FR 2358146 A1 19780210 FR 7610773 A 19760413 La présente invention a pour objet de nouveaux dérives de la tétrahydro - 1, 2, 3, 3 a indolo r 3, 2, l - de7 [1,5] naphtyridine répondant á la formule générale (I), considérés sous leurs diverses formes stéréoisomères possibles et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que la préparation de ces composés et les médicaments qui les renferment à titre de principes actifs Dans cette formule R1 représente un atome dthydrogene ou un radical choisi dans le groupe cons titubé par les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cy clopropylméthyle, benzyle, halogénobenzyle, de préférence fluoro ou chloro benzyle, acétyle, cyclopropylcarbonyle, benzoyle ou - CH2 - CH2 - X , X représentant un groupe méthoxycarbonyle ou cyano, R2 représente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical COOR7 , R7 étant un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R1,R2 et R6 ne pouvant représenter simultanément de l'hydrogène et soit R3 représente un radical méthyle ou éthyle, R4 représente un atome d'hy drogène ou un radical hydroxyle et R5 représente un atome d'hydrogène, soit R3 et R4 représentent, ensemble, un atome d'oxygène at R5 représente un atome d'hydrogène, soit R3 représente un radical méthyle ou éthyle et R4 et R5, ensemble, repré sentent une liaison supplémentaire carbone - carbone. Les composés de formule (I) et leurs sels sont des médicaments utilisables en médecine humaine et vétérinaire notamment dans le domaine cardiovasculaire. Tous les composés de l'invention peuvent donner naissance à deux isomères optiques d et 1 (l'atome de carbone 3e est en effet asymetrique). Dans les exemples ci-après on obtient les racémetes des composés. De plus, les composés I pour lesquels R6 est un radical alcoxycarbonyle présentent une isomérie cisitrans par rapport à la liaison 3a, 4. Les deux isomères cis et trans peuvent etre séparés par chromatographie sur colonne. Les composés préférés de l'invention sont - lthexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 méthyl - 3 oxo-6 6H -[indolo 3, 2, 1- de] 51,50 naphtyridine - carboxylate de méthyle - 4, sous forme d'isomeres cis et trans, leurs racémates et isomères optiques, ainsi que les sels de ces composés, en particulier les méthanesulfonates, - l'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 méthyl - 3 6H - indolo [3, 2, 1 - des [1,5] naphtyridinone-6, ses sels, ses isomères optiques et leurs sels, en particulier les méthanesulfonstes. On peut préparer les composés de l'invention par application de méthodes connues à partir de la tryptamine et de ses dérivés par condensation avec des dérivés carbonylés de diacides ou leurs diesters eliphatiques, tel l'acide glutarique portant en position d une fonction cétone ou l'acide succinique portant en position &alpha; une fonction aldéhyde, suivie d'une cyclisation forment le noysu indolo [3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridine, puis, éventuellement, de diverses réactions permettant d'introduire sur ce noyau les substituants désirés ou de modifier les radicaux existant déjà ou le degré de saturation de la molécule. Les schémas réactionnels ci-dessous montrent les principaux moyens d'obtention des composés de formule (I). CYCLISATION Schéma A1 ((1ère méthode) Schéma A2 (2ème méthode) MODIFICATION DU CYCLE DE BASE Schéma général PROCEDES DETAILLES (variantes) Schéma B Schéma C Schéma D Schéma E Schéma F Schéma G MODIFICATION DE SUBSTITUANTS OU DU DEGRE DE SATURATION Schéma H Schéma I R 2 N - R1 3 N N-R R3 N ÇÉdine ÉÉR61 . Schéma J Dans les schémas qui précèdent R1,R2,R3,R6,R7 et X possèdent les significations déjà précisées à propos de la formule (I), R8 représente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone notamment un radical éthyle, R9 représente un atome dthydrogène, un radical alkyle renfermant 1 à 3 atomes de carbone, un radical cyclopropyle, un radical phényle ou un radical halophe- nyle, R10 représente un radical méthyle, cyclopropyle ou phényle et Y représente un atome d'halogène notamment le chlore, le brome ou l'iode. Les exemples non limitatifs ci-après illustreront la réalisation de l'invention et donneront les détails des méthodes présentées dans les schémas A à J. La méthode du schéma A1 (lère méthode de cyclisation) a été réalisée sensiblement de la manière décrite par TABORSKY et Mc ISAACS (J. Med; Chem. 1964, 7, 135) pour des composés voisins. Elle ne sera pas rappelée ici. Exemple 1 Hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 méthyl-3 oxo-6 6H - indolo [3, 2, 1 de] [1,5] naphtyridine-carboxylate de méthyle - 4 et son méthanesulfonate [Méthode A2] [R1 = CH3 , R2 = H , R3 + R4 = 0 , R5 = H , R6 = COOCH3] - Isomères cis et trans. - N de code du méthanesulfonate du composé cis SLE 064. - N de code du méthanesulfonate du composé trans SLE 077. On ajoute à une solution de 48 g (0,28 28 mole) de N - méthyl-tryptamine dans 2 1 de benzène 60 g (0,30 mole) d'&alpha; - formyl - succi@ate diéthylique préparé selon PAYOT et CROB (Helv. Chim. Acta 1954, 37, 1269) ou TOCANNE et ASSELINEAU (Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 3346). La solution obtenue est vigoureusement agitée pendant une heure, puis on la porte à la température du reflux pendant 4 heures, en éliminant l'eau formée au moyen d'un appareil de Dean - Stark. Après refroidissement, on ajoute à la solution 1 litre d'acide chlorhydrique 3 N, on agite le mélange très vivement pendant 1/4 d'heure et on l'alcalinise ensuite à l'aide d'une solution diluée d'ammoniaque. On sépare les phases organique et aqueuse et on extrait cette dernière, plusieurs fois, avec de l'acétate d'éthyle. Après réunion des phases organiques, on les lave plusieurs fois avec de l'eau, puis on les sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi 70 g, soit un rendement de 65 - 70 %, d'une huile qui se solidifie par grattage. Le composé est un melange de deux isomerés cie et trains, comme l'ont montré la chromatographie sur couche mince et le spectre de R M N. 11 s'agit du diester intermédiaire, dérivé du tétrahydro - 1, 2, 3, 4 méthyl-3 pyrido - [3, 4 - b] indole Le composé est utilisé brut pour l'étape suivante. On en a cependant purifié un échantillon pour l'analyse, par recristallisation dans l'éther de pétrole. 11 fond à 92 C. Dans un appareil à réaction sous pression on introduit une solution de 6 g (0,016 mole) du diester brut précédent dans 125 ml de méthanol, On sature cette solution à 0 avec de l'acide chlorhydrique gazeux et on chauffe ensuite pendant 20 h dans un autoclave à 1200C. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans une solution d'ammoniaque et on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On obtient un résidu huileux que l'on chromatographie sur colonne de gel de silice avec pour éluant du chlorure de méthylène renferment 10 à 15 % d'acétone. Le composé qui est élué d'abord est l'isomère 3a, 4 - H , H - cie. On l'obtient avec un rendement de 48 à 50 %. Il fond à 2050C. Le composé qui est élué en second est l'isomère 3a, 4 - H , H - trans. On l'obtient avec un rendement de 20 à 25 %. Il fond à à 163 C. On ajoute goutte à goutte un équivalent d'acide méthanesulfonique en solution dans l'acétate d'éthyle à une solution de la base isomère cia dans le même solvant. Après 30 minutes d'agitation, on essore le précipité qu'on recristallise dans l'éthanol. P > 2700C. On l'obtient avec un rendement de 75 à 85 %. Les spectres de R M N et I R ont confirmé la structure. On obtient de la même manière le méthanesulfonate de la base isomère trans qui fond à 257 - 258C. Exemple 2 Hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 méthyl - 3 6H - indolo [3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridinone - 6 et son méthanesulfonate (méthode B) [R1 = CH3, R2 = H , R3 + R4 - O , R5 = R6 = H ; numéros de code base SLD 020, méthanesulfonate SLE - 018] Dans un ballon de 50 ml on met sous agitation 2,26 g (0,010 mole) d'hexahydro 1, 2, 3, 3a, 4, 5 6H - indolo [3, 2, 1 de] [1,5]- naphtyridinone - 6 (obtenue selon le schéma A1), 3 g (0,059 mole) d'acide formique à 98 % et 2,5 g (0,024 mole) d'aldéhyde formique à 30 Z. La solution obtenue est portée au reflux, puis abandonnée 16 h à la tempéra- ture du laboratoire. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 250 ml dèau et on le lave par deux fois avec chaque fois 100 ml de benzène. on alcalinise alors la phase aqueuse par du carbonate de sodium, ce qui provoque une cristallisation. On recristallise dans le minimum d'éther isopropylique et on recueille 1,2 g de l'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 méthyl - 3 6H - indolo [3, 2, 1-de] [1,5] naphtyridinone - 6 qui fond à 95 C. Le rendement est de 50 Z et la structure a été confirmée par les spectres I R et R M N. Analyse Calc % C= 74,97 H = 6,71 N = 11,66 0 = 6,66 74,66 6,67 11,59 6,79 Tr % 74,61 6,60 11,59 74,61 6,62 11,58 Pour préparer le méthanesulfonate on suspend 5 g (0,0208 mole) du composé précédent dans 50 ml de méthanol et on ajoute 2,110 g d'acide méthanesulfonique (soit un excès de 10 %). On agite pendant 15 minutes la solution obtenue et on lui ajoute goutte à goutte 500 ml d'éther éthylique anhydre, ce qui provoque une abondante cristallisation.Après une heure d'agitation, on essore les cristaux de méthanesulfonate que l'on recristallise dans le minimum d'isopropan@l et on recueille 6,3 g du méthanesulfonate d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 méthyl - 3 6H - indolo [3, 2, 1 - de] [1,5 naphtyridinone - 6 qui fond à 1880. Le rendement est de 85 Z. Les spectres de R M N et I R ont confirmé la structure. Analyse Calc % C = 57,13 R = 5,99 N t 8,33 0= 19,02 S = 9,53 57,18 6,15 8,13 18,72 9,51 Tr % 57,30 6,17 8,15 - 9,48 Exemple 3 Hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 éthyl - 3 6H - indolo [3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridinone - 6 (Méthode C) ( R1 = C2 H5 , R2 = H , R3 + R4 = 0 , R5 = R6 = H, numéro de code SLD 270). On introduit dans une bombe à hydrogéner 5 g (0,022 mole) d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 6H - indolo [3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridinone - 6 en solution dans 500 ml d'éthanol, puis 10 ml d'acétaldéhyde et 2,5 g de nickel de Raney et l'on hydrogène pendant 5 heures à la température ambiante sous pression de 2,5 kg d'hydrogène. Après filtration du catalyseur, on évapore le filtrat à siccité. La résine vert foncé obtenue connne residu est dissoute dans 500 m d'éther isopropylique; on décolore la solution par du noir animal, on filtre, on concentre de nouveau à siccité et on recristallise le solide obtenu dans la quantité minimale d'éther isopropylique. On recueille ainsi 2,8 g d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 éthyl - 3 6H - indolo [3, 2, 1, - de] [1,5] naphtyridinone - 6 qui fond à 114 C. Le rendement est de 50 Z. Les spectres I R et R M N confirment la structure du composé. Analyse Calc % C - 75,56 H - 7,13 N ^ 11,00 0 w 6,29 75,33 7,.31 10,92 6,30 Tr % 75,54 7,43 10,99 Exemple 4 Hexahydro - 1, 2, 3, 3e, 4, 5 cyclopropylméthyl - 3 6H - indolo[3,2,1 -de] [1,5] naphtyridinone - 6 (Méthode D). ( R1 = CH2 - , R2 = H, R3 + R4 = 0 , R5 = R6 = H ; numéro de code SLD - 307). Dans un ballon à 3 tubulures de 1 litre, muni d'un agitateur, on introduit une solution de 33,8 ml (0,430 mole) d'acide cyclopropane-carboxylique dans 500 ml de benzine et on lui ajoute par petites fractions, de façon à ce que la température ne dépasse jamais 25e, 5 g (0,130 mole) de borohydrure de sodium. Cette addition demande environ 4 heures. On abandonne ensuite au repos pendant une nuit à température ambiante. Le lendemain, on ajoute à la solution ci-dessus, en une seule fois, 5,5 g (0,0243 mole) d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 6 H - indolo [3, 2, 1, - de [1,5] - naphtyridinone - 6 et l'on chauffe pendant 5 heures à la température du reflux. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 500 ml d'eau et du carbonate de sodium jusqu' p R alcalin. On sépare la phase benzinique, on extrait la phase aqueuse 2 fois, avec chaque fois 100 mi de benzine et on réunit les extraits à la phase primitive. On lave cette solution avec de 'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à siccité. Le r6- sidu est une huile qui cristallise par addition d'éther isopropylique. On recristallise deux fois dans la quantité minimale de cet éther et on recueille 3,2 g d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 cyclopropylméthyl - 3 6H - indolo 2, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridinone - 6 qui fond à 1260C. La chromatographie sur couche mince révèle un seul spot et les spectres I R et de R M N confirment la structure du composé. Analyse Calc Z C = 77,11 R - 7,19 N = 9,99 0 - 5,71 76,84 7,26 9,81 5,77 Tr % 76,93 7,34 9,77 - Exemple 5 Hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 benzyl - 3 6H-indolo [3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridinone - 6 et son méthanesulfonate (Méthode E). ( R1 = C6 H5 CH2 , R2 " H , R3 + R4 = 0 , R5 = R6 ' H ; numéros de code base SLE 042, sel SLE 026). Dans un ballon de 100 ml, on introduit 5 g (0,022 mole) d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 6H - indolo[3, 2, 1 - de] 1,53 naphtyridinone-6 en solution dans 100 ml de méthyl - éthyl - cétone et 4,7 g (0,044 mole) de carbonste de sodium. On porte à la température du reflux, sous agitation, et on maintient l'ébullition pendant une heure. Puis on ajoute à cette suspension 5,1 g (0,030 mole) de bromure de benzyle et on maintient pendant encore 16 heures à la température du reflux. Après refroidissement du milieu réactionnel, on filtre les sels minéraux et on évapore le filtrat à siccité. On reprend le résidu par de l'éther de pétrole puis on le recristallise dans la quantité minimale d'acétate d'éthyle et on recueille 5,8 g (rendement 83 %) d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 benzyl - 3 6H - indolo [3, 2, 1. - deg [1,5] naphtyridinone - 6 qui fond à 174 . Les spectres I R et de R M N confirment la structure du composé. Analyse Calc % C 0 79,72 H = 6,37 N ~ 8,85 0 = 5,06 Tr Z 79,90 6,48 8,80 5,36 On prépare le méthanesulfonate selon une technique similaire à celle décrite dans l'exemple 2. Le sel, obtenu avec un rendement de 94 %, fond à 227 - 230 C. Exemple 6 Hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 (cyano - 2 éthyl) - 3 6H - indolo , 2, 1, - de] [1,5] naphtyridinone - 6 (Méthodes E et F). ( R1 =-CH2 - CH2 -C#N , R2 = H , R3 + R4 = 0 , R5 = R6 = H, numéro de code SLE 067). 1) Méthode E On opère selon la technique décrite dans l'exemple 5 mais en remplaçant le bromure debenzyle par le bromo - 3 propionitrile, en ajoutant un équi valent d'iodure de potassium et en prolongeant le temps de chauffage jus qu'à 40 heures. On recueille dans ces conditions 44 Z d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 (cyano - 2 éthyl) - 3 6H - indolo [3, 2, 1 - de] [1,53 - naphtyridinone-6 fondant à 156 - 157 , dont les spectres I R et de R M N confirment la structure. Analyse Calc Z C = 73,10 H = 6,13 N = 15,04 73,30 6,29 14,97 Tr % 73,13 6,32 14,92 2) Méthode F Dans un ballon de 100 ml, muni d'un agitateur, on introduit, sous atmos- phère d'azote, 4,52 g (0,020 mole) d'hexahydro - 1, 2, 3, 3s, 4, 5 6H indolo[3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridinone - 6 en suspension dans 30 ml d'thanol anhydre et 3 ml d'acrylonitrile. Puis on maintient pendant 24 heures à la température du reflux. Au refroi dissement, on observe une cristallisation. On essore le précipité et on le recristallise dans la quantité minimale d'éthanol anhydre. On recueille 3,4 g d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 (cyano - 2 éthyl) - 3 6H - indolo 2, 2, 1 - des [1,5] naphtyridinone - 6 fondant à 157 - 1580. Ce composé a les mêmes caractéristiques que celui obtenu par la méthode E. Exempl.e 7 Hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 benzoyl - 3 6H - indolo[3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridinone - 6 (méthode G). (R1, 6 115 CO , R2 ' H , R3 + R4 = 0 , R5 = R6 = H ; numéro de code SLD 099) On introduit dans un ballon de 250 ml une solution de 4 g (0,017 mole) d'hexa- hydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 6H - indolo[3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridinone - 6 dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 2 ml de pyridine et 4 mi de chlorure de benzoyle et l'on agite le mélange pendant 16 heures à 20 . On essore alors le chorhydrete de pyridine formé au cours de la réaction, puis on lave le filtrat à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. On sèche alors. le filtrat sur sulfate de sodium, on filtre et on l'évapore à siccité. Les cristaux obtenus sont repris par l'éther de pétrole, puis recristallisés dans la quantité minimale de méthanol. On recueille 4,8 g (rendement 82 %) d'hexahydro - 1, 2, 3, 3e, 4, 5 benzoyl - 3 6H - indolo [3, 2, 1 - de3 [1,5] naphtyridinone - 6 fondant à 171 - 172 C. La structure a été confirmée par les spectres I R et R M N. Analyse Calc Z C = 76,34 H = 5,49 N r 8,48 0 = 9,69 76,19 5,38 8,57 9,58 Tr % 76,06 5,38 8,64 Exemple 8 Hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 diméthyl-3,6 hydroxy - 6 6H - indolo [3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridine (Méthode H]. [R1 = CH3 , R2 = H, R3 = CH3 , R4 = OH , R5 = R6 = H ; numéro de code SLD 032). On prépare de façon habituelle de l'iodure de méthyl-magnésium à partir de 5 g de tournures de magnésium, 75 ml d'éther éthylique anhydre et 11 ml (25 g ou 0,420 mole) d'iodure de méthyle. A la solution obtenue, refroidie à 0 , on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 5 , 5 g (0,028 mole) d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 méthyl - 3 6H - indolo [3, 2, 1 - de] [1,5] - naphtyridinone - 6 en solution dans 50 ml de tétra- hydrofuranne anhydre. Quand l'introduction est terminée, on agite encore le milieu réactionnel pendant 1 h 30 min à 0 ; puis on détruit l'excès de ma gnésium par addition lente d'eau glacée et on verse enfin le mélange dans 1000 ml d'eau saturée en chlorure d'ammontum, ce qui provoque une cristallisation. On recristallise le composé dans la quantité minimale d'acétate d'éthyle et on recueille 2, 5 g (rendement 47 5) d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 di- méthyl - 3, 6 hydroxy - 6 6H - indolo [3, 2, 1 - de] [1,5] nephtyridine qui fond à 194 . Les spectres I R et de R M N ont confirmé la structure de ce produit. Analyse Calc % C = 74,97 H = 7,86 N = 10,93 0 = 6,24 75,03 7,70 10,90 6,48 Tr % 75,23 7,74 10,83 Exemple 9 Tétrahydro - 1, 2, 3, 3a diméthyl - 3,6 4H -indolo t3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridine (Méthode I). ( R1 = CH3 , R2 = H , R3 =CH3 , , R4 et R5 = liaison supplémentaire, R6 = H numéro de code SLD 164). On agite jusqu'à obtention de solution, dans un ballon de 250 ml, 4 g (0,0156 mole) d'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 diméthyl - 3,6 hydroxy - 6 6H - indolo [3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridine, 60 ml de benzène anhydre et 60 ml de pyridine et on ajoute 4 ml d'oxychlorure de phosphore. Puis on bouche le ballon avec une garde à chlorure de calcium. On poursuit l'agitation pendant 2 heures à 250 et on verse ensuite le precipité obtenu sur-1500 ml d'eau. On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse 2 fois avec chaque fois 200 ml de benzène, on réunit les solutions organiques, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les évapore finalement jusqu' siccité. On obtient ainsi une résine que l'on traite d'abotd par de l'éther de pétrole; puis on la recristallise dans la quantité minimale d'éther isopropylique et on recueille 1,2 g (rendement 32 %) de tétrahydro - 1, 2, 3, 3a diméthyl - 3,6 4H - indolo [3, 2, 1 - de] ]1,5] naphtyridine fondant à 89 . Les spectres I R et de R M N ont confirmé la structure de ce composé. Analyse Calc % C = 80,90 H = 8,00 N = 11,10 80,64 8,31 10,85 Tr Z 80,87 8,50 11,00 Exemple 10 Hexehydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 diméthyl - 3,6 6H- indolo [3,2,1 - des [1,5] naphtyridine (Méthode J). ( R1 = CH3 , R2 = H , R3 = CH3 , R4 = R5 =R6 = H ; numéro de code SLD 271). Dans une bombe à hydrogénation, on introduit 6,3 g (0,0264 mole) de tétrahydro- 1, 2, 3, 3a diméthyl - 3,6 6H - indolo[3,2,1 - de] [1,5] naphtyridine en so lut ion dans 60 ml de tétrahydrofuranne et 600 mg de palladium sur charbon à 30 Z. On agite à 100- pendant 3 heures sous une pression d'hydrogène de 100 kg. Après filtration du catalyseur, on concentre le filtra@ à siccité. On obtient un résine que l'on chromatographie sur silicagel H (Merck) avec pour éluant benzène : éthanol (7/3). On recristallise le composé obtenu dans l'éther iso propylique et l'on recueille 2,1 g d'hexahydro - 1, 2, 3, 3s, 4, 5 diméthyl 3,6 6H - indolo[3, 2, 1 - de] [1,5] - naphtyridine fondant à 110 . Rendement 33 X. Les spectres I R et de R M N ont confirmé la structure de ce composé. Analyse Calc % C - 79,96 H a 8,39 N r 11,66 79,87 8,74 11,52 Tr % 79,78 11,56 Exemples 11 à 32 Par des méthodes similaires à celles décrites dans les exemples 1 à 10, mais pouvant comporter de légères variantes portant principalement sur les temps et les températures de réaction, on a obtenu une série de composés de formule générale (I) dont un certain nombre sont rassemblés dans le tableau 1 avec leurs caractéristiques. Dans tous les cas, les analyses et les spectres I R et de R M N ont confirmé la structure et la pureté des produits obtenus. T A B L E A U 1 czj r Erd&num; Q; = r N = "Em sr 1 w w a m 2 o=o o=a n a O N O N W W I I " I I i mz xr X X X X X THO- BASE OU m CORRES PLE R1 R2 R3 R4 R5 R6 DE DE PONDANT Au NUMERO CARACTERES . .. . . 11 H CH3 O H H LE 053 A1 B & E F-170-2 12 n-C3 117 H O H H LD 267 o o F-1l1-113 13 iC3 117 H O H H LE 046 H BASE F-161 m x m X 0113 m O p c EI Il o 15 -gC H O H H LD 098 G BASE F-134 F :1: -CH2 m H O H H m 041 m BASE F-160 17 -CH2 -F H X w H LE 043 Q BASE F-165 r -CH2 m w H O H H LE 045 X E 8 8 8 % S 8 ,0 " 19 -CH2-CH2-C00CH3 H O M W LE 058 F MKTHANZSULFONATE BASE U ffi SEL F 213-215 ffi M g E w K w E C C Bo 8 > xn S W N W W W M W W i X w So w co w N N N N w ;F I I I I I t I I o N 4s W ~ os H ~ > s s N ao en 0 4s > H ~ p o o F- H CE t3 Ws w a Ut a N W W W N N h) h) N N sel 8 rX ple n0 0 R2 R3 0 R5 J: de de pondant au O P 3 Code de code W CH3 W N n N x N N W n w 21 C2 115 H CH3 OH 0 X HS 22 n - C H H CH3 OH H H SLD 310 R BASE F-21O 23 0113 H C2 H5 OH H H SLD 314 H BASE F-190 24 -CH2 X H CH3 OH H H SLE T! H S 25 0112 - C H H CH3 OH H H H. BASE F-175-177 3: w w w a 26 W H H CH3 LIAISON H W 294 W WS in - - - N O O O- H 0------ O ---- 28 C2H5 r 0113 H x H SLE i x > SEL F-215 to m X x: X x CH3 H x S J 30 CH3 H H . ~ . ~ ~ ~ ~ . ~ . .C) C) - H1 H-cie) SEL F-250 31 CH3 H 0 H -C00-n-C3 117 SLE 068 A2 METHANESULFON & E BASE F-i 30 Pl Pg X :S x X P: :n x X x x oS C. w 6 32 CH3 H H -COO-n-C4 H9 SLE 072 A2 (3a,4 BASE F-135 C)ELP r r r r r r r r r r r W w N N U M U e1 N g v wS Q O O O O N O W W O ffi O ~ 0 > W > qz W H H ~ > > \0 4S O OJ W N > $ 4 tz 1 8R &verbar; I = = t W ffi n 5 ffi w b j 90 w > ba 8 I t I w &verbar; w i W W u w w W w f u co X c x a c cn (n tn 2 t; 2 o X X X S to S Fl W M W W W ov C o n o z o M i o i wS X o t wg w XW q q q q q q N 8 r co 1p 2 rw B; ≈ n W ps .0 Q &verbar; q q &verbar; O O w CD 0n N Q Q N t {D L'étude pharmacologique des composés de formule générale (I) a montré qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'anoxie hypobare réalisée chez la souris selon la méthode ci-apres. Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 n de mercure correspondant à 5,25 Z d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés1 à plusieurs doses, par voie intra péritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (D A M), dose qui augmente le temps de survie de 100 %, est déterminé graphiquement. D'autre part, on détermine, également par méthode graphique, la dose letale 50 % (DL 50) des composés chez des souris de même souche. Le tableau 2 résume les principaux résultats obtenus. TABLEAU 2 TOXICITE AIGUE SOURIS ANOXIE HYPOBARE DL 50 - (mg/kg) DAM (mg/kg) (exprimé en base) (1) (exprimé en base ) (2) COMPOSE VOIE I P VOIE VOIE VOIE I V I P ORALE SLD 020 AA 30 AA 85 AA 325 6 SLD NaCl 27 H2O 52 H2O 4,5 SLD 164 AA 33 AA 78 - 6,5 SLD 032 AA 47 AA 105 AA 320 12 SLD 267 AA 58 Susp 180 - 11,5 SLD 270 AA 17 - - 9 SLD 271 AA 20 - - 6,5 SLD 288 AA 22 AA 75 - 7 SLD 294 AA 22 -- - 10 SLD 307 AA 43 AA 230 - 12 SLD 310 AA 30 AA 105 - 8 SLE 034 NaCl 14,5 AA 40 - 4,5 SLE 046 AA 38 AA 110 - 9 SLE 064 H2O 125 H2O 170 - 4 (1) AA n composé solubilisé dans une solution d'acide ascorbique. Na Cl - composé solubilisé dans du sérum physiologique H2 O P composé solubilisé dans l'eau . Susp r composé utilisé en suspension dans l'eau. (2) Activité protectrice dans le test de l'anoxie hypobare chez la souris. La DAM est mesurée 10 mn après l'administration du composé dans une solu tion d'acide ascorbique. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention et tout particulièrement les SLE 064, SLE 018, SLE 034, SLD 020, SLD 164 et SLD 271 possèdent une très forte activité antianoxique. Ces propriétés leur confèrent donc un intérêt thérapeutique, en médecine humaine et vétérinaire comme protecteurs des tissus et surtout du tissu cérébral contre l'anoxie. Les composes de l'invention peuvent donc etre utilisés pour le traitement des insuffisances cérébrales, des accidents cérébro-vasculaires et des séquelles des traumatismes craniens. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) etlou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent éga- lement contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles l-es com posés (I) sont pharmscologiquement et thérapeutiquement compatibles. Font également partie de l'invention toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) et/ou leurs sels, en association avec l'acide ascorbique ou ses dérivés, ces associations présentant l'avantage de permettre une meilleure résorption des composés (I) par le tube digestif. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles appropr'es à cette voie, telles que comprimés1 dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, le poids unitaire du principe actif pouvant varier entre 0,5 et 25 mg et la posologie quotidienne entre 0,5 et 100 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, tamponnés à pH physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 ml, 0,5 à 20 mg de principe actif. En pratique on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 à 5 ml, pour administration par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne par voie parentérale peut varier entre 0,5 et 100 mg. REVENDICATIONS l) Dérivés de la tétrahydro - 1, 2, 3, 3a indolo 3, 2, 1 - de] [1,5] naphtyridine, considérés sous leurs diverses formes stéréoisoméres possibles, répondant à la formule genérale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclopropylméthyle, benzyle, halogénobenzyle, de préférence fluoro ou chloro - benzyle, acétyle, cyclopropyl-carbonyle, benzoyle ou - CH2 - CH2 - X, X représentant un groupe méthoxycarbonyle ou cyano, R2 represente un radical méthyle ou un atome d'hydrogène, R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical - COOR7,R7 étant un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R1,R2 etR6 ne pouvant étre simultanément de l'hydrogène, et soit R3 représente un radical méthyle ou éthyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle et R5 représente un atome d'hy drogène, soit R3 et R4 représentent, ensemble, un atone d'oxygène et R5 représente un atome d'hydrogène1 soit R3 représente un radical méthyle ou éthyle et R et R5, ensemble, représentent une liaison supplémentaire carbone - carbone, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2) Composés selon la revendication 1, pour lesquels R1 représente un radical méthyle, R2 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 et R4 représentent, ensemble, un atome d'oxygène et R6 représente un radical alcoxycarbonyle -COOR7 , R7 étant un radical méthyle, méthyle, n-propyle ou n-butyle et leurs sels, en particulier leurs méthanesulfonates. 3) Composés selon la revendication 1, pour lesquels R2 , R5 et R6 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, R3 et R4, ensemble, représentent un atome d'oxygène, et R1 représente un radical méthyle, éthyle, n-propy le, isopropyle, acétyle, cyclopropyl-carbonyle, benzoyle, cyclopropyl méthyle, benzyle, o-fluor-benzyle, p-fluoro-benzyle, p-4hloro-benzyle, méthoxycarbonyl 2 éthyle ou cyano -2 ethyle et leurs sels, en particu lier leurs méthanesulfonates. 4) Composés selon la revendication 1 , pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle, R3 et R , ensemble, representent un atome d'oxygène et R5 et R6 repre- sentent chacun un atome d'hydrogène, et leurs sels, en particulier leurs méthanesulfonates. 5) Composés selon la revendication 1 , pour lesquels R2 , R5 et R6 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un radical méthyle, R4 un radical hydroxyle et R1 représente un radical méthyle, méthyle, n-propyle, cyclopropyl-méthyle ou benzyle et leurs sels. 6) Composé selon la revendication 1 , pour lequel R2 , R5 et R6 repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle, R3 un radical ethyle et R4 un radical hydroxyle et leurs sels 7) Composés selon la revendication I, pour lesquels R2 et R6 représentent chacun un atone d'hydrogène, R3 représente un radical méthyle, R4 et R5, ensemble, représentent une liaison supplémentaire carbone - carbone et R1 représente un radical méthyle, éthyle ou cyclopropylméthyle et leurs sels. 8) Composés selon la revendication 1, pour lesquels R2 , R4 , R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogene, R3 représente un radical méthyle et R1 représente un radical méthyle, éthyle ou cyclopropylméthyle et leurs sels, en particulier leurs méthanesulfonates. 9) L'hexahydro - i. 2, 3, 3a, 4, 5 méthyl - 3 oso-6 6H-indoloF3,2,1 -ded [1,5]naphtyridine - carboxylate de méthyle - 4, sous forme d'isomeres cis et trans, leurs racémates et isomeres optiques, ainsi que les sels de ces composés, en particulier les méthanesulfonates. 10) L'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 méthyl - 3 6H - indolo r3,2,1 -de] [1,5] naphtyridinone - 6, ses sels, ses isomeres optiques et leurs sels,en particulier les méthanesulfonates. 11) L'hexahydro - 1, 2, 3, 3a, 4, 5 (méthoxycarbonyl-2 éthyl)-3 oxo-6 6H - indolo [3, 2, 1 des [1,5[naphtyridine, ses sels, en particulier le méthanesulfonate, ses isomères optiques et leurs sels. 12) Médicaments destinés a la thérapeutique humaine ou vétérinaire, renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendication I a 11. 13) Procedé de préparation des composés selon la revendication 1, consistant a condenser la tryptamine ou l'un de ses dérivés avec l'acide &alpha;-céto- glutarique ou &alpha; -formyl-succinique ou l'un de leurs diesters alkyliques inférieurs, puis a cycliser l'intermédiaire obtenu pour obtenir le noyau indolo 03, 2, I -dH Ej,S3naphtyridine et a introduire sur le noyau formé les substituants désirés ou a modifier ceux existant ou à modifier le degré de saturation de la molécule.