FR 2351970 A1 19771216 FR 7614880 A 19760518 La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation de la dibenzoLb,fzoxazépine-1,4 : La synthèse de la dibenzoCb,floxazépine-1,4 a été-décrite par R. Higginbottom et M. Suschitzky dans J. Chem. Soc. 1962, pages 2367-237Q, et comporte la cyclisation du type Bischler-Napieralski du o-formylaminodiphényléther au moyen d'acide polyphosphorique avec chauffage à 150-1600C pendant 3 h et sous agitation Toutefois, un tel procédé est laborieux à mettre en oeuvre et, de plus, les résultats obtenus par ces auteurs ne sont pas reproductibles et, si par hasard on obtient le produit, c'est toujours en quantités très faibles et variables. Le demandeur a découvert que l'on peut préparer la dibenzo [b,faoxazépine-1,4 avec un rendement intéressant du point de vue industriel et avec une pureté satisfaisante, par réduction du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde par le fer en poudre, en présence d'acide sulfurique, dans un milieu de réaction constitué par un mélange d'un alcanol inférieur ayant de I à 6 atomes de carbone avec de l'eau, après quoi, la dibenzoLb,floxazépine1,4 formée est isolée. Afin d'assurer la réduction complète du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde, on emploie de préférence un excès de mélange réducteur fer en poudre-acide sulfurique par rapport à la quantité stoechiométrique; on peut utiliser ainsi jusqu'à 5 moles de mélange réducteur par mole de (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde. Par ailleurs, pour assurer la solubilisation du produit de départ, le (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde et celle du produit final, la dibenzotb,fgoxazépine-1,4, le milieu de réaction doit contenir une quantité suffisante d'alcanol inférieur, de préférence au moins 50% d'alcanol inférieur. De meme on peut également maintenir le produit de départ en dissolution dans le milieu de réaction, en chauffant ledit milieu à une température ne dépassant pas 1000C- (température au-delà de laquelle ledit produit de départ se dégrade), par exemple, à 40-1000C, et de préférence à la température de reflux du milieu de réaction. En outre, pour éviter une réaction trop fortement exothermique, on peut utiliser de l'acide sulfurique à la plus grande dilution possible, c'est-à-dire à une concentration inférieure ou égale à 50%, de préférence de 20 à 50%; dans ce cas, l'acide est ajouté par petites portions dans le milieu de réaction contenant le (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde et le fer en poudre, à un débit compatible avec le reflux dudit milieu. De plus, l'isolement de la dibenzofb,floxazépine-1,4 peut être réalisé, après neutralisation du malange réactionnel au moyen d'un alcali, soit par entrainement à la vapeur pour obtenir un produit de grande pureté, soit par extraction au Kumagawa, soit plus simplement par distillation directe. En vue de montrer le caractère inattendu de l'invention décrite dans la présente demande, le demandeur a effectué plusieurs essais de réduction chimique du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde par le zinc, en présence de chlorure de calcium, dans un mélange éthanol-eau selon la technique de Suter, mais tous ces essais se sont révélés infructueux. De même, d'autres essais de réduction du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde par le sulfate ferreux ammoniacal dans ltéthanol ont conduit à la dibenzoCb,floxazépine-1,4, mais avec des rendements faibles, ne dépassant pas 47% par rapport au produit de depart. De plus, l'isolement du produit final est particulièrement laborieux étant donné,d'une part, les quantités importantes de solvant mises en jeu et, d'autre part, la formation d'hydroxyde ferrique en suspension colloidale qui rend la filtration très difficile. On illustre l'invention par des exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE 1 DibenzoLbfjoxazépine-l 4. Dans un ballon de 6 1, on introduit 243 g (1 mole) de (nitro-2' 3 phénoxy)-2 benzaldéhyde, t80 g (5 moles) de fer en poudre fine, 575 cm de 3 méthanol et 600 cm d'eau distillée. L'ensemble est porté à reflux (820C), 3 puis on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, 135 cm d'acide sulfu- rique à 50% à une vitesse compatible avec un léger reflux. La réaction étant très exothermique, il est inutile de maintenir le chauffage externe. L'addition terminée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 1 h 30 mn à reflux. Quand la température est descendue à 60"C, on ajoute goutte à goutte une solu 3 tion constituée de 100 g de carbonate de sodium et de 500 cm d'eau, puis 500 cm de toluène. Après 30 mn d'agitation, le méthanol est distillé sous 3 forme d'azéotrope avec le toluène. On ajoute à nouveau 500 cm de toluène et la phase organique est siphonnée; cette opération est répétée à deux reprises. La phase organique est ensuite filtrée sur de la célite et le filtrat est lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché et évaporé. Le résidu obtenu conduit, après distillation, à 136,5 g (0,7 mole) de dibenzoEb,faoxazépine-1,4 (E. 1250C/0,2 mm Hg) qui cristallise au repos, F. = 68-690C, soit un rendement le 70 %. EXEMPLE 2 3 Dans un ballon de 500 cm , on introduit 24,3 g (0,1 mole) de (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde, 26,5 g (0,5 mole) de fer en poudre 3 fine, 57,5 cm de n-butanol et 60 cm3 d'eau distillée. Le mélange est ensuite-porté à 800C. Tout en maintenant la température à 80"C, on ajoute 3 goutte à goutte 13,5 cm d'acide sulfurique à 50% (l'addition est effectuée en 50 mn); le mélange réactionnel est ensuite maintenu pendant 1 h 30 mn à 800C. Après refroidissement à 600c, on y ajoute lentement une solution de 3' 10 g de carbonate de sodium dissous dans 55 cm d eau. Après 15 mn d'agita- tion, la phase organique est extraite et siphonnée à trois reprises avec 3 150 cm de cyclohexane.La phase organique est filtrée sur de la célite, et le filtrat lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché et évaporé conduit à un résidu brun-noir (19,9 g). L'isolem2nt de la dibenzoLb,f]oxazépine-1,4 est effectué par entratnement à la vapeur et essorage des cristaux présents dans la phase aqueuse. On isole ainsi 14,3 g de DBO, F4 = 72-73"C, soit un rendement de 73%. EXEMPLE 3 3 Dans un ballon de 500 cm , on dispose 24,3 g (0,1 mole) de (nitro-2' phénoxy) -2:.benzaldéhyde, 26,5 g (0,5 mole) de fer en-poudré fine, 3 cm3 3 58 cm d'alcool isopropylique et 60 cm d'eau. Le mélange est porté à reflux (82"C) et,à cette température, on coule le plus lentement possible 3 et avec une bonne agitation 13,5 cm d'acide sulfurique à 50% (1 h). L'addi- tion terminée, le reflux est maintenu pendant 1 h 30 mn. Après refroidis 3 sement à 600C, on ajoute successivement 6 g de carbonate de sodium et 50 cm de chloroforme. Le milieu réactionnel refroidi est filtré sur de la célite et le résidu solide rincé au chloroforme.Le filtrat coloré en brun-noir est entraidé directement à la vapeur. Un résidu jaune foncé pesant 16 g (82%) est isolé; ce dernier repris. avec 0,5 volume de cyclohexane conduit après essorage à 14,15 g de dibenzoEb,faoxazépine-1,4, F. = 73,5-74"C, soit un rendement de 72,5%. EXEMPLE 4 3 Dans un ballon de 500 cm , on dispose 24,3 g (0,1 mole) de (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde, 26,5 g (0,5 mole) de poudre de fer, 57,5 cm3 de méthanol et 60 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux (720C) puis on ajoute goutte à goutte en 30 mn, à cette température, 13,5 cm3 d'acide sulfurique à 50. Après l'addition, le reflux est maintenu pendant 1 h 45 mn. Quand la température est à 600C, on introduit successivement 10 g de carbonate de sodium en solution dans 50 cm3 d'eau, 50 cm3 de célite et, 3 enfin, 100 cm de cyclohexane. La phase organique est siphonnée à trois 3 reprises successives à 60 C avec 100 cm de cyclohexane. La phase liquide hétérogène est filtrée sur de la célite, puis le filtrat est lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché et évaporé (18,35 g). Des cristaux apparaissent au refroidissement. La dibenzo[b,f]oxazépine-1,4 est purifiée par extraction au soxhlet avec de l'éther de pétrole (40-50). L'éther de pétrole évaporé laisse un résidu pesant 15,85 g qui cristallise au repos, F. = 68-700C, soit un rendement de 8170. EXEMPLE 5 3 Dans un ballon de 500 cm , on introduit 24,3 g (0,1 mole) de (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldehyde, 26,5 g (0,5 mole) de fer en poudre fine, 3 57,5 cm d'alcool n-amylique et 60 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est porté à 800C, puis on ajoute lentement en 35 mn 13,5 cm d'acide sulfurique à 50%. L'addition terminée, le chauffage est maintenu pendant 2 h à 80"C. Après refroidissement à 600C, on y ajoute lentement une solution de 10 g de carbonate de sodium dissous dans 59 cm d'eau. -Après 15 mn d'agitation, 3 la phase organique est extraite et siphonnée à trois reprises avec 100 cm de benzène. La phase organique est ensuite filtrée sur de la célite puis le filtrat lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché conduit à un résidu brun-noir. La dibenzob,foxazépine-l24 est isolée par entratnement à la vapeur; on en recueille ainsi 12,8 g, F. = 73,5-74 C, soit un rendement de 65,5%. REVENtI CATI ON S 1. Procédé de prépation de la dibenzo[b,fjoxazépino-1,4, caractérisé en ce qu'il comporte la réduction du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde par le fer en poudre en présence d'acide sulfurique, dans un milieu de réaction constitué par un mélange d'un alcanol inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone avec de l'eau, après quoi la dibenzo[b,f]oxazépine-1,4 formée est isolée. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on emploie un excès de mélange réducteur fer-acide sulfurique par rapport à la quantité stoechiométrique, de préférence jusqu'à 5 moles de mélange réducteur par mole de (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le milieu de réaction contient au moins 50% d'alcanol inférieur. 4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la réduction est conduite à une température ne dépassant pas 100"C, notamment de 40 à 100"C, de préférence à la température de reflux du mélange alcanol inférieur-eau. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'acide sulfurique est ajouté par petites portions dans le milieu de réaction contenant le (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde et le fer en poudre, à un débit compatible avec le reflux dudit milieu, cet acide sulfurique étant à une concentration inférieure ou égale à 5/0, de préférence de 20 à 50%. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on isole la dibenzo[b2fjoxazépine-l,4 du mélange réactionnel, après neutralisation de ce dernier au moyen d'un alcali, par distillation directe