FR 2351101 A1 19771209 FR 7714420 A 19770511 Bes prostaglandines naturelles possèdent un squelette carboné de 20 atomes de carbone en général. Comme elles exercent un grand nombre d'effets physiologiques simultanément et ne possèdent qu'une demi-vie relativement courte dans ltorganisme, leur utilisation en thérapeutique est assez limitée. La recherche de substances analogues aux prostaglandines avec des demi-vies plus longues et une activité spécifique prend donc une importance croissante. L'invention concerne de nouvelles pyrrolidones de formule dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un radical alkyle à chaîne droite ou ra mifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant 3 à 7 chaînons dans le noyau, qui peut être substitué par des groupes alkyle en C1 à C4 à chaîne droite ou ramifiée, ou le radical phényle; R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à C12 à chaîne droite ou ramifiée, un radical cycloalkyle en C3 à C6 ou un radical aralkyle en C7 à Cg;; R3 représente un radical hydrocarboné aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé ayant de I à 10 atomes de carbone, qui peut de son côté être substitué par un radical cycloalkyle en C3 à C7, par un radical alcoxy ou alcénylezy à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou par un radical phénoxy qui peut être lui-même substitué par un groupe méthyle éventuellement substitué par un halogène, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, des atomes d'halogène et/ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone; R4 représente un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone;; A est un groupe -C - C-, -CH = CH- (cis) ou -CH2-CH2- B est un groupe -CH = CH- (trans) ou -CH2-CH2-; et dans laquelle les chaînes latérales en position 3 et 4 du noyau pyrrolidone sont en position trans l'une par rapport à l'autre; et les sels de métaux et d'amines physiologiquement acceptables des acides libres de formule I. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des pyrrolidones de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R1 R2, R3, Â et B ont les significations indiquées pour la formule, avec un composé organo-magnésien de formule R4- MgX III dans laquelle X est Cl, Br ou I et R4 a la signification indiquée pour la formule I, et le cas échéant on convertit l'acide libre en un sel de métal ou d'amine physiologiquement acceptable. lies substituants que l'on préfère sont les suivants - Parmi les significations indiquées pour R1, l;'hydrogène, les radicaux alkyle à chaîne droite ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le radical isopropyle ou le radical tert. butyle, les radicaux cycloalkyle non-substitués ayant 5 ou 6 chaînons dans le noyau, ou le radical phényle, - Parmi les significations indiquées pour R2, lthydrogene, les radicaux aIkyle à chaîne droite ayant de I à 12 atomes de carbone, les radicaux cycloalkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone et les radicaux aralkyle ayant 7 ou 8 atomes de carbone, en particulier le radical benzyle, - Parmi les significations indiquées pour R3, les radicaux alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 3 à 8 atomes de carbone, qui de leur coté peuvent être substitués par un radical cycloalkyle ayant de 5 à 7 atomes de carbone, également des radicaux de formule -CH2-O-R' où R' est un radical phényle qui peut être substitué par 1 ou 2 atomes de fluor, de chlore et/ou de brome et/ou par le radi cal trifluorométhyle. Pour R3, on préfère en outre les radicaux de formule -C(R")2-CH2-0-R"', dans laquelle R" est un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, les deux R" pouvant être différents et dans laquelle R"' est un radical alkyle ayant de I à 5 atomes de carbone, - Parmi les significations indiquées pour R4, les radicaux alkyle non-ramifiés ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier le radical méthyle et éthyle, ainsi que le radical vinyle. les pyrrolidones de formule II (R2 &num; H), utilisées comme composés de départ dans le procédé selon l'invention, peuvent être synthétisées conformément aux demandes de brevet allemand publiées DOS N 24 552 536, 25 27 989 et 2528037, et le brevet P 25 57335.7 Selon ces demandes de brevet a) on réduit une pyrrolidone de formule dans laquelle R5 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en une pyrrolidone de formule b) on convertit la pyrrolidone de formule V en une pyrrolidone de formule VI dans laquelle R6 représente un groupe protecteur facilement séparable en milieu acide, c) on fait réagir la pyrrolidone de formule VI, en présence d'une base de formule MeB VII dans laquelle Me représente un atome d'un métal alcalin et B l'hydro gène,-un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe où R7 et R sont identiques ou différents et représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, avec un dihalogénure d'hexine de formule 1 2 dans laquelle ou bien Hal représente le brome et Hal le chlore, ou bien Hal représente l'iode et Hal le brome ou le chlore, afin d'obtenir un composé de formule d) on fait réagir le composé de formule IX ainsi obtenu avec un cyanure de métal alcalin, grâce à quoi il se forme une cyanalcine de formule e) on convertit le nitrile de formule X, en milieu acide, en un ester avec scission simultanée du groupe protecteur R6, grâce à quoi il se forme un alcool de formule et éventuellement e') dans l'alcool de formule X, on hydrogène la triple liaison partiellement en double liaison cis ou totalement, grâce à quoi il se forme un alcool de formule où A' représente le groupe -CH = OH- (cis) ou -CH2-OH2- f) on oxyde l'alcool obtenu de formule XI ou XII, grâce à quoi on obtient un aldéhyde de formule g) on fait réagir l'aldéhyde obtenu de formule XIII avec un phosphonate de formule où R5 a la signification indiquée pour la formule I et R9 représente un radical alkyle non-ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, afin d'obtenir un composé de formule où B représente le groupe -CH=CH- (trans) et éventuellement, si A représente un groupe -C - C-, on hydrogène partiellement celui-ci en une double liaison ou on hydrogène totalement les liaisons insaturées C-C dans le composé de formule LV, et si on le désire on con vertit de façon usuelle les composés obtenus en les acides libres. Les pyrrolidones e formule IV peuvent être obtenues selon les procédés connus dans la littérature TA. Zilkha, E.S. Rachman, J. Rivlin, J. Org. Chem. 26, 376 (1961); g.P. Plein, H.E. Reimschuessel, J. Polym. Sci. A-1, 9, 2717 (1971); P.L. Paytash; E. Sparrow, I.C. Gathe, J. Am. Chem. Soc. 72; 1415 !1950) 7 lie procédé débute par la conversion des 4 alcoxyearbonylpyr! rolidones de formule IV en des 4-hydroxyméthylpyrrolidones de formule V, conversion que l'on effectue de préférence avec des hydres métalliques complexes.La réduction est conduite en particulier avec NaBH4 dans des éthers tels que l'éther diméthylique de méthylène glycol ou le tétrahydrofurane, à des températures comprises entre 20 et 900 C, de préférence au point d'ébullition du solvant, à l'abri de l'humidité dans une atmosphère de gaz inerte. lie cours de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle/gel de silice). Pour isoler les composés hydroxyméthylés, on décompose l'hydrure métallique en excès par addition d'acide sulfurique 2 N, on chasse le solvant par distillation sous vide et on extrait le résidu avec un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. lie résidu restant après la séparation du solvant est purifié par recristallisation. On peut également séparer par filtration des composés de bore des composés hydroxyméthyle précipités au cours de la réaction et traiter ensuite avec des alcools, de préférence le méthanol et des acides anhydres tels que l'acide sulfurique. Après séparation par distillation de l'ester de l'acide borique et neutralisation, on filtre la solution alcoolique de l'hydroxyméthyl- pyrrolidone, on concentre par évaporation et on purifie le résidu par recristallisation. L'introduction du groupe protecteur R5 se fait de façon connue en soi. Comme groupes protecteurs utilisables pour les hydroxyméthylpyrrolidones, on citera en premier lieu les groupes qui sont séparables dans des conditions de réaction modérées, par exemple par hydrolyse acide ou par hydrogénation. lies radicaux allyle, benzyle, butyle tertiaire et chlorométhyle, en particulier, ainsi que les groupes énoléther remplissent cette condition TE.J. Corey, J.W. Suggs, J. Org. Chem. 38, 3224 (1973); E.J. Corey, P.A. Grieco, Tetrah. setters 107 (1972); J.F.W. McOmie, rProFective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londrès et New Tork,(1973),95-143 . On préfère former des acétals qui peuvent être préparés par réaction de l'alcool de formule V avec des éaoléthers tels que par exemple le dihydropyrane, dans un solvant aprotique en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort. Ces catalyseurs peuvent être des acides minéraux tels que par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'oxychlorure de phosphore, ou des acides organi crues tels que l'acide toluène sulfonique ou l'acide trifluoroacétique. Gomme solvant, on peut choisir des hydrocarbures halogénés tels que par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ou des nitriles tels que l'acétonitrile. ta réaction est conduite de préférence entre O et 400 C. lies durées de réaction peuvent atteindre de 1 heure à environ 24 heures. Pour isoler les composés de formule IV, on agite le mélange réactionnel avec une quantité suffisante d'un capteur d'acide, de préférence avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on purifie le produit, après séparation du solvant par disti11a- tion sous vide poussé, par chromatographie sur colonne ou par recristallisation. lies 4-hydroxyméthylpyrrolidones protégées de formule VI sont déprotonisées par une base appropriée de formule MeB en position i par rapport au groupe carbonyle, dans le cas d'une pyrrolidone nonsubstituée sur l'azote, aussi bien en position i par rapport au groupe carbonyle qu'également sur l'azote, puis on les fait réagir avec un dihalogénure d'alcinyle tel que la 1-iodo-6-bromo-hexine-(2), la 1-iodo-6-chloro-hexine-(2) ou de préférence la 2-bromo-6-chlorohexine-(2). Les bases de formule VII sont connues dans la littérature. Me représente un métal alcalin, de préférence le lithium, le sodium ou le potassium. Si B représente le radical R7 et R8 sont des radicaux alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tels que le radical méthyle, éthyle, propyle, pentyle, hexyle, de préférence isopropyle, ou dans le cas d'un groupe cycloaikyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple le groupe cyclo~Dropyle,oxclobutyle, cyclopentyle, en particulier le groupe cyclohexyle. On préfère en particulier comme composé de formule VII le butyl lithium, l'hydrure de sodium, le tert.-butylate de potassium, le diisopropylamidure de lithium et le cyclohexylisopropylamidure de lithium. En raison de la sensibilité à l'air et à l'humidité des bases et des carbanions formés, la réaction de la base VII avec les composés de formule VI est conduite à l'abri de l'air et de lshumidité. Comme solvant, on utilise de préférence des liquides polaires aprotiques qui possèdent encore un pouvoir solvant suffisant à basses températures et sont inertes dans les conditions de la réaction. Eventuellement, pour abaisser le point de solidification, on utilise des mélanges de deux ou plusieurs solvants. lies solvants que l'on préfère sont des éthers, par exemple l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, l'éther diméthylique du glycol, et également le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la tétraméthylènediamine ou le toluène. lies quantités de solvant sont déterminées de façon à obtenir des solutions homogènes. lies températures de réaction se situent entre 100 et +100 C, de préférence entre -80 et 00 C, et avantageusement entre -70 et -100 C. On effectue généralement la réaction en ajoutant une solution de pyrrolidone de formule VI, en agitant, à une solution très refroidie de la base VII dans un des solvants mentionnés, de façon à maintenir la température de réaction dans la gamme désirée. lia réunion des constituants peut également se faire dans l'ordre inverse. Ensuite, on ajoute la solution très froide ainsi obtenue à une solution très froide de quantités à peu près équimolaires de l'halogénure d'alcinyle de formule VI voir, A.J. Rachlin, N. Wasyliw et N.W. Goldberg, J. Org. Chem. 26, 2688 (1961) 7, toujours de façon à ne pas dépasser le domaine de température indiqué pour le mélange réactionnel, malgré la réaction exothermique. On utilise comme solvant un de ceux déjà mentionnés. lia réunion des constituants peut également se faire dans l'ordre inverse. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore pendant 0,5 à 12 heures à basse température, puis on continue le traitement. Ce traitement peut par exemple consister à ajouter au mélange réactionnel une quantité déterminée d'eau, à séparer la phase organique, à sécher et à purifier. Le résidu peut être purifié par chromatographie sur colonne. Bien souvent, les produits précipitent déjà sous une forme si pure qu'on peut-éviter une purification ultérieure. Pour préparer les nitriles de formule X, on dissout un cyanure alcalin dans un mélange de solvants tel que éthanol/eau, diméthyl formamide/eau, ou de préférence dans du diméthyl sulfoxyde pur et on verse goutte à goutte le composé halogéné de formule VII, dissous dans le même solvant, à 60 - 1200 C, avantageusement entre 80 et 9O0C dans la solution de cyanure alcalin. Lorsque cette addition est terminée, on agite encore pendant 2 à 8 heures à 80 - 900 C. lies nitriles de formule VIII peuvent être isolés par exemple en ajoutant de l'eau au mélange réactionnel et en extrayant la phase aqueuse avec un solvant organique non miscible à l'eau. lies produits précipitent souvent sous une forme si pure qu'on peut passer directement au stade de réaction suivant sans purification intermédiaire.Eventuellement, ils sont purifiés par chromatographie sur colonne. On obtient directement les esters de formule XI à partir du nitrile de formule X en dissolvant ce dernier dans un excès d'un alcool, en saturant la solution entre +5 et -200 C, de préférence entre O et -5 C, avec du chlorure d'hydrogène gazeux sec et en séparant ensuite soigneusement sous vide, 2 à 4 heures après, le solvant et l'excès d'acide chlorhydrique, en reprenant de nouveau par l'alcool, en réglant le pH entre t et 4,de préférence entre 1 et 2, avec une solution aqueuse à 33 % d'un hydroxyde alcalin, puis en chauffant pendant 0,5 à 3 heures à 60 - 800 C. On peut par exemple isoler l'ester de formule IX en séparant le solvant et en extrayant le résidu par un solvant organique.Puis on conseille de purifier l'ester X par clzromatographie. li'hydrogénation stéréosélective partielle des composés de formule XI en les composés de formule XII avec une double liaison cis peut se faire selon des procédés connus en soi ïH.C. Browm; Hydroboration, W.A. Benjamin Inc., New York (1962); Houben-weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1970), tome XIII/4, pp. 135-41, 206; id., V/I b, (1972), p. 585 et suivantes 7. L'hydrogénation catalytique a lieu de préférence à la température ambiante avec des catalyseurs au palladium affaiblis, en particulier avec du palladium sur du carbonate de calcium (10 ffi de Pd) en présence de quinoléine. Comme solvant, on utilise le méthanol, lié- thanol, l'acide acétique et l'acétate d'éthyle, mais. de préférence le benzène. Pour isoler le produit, on sépare le catalyseur par filtration et on traite le filtrat de façon usuelle, par exemple en chassant le solvant par distillation. L'hydrogénation totale de la triple liaison des composés de formule XI en les composés saturés de formule XII peut être effectuée selon des procédés connus en soi F. Zymalkowski, Ratalytische Hy- drierungen, Serdinand Enke Verlag, Stuttgart (1965), p.42 et suivantes; Eouben-Weyl, Methoden der organxschen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1970), tome V/i a, (1972), p. 7 et suivantes 7. L'hy- drogénation catalytique a lieu de préférence à la température ambiante avec des catalyseurs a platine, en particulier avec de la mousse de platine.Comme solvant, on utilise par exemple l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, mais avantageusement le méthanol et Pour isoler le produit de réaction, on sépare le catalyseur par filtration et on traite le filtrat de façon usuelle, par exemple en chassant le solvant par distillation. L'hydrogénation partielle de la triple liaison et l'hydrogéna- tion totale peuvent également être effectuées de la méme façon dans les stades ultérieurs XIII et I. L'oxydation des composés de formules XI et XII en les composés de formule XIII se fait au moyen d'oxydants normalement utilisés pour l'oxydation des alcools aliphatiques en aldéhydes. Quelques-uns de ces procédés usuels sont décrits dans l'ouvrage de Houben-Weyl, tome VII/1, p. 159. D'autres oxydants appropriés sont les complexes formés à partir de thioéthers tels que le sulfure de diméthyle ou le thioanisol avec le chlore ou le N-chlorosuccinimide, WE.J. Coray, C.U. Kim, J. Am. Chem. Soc. 94, 7586 (1972); E.J. Corey, C.U. Xim, J. Org. Chem. 38, 1223 (1973)7. De plus, l'oxydation avec le diméthylsulfoxyde peut être conduite dans des conditions très différentes Èw.w. Epstein, F.W. Sweat, Chem.Rev. 67, 247 (1967) 7 ou bien on peut également avoir recours à l'oxydation par l'acide chromique dans le diméthylsulfoxyde, [Y.S. Rao, R. Filler, J. Org. Chem. 39, 3340 (1974) ]. Un procédé que l'on préfère particulièrement est l'oxydation avec le complexe trioxyde de chrome-pyridine J.C. Collins, Tetrah. Setters (1968), 33632. On prépare d'abord le complexe dans un solvant inerte, de préférence le chlorure de méthylène, et on y ajoute entre -10 et +100 C une solution de l'alcool. L'oxydation est rapide et est normalement terminée su 5 à 30 minutes. L'aldéhyde de formule XIII peut Btre utilisé sans autre purifie cation pour le stade opératoire ultérieur. Eventuellement, on purifie l'aldéhyde par chromatographie sur eolonne. La réaction des phosphonates de formule XIV avec les composés de formule XIII peut être conduite dans les conditions normalement appliquées pour la réaction de Horner, par exemple dans les éthers à température ambiante. Comme éther, on utilise de préférence 11 éther diéthylique, le tétrahydrofurane et le diméthoxyéthane. Pour que la réaction soit bien complète, on utilise un excès de phosphonate, jusqu'au double de la quantité équivalente. La réaction est normalement terminée en 1 à 5 heures à température ambiante. lie produit de réaction de formule XIII est alors isolé du mélange réactionnel selon un procédé usuel et purifié par chromatographie sur colonne. lies phosphonates de formule XIV ou bien sont connus D.H. Wadsworth et coll. J.Ogr. Chem. 30, 680 (1965)2 ou bien peuvent être préparés selon un procédé connu. L'hydrogénation du composé de formule XV se fait selon le mode opératoire indiqué pour l'hydrogénation du composé de formule XI. La réaction des cétones de formule II avec les composés de Grignard de formule III a lieu selon des procédés connus en soi Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1973), tome XIII/2a, p. 47 et suivantes j. ta réaction est conduite dans un solvant inerte, de préférence un éther tel que le tétrahydrofurane, le diméthoxyéthane, l'éther diéthylique, ou dans un mélange de ces éthers, à basses températures, de -50 à -800 C. On traite le composé de Grignard en excès par une solution de chlorure d'ammonium saturée et on extrait les composés formés de formule I avec un solvant organique non-miscible à l'eau tel que des éthers comme l'éther diméthylique ou le tétrahydrofurane, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène. Si nécessaire, on purifie par chromatographie sur colonne. lies sels pharmacologiquement acceptables sont préparés de fa çon usuelle à partir des acides. On dissout les acides dans un solvant tel que l'eau, le méthanol ou le tétrahydrofurane, on neutralise avec la base minérale ou organique en question, et, si le sel n'est pas précipité, on ajoute un solvant de polarité appropriée tel que le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou on évapore à sec. Comme bases minérales, on utilise de préférence les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreus. Comme bases organiques, on préfère les amines primaires, secondaires et tertiaires telles que par exemple les méthyl-, diméthyl-, triméthyl-, et phényléthyl-amines, l'éthylènediamine, l'allylamine, la pipéridine, la morpholine et la pyrrolidone. On peut également utiliser des amines qui contiennent encore des groupes hydrophiles, telles que l'éthanolamine et l'éphédrine. Comme bases quaternaires, on peut choisir par exemple l'hydroxyde de tétraméthyl- ou de benzyltriméthyl-ammonium. lies esters de formule I, les acides dont ils proviennent et leurs sels montrent une activité analogue à celle des prostaglandines; en particulier ils ont des propriétés lutéolytiques, d'inhibition de la secrétion du suc gastrique, bronchospasmolytiques et/ou antihypertensives. lies acides ainsi que les sels ou les esters peuvent être utilisés sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses ou encore de solutions dans des solvants organiques pharmacologiquement acceptables tels que par exemple les mono- et poly-alcools, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, également présence de véhicules polymères pharmacologiquement acceptables tels que la polyvinylpyrrolidone, par exemple. lies préparations peuvent se présenter sous la forme de solutions pour injections ou perfusions et de comprimés galéniques usuels; on préfère cependant des préparations utilisables localement telles que des crèmes, des émulsions, des suppositoires ou des aérosols. lies composés peuvent être utilisés seuls ou associés à d'autres agents pharmaeologiquement actifs tels que par exemple des diurétiques ou des antidiabétiques. Par des essais sur des cobayes (bronchodilatation), et sur des chiens (acitivité hypotensive), on a déterminé les doses unitaires et journalières suivantes Bronchodilatation (en aérosol) Dose unitaire 0,1 - 1 000 pg (par pulvérisation unitaire) de préférence 1 - 200 pg Dose journalière 0,1 - 10 mg Activité hypotensive : parentérale orale (intraveineuse) Dose unitaire 0,1 - 1 000 pg 0,5 - 10 000 g de préférence 1 - 100 g 1 - 5 ooe pg Dose journalière 1 - 10 mg 1 - 10 mg lies exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il- lustration de l'invention. Exemple 1 1-méthyl-3-[ 6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy 3-méthyl-(R)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone On dissout 1 g (2,75 mmoles) de 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)- 2-hexènyl(1 )]-4-[3-oxo-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone dans 50 ml de tétrahydrofurane absolu et on ajoute goutte à goutte en 15 mn, entre -70 et -750 C, 15 ml (16,5 mmoles) d'une solution 1,1 molaire d'iodure de méthyl magnésium dans l'éther diéthylique. Après avoir agité pendant 2 heures à -70 C, on ajoute avec précaution 5 ml de méthanol, on réchauffe à 0 C, on ajuste le pH de la solution à 5 - 7 avec de l'acide sulfurique 2 N et on chasse le solvant organique par distillation sous vide. On extrait plusieurs fois le résidu (phase aqueuse) au chlorure de méthylène.Après séchage et séparation des phases organiques par distillation, on obtient le produit de réaction qu'on purifie par chromatographie sur colonne (gel de silice, acétate d'éthyle). Rf = 0,44 (acétate d'éthyle) Spectre IR (CH2Cl2) : # = 3400 - 3500 (OH), 1750 (C= O), 1700 (C=0) cm- Spectre de RMN (CDCl2 : 1,25, N-CH3 2,81, O-CH3 3,63, Oléfine 5,30 - 5,70 ppm Exemple 2 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl (1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl (E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'exemple 1, à partir de la 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3- oxo-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone et de l'iodure de méthyl magnésium. Rf = 0,32 (acétate d'éthyle) Spectre IR (CH2Cl2) : # = 3400 - 3500 (OH), 1725 (C=0), 1685 (C= O) cmf Spectre de RMN (CDCl3): N-CH3 2,80, O-C 3,62, Oléfine 5,56 - 5,62 ppm Exemple 3 1-butyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 méthyl-4 (3-chlorophénoxy) - (E) -1 -butèn-yl( 1 V-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de 1'Exemple 1, à partir de la 1-butyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]- 4-f3-oxo-4-( 3-chlorophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1 2-pyrrolidone et de l'iodure de méthyl magnésium. Rf = 0,29 (éther diéthylique) Spectre IR (CH2Cl2) : # = 3300 - 3500 (OH), 1730 (C= O), 1680 (C=0) cm-1 Spectre de RMN (CDC13): O-CH3 3,61, O-CH2- 3,82, Oléfine 5,30 - 5,80, Arc'm. 6,70 - 7,10 ppm Exemple 4 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-3-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 éthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'e2em- ple 1, à partir de la 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]- 4-[3-oxo-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone et du bromure d'éthyl magnésium. Rf = 0,45 (acétate d'éthyle) Spectre IR (CR2C12): #- = 3300 - 3500 (OH), 1730 (C=O), 1685 (C=0) cm-1 Spectre de RMN(CDCl3) # = N-CH3 2,81, 0-CH3 3,62, Oléfine 5,30 5,60 ppm Exemple 5 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 vinyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'exem- ple 1, à partir de la 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]- 4-3-oxo-(E)-1 -octèn-yl(1 -pyrrolidone et du chlorure de vinyl magnésium. Rf= 0,49 (acétate d'éthyle) -1 Spectre IR (CH2Cl2): # = 3200- 3550(OH), 1725 (C=0), 1680 (C=0) cm Spectre de RMN(CDCl3): N-CH3 2,81, O-CH3 3,623 Oléfine 5,30-5,70, Vinyle H1 5,91, H2 5,07, H3 5,21 (j1,3 = 18 Hz, J1,2 = 10 Hz) ppm Exemple 6 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-(E) 1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'Exem- ple 1, à partir de la 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3- oxo-(E)-l -octèn-yl(l )7-pyrrolidone et du chlorure de vinyl magnésium. Rf = 0,47 (acétate d'éthyle) Spectre IR (CH2Cl2) : # = 3300-3500(OH), 1725 (C=O), 1680 (C=O) cm Spectre de RMN (CDCl3): 2,81. 0-CH@ 3,62, Oléfine 5,55-5,70, Vinyle H1 5,91, H2 5,07, H3 5,21 (J1,3= 17 Hz, J1,2 = 10 Hz) ppm Exemple 7 1-méthyl-3-[6-carbohexyloxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-3-[3-hydroxy-3 méthyl-(E)-1 -octèn-yl(1 )j-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'Exemple 1, à partir de la 1-méthyl-3-[6-carbohexyloxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]- 4-[3-oxo-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidons et de l'iodure de méthylmagnésium. Rf = 0,45 (acétate d'éthyle) Spectre IR (CH2Cl2): # = 3300-3500 (OH), 1725(C=0), 1680(C=0) cm-1 Spectre de RMN (CDCl3): 2,82, 0-CH2 4,04, Oléfine 5,30 - 5,70 ppm Exemple 8 1-méthyl-3-[6-carbodécyloxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-3-[3-hydroxy-3 méthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'Bxem- ple 1, à partir de la 1-méthyl-3-[6-carbodécyloxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]- 4-[3-oxo-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone et de l'iodure de méthylma magnésium. R = 0,49 (acétate d'éthyle) Spectre IR (CH2Cl2) : # = 3300 - 3500 (OH), 1725 (C=0), 1680 (C=0)cm-1 Spectre de RMN (CDCl3): O-CH2- 4,04, N-CH3 2,82 Oléfine 5,30 - 5,70 ppm Exemple 9 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-(E) 1 -octèn-yl(1 )j-pyrrolidone A une solution de 1,05 g (3 mmoles) de 3-Z5-carbométhoxy-(Z)-2- hexèn-yl(1)]-4-[3-oxo-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone dans 100 ml de tétrahydrofurane absolu, on ajoute goutte à goutte à -70 C une solu- tion de 15 mmoles d'iodure de méthyl magnésium dans 15 ml d'éther. Après avoir agité pendant 6 heures à -70 C, on maintient la solu- tion pendant 2 heures à -55 C et on ajoute goutte à goutte à -70 C 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure dlamnonium. Puis on laisse la solution revenir à la température ambiante et on chasse le tétrahydrofurane par distillation sous vide. On extrait deux fois la phase aqueuse au chlorure de méthylène. Après la concentration, on purifie le produit de réaction par chromatographie sur colonne (gel de silice, acétate d'éthyle/acétone = 1 : 1). Rf = 0,65 (acétate d'éthyle/acétone = 1:1). Spectre IR (CH2Cl2): # = 3400 - 3500 (OH), 1740 (C=0), 1675 (C=0) cm-1 Spectre de RMN (CDCl3): # = N-H 6,70 Oléfine (trans) 5,35-5,63, Oléfine(cis) 5,)4 - 5,51, 0CH3 3,62, Exemple 10 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1 octèn-yl(1)]-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'Exemple 9, à partir de la 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-oxo-(E)-1 octèn-yl(1)2-pyrrolidone et de l'iodure de méthyl magnésium. Rf= 0,53 (acétate d'éthyle/acétone = 1:1) Spectre IR (CH2Cl2): NY = 3450-3550 (OH), 1740 (C=O), 1675 (C=0) cml Spectre RMN (CDCl3): # = NH 6,82, Oléfine (trans) 5,58 - 5,64, OCH3 3,61, 1,25 ppm Exemple 11 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-octanyl(1)] -pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'Exemple 9, à partir de la 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-oxo-octanyl (1)]-pyrrolidone et de l'iodure de méthyl magnésium. Rf = 0,50 (acétate d'éthyle/acétone = 1:1) Spectre IR (CH2Cl2): # = 3400-3500 (OH), 1740 (C=0), 1675 (C=0)cm-1 Spectre de RMN(CDCl3): # = NH 6,90, OCH3 3,60, Exemple 12 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[[3-hydroxy-3-méthyl-4-[2 (3-chlorophénoxy)-éthoxy(1)]-(E)-1-butèn-yl(1)]]-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'Esem- ple 9, à partir de la 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[[3-oxo-4- [2-(3-chlorophénoxy)-éthoxy(1)]-(E)-1-butèn-yl(1)]]-pyrrolidone et de/l'iodure de méthyl magnésium. Rf1 =0,7, Rf2 = 0,6 (acétate d'Sthyle/acdtone =1:1 ) Spectre IR (CH2Cl2) : Spectre de RMN CDCl3): rf = Arom. Prot. 6,7 - 7,28, Oléfine 5,74 5,64 , OCH3 3,60, 1,25 ppm Exemple 13 1-méthyl-3-[6-carbohydroxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 méthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'Exemple 9, à partir de la 1-méthyl-3-[6-carbohydroxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)] 4-[3-oxo-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone et de l'iodure de méthyl magnésium. (Remarque: Avant l'extraction du produit de réaction avec le chlorure de méthylène, on règle le pH de la phase aqueuse à 2 - 3 par de l'acide sulfurique 2 N). Rf = 0,33 (acétate d'éthyle /CH3OH : 9:1) Spectre IR (CH2Cl2): # = 3200 -3550 (OH), 1730 (C=0), 1690 (C=0) -1 cm Spectre de RMN (CDCl3): N-CH3 2,81, Oléfine 5,25 - 5,70 ppm Exemple 14 1-méthyl-3-[6-carbohydroxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl (E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone On obtient ce composé en répétant le mode opératoire de l'Exemple 9, à partir de la 1-méthyl-3-[6-carbohydroxy-hexanyl(1)]-4-[3- oxo-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone et de l'iodure de méthyl magnd- sium. (Remarque: Avant l'extraction du produit de réaction avec le chlorure de méthylène, on règle le pH de la phase aqueuse à 2 - 3 avec de l'acide sulfurique 2 N). Rf = 0,31 (acétate d'éthyle /CH3OH = 9:1) Spectre IR (CH2Cl2) : # = 3000 - 3500 (OH), 1730 (C=0), 1685 (C= 0) cm-1 Spectre de RN (CDCl3): N-CH3 Z,81 Oléfine 5,50 - 5,62 ppm En répétant le même mode opératoire, on peut encore préparer en particulier les composés suivants de formule I. Il est bien évident que, de cette façon, on peut obtenir non seulement les esters, mais encore les acides et leurs sels d'amines et de métaux physiologiquement acceptables. 15) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl (E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 16) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl -(E)-1-octèn-yl (1)]-pyrrolidone 17) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl (E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 18) 1-méthyl-3-[6carbométhoxy-hezanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-(E) 1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 19) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl octanyl(1)]-pyrrolidone 20) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-propyl octanyl(1)]-pyrrolidone 21) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl octanyl(1)]-pyrrolidone 22) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1 octèn-yl(1)]-pyrrolidone 23) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-(#)-1- octèn-yl(1)]-pyrrolidone 24) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl(E)-1 octèn-yl(1 2-pyrrolidone 25) 3-Ê6-carbométhoxy (z )-2-hexèn-yl( 1 )7-4-Ê3-hydroxy-3-éthyl-(E) 1 -octèn-yl(1 V-pyrrolidone 26) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-allyl-(E) 1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 27) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-(E)-1-octèn yl(1)]-pyrrolidone 28) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-(E)-1-octèn yl(1)]-pyrrolidone 29) 3-6-carbométhoxy-hexanyl(1 )j-4-t3-hydroxy-3-éthyl-octanyl(1 )7- pyrrolidone 30) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-octanyl(1)] pyrrolidone 31) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl (E)-1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 32) 1-méthyl-3-ss6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)7-4- -hydroxy-3- éthyl-(E)-1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 33) 1 -méthyl-3-6-carbométhoxy-2-hexin-yl (1 -4-3-hydroxy-3-vinyl (E)-1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 34) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-herxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 méthyl-(E)-1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 35) 1 méthyl-3-6-carbométhoxy (z )-2-hexèn-yl (1 )j-4-ï3-hydroxy-3 éthyl-(E)-i nonèn-yl(1 yi-pyrrolidone 36) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 vinyl-(E)-1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 37) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl (E)-1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 38) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl (E)-1 -nonèn-yl(1 )7-pyrrolidone 39) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl (E)-1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 40) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl nonanyl(1)]-pyrrolidone 41) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl nonanyl (1 )7-pyrrolidone 42) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl nonanyl(1)]-pyrrolidone 43) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1 nonèn-yl (1 2-pyrrolidone 44) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-(E)-1 nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 45) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-(E)-1 nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 46) 3-[6carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-(E) 1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 47) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-(E) 1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 48) 3-6-carbométhoxy-(Z )-2-hexèn-yl( 1 W-4-E3-hydroxy-3-vinyl-(E)- 1-nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 49) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1 nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 50) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-(E)-1 nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 51) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-(E)-1 nonèn-yl(1)]-pyrrolidone 52) 3-6-carbométhoxy-hexanyl (I )7-4-Ê3-hydroxy-3-méthyl-nonanyl- (1)2-pyrrolidone 53) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-nonanyl (i )i-pyrrolidone 54) 3-6-carbométhoxy-hexanyl (1 )j-4-Ê3-hydroxy-3-vinyl-nonanyl (1)]-pyrrolidone 55) 1-méthyl-3-É6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1 )7-4-3-hydroxy-3-méthyl- (E)-1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 56) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl (E)-1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 57) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl (E)-1 -décèn-yl(1 )j-pyrrolidone 58) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 méthyl-(E)-1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 59) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 éthyl-(E)-1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 60) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy 3-vinyl-(E)-1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 61) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl (E)-1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 62) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl (E)-1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 63) 1 -méthyl-3--carbométhoxy-hexanyl (1 )j-4-ï3-hydroxy-3-vinyl (E)-1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 64) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl décanyl(1)]-pyrrolidone 65) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl décanyl(1)]-pyrrolidone 66) 1 -méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1 V-4-3-hydroxy-3-vinyl- décanyl(1)]-pyrrolidone 67) 3-36-carbométhoxy-2-hexin-yS (1 )]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1- décèn-yl(1)]-pyrrolidoné 68) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-(E)-1 décèn-yl(1)]-pyrrolidone 69) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-(E)-1 décèn-yl(1)2-pyrrolidone 70) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-(E) 1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 71) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-(E) 1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 72) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-(E) 1-décèn-yl(1)]-pyrrolidone 73) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1 décèn-yl(1)]-pyrrolidone 74) 3-[carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-(E)-1 décèn-yl(1 p-pyrrolidone 75) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-(E)-1 décèn-yl(1)]-pyrrolidone 76) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-décanyl(1 pyrrolidone 77) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-décaryl(1)] pyrrolidone 78) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-décanyl(1)] pyrrolidone 79) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 méthyl-4- ( 3-chlorophénoxy) - (E) -1 -butèn-yl( 1 )j-pyrrolidone 80) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 éthyl-4-( 3-chlorophénoxy)-(E)-1 butèn-yl(1 )j(pyrrolidone 81) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 vinyl-4-(7-chlorophénoxy)-(E) -1 -butèn-yl(l 17-pyrrolidone 82) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl 4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 83) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl 4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 84) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl 4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 85) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl 4-(3-chlorophénoxy)-butanyl(1)]-pyrrolidone 86) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl 4-(3-chlorophénoxy)-butanyl(1)]-pyrrolidone 87) 1-méthyl-3-ï6-carbométhoxy-hexanyl(1 )/-4-3-hydrcxy-3-vinyl- 4-(3-chlorophénoxy)-butanyl(1)]-pyrrolidone 88) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-héxèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl 4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1 -butène-yl(1 V-pyrrolidone 89) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-4 (3-chlorophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 90) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-4 (3-chlorophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 91) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-4-(3-chlo rophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 92) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-4-(3-chlo rophényl-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 93) 3-ï6-carbométhoxy-hexanyl(1 )i-4-3-hydroxy-3-vinyl-4-(3-chlo- rophénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 94) 3-ï6-carbométhoxy-hexanyl( 1 V-4-3-hydroxy-3-méthyl-4- ( 3-chlo- rophénoxy)-butanyl(1)]-pyrrolidone 95) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-4-(3-chlo rophénoxy)-butanyl(1)]-pyrrolidone 96) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-4-(3-chlo rophénoxy)-butanyl(1)]-pyrrolidone 97) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 méthyl-4,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 98) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl 4,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 99) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl 4,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 100) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy 3-méthyl-4,4-diméthyl-(S)-1-octèn-yl(1)g-pyrrolidone 101) 1 méthyl-3--carbométhoxy-( Z)-2-hexèn-yl( 1 )j-4-3-hydroxy 3-éthyl-z,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1 -pyrrolidone 102) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 vinyl-4,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 103 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl 4,4- diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 104 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl 4,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 105) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl 4,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 106) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl 4,4-diméthyl-octanyl(1)]-pyrrolidone 107) 1 -méthyl-3-ï6-carbométhoxyhexanyl (1 )7-4-ï3-hydroxy-3-éthyl 4,4-diméthyl-octanyl(1)]-pyrrolidone 108) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl 4,4-diméthyl-octanyl(1)]-pyrrolidone 109) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-4,4 diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 110) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-4,4 diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 111) 3-[6-carbométhoxy-2-hexin-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-4,4 diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 112) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl 4,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 113) 3-ï6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1 )i-4-3-hydroxy-3-éthyl- 4,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 114) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl 4,4-diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 115 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-4,4 diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 116) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-4,4 diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone $17) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-4,4 diméthyl-(E)-1-octèn-yl(1)]-pyrrolidone 118) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-4,4 diméthyl-octanyl(1)]-pyrrolidone 119) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-4,4 diméthyl-octanyl(1)]-pyrrolidone 120) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-4,4 diméthyl-octanyl(1)]-pyrrolidone 121) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy 3-méthyl-4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)]-pyrroli done 122) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 éthyl-4 ,4-diméthyl-5-éthoxy-(E )-1 -pentèn-yl( 1 )7-pyrrolidone 123) 1 méthyl-3-ï6-carbométhoxy (z )-2-hexèn-yl( 1 )7-4-ï3-hydroxy 3-vinyl-4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)]-pyrrolidone 124) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl 4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)]-pyrrolidone 125) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl r,r-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)]-pyrrolidone 126) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl 4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)]-pyrrolidone 127) 1 -méthyl-3-ï6-carbométhoxyhexanyl (1 )7-4-É3-hydroxy-3-méthyl- 4,4-diméthyl-5-éthoxy-pentanyl(1)]-pyrrolidone 128) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexan-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl 4,4-diméthyl-5-éthoxy-pentanyl(1)]-pyrrolidone 129) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl 4,4-diméthyl-5-éthoxy-pentanyl(1)]-pyrrolidone 130) 3-6-carbométhoxy- (z) 2-hexèn-yl( 1 )7-4-i3-hydroxy-3-méthyl 4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)l-pyrrolidone 131) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl 4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)]-pyrrolidone 132) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl- . 4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)7-pyrrolidone 133) 3-r6-carbométhoxy-hexanyl(1)g-4-p3-hydroxy-3-méthyl-4,4- diméthyl-5-éthoxy- (E? -1 -pentèn-yl (1 )i-pyrrolidone 134) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-4,4 diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)]-pyrrolidone 135) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-4,4 diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentèn-yl(1)]-pyrrolidone 136) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-4,4 diméthyl-5-éthoxy-pentanyl(1)]-pyrrolidone 137) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-éthyl-4,4 diméthyl-5-éthoxy-pentanyl(1)]-pyrrolidone 138) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-4,4 diméthyl-5-éthoxy-pentanyl(1)]-pyrrolidone 139) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3 méthyl-3-cycloheptyl-(E)-1-propèn-yl(1)]-pyrrolidone 140) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexenyl(1)]-4-]3-hydroxy-3-méthyl 3-cycloheptyl-(E)-1-propèn-yl(1)]-pyrrolidone 141) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl 3-cycloheptyl-(E)-1-propèn-yl(1)]-pyrrolidone 142) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl 3-cycloheptyl-propanyl(1)]-pyrrolidone 143) 3-[6-carbométhoxy-(Z)-2-hexèn-yl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-3 cycloheptyl-(E)-1 pro.pèn-yl(1 V-pyrrolidone 144) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl-3-cyclo heptyl-(E)-1-propèn-yl(1)]-pyrrolidone 145) 3-ï6-carbométhyl-hexanyl(1 )/-4-ï3-hydroxy-3-vinyl-3-cyclo heptyl-(E)-1-propèn-yl(1)]-pyrrolidone 146) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-3-cyclo heptyl-propanyl(1)]-pyrrolidone 147) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-méthyl 4-(3-trifluorométhylphénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 148) 1-méthyl-3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl 4-(3-trifluorométhylphénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 149) 3-ï6-carbométhoxy-hexanyl (1 V-4-ï3-hydroxy-3-méthyi-4- (3-tri- fluorométhylphénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 150) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-4-(3-tri fluorométhylphénoxy)-(E)-1-butèn-yl(1)]-pyrrolidone 151) 3-T6-carbométhoxy-hexanyl (i V-4-ï3-hydroxy-3-méthyl-4 (3-tri- fluorométhylphénoxy)-butanyl(1)]-pyrrolidone 152) 3-[6-carbométhoxy-hexanyl(1)]-4-[3-hydroxy-3-vinyl-4-(3-tri fluorométhylphénoxy)-butanyl(1)]-pyrrolidone Revendications 1 - Composés de formule I dans laquelle : R1 représente l'hydrogène, un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant 7 à 7 chaînons dans le noyau qui peut être substitué par des groupes alkyle en Ci à C4 à chaîne droite ou ramifiée,ou le radical phényle.;; R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle en C1 à G12 à chaîne droite ou ramifiée, un radical cycloalkyle en C3 à C6 ou un radical araikyle en C7 à Re représente un radical hydrocarboné aliphatique à chaîne droite ou ramifiée, saturé ou insaturé ayant de I à 10 atomes de carbone, qui peut de son coté être substitué par un radical cycloalkyle en C3 à C7, par un radical alcoxy ou alcényloxy à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou par un radical phénoxy qui peut être lui-même substitué par un groupe méthyle éventuellement substitué par un halogène, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, des atomes d'halogène et/ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone;; R4 représente un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone; A est un groupe -omC-, -CH = CH- (cis) ou -CH2-CE2-; B est un groupe -CH = OH- (trans) ou -OH2-CH2-; et dans laquelle les chaînes latérales en position 5 et 4 du noyau pyrrolicione sont en position trans ltune par rapport à l'autre; et les sels de métaux et d'amines physiologiquement acceptables des acides libres de formule I. 2 - Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R1, R2, R3, A et B ont les significations indiquées pour la formule I, avec un composé organo-magnésien de formule R4- - MgX III dans laquelle X est Cl, Br ou I et R4 a la signification indiquée pour la formule I, et le cas échéant on convertit l'acide libre en un sel de métal ou d'amine physiologiquement acceptable. 3- Médicament ayant notamment des propriétés lutéolytiques, d'inhibition de la secrétion du suc gastrique, bronchospasmolytiques et/ou antihypertensives. 4 - Médicament suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le composé actif est associé à des véhicules et/ou à des stabilisants pharmaceutiquement acceptables.