FR 2346003 A1 19771028 FR 7516321 A 19750526 La présente invention est relative à des dérivés d'acide prosténoïque ayant des activités pharmacologiques intéressantes. L'invention vise des dérivés d'acide prosténoïque répondant à la formule: dans laquelle: - A représente un groupe alcoylène de 4 à 8 atomes de carbone, - R représente un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, - R et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de I à 4 ato mes de carbone, et - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule (I), A peut représenter un groupe alcoylène linéaire ou ramifié de 4 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe tétraméthylène, pentaméthylène, 1-méthylpentaméthylène, 2méthylpentaméthylène, hexaméthylène, 1 méthylhexaméthylène, 2-méthylhexaméthylène, heptaméthylène, 1-méthylheptaméthylène ou octaméthylène. R peut représenter un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle ou isopentyle. Lorsque R, R ou R4 est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, il peut être linéaire ou ramifié, de préférence un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle. Un groupe préféré desdérivés d'acide prosténoique suivant l'invention sont les dérivés de formule (I) dans lesquels À représente un groupe hexaméthylène et R1 représente un groupe n-propyle, c'est- à-dire ceux répondant à la formule: (dans laquelle R , R3 et R4 ont les significations précitées), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un groupe particulièrement préféré des dérivés d'acide prosté osque suivant l'invention est celui des composés de formule (I) dans lesquels A représente un groupe hexaméthylène, R représente un groupe n-propyle et chacun des radicaux R et R représente un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, c'est-à-dire ceux répondant à la formule: (dans laquelle R a la signification précitée et R 12 et R13, qui peu- vent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans les formules (I), (Ia) et (Ib) et ailleurs dans la présente description, une liaison fixée sur le noyau cyclopentane qui est en la configuration d (c'est-à-dire s'étend au-dessous du plan du noyau cyclopentane tel que représenté) est représentéepar un trait discontinu et une liaison qui est en configuration ss (c'est-à-dire s'étend au-dessus du plan du noyau cyclopentane tel que représenté) est représentée par un trait plein. Un tracé sinueux indique que 1' une ou l'autre configurations stériques sont possibles. Chacun des isomères des composés de formules (I), (Ia) et (Ib) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que leurs mélanges racémiques, sont inclus dans le cadre de l'invention. Les acides répondant aux formules (I), (Ia) et (Ib) peuvent être salifiés suivant des modes opératoires classiques, pour donner des sels pharmaceutiquement acceptables. Ces sels sont: des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux (par exemple les sels de sodium, de potassium, de magnésium et de calcium), les sels d'ammonium, les sels d'ammonium quaternaire (par exemple les sels de tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthylammonium et phényltriéthyl ammonium), des sels d'amines aliphatiques, alicycliques ou aromatiques (par exemple les sels de méthylamine, éthylamine, diméthylamine, dié- thylamine, triméthylamine, triéthylamine, N-méthylhexylamine, cyclo pentylamine, bievelohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, Ol-phényl éthylamine et éthylènediamine), des sels d'amines hétérocycliques (par exemple les sels de pipéridine, morpholine, pyrrolidine, pipérazine, pyridine, 1-méthylpipérazine et 4-éthylmorpholine) ainsi que des sels d'amines qui contiennent un groupe hydrophile (par exemple les sels de monoéthanolamine, d'éthyldiéthanolamine et de 2-amino-1 butanol). Comme exemples particuliers de composés suivant l'invention on citera : l'acide 9-oxo-11&alpha; 16, 16-triméthyl-15&alpha; (ou ss)-hydroxyprost-13- trans-énoïque, le 9-oxo-11&alpha;,16,16-triméthyl-15&alpha; (ou ss)-hydroxyprost13-trans-énoate de méthyle, le 9-oxo-11&alpha;, 16,16-triméthyl-15&alpha;(ou ss)- hydroxyprost-13-trans-énoate de potassium, l'acide 9-oxo-1 1o( -méthyl 15&alpha;(ou ss)-hydroxyprost-13-trans-ébnoïque, le 9-oxo-11&alpha;-méthyl-(15&alpha;(ou ss)-hydroxyprost-13-trans-énoate de méthyle, le 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha; (ouss)-hydroxyprost-13-trans-énoate de potassium, le 9-oxo-11&alpha;-méthyl -15&alpha;;(ouss)-hydroxy-20-éthylprost-13-trans-énoate de méthyle et l'acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;(ouss)-hydroxy-20-éthylprost-13-trans-énoïque. Les composés fournis par la présente invention sont des substances de type prostaglandine utilisables médicalement comme agents anti-ulcérogènes. Bien qu'on ait précédemment rapporté que les prostaglandines E1 et E2 présentent une activité anti-ulcérogène [Ruth Partridge et al, brevet des E.U.A. No. 3.781.429 et A. Robert,"Pros- taglandins", Volume 6, No.6 (25 juin 1974), pages 523-532], ces deux composés présentent simultanément de puissantes activités hypotensives et contracturantes pour l'intestin qui contre-indiquent leur utilisation comme agents anti-ulcérogènes. On a également rapporté que l'acide 9-oxo-11ss-méthyl-15&alpha;(ouss)-hydroxyprost-13-trans-énoïque inhibe la sécrétion gastrique [Abraham Nedumparambil Àbraham et ai, brevet allemend ouvert à l'inspection publique No. 2.313.8687, mais l'activité anti-ulcérogène de ce composé est bien plus faible que celle des prostaglandines E1 et E2. La Demanderesse a maintenant découvert que', lorsqu'on les administre par voie orale, les composés suivant la présente invention inhibent l'action ulcérogène d'agents anti-inflammatoires tels que 1' indométhacine, la phénylbutazone et l'acide acétylsalicylique, ainsi que celle due aux stress, tout en ne présentant que peu ou pas d' activité hypotensive ou contracturante vis-à-vis de l'intestin. L' activité anti-ulcérogène des composés suivant l'invention est mise en évidence par l'étude pharmacologique suivante. (1) Inhibition chez le rat de l'ulcération gastrique provoquée par l'indométhacine Le protocole opératoire utilisé pour provoquer et évaluer les ulcères provoqués par l'indométhacine est essentiellement celui décrit par Lee, Mollison et Cheng dans Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie", Volume 191, pages 370-377 et par Lippmann dans "Prostaglandins", Volume 7, pages 1-10. On effectue l'essai sur des rats mâles de souche Sprague-Dawley pesant 200 à 220 g qu'on a fait jeûner pendant les 20 heures précédant le début de l'essai, mais en leur offrant de l'eau à volonté. On injecte aux rats, par voie intrapéritonéale, une suspension d'indométhacine dans une solution aqueuse de Polysorbate 80 à 0,4%, à une dose de 30 mg d'indométhacine par kg de poids corporel.Immédiatement après l'injection d'indométhacine, on administre aux rats, par voie orale, des solutions dans du sérum physiologique des mddicaments indiqués au-tableau 1, aux doses indiquées au tableau 1. Cinq heures plus tard, on sacrifie les animaux et on examine la portion glandulaire de l'estomac pour voir s'il y a eu formation d'ulcère. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 1. TABLEAU 1 Inhibition de l'ulcération gastrique due à L'indométhacine chez le rat Médicament Dose Nombre d' Pourcentage DE50 (mg/kg) (mg/kg) animaux d'inhibition Composé A 0,25 10 63 0,16 0,50 16 71 Composé B 0,25 20 49 0,26 0,50 18 67 Composé C 1,25 5 52 2,5 13 68 1,18 Composé D 1,25 5 43 1,64 2,5 5 61 PGE2 0,05 10 57 0,25 9 79 0,03 Composé A = Acide 9-oxo-110t,16,16-triméthyl-15i-hydroxyprost-13~ trans-énoïque Composé B = 9-oxo-11$,16,16-triméthyl-15d-hydroxyprost-13-trans- énoate de méthyle Composé C = Acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;-hydroxyprost-13-trans-énoïque Composé D = Acide 9-oxo-11ss-méthyl-15&alpha;-hydroxyprost-13-trans-énoïque (composé connu). Les composés A, B et C sont des composés suivant l'invention, tandis que le composé connu, D, et PGE2 (c'est-à-dire la prostaglandine E2} sont inclus a' titre de comparaison. Le tableau 1 indique le pourcentage d'inhibition et la dose efficace à 50% (DE50) obtenus avec chaque médicament.Bien que ces résultats indiquent que PGE2 est environ 5 fois plus puissant que le composé A comme agent dtinhi- bition de l'ulcère, le PGE2 provoque également divers effets secondaires indésirables comme la diarrhée et a une activité vasodépressive, tandis que les composés suivant l'invention ont une très faible activité diarrhéique (environ 1% de celle de PGE2), pas d'activité vasodépressive et n'inhibent pas l'aggrégation des plaquettes0 C'est ainsi que l'activité des composés suivant l'invention est plus sélec tîve. (2) Inhibition, chez le rat, de l'ulcération due å un stress Le protocole opératoire utilisé pour provoquer et évaluer les ulcères dus à un stress est essentiellement celui décrit par Takagi et Okabe, dans le "Journal of Pharmacology" (Japon), Volume 18, pages 9-18 , sur des rats mâles de souche Donryu pesant de 200 à 230 g. On place les animaux dans une cage à stress et on les plonge pendant 8 heures, jusqu'au niveau de leur appendice xiphorde, dans un bainmarie maintenu à 230C. Àu bout de la période de stress, on tue les animaux en les assommant d'un coup. On prélève leur estomac, on le fait gonfler à l'aide de 10 ml d'une solution de formol à 1% et on le place dans une solution de formol à 1%.On ouvre les estomacs le long de la grande courbure et on les examine macroscopiquement, afin de déceler les lésions présentes. On calcule l"'indice d'ulcération" comme étant la somme de la longueur des lésions décelées. On évalue l'effet inhibiteur de l'ulcération des médicaments indiqués au tableau 2 en les administrant par voie orale aux animaux d'essai, aux doses indiquées au tableau 2, immédiatement avant de soumettre les animaux au stress. On dissout les médicaments dans une solution aqueuse de Polysorbate 80 à 0,4% et on administre 0,2 ml de cette solution pour 100 g de poids corporel. Puis on calcule, dans chaque cas, le pourcentage dtinhibition. Au tableau 2, les composés A, B et C sont les mêmes composés suivant l'invention que ceux identifiés par ces lettres au tableau 1; et les résultats obtenus avec PGE1 et PGE2 (c'est-à-dire les prosta glandines E1 et E2) sont rapportés à titre de comparaison. Les résultats montrent que les composés A et B sont significativement plus puissants que PGE1 et pratiquement aussi puissants que PGE2 comme inhibiteurs des ulcères dus à un stress. TABLEAU 2 Inhibition d'ulcères de stress chez le rat Médicament Dose (mg/kg) Nombre d'animaux Pourcentage d'inl@@ition omposé A 0,3 10 12 1,0 10 73 Composé B 0,3 10 11 1,05 92 Composé C 5,0 S 9 10 10 40 GE1 1,0 15 0 3,0 5 98 GE2 0,3 25 17 - 1,0 10 60 Il découle de l'étude pharmacologique ci-dessus que les composés suivant la présente invention sont intéressants, notamment, comme agents anti-ulcéreux.On peut les administrer par voie parentérale ou, de préférence, par voie orale, sous diverses formes classiques, par exemple sous forme de comprimés, de gélules et de solutions injectables ainsi que sous forme de suspensions. La posologie optimale varie suivant le poids corporel, l'âge et l'état du malade, mais est généralement de 0,5 à 100 mg par jour chez l'adulte et, de façon ap- propriée en subdivisant la dose, par exemple en trois ou quatre prises par jour. En consequence, l'invention vise également une composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, en association avec un vehicule ou diluant pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut être préparée de manière classique, en utilisant des véhicules et diluants pharmaceutiques solides ou liquides et, éventuellement, des adjuvants pharmaceutiques du type approprié pour le mode d'administration envisagé. Il est préférable que la composition soit présentée sous forme de doses unitaires. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables consistant à réduire un composé répondant à la formule générale (dans laquelle A, R, R, R3 et R4 ont les significations précitées et Z représente un groupe protecteur du carbonyle), obtenant ainsi un composé répondant å la formule: (dans laquelle A, R1, R2, R, R4 et Z ont les significations précitées), b éliminer le groupe protecteur du carbonyle du produit de la réduction, obtenant ainsi un composé répondant à la formule (I) et, éventuellement, à salifier le composé de formule (I) afin d'obtenir un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Le groupe protecteur du carbonyle, Z, est de préférence un groupe oxime, un groupe dialcoxy de 1 à 5 atomes de carbone dans chaque fragment alcoyle (par exemple diméthoxy ou diéthoxy), un groupe alcoylènedioxy de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple méthylènedioxy ou éthylènedioxy) ou un groupe alcoylènedithio de 1 à 5 atomes de carbone (par exemple éthylènedithio ou triméthylènedithio). Il est préférable d'effectuer la réduction du composé (II) dans un solvant organique inerte, en utilisant comme agent réducteur un complexe d'hydrure métallique, notamment un borohydrure de métal alcalin ( par exemple le borohydrure de sodium, le borohydrure de potassium, le borohydrure de lithium,- le cyanoborohydrure de sodium, ou le 9b-boroperhydronaphtaléno hydrure de lithium), un hydrure double d'aluminium et de métal alcalin (par exemple l'hydrure d'aluminium et de tri-t.butoxy lithium ou l'hydrure d'aluminium et de triméthoxylithium) ou le borohydrure de zinc. Le solvant organique inerte utilisé est de préférence un alcool (par exemple le méthanol ou 1' éthanol), un éther (par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diglyme) ou un dialcoylformamide (par exemple le diméthylformamide).On peut également effectuer la réduction suivant Meerein-ponndorf-Verley, à l'aide d'isopropylate d' aluminium et d'isopropanol. Il est préférable d'effectuer la réduc tion à une température relativement basse, généralement comprise entre -100C et la température ambiante. Le temps de réaction dépend principalement de la température de réaction et du type d'agent réducteur utilisé, mais il est généralement de 30 minutes à 5 heures. Une fois la réduction terminée, on peut recueillir le produit de formule (III) cherché, à partir du mélange réactionnel, de façon classique: par exemple on additionne le mélange réactionnel d'un acide organique (par exemple l'acide formique ou acétique) afin de décomposer tout excès d'agent réducteur, on extrait le mélange à l'aide d'un solvant organique, on lave l'extrait organique à lteau, on sèche et on distille le solvant pour obtenir le produit cherché. Si nécessaire, on peut purifier le produit ainsi obtenu de façon classique, par exemple par chromatographie sur colonne ou chromatographie en couche mince. Le moyen utilisé pour éliminer le groupe protecteur Z du composé de formule (III), afin d'obtenir un groupe carbonyle libre, dépend de la nature du groupe protecteur utilisé. Par exemple, on peut éliminer un groupe oxime protecteur par traitement à l'aide d'un acide, de préférence un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, sulfurique ou l'acide nitreux ou un acide organique comme l'acide pyruvique. On peut également éliminer un groupe protecteur dialcoxy (par exemple diméthoxy ou diéthoxy) ou alcoylènedioxy (par exemple méthylènedioxy ou éthylènedioxy) par traitement à l'aide d'un acide, de préférence un acide organique comme l'acide formique, acétique, propionique, butyrique, oxalique, malonique, p-toluènesulfonique ou picrique, ou un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique. On peut éliminer un groupe protecteur alcoylènedithio (par exemple éthylènedithio ou triméthylènedithio) par traitement au chlorure mercurique. Il est préférable d'effectuer la réaction d' élimination du groupe protecteur en présence d'un solvant.Le choix du solvant n'est pas particulièrement critique, tant qu'il est inerte vis-à-vis de la réaction, mais les solvants préférables sont: l'eau, des alcools tels que le méthanol et l'éthanol, des éthers tels que le tétrahydrofuranne et le di-oxanne, des cétones comme l'acétone, ainr si que des mélanges de ces solvants organiques avec de l'eau. La température de réaction n'est pas non plus particulièrement critique, mais est de préférence comprise entre la température ambiante et 60C. Le temps de réaction dépend de la nature du groupe protecteur à éli miner et de condition utilisées pour son élimination. Une fois la réaction d'élimination du groupe protecteur torni née, on peut recueillir le composé de formule ( I ) cherché, à partir du mélange réactionnel, de façon classique. Par exemple, on nontralile le mélange reactionnel par addition d'une base comme l'acétate de sodium, on évapore le solvant, on extrait le résidu à l'aide d'un solvant organique, on lavo l'extrait à l'eau et on le sèche, puis on évapore le solvant de extrait afin d'obtenir le composé cherché. Si nécessaire, on peut purifier le produit ainsi obtenu, de façon classique, par exemple par chromatographie sur colonne ou chromatographie en couche mince. Lorsque le produit ainsi obtenu est un ester [c'est-à-dire un composé de formule (î) dans lequel R est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, on peut le convertir en l'acide libre correspondant [c'est-à-dire un composé de formule (I) dans lequel R4 est un atome d'hydrogène] ou en sel pharmaceutiquement acceptable, de fa çon classique. Par exemple, on peut hydrolyser 11 ester par traitement à l'aide d'un acide comme l'acide acétique ou chlorhydrique, ou à 1' aide d'une base comme l'hydroxyde de sodium ourle carbonate de sodium et, é-entuellement, on peut salifier l'acide pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable, comme ceux précédemment cités. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent exister sous forme de quatre isomères optiques différents, suivant la configura- tion des substituants sur la chaque latérale insaturée. On peut dédoubler les mélanges racémiques de ces isomères de façon classique, afin d'obtenir les diastéréoisomères optiquement purs. Les composés de formule (II) utilisés comme substances de départ pour la préparation des composés suivant l'invention sont également nouveaux et peuvent être préparés par le procédé représenté à l'aide du schéma réactionnel suivant, dans lequel A, R, R, R , R4 et Z ont les significations précitées et R5, R6, R7 et R8 peuvent représenter des groupes alcoyle identiques ou différents contenant chacun de 1 à 6 atomes de carbone. Au premier stade du schéma réactionnel ci-après, on peut prSpa- rer le composé (V) en traitant le composé (IV) par un halogénure de métal alcalin (comme l'iodure de sodium, le bromure de sodium, l'io- dure dé potassium ou le bromure de potassium) et uu acide organique (comme acide acétique ou l'acide propionique). Il est préférable Préparation des composés de formule (II) J.Org.Chem.,33, 4508 (1968) d'effectuer la réaction dans un solvant organique inerte (comme le benzène, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, l'éther ou l'éther diméthylique du méthylène glycol) et à une température de 80 à 1500C. On peut préparer le composé (VI) en faisant réagir le composé (V) avec de l'éthylène glycol en présence d'un acide de Lewis (par exemple le trifluorure de bore). Il est préférable d'effectuer cette réaction dans un solvant organique inerte (comme le dichlorométhane, le chloroforme ou le benzène) à une température comprise entre 0 C et la température-ambiante. On peut préparer le composé (vil) en traitant le composé (v') par une base de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, 1' éthylate de potassium ou l'hydroxyde de sodium), de préférence dans un solvant organique inerte (comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le méthanol) et à-une température de 0 C à la température de reflux du mélange réactionnel. On peut préparer le composé (IX) en faisant réagir le composé VIII) sur un composé répondant à la formule: X-COOR7 (dans laquelle R7 a la signification précitée et X1 représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode) en présence dtune base (comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, la triéthylamine, la pyridine ou la N-méthylpipéridine), de préférence à une température inférieure àla température ambiante. On peut preparer le composé (X) en traitant le composé (IX) par un acide (par exemple l'acide formique, acétique, chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique), de préférence dans un solvant tel que l' eau, le méthanol, l'éther ou l'acétone et à une température de O à 600C. On peut préparer le composé (XI) en faisant réagir le composé (X) avec une base, par exemple un alcoolate de métal alcalin (comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium ou le t.butylate de po tassium), un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium) ou un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium).Il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne, l'éther ou le benzène, à une température de -500C à 800C, sous un gaz inerte (par exemple l'argon ou hélium; On peut préparer le composé (XII) en faisant réagir le composé (XI) avec un composé répondant à la formule:: X2~A-COOR8 (dans laquelle A et R ont les significations précitées et X représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode), en présence d'un réactif basique tel qu'un métal alcalin (par exemple du sodium métallique), un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium) ou un alcoolate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium ou l'éthylate de potassium). il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant organique inerte (par exemple le benzène, l'éther, le tétrahydrofuranne, l'hexaméthylphosphoramidè ou le diméthylsulfoxyde) k une température inférieure à la température ambiante et sous un gaz inerte (par exemple l'argon ou l hélium). On peut préparer le composé (XIII) en traitant le composé (XII) par un réactif basique (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'acétate d'ammonium, le phosphate disodique, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium), de préférence dans un solvant (notamment l'eau, le méthanol, l'éther, le dioxanne ou un mélange d'eau et d'un de ces solvants organiques), à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, sous un gaz inerte (par exemple l'argon ou 1' hélium). On peut préparer le composé (XIV) en traitant le composé (XIII) par un réactif protecteur du carbonyle fournissant le groupe protecteur Z. Comme exemples préférés de ces réactifs, on citera des hydroxylamines comme l'hydroxylamine elle-même , la méthylhydroxylamine et l'hydroxylamine sulfonate de sodium qui forment un groupe-protecteur oxime; des esters d'acide orthoformique comme l'orthoformiate de méthyle et l'orthoformiate d'éthyle, qui forment un groupe protecteur cétal; des alcoylène glycols comme le méthylène glycol et l'éthylène glycol qui forment un groupe protecteur cétal cyclique; et des al coylène dithioglycols comme l'éthylène dithioglycol et le triméthylène dithioglycol qui forment un groupe protecteur {biDcélal cyclique.On effectue la réaction du composé (XIII) avec une hydroxylamine en présence d'une base, par exemple l'hydroxyde de sodium. On effectue la réaction du composé (XIII) avec un ester dtacide orthoformique, un alcoylène glycol ou un alcoylène dithioglycol en présence d'une petite quantité d'un acide, par exemple un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou sulfurique, un acide organique tel que l'acide benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, picrique ou trifluoracétique ou un acide de Levis comme le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium ou le chlorure de zinc.Si l'agent protecteur est un ester d' acide orthoformique, l'acide préféré est l'acide sulfurique ou chlorhydrique concentré; tandis que si l'agent protecteur est un alcoylène glycol, acide préféré est l'acide p-toluènesulfonique. Il est préféra-ble d'effectuer la réaction en présence d'un solvant (par exemple le benzène, le toluène, le dichlorométhane ou le chloroforme), et la température de réaction est généralement comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel; mais, lorsqu'on utilise un acide minéral ou un acide de Lewis, il est préférable d'effectuer la réaction à une température comprise entre -200C et la température ambiante, tandis que lorsqu'on utilise un acide organique, il est préférable d'effectuer la réaction à peu près à la température du reflux. On peut préparer le composé (xV) en traitant le composé (FIV) par un agent oxydant, par exemple le trioxyde de chrome, un complexe trioxyde de chrome/pyridine, le bichromate de sodium, un complexe diméthylsulfoxyde/chlore, ou un complexe sulfure de méthyle/N-chloro succinimide. Il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant comme l'acide acétique, le dichlorométhane ou le chloroforme, à une température comprise entre OOC et la température ambiante. On peut préparer le composé de formule (XVI) dans lequel R4 est un atome d'hydrogène en traitant le composé (V) par un acide (par exemple l'acide formique, acétique, chlorhydrique ou sulfurique) ou avec une base (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de sodium), de préférence dans un solvant (par exemple l'eau, le méthanol ou l'éther), à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.Dans tous les autres cas, clest-à-dire lorsqu'on souhaite préparer un composé dans lequel R4 est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, on peut passer ce stade du schéma réactionnel car, en choisissant le groupe R8 de façon appropriée, les composés (V) et (XVI) sont identiques. C'est ainsi que lorsque R4 est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, on peut préparer le composé (II) directement à partir du composé (XV). On peut préparer le composé (II) en faisant réagir le composé (XV) ou (XVI), suivant les cas, avec un réactif de Wittig de formule OR (dans laquelle R a la signification précitée et R9 représente un groupe alcoyle de 2 à 5 atomes de carbone ou un groupe phényle), en utilisant au moins une mole, et de préférence de 2 à 10 moles, de réactif de Wittig par mole du composé (V) ou (XVI). On effectue habituellement la réaction dans un solvant organique inerte comme l' éther, le benzène, le toluène, lthexane, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, à une température de 0 C à la température de reflux du mélange réactionnel (mais, de préférence, à une température inférieure ou égale à la température ambiante) et sous un gaz inerte (par exemple l'argon ou 1' hélium). Le temps de réaction est généralement de 5 à 30 heures, suivant la température et la concentration du mélange réactionnel, et suivant la nature du réactif de Wittig particulièrement utilisé. A la fin de l'un quelconque des stades réactionnels utilisés pour la préparation des composés de formule (II), on peut isoler le produit cherché du mélange réactionnel en faisant appel à des modes opératoires classiques, par exemple en évaporant le solvant utilisé dans la réaction ou en ajoutant de l'eau et en extrayant le mélange à l'aide d'un solvant non miscible avec l'eau; si nécessaire, on peut purifier le produit brut obtenu, de façon classique, par exemple par recristallisation ou chromatographie. Les Préparations 1 à 5 ci-après illustrent la synthèse des composés de formule (II) et les Exemples 1 à 10 qui suivent illustrent la préparation de composés suivant l'invention. Il est bien entendu que ces exemples non limitatifs sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'inventiong PREPARATION 1 Préparation du 9-éthylènedioxy-11&alpha;,16,16-triméthyl-15-oxoprost-13 (trans)-énoate de méthyle (ii) (1) 3&alpha;-Méthyl-4&alpha;-éthoxycarbonyloyolopentanone (V) Dans 250 ml d'éther diméthylique du diéthylène glycol on dissout 70 g de 2ss-méthoxycarbonyl-3&alpha;-méthyl-4&alpha;-éthox6ycarbonylcyclopentanone et on ajoute à la solution 25 ml d'acide acétique cristallisable et 165 g d'iodure de sodium.On chauffe le mélange au reflux pendant une heure. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange réactionnel, on dilue à l'aide de 1,5 litre d'eau et on sature à 1' aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange à l'éther. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite. On distille le résidu huileux sous vide poussé et on fait passer à 74-77 C, sous une pression de 0,9 mm de mercure, obtenant ainsi 39,8 g du produit cherché. I.R. (film liquide) max cm-1: 1745, 1730, 1200 R.M.N. (CDCl3) : ppm : 1,10 (3H, doublet, CH) 1,30 (3H, triplet, -CH2CH3) 4,25 (2H, quadruplet, CH2CH3) (2) 1-Ethylènedioxy-3&alpha;-méthyl-4-éthoxycarbonyloyolopentene (VI) Dans 700 ml de benzène on dissout 39,8 g de 3&alpha;-méthyl-4&alpha;-éthoxy- carbonylcyclopentanone et on ajoute à la solution 45 ml d'éthylène glycol et 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures, en éliminant l'eau formée par distillation azéotropique. On remplace le benzène perdu par une quantité équivalente de benzène, toutes les heures.Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange réactionnel, on lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée dthydrogénocarbonate de sodium et à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi 50,2 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) -J max. cm-1 : 1735, 1730, 1330, 1180, 1040. R.M.N. (CDCl3): ppm : 1,05 (3H, doublet -CH3) 1,28 (3E, triplet, -CH2CH3) 3,88 (4H, singulet, 4,13 (2H, quadruplet, Spectre de masse M : 214 (C11H1804) (3) 1-Ethylènedioxy-3&alpha;-méthyl-4ss-éthoxycarbonylcyclopentane (VII) On dissout 0,6 g de sodium métallique dans 50 ml d'éthanol qu' on additionne de 50 ml de benzène. On ajoute, au mélange, 5,0 g de 1 -éthylènedioxy-3i-méthyl-4ti-éthoxycarbonylcyclopentane, puis on agite pendant 3 heures à 600C. On refroidit le mélange réactionnel, on dilue avec 150 ml d'eau glacée et on sature à l'aide de chlorure de sodium.On extrait le mélange, deux fois, à l'aide de 250 ml d' éther. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec, obtenant ainsi 2,2 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide)-1 max cm-1 : 1730, 1330, 1160, 1040 R.M.N. (CDCl3 )5 : ppm : 1,10 (3H, doublet, -CH3) 1,25 (3H, triplet, CH2CH3) 3,90 (4H, singulet, 4,16 (2H, quadruplet, -CH2CH3) Spectre de masse M : 214 (C11H18O4) (4) 1-Ethylènedioxy-3&alpha;-méthyl-4ss-hydroxyméthylcyclopentane (VIII) On dissout 11,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 900 ml d'éther anhydre. On agite la solution sous argon, en maintenant la température interne à 5 C. On additionne la solution, goutte à goutte, dlune solution de 61,4 g de l-éthylènedioxy-3d-méthyl-4r-éthoxy- carbonylcyclopentane dans 150 ml d'éther anhydre. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes, puis on refroidit. On ajoute 62 ml d'acétate d'éthyle au mélange et on agite pendant 20 minutes. On ajoute au mélange 48 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 3% et on agite pendant 1,5 heure. Une fois la réaction terminée, on filtre l'insoluble qu'on lave au chloroforme. On distille le solvant du filtrat et des lavages, sous pression réduite, obtenant ainsi 48,0 g du produit souhaité sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm : 3450, 1320, 1040, 1015 R.N.N. (CDCl3) g: ppm : 1,08 (3H, doublet, -CH3) 2,48 (1H, singulet, -OH) 3,62 (2H, multiplet, -CH2OH) 3,87 (4H, singulet, (5) 1-Ethylènedioxy-3&alpha;-méthyl-4ss-éthoxycarbonyloxyclo- pentane (IX) On dissout 49,0 g de 1-éthylènedioxy-3&alpha;-méthyl-4&alpha;-hydroxyméthyl- cyclopentane dans un mélange de 300 ml de pyridine et 200 ml de benzène anhydre et on additionne la solution, goutte à goutte, de 60,5 g de chloroformiate d'éthyle, en refroidissant sur la glace, puis on agite à température ambiante pendant 20 minutes.Une fois la réaction terminée, on dilue le mélange à l'aide de 500 ml d'eau glacée et on extrait 2 fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec, obtenant ainsi 68,0 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm-1 : 1745, 1260, 1010 R.M.N. (CDCI3) # : ppm : 1,05 (3H, doublet, -CH3) 3,88 (4H, singulet, 4,10 (2H, multiplet, -CH20COO-) 4,17 (2H, quadruplet, -OCH2CH3) (6) 3&alpha;-Méthyl-4ss-éthoxycarbonyloxyméthylcyclopentanone (X) On dissout 68,0 g de 1-éthylènedioxy-3&alpha;-méthyl-4ss-éthoxycarbo nyloxyméthylcyclopentane dans 600 ml d'acétone. On ajoute au mélange 30 ri de solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 7%, en refroidissant sur de la glace, puis on agite à température ambiante pendant 2 heures. Une fois la réaction terminée, on dilue le mélange à l'aide de 1,3 litre d'eau et onsature à l'aide de chlorure de sodium.On extrait le mélange par 500 ml de benzène, puis on réextrait par 500 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 55,0 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm-1 : 1740, 1260, 1010, 795. R.M.N. (CDCI3) 6 : ppm : 1,12 (3H, doublet, -CH3) 1,30 (3H, triplet -CH2CH3) 4,18 (2H, quadruplet, -CH2CH3) 4,20 (2H, multiplet, -CH-2OCOO) Spectre de masse K : 200,2 (C10H16O) (7) 2ss-Carboxy-3ss-hydroxyméthyl-4&alpha;-méthyl cyclopentanone-2,3(&alpha;)-lactone (XI) On dissout 48,0 g de 3&alpha;-méthyl-4ss-éthoxycarbonyloxyméthylcyolo- pentanone dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute à la solution une suspension de 50,0 g de tert.butylate de potassium (cristaux contenant une molécule de tert.butanoi) dans 1 litre de tétrahydrofuranne anhydre, sous argon, à une température de -40 à -300C, pendant une heure.Une fois la réaction terminée, on ajoute 30 ml d'acide acétique cristallisable au mélange réactionnel et on distille le solvant sous pression réduite. On ajoute au résidu 1 litme d'éther et 1 litre de benzène et on filtre les cristaux obtenus. On distille le solvant du filtrat sous pression réduite, obtenant ainsi 40 g de résidu huileux qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, obtenant ainsi 23,8g du produit cherché, sous forme de cristaux fondant à 81-830C. I.R. (Nujol) max cm-1 : 1770, 1725, 1180, 1150, 1040 R.M.N. (CDCl3) & ppm: 1,27 (3H, doublet, 3,48 (1H, doublet, 4,1 - 4,7 (2H, mul Analyse élémentaire: Calculé, pour C8H1003: C, 62,32; H, 6,54 Trouvé C, 62,27;H, 6,43 (8) 2ss-Carboxy-3ss-hydroxyméthyl-2ss-(6-méthoxycarbonylhexyl) 4&alpha;-méthylcyolopentenone-2,3(&gamma;)-lactone (XII) On dissout 23,5 g de 2ss-carboxy-3ss-hydroxyméthyl-4&alpha;-méthylcyolo pentanone-2,3 (&gamma;)-lactone dans 400 ml d'hexaméthylphosphoramide, On ajoute à la solution une solution de 31,2 g de tert.butylate de potassium (cristaux contenant une molecule de tert.butanol) dans 95 ml d'hexaméthylphosphoramide sous argon, à une température de 10 à 15 C, en 20 minutes. On ajoute au mélange 47,4 g de 7-iodo-énanthoate de méthyle à une température de 8 à 150C, en 30 minutes, puis on agite pendant une heure.Une fois la réaction terminée, on dilue le mélange à l'aide de 2 litres d'eau glacée contenant 20 ml d'acide acétique et on sature à l'aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange, trois fois, à l'aide de 70u ml de benzène. On lave les extraits à l' eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec; obtenant ainsi un résidu huileux qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane. On obtient 34,9 g du produit cherché sous forme de cristaux fondant à 62,5-64,5 C. I.R. (Nujol) : max cm-1 : 1780, 1740, 1190, 1170 R.M.N. (CDCl3) &gamma; : ppm :1,25 (3B, doublet, -CH3) 3,70 (3H, singulet, -COOCH3) 4,34 (2H, multiplet Analyse élémentaire: Calculé pour C16H24O5 : C, 64,84; H, 8,16 Trouvé : C, 64,87; H, 8,34 (9) 2&alpha;-(6-Méthoxycarbonylhexyl)-3ss-hydroxyméthyl- 4&alpha;-méthylcyclopentanone (XIII) On dissout 10,5 g de 2ss-carboxy-3ss-hydroxyméthyl-2&alpha;-(6-méthoxy- carbonylhexyl)-4-méthylcyclopentanone-2,3(t)-lactone dans un mélange de 500 ml de méthanol et 1000 ml d'une solution aqueuse d'acétate de sodium à 10%, puis on chauffe au reflux pendant 4 heures.On refroidit le mélange réactionnel, on dilue à l'aide d'un litre d'eau et on sature à l'aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange par 500 ml de benzène et on ré-extrait par 200 ml d'éther. On lave extrait successivement à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 5 et à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, ce qui fournit 8,4 g d'un résidu huileux qu'on recristallise dans un mélange d'éther et de n-hexane, obtenant ainsi 2,7 g de substance de départ n'ayant pas réagi. On soumet la liqueur-mère à une chromatographie sur colonne, en utilisant 60 g de gel de silice, et on obtient 3,75 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide)max cm-1 : 3450, 1740, 1170, 1065 R.M.N. (CDCl3) # : ppm: 1,16 (3H, doublet, -CH3) 3,68 (3H, singulet, -COOCH3) 3,87 (211, doublet, -CH2OH) (10) 1-Ethylènedioxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhexyl)- 3ss-hydroxyméthyl-4&alpha;-méthylcyclopentane (XIV) On dissout 3,6 g de 2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhexyl)-3ss-hydroxy- méthyl-4ç-méthiylcyclopentanone dans 300 ml due benzène et on ajoute à la solution 6 ml d'éthylène glycol et 150 mg d'acide p-toluènesulfo nique. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures, en éliminant l'eau produite par distillation azéotropique.On remplace le benzène perdu à l'aide d'une quantité équivalente de benzène, à intervalles de temps réguliers. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange, on lave successivement à l'aide d'une solution aqueuse d' hydrogénocarbonate de sodium à 5% et à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 4,1 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm 1 : 3500, 1740, 1200, 1175, 1025, 955 R.M.N. (CDCI3) # : ppm : 1,08 (3H, doublet, -CH3) 3,65 (5H, singulet, -COOCH3 et -CH2OH) 3,90 (4H, singulet, (11) 1-Ethylènedioxy-2&alpha;- (6-méthoxycarbonylhexyl) 3ss-formyl-4&alpha;-méthylcyclopentane (XV) A un mélange de 250 ml de dichlorométhane anhydre et 15 ml de pyridine on ajoute, peu à peu, 9,14 g d'anhydride chromique à 150C, sous argon, puis on agite à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute à la solution une solution- de 4,1 g de 1-éthylènedioxy-2&alpha;- (6-méthoxycarbonyihexyl)-3/3-hydroxyméthyl-4-méthyicyclopentane dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, et on agite pendant 20 minutes. Une fois la réaction terminée, on dilue le mélange réactionnel à l' aide de 1 litre d'éther et on filtre les produits insolubles. On lave lè filtrat successivement à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 3%, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 3%, une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 3,8 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm-1 : 2720, 1740, 1720, 1200, 1170, 1025 R.M.N. (CDCI3) # : ppm : 1,05 (3H, doublet, -CH3) 3,67 (3H, singulet, -COOCH3) 3,90 (4H, large singulet, 9,47 (1H, doublet, -CHO) (12) 9-Ethylènedioxy-11&alpha;, 16, 16-triméthyl-15- oxoprost-13(trans)-énoate de méthyle (II) On dissout 2,53 g de 1-éthylènedioxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhexyl) -3ss-formyl-4&alpha;-méthylcyclopentane dans 60 ml de dioxanne et on ajoute à la solution 5,6 g de 2-oxo-3,3-diméthylheptylidènetri-n-butylphosphorane . On chauffe le mélange au reflux pendant 2 jours.Une fois la réaction terminée, on distille le solvant sous pression réduite, le séparant ainsi du mélange réactionnel, et on chromatographie le résidu sur colonne de 250 g d'alumine (neutre, qualité III, fournie par la Société Woslm Company), obtenant ainsi 2,03 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm-1 : 1740, 1690, 1620, 1170, 1040 R.M.N. (CDCI3) # : ppm : 3,66 (3H, singulet, -COOCH3) 3,90 (4H, singulet, 6,30-7,00 (2H, multi preparation 2 9-Ethylènedioxy-11&alpha;-méthyl-15-oxoprest-13(trans)-éncate de méthyle (II) On dissout 3,85 g de 1-éthylènedioxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhexyl) -3ss-formyl-4&alpha;-méthylcyclopentane dans 50 ml d'éther et on ajoute à la solution 5,0 g de 2-oxo-heptylidènetri-n-butylphosphorane . On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit, sous argon. On élimine le solvant du mélange réactionnel, par distillation, et on chromatographie le résidu sur colonne de 300 g d'alumine (Woelm, neutre, qualité III), obtenant ainsi 3,7 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm1: 1740, 1690, 1670, 1625, 1195, 1170, 1030 R.M.N. (CDCI3) # : PPM : 0,94 (3H, doublet, -CH3) 3,65 (3H, singulet, -COOCH3) 3,90 (4H, large, 6,10 (1H, doublet, 6,45-6,88 (1H, multiplet Spectre de masse M : 408 (C24H4005) U.V. &gamma;Ethanol : 230,6 nm (# = 13900). PREPARATION 3 9-Ethylènedioxy-11&alpha;-méthyl-15-oxo-20-éthylprost- 13(trans)-énoate de méthyle (II) On dissout 2,54 g de 1-éthylènedioxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhexyl) -3ss-formyl-4&alpha;-méthylcyclopentane dans 50 ml d'éther et on ajoute à la solution 3,0 g de 2-oxononylidènetri-n-butylphosphorane . On agite le mélange à température ambiante pendant 16 heures. On distille le solvant sous pression réduite, le séparant ainsi du mélange réactionnel, et on chromatographie le résidu sur colonne de 210 g d'alumine(Woelm, neutre, qualité III), obtenant ainsi 2,84 g du produit cherché sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm-1 : 1740, 1690, 1670, 1630, 1200, 1170, 1030 R.M.N. (CDCI3) # : ppm : 3,67 (3H, singulet, -COOCH3) 3,90 (4H, singulet, 6,08 (1H, doublet 6,46-6,90 (1H, multiplet, PREPARATION 4 9-Ethylènedioxy-11&alpha;,20-diméthyl-15-oxo- prost-13(trans)-énoate de méthyle (il) On dissout 2,14 g de 1-éthylènedioxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhexyl) -3P-formyl-4d-méthylcyclopentane dans 50 ml d'éther et on ajoute à la solution 2,8 g de 2-oxooctylidènetri-n-butylphosphorane. On agite le mélange à température ambiante pendant 16 heures. On débarrasse le mélange réactionnel du solvant, par distillation, et on chromatographie le résidu sur colonne de 150 g d'alumine (Woelm, neutre, qualité III), obtenant ainsi 2,04 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm-1 : 1740, 1690, 1670, 1630, 1195, 1170, 1035, 985 R.M.N. (CDCl3) # : ppm: 3,68 (3H, singulet, -COOCH3) 3,92 (411, singulet, 6,08 (1H, doublet, 6,68 (1H, multiplet PREPARATION 5 9-Ethylènedioxy-11&alpha;-méthyl-15-oxo-20-n-propylprost 13(trans)-énoate de méthyle (II) On dissout 2,22 g de 1-éthylènedioxy-2&alpha;-(6-méthoxycarbonylhexyl) -3ss-formyl-4&alpha;-méthylcyclopentane dans 50 ml d'éther et on ajoute à la solution 3,04 g de 2-oxodécylidènetri-n-butylphosphorane. On agite le mélange à température ambiante pendant t6 heures.On débarrasse le mélange réactionnel du solvant, par distillation sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de 190 g d'alumine (Woelm, neutre, qualité III), obtenant ainsi 2,58 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm 1 : 1740, 1695, 1670, 1628, 1195, 1170 R.M.N. (CDCl3) # : ppm: 3,68 (3H, singulet, -COOCH3) 3,90 (4H, singulet, 6,08 (111, doublet, 6,70 (1H, multiplet, EXEMPLE 1 9-Oxo-11&alpha;, 16,16-triméthyl-15&alpha;(ou ss)-hydroxyprost13(trans)-énoate de méthyle (I) (1) 9-Ethylènedioxy-11&alpha;,16,16-triméthyl-15- hydroxyprost-13(trans)-énoate de méthyle (III) On dissout 1,95 g de 9-éthylènedioxy-11&alpha;,16,16-triméthyl-15- oxoprost-13(trans)-énoate de méthyle dans 60 ml de méthanol absolu. On ajoute à la solution 0,17 g de borohydrure de sodium, sous argon, à une température de 3 à 50C, puis on agite pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel par 150 ml d'eau glacée contenant 1 ml d'acide acétique cristallisable et on sature à l'aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange par 3 x 10 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec, obtenant ainsi 1,96 g d'huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de 50 g de gel de silice, obtenant ainsi 1,58 g de 9éthylènedioxyS ,16,16-triméthyl-15-hydroxyprost-13(trans) énoate de méthyle sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm-1 : 3500, 1740, 1200, 1170, 1030, 975 R.M.N. (CDC13) : ppm : 3,66 (3H, singulet, -COOCH3) 3,87 (4H, singulet, 5,50 (2H, multiplet, (2) 9-Oxo-11&alpha;, 16,16-triméthyl-15&alpha;(ou ss)-hydroxyprost 13(trans)-énoate de méthyle (I) On dissout 1,5 g de 9-éthylènedioxy-11&alpha;, 16,16-triméthyl-15- hydroxyprost-13(trans)-énoate de méthyle dans 50 ml d'acétone et on ajoute à la solution 12 ml d'acide chlorhydrique à 7% à une tempéra ture de 3 à 50C, puis on agite pendant une heure. On dilue le mélange à l'aide de 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait par 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle.On lave les extraits à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore k sec sous pression réduite, obtenant ainsi 1,40 g d'huile qu'on chromatographie sur une couche mince de gel de silice et qu'on développe à l'aide d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1/1). On obtient 0,28 g de 9-oxo-11&alpha;,16,16-triméthyl-15&alpha;-hydroxyprost 13(trans)-énoate de méthyle à partir de la portion présentant un Rf de 0,3 environ et 0,56 g de 9-oxo-11&alpha;,16,16-triméthyl-15ss-hydroxy- prost-13(trans)-énoate de méthyle à partir de la portion présentant un Rf de 0,4 environ. 9-Oxo-11&alpha;, 16,16-triméthyl-15&alpha;-hydroxyprost-13(trans)-énoate de méthyle I.R. (film liquide) max cm-1 : 3500, 1735, 1200, 1170, 970 R.M.N. (CDCI3) # : ppm : 3,58 (3H, singulet, -COOCH3) 3,75 (1H, doublet, 5,50 (2H, multiplet, Spectre de masse :M # : 394 (C24H42O4) 9-Oxo-11&alpha;, 16,16-triméthyl-15ss-hydroxyprost-13(trans)-énoate de méthyle I.R. (film liquide) max cm-1 : 3500, 1740, 1200, 1170, 970 R.M.N. (CDCl3) # : ppm : 3,60 (3H, singulet, 3,80 (1H, doublet, 5,50 (2H, multiplet, Spectro de masse : M# : 394 (C24H42O4) EXEMPLE 2 Acide 9-oxo-11,16,16-triméthyl-15x-hydroxyprost-13(trans)-énoïque On dissout 0,23 g de 9-oxo-11&alpha;,16,16-triméthyl-15&alpha;-hydroxy- prost-13(trans)-énoate de méthyle dans 5 ml de méthanol et on ajoute à la solution 2,2 ml d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 5%, en refroidissant sur de la glace, puis on agite à température ambiante pendant une heure.On dilue le mélange réactionnel à l'aide de 100 ml d'eau glacée, on le rend faiblement acide en ajoutant de 1' acide chlorhydrique dilué et on le sature à l'aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à 11 aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sè che sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 0,23 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de 3 g de gel de silice, ce qui fournit 0,21 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm : 3450, 3150, 2700, 1740, 1710, 1470, 1170, 970 R.M.N. (CDCl3) & ppm : 3,87 (1H, doublet, 5,05 (2H, multiplet, 5,62 (2H, multiplet, Spectre de masse : M # : 380 (C23H40O4) EXEMPLE 3 Acide 9-oxo-11&alpha;,16,16-triméthyl-15ss-hydroxyprost-13(trans)-énoïque On dissout 0,53 g de 9-oxo-11&alpha;-16,16-triméthyl-15ss-hydroxyprost 13(trans)-énoate de méthyle dans 10 ml de méthanol et on ajoute à la solution 3,4 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%, en refroidissant à l'aide de glace, puis on agite à température ambiante pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel à 1'aide de 100 niL d'eau glacée, on le rend faiblement acide par addition d'acide chlorhydrique dilué et on sature à l'aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange à ltacétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 0,53 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de 6 g de gel de silice, ce qui fournit 0,51 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm : 3450,2650,1740,1710,1470,1250,1165, 970 R.M.N. (CDCl3) # : ppm: 3,85 (1H, doublet, 5,43 (2H, multiplet, 5,58 (2H, multiplet, Spectre de masse M : 380 (C23H40O4) EXEMPLE 4 9-Oxo-11&alpha;,16,16-triméthyl-15&alpha;-hydroxyprost-13(trans)-énoate de potassium On dissout 378 mg d'acide 9-oxo-11&alpha;,16,16-triméthyl-15&alpha;-hydroxy- prost-13(trans)-énoique dans 8 ml de solution aqueuse de méthanol à 30% et on ajoute à la solution 10 ml d'une solution aqueuse de méthanol à 30% contenant 100 mg d'hydrogénocarbonate de potassium, puis on agite à température ambiante pendant une heure.Une fois la réaction terminée, on distille le solvant sous pression réduite, ce qui fournit 463 mg du produit cherché. I.R. (film liquide) max cm-1 : 1593. EXEMPLE 5 9-Oxo-11&alpha;-méthyl-15#-hydroxyprost-13(trans)-énoate de méthyle (I) (1) 9-Ethylènedioxy-11&alpha;-méthyl-15g-hydroxy prost-13(trans)-énoate de méthyle (III) On dissout 3,6 g de 9-éthylènedioxy-11&alpha;-méthyl-15-oxoprost-13- (trans)-énoate de méthyle dans 110 ml de méthanol absolu. On ajoute à la solution 0,33 g de borohydrure de sodium sous argon, à une température de 3 à 5 C, puis on agite pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel à l'aide de 200 ml d'eau glacée contenant 1 ml d'acide acétique cristallisable et on sature à l'aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange par 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore re à sec, ce qui fournit 3,6 g d'huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de 110 g de gel de silice, obtenant ainsi 3,3 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) max cm : 3470, 1740, 1200, 1170, 1030, 970 R.M.N. (CDCl3) : ppm : 0,90 (3H, doublet, -CH3) 3,64 (3H, singulet, -COOCH3) 3,86 (4H, large singulet, (2) 9-Oxo-11&alpha;-méthyl-15@-hydroxyprost-13(trans)-énoate de méthyle (I) On dissout 3,3 g de 9-éthylènedioxy-11&alpha;-méthyl-15#-hydroxyprost- 13(trans)-énoate de méthyle dans 100 ml d'acétone et on ajoute à la solution 25 ml d'une solution aqueuse d 'acide chlorhydrique à 7%, à une température de 3 à 50C, puis on agite pendant une heure. On dilue le mélange à l'aide de 300 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait par 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec, ce qui fournit 3,0 g d'huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de 100 g de gel de silice, obtenant ainsi 2,85 g du produit cherché, sous la forme dtune huile. I.R. (film liquide) max cm-1 : 3470, 1740, 1200, 1170, 975 R.N.N. (CDC13) # : ppm: 3,63 (3H, singulet, -COOCH3) 4,10 (1H, multiplet, 5,52 (2H, multiplet, EXEMPLE 6 Acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha; (ou ss) -hydroxyprost-13(trans)-énoïque (I) On dissout 2,77 g de 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15#-hydroxyprost-13(trans)- énoate de méthyle dans 55 ml de méthanol. On ajoute à la solution 22 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5cjo en refroidissant sur de la glace, puis on agite à température ambiante pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel à laide de 300 ml d'acide chlorhydrique dilué en solution aqueuse et on sature à l'aide de chlorure de sodium.On extrait le mélange par 3 x 100 ml d'acétate d' éthyle. On lave les extraits à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 2,75 g de résidu cristallin qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui fournit 1,06 g d'acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;- hydroxyprost-13 (trans)-énoïque. On évapore la liqueur-mère, ce qui fournit 1,50 g d'acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15ss-hydroxyprost-13(trans)- énolque sous la forme d'une huile qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer au réfrigérateur.On recristallise les cristaux dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, obtenant ainsi des cristaux de l'acide 15ss-hydroxyprostanoïque fondant à 40-420C. Acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;-hydroxyprost-13(trans)-énoïque I.R. (KBr) Nmax cm-1 : 3350, 2700, 1720, 1183, 980 R.M.N. (CD3COCD3) # : ppm : 0,90 (3H, triplet, -CH2CH3) 1,09 (3H, doublet, -CH3) 4,10 (1H, multiplet, 5,59 (2H, multiplet Spectre de masse: M # : 352 (C21H3604) Analyse élémentaire; pour C21H3604: Calculé: C, 71,55; H, 10,30 Trouvé :C, 71,36; H, 10,25 Acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15ss-hydroxyprost-13(trans)-énoïque I.R. (KBr)# max cm-1 : 3400, 3050, 1730, 1720, 1165 R.M.N. (CDCI3) # : ppm : 0,90 (3H, triplet, -CH2CH3) 1,05 (3H, doublet, -CH3) 4,10 (1H, multiplet, 4,40 (2H, multiplet, -COOH et-OH) 5,50 (211, multiplet, Spectre de masse: tel (3: 352 (C21H3604) EXEMPLE 7 9-Oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;-hydroxyprost-13 (trans)-énoate de potassium (I) On dissout 352 mg d'acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;-hydroxyprost- 13(trans)-énoïque dans un mélange de 9 ml de méthanol et 3 ml d'eau et on ajoute à la solution 70 mg de carbonate de potassium. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 395 mg du produit cherché, sous forme pulvérulente. I.R. (paraffine liquide) cm1: 3400, 1735, 1585-1560. EXEMPLE 8 9-Oxo-11&alpha;-méthyl-15#-hydroxy-20-éthylprost 13(trans)-énoate de méthyle (I) (1) 9-Ethylènedioxy-11&alpha;-méthyl-15#-hydroxy-20- éthylprost-13(trans)-énoate de méthyle (III) On dissout 2,79 g de 9-éthylènedioxy-11&alpha;-méthyl-15-oxo-20-éthyl- prost- 13-(trans)-énoate de méthyle dans 90 ml de méthanol absolu et on ajoute à la solution 0,25 g de borohydrure de sodium, sous argon, à une température de 3 à 50C, puis on agite pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel à l'aide de 300 ml d'eau glacée contenant 1 ml d'acide acétique cristallisable et on sature à l'aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle.On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 3,0 g d'huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de 30 g de gel de silice, ce qui fournit 2,54 g du produit cherché, sous la forme d'une huile. I.R. (film liquide) # max cm-1 ; 3480, 1740, 1200, 1170, 970 R.M.N. (CDCl3) # : ppm: 3,67 (3H, singulet, -COOCH3) 3,90 (4H, singulet, 4,08 (1H, multiplet 5,47 (2H, multiplet, (2) 9-Oxo-11&alpha;-méthyl-15(ou ss)-hydroxy-20 éthylprost-13(trans)-énoate de méthyle (I) On dissout 2,49 g de 9-éthylènedioxy-11&alpha;-méthyl-15#-hydroxy-20- éthylprost-13(trans)-énoate de méthyle dans 80 ml d'acétone et on ajoute à la solution 20 ml d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 7%, à une température de 3 à 50C, puis on agite pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel à l'aide de 250 ml d'une solution laqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'acétate d' éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, ce qui fournit 2,21 g huile qu'on soumet à une chromatographie en couche mince sur gel de silice et développe à l'aide d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (1/3). On obtient 0,51 g de 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;- hydroxy-20-éthylprost-13(trans)-énoate de méthyle à partir de la portion présentant un Rf de 0,3 environ et 0,85 g de 9-oxo-11&alpha;-méthyl- 15ss-hydroxy-20-éthylprost-13(trans)-énoate de méthyle à partir de la portion présentant un Rf de 0,4 environ. 9-Oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;-hydroxy-20-éthylprost-13(trans)-énoate de méthye I.R. (film liquide) # max cm-1 : 3500, 1740, 1200, 1170, 970 R.M.N. (CDCI3) # : ppm : 0,86 (3H, triplet, -CH2CH3) 1,07 (3H, doublet, -CH ) 3,68 (3H, singulet, -COOCH3) 4,10 (1H, multiplet, 5,55 (2H, multiplet, Spectre de masse : M# : 394 (C24H42O4) 9-Oxo-11&alpha;-méthyl-15ss-hydroxy-20-éthylmost-13(trans)-énoate de méthyle I.R. (film liquide) # max cm-1 : 3500, 1740, 1200, 1170, 970 R.M.N. (CDCl3) # : ppm: 0,86 (3H, triplet, -CH2CH3) 1,06 (3H, doublet, -CH3 ) 3,68 (3E, singulet, -COOCH3) 4,10 (1H, multiplet, 5,52 (2H, multiplet, Spectre de masse : M# : 394 (C24H42O4) 9 Acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;(ouss)-hydroxy-20-éthylprost 13(trans)-énoique (I) (1) On dissout 0,50 g de 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15&alpha;-hydroxy-20-éthylprost- 13(trans)-énoate de méthyle dans 10 ml de méthanol et on ajoute à la solution 4,4 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%, à une température de 3 à 50C, puis on agite à température ambiante pendant une heure.On dilue le mélange réactionnel à l'aide de 150 ml d'eau glacée, on rend faiblement acide par addition d'acide chlorhydrique dilué et on sature à l'aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle.On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 0,49 g d'huile qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, ce qui fournit 0,30 g du produit cherché. I.R. (paraffine liquide) # max cm-1 : 3470, 1740, 1710, 1200, 970 N.M.R. (CDCl3) # : ppm: 0,87 (3H, triplet, CH2CH2 ) 1,10 (3H, doublet, -CH3 4,10 (1H, singulet, 5,17 (2H, multiplet, 5,48 (2H, multiplet, Spectre de masse: 380 (C23H40O4) Analyse élémentaire: Calculé pour C23H4004: C, 72,59; H, 10,60 Trouvé :C, 72,54; H, 10,60 EXEMPLE 10 Acide 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15ss-hydroxy-20-éthylprost-13(trans)-énoïque On dissout 0,80 g de 9-oxo-11&alpha;-méthyl-15ss-hydroxy-20-éthylprost 13(trans)-énoate de méthyle dans 16 ml de méthanol et on ajoute à la solution 7 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%, à une température de 3 à 50C, puis on agite à température ambiante pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel à l'aide de 200 ml d'eau glacée, on rend faiblement acide et on sature à l'aide de chlorure de sodium. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec sous pression réduite, obtenant ainsi 0,75 g du produit cherché, sous la forme d' une huile. I.R. (film liquide) # max cm-1 : 3400, 3050, 2700, 1740, 1720, 1170 R.M.N. (CDCI3) # : ppm : 0,88 (3H, triplet, -CH2CH3) 1,08 (3H, doublet, -CH3 ) 4,10 (1H, singulet, 5,35 (2H, multiplet, -COOH et 0OH) 5,50 (2H, multiplet, Spectre de masse: M &commat;: 380 (C23E4004) REVENDICATIONS 1. Dérivés d'acide prosténolque, utilisables notamment en thérapeutique comme agents anti-ulcéreux, répondant à la formule dans laquelle A représente un groupe hexaméthylène, R1 représente un groupe n-propyle, R2 et R3 qui peuvent être identiques ou diffé- rents représentent chacun un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés suivant la revendication 1, qui sont l'acide 9-oxo-11&alpha;,16,16-triméthyl-15&alpha;(ou ss)-hydroxyprost-13-trans-énoïque, le 9-oxo-llN ,l6,l6-triméthyl-l5a( (ou 3)-hydroxyprost-l3-trans- énoate de méthyle, le 9-oxo-11&alpha;,16,16-triméthyl-15 &alpha; (ou ss)-hydro xyprost-13-trans-énoate de potassium. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule dans laquelle A, R1, R2, R3 et R4 ont les significations précitées et Z représente un groupe protecteur du carbonyle, obtenant ainsi un composé répondant à la formule dans laquelle A, R1, R2, R5, R et Z ont les significations préci tées, on élimine le groupe protecteur du carbonyle du produit de la réduction, obtenant ainsi un composé répondant à la formule (I) et on salifie éventuellement le composé de formule (I) afin d'obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction du composé de formule (III) à l'aide d'un agent réducteur constitué par un hydrure métallique complexe, de préférence un borohydrure de métal alcalin comme le borohydrure de sodium, éventuellement en présence d'un solvant organique inerte, de préférence un alcool tel que 1'éthanol. 5. Composition pharmaceutique ayant notamment une activité anti-ulcéreuse, contentant, à titre de principe actif, un dérivé d'acide prosténofque suivant l'une quelconque des revendications I et 2, associé à un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.