FR 2340091 A1 19770902 FR 7602950 A 19760203 La présente invention concerne un composé de formule générale I (dans laquelle X désigne du soufre, de l'oxygène ou un radical mdthyléniquè divalent de formule -C(Z1Z2)- dans laquelle Z1 et Z2 sont choisis, indépendamment l'un de 11 autre, entre de lthy drogène et un groupe alkyle inférieur à channe droite en C1 à C4 ; Y désigne de l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4 ou un radical alkoxy inférieur en C1 à C4 et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur à chaîne droite en C1 à C4) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. Les composés de formule Ipeuvent Outre caractérisés comme des dérivés de bis-pyrrolinyle appartenant au groupe des amidines consistant en bis-pyrrolinylphénothiazines, bis-pyrrolinylacridanes et bis-pyrrolinylphénoxazines. Plus particulièrement, lorsque X de la formule I représente du soufre, les compo sés sont alors des dérivés de 10-bis-pyrrolinylphénothiazines lorsque X représente de l'oxygène, les composés sont des dérivés de bis-pyrrolinylphénoxazines ; et lorsque X est le radical divalent -C(Z1Z2)-, les composés sont des dérivée de bis-pyrrolinylacridanes. Les composés de formule I sont doués d'activité pharmacologique ; vis-à-vis des mammifères, ce sont des agents de relaxation de la musculature lisse, des inhibiteurs d'agglutination des plaquettes et des agents diurétiques. Il y a lieu de remarquer que le terme "halogène' utilisé dans le présent mémoire est le terme général qui désigne les quatre halogènes, c'est-à-dire le chlore, le brome, l'iodle et le fluor. En outre, les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" utilisées dans le présent mémoire signifient que la chaîne carbonée qui est formée de ces groupes renferme à ia fois des radicaux carbonés à chaîne droite et ramifiée en C1 à C4. Des exemples de oes radicaux à chaîne carbonée comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 1-butyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle et tertiobutyle. Il est évident pour des spécialistes en ce domaine que des composés de formule I peuvent exister sous diverses formes stéréo-isomères lorsqu'il existe un centre d'asymétrie. Par exemple,dans le cas d'un composé de formule I dans laquelle le "radical bis-pyrrolinyle" renferme un substituant R autre que l'hydrogène, par exemple la 2-méthoxy-10-[5-méthyl-1-(5- méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-ylgphénothiazine, il existe deux centres d'asymétrie et par conséquent deux formes racémiques. Il est possible de séparer les formes racémiques en paires dextrogyre et lévogyre individuelles sur la base de différences physicochimiques telles que la solubilité. Ces paires peuvent être dédoublées par des opérations classiques, en utilisant des acides optiquement actifs convenables. Il y a lieu de remarquer que toutes les formes stéréo-isomères des composés de formule I sont considérées comme entrant dans le cadre de la présente invention. L'invention concerne en outre un procédé de préparation d'une amidine de formule I ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule Il avec une pyrrolidinone de formule III :: (formules dans lesquelles R, X et Y ont les définitions données ci-dessus) en présence dtoxychlorure de phosphore et dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, ou à faire réagir ledit composé de formule II avec le chlorhydrate de 2-chloro-1-(1-pyr- rolin-2-yl)-2-pyrroline dans un solvant inerte envers la réaction; poids, le cas échéant, à transformer l'amidine base libre obtenue comme produit réactionnel en son sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique par des opérations connues (par exemple par réaction avec un acide minéral ou organique). tes exemples de phénothiazines réactionnelles convenables que lton peut utiliser comprennent les composés suivants phênothiazine, 2-chlorophénothiazine, 4-chlorophénothiazine, 2-bromophénothiazine, 2-fluorophénothiazine, 2-iodophénothiazine, 2-trifluorométhylphénothiazine, 4-trifluorométhylphénothiazine 2-méthoxyphénothiaz ine, 4-méthoxyphénothiazine, 2-éthoxyphénothiazine, 2-n-propoxyphénothiazine, 2-isopropoxyphénothiazine, 2-n-butoxyphénothiazine, 2-isobutoxyphénothiazineS 2-sec.-butoxyphénothiazine, 4-n-butoxyphénothiazine, 2-méthylphénothiazine, 4-méthylphénothiazine, 2-isopropylphénothiazine, 2-méthylphénothiazine, 2-n-butylphénothiazine, 4-méthylphénothiazine, 4-isopropylphénothiazine. Des acridanes réactionnels convenables comprennent les suivants acridane, 2-méthoxyacridane, 4-méthoxyacridane, 2-chloracridàne, 4-chloracridane, 2-trifluorométhylacridane, 4-trifluorométhylacridane, 9,9-diméthylacridane, 2-chloro-9,9-diméthylacridane, 2-trifluorométhyl-9,9-diméthylacridane, 4-méthoxy-9,9-diméthylacridane, 2-méthylacridanej 4-méthylacridane, 4-n-butylacridane, 2-trifluorométhyl-9-méthylacridane, 9-éthyl-9-méthylacridane, 9,9-di-n-butylacridane. Des phénoxazines convenables comprennent les suivantes phénoxazine, 2-méthoxyphénoxazine, 4-méthoxyphénoxazine, 4-isopropoxyphénoxaz ine, 2-méthylphénoxazine, 4-méthylphénoxazine, 4-n-butylphénoxazine, 2-chlorophénoxazine, 3-ehlorophénoxazine, 4-chlorophénoxazine, 2-trifluoromé thylphénoxazine. Des pyrrolidinones convenables comprennent les suivantes 2-pyrrolidinone, 5-méthyl-2-pyrrolidinone, 5-éthyl-2-pyrrolidinone, 5-n-propyl-2-pyrrolidinone, 5-n-butyl-2 -pyrrolidinone. tes composés de formule I sont des composés basiques généralement cristallins qui sont pratiquement insolubles dans l'eau mais qui se dissolvent bien dans la plupart des solvants organiques et dans des solutions aqueuses d'acides organiques ou minéraux. tes composés caractérisés par la formule I peuvent Outre transformés, le cas échéant, en sels correspondants d'addition diacides acceptables du point de vue pharmaceutique par mélange de la base libre avec un acide choisi dans un solvant organique inerte tel que l'éthanol, le benzène, l'acétate d'éthyle, l'éther, des hydrocarbures halogénés, etc. Un procédé avantageux de préparation d'un sel consiste à traiter la base avec sensiblement un équivalent chimique d'un acide tel que le gaz chlorhydrique en solution dans l'éthanol. te sel précipite dans la solution éthanolique par refroidissement ou par addition d'éther. Il y a lieti de remarquer que les formes base libre et sel des produits de formule I peuvent être utilisées aux fins de l'invention bien que des sels soient parfois très préférables à cause de leur plus grande solubilité dans l'eau. Il y a lieu de remarquer que l'expression "sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée dans le présent mémoire désigne la forme sel d'une amidine de la présente invention et d'un acide minéral ou organique qui est sensiblement dépourvu de toxicité lorsqu'il est administré à la dose efficace pour le but désiré. Des exemples d'acides minéraux ou organiques que l'on peut utiliser pour préparer un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique des composés de formule I comprennent les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfamique, acétique, lactique, maléique, succinique, malique, fumarique, tartrique, citrique, gluconique, glutarique, ascorbique, benzoSque, cinnamique, iséthionique et les acides apparentés. tes formes base libre des composés de formule I peuvent Outre préparées par neutralisation du sel d'addition d'acide dans une base aqueuse. Dans un procédé convenable, le sel est mélangé avec un excès d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse, puis la base libre peut castre séparée par extraction avec un solvant consistant en un hydrocarbure chloré ou en éther. te solvant peut être chassé par des opérations classiques, par exemple par évaporation ou distillation et la base libre peut être purifiée par exemple par recristallisation ou par distillation moléculaire à des pressions réduites. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention pour la préparation des composés de bis-pyrrolinyle caractérisés par la formule I, on fait réagir les composés de formule II avec le composé de formule III et de ltoxychlorure de phosphore dans un solvant aprotique inerte envers la réaction. On utilise généralement des rapports de 1 à 2 moles de pyrrolidinone réactionnelle par mole d'oxychlorure de phosphore et par mole du composé de formule II. Un solvant avantageux pour la mise en oeuvre du procédé est le 1,2-dichloréthane, mais on peut utiliser d'autres solvants tels que le benzène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,1-dichloréthane, lthexane, le xylène, etc. te procédé peut être mis en oeuvre à une température d'environ 0 à 150 C.Toutefois,on préfère généralement opérer à la température ambiante, dans la gamme d'environ 25 à 350C. Parfois, onlaisse reposer le mélange réactionnel pendant plusieurs jours, mais en général la réaction est essentiellement terminée en 15 heures environ. Chaque fois que l2on prépare des composés caractérisés par la formule I dans laquelle R-est limité à de lthydro- gène, un autre aspect du procédé de la présente invention réside dans la réaction du composé de formule II avec le chlorure d'imidoyle appelé "chlorhydrate de 2-chloro-1-(1-pyrrolin-2-yl)- 2-pyrroline" dans un solvant inerte envers la réaction, tel que le 1,2-dichloréthane. L'alkylation du composé de formule II avec le -chlorhydrate de 2-chloro-1-(1-pyrrolin-2-yl)pyrro- line est de préférence conduite dans le 1,2-dichloréthane à la température de reflux. En suivant le mode opératoire du procédé décrit ci-dessus dans lequel un composé de formule II est amené à réagir avec une pyrrolidinone et l2oxychlorure de phosphore, en plus des composés de bis-pyrrolinyle de formule I, on obtient aussi des composés de pyrrolinyle monomères décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 719 671.Par exemple, par réaction de la phénothiazine, de la 2-pyrrolidinone et de l'oxychlorure de phosphore dans le 1,2-dichloréthane, on obtient la bis-pyrrolinylphénothiazine de l'invention ou "10-[1-(1-pyrro- lin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénothiazine" et le dérivé de pyrrolinyle monomère, à savoir la "10-[2-(1-pyrrolinyl)]phénothia zine", décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 719 671 précité. ta séparation des dérivés de bis-pyrroli- nyle de la présente invention des composés de mono-pyrrolinyle obtenus comme sous-produits est en général effectuée par lavage avec un solvant, de préférence l'acétone, dans lequel les dérivés de bis-pyrrolinyle de la présente invention sont relativement moins solubles que ne le sont les composés de mono-pyrrolinyle obtenus comme sous-produits, ou bien par distillation. tes composés de bis-pyrrolinyle de la présente invention sont des substances chimiques nouvelles qui sont douées de propriétés pharmacologiques intéressantes. Plus particulièrement, ces composés exercent un effet de relaxation intestinale identique à celui que l'on obtient avec la papavérine. Outre î'activité de relaxation intestinale, les composés de bis-pyrrolinyle de formule t ont des propriétés antithrombogéniques, mises en évidence par leur aptitude à inhiber ltagglutination des plaquettes par addition de diphosXhate d'adénosine à un plasma riche en plaquettes. L'activité de relaxation intestinale des compose de bis-pyrrolinyle de la présente invention peut être mesurée in vitro et in vivo par des tests pharmacologiques classiques et normalisés. L'un de ces tests est mis en oeuvre essentiellement comme indiqué ci-après : un segment d'iléum de lapin est mis en suspension dans une solution oxygénée de Tyrode et relié à un transducteur de tension pour l'enregistrement électronique des contractions isométriques. Après des réponses témoins à une dose normalisée d'un spasmogène tel que le chlorure de baryum (0,25 mg/ml) ou le chlorure d'acétylcholine (1,0 g/ml), le composé de bis-pyrrolinyle est ajouté et la réponse au spasmogène, en présence du composé d'essai, est déterminée de nouveau. L'effet produit par le composé d'essai est exprimé par le pourcentage de réduction par rapport à la réponse témoin moyenne dans la réaction au spasmogène en présence du composé d'essai. Les résultats sont portés sur des courbes logarithmiques de réponse à la dose, d'après un minimum de trois essais impliquant chacun 2 à 5 concentrations différentes en composé d'essai. On effectue d'après ces résultats des estimations de la concentration CE50 ou CE75 (concentration entratnant respectivement 50 % et 75 % de réduction de la réponse du tissu au spasmogène). Dans cet essai, de la papavérine, qui est un agent bien connu de relaxation de la musculature lisse, a une concentration CE50 de 12,2 Ag/ml contre les spasmes dus au chlorure de baryum. En général, les dérivés de bis-pyrrolinyle de formule I sont plus puissants que la papavérine. Comme on pouvait s'y attendre, certains de ces composés se sont montrés plus actifs que d'autres.Sous ce rapport, on peut mentionner à titre d'exem- ples le chlorhydrate de 9,9-diméthyL-iO-[5-méthyL-l-(5-méthyl- 1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane, la 10-[1-(1-pyrrolin2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénoxazine et le chlorhydrate de 2-méthoxy 1 o-L 5-méthyl-1- (5-méthyl-1 pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phéno thiazine qui sont des représentants particulièrement avantageux des composés de bis-pyrrolinyle de la présente invention et qui sont, respectivement, 7,6, 3,1 et 1,7 fois aussi puissants que la papavérine. Outre l'activité de relaxation intestinale, uu composé de bis-pyrrolinyle de la présente invention présent en quantité efficace dans l'appareil circulatoire d'un mammifère offre l'avantage d'exercer un effet protecteur antithrombogénique. La mesure de l'activité antithrombogénique des composés-de bis-pyrrolinyle de formule I peut satyre effectuée dans un test pharmacologique normalisé dont l'essentiel a été décrit par Born dans !'Nature, 194, 927 (1962) et par Ombrien dans "J. Clin. Path.'t, 15, 446 (1962)). Ce test est un test néphélométrique dans lequel la variation de turbidité d'un échantillon de plasma sanguin riche en plaquettes (généralement du plasma humain) est mesurée après l'agglutination des plaquettes sous l'effet de l'addition d'un agent à effet thrombogénique tel que le diphosphate d'adénosine ou le collagène. tes composés de la présente invention sont des agents antithrombogéniques efficaces d'après ce test à des concentrations de l'ordre de 3 à 150 g/0,5 ml de plasma humain riche en plaquettes. L'effet antithrombogénique est mesuré chez un animal sain par application du test indiqué ci-dessus à des échantillons sanguins prélevés avant et après l'administration à l'animal d'essai d'un composé de bis-pyrrolinyle de la présente invention. Bien que les composés de formule I déploient en général une activité antithrombogénique appréciable, des composés qui réduisent d'au moins 50 % la capacité thrombogénique de l'agglutination des plaquettes sous l'effet du collagène ou du diphosphate d'adénosine à des concentrations inférieures à 15 g/0,5 mî de plasma riche en plaquettes sont préférables et on mentionne à titre d'exemples les composés suivants 9,9-diméthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2- yl]acridane 9,9-diméthyl-10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin 2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane ; 10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrro lin-2-yl]phénothiazine ; 2-méthoxy-1 0-11 5-méthyl-1 -( 5-méthyl-1 -pyrrolin-2- yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénothiazine ;; 10-111 - (1 -pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénoxa- zine. Outre leur activité de relaxation intestinale et leur activité antithrombogénique, les composés de formule I sont des agents diurétiques efficaces, comme on peut le vérifier par la méthode décrite par W. L. Lipschitz et collaborateurs dans "J. Pharmacol. Expt. Therap.", 79, 97 (1943). Dans cette méthode, on fait jeûner des groupes de 8 rats 18 heures avant l'expérience. Un groupe témoin est hydraté par voie orale avec 25 mg/kg de poids corporel de solution saline isotonique qui est également le véhicule utilisé pour administrer le composé d'essai. Un groupe témoin reçoit une dose de 960 mg d'urée par kg de poids corporel. Des animaux d'autres groupes sont traités avec diverses doses du composé d'essai. Immédiatement après le traitement, les animaux sont placés dans des cages à métabolisme (deux rats du même groupe par cage) et privés de nourriture et d'eau pendant 5 heures. te volume d'urine excrété par chaque paire d'animaux est déterminé après cette période et les ions sodium, potassium et chlorure sont dosés dans l'urine recueillie. Les résultats obtenus pour les composés d'essai sont exprimés par rapport au volume d'urine ou aux quantités totales d'électrolytes (ctest-à-dire sodium, potassium et chlorure) excrétées pendant la période expérimentale comparativement au groupe témoin recevant la solution de sel et/ou au groupe témoin recevant l'urée. Les composés d'essai sont administrés par voie orale à des doses de 2;7 à 25 mg/kg de poids corporel.Dans ce test, les valeurs de DE100 (dose donnant un gain en volume de 100 %) pour le 9,9-diméthyl 10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acri- dane et la 10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyProlin- 2-yl]-2-(trifluorométhyl)phénothiazine sont respectivement de 3,58 et 6,63 mg/kg de poids corporel. tes composés de la présente invention peuvent donc être utilisés pour produire un effet diurétique, antithrombogénique ou de relaxation de la musculature lisse intestinale chez un mammifère, par administration parentérale ou orale aùdit mammifère d'une quantité efficace pour produire cet effet, d'un composé de formule générale I ou d'un sel d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé. L'activité pharmacologique groupant les effets diurétique, antithrombogénique et de relaxation intestinale est obtenue à des doses de composés de formule I ou de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique dtenviron 0,01 à 30 mg/kg de poids corporel, cette quantité étant exprimée en base libre. En ce qui concerne la dose quotidienne totale, l'optimum de relaxation intestinale et d'effet antithrombogénique est obtenu par l'administration orale des composés de bis-pyrrolinyle de formule I ou de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique à une dose, exprimée par rapport à la base libre, allant d'environ 0,05 à 100 mg/kg de poids corporel.Il y a lieu de remar quelque l'expression "quantité efficace" utilisée dans le présent mémoire désigne la quantité d'ingrédient actif nécessaire pour produire l'effet thérapeutique désiré sans entratner à un degré sensible des effets secondaires nuisibles à la santé. tes valeurs de toxicité orale (ad50) des substances de formule I, pour des souris, vont d'environ 125 à plus de 1000 mg/kg de poids corporel. Par exemple, les doses ADL50 pour le chlorhydrate de 10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- phénoxazine sont de 250 à 500 mg/kg de poids corporel. tes composés de la présente invention peuvent être formulés conformément à la pratique pharmaceutique classique pour la préparation de compositions pharmaceutiques sous la forme posologique unitaire, ces compositions pouvant entre, par exemple, des comprimés, des pilules, des capsules, des poudres, des granulés, des émulsions, des suspensions, etc. tes préparations solides contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que des diluants inertes, par exemple du carbonate de calcium, du carbonate de sodium, du lactose, du phosphate de calcium ou du phosphate de sodium ; des agents de granulation et de désintégration, par exemple l'amidon de mais ou l'acide alginique ; des liants, par exemple l1amidon, la gélatine ou la gomme arabique ; et des agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc. tes comprimés peuvent ou non Outre enrobes par des techniques classiques de manière à retarder la désintégration et l'absorption dans les voies gastro-intestinales et à permettre ainsi une action prolongée pendant une plus longue période. Des préparations liquides qui conviennent pour lfadministration parentérale comprennent des solutions, des suspensions ou des émulsions des composés de formule I. tes suspensions aqueuses des formes posologiques pharmaceutiques des composés de formule I contiennent l'ingrédient actif en mélange avec un ou plusieurs excipients acceptables du point de vue pharmaceutique connus pour leur aptitude à être utilisés dans la préparation de suspensions aqueuses. Des excipients convenables comprennent, par exemple, les agents de mise en suspension tels que le sel de sodium de la carboxyméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante et la gomme arabique.Des exemples convenables d'agents dispersifs ou mouillants comprennent des phosphatides naturels tels que la lécithine et le stéarate polyoxyéthylénique. Des suspensions non aqueuses peuvent être formulées par mise en suspension de 11 ingrédient actif dans une huile végétale telle que l'huile d'arachide, 11 huile d'olive, huile de sésame ou huile de noix de coco ou dans une huile minérale telle que la paraffine liquide. tes suspensions peuvent contenir un agent épaississant tel que la cire d'abeille ,la paraffine solide ou l'alcool cétylique.Les agents édulcorants et les substances aromatiques généralement utilisés dans des compositions pharmaceutiques peuvent aussi être inclus ; on ment ion- ne par exemple la saccharine, le cyclamate de sodium, le sucre et le caramel, qui permettent d'obtenir une préparation orale agréable à absorber. tes compositions peuvent aussi contenir d'autres additifs tels que des agents absorbants, des agents stabilisants, des charges et des tampons. D'autres détails de la présente invention ressortent des~xemples suivants, donnés à titre non limitatif. En ce qui concerne les données de "résonance magJ- tique nucléaire", les notations suivantes ont été adaptées s = singulet ; d = doublet ; dd = doublet de doublets ; t = triplet ; q = quintuplet ; m =~ multiplet ; nm = multiplet étroit bs = large singulet. Exemple 1 On ajoute en une seule fois 38,3 g (0,25 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de 1,2-dichloréthane à un mélange sous agitation de 49,8 g (0,25 mole) de phénothiazine et de 42,6 g (0,5 mole) de 2-pyrrolidinone dans 250 ml de 1,2 dichloréthane. On agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, on le laisse reposer pendant 15 heures puis on le verse dans un mélange de 200 ml d'hydroxyde de sodium 5N et de 100 g de glace pilée. On sépare la phase de 1,2-dichloréthane et on extrait la phase aqueuse en ajoutant 100 ml de 1,2-dichloréthane.Après avoir rassemblé les fractions de 1,2-dichloréthane; on les extrait successivement avec 300 mi d'acide chlorhydrique 1,5N et 200 ml d'eau. tes phases rassembiées d'extraction à l'acide et à l'eau sont lavées à l'éther, rendues basiques avec de l'hydroxyde de sodium 5N puis extraites plusieurs fois au chloroforme.Après déshydratation sur du sulfate de magnésium, on concentre la solution chloroformique et on agite le résidu ainsi obtenu avec 200 ml d'acétone pour enlever la 10-L2-(1- pyrrolinyl)]phénothiazine soluble dans l'acétone qui se forme comme sous-produit, et on filtre On lave le résidu du filtre avec une quantité supplémentaire d'acétone et on le sèche, ce qui donne 14,1 g (rendement 17 %) de 10-111-(1-pyrrolin-2-yl)-2- pyrrolin-2-yl]phénothiazine sous la forme de la base libre fondant à 199-201 e. On obtient le chlorhydrate en mettant la bispyrrolinylphénothiazine base libre en suspension dans 60 ml dtéthanol absolu, en acidifiant la suspension avec un équivalent de solution éthanolique de gaz chlorhydrique, en la traitant au charbon décolorant, en filtrant puis en diluant le filtrat avec 200-250 ml éther anhydre. Par cristallisation du chlorhydrate dans un mélange d'éthanol absolu et d'éther anhydre, on obtient le chlorhydrate de 10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl- phénothiazine analytiquement pur, solvaté avec un cinquième de mole d'éthanol, sous la forme d'une substance solide d'un bila; sale, fondant à 237-239 C (températures corrigées). Analyse C % H % Cl % N % Calculé pour C20H19N3S.HCl 1/5 C2H5OH : 64,63 5,64 9,35 11,08 Trouvé : 64,68 5,61 9,41 11,18 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (D20, par rapport à HDO) : 1 ,75 m, 2,96 m, 3,41 m, 4,23 m, 5,88 nm, 7,0 m. Exemple 2 On ajoute goutte à goutte une solution de 32,3 g (0,134 mole) de 4-chlorophénothiazine et de 23 g (0,27 mole) de 2-pyrrolidinone dans 125 mi de 1,2-dichloréthane à une solution de 20,5 g (0,134 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 50 ml de 1,2-dichloréthane en 35 minutes environ. En isolant le produit du mélange réactionnel par le mode opératoire décrit dans exemple 1, on obtient 7,5 g (rendement 17,1 %) de 4-chloro10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénothiazine base libre, fondant à 195-1970C. Le chlorhydrate de 4-chloro-10-111-(j-pyrrc lin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénothiazine analytiquement pur obtenu par cristallisation dans un mélange d'éther et d'éthanol fond à 232-2340C (valeurs corrigées). Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C@@H18ClN3S. HCl : 59,41 4,74 10,39 17,53 Trouvé | 59,20 4,74 10,59 17,46 Résonance ma,s2nétique nucléaire delta (ppm) (D20, par rapport à HDO) : 1,77 m, 2,97 m, 3,43 m, 4,14 m, 5,91 nm, 6,9 m. Exemple 3 Par réaction de la 2-méthoxyphénothiazine, de la 2-pyrrolidinone et de l'oxychlorure de phosphore dans le 1,2dichloréthane conformément au mode opératoire de l'exemple 1, on obtient la 2-méthoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- phénothiazine base libre fondant à 151-1530C (valeurs corrigées) après cristallisation dans l'alcool isopropylique. Analyse : C % H % N % Calculé pour C21H21N3OS : 69,39 5,83 11,56 Trouvé : 69,35 5,87 11,76 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDCl3, par rapport à TMS) : 1,78 q (7,0), 2,77 m, 3,56 t (7,1), 3,71 s, 4,19 dd (8,0, 9,8Y, 5,20t (2,8), 6,5 m, 6,9 m. Exemple 4 On fait refluer pendant 10 minutes un mélange de 6,0 g (0,06 mole) de 5-méthyl-2-pyrrolidinone et de 9,2 g (0,06 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 60 ml de 1,2-dichloréthane. On ajoute à la fin de la période de reflux une solution de 6,0 g (0,03 mole) de phénothiazine dans 20 mi de 1,2-dichloréthane et on agite le mélange réactionnel en le faisant refluer pendant 20 heures, puis on le verse sur 20 ml d'hydroxyde de potassium 5N et 20 g de glace pilée. La phase de 1,2-dichloréthane est séparée et extraite avec 30 ml d'acide chlorhydrique 1,5N et 30 ml d'eau pour éliminer le sous-produit hydrosoluble, à savoir le chlorhydrate de 10-[(2-(5-méthyl-1-pyrrolinyl)]phénothiazine. Après déshydratation de la solution dans le 1,2-dichloréthane sur du sulfate de magnésium, on concentre cette solution et on agite la substance solide ainsi obtenue avec 40 ml d'acétone puis on filtre. Par cristallisation du résidu du filtre dans un mélange d'éther et d'éthanol, on obtient le chlorhydrate de 10 [5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yluphéno- thiazine analytiquement pur en un rendement de 17 % ; ce composé fond à 257-2640C (valeurs corrigées). Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C22H23N3S.HCl 66,40 6,08 10,56 8,91 Trouvé : 66,51 6,14 10,52 8,99 Résonance magnétique nucleaire delta (ppm) (CDcî3, par rapport à TMS) : 1,41 d (6,4), 1,57 d (6,2), 1,7-3,5 m, 4,05 m, 5,62 m, 5,86 t (2,9), 7,0 m, 11,75 bs. Exemple 5 Par réaction de 5-méthyl-2-pyrrolidinone, de 2méthoxyphénothiazine et d'oxychlorure de phosphore dans le 1,2dichloréthane par le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient en un rendement de 8,6 % le chlorhydrate de 2-méthoxy-10-115 méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénothia- zine fondant à 236,5-238,5 C (valeurs corrigées) après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C23H25N30S.HCl 64,54 6,12 9,82 8,29 Trouvé : 64,50 6,15 9,88 8,33 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDCl3, par rapport à-TMS) : 1,38 d (6,3), 1,54 d (6,4), 1,56 d (6,4) ; 1,6-3,3 m, 3,70 s, 4,10 m, 5,57 m, 5,81 t (3,0), 6,8 m, 11,93 bs. Exemple 6 Un mélange de 2,0 g (0,02 mole) de 5-méthyl-2-pyrrolidinone et de 3,0 g (0,02 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 15 ml de 1,2-dichloréthane, après repos pendant 15 heures à ia température ambiante, est mis en présence de 2,1 g (0,01 mole) de 9,9-diméthylacridane. Après une période de 48 heures, le mélange résultant est ajouté à 30 mi d'hydroxyde de potassium 5N et à 30 g de glace pilée. La fraction de 1,2-dichloréthane est séparée, extraite avec 50 ml d'acide chlorhydrique 5N et 50 ml d'eau et déshydratée sur du sulfate de magnésium.Par concentration de la solution dans le 1,2-dichloréthane, on obtient un résidu que lton agite avec 100 ml d'éther et qu'on filtre. te résidu du filtre contenant le chlorhydrate brut du produit est agité avec une solution d'hydroxyde de sodium en- donnant la base libre. Par cristallisation dans le n-heptane, on obtient 1,3 g (rendement 35 7s) de 9,9-diméthyl-10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin- 2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane fondant à 135-1390C, à partir du quel on prépare le chlorhydrate par le mode opératoire de l'exem- ple 1. Le chlorhydrate de 9,9-diméthyl-10-[5-méthyl-1-(5-méthyl1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane analytiquement pur, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, fond à 247,5-248,00C (valeurs corrigées). Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C25H29N3.HCl 73,60 7,41 10,30- 8,69 Trouvé : 73,98 7,40 10,22 8,67 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDCl3, par rapport à TMS) : 1,40 d (6,2), 1,45 d (6,2), 1,61 s, 1,70 d (6,2), 1,72 s, i,8-3,2 m, 4,16 m, 5,69 m, 5,82 t (2,9), 6,7 m, 7,3 m, 11,82 bs. Exemple 7 On fait refluer pendant 15 heures un mélange de 3,6 g (0,02 mole) d'acridane et de 5,1 g (0,025 mole) de chlorhydrate de 2-chloro-1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrroline, obtenu par le procédé décrit par H. Brederick et- collaborateurs dans "Chem. Ber.", 94, 2292 (1961), dans 50 ml de 1,2-dichloréthane. Le mélange est extrait successivement avec 50 ml d'acide chlorhydrique i,5N et 3 portions de 50 ml d'eau. tes extraits acide-aqueux rassemblés sont alcalinisés avec de l'hydroxyde de potassium 5N, extraits à l'éther, et l'extrait est concentré. Par cristallisation du résidu ainsi obtenu dans l'éthanol, on obtient le 10-[1- (2-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane base libre fondant à 179-1810C, que l'on transforme par le mode opératoire de l'exem- ple 1 en chlorhydrate de 10-[1-(2-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2- yl]acridane fondant à 212,5-216,5 C en se décomposant (valeurs corrigées) après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse (} % H % N % Cl % Calculé pour C21H21N2.HCl : 71,68 6,30 11,94 10,08 Trouvé : 71,43 6,24 11,90 9,85 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (D20, par rapport à HDO) : 1,60 m, 2,33 m, 2,80 m, 3,36 m, 3,69 s, 4,11 m, 5,49nm, 6,9 m. Exemple 8 Par réaction du 9,9-diméthylacridane et du chlorhydrate de 2-chloro-1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrroline par le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient en un rendement de 21 % le 9,9-diméthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane base libre fondant à 166-1680C. Par acidification de la base libre avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique, par le mode opératoire de l'exemple l, on obtient le chlorhydrate de 9,9-diméthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane fondant à 256,5-2580G en se décomposant (valeurs corrigées), après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther. Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C23H25N3.HC1 : 72,71 6,90 11,06 9,33 Trouvé : 72,46 6,82 10,88 9,04 Résonance magnétique nucléaire Delta (ppm) (CDCl3, par rapport à TMS) : 1,61 s, 1,73 s, 1,90 m, 2,29 m, 3,07 m, 3,72 t (7,0), 4,80 dd (8,0, 8,5), 5,88 t (3,0), 6,7 m, 7,3 m. Exemple 9 Par réaction de phénoxazine avec le chlorhydrate de 2-chloro-1-(1-pyrrolin-2-yl)-pyrroline par le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient le chlorhydrate de io-11i-(i-pyrroîin- 2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénoxazine fondant à 257,5-263 C (valeurs corrigées) après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C20H19N30.HCl : 67,88 5,70 11,88 10,02 Trouvé : 67,52 5,82 11,83 9,85 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDC13, par rapport à TMS) : 2,08 m, 2,95 m, 3,72 t (7,1), 4,65 dd (8,0, 8,5), 5,86 t (2,9), 6,4 m, 6,8 m. Exemple tO Par réaction de la 2-chlorophénoxazine avec le chlorhydrate de 2-chloro-(1-pyrrolin-2-yl)pyrroline par le mode opératoire de exemple 7, on obtient le chlorhydrate de 2-chloro10-[1-(1-jpyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénoxazine fondant à 262,5-264,5 C en se décomposant (valeurs corrigées), après recristallisation dans un mélange dtéthanol et d'éther. Analyse a % H % N % Cl % Calculé pour C20H18CIN3O.HCl : 61,86 4,93 10,82 18,27 Trouvé : 61,65 4,97 10,79 18,16 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDCl3, par rapport à TMS) : 2,17 m, 2,98 m, 3;74 t (7,0), 4,68 dd (8,0, 9,0), 5,88 t (3,0), 6,4 m, 6,8 m, 12,0 bs. Exemple 11 Par réaction de 2-trifluorométhylphénoxazine avec le chlorhydrate de 2-chloro-1-(pyrrolin-2-yl)pyrroline par le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient la 2-trifluorométhyl10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénoxazine base libre fondant à 140-1420C après recristallisation dans le n-hexane. Par transformation de la base libre, on obtient le chlorhydrate hydraté de 2-trîfluorométhyl-1 0-111 - (1 -pyrrolin-2-yl) -2-pyrrolin- 2-yl]phénoxazine fondant à 222,5-229 C en se décomposant (valeurs corrigées). Analyse C% H% N% Cl% Calculé pour C12H18F3N3.HCl.H2O : 57,35 4,81 9,55 8,06 Trouvé . 57,42 4,78 9,43 8,32 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDCl3, par rapport à TMS) : 2,13 m, 2,98 m, 3,75 t (7,0), 4,67 dd (9,0, 8,0), 5,90 t (3,0), 6,5 m, 6,8 m, 11,63 bs. Exemple 12 Par réaction de 3-chlorophenoxazine avec le chlorhydrate de 2-chloro-(1-pyrrolin-2-yl)pyrroline par le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient le chlorhydrate de 3-chlore- 10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénoxazine fondant à 262,5-270 C en se décomposant (valeurs corrigées), après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C20H18ClN30.HCl : 61,86 4,93 10,82 18,27 Trouvé : 61,82 4,99 10,74 18,03 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDCl3, par rapport à TMB) : 2,12 m, 2,97 m, 3,73 t (7,0), 4,67 dd (9,0, 8,0), 5,87 t (3,0)-, 6,4 m, 6,8 m. Exemple 13 Par réaction de la 4-chlorophénoxazine avec le chlorhydrate de 2-chloro-(i-pyrrolin-2-yl)pyrroline par le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient le chlorhydrate de 4-chloro-10 [1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénoxazine fondant à 2782820C en se décomposant, après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Analyse C % H fo N % Cl % Calculé pour C20H18C1N30.HCl : 61,86 4,93 i0,82 18,27 Trouvé : 61,87 4,99 10,82 18,16 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDC13, par rapport à TMS) : 2,11 m, 2,97 m, 3,74 t (7,0), 4,67 dd (9,0, 8,0), 5,87 t, (3,0), 6,4 m, 6,8 m. Exemple 14 Par réaction des phénoxazines suivantes 2-méthoxyphénoxazine, 4-méthoxyphénoxazine, 4-isopropoxyphénoxazine, 2-méthylphénoxazine, 4-méthylphénoxazine, 4-n-butylphénoxazine avec le chlorhydrate de 2-chloro-1-(1-pyrrolin-2-yl)pyrroline par le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient les bis pyrrolinylphénoxazines respectives suivantes chlorhydrate de 2-méthoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl) 2-pyrrolin-2-yl]phénoxazine fondant à 201,5-206,5 C en se décomposant (valeurs corrigées). Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C21H21N3O2.HCl .. 65,70 5,78 10,95 9,24 Trouvé : 64,98 5,71 11,04 9,23 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDCl3, par rapport à TMS) : 2,10 m, 3,01 m, 3,72 t (7,1), 3,71 s, 4,63 t (7,5), 5,9 6.9 m. 4-méthoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- phénoxazine, 4-isopropoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2- yl]phénoxazine, 2-méthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] phénoxazine, 4-méthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] phénoxazine, 4-n-butyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] phénoxazine. Exemple 15 Par réaction de phénoxazine avec la 5-méthyl-2pyrrolidinone ou la 5-n-butyl-2-pyrrolidinone par le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient les bis-pyrrolinylphénoxazines suivantes 10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrro In-2-yl phénoxazine, 10-[5-n-butyl-1-(5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrro lin-2-yl]phénoxazine. Par réaction de 4-chlorophénoxazine avec la 5-méthyl- 2-pyrrolidinone par le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient la 4-chloro-10-[5-méthyl-1-(5-méthyS-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrro- lin-2-yl]phénoxazine. Exemple 16 Par réaction des phénethiazines suivantes 2-trifluorophénothiazine, 2-chlorophénothiazine, 3-chlorophénothiazine, 4-isopropoxyphénothiazine, 2-méthylphénothiazine, 2-n-butylphénothiazine, 4-méthylphénothiazine, 4-isopropylphénothiazine avec le chlorhydrate de 2-chloro-1-(1-pyrrolin-2-yl)pyrroline par le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient les bis pyrrolinylphénothiazines respectives suivantes 2-trifluorométhyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrro lin-2-yl]phénothiazine, 2-chloro-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] phénothiazine, 3-chloro-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] phénothiazine, 4-isopropoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2 yl ] phéne thiaz ine 2-méthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- phénothiazine, 2-n-butyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] phénothiazine, 4-méthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] phénothiazine, 4-isopropyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-jpyrrolin-2 yl]phénothiazine. Exemple 17 Par réaction de phénothiazine avec la 5-n-butyl-2pyrrolidinone par le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient la 10-[5-n-butyl-1-(5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl]phénothiazine. Exemple 18 Par réaction des acridanes suivants 2-chloracridane, 4-méthoxyacridane, 4-isopropoxyacridane, 4-trifluorométhylacridane, 2-méthylacridane, 4-méthylacridane, 4-n-butylacridane, 2-trifluorométhyl-9,9-diméthylacridane, 2-trifluorométhyl-9-méthylacridane, 2-chloro-9,9-diméthylacridane, 9-éthyl-9-méthylacridane, 9,9-di-n-butylacridane avec le chlorhydrate de 2-chloro-1-(1-pyrrolin-2-yl)pyrroline par le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient les bis pyrrolinylacridanes respectifs suivants 2-chloro-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] acridane, 4-méthoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] acridane, 4-isopropoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2 yl]acridane, 4-trifluorométhyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrro lin-2-yl]acridane, 2-méthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] acridane, 4-méthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl] acridane, 4-n-butyl-10-t1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]- acridane, 2-trifluorométhyl-9,9-diméthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2 yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane, 2-trifluorométhyl-9-méthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl) 2-pyrrolin-2-yl]acridane, 2-chloro-9,9-diméthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2 pyrrolin-2-yl]-acridane, 9-éthyl-9-méthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrro lin-2-yl]acridane, 9,9-di-n-butyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin- 2-yl]acridane. Exemple 19 Par réaction de l'acridane et du 2-chloracridane avec la 5-méthyl-2-pyrrolidinone et, respectivement, la 5-nbutyl-2-pyrrolidinone par le mode opératoire de l'exemple 4, on obtient respectivement les composés suivants 2-chloro-10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl) 2-pyrrolin-2-yl]acridane, 10-[5-n-butyl-1-(5-n-butyl-1-pyrrolin-2-yl)-2 pyrrolin-2-yl]acridane. Exemple 20 On ajoute goutte à goutte une solution de 19,8 g (0,2 mole) de 5-méthyl-2-pyrrolidinone dans 25 ml de xylène à un mélange de 26,7 g (0,1 mole) de 2-trifluorométhylphénothiazine et de 15,3 g (0,1 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 125 ml de xylène au reflux, en une période de 2 heures. Lorsque addition est terminée, on continue de chauffer au reflux pendant 1,5 heure, on verse le mélange réactionnel dans 75 ml d'hydroxyde de sodium 5N et 75 g de glace pilée et, après mélange correct, on sépare la fraction de xylène. Cette fraction est extraite successivement avec -100 ml d'acide chlorhydrique 1,5N puis 100 ml d'eau et elle est ensuite rendue alcaline par agitation avec une solution d'hydroxyde de sodium 5N. La fraction xylénique alcalinisée est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 ml de benzène et la solution benzénique est concentrée. On ajoute au résidu ainsi obtenu une portion supplémentaire de 100 ml de benzène et on concentre partiellement la solution jusqutà ce que des cristaux commencent à se former. Après refroidissement et repos, on filtre le mélange pour enlever et récupérer la 2-trifluorométhylphénothiazine (matière première).Par concentration du filtrat, on obtient un résidu que l'on reprend à l'éther et que l'on extrait avec de l'acide chlorhydrique 1,5N puis avec 50 ml d'eau. tes extraits acides/aqueux rassemblés sont alcalinisés à l'hydroxyde de sodium et le mélange est extrait à l'éther. La phase d'extraction à l'éther est déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée.Par distillation de i'huile résiduelle sur une colonne de 6 cm, on obtient la 10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]2-(trifluorométhyl)phénothiazine base libre fondant à 175- 1850C sous un vide de 0,15 mm de mercure.ta bis-pyrrolinylphéno- thiazine base libre est reprise dans l'éthanol et acidifiée avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique. Par addition d'éther, on obtient le chlorhydrate qui, par cristallisation dans Itéthanel, donne le chlorhydrate de 10-t 5-méthyl-1-(5-méthyl- 1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]-2-(trifluorométhyl)phénothia zine analytiquement pur fondant à 250-2530C en se décomposant (valeurs corrigées). Analyse C % H % N % Cl % Calculé pour C23H22F3N3S.HCl : 59j28 4,98 9,02 7,51 Trouvé : 59,18 5,14 9,05 7,39 Résonance magnétique nucléaire delta (ppm) (CDCl3, par rapport à TMS) : 1,49 d (6,5), 1,55 d (6,5), 2,37 m, 3,12m,4,03 m,5,50 m, 5,94 m, 7,05 m,; 11,8 bs. Exemple 21 Compositions pharmaceutiques tes composés de bis-pyrrolinyle de la présente invention caractérisés par la formule I sont formulés avec des véhicules acceptables du point de vue pharmacologique pour former des compositions pharmaceutiques conformes à l'invention. Des exemples représentatifs de ces compositions pharmaceutiques sont donnés ci-après A.Comprimés tes composés de bis-pyrrolinyle de formule I sont formulés en comprimés à partir de la composition suivante Ingrédients Quantité Chlorhydrate de 9,9 diméthyl-i0-C5-méthy1- 1-pyrrolin-2-yl)-2- pyrrolin-2-ylacridane 54,9 g Stéarate de magnésium 1,3 g Amidon de mals 12,4 g Amidon de mazes prégéla tinisé 1,3 g Lactose 181,0 g Les ingrédients indiqués ci-dessus sont agités dans un mélangeur à tambour en V puis granulés et transformés en comprimés de 250 mg chacun. Chaque comprimé contient environ 50 mg d'ingrédient actif.Le comprimé, sous une forme sécable, peut Outre cassé en deux ou quatre parties, en sorte qu'une dose uni taire de 12,5 mg d'ingrédient actif peut Outre obtenue commodément. B. Capsules Les composés de bis-pyrrolinyie de formule I sont formulés en capsules conformément à exemple suivant Ingrédients Quantité Ingrédient actif 125,0 mg Lactose 146,0 mg Stéarate de magnésium 4,0 g tes ingrédients indiqués ci-dessus sont agités dans un mélangeur à tambour en V puis le mélange est chargé dans des capsules en gélatine dure N 1. Chaque capsule contient 125 g d : ingrédient actif. C. Solution pour lladministration orale ou paren térale Une solution aqueuse stérile contenant 40 mg par ml de chlorhydrate de 9,9-diméthyl-10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1- pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane est préparée en dissolvant 400 g de cette substance dans 9 litres d'eau pour injectables (pharmacopée des Etats-Unis dtAmérique), en ajustant le pH à 5,5 par addition d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium puis dilution à 10 litres. Cette solution est ensuite clarifiée par filtration et introduite dans des ampoules de verre de 2 ml qui sont scellées. REVENDICAT IONS 1. Nouveau composé (ou son sel d'addition d'un acide acceptable du point de vue pharmaceutique), caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale I (dans laquelle X désigne du soufre, de ltoxygène ou un radical méthylène divalent de formule -C(Z1Z2)- dans la quelle Z1 et Z2 sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, entre de 11 hydrogène et des radicaux alkyle inférieurs à chatne droite en Ci à C4; Y est un atome d'hydrogène, un groupe trifluoromé thyle, un halogène, un groupe alkyle inférieur en C1 à C4 ou alkoxy inférieur en C1 à C4 ; et R est de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur à chatne droite en C1 à C4 2.La 10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phéno thiazine, la 4-chloro-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénothiazine, la 2-méthoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2 ylphénethiazine, la 10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénothiazine, la 2-méthoxy-10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénothiazine, le 10-[1-(2-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane, le 9,9-diméthyl-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin- 2-ylJacridane, le 9,9-diméthyl-10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin 2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]acridane, la 10-[1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2-yl]phénoxazine, la 2-chloro-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2 yl]phénoxazine, la 3-chloro-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2 yl]phénoxazine, la 4-chloro-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2 yl]phénoxazine, la 2-trifulorométhyl-10-[1-(1-pyrrolin-2pyrrolin-2-yl]jphénoxazine, la 2-méthoxy-10-[1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrrolin-2yl]phénoxazine, ou la 10-[5-méthyl-1-(5-méthyl-1-pyrrolin-2-yl)-2pyrrolin-2-yl]-2-(trifluorométhyl)phénothiazine ou leur sel d'addition d'un acide acceptable du point de vue pharmaceutique suivant la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique destinée à être administrée à un mammifère pour produire dans son organisme un effet diurétique, antithrombogénique ou de relaxation de la musculature lisse des voies intestinales, caractérisée par le fait quelle contient comme ingrédient actif un composé de formule I (dans laquelle R, X et Y ont les définitions données ci-dessus) ou un sel d'addition diun acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé et un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 4. Composition suivant la revendication 3, caractérisée par le fait que le composé ou son sel est présent sous la forme posologique unitaire à une dose, exprimée en base libre, d'environ (),01 à 30 mg/kg de poids corporel du mammifère. 5. Procédé de préparation d'une amidine de formule I suivant la revendication 1 ou dtun sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de cette amidine, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule Il avec une pyrrolidinone de formule III (formules dans lesquelles R, X et Y ont les définitions données dans la revendication 1) en présence d'oxychlorure de phosphore et dans un solvant inerte envers la réaction et, lorsqu'on désire obtenir le sel d'addition d1acide, à transformer liamidine base libre obtenue comme produit réactionnel en sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique correspondant par des opérations connues dans la pratique, notamment par mise en contact du produit réactionnel avec un acide minéral ou organique. 6. Procédé de préparation d'une amidine de formule I ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de cette amidine suivant la revendication i, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule II: avec du chlorhydrate de 2-chloro1-(1-pyrrolin-2-yl)-2-pyrroline dans un solvant inerte envers la réaction et, lorsqu'en désire obtenir le sel d'addition d'acide, à transformer l'amidine base libre obtenue comme produit réactiannel en sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique correspondant par des opérations connues dans la pratique, hotamment par mise en contact du produit réactionnel avec un acide minéral ou organique. 7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que le composé d formule III, lioxychlorure de phosphore et le composé de formule II sont amenés à réagir dans la proportion molaire de 1-2:1:1. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé par le fait que la réaction est conduite à une température d'environ O à 15000 ou de 25 à 350C et le solvant inerte envers le milieu réactionnel est le 1,2-dichloréthane, le benzène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le 1,1 dîchleréthaoe, l'hexane ou le xylène de préférence 1,2-dichloréthane. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé par le fait qu'il consiste à séparer le produit réactionnel du composé de mono-pyrrolinyle obtenu comme sous-produit par extraction au solvant ou par distillation.