FR 2358410 A1 19780210 FR 7721660 A 19770713 La présente invention concerne des céphalosporines ayant un large spectre d'activité antibactérienne, utilisables comme agents thérapeutiques chez 1'homme, les animaux et la volaille. L'invention concerne également les procédés de préparation de ces céphalosporines et les compositions pharmaceutiques les renfermant. On a décrit dans le brevet britannique n" 1.479.711 une classe de céphalosporines de formule (I) ou de sels ou esters pharmaceutiquement acceptables de celles-ci dans laquelle Y est de I'oxygène ou du soufre ; R1 est un radical organique renfermant jusqu'à 20 atomes de carbone ; R2 est un alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un benzyle, ou bien R et R forment avec les atomes de carbone et d'azote aux 3 quels ils sont fixés un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons ;R est un groupe 2- ou 3- thiényle cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs groupes fonctionnels choisis parmi les groupes hydroxy, halogène, nitro, alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone et amine ; et R4 est un groupe acétoxy ou bien un nucléophile carboné, azoté ou sulfuré. Les recherches qui ont abouti à l'invention ont montré qu'un composé qui n'est pas décrit spécifiquement dans le brevet britannique mentionné, bien qu'il soit compris dans sa définition générale, présente des avantages notables, que ne possèdent pas les autres composés de ce groupe en général. L'invention est matérialisée en conséquence dans une alpha-acyluréidocéphalosporine de formule (II) ou dans un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester hydrolysable in vivo de ce compos : A titre de sels convenables du composé (II) on peut citer les sels d'ions métalliques, par exemple d'ions aluminium, d'ions métaux alcalins tels que sodium ou potassium, d'ions métaux alcalino-terreux tels que calcium ou magnésium, et d'ions ammonium ou ammonium substitué, par exemple ceux provenant d'al coylamines inférieures comme la triéthylamine, les hydroxy-alcoyl (inférieur) amines comme la 2-hydroxyéthylamine, la bis-(2hydroxyéthyl)-amine ou la tri-(2-hydroxyéthyl)-amine, les cycloalcoylamines comme la bicyclohexylamine, ou de la procaine, de la dibenzylamine, de la N,N-dibenzyléthylènediamine, de la 1 éphénaminel de la N-éthylpipéridine, de la N-benzyl-P-phénéthy- lamine, de la déshydroabiétylamine, de la N,N'-bis-déshydroabiétyléthylènediamine, ou de bases du type de la pyridine telles que la pyridine elle-même, la c ollidine ou la quinoléine, ou d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline. Comme esters pharmaceutiquement acceptables hydrolysables in vivo du composé (II), on peut citer ceux qui sont hydrolysés dans le corps humain pour produire l'acide père. A titre d'exemples convenables, on peut citer les groupes acyloxyalcoyle tels que acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, i-acétoxyéthyle, -acétoxybenzyle et -pivaloyloxyéthyle ; les groupes alcoxycarbonyloxyalcoyle, tels qu'éthoxycarbonyloxyméthyle et i-étho- xycarbonyloxyéthyle ; et les groupes lactone, thiolactone et dithiolactone, c'est-à-dire des groupes esters de formule dans laquelle X' et Y' désignent de l'oxygène ou du soufre et Z' est un groupe éthylène ou un groupe 1,2-phénylène éventuellement substitué par un groupe alcoxy inférieur, halogène ou nitro. Les esters préférés sont les esters de phtalide et de 5, 6-diméthoxyphtalide. Le composé (II) est l'acide 7-/D- -(3 -benzoyl-3 -méthyluréido)phénylacétamido/-3-(2 -méthyl-I, 3,4 -thiadiazol-5 -ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique, et le tableau I à la fin de la description établit une comparaison entre ce composé et trois composés structurellement semblables, qui sont décrits dans le brevet britannique précité. On peut voir que le composé (II) présente des propriétés antibactériennes nettement supérieures. Le composé (II) peut être préparé en faisant réagir un composé de formule (III) ou un dérivé protégé à 11 azote de ce lui-ci dans laquelle RX est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, n est égal à O ou 1 et la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, avec un dérivé d'acylation à l'azote d'un acide de formule (IV) puis si nécessaire en effectuant un ou plusieurs des stades optés ratoires ci-après (i) conversion d'un isomère céph-2-ème en isomère céph-3-ème désiré (ii) élimination des groupes de protection à l'azote (iii) réduction d'un composé sulfoxyde (n = 1) pour former le composé sulfure désiré (n = O) ;; (iv) élimination des groupes de blocage à partir du groupe C02Rx (v) conversion du produit en un sel ou ester de celui-ci. A titre d'exemples de "dérivés protégés à l'azote" du composé (III), on peut citer les dérivés N-silylés et les dérivés N-phosphorylés. On entend par l'expression dérivé "N-silylé" du composé (III) le produit de la réaction du groupe 7-amino du composé (III) avec un agent de silylation tel qu'un halogénosilane ou un silazane de formule L3 Si U ; L2 Si U2 ; L3 Si NL2 L3 Si NH Si L3 ; L3 Si.NH.COL ; L3 Si. NH.CO.NH.Si L3 L NH.Co.NH.Si L3 où U est un halogène et les divers groupes L, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, aryle ou aralcoyle. Les agents de silylation préférés sont des chlorures de silyle, en particulier le triméthylchlorosilane et le diméthyldichlorosilane. L'expression dérivé "N-phosphorylé" du composé (III) est destinée à couvrir les composés dans lesquels le groupe 7-amino de formule (III) est substitué par un groupe de formule - P.Ra Rb où R a est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, aryle, aralcoyle, alcoxy, halogénoalcoxy, aryloxy, aralcoyloxy ou dialcoylamino, Rb est identique à Ra où est un halogène, ou bien R a et R b forment ensemble un cycle. A titre de dérivés convenables de blocage du carboxyle pour le groupe -CO2RX dans la formule (III), on peut citer les sels, esters et anhydrides de l'acide carboxylique. Le dérivé est de préférence du type pouvant être dissocié aisément à un stade ultérieur de la réaction. Les sels convenables comprennent les sels d'amines tertiaires, tels que ceux formés avec les trialcoyl(inférieur)amines, la N-éthylpipéridine, la 2,6-lutidine, la pyridine, la N-méthylpyrrolidine, et la diméthylpipérazine. Un sel préféré est celui formé avec la triéthylamine. A titre de groupes esters convenables de formule CO2RX on peut citer les suivants : (i) -COOCRcRdRe, où l'un au moins des groupes Rc, Rd et Re est un donneur d'électrons, par exemple un groupe p-métho xyphényle, 2,4,6-triméthylphényle, 9-anthryle, méthoxy, acétoxy ou fur-2-yle. Les autres groupes Rc, Rd et R e peu vent être formés par de l'hydrogène ou par des groupes de substitution organiques. A titre de groupes esters conve nables de ce type, on peut citer les groupes p-méthoxyben zyloxycarbonyle, 2,4,6-triméthylbenzyloxycarbonyle, bis-(p -méthoxyphényl)méthoxycarbonyle et 3,5-di-t-butyl-4-hydro- xybenzyloxycarbonyle. (ii) -COOCRCRdRe, où l'un au moins des groupes Rcs Rd et R e est un groupe électrophile, par exemple benzoyle, p-nitrophé nyle, 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribromométhyle, iodo méthyle, cyanométhyle, éthoxycarbonylméthyle, arylsulfo nylméthyle, 2-diméthylsulfoniuméthyle, o-nitrophényle ou cyano. Les autres groupes Rc, Rd et R e peuvent être de l'hydrogène ou des groupes de substitution organiques. A titre d'esters convenables de ce type, on peut citer les esters de benzoylméthoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbo- nyle, 4-pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycar bonyle et 2,2,2-tribrométhoxycarbonyle. (iii) -COOCRcRdRe, où deux au moins des groupes Rc, Rd et R e sont des hydrocarbures tels que des groupes alcoyle, par exemple méthyle ou éthyle, ou aryle, par exemple phényle, et le groupe Rc, Rd et R restant éventuellement présent e est de l'hydrogène. A titre d'esters convenables de ce type, on peut citer les esters de t-butyloxycarbonyle, t amyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylmé thoxycarbony le. (iv) -COORf, où Rf est un groupe adamantyle, 2-benzyloxyphényle, 4-méthylthiophényle, tétrahydrofur-2-yle, tétrahydropyrann 2-yle, pentachlorophényle (v) les groupes silyloxycarbonyle obtenus par réaction d'un agent de silylation du type décrit ci-dessus avec le grou- pe acide carboxylique (vi) C02P.RaRb, où R a et R b sont tels que définis ci-dessus (vii) les esters de trialcoyl-étain (viii) les esters d'oximes de formule CO2N-CH.Rg, où R g est un groupe aryle ou hétérocyclique. Le groupe carboxyle peut être régénéré à partir de l'un quelconque des esters précités par les méthodes usuelles convenant pour de groupe Rx particulier, par exemple par hydrolyse catalysée par un acide ou par une base, ou bien par hydrolyse catalysée par voie enzymatique. A titre d'autres méthodes de dissociation, on peut citer - une réaction avec des acides de Lewis tels que l'acide triflu oracétique, l'acide formique, l'acide chlorhydrique dans l'a cide acétique, le bromure de zinc dans le benzène et des solu tions ou suspensions aqueuses de composés mercuriques. (La ré action avec l'acide de Lewis peut être facilitée par addition d'un nucléophile comme l'anisole) - une réduction avec des agents tels que le zinc/acide acétique aqueux, le zinc/formique^ le zinc/alcool inférieur, le zinc/ pyridine, ou bien l'hydrogène et le charbon de bois au palla dium, ou d'autres catalyseurs d'hydrogénation fixés sur un support - l'attaque parades nucléophiles tels que ceux contenant un atome d'oxygène ou de soufre nucleophile, par exemple les alcools, les mercaptans et liteau ; - par des méthodes d'oxydation, par exemple celles faisant inter .venir l'utilisation de peroxyde d'hydrogène et l'acide acétique; et par une irradiation par la lumière ou les rayons ultra violets. Un dérivé d'acylation à l'azote réactif de l'acide (IV) est utilisé au cours du procédé ci-dessus. Le choix du dérivé réactif va être bien entendu influencé par la nature chimique des substituants de l'acide. A titre de dérivés d'acylation à l'azote convenables, on peut citer un halogénure d'acide, de préférence le chlorure ou le bromure d'acide. L'acylation avec un halogénure d'acide peut être effectuée en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple d'une amine tertiaire (comme la triéthylamine ou la diméthylani line), d'une base inorganique (comme le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium) ou d'un oxiranne, qui fixe l'acide halogénohydrique libéré au cours de la réaction d'acylation. L'oxiranne est de préférence un oxyde de 1,2-alcoylène en (C1 6) comme l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène. La réaction d'acylation utilisant un halogénure d'acide peut être effectuée à une température comprise entre -50" et +500C, et de préférence entre -20 et +30 C, dans des milieux aqueux ou non aqueux, comme l'acétone aqueuse, l'acétate d'éthyle, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le 1,2-dichloréthane, ou des mélanges de ceux-ci. Suivant une variante, on peut effectuer la réaction dans une émulsion instable d'un solvant non miscible à l'eau, en particulier d'un ester aliphatique ou d'une cétone comme la méthylisobutylcétone ou l'acétate de butyle. L'halogénure d'acide peut être préparé par réaction de l'acide (IV) ou d'un sel de celui-ci avec un agent d'halogénation (par exemple de chloration ou de bromation) comme le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. Suivant une variante, le dérivé d'acylation à l'azote de l'acide (IV) peut être un anhydride symétrique ou mixte. Les anhydrides mixtes convenables sont les anhydrides alcoxyformiques ou les anhydrides formés par exemple avec les monoesters d'acide carbonique, l'acide triméthylacétique, l'acide thioacétique, l'acide diphénylacétique, l'acide benzolque et les acides phosphorés (comme les acides phosphorique et phosphoreux), l'a- cide sulfurique ou les acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques (tels que l'acide g-toluènesulfonique). Les anhydrides mixtes ou symétriques peuvent être produits in situ. Par exemple, un anhydride mixte peut être formé en utilisant la N-étho xycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine. Quand on utilise un anhydride symétrique, la réaction peut être effectuée en présence de 2,4-lutidine à titre de catalyseur. D'autres dérivés d'acylation à l'azote de l'acide (IV) sont l'azothydrure d'acide, ou bien les esters activés tels cue les esters formés avec la 2-mercaptopyr.dine, le cyanométhanol, le -nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, le thiophénol, les halogénophénols, le pentachlorophénol, le monométhoxyphénol ou la 8-hydroxyquinoléine ; ou les amides comme les N-acylsaccharines ou les N-acylphtalimides, ou bien un iminoester d'alcoylidène préparé par rection d'acide (INr) avec une oxime. Certains esters activés, par exemple l'acide formé avec le 1-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide, peuvent être préparés in situ par réaction de l'acide avec le composé hydroxy approprié en présence d'un carbodiimide, de préférence le dicyclohexylcarbodiimide. D'autres dérivés d'acylation à l'azote réactifs de l'a- cide (IV) comprennent l'intermédiaire réactif formé par réaction in situ avec un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, par exemple le N,N-diéthyl-, dipropyl- ou diisopropylcarbodiimide, le N,N'-di-cyclohexylcarbodiimide, ou le N-éthyl-N'-ç-diméthyl- aminopropylcarbodiimide ; un composé de carbonyle convenable, par exemple le N,N1-carbonyldiimidazole ou le N,N'-carbonylditriazole ; un sel d'isoxazolinium, par exemple le 3-sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolinium ou le perchlorate de N-t-butyl5-méthylisoxazolinium ; ou bien la N-alcoxycarbonyl-2-alcoxy- 1,2-dihydroquinoléine, comme la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-i,2- dihydroquinoléine.D'autres agents de condensation comprennent les acides de Lewis, par exemple (BBr3 - C6Hs3 ; ou un agent de condensation dérivé de l'acide phosphorique comme le cyanure de diéthylphosphoryle. La réaction de condensation est effectuée de préférence dans un milieu de réaction organique, par exemple dans le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, l'acétonitrile, l'alcool, le benzène, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Quand le composé résultant de l'acylation à l'azote contient un groupe sulfoxyde en position 1, il peut être réduit par des méthodes classiques, par exemple avec de la triphénylphosphine et du chlorure d'acétyle. Au cours du processus ci-dessus, la réaction d'acylation peut provoquer un déplacement de la double liaison à la position 2 du noyau céphème, en produisant ainsi un mélange des isomères 2-céphème et 3-céphème. Si ceci se produit, le mélange de 2-céphème et de 3-céphème peut être converti en isomère 3-céphème par oxydation du mélange en sulfoxyde, suivie d'une réaction.Ceci constitue bien entendu une méthode classique pour la préparation des 3-céphèmes à partir des 2-céphèmes, et est décrit par exemple dans le brevet britannique n 1.280.693. Une telle méthode correspond ici encore au traitement avec la triphénylphosphine et le chlorure d'acétyle. Les composés de formule (II) peuvent également être préparés par réaction dfun composé de formule (V) ou d'un sel, ester ou dérivé protégé à l'azote de celui-ci, de formule : dans laquelle Rx est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, n est égal à zéro ou 1, et la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3 avec un thiol de formule (VI) et en effectuant ensuite un ou plusieurs des stades opératoires ci-après (i) conversion d'un céph-2-ème en isomère céph-3-ème désiré (ii) élimination des groupes de protection à l'azote (iii) réduction d'un composé sulfoxyde pour former le composé sulfure désiré (iv) élimination des groupes de blocage à partir du groupe CL 2RU ;; (v) conversion du produit en un sel ou ester de celui-ci. Les méthodes pour convertir les céph-2-èmes en céph-3èmes et la réduction du solfoxyde ont été décrites précédemment. Les remarques faites à propos des groupes de protection à l'azcte et de leur élimination s'appliquent également dans ce cas. Une troisième méthode pour la préparation des composés de formule (II) consiste (a) à faire réagir un 7-acylaminocéph-3-ème protégé de formule CVII) (Voir formule page suivante) dans laquelle Rp est un groupe acylamino et Rx, n et la li gne en pointillé ont la même signification que précédemment, pour former une liaison imino sur l'atome 7-amino (b) à faire réagir le composé résultant pour introduire un groupe QRf sur l'atome de carbone imino, où Q est de ltoxy gène, du soufre ou de l'azote et R f est un groupe alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou bien un groupe aral coyle ayant de 5 à 14 atomes de carbone, pour former un iminoéther, un iminothioéther ou une amidine (selon. que Q désigne 0, S ou N respectivement) (c) à effectuer la réaction avec un dérivé d'acylation d'un acide de formule (IV) ci-dessus (d) à traiter avec de l'eau ou un alcool ; et (e) puis si nécessaire à effectuer un ou plusieurs des stades opératoires (i) à (v) ci-dessus. Une quatrième méthode de préparation des composés de formule (II) consiste (a) à faire réagir un composé de formule (VIII) ou un dérivé protégé à l'azote de celui-ci dans laquelle Rx, n et la ligne en pointillé ont la même signification que précédemment, avec un dérivé d'acylation à l'azote d'un acide de formule (IX) : Les remarques faites précédemment à propos des dérivés d'acylation à l'azote, des dérivés protégés à l'azote et des groupes de protection du carboxyle, ainsi que de leur élimination, s'appliquent également dans ce cas. Les composés antibiotiques selon l'invention peuvent être présentés en vue de leur administration de toute manière convenable pour leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, par analogie avec d'autres antibiotiques, et l'invention concerne en conséquence une composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (II) ci-dessus, conjointement à un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les compositions peuvent être présentées en vue d'une administration par toute voie désirée, par exemple par voie orale, locale ou parentérale. Elles peuvent se présenter sous la forme de comprimés, capsules, gélules, poudres, granules, pastilles, crèmes ou préparations liquides, par exemple de solutions ou suspensions orales ou parentérales stériles Les comprimés et les capsules ou gélules destinés à l'administration orale peuvent se présenter sous forme de doses unitaires et peuvent renfermer des excipients classiques, tels que des liants, par exemple du sirop, de l'acacia, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adragante ou de la polyvinyl-pyrrolidone ; des charges, par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de mais, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine ; des lubrifiants pour la mise en comprimés, par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylèneglycol ou de la silice ; des agents de désintégration, par exemple de l'amidon de pomme de terre ; ou bien des agents mouillants acceptables comme du laurylsulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés suivant les méthodes bien connues dans la pratique pharmaceutique normale. Les préparations orales liquides peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de suspensions, solutions, émulsions ou élixirs aqueux ou huileux, ou bien sous forme d'un produit sec en vue d'une reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant l'emploi. De telles préparations liquides peuvent renfermer des additifs classiques, tels que des agents de mise en suspension, par exemple du sorbitol, de la méthylcellulose, du sirop de glucose, de la gélatine, de lthydroxy-éthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou bien des graisses comestibles hy drogénees, des agents émulsionnants, par exemple de la lécithine, du monooléate de sorbitan, ou de l'acacia ; des véhicules non aqueux (qui peuvent etre des huiles comestibles), par exemple de l'huile d'amande, de l'huile de noix de coco fractionnée, des esters huileux comme la glycérine, le propylèneglycol ou l'alcool éthylique ; des agents de protection, par exemple du g hydroxy- benzoate de méthyle ou de propyle ou de 11 acide sorbique, et si désiré des agents d'aromatisation ou de coloration classiques Les suppositoires vont renfermer des bases pour suppositoires classiques, par exemple du beurre de cacao ou des autres glycérides. En vue d'une administration parentérale, les formes posologiques unitaires fluides sont préparées en utilisant le composé et un véhicule stérile, l'eau étant préférée. Selon le véhicule et la concentration utilisée, le composé peut être mis en suspension ou en solution dans le véhicule. Lors de la préparation de solutions, le composé peut etre dissous dans l'eau pour l'injection et stérilisé au filtre avant introduction dans une ampoule convenable et scellage. D'une façon avantageuse, des agents tels que des anesthésiques locaux, des agents de protection et des agents tampons peuvent être dissous dans le véhicule. Pour augmenter la stabilité9 la composition peut être lyophilisée après introduction dans l'ampoule et l'eau peut être éliminée sous vide. La poudre lyophilisée sèche est ensuite scellée dans l'ampoule, et une ampoule d'eau est jointe pour l'injection et peut être fournie pour reconstituer le liquide avant son emploi. Les suspensions parentérales sont préparées sensiblement de la même manière, sauf que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'être dissous et que la stérilisation ne peut pas être réalisée par filtration. Le composé peut être stérilisé par exposition à l'oxyde d'éthylène avant suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, un agent tensio-actif ou un agent mouillant est incorporé à la composition pour faciliter la distribution uniforme du composé. Les compositions peuvent renfermer de 0,1 Z en poids, et de préférence de 10 à 60 % en poids de substance active, selon le mode d'administration. Quand les compositions correspondent à des doses posologiques unitaires, chaque dose va de préférence renfermer de 50 à 500 mg de substances actives. La posologie utilisée pour le traitement d'un adulte humain va de préférence aller de 100 à 30CO mg par Jour et va être par exemple de 1500 m par jour, selon la voie et la fréquence d'administration. La céphalosporine de formule (II) peut être le seul agent thérapeutique présent dans les compositions suivant l'invention, ou bien on peut utiliser une combinaison avec d'autres antibiotiques. Avantageusement, les compositions vont également renfermer un composé de formule (X) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci où A est de l'hydrogène ou un hydroxyle. De préférence, le composé de formule (X) est de l'acide clavulanique de formule (XI) ou bien un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci La préparation de ces composés est décrite dans les brevets belges n 827.926 et 836.652, et dans la demande de brevet allemand n 2.616.088. L'exemple donné ci-après à titre non limitatif permettra de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE Acide 7-/ D, (3-Benzoyl-3-méthyluréido3phenylacétamido-3-(2- méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique. On met le sel de l'acide trifluoracétique de l'acide 7-(D, -aminophénylacétamido3-3-(2-méthyl-1,334-thladiazol-5- ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (5,91 g. 0,01 mole) en suspension dans THF (25 ml) et dans de l'eau (50 ml) et on ajuste à un pH de 6,5 avec de la soude 2,5N. On ajoute goutte à goutte une solution de N-chlorocarbonyl-N-méthylbenzamide (préparée à partir de 2,7 g, 0,02 mole de N-méthylbenzamide) dans THF (25 ml), tout en maintenant le pH à 6,5 par l'addition simultanée de soude. Quand l'addition est terminée, on lave la solution avec de l'acétate d'méthyle (2 x 50 ml), on recouvre avec de l'a cétate d'éthyle (100 ml) et on acidifie à pH 2,0.On sépare la couche d1acétate d'éthyle et on extrait la couche aqueuse avec une nouvelle quantité d'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On lave les extraits combinés à l'eau (2 x 100 ml) et de la saumure saturée (50 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on traite avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans la méthyl-isobutyl- cétone (5 ml). On dilue le mélange avec de l'éther anhydre et on recueille le sel de sodium précipité, on lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide, ce qui donne 4,96 g (75,2 %) de la céphalosporine requise ##(CD3)2SO# 9,77 #1H, d, (J=8Hz), -NH-#, 9,52 #1H, d, (J=8Hz) -NH7, 7,65 (5H, s, Ph-), 5,77 / 1H, d, (J=8Hz), s'affaisse en un singulet avec D20, protonol7, 5,8-5,5 #1H, m, s'affaisse en un doublet (J=4Hz) à 5,72 avec D2O, proton C7#, 4,98 #1H, d, (J=4,5Hz), proton C6#, 4,8-4,2 (2H, m, -CH2S-), 3,7-3,2 (2H, m, protons du méthylène en C2), 3,15 (3H, s, #N-CH3), 2,72 (3H, s, méthyle du-thiadiazole) ; # max (EtOH à 95 %) 275nm ( = 15.100). DONNEES BIOLOGIQUES. (a) Données comparatives avec les composés du brevet mentionnés au début de la description. Le tableau établit une comparaison entre le composé de l'exemple et les trois composés structurellement apparentés ciaprès, décrits dans le brevet mentionné au début de cette description : Composé A: R = -Ph X = -OCOCH3 Composé B: R = -CH2Ph X = -OCOCH3 Composé C: X = -OCOCH3 TABLEAU I Concentration minimale inbibitrice ( g/ml) Organismes Composé de Composé Composé Composé l'exemple A B C 1 E. coli JT 1 5,0 5,0 12,5 25 E. coli JT 425 5,0 25 125 125 Salm typhi 5,0 12,5 12,5 50 Ps. a sonnei : 2,5 : 2,5 : 5,0 : 12,5 ) Ps. aeruginosa 10-2 25 50 25 125 (Serratia marcescens US : 5,0 : 25 12,5 - 3 Klebsiella aerogenes A 5,0 25 12,5 (P. mirabilis cloacae N1 : 5,0 : 5,0 : 12,5 : 25 P. mirabilis C977 2,5 5,0 12,5 50 P. morganii 2,5 5,0 12,5 50 P. rettgeri 12,5 50 50 50 (Staph aureus Oxford : 0,5 : 0 : 1,25 : 5,0 ) Strep faecalis 12,5 50 25 125 Strep ss-hémolytique CN10 0,05 0,12 0,12 (b) Combinaisons avec l'acide clavulanique de formule (IX) ci dessus. Le tableau II montre l'activité du composé de l'exemple, seul et en combinaison avec l'acide clavulanique, vis-à-vis d'une gamme de bactéries. On peut voir que le composé présente un effet de synergie avec l'acide clavulanique à une quantité de 1,0 g/ml, qui améliore l'activité vis-à-vis des souches à facteur R de E. coli et des souches résistantes de Klebsiella aerogenes et Proteus mirabilis. Un certain effet de synergie est également constaté avec certaines souches de Pseudomonas. TABLEAU II Activité du composé seul et en combinaison avec de l'acide clavulanique vis-à-vis d'une qamme de bactéries, dans la gélose, C.M.I. ( g/ml). Composé de l'exemple (1,0 g/ ml) + acide clavulanique Organisme 0 1,0 5,0 10,0 E. coli JT1 5,0 5,0 2,5 2,5 JT415C+ 12,5 5,0 5,0 2,5 JT425C+ 12,5 12,5 12,5 5,0 JT4R+ 500 5,0 5,0 2,5 JT20R+ 25 5,0 2,5 1,2 JT39R+ 25 5,0 2,5 1,2 JT56R+ 25 12,5 2,5 2,5 JT68R+ 25 5,0 2,5 1,2 Pseudomonas aeruginosa 10662 25 25 50 125 LO3425 500 125 50 125 BR016 125 125 250 125 Dalgleish 125 25 50 125 PU 11 125 125 125 125 FR 11 500 25 50 50 Fr5 125 125 50 50 Klebsiella aerogenes Ba95R+ 125 5,0 5,0 2,5 I112 5,0 5,0 2,5 2,5 T312 25 5,0 5,0 2,5 T216 25 5,0 2,5 2,5 I281 5,0 5,0 2,5 2,5 A 5,0 2,5 2,5 0,5 Proteus mirabilis BS66 12,5 2,5 2,5 1,2 247 5,0 2,5 2,5 2,5 R254 125 2,5 2,5 1,2 H-WF 50 2,5 2,5 1,2 P. morganni DU10 5,0 1,2 0,5 0,5 1580 12,5 2,5 2,5 2,5 P. rettgeri T238 50 2,5 2,5 1,2 Staphylococcus aureus MB9 5,0 1,2 #0,1 #0,1 C444 2,5 0,5 #0,1 #0,1 T50 2,5 0,5 #0,1 #0,1 Oxford 0,2 0,2 #0,1 #0,1 Dilution en série dans la gélose nutritive, inoculum 0,001 ml d'un bouillon de culture d'une nuit. Rr VERNDICAmIONS 1.- Alpha-hcyluréidocéphalosporine de formule (II) -u sel pharmaceutiquement acceptable ou ester hydrolysable in vivo de celle-ci : 2.- Céphalosporine suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de son acide libre ou d'un sel de métal alcalin de celui-ci. 3.- A titre de médicament, composé suivant la revendication 1 ou 2 4.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (III) ou un dérivé acylé à l'azote de celui-ci : dans laquelle Rx est de l'hydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, n est égal à zéro ou 1 et la ligne en pointillé représente une double liaison en position 2 ou 3, avec un dérivé d'acylation à l'azote d'un acide de formule (IV) :: puis si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades opératoires ci-après (i) on convertit un céph-2-ème en isomère céph-3-ème désiré (i.i) on élimine les groupes de protection à l'azote (lii) on réduit un composé sulfoxyde pour former le composé sul- fure désiré ; (iv) on élimine les groupes de blocage à partir du groupe CO2Rx (v) on convertit le produit en un sel ou ester de celui-ci. 5.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (V) ou un sel ou un dérivé protégé à l'azote de celuici dans laquelle Rx est de lthydrogène ou un groupe de blocage du carboxyle, n est égal à O ou 1, et la ligne en pointillé repré- sente une double liaison en position 2 ou 3, avec un thiol de formule (VI) : puis si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades opératoires ci-après (i) on convertit un céph-2-ème en isomère céph-3-ème désiré (ii) on élimine les groupes de protection à l'azote (iii) on réduit un composé sulfoxyde pour former le composé sul fure désiré ; (iv) on élimine les groupes de blocage à partir du groupe CO2Rx (v) on convertit le produit en un sel ou ester de celui-ci. 6.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 7-acylade formule (VII) dans laquelle RP est un groupe acylamino et RX, n et la ligne en pointillé ont la mtme signification que précédemment ; pour former une liaison imino sur l'atome du groupe 7-amino, cn fait réagir le composé résultant pour introduire un groupe QR f sur l'atome de carbone imino, où Q est l'oxygène, du soufre ou de l'azote et R f est un groupe alcoyle ayant de I à 12 atomes de carbone ou bien un groupe aralcoyle ayant de 5 à 14 atomes de carbone, pour former un iminoéther, un iminothioéther ou une ami- dine (selon que Q désigne 0, S ou N respectivement) ; on fait réagir avec un dérivé d'acylation d'un acide de formule (IV) cidessus ; et on traite avec de l'eau ou avec un alcool, puis si necessaire, on effectue un ou plusieurs des stades opératoires ci-après : (i) on convertit un céph-2-ème en isomère céph-3-ème désiré ; (ii) on elimine les groupes de protection à l'azote (iii) on réduit un composé sulfoxyde pour former le composé sul fure désiré ; (iv) on élimine les groupes de blocage à partir du groupe CO2Rx (v) on convertit le produit en un sel ou ester de celui-ci. 7.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (VIII) ou bien un dérivé protégé à l'azote de celuici dans laquelle RX, n et la ligne en pointillé Ont la même signification que ci-dessus, avec un dérivé d'acylation à l'azote d'un acide de formule (IX) :: puis si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades opé ratoires ci-après (i) on convertit un céph-2-ème en isomère céph-9-ème désiré (ii) on élimine les groupes de protection à 1 l'azote (iii) on réduit un composé sulfoxyde pour former le composé sul- fure désiré (iv) on élimine les groupes de blocage à partir du groupe CO2Rx; (v) on convertit le produit en un sel ou ester de celui-ci. 8.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 7. 9.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'el- le renferme un composé suivant la revendication l, conjointement à un véhicule ou excipient pharnaceutiçuement acceptable. 10.- Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre un composé de formule (X) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci où A est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle.