FR 2347383 A1 19771104 FR 7710109 A 19770404 La présente invention concerne la préparation des stéroïdes. L'invention concerne un procédé nouveau pour la préparation de 6p, 7-méthylène-3-oxo-4-en-séroïdes, en particulier répondant à la formule générale : dans laquelle n vaut 1 ou 2 et R représente un groupe oxo éventuellement cétalisé, ou bien conjointement un groupe hydroxyle éventuellement éthérifié ou estérifié et un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique inférieur éventuellement substitué, ou bien conjointement un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur éventuellement substitué. Le mot"inférieur", employé à propos d'un radical organique, s'applique chaque fois à un radical contenant au maximum 7 et de préférence au maximum 4 atomes de carbone. De préférence, n vaut 1. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyl, butyle secondaire, butyle tertiaire, un radical pentyle, hexyle ou heptyle ramifié ou de préférence à chaîne droite, mais surtout un radical éthyle ou méthyle. Un radical hydrocarboné inférieur signifie un radical alkyle inférieur, par exemple l'un de ceux que l'on a déjà cités, qui contient éventuellement encore une ou deux liaisons insaturées, c'est-à-dire doubles ou acétyléniques, par exemple un radical alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou allényle, par exemple un radical vinyle, allyle, méthallyle, propargyle, hexadiynyle et surtout éthynyle. Le radical hydrocarboné aliphatique inférieur ou alkyle inférieur déjà défini peut porter un ou plusieurs substituants semblables ou différents qui se trouvent surtout en position a et/ou ss (correspondant respectivement aux positions 20 et 21 du numérotage des stéroïdes). Les substituants envisagés sont des groupes hydroxyle éventuellement éthérifiés et estérifiés, des groupes oxo éventuellement acétalisés ou cétalisés, par exemple dans un radical acétyle ou hydroxyacétyle, et des groupes carboxyle éventuellement estérifiés, les groupes carboxyle pouvant aussi être sous forme de sels, en particulier alcalins. Par groupe carboxyle estérifié, il faut entendre non seulement un groupe carboxyle qui est sous la forme d'un ester, en particulier d'un ester d'alcanol inférieur, mais encore celui qui boucle, avec un groupe hydroxyle présent comme substituant à une distance appropriée, un noyau lactone à six ou en particulier cinq chaînons. En particulier, un tel noyau lactone se forme avec inclusion du groupe 17ss-hydroxyle, et la définition des radicaux hydrocarbures éventuellement substitués dont il est question comprend aussi des acétals et éthers cycliques analogues (dans lesquels le groupe carboxyle estérifié est remplacé par un groupe formyle acétalisé ou un groupe hydroxyméthyle éthérifié). En conséquence, un type de radical R qui doit être soulignée particulièrement est représentée par la formule partielle : 1 dans laquelle R1 représente deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou bien conjointement un groupe alcoxyle inférieur et un atome d'hydrogène. Le radical hydrocarboné aliphatique inférieur peut aussi être substitué par un groupe amine disubstitué, par exemple un groupe dialkylamine inférieur, tel que diméthylamine ou diéthylamine. Une signification du symbole R qui doit être soulignée particulièrement est celle d'un groupe hydroxyle en orientation ss joint à un radical (-bis- (alkyle inférieur) - aminopropyle, en particulier i-diméthylaminopropyle ou i-diéthylaminopropyle. Un groupe oxo cétalisé est dérivé en particulier d'alcanols inférieurs, par exemple du méthanol ou de l'éthanol, ou de préférence d'alcanediols inférieurs ex ou ss, par exemple le propanediol (1, 2) ou (1,3), ou surtout l'éthylèneglycol ; toutefois, il peut aussi être dérivé des thio analogues des alcools mentionnés et contenir un atome de soufre à la place d'un atome d'oxygène ou de tous les deux. Un groupe hydroxyle éthérifié peut être un groupe alcoxyle inférieur, en particulier à chaîne droite, par exemple un groupe méthoxyle, éthoxyle, propoxyle ou butoxyle ; mais il s'agit surtout d'un groupe hydroxyle éthérifié par un groupe protecteur facile à séparer. Comme groupesprotecteurséthérifiants, on peut envisager en particulier les suivants : un radical alkyle inférieur substitué en position 1 par un groupe aryle, en particulier phényle, par exemple un radical benzyle ou triphenylméthyle ; un radical alkyle inférieur substitué en position 1 par des groupes alcoxyle inférieurs comme ceux qui sont mentionnés plus haut, par exemple un radical 1-butoxyéthyle ou 1-méthoxy- éthyle ; ou encore, des radicaux hétérocycliques du type du radical tétrahydrofuryle (2) ou en particulier tétrahydropyrannyle (2) ; et enfin aussi, un groupe silyle trisubstitué par des radicaux hydrocarbures semblables ou différents, en particulier un groupe tris- (alkyle inférieur)-silyle, par exemple triméthylsilyle ou diméthyl-tertiobutylsilyle. Comme cas particulier de groupes hydroxyle éthérifiés, il faut aussi mentionner le groupement 17a, 20 ; 20, 21-bis-méthylènedioxy. Un groupe hydroxyle estérifié est en particulier un groupe estérifié par un acide carboxylique, mais il peut aussi s'agir, comme on l'a dit plus haut, d'un groupe hydroxyle lactonisé. Comme constituant acide carboxylique d'un groupe hydroxyle estérifié, on peut envisager en premier lieu les acides carboxyliques usuels dans la chimie des stéroïdes, par exemple les acides monocarboxyliques contenant au maximum 18 atomes de carbone comme les acides carboxyliques aliphatiques, en particulier l'acide formique ou un acide alcanecarboxylique inférieur dont le radical alkyle inférieur est l'un de ceux qu'on a cités plus haut, en premier lieu les acides propionique, butyrique, isobutyrique, valérique, isovalérique, oenanthylique et diéthylacétique et surtout les acides capronique, triméthylacétique et acétique ; mais aussi des acides alcanecarboxyliques inférieurs halogènes correspondants, comme les acides chloracétique, trichloracétique ou trifluoracétique ; ainsi que les acides carboxyliques cycloaliphatiques, cycloaliphatico-aliphatiques et aromatiques, par exemple des acides benzoïques éventuellement substitués par des halogènes comme le fluor, le chlore ou le brome, des groupes hydroxyle, alcoxyle inférieurs, alkyle inférieurs et/ou nitro ou des acides arylalcanecarboxyliques inférieurs ou aryloxyalcanecarboxyliques inférieurs correspondants, et aussi des acides dicarboxyliques correspondants contenant au maximum 12 atomes de carbone, par exemple les acides succinique, glutarique, adipique et phtalique. Les 6ss, 7-méthylène-3-oxo-4 en-stéroïdes que l'on peut préparer selon l'invention sont utilisables comme intermé- diaires pour la synthèse de substances actives pharmaceutiques précieuses, en particulier en hormonothérapie, ainsi que comme additifs pour aliments. Quelques-uns, comme on le soulignera particulièrement ci-après, présentent en même temps eux-mêmes une activité biologique et peuvent donc servir directement de substances actives dans les domaines d'application susdits. Antérieurement, pour préparer des 6p, 7-méthylène-3- oxo-4 en-stéroïdes, on opérait une addition de groupe méthylène sur la double liaison 6, 7 d'un 3-oxo-diène (4,6) correspondant ; on utilisait comme réactif le méthylure de diméthyloxosulfonium. Mais l'addition ne se déroule nullement de façon stéréospécifique et on obtient toujours des mélanges d'épimères 6a, 7 et 6ss, 7, l'épimère a prédominant le plus souvent dans une mesure variable, voir par exemple N. H. Dyson, J. A. Edwards et J. H. Fried : Tetrahedron Letters, 1966,1841 à 1844. Ce manque de stéréospécificité a été aussi observé lorsqu'on introduit le groupe analogue dichlorométhylène ou difluorométhylène par addition de dichlorocarbène ou de difluorocarbène sur la double liaison 6, 7, voir par exemple C. Beard, B. Berkoz et al., Tetrahedron 1969, 25,1219. Etant donné que les épimères obtenus ne sont que très peu différents par leurs propriétés physiques, on ne peut les séparer que très difficilement, avec beaucoup de pertes et souvent incomplètement. Les procédés de séparation appliqués, par exemple la chromatographie en couche mince, la cristallisation fractionnée répétée, etc., ne conviennent nullement à une fabrication technique étant donné qu'ils sont coûteux. C'est pourquoi il fallait tout d'abord rechercher la solution du problème dans une synthèse aussi stéréospécifique que possible de ce groupement. Ainsi qu'on l'a trouvé de façon surprenante, l'addition du groupe méthylène sur la double liaison 6,7 s'effectue d'une façon extrêmement stéréospécifique, pratiquement avec formation exclusive de l'épimère 6 (3, 7-méthylène, si l'on fait réagir un 3#,5ss-dihydroxystéroïde insaturé en 6 ou un éther (3) ou ester (3) correspondant sur un réactif zinc/cuivre-iodure de méthylène. Dans le groupement 6ss, 7-méthylène-3, 5ss-dihydroxy ainsi formé, on peut, éventuellement après avoir libéré le groupe 3-hydroxyle de sa forme éthérifiée ou estérifiée, le déshydrogéner par des moyens d'oxydation usuels et déshydrater le groupement 6p, 7-méthylène-5ss-hydroxy-3-oxo ainsi obtenu, dans des conditions modérées et avec une facilité surprenante, pour obtenir l'insaturation désirée en 4. Ces trois ou quatre étapes de réaction (addition de groupe méthylène, libération s'il y a lieu du groupe hydroxyle, déshydrogénation et déshydratation) ne s'effectuent pas nécessairement sans interruption mais on peut si l'on veut intercaler entre les différentes étapes selon l'invention des opérations appropriées, par exemple pour la transformation des substituants en 170 De préférence, dans la conduite du procédé selon l'invention, on part d'un composé répondant à la formule : dans laquelle n et R ont les significations générales et particulières indiquées plus haut et R2 représente un groupe hydroxyle en orientation a ou en particulier ss pouvant être éthérifié par un groupe protecteur facile à séparer ou être estérifié par un acide carboxylique, et, successivement : a) on le fait réagir sur un réactif zinc/cuivre-iodure de méthylène, b) on transforme le groupe 3-éther ou 3-ester éventuel en groupe 3-hydroxyle, c) on traite le 6P, 7-méthylène-3-, 5P-diol correspondant par un oxydant pour déshydrater le groupe 3-hydroxyle, et d) on déshydrate le composé 6p, 7-méthylène-5ss-hydroxy-3-oxo ainsi obtenu, en intercalant, si on le désire, entre les étapes (a) à (d) citées, d'autres réactions facultatives pour convertir le groupe R dans le cadre de la définition donnée plus haut. Pour préparer in situ le réactif organométallique destinée à l'étape de réaction (a) selon l'invention, c'est-à-dire- le réactif zinc/cuivre-iodure de méthylène, on fait agir l'iodure de méthylène (diiodométhane, CEpI ?) sur un alliage zinc/ cuivre finement divisé. Pour obtenir l'alliage zinc/cuivre mentionné, on traite le zinc finement divisé, de préférence sous forme de poudre de zinc, par un sel de cuivre, en particulier de cuivre (II) comme le sulfate cuivrique. Habituellement, on conduit la préparation de l'alliage zinc/cuivre en milieu aqueux ; à la fin, on élimine l'eau par décantation et par décantation répétée, on la remplace par un solvant organique approprié. Comme exemple d'une variante avantageuse delà préparation de l'alliage, on peut utiliser la recette de E. Le Goff : J. Org. Chem. 1964, 29, 2048. La réaction de l'alliage zinc/cuivre sur l'iodure de méthylène s'effectue avec exclusion d'eau et d'alcools, dans un éther ou polyéther saturé à chaîne ouverte ou cyclique ou un mélange de deux ou plusieurs de ces solvants, à des températures comprises entre environ 10 C et le point d'ébullition du mélange. Si on le désire, on peut faire démarrer la réaction en activant par une petite quantité d'iode. Parmi les éthers ou polyéthers déjà mentionnés, on peut envisager en particulier des éthers dialkyliques inférieurs symétriques comme l'éther diéthylique ou diisopropylique et des polyéthers dérivés de glycols comme le 1, 2-diméthoxyéthane, le 1,2-diéthoxyéthane et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, et aussi, le tétrahydrofuranne, le tétrahydropyranne et le dioxanne. Des corps particulièrement avantageux sont le ttrahydrofuranne et surtout l'éther diéthylique, et principalement, le 1,2-diméthoxyéthane. On peut aussi mélanger à ces éthers d'autres solvants ou diluants aprotiques, par exemple des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques inertes comme l'hexane, le cyclohexane, le benzène ou le toluène. La réaction du stéroïde sur le réactif s'effectue habituellement juste après la préparation du réactif, par addition du stéroïde à convertir, de préférence dissous dans l'un des solvants mentionnés. Habituellement, on conduit la réaction à température élevée, de préférence à-la pression atmosphérique et à la température d'ébullition du mélange. On peut aussi opérer à volume constant, en distillant le solvant pendant l'addition du stéroïde, ou bien conduire la réaction avec le réactif organométallique naissant, en ajoutant simultanément par portions le stéroïde à convertir et l'iodure de méthylène à un excès d'alliage zinc/cuivre et à une petite quantité du réactif organo- métallique fini, dans le milieu indiqué. Habituellement, on conduit la réaction à la pression atmosphérique mais on peut aussi travailler à pression élevée. Après la fin de la réaction, on décompose par hydrolyse le mélange réactionnel ; les conditions du traitement hydrolytique sont celles que l'on applique habituellement à cet effet dans la chimie des composés organométalliques, en particulier organozinc. Comme exemple de la conversion décrite ci-dessus, y compris la préparation du réactif organométallique et l'isolement, on citera le procédé de H. E. Simmons et al., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 5323 et 1964, 86, 1347. L'étape de libération du groupe 3-hydroxyle, (b), du procédé selon l'invention, s'effectue bien entendu seulement lorsqu'on utilise les matières premières de formule III dans lesquelles R2 représente un groupe hydroxyle protégé par estérification ou éthérification comme indiqué plus haut à propos o de la formule III ; si R2 est un groupe hydroxyle libre, cette étape de réaction est évidemment supprimée. La libération selon l'étape (b) s'effectue de manière en elle-même connue, de préférence par hydrolyse. Les groupes hydroxyle éthérifiés par les groupes protecteurs faciles à éliminer (y compris les groupes silyloxyle) s'hydrolysent de préférence avec catalyse acide et des conditions aussi modérées que possible sont à conseiller dans chaque cas. L'hydrolyse s'effectue en présence d'un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou un acide halogénhy- drique comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou d'un acide sulfonique orbanique comme l'acide p-toluènesuifo- nique ou l'acide sulfosalicylique, ou de préférence d'un acide carboxylique moyennement fort comme l'acide oxalique, acétique ou formique. En partant de groupes benzyloxyle et triphénylméthoxyle, on peut aussi libérer le groupe hydroxyle par hydrogénolyse, par exemple par hydrogénation avec catalyseur au palladium. Les groupes hydroxyle estérifiés par des acides carboxyliques peuvent aussi être hydrolysés en milieu acide ; toutefois, de préférence, on les hydrolyse avec catalyse basique. Comme catalyseurs basiques, on utilise de préférence des hydroxydes, carbonates ou hydrogénocarbonates de métaux alcalins, en particulier de sodium ou de potassium. On peut aussi libérer les groupes hydroxyle estérifiés par réduction, par exemple par l'action d'un réducteur d'esters tel qu'un hydrure complexe ou le diborane. Dans les composés qui contiennent non seulement le groupe 3-hydroxyle éthérifié ou estérifié mais encore des groupes hydroxyle similaires en position 17 et/ou 21, ces derniers sont habituellement libérés en même temps qut les premiers. La déshydrogénation du groupe 3-hydroxyle en groupe 3-oxo selon l'étape (c) s'effectue également de manière en ellemême connue. Les oxydants préférentiels sont des composés de chrome hexavalent comme l'anhydride chromique, l'acide chromique et ses sels alcalins et comme milieu de réaction, on utilise avantageusement des acides alcanecarboxyliques inférieurs comme les acides acétique ou propionique, ou la pyridine, ou en particulier l'acétone, éventuellement en mélange avec un alcane inférieur halogéné comme le dichlorométhane ou le chloroforme et/ou en présence d'acide sulfurique aqueux. Une autre variante de l'oxydation du groupe hydroxyle est l'oxydation d'Oppenauer, utilisant une cétone comme l'acétone ou la cyclohexanon, sous l'influence catalytique d'un alcoxyde inférieur d'aluminium comme l'isopropoxyde ; dans certains cas, dans les conditions de l'oxydation ou de l'isolement, il se produit au moins partiellement une déshydratation spontanée selon l'étape (d). La déshydratation indiquée à l'étape (d) selon l'invention s'effectue également de manière en elle-même connue, par élimination des éléments de l'eau. La déshydratation peut être catalysée par des bases mais en particulier par des acides ; un mode opératoire particulièrement avantageux consiste à chauffer le composé 6fui, 7-méthylène-5ss-hydroxy-3-oxo correspondant dans l'acide acétique. Dans ce dernier cas, on conduit de préférence ce traitement après la déshydrogénation préalable, sans purifier l'intermédiaire. Les réactions facultatives que l'on peut intercaler si on le désire entre les étapes (a) à (d) selon l'invention comprennent en particulier les conversions suivantes, courantes dans la chimie des stéroïdes : l'hydrolyse avec catalyseur acide d'un groupe 17-oxo cétalisé ; la transformation du groupe 17-oxo en groupe 17ss-hydroxyle, éventuellement avec introduction simultanée d'un radical hydrocarboné aliphatique inférieur éventuellement substitué ; l'hydrogénation d'un radical hydrocarbure acétylénique ; l'estérification ou l'éthérification d'un groupe hydroxyle ; et la fermeture d'un noyau lactone dans un acide hydroxycarboxylique. Les trois premières conversions font avantageusement suite à l'étape ( selon l'invention, et l'avant-dernière conversion citée s'effectue de préférence, en particulier dans le cas de groupes hydroxyle tertiaires, à la suite de l'étape (c). La lactonisation peut dans certains cas s'effectuer en même temps que l'étape (d), en particulier spontanément, lorsqu'on chauffe dans l'acide acétique. L'hydrolyse facultative du groupe 17-oxo avec catalyseur acide s'effectue de manière en elle-même connue, avantageusement dans des conditions analogues à celles qui sont indiquées plus haut pour l'hydrolyse de groupes protecteurs éthéri- fiants faciles à séparer. La transformation facultative du groupe 17-oxo en groupe 17ss-hydroxyle s'effectue principalement par réduction. On conduit la réduction de manière en elle-même connue ; avanta- geusement, on utilise à cet effet le diborane ou des hydrures complexes, en particulier ceux qui sont formés par l'aluminium ou le bore avec un métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple l'hydruroaluminate de sodium, l'hydruroborate de calcium, l'hydruroborate de lithium, mais en particulier l'hydruroaluminate de lithium et surtout l'hydruroborate de sodium, ou leurs dérivés dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des radicaux alcoxyle inférieurs, par exemple l'hydrurométhoxoborate de sodium et en particulier l'hydruro-tritertiobutoxoaluminate de lithium. Le choix du solvant et des conditions de réduction dépend du réducteur utilisé et correspond aux principes généralement connus. Mais comme on l'a déjà dit, on peut aussi conduire la conversion du groupe 17-oxo en groupe 17-hydroxyle en introduisant simultanémentún radical hydrocarbure alipha- tique inférieur éventuellement substitué, par exemple l'un de ceux qui sont cités plus haut ; à cet effet, de manière en ellemême connue, on fait réagir un composé oxo correspondant sur un composé organométallique approprié. Lorsque le radical hydrocarbure à introduire est un radical alkyle inférieur, on utilise de préférence comme composé organométallique un composé de Grignard, par exemple un halogénure d'alkylmagnésium inférieur tel que le bromure ou l'iodure de méthylmagnésium, ou un alkyllithium inférieur comme le méthyllithium ; lorsqu'il s'agit d'introduire un radical 1-alcynyle, par exemple 3- (2-tétrahydropyrannyloxy)-propynyle, 3,3-éthylènedioxypropynyle, 3-hydroxypropynyle et en particulier le radical éthynyle, on utilise avantageusement un composé correspondant de métal alcalin, par exemple l'acétylure de sodium ou de potassium ou en particulier l'acétylure de lithium. Dans ce dernier cas, il est particulièrement avantageux d'utiliser l'acétylure de lithium sous la forme de son complexe d'éthylènediamine. On peut alors convertir encore le radical éthynyle introduit, par exemple en y remplaçant l'atome d'hydrogène terminal par un groupe carboxyle. A cet effet, on le traite par un composé de Grignard et ensuite, on faitréagir 1'-halogénure de magnésium obtenu sur l'anhydride carbonique. (Immédiatement après l'introduction d'un radical acétylénique ou la carboxylation, on peut saturer la liaison acétylénique 20 (21) comme indiqué en détail plus loin). De façon analogue, on effectue aussi l'introduction d'un radical alkyle inférieur substitué par un groupe amine disubstitué, par exemple d'un radical -bis- (alkyle inférieur)-aminopropyle, en particulier de l'un de ceux qui sont cités plus haut comme préférentiels ; un réactif organométallique approprié est surtout le -bis- (alkyle inférieur)-aminopropyllithium correspondant. La saturation facultative des liaisons acétyléniques peut par exemple s'effectuer de manière en elle-même connue par hydrogénation catalytique. La triple liaison peut donner en un premier stade une double liaison que l'on sature encore éventuellement pour obtenir une simple liaison. Dans l'hydrogénation catalytique, on opère avec l'hydrogène gazeux à pression normale ou élevée, dans des conditions de catalyse hétérogène ou homogène. Comme catalyseurs pour le permier cas, des corps qui conviennent particulièrement bien sont des métaux finement divisés, par exemple les métaux Raney comme le nickel Raney, ou des métaux nobles comme le palladium, le platine ou le rhodium, éventuellement distribués sur un support comme le carbonate de calcium ou le sulfate de baryum. Pour la catalyse homogène, on utilise en particulier des composés complexes de rhodium, par exemple le chlorure de tris- (triphénylphosphine)- rhodium (I). Pour l'hydrogénation sélective d'une triple liaison en double liaison, on utilise avantageusement le catalyseur Lindlar, c'est-à-dire un catalyseur au palladium partiellement désactivé par le plomb. Les conditions de l'hydrogénation doivent être choisies de façon telle que le noyau cyclopropane du groupement 6ss, 7-méthylène ne soit pas attaqué. L'estérification ou l'éthérification facultative des groupes hydroxyle des composés obtenus s'effectue également de manière en elle-même connue. Pour l'estérification, on traite par exemple le composé par un excès de l'acide lui-même, tel que l'acide formique, ou par un dérivé réactif de celui-ci, par exemple par un dérivé de l'un des acides indiqués plus haut, en particulier un anhydride ou halogénure d'acide, avantageusement en présence d'une base tertiaire comme la pyridine, la qui- oléine ou la N-éthylpipéridine. Des groupes hydroxyle difficiles à estérifier, par exemple un groupe 17-hydroxyle ter- tiaire, peuvent avantageusement être estérifiés, sous l'action catalytique d'acides sulfoniques organiques, par exemple les acides benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, sulfosalicylique ou camphanesulfonique, au moyen d'un anhydride d'acide. Four l'éthérification, on traite par exemple les composés à éthérifier par des dérivés réactifs d'alcools, par exemple par des esters d'acides forts comme les halogénures, sulfates ou sulfonates, le constituant alcoolique répondant à la définition donnée plus haut à propos du groupe hydroxyle éthérifié. De préférence, on conduit la réaction en présence d'agents basiques. Pour former des éthers tétrahydropyrannyliques et des 1- (alcoxyle inférieur)alcoyle éthers inférieurs analogues, on utilise de préférence comme réactif un dérivé insaturé correspondant comme le 2, 3dihydropyranne ou un éther vinyl-alkylique inférieur, par exemple l'éther vinylbutylique et on conduit la réaction dans des conditions de catalyse acide, de préférence en présence d'un acide sulfonique organique. On peut préparer les éthers silyliques, par exemple les composés hydroxylés-éthérifiés par des groupes tris- (alkyle inférieur)-silyle tels que triméthylsilyle ou diméthyl-tertiobutylsilyle, en traitant par un agent de silylation approprié comme le triméthylchlorosilane, le diméthyltertiobutylchlorosilane, l'hexaméthyldisilazane, la triméthylsilylamine, la triméthylsilyl-diéthylamine, le diméthyl-tertiobutylsilylimidazole, la N-triméthylsilyl-acétamide ou encore la N, N-bis- (triméthylsilyl)-acétamide, dans un solvant anhydre comme la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile, éventuellement en présence d'une base anhydride comme la triéthylamine, la pipéridine, la pyridine ou l'imidazole. Le bouclage facultatif d'un noyau lactone, dans la mesure où il ne s'effectue pas spontanément comme indiqué plus haut lors de l'étape (d) selon l'invention, s'effectue habituellement spontanément lors de la libération par acidification d'un groupe carboxyle présent sous forme de sel. On peut aussi accélérer la lactonisation par catalyse acide et/ou au moyen d'agents déshydratants comme l'anhydride acétique, le sulfate de cuivre anhydre, les tamis moléculaires ou par distillation azéotropique. Des matières premières préférentielles pour le procédé selon l'invention sont les composés de formule III dans lesquels 0 n vaut 1. R2 représente un groupe hydroxyle libre en orientation p et R a l'une des significations suivantes : un groupe oxo libre ou cétalisé ; un groupe acétyle en orientation ss (= groupe a-oxoéthyle) plus un atome d'hydrogène ; ou un groupe hydroxyle en orientation ss éthérifié ou estérifié, plus un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. De préférence, R représente un substituant indiqué plus haut à propos de la formule II, surtout un substituant dans lequel R1 représente un groupe oxo, ou encore une forme correspondante à chaîne ouverte, c'est-à-dire un groupe 17ss-hydroxyle libre plus un radical éthyle portant en position p un substituant hydroxyméthyle, formyle ou en particulier carboxyle. Comme on l'a dit plus haut, le groupe carboxyle cité en dernier lieu peut aussi être sous forme de sel. Des modes d'exécution préférentiels du procédé selon l'invention sont ceux qui conduisent à des produits finaux de formule I dans lesquels R a les significations préférentielles indiquées, et en particulier, ceux où les étapes de synthèse (a) à (d) se suivent immédiatement. L'application des matières premières préférentielles à groupe 3-hydroxyle libre comporte encore un autre avantage, à savoir que l'étape (b) est supprimée. Un mode d'exécution particulièrement préférentiel du procédé selon l'invention concerne la préparation de composés 20-spirox-4-ènes répondant à la formule : 1 a dans laquelle Ra représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo, procédé caractérisé par le fait que l'on part d'un composé répondant à la formule : dans laquelle R1a a la signification déjà indiquée, et que l'on effectue les étapes (a), (c) et (d) ci-dessus. Comme on le sait par la littérature, voir DT-OS 1 914 507 et brevets britanniques n 1 361 363 et 1 403 800, les composés de formule IA, aussi bien sous la forme cyclique représentée que sous la forme à chaîne ouverte de l'hydroxyacide correspondant ou de ses sels alcalins, sont des inhibiteurs très actifs de l'aldostérone. Ils antagonisent la rétention de sel causée par l'aldostérone et des stéroïdes à action analogue et servent donc à traiter des affections dans lesquelles la sécrétion d'aldostérone est accrue, comme l'insuffisance cardiaque avec stagnation, la néphrose et la cirrhose du rein. Les 3#,5ss-dihydroxystéroïdes insaturés en 6 qui servent de point de départ au procédé selon l'invention, en particulier ceux qui répondent à la formule III définie plus haut, sont nouveaux et on les obtient aussi selon un procédé nouveau, dans lequel on part d'un 3-hydroxy-5ss, 6-époxyde correspondant, en particulier répondant à la formule : dans laquelle n, R et R2 ont les significations indiquées plus haut, et on les traite successivement par un sélénol, un oxydant du type peroxyde et une base. Le sélénol utilisé est en particulier un alcanesélénol inférieur ou un arènesélénol, de préférence un benzènesélénol (sélénophénol) éventuellement substitué par des groupes alkyle inférieurs, alcoxyle inférieurs, des groupes nitro et/ou des atomes d'halogène, surtout le benzènesélénol. Etant donné sa sensibilité à l'oxydation, on prépare de préférence le sélénol in situ immédiatement avant la réaction, en réduisant de manière en elle-même connue à l'abri de l'oxygène atmosphérique un diséléniure symétrique correspondant, par exemple au moyen de zinc et d'un acide comme l'acide chlorhydrique ou acétique, ou d'un hydrure complexe, de préférence l'hydruroborate de sodium. L'addition du sélénol au stéroïde avec formation du 5ss-hydroxy-- séléniure correspondant s'effectue également à l'abri de l'oxygène atmosphérique dans un solvant organique tel qu'un alcanol inférieur ou un éther, par exemple l'un de ceux qui sont cités plus haut, ou un mélange de plusieurs de ces solvants ; on opère habituellement à une température élevée, avantageusement au voisinage de la température d'ébullition du mélange. L'oxydant du type peroxyde est en particulier un peroxy-acide minéral, par exemple l'acide monoperoxysulfurique ou diperoxysulfurique ou un sel alcalin correspondant, ou en particulier un peroxyacide organique comme l'acide peracétique, perbenzofque, m-chloroperbenzoique ou monoperoxyphtalique, sous forme libre ou sous la forme de sels alcalins correspondants. Toutefois, comme oxydant du type peroxyde, on peut aussi utiliser avantageusement l'eau oxygénée, de préférence sous la forme commerciale usuelle de solution aqueuse à 30 % environ. L'oxydation, dans laquelle le groupe 6a-séléniure (-Se-) se convertit en groupe 6a-sélénonyle, s'effectue de manière en elle-même connue, de préférence en milieu faiblement acide ou neutre, avec utilisation de solvants organiques, de préférence ceux qui sont miscibles à l'eau, par exemple les alcools, éthers et poly- éthers. La température de réaction varie habituellement entre - 25 et +35 C environ. Pour séparer le groupe 6a-sélénonyle du composé 6asélénonyl-3, 5ss-dihydroxyle, en particulier un composé 6aphénylsélénonyl-3, 5P-dihydroxyle, avec formation de la double liaison désirée en 6, 7 du stéroïde de formule III, on peut utili- ser en particulier des bases organiques telles que des amines tertiaires, par exemple des trialkylamines inférieures ou des aryl-dialkylamines inférieures, en particulier des phényldialkylamines inférieures ou des bases hétérocycliques, en particulier celles qui sont au moins partiellement insaturées, par exemple la N-éthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine ou la N, N'-diméthylpipérazine. Une base particulièrement avantageuse est le 1, 5-diazabicyclo [4, 3, 0] non-5-ène. On peut conduire la réaction dans un excès de base comme solvant ou bien on peut utiliser un solvant organique inerte, de préférence un solvant miscible à l'eau tel que la pyridine et ses homologues. On opère habituellement à température élevée, en particulier entre 45 et 150 C environ, éventuellement aussi sous pression élevée. Il est avantageux de conduire la réaction à l'abri de l'anhydride carbonique et de l'oxygène atmosphériques et en milieu anhydre. Les matières premières nécessaires à la réaction déjà décrites, c'est-à-dire les 5ss, 6-époxy-3'-hydroxystéroi'dos, par e exemple ceux de formule IV, sont connus ou accessibles par des procédés en eux-mêmes connus, par exemple par addition des éléments de l'acide hypobromeux à la double liaison 5,6 et ensuite, débromhydratation au moyen d'une base. Des composés, substituants et significations de symboles qui sont considérés comme préférentiels sont, ici encore, ceux que l'on a indiqués à propos des formules I à III. L'invention a aussi pour objet les modes d'exécution e des procédés ci-dessus dans lesquels on part d'un composé qui peut être obtenu comme intermédiaire à une étape quelconque et on exécute les étapes manquantes, ou dans lesquels une matière première se forme dans les conditions de la réaction. Les exemples suivants expliquent davantage l'invention sans la limiter. La nomenclature appliquée a pour structure fondamentale le 20-spiroxane de formule : et les autres principes de la nomenclature conventionnelle des stéroïdes sont conservés. Exemple 1 A un mélange de 14,4 g de diséléniure de biphényle dans 240 ml d'alcool absolu, on ajoute par portions en l'espace de 30 minutes, en agitant et en refroidissant à l'eau glacée, 3, 68 g de borohydrure de sodium dans un courant d'azote. Au bout de 30 minutes de plus, on traite le mélange par 6 ml d'acide acétique glacial et ensuite, on ajoute 4,76 g d'acétate de 5Pt6-époxy-3P-hydroxy-20-spiroxan-21-one. Au bout de 24 heures d'ébullition, on verse la solution refroidie sur de l'eau et on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution diluée de chlorure de sodium, ooéèche et on concentre par évaporation sous vide ; on dissout le résidu dans du toluène et on chromatographie sur 200 g de gel de silice. On élue tout d'abord le diséléniure de biphényle par le toluène. Ensuite, en éluant par un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (7 : 3), on obtient la 3P-acétoxy- 5j3-hydroxy-6a-phénylséléno-20-spiroxan-21-one. Après cristalli- sation dans l'éther, la substance fond entre 243 et 247 C. La 5ss, 6-époxy-3ss-acétoxy-20-spiroxan-21-one nécessaire comme matière première s'obtient comme suit : a) A une solution agitée de 10 g de 3ss-acétoxy-20-spirox- 5-ène-21-one dans 100 ml de dioxanne, on ajoute successivement 7, 3 ml d'acide perchlorique dilué (que l'on obtient en diluant 4,66 ml d'acide perchlorique à 70 % avec 20 ml d'eau), 5 ml d'eau et, en refroidissant à la glace, en l'espace de 15 minutes, 5 g de N-bromacétamide. Après avoir agité 30 minutes à la température ambiante, on refroidit à nouveau le mélange avec de l'eau glacée, on ajoute 60 ml d'une solution à 1 % de thiosulfate de sodium et ensuite de l'eau et on extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits organiques, on les sèche et à la température ambiante, on les concentre sous vide. En cristallisant le résidu dans l'éther, on obtient la 5a-bromo-3P-acétoxy-5p-hydroxy-20- spiroxan-21-one, point de fusion 160 à 162 C (décomposition). En redissolvant par le mélange acétone-méthanol, on élève le point de fusion entre 164 et 1650C (décomposition). En agitant avec de l'alliage zinc/cuivre et de l'acide acétique glacial le résidu obtenu après évaporation des liqueursmères, on obtient à nouveau la matière première (acétate (3) insaturé en 5). b) A une solution de 1, 8 g de l'acétate de bromhydrine obtenu en (a) dans 25 ml de dioxanne anhydre, dans un courant d'aaote, on ajoute 900 g de 1, 5-diazabicyclo [4, 3, 0jnon-5-ène en rinçant avec 5 ml de dioxanne. Au bout de 30 minutes, on traite le mélange par 2,25 ml d'acide acétique glacial, on le verse sur une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par le toluène. On lave à l'eau les extraits organiques, on les sèche et on les concentre par évaporation sous vide. En chromatographiant le résidu sur gel de silice, on obtient la 5P, 6-époxy-3P-acétoxy-20-spiroxan-21-one, point de fusion 187 à 190 C. Exemple 2 A un mélange de 1,16 g d'acétate de sodium et 5 g de 3ss-acétoxy-5ss-hydroxy-6&alpha;-phénylséléno-20-spiroxan-21-one dans 1,16 ml d'acide acétique glacial, 94 ml d'éthanol et 47 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 20 minutes, en agitant et en refroidissant à la glace, 18,8 ml d'eau oxygénée à 30 % et on continue d'agiter 2 1/4 heures à la température ambiante. On verse le mélange sur une solution diluée de chlorure de sodium, on reprend par le chlorure de méthylène, on lave à nouveau avec une solution diluée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans 190 ml de pyridine et on chauffe 20 heures à 6300 dans un ballon fermé, sous atmosphère d'azote, avec 24 ml de 1,5-diaza- bicyclo[4, 3, 0]non-5-ène. 0n ajoute alors au mélange 24 ml d'a- cide acétique glacial en refroidissant au méthanol glacé, on dilue avec 1,5 litre d'eau et on reprend par le toluène. On lave successivement la phase organique avec une solution diluée d'hydrogénocarbonate de sodium et à l'eau, on sèche et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du toluène, on filtre sur 42 g de"Florisil"et on lave l'adsorbant avec 1 litre d'un mélange toluène-acétate d'éthyle (4 : 1). On concentre les éluats et on cristallise le résidu dans le mélange chlorure de méthylène-éther. On obtient la 3ss-acétoxy-5ss-hydroxy-20-spirox- 6-ène-21-one qui, après nouvelle cristallisation, fond entre 185 et 194 C. A une solution de 2 g de l'acétate (3) obtenu ci-dessus dans 200 ml de méthanol, on ajoute sous azote 40 ml de solution de soude 1n et on laisse reposer 6 heures. On acidifie le mélange par 78 ml d'acide chlorhydrique In, on verse au bout de 6 minutes sur 1,2 litre de solution diluée de chlorure de sodium et on extrait à plusieurs reprises par le chlorure de méthylène. On lave les solutions organiques avec une solution diluée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous vide ; le résidu, par cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène-éther, donne la 3ss, 5ss-dihydroxy-20-spirox-6-èn-21-one, point de fusion 203 à 204 C. Exemple 3 A un mélange de 30 ml d'éther, 4, 32 g d'iodure de mé- thylène et 1,62 g d'alliage zinc/cuivre, on ajoute en agitant 168 mg d'iode. Dès qu'il se produit une décoloration, en une minute environ, on ajoute au mélange une solution de 150 mg de 39,, 5P-dihydroxy-20-spirox-6-en-21-one dans 6,8 ml de 1, 2- diméthoxyéthane, en rinçant avec 3, 6 ml d'éther et on fait bouillir au reflux pendant 17 1/2 heures dans un courant d'azote. On filtre à latrompe pour séparer les fractions solides et on les lave successivement avec du chlorure de méthylène, de l'eau, du méthanol et du chlorure de méthylène. On dilue le filtrat avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par le chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution diluée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous vide. Le résidu, purifié par chromatographie préparative en couche mince (gel de silice ; toluène/acétone 7 : 3), donne la 3ss, 5ss-dihydroxy-6ss, 7-méthylène-20-spiroxan-21-one sous la forme d'une huile jaune clair. Exemple 4 On agite pendant 16 heures à la température ambiante un mélange de 43 mg de 3P,, 5ss-dihydroxy-6ss, 7-méthylène-20-spiroxan- 21-one et 50 mg d'anhydride chromique dans 3 ml de pyridine, on ajoute une solution de 200 g de sulfite de sodium dans 4 ml d'eau et on dilue avec une nouvelle quantité d'eau. On extrait le mélange par le toluène et on ajoute à l'extrait 1, 5 ml d'acide acétique glacial. On ajoute à la phase aqueuse 2 ml d'acide acétique glacial et on extrait encore à deux reprises par le toluène. On réunit les extraits organiques, on les lave à l'eau à deux reprises, on sèche et on concentre sous vide. On chauffe le résidu à 80 C pendant une heure avec 3 ml d'acide acétique glacial sous atmosphère d'azote et on évapore les fractions volatiles sous vide. On soumet le résidu à la chromatographie préparative en couche mince (gel de silice ; toluène/acétone 4 : 1). On recristallise dans l'éther la 6ss, 7-méthylène-20-Bpirox-4-ène- 3, 21-dione obtenue comme produit principal, point de fusion 178, 5 à 179 C. - REVENDICATIONS- 1-Procédé de préparation de 6ss, 7-méthylène-3-oxoe 4-èn-stéroides de formule : dans laquelle n vaut 1 ou 2 et R représente un groupe oxo éventuellement cétalisé, ou bien conjointement un groupe hydroxyle éventuellement éthérifié ou estérifié et un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique inférieur éventuellement substitué, ou bien conjointement un atome d'hydrogène et un radical alkyle inférieur éventuellement substitué, procédé caractérisé par le fait que l'on part d'un composé répondant à la formule : dans laquelle n et R ont les significations indiquées plus haut et R2 représente un groupe hydroxyle en orientation a ou ss pou- vant être éthérifié par un groupe protecteur facile à séparer ou être estérifié par un acide carboxylique, et que, successivement : a) on le fait réagir sur un réactif zinc/cuivre-iodure de méthylène, b) on transforme le groupe 3-éther ou 3-ester éventuel en groupe 3-hydroxyle, c) on traite le 6 (3, 7-méthylène-3 ! 5P-diol correspondant par un oxydant pour déshydrater le groupe 3-hydroxyle, et d) on déshydrate le composé 6ss, 7-méthylène-5ss-hydroxy-3-oxo ainsi obtenu, en intercalant si on le désire, entre les étapes (a) à (d) citées, d'autres réactions facultatives pour convertir le groupe R dans le cadre de la définition donnée plus haut. 2-Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que n vaut 1 dans les formules I et III et que le symbole R2 de la formule III est en orientation P. 3-Procédé selon la revendication 1, caractérispar le fait que l'on part de composés de formule III dans lesquels o R2 représente un groupe hydroxyle libre en orientation ss et qu'on les fait réagir selon les étapes (a), (c) et (d) en omettant l'étape (b). 4-Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R, dans les formules I et III, représente un radical répondant à la formule partielle : dans laquelle R1 représente deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo, ou bien conjointement un groupe alcoxyle inférieur et un atome d'hydrogène, ou bien conjointement un groupe hydroxyle libre en orientation ss et un radical éthyle substitué en position ss par un groupe hydroxyméthyle éventuellement éthérifié ou estérifié, par un groupe formyle éventuellement acétalisé ou par un groupe carboxyle éventuellement estérifié. 5-Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que si l'on désire on intercale entre les étapes (a) à (d) une ou plusieurs des conversions suivantes : l'hydrolyse avec catalyseur acide d'un groupe 17-oxo cétalisé ; la transformation du groupe 17-oxo en groupe 1 ? p-hydroxyle, éventuellement avec introduction simultanée d'un radical hydrocarboné aliphatique inférieur éventuellement substitué ; l'hydrogénation d'un radical hydrocarbure acétylénique ; l'estérification ou l'éthérification d'un groupe hydroxyle ; et la fermeture d'un noyau lactone dans un acide hydroxycarboxylique. 6-Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que pour préparer un composé 20-spirox-4-ène répondant à la formule : dans laquelle R1a représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo, on part d'un composé répondant à la formule : dans laquelle R a la signification ci-dessus, et qu'on le fait réagir successivement sur un réactif zinc/cuivre-iodure de méthylène pour la méthylénation en 6ss, 7, sur un oxydant pour la déshydrogénation du groupe 3-hydroxyle en groupe oxo, et sur un agent déshydratant pour séparation du groupe 5ss-hydroxyle avec formation de la double liaison 4,5. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule IIIA dans lequel le groupe 3-hydroxyle est en orientation 8-Procédé selon l'une des revendications 1 et 6, caractérisé par le fait que l'on utilise comme oxydant l'anhydride chromique dans la pyridine. 9-Procédé selon l'une des revendications 1 et 6, caractérisé par le fait que pour la déshydratation, on chauffe le produit d'oxydation dans l'acide acétique. 10-Procédé de préparation de composés répondant à la formule : dans laquelle les symboles ont la signification indiquée à la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on part d'un 31 ; -hydroxy-5ss, 6-epoxyde repondant a la formule : et qu'on le traite successivement par un sélénol, un oxydant du type peroxyde et une base. Il-Procédé selon la revendication 10, caractérisé 0 par le fait que n vaut 1 dans les formules III et IV et que R2 est en orientation ss. 12-Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que dans les formules III et IV, R représente un radical répondant à la formule partielle : dans laquelle Ri représente deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou bien, conjointement, un groupe alcoxyle inférieur et un atome d'hydrogène, ou bien conjointement un groupe hydroxyle libre en orientation ss et un radical éthyle portant en position ss un substituant hydroxyméthyle, formyle ou carboxyle. 13-Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule : dans laquelle R1a représente deux atomes d'hydrogène ou un groupe oxo. 14-Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que successivement, on fait réagir le dérivé sur le phénylsélénol, on l'oxyde au moyen d'eau oxygénée aqueuse à 30 % environ et on le traite par le 1, 5-diazabicycloL4, 3, 0] non-5-ène comme base. 15 - Procédé selon l'une des revendications 10 et 14, caractérisé par le fait que l'on libère après coup par hydrolyse basique un groupe 3-hydroxyle présent dans la matière première sous forme estérifiée. 16-Procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé par le fait que l'on part d'un composé pouvant être obtenu comme intermédiaire dans une étape quelconque et que l'on exécute les étapes manquantes, ou bien que l'on forme une matière première dans les conditions de la réaction et/ou que l'on introduit ou que l'on isole un composé sous la forme d'un sel. 17-Composés répondant à la formule : dans laquelle les symboles ont la signification indiquée à la revendication 1. 18-Composés selon la revendication 17, caractérisés par le fait que R représente soit un radical répondant à la formule partielle : dans laquelle R1 représente deux atomes d'hydrogène, un groupe oxo ou bien conjointement un groupe alcoxyle inférieur et un atome d'hydrogène, soit une forme à chaîne ouverte correspondante c'est-à-dire, conjointement, un groupe 17ss-hydroxyle libre et un radical éthyle portant en position ss un substituant hydroxyméthyle, formyle ou carboxyle. 19-Composés selon la revendication 17, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule : dans laquelle R1a représente deux atomes d'hydrogène ou un group oxo. 20-Composés de formule III décrits dans les exemples