FR 2348932 A1 19771118 FR 7712003 A 19770421 La présente invention concerne des corticostéroïdes et un procédé pour les préparer. Elle a trait également à des médicaments renfermant de tels composés comme matières actives. Les nouveaux corticostéroides répondent à la formule générale I dans laquelle n désigne le nombre 2 ou 3. On sait que la difluoro-6a,9a dihydroiy-1113,21 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20 et son acétate en 21 sont des substances douées de propriétés pharmacologiques, qui se signalent surtout -par une puissante activité anti-inflammatoire (voir le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 1 211-194). On sait également que la difluoro-6a,9a hydroxy-11ss hexanoyloxv-21 méthyl-16 prégnadiène-1,4 dione-3,20 exerce, elle aussi, une très forte activité anti-inflammatoire (voir le premier fascicule publié de la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 1 493 178). Or la demanderesse a trouvé que les corticostéroïdes conformes à l'invention, c'est-à-dire la difluoro-6a,9a hydroxy11ss butyrylo;y-21 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20 et, surtout, la difluoro-6&alpha;,9&alpha; hydroxy-11ss pentanoyloxy-21 méthyl-16&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20, sont des anti-inflammatoires beaucoup plus puissants que les composés antérieurement connus. La méthode utilisée pour mesurer l'effet anti-inflammatoire est exposée ci-dessous. On provoque une hyperémie sur la peau humaine en opérant de la façon suivante. Sur le dos de sujets volontaires, de sexe masculin ou féminin, on enlève la couche cornée en collant et décollant successivement, au même endroit, à 20 reprises un ruban autoadhésif "Tesa" de 2 cm de largeur, et on provoque ainsi une hyperémie prononcée. Sur des champs bien délimités de 4 cm2, situés à l'intérieur du domaine ainsi décapé, on applique environ 50 mg de la pommade à étudier. Comme préparation témoin on utilise la matière de base de la pommade, sans substance active. On observe les résultats et, en plus, on photographie les dos, à l'aide d'une pellicule "KODAE COLOR", une heure, deux heures, trois heures et six heures après l'application. Pour évaluer l'hyperémie et la vasoconstriction, on convertit la couleur des divers champs cutanés sur la pellicule "EODAE COLOR" en valeur de clarté. Les parties projetées par la pellicule couleur,à travers un diaphragme, sur un filtre d'interférences diffèrent par leur clarté. Comme indicateur de clarté on utilise un multiplicateur d'électrons secondaire du type FS 9 A. Pour déterminer la valeur de la couleur on mesure le courant anodique du multiplicateur d'électrons secondaire.4fin d'avoir des valeurs de déport comparables on utilise des nombres relatifs car la couleur de la peau non traitée, de même que l'érubescence du domaine hyperémié, varient d'un individu à l'autre. la valeur de couleur de la peau non traitée est posée égale à 100 et celle de la peau décapée est posée égale à O. la valeur de couleur de la peau se trouvant dans un état de vasoconstriction est obtenue par le calcul d'un rapport. Par conséquent, des vasoconstrictions faibles, moyennes et intenses reçoivent des valeurs de plus en plus élevées, allant de O à 100. On a rassemblé, dans le tableau suivant, les valeurs moyennes provenant d'essais effectués sur différents patients et sur différentes régions du dos. Dans cette expérience on a également utilisé, comme substance de référence,la fluoro-6a dihydroxy-11ss,21 méthyl-16 prégnadiène-1,4 dione-3,20 (ou fluocortolone), qui est un composé commercial très efficace. Tableau Résultats de l'essai de vasoconstriction Concen- Observations au bout de N C o m p o s é tration 1h 2h 3h 4h 6h I fluocortolone 0,1% 10 40 70 90 95 0,01 % 5 30 55 75 90 II difluoro-6&alpha;,9&alpha; hydroxy-11ss acétoxy-21 méthyl-16&alpha; prégnadiène- 0,1 % 10 35 65 95 100 1,4 dione-3,20 III difluoro-6&alpha;,9&alpha; hydroxy-11ss hexanoyloxy- 0,1 % 0 20 40 60 100 21 méthyl-16&alpha; prégnadiène 1,4 dione-3,20 IV difluoro-6&alpha;,9&alpha; hydroxy-11ss butyryloxy- 0,01 % 5 30 70 100 21 méthyl-16&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20 V difluoro-6&alpha;,9&alpha; 0,1 % 30 80 100 hydroxy-11ss pentanoyl oxy-21 méthyl-16&alpha; 0,01 % 25 70 100 prégnadiène-1,4 dione-3,20 0,001 % 15 50 75 100 On voit, sur ce tableau, que les corticostéroldes IV et V conformes à l'invention font preuve d'une activité antiinflammatoire beaucoup plus forte que les corticostéroIdes connus I, Il et III. les nouveaux composés, associés aux excipients couramment utilisés en galénique, conviennent bien pour le traitement local de dermatites de contact, d'eczémas des types les plus divers, des névro-dermatoses, d'érythrodermies, de brûlures, du prurit vulvaire ou anal, de l'acné rosacée, de l'érythème cutané, du psoriasis, du lichen plan et du lichen verruqueux, ainsi que d'affections cutanées analogues. Les corticostéroldes conformes à l'invention conviennent également pour le traitement de maladies allergiques des voies respiratoires, par exemple de la rhinite et de 1' asthme bronchique. La préparation des spécialités pharmaceutiques se fait de la manière habituelle. A l'aide d'additifs appropriés on met la substance active sous les formes d'application voulues, telles que solutions, poudres, lotions, pommades, crèmes ou compresses (emplâtres). Dans ces formulations, la concentration de la substance active dépend du mode d'application. Pour les lotions et les pommades elle est de préférence comprise entre environ 0,001 et 1%, de préférence entre 0,01 et 0,5%. Dans les produits à inhaler, on utilise de préférence de 0,1 à 10 mg de substance active par dose. Pour préparer les nouveaux corticostéroïdes , conformément à l'invention, on a recours à des méthodes connues,- à savoir a) on estérifie la difluoro-6a,9a dihydroxy-11P,21 méthyl-16a prégnadiène-1,4 dione-3,20 avec l'acide butyrique, l'acide pentanoSque ou un dérivé réactif de ces acides, ou b) on ouvre le noyauoxiranne(époxyde), au moyen de fluorure d'hydrogène, d'un composé répondant à la forme générale II dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus. Le procédé conforme à l'invention peut être exëcuté dans les conditions bien connues du spécialiste en la matière, et qui sont décrites par exemple dans les brevets allemands déjà cités, portant les nVs l 211 194 et l 493 178. Les exemples suivants illustrent la présente invention. I) Synthèses Exemple 1 On chauffe à l'ébullition 93 g de difluoro-6a,9a dihydroxy-11ss,21 méthyl-16&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 300ml de pyridine, on ajoute 93 ml d'anhydride butyrique et on chauffe à reflux pendant 5 mn. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on l'introduit, tout en agitant, dans 6 litres d'eau glacée et on agite pendant 1 heure. On sépare par essorage le précipité qui s'est formé et on le dissout dans du chlorure de méthylène. On concentre sous pression réduite la phase chlorure de méthylène et on recristallise le produit brut obtenu, à deux reprises, dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diisopropylique. On recueille ainsi 90,5 g de difluoro-6 d9a hydroxy-11ss butyryloxy-21 méthyl-16&alpha; prégnadiène-1,4 dione-3,20, fondant à 197- - 198,5 C. Exemple 2 On dissout, tout en agitant, 100 g de difluoro-6a,9a dihydroxy-1 1 , 21 méthyl-1 6a prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 300 ml de pyridine bouillante, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, 100 ml d'anhydride pentanoique ("valérique") et on continue de chauffer à reflux pendant encore 5 mn. On laisse refroidir le mélange, on effectue sur lui un traitement complémentaire analogue à celui qui a été décrit à l'exemple 1 et, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 84 g de difluoro-6&alpha;,9&alpha; hydroxy-11ss pentanoyloxy-21 méthyl-16 prégnadiène-1,4 dione-3,20 fondant à 196-197 C. Exemple 3 a) On chauffe à reflux pendant 5 minutes 10 g de fluoro-6a hydroxy-21 méthyl-16a prégnatriène-1,4,9(11) dione-3,20 dans 30 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride pentanolque. On effectue le traitement complémentaire du mélange réactionnel, comme décrit à l'exemple 1, et, après recristallisation dans du méthane, on obtient 8,7 g de fluoro-6 pentanoyloxy-21 méthyl-16a prégnatriène1,4,9(11) dione-3,20, fondant à 131-1320C. b) On dissout 10 g de fluoro-6a pentanoyloxy-21 méthyl-16&alpha; prégnatriène-1,4,9(11) dione-3,20 dans 200 ml de diméthylformamide, on refroidit à 0 C et on ajoute 5 g de N-bromo succinimide. On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange 23 ml d'acide perchlorique 1N et on laisse reposer pendant 24 heures à 0-50C. Cela fait on verse le mélange dans de l'eau glacée contenant du sulfite de sodium et de l'acétate de sodium, on sépare par essorage le produit qui a précipité, on le sèche, on le recristallise dans un mélange d'éther et de pentane et l'on obtient ainsi 8,5 g de bromo-9a fluoro-6a formyloxy-11ss méthyl-16a pentanoyloxy-21 prégnadiène-1,4 dione-3,20, fondant à 81-83 C. c) On chauffe à reflux, sous argon, 26 g de bromo-9a, fluoro-6a formyloxy-11ss méthyl-16&alpha; pentanoyloxy-21 prégnadiène-1,4 dione-3,20 dans 500 ml d'éthanol avec 30 g d'acétate de potassium. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée, on sépare par essorage le produit brut qui a précipité, on le sèche, on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane et on obtient ainsi 19,2 g de fluoro-6a époxy-9,11ss méthyl-16 pentanoyloxy-21 prégnadiène-1,4 dione-3,20, fondant à 109-110 C. d) Dans un mélange, refroidi à -200C, de 60 ml de diméthylformamide et 60 ml de fluorure d'hydrogène, on introduit 19,1 g de fluoro-6&alpha; époxy-9,11ss méthyl-16&alpha; pentanoyloxy-21 prégnadiène1,4 dione-3,20 et on agite pendant 24 heures à +50C. On soumet le mélange réactionnel à un traitement complémentaire analogue à celui qui a été décrit à l'exemple i et, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 14,2 g de difluoro-6a,9a hydroxy-11ss méthyl-16a pentanoyloxy-21 prégnadiène-1,4 dione-3,20 fondant à 195-196 C. II. Composition pharmaceutique Voici, à titre d'exemple, la composition d'une pommade 0,1 % de difluoro-6&alpha;,9&alpha; hydroxy-11ss méthyl-16&alpha; pentanoyloxy-21 prégnadiène-1,4 dione-3,20 2,5 % d'hexachlorophénolate d'Allercur, micronisé, granularité d'environ 8 m ("Allercur" est un nom de marque déposé pour le p-chlorobenzyl-1 pyrrolidylméthyl-2 benzimidazole), 6,0 % d'Hostaphat XW 340 (nom de marque déposé pour un tri ester de l'acide orthophosphorique et d'un éther tétragly colique d'alcools de cire), 0,1 % d'acide sorbique, 10,0% d'huile neutre ("Migloyol 812"), 3,5 % d'alcool stéarylique, 1,5 % de lanoline anhydre DAB 6 et 76,3 % d'eau déminéralisée. REVENDICATIONS 1. Corticostéroldes répondant à la formule I dans laquelle n désigne le nombre 2 ou le nombre 3. 2. Procédé de préparation de corticostéroldes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie la dinuoro- 6a,9a dihydroxy-11ss,21 méthyl-1 6a prégnadiène-1,4 dione-3,20 avec l'acide-butyrique, l'acide pentanoSque ou un dérivé réactif d'un de ces acides. 3. Procédé de préparation de corticostéroldes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on ouvre le noyau oxiranne d'un composé répondant à la formule générale II dans laquelle n désigne un nombre égal à 2 ou à 3, au moyen du fluorure d'hydrogène. 4. Médicaments utilisables notamment pour le traitement de maladies inflammatoires, caractérisés en ce qu'ils renferment, à titre de substance active, un composé selon la revendication 1.