FR 2336130 A1 19770722 FR 7609025 A 19760329 La présente invention concerne de nouveaux composés contenant un cycle bêta-lactame, utilisables en thérapeutique antibactérienne, les compositions contenant ces nouveaux composés, et leur procédé de préparation- On a indiqué entre autres, dans le brevet beige n' 827 926, que le composé de formule (I) et ses sels et esters possèdent une activité antibactérienne, ainsi qu'une activité inhibitrice de la bata-lactasase. Le com- posé de formule (I) est dénommé acide clavulanique.Les dérivés acylés de ces composés sont décrits dans la demande de brevet hollandais n0 75-12348, et la demande de brevet allemand n0 2 555 626 décrit entre autres l'acide isoclavulanique et ses sels et esters, ce composé acide isoclavulanique répondant à la formule (II) L'acide isoclavulanique et ses sels et esters ont également une activité antibactérienne et une activité inhibitrice de la bêta-lactamase. Un autre groupe de composés ayant des propriétés utiles antibactériennes et d'inhibition de la bOta-lac- tamase a maintenant été découvert au cours des recherches ayant abouti à l'invention. L'invention est matérialisée en conséquence dans des composés de formule (III) et dans les sels et esters de ces composés. La stéréochimie en C-2 et C-S des composés de formule (III) est la méme que celle que l'on trouve dans les pénicillines naturelles. Les deux acides isomères de formules (IV) et (V) : sont des agents thérapeutiques et sont en outre des intermédiaires utiles dans la formation de leurs esters, mais en général leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont plus favorables à cause de leur stabilité améliorée. Le composé de formule (IV) est dénommé ici acide désoxyclavulanique et le composé de formule (V) est dénommé ici acide isodésoxyclavulanique. D'une façon générale, l'acide désoxyclavulanique et ses dérivés correspondent à un aspect plus favorable de l'invention que l'acide isodésoxyclavulanique et ses dérivés, i cause de leur production d'une façon générale plus facile. Des sels convenables des composés de formule (III) comprennent les sels classiques pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, d'ammonium et les sels d'ammonium substitués classiques, formés avec la benzylpénicilline, comme ceux de 1-éphénamine, de procarne, de benzathine, et les sels analogues. Des sels particulierement judicieux de l'acide désoxy clavulanique et de l'acide isodésoxyclavulanique comprennent les sels de sodium et de potassium. Les sels préférées suivant l'invention comprennent ceux de formules (VI) et (VII) : Le sel de sodium de l'acide désoxyclavulanique est un composé particulièrement judicieux correspondant à l'invention. Les sels non-pharmaceutiqueient acceptables des composés de formule (III) peuvent également être utiles, étant donné qu'ils peuvent servir d'intermédiaires pour la préparation des esters des composés de formule (III), par exemple par réaction avec du chlorure de pivaloyloxyméhyle, pour donner un agent antibactérien utile. Les esters convenables des composés de formule (III) comprennent ceux de formule (VflI) dans laquelle R est un groupe organique tel que l'alcool ROH soit pharmaceutiquement acceptable. On pense que les esters de l'acide désoxyclavulanique et de l'acide désoxyisoclavulanique doivent une grande partie de leur activité antibactérienne à leur faculté d'agir comme précurseurs médicamenteux des acides désoxyclavulanique et isodé soxyclavulanique et de leurs sels. Ainsi, les esters préférés sont ceux qui peuvent etre convertis en acide correspondant et en ses sels dans des conditions physiologiques. A titre d'esters particulièrement judicieux des compo sés de formule (VIII), on peut citer ceux de formule (IX) : - dans laquelle R a la se signification que dans la formule (VIII). Des groupes R convenables pouvant être présents dans les composés de formules (VIII) et Afin de ne pas augmenter le poids moléculaire jusqu'à un degré non raisonnable, les groupes R ne comprennent normalement pas plus de 16 atones de carbone, plus judicieusement pas plus de 12 atomes de carbone, et plus judicieusement encore pas plus de 8 atomes de carbone. D'une façon générale, le groupe CO2R est tel que le composé de formule (VIII) ait un poids moléculaire ne dépassant pas 400. De préférence, le groupe R est dérivé en principe d'un alcool ROH qui est pharmaceutiquement acceptable. A titre de groupes R convenables, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, vinyle, allyle, butényle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle, méthylcyclopentyle, éthylcyclohexyle, cyclopentyléthyle, cyclohexylméthyle, benzyle, benzhydryle, phényléthyle, naphtylméthyle, naphtyle, phényle, propynyle, tolyle, 2-chioréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2,2,2-trifluoréthyle, acétylméthyle, benzoylméthyle, 2-méthoxyéthyle, p-chlorobenzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, p-bromobenzyle, m-chlorobenzy- le, 6-méthoxynaphtyl-2-méthyl, p-chlorophényle, p-méthoxyphény- le, bêta-2'-pyridyléthyle ou les groupes analogues. Les groupes esters convenables C02R, hydrolysables invivo de façon aisée, comprennent sans y être limité les groupes acyloxyalcoyle et lactone, tels que ceux représentés par les formules auxiliaires (a) et (b) dans lesquelles A1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; A2 est un autre d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou phényle ; A3 est un groupe alcoyle ou alcoxyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un groupe phényle ou benzyle ; A4 est CN2CH2-, ICH:CH-, et X est un atome d'oxygène ou de soufre. Le plus judicieusement X est un atome d'oxygène et A2 est un groupe méthyle ou t-butyle, et A4 est un groupe phényle. Un antre sous-groupe particulièrement judicieux d'esters de formule (VIII) ou (IX) est formé par ceux dans lesquels R est un groupe R ou CHR2R3, où R est un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué par un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, acyle inférieur, hydroxy ou acyloxy inférieur, R2 est un groupe phényle éventuellement substitué, et R3 est un groupe phényle éventuellement substitué. L'expression "inférieur" utilisée ici indique que le groupe renferme jusqu'à 6 atomes de carbone. L'expression "phényle éventuellement substitué" correspond à un groupe phényle et à un groupe phényle substitué par un atome d'halogène ou bien un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur. Suivant un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique -renfermant un composé de formule (III) ou bien un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. D'une façon favorable, de telles compositions renferment un sel pharmaceutiquement acceptable ou bien un ester hydrolysable in-vivo d1un composé de formule (III)- Le plus judicieusement, la composition pharmaceutique suivant l'invention va renfermer un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (III).Les compositions suivant l'invention vont normalement être adaptées en vue d'une administration aux êtres humains et aux autres mammifères, par exemple selon des rodes classiques de traitement des maladies des voies urinaires, du système respiratoire et des tissus non musculaires, de même que des maladies comme l'otite moyenne chez les êtres humains et de la mastite chez les animaux domestiques, et des maladies analogues. Des formes convenables des compositions selon l'inven- tion comprennent les comprimés, les capsules ou gélules, les crèmes, les sirops, les suspensions, les solutions, les poudres reconstituables et les formes stériles convenant à une injection ou infusion. De telles compositions peuvent renfermer des matiè- res ou substances pharmaceutiquement acceptables classiques, telles que des diluants, des liants, des colorants, des aronati sants, des agents-protecteurs, des agents de désintégration et des substances analogues, selon la pratique pharmaceutique classique et les techniques de formulation des compositions antibiotiques. Les compositions adaptées en vue d'une administration orale peuvent également renfermer un agent tampon, ou bien elles peuvent être protégées vis-à-vis des sucs gastriques d'une autre manière convenable, si cela est désirable. Le composé de formule (III) peut etre présent dans la composition comme seul agent thérapeutique, ou bien il peut être présent conjointement à d'autres agents thérapeutiques, comme un antibiotique à cycle bêta-lactame. Des antibiotiques à cycle bêta-lactame convenables pouvant être incorporés à de telles compositions comprennent non seulement ceux que l'on sait être sensibles aux bêta-lactamases, mais aussi ceux présentant un degré de résistance intrinsèque aux bêta-lactamases. Ainsi, des antibiotiques à cycle bêta-lactame convenables pouvant être in corporés à la composition suivant l'invention comprennent la benzylpénicilline, la phénoxyméthylpénicilline, la carbénicilline, la méthicilline, la propicilline, l'hétacilline, l'ampicilline, l'amoxycilline, la ticarcilline, la céphaloridine, la cé phalothine, la céphalexine, la céphaloglycine, le céphamandole et les esters hydrolysables in-vivo de ces composés, comme les esters phénylique, tolylique et 5-indanylique de la carbénicilline et de la ticarcilline, l'ester acétoxyméthylique de la benzylpénicilline, et les esters acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique et phtalidylique de l'ampicilline, de l'amoxycilline, de la céphaloglycine, de la céphalexine, du mécilliname et des composés analogues, ou des sels de ces composés. Lorsqu'il est présent dans une composition pharmaceutique conjointement à un antibiotique à cycle bêta-lactame, le rapport entre le composé de formule (III) ou son sel ou ester présent et l'antibiotique à cycle bêta-lactame également présent peut aller par exemple de 20:1 à 1:5, notamment de 10:1 à 3, et il peut être avantageusement compris entre 5:1 à t:2, et aller par exemple de 3:1 à La quantité totale d'agents antibactériens présent dans une forme posologique unitaire quelconque va normalement autre comprise entre 50 et 1500 mg, et va habituellement être comprise entre 100 et 1000 mg.Toutefois, des compositions injectables ou infusables peuvent renfermer si désiré des quantités plus gran des, par exemple 4 g ou plus, de substance active. Normalement, on va administrer entre 50 et 6000 ng des compositions suivant l'invention par jour de traitement, mais le plus généralement entre 500 et 3000 mg de la composition suivant l'invention vont être administrés chaque jour. En général, on va administrer quotidiennement 1' équivalent d'une quantité ne dépassant pas 2000 mg d'un composé de formule (III), par exemple de 100 à 1000 mg. Suivant un autre aspect encore, l'invention concerne des compositions synergiques renfermant un composé de formule (III) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celuici et de l'ampicilline, de l'amoxycilline ou bien un précurseur de l'ampicilline ou de l'amoxycilline. De telles compositions sont adaptées de préférence en vue d'une administration à des êtres humains, et elles renferment de 50 à 500 mg d'un sel ou d'un ester hydrolysable in-vivo d'un composé de formule (III) et de 200 à 1000 mg de la pénicilline.Des formes particulibrement judicieuses des pénicillines destinées à une incorporation à des présentations administrables oralement de ces compositions colprennent l'ampicilline trihydrate, l'amoxycilline trihydrate, l'ampicilline anhydre, l'ester pivaloyloxyméthylique de l'am- picilline, et l'ester phtalidylique de l'ampicilline, ou bien des sels cosse le chlorhydrate de ces esters.Des formes particuliè rement judicieuses des pénicillines, en vue d'une incorporation à des formes injectables, comprennent l'ampicilline sodique et l'amoxycilline sodique, l'ampicilline sodique étant préférée. De telles compositions peuvent être utilisées pour le traitement d'infections des voies urinaires, des voies respiratoires, et elles sont particulièrement utiles pour le traitement d'infections dues à des souches de Klebsiella aeroginosa, Proteus, ou E.coli. Suivant un autre aspect encore, l'invention concerne des compositions synergiques renfermant un composé de formule (III) ou bien, un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et de la carbénicilline, de la ticarcilline ou encore leurs sels ou bien un précurseur de la carbénicilline ou de la ticarcilline cosse l'ester-alpha-phénylique de la carbénicilli- ne, l'ester-alpha-5-indanylique de la carbénicilline, l'esteralpha-phénylique de la ticarcilline, ou bien l'ester-alpha-tolylique de la ticarcilline, ou leurs sels.De telles compositions sont adaptées de préférence en vue d'une administration à des êtres humains et renferment de 50 à 1500 mg d'un sel ou d'un ester hydrolysable in-vivo d'un composé de formule (III) et de 200 à 1500 mg de la pénicilline. De telles compositions peuvent être utilisées pour le traitement des infections des voies urinaires. Les compositions précédentes renferment de préférence un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (III) tel que le sel de sodium ou de potassium, par exemple d'un composé de formule (VI). Selon un autre aspect encore, l'invention concerne un procédé pour la préparation d'un composé de formule (III) tel que défini précédemment ou d'un sel ou ester de celui-ci, ce procédé consistant à effectuer l'hydrogénation d'un composé correspondant de formule (X) : ou d'un sel ou ester de celui-ci, formule dans laquelle R6 est un atome dthydrogène ou un groupe acyle. Il est fréquemment particulièrement judicieux d'utiliser un composé de formule (X) dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène. Il est également fréquemment judicieux d'utiliser un composé de formule (X) sous la forme d'un sel de celui-ci. Normalement, une telle réaction se produit en présence d'un catalyseur contenant un métal de transition, tel que du palladium, de l'oxyde de platine ou un métal analogue. Un catalyseur particulièrement judicieux est constitué par du palladium fixé sur du charbon, par exemple par du charbon palladié à 10%. Le catalyseur utilisé est judicieusement sous une forme fortement activée, par exemple du type obtenu en utilisant une charge fratche de catalyseur. Le plus judicieusement, le poids du catalyseur (correspondant au total à 10% de palladium et à du charbon ou à son équivalent) représente au moins le tiers du poids du composé de formule (X) ou du sel ou ester présent. I1 est avantageux d'utiliser au moins autant de catalyseur que de composé de formule (X), en particulier dans le cas des composés dans lesquels R6 représente H. Le procédé suivant 1'invention est effectué normalement à une température non extrême Par exemple, la réaction peut avoir lieu dans un alcanol inférieur à une température allant de -10 C à +50 C, le plus généralement de O'C à 250C, et par exem- pie de 5 C à 20 C. Le procédé suivant l'invention est effectue normalement dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, de l'eau ou un alcanol aqueux. Le plus judicieusement, le solvant utilisé est un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol. Dans le cas des composés de formule (X) dans lesquels R6 est H, des éthers miscibles a' l'eau, comme le tétrahydrofuranne, constituent également des solvants convenables, mais de tels solvants formés par des éthers ne conviennent généralement pas en vue d'une utilisation, quand R6 est un groupe acyle. On peut utiliser, au cours de la réaction, une pression d'hydrogène élevée, moyenne ou faible. Généralement, il est préférable d'utiliser une pression d'hydrogène égale ou légèrement supérieure à la pression atmosphérique. Un mode de mise en oeuvre préféré du procédé suivant l'invention comporte l'hydrogénation de l'acide clavulanique, ou bien d'un sel ou ester de celui-ci pouvant subir lthydrogéna- tion, en présence d'un catalyseur au palladium. Un tel procédé aboutit à la préparation d'un composé de formule t ou d'un sel de celui-ci. Si un sel est requis et si l'acide clavulanique n'est pas déjà sous forme de sel, on peut incorporer au milieu réactionnel une base comme le bicarbonate de sodium ou un composé analogue. L'hydrogénation de l'acide isoclavulanique ou d'un dérivé de celui-ci aboutit fréquement à un dérivé de l'acide désoxyisoclavulanique contaminé par un dérivé correspondant de l'acide désoxyclavulanique. Un produit plus pur peut ensuite etre obtenu par chromatographie. La nature d'un groupe acyle R6 qui peut être présent dans un composé de formule (X) est relativement sans importance, tant qu'elle n'aboutit pas à une dissociation rapide du composé de formule (X). Des dérivés acyle convenables sont décrits dans la demande de brevet hollandais n' 75/12348. Des groupes acyle particulièrement convenables R6 renferment jusqu'à 16 atones de carbone, et ils peuvent être éventuellement substitués par des groupes tels qu'un halogène, un alcoxy inférieur, un alcoxycarbonyle inférieur, un acyloxy inférieur, un hydroxy, etc... Le plus judicieusement, de tels groupes acyle ne sont pas substitués, ou bien ils sont substitués simplement par des groupes non réactifs. Les esters des composés de formule (III) peuvent être préparés par réaction dtun composé de formule (III) ou d'un sel de celui-ci avec un alcool ROH ou un composé de formule RQ dans laquelle Q est un groupe aisément séparable tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe ester activé, ou encore un ester sulfonique tel qu'un groupe mésylate ou tosylate, ou un autre groupe classique aisément séparable. Suivant une variante, l'acide de formule (III) peut être traité avec un composé diazolque comme le diazométhane ou un composé analogue, ou bien avec un alcool ROH, en présence d'un agent de déshydratation tel qu'un carbodiimide ou son équivalent chimique. La réaction avec RO est effectuée normalement dans un solvant organique ayant une constante diélectrique relativement élevée tel que le diméthylformamide, l'acétone, le dioxane, le tétrahydrofuranne ou un composé analogue, et à une température non extrême, par exemple entre -50 et 1000C, le plus souvent entre +50C et 300C, et par exemple à la température ambiante. La réaction d'un acide de formule (III) avec un diazoalcane est une méthode douce de préparation des esters d'alcoyle, d'aralcoyle, ou similaires. La réaction de diazotation peut être effectuée dans des conditions de réaction classiques, par exemple a' une température non extrême et dans un solvant classique. De telles réactions sont effectuées normalement entre -50C et lOODC, le plus souvent entre 5.C et 30DC, et par exemple à la température ambiante. Parmi les solvants convenables pour cette réaction, on peut citer les alcanols inférieurs comme le méthanol et 1'é- thanol, et les solvants comme le tétrahydrofuranne, le dioxane et les solvants analogues. L'éthanol s'est révélé être un solvant particulièrement utile pour cette réaction. La réaction d'un acide de formule (III) avec un alcool en présence d'un agent favorisant la condensation va normalement avoir lieu dans un solvant organique inerte comme le dichloromC- thanne ou l'acétonitrile. Cette réaction est effectuée habituellement à une température ambiante ou réduite, par exemple entre -l0'C et +22'C, le plus souvent entre -5 C et +18-C, et par exemple initialement à O'C, en réchauffant ensuite progressivement jusqu'S 15 C environ. L'agent favorisant la condensation utilisé est normalement un agent qui élimine l'eau du mélange réactionnel. Les agents convenables comprennent les carbodiimides, les carbodiimidazoles ou les réactifs équivalents.Le dicyclohexylcarbodiimide s'est révélé être un agent favorisant la condensation particulièrement judicieux en vue d'une utilisation en cours de ce procédé. D'autres méthodes convenant moins bien pour la formation des esters comprennent (a) l'élimination des éléments de l'anhydride carbonique à partir d'un compos de formule (XI) : dans laquelle R7 est un groupe organique inerte ; et également (b) la réaction d'un composé de formule (XI) avec un alcool ROH. Le composé de formule (XI) peut entre préparé par réaction d'un sel d'un composé de formule (III) avec C1.CO*O.R7 ou son équivalent chimique. Les sels des composés de formule (III) peuvent être préparés par hydrolyse d'un ester d'un composé de formule D'une façon générale, cette opération peut entre effectuée en maintenant lester du compose de formule (III) dans un milieu aqueux maintenu lui-même à un pH de 7 à 9 environ pendant un laps de temps allant jusqu'à 1 heure. Certains esters réactifs tels que les esters pivaloyloxyme'thylique, acétoxyméthylique, phtalidylique et analogues s'hydrolysent en quelques minutes lorsqu'ils sont maintenus dans un milieu aqueux à un pH de 6 à 8 environ. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif, permettront de mieux comprendre l'invention. EXEMPLE 1 Désoxyclavulanate de sodium. On effectue l'hydrogénation du clavulanate de benzyle (220 mg) dans l'éthanol (20 ml) sur pd/C à 10% (70 mg) et du bicarbonate de sodium (60 mg) pendant 60 minutes. On filtre le catalyseur, on lave avec de l'eau, puis de l'éthanol, et on fait évaporer les filtrats combinés. On effectue la chromatographie de cette substance sur une colonne de gel de silice avec du n-butanol/éthanol/eau ; 4:1:1 /4 et on recueille le constituant qui se déplace le plus vite. On élimine les solvants sous pression rddui- te, ce qui donne le sel de sodium de l'acide désoxyclavulanique. I.r. (KBr) : 1780, 1700, 1605 cm-1 ; R.M.N. (D20): 1,52 (3H, dd, J 7Hz, J' 1,5Hz) ; 2,98 (1H, d, J 18Hz, 6bêta-CH) ; 3,52 (1H, dd, J 18Hz, J' 2,5Hz, 6alpha-CH) ; 4,5 à 4,9 (m, obscurci par pic HOD) ; 5,64 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH) [Le sel de sodium de l'acide clavulanique a été également obtenu à partir de la colonne lorsqu'on a poursuivi l'élu- tion7. EXEMPLE 2 Désoxyclavulanate ce sodium. On fait dissoudre du clavulanate de benzyle (8,25 g) dans le tétrahydrofuranne (75 mi > 0 On a ajoute à la solution du palladium à 10% sur du charbon (8,25 g) et on effectue l'hydrogénolyse du mélange à la température ambiante, tout en agitant vigoureusement et en utilisant une pression d'une atmosphère d'hydrogène, pendant 30 minutes. On filtre la suspension et on traite le filtrat avec une solution de bicarbonate de sodium (2,39 g) en solution dans une quantité minimale d'eau. On concentre la solution sous pression réduite sur un évaporateur rotatif, à la température ambiante, et on triture le résidu avec de l'acétone et de l'éther, ce qui donne un solide jaune pâle (4,7 g). EXEMPLE 3 Désoxyclavulanate de sodium. On fait dissoudre du phénoxyacétylclavulanate de benzyle S140 mg) dans de l'éthanolSacétate d'éthyle C5:, 6 ml) et du bicarbonate de sodium (56 mg) et on ajoute du charbon au palladium à 10% (47 mg) à la solution. On effectue l'hydrogénation de la solution à la température ambiante (environ 18 C) pendant 15 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave soigneusement avec de l'eau. On réunit le filtrat et les produits de lavage et on fait evaporer à siccité, ce qui donne un rendement quantitatif en désoxyclavulanate de sodium.On peut séparer le désoxyclavulanate de sodium du mélange avec le phénoxyacétate de sodium par une chromatographie en colonne effectuée avec soin, en utilisant un gel de silice et en effectuant l'élution avec du butanol/éthanol/eau0 (Les caractéristiques physiques du produit sont les mêmes que dans i 'exemple 1). On peut modifier l'exemple qui précède en remplaçant le phénoxyacétylclavulanate de benzyle par des quantités équivalent tes d4acétylclavulanate de benzyle, d'alpha-phényloxycarbonylphé- nylacétylclavulanate de benzyle, de phinoxyacétylclavulanate de p-bromobenzyle et de composés analogues. L'exemple qui précède peut également être modifié en remplaçant le phénoxyacétylclavu- lanate de benzyle par une quantité équivalente d'alpha-benzyloxy- carbonylphénylacétamidoclavulanate de benzyle, et en augmentant la quantité de bicarbonate de sodium jusqu'à 2 équivalents. EXEMPLE 4 Désoxyclavulanate de p-bromobenzyle. On ajoute une solution de bromure de p-bromobenzyle (50 mg) à une solution de désoxyclavulanate de sodium (10 mg) dans le diméthylformamide (0,5 ml) et on maintient le mélange à la température ambiante (environ 18-C) pendant 2 heures. On fractionne le mélange réactionnel sur un gel de silice en effectuant l'élu- tion avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:4), ce qui donne le désoxyclavulanate de p-bromobenzyle (sous forme d'une huile) par évaporation. I.r. (CHC13): 1790, 1740, 1695 cm 1; R.M.N. (CDC13): 1,62 (3H, dd, J 7Hz, J' 1,4Hz, CH3); 2,95 (1H, dd, J 17Hz, J' 1,OHz, 6beta-CH); 3,48 (1H, dd, J 17Hz, J' 2,6Hz, 6alpha-CH) ; 4,58 (1H, dq, J 7Hz, J' 1Hz, - CHCH3); 5,03 (1H, dd, J 1,4Hz, J' 1,OHz), 3-CH); 5,12 (2H, s, CO2CH2-); 5,65 C1H, dd, J 2,6Hz, J' 1,OHz, 5-CH); 3,38 (4H, ABq, J 8,5Hz, protons aromatiques). On peut répéter l'exemple précédent en remplaçant le bromure de p-bromobenzyle par une quantité équivalente d'iodure de méthyle, de bromure de méthyle, de 1-bromo-2-méthoxyéthane, de chlorure de pivaloyloxyméthyle, de bromure de phtalidyle, de 1-chloro-2-thiométhyléthane, de 1-chloro-2-phénylsulfonyléthane, de 1-bromononane, de bromure de 4-méthoxybenzyle, de bromure de benzyle, de chlorure de benzyle, de bromure de phénacétyle ou de composés analogues. EXEMPLE 5 Désoxyisoclavulanatc de sodium. On effectue l1hydrogénation d'isoclavuianate de benzyle (50 mg) dans le tetrahydrofuranne (0,5 ml) à la température ambiante (environ 18'C) et à la pression atmosphérique, en utilisant du charbon au palladium à 10% (50 mg) à titre de catalyseur. Après 30 Minutes, on sépare les catalyseurs par filtration et on ajoute une quantité équivalente de bicarbonate de sodium aqueux. On élimine le solvant par évaporation et on triture le résidu avec de l'éthanol, de l'acétone et de l'acétone/éther ce qui donne le produit sous forme d'un solide blanchatre (20 mg). / Le spectre de R.M.N. dans D20 montre que le composé du titre est contaminé par du désoxyclavulanate de sodium]. EXEMPLE 6 Pharmacologie. Le désoxyclavulanate de sodium ne semble pas produire d'effets toxiques manifestes chez la souris lors d'une administration par voie intrapéritonéale à raison de 500 mg/kg. Les propriétés antibactériennes et synergiques du désoxyclavulanate de sedium sont illustrées par les résultats de tests in-vitro ci-après ( Organisme :Concantration inhibitrice minima- ) ( :le de désoxyclavulanate de sodium ) ( : ( g/ml) ) Bacillus subtilis A : 62,5 ( Enterobacter cloacas N1 5 125 ) C Escherichia coli 10418 : 62,5 ( Klebsiella aerosenes A : 62,5 ) (Proteus mirabilis C 977 : 125 ) 1 Pseudomonas aeruginosa A t 1000 ) ( Salmonella typhimurium CT10: 125 ) ( Serratia marcescents US 39 : 125 ) (Staph. aureus Oxford : 15,6 ) ( Staph. aureus Russell t Concentration inhibitrice minimale ( g/ml) d'am Organieme picilline en présence de diverses concentrations de désoxyclavulanate de sodium ( g/ml) 0 1 5 20 Staphylococous aureus Russell 500 0,8 0,08 " Klebsiella aeroqenes E70 > 500 0,8 0,2-0,4 0,1-0,02 "Inhibition produite par le désoxyclavulanate de sodium seul à cette concentration. REVENDICATIONS 1.- Composés de formule (III) : et sels et esters de ces composés. 2.- Sels pharmaceutiquement acceptables des composés suivant la revendication 1, correspondant aux formules (IV) et 3.- Sels de sodium et de potassium suivant la revendication 2. 4. - Composés suivant la revendication 1 répondant aux formules (VI) et (VII) 5. Composé suivant la revendication 4 correspondant à la formule (VI). 6. - Composés suivant la revendication 1 répondant a la formule (VIII) dans laquelle R est un groupe organique tel que l'alcool ROH soit pharsaceutiquement acceptable. 7.- Composés suivant la revendication 6 répondant à la formule (IX) dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 6. 8.- Composés suivant la revendication 6 ou 7, caractérisés en ce que R est un groupe tel que le composé de formule (VIII) ou (IX) ait un poids moléculaire ne dépassant pas 400. 9.- Composés suivant la revendication 6 ou 7, caractérisés en ce que R est choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, vinyle, allyle, butényle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclohexényle, cyclohexadiényle, méthylcyclopentyle, méthylcyclohexyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, benzyle, benzhydryle, phényléthyle, naphtylméthyle, naphtyle, phényle, propynyle, tolyle, 2-chloréthyle, 2,2, 2-trichioréthyle, 2,2, 2-trifluoré- thyle, acétylméthyle, benzoylméthyle, 2-méthoxyéthyle, p-chlorobenzyle, p-méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, p-bromobenzyle, m- chlorobenzyle, 6-méthoxynaphtyl-2-méthyle, p-chlorophényle, p-méthoxyphényle oun bêta-2'-pyridyléthyle. 10.- Composés suivant la revendication 6 ou 7, caractérisés en ce que le groupe CO2R répond aux formules auxiliaires (a) ou (b) : - CO - O - CA1A2 - X - CO A3 (a) dans lesquelles A1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthy- le ; A2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, méthyle ou phényle ; A3 est un groupe alcoyle ou alcoxyle ayant de 1 i 6 atomes de carbone, OU un groupe phényle ou benzyle ;A4 est -CH2CH2-, -CH:CH-, et X est un atome d'oxygène ou de soufre, X étant de préférence un atome d'oxygène et A2 un groupe méthyle ou t-butyle, tandis que A4 est un groupe phényle 11.- Composés suivant la revendication 6 ou 7, caractérisés er ce que R est un groupe R1 ou CHRR dans lequel R1 est un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué par un halogène, un alcoxy inférieur, un acyle inférieur, un hydroxy ou un acyloxy inférieur, R est 3 un groupe phényle éventuellement substitué, et # est un groupe phényle éventuellement substitué. 12.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à Il et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 13.- Composition suivant la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle renferme également un dérivé des pénicillines ou des céphalosporines. 14.- Composition suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle renferme de la benzylpénicilline, de la phénoxyméthylpénicilline, de la carbénicilline, de la séthicilline, de la propicilline, de l'hétacilline, de l'ampicilline, da l'amoxycilline, dc la ticarcilline, de la céphaloridine, de la céphalothine, de la céphalexine, de la céphaloglycine, du cépha- sandale et des esters hydrolysables in-vivo de ces composés, tels que les esters phénylique, tolylique et 5-indanylique de la carbénicilline et de la ticarcilline, l'ester acétoxyméthylique de la benzylpénicilline, et les esters acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique et phtalidylique de l'ampicilline, de l'amoxycilline, de la céphaloglycine, de la céphalexine, du récillina- me, ou des sels de ces composés 15. - Composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à i4, caractérisée en ce que le rapport entre un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11 et le dérivé des pénicillines ou des céphalosporines est compris entre 20:1 et 1:5. 16. - Composition suivant la revendication 15, caractéen ce que ce rapport est compris entre 10:1 et 1:3. 17. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce quelle rnferzne de 50 à 500 mg d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, et de 200 à 1000 mg d'ampicilline, d'amoxycilline ou d'un précurseur de l'ampicilline ou de l'amoxycilline. 18. - Composition pour l'administration orale suivant la lavendication t7, caractérisée en ce qu'elle renferme de l'ampioilline brihydrate, de l'amoxycilline trihydrate, de l'ampicilline anhydre, de l'ester pivaloyloxyméthylique de l'amplcilline, de l'ester phtalidylique de l'ampicilline, ou des sels de ceux-ci. t9.- Composition injectable suivant la revendication 18, saractérisée en ce qu'elle renferme de l'ampicilline sodique ou de l'amoxycilline sodique. 20. - Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrog4- nation d'un composé correspondant de formule (x) :- ou d'un sol ou ester de celui-ci, formule dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle. 21.- Procédé suivant la revendication 20, caractérisé en ce que R6 est un atome d'hydrogène. 22.- Procédé suivant la revendication 20 ou 2X, carac térisé en ce que le composé de formule (X) se présente sous la forme d'un sel. 23.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisé en ce qu'on utilise un catalyseur qui est présent selon une quantité au moins égale au tiers du poids du composé de formule (X). 24. Procédé pour la préparation d'un ester du composé de formule (III) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'estérification du composé de formule (III) ou d'un sel de celui-ci.