FR 2336381 A1 19770722 FR 7539709 A 19751224 a présente invention a trait aux procédés de préparation des oméga-aino-acîdes de série paire qui trouvent une large utilisation en médecine en tant que produits pharmaceutiques dans les atteintes fonctionnelles du système nerveux central et au cours des interventions chirurgicales. De plus, les acides susmentionnés sont utilisés dans l'industrie chimique comme activateurs de la polymérisation, et également comme produits intermédiaires dans diverses synthèses biochimiques. Un procédé commun de préparation des amino-acides de série homologue fait défaut. On connaît les procédés de préparation suivants de l'un des représentants de ladite série homologue, à savoir l'acide # - aminobutyrique a) Hydrolyse de la pyrrolidone conduisant à l'acide S -aminobutyrique avec un rendement de 60 à 68%. L'inconvénient de ce procédé réside dans l'absence ae pyrro liuone prête à l'emploi, dont la synthèse se fait en plusieurs étapes. D'autre part, le produit obtenu (acide #-aminobutyrique) nécessite une épuration minutieuse par lavage réitéré à l'alcool. b) Décarboxylation biochimique de 1'acide glutamique isolé à partir des algues. L'inconvénient de ce procédé réside dans le fait que la quantité de matières premières (algues) est iimitée. On connalt un procédé de préparation de l'acide 6 -aminocaproïque par hydrolyse de caprolactame. Ce procédé n'est pas général et il ne peut être appliqué que pour ia synthèse dudit produit, ce dernier n'étant point le plus intéressant parmi les amino-acides de la série considérée. La présente invention a pour but de remédier a ces inconvénients. Le but de la présente invention est de mettre au point un procédé de préparation des oméga-amino-acides de série paire ae formule générale : NH2(CH2CH2)n CH2COOH (1) où n=1 ou 2, ce procédé étant fondé sur l'utilisation des matière premières industrielles facilement accessibles et sur une technologie simple. Selon l'invention, ce but est atteint par télomérisation de l'éthylène avec des esters méthyliques d'acides halogéno-acéti- ques de la formule générale Xm CH3-mCOOCH3 (il), où X=Br et m=l, ou bien X=Cl et m=2 ou 3, a une température de 100 à 145 C, sous une pression d'éthylène égale à 25-40 atm.eff., en présence d'initiateurs des réactions à radicaux libres pour en obtenir des télomères de formule générale CII3OOCCH3mXmî (CH2CH2)n X (III) dont les valeurs X, m et n ont été mentionnées plus haut ; dans le cas où X=Br et m=l les télomères de formule générale III sont soumis à l'ammonolyse par l'ammoniac à une température de 100 à 140 C pour en obtenir les produits d'ammonolyse, tandis que dans le cas où X=Cl et m=2 ou 3, les télomères de formule générale III sont réduits jusqu'à l'obtention des télomères de cette même formule générale avec X=Cl et m=1, et ces derniers sont soumis à l'ammonolyse par l'ammoniac à une température de 135-14-0OC en vue d'obtenir les produits d'ammonolyse, puis les produits d'ammonolyse sont hydrolysés par l'acide chlorhydrique à une température de 80-90 C, et on isole de lthydrolysat obtenu le produit désiré à l'aide des échangeurs sulfocationiques de styrène-divinylbenzène polymérisé sous forme H. Le procédé, objet de la présente invention, est basé sur des matières premières industrielles accessibles (éthylène, esters méthyliques des acides halogèno-acétiques) ; il est simple du point de vue appareillage (basses pressions, températures modérées, absence de composés agressifs), se caractérise par un bon rendement dans tous les stades, par la possibilité d'utiliser intégralement dans le recyclage les matières premières non entrées en réaction, ainsi que par l'absence de déchets inutilisables. D'autre part, la souplesse du processus de télomérisation permet, par modification des paramètres technologiques (initiateurs, température, pression), de conduire ledit processus afin d'obtenir un rendement optimal du produit désiré correspondant à la formule générale I (lorsque n=l, il s'agit de l'acide g -aminobutyrique, utilisé dans la pratique médicale sous le nom de Gammalon-Socièté Daüchi Seiyaku, Cltd, Dokyo, Japon-, et lorsque n=2, il s'agit de l'acide 6 -aminocaproique). Comme on l'a mentionné plus haut, les télomères de formule générale CH300CCHf mim 1(CH2CX2)nX (III) où X=Cl et m=2 ou 3, obtenus par télomérisation, sont réduits en télomères de la même formule générale avec X=Cl et m=1. La réduction peut être réalisée par action du zinc dans un alcool aliphatique à la température d'ébullition de l'alcool. En vue d'accélérer le processus il est recommandé d'effectuer la réduction en présence d'hydrogène chloré. autre part, il est également possible de realiser -a réduction par de l'hydrogène sur du catalyseur au palladium à une température de 20 à 450C en présence d'un accepteur de l'hydrogène chloré, notamment une amine aliphatique tertiaire ou l'oxyde d'éthylène. Toutes les méthodes susmentionnées permettent de réaliser la réduction dans des conditions douces, avec un rendement pres- que quantitatif en produits finis. -Le procédé selon l'invention est réalisé de préférence comme suit. a) Télomérisation Dans un autoclave en acier inoxydable on chauffe à une température de 1450C durant 3 heures, en agitant en continu, melange réactionnel qui comprend l'éther méthylique de l'acide nalogéno-acétique de formule générale II avec X=Br et m=1, ou encore X='l et m=2 ou 3, le peroxyde de t-butyle (2,5% par rapport au poids de l'éther méthylique), et l'éthylène (à une pression de 30 atm.eff.). On maintient la pression constante de l'é- thylène au cours du processus, en l'additionnant au fur et à mesure de son absorption.On chasse par distillation du téloméri- sat obtenu l'éther initial (pour son recyclage) et on fractionne le résidu sous vide en isolant les télomères individuels possèdant la formule générale III avec X=Br et m=1 ou X=Cl et m=2 ou b) Réduction En agitant en continu on réduit par hydrogène les télomères Individuels isolés ayant la formule générale III ou X=C1 et m=2 ou 3 (obtenus en utilisant les esters méthyliques des acides di- et tri-chioracétiques en tant que matières premiers v en pré- sence de 5% en poids de catalyseur de palladium (5% en poids de palladium sur un support constitué par du sulfate de baryum3 et de tri-éthylamine (3 moles par mole de télomère à réduire) tout en élevant graduellement la température de 20 à 45 C. Au terme de cette réduction on obtient des télomères de la formule générale III où X=Cl et m=1. c) Ammonolyse Les télomères indiviauels, de la formule générale III avec X=Cl où Br et m=1, sont chauffés durant 6 heures dans un récipient étanche en acier contenant une solution alcoolique d'ammoniac (à raison de 10 moles par mole de télomère initial). Lorsque le télomère correspond à la formule générale III où X=Br, il est préférable d'effectuer l'ammonolyse à 1000C, et lorsque le télomère correspond à la formule générale III où X=C1, il est préférable d'effectuer l'ammonolyse à une température de 1400C. Ensuite on réduit le volume du mélange réactionnel par évaporation en obtenant un résidu sec des produits d'ammonolyse. d) EydrGyse On hydrolyse le résidu sec des produits d'ammonolyse par ébullition dans de l'acide chlorhydrique concentré. e) Extraction du produit désiré à partir de l'hydrolysat. On réduit par évaporation le volume de l'hydrolysat obtenu. On additionne de l'eau au résidu sec et on fait passer la solution obtenue à travers une colonne contenant des échangeurs sulfocationiques de styrène-divinylbenzène polymérisé sous forme H. Après avoir lavé l'échangeur sulfocationique avec de 11 eau pour le débarrasser des ions chlore on élue l'amino-acide désiré par une solution à 5% d'ammoniaque. On réduit par évaporation le volume de l'éluat et on obtient le produit désiré (acide -amino- butyrique ou acide g -aminocaproique) sous la forme de résidu sec. Dans le but de mieux faire comprendre la présente invention on va rapporter les exemples suivants de préparation des omégaamino-acides de série paire, qui correspondent à la formule générale I. Exemple 1 Préparation des acides 6 -aminobutyrique et 8 -aminoca porque à partir du bromacétate de méthyle. a) Esters méthyliques des acides w -bromobutyrique et t -bromocaproique. A une température de 200C on charge l'autoclave à balancement, en acier inoxydable de 0,271 de capacité, et muni d'une chemise de réchauffement et d'un thermocouple, 136 g de bromacétate de méthyle, 3,5 g d'azo-bis-isobutyro nitrile, et tout en agitant le mélange, on additionne de l'éthylène jusqu'à ce que la pression dans l'autoclave atteigne 40 atm. eff. Par la site, on porte durant 20 minutes la température de l'autoclave à 1000C et on continue à agiter le mélange à cette température jusqu'au moment où la pression--cesse de baisser ( ~ 2-3 h.). On dégage l'éthylène resté. Pour chasser le bromacétate de méthyle non entré en réaction (101 g) on distille le télomérisat (129 g) sous vide à une température de ôO à 830C et sous une pression résiduelle de 80 mm Hg.On sépare par distillation le mélange de télomères qui reste (27 g) dans une colonne de rectification sous une pression résiduelle égale à 10 mm Hg, et l'on obtient 14 g d'ester méthylique de l'acide # -bromobutyrique (35% par rapport au bromacétate de méthyle entrés en réaction) ayant une température d'ébullition de 75 à 780C/10 mm Hg. Le résidu de distillation (9g, c'est-à-dire 18% par rapport au bromacétate de méthyle entré en réaction) représente 11 ester méthylique de l'acide # # -bromocaproïque ayant une température d'ébullition de 11600/12 mm Hg. b) Acide K aminobutyrique On charge dans un autoclave en acier inoxydable de 0,5 1 de capacité 55 ml de méthanol saturé en ammoniac à 0 C (14,6 g de NH3) et 18,1 g d'ester méthylique de l'acide # -bromobutyri- que. On chauffe le contenu de l'autoclave en portant la température à 1000C et on le maintient à cette température durant 6 heures. On réduit par évaporation sous vide le volume du mélange obtenu et on additionne au résidu 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe ce mélange jusqu a 82-83 C en maintenant cette température pendant 6 heures, puis on réduit de nouveau le volume du mélange par évaporation sous vide. On obtient 23,4 g de résidu sec à partir duquel on prépare une solution noueuse à 10% (224 ml de solution). On fait passer la solution par une colonne à échangeur sulfocationique de styrène-divinylbenzène polymérisé sous forme H. Dans la suite on lave avec de liteau 1 'é- changeur pour le débarrasser des ions chlore et on élue l'aminoacide désiré par une solution aqueuse à 5% d'ammoniac.On réduit le volume de la solution ammoniacale par évaporation et l'on obtient 6,2 g d'acide # -aminobutyrique qui, après lavage à éthanol chaud, possède une température de fusion de 19200 et, d'après l'examen chromatographique, son échantilion ne se distingue pas du médicament Gammalon en vente. Le rendement en acide 5 -aminobutyrique constitue 50% du rendement théorique calculé par rapport à l'ester méthylique de l'acide # -bromobutyrique. c) Acide # -aminocaproique Les stades d'ammonolyse et d'hydrolyse sont réalisés de la même façon que pour la préparation de l'acide g -anivobutyriques On charge dans un autoclave en acier inoxydable, de 0,51 de capacité, 12,6 g d'ester méthylique l'acide #-bromoca- porque obtenu par télomérisation, et 40 ml de méthanol saturé en ammoniac à 0 C (10,2 g d'ammoniac).Après avoir maintenu ce mélange pendant 6 heures à une température de 100 C on réduit par évaporation sous vide le volume du mélange, on lave le résidu avec 10 ml d'éther éthylique absolu et on le chauffe avec 30 ml d'acide chlorhydrique concentré à une température de 85 à 9OUC durant 10 heures. On réduit par évaporation sous vide le volume de la solution et on additionne au résidu obtenu (14,3 g) 126 ml d'eau. On neutralise cette solution aqueuse par quelques gouttes d'ammoniac et on la fait passer par la colonne à échangeurs sulfocationiques de styrène-divinylbenzène polymérisé sous forme H. On lave 11 échangeur avec de l'eau pour le débarrasser des ions chlore et on élue l'amino-acide désiré avec une solution aqueuse d'ammoniac à 5%. On réduit par évaporation sous vide 250 ml d'é- luat obtenu. Après lavage à éthanol absolu froid (4 fois à raison de 5 ml) le résidu (6,5 g) représente l'acide # -aminocaproique pur avec une température de fusion égale à 203-2040C, ce qui correspond aux données de la littérature. le rendement en acide # -aminocaprolque est de 60% du rendement théorique calculé par rapport à lester méthylique de l'acide t-bromocaprolque Exemple 2. Préparation des acides #-aminobutyrique t-aminocaprol- que à partir du tri-chloracétate de méthyle. a) esters méthyliques des acides &alpha; , &alpha;, -trichlorobuty rique et d , o(, 6 -trichiorocaproique. On charge dans un autoclave émaillé, de 0,5 1 de capacité, 178 g de trichloracétate de méthyle et 3 ml de peroxyde de tbutyle, puis on additionne à ce mélange de l'éthylène jusqu'à ce que la pression dans l'autoclave atteigne 25 atm. eff., et on réalise la télomérisation à une température de 140 à 1450C durant 3 heures. On réunit le télomérisat de 6 essais et on le soumet à la distillation dans une colonne de rectification pour en séparer 820 g de chloracétate de méthyle non entré en réaction. àr distillation on sépare à partir de 240 g de mélange de télomères qui reste 215 g (75% par rapport au chloracétate de méthyle entré en réaction) d'ester méthylique de l'acide o(, &alpha;, #- trichlorobutyrique possèdant une température d'ébullition égale à 107,5-108,50C/25 mm Hg et n 20=1,4731. On obtient comme résidu 20 g d'ester méthylique de l'acide g &alpha;, -trichlorocaprolque ayant une température s'ébullition égale à 81 C/1 mm Hg, #D20=1,4755 et #420 =1,3120. b) ester éthylique de l'acide & -chlorobutyricue. On effectue la réduction de l'ester méthylique de acide &alpha;, &alpha;, #-trichlorobutyrique à l'aide de poudre de zinc dans l'éthanol. Pour cela on coule sur 2 g de poudre de zinc une su un tion de 2 g d'ester méthylique de l'acide &alpha;, &alpha; # -trichlorobutyrique dans 13 ml d'éthanol et on la fait bouillir pendant 4 heures.La réaction terminée on décante le liquide qui, se on les données de l'analyse chromatographique en phase gaz-liquide contient lester éthylique de l'acide #-chlorobutyrique, on e dilue avec de l'eau, puis on effectue l'extraction de tester éthylique de l'acide #-chlorobutyrique en utilisant le chloroforme ou l'éther éthylique. On sèche l'extrait sur des chlorures de calcium, on sépare par distillation le solvant, et on distille e résidu sous vide. On obtient ainsi 1,2 g (80% par rapport à la théorie), d'ester éthylique de l'acide 6 -chlorobutyrique ayant une température d'ébullition égale à 80-81 C/20 mm Hg et #D20=1,4315. c) Ester méthylique de l'acide #-chlorocaproïque. On réalise la réduction de l'éther méthylique de l'acide &alpha;, &alpha;, #-trichlorocaproïque d'une façon décrite pour # b de l'exemple 2. On obtient l'ester méthylique de l'acide # -chloro cacrolque ayant une température d'ébullition égale à 100 C/16 mm Hg, # 20 =1,4430, #20=1,0710. Le rendement en ester est de D D 90% de la thécri@. d) Acides 6-aminobutyrique et C-aminocaproïque. On effectue l'ammonolyse des esters alcoylés des acides omégachlorés obtenus d'une façon identique à l'exemple 1 Ç D et c) à une température de 135 à 140 C. L'hydrolyse des produits d'ammonolyse et l'extraction des produits désirés à partir de l'hydrolysat s'effectuent aussi de la manière décrite dans l'e- xemple 1 (≈b et c). Exemple 3. PréparatIon des acides # -aminobutyrique et -aminocaproïque à partir du -tricnloracétate de méthyle. On effectue la télomérisation, la réduction, l'ammonolyse, l'hydrolyse et l'extraction des produits désirés d'une façon analogue à celle de l'exemple 2, à cette différence près que la réduction est effectuée en faisant passer dans le mélange de l'hydrogène chloré à l'état gazeux, la durée de la réaction étant réduite à 1 heure. Exemple 4 Préparation des acides #-aminobutyrique et t-aminocaprol- que à partir du -trichloracetate de méthyle. On effectue la télomérisation, l'ammonolyse, l'hydrolyse et l'extraction des produits désirés comme dans l'exemple 2, à cette différence près que l'on réalise la réduction de l'ester méthylique de l'acide d , &alpha; , -trichlorobutyrique en faisant appel à l'hydrogène sur un catalyseur de palladium. Four cela, on place dans un vase pour hydrogénation 2 g de catalyseur de palladium (5% en poids de palladium sur le sulfate de baryum), 1 ml d'acide acétique glacial et 20 ml de méthanol, et on active le catalyseur avec de l'hydrogène en 15-20 min.Puis on introduit dans le vase un mélange comprenant 29 g d'ester méthylique de l'acide &alpha;, &alpha;, #-trichlorobutyrique, 40 g de tri-éthyl-amine (3 moles par mole d'éther) et 70 ml de méthanol, et l'on hydrogène l'ester mentionné en portant la température de 20 à 450C jus qu'à ce de la quantité théorique d'hydrogène (6,6 1) soit absorbée. On neutralise la masse réactionnelle par 19 ml d'acide chlorhydrique à 10%, et on sépare par filtration le catalyseur. On sépare le méthanol du filtrat par distillation sous une pression égale à 600-700 mm Hg jusqu'à ce qu'il se forme dans le ballon une masse cristalline (le distillat contient près de 60 ml de méthanol). On traite la masse cristalline par 50 ml d'eau et on réalise l'extraction de la solution obtenue à l'éther éthylique ou au chloroforme. Après lavage avec de l'eau et séchage de l'extrait au-dessus du chlorure de calcium on chasse par distillation le solvant, puis on sépare par distillation sous vide le résidu obtenu. On obtient de cette sorte 13,7 g d'ester méthylique de l'acide # -chlorobutyrique (70% par rapport à la théorie), dont la température d'ébullition est égale à 87-89 C/33 mm Hg, #D20=1,4330. On effectue la réduction de l'ester méthylique de l'acide &alpha;, &alpha;, #-trichlorocaproïque d'une manière analogue à la réduction de l'ester méthylique de l'acide &alpha;, &alpha;, #-trichlorocaproï- que et on obtient l'ester méthylique de l'acide # -chlorocaprol- que, dont la température d'ébullition est égale à 100 C/16 mm Hg, E 20=1,4430, # 20=1,0710. Le rendement en ester est de 90% de D D la théorie. Exemple 5 Préparation des acides # -aminobutyrique et # -aminocaprolque à partir du -trichloracétate de méthyle. On effectue la télomérisation, l'ammonolyse, l'hydrolyse et l'extraction des produits désirés comme dans l'exemple 2. On effectue la réduction comme dans l'exemple 4 à cette différence près qu'on utilise au lieu de la tri-éthylamine l'oxyde d'éthylène en conservant le même rapport molaire à l'égard de l'ester à réduire. Exemple 6 Préparation de l'acide # -aminobutyrique à partir du -dichloracétate de méthyle. a) ester méthylique de l'acide 9, # dichlorobutyrique. On effectue la télomérisation de l'éthylène par le -dichloracétate de méthyle selon le procédé décrit dans l'exemple 2 (≈a), mais en utilisant en tant qu'initiateur, au lieu du peroxyde de t-butyl, une solution de carbonyles de fer ou de cobalt dans l'isopropanol (le rapport molaire de l'alcool et du dichloracétate de méthyle étant égal à 1:1, celui des carbonyles et de l'alcool à 1:20). la télomérisation finie on fait passer le mélange dans une colonne à silicagel (pour épurer les sels de métaux), on chasse par distillation l'alcool et, par fractionnement, on extrait du résidu, constitué par un mélange de télomères, l'ester méthylique de l'acide d , g -dichlorobutyrique comme cela est décrit dans l'exemple 2, avec un rendement égal à 50% de la théorie. b) ester méthylique de l'acide # -chlorobutyrique. On réalise la réduction de lester méthylique de 11 acide d, u -dichlorobutyrique par l'hydrogène sur un catalyseur de palladium. Pour cela à une température de 40 à 45 C on hydrogène 17,1 g d'ester méthylique de l'acide d , # -dichlorobutyrique dans un milieu de 50 ml de méthanol sur 2 g de palladium à 5% sur un support en sulfate de baryum, et en présence de 14 g d'o- xyde d'éthylène. On continue le processus jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit absorbée (2. 3 1 ). Ensuite on filtre le catalyseur, on sépare ie méthanol et la chlorhydrine d'éthylène du filtrat par distillation sous la pression atmos phérique, puis on distille le résidu sous vide. On obtient ainsi Il g (80% de la théorie) d'ester méthylique de l'acier # -chlorobutyrique, ayant une température d'ébullition égale à 880C/33 mm Hg, #D20=1,4328. c) Acide # -aminobutyrique On effectue l'ammonolyse de l'ester méthylique de l'acide 6 -chlorobutyrique, ainsi que les stades subséquents d'hydrolyse et d'extraction du produit désiré à partir de l'hydrolysat comme dans l'exemple 2 (≈d). REVENDICATIONS t.- Procédé de préparation des oméga-amino-acioes de série paire de formule générale NH2(CH2CH2)n CH2COOH (I), où n=1 ou 2, caractérisé en ce que l'on telomérise l'éthylène avec les esters méthyliques des acides halogéno-acétiques de la formule générale XmCH3-mCOOCH3 (II) où X=Br, m=1, ou X=C1 et m=2 ou 3, à une tem nérature de 100 à 145 C sous une pression d'éthylène égale a 25- 40 atm. eff. en présence d'initiateurs des réactions à radicaux libres; on obtient des télomères de formule générale CH3OOC CH3-mXm-1 (CH2CH2)nX (III) dont les valeurs X, n et m sont men- tionnées plus haut; lorsque X=Br et m=1, on soumet les télomères de formule générale III à l'ammonolyse par ammoniac à une température de 100 C, et l'on obtient les produits de l'ammonolyse, et dans le cas où X=C1 et m=2 ou 3, on réduit les télomères de formule générale 111 en télomères de la même formule générale où X=Gl et m=1, et on soumet ces derniers à l'ammonolyse par ammoniac à une température de 135-140 C, avec l'obtention des produits d'ammonolyse; puis, les produits d'ammonolyse sont hydrolysés tar l'acide chlorhydrique à une température de 80 à 90 C, et on isole de l'hydrolysat obtenu le produit désiré en utilisant les échan- geurs sulfocationiques de styrène-dîvinyl-benzène polymérisé sous forme H. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction s'effectue par l'action du zinc dans un alcool aliphatique à la température d'ébullition de 11 alcool. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réduction s'effectue en présence d'hydrogène chlore. 4.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ia réduction est effectuée par l'hydrogène sur un catalyseur de palladium à une température de 20 à 4500, en présence d'accepteur de l'hydrogène chloré, notamment un amine aliphatique tertiaire ou de ltoxyde d'éthylène.