FR 2340946 A1 19770909 FR 7702272 A 19770127 La présente invention, qui est due à Monsieur Jean LE MEN, Madame LE MEN-OLIVYER, tous deux 1, avenue Kennedy à Reims (France) ; Monsieur Jean LEVY, Madame LEVY-APPERT-COLLIiN, tous deux 18 ter rue Houzeau Muiren à Reims (France) et Monsieur Jean HANNART, 98, , avenue De Fré à Bruxelles (Belgique), est relative à un ensemble de dérivés nouveaux de la tabersonine (I) à squelette aspidospermane substitués en position 14 par un groupement oxygéné répondant aus formules II et III ainsi quTà leur mode de préparation. Ces dérivés répondent aux formules générales ci-après (II et III) Dans les formules II et III, R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxyle, A represente un atome d'hydrogène, soit un groupement aliphatique simple ou'ramifié comportant un à cinq atomes de carbone, soit un groupement aromatique, soit un groupement alkylaromatique, soit un groupement acyl et B représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl ou un groupement acyl. Les dérivés nouveaux répondant aux formules II et III possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et sont également utiles comme produits intermédiaires pour la synthèse de molécules indoliques variées, utilisables comme médicaments. Le procédé de préparation des dérivés de type II se caractérise par le fait que lton part de la (-) tabersonine naturelle I (R = H) et que dans un premier stade celle-ci est transformé@ pLr ia méthode connue d'hydroboration oxydative en la (-) hydroxy 14ss vincadifformine II (R=A=II . Cet alcool Ff f (R=A=H) est ensuite acylé par les procédés usuels pour obtenir les esters II A = reste acyl). Dans un deuxième stade, l'alcool fi (R=A=H) ou ses esters II (R=H ; A = acyl) sont ensuite sélectivement réduits par le procédé connu, au moyen d'un cyanoborohydrure dans l'acide acétiquc en respectivement l'alcool indoline III (R=A=B=H) ou les esters indolines III (R=B=H ; A = reste acyl). Dans les stades ultérieurs, l'alcool indoline III (R=A=B=H) peut être acylé par les procédés usuels pour obtcnir les esters N-acylindolines III (R=11 ; A=B=même reste acyL) ou bien les esters indolines III (R=B=H ; A = acyl) peuvent à leur tour être acylés à l'azote par un réactif identique ou non au reste A pour obtenir les esters N-acylindolines III (R = H ; A = acyl ; B = acyl). Enfin, l'indoline alcool III (R=A=B=H) $ou l'indoline ester III (R=B=H ; A = acyl) peuvent être alkylés à l'azote par un procédé usuel pour obtenir respectivement soit les N-alkylindolines alcools III (R=A=H ; R = alkyl) soit les N-alkylindolines esters III (R=H ; A = acyl B = alkyl). Selon une variante, les N-alkylindolines esters III (R = H ; A = acyl ; B = alkyl) peuvent être obtenus par acylation des N-alkylindolines alcools III (R=H ; A = H; B = alkyl). La présente invention s'applique aussi cn utilisant comme matière première la (-) méthoxy-11 tabersonine naturelle I (R = OCH3) pour conduire aux dérivés II et III dans lesquels (R=OCH3) Cette invention s'applique aussi bien aux tabersonines lévogyres représentées en I (R=H ou R = OCH3) qu'à leurs antipodes optiques ou à leur mélange racémique. Sans en limiter la portée, les exemples suivants illustrent l'invention, explicitent les procédés et précisent les caractéristiques physicochimiques des produits nouveaux obtenus - la (-) hydroxy-14 ss vincadifformine II (R=A=H) - la (-) acétoxy-14ss vincadifformine il (R=H ; A=CH3CO) - la dihydro-Z g , 16ss hydroxy-14gÇ vincadifformine III (R=A=H) - la dihydro-2ss, 16ss acétoxy-14ss vincadifformine III (R=H A=CH3C0). Les produits suivants - la dihydro-2ss, 16ss hydroxy-14ss N-méthyl vincadifformine (III) (R=A=H) ; B=CH) - la dihydro-2ss, 16ss acétoxy-14ss N-méthyl vincadifformine (III) (R=H ; A=CHCO ; B=CH) sont déjà décrits (G. Lukaes, M. De Bellefon, L. Le Men-Olivier, J. Levy, J. Le Men - Tetrahetron letters - 187, 1974) mais ils sont obtenus avec un meilleur rendement par le procédé de la présente invention. EXEMPLE 1. Préparation de la (-) hydroxy-14ss vincadifformine II (R=A=H) par hydroboration oxydative de I (R=H) A la solution refroidie à 0 C de 3 g de (-) tabersonine base (9mmoles) et 1 g de borohydrure de sodium (26mmoles) dans 6G ml de tétrahydrofuranne sont ajoutés peu à peu 4 ml de solution commerciale de trifluorure de bore. Après deux heures d'agitation à température ordinaire sos atmosphère d'azote, on ajoute 20 ml d'eau, puis 2 ml de solution aqueuse de soude caustique 3N et 2 ml de solution d'eau oxygénée à 30 %. Après un chauffage d'une heure à 40 , la solution est saturée de chlo- rure de sodium et extraite par l'éther.Cette solution éthérée est agitée avec 150 ml d'eau sulfurique à 7 , après décantation, la phase aqueuse acide est séparée, puis alcalinisée par la soude et extraite par du chloroforme. Après décantation, agitation avec du sulfate de sodium sec, filtration et distillation du solvant, la solution chloroformique fournit 2 g 5 de (-) hydroxy14 ss vincadifformine sous forme d'une huile. (&alpha;)D = -431 (C - 1, CHCl3) Spectre I.R. (CCl4) : bandes principales à 3450, 1680, 1610cm-1 Spectre U.V. : #max nm : 128, 298, 328 Spectre de masse : principaux ions à m/e 354, 336, 296, 229, 214, 188, 168, 135, 124, 122, 107. Spectre R.M.N. : un singulet de trois protons a 3,8 ppm un triplet de trois protons sur 0,65 ppm un multiplet entre 2,3 et 2,5 ppm Analyse : calculé pour C21H26O3N2 = 354,45 % C % H % N Calculé 71,16 7,39 7,90 Trouvé 71,19 7,31 7,88 EXEMPLE 2. Préparation de la (-)acétoxy-14ss vincadifformine II (R=H, A=CH3CO) par acylation de II (R=A=H) Une solution de 2 g du composé II (R=A=H) dans 15 ml de pyridine anhydre et 58 ml d'anhydride acétique est maintenue 2 heures à température ordinaire. Après addition de 500 ml d'eau et alcalinisation par la soude, la solution est extraite par du chloroforme.Après décantation1 agitation avec du sulfate de sodium sec, filtration et distillation du solvant, la solution chloroformique fournit 2 g 3 de (-) acétoxy-14ss vincadifformine sous forme d'une huile. (&alpha;)D = -160 (C=1, CHCl3) Spectre I.R. (CCl4) : bandes caractéristiques à 3390, 1740, 1680, 1625, 1250 cm-1 Spectre de masse : principaux ions à m/e : 396, 336, 253, 182, 135, 122, 107. Spectre R.M.N. : deux singulets de trois protons à 3,80 ; 3,68 et 2,15 ppm un triplet de trois protons centré sur 0,60 ppm un quintuplet de un proton centré sur 5,05 ppm un massif d'un proton centré sur 8,95 ppm Analyse : calculé pour C23H28O4N2 = 396,48 % C % H % N Calculé 69,67 7,11 Trouvé 69,59 7,15 7,10 EXEMPLE 3. Préparation de la dihydro-2ss, 16ss hydroxy-14ss vinca difformine III (R=A=B=H) par réduction de Ti (R=A=Il) A une solution de 0,3 g (0,85 mmole) de II (R=A=H) dans 3 ml d'acide acétique, sont ajoutés sous agitation peu à peu à la température ordinaire, 0,107 g (1, mmolc) de cyanoborobydrure de sodium et l'agitation est encore poursuivie pendant 2 heures.Après addition d'eau et alcalinisation par l'ammoniaque, le produit formé est extrait par le chloroforme. Après décantation, lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium sec, la solution chloroformique est distillée à sec. On obtient 0,27 g de produit III (R=A=B=H) sous forme d'une huile. (&alpha;)D = -35 (C=1, CHCl3) Spectre I.R. (CCl4) : bandes caractéristiques à 3450, 1720 cm Spectre U.V. : N Spectre de masse : principaux ions à m/e 356, 270 et 140 Spectre R.M.N. : un singulet de trois protons à 3,75 ppm un doublet de un proton à 3,65 ppm un massif de deux protons centré sur 4,0 ppm Analyse : calculé pour C21H28O3N2 = 356,46 % C % H % N Calculé 70,75 7,91 7,85 Trouvé 70,71 7,95 7,80 EXEMPLE .4.Préparation de la dihydro-2 ss , 16 acétoxy-14ss vinca- difformine III (R=B=k ; A = CH3CO) par réduction de Il (R=II ; A=CIi3CO) La réduction de 0,3 g de II (R-H ; A=CH3CO) par le cyanoborohydrure de sodium par le procédé décrit à l'exemple 3 fournit 0,31 g de composé III (R=B=H ; A=CH3CO) sous la forme d'une huile. 24 (C=1, CHCl3) Spectre U.V. # max nm : 216, 248, 303 Spectre de masse : principaux ions à m/e 398, 182 Spectre R.M.N. : un singulet de trois protons à 2,15 ppm un doublet de un proton à 3,65 ppm un massif de deux protons centré sur 4,05 ppm un massif de un proton centré sur 5,0 ppm Analyse : calculé pour C23H30O4N2 = 398,50 % C % H % N Calculé 69,32 7,58 7,02 Trouvé 9,30 7,57 6,99 EXEMPLE 5.Préparation de la N-méthyldihydro-2ss , 16 ss hydroxy- 14ss vincadifformine III (R=A=H ; B=CH3) par N-méthyla tion de III (R=A=B=H) A la solution de 0,35 g (lmmole) de III dans 5 ml de solution de formaldéhydr à 30 % et 1 ml d'acide fornique, on ajoute peu à peu sous agitation 0,1 g (1,7 mmole) de cyanoborohydrure de sodium et l'agitation est encore poursuivie 2 heures à la température ordinaire. Après addition d'eau et alcalinisation par la soude, le produit formé est extrait par le chloroforme. Après décantation, lavage à l'eau, séchage sur sulfate dc sodium sec, filtration, la solution chloroformique extractive privée de solvant par distillation, fournit 0,17 g de produit III (R=A=H ; B=CH3) sous forme d'huile. (&alpha;)D : -66 (C-1, CHCl3) Spectre I.R. (CC14) : bandes caractéristiques à 3450, 1735 et 1615 cm Spectre U.V. #max nm : 218, 255 ct 311 Spectre de masse : principaux ions à m/e 370, 284, 158, 144 et 14t Spectre R.M.N. : deux singulets de trois protons à 3,75 et 2,64ppm un doublet de un proton à 3,64 ppm Analyse : calculé pour C22H3003N2 = 370,49 % C % H Calculé 71,32 8,16 7,56 Trouvé 71,36 8,14 7,54 EXEMPLE 6.Préparation de la N-méthyldihydro-2ss, 16ss acétoxy 14ss vincadifformine III (R=H ; A=CH3CO ; B=CH3) par N-méthylation de III (R=B=H ; A=CH3CO) La méthylation de III (R=B=II ; A=CH3CO) pal la technique décrite à l'exemple 5 fournit le produit III (R=H:A=CH3CO; B=CH3) (&alpha;)D : + 9 (C=1, CHCl3) Spectre I.R. (CCl4) bandes caractéristiques à 1737 et 1240 cm Spectre U.V. / max nm : 218, 255, 305 Spectre de masse : principaux ions à m/e 412, 326, 18 Spectre R.M.N. : trois singulets de trois protons chacun à 1,98 ; 2,66 et 3,78 ppm un quintuplet de un proton à 5,2 ppm un doublet de un proton à 3,68 ppm Analyse : calculé pour C24H32O4N2 = 412,53 % C % H % N Calculé 69,87 7,82 6,78 Trouvé 69,81 7,85 6,72 EXEMPLE 7. Préparation de la N-méthyldihydro-2ss, 16ss acétoxy 14ss vincadifformine III (R=H ; A=CfI3CO ; B =CH3) L'acétylation de III (R=A=H ; B=CH3) au moyen de l'anhydride acétique et de la pyridine par le procédé décrit à l'exemple 2 fournit le produit III (R=H ; A=CH3CO ; B=CH3) identique à celui decrit à l'exemple 6. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés quiviennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux, des dérivés nouveaus de la tabersonine à squelette aspidospermane substitués en position 14 par un groupement oxygéné répondant aux formules ci-après Dans ces formules R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxyle, A représente un atome d'hydrogène, soit un groupement aliphatique simple ou ramifié comportant un à cinq atomes de carbone, soit un groupement aromatique, soit un groupement alkylaromatique, soit un groupement acyl et B représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyl ou un groupement acyl. 2. les produits nouveaux ci-après suivant la reten- dication 1 - la (-) hydroxy-14ss vincadifformine II (R=A=H) - la (-) acétoxy-14ss vincadifformine II (R=H ; A=CH3CO) - la dihydro-2ss, 16ss hydroxy-14ss vincadifformine III (R=A=H) - la dihydro-2ss, 16ss acétoxy-14ss vincadifformine III (R=H ; A=CH3CO). 3. Procédé de préparation de dérivés de la formule II sui.vant la revendication i, caractérisé en ce que partant de la (-) tabersonine naturelle (I) (R=H), celle-ci est transformée en un premier stade par fa méthode connue d'hydroboration oxydative en la (-) hydroxy-14ss vincadifformine II (R=A=H) et en ce que cet alcool (R=A=H) est ensuite acylé par des procédés usuels pour obtenir les esters II (R=H ; A=reste acyl). 4. Procédé suivant i a revendication 3, de prépara- tion de dérivés de type III (R=A=II ; B=CII,) et III R=B=H A=CH3CO) à partir de l'alcool II (R=A=H) ou de ses esters R=H ; A=acyl) caractérisé en ce que ces dérivés sont obtenus par alkylation réductrice au moyen d'un aldéhyde en milieu acide au moyen du cyanoborohydrure. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que l'alcool indoline III (R=A=B=H) peut être acylé par un procédé usuel pour obtenir les esters N-acylindolines III (R=H ; A=B=même reste acyl) ou bien les esters indolines III (R=B=H ; A=acyl) peuvent à leur tour être acylés à l'azote par un réactif éventuellement identique au reste A pour obtenir les esters N-acylindoliques III (R=H ; A=acyl ; B=acyl). 6. Procédé suivant l'une quelconque des revendication 3-5, caractérisé en ce que l'indoline alcool III (R=A=B=H) ou l'indoline ester III (R=B=H ; A=acyl) peuvent être alkylés à l'azote par un procédé usuel pour obtenir respectivement soit les N-alkylindolines alcools III (R=A=H ; B=alkyl) soit les N aîkylindolines esters III (R=H ; A=acyl ; B=alkyl). 7. Variante de réalisation du procédé suivant l'une quelconque des revendications 3-6, caractérisé en ce que les Nalkylindolines esters III(R=H ; A=acyl ; B=alkyl) peuvent être obtenus par acylation des N-alkylindolines alcools III (R=H ;A=H B=alkyl). 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3-7, caractérisé en ce que le procédé peut être appliqué aussi bien aux tabersonines lévogyres I- (R=H ; R=OCH3) qu'à leurs antipodes optiques ou à leur mélange racémique. 9. Les produits ci-après - la dihydro-2 , 16ss hydroxy-14ss N-methyl vincadifformine (III) (R=A=H ; B=CH3) - la dihydro-26 , î6(3 acétoxy-14ss N-méthylvincadifformine (III) (R=H ; A=CH3cO ; B=CH3) obtenus par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 3-8.