FR 2336132 A1 19770722 FR 7539442 A 19751223 La présente invention est relative à de nouvelles thiéno-indolizines, aun procédé de préparation de celles-ci et â leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de 1'invention répondent aux formules générales suivantes dans lesquelles Z représente un groupe - CH2 - CH2 - ou - CH = CH -; R1 représente l'hydrogène ou au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alcoyle inférieurs et alcoxy inférieurs, et R2 représente l'hydrogène ou un groupe a'- coyle inférieur. Par"alcoyle inférieur" ou "alcoxy inférieur", on entend des groupes alcoyle ou alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone L'invention comprend aussi les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des composés ci-dessus. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule T et II caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule dans lesquelles Z a les significations précitées, avec une i-halo- génocétone de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 et R2 ont les significations précitées, obtenant ainsi un sel de pyridinium de formule que l'on cyclise par chauffage en présence d'un agent de fixation des acides pour former les composés de formules I et II. A titre d'agent de fixation des acides, on mentionnera notamment les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins et en particulier le bicarbonate de sodium ou de potassium. L2s dérives ainsi obtenus peuvent être isolés sous forme libre ou sous forme de sels. Les componés de départ, de formules III et IV sont des composes connus, décrit par M.L.DRESSLER et M.M.JOULLIE, J.Het. Chem., 1970; 7 (6), 125. La réaction de condensation de ces dérivés avec l' & halogéno-cétone effectue généralement a' la température ambiante dans un solvant organique , tel que l'acétone ou l'acétonitrile. La réaction de cyclisation des dérivés VI et VII s'effectue avantageusement en présence de bicarbonate de sodium dans un solvant orginique, tel que l'éthanol, le dioxanne ou le méthanol â 50 %, en chauffant pendant une durer de 2 I 4 h. à la température d'éballition de solvant Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la p. méthoxyphényl-5 thiéno (2,3-g) indo lizine (dérivé n 1) On agite à la température ambiante1 pendant une nuit, un mélange de 7,7 g(0,051 mole) de méthyl-4 thiéno (3,2-c) pyridine et 13 g (0,056 mole) de &alpha; - bromo p.méthoxyacétophénone dans 60 cm d'acétone. Le précipité formé est filtrez lavé à l'acétone, séché et recristallisé dans l'éthanol (rendement 16,9 g; 88 %; F > 260 C) On chauffe à reflux, pendant 2 heures, une solution de 16,6 g (0,044 mole) du sel précédemment obtenu et 9,2 g (0,11 mole) de bicarbonate de sodium dans 200 cm d'éthanol à 50%. Les cristaux formés après refroidissement sont filtrés, lavés à l'eau, séchés sous vide et recristallisés dans le diméthylformamide.On recueille 12 g de cristaux jaune pâle (rendement 97 %) dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 220 CC. EXEMPLE 2 Préparation de la méthyl-6 phényl-5 thiéno (2,3-g) indo lizine (dérivé n 2) On agite à la température ambiante, pendant 30 mn. un mélange de 10,6 g (0,059 mole) d' &alpha;-bromo propiophénone et 8,85 g 3 (0,059 mole) d'iodure de sodium dans 60 cm d'acétone. A la solution d'&alpha;-iodopropiophénone ainsi obtenue, après filtration du bromure de sodium formé, on ajoute 8 g (0,053 mole) de méthyl-4 thiéno (3,2-c) pyridine.Après agitation pendant 24 h à température ambiante te, le précipité formé est filtré, lavé à l'acétone, séché et recristallisé dans l'acétonitrile (rendement 14,75 g; 68 *; F = 2600C) On chauffe à reflux pendant 4 h une solution de 14 g (0,034 mole) du sel précédemment obtenu et 7,35 g (0,085 mole) de bicarbonate de sodium dans 100 cm d'eau et 60 cm d'éthanol. Les cristaux formés après refroidissement sont filtrés, lavés à l'eau, séchés sous vide et recristallisés dans l'acétonitrile. On recueille 3,56 g (rendement 40 %} de.cristaux gris-vert, dont le point de fusion, détermine au bloc Kofler, est de 154 C. EXEMPLE 3 Préparation de la p.chlorophényl-5 dihydro-8,9 thiéno (2,3g) indolizine (dérivé n 3) On agite à la température ambiante, pendant 6 h., 10g (0,066 mole) de méthyl-4 dihydro-6,7 thiéno (3,2-c) pyridine et 15,7 g (0,067 mole) de &alpha;-bromo p.chloroacétophénone dans 300 cm d'acétone Le précipité formé est filtré, lavé à l'acétone, séché et recristallisé dans l'éthanol (rendement 19 g; 74 %; @ = 200 C). On chauffe à reflux, pendant 2 h, une solution de 10 g (0,026 mole) du sel précédemment obtenu et 7,5 g (0,09 mole) de bicarbonate de aodium dans 100 cm d'eau et 150 cm d'éthanol. Après refroidissement, le précipité formé est lavé à l'eau, séché sous vide e-t recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient 6 g de cristaux blanc-rose (rendement 81 %) dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 162 OC. EXEMPLE 4 Préparation de la méthyl-7 phényl-8 thiéno (3,2-9) indo lizine (dérivé n04) On agite, à la température ambiante, pendant 12 h, un mélange de 8 g (0,054 mole) de méthyl-7 thiéno (2,3-c) pyridine et 11,6 g (0,059 mole) d'&alpha;-bromopropiophénone dans 40 cm d'acétone. Le précipilé formé est filtré, lavé à l'acétone, séché et recristallisé dans lféthanol. (rendement 7,4 g; 75 %; F = 256 C). On chauffe à reflux, pendant 4 h, une solution de 15 g (0,041 mole) du sel précédemment obtenu et 12 g (0,144 mole) de bicarbonaqte de sodium dans 300 cm d'éthanol à 50%. Après refroidissement; le précipité obtenu est filtré, lavé à l'alcool, séché sous vide et recrista3lisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi 7,2 g (rendevent 67 %) de cristaux mica dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 110 C. EXEMPLE 5 Préparation de la phényl-5 dihydro-8,9 thiéno (2,3-g) in dolizine (dérivé n05) rendement 84 %; F = 150 0C On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple n03 (recristallisation dans l'acétonitrile). EXEMPLE 6 Préparation de la p.méthoxyphényl-5 dîhydro-8,9 thiéno (2,3-g) indolizine (dérivé n 6) rendement 92%; F = 202 C On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple n03 (recristallisation dans l'acétonitrile). EXEMPLE 7 Préparation de la p.tolyl-5 dihydro-8,9 thiéno (2,3-g) indolizine (dérivé n 7) rendement 64 %; F = 150 OC. On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'e- semple n03 (recristallisation dans l'acétonitrile). EXEMPLE 8 Préparation de la méthyl-6 phényl-5 dihydro-8, 9 thiéno (2,3-g) indolizine (dérivé n08) rendement 72 %; F = 200 C. on l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple n 3 (recristallisation dans le diméthylformamide). EXEMPLE 9 Préparation de la phényl - 8 thiéno (3,2-g) indolizine (dérivé n09) - rendement 60 %; F = 180 0C On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple n 4 (recristallisation dans le benzène). EXEMPLE 10 Préparation de la p.chlorophényl-8 thiéno (3,2-g) indo lizine (dérivé n 10) - rendement 74%; F = 156 C. On l'effectue selon le mode operatolre décrit dans l'e- xemple N 4 (recristallisation dans le benzène). EXEMPLE 11 Préparation de la p.fluorophényl-8 thiéno (3,2-g) indo lizine (dérivé n 11) - rendement 77 F = 150 C. On l'effectue selon le sode opératoire décri- dans l'exemple n 2 (recristallisation dans l'isopropanol). EXEMPLE 12 Préparation de la p.hydroxyphényl-6 thiéno (3,2-g) indo lizine (dérivé n 12) - rendement 62 @@ F = 128 C. On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple N 2(recristallisation dans un mélange éthanol diméthlformamide). EXEMPLE 13 Préparation de la p.tolyl-3 thi@no (3,2 (dérivé n 13) - rendement 88%; F = @@ On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'e- xempleN 2(recristallisation dans l'isopropanol). EXEMPLE 14 Préparation de la p,méthoxyphényl-8 thiéno (3,2-g) in dolizine (dérivé n 14) - rendement 84 %; F = 231 C On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'exemple n 4 (recristallisation dans le mélange éthanol-diméthylfor mamide). EXEMPLE 15 Préparation de la m.méthoxyphényl-8 chiéno (3,2-g) in dolizine (dérivé n 15) - rendement 68 %; F = 101 C. On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'exemple n04 (recristallisation dans le cyclohexane) EXEMPLE 16 Préparation de la o.méthoxyphényl 8 thiéne (3,2-g) in dolizine (dérivé no 16) - rendement E : F = 150 C On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'e temple n04 (recristallisation dans le cyclohexane EXEMPLE 17 Préparation de la (dichloro-2,4 phényl)-8 thiéno (3,2-g) indolizine (dérivé n 17) - rendement 56 %; ; = 123 C On l'effectue selon le mode opératoire décrit dans l'e- xemple n02 (recristallisation dans ltisopropanol). Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-dessous ont mis en évidence les intéressantes propriétés des dérivés de l'invention, notamment une excellente tolérance et des actions inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire, L'invention a donc encore pour objet un médicament pre- sentant en particulier des activités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre principe actif, un dérive de formule I ou II ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. t. ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la très faible toxicité des composés de l'invention. Ainsi la DL 50/Kg de poide corporel déterminés par ia voie orale chez le rat selon la methode de Miller et Tainer est, pour tous les dérivés, supérieure à 300 mg. Les essais qui oni porté sur la toxicité aiguë, chronique, aubchronique et retaxdée ainsi que sur la tératogénèse n'ont ais en évloence aucune anomalie, aussi bien dans les contrôles biologique effertués tout au long des essais que dans les examens microcospiques et @@crocospiques effectués sur les animaux sacrifiés et auiopslés en fis d'expérimentation. II ETUDE PHARMACOLOGTQUE1 ) Action inhibitrice de l'agrégation plaguettaire Chez des rats de souche Vistar, on effectue un prélève ment sanguin dans la veine jugulaire. A partir de ce sang citraté et aptes centrifugation, on reconstitue un plasma contenant 600 000 20 000 plaquetres pat mm , qui servira dans toutes les mesures agrégation. ar a) mesure de l'agrégation plaguettaire à l'A.D.P. On place 0,4 ml de plasma dans un tube siliconé pourvu d'une narre aimante elle-même siliconée. Le tube est introduit dans un agrégomètre couplé à un appareil permettant d'enregistrer les variations de densité optique. Lorsque la transmission de la lumière a atteint une valeur stable, on introduit dans le tube 0,5 ml d'une solution contenant 10 /uM d'A,D.P. (adénosine di-phosphate). L'agrégation des plaquettes provoque alors une augnentation de la transmission lumineuse suivie d'une diminution consécutive à la pha se de désagrégation. La variation maximale de densité optique ainsi déterminée caractérise l'intensité de 11 agrégation. b) mesure de l'agrégation plaquettaire au collagène La solution d'A.D.P. est remplacée par une solution de collagène (extrait de tendons bovins) c) Résultats Différents lots de 20 rats sont utilisés, chaque lot recevant un dérivé à tester par la voie orale, à la dose de 100 mg/kg. Les résultats obtenus pour les dérivés les plus actifs au cours de ces 2 essais sont rapportés dans le Tableau I suivant qui indiquo le pourcentage d'inhibition de l'agrégation plaquettaire obtenu, par rapport au témoin 3 h. après le traitement TABLEAU I Pourcentage d'inhibition Produits A.D.P. $Collagène Dérivé n01 65,4 Dérivé n92 60,8 91,9 Dérivé n05 64,6 98,3 Dérivé n07 62,5 95,3 Dérivé n 8 64,0 95,7 Dérivé n 11 62,6 94,5 Dérivé n 12 64,6 95,9 Dérivé n 15 62,9 89,6 Dérivé n 16 63,2 91,4 Dérivé n017 64,7 ,2 20) Action anti-inflammatoire a) méthode de l'oedème localisé à la carragénine 0,1 cm d'une solution de carragénine à 1 % est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/Kg du dérivé à tester respectivement 1 h avant, en mê- me temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis une heure et deux heures et demi après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre au temps 0, une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine, permettent de déterminer en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire par rapport au lot témoin. Les résultats les plus significatifs sont rassemblés dans le tableau Il suivant TABLEAU 2 Produits lère heure 2ème heure 2ème heure 5ème heure dérivé n 1 41 46 48 54 dérivé n 3 39 41 45 47 dérivé n 4 42 46 49 54 dérivé n 7 36 40 43 45 dérivé n 9 38 45 48 51 dérivé n 10 39 44 48 53 dérivé n 12 37 41 44 47 dérivé n 16 40 45 49 54 b) mode de l'oedème généralisé à l'ovalbumine Une injection intra-péritonéale simultanée de 1 cm d'ovalbumine et de 0,5 cm d'une solution aqueuse de bleu Evans à l.p. 1000 en poids est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/Kg du dérivé à tester, une heure avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de I à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction cedémateuse par rapport aux témoins. Les résultats sont résumés dans le tableau III suivant TABLEAU. III produits 2ème heure 3ème heure dérivé n 1 54 60 dérivé n 3 52 59 dérivé n 4 57 65 dérivé n 7 51 60 dérivé n 9 52 63 dérivé n 10 53 65 dérivé n 12 50 61 dérivé n 16 55 63 Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des composés de l'invention en même temps que leurs actions inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire. Il en résulte que les dérivés de l'invention einst que leurs sels peuvent être utilisés avec profit e médecine, Par ses propriétés inhibitrioes de l'agrégation plaguet taire le médicament de l'invention est indicuè a citre cat1t et prévenilf dans toutes les maladies provoquan une moolfication pathologique de l'agrégation plaquetiaire, telles que les maladies thrombo-emboliques. Par ses propriétés anti-inflam@@@@@@@, grêce auxquel les il intervient efficacement dans la réaction inflammatoire pour diminuer ou prévenir l'oedème, l'hypersécrétion et l'exsudation, il est indiqué dans le traitement et la prèvention des tats inflamma- toires quelque soit leur étiologie : rhumatismes inflammatoires chroniques, rbumatismes dégénératifs, affections abarticulaires, affections inflammatoires de la sphère oto-rhino-laryngologique, en chirurgie post-opératoire. Le médicament de l'invention est présenté pour ladminis- tration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,050 g à 0,500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,050 g à 1,50 g selon la gravité de l'affection traitée et l'âge du patient. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatif. quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 ) COMPRIMES DRAGEIFIES dérivé n 1...................0,100 g excipient : amidon de riz, stéarate de magnésium, gomme laque, gélatine sucre blanc officinal, talc, oxyde de titane, cire blanche, q.s.p. 1 comprimé dragéifié. 2 ) COMPRIMES dérivé n 5 * 0,125 g excipient : amidon, gel de silice, fécule, gélatine, stéarate de maynésium, sucre, acide stéarique, bleu patenté V : q.s.p. 1 comprimé 30) CAPSULES dérive n 11.. .............. 0,100 g excipient : talc, stéarate de magnésium q.s.p. 1 capsule 4 ) SUPPOSITOIRES dérivé n 15....................0,100 g excipient : triglycérides semi synthétiques q.s.p. 1 suppositoire 5 ) AMPOULES INUECTABLES dérivé n 17..................0,075 g solvant isotonique o.s.p. 3 cm REVENDICATIONS 1. Thiéno-indolizines de formules dans lesquelles Z représente un groupe -CH - CH2 - ou - CH = CH-; R1 représente l'hydrogène ou au moins un substituant choisi parmi les halogènes et les groupes hydroxy, alcoyle inférieurs et alcoxy inferieurs, et R2 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle in férieur, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de preparation des thiéno-lndolizines suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule dans lesquelles Z a les significations données â la revendication 1 avec une &alpha;-halogénocétone de formule dans laquelle Hal représente un atone d'halogène et R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, obtenant un sel de pyridinium de formule que l'on cyclise par chauffage en présence d'un agent de fixation des acides pour former les composés de formules I et II. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la condensation avec 1' 0k -halogénocétone à température ambiante dans un solvant organique. 4. Procédé suivant la revendication 2 ou 3 caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation des dérivés de formules (VI) et (VII) dans un solvant organique à la température d'ébullition du solvant. 5. Procédé suivant la revendication 2 caractérisé en ce que l'agent de fixation des acides est un bicarbonate de métal alcalin, notamment du bicarbonate de sodium. 6. Médicament présentant en particulier des activités inhibitrice de l'agrégation plaquettaire et anti-inflammatoire ca ractérisé en ce qu'il contient,à titre de principe actif,un compose tel que défini à la revendication 1. 7. Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est présenté pour l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé à un véhicule therapeutiquement administrable approprié. 8. Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,050 g à 0,500 g de principe actif.