FR 2342979 A1 19770930 FR 7706209 A 19770303 La présente invention concerne un procédé pour préparer la dihydro-9,10 ergosine et ses sels d'addition d'acides convenant en physiologie, ces composés étant utiles comme médicaments. La dihydro-9,10 ergosine est une substance naturelle que l'on peut obtenir par extraction des sclérotes nigériennes de Sphacelia sorghi, McRae, dans lesquels elle est contenue en très faibles quantités (voir P.G. Mantle et E.S. Weight, Nature, 218, 581 (1969). Donc la préparation semi-synthétique ou synthétique de ce composé est souhaitable. La préparation synthétique qui est très difficile actuellement, est décrite dans le brevet belge ne 669 619. Ce brevet décrit la préparation de ltergosine et de la dihydro-9,10 ergosine, respectivement par condensation de l'acide d-lysergique ou l'acide dihydro-9,10 d-lysergique avec le chlorhydrate d'amino-2 méthyl-2 isobutyl-5 hydroxy-l0b dioxo-3,6 octahydro-oxazolog3,2-a,7 pyrrolo/l,l-cvpyrazine dans le chlorure de méthylène absolu, en présence de pyridine. Selon le procédé décrit, on peut également obtenir la dihydro-9,10 ergosine par hydrogénation catalytique de la double liaison 9,10 de l'ergosine synthétique. On effectue I'hydrogénation avec de l'alumine palladiée à 5%, comme catalyseur, en 4 heures, en opérant à la pression et à la température normales. Le rendement de la réaction n'est pas indiqué. Selon un autre procédé (A. Stoll et A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 26, 2070 (1943)), on effectue l'hydrogénation avec de la mousse de palladium comme catalyseur pendant 2 heures, sous une pression atmosphérique de 35 bars, à une température de 600C. Le rendement de la réaction est de 79,5%. Les procédés connus utilisant des produits naturels conduisent à des rendements très faibles et nécessitent donc d'utiliser des quantités très importantes. La préparation synthétique de la substance de départ est très compliquée et l'on obtient cette substance, qui ne convient qu'à cette synthèse, avec un rendement très faible d'environ 5%. L'hydrogénation selon les procédés classiques conduit à une quantité plus importante de sous-produits que le procédé de l'invention car elle est plus longue. Dans le procédé d'hydrogénation classique, le rendement est plus faible que dans le procédé de l'invention, car le catalyseur est moins actif et le solvant moins approprié. L'invention a pour objet d'hydrogéner la double liaison en position 9,10 de l'ergosine naturelle dans des conditions telles que la réaction soit rapide, ce qui réduit considérableient la formation des produits de dégradation. Selon l'invention, on hydrogène l'ergosine dans le diméthyl -formamide avec de l'hydrogène à la pression ordinaire et 1' obscurité, avec du charbon palladié à environ 10% comme catalyseur et on transforme éventuellement la dihydro-9,10 ergosine obtenue en un sel d'addition d'acide convenant en physiologie. Dans le procédé de l'invention, on utilise comme substance de départ 1 'ergosine obtenue comme sous-produit de l'extraction de 1' ergot du seigle. Dans la réaction on utilise le diméthylformamide comme solvant. Pendant toute la durée de la réaction, on opère à l'obscurité totale. A une température d'environ 300C, la réaction s'achève en 30 minutes et seul 0,58 de la substance de départ ne sont pas hydrogénés. On introduit l'hydrogène avec un agitateur et cet agitateur permet également de recycler l'hydrogène situé au-dessus du mélange réactionnel. On élimine ensuite le catalyseur par filtration et on concentre le solvant sous vide. Après cristallisation du résidu dans 1' acétate d'éthyle, on obtient la dihydro-9,10 ergosine pure cristallisée. Comme la dihydro-9,10 ergosine n'est que faiblement soluble dans l'eau et a donc une activité pharmacologique réduite, on peut la transformer en un sel d'addition d'acide convenant en physiologie. Pour cela on peut, par exemple, dissoudre la dihydro-9,10 ergosine dans l'éthanol absolu, ajouter une quantité équivalente d'acide à la solution et précipiter le sel par l'éther absolu. La dihydro-9,10 ergosine, préparée selon le procédé de l'invention, présente les caractéristiques toxicologiques et pharmacologiques suivantes. 1. Toxicité aiguë On détermine sur la souris et le rat la dose létale moyenne, (DL50), selon les méthodes de J.T. Litchfield et F. Wilcoxon, J. Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949) et de G. Barber, Arch. exp. Path. Pharmakol. 162, 480 (1931). Les résultats obtenus figurent dans le tableau suivant avec ceux obtenus pour d'autres alcaloïdes de l'ergot. DL50 en mg/kg souris i.p. rats i.p. (18-24 g.) (200-260 g.) Méthanesulfonate de dihydro-ergotoxine 175 240 Méthanesulfonate de dihydro-ergocristine 234 430,4(Karbed Méthanesulfonate d'ergosine 162 environ 400 Méthanesulfonate de dihydro-ergosine 72,2 environ 400 2. Effet de la dihydro-ergosine sur la pression artérielle On analyse cet effet en administrant le méthanesulfonate de dihydro-ergosine à des rats normotendus pesant 180-250 g sous narcose provoquée par l'uréthane. On sectionne la moelle épinière de certains rats au niveau de la deuxième vertèbre cervicale (rats spinaux). On place une canule sur l'artère carotide primitive et on enregistre la pression artérielle avec un dynamographe en utilisant un capteur. On analyse de façon semblable l'effet du méthane -sulfonate de dihydro-ergosine sur la pression sanguine de rats hypertendus. a) Le méthanesulfonate de dihydro-ergosine administré par voie in traveineuse à des rats normotendus dont la moelle épinière est intacte, provoque une diminution de la pression sanguine arté rielle. La dose minimale efficace est de 0,01 mg/kg et, par com paraison avec un rat témoin, elle provoque une diminution de 15% de la pression artérielle moyenne. La dose est active pen dant environ 60 minutes. La diminution maximale de la pression est provoquée par une dose de 1,5 mg/kg, pour laquelle la dimi nution est de 40% par rapport au rat témoin. Cette dose est ef ficace pendant plusieurs heures. b) Chez les rats spinaux, l'administration intraveineuse de 0,15 mg/kg de méthanesulfonate de dihydro-ergosine provoque un abais sement de la pression sanguine pendant 2 à 3 minutes, puis une élévation de la pression artérielle moyenne de 40 à 60% durant 60 à 90 minutes. Les résultats sur les rats intacts et les rats spinaux montrent que la diminution de la pression artérielle est d'origine centrale. La dose décrite a un effet normotenseur et, chez les rats spinaux, elle s'accompagne d'une bradycardie. Dans la plupart des cas, le réflexe hypertenseur d'occlusion de l'artère carotide primitive est partiellement réduit. c) On analyse l'effet du méthanesulfonate de dihydro-ergosine sur la pression sanguine de rats hypertendus en utilisant des rats à hypertension spontanée Akamoto-Aoki (29ème génération). On mesure la pression sanguine en utilisant un manchon placé sur la queue des animaux éveillés. Le méthanesulfonate de dihydro ergosine provoque également une diminution de la pression arté rielle moyenne chez le rat hypertendu. 3. Effet sur le coeur Le méthanesulfonate de dihydro-ergosine provoque une élévation de l'amplitude des contractions du coeur isolé de cobaye (préparation de Langendorff modifiée, Zalar et col, Bull. Chim. Pharm. 114, 146 (1975)) à la dose de 0,005 mg/g de coeur, d'une valeur d' environ 80%, réduit la fréquence cardiaque d'environ 20% et réduit la circulation coronaire d'environ 10%. A cette dose il n'y a pas de changement de l'électrocardio- gramme. Des doses plus élevées de méthanesulfonate de dihydroergosine correspondant à 0,025-0,05 mg/g de coeur provoquent tout d'abord une élévation de l'amplitude des contractions de plus de 150%, puis une diminution à 50% de la valeur témoin. La fréquence est réduite d'environ 33%, la circulation coronaire d'environ 50% et l'électrocardiogramme montre des signes de lésions du myocarde. 4. Effet d'antagonisme de l'adrénaline a) Effet de protection contre une dose létale d'adrénalise On détermine l'effet d'antagonisme de l'adrénaline sur des rats pesant 180 à 240 g, auxquels on a administré par voie intraveineuse, 70 à 90 minutes avant l'essai, une dose de 1 mg/kg d' adrénaline, ce qui correspond à la Du95, puis on administre du méthanesulfonate de dihydro-ergosine per os. Les résultats figurent dans le tableau suivant, comparativement à certains autres alcaloldes de l'ergot. DI50 en mg./kg. Méthanesulfonate d'ergotamine 30,0 Méthanefulfonate de dihydro-ergotamine 30,0 Méthanesulfonate d'ergosine 6,5 Méthanesulfonate de dihydro-ergosine 5,2* * Barber (voir ci-dessus). b) Dans des tests d'étude de la pression artérielle des rats selon la méthode décrite en 2, le méthanesulfonate de dihydro-ergosine à la dose de 0,01 mg/kg par voie intraveineuse, réduit la réac tion hypertensive à l'injection intraveineuse d'adrénaline et de noradrénaline. Des doses plus élevées de 0,02 à 0,15 mg/kg par voie intraveineuse bloquent l'hypertension provoquée par la noradrénaline et provoquent une inversion de l'activité de l'adrénaline. Le méthanesulfonate de dihydro-ergosine, à la dose de 0,02 à 0,05 mg/kg par voie intraveineuse, réduit 1' hypertension provoquée par l'administration intraveineuse de salicylate de physostigmine de 30 à 75%. L'hypertension provo quée par le salicylate de physostigmine est due à une action de stimulation indirecte des structures sympathiques centrales (Varagic, Br. J.Pharmacol. 10, 349 (1955)). c) Le méthanesulfonate de dihydro-ergosine, à la dose de 0,02 mg/kg réduit la réaction hypertensive provoquée par l'injection in traveineuse de l'angiotensine d'environ 20% et, à une dose in traveineuse plus élevée de 0,05 à 0,15 mg/kg, d'environ 50%. d) On analyse l'activité d'antagonisme de l'adrénaline sur vas deferens isolé selon la méthode de G.D.H. Leach, J. Pharm. Pharmacol. 8, 501 (1956). Le méthanesulfonate de dihydro-ergosi ne empêche les contractions provoquées par l'adrénaline et la noradrénaline. On détermine le degré d'antagonisme selon la méthode de détermination des valeurs pA2, selon HO. Schild, Brit J. Pharmacol. 2, 189 (1947). Dans le cas de l'adrénaline, la valeur de pA2 du méthanesulfonate de dihydro-ergosine est de 7,84 et, dans le cas de la noradrénaline, cette valeur est de 8,79. Ceci indique qu'en présence de méthanesulfonate de dihydro-ergosine à la concentration respectivement de 9,3 x 10 9 g/ml et de 1,0 x 10 9 g/ml, une quantité double d'adrénaline ou de noradrénaline est nécessaire pour provoquer la même réaction de l'organe qu'en l'absence de cet antagoniste. Les résultats figurent dans le tableau suivant avec les résultats comparatifs de certains autres alcaloïdes de l'ergot. Antagonistes Agoniste PA2 Méthanesulfonate de dihydro-ergotoxine adrénaline 7,82 noradrénaline 8,47 Méthanesulfonate de dihydro-ergocristine adrénaline 7,42 noradrénaline 8,56 Méthanesulfonate de dihydro-ergosine adrénaline 7,84 noradrénaline 8,79 5. Effet d'antagonisme de la sérotonine a) On analyse cet effet sur l'utérus isolé de rate, selon la métho de de De Jalon, Bajo et De Jalon, Pharmacoter. Act. 3, 313 (1945). Le méthanesulfonate de dihydro-ergosine empêche les contractions provoquées par la sérotonine. On détermine le degré d'antagonisme selon la méthode de détermination des valeurs de PA2 de H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 2, 189 (1947). Dans le cas de la sérotonine, le PA2 du méthanesulfonate de dihydro-ergosine est de 8,62. Ceci indique qu'en présence de 1,6 x 10 9 g/ml de méthane- -sulfonate de dihydro-ergosine, comme antagoniste, une dose de sérotonine double est nécessaire pour provoquer la même réaction de l'organe qu'en l'absence de cet antagoniste. b) Le méthanesulfonate de dihydro-ergosine, à la dose de 0,1 mg/kg par voie intraveineuse, bloque chez le cobaye le bronchospasme provoqué par une injection intraveineuse de 0,005 à 0,06 mg/kgde sérotonine. On utilise la méthode de Konzett et Rosser, Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71 (1940). c) Chez le rat spinal, selon la méthode décrite en 2, le méthane -sulfonate de dihydro-ergosine, à la dose de 0,15 mg/kg, bloque la réaction hypertensive provoquée par l'injection intraveineu se de 0,07 - 0,15 mg/kg de sérotonine. Les propriétés pharmacologiques qui viennent d'être décrites montrent que la dihydro-ergosine se comporte comme un antagoniste des catécholamines sur les récepteurs $ -adrénergiques, comme un antagoniste de la sérotonine sur les récepteurs D de la sérotonine, comme une substance réduisant l'élévation de la pression artérielle et comme une substance provoquant un effet inotrope sur le coeur. Ces propriétés permettent de penser que l'on peut utiliser la dihydro-ergosine pour traiter l'hypertension artérielle, les angiopathies périphériques, les troubles de la circulation cérébrale, les arythmies cardiaques et la migraine. On peut utiliser la dihydro-9,10 ergosine sous forme de ses sels d'addition d'acides convenant en physiologie comme médicament en l'administrant par voie entérale ou parentérale. On peut utiliser, pour la fabrication des préparations pharmaceutiques, des adjuvants minéraux et organiques. Dans le cas des comprimés et des dragées, on peut utiliser par exemple du lactose, de l'amidon, du talc, de l'acide stéarique, etc. Pour les solutions et émulsions, on peut utiliser par exemple de l'eau, des alcools, du glycérol, des huiles végétales, etc. Pour les suppositoires, on peut utiliser des huiles naturelles ou des huiles durcies et des cires. Les préparations peuvent également renfermer des conservateurs, des stabilisants, des solubilisants, des mouillants, des édulcorants et des colorants appropries. La posologie appropriée de la dihydro-0,10 ergosine sous forme de ses sels d'acides convenant en physiologie est comprise entre 0,3 et 10 mg par jour pour un sujet pesant 70 kg. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Dans un réacteur de 800 ml, protégé de la lumière, muni d'une double paroi et d'un agitateur, on dissout 6,90 g d'ergosine dans 120 ml de diméthylformamide absolu. On purge soigneusement l'appareil avec de l'azote, puis on ajoute une suspension de 1,32 g de charbon actif palladié à 9,8% dans 20 ml de diméthylformamide absolu. On chauffe la solution à 300C et on remplace l'azote par 1' hydrogène. En agitant énergiquement, l'hydrogénation s 1achève en 30 minutes. On sépare le catalyseur par filtration. On concentre la solution à sec à 45"C sous vide. Après recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle bouillant, on filtre les cristaux et on sèche sous vide pour obtenir 6,51 g de dihydro-9,10 ergosine. Le produit a un point de fusion de 195-1990C et un pouvoir rota toire > 20= -48 (c = 0,5 dans la pyridine). D Exemple 2 On met en suspension 3,0 g de dihydro-9,10 ergosine dans 10 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,36 ml d'acide méthanesulfonique distillé et on agite le mélange jusqu'à dissolution totale. En agitant énergiquement, on verse lentement la solution limpide dans 250 ml d'éther absolu, puis on poursuit l'agitation pendant 15 minutes. On sépare par filtration le sel précipité et on le lave soigneusement à l'éther absolu. On sèche à la température ordinaire sous vide pour obtenir 2,85 g de méthanesulfonate de dihydro-9,10 ergosine incolore ayant un point de fusion de 2370C (décomposition) et un pouvoir rotatoire 20= -400 (c = 0,5 dans la pyridine). REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer la dihydro-9,10 ergosine et ses sels d'addition d'acides convenant en physiologie, caractérisé en ce qu'on hydrogène l'ergosine dans le diméthylformamide en agitant à la pression ordinaire, à l'obscurité, avec comme catalyseur du charbon palladié à environ 10%, puis on transforme éventuellement la dihydro-9,10 ergosine en un sel d'addition d'acide convenant en physiologie. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température d'environ 300C. 3. Dihydro-9,lQ ergosine et ses sels d'addition d'acides convenant en physiologie, caractérisés en ce qu'on les a préparés par procédé suivant la revendication 1 ou 2.