FR 2355829 A1 19780120 FR 7717431 A 19770607 La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de la nitroxoline. Elle concerne également le procédé de préparation desdits dérivés et leur application en thérapeutique en tant qutagents antibactériens et antifongiques. On sait que la nitroxoline ou 5-nitro-8-hydroxy-quinoléine est une substance qui a déjb été préconisée en thérapeutique en raison de ses propriétés antibactériennes et antifongiques. Selon l'invention, on propose de nouveaux produits qui, du point des te thérapeutique, sont au moins aussi intéressants que la nitroxoline. Les nouveaux dérivés selon l'invention sont des esters de la nitroxoline, et résultent de l'estérification du groupe 8-OH de celle-ci par un acide appartenant A l'ensemble des acides monocarboxyliques, polycarboxyliques, monosulfoniques et polysulfoniques. Parmi les esters de la nitroxoline conformes A la définition donnée ci-dessus, on peut notamment mentionner les composés répondant & la formule générale dans laquelle X représente CO ou SO2 et R représente un des groupes suivants (a) un reste hydrocarboné a chaste linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comportant au plus 17 atomes de carbone (b) un groupe aryle ou aralkyle où chaque noyau phényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, F, C1, Br, NO2, CN (c) un groupe A-X-O-Y où X est défini comme ci-dessus ;A -représente un radical hydrocarboné en C2-C10 saturé ou insaturé ; et Y est H, un groupe alkyle en Cl-C4, ou n groupe 8- (4-nitro-quinoléinyle); et (d) un groupe adamantyle, Les nouveaux esters selon l'invention sont préparés par -estérification de la nitroxoline avec un acide approprié ou l'un de ses dérivés (halogénures et anhydrides d'acides, esters d'alkyle inférieur), selon une méthode connue en soi Le procédé, que l'on préconise selon l'invention, consiste å faire réagir la nitroxoline avec un chlorure d'acide pendant au moins 1 heure A une température comprise entre 15 et 750C, en présence de pyridine. Selon un mode préféré de réalisation, on fera réagir 1 mole de nitroxoline avec 1 1,1 mole (avantageusement 1,05 mole) de chlorure d'acide, 9 la température ambiante (L5-250C), pendant 2 A 3 heures, puis à une température supérieure (par exemple 50 75"C) pendant 1 2 heures. Parmi les agents d'estérification de la nitroxoline, on peut mentionner les -acides alcanorques en C2-C18, les acides alcénoSques en C3-C18 les acides polyène-monocarboxyliques ayant au plus 18 atomes de carbone (notamment les acides alcane-dianotques en C5-C18), 1es acides dicarboxyliques dans lesquels les deux groupes carboxyliques sont séparés par un reste hydrocarbonê en C2-C1O, l'acide benzorque, l'acide cinnamique, les dérivés des acides benzoSque et cinnamique dans lesquels le noyau phényle est substitué par un ou plusieurs F, CI, Br, allyle en C1-C4, N02, CH, les acides alcanesulfoniques en C1-C4, les acides benzènesulfoniques dans lesquels le noyau phényle est substitué-par un ou plusieurs F, C1, Br, alkyle en Cl-C4, l'acide adamantane-carboxylique, et leurs halogénures, Les esters selon l'invention sont des agents bactériostatiques et fongistatiques, ils sont utiles en thérapeutique, en tant que médicaments antibactériens et antifongiqués, pour le traitement des maladies infectieuses provoquées par les bactéries et les champignons. D'une manière générale, les esters selon l'invention ont une activité antibactérienne et antifongique in vivo égale ou supérieure celle de la nitroxoline ;-ils présentent en outre un effet qui est prolongé par rapport'8 celui de la nitroxoline ; la présence d'un groupe ester modifie favorablement la solubilité dans les huiles da la nitroxoline ; la toxicité des nouveaux composés est faible, la DL-O (dose maximale non mortelle) chez le rat, per os, est en général égale ou supérieure b 1100 mg/kg. Les nouveaux composés peuvent être administrés par vote orale, rectale ou parentérale. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique renfermant, en association avec un véhicule physiologiquement acceptable, au moins un ester de nitroxoline. Dans le tableau I ci-après, on a donné des exemples nullement limitatifs de produits selon l'invention préparés selon les modalités opératoires des préparations I et II données ci-dessous. Les modalités opératoires préférées sont celles données dans les préparations I et II. Les modalités opératoires de la préparation Il donnent des résultats plus intéressants en ce qui concerne la pureté du produit final et le rendement de la synthèse. PREPARATION I Oleate de 8-(5-nitro-guinoléinyle) (produit de l'exemple 15) Une solution de 5-nitro-8-hydroxyquinoléine (28,5 g) dans de le pyridine anhydre (300 ml) est mélangée avec le chlorure de l'acide oléique (49,7 g) A 10 C. Le mélange résultant est- agité pendant 3 heures a la température ambiante (15-250C), puis pendant 1 heure A 50"C avant d'être refroidi. Après filtration et élimination de la pyridine, sous pression réduite, le résidu résultant est traité avec de l'aciee chlorhydrique N (500 ml) et extrait avec l'éther diéthylique.L'extrait organique est lavé et séché sur Na2SO4 et on élimine l'éther diéthylique par évaporation. On obtient 62 g d'oléate de 8-(5-nitro-quinoléinyle) sous forme d'huile. 30 = 1,5315. nD PREPARATION II Undécylinate de 8-(5-nitro-guinoléinyle) (produit de l'exemple 1) Une solution de 5-nitro-8-hydroxyquinoléine (190 g) dans de la pyridine anhydre (1500 ml) est mélangée avec le chlorure de undécénoyle (213 g) à 50C. Le mélange résultant est agité pendant 2 heures A la température ambiante (15-250C), puis 1 heure 750C avant d'être refroidi. On filtre l'insoluble et on dilue le filtrat avec 20 litres d'eau å OOC (mélange eau-glace) et agite pendant 1 heure. On filtre le précipité qui s'est formé et on le lave avec de l'eau jusqu'A ce que les eaux de lavage soient neutres. Après séchage, on obtient 240 g (rendement : 67%) de undécylinate de 8-(5-nitro-quinoléinyle) se présentant sous la forme de cristaux crème. F. 49-500C (après recristallisation de C21150H). On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris avec les esters selon l'invention. 10) La concentration minimale inhibitrice (MIC) a été évaluée selon la méthode des dilutions successives vis-a-vis de trois souches de référence - Staphyloccocus aureus - Escherichia coli - Saccharomyces cerevisiae Les résultats ont eté consignés dans le tableau II ci-après. 20) On a observé par ailleurs que l'estérification du groupe 8-OH de la nitroxoline apporte une augmentation de la solubilité dans les huiles. Cette augmentation de la solubilité, qui est particulièrement sensible pour les produits des exemples 1, 3, 15 et 24, contribue favorablement à un accroissement de l'élimination urinaire chez le rat recevant les produits per os. Chez le rat, per os, on observe en outre avec les esters selon l'invention une augmentation du pouvoir bactériostatique des urines, cette augmentation est particulièrement importante pour les produits des exemples 1, 5, 6, 10, 14 et 24. D'une manière générale, en ce qui concerne les concentrations sanguines, on constate que les esters selon l'invention, quand ils sont administrés per os en solution dans lthuile,permettent de conserver une concentration élevée pendant une période plus iongue que lorsque c'est la nitroxoline qui est administrée. Le produit le plus intéressant du point de vue toxicologique et pharmacologique est le produit de l'exemple 1 qui a chez le rat, per os, une DL-50 de 2 g/kg et une DL-O de 1,15 gk'g. TABLEAU I Exemples nO X R Point de fusion 1 CO (CH2)8CH=CH2 49-50 C 2 a > CH3 l1l.1120C 3 co CH2CH3 76-78"C 4 a > CH2CH2CH3 51-520C 5 DO CH(CH3)2 35-370C 6 CO (CH2)3CE13 56(i5"C 7 a > CH2CH(CH3)2 48-49"C 8 a > (CH2)4CH3 49-500C 9 CO (CH2)5CH3 46-47 C 10 CO (CH2)6CH3 45-470C 11 CO (CH2)7CH3 45-46 C 12 CO (CH2) 8CH3 53-559C 13 CO (CH2)9CH3 49-500C 14 CO (CH2)10CH3 45-47 C 15 a > (CH2) 7-CH-CH-(CH2 > 7CH3 (a) (b) 16 a > (cl2 ) No 176-1780C NO2 17 Co l 142-1430C (CH2)4-CO TABLEAU I (suite) I Exemples nO X B Point de fusion 18 CO I 'CH2'800H 19 1O11o3o c (cl2) 8-CO-O 20 C0 CH=CH-C6H5 151-152 C 21 C0 CH=CEt 159-161 C 22 502 CH3 127-128 C 23. .S02MÀ3 131-132 C 24 C0 adamantyle 130-131C 25 C0 CH=CH-CH=CH-CH3 135-137eC 26 co (CR2) 7-C1L=CR-CR2-CI1-CH- (CHz)4CH (a) 27 a > 2)7(CHsCg-CH2)3-cH3 (a) 28 CO jazzC0 (CH2)4a > CH2CH3 150-152eC Notes (a) = huile (b) = indice de réfraction nD30 = 1,5315 TABLEAU It MIC (g/ml) Exemples n Staphyloccocus Escherichia Saccharomyces aureus coli cerevisiae 1 29 44 100 2 6,2 6,2 12,5 3 12,5 6,2 12,5 4 6,2 6,2 12,5 5 6,2 6,2 12,5 6 6,2 3,1 12,5 7 6,2 6,2 12,5 10 12,5 12,5 25 11 6,2 6,2 12,5 12 6,2 6,2 12,5 13 6,2 12,5 25 14 6,2 12,5 25 15 50 100 50 16 12,5 6,2 12,5 17 6,2 -6,2 50 18 8,7 13 44 19 29 44 100 20 12,5 12,5 100 21 25 6,2 50 22 25 100 23 100 100 100 24 100 50 100 25 12,5 12,5 25 R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation d'un ester de nitroxoline utile notamment en thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir la nitroxoline avec un réactif choisi parmi l'ensemble constitué par les acides mono-,polycarboxyliques,mono-, polysulfoniques et leurs dérivés. 2. Procédé de préparation d'un ester de nitroxoline répondant à la formule générale dans laquelle X représente CO ou S02 et R représente un des groupes suivants (a) un reste hydrocarboné à chaine linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comportant au plus 17 atomes de carbone, (b) un groupe aryle ou aralkyle où chaque noyau phényle peut entre substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, F, C1, Br N02, CN > (c) un groupe A-X-0-Y où X est défini comme ci-dessus;A représente un radical hydrocarboné en C2-C10 saturé ou insaturé; et Y est H, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe 8-(4-nitro-quinoléinyl4, et (d) un groupe adamantyle > ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir la nitroxoline avec un acide HO-X-R ou l'un de ses halogénures, de préférence le chlorure. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole de nitroxoline avec 1 à 1,1 mole d'un chlorure d'acide HO-X-R, pendant au moins 1 heure à une température comprise entre 15 et 75 C, en présence de pyridine. 4. Produit industriel nouveau caractérisé en ce qu'il s'agit ester de nitroxoline avec un acide mono-,polycarboxylique, mono- ou polysulfoniqt 5. Produit industriel nouveau, caractérisé -en ce qui s'agit d'un ester de nitroxoline de formule générale dans laquelle X représente CO ou S02 et R représente uh des groupes suivants (a) un reste hydrocarboné A channe linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comportant au plus 17 atomes de carbone, (b) un groupe aryle ou aralkyle où chaque noyau phényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, F, Cl, Br, NO2, CN > (c) un groupe A-X-O-Y où X est défini comme ci-dessus, A représente un radical hydrocarboné en C2-C10 saturé ou insaturé; et Y est H, un groupe alkyle en C1-C4, ou un groupe 8-(4-nitro-quinoléinyle), et (d) un groupe adamantyle. 6. Produit industriel nouveau selon la revendication 5, caracterisé en ce que R est un groupe phényle ou un groupe cinnamyle qui peuvent etre substitués chacun sur le noyau benzénique par un ou plusieurs groupes F, C1, Er, alkyle en C1-C4, N02, CN, et en ce que X est CO. 7. Produit industriel nouveau selon la revendication 5, caractérisé en ce que R est un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs F, C1, Br, alkyle en C1-C4, et en ce que X est S02. 8. Produit industriel nouveau selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par les undécylinate, isobutyrate, valérate, caprylate, laurate et adamantoate de 8-(5nitro-quinoléinyle). 9. Undécylinate de 8-(5-nitro-quinoléinyle). 10. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un ester de nitroxoline selon l'une quelconque des revendications 4 A 9.