FR 2338698 A1 19770819 FR 7605943 A 19760303 La présente invention se rapporte à une nouvelle classe d'esters de pénicillines et de céphalosporines qui, lors d'une administration orale sont absorbés dans le courant sanguin où ils sont dissociés par action enzymatique pour libérer la pénicilline ou céphalosporine mère à activité antibactérienne. L'invention concerne une classe de composés de formule (i) : dans laquelle X et Y sont identiques ou différents et chacun représente de 1'oxygène ou du soufre Z représente le résidu d'un système cyclique lactone, thiolactone ou dithiolactone, formé par un radical hydrocarboné bivalent linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, dans lequel deux ou plusieurs atomes de carbone sont réunis en un système cyclique carbocyclique ou hétérocyclique R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aryle ou aralcoyle ou un substituant fonctionnel A représente un groupe de formule (II) ou (III) formules dans lesquelles B représente de l'hydrogène, un troupe acétoxy ou un groupe pyridinium et R1 est un groupe acylamino organique, un groupe de formule (IV) : ou un groupe de formule (V) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, ou bien R2 et R3 considérés ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau monocyclique. Le radical Z peut porter un ou plusieurs substituants fonctionnels tels que des groupes hydroxy, alcoxy, halogène, nitro, amino ou carboxyle. Plus spécialement, Z peut être un groupe 1,2-phénylène qui peut porter un ou plusieurs substituants tels que des substituants alcoxy, nitro ou halogène. Egalement à titre d'exemple, le groupe R de la formule (I) peut être un alcoyle inférieur, par exemple méthyle.ou éthyle ; un alcényle inférieur, par exemple vinyle ou allyle ; un alcynyle inférieur, par exemple éthynyle ; un aryle, par exemple phényle ; ou un aralcoyle, par exemple benzyle. R peut également être un groupe fonctionnel tel qutun groupe hydroxy, alcoxy, halogene, amino ou carboxyle. Le radical A de la formule (I) est un radical péname ou céphème substitué en position 6. Quand R1 est un groupe acylamino organique, l'une quelconque des chaînes latérales acylamino trouvées dans les pénicillines et les céphalosporines connues à activité antibactérienne convient ici. Par exemple dans les formules (II) et (III), R1 peut être un groupe phénylacétamido ; 2- ou 3-thiénylacétamido ; phénoxyacétamido ; alpha-ami no-phénylacétamido ; alpha-amino-2 (ou 3-)thiénylacétamido alpha-carboxyphénylacétamido ; alpha-sulfophénylacétamido ; al pha-azidophénylacétamido ou alpha-guanidinophénylacétaido, mais d'autres exemples de groupes acylamino convenables apparaîtront dans les exemples donnés ci-après. On comprendra que lorsque le groupe acylamino R1 renfer me un atome de carbone asymétrique, les composés suivant l'in- vention peuvent exister sous deux formes optiquement actives. L'invention concerne les épimères purs, de même que des mélanges d'épimères. Dans les formules (II) et (III), R1 neut égalemerS etre un groupe de formule (V). De préférence, R2 et R3 dans la forum le (V) sont tous deux des méthyles ou représentent ersemble le radical bivalent -CH2(CH2)4CH2-. in présence de sérum humain et animal, les esters suivant l'invention sont dissociés pour libérer l'acide pénicilla nicue ou céphalosporanique père. Bien que cette invention ne soit pas limitée à une théorie de mécanisme quelconque, il sem- ble que les estérases non spécifiques du sérum dissocient la molécule pour donner un intermédiaire instable (VI) : L'intermédiaire (VI) subit ensuite une décomposition spontanée comme suit Les esters suivant ltinvention peuvent être préparés par estérification du groupe carbonyle de l'acide pénicillanique ou de l'acide céphalosporanique correspondant. Ainsi, l'invention concerne également un procédé pour la préparation de composés (I) consistant à faire réagir un composé de formule (IX) : ou un dérivé d'estérification réactif de celui-ci, formule dans laquelle A a la même signification que dans la formule (T) avec un composé de formule (X) : ou un dérivé d'estérification réactif de celui-ci, formule dans laquelle X, Y, Z et R ont la même signification que dans la formule (I). On entend par l'expression dérivé d'estérification réactif" dans le cas des composés (IX) et (X) ci-avant des dérivés de (IX) et (X) qui, lorsqu'ils réagissent ensemble, participent à une réaction de condensation avec formation résultante d'une liaison ester De nombreuses méthodes d'estérification utilisant plusieurs combinaisons différentes de dérivés d'estérification réactifs sont indiquées dans la littérature.Par exemple, la réaction d'estérification définie ci-avant peut entre effectuée en faisant réagir un composé de formule (IXA) A - CO - 0 - U (IXA) dans laquelle A a la même signification que la formule (I) ciavant avec un composé de formule (XA) (voir formule page suivante) dans -laquelle R, X, Y et Z ont la même signification que dans la formule (I), dans des conditions provoquant l'élimination des éléments du composé UV avec formation résultante de l'ester de formule (I) ; les symboles U et V des formules (IXA) et (xA) étant tels que U représente de l'hydrogène ou un ion de formation d'un sel et V représente un groupe hydroxy, un groupe alcoylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un atome d'halogène ; ou bien U représente un groupe acyle organique ; et V représente un groupe hydroxy, un groupe alcoylsulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy. Quand le groupe R1 du radical A du composé (IX) renferme un groupe amino libre, il est préférable que le groupe amino soit protégé avant la réaction d'estérification. Des détails complémentaires seront donnés ci-après à propos des groupes de protection spécifique pouvant être employés. Les processus d'estérification soulignés ci-avant sont tous des applications particulières des méthodes d'estérification connues dans la littérature. Habituellement, on constate qu'il est judicieux de faire réagir un composé (IXA) dans lequel U est un ion sodium ou potassium avec un composé (xA) dans lequel V est un atome d'halogène, en particulier du brome ou du chlore. Quand U dans le composé (IZA) est de l'hydrogène ou un ion formant un sel, et V du composé (XA) est un groupe hydroxy, la réaction est généralement lente et peu commode. De préférence dans de tels cas, le groupe hydroxy V du composé (XA) est judicieusement converti en un ester alcoylsulfonylique ou arylsulfonylique (en particulier le p-toluene-sulfonate) étant donné qu'il en résulte une réaction plus régulière. Dans ce cas, la présence d'une base est habituellement nécessaire pour obtenir des rendements élevés. Lorsque le groupe U du réactif (IXA) est un groupe acyle organique, on comprendra que (IXA) est simplement un anhydride mixte, le groupe acyle pouvant être choisi parmi une large diversité de groupes aliphatiques ou aromatiques, mais générale ment les groupes alcoxy-carbonyle (par exemple le groupe C2H50CO-) donnent satisfaction. Ici encore, quand on utilise un réactif formé par un anhydride mixte (IXA), le groupe V du réactif (XA) peut être un groupe hydroxy ou bien alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. Un autre dérivé d'estérification réactif du composé (IZ) ci-avant est l'halogénure d'acide, en particulier le chlorure d'acide. On peut faire réagir ce composé avec le composé hydroxy (X) ou un ester alcoylsulfonylique de celui-ci (par exemple le p-toluène-sulfonate) en présence d'un agent fixateur d'acide pour préparer l'ester désiré suivant l'invention. Quand le groupe R1 du radical A du composé (IX) ou (IXA) renferme un groupe amino libre, ce groupe doit être protégé avant la réaction d'estérification. Comme exemples de groupes amino protégés on peut citer le groupe amino protoné (NH+3) qui, après la réaction d'acylation peut être converti en un groupe amino libre par simple neutralisation ; le groupe benzyloxycarbonylamino (x = NH.C02CH2Ph) ou les groupes benzyloxycarbonylamino substitués, qui sont ensuite convertis en NH2 par hydrogénation catalytique, et divers groupes qui, après la réaction d'acylation, régénèrent le groupe amino par hydrolyse acide douce. (Une hydrolyse alcaline n'est généralement pas utilisable étant donné que l'hydrolyse du groupe ester se produit dans des conditions alcalines). Comme exemples de groupes pouvant ensuite être.conver- tis en NE2 par hydrolyse acide douce, on peut citer les groupes énamine de formule générale (XI) ou leurs modifications tautomères, et les groupes alpha-hydroxyarylidène de formule générale (XII) ou leurs modifications tautomères Dans les structures (XI) et (XII), les lignes en poin- tillé représentent des liaisons hydrogène, dans la structure (xi), R3 est un groupe alcoyle inférieur, R4 est un atome d'hy- drogène ou forme avec R3 un noyau carbocyclique et R5 est un groupe alcoyle inférieur, aryle ou alcovy inférieur.Dans la structure (XII), Z' représente le résidu d'un cycle benzène ou naphtalène substitué ou non substitué. Comme exemple de groupe "amino protégé" pouvant être converti en NE2 après la réaction d'estérification, on peut citer le groupe azido. Dans ee cas, la conversion finale en NH2 peut également être provoquée par hydrogénation catalytique ou par réduction électrolytique. Une autre méthode de formation des composés suivant l'invention répondant à la formule (I) dans laquelle le groupe R1 du radical A est un groupe acylamino consiste à effectuer l'acylation sur N du 6-aminopéname ou 7-aminocépheme correspondant. Ainsi, suivant un autre mode de mise en oeuvre, l'invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) dans lesquels le groupe R1 du radical A est un groupe acylamino, ce procédé consistant à faire réagir un composé de formule (XIIA) : ou un dérivé silylique de celui-ci avec un dérivé d'acylation sur N réactif d'un composé de formule (XIII) Ra1 OH (XIII) dans laquelle R1a est un groupe acyle organique qui peut porter un groupe amino protégé, à éliminer le groupe silyle éventuellement présent par hydrolyse ou alcoolyse et, si un groupe amino protégé est présent, à convertir éventuellement ce groupe en un groupe amino libre dans des conditions acides ou neutres. On entend par l'expression "dérivé silylique" du composé (XII) le produit de la réaction entre le composé (XII) et un agent de silylation tel qu'un halogénotrialcoylsilane, un diha- logénodialcoylsilane, un halogénotrialcoxysilane, un dihalogéno dialcoxysilane ou un arylsilane ou aralcoylsilane correspondant et des composés comme l'hexaméthyldisilane. En général, les halogénotrialcoylsilanes sont préférables, en particulier le triméthylchlorosilane. Les dérivés silylés de l'ester (XII) sont extrêmement sensibles à l'humidité et aux composés hydroxylés et après réaction avec le dérivé réactif du composé (XIII), le groupe sigle du composé acylé intermédiaire peut être éliminé par hydrolyse ou alcoolyse. Un dérivé réactif d'acylation sur N de l'acide (xiii) est utilisé dans le procédé précité. te choix du composé réactif va bien entendu être influencé par la nature chimique du groupe acyle R1. Ainsi, quand R1 est stable aux acides ou porte un groupe stable aux acides comme le groupe amino protoné i3 ou le groupe azido, il est souvent judicieux de convertir l'acide (XIII) en halogénure d'acide par exemple en le traitant avec du chlorure de thionyle ou du pentachlorure de phosphore, pour donner le chlorure d'acide. Toutefois, ces réactifs seraient évités si R1 est un groupe instable aux acides ou porte un groupe instable aux acides, par exemple du type (XI) ou (XII). Dans de tels cas, il est souvent Judicieux d'utiliser un anhydride mixte. A cet effet, des anhydrides mixtes particulièrement appropriés sont les anhydrides alcoxyformiques, qui sont préparés Judicieusement par traitement d'un métal alcalin ou d'un sel d'amine tertiaire de l'acide (XIII) avec le chloroformiate d'alcoyle approprié dans un milieu anhydre, à la température ambiante ou à une température plus Dasse. D'autres dérivés d'acylation sur N de l'acide (XIII) comprennent l'intermédiaire réactif formé par réaction in situ avec le carbodiimide ou le carbonyldiimidazole. L'ester (XIII) utilisé au cours du procédé précité peut être préparé bien qu'avec un faible rendement par couplage direct d'acide 6-aminopénicillanique ou 7-amino-céphalosporanique avec du 3-bromophtalide en présence d'une base. Avec ce procédé, une certaine épimérisation se produit en C6 ou C7, et le processus ne donne donc pas entièrement satisfaction. Les esters de formule (XIII) sont également des composés nouveaux et, étant donné qu'il s'agit d'intermédiaires intéressants au cours du procédé suivant l'invention, ils font également partie de l'invention. Des rendements nettement meil leurs en phtalide-ester d'acide formant les composés (XIII) peuvent être obtenus par couplage d'un dérivé protégé à l'azote de l'acide 6-aminopénicillanioue ou de l'acide 7-aminocéphalosporanique (par exemple le dérivé triphénylméthylique) avec du 3bromo-phtalide, puis élimination du groupe de protection (par exemple par hydrolyse acide douce dans le cas du dérivé triphénylméthylique). D'autres types d'acide 6-amino-pénicillanique protégés a' l'azote sont les acides 6-acylaminopénicillaniques. Les techniques d'élimination de la chaîne latérale 6-acyle par rapport à la benzylpénicilline ou à la phénoxyméthylpénicilline, par exemple sont bien connues (voir le brevet britannique NO 1.189.022) et généralement elles font intervenir le traitement d'un ester de l'acide 6-acylaminopénicillanique avec du PC15 pour former une liaison imino-chlorure sur l'atome d'azote du groupe 6-amino, puis le traitement de l'imido-chlorure avec un alcool pour former un imino-éther et l'hydrolyse de la liaison imino pour former l'ester d'acide 6-aminopénicillanique.Dans le cas présent, il est possible de partir du phtalide-ester de pénicilline G ou de pénicilline V (préparé par exemple par réaction du sel de sodium ou de potassium de la pénicilline avec du 3-bromo-phtalide) et de séparer la channe latérale acyle pour préparer le phtalide-ester de l'acide 6-aminopénicillanique D'une façon analogue, d'autres types d'acide 7-aminocéphalosporanique protégé à l'azote sont les acides 7-acylaminocéphalosporaniques. Les techniques d'élimination de la channe latérale 7-acyle des céphalosporines sont bien connues, et dans le cas présent il est possible de partir de l T ester approprié d'un 7-acylamino-céphème, par exemple de céphalosporine C, et d'éliminer la channe latérale acyle pour former l'ester de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Tes exemples donnés ci-après à titre non limitatif illustrent divers processus de préparation de certains composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 (a) Préparation du 5,6-diméthoxy-phtalide. Méthode 1 On chauffe de l'acide 3,4-diméthoxybenzolque (12,5 g 0,0687 mole) au bain-marie pendant 12 heures avec une solution de formaldéhyde (37-41 ffi ; 13,75 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (50 ml). On dilue le mélange noir avec son propre volume d'eau, on refroidit et on agite, puis on décante la suspension pour la séparer de l'huile noire déposée sur les côtés du flacon. On laisse le liquide décanté pendant une nuit pour qu'il cristallise. On filtre le solide, on le lave à l'eau et on recristallise dans l'éthanol (rendement 4,5 g). On extrait le résidu huileux noir contenu dans le réacteur avec une solution de soude chaude, on traite avec du charbon de bois et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on refroidit et on laisse cristalliser. On filtre le solide, on lave à l'eau et on recristallise dans méthanol (Rendement 1,6 g). Rendement total 6,1 g. 45,8 ffi Fp. 155 - 60C (Lit. 155 - 7 C) Méthode 2 On chauffe de l'acide 3,4-diméthoxybenzolque (100 g 0,55 mole) avec une solution de formaldéhyde (37 - 41 ffi 256 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (836 ml) au bainmarie, avec agitation vigoureuse, pendant 2 heures. On laisse le liquide noir refroidir et on décante pour séparer une petite partie d'un solide noir, dans 5 litres d'eau. On sépare le solide par filtration, on lave avec une solution de carbonate de sodium puis avec de l'eau, on sèche et on recristallise dans l'éthanol. Rendement 41,2 g. 38,6 . Cette méthode présente l'avantage d'être plus rapide et de donner moins de résidus goudronneux que la méthode 1, bien que les rendements soient quelque peu inférieurs. Le Spectre I.R. (Nujol) indique les fortes bandes suivantes 1750 cm-1 (large) 1600 cm-1 1500 cm-1 1335 cm-1 1295 cm-1 1125 cm-1 1045 cm-1 768 cm-1 Le Spectre R.M.N. (CD3)2SO présente les pics suivants # = 7,26 (2H.d) protons aromatiques # = 5,30 (2H.s) CH2 du phtalide X = 3,90 (6E.d) protons méthoxy. (b) Préparation du 3-bromo-5,6-diméthoxy-phtalide. On chauffe doucement au reflux du 5,6-diméthoxyphtalide (5,82 g ; 0,03 mole), du N-bromosuccinimide (5,34 g ; 0,03 mole) et de l'alpha-azo-isobutyronitrile (0,1 g) dans du tétrachlorure de carbone anhydre (150 ml) pendant 2 heures. On refroidit la solution, on sépare le succinimide par filtration et on élimine le solvant sous vide, ce qui laisse un solide Jaune, qu'on lave avec de l'éther de pétrole 40 - 600 et qu'on sèche. On utilise le solide immédiatement, sans le stocker, car il est instable à l'air humide. Rendement 7,6 g. 93 % (c) Chlorhydrate de 5,6-diméthoxy-phtalide-ester de l'acide 6 [D(-)alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique. On agite le sel de potassium de l'acide 6/-D(-)N-(1méthoxy-carbonylpropén-2-yl)-alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique (10,7 g ; 0,0212 mole) et du 3-bromo-5,6-diméthoxyphtalide (5,8 g ; 0,021 mole) pendant une nuit dans de i1 acétone anhydre (200 ml). On filtre le mélange sur de la Célite et on fait évaporer sous vide, ce qui donne une mousse. On fait dissoudre la mousse dans l'acétate d'éthyle (210 ml) et on lave avec une solution N/2 de bicarbonate de sodium (70 ml), de l'eau (70 ml) et de la saumure saturée (2 x 70 ml). On fait de nouveau évaporer la solution pour donner une mousse. On fait dissoudre la mousse dans l'acétone (105 ml) et on ajoute de l'eau (70 ml) et on maintient le pH à 1,9 au pH- mètre par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 5N (3,9 ml). On élimine l'acétone de la solution claire par évaporation sous vide et on extrait le liquide aqueux résultant avec de l'acétate d'éthyle (105 ml). On dilue la couche organique, après séparation, avec de l'éther de pétrole 40-60 (75 ml) et on extrait avec de l'eau à pH 3,0 (30 ml). On traite les extraits aqueux combinés avec du chlorure de sodium solide (35 g) et on agite pendant 1 heure. On sépare l'huile résultante on fait dissoudre dans l'acétone (120 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre dans l'éther anhydre sous agitation (3 litres). On filtre le solide précipité, on lave avec de l'éther anhydre et on sèche par aspiration, ce qui donne l'ester sous forme d'une fine poudre blanche électrostatique. Rendement : 3,5 g (28,6 ) Analyse : (voir page suivante) Analyse : C H N O S Calculé : 54,03 4,85 7,27 22,16 5,54 6,15 Trouve : 51,19 4,77 6,97 -- 5,37 6,06 Spectre I.R. : Fortes bandes à 1790 cm-1, 1695 cm-1, 1602 cm-1, 1500 cm-1, 1340 cm-1, 1288 cm-1, 1128 cm-1, 978 cm-1. Spectre R.M.N. - (CD3)2SO : # = 1,43 (6H.d. diméthyles géminés), 3,92 (6H.s., protons CH3O), 4,49 (1H.s., proton C3), 5,15 (1H. m., proton alpha), 5,54 (2H.m., bêta-lactames), 7,42 (8H.m., aromatiques du phényle), aromatiques du phtalide, proton 3 du phtalide), 9,6 - 8,5 (4H. deux pics diffus, éliminables par addition de D20 ; - CONH ; -NH3). EXEMPLE 2 (a) 6-Méthoxyphtalide. On prépare le 6-méthoxyphtalide par réaction d'acide m-anisique avec une solution de formaldéhyde et de l'acide chlorhydrique concentré par la méthode de Chakravarti et Perkin, J Chem. Soc., 1929, 199, sauf que le chauffage est poursuivi simplement Jusqu a ce que la totalité du solide soit dissoute, pendant un temps n'atteignant pas 1 heure. On constate qu'une réaction plus longue provoque la substitution en position 5 du phtalide. Rendement 13 . Fp. : 120 C (Lit. 120 C) I.R. (Nuåol) Fortes bandes à : 1775 cm-1, 1490 cm-1, 1378 cm-1, 1328 cm-1, 1280 cm-1, 1059 cm-1, 998 cm-1, 778 cm-1 -R.M.N. (CD3)2ss0 # = 3,88 (3H.s. - OCH3) # = 5,37 (2H.s. - CH2- du phtalide) / = 7,48 (3H.m. aromatiques du phtalide). (b) 3-bromo-6-méthoxyphtalide. On prépare le 3-bromo-6-méthoxyphtalide par le même processus que celui décrit dans l'exemple 1 (b). (c) Chlorhydrate du 6-méthoxyphtalide-ester de l'acide 6[D(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique. On agite le sel de potassium de 1'acide / [D(-) N-(1méthoxy-carbonylpropén-2-yl)-alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique (15,5 g, 0,0308 mole) et du 3-bromo-6-méthoxyphtalide (7,5 g ; 0,0308 mole) pendant une nuit dans l'acétone anhydre (200 ml). On filtre le mélange sur de la Célite et on fait évaporer sous vide, ce qui donne une mousse que l'on fait dissoudre dans l'acétate d'éthyle (210 ml) et qu'on lave avec une solution N/2 de bicarbonate de sodium (70 ml), de l'eau (70 ml) et de la saumure saturée (2 x 70 ml).On fait de nouveau évaporer la solution sous vide pour former une mousse, on fait ensuite dissoudre dans l'acétone (105 ml) et on ajoute de l'eau (70 ml). On maintient ensuite le pH à 1,9 environ sur le pH-mètre par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 5N (4,9 ml). On élimine l'acétone de la solution claire sous vide et on extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (105 ml). On traite la couche aqueuse avec du chlorure de sodium solide (25,9 g) et on agite pendant 30 minutes. On sépare l'hui- le résultante et on la fait dissoudre dans l'isopropanol (38 ml) on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on verse lentement tout en agitant dans l'éther anhydre (3 litres). On filtre le précipité solide, on lave avec de l'éther et on sèche. Rendement : 9,9 g 58,5 ffi Titrage à ithydroxylamine : 119,1 % Analyse Calculé pour C25H26N302SCl C H N O S Cl 54,79 4,75 7,67 20,46 5,85 6,48 Trouvé % 51,97 4,61 7,11 - 4,88 6,29 - - - - 4,99 6,60 Le spectre I.R. (disque de KBr) révèle entre autres les fortes bandes suivantes 1780 cm-1, 1670 cm-1, 1497 cm-1, 1321 cm-1, 1284 cm-1, 1246 cm-1, 1149 cm-1, 976 cm-1 Spectre R.M.N. [(CD3)2SO] = = 1,41 (6H.d. diméthyles géminés) # = 3,90 (3H.s. protons méthoxy) # = 4,49 (1H.s. proton C3) # = 5,18 (1H. large s. proton alpha) # = 5,52 (2H.m. bêta-lactames) # = 7,49 (9H.m. aromatiques du phényle aromatiques du phtalide proton C3 du phtalide) D20-NH # = 8,7 - 9,1 (3H.m. éliminable par changement avec # = 9,2 - 9,4 (îH.m. éliminable par changement avec D2O COSH-) EXEMPLE 3 (a) 6-Chloro-phtalide Préparé par action de chlorure de sulfuryle sur le phtalide dans du chlorure d'aluminium (anhydre) en fusion et du formiate de sodium également fondu, comme décrit dans le brevet allemand n 1.266.310. (b) 3-Bromo-6-chloro-phtalide On chauffe doucement au reflux du 6-chlorophtalide (7,66 g ; 0,0452 mole), du N-bromosuccinimide (8,1 g ; 0,0452 mole) et de l'azobisbutyronitrile (0,1 g) dans du tétrachlorure de carbone anhydre (150 ml) pendant 90 minutes. Après refroidissement, on sépare le succinimide par filtration et on élimine le solvant sous vide, ce qui laisse un solide Jaune, que l'on utilise immédiatement. Rendement 9,57 g, 86,2 96. Chlorhydrate du 6-chloro-phtalide-ester de l'acide 6/ D(-)alpha- aminophénylacétamido7pénicillanique. On agite pendant une nuit le sel de potassium de l'aci- de 6[D(-)N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique (22,9 g ; 0,0455 mole) et du 3-bromo-6chlorophtalide (11,24 g ; 0,0455 mole) dans l'acétone anhydre (350 mi). On filtre le mélange sur de la Célite et on fait évaporer la solution sous vide pour former une mousse. On fait dissoudre la mousse dans acétate d'éthyle (250 ml) et on lave avec une solution N/2 de bicarbonate de sodium (100 ml), de l'eau (100 ml) et de la saumure saturée (100 ml), puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution à 50 ml environ sous vide et on verse dans de l'éther de pétrole 40-60 sous agitation vigoureuse (3 litres). On filtre le solide, on le lave avec de l'éther de pétrole et on sèche, ce qui donne le 6-chloro-phtalideester de l'acide 6[D(-)N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha- amino-phényl-acétamido]pénicillanique sous forme d'un solide jaune clair. E Rendement : 15,3 g, 55,8 % Le Spectre I.R. (disque de KBr) révèle entre autres les fortes bandes suivantes 1782 cm-1, 1685 cm-1, 1657 cm-1, 1599 cm-1 1292 cm-1, 1265 cm-1, 1170 cm-1, 1080 cm-1 Le Spectre P.N.V. [(CD3)2SO] révèle les pics suivants # = 1,49 (6H.m. diméthyles géminés) 1,78 (3H.s.CH3 du cycle énamine) d= = 3,56 (3H.s. - OCH3) # = 4,51 (1H.s. proton C3) t = 4,55 (1H.s. # = = 5,55 (3E.m. beta-lactames et proton alpha) # = 7,38 (5H.s. aromatiques du phényle) # = 7,58 (îH.s. proton C3 du phtalide) 7,92 (3H.m. aromatiques du phtalide) = = 9,0 - 9,5 (2H éliminable avec D20 Analyse pour C29H28N3 8SCl C H N S Cl Calculé % : 56,73 4,56 6,85 5,22 5,79 Trouvé ffi : 55,55 4,45 6,72 4,47 6,74 55,94 4,51 6,83 4,28 6,47 On fait dissoudre cet ester dans acétone (175 ml) et on ajoute de l'eau (150 ml). On maintient le pH à 1,8 sur le pHmètre par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 5N.On élimine l'acétone sous vide et on extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (30 mi). On rend ensuite la solution saline avec du chlorure de sodium solide et on sépare huile résultante, on la fait dissoudre dans l'acétone (50 ml) et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On verse la solution dans de l'éther anhydre sous agitation vigoureuse (3 litres) et on filtre le solide, on le lave avec de l'éther et on sèche, ce qui donne le 6-chlorophtalide-ester de Itacide 6-(D(-)alphaaminophénylacétamido)pénicillanique, sous forme du chlorhydrate. Rendement : 6,4 grammes, 46,5 % Titrage à l'hydroxyalmine : 109,8 % Te Spectre I.R. (disque de KBr) révèle entre autres les fortes bandes suivantes 1780 cm-1, 1684 cm-1, 1294 cm-1, 1209 cm-1 1050 cm-1, 982 cm-1, 700 cm-1. Le spectre R.M.N. ( (CD3)2S0) révèle les pics suivants # = 1,43 (6H.d. diméthyles géminés) # = 4,53 (1H.s. proton C3) 5,19 (1H. large s., affinement avec D20, proton alpha) 5,52 (2H.m. bêta-lactames) 7,52 (6H.m. aromatiques du phényle proton C3 du phtalide) = 7,c4 (3H.m. aromatiques du phtalide) # = 9,05 (3H. large bande éliminable avec D2O -NH3#) # = 9,45 (1H. large éliminable avec D2O - CONH-) Analyse pour C24H23N3O6SCl2 C H N S Cl Cl Calculé % : 52,18 4,17 7,61 5,80 6,43 6,43 Trouvé % : 49,31 4,05 7,05 5,78 6,85 49,16 4,07 7,08 5,61 7,10 11,98 11,85 EXEMPLE 4 (a) 4, 5,6-Triméthoxyphtalide Préparé par l'action de formaline et d'acide chlorhydrique concentré sur l'acide triméthyl-gallisue (acide 3,4,5-triméthoxybenzolque) par la méthode de King et King (J. Chem. Soc. 1942, 726-7). (b) 3-Bromo-4,5,6-triméthoxy-phtalide On chauffe doucement au reflux du 4,5,6-triméthoxyphta- lide (11,4 g ; 0,05 mole), du N-bromosuccinimide (8,9 g ; 0,05 mole) et de l'azobisbutyronitrile (0,1 g) dans le tétrachlorure de carbone anhydre (200 ml) pendant 2 heures. On refroidit la solution, on sépare le succinimide par filtration et on élimine le solvant sous vide, ce qui laisse un solide jaunâtre, qui fume à l'air. Rendement : 14,7 g ; 97,1 . Le solide est employé immédiatement. (c) Chlorhydrate du 4,5,6-triméthoxyphtalide-ester de l'acide 6[D(-)alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique. On agite le sel de potassium de l'acide 6[D(-)N-(1-mé- thoxycarbo-nylpropén-2-yl )-alpha-aminophénylacétamîd7pénicilla- nique (24,6 g ; 0,0486 mole) et du 3-bromo-4,5,6-triméthoxyphtalide (14,7 g ; 0,0486 mole) dans l'acétone (250 ml) pendant 5 heures. On filtre le mélange sur de la Célite, et on fait évaporer sous vide pour donner une mousse. On fait dissoudre la mous se dans l'acétate éthyle (300 ml) et on lave avec une solution N/2 de bicarbonate de sodium (100 ml), de l'eau (100 ml) et de la saumure saturée (2 x 100 ml). On fait évaporer la solution pour obtenir de nouveau une mousse et on fait dissoudre dans l'acétone (100 ml) avec de l'eau (70 ml). On maintient le pH à 1,9 sur le pE-mètre par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 5N. On élimine acétone sous vide et on ajoute du chlorure de sodium solide à la couche aqueuse résiduelle et on agite pendant 30 minutes. On décante le solide pour le séparer du solide précipité et on fait dissoudre ce dernier dans l'acétone, on sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et on verse dans de l'éther sous agitation (4 litres). On filtre le solide, on le lave avec de l'éther et on sèche, ce qui donne le chlorhydrate du 4,5,6-triméthoxyphtalide-ester de l'acide 6[D(-)alpha- aminophénylacétamido]pénicillanique. Rendement : 20,6 g ; 69,5 %. Titrage à l'hydroxyiamine : 115,9 %. Le spectre I.R. (disque de KBr) révèle entre autres les fortes bandes suivantes 1782 cm-1, 1685 cm-1, 1479 cm-1, 1344 cm-1 1333 cm-1, 1309 cm-1, 980 cm-1. Le spectre R.M.N. ( (CD3)2SO ) présente les pics ci-apres = = 1,47 (6H.m. diméthyles géminés) X = 3,91 (3H.s. 4-méthoxy) = = 3,98 (6H.s. 5- et 6-méthoxy) # = 4,51 (1H.d. J = 2 Hz. proton C3) i = 5,16 (1H. large s., affinement par changement avec # = 5,54 (2H.m. bêta-lactames) 7,45 (7H.m. aromatiques du phényle, proton 7 du phtalide proton 3 du phtalide) 9,05 (3H. large s. éliminable avec D20 # = 9,47 (1H. large d. éliminable avec D20 -CONH- ). Analyse pour C27H30N3O9SCl C H N S Cl Calculé @ : 53,33 4,94 6,91 5,27 5,84 Trouvé % :51U35 4,91 6,45 4,97 5t95 51,41 4,90 6,54 4,52 5,14 EXEMPLE 5 (a) 6-Bromo-phtalide. Préparé par l'action de brome sur le phtalide dans une charge en fusion de chlorure d'aluminium anhydre et d'urée, comme décrit dans le brevet allemand n 1 266 310. (b) 3,6-Dibromophtalide. On chauffe doucement au reflux du 6-bromophtalide (5,85 g ; 0,0275 mole), du N-bromosuccinimide (4,89 g ; 0,0275 mole) et de l'azobisbutyronitrile (0,1 g) dans le tétrachlorure de carbone anhydre (200 ml) pendant 2 heures. Après refroidissement, on sépare le succinimide par filtration et on élimine le solvant sous vide ce qui donne une huile, que i-' on emploie immédiatement. (c) Chlorhydrate du 6-bromophtalide-ester de l'acide 6[D(-)al- pha-amino-phénylacétamido]pénicillanique. On agite le sel de potassium de l'acide 6[D(-)N-(1- méthoxycarbonyl-propén-2-yl) -alpha-aminophénylacétamid7pénicil- lanique (13,9 g ; 0,0275 mole) et du 3,6-dibromophtalide (8 g 0,0275 mole) dans de l'acétone anhydre (200 ml) pendant une nuit. On filtre la solution sur de la Célite et on fait évaporer sous vide, ce qui donne une mousse que l'on fait dissoudre dans l'acétate d'éthyle (200 ml).On lave la solution avec une solution N/2 de bicarbonate de sodium (100 ml), de l'eau (100 ml) et de la saumure saturée (2 x 100 ml). On fait évaporer de nouveau la solution pour donner une mousse sous vide, on fait dissoudre dans l'acétate d'éthyle (30 ml) et on verse dans de l'éther pétrole 40-60 sous agitation, ce qui donne le 6-bromo-phtalideester de l'acide 6[D(-)N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alphaaminophénylacétamido]pénicillanique sous forme d'un solide de couleur crème qui est filtré, lavé avec de l'éther de pétrole et séché. Rendement : 10,6 g. 58,3 %. Le spectre R.M.N. ( (CD3)2SO ) présente les pics suivants # = 1,50 (6H.m. diméthyles géminés) # = 1,79 (3H.s. -OCH3) = @ 3,57 (3H.s. À = 4,52 (îH.s. proton C) # = 4,55 (1H.s. H@ ) # = 5,49 (2H.m. bêta-lactames) # = 5,65 (1H. large s. proton alpha). # = = 7,39 (5H.s. Ph = = 7,84 (4H.m. aromatioues du phtalide, proton 3 du phtalide) = 9,0 - 9,5 (2H.m. éliminable avec D2O On fait dissoudre cet ester dans l'acétone (120 ml) et on ajoute de l'eau (105 ml). On maintient le pH à 1,8 par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 5N au pE-mètre. On élimine acétone sous vide et on extrait la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (20 ml). On rend la solution aqueuse résiduelle saline avec du chlorure de sodium solide et on sépare l'huile résultante, on la fait dissoudre dans l'acétone (50 ml) et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.On verse la solution dans de l'éther anhydre sous agitation vigoureuse (2,5 litres) et on filtre le solide, on lave avec de l'éther et on sèche, ce qui donne le 6-bromophtalide-ester de l'acide 6/ D(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique sous forme du chlorhydrate. Rendement : 4,2 grammes ; 43,7 %. Titrage à l'hydroxylamine : 111,9 %. Le spectre I.R. (disque de KBr) indique entre autres les fortes bandes ci-après 1780 cm-1, 1683 cm-1, 1291 cm-1, 1079 cm-1, 698 cm-1 Le spectre R.M.N. ( (CD3)2 SO ) indique les pics suivants # = 1,44 (6H.m. diméthyles géminés) # = 4,52 (1H.s. proton C3) if = 5,18 (1H. large s, affinement avec D20, proton alpha) # = 5,53 (2H.m. bêta-lactames) # = 7,75 (9H.m. aromatiques du phényle et du phtalide et proton 3 du phtalide). 9,7 - 9,5 (4H. éliminable avec D2O - CONH- , -NH3#) Analyse Calculé pour C24H23N306SClBr C H N S Cl# Br 48,28 3,86 7,04 5,36 5,95 13,41 47,22 3,82 6,85 4,40 7,64 11,98 47,02 3,79 6,70 4,75 7,18 12,23 EXEMPLE 6 (a) Préparation du 6-nitrophtalide On prépare le 6-nitrophtalide avec un rendement de 67,3 % par la méthode de J. Tirouflet, Bull. Soc. Sci. Bretagne, Spec. No. 26, 7-122 (1951), Fp. 142-143 (Littérature Fp = 1430) (b) Préparation du 2-hydroxyméthyl-5-nitro-N,N-diméthylbenzami- de. On aJoute, à une solution sous agitation de 6-nitrophtalide (2 g) dans l'éthanol (120 ml), à la température ambiante, de la diméthylamine (solution à 33,3 % dans l'éthanol, 50 ml). Après agitation pendant 5 heures, on fait évaporer le solvant. On dissout la gomme résultante dans l'acétate d'éthyle. Par addition d'éther de pétrole 60-800, un solide blanc se sépare par cristallisation. Rendement = 1,77 g = 70,8 %. Fp. 106-7 . Le spectre I.R. présente entre autres de fortes bandes à (nuåol MuH) 745 cm-1, 915 cm-1, 1067 cm-1, 1115 cm-1, 1350 cm-1, 1515 cm-1, 1610 cm-1, et 3300 cm-1. Le spectre R.M.N. dans CDCl3 présente des bandes : # = = 2,92 et 3,17 (doublet = 6H - N,N-diméthyles) 4 = 4,03 (singulet = 1H = Ph-CH20H) # = 4,62 (singulet = 2H = Ph-CH2OH) 4 = 7,58 - 8,28 (bandes multiples = 3H = protons aromatiques) Analyse Calculé : C 53,60 H 5,36 N 12,48 Trouvé : C 53,50 H 5,37 N 12,50 53,52 5,52 12,56 (c) Préparation du 2-carboxy-4-nitrobenzaldéhyde. On ajoute à une solution de 2-hydroxyméthyl-5-nitro N,N-diméthyl-benzamide (17 g) dans l'acide acétique glacial (340 ml) du trioxyde de chrome (17 g) dans l'eau (17 ml) et l'acide acétique glacial (340 ml). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 5 minutes, puis on verse dans l'eau glacée (2 litres). On extrait la phase aqueuse avec du chloroforme (3 x 300 ml). On réunit les extraits dans le chloroforme et on neutralise par lavage avec une solution à 10 ffi de bicarbonate de sodium. On lave ensuite avec soin les extraits chloroformiques avec de l'eau et on-sèche sur du sulfate de magnésium. On filtre alors la solution et on fait évaporer le sol vant, ce qui donne une gomme. Rendement brut = 15,0 g. On chauffe alors la gomme au reflux avec de l'acide chlorhydrique 3N (150 ml) pendant 2 heures et demie. Par refroidissement, un solide blanc se sépare par cristallisation. On le filtre et on le sèche. Rendement 5,6 g = 37,8 *. Fp. = 153 - 154 Le spectre I.R. présente entre autres de fortes bandes: (suspension pâteuse nuåol) 720 cm-1, 900 cm-1, 920 cm-1, 1095 cm-1, 1345 cm-1, 1760 cm-1 et 3325 cm-1. Le spectre R.M.N. correspond à la structure du composé. Analyse Calculé : C 49,22 H 2,56 N 7,18 Trouvé : C 50,04 H 2,78 N 7,12 49,78 2,73 7,20 (d) Préparation du 6-nitrophtalide-ester de la benzylpénicilline. On ajoute à une suspension du sel de sodium de benzyl- pénicilline (7,12 g ; 0,02 M) dans le dichlorure de méthylène sec (50 ml) à -50C 6 gouttes de pyridine et de chloroformiate d'éthyle (2,17 g ; 1,91 ml ; 0,02 M). On agite le mélange réactionnel à -50C pendant 30 minutes et, à ce moment, la solution est presque claire. On ajoute à 50C une suspension de 2-carboxy-4-nitroben zaldéhyde (3,90 g ; 0,02 M) dans le dichlorure de méthylène anhydre (20 mi). Après 30 minutes, on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, puis on agite pendant encore 4 heures. On lave ensuite la solution avec une solution 2 * de bicarbonate de sodium (50 ml) et de l'eau (3 x 50 mi). On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer le solvant sous vide. On fait dissoudre la gomme dans une petite quantité d'acétate d'éthyle, on filtre et on verse goutte à goutte dans de l'éther de pétrole 40-60 en excès. On sépare le solide résultant par filtration et on le sèche. Rendement = 1,6 g = 15,7 *. Le bio-chromatogramme présente deux zones Rf = 0,95 = 6-nitrophtalide-ester de la benzylpénicilline. Rf = 0,59 = benzylpénicilline. Les spectres I.R. et R.M.N. correspondent à un mélange de benzyl-pénicilline et de 6-nitrophtalide-ester de benzylpé- nicilline. EXEMPLE 7 (a) Acide Péri-naphtaldéhydique. Préparé par l'action d'une solution de potasse à 30 ffi sur l'acétonaphtènequinone par la méthode Fuson et coll. (J. Amer. Chem. Soc. 71, 1870). (b) Péri-naphtalide. Préparé par l'action de formaline et de potasse sur acide péri-naphtaldéhydique par la méthode de Fusion et coll. (J. Amer. Chem. Soc. 71, 1870). (c) 3-Bromo-périnaphtalide. On chauffe doucement au reflux du péri-naphtalide (1,7 g ; 9,23 m. mole), du N-bromo-succinimide (1,64 g ; 9,23 m. mole) et de l'azobisbutyronitrile (0,1 g) dans du tétrachlorure de carbone anhydre pendant 2 heures. On refroidit la solution, on prépare le succinimide par filtration et on élimine le solvant sous vide, ce qui donne le bromure, lequel est utilisé immédiatement. Rendement : 1,3 g ; 53,5 %. Chlorhydrate du péri-naphtalide-ester de l'acide 6[D(-) alphaaminophénylacétamido7pénicillanique. On agite le sel de potassium de l'acide 6/ D(-)N-(1- méthoxycar-bonylpropén-2-yl) alpha-aminophénylacétamido7pénicil- lanique (6,36 g ; 13,9 m. mole) et du 3-bromo-péri-naphtalide (3,6 g ; 13,9 m. mole) dans de l'acétone anhydre pendant une nuit. On filtre le mélange sur de la Célite, on fait évaporer sous vide pour donner une mousse que l'on fait dissoudre dans l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave avec une solution IN de bicarbonate de sodium (50 ml), de l'eau (2 x 50 ml) et une solution de saumure saturée (50 ml). On fait de nouveau évaporer la solution sous vide et on fait dissoudre dans l'acétone (50 ml) avec de l'eau (40 ml) et on maintient le pH à 1,8 par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 5N. On élimine l'acétone sous pression réduite et on rend la solution aqueuse résultante saline avec du chlorure de sodium solide, ce qui précipite un solide gommeux. On sépare le liquide par décantation et on dissout le résidu dans un peu d'acétone, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on verse dans un excès d'éther anhydre sous agitation. On filtre le solide qui précipite, on le lave avec de l'éther anhydre et on sèche, ce qui donne un échantillon impur du chlorhydrate de péri-naphtalide-ester de l'acide 6[D(-) alpha-aminophénylacétamido7pénicillanique Rendement : 1,2 g Le spectre I.R. (Nujol) révèle entre autres les fortes bandes ci-après 1780 cm-1, 1740 cm-1, 1245 cm-1, 1040 cm-1, 792 cm-1. te spectre R.M.N. présente les pics suivants # = 1,29 (6H. m. diméthyles géminés) # = 4,40 (1H.d. - J = 2,5Hz, proton C3) = = 5,13 (1H large singulet, affinement par changement avec D20 # = 5,45 (2H. m. bêta-lactames) # = 7,51 (5H.s. = = 7,3 - 8,8 (7B.m. aromatiques du naphtalide et proton C3 du naphtalide) # = 8,8 - 10 (3H. pic diffus éliminable par changement avec D20 - NH3+ ) Analyse pour C28H26N306SCl C H N S Cl Calculé ffi 59,21 4,58 7,40 5,64 6,26 Trouvé 59,02 5,30 6,11 4,34 5,09 59,70 5,45 6,09 4,46 5,36 EXEMPLE 8 (a) Préparation du 3-thiophtalide. On convertit le bromure d'o-cyanobenzyle en thiocyanate d'o-cyanobenzyle en utilisant du thiocyanate de potassium dans méthanol. Ceci est obtenu avec un rendement de 96 C par la mé thode de A.W. Day et S. Gabriel, Berichte 1890, 23, 2478-89. On convertit le thiocyanate 'o-cyanobenzyle e c-cyanobenzyl-mercaptan en utilisant de l'acide sulfurique concentré avec un rendement de 93 ffi par la méthode de M. Renson et R. Collienne Bull. Soc. Chim. Belges 73, (5-6), 491-506, (1964). On convertit l'o-cyanobenzylmercaptan en 2-thiophtalide par l'ac tion d'eau bouillante par la méthode de N. Renson, etc... avec un rendement de 45 *. (b) Préparation du 3-bromo-2-thiophtalide. On ajoute à une solution de 2-thiophtalide (5,0 g 0,033 mole) dans le tétrachlorure de carbone (100 ml) du N-bromo-succinimide (5,72 g ; 0,033 mole) et une quantité catalytique d'alpha-alpha'-azoisobutyronitrile. On chauffe doucement le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure, puis on refroidit. On filtre la solution et on fait évaporer le solvant. On recristallise le produit dans le cyclohexane. Rendement : 4,5 g, (70,11 %) Le spectre I.R. regèle entre autres de fortes bandes à (suspension pateuse- Nuåol): 690 cm-1, 770 cm-1, 905 cm-1, 1240 cm-1, et 1700 cm-1. lie spectre R.M.N. présente des bandes à # = = 6,75 (singulet, 1H, CH du phtalide) 7,42 - 7,90 (multiplet, 4H, aromatiques du phàlide). (c) Préparation du chlorhydrate du 2-thiophtalide-ester de l'a- cide 6[D(-)alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique. On agite une suspension du sel de potassium de l'acide 6[D(-)N-(1-méthoxycarbonylpropén-2-yl)-alpha-aminophénylacétamido7pénicillanique (10,07 g ; 0,02 mole) à 0 C dans l'acétone anhydre (100 ml). On ajoute ensuite du 3-bromo-2-thiophtalide (4,58 g ; 0,02 M) dans l'acétone anhydre (20 ml). On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on agite pendant encore 5 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel et on laisse le solvant s'évaporer sous vide. On fait dissoudre la gomme résultante dans l'acétate d'éthyle (100 ml), et on agite vigoureusement. On ajoute de l'eau (100 ml) et on aJuste le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 5N. On retient la couche organique et on lave avec de liteau (50 ml) et de la saumure. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer sous vide.On triture la gomme résultante avec de l'éther de pétrole 40-60 et le solide obtenu est filtré et séché. Rendement : 3,4 g (32,1 *). Le spectre I.R. présente de fortes bandes à 780 cm-1, 915 cm-1, 1175 cm-1, 1590 cm-1; 1750 cm-1, 1780 cm-1. R.M.N. (CD3)2SO/D2O : # = 1,50 (m. diméthyles géminés), 4,55 (d. proton C3), 5,50 (m. proton du bêta-lactame), 7,36 (s. phényles), 7,48 (d. CE du phtalide), 7,80 (large bande, aromatiques du phtalide). EXEMPLE 9 Préparation de la 5,6-diméthoxyphtalide-benzylpénicilline. On agite le sel de potassium de la benzylpénicilline (2,73 g ; 0,00734 mole) dans le D.M.F. anhydre (100 ml) avec du 3-bromo-5,6-diméthoxyphtalide (2,0 g ; 0,00734 mole) pendant 12 heures. On verse le mélange dans l'eau glacée (2 litres) tout en agitant vigoureusement et on filtre le solide, on sèche et on cristallise dans l'isopropanol. Rendement : 1,6 g, 41,5*. Fp : 98-100 C. NH2OH : 127,7 %. G H N O S Calculé : 59,32 4,94 5,32 24,33 6,08 Trouvé : 58,25 4,94 5,04 - 5,99 58,37 4,98 5,03 - 5,97 Le spectre I.R. (Nujol) renferme entre autres les fortes bandes ci-après 1770 cm-1, 1338 cm-1, 1283 cm-1, 985 cm-1, 970 cm-1. Le spectre R.M.N. (CD3)2SO présente les pics suivants # = 1,52 (6H.m) diméthyles géminés # = 3,54 (2H.s.) -CH2- du benzyle # = 3,90 (6H.s) groupes méthoxy ,K= 4,50 (1H.s.) proton C3 # = 5,50 (2H.m) bêta-lactames # = 7.25 (5H.s.) aromatiques du benzyle # = 7,37 (2H.m.) aromatiques du phtalide 7,43 (1H.s) proton 3 du phtalide 8,6 - 8,8 (1H.m.) -CONH- EXEMPLE 10 6-Méthoxy-phtalide-benzylpénicilline. On agite le sel de potassium de la benzylpénicilline (3,59 g ; 0,00966 mole) et du 3-bromo-6-méthoxyphtalide (2s35 g 0,00966 mole) pendant une nuit dans le diméthylformamide anhydre. On verse le mélange dans l'eau (1 litre) et c aOite pendant 30 minutes. On ajoute ensuite du chlorure de sodium solide à l'émulsion résultante et on filtre le solide, on le lave avec soin à l'eau, puis on sèche. Rendement : 4,5 g ; 33,8 %. Titrage à lthydroxylamine : 110,5 *. Le spectre I.R. (disque de KBr) présente entre autres les fortes bandes ci-après 1780 cm-1, 1670 cm-1, 1496 cm-1, 1321 cm-1 1284 cm-1, 1246 cm-1, 1049 cm-1, 976 cm-1. N.M.R. (CD3)2SO # = 1,59 (6H.m. diméthyles géminés) X = 3,54 (2H.s.-CH2- du benzyle) # = 3,90 (3H.s. protons méthoxy) # = 4,51 (1H.s. proton C3) ,= 5,50 (2H.m. bêta-lactames) /= 7,27 (5H.s. aromatiques du benzyle) = 7,47 (3H.m. aromatiques du phtalide) 7,52 (1H.s. proton C3 du phtalide) Z = 8,4 - 9,1 (1H.m. -CONH- EXEMPLE 11 Phénylacétamidopénicillanate de 3-phénylphtalide. On ajoute du chloroformiate d'éthyle (4,8 ml, 0,05 mole) et de la pyridine (10 gouttes) à une solution sous agitation de phénylacétamidopénicillanate de sodium (18,5 g, 0,05 M) dans le dichlorure de méthylène (250 ml) à -100C. Après agitation pendant 30 minutes, on obtient une solution presque claire, à laquelle on ajoute une solution d'acide 2-benzoylbenzoïque (11,3 g ; 0,05 M) dans le dichlorure de méthylène (100 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3-4 heures. On sépare par filtration un solide blanc fin qui précipite pendant la réaction et on élimine le chloroforme sous vide, ce qui laisse une mousse Jaune pâle qui est dissoute dans l'acétate d'éthyle (500 ml). On sépare la matière insoluble par filtration et on lave deux fois le filtrat Jaune clair avec des fractions de 200 ml de bicarbonate de sodium 1N et deux fois avec des fractions de 200 ml de solution de saumure saturée. Après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre la couche d'acétate d'éthyle et on concentre sous vide, ce qui donne une mousse jaune, qu'on fait dissoudre dans l'éther diéthylique (100 ml) et on ajoute goutte à goutte tout en agi tant à une solution d'éther de pétrole 40-60 (environ 500 ml). L'ester précipite immédiatement sous forme d'une poudre amorphe jaune pâle (6,8 g ; 25,3 *). Spectre I.R. (Disque de KBr) : Fortes bandes à 1780 cm-1, 1650 cm-1, 1510 cm-1, 1290 cm-1, 1210 cm-1, 1005 cm-1 942 cm-1, 700 cm-1. R.N.N. (CD3)2SO : J = 7,9 - 7,2 (14H.m. 2 larges bandes et un singulet aigu) ; 5,5 (2H.m. protons du bêta-lactame) 3,58 (2H.s. Ph.CH2.CO-) 5 1,55 (6H.d. diméthyles géminés). Titrage à l'hydroxylamine : 112,7 *. EXEMPLE 12 Ester 3,3-méthyl-butyrolactonylique de la phénoxyméthylpénicilline. On disperse le sel de potassium de la phénoxyméthylpénicilline (5,8 g ; 0,015 mole) dans le diméthylformamide anhydre (50 ml) et on refroidit le mélange à 0 C. On fait barboter un courant constant d'azote à travers le mélange et on ajoute de la 3-chloro-3-méthyl-butyrolactone brute fraîchement préparée (2,1 g ; 0,015 mole) en une seule fois, conjointement à une quantité catalytique d'iodure de sodium. On maintient la réaction à 00C pendant 15 minutes, on laisse revenir à la température ambiante et on poursuit l'opération pendant 30 minutes. On verse ensuite la totalité du mélange dans l'eau glacée et on filtre le précipité blanc obtenu, on le lave avec de lteau et on le sèche sous vide, ce qui donne un solide brun (3,2@; 48 *). Les biochromatogrammes indiquent que le produit est composé par l'ester requis (Rf 0,95), conjointement à une petite quantité de la pénicilline mère (Rf 0,65). Le produit est encore purifié par lavage avec une solution de bicarbonate de sodium (îN) et finalement en recristallisant dans l'isopropanol chaud. C21H2407N2S Calculé : C 56,25 ; H 5,58 ; N 6,25 ; S 7,14 Trouvé : C 56,17 ; H 5,45 ; N 6,00 ; S 7,39. R.M.N. (CDCl3) 6,7 - 7,6 (6H.m. NHCO + aromatiques du phényle) 5,5 - 5,9 (2H.m. bêta-lactames) 4,58 (2H.s. PhO.CH2) 4,43 (1H.s. proton C3) 2,0 - 2,95(4H.m. protons méthylène de ia butyrolactone). 1,85 (3H.d. CH3-C-O) 1,58 (6H.s. diméthyles géminés) Spectre I.R. (KBr) Fortes bandes à 1780 cm-1 1750 cm-1, 1685 cm-1, 1078 cm-1. EXEMPLE 13 Ester de 3,3-méthylphtalide de la benzylpénicilline. Méthode Comme décrit dans l'exemple 12. Rendement brut (renfermant de la benzylpénicilline comme indique Dar le biochromato- gramme (Rf 0,60) 65 %. Après une nouvelle purification par chromatographie sur cel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle-éther de pétrole (60-80 C) (4:1) comme éluant et traitement avec une solution de bicarbonate de sodium, on obtient un produit sous forme d'un solide blanc amorphe à partir d'éther/éther de pétrole (40-60 C) C25H2406N2S Calculé : C 62,50 ; H 5,00 ; N 5,83 Trouvé : C 61,89 ; H 5,23 ; N 6,05 R.M.N. (CDCl3) 8,1 - 7,5 (4H.m. aromatiques du phtalide) 7,3 (5H.s. aromatiques du phényle) 6,35- 5,9 (1H.m. large NH CO) 5,80-5,30 (2H.m. beta-lactames) 4,3 (1H.m. C3) 3,63 (2H.s. PhCH2) 2,00 (3H.d. C.C.CH3) 1,45 (6H.s. diméthyles géminés). Spectre I.R. (KBr) fortes bandes à 1780 cm , 1665 cm 1285 cm , 925 cm-1. EXEMPLE 14 Chlorhydrate de l'ester de 3-méthylphtalide de l'acide 6/ D(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique. Méthode On dissocie l'ester de 3,3-méthylphtalide de la phénoxy méthylpénicilline (Exemple 13) par des méthodes connues en utilisant du PCl5 puis par traitement avec du méthanol et hydrolyse pour donner l'ester de 6AAP. On isole le produit sous forme du sel de para-toluène-sulfonate. On effectue ensuite l'acylation de l'ester de 6AAP en utilisant de l'alpha-aminophénylacétate de D(-)N-(1-méthoxycar- bonylpropén-2-yl) en passant par l'anhydride mixte éthoxy-formique et on isole sous forme du sel chlorhydrate de l'acide 6[D (-)alpha-aminophénylacétamido]pénicillanique, puis on traite avec de l'acide chlorhydrique dilué. Spectre I.R. (KBr) fortes bandes à 1780 cm 1, 1675 cm-1 et 1495 cm 1. EXEMPLE 15 Ester de 3-méthylphtalide de la phénoxyméthylpénicilline, obtenu en passant par l'anhydride mixte. Méthode On disperse le sel de potassium de la phénoxyméthylpénicilline (11,64 g ; 0,03 mole) dans le dichlorure de méthylène anhydre (200 ml) et on refroidit brusquement le mélange à -5 C. On ajoute goutte à goutte à la suspension sous agitation du chloroformiate d'éthyle (3,24 g ; 0,03 mole) conjointement à une quantité catalytique de pyridène. On agite le mélange à -5 C pendant 30 minutes. On fait dissoudre de l'acide o-acétyl-benzoïque (4,92 g 0,03 mole) dans l'acétate d'éthyle anhydre (150 ml) et- on ajoute ensuite la solution au mélange réactionnel. On poursuit la réaction à la température ambiante pendant 18 heures. On fait évaporer le solvant sous vide, ce qui donne un sirop fluide de couleur paille. On fait dissoudre ce sirop dans l'acétate d'éthyle (250 ml) et on lave successivement avec une solution diluée de bicarbonate (100 ml, 0,25 N) et de l'eau (100 ml), puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare l'agent de séchage par filtration et on élimine le solvant sous vide, ce qui donne une mousse. Une c.c.m. et le spectre de R.M.N. montrent que le produit est lester requis, contaminé par une petite quantité de matières inconnues. Par suite, on purifie encore lester par chromatographie en colonne en utilisant un gel de silice et de l'acétate d'éthyle - éther de pétrole (60-800C) (rapport 4:1) comme éludant On réunit les fractions d'élution appropriées et on fait évaporer le solvant sous vide, ce qui donne une gomme. On obtient un solide amorphe d t abord en triturant la gomme avec de l'éther anhydre, puis avec un mélange d'acétone et d'éther, et en versant les solutions respectives dans l'éther de pétrole (40-60 C). Rendement 4,7 g (31 *). C25H24O7N2S Calculé : C 60,48 ; H 4,84 ; r 5,64 Trouvé : C 60,06 ; H 4,90 ; N 5,70 R.M.N. (CDCl3) = = 8,0 - 7,5 (4H.m. aromatiques du phtalide) # = 7,5-6,75 (6H.m. NHCO + aromatiques du phényle) 5,85- 5,4 (2H.m. bêta-lactames) # = 4,55 (2H.s. OCH2) # = 4,39 (1H.s. proton C3) # = 2,00 (3H.d. CO.OC-CH3) = = 1,65-1,35 (6H.m. diméthyles géminés). Spectre I.R. (KBr) fortes bandes à 1780 cm-1, 1685 cm-1, 1285 cm-1 et 925 cm-1. Biochromatogramme : Rf 0,5. EXEMPLE 16 Ester 3-méthylphtalidique de la phénoxyméthylpénicilline par l'intermédiaire de l'ester correspondant de l'acide benzène-sulfonique. Méthode On disperse de l'acide o-acétyl-benzoSque (4,92 g 0,03 mole) dans de l'acétate d'éthyle anhydre (100 ml) et on refroidit brusquement à 0 C. On ajoute ensuite du pyridine anhydre (2,37 g ; 0,03 mole) à la suspension sous agitation, puis goutte à goutte du chlorure de benzène-sulfonyle (5,31 g ; 0,03 mole). On laisse le mélange reposer pendant une nouvelle période à 400. On chauffe les éléments de la réaction à la température ambiante et on ajoute le sel de potassium de la phénoxyméthylpénicilline (11764 g ; 0,03 mole), sous agitation. On laisse la réaction se poursuivre pendant encore 18 heures. On filtre le mélange, ce qui donne un filtrat jaune et un résidu solide. On jette ce dernier. On lave le filtrat avec une solution diluée de bicarbonate de sodium (3 x 100 ml, 2 % p/v), de l'eau (2 x 100 ml) et de la saumure, et finalement on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre ensuite la solution et on fait évaporer le solvant sous vide, ce qui donne un sirop jaune. On fait dissoudre le sirop dans une quantité minimale d'acétone, diluée avec de l'éther, et on verse ensuite la solution dans un excès d'éther de pétrole (40-60 C), ce qui donne un solide Jaune amorphe.On filtre le produit, on le lave avec de l'éther de pétrole et on sèche sous vide. (Rendement 2,5 g 17 *). L'ester est caractérisé par R.M.N. et I.R. et fournit des spectres identiques à ceux de l'échantillon authentique. EXEMPLE 17 (a) Préparation de l'acide o-acétyl-phényl-acétique. Méthode On prépare du 3-méthylindène par déshydratation de carbinol (avec un acide) formé par la réaction de Grignard de 1-indanone avec de l'iodure de méthyl-magnésium. On prépare l'acide o-acétyl-phényl-acétique à partir de 3-méthyl-indène par oxydation par le dichromate avec un rendement de 58 *. (b) Préparation de l'ester de 1-méthyl-isochroman-3-one de phénoxy-méthylpénicilline. Méthode On ajoute à une suspension sous agitation du sel de potassium de la phénoxyméthylpénicilline (7,76 g ; 0,02 M) dans le dichlorure de méthylène (100 ml) à -5 C de la pyridine (6 gouttes) et du chloroformiate d'éthyle (1,91 ml ; 0,02 M). On agite le mélange à -5 C pendant 30 minutes. On ajoute une suspension d'acide o-acétyl-phényl-acétique (3,56 g ; 0,02 M) dans le dichlorure de méthylène anhydre (50 ml). On agite le mélange réactionnel à -5 C pendant 30 minutes, on laisse ensuite revenir à la température ambiante et on agite pendant encore 4 heures. On lave la solution maintenant presque claire avec de l'eau on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer le solvant sous vide, ce qui donne une mousse solide. Rendement : 2,0 g ; 15,6 *. Le biochromatogramme présente une zone Rf = 0,94 qui est l'ester. il indique également des signes d'hydrolyse sous la forme de stries vers une zone de Rf = 0,63 qui est la pénicilline mère. Le spectre I.R. (suspension pâteuse Nujol) révèle entre autres de fortes bandes à : 705 cm 1, 765 cm-1, 1215 cm 1, 1495 cm-1, 1735 cm 1, et 1780 cm-1. Le spectre R.M.N. (Cfi3)250+D20 révèle des bandes à = = 1,52 (doublet, diméthyles géminés) X = 2,10 (singulet - groupe 1-méthyle) = 3,85 (singulet, Ph-OCH2CONH-) g = 4,67 (large singulet, CH2 du cycle lactose) d = 5,00 (large singulet, proton C3) = 5,58 (multiplet, protons bêta-lactame) # = 6,80 - 7,50 (large multiplet, proton aromatique). EXEMPLE 18 Ester péri-naphtalidique de la phénoxyméthyl-pénicilline. On refroidit le sel de potassium de la phénoxyméthyl- pénicilline (15,52 g ; 0,04 mole) dans le dichlorure de méthylène anhydre (200 ml) à -5 C et on traite avec du chloroformiate d'éthyle (4,34 g ; 3,82 ml ; 0,04 mole) et de la pyridine (0,4 ml) et on poursuit l'agitation pendant I heure à -SOC. On ajoute de l'acide péri-naphtaldéhydique (200 ml) à la solution d'anhydride mixte et on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On filtre le mélange sur de la Célite, on lave 'vec une solution N/2 de bicarbonate de sodium (100 ml), de l'eau (100 ml) et de la saumure saturée (100 ml) et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On fait évaporer la solution sous vide à un faible volume et on verse dans l'éther de pétrole (40-60 ) (3 litres), en agitant vigoureusement. On filtre le solide, on le lave avec de l'éther de pétrole et on sèche. Rendement 3,1 g ; 14,6 *. te spectre I.R. (disque de KBr) révèle entre autres les fortes bandes suivantes 1780 cm-1, 1740 cm-1, 1513 cm-1, 1256 cm-1, 1241 cm-1, 1074 cm-1, 782 cm-1, 757 cm-1. Le spectre R.N.N. ( (CD3)2SO ) révèle les pics suivants = = 1,5C (6H.m. diméthyles géminés) = = 4,55 (1H.d. J = 2,5 Hz, proton C3) g = 4,68 (2H.s. PhOCH2-) # = 5,59 (2H.m. bêta-lactames) = 5,8 - 8,7 (13H.m. aromatiques du naphtalide, aromatiques phénoxy, protons C3 du naphtalide, -CO-NH-(éliminable avec D20) Analyse pour C28H24N207S C H N S Calculé % : 63,16 4,51 5,26 6,0 Trouvé % : 62,57 4,57 4,30 4,36 61,76 5,02 4,57 4,24 EXEMPLE 19 Ester 3-phénylphtalidique de la phénoxyméthylpénicilline. On disperse le sel de potassium de la phénoxyméthylpénicilline (7,76 g ; 0,02 mole) dans le diméthylformamide anhydre (75 ml) à la température ambiante. On ajoute le chlorure d'acide de l'acide o-benzoyl-benzoïque (4,9 g ; 0,02 mole) à la suspension sous agitation et on poursuit la réaction à la température ambiante pendant 4 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (600 ml) et on extrait le précipité brun formé dans le chloroforme (4 x 400 ml). On lave successivement la solution chloroformique avec de l'eau (3 x 200 ml), une solution diluée de bicarbonate de sodium (2 x 200 ml, 2 ffi p/v), de l'eau (2 x 200 ml) et finalement de la saumure. On sèche ensuite la solution (Na2504), on filtre et on dilue avec de l'éther de pétrole (40-60 C). On obtient une petite quantité de précipité floculeux, qu'on filtre et qu'on jette. On introduit lentement goutte à goutte le filtrat dans un excès d'éther de pétrole (4060 C), ce qui donne un solide amorphe brun. Rendement 2,4 g ; 21 *. Le biochromatogramme montre que le produit est l'ester requis (Rf 0,95). lies données de c.c.m. indiquent que le produit renferme une petite quantité de l'intermédiaire formé par le chlorure d'acide père ; ce dernier résultat est également obtenu par les données de R.M.N. R.M.N. ( (CD3)2SO ) = = 8,15 - 6,75 (14H.m. aromatiques du phtalide, 10 aromatiques du phényle + 3H dus aux impu retés - probablement 11 intermédiaire formé par le chlorure d'acide). = 5,85 - 5,4 (2H.m. bêta-lactames) = = 4,8 - 4,55 (3H.m. proton C3 plus -OCE2) 1,53 (6H.d. diméthyles géminés). EXEMPLE 20 Ester phtalidique de l'azidocilline. On ajoute à une suspension du sel de sodium de l'azidocilline (6,64 g) dans 30 ml de diméthylformamide, à la température ambiante, 3,10 g de 3-bromonaphtalide sous forme d'une solution dans 10 ml de diméthylformamide. On agite la suspension pendant une nuit à la température ambiante et, après ce temps, il reste une solution claire. On la verse dans l'eau glacée, on acidifie et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec du bicarbonate de sodium, de la saumure, et on sèche sur NgSO4, puis on soumet à une séparation, ce qui laisse une gomme jaune.Rendement 7,3 g, soit 96 *. On peut obtenir un échantillon analytiquement pur sous forme d'une gomme blanche collante par chromatographie sur gel de silice, et on l'identifie comme étant l'ester phtalidique de la (fi)alpha-azi dobenzylpénicilline, sur la base des propriétés ci-après. Titrage à l'hydroxylamine : 105,1 *. I.R. (net) # max = 3280 (NH) cm-1 max = 2120 (N3) cm-1 # max = 1775 (ss-CO) cm-1 # max = 1725 (ester) cm v max = 1680 (amide) cm 3 max = 1595 (aromatique) cm R.M.N. (CDCl3) # = 1,61 (6H. diméthyles géminés) # = 4,52 (2 singulets, C3-H) = = 5,11 (singulet, C2-H) # = 5,56 (quartet divisé, protons C6, C) J = 4 Hz = = 2,1 - 2,6 (9 protons aromatiques, C3-H du phtalide) EXEMPLE 21 Ester phtalidique de l'hétacilline (I). Méthode On disperse de l'hétacilline (2 g, 0,0051 mole) ainsi que de la triéthylamine (0,72 g; 0,0051 mole) dans du diméthylformamide anhydre (25 ml) et on refroidit brusquement la suspension à 0 C. On ajoute au mélange sous agitation du 3-bromophtalide (1,09 g, 0,0051 mole) en une seule fois. On enlève ensuite le bain de refroidissement et on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. On poursuit la réaction pendant 90 minutes. On verse ensuite le mélange résultant dans l'eau glacee. On filtre le précipité blanc obtenu, on le lave intensément avec de l'veau et finalement on le soumet à une lyophilisation, ce qui donne un solide amorphe blanc. Rendement : 1,33 g, 51 *. R.M.N. ( (CD3)2SO ) = = 7,88 (4H.m. aromatiques du phtalide) S = 7,62 (1H.d. CO.O.CH O) # = 7,6 - 7,15 (5H.m. aromatiques du phényle) / = 5,50 (1H.d. J = 4Hz, proton C6) # = 5,19 (1H.d. J = 4Hz, proton C5) # = 4,65 (1H.s. PhCH NH) # = 4,58 (îH.s. proton C3) 1,75 - 1,15 (12H.m. diméthyles géminés en C2) et I.R. (Nujol) fortes bandes à 1785 cm-1, 1700 cm-1 et 980 cm-1. Biochromatogramme : Rf 0,85 (ester) conjointement à des traces de la pénicilline mère Rf 0,33. EXEMPLE 22 Ester phtalidique de la D, L-bêta-amino-bêta-cyclohex-3-énylé thyl-pénicilline. On chauffe une solution de cyclohex-3-énecarboxaldéhy- de (55 g ; 0,5 mole), d'acide malonique (52 g ; 0,5 mole) et d'acétate d'ammonium (77 g ; 1,0 mole) dans de méthanol à 95 % dans l'eau (15C ml) au reflux entre 70-80 C pendant 24 heures. Par refroidissement, un solide blanc précipite à partir du mélange réactionnel. On le recueille, on le lave avec de l'acétone et on le sèche sur de l'anhydride phosphorique pendant 24 heures On réduit le volume du filtrat et on le dilue avec de l'acétone, ce qui donne une autre récolte de produit, qui est isolée. On constate que les deux récoltes sont l'acide D,- bêta-amino-bêta-cyclohex-3-ényl-propionique (Fp. 208.210 C 60 g, rendement 70 *) Trouvé : C, 63,66 ; H, 9,05 ; N, 8,15 *. Calculé pour C9H15N02 : C, 63,9 ; H, 8,77 ; N, 8,27 %. # (suspension pâteuse) 1630, C = C, 1550 cm , C02 # (D2O+DCl) : 5,8 (2H.s. protons vinyle 3,4), 3,6 (H.m. proton bêta), 2,8 (2H.s. et q. protons alpha), 2,0 (7H.m. protons cyclohexyle), rotation optique zéro. On prépare in situ le sel de sodium du D,L-bêta-amino- beta-cyclohexényl-propionate par addition du beta-amino-acide (16,9 g ; 0,1 mole) à une solution de sodium (2,3 g ; 0,1 mole) dans l'éthanol absolu (150 ml). On ajoute de l'acétylacétate de méthyle (11,6 g ; 0,1 mole) et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange réactionnel alors qu'il est encore chaud et, par refroidissement, on obtient des aiguilles blanches du dérivé énamine. On les recueille, on les lave avec de l'éther et on les fait sécher pendant au moins 48 heures sur du chlorure de calcium anhydre dans un four sous vide à 7000. Ceci donne le D,L-bêta-amino(N-méthoxy-carbonyl-propèn-2- yl)bêta-cyclohex-3-ényl-propionate de sodium avec un rendement quantitatif (Fp. 186-7 C).Trouvé : C, 58,1 ; H, 6,91 ; N, 4,85 96. Calculé pour 014H20N04Na : C, 57,85 ; H, 7,0 ; N, 4,77 V (KBr) C02Me 1640, C02-1580 cm-1 # (CD3)2SO : 9,0 (H.d.NH), 5,78 (2H.s. protons vinyle C3,4), 4,25 (H.s. protons vinyle de lténamine), 3,6 (H.m. protons be- ta), 3,5 (3H.s. protons méthoxy), 2,0 - 1,7 (îOH.m. protons méthyle et cyclohexyle de ;i 'énamine) ; rotation optique zéro. On ajoute du chloro-formiate d'éthyle (0,74 g ; 5mM) et de la N-méthylmorpholine (1 goutte) à une suspension de bêta-amino (N-méthoxycarbonylpro-pén-2-yl)bêta-cyclohex-3-ényl-propiona de sodium (1,48 g ; 5mM) dans l'acétone anhydre (40 ml) à -200C. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes entre -5 et -10 C, ce qui donne le dérivé anhydride mixte. On neutralise le p-toluènesulfonate du 6-aminopénicillanate phtalidique (2,6 g ; 5mM) dans l'acétone anhydre (20 ml) avec de la triéthylamine (0,7 ml) et on refroidit à -200C, On lave la solution d'anhydride mixte à -30 C et on agite le mélange trouble résultant pendant une heure, en laissant sa température atteindre 2000. On élimine l'acétone sous vide et on dissout le résidu Jaune gommeux dans un mélange à 50 * d'acétate d'éthyle et d'eau (100 ml). On ajuste à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 5N et on maintient à ce pH pendant 30 minutes. On sépare les phases et on lave la couche Jaune d'acétate d'éthyle avec de l'eau (3 x 25 ml), de la saumure saturée (50 ml) et on filtre à travers un papier filtre traité aux silicones. On obtient par évaporation du solvant sous vide une gomme Jaune clair.Par trituration avec de l'éther anhydre, cette gomme donne un solide jaune clair qui est ltester phtalidique (ou phtalide-ester) de la D,L-bêta-amino-bêta-cyclohex-3-ényl-éthylpénicilline, avec un rendement de 70 %, Fp. 1200C avec décomp. # (KBr) bêta-lactame, C = O de l'ester, 1780, 20 amido 1650, C02 1600 cm 1, # (CD3)2SO : 8,0 - 7,3 (m. protons phényle), 5,65 (m. bêta- lactames, protons vinyle), 2,0 - 1,0 (m. protons cyclohexyle et diméthyles géminés). Le biochromatogramme (n-butanol/éthanol) de la pénicilline révèle une seule zone Rf 0,95 et sa pureté par titrage à lthydroxylamine est de 74,2 *. EXEMPLE 23 Chlorhydrate de l'ester phtalidique de la D(-)-alpha-guanidinop-hydroxybenzyl-pénicilline. On ajoute une solution de chlorhydrate d'acide D(-) alpha-guanidino-p-hydroxyphényl-acétique (2,45 g ; 0,01 M) dans le diméthylformamide (12 ml) à une solution sous agitation de 6-aminopénicillanate phtallylique (3,48 g ; 0,01 M) et de dicyclohexylcarbodiimide (2,06 g ; 0,01 M) dans le chlorure de méthylène anhydre (30 ml) en 5 minutes. On agite le mélange réactionnel dans un bain d'eau froide pendant 90 minutes, puis dans un bain de glace pendant 1 heure. On sépare le précipité de dicyclohexylurée par filtration et on lave le filtrat avec de l'acide chlorhydrique N (2 x 30 ml) et de la saumure (30 ml). On sépare la couche organique, on sèche (MgS04) et on ajoute goutte à goutte à de l'éther anhydre sous agitation (500 ml).On filtre le produit (3,80 g ; 66 *), on lave avec de l'éther et on sèche sous vide. R.M.N. (CD3)2SO : # = 1,50 (6H.m. diméthyles géminés); 4,53 (îH.s. proton C3) ; 5,47 (2H.s. beta-lactames) ; 5,63 (1H. d. proton alpha) ; 6,76 (2H.d. protons aromatiques p-OH) ; 7,24 (2H.d. protons aromatiques p-OH) ; 7,44 (singulet large, protons NH)+ ; 7,60 (1H.s. CH du groupe phtalide) ; 7,90 (4H.m. protons aromatiques du phtalide) ; 9,00 (1H. proton NH)+ p.p.m. + changement avec D20 EXEMPLE 24 Chlorhydrate de l'ester phtalidique de la DL-alpha-guanidino-4- hydroxy-3-méthyl-benzylpénicilline. On prépare la pénicilline par couplage avec le dicyclohexylcarbo-diimide du chlorhydrate de l'acide DL-alpha-guanidi- no-4-hydroxy-3-méthylphénylacétique (1,30 g ; 0,005 mole) et de 6-amino-pénicillanate de phtallyle (1,74 g ; 0,005 mole) de la manière décrite dans l'exemple 25. Le rendement en produit est de 1,40 g (48 *). R.M.N. (CD3)2SO X = 1,57 (6H.m. diméthyles géminés) ; 2,14 (3H. s. 3-méthyle) ; 4,61 (1H.d. proton C3) ; 5,54 (2H.d. bêta-lactame) ; 5,65 (1H.d. proton alpha) ; 6,99 (3H.m. protons aromatiques) ; 7,49 (4H.s. protons NH)+ ; 7,66 (1H.s. - COOCH=) ; 7,90 (4H.m. protons aromatiques du phtalide) ; 9,07 (1H. large singulet, proton NH)+ ; 9,56 (1H.s. proton NH)+ p.p.m. + Changement avec D20. EXEMPLE 25 Chlorhydrate de 11 ester phtalidique de la DL-alpha-guanidino-4- hydroxy-2-méthylbenzylpénicilline. En opérant comme décrit dans l'exemple 23, on couple le chlorhydrate de l'acide DL-alpha-guanidino-4-hydroxy-2-méthyl- phénylacétique (1,30 g ; 0,005 mole) avec l'ester phtalidique de l'acide 6-amino-pénicillanique (1,74 g ; 0,005 mole) en présence de dicyclohexylcarbodiimide. Le rendement en produit est de 1,20 g (41 *). R.M.N. (CD3)2SO # = 1,52 (6H.d. diméthyles géminés) ; 2,28 (3H.s. 2-méthyle) ; 4,55 (îH.d. proton G3) ; 5,66 (3H.m. bêtalactame et proton alpha) ; 6,61 (2H.m. protons aromatiques) 7,19 (îH.m. proton aromatique) ; 7,47 (4H.m. protons NH)+ 7,60 (îH.s. -COOCH =) ; 7,88 (4H.m. protons aromatiques du phtalide) ; 8,78 (1H. large singulet proton NH) p.p.m. + Changement avec D20 EXEMPLE 26 Ester phtalidique de l'alpha-sulfobenzylpénicilline, sel de sodium. On fait dissoudre le 6-aminopénicillanate de phtalide (6,96 g ; 0,02 mole) dans l'acétone (100 ml), on refroidit dans un bain glacé et on traite avec une solution 0,6M de chlorure d'alpha-sulfophényl-acétyle dans l'éther (33,3 ml ; 0,02 mole). On aJuste la solution à pH 6,5 par l'addition d'une solution aqueuse N de soude et on agite pendant 30 minutes. On ajoute du chlorure de phénylacétyle (2 ml), on aJuste de nouveau la solution à pH 6,5, puis on agite pendant encore une heure. On élimine les solvants sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau (100 ml). On lave cette solution aqueuse avec de l'éther (2 x 20G ml) et on sature avec du chlorure de sodium, après quoi une huile se sépare. On recueille huile et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On réunit les extraits huileux et dans l'acétate d'éthyle, on lave avec de la saumure saturée (100 ml) et on fait évaporer à siccité, ce qui donne un solide Jaune (6,28 g).On fait dissoudre ce solide dans l'eau (200 ml), on laye avec de l'éther (2 x 200 ml), on filtre sur de la Célite et on sature la solution avec du chlorure de sodium. On extrait l'huile précipitée avec du n-butanol (200 ml) et on lave avec de l'eau (2 x 50 ml). L'évaporation de la solution n-butanolique donne l'ester phtalidique de l'alpha-sulfo benzylénicilline, sel de sodium (1,32 g ; 11,5 ). EXEMPLE 27 (a) Ester phtalidique de l'alpha-(benzyloxycarbonyl)benzylpéni- cilline. On fait dissoudre l'ester phtalidiaue de l'acide 6-aminopénicillanique provenant du p-toluènesulfonate (5 g) dans l'acétone (50 ml) refroidie à 000 et on traite avec de la triéthylamine (1,4 ml). On convertit du malonate de monobenzylphényle (2,7 g) en chlorure d'acide par chauffage au reflux avec du chlorure de thionyle. On élimine le chlorure de thionyle en excès par évaporation sous pression réduite et on fait dissoudre le résidu dans l'acétone anhydre (20 ml). On ajoute cette solution à l'ester d'acide 6-aminopénicillanique et on agite pendant 1 heure à 0 C. La filtration du mélange réactionnel, suivie d'une évaporation sous pression réduite, donne un résidu que l'on fait dissoudre dans l'acétate d'éthyle (100 ml).On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique N (10 ml) et on filtre pour clarifier. On lave le filtrat avec du bicarbonate de sodium N (10 ml), puis avec de l'eau (30 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer, ce qui donne une huile La trituration de cette huile avec de l'éther diisopropyiique, puis avec de éther de pétrole, donne un solide jaune avec un rendement de 50 *. R.M.N. (CD3)2SO : 4 1,54 (6H.d. diméthyles géminés), 4,53 (1H.m. proton C3), 5,15 (3H.m. benzylméthylène et proton alpha), 5,50 (2H.m. bêta-lactame), 7,36 (10H.m. phényles), 7,60 (îH.s. -CODCH=) ; 7,85 (4H.m. aromatique du phtalide) p.p.m. (b) Ester phtalidique zen de l'alpha-carbonylbenzylpénicilline. On ajoute l'ester phtalidique de l'alpha-carboxybenzylpénicilline (2,9 g) dans le méthanol (100 ml) à un mélange pré hydrogéné de palladium à 5 % sur du carbonate de calcium (9 g) dans l'éthanol (50 ml) et on poursuit l'hydrogénation Jusqu'à ce oue l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre le mélange sur de la Célite et on fait évaporer à siccité. On mélange le résidu avec de l'eau (25 ml) et de l'acétate d'éthyle (15 ml) et on ajoute du bicarbonate de sodium N pour amener le pH à 7,0. On sépare les couches et on lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on acidifie à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de la couche organique séchée donne une mousse Jaune qut, uprSi trituration avec de l'éther de pétrole, donne un solide jaune 0,7 g (27 *). EXEMPLE 28 D(-)-alpha-amino-3-thiénylacétamidopénicillanate de pbtalide. On agite un mélange d'acide D(-)-alpha-asino-3-thiényl- acétamidopénicillanique anhydre (11,83 g, 0,033 M) et de triéthylamine (4,73 ml, 0,033 M) dans de l'acétone contenant 1 ffi d'eau (300 ml) à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute à ce stade du bicarbonate de potassium (3,5 g) et du 3bromophtalide (7,10 g, 0,033 M) au sel de pénicilline et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On sépare par filtration le bromhydrate de triéthylamine qui précipite pendant la réaction, et on concentre le filtrat orange-brun sous vide à 50-75 ml et on ajoute à de l'acétate d'éthyle (250 ml). On lave deux fois la couche d'acétate d'éthyle avec des fractions de 150 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 2 * et deux fois avec des fractions de 100 ml d'eau.On mélange la couche organique avec de l'eau (200 ml) et on agite vigoureusement le mélange à pH 2,0 - 2,5 pendant 45 minutes. On sépare l'ester dans la couche d'acétate d'éthyle par relàrgage, par addition de chlorure de sodium, puis on sépare la couche organique et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, on dilue l'acétate d'éthyle avec un même volume d'éther diéthylique, ce qui précipite l'ester sous forme du chlorhydrate amorphe avecun rendement de 42 *, et on lave soigneusement avec de l'éther diéthylique. Titrage à l'hydroxylamine = 90,7 *. C22H22N3S206Cl Calculé : C 50,40 ; H 4,21 ; N 8,03 ; S 12,3 Cl 6,78. Trouvé : C 49,79 ; H 4,16 ; N 7,57 ; S 12,41 Cl 6,71. I.R. (disque de KBr) fortes bandes à 1775 cm 1, 1685 cm-1 1284 cm-1, 1212 cm-1, 1150 cm-1, 975 cm-1. R.M.N. (CD3)2SO/D20 S= = 8,0 - 7,10 (8H.m. aromatiques et COOCH-O-) ; 5,15 (2H.m. protons du bêta-lactame) ; 5,28 (1H, large singulet, proton alpha) ; 4,55 (1H.s. proton C3) ; 1,50 (6H.d. diméthyles géminés). EXEMPLE 29 Ester phtalidique de la cloxacilline (Acide 6-[3-O-chlorophé- nyl-5-méthyl-isoxazole-4-carbamido7pénicillaniqueD. On disperse le sel de sodium de la cloxacilline (14,3 g 0,03 M) dans le diméthylformamide anhydre (400 ml). On ajoute au mélange sous agitation du 3-bromophtalide (6,39 g ; 0,03 M) en une seule fois, et on poursuit la réaction pendant 2 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange résultant dans l'eau glacée on filtre le précipité blanc obtenu, on le lave intensément avec de l'eau, et finalement on le soumet à une lyophilisation, ce qui donne un solide amorphe blanc (15,2 g ; 89 %). Le biochromatogramme indique que le produit est l'ester désiré (Rf 0,95). On purifie encore un petit échantillon du produit par dissolution dans l'éthanol et en versant la solution dans de ltéther de pétrole en excès (40-600C). C27H2207N3SCl, calculé : C 57,20 ; H 3,86 ; N 7,41 ; S 5,59 Cl 6,26 trouvé : C 56,40 ; H 3,99 ; N 7,13 ; S 6,53. R.M.N. ( (CD3)2SO ) # = 8,41 (1H.d. NH CO - changement avec D2O) 4 = 7,84 (4H.m. aromatiques du phtalide) = = 7,60 (1H.s. CO.O CB) X = 7,54 (5H.s aromatiques du phényle) = = 5,44 - 5,80 (2H.m. bêta-lactames) # = 4,55 (îH.s. proton C3) # = 2,68 (3H.s. CH3 sur le cycle isoxazole) = 1,49 (6H.s. diméthyles géminés). I.R. (Nujol) fortes bandes à 1780 cmI, 1670 cm-1, 980 cm-1. EXEMPLE 30 Préparation de l'ester phtalidique de l'acide 6[D(-)-alphaamino-p-phdroxyphénylacétamido]pénicillanique. Méthode On secoue vigoureusement une solution de p-toluènesulfonate de l'acide phtalide-6-amino-pénicillanique (10,4 g 0,02 M) dans l'acétate d'éthyle (500 ml) avec une solution à 2 * de bicarbonate de sodium (314 ml), puis avec de l'eau (225 ml contenant 7 ml de solution à 2 ffi de bicarbonate de sodium). On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer le solvant sous vide, ce qui donne une mousse. On refroidit une suspension du sel de sodium de l'acide alpha-amino-p-hydroxyphénylacétique protégé à I'énamine (5,74 g; 0,04 M) dans l'acétate d'éthyle anhydre (100 ml) à -15 C, tout en agitant. On ajoute de la N-méthylmorpholine (2,07 ml) et du chloroformiate d'éthyle (3,81 ml ; 0,04 M) et on poursuit l'agitation pendant 6 minutes à 1500. On ajoute ensuite une solution glacée de l'ester d'acide 6-amino-pénicillanique dans l'acétate d'éthyle anhydre (100 ml) et on agite le mélange réactionnel de -12 à -14 C pendant 10 minutes, puis à la température ambiante pendant 30 minutes. On lave le mélange réactionnel avec une solution N/2 de bicarbonate de sodium (40 ml), de l'eau (2 x 20 ml) puis on sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium. On sépare le sulfate de magnésium par filtration et on élimine le solvant sous vide, ce qui donne une mousse Jaune. On fait dissoudre la mousse dans l'acétone (80 ml) et l'eau (80 ml). On agite vigoureusement la solution et on ajuste le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 5N. On fait évaporer l'acétone sous vide et on reprend l'extrait aqueux avec de l'acétate d'éthyle (80 ml). On dilue ensuite la couche organique avec de l'éther de pétrole 40-60 (70 ml) et on extrait avec de l'eau à pH 3 (100 ml). On sature les extraits aqueux combinés avec du chlorure de sodium solide et on élimine la couche huileuse supérieure. On fait dissoudre l'huile dans l'iso-propanol (50 ml) et on filtre. On verse ensuite la solution dans de éther en excès, et on sépare le solide résultant et on sèche. Rendement : 1,5 g = 14,0 * - Titrage à l'hydroxylamine : 94,9 *. Le spectre I.R. révèle entre autres les fortes bandes suivantes (suspension pâteuse Nujol) : 985 cm-1, 1220 cm-1, 1315 cm-1, 1685 cm-1, 1760 cm-1 et 1780 cm-1. Spectre R.M.N. dans (CD3)2SO + D20 = = 1,46 (singulet, 6E, diméthyles géminés) # = 4,55 (singulet, 1H, proton C3) j = 5,20 (singulet, 1H, proton alpha) X = 7,20 a 8,00 (bandes multiples, 9H, HO-Ph-CH + aromatiques du phtalide). EXEMPLE 31 Chlorhydrate du DL-alpha-amino-3-thiénylméthylpénicillanate de 5,6-diméthoxyphtalide. On mélange de la D,-alpha-amino-3-thiénylméthylpénicil- line (7,1 g ; 0,02 mole) et de la triéthylamine (2,02 g ; 2,8 ml ; 0,02 mole) avec de l'acétone (140 ml) contenant 1 ffi d'eau. Après agitation de la suspension pendant 30 minutes, on ajoute du bicarbonate de potassium (2 g, 0,02 mole) et 3-bromo-5,6diméthoxyphtalide (5,46 g ; 0,02 mole) et on agite vigoureusement le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On filtre le mélange sur de la Célite et on fait évaporer à la température ambiante à 30 ml environ. On ajoute de l'a- cétate d'éthyle (200 ml) et on lave la solution avec une solution à 2 ffi de bicarbonate de sodium (2 fois avec 40 ml), de l'eau (40 ml), puis on ajoute de l'eau (60 ml) à la couche d'acétate d'éthyle et, en agitant vigoureusement, on maintient le pH à 1,8 par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique SU. On sépare la couche organique, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on verse dans l'éther anhydre. On filtre le solide, on lave et on sèche. On obtient une nouvelle quantité de solide en rendant alcaline la phase aqueuse acide, et on verse une solution propanolique de l'huile résultante dans l'éther. Rendement : 2,5 g - 21,4 %. Titrage à l'hydroxylamine : 106,3 *. Spectre I.R. (disque de KBr) fortes bandes à 1750 cm-1, 1600 -1 1502 cm-1, 1341 cm-1, 1288 cm-1 et 976 cm-1. Spectre R.M.N. (CD3)2SO : @ = 1,51 (6H.m. diméthyles géminés), 3,93 (6H.s. -OCH3), 4,53 (îH.s. proton C3), 5,27 (1E. large s., affinement par changement avec D20, proton alpha du groupe thiénylméthyle), 5,57 (2H.m. bêta-lactames), 7,48 (6H.m. aromatiques de thiényle et du phtalide et proton du phtalide), 9,3 8,7 (4H. bandes diffuses éliminées par changement avec fi20 -COEH- et -NH3+). EXEMPLE 32 Chlorhydrate de 6-[(hexahydro-1H-azépin-1-yl)-méthylèneamino] pénicillanate de phtalide. On fait dissoudre de la N-formylhéxaméthylèneimine (6,35 g) dans de l'éther diéthylique anhydre (200 ml). On ajoute goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (4,25 ml) dans l'éther diéthylique anhydre (30 ml) à la solution éthérée de l'imine et on agite le me lange à 0-5 pendant 30 minutes, et à la température ambiante pendant 6 heures. On recueille le chlorure d'amide précipité et on le lave bien avec de l'éther anhydre, puis on le place immédiatement dans un exsiccateur contenant du P205. On met du tosylate de 6-aminopénicillanate de phtalide (11,44 g ; 0,025 M, préparé par dissociation de Delft de l'ester phtalidique de la pénicilline G comme décrit précédemment) en suspension dans l'acétate d'éthyle (650 ml) sous agitation continue et on refroidit dans un bain de glace. On ajoute une solution de bicarbonate de sodium glacée à 2 ffi (450 ml), on sépare la couche organique et on la secoue avec de l'eau glacée (50C ml) contenant 2 % de bicarbonate de sodium (10 ml), puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, on fait évaporer le solvant sous vide, ce qui donne le 6-aminopénicillanate de phtalide sous forme d'une mousse.On fait dissoudre la mousse dans le chloroforme (75 ml) et on ajoute de la triéthylamine (7,0 ml) entre -300 et -400.C. On ajoute goutt-e à goutte du chlorure de chlorohexaméthylèneiminium (4,8 g ; 0,025 M) dans le chloroforme (35 ml) à une température d'environ -200C. Après repos pendant 30 minutes à -200C, on élève la température à 0 C en 30 minutes. On fait évaporer la solution à siccité sous vide et on agite le résidu avec de l'éther diéthylique (300 mi). On sépare le chlorhydrate de triéthylamine non dissous par filtration et on fait de nouveau évaporer le solvant sous vide, puis on dissout le résidu dans l'isopropanol (25 ml). On refroidit la solution à 0 C tout en agitant et on ajoute une solution 8,5N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol (2,5 mi). Le produit précipite avec un rendement de 46 ffi et on le lave soigneusement avec de l'éther diéthylique anhydre. On reprécipite le produit à partir de méthanol-éther diisopropylique, avec une récupération de 85 ss. Biochromatographie : (1) une seule zone (avec B. Subtilis) à Rf = 0,88 (seulement après pulvérisation avec du chlorure de phénylacétyle) (2) une seule zone (avec E. Coli) à Rf = 0,90 (qui disparate par pulvérisation avec du chlorure de phénylacétyle). I.R. (KBr) fortes bandes à : 2940 cm-1, 1780 cm-1, 1680 cm-1, 1460 cm-1, 1355 cm-1, 1282 cm-1, 1195 cm-1, 1145 cm-1, 985 cm-1, 75 cm-1. R.M.N. ( (CD3)2SO/D2O ) : Y = 7,85 (4H.s. aromatiques du phtalide) ; 7,62 (1H.s. -COO-CH- OCO) ; 5,63 (1H.s. proton C5) 5,10 (îH.m. proton C6) ; 4,78 (1H.s. proton C3) ; 3,68 (4H, large multiplet, 1,64 (14H.m.. diméthyles géminés et protons du cycle azépine). Titrage à l'hydroxylamine : 74,9 %. EXEMPLE 33 (a) Préparation du chlorure de chlorodiméthylformiminium. Méthode On fait dissoudre du chlorure d'oxalyle (6,35 g 0,05 M) en solution dans l'éther anhydre (50 ml) et on ajoute lentement à une solution de diméthylformamide (3,65 g ; 0,05 M) à 0 C. On filtre presque immédiatement le précipité formé et on lave avec de l'éther anhydre. On utilise immédiatement le solide pour la réaction ci-après. (b) Préparation du chlorhydrate de 6-(N,N-diméthylformamidine N')pénicillanate de phtalîde. Méthode On lave soigneusement une solution du p-toluènesulfonate de 6-aminopénicillanate de phtalide (10,40 g ; 0,02 M) dans l'acétate d'éthyle (500 ml) avec une solution à 2 ffi de bicarbonate de sodium (314 ml) et de l'eau (250 ml contenant 7 ml de solution à z % de bicarbonate de sodiu). On sèche sur d sulfa- te de magnésium, on filtre et on élimine le solvant sous vide pour former une mousse. On fait dissoudre la mousse dans le chloroforme (75 ml) et on ajoute de la triéthylamine (6,1 ml) entre -30 et -400C. On ajoute à la solution sous agitation du chlorure de chloro-diméthylformiminium (2,56 g ; 0,02 M) dans le chloroforme 40 ml. On laisse la température s'élever à 0 C en une heure. On fait ensuite évaporer la solution à siccité sous vide et on traite le résidu avec de l'éther (300 ml), puis on filtre. On fait évaporer l'éther sous vide et on dissout la gomme dans l'alcool isopropylique (20 ml). On refroidit la solution à OOC sous agitation et on ajoute de l'acide chlorhydrique 8,5N dans llalcool isopropylique (2 ml). Un solide précipite avec l'éther. Rendement : 1,6 g ; 18,2 *. Biochromatogramme Rf = 0,84 (après pulvérisation) Le spectre I.R. (suspension pâteuse Nuåol) révèle entre autres de fortes bandes à : 760 cm-1, 980 cm-1, 1215 cm-1, 1700 cm-1, 1740 cm-1, et 1780 cm-1. Spectre R.M.N. dans (CD3)2SO + D20 1,50 (doublet, diméthyles géminés) = 3,20 (doublet, N,N-diméthyles) # = 5,21 (doublet, proton C3) = 5,62 (multiplet, protons du bêta-lactame) 4= 7,61 (singulet, CH du phtalide) # = 7,70 - 8,10 (large multiplet, aromatiques du phtalide) EXEMPLE 34 Ester alpha-bêta-bis-phtalidique de la carbénicilline (acide (d) alpha-carboxyphénylacétamidopénicillanique). On disperse le sel disodique de la carbénicilline (6,33 g ; 0,015 M) dans le diméthylformamide (100 ml) à 0 C. On ajoute du 3-bromophtalide (6,39 g ; 0,03 M) en une seule fois à la suspension sous agitation et on laisse réagir pendant encore 30 minutes à OOC, puis pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (1000 ml) et on extrait le diester qui précipite à partir de la solution aqueuse dans l'acétate d'éthyle (250 ml) et on lave avec du bicarbonate de sodium à 2 ffi (2 x 250 ml) et de l'eau (2 x 25C ml), puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtrations, on concentre l'acétate d'éthyle sous vide à 75 ml environ et on ajoute lentement de l'éther diéthylique (100 ml) à la solution d'acétate d'éthyle sous agitation, pour précipiter l'ester diphtalidique sous forme d'un solide blanc amorphe avec un rendement de 85 *. Une recristallisation dans l'éthanol donne le produit sous forme d'un solide cristallin blanc avec un rendement de 69 %. I.R. (disque de KBr) fortes bandes à 1780 cm-1, 1685 cm-1, 1510 cm-1, 1358 cm-1, 1282 cm-1, 1215 cm-1, 1148 cm 1, 975 cm 1, 750 cm-1. R.M.N. ( (CD3)2SO ) D20 : # = 7,83 (8H.s. deux aromatiques du phtalide) ; 7,58 (1H.s. COOCH-) ; 7,50 (1H.s. COOCH-) ; 7,37 (5H.s. aromatiques du phényle) ; -5,50 (2H.s. aromatiques du bêta lactame) ; 5,17 (1H.s. proton du benzyle) ; 4,52 (îH.s. proton C3) ; 1,44 (6H.d. diméthyles géminés). Une seule zone sur le biochromatogramme à Rf = 0,90. C32H26N2O10S : Calculé C 60,95 ; H 4,03 ; N 4,44 ; S 5,08 Trouvé C 60,87 ; H 4,06 ; N 4,37 ; S 5,04 Titrage à l'hydroxylamine : 209,1 *. EXEMPLE 35 Ester alpha, bta-bisphtalidique de 1' acide 6-[D-alpha-carboxy- 3-thiénylacétamido]pénicillanique. On disperse le sel disodique de l'acide D-alpha-carboxy3-thiénylacétamido-pénicillanique (8,3 g ; 0,02 M) dans le diméthylformamide anhydre (100 ml) à 000. On ajoute du 3-bromophtalide (8,52 g ; 0,04 M) en une seule fois à la suspension sous agitation et on laisse réagir pendant encore 30 minutes à OOC, puis pendant 2 heures à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (1000 ml) et on extrait le solide qui précipite immédiatement à partir de la solution aqueuse avec de l'acétate éthyle (250 ml) et on le lave avec du bicarbonate de sodium à 2 ffi (2 x 250 ml) et de l'eau (2 x 250 ml), puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, on concentre l'acétate d'éthyle sous vide à 70 ml environ et on ajoute lentement l'éther diéthylique (100 ml) à la solution sous agitation d'acétate d'éthyle pour précipiter l'ester diphtalidique sous forme d'un solide blanc amorphe avec un rendement de 90 *. La recristallisation dans méthanol donne le produit sous forme d'un solide cristallin blanc avec un rendement de 70 %. I.R. (disque de KBr) fortes bandes à : 1780 cm-1, 1685cm-1. 1510 cm-1, 1358 cm-1, 1282 cm-1, 1215 cm-1, 1148 cm-1, 1050 cm-1, 975 cm-1, 750 cm-1. R.M.N. ( (CD3)2SO/D2O ) X = 7,85 (8H. large singulet, deux aromatiques du phtalide) ; 7,58 - 7,15 (5H.m. aromatiques du thiényle et 2 protons dans un environnement COO CH - O-CO) ; 5,50 (2H.m. protons du beta-lactame) ; 5,28 (1H.s. proton du benzyle); 4,54 (1H.s. proton C3) ; 1,45 (6H.d. diméthyles géminés). Une seule zone sur le biochromatogramme à Rf = 0,90. C30H24N2O10S2 : Calculé C, 56,57 ; H, 3,77 ; N, 4,40 ; S, 10,06 Trouvé C, 56,44 ; H, 3,83 ; X, 4,09 ; S, 9,73 Titrage à l'hydroxylamine : 200,0 *. EXEMPLE 36 Sel composite de l'acide 6[3-(2-chloro-6-fluorophényl)-5-méthyl- isoxa-zole-4-carbamido]pénicillanique (Flucloxacilline) et D(-) alpha-amino-phénylacétamidopénicillanate de phtalide. On mélange une solution du sel de sodium de flucloxacilline (4,76 g ; 0,01 M) dans l'eau (100 ml) avec une solution de D(-)-alpha-amino-phényl-acétamidopénicillanate de phtalide, chlorhydrate, dans l'eau (150 ml), à la température ambiante. Un solide blanc amorphe précipite immédiatement et on le recueille, on le lave soigneusement avec de l'eau froide et on le sèche sur du P205 sous vide, ce qui donne un rendement de 85 * en sel composite. Titrage à l'hydroxylamine : 182,5 *. C43H40N6S2C1F : Calculé C, 55,22 ; H, 4,29 ; N, 9,00 ; S, 6,86 C, 53,56 ; H,- 4,45 ; N, 8,42 ; S, 6,18. I.R. (disque de KBr) fortes bandes à 1780 cm-1, 1670 cm-1. 1600 cm-1, 1500 cm-1, 1285 cm-1, 978 cm-1, 895 cm-1. 1.R.M. ( (CD3)2SO ) D20 # = 7,85 (4H.m. aromatiques du phtalide) ; 7,60 (îH.s. - CO.O CH -) ; 7,52 (3H.s. aromatiques de Fluclox.) ; 7,46 (5H.m. aromatiques du phényle) ; 5,47 (4H.m. protons du bêta-lactame) ; 5,00 (îH.s. proton alpha de la fraction molaire de l'ampicilline) ; 4,53 (1H.s. proton C3 de la fraction molaire de l'ampicilline) ; 4,1? (îH.s. proton C3 de la fraction molaire flucloxacilline) ; 2,71 (3H.s. 5-méthyle de l'isoxazole) ; 1,48 (12H.m. diméthyles géminés). EXEMPLE 37 Sel de Flucloxacilline et 6-[(hexahydro-1H-azépin-1-yl)méthylé- neamino7pénicillanate de phtalide. On mélange une solution aqueuse à 10 * du sel de sodium de Flucloxacilline (4,76 g ; 0,01 M) et une solution aqueuse à 10 * de 6-[(hexahydro-1H-azépin-1-yl)méthyléneamino] pénicillanate de phtalide, sous forme du chlorhydrate (4,93 g 0,01 M), à la température ambiante. Immédiatement, un solide blanc amorphe précipite et on le recueille, on le lave soigneusement avec de l'eau froide, et on le sèche sous vide sur du P205, ce qui donne le sel mixte avec un rendement de 67 *. Le biochromatogramme comporte une zone à Rf = 0,70 (Flucloxacilline) (avant pulvérisation avec du chlorure de phénylacétyle) et deux zones après pulvérisation, une à Rf = 0,89 amidino-ester) et l'autre à Rf = 0,70 (Flucloxacilline). I.R. (Nujol) fortes bandes à : 1775 cm 1, 1675 cm 1, 1460 cm 1, 1378 cm-1, 980 cm-1, 910 cm-1. EXEMPLE 38 7-(2-Thiénylacétamido) céphalosporanate de phtalide (ester de céphalothine). On ajoute du 3-bromophtalide (5,37 g ; 0,025 M) à une suspension sous agitation de 7-(2-thiénylacétamido) céphalosporanate (10,45 g ; 0,025 M) dans le diméthylformamide (75 ml) à 0 et on fait réagir le mélange pendant 30 minutes à OOC, puis pendant encore 1 heure à la température ambiante, et à ce moment on obtient une solution brun clair. On ajoute la solution réactionnelle à de l'eau glacée (environ 1500 ml) et on agite pendant 20 minutes, puis on recueille le solide blanc crémeux qui précipite et on le lave soigneusement avec de l'eau froide, puis on le lyophilise, ce qui donne 10,5 g de poudre amorphe. Le biochromatogramme indique deux zones, une principale à Rf = 0,90 (ester) et l'autre secondaire à Rf = 0,39 (céphalothine inaltérée). Titrage à l'hydroxylamine : 73,6 *. On élimine la céphalothine inaltérée du solide par dissolution dans une quantité minimum d'acétate d'éthyle et lavage deux fois avec du bicarbonate de sodium à 2 * et de l'eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium (anhydre) et on fait évaporer le solvant sous vide, ce qui donne un solide collant, qui se solidifie par trituration avec un mélange d'é te diéthylique et d'éther de pétrole, Eb. 4Q-60 C. Rendement 65 *. Le spectre R.M.N. indique que le constituant principal est l'isomère # 3 avec environ 10-20 % d'isomère d 2. Un échantillon plus pur est obtenu par recristallisation à partir d'isopropanol, bien que la récupération soit seulement de 50 %. Titrage à l'hydroxylamine : 74,1 *. Une seule zone au biochromatogramme à Rf = 0,90. C24H20N2S208 : Calculé : C, 54,49 ; H, 3,79 ; N, 5,29 ; S, 12,10 Trouvé : C, 54,11 ; H, 3,98 ; N, 5,02 ; S, 12,30 R.M.N. ( (CD3)2SO/D20 ) 4 = 9,14 (1H.d. CONH) ; 7,85 (4H.m. aromatiques de phtalide) ; 7,65 (1H.m. COO CH-OCO) ; 7,37 (1H. 6,96 (2H.d. 5,78 (1H.m. protons du bêta lactame#) ; 5,08 (3H,m. proton du bêta-lactame et 3,78 (2H.s. ) ; 3,68 (2H. large singulet ; 2,03 (3H.m. - O-CO CH3) I.R. (XBr) fortes bandes à 3280 cm , 1740 cm , 1655 cm 1620 cm-1, 1425 cm-1, 1405 cm-1, 1370 cm-1, 1350 cm-1, 1240 cm-1, 1030 cm-1, 1020 cm-1, 708 cm-1. EXEMPLE 39 Ester phtalidique du thio-acide de phénoxyméthylpénicilline. Méthode On disperse le sel de potassium de la phénoxyméthylpénicilline (2,1 g ; 0,005 M) dans le diméthylformamide anhydre (25 ml) àla température ambiante. On ajoute à la suspension sous agitation du 3-bromophtalide (1,06 g ; 0,005 M) et on poursuit la réaction pendant 60 minutes). On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (100 ml) et on lave intensément le précipité blanc obtenu avec de l'eau, on filtre et on sèche en employant un appareil de lyophilisation. Rendement 2,25 g (90 %). C24H22O6N2S2 : Calculé : C 57,83 ; H 4,42 ; N 5,62 ; S 12,85 Trouvé : C 57,73 ; H 4,93 ; N 5,51 ; S 12,57 R.M.N. A = 8,83 (1H.d. NHCO changement avec D20) # = @,1 - 7,65 (4H.m. protons aromatiques du phtslide) #= = 7,5 - 6,75 (6H.m. 5 protons phényle + S OH O) S = 5,85 - 5,55 (2H.m. bêta-lactames) 4,65 (2H.s. O CH2) # = 4,55 (îH.d. proton C3) 1,80 - 1,30 (6H.m. diméthyles géminés). I.R. (KBr) fortes bandes à 1778 cm-1, 1690 cm-1, 1285 cm-1 et 970 cm 1. EXEMPLE 40 Préparation de l'ester 2-thiophtalidique de la benzylpénicilli- ne. Méthode On agite une suspension du sel de sodium de la benzylpénicilline (7,12 g ; 0,02 mole) dans le diméthylformamide anhydre (50 ml) à 0 C. On ajoute ensuite en une seule fois du 3bromo-2-thiophtalide (4,58 g ; 0,02 mole) dans le diméthylSor- mamide (20 ml). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on agite pendant encore 2 heures. Après ce laps de temps, on verse dans 2 litres d'eau glacée. On extrait ensuite la phase aqueuse avec du chloroforme (3 x 200 ml). On réunit les extraits dans le chloroforme, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on élimine le solvant sous vide. On reprend la gomme dans le méthanol (100 ml) et on traite avec du charbon de bois. On filtre la solution et on fait évaporer le solvant sous vide.On triture la gomme jau- ne pâle avec de l'éther de pétrole 40-60 et on obtient un solide que l'on sépare par filtration et qu'on sèche. Rendement : 1,3 g ; 13,3 *. Biochromatogramme Rf = 0,95. Le spectre I.R. (suspension pâteuse Nuåol) présente entre autres des bandes à : 908 cm-1, 1240 cm-1, 1650 cm-1, 1690 cml et 1778 cm-1. Spectre R.M.N. dans (CD3)2SO + fi20. # = 1,55 (multiplet, 6H, diméthyles géminés) # = 3,62 (singulet, 2H, Ph-CH2- CONH-) # = 4,68 (doublet, 1H, proton C3) # = 5,55 (singulet, 2H, protons du beta-lactame) # = 7,33 (large bande, 5H, PhCH2CONH-) = = 7,52 (doublet, 1H, CH du phtalide) # = 7,88 (large bande, 4H, protons aromatiques du phtalide). Données analytiques Calculé : C 59,70 ; H 4,57 ; N 5,52 ; S 13,25 Trouvé : C 57,54 ; H 4,69 ; N 5,60 ; S 12,96 C 57,44 ; H 4,58 ; N 5,59 ; S 12,80 EXEMPLE 41 (a) 3-Eromophtalide /-3-bromo-l-(3H)-isobenzofuranone7 On chauffe au reflux du phtalide (10,0 g ; 0,075 mole) et du N-bromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone anhydre (20C ml) en présence d'une quantité calaytique d'alpha-azoisobutyronitrile pendant 3-4 heures. La fin de la réaction est indiquée par la disparition du N-bromosuccinimide de la base du réacteur et par l'accumulation de succinimide à sa partie supérieure. On élimine le succinimide par filtration et on concentre le filtrat sous vide à 15-20 ml.Le refroidissement de ce concentré, suivi d'une filtration, donne 13,0 g (rendement 81 *) de 3-bromophtalide brut, Fp. 75-800C, sous forme d'un solide cristallin blanc. On recristallise-le produit à partir de cyclohexane sous forme de plaquettes incolores, Fp. 78-800G avec une récupération de 95 *. R.N.N. (CCl4) S = 7,67 (4H.m. aromatiques) ; 7,38 (1H.s. CH-). (b) Chlorhydrate de l'ester phtalidique de la D(-)alpha-aminobenzylpénicilline. On mélange de la D(-)alpha-aminobenzylpénicilline anhydre (17,5 g ; 0,05 mole) et de la triéthylamine (7,10 ml 1 équiv.) avec de l'acétone contenant 1 * d'eau (350 ml). Après 30 minutes, on ajoute du bicarbonate de potassium (5 g) et du 3-bromophtalide (10,65 g ; 0,05 mole) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. Après filtration, on concentre le filtrat sous vide à 75 ml environ, on ajoute de l'acétate d'éthyle (500 ml) et on lave la solution résultante avec une solution aqueuse à 2 ffi de bicarbonate de sodium (2 x 100 ml), puis avec de l'eau (2 x 100 ml).On ajoute de l'eau (150 ml) à la solution d'acétate d'éthyle et, tout en agitant vigoureusement, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 1N jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse soit égal à 2,5. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On ajoute ensuite de l'éther au filtrat jaune clair d'acétate d'éthyle jusqu'à ce que la précipitation d'un solide blanc amorphe cesse. On recueille le produit (7,8 g; 28,8 *). On obtient une nouvelle quantité de substance (0,8 g 3,0 *) à partir de la couche aqueuse comme suit. On ajoute à la couche aqueuse du n-butanol (750 ml) et on fait évaporer le mélange résultant sous vide Jusqu a ce que la totalité de l'eau soit éliminée. On verse la solution butanolique résultante dans l'éther (2000 ml) et un précipité amorphe se sépare. Les rendements combinés sont de 31,8 *. Le spectre I.R. (KBr) renferme entre autres de fortes bandes à 1778 cm-1, 1682 cm-1, 1500 cm-1, 1285 cm-1, 1149 cm-1, 978 cm-1, 752 cm-1, 697 cm . R.M.N. ( (CD3)2SO/D2Q ) : s = 7,88 (4H.m. aromatiques du phtalide) ; 7,60 (1H.s. -CO.OCH-) ; 7,48 (5/6H.m. aromatique) 5,50 (2H.m. bêta-lactames) ; 5,16 (1H.s. proton alpha) ; 4,54 (1H.s. proton C3) ; 1,45 (6H.d. diméthyles géminés). On titre la pureté par l'hydroxylamine et la cystéine. Les valeurs obtenues sont 92,4 ffi et 86,5 % respectivement. C24H24O6N3SCl : Calculé : C 55,65 ; H 4,67 ; N 8,11 ; S6,19 Cl 6,84. Trouvé : C 54,49 ; H 4,67 ; N 7,83 ; S 6,20 Cl 5,18. EXEMPLE 42 Chlorhydrate de 6-[D(-)alpha-aminophénylacétamido]pénicillana te de phtalide. Méthode 1 On fait réagir une fine suspension du sel de potassium de l'ampicilline I protégée à l'énamine (25,18 g ; 0,05 M) et du 3-bromo-phtalide (10,65 g ; 0,05 M) dans un mélange 1 : 2 d'acétone/acétate d'éthyle (1500 ml) pendant 24 heures. Après filtration, on lave la couche organique deux fois avec des fractions de 250 ml de bicarbonate de sodium 1N et de saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. L'addition d'éther cristallise l'alpha-aminophénylacétamido-pénicillanate phtalidique protégé à l'énamine (II) avec un rendement de 85 *. R.M.N. ( (CD3)2SO ) : # = 7,86 (4H.m. aromatiques du phtalide); 7,60 (1H.s.CO.O.CH) ; 7,35 (5H.s. aromatiques) ; 5,30 - 5,65 (3H.m. beta-lactames et proton alpha) ; 4,5 (îH.s. proton C3) 4,50 (1H.s. #H) ; 3,56 (3H.s.O-CH3) ; 1,78 (3H.s.CH3#) 1,50 (6H.m. diméthyles géminés). C28H29N3O8S : Calculé : C 59,26 ; H 5,11 ; N 7,40 ; S 5,68 Trouvé : C 58,83 ; H 5,00 ; N 6,89 ; S5,34. Une seule zone sur le biochromatogramme à Rf = 0,95. On élimine le groupe de protection à l'énamine du produit (II) par dissolution de 10 g dans l'acétone aqueuse (250 ml d'eau pour 250 ml d'acétone) et en agitant vigoureusement la solution à pH 2,5 pendant 1 heure. On élimine l'acétone sous vide et on fait dissoudre l'ester (III), qui est séparé de la phase aqueuse par relargage sous forme d'une gomme Jaune collante, dans l'acétate d'éthyle (200 ml) et on lave deux fois avec des fractions de 200 ml de bicarbonate de sodium 1N et de saumure, et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Une addition avec précaution de l'ester anhydre (environ 50 ml) à la couche d'acétate d'éthyle anhydre donne l'ester phtalidique de l'ampicilline sous forme du chlorhydrate à l'état de solide amorphe blanc fin avec un rendement de 80 *. P .M.M. ( (CD3)2SO/D3O ) # = 7;88 (4H.m. aromatioues du nhtali- de) ; 7,60 (îH.s. CO.OOH-) ; 7,48 (5/6H.m. aromatiques) ; 5,50 (2H.m. bêta-lactames) ; 5,16 (îH.s. proton alpha) ; 4,54 (îH.s. proton a3) ; 1,45 (6H.d. diméthyles géminés). Pureté déterminée par titrage à l'hydroxylamine : 110,3 *. Une seule zone sur le biochromatogramme à Rf = 0,85. C24H24N306SCl : Calculé : C 55,65 ; H 4,67 ; N 8,11 ; S 6,19 Trouvé : C 54,60 ; H 4,70 ; N 7,92 ; S 6,40. Méthode 2 : On agite ensemble un mélange d'acétone (250 ml) de D(-)N-méthoxy-carbonylpropén-2-yl-alpha-aminophénylacétate de sodium (30,5 g), de chloroformiate d'éthyle (10,9 ml) et de Nméthylmorpholine (4-6 gouttes) pendant 10-15 minutes à -200 -30 C. On ajoute à cette solution, en une seule fois, une solution de 6-APA (25,4 g) dissous dans l'eau (50 ml) à l'aide de triéthylamine (11,9 g), puis dilué dans l'acétone (150 ml) et refroidi à -?ODG, On agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes sans autre refroidissement et on ajoute en une seule fois une solution de 3-bromophtalide (25 g) dans l'acétone (100 ml), après quoi on poursuit l'agitation pendant encore 5 heures, la température s'élevant entre-temps jusqu'à la température ambiante (230C). On élimine ensuite l'acétone sous vide, après avoir d'abord clarifié le mélange par filtration et on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle (375 ml) et une solution à 2 ffi de bicarbonate de sodium (200 ml). Après agitation pendant un court instant, on sépare les phases et on lave de nouveau la couche organique avec une solution à 2 * de bicarbonate de sodium (200 mI). On ajoute à la solution dans l'acétate d'éthyle ainsi obtenue de l'eau (375 ml) et HCl 2N (60 ml), puis on agite le mélange à la température ambiante (230C) pendant 45 minutes. On ajoute ensuite de l'éther de pétrole (600 ml) et, après un court temps d'agitation, on permet aux phases de se séparer. On Jette la couche organique et on filtre la couche aqueuse avec un peu de charbon décolorant. On ajoute ensuite une quantité de chlorure de sodium suffisante pour saturer le filtrat et, après quelaues minutes d'agitation, on extrait l'huile précipitée avec du chlorure de méthylène (1 x 400 ml, 1 x 100 ml). On réunit ces extraits, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on fait évaporer sous pression réduite à 100 ml environ. On ajoute ensuite rapidement de l'éther (500 ml) sous agitation @u résidu et on agite le précipité résultant pendant 30 minutes environ à la température ambiante. On filtre le produit à la trompe, on lave avec de l'éther (2 x 50 ml) et on sèche pendant 3 heures dans un four à air pulsé à 35-40 .Le produit est identicue à un échantillon authentique de 6[D(-) alpha-aminophénylacétami- do7pénicillanate de phtalide. EXEMPLE 43 On soumet des composés représentatifs préparés selon l'exemple précédent à une expérience pour déterminer leurs ca ractéristiaues d'hydrolyse dans diverses conditions. Les résultats sont indiqués dans les tableaux ci-après. TABLEAU I Produit Pourcentage d'hydrolyse en acide 6 [D(-) alpha-aminophényl-acétamido] de pénicillanique dans l'exemple Acide (pH 2,0) après Tampon aqueux (pH 7,0) Sang humain (pH 7,0) (minutes) après (minutes après (minutes) 3 8 15 25 3 8 15 25 3 8 15 25 7 0 0 0 0 10 15 20 25 48 62 80 82 1 0 0 0 0 0 12 20 34 44 46 62 66 2 0 0 0 0 0 0 18 36 82 88 90 100 4 0 0 0 0 0 0 0 12 36 58 66 72 3 0 0 0 0 26 28 4,8 50 66 70 76 80 5 0 0 10 14 0 10 12 18 28 30 48 52 TABLEAU II Esters de Benzylpénicilline Produit Pourcentage d'hydrolyse en benzylpénicilline à de 37 C dans :: l'exemple Tampon aqueux (pH 7,0) Sang humain (pH 7,0) après (minutes) après (minutes) 3 8 15 25 3 8 15 25 41 0 12 16 34 87 92 100 100 13 0 0 0 0 0 0 16 40 9 0 0 0 0 74 68 66 62 40 0 0 0 0 22 32 38 38 10 0 0 12 22 60 68 78 84 11 0 10 16 28 18 46 52 60 TABLEAU III Esters de phénoxyméthylpénicilline. Produit Pourcentage d'hydrolyse en phénoxyméthylpénicilline à 37 C dans : de l'exemple Acide (pH 2,0) après Tampon aqueux (pH 7,0) Sang humain (pH 7,0) (minutes après (minutes) après (minutes) 3 8 15 25 3 8 15 25 3 8 15 25 39 0 0 0 0 0 0 24 26 68 76 78 80 15 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 40 19 - 10 10 10 0 0 10 12 0 0 0 0 18 34 50 56 52 30 56 60 64 - 58 58 58 TABLEAU IV Esters divers. Produit Pourcentage d'hydrolyse en acide libre père à 37 C dans : de l'exemple Acide (pH 2,0) après Tampon aqueux (pH 7,0) Sang humain (pH 7,0) (minutes) après (minutes) après (minutes) 3 8 15 25 3 8 15 25 3 8 15 25 29 - - - - 0 0 0 0 0 36 60 62 31 0 0 0 0 0 0 14 20 92 90 84 80 38 0 0 0 0 0 0 0 0 39 40 45 48 RlDVENOICATIONS 1. - Composés de formule (I) et sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés de formule (I), renfermant un atome d'azote basique formule dans laquelle X et Y sont identiques ou différents et représentent chacun de l'oxygène ou du soufre Z représente le résidu d'un système cyclique lactone, thiolactone ou dithiolactone, formé par un radical hydrocarboné bivalent linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, dans lequel deux ou plusieurs atomes de carbone sont réunis en un système cyclique carbocyclique ou hétérocyclique R représente de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, aryle ou aralcoyle, ou un substituant fonctionnel A représente'un groupe de formule (II) ou (III) où B représente de I'hydrogène, un groupe acétoxy ou un groupe pyridinium et R1 est un groupe acylamino organique, un groupe de formule (IV) : ou un groupe de formule (V) : dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un groupe alcoyle inférieur, ou bien R2 et R3 considérés conjointement à l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un noyau monocyclique. 2. - Composés de formule (I) et sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés de formule (I), caractérisés en ce que X et Y de la formule (I) sont tous deux de l'oxygène. 3. - Composés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que le groupe A de la formule (I) est un groupe de formule (II) et le groupe R1 de la formule (II) est un groupe acylamino organique. 4. - Composés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que le groupe R1 est un groupe phénylacétamido, phénoxyméthylacétamido, alpha-aminophénylacétamido, alpha-guanidinopara-hydroxyphénylacétamido, alpha-carboxyphénylacétamido, alphasulfophénylacétamido ou alpha-azidophénylacétamido. 5. - Composés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que Z dans la formule (I) est un groupe 1,2-phénylène qui peut porter un ou plusieurs substituants dans le cycle phényle. 6. - Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce oue Z dans la formule (I) est UT groupe de formule 7. - Composés suivant l'une quelconque des revendications srécédentes, caractérisés en ce cue le groupe R dans la formule (I) est un groupe méthyle ou phényle. 8 - Composé choisi dans le groupe comprenant - le 6[D(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanate de 5,6diméthoxy-phtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé - le 6/ D(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanate de 6méthoxyphtalide et les sels d'addition avec des acides pharma ceutiauement acceptables de ce composé - le 6[D(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanate de 6chlorophtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceuticuement acceptables de ce composé - le 6[D(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanate de 4,5,6 triméthoxyphtalide.et les sels d'addition avec des acides phar maceutiquement acceptables de ce composé - le 6[D(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanate de 6bromophtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé - le 6t D(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanate de périnaphtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé - le 6[D(-) alpha-aminophénylacétamido7pénicillanate de 2thiophtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé - le 6LD(-) alpha-aminophénylacétamido]pénicillanate de 3méthylphtalide et les sels addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé - le 6[D(-) alpha-amino-3-thiénylacétamido7pénicillanate de phtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé - le 6/ X,-alpha-amino-3-thiénylacétamido7pénicillanate de 5,6-diméthoxyphtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé 9. - Gomposé choisi dans le groupe comprenant -le 6 phénylacétamido7pénicillanate de 6-nitrophtalide - le 6/ phénylacétamido7pénicillanate de 5,6-diméthyl?hta1ide - le 6/ phénylacétamido7pénicillanate de 6-r'éthoxyphtalide - e le phénylacétamido7pénicillanate de 3-phénylphtalide - le 6[phénylacétamido]pénicillanate de 3-méthylphtalide 10. - Composé choisi dans le groupe comprenant - le 6[phénoxyacétamido]pénicillanate de 3-méthylphtalide - le 6[phénoxyacétamido]pénicillanate de 1-méthyl-isochroman 3-one-1-yle ;; - le 6[phénoxyacétamido]pénicillanate de péri-naphtalide - le 6[phénoxyacétamido]pénicillanate de 3-phény@phtalide - le 6[phénoxyacétamido]pénicillanate de 2-thiophtalide. 11. - Composéchoisi dans le groupe comprenant - le 6[D(-) alpha-guanidino-p-hydroxyphénylacétamido]pénicilla nate de phtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé - le 6[alpha-guanidino-4-hydroxy-3-méthylphénylacétamido]pénicillanate de phtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé - le 6[alpha-guanidino-4-hydroxy-2-méthylphénylacétamido]péni cillanate de phtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé 12. - Composé choisi dans le groupe comprenant - le 6[alpha-sulfo-phénylacétamido]pénicillanate de phtalide et les sels pharrnaceutiquement acceptables de ce composé - le 6[alpha-carboxy-phénylacétamido]pénicillanate de phtalide et les sels pharmaceuticuement acceptables de ce composé - le 6[alpha-carboxy-phénylacétamido]pénicillanate d'alpha, beta-bisphtalide et les sels pharmaceuticuement acceptables de ce compost - le 6[alpha-carboxy-3-thiénylacétamido]pénicillanate d'alpha, bêta-bisphtalide et les sels pharmaceutiquement acceptables de ce compose. 13. - 6[alpha-azido-phénylacétamido]pénicillanate de phtalide. 14. - 6[bêta-amino-bêta-cyclohex-3-ényl-propionamido] pénicillanate de phtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiouement acceptables de ce composé. 15. - 6[3-o-chlorophényl-5-méthyl-isoxazole-4-carbamido]pénicillanate de phtalide. 16. - 6/D(-) alpha-amino-(p-hydroxy-phénylacétamido7 pénicillanate de phtalide et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé. 17. - 6[Hexahydro-1H-azépin-1-yl)-méthyleneamino]péni cillanate de phtalide et sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé. 18. - 6-[N,N-diméthylformamidine-N1) pénicillanate de phtalide et sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé. 19. - 7-(2-2hiénylacétamido) céphalosporanate de phtalide. 20. - Sel composite de l'acide 6/ 3-(2-chloro-6-fluoro- phényl)-5-méthyl-isoxazole-4-carbamido7pénicillanique et de 6[D(-)alpha-amino-phénylacétamido]pénicillanate de phtalide. 21. - Sel composite de l'acide 6/3-(2-chloro-6-fluo- rophényl) -5-méthyl-isoxazole-4-carbamid7pénicillanique et 6/ (hexahydro-1H-azépin-1-yl) méthyleneamino7pénicillanate de phtalide. 22. - 6[2,2-Diméthyl-5-oxo-4-phényl-1-imidazolidinyl] pénicillanate de phtalide.