FR 2337127 A1 19770729 FR 7540104 A 19751230 La présente invention, a la réalisation de laquelle ont participé MM. NEDELEC Lucien, PIERDET André, DUMONT Claude et Madame KANNENGIESSER Marie-Hélène, concerne de nouveaux dérivés du benzocycloheptène et leurs sels, ainsi que le procédé de préparation de ces nouveaux produits. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du benzocycloheptène et leurs sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce qu'ils répondent å la formule générale I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène à l'exception de fluor, ledit atome d'halogène étant en position 1 ou 3 sur le noyau phényle et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, X représente, de prEférence, un atome de chlore ou de brome. Les sels d'addition avec les acides peuvent titre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fuaarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. Parmi les dérivés, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule générale I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R a la signification déjA indiquée. Parmi les dérivés, objet de l'invention, on peut également citer les dérivés répondant la formule générale I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène et R a la signification déjà indiquée. Parmi ces derniers, Qn retient plus particulièrement - Le 7-diméthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one - Le 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir la cyanhydrine de l'acétone de formule II avec un produit de formule III dans laquelle X a la signification déja indiquée, pour obtenir un produit de dans laquelle X a la signification déj indiquée, fait réagir ce dernier avec un glycol de formule V :: HO- (CH ) -OH (V) 2n dans laquelle n représente un nombre entier égal a 2 ou 3, en présence d'un orthoformiate d'alcoyle inférieur et d'un acide arylsulfonique, pour obtenir un produit de formule VI dans laquelle X et n ont la signification déjà indiquée, réduit ce dernier, pour obtenir un produit de formule VII dans laquelle X et n ont la signification déjà indiquée et que - soit on soumet ce dernier l'action du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium, pour obtenir un produit de formule VIII:: dans laquelle X et n ont la signification déjà indiquée, - soit on fait réagir ledit produit de formule VII avec l'acide formique en présence de dicyclohexyl-carbodiimide, pour obtenir un produit de formule IX dans laquelle X et n ont la signification déj indiquée, réduit ledit produit de formule Ix, pour obtenir un produit de formule X: dans laquelle X et n ont la significatiDn déjà indiquée, puis hydrolyse le produit de formule VIII ou le produit de formule X, pour obtenir le produit correspondant de formule I, dans laquelle X a la signification déj indiquée et isole et, si désiré, salifie ce dernier. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus décrit est caractérisé en ce que a) La réaction de la cyanhydrine de l'acétone de formule II avec le produit de formule III est effectuée au sein d'un solvant organique, tel que le méthanol à la température d'ébullition du mélange réactionnel, en présence d'un agent alcalin, tel que le carbonate de potassium b) Le glycol de formule V est l'éthylèneglycol, l'orthoformiate d'alcoyle inférieur est l'orthoformiate d'éthyle et l'acide arylsulfonique, l'acide paratoluène sulfonique c) La réduction du produit de formule VI est effectuée au moyen d'un agent réducteur, tel que l'hydrure d'aluminium-lithium, au sein d'un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne d) La réaction du produit de formule VII avec le formaldéhyde et le cyanoborohydrure de sodium est effectuée à température ambiante au sein d'un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne et en présence d'acétonitrile e) La réaction du produit de formule VII avec l'acide formique, en présence de dicyclohexylcarbodiimide, est effectuée au sein d'un solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle f) La réduction du produit de formule IX est effectuée au moyen d'un agent réducteur, tel que l'hydrure d'aluminium-lithium au sein d'un solvant organique, tel que le tétrahydrofuranne ; g) L'hydrolyse du produit de formule VIII ou du produit de formule X est effectuée au moyen d'un acide minéral ou organique aqueux, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant a la formule I - Les produits de formule IV dans laquelle X a la signification déja indiquée et notamment la 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, la 1 et la 3-chloro 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one - Les produits de formule dans laquelle X et n ont la signification déjà indiquée, B représente un radical cyano, aminométhyl, diméthylaminométhyl, formyl aminométhyl et méthylaminométhyl et notamment le 5,5-éthylènedioxy 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène, le 5,5-éthylènedioxy 7-aminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène, le 5 ,5-éthylènedioxy 7-diméthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène, le 5,5-éthylènedioxy 7-formylaminométhyl 6,7,8, 9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène, le 5,5-éthylènedioxy 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. Les produits de formule III, dans laquelle X ne représente pas un atome d'hydrogène, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être notamment préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on effectue une halogénation, fluoration exceptée, d'un produit de formule XI pour obtenir un produit de formule XII dans laquelle X représente un atome d'halogène, à Irexception du fluor, ledit atome d'halogène étant en position 1 ou 3 sur le noyau phényle, fait réagir ce dernier produit avec du bromure cuivrique, du brome ou un complexe bromé, tel que le perbromure de pyridinium au sein d'un solvant organique, pour obtenir un produit de formule XIII dans laquelle X a la signification déjà indiquée, puis débromhydrate ledit produit de formule XIII, pour obtenir le produit de formule III recherché. Les produits, objet de la présente demande, sont des intermédiaires de synthèse qui peuvent notamment être utilisés pour préparer de nouveaux dérivés de l'aminornéthyl benzocycloheptène, tels que ceux qui figurent dans la demande française déposée ce jour au nom de la demanderesse et ayant pour objet de nouveaux dérivés de l'aminométhyl benzocycloheptène et leurs sels, le procédé de préparation et l'application à titre de médicaments de ces produits. Les produits de la présente demande peuvent notamment etre utilisés pour préparer des produits de formule A dans laquelle X et R ont la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels. Ces produits de formule A peuvent être préparés au départ des produits de formule I, dans laquelle X et R ont la signification déjà indiquée, par un procédé caractérisé en ce que l'on réduit ledit produit de formule I, pour obtenir un produit de formule B puis déshydrate ce dernier, pour obtenir un produit de formule A que l'on peut salifier si désiré. Les produits de formule A possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment des propriétés sur les tests d'activité antidépressive. En raison de ces propriétés, les produits de formule A peuvent être utilisés comme médicaments, notamment dans le traitement des dépressions et de la mélancolie. Un exemple de préparation d'un produit de formule A figure ci-après dans la partie expérimentale. I1 va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : 7-diméthxlaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/benzocycloheptène 5-one Stade A : 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro/5H/ benz~cZc~o~eEtene 5-one: On introduit 84 g de 8,9-dihydro /5H/ benzocycloheptène 5-one dans 1,7 litre de méthanol et 170 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 74 cm3 de cyanhydrine de l'acétone, puis 148 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium. On chauffe au reflux la solution obtenue et maintient ainsi 3 heures. On refroidit, ajoute 1,5 volume d'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium en ajoutant le minimum d'acide acétique pour neutraliser. On réextrait les eaux mères de lavage à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide à 35 - 400C. On obtient 107 g de 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzo cycloheptène 5-one sous forme d'une huile brune. On purifie par chromatographie sur silice, élue avec le mélange cyclohexane-6 acétate d'éthyle-4. on isole 73,8 g.de produit impur que l'on cristallise dans 30 cm3 de 2,2-diméthoxypropane additionné de 60 cm3 d'éther isopropylique. on glace, essore et lave avec le mélange diméthoxypropane-l éther isopropylique-2 et recueille 34,8 g de 7-cyano 6,7t8,9- tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one sous forme de cristaux blancs fondant à 500C. stade B : 5,5-Et~ylenedioxZ 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro/5H/ ~enzo- gycl~hgp~ene : On introduit 15 g de 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one dans 150 cm3 d'éthylène glycol et 15 cm3 d'orthoformiate d'éthyle. On chauffe à 750C sous agitation, puis ajoute 750 mg d'acide paratoluène sulfonique (monohydrate). Après une heure, on introduit rapidement 7,5 cm3 d'orthoformiate d'éthyle. On agite encore deux heures à 750C + 50C, puis refroidit. On ajoute 5 cm3 de triéthylamine, puis 500 cm3 d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On recueille la phase organique obtenue, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et amène à sec sous vide. On recueille 19 g de 5,5-éthylènedioxy 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène sous forme d'une huile brune. Stade C : 5,5-éthylènedioxZ 7-aminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro/5H/ benzocyclohetène On introduit 17,25 g de 5,5-éthylènedioxy 7-cyano 6,7,8,9tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 172 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à environ O C et ajoute, sous agitation, en 40 minutes environ, 4,3 g d'hydrure d'aluminium lithium. On agite pendant deux heures en laissant la température revenir à 20-250C, puis refroidit à nouveau à O C -+ 50C et introduit, goutte à goutte, sans dépasser + 150C, 70 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium et 70 cm3 d'eau distillée. On filtre, recueille le filtrat et extrait à l'acétate d'éthyle. On décante la phase aqueuse et lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium. Les eaux de lavage sont réextraites à l'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et distillées à sec sous vide à 40 C. On isole 16,7 g de 5,5-éthylênedioxy 7-aminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène sous forme d'une huile jaune. Stade D : 5,~-~thylenedioxy 7-diméthlaminméthyl 6,7,8,9-tétra- hydre /5H/ benzocycloheptène : /5H/benzocycloheptène On introduit 14 g de 5,5-éthylènedioxy 7-aminométhyl 6,7,8,9tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 280 cm3 d'acétonitrile et 70 cm3 de tétrahydrofuranne. Sous agitation et sous gaz inerte, on ajoute 60,5 g de formaldéhyde en solution aqueuse à 30 %, puis rapidement 11,35 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite en maintenant à 20 - 230C. Après 35 minutes, on ajoute de l'eau, puis extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium et distille à sec à 400C. On recueille 17,25 g de 5,5-éthylènedioxy 7-diméthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène sous forme d'une huile brune. Stade E : 7-diméthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahZdro /5H/ benzocyclo heptane 5-one On introduit 11,1 g de 5,5-éthylenedioxy 7-diméthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 110 cm3 d'acide acétique à 70 %. On chauffe à 750C t 50C en 40 minutes et maintient ainsi pendant 4 heures 30 minutes sous agitation et sous gaz inerte. On glace et précipite la solution ainsi obtenue lentement dans 500 cm3 d'eau saturée en bicarbonate de sodium. On ajuste le pH à 8 par addition de bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, puis à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec. On isole 8,95 g de 7-diméthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one sous forme d'une huile jaune. Exemple 2 : 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one Stade A : 5,5-éthylènedioxy 7-formZlaminométhyl 6,7,8, 9-tétrahydro L5H/ ben2ocyc-hepè- On introduit 18,65 g de 5,5-éthylènedioxy 7-aminométhyl 6,7, 8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène (préparé au stade C de l'exemple 1) dans 615 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 33,1 g de dicyclohexylcarbodiimide, refroidit à OOC - +50C. A cette température, sous agitation et sous gaz inerte, en 20 minutes environ, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 7,38 g d'acide formique pur dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle. On rince avec 5 cm3 d'acétate d'éthyle et agite 45 minutes à 0o - +50C sous azote. On filtre l'urée, recueille le filtrat, le lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide. On isole 28,1 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-8 benzène-2 triéthylamine-l. On isole finalement 19,6 g de 5,5-éthylènedioxy 7-formylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. F = 1350C. Analyse : C15H19N03 Calculé : C % 68,94 H % 7,32 N % 5,35 Trouvé : C % 69,2 H % 7,1 N % 5,3 stade B : 5,5-éthylènediox1 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro trahdro /5H/benzocyc loheptène On introduit 14,2 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 425 cm3 de tétrahydrofuranne, agite la suspension sous gaz inerte, refroidit à une température inférieure à + 50C et ajoute en 15 minutes, une solution de 19,6 g de 5,5-éthylènedioxy 7-formylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 196 cm3 de tétrahydrofuranne. On chauffe au reflux et maintient ainsi 3 heures 30. On glace et ajoute lentement entre + 5 et + 200C, 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et 40 cm3 d'eau distillée. On filtre, recueille le filtrat, le lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, puis sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous vide. On isole 18,42 g de 5,5-éthylènedioxy 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène sous forme d'une résine orangée. Stade C : 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro/5H/ benzocyclo- heEtene 5-one On introduit 18,42 g de 5,5-éthylènedioxy 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 184 cm3 d'acide acétique a 70 %. On chauffe à 80 C sous agitation et sous gaz inerte et maintient 4 heures dans ces conditions. On glace et ajoute, goutte à goutte, à + 50C - + 15 C, 250 cm3 d'une solution concentrée d'ammoniaque 220B. On extrait à l'acétate d'éthyle, recueille la phase organique, la lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide. On isole 15,4 g de produit brut que l'on purifie sur une colonne de silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-8 benzène-2 triéthylamine-l. On recueille finalement 13,4 g de 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one sous forme d'une résine incolore. Exemple 3 : La 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, décrite à l'exemple 2 a notamment été utilisée pour préparer le chlorhydrate de 7-méthylaminométhyl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène en opérant de la manière suivante Stade A : 5-hydroxy 7-methylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro/5H/ benzocycloheptène : On introduit 6,2 g de 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one (obtenue à l'exemple 2) dans 88 cm3 de tétrahydrofuranne puis, à une température voisine de + 50C et en 45 minutes environ, 2,59 g d'hydrure d'aluminium lithium. On agite deux heures en laissant revenir à température ambiante. On glace et hydrolyse à O C en ajoutant en 45 minutes environ, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, puis 20 cm3 d'eau. On filtre, lave le filtre avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave le filtrat à l'eau 1/2 saturée de chlorure de sodium, recueille la phase organique, seche sur sulfate de sodium et distille à sec. On obtient 5,53 g de produit brut que l'on reprend dans 30 cm3 d'éther isopropylique. Après empâtage, glaçage, essorage et lavage à l'éther isopropylique, on isole 3,137 g de 5-hydroxy 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9tétrahydro /5H/ benzocycloheptène sous forme d'un solide cristallisé blanc fondant à 1450C. stade B : 7-méthlaminometyl 6,7-dShydro 11/ benzocycloheptène et son chlorhydrate : 1) Préparation de la base On introduit 3,9 g de 5-hydroxy 7-méthylaminométhyl 6,7,8,9tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 39 cm3 de dioxanne. On porte à 1100C environ et ajoute 7,8 cm3 d'acide sulfurique N/2. On agite 15 minutes au reflux, sous gaz inerte, refroidit rapidement et amène le pH de la solution à une valeur > 10 en ajoutant de l'ammoniaque llN. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, puis à l'eau saturée en chlorure de sodium. On extrait les eaux de lavage à l'acétate d'éthyle, joint les phases organiques, les sèche sur sulfate de sodium et amène à sec sous vide. On isole 3,647 g d'une huile orangée que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-8 benzene-2 triéthylamine-l. On recueille finalement 3,273 g de 7-méthylaminométhyl 6,7dihydro /5H/ benzocycloheptène sous forme d'une huile jaune. 2) Préparation du chlorhybrate : du chlorhydrate On dissout 2,44 g de 7-méthylaminométhyl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptene dans 300 cm3 d'éther éthylique. On ajoute, goutte à goutte, sous agitation, une solution d'éther éthylique saturée d'acide chlorhydrique. On essore le produit obtenu, lave à l'éther, sèche sous vide et recristallise dans l'isopropanol. On recueille 2,658 g de chlorhydrate de 7-méthylaminométhyl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène sous forme de cristaux blancs. F = 2280C. Analyse : C13H18C1N = 223,73 Calculé : C % 69,78 H % 8,10 N % 6,26 C1 % 15,84 Trouvé : 69,7 8,3 6,2 15,9 REVEND ICATI ON S 1. A titre de produits industrielS nouveaux, les produits de formule IV : dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène à l'exception de fluor, ledit atome d'halogène étant en position 1 ou 3 sur le noyau phényle. 2. La 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptene 5-one. 3. La 1- et la 3-chloro 7-cyano 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one. 4. Procédé de préparation des produits, tels que définis par la formule IV de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la cyanhydrine de l'acétone de formule II : avec un produit de formule III dans laquelle X a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule IV dans laquelle X a la signification déjà indiquée.