FR 2355841 A1 19780120 FR 7706751 A 19770308 La présente invention concerne un procédé pour la production de dérivés de 5-fluorouracile ayant la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et un groupe 2-tétrahydrôfuryle Les dérivés de 5-fluorouracile ayant la formule (I) sont utiles comme médicaments et comme intermédiaires pour la préparation de médicaments. On savait, en particulier que le N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fîuorouracile (R = H dans la formule I) ' était un agent antinéoplastique oral présentant une faible toxicité, et que le N1,N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile (R = 2-tétrahydrofuryle dans la formule (I)) était un intermédiaire pour la préparation de N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile. Jusqutà maintenant, on connaissait les procédés suivants pour produir les composés 5-fluorouracile ayant la formule (I). (a) Le procédé de mise en réaction d'un sel de mercure du 5-fluorouracile avec du 2-chlorotétrahydrofuranne a basse température (Hiller et coll. Dokl. Akad, Nauk. USSR 176, [2] , 332 (1967)). (b) Le procédé de mise en réaction de 2,4-bis(triméthylsilyD-5-fluorouracile avec du 2-chlorotétrahydrofuranne (Brevet anglais nO 1 168 391). (c) Le procédé de mise en réaction de 2,4-bis(triméthylsily1)-5-fluorouracile avec un--2-alcoxytétrahydrofuranne ou un 2-acyloxytétrahydrofuranne et de traite- ment de N1,N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile résultant par un acide pour former le N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile. (Publication des brevets japonais non examinés Nos. 503841/1975 et 105674/1975). (d) Le procédé de mise en réaction d'un sel de métal alcalin de 5-fluorou.acile avec du 2-chlorotétrahydrofuranne dans un solvant organique polaire (Publicatio du brevet japonais non examiné nO 8282/1976). (e) Le procédé de mise en réaction dlun sel de métal alcalin de 5-fluorouracile avec un 2-alcoxytétrahydrofuranne ou un 2-acyloxytétrahydrofuranne dans un solvant organique polaire (Publication du brevet japonais non examiné n" 127981/ 1974). (f) Le procédé d'introduction d'HCl gazeux dans la solution du 2,3-dihydrofuranne dans le dichlorométhane, et de mise en réaction du produit résultant avec du 2,4-bis(triméthylsilyl)-5-fluorouracile (Brevet belge n" 830215). Ces procédés connus présentent toutefois les inconvénients suivants, et ne cor.viennent pas en tant que procédé industriel. Dans les procédés (a), (b), (d), le 2-chlorotétrahydrofuranne est particulièrement instable et la manipulation du composé est difficile, et on doit utiliser de l'acide chlorhydrique, au cours de la fabrication, et on ne peut-donc pas facilement maintenir la sécurité de l'opération et le rendement est habituellement bas. Dans les procédés (b), (c), (f),il faut utiliser un réactif silylant cher pour la fabrication du matériau de départ, cela nécessite une étape supplémentaire et un gaz actif comme l'ammoniac est engendré au cours de la réaction, et on ne peut donc pas maintenir facilement la sécurité de l'opération. Dans les procédés (c), (e), le rendement est trop bas. L'étape de fabrication de 2-alcoxy ou de 2-acyloxy-tétrahydrofuranne est une réaction très exothermique et on ne peut donc pas maintenir facilement la sécurité de l'opéra- tion. Dans le procédé (f), le rendement est relativement élevé, il faut toutefois utiliser une grande quantité d'acide chlorhydrique pour la réaction. La réaction est une réaction très exothermique, mais il est nécessaire de l'effectuer a basse température comme entre - 5 et + 5"C. te réglage de la réaction n' est donc pas facile et on ne peut pas maintenir facilement la sécurité de l'opération. D'après l'art antérieur (a), on ne pouvait pas obtenir un produit condensé en faisant réagir directement un uracile substitué avec le 2,3-dihydrofuranne. Dans C.W. Noell et Coîl ; J. Heterocyclic Chem. 3,5, (1966), on a noté la même chose. On a cru qu'il était impossible de produire des dérivés de 5-fluorouracile par réaction directe d'un uracile substitué avec le 2,3-dihydrofuranne. La demanderesse a étudié la réactivité des uraciles 5-halogénosubstitués en detail et a trouvé que la réaction d'un uracile 5-halogénosubstitué avec le 2-3-dihydrofuranne aboutit de façon surprenante dans un solvant aprotique polaire en chauffant sous pression. La présente invention a pour objet de donner un nouveau procédé pour la production de dérivés de 5-f luorouracile par la mise en réaction directe du 5-fluorouracile avec le 2,3-dihydrofuranne, sans les inconvenients cités précédemment. La présente invention a encore pour objet de donner un procédé amélioré pour la production de dérivés de 5-fluorouracile, qui présente des avantages économiques. On comprendra les autres objets de l'invention, d'après la description qui suit. On a atteind les objets de la présente invention en produisant des dérivés de 5-fluorouracile de formule (I) en faisant réagir du 5-fluorouracile avec une quantité de 2,3-dihydrofuranne supérieure à la quantité équimolaire dans un solvant aprotique polaire a une température comprise entre 50 et 1600C, sous des conditions d'autovaporisation ou sous pression plus élevée. Les solvants aprotiques polaires qui conviennent comprennent le diéth éther, l'acétone, la méthyléthyl cétone, le N-N-dimé thylf ormamide, le N,N-diméthylacétamide, la tétraméthylurée, l'hexaméthylphosphoramide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, le nitro méthane, le nitroéthane, le dichlorométhane, lé dichloroéthane, le chloroforme, la triéthylamine, la N-méthylmorphorine, la pyridine, l' -picoline, la ss-pi coline, la la -picoline, la lutidine, la quinoleine, l'isoquinoleine, la pyrimi- dine, la pyrazine, la N,N-diméthylaniline, etc... Il est préférable d'utiliser le N,N-diméthylformamide, le N,N-dimethy acétamide, la tétraméthylurée, lthexamethyl phosphoramide, l'acétonitrile, le nitrométhane, la pyridine, l'6 Pour la réalisation de l'invention, il est préférable d'utiliser un excès de 2,3-dihydrofuranne par rapport au 5-fluorouracile, bien qu'un grand excès de 2,3-dihydrofuranne ne soit pas économique et soit désavantageux En conséquence, on emploie une quantité de 2,3-dihydrofuranne supérieure a I mole, de préférence de 1 à 10 moles, mieux encore de 2 à 5 moles pour 1 mole de ;- fluorouracile. On effectue la réaction à une température comprise entre 50 C et 1600C, de préférence entre 100 C et 1600C, et mieux encore entre 1200C et 1500C Le 2,3-dihydrofuranne est vaporisé au-dessus de 600C, et on effectue habituellement la réaction de l'invention dans un autoclave, sous les condition d'autovaporisation ou sous pression plus élevée. Lorsquton effectue la réaction sous pression atmosphérique, on n'obtient pas la réaction voulue. il est donc important d'effectuer la réaction sous pression d'autovaporisation ou sous pression plus élevée. Le temps de réaction dépend du type de solvant, de la temperature,etc et varie habituellement entre 5 et 100 heures et de préférence entre 5 et 48 heures. On donnera les formes optimum de l'invention. On effectue la réaction en chargeant plus d'une mole, de préférence de I à 10 moles, mieux encore de 2 à 5 moles de 2,3-dihydrofuranne pour 1 mole de 5-fluorouracile et un solvant aprotique polaire conrje le X,N-dimethylforma- mide, le N,N-dimethylacetamide, la tétraméthylurée, l'hexaméthylphosphoramide, l'acétonitrile, le nitromêthane, la pyridine, l'c(-picoline, la 23-picoline, la g-picoline et la lutidine etc., plus particulièrement le N,N-diméthylforma mide, le N,N-diméthylacétamide, la pyridine, f' a( -picoline, la)3 -picoline, la Y d-picoline etc. dans un autoclave et en chauffant le mélange, à une tempé- rature comprise de préférence entre 100 et 1600C, mieux encore entre 120.et 150 C pendant une durée de 5 à 48 heures. Après la réaction, on peut facilement séparer le produit voulu du mélange de réaction par les procédés classiques de séparation et de purification, comme l'extraction par un solvant, la cristallisation, la chromatographie sur colonne, etc. Si cela est nécessaire, on les modifie comme on le veut. Pour séparer ie N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile (R = H dans la formule (f, on distille le solvant du milieu de réaction et on dissout le residu dans un solvant qui ne dissout pas le 5-fluorouacile comme le chloroforme, le dchloroéthane, et on sépare (par filtration), le 5-fluorouracile insoluble qui n'a pas réagi , et ensuite on distille le solvant chloroforme dichloréthane, et on recristallise le résidu à partir d'un solvant pour le N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile comme ltethanol, ou'on ajoute un milieu qui ne dissout pas le N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile, comme le benzène, l'éther etc., pour précipiter ses cristaux.On peut facilement obtenir les composés voulus par filtration. Pour séparer le N1 > N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile (R -2 tétrahydrofuranne dans la formule (I)), on dissout le résidu obtenu par distillation du solvant du milieu de réaction dans un solvant comme le diéthyléther pour le N1,N3-bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracile et on recristallise le composé ou on le purifie par chromatographie sur colonne en utilisant un gel de silice, (moyen de développement : mélange de chloroforme et d'acétone = 8 : 1 (V/V) on mélange de benzène, d'acétate d'éthyle et d'acétone : 2 : 1 : 1 (V/V)), et on recristallise le produit dans l'éther etc... Selon le procédé de l'invention on traite le N1,N3-bis(2-tétrahydro- furyl)-5-fluorouracile (R = 2-tetrahydrofuryl dans la formule (I)), dans un solvant inerte, en présence d'un acide à température ambiante, pendant une courte durée (supérieure à 5 mn, de préférence supérieure à 15mn ) pour le transformer facilement en N1(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile. On peut utiliser comme solvants inertes pour le traitement acide, des solvants inertes qui dissolvent le N1 N1,N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluoroura- cile et l'acide, bien qu'il ne soit pas souhaitable de provoquer une réaction desavantageuse avec le composé. Des solvants qui conviennent, comprennent le benzène, le toluène, le diéthyléther, le chloroforme, le dichlorométhane, le methanol, l'éthanol etc... Des acides qui conviennent, comprennent des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ; des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide trifluoroacetique, l'acide p-toluène sulfurique, et les acides de Lewis comme l'ethérate trifluorure de bore etc. il est préférable d'utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, ou l'éthérate trifluorure de bore. La durée du traitement est supérieure à 5mn, de préférence supérieure à 15 mn, mais elle ne doit pas être supérieure 24 heures, à cause du faible rendement, et pour des raisons d'économie. Selon le procédé de l'invention, il est possible d'appliquer le trait ment acide non seulement au N1,N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracîle séparé mais aussi au milieu de réaction contenant le N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluoro- uracile. Selon le procédé de l'invention, on peut singulierement raccourcir les étapes pour la production du N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile, et on peut utiliser des matières premières économiques et les conditions de réaction sont relativement modérées et le rendement est singulierement élevé et le cout de la production peut être singulièrement réduit, d'une façon avantageuse. L'invention sera encore illustrée par certains exemples Exemple 1 On a chauffé dans un tube scellé, 780 mg (6 m mole) de 5-fluorouracil 1,26 g (18 mmole) de 2,3-dihydrofuranne et 10 mol de pyridine à 100 C pendant 19 heures. On a distillé la pyridine du milieu de réaction sous pression réduit et on a dissout le résidu dans du chloroforme et on a séparé le 5-fluorouracile insoluble qui n'avait pas réagit (294 mg) par filtration et on a distillé le chloroforme du filtrat. On a fait recristalliser le résidu t1,298 g) dans de l'éthanol pour obtenir 473 g de cristaux de N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluoro- uracile. On a encore fait recristalliser le produit dans de l'éthanol pour obtenir du N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile pur, ayant un point de fusion de 166 à 1680C. Le spectre infra rouge du produit était parfaitement identique à celui du composé standard. Analyse élémentaire (C8HgN203F) C H N Calculé (%) 48,00 4,53 13,99 Trouvé (z) 48,07 4,63 14,09 Exemple 2 On a chauffé dans un tube scellé, 780 mg (6 m mole) de 5-fluorouraci: 1,26 g (18 m mole) de 2,3-dihydrofuranne et 5 ml de N,N-diméthylformamide à IOOOC pendant 20 heures. On a distillé le N,N-diméthylformamide du milieu de réaction sous pression réduite. On a dissout le résidu dans du chloroforme et on a séparé le 5-fluorouracile insoluble qui n'avait pas réagit (509 mg) par filtration et on a distillé le chloroforme du filtrat.On a fait recristalliser le résidu dans de l'éthanol pour obtenir 382,2 mg de cristaux de N1-(2-tétrahy- drofuryl)-5-iluorouracile. On a encore fait recristalliser le produit dans de l'éthanol pour obtenir du N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile ayant un point de fusion de 166 à 1680C. Le spectre infra rouge du produit était parfaitement identique à celui du composé standard. Exemple 3 On a chauffé dans un tube scellé, 1,04 g (8 m mole) de 5-fluorouracile, 1,68 g (24 m mole) de 2,3-dihydrofuranne et 5 ml de pyridine à 1350C pendant 20 heures. On a distillé la pyridine du milieu de réaction sous-pression réduite. On a mélangé le résidu avec 10 ml de toluène et 1,0 ml d'acide trifluoroacétique et on a agité le mélange une nuit à température ambiante. On a distillé le tolue- ne et l'acide trifluoroacétiqteet ona lavé le résidu à l'éther pour obtenir 1,49 g de cristaux blancs de Nl-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracile ayant un point de fusion de 154 à 1570C. On fait recristalliser le produit dans de l'éthanol pour obtenir du N1r(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile ayant un point de fusion de 166 à 1680C. Exemple 4 On a chauffé dans un tube scellé 1 1,04 g (8 m mole) de 5-fluorouracile, 1,68 g (24 m mole) de 2,3-dihydrofuranne et 5 ml de N,N-diméthylformamide à 135cC pendant 20 heures. On a distillé le N,N-diméthylformamide du milieu de réaction sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne, en utilisant une colonne de gel de silice (mélange de chloroforme et d'acétone = 8 : 1 (V/V) comme moyen de développement) pour obtenir 865 mg de Nl,N3-bis-(2-tétrahy- drofuryl)-5-fluorouracile et 800 mg de N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile. On a fait recristalliser le premier produit dans de l'éther pour obtenir du Nl,N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile pur ayant un point de fusion de 99 à 1010C. Analyse élémentaire (C12Hl5r7204F) C H N Calculé (Z) 53,33 5,59 10,36 Trouvé (%) 53,10 5,52 10,22 On a fait recristalliser le dernier produit, dans de l'éthanol pour obtenir un produit purifié ayant un point de fusion de 166 à 1680C. Exemple 5 Selon le procédé de l'exemple 4, on a effectué la réaction en utilisant 5 ml de5-picoline au lieu de N, N-diméthylformamide et en chauffant le mélange à une température de 140 à 145"C pendant 22 heures dans le tube scellé pour obtenir 645 mg de N1,N3-bis(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracile et 983 mg de N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile. On a fait recristalliser le premier produit dans de l'éther pour obte nir du N1,N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile ayant un point de fusion de 99 à îOl0C. On a fait recristalliser le dernier produit dans de l'éthanol pour obtenir du N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile pur ayant un point de fusion de 166 à 168"C. Exemple 6 Selon le procédé de l'exemple 4, on a effectue la réaction en utilisant 5 ml d'hexaméthyl phosphoramide au lieu de N,N-diméthylformamide et en chauffant le mélange à une température de 140 à 1450C dans le tube scellé pendant 22 heures pour obtenir 328 mg de N1,N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluoroura- cile et 818 mg de N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile. Exemple 7 Selon le procédé de l'exemple 4, on a effectué la réaction en utilisant 5 ml de N,N-diméthylacétamide au lieu de N > N-diméthylformamide, et en chau fant le mélange à une température de 135 à 140 C pendant 23 heures dans un tube scellé pourJobtenir 882 mg de N1,N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile et 827 mg de N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile. Exemple 8 On a chauffé dans un tube scelle, 1,04 g (8 m mole) de 5-fluorouracil 2,8 g (40 m mole) de 2,3-dihydrofuranne et 5 ml de pyridine à 100 C pendant 90 heures. Après la réaction, on a distillé la pyridine du milieu de réaction sous pression réduite. On a mélangé le résidu avec 0,5 ml de toluène et 0,5 ml diacide trifluoroacétique, et on a agité le mélange une nuit à température ambiante, et on a ensuite distillé le toluène et l'acide trifluoracétique. On a lavé le résidu à l'éther pour obtenir 1,53 g de N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluoro uracileayant un point de fusion. de 153,5 à 157,5 C. On a fait recristalliser le produit dans de l'éthanol pour obtenir du N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile pur, ayant un point de fusion de 166 à 168"C. Exemple 9 On a distillé la pyridine du mélange de réaction de l'exemple 3, sous pression réduite. On a mélangé le résidu avec 2,8 ml d'éthanol et 1,2 ml d'acide acétique et on a chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures, et on a ensuit te distillé l'éthanol et l'acide acétique sous pression réduite. On a lavé le résidu à l'éther pour obtenir 1,44 g de cristaux blancs de N 1-(2-tétrahydrofury: -5-fluorouracile ayant un point de fusion de 158,5 à 16100. On a fait recristalliser le produit dans de l'éthanol pour obtenir du N1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracile pur ayant un point de fusion de 166 à 1680C. Exemple 10 un a distillé la pyridine du milieu de réaction de l'exemple 3, sous pression réduite. On a dissout le résidu dans 4 ml de méthanol et 4 ml de métha nol-HCl-2,5N, que l'on a refroidit avec de la glace, et on l'a ajouté à la solution de méthanol. On a agité le mélange 1 heure à température ambiante et on a distillé le solvant sous pression réduite et on a lave le résidu à l'éther pour obtenir 1,52 g de N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile ayant un point de fusion de 151,5 à 156,5 C. On a fait recristalliser le produit dans de l'éthanol pour obtenir du N,-(2-tétrahydrofuryl) N1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracile ayant un point de fusion de 166 à 168 C. Exemple Il On a distillé la pyridine du mélange de réaction de l'exemple 3, sous pression réduite. On a dissout le résidu dans 4 ml de dichlorométhane, On a ajoute une solution préparée en saturant 8 ml de dichlorométhane refroidi, par de l'HCl gazeux, à la solution et on a agité le mélange 15 minutes de 0 C à -S > Cet on a ensuite distillé le dichlorométhane sous pression reduite et on a lavé le résidu à l'éther pour obtenir 1,50 g de N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile ayant un point de fusion de 152,5 à 156,50C. On a recristalliser le produit dans de l'éthanol pour obtenir du N1-(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile pur ayant un point de fusion de 166 à 1680C. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivées de 5-fluorouracile ayant la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène- ou un groupe -2-tétrahydrofury caractérisé en ce qu'il comprend la mise en réaction d'une quantité de 2,3-dihydrofuranne supérieure à la quantité équimolaire avec du 5-fluorouracile dans un solvant aprotique polaire à une température comprise entre 50 et 1600C sous des conditions d'autovaporisation ou sous pression plus élevée. 2. Procédé de préparation de dérivés de 5-fluorouracile selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit solvant aprotique polaire est choisi dans un groupe constitué par le diéthyléther, l'acétone, la méthyléthyl céton le N-N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, la tétraméthylurée, l'vexa methyl phosphoramide, le diméthylsulfoxyde, le sulfolane, le tétrahydrofurann le dioxanne,l'acétonitrile, le nitrométhane, le nitroéthane, le dichlorométhan le dichloroéthane, le chloroforme, la triéthylamine, la N-méthylmorphorine, la pyridine, l'&alpha;-picoline la ss-picoline, la &gamma;;-picoline, la lutidine, la quinoleIne,l'isoquinolelne,la pyrimidine, la pyrazine et la N,Ndiméthylaniline, et en ce qu'on effectue la réaction à une température compris entre 100 et 1600C pendant une durée de 5 à 100 heures. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un autoclave pendant une durée de 5 à 48 heures, à une température comprise entre 120 et 150 C. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est choisi dans le groupe constitué par la tétraméthylurée, lthexamnthylphos- phoramide, le N,N-diméthylformamide, le N,N'-diméthylacétamide, l'acétonitrile, le nitrométhane, la pyridine, l'&alpha;-picoline, la ss-picoline, la &gamma;-picoline et la lutidine. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est choisi dans le groupe constitué par la pyridine, l'o(-picoline, la ss- picholine, la Y -picoline, le N,N-dimêthylformamide et le N,N-dimothylacetamid 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport t lairédu 2,3-dihydrofuranne au 5-f luorouracil est de 2 à 5 et en ce que ledit solvant est choisi dans le groupe constitué par le N,N-diméthylformamide > le N,N-diméthylacétamide, la pyridine, l'G(-picoline, laj3 -picoline, et la 7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu-'on traite le milieu de réaction dans un solvant inerte en présence d'un acide pour transformer le composé N1,N3-bis(2-tétrahydrofuryl)-5-fluorouracile en N1-(2-tétrahy- drofuryl) -5-fluorouracile.