FR 2348205 A1 19771110 FR 7611111 A 19760415 La dibenzo Cb,f oxazépine-1,4 est un agent susceptible d'avoir un développement intéressant dans le domaine du maintien de l'ordre public. Ce composé qui possède des propriétés sternutatoire, irritante et lacrymogène est en voie de détrôner les produits analogues existants sur le marché, par rapport auxquels il présente de nombreux avantages - mare de siouritX beaucoup plus grande, -- effets secondaires limités; - ne provoque pas de lésions irréversibles, - bonne dispersion, - grande stabilité à la conservation. R. Higginbottom et M. Suschitzky dans J. Chem. Soc. 1962, pages 2367-70, ont décrit la synthèse de la dibenzo [b,f] oxazépine-1,4 par cyclisation du type Bischler-Napieralski du o-formylaminodiphényléther au moyen d'acide polyphosphorique avec chauffage à 150-160 C pendant trois heures et sous agitation Toutefois, un tel procédé est laborieux à mettre en oeuvre et; de plus, les résultats obtenus par ces auteurs ne sont pas reproductibles et,si par hasard on obtient le produit, Ctest toujours en quantités très faibles et variables. Le demandeur a découvert qu'en partant du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde en protégeant le groupement aldéhyde par cétalisation, en réduisant ensuite le groupement nitro en groupement amino, et en libérant finalement le groupement aldéhyde par décétalisation, il est possible d'obtenir la dibenzo [b,f] oxazépine-1,4 avec un rendement extrêmement intéressant et avec une pureté satisfaisante. La présente invention a donc pour objet un procédé pour la préparation de la dibenzo [b,f] oxazépine-1,4 à l'échelle industrielle; un tel procédé comporte les étapes suivantes a) cétalisation du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde au moyen d'un composé choisi dans le groupe comprenant les alcane-diols inférieurs et les orthoformiates d'alkyle inférieur, le terme "alkyle inférieur" désignant un radical ayant un à six atomes de carbone, à chaînedroite ou ramifiée, pour former le dérivé nitro-2' cétal correspondant; b) réduction du nitro-2' cétal en dérivé amino-2 cétal correspondant, et c) hydrolyse acide du amino-2' cétal pour obtenir la dibenzo [b,f] oxazépine-1,4 que l'on isole. Le schéma réactionnel est le suivant avec l'orthoformiate de méthyle comme agent de cétalisation t La cétalisation peut être effectuée avec un rendement quantitatif au moyen d'un diol tel que l'éthylèneglycol, le butanediol-2,3, le propanediol-1,2, en présence d'un catalyseur acide notamment l'acide p-toluènesulfonique, dans un solvant hydrocarbure aromatique en particulier le benzène, le toluène, le xylène, avec distillation azéotropique de l'eau. La cétalisation peut également être réalisée au moyen d'un orthoformiate d'alkyle inférieur, notamment l'orthoformiate de méthyle ou lrorthoformiate d'éthyle dans l'alcanol inférieur correspondant, en l'occurrence le méthanol ou Méthanol respectivement. La réduction du nits létal en dérivé amino cétal correspondant peut être une réduction chimique en milieu neutre par le zinc en présence de chlorure de calcium dans un mélange éthanol-eau, à reflux du mélange; le rendement d'une telle réaction est sensiblement quantitatif. La réduction peut également être une réduction catalytique par de l'hydrogène sous pression en présence d'oxyde de platine ou de palladium sur support de charbon) ou de nickel Raney dans un alcanol inférieur notamment l'éthanol et l'isopropanol, à la température ambiante. Le rendement d'une telle réaction est quantitatif. L'hydrolyse de l'amino cétal est avantageusement une hydrolyse douce, au moyen d'un acide halogéno acétique, notamment l'acide trichloracétique, l'acide trifluoroacétique dans un solvant non hydroxylé miscible à l'eau notamment le dioxanne; le tétrahydrofuranne, à la température ambiante. Le rendement d'une telle hydrolyse est excellent (environ 93%). On isole finalement la dibenzo [b > fi oxazépine-1,4 soit par entraînement à la vapeur et dans ce cas on ltobtient à 11état très pur avec un rendement atteignant 93$ soit par extraction au Kumagawa au moyen d'un hydrocarbure aliphatique ou alicyclique à bas poids moléculaire, ou un mélange de ces hydrocarbures,.par exemple l'éther de pétrole, le cyclohexane et dans ce cas la mise en oeuvre est nettement plus simple et le produit désiré est obtenu avec un rendement de 88% environ et une pureté très satisfaisante. On décrit l'invention dans les exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1 (a) (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde. C13H9N04 PM = 243 Dans un ballon de 2 litres, on introduit successivement 122 g (1 mole) d'aldéhyde salicylique, 315 g (2 moles) de nitro-2 chlorobenzène, 138 g (1 mole) de carbonate de potassium et 400 cm de diméthyl- formamide (DMF). L'ensemble est chauffé à reflux sous bonne agitation pendant 2 heures. Isolement par distillation Le mélange réactionnel refroidi est filtré sur de la célite et le solide est lavé à l'acétone. Les solvants sont évaporés et le résidu 3 3 est repris par 1000 cm d'éther et 250 cm de benzène puis lavé avec lOOOcm3 d'eau et successivement 2 fois 500 cm d'eau. La phase organique est séchée sur MgS04 et le solvant est évaporé. La distillation fractionnée du résidu conduit à une première fraction de nitro-2 chlorobenzène n'ayant pas réagi pratiquement pur : 150 g, Eb : 60-2"C/0,04 mm Hg, puis au (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde : 186,6 g (76,5%), Eb : 160-2"C/0,04 mm Hg, F = 77-80C; Isolement par cristallisation Après 1 heure et demie de chauffage à reflux, on ajoute du noir animal. Le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à 700C, filtré sur 3 de la célite et le résidu solide est lavé avec 100 cm de DMF. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est traité comme précédemment (reprise par un mélange éther-benzène, lavage à l'eau, séchage et évaporation du solvant). Le(nitro-2'phénoxy)-2 benzaldéhyde cristallise au repos. Les cristaux sont repris à chaud avec 100 cm3 d'éther diisopropylique, essorés après refroidissement et lavés avec un mélange éther diisopropylique-hexane 7/3. On isole 143 g (59%) de (nitro-2'phénoxy)-2 benzaldéhyde, F = 73-40C. (b) Cétal diméthylique du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde C13H15NO5 PM = 289 3 Dans un ballon de 500 cm on introduit successivement 3 48 > 6 g (0,2 mole) de (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde, lOO cm de méthanol, 3 25,5 g (0,24 mole) (soit 20% d'excès) d'orthoformiate de méthyle et l cm d'acide chlorhydrique concentré. La réaction est légèrement exothermique. Après 3 heures d'agitation magnétique à la température ambiante, la réaction est terminée. Le mélange réactionnel est alcalinisé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.leméthard est évaporé, le résidu repris par un mélange benzène-éther et lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché et évaporé. On isole 57,2 g (99/0) de cétal diméthylique brut qui se présente sous la forme d'une huile jaune pâle directement utilisable dans l'étape suivante. Par distillation (Eb : 171-3 C/0,1 mm Hg), on obtient le produit pur avec un rendement de 86%. Spectre RMN : (CDC1R) référence interne triméthylsilane (TMS) 60 NEz H(a) aromatique doublet de doublet à 7,93 ppm H(b) aromatiques multiplet centré à 7,27 ppm H(c) H singulet à 5,66 ppm H(d) (2-OCH3) singulet à 3,31 ppm (rotation libre du méthoxy) (c) Cétal diméthylique du (amino-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde C15H17N03 PM = 259 Dans un ballon de 1 litre, muni d'un agitateur mécanique, 3' on introduit successivement 40 g de chlorure de calcium, 160 cm d'eau, 3 160 g de zinc en poudre et 240 cm d'éthanol absolu. La température du mélange est de 35"C. On ajoute ensuite goutte à goutte 57,2 g (0,198 mole) 3 de cétal nitré préparé ci-dessus en (b) en solution dans 80 cm d'éthanol. La température s'élève progressivement avec l'addition du produit et atteint le reflux de l'éthanol à la fin de l'addition. Après 3 heures de reflux, le mélange réactionnel refroidi est filtré sur de la célite (celle-ci est lavée 2 fois à l'éthanol). Après évaporation du solvant, le résidu est repris par un mélange benzène-éther, lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium, séché et évaporé. On obtient 49,8 g (97%) d'amino cétal désiré qui cristallise au repos. Spectre RMN (CDCl3) référence interne TMS 60 Maz H(a) (2-OCH3) singulet à 3,36 ppm (rotation libre des méthoxy) H(b) (-NH2) pic large à 3,94 ppm H(c) (C-H) benzylique singulet à 5,80 ppm H(d) (aromatiques) multiplet de 6,7 à 7,8 ppm (d) Dibenzo [b,f] j oxazépine-1,4 Dans un ballon de 1 litre, on introduit 49,8 g (0,192 mole) 3 obtenu ci-dessus en (c), 240 tm 3 d'amino-cétal obtenu ci-dessus en (c), 240 cm de dioxanne, 60 cm d'eau et 1 cm3 d'acide trifluoroacétique. On maintient le mélange sous agitation magnétique pendant une nuit.La réaction terminée, on isole la dibenzo [b,f] f3 oxazépine-1,4 selon l'une des deux méthodes suivantes Première méthode Au mélange réactionnel brun foncé, on ajoute la quantité nécessaire d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à pH alcalin, puis évapore le solvant. Le résidu est repris avec un mélange benzène-éther; la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et évaporée (38,6 g). La dibenzo [b,f] oxazépine-1,4 cristallise au refroidissement. On la purifie par extraction au Kumagawa par l'éther de pétrole (Eb. 40-600C). Après extraction et évaporation du solvant, on obtient 34,6 g (88,7/v) d'une huile qui est reprise avec 0,5 volume de cyclohexane. Les cristaux formés sont essorés et séchés : 34;5 g (88%) F : 71-2 C. Deuxième méthode On isole la dibenzo [b > f j oxazépine-1,4 par entraînement à la vapeur comme suit Au mélange réactionnel brun foncé, on ajoute la quantité nécessaire d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à pH alcalin, puis on évapore le solvant, et le résidu est entraîné à la vapeur. Le produit obtenu avec un rendement brut (93,5%) est cristallisé dans 0,5 volume de cyclohexane, F = 72-30C (88,5%). Spectre RMN : (CDCl3) référence interne TMS 60 MEIz H(a) H singulet 8,44 ppm H(b) aromatique multiplet centré à 7,14 ppm. Exemple 2 Ethylène cétal du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde 15 15 5 PM = 287 3 Dans un ballon de 500 cm , on introduit 63,4 g (0,4 mole) de nitro-2 chlorobenzène, 24,4 g (0,2 mole) d'aldéhyde salicylique, 28 g 3 0,2 mole) de carbonate de potassium et 100 cm de DMF. Après 3 heures de chauffage à reflux, le mélange réactionnel est refroidi, additionné de 3 100 cm d'acétone et filtrésurdelacélite. Après évaporation du filtrat, le résidu est repris avec un mélange benzène-éther; la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et évaporée. Le résidu précédent est cétalisé directement en présence de 15 g (0,24 mole) d'éthylèneglycol, 1 g d'acide para-toluène sulfonique 3 et 500 cm de benzène. Lorsque la quantité théorique d'eau a été distillée, on neutralise avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et évaporée.' Le résidu obtenu est ensuite distillé sous pression réduite; Eb : 191-3 C/O,1 1 mm Hg pour conduire à 41,8 g (73%) d'éthylène cétal du (nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde. Spectre RMN (cdc13) référence interne TMS 60 MHz H(a)(O-CH2-CH2-O) multiplet à 4 ppm H(b) (C-H. benzylique) singulet à 6;14 ppm H(c) (H en 0- de N02) 7,91 ppm H(d) (aromatiques) multiplet de 6,8 à 7,8 ppm Ethylène cetal du (amino-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde C15H15NO3 PM = 257 On dispose dans un autoclave 57,4 g (0,2 mole) du nitro 3 cétal obtenu comme précédemment, 500 cm d'éthanol absolu et 1 g d'oxyde de platine.L'hydrogénation est effectuée à température ambiante sous une pression d'hydrogène de 4 kg. Après cessation d'absorption d'hydrogène, le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé. On isole ainsi 48,8 g (0,19 mole) (95%) d'amino cétal directement utilisable pour l'opération ultérieure. Spectre RMN (CDCl3) référence interne TMS - 60 MHz H(a) H(a)(O-CH2-CH2-O) multiplet à 4,05 ppm H(b) (C-H benzylique) singulet à 6,30 ppm H(c) (NH2) pic mobile à 3,95 ppm H(d) (aromatiques) multiplet de 6,67 A 7,62 ppm. Dibenzo [b,fj oxazépine-1,4 Dans un ballon de 1 litre, on introduit 48,8 g (0,19 mole) 3 3 3 d'amino cétal obtenu ci-dessus, 450 cm de dioxanne, 45 cm d'eau et 1 cm d'acide trifluoroacétique. On maintient le mélange sous agitation pendant une nuit. Au mélange réactionnel brun foncé, on ajoute la quantité nécessaire d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à un pH alcalin, puis évapore le solvant. Le résidu est repris avec un mélange benzèneéther; la phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et évaporée; la dibenzo [b > fj oxazépine-1,4 cristallise au refroidissement. On purifie par extraction au Kumagawa par l'éther de pétrole (Eb : 40600C). Après extraction et évaporation du solvant, on obtient le produit brut sous la forme d'une huile qui est reprise avec 0,5 volume de cyclohexane. Les cristaux formés sont essorés et séchés : 31,2 g (80%); F = 72-3 C. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de la dibenzo[b,fj oxazépine-1,4 caractérisé en ce qutil comporte les étapes suivantes a) - cétalisation du(nitro-2' phénoxy)-2 benzaldéhyde au moyen d'un composé choisi dans le groupe comprenant les alcane-diols infé rieurs et les orthoformiates d'alkyle inférieur, le terme "alkyle inférieur" désignant un radical ayant 1 à 6 atomes de carbone, à channe droite ou ramifiée, pour former le dérivé nitro-2' cétal correspondant b) - réduction du nitro-2' cétal en dérivé amino-2' cétal correspon dans, et c) - hydrolyse acide du amino-2' cétal pour obtenir la dibenzo[b,f] oxazépine-1,4 que l'on isole. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la cétalisation est effectuée au moyen brun diol en présence d'un catalyseur acide dans un solvant hydrocarbure aromatique avec distilla tihn azéotropique de l'eau. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le diol est l'éthylèneglycol, le catalyseur acide est l'acide p-toluène sulfonique et l'hydrocarbure aromatique est le benzène, le toluène ou le xylène. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la cétalisation est réalisée au moyen d'un orthoformiate d'alkyle inférieur dans l'alcanol inférieur correspondant. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que I'orthoformiate d'alkyle inférieur, est l'orthoformiate de méthyle et l'alcanol est le méthanol. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction du nitro cétal en dérivé amino cétal correspondant est une réduction chimique en milieu neutre par le zinc en présence de chlorure de calcium dans un mélange éthanol-eau, à reflux du mélange réactionnel. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction du nitro cétal en dérivé amino cétal correspondant est une réduction catalytique par de l'hydrogène sous pression en présence d'oxyde de platine ou de palladium surcharton, ou de nickel Raney dans un alcanol inférieur et à la température ambiante. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse de 1'amino cétal est une hydrolyse douce au moyen d'un acide halogénoacétique dans un solvant non hydroxylé miscible à liteau, à la température ambiante. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide halogénoacétique est l'acide trifluoracétique et le solvant non hydroxylé est le dioxanne. 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on isole la dibenzo[b,f] oxazépine-1,4 par entrainement à la vapeur. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on isole la dibenzo[b,f] oxazépine-1,4 par extraction au moyen d'un hydrocarbure aliphatique ou alicyclique à bas poids moléculaire ou un mélange de ces hydrocarbures. 12. Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que l'extraction se fait dans un extracteur de Kumagawa au moyen de éther de pétrole.