FR 2342726 A1 19770930 FR 7611362 A 19760416 La présente invention est relative a de nouvelles compositions anti-hyperlipidémie contenant un ingrédient actif qui abaisse les concentrations des lipides dans le plasma, ainsi qu'un procédé de production d'une activité anti-hyperlipidémie en administrant des quantités efficaces mais non toxiques de l'ingrédient en question des sujets hyperlipidémdques. De manière plus spécifique, l'ingrédient actif utilisé dans les compositions et les procédés conformes a l'invention est l'acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophé- noxyacétique qui répond à la formule de structure suivante FORMULE 1 ou un sel de métal alcalin de l'acide précité, par exemple de sel de sodium ou le sel de potassium, ou un sel d'addition non toxique pharmaceutiquement acceptable de cet acide formé avec une base, par exemple le sel avec la pipérazine ou la (trthydroxyméthyl) méthylamine. Cet acide et sa préparation sont décrits dans le brevet des E.U.A. N0 3.758.506. De façon générale, le 2,3-dichloranisole est condensé avec du chlorure d'acide thiophène-2-carboxylique, en présence de chlorure d'aluminium, puis la cétone ainsi obtenue est déméthylée et l'hydroxycétone est mise en réaction avec un ester de l'acide chloracétique, de façon à obtenir le produit après hydrolyse de l'ester. Le composé en question est décrit comme possédant une activité diurétique. Les concentrations anormales des lipides dans le plasma sont une cause partielle des coronaro-cardio-pathies et, par con séquant, la réduction des taux élevés de lipides dans le plasma constitue un but souhaitable au cours du traitement a long terme de telles maladies. L'activité anti-hyperlipidémie de l'acide 4 (2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxyacétique ou de ses sels peut être aisément démontrée chez des rats auxquels on a administre le composé par la voie orale en une dose de 300 mg/kg/jour pendant 14 jours. Le matin du quinzième jour, les animaux reçoivent le composé a raison de 150 mg/kg, 30 minutes avant de les sacrifier. Les animaux sont anesthésiés et saignés par ponction cardiaque. Les Les foies sont enlevés, tamponnés, pesés et homogénéisés. Les reins sont excisés, décapsulés et pesés.On analyse les acides gras exempts de plasma et on détermine les teneurs du plasma et du foie en triglycérides et en cholestérol selon des procédés classiques. Les résultats de l'essai de l'acide 4-(2-thénoyl)-2,3dichlorophénoxyacétique réalisé de la manière décrite ci-dessus sont rassemblés dans le tableau I ci-après. En comparaison de témoins, le composé soumis à l'essai a entraîné une diminution importante du gain de poids du corps, le poids des reins n'étant pas affecté et celui du foie augmenté. Les teneurs du plasma en triglycérides étaient nettement réduites mais les concentrations du cholestérol dans le plasma n'étaient pas affectées de manière importante et on n'a pas non plus décelé d'effets notables sur les acides gras libres. Les concentrations des lipides dans le foie sont exprimées en mg/g de foie humide et en mg/foie. Le composé testé n'avait pas d'effet sur le cholestérol hépatique, exprimé en mg/g de foie, cependant le cholestérol hépatique total était augmenté.La concentration des triglycérides dans le foie était remarquablement réduite, mais les triglycérides hépatiques totaux n'étaient pas affectés. Au cours d'études cliniques sur l'être humain, on a constaté que l'acide 4- (2-thénoyl) -2,3-dichlorophénoxyacétique diminuait les taux des triglycérides dans le sérum à la dose quotidienne orale de IOOO mg, après 6 semaines d'administration. Les compositions anti-hyperlipidémie conformes à la présente invention se préparent sous la forme de doses unitaires classiques en incorporant de l'acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxyacétique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, en une quantité non toxique mais suffisant à produire une activité antihyperlipidémie dans le sujet à traiter, à un excipient pharmaceutique , non toxique selon des procédés bien connus. De préférence, les compositions conformes à l'invention contiennent l'ingrédient actif en une quantité active mais non toxique variant d'environ 100 mg à environ 500 mg par dose unitaire. L'excipient pharmaceutique utilisé peut être, par exemple, un solide ou un liquide. Comme exemples d'excipients solides, on peut citer le lactose, la terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. Comme exemples d'excipients liquides, on peut citer le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'eau et analogues. TABLEAU I Effet de l'acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxyacétique sur le gain de poids du corps, le poids du foie, le poids des rems et les concentrations des lipides dans le plasma et le foie Point terminal Témoin Composé Gomme adra- 150 mg/kg gante 0,5% Poids du corps initial (g) 196 + 7 193 + 6 Poids du corps final) (g) 286 + 13 268 + 10** Gain de poids du corps (g) 90 + 11 74 + 6*** Poids du foie (g) 11,8 # 1,1 13,8 # (+17%) Poids des reins 2,1 + 0,2 2,1 + 0,1 NS Lipides du plasma Chloestérol mg/100 ml 64 + 13 61 + 5 NS - (-5%) Triglycérides mg/100 ml 77 # 33 35 # 15** (-54%) Acides gras libres Eq/lit 338 + 106 287 # 116 NS (-33%) Lipides hépatioues Cholestérol mg/g foie 2,9 + 0,1 2,8 + 0,4 NS Cholestérol mg/foie 33,8 # 3,2 38,1 # 5,4* (+13%) Triglycérides mg/g foie 5,0 # 0,7 3,9 # 0,5*** (-22%) Triglycérides mg/g foie 58,8 # 11,0 53,8 # 9,0 NS (-8%) NS = Sans signification *P#0,05; **P#0,01; ***P#0,001 per comparaison au groups témoin. Les valeurs sont X + D.S. Les valeurs entre parenthèses représentent des % de changement par rapport aux témoins. 10 anomaux par groupe. De manière similaire, l'excipient ou le diluant peuvent comprendre n'importe quelle matière retardatrice de la libération de la substance active bien connue des pharmaciens, comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seule ou en mélange à une cire. On peut se servir de diverses formes pharmaceutiques pour administrer les composés conformes à I'invention. Ainsi, si l'on fait appel à un excipient solide, on peut présenter la préparation sous la forme de comprimés, l'introduire dans une capsule en gélatine dure sous la forme d'une poudre ou de granules ou encore on peut présenter la préparation sous la forme de pastilles ou de comprimés à sucer. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites mais fluctue, de préférence, d'environ 25 mg à environ 1 g. Si l'on utilise un excipient liquide, la préparation peut se présenter sous la forme d'un sirop, |une émulsion, d'une capsule en gélatine molle, d'un liquide stérile injectable, tel qu'introduit dans une ampoule, ou d'une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Le procédé conforme à la présente invention est caractérisé en ce que l'on-administre par la voie interne à un sujet ayant besoin d'une activité anti-hyperlipidémie, c'est-S-dire un sujet hyperlipidémique, de l'acide 4- (2-thénoyl) -2, 3-d1.chlorophénoxyacétique ou un de ses sels, habituellement combiné à un excipient pharmaceutique, en une quantité non toxique suffisant à produire une activité antihyperlipidémie. On administre l'ingrédient actif, de préférence, sous la forme d'uné dose unitaire, en une quantité non toxique variant d'environ 100 mg à environ 500 mg de composé de formule I. L'administration peut s'effectuer par la voie orale ou parentérale, la voie orale étant préférée. On peut avantageusement administrer des doses égales de 2 à 4 fois par jour, la dose quotidienne variant d'environ 200 mg à environ 2000 mg. Lorsque l'on met le procédé susmentionné en oeuvre, on obtient une activité anti-hyperlipidémie associée à un minimul d'buffets secondaires. Les préparations pharmaceutiques conformes à l'invention sont obtenues par mise en oeuvre de techniques classiques bien connues des pharmaciens, comprenant le mélange, la granulation et, au besoin, la compression, ou encore diverses opérations de mélange et de dissolution des ingrédients selon qu'il convient au produit final souhaité. La portée de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques comprenant de l'acide 4-(2-thênoyl)- 2,3-dichlorophénoxyacétique ou un de ses sels, tels que décrits plus haut, en combinaison avec un second ingrédient thérapeutiquement actif utilisé pour traiter une maladie dont l'hyperlipidémie est une composante importante, ce second agent utilisé pour traiter la maladie ou l'état anormal ne réduisant pas les taux de lipides du plasma du sujet traité, ou avec un second agent anti-hyperlipidémie. Les maladies que l'on peut traiter par le second ingrédient thérapeutiquement actif et des seconds ingrédients que l'on peut utiliser en combinaison avec l'ingrédient actif conforme a la présente invention, sont les suivants 1.Hypertension avec hyperlipidémie associée a) substances médicamenteuses agissant sur le système nerveux sympatique afférent, (1) agents bloquant les nerfs ganglionnaires, tels que la guanéthidine, (2) substances médicamenteuses actives sur le système nerveux central, comme l'alpha méthyldopa, la phéntolamine ou la yohimbine et agents bloquant les nerfs alpha-adrénergiques, tels que la phénoxybenzamine, (3) substances médicamenteuses actives sur le système nerveux périphérique et le système nerveux central, comme la réserpine et agents bloquant les nerfs bêta-adrénergiques, comme le propanolol, -b) substances médicamenteuses agissant sur les muscles lisses des artérioles, comme l'hydralazine ou le diazoxyde, 2.Diabète associé à de l'hyperlipidémie agents hypoglycémiques, comme le tolbutamide, le chlorpropamide ou laphénformine. 3. Hyperuricémie associée à de l'hyperlipidémie agents tels que l'allopurinol, le probénacide ou la sulfimpyrazine. 4. Hyperlipidémie agents tels que cholestyramine, nicotinamide ou acide para-aminosalicylique. 5. Hyperlipidémie provoquée par des agents contraceptifs administrés par la voie orale, comme le noréthynodrel, la noréthindrone et son acétate, l'acétate de médroxyprogestérone, le diacétate d'éthynodiol, le mestranol ou l'ethinyl-oestradiol. 6. Oedèmes traités par des substances diurétiques ménageant le potassium, telles que la spironolactone ou le triamtérène, ou hypertension traitée par une substance diurétique comme la chlorthalidone. Les associations contiendront, par dose unitaire, la me- me quantité d'acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxyacétique ou d'un de ses sels que celle indiquée plus haut, à savoir, d'environ 100 mg à environ 500 mg. La quantité du second ingrédient actif correspondra à la dose indiquée pour cet ingrédient dans l'ouvrage "Physicians Desk Reference" 28e édition, 1974.Comme exemples spécifiques d'associations, on peut citer les suivants Acide 4-(2-thénoyl)-2,3- Second ingrédient Indication dichlorophénoxyacétique actif 100 mg à 500 mg allopurinol hyperuricémie 100 mg à 300 mg avec hyperlipidémie 100 mg à 500 mg cholestyramine hyperlipidémie 4g 100 mg à 500 mg alpha-méthyldopa hypertension 250 mg avec hyperlipidémie 100 mg à 500 mg chlorthalidone hypertension 50 mq à 100 mg avec hyperlipidemie 100 mg à 500 mg réserpine hypertension 0,1 mg à 1 mg avec hyperlipidémie 100 mg à 500 mg triamtérène oedème avec 25 mg à 100 mg hyperlipidémie Les exemples qui suivent illustrent la préparation de compositions à activité anti-hyperlipidémie et des associations conformes à la présente invention. Ingrédient s mg/comprimé Acide 4- (2-thénoyl)-2,3-dichloro- phénoxyacétique 250 Amidon de mars 30 Polyvinyl-pyrrolidone 12 Amidon de mais 16 Stéarate de magnésium 3 On mélange intimement les deux premiers ingrédients et on les granule à l'aide d'une solution à 20% p/v de polyvinyl pyrrolidone dans de l'eau. On fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 4,76 mm, de façon à faire directement tomber les granules sur des plateaux de séchage. On sèche ces granules à 500C et on les mélange au stéarate de magnésium et à l'amidon de maïs résiduel et on comprime le tout de façon à obtenir des comprimés. On administre les comprimes trois fois par jour à un sujet hyperlipidémi- que. Ingrédients mg/capeule Acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxyacétique 500 Stéarate de magnésium 2 Lactose 50 On tamise les ingrédients susmentionnés à travers un tamis à mailles de 0,42 mm, on les mélange et on les introduit dans des capsules en gélatine dure n O. On administre les capsules deux fois par jour à un sujet hyperlipidémique. Ingrédients mg/comprimé Acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxyacétique 250 Amidon 30 Povidone 12 Triamériène 25 Amidon 16 Primojel 12,5 Stéarate de magnésium 3 On mélange intimement les deux premiers ingrédients et on les granule avec une solution à 25 p/v de Povidone dans de l'eau. On fait passer la masse humide à travers un tamis à mailles de 4,76 mm de façon b faire arriver les granules sur des plateaux. On sèche les granules à 500C et on les fait passer à travers un tamis à mailles de 2,0 mm. On mélange le triamtérène, le Primojel, le stéarate de magnésium et 1' amidon résiduel, après passage à travers un tamis à mailles de 0,42 mm, à la matière granulée et on procède à la compression de façon à obtenir des comprimés. On administre un ou deux comprimés à un sujet oedémateux, une ou deux fois par jour. Une association ayant un effet diurétique particulièrement intéressante suivant l'invention contient, par dose unitaire, de l'acide -(2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxyacétique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, em une quantité active mais non toxique d' environ 100 à 500 mg et d'environ 25 à 100 mg de triamtérène. Cette association est également intéressante comme composition hypotensive. Il est préférable que la composition contienne un rapport dudit acide phénoxyacétique à triamtérène de 10/i. Ces compositions de combinaison ont un effet de synergie sur l'excrétion du sodium, augmentant ainsi la quantité de sodium excrétée au-dessus des réponses obtenues par les ingrédients considérés individuellement, à des doses comparables. L'effet de synergie est mis en évidence par ltessaichez le rat carencé en Na qui mesure l'effet salidiurétique et kalidiurétique chez le rat ayant été soumis à un régime carencé en Na pendant 4 jours, puis qu'on a fait jeuner pendant une nuit et auquel on a ensuite administré une surcharge en eau et du chlorure de sodium fournissant 10 mg de Na par rat. On recueille l'urine pendant 6 heures et on dose Na et K . Les résultats de 2 essaisdistinets sont rapportés au tableau Il. Dans l'essai # 73075, les rats recevant 15 et 30 mg/kg, p.o., de triamtérène, excrètent à peu près la même quantité de sodium (3s31 et 3,04 mg en moyenne par groupe de 8). Avec 150 et 300 mg/kg po. d' acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxyacétique ("acide phénoxyacétique"), la quantité de sodium excrétée est moindre qu'avec le triamt4- rêne (0,61 et 1,71 mg). Lorsqu'on associe les deux composés, aux doses faibles et élevées, il y a effet de synergie sur l'exerétion du sodium.L'association de 15 mg/kg de triamtérène et 150 mg/kg d'acide phénoxyacétique provoque une excrétion du sodium de 5,14 mg. L'as se- ciation des doses plus élevées, soit 30 mg/kg de triamtérène et 300 mg/kg d'acide phénoxyacétique, élève l'excrétion du sodium à 10,18 mg. Cette valeur est très supérieure à celle obtenue lorsque les constituants sont utilisés individuellement à ces doses. L'association a également pour effet d'abaisser l'excrétion du potassium et d'élever le rapport Na/K. Lorsqu'on utilise le triamtérène ou l'acide phénoxyacétique seul, le rapport Na/K ne s'élève pas au-dessus de 1,93. L' association, aux doses faibles et élevées, élève respectivement ces valeurs à 3,41 et 9,03. Dans l'essai A TABLEAU II Essai chez le rat carencé en sodium Acide -(2-thénoyl)-2,3-dihclorophénoxyacétique + Triamtérène Dose Sodium Potassium Rapport Substances actives p.o. excrété excrété Na/K (mg/kg) (mg) * (mg) * Essai #73075 Témoin --- 0,13 3,99 0,6 Triamtérène 15 331xx 2,88 1,93 30 3,04xx 4,18 1,23 Acide phénoxyacétique 150 0,61 3,07 0,34 300 1,71 8,88 0,32 Triamtérène ) 15 ) + +) 5,14** 2,59 3,41** Acide phénoxyacétique 150) Triamtérène 30) + +) 10,18** 1,91 9,03** Acide phénoxyacétique 300) Essai #92475 Témoin ~~~ 0,25 2,37 0,18 Triamtérène 15 2,91= 2,13 2,32 30 4,88= 2,35 3,48xx Acide phénoxyacétique 150 0,78 2,17 0,64 300 1,18 5,17 0,39 Triamtérène ) 15) + ) +) 5,79## 1,82 5,32## Acide phénoxyacétique ) 150) Triamtérène 30) + +) 7,47** 2,06 6,22* Acide phénoxyacétique ) 300) Moyenne par groupe ** P = 8 animaux par groupe Il découle de ce qui précède que, pour obtenir un effet diurétique, on peut administrer par voie interne une quantité non toxique d'acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxyacétique ou d'un de se-s sels thérapeutiquement acceptables associée à une quantité non toxique de triamtérène provoquant efficacement un effet de synergie. Il est préférable de présenter les ingrédients actifs en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable et de les administrer sous forme de doses unitaires. Avantageusement, par dcse unitaire, ledit acide phénoxyacétique est present en une quantité d'environ 100 à 500 mg et le triamtérène est présent en une quantité d'environ 25 å 100 mg. Il est préférable que le rapport d'acide phénoxyacétique à triamtérène soit de 10/1 en poids et une association particulièrement préférable contient 250 mg d'acide 4-(2-thénoyl) -2,3-dichlorophénoxyacétique et 25 mg de triamtérène. La voie d'administration préférable est la voie orale. On administre avantageusement une ou deux doses unitaires de l'association, une ou deux fois par jour. REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique ayant notamment~une activité diurétique et hypotensive, sous forme de doses unitaires, caractérisée en ce qu'elle contient, par dose unitaire, de l'acide 4-(2-thénoyl)-2,3dichlorophénoxyacétique ou un de ses sels de métaux alcalins ou un de ses sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable, en une quantité non toxique d'environ 100 à 500 mg, et d'environ 25 à 100 mg de triamtérène, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport pondéral dudit ingrédient à base d'acide phénoxyacéti que à triamtérène est de 10/1. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient 250 mg d'acide 4-(2-thénoyl)-2,3-dichlorophénoxy acétique et 25 mg de triamtérène par dose unitaire. 4. Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme administrable par voie orale. 5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce quelle est présentée sous forme de comprimés.