FR 2354099 A1 19780106 FR 7617661 A 19760611 La présente invention a pour objet les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme principe actif un dérivé de l'acide y-résorcylique de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. L'acide n-pentyl-4 hydroxy-6 salicylique de formule I est connu, notamment par l'article du Berichte Der. Deutsch. Chem. Ges. vol 65 (1932) pages 475-82. Il a été préparé selon une méthode connue en soi qui consiste a soumettre un mélange de n-pentyl-5 résorcinol et de carbonate de potassium sec, à une pression de gaz carbonique entre 50 et 100 atmosphères, a une température voisine de 175"C, pendant 1 à 3 heures. L'acide n-pentyl-4 hydroxy-6 salicylique peut être transformé en sels d'addition et notamment en sels d'addition physiologiquement tolérables, avec les bases appropriées telles que par exemple les hydroxydes des métaux alcalins comme les hydroxydes de sodium, potassium ou lithium, et les bases comme l'hydrazine, l'éthanolamine ou l'éthylène diamine. Le dérivé de formule I et ses sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment des propriétés thrombolytique et fibrinolytique et diminuent l'adhésivité et l'agrégation plaquettaires. La toxicité du dérivé de formule I est faible et la DL50 chez la souris est comprise entre 50 et 100 mg/kg par voie intraveineuse et entre 1000 et 1500 mg/kg par voie orale. L'activité thrombolytique a été mise en évidence in vitro par la méthode du caillot standard de Von Kaulla, Thromb. Diath. Haem. 5, 489 (1961). On a pu observer la lyse du caillot aux concentrations molaires comprises entre 0,004 et 0,0016 correspondant à des concentrations de 0,89 à 0,35 mg/ml. L'activité fibrinolytique a été déterminée sur un lot de 7 rats maltes après administration de ti gzkgHFOdu dérivé I. 60 et 90 minutes après l'administration du produit on observe des augmentations respectives de l'activité fibrinolytique de 14 et 11 %. Le retour aux valeurs de base ayant lieu à la 180âme minute. La même activité a été également déterminée par la mesure de la diminution du taux des monomères de fibrine après administration chez le lapin, de 5 mg/kg I.V. du composé I. Deux minutes après cette injection on observe une diminution de 10 % du taux des monomères de fibrine. Cette diminution atteint 23 %, 10 minu-. tes après l'injection. En utilisant la méthode de Salzman, J. Lab. Clin. Med. 62, 724 (1963), on a remarqué que le dérivé I administré chez le lapin à la dose de 50 mg/kg PO, diminue l'adhésivité plaquettaire de 20 %, 4 heures après l'administration du produit. L'action inhibitrice sur l'agrégation des érythrocytes induite par le Dextran a été mise en évidence in vitro sur hématies humaines ,de chien et de lapintselon la méthode de Von Kaulla, -Arzneimittel Forschung,Drug Research 25 (2) 152-155 (1975). On a trouvé qu'aux concentrations molaires, de 0,001 et 0,002 le dérivé I inhibe de 100 % l'agrégation des érythrocytes induite par le Dextran. L'action inhibitrice sur la rétraction du caillot plasmatique a été mise en évidence in vitro. Aux concentrations égales ou supérieures à 1,79 mg/ml de plasma, le dérivé de formule I inhibe de 100 % la rétraction normale du caillot mesurée sur une durée de 60 minutes. L'action du dérivé de formule I sur les inhibiteurs fibrinolytiques a été démontrée comme suit Les principaux inhibiteurs de type anti-plasminique, à savoir les a2 macroglobulines,al anti-trypsines et l'antithrombine III, ont été dosés par les techniques d'immuno-diffusion radiale. Trois concentrations de dérivé de formule I ont été incorporées à un pool de plasma standard et incubées 1 heure à 37 OC. Aux doses non lytiques par défaut (caillots standards suspendus), le dérivé I entraine une diminution d'environ 10 % du taux des a 2 macroglobulines, une diminution de l'ordre de 20 % du taux des al anti-trypsines et une baisse d'environ 10 % du taux de l'antithrombine III. Aux doses lytiques, on observe une diminution d'environ 20 % du taux des a2 macroglobulines, alors que le taux des al anti-trypsines a diminué d'au moins 80 % et celui de l'antithrombine III de 50 %. Aux concentrations non lytiques par excès (fortes concentrations de dérivé I) on assiste à une diminution importante du taux du fibrinogène. Les taux des a2 macroglobulines, des a1 antitrypsines et de l'anti-thrombine III sont devenus nuls. Les propriétés pharmacologiques ci-dessus décrites ainsi que la faible toxicité du dérivé de formule I et de ses sels physiologiquement tolérables, permettent leur utilisation en thérapeutique notamment dans le traitement de la maladie thromboembolique et de l'artériosclérose. Les compositions pharmaceutiques objet de la présente invention comprennent le dérivé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié comme par exemple l'eau distillée, le glucose, leelactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stearate de magnésium ou le beurre de cacao Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous forme dosee pouvant contenir de 10 à 500 mg, de préférence de 10 à 200 mg, de substance active. Elles peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires ou solutions injectables et être administrées par voie orale, rectale ou parentérale.Néanmoins, le mode d'administration préférentiel est l'administration par voie intraveineuse d'une solution injectable à la dose de 0,5 à 10 mg/kg,de préférence de 0,5 à 2 mg/kg,par heure pendant 3 à 6 heures. Les exemples suivants illustrent la préparation du dérivé de formule I et les compositions pharmaceutiques le renfermant. EXEMPLE 1 Acide n-pentyl-4 hydroxy-6 salicylique On chauffe pendant une heure à 1750C, dans un autoclave sous une pression de gaz carbonique voisine de 100 atmosphères, un mélange de 18 g (0,1 mole) de n-pentyl-5 résorcinol et 27,6 g (0,2 mole) de carbonate de potassium sec. Lorsque la carbonatation est terminée, le mélange réactionnel est dissout dans 200 ml d'eau tiède. La solution obtenue est extraite avec 100 ml d'éther. La solution alcaline est acidifiée avec un excès d'une solution 4 N d'acide chlorhydrique, puis extraite avec 2 fois 75 ml d'éther. La solution éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation de l'éther, on obtient 20 g d'un résidu cristallin qui, recristallisé dans 200 ml de cyclohexane, permet d'obtenir 14 g d'acide n-pentyl-4 hydroxy-6 salicylique sous forme de cristaux blancs fondant (tube capillaire) à 124-1250C. Le n-pentyl-5 resorcinol de départ (Eb/0101 mmEg = 135-1400C) a été préparé par déméthylation du diméthoxy-1,3 n-pentyl-5 benzène au moyen du chlorhydrate de pyridine. EXEMPLE 2 Formule pour une ampoule injectable dosée à 100 mg de principe actif Acide n-pentyl-4 hydroxy-6 salicylique 0,100 g Glycine 0,500 g Bicarbonate de sodium 0,0374g pour un flacon de lyophilisat Eau pour préparations injectables 5 ml EXEMPLE 3 Formule pour un comprimé enrobé dosé à 200 mg de principe actif Acide n-pentyl-4 hydroxy-6 salicylique 0,200 g Cellulose microcristalline 0,098 g Phosphate dicalcique 0,075 g Polyvidone excipient 0,015 g Amidon de mais 0,095 g Stéarate de magnésium 0,005 g Silice collo ale 0,002 g Carboxyméthylamidon 0,010 g Hydroxypropylméthylcellulose 6 CP Stéarate de magnésium Glycérine Polyoxyéthylène 20 000 Talc micronisé Laque jaune tartrazine Alcool dénaturé industriel Chlorure de méthylène q s p enrobage q s p enrobage REVENDICATIONS 1) Une composition pharmaceutique à propriétés notamment thrombolytique et fibrinolytique, caractérisée en ce qu'elle renferme comme principe actif l'acide n-pentyl-4 hydroxy-6 salicylique ou un de ses sels physiologiquement acceptables, mélangé ou associé à un support pharmaceutique approprié. 2) Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 présentée sous une forme convenant pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale notamment dans le traitement de la maladie thromboembolique., et de I'artériosclBrose, 3) Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 et la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif de 10 à 500 mg d'acide n-pentyl-4 hydroxy-6 salicylique ou d'un de ses sels physiologiquement tolérables. 4) Une composition pharmaceutique selon les revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme convenant pour l'administration par voie intraveineuse et qu'elle contient comme principe actif de 10 à 200 mg d'acide n-pentyl-4 hydroxy-6 salicylique ou d'un de ses sels physiologiquement tolérables.