FR 2342727 A1 19770930 FR 7623802 A 19760804 La présente invention est relative à des compositions antifongiques, antibactériennes et parasiticides contenant des dérivés du 2-(N-phényliminométhyl ) -5-nitro-thiophène. Les dérivés du 2-(N-phényliminométhyl)-5-nitrothiophène utilisés dans les compositions suivant la présente invention peuvent être représentés-par la formule suivante: dans laquelle R est choisi parmi les radicaux alkanoyle, alkyle, alkyloxy, alkylamino et alkylamido (dans lesquels le groupe alkyle contient î à 4 atomes de carbone); benzoyle, phényloxy, phénylamino (dans lesquels le groupe phényle peut être non substitué ou substitué); cyano et iodo. Il a été constaté que les composés de formule (I) ont une activité antifongique, notamment vis-à-vis des dermatophytes et des levures, ainsi qu'unie activité antibactérienne vis-à-vis des coques et bacilles gram-positifs et gram-négatifs. On a également constaté que les composés de formule I sont actifs vis-à-vis de parasites, tels que le Trichomonas vaginalis. La présente invention concerne donc des compositions antifongiques, antibactériennes et parasiticides, par exemple sous forme de crèmes et onguents ou de poudres, contenant un composé de formule (I), comme ingrédient actif, ainsi que des véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les compositions suivant la présente invention conviennent pour le traitement d'infections de la peau et des ongles dues notamment à des dermatophytes ou des levures, de même que pour le traitement d'infections bactériennes qui sont fréquemment associées à des mycoses causées par des dermatophytes, Candida et autres champignons. Les composés utilisés dans le cadre de la présente invention sont très intéressants, en raison du fait inhabituel qu'ils sont actifs non seulement vis-à-vis de champignons et de parasites, mais également vis-à-vis de bactéries gram-positives et gram-négatives, telles que les colibacilles, Shigella et Proteus vulgaris. Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention peuvent contenir divers véhicules ou excipients bien connus. Les compositions en poudre peuvent contenir de la silice, de l'oxyde de zinc, et/ou du talc comme véhicules. Les crèmes et onguents peuvent contenir, entre autres, de l'alcool cétylique, de l'eau, de la lanoline, de la paraffine liquide, de la vaseline, du stéarate d'éthylène glycol, de l'oléate ou du stéarate de glycéryle, de l'oléate de décyle; du propylène glycol et/ou de l'alcool benzylique comme excipients. Les composés de formule I peuvent se préparer par un procédé dans lequel une aniline de formule dans laquelle R a l'une ou l'autre des significations indiquées plus haut est mise en réaction avec du 5-nitro-2-thiénaldéhyde de formule La réaction entre les anilinesde formule ((II) et l'aldéhyde de formule (III) s'effectue, de préférence, par chauffage de ces deux réactifs sous reflux, dans un solvant, tel que le toluène. Les propriétés parasiticides, antibactériennes et antifongiques des composés de formule (I) ont été déterminées par les essais suivants: 1.- Activité parasiticide L'activité trichomonacide des composés de formule (I), en particulier du composé de formule (I), dans lequel R désigne un groupe méthyle (numéro de code PH 6344) a été testée vis-à-vis d'un Trichomonas vaginalis d'origine humaine dans une culture pure sur le milieu de Magara (Fi. Magara et al., Amer. J. Trop. Med. Hyg., 1953, 2, pages 267-270). Le premier test a consisté à déterminer la quantité minimale du composé de formule (I), qui, lorsqu'elle a été introduite dans le milieu de culture, avant ensemencement du parasite, a inhibé complètement le développement de ce parasite pendant 48 heures à une température de 370C. Le second test a consisté à déterminer l'action léthale sur une culture de 2 jours. Dans cet essai, la quantité minimale du composé de formule (I) nécessaire pour tuer tous les parasites dans une culture de deux jours après une durée de contact de 48 heures à une température de 370C a été déterminée. Dans les deux essais, les concentrations minimales du composé testé ont été mesurées en microgrammes par ml du milieu de culture. On a constaté que le composé PH 6344 (exemple 1) inhibe totalement le développement du Trichomonas-vaginalis à une dose de 1 mcg/ml, tandis que la dose léthale du même composé est de 25 mcg/ml. 2.- Activité antibactérienne Pour ces essais, la méthode des dilutions en milieu liquide a été utilisée. En principe, cette méthode implique 1'addi- tion à un volume déterminé du milieu nutritif ensemencé par une des bactéries, de quantités croissantes des composés de formule (I) à tester, les mesures étant effectuées après 24 heures dtincu- bation dans un incubateur à 370C. Le milieu nutritif suivant a été utilisé: Extrait de viande Liebig Peptone bactériologique 10 g Chlorure de sodium 5g Eau distillée q.s.ad. 500 ml Le milieu nutritif stérilisé pendant 30 minutes à 1230C avait un pH de 7,2-7,4. Les composés de formule I à tester ont été dissous dans du diméthylformamide. A partir des solutions obtenues, des solutions de plus en plus diluées dans un milieu liquide de Sabouraud ont été préparées, de manière à obtenir des solutions contenant 1, 3, 10, 100 et 300 mg du composé de formule (I) par ml de solution. Des cultures de chaque souche bactérienne dans le milieu nutritif liquide ont été préparées et, après incubation pendant 24 heures à 370 C, les cultures obtenues ont été diluées en ajoutant une goutte-de chacune d'elles à 10 ou 20 ml de b.ouilon ordinaire. A l'aide des cultures diluées, des stries d'une longueur de 4 à 5 cm ont été tracées sur la surface préalablement séchée du milieu de Sabouraud à base de gélose auquel les solutions diluées contenant un des composés à tester ont été ajoutées. Après une incubation de 24 heures à 270C, les résultats ont été enregistrés. Les tableaux I et II suivants donnent les résultats de ces essais, exprimés par les concentrations inhibitrices minimales en Mg/ml. TABLEAU I ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE Souches PH 6344 OH 6579 ~ (exemple 1) (exemple 2) Staphylococcus ATCC 127t5 10 10 10 Staphylococcus 209P 3 Staphylococcus 101 5 Staphylococcus 8006 5 Streptococcus faecalis 9790 20 100 Enterococcus 9790 30 Enterococcus ATCC 8043 40 Shigella sonnei 8025 10 10 Shigella dysenteriae 3410 3 Proteus vulgaris 8181 10 Proteus morganii IP 5460 20 30 Escherichia coli III B 4 15 Escherichia coli II 775 20 Escherichia coli Il 776 20 Escherichia coli k 12 10 Escherichia coli Lausanne 20 Escherichia coli Samet 20 Neisseria gonorrhoeae IP A 52 6 Neisseria gonorrhoeae IP 7322 12,5 Pseudomonas aeruginosa 414 250 300 Pseudomonas aeruginosa 8194 250 Pseudomonas aeruginosa 10145 250 TABLEAU II ACTIVITE BACTERIOSTATIQUE : CONCENTRATION MINIMALE ACTIVE SN gXml Composé Numéro Exemple Staphylococcus Streptococcus Escherichia de code n faecalis coli 209 P 9790 III B 4 PH 6601 8 3 30 30 PH 6602 3 3 10 PH 6603 6 3 100 10 PH 6604 5 3 100. 30 PH 6608 7 3 300 10-30 PH 6612 9 3 > 300 > 300 PH 6616 10 3 > 300 30 Shigella Proteus Pseudomonas dysenteriae vulgaris aeruginosa 3410 8181 8194 PH 6601 8 10 30 PH 6602 3 10 10 PH 6603 6 10 10 300 PH 6604 5 30 30 PH 6608 7 10 10 PH 6612 9 10 300 > 300 PH 6616 10 10 10 7300 3.- Activité antifongique Pour ces essais, on a utilisé la même méthode que pour la détermination de l'activité bactériostatique. Un milieu liquide de Sabouraud de composition suivante a été utilisé: Peptone (Oxo) 10 g Glucose anhydre 20 g Eau distillée q.s.ad 1000 ml -Après stérilisation pendant 30 minutes à 1200C, le pH du milieu a été ajusté à une valeur de 6,4. Les composés à tester ont été dissous dans du diméthylformamide. A partir des solutions obtenues, des solutions de plus en plus diluées dans le milieu liquide de Sabouraud ont été préparées, de façon à obtenir des solutions contenant 1, 3, 10, 30, 100 et 300 mcg des composés à tester par ml de solution. Les diverses solutions diluées ont été réparties dans des tubes à essai, de façon que chaque tube contienne 9 ml d'une solution diluée. Des tubes témoins ont également été préparés pour les concentrations les plus élevées en solvant. Les essais ont été effectués avec diverses souches de levures (Candida et Cryptococcus) et de dermatophytes (Microsporum et Epidermophyton). Pour les champignons du type dermatophyte et les champignons dimorphes, des cultures sur le milieu de Sabouraud 9 à la gélose ont été préparées: Peptone (Oxo) 10 g Glucose anhydre 20 g Gélose 15 g Eau distillée q.s.ad 1000 ml A partir des cultures obtenues après 1 ou 2 mois, on a préparé des suspensions du milieu liquide de Sabouraud. Ces suspensions ont été homogénéisées par agitation avec des perles de verre jusqu'à obtention d'une transparence de 4046. Une goutte de chaque suspension a été ajoutée au contenu de chacun des tubes contenant un des composés à tester. Pour les champignons des types Candida et Cryptococcus, on a utilisé la même méthode, si ce n'est que des cultures sur milieu liquide de Sabouraud de 2 à 3 semaines ont été utilisées. Les mesures ont été effectuées après 5 jours d'incubation pour les dermatophytes et champignons dimorphes et après 10 jours d'incubation pour les autres champignons. L'incubation a eu lieu à 250C + 20C à l'obscurité. Les tableaux III et IV suivants indiquent les concentractions inhibitrices minimales exprimées en ssg par ml. TABLEAU III ACTIVISTE ANTIFONGIQUE Souche s PH 6344 PH 6579 Levures Candida albicans 5 10 Candida albicans LC 001 5 Candida albicans LC 002 5 Candida albicans LC 003 10 Candida brumpti 4 Cryptococcus neoformans 5 10 Cryptococcus krUsei 4 Dermatophytes Trichophyton mentagr-ophytes 5 Trichophyton rubrum 2 Microsporum audouini 5 Microsporum felineum 5 Epidermophyton flocosum 5 Dimorphous fungi Blastomyces brasyliensis 3 Blastomyces dermatitidis 3 Histoplasma capsulatum 10 Paracoccidicides-brasyliensis Scopulariopsis acremonium 3 TABLEAU IV ACTIVITE ANTIFONGIQUE :CONCENTRATION ACTIVE MINIMALE EN ug/ml Souches de levures Code n Exemple n Candida Candida Candida Crypto- Trycho albicans brumpti brusei coccus phyton neo- menta formans grophytes PH 6601 8 30 30 10 PH 6602 3 5 5 10 10 10 PH 6603 6 5 5 10 10 10 PH 6604 5 5 5 10 10 - 30 PH 6608 7 10 10 10 PH 6612 9 30 300 10 PH 6616 10 10 10 3 Souches de dermatophytes Code nO Exemple nO Microsporum Epidermophyton audouini flocosum PH 6601 8 10 10 PH 6602 3 10 10 PH 6603 6 10 10 PH 6604 5 10 10 PH 6608 7 10 10 PH 6612 9 10 10 PH 6616 10 3 3 Les résultats des essais montrent que les composés de formule I sont actifs vis-à-vis de divers types de mycoses accompagnés d'infections causées par des bactéries gram-positives et/ou gram-négatives. On a également constaté que les composés de formule (I) sont résorbés. Ces composés apparaissent dans l'urine et le plasma sanguin des rats sous une forme métabolisée. Des essais ont également révélé que les composés de formule (I) sont peu toxiques. Chez la souris, la DL50 du composé PH 6344 est d'environ 900 mg/kg par voie intrapéritonéale et de plus de 4 g/kg par voie orale. Chez le rat, la toxicité aiguë (DL 50) est d'environ 3 g/kg, lorsque le composé PH 6344 est administré par voie buccale. Des essais cliniques ont confirmé l'activité des composés de formule (I). Les exemples suivants illustrent. la préparation et l'utilisation des composés de formule (I). EXEMPLE 1 2- (N-tolyl-iminométhyl) -5-nitro-thiophène (formule I: R= -CH3 - numéro de code PH 6344) 12,9 g de p-amino-acétophénone et 15 g de 5-nitro-2thiénaldéhyde ont été chauffés au reflux avec 150 ml de toluène dans un ballon équipé d'un séparateur Dean-Stark et d'un réfrigérant, la durée de chauffage étant suffisante pour l'élimination de la quantité théorique d'eau. Après filtration du mélange réac tionnel, le produit désiré a été admis à cristalliser dans le filtrat. 20 g de microcristaux jaunes du composé désiré fondant à 2650C ont été obtenus. Analyse % C H N S Calculé (pour C13H10o3N2s) 56,93 3,64 10,12 11,67 Trouvé: 56,88 3,74 10,12 11,65 t EXEMPLE 2 2-(N-benzoyl-iminométhyl)-5-nitro-thiophène (formule I: R = benzoyl ; numéro de code: 6579) Ce composé a été préparé de la manière décrite dans l'exemple 1, si ce n'est que l'on a utilisé de la p-aminobenzo phénone au lieu de p-aminoacétophénone. 20 g de microcristaux fondant à environ 1450C ont été obtenus. Analyse % C H N S Calculé (pour C18H1203N2S) 64,28 3,57 8,33 9,52 Trouvé: 64,19 3,52 8,30 9,47 EXEMPLE 3 2 t N-(p-éthoxyphényl)iminométhyl) -5-nitro-thiophène (formule I: R = C2H50: numéro de code: PH 6602) 13,1 g de p-éthoxyaniline et 15 g de 5-nitro-2-thiénaldéhyde ont été chauffés au reflux avec 150 ml de toluène de la manière décrite dans l'exemple 1. En operant ensuite de la manière décrite dans l'exem- ple 1, on a obtenu des aiguilles cristallisées rouges du composé désiré fondant à environ î650C. EXEMPLES 4 à 10 En opérant de la manière décrite dans l'exemple 1 et en utilisant les anilines para-substituées adéquates de formule II, on a préparé les composés de formule (Ij, indiqués dans le tableau V suivant: TABLEAU V Exem- Composé de N de code Point de ple formule (I) fusion Cristaux R = C 4 CH3 0- PH 6641 152 aiguilles rouges 5 C6H50 PH 6604 120 microcristaux orange 6 C2H5- PH 6603 78 paillettes jaunes or 7 C6H5- PH 6608 t46 paillettes vert foncé brillantes 8 CH3CONH- PH 6601 255 microcristaux rouges 9 I- PH 6612 176 longues aiguilles jaunes 10 N=C- PH 6616 220 aiguilles orange EXEMPLE Il Crème à usage dermatologique Composé de formule (I) 30 g Alcool cétylique 150 g Lauryl sulfate de sodium 15 g Eau 835 g EXEMPLE 12 Onguent à usage dermatologique Composé de formule (I) 30 g Lanoline 500 g Vaseline 500 g REVENDICATLONS 1.- Compositions antifongiques, antibactériennes et parasiticides contenant comme ingrédient actif, au moins un dérivé de 2-(N-phényliminométhyl)-5-nitro-thiophène de formule dans laquelle R est choisi parmi les radicaux alkanoyle, alkyle, alkyloxy, alkylamino et alkylamido (dans lesquels le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone); benzoyle, phényloxy, phénylamino (dans lesquels le groupe phényle peut être non substitué ou substitué); cyano et iodo, ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmacologiquement acceptable. 2.- Composition suivant la revendication 1, contenant du 2- (N-tolyliminométhyl ) -5-nitro-thiophène. 3.- Compositions suivant l'une quelconque des revendications précédentes, sous forme de crèmes, d'onguents ou de poudres-.