FR 2335211 A1 19770715 FR 7638404 A 19761220 Les prostaglandines sont un groupe de substances naturelles qui ont e été isolées de divers tissus animaux. Chez les mammifères, elles sont responsables d'un grand nombre d'effets physiologiques. Les prostaglandines naturelles possèdent un squelette carboné ayant en général 20 atomes de carbone et elles se différencient principalement par une teneur plus ou moins élevée en groupes hydroxyles ou en doubles liaisons dans le noyau cyclopentane (en ce qui concerne la structure et l'action des prostaglandines voir entre autres "The Prostaglandins, Pharmacological and Therapeutic Advances, de M.F. Cuthbert, William Heinemann Medical Book Ltd, Londres 1973). La synthèse d'analogues non naturels des acides prostanoIques dans lesquels le grand nombre des effets pharmacologiques des acides prostanolques naturels sont différenciés, prend une importance croissante. La presente invention a pour objet des analogues nouveaux, non naturels, des acides prostanoiques répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble ltoxygène, ou chacun l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, Rl et R2 étant alors différents;; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, U désigne un groupe (cl2) , m étant un nombre de O à 5, ou un groupe dans lequel R4 et R5 sont identiques ou différents et re présentent l'hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, V une simple liaison, ltoxygène ou un radical répondant aux formules dans lesquelles R6 et R7 sont identiques ou différents et re présentent l'hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone W une simple liaison ou un radical de formule dans laquelle R8 et R9 sont identiques ou différents et re représentent l'hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et X un groupe (CH2)m, où m est un nombre de 0 à 5, et le cas échéant leurs sels physiologiquement acceptables avec des bases minérales ou organiques. L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation de composés de formule I ainsi que des préparations pharmaceutiques qui les contiennent à titre d'ingrédient actif. Le procédé est caractérise en ce que a) on fait réagir un composé de formule II dans laquelle R1, R2, R3, U, V, W et X ont la signification in diquée à propos de la formule I, avec une solution d'un méthy late alcalin dans du methanol ou d'un hydroxyde alcalin dans de l'eau, b) on fait reagir le sel alcalin obtenu répondant à la formule III dans laquelle R1, R2, U, V, W et X ont la signification donnée à propos de la formule I, R3 est un radial alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un cation monovalent et Y un cation de métal alcalin, avec de l'iodure de méthyle, pour donner un ester diméthylique de formule IV dans laquelle R1, R2, U, V, W et X ont la signification indiquée ci-dessus, c) dans un composé de formule IV, dans laquelle R1 et R2 représen tent ensemble ltoxygène--et U, V, W et X ont la signification indiquée à propos de la formule I, on élimine de manière usuelle le groupe méthoxycarbonyle lié directement au noyau cyclopenta ne, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble l'oxygène, R3 est un groupe méthyle et U, V > W, X ont la signification indiquée à propos de la formule I. d) et le cas échéant on saponifie par les alcalis le composé de formule I obtenu mour donner un composé de formule I, dans la quelle R1 et R2 désignent ensemble 11 oxygène, R3 l'hydrogène et U, V, W et X ont la signification indiquée ci-dessus, ou, le cas échéant, e) on transforme un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène, R3 l'hydrogène ou le groupe méthy le et U, V, W et X ont la signification indiquée ci-dessus, par uneestérification catalysée par les acides ou les alcalis ou par transestérification des alcools appropriés, en un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, U, V, W et X ont la signi fication indiquée et R3 représente un groupe alcoyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, ou le cas échéant, f) on réduit par un boranate alcalin un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène et R3 lthydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de car bone et U, V, W et X ont la signification indiquée ci-dessus, en un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 sont diffé rents et désignent l'hydrogène ou un groupe hydroxyle et R 3, U, V, W et X ont la signification indiquée ci-dessus. Parmi les radicaux indiqués pour le substituant R3, on préfè re l'hydrogène et le groupe éthyle. Les substituants R4, R5, R6, R7 > R8 et Rg sont de préférence l'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C3, en particulier le radical méthyle, ces substituants pouvant être identiques ou différents. U désigne de préférence une chaine polyméthylène ayant jus qu'à 3 groupes CH2- X, W et V forment de préférence ensemble une chaîne hydrocarbonée aliphatique éventuellement ramifiée, ayant jusqu'à 10 maillons. Si V désigne un radical phénylène ou phénoxy, les autres parties de la molécule peuvent être en position, 0, m ou p les unes par rapport aux autres. Les composés de départ de formule générale II qui sont utili sés conformément au procédé a) peuvent se préparer conformé ment à la demande de brevet français PV 7632 961. Suivant cette demande de brevet, on chauffe à une température de 15 à 125 OC dans un solvant aprotique, en présence de quan tités catalytiques d'acide, un composé de formule V dans laquelle R1, R2, U, V, W et X ont la signification indiquée à propos de la formule II, R3 et R10 sont identiques ou différents et désignent des alcoyles en C1 à C5 et R11 l'hydrogène, un groupe cycloalcoyle en C5 à C8, un groupe CH2 pouvant être remplacé par un atome d'oxygène, un radical acyle aliphatique ou cycloaliphatique en C1 à C10 ou un radical aryle, alcoylsulfonyIe ou arylsulf- nyle, et on réduit éventuellement le composé de formule II obtenu, où R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène, par du borhydryre de sodium. Les composés de formule V peuvent se préparer suivant le premier fascicule publié de la demande de brevet de la RFA n0 23 31081. L'ouverture des composés de formule II pour donner les sels de formule générale III peut s'effectuer d'une manière comme en soi par addition d'une quantité équimoléculaire d'un hydroxyde de métal alcalin. De manière avantageuse conformément au procédé de l'invention, on agite les composés de formule II dans du méthanol absolu avec une quantité un peu plus qu'équimolaire de méthylate de sodium pendant 4 à 14 heures entre 25 et 60 OC puis on concentre a' sec.Ce procedé convient en particulier pour les composés de formule II dans lesquels R3 désigne un radical alcoyle en C2-à C5, car dans les conditions de l'invention, il se produit, en même temps que la formation du sel de sodium, une transestérification conduisant aux composés de formule III dans laquelle R3 désigne un groupe méthyle. Cependant, on peut aussi effectuer la réaction en traitant une mole du composé de formule II par deux moles d'une lessive alcaline aqueuse telle que NaOH ou KOH, et en faisant réagir les sels dialcalins formés avec l'iodure de méthyle pour donner les esters diméthyliques IV. On effectue en général la réaction des sels alcalins séchés avec l'iodure de méthyle dans des solvants polaires tels que le méthanol ou le diméthyl formamide ou l'acétonitrile par chauffage pendant 2 à 6 heures à une température de 30 à 60 OC et on isole les diesters obtenus en éliminant le cas échéant les sels alcalins n'ayant pas réagi par extraction avec une solution éthérée des produits de la réaction. La préparation de composés de formule I à partir de composes de formule IV s'effectue d'une manière connue en soi, par exemple en chauffant 1 mole du composé de formule IV dans de l'hexaméthyl phosphotriamide avec 2 moles de cyanure de sodium pendant 3 à 6 heures à une température de 50 à 100 OC, et en séparant les produits de réaction des sels minéraux de la manière habituelle par addition au mélange réactionnel refroidi d'un solvant organique tel que l'é- ther diéthylique et lavage à l'eau de la solution éthérée, et en chromatographiant le résidu obtenu après évaporation du solvant,par exemple sur gel de silice.On peut aussi transformer directement le résidu en composés de formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène et R7 l'hydrogène, en saponifiant par une base aqueuse et en transformant le sel obtenu en l'acide libre par acidification. Les composes de formule I dans lesquels R1 et R2 désignent chacun l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R1 et R2 étant différents, peuvent être obtenus d'une manière connue en soi à partir de composés de formule I dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygè- ne et R3 lthydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C5, par réduction par un boranate alcalin, par exemple par du borhydrure de sodium, par agitation pendant 1 heure à la température ambiante dans du méthanol. I1 se forme au cours de cette réaction des alcools épimères en position 9, que lton peut séparer par chromatographie sur gel de silice. D'une manière générale, on peut transformer d'une façon connue en soi des composés de formule I, dans laquelle R3 désigne l'hydro- gène, en leur esters alcoyliques inférieurs, en les faisant par exemple réagir avec le diazoalkane correspondant, par exemple avec le diazopropane, ou en chauffant le sel de sodium correspondant avec un halogénure d'alcoyle tel que le bromure d'amyle primaire ou secondaire dans l'acétonitrile pendant plusieurs heures à 50 OC. Les composés de formule I, dans laquelle R3 désigne l'hydro- gène, peuvent être transformés d'une manière connue en soi en leurs sels physiologiquement acceptables. Comme sels, on peut citer par excmple des sels alcalins ou des sels avec des bases organiques, par exemple avec la triéthanolamine, le tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane ourla benzylamine. iXes composés de formule I peuvent être décrits comme des acides prostanoïques, éventuellement racémiques (pour la nomenclature, voir entre autres N. Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, v S 180, Prostaglandins). Les acide prostanoiques de l'invention sont généralement sous la forme de mélàntges d'isomères % p en ce qui concerne la position 13. Mais on parvien On peut en outre effectuer ensuite une séparation du racémique en antipodes optiques. Outre les exemples décrits dans la partie expérimentale, on peut obtenir également par le procédé de l'invention les composés suivants acide 9,13-dihydroxy-5-méthyl-3-oxa-5,14-trans-prostadiénorque acide 9S13-dihydroxy-5-méthyl-3-oxa-Ssl4-trans-prostadiénorque acide 9,13-dihydroxy-2,2-diméthyl-14-trans-prostènolque acide 9,13-dihydroxy-6-méthyl-14-trans-prostènoSque acide 9,13-dihydroxy-4-cis-14-trans-prostadiénolque acide 13-hydroxy-4-méthyl-9-oxo-14-trans-prostènoïque acide 13-hydroxy-9-oxo-2,14-trans-prostadiénolque acide 9,13-dihydroxy-2,14-trans-prostadiénolque acide 9,13-dihydro-3-méthyl-14-trans-prostènoïque acide 9,13-dihydroxy-4-méthyl-14-trans-prostènolque acide 9,13-dihydroxy-5-éthyl-14-trans-prostènolque acide 9,13-dihydroxy-2-éthyl-14-trans-prostènolque acide 9,13-dihydroxy-4-oxa-trans-prostènoSque acide 9,13-dihydroxy-3-oxa-14-trans-prostènolque acide 9,13-dihydroxy-3-méthyl-4-oxa-14-trans-prostènoïque acide 9,13-dihydroxy-5,14-trans-prostadiénoqu ainsi que les composés 13-hydroxy -9-oxo correspondants. Les composés de l'invention se distinguent d'une part par des propriétés spasmogènes, d'autre part par des propriétés bronchodilatatrices, et en outre par des propriétés hypoglycémiantes inhibitrices de la secrétion du suc gastrique, lutéolytiques et abortives. Ils peuvent de ce fait être utilisés comme médicaments. Les composés de l'invention de formule I peuvent être utilisés le cas échéant sous forme d'acides libres de sels minéraux ou organiques physiologiquement acceptables ou d'esters. Les acides, sels ou esters peuvent être utilisés sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, ou encore en solution ou en suspension dans des solvants organiques pharmacologiquement acceptables tels que des mono- ou polyalcools, comme méthanol, lëthylene glycol ou la glycérine, des huiles comme lthuile de tournesol ou Huile de foie de morue, des éthers comme l'éther diméthylique du diéthylèneglycol ou encore des polyéthers comme des polyéthylèneglycols, ou encore en présence d'autres supports polymères pharmacologiquement acceptables comme la polyvinylpyrrolidone. Comme préparations, on peut utiliser des solutions pour per fusion ou injection habituelles en pharmacie galénique ainsi que des comprimés ou des préparations utilisables localement telles que des crèmes, des émulsions, des suppositoires, ou plus particulièrement des aérosols. Une autre application des composés de l'invention réside dans leur combinaison avec d'autres substances actives. Parmi d'autres substances appropriées, on citera principalement des hormones régulatrices de la fécondité ou des Releasing-hormones comme la LH, la FSH, l'oestradiol, la LH-RH, des diurétiques comme le Furosemide, des antidiabétiques comme la Glycodiazine, le Tolbutamide, le Glibenclamide, la Phenformine, la Buformine, la Metformine, des agents de régulation de la circulation au sens le plus large du terme, tels que des dilatateurs coronariens comme le chromonar ou la Prétylamine,des substances hypotensives comme la réserpine, lto Clonidine, ou des antiarrythmisants, des hypolipémiants, des médicaments gériatriques et d'autres préparations agissant sur le métabolisme, des médicaments psychotropes tels que le chlordiazépoxide, le Diazepam ou le Méprobamate, ainsi que des vitamines ou des prostaglandines ou des composés analogues aux prostaglandines et des antagonistes des prostaglandines ou des inhibiteurs de la biosynthèse des prostaglandines, tels que des antiphlogistiques non stéro1daux. Pour les diverses indications possibles, on peut utiliser les doses unitaires ou journalières suivantes Action bronchodilatatrice (en aérosol) dose unitaire : 0,1 à 1 000 dose préférée 1 à 200 9 (par bouffée) dose journalière : 0,1 à 10 mg Action hypotensive dose unitaire : 1 à 1 000 dose préférée 1 à 100 tug (voie parentérale (i.v) dose journalière : 1 à 10 mg dose unitaire : 0,5 à 1 000 dose préférée 1 à 5oe ,ug voie orale dose journalière : 1 à 10 mg Les doses pour l'utilisation contre des affections gastro-intestinales correspondent à celles indiquées pour l'utilisation comme hypotenseurs. Les composés de formule III sont des produits intermédiaires précieux pour la préparation de composés de formule I. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 l-( 61-méthoxycarbonylhexyl) 2-( l"-hydroxy-trans2"octényl) 5-oxo- cyclopentanoate de sodium On chauffe à 40 OC pendant 2 heures 0,51 mmole, soit 200 mg, de la y -lactone de l'acide 1-(6-éthoxycarbonyl)-2-(1"-hydroxy-trans- 2"-octènyl)-5-oxo-cyclopentanoque, isomère B, préparée conformément à la demande de brevet français PV 76 32 961 avec 7 ml de solution de méthylate de sodium, préparée à partir de 7 ml de méthanol et de 25 mg d'hydrure de sodium, et on les agite pendant 48 heures à la température ambiante. Au bout de ce temps, on ne peut plus mettre la lactone en évidence. On élimine le solvant par distillation sous vide, on fait bouillir le résidu deux fois avec du toluène et on le sépare par filtration. On obtient 300 mg d'une substance solide hygroscopique, mouillée de solvant, qui est utilisée sans autre purification dans la réaction de l'exemple 3. EXEMPLE 2 1-(6'-Carboxyhexyl > 2-(1"-hydroxy-trans-2"-octenyl)-5-oxo cyclopentanoate disodique On agite 378 mg (0,97 mmole)de /-lactone de l'acide l-(6'-éthoxycarbonyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octényl)-5-oxo cyclopentanoique avec 2 ml (2 mmoles) de NaOH 1N pendant 48 heures dans 20 ml de méthanol à la température ambiante et, après évaporation du solvant, on concentre à sec trois fois avec du toluène et on chauffe pendant une heure à 50 OC sous une pression de 0,1 mm. Le sel ainsi séché est utilisé sans purification ultérieure dans la réaction suivant l'exemple 4. EXEMPLE 3 1- (6'-Méthoxycarbonylhexyl)-2-(1-hydroxy-trans-2"-octényl)-5-oxocyclopentanoate de méthyle On met en suspension 300 mg de 1-(6'-méthoxy~carbonyl.hexyl) -2-(l!'hydroxy-trans-2"-octényl) 5-oxo-cyclopentanoate de sodium non purifié obtenu par la réaction de 1' exemple 1 dans 10 ml de méthanol et 5 ml d'acétonitrile, on les chauffe sous reflux, en agitant,avec 730 mg d'iodure de méthyle, et on ajoute au bout de 2 heures 730 mg d'iodure de méthyle. Au bout de 3 heures, on élimine le solvant par distillation sous vide, on met en suspension le résidu dans de l'é- ther diéthylique, on sépare l'iodure de sodium par filtration et on filtre la solution dans l'éther diéthylique sur une petite colonne de Kieselguhr. Après évaporation du solvant, il reste 151 mg d'une huile. RMN : ; = 5,4 à 6,2 ppm 2 protons, signal large 3,6 ppm 6 protons, singulet dédoublé -l IR = 1730 cm EXEMPLE 4 l-(6' -méthoxycarbonyl hexyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octènyl)-5-oxo- cyclopentanoate de méthyle On met en suspension dans 20 ml d'acétonitrile 405 mg de 1 (6'-carboxyhexyl)-2-(1"-hydroxy-trans-2"-octényl) 5oxo-cyc1openta- noate de sodium préparé suivant 11 exemple 2, on les additionne de 1 ml d'iodure de méthyle et de 5 ml de méthanol et on les chauffe à l'ébullition. Au bout de 2 heures, on ajoute encore 0,5 ml d'iodure de méthyle et on chauffe pendant une heure supplémentaire. Au bout de ce temps le chromatogramme sur couche mince ne permet plus de déceler de sel de sodium.On fait évaporer le solvant, on reprend le résidu dans de l'éther diéthylique, on sépare par filtration les sels minéraux et on filtre la solution éthérée sur une colonne de Kieselguhr. Par évaporation de l'éther, il reste 387 mg d'une huile dont le chromatogramme sur couche mince et le spectre de RMN correspondent à l'éther tel qu'il a été obtenu à exemple 3. EXEMPLE 5 13-hydroxy-9-oxo-14-trans-prosténoate de méthyle Ce composé peut aussi être désigné comme la 2-(6'-méthoxycar bonylheXyl)-3-(1"-hydroxy-trans-2"-octényl)-cyclopentanone. On dissout 387 mg (0,95 mmole) de 1-(6' -méthoxycarbonylhexy1 )-2-(1"-hy- droxy-trans-2"-octényl) 5-oxo-cyclopentanoate de méthyle dans 30 ml d'hexaméthylphosphotriamide, on ajoute 93 mg (1,9 mmole) de NaCN et on chauffe 6 heures à 80 OC. Après refroidissement, on verse la solution sur 100 ml de HC1 2N refroidi à la glace, on l'extrait 4 fois avec à chaque fois 100 ml de tétrachlorure de carbone et on concentre les phases organiques réunies après lavage à l'eau et sé chage. On obtient 400 mg d'une huile légèrement souillée d'hexaméthylphosphotriamide, mais suffisamment pure pour la réaction ultérieure. Pour la caractérisation analytique, on chromatograftie un échantillon de cette huile sur gel de silice. On élue la fraction principale avec du toluène/acétate d'éthyle dans le rapport 9:1. Après évaporation du solvant, on obtient une huile présentant les caractères analytiques suivants RMN :: g 5,0 - 6,2 ppm, 2 protons, signal large 3,6 ppm, 3 protons, singulet EXEMPLE 6 Acide 13-hydroxy-9-oxo-14-trans-prostenolque Ce composé peut également être désigné sous le nom de 2-(6'-Carbo xyhexyl ) 3-l"-hydroxy-trans-2"-octényi) -cyclopentanone. On dissout dans 10 ml de méthanol 62,7 mg gO,17 mmoleg de 13-hydroxy-9-oxo-14- trans-prosténate de méthyle, on agite avec 2 ml 80,2 mmoli7 de NaOH 0,1 N pendant 48 heures à la température ambiante, puis on élimine le méthanol par distillation sous vide.On acidifie le résidu à pHl avec HC1 1N, on le dilue avec une faible quantité d'eau et on l'ex- trait 3 fois avec 50 ml d'éther diéthylique. On lave les extraits éthérés réunis,on les sèche et on les concentre. On obtient 55 mg d'une huile claire. Après chromatographie sur gel de silice, on isole avec le mélange toluèneiacétate d'éthyle7acide acétique dans le rapport 40:60:1 une fraction qui, dans le chromatogramme sur couche mince sur gel de silice avec comme éluant le mélange toluène/acétate d'éthyle/acide acétique glacial dans le rapport 40:60:1, monte pratiquement aussi haut que l'acide 15-hydroxy-9-oxo-trans-proténoSque de structure connue. Le spectre I R présente la bande large caractéristique des aci -l des carboxyliques entre 3100 et 3600 cm . En RMN, on observe une bande large entre g 4,8 et 6,2 ppm (OH, COOH et protons s'abaisse de moitié après échange dans le D20. qui REVENDICATIONS 1 - Composés répondant à la formule I dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble l'oxygène, ou chacun l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R1 et R2 étant alors différents; R3 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, U désigne un groupe (CH2)m, m étant un nombre de O à 5, ou un groupe dans lequel R4 et R5 sont identiques ou différents et re présentent l'hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, V une simple liaison, l'oxygène ou un radical répondant aux formules dans lesquelles R6 et R sont identiques ou différents et représentent lthydrogène-ou un alcoyle ayant de 1 à 5 ato mes de carbone W une simple liaison ou un radical de formule dans laquelle R8 et R9 sont identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et X un groupe (CH2) , où m est un nombre de O à 5, et le cas échéant leurs sels physiologiquement acceptables avec des bases minérales ou organiques. 2 - Procédé de préparation de composés répondant a la for mule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule Il dans laquelle R1 R2 R3 U, V, W et X ont la signification indiquée à propos de la formule I, avec une solution d'un mé thylate alcalin dans du méthanol ou d'un hydroxyde alcalin dans de l'eau, b) on fait réagir le sel alcalin obtenu répondant à la formule dans laquelle R1, R2, U, V, W et X ont la signification donnée à propos de la formule I, R est un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un cation monovalent et Y un cation de métal alcalin, avec de l'iodure de méthyle, pour donner un ester diméthylique de formule IV dans laquelle R1, R2, U, V, W et X ont la signification in diquée ci-dessus, c) dans un composé de formule IV, dans laquelle R1 et R2 repre- sentent ensemble l'oxygène et U, V, Wet X ont la signifi cation indiquée à propos de la formule I, on élimine de ma nière usuelle le groupe méthoxycarbonyle lié directement au noyau cyclopentane, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble ltoxygène, R3 est un groupe méthylé et U, V, W, X ont la significa tion indiquée à propos de la formule I d) et le cas échéant on saponifie par les alcalis, le composé de formule I obtenu pour donner un composé de formule I,dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène, R3 l'hydro gène et U, V, W et X ont la signification indiquée ci-dessus, ou, le cas échéant, e) on transforme un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène, R3 l'hydrogène ou le grou pe méthyle et U, V, W et X ont la signification indiquée ci-dessus, par une estérification catalysée par les acides ou les alcalis ou par transestérification avec des alcools appropriés, en un composé de formule I, dans laquelle R1, R2, U, V, W et X ont la signification indiquée et R3 représente un groupe alcoyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, ou le cas échéant f) on réduit par un boranate alcalin un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent ensémble l'oxygène et R3 l'hydrogène ou un groupe alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et U, V, W et X ont la signification indiquée ci dessus, en un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 sont différents et désignent l'hydrogène ou un groupe hydro xyle et R3, U, V, W et X ont la signification indiquée ci dessus. 3 - A titre de produits intermédiaires dans un procédé selon la revendication 2, les composés de formule III dans laquelle R1, R2, U, V, W et X ont la signification 3 indiquée à propos de la formule I, R3 représente un groupe alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un cation mo novalent et Y un cation de métal alcalin. 4 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre de principe actif un composé répondant à la formule I spécifiée dans la revendication I.