FR 2338041 A1 19770812 FR 7601055 A 19760116 La présente invention a pour objet de nouveaux acides furobeuzoxazolyl- acéthydroxamiques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeu- tique. Les nouveaux composés selon l'invention répondent a la formule générale (I) suivante dans laquelle - le couple (n, m) peut prendre les valeurs suivantes : (0,1), (1,0) ; et - R représente lm groupe alkyle comportant de . s M atomes de carbone. Lorsque le couple (n, m) prerd la valeur (0,11, les composés de formule (I) sont préparés par la succession d'opérations suivantes . diazotation à l'aide d'un sel d'azobenzène de formule (II) d'un dérivé alkyl-2 hydroxy-5 benzofuranne de formule (III) : dans laquelle R a la uame signiflcation que dans la formule (I), pour . réduction du composé de formule (IV) par l'hydrosulfite de sodium de formule (V) : Na2 S2 O4 (V) pour produire un aminophénol de formule (VI) condensation du composé de formule (VI) avec un iminoester de formule (VII) pour conduire à 1 'ester de formule (VIII) sur lequel on fait ensuite . réagir l'hydroxylamine en milies basique. Lorsque le couple (n, m) prend la valeur (1,0), les composés de formule (I) sont préparés par la succession d'opérations suivantes . nitration d'un méthoxyearbonyl-2 alkyl-3 hydroxy-6 benzofuranné de formule (IX) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), pour obtenir un dérivé nitré en position 7 de formule (X) . réduction du groupe nitro du dérivé de formule (X), par hydrogénation en présence d'un catalyseur (Pd/C), ce qui conduit au composé de formule (XI) condensation du composé de formule (XI) avec un iminoester de formule (XII) pour obtenir un furo-benzoxazole de formule (XIII) saponification puis acidification du composé de formule (XIII) pour obtenir un composé de formule (XIV) décarboxylation par chauffage du composé de formule (XIV), pour conduire au composé de formule (XV) . hydrolyse du composé de formule (XV) en milieu acide ce qui conduit au composé de formule (XVI) condensation du composé de formule (XVI) avec un iminoester de formule (VII) pour produire un ester de formule (XVII) auquel on . fait subir l'action de l'hydroxylamine en milieu basique. I1 est a noter que les intermédiaires de réaction de formules (IV), (VI), (VIII), (X), (XI) et (XIII) a (XVII) sont nouveaux. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illuster l'invention. EXEMPLE I : acide méthyl-6 furo L2,3-eJ benzoxazol-2-yl acéthydroxamique (numéro de code : 750 246J . 1ère étape : méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 hydroxy-6 nitro-7 benzofuranne (numéro de code : 730 707) A une solution de 0,15 mole de méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 hydroxy-6 benzofuranne dans 600 ml d'acétone anhydre, refroidie a - 5 C, on ajoute, goutte à goutte et en une heure, 100 ml d'acide nitrique (densité = 1,38). On filtre le précipité obtenu et le lave avec du dioxane. - Point de fusion : > 2500 C - Rendement : 50 % . 2ème étape : methoxyearbonyl-2 méthyl-3 hydroxy-6 amino-7 benzofuranne (numéro de code : 730 708) On réduit par l'hydrogène sous une pression de 15 kg et à une température de 600 C, 0,063 mole du composé de numéro de code 730 707 préparé à l'étape précédente, en suspension dans 400 ml de dioxanne et en présence de 2 g d'un catalyseur Pd/C à 10 %. L'absorption d'hydrogène est réalisée en 1 heure. Après élimination du catalyseur par filtration et évaporation du solvant, on recristallise le produit résultant dans 50 ml d'alcool isopropylique. - Point de fusion : 1760 C - Rendement : 88 Z . 3ème étape . diméthyl-2,6 méthoxyearbonyl-5 furo [2,3-e benzoxazole (numéro de code t 750 241) On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 0,3 mole du composé préparé à l'étape précédente et de 0,33 mole de chlorhydrate d'acétimidate d'éthyle dans 600 mi d'éthanol absolu Après refroidissement, on filtre le précipité, le lave à l'eau et le sèche sous vide - Point de fusion : 1830 C - Rendement r 76 % . 4ème étape : acide diméthyl-2,6 furo [2,3-e] benzoxazol-5-yl carboxylique (numéro de code : 750 242) A une suspension de 0,267 mole du composé préparé à l'étape précédente dans 650 ml d'eau, on ajoute 0,4 mole de soude. On chauffe à reflux jusqu'à dissolution et on ajoute du noir de carbone.Après filtration, on verse la solution basique refroidie sur une solution d'acide chlorhydrique à 00 C. On filtre le produit obtenu, le lave et le seche. - Point de fusion : 252 C - Rendement : 95 Z . 5ème étape : diméthyl-2,6 furo [2,3-e] benzoxazole (numéro de code : 750 243) On chauffe à 220 C, pendant 2 heures et en présence de 0,5 g de cuivre, 0,103 mole du composé préparé à l'étape précédente. Après refroidissement, on dissout le résidu dans le chloroforme, on lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre. On recristalliste le produit obtenu dans 50 ml de cyclohexane. - Point de fusion : 79 C - Rendement : 78 % . 6ème étape : méthyl-3 hydroxy-6 amino-7 benzofuranne (numéro de code : 750 244) A une solution de 400 ml d'éthanol chlorhydrique (8N), on ajoute 0,253 mole du composé préparé à l'étape précédente et on chauffe à reflux pendant 15 heures. Apres traitement au noir de carbone, on ajuste le pH à 7 et on filtre. On purifie le produit formé par traitement au noir de carbone dans l'acétate d'éthyle. Après filtration, on évapore le solvant. - Point de fusion : 700 C - Rendement : 47 % . 7ème étape : méthyl-6 furo [2,3-e] benzoxazol-2-yl acétate d'éthyle (numéro de code : 750 245) A une solution de 0,087 mole du composé préparé à l'étape précédente dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,1 mole de chlorhydrate d'éthoxycarbonyl acétimidate d'éthyle et on chauffe à reflux pendant 8 heures. On filtre le précipité et on le dissout dans le chloroforme. On lave la solution chloroformique à liteau, la sèche et la concentre. On recristallise le produit dans 11 ml d'éther isopropylique. - Point de fusion ; 720 C - Rendement . 65 % . 8ème étape : acide méthyl-6 furo [2,3-e] benzoxazol-2-yl acéthydroxamique (numéro de code : 750 246) A une solution de 0,1 aFome-gramme de sodium dans 40 ml de méthanol anhydre, on ajoute 0,05 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 40 ml de méthanol anhydre. Après refroidissement à une température de 100 C, on ajoute 0,045 mole du composé préparé à l'étape précédente. On laisse sous agitation et on concentre la solution jusqu'à obtention d'un volume de 50 ml, puis on ajoute 1 00 ml d'éther éthylique anhydre. On filtre le précipité, le lave à l'éther anhydre et le dissout dans liteau. On ajuste le pH à 4 par addition d'acide chlorhydrique à 20 %. On filtre et on purifie le produit obtenu par chauffage à reflux dans 250 ml de méthanol. - Point de fusion : 233 C - Rendement : 61 % - Formule brute : C12 H10 N2 4 - Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 58,53 4,09 11,38 Trouvé (%) 58,23 4,37 11,10 EXEMPLE 2 : acide méthyl-5 furo [3,2-e] benzoxazol-2-yl acethydroxamique (numéro de code : 740 175) . 1ère étape : méthyl-2 azobenzène-4 hydroxy-5 benzofuranne (numéro de code : 740 279) Â une solution de 7,82 moles de potasse dans 1 360 ml d'eau, on ajoute 1,56 mole de méthyl-2 hydroxy-5 benzofuranne.On refroidît a -5 C et on ajoute en I heure un sel de diazonium préparé à partir de 1 1,54 mole d'aniline en solution glacée dans 430 ml d'acide chlorhydrique sur laquelle on fait reagir une solution de 1,64 mole de nitrite de sodium dans 155 ml d'eau. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, on filtre le précipité formé et on le lave à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. On recristallise le produit dans 2 500 ml d'éthanol. - Point de fusion : 1120 C - Rendement : 87 Z . 2ème étape : méthyl-2 amino-4 hydroxy-5 benzofuranne (numéro de code : 730 552) A une solution de 4,4 moles de soude dans 2 200 ml d'eau, on ajoute 1,1 mole du composé préparé à l'étape précédente puis, petir à petit et en 1 heure, 3,32 moles dthydrosulfite de sodium. La température s'élève à 600 C. On laisse sous agitation pendant 3,5 heures et l'on fait subir au mélange obtenu un entral- nement à la vapeur pour éliminer l'aniline. On ajuste ensuite exactement ie pH à 7 à l'aide d'acide chlorhydrique. On extrait la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique et évapore le solvant. On recristallise le produit obtenu dans l'éther isopropylique. - Point de fusion : 1580 C - Rendement : 88 Z . 3ème étape : méthyl-5 furo [3,2-e] benzoxazol-2-yl acétate d'éthyle numéro de code : 730 545) On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 0,17 mole du composé préparé à l'étape précédente et 0,2 mole de chlorhydrate d'éthoxycarbonyl acétimidate d'éthyle dans 300 ml d'éthanol absolu. Après refroidissement, on filtre les sels minéraux, concentre la solution alcoolique et reprend le résidu par de l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On purifie le produit obtenu par traitement au noir de carbone dans 200 ml d'éther isopropylique. Après filtration, on réduit le volume de la solution a- 50 ml et on sépare le précipité par filtration. - Point de fusion : 68 C - Rendement : 57 Z . 4èmeétape : acide méthyl-5 furo [3,2-e] benzoxazol-2-yl acéthydroxamique (numéro de code : 740 175) A une solution de 0,5 atome-gramme de sodium dans 200 ml de méthanol anhydre, on ajoute, t une température inférieure à 100 C, 0,25 mole de chior- hydrate d'hydroxylamine puis 0,235 mole du composé obtenu à l'étape précédente. On laisse sous agitation pendant 1 heure, filtre le précipité puis lave à l'éther anhydre. On solubilise le précipité dans 600 ml d'eau, puis acidifie par addition d'acide chlorhydrique. On filtre le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On purifie le produit ainsi obtenu par chauffage à reflux dans le dioxane. - Point de fusion : 230 C - Rendement : 61 Z - Formule brute : C12 H10 N2 04 - Analyse élémentaire C H N Calculé CZ) 58,53 4,09 11,38 Trouvé CZ) 58,334,1511,32 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire sous forme de sel de sodium et on nontré des propriétés bronchorelaxantes directes in vitro et des propriétes antibronchoconstrictrices in vivo. 1 0) Propriétés bronchorelaxantes directes in vitro Ajoutés au milieu de survie, les composés de formule (I) sont capables de relâcher la chaîne trachéale isolée de cobaye. Ainsi, les composés de numéro de code 740 ;75 et 750 246, à la concentration de 1 g/ml dans le milieu de survie, permettent une relaxation de la chaîne trachéale isolée de 46 Z (pendant 23 minutes) et 52 X (pendant 21 minutes) respectivement. 2 ) Propriétés antibronchoconstrictrices in vivo Administrés par voie intraveineuse, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer aux bronchoconstrictions provoquées chez le cobaye anes thésié par l'injection intraveineuse d'histamine ou d'acétylcholine et évaluées selon le test de Konzett et Rosser Antagonisme de la bronchoconstriction provoquée par l'histamine La dose efficace 50 des composés de numéro de code 740 175 et 750 246 est respectivement de 0,46 mg/kg/i.v. et de 3,5 mg/kg/i.v. Antagonisme de la bronchoconstriction provoquée par l'acétylcholine La dose efficace 50 des composés de numéro de code 740 175 et 750 246 est 1,5 mg/kg/i.v. Par ailleurs, les composés de formule (I) étant peu toxiques (composé de numéro de code 740 175 : DL 50 (souris) = 182 mg/kg/i.v. ; composé de numéro de code 750 246 : DL 50 (souris) = 285 mg/kg/i.v.), l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant, pour ces composés, p our permettre leur utilisation en thérapeutique. Les composés de formule (I) sont indiqués principalement dans le traitement des affections respiratoires, asthmatiformes et autres. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 10 à 500 mg de principe actif (1 à 5 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,1 à 5 % de principe actif (10 à 50 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (1 à 3 par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 10 à 300 mg de principe actif (I à 3 fois par jour), par voie pulmonaire sous forme d'aérosols ou de pulvérisations au moyen d'une solution contenant 0,1 à 5 Z de principe actif. REVENDICATIONS A titre de produits industriels nouveaux, les acides furobenzoxazol acethydroxaltues répondant à la formule (I) : dans laquelle : - le couple (n, m) peut prendre les valeurs suivantes: (0,1), (1,0) ; et - R représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 7 dans lesquels R représente un groupe méthyle. 3.- A titre de medîcaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des affections respiratoires, asthmatiformes et autres, les composés selon l'une quelconque des revendications i et 2. 4.- Procédé de préparation des composés de formule (I) ou le couple (n, m) prend la valeur (0,1), caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'opérations suivantes - diazotation à l'aide d'un sel d'azobenzéne de formule (il) d'un dérivé alkyl-2 hydroxy-5 benzofuranne de formule (III) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (EV) . réduction du composé de formule (IV) par l'hydrosulfite de sodium de formule (V) : Na2 S2 O4 (V) pour produire un aminophénol de formule (VI) :: condensation du composé de formule CVI) avec un iminoester de formule CVII) pour conduire a l'ester de formule (VIII) sur lequel on fait ensuite réagir l'hydroxylamine en milieu basique. 5.- Procédé de préparation des composés de formule :i) où le couple (n, m) prend la valeur (1,0), caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'opérations suivantes : . nitration d'un méthoxycarbonyl-2 alkyl-3 hydroxy-6 henzofuranne de formule (IX) : dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I) pour obtenir un dérivé nitré en position 7, de formule (X) :: . réduction du groupe nitro du dérivé de formule (X) par hydrogénation en présence d'un catalyseur (Pd/C), ce qui conduit au compose de formule CXI) condensation du composé de formule (XI) avec un iminoester de formule (XII) pour obtenir un furo-benzoxazole de formule (XIII) . saponification puis acidification at composé de formule (XIII) pour obtenir un composé de formule (XIV) . décarboxylation par chauffage du compose de formule (XIV), pour conduire au composé de formule CXV) hydrolyse du composé de formule (XV) en milieu acide, ce qui conduit au composé de formule CXVI) condensation du composé de formule (XVI) avec un iminoester de formule (VII) pour produire un ester de formule (XVII) auquel Qn fait subir l'action de l'hydroxylamine en milieu basique. 6. v A titre d'intermédiaires de synthèse, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 4, les composés répondant à la formule générale suivante dans laquelle - R a la même signification que dans la formule (1) ; et - R1 représente un groupe azobenzène ou un groupe amino. 7. - A titre d'intermédiaires de synthèse, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 4, les composés répondant à la formule générale suivante dans laquelle R a la même signification que dans la formule (1). 8.- A titre d'intermédiaires de synthèse, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 5, les composés répondant à la formule générale suivante dans laquelle - R a la même signification que dans la formule (1) ; - R2 représente un groupe amine ou un groupe nitre ; et - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxycarbonyle. 9. - A titre d'intermédiaires de synhèse, nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 5, les composes répondant à la formule générale suivante dans laquelle - R a la même signification que dans la formule (I) : et - le couple (R4, R5) prend l'une des valeurs suivantes : ( CH3 COOC, (HO2C, CH3) ; (H, CH3) ; (H, CH2CO2C2H5). 10.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés selon l'une quelconque des revendications 6 à 9 dans lesquels R représente un groupe méthyle.