FR 2354096 A1 19780106 FR 7617708 A 19760611 THIA-CHROMANNONE-4-OXIME La présente invention a pour objet une thia-chromannone-4oxime. Le composé selon cette invention est le dioxyde-1,1 de chloro-7 hydroximino-4 thiachromanne de formule C'est un solide blanc, insoluble dans l'eau et fondant à 20@ . Ce composé s'obtient à partir de la chloro-7 thia-chromannone -4 (composé II) par la suite des réactions suivantes Dans un premier stade on transforme la thia-chromannone en son dioxyde (III) au moyen d'eau oxygénée dans l'acide acétique, de préférence vers 80 -100 . Le composé selon l'invention (I) est ensuite obtenu en faisant réagir sur IIIt le chlorhydrate d'hydroxylamine au sein d'un alcool à reflux, de préférence ltéthanol. Le produit de départ (II) peut entre obtenu comme suit selon des techniques connues et résumées dans "avances in Heterocyclic Chemistry" A.R. KATRITZKY et A.J. BOULTON (Academic Press 1975) Vol. 18, p. 61. Cette nouvelle thia-chromannone-4-oxime de formule I constitue une substance très utile en thérapeutique humaine, notamment en raison de son intéressante propriété diurétique. Le composé peut être administré essentiellement par voie bucca le, transcutanée ou rectale sous forme de solutions ou de suspensions injectables conditionn8es en ampoules, en flacons à prises multiples, ou sous forme de comprimés, comprimés enrobés, capsules, sirops, suppositoires. La posologie utile du composé selon l'invention s'échelonne entre 5 mg et 500 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration et de l'effet recherché. Les formes d'utilisation pharmaceutique telles que solutions ou suspensions injectables, comprimés ou comprimés enrobés, sirops, suppositoires sont préparées selon les procédés usuels. Le mode opératoire suivant illustre 11 invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. 1ère étape - Préparetion du dioxyde-l,l de chloro-7-thiachromonnone -4 On chauffe au bain-marie bouillant, pendant 3 heures, une solution de 150 g de chloro-7-thia-chromannone-4 dans 750 cm3 d'acide acétique et 150 cm3 d'eau oxygénée (110 vol.). On refroidit, verse dans l'eau, essore le précipité formé, lave à l'eau et sèche. On isole ainsi 170 g de cristaux blancs (F inst. n 1500). 2ème étoupe - Préparation du produit selon l'invention : Dioxyde-l,l de chloro-7-hydroximino-4 thia-chromanne On chauffe 3 heures à reflux une solution de 170 g de dioxyde 1,7 de chloro-7-thia-chromannone-4 dans 3,6 litres d'éthanol avec 51 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et i00 g d'acétate de sodium cristallisé. On concentre sous vide, reprend à l'eau, essore, sèche et recristallise dans le n-butanol. On isole 125 g de cristaux blancs (F inst. n 2030). Analyse Cg H8 ClN03S = 245,69 % calculé : C 43,99 H 3,28 N 5,70 019,54 Cl 14,44 S 13,05 % trouvé : 43,89 3,25 5,32 19,48 14,42 12,86 On donnera ci-dessous des résultats d'essais toxicologiques et pharmacologiques mettant en évidence les propriétés très interes- santes du composé selon l'invention. Etude pharmacologique du composé selon l'invention 10 - Déterminotion de la toxicité aiguë La DL 50 déterminée par voie orale chez la souris femelle, suivant laméthode de CAMPBELL et RICHTER (Acta. Pharmacol. Toxicol. 1967, 25, 345), est supérieure à 3200 mg/kg. 2 - Etude de l'activité diurétique L'activité diurétique a été déterminée chez le rat après administration du produit par voie orale aux doses de 10, 20 et 50 mg/ kg, comparativement à deux produits de référence, le FUROSEMIDE et le CHLOROTHIAZIDE, selon la technique de LIPSCHITZ (J.P.E.T., 1943, 79, . 97). Les augmentations de la diurèse par rapport aux lots témoins ont e été respectivement de 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg + 14 % + 67 % + 154 % pour le composé selon l'invention + 26 % + 69 % + 179 % pour le FUROSEMIDE + 29 % + 19 % + 66 % pour le CHLOROTHIAZIDE Parallèlement, l'élimination du sodium a été augmentée dans les proportions suivantes 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg + 24 % + 104 % + 195 % pour le composé selon l'invention + 2 % + 89 fl + 217 % pour le FUROSEMIDE + 45 % + 41 % + 102 % pour le ÇHLOROTHIAZIDE Les rapports Na ont e été modifiés comme suit K 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg + 7 % + 43 % + 70 % pour le composé selon l'invention - 4 % + 34 % + 88 % pour le FUROSEMIDE -+ 14 % + 17 % + 32 % pour le CHLOROTHIAZIDE L'activité du composé selon l'invention administré par voie orale chez le rat est identique à celle du FUROSEMIDE dans les conditions expérimentales que nous avons choisies. Cette activité diurétique persiste chez l'animal surrénalectomisé, éliminant ainsi la possibilité d'un mécanisme d'action de type anti-aldosterone. Lors de l'étude comparative des propriétés antihypertensives chez le rat du FUROSEMIDE et du composé selon l'invention, il a été également retrouvé une similitude d'action. Il va de soi que l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques comportant le composé selon l'invention additionné d'un. ou plusieurs autres principes actifs. REVENDICATIONS 1 - Le dioxyde-1,1 de chloro-7-hydroximino-4 thia-chromanne 2 - Les compositions pharmaceutiques comprenant le composé selon la revendication 1 et un excipient pharmaceutiquement accepta ble. 3 - Les compositions pharmaceutiques comportant le composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs autres principes actifs d'activité similaire et/ou complémentaire.