FR 2357254 A1 19780203 FR 7720612 A 19770705 La présente invention concerne une préparation pharmaceutique pour le traitement de ltostéoporose et pour favoriser la formation du cal ,en cas de fracture, ainsi qu'un procédé de fabrication d'une telle préparation. On sait qulà fortes doses, d'environ 100 à 150 mg par jour, le fluorure de sodium stimule la reconstitution des os et donne lieu à une lente minéralisation ultérieure de l'os. Abstra > tion faite du quota de refus, cette quantité de fluorure de so- dium relativement élevée, qui doit entre administrée pendant une période prolongée, provoque comme manifestation toxique des douleurs périostales qui peuvent être comparées à la fluorose. On sait, en outre, que acide ascorbique -L exerce une action favorable sur la formation des substances organiques de base des os (collagène et mucopolysaccharide). La présente invention a pour but d'éviter les inconvénients sus-mentionnés des doses élevées de fluorure. Suivant l'in- vention, cet objectif est atteint essentiellement par le fait que la préparation pharmaceutique contient comme agents actifs a) des fluorures (sels) sous forme soluble et b) de l'acide ascorbique -L et/ou des sels alcalins ou alcalinoterreux de cet acide. On a en effet constaté, de manière surprenante, que l'emploi simultané des constituants a) et b) fournit un effet synergique. L'faction du fluorure est multipliée et il est possible ainsi d'obtenir une thérapeutique efficace avec des doses de fluorure sensiblement moins élevées que cela n'était possible jusqu'à présent. On obtient, en outre, une minéralisation osseuse sensiblement augmentée. L'os reconstitué contient la substance organique de base, le collagène, en quantité suffisante et une quantité correspondante de substances minérales, par exemple de calcium. Enfin, l'application de la préparation conforme à l'invent ion évite les effets secondaires toxiques qui étaient associés jusqu'ici à ltemploi de fortes doses de fluorure. De préférence, les préparations selon la présente invention contiennent du fluorure de sodium et/ou du. fluorure de potassium comme constituant a? et de l'acide ascorbique -L et/ou de l'ascorbate de magnésium comme constituant b). On obtient des résultats particulièrement avantageux quand les constituants a) et b) selon l'invention sont présents en un rapport molaire mutuel compris entre 1 : 0,5 et 1 : 5,0. Les préparations suivant l'invention peuvent castre admi nitrées par voie orale et on les présente alors sous la forme de comprimés, de dragées ou de capsules se décomposant rapidement, ou encore sous la forme de comprimés ou de dragées pourvus d'un revatement résistant au suc gastrique.Comme autres variantes possibles on peut mentionner la présentation sous forme de comprimés effervescents, de solutions ou de suspensions, les préparations pouvant éventuellement se trouver sous forme de pellets, de icro- capsules ou d'dchangeursdtions. Toutefois, dans le cas de la présente invention, il est particulièrement avantageux que les constituants a) et b) soient présents dans la préparation sous la forme retard, de préférence sous la forme retard en deux étapes, le temps de retard du constituant a) étant plus grand que celui du constituant b) et la durée de la libération du constituant a) étant plus longue que celle du constituant b). Les taux de libération différents permettent d'obtenir une efficacité biologique optimale régulière. Selon la nature du mode d'administration et selon le patient à traiter, chaque dose sera en règle générale suffisamment élevée pour que le constituant fluorure soit présent en une quantité de 5,0 à 25,0 mg. La quantité du constituant b) découle alors du rapport molaire entre les constituants a) et b) indiqué cidessus. La forme retard mentionnée, de préférence la forme retard en deux étapes, peut être aisément réalisée en incorporant les constituants a) et b) dans un support insoluble, indigeste et poreux, pour qu'ils forment avec celui-oi une matrice. On saint que les comprimés-matrices constituent une présentation dans laquelle les médicaments solubles dans l'eau sont enfermés dans un support insoluble. Au cours du passage entre l'estomac et l'intestin, le squelette spongieux formé à partir de la matrice est lixivié et le plus souvent séparé en ses éléments ou leurs formes et leurs dLmensions primitives.Dans le cas présent, une matrice de ce genre donne la possibilité de libérer progressivement de la matrice poreuse et par diffusion, les médicaments solubles dans l'eaindé- pendamment de l'état de l'estomac et/ ou de l'intestin, de la concentration en enzymes du tube gastrointestinal, de la quantité de liquide, de la viscosité,, de la tension superficielle, de la concentration en électrolytes et du pH des sucs digestifs. La matière constitutive de la matrice indigeste doit répondre aux exigences suivantes : elle doit être physiologiquement inerte, elle ne peut pas se modifier dans le tube gastro-intestinal, elle doit présenter une force de cohésion suffisante et elle doit résister aux influences atmosphériques. I1 est, dès lors, avantageux dans le cadre de l'invention que le support soit obtenu à partir d'un dérivé de la cellulose, par exemple de l'éthyl- cellulose ou de l'acétate de cellulose, ou d'un polymère physiologiquement inerte, par exemple un polyamide,l'acide polyacrylique ou un dérivé de celui-ci, étant donné que ces substances répondent au mieux aux exigences énoncées.Les taux de libération et les temps de retard différents peuvent également être influencées en -revetant chacun des constituants a) et b) d'une couche résistante au suc gastrique consistant en un polymère inerte, par exemple un polyamide ou l'acide polyacrylique, et/ou en combinant le constituant a) avec un échangeur d'ions, par exemple une résine de polystyrène. On peut, de cette manière, régler à volonté les temps de retard et les taux de libération. On connais des échangeurs d'ions appropriés pour ce faire, par exemple une résine de polystyrène pourvue de groupe ammonium quaternaire. Le procédé de l'invention pour la fabrication de la préparation selon l'invention est caractérisé essentiellement en ce que les constituants a) et b) sont pulvérisés séparément dans un granulateur par pulvérisation en lit fluidisé avec un polymère constituant la matrice de support, en pulvérisant plus de polymère sur le constituant a) que sur le constituant b). De la sorts les sels fluorures sont plus retardés que acide ascorbique -L ou ses sels. Le processus de la pulvérisation et le courant d'air comprimé dans le granulateur par pulvérisation en lit fluidisé doivent être réglés de telle manière qu'il ne se forme pas de gros agglomérats de particules de constituants a) et b). Les granulats obtenus doivent en général avoir une grosseur de grains de 500 à 1000 microns et sont ensuite, suivant l'invention, comprimés sous une pression élevée. La pression appliquée se règle en fonction de la taille et de la nature des comprimés ou des corps analogues à fabriquer et elle est, par exemple, d'environ 30 t pour des comprimés de 10 mm de diamètre (correspondant à un poids total des comprimés de 270 mg). Du fait de ces pressions élevées, les enveloppes de polymère des constituants a) et b) fondent et forment une atr.ca de support. Les comprimés-matrices sont ensuite dépoussiérés et revêtus d'une solution de polymère dont le choix permet d'influencer les taux de libération des constitutants ainsi que lteffet de retard. Exemple 1 On veut fabriquer un comprimé retard ayant la composition suivante fluorure de sodium 25 mg acide ascorbique -L 200 mg résine polyméthacrylate 25 mg. Pour ce faire, on fait passer séparément le fluorure de sodium et l'acide ascorbique -L à travers un tamis fin. La résine polyméthacrylique est amenée à l'état d'une solution à 10 ss dans un mélange de solvants organiques consistant en isopropanol et en chlorure de méthylène. Ensuite, dans un granulateur par pulvérisation en lit fluidisé, on pulvérise d'abord le fluorure de sodium, qui doit être plus fortement retardé, avec 20 ffi en poids de la solution du polymère devant former la matrice de support.Le processus de la pulvérisation et le courant d'air comprimé dans le granulateur par pulvérisation en lit fluidisé sont réglés de telle manière qu'il ne se forme pas de gros agglomérabs Après nettoyage du granulateur par pulvérisation en lit fluidisé, on y introduit l'acide ascorbique - L, qui ne doit être que légè- le rement retardé, et on/pulvérise au moyen de 10 % en poids de la mbeme solution de polymère. On obtient des granules ayant une grosseur de grains de 500 à 1000 microns. Ces granules sont ensuite placés dans des moules et comprimés sous une pression de 30 t. I1 en résulte que les enveloppes de polymère des particules granulées individuelles entrent en fusion et forment la matrice de support.Après dépoussiérage des comprimés-matrices, on les revet d'une solution de résine polyméthacrylique de façon à obtenir un poids total de 270 mg par comprimé ayant un diamètre d'environ 10 mm. Au cours d'un essai in vitro des comprimés-matrioes obtenus, dans un appareil d'essai de décomposition, on obtient une durée d'élimination des constituants individuels telle qu'indique à la figure 1 dans laquelle l'abcisse représente le temps en heures et l'ordonnée le pourcentage d'agent actif libéré. I1 en ressort que les comprimés fabriqués sont des comprimés-retard en deux étapes. La première étape permet une libération très lente d'agent actif dans le milieu acide de l'estomac et la deuxième étape est caractérisée par une libération plus rapide dtagent actif dans le domaine alcalin de l'intestin.La plus grande partie du fluorure de sodium est éluée dans les 4 à 6 heures qui suivent à peu près la troisième heure, tandis que l'acide ascorbique -L est libéré en grande partie dans les 2 à 3 heures qui suivent à peu près la deuxième heure. Essai in vivo Après administration en une fois de 25 mg de fluorure de sodium et de 200 mg d'acide ascorbique -L sous une forme non retardée, il se produit une élévation à pie de la teneur du sang en fluorure qui conduit en une heure à la concentration maximale de 350 pg F/litre. Une élimination relativement rapide commence alors et ramène en 24 h à la valeur de départ. La courbe de variation de concentration en F dans le sang ainsi obtenue est représentée à la figure 2 dans laquelle l'abcisse donne le temps en heures et l'ordonnée laconcentration en F ~ dans le sang exprimée en pg/litre.La ligne continue représente la courbe de concentration en F-- dans le sang pour les comprimés retard de l1exem- ple 1, tandis que la ligne en traits interrompus donne la courbe de concentration en Fdans le sang relative à l'administration de 25 mg de fluorure de sodium sous une forme non retardée. On voit, d'après la figure 2, qu'après administration des comprimés retard de 11 exemple 1, la concentration en P-dans le sang monte lentement. Elle atteint après environ 3,5 heures une valeur de 60 à 100 p vlitre de F- qui se maintient pendant 11 heures. Une élimination lente conduit, après 24 heures, à une valeur n0tablementeRu5 élevée que la valeur de départ (figure 2). On peut/dEduire que ce principe du retard en deux étapes présente les avantages suivants 1) obtention d'un rendement du fluorure plus élevé et par conséquent possibilité, pour la première fois, d'utiliser une faible quantité de fluorure en thérapeutique, 2). les comprimés n'entraînent pas d'effet secondaire après un séjour prolongé dans le milieu acide de l'estomac, 3) quand l'estomac est à jeun, les comprimés peuvent parvenir rapidement dans l'intestin et libérer aussitôt l'agent actif en une période prolongée. Exemple 2 On choisit, pour un comprimé retard, la composition suivante : fluorure de sodium 10 mg ascorbate de magnésium 150 mg résine polyméthacrylique 17 mg. La fabrication du comprimé se fait comme à l'exemple 1. Exemple 3 On mélange intimementss par comprimé à fabriquer, 12 mg de fluorure de sodium, 100 mg d'acide ascorbique -L et 88 mg d'additifsss pour former un poids final de 200 mg par comprimé. Les additifs consitent en 50 mg de cellulose, 30 mg de lactose et 8 mg de stéarate de magnésium par comprimé. La fabrication des comprimés s'effectue de manière connue en soi par pressage. Les comprimés fabriqués peuvent être munIs de manière connue d'une enveloppe sucrée comme les dragées ou d'un revêtement résistant au suc gastrique, ce dernier consistant en un dérivé polymère d'acide acrylique ou en un dérivé cellulosique. Exemple 4 On désire fabriquer des comprimés retard comprenant une matrice-support, Pour ce faire on emploie, par comprimé à fabriquer, 25 mg de fluorure de sodium, 200 mg d'acide ascorbique -L et 35 mg d'additifs consistant en 34 mg de résine acrylique et 1 mg de stéarate de magnésium. On obtient des comprimés pesant 260 mg. Ces comprimés peuvent également ebtre pourvus d'un reveement soluble dans le suc gastrique ou résistant au suc gastrique, par exemple en un dérivé polymère d'acide acrylique ou en un dérivé cellulosique. REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique pour le traitement de l'ostéoporose et pour favoriser la formation du cal en cas de fracture, caractérisée par le fait qu'elle contient comme agents actifs a) des fluorures (sels) sous forme soluble et b) de l'acide ascorbique -L et/ou des sels alcalins ou alcalino terreux de cet acide. 2. Préparation suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que les constituants a) et b) sont présents en un rapport molaire mutuel compris entre 1 : 0,5 et 1 : 5,0. 3. Préparation suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée par le fait qu'elle comprend du fluorure de sodium et/ ou du fluorure de potassium comme constituant a) et de l'acide ascorbique -L etXou de l'abscorbate de magnésium comme constituant b). 4. Préparation suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, ou 3, caractérisé par le fait que les constituants a) et b) sont contenus dans la préparation sous forme de composé retard en deux étapes, le temps de retard du constituant a) étant plus grand que celui du constituant b) et la durée de la libération du constituant a) étant plus longue que celle du constituant b). 5. Préparation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que la durée de la libération du constituant a) est de 4 à 6 heures et celle du constituaxt b)de 2 à 3 heures. 6. Préparation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que les constituants a) et b) sont incorporés dans un support insoluble, indigeste et poreux et forment avec celui-ci une matrice. 7. Préparation suivant la revendication 6, caractérisée par le fait que le support consiste en un dérivé cellulosique, notamment de l'éthylcellulose ou de l'actate de cellulose. 8. Préparation suivant la revendication 6, caractérisée par le fait que le support consiste en un polymère physiologiquement inerte, notamment en polyamide ou en acide polyacrylique ou en un dérivé de celui-ci. 9. Préparation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que les cgnstituants a) etb) sont revêtus chacun d'une couche résistante au suc gastrique consistant en un polymère inerte, par exemple en polyamide ou en acide polyacrylique. 10. Préparation suivant l'une quelconque des revendica -tions 1 à 9, caractérisS par le fait que le constituant a) est combiné avec un échangeur d'ions, par exemple une résine de polys tyrène. 11. Procédé de fabrication d'une préparation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'on pulvérise séparément dans un granulateur par pulvérisation en lit fluidisé les constituants a) et b) au moyen d'un polymère constituant la matrice de support, en pulvérisant plus de polymère sur les particules du constituant a) que sur les particules du constituant b). 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait que les particules des constituants a) et b) revetues de polymère sont ensuite comprimées sous une pression élevée.