FR 2345090 A1 19771021 FR 7608931 A 19760326 L'invention concerne des méthylxanthines et des compositions contenant celles-ci et, plus particulièrement, un moyen perfectionné de contrer les effets stimulants des méthylxanthines, ainsi que des compositions utiles à cet effet. Il est connu que certains aliments et boissons contiennent des quantités notables de méthylxanthines. Les plus importants sont le café, dont on sait qu'il contient de la caféine en quantité suffisante pour avoir un effet stimulant, le thé, qui contient de la caféine et de la théophylline, le cacao et le chocolat, qui contiennent de la caféine et de la théobromine. Les effets stimulants des méthylxanthines sont généralement désirés. Toutefois, il existe des usages où il serait désirable de supprimer ou neutraliser les effets stimulants. Par exemple, il y a des gens qui apprécient le goût et 1'arôme du café et du thé fraichement préparés, mais qui, spécialement le soir, trouvent que les effets stimulants désirables de ces boissons ont pour eux le résultat indésirable de troubler le sommeil.En outre, il est parfois désirable de supprimer ou de neutraliser les effets de la théobromine contenue dans le chocolat et le cacao, qui sont consommés parfois en grandes quantités par les enfants, Bien que l'on puisse atténuer les effets stimulants indésirables de la caféine contenue dans le café et dans le thé en éliminant la caféine, même les meilleurs procédés commerciaux de décaféination connus sont plus coûteux et plus nuisibles qu'il ne serait idéal. Il est donc désirable de simplifier le procédé permettant de diminuer les effets stimulants de la caféine du café et du thé et aussi de fournir des compositions et procédés permettant de réduire les effets stimulants des autres méthylxanthines,comme la théophylline,qui peuvent y astre présentes. L'invention propose des procédés nouveaux et des compositions nouvelles permettant de neutraliser ou de supprimer les effets stimulants des méthylxanthines et des compositions qui les contiennent. Plus précisément, l'invention envisage d'utiliser certains antagonistes des méthylxanthines pour limiter les effets stimulants, de manière à neutraliser au moins partiellement les effets perturbateurs produits sur le sommeil par les méthylxanthines et spécialement par les compositions qui en contiennent0 Les antagonistes des méthylxanthines selon l'invention sont des dérivés de pyridine. Ils comprennent une large variété de pyridines substituées, qui doivent évidemment être acceptables pour la consommation humaine, c'est-a-dire que les pyridines antagonistes des méthylxanthines ne doivent pas être toxiques pour l'homme dans l'usage envisagé, ni par elles-mêmes, ni dans les compositions contenant de la caféine où elles sont employées. Lorsqu'on parle ici de pyridines antagonistes des méthylxanthines, il s'agit toujours des pyridines substituées non toxiques, qui neutralisent au moins partiellement l'effet perturbateur produit sur le sommeil par les méthylxanthines, spécialement la caféine. Une large variété de dérivés dè pyridine sont des antagonistes des méthylxanthines et on peut déterminer l'efficacité de tout dérivé déterminé de pyridine par des méthodes d'essai simples en laboratoire, connues de l'homme de l'art. Par exemple, on peut déterminer facilement l'efficacité de composés choisis en déterminant leur aptitude à contrarier l'effet stimulant de la caféine. Comme on pouvait le prévoir, la caféine seule cause un renversement très significatif de l'action somnifère du pentobarbital chez les animaux de laboratoire. Ainsi, on administre à des souris du pentobarbital-sodiumt puis on les traite par la caféine seule et par la caféine associée au dérivé de pyridine essayé corme antagoniste. La mesure du temps de sommeil, pour les souris témoins, les souris traitées par la caféine et les souris traitées par la caféine et 1'untagoniste, est le réflexe de redressement. On note, pour déterminer la perte du réflexe de redressement (sommeil), le temps en minutes au bout duquel l'animal, après avoir reçu du pentobarbital, est incapable de se redresser lorsqu'on le met sur le dos.Inversement, le temps au bout duquel l'animal est capable de se redresser indique la récupération du réflexe de redressement (veille). Bien entendu, en calculant la différence de ces temps pour les divers groupes témoins et traités, on obtient une mesure de l'antagonisme du composé essayé pour la caféine. En variant les dosages de l'antagoniste du type pyridine essayé, on peut aussi déterminer le dosage efficace optimal de ce composé. Diverses pyridines substituées ont été trouvées appropriées à l'usage envisagé, mais les composés préférentiels sont des pyridines substituées en 3, le substituant en 3 étant par exemple un groupe carboxyle, carboxamide ou hydroxyméthyleO Ces composés peuvent aussi porter sur le noyau pyridine d'autres substituants, semblables aux précédents ou différents.Ces derniers substituants comprennent, par exemple, des groupes alcoyle tels que les groupes méthyle et éthyle, le groupe hydroxyle et des groupes alcoxyle, par exemple méthoxyle et éthoxyleO Des exemples d'antagonistes préférentiels du type pyridine sont l'acide nicotinique, l'acide pyridine-2,3-dicarboxylique (acide quinolinique), la nicotinamide, l'acide N-méthylpyridine-3carboxylique (trigonelline), la 3-hydroxyméthylpyridine et la 2-méthyl-3-hydroxy-4, 5-bis- (hydroxyméthyl ) -pyridine (pyridoxine). On envisage aussi les sels formés par ces composés de pyridine avec des acides comme les acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, et, pour les composés portant des substituants acides comme le groupe carboxyle, les sels formés avec des bases telles que des hydroxydes alcalins et alcalino-terreux, l'ammoniac et des amines organiques. En outre, on peut aussi obtenir la formation de sels des composés de pyridine en quaternisant l'atome d'azote du noyau, par exemple par des agents d'alcoylation communément utilisés à cet effet, comme le sulfate de diméthyle. Ces antagonistes, seuls ou en combinaison, sont utilisés avec une méthylxanthine ou dans une composition contenant de la méthylxanthine, en quantité suffisante pour neutraliser au moins partiellement les effets stimulants causés autrement par la méthylxanthine. On peut associer de toute manière appropriée l'antagoniste à la méthylxanthine ou à la composition contenant celle-ciO Ainsi, on peut l'ajouter directement, en tant que partie d'un autre ingrédient de composition, ou de toute autre façon. Parmi les sels solubles appropriés d'acide nicotinique figurent les sels de sodium, de potassium et de calcium. Il n'est pas essentiel à l'invention d'éliminer complètement les effets stimulants des méthylxanthines. L'invention envisage aussi un antagonisme ou une supression partiels ou limités, Parmi les dérivés de pyridine, un antagoniste particulièrement préférentiel est l'acide nicotinique , qui a donné jusqu'ici les meilleurs résultats. L'acide nicotinique, comme antagoniste des méthylxanthines, peut être utilisé seul ou en association avec d'autres antagonistes du type pyridine, par exemple la nicotinamide. Un certain nombre de denrées alimentaires contenant de la méthylxanthine contiennent naturellement des quantités finies de certains des antagonistes identifiés selon l'invention. Par exemple, des boissons comme le café et le thé contiennent naturellement des quantités identifiables d'acide nicotinique. On envisage donc d'inclure dans le cadre de l'invention toutes quantités individuelles et totales des antagonistes, dépassant les quantités naturellement présentes dans la denrée particulière et propres à neutraliser au moins partiellement les propriétés stimulantes des méthylxanthines. On envisage actuellement d'utiliser les antagonistes dans les compositions selon 1'invention à toute dose thérapeutiquement inoffensive, supérieure à environ 0,5 % du poids de la méthylxanthine.Les doses spécialement préférentielles, selon l'aspect actuellement considéré de l'invention, sont celles qui suffisent à fournir une quantité d'antagoniste d'environ 1 à 500 % Les gammes préférentielles varient pour les différents dérivés de pyridine, ainsi qu'il fallait s'y attendre. Les antagonistes de 1'invention peuvent etre utilisés dans toute denrée alimentaire contenant de la méthylxanthine, y compris les concentrés ou mélanges destinés à la préparation de ces denrées. Les boissons et les compositions pour boissons sont spécialement intéressantes. On appelle ici composition pour boissons toute matière pouvant être dissoute dans l'eau ou un liquide aqueux, ou extraite par ceux-ci, en donnant une boisson. Les compositions pour boissons comprennent le café torréfié et moulu, le café soluble, les feuilles de thé, le thé soluble, les concentrés pour boissons au cola, les concentrés pour boissons au chocolat et au cacao. Parmi les produits les plus notables contenant des méthylxanthines et dans lesquels l'antagonisme qui fait l'objet de l'invention serait désirable figurent des boissons comme le café, le thé, le cacao, le chocolat chaud, les boissons au cola et similaires. Dans le cas exemplaire du café, on note que l'on prépare des boissons de diverses concentrations à partir de cafés de divers degrés de torréfaction et avec divers types d'additifs, selon la tradition, les usages locaux et le goût individuel. Telle qu'on la prépare aux E.U.A., une tasse de café de 160 ml est en principe une solution aqueuse de café contenant environ 0,75 à 3,5 g de substance solide soluble du café.Pour la commodité des définitions et pour établir une référence, on considerera qu'une tasse de café contient environ 1,5 à 2,0 g de substance solide soluble du café. Cette quantité de solides contient par exemple environ 60 à 150 mg de caféine0 Comme on sait qu'il se forme de l'acide nicotinique pendant la torréfaction du café, par déméthylation de la trigonelline, on peut avantageusement définir avec précision le degré de torréfaction par la teneur naturelle en acide nicotinique après la torréfaction. Le café vert contient moins de 0,2 mg environ d'acide nicotinique par 10 g de café et les cafés torréfiés les plus foncés ne contiennent pas plus de 5 mg environ d'acide nicotinique par 10 g de café. Les cafés moyennement torréfiés contiennent environ 0,8 à 1,5 mg d'acide nicotinique naturel par 10 g de café et sont ainsi définis aux fins de l'invention. L'acide nicotinique est efficace en petites quantités et on peut l'utiliser dans la boisson en toute quantité efficace, supérieure à la quantité présente naturellement. La boisson peut contenir tout son complément naturel de caféine ou bien être partiellement décaféinéeO Selon un mode d'exécution préférentiel, on utilise l'acide nicotinique dans le café en quantité supérieure à la quantité naturellement présente et efficace pour neutraliser au moins partiellement les effets perturbateurs de la caféine sur le sommeil. Ainsi, pour un café torréfié moyen, on utilise l'acide nicotinique à un taux suffisant pour fournir plus de 1,5 mg par tasse de café, selon la définition donnée plus haut. De préférence, on utilise l'acide nicotinique à un taux suffisant pour fournir plus de 3 mg et jusqu'à 120 mg par tasse et, de préférence encore,- environ 6 à 50 mg par tasse de café. Les taux préférentiels, basés sur un équilibre d'efficacité et de succès commercial prévu, sont les taux suffisants pour fournir environ 10 à 30 mg d'acide nicotinique par tasse. Les taux inférieurs d'acide nicotinique sont spécialement préférentiels dans le café partiellement décaféiné ou lorsqu'on désire un antagonisme réduit. Lorsqu'on utilise la pyridoxine comme antagoniste dans la boisson de café, il faut l'inclure à raison de 0,6 à 50 mg et de préférence d'environ 0,6 à 20 mg, plus spécialement d'environ 1 à 10 mg par tasse de 160 mi. Ces quantités correspondent à des proportions, basées sur le poids de la caféine présente dans le café, d'environ 0,4 à 85 %, de 0,4 à 33 % et de 0,6 à 17 % Quand on utilise la trigonelline comme antagoniste dans la boisson de café, il faut de préférence l'inclure à raison de 10 à 300 mg, par exemple d'environ 50 à 240 mg, par tasse de 160 mi. Ces quantités rapportées au poids de caféine présente dans le café, correspondent à des taux d'environ 7 à 500 X et 33 à 400 % en poids. Quand on utilise l'acide quinolinique comme antagoniste dans la boisson de café, il faut l'inclure à raison de 0,5 à 200 mg et, de préférence, d'environ 1 à 100 mg, plus spécialement d'environ 1 à 10 mg, par tasse de 160 mi. Ces quantités correspondent à des proportions,rapportées au poids de caféine présente dans le café, d'environ 0,3 à 330 %, 0,6 à 170 % et 0,6 à 17 %, respecti vexent. Quand on utilise la 3-hydroxyméthylpyridine comme antagoniste dans la boisson de café, il faut l'inclure à raison de 1 à 200 mg, de préférence d'environ 1 à 100 mg et, plus spécialement, d'environ 1 à 10 mg par tasse de 160 ml. Ces quantités correspondent à des proportions rapportées au poids de caféine présente dans le café, d'environ 0,6 à 330 %, 0,6 à 170 % et 0,6 à 17 %, respectivement. Quand on utilise la nicotinamide, on peut utiliser toute dose inoffensive, supérieure à environ 3 % de la caféine. Les taux spécialement préférentiels sont d'environ 6 à 500 X, de préférence d'environ 10 à 200 % et, de préférence encore, d'environ 20 à 150 %, plus spécialement d'environ 30 à 100 %, du poids de la caféine présente. Comme on l'a indiqué plus haut, on peut utiliser des mélanges d'antagonistes. Des mélanges d'acide nicotinique et d'autres antagonistes sont spécialement préférables. On utilise, par exemple, l'acide nicotinique et un deuxième antagoniste ensemble à des rapports de poids compris entre lt20 et 20sol environ, de préférence entre lt10 et 1011 environ et, de préférence encore, entre 112 et 8tl environ. De même, dans le cas du thé, on ajoute les antagonistes du type pyridine pour supprimer ou neutraliser ses effets stimulants. Aux Etats-Unis, on prépare par exemple le thé à une concentration qui donne une teneur en caféine représentant environ de un tiers à la moitié de celle du café. En conséquence, quand on ajoute l'antagoniste à du thé, il faut ramener la quantité entre un tiers et la moitié, environ, de celle qu'on utilise pour une meme quantité de café, afin d'obtenir un degré correspondant d'antagonisme de la caféine0 Pour les compositions contenant du cacao ou du chocolat, comme le chocolat chaud, ctest la présence de caféine et de théobromine qui nécessite l'addition d'un antagoniste des méthylxanthines selon l'invention.Dans ces compositions, ainsi que dans les boissons au cola contenant de la caféine et d'autres compositions similaires contenant des méthylxanthines, on utilise l'antagoniste en toute quantité totale propre à assurer le niveau désiré d'antagonisme. Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer et expliquer l'invention et ne la limitent aucunement. Sauf indication contraire, toutes les parties et tous les pourcentages sont en poids. EXEMPLE I On soumet des grains de café vert à un processus classique de torréfaction pour obtenir un degré de torréfaction moyen. Les grains torréfiés ont une teneur naturelle en acide nicotinique d'environ 1,0 mg par 10 g. Pendant que les grains sont encore chauds, on y pulvérise, sous atmosphère inerte d'azote, une solution aqueuse d'acide nicotinique. Les grains chauds, mis en cours de refroidissement, absorbent au moins une partie de la solution. Les grains refroidis contiennent 25 mg d'acide nicotinique par 10 g de poids total. On moud alors les grains de façon classique pour préparer à l'eau bouillante une boisson de café dans laquelle les effets perturbateurs de la caféine sur le sommeil sont neutralisés. EXEMPLE II On répète le processus de l'Exemple I, mais, cette fois, on refroidit les grains avant d'appliquer la solution d'acide nicotinique, puis on les sèche dans un séchoir à vide, EXEMPLE III On forme un premier extrait de café par un procédé- commercial de percolation (environ 38 % de solides solubles par rapport au poids du café torréfié), à partir d'un café robusta décaféiné à l'eau. On forme un deuxieme extrait, de façon similaire, à partir de café de Coloibie non décaféiné. On prépare un extrait mixte en mélangeant 75 parties du premier extrait à 25 parties du deuxième extrait et à de l'acide nicotinique en quantité représentant 60 mg par 10 g des grains de café de Colombine utilisés dans la préparation du deuxième extrait.On sèche l'extrait mixte par pul vérisation,de façon classique,pour obtenir des solides solubles de café. Dissous dans de l'eau, ces solides donnent une tasse de café de bon goût,dont les effets perturbateurs sur le sommeil sont diminués. TEMPLE IV On répète à nouveau le processus de l'exemple III, mais cette fois on lyophilise le produit. EXEMPLE V On dissout 200 g d'acide nicotinique dans 240 ml d'un additif commercial adoucissant non lacté pour le café0 On ajoute alors environ 30 ml de cet additif à une tasse de thé,que l'on a préparée en versant 180 ml d'eau bouillante dans une tasse et en faisant infuser pendant deux minutes un sachet de thé commercial, en agitant doucement. Le thé allégé contient environ 25 mg d'acide nicotinique, propre à neutraliser les propriétés de perturbation du sommeil de la caféine. EXEMPLE VI On prépare des tablettes enbroyantensemble 5 parties d'ester méthylique de L,aspartyl-L,phénylalanine, 1 partie d'acide nicotinique et 94 parties de sucrose et en comprimant des portions de 1 g de ce mélange. On met une tablette dans une tasse de thé préparée comme ci-dessus et on obtient une boisson au thé dulcifiée, pauvre en calories, dans laquelle l'effet perturbateur produit par la caféine sur le sommeil est notablement neutralisé. EXEMPLE VII Sur des grains de café grillés, on pulvérise une solution aqueuse de nicotinamide, pendant qu'ils sont encore chauds, sous atmosphère inerte d'azote, ce qui fait qu'une partie de la solution est absorbée. Quand on les retire, les grains contiennent environ 30 mg de nicotinamide par 10 g de poids totale On moud alors les grains de la façon usuelle pour effectuer l'infusion à l'eau bouillante et préparer une boisson dans laquelle les effets perturbateurs de la caféine sur le sommeil sont neutralisés. EXEMPLE VIII On suit un processus similaire à celui de l'exemple VII, mais cette fois on ajoute une solution de nicotinamide aux grains refroidis, puis on sèche sous vide ou par un autre procédé classique. EXEMPLE IX On forme un premier extrait de café par un procédé classique de percolation à partir de café robusta torréfié, décaféiné clas siouement. On forme un deuxième extrait à partir de café de Colombie non décaféiné. On réunit les extraits en proportion de 75 parties du premier pour 25 parties du second et on ajoute de la nicotinamide à raison de 100 mg par 10 g de grains de café de Colombie utilisés dans la préparation du deuxième extrait. On sèche l'extrait mixte par pulvérisation,par des moyens classiques, pour obtenir des solides solubles de café. Dissous ou dispersés dans de l'eau, ces solides donnent une tasse de café de bon goût, dont les effets perturbateurs sur le sommeil sont diminués. EXEMPLE X On prépare de façon classique une boisson gazeuse aromatisée au cola et on dissout de la nicotinamide,avant la mise en bouteillés1 à raison de 17,5 mg par 180 ml, pour neutraliser l'effet perturbateur de la caféine sur le sommeil. EXEMPLE XI A un extrait de café préparé commercialement pour la préparation de café soluble, on ajoute 10 mg d'acide nicotinique et 90 mg de nicotinamide par 2 g de solides de café contenus dans l'extrait. On sèche alors l'extrait par pulvérisation. Ce café soluble contient environ 100 mg de caféine par 2 g de solides solubles de café. EXEMPLE XII On répète le processus de l'exempte XI, cette fois en utilisant 20 mg d'acide nicotinique et 180 mg de nicotinamide par 2g de solides de café. EXEMPLE XIII On répète à nouveau le processus de l'exemple XI, en utilisant cette fois 15 mg d'acide nicotinique et 15 mg de nicotinamide par 2 g de solides du café. EXEMPLE XIV On répète le processus de l'exemple XI en utilisant cette fois 10 mg d'acide nicotinique et 50 mg de nicotinamide par 2 g de solides du café. REVENDICATIONS 1.- Procédé de neutralisation des effets stimulants des méthylxanthines dans une composition de denrée alimentaire contenant celles-ci, caractérisé par le fait que l'on ajoute à cette composition, comme antagoniste des méthylxanthines, au moins un dérivé de pyridine. 2,Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite composition est un café torréfié ou un extrait aqueux de celui-ci et que la méthylxanthine est la caféine. 3.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le café est partiellement décaféiné. 4.- Procédé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que le café est un café soluble0 5.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'antagoniste est l'acide nicotinique ou un sel de celui-ci. 6.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'antagoniste est la nicotinamide, la trigonelline, la pyridoxine, l'acide quinolinique, la 3-hydroxyméthylpyridine, un sel ou un mélange de ces corps, y compris les mélanges avec l'acide nicotinique. 7.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la quantité d'antagoniste ajoutée est suffisante pour neutraliser au moins partiellement les effets stimulants des méthylxanthines. 80- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la composition est un mélange d'un café décaféiné et d'un café non décaféiné. 9.- Composition de denrée alimentaire contenant une méthylxanthine à effet stimulant, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé de pyridine, antagoniste de cette méthylxanthine.