FR 2353519 A1 19771230 FR 7537432 A 19751208 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participd MM. NEDELEC Lucien, PIERDET Ancré, DUMONT Claude et Mme KAKNENGIESSER Marie-Hélne concerne de nouveaux dérivés de l'amino benzocycloheptène, leurs sels, le procédé de préparation et l'application à titre de médicaments de ces nouveaux produits, L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogéne ou.un atome d'halogène à l'exception du fluor, ledit atome dthalogène étant en position ? ou 4 sur le noyau phényle, Yreprésente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R-représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore, un radical méthyle.ou méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, X représente de préférence un atome de chlore ou de brome, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle, le terme radical alcényle renfermant de 2 à atomes de carbone désigne par exemple un radical vinyle, allyle, butène 2-yle ou pentène 2-yle, le terme hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter, si désiré, un autre hétéroatome et être substitué par un radical alcoyle renfermant de 7 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, N-éthyl-pipérazinyle, N-propyl-pïpérazi nyle ou N-butyl-pipérazinyle. les sels -d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels form4e avec les avides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzotque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caraetérisés en ce que dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle,propyle ou allyle ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ou N-méthylpipérazinyle. Parmi ces derniers on peut citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino ou N-méthylpipérazinyle. Parmi ceux-ci on peut enfin citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ceque dans ladite formule I, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle. il va de soi que les produits répondant à la formule I ci dessus dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore, un radical méthyle ou métiloxy et Y eW Z -.eprésentent un atone d'hydrogène, peuvent se présenter sous deux formes isomères désignées dans ce qui suit isomèresA et B. L'invention s'étend également à ces nouveaux produits. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement - Le 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène, - Les isomères A et B du 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. - Le 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène. - Le 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés définis par la formule I ci-dessus ainsi que de leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et si désiré salifie ce dernier, soit on réduit ledit produit de formule I' pour obtenir un produit de formule dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que l'on isole et > si désiré, salifie ce dernier. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'inventionj le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que a) - La deshydratation du produit de formule II est effectuée à la température d'ébullition du mélange réactionnel, au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou au moyen du bisulfate de potassium ou par chauffage dans l'hexamétapol, b) - La réduction du produit de formule I' est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur tel que le palladium. L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation des dérivés définis par la formule I" ci-dessus, ladite variante étant caractérisée en ce que l'on réduit un produit de dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la siginri cati on deja inaiquee au moyen d'un réducteur énergique pour obtenir un produit de formule : dans laquelle X, R, 7 et R2 ont la signification déjà indiquée et que l'on isole etosi désiré)salifie ce dernier. Dans la mise en oeuvre de cette variante, la réducation du produit de formule II est avantageusement effectuée au moyen du sodium dans l'ammoniac liquide et en présence d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol. Les dérivés des formules I' et I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition de ces dérivés, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Le produit de formule II dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée peut être préparé par un procédé caractérisé en ce que lton fait réagir un produit de formule dans laquelle X a la signification déjà indiquée avec une amine de formule dans laquelle Ra et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, - soit on fait réagir ce dernier avec un organo métallique de formule M-R (VI) dans laquelle M représente un atome de lithium ou un radical -Mg-Hal dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome et R a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée puis isole ce dernier, - soit on réduit le produit de formule V pour obtenir un produit de formule : dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée puis isole ce dernier. Dans la mise en oeuvre préférentielle du procédé de préparation des produits de formule II, on opère comme suit a) - La réaction du produit de formule III avec l'amine de formule IV est effectuée à température ambiante au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que 1'méthanol. b) - La réaction du produit de formule V avec un organométallique de formule VI est effectuée au sein d'un éther anhydre tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne. c) - La réduction du produit de formule V est effectuée au moyen du borohydrure de sodium, en présence d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol ou au moyen de l'hydrure d'aluminium lithium, au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne. Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés sur les tests d'activité antidéprefsive. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application à titre de médicament des dérivés de l'aminobenzocycloheptène tels que définis par la formule I, ainsi que des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome dé chlore, R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ou N-méthylpipérazinyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquements acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino ou N-méthylpipérazinyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments de 11 invention, on retient enfin ceux répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthylène, éthyle ou allyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent - Le 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène. - Les isomères A et B du 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. - Le 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène. - Le 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène. ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des dépressions, de la mélancolie, des psychoses maniaco-dépressives, des dépressions réactionnelles et d'épuisement, des dépressions névrotiques et éventuellement dans le traitement de la maladive de Parkinson. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 10 mg à 300 mg par jour, par voie orale chez l'homme. L'invention a enfin pour obået les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec lesacides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les -comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations inj.ectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vdgétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, les produits de formule : dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et notamment le 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 7-méthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 1 et le 3chloro 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le chlorhydrate de 7-éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, la 1-(5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ 7-benzocycloheptènyl) 4-méthylpipérazine et le 7-(2-propénylamino) 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, - les produits de dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et notamment la 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclo- heptène 5-one, la 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, la 1 et la 3-chloro 7-méthylamino 6,7,8,9tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, le chlorhydrate de la 7-éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, la 1-(5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ 7-benzocycloheptènyl) 4-méthylpipérasine, le chlorhydrate de 7-(2-propénylamino). 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocyclohèptène 5-one. Les produits de formule III dans laquelle X ne représente pas un atome d'hydrogène, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être notamment préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on effectue une halogénation, fluoration exceptée, d'un produit de formule pour obtenir un produit de -formule :: dans laquelle X représente un atome d'halogène à l'exception du fluor, ledit atome d'halogène étant en position 1 ou 3 sur le noyau phényle, fait réagir ce dernier produit avec du bromure cuivrique, du brome ou un complexe bromé tel que le perbromure de pyridinium au sein d'un solvant organique pour obtenir un produit de formule dans laquelle X a la signification déjà indiquée, débromhydrate ce dernier en présence de bromure de lithium et de carbonate de lithium pour obtenir un produit de formule : dans laquelle x a la signification déjà indiquée. Des exemples d'une telle préparation figurent ci-après dans la description. Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : Chlorhydrate de 7-diméthylamino 6,7 @hydro /5H/ benzocyclohepténe. On mélange 8 g de 7-diméthylamino 5-hydroxy 6 4,9-tétra- hydro /5H/ benzocycloheptène et 80 cm3 de dioxane, porte au reflux, ajoute 16 cm3 d'acidè sulfurique 18N, maintient le reflux pendant 1/2 heure, ajoute 80 om3 de dioxane et maintient le reflux à nouveau pendant 1/2 heure, refroidit, amène à pH supérieur à 10 par addition d'ammoniaque concentrée, sature de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau salée puis sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexaneacétate d'éthyle-triéthylamine (7-3-1) et obtient 3,6 g du produit attendu sous forme basique. On le dissout dans éther éthylique. On ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et essore le chlorhydrate qui a précipité.On le recristallise dans l'isopropanol et obtient 2,8 g de produit attendu. F = 17200. Analyse : C13 H18 Cl N Calculé C ffi 69,78 H % 8,10 N % 6,25 Cl % 15,84 Trouvé 70,0 8,2 6,3 15,8 Le 7-diméthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante : Stade A : 7-diméthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On dissout 7 g de 5-oxo 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène dans 70 cm3 d'éthanol, ajoute 12,2 g d'une solution benzénique de diméthylamine (33 % en poids), agite pendant 3 heures à température ambiante, filtre et évapore à -sec. On obtient 8,7 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B : 7-diméthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On dissout 8,7 g du produit obtenu au stade A dans 435 cm d'éthanol, ajoute une solution de 8,7 g de borohydrure de sodium dans 87 cm3 d'eau, agite pendant 1 heure 30 à 20 C, verse dans l'eau glacée, sature au chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On obtient 8 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant. ExemPle 2 : Chlorhydrate de 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On mélange 11,2 g de 7-diméthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène (obtenu d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1), 800 cm3 d'éthanol et 11,2 g de palladium sur charbon (à 10 % de Pd (OH)2) et maintient sous atmosphère d'hydrogène pendant 30 minutes. Quand la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on filtre et évapore le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-benzène-triéthylamine (8-2-1) et obtient 4,1 g du produit attendu sous forme basique. On le dissout dans l'éther éthylique et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, filtre et recristallise le produit dans un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène. On obtient 4,3 g de produit attendu. F = 210 C. Analyse :C13 H20 Cl N Calculé C v 69,16 H , 8,93 Cl fJ 15,70 N /0 6,20 Trouvé 68,9 8,9 15,9 6,3 Exemple 3 : Chlorhydrate de 7-diméthylamino 9-phényl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène. On porte au reflux sous gaz inerte, un mélange de 29,1 g de 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène et 290 cm3 de dioxane, ajoute 60 cm3 d'acide sulfurique 18 N, agite pendant 3 minutes puis refroidit, ajoute de la glace, amène à pH supérieur à 10 avec de l'ammoniaque concentrée, sature de chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-triéthylamine (10-1) et obtient 20,2-g de produit attendu sous forme basique. On dissout 4 g de ce produit dans 600 cm3 d'éther éthylique, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et essore le chlorhydrate formé. On obtent, après recristallisation dans l'isopropanol, 3,6 g de produit attendu. P > 27O0C. Analyse : C19 H22 Cl N Calculé C % 76,/1 H % 7,39 Cl ss 11,82 N % 4,66 Trouvé 76,2 7,4 11,6 4,8 Le 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène, utilisé au départ de l'exemple 3, est obtenu de la manière suivante On refroidit à 0, +5 C sous azote une solution 1,2 M de phényl lithium dans l'éther éthylique et introduit en 1 heure 15 minutes une solution de 24,46 g de 7-diméthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro 5H/ benzocycloheptène obtenu comme décrit au stade A de la préparation de l'exemple 1 dans 488 cm3 d'éther éthylique. On maintient l'agitation pendant 2 heures à 0, +50C puis ajoute lentement à 0, +150C, 120 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium puis 100 cm3 d'eau. On décante, lave la phase éthérée à l'eau, sèche et obtient 29,4 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant. (Il s'agit d'un mélange d'isomères au niveau des substituants en 5). Exemple 4 : Chlorhydrate de 7-diméthylamino 5--phényl 6,7,8,9- tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On dissout 5 g de 7-diméthylamino 9-phényl 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène (obtenu intermédiairement dans l'exemple 3) dans 250 cm3 d'éthanol, ajoute 5 g de palladium sur charbon (à 10 % de Pd (OH2) et agite sous atmosphère dthydrogène à 20 C jusqu'à fin d'absorption. On filtre, évapore le filtrat à sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-triéthylamine (9-1-1) et obtient 0,52 g d'isomère A (5H équatorial) et 2,9 g d'isomère B (5H axial) du produit attendu sous forme basique. - Préparation du chlorhydrate de l'isomère A : On dissout 0,47 g d'isomère A dans 50 cm3 d'éther éthylique et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. On essore le chlorhydrate et le recristallise dans un mélange acétate d'éthYle-chlorure de méthylène et obtient 0,44 g de produit attendu. F = 16600. Analyse : C19 H24 Cl N Calculé C % 75,59 H % 8,01 Cl % il,74 N % 4,63 Trouvé 75,4 8,1 11,6 4,5 - Préparation du chlorhydrate de l'isomère B. On opère de manière identique, au départ de 2,8 g d'isomère B et obtient 2,9 g de produit attendu. b = 2020C. Analyse : C19 H24 Cl N Trouvé C % 75,8 H % 8,1 Cl % 11,9 N % 4,6 Exemple 5 : Chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-hényl 6,7,8,9- tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On condense 600 cm3 d'ammoniac et ajoute 12,4 cm3 d'éthanol puis 12 g de 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5K/ benzocycloheptène (mélange d'isomères, obtenu dans la préparation de l'exemple 3) en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite à -4O0C, 2,46 g de sodium et agite à cette température pendant 20 minutes. On évapore ensuite l'ammoniac et le tétrahydrofuranne, reprend le résidu à l'acétate d'éthyles lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-triéthylamine (9-1-1) et obtient 3,2 g d'isomère A (5H équatorial) et 6,5 g d'isomère B (SH axial) du produit attendu sous forme basique. On obtient le chlorhydrate de l'isomère À de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, au départ de 3,2 g d'isomère A, on obtient 2,9 g de produit attendu. F = 16600. Analyse : 019 H24 Cl N Calculé C ffi 74,25 H % 8,01 Cl % 11,74 N % 4,63 (solvaté avec Acétate d'éthyle). Trouvé 74, 2 8,2 11,4 4,5 Exemple 6 : Chlorhydrate de 7-méthylamino 6.7-dihydro /5H/ benzo- cycloheptène. On porte au reflux un mélange de 50 g de 7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène et 500 cm3 de dioxane puis introduit en 30 minutes 50 cm3 d'acide sulfurique 18 N, maintient le reflux pendant une heure, refroidit, amène à pH 10 par addition d'ammoniaque concentrée, sature au sulfate d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-méthanol-triéthylamine (95-5-2) et obtient 22,8 g de produit attendu sous forme basique. On reprend le produit par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et essore les cristaux formés que l'on recristallise dans méthanol. On obtient 18 g de produit attendu. F = 2150C. Analyse : C12 H16 N Cl Calculé C ffi 68,72 H % 7,69 Cl % 16,91 N % 6,68 Trouvé 68,8 7,7 16,8 6,4 Le 7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /511/ benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante Stade A : 7-méthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On dissout 40 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocycloheptène dans 400 cm3 d'éthanol, ajoute une solution de 22,7 g de monométhylamine dans 160 cm3 de benzène, agite pendant 2 heures 30 minutes, concentre à sec et obtient 47,5 g de produit attendu brut utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B . 7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro 5H/ benzocycloheptène. On dissout 47,5 g de produit brut obtenu au stade A dans 2,4 litres d'éthanol, ajoute lentement une solution de 47,5 g d'hydroborure de sodium dans 475 cm3 d'eau, maintient l'agitation pendant 2 heures 30, concentre à 500 cm3, verse dans '2 litres d'eau salée, extrait à l'acétate d'éthyle, lava la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On obtient 50 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant. Exemple 7 : Chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On mélange 3,4 g de 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène (obtenuintermédiairement dans l'exemple 6), 200 cm3 d'éthanol et 3,4 g de palladium sur charbon (à 10 % de Pd (OH)2), maintient sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption, filtre, chasse le solvant sous vide et obtient 2,9 g de produit attendu sous forme basique. On le dissout dans -300 cm3 d'éther, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, essore les cristaux formés, les recristallise dans le mélange acétate d'éthyleméthanol (8-2) et obtient 2,6 g de produit attendu. F = 2700C. Analyse : C12 H18 Cl N Calculé C O/o 68,07 H % 8,57 Cl % 16,74 N ffi 6,62 Trouvé 67,9 8,5 16,7 6,6 Exemple 8 : Chlorhydrate de 7-méthylamino 9-phényl 6,7-dihydro- /5H/ benzocycloheptène. On dissout 4,62 g de 7-méthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 90 cm3 de dioxane, porte au reflux, ajoute 9,2 cm3 d'acide sulfurique 18 N, maintient au reflux pendant 15 minutes, refroidit, verse dans l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à 11 eau salée, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle-triéthylamine (2-8-1) puis chloroforme-méthanol-triéthylamine (95-51) et obtient 3,3 g du produit attendu sous forme basique. On le dissout dans 500 cm3 d'éther et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, essore les cristaux formés, les recristallise dans l'isopropanol et obtient 2,3 g de produit attendu. F= 2440C. Analyse : C18 H20 Cl N Calculé C % 75,63 H % 7,05 Cl % 12,40 N % 4,90 Trouvé 75,4 7,2 12,2 4,7 Le 7-méthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène utilisé au départ de exemple 8, peut être obtenu de la manière suivante On dissout 10,8 g de 7-méthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène (obtenu au stade A de l'exemple 6) dans 200 cm3 de toluène, ajoute 440 cm3 d'une solution 1,35 M de bromure de phényl magnésium dans le toluène (obtenu à partir de. 26,76 g de magnésium, 105 cm3 de bromobenzène, 600 cm3 de tétrahydrofuranne et 600 cm3 de toluène, remplaçant le tétra hydrofuranne chassé par distillation à volume constant quand le magnésium est synthétisé), on porte au reflux pendant 2 heures 30 sous gaz inérte, refroidit, ajoute lentement à 150C maximum, 200 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec les mélanges benzène-acétate d'éthyle (9-1), benzène-acétate d' éthyle-triéthylamine (2-8-1) et chloroforme-méthanol-triéthylamine (95-5-10) et obtient 8,7 g de produit attendu sous forme d'un mélange des 2 isomères au niveau du carbone en 5. Exemple 9 : Chlorhydrate de 7-méthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétra- hydro /5H/ benzocycloheptène. On mélange 2,47 g de 7-méthylamino 9-phényl 6,7-dihydro /SH/ benzocycloheptène (obtenu intermédiairement dans l'exemple 8), 130 cm3 d'éthanol et 3,67 g de palladium sur charbon (à 10 % de Pd (OH)2). On maintient sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption, filtre et concentre le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle-triéthylamine (4-6-1) et obtient 1,82 g du produit attendu sous forme basique. ^ On le dissout dans 250 cm d'éther éthylique, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, filtre les cristaux formés, les recristallise dans l'isopropanol et obtient 1,35 g de produit attendu. F = 2650C. Analyse : C18 H22 Cl N Calculé C ffi 75,10 H % 7,70 Cl % 12,31 N % 4,86 Trouvé 75,0 7,9 12,5 4,6 Exemple 10 : Chlorhydrate des 2 et 4-chloro 7-méthylamino 6,7 dihydro /5H/ benzocvcloheptène. On porte au reflux pendant 24 heures un mélange de 41,5 g de 1 et 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tdtrahydro /5E/ benzocycloheptène et 800 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, refroidit lave à l'acétate d'éthyle, alcalinise et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (8-2-1) et obtient 14,1 g de produit attendu sous forme basique, consistant en un mélange d'isomères 2-chloro et 4-chloro. On sépare ces isomères par chromatographie sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (95-5-1) et obtient 8,7 g d'isomère 4-chloro et 2,5 g d'isomère 2-chloro. On forme les chlorhydrates de ces isomères dans l'éther par addition d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et obtient 1,5 g de chlorhydrate de l'isomère 2-chloro (après recristallisation dans l'isopropanol) F = 1950C et 9,6 g de chlorhydrate de l'isomère 4-chloro F = 2250C. Analyse : (isomère 2-Cl) C12 H14 Cl N Calculé C % 59,03 H % 6,19 Cl % 29,04 N % 5,74 Trouvé 59,1 6,4 29,2 5,7 Le mélange des 1 et 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9tétrahydro /5H/ benzocycloheptènes de départ est obtenu de la manière suivante Stade A : Mélan e des 1 et 3-chloro benzosubérones. On dissout 400 g de benzosubérone dans 1600 cm de 1,1,2,2tétrachloréthane, et introduit à 0 C en 20 minutes, 797 g de chlorure d'aluminium, introduit ensuite à 200 en 5 heures 30, 166 cm3 de chlore condensé et maintient à 20-250C pendant une nuit. On verse lentement le mélange à 1700 dans un mélange eauglace-acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'acide chlorhydrique puis à'l'eau et au bicarbonate de sodium, sèche, évapore à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au benzène. On obtient 217 g du mélange d'isomères attendu. Stade B : hIelange des 1 et 3-chloro 6-bromo benzosubérones. On porte au reflux pendant 45 minutes un mélange -de 656 g de bromure cuivrique et 3200 cm3 d'acétate d'éthyle, introduit ensuite en 1 heure au reflux, une solution de 328 g de mélange d'isomères obtenu.au- stade A, dans 1600 cm3 de chloroforme, maintient le reflux pendant 3 heures en rajoutant 151 g de bromure cuivrique, refroidit, filtre, lave le filtrat à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 465 g.de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C : Mélanfie des 1 et 3-chloro 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocycloheptènes. On dissout 465 g de mélange obtenu au stade précédent dans 5 litres de diméthylformamide et ajoute 459 g de carbonate de lithium et 459 g de bromure de lithium, chauffe à-1100C pendant 2 heures 30, refroidit, filtre, dilue au chlorure de méthylène, lave la solution à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 397 g de produit attendu-brut, utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade D : Mélange des 1 et 3-chloro 5-oxo 7-méthylamino 6,7,8,9 tétrahydro /5H/ benzocycloheptènes. On agite pendant 2 heures un mélange de 100 g du produit obtenu au stade C, 500 cm3 d'éthanol et 200 cm3 d'une solution saturée de monométhylamine dans l'éthanol, évapore le solvant, reprend le résidu par 1 litre d'acétate d'éthyle, extrait à l'acide chlorhydrique 1 N, alcalinise la phase acide par la soude et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau salée, la sèche et évapore à sec. Onqobtient 67,2 g de produit attendu huileux brut, utilisé tel quel pour le stade suivant, Stade E : Mélange des 1 et 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptènes. On dissout 67,2 g du produit obtenu au stade D dans 2 litres d'éthanol, introduit une solution de 67,2 g de borohydrure de sodium dans 800 cm3 d'eau, maintient pendant 4 heures sous agitation à 200C, ajoute 2 litres d'acétate d'éthyle, décante, concentre la phase organique à 1 litre, extrait à l'acide chlorhydrique 2 N, alcalinise la phase acide et extrait à l'acétate d.'éthyle. On évapore à sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (8-1-1) et obtient 41,5 g de produit attendu. Exemple i1 : Chlorhydrate de 4-chloro 7-méthylami-no 6.7-dihydro /5H/ benzocycloheptène. On dissout 14 g de 1-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 280 cm3 d'hexaméthylphos- photriamide, porte à 220 C pendant 50 minutes, concentre à 50 cm3, refroidit, ajoute 500 cm3 d'eau et de glace, ajoute de l'ammoniaque concentrée jusqu'à pH 10, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau et sèche. On concentre à sec, chromatographie le résidu sur- silice en éluant à l'acétate d'éthyle puis au mélange acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (95-5-10) et obtient 2,2 g de produit attendu sous forme basique. On dissout 2,19 g de base dans 260 cm3 d'éther éthylique, ajoute 2 cm3 d'éther saturé d'acide chlorhydrique, essore le chlorhydrate, le recristallise dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle et obtient 2,1 g de produit attendu. F = 2280C. Analyse : C12 H15 Cl2 N Calculé C % 59,02 H % 6,19 Cl fo 29,04 N % 5,73 Trouvé 58,9 6,3 28,7 5,7 Le l-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière décrite dans la préparation qui suit l'exemple 10, la chloration décrite au stade A s'opère à OOC, et l'on obtient l'isomère 1-chloro. La suite de la synthèse est identique. Exemple 12 : Chlorhydrate de 7-éthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène. On dissout 2,3 g de 7-éthylamino 5 -hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 46 cm3 de dioxane au reflux et ajoute 4,6 cm3 d'acide sulfurique 18 N. On maintient au reflux pendant 30 minutes, concentre à 15 cm3, refroidit, ajoute 100 cm3 d'eau glacée puis de l'ammoniaque concentrée. On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec. On obtient 1,85 g du produit attendu sous forme basique. On dissout la base dans 5 cm3 d'une solution saturée d'acide chlorhydrique -dans l'acétate d'éthyle, essore le chlorhydrate, le -recristallisetdans un mélange méthanol-acdtate d'éthyle et obtient 1,7 g de produit attendu. F = 1800C. Analyse : C13 H18 Cl N Calculé C % 69,78 H % 8,11 Cl 15,85 N 6,26 Trouvé 69,8 8,3 15,9 6,2 Par traitement de 11 isomère 5ss-OH dans les conditions décrites ci-dessus, on obtient le même produit. F = 18O0C. Les 5&alpha; -OH et 5ss-OH 7-éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H? benzocycloheptènes de départ sont obtenus de la manière suivante Stade A : Chlorhzdrate de 7-ethzlamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro benzocycloheptène. On dissout 4,74 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocycloheptène dans 20 cm3 d'éthanol, ajoute 20 cm3 d'une solution d'éthylamine dans l'éthanol (à 13 %), agite pendant 30 minutes à 200C, évapore à sec, reprend le résidu au méthanol et ajoute une solu tion saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On évapore le solvant, reprend le résidu à l'acétone et essore les cristaux obtenus. On recueille 5,2 g de produit attendu. F = 2120C. Analyse : C13 H18 Cl NO. Caloulé C% 65,12 H % 7,57 Cl % 14,79 N % 5,84 Trouvé 65,2 7,8 15,1 5,8 Stade B : 7-éthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /55g benzoc- cloheetène. On dissout 0,96 g du produit obtenu au stade A dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 de soude 2 X, ajoute ensuite lentement 1 g de borohydrure de sodium et agite pendant 30 minutes à 200C. On ajoute 30 cm3 d'eau, évapore l'éthanol, refroidit et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On reprend le résidu dans l'éther isopropyl-ique et essore les cristaux obtenus. On obtient 0,5 g de l'isomère p-OH du produit attendu. F = 1310C. On amène à sec les liqueurs-mères de cristallisation obtenues ci-dessus et obtient 0,4 g de l'isomère u-OH du produit attendu, amorphe. Exemple 13 : Difumarate de 7-(4-méthyl pipè,razin-1-yl) 6,7-dihy- dro /5H/ benzocycloheptène. On dissout 9 g de 7-(4-méthyl pipérazin-1-yl) 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène dans 180 cm3 de dioxane, porte au reflux et ajoute 18 cm3 d'acide sulfurique 18 N. On maintient le reflux pendant 30 minutes, concentre, refroidit à 200C, ajoute 100 cm3 de mélange eau-glace, lave à l'acétate d'éthyle, alcalinise la phase aqueuse par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique et évapore le solvant. On obtient 6,2 g de produit attendu sous forme basique. On reprend la base par 80 cm3 de méthanol, ajoute 6 g d'acide fumarique, laiss-e cristalliser pendant quelques heures, essore les cristaux, les recristallise dans le méthanol et obtient 9 g de produit attendu. F = 2100C. Analyse : C24 H30 N2 O8 Calculé Q 0 60,75 H %0 6,37 N 0 5,90 Trouvé 60,6 6,4 5,7 Le 7-(4-méthyl pipérazin-1-yl) 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante Stade A : 7-(4-méthyl pipérazin-1-yl) 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On dissosut 6,32 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocycloheptène dans 40 cm3 d'éthanol, ajoute en 5 minutes une solution de 8 g de N-méthyl pipérazine dans 80 cm3 d'éthanol, agite pendant 4 heures à 2O0C, évapore à sec, reprend à l'acide chlorhydrique 0,5 N, lave la solution à l'acétate d'éthyle, alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant , On obtient 8,8 g de produit attendu. Stade B : 7-(4-méthyl pipérazin-1-tl) 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On dissout 8,8 g du produit obtenu au stade A dans 88 cm) d'éthanol et 8,8 cm3 d'eau, ajoute en 20 minutes à 22-260Q, 8,8 g de borohydrure de sodium, agite pendant 1 heure à 200C, évapore l'éthanol, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 9 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (Le produit obtenu est un mélange d'isomères 5&alpha; et sp--OH). Exemple 14 : Chlorhydrate de 7-allylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocyoloheDtène. On dissout 6,2 g de 7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétra- hydro /5H/ benzocycloheptène dans 124 cm3 de dioxane au reflux, ajoute 12,4 cm3 d'acide sulfurique 18 N et maintient le reflux pendant 30 minutes. On refroidit, concentre à 40 cm3, ajoute 100 cm3 d'eau glacée, lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 4,5 g de produit attendu sous forme basique. On dissout ce produit dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute à 15-20 C, une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On évapore ensuite le solvant, cristallise le résidu dans l'isopropanol, le recristallise dansla méthyléthylcétone et obtient 3,6 g de produit attendu. F = 148 C. Analyse : C14 H18 Cl N Calculé C % 71,32 H %- 7,69 Cl % 15,04 N % 5,94 Trouvé 71,2 7,9 14,8 5,9 Le 7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante : Stade A : Chlorhydrate de 7-allylamio 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène. On dissout 6,33 g de 5-oxo 8,9-dihydro /5H/ benzocyclohep tène dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute ensuite une solution de 4,6 g d'allylamine dans 46 cm3 d'éthanol, agite pendant 1 heure à 200C et évapore à sec. On reprend l'huile obtenue par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore les cristaux et obtient 7,3 g de produit attendu. F = 1700C. Stade B : 7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzodyclcheptène. On dissout 7,3 g du produit obtenu au stade A dans 73 cm d'éthanol et 7,3 cm3 d'eau, refroidit et ajouteen 30 minutes à 15 C 7,3 g de borohydrure de sodium. On agite pendant 1 heure à 2O0C, neutralise à l'acide chlorhydrique puis alcàlinise par addition de soude concentrée. On évapore l'éthanol, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 6,2 g de produit attendu. te produit obtenu est un mélange d'isomères 5a et 5ss-OH). Exemple 15 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de 7-diméthylamino 6,7-dihydro /511/ benzocycloheptène 25 mg -Exoipient q.s. pour un comprimé terminé à................. 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 16 : On a préaré des comprimes répondant à la formule - Chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 25 mg -Exoipient q.s. pour un comprimé terminé à................ 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 17 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène................................................. 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 18 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro /5H/ benzocycloheptène ....................................... 25 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 200 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) Etude Pharmacologique. 1) - Test de potentialisation des effets des I.X;A.O. L'administration a des souris d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (I.M.A.O.) induit une hyperactivité motrice de ces animaux qui peut être potentialisée par un antidépresseur (CARLSSON et coll, Brain Research, 1969, 12, 456). Une dose de 100 mg/kg de nialamide est administrée par voie intrapéritonéale 3G minutes avant l'injection du produit étudié par la même voie. Les valeurs des comptages actimétriques sont relevées toutes les 30 minutes pendant 6 heures. La potentialisation des effets du nialamide par le produit étudié est exprimée par un nombre croissant de signes + pour une dose déterminée exprimée en mg/kg. Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après : Potentialisation Produit décrit à l'exemple : du nialamide : pour une dose exprimée en mg/kg 1 : ++ 20 2 : + 1-5 : +++ 20 ( +1 : 5 : + 1 : +++ 20 6 : ++ 5 : +++ 20 7 : + 5 : ++ 20 10 (dérivé : +++ 1 2-chloro) : +++ 5 : + 5 11 : +++ 20 13 : ++ 20 : 14 : ++20 lies résultats obtenus montrent que les produits de la présente demande potentialisent de manière importante les effets du nialamide. 2) Test de potentialisation des effets du 5 HTP. L'administration de 5-hydroxytryptophane (5HTP) à des souris prétraitées par un antidépresseur, induit chez ces animaux un comportement particulier, notamment l'apparition de tremblements. Le produit étudié est administré par voie intrapéritonéale à des doses croissantes, une heure avant l'injection par la même voie d'une dose d-e 200 mg/kg de 5 HTP. Les symptômes observés sont notés toutes les 15 minutes pendant 1 heure. On détermine -la dose minimale active (DMA) du produit étudié. Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après. (DMA) Produit décrit : Dose minimale active à l'exemple : en mg/kg 1 : 20 5 : 10 6 : 5 9 : 20 10 : 10 dérivé 3-chloro : 11 : 20 12 : 20 13 : 50 14 : 50 Les résultats obtenus montrent que les produits de la présente demande potentialisent de manière importante les effets du 5 HTP. 3) - Test de potentialisation des effets de la i-dopa. L'administration de L-dopa à des souris prétraitées par l'iproniazide 18 heures auparavant produit un certain nombre de symptômes : hypertonicité musculaire, hyperactivité, agitation, cri, agressivité, salivation, exophtalmie. L'intensité de ces effets est potentialisée par l'administration d'un antidépresseur 1 heure avant l'administration de la L-dopa. Des souris mâles reçoivent par voie intrapéritonéale 75 mg/kg d'iproniazide 18heures avant le début du test. Le produit étudié est alors injecté en solution aqueuse par voie intrapéritonéale à des doses croissantes. La L-dopa est injectée par la même voie à la dose de 100 mg/kg 1 heure après. Les différents sympt8mes observés, 15 et 30 minutes après l'injection de L-dopa sont évalués de O à 3 pour chaque animal et totalisés pour chaque dose. La dose efficace 50 (DE 50) dose qui potentialise les effets de la L-dopa de 50 % est déterminée. Les résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après. Produit décrit DE 50 en mg/kg 1 : 5 2 : 5 3 : 2 5 : 2 6 : 10 7 : 10 8 8 : 5 9 : 5 10 (dérivé : 5 ( 2-chloro : 11 : 20 12 : 10 13 : 20 14 : 20 Les résultats obtenus montrent que les produits étudiés potentialisent de manière importante les effets de la L-dopa. 4)- Etude de la toxioité aigue Les doses létales 50 (DL 50) des différents produits ont été évaluées chez les souris après administration pàr voie intrapéritonéale La mortalité est constatée en 48 heures. Les DL 50 approchées figurent dans le tableau ci-après. Produit décrit : DL 50 en mg/kg à l'exemple : IP 1 : 75 2 : 100 3 : 100 4 : 50 5 : 50 6 : 75 7 : 100 8 : 50 9 : 50 10 (dérivé) : 75 2-chloro : 11 : 75 12 : 75 13 : 250 14 : 150 Etude biochimique. 1) - Inhibition de l'UPTAKE (captation) de la sérotonine in vitro. L'inhibition de l'uptake de la sérotonine (5 HT) est mesurée dans des synaptosomes non purifiés, préparés à partir de cerveau entier de- rat (femelle 19-21 jours) suivant la technique de KANNENGIESSER et coll, (Biochemical Fharmacology, 22, 73, 1973). Les produits à diverses concentrations sont mis à incuber avec la préparation à 370C pendant 5 minutes en présence de la 14C-5 HT à une concentration de 10-7M. La concentration inhibitrice 50 (C.I. 50) d'un produit, c'est-à-dire la-dose qui inhibe de 50 Vo la captation de la 14C- 5 HT dans les synaptosomes est déterminée graphiquement. Les résultats obtenus figurent-dans le tableau ci-après. 2) - Inhibition de l'UPTAKE (captation) de la sérotonine in vivo. Les produits étudiés sont administrés par voie intrapéritonéale à des lots de rats femelles de 19 à 21 jours à des doses variant de 5 à 20 mg/kg. Après 30 minutes le cerveau est prélevé. Des synaptosomes sont préparés et mis à incuber en présence de la 14C-5 HT comme indiqué précédemment. Le pouvoir relatif des produits à inhiber la captation de la 14C-5 HT est estimé par rapport à un essai effectué sur des animaux n'ayant pas reçu le produit étudié. L'activité est exprimée par un nombre croissant de signes +. Les -résultats obtenus figurent dans le tableau ci-après. ( Produit décrit : Test in vitro : Test in vivo ) ( à l'exemple. : I.C. 50 (M) . ) 1 5,1 x 10-7 ++ 5 1,5 x 10-7 +++ 6 1,9 x 10-6 ++ 10 3,5 x 10-7 +++ (dérivé 2-chloro) 4,0 x 10-7 11 + Les résultats obtenus montrent que les produits possèdent de très intéressantes propriétés sérotoninergiques. R E V E N D I C A T I O N S 1. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule dans laquelle X représente un atome dthydrogène ou un atome d'halogène à l'exception du fluor, ledit atome d'halogène étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, P forme avec Q l'oxygène d'une fonction cétone ou P représente un radical R dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore, un radical méthyle ou méthoxy, Q forme avec F ltoxygène d'une fonction cétone, ou Q représente un radical hydroxy, R1 représente un atome d'hydro- gène, un radical alcoyle renfermant-de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou, R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atcmes de carbone, pouvant comporter, si désiré, un autre.hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone. 2. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et notamment le 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le 7-méthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ bènzocycloheptène 5-ol, le 1 et le 3chloro 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, le chlorhydrate de 7-éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol, la i-(5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ 7-benzocycloheptènyl) 4-méthylpipérazine et le 7-(2-propénylamino) 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-ol. 3. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée/et notamment la 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, la 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, la i et la-5-chloro 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one,le chlorhydrate de la 7-éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one, la 1-(5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro de 7-benzocycloheptènyl) 4-méthylpipérazine, le chlorhydrate de 7-(2-propénylamino) 6,7,8,9-tétrahydro /5H/ benzocycloheptène 5-one telle que dellnle a la revendication 1/ 4. rroceae ae preparation des-produits de formule (A). , caracté- risé en ce que l'on fait réagir un produit de formule dans laquelle X a la signification déjà indiquée avec une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle A, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, isole ledit produit de formule V et que éventuellement, - soit on fait réagir ce dernier avec un organo métallique de formule M-R (VI) dans laquelle X représente un atome de lithium ou un radical -Mg-Hal dans leauel Hal représente un atome de chlore ou de à l'exception de l'hydrogène brome et R a la signification déjà indiquée pour obtenir un produit de dans laquelle X, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée tétant toutefois pas de l'hydrogène, puis isole ce dernier, - soit on réduit le produit de formule V pour obtenir un produit de formule dans laquelle X, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée puis isole ce dernier.