FR 2342268 A1 19770923 FR 7705635 A 19770225 La présente invention concerne des dérivés spiraniques, un procédé à plusieurs variantes permettant de les obtenir, et des compositions qui les contiennent. On a découvert que certains dérivés spiraniques sont doués de propriétés intéressantes, tout à fait inattendues, associées avec une activité hormonale stérorde. Ainsi, 11 une de ces propriétés réside dans la possibilité à'exalter 11 activité de composés oestrogènes, par exemple le stilboestrol, par lluti- lisation de dérivés spiraniques qui n'exercent pas eux-mwemes un haut degré d'activité oestrogène.Cette action présente un inté rêt considérable parce qu'elle permet de réduire la proportion de composé doué d'activité oestrogène dans des préparations telles que des compositions contraceptives et cosmétiques, etc., tout en maintenant 1? activité oestrogène de ces préparations. Une réduction de la proportion d'oestrogène est bénéfique à cause des effets secondaires indésirables qui accompagnent activité oestrogénique. Toutefois, des dérivés spiraniques conformes à la présente invention cffrent également un intérêt dans d'autres domaines, par exemple en exerçant ou en antagontsant de meme qu'en renforçant une activité hormonale stéroïde, notamment une activité oestrogénique et même androgénique, selon le dérivé spiranique particulier dont il slagit. En conséquence, la présente invention concerne un composé de formul /C\ g b4 R CH2 C gz/C \ } k9 m c ÂÈ L C fiCH7)R R3 (f) dans laquelle R1 représente un noyau carbocyclique hexagonal condensé et R2 et R3 représentent chacun, séparément, un atome dthydrogène ou une partie d'une liaison carbone-à-carbone dans un système à liaison it dans le noyau carbocyclique, ou représentent ensemble une liaison carbone-à-carbone dans un tel système à liaison s R4 et R5 représentent chacun, séparément, un atome d'hydrogène ou un groupe organique monovalent ou s'associent pour représenter un groupe organique divalent R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique monovalent b représente un atome d'hydrogène ou s'associe avec R9 pour représenter une liaison carbone-à-carbone R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique monovalent ou s'associe avec R9 pour représenter un groupe organique divalent Rg représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique monovalent ou s'associe avec X pour repré,erlter une liaison carbone-à-carbone, ou avec R8 pour représenter un groupement organique divalent ; et n est égal à 1 ou 2. I1 y a lieu de remarquer que lorsque le composé de formule (I) contient des groupes organiques qui sont de nature acide ou basique, l'invention couvre alors également des sels minéraux ou organiques acceptables du point de vue physiologique de ces composés. Be noyau carbocyclique représenté par R1 peut etre saturé et représenter un noyau de cyclohexane, ou bien il peut présenter divers degrés d'insaturation, le système à liaison TE indiqué ci-dessus comprenant une ou plusieurs liaisons. Toutefois, de préférence, le noyau ne contient qu'une double liaison, notamment lorsque % représente une partie d'une telle liaison dirigée vers 11 intérieur du noyau carbocyclique ou, plus particulièrement, le noyau est aromatique.Le noyau carbocyclique peut ou non & re substitué, les substituants éventuels comprenant des noyaux condensés, par exemple de nature aromatique et/ou carbocyclique ou un ou plusieurs groupes alkyle, groupes oxo ou groupes électronégatifs, par exemple des groupes attachés par de l'oxygène, tels que des groupes hydroxy et alkoxy, ainsi que des groupes halogénés ou halogénalkyliques, notamment un groupe trthalogénalkyle. Des groupes alkyle particulièrement intéressants, tels quels ou dans des groupes alkoxy, comprennent les groupes allyliques inférieurs en C1 à C4, notamment éthyle et en particulier méthyle, tandis que des groupes halogénés offrant un intérêt particulier tels quels ou dans des groupes halogénalkyliques sont le groupe chloro et notamment le groupe fluoro. Une substitution peut être présente en une ou plusieurs des quatre positions non condensées du noyau carbocyclique, mais une substitution au niveau de l'atome de carbone qui est en position ss par rapport au groupe -CR3 offre un avantage particulier. 'les symboles R4 et R5, R6, R8 et Rg peuvent représenter divers groupes organiques particulièrement intéressants. Dans le cas de R8 et Rg, des groupes divalents avantageux sont le groupe thio et notamment le groupe oxo, tandis que des groupes monovalents avantageux sont des groupes mercapto, alkyle, éthynyle, cyano, alkylcarbonyle, en particulier des groupes alkoxy et notamment des groupes hydroxy. Des groupes alkyle particulièrement intéressants, tels quels ou dans des groupes alkoxy ou alkylcarbonyle, sont les groupes alkyle inférieurs en C1 à C4, notamment le groupe méthyle.Bien que R4 et R5 puissent représenter des groupes organiques identiques à R8 et Rg, un groupe divalent avantageux, dans ce cas, est le groupe oxo et des radicaux monovalents avantageux sont des radicaux halogéno, par exemple chloro et, notamment, fluoro, et en particulier des groupes alkoxy, notamment hydroxy. Des groupes organiques monovalents avantageux dans le cas de R6 sont des groupes carboxy, hydroxyméthyle et carbalkoxy, en particulier dans ce dernier cas ceux qui contiennent des groupes alkyle inférieurs en C1 à C4, notamment des groupes méthyle. Des composés avantageux comprennent ceux dans lesquels: R1 représente un noyau de cyclohexane ou, en particulier, un noyau aromatique, par exemple un noyau benzénique qui porte un ou plusieurs radicaux méthyle, fluoro, trifluorométhyle, alkoxy, par exemple éthoxy et notamment méthoxy ou hydroxy, en particulier sur l'atome de carbone qui est en ss par rapport au groupe -CR3-, ou qui n'est pas substitué R2 représente un atome d'hydrogène et R3 représente une liaison carbone-à-carbone intérieure au noyau Rfl pour former une partie d'un groupe ou, en particulier, R2 et R3 s1 associent pour représenter une liaison carbone-à-carbone dans le système aromatique d'un noyau. benzénique R1 R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien lun d'eux représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical fluoro, alkoxy ou notamment hydroxy ou, en particulier, s1associent pour représenter un groupe oxo R6 est un groupe méthoxycarbonyle, carboxy, hydroxyméthyle ou, en particulier, un atome d'hydrogène R7 représente un atome d'hydrogène R8 représente groupe alkoxy ou en particulier un groupe hydroxy et Rg représente un radical méthyle, éthynyle ou notamment un atome d'hydrogène, ou bien R8 représente un groupe mercapto ou acétyle et Rg représente un atome d'hydrogène, ou bien R8 et R9 s'associent pour représenter un groupe thio ou, en particulier, un groupe oxo,et n est égal à l ou 2. Des composés offrant un intérêt particulier sont ceux dans lesquels au moins l'atome de carbone du groupe CR8Rg et de préférence également l'atome de carbone du groupe C-R4R5 sont j à 45 attachés à un atome d'oxygène. Ainsi, R8 et Rg représentent de préférence un atome d'hydrogène et un groupe hydroxy ou s1asso- cient pour représenter un groupe oxo, et c'est avantageusement le cas également de R4 et R5. On attribue une préférence particulière aux composés qui sont des diols ou des dicétones par rapport aux substituants qui occupent ces positions. Des exemples de composés particuliers conformes à la présente invention comprennent des composés de formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un noyau R4 et R5 représentent 0=, R6 est un atome d'hydrogène et W est un atome d'hydrogène et n est égal à 1 ou 2. R1, R2 et R3 représentent un noyau R8 et R9 représentent O= est un atome d'hydrogène et R5 est un groupe OH, R6 est un atome d'hydrogène et W est un atome d'hydrogène, R8 est un atome d'hydrogène et Rg est un groupe OH et n est égal à 1 ou 2. R1, R2 et R3 représentent un noyau R4 et R5 représentent 0=, R6 est un atome d'hydrogène et R7 est un atome d'hydrogène, R8 et Rg représentent 0= et n est égal à 1 ou 2 ; R1, R2 et R3 représentent un noyau X est un atome de chlore, un groupe OH ou CH3O, R4 et R5 représentent 0=, R6 est un atome d'hydrogène et R7 est un atome d'hydrogène, R8 et R9 représentent 0= et n est égal à 1 ou 2 R1, R2 et R3 représentent un noyau -R4 est un atome d'hydrogène et R5 est un atome de fluor, R6 est un atome d'hydrogène et R7 est un atome d'hydrogène, R8 et R9 représentent 0= et n est égal à 1 ou 2 R1, R2 et R3 représentent un noyau et n est égal à 1 ou 2 ;; R4 et R5 représentent 0=, R6 est un atome d'hydrogène et R7 est un atome d'hydrogène, R8 est un groupe OH et Rg est un groupe HCs--C- R1 R2 et R3 représentent un noyau R4 et R5 représentent 0=, R6 est un atome d'hydrogène et X est un atome dlhydrogène, R8 est un atome d'hydrogène et Rg est un groupe CH3CO-, et n est égal à 1 ou 2. Parmi ces exemples de composés particuliers, un composé appartenant au premier groupe mentionné, à savoir la spiro [cyclohexane-1,2l-indane]-1t,4-dione, présente un intéret en raison de son activité comme activateur d'oestrogènes, liée à l1ab- sence de toute activité oestrogénique appréciable du composé luimime. La spiro-tcyclohexane-1,2'-indane]-1l,4-dione peut avantageusement être préparée d'après le schéma réactionnel suivant o Condensation de W çC} CH-coOR rn- > chael M rb- 0 Réaction de décarb- M1 Dieckmann aikoxylation Dieckmann + alkoxylation > Le groupe R dans le composé CH2=CH-COOR représente un groupe alkyle ou aryle, notamment un groupe alkyle inférieur en C1 à C4 et, en particulier, un groupe éthyle. La condensation de Michael est effectuée avec le carbanion du composé CH2=CH-COOR au lieu du composé neutre, en sorte qu'il est nécessaire d'utiliser une base pour former le carbanion.Le composé neutre peut initialement être traité avec un métal alcalin, notamment le sodium, habituellement dans un solvant organique avantageusement inerte tel que le benzène, ou bien à titre de variante, le composé neutre et l'indanone peuvent etre amenés à réagir ensemble en présence d'une base.Des bases avantageuses sont les alcoolates de métaux alcalins de formule MOR dans laquelle M est de préférence le sodium et R est un groupe alkyle comme indiqué ci-dessus, des hydroxydes d'ammonium quaternaire, notamment ceux qui contiennent des groupes alkyle et/ou aralkyle, tels que l'hydroxyde de N-benzyltriméthylammonium, et des amines secondaires de formule XYNH dans laquelle X et Y désignent des groupes alkyle individuels identiques ou différents, par exemple comme indiqué ci-dessus, ou s'associent pour former un groupe alkylidène, par exemple en C4 ou C, des amines avantageuses comprenant la diéthylamine et la pipéridine.Il y a lieu de remarquer que deux molécuies du composé CH2=CH-COOR sont condensées avec l'indanone et il est avantageux que chaque molécule soit ajoutée séparément. 1a réaction de Dieckmann peut Qtre conduite en présence de diverses bases, habituellement un dérivé de métal alcalin, par exemple les métaux alcalins et leurs hydrures et alcoolates. le sodium est le métal alcalin de choix et les alcoolates contiennent avantageusement des groupes alkyle inférieurs en C1 à C4, les éthylates et les tertio-butylates offrant un intérêt particulier. L'élimination du groupe carbalkoxy peut être effectuée par divers procédés connus à cette fin dans la pratique, mais elle implique généralement une hydrolyse pour former un groupe carboxy, suivie d'un chauffage pour effectuer une décarboxylation.L'hydrolyse est avantageusement effectuée dans des conditions acides, de préférence avec une solution, par exemple dans un alcool aqueux, dtun acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. il y a lieu de remarquer que la condensation de Michael et la réaction de Dieckmann sont des formes de réaction bien connues et que l'on peut utiliser des variantes classiques des procédés particuliers définis ci-dessus. Les autres composés de la présente invention peuvent etre préparés par des variantes du procédé décrit pour la spiro [cyclohexane-1,2'-indane]-?1,4-dione, en partant d'une cétone cyclique convenablement modifiée ou en effectuant une modification du produit final ou d'un produit intermédiaire du procédé. Lorsque R1, R2 et R3 désignent autre chose qu'un groupe benzo non substitué, il est d'ordinaire très avantageux de partir d'une cétone cyclique convenablement modifiée. Ainsi, par exemple, on peut utiliser une cétone contenant les substituants qui conviennent ou dont le noyau benzénique a été réduit en un noyau de cyclohexane. Toutefois, dans d t autres cas, par exemple lorsqu'on désire obtenir un composé (I) portant sur le noyau carbocyclique un substituant qutil est difficile de retenir par la synthèse et R1, R2 et R3 représentent un groupe il peut être plus pratique d'effectuer la modification à un stade ultérieur du procédé.Ainsi, un substituant hydroxy, par exemple, peut être introduit à la fin de la synthèse par modification d'un substituant alkoxy, par exemple un substituant benzyloxy, en suivant un mode opératoire convenable parmi les divers modes opératoires décrits dans la pratique et une séquence réactionnelle que l'on peut adopter pour l'introduction du noyau mentionné ci-dessus est la réaction suivante n réduction > oxydation,3' par P.ex.eto2/H2 0 > par ex. CrO3 ( bromation déshydrobromat par ex.Er2/CH3COOH par ex. Collidine ~ Br ,, Toutefois, diverses variantes de ce procédé sont possibles, par exemple en partant d'un noyau benzénique à substituant méthoxy, d'après le schéma suivant Réduction de Réduction de Hydrolyse acide 00pm#Oh - 0À C3oX CH30 par es.CH30H/Ht S De telles réactions doivent de préférence etre conduites après la condensation de Michael et avant la réaction de Dieckmann. 'les composés dans lesquels n est égal à 2 peuvent avantageusement être préparés en partant d'une a-tétralone convenable ou d'une a-tétralone réduite dans le noyau au lieu d'une a-indanone convenable ou d'une indanone réduite dans le noyau lorsque n est égal à 1. 'les diverses positions des molécules d'a-indanone et d'a-tétralone sont numérotées comme suit Une modification de R4 et R5 en un groupe autre qu'un groupe oxo est nécessairement différée Jusqu'à ce que la condensation de Michael ait été effectuée.Par exemple, le composé bis (B-alkoxycarbonyléthylique) peut être réduit, par exemple par l'un quelconque des procédés classiques n'affectant pas les groupes alkoxycarbonyle, tel qu'une hydrogénation catalytique, pour remplacer le groupe oxo par un atome d'hydrogène et un groupe hydroxy. Be groupe hydroxy peut ensuite etre modifié par exemple par transformation en un radical fluoro en utilisant un réactif tel que HF ou le trifluorure d'antimoine. Be composé dans lequel R6 représente un groupe carbalkoxy est naturellement obtenu pendant la préparation du composé correspondant dans la formule duquel R6 représente un atome d'hydrogène. La modification du groupe carbalkoxy peut âtre effectuée par divers procédés, comprenant une réduction en un groupe hydroxy méthyle, par exemple avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, et une hydrolyse en un groupe carboxy, par exemple par hydrolyse acide avec une solution d'acide minéral. 'les composés dans lesquels R7 et R9 représentent ensemble une liaison carbone-à-carbone, si bien que les atomes ae carbone auxquels ils sont fixés sont attachés par une double liaison, sont préparés avantageusement par une réaction d'addi- tion comme décrit ci-après, dans laquelle un groupe oxo constituant R8 et Rg est remplacé par un groupe hydroxy et un autre groupe. Be composé résultant est ensuite déshydraté, par exemple par chauffage avec du chlorure de thionyle dans la pyridine. La modification de R8 et Rg en un groupe autre qu'un groupe oxo peut être effectuée avant la modification ou l'élimi- nation du groupe carbalkoxy R6 mais on l'effectue de préférence après cette opération. Le groupe oxo dans cette position est plus réactif que celui qui constitue R4 et R5 et de nombreuses réactions qui ont lieu avec ce groupe peuvent donc être conduites sans affecter l'autre groupe oxo, y compris diverses réactions avec un groupe oxo connues dans la pratique.Ainsi, par exemple, le groupe peut Qtre réduit pour former un groupe hydroxy comme décrit en ce qui concerne les autres groupes oxo, par des opérations classiques pour une telle réduction, par exemple une hydrogénation catalytique, etc. (lorsque R4, R5 et R8, Rg représentent dans chaque cas un atome d'hydrogène et un groupe hydroxy, les deux groupes oxo peuvent avantageusementtetre réduits ensemble comme stade final de la synthèse). A titre de variante, on peut effectuer diverses réactions d'addition dans lesquelles le groupe oxo est remplacé par un groupe hydroxy et un autre groupe.Des exemples de ces réactions d'addition comprennent le remplacement du groupe oxo par un groupe hydroxy et un groupe éthylidène, par exemple par réaction avec l'acétylure de potassium dans l'ammoniac liquide, et son remplacement par un groupe hydroxy et par un groupe cyano, par exemple par réaction avec le gaz cyanhydrique. le groupe hydroxy que renferment ces composés d'addition peut être éliminé en meme temps que l'atome d'hydrogène d'un atome de carbone en formant ainsi une double liaison, par exemple par chauf fage avec du chlorure de thionyle et de la pyridine, et la double liaison peut ensuite sistre réduite, le cas échéant, par exemple par hydrogénation catalytique. le cas échéant, on peut modifier le groupe hydroxy et/ou l'autre groupe ajouté.Ainsi, le groupe hydroxy peut être remplacé par un groupe mercapto, par exemple par formation d'un halogénure par réaction avec l'hydracide halogéné ou un trihalogénure de phosphore et réaction du composé obtenu avec le sulfure acide de sodium, et le groupe cyano, après 11 élimination du groupe hydroxy ou la réduction de la double liaison résultante ou les deux, selon le cas, peut être amené a réagir avec un réactif de Grignard tel que le chlorure ou le bromure, pour introduire un groupe alkoxycarbonyle, en particulier un groupe ayant un radical alkyle inférieur en C1 à C4 et notamment un groupe méthyle. Dans une autre variante, le groupe oxo peut setre remplacé par un groupe thio, par exemple par réaction avec le pentasulfure de phosphore. il y a lieu de remarquer que les procédés de synthèse décrits ci-dessus ne sont pas les seuls que l'on puisse utiliser et que divers équivalents chimiques de ces procédés ou d'autres procédés connus dans la pratique pour effectuer des réactions similaires et leurs équivalents chimiques évidents peuvent être utilisés. Ainsi, la présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule (I), procédé qui consiste à conduire une réaction de Dieckmann sur un composé de formule (II) (dans laquelle R1, R2, R3, , R4 et R5 représentent des groupes du type défini ci-dessus ou des groupes transformables en ces derniers et R représente un groupe alkyle ou aryle), pour former un composé de formule (I) dans laquelle R6 représente un groupe RC02-, R, représente un atome d'hydrogène et R8 et R9 représentent ensemble un groupe 0=, puis, lorsque cela est possible, à effectuer une réaction au niveau du groupe R02C-7-H et/ou au niveau du groupe 0= pour leur transformation en groupes R6, S , R8 et R9 comme défini ci-dessus et/ou à effectuer une modification parmi les groupes R1, R2, % , R4 et R5 pour former les groupes désirés. il y a lieu de remarquer que beaucoup des composés intermédiaires apparaissant dans la synthèse des composés de formule (I) sont des composés nouveaux et que ces composés entrent dans le cadre de la présente invéntion, tandis que beaucoup des composés de formule (I) sont eux-memes intéressants à utiliser également comme composés intermédiaires pour la synthèse d'autres composés de formule (I). Les composés conformes à la présente invention peuvent etre formulés en vue de leur application comme substances pharmaceutiques pour l'administration tant à des êtres humains qu'à des animaux par divers procédés, mais habituellement en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue physiologique. Par exemple, on peut les appliquer sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions aqueuses ou huileuses (par exemple dans le myristate d'isopropyle) pour l'administration parentérale, les compositions étant donc de préférence stériles et apyrogènes. 'les composés peuvent aussi être formulés pour l'administration orale en présence de supports solides classiques tels que l'amidon, le lactose, la dextrine et le stéarate de magnésium. D'autres formulations comprennent des aérosols, des suppositoires, des cachets et, pour un traitement localisé, des crèmes ou des compositions convenables administrées en gouttes. Des formulations pour des applications non pharmaceutiques, par exemple dans des préparations cosmétiques, contiennent aussi habituellement un diluant ou support convenable et peuvent souvent être sous la forme de crèmes ou de liquides. Be plus souvent, des compositions cosmétiques sont prévues pour l'administration topique en contraste avec des compositions pharmaceutiques qui sont habituellement prévues pour ltadministration systémique, par exemple par voie orale. La composition peut avantageusement etre formulée en unités posologiques,c1est-à-dire sous la forme de portions physiquement distinctes contenant chacune une dose unitaire ou un multiple ou un sous-multiple d'une dose unitaire. les composés de la présente invention sont principalement utilisés comme activateurs d'oestrogènes dans diverses applications, mais notamment en relation avec la contraception. Contrairement au composé appelé spiro-[ cyclohexane-1 , 2 '-indane ]- 1',4-dione, certains des autres composés déploient effectivement un haut degré d'activité oestrogénique, mais cela est en général moins intéressant que les propriétés d'activation des oestrogènes des composés et, en fait, si cette activité est trop prononcée, elle peut être désavantageuse lorsque le but recherché est d'ac crotte l'activité oestrogénique d'une composition pharmaceutique particulière sans augmenter indésirablement la quantité qu'elle renferme d'un composé doué d'activité oestrogénique intrinsèque. Be programme d'administration, en fonction du temps, du composé conforme à l'invention et celui du composé doué d'activité oestrogénique, qui peut ou non être de nature stérolde, par exemple le stilboestrol, l'oestrone et leurs dérivés, dépend du composé que lton utilise. Ainsi, dans le cas de la spiro-cy- clohexane-1,2'-indane]-1',4-dione, par exemple, on a trouvé nécessaire, dans des essais portant sur des animaux, d'administrer ce composé avant le composé doué d'activité oestrogénique de manière à produire un effet activateur, un intervalle d'au moins 24 heures environ étant désirable si l'on désire profiter au maximum de l'effet activateur.Toutefois, avec d'autres composés, cette période peut astre plus courte, par exemple jusqu'à 6 heures et, en fait, avec beaucoup de ces composés, y compris le composé du type tétraline correspondant à la spiro-[cyclohexane-1 ,2'- indane-11,4-dione et les diols qui correspondent à ces deux composés, une administration concomitante est tout à fait acceptable. Le cas échéant, le composé conforme > 1 la présente invention et le composé doué d'activité oestrogénique peuvent être réunis sous un même emballage de manière à faciliter l'absorption de ces composés et, à titre de variante relativement à l'adminis- tration séparée des composés, ces derniers peuvent, le cas échéant, astre formulés et administrés ensemble. le cas échéant, comme décrit ci-dessus, le composé à effet activateur contenu dans une dose peut exalter I1 effet des composés doués d'activité oestrogénique dans la dose suivante.Dans un cas de ce genre, la première et la dernière dose d'un groupe de doses peuvent avantageusement ne contenir que le composé activateur et, respectivement, le composé doué d'activité oestrogénique. il y a lieu de remarquer que les taux de doses peuvent varier en fonction de divers facteurs, notamment le composé utilisé, mais il faut tenir compte de ce que des propriétés d'activation des oestrogènes ont été trouvées dans des tests portant sur des souris avec de très faibles taux de certains composés, par exemple 0,01 microgramme seulement. On remarquera, d'après l'échelonnement des doses utilisées dans les tests portant sur des animaux, que dans certaines circonstances au moins, de très petites quantités de composé peuvent être avantageuses pour l'administration en médecine humaine. En règle très générale, on peut indiquer que ces quantités peuvent parfois nitre que le dizième ou même le centième de la dose des agents oestrogéniques utilisés couramment, le composé étant utilisé en association avec une dose réduite de l'agent oestrogénique. L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 Spiro-[3-éthoxycarbonylcyclohexane-1 ,2'-indane]-1 ',4-dione On ajoute progressivement 23,2 g (0,1 moLe) de 2,2 bis-(ss-éthoxyearbonyléthyl)-indanone à une suspension correctement agitée de 2,9 g de sodium métallique dans 150 ml de toluène anhydre sous atmosphère d'azote à 1000C. Lorsque la réaction violente s'est calmée, le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures, refroidi puis acidifié par addition d'une solution aqueuse à 10 % en volume/volume d'acide acétique. On extrait ensuite le mélange au chloroforme (trois fois) et on lave à l'eau, puis avec une solution aqueuse de carbonate de sodium, les extraits chloroformiques rassemblés, et on les déshydrate sur du sulfate de sodium.On chasse le chloroforme par évaporation et on distille le résidu sous vide ; on obtient ainsi 12,1 g (42,4 %) de spiro-L3-éthoxyearbonylcyclohexane-1,2'-indane]-1',4-dione bouillant à 182-190 (0,7 mm). la 2,2-bis-(B-éthoxycarbonyléthyl)-indanone utilisée dans l'exemple ci-dessus est obtenue comme suit On ajoute 12 g (0,12 mole) d'acrylate éthylique à un mélange correctement agité de 14,4 g (0,10 mole) d1-indanone, 2 ml de "Triton B" (hydroxyde de N-benzyltriméthylammonium) et 2 mg d'hydroquinone dans 50 ml de dioxanne à un débit choisi de manière à maintenir la température à environ 50 . Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la témpérature ambiante pendant encore 18-heures avant de le verser dans 100 ml d'eau et de l'extraire trois fois au chloroforme. 'les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium, évaporés sous vide et le résidu est distillé en donnant 13,5 g de 2-(P-éthoxycarbonyléthyl)-indanone (51,7 %). La 2,2-bis-(8-éthoxycarbonyléthyl)-indanone est pré- parée à partir de 2-(B-éthoxycarbonyléthyl)-indanone par le procédé décrit ci-dessus pour la préparation de ce composé. Le produit brut est distillé en donnant une huile incolore (7,0 g ; 48,9 %) bouillant à 190-1950 '1,0 mm). Exemple 2 Spiro-[cyclohexane-1,2'-indane]-1 t ,4-dione On fait bouillir au reflux pendant 6 heures un mélange de 6,4 g (0,03 mole) de la spiro-[3-éthoxycarbonylcyclohexane-1,21- indane]-1 ',4-dione dans 100 ml méthanol aqueux à 50 % en volume/ volume et 40 ml d'acide chlorhydrique à 33 % en poids/volume puis on le verse dans 250 ml d'eau. On extrait le mélange à l'éther (trois fois). Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave à l'eau et avec une solution aqueuse de bi carbonate de sodium et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. On obtient par évaporation un résidu que l'on distille sous vide, ce qui donne la spiro-[cyclohexane-1,2'-indane]-11,4-dione sous la forme d'une huile bouillant à 156-158 (0,7 mm), qui cristallise lentement dans l'éther (4,0 g ; 83,6 %) ; le composé fond à 750. Exemple 3 Spiro-[cyclohexane-1,2'-indane]-1',4-dione On ajoute progressivement 1 mole de 2,2-bis-(ss-éthoxy- carbonyléthyl)-indanone obtenue comme décrit dans exemple 1 à une suspension correctement agitée de 1 ,2 mole d'hydrure de sodium dans 120 ml de diméthylformamide. On maintient la température au-dessous de 600 tout en agitant le mélange pendant 1 heure, période pendant laquelle la réaction violente se calme. On règle la température à 1200 et on agite le mélange réactionnel pendant encore 6 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel contenant la spiro-[3-éthoxycarbonylcyclohexane-1,2'- indane]-1',4-dione est extrait plusieurs fois au chloroforme et les extraits chloroformiques rassemblés sont soumis à une distillation fractionnée. Pendant cette distillation fractionnée, une décarboxylation spontanée de la spiro-[3-éthoxycarbonyl- cyclohexane-1,2'-indane]-1',4-dione a lieu en donnant la spiro [cyclohexane-1,2'-indane]-1l,4-dione, le distillat de cette matière se solidifiant au repos (P.F. égale 750 après recristallisation dans l'éther). Exemple 4 Spiro-[3-éthOxyearbonylcyclohexane-1,2'-tétraline]-1',4-dione On prépare la spiro-[3-éthoxycarbonylcyclohexane-1,2'- tétraline]-1',4-dione en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, à partir de 2,2-bis-(P-éthoxycarbonyl- éthyl)-tétralone (que l'on obtient à partir d'acrylate éthylique et d'a-tétralone comme matières premières). Exemple 5 Spiro-[cyclohexane-1,2'-tétraline]-1',4-dione On prépare la spiro-[cyclohexane-1,2'-tétraline]-1',4- dione en suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 2, à partir de spiro-t3-éthoxyearbonylcyclohexane-1,2'-tétraline] 11,4-dione ; ce composé a un point de fusion de 72 à 730C après recristallisation dans l'éthanol aqueux à 95 % en volume/volume. Exemple 6 1', 4-dihydroxy-spiro-[cyclohexane-1,2'-tétraline] On ajoute lentement 0,22 mole de borohydrure de sodium à un mélange convenablement agité de 0,1 mole de spiro [cyclohexane-1,2'-tétraline]-1t,4-dione dans 400 ml de méthanol. Lorsque la réaction violente s'est calmée, on chasse le méthanol par évaporation et on acidifie le résidu puis on l'extrait plusieurs fois au chloroforme. 'les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à 11 eau, déshydratés et le chloroforme est chassé par évaporation en donnant une huile visqueuse qui se solidifie au repos. Par cristallisation dans un mélange méthanol et d'éther, on obtient la 1 ',4-dihydroxy-spiro-[ cyclohexane-1 ,2 '-tétraline sous la forme d'aiguilles microscopiques incolores fondant à 1470 après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Exemples 7 à 14 'les composés suivants de formule (I) dans laquelle R4 et R5 représentent ensemble un groupe oxo, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène et R8 et R9 représentent ensemble un groupe oxo, sont préparés en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, à partir de l'indanone ou de la tétralone portant les substituants correspondants dans son noyau, en passant par le composé (I) correspondant dans la formule duquel R6 représente un groupe éthoxycarbonyle. NO de et n PF 0C l'exemple R1, R R1, R2 7 | 1l 1 136 (éthanol/chloro Ct +~ forme) 8 ù 1 119 (éthanol) cj-'o 9 2 108 (étWnoi/chloro C8so v forme) forme) 10 1 125 (acétone/éther de pétrole bouillant cil3 à 40-60 ) CHJ Q 11 I 142 (chloroforme/éther) 'les composés suivants de formule (I) dans laquelle R4, R6, R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène et R5 et Rg représentent chacun un groupe hydroxy sont préparés en suivant sensiblement le mode opératoire de l'exemple 5,à partir du composé (I) correspondant dans lequel R, et R5 représentent ensemble un groupe oxo et R8 et Rg représentent ensemble un groupe oxo. N0 de N R1, de et R3 n P.F. (0C) I'exenple -, R2 et R, n P.F. (OC) 12 À 1 124 (éthanol) 13 1 2 134 (acétone/éthanol) CH30 14Ho 14 &verbar; ll I Eb. 220-226 /3 mm Exemple 15 Tests sur des animaux (1) On a effectué des estimations quantitatives de l'activité oestrogénique en utilisant la méthode de détermination de la réponse utérine chez des souris immatures, d'après Rubin et collaborateurs, "Endocrinology", 1951, 49, 429. Des femelles de souris blanches de souche "ICI" Bgées de 23 à 25 jours (poids corporel moyen de 12 + 4 g) sont réparties de façon statistique en groupesde 10. Les-groupes 1 à 4 reçoivent 0,1 ml d'huile d'arachide, 0,1 microgramme de stilboestrol, 0,1 microgramme de spiro-[cyclohexane-1,2'-indane]-11,4-dione ou,respectivement, 100 microgrammes de spiro-tcyclohexane-1,2l-indane]- 1',4-dione, une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. Les groupes 5 et 6 reçoivent, respectivement, 100 microgrammes de spiro-[ cyclohexane-1 ,2 '-indane]-1 , 4-dione une fois-par jour pendant 3 jours consécutifs. Les groupes 5 et 6 reçoivent 0,1 ou 1,0 microgramme de spiro-[cyclohexane-1,2'-indane]-1',4-dione le premier jour, puis une quantité similaire du composé en association avec 0,1 microgramme de stilboestrol chacun des trois jours suivants. Tous les composés sont administrés par injection souscutanée dans 0,1 ml d'huile d'arachide. Be groupe qui reçoit I1 huile d'arachide seule est utilisé comme groupe témoin. Pendant toute la durée de ltexpérience, les animaux peuvent accéder librement à la nourriture et à l'eau de boisson. 'les souris sont sacrifiées par luxation cervicale 24 heures après la dernière injection et le poids corporel total et le poids de l'utérus sont déterminés. On calcule ensuite le poids relatif de l'utérus d'après la formule Poids d'utérus (mg) x 100 Poids corporel g) 'les résultats obtenus sont donnés plus loin sur le tableau I ; on remarque que bien que la spiro-[cyclohexane-1,2'indane]-1',4-dione seule soit dépourvue de toute activité oestrogénique appréciable à des doses allant jusqu'à 100 microgrammes par souris, elle produit une nette exaltation de l'activité oestrogénique du stilboestrol lorsque les deux composés sont administrés en association.De plus, le pouvoir de la dione est révélé par le fait que l'effet ainsi produit peut être décelé pour une dose s'abaissant à 0,1 microgramme par souris. Toutefois, pour obtenir une exaltation appréciable, il est essentiel que la dione soit administrée au moins 24 heures avant le stilboestrol, attendu que des expériences ne comportant pas cette période de prétraitement sont dépourvues de façon caractéristique de cet effet. (2) Des estimations quantitatives de l'activité oestrogénique ont été effectuées en suivant sensiblement le mode opératoire du paragraphe (1) ci-dessus, trois groupes de souris recevant 0,1 ml d'huile d'arachide ou 0,1 ou 10 mg/kg de spiro [cyclohexane-1,2'-tétraline]-1",4-dione. Dans une version légèrement modifiée du mode opératoire du paragraphe (1) ci-dessus, cinq groupes de souris reçoivent 0,1 ml d'huile d'arachide, 0,1 ou 10 mg/kg de spiro-Lcyclohexane- 1,2'-tétraline]-1',4-dione ou 0,1 ou 10 mg/kg de 1',4-dihydroxyspiro-[cyclohexane-1,2'-indane], mais administrés par injection intrapéritonéale au lieu d'une injection sous-cutanée. 'les résultats caractéristiques de ce que l'on obtient sont indiqués sur les tableaux II et III donnés plus loin et il y a lieu de remarquer que les deux composés à la dose de 0,1 mg/kg produisent une certaine augmentation du poids relatif de l'utérus comparativement aux témoins absorbant l'huile d'arachide, ce qui laisse à supposer qu'il existe une certaine activité oestrogénique intrinsèque, et on constate que l'effet diminue manifestement lorsque la dose augmente. L'activité avec laquelle les deux memes composés exaltent ou antagonisent un oestrogène typique (stilboestrol) a été étudiée en administrant à des groupes de souris chaque composé dans une gamme de doses allant de 1 microgramme/kg à 10 mg/kg en association avec du stilboestrol (10 microgrammes/kg), un autre groupe qui reçoit du stilboestrol seulement étant utilisé comme témoin oestrogénique. Les résultats caractéristiques de ceux que l'on obtient sont reproduits sur le tableau IV donné plus loin et il y a lieu de remarquer que les deux composés exaltent l'effet du stilboestrol même à des doses extrêmement faibles (0,001 mg/kg de dione) et sous ce rapport, en opposition avec l'existence d'une activité oestrogénique intrinsèque, la dione est plus active que ne ltest le diol. (3) Be tableau V donné plus loin établit une comparaison de inactivité oestrogénique et des propriétés d'exaltation des oestrogènes de divers composés de formule (I) dans laquelle R4, R5 et R8, R9 représentent dans chaque cas un groupe oxo ou bien R4 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, R5 et Rg représentent chacun un groupe hydroxy et R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène.Ce tableau est basé sur les résultats caractéristiques que l'on obtient dans des expériences effectuées sensiblement comme décrit en (1) et (2) ci-dessus (le premier composé seulement de ceux qui sont indiqués sur le tableau étant administré en une période de 4 jours, y compris un jour avant le stilboestrol, pour produire une activation de l'oestro- gène et le temps écoulé avant le moment où les animaux sont sacrifiés variant de 24 à 48 heures après la dernière administration dans deux cas, comme indiqué sur le tableau). L'activité oestrogénique et le pouvoir d'exaltation des oestrogènes sont calculés par rapport à des groupes témoins recevant 0,1 microgramme de stilboestrol, la réponse au stilboestrol étant affectée d'une valeur égale à l'unité pour faciliter la comparaison. (4) Dans une variante de la méthode décrite dans le paragraphe (2) ci-dessus, on a comparé l'effet de diverses doses du stilboestrol seul avec l'effet produit par 0,1 microgramme/ souris de spiro-[cyclohexane-1,2'-tétraline]-1,4-dione, administrée en même temps que des doses similaires de stilboestrol. l'effet de ce composé sur la courbe de réponse à la dose du stilboestrol est illustré par la figure unique du dessin annexé. L'axe des abscisses indique la dose de stilboestrol en microgrammes/souris et l'axe des ordonnées indique le poids relatif de l'utérus. La droite A correspond à l'administration de stilboestrol plus 0,1 g/souris de dione et la droite B correspond à l'administration du stilboestrol seul. TABLEAU I Exaltation de l'activité oestrogénique chez la souris par la spiro-[cyclohexane-1,2'-indane]-1',4-dione Groupe Traitement Poids de souris Poids d'utérus Poids relatif (g), (mg), de l'utérus, Moyen- + Ecart Moyen- + Ecart Moyen + Ecart ne type ne type ne type 1 Huile d'ara- 12,1 + 0,7 28,0 + 2,0 232,2 + 10,4 chide, 0,1 ml 2 Stilboestrol, 0,1 g 16,8 t 0,5 141,1 + 7,9 897,7 + 70,2 3 Dione, 0,1 ,ug 14,1 + 0,4 35,5 t 2,1 212,7 + 18,4 4 Dione, 100 ,ug 13,3 + 0,7 28,3 + 2,1 212,7 + 10,4 5 Dione, 0,1 llg + stilboes trol, 0,1 g 15,1 + 0,7 145,0 + 12,8 957,1 + 72,6 6 Dione, 100 g + stilboestrol, 0,1 g 14,1 + 0,5 192,3 + 12,6 1366,9 + 79,5 TABLEAU II Activité oestrogénique du 1',4-dihydroxy-spiro [cyclohexane-1,2'-indane] chez la souris Groupe Traitement Poids corporel Poids moyen Poids re moyen de la de l'utérus, latif moyen souris, g mg de l'utérus 1 Huile d'arachide, 0,1 ml, voie sous cutanée 11,2 6,20 55 2 Diol, 0,1 mg/kg, voie sous-cutanée 10,5 7,06 58,5 3 Diol, 10 mg/kg, voie sous-cutanée 11,2 7,67 68,6 TABLEAU III Activité oestrogénique du 1',4-dihydroxy-spiro [cyclohexane-1,2'-indane] et de la spiro-cyclo- hexane-1 ,2'-tétraline]-1 ',4-dione chez la souris Groupe Traitement Poids moyen poids moyen Poids rela de la sou- de l'utérus, tif moyen ris, g mg de l'utérus 1 Huile d'arachide, 0,1 ml, voie intra péritonéale 12,1 6,92 56,8 2 Diol, 0,1 mg/kg, voie intrapérito néale 9,3 7,4 80,0 3 Diol, 10 mg/kg, voie intrapéri tonéale 11,4 9,7 85,6 4 Dione,O,1 mg/kg, voie intrapéri tonéale 12,8 10,0 77,0 5 Dione, 10 mg/kg, voie intrapéri tonéale 10,7 6,9 63,8 TABLEAU IV Exaltation oestrogénique chez la souris sous l'effet du 1',4-dihydroxy-spiro-[cyclohexane-1,2'-indane] et de la spiro-[cyclohexane-1,2'-tétraline]-1',4-dione Groupe Traitement Poids moyen Poids moyen Poids relatif de la sou- de l'utérus, moyen de lJuté- ris, g mg rus 1 Stilboestrol, 9,4 17,5 179 0,01 mg/kg 2 Diol, 0,01 mg/kg + 10,9 24,5 205 Stilboestrol, 0,01 mg/kg 3 Diol, 10 mg/kg + 11,8 29,2 247 Stilboestrol, 0,01 mg/kg 4 Stilboestrol, 0,01 mg/kg 11,7 21,1 167 5 Dione, 0,001 mg/kg + 9,8 29,9 306 Stilboestrol, O,01 mg/kg 6 Dione, O, 01 mg/kg + 9,9 37,1 377 Stilboestrol, 0,01 mg/kg 7 Dione, 0,1 mg/kg + 10,7 30,5 290 Stilboestrol, 0,01 mg/kg 10,4 30,7 293 8 Dione, 10 mg/kg+ 12,4 36,5 293 Stilboestrol, 0,01 mg/kg TABLEAU V Comparaison de l'activité oestrogénique et du pouvoir d'exaltation oestrogénique entre divers diols et di verses dicétones (I) Compose Temps Dose Activité Activité RR et R R5, écoulé (pg) oestrogé- d'exalta I'2 F7 R8 8 n avant nique tion de et Rg de sa- ltoestro crifier gène les souris (h) dione t 24 0,1 sc* 0,28 1,08 100 sc 0,24 1,55 diol 1 24 1 ip* 0,48 1,34 100 lO0 ip 0,5î 1,48 dione 2 24 0,01 ip NT* 1,83 0,1 ip NT 2,25 I ip 0,46 1,76 100 ip 0,39 1,76 dione 2 24 1 ip 0,32 1,25 10 ip NT 1,35 c83a 100 ip 0,46 1,62 48 1 ip NT 1,53 10 ip UT 2,13 100 ip NT 2,20 diol 2 24 1 ip 0,57 1,40 100 ip 0,38 1,17 Qa' R4, 48 1 ip 0,45 0,81 100 ip 0,31 0,66 * s.c. = voie sous-cutanée ; ip = voie intrapéritonéale ; NT = non testée REVENDICATIONS 1. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : dans laquelle R1 représente un noyau carbocyclique hexagonal condensé R2 et R3 représentent chacun séparément un atome d'hydrogène ou une partie d'une liaison carbone-à-carbone d1un système à liaison TE dans le noyau carbocyclique ou s'associent pour représenter une liaison carbone-à-carbone dans un tel système à liaison TE R4 et R5 représentent chacun, séparément, un atome d'hydrogène ou un groupe organique monovalent ou s'associent pour représenter un groupe organique divalent, R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe organique monovalent R7 est un atome d'hydrogène ou s'associe avec R9 pour représenter une liaison carbone-à-carbone R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique monovalent ou s'associe avec R9 pour représenter un groupe organique divalent, Rg est un atome d'hydrogène ou un groupe organique monovalent ou s'associe avec R7 pour représenter une liaison TE carbone-à-carbone ou avec R8 pour représenter un groupement organique divalent ; et n est égal à 1 ou 2. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 associé avec R2 et R3 représente un noyau carbocyclique hexagonal aromatique condensé. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le noyau carbocyclique hexagonal aromatique condensé est un noyau benzénique non substitué ou portant un ou plusieurs substituants choisis entre des radicaux alkyle, hydroxy, alkoxy, halogéno et halogénalkyle. 4. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupe hydroxy. 5. Composé suivant 11 une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R4 et R5 s'associent pour représenter un groupe oxo. 6. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que R6 représente un groupe carbalkoxy et R7 représente un atome d'hydrogène. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que R8 représente un atome d'hydrogène et Rg représente un groupe hydroxy. 8. Composé suivant 11 une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que R8 et Rg s'associent pour représenter un groupe oxo. 9. La sniro-[cyclohexane-1,2'-indane]-1',4- dione, la spiro[cyclohexane-1,2'-tétraline]-1' 4-dione le 1' ,4-dihydroxy-spiro-[ cyclohexane-1 ,2 '-indane'\ ou le 1',4 dihydroxy-spiro-[cyclohexane-1 ,2'-tétraline] suivant la revendication 1. 10. Un dérivé d'un composé suivant la revendication 9 dont le noyau benzénique est substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre des halogènes tels que le chlore et des groupes alkoxy. 11. Dérivé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'il porte un radical chloro ou méthoxy en position 5 du groupe indane ou un radical chloro ou méthoxy en position 6 du groupe tétraline, des groupes méthoxy dans les positions 4 et 7 du groupe indane ou dans les positions 5 et 8 du groupe tétraline ou un radical éthoxy dans la position 5 et un radical mé- thoxy dans la position 6 du groupe indane ou un radical éthoxy dans la position 6 et un radical méthoxy dans la position 7 du groupe tétraline. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à conduire une réaction de Dieckmann sur un composé de formule (il) (dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent des groupes comme défini ci-dessus ou des groupes pouvant être transformés en ces derniers et R représente un groupe alkyle ou aryle) pour former un composé de formule (I) dans laquelle R6 représente un groupe R02C-, R7 représente un atome d'hydrogène et R8 et R9 s'associent pour représenter un groupe 0=, puis, lorsque cela est possible, à conduire la réaction du groupe R02C-C-H ou du groupe O= ou de ces deux groupes pour les transformer en groupes R6, RI R7, R8 et R9 comme défini ci-dessus et à effectuer en outre ou en variante une modification parmi les groupes R1, R2, R3, R4 et R5 pour former les groupes désirés. 13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé par le fait que chacun des groupes R1, R2, R3, R4 et R5 du corps réactionnel de formule (II) est identique au groupe équivalent dans le produit final de formule (I). 14. Procédé suivant l'une des revendications 12 et 13, caractérisé par le fait que la réaction de Dieckmann est conduite en utilisant comme base le sodium ou son hydrure. 15. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé par le fait que R représente un groupe alkyle en C1 à C4. q 16. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 15, caractérisé par le fait que la réaction est ensuite conduite au niveau du groupe RO2C-C-H en vue de son remplacement par un groupe H-E-H, f 17.Procédé suivant l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisé par le fait que la réaction est ensuite conduite au niveau des groupes oxo représentés par R4, R5 et par R8, Rg dans le composé de formule (I) produit par la réaction de Dieckmann, en vue de réduire ces groupes de manière à obtenir un produit final de formule (I) dans laquelle R4 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène et R5 et Rg représentent chacun un groupe hydroxy. 18. Procédé suivant lune quelconque des revendications 12 à 16, caractérisé par le fait que R s'associe avec R5 et R8 s'associe avec R9 pour représenter dans chaque cas un groupe oxo dans le produit final de formule (I). 19. Composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient comme ingrédient actif un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à Il en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue physiologique.