FR 2338043 A1 19770812 FR 7600727 A 19760113 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 4-arylpipéridine, leurs procédés de production et les compositions les contenant. Selon un aspect de la présente invention, on prévoit de nouveaux dérivés de 4-aryl-3/4-amino/hydroxy-pipéridine ayant la formule générale I où R1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alkényle inférieur, un alkynyle inférieur : un aralkyle inférieur ; un acyle inférieur ; un aminoalcoyle, où la partie alcoyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et fa partie amino peut être substituée en mono- ou dialcoyle, ou est un résidu d'amine cyclique saturée où R7 et R8 représentent individuellement de l'hydrogène : un phényle éventuellement substitué par un halogène ; un alcoyle inférieur ; ou ils représentent ensemble une channe alcoylène saturée ayant 5 ou 6 éléments cycliques, et comprenant éventuellement dans la chaine, un atome d'oxygène ; et n est 1, 2, 3 ou 4 ; -(CH2)n-COOH ; où X est de l'hydrogène ou un halogène et n est 1, 2, 3 ou 4 un des R2 ou R3 représentant un groupe cyano, ou amino libre, ou un dérivé, l'autre représentant un groupe hydroxyle libre ou protégé , ou bien R2 représente un groupe azido quand R3 représente un groupe hydroxyle libre ou protégé, ou bien R2 et R3 avec leurs carbones associes, représentent un noyau oxazépîne, et Ar représente un groupe aryle qui peut etre substitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou CF3, ainsi que leurs sels addition avec des aciaes organiques ou inorganiques, Comme les composés de formule I ont des centres possédant un pouvoir otatoire en C3 et 44, il sera évident à ceux qui sont compétents en la matière, que ces composés peuvent btre présents sous forme de stérécisomères et isomères optiques. La connotation de formule générales présentées ici dot comprendre tous ces isomères, soit séparés ou en mélanges d,l. De même, on notera que les groupes substituants R2 et R3 sont toujours trans l'un par rapport à l'autre dans les composés de la formule I. Dans toute la spécification, les termes "alcoyle inférieur" et "acyle inférieur" indiquent des groupes alcoyle et acyle ayant au plus six. et de préférence au plus quatre atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemples de groupes alcoyle inférieur, le méthyle 'éthyle l'isopropyle, le propyle, le butyle, l'isobutyl , le sec. butyle et le tert. butyle, le pentyle, l'isopentyle, le néopentyle et les divers isomères hexyle. Les groupes acyle inférieur comprennent l'acétyle, le propionyle, et autres, et les aminoalcoyle comprennent l'aminoéthyle, l'aminopropyle, l'aminobuyle, l'aminopentyle, et l'aminohexyle. Le terme aralkyle inférieur indique des groupes ayant au plus six et de préférence au plus quatre atomes de carbone dans la partie alcoyle, dont des exemples sont 1 phényl-alcoyle inférieur, comme le benzyle, ie phénéthyle et le naphtyl alcoyle inf, comme le 2-naphtyl-rréthyle Le groupe aryle Ar peut être du phényle et du ;;- ou 2-naphtyle, mais de préférence du phényle, qui peut Btre substitué avec du chlore, du brome ou du fluor comme halogène. Le groupe amino R2 ou R3 peut avoir la formule où R5 et R6 représentent individuellement @e l'hydrogène une partie alicyclique saturée a@ant de 5 à 7 atomes de carbone, gui peut comprendre un oxygène dans le noyau : un alcoyle inférieur éventuellement substitué avec un groupe hydroxyle ou une partie ester ayant pour formule -OOOalcoyle inf 1 un acyle inférieur : un aralkyle inférieur, dont la partie aryle peut être substituée avec un halogène, ou de l'adamantyle ; ou avec l'azote et éventuellement un atome d'oxygène, représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 membres . Les noyaux hétérocycliques préférés représentés par sont la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine.Des dérivés d'amine spécifiques envisagés dans la présente invention comprennent ceux aya des parties amide ayant pour formule des parties sulphonamide ayant pour formule -SH-S02R ; et des parties urée ayant pour formule -NH-CO-NHR'' t où R est un alcoyle inférieur éventuellement substitue par une pipéridine, un groupe di-(aboyle inférieur) amino ou p-chlorophénoxy , du furyle , un phényle qui peut être substitué par un halogène, un hydroxy ou un méthoxy R1 est un aryle en particulier un phényle, qui peut être substitué par un alcoyle inférieur t R" est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un cycloalcoyle inférieur, un phényle éventuellement substitué par un halogène, un alcoyle inférieur ou un trifluororethyle ; R R''' est un cycloalcoyle ou un phényl-alcoyle inf. et RIV est un alcoyle inférieur. Des exemples de groupe hydroxyle protégés R ou R3 sont les esters correspondants ayant pour formule et des éthers ayant pour formule -O-R, où R est un groupe alcoyle inférieur. Une classe restreinte des composés de formule I est représentée par ceux ayant la formule III où R1 est un alcoyle inférieur ou un acyle ; R2 ou R3 est le groupe amino -NR5R6 défini ci-dessus, l'autre étant un groupe hydroxy ou ester ayant pour formule où R est un groupe alcoyle inférieur, et R4 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou CF3, mais de préférence un hydrogène ou un alcoyle inférieur. La présente invention, selon un autre aspect, procure des procédés de production des composés ayant la formule I. Dans un procédé, les composés selon la présente invention peuvent être préparés à partir d'un époxyde de formule IV : où R et Ar sont tels que définis ci-dessus pour la formule I. Les composés de formule IV sont convertis en composes de formule I par une réaction mettant en cause le clivage du noyau époxyde. Cela est effectué selon un procédé de la présente invention par réaction avec de l'ammoniac ; un azide , un cyanure t ou une amine primaire ou secondaire l'agent de clivage étant choisi pour former les groupes souhaités R2 et R3 dans les composés de formule I. L'amine comme agent de clivage peut avoir la formule où R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus. L'azide ou le cyanure utilisé peut être un azide ou un cyanure d'un métal alcalin1 comme un azide de sodium ou de potassium et an cyanure de sodium ou de potassium. Comme on le remarquera, les composés de formule IV où R1 est de l'hydrogène sont des amines secondaires et dans certains cas, cela peut mettre en cause des réactions non souhaitables, mettant en cause une fission ou un clivage du noyau époxyde avec l'agent de clivage choisi. Cela ne peut éventuellement se produire à un point important que si l'agent de clivage est de nature volumineuse, et on peut réduire l'éventualité de ces réactions non souhaitables, en effectuant la réaction à une température plus faible que dans les autres cas, par exemple, une température inférieure à 1000C en comparaison d'une température située entre 100 et 2000C, habituellement de l'ordre de 1500 C. Cependant, dans de tels cas, il est préférable de produire les composés souhaités de formule I où R1 est de l'hydrogène, par fission du noyau époxyde d'un composé correspondant de formule I où R1 est un groupe protecteur d'amine, comme l'acyle, avec l'agent de clivage souhaité, et de convertir subséquemment le groupe R1 en hydrogène d'une façon connue, par exemple, par une hydrolyse avec un acide ou une base. Par ailleurs, les composés de formule I peuvent en général être utilises comme intermédiaires pour obtenir d'autres composés de formule I. Par exemple, les composés de formule I où R1 est un alcoyle ou un acyle, peuvent ventre obtenus à partir du composé de formule I où R1 est de l'hydrogène, par une simple alcoylation ou acylation par des procédures normales connues en utilisant, par exemple, des halogénures d'alcoyle ou d'acyle.Les composés de formule I où R1 est un groupe amino libre peuvent être obtenus par réduction d'une façon connue, par exemple, en utilisant un hydrure d'un métal complexe de l'azide correspondant, et les amines substituées et dérivés d'amine peuvent être obtenus à partir des composés amino libres correspondants, par exemple, par une alcoylation en utilisant des halogénures d'alcoyle ou par réaction avec des halogénures d'acyle (pour former des dérivés d'amide), des halogénures de sulfonyle (pour former des dérivés de sulfonamide), et des isocyanates (pour former des urées). Certains dérivés peuvent également si on le souhaite, être préparés directement à partir du composé époxy . Par exemple, le noyau époxyde dans le composé de formule IV peut être clivé avec un dérivé d'amide, comme un sulfonamide de toluène sous forme d'un sel d'un métal alcalin, comme le sel de sodium ou de potassium, ce qui donne la formation directe d'un dérivé d'amine de sulfonamide de toluène ayant pour formule I. De même, des composés de formule I où R2 ou bien R3 est un groupe hydroxyle protégé peuvent être obtenus à partir du groupe hydroxyle libre correspondant, par exemple, par estérification ou éthérification d'une façon connue. Comme on le remarquera facilement, la formule I ci-dessus comprend, entre autre, deux.séries d'isomères structurels amino-alcool, ctest-à-dire ceux ayant les formules Ia et Ib ci-dessous : où R1 et Ar sont tels que largement définis ci-dessus, et X est R2 ou R31 dans le cas d'un groupe hydroxyle libre ou protégé, et Y est R2 ou R3, dans le cas d'un groupe cyano, ou amino libre ou un dérivé. De mime, les composés de formule Ib ciwdessus dans lesquels Y est azide sont également inclus dans la formule I. Le clivage du noyau époxyde des -cpoxy-pipéridines de formule IV donne généralement ces deux isomères structurels, mais fes quantités relatives de chaque isomère varient selon la nature du substituant R1 et à un faible point, selon le solvant, s'il y en a, dans lequel la réaction est effectuée, et également selon les propriétés stériques de l'agent de clivage. Cependant, les facteurs déterminants mis en cause pour la détermination des proportions relatives des deux isomères sont les propriétés stériques, c'est-a-dire la masse de l'agent de clivage. Par exemple, si le clivage du noyau époxyde du composé de formule IV est effectué avec un azide, seul l'isomère Ib est obtenu. Le même isomère prédomine à un point important si l'on utilise une amine non-entravée, comme rme ayant pour formule H2NCH2-R, où R est par exemple un alkyl-phényle, un aralkyle, un exemple typique d'un tel composé étant la benzylamine. Dans tous ces cas, l'attaque nucléophile est effectuée de façon prédominante sur l'atome de carbone tertiaire du noyau de pipéridine. Si un isomère Ib où Y est un groupe amino libre est requis, il est facilement obtenu par la réduction de l'azide correspondant par des procédures connues. Un cyanure ou une amine de dimension ou de masse moyenne comme la pyrrolidine, la diméthylamine et l'hydroxyéthylméthylamine, donne un mélange de l'ordre de un à un des deux isomères possibles. Dans un tel cas, les atomes de carbone secondaire et tertiaire dans le noyau de pipéridine sont également favorises pour l'attaque par le réactif nucléophile. Enfin, des amines volumineuses omme swamlno- adamantane, la morpholine, la p@péridine, et la butylamine tertiaire, et, de façon surprenante, l'ammoniac, par exemple, sous forme d'une solution aqueuse, amènent à une prédominance de l'isomère de formule Ia, le site favorisé d'attaque étant l'atome de carbone secondaire dans le noyau époxyde, Si le mélange d'isomères obtenu comme produit dans une réaction spécifique, ne peut autre utilisé sous cette forme, étant donné la présence non souhaitable d'un ou plusieurs isomères, les isomères peuvent être séparés par des techniques standard en utilisant généralement des différences des propriétés physiques et/ou chimiques des isomères, comme les solubilités relatives, les taux différents de recristallisation, et les taux différents de rétention dans des procédés de séparation chromatographique, comme une chromatographie en colonne. Les 4-arylpipéridines de formule I forment des sels d'addition acide avec divers acides inorganiques ou organiques, et ces sels sont inclus dans le cadre de la présente invention. Les sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique sont particulièrement intéressants, lesquels sont généralement plus pratiques à manipiRler que les composés libres de formule I. Les acides formant de tels sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide brohydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorlque, l'acide nitrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide camphosulfonique , l'acide éthanesulfonique, l'acide ascorbique et l'acide lactique. Parmi les matières premières, ctest-à-dire les 3, 4-époxypipéridines de formule IV le composé où R1 est du méthyle et Ar est un phényle est connu, car il est décrit dans la littérature ainsi que sa préparation. D'autres composés de formule IV où Ar et R1 sont tels que définis ci-dessus peuvent être préparés d'une façon analogue. Par exemple, ils peuvent autre obtenus par l'époxydation de composés de formule V où R1 et Ar sont tels que définis ci-dessus. L'époxydation peut être effectuée de plusieurs façons, par exemple : 1) oxydation en utilisant un acide percarboxylique selon la formule suivante : où R1 est un acyle et Ar est tel que défini ci-dessus, ou 2) à partir d'une halohydrine en présence d'une base selon la formule suivante : où R1 est de l'hydrogène, c'est-à-dire l'azote est de car@@tère basique et X est un halogène. Cependant, il sera évident à ceux qui sont compétents en la matière, que la procédure réelle utilisée pour l'époxydation doit être choisie pour inviter la possibilité de réactions secondaires non souhaitables. Par exemple, quand R1 dans la formule V ci-dessus est un acyle, on n'u tilise de préférence pas la voie de l'halohydrine, étant donné les effets néfastes des réactifs mis en cause sur le groupe acyle. Dans de tels cas, l'époxydation peut être effectuée plus avantageusement en utilisant un acide percarboxylique ou, alternativement, le composé époxyde dans lequel R1 est de l'hydrogène peut être préparé en utilisant la voie 2 et ce composé est subséquemment acylé par des procédures connues (comme mentionné ci-dessus), si on le souhaite. I1 sera facilement apparent qu'en général, les composés époxyde où R1 est autre que de l'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des composés époxyde correspondants où R1 est de l'hydrogène, par alcoylation, acylation, et autres, d'une façon connue, de ces derniers compdsés. Certaines des 4-aryl-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridines de formule V, c'est-à-dire celles de formule VI : où R est de l'hydrogène ou du méthyle et R1 représente diverses parties d'hydrocarbure, sont des composés connus qui sont décrits, ainsi qu'un procédé de préparation, par exemple, dans J.A.C.S. (1956), Vol. 78, pages 425 à 428. Tous les nouveaux composés de formule V peuvent être préparés d'une façon semblable aux composas connus avec, bien entendu, le choix approprie dç'.s matières premières. Un autre procéda de préparation cas composés où Ar représente un groupe phényle, consiste à faire réagir formaldéhyde, un &alpha;-méthylstyrène substitué de façon appropriée et une amine selon la réaction suivante : où R1 et R4 sont tels que définis ci-dessus, et l'amine R1NH2 a la forme d'un sel d'addition acide. Les composés où le substituant R1 est de l'hydrogène peuvent être convertis en composés où R1 est autre que de l'hydrogène, par des procédures connues décrites ci-dessus. Les 4-arylpipéridines selon la présente invention possèdent des propriétés biologiques utiles et ont généralement une activité, déterminée par des essais standard indiquant eau moins l'une des utilisations possibles suivantes : comme laxatif intestinal, anti-histamine, anti-cholinergène, relâchant pour l'utérus, anesthésique local, anti-convulsif et diurétique , par exemple, on a trouvé que les composés de formule la, lorsqu'ils sont odministrés à des souris, ont généralement un effet stimulatoire important sur le système nerveux central, indiquant un effet anti-dépressif et une utilisation -linique semblable chez les êtres humains. Le tableau suivant résume les résultats obtenus lors de l'évaluation de l'activité anti-dépressive de -ertains composés de la formule Ia particulièrement préférez i-dessus, en utilisant des procédures d'essai standard (se reporter à R.A. Turner, P. Hebborn, Screening Methods -in Pharmacology, -Vol. II, Acad. Pr., N.Y., Londres, 1971, page 214). De la réserpine fût utilisée pour induire une ptôse et les composés d'essai furent administrés per os. les résultats obtenus dans le même @ssai, avec l'imipramine qui est un anti-dépressif connu, sont inclus à titre de comparaison. Des valeurs de réponse supérieures à 3 sont considérées comme ayant une importance pharmacologique. COMPOSE DOSE REPONSE mg/kg 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy- 25 6 3-(4-morpholino)pipéridine 10 5 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy- 25 5 3-(N-adamantylamino)pipéridine 10 5 1-méthyl-4-phényl-4-propionyloxy- 25 9 3-(4-morpholino)pipéridine 10 6 5 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3- 25 7 (1-pyrrolidinyl)pipéridine 10 5 1-méthyl-4-phényl-4-acétoxy-3- 25 9 (1-pyrrolidinyl)pipéridine 10 7 5 6 1-méthyl-4-phényl-4-acétoxy-3- 10 9 (1-pipéridinyl)pipérazine 5 9 2,5 5 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3- 25 5 (2'-hydroxyéthylméthyl) amino3 pipéridin e Imipramine 25 4 5 On peut voir que l'activité anti-dépressive ou contre la dépression des composés selon la présente invention peut être favorablement comparée à 1'imipramine qui est une drogue connue, et pour cette raison, ces composés constituent une classe préférée dans la formule générique I, On a montré que des composés de formule Ib, comme la l-méthyl-4-phényl-4-benzylamino-3-hydroxy pipéridine avaient, entre autre, une activité anesthésique locale et anti- arythmique. La présente invention procure de plus, selon un autre de ses aspects, une composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif essentiel, au moins un composé actif de formule I ou son sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. Les compositions selon la présente invention sont de préférence administrées de façon orale, rectale ou parentérale. Avantageusement, la composition est présentée sous la forme d'un dosage unitaire approprié au mode souhaité d'administration. Par exemple, le dosage unitaire peut être un comprimé, une capsule, une pilule, une poudre, un paquet, une granule, une pastille, un élixir, un suppose toire ou une quantité mesurée d'une suspension, d'une solution, d'un sirop ou de multiples séparés des précédents. Le terme "dosage unitaire" utilisé ici indique des unités physiquement distinctes, valables comme dosages unitaires pour des sujets humains et des animaux, chaque unité contenant une quantité prédeterminée de substance active, calculée pour produire l'effet thérapeutique souhaité en mélange, ou autrement en association avec un véhicule pharmaceutique, la quantité de l'ingrédient actif étant telle qu'une ou plusieurs unités soient normalement requises pour une seule administration thérapeutique ou que, dans le cas unités cassables telles que des comprimés, au moins une fraction comme une moitié ou un quart d'une unité pouvant être rompue, soit requise pour une seule administration thérapeutique. Habituellement, les compositions selon la présente invention contiennent l'ingrédient actif en une quantité d'au moins 0,5% en poids, basée sur le poids total de la composition, et cette quantité ne peut être supérieure à 95% en poids. De façon pratique, les compositions selon la présente invention quand elles sont sous la forme d'un dosage unitaire, contiennent de 0,5 mg à 100 mg, et mieux de 5 mg à 50 mg de l'ingrédient actif de formule 1 Les compositions selon la présente invention se composeront normalement d'au moins un composé de formule 1, avantageusement un composé de formule III, et mieux un composé des groupes préférés définis par la formule Ia, ou bien son sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en mélange avec un véhicule, ou dilué par un véhicule, enfermé ou encapsulé par un véhicule sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, d'un paquet ou autre récipient. Un support servant de véhicule, excipient ou diluant pour l'ingrédient actif du point de vue thérapeutique, peut être solide, semi-solide ou liquide stérile. quelques exemples de supports pouvant être employés dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont le lactose, le dextrose, le sorbitol, le mannitol, des amidons comme le blé, le mais, ou l'amidon de pomme de terre, la gomme acacia, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de cacao, l'huile de théobrome, des alginates, de la tragacanthe, de la gélatine, du sirop B.P., de la méthylcellulose, du polyoxyéthylène sorbitan monolaurate, et des hydroxybenzoates de méthyle et de propyle.Le choix du véhicule ou support est déterminé par la forme préférée d'administration, la solubilité du composé et les pratiques pharmaceutiques courantes, tout cela étant plus clairement indiqué dans "R-minaton's practice of Pharmacy" de E.W. Martin et E.F. CodX qui est un ouvrage de référence bien connu dans ce domaine. Dans le cas de comprimés, un lubrifiant peut êtrs incorporé pour empêcher le collage et l'adhérence des ingrédients pulvérulents dans les matrices et sur le poinçon de la machine à faire les comprimés. Dans ce but, on peut employer, par exemple, du talc, des stéarates d'aluminium, de magnésium ou de calcium ou des polyéthylène glycols "Carbowaxes" (Marque de fabrique) d'un poids moléculaire approprié. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent contenir, en plus de la 4-arylpipéridine active, un ou plusieurs autres ingrédients physiologiquement actifs, qui produisent des effets complémentaires souhaitables. Des exemples de compositions pharmaceutiques appropriées selon la présente invention sont présentés cidessous pour faciliter une meilleure compréhension de cet aspect de la présente invention. Compositions Composition 1 Pour une administration orale, des comprimés enduits de sucre peuvent avoir la composition suivante, les comprimés étant formés de la façon classique. Ingrédients Quantité (mg) liméthyl-4-phényl-4-hydroxy- 3-(N-adamantyl)pipéridine 25 Lactose 60 Amidon 50 Sucre 75 Talc Gomme arabique Comoosition 2 Des capsules, fabriquées de la façon classique peuvent avoir la composition suivante : Inqrédients quantité (mg) 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3- (4-morpholinyl)piperidine 5 lactose 145 On remarquera que les composés spécifiques ci-dessus peuvent être remplacés par d 'autres composés actifs de la présente invention, comme une l-méthyl-4-phényl-4-acétoxy3-pyrrolidinyl-pipéridine. Comme on l'a indiqué ci-dessus, on a trouvé selon la présente invention, que les composés de formule I possèdent des propriétés biologiques utiles par le fait que ces composés exercent de façon inhérente, une action antidépressive sur le système nerveux central par exemple. Des composés possédant une telle activité peuvent avoir une utilité thérapeutique très valable, comme médicaments even- tuels sous forme de compositions pharmaceutiques, produisant des effets avantageux sur le système nerveux central, quand ils sont administrés à des êtres humains et des animaux.En conséquence, les effets sur le système nerveux central, sur les êtres humains et les animaux, peuvent être produits en administrant une dose efficace du produit thérapeutique d'un ou plusieurs des composés actifs de formule I (de préférence un composé de formule III et mieux un composé de formule Ia), en tenar.t cor.pte des symptomes du système nerveux central qui sont traités, de l'âge, de la santé, et du poids du patient, de l'étendue des symptomes, de la sorte du traitement concurrent, s'il y en a, et de la nature précise de l'effet souhaité. Dans la pratique, en se basant sur des études pharmacologiques animales standard, en particulier sur des souris, on a trouvé que l'administration de doses de 1 à 100 mg des composés actifs selon la présente invention par kg de poids corporel de 1' animal. produisent habituellement les effets ci-dessus mentionnés sur le système nerveux central, normalement sans produire d'effets secondaires marqués. La présente invention sera mieux décrite en se reportant aux exemples spécifiques qui solvant, sans s'y limiter. Exemple 1 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3-(1-pipéridyl) pipéridine et son chlorhydrate Un mélange de 2,81 g de l-méthyl-4-phényl-3,4- époxypipéridine et de 1,5 g de pipéridine dans 10 ml d'éthylène glycol ftt chauffé à 1500C dans un bain d'huile pendant une nuit (18 heures). Dans une répétition de l'expé- rience, un chauffage à 140 CC pendant une période plus courte de 3 heures, donna le méme résultat. Le mélange de réaction ftt alors refroidi, on y ajouta 25 ml d'eau, puis il fût extrait trois fois avec un volume éaal de chlorure de méthylène à chaque occasion.Les fractions organiques ainsi obtenues furent lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et enfin évaporées sous vide pour donner 3,61 g de 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3-(1-pipéridyl)pipéridine brute, sous forme d'un résidu résineux qui fut dissous dans de l'acétate éthylique et filtré à travers une couche de gel de silice. Ce composé ftt alors converti en son monochlorhydrate en formant une solution dans le méthanol, en ajoutant un équivalent de HCl N et en évaporant la solution résultante jusqu'à l'état sec sous vide. D'autres parties d'éthanol furent ajoutées au résidu, la solution résultante dans chaque cas fAt évaporée jusqu'à l'état sec. Le résidu final, qui était le chlorhydrate souhaité, en étant recristallisé dans l'acétone, avait un point de fusion de 241-242CCo On trouva que la base libre était pure par chromatographie en couche mince, par spectroscopie infrarouge et résonance magnétique nucléaire. La structure du chlorhydrate fut confirmée par spectroscopie en résonance magnétique nucléaire et analyse élémentaire.On trouva que l'analyse élémentaire du sel de chlorhydrate était la suivante C H N Cl Calcul 65,68 8,76 9,01 11,41 Expérience 65,48 8,57 8,72 11,62 Exemple 2 1-méthyl-4-phényl-4-acétoxy-3-(1-pipéridyl) pipéridine et son chlorhydrate Une solution comprenant 0,9 g de chlorhydrate de 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3-(1-pipéridyl)pipéridine dans 10 mi d'eau fùt basifiée avec du carbonate se sodium, extraite avec du chlorure de méthylène et la fraction orcanique ftit évaporée sous vide. Au résidu, on ajouta ; ml Qe pyridine et 1 ml d'anhydride acétique, et la solution résultante ftt laissée pendant 1 heure à la température ambiante.Une partie d'eau fût alors ajoutée à l solution et, après agitation de la solution combinée penchent l heure, elle fût encore basifiée avec du carbonate ae sodium, extraite avec du chlorure de méthylène et évaporée jusqu l'état sec pour donner 0,50 g de la base libre souhaitée. La base libre fût convertie en son chlorhydrate par la méthode décrite dans l'exemple 1, et le chlorhydrate de 1-méthyl-4-phényl-4-acétoxy- 3-(l-pipéridyl)pipéridine résultant avait un point de fusion de 177-178 C. Le produit fut trouvé pur par chromatographie en couche mince, et la structure fût confirmée par spectroscopie infrarouge et résonance magnétique nucléaire. Exemple 3 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl) pipéridine et son chlorhydrate Un mélange de 2,7 g de l-méthyl-4-phényl-3,4époxypipéridine et de 1,5 g de morpholine en solution dans 3 mi d'éthylène glycol fût chauffé à 150 C dans un bain huile pendant 3 heures. Le mélange de réaction fût alors refroidi et 5 ml d'eau y furent ajoutés puis on obtint, sous forme cristalline, 2,84 g de la base libre souhaitée. Un échantillon analytique obtenu par recristallisation dans de l'acétoneéther avait un point de fusion de 154-156 C. En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 1, on prépara un chlorhydrate de l-méthyl-4-phényl-4-hydroxy- 3-(4-morpholinyl)pipéridine, et on trouva qu'il avait un point de fusion de 239-240 C Analyse élémentaire C H N Cl Calcul 61,42 8,06 8,96 11,35 Expérience 61,11 8,37 8,85 11,85 Exoerple 4 1-méthyl-4-phényl-4-acétoxy-3-(4-morpholinyl) pipéridine et son chlorhydrate 1,5 g de 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3- (4-morpholinyl) - pipéridine fût dissous dans 3 ml d'anhydride acétique, et la solution résultante fut chauffée à 600C pendant cinq minutes.Après refroidissement, de l'eau fut ajoutée au mélange de réaction qui, lors d'une basification avec du carbonate de sodium, donna la précipitation de 1,6 g de la 1-méthyl-4-phényl-4-acétoxy3 (4-morpholinyl) pipéridine souhaitée, sous forme cristalline. Une recristallisation dans du méthanol donna un échantillon ayant un point de fusion de 119-120 C. En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 1, on obtint le chlorhydrate correspondant qui avait un point de fusion de 186-1870C. Exemple 5 1-méthyl-4-phényl-4-propionyl-3-(4 morpholinyl)pipéridine et son chlorhydrate Une solution comprenant 5 g de 1-méthyl-4-phényl- 4-hydroxy-3-(4-morpholinyl)pipéridine et 0,1 ml de complexe à 48% d'éthérate de BF3 dans 2 ml d'anhydride propionique, fut chauffée à 60 C pendant cinq minutes. Après refroidisse- ment, de la glace fut ajoutée et la solution fut laissée au repos toute une nuit. La solution ftt alors basifiée avec du carbonate de sodium, extraite trois fois avec du chlorure de méthylène, séchée avec du sulfate de sodium, filtré, et enfin évaporée à l'état sec.On trouva par spectrographie infrarouge et résonance magnétique nucléaire que le résidu huileux obtenu à raison de 1,6 g était la l-méthyl-4-phényl-4-propionyl-3-(4-morpholinyl)pipéridine souhaitée. En utilisant la méthode décrite dans l'exemple l, la base libre ftt convertie en chlorhydrate correspondant, qui ftit recristallisé dans l'acétate éthylique sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 160-163 C. Exemple 6 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3-(N-adamantylamino) pipéridine et son chlorhydrate Un mélange de 1,5 g de 1-méthyl-4-phényl-3,4- époxypipéridine et de 1,5 g d'aminoadamantane dans 5 ml d'éthylène glycol, ftt chauffé à 150 C sur un bain d'huile pendant une nuit. Le mélange de réaction ftt refroidi, on y ajouta 5 ml d'eau quand un précipité se forma. Le mélange de réaction fût extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. Les fractions organiques ainsi obtenues furent lavées avec du chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et enfin évaporées pour donner 2,83 g de l-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3-(N-aminoadamantyl)pipéridine souhaitée, qui, en étant partiellement cristallisée dans l'hexane, avait un point de fusion de fusion de 92-940C. En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 1, la base libre fût convertie en son chlorhydrate qui avait un point de fusion de 220-222 C. Exemple 7 (a) 1-méthyl-4-phényl-4-(1-pyrrolidinyl) 3-hydroxypipéridine Un mélange de 3,8 g de l-méthyl-4-pkenyl-3,4- époxypipéridine et de 1,6 g de pyrrolidine dans 10 ml d'éthylène glycol, fut chauffé pendant une nuit à l50 C, bien qu'une répétition de l'expérience montra qu'un chauffage pendant 3 heures était suffisant. Après refroidissement, la solution résultante fut traitée comme décrit dans l'exemple I, et on obtint 4,6 g de résidu. Le résidu fut dissous dans l'acétone et après repos, on obtint 0,81 g d'un matériau cristallin ayant un point de fusion de 149-I510G. L'utilisation de chromatographie en couche mince et spectrographie aux rayons infrarouges et résonance magnétique nucléaire, indiqua que le composé était pur et que c'était de la 1-méthyl-4-phényl-4-(1-pyrrolidinyl)-3- hydroxypipéridine. (b) 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3 (l-pyrrolidinyl)pipéridine et son chlorhydrate La liqueur mère obtenue à la partie (a) ci-dessus, à la suite de l'enlèvement du précipité cristallin, fut évaporée jusqu'à l'état sec pour donner un produit que l > on trouva entre, par spectrographie aux rayons infrarouges et résonance magnétique nucléaire, de ia l-méthyl-4-phényl-4- hydroxy-3- (l-pyrrolidinyl) pipéridine qui, après plusieurs recristallisations, avait un point de fusion de 1100C. En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 1, la base libre fut convertie en son chlorhydrate correspondant, dont la structure fut confirmée par spectre infrarouge et dont le point de fusion, après plusieurs recristallisations était de 186-188 C. Exemple 8 1-méthyl-4-phényl-4-(N-benzylamino)-3 hydroxypipéridine et son chlorhydrate Un mélange comprenant 3,7 g de 1-méthyl-4-phényl- 3,4-époxypipéridine, 2,5 g de benzylamine et 10 ml d'éthylène glycol fut chauffé à 1500C dans un bain d'huile pendant une nuit. Après travail par le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtint 5,45 g de résidu d'où on isola 4,11 g de la base libre souhaitée 1-méthyl-4-phényl-4-(N- benzylamino)-3-hydroxypipéridine, ce composé ayant un point de fusion de 162-164 C. En utilisant la méthode décrite dans l'exemple 1, la base libre fût convertie en son chlorhydrate correspondant, que l'on trouva avoir un point de fusion de 191-1930C. La structure de ces deux composés fût confirmée par spectroscopie infrarouge et résonance magnétique nucléaire, et analyse élémentaire qui, pour la base libre, était comme suit : Analyse élémentaire : Calcul : N : 9,45 Expérience : N : 9,61 ExemPle 9 1-méthyl-4-phényl-4-azido-3-hydroxypipéridine 1,4 g d'azide de sodium (NaN3) dans 6 ml d'eau, furent ajoutés à une solution de 3,6 g de 1-méthyl-4-phényl- 3,4-époxypipéridine dans 20 ml de dioxane, et la solution combinée résultante fut soumise au reflux pendant deux heures. Une autre partie de 1,4 g de NaN3 dans 6 mi d'eau fut alors ajoutée et le mélange de réaction fût soumis au reflux pendant une nuit.Lors d'un refroidissement, on obtint 3,2 g de cristaux de la 1-méthyl-4-phényl-4-azido- 3-hydroxypipéridine souhaitée, qui avait un point de fusion de 170-171tC. La structure de ce composé fut confirmée par spectroscopie infrarouge et résonance magnétique nucléaire, ainsi que l'analyse élémentaire, et sa relation avec les dérivés comme cela sera décrit dans les exemples suivants 10 à 13. Analyse élémentaire : C H N Calcul 62,05 6,96 24,12 Expérience 62,02 7,19 Exemple 10 1-méthyl-4-phényl-4-amino-3-hydroxypipéridine et son chlorhydrate 0,95 g de l-méthyl-4-phényl-4-azido-3-hydroxypipéridine furent ajoutés à une solution de 0,7 g d'hydrure de lithiumaluminium dans 50 ml d'éther, et le mélange de réaction fut soumis à un léger reflux pendant six heures. De l'acétate éthylique ftt alors ajouté pour détruire l'hydrure de lithium-aluminium en excès, et de l'eau fut ajoutée lentement jusqu'à ce qu'il n'y eut plus de formation de précipité. La boue résultante fut extraite plusieurs fois avec du chlorure de méthylène.La solution de chlorure de méthylène, après séchage avec du sulfate de sodium, fût filtrée et évaporée jusqu'à l'état sec pour donner 0,43 g d'un résidu cristallin que l'on montra être, par spectroscopie infrarouge ct résonance magnétique nucléaire, une 1-méthyl-4-phényl-4- amino-3-bydroxypipéridine ayant un point de fusion de 148-149 C. Analyse élémentaire Calcu : N : 13,58 Expérience : N : 13,67 En utilisant la methode décrite dans l'exemple 1, la base libre fut convertie en chlorhydrate correspondant, que l'on trouva avoir un point de fusion de 176-178 C. Exemple 11 1-méthyl-4-phényl-4-amino-3-hydroxypipéridine Une solution domprenant 2 g de 1-méthyl-4-phényl- 4-azido-3-hydroxypipéricine dans 30 mi de méthanol, fut hydrogénée pendant 12 heures à 2,1 kg/cm en présence d 100 mg d'un catalyseur comprenant 5% le palladium sur du charbon, Le catalyseur fut enlevé par filtration et la solution résiduelle fut évaporés jusqu'à l'état sec pour donner 1,8 g de la 1-méthyl-4-phényl-4-amino-3-hydroxypipé- ridine souhaitée, qui se révéla être, par spectre infrarouge, identique au produit de l'exemple 10. Exemple 12 1-méthyl-4-phényl-4-N-benzylidènimino-3 hydroxypipéridine On ajouta 160 mg de benzaldéhyde à 2,8 g de 1-méthyl- 4-phényl-4-amino-3-hydroxypipéridine dissoute dans 5 ml de méthanol. Un précipité cristallin commença à se former au bout de 10 minutes, et la précipitation ftt complète au bout d'une heure. Les cristaux ainsi formés furent enlevés par filtration, et se révélèrent store, par analyse, la l-me'thyl- 4-phényl-4-N-benzylidènimino-3-hydroxypipéridine souhaitée, ayant un point de fusion de 187-1890 C. Exemple 13 l-methyl-4-phényl-4-N-benzylamino-3-hydroxypiDéridine On ajouta 1,4 g de 1-méthyl-4-phényl-4-N-benzylidèni mino-3-hydroxypiperidine à une solution se 0,7 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne, et le mélange resultant fût soumis à un léger reflux pendant 3 heures. Une addition d'acétate éthylique détruisit l'hydrurue de lithium-eluminium en excès, et l'eau ftt alors lentement ajoutée jusqu'à ce qu'il nsy eut plus de précipita tion. La boue résultante ftt extraite plusieurs fois dans du chlorure de méthylène, et les fractions organiques furent séchées avec du sulfate de sodium, filtrées et évaporées pour donner des cristaux d'une substance qui se révéla autre, par son point de fusion et son spectre infrarouge, identique au composé décrit dans l'exemple 8, c'est-à-dire la 1-méthyl4-phenyl-4-N-benzylamino-3-hydroxypipéridine. Exemple 14 Trans-pyrido [3,4-b]-7-méthyl-4-oxo-perhydro 9a-phényl-1,5-oxazépine 0,5 g d'acrylate de méthyle fraîchement distillé furent ajoutés à une solution de 1 g de 1-méthyl-4-phényl 4-amino-3-hydroxypipéridine dans 5 mi de méthanol, et la solution résultante ftt laissée au repos pendant deux jours aux températures ambiantes. Lors de 1'évaporation de la solution, on obtint 1,4 g d'un produit cristallin ayant un point de fusion de 148-1500C, et on trouva par spectroscopie infrarouge et résonance magnétique nucléaire ainsi que l'analyse élémentaire, que c'était la trans-pyrido-[3,4-b]- 7-méthyl-4-oxo-perhydro-9a-phényl-1,5-oxazépine souhsitée. Exemple 15 1-méthyl-4-phényl-4-cyano-3-hydroxy pipéridine et son chlorhydrate Un mélange de 1,9 g de 1-méthyl-4-phényl-3,4- époxypipéridine, 600 mg de NaCN et 5 ml d'éthyléne glycol fût chauffé à 120 C pendant une nuit, dans un sain d'huile. Une répétition de l'expérience montra qu'une période de chauffage forterlent réduite pouvait être ut@lisée, en fait, on trouva que 15 minutes étaient suffisantes. a solution résultante fît refroidie ponr produire 0 78 5 @ produit qui après avoir été enlevé par filtration, fût recristallisé dans le méthanol. Le produit souhaité avait un point de fusion de 215-218 C. Une réaction avec de l'acide chlorhydri- que ae la façon classique donna le sel de chlorhydrate correspondant qui avait un point de fusion e 238-240 C. Exemple 16 1-méthyl-4-phényl-4-cyano-2-acétoxy pipéridine et son chlorhydrate 1,5 g de 1-méthyl-4-phényl-4-cyano-3-hydroxypipéridine fût dissous dans un mélange de 2ml de pyridine et @ d'anhydride acétique, le mélange résultant tant laissé à la température ambiante pendant une heure. ne partie d'eau fît alors ajoutée au mélange de réaction qui fût alors agité pendant une autre heure. On utilisa la procédure décrite dans l'exemple 4 pour obtenir 0,8 g de 1-méthyl-4phényl-4-cyano-3-acétoxy-pipéridine souhaitée. La réaction avec de l'acide chlorhydrique de la façon classique donna le sel de chlorhydrate correspondant ayant un point Se fusion de 243-2500C. Exemple 17 1-méthyl-3-amino-4-hydroxy-4-phényl pipéridine et son chlorhydrate 1,9 g de 1-méthyl-4-phényl-3,4-époxypipéridine fût agité dans 20 ml d'ammoniac aqueuse concentrée et le mélange fût chauffé pendant 18 heures dans un réolp@ent sous pression (température du bain d'huile : 120-140 C). Une répétition de l'expérience montra qu'un chauffage pendant 3 heures était suffisant pour obtenir le meme résultat. près refroidissement, la soluticn dans l'ammoniac fît évaporée jusqu'à l'état sec. Le rés @u fût recristallisé dans l'acétone pour donner 1, g du produit souhaité ayant un pont de fusion de 136-138 C. La base libre fît convertie de la façon classique, en son chlorhydrate, le sel ayant un point de fusion de 185-188 C. Analyse élémentaire : H H N Cl Calcul : 37 7,89 11,54 14, 50 Experience : 59,26 8,03 11,15 14,40 Exemple 18 1-méthyl-4-hydroxy-4-phényl-3-(N'-phénylcarbamido) pipéridine 500 mg de 1-méthyl-3-amino-4-hydroxy-4-phénylpipéri dine furent dissous dans 5 ml de chlorure @@ méthylene et orr-ajouta au mélange, à la température ambiante, 260 mg daisocyanate de phényle. Au bout de 15 minutes d'agitation, la réaction était terminée conne cela était indiqué par chromatographie en couche mince. Le solvant fît enlevé sous vide, le résidu dissous dans l'éthanol et on ajouta 2,5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Les solvants furent évaporés sous vide jusqu l'état sec, et le résidu fût recristallisé dans l'acétone.On obtint 750 mg du produit cristallin souhaité qui, après une recristallisation, avait un point de fusion de 223-2250C. Exemple 19 1-méthyl-4-hydroxy-4-phényl-3-(N-p-toluène sulfonamido) pipéridine et son chlorhydrate Un mélange comprenant 1,9 g de 1-méthyl-4-phényl-3,4- epoxypipéridine, 4 mi d'éthylèneglycol et 3,0 g de sel vue potassium de p-toluènesulfonamide fît agité a' 1300fl pendant 18 heures Le solvant fît enlevé partiellement sous vide, le résidu dilue avec de l'eau punis extrait dans du chlorure de méthylène.Après évaporation du solvant, il resta 1,7 g dn résidu solide comprenant le produit souhaité. I1 fht converti de la façon classique, en sel de :hlorhydrate correspondant, qui avait un point se fusion de 255-258 C. Exemple 20 1-acétyl-3-diméthylamino-4-hydroxy-4-phényl pipéridine et son chlorhydrate 2,95 g de 1-acétyl-4-phényl-3,4-époxypipéridine dissous dans 50 mi méthanol furent saturés avec de la diméthylamine gazense. La mélange fût chauffe pendant 18 heures à 90 C dans un récipient sous pression, près evapo- ration du solvant, 3,2 g de résine restante furent cristallin sés deux fois dans l'éther pour donner 1,9 g de le -acétyl- 3-diméthylamino-4-hydroxy-4-phénylpipéridine souhaitée, qui fondit à 118-1190 C. Ce produit ftt converti de la façon classique en sel de cblorhydrate correspondant ayant un point de fusion de 2300C avec décomposition. Exemple 21 1-éthyl-4-phényl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl) pipéridine et son chlorhydrate Un mélange formé en ajoutant 1,9 g (50 millimoles) d'hydrure de lithium-aluminium à une solution de 1-acétyl-4phényl-4-hydroxy-3-(40morpholinyl)pipéridine dans 50 mi de tétrahydrofuranne sec, fgt soumis au reflux pendant 3 heures. Le mélange de réaction fût refroidi et l'hydrure de lithium aluminium en excès fût détruit Sar l'addition soigneuse d'acétate éthylique. La solution fît diluée avec 5 ml d'eau traitée avec 5 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, et enfin suffisamment d' eau pour produire un précipité en granulés qui fît enlevé par filtration et lavé avec du chlorure de méthylène. Le filtrat fît encore dilué avec de l'eau et le mélange résultant fît extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques combinés furent séchés sur du sulfate de sodium et évaporés jusqu'à l'état sec, ainsi on obtint 2,5 g du produit souhaité sous forme impure. La base libre ainsi obtenue fît truitée de la façon classique avec un équivalent d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, puis par évaporation jusqu'à l'état sec, pour donner le monochlorhydrate correspondant sous forme brute. Une recristallisation du produit brut dans l'acétone donna le monochlorhydrate souhaité sous forme d'un solide rose ayant un point de fusion de 186-1870 C. Exemple 22 1-éthyl-4-phényl-4-acétoxy-3-(4-morpholinyl) pipéridine et son chlorhydrate Une solution comprenant 1,0 g de 1-éthyl-4-phényl4-hydroxy-3-(4-morpholinyl)pipéridine, 5 ml d'anhydride acétique et 5 gouttes d'éthérate de trifluorure de bore fît soumise au reflux pendant 1 heure. Le mélange de réaction fît refroidi dans un bain de glace et on ajouta 10 ml d'eau. La solution aqueuse refroidie fût alors ajustée à un pH de 9 avec une solution à 10% de carbonate de sodium, et extraite avec du chlorure de méthylène, la fraction organique étant subséquemment séchée sur du sulfate de sodium. La concentration sous vide de la solution séchée donna 1,2 g de 1-éthyl-4-phényl-4-acétoxy-3 (4-morpholinyl) pipéridine sous forme dune huile foncée. Le produit brut fît purifié par chromatographie en colonne en utilisant une colonne de gel de silice et du chLorure de méthylène comme éluant, puis on obtint 0,73 g de produit pur sous forme d'une huile qui se solidifia au repos. La base libre fût convertie en son monochlorhydrate correspondant ayant un point de fusion de 147-1480C en en traitant une solution dans 1 méthanol avec un équivalent d'acide chlorhydrique. Exemple 23 1-méthyl-4-p-tolyl-4-hydroxy-3-(4-morpholinyl) pipéridine et son chlorhydrate Une solution comprenant 5 g de 1-méthyl-4-(4tolyl)-3,4-époxypipéridine, 5 g de morpholine et 5 ml d'éthylèneglycol, fût chauffée à 1500C dans un bain d'huile pendant 3 heures. La solution résultante fît refroidie, diluée avec de l'eau et extraite avec du chlorure de méthylène. La fraction organique fît séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vide pour donner 6,55 g de produit brut sous forme d'un solide brun. La purification mettant en cause la suspension du produit brut dans du cyclohexane donna 3,25 g de la 1-méthyl-4-p-tolyl-4- hydroxy-3-(4-morpholinyl)pipéridine souhaitée sous forme d'un produit cristallin crémeux ayant un point de fusion de 128-l310C. La base libre ainsi obtenue fît convertie en son monochlorhydrate ayant un point de fusion de 1370C (avec décomposition), en en traitant une solution dans l'isopropa- nol avec un équivalent d'acide chlorhvdrique. Exemple 24 1-méthyl-4-p=tolyl-4-acétoxy-3-(4-morpholinyl) pipéridine et son chlorhydrate Une solution de 1,3 g de l-méthyl-4-tolyl-4 hydroxy-3-(4-morpholinyl)pipéridine dans 3 ml d'anhydride acétique fût chauffée à 600C pendant 30 minutes. La solution fût refroidie, diluée avec de l'eau et le pH ajusté à 7 avec du bicarbonate de sodium. La solution résultante fût extraite avec du chlorure de méthylène et la phase organique fut séchée sur du sulfate de sodium. La concentration sous vide donna l'acétate brut sous forme d'une huile sombre. ta filtration d'une solution dans l'acétate d'éthyle, du produit brut, à travers du gel de silice, donna 1, 2 g de la base libre pure souhaitée sous forme d'un solides. La base libre fit converti en monochlorhydrate correspondant de la façon classique, le chlorhydrate ayant un point de fusion de 1740 C, en étant recristallisé dans l'isopropanol. Exemple 25 1-benzyl-4-hydroxy-3-morpholino-4-phénylpipéridine Une solution de 1-benzyl-3,4-époxy-4-phénylpipéridine et de 12 ml de morpholine dans 25 ml d'éthylèneglycol fit chauffée à 1500C sur un bain d'huile pendant 45 minutes. Le mélange de réaction fût refroidi à la température ambiante et versé dans 75 mi d'eau. La solution aqueuse résultante fût extraite avec du chlorure de méthylène et la phase organique fit séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide, elle donna 15 g d'un solide huileux. Une recristallisation du solide dans l'acétate éthylique donna 7,2 g de 1-benzyl-4-hydroxy-3-morpholino-4-phényl- pipéridine sous forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 147,5-1480C. Analyse élémentaire d'apres la formule C22H28NoO2 Calcul C : 74,96 H : E, N : 7,95 Expérience C : 75,17 H : 8,08 N : 7,88 Exemple 26 4-hydroxy-3-morpholino-4-phénylpipéridine Une solution de 5,6 g (0,016 mole) de 1-benzyl-4- hydroxy-3-morpholino-4-phénylpipéridine et de 18 ml d'acide chlorhydrique IN dans 100 ml de méthanol distillé, fit hydrogénée en présence d'une quantité catalytique de 10% de palladium sur charbon de bois, à SOCC pendant quatre heures. Le solvant fit enlevé sous vide et le résidu fut dissous dans l'eau pour donner une solution aqueuse qui fût basifiée avec 10% d'hydroxyde de sodium puis extraite avec du chlorure de méthylène, La phase organique fit séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner un solide rose. Une recristallisation de ce solide dans l'acétate éthylique douna 3,5 g de 4-hydroxy-3-morpholino-4-phénylpipéridine sous forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 117,5-118 C. Analyse élémentaire : Calcul : C : 68,67 R : 8,45 N : 10,68 Expérience : C : 68,53 H : 8,71 N : 10,87 Exemple 27 1-[3-(1-phényl-1-oxo)propyl]-4-hydroxy-4-phényl 3-pyrrollidino-pipéridine et son chlorhydrate 708 mg de 3-chloropropiophénoue a et 2 ml de triéthylamine furent ajoutés à une suspension de 1,0 g de 4-hydroxy-4-phényl-3-p6yrollidinopipéridine dans 50 ml de benzène, et le mélange résultant fit soumis au reflux pendant 30 minutes.Le chlorhydrate de triéthylamine résultant fût enlevé par filtration et le filtrat fit lavé avec de l'acide chlorhydrique ZN. La solution aqueuse fit basifiée avec du carbonate de sodium solide, et extraite avec du chlorure de méthylène, La phase organique fit séchée sur du sulfate de sodium pour donner 1,5 g d'un solide huileux. La base solide fît convertie en son sel de chlorhydrate, et une recristallisation dans l'acétone donna du chlorhydrate de 1-[3-(1-phénoyl-1-oxo)propyl]-4-hydroxy-4-phényl-3pyrollidinopipéridine, sous forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 161,5-1630C. ExemPle 28 1-[3-(1-hydroxy-1-phényl)propyl]-4-hydroxy-4 phényl-3-pyrollidinopipéridine et son chlorhydrate 312 mg de borohydrate de sodium furent ajoutés par portion à une solution sous agitation de 3, 1 g de 1- E- (1- phényl~1-oXo~4~hydroxy-4-phényl-3-pyrollidinopipéridine dans 25 ml d'éthanol, et le mélange résultant fit agité à la teppérature ambiante pendant encore 15 minutes. La solution fût diluée avec de l'eau et la solution aqueuse fit extraite avec du chlorure de méthylène. La phase organique fit séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide, elle donna 3, 2 g d'une mousse.La base brute fît convertie en son sel de chlorhydrate et une recristallisation du sel dans l'acétone donna 0,7 g de chlorhydrate de 1- 3- (1- hydroxy-1-phényl)propyl]-4-hydroxy-4-phényl-3-pyrollidinopipéridine sous forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 178-1800C. Exemple 29 1-(diméthylcarbamoylméthyl)-4-hydroxy-4-phényl 3-pyrollidinopipéridine et son chlorhydrate Une solution de 6,0 g de 1-(diméthylcarbamoylméthyl)- 3,4-époxy-4-phénylpipéridine et de 3 ml de pyrollidine dans 20 ml d'éthylèneglycol fit chauffée à 1400C sur un bain d'huile pendant 30 minutes. Le mélange de réaction fit dilué avec de 1eau et la solution aqueuse résultante fit extraite avec du chlorure de méthylène. La phase organique fît séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner 7,0 g de produit brut qui, lors d'une recristallisation dans l'acétate éthylique donna 2,9 g de 1-(diméthylcarbamoylméthyl)-4-hydroxy-4-phényl-3-pyrollidino pipéridine sous forme d'un solide blanc ayant un point de fusion 132-1330C. La base fit recristallisée dans de l'acétate d' éthyle pour donner un échantillon analytique. Analyse élémentaire d'après la formule C19H29N3O2 Calcul : C : 68,85 H : 8,82 N : 12,68 Expérience : C : 69,16 H : 8,98 N : 12,84 Le sel de chlorhydrate correspondant fit préparé de la façon classique, et lors d'une recristallisation dans l'acétone, on trouva qu'il avait un point de fusion de 122-124 C. Exemple 30 1-[2-(N,N-diméthylcarbamoyléthyl)]-4-hydroxy 4-phényl-3-pyrollidinopipéridine 2,3 g de 3-bromo-dimethylFopionamide et 6 ml de triéthylamine furent ajoutés à une suspension de 3,0 g de 4-hydroxy-4-phényl-3-pyrollidino pipédine dans 120 ml de benzène et le mé lense fut soumis au reflux pendant 20 heures. Le bromhydrate de triéthylamine fût enlevé par filtration et le solvant fit évaporé pour donner une huile qui, lors d'une recristallisa tion dans 1 l'éther, donna 1,0 g de 1-[2-N,N-diméthylcarbamoyl- éthyl)]-4-hydroxy-4-phényl-3-pyrollidinopipéridine sous forme d'un solide ayant un point de fusion de 112-113 C. Exemple 31 1-[3-(N,N-diméthyl)propylamino]-4-hydroxy-4 phényl-3-pyrollidinopipéridine et son chlorhydrate 8 ml d'une solution "Red-Al" (70% dans le benzène) furent dissous dans 40 ml de benzène sec, et la solution résultante fût ajoutée goutte à goutte à une solution sous agitation comprenant 2,5 g de 1-[2-(N,N-diméthylcarbamoyl éthyl)] -4-hydroxy-4-phényl-3-pyrollidinopipéridine dans 20 ml de benzène sec à la température ambiante. La réaction était légèrement exothermique, et le mélange de reaction fût agité à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajouta goutte à goutte 30 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, à la solution sous agitation ci-dessus,refroidie dans un bain de glace, puis le mélange fit de nouveau agité à la température ambiante pendant 20 minutes. Les couches se séparèrent, la solution de benzène fût lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et enfin concentrée sous vide pour donner 2,1 g d'un solide beige. Une trituration avec de l'éther donna 1,2 g de 1-[3-(N,N-diméthyl)- propylamino]-4-hydroxy-4-phényl-3-pyrollidinopipéridine sous forme d'un solide blanc qui, lors d'une recristallisation dans l'acétone, donna un échantillon analytique ayant un point de fusion de 127-128 C. Analyse élémentaire d'après la formule C20H33N30 Calcul : C : 72,46 H : 10,03 N : 12,68 Expérience : C : 72,15 H : ,29 N : 12,5 Le sel de chlorhydrate correspondant fût préparé de la façon classique, et lors d'une recristallisation dans l'acétone, on trouva qu'il avait un point de fusion de 222-2250C. Exemple 32 4-hydroxy-3-morphol ino-4-phényl-1-propargyl- pipéridine et son chlorhydrate Une solution de 7,78 g de 3,4-époxy-4-phényl-1propargyl-pipéridine et de 8 ml de morpholine dans 25 ml d'éthylèneglycol fût chauffée à 1400C dans un bain d'huile pendant 45 minutes. La solution résultante fit laissée au repos pendant une nuit, et pendant ce temps un sol lac se sépara. Le solide fit trituré avec de l'acétate d'éthyle pour donner 4,3 g de 4-hydroxy-3-morpholino-4-phényl-1- propargyl-pipéridine sous forme d'un solive blanc ayant un point de fusion de 177-180 C. Analyse élémentaire d'après la formule C18H25N2C2Zl Calcul : C : 64,17 H : 7,48 N : 8,32 Expérience : C : 64,13 H : 7, 63 : 8, 47 Le sel de chlorhydrate correspondant fit préparé de la façon classique, et recristallisé dans 1 'isopropanol/ méthanol à un point de fusion de 195-196 C. Exemple 33 3-morpholino-4-phényl-1-propargyl-4 prcpionoxy-pipéridtne et son chlorhydrate 2 ml de chlorure de propionyle furent ajoutés goutte à goutte à une solution de 2,1 g de 4-hydroxy-3-morpholino 4-phényl-1-propargyl-pipéridine et de 2 ml de triéthylamine dans 25 ml de chlorure de méthylène sec refroidi dans un bain de glace, et le mélange de réaction fit soumis à une agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Le solvant fît evaporé et le résidu fit séparé entre 10% de carbonate de sodium et de l'acétate d'éthyle. La phase organique fût lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide pour donner 2,6 g d'un solide orange.Ce produit brut fit converti en son sel de chlorhydrate et une recristallisation du sel dans l'acétone donna 2,3 g de chlorhydrate de 3-morpholino-4 phényl-1-propargyl-4-propionoxy-pipéridine, sous forme d'un solide ayant un point de fusion de 167,5-168 C. Exemple 34 1-[4-(1-p-fluorophényl-1-oxo)butyl]-3 diméthylamino-4-hydroxy-4-phényl-pipéridine et son chlorhydrate 2,0 g de carbonate de sodium et quelques cristaux d'iodure de potassium furent ajoutés à une solution de 1,5 g 3-diméthyl amino-4-hydroxy-4-phényl-pipéridine et 1,4 g de t-chloro-p- fluorobutyrophénone dans 50 ml de 4-méthyl-2-pentanone, et le mélange de réaction fut soumis au reflux pendant 24 heures. Le solide précipité fût filtré et le solvant fit enlevé sous vide Le résidu fit séparé entre de l'acétate d' éiyIe ét de l'acide chlorhydrique 2N, la solution aqueuse fut basifiée avec 10% de NaOH puis extraite avec du chlorure de méthylène.La solution de la phase organique fit séchée sur du sulfate de sodium et enfin concentrée sous vide pour donner une huile d'un noir rougeatre. Ce produit brut fût converti en son sel de chlorhydrate par une cristallisation dans l'acétone et on obtint 1,7 g d'un solide beige. Une recristallisation dans l'isopropanol/éthanol donna du chlorhydrate de 1-[4-(1-p-fluorophényl -1-oxo)butyl] 3-diméthylamino-4-hydroxy-4-phényl-pipéridine sous forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 188-189 C. Analyse élémentaire d'après la formule C23H30N20 2ClF Calcul : C : 65,62 H : 7,18 N : 6,66 Expérience : C : 65,71 H : 7,41 N : 6,44 Exemple 35 1-(p-chlorophénylcarbamoylméthyl)-4-hydroxy 4-phényl-3-pyrollidinopipéridine et son chlorhydrate 1,02 g de chloro-(4-chlorophényl)-acétamide et 4 ml de triéthylamine furent ajoutés à une suspension de 1,2 g de 4-hydroxy-4-phényl-3-pyrollidinopridine dans 70 ml de benzène, et le mélange de réaction fit soumis au reflux pendant 3 heures. Le mélange fit dilué avec de 1' eau et les couches furent séparées. La phase de benzène fut lavée avec de l'acide chlorhydrique 1N, et la solution aqueuse ftt basifiée avec du carbonate de sodium solide, et extraite avec du chlorure de méthylène. La solution organique fit séchée sur du sulfate de sodium. La concentration sous vide donna 2,0 g d'un solide beige. Une recristallisation du solide dans l'acétate d'éthyle donna 1,6 g de 1-(p-chloro phénylcarbamoylméthyl) -4-hydroxy-4-phényl- 3-pyroîl idino- pipéridine sous forme d'un solide blanc ayant un point de fusion de 149-1500C. Analyse élémentaire d'après la formule C23R29N302C12 Calcul : C : 61,33 H : 6,49 N : 9,33 Expérience : C , 61,26 H : 6,80 N : 9,55 Le sel de chlorhydrate correspondant fit préparé et recristallisé dans l'éthanol avec un point de fusion de 213-2140 C. Exemple 36 Comme on l'a indiqué ci-dessus, les composés selon la présente invention peuvent être préparés directement ou indirectement à partir des 3, 4-époxypipéridines appropriées. La préparation détaillée des 3,4-époxy- pipéridines représentatives utilisées dans de nombreux exemples spécifiques contenus dans cette spécification est la suivante (a) 3, 4-époxy-4-phényl-pipéridine Une solution de 33,6 g de brome et de 60 g de bromure de sodium dans 450 ml d'eau fût ajoutée goutte m goutte sous agitation, à une solution comprenant 50 g de bromhydrate de 4-phényl-1,2,5,6-tétrahydropyridine dans 600 ml d'eau, et le mélange de réaction fit alors soumis à une agitation à la température ambiante pendant 30 minues, La solution fit agitée sur un bain de glace tandis que l'on v ajoutait goutte à goutte 252 ml d'hydroxyde de sodium à 10%. Le mélange résultant fût alors agité à la tempéreture ambiante pendant encore 30 minutes. La solution aqueuse fit extraite avec du chlorure de méthylène et la solution de la phase organique fût séchée sur du sulfate de sodium puis concentrée sous vide pour donner 25,2 g de la 3,4-époxy-4-phényl- pipéridine souhaitée sous forme d'une huile (b) 1-benzyl-3,4-époxy-4-phényl-pipéridine 22,5 ml de bromure de benzyle furent ajoutés goutte à goutte à une solution sous agitation de 3,3 g e 3,4époxy-4-phényl-pipéridine et 38 ml de triéthylamine dans 254 ml de benzène. Un précipité apparut pendant l'addition. Tout le mélange de réaction fût alors acité à la température ambiante pendant 3 heures. Le solide résiduel fit enlevé par filtration et ln- solvant -tt évaporé pour onner 53,4 g de 1-benzyl-3,4-époxy-4-phényl-p-per (c) 1-méthyl-4-p-tolyl-3,4-époxypipéridine 52 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10% furent ajoutés goutte à goutte à une solution sous agitation de 22,08 g du chlorhydrate de bromhydrine correspondant dans 500 ml d'eau, la solution étant refroidie dans un bain de glace pendant l'addition. Après la fin de l'addition, le mélange de réaction fût agité à la température ambiante pendant 30 minutes. La solution résultante fût saturée avec du carbonate de potassium, donnant la formation d'un précipité qui fit enlevé par filtration.Le précipité fût lavé avec de l'eau et séché à la température ambiante, donnant ainsi 12,6 g de la 1-méthyl-4-tolyl-3,4-époxypipéridine souhaitée sous forme d'un solide bl@@@ ayant un point de fusion de 35-570C. (d) 1-acétyl-3,4-époxy-4-phénylpipéridine 6,0 g d'acide m-chloroperbenzoique à 85% furent ajoutés par portion à une solution de 5,8 g de l-acétyl-4-phényl 1,2,5,6-tétrahydropyrid@@ issoute dans 100 ml de chlorure de méthylène, ce dernier étant refroidi pendant l'addition en utilisant un bain d glace. Le mélange fit agité pendant 18 heures à la température amblant, puis lavé avec de l'eau, une solution de bisulfite de sodium, une solution de carbonate de sodium et enfin de nouveau avec de l'eau.Après évaporation, il resta 4,8 g e solide, qui fût recristallise dans l'éther pour donner 3,9 g du produit souhaité qui avait un point de fusion de 68-71 C. (e) 1-(diméthylcarbamoylméthyl)-3,4-époxy-4-phényl pipéridine Une solution de 1,66 g (0,01 mole) de bromodiméthyl- acétamide dans 5 ml de benzène fût ajoutée goutte à goutte R une solution sous agitation de 1,75 g (0:21 mole) de 3,4 époxy-4-phénylpipéridine et 2 ml @@ triéthylamine dans 20 ml de benzène et pendant cette addition, un précipité apparût. Le mélange de réaction fît agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le solide (bromhydrate de triéthylamine) fit enlevé par filtration et la solution résultante fit évaporée pour donner 2,6 g de 1-(diméthylcarbamoylméthyl)- 3, 4-époxy-4-pbénylpipéfldine sous forme d'une huile j aune. Les composés inclus dans les tableaux suivants furent préparés en utilisant les procédés des exemples précédents, avec les changements appropriés de réactifs et quand cela était nécessaire, des conditions de réaction. Les composés du tableau 1 ont tous la formule III ci-dessus, où R1 est du méthyle et R4 est de l'hydrogène. Tableau 1 Point de fusion (OC) R2 R3 Base Sel de HCl 37) -NH-CH 2-CH2OH -OR - 196-198 CH i3 38) -N-CH2-CH 20? -OH - 210-212 39) -OH -N-CH ' ' - 183-185 2 CH3 40) -N-CH2I(/ -OH 160-162 CH3 413 --OH- -NH-/ - 151-153 42) -OH -N-CH2-CH2OH 193-196 3 43) -OC-CH3 -N r 163-164 I( o 44) -OH - 186-188 N Point de fusion (OC) R2 R3 Base Sel de HC1 45) -OIC-CH,CR3 -N I huile o 46) -O-C-CH3 -N-CH2 - 166-168 (i I O CH3 47) -OH -N CH3 3 - 223-225 CH3 CH 48) 3 -OH - 114-116 avec avec -OE - décom CH3 position 3 position (approxi.) CH n 49) -N -OC-CH3 huile CH3 50) NHCH3 -OH 134-135 51) -OH -ME-SO2 + 3 255-258 CH3 52) -OH -NH-C-CH3 - 121-125 très hygro CH3 scopique) O CH3 Il I 53) -O-C-CH3 -xE-C-CH3 - 214-216 CH3 Point de fusion (oC) R2 R3 Base Sel de HCl O CH3 54) -O-C-CH -N - 161-163 avec décom CH3 position CH 55) -OH -NH-CH - 94-195 ( ( HCl) CH3 O ,CH 56) -O-C-CH3 -NH-cR - 177-177,5 CH3 O Pb 57) -O-C-CH3 -NH-CH - Ph 1û?-10 - Ph Ph 58) ~GFT X -t-CH 3 GE, 67-,3 59) -OR N-CI-i,-'JH, 2 3 CH -CH 60) -O-C-CH3 1 5 15-156 3 's CH2-CH3 m ,,ci3 61) -O-C-CH3 N - 172-73 CH3 Point de fusion(0C) R2 R3 Base Sel de HCl CH3 Sel de maléate 62) -OH -NH-C-CH,-OH - point de fusion CH3 155-156 /CHZ-CH2-OH 2 2 63) SOH NEI \ QEI2 Ph * o4) -OH -NH-CH-CH2-Ph - 158-162 CH3 : -CH , 65) -OH S - i78181 CH 2-CH3 65) -OH -TF--CH2-oeOa3 - 194-19C 57) 3 0F -NH-L"O-NH-j/ rJ 68) OC3 -O-C-CH3 -NH-CH2-CH .CH3 - 139-141 69) N3 -O-oe-CH2-CH3 - 21O-2 70) -OH -iW'-CH - 235-z ( 2 HIC1) Point de fusion(C) R2 R, Base Sel de EC1 71} wOH -OH \ - 183-1B5 o 77) -eC-C2HS O=C 114-115 1 3) -CH3 - - 155-157 0 ,4) 3 - - 181 O t' 2% -eC-C2Hg NH 150 25 o (I 76) w -C-CE3 1 131-133 -. Cr9 CH3 7') -OH-OH u - 126-129 o d CH3 * 7 -C-CE3 -NH-CH \ ~ 163 CE2 e Point de fusion(0C) R2 3 Base Sel de HCl 79) -0-C-C2H5 129~130 r. 3 C=O O 80) -O-C-C 2H5 - 172-173 1 CH3 Ol I 3 81) -0-C-CH3 NH-CH - 162 CH2D O 82) -O-CCH, Nnb - 184-184,5 0 1 Il * 83) -O-C-CH3 -N-CH - 164-165 CH3 CH O CH3 II - 150-152 84) -O-C-CH3 CH2 /m'' C=O aL CH3 O 85) -OH -NH- " li 7' - 260-261 Point de fusion (oC) R2 R3 Base Sel de HCl O 86) -OH -NH-C- \ - 267-270 O OCE3 87) -OH -NH-C 'VoCH - 187-189 OCH3 3 0 88) -OH NH-C-"CH2-bF - 285-287 O CH3 l , 3 ,~ > 89) -OH -IiE-C-C-O Cl - 199-200 CH3 90) -OH -NH-CH22 iC1 - ;;tC1 228-230 31) -OH -NH-CH 4 - 222-225 92) - -OH 158-159 O 93) -Ng j -0-C-CH3 - 218-220 O 94) NH-C-CH3 -OH 172-173 Point de fusion(oC) R2 3 Base Sel de HCl O CH3 II I 95) -OH -NH-C-NH-CH 185-187 I CH3 o 96) -OH -NH-C-NH--CH 152-154 - 152-154 97) -OH -NH- -N ?2H5 130-132 O M3 O CH3 NHZC'NH 3 98) -OH 65 O , 99) -OH -N-C--C4H9 C: Rg 136-139 O NHC!NHi ~ 100) -OH i59161 O CF3 101) -OH -NH-C-NH ' \\ - 150-154 O CH il M 3 102) -O-C-C 2H5 -N X ~ 134-136 CH3 CH3 O CE If 7 3 103) -OH -NH-C-CH-N - 245-248 CH3 Point de fusion(0C) 2 R3 Base Sel de HCl O 104) -OH -NH-C-NE 4 F - 242 O I 105) -OH -NH-C-NH-CH3 - 162 O I' 106) -OH -NH-C-C2H5 - 182-185 O 107) -OH -NH-C-NHentC3X7 70 0 108) -OH NHCItCl 290 O 109) -OH -NH-C-SH e C1 - 135 o ,Qa 110) -OH 0,ŎH - 254-256 NHCffl o Ir 111) -0-C-C2H5 -N O d (+) - 164-165 O 112) -O-C-C2H5 -N O l(-) - 154-156 113) -OH 9 d dol+) - 212-213 Point de fusion (UC) R2 R3 Base Sel de HCl 4 Base Sel de HC1 114) -OH - o 1(-) - 209-211 0 II 115) -OH -NH-C-CH3 - 248 0 116) OH -OHC F - 250-252 0249-250 117) -OH -SH-C 4 - 249-250 Ot / 118) -OH -NH-C-\ e - 265-266 O CH3 Ir I ' 119) -OH -NR-C-C-CH3 - 225 CH3 O 120) -OH -NH-C-NH2 - 200 P 121) -0-C-CzH5 -N2 ~ 1 - 164-165 Les composés du tableau 2 furent obtenus à partir de 1-acétyl-3,4-époxy-4-phénylpipéridine (exemple 20), et ont tous la formule III ci-dessus, où R1 est -COCH3 et R4 est de l'hydrogène. Tableau 2 Point de fusion ( C) Ex 2 R3 Base Sel de HCl 122) -NH-CE3 -OH - 243-245 123) -OH 163-166 124) -OH -N 147-150 Les composés du tableau 3 furent obtenus à partir de 1-méthyl-4-p-tolyl-3,4-époxypipéridine et ont tous la formule III ci-dessus où R1 est du méthyle et R4 est du para-méthyl e Tableau 3 Point de fusion (c Ex R2 R3 du sel de HC1 125) OH À 189-191 125) CH3 126) OH -N 249-25e CH3 ai y3 127) Ooe-CH3 -N 165-166 CH3 128) OH -NHz 140-i41 Point de fusion (OC) Ex R2 R3 du sel de HC1 O (i 129) OH NHCNHW 200 130) OH ~UCP 137 O 131) -0-C-CH3 - r o 174 En utilisant les procedures détaillées ci-dessus avec, bien entendu, un choix approprié de réactifs, on prépara les composés suivants de formule III où R4 est de l'hydrogène. Tableau 4 Ex R1 R2 R3 Point de fusion Base Nel de HCl sel -2-2-CH2 Ç)ffiF -OH 3 188-189 l3 jf-T, 133) -CH2 -OH -N(% 147,5-148 CH 134) -CH2-C -CH -OH N - 202-203 3 O CH 135) -CH2 -OH -N 3 - 194-196 CH3 3 O I' CH 3 136) -CH2-C;;CH -OoC~H5 -N 3 - 165-167 Point de fusion Ex R1 R2 R3 ( C) Base Sel de HCl O 137) -CE2- -OH o 146,5~147,5 138) -C82- / CH3 138) -CH2- -OH O \ CH3 - 180-182 CH 3 139) -H -OH -N 131-132,5 cE3 140) -CE2-CE3 -OH N,0 - 186-187 O 141) -CE2-CE3 0-C-CH3 - t - 154-155 O b -OR 142) -C-CH3 - -OH - 211-212 O 143) -CH2-CH3 -O-C11 -CH3 - - 142-143 O 144) -CH2-CH3 -0-C-CH2CH3 ~N | - 145-147 145) -H -OH -N X 164-ló6 205-206 o CE O Il / 146) O CH3 O 146) ~CE2-c CE - C C H5 ffJ 152 \CH3 Point de fusion Ex R1 R2 R3 (0C) Base Sel de HCl O 147) CH2CItNH\Cl (| -OH - 206-207 O Il 148) CH2-C-NH/'Cl -OH -OH P 179-181 O CH3 / CH3 t, 149) -CH2-CH2-C-N OH -N - 109-110 CH3 CH3 (oxalate) O CH3 O Il / I 7 150) -cH 2-C-N -OCc2H5 -É) I - 152 nH 3 O 151) CH-C'-NH-É\-Cl N3 -OH - 206,5-207 G 0 Il 152) -CH -C-NH-/7Cl -OH -N O - 179-181 2 / 3 JH3 153) -CH2-cH2-CH-N \ -OH -N - 178-18 - CH3 N Q 'n 154) CH2CH2CH2C\À'F -OH -N y - 177-179 155) CE2~CH43 -OH -N n, - 20020, \~~r Ex R R2 R3 Point de fusion(oC) R2 R3 R1 - - Base Sel de HCl O 156) -CE2-C 4 -OH - - 182-185 157) -CH2-CH (OH) -OH -OH - ( | ~ 209-211 158) -CH2-CH(OH) -OH -N ~nib 183-185 O CE 159) -CH2 > J 154-156 CH2=/ 2 -N 3 0 160) -CH2- &commat; 3 -OH - &commat;| - 180-182 O CH 161) -MZ-C-NH-C1 -OH -N 3 - 212-213 CH 3 / CH3 162) -CH2-CH2-CH2&num; -OH -NÉ 3 1 H X CH 104-106 CH3 O 'I 163) -CH2-CH2-CH3 -OcCH3 -N / 161-161,5 164) -CH2-CH=CH2 -OH -N > - 170-171 165) CH2-CH=CH2 -OH NÉ - 174,5-176 166) -CH2-cH-cH2 ÈÉ -OH - 208-209 Point de fusion Ex R1 R2 R3 (OC) Base Sel de HCl 0 167) -CH2-CH=CH2 -OCC2H5 NvO - 170-172 0 168) -CH2-CH=CH2 -OCC2H5 -NC/ - 160-162 O 169) -CH -OCC2H5 - - 161-163 O (t 170) -CH2-CH3 OCCE3 -N\ ~/O - 151-152 171) -CH2-CH2-CH3 OH - 116-118 0 172) -CH2-C=CH ( > NÇ\ - 167,5-168 173) -CH 2-CH OH - j 142-144 O 174) -CH2-CECH -OCC 2I5 NS - 162-165 CH3 175) CH2-CH=CH2 -OH CH3 167-168 CH3 0 CH 176) -CH2-CH=CH2 -OCC2H5 2 5 3 - 177-181 CH3 O O O O 177) CH2Ce OH -NH-C-NH-' - 179-18 Point de fusion Ex R1 R2 R3 ( R C) Base Sel de HCl 0 O 178) -CH2-CH2 'i .C\S/ - 176-178 179) -CH -OH NH2 - 143-145 o 180) -CH2-%Ç > -OH C-t1CH3 - 244-246 O CH3 181) CH21) -OH -NH-C-C-CH3 - 236-238 CH 3 o CH3 {l t 3 182) -H -OH -NH-C-C-CH3 - 215-217 CH3 O C CH3 Il It I 183) -CH2-CH2-C-N-CH3 -OH NH-C-C-CH3 - 203 CH3 CH 3 o 184) zen-H -OH -NR-C-L3I - 22Br2E, 5 CH 185) -CH2-CH -0i1 -OH -N 3 206-206,5 CH3 O CH3 186) -CH2-CH2,Cl -O-C-CH3 CH3 159-îoe, 5 s 3 Point de fusion Ex R1 R2 3 tbC) Base Sel de HCl 187) -CR2-CH2 t F -OH ~ | ~ lB1-183 188) -CH2-CH2 -OH - 208,5 0 189) -CH2- C -OH 4 ~ 164-167 190) -CH2-CH2Cl -OH -t j - 192-194 0 191) -CH2 -OH -NH-C-CH3 - 244-2.46 O CH3 il 192) ~CHz ; -OH -NH-C--CH ~ 236-238 CH3 193) -CH2CH 2KD? OH -N X - 190-192 O 194) -CH2-C- ~~ -N -OH - 1C7-168 195) -CH2-CH (0H)D) N'J I -OH - 209-211 O O O 3 (t 196) -CH2-C-N. -ec,3 -N d 160-161,5 CH3 Les composés suivants furent obtenus de la façon décrite dans les exemples précédents, mais en utilisant comme matière première une époxyde oà R4 est un groupe m-méthoxy et Rl est du méthyle: Tableau 5 Point de fusion (OC) Ex R2 R3 Base Sel de HCl 197) -OH N\~,O 160-161 198) OCOCE3 N J - 148-150 Bien entendu, 17 invention naest nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvres dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Dérivés de 4-aryl-3/4-amino/hydroxy-pipéridine, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule générale où R1 représente de l'hydrogène ; un alcoyle inférieur ; un alkényle inférieur , un alkynyle inférieur r un araîkyle inférieur t un acyle inférieur ; un aminoalcoyle, où la partie alcoyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et la partie amino peut être substituée en mono- ou dialcoyle, ou est un résidu d'amine cyclique saturée où R et R8 représentent individuellement de l'hydrogène ; un phényle éventuellement substitué par un halogène ; un alcoyle inférieur ; ou ils représentent ensemble une channe alcoylène saturée ayant 5 ou 6 noyaux et éventuellement comprenant dans la chaste un atome d'oxygène ; et n est 1 2 3 ou 4 ; -(CH2)n-COOH -(CH2)n-OH ; où X est de l'hydrogèn un halogène et n est 1, 2, 3 ou 4 , R2 ou R3 représente un groupe cyano ou amino libre ou un dérivé, l'autre représentant un groupe hydroxyle libre ou proté@é ; ou bien R2 représente un groupe azido quand R3 représente un groupe hydroxyle libre ou protégé, ou bien R2 et R3 ensemble avec leurs carbones associés représentent un noyau oxazépine, et Ar représente un groupe aryle qui pour êtr substitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou bien CF3, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides organiques ou inorganiques. 2. 4-arylpipéridines, selon la revendication 1, caractérisées en ce que R2 ou R3 représente un groupe amino ayant pour formule où R5 et R6 représentent individuellement de l'hydrogène ; une partie alicyclique saturée ayant de 5 à 7 atomes de carbone, pouvant comprendre un oxygène dans le noyau ; un alcoyle inférieur éventuellement substitué avec un groupe hydroxyle ou une partie ester de formule -COOalcoyle inférieur, un acyle inférieur : un aralkyle inférieur ; dont la partie aryle peut être substituée avec un halogène : ou un adamantyle t ou avec 1'azote et éventuellement un atome d'oxygène, représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 éléments ; ou un dérivé réactif. 3 4-arylpipéridines, selon la revendication 2, carac térisées en ce que le groupe amino précité est un pyrrolidinyle, un pipéridinyle ou un morpholinyle. 4. 4-arylpipéridines selon la revendication 2, caractérisées en ce que le dérivé réactif est un amide ayant pour formule un dérivé de sulfonamide de formule -NH-SO2R ou un dérivé urée de formule NH-CO-NHR'', où R est un alcoyle inférieur éventuellement substitué par une pipéridine, un di-(alcoyle inférieur) amino ou un groupe p-chlorophénoxy ; du furole ; un phényle qui peut etre substitué par un halogène, un hydroxy ou un méthoxy r R1 étant un aryle, en particulier du phényle, pouvant être substitué par un alcoyle inférieur I R" est de l'hydrogène, nn alcoyle inférieur, un cycloalcoyle inférieur, un phényle éventuellement substitué par un halogène, un alcoyle inférieur ou un trifluorométhyle ; P''' est un cycloalcoyle ou un pényl-alcoyle inf, et est est un alcoyle inférieur. 5. 4-arylpiféridines selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que le groupe hydroxyle protégé précité comprend une partie ester de formule -OCOOR ou une partie éther de formule -OR, où R est un alcoyle inférieur. 6. 4-arylpipéridines selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que le groupe hydroxyle libre ou protégé précité est en position 4-. 7. 4-arylpipéridines selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que R1 est un alcoyle inférieur ou un aryle inférieur et Ar est un phényle. 8. Procédé de production des dérivés de 4-aryl-3/4 amino/hydroxypipéridine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à cliver le noyau époxyde d'un composé ayant pour formule générale IV où R1 et Ar sont tels que définis à la revendication 1, avec un agent de clivage choisi parmi 1'ammoniac, un avide ou un cyanure ou une amine primaire ou secondaire, ledit agent de clivage étant choisi pour produire les groupes R2 et R3 souhaités dans le produit, et si cela est nécessaire, à convertir tout groupe hydro r libre et/ou amino R / R3 dans le composé ainsi formé en son dérive, par des procédures connues, et toute base libre en son sel d'addition acide avec un acide organique ou inorganique. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape supplémentaire de convertir tout composé de formule I où R1 est de l'hydrogène, en un autre composé de formule I où R1 est autre que de l'hydrogène, par des procédures connues d'alcoylation ou d'acylation. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que le composé de formule I a un groupe céto dans le radical R1, lequel groupe céto est subséquemment partiellement ou totalement réduit par des procédures connues, pour former le produit correspondant ayant un groupe hydroxy ou méthylène en R1. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce qu' il comprend l'étape supplémentaire d'une désalcoylation ou désacylation du composé ainsi formé de formule I, où R1 est autre que de l'hydrogène, pour former le composé correspondant ou R1 est de l'hydrogène. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent de clivage précité est une amine ayant pour formule : où R5 et R6 représentent individuellement de l'hydrogène une partie alicyclique saturée ayant de 5 à 7 atomes de carbone, qui peut comprendre un oxygène dans le noyau : un alcoyle inférieur éventuellement substitué avec un groupe hydroxyle ou une partie ester de formule -COOalcoyle inférieur r un acyle inférieur ; un aralkyle inférieur, dont la partie aryle peut être substituée avec un halogène, ou un adamantyle ; ou avec l'azote et éventuellement-un atome d'oxygène, ils représentent un noyauhétérocyclique à 5 ou 6 éléments. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'amine précitée est de la pyrrolidine, de la pipéridine ou de la morpholine. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que dans le composé de formule I précité, quand R3 ou bien R4 est un groupe azid, il comprend l'étape supplémentaire de réduction dudit groupe azide en un groupe amino par des procédés connus. 15. Procédé selon l'une quelconquedes revendications E à 14, caractérisé en ce que tout groupe hydroxyle libre en position 3 ou 4 est converti en son ester correspondant de formule ou un éther de formule -O-R, où R est un alcoyle inférieur, par des procédures connues d'estérification ou d'alcoylation respectivement. 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 15, caractérisé en ce que tout groupe amino R3 ou R4 est converti par des procédés connus en son dérivé d'amide correspondant de formule en son dérivé de sulfonamide de formule -NH-S02R1 ou en son dérivé d'urée de formule NH-CO-NHR", où R est un alcoyle inférieur éventuellement substitué par une pipéridine, un groupe di-(alcoyle inf)amizo ou p-chlorophénoxy ; un furyle ; un phényle qui peut être substitué par un halogène, un hydroxy ou un méthoxy r R est un aryle, en particulier un phényle, qui peut être substitué par un alcoyle inférieur R" est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un cycloalcoyle inférieur, un phényle évertuellement substitué par un halogène, un alcoyle inférieur, ou un trifluoromthyle ; R''' est un cycloalcoyle ou un phényl - alcoyle inf et RIV est un alcoyle inférieur. 17. Dérivés de 4-arylpipéridine , caractérisés en ce qu'ils ont pour formule I où R1 représente de l'hydrogène t un alcoyle inférieur ; un aralkyle inférieur ; un acyle inférieur ; un aminoalcoyle, où la partie alcoyle contient 2 à 6 atomes de carbone et la partie amino peut être substituée en mono- ou dialcoyle t où X est de l'hydrogène ou un halogène et n est 1, 2, 3 ou 4 R2 ou R3 représente un groupe cyano ou amino libre, ou nn dérivé, l'autre représentant un groupe hydroxyle libre ou protégé t ou bien R2 représente un groupe azido quand R3 représente un groupe hydroxyle libre ou protégé ;; ou bien R2 et R3 ensemble avec leurs carbones associés représentent un noyau oxazépine, et Ar représente un groupe aryle qui peut étire substitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogene ou CF3, ainsiqie leurs sels d'addition avec des acides organiques ou inorganiques. 18. Dérivés de 4-arylpipéridine selon la revendication 17, caractérisés en ce que R1 est un alcoyle inférieur ou un acyle, R2 ou R3 représente un groupe amino libre ou un dérivé qui est une partie amide de formule -NHCOR ; une partie sulfonamide de formule -NHSO 2R' , ou une partie urée de formule -NHoeNHR', où R est un alcoyle inférieur et P est un alcoyle inférieur ou un aryle ; et l'autre représentant un groupe hydroxyle libre ou protégé dans la partie ester de formule -OoeR ou -OCOOR ou une partie éther de formule -OR, où R est un alcoyle inférieur ;; et Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur. 19. Dérivés de 4-arylpipéridine selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18, caractérisés en ce que R2 ou R3 représente un groupe amino libre de formule II où R5 et R6 sont individuellem-unt un alcoyle inférieur, et éventuellement substitués par un hydroxyle ou une partie ester de formule -COOalcoyle inférieur ou ensemble avec l'azote et éventuellement un atome d' oxygene, représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 éléments, l'autre de R2 ou R3 représentant un hydroxy ou une partie ester de formule -OCOR où R est un alcoyle inférieur 20. Dérivés de 4-arylpipéridine selon la revendication 19, caractérisés en ce que le groupe amino de formule II précité est un pyrrolidinyle, un pipéridinyle ou un morpholinyle. 21. Dérivés de 4-arylpipéridine, caractérisés en ce qu'ils ont pour formule générale la où R1 représente de l'hydrogène ; un alcoyle inférieur ; un aralkyle inférieur : un acyle inférieur ; un aminoalcoyle où la partie alcoyle contient de 2 à 6 atomes de carbone et la partie amino peut être substituée en mono- ou alcoyle; -(CH2)n-COOH ; -(CH2)n-OH ; où > est de l'hydrogène ou un halogène et n est 1, 2, 3 ou 4 Ar représente un groupe aryle qui peut être substitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou CF3, X est un groupe hydroxyle libre ou protégé, et Y est un groupe amino libre ou un dérivé ainsi que leurs sels d'addition avec des acides organiques ou inorganiques. 22. Dérivés de 4-arylpipéridine selon la revendication 21, caractérisés en ce que R1 représente un alcoyle inférieur ou un acyle Ar représente un phényle qui peut être substitué par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou CF3; X est un groupe hydroxyle libre ou protégé, et Y est un groupe amino libre de formule où R5 et R6 représentent individuellement de l'hydrogène, un alcoyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxyle ou une partie ester de formule -Cooalcoyle inférieur ; un aralkyle inférieur, un adamantyle , ou ensemble avec l'azote et éventuellement un atome d'oxygène, ils représentent un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 éléments. 23. Dérivés de 4-arylpipéridine, selon la revendicatior 21, caractérisés en ce que Ar représente un phényle éventuel- lement substitué par un alcoyle inférieur, et Y est un groupe amino de formule où R5 et R6 représentent individuellement un alcoyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxy ; ou un pipéridinyle, un pyrrolidinyle ou un morpholinyle. 24. Dérivés de 4-arylpipéridine selon la revendication 21, caractérisés en ce que R, représente un alcoyle inférieur ou un acyle ; Ar représente un phényle, éventuellement substitué par un alcoyle inférieur X reorésente un hydroxyle libre ou une partie ester de formule -OCOR où R est un alcoyle inférieur, et Y représente un groupe amino de formule où R5 et R6 représentent individuellement des groupes alcoyle inférieurs éventuellement substitués par un hydroxyle ou une partie ester de formule -COOalcoyle inférieur, or ensemble avec de l'azote et éventuellement un oxygene, un pyrrolidinyle, un pipéridinyle ou un morpholino. 25. Dérivé de 4-arylpipéridine, caractérisé en ce qu'il est représenté par une 1-méthyl-4-phényl-4- hydroxy-3- (4-morpholinyl) -pipéridine et ses sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 26. Dérivé de 4-arylpipéridine, caractérisé en ce que c'est une 1-méthyl-4-phényl-4-propionyloxy-3-(4- morpholinyl)-pipéridine et ses sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 27. Dérivé de 4-arylpipéridine, caractérisé en ce que c' est une 1-méthyl-4-phényl-4-bydroxy-3- (N-adamantylamino)-pipéridine et ses sels 'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 28. Dérivé de 4-arylpipéridine, caractérisé en ce que c'est une 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3-(2'- hydroxyéthyl)-méthylaminopipéridine et ses sels d'addition acide acceptables u point de vue pharmaceutique. 29. Dérivé de 4-arylpiperidine, caracterisé en ce que c'est une 1-méthyl-4-phényl-4-scétoxy-3-pipéridino- pipéridine et ses sels d'audition acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 30. Dérivé de 4-arylpipéridine, caractérisé en ce que c'est une 1-méthyl-4-phényl-4-hydroxy-3-(1- pyrrolidinyl)-pipéridine et ses sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 31. Dérivé de 4-arylpipéridine, caractérise en ce que c'est une 1-méthyl-4-[hényl-4-acétoxy-3-(1- pyrrolidinyl)-pipéridine et ses sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 32. Dérivé de 4-arylpipéridine, caractérisé en ce ce que c' est une 1-méthyl-4-phényl-4-(N-benzylamino)-3- hydroxypipéridine et ses sels d'addition acide acceptables du point de vue pharmaceutique. 33. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme n-+rcdient actif, un dérivé -3e 4-arylpipéridine de formule I selon lc r-v ndication 1:, ou son sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en combinaison avec un véhicule ou un diluant acceptable du point @@ vue phar@actutique. 34. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent corme ingrédient actif, un dérivé de 4-arylpipéridine de formule I défini selon la revendication 21 ou son sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en combinaison avec un véhicule ou un diluant acoeptable du point de vue pharmaceutique. 35. Procédé de production de dérivés de 4-arylpipéri dine selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il consiste à cliver le noyau époxyde d un compose ayant pour formule générale IV : où Ar et R1 sont tels que définis dans la revendication 17, avec un agent de clivage choisi parmi l'ammoniac, un azide ou un cyanure, ou une amine primaire ou secondaire, ledit agent de clivage étant choisi pour produire les groupes R2 et R3 souhaités dans le produit, et quand cela est nécessaire, convertir dans ledit composé ainsi formé, tout groupe hydroxy libre en une partie ester de formule -OCOR ou bien -OCO.OR ou un éther de formule -OR où R est un alcoyle inférieur, par des procédures connues, et/ou tout groupe amino libre R2/R3 en une partie amide de formule -NHCOR, une partie sulfonamide de formule -NH-SO2P' ou urée de formule -NHoeNHR', où R est un alcoyle inférieur et R' est un alcoyle inférieur ou, éventuellement un alcoyle inférieur substitué, un aryle, par des procédures connues, et/ou faire réagir toute base libre ainsi formée de formule I précitée avec un acide inorganique ou organique formant ainsi le sel d'addition acide correspondant. 36. Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce qu'il comprend de plus l'étape de convertir tout composé de formule I précité ainsi formé où R1 est de l'hydrogène, en un autre composé de formule I où R1 est autre que de l'hydrogène, par un procédé connu d d'alcoylation ou d'acylation. 37. Procédé selon l'une quelconque des revendications 35 ou 36, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape supplémentaire de réduire, par des procédures connues, tout composé de formule I précitée ainsi formé où R2 ou R3 est un groupe azide, en groupe amino correspondant. 38. Procédé selon l'une quelconque des revendications 35 ou 36, caractérisé en ce que l'agent de clivage précité est une amine ayant pour formule où R5 et R6 représentent individuellement de l'hydrogène, un alcoyle inférieur éventuelement substitut avec un groupe hydroxyle ou une partie ester de formule COOalcoyle inférieur un aralkyle inférieur, un adamantyle ou avec l'azote, et éventuellement un atome d'oxygène, ils représentent un noyau hétérocyclique à S ou 6 éléments. 39. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que l'agent de clivage précité est de la pyrrolidine, de la pipéridine ou de la morpholine, 40. Procédé selon l'une quelconque des revendications 35 ou 36, caractérisé en ce que l'agent t- livage précité est un mcno- ou di-alcoyle inf-amine, dont la ou les parties alcoyle peuvent étire substituées par une partie hydroxy ou ester de formule oeoalcoyle inférieur. 41. Procédé selon la revendication 35, pour la production des composés de formule I mais où R@ ou R3 est une partie sulfonamide de fonnule -NH-SO2R' où R' est un alcoyle inférieur ou, éventuellement, un alcoyle inférieur substitué, un aryle, caractérisé en ce qu'il consiste à cliver le noyau époxyde du composé de formule T prflciti avec une sulfonamide de formule H2NSO2-R', qui peut avoir la forme d'un sel d'un métal alcalin.