FR 2354093 A1 19780106 FR 7617428 A 19760609 Dans les brevets français antérieurs de la demanderesse No. 1.583.753 et 7 640 M sont décrits l'hydrate d. chloral de la 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-1,4-3H-benzodiazépine-2(1H)-one ainsi que son procédé de production. Le produit, bien connu sous le nom commercial de chlorazé- pam, a la formule générale C18H16Cl4N2O3 et son point de fusion (déterminé par le procédé tube capillaire) est de 110. à 118-C. Il montre des bandes d'absorption dans l'infrarouge spécialement caractéristiques à environ 3430 cP1 et 1670 cm-1. Le spectre dans l'infrarouge complet, obtenu en utilisant du bromure de potassium est bien connu et a été publié dans le brevet de la demanderesse 7640 M précité et il a été reproduit ci-après dais le diagramme 5. Le chlorazépsx est rapidement obtenu avec d'excellents rendements en faisant réagir ensemble la 7-chloro-1-méthyl-5- phényl-1,4-3H-benzodiazépine-2(1H)-one et l'hydrate de chloral et de meilleurs résultats sont obtenus lorsqu'on met les réactifs ensemble en des quantités approximativement équivalente. Le simple mélange des deux réactifs est insuffisant pour provoquer la formation de chlorazépan : un solvant doit être présent ou les deux réactifs doivent être fondus ensemble. On peut trouver des procédés détaillés conduisant à la production de chlorazépas dans les brevets mentionnés ci-dessus. Comme mentionné dans les brevets antérieurs précités, on a trouvé que le chlorazépam possède des propriétés pharmacologi- ques précieuses, par exemple, une activité psychotropique. En particulier, le chlorazépam montre des propriétés tranquillisantes, anti-convulsives et de relâchement des muscles. Bien qu'on ait trouvé que le chlorazépam sous forme de charge en vrac soit complètement stable lorsqu'on le stocke sous des conditions normales pendant un minimum de deux ans, on a trouvd que sous sa forme de dosage normal dans des capsules de gélatine, approximativement 12% de la proportion d'hydrate de chloral est perdue sur la même période de temps. La stabilité des produits sous la forme de dosage laisse en conséquence quelque peu à désirer. On doit remarquer que d'autres médicaments en question, tels que l'hydrate de chloral lui-même et la bétaïne de chloral, ont été, et en vérité sont actuellement, commercialisés en cachets ou sous des formes de dosage de gélatine molle ou dure qui sont soumis aux mêmes désavantages ; c'est-à-dire, une perte d'activité hautement indésirable sur une période de temps relativement courte résultant dans une durée de vie grandement réduite. Un objet de la présente invention est de fournir une forme de dosage de chlorazépam qui ait une stabilité accrue conduisant à une durée de vie grandement étendue du produit. Un autre objet de la présente invention est de fournir une forme de dosage améliorée d'une manière simple et bon marché. Selon la présente invention, on a trouvé que la perte d'activité due à la réduction de la proportion en hydrate de chloral, peut être grandement réduite, ou même totalement éliminée dans tous les cas pratiques par la simple opération d'inclure chaque unité de dosage de chlorazépam dans son enveloppe individuelle propre faite d'un matériau qui soit substantiellement étanche aux vapeurs d'hydrate de chloral. On doit considérer cette découverte comme hautement surprenante puisque, comme mentionné précédemment, des pertes semblables d'activité dans des médicaments connus ont été depuis de nombreuses années ont été acceptées comme étant inévitables. On peut former l'enveloppe avec divers matériaux qui ont une étanchéité requise au passage de vapeurs d'hydrate de chloral. Des matériaux qui remplissent les critères ci-dessus sont tout-à-fait appropriés et apparaitront évidents à l'homme de l'art. Des matériaux appropriés incluent divers films de polymèreS et des feuilles de métaux, spécialement des feuilles d'aluminium. Des exemples de polymères appropriés incluent le chlorure de polyvinyle (PVC) > le polyéthylène et des matériaux cellulosiques tels que le cellophane. Ainsi, on peut employer des copolymères tels que des copolymères chlorure de vinylechlorure de vinylidène, par exemple, qui sont vendus sous le nom commercial "Saran". Divers films d'une importance particulière sont formés à partir d'une combinaison de matériaux de polymères, tels que le saran-PVC enrobés; des polyéthylènes-cellophane enrobés et un vésicatoire de film-polyéthylènerevêtu desaran. Une enveloppe spécialement préférée est formée à partir d'un vésicatoire PVC revêtu de saranet dnrenforcement de feuille d'aluminium. Cette forme donne virtuellement une stabilité illimitée au produit en ce qui concerne la proportion d'hydrate de chloral, et est facilement produit en utilisant des techniques connues et des appareils commerciaux appropriés. L'inclusion des capsules de chlorazépam dans des enveloppes individuelles est facilement réalisée par des procédés connus dans l'art et un exposé supplémentaire n'est pas considéré nécessaire. La présente découverte est basée sur des études de stabilité accélérée réalisée sur diverses formes de dosage de chlorazépam. Dans ces études, on a soumis une grande quantité de formes d'unités de dosage à des tests de stabilité accélérée à des températures élevées et on a obtenu par extrapolation la stabilité prévisible à la température ambiante. Tests de stabilité Pour les tests de stabilité, on a employé des comprimés ayant 0,635 cm de taille, éraflés avec un coin biseauté et ayant la formulation suivante Chlorazépam 20 mg pH Avicel 35 mg Stéarate de magnésium 0,75 mg Amidon de blé 8 mg Cab-O-sil 0,33 mg Lactose 46 mg Dans ces tests, les stabilités projetées de diverses réalisations selon l'invention sont comparées avec diverses formes de dosages comme suit Selon l'invention Echantillon 1. - Des comprimés conditionnés individue lemert dans une enveloppe comprenant un vésicatoire PVC revêtude sar an+ sur un conditionnement d'une feuille d'aluminium de 0,254 mm d ' épaisseur. Echantillon 2. - Des comprimés conditionnés individuellement dans des enveloppes faites d'un film de cellophanekevetu de + Saran = nom-cor.lmercial d'un copolymère-chlorure de vinylidène chlorure de vinyle. polyéthylène. Echantillon 3. - Comprimés conditionnés individuellement dans des enveloppes faites d'un film de polyéthylène revêtu de saran+(KST-199). Formes de comparaison Echantillon 4. - Des capsules i gélatine dure (très peu différent de 4) individuellement scellées, chacurecomprenant 10 mg de chlorazépam avec du lactose comme étendeur. Echantillon 5. - Des capsules de gélatine molle (sensiblement égal à 2), chacune contenant 10 mg de chlorazépam avec un support du type vaseline officinale lnérale. On place les diverses formes dans des disques de Petri ouverts et on chauffe aux températures de 700C, 60 C, 500C, 450C et 400C dans des fours thermostatés pendant des périodes de temps variables dépendant de la température de chauffage. On prend des échantillons périodiquement (en double) et on détermine sa proportion en hydrate de chloral en utilisant la méthode de dosage colorimétrique de Archer and Haugas (J.Pharm. Pharmacol. 12, 754 (1960)), et exprimé sous forme de pourcentage. Le résultat analytique tel qu'il a été obtenu est exposé dans les tableaux suivants 1 à 5, le numéro du tableau correspondant au numéro d'échantillon donné ci-dessus. TABLEAU 1 TEMPERATURE NOMBRE DE TITRAGE JOURS 700C 3 100,58 % 5 101,75 11 96,21 18 103,6 24 98,53 600C 2 102,57 5 105,88 12 101,71 19 91,9 28 99,7 37 102,94 50 C 16 104,28 33 101,47 59 109,48 69 101,75 78 101,62 132 104,15 45 C 14 104,57 % 42 104,21 91 100,29 40 C 84 106,11 % TABLEAU II TEMPERATURE NOMBRE DE TITRAGE JOURS 700C 3 88,68 % 9 69,7 23 53,1 60 C 3 91,43 10 80,58 14 75,73 21 53,14 28 50,28 50 C 8 91,3 16 92,6 30 96,5 44 90,0 62 95,6 109 81,8 45 C 14 95,7 42 95,5 91 94,6 40 C 84 97,9 TABLEAU III TEMPERATURE NOMBRE DE TITRAGE JOURS 700C 3 72,6 @ 9 51,2 16 31,@ 23 27,3 60 C 3 83,1 % 6 71,2 14 54,4 46 44,1 50 C 8 91,6 % 16 89,1 44 90,8 62 90,0 109 90,2 45 C 14 97,8 % 42 94,6 91 94,9 400C 84 101,7 % TABLEAU IV TEMPERATURE NOMBRE DE TITRAGE JOURS 70 C 3 73,5 5 70,2 11 51,1 24 35,8 600C 3 80,8 % 7 58,9 31 35 > 5 500C 21 97,8 X 33 65,6 64 32,6 45 C 48 72,1 66 67,7 400C 54 96,5 TABLEAU V TEMPERATURE NOMBRE DE TITRAGE JOURS 500C 15 79,2 % 45 48,1 54 38,6 77 28,6 450C 59 50,9 % 77 42,8 400C 66 78,0 % Les résultats analytiques bruts exposés ci-dessus sont évalués selon E.R. Garrett (J.Amer. Pharm. Assoc., 45, 171 (1956), le procédé employé étant résumé comme suit 1. Pour chaque température on relève les logarithmes de titrage (y) par rapport au temps (t), et les pseudo-constantes de vitesse du premier ordre (k1) sont déterminées à partir de la courbe du graphique linéaire tracé à partir de points expérimentaux, selon la forme intégrée de l'équation de vitesse de premier ordre log y = log yo - k1t dans laquelle k1 représente l'inverse de'l'unité de temps devisée par 2,303. 2. Les logarithBea des constantes de vitesse de premier ordre, ainsi obtenues sont ensuite relevées par rapport aux inverses des températures absolues des essais, selon la forme logarithmique de l'équation d'Arrhénius log k = P - (Ha/2,303R) ( dans laquelle k représente la constante de vitesse, P est une constante associée avec l'entropie de la réaction, R est la constante de gaz universelle et T est la température absolue. Les constantes de vitesse à la température ambiante pour les diverses formes de dosages sont obtenues en extrapolant la courbe d'Arrhénius aux températures inférieures désirées. 3. Finalement, on obtient la prédiction de période de stabilité à 95 % et 90 %, en se basant sur les expressions suivantes t95 = (log 100 - log 95)/365 k1 tgo = (log 100 - log 90)/365 k1. Les courbes de vitesse de premier ordre pour les diverses formes de dosages sont données dans lesdiagrammessuivants 1 à 4 On donne l'explication des symboles employés dans les diagrammes à la suite du diagramme 4. DIAGRAMME i 70 C t (jours) log titrage DIAGRAMME 2 600C (jours) 13 2354493 DIAGRAMME 3 o o 500C o c' o = o g x o G o E' o Q o (í . I . / O o H O a c' \o L o 14 2354093 o 3; DIAGRAMME 4 43 o o 450c 41 . 0: c' o o o o o o o ('J 40 o o 00 n Ni M H H vwl H Explication des symboles O Comprimés de chlorazépam conditionnés dans des vésicatoires de PV@ revêtu desaran avec le renforcement d'une feuille d' aluminium. @ Comprimés de chlorazépam, conditionnés, dépouillés dans un film de céllophane de polyéthylène. Comprimés de chlorazépam, conditionnés, dépouillés dans un film de polyéthylène revêtu de saran. X Chrorazépam, scellé dans des capsules de gélatine dure. @ Chrorazépam, dans des capsules de gélatine molle. Les tableaux suivants 1 à 4 incluent les constantes de vitesse (K1) de premier ordre observées et extrapolées et les périodes de stabilité prévues (t95 et t90 > ctest-à-dire la durée durant laquelle on s'attend à ce que le titrage de forme de dosage par rapport à la proportion hydrate de chloral soit égal ou supérieur à 95 %, égal ou supérieur à 90 %, respectivement) pour les divers échantillons de chlorazépam 1 à 5, référencés ci-dessus, le numéro du tableau correspond encore au numéro de forme de dosage donné précédemment. TABLEAU 1 TEMPERATURE K1 t95 t90 ( C) (2,303 jours)-1 (années) (années 70 1,2 x 10-2 - 60 1,1 x 10-2 - 50 7,0 x 10-4 - 45 1,29x 10-4 - 40 1,0 x 10-5 6,1 12,5 30 3,31x10-6 18,4 37,8 25 9,33x 10-7 65,4 134,4 20 2,29x 10-7 266,6 547,7 TABLEAU 2 TEMPERATURE K1 t95 t90 ( C) (2,303 jours) 1 (années) (années) @0 2,4 x 10-2 60 1,57 x 10 @0 1,0 x 10-4 - @5 8,13 x 10-5 - @0 1,82 x 10-5 3,3 6,9 #0 7,762 x 10-7 78,7 161,7 5 1,445 x 10-7 423,1 869,0 0 2,512 x 10-8 2432,1 4995,2 TABLEAU 3 TEMPERATURE K1 t95 t90 ( C) (2,303 jours)-1 (années) (années) 70 1,6 x 10-2 - 60 1,3 x 10-2 - - 50 1,12 x 10 45 2,8 x 10 3 40 2,8 x 10 0,22 0,45 30 5,309 x 10-5 1,15 2,36 25 1,585 x 10-5 3,85 7,91 20 4,365 x 10-6 14,00 28,75 TABLEAU 4 TEMPERATURE K1 t95 t90 (2,303 jours)-1 (années) (années) 50 7,3 x 45 4,8 x 10-3 40 1,6 x 10 3 0,D4 0,08 30 4,169 x 10-4 0,15 0,30 25 1,82 x 10 4 0,33 0,70 20 7,943 x 10-5 0,77 1,58 De manière à montrer que le traitement à la chaleur utilisé dans les tests de stabilité n'altère pas défavorablement la structure de la chlorazépam, on emploie un examen calorimétrique différentiel pour comparer les comprimés de chlorazépam enveloppés qui ont été traités à la température ambiante avec ceux exposés à un traltement à la chaleur à 600C pendant une durée de 5 semaines. L'examen différentiel des thermogrammesqui étaient substantiellement identique montre que le complexe hydrate de chloral-benzodiazépinone restait inchangé, c' est-à-dire même non-dissossié à une température plus élevée. Il résulte des divers résultats que la stabilité des formes de dosage de chlorazépam "enveloppées"estnotablement supérieure aux capsules de gélatine dure et aux capsules de gélatine molle scellées normalement. En particulier, par rapport aux diagrammes 1 à 4, on montre que la mesure de vitesse pour la forme de dosage est très peu différente de 1, ctest-à-dire lorsque l'envelop- pe comprend des vésicatoires PV8 revbtusdesBEk erecun renforcement d'aluminium, ladite vitesse est sensiblement parallèle à la ligne 100 % qui signifie que pour tous les emplois pratiques, la stabilité de cette forme de dosage en ce qui concerne sa proportion d'hydrate de chloral, est virtuellement illimitée. On s'attend à partir des résultats précédents à ce que les comprimés de chlorazépam dans lesquels l'enveloppe est formée à partir d'un film de cellophane revêtu de polyéthylène gardent au moins 95 % de leur teneur initiale en hydrate de chloral à 250C pendant une période de 65 années. On s'attend à ce que des comprimés semblables inclus dans des enveloppes formées de films de polyéthylène revêtus de saran.soient encore davantage stables, c'est-à-dire, gardent au moins égale à 95 % la teneur en hydrate de chloral initiale pendant une période de 83 années sous les mêmes conditions. En résumé, de telles formes sont complètement stables d'un point de vue pratique et ont une durée de vie indéfinie. En comparaison à ce qui précède, le niveau de stabilité de 95 % des capsules de chlorazépam de gélatine dure scellées est seulement de 3,8 années à la même température de 250C et en ce qui concerne les comprimés de chlorazépam en gélatine molle, la stabilité est seulement de 4 mois, encore à 250C. On prévoit, en conséquence, que le problème de la stabilité par rapport aux formes de dosage de chlorazépam est éliminé selon la présente invention grâce à la réalisation d'un conditionnement de chaque forme de dosage dans une substance qui évite, ou au moins gêne substantiellement le passage à l'extérieur des vapeurs d'hydrate de chloral, en augmentant ainsi, grandement la durée de vie du produit. On peut se rendre compte que la réalisation précitée a une grande signification pratique en fournissant un moyen simple et bon marché d'éliminer un problème qui était considéré pendant longtemps comme non résolvable. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisations décritset représentésqui n'ont été donnés qu'à titre d'exemples. En particulier, elle comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. DIAGRAMME 5 (CM-1) R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouvelle forme de dosage pré-conditionnée du médicament consistant de l'hydrate de chloral de la 7-chloro1-méthyl-5-phényl-1,4-3H-benzodiazépine-2(1H)-one, caractérisée en ce que ladite forme de dosage comprend l'inclusion de chaque unité de dosage dudit médicament dans une enveloppe individuelle propre faite d'une substance qui est substantiellement étanche auv vapeurs d'hydrate de chloral grâce à laquelle le produit a une durée de vie notablement augmentée. 2.- Forme de dosage pré-conditionnée selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins une partie de l'enveloppe est formée sous la forme d'un film de polymère. 3. Forme de dosage pré-conditionnde du médicament 7-chloro 1 -méthyl-5-phényl-1 ,4-3H-benzodiazépi;e-2 (1H) -one selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit film de polymère est revêtu avec une substance de polymère supplémentaire. 4. Forme de dosage pré-conditionnée du médicament 7-chloro 1-méthyl-5-phényl-1 ,4-3H-benzodiazépine-2(îH)-one selon la revendication 3, caractérisée en ce que ledit film de polymère est du polyéthylène qui est revêtu avec un copolymère de chlorure de vinyle et de chlorure de vinylidène. 5. Forme de dosage pré-conditionnée du médicament 7-chloro 1-méthyl-5-phényl-1 ,4-3H-benzodiazépine-2(îH)-one selon la revendication 3 caractérisée en ce que ledit film de polymère est du polychlorure de vinyle qui est revêtu avec un copolymère de chlorure de vinyle et de chlorure de vinylidène. 6. Forme de dosage pré-conditionnée selon la revendication 5, caractérisée en ce que une première paroi de l'enveloppe est formée dudit film et une deuxième paroi est formée d'une feuille d'aluminium. 7. Forme de préparation de la forme de dosage pré-conditionnée selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qutil consiste à entourer chaque unité de dosage dudit médicament dans une enveloppe individuelle propre faite d'une substance qui est substantlellement étanche aux vapeurs d'hydrate de chloral grftce à laquelle le produit a une durée de vie notablement étendue.