FR 2358142 A1 19780210 FR 7621297 A 19760712 La présente invention est relative à de nouveau dérivés du benzodioxanne-1,4 répondant à la formule développée suivante dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle linéaire ou ramifié, aralcoyle, notamment phénylalcoyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé de quatre à huit chaînons pouvant comporter un second hétéroatome, tel que l'oxygène, le soufre ou l!azote, ce dernier pouvant être substitué par un radical, notamment un phényle, lui-même éventuellement porteur d'un halogène, d'un trifluorométhyle ou d'un radical alcoyle ou alcoxy linéaire;; R3 représente un hydrogène ou un groupe méthyle et n peut prendre les valeurs 2 ou 3, les symboles R3 pouvant avoir des significations différentes dans chaque radical CHR3. De préférence, les alcoyle et alcoxy figurant dans la définition précitée sont inférieurs. Ils ont notamment de 1 à 12 et mieux de 1 à 6 atomes de carbone et, le plus souvent, de 1 9 4 atomes de carbone. Le noyau phényle porté par le second atome d'azote de lthétérocycle est avantageusement monosubstitué, bien qu'il puisse etre aussi disubstitué et trisubstitué. Les hétérocycles préférés sont les noyaux pipéridino, pyrrolidino et morpholino et surtout pipérazino, de préférence à phényle substitué. L'invention comprend aussi les sels d'additions avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et les dérivés d'ammoniums quaternaires des composés mentionnés ci-dessus. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir l'alcool de formule II(produit commercial)sur une halo-alcoylanne de formule (III) dans laquelleR1,R2,R3 et n ont les mêmes significa tions que précédemment et X est un halogène, de préférence le chlore, obtenant ainsi les composés de formule I Les réactifs II et III sont utilisés de préférence en quantité stoecchiométriques, mais on peut aussi utiliser l'un des deux réactifs en excès.La température du milieu réactionnel est maintenue de préférence à des températures comprises entre SOC et 1000C. On effectue commodément la réaction en milieu basique, notamment en presence d'hydroxyde surtout de métaux alcalins (NaOH et KOH étant préférés). Ce procédé de préparation met en oeuvre une réaction originale en milieu hétérogène avec catalyseur de transfert de phase. La catalyse est assurée par les sels d'ammonium quaternaire A et B provenant respectivement de la dimérisation et de la cyclisation intramoléculaire des halo-alcoyl-amines Ces halo-alcoyl-amines (III) se trouvent dans le commerce ou peuvent être préparées selon les procédés décrits dans Douglas C. KRIESEL et Ole GISVOLD, J. Pharm.Sci., 1967, 56 (3), 327 et J. BOURDAIS, Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, (8), 3246. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 [(ss-diméthylaminoéthyl)oxy] méthyl-2 benzodioxanne-1,4 R1 = R2 = méthyle , R3 = H, n = 2 On chauffe à 100 C pendant 3 heures un mélange vigoureusement agité de 6,3 grammes( 44 mmoles.) de chlorhydrate de chloro-2 dimEthylamino-l éthane et 8 grammes (48 mmoles ) d'hydro xyméthyl-2-benzodioxanne-1,4 dans 60 cm de soude à 50 p. 100. Après refroidissement le milieu réactionnel est dilué avec de l'eau et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le résidu huileux est transformé en chlorhydrate dont la recristallisation dans un mélange isopropanol-éther diisopropylique fournit 7 grammes (rdt. 58 p. 100) de cristaux blancs : F = 146-148 . EXEMPLE 2 {[(p.chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] oxy}méthyl-2 benzo-dioxanne-1,4. NR1R2 = p.chlorophényl-4 pipérazinyle-1,R =H, n - 2 On chauffe à 1100C pendant 2 heures un mélange vigoureusement agité de 7,8 grammes (30 mmoles) de chlorhydrate de (chloro-2 éthyl)-l p.chlorophényl-4 pipérazine et 5,3 grammes (32 mmoles) d'hydroxyméthyl-2 benzodioxanne-1,4 dans 40 cm3 de soude à 50 p. 100. Après refroidissement, le produit solide formé est séparé par décantation, broyé, lavé abondamment à l'eau et séché sous vide. On obtient, après recristallisation dans un mélange éthanol-éther diisopropylique, 9 grammes (rdt. 77 p. 100) de cristaux blancs : F = 114-116 . EXEMPLE 3 [(diméthylamino-3 propyl)oxy] méthyl-2 benzodioxanne-1,4 R1 , R2 n méthyle, R3 = H, n = 3 Chlorhydrate : F - 121-123 (isopropanol-éther diisopropylique) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 - Rdt. 71 p. 100. EXEMPLE 4 [(ss-diéthylaminoéthyl)oxy]méthyl-2 benzodioxanne-1,4 R = R = éthyl, R = H, n = 2 Chlorhydrate : F = 80-82 (isopropanol-éther diisopripylique) préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 - Rdt. 60 p. 100. EXEMPLE 5 [(ss-diisopropylaminoéthyl)oxy] méthyl-2 benzodioxanne1,4 R1 n R2 X isopropyle, R3 - H , n = 2 Chlorhydrate : F = 108-110 (éthanol-éther diisopropylique)-préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 - Rdt. 78 p. 100. EXEMPLE 6 [(ss-pyrrolidinoéthyl)oxy] méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NR R = pyrrolidino, R3 - H , n - 2 maléate : F = 68 - 700 (éthanol-éther diisopropylique)-préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 - Rdt. 45 p. 100. EXEMPLE 7 {[(pipéridinyl-1)-2 éthyl]oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NRR = pipéridinyle, R = H, n = 2 Chlorhydrate : F = 110 -112 (isopropanol-éther diisopropylique) - préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 - Rdt. 67 p. 100. EXEMPLE 8 [(ss P -morpholinoéthyl)oxy - > méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NRR = morpholino , R3 n H , n = 2 Chlorhydrate : F = 154-156 (éthanol-éther diisopropylique) -préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 - Rdt. 55 p. 100. EXEMPLE 9 Mélange de [(dim6thylaminométhyl-1 éthyl)oxy]méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et de [(diméthylamino-2 propyl) oxyj méthyl-2 benzodioxanne-1,4 R1 = R2 - méthyle , R = H , méthyle , n = 2 Chlorhydrate, hémihydrate - préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 - Rdt. 25 p. 100. EXEMPLE 10 {[(m.chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] oxy méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NR1R2 - m. chlorophényl-4 pipérazinyle-l , r =H, n n 2 Chlorhydrate : F - 128-130 (isopropanol-éther diisopropylique)préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2 - Rdt. 49 p. 100. EXEMPLE 11 {[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] oxy}méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NRR = phényl04 pipérazinyle-1, R = H, n = 2 Dichlorhydrate : F = 147-149 (éthanol)- préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2 - Rdt. 35 p. 100. EXEMPLE 12 {[(m. trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NRR = m. trifluorométhylphényl-4 pipérazinyle-1, R = H , n = 2 Chlorhydrate : F = 153-155 (isopropanol-éther diisopropylique)- préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2 - Rdt. 25 p.100. EXEMPLE 13 {[(p. Chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NRR = p. Chlorophényl-2 pipérazinyle-1,R =H, n = 3 Base : F - 790 tisopropanol)- préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2 - Rdt. 56 p. 100. EXEMPLE 14 {[(o.méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NRR = o.méthoxyphényl-4 pipérazinyle-1,R =H, n=2 Dichlorhydrate : F = 139-141 (isopropanol)-préparé selon le mode opératoire de l'exemple 2 - Rdt. 51 p. 100. EXEMPLE 15 {[(o.Chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NRR = o.Chlorophényl-4 pipérazinyle-1, R =H, n = 2 Base : F = 77-79 (cyclohexane)-préparé- selon le mode opératoire de l'exemple 2 - Rdt. 64 p. 100. EXEMPLE 16 {[(p.tolyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 NR1R2 = p. tolyl-4 pipErazinyle-l , R3 = H, n = 3 Dichlorhydrate : F = 162-164 (éthanol)-préparé selon le mode opératoire de ltexemple 2 - Rdt. 41 p. 100. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques rapportés ci-après mettent en évidence la bonne tolérance et les intéressantes activités sédative et anti-arythmique des dérivés de l'invention. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions sédative et anti-arythmique, caractérisé en ce qu'il contint, à titre de principe actif, un dérivé de formule I ou un sel d'addition avec un acide ou un sel d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la DL 50/24 H/Kg de poids corporel, déterminée selon la méthode de Miller et Tainter par la voie intraveineuse est chez la souris de 46 mg pour le dérivé N0 1, de 36 mg pour le dérivé N" 3, de 26 mg pour le dérivé NO 4, de 39 mg pour le dérivé NO 6, de 22 mg pour le dérivé NO 7, de 74,7 mg pour le dérivé N 8, 4e 29 mg pour le dérivé N 9, de 91 mg pour le dérivé 10, de 84 mg pour le dérivé N 12 et de 81 mg pour le dérivé N 15. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Cette étude a porté sur les actions sédative et antiarythmique. 10) Action sédative a) etude du comortement Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel IRWIN (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug evaluation). Les dérivés de l'invention sont administrés, par tubage gastrique, en une dose unique de 100 mg/Kg, à des souris et à des rats à jeun depuis 16 heures. L'étude de leur comportement et de différents paramètres physiologiques (température, fréquence cardiaque et respiratoire) met en évidence la nette action sédative et myorelaxante de ces dérivés : on constate, en effet, chez tous les animaux, dès la 7ème minute, une nette diminution de l'activité motrice spontanée, une légère diminution des réponses au toucher, une baisse du tonus musculaire et de l'état d'alerte, une dépression respiratoire ainsi qu'unie moindre réactivité aux bruits et à l'environnement. b) Action vis-à-vis des hypnotiques Les composés de l'invention sont administrés par la voie orale, à différents lots de souris, à la dose de 100 mg/Kg, 30 mn. avant l'injection intrapéritonéale d'une dose infrahypnotique de pentobarbital sodique. On note le nombre d'animaux endormis, le temps d'endormissement et la durée du-sommeil induit. Les résultats rassemblés dans le tableau I suivant, font ressortir la nette action potentialisatrice des composés testés comparativement aux animaux témoins non traités. T A B L E A U - I Traitement pourcentage temps moyen durée moyenne d'animaux d'endormisse- du sommeil endormis ment 0 0 0 0 (animaux té moins) dérivé 1 90 7 mn 45 s 1 h 54 mn dérivé 2 70 8 mn 27 s 1 h 48 mn dérivé 3 70 8 mn 12 s 1 h 40 mn dérivé 4 80 8 mn 30 s 1 h 39 mn dérivé 5 80 8 mn 18 s 1 h 43 mn dérivé 6 90 8 mn 50 s 1 h 55 mn dérivé 7 60 8 mn 27 s 1 h 53 mn dérivé 8 60 7 mn 55 s 2 h 05 mn dérivé 9 80 9 mn 05 s 1 h 48 mn dérivé 10 70 - 8 mn 42 s 1 h 35 mn dérivé 11 80 8 mn 35 s 1 h 47 mn dérivé 12 80 | 8 mn 26 s 1 h 50 mn dérivé 13 80 8 mn 15 s 1 h 56 mn dérivé 14 90 8 mn 33 s 1 h 53 mn dérivé 15 70 8 mn 19 s 1 h 45 mn dérivé 16 90 8 mn 05 s 1 h 50 mn c) Test des r plaques (BOISSIER, SIMON & BR ARON, Europ.J.Of.Pharmacol, 4, 1968, 145 à 151). Une souris, placée dans une enceinte contenant 4 plaques électrifiées, reçoit à chaque passage d'une plaque vers l'autre un stimulus électrique provoquant une fuite désordonnée. Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenue est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi qu'administrés par la voie orale, à la dose de 100 mg/Kg, les dérivés de l'invention produisent, après 15, 45 et 90 minutes, un pourcentage d'accroissement important du nombre de secousses n. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II suivant T A B L E A U - Il - Traitement Pourcentage d'accroissement de n après 15 mn après 45 mn après 90 mn dérivé 1 62 63 30 dérivé 2 59 61 29 dérivé 3 56 58 28 dérivé 4 63 65 32 dérivé 5 58 60 30 dérivé 6 60 63 29 dérivé 7 56 60 30 dérivé 8 63 63 34 dérivé 9 61 63 31 dérivé 10 59 61 30 dérivé 11 57 62 33 dérivé 12 62 61 27 dérivé 13 65 65 32 dérivé 14 64 63 35 dérivé 15 59 60 28 dérivé 16 63 65 33 20) Action anti-arythmique Les essais ont été effectués sur le lapin et le chien selon la méthode de H. SCHMITT et H. SCH}fITT (Arch. Int. Pharmacodyn, 1960, 127 (12) : le chlorure de baryum injecté à la dose moyenne de 3 mg/ml/Kg par la voie intraveineuse provoque l'apparition immédiate d'extrasystoles ventriculaires polymorphes qui persistent environ 15 minutes. L'expérimentation a montré que les dérivés de l'invention, administrés à la dose orale de 50 mg/Kg protégeaient les animaux d'expérience contre l'arythmie provoquée dans les proportions de 90 p. 100 à 100 p. 100 ; en effet, les extrasystoles en salves, régulières ou dispers8es n'apparaissent pas chez lani- mal traité. Cette même propriété des dérivés de l'invention se retrouve vis-d-vis d'autres agents arythmisants, tels que l'aconitine, le chlorure de calcium, la K-strophantine, l'isoprénaline, l'adrénaline et l'ouabaine. Les propriétés anti-arythmiques des composés de formule I ont aussi été étudiées par la méthode de l'arythmie ventriculaire expérimentale g Harris A.S., Circulation, 1950, 1, (6) 1218 J. La ligature en un temps, de l'artère coronaire interventriculaire antérieure produit une anoxie entraînant des modifications électrophysiologiques de la cellule myocardique. I1 en résulte une tachycardie ventriculaire ou une arythmie polymorphe s'installant 4 heures après la ligature et atteignant le maximum d'intensité 10 heures à 20 heures après l'intervention, pour disparaître après 72 heures.On a constaté que l'administration des dérivés de l'invention, par la voie parentérale, au moment où les troubles ont atteint l'intensité maxima, rétablissait rapidement le rythme sinusal et améliorait l'activité électrique perturbée du coeur en faisant réapparaître une activité ventriculaire rythmique. Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence les importantes actions sédative et anti-arythmique des dérivés de formule I. Le médicament de 11 invention peut etre présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés dragéfiés, capsules, gouttes ou sirop. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire de 0,1 à 5 grammes contient avantageusement de 0 > 010 à 0,200 gramme de principe actif, les doses administrahles par 24 heures pouvant varier de 0,010 à 0,600 gramme de principe actif. On donnera, ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention 1 - COMPRIMES DRAGEFIES noyau : dérivé NO 1 - O, 100 g stéarate de magnésium, lactose, sucre enrobage : talc, lévilite, gomme laque, gomme arabique, cire blanche, érythrosine, sucre blanc officinal. 2 - COMPRIMES dérivé N 5 ......................... 0,100 g excipient : amidon, stéarate de magnésium, sucre blanc officinal 3 - CAPSULES dérivé N 8 ......................... 0,125 g excipient : talc, glucose, stéarate de magnésium 4 - SUPPOSITOIRES dérivé N 10 ........................ 0,100 g excipient : triglycérides semi synthétiques 5 - SOLUTE INJECTABLE dérivé N 15 ........................ 0,075 excipient : soluté isotonique q.s.p 3 ml Par ses intéressantes activités antiinflammatoire et anti-arythmique, le médicament de l'invention peut être utilement administré en médecine humaine et vétérinaire. En tant que sédatif, il réduit les troubles du caractère et du comportement et facilite le rapport avec l'entourage et régularise l'équilibre neuropsychique. I1 améliore en outre les facultés de concentration et de lucidité. I1 est indiqué dans les états anxieux et les troubles du comportement, les troubles du sommeil, l'irritabilité et l'instabilité. En tant qu'anti-arythmique, il modère l'excitabilité cardiaque auriculaire et ventriculaire sans déprimer le myocarde. I1 est indiqué dans le traitement des troubles du rythme cardiaque (fibrillations et flutter auriculaires, extrasystoles auriculaires, ventriculaires ou polymorphes, tachycardie) et dans la prévention des troubles du rythme séquelles d'un infarctus antérieur. REVENDICATIONS 1 - Benzodioxannes-1,4 de formule dans laquelle R1 et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle linéaire ou ramifié ou un radical aralcoyle, notamment phénylalcoyle, ou R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle carboné saturé de quatre à huit chaînons éventuellement interrompu par un second hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, ce dernier pouvant être substitué par un phényle lui-m8me éventuellement porteur d'un halogène, d'un trifluorométhyle, d'un alcoxy linéaire ou d'un alcoyle linéaire, R3 est l'hydrogène ou méthyle, n est 2 ou 3, R3 pouvant avoir des significations différentes d'un CHR3 à l'autre, et leurs sels. 2 - Benzodioxannes-1,4 suivant la revendication 1, caractérisés en ce que les alcoyle et alcoxy qui y figurent sont des radicaux inférieurs. 3 - Benzodioxannes-1,4 suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau pyrrolidino, pipéridino ou morpholino. 4 - Benzodioxannes-1,4 suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un noyau pipérazino substitué par un phényle monosubstitué. 5 - Benzodioxannes-1,4 suivant la revendication 1, qui sont singulièrement a) le [(ss-diméthylaminoéthyl)oxy] méthyl-2 benzo dioxanne-1,4 et ses sels. b) 1ej(p. chîorophényl-4 pipérazinyl-l) -éthyljoxy) méthyl-2 benzo-dioxanne-l,4 et ses sels. c) le (diméthylamino-3 propyl)oxy]méthyl-2 benzo dioxanne-l,4 et ses sels. d) le [(ss-diéthylaminoéthyl)oxy] méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. e) le [(ss-diisopropylamonoéthyl)oxy] méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. f) le [(ss-pyrrolidinoéthyl)oxy] méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. g) le {[(pipéridinyl-1)-2 éthyle oxyj méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. h) le [(ss-morpholinoéthyl)oxy] méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. i) le [(diméthylaminométhyl-1 éthyl)oxyJ méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et le [(diméthylamino-2 propyl) oxy] méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. j) le {[(m. Chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. k) le {[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. 1) le {[(m. trifluorométhylphényl-4 pipérazinyl-l) -2 éthylJ oxyjméthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. m) le {[(p.chlorophényl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. n) le {[(o.méthoxyphényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. o) le {[(o.Chlorophényl-4 pipérazinyl-l)-2 éthyl J oxyj méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. p) le {[(p.tolyl-4 pipérazinyl-1)-3 propyl] oxy} méthyl-2 benzodioxanne-1,4 et ses sels. 6 - Procédé de préparation des benzodioxannes suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un alcool de formule sur une haloalc@ylamine de formule n et les R ayant la signification mentionnée à la revendication 1 et X étant un halogène, notamment le chlore. 7 - Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en milieu alcalin. 8 - Médicament, notamment sédatif et anti-arytii- mique, caractérisé par le fait qu'il contient, à titre de principe actif, un benzodioxanne-1,4 suivant l'une des revendications 1 à 5. 9 - Médicament suivant la revendication 8, doses unitaires, caractérisé en ce que chaque dose contient de 0,010 à 0,200 gramme de principe actif.