FR 2351653 A1 19771216 FR 7615532 A 19760521 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de thio-1 hydroxy-4 coumarine, leur procédé de préparation et leurs applications. Ces composés manifestent une activité anticoagulante et peuvent être utilisés comme médicaments très efficaces à action anticoagulante pour le traitement de l'infarctus du myocarde, la maladie ischémique du coeur, les thrombo-phlébites, les phlébothromboses, les thromboses des grandes artères des extrémités et de la cavité péritonéale. Les nouveaux dérivés de thio-1 hydroxy-4 coumarine suivant l'invention, répondent à la formule générale suivante dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe nitro. Ces composés sont des substances cristallines solubles dans liteau, sans saveur et sans odeur. Ils ont une activité pharmacologique et peuvent constituer les principes actifs de médicaments à action anticoagulante. Ils ont été testés chez le lapin et la souris. On a constaté que lesdits composés, à une dose de 2,5 à 15 mg/kg, sont doués d'une haute activité anticoagulante d'après les tests de Quick et de la thrombo-élastographie, et le test à l'héparine, et ils se distinguent des médicaments anticoagulants connus à base de ( q -phényl- t-propionyl-éthy1)-3 hydroxy-4 coumarine et de ( p.nitrophényl-O propionyl-éthyl)-3 hydroxy-4 coumarine qui présentent un temps de latence de 48 à 72 heures. Les dérivés de thio-1 hydroxy-4 coumarine de l'invention présentent un temps de latence de 18 à 36 heures. La ( -phényl- ss -propionyl-éthyl)-3 thio-1 hydroxy-4 coumarine et la ( &alpha; -p.nitrophényl- n -propionyl-éthyl)-3 thio-1 hydroxy-4 coumarine sont particulièrement intéressantes. Elles se distinguent des composés connus susmentionnés par une faible toxicité et elles ont un temps de latence de 18 heures L'administration de 5 à 10 doses thérapeutiques de ( A-phényl-D3 propionyl-éthyl)-3 hydroxy-4 coumarine et de (o( -p, nitrophényl ss -propionyl-éthyl)-3 hydroxy-4 coumarine a provoqué des incidents secondaires nuisibles, notamment des hémorragies, qui ne sont pas observés chez les composés de l'invention. À la différence des composés connus précités qui ont une DL50 égale à 150 mg/kg, les composés de l'invention ont une DL50 de 200 à 600 mgZkg 1 pour la ( d -phényl-33 -propionyl-éthyl)-3 thio-1 hydroxg- coumarine la DL50 est de 600 mg/kg . L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de thio-1 hydroxy-4 coumarine de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir de la thio-1 hydroxy-4 coumarine avec une phényl-1 pentèn-1 one-3 de formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe nitro, en milieu aqueux, à l'ébullition, en présence d'agents de condensation avec isolement ultérieur du produit cherché. Ce procédé peut être mis en oeuvre de la manière suivante On effectue la synthèse en faisant réagir des quantités équimolaires de thio-1 hydroxy-4 coumarine et d'une phényl-1 pentèn-1 one-3 de formule (II) précitée. Dans un ballon à trois cols, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, on charge les composants indiqués, de l'eau et un agent de condensation (le phosphate acide de sodium et d'ammonium ou une amine telles que la pyridine et la triéthylamine). On porte le mélange réactionnel sous agitation vigoureuse à l'ébullition et on fait bouillir pendant 5 à 8 heures. Il est avantageux d'utiliser comme agent de condensation le phosphate acide de sodium et d'ammonium, parce qu'il se sépare facilement du produit formé tout en demeurant dans la phase aqueuse, et parce que son utilisation ne provoque qu'une résinification réduite de la masse réactionnelle ce qui aboutit à une certaine augmentation du rendement en produit vise. Une fois le processus terminé, on refroidit la masse réactionnelle jusqu'à la température ambiante. On sépare l'huile formée de la couche aqueuse, on sèche pendant 2 heures dans une étuve à une température de 600C et on maintient à la température ambiante pendant 10 à 12 heures. L'huile se solidifie alors. On broie le produit solide de couleur brune et on traite par du toluène refroidi. Les produits de résinification passent en solution. On filtre le résidu de couleur jaune, on lave avec du toluène, on sèche à une température de 80 à 1000C, onobtient un produit technique qu'on recristallise dans le toluène et on obtient le produit pur. Les rendements sont de 40 à 25% en poids. les dérivés de thio-1 hydroxy-4 coumarine purs obtenus se distinguent avantageusement des médicaments anticoagulants connus à base de dérivés d'hydroxy-4 coumarine par un temps de latence réduit, par une activité élevée et par une activité anticoagulante plus douce. l'invention a donc encore pour objet un médicament à activité anticoagulante caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un dérivé de thio-1 hydroxy-4 coumarine de formule (I). Ce médicament est administrable par les voies habituelles pour les médicaments de ce type et le principe actif est habituellement associé à un véhicule thérapeutiquement administrable. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de préparation des dérivés proposés de la thio-4 counarine concrets. Exemple 1 Préparation de la ( q -phényl- > -propionyl-étnyl)-3 thio-1 hydroxy-4 coumarine. Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, on place 4 g (0,022 mole) de thio-î hydroxy-4 coumarine, 3,8 g (0,022 mole) de phényl-1 pentèn-1 one-3, 0,6 g (0,004 mole) de phosphate acide de sodium et d'ammonium et 100 ml d'eau. On porte le mélange obtenu à l'ébullition, on fait bouillir sous agitation vigoureuse pendant 5 heures, puis on refroidit la masse réactionnelle Jusqu'à la température ambiante. On sépare l'huile formée de la couche aqueuse, on sèche pendant 2 heures dans une étuve à une température de 800C et on abandonne à la température ambiante pendant 10 à 12 heures. On obtient un produit solide de couleur brune. On le broie et on le traite par du toluène refroidi. les produits de résinification passent alors en solution. Le résidu solide de couleur jaune est filtré, lavé sur le filtre avec du toluène et séché à une température de 80 à 1000C. On obtient un produit technique, à raison de 2,6 g (36,2% en pds), dont le point de fusion est de 129 à 132 C. On recristallise le produit technique dans le toluène et on obtient 2,2 g (28,6% en pds) de produit cristallin chromatographiquement pur d'une nuance crème ayant un point de fusion de 141 à 142 C. Trouvé, %: C=71,21; 71,02; H=5,31; 5,38; S=9,25; 9,32. Calculé, pour C20H18O3S, %: C=71 ,01 ;H=5,33;S=9,46. Exemple 2 Préparation de la (.t -p,nitrophényl- -propionyl-éthyl) -3 thio-1 hydroxy-4 coumarine. On mélange 4,5 g (0,024 mole) de thio-1 hydroxy-4 coumarine, 4,0 g (0,024 mole) de p-nitrophényl-1 pentèn-1 one-3, 0,2 g (0,002 mole) de phosphate acide de sodium et d'ammonium et 100 mld'eau. On fait bouillir le mélange pendant 5 heures, après quoi on obtient un produit solide de couleur brune qu'on broie, traite avec du toluène refroidi et sèche. On obtient 2,8 g (32,o' en pds) de produit technique ayant un point de fusion de 207 à 2090C. On recristallise le produit technique dans le toluène et on obtient 2,4 g (28,3% en pds) d'un produit pur ayant un point de fusion de 212 à 2140C. Trouvé, %: C=62,90; 62,81; H=4,50; 4,50; N=3,50; 3,45; S=8,60; 8,45. Calculé pour C20H17O5NS, 0: C=62,64; H=4,45; N=3,66; S=8,55. Exemple 3 Préparation de la (&alpha; -p chlorophényl - ss -propionyl-éthyl) -3 thio-1 nydroxy-4 coumarine. On mélange 2,6 g (0,014 mole) de thio-1 hydroxy-4 coumarine 2,8 g (0,014 mole) de p chloro-phényl-1 pentèn-1 one-3, 0,2 g (0,002 mole) de phosphate acide de sodium et d'ammonium et o0 ml d'eau. On conduit le processus d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 et on obtient 3,2 g (39,5% en pds) de produit technique ayant un point de fusion de 176 à 1800C. On le recristallise dans le toluène et on obtient 1,8 g (33,9% en pds) de produit pur ayant un point de fusion de 180 à 1820C. Trouvé, 50: C=64,69; 64,55; K=4,40; 4,48; Cl=9,25; 9,33; S=8,32; 8,41. Calculé, pour C20H17O3ClS, %: C=64,52; H=4,55; Cl=9,52; S=8,58. Exemple 4 Préparation de la (&alpha; -p bromophényl- ss -propionyl-éthyl) -3 thio-1 hydroxy-4 coumarine. On mélange 2,0 g (0,011 mole) de thio-1 hydroxy-4 coumarine, 2,6 g (0,011 nole) de p-bromophényl-1 pentèn-1 one-3, 0,2 g (0,002 mole) de phosphate acide de sodium et d'ammonium et 100 ml d'eau. On conduit ie processus d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, et on obtient 1,9 g (41,4% en pds) de produit; technique ayant un point de fusion de 186 à 1900C. On le recristallise dans un mélange de diméthylformamide et d'eau dans un rapport de 1/1 et on obtient 1,5 g (32,7% en pds) de produit pur ayant un point ae fusion de 201 à 202 C. Trouvé, %: C=57,70; 57,65; H=4,22; 4,18; Br=20,11 ; 20,07; S=8,21; 8,17. Calculé, pour C20H17O3BrS, %: C=57,68; H=4,09; Br=19,91; S=7,98. Exemple S Préparation de la ( a -p nitrophényl- P -propionyl-éthyl) -3 thio-1 hydroxy-4 coumarine. On mélange 2,25 g (0,012 mole) de thio-1 hydroxy-4 coumarine, 2,0 g (0,012 mole) de p nitrophényl-1 pentèn-1 one-3, 0,09 g (0,001 mole) de pyridine et 30 ml d'eau On porte le mélange à l'ébullition et on fait bouillir sous agitation vigoureuse pendant 5 heures; on refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante. On sépare par filtration le produit solide résineux obtenu, on lave au toluène refroidi et on sèche. On obtient 1,0 g de produit technique ayant un point de fusion de 205 à 207 C. On le recristallise dans le toluène et on obtient 0,7 g (16,5% en pds) de produit pur ayant un point de fusion de 212 à 214 C. Trouvé, %: C=62,69; H=4,51; N=3,70; S=8,29. Calculé, pour C20H17O5NS, %: C=62,64; H=4,45; N=3,66, S=8,35. Exemple 6 Préparation de la ( A -p nitrophényl ss -propionyl-éthyl) -3 thio-1 hydroxy-4 coumarine. On mélange 2,25 g (0,012 mole) de thio-1 hydroxy-4 coumarine, 2,0 g (0,012 mole) de p nitrophényl-1 pentèn-1 one-3, 0,1 g (0,001 mole) de triéthylamine et 30 ml d'eau. On fait bouillir le mélange pendant 5 heures sous agitation vigoureuse; on refroidit ensuite jusqu'à la température ambiante. On sépare par filtration le produit solide résineux obtenu, on lave au toluène refroidi et on sèche. On obtient 1,1 g de produit technique ayant un point de fusion de 205 à 2080 C. Après recristallisation dans le toluène, on obtient 0,75 g (17,7% en pds) de produit pur ayant un point de fusion ae 212 à 214 C. Trouvé, %: C=62,75; H=4,43; N=3,59; S=9,00. Calculé, pour C20H17O5NS, %: C=62,64; H=4,45; N=3,66; S=8,35. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de thio-1 hydroxy-4 coumarine de formule dans laquelle X désigne un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un groupe nitro. 2.- Procédé de préparation des dérivés de thio-1 hydroxy -4 coumarine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la thio-1 hydroxy-4 coumarine avec une phényl-1 pentèn-1 one-3 de formule dans laquelle X est tel que défini à la revendication 1, en milieu aqueux à l'ébullition, en présence d'agents de condensation avec isolement ultérieur du dérivé de formule (I). 3.- Médicament à activité anticoagulante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de thio-l hy. droxy-4 coumarine suivant la revendication I. 4.- Médicament suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule thérapeuti quement administrable.