FR 2341320 A1 19770916 FR 7604994 A 19760220 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, concerne de nouveaux composés chimiques, leur procédé de préparation et leurs applications dans le domaine thérapeutique et cosmétologique. Ils sont utiles notamment dans la prévention et le traitement des odontopathies et des parodontopathies et comme agent d'hygiène bucco-dentaire. De nombreux travaux ont mis en évidence l'action du fluor dans le domaine de la prévention de la carie dentaire. Cet ion permet de diminuer sensiblement la dissolution de l'émail des dents par les acides qui se forment au niveau de la sphère buccale. D'autre part, les travaux de E.J. DUFF (caries Res. 7, 79-84, 1973) démontrent l'activité de l'association fluor-phosphate dans le traitement préventif des odontopathies. Mais, selon une récente publication de PEARCE E.I.F. et MORE R.D. (caries Res. 1975, 9 (6), 459-74), il semblerait que l'action du monofluorophosphate ne soit pas certaine. Selon l'invention, il est proposé une nouvelle forme d'apport simultané de fluor et de phosphate sous forme de complexes avec la polyvinyl pyrrolidone (PVP), de poids moléculaire moyen d'environ 25000, ayant pour formule générale m et n pouvant être égaux à 1,2 ou 3. X étant égal à 250 ou 300. Ces nouveaux composés présentent l'avantage - d'associer l'ion fluor et le phosphore en un seul composé - d'être stable en solution aqueuse - de posséder la faible toxicité des fluorure inorganiques - de faire agir le fluor à son pH d'action optimum qui se situe selon les travaux de D. COMAR (Colloque International Moscou 1974) aux alentours de pH 5 à 6. Ils peuvent être obtenus d'une manière générale en dissolvant dans l'eau le fluorure de sodium, le phosphate de sodium ou l'acide phosphorique, puis en ajoutant la polyvinyl pyrrolidone et ensuite de l'éthanol. Le solvant est évaporé avec précaution et le complexe est obtenu sous forme d'une poudre blanche amorphe. Les composés chimiques nouveaux suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. Exemple 1 Dissoudre dans 2 litres d'eau 84 g de fluorure de sodium (2 moles) et, dans 2 litres d'eau également, 156 g de phosphate monosodique cristallisé avec 2 molécules d'eau (1 mole). Mélanger les 2 solutions ainsi obtenues et ajouter sous agitation constante 204 g de PVP. Après dissolution complète, additionner 500 ml d'éthanol à 95". L'agitation est poursuivie pendant 5 minutes puis le solvant est évaporé avec précaution. Le complexe obtenu se présente sous forme d'une poudre blanche homogène, soluble dans l'eau et ayant pour formule r (Na F)2 , Na H2 P04 1 PVP Exemple 2 Dissoudre sous agitation 42 g de fluorure de sodium (1 mole) dans 2 litres d'eau et ajouter 156 g de phosphate monosodique cristallisé avec 2 molécules d'eau (1 mole). A ce mélange, il est incorporé, sous agitation, une solution obtenue par la dissolution de 162 g de PVP dans 2 litres d'eau et 500 ml d'éthanol à 950 sous agitation. Après 5 minutes d'agitation, le solvant est évaporé avec précaution. Le complexe correspondant à la formule NaF, NaH2P043 PVP est obtenu sous forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. Exemple 3 On dissout 14,4 kg de fluorure de sodium dans 1001 d'eau, 26,7 kg de phosphate monosodique cristallisé avec 2 molécules d'eau dans 100 1 d'eau et 35 kg de PVP dans également 100 1 d'eau. Les 3 solutions sont mélangées sous agitation constante dans une cuve de 500 1. On poursuit l'agitation 15 minutes puis on filtre. On atomise la solution limpide obtenue avec un débit de 50 1/heurte et une température d'entrée d'air de 195 et température de sortie de 85-90 , Le produit est obtenu à raison de 12,5 kg/h environ. On obtient le complexe sous forme d'une poudre blanche homogène contenant 2 à 3 % d'eau. Ce complexe a pour formule Exemple 4 On dissout 7,2 kg de fluorure de sodium dans 100 1 d'eau, 26,7 kg de phosphate monosodique cristallisé avec 2 molécules d'eau dans 100 1 d'eau et 35 kg de PVP dans également 100 1 d'eau. Les 3 solutions sont mélangées sous agitation constante dans une cuve de 500 1. On poursuit l'agitation 15 minutes puis on filtre. On atomise la solution limpide obtenue avec un débit de 40 l/h et une température d'entrée d'air de 1500 et température de sortie de 85-90 . Le produit est obtenu à raison de lOkg/h environ. On obtient le complexe sous forme d'une poudre blanche homogène contenant 3 à 4 % d'eau. Ce complexe a pour formule EXPERIMENTATIONS A) - Pharmacologie a) Action protectrice de l'émail dentaire. L'action de ces divers composés a été étudiée in-vitro à l'aide du test ESR (Enamel Solubility Reduction). Des buts de dents humaines saines sont traitées après protection des racines à l'aide de vernis acido-resistant, par des solutions aqueuses contenant les composés chimiques objet de l'invention, à 37"C. Les lots de dents témoins sont traitées par une solution de chlorure de sodium. Les dents sont ensuite soumises à l'attaque acide à pH 4 d'une solution tampon phtalate. Les résultats sont appréciés par dosage complexométrique du calcium selon SCHWARZENBACH et par dosage colorimétrique du phosphore selon FISKE et SUBAROW. La comparaison des quantités de calcium et de phosphore extraits pour des lots de dents traitées et pour des lots de dents témoins permet d'apprécier la diminution de la solubilité de l'émail lors de l'attaque acide. Les résultats concernant cette action protectrice sont précisés dans le tableau ci-dessous Quantité de X de Quantité % de Ca extrait * protection de P extrait * protection Produit 0,85 mg 79 X 0,35 mg 84 X Exemple 1 Produit Exemple 2 1,08 mg 73,5 X 0,53 mg 76 % Témoin 4,09 mg 0 2,21 mg O * Moyenne de 10 mesure sur divers lots de dents. b) Tolérance in vivo - Tolérance cutanée La tolérance a été recherchée pour chaque dérivé sur 5 cobayes albinos adultes. L'application en solution à 10 % 3 fois par semaine pendant 2 semaines, sur le flanc préalablement tondu de l'animal, ne provoque aucune réaction cutanée appréciable. - Tolérance épicutanée Des tests épicutanés ont été conduits sur des lapins de races néo-zélandaise. Après avoir tondu les flancs de l'animal, on procède à des scarificatios. Les résultats évalués selon les normes du JO du 5 avril 1971 ont montré que pour les divers produits l'indice d'irritation est très faible. - Tolérance intra-dermique. Les tests intra-dermiques ont été effectués par injection de 0,1 ml d'une solution à 1 % dans du soluté physiologique (NaCl 9 /0O). Les injections sont répétées tous les jours sur les flancs de cobayes préalablement tondus. Après 2 semaines de repos une injection semblable est faite au-dessus de la zone d'injection précédente, on compare la hauteur, le diamètre et la couleur des réactions. Toutes les observations effectuées montrent qutil ny a ni irritation primaire ni sensibilisation. B) - Applications thérapeutiques et cosmétiques Compte tenu de la bonne tolérance des nouveaux composés chimiques, il a été procédé à des essais cliniques, sur des volontaires. En thérapeutique dentaire, en particulier dans le traitement préventif et curatif des odontopahties, les résultats sont encourageants. I1 a été objectivé une résistance nettement accrue aux attaques acides et une diminution des cas de caries dentaires, en raison de l'action protectrice de l'émail des dents assurée par les nouveaux principes actifs. Il a également été démontré une action inhibitrice vis-à-vis des enzymes endo et exocellulaires de certaines souches responsables de la formation de la plaque dentaire. Les principes actifs ont été présentés sous des formes pharmaceutiques appropriées, telles que pâte dentifrice, eau dentifrice, pâtes gingivales, bain de bouche, pastille à sucer, chewing-gum, etc... Ils peuvent etre associés à d'autres principes actifs utiles dans le traitement préventif ou curatif des affections de la bouche, du parodonte et des dents, plus particulièrement les biguanides, le chlorhydrate de benzethonium, etc... A titre d'exemple, la composition décrite ci-dessous est particulièrement active sur la formation de la plaque dentaire et sur-la protection de l'émail. Pâte dentifrice Complexe PVP (phosphate monosodique)l (fluorure de sodium)2 2 à 4 % 1 2 Sel de chlorhexidine O,Ql à 0,1 X Chlorhydrate de benzethonium 0,01 à 0,2 X Glycérine 5 à 30 X Hydroxy éthyl cellulose 2 à 4 X Sorbitol 25 X Edulcorant et aromatisant q.s. Les expérimentations ont été également pratiquées en vue de l'utilisation des nouveaux composés dans le domaine de l'hygiène bucco-dentaire. Des préparations dentifrices contenant ces principes actifs ont donné des résultats très satisfaisants. Elles sont conformes aux critères et normes requis pour l'application cosmétique bucco-dentaire, en exerçant une action nettoyante au niveau des dents et des muqueuses. REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux les dérivés de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 identiques ou différents peuvent être H, alcoyl inférieur, un métal alcalin ou alcalino terreux. m et N = 1, 2 ou 3 X = 250 à 300 2) Un composé selon la revendication 1), caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - le complexe PVP (sodium fluorure)1 , (sodium dihydrogéno phosphate) - le complexe PVP (sodium fluorure)2 , (sodium dihydrogéno phosphate) - le complexe PVP (sodium fluorure)1 , (disodium hydrogénophosphate) - le complexe PVP (sodium fluorure)2 , (disodium hydrogénophosphate) 3) Procédé d'obtention des produits selon les revendications 1) et 2) caractérisé en ce que l'on dissout dans l'eau séparement le fluorure de sodium, le phosphate de sodium et le polyvinyl pyrrolidone. . Les trois solutions sont mélangées sous agitation constante. La solution homogène obtenue est filtrée et atomisée. 4) A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement préventif et curatif des odontopathies et des parodontopathies, les produits objet de la revendication 1). 5) A titre de médicaments nouveaux selon la revendication 4), un composé choisi parmi - le complexe PVP (sodium fluorure)l , (sodium dihydrogéno phosphate) - le complexe PVP (sodium fluorure)2 , (sodium dihydrogéno phosphate) - le complexe PVP (sodium fluorure)1 , (sodium hydrogénophosphate) - le complexe PVP (sodium fluorure)2 , disodium hydrogénophosphate) 6) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs au moins un produit selon l'une des revendications 1) et 2). 7) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 6) administrables sous des formes appropriées telles que bains de bouche, pâtes dentifrices, eau dentifrice, chewing-gum, pastilles à sucer, gels, etc... 8) Les compositions contenant comme principes actifs au moins un produit selon les revendications 1) et 2), possédant une action inhibitrice sur la formation de la plaque dentaire. 9) Les compositions selon l'une des revendications 4) à 8) pouvant contenir d'autres principes actifs en association. 10) Les compositions selon la revendication 9), caractérisées en ce que les produits selon les revendications 1) et 2) sont associés à un sel de chlorhexidine et au chlorhydrate de benzethonium. 11) Composition selon la revendication 10) présentée sous forme de pâte dentifrice. 12) Application des compositions selon l'une quelconque des revendications 1) à 11) dans le domaine cosmétique bucco-dentaire. 13) Composition selon la revendication 12), présentée sous forme de pâte dentifrice.