FR 2354770 A1 19780113 FR 7618232 A 19760616 La présente invention, à la réalisation de laquelle on participé M@ssieurs Daniel FARGE, Yves LE GOFF et Gilbert POIGET, conce@re de nouveaux dérivés de la @itro-10 o@o-7 7H-in@olizino[7,6,5-de] isoquinoléine de formule générale éventuellement leurs sels, leur préparation, et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (i), le symbole R1 repréSente un atome d'hydrogène, le symbole R2 représente un atome d'hydrogène, un radical ou un radical alcoyle droit eventuellement substitue sur 17atome de carbone terminal par un radical vinyla, éthynyle, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, diacoyloxyméthyle, hydroxyméthyle, aminométhyle, alcoylaminométhyle, dialcoylaminométhyle (les radicax alcoyle de ce dernier pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés et éventuellement avec un autre hétéroatome choisi parmi Itazote, l'oxygène ou le soufre, an hétérocycle à 5 ou 6 chaînons) ou trialcoyammoniométhyle, et les symboles R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, ou bien les symboles R1 et 2. forment ensemble une liaison de valence et les symboles -R2 et R3 - forment ensemble un radical de formule général @ dans laquelle le radical -OR5, qui ceprésente un radical alcoyloxyle est rattaché à atome de carbone situé en position &alpha; de atome d'azote portant étant entendu que dans les significations ci-dessus les différents radicaux et portions alcoyle peuvent contenir I a 4 atomes de carboné. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical srrlno ou un radical alcoyle droit éventuellement substitue sur atome de carbone terminal par un radical vinyle, ethynyle, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, dialcoyloxyméthyle, hydroxyméthyle, aminométhyle, alcoylaminométhyle, dialcoylaminométhyle (les radicaux alcoyle de ce dernier pouvant former avec l'atome d'azote auquel il sont rattachés et éventuellement avec un autre hétéroatome choisi pariai l'azote, l'oxygène ou le soufre, un hétérocyle à 5 ou 6 chaînons), ou trialcoylammoniométhyle, et R et R4 forment ensemble une liaison de valence, les différents radicaux et portions alcoyle pouvant contenir 1 à 4 atomes de carbone, peuvent gtre obtenus par action d'une amine de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé de la nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine de formule générale : dans laquelle R3 et R4 sont définis comme ci-dessus et R15 représente un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone, de préférence un radical éthyle, suivîe de l'isolement du produit obtenu. en opère généralement à une température comprise entre 20 et et 1000C, eventuellement dans un solvant organique tel que la pyridine. L'isolement s'effectue avantageusement par précipitation dans l'eau à une temperature moisine de 0 C. Le derivé de la nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine de formule genérale (IV), dans laquelle R3, R4 et R'5 sont définis comme ci-dessus peut être obtenu par nitration de l'oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine correspondante, de formule générale dans laquelle R3, R4 et R'5 sont définis comme ci-dessus La réaction steffectue généralement à une température comprise entre O et 10 C en utilisant comme agent de nitration un mélange d'acide nitrique d = 1,52 et d = 1,33. Le dérivé de l'oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine de formule générale (V) peut être prépare par action d'un dérivé du tetrahydrofuranne de formule générale : dans laquelle R6 représente un radical méthyle ou éthyle, sur un dérive de ltamino-5 carboxy-4 isoquinoléine de formule générale : dans laquelle R3, R4 et R15 sont définis comme ci-dessus La reaction s'effectue genéralement dans un solvant organique tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 90 et 1000C. Le dérivé de l'amino-5 carboxy-4 isoquinoléine de formule générale (VII) peut être préparé par réduction d'un dérivé de la nitro-5 carboxy-4 isoquinoléine de formule générale dans laquelle R3, R4 et R'5 sont définis comme ci-dessus. Il est particulièrement avantageux d'utiliser le borohydrure de sodium en présence de palladium. -On opere géréralement sous atmosphère d'azote, à une température comprise entre 20 et 300C, dans un mélange hydroalcoolique tel que le mélange eau-méthanol.- Le dérive de la nitro-5 carboxy-4 isoquinoléine de formule générale (VIII) peut autre preparé par nitration d'un dérivé de la carboxy-4 isoquino- leine de formule génerale dans laquelle R3, R4 et R'5 sont définis comne ci-dessus. On utilise avantageusement comme agent de nitration le nitrate de potassium dans l'acide sulfurique concentré, et lton opère à une température comprise entre O et 25 C. Le dérivé de la carboxy-4 isoquinoléine de formule générale (IX) peut être préparé par action d'un alcool de formule générale R'5 - OH (X) dans laquelle R'5 est défini comme précédemment, en présence d'une base alca line telle que la potasse ou la soude, sur la chloro-l éthoxycarbonyl-4 isoqui noléine. La réaction s'effectue avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel. La chloro-l éthoxycarbonyl-4 isoquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite par M.D. NAIR et P.A. MAIJK, Indien J. Chem., 10, 341 (1972). Selon l'invention, les produits de formule génerale (I) dans laquelle les - symboles R1 et R4 forment ensemble une liaison de valence et les symboles R2 et R3 forment ensemble un radical de formule générale (II) peuvent etre obtenus par cyclisation en milieu acide d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle substitué par un radical dialcoyloxyméchyle et R3 et R4 reptesentent une liaison de valence,c'est-à-dire à partir du produit de formule générale dans laquelle -OR5 est défini comme précédemment. On opère géneralement en présence d'un acide mineraI fort dans un solvant organique tel que l'acide acétique à la température de reflux du mélange rOactionnel. Selon l'invention les produits de formule générale (i), dans laquelle le symbole R1 représente un atome d'hydrogène, le symbole R2 représente un radical alcoyle droit substitué sur l'atome de carbone terminal par un radical trialcoylammoniométhyle et les symboles R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence,peuvent être obtenus en-faisant agir un ester réactif de formule générale :: R -x (xii) dans laquelle R représente un radical alcoyle et X représente un reste d'ester réactif tel qu'un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique sur un produit de formule générale (I), pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène, R2 represente un radical alcoyle droit, substitué sur l'atome de carbone terminal par un radical dialcoylsoninométhyle (les radicaux alcoyle de ce dernier pouvant former, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés et éventuellement avec un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, un hétérocycle à 5 ou 6 chainons) et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, ces différents radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus pouvant contenir 1 à 4 atomes de carbone. Généralement la réaction sieffectue dans un solvant- organique tel que l'acétone, lracétonitrile ou le beazène à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention, les produits de formule générale (I). dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alcoyle droit contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué sur L'atome de carbone terminal par il radical carboxy et R3 et R forment ensemble une liaison de valence, peuvent être obtenus par saponification d'un produit de formule générale (I) dans laquel- le R1 représente un atome d'hydrogène, R2 represente un radical alcoyle droit contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué sur Itatone de carbone terminal par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence. La saponification s'effectue généralement en milieu hydroalcoolique (eau- éthanol) en présence de soude ou de potasse, à une température comprise entre 20 et 500C. Selon l'nvention, les produits de formule générale (I), dans laquelle R1 représente un atome dthydrogene, R2 représente un radical alcoyle droit contenant f à 4 atomes de carbone substitué sur l'atome de carbone terminal par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et R3 et R Forment ensemble une liaison de valence, peuvent être obtenus à partir d'un produit-de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alcoyle droit contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué sur l'atome de carbone terminal par un radical carboxy, et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, par toute méthode connue en soi pour transformer un radical carboxy en un radical alcoyloxycarbonyle sans toucher au reste de la molécule. Pour transformer le radical carboxy en radical alcoyloxycarbonyle, il est particulierement avantageux d'effectuer une estérification directe de l'acid au moyen d'un alcool ou de faire réagir un halogénure d'alcoyle sur un sel alcalin ou un sel d'ammonium de l'acide. Pour préparer lester méthylique, il est également possible de faire réagir le diazométhane sur 11 acide. Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent éventuelle- ment être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. i,cs nouveaux produits selon l'invention peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent etre obtenus par action des produits sur des acides, dans des solvants appropriés i comme solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou ees solvants chlorés Les nouveaux produits selon l'invention peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée lorsq'ils existent.Ces sels peuvent etre obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniac ou de la base azotée, dans un solvant approprie tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction déchante avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits de formule générale (I), et éventuellement leurs sels, sont particlièrement actifs comme antimicrobiens, antifongiques et anticoccidiens. De plus ils sont très peu toxiques La toxicité aigre de ces produits a té étudiée principalement chez la souris, elle est comprise entre 750 mg/kg et une dose supérieure à 1000 mg/kg ils manifestent une activité in vitro sur les germes Cram-positifs. Ils se sont montrés actifs à.des concentrations comprises entre 0,01 et 1 pg/cm3 sur Staphylococcus aureus 209 P. La plupart d'entre eux manifestent également une activité in vitro sur les germes Gram-négatiEs. Ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,5 et 20 ;ig/cm3 sur Escherichia coli souche Nonod, à des doses comprises entre 1 et 30 g/cm sur Proteus vulgaris et à des doses comprises entre 5 et 60 g/cm sur Pseudomonas aeruginosa- Comme antifongiques, ils se sont montrés actifs en particulier à des doses comprises entre 0,5 et 125 g/cm sur Saccharomyces pastorianus. Certains de ces produits manifestent de plus une activité anticoccidienne chez le poussin infesté notamment par Eimeria tenella et Eimeria acervulina Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut etre mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans une solution de 5 g d'éthoxy-4 nitro-lO oxo-7 7H-indolizino E7,6,5-dej isoquinoléine dans 200 cm3 de pyridine on fait passer un courant d'ammoniac jusqu'à saturation. On agite ensuite la solution obtenue, à une température voisine de 200G durant 16 h. La suspension de cristaux rouges est versée dans 600 cm3 d'eau glacée. On essore le précipité cristallin puis le lave successivement avec 5 fois 19 cm3 d'eau, 3 fois 10 cm3 d'éthanol puis 2 fois 20 cm d'éther. Après séchage sous pression réduite (I mm de mercure 25 C on obtient 4,18 g d'amino-4 nitro-l0 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-da] isoquinoléine sous la formede cristaux rouge-orangé. Après recristallisation dans 220 cm3 de diméthylformamide, le produit pur fond en se décomposant à 378 C. L'éthoxy-4 nitro-lO oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine peut être préparée de la manière suivante A une suspension agitée et maintenue entre 5 et 10 C de 30 g d'éthoxy-4 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoleine dans 134 cm3 d'acide nitrique de densité 1,33 on ajoute, goutte à goutte, 150,4 cm3 d'un mélange à parties égales d'acide nitrique de densité 1,33 et d'acide nitrique de'densité 1,52. L'addition demande 15 minutes. On agite encore durant 15 minutes tout en laissant la solution rouge revenir à la température ambiante. On verse cette solution dans 1,7 1 dJeau puis on essore le solide orangé qui a précipité. On le lave avec 5 fois 50 cm3 d'eau puis le sèche sous pression réduite (Imm de mercure) à 50 C. On obtient ainsi 31 g d'éthoxy-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine brute. Après recristallisation dans l'acétonitrile le produit pur fond à 192 C. L' éthoxy-4 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine peut être préparée de la manière suivante On maintient sous agitation, durant 35 mn, une solution de 50,8 g d'amino-5 carboxy-4 éthoxy-l isoquinoléine et de 32 cm3 de diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne dans 250 cm3 d'acide acétique à une température comprise entre 90 et 950 C. On refroidit cette solution jusqu'à 20 C environ puis on la verse dans 1250 cm3 d'eau. On essore les cristaux jaunes qui ont précipité puis on les lave avec 5 fois 50 cm3 d'eau. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure)à 200C on obtient 52,7 g d'éthoxy-4 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine brute. Après recristallisation dans l'éthanol le produit pur fond à 188 C. Ltamino-5 carboxy-4 éthoxy-t isoquinoléine peut astre préparée de la maniere suivante A une solution agitée et maintenue sous atmosphère d'azote de 20,2 g de borohydrure de sodium dans 700 cm3 d'eau, on ajoute 4,03 g de palladium déposé sur carbone. Dans la suspension obtenue on coule, goutte à goutte, en 30 ion, une solution de 69,77 g de carboxy-4 éthoxy-l nitro-5 isoquinoléine dans 700 cm3 de.méthanol et 293 cm3 de soude normale. On filtre ensuite le catalyseur puis évapore le méthanol sous pression réduite (25 mm de mercure) à 40 C. Au concentrat on ajoute, en une seule fois, 42 cm3 d'acide acétique. On essore le précipité solide, volumineux, qui s1 est formé puis on le lave avec 2 fois 50 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient 50,8 g d'amino-5 carboxy-4 éthoxy-l isoquinoléinefondant à 159-1650C. La carboxy-4 éthoxy-l nitro-5.isoquinoléine peut être préparée de la façon suivante A une solution agitée et refroidie par l'eau glacée de 69,5 g de carboxy-4 éthoxy-1 isoquinoléine dans 420 cm3 d'acide sulfurique de densité 1,83 on ajoute goutte à goutte, en maintenant la température au-dessous de 200C, une solution de 34,9 g de nitrate de potassium dans 280 cm3 d'acide sulfurique de densité 1,83. On maintient les réactifs en contact durant 16 h à une température voisine de 200C puis on verse la solution reactionnelle sur 7 kg de glace pilée. On essore les fins cristaux jaunes qui ont précipité puis on les lave à l'eau jusqu'à obtention d'un filtrat neutre. Après séchage, on obtient 84,5 g de carboxy-4 éthoxy-1 nitro-5 isoquinoléine brute. Le produit purifié par recristallisation dans l'éthanol aqueux à 90 % fond à 238 C. L'éthoxy-1 carboxy-4 isoquinoléine paut être préparée de la manière suivante On porte à l'ébullition sous agitation, durant 6 h'une suspension de 76,9 g de chloro-l éthoxycarbonyl-4 isoquinoléine dans une solution de 97,3 g de potasse dans 769 cm3 d'éthanol. Après refroidissement on évapore l'éthanol sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25 C puis reprend le résidu solide avec 1 1 d'eau. La solution obtenue est filtrée pour éliminer un léger insoluble puis acidifiée par addition de 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On essore le précipité cristallin blanc, le lave avec 3 fois t00 cm3 d'eau puis le sèche sous pression réduite (1 mm de mercure) à 25 C. On obtient ainsi 65,7 g d'éthoxy-1 carboxy-4 isoquinoléine fondant à 222 C puis 2350C après resolidification. La chloro-1 éthoxycarbonyl-4 isoquinoléine peut entre préparée selon le procédé décrit par M.D. NAIR et P.A. MALIK, Indian J. Chem., 10, 341 (1972). EXEMPLE 2 On maintient sous agitation, à 50 C, durant 1 heure, une solution @e 5 g d'éthoxy-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoqinoléine et de 10 cm3 d'éthanolamine dans 50 crn3 de pyridine. On verse la solution rouge-sombre ainsi obtenue dans 300 cm3 d'eau glacée puis on essore les cristaux rouges qui ont précipité. On les lave abed@ment avec 3 fois 10 cm3 d'eau puis séche sous pression réduite (1 in de nercure) à 500 C. On obtient ainsi 4 g d'(hydroxy-2 éthylamino)-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine brute. Après recristallisation dans un mélange de 102 cm3 de pyridine et 55 cm3 d'éthanol le produit pur fond, en se d@composant, à 218 C. EXEMPLE 3 On agite, à une temprérature voisine de 20 C, une solution de 4,45 g d'éthoxy-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine dans 67 cm3 de N,N-diéthyléthylènediamine. Après 5 minutes d'agitation, des cristaux apparaiss @nt. On agite encore durant 40 -minutes puis verse la suspension rouge-sombre ainsi obtenue dans 335 cm3 d'eau glacée. Après avoir essoré les cristaux on les lave avec 3 fois 10 cm3 d'eau puis les sèche sous pression réduite (1 mm de mercure) à 50 C. On obtient ainsi 4,20 g de (diéthylamino-2 ethylamino)-4 nitro-lO oxo-7 7H-indolizino[7,6,5de] isoquinoléine brute. Après recristallisation dans 176 cm3 d'éthanol le produit pur fond à 1990C. - EXEMPLE 4 On agite, à 60 C, une solution de 7 g dtéthoxy-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine dans 50 cm3 de diméthoxy-2,2 éthylamine. Des cristaux rouges apparaissent rapidement, Apres 30 minutes d'agitation on verse la suspension rouge-sombre obtenue dans 250 cm3 d'eau glacee. On essore le précipité cristallin rouge foncé puis on le lave avec 3 fois 10 cm3 d'eau. Après séchage sous pression réduite (0,1 mm de mercure) à 600C on obtient 6,1 g de (diméthoxy-2,2 éthylamino)-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine brute. Après recristallisation dans le diméthylformamide le produit pur fond, en se décomposant, à 238 C. EXEMPLE 5 On agite, à 45 C, durant 4 h puis à la température ambiante durant 16 h une solution de 9 g d'éthoxy-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine et de 9 g dtamino-3 propionate méthyle dans 90 cm3 de pyridine On verse la solution rouge intense ainsi obtenue dans 540 cm3 d'eau glacée. On essore le fin solide rouge-sombre qui a précipité puis on le lave avec 3 fois 10 cm3 d'eau. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à 25 C on obtient 10,16 g d'(éthoxycarbonyl-2 éthylamino)-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine brute. Après chromatographie sur une colonne de silice le produit pur fond à 2300C. EXEMPLE 6 On agite, à 500C, durant 1 h,un mélange de 3,8 g dt(éthoxycarbonyl-2 éthylamino)-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoqinoléine, 38 cm3 d'eau, 20 cm3 d'éthanol et 10,5 cm3 de solution normale de soude. On refroidit le milieu réactionnel au moyen d'un bain d'eau glacée puis on essore le solide rouge-orangé que l'on lave successivement avec 2 fois 10 cm3 d'éthanol, 4 fois 25 cm3 d'acétone puis 4 fois 25 cin3 de chlorure de méthylène. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à 400C on obtient 3,64 g de sel de sodium de (carboxy-2 éthylamino)-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine. EXEMPLE 7 On fait dissoudre, sous agitation, à l'ébullition 3,68 g d'oxo-7 (diméthoxy-22 éthylamino)-4 nitro-lO indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine dans 74 cm3 d'acide acétique. On ajoute dlun coup, à la solution ainsi obtenue, 7,4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré puis maintient encore au reflux durant 5 mn. On refroidit la solution jaune-brun jusqu'à la température d'environ 200C puis évapore les solvants sous pression réduite (20 mm de mercure) à 250 C. On reprend le résidu cristallisé orangé par 50 cm3 d'eau puis on l'essore et le lave avec 3 fois 5 cm3 d'eau. Après séchage on obtient 3,26 g de chlorhydrate de méthoxy-6 nitro-12 oxo-9 dihydro-5,6 7H-imidazo[2,1-a] indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine fondant en se décomposant vers 255-2600 C. Ce produit est mis en suspension dans un mélange de 16 cm3 de pyridine et 80 cm3 d'eau. On maintient au contact durant 30 mn puis on essore les cristaux rouges, les lave avec 5 fois 5 cm3 d'eau puis les sèche sous pression réduite (I mm de mercure). On obtient ainsi 2,95 g de methoxy-6 nitro-12 ozo-9 dihydro-5,6 7H-imidazo( 2,1-a] indolizinoL7,6,5-de] isoquinoléine brute. Le produit purifié par recristallisation dans la pyridine fond à 250 C. EXEMPLE 8 On porte au reflux, sous agitation, jusqu'à dissolution 0,92 g de (diéthylamino-2 éthylamino)-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine et 0,306 g de diméthylsulfate dans 30 cm3 d'acétone. On laisse refroidir jusqu'à la température d'environ 200C puis agite durant 16 h à cette température. On essore les cristaux orangés qui se sont séparés, on les lave avec 3 fois 2 cm3 d'acétone puis les sèche. On obtient ainsi 1,15 g de (diéthylméthyl- ammonio-2 éthylamino)-4 nitro-iO oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine, méthylsulfate, fondant en se décomposant vers 1800 C. Actifs par contact, les produits de formule générale (I) et leurs sels non toxiques trouvent une application de choix comme antiseptique local. Ils peuvent être utilisés en dermatologie, ophtalmologie, gynécologie, urologie, oto-rhyno-laryngologie, stomatologie ou chirurgie. La présente invention concerne également les compositions médicinales qui contiennent les produits de formule générale (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage. Ces compositions peuvent être employées en application locale. Les compositions liquides pour application locale les plus fréquentes sont les émulsions pharmaceutiquement acceptables, les solutions et les suspensions contenant des diluants tels que l'eau ou alcool. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres. que les diluants, par exemple des produits mouillants, produits colorants ou parfums. Les compositions semi-solides pour application locale les plus fréquentes sont les pommades et les crèmes. Ces compositions peuvent contenir, outre le produit antiseptique, des agents mouillants, des agents colorants, des parfums, des sels minéraux tels que le carbonate de calcium ou de magnésium ou le phosphate tricalcique et des diluants tels que l'amidon ou le talc. Les compositions solides pour application locale les plus fréquentes sont les poudres. Ces compositions peuvent contenir, outre Le produit antiseptique, des diluants, des produits colorants -ou des parfums. Généralement ces poudres sont utilisées après dissolution ou mise en suspension dans un liquide stérile tel que l'eau ou I1 alcool, ou directement en poudrage. Dans ces compositions,la la teneur en produit actif est généralement comprise entre S),O1 % et 0s5 %. EXEMPLE A On prépare selon les procédés habituels une solution contenant 0,50 X de produit actif et ayant la composition suivante : - méthane sulfonate de la (diéthylamino-2 inthylamino)-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine * 0,64 g - solvant - 100 ml EXEMPLE B On prépare selon les procédés habituels une crème contenant 0,50 % de produit actif et ayant la composition suivante - (hydroxy-2 éthylamino)-4 nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine ^ 0,50 g - parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle (75-25) ............... 0,01 g - excipient (lanoline, vaseline) ............ 100 g REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine de formule générale dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atonie dthydrogène, un radical amino ou un radical aiccyla droit éventuellement substitué sur atome de carbone terminal par un radical vinyle, éthynyle, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, dialcoyloxyméthyle, hydroxyméthyle, aminométhyle, alcoylaminométhyle, dialcoylaminométhyle (les radicaux alcoyle de ce dernier pouvant former3 avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés et avec éventuellement/un autre hétéroatome choisi pare azotess lloxygene ou le soufre, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons), ou trialcoyIanoniométhyleJ et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, ou bien R1 et R4 forment ensemble une liaison de valence et -R2/R3- forment ensemble un radical de formule générale dans laquelle le radical -OR5, qui représente un radical alcoyloxyle, est substitué sur l'atone de carbone situé en position a de 11atome d'azote portant R3, étant entendu que dans les significations ci-dessus les différents radicaux ou portions alcoyle contiennent de 1 à 4 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées lorsqu'ils existent. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 représente un atome dthydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical amino ou un radical alcoyle droit éventuellement substitué sur atome de carbone terminal par un radical vinyle, éthynyle, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, dialcoyloxyméthyle, hydroxyméthyle, aminométhyle, alcoylaminométhyle, dialcoylaminométhyle (les radicaux alcoyle de ce dernier pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés et éventuellement avec un autre hétéroatome choisi parmi Itazote, l'oxygènne ou le soufre, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons) ou trialcoylammoniométhyle, et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, les différents radicaux ou portions alcoyle pouvant contenir i à 4 atomes de carbone, caractérise en ce que l'on fait réagir une amine de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont definis comme précédemment, sur un dérivé de la nitro-10 oxo-7 7H-indolizino[7,6,5-de] isoquinoléine de formule générale dans laquelle R3 et R4 sont définis corme ci-dessus et R'5 représente un radic@ alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel d'addition avec un acide ou en-seLmétalli 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon ta revendication 1 pour lequel B1 et R4 forment ensemble une liaison de valence et R2 et R3 former ensemble un radical de formule générale dans laquelle OR3, qui représente un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, est substitué sur l'atome de carbone situé en position a de l1atome azote portant R3, caractérisé en ce que lJon cyclise er milieu acide un produit de formule générale :: dans laquelle -OR5 es- défini comme ci-dessus, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R1 représente un atome dthydrogene, R2 représente un radical alcoyle droit substitué sur L'atome de carbone terminal par un radical trialcoylammonio méthyle et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, caractérisé en ce que l'on fait agir un ester réactif de formule générale R-X dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et X représente un reste d'ester réactif, sur un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical alcoyle droit, substitué sur l'atome de carbone terminal par un radical dialcoylamino- méthyle (les radicaux alcoyle de ce dernier pouvant former avec l'atome d'azote avec auquel ils sont rattachés et éventuellement/un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, L'oxygène ou le soufre, un hétérocycle à 5 ou 6 chalnons) et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, les différents radicaux et portions alcoyle cités dans les significations - ci-dessus pouvant contenir 1 à 4 atomes de carbone. 5 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour-lequel~Rl représente un atome dthydrogène, R2 représente un radical alcoyle droit contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué sur l'atome de carbone terminal par un radical carboxy, -et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, Caractérisé en ce que lton saponifie un produit selon la revendication 1, pour lequel R1 représente un atome d1 hydrogène, R2 représente un radical alcoyle droit, contenant 1 à 4 atomes de carbone, substitué sur l'atome de carbone terminal par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée. 6 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un' radical alcoyle droit, contenant 1 à 4 atomes de carbone, substitué sur l'atome de carbone terminal par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie-alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, caractérisé en ce que l'on transforme un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 représente un atome dthydrogène, R2 représente un radical alcoyle droit contenant I à 4 atomes de carbone, substitué sur l'atome de carbone terminal par un radical carboxy et R3 et R4 forment ensemble une liaison de valence, par toute méthode connue pour obtenir un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addiction avec un acide. 7 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, en-association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.