FR 2358413 A1 19780210 FR 7720314 A 19770701 La présente invention est relative à un ensemble de dérivés nouveaux de la tabersonine a squelette aspidospermane comportant en particulier un substituant oxygéné en position 14. ty Dans le brevet français No. 77 02272 du 27 janvier 1977, on a décrit et mis sous protection l1hydroxy-14 vincadifformine et son obtention. La présente invention concerne l'oxo-14 vincadifformine (II), lthydroxyi4 vincadifformine (III) et ses dérivés acylés comme produits nouveaux et leurs procédés de préparation à partir de l'hydroxy-14ss vincadifformine. Les dérivés selon l'invention répondent aux formules suivantes Dans les formules II et III, R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxyle ; dans la formule III, A représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé soit d'un acide a chaîne aliphatique simple ou ramifiée comportant de 1 à 5 atomes de carbone, soit d'un acide aromatique, aikylaromatique ou nicotinique. Les dérives nouveaux répondant aux formules II et III sont utiles comme produits intermédiaires pour la synthès-e de molécules indoliques variées, utilisables comme médicaments. Le procédé de préparation des dérivés de formule III se caractérise par le fait que l'on part de la (-) hydroxy-146 vincadifformine ( R = H) décrite dans le brevet français précité et qui répond à la formule suivante et que dans un premier stade, celle-ci est transformée par oxydation en oxo-14 vincadifformine de formule II. Cette oxydation sélective du groupement hydroxyle porté par le carbone 14 en groupement cétonique peut être réalisée par les ox-ydants usuels des alcools et notamment par le diméthylsulfoxyde en présence d'un anhydride d'acide ou par le procédé classique d'Oppenauer au moyen de fluorénone et du tertiobutylate de potassium dans le benzène anhydre. Dans un deuxième stade, ltoxo-14 vincadifformine de formule Il est ensuite réduite de façon stéréosélective en hydroxy 14t vincadifformine de formule III (R = H, A = H) au moyen de borohydrure de sodium ou de potassium dans le méthanol. Dans un troisième stade, si on le désire, l'hydroxy- 142 vincadifformine (I 11) est ensuite acylée par les procédés usuels pour obtenir les autres esters de formule III où R = H et A = reste acyle. La présente invention s'applique aussi en utilisant comme matière première la (-) methoxy-11 hydroxy-14ss vincadifformine (formule I : R = OCH3) pour conduire aux dérivés II et III dans lesquels R désigne un groupe 0CH3. Cette invention s'applique aussi bien aux hydroxy-145 vincadifformines lévogyres représentées en I (R = H ou R = OCH3) qutà leurs antipodes optiques ou à leur mélange racémique et concerne aussi les produits de formules II et III qui en résultent. Sans en limiter la portée, les exemples suivant illustrent l'invention, explicitent les procédés et précisent les caractéristiques physicochimiques des produits nouveaux obtenus - ltoxo-14 vincadifformine Il (R = H) - la (-) hydroxy-14&alpha; vincadifformine III (R = A = H) - la (-) acétoxy-l4oL vincadifformine III (R = H, A = CH3CO) EXEMPLE 1. : Préparation de l'oxo-14 vincadifformine II (R = H) par oxydation de I ( = H) (DMS0JAc20) 10 g de (-) hydroxy-145 vincadifformine I (R = H) sont dissous dans 85 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO) et 25 ml d1anhy- dride acétique (Ac20) sont ajoutés. L'agitation est poursuivie pendant 5 heures.Le mélange réactionnel est ensuite dilué dans l'eau, alcalinisé par l'ammoniaque, le précipité est filtré et lavé à liteau, séché et repris dans le chloroforme. La solution organique est lavée à l'eau pour enlever les dernières traces de diméthylsulfoxyde, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide ; on obtient 7 g de oxo-14 vincadifformine II (R = H) sous forme d'une huile. (&alpha; tD = 700 (CHCl3, c = 0,5) Spectre I.R. (CHCl3) : bandes principales à 3380, 1750, 1680 et 1620 cm Spectre U.V. : X max nm : 227, 298, 328 Spectre R.M.N. : 3,85 (s, 3p), 0,68 (t, 3p) Spectre de masse : principaux ions à m/e 352, 310, 214, 182, 140, 138 (100 %) Analyse : calculé pour C21H2403N2 = 352 Calculé 71,55 6,86 7,94 trouvé 71,43 6,80 7,87 EXEMPLE 2. : Préparation de ltoxo-14 vincadifformine II (R = H) par oxydation de I (R = H) (Réaction d1Oppenauer) 9 g dthydroxy-l4 vincadifformine sont dissous dans 500 ml de benzène anhydre.La solution est additionnée de 30 g de fluorénone et par distillation azéotropique, on élimine les traces d'humidité. On additionne 20 g de tertiobutylate de potassium et l'on chauffe à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, la solution est épuisée par 800 ml d'acide chlorhydrique 2N. La solution acide est privée de fluornone par lavage avec deux fois 50 ml de benzine. Après alcalinisation à la soude diluée, la solution aqueuse est extraite par le chloroforme. La solution chloroformique lavée, séchée et évaporée à sec sous vide, fournit un résidu de 7,6 g qui est mis en solution benzénique et fil tré sur une colonne de 200 g d'alumine. Les premières fractions éluées par le même solvant fournissent un produit homogène pesant 5,5 g et identique à l'oxo-14 vincadifformine II (R = H) décrite dans l'exemple 1 ci-dessus. EXEMPLE 3. : Préparation de la (-) hydroxy-149 vincadifformine III (R = A = H) par réduction de II (R = H) 5 g d'oxo-14 vincadifformine II (R = H) sont dissous dans 30 ml de méthanol, 3 g de borohydrure de sodium sont ajoutés, l'agitation est poursuivie pendant 2 heures. Après neutralisation de la solution par l'acide acétique, on évapore la majeure partie du méthanol. Après addition d'eau et alcalinisation par l'ammoniaque, le produit formé est extrait par le chloroforme. Après décantation, lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium sec, la solution chloroformique est distillée a sec. On obtient 4,2 g de produit III (R = A = H) sous forme d'une huile. (4)D = -230 (CHC13), c = 1) Spectre I.R. (CC14) = bandes principales à 3450, 1680, 1610 cm-1 Spectre U.V # max nm : 215, 295, 328 Spectre de masse : principaux ions à m/e 354, 323, 266, 253, 222, 194, 180, 168, 154, 141, 140 (100 %), 110 Spectre R.M.N.Un multiplet de un proton à 4,75 ppm Un singulet de trois protons à 3,81 ppm Un triplet de trois protons à 0,75 ppm Analyse : Calculé pour C21H2603N2 = 354,45 ObC t H % N Calculé 71,16 7,39 7,90 trouvé 71,14 7,35 7,81 EXEMPLE 4 : Préparation de la (-) acétoxy-146 vincadifformine III (R = H, A = CH3CO par acylation de III (R = A = H) 4 g d'hydroxy-14&alpha;&alpha; vincadifformine III (R = A = H) sont dissous dans 20 ml de pyridine anhydre et 50 ml d'anhydride acetique. La solution est laissée pendant 10 heures à la température ambiante. Après addition de 500 ml d'eau et alcalinisation par la soude, la solution est extraite par le chloroforme. Après décantation, agitation avec du sulfate de sodium sec, filtration et distillation du solvant, la solution chloroformique fournit 3,5 g de (-) acétoxy 14; vincadifformine sous forme d'une huile. ()D = 2690 (CHCl3, c = O, 5) Spectre I.R. (CHCl3) . bandes principales à 3280, 2800, 1735, 1680, 1620, 1240 cm-1 Spectre U.V. Xmax nm : 227, 297, 327 Spectre de masse : M M+ 396, 182 (100 t) Spectre R.M.N. : 8,93 (m, 1H) ; 5,2 (q, 1H) ; 3,80 (s, 3EI) 2,08 (s, 3H) ; 0,68 (t, 3H). Analyse : calculé pour C23H2804N2 = 396,48 %C %H %N Calculé 69,67 7,11 7,86 Trouvé 69,71 7,17 7,01 Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux produits et procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux, des dérivés de la tabersonine à squelette aspidospermane comportant en particulier un substituant oxygéné en position 14, répondant aux formules suivantes dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxyle tandis que A, dans la formule III, représente un atome d'hydrogène ou un groupement acyle dérivé soit d'un acide à chaîne aliphatique simple ou ramifiée comportant de 1 à 5 atomes de carbone, soit d'un acide aromatique, alkylaromatique ou nicotinique, ces produits étant sous leurs différentes formes optiquement actives et racémiques. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'oxo-14 vincadifformine (formule Il où R = H). 3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu il est constitué par la (-) hydroxy-148 vincadifformine (formule III où R = A = H). 4. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué parla (-) acétoxy-14ovincadifformine (formule III où R = H ; A = CH3CO). 5. Procédé de préparation de composés tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que dans un premier stade on transforme la k-) hydroxy-14P vincadifformine de formule dans laquelle R désigne de l'hydrogène en oxo-14 vincadifformine de formule Il indiquée précédemment dans laquelle R désigne de l'hydrogène et, dans un deuxième stade, on réduit de façon stéréosélective l'oxo-14 vincadifformine en hydroxy-14d vincadifformine répondant à la formule III donnée précédemment dans laquelle R et A désignent de l'hydrogène au moyen d'un réducteur tel que le borohydrure de sodium ou de potassium dans le méthanol et, si on le désire, lthydroxy-144 vincadifformine de formule III est ensuite acylée au cours d'un troisième stade, pour donner lieu aux autres esters de formule III où R désigne de l'hy- drogène et A désigne un reste acyle. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme matière première, la (-) méthoxy-11 hydro xy-145 vincadifformine de formule I où R désigne un groupe OCH3 pour obtenir les dérivés de formules II et III dans lesquelles R désigne également un groupe LOCHS. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce qu'il s'applique non seulement aux nydroxy-14 Ifs vincadifformines lévogyres représentées par la formule I danslaquelle R désigne de l'hydrogène ou un groupe méthoxy mais également leurs antipodes optiques et leurs mélanges racémiques pour donner lieu aux isomères optiques et mélanges racémiques appropriés des composés de formules II et III. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que, au premier stade, l'oxydation sélective du groupement hydroxyle de I'hydroxy-14B vincadifformine en groupement cétonique est réalisée au moyen des oxydants usuels pour les alcools comme le diméthylsulfoxyde en présence d'anhydride d'acide ou en appliquant le procédé classique d'Oppenauer qui met en oeuvre la fluorénone et le tertiobutylatede métal alcalin en-milieu ben zénique anhydre.