FR 2342304 A1 19770923 FR 7605049 A 19760224 La présente invention concerne des dérivés de ol#-sac- charides supérieurs du type de l'amidon, et plus particulière:ent ceux de ces dérivés utilisables en chirurgie et en médecine en général, qui peuvent être absorbés par les tissusnet sont inoffensifs. On envisage des produits selon la présente invention, par exemple à titre de lubrifiants, comme matières d'ensimage pour fi bres textiles et diluants ou véhicules, principalelent, mais non exclusivement sous forme pulvérulente, sèche, particulièrement dans un contexte chirurgical ou médical autre. La présente invention concerne spécialeent une poudre médicale applicable par saupoudrage. Divers processus de traitement corporel de l'être humain ou de l'animal entrainent la possibilité que la matière appliquée lors du traitement, que ce soit de façon inhérente ou accidentelle puisse venir au contact et demeurer dans les tissus vivants. Il est par conséquent nécessaire d'assurer que ces matières soient sans danger pour les tissus, et soient inertes et non irritantes ou absorbables de façon satisfaisante. L'une de ces matières est la poudre quton utilise largement pour lubrifier les gants chirurgicaux. On peut l'utiliser lors de la fabrication des gants, en tant que lubrifiant du roule ou bien à titre d'agent de finition du gant, ou bien on peut l'appliquer ir.médiatezent avant de se servir des gants, pour éviter l'adhérenee entre les surfaces du gant pendant la stérilisation #à la vapeur, ou bien on peut s'en servir par poudrage des mains pour faciliter l'insertion des gants. A une certaine époque, on a universellement utilisé le talc dans ces buts, mais son application a été arrêtée, en raison de sérieux effets défavorables, lorsqu'il pénètre dans les tissus, en provenance des gants ou autrement.Ces effets englobent de graves complications post-opératoires, de fortes réactions inflammatoires et en particulier des adhérences, des péritonites et des granulomes, dans des cavités qui ont subi une opération chirurgicale. La poudre médicale à pulvériser quton a mis au point dans les 25 dernières années a remplacé le talc de façon très satisfai- santes dans les cas où l'article saupoudré, tel que des gants chirurgicaux, est stérilisé à la vapeur préalablement à son utilisation, et forme le sujet du brevet des wta s-Unis d'ériaue n 2626 257. Elle comporte une poudre d'amidon, sous son état non gélatinisé, partiellement éthérifiée jusqu'à un taux spécifié aves environ 0,05 à 10% de son poids d'oxyde de magnésium.Le taux d'éthérification dans le produit du brevet précité est celui qui corres?ond au traiteet de l'amidon en sus#ensfflon aqueuse avec un aet provoquant la formation de liaisons diétiier, pour lesquelles des chaînes qui ont plus d'un atome de carbone séparent les liaisons oxygène, en quantité su?fis#nte pour lier 2 à 3; des groupes hydroxyle libres. Après la stérilisation à la vapeur, par exemple en autoclave, cet amidon éthérifié est facilement absorbable par les tissus corporels, et est inoffensif. Au cours des récentes années, d'autres procédés ont été appliqués pour la stérilisation d'objets utilisables enchirurgie, telle que la stérilisation t l'aide de l'oxyde d'éthylène ou par irradiation ganmia. Il existe un besoin pour une autre poudre médt- cale à pulvériser, du type général évoqué précédemment, et pour d'autres préparations de dérivés d'amidon, qui puisse être acceptable, spécialement dans des applications dans lesquelles on ne peut pratiquer la stérilisation à la vapeur, ou pour toute autre raison. Le but de la présente invention, grosso modo, est de fournir de nouveaux dérivés de polysaccharides. Un autre but de la présente invention est de fournir des dérivés de polysaccharides du type de l'amidon utiles en chirurgie et en médecine, et qui présente des caractéristiques d'absorption acceptables par l'animal. Un but plus spécifique de la présenteinvention est d'améliorer les caractéristiques d'absorption par l'animal de l'amidon substitué, en particulier d'amidon éthérifié, qui n'est pas stérilisé à la vapeur. Un autre but encore de la présente invention est de fournir un dérivé de polysaccharide présentant un rôle bactériologique négligeable sans stérilisation, et exempt d'activité donnant lieu à une allergie. tes matières de départ pour la présente invention, sont des polysaccharides substitués et des homologues caractéristiques del'amidon substitué la substitution tant généralement faite sous forme d'éthérification ou d'estérification selon une certaine proportion des groupes hydroxyle da s la molécule de sacchari de, Des exemples importants de ces produits de départ sont l'un quelconque des amidons éthérifié produits conforEément au brevet précité ns 2 626 257. Selon la trésen e invention, un dérivÉ de polysaccharide, absorbables par les tissus corporels, est constituée par le produit issu du traitement d'un polysaccharide substitué par un milieu acide ou alcalin, et de la sujetion de la matière traitée à une température élevée, jusqu'd ce qu'elle présente un pouvoir réducteur, déterminé tel qu'il sera-défini ci-apr#s, d'au moins 15. le pouvoir réducteur présentement évoqué nffre non seulement un critère apparenté à la tolérance physiologique du produit, mais constitue en mêT1e temps un moyen pour distinguer le produit de la matière de départ en tant que telle, ou paprès stérilisation en autoclave ou par irradiation. On le mesure comme suit : Détermination du pouvoir réducteur: On pèse 500 mg de l'échantillon à essayer, dans une fiole d'Erlenmeyer de 150 mi et on ajoute 25 ml d'un réactif constitué par un ferricyanure alcalin et 5 ml d'une solution de glucose à 0,2%. On place la fiole dans un bain d'eau à 90tC pendant 20 minutes exactement. On isole ce bain d'eau et on le munit d'un agitateur de façon à donner en son sein des températures uniformes.On refroidit la fiole dans l'eau froide à la température ambiante, on ajoute as ml de solution d'acide sulfurique, et on titre la solution verte résultante, goutte à goutte, avec une solution de sulfate cérique étalon. On prend pour point final la première modification nette de la couleur, c'est à dire devert à jaune. On effectue une détermination témoin en utilisant 5 ml de solution de glucose aJoutés à 25 mi de ferricyanure.On transforme directement les équivalents de sulfate cérique en milligrammes de cuivre et on les notes sous la forme d'unités Rou (mg de cuivre par gramme d'amidon) Rcu = mi de sulfate cérique x normalité du sulfate cériquex63.57 grammes d'échantillon Référence est faite à cet égard à l'article "Reducingtt Power of Starches and Dextrines", (Pouvoir réducteur des amidons et dextrines) par P.B. Farley et R.M. Hixon# J. Ind. Eng. Chem.", 13 (9) 616 (1941). Selon une forme préférée de mise en oeuvre de la présente invention, un dérivé d'amidon modifié, absorbable par les tissus corporels est constitué par le produit issu du traitement d'un amidon végétal éthérifié avec un acide, de la sujetion de la matière traitée a l'acide à une température élevée åusqutà ce que cette matière présente un pouvoir réducteur de 15 au moins. Des produits stérilisés qui ont un pouvoir réducteur (avant la stérilisation) inférieur à 15, ont tendance à présenter des propriétés d'absorption par l'animal insuffisamment bon nes. Pour certaines applications, il y a également une valeur du pouvoir réducteur au-dessus de laquelle le produit présente des propriétés physiques qui peuvent être moins satisfaisantes, en fonction de la stérilisation et de l'application finale. Ces limites supérieures se trouvent facilement par expérience. Après stérilisation, de la façon classique par irradiation gamma, entre 2,5 et 3,0 Mrads, on a trouvé généralement que des produits qui présentent un pouvoir réducteur de 15 à 45 antérieurement à la stérilisation fournissent un pouvoir réducteur de 65 à 100, ce qui constitue une limite satisfaisante dans le cas d'une poudre lubrifiante pour gants chirurgicaux.La stérilisation en autoclave, si on l'applique, élève également le pouvoir réducteur du produit selon la présente invention, dans une mesure prévisible par expérience; le simple passage en autoclave de la matière de départ toutefois, n'élève pas le pouvoir réducteur à plus que 15. La présente invention offre en outre un procédé de préparation d'un dérivé de polysaccharide absorbable par les tissus corporels, qui comporte le traitement d'un polysaccharide substi tué avec un milieu acide ou alcalin, et la sujetion de la matière traitée à une température élevée jusqu'à ce qu'elle présente un pouvoir réducteur, tel que présentement défini, de 15 au moins. Selon une forme préférée de mise en oeuvre, le procédé selon la présente invention comprend le traitement d'un amidon végétal éthérifié avec un acide, et on soumet la matière traitée par l'acide à une température élevée, jusqu'à ce qu'elle présente un pouvoir réducteur de 15 au moins. La présente invention s'étend également à l'étape de la stérilisation du produit selon le présent procédé, par exemple par irradiation gamma, pour obtenir un dérivé d'amidon modifié, stérilisé, dont le pouvoir réducteur est de 65 au moins. Selon un autre aspect, la présente invention s'étend à des produits suffisamment traités conformément au procédé indiqué ci-dessus pour impartir un pouvoir réducteur supérieur à 15 (en l'absence de stérilisation), pour fournir une préparation non toxique douce, pour applications non stériles. Dans les formes préférées de mise en oeuvre de la présente invention, on peut préparer la matière de départ d'amidon éthérifié par l'un des procédés esquissés dans le brevet ne 2 626 257 précité, de préférence par le procédé hurlide, en utilisant l'épichlorhydrine à titre d'agent d'éthérification, à partir d'un amidon brut quelcongue, par exemple provenant du blé, du tapioca, du sagou, de la pomme de terre, du mais du mais cireux, de la patate douce ou du riz. te traitement avec un acide ou une base et ensuite à température élevée soutient en principe l'analogie avec la dextrinisationde l'amidon, et pratiquement, on peut la conduire selon des procédés similaires correspondants. Ainsi, une forme préférée de mise en oeuvre du procédé consiste à traiter l'amidon éthérifié en bouillie aqueuse obtenue par exemple lors de la transformation de l'amidon en amidon éthérifié, avec un acide tel ue l'acide acétique ou l'acide chlo hydrique pour avoir une valeur de nH de 3,8 à 4,2 à laisser au repos le mélange acidifié, par exemple pendant une nuit, puis à séparer ensuite par filtration et à sécher I'amidon#éthérifié acidifié pour avoir une teneur en humidité de 3 à l 10%; à traiter cette matière séchée par chauffage à une température de 80 à 100 C pendant une durée de 1 à 3 heures, jusqu'à ce que le pouvoir réducteur contrôlé atteigne la valeur de 15 au moins.On refroidit alors le dérivé d'amidon ainsi modifié, on le tamise et de préférence, on le mélange avec un agent favorisant l'écoulement tel que 2% d'oxyde de magnésium de faible densité. tes dérivés de polysaccharide moailiés, produits confor mément à la présente invention, peuvent être finalement obtenus ou amenés sous la forme ou selon les prescriptions désirées. tes applications envisagées comprennent diverses applications à titre de lubrifiants telle que la poudre médicale à saupoudrer en particulier pour des gants chirurgicaux, un lubrifiant pour tout autre type quelconque de matière, par exemple un catheter pour lequel un contact temporaire ou prolongé avec un tissu corporel est requis, une poudre pour matières plastiques ou matière à base de caoutchouc, généralement utilisées dans les services opératoires et exigeant la stérilisation avant l'utilisation, un lubrifiant pulvérulent tel qu'il est requis dans tous les articles à jeter, utilisés dans les soins médicaux, et un agent de démoulage, lors des procédés de fabrication de produits médicaux, spécialement en caoutchouc ou en matières plastiques moulé s, Dtautres8ppli- cations englobent l'ensimage du coton ou d'autres matières préa lablement au tissage, lorsauc le produit final doit trouver son application en chirurgie ou dans les soins médicaux, un produit de remplacement du talc, o pour la préparation de toilette pour enfants, en bas-âge, lorsqu'une poudre non irritante est désirable telle que pour poudrer les fesses des bébés de sexe fiminin. d'autres applications sont encore celles de diluant ou de véhicule, pour l'application topique de préparations pharmaceu tiques sous une forme quelconque, ou pour l'utilisation avec une poudre quelconque appliquée en chirurgie et impliquant l'absorption, ou dans la préparation de pommades, ou dans la fabrication de comprimés, et en général, pour de matières quelconques utilisées dans les soins médicaux, en vue d'en conserver l1efficacité0 tes produits selon la présente invention comprennent en particulier une poudre à pulvériser utile dans toutes les applications envisagées jusqu'à présent pour l'amidon éthérifié.On peut les mélanger avec une proportion secondaire d'un agent d'é coulernet non toxique, tel que l'oxyde de nickel, l'oxyde d'étain ou l'oxyde de magnésium, ou d'autres évoqués dans le brevet n2 2 626 257 précité, par exemple en quantité de 0,05 à 10% par rapport au poids du polysaccharide modifié. La présente invention est illustrée par l'exemple qui va suivre pour la production d'amidon éthérifié modifié à partir d'amidon. Exemple 1 Lors d'une étape préliminaire au procédé réel selon la présente invention, on éthérifie l'amidon de mais conformément au procédé connu jusqu'à présent, à ceci près qu'on n'ajoute pas d'oxyde de magnésium à ce stade, au produit d'amidon éthérifié. On fait réagir l'amidon de mais avec une solution aqueuse d'épichlorhydrine aqueuse à 1 ,5%, en présence de sulfate de sodium. On conserve la température de la bouillie à 5020 pendant 24 heures et on maintient la pH à 110 On lave ensuite la bouilli pour éliminer des contaminants solubles, et on sèche, d'abord pour avoir une teneur en humidité de 4% environ, et ensuite à 5020 en dessicateur à air, pour fournir un amidon éthérifié présentant une teneur finale en humidité de io;s environ. On acidifie ensuite " amidon éthérifié avec de 11 acide chlorhydrique dilué, à une valeur de pH de 3,8 à 4,20 Le taux de modification de l'amidon éthérifié dans l'étape suivante de chauffage est fortement dépendan-e de la valeur du PH: un pH trop bas donne lieu à une transformation trop rapide pour uné régulation commode, tandis qu'un pH qui est trop élevé signifie que la modification désirée prendra de nombreuses heures ou, pour des valeurs de pH supérieures à 6 environ, et inférieure à 8 environ, ne se produira pas. On peut conduire l'acidification dans un appareillage utilisé jusqu'à présent tel qu'un récipient dans lequel on amène la charge à tourner par des jets d'air et où l'on y injecte l'acide par des pulvérisateurs. Dans une variante de ce procédé, on peut effectuer l'acidification dans le récipient d'éthérification. S'il est nécessaire, on peut filtrer l'amidon éthérifié acidifié. On porte la charge circulante à 7020 dans le mAme récipient ou dans un échangeur de température avec convoyeur à vis, jusqu'à ce que la teneur en#humidité de 5% environ soit atteinte en en environ 1/2 heure à 1 heure. On élève alors la température dans le torr#?acteur d'amidon entre 80 et 100ex et on la conserve j wl qu'à ce que la modification soit achevée. L'achèvement de la réac- tion se détermine soit par le contrôle du pouvoir réducteur d'échantillons soutirés toutes les demi-heures, soit en référence au délai de réaction préalablement établi de cette façon.Le délai pour atteindre un pouvoir réducteur spécifié est de l'ordre de 1 à 5 heures dans la gamme de pH préférée, et on peut facilement l'extrapoler à partir des lectures dans la portion initiale de la période finale du chauffage, ce qui fournit une vitesse de réaction controlable de façon pratique et un ample facteur de sécurité pour le procédé à échelle de production. Lorsque le pouvoir réducteur requis a été atteint, on arrête la torréfaction, on la fait suivre par un refroidissement, un tamisage et par le mélange avec 2% d'oxyde de magnésium de faible densité avant le transport en entrepôt, par exemple par convoyeur pneumatique. A titre d'autre illustration, le tableau suivant donne une comparaison entre l'effet de l'irradiation gamma sur le pouvoir réducteur observé et le pouvoir réducteur gant irradiation (de 2,5 à 3,0 Mrads). Pouvoir réducteur avant après échantillon irradiation A 48,0, 102,6 B 42,9 96,1 c 32,7 93,0 D 21,9 87,6 E 14,3 78,0 F 22,0 78,4 La présente invention fait usage de la découverte faite par la demanderesse d'une relation entre la sévérité du -traite combiné ment/acide ou basique thermique, du pouvoir réducteur et de la tolérance biologique. lesproduits selon la présente invention sont avantageux non seulement en ce qu'ils sont bien moins irritants que 11 amidon éthérifié irradié par un rayonnement ga#mna,utilis# jusqu'à présent, et comparables à cet égard à l'amidon éthérifié passé en autoclave, c'est à dire pratiquement non irritant avec le pouvoir réducteur spécifié, mais ils presentent également par examen microbiologique un role bactériologique négligeable, même dans des conditions défavorables, et sont dépourvus de réactions allergiques. REVE7TDI CATI 0XS 1. Dérivé de polysaccharide, absorbable par les tissus corporels caractérisé en qu'il est constitué par le produit issu du traitement d'un polysaccharide substitué avec un milieu acide ou alcalin, et de la sujetion de la matière traitée à une température élevée jusqu'à ce que, par expérience, il présente un pouvoir réducteur déterminé, tel que présentement dans les présente description de 15 au moins. 2. Dérivé d'amidon selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polysaccharide substitué est éthérifié ou estérifié jusqu'à une certaine proportion de groupes hydroxyles dans la molécule de saccharide. 3. Dérivé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le polysaccharide est un amidon végétal et que le milieu est acide, 4. Dérivé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'amidon est un amidon de ;nlé ou un amidon de mais. 5. Dérivé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polysaccharide substitué est un amidon non-gélatinisé, partiellement éthérifié jusqu'à un taux correspondant au traitement en suspension aqueuse avec un agent provoquant la formation de liaison diéther où des chaînes de plus d'un atome de carbone séparent les liaisons oxygène, en quantité suffisante pour lier 2 à 3% des groupes hydroxyle libres. 6. Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent-est l'épichlorhydrine dans un milieu alcalin. 7. Dérivé d'amidon selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est stérilisé en tant que tel ou sur un support par exposition à une irradiation gamma grâce à quoi il présente un pouvoir réducteur de 65 au moins. 8. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à X, caractérisé en ce qu'il est sous forme de granulés ou de poudre secs. 9. Poudre lubrifiante pour gants chirurgicaux, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10. Poudre selon la revendication 9, caractérisée en ce que le dérivé stérilisé présente un pouvoir réducteur de 65 à 100 ilo Articles chirurgicaux ou médicaux caractérisés en ce outils sont saupoudrés avec un dérivé selon la revendication 8. 12. Procédé de préparation d'un dérivé de polysaccharide qui est absorbable par les tissus corporels, caractérisé en ce qu'on traite un polysaccharide substitué avec un milieu acide ou alcalin, et qu'on soumet la matière traitée à une température élevée jusqu'à ce qu elle présenteun pouvoir réducteur, déterminé ainsi qu'il est défini dans la description de 15 au moins. 13. Procédé selon la revandication 12, caractérisé en ce que polysaccharide est l'amidon. 14. Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'amidon est de l'amidon de mais, et que le milieu est un acide aqueux. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la valeur de pH du milieu acide est de 3,8 à 4,2. 16. Procédé selon les revendications 14 ou 15, caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique. 17. Procédé selon l'une des revendications 12 à 16, ca caractérisé en ce que la température élevée est de 80 à 100C. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on conserve la température élevée pendant 1 à 3 heures. 19. Procédé selon l'une des revendications 12 à 18, caractériséen ce qu'il comporte, en outre, ltétape de stérilisation du produit en tant que tel, ou sur un support par exposition à une irradiation gamma. 20. Dérivé de polysaccharide caractérisé en ce qu'il est produit par le procédé selon lune des revendications 15 à 18.