FR 2354774 A1 19780113 FR 7618054 A 19760615 La présente invention concerne de nouveaux dérivés acylés de l'acide adénosine-5'-monophosphorique, leurs intermé- diaires, leur préparation et les compositions pharmaceutiques renfermant ces composés comme matieres actives. Plus particlièrement, l'invention a pour objet les dérivés acylés d'acide adenosine-5'-monophosphorique et leurs sels, représentés par la formule suivante dans laquelle M représente un atome d'hydrogene ou d'un métal des groupes Ia, IIa et IIIb de la classification périodique ou un cation de base organique, R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone et R' un radical acyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone, un procédé de préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent comme substances actives avec un diluant ou véhicule convenant en pharmacie.Les sels comprennent ceux de métaux tels que le lithium, le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium et l'aluminium, de trialkylamines inférieures, de guanidines et de 4-morpholino-N,N'-dicyclohexyl-carboxyamidine. On sait que chez les animaux, y compris l'homme, les adénosine-5'-phosphates tels que 1' adénosine-5 '-triphosphate (ATP), l'adénosine-5'-diphosphate (ADP) et l'adénosine-5'-monophosphate (AMP), participent au métabolisme. On connaît également comme dérivés de 1'AMP, le 3',5'-adénosine monophosphate cyclique (CAMP) et bases dérivés acylés. On sait aussi que l'AMP a des activités pharmacologiques, telles qu'un effet antihypertenseur et un effet de prolongation de la survie en hypoxie par administration intraveineuse, bien que ses effets soient plus faibles que ceux de l'ATP, et que le CAMP et ses dérivés acyles ont aussi un effet anti-hypertenseur par administration intraveineuse.Cependant, les activités pharmacologiques de ces adénosine-5'-phosphates connus et de leurs dérivés sont généralement plus faibles par administration orale. La demanderesse a étudié l'adénosine-5'-phosphate et a découvert que l'on peut synthétiser de façon simple, à partir de l'N4P,les nouveaux dérivés acylés de formule (I), et que ces dérivés acylés, même par administration orale, ont des activités pharmacologiques remarquables telles qu'un effet anti-hypertenseur et un effet de prolongation de la survie en hypoxie.La demanderesse a également découvert que ces nouveaux dérivés acylés (AMPA) ont un effet pharmacologique sur le système nerveux central, prolongent la survie sous une pression atmosphérique faible, ont un effet pharmacologique sur les insuffisances cardiaques, activent le métabolisme et ont également un effet anti-ulcéreux sur l'ulcère provoqué par la réserpine (souris), l'ulcère par stress psychique (rats) et l'ulcère de Shay (rats), ce qui les rend utiles comme agents anti-ulcéreux. L'invention a donc pour objets - de nouveaux dérivés acylés d'adénosine-5'-monophosphate, - un procédé de préparation de ces nouveaux composés, et - des compositions pharmaceutiques renfermant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique des nouveaux dérivés acylés d'adénosine-5'-monophosphate, qui possèdent des activités pharmacologiques remarquables. D'autres caracteristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit. On peut préparer un AMPA (I) selon l'invention en faisant réagir avec un agent d'acylation des sels de bases organi ques et d'adénosine-5'-monophosphate de formule suivante ou M' représente un atome d'hydrogène ou un cation de base sL- ganique, sous réserve que les deux symboles M' ne représentent pas chacun un atome d'hydrogène. Si on le désire, on peut facilement transformer le produit en un composé de formule 'CI) ou M représente un atome de métal des groupes Ia, IIa ou IIIb de la classification périodique, selon une réaction d'échange de sels. Lorsqu'on soumet un composé ci-dessus à une réaction de dessalification, il se transforme en acide libre. On peut facilement préparer les sels de bases organiques de formule (II) en faisant réagir 1'AMP avec une base organique dans un solvant organique inerte. On peut représenter schématiquement la réaction de formation des sels de bases organiques de formule (II) à partir de 1'AMP par le schéma suivant NH2N N}I N N XN N O . 0 Base organique > " I{O-P-O I Solvant organi 011 ON' que inerte '10 011 HO 01f HO OH (il) On effectue de préférence à chaud la réaction de formation des sels de bases organiques d'adénosine-5'-monophosphate de formule (II) à partir de 1'AMP. Par exemple, on peut opérer à une température d'environ 30 à 1600C. On peut citer comme exemples de bases organiques appropriées des amines organiques comme les dialkylamines inférieures, les trialkylamines inférieures, les dialkylanilines inférieures, les trialcanolamines inférieures, les hydroxydes d'ammoniums quaternaires pu les guanidines substituées. On peut citer comme exemples de telles amines, la diéthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la trioctylamine, la triéthanolamine,l'hydroxyde d'ammonium, l'hydroxyde de tétraéthyl-ammonium et la 4-morpholino-N,N1 -dicyclohexylcarboxyamidine. On peut utiliser comme solvants inertes des solvants capables de dissoudre les amines et ne réagissant pas avec les composés de départ ni avec le composé de formule (II), tels que par exemple l'eau, la pyridine anhydre, la picoline anhydre, la lutidine anhydre et le diméthylformamide. On préfère particulièrement la pyridine anhydre. Si on le désire, on peut isoler le sel de base organique d'adénosine-5'-monophosphate de formule (II) sous forme de cristaux en évaporant le solvant et en traitant le résidu avec un solvant organique tel qu'un alcool, l'acétone, un éther ou le benzène. Cependant, dans le procédé de l'invention il n'est pas indispensable d'isoler le composé de formule (II) et on peut soumettre directement le mélange réactionnel à une réaction d'acylation. On peut facilement effectuer la réaction d'acylation en mettant le composé de formule (II) au contact d'un agent d'acylation dans un solvant organique anhydre inerte.On peut représenter schématiquement la réaction de formation du composé de formule (I) à partir du composé de formule (II) de la façon suivante (voir formule page suivante) NIIEZ o cEI O o 't o M' O-P- O-O Agent d'acylation ' Mo-P-O- O Solvant / \ Solvant organique 0S4i inerte 110 OH R'0 olt ( (li)) ) a) Lorsqu'on désire transformer le symbole M' du composé de formule (I-a) en un constituant autre que M' selon la définition de M de la formule (I), on effectue une réaction d'échange de sels ou une réaction de dessalification pour transformer le compose de formule (I-a) en un composé de formule (I-b) NHR NHR N N Reaction d'echange de t N sels ou de dessalifi cation, par exemple traitement avec une résine O o échangeuse d'ions li OMt o-p-o- ) M4"0-P-O W ON' 014" R'O ORt o OR' ((l-a) ol M" représente un atome d'hydrogène ou un atome d'un métal des groupes Ia, IIa ou IIIa de la classification périodique. Comme la réaction d'acylation peut s'effectuer & la température ordinaire, -il n'est pas indispensable de chauffer. Cependant, si on le désire, on peut effectuer la réaction à chaud, par exemple jusqu'à environ lOO0C. La durée de réaction n'a pas de limitation particulière et peut être par exemple d'environ 2 heures à 8 jours. Lorsque la réaction est achevée, on peut ajouter de l'eau au mélange réactionnel puis laisser reposer le mélange pendant environ 1 à 2 jours. On peut concentrer le mélange réactionnel sous pression réduite pour chasser le solvant organique inerte et obtenir ainsi le composé de formule (I-b). De préference, on soumet le composé à des extractions successives par l'éther et le chloroforme.On peut concentrer la couche chloroformique sous pression réduite pour obtenir le composé de formule (I-a). En choisissant de façon appropriée les conditions de la réaction d'acylation, on peut former les composés de formule (I-a) ou R représente un atome d'hydrogène, c' est-à-dire ot le radical amino en position 6 n'est pas acylé. L'agent d'acylation qu'on utilise dans la réaction d'acylation ci-dessus est de préférence un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide. On préfère particulièrement utiliser les anhydrides d'acides. Les agents d'acylation sont des anhydrides d'acides carboxyliques aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée comportant 2 à 9 atomes de carbone et des halogénures d'acides carboxyliques aliphatiques droits ou ramifiés compor-- tant 1 à 9 atomes de carbone.On peut citer comme exemples d'agents d'acylation, un mélange d'acide formique et d'acide acétIque, l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride butyrique, l'anhydride isobutyrique, l'anhydride penta nique, l'anhydride pivalique, l'anhydride hexanolque, l'anhydride heptanoique, l'anhydride octanolque, le chlorure de formyle, le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le chlorure de butyryle, le chlorure d'isobutyryle, le chlorure de pentanoyle, le chlorure de pivaloyle, le chlorure d'hexanoyle, le chlorure diheptanoyle et le chlorure d'octanoyle. On peut transformer le composé de formule (I-a) en un composé de formule (I-b) par une réaction d'échange de sels ou une réaction de dessalification. On peut par exemple effectuer facilement ces réactions par neutralisation ou avec une résine Xchangeuse d'ions. Lorsqu'on opère par neutralisation, on fait réagir le composé de formule (I-a) avec une solution aqueuse d'un halogénure de métal, d'un hydroxyde de métal ou d'un carbonate de métal, etc..., pour le transformer en un sel de métal. De plus, on peut transformer le composé de formule (I-a) en un dérivé d'AMPA du type acide libre dans lequel les deux symboles M' de la formule (I) représentent des atomes d'hydrogène, selon une réaction de dessalification, en utilisant une résine échangeuse d'ions du type hydrogène.Sinon on peut effectuer la réaction d'échange de sels en utilisant une résine échangeuse d'ions de type sodium pour former des sels de formule (I) où M représente un atome de sodium. On peut effectuer ces réactions d'échange de sels ou de dessalification en dissolvant le composé de formule (I-a) par exemple dans l'eau ou dans une solution aqueuse à 50 % en volume d'éthanol, en faisant passer la solution à travers une colonne garnie d'une résine échangeuse d'ions, puis en éluant le produit adsorbé avec un solvant d'élution aqueux. De préférence on effectue l'adsorption et l'solution à la température ordinaire ou à une température plus basse. On effectue de préférence l'élu- tion à basse température, par exemple entre environ 0 et 10 C. Pour effectuer la réaction d'échange de sels ou de dessalification, on peut utiliser diverses résines échangeuses d'ions de type H ou de type métal alcalin ou métal alcalinoterreux. Par exemple, on peut utiliser des résines échangeuses d'ions faiblement acides telles que l'Amberlite IRC-50, CG-50, IRP-64 et IRP-88 (Rohm & Haas Co) et la Duolite CS-101, ES-62 et ES-63 (Diamond Alkali Co) On peut citer comme exemples de composés de formule (I) qu'on obtient selon le procédé de l'invention, les suivants (1) O2',O3"-diformyl adénosine-5'-phosphate (2) N6,O2',O3"-triformyl adénosine-5'-phosphate 2' 3' 13) 0 ,0 -diacétyl adenosine-5'-phosphate (4) N,O,O-triacetyl adènosine-5'-phosphate (5) O2',O3'-dipropionyl adénosine-5'-phosphate (6) N6,O2',O3'-tripropionyl adénosine-5'phosphate (7) o2' ,O3 -dibutyryl adenosine-5'-phosphate (8) N6,O2',O3'-tributyl adenosine-5'-phosphate (9) O2',O3'-diisobutylryl adénosine-5'-phosphate (10) N6,O2',O3'-triisobutyryl adénosine-5'-phosphate (11) O2',O3'-dipivaloyl adénosine-5'-hosphate (12) N6,O2',O3'-tripivaloyl adénosine-5'-phosphate 3' 3' (13) o2 to3 -dipentanoyl adénosine-5'-phosphate 3' (14) N6,02 03 -tripentanoyl adénosine-5'-phosphate (15) o2 ,O -dihexanoyl adénosine-5'-phosphate 3' (16) N61O2' ,O -trihexanoyl adénosine-5'-phosphate (17) O2',O3'-diheptanoyl adénosine-5'-phosphate (18) N6,O2',O3'-triheptanoyl adénosine-5'-phosphate (19) O2',O3'-dioctanoyl adénosine-5'-phosphate (20) N6,O2',O3'-trioctanoyl adénosine-5'-phosphate (21) O2',O3'-dinonanoyl adénosine-5'-phosphate (22) N6,O2',O3'-trinonanoyl adénosine-5'-phosphate (23) les sels de sodium, calcium, magnésium, aluminium, de guanidine et de triéthylamine des composés (1) à (22). Les activités pharmacologiques de certains des nouveaux composés selon l'invention vont maintenant être décrites. Dans les tableaux ci-après les numéros des composés correspondent à ceux de la liste précédente. On effectue les évaluations selon des notations a, b et c, a indiquant que l'activité pharmacologique est importante, b que l'activité pharmacologique peut être mise en évidence mais est inférieure à a, et c qu'il n'y a pas d'activité pharmacologique appréciable. Tableau I-page suivante) TABLEAU 1 (Effet anti-hypertenseur) Composé Evaluation Sel de Na de (7) b Sel de Na de (8) a Sel de Na de (10) a Sel de AYnidinium de (10) a ATP (Sel de Na) b AMP (Sel-de Na) b Animal d'essai : rat Méthode d'essai : on administre le composé par voie orale et on mesure la préssion sanguine au niveau de la carotide avec un hémodynomomètre électrique. TABLEAU 2 (Effet anti-ulcéreux) Composé Ulcere de la réserpine Ulcère de Shay chez le rat (voie orale; de rat (voie 5 mg/kg) orale) Sel de Na de (8) a b Sel de Na de (10) a b ATP c c AMP c c Témoin (soluté physiologique) -c c T A B L E A U 3 (Nortalité en hyPoxie) Composé Injection intra- Administration veineuse orale Sel de Na de (6) a b Sel de Na de (8) a a Sel de guanidinium (8) a a Sel de Na de (9) a b Sel de Na de (10) a a Sel de guanidinium (10) a a ATP a c AMP a b Témoin (solcoséryl) - c L'animal d'expérience est la souris. On utilise un mélange gazeux constitué de 94% d'azote et 6% d'oxygène et on mesure le temps écoulé jusqu'à ce que la mort survienne. (Tableau 4 page suivante) TABLEAU 4 (Tran Composé Effet d'apprivoise- Potentialisation ment (souris; per os) du sommeil au thio pental (souris;per os) Sel de Na de (8) a b Sel de Na de (10) a a Sel de guanidinium de (1) a a AMP c c ATP c c Les nouveaux composés de l'invention ont une toxicité aiguë très faible, qui est d'environ 4000 mg/kg par administration orale au rat. On peut utiliser les nouveaux AMPA et leurs sels sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'un tel composé et un diluant ou véhicule convenant en pharmacie. On peut citer comme exemples de tels véhicules et diluants solides, l'amidon, le lactose, le saccharose, le glucose, le mannitol, la dextrine, la gomme arabique, l'alginate de sodium, la gélatine, la méthylcellulose, ltethylcellulose, l'hydroxyéthylamidon, la polyvinylpyrrolidone et l'alcool polyvinylique, et comme exemple de diluant ou véhicule liquide l'eau purifiée injectable. Les compositions pharmaceutiques peuvent renfermer une proportion quelconque des composés de l'invention, qui est généralement comprise entre environ 0,01 et 99,1% en poids. La posologie d'administration des composés de l'invention varie selon l'affection à traiter, la dose journalière étant par exemple d'environ 0,5 à environ 100 mg/kg des poids corporel. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation des présents composés. Exemple 1 O2' ,03 -dibutyryl adénosine-5'-phosphate de sodium On met en suspension 347 mg (1 millimole) d'acide adénosine-5'-phosphorique et 293 mg (1 millimole) de 4-morpholino N,N' -dicyclohexyl-carboxyamidine dans 10 ml de pyridine anhydre et on chauffe la suspension au bain-marie bouillant pour obtenir le sel de 4-morpholino-N,N'-dicyclohexylcarboxyamidine de l'acide adénosine-5'-phosphorique. On refroidit le mélange réactionnel à la température ordinaire, on lui ajoute 5 ml d'anhydride butyrique et on agite pendant environ 7 heures, le mélange étant alors devenu limpide.On refroidit ensuite le mélange réactionnel avec de la glace, on ajoute 10 ml d'eau et on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite et on ajoute 80 ml d'éther. On extrait 5 fois avec 20 ml d'eau et on extrait 6 fois la couche aqueuse avec 20 ml de chloroforme. On concentre l'extrait chloroformique sous pression réduite et on ajoute du chloroforme. On soumet le mélange à une distillation azéotropique pour chasser l'eau. On dissout le résidu dans une petite quantité de chloroforme et on ajoute goutte à goutte la solution à 100 ml d'éther.On filtre le mélange, ce qui donne 350 mg (rendement 45 %) d'un sel de 4-morpholino-N,N'-dicyclohexylcar boxyamidine d'O2' , O3'-dibutyryl adénosine-5'-phosphate sous forme d'une poudre blanche. On dissout 100 mg de cette poudre dans une solution aqueuse à 50 % d'éthanol et on fait passer le mélange sur une colonne d'Amberlite IRC-50 (résine échangeuse d'ions de type Na fournie par Rohm & Haas Co). On dilue la matière adsorbée avec de l'eau. On recueille 50 ml de la première fraction qu'on concentre sous pression réduite. On ajoute une petite quantité d'éthanol à la solution concentrée- et on ajoute le mélange goutte à goutte à 200 ml d'éther, ce qui donne 62 mg (rendement 85 %) d'O2' , O3' -dibutyryl adénosine-5 '-phosphate de sodium sous forme d'une poudre blanche. Les résultats de l'analyse du produit sont les suivants Analyse élémentaire pour C18H24N5 09PNa2,2H20 C H N P Valeurs théoriques (%) 38,10 4,97 12,34 5,46 Valeurs trouvées (g) 38,24 4,69 12,10 5,57 Chromatographie de partage sur papier Rf= 0,58 Papier filtre Toyo N 51 ; chromatographie descendante. Solvant de developpement : mélange 5/2 d'éthanol et d'acétate d'ammonium 0,5 M. Méthode de détection (I) Lampe à quartz Benrei (ultraviolet à courte longueur d'onde) (+) (2) Réaction colorée au phosphore (+) (3) Coloration à la benzidine (-) Chromatographie en couche mince : Rf = 0,36 Cellulose PEI F (on utilise le même solvant et la même méthode de détection que pour la chromatographie sur papier). Spectre d'absorption dans l'ultraviolet H20: 260 nm (e = 1,24 x 104) #maxH2O: 200 nm #maxH+: 257,5 nm #maxOH-: 260 nm Exemple 2 N6,O2',O3'-tributyryl adénosine-5'-phosphate de sodium On dissout 347 mg d'acide adénosine -5'-phosphorique dans 2 ml d'une solution aqueuse 0,4 M de triéthylamine et on évapore la solution à sec sous pression réduite. On ajoute de la pyridine anhydre au résidu et on évapore le mélange à sec trois fois sous pression réduite. On sèche ensuite le produit sous pression réduite pendant 5 heures dans un dessiccateur, sur du pentoxyde de phosphorez On ajoute au produit séché 10 ml de pyridine anhydre et 5 ml d'anhydride butyrique.On laisse la solution reposer à la température ordinaire pendant 8 jours puis on l'extrait 3 fois avec 30 ml d'éther, puis 6 fois avec 30 ml de chloroforme. On concentre la couche chioroformique sous pression réduite et, après avoir ajouté du toluène jusqu'à ce qu'on n'observe plus d'odeur de pyridine, on effectue une distillation azéotropique. On transforme le résidu en une solution aqueuse à 50 % et on fait passer la solution à travers une colonne d'Amberlite IRC-50 (résine echangeuse d'ions de type Na). On élue la matière adsorbée par l'eau. On recueille 200 ml du premier effluent qu'on concentre sous pression réduite. On ajoute 200 ml d'acétone au liquide concentré et on laisse le mélange reposer pendant une nuit à la température ordinaire.En séparant le précipité par centrifugation, on obtient 448 mg (rendement 70 %) de N6,O2',O3'-tributyryl adénosine -5'phosphate de sodium sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 171 à 1740C. L'analyse du produit donne les résultats suivants Analyse élémentaire pour C22H30N50 10PNa2,2H20 C H N P Valeurs théoriques (%) 41,45 5,38 10,99 4,86 Valeurs trouvées (%) 41,68 5,18 10,79 4,80 Chromatographie sur papier : Rf =0,78 On utilise le solvant de développement et la méthode de détection de l'exemple 1. Chromatographie en couche mince : Rf= 0,58 Spectre d'absorption dans l'ultraviolet : #maxH2O : 274 nm (# = 1,69 x 104) #maxH+ : 275 nm #maxOH- : 274 nm Exemples 3 à 11 On reprend le mode opératoire des exemples 1 et 2 dans les conditions indiquées dans le tableau 4 ci-après. Les propriétés des composés obtenus figurent également dans ce tableau, où G représente la 4-morpholino-N,N'-dicyclohexylcarboxyamidine et TEA la triéthylamine. (Voir tableau page suivante) T A B L E A U 4 Exemple Composé Rf Spectre UV Conditions de réaction Rende N Papier Couche 5'-AMP Base uti- Tempéra- Durée ment P.F. mince #maxH2O(nm) (milli- lisée ture % ( C) moles 3 N6,O2',O3'-triacétyl adénosine-5'-phosphate 182-184 temp. (décomposide sodium 0,48 0,33 273,5 15 TEA ordinaire 2 jours 68 tion) 4 N6,O2',O3'-tripropionyl adénosine-5'-phos- 179-181 phate de sodium 0,64 0,40 273,5 15 TEA " 3 jours 42 ( " ) 5 O2',O3'-diisobutyryl adénosine-5'-phosphate de sodium 0,56 0,38 260 2 G " 5 heures 46 6 N6,O2',O3'-triisobuty- 156-159 ryl adénosine-5'-phos- (décomposiphate de sodium 0,80 0,58 274 3 G " 8 jours 78 tion) 7 N6,O2',O3'-tripivaloyl adénosine-5'-phosphate 206-209 de sodium - 0,57 274 3 TEA 100 C 3 heures 15 ( " ) 8 O2',O3'-dihexanoyl adénosine-5'-phosphate de temp. sodium 0,56 0,38 259,5 2 G ordinaire 5 heures 41 (suite) T A B L E A U 4 Exemple Composé Rf Spectre UV Conditions de réaction Rende Papier Couche ment P.F. 5'-AMP Base uti- Tempéra- Durée % ( C.) mince #maxH2O(nm) (millimoles) lisée ture 9 N6,O2',O3'-trihexanoyl adénosine-5'-phosphate temp. de sodium 0,82 0,58 274 3 TEA ordinaire 8 jours 60 141-143 10 O2',O3'-dioctanoyl adénosine-5'-phosphate de sodium 0,67 0,40 259,5 3 G " 2 heures 36 11 N6,O2',O3'-trioctanoyl adénosine-5'-phosphate de sodium 0,78 0,58 274 3 G " 7 jours 52 Exemple 12 On dissout 3,185 g (5 mlllimoles3 de N6 ,O2',O3'-tri- butyryl adénosine-5'-phosphate disodique dans 150 ml d'eau froide et on ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, 110 ml d'une solution aqueuse d'AlCl3,6H2O (1,61 g/200 ml d'eau).Lorsque l'addiction est achevée, on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite dans un dessiccateur, sur du pentoxyde de phosphore. On dissout le produit séché dans l'acétone et on filtre. On ajoute le filtrat goutte à goutte à 200 ml d'eau. On recueille le précipite par filtration et on le sèche sur du pentoxyde de sodium dans un dessicateur, ce qui donne 2,6807 g (rendement 94,3 %) de N6,O2',O3'-tributyryl adénosine-5'-phosphate d'aluminium ayant un point de fusion de 229 à 2310C (carbonisation). Les résultats de l'analyse de ce produit sont les suivants Spectre d'absorption dans l'ultraviolet : #maxéthanol : 273,5 nm (# = 14,7 x 10) Chromatographie en couche mince : Rf = 0,94 Cellulose PEl F (mélange 5/2 d'éthanol et d'acétate d'ammonium 1M). REVENDICATIONS I.- Les dérivés acylés de l'acide adénosine-5'-monophosphorique et leurs sels, de formule suivante dans laquelle M représente un atome d'hydrogene ou d'un métal des groupes Ia, IIa et IIIb de-la classification périodique ou un cation de base organique, R représente un atome hydrogène ou un radical acyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone et R' un radical acyle comportant de 1 à 9 atomes de carbone, avec la restriction que, lorsque M représente un atome d'hydrogene, R' ne représente pas un groupe acétyle, et R ne représente ni un atome d'hydrogène ni un groupe acétyle. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que M est choisi parmi le lithium, le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium, des trialkylamines infE- rieures, des guanidines et la 4-morpholino-N,N'-dicyclohexyl- carboxyamidine. 3.- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que le radical acyle représenté par R est un radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle, hexanoyle, heptanoyle ou octanoyle. 4.- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que le radical acyle représenté par R' est un radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle, hexanoyle, heptanoyle ou octanoyle. 5.- Médicament caractérisé en ce qu'il renferme un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, avec un véhicule ou diluant convenant en pharmacie. 6.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec un agent d'acylation un sel d'une hase organique et acide adé nosine-5' monophosphorique de formule suivante où M' représente un atome d'hydrogène ou un cation de base organique, sous réserve que les deux symboles M' ne représentent pas tous deux un atome d'hydrogène, et on soumet éventuellement le produit formé à une réaction d'échange de sels ou a une réaction de dessalification.