FR 2353533 A1 19771230 FR 7616731 A 19760603 La présente invention se rapporte d'une façon géné- rale à des composés nouveaux possédant une activité thérapeutique et à la fabrication de tels composés. Elle concerne également la fabrication de compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un tel composé et les applications pharmacologiques des eom- positions et des composés ci-dessus. Les troubles de dépression ont été traités avec plus OU moins de succès à l'aide de divers composés. Les atgents anti-d6presseurs ou anti-dépressifs d'usa ge le plus répandu en thérapeutique sont les amines tertiaires tricycliques, telles que par exemple le produit connu sous la dénomi- nation commeroiale "Imipramine" de formule et le produit connu sous la dénomination comerciale linew de formule On utilise également, lais de façon un peu moins re- pandue, des amines secondaires, telles que le produit connu sous la dénomination commerciale "Désipramine" de formule : et le produit connu sous la dénomination commerciale Nortriptyline" de formule :: Cependant, toutes les substances mentionnées ci-dessus ont des effets secondaires considérés confite indésirables en usage thérapeutique, par exemple l'orthostatisme, des effets anticholinergiques et surtout un effet arythmogène, c'est-à-dire un effet provoquant l'arythmie cardiaque dans le cas d'une administration de doses élevées à des patients âgés. En outre, toutes les substances mentionnées ci-dessus ont un autre inconvénient commun à savoir que effet anti-dépressif ne se manifeste en premier lieu qu'après plusieurs semaines de traitement. On sait également selon la littérature spécialisée que certains l,1-diphényl-3-aminopropènes-1, comme par exemple le composé de la formule ci-dessoas, ont un effet antidépressif (voir J.Med. Chemin. 14,161-4 (lml) : Selon Se brevet US 3.423.510, on sait que des composés de formule : dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome et R est un atole d'hydrogène ou le radical méthyle, ont un effet anti-dépressif mais ils ont en outre un fort effet antihistaminique. On sait également (voir notamment le brevet BE 781.105) qu'un composé répondant à la formule ci-après a une certaine activité antidépressive chez des animaux de laberatoire Dans la pratique clinique, les troubles dépressifs sont classés en plusieurs catégories. las patients souffrant de dépression répondent de diverses façons à l'action des divers anti- dépressifs utilisés en thérapeutique.La plupart de ces substances inhibent l'absorption neuronique du produit connu sous la dénomination "Noradrénaline" et certaines d'entre elles inhibent en outre l'absorption de la 5-hydroxytr@ptamine. On pense que l'inhibition de l'absorption de la 5-hydroxytryptamine est le mécanisme qui est à l'origine de l'effet euphorique qu'on observe lors de l'administration de certains de es antidépressifs. Outre les valeurs absolues d'inhibition de l'absorption de a 5-hydroxy tryptamine ou de la Noradrénaline, la sélectivité vis-à-vis de l'absorption de l'une ou l'autre de ces deux amines présente un grand intérêt. En concéquence, la présente invention concerne l'obtention d'un composé possédant un bon effet antidépressif, ne donnant lieu qu'à des effets secondaires insignifiants, en particulier en ce qui concerne les effets arythomgènes. L'invention concerne également l'obtention des compo- sés ayant un effet thérapeutique contre l'anxiété et composés ainsi obtenus. fies autres objets de 1 'invention ressortiront de la description ci-après. Le composé qui fait l'objet de l'invention répond à la formule I L'invention englobe également les sels pharmaceuti- quement acceptables de ce composé. Par manque de mouvement de rotation libre dans la double liaison, le composé selon l'invention peut exister sous différentes formes stéréoisomères, c'est-à-dire sous forme d'isomères ois ou trans ou bien encore, selon la nomenclature de"IUPAC" (J. Org. Chem. , 2849-2867, Septembre 1970), sous forme E et Z. On peut utiliser le composé en thérapeutique sous forme d'un mélange ge d'isomères géométriques ou sous forme E ou Z pure. Les isomères géométriques purs peuvent être préparés à partir d'un mélange d'isomères, ou bien à partir d'une matière de départ d'isomères purs ou encore directement par une synthèse stéréosélective. On peut administrer le composé selon 1' invention sous forme de sa base libre ou d'un sel de celle-ci obtenue avec un acide de non toxique. Comme exemples représentatifs de tels sels, on yPut indiquer le bromhydrats, le chlorhydrate, le phosphate, le sulfate, le sulfamate, le lactate, l'acétate, le nitrate, le tartrate, le malate et le maléate. En thérapeutique, on administre normalement les composés selon l'invention,que ce soit par voie craie, rectale ou par injection, sous forme d'une composition pharmaceutique contenant l'ingrédient actif sous forme d'une base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide non toxique pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'un des sels énumérés ci-dessus, en combinaison avec un véhicule phermaceutiquement acceptable. En conséquence, lorsqu'il est question de "composé nouveau" selon l'invention, on désigne aussi bien la base libre (amine) et les sels d'addition avec des acides de cette base libre, sauf lorsque le contexte dans lequel ce terme est utilisé, notamment dans les exemples, est incompatible avec cette définition générale.Le véhicule peut être un diluant solide, semi-solide, liquide ou une capsule. Les compositions pharmaceutiques constituent un autre Objet de l'invention. La substance active représente généralement en poids de 0,1 à 95% par rapport au poids de la composition et, plus précisément, de 0,5 à 20% dans le cas d'une composition injectable et de 2 à 50% dans le cas d'une composition orale. Pour préparer une composition pharmaceutique contenant un composé selon l'invention sous forme de doses unitaires pour administration par voie orale, on peut mélanger le composé choisi avec un véhicule pulvérulent solide, par exemple le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, un amidon (par exemple un amidon 9e pommes de terre, un amidon de mats ou une amylopectine) un dérivé cellulosique ou une gélatine et un agent lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ou une cire de polydthylène-glycol et ensuite on comprime le mélange pour former des comprimés.Si l'on désire des comprimés enrobés, on peut enrober les noyaux préparés selon le mode opératoire décrit cidessus avec une solution concentrée de sucre pouvant contenir, par exemple, de la go arabique, de la gélatine, du talc ou du bioxyde de titane. En variante, on peut recouvrir le comprimé d un vernis dissous dans un solvant organique facilement volatil ou un 1- lange de tels solvants organiques. Des colorants peuvent être ajou- tés aux enrobages pour permettre une distinction facile entre les comprimés contenant des substances actives différentes ou des doses différentes d'un composé actif. Pour préparer des capsules de gélatine molle (capsules fermées en forme de perles) comprenant de la gélatine et, par exemple, du glycérol ou des capsules fermées aaalogues, on peut mélanger la substance active avec une huile végétale. Les capsules en gélatine dure peuvent contenir des granulés de la substance active en combinaison avec des véhicules pulvérulents solides comme le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, les amidons (amidon de pommes de terre, amidon de mais ou amylopectine), les dérivés cellulosiques ou la gélatine. Des doses unitaires pour administration parsie rectale peuvent être préparées sous forme de suppositoires comprenant la substance active en mélange avec une base grasse neutre, ou sous forme de capsules en gélatine pour voie rectale comprenant la substance active en mélange avec une huile végétale ou huile de paraffine. Les compositions liquides pour administration par voie orale peuvent hêtre des sirops ou des suspensions, par exemple des solutions contenant environ 0,2 à 20% en poids de substance active selon l'invention, le complément étant du sucre et un mélange d'éthanol, d'eau, de glycérol et de propylène-glycol. Facultative- ment, une telle composition liquide peut contenir un colorant, un agent d'arôme et de saveur, de la saccharine et de la carboxyméthylcellulose (agent d'épaississement). Des solutions pour administration parentérale par inrection peuvent être préparées sous forme de solution aqueuse d'un sel hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable de la substance active selon l'invention, de préférence en une concentration d'environ 0,5 à 10% en poids. Ces solutions peuvent également contenir des agents stabilisants et/ou des agents-tampons et sont livrées commodément en ampoules contenant des doses unitaires variées. Les dosages Journaliers appropriés des composés selon 1 'invention en traitement thépapeutique sont de 25 à 250 mg, de préférence 50 à 150 mg, pour administration par voie orala,ou 5 à 50 mg, de préférence 10 à 30 mg, pour administration parentérale. Une composition sous forme de doses unitaires pour administration par voie orale peut contenir de 10 à 50 mg, de préférence de 10 à 25 mg de substance active par dose unitaire. On va maintenant décrire plus en détail les modes de mise en oeuvre préférés de l'invention et dans cette description toutes les proportions sont en poids sauf stipulation contraire. L'isomère préféré du composé selon l'invention est l'isomère Z de formule : De préférence, on prépare le composé selon l'invention et on l'u- tilise sous forme de son sel. Ci-après, on va décrire les procédés de prparation. A. Déshydratation d'un composé de formule : en un composé de formule I. On peut par exemple effectuer la déshydratation de la matière de départ par traitement avec de l'acide sulfurique et chauffage du mélange réactionnel. On peut également déshydrater la matière de départ par catalyse acide d'un type différent, par exemple à 1'aide d'acide chlorhydrique (HCl), d'acide phosphorique (H3PO4), d'hydrogéno-sulfate de potassium (KHSO4) ou d'acide oxalique [(COOH)2]. On peut également déshydrater la matière de départ pour obtenir un composé de formule I en utilisant du phosphoroxychlorure (POCl3) dans de la pyridine ou du chlorure ds thionyle (SOC12) dans de la pyridine. On peut également utiliser une déshydratation catalytique de la matière de départ.Dans ce cas, on effectue la déshydratation à une température d'environ 300 à 500 C en présence d'un catalyseur tel que le kaolin, 1 alumine ou l'oxyde d'aluminium, B. Déméthylation d'um composé de formule : en un composé de formule I. C. Alkylation d'une monomdthylamine avec un composé de formule dans laquelle Y est un groupe séparable pour former un composé de formule I. Comme exemples représentatifs de Y, on peut mentionner les groupes halogèno, tels que C1, Br. et I et les groupes sulfonates, tels que le méthane-sulfonate, le toluène-sulfonate et le benzène-sulfonate. D. Introduction d'un groupe méthyle dans un composé de formule pour former un composé de formule I. E. Traitement dans des conditions hydrolytiques d'un composé acylique ou sulfonylique de formule : dans laquelle Z est un groupe acyle ou sulfonyle, pour obtenir un composé de formule I, directement ou en passant par un intermédiaire de formule : Comme exemples du groupe Z,on indiquera les groupes acétyle, benzoyle, méthane-sulfonyle, benzoyl-méthane-sulfonyle et toluène-sulfonyle. Pour préparer les composés de formule I, on a trouvé que certains composés jusqu'à Maintenant inconnus pouvaient Autre intéressants. Quand on prdpare les composés de formule I par le procédé A, on utilise comme matière de départ le composé Pour préparer cette matière de départ, on peut mettre en oeuvre la séquence réactionnelle suivante Dans cette séquence réactionnelle, Y est tel que précddemment défini et R1 est un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence le radical éthyle. La réduction dans la dernière étape est effectuée, de préférence, en présence d'un hydrure rdact5r. Quand on prépare les composés de formule I par le procédé C, on utilise comme matière de départ un composé de formu-le : dans laquelle Y est un groupe séparable. On peut préparer la matière de départ ci-dessus par la séquence rdactionnelle : Dans cette séquence réactionnelle, Y et R1 ont les mê- Mes significations que ci-dessus. De préférence, pour la réduction de la première étape, on utilise le composé LiAlH4. Pour la derniè- re étape, on utilise avantageusement PBr3, ce qui veut dire que le groupe séparable Y est Br. On peut également obtenir la mêoee matière de départ dans laquelle le groupe séparable est un halogène par la séquence réactionnelle suivante : dans laquelle Y1 est un halogène, tel que C1, Br ou I. On effectue l'halogénation allylique à l'aide d'un agent d'halogénation convenable, tel qu'un halogéno-succinimide. Quand on prépare le compost selon l'invention par le procédé D, on utilise comme matière de départ un composé de formule On peut préparer ce composé par des procédés analogues aux procédés A, B, C et E décrits précédemment pour l'obtenu tion des composés selon l'invention. D'autres procédés peuvent autre mis en oeuvre pour pré- parer les matières de départ, comme par exemple un procédé indiqué par la séquence réactionnelle suivante Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée Préparation des produits intermédiaires EXEMPLE A Etape 1: On a chauffé au reflux un mélange de 50g (0,19 mole) de 4-bromophényl-3-pyridylcétone [CA 66,37125h (1967)] et 20 g de zinc activé dans 100 ml de benzène.On a ajouté avec précaution en 30 minutes 56g (0,)5 mole) de bromoacétate d'éthyle dissous dans 50 ml de benzène, puis on a ajouté une autre portion de SOg de zinc et on a soumis le mélange réactionnel au reflux pendant 14 heures. Après refroidissement et filtration, on a ajouté au filtrat 300 ml de benzène, on a lavé le filtrat à trois reprises avec une solution aqueuse à 10% d'acide acétique, on a ajouté 200 ml d'éther éthylique et on a acidifié la solution avec du HCl à 10%. On a filtré le précipité, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché ; rendement 75%; le point de fusion du produit obtenu était de : 168-175 C. Etape 2: On a préparé 9,5 g (0,027 mole) de base en partant du chlorhydrate de 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propa noate d'éthyle (étape 1) et on l'a dissoute dans 50 ml d'éther éthylique. On a ajouté cette solution goutte à goutte à un mélange refroidi à la glace d'hydrure de lithium et d'aluminium (1,0 g 0,027 mole) et d'éther éthylique (150 ml). On a soumis le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures, on l'a refroidi et on a a Jouté une solution saturée de sulfate de sodium Jusqu'à formation d'un précipité blanc On a filtré le précipité et on a évaporé le filtrat.0n a cristallisé le résidu dans du chloroforme et on a obtenu du 1-(4-bromophényl)-3-(pyridyl)-1,3-propanediol : rendement 39k : point de fusion 130-132 C. EXEMPLE B Etape 1 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-N-méthyl-3-(3-pyridyl)propionamide On a agité pendant 24 heures à la température ambiante 19,4g (0,05 mole) de 3-(4-bromoph6nyl)-3-hydroxy-3(3-pyridyl)prop@ noate d'éthyle, 200 ml d'une solution à 40% de méthylamine dans l'eau et 30 ml d'éthanol absolu, on a filtré le précipité et on a recristallisé dans de l'alcool isopropylique pour obtenir ainsi 13,2 g (79%) d'amide dont le point de fusion était de 188-1910C. On a vérifié la formule C15H15Br202 par analyse élémentaire.Pour tous les exemples donnés ci-après on a effectué les analyses élémentaires pour tous les éléments taiant partie des composés préparés et ces analyses sont à + 0,4% de la valeur théorique, sauf quand il en est autrement stipulé. Etape 2 : (4-bromophényl)-3-hydroxy-N-méthyl-3-(pydridyl)propylamine A 1,0g (3,1 millimoles) de 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-Nméthyl-3-(3-pyridyl)propionamide et 0,8g (0,02 mole) de borohydru- re de sodium dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre à OOC et sous azote, on a aJouté goutte à goutte en 20 minutes 4,6g (0,03 mole) du complexe éther éthylique-trifluonire de bore dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On a agité pendant la nuit à la températu- re ambiante et on a hydrolysé ensuite avec précaution en utilisant de l'eau. On a alcalinisé avec du NaOH 2 M et on a extrait avec de l'éther, de sorte qu'on a obtenu après évaporation O, 9g d'un résidu semi-cristallin.Une recristallisation dans un mélange d1 éther et d'éther de pétrole a donné 0,2g (23%) de l'amine citée ci-dessus dont le point de fusion était de 81-88 C. EXEMPLE C Etape 1 : 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propionamide On a agité à la température ambiante pendant 24 heures 0,8g (2,5 millimoles) de 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl) propanoate d'éthyle, 50 ml d'ammoniac aqueux et 10 ml d'éthanol absolu, on a recueilli par filtration le précipité blanc ainsi obtenu, on a recristallisé dans de l'alcool isopropylique et on a obtenu 0,45g (56%) du produit désiré dont le point de fusion était de 213-214 C. On a vérifié la formule C14H13BrN2O2 par analyse élémentaire : C calculé 52,4; trouvé 51,9%. Etape 2 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-3(3-pyridyl)propylamine A 1,0 g (3,1 millimoles) de 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-3 (3-pyridyl)propionamide et 0,8g (0,02 mole) de borohydrure de sodium dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0 C sous azote. on a ajouté goutte à goutte en 20 minutes 4,6g (0,03 mole) de complexe d'éther éthylique et de trifluorure de bore dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre On a agité pendant 48 heures à température ambiante et on a hydrolysé ensuite avec de l'eau en pre- nant les précautions nécessaires. Une alcalinisation avec NaOH 2 et l'extraction avec de l'éther ont donné, après évaporation, un résidu semi-cristallin.La recristallisation dans un mélange d'é- ther et d'éther de pétrole a donnd o,6 g (63%) de l'amine dont le point de fusion était de 95-1150C ; spectre RMN (COCl3) 2H (2,4,1-CH2)m : 2H(3,0, 2-CH2)m : 3H(3,6 -OH, -NH2)b : 6H(7,18,0 ArH)m : 2H (8,6)m Etape 3 :: 3-(4-bromphényl)-3-(3-pyridyl)-allylamine On a aJouté le produit brut de 3-(4-bromophényl)-3- hydroxy-3-(3-pyridyl)propylamine E obtenue à partir de 0,4 g de 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-3-(pyridyl)-propionamide] sous agitation à 50 ml d'anhydride acétique et 0,25 ml d'acide sulfurique concentré, on a chauffé le mélange à pendant 45 minutes, puis on 130 C refroidi, on l'a versé sur de la glace pilée, on l'a alcalinisé avec NaOH à l'a et on l'a extrait avec de 30% L'évaporation a donné O,36g d'une huile.Après hydrolyse avec 15 ml de l'éthêr. concentré pendant 4 heures, on a obtenu 0,25g d'une huile; la chromatographie en couche mince a montré la présence de deux spots avec HCl La chromatographie en colonne sur gel de silice en utilisant du méthanol comme éluant a donné 0,06 g d'une fraction à mouvement plus rapide et Rf=0,1 et 0,8. de la fraction plus lente qui est l'amine. On a préparé l'oxalate de ce composé, on l'a recristallisé dans l'éthanol et on a obtenu un produit dont le point de fusion était de 0,198 le spectre 153,5-155,5 C.$RMN a nontré le proton vinyle sous forme d'un double triplet à 6,1-6,5 ppm, ce qui a indiqué un rapport d'isomè- res de 1:1. La formule C14H13BrN2, 1H20 a été vérifiée par analyse élémentaire. On a recristallisé l'oxalate dans un mélange de volumes égaux de méthanol et d'alcool isopropylique et une fois dans du méthanol pur. On a obtenu une substance qui fondait i 160-162 C. De spectre RMN indiquait qu'il s'agissait de l'isomère Z. EXEMPLE D Etape 1 3-(4-bromophényl)-3-hydro3y-3-()-pyridyl)propionitrile . On a aJouté lentement sous une atmosphère d'azote un mélange de 6,5g (0,16 mole) d'acétonitrile et 50 mi de tétrahydrofuranne sec (THF) à un mélange de 100 ml d'une solution de n-butyl-lithium 1,5 M dans l'hexane et 50 ml de THF sec à une température de - 50 C. Après 35 minutes d'agitation, on a ajouté une solution de 36,5 g (0,14 mole) de 4-bromophényl-3-pyridylcétone dans 250 ml de THF sec à - 500C. On a maintenu la température à - 700C pendant 15 minutes, après quoi le mélange reactionnel est devenu visqueux et on l'a laissé revenir jusqu'à la température ambiante. On a versé le produit dans un mélange agité de 500 ml d'eau glacée et 500 ml de chlorure de méthylene. On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse avec 2 x 200 lia de CH2Cl2. On a lavé les couches organiques combinées avec de l'eau, on a séché, on a évaporé le solvant et on a obtenu 39,7 g d'une huile qu'on a dissous dans 550 ml de i-PrOH chaud et on a ajouté une solution de 35 mi de HCl 4M dans de l'éther (0,14 mole) dans 100 ml de i-PrOH (alcool isopropylique). Après refroidissement, on a recueilli 3X,6 g (74%) de chlorhydrate de 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propionitrile dont le point de fusion était de 158-1610C. Etape 2 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propylamine On a dissous 17,2 g (0,56 mole) de 3-(4-bromophényl)- 3-hydroxy-3-(3-pyridyl)propionitrile dans 175 ml de THF, on l'a dilué avec 200 lia d'éther, on a refroidi le mélange réactionnel jusqu'à - 35 C et on a ajouté en plusieurs fois et sous atmosphare d'azote 4,0 g (0,112 mole) de LAA1H4, puis on a maintenu le mélange à 0 C pendant 2 heures et ensuite à 150C pendant 2 heures On a ajouté lentement 20 lia d'une solution saturée de sulfate de sodium, on a attendu 30 minutes , on a filtré, on a lavé les sels minéraux avec 2 x 100 ml d'éther; on a recueilli le filtrat, on a évaporé le solvant pour obtenir ainsi 14,7 g d'une huile, on a dilué cette huile avec 500 ml de 1-PrOR chaud et on a ajouté goutte à goutte 4,3g (0,048 mole) d'acide oxalique dans 500 lia de i-PrOH chaud. Après refroidissement pendant la nuit, on a recueilli 11,8g de cristaux dont le point de fusion était de 98-1050C. Un échantillon analytique de l'amine libre recristallisé dans i-PrOE avait un point de fusion de 118-1200C ; le rendement était de 51%. Etape 3 : 3- (4-bromophényl -j- (I-pyridyl) -allglamir,o A 0,80g (0,002 mole) de l'oxalate de 3-(4-pbromphényl)-3- hydroxy-3-(3-pyridyl)-propylamine, on a ajouté 6 ml de H2SO4 à 70% en 35 minutes.On a ajout de l'eau glacée, puis 30 lia de NaOH à 30% et on a extrait le mélange avec 3 x 100 lia d'éther. Le séchage et l'évaporation du solvant ont donné 0,62g d'une huile qu'on a dissous dans 10 lia d'éthanol chaud, après quoi on a ajouté une solution chaude de 0,20g d'acide oxalique danse 5 lia d'éthanol, on a re froidi ce mélange et on a recueilli O,49g de cristaux. L'examen RMN a montré que le produit était un mélange d'isomères E et Z de 3-(4-bromphényl)-3-(3-pyridyl)allylamidne comme à l'étape 3 de l'exemple C. Préparation du produit final EXEMPLE 1 (Procédé C) On a dissous 7,2g (0,023 mole) de l-(4-bromophényl)-l (3-pyridyl)-1,3-propanediol (préparé confomément à l'exemple A) dans 70 ml d'acétone anhydre. On a fait barboter du gaz bromhydrique dans la solution et on a élimine le solvant sous vide, on a ajouté au résidu 50 ml de chlorure de méthylène et 6,4g (0,047 mole) de tribromune de phosphore, on a traité ce mélange sous reflux pendant 14 heures, on l'a versé dans de la glace et on l'a alcalinisé avec du carbonate de sodium.On a ajouté 50 ml de méthanol à la phase organique et on a évaporé la solution sous vide à 30 C Jusqu'à un volume de 30 ml.On a chauffé la solution avec 14 g (0,47 mo- ie) de monométhylamine dans un autoclave à 110 C pendant 15 heures: après refroidissement, on a évaporé le solvant et on a dissous le résidu dans 25 ml d'éther et 25 ml d'eau.On a réglé le pH du mélange à 9,0 avce de l'ammoniaque, on a séparé les couches, on a ajouté une autre portion d'eau n la couche éthérée et on a réglé le pH à 2,1 avec HCl.On a traité la phase aqueuse avec du noir de carbone, puis on l'a alcalinisée avec ae l'ammoniaque et on l'a extraite avec de l'éther. On a Séché la phase organique avec du sulfate de sodium et on l'a évaporée sous vide.On a dissous la base résiduelle dans 40 ml d'éther et on l'a refroidie sur un bain de glaoe, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique dans de l'éther, on a obtenu ainsi un précipité jauâtre qu'on/lailtré, lavé avec de l'éther et séché sous vide.0n a obtenu ainsi le chlorhydrate de 3-(4-bromophényl)-N-méthyl-3-(3-pyridyl)-allyle- mine; rendenent 43% ; point de fusion 138-1440C. EXEMPLE 2 (Procédé A) On a ajouté sous agitation le produit brut de 3-(4-bromo- phényl)-3-hydroxy-N-méthyl-3-(3-pyridyl)propylamine [préparée selon exemple B à partir de 5,Og de 3-(4-bromophényl)-3-hydroxy-N- méthyl-3-(pyridyl)propionamide] à 50 ml d'aoide sulfurique à f50% et on a chauffé le mélange à 110 C pendant 10 minutes. On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a versé sur de la glace pilée, on l'a alcalinisé par addition de NaOH à 30% et on l'a extrait avec de l1éther.L'évaporation a donné 4,9g d'un résidu semi-cristallin. On a ajouté 150 ml d'acétone et on a clarifié la solution par filtration. On a ajouté goutte à goutte au filtrat 0,9 (0,01 mole) d'acide oxalique dissous dans 25 ml d'acétone, on a recueilli le précipité blanc et on lia recristallisé dans 50 ml d'alcool isopropylique pour obtenir ainsi 1,7g de cristaux blancs de l'oxalate de 3-(4-bromophényl)-N-md' hyl-3-(pyridyl)-allylamine; point de fusion 180-208 C. Le spectre RMN indiquait le proton vinyle sous forme d'un triplet double à 6,1-6,4 ppa, ce qui confirme qu'il s'agissait d'un mélange d'isomères E et Z. Isolement de l'isomère Z : Après recristallisation à trois reprises dans de l'éthanol, on a obtenu 0,5g d'une substance dont le point de fusion était de 202-205C. le spectre RMN indiquait le proton vinyle comme un triplet simple avec J 3 3,4 Hz et dans une position qui confirme que le composé était l'isomère Z. On a transformé l'oxalte d'amine en chlorhydrate correspondant en passant par la base libre. la recristallisation dans l'a- cétonitrile contenant quelques pourcents d'eau a donné un composé ayant un point de fusion de 161-1650C. L'analyse élémentaire a indi qué que le composé était un dichlorhydrate ayant la composition C15H15BrN2, 2HCl2H2O, Isolement de l'isomère E : On a utilisé les liqueurs-mères provenant do l'isolement de l'isomère Z et contenant les deux isomères dans un rapport d'environ 60:40 (E:Z). On a recristallisé l'oxalate de ce mélange d'amines à trois reprises dans de l'acétonitrile contenant 15% d'eau pour obtenir une substance qui fondait à i98-2010C. Selon le spectre RMN, cette substance était l'isomère E. Tests pharmacologiques I1 est impossible par des moyens expérimentaux de provoquer des dépressions chez les animaux de laboratoire. En consdquence, pour estimer l'effet antidépresseur possible de nouvelles subs- tances, on est obligé d'avoir recours à des tests biochimiques-pharmacologiques. Un tel procédé, qui samble donner Ine bonne indication des effets antidépresseurs éventuels d'une substance testée, est décrit dans Europ. J. Pharmacol. 11,107,1972. Ce procédé implique la mesure de la diminution de l'absorp- tion de la14 C-5-hydroxytryptamine (14C-5-HT) et de la H-noradrénalino (3H-NA) dans des tranches da cerveau de souris après administration in vivo et invitro de la substance testée. Inhlbition de l'absorption de 14C-.-HT et de 3H-NA in vitro et in vive. On a administré les substances testées par voie intrapéri- tonéale 30 minutes avant de sacrifier les animaux. On a enlevé la section médiane du cerveau, on l'a découpée en tranches et on a incubé dans un mélange comprenant 0,2 nmole de 14C-5-HT, 0,2 nmole de aH-NA et 11 ymoles de glucose dans 2 ml de tampon Krebs-hensel;eit" pH 7,4, par 100 mg de tranches de cerveau. La durée d'incubation était de 5 minutes plus 5 minutes de pré-incubation avant l'addition des amines indiquées. On a dissous les tranches dans le produit connu sous la dénomination commerciale "Soluene" et on a déterminé les quantités des amines radio-actives absorbées par la technique de scintillement de liquide.Les doses produisant une baisse de 50% de l'absorption actove (DE50) de 14C-5-HT et 3H-NA ont été déterminées graphiquement à partir des courbes de réponse aux doses. On a défini l'absorption active comme étant la partie de l'absorption radioactive qui est inhibée par une forte concentration de cocagne. Dans le procédé in vitro, on a pré-incubé pendant 5 minutes des tranches de la section médiane de cerveaux de souris avec une solution du composé à tester et ensuite on a incubé comme décrit plus haut. n ressort de ce tableau que les composés selon l'invention sont des inhibiteurs puissants de l'absorption neuronique de la 5-hydroxy-tryptamine et de la noradrénaline. La forme Z du composé selon l'invention fait preuve d'un plus fort pouvoir d'inhibition de l'absorption de 5-T in vivo que l'un quelconque des composés connus de ce type. Quand on teste la forme Z du composé sous forme de son chlorhydrate, on constate qu'il s'agit encore une fois d'un inhibiteur plus puissant de l'abhsorption de S-H? in vitro qu'un composé connu quelconque.(La différence apparaissant entre l'oxalate et le chlorhydrate semble être due au fait qu'on prépare le chlorhydrate à partir de lloxalate et qu'on obtient ainsiunisomère Z plus pur). La forme E du composé selon l'invention inhibe principalement l'ab- sorption de noradrénaline. L'inhibition de l'absorption ncuronique de la 5-hydroxytryptamine et de la noradrénaline, comme décrit, peut doter les composés de propriétés qui les rendent des agents antidépresseurs efficaces. De même, les composés selon l'invemtion sont des agents anxioiytiques utiles. TABLEAU Inhibition d el'absorption neuronique de la 5-hydroxy-tryptamine et de la noradrénaline par les tranches de cerveaux de souris Composé Absforption de 14C-5-HT Absorption de 3H-NA in vitro in vivo in vitro in vivo R Isomère Sel CE50 DE50 CE50 DE 50 M mole/kg M mole/kg i.p. i.p. H mélange oxalate 0,5 32 -1) -1) Composés Hq Z oxalate 0,5 18 2,5 202 selon H Z chlorahy- 0,1 15,2 1,5 > 101) l'invention H E drate oxalate 2,5 102 0,8 25 Composés de CH3 Z chlorhydrate 1,7 49 24,4 > 98 lê techni- CH3 E oxalate 6,1 > 98 6,1 25 que anté- imiprami- chlorhydrate 0,3 125 0,08 63 rieure ne 2) f38% d'inhibition enregistré à la dose de 101 moles/kg i.p. REVENDICATIONS 1. A titre de produits nouveaux, les composés qui rdpondent à la formule générale : dans laquelle X est OH ou rien et Z est -CH2CH2NHCH3 quand X est OH et = CHCH2-Y ou = CH2CH2NH2 quand X est rien, Y étant un groupe séparable. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu il répond à la formule #################### la revendication 1, caractérisé qu'il répond à la formule :