FR 2340322 A1 19770902 FR 7602880 A 19760203 L'invention concerne des dérivés de la céphalosporine et plus précisément des esters de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Avant la découverte des pénicillines et leur synthèse, la découverte des antibiotiques de la famille des céphalosporines et leur emploi en médecine clinique a représenté probablement le progrès le plus important dans la recherche médicale. Les antibiotiques de la famille des céphalosporines bien que n'étant pas des pénicillines, ont une structure tout à fait semblable à celle des pénicillines et les deux types de substance peuvent être coproduits par fermentation d'un organisme, le céphalosporium. Par suite de cette similitude de structure et également d'une similitude de réactivité chimique, des travaux de recherche considérables ont été consacrés à la formation des dérivés des céphalos,porines, en utilisant dans une grande mesn- re les réactions chimiques utilisées pour la formation des dérivés de la pénicilline.Par exemple, on peut obtenir l'acide 7-aminocé- phalosporanique (7-ACA) par hydrolyse acide modérée de la Céphalosporine C. Le composé 7-ACA peut alors être utilisé pour la formation d'une multitude de dérivés. Par exemple, la réacylation du 7-ACA avec le chlorure de phénylacétyle donne un dérivé dont l'activité antibactérienne est environ ioe fois supérieure à celle de la Céphalosporine C. Bien d'autres réactions du groupe amino du 7-ACA sont connues et rapportées dans la littérature. C'est ainsi que les groupes acyle, les isocyanates, les isothiocyanates, les composés halogénés, les méthylisoutEes, l'oxyde d'éthylène, l'éthylène imine et dtautres ont été introduits dans le groupe 7-amino du 7-ACA pour former des dérivés biologiquement actifs et inactifs. De plus, on a également mis à profit des réactions du système cyclique P - lactame et du système cyclique dihydrothiazine. Par exemple, eu égard au système cyclique P - lactame, il est possible de former les épimères en C-7 par traitement du sulfoxyde de céphalotine par la triétylamine sous reflux dans le chloroforme. Eu égard au système cyclique de dihydrothiazine, il est possible de mettre à profit les réactions sur la double liaison, des substituants en C-3 et du groupe carboxyle pour former un grand nombre de dérivés. Les réactions des céphalosporines, décrites ci-dessus, sont rapportées en partie par R.B. Morin et B.G. Jackson, dans l'ouvrage 'tChemistry of Cephalosporin Antibiotics, Progress in the Chemistry of Organic Naturel Products XXVIII, Wein, Springer-Verlag 1970. Tout au cours de cette description, on utilisera l'abréviation communément acceptée '17-ACA'1 pour désigner l'acide 7-amino-céphalosporanique. La présente invention fournit une grande variété de nouveaux dérivés des céphalosporines et est basée sur la découverte de certains esters de l'acide 7-oxocéphalosporanique, et de procédés de formation desdits esters. Les esters selon l'invention constituent des intermédiaires utiles pour la formation de l'analogue oxygéné biologiquement actif (acide 7 p -hydroxycéphalosporanique) du 7-ACA qui peut être utilisé pour former une grande variété de dérivés biologiquement actifs analogues aux dérivés du 7-ACA. Les esters de l'acide 7-oxocéphalosporanique sont obtenus par estérification du groupe acide du 7-ACA avec un groupe de blocage pharmaceutiquement acceptable, diazotation du groupe amino, puis mise en contact du composé diazo ainsi formé avec un acide hypohalogéneux et une base dans un solvant organique miscible dans l'eau. L'analogue oxygéné du 7-aminocéphalosporonate est obtenu en réduisant l'ester mentionné ci-dessus en un 7 p -hydroxycéphalospo- ranate correspondant. Ensuite, on peut former les dérivés de l'analogue oxygéné par une réaction appropriée de modification du groupe hydroxyle, telle que l'acylation ou d'autres formations de dérivés analogues à ceux du 7-aminocéphalosporanate. Le groupe de blocage pharmaceutiquement acceptable peut être éliminé ensuite pour régénérer l'acide libre. L'analogue oxygéné de l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés ainsi que leur procédé de préparation à partir des esters de l'acide 7-oxocéphalosporanique de la présente invention, sont décrits et revendiqués dans la première demande divisionnaire de la demande 7524106. La première opération dans la préparation des esters de l'acide 7-oxocéphalosporanique est la formation d'un ester du 7-ACA par une réaction d'estérification, grâce à quoi le groupe carboxyle est protégé par un groupe de blocage pharmaceutiquement acceptable. Ceci est nécessaire pour éviter qu'une réaction avec le groupe carboxyle réactif ne puisse interférer avec la réaction recherchée. La formation d'un tel ester est un procédé bien connu et est courante dans la technique. Elle est utilisée pour former les dérivés du 7-ACA comme pour former les dérivés de l'acide 6-amino pénicillanique (6-APA). De préférence, pour les buts fixés ici, on for me l'ester benzhydrylique par réaction avec le diphényldiazométhane, bien qu'il soit possible d'utiliser tout autre groupe de blocage pharmaceutiquement acceptable, à condition qu'il puisse être éliminé au moment voulu. En utilisant l'ester benzhydrylique, à des fins d'illustration uniquement, on diazote l'ester du 7-ACA par contact de 10 A 60 minutes, avec l'acide nitreux, engendré de préférence par addition d'un nitrite à une solution acidifiée de l'amine. Les nitrites usuels, Mu02, comprennent entre astres les sels où M est le potassium, le sodium, l'ammonium et similaires. Les acides les plus usuels tels que l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, un acide sulfonique, un acide haloSque et l'acide tétrafluoroborique, etc., sont utilisables pour cette acidification. Les nitrites d'alcoyle tels que le nitrite d'isoamyle, seul ou en association avec l'acide trifluoroacétique, sont employés comme agents de diazotation en milieu organique anhydre.On effectue la réaction dans une solution refroidie de préférence en-dessous de la température ambiante, plus avantageusement vers O OC. Le composé diazo peut être isolé par extraction suivie d'un séchage et d'une concentration de l'extrait jusqutà obtention du composé diazo huileux seul. Le composé diazo est alors converti en cetone, par exemple en mettant en contact un 7-oxocéphalosporanate avec environ une quantité équimolaire d'un acide hypohalogéneux dissous dans un solvant organique miscible à l'eau, contenant une base aqueuse. De préférence, la réaction est refroidie å une température au plus égale à la température ambiante, et plus avantageusement à une température comprise entre O et -25 OC. La durée de la réaction ne doit pas dépasser 2 heures et est normalement de 15 à 25 minutes environ. Les acides hypohalogéneux à utiliser dans la transformation ci-dessus peuvent être de façon pratique engendrés in situ par hydrolyse de N-haloamides. Les N-haloamides que l'on préfère répondent à la formule dans laquelle X est un halogène, de préférence le chlore ou le brome, et plus avantageusement le brome. L'iode et le fluor ne sont pas communément utilisés dans cette réaction et sont donc moins préférés. R et R1 ne sont pas critiques et peuvent être choisis parmi l'hydro- gène, un radical hydrocarboné ayant jusqu'à 8 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle et similaires, des radicaux aryle ou acyle associés, ou bien R et R' peuvent former une partie d'un noyau hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, au maximum. ColPme exemples de N-haloamides répondant aux buts de l'invention, on peut citer le Nbromoacétamide, le N-chloroacétamide, le N-bromosuccinimide, le Nchlorosuccinimide et similaires. Le mécanisme proposé pour cette réaction est le suivant L'acide hypohalogéneux est obtenu par hydrolyse d'un N-haloamide. Ce réactif est à la fois une source d'ions halonium pour effectuer une oe -halogénation et d'ions hydroxyde pour le déplacement de N2 - par solvolyse. Le composé intermédiaire hydroxyhalogéné instable est converti en- 7-oxocéphalosporanate par élimination rapide de l'acide halohydrique. Cet acide est neutralisé par la base présente dans le mélange réactionnel. La base utilisée dans cette neutralisation peut être toute base organique ou inorganique usuelle, connue dans la technique. Des exemples de bases utilisées dans le cadre de l'invention comprennent le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, la pyridine, la diméthylaniline et similaires. Dans la réaction mentionnée ci-dessus, les réactifs sont dissous dans un solvant organique convenable auquel on ajoute une quantité d'eau représentant au minimum 5 % et de préférence de 10 à 35% du volume du solvant. L'eau est nécessaire pour la formation de l4a- cétone. Le solvant organique n'est pas critique à condition qu'il soit un solvant pour les réactifs, qu'il soit miscible à l'eau dans les proportions indiquées et qu'il ne réagisse pas avec les réactifs. Comme solvants utilisables à cet effet, on peut citer à titre d'exemples le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétone, le tétrahydrofurane et le dioxane. La suite des réactions impliquées dans la formation de l'es- ter de l'acide 7-oxocéphalosporanique peut être illustrée comme suit, en prenant l'ester de benzhydryle comme exemple aqueuse R' dans cette suite de réactions sera défini ci-après. Comme on l'a déjà indiqué, la suite des réactions mentionnées cidessus pour la formation du 7-oxocaphalosporanate de benzhydryle peut être utilisée pour l'obtention d'autres esters de l'acide 7-oxocéphalosporanique en employant un autre groupe de blocage pharmaceutiquement acceptable. A cet égard, pour les buts de l'invention, on a établi comme suit la formule générale de l'ester de l'acide 7-oxocéphalosporanique dans laquelle R' est un nucléophile organique choisi parmi un hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alkoxy, alkylamino, arylamino, carboxyle, carbonyle, sulfonyle, carbamyle, thiocarboxyle ou toute autre fonction analogue. R" représente l'hydrogène ou un groupe protecteur facilement séparable, pharmaceutiquement acceptable.Comme exemples de ce groupe, on peut citer (1) les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alkaryle etaralkyle illustrés par les groupes méthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, benzhydryle et B B p trichloroéthyle, (2) le groupe phénacyle avec ou sans substitution sur le noyau tel que p-méthoxyphénacyle et 2,5-diméthoxyphénacyle, (3) les sels tels que ceux de sodium, potassium, N-éthylpipéridine et dicyclohexylamine et (4) les groupes organo-siliciques tels que le triméthyl silyle.Il est bien évident que certains des groupes précités sont plus difficiles à séparer que d'autres, mais la plupart sont des groupes utilisés jusqu'ici comme groupes protecteurs dans des réactions analogues aussi bien pour les pénicillines que pour les céphalosporines, et ils peuvent être éliminés selon des procédés connus adaptés au groupe particulier en question. Des exemples spécifiques de R' sont donnés dans le tableau ci-dessous. R' -E, -Cl, -Br, -011, -0-CH31 L'exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE a) 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle -- On agite pendant une nuit une suspension de 13,6 9 (0,05 mole) de 7-ACA dans 20 ml de méthanol et 70 ml de dichlorométhane, avec 15,7 g de diphényldiazométhane préparé selon le procédé décrit par Fieser et Fieser dans "Organic Reagents", p.338, Wiley Interscience, 1967. La couleur violette disparait à la fin de la réaction. On ajoute 200 ml d'éther éthylique pour précipiter le 7-ACA qui n'a pas réagi. On filtre et on évapore les solvants afin d'obtenir un produit cristallisé que l'on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther éthylique. On recueille 9,5 g (43 %) d'un produit ayant les propriétés suivantes : PF 128,5-129,5; RMN (DCC13, ppm) : 7,39 (S, 10 H), 7,00 (S, 1 H), 5,19-4,62 (M, 4 H), 3,50 (D, 2 H), 2,05 (S, 3 H), 1,84 (S, large, 2 H; Spectre IR (film, cm1) : 3400, 1770, 1730, 1655, 1390, 1225. b) 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle -- On dissout 3 g (6,85 mmoles) de 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle, préparé selon le procédé de l'exemple 1, dans 90 ml de dichlorométhane et on agite à O OC. On dissout 0,7 g (1,5 eq) de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau et on ajoute cette solution à la solution agitée, refroidie, puis on verse goutte à goutte 10,5 ml (1,5 eq) d'acide perchlorique 1,01 N. On agite le mélange à O OC pendant 1 heure et on dilue avec du dichlorométhane, on lave deux fois à l'eau glacée et une fois avec une solution de chlorure de sodium glacée. On sèche ensuite la couche de dichlorométhane et on évapore, grâce à quoi on obtient une huile jaune présentant les propriétés suivantes : RMN (DOC13, ppm) : 7,39 (S, 10 H), 7,00 (S, 1 H), 5,40 (S, I H), 5;08-4,52 (Q, 2 H), 3,35 (S.large 2 H), 1,98 (S. 3 H); spectre I R (film cm-l) : 2090, 1780, 1735, 1235. c) 7-oxocéphalosporonate de benzhydryle -- On utilise sans autre purification le 7-diazocéphalosporanate de benzhydryle préparé à partir de 3 g de 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle selon le procédé dé de l'exemple 2. On le dissout dans une solution d'acétone aqueuse à 10 % (90 ml) et on refroidit dans un bain de glace-acétonechlorure de sodium (-15 OC) On ajoute dans la solution froide et agitée 3 g de bicarbonate de sodium et 0,945 g de N - bromoacétamide. Au bout de 45 minutes, on dilue le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et de l'eau. On extrait trois fois avec du dichlorométhane. On lave la couche organique une fois avec de l'eau froide et une fois avec une solution de chlorure de sodium froide. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient environ 3 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne d'acide silicique et on élue avec un mélange 1 : 9 d'éther éthylique et de dichlorométhane. Le rendement en 7-aminocéphalosporanate de benzhydryle atteint 50 %. Les propriétés du produit sont les suivantes RMN (DCCl3, ppm) : 7,39 (S, 10 H), 7,00 (S, 1 H), 5,21 (S, 1 H), 5,10-4,65 2 H), 3,48 (Q, 2 H), 2,01 (S, 3 H); IR (film, cm-l) 1825, 1785, 1730, 1230. REVENDICATIONS 1. Cétone utilisable pour la formation d'analogues et de dérivés de l'acide 7-aminocéphalosporanique, répondant à la formule dans laquelle R' est un nucléophile Organique et R" est un atome d'hydrogène ou un groupe de blocage pharmaceutiquement acceptable. 2. Cétone selon la revendication 1, caractérisée en ce que R" est choisi parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, alkaryle, aralkyle et phénacyle, des sels et des groupes organo-siliciques. 3. Cétone selon la revendication 2, caractériséeen ce que R" est un groupe alkyle, benzhydryle, benzyle, méthoxyphénacyle, p P -trichloroéthyle- p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle. 4. Cétone selon la revendication 1, caractérisée en ce que R' est choisi parmi l'hydrogène, un halogène, et les groupes hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylamino, arylamino, acide carboxylique, acide carbamique et acide sulfonique. 5. Cétone selon la revendication 4, caractérisée en ce que R' est l'hydrogène, un groupe acétoxy, un halogène, un groupe hydroxy, un groupe pyridinium ou un groupe carbamoyloxy. 6. Procédé de préparation d'une cétone suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on estérifie le groupe carboxyle de l'acide 7-aminocéphalosporanique, pour placer ledit groupe de blocage pharmaceutiquement acceptable, on diazote le groupe amino et on forme la cétone par contact du composé diazo ainsi formé avec un acide hypohalogéneux. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé diazo est dans une solution basique aqueuse d'un solvant organique miscible à l'eaux 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que 1 'acide hypohalogéneux est engendré par hydrolyse d'un N-haloamide, correspondant à la formule dans laquelle X est un halogène et R et R1 sont des radicaux organiques et peuvent former une partie d'une structure hétérocyclique. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que X est le chlore ou le brome. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R est le groupe méthyle. 11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qae le N-haloamide est le N-brooacétamide ou le N-bromosuccinimide. 12. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la diazotation se fait au contact dlun agent oxydant. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'agent oxydant est l'acide nitreux ou un nitrite organique. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide nitreux est obtenu par acidification d'un nitrite. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le nitrite est le nitrite de sodium ou le nitrite de potassium et l'acide est l'acide perchlorique ou tétrafluoroborique. 16. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que les réactions sont effectuées à la température ambiante ou à une temperature inférieure à celle-ci.