FR 2348204 A1 19771110 FR 7610676 A 19760412 La présente invention concerne denouvelIes 2-(2-hydroxy- éthyl)tétrahydro-1,4 oxazines substituées, ainsi que leurs dérivés quaternaires trouvant leur application en thérapeutique humaine dans le traitement des syndromes spasmodiques. L'invention concerne également un procédé pour l'obtention de ces composés et l'application desdits dérivés quaternaires au traitement des syndromes spasmodiques du muscle lisse. On connatt un grand nombre de dédorés d'aminoalcools dont on sait qu'ils possèdent des propriétés spasmolytiques[Ehrhart] Ruschig Arzneimittel II pp. 75-97] Ces propriétés spasmolytiques sont à rattacher soit à un ef Set anticholinergique soit à un effet musculotrope. Les dérivés quaternaires des 2-(2-hydroxyéthyl)tétrahydro- 1,4 oxazines selon la présente invention possèdent à la fois et de façon marquée les composants anticholinergiques et musculotrope. Ils répondent à la structure générale suivante Dans cette formule, les substituants ont les significations suivantes : Ar et Arl.qui peuvent btre identiques ou différents, représentent des restes aromatiques, tels que des noyaux phényle, pouvant être substitués ou non par un atome d'halogène ; R et R1,pouvant être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone; et est un anion du type Cl-, Br-, I- ou CH3SO4 La présente invention a également pour objet les 2-(2-hydro xyéthyl )tétrahydro-l,4 oazines substituées elles-mEmes, notamment utiles comme intermédiaires dans la synthèse des composés de formule IV. L'invention a en outre pour objet un procédé pour l'obtention de ces composés. Les composés de l'invention sont synthétisés à partir de 2-cyanométhyl tétrahydro-1,4 oxazines dont la préparation a été décrite par la demanderesse dans la demande de brevet français n 74 16 331 du 10 mai 1974. Ces composés de départ répondent à la formule générale dans laquelle R a la m8me signification que précédemment indiqué. Un dérivé de ce type peut être transformé aisément par action d'HCl en milieu Et OH, puis hydrolyse et traitement par NH3 anhydre, en 11 ester correspondant, en passant par le stade intermédiaire de ltimino-ester qu'il n'est pas nécessaire d'isoler. On fait ensuite réagir sur un de ces esters au moins un organomagnésien de type Ar-MgX ou Ar1-MgX dans un solvant tel que 11 éther éthylique, Ar (ou Arl) ayant la signification indiquée plus haut et X étant un atome d'halogène. Les composés ainsi obtenus peuvent servir d'intermédiaires de synthèse; par exemple,on peut les faire réagir avec un réactir du type R1-X pour obtenir les sels d'ammonium quaternaire correspondants, dont les propriétés pharnacologiques Justifient leur emploi en médecine pour le traitement des états spasmodiques. Le procédé de synthèse peut être schématisé comme suit L'invention est décrite plus en détail dans les exemples ci-après qui ne la limitent aucunement. EXEMPLE 1 (Composé 1) Dans une première étape, on synthétise la 2-carbéthoxy-méthyl 4-méthyl tétrahydro-l,4 oxazine de formule A cette fin : 70 g de 2-cyanométhyl tétrahydro-1,4 oxazine sont dissous dans 1000 ml d'éthanol absolu. Cette solution est saturée à -10 C par HCl gaz anhydre. 0 ajoute alors 20 ml d'eau et on porte à reflux pendant 1 heure. Après avoir chassé le solvant, on reprend le résidu par 400 ml de chloroforme anhydre et on traite la solution par un courant de NH3 anhydre Le précipité de NH4Cl est filtré. On distille le solvant et on rectifie le résidu sous vide, pour obtenir 52 g de l'ester éthylique ci-dessus 23 E12 = 108 C ND = 1,4480 On prépare dans les conditions habituelles une soluton de bromure de phénylmagnésium dans l'éther éthylique anhydre, à partir de 7,2 g de magnésium en tournure, 47,1 g (0,3 M) de bromobenzène et 100 mI d'éther anhydre. On ajoute sous bonne agitation, progressivement, de façon à maintenir le reflux du solvant, 18,7 g (0,1M) de 2-carbéthoxy-méthyl 4-méthyl tétra-hydro-1,4-oxazine. Après addition, on maintient le reflux pendant 3 heures. On hydrolyse dans les conditions habituelles par une solution saturée de NH4Cl. La phase organique décantée est extraite par une solution aqueuse d'HCl # 4N. . La solution aqueuse est lavée à l'éther puis alcalinisée par Na2 C03. Le produit cristallise. Après recristallisation dans l'éther anhydre, on cbtient 10,5 g du composé 1. F = 110 C Son chlorhydrate,obtenu en traitant une solution de base dans Et OH absolu par HCl gaz anhydre, a un point de fusion F =. 212 C et présente les caractéristiques analytiques suivantes : (pour M = 333,88) C % H % N % HCl % Calculé 68,35 7,24 4,19 10,92 Trouvé 68,14 7,26 4,13 10,91 EXEMPLE 2 (Composé n02) 3re Une solution de 5 g du composé 1 dans 50 ml d'acétone pure est traitée par 5 g de bromure de méthyle. Au bout de quelques heures, le produit cristallise. Après essorage, on recristallise dans EtOH absolu. On obtient ainsi 5 g de produit. P = 2330C. Analyse pour M = 392,35 C % H % N % Br % Calculé 61,22 6,67 3,57 20,36 Trouvé 61,31 6,73 3,41 19,93 EXEMPLE 3 (Composé 3) On obtient 16 g de composé 3 en opérant dans les mêmes conditions que celles décrites pour le composé 1, à partir de 22,9 g (0,1M) de 2-carbéthoxy-méthyl 4-n-butyl tétrahydro-1,4 oxazine, préparée comme décrit dans l'exemple 1, mais en remplaçant l'étha nol absolu par du n-butanol. Point de fusion du chlorhydrate F - 211 C Analyse du chlorhydrate (pour M = 375,94) C % H % N % HCl % Calculé 70,29 8,04 ),72 9,70 Trouvé 71,00 7,97 3,63 9,64 EXEMPLE 4 (Composé 4) Br 6 2 g de composé 3 dans 50 ml d'acétone pure sont traités par 2 g de bromure de méthyle. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans EtOH absolu. On obtient ainsi 2,5 g du composé 4 F = 2440C Analyse (pour M = 433,42) C % H % N % Calculé 63,74 7,21 3,23 Trouvé 64,01 7,38 3,17 EXEMPLE 5 (composé 5) SO4CH3# 5 g du composé 3 dans 50 ml d'acétone sont traités par 2 g de sulfate de méthyle fraîchement distillé. Au bout de 12 heures le solvant est chassé. On traite le résidu par de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,5 g de composé 5. F = 165 C Analyse (pour M = 449,62) C % H % N % Calculé 61,44 7,85 3,11 Trouvé 61,18 7,63 2,93 EXEMPLE 6 (Composé 6) Dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exem- ple 1, on obtient, à partir de 7,2 g de magnésium, 52,5 g (0,3 M) de 4-fluoro bromobenzène, 100 ml d'éther anhydre et 18,7 g de 2-carbéthoxy-méthyl 4-méthyl tétrahydro-1,4 oxazine, 16,7 g de composé 6. Point de fusion du chlorhydrate : 1280C (hygroscopique) Analyse du chlorhydrate (M = 369,85)- C g H % N HCl % Calculé 61,70 5,99 3,79 9,86 Trouvé 61,57 5,82 3,75 9,80 EXEMPLE 7 (Composé 7) Br 5 g du composé 6 dans 60 ml d'acétone pure sont traités par 4,5 g de bromure de méthyle.Après recrtstallisation dans 1' isopropanol anhydre, on obtient 4,8 g du produit F = 134 C (hygroscopique) Analyse (M = 428,33) C % H % N % Br % Calculé 56,08 5,65 3,27 18,66 Trouvé 56,15 5,62 3,13 19,00 Essais pharmacologiques Les études pharmacologiques des composés de l'invention ont porté essentiellement sur la mise en évidence des potentialités antispasmodiques des cations, particulièrement au niveau des spasmes du muscle lisse induits par l'acétylcholine, l'histamine et les ions Ba ++.Ces études ont été réalisées in vitro selon la tech- nique de MAGNUS (Pflug. Arch. Ges. Physiol. 1904, 102, 349 et 1904, 103, 515 et 525) en utllisant comme effecteurs biologiques le jeju- num du rat pour le premier agoniste et l'iléon du cobaye pour les deux autres agonistes; les organes isolés sont maintenus en survie dans une solution de Tyrode oxygénée thermostatée à 30 C, et leurs contractions sont enregistrées. Le tracé de courbes de réponse en fonction de la dose permet le calcul des paramètres d'affinité (pA2 et pD'2) des composés de l'invention pour les différents types de récepteur (VAN ROSSUM J.M. - Arch. Int. Pharmacodyn. 1963, 143 , 299 - 330). Les résultats obtenus avec les composés de l'invention et @@ux composé classiques pris comme références sont donnés dans le ta@@@@ I ci-après : TABLEAU I \ GOUISTES ACETYLCHOLILVE HISTA1'II' E Ba++ ' TYPE ! \ ! | ! -|- -! t ! DAEAGCItIS-! ,COF2OSE p5,2 P 2 ipD 2 ! PA2PD' , tNE EXERCE E! 2 P====-======-lo-====i==-1===r=7E==-- ---=! =-=:::--? ! 2 !6,7 ! - ! 5,20! - ! 4,90 -- ! Compétitif ! ! , ! 7 !5,46 I 3,21 ! 5 !3s70 F 5,87 I 4,04 Dualiste ! ! ! ! ! ! ! ! ! I ! I ! !- t - | f iriémonium -!7 ! ! 5s21; ~ ~ ! 4s95 ! 4 > 95 ! Compétitif ! ! - ! ! ! ! I - ! Papavérine t - ! 5,03 ! - 14,98 B - 4,78 ! Non comp6tltif. I ! =====~ Ces résultats, interprétés selon les principes de pharmacologie moléculaire développés par ARIENS et Al. [ Medicinal chemistry (Molecular pharmacology) 1, 119 - 286 7, font apparaître une grande similitude de mécanisme et d'intensité d'action entre le compo sé n 2 et le Tlémonium et pour le composé n 7 un mécanisme dtac tion faisant intervenir à la rois le mécanisme compétitif du Tiémo- nium et le mécanisme non compétitif de la papavérine. A la connaissance de la demanderesse, ce dualisme d'activité n'est connu pour aucun autre antispasmodique. Ces résultats pharmacologiques permettent donc d'envisager l'application de ces composés en thérapeutique humaine pour le trai- tement de tous les syndromes spasmodiques du muscle lisse, qu'ils soient d'origine vasculaire, digestive ou bronchique. Les corpo- sés pourront être administrés sous les formes pharmaceutiques habituelles à des doses journalières comprises entre 10 et 500 mg selon les voies d'administration. REVENDICATIONS 1. 2-(2-hydroxyéthyl)tétrahydro-1,4 oxazines substituées, caractérisées en ce quTelles répondent à la formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Ar et Arl, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des restes aromatiques, éventuellement substitués par un atome d'halogène. 2. Procédé pour 1 T obtention des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que (1) on fait agir du HC1 en milieu EtOH sur une 2-cyanométhyl tétrahydro-1,4 oxazine de formule dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ayant de I à 4 atomes de carbone, on hydrolyse et on traite par du NH anhydre pour obtenir lester correspondant, et (2) on fait réagir ltester précé- demment obtenu avec au moins un organomagnésien de formule Ar-MgX (ou Arl-MgX) dans laquelle Ar et Arl, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des restes aromatiques, éventuellement substitués par un atome d'halogène, et X est un atome d'halogène, de façon à obtenir lamine tertiaire de formule III.