FR 2342737 A1 19770930 FR 7605737 A 19760301 a présente invention est relative à de nouveaux déri ves de 6-amino-5ss,19-cycloandrostane de formule I et à leurs sels d'adition avec des acides. L'invention vise également un procédé de préparation de ces composés. Plus particulièrement il s'agit de composés de formule I X est l'un quelconque des groupes de formule =CH(OR), =CO ou =C=N-OR1, Y est l'un quelconque des groupes =CO, =CH(OR1), =C=N-OR1, dans lesquels R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à G4 ou un groupe acyle en C2 à C5, et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2 à C5, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique en C1 à C5 à chaîne carbone linéaire ou ramifiée ne portant pas de subs tituants ou substitué par un hydroxy, un groupe alcoxy ou acyloxy en C1 à C4, ou un groupe alicyclique en C3 à Ca, ou un groupe allyle, ou un groupe aralcoyle en C7 à C10 ne por tant pas de substituant ou substitué sur le noyau aromatique par un groupe alcoxy en C1 à C4, R3 a la même signification que R2, mais si R2 est un groupe al- coyle secondaire ou tertiaire ou un groupe alicyclique, R3 peut être alors seulement un atome d'hydrogène; et si R2 est un groupe aralcoyle R3 peut gtre seulement un atome d'hydro gène ou un groupe alcoyle primaire, et en outre R2 et R3 peuvent représenter ensemble avec l'atome d'azote un groupe pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, N-alcoyl pipérazine, N-oxyalcoyl-pipérazine, N-(alcoxy-alcoyl)-pipéra zine, N-(acylcoxy-alcoyl) -pipérazine ou N-aralcoylpipérazine. Si R est un groupe alcoyle en C1 à C4, c'est de préférence un groupe méthyle. Si R est un groupe acyle en C2 à C5, c'est de préférence un groupe acétyle ou propionyle. Si R1 est un groupe acyle en C2 à C5, c'est de préférence un groupe acétyle ou propionyle. Si R2 est un groupe alcoyle linéaire en C1 à C5, c'est de préférence un méthyle, éthyle, propyle normal ou butyle normal. Si R2 est un groupe alcoyle ramifié, c'est de préférence un isopropyle, isobutyle ou isobutyle tertiaire. Si R2 est un groupe aliphatique portant un groupe hydroxy, c'est de préférence un 2-hydroxyéthyle ou un 3-hydroxy-propyle. Si R2 est un groupe aliphatique portant un alcoxy, c'est de préférence un 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle ou 3-méthoxypropyle. Si R2 est un groupe aliphatique portant un acyloxy, c'est de préférence un 2-acétoxyéthyle, 3-acétoxypropyle, 2triméthoxybenzoyléthyle ou 3-triméthoxy-benzoyl-propyle. Si R2 est un groupe alicyclique, c'est de préférence un cyclopropyle ou un cyclohexyle. Si R2 est un groupe aralcoyle non substitué, c'est de préférence un benzyle. Si R2 est un groupe aralcoyle portant un alcoxy, c'est de préférence un p-méthoxybenzyle. Si R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote un groupe N-alcoylpipérazine, ce groupe est de préférence un N-méthyl pipérazine. Si R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote un groupe N-oxyalcoyl pipérazine, c'est de préférence un groupe N-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine ou N-(3-hydroxypropyl)-pipérazine. Si R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote, un groupe N-(alcoxyalcoyl)-pipérazine, c'est de préférence un N-(2-méthoxy-éthyl)-pipérazine, N-(3-méthoxypropyl)-pipérazine ou N-(3-éthoxypropyl)-pipérazine. Si R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote, un groupe N (acyloxyalcoyl)-pipérazine, ctest de préférence un N-(2-acétoxy éthyl) -pipérazine ou un N-(3-triméthoxybenzoyl-propyl)-pipéra- zine.Si R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome d'azote un groupe N-aralcoylpipérazine, c'est de préférence le N-benzylpipérazine. On sait que de nombreux stéroides se produisant dans la nature ou préparés par voie synthétique ou semi-synthétique ont beaucoup d'importance en thérapeutique. Ces dernières années, par exemple, parmi les stéroïdes semi-synthétiques contenant un atome d'azote, le bromure de pancuronium a trouvé beaucoup d'applications en anesthésie chirurgicale en raison de son activité qui dépasse celle de la d-tubocurarine et en raison du fait qu'il est plus avantageux. L'invention vise de nouveaux stéroïdes azotés ayant des propriétés pharmacologiques intéressantes. L'invention repose sur le fait qu'en faisant réagir les stérides dé formule II dans laquelle Y' est un groupe carbonyle ou éthylène-cétal, R4 est un groupe alcoyle en C1 à C4 ou un groupe acyle en C2 à C5, et R5 est un groupe alcoyle en Ci à C4, phényle ou tolyle, sur une amine secondaire ou primaire de formule III dans laquelle R2 et R3 ont les significations mentionnées cidessus. On peut préparer des composés de formule I dans lesquels R2 et R3 ont les significations précitées, x est un groupe de formule =CH(OR), dans laquelle R a la signification précitée, et Y est un groupe carbonyle ou éthylène-cétal. Tadanier et Col (Tetrahedron Letters 1964, 1345) ont mentionné la conversion de la 3ss-méthoxy-19-mésyloxy~o5- androstèn-17-one, composé appartenant au groupe des composés de formule II, cette conversion se produisant dans l'acétone aqueuse sous l'effet d'un tampon à l-'acétate de potassium. Le produit d'hydrolyse est la 3ss-méthoxy-6&alpha;-hydroxy-5ss,19- cycloandrostan-17-one. Presqu'en même temps aussi Halpern et al. ont mentionné (Stéroids 4, 1/1964) qu'en faisant bouillir de la 3ss-acétoxy-19-tosyloxy-#5-androstèn-17-one dans de la pyridine, on obtient la 3ss-acétoxy-5ss,19-cycloandrost-6-èn-17-one. Suivant le brevet britannique n 1.049.317, on transforme les composés de formule II en les dérivés 6&alpha;-hydroxy-5ss,19-cyclo- androstane dans l'acétone aqueuse en la présence d'un tampon à l'acétate de potassium. Tadanier a décrit (J. Org. Chem. nl, 3204/1966) que l'ébullition de la 3ss-méthoxy-19-mésyloxy-a5- androsten-17-one précitée dans l'acide acétique glacial en la présence d'un anhydride acétique, et l'hydrolyse du produit forme l'ester 6&alpha;-hydroxyméthylique de la 3ss-méthoxy-5(10)èn-17- one. Les données ci-dessus montrent que, bien que les réactions des composés de formule II sur un tampon à l'acétate de potassium dans 11 acétone aqueuse, puis sur la pyridine et l'acide acétique glacial, aient été étudiées,jusqú'à présent on ne trouve pas de données concernant la réaction de composés de formule II sur des amines primaires ou secondaires. Les nouveaux dérivés de 6-amino-5ss,19-cycloandrostane de formule I et leurs sels d'addition avec des acides, formule dans laquelle X est l'un quelconque des groupes de formule =CH(OR), =CO ou =C=N-OR1 , Y est l'un quelconque des groupes de formule =CO, =CH(OR1), dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C4 ou un groupe acyle en C2 à C5, et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2 à C5, R2 est un atome d'hydrogène, ou un groupe aliphatique en C1 à C5 ayant une chaîne carbonée linéaire ou ramifiée ne portant pas de substituants ou substitué par un hydroxy, un groupe alcoxy ou acyloxy en C1 à C4, ou un groupe alicyclique en C3 à C8, un groupe allyle, ou un groupe alcoyle en C7 à C10 ne portant pas de substituant ou substitué sur le noyau aromatique par un groupe alcoxy en C1 à C4. R3 a la même signification que R2 mais si R2 est un groupe al- coyle secondaire ou tertiaire ou un groupe alicyclique, R3 peut être seulement un atome d'hydrogène; et si R2 est un groupe aralcoyle, R3 peut être simplement un atome d'hydro gène ou un groupe alcoyle primaire et en outre R2 et R3 peuvent représenter ensemble avec l'atome d'azote un groupe pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, N-alcoyl pipérazine, N-oxyalcoyl pipérazine, N-(alcoxy alcoyl)-pipérazine, N-(acyloxy-alcoyl)-pipérazine ou-N- aralcoyl-pipérazine - peut être préparé par le procédé suivant l'invention en faisant réagir un stéroïde de formule II dans laquelle Y' est un groupe carbonyle ou un éthylène-cétal, R4 est un groupe alcoyle en C1 à C4 ou acyle en C2 à C5 et R est un groupe alcoyle en C1 à C4 phényle ou tolyle, sur une 5 amine primaire ou secondaire de formule III, R2 et R3 ayant les significations précitées et, si on le souhaite, en transformant le composé obtenu de formule I, dans laquelle R2 et R3 ont la signification précitée, X est un groupe de formule =CH(OR), R ayant la signification précitée, et Y représente un groupe carbonyle ou éthylène-cétal, par hydrolyse et/ou par oxydation et/ou par formation d'oxime et/ou par éthynylation et/ou par acylation et/ou par réduction en un autre composé de formule I, et, si on le souhaite, en transformant le composé obtenu de formule I par réaction sur un acide pharmaceutiquement acceptable en son sel d'addition avec un acide. Des études pharmacologiques des nouveaux composés de formule I ont eté effectuées sur leurs sels hydrosolubles thérapeutiquement acceptables, en général sur leurs chlorhydrates. Un groupe de ces composés nouveaux antagonisent l'aldostérone chez le rat. Les doses efficaces vont de 2 à 10 mg par kg pour une administration sous cutanée. L'effet est pratique ment identique à l'activité diuréticue de la r -lactone de l'acide spironolactone ss-(7&alpha;-acétylthio-17ss-hydroxy-3-oxoandrost 4-èn-17a-yl)propionique utilisée jusqu'ici en thérapeutique. Cet effet se manifeste lui-même par une augmentation significative du rapport Na/K dans l'urine. Les données de toxicité aiguë sont favorables. Chez la souris mâle castrée (1,5 mg/2 semaines) et chez le rat mâle enfant (9 mg/2 semaines) on n'observe pas d'action androgène, anabolique, antiandrogène, antigonadotrope ou thymolytiques. Chez la jeune souris femelle on n'observe pas d'action utérotrope ou antiestrogène. Suivant un mode opératoire préféré du procédé de l'invention on dissout 1 mole d'un composé de formule II dans 2 à 20 moles d'une amine de formule III, ou on dissout ou on met en suspension des quantités identiques des composés I et III dans le diméthylformamide ou le diméthylacétamide ou dans un alcool aliphatique en C2 à C7, et on chauffe le mélange réactionnel sous pression atmosphérique ou dans un tube scellé entre 70 et 1800C, puis on maintient cette température pendant 1 à 10 heures. On enlève l'excès de réactif de formule III par distillation sous vide ou par dissolution du mélange réactionnel dans un solvant organique non miscible à l'eau et par un lavage ultérieur à l'eau.On dissout le résidu de distillation de la phase organique anhydre dans de l'éthanol ou de l'éther anhydre, et on précipite le produit de réaction de caractère basique sous la forme d'un sél à l'aide d'une solution éthanolique ou éthérée d'un acide convenable, tel que l'acide chlorhydrique, maléique, pereklorique, etc. on obtient le composé désiré de formule I dans laquelle R2 et R3 ont les significations précitées, X est un groupe de formule =CH(OR), R ayant la signification précitée, et Y est un groupe carbonyle ou éthylène-cétal, à partir du mélange forme par cristallisation et/ou, après libération de la base, par chromatographie sur co lonne.Si on le désire, on peut transformer le produit ainsi obtenu par hydrolyse, oxydation, formation d'cxyde, éthynylation, acylation, réduction ou une association de ces processus, en un autre composé de formule I à la manière classique. Les composés de départ de formule II du procédé sur l'invention sont des composés déPa connus en littérature. Les constantes physiques de la 3ss-acétoxy-19-tosyloxy-#5-androsten- 17-one sont décrites depuis 1963 (Chem. and Ind. 1963, 116) et sa préparation a été publiée en 1966 (J. Org. Chem. 31, 693/1966) par Halpern et Al. La préparation de la 3ss-méthoxy- 19-hydroxy-a5-androsten-17-one a été décrite en 1963 par Tadanier (J. Org. Chem. 28, 1744/1963). Les composés de formule II à l'exception des 17-éthylène-cétal, sont décrits au Brevet britannique 1.049.317, à titre de composés de départ. Les dérivés 17-éthylènedioxy peuvent être préparés à partir de ces derniers composés par des procédés connus. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple I Perchlorate acide de 3ss-acétoxy-6 # -diméthylamino-17-oxo 19-cycloandrostane. 5,00 g (0,01 mole) de 3ss-acétoxy-17-oxo-19-tosyloxy- A5-androstène et 20 ml de ,TT-diméthyl acétamide anhydre contenant 22 % en poids de diméthylamine sont chauffés dans un tube scellé à 1100C et maintenus à cette température pendant 7 heures. Après refroidissement, on verse le contenu du tube scellé dans 400 ml d'un mélange d'eau et de glace et on agite pendant 15 minutes. On filtre le précipité formé, on lave à l'eau puis on dissout dans 150 ml de benzène. Dn lave la solution benzénique à l'eau, on sèche, on évapore sous vide. Après avoir dissous le résidu dans 20 ml d'éthanol anhydre, on neutralise la solution par de l'éthanol contenant de l'acide perchlorique. Après avoir abandonné la solution pendant 2 heures entre C et -50C, on filtre, on lave la substance cristalline par de l'éthanol anhydre et on sèche sous vide par 60 C. Le produit pèse 1,70 g; p.f. 200-2030C; après recristallisation dans le méthanol,p.f. 208-2090C. Exemple 2 Perchlorats acide de 3ss-acétoxy-6 # -diéthylamino-17-oxo-5ss,19- cycloandrostane. 10 g (0,02 mole) de 3ss-acétoxy-17-oxo-19-tosyloxy- #5-androstène et 25 ml (0,24 mole) de diéthylamine fraîchement distillés sont chauffés dans un tube scellé à 1300C maintenu à cette température pendant 5 heures. Après refroidissement, on évapore le mélange de réaction sous vide. On reprend le résidu par 50 ml de benzène. On filtre le précipité qui se forme, on le lave au benzène. On lave les filtrats réunis par de liteau, on sèche et on évapore sous vide. On dissout huile visqueuse obtenue dans 20 ml d'éthanol anhydre et on neutralise par de I'éthanol contenant de l'acide perchlorique.Après avoir abandonné la solution pendant quelques heures on filtre les cristaux formés, on lave par de l'éthanol anhydre et on sèche sous vide à 600C. Le produit pèse 3,20 g (32 %); p.f. 181-1830C; après recristallisation dans le méthanol, p.f. 184-1850C. Exemple 3 Perchlorate acide de 3ss-acétoxy-6 # -pipéridino-17-oxo-5ss,19cycloandrostane. Procédé a) 20 g (0,04 mole) de 3ss-acétox-17-oxo-19-tosyloxy- G5-androstène sont dissous à chaud dans 20 ml (0,20 mole) de pipéridine fraSchement distillée, puis on fait refluer le mélange réactionnel pendant 5 heures sur un bain d'huile à 1500C. Après refroidissement, on enlève l'excès de pipéridine par distillation sous vide et on reprend le résidu d'évaporation par 50 ml de benzène. On filtre le sel de pipéridine qui précipite et on lave par 2 fois 10 ml de benzène. On enlève les traces de pipéridine du filtrat en agitant avec de l'eau. On sèche la phase benzénique sur sulfate de sodium puis on évapore sous vide. On dissout l'huile visqueuse obtenue dans 20 ml d'éthanol anhydre et on neutralise la solution par de l'éthanol contenant de l'acide perchlorique. Après avoir abandonné la solution pendant 2 heures,on filtre les cristaux formés et on lave par un peu d'éthanol anhydre. Le produit séché sous vide à 500C pèse 10,5 g (51 %);p.f. 206-2100C; après recristallisation dans le méthanol, p.f. 214-2160C. P.f. du maléinate : 202-2050C (dans l'éthanol). Procédé b) : On dissout 20 g (0,04 mole) de 3p-acétoxy-17-oxo-19- tosyloxy5-androstène dans 200 mi de diméthylformamide d'anhydre et on ajoute 12 ml (0,12 mole) de pipéridine fraîchement distillée. Après avoir chauffé le mélange réactionnel à 100 C, on le maintient à cette température pendant 10 heures, puis on évapore à siccité sous vide. Le reste du procédé s'effectue comme décrit sous a) ci-dessus. Le produit est identique à celui-obtenu par le procédé a); le rendement est de 41 %. Procédé c) On dissout 20 g (0,04 mole) de 3ss-acétoxy-17-oxo-19- tosyloxy-#5-androstène dans 80 ml d'isopropanol anhydre, puis on ajoute 12 ml (0,12 mole) de pipéridine fraîchement distillée. Après avoir fait refluer le mélange réactionnel pendant 3 heures, on le refroidit en évaporant à siccité sous vide. Le reste du procédé est identique à celui décrit sous a) ci-dessus. Le produit est identique à celui obtenu sous a) ci-dessus; le rendement est de 40 26. Exemple 4 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-6 # -(N-méthylpipérazino)-17-oxo5ss,19-cycloandrostane. A partir de 20 g (0,04 mole) de 3ss-acétoxy-17-oxo- 19-tosyloxy-#5-androstène et de 20 ml de N-méthyl-pipérazine, on procède exactement comme décrit au procédé a) de l'exemple 3 en isolant le produit sous la forme de son chlorhydrate. Rendement : 9,00 g (48 %); p.f. 213-2150C. Exemple 5 Perchlorate acide de 3ss-acéthoxy-6 # -morpholino-17-oxo-5ss,19cycloandrostane. A partir de 20 g (0,047 mole) de 3ss-acétoxy-17-oxo- 1Q-mésyloxy$5-androstène et de 20 ml (0,23 mole) de morpholine fratchement distillée, et en procédant comme au procédé a) de l'exemple 3, on obtient 11,80 g (49 %) de produit; p.f. 202 204 C; après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, p.f. 207-208 C; p.f. du chlorhydrate 214-2170C (dans l'éthanol). Exemple 6 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-6 # -tert. butylamino-17-oxo-5ss,19cycloandrostane. 10 g (0,02 mole) de 3ss-acétoxy-17-oxo-15-tosylGxy- A5-androstène et 22 ml (0,21 mole) de butylamine tertiaire fraf- chement distillée sont chauffés dans un tube scellé à 150 C et maintenus à cette température pendant 5 heures. Puis on traite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 2, avec q la différence cependant que le résidu obtenu par évaporation de la solution benzénique à siccité, est dissous dans de l'éther anhydre, et que le chlorhydrate est préparé à l'aide d'éther anhydre saturé par du gaz chlorhydrique sec. Rendement : 3,9 g (45 %); p.f. 207-208 C; après recristallisation dans l'éthanol anhydre, p.f. 208-21O0C. ExemPle 7 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-6 # -cyclohexylamino-17-oxo-5ss,19cycloandrostane. 10 g (O,C2 mole) de 3ss-acétoxy-17-oxo-19-tosyloxy- A5-androstène sont dissous dans 20 ml (0,18 mole) de cyclohexylamine chaude fraîchement distillée, puis on fait refluer le mélange réactionnel pendant 5 heures sur un bain d'huile à 1600C. Après avoir refroidi, on distille l'excès de cyclohexylamine sous vide et on reprend le résidu par 50 ml de benzène. On filtre le précipité qui se forme et on le lave par 2 fois 10 ml de benzène. On enlève les traces de cyclohexylamine des phases benzéniques réunies en agitant avec de l'eau, puis on sèche la phase benzénique et on évapore sous vide. On dissout l'huile visqueuse épaisse qui est obtenue dans 30 ml d'éther et on neutralise en ajoutant de l'éther saturé par du gaz chlorhydrique sec. Après avoir abandonné le mélange pendant 2 heures, ou filtre le précipité formé, on lavé à l'éther et on sèche à 600C sous vide, ce qui donne 8,5 g de produit brut Après avoir dissous le produit brut dans 200 ml d'eau, on agite la solution aqueuse avec 3 fois 30 ml de benzène, on rend la phase aqueuse alcaline par une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium et on extrait par 3 fois 50 tnl de benzène. Cn lave la solution benzénique à l'eau; on la sèche et on évapore sous vide. On reprend le résidu par de l'éthanol anhydre et on neutralise par de méthanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux sec. On évapore la solution neutre et on reprend le résidu à l'acétone.On filtre les cristaux formés, et on lave par l'acétone et on sèche à 600C sous vide, ce qui donne 5,30 g de produit; p.f. 219-2210C; après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, p.f. 223-225 C. Exemple 8 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-6 # -benzylamino-17-éthylènedioxy 513,1 9-cycloandrostane. 1,00 g (1,84 millimole) de 3ss-acétoxy-17-éthylène- dioxy-19-tosyloxy-5-androstène est dissous dans 3,00 ml de N,N- diméthylacétamide et dans 1,00 ml (9,10 millimoles) de benzylamine fraîchement distillée par chauffage, puis on chauffe le mélange réactionnel à 1100C et on maintient à cette température pendant 3 heures 1/2. Après avoir refroidi, on verse lentement la solution homogène en agitant continuellement dans 150 ml d'un mélange d'eau et de glace, puis on filtre le précipité formé et au bout de 15 minutes d'agitation, on dissout dans 60 ml de benzène et on lave à l'eau. Après avoir séché, on évapore la solution sous vide, on dissout le résidu dans 15 ml d'éthanol anhydre.On neutralise par l'éthanol saturé par du gaz chlorhydrique sec et on évapore à siccité sous vide à une température inférieure à 500C0 On reprend l'huile visqueuse obtenue qui devient cristalline par un peu acétone. On filtre les cristaux, on lave à l'acétone et on sèche sous vide à 600C, ce qui donne 0,45 g (44 %) du produit; p.f. 234-2360C; après recristallisation dans le méthanol, p.f. 239-241 C. Exemple 9 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-6 9 -cyclohexylamino-17-éthylènedioxy-5ss,19-cycloandrostane. 1,00 g (1,84 millimole) de 313-acétoxy-17-éthylènedioxy- 19-tosyloxy-45-androstène sont dissous à chaud dans 3,00 ml de N,N-dinéthylacétamide et 1,00 ml (8,74 millimoles) de cyclohexylamine fraîchement distillé. On chauffe le mélange réactionnel à 1100G et on maintient à cette température pendant 2 heures 1/2. Ensuite on procède de la même manière qu'indiqué à l'exemple 8. Rendement : G,50 g (50 %); p.f. 218-2200C; après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, p.f. 224-227 C. Exemple 10 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-17-éthylènedioxy-6 -cyci opropylamino-5ss,19-cycloandrostane. 10 g (18,4 mmoles) de 3ss-acétoxy-17-éthylènedioxy- 19-tosyloxy-55-androstène et 6,4 ml (92,0 mmoles) de cyclopropylamine fraîchement distillée sont dissous en chauffant dans 50 ml de N,N-diméthylacétamide. On chauffe la solution obtenue à 950C, on maintient à cette température pendant 5 heures. Après avoir refroidi on laisse la solution s'écouler lentement sous une agitation constante dans 1 litre d'eau et de glace. On filtre rapidement le précipité qui se sépare, on lave à l'eau et on dissout dans le filtre par 150 ml de benzène. On lave la solution benzénique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu de distillation dans 30 ml d'éther, on neutralise pendant de l'éther saturé de gaz chlorhydrique sec. On filtre le précipité qui se sépare, on lave à l'éther et ensuite à l'éther de pétrole, puis on sèche par une lampe infra-rouge.Le produit ainsi obtenu pesant 4,80 g est mis en suspension dans le benzène, filtré, lavé par un mélange équipondéral de benzène et d'éther de pétrole et séché à 500C sous vide. Le produit pèse 3,80 g (+4 %); p.f. 212-214 C. Après recristallisation dans l'isopropanol, p.f. 218-220 C. Exemple 11 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-17-oxo-6 5 -allylamino-SP ,19-cyclo- androstane. 5,44 g (0,01 mole) de 3ss-acétoxg=-17-èthylènedioxy- 19-tosyloxyo5-androstène et 3 ml (0,04 mole) d'allylamine fraîchement distillée, on dissout en chauffant dans 20 ml de N,N-diméthylacétamide. On élève la température de la solution à 1100C, on maintient à cette valeur pendant 2 heures 1/2. Ensuite on refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on le verse. goutte à goutte dans 200 ml d'eau et de glace en agitant bien. On filtre rapidement le précipité qui se sépare, puis on le dissout par du benzène dans le filtre. On lave la solution benzénique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans l'é- thanol anhydre. On ajuste le pH de la solution à une valeur de 4 par de l'éthanol saturé de gaz chlorhydrique sec et on laisse la solution reposer pendant une nuit à température ambiante. On évapore ensuite à siccité à 600C sous vide. Le résidu est une huile visqueuse qui se solidifie quand elle est reprise à l'éther. Le produit brut est filtré, lavé à l'éther et séché par une lampe infra-rouge. Rendement : 2,00 g (47,5 %); p.f 208-2110C.Après recristallisation dans l'isopropanol. p.f. 215-2160C. Exemple 12 Chlorhydrate de 3ss-méthox; 17-oxo-6 -pipéridino-5ss,19-cyclo- androstane. 5 g (0,013 mole) de 3ss-méthoxy-17-oxo-19-mésyloxy-#5- androstène sont dissous en chauffant dans 15 ml de N,N-diméthyl- acétamide anhydre, et 5,2 ml (0,052 mole) de pipéridine fralche- ment distillée. On chauffe le mélange réactionnel à 1100C, on le maintient à cette température pendant 4 heures. Après avoir refroidi, on laisse la solution s'écouler lentement sous agitation constante dans 500 ml d'eau et de glace. Après avoir agité pendant 10 minutes, on filtre le précipité qui se sépare et on dissout dans 100 ml de benzène. On lave la solution benzénique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous vide. On dissout le résidu dans 20 ml d'éthanol anhydre et on neutralise par de l'éthanol saturé par du gaz chlorhydrique sec. On évapore la solution neutre à siccité sous vide et on reprend le résidu au benzène. On lave le produit solidifié par un peu de benzène, et ensuitebar un mélange équipondéral d'acétone et d'éther de pétrole, puis on sèche dans un dessicateur sous vide à 600C. Le produit pèse 2,70 g (51 %); p.f. 217-2200C. Après recristallisation dans lisopropanol, p.f. 222-224 C. Exemple 13 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-6 # -pipéridino-5ss, 19-cycloandrostano-17-oxime. On agite vigoureusement c g (0,004 mole) de perchlorate acide de 3ss-acétoxy-6 # -pipéridino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane avec 5 ml d'une solution aqueuse à 20 5 d'hydroxyde de sodium et 30 ml de benzène à température ambiante pendant 15 minutes. Après séparation des deux phases dans une ampoule à brome, on extrait la phase aqueuse par deux fois 10 ml de benzène. On lave les phases benzéniques réunies par de l'eau, on sèche et évapore sous vide pour obtenir 1,40 g d'une huile visqueuse que l'on dissout dans 30 ml d'éthanol anhydre. Après addition de C,48 g (0,007 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et de C,92 g (G,01 mole) d'acétate de sodium anhydre, on fait refluer le mélange réactionnel pendant 4 heures puis on filtre. On évapore le filtrat à sec sous vide, puis on dissout le résidu dans 60 ml d'eau. On rend la solution alcaline par une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on extrait par 3 fois 20 ml de chloroforme.On lave la phase chloroformique par de l'eau, on sèche puis on évapore à sec sous vide. Cn dissout le sirop ainsi obtenu dans 10 ml d'éthanol anhydre et on neutralise par de l'méthanol saturé de gaz chlorhydrique sec. On évapore la solution neutre au tiers de son volume initial, puis on l'abandonne pendant une nuit dans un réfrigérateur. On filtre les cristaux qui se sont formés, on les lave à l'éthanol et sèche sous vide à 600 ce qui fournit 1,45 g (78 %) de produit; p.f. 224-2260C; après recristallisation dans l'éthanol anhydre, p.f. 228-2300C. Exemple 14 3ss-hydroxy-6 # -diméthylamino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane. 10 g (0,021 mole) de perchlorate acide de 3p-acétoxy- 6 # -diméthylamino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane sont dissous dans 340 ml de méthanol chaud, et une solution de 10 g (0,073 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 30 ml d'eau est ajoutée. Après avoir fait refluer le mélange réactionnel pendant 1 heure 1/2, on refroidit, filtre les sels formés et on évapore le filtrat à 30 ml sous vide. On extrait le résidu de l'évaporation par de l'acétate d'éthyle, on lave la solution par de l'acétate d'éthyle par de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à début de cristallisation.Après avoir laissé le mélange reposer pendant quelques heures, on filtre le produit formé, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide de 600C, ce qui donne 5,70 g (82 a,) de produit; p.f. 118-1220C; après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'eau, pouf. 123-1250C. Exemple 15 3ss-hydroxy-6 # -diéthylamino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane. A partir de 10 g (0,020 mole) de perchlorate acide de 3ss-acétoxy-6 # -diéthylamino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane, et en procédant exactenent comme indiqué à l'exemple 14, on obtient 5,90 g (82 56) du produit; p.f. 124-125 C; après recris tallîsation dans l'acétate d'éthyle, p.f. 128-130 C. Exemple 16 3ss-hydroxy-6 # -pipéridino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane. 20 g (0,038 mole) de perchlorate acide de 3ss-acétoxy6 5 -pipéridino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane sont dissous dans 2000 ml de méthanol en chauffant, et on ajoute une solution de 16 g de carbonate de potassium anhydre dans 30 ml d'eau. On fait refluer le mélange réactionnel pendant 1 heure 1/2, puis on refroidit et filtre. On lave la substance retenue sur le filtre par du méthanol et on évapore les filtrats réunis sous vide jusqu'à début de cristallisation. Après avoir laissé reposer la solution pendant quelques heures, on filtre les cristaux formés, on lave à l'eau et on sèche sous vide à 600G, ce qui donne 13,0 g (91 %) du produit; p.f. 175-1780C; après recristallisation dans l'acétone, p.f. 178-1810C. Exemple 17 3ss-hydroxy-6 #-(N-méthylpipérazino)-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane. 10 g (0,021 mole) de chlorhydrate de 3ss-acétoxy-6 # (N-méthylpipérazino)-17-oxo-5ss,19-cycloandrostène sont dissous dans 1000 ml de méthanol. On traite la solution à température ambiante par une solution de 10 g de carbonate de potassium anhydre dans 20 ml d'eau,puis on chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition et on fait refluer pendant une heure. Ensuite on ajoute 80 ml d'eau à la solution qu'on évapore ensuite sous vide à un volume de 100 ml. On extrait le résidu par 3 fois 30 mi de chloroforme On lave la phase chioroformique à liteau, on sèche et on évapore sous vide. L'huile épaisse obtenue cristallise par frottement.On filtre les cristaux, on les lave par un peu d'acétone froide, ce qui donne 7,5 g (89 %) du produit; p.f. 182-1850C. P.f. du chlorhydrate : 208-21C C. Exemple 18 Chlorhydrate de 3ss-hydroxy-6 # -morpholino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane. A partir de 20 g (0,038 mole) de perchlorate acide de 3p-acétoxy-6 T -morpholino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane, on procède comme indiqué à l'exemple 8, sauf qu'on traite la solution du produit brut dans de méthanol anhydre par de l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate. En recristallisant dans l'éthanol, on obtient un produit pesant 12,6 g (87 56); p.f. 198-200 C. Exemple 19 3ss-hydroxy-6 # -tert.butylamino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane. A partir de 20 g (0,046 mole) de chlorhydrate de 3ss- acétoxy-6 # -tert.butylamino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane, on procède comme à l'exemple 16. Rendement 14,0 g (85 56); p.f. 197-2000C; après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, p.f. 204-2070C. Exemple 20 3ss-hydroxy-6 # -cyclohexylamino-17-éthylènedioxy-5ss,19-cycloandrostane. 1,00 g (1,84 millimole) de 3ss-acétoxy-17-éthylène- dioxy-19-tosyloxy-A5-an-drostène est dissous à chaud dans 3,00 ml (26,2 millimoles) de cyclohexylamine fraîchement distillée. On chauffe le mélange réactionnel à 1500C et on le maintient à cette température pendant 5 heures. Après refroidi dissement, on enlève la cyclohexylamine en excès par distillation sous vide et on dissout le résidu dans un mélange 1/1 de benzène et d'eau. On enlève des traces de cyclohexylamine en agitant avec de l'eau. On sèche la solution benzénique, on évapore sous vide, ce qui donne une huile visqueuse que l'on dissout dans l'éther et on neutralise par de l'éther saturé de gaz chlorhydrique sec. On filtre le précipité formé, on lave à l'acétone et on sèche. Le produit brut pèse 0,58 g. La solution de ce produit brut dans 50 ml de méthanol est traité par une solution de 0,4 g de carbonate de potassium anhydre dans 2 ml d'eau et on fait refluer le mélange pendant 1 heure. Après avoir refroidi, on ajoute 10 ml d'eau et on évapore la solution sous vide au quart de son volume initial0 On extrait le résidu par 3 fois 10 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases d'acétate d'éthyle, on lave a l'eau, sèche et évapore sous vide pour obtenir 0,38 g du produit, p.f. 168-172 C. Exemple 21 3ss,17ss-dihydroxy-6 # -pipéridino-5ss,19-cycloandrostane. A une solution de 3 g (0,008 mole) de 3ss-hydroxy-6 # pipéridino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane dans 150 ml de méthanol, on ajoute en refroidissant continuellement et en agitant vigoureusement, 1,5 g (0,04 mole) de borohydrure de sodium solide entre 10 et 150C et par petites portions en 20 minutes. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure, puis on ajoute de l'eau jusqu'à formation d'un précipité. Après avoir filtré ce dernier, on le lave à l'eau et on sèche sous vide à 600C sur de l'anhydride phosphorique. On dissout la substance amorphe obtenue dans l'acétone chaude, puis on ajoute de l'eau à la solution jusqu'à ce qu'elle devienne trouble. Après avoir abandonné pendant quelques heures, on filtre le produit cristallin et on sèche sous vide à 600C, ce qui fournit 2,0 g (66 %) du produit; p.f. 172-1740C; par recristallisation dans le mélange d'acétone et d'eau, p.f. 176-1780C. P.f. du chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol : 209-2110C. exemple 22 3ss-hydroxy-6 # -pipéridino-5ss,19-cycloandrostane-17-oxime. 20 g (0,054 mole) de 313-hydroxy-6 # -pipéridino-17oxo-5ss,19-cycloandrostane, 8 g (0,11 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 9 g (0,11 mole) d'acétate de sodium anhydre sont mélangés dans 460 ml d'éthanol anhydre. On chauffe le mé- lange réactionnel à -l'ébullition puis on fait refluer pendant 2 heures 1/2. Après refroidissement on enlève les sels formés par filtration et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu par 200 ml d'eau, on rend la solution alcaline par une -solution d'hydroxyde de sodium à 20 56, et on extrait immédiatement par 3 fois 50 mi de chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide.En reprenant le sirop épais résiduel dans l'acétone, le produit cristallise. Rendement 19,2 g, 92 %); p.f. 202-204 C; après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, p.f. 206-2080C. Exemple 23 3ss-hydroxy-6 # -pipéridino-17&alpha;-éthynyl, 17ss-hydroxy-5ss,19- cycloandrostane. 11 g (0,10 mole) de tert.butylate de potassium sont pesés dans un ballon de 5CO mi à fond rond G 4 cols, munis d'un agitateur, d'un thermomètre et de conduits pour l'entrée et la sortie d'un gaz, en laissant de l'azote gazeux sec passer dans le dispositif. On met la substance pesée en suspension dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous agitation. On achève le rinçage par de l'azote gazeux, puis on laisse de l'acétylène gazeux raffiné sec traverser le mélange réactionnel à faible débit pendant 40 minutes, en agitant continuellement.Ensuite on ajoute goutte à goutte la solution de 10 g (0,027 mole) de 3ss- hydroxy-6 $ -pipéridino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, au mélange réactionnel en 40 minutes, avec passage en continu d'acétylène gazeux, en maintenant la température du mélange réactionnel entre 18 et 22 C. L'addition goutte à goutte terminée, on poursuit l'introduction de l'acétylène gazeux pendant encore 2 heures en maintenant la température entre 18 et 220C, puis on rince l'installation par de L'aote gazeux et on verse le mélange de réaction de couleur orange ressemblant à une gelée en agitant sur le mélange de 100 mi d'une solution saturée de cnlorure d'ammonium et de glace.Après avoir laissé le mélange réactionnel reposer pendant 1/2 heure on sépare les deux phases dans une ampoule à brome et on extrait la phase aqueuse par 3 fois 20 ml de benzène. On lave la phase organique dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide. On porte le résidu sur un filtre, on lave par du benzène froid et on sèche sous vide à 600 C, ce qui donne 8,70 g (81 ,) du produit ; p.f. 205-2C70C; après recris tallisation dans l'acétone, p.f. 208-2110C. Exemple 24 3.17-dioxo-6 # -diméthylamino-5ss,19-cycloandrostane. 5 g (0,015 mole) de 3ss-hydroxy-6 # -diméthylamino- 17-oxo-5ss,19-cycloandrostane, 150 mi de toluène anhydre et 29 ml (0,28 mole) de cyclohexanone distillée sont pesés dans un ballon de 500 ml à fond rond muni d'un appareil de distillation. On enlève par distillation sous pression atmosphérique 30 ml de distillat, puis tout en continuant la distillation, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel en une heure, 1,5 g (0,007 mole) d'isopropylate d'aluminium dans 15 ml de toluène anhydre. Pendant l'addition, il distille environ 60 ml; ensuite 30 ml distillent encore. On agite le mélange réactionnel résiduel avec 2 fois 10 ml, d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium, puis on entraîne à la vapeur d'eau. On extrait le résidu par 3 fois 20 ml. d'acétate d'éthyle. On lave la phase d'acétate à l'eau, on sèche et on évapore sous vide à un petit volume. Au refroidissement le produit cristallise.Après filtration et séchage à 600C sous vide, on obtient 3,90 g (78 %) du produit; p.f. 146-1500C; après recristallisation dans méthanol, p.f. 149-152 C. Exemple 25 Chlorhydrate de 3,17-dioxo-6 T -diéthylamino-5ss,19-cyclo- androstane. 10 g (0,028 mole) de 313-hydroxy-6 # -diéthylamino-17- oxo-5ss,19-cycloandrostane, 270 ml de toluène anhydre et 58 ml (0,56 mole) de cyclohexanone distillée sont pesés dans un ballon à fond rond de 750 ml muni d'un appareil de distillation. Pour enlever l'eau du mélange réactionne, on distille 30 ml sous pression atmosphérique. En poursuivant la distillation lente, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel, en 1 heure 1/2, une solution de 5,8 g (0,028 mole) d'isopropylate d'aluminium dans 40 ml de toluène anhydre, cependant qu'il distille 100 ml. Après avoir encore distillé 50 ml, on refroidit le résidu à température ambiante, on l'agite avec 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium, puis on entraîne à la vapeur d'eau et on extrait le résidu par 2 fois 30 ml de chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau, on sèche et évapore à sec sous vide. Après avoir dissous l'huile visqueuse obtenue dans 20 ml d'éthanol anhydre, on neutralise la solution par l'éthanol saturé par du gaz chlorhydrique sec. On évapore la solution au tiers de son volume initial et on la laisse pendant une nuit au réfrigérateur. On filtre les cristaux qui ont précipité, on lave à l'méthanol et on sèche sous vide à 60 C, ce qui donne 8,0 g C8O %) du produit; p.f. 205-2C70C; après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, p.f. 212-2140C. Exemple 26 3,17-dioxo-6 # -pipériodino-5ss,19-cycloandrostane. a) Oxydation d'Oppenauer. 20,00 g (0,05 mole) de 3ss-hydroxy-6 # -pipéridino-17- oxo-5ss,19-cycloandrostane, 580 ml de toluène anhydre et 106 ml de cyclohexanone distillée sont pesés dans un ballon à fond rond de 1000 ml muni d'un appareil de distillation et on distille 60 mi sous pression atmosphérique.Ensuite, en continuant lentement la distillation, on ajoute goutte à goutte au réactionnel en 1 heure, une solution de 11,00 g (0,054 mole) d'isopropylate d'aluminium dans 80 ml de toluène anhydre, tout en distillant encore environ 150 mi. On distille encore 150 ml, puis on refroidit le résidu à température ambiante, on l'agite avec 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium, puis on entraîne à la vapeur d'eau. On dissout le résidu de l'entrainement à la vapeur d'eau dans 100 ml de chloroforme et on agite d'une manière répétée avec de l'eau. On sèche la phase chioroformique sur sulfate de sodium en évaporant sous vide. On obtient une huile épaisse visqueuse qui se dissout à chaud dans l'éther et on laisse la solution éthérée reposer pendant une nuit, obtenant 14,40 g (72 %) de produit cristallisé; p.f. 127-1290C; après recristallisation dans l'éther, p.f. 13C-1320C. Le chlorhydrate recristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane fond à 253-255 C. Procédé b) : Oxydation de Jones. On dissout 2,0 g (0,005 mole) de 313-hydroxy-6 # pipéridino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane dans 40 ml d'acétone anhydre, puis on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel et en 30 minutes, 3,8 ml d'acide chromique 8 N, en agitant vigoureusement entre 10 et 150C. On continue à agiter-pendant encore 2 heures entre 10 et 150C, puis on décompose l'acide chromique en excès par 3 ml d'isopropanol, et on ajoute 40 mi d'eau au mélange de réaction. Après avoir agité pendant 10 minutes, on ajoute 4 g d'acide tartrique à la solution qu'on rend ensuite alcaline par une solution à 10 56 d'hydroxyde de sodium et on agite avec 3 fois 50 ml de benzène.On lave ia phase benzé- nique par une solution aueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore sous vide. Cn dissout le résidu dans de l'éther chaud. Après avoir laissé reposer la solution, il cristallise un produit. Après l'avoir filtré, on le lave à l'éther froid et on le sèche sous vide à 60 C. ce qui donne un produit identique à la substance obtenue par l'oxydation d'Oppenauer suivant a) ci-dessus. Exemple 17 3,17-dioxo-6 # -(N-méthylpipérazino)-5ss,19-cycloandrostane. A partir de 20,0 g (0,052 mole) de 3ss-hydroxy-6 # - (N-méthylpipérazino)-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane et en procédant par oxydation d'Oppenauer suivant l'exenple 26a, on obtient 14,40 g (72 %) de la base libre; p.f. 202-205 C. Après recristallisation dans l'éthanol sous la forme du chlorhydrate, p.f. 236-238 C. Exemple 28 3,17-dioxo-6 # -morpholino-5ss,19-cycloandrostane. A partir de 20,G g (0,054 mole) de 3ss-hydroxy-6- # morpholino-5ss,19-cycloandrostane et en procédant par oxydation d'Oppenauer suivant l1eernple 26a, on obtient 13,60 g (68 %) de 3,17-dioxo-6 # -morpholino-5ss,19-cycloandrostane; p.f. 138- 1400C (dans l'éthanol). Le chlorhydrate recristallisé dans un mélange d'acétons et d'hexane fond à 225-228 C. Exemple 29 3,17-dioxo-6 # -tert.butylamino-5ss,19-cycloandrostane. A partir de 5 g (0,014 mole) de 3ss-hydroxy-6 # -tert.butylamino-17-oxo-5ss,19-cycloandrostane et procédant comme indiqué à l'exemple 24, on obtient 4,2 g (84 %) de la base libre; p.f. 201-203 C; après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, p.f. 203-2040C. Le chlorhydrate recristallisé dans l'éthanol fond 226-228 C. Exemple 30 3-oxo-6 # -pipéridino-5ss,19-cycloandrostane-17-oxime. g g (0,005 mole) de 3p-hydroxy-6 9 -pipéridino-5ss,19- cycloandrostane-17-oxime, 60 ml de toluène anhydre et 11 ml de cyclohexanone distillée sont pesés dans un ballon à fond rond de 250 ml. Pour enlever l'eau du mélange de réaction, on en distille 10 ml puis on continue la distillation lentement et on verse goutte à goutte dans le mél:-rnr3e ae réaction et en 30 minutes, une solution de 1,06 g (0,005 mole) d'isopropylate d'aluminium dans 10 ml de toluène anhydre, tout en distillant encore 15 ml.On poursuit la distillation de manière à enlever encore 10 mi de solvant. Cn transvase le mélange réactionnel résiduel de consistance semblable à une gel@é dan@ une ampoule à brome on agite avec L fois 10 nl d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium, puis on entraine à la vapeur d'eau. On extrait le résidu par le chloroforme, on lave la phase chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. En reprenant le résidu par l'acétone, on obtient 1,50 g (75 %) de produit cristallin; p.f. 197-200 C; après recristallisation dans l'éthanol anhydre, p.f. 200-203 C. Le chlorhydrate recristallisé dans un mélange d'acétone et d'eau fond à 263-264 C. Exemple 31 3-oxo-6 # -pipéridino-17&alpha;-éthynyl-17ss-hydroxy-5ss,19-cyclo- androstane. Dans un ballon à fond rond de OC xl muni d'un apparoil de distillation, on pèse 10 g (0,025 mole) de 3ss-hydroxy6 # -pipéridino-17&alpha;-éthynyl-17ss-hydroxy-5ss,19-cycloandrostane, 54 ml (0,52 mole) de cyclohexanone distille et 300 mi de toluène anhydre. On distille 40 ml sous pression atmosphéricue, puis on continue la distillation lentement et on ajoute, goutte à goutte, au mélange réactionnel et en 1 heure 5,1 g (C,025 mole) d'isopropylate d'aiuniniuin aissous dans 40 mi de toluène anhydre, tout en continuant i distiller 100 ml environ. Après avoir distillé encore 5C mi, on refroidit le résidu à tempéra- ture ambiante, puis on agite avec 2 fois 0 mi d'une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium et de sodium, et on entraîne à la vapeur d'eau. On extrait le résidu par 2 fois 30 ml de chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de @odium et on évapore sous vide. On reprend l'huile visqueuse, paisse ainsi obtenue par un peu d'acétone froide. On lave les cristaux obtenus par de l'acétone, puis par l'éther de pétrole (eb. 30-400C), et on sèche sous vide à 600C, ce qui donne 6,40 g (63 %) du produit; p.f. 1731750C; après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'eau, p.f. 178-179 C. Exemple 32 3-oxo-6 # -pipéridino-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-5ss,19-cyclo- androstane. 5 g (0,013 mole) de 3-oxo-6 5 -pipéridino-17a-éthynyl- 17ss-hydroxy-5ss,19-cycloandrostane et 5 g (0,027 mole) placide p-toluènesulfonique monohydraté sont dissous dans 50 ml d'aShy- dride acétique. On chauffe la solution à 600 C, on maintient cette température pendant 1 heure 1/2, puis on verse le mélange réactionnel sur 300 ml d'un mélange d'eau et de glace et on abandonne pendant 1/2 heure. On rend la solution aqueuse alcaline par une solution à 20 ,0 d'hydroxyde de sodium et on extrait au benzène. On lave la phase benzénique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore à sec sous vide.On recristallise la substance amorphe obtenue par reprise dans de l'éther de pétrole (eb. 30-40 C). Après filtration, lavage à l'é- ther de pétrole et séchage sous vide à 600C, on obtient 3,80 g (86 %) du produit; p.f. 142-145 C. Exemple 33 6 # -pipéridino-5ss,19-cycloandrostane-3,17-dioxime. Un mélange de réaction consistant en 5 g (0,014 mole) de 3,17-dioxo-6 # -pipéridino-5ss,19-cycloandrostane, 3,8 g (0,054 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, 7,8 g (0,095 mole) d'acétate de sodium anhydre et 13C ml d'éthanol anhydre est mise au reflux au bain-marie pendant 2 heures 1/2. Après avoir refroidi à température ambiante, on enlève les sels pré- cipités par filtration et on évapore le filtrat à sec sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml d'eau, on rend alcalin par une solution à 10 % de carbonate de sodium et on extrait au benzène. On lave la phase benzénique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On reprend le résidu à l'acétone, on filtre, on lave à l'acétone et on sèche sous vide à 60 C ce qui donne 4,40 g (81 ,) du produit; p.f 222 2230C. Exemple 34 3-oximino-6 # -pipéridino-17&alpha;-éthynyl-17ss-acétoxy-5ss,19- cycloandrostane. 3 g (0,007 mole) de 3-oxo-6 g -pipéridino-17&alpha;-éthynyl- 17ss-acétoxy-5ss,19-cycloandrostane et 1,10 g (0,016 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine sont dissous dans 30 ml de pyridine anhydre. On chauffe la solution pendant une heure au bainmarie. Après avoir refroidi à température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'eau et de glace, puis on rend alcalin par une solution à 10 56 de carbonate de sodium. On filtre le précipité formé, on lave à l'eau, on sèche sous vide sur anhydride phosphorique, ce qui donne 2,40 g (77 %) du produit; p.f. 210-2130 C; après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, p.f. 217-2190C. Exemple 35 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-6 # -amino-17-éthylènedioxy-5ss,19- cycloandrostane. 1,00 g (1,94 millimole) de chlorhydrate de 3ss-acétoxy6 5 -(benzylamino)-17-éthylènedioxy-5ss,19-cycloandrostane est dissous dans 20 ml d'eau, rendu alcalin par une solution à 10 * d'hydroxyde de sodium et extrait par 3 fois 15 ml de benzène. On réunit les phases benzéniques, on lave à l'eau, on sèche, évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans 25 ml d'éthanol, puis on réduit à température ambiante sous pression atmosphérique en la présence de 0,2 g de noir d'os contenant 5 % de palladium comme catalyseur, jusqu'à ce que la prise d'hydrogène soit achevée. Après avoir enlevé le catalyseur par filtration on neutralise le filtrat par de l'éthanol saturé de gaz chlorhydrique et on évapore la solution neutre à sec sous vide.On recristallise la substance amorphe obtenue dans l'isopropanol, ce qui donne 0,55 g (66 O/c) du produit; p.f. 189-192 C. Exemple 36 Chlorhydrate de 3ss-acétoxy-6 # -[(2'-hydroxyéthyl)-amino]-17éthylènedioxy-5ss,19-cycloandrostane. 1,00 g (1,84 millimole) de 3ss-acétoxy-17-éthylènedioxy- 19-tosyloxy-85-androstène est dissous en chauffant dans 5 ml de N,N-diméthylacétamide et 0,5 ml (8,40 millimoles) de 2-hydroxyéthylamine fraîchement distillée. On chauffe le mélange réactionnel à 11000 et on maintient cette temp-rature pendant 5 heures. Après refroidissement, on verse la solution -lentement en agitant continuellement dans 50 ml d'une solution aqueuse à 25 56 de chlorure de sodium et on agite pendant 15 minutes. On filtre le précipité formé, on dissout dans 30 ml de benzène. On lave la solution benzénique par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans 10 ml d'éthanol anhydre et on neutralise par de méthanol saturé de gaz chlorhydrique sec. On évapore la solution neutre à sec sous vide et on reprend le résidu par de l'acétone. On filtre les cristaux formés, on lave à l'acétone et on sèche sous vide à 600C, ce qui donne 0,35 g (40 %) du produit; p.f. 1992020C; recristallisé dans l'acétone, p.f. 203-206 C. - REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés de 6-amino-5ss,19-cycloandrostane de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceu ti quement acceptables X est l'un quelconque des groupes de formule =CH(OR), =CO ou =C=N=OR1, Y est l'un quelconque des groupes =CO, =CH(OR1), =C=N-OR1, dans lesquels R est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C4 ou un groupe acyle en C2 à C5, et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle en C2 à C5. R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique en C1 à C5 à chaSne carbonée linéaire ou ramifiée ne portant pas de substituants ou substitué par un hydroxy, un groupe alcoxy ou acyloxy en C1 à C4, ou un groupe alicyclique en C3 à C8, ou un groupe allyle, ou un groupe aralcoyle en C7 à C10 ne por tant pas de substituant ou substitué sur le noyau aromatique par un groupe alcoxy en C1 à C4, R3 a la meme signification que R2, mais si P est un groupe al- coyle secondaire ou tertiaire ou un groupe alicyclique, R3 peut être alors seulement un atome d'hydrogène; et si R2 est un groupe aralcoyle R3 peut être seulement un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle primaire, et en outre R2 et R3 peuvent représenter ensemble avec l'atome d'azote un groupe pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, N-alcoyl-pipérazine, N-oxyalcoylpipérazine, N-(alcoxy alcoyl)-pipérazine, N-(acylcoxy-alcoyl)-pipérazine ou N-aralcoyIe pipérazine. 2 - Procédé de préparation des composés de la revendication I et de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir un stéroïde de formule II dans laquelle Y' est un groupe carbonyle ou éthylène-cétal, R4 est un groupe alcoyle en C1-C4 ou un groupe acyle en C2-C5, et R5 est un groupe alcoyle en C1 à C4, phényle ou tolyle, sur une amine secondaire ou primaire de formule III dans laquelle R2 et R3 ont les significations mentionnées à la revendication 1, X est un groupe de formule =CH(OR), dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1, et Y est un groupe carbonyle ou éthylène-cétal, par hydrolyse et/ou par oxydation et/ou par formation d'oxime et/ou par éthy- nylation et/ou par acylation et/ou par réduction en un autre composé de formule I, et, si on le souhaite, en transformant le composé obtenu de formule I par réaction sur un acide phar maceutiquement acceptable. 3 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif,un composé de formule I ou un sel d'addition avec un acide de celui-ci, associé à un véhicule, diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. 4 - Un procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'il consiste à transformer un procédé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec un acide, en une composition pharmaceutique par mélange avec un véhicule, diluant et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable.