FR 2342980 A1 19770930 FR 7605726 A 19760301 La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de 9-aminoapovincamine et de 11-aminoapovincamine sous forme dextrogyre, lévogyre ou racémique. Elle concerne également les dérivés indoliques nouveaux qui en résultent. L'exposé général qui est illustre de schémas représentant l'obtention de 9 et ll-aminoapovincamines dextrogyres, s'applique aussi bien à la préparation de 9 et ll-aminoapovincamines lévogg- res que de 9 et 11-aminoapovincamines racemiques. Selon l'invention, dans un premier stade, la (+)apovincamine (I) est soumise à une nitration directe pour donner la (+) 9-nitroapovincamine (Il) et la (+) ll-nitroapovincamine (III). Dans un deuxième stade, la (+)9-nitroapovincamine (II) et la (+)ll-nitroapovincamine (III) sont réduites pour donner la (+) 9-aminoapovincamine (IV) et la (+) 11-aminoapovincamine (V) Selon une première variante de l'invention, les 9 et 11- nitroapovincamines (II) et (III) peuvent être obtenues par déshydratation en milieu acide des 9 et ll-nitrovincamines. Selon une deuxième variante de l'invention, les 9 et il aminoapovincamines (IV) et (V) peuvent autre obtenues par déshydra- tation en milieu acide des 9 et ll-aminovincamines. De façon détaillée, les divers stades sont atteints de la façon suivante Dans un premier stade, la (+)apovincamine (I), en solu- tion dans l'acide acétique glacial est traitée par un mélange d'acide acétique glacial et d'acide nitrique (d = 1,52) (50/50). Après addition, la solution est agitée pendant cinq minutes puis diluée par de l'eau glacée. La solution est ensuite alcalinisée par un agent alcalin tel que la soude, la potasse ou l'ammoniaque, puis extraite par un solvant organique non miscible à l'eau du type aromatique t benzène ou toluène, du type étheroxyde ou de type hydrocarbure chloré aliphatique tel que le chlorure de me- thylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre et distillées à sec sous vide. Le résidu obtenu, cristallisé dans un solvant léger donne la (+)9-nitroapovincamine (II). Les eaux-mères donnent par chromatographie sur alumine la (+)11nitroapovincamine (III). Dans un deuxième stade, les 9 et ll-nitroapovincamines (II) et (III) peuvent entre réduites en 9 et ll-aminoapovincsmines (IV) et (V) correspondantes par la poudre de zinc en milieu neutre dans un alcool. Lorsque la réduction est terminée, le catalyseur est filtré et la solution alcoolique est concentrée sous vide. La 9-aminoapovincamine (IV) cristallise sous forme de base, la ll-aminoapovincamine (V) cristallise sous forme de chlorhydrate. Selon une première variante de l'invention, les 9 et 11- nitroapovincamines (II) et (III) peuvent être obtenues par chauffage à reflux dans un acide minéral ou organique des nitrovincamines correspondantes. Lorsque la réaction est complète, le milieu réactionnel est versé sur de la glace, alcalinisé par de la soude et extrait par un solvant organique non miscible à l'eau de type hydrocarbure chloré aliphatique tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme. lise phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre et distillées à sec sous vide.Le résidu obtenu donne les (+) 9 et 11-nitroapovincamines (II) et (III) correspondantes. Selon une deuxième variante de l'invention, les 9 et 11-aminovincamines traitées comme dans la première variante, donne les 9 et 11-aminoapovincamines correspondantes (IV) et (V). les exemples suivants illustrent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention. EXEMPLE 1. 9-nitroapovincamine (II), 11-nitroapovincamine (III) A partir d'apovincamine A 20 g d'apovincamine base dissous dans 200 lal d'acide acétique glacial, on ajoute progressivement, sous agitation Ea- gnétique, en maintenant la température à 17-18 C, un mélange de 80 mi d'acide acétique glacial et 80 ml d'acide nitrique (d = 1,52). Après addition, le mélange est laissé au repos pendant cinq airai tes. Il est ensuite dilué par addition de desu litres d'eau gla cée. La solution est ensuite alcalinisée par de l'ammoniaque concentré puis extraite par le chlorure de méthylène. les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec sous vide. Le résidu, 21,4 g, se pré- sente sous forme d'une mousse jaune. La (+) 9-nitroapovincamine (II) est isolée à l'état par par cristallisation du résidu dans le méthanol. Poids t 14,6 ç Fue. : 160-161 C (&alpha;)D : + 12,5 (C = 0,4 ; pyridine) Spectre I.R. (KBr) : 1730, 1635, 1507, 1335 cm-1 Spectre U.V. nm (log #) s 290 (4,06) t 264 (3,86) ; 330 (3,61) t 385 (3,74) Spectre de masse s M+/3 calculé pour C21H23N3O4 = 381 trouvé : 381 Analyse % c XH % N Calculé 66,13 6,08 11,02 Trouvé 66,10 6,04 10,99 Par chromatographie des eaux-mères sur alumine, on isole 3,1 g de (+) 11-nitroapovincamine (III) sous forme d'une nasse amorphe. (&alpha;)D : +31,25 (C = 0,4 ; pyridine) Spectre I.R. (CCl4) : 1735, 1635, 1505, 1330 cm-1 Spectre R.M.N. : singulet dédoublé H12 à 8,37 ppm doublet dédoublé H10 à 8,10 ppm doublet du H9 à 7,53 ppm singulet du H17 à 6,47 ppm singulet du H20 à 4,20 ppi singulet du COOCH3 à 4,10 ppn triplet des 3 H18 à 1,05 ppm Analyse : calculé pour C21H23N3O4 = 381 % C % H % N Calculé 66,13 6,08 11,02 trouvé 66,14 6,12 11,11 EXEMPLE 2. 9-nitroapovincamine (II) 3,1 g de 9-nitrovincamrne en solution dans 31 ml d'acide formique à 99-100 sont portés à reflux sous argon pendant 48 heures. lorsque la réaction est complète, on verse le mélange sur de la glace et on alcalinise à la lessive de soude à 30 %. On épuise la solution au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre et évaporées à sec sous vide. La cristallisation du résidu dans l'éthanol donne 2,8 g de 9-nitroapovincamine (II). Le produit a les m & es caractéristiques que dans l'exemple 1. EXEMPLE 3. 11-nitroapovincamine (III) 5 g de 11-nitrovincamine en solution dans 50 ml d'acide formique à 99-100 X sont portés à reflux sous argon pendant 24 heures. Lorsque la réaction est complète, on verse le mélange sur de la glace et on alcalinise à l'ammoniaque concentré. On épuise la solution par le chlorure de méthylène, les phases organiques sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfa- te de sodium anhydre et évaporées à sec sous vide. On obtient un résidu jaune qui pèse 4,8 g. Par chromatographie sur alumine, on obtient 4,5 g de 11-nitroapovincamine pure (III). EXEMPLE 4. 9-aminoapovincamine (IV) A. A partir de 9-aminovincamine 9 g de 9-aminovincamine sont mis en solution dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et agités pendant 4 heures à la température du laboratoire. On verse ensuite la solution dans 300 mi d'eau glacée, puis on alcalinise avec de l'ammoniaque dilué. On épuise la solution par le chlorure de méthylène, les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec sous vide. Le résidu est dissous dans le benzine et chromatographié sur alumine. On recueille 6,3 g de 9-aminoapovincamine (IV) qui est cristallisée dans l'éthanol. Fus. : 194-195 C (a)D S + 180 (C - 0,25 f pyridine) Spectre I.R. (KBr) s 3420, 3355, 2880, 2850, 1720, i625 cm-1 Spectre U.V. nm (log#) s 231 (4,97) ; 266,5 (4,10) r 330 (3,89) t 250 (3,98) ; 350 (3,69) Spectre de masse t M+/e calculé pour C21H25N3O2 n 424 trouvé : 424. Spectre R.M.N. t massif de 3 protons aromatiques entre 6,26 et 7,40 ppm singulet du proton vinylique H17 à 6,13 ppm singulet du H21 à 4,10 ppm singulet du COOCH3 à 3,97 ppm triplet des 3 H18 à 1,00 ppm Analyse 2 % C % H % N Calcule 71,76 7,17 11,96 Trouvé 71,69 7,15 11,87 B. A partir de 9-nitroapovincamine (II) 4 g de 9-nitroapovincamine sont dissous dans 50 ml d'éthanol à 78 %. On ajoute une solution de 200 mg de chlorure de calcium dans 0,3 ml d'eau et 6 g de poudre de zinc. On porte à reflux pendant 2 heures. On filtre à chaud et on rince le précipité à l'éthanol. La concentration de l'alcool donne 2,96 g de 9-aminoapovincamine (IV). EXEMPLE 5. 11-aminoapovincamine (V) A. A partir de ll-aminovincamine 10 g de 11-aminovincamine sont solubilisés dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et agités pendant 4 heures à la température du laboratoire. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau glacée puis on alcalinise avec de l'ammoniaque dilué. On épuise la solution au chlorure de méthylène, les phases organiques sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre et évaporées à sec sous vide. Le résidu est dissous dans le benzène et chromatographié sur alumine. On recueille 7 g de ll-aminoapovincamine qui est salifiée par l'acide chlorhydrique et recristallisée dans ltéthanol. Constantes du chlorhvdrate Fus. : 279-280 C Analyse : calculé pour C21H25N3O2.2 HCl = 424,385 % C % H % N Calculé 59,43 6,41 9,90 Trouvé 59,40 6,39 9,93 Constantes de la base (a)D = -2910 (C = 0,051 r pyridine) Spectre I.R. (CC14) t 3460, 3380, 1740, 1640 cm-1 Spectre R.M.N. double à 7,35 ppn (1 H), massif entre 6,4 et 6,7 ppm (2H) singulet vinylique du H17 à 6,11 ppm proton H21 à 4,08 ppm singulet de 3 H du COOCH3 à 3,97 ppm signal de 2 protons duNH2 à 3,47 ppm triplet des 3 H18 à 1,OOppu B. A partir de 11-nitroapovincamine (III) 4 g de ll-nitroapovincamine sont dissous dans 50 ml d'éthanol à 78 %.On ajoute une solution de 200 ml de chlorure de calcium dans 0,3 ml d'eau et 6 g de poudre de zinc On porte à reflux pendant 2 heures. On filtre à chaud et on rince le précipité à l'éthanol. La concentration de l'alcool donne 3,1 g de ll-aminoapovincamine (v). La 9-nitroapovincamine, la 11-nitroapovincamine et les deux isomères optiques de ces deux composés peuvent servir d'intermédiaires de synthèse de 9-aminoapovincamine, de ll-aminoapovincamine et de leurs isomères optiques. La 9-aminoapovincamine, la ll-aminoapovincamine et leurs isomères optiques peuvent servir comme régulateur de la circulation cérébrale. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d' & re dé- crits uniqueent à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 9-aminoapovincamine et de 11-aminoapovincamine racémiques ainsi que de leurs isomères opti ques dextrogyres et lévogyres, caractérisé an ce que, dans un premier stade, on effectue la nitration directe de l'apovincamine pour obtenir la 9-nitroapovincamine et la 11-nitroapovincamine et dans un deuxième stade on réduit la 9-nitroapovincamine et la 11-nitroapovincamine respectivement en 9-aminoapovincamine et en 11-aminoapovincamine. 2. Procédé de préparation de (+)9-aminoapovincamine et (+) 11-aminoapovincamine selon la revendication 1, caractérisé an ce que la (+) apovincamine est nitrée en (+) 9-nitroapovincamine et (+) 11-nitroapovincamine qui, par réduction donnant la (+)9aminoapovincamine et la (+) 11-aminoapovincamine respectivement. 3. Procédé de préparation de (-) 9-aminoapovincamine et (-) 11-aminoapovincamine selon la revendication 1, caractérisé on ce que la (-) apovincamine est nitrée an (-) 9-nitroapovincamine et (-) ll-nitroapovincamine qui, par réduction donnent la (-)9aminoapovincamine et la (-) 11-aminoapovincamine respectivement. 4. Procédé de préparation de (#) 9-aminoapovincamine et (#) 11-aminoapovincamine selon la revendication 1, caractérisé en ce que la (#) apovincemine est nitré an (#) 9-nitroapovincami ne et (#) 11-nitroapovincamine qui, par réduction donnent la (#) 9- aminoapovincamine et la (#) 11-aminoapovincamine respectivement. 5. Procédé de préparation de 9-respectivement ll-anino- apovincamine, caractérisé en ce qu'on chauffe au reflux en Milieu acide la 9-respectivement la Il-aminovincemine. 6. Procédé de préparation de 9- respectivement ll-nitroapovincamine, caractérisé an ce qu'on chauffe au reflux an milieu acide la 9-respectivement la 11-nitrovincamine. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que le dérivé d'apovincamine voulu est obtenu respectivement sous forme dextrogyre, lévogyre ou racé- mique à partir du dérivé de vincamine de mXme signe optique. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendicationsl à 4, caractérisé en ce que le premier stade cosprond le traitement de l'apovincamine en solution dans acide acétique glacial par un mélange 50/50 d'acide acétique glacial et d'acide nitrique, le mélange étant après addition agité,- dilué par de l'eau glacée et ensuite soumis à une alcalinisation suivie d'une extraction par un solvant organique non miscible à l'eau et concentration des phases organiques dont le résidu donne par cristallisation la 9-nitroapovincamine tandis que les - eaux-mères donnent par chromatographie la 11-nitroapovincamine. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 8, caractérisé en ce que la réduction de la s-nitroaipo- vincamine ou de la il-nitroapovincamine se fait à l'aide d'un réducteur choisi parmi les suivants - poudre de zinc en milieu alcoolique neutre ; - nickel de Raney en présence d'hydrogène g - chlorure d'étain en milieu chlorhydrique. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que le chauffage en milieu acide se fait dans un acide minéral ou organique, le milieu réactionnel est ensuite versé sur de la glace, alcalinisé puis extrait à l'aide d'un solvant organique non miscible à l'eau. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 et 7 à 10, caractérisé en ce que la 9-aminoapovincamine respectivement ll-aminoapovincamine est transformée en sel d' ad- dition avec un acide minéral ou organique, en particulier chlorhydrate. 12. A titre de produits intermédiaires pour la synthèse des 9-aminoapovincamine et ll-aminoapovincamine racémiques, dextrogyres et lévogyres, la 9-nitroapovincamine racémique et ses deux isomères optiques et la ll-nitroapovincamine racémique et ses deux isomères optiques. 13. A titre de produits industriels nouveaux, la 9aminoapovincamine, la ll-aminoapovincamine, ces produits étant sous forme racémique ou sous forme d'isomère optique lévogyre ou dextrogyre ainsi que leurs sels d'addition avec des acides en particulier chlorhydrates.