FR 2357251 A1 19780203 FR 7621084 A 19760709 La présente invention concerne la l-méthyl-4 (2-carboxy-thioxanthen-9-ylidènepipéridine comme stimulant de l'appétit et antihistamine ayant une faible activité antisérotonine et anticholinergique pour le traitement des ailergies d'ori- gine histaminique ; on envisage aussi dans le cadre général de la présente invention ses dérivés sels, esters et amides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention concerne aussi la préparation de ces composées, ainsi que des compositions pharmaceutiques comprenant ces composés et des procédés de traitement comprenant l'administration de ces composés et de ces compositions quand un stimulant de itappétit ou un antihistaminique est indiqué. La forme acide libre de la l-méthyl-4-(2-carbo- xy-thioxanthen-9-ylidène)pipéridine de la présente invention à la formule développe suivante (I) La présente invention a donc pour but de fournir la l-méthyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidene )pipéridine et ses dérivés sels, esters et amides pharmaceutiquement acceptables comme stimulants de l'appétit et antihistaminiques. Elle a aussi pour but de fournir des procédés pour la préparation de ces composés ; des compositions pharmaceutiques comprenant ces composés et des procédés de traitement comprenant l'administration de ces composés et de ces compositions quand un effet de stimulation de l'appétit ou un effet antihistaminique est indiqué. Les composés selon la présente invention peuvent entre préparés commodément à partir de 2-bromo-thioxanthen-9one (voir 24 Journal of Organic Chemistry 1914 (1959) et le brevet US 3 275 640 (27 septembre 1966, incorporé ici par référence, pour description de cette 2-bromo-thioxanthen-9-one et de cette l-méthyl-4-(2-bromo-thioxanthen-9-ylidène) pipéridine) par réaction avec un halogénure de l-méthyl-4-pipéridylmagnésium dans un solvant approprié comme le tétra-hydrofuranne et les solvants du même genre pour donner de la l-méthyl-4-(2-bromo-9-hydroxy- 9-thioxanthyl)pipéridine, qui est déshydratée par traitement par un agent déshydratant approprié tel qu'un acide minéral et les agents du même genre pour donner de la l-méthyl-4-(2-bromothioxanthen-9-ylidène)-pipéridine, qui par transformation en dérivé cyano par traitement avec du cyanure cuivreux suivi d'une hydrolyse donne la l-méthyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidène)pipé- ridine désirée selon la présente invention. Le diagramme suivant illustre ce procédé Des formes pharmaceutiques appropriées sels, esters et amides de la l-méthyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidène)-pipéridine de la présente invention peuvent entre préparées par des techniques classiques.Les formes sel sont particulièrement préférées et comprennent (par rapport à l'atome d'azote de la portion pipéridyle) : les-chlorhydrate, sulfate, phosphate, citrate, tartrate, succinate, etc ; en ce qui concerne les sels basés sur la fonction carboxy, on préfère des sels dérivés des métaux alcalins et alcalino-terreux comme les sels de sodium et de potassium. Ces sels sont géneralement d'une activité équivalente à celle de la forme acide libre, compte tenu des quantités stoechiométrioues utilisées. Dans les aspects proche de traitement et compositions pharmaceutiques de la résente invention, il y a lieu de noter que la forme de dosage unitaire précise et les doses précises dépendront de l'historique 5 cas de l'individu qui est traité et sont donc laissées à la discrétion du médecin traitant. En général, toutefois, les composés selon la présente invention produitsent l'effet désiré de stimulation de l'appétit ou d'action antihistaminique quand ils sont administrés à raison d'environ 0,01 à environ 10,0 mg par kg de poids du corps et par jour et de préférence à raison d'environ 0,1 à 1 mg par kg de poids du corps et par jour. La forme préférée d'administration des présents composés pour stimulation de l'appétit d'animaux domestiques est l'administration en solution dans l'eau de boisson ou sous la forme d'aliments préparés à ltavance. Pour dministra- tion humaine et animale, on peut utiliser l'une quelconque des formes pharmaceutiques usuelles pour administration orale, comme des comprimés, des élixirs et des suspensions aqueuses comprenant d'environ 0,01 à environ 10,0 mg des composés de la présente invention par kg de poids du corps et par jour.Par exemple, des comprimés administrés 2 à 4 fois par jour comprenant d'environ 0,5 à environ 50 mg des composés de la présente invention sont utilisables pour traitement humain. Des solutions stériles pour injection (indiquées de manière représentative pour traitement humain) comprenant d'environ 0,1 à environ 10,0 mg des composés de la présente invention administrées deux à quatre fois par jour sont aussi des moyens appropriés d'administration. Les exemples non limitatifs suivants montreront bien comment la Drésente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 Préparation de l-méthyl-4- (2-carboxv-thioxanthen-9-ylidène )-pi- péridine Un mélange de 0,035 mole de 1-méthyl-4-(2 bromothio-xanthen-9-ylidènezpiperidine, de 8,8 g (0,098 mole) de cyanure cuivreux et de 100 cm3 d'hexaméthylphosphoramide est agité et chauffé à 1800C pendant 10 heures. A la solution refroi dieqon ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de cyanure de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 de benzène. Après agitation, le mélange se sépare en deux phases. La phase aqueuse est séparée et traitée par extraction avec deux portions de 100 cm3 de benzène. Toutes les phases benzéniques sont combinées et lavées avec des portions de 100 cm3 de : une solution aqueuse saturée de cyanure de sodium, une solution aqueuse 0,1 M de cyanure de sodium et de l'eau. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on filtre la solution et le benzène est éliminé sur un évaporateur rotatif. Par trituration avec de l'acétonitrile, le résidu cristallise. La matière est recueillie par filtration, lavée à l'acétonitrile et séchée pour- donner 6,44 g (6ut) de l-méthyl4-(2-cyano-thioxanthen-9-ylidène) pipéridine oui est homogène par chromatographie sur couches minces. Un mélange de 3,0 g de 1-méthyl-4-(2-cyano-thioxanthen-9-ylidène)-pipéridine et de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 6N est agité et chauffé au reflux pendant 24 heures. L'acide chlorhydrique est éliminé sur un évaporateur rotatif à 800C.Le résidu est dissous dans. e l'eau et rendu basique par l'addition d'hydroxyde de sodium à 5. Après filtration, la solution est rendue acide par l'addition d'acide acétique glacial. La solution est concentrée sur un évaporateur rotatif et tandis que l'aicde acétique est éliminé le produit cristallise. Ce produit est séparé par filtration et lavé à l'eau chaude, à l'eau froide et finalement avec de l'méthanol absolu. Le produit est séché à 1000C sous-vide poussé pendant 36 heures pour donner de la l-méthyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidène)- pipéridine, point de fusion 319-3230C. Analyse. Calc. pour C20HlgNO2Sv Calc.: C, 71,19; H, 5,68; N, 4,15; F, 9,50. Trouvé : C, 70,84; H, 5,87; N, 4,62; F, 9,30. On prépare le sel chlorhydrate par l'addition de HC1 6N à une solution éthanolique saturée de la l-méthyl-4 (2-carboxy-thioxanthen-9-ylidène)-pipéridine préparée ci-dessus. Le précipité résultant est recueilli, lavé à l'éthanol et recristallisé à partir d'éthanol absolu pour donner du chlorhydrate de l-méthyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidène)-pipéridine. Exemple 2 Compositions pharmaceutiques On prépare un comprimé typique contenant 1 mg de l-méthyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidène)pipéridine par comprimé en mélangeant avec l'ingrédient actif du phosphate de calcium, du lactose et de l'amidon dans les quantités indiquées dans les tableaux ci-après. Après mélange soigneux de ces ingrédients, on ajoute la quantité appropriée de stéarate de magnésium et l'ensemble est mélangé à sec pendant 7 minutes supplémentaires. Ce mélange est ensuite pressé en comprimés pesant environ 124 mg chacun. On prépare d'une manière similaire des comprimés contenant du chlorhydrate de l-méthyl-4-(2-carboxy- thioxanthen-9-ylidène)pipéridine. Formule de comprimés Ingrédient mg par comprimé l-Méthyl-4(2-carboxy-thioxanthen- 9-ylidène )pipéridine 1 mg. phosphate de calcium 52 mg. Lactose 60 mg. Amidon 10 mg. Stéarate de magnésium 1 mg. Formule de comprimés Ingrédient mg par comprimé Chlorhydrate de l-Méthyl-4- (2-carboxy-thioxanthen- 9-ylidène 1 mg. Phosphate de calcium 53 mg. Lactose 60 mg Amidon 10 mg. Stéarate de Magnésium 1 mg. REVENDICATIONS 1 - La l-méthyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9ylidène)-pipéridine et ses dérivés sels, esters et amides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 2 - Un procédé de traitement d'allergies provoquées par l'histamine, selon lequel on administre à un patient ayant besoin d'un tel traitement une quantité efficace de l-mothyl-4-(2-carboxv-thioxanthen-9-ylidène)-pipérldine ou de ses dérivés sels, esters et amides non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 3 - Une composition pharmaceutique sous une forme de dosage unitaire comprenant une quantité efficace de l-méthyl-4-(2-carboxy-thioxanthen-9-ylidène)-pipéridine ou de ses dérivés sels, esters et imides non toxiques pharmaceutiquement acceptables et un véhicule pharmaceutique approprié. 4 - Un procédé nour la Drenaration d'un comnosé de la formule ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable correspondant, caractérisé en ce qu'un compos de la formule : est hydrolysé.