FR 2358404 A1 19780210 FR 7621828 A 19760716 La présente invention concerne de nouveaux compusés dont la molécule présente une structure tétracyclique du type de l'adamantane, ainsi que leur préparation. L'adamantane et ses dérivés se caractérisent par une formule très particulière, à quatre cycles hexagonaux condeusés, formant un tétraèdre. Cette structure est très rigide et entraîne des propriétés physiques et chimiques spéciales, qui peuvent te mises à profit dans différentes industries, variables notamment suivant la nature des substituants introduits dans la molécule. Les composés présentant une structure de ce type peuvent en particulier constituer des produits intermédiaires dans la préparation de dérivés à activité antivirale, utiles pour la prophylaxie de 1: grippe, ou dans celle de polymères ou de lubrifiants. Parmi les composés à structure tétracyclique du type de l'adamantane, on connaît déjà des aza-adamantanes, constitués par des dérivés aans lesquels un atone d1 azote hétérocyclique est introduit en un sommet intermédiaire entre les têtes de pont. Ces composés sont en général préparés en partant des adamantanes e@x- mêmes, par des méthodes complexes qui font intervenir un grand n@@ bre d'étapes opératoires et des réactifs coûteux. Au contraire, le procédé selon l'invention est facile à mettre en oeuvre et il permet d'obtenir des coniposés à structure du type de l'adamantane par synthèse à partir d'une matière pre mière à bon marché et largement disponible, qui est constituée par les terpène bicycliques du type des pinènes &alpha; et ss. Les réactions nécessaires sont peu nombreuses et elles n impliquent de dépenses importantes ni dans les réactIfs ni dans les conditions opératoi- res. De plus, ce procédé ouvre la vote à toute une gamme de produits nouveaux, qui présentent une formule type aza-adamantane, dans laquelle toutefois l'atome d'azote se trouve en tête de po@t, à la jonction entre trois des cycles condensés, contrairement aux composés déjà connus, et qui peuvent être diversement substitués en position 6 de la formula. Ainsi, des composés selon l'invention, tels qu'i vent etre obtenus par le procédé qui sera plus complètement décrit ci-après, se caractérisent en ce qu'ils sont constitués par des aza-adamantanes de formule générale dans laquelle R peut être en particulier un radical hydroxy, azido amino ou amido, ou un radical dérivé, ainsi que par leurs homologues démethylés ou substitués. L'invention a également pour objet de nouveaux compo- sés, intervenant comme e produits intermédiaires dans la préparation des composés de formule I, qui se caractérisent en ce qu'ils sont constitués par des imines bicycliques de formule ou par des amines bicycliques de formule ainsi que par leurs homologues déméthylés ou substitués. Plus précisément, l'imine bicyclique de formule II puis l'amine bicyclique de formule IV, sont obtenues directement dans les premières étapes du procédé lorsque le produit de départ est l'&alpha;-pinène, alors que ces mêmes étapes conduisent à l1imine de formule III, puis à l'amine de formule V lorsque le produit de départ est le ss- pinène, mais l'amine de formule V se transforme facilement en amine de formule IV, parisonérisation sous l'effet d'un catalyseur acide. Les composées répondant aux formules I à V ci-dessus sont à propriétés basiques et ils peuvent donc se présenter avanta- geusément sous forme de sels d'addition avec des acides. Conformément au procédé de l'invention, on utilse com- me produit de depart un terpène insature bicyclique à cycle tétra- gonal, du type des pinènes1 éventuellement déméthylés ou substitués, on lui fait subir une réaction avec un sel mercarique et un nitri le en milleu anhydre, conduisant à une imine bicyclique, on assure la réduction de cette imine en amine bicyclique et l'on soumet l'amine bicyclique ains obtenue à une cyclisation par réaction avec un aldéhyde. Pour la prenière étape du procédé, on utilise avantageu- sement du nitrate mercurique, en proportions au moins équimolécu- laires par rapport au pinène, et l'on effectue la réaction dans l'aldéhyde anhydre, lequel peut être notamment l'acétonitrile. La proportion de sel mercurique est par exemple de 1 à 2 moles pour 1 mole de pinène, et la quantité d'acétonitrile est suffisan- te pour assurer une bonne dissolution du pinène et une bonne dis- persion du sel mercurique. La réaction peut alors être effectrée à toute température de l'acétonitrile liquide, soit le plus géné- ralement à pression ettempérature ordinaires. Elle peut être avantageusement poursuivie sous agitation pendant un temps de l'ordre de 5 à 50 heures. Cette première étape du procédé conduit à une imine Li- cyclique présentant une formule du type II ou du type aI suivant que le produit de départ est un &alpha;-pinène ou un 4 pinne. Il est donc remarquable que la réaction d'un nitrile sur un pinène, provoquée par un sel mercurique, entratne une ouverture du cycle tétragonal du pinène et la formation d'une 'mine hétérocyclique, alors que l'on devrait normalement s'attendre à la formation d'un amide, par analogie avec les réactions classiques de création d'amides à partir d'oléfines, réalisées au moyen des mêmes réac- tifs. L'imine de formule de type II ou III peut éventuellement être isolée du milieu réactioiinel par extraction à l'aide d'un solvant, qui peut être notamment l'éther, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou par tout autre moyen connu. Cependant, il n'est pas en général nécessaire de la séparer. Sa transformation en amine de formule de type IV ou V, ou azabicyclononène, s'effectue su moyen d'un agent réducteur, qui peut éventuellement être introduit directement dans le milieu réactionnel de l'étape pré- cédente. Dans un mode de mise en oeuvre particulier du procédé de l'invention, l'agent réducteur est un borchydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium, que l'on utilise avantageusement en lieu aqueux sodique. Toutefois, ors peut également appliquer toute autre méthode classique de réduction des imines en amines, y @@ pris celles qui impliquent la formation dthydrogène naissant, ou les hydrogénations catalytiques. De même les proportions et con- ditions opératoires préférées sont celles que l'on utilise de ma- nière classique pour la formation d amines à partir des amines correspondantes La cyclisation complétant a molécule de l'aza-adamantane préparé conformément à l'invention est assurée par la réaction d'un aldéhyde sur l'amine bicyclique, et de préférence sur de formule IV, préalablement séparée du milieu réactionnel prece- dent par extraction par un solvant tel que l'éther ou le chlorure de méthylène, ou par tout autre moyen connu. La réaction peut s'ef- fectuer dans l'eau ou dans un solvant organique.Elle est catalysée par un milieu acide Dans le cas où l'aldéhyde est le forsal- déhyde, celui-ci peut être sous une forme polymérisée, comme dans le trioxyméthylène, ou sous forme de solution dans l'eau. On opère de préférence en utilisant un large excès de formol par rapport à l'équimolarité avec l'amine, et en présence de quantités catalytiques d'acide, dans un milieu solvant qui peut être à base de dio xanne, de tétrahydrofuranne, ou de tout autre solvant compatible avec l'eau. A l'ébullition, la réaction s'effectue avantageusement en un temps de l'ordre de 15 minutes à 5 heures. L'effet catalyti- que est assuré par un milieu faiblement acide.En général, il suf fit d'opérer en présence &alpha; d'une quantité d'acide juste au moins suffisante pour neutraliser l'azote basique de l'azabicyclononène. Cet acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, ou tout autre acide minéral ou organique. Le dérivéaza-adamantane est obtenu sous forme de son sel d'addition avec cet acide. La base est séparée du milieu réactionnel après neutralisation par extraction à l'aide d'un solvant tel que le chlorure de méthylène, ou par tout autre moyen connu. Dans le cas ou le produit de départ du procédé est un ss-pinène, l'amine bicyclique intermédiaire de formule V peut être transformée en amine de formule IV, préalablement à la réaction de cyclisation par le- formol. L'isomérisation, catalysée par un milieu fortement acide, s'effectue dans les conditions classi- ques d'isomérisation des oléfines soit en général en utilisant,à chaud, des solutions aqueuses d'acides forts tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, le triflu@@@- re de bore, ou les autres acides de Lewis forts, dans un solvant de l'amine qui peut être notamment le chloroforme, le chlorure dc méthylène, le méthanol, ou l'éthanol. La réaction de cyclisation d'un azabicyclononène un un aldéhyde, comme mentionné précédemment, conduit à un aza--adamantane de formule I où R est OH, soit à l'aza-adamantanol de formule : ou à ses homologues déméthylés ou substitués. Cependant, il est souvent avantageux d'opérer cette réaction en présence en outre d'un nucléophile, qui forme alors le substituant R en position 6 du cycle de l'aza-aaamantane, en rem- placement du OH de la formule VI. Ainsi notamment, en présence d'un azoture alcalin, tel que 1 'azoture de sodium, en proportions au moins équimoléculaires par rapport à l'amine, on obtient le dérivé azido de formule ou a ses pomologues aemetnyies ou su@stitues. Les composés aza-adamantanes, tels que plus particulièrement les composés VI et VII, peuvent ensuite subir toute réaction classique agissant sur le substituant en position 6. Par exemple, le radical azido -N3 peut être transforme en un radical amino, de type primaire, secondaire ou tertiaire, par des réactions d'hydrogénation et d'alkylation qui sont en ellesmêmes classiques. Dans ce cas, le radical R de la formule I devient un radical amino où R1 et R2 peuvent être chacun l'hy- drogène ou un substituant alkyle. De même, le radical amino -NH2 peut être transformé en un radical amido -NH-CO-H3, où R3 est un radical alkyle tel que -CH3, obtenu par exemple par acétylation, ou en tout autre dérivé pouvant être obtenu par des réactions en êmes classiques. L'invention sera Lraintenant illustrée par la descrip- tion de quelques exemples, non limitatifs. Les formules des dif- férents composés préparés selon ces exemples sont rassemblée après ceux-ci dans le tableau I, qui rappelle également la formule des produits de départ : formule VI1I pour l'&alpha;-pinène, formule IX pour le ss-pinène. Exemple 1 - Triméthyl-2,2,6 aza-3 bicyclo(3.3.1) nonène-6 L'&alpha;-pinène (10 g) est dissous dans l'acétonitrile (500 (ml). Cette solution est refroidie par le mélange (glace + eau) et maintenue sous agitation. On y ajoute le nitrate mercurique (30 g) et l'agitation est maintenue pendant 24 h à la température du labora- toire. On ajoute ensuite de la soude 3M (100 ml) puis une solution sodique aqueuse de borohydrure de sodium (1,9 g-de BH4Na et 100 ml de NaOH 5M). Il se forme du mercure métallique. La suspension est filtrée sur célite et le filtrat est extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec sous vide. On obtient un produit brut pesant 9,50 g. Ce produit basique est dissous dans le méthanol (50 ml) et neutralisé par l'acide chlorhydrique.Par cristallisation à partir de sa solution dans l'acétone, on obtient le chlorhydrate de l'azabicyclononène de formule IV (formule de la base). Rendement de la réaction (55 ) Point de fusion du chlorhydrate : 2150C Données spectrales Infrarouge : NH à 3380, 1660, 1390, 1130, 1090, 805 cm-1 Résonance magnétique nucléaire du proton : d 0,96 (J = 7 Hz)Me 10 s 1,07 et 1,20 Me 11 et 12 ; m 1,71 Me 13 ; qd ),14 (J = 7 et J = 2 Hz) H4 ; m 5,56 Ny. Résonance magnétique nucléaire du C13 : C1 C2 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 C11 C12 C13 54,4 53,) 49,9 39,9 133,4 124 27,6 29,0 21,9 25,5 30,0 25,8 Spectre de masse : M+. = 179 et m/e 164,93,84,58,44 $(C12 H21 N=179) Formule : C12 H21 N, HC1 = 215,5 EXemple 2 - triméthyl-2,2,6 aza-3 bicyclo(3.3.1) nonène-6(13) Le ss-pinène (10 g) est dissous dans l'acétonitrile (500 ml). Cette solution est refroidie par le mélange (glace + eau) et maintenue sous agitation. On y ajoute le nitrate mercurique (X0 g) et l'agi- taticn est maintenue pendant 24 h à la température du laboratoire. On y ajoute ensuite de la soude 3M (100 ml) et une solution sodique aqueuse de borohydrure de sodium (1,9 g de BH4Na et 100 ml de NaOH SM). Il se forme du mercure dans le milieu réactionnel. La suspension est filtrée sur célite et que filtrat est extrait à l'éther ou au chlorure de méthylène (CH2Cl2). La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. On évapore à sec et l'on obtient un résidu pesant 12 . La purification se fait sous forme de chlorhydrate. La base brute est dissoute dans 50 ml de méthanol et neutralisée par l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate de l'azabicyclononène de formule V cristallise de l'ac6tone. Point de fusion du chlorhydrate : 200 C Rendement de la réaction : 70 % Constantes physiques de la base de formule V (&alpha;)D + 113 (CHCl3, c = 3) Infrarouge : 1645, 1380, 1150, 1130, 890 cm-1, = CH2(exo à 3060cm-1) Résonance magnétique nucléaire du proton : s à 1,13 Me 11 ou 12 s à 1,23 Me 11 ou 12 ; qd à 3,22 (J = 6,5 ; J = 2,5) H4 ; signal à 4,62 (J = 11 ; J = 2,5) CH2 en 13. Spectre de masse : M+. =179 et m/e à 164 > 95, 84, 5, 44. C12 H21 N = 179 Exemple 3 - isom6risation de l'azabicyclononène L'azabicyclononène-6 (15) de formule V obtenu selon l'exemple 2 (1 g) est dissous dans 100 ml de chloroforme. On y ajoute 3 ml d'acide sulfurique concentré. La solution est chauffée à reflux pendant 1 h. Après alcalinisation à la soude et extraction au chloroforme, on obtient 0,97 g d'azabicyclononène de formule IV. Le rendement est quasi quantitatif. Exemple 4 - Trim6thyl-2,2,6 hydroxy-6 aza-adamantane (formule VI) On introduit 3 g ae chlorhydrate d'azabicyclononène de formule IV, obtenu selon l'exemple 1 ou selon l'exemple 3, dans une solution de 5 ml de formol (formaldéhyde à 40 % dans l'eau) dans le dioxanne (45 ml). Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 h. On alcalinise à la soude et l'on extrait au chlorure de méthylène. On ob- tient l'aza-adamantanol de formule VI brut (1,8 g), qui est purifié par cristallisation de l'acétone. Rendement de la réaction syupérieur à 90 % Constantes physiques de la base Point de fusion : 178 C Infrarouge : -OH à 3130 cm-1 Spectre de masse : C12 H21 N 0 = 195 (ionisation chimique) : MH+ = 196, MN-18 = 178 (impact électronique) M+. = 195, M-17 = 178 Résonance magnétique nucléaire : s à 1,28 Me ll et 12, s à 1,35 Me 13 ; m à allure de système AB à 3,2 (J = 14 Hz) CH2 8 et CH2 9 Exemple 5 - Triméthyl-2,2,6 azido-6 aza-adarnantane (formule VII) Le chlorhydrate d'azabicyclononène (200 mg) obtenu selon l'exemple 1 et l'azoture de sodium (N3Na 200 mg0 sont introduits dans le dioxanne (10 ml) et le formol à 40 % (5 ml). Le mélange réactionnel est porte à reflux pendant 1 h, alcalinisé à la soude et extrait au chlorure de méthylène.On obtient, après évaporation à sec du chlorure de m6thylène, de l'azido-azaadamantane de formule VII, qui cristallise de l'acétone. Point de fusion : 620C Rendement supérieur à 80 % C12 H 20 Na = 220 Infrarouge : -N3 à 2100 cm-1 Résonance magnétique nucléaire : s à 1,30 Me 11 et 12 ; s à 1,52 Me 13 Spectre de masse : C12 H20 N4 = 220 (ionisation chimique : MH+ = 221) Exemple 6 - Triméthyl-2,2,6 amino-6 azaadamantane (formule X) L'azido-azaaqdamantane (270 mg) en solution dans l'éther (50 ml) est réduit par AlLiH4 (270 mg) à l'ébullition à reflux pendant 6 h. L'extraction au chlorure de méthylène fournit quantitativement l'amino-azaadamantane de formule X Spectre de masse : C12 H22 N2 = 194 (ionisation chimique) MH+ = 195 ; (MH)-NH3 = 178 Infrarouge : 3300, 1650 et 1555 cm-1 -NH2 Résonance magnétique nucléaire : s à 1,50 Me 11 et 12 ; s à 1,28 me 13 ; système ABX à allure de quadruplet à 3,00 et 3,50 (J=14 Hz) Le chlorhydrate de ce dérivé, présentant la formule XI, cristallise du méthanol : Point de fusion : supérieur à 260 C Infrarouge : NH3 à 2060 et 1600 cm-1 Exemple 7 - Trim6thyl-2,2,6 acétamido-6 azaadamantane (formule XII) L'amine de formule X préparée selon l'exemple 6 (240mg) est acétylée par l'anhydride acétique (0,5 ml) en présence de méthanol (2 ml). On alcalinise à l'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylène L'amide de formule XII cristallise de l'acétone Point de fusion : l150C C14H24ON2=236 Spectre de masse (ionisation chimique) : MN+ = 237 Infrarouge : amide : 1625 et 1570 cm-1 Résonance magnétique nucléaire : s à 1,30 me 11 et 12, S à 1,50 Me 15, COCH 3à 1,95, systeme ABX à allure de quadruplet à 3,00 et 3,43 (J = 14 Hz) Naturellement, toutes variantes peuvent être apportéss aux conditions de réaction décrites dans ces exemples sans sortir du cadre de l'invention. De même, chacun des réactifs peut être remplacé par un homologue. Ainsi notamment, le pinène peut entre remplacé par so ho- mologue déméthylé, le dim6thyl-2,6 norpinène, ou par un homologue subs titué Far un ou plusieurs substituants, qui se retrouvent alors dans les positions correspondantes des produits obtenus, et notamment dans les positions11,12 du triméthyl-aza-adamantane de la formule I. D'autre part, le remplacement de l'acétonitrile par un nitrile supérieur conduit à une amine bicyclique et une imine bi- cyclique où le méthyl en position 4 des formules II à V est rem placé par un autre reste d'hydrocarbure aliphatique ou aromatique suivant le nitrile utilisé, tandis que l'emploi d'un homologue supérieur du formaldéhyde conduit à un aza-adamantane substitué en position 8 ou 9 de la formule I. TABLEAU I REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés à structure tétracyclique du type de l'adamantane, caractérisé en ce que l'on utilise colle produit de départ un pinène, éventuellement déméthylé ou substitué, que l'on fait réagir avec un sel mercurique et un nitrile en milieu anhydre pour obtenir une imine bicyclique, que lton réduit en l'ami- ne correspondante, et en ce que l'on soumet l'aine bicyclique ainsi obtenue à une cyclisation par réaction avec un aldéhyde 2. Procédé selon ia revendication I, caractérisé en ce que le nitrile est l'acétonitrile. 3. Procédé selon la revendicatiùn 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel mercurique est du nitrate mercurique, en proportions au moins équimoléculaires par rapport au pinène. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé en ce que la réduction de l'imine en amine est effectuée à l'aide d'un borohydrure alcalin, notamment du borchydrure de sodium, de préférence en milieu aqueux sodique. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, lorsque le produit de départ est un ss-pinène, on soumet l'amine bicyclique à une isomérisatlon par catalyse acide préalablement à la cyclisation par un aldéhyde. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications-l à 5, caractérisé en ce que l'aldéhyde est le formaldéhyde. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la cyclisation par un aldéhyde est effectuée en présence d'eau. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caracté- risé en ce que la cyclisation par un aldéhyde est effectuée en milieu acide. 9, Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que ladite cyclisation est effectuée en présence d'un réactif nucléophile. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en cé que le réac- tif nucléophile est un azoture, notamment l'azoture de sodium. 11. Composés à structure du type de l'adamantane tels qu'obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 12. Composés à structure tétracyclîque condensée du type de l'adamantane, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les aza-adamantanes de formule yénérale dans laquelle R peut être un radical hydroxy, azido, amino ou ainîdo, ou un radical dérivé, et leurs homologues déméthylés ou substitués. 13. Nouveaux composés intervenant conte produits intermédiaires dans le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, carac térisés en ce qu'ils sont constitués par des ir.iines bicycliques de formule et par leurs- homologues déméthylés ou substitués. 14. Nouveaux composés intervenant comme produits interm6diaires dans le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des amines bicycliques de formule et par leurs homologues déméthylés ou substitués. 15. Composés selon l'une quelconque des revendicati-ons 8 à 11, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme de sels d'addition avec des acides.