FR 2348921 A1 19771118 FR 7704791 A 19770218 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'aryl-l(lH)quinazolone-4, ainsi qu'à la préparation et aux applications pharmaceutiques de ces nouveaux dérives. Les nouveaux dérivés, suivant l'invention, sont représentés par la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle, trifluorométhyle, nitro, chloro ou fluoro et R4 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, acyloxy, chloro, fluoro, trifluorométhyle ou nitro Les radicaux R2, R3, et R4 peuvent être greffés sur les noyaux correspondants dans les différentes positions possibles. Par radical alkyle, on entend une channe carbonée, linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. Les radicaux alkoxy et acyloxy sont définis de manière identique. L'invention se rapporte également aux sels de ces nouveaux composés obtenus par addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple d'acides minéraux comme les chlorure et bromure d'hydrogène, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou d'acides organiques, comme les acides lacti-que, tartrique, acétique, salicylique,citrique, benzoïque. Pour ce qui est des composés de la présente invention, lorsque R1 et R4 représentent simultanément de l'hydrogène, on notera, à cet effet, que la publication de S. Somase khara et ai. (Current Sciences 33, 1964, 521) ne peut constituer une antériorité valable. En effet, la structure des produits synthétisés telle qu'elle est représentée dans cette publication ne correspond nullement à celle décrite par les auteurs, puisqu'il ne s'agit pas d'aryl-l(lH)quinazolones-4 mais bien d'aryl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinazolones-4 répondant à la formule suivante Comme on pourra le constater, les dérivés de Somasekhara et al sont en fait des dérivés tétrahydrogénés et non des dérivés dihydrogénés comme les dérivés de l'invqntion répondant à la formule I. Cè fait a été étayé par les travaux de Chatterjee A (J.Indian Chem. Soc. 46, 1969, 103, 104) et de Irwin W.j. (J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, 353) avant d'avoir été mis en évidence par la demanderesse. Les résultats de ces travaux démontrent que le procédé de Somasekhara ou Mukherjee et al, qui consiste à faire reagir des acides anthraniliques avec du formamide sous des conditions de température, de pression et de durée déterminées, ne permet pas d'obtenir des aryl-l(lH)quinazolones-4, telles que le produit (I) représenté à la page 104 de l'article de Chatterjee et al. mais bien des aryl-l tétrahydro-1,2,3,4 quinazolones-4 telles que le produit (III) représenté à la mtme page de ce même article.Les analyses de spectométrie de masse, de résonance magnétique nucléaire et infra-rouge permettent en effet d'établir que les formules moléculaires des produits cités dans l'article de Somasekhara sont erronées, les dérivés de Somasekhara montrant en effet une bande d'absorption infra-rouge intense vers 3100-3200 cm 1 caractéristique de la fonction N-H ainsi qu'un signal à t + 5 caractéristique des deux protons en position 2 (-CH2 du groupe méthylènediamino)des dérivés té trahydrogénés. Par contre, les dérivés dihydrogénés correspondants ne présentent pas d'absorption infra-rouge vers 3100-3200 cm- (N-H) ni, en R.M.N., le signal à # # 5 correspondant aux deux protons en 2 des dérivés tétrahydrogénés mais montrent, en R.M.N., à # t = + 3 un singlet correspondant au seul proton en position 2. On notera également que bien que Somasekhara et al mentionnent dans leur article que les produits qu'ils ont synthétisés appartiennent à une famille de composés manifestant généralement des propriétés bronchodilatatrices et sédatives au niveau des muscles, ils ne citent pas explicitement les activités pharmaceutiques conférées par ces produits. Les nouveaux composés conformes à l'invention sont préparés par traitement des substances répondant à la formule générale II : (voir P.F. JUBY : J. Med. Chem. 11 (1968) 111, H,M. Blatter et al. J. Org. Chem. 30 (1965) 1020, A. Chatterjee et al. J. Ind. Chem. 46 (1969) 103, J.P. Osselaere à parai- tre) dans laquelle Ro, Ra et RA sont tels que décrits précédemment, soit par l'orthoformiate d'éthyle dans le cas où est l'hydrogène, en présence ou non d'un agent déshydratant, soit par le chlorure d'acide correspondant, dans le cas où R1 est un radical alkyle, en présence ou non d'un agent déshydratant. On obtient, suivant l'invention, les dérivés de la formule I dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, en traitant le dérivé de formule II par exemple, par dix fois son poids d'orthoformiate, à la température de 1300C, pendant 48 heures, tout en distillant périodiquement l'éthanol formé au cours de la réaction. On peut également procéder par traitement de 1 partie de dérivé de formule II par 5 à 20 parties d'un mélange (2/1) d'orthoformiate d'éthyle et, à titre d'agent déshydratant, d'anhydride acétique, en présence ou non d'un solvant généralement considéré comme inerte dans ce type de réaction, tel que le toluène par exemple, à une température comprise entre 900C et celle de l'ébullition du mélange, pendant une période variant de 4 à 48 heures. Une autre variante de l'invention consiste à traiter 1 mole de dérivé de formule générale II par 5 à 10 fois son poids d'orthoformiate d'éthyle, en présence, à titre d'agent déshydratant, d'au moins une mole d'oxychlorure de phosphore. On procède sous agitation, à une température comprise entre la température ambiante et 1200C, l'addition d'oxychlorure étant progressive et l'agitation étant encore poursuivie, à température constante, pendant 60 à 120 minutes après l'addition de l'oxychlorure.On peut également, dans ce cas, procéder en présence d'un solvant pouvant être considéré comme inerte dans les conditions de la réaction, tel que, par exemple, benzène, toluène, xylène, etc... On notera également qu'on pourrait utiliser comme agent déshydratant, outre l'ânhydride acétique et l'oxychlorure de phosphore, de la pyridine ou un mélange de ces différents composés. On prépare, suivant l'invention, les dérivés de la formule I, dans laquelle R1 est un radical alkyle, en traitant, par exemple, une mole de dérivé de formule II, dissous dans 10 parties d'un mélange 1/1 de pyridine (agent déshydratant) et de toluène (solvant), par 2 moles du chlorure d'acide correspondant pendant 18 heures, sous agitation, à une température correspondant à celle de l'ébullition du mélange. Il est bien entendu que des agents déshydratants et solvants autres que la pyridine et le toluène cités ci-dessus conviennent également. Les composés conformes à l'invention peuvent être purifiés par un procédé approprié, comme la cristallisation, la distillation fractionnée, la distribution à contre courant et la chromatographie. On donne ci-après un certain nombre d'exemples de préparation de produits suivant l'invention. EXEMPLE 1 (Trifluoromethyl-3 phényl)-I(1H)quinazolonc-4 Procede A Un mélange de 5g de (trifluorométhyl-3 anilino)2 benzamide et de 50ml d'orthoformiate d'éthyle est porté à ébullition en chauffant à reflux pendant 24 heures. A ce moment, on distille la moitié de la solution et, après distillation, on ajoute 25ml d'orthoformiate d'éthyle On porte à nouveau à ébullition en chauffant à reflux pendant 24 heures. La solution est alors refroidie et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans un mélange (1/1) de benzène-pétroléine (P.E. : 100-140 C). On obtient ainsi 3 g de (trifluorométhyl-3 phényl)-l (lH)quinazolone-4. P.F. : 179 C. Procédé B Un mélange de 5 g de (trifluorométhyl-3 anilino)2 benzamide, de 25 ml d'orthoformiate d'éthyle, de 12,5 ml d'anhydride acétique et de 50 ml de toluène est porté à ébullition en chauffant à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, la solution est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu, repris par 50 ml de pétroléine (P.E. : 500-750C), est amené sur filtre, essoré et recristallisé dans un mélange (1/1) de benzène et de pétroléine (P.E. : l0O-14O0C) On obtient 9 g de (trifluorométhyl-3 phényl) -1 (lH)quinazolone-4. P.F. 1790C. Procédé C Dans un ballon à 3 tubulures, muni d'un agitateur magnétique, d'un réfrigérant et d'une ampoule, on place 7 g de (trifluorométhyl-3 anilino)-2 benzamide et 50ml d'orthoformiate d'éthyle Le mélange est porté, sous agitation, à la température de 90-950C et maintenu pendant lO minutes à cette température. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 3,85 g d'oxychlorure de phosphore dans 20 ml de toluène. Après addition complète, la solution agitée est encore chauffée à 950C pendant 60 minutes. La solution refroidie est alors évaporée à sec, sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'eau (50-60ml), le pH de la phase aqueuse est amené à 8-9 par addition de bicarbonate de soude. On extrait alors trois fois par 50 ml de chloroforme.Les extraits chloroformiques réunis, sont séchés sur chlorure calcique, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite. La (trifluorométhyl-3 phényl)1(1H) quinazolone-4 est recristallisée dans un mélange (1/1) de benzène et de pétroléine (P.E. : 100-140 C). Pendement : 75%. P.F. : 179 C. Analyse élémentaire : C15H9N2OF3 % calculé : C : 62,06 % ; H : 3,10 % ; N : 9,66 % % trouvé : C : 61,88 % ; H : 3,22 % ; N : 9,81 % EXEMPLE 2 Ethyl-2 (trifluorométhyl-3 phényl)-1(1H) quinazolone-4 Dans un ballon à trois tubulures, muni d'un réfrigérant, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule, on introduit 5,6 g de (trifluorométhyl-3 anilino)-2 benzamide, 50 ml de pyridine et 50 ml de toluène. On agite jusqu'à dissolution puis on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, une solution de 3,7 g de chlorure de propionyle dans 20 mi de toluène. Le mélange est alors porté à ébullition en chauffant a reflux, sous agitation, pendant 18 heures. Après refroidisserent, on évapore à sec sous pression réduite.Le résidu est repris par 50-60 ml d'eau et le pH de la phase aqueuse est vérifié et ajusté, au besoin, à la valeur de 9-10 par addition de carbonate sodique La phase aqueuse est alors extraite par 3 fois 50 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur chlo- rure calcique, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite Le résidu, constitué d'éthyl-2(trifluorométhyl-3 phényl)-1(1H) quinazolone-4, est recristallisé dans un mélange (1/1) de benzène et de pétroléine (P.E. : 50-750C). Rendement :60-70 X. P.F. : 1820C. Analyse élémentaire : C17H13N20F3 % Calculé : C : 64,15% , H : 4,09 % ; N : 8,81 % % Trouvé : C : 64,37% ; H : 4,15 % ; N : 9,00 % EXEMPLE 3 Chloro-3 phényl)-1(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant les procédés B et C de l'exemple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (100-140 C). P.F 1980C. Analyse élémentaire : C14H9N2OCl % Calculé : C : 65,49 % ; H : 3,50 % , N : 10,92 % % Trouvé : C : 65,33 % ; H : 3,51 % ; N : 10,99 %. EXEMPLE 4 (Chloro-4 Phényl)-l(lH)quinazolone-4 Obtenue suivant les procédés B et C de llexem- ple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (100-140 C). P.F. 2130C. Analyse élémentaire : C14H9N2OCl % Calculé : C : 65,49 % ; H : 3,50 % ; N : 10,92 % % Trouvé : C : 65,27 % ; H : 3,65 % ; N : 11,04 % EXEMPLE 5 (Nitro-3 phényl)-1 (1H)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1. Recristallisation : pyridine-pétroléine. (P.E. : 100-140 C). P.F. : 275,50C. Analyse élémentaire : C14H9N3 0 3 % Calculé : C : 62,92 % ; H : 3,37 % ; N : 15,73 % % Trouvé t C : 63,13 % ; H : 3,53 % ; N : 15,81 % EXEMPLE 6 (Fluoro-4 phényl)-l(lH)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (P.E. :.100-140 C). : 237,5 C. Analyse élémentaire : C14HgN20F % Calculé : C : 70,00 % ; H : 3,75 % ; N : 11,67 % % Trouvé : C : 69,83 % ; H : 3,91 % ; N : 11,81 % EXEMPLE 7 (Méthyl-2 chloro-3 phényl)-l(lH) quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (P.E. : 100-140 C). P.F. : 1700C. Analyse élémentaire : C15H11N20C1 % Calculé : C : 66,54 ; H : 4,07 ; N : 10,35 % Trouvé : C : 66,37 ; H : 4,12 ; N : 10,49 EXEMPLE 8 Méthoxy-6(trifluorométhyl-3 phényl)-1 (1H)quinazolone-4 Obtenue suivant les procédés B et C de l'exemple 1 Recristallisation : benzène-pétroléine (P.E. : 100-140 C). P.F. : 2180C. Analyse élémentaire : C16H11N2O2F3 % Calculé : C : 60,00 ; H ; 3,43 ; N : 8,75 % Troue : C : 59,94 ; H : 3,58 ; N : 8,88 EXEMPLE 9 (Chloro-3 phényl)-1 méthoxy-6(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (P.E, 100-140 C). P.F. : 168,50C. Analyse élémentaire : C15H11N2O2Cl % Calculé : C : 62,83 ; H : 3,84 ; N : 9,77 % Trouvé : C : 62,63 ; H : 3,93 ; N : 9,83 EXEMPLE 10 (Chloro-4 phényl)-l méthoxy-6(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant les procédés B et C de l'exemple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (P.E. : 100-1400C). P.F. : 143,50C. Analyse élémentaire : C15H11N202C1 % Calculé : C : 62,83 ; H : 3,84 ; N : 9,77 % Trouvé : C : 62,76 ; H : 4,01 ; N : 9,87 EXEMPLE 11 Chloro-7(chloro-3 phényl)-1(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (P.E. 100-140 C) P.F. : 1950C. Analyse élémentaire : C14H8N20Cl2 % Calculé : C : 57,73 ; H : 2,75 ; N : 9,62 % Trouvé : C : 57,64 ; H H : 2,69 ; N : 9,77 EXEMPLE 12 Chloro-7(trifluorométhyl-3 phényl)-1(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé B de exemple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (P.E. 100-140 C). P.F. : 195,50C. Analyse élémentaire : C15H8N20F3C1 % Calculé : C : 55,47 ; H : 2,47 ; N : 8,63 % Trouvé : C ; 55,61 ; H : 2,44 ; N : 8,81 EXEMPLE 13 Chloro-6(chloro-3 phényl)-1(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé B de l'exemple 1. Recristallisation : benzène-pétroléine (P.E. 100-140 C). P.F. : 2000C. Analyse élémentaire : C14H8N2OCl2 % Calculé : C : 57,73 ; H : 2,75 ; N : 9,62 % Trouvé : C : 57,94 ; H : 2,80 ; N : 9,69 EXEMPLE 14 (Chloro-3 phényl)-1 éthyl-2(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé de l'exemple 2. Recristallisation t benzène-pétroléine (P.E 100-140 C). P.F. : 2480C. Analyse élémentaire t C16H13N20C1 % Calculé : C : 67,49 ; H : 4,57 ; N : 9,84 % Trouvé : C : 67,42 ; H : 4,55 ; N : 9,96 EXEMPLE 15 (Chloro-4 phényl)-1 éthyl-2(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé de l'exemple 2. Recristallisation : benzène-pétroléine (P.E. 100-140 C). P.F, : 2060C. Analyse élémentaire : C16H13N20Cl % Calculé : C : 67,49 ; H t 4,57 ; N : 9,84 % Trouvé : C : 67,68 ; H : 4,80 ; N : 9,97 EXEMPLE 16 (Chloro-3 méthyl-2 phényl)-l éthyl-2(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé de l'exemple 2, Recristallisation : pétroléine 100-140 C. P.F. : 121 C. Analyse élémentaire : C17H15N2OCl % Calculé : C 68,3 ; H : 5,02 ; N : 9,38 % Trouvé : C 68,41; H : 4,79 ; N ; 9,61 EXEMPLE 17 (Chloro-3 phényl) -l éthyl-2 méthoxy-6(1H)quinazolone-4 Obtenue suivant le procédé de l'exemple 2. Recristallisation : benzène-pétroléine. (P.E. 100-140 C). P.F. : 193 C. Analyse élémentaire : C17Hl5N202Cl % Calculé : C : 64,86 ; H H : 4,77 ; N : 8,90 % Trouvé : C z 64,93 ; H z 4,83 ; N z 9,01 La toxicité aigüe des substances suivant l'in vent ion a été étudiée sur souris femelles de race homogène NMRI en déterminant, selon la méthode de Karber et Behrens, la dose létale pour 50% des animaux sur une période de 7 jours après l'injection intrapéritonéale de différentes doses des sabstan- ces. Les résultats sont exprimés en milligrammes de substance/kg de poids corporel (Tableau I) On notera que la toxicité aigüe des substances est généralement peu élevée. TABLEAU I Substance de DL50 (mg/Kg-I.P.) l'Exemple N 1........................................... 267 2........................................... 200 3........................................... 200 4........................................... 234 5 550 6 , 20O 7........................................... 434 8........................................... > 550 9........................................... 200 10.......................................... 200 ll 300 12.......................................... > 450 13.......................................... 100 14.......................................... 200 15 200 16..........................................> 550 17.......................................... 200 Les substances synthétisées ont également été administrées à des animaux (souris, rats) afin de mettre en évidence et d'étudier au moyen de tests spécifiques divers effets pharmacologiques. Certaines substances, par exemple celles des exemples 1, 3, 4, 8, 10, 11 et 15, possèdent des effets du type hypnosédatif ou tranquillisant. Ces substances ont entraîné, chez le rat et la souris, des perturbations du réflexe de redressement, allant du ralentissement jusqu'à l'abolition complète selon les doses, administrées par voie gastrique, et pendant des temps variables selon les substances.On a également recherché un effet antagoniste de ces substances vis-à-vis d'une dose de cardiazol entrainant une mortalité de 100% chez la souris (100 mg/Kg par voie intra-péritonéale). La substance de l'exemple 1 a protégé 50% des animaux à la dose de 40 mg/ kg., celle de l'exemple 4 à la dose de 62 mg/kg et celle de l'exemple 3 à la dose de 47 mg/kg (substances administrées par voie gastrique Dans les mêmes conditions, on a obtenu un même pourcentage de protection avec une dose de sécobarbital de 10 mg/kg, avec une dose de méthaqualone de 30 mg/kg et avec une dose de méprobamate de 70 mg/kg. En thérapeutique, certaines des substances synthétisées pourraient donc être utilisées pour leur action sur le système nerveux central et, notamment comme hypno-sédatifs ou tranquillisants. L'action diurétique des substances synthétisées a également été étudiée chez le rat. Pendant les 24 heures qui suivent l'administration des substances par voie gastrique, on mesure les volumes des urines émises et on compare les valeurs trouvées avec celles fournies, d'une part, par des animaux témoins, et, d'autre part, par des animaux traités par du triamtérène choisi comme substance de référence. La substance de l'exemple 14 a augmenté de 2,26 fois le volume de la diurèse à la dose de 10 mg/kg, la substance de l'exemple 1 de 2,4 fois à la dose de 2,5 mg/kg et le triamtérène de 2,35 fois à la dose de 10 mg/kg. En thérapeutique, certaines des substances synthétisées pourraient donc être utilisées pour leur effet diurétique. Plusieurs des substances synthétisées ont également fait preuve d'une activité anti-inflammatoire dans l'oe- dème à la carragénine de la patte du rat selon la technique de Winter (Winter, Risley et Nuss - Proc Soc. exp. Biol. Met., 111, 544, 1962). La mesure de l'enflure des pattes a été effectuée au moyen du pléthysmomètre de Lence ; la réduction éventuelle de l'oedème a été calculeepar rapport à des rats témoins et comparée à celles obtenues au moyen de la diphénylbutazone, de l'acide niflumique et de l'acide acétyl-salicylique choisis comme substances de référence - (Tableau II). TABLEAU Il Oedème à la carraénine Substance de Dose de substance l'Exemple N donnant une réduc tion de 50% de l'oedème 1................................................. 135 3................................................. 60 4 240 9 124 10 125 li 95 13................................................ 100 14................................................ 22 15 120 Phénylbutazone................................... 137 AC. niflumique 135 Ac. acétyl-salicylique 160 Les doses sont exprimées en mg par kg et les substances sont administrées par voie gastrique. Certaines des substances synthétisées sont donc douées d'une activité anti-inflammatoire susceptible d'être utilisée en thérapeutique, par exemple dans des cas d'affections rhumatismales. Cette activité apparaît d'autant plus intéressante que, dans le cas des substances dont l'effet ulcérogène a déjà été étudié, cet effet s'avère nettement inférieur à celui des substances de référence, voire nul dans les conditions du test (Tableau III). TABLEAU III Substance de Indice d'ulcéral'Exemple N tion et doses correspondantes 1.................................. 0,12 à 200 mg/kg 4 , ... à à 200 mg/kg 3 0 à 200 mg/kg TABLEAU III (Suite) Substance de Indice d'ulcéral'Exemple N tion et doses correspondantes 5............................................... 0 à 200 mg/kg 14 0 à 200 mg/kg 11 .. 0 à 200 mg/kg 12............................................... 0,08 à 100 mg/kg Phénylbutazone................................... 0,04 à 50 mg/kg ................................... 1,15 à 100 mg/kg ................................... 5,44 à 200 mg/kg Ac. niflumique................................... 5,78 à 25 mg/kg .....................................12,00 12,00 à 50 mg/kg ................................... 16,90 à 200 mg/kg Ac. acétyl-salicylique .......................... 0,20 à 25 mg/kg ........................ 0,85 à 50 mg/kg ...........................15,80 à 100 mg/kg Ce test d'ulcération gastrique est basé sur la technique de Robert et Nezamis (Robert et Nezamis - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 99, 443,1958). On utilise des rats males SPF, les substances sont administrées par voie gastrique. Pour le calcul de l'indice d'ulcération on tient compte à la fois du nombre total d'animaux, du pourcentage d'animaux ulcéreux, du nombre et de la gravité des lésions ulcéreuses. L'action analgésique des substances synthétisées a également été étudiée chez la souris selon une technique basée sur le texte de Siegmund à la para-phénylbenzoquinone (Siegmund, Cadmus et Lu - Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729, 1957). On détermine la dose de substance qui, administrée par voie intra-gastrique, entratne une analgésie de 50% (DE 50) par rapport aux animaux témoins et on compare avec les résultats fournis par la codéine, la phénylbutazone et l'acide niflumique choisis comme substances de référence. (Tableau IV). TABLEAU IV Substance de D.E. 50 L'Exemple N (mg/kg-I.G.) 1 27 4 26 3 12,5 8 82 7 31 5 4 9 85 10.............................................. 48 17 55 14.............................................. 30 15 35 2 90 ll 43 Codéïne (en base)............................... 14 Phénylbutazone 45 Ac. niflumique , 106 Certaines des substances synthétisées sont donc douées d'une activité analgésique susceptible d'être utilisée en thérapeutique dans le but de supprimer ou d'atténuer des sensations douloureuses aigües ou chroniques, de diverses origaines La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui contiennent comme constituants actifs un ou plusieurs composés de formule générale I, seuls ou avec d'autres substances actives d'effets similaires ou différents, en mélange avec un véhicule pharmaceutique approprié. Ces compositions pharmaceutiques peuvent astre solides comme des comprimés nus ou enrobés, à une ou plusieurs couches, des cachets, des gélules, des poudres dispersibles ou solubles, des suppositoires, ou liquides, comme des solutions, des collyres, des suspensions, des émulsions, des sirops, des préparations destinées à l'administration parentérale, y compris la voie pulmonaire ou bronchique, par exemple sous forme d'aérosol. Les compositions solides pour l'usage oral peuvent être préparées en mélangeant une ou plusieurs substances conformes à l'invention par exemple à du sucre de lait, du sucre en poudre, de l'amidon, du talc, à des produits destinés à en retarder ou à en prolonger les effets, par exemple l'acétophtalate de cellulose, les stéarates de glycéryle, les résines échangeuses d'ions. Les suppositoires peuvent entre préparés en incorporant une ou plusieurs substances conformes à l'invention à du beurre de cacao par exemple, éu à toute autre substance appropriée, comme les mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés. Les compositions liquides peuvent être préparées par exemple par dissolution, mise en suspension ou émulsion, au moment de la préparation ou directement avant l'administration, d'une ou plusieurs substances conformes à l'invention et en autre de tout autre produit dont la présence est jugée sou ha table ou nécessaire, comme par exemple, des agents conservateurs, tels que les p-hydroxybenzoates de méthyle et de propyle, des épaississants et des émulsionnants comme les dérivés de cellulose et les esters de polyoxyéthylène sorbitane, des édulcorants et aromatisants comme le sucre, la saccharine, le sorbitrol, les essences naturelles ou synthétiques, des isotonisants comme le chlorure sodique ou des tampons comme les phosphates sodiques, dans de l'eau distillée, dans- d'autres liquides hydroxylés acceptables tels qu'éthanol, glycérine, certains glycols, dans des mélanges de ces solvants ou dans des huiles pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1. Dérivés d'aryl-1(1H)quinazolone-4, caracté riséspar le fait qu'ils répondent à la formule générale : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle, trifluorométhyle, nitro, chloro ou fluoro et R4 un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, acyloxy, chloro, fluoro, trifluorométhy le ou nitro 2.Dérivés d'aryl-1(1H)quinazolone-4 suivant la revendication 1, caractérises en ce que dans la formule I, lorsque R1 représente un radical alkyle, celui-ci est linéaire ou ramifié et comprend de 1 à 4 atomes de carbone, et lorsque R4 représente un radical alkyle, alkoxy ou acyloxy, celui-ci est linéaire ou ramifié et comprend de 1 à 4 atomes de carbone. 3. Procédé de préparation de dérivés d'aryl-l( 1H) quinazolone-4, répondant à la formule I dans laquelle R1 représente de lthydrogène et R2, R3 et R4 ont les significations données précédemment, caractérisé en ce qu'on fait réagirjun dérivé répondant à la formule générale dans laquelle R2, R3, R4 sont tels que définis précédemment, avec de l'orthoformiate d'éthyle. 4 Procédé de préparation de dérivés d'aryl-l(lH) quinazolone-4 répondant à la formule I, dans laquelle R1 est un radical alkyle et R2, R3 et R4 ont les significations données précédemment, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé répondant à la formule générale : dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec le chlorure d'acide correspondant. 5 Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un agent déshydratant. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent déshydratant est choisi dans le groupe formé par l'anhydride acétique, l'oxychlorure de phosphore, la pyridine et les mélanges de ces composés. 7. Dérivés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils sont constitués p des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des dérivés répondant à la formule I 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés répondant à la formule I, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la signification donnée, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, et un excipient approprié et éventuellement d'autres agents thérapeutiques. 9. Utilisation des dérivés de la formule I, de leurs sels d'addition d'acide et/ou de la composition suivant la revendication 8, à titre d'agents ayant une activité neuroleptique, tranquilisante, diurétique, anti-inflammatoire et/ou analgésique, ces dérivés ou sels étant utilisés seuls ou en com binaison avec des excipients et/ou d'autres agents thérapeutiques ayant ure activité similaire ou différente.