FR 2344562 A1 19771014 FR 7707998 A 19770317 La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques. Plus particulièrement la présente invention concerne de nouveaux dérivés cephem de formule générale I : dans laquelle R représente un atome d'hydrogene, un groupe alcoyle ayant 1 à 9 atomes de carbone ou un groupe alcoyle ayant 1 à 9 atomes de carbone substitué une ou plusieurs fois par un atome de F, Cl, Br, un groupe COOH, alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe alcoxy ayant 1 à 10 atomes de carbone, substitué une ou plusieurs fois par un atome F, Cl, Br ou un groupe alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant 2 à 5 atomes de carbone R1 représente un atome dthydrogène, un groupe acétoxy ou -S-Het, et Het représente un groupe 1,2,3-triazol-5-yle, 1-méthyl tétrazol-5-yle, 1,3,4-thiadiazol-2-yle, ou 2-méthyl 1,3, 4-thiadiazol-5-yle, ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables. La présente invention concerne des composés nouveaux qui peuvent être utilisés à la préparation de médicaments. La Demanderesse a découvert que ces composés possèdent, surtout in vivo, une remarquable activité antibactérienne contre des germes Gram positif et Gram négatif. Par comparaison avec des céphalosporines connues, obtenues par voie semi-synthétique, ils présentent de nettes différences en ce qui concerne la sensibilité de germes individuels. Dans de nombreux cas, les céphalosporines connues sont surpassées par les produits nouveaux, de sorte qu'ils présentent des avantages thérapeutiques décisifs pour la lutte contre des infections bactériennes déterminées. Il est à signaler particulièrement que les composés de formule I présentent une remarquable efficacité antibactérienne par application orale, par exemple chez la souris, contre Staphylococcus aureus (mesurée en tant de DC50). En conséquence, les composés peuvent être appliqués à titre de védicaments, en particulier pour lutter contre des infections bactériennes. En outre, on peut les utiliser en tant que produits intermédiaires à la préparation d'autres mé dicaments. La présente invention concerne donc des composés nouveaux de formule I ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables. Des radicaux R préférés sont l'hydrogène, des groupes alcoyle non substitués ayant 1 à 9 atomes de-carbone, en particulier des groupes alcoyle non substitués ayant 1 à 6 atomes de carbone, mais surtout des groupes alcoyle non substitués et non ramifiés ayant 1 à 6 atomes de carbone. On préfère en outre aussi, des groupes alcoyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, mono-substitués par le fluor, le chlore, le brome, un groupe alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone. Des groupes alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone particulièrement importants sont ceux qui sont mon o- substitués par le chlore, un groupe alcoxy ayant 1 à 2 atomes de carbone ou par un groupe carboalcoxy ayant 2 à 3 atomes de carbone, surtout lorsque le radical alcoyle n'est pas ramifié. R représente aussi un groupe alcoxy ayant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence 1 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupe alcoxy non ramifié, ayant 1 à 6 atomes de carbone ; ces radicaux alcoxy peuvent être substitués plusieurs fois, de préférence toutefois mono-substitués, par le fluor, le chlore, le brome, un groupe alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone. Les radicaux alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone particulièrement préférés sont ceux qui sont monosubstitués par le chlore, un groupe alcoxy ayant 1 à 2 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant 1 à 2 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant 2 à 3 atomes de carbone.R peut encore représenter un radical alcoyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, de préférence I à 6 atomes de carbone, mono-substitué par un groupe alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier lorsqu'il n'est pas ramifié. Lorsque R représente un groupe alcoyle ou alcoxy plusieurs fois substitué, les radicaux préférés ont encore 1 à 6 atomes de carbone, mais en particulier lorsqu'ils ne sont pas ramifiés. Pour les radicaux R plusieurs fois substitués, les radicaux di-substitués par le chlore ou le brome sont particulièrement importants.On peut citer par exemple en particulier les radicaux R préférés qui suivent : hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isoproptle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, isopentyle, héxyle, isohéxyle, heptyle, octyle, nonyle ; 2-fluoroéthyle, 2-chloroéthyle, 2-bromoéthyle, 2-fluoropropyle, 2-chloropropyle, 2-bromopropyle, 2-fluorobutyle, 2-chlorobutyle, 2 bromobutyle, 2-fluoropentyle, 2-chioropentyle, 2-bromopentyle, 2-fluorohexyle, 2-chlorohexyle, 2-bromohexyle, 3-fluoropropyle, 3-chloropropyle, 3-bromopropyle, 4 fluorobutyle, 4-chlorobutyle, 4-bromobutyle, 5-fluoropentyle, 5-chloropentyle, 5-bromopentyle, 6-fluorohexyle, 6-chlorohexyle, 6-bromohexyle ; méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propyloxyméthyle, butyloxyméthyle, tert.-butyloyméthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, 2-isopentyloxyéthyle, 2-méthoxypropyle, 2-éthoxypropyle, 2-méthoxybutyle, 2-éthoxybutyle, 2-méthoxypentyle, 2-éthoxypentule, 2méthoxyhexyle, 2-éthoxyhexyle, 3-méthoxypropyle, 3-éthoxypropyle, 4-methoxybutyle, 4-éthoxybutyle, 5-méthoxypentyle, 5-éthoxypentyle, 6-méthoxyhexyle, 6-éthoxyhexyle ; acétoxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-acétoxypropyle, 2-acétoxybutyle, 2-acétoxypentyle, 2-acétoxyphényle, 3-acétoxypropyle, 4-acétoxybutyle, 5-acétoxypentyle, 6-acétoxyhexyle ; méthoxycarbonylméthyle, 2 méthoxycarbonyléthyle, 2-méthoxycarbonylpropyle, 2-méthoxycarbonylbutyle, 2-méthoxycarbonylpentyle, 2-méthoxycarbonylhexyle, éthoxycarbonylméthyle, 2-éthoxycarbonyléthyle, 2-éthoxycarbonyl- propyle, 2-éthoxycarbonylbutyle, 2-éthoxycarbonylpentyle, 2éthoxycarbonylhexyle, 3-méthoxycarbonylpropyle, 3-éthoxycarbo nylpropyle, 4-méthoxycarbonylbutyle, 4-éthoxycarbonylbutyle, 5-méthoxycarbonylpentyle, 5-éthoxycarbonylpentyle, 6-méthoxycarbonylhexyle, 6-éthoxycarbonylhexyle ; dichlorométhyle, trichlorométhyle, dibromométhyle, 2,3-dichloropropyle, 2,3-dibromopropyle, 2,3-dichlorobutyle, 2,3-dibromobgutyle, 3,4-dichlorobutyle, 3,4-dibromobutyle, bydroxycarbonylméthyle, 2-hydroxycarbonyléthyle, 3-hydroxycarbonylpropyle, 4-hydroxycarbonylbutyle, 5-hydroxycarbonylpentyle, 6-hydroxyc arbonylhexyle ;; mé thoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, sec.-butyloxy, isobutyloxy, tert.-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, 2-fluoroéthoxy, 2chloroéthoxy, 2-bromoéthoxy, 2-fluoropropyloxy, 2-chloropropyloxy, 2-bromopropyloxy, 2-fluorobutyloxy, 2-chlorobutyloxy, 2-bromobutyloxy, 2-fluoropentyloxy, 2-chloropentyl oxy, 2-bromo pentyloxy, 2-fluorohexyloxy, 2-chlorohexyloxy, 2-bromohexyloxy, 3-chloropropyloxy, 4-chlorobutyloxy, 5-chloropentyloxy, 6-chlorohexyloxy, 2,2-dichloroéthyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, 2,3dichloropropyloxy, 2,3-dichlorobutyloxy, 3,4-dichlorobutyloxy, 3 ,4-dichlorobutyloxy ; méthoxyméthoxy, éthoxyméthoxy, propyloxyméthoxy, 2-méthoxyéthoxy, 2-éthoxyéthoxy, 2-méthoxypropyl oxy, 2-éthoxypropyloxy, 2-propyloxypropyloxy, 3-méthoxypropyloxy, 3-éthoxypropyl oxy, 4-méthoxybutyl oxy, 4- éthoxybutyloxy, 5-méthoxypentyloxy, 5-acétoxypentyloxy, 6-méthoxyhexyloxy, 6-éthoxyhexy1 oxy ; 2-f oryl oxyéthoxy, 2-acétoxyéthoxy, 3-formyloxypropyl oxy, 3-acétoxypropyloxy, 4-formyloxybutyloxy, 4-acétoxybutyloxy, 4-acétoxybutyloxy, 5-acétoxypentyloxy, 6-acétoxyhexyloxy ; méthoxycarbonylméthoxy; éthoxycarbonylméthoxy, 2-méthoxycarbo myléthoxy, 2-éthoxycarbonyléthoxy, 3-méthoxycarbonylpropyloxy, 3-éthoxycarbonylpropyloxy, 4-méthoxycarbonylbutyloxy, 4-éthoxycarbonylbutyloxy, 5-méthoxycarbonylpentyloxy, 5-éthoxycarbonylpentyloxy, 6-méthoxycarbonylhexyloxy, 6-éthoxycarbonylhexyloxy. R1 représente de préférence un groupe acétoxy ou S-Het. On préfère particulièrement le groupe acétoxy ; lorsque R1 représente S-Het, on préfère les radicaux 1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto et 1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto ; en outre R1 peut représenter aussi les radicaux 1,2,3-traizolyl-5-mercapto ou 2-méthyl-1,3, 4-thiadiazolyl-5-mercapto. De plus R1 peut aussi être un atome d'hydrogène. À titre d'esters facilement séparables des composés de formule 1, on peut citer en premier lieu l'ester tert.-butylique ainsi par exemple que les esters triméthylsiltylique, benzylique, benzhydrylique, trichloroéthylique, benzylméthylique, p-méthoxybenzylique ou méthoxyméthylique mais surtout les esters alcanoyloxy-méthylique tels que les esters acétoxyméthylique et pivaloyloxyméthylique. Les composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels l'un au moins des symboles R et R a l'une des significations préférées précédemment indiquées. Quelques-uns de ces groupes préférés de composés peuvent être représentés par les formules partielles suivantes Ia à Iy et qui correspondent à la formule I, et dans lesquelles les symboles qui ne sont pas plus amplement désignés ont les significations données pour la formule I, mais cependant où : dans Ia R représente un groupe alcoyle ayant 1 à 9 atomes de C, Ib R représente un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de C, Ic R représente un groupe alcoyle non ramifié ayant 1 à 6 atomes de C, le R représente un groupe 2-chloroalcoyle ayant 2 à 6 atomes de C, If R représente un groupe 2-méthoxyalcoyle ou 2-éthoxy alcoyle ayant chacun 2 à 6 atomes de C dans le radical alcoyle, Ig R représente un groupe w-méthoxyalcoyle ou#-éthoxy- alcoyle ayant chacun 3 à 6 atomes de C dans le radi cal alcoyle, " Ih R représente un groupe 2-acétoxyalcoyle ayant 2 à 6 atomes de carbone dans le radical alcoyle, Ii R représente un groupe #-acétoxyalcoyle ayant 3 à 6 atomes de carbone dans le radical alcoyle, " Ij R représente un groupeX -méthoxyearbonylalcoyle ou O -éthoxyearbonylalcoyle ayant chacun 1 à 6 atomes de carbone dans le radical alcoyle, " Ik R représente un groupe alcoxy ayant 1 à 10 atomes de dans Il R représente un groupe alcoxy ayant 1 à 6 atomes de C, " Im R représente un groupe #-méthoxyalcoxy ou #-éthoxyal- coxy ayant chacun 1 à 6 atomes de C dans le radical alcoxy, In In R représente un groupe #-acéthoxyalcoxy ayant 1 à 6 atomes de C dans le radical alcoxy, n Io R représente un groupe #-méthoxycarbonylalcoxy ou #-éthoxycarbonylalcoxy ayant chacun 1 à 6 atomes de C dans le radical alcoxy, " Ip R1 représente -S-Het ou acétoxy, Iq R1 représente un groupe acétoxy, Ir R représente un groupe alcoyle ayant 1 à 6 atomes de C et R1 représente un groupe-S-Het ou acétoxy, Is Is R représente un groupe alcoxy ayant 1 à 6 atomes de carbone R1 représente -S-Het ou acétoy, n It R représente un groupe 2-chloroalcoyle ayant 1 à 6 atomes de C R1 représente -S-Het ou acétoxy, " Iu R représente un groupe #-éthoxyalcoyle ou#-éthoxy- alcoxy ayant chacun 1 à 6 atomes de C dans le radi cal alcoyle ou alcoxy, R1 représente -S-Het ou acétoxy, " Iv R représente un groupe#-éthoxycarbonylalcoyle ou #-éthoxycarbonylalcoxy ayant chacun 1 à 6 atomes de C dans le radical alcoyle ou alcoxy et R1 représente -S-Het ou acétoxy, IW R représente un groupe alcoyle non ramifié ayant 1 à 6 atomes de carbone, et R1 représente un groupe -S-Het ou acétoxy, " IX R1 représente un groupe 1,2,3-tétrazolyl-5-mercapto, 1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto, 1,3,4-thiadiazolyl 2-mercapto ou 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercap to, Iy Iy R représente un groupe alcoyle non ramifié ayant 1 à 6 atomes de carbone, et R7 représente un groupe 1-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl-5-mer capto ou 1,3,4-thiadoazolyl-2-mercapto. L'un des buts de la présente invention est en outre un procédé de préparation des composés de formule I ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables, qui se caractérise en ce que l'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec un composé de formule générale III RCOO-m-C6H4-CH(NH2)COOH III dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus ou l'un de ses déri vés fonctionnels ou un sel d'addition avec un acide de ces composés ou bien en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale IV dans laquelle R2 représente un groupe alcényle ayant 2 à 9 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 2 à 9 atomes de carbone substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, Br, COOL, alcoxy ayant 1 à 5 atomes de C, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de C ou carboalcoxy ayant 2 à 5 atomes de C, un groupe alcényloxy ayant 2 à 10 atomes de carbone ou alcényloxy ayant 2 à 10 atomes de C, substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, Br, alcoxy ayant 1 à 5 atomes de C, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de C ou carboalcoxy ayant 2 à 5 atomes de C et R1 a la signification donnée ci-dessus, avec un agent d'hydrogénation ou avec du chlore ou du brome, ou bien, dans un composé qui correspond déåà à la formule I mais où, cependant, un groupe NH2 se trouve sous une forme fonctionnellement modifiée, ou l'un de ses esters facilement séparables ou 'in de ses sels physiologiquement acceptables, on libère ce groupe RE2 par traitement avec des agents hydrolysants ou hydrogénolysants, et/ou dans un composé obtenu de formule I ou l'un de ses esters facilement séparables ou un de ses sels physiologiquement acacceptables, on transforme un radical R1 par réaction avec des agents réducteurs ou hydrogénolysants ou par réaction avec un thiol HS-Ret, en un autre radical R1, et/ou dans un composé obtenu de formule I ou l'un de ses esters facilement séparables ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, on transforme le radical R par réaction avec des agents alcoylant ou solvolysants eD un autre radical R et/ou dans un composé de formule I on transforme en ester facilement séparable par réaction avec un agent estérifiant, et/ou on libère un composé de formule I à partir d'un de ses esters facilement séparables, avec un agent hydrolysant, et/ou on transforme un composé de formule I par réaction avec un acide ou une base en l'un de ses sels physiologiquement acceptables et/ou on libère un composé de formule I à partir de ses sels par réaction avec une base ou un aci de. L'atome de carbone en a du radical phénylacétyle substitué qui forme la channe latérale dans un composé de formule I, est asymétrique. La présente invention englobe donc les épimères purs pour lesquels cet atome de carbone a la configuration D et les épimères purs pour lesquels cet atome de carbone a la configuration L. Mais également les mélanges d'épinières de formule I pour lesquels l'atome de carbone en a de la chaîne latérale est de configuration partiellement D et partiellement L, forment des buts de la présente invention. On préfère des mélanges d'épimères pour lesquels la configuration L et la configuration D sont réparties en portions pratiquement égales. On préfère particulièrement les composés de formule I, en particulier des formules Ia à Iy dans lesquelles l'atome de C en a de la channe latérale est de configuration D. Les procédés de préparation de composés de formule I se conduisent conformément à ce qui est connu de la chimie des céphalosporine et décrit dans la littérature. La présente invention concerne également des préparations pharmaceutiques qui sont caractérisées par une teneur en l'un au moins des composés de formule générale I et/ou l'un de leurs sels physiologiquement acceptables et/ou l'un de leurs esters facilement séparables. De même la présente invention concerne l'application d'un composé de formule I ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables ou l'un de ses esters facilement séparables à fabrication de préparations pharmaceutiques. Enfin, un but de la présente invention est encore un procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce que l'on porte sous une forme de dosage appropriée un composé de formule I et/ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables et/ou l'un de ses esters facilement séparables, le cas échéant avec au moins une matière auxiliaire ou un support., solide, liquide ou semi-liquide et le cas échéant avec une autre substance active au moins. Les matières premières pour le procédé selon l'invention sont en partie connues, en partie nouvelles. On peut les préparer selon des procédés en eux-memes connus, de façon analogue à celle des composés connus. On obtient par exemple des acides de formule II (R 5 -S-Het) à partir d'acides 7-aminocéphalosporaniques (7-ACS ; Il, R1 = -OCOCH3) par réaction avec des thiols hétérocycliques connus de formule Het-SH ou des mercaptides métalliques appropriés, par exemple par réaction de sels correspondants de métaux alcalins dans l'acétone aqueuse chaude. A titre de dérivés fonctionnels d'un acide de formule II conviennent en premier lieu les esters facilement séparables, par exemple les esters tert.-butyliques, triméthylsilyliques (qui se forment par exemple in situ à partir de II et de N-triméthyl-silyl-acétamide) et les autres esters facilement séparables précédemment indiqués. De plus, les sels, en particulier les sels neutres de ces acides sont appropries'. Les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium, de potassium), de métaux alcalino-terreux (par exemple de magénsium, de calcium) et les sels d'ammonium conviennent particulièrement. Parmi ces derniers, on préfère les sels qui proviennent des amines, en particulier des amines tertiaires, par exemple la triéthylamine, la triéthanolamine, la pyridine, la collidine. Ces sels peuvent autre introduits dans la réaction en tant que tels, mais on peut aussi les engendrer in situ à partir d'un acide II et d'une base, par exemple NaHCO3, Na S 04 ou la triéthylamine Lestodes de formule III proviennent de 2-(m-hydroxy- phényl)-glycine. On les obtient à partir de ce composé connu après blocage du groupe amino avec l'un des groupes protecteurs habituels connus de la chimie des polypeptides, par réaction avec un acide de formule V RCOOEI (v) où R a la signification donnée ci-dessus, ou l'un des dérivés activés de cet acide. A titre de dérivés activés des acides V conviennent en particulier les halogénures, de préférence les chlorures et bromures, ainsi que les anhydrides et anhydrides mixtes, de même que des acides et des esters activés par exemple ceux avec le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, le p-nitrophénylmercaptan, la méthylène-cyanhydrine ou le N-hydroxy-succinimide. A titre d'anhydrides mixtes des acides V conviennent par exemple d'une part, ceux avec des acides alcanoiques inférieurs, en particulier l'acide acétique ou des acides acétiques substitués, tel par exemple que l'acide trichloro-acétique, l'acide pivalique ou l'acide cyano-acétique et d'autre part avec des anhydrides avec des semi-esters d'acide carbonique qu'on peut obtenir par exemple par réaction des acides V avec l'ester benzylique, p-nitrobenzylique, isobutylique, éthylique et allylique d'acide chloroformique. Tous ces dérivés fonctionnels de V sont engendrés de préférence in situ et on fait réagir ensuite sans les isoler. Les composés importants de formule V par exemple pour la préparation des matières premières de formule III sont connus. Il s'agit d'acides gras ayant 1 à 10 atomes de carbone, de préférence 1 à 7 atomes de carbone qui en particulier, ne sont pas ramifiés et qui peuvent être substitués une ou plusieurs fois, mais de préférence une fois par F, Cl, Br, un groupe alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthoxy ou éthoxy, ou alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence acétoxy. Ces substituants se trouvent surtout en position ss ou en position oméga.Des acides préférés de formule V sont aussi des acides a, oméga-alcane-di-carboxy- liques ayant 2 à 11 atomes de carbone, de préférence 2 à 8 atomes de carbone, en particulier l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique (les dérivés activés les plus importants des acides succinique et glutariaue sont leurs anhydrides cycliques). D'autres composés importants de formule V sont des esters mono-alcoyliques d'acides ,;J-dicarboxyli- ques, où le radical alcoyle possède de préférence entre 1 et 4 atomes de carbone. Les esters monométhylique et monoéthylique des acides alcane-dicarboxyliques ayant 3 à 11 atomes de carbone sont particulièrement importants, de préférence ayant 4 à 6 atomes de carbone, en particulier des acides succinique, glutarique et adipique.Pour les dérivés activés des acides dicarboxyliques de formule V, il nty a généralement qu'un groupe carboxyle présent sous forme activée. En général la réaction de 2-(m-hydroxyphényl)-glycine, (où le groupe amino se trouve sous forme protégée, par exemple en tant que groupes tert.butoxy-carbonyl-amino, ou 2-éthoxy-carbonyl-1-méthyl-vinyl- amino) avec un composé de formule V (ou avec ses dérivés activés) s'effectue èn présence d'un solvant inerte.A titre de solvants conviennent en particulier des hydrocarbures chlorés, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, des éthers tels que 1'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxane, des cétones, telles que l'acétone, la butanone, des anides tels que le diméthylformamide (DMF), le diméthylacétamide, le triamide d'acide hexaméthyl-phosphorique (RMPT), des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde (DES), l'eau, ainsi que des bases organiques ou inorganiques aqueuses.On peut aussi utiliser des mélanges des solvants indiqués. lies températures réactionnelles sont comprises entre environ -70 et environ +800C, de préférence entre -50 et +300C, en particulier entre -40 et +10 C. La durée de la réaction-dépend du genre de matière première choisie et de la température réactionnelle elle est comprise normalement entre 5 minutes et 72 heures. Lorsqu'on fait réagir un composé de formule II ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec un dérivé activé de formule III, ce dérivé activé est toujours présent sous forme de sel d'addition avec un acide, de sorte que le proton sert de groupe de blocage du groupe amino et empêche l'auto-acylation. Il convient de souligner à cet endroit que l'on entend par "dérivé fonctionnel aussi bien un composé dans lequel se trouve un groupe fonctionnel sous forme protégée telle que ce groupe ne puisse perturber remarquablement une réaction déterminée, mais aussi un composé dans lequel un groupe fonctionnel particulier se trouve sous forme activée de sorte qu'il réagisse particulièrement bien dans la réaction désirée. Il va de soi que les deux types de modifications fonctionnelles peuvent se présenter simultanément, par exemple on peut introduire dans les réactions qui sont ici particulièrement intéressantes, un acide aminé en tant que dérivé d'acide activé, dont le groupe amino est bloqué par un groupe protecteur. On envisage à titre de sels d'addition avec des acides, des composés de formule III, surtout ceux avec des acides forts, de préférence avec des-acides minéraux forts tels que HCl, HEr, HI, E 04 ou EN03, mais aussi avec des acides organiques forts, par exemple l'acide trichloro-acétique ou trifluoroacétique. Il est particulièrement avantageux, pour l'acylation d'un composé de formule Il ou l'un de ses dérivés fonctionnels, d'utiliser le chlorhydrate du chlorure d'acide d'un composé de formule III. La réaction de dérivés cephem II (ou leurs dérivés fonctionnels) avec les composés de formule III (ou avec leurs dérivés fonctionnels) s'effectue en règle générale en présence d'un solvant inerte La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III (ou l'un de ses dérivés activés) s'effectue en règle genérale dans des conditions réactionnelles qui correspondent à celles indiquées pour l'acylation de 2-(m-hydroxyphényl)-glycine. Des températures réactionnelles particulièrement préférées sont comprises entre -40 et +100C. Là encore la durée de la réaction dépend du genre de matières premières choisies et de la température réactionnelle et elle est comprise entre environ 10 minutes et 80 heures.Des solvants appropriés sont ceux qui ont été cités précédemment pour l'acylation de 2-(m-hydroxyphényl)-glycine avec un composé de formule V ou leurs dérivés activés. L'acylation d'un groupe 7-amino d'une céphalosporine est une réaction connue, et l'on peut utiliser un équivalent fonctionnel quelconque d'un composé de formule III, qui sert habituellement en tant qu'agent d'acylation de groupes amino primaires. Par exemple des dérivés d'acylation appropriés (= dérivés activés) des acides libres, ont déjà été cités.Les acides libres peuvent être couplés avec un composé de formule II ou l'un de ses esters facilement séparables, si lton a d'abord fait réagir l'acide libre avec du chlorure de N,N'-triméthyl- chloroformiminium, ou bien par application d'enzymes ou d'un réactif N,N' -carbonyl-di-imidazol ou N,N' -carbonyl-ditriazol ou un carbo-di-imide, par exemple le N,N'-di-isopropyl-carbo- di-imide, le N,N'-dicyclohexylcarbo-di-imide ou le N-cyclohexyl-N'-(2-morpho-éthyl)-carbo-di-imide, ou bien à l'aide a ut sel d'isoxazolium. Un autre dérivé activé est un azolide correspondant, c'est-à-dire un amide de l'acide correspondant dont l'atome d'azote de l'amide est sur un cycle quasi-aromatique à 5 chaî- nones, qui contient au moins deux atomes d'azote, par exemple un noyau imîdazol, pyrazol, triazol, benzimidazol ou benzotria zolO Un autre dérivé approprié d'acide phénylglycine substitué de formule III est le N-carboxy-anhydride (anhydride de Leuchs). Le groupe qui active le groupe carboxyle sert aussi à la protection du groupe amino. En particulier, il est spécialement approprié de faire réagir un ester facilement séparable, de préférence un ester tert.-butylique de l'acide II avec un composé de formule III, dans lequel le groupe amino est présent sous forme protégée, en y ajoutant de façon appropriée un agent de fixation de l'eau et ensuite, de libérer dans le composé réactionnel obtenu, le groupe amino par hydrolyse ou hydrogénolyse. On envisage en particulier à titre d'agents de fixation de l'eau, par exemple des carbo-diimides en particulier le dicyclohexyl-carbo-diimide (DCC).On fait ainsi réagir par exemple l'ester tert.-butylique de 7-ACS, un composé de formule VI RCOO-m-C6H4-CH(NHR3)COOH (VI) dans laquelle R3 représente un groupe protecteur séparable avec des agents hydrolysants ou hydrogénolysants, et R a la signification donnée ci-dessus, et le DCC, en pro portions approximativement équimolaires et en refroidissant, dans un solvant inerte, en particulier dans des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou dans des solvants aprotiques dipolaires, tels que DMF ou DXSO ou aussi dans des mélanges de solvants. La réaction d'un composé de formule II ou de l'un de leurs dérivés fonctionnels avec des dérivés activés (ou leurs sels) des acides III s'effectue de préférence en présence d'un catalyseur basique. Des catalyseurs basiques appropriés sont des hydroxydes inorganiques de métaux, de préférence des hydroxydes de métaux alcalins ou alcalåno-terreux, ainsi que des sels basiques et des amines organiques, de préférence des amines organiques tertiaires. On utilise en particulier NaHCO3, KHCO3, Na2C03, K2CO3, NaOH, K, la pyridine ou une base de nucléophi lie plus faible, par exemple une amine tertiaire, telle que la triéthylamine, la N-méthyl-morpholine, 1 1éhyl-di-isopropyla- mine ou le tert.-butylate de potassium. Le radical R3 représente un groupe protecteur facilement séparable par hydrolyse ou hydrogénolyse, ainsi qu'il est connu en particulier dans la chimie des peptides. On envisage surtout à titre de groupes protecteurs : des radicaux arylméthoxycarbonyle, tel que benzyloxy carbonyle, alcoyloxycarbonyle, tel que tert.-butoxycarbonyle (BOC) ; des radicaux arylsulfonyle, tel que p-bromophénylsul- fonyle ou p-tolylsulfonyle ; des radicaux arylméthyle, tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle ; des groupes acyle, de préférence des groupes alcanoyle tels que formyle, acétyle ou pivaloyle ou des groupes alcanoyle substitués, tels que formule, acétyle ou pivaloyle ou des groupes alcanoyle substitués, tels que trifluoroacétyle, chloroacétyle ou o-nitrophénoxyacétyle ; des groupes aryloxy-carbonyle tel que phénoxycarbonyle, des groupes alcoylthio-carbonyle ou aralcoyl-thio- carbonyle, tel que benzyl-thio-carbonyle ou des groupes vinyle activés tel que 2-éthoxy-carbonyl-1-méthylvinyle. Des composés de formule IV importants pour une autre variante de préparation des composés de formule I, s'obtiennent à partir de dérivés cephem de-formule II ou leurs dérivés fonctionnels, par réaction avec des composés de formule vIl R2COO-m-C6H4-CH(NH2)COOH dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus, ou l'un de ses dérivés fonctionnels ou d'un sel d'addition avec un acide de ces composés, où les conditions réactionnelles correspondent à celles décrites pour la réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III. les composés de formule VII sont connus ou bien on peut les préparer de la façon décrite ci-dessus analogue, pour les composés de formule III à partir de 2-(m-hydroxyphényl)- glycine ou un dérivé fonctionnel de ce composé et un acide de formule VIII R2COOH (VIII) dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus ou un dérivé réactif de ces acides. Dans les formules précédentes IV, VII et VIII, R2 représente un radical alcényle ayant 2 à 9 atomes de carbone ou un radical alcényloxy ayant 2 à 10 atomes de carbone, avec les possibilités de substitution indiquées précédemment, ces radicaux étant de préférence mono-insaturés, mais pouvant aussi être poly-insaturés. Ce sont de préférence des radicaux non saturés qui proviennent des radicaux R indiqués précédemment comme préférés et qui ne diffèrent de ceux-ci que par la pré sente d'une double liaison C=C. On peut citer en particulier en tant que radicaux R2 spécialement importants : vinyle, 2méthylvinyle, 2-hydroxy-carbonisrlvinyle, 2-éthos;y-carbonylviny- le et allyle. On peut hydrogéner les composés de formule IV par traitement avec un agent d'hydrogénation, de préférence avec de l'hydrogène activé catalytiquement, en présence d'un métal noble catalyseur tel que le platine ou l'oxyde de platine qui peut aussi être porté par une matière de support appropriée, ou bien aussi en présence d'un métal de Raney, tel que le nickel Raney ou le cobalt Raney, en composés désirés de formule I. On effectue l'hydrogénation dans un solvant inerte approprié, par exemple dans l'acétate d'éthyle, de préférence à la température ambiante et sous pression d'une atmosphère environ. On interrompt l'hydrogénation après l'absorption de 1 mole d'hydrogène et pour éviter par exemple une hydrogénation ultérieure indésirable des doubles liaisons dans le système céphem ou dans le cycle phénolique. Il est également possible de préparer des composés de formule I - à partir de composés de formule IV par fixation de chlore ou de brome sur la double liaison en R2. On procède pour ce faire de la façon habituelle dans des solvants inertes, par exemple des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, le bromobenzène ou le perchlorobutadiène, de préférence à températures comprises entre +5 et +400C, en particulier à la température ambiante. Il est approprié d'ajouter l'halogène en quantité équimolaire de façon à éviter une fixation indésirable par exemple sur la double liaison du système céphem. On obtient en outre les dérivés céphem de formule I par libération d'un groupe fonctionnel modifié Mi2 par des procédés en eux-mêmes connus, dans un composé déjà obtenu de formule I. On peut obtenir les matières premières pour cette variante du procédé, par exemple par réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule VI. Il est particulièrement avantageux de faire réagir un composé de formule II ou l'un de ses dérivés fonctionnels, avec un composé de formule IX HO-m-C6H4-CH(NHR3)COOH (IX) dans laquelle R3 a la signification donnée ci-dessus, ou l'un de ses dérivés fonctionnels, dans les conditions réactionnelles qui ont déjà été décrites précédemment pour la réaction d'un composé de formule II ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec un composé de formule III ou l'un de ses dérivés fonctionnels, et l'on fait réagir les composés obtenus de formule X dans laquelle R1 et R3 ont les significations données ci-dessus, ou leurs dérivés fonctionnels ou les sels de ces composés, avec un acide de formule V ou un dérivé actif de cet acide. Un groupe fonctionnel amino modifié peut être libéré de façon en elle-même connue, par des procédés de solvolyse décrits dans la littérature, en particulier par hydrolyse ou hydrogénolyse. On effectue une solvolyse, de préférence une hydrolyse, en particulier aussi d'un groupe tert.-butyloxy carbonylamino, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique ou avec des acides minéraux aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique, à température comprise entre -10 et +500C0 Une hydrogénolyse, en particulier une séparation de radicaux benzyle, tert.-butoxycarbonyle et carbobenzyloxy est possible par hydrogénation en présence de métaux nobles catalyseurs, tel que du palladium de 5 à 50/ sur charbon ou de ltoxyde de palladium.On effectue l'hydrogénolyse de façon appropriée à température comprise entre -10 et +500C, en particulier à la température am- biante, ainsi sue sous pression de I à 10 atmosphères, de préférence sous la pression normale. On doit choisir des conditions d'hydrogénation particulièrement modérées, de façon à éviter des réductions indésirables, par exemple de la double liaison C=C du système céphem. On peut aussi transformer dans un composé obtenu de formule I ou l'un de ses esters facilement séparables ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, un radical R, en un autre radical R par réaction- avec des agents d'alcoylation ou agents de solvolyse. On fait réagir des agents d'alcoylation en particulier avec ceux des composés de formule I dans laquelle R contient un groupe COOH libre.On envisage surtout en tant qu'agent d'alcoylation des alcanols ayant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'méthanol le propanol, le butanol, l'alcool isopropylique, l'alcool sec.-butylique, l'alcool isobutylique et l'alcool tert.-butylique, ou aussi des esters des acides, surtout des esters d'acides carboxyliques en particulier des esters d'acides alcanoSques, par exemple les formiates, acétates, propionates, pivaloylates des alcools cités. De même les halogénures d'alcoyle provenant des alcools cités ayant 1 à 4 atomes de carbone conviennent en tant qu'agents d'alcoylation en particulier les bromures. La réaction d'un composé obtenu de formule I avec un agent d'alcoylation s'effectue en règle générale en présence d'un catalyseur acide, de préférence un acide minéral tel que HCl, HBr ou H2SO4 ou aussi un acide organique surtout un acide sulfonique tel que l'acide p-toluêne-sulfonique. Lors de l'alcoylation, il est avantageux de procéder en présence d'un agent de séparation de l'eau tel que DCC ou bien de chasser l'eau formée par distillation azéotropique lorsqu'il s'agit d'un alcool ayant 1 à 4 atomes de carbone à titre d'agent d'alcoylation. En règle générale, on procède dans des solvants inertes, par exemple des hydrocarbures tels que le benzène ou des hydrocarbures chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le 1,2- dichloroéthane, en utilisant un excès d'agent d'alcoylation. Il est également possible d'utiliser simultanément l'agent d'al- coylation en tant que solvant.Si l'on utilise à titre d'agent d'alcoylation des halogénures d'alcoyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe carboxyle dans le radical R se trouve par alcoylation de préférence sous la forme de sel, surtout de sel d'argent. Les températures d'alcoylation sont comprises entre O et 100 C. D'autres agents d'alcoylation sont des diazoalcanes ayant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le diazométhane. De façon appropriée, on effectue l'alcoylation avec ces composés dans des éthers tels que l'éther diéthylique ou le dioxane, de préférence à température comprise entre 0 et 400C, en particulier à la température ambiante. Pour les agents de solvolyse avec lesquels dans un composé obtenu de formule I, le radical R peut être transformé en un autre radical R, il s'agit en premier lieu d'agent hydro lysant, surtout l'eau, en présence d'une base, de préférence d'une base minérale, en particulier d'un hydroxyde ou dun carbo nate de métal alcalin tels que Na, XCH, Na2C03 ou KCO3, mais aussi d'une base organique telles que la triéthylamine, la triéthanolamine ou la pipérådine. De plus, un solvant inerte peut encore être présent, c'est ainsi qu'on procède de préférence dans des mélanges de dioxane, d'acétone-ou de diméthylformamide et d'eau à titre de milieu réactionnel. Les températures de solvolyse sont généralement comprises entre 10 et 800C, de préférence à la température ambiante. Si on le désire, dans un produit obtenu de formule I ou l'un de ses esters facilement séparables ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, on peut échanger un radical R1 contre un autre radical R1. Il est particulièrement avantageux de transformer un acide céphalosporanique obtenu de formule I (R1 = OCOCE3) par réaction avec un mercaptan de formule Het-SH en thioéther correspondant (R1 = -SEet). De façon appropriée, on fait réagir un sel d'acide céphalosporanique avec un sel de thiol dans une solution aqueuse d'acétone à température comprise entre 20 et 100 C et à valeurs de pE entre 4 et 8. À titre de sels conviennent en particulier les sels de métaux alcalins, surtout de sodium. Cette voie de synthèse est particulièrement propre à la préparation de composés de formule I dans laquelle le radical R n'est substitué ni par un groupe carboxyle ni par un groupe alcoxycarbonyle ou acyloxy. On peut également transformer en atome d'hydrogène un radical R1 acétoxy par traitement avec de l'hydrogène activé catalytiquement par exemple dans les conditions réactionnelles indiquées précédemment pour l'hydrogénolyse. Ainsi qu'il a déjà été expliqué, les composés de formule I ont un centre d'asymétrie dans la channe latérale reliée au cycle P-lactame. De ce fait, on les obtient principalement en tant que mélanges des deux formes épimères qu'on peut isoler du mélange sur la base de leurs propriétés physiques différentes et qu'on peut obtenir pures, par exemple par recristallisation dans des solvants appropriés (pour cela on peut utiliser au lieu des composés des dérivés qui cristallisent bien eux-m0mes), ou en particulier à l'aide de procédés chromatographiques, aussi bien les procédés de chromatographie par adserption que la chromatographie de répartition ou aussi des formes mixtes. De plus, il est naturellement possible d'obtenir des composés diastéréomères purs de formule I, selon les procédés décrits en utilisant à titre de matière première par exemple des composés de formule III (ou leurs dérivés activés) qui sont déjà optiquement actifs. Les composés optiquement actifs de formule III ou leurs dérivés activés se préparent également selon un certain nombre de procédés connus, qui sont indiqués dans la littérature, en particulier pour la séparation des acides racémiques -aminés à partir de racémates. On préfère les procédés de séparation chimique. De plus, des diastéréomères se forment à partir du mélange racémique par réaction avec un agent auxiliaire optiquement actif. On peut ainsi le cas échéant faire réagir une base optiquement active avec le groupe carboxyle d'un composé de formule III. Par exemple, on peut former des sels diastéréomères des composés de formule III avec des amines optiquement actives, telles que la quinine, la brucine, la morphine ou la 1-phényléthylamine. On peut amener le groupe amino par réaction avec un acide optiquement actif tels que les acides (+) et (-) tartrique, camphorique ou p-campho-sulfonique pour la formation du sel diastéréomère approprié, de préférence en utilisant pour ce faire un ester d'acide aminé. La différence de solubilisé des sels diastéréomères formés permet la cristallisation sélective d'une forme et la régénération des composés optiquement actifs à partir du mélange. On peut aussi transformer un acide carboxylique I libre par estérification en un ester d'acide carboxylique facilement séparable. Par exemple, on obtint l'ester tert-butylique par réaction des acides avec l'isobutylène. Inversement, à partir d'un ester obtenu, on peut libérer l'acide I, par exemple par solvolyse, en particulier par hydrolyse acide. Les esters tert.-butyliques obtenus de préférence par synthèse sont séparés par exemple avec l'acide trifluoroacétique à température comprise entre 0 et 40 C. Les nouveaux dérivés cephem sont des produits solides cristallins ou amorphes. Ils forment des sels cristallins solides de métaux alcalins, d'ammonium et des sels de métaux alcalino-terreux, ainsi que des sels avec des bases organiques telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la diéthanolamine, la N-éthyl-diéthanolamine, la pyrrolidine, la pipéridine, la N éthyl-pipéridine, la 1-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine, la morpholine, la procaïne, la benzylamine, le dibenzylamine, la 1-phényl 2-propylamine et autres amines, qui trouvent leur application habituellement à la préparation des sels de céphalosporines. lies sels de sodium et de potassium sont particulièrement intéressants parmi les sels de métaux alcalins. On peut les préparer par mélange d'une solution d'un acide I dans un solvant organique avec une solution du sel de sodium ou de potassium d'un acide gras par exemple l'acide diéthylacétique ou 2-éthyl-caproSque dans un solvant, par exemple l'acétone ou le n-butanol, ou aussi dans un mélange de solvants. lies sels précipités ainsi ou par addition d'éther peuvent être séparés par filtration. On peut transformer des composés basiques de formule I avec des acides de la façon habituelle en sels d'addition correspondants avec des acides, par exemple en chlorhydrate ou en citrate. Du fait que les composés I ne présentent pas un point de fusion net, on les caractérise de façon appropriée par d'autres données physiques, de façon particulièrement avantageuse par les spectres de résonance magnétique nucléaire. On peut en core les caractériser par un chromatogramme sur couche mince. Pour ce faire, on utilise de façon appropriée des plaques de gel de silice préparée Merci DC F254 (éluant par exemple le mélange 85:15 de dioxane/eau). On peut utiliser à titre de médicaments les composés nouveaux en mélange avec des véhicules pharmaceutiques solides, liquides et/ou semi-liquides, en mSdecine humaine et vétérinaire. A titre de véhicule, on envisage des substances organiques ou inorganiques qui conviennent à l'application entérale, de préférence orale, mais par exemple aussi à l'application parentérale ou topique et qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, tels que l'eau, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des polyéthylène-glycols, la gélatine, la lactose, des amidons, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline, le cholestérol. Pour l'application entérale conviennent par exemple des comprimés, des capsules, des dragées, des sirops, des jus, des granulés (jus secs) ou des suppositoires. Pour l'application parentérale, on se sert en particulier de solutions, de préfé rence des solutions huileuses ou aqueuses, ainsi que des suspensions, émulsions ou implants, pour l'application topique, de pommades, crèmes, lotions, pâtes ou poudres.Ces préparations peuvent être stérilisées ou être mélangées avec des substances auxiliaires, émulsionnants, sels pour modifier la pression osmotique, substances tampons, colorants. Les compositions médicamenteuses peuvent contenir aussi d'autres substances actives. On peut utiliser les composés de formule générale I ainsi que leurs esters facilement séparables et leurs sels physiologiquement acceptables essentiellement de la même façon que le composé connu "Cephalexine", pour lutter contre des infections ; on les administre de préférence eh doses de I à 5000, en particulier entre 200 et 2000 mg par dose unitaire La dose quotidienne est comprise de préférence entre 4 et 100, en particulier entre 10 et 60 mg par kg de poids corporel. Chacun des composés de formule I cité dans les exemples suivants, est particulièrement approprié à la fabrication de préparations pharmaceutiques. Les spectres dans l'infra-rouge sont mesurés dans XBr. Les spectres de RMN sont pris dans le diméthylsulfo- xyde. DMF = diméthylformamide, 7-ÂCS n acide ?-eminocéphalosporanique, DDC = dicyclohexyl-carbodi-imide, THF = tétrahydrofuranne, BOC = tert.-butyloxy-carbonyle, MCC = Acide 3-méthyl-3-cephem 4-carboxylique. Sauf indication contraire, dans les exemples suivants, on introduit les 2-phénylglycines substituées de formule II (ou leurs dérivés) sous forme de racémates ; de façon correspondante, on obtient donc les composés de formule I sous forme de mélange des deux épimères. - EXEMPLE 1 On dissout 9,26 g d'acide 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydro- xyphényl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique (préparé conformément à C.W. Ryan et ses Collaborateurs, "J. Med. Chem." 12, 310 (1969); dans 200 ml de dichlorométhane et 11,2 ml de triéthylamine, on ajoute de O à 50C en agitant, 3,68 g de chlorure de propionyle dissous dans 30 ml de dichlorométhane, on continue d'agiter en refroidissant pendant encore 30 minutes, on chasse le solvant par distillation, on pet le résidu en suspension dans 150 ml de THF, on agite le mélange dans une solution de 60 g de bicarbonate de sodium dans 600 ml d'eau, on continue d'agiter pendant 20 minutes, on chasse le THF en ma jeure partie par distillation et on extrait la solution aqueuse (pE de 9 environ) avec un peu d'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait et on porte la phase aqueuse à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, on extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On reprend le résidu dans l'éther, et après précipitation avec de l'éther de pétrole, on obtient l'acide 7-[D-2-BOC- amido-2-(3-propionyloxyphényl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4carboxylique sous forme d'une substance amorphe. Rf = 0,54 (gel de silice/dioxane:eau - 85:15), IR 1775 (épaulement), 1760, 1718 et 1685 cm-1. D'une façon analogue, par réaction de l'acide 7-tD-2 BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4carboxylique avec les chlorures des acides carboxyliques V correspondant on peut obtenir les composés suivants : 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-acétoxyphényl)-acétamido]-MCC, 7- ffi 2-BOC-amido-2-(3-butyryloxyphényl)-acétamid -MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-pentanoyloxyphényl-acétamido]-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hexanoyloxyphényl)-acétamido]-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-octanoyloxyphényl)-acétamido]-MCC, 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-décanoyloxyphényl)-acétamido]-MCC, 7- - 2-BOC-amidoZ -pivaloyloxZphényl)-acétamid -YCC- 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-méthylpropionyloxy)-phényl]-acétamido i-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-méthylbutyryloxy)-phényl]-acéamido} MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-méthylhexanoyloxy)-phényl]-acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phényl]-acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2[3-(3-chloropropionyloxy)-phényl]acétamido}-MMC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chloropentanoyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorohexanoyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-chlorobutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(6-chlorohexanoyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-méthoxyacétoxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-éthoxyacétoxy)-phényl] acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-tert.-butyloxyacétoxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-méthoxypropionyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-éthoxypropionyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-méthoxybutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-éthoxybutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-méthoxyhexanoyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-éthoxyhexanoyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-méthoxybutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-éthoxybutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acétoxyacétoxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-acétoxypropionyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acétoxybutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acétoxyhexanoyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acétoxybutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyryloxybutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(6-acétoxyhexanoyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-méthoxycarbonylacétoxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-éthoxycarbonylacétoxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-éthoxycarbonylpropionyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-éthoxyoarbonylbutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2-dichloroacétoxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2,2-trichloroacétoxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichloro-propionyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichloro-butyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3,4-dichloro-butyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-hydroxycarbonylacétoxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-hydroxycarbonylpropionyloxy)-phényl] acétamido -MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-hydroxycarbonylbutyryloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy)-phényl] acétamidoj -MCC - EXEMPLE 2 On laisse reposer à la température ambiante pendant 10 minutes une solution de 2,2 g d'acide 7-[D-2-BOC-amido-2- (3-propionyloxyphényl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxyli que dans 300 ml d'acide trifluoroacétique, on chasse l'acide trifluoroacétique par distillation, on mélange le résidu avec de l'éther diéthylique et on obtient le trifluoroacétate de l'acide 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-propionyloxyphényl)-acétamido]-3méthyl-3-cephem-4-carboxylique sous forme d'une substance solide ; IR : 1770 (épaulement), 1758, 1700 (épaulement) et 1670 cm-1. - EXEMPLE 3 On dissout 2,0 g de trifluoroacétate d'acide 7-[D-2amino-2-(3-propionyloxyphényl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4carboxylique dans un peu d'eau, on porte à pli de 4 à 5 avec WaOE 4 14, on laisse reposer pendant 24 heures à 0 C et on obtient après filtration l'acide 7-[D-2-amino-2-(3-propionyloxy- phényl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique ; Rf = 0,39 (gel de silice/dioxane:eau 85:15. On peut obtenir les composés de formule I cités dans les exemples suivants 4 à 53 de façon analogue à celle des exemples 2 et 3, à partir des matières premières indiquées à exemple 1, par réaction avec l'acide trifluoroacétique et NaOH. Exemple Composé de formule I 4 7-[D-2-amino-2-(3-acétoxyphényl)-acétamido]-MCC Rf = 0,32 5 7-[D-2-amino-2-(3-butyryloxyphényl)-acétamide]- MCC 6 7-[D-2-amino-2-(3-pentanoyloxyphényl)-acétamido]-MCC 7 7-[D-2-amino-2-(3-hexanoyloxyphényl)-acétamido]-MCC 8 7-[D-2-amino-2-(3-octanoyloxyphényl)-acétamido]-MCC 9 7-[D-2-amino-2-(3-décanoyloxyphényl)-acétamido]-MCC 10 7-[D-2-amino-2-(pivaloyloxyphényl)-acétamido]-MCC 11 7-[D-2-amino-2-[3-(2-méthylpropionyloxy)-phényl] acétamido -MCC 12 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthylbutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 13 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthylhexanoyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 14 7-{D-2-amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phényl] acétamidoj -MCC 15 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chloropropionyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 16 7-{D-2-amino-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phényl] acétamido) -MCC 17 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chloropentancyloxy)-phényl acétamido) -MCC 18 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chlorohexanoyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 19 7-{D-2-amino-2-[3-(4-chlorobutyryloxy)-phényl] acétamido j-MCC 20 7-{D-2-amino-2-[3-(6-chlorohexanoyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 21 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxyacétoxy)-phényl] acétamido}-MCC 22 7-{D-2-amino-[3-(2-éthoxyacétoxy)-phényl] acétamido}-MCC 23 7-D-2-amino-2 5-(2-tert.-butylox;yacétoxy)-phény g- acétamido}-MCC 23a 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC Exemple Composé de Formule I 24 7-{D-2-amino-2-[3-(3-méthoxypropionyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 25 7-{D-2-amino-2-[3-(3-éthoxypropionyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 26 7-{D-2-amino-2-[3-(3-méthoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 27 7-{D-2-amino-2-[3-(3-éthoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 28 7-{D-2-amino-2-[3-(3-méthoxyhexanoyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 29 7-{D-2-amino-2-[3-(3-éthoxyhexanoyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 30 7-{D-2-amino-2-[3-(4-méthoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 31 7-{D-2-amino-2-[3-(4-éthoxybutylryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 32 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 33 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acéthoxyacétoxy)-phényl] acétamido}-MCC 34 7-{D-2-amino-2-[3-(3-acétoxypropionyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 35 7-{D-2-amino-2-[3-(3-acétoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 36 7-{D-2-amino-2-[3-(3-acétoxyhexanoyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 37 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 38 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyryloxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 39 7-{D-2-amino-2-[3-(6-acétoxyhexanoyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 40 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxycarbonylacétoxy)-phényl] acétamido}-MCC 41 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxycarbonylacétoxy)-phényl] acétamido}-MCC Exemple Composé de Formule I 42 7-{D-2-amino-2-[3-(3-éthoxycarbonylpropionyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 43 7-{D-2-amino-2-[3-(4-éthoxycarbonylbutyryloxy) phényl]-acétamido}-MCC 44 7-{D-2-amino-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 45 7-{D-2-amino-2-[3-(2,2-dichloro-acétoxy)-phényl] acétamido}-MCC 46 7-{D-2-amino-2-[3-(2,2,2-trichloro-acétoxy)-phényl] acétamido}-MCC 47 7-{D-2-amino-2-[3-(2,3-dichloropropionyloxy)-phényl] acétamido}-MCC 48 7-{D-2-amino-2-[3-(2,3-dichlorobutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 49 7-{D-2-amino-2-[3-(3,4-dichlorobutyryloxy)-phényl] acétamido}-MCC 50 7-{D-2-amino-2-[3-(2-hydroxycarbonylacétoxy)-phényl] acétamido}-MCC 51 7-{D-2-amino-2-[3-(3-hydroxycarbonylpropionyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 52 7-{D-2-amino-2-[3-(4-hydroxycarbonylbutyryloxy) phényl]-acétamido}-MCC 53 7-{D-2-amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentancyloxy) phényl]-acétamido}-MCC - EXEMPLE 54 On ajoute goutte-à-goutte à une solution de 4,33 g du sel de triéthyl-ammonium de 7- a -D-(2-éthoxycarbony1-1- méthylvinyl)-amino-2-(3-hydroxyphényl)-acétamid~7-XCC (qui se prépare par chauffage de quantités équimolaires de 7-[2-D-amino- (3-hydroxyphényl)-acétamido]-MCC et de 2-acétyl-acétate d'éthyle dans le dichlorométhane en présence de triéthylamine) et 2,1 ml de triéthylamine dans 50 ml de dichlorométhane en re fradissant à la glace, 1,45 ml d'ester éthylique d'acide chlorocarbonique dissout dans 5 ml de dichlorométhane, on agite pen dant encore 30 minutes en refroidissant à la glace, on chasse le solvant par distillation, on reprend le résidu dans 50 ml de TEF, on agite avec ioe ml d'une solution 0,2 N de NaHCO3, on extrait à l'éther diéthylique, on porte la phase aqueuse à pli 3 avec HCl, on extrait à l'acétate d'éthyle et on précipite le 7-[2-D-amino-2-(3-éthoxycarbonyloxyphényl)-acétamido] MCC avec de l'éther de pétrole. - EXEMPLE 55 On ajoute goutte-à-goutte à 4,63 g de 7-[2-D-BOCamido-2-(3-hydroxyphényl)-acétamido]-MCC et 5,6 ml de triéthylamine, dissous dans 15 ml de dichlorométhane, en refroidissant à la glace, 0,95 g d'ester méthylique d'acide chloroformique, dissout dans 3 ml de dichlorométhane, on agite pendant encore 20 minutes à OOC, on chasse le solvant par distillation, on reprend le résidu dans 100 ml de THF, on agite la solution pendant 30 minutes avec 30 g de bicarbonate de sodium, dissous dans 300 ml d'eau, on chasse 150 ml de solvant par distillation, on extrait le mélange résiduel avec de l'acétate d'éthyle, on porte la phase aqueuse à pli 3 avec de l'acide chlorhydrique, on extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation et on obtient après reprise dans l'éther diéthylique et précipitation avec l'éther de pétrole, le 7-[2-D-BOC-amido2-(3-méthoxy-carbonyl-oxyphényl)-acétamido]-MCC. De façon analogue, on peut obtenir pa réaction de 7 [D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl)-acétamido]-MCC avec les esters d'acide chloroformique correspondants RO-COCl 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-propyloxycarbonyloxyphényl)-acétamido]-MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-butyloxycarbonyloxyphényl)-acétamido'-MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-pentyloxycarbonyloxyphényl)-acétamido]-MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphényl)-acétamido]-MCC 7-/-2-B0C-amido-2-( 3-octyloxycarbonyloxyphényl)-acétamido7-MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-décyloxycarbonyloxyphényl)-acétamido]-MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphényl)-acétamido] MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-isobutyloxycarbonyloxyphényl)-acétamido] MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-sec.-butyloxycarbonyloxyphényl)-acétamido]-MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-tert.-butyloxycarbonyloxyphényl)acétamido]-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(1-méthylbutyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(1-méthylpentyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(1-méthylheptyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-méthylbutyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-méthylpentyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-fluoroéthoxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-chloroéthoxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-bromoéthoxycarbonyloxy)-phényl]-acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-méthoxyéthoxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-éthoxyéthoxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-méthoxypropyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-éthoxypropyloxtcarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-méthoxybutyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-éthoxybutyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-carbéthoxyméthoxyméthoxycarbonyloxyphényl)-acétamido]-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(1-carbéthoxyéthoxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-carbéthoxyéthoxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC, 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acétoxyéthoxycarbonyloxy)-phényl] acétamido-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acétoxypropyloxycarbonyloxy)-phényl] acétamidoj -MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acétoxypropyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acétoxybutyloxycarbonyloxy)-phényl]acétamido}-MCC. - EXEMPLE 56 De façon analogue à celle de l'Exemple 2 en partant de 7-[2-D-BOC-amido-2-(3-méthoxycarbonyloxyphényl)-acétamido] MCC par traitement avec l'acide trifluoroacétlque, on peut obtenir le 7-[2-D-amino-2-(3-méthoxycarbonyloxyphényl)-acétamido]-MCC, et à partir de cela de façon analogue à celle de l'Exemple 3, par réaction avec NaOH dilué, le 7-[2-D-amino-2- (3-méthoxycarbonyloxyphényl)-acétamido]-MCC libre. On obtient aussi de façon analogue à partir des dérivés ROC cités à l'Exemple 55 en tant que matières premières, les composés cités de formule I des exemples 57 à 88 suivants Exemple | Composé de Formule I 57 7-[D-2-amino-2-(3-propyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-MCC 58 7-[D-2-amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-MCC 59 7-tD-2-amin o-2- (3-pentyloxycarbonyloxyphényl)- acétamido]-MCC 60 7-[D-2-amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-MCC 61 7-[D-2-amino-2-(3-octyloxycarbonyloxyphényl) acétamido7-MCC 62 7-[D-2-amino-2-(3-décyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-MCC 63 7-D-2-amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-MCC Exemple Composé de Foraule I 64 7-[D-2-amino-2-(3-isobutyloxycarbonyloxyphényl) acétamid7-MCC 65 7-2-anino-2-(3-sec .-butyloxycarbonyloxyphényl)- acé tamid7-MCC 66 7-[D-2èamino-2-(3-tert.-butyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-MCC 67 7-{D-2-amino-2-{3-(1-méthylbutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 68 7- fD-2-ami n o-2-t3- C 1-mé thylp en tyl oxyc arbonyl oxy)- phényl]-acétamido}-MCC 69 7-{D-2-amino-2-[3-(1-méthylheptyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 70 7-{D-2-amino-2-[3-(1-méthylbutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 71 7-{D-2-amino-2-[3-(4-méthylpentyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 72 7-{D-2-amino-2-[3-(2-fluoroéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}MCC 73 7-{D-2-amino-2-[3-(2-chloroéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 74 7-{D-2-amino-2-[3-(2-bromoéthoxycarbonyloxy) phényl[-acétamido}-MCC 75 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxyéthoxycarbonyloxy) phény17-acétamido -MCC 76 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 77 7-{D-2-amino-2-[3-(3-méthoxypropyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 78 7-{D-2-amino-2-[3-(3-éthoxypropyloxycarbonyloxy) phényl-acét amido! -MCC 79 7-{-2-amino-2-[3-(4-méthoxybutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 80 7-{D-2-amino-2-[3-(4-éthoxybutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC Exemple Composé de Formule I 81 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy) phényl]aeétamido}-MCC 82 7-[D-2-amino-2-(3-carbéthoxyméthoxycarbonyloxy phényl)-acétamido]-MCC 83 7-{D-2-amino-2-[3-(1-carbéthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 84 7-{D-2-amino-2-[3-(2-carbéthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 85 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 86 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxypropyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 87 7-{D-2-amino-2-[3-(3-acétoxypropyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC 88 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-MCC - EXEMPLE 89 On dissout 9,26 g de 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl)-acétamido]-MCC dans 300 ml de dichlorométhane.Après addition de 13,8 g de carbonate de potassium, on ajoute goutte à goutte de O à 50C en agitant, 4 g de monochlorure d'ester monométhylique d'acide adipique dissous dans un peu de dichlorométhane, après 20 minutes on chasse le dichlorométhane par distillation, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on extrait avec de liteau, on porte la phase aqueuse à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, on extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation et on obtient en résidu le 7-{D-2-BOC- amido-2-[3-(5-méthoxycarbonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido} MCC ; Rf = 0,58 (gel de silice/dioxane:eau 85:15). De façon analogue à celle de l'Exemple 2, on obtient par séparation du groupe BOC avec l'acide trifluoroacétique, le trifluoroacétate de 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthoxycarbonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-MCC. IR: 1778 (épaulement), 1760, 1733, 1690 cm-1 (large). De façon analogue à celle de l'Exemple 3, on obtient à partir du trifluoroacétate par réaction avec NaOH, le 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthoxycarbonyl-pentanoyloxy)-phényl]acétamido}-MCC, libre. Rf = 0,37 (gel de silice/dioxane:eáu 85:15). - EXEMPLE 90- On ajoute à 2,05 g d'acide 2-D-BOC-amido-2-g-(5-métho- xycarbonyl-pentanoyl)-phényl]-acétique et 0,69 ml de triéthylamine dans 20 ml de THF à -100C, 0,65 mi d'ester isobutylique d'acide chlorocarbonique, on ajoute goutte-à-goutte à la solution de l'anhydride mixte d'acide carbonique ainsi formé in situ, 1,58 g de sel de triéthylammonium de 7-amino-MCC dissout dans 19 ml de } aqueux à 50%, on agite le mélange pendant 1 heure à 50C et pendant 1 heure à la température ambiante, on chasse THF par distillation, on ajoute 30 ml d'eau au résidu, on extrait avec 10 ml d'acétate d'éthyle, on porte la phase aqueuse à pH 3 avec HCl, on filtre et on extrait deux fois le filtrat avec à chaque fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. Après traitement du résidu huileux avec le mélange d'éther diéthylique/éther de pétrole, on obtient le 7-{D-2-BOC-amido-2-[5-méthoxycarbonyl-pentanoyl)-phényl]acétamido}-MCC, puis directement de façon analogue à celle de l'Exemple 2 le trifluoroacétate de 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthoxy- carbonylpentanoyl)-phényl]-acétamido}-MCC et à partir de celuici de façon analogue à l'Exemple 3, le 7-{D-2-amino-2-[3-(5- méthoxycarbonylpentanoyl)-phényl]-acétamido}-MCC libre, Rf = 0,37 (gel de silice/dioxane:eau 85:15). - EXEMPLE 91 On obtient comme suit l'acide D-2-BOC-amido-2-[3-(5- méthocarbonyl-pentanoyl)-phényl]-acétique utilisé à l'Exemple 90 en tant que matière première. On ajoute à un mélange de 5,34 g d'acide D-2-BOC-amido- -2-(3-hydroxyphényl)-acétique et 8,28 g de carbonate de potassium dans 60 ml de dichlorométhane de O à 5 C en agitant, 4g de monochlorure de l'ester monométhylique d'acide adipique dissous dans un peu de chlorométhane,cprès 20 minutes, on chasse le solvant par distillation, on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on extrait à l'eau, on porte la phase aqueuse à pH 3 avec HCl et on extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation et on obtient l'acide D-2-BOC-amido-2-[3 (5-méthoxy-carbonylpentanoyl)-phényl]-acétique, Rf = 0,66 (gel de silice/dioxane:eau 85:15). On obtient de façon analogue les autres composés de formule VI par réaction d'acide D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl)-acétique avec les chlorures d'acide des acides V, par exemple :: Acide D-2-BOC-amido-2-(3-acétoxyphényl)-acétique " D-2-BOC-amido-2-(3-butyryloxyphényl)-acétique " D-2-BOC-amido-2-(3-pentanoyloxyphényl)-acétique " D-2-BOC-amido-2-(3-hexanoyloxyphényl)-acétique " D-2-BOC-amido-2-(3-octanoyloxyphényl)-acétique n D-2-BOC-amido-2-(3-décanoyloxyphényl)-acétique " D-2-BOC-amido-2-(3-pivaloyloxyphényl)-acétique n D-2-BOC-amido-2- -(2-méthylpropionyloxy)-phényl]-acétique n D-2-BOC-amido-2-f3- (2-méthylbutyryloxy) phénylj-acétique D-2-BOC-amido-2-f3- ( 5-méthylhexanoyloxy) -phényll-acétique n D-2-BOC-amldo-2-[3-(5-fluoropropionyloxy)-phénylJ-acétique I' D-2-ROC-amido-2-C3- (3-chloropropionyloxy)-phénylj-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chloropentanoyloxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorohexanoyloxy)-phényl]-acétique D-2-BOC-amido-2-g3-(4-chlorobutyryloxy)-phényl7-acétique n D-2-B0C-amido-2-f3- (6-chlorohexanoyloxy)-phényli-acétique n D-2-BOC-amido-2-ss-(2-méthoxyacétoxy)-phény2-acdtique n D-2-BOC-amido-2-Ç3- (2-éthoxyacétoxy ) -phényl7-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(2-tert.-butoxyacétoxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(3-méthoxypropropionyloxy)-phényl]-acétique D-2-B0C-amido-2-f3- (3éthoxvpropionyloxy)-phényl-acétique n D-a-BOC-amido-2-[3-(3-méthoxybutyryloxy)-phényS-acétique Acide D-2-BOC-amido-2-[3-(3-éthoxyoutyryloxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-[3-(3-méthoxyhexanoyloxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-[3-(3-éthoxyhexanoyloxy)-phényl]-acétique n D-2-Boc-amido-2-g-(4-méthoxybutyryloxy)-phényp-acétique D-2-BOC-amido-2- 5-(4-éthoxybutyryloxy)-phény-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acétoxyacétoxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acétoypropionyloxy)-phényl]-acétique DS2-Boc-amido-2-g-(3-acétoxybutyryloxy)-phényg-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(3-acétoxyhexanoyloxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acétoxybutyryloxy)-phényl]-acétique n D-2-BOC-amido-2-g-(4-butyrylo ybutyryloxy3-phényS-acéti- que " D-2-BOC-amido-2-[3-(6-acétoxyhexanoyloxy)-phényl]-phényl] " D-2-BOC-amido-2-[3-(2-méthoxycarbonylacétoxy)-phényl] acétique n D-2-BOC-amido-2-g-(2-éthoxyearbonylacétoxy)-phényl7 acétique D-2-BOC-amido-2-[3-(3-éthoycarbonylpropionyloxy)-phényl] acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(4-éthoxycarbonylbutyryloxy)-phényl] acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoyloxy)-phényl] acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2-dichloroacétoxy)-phényl]-acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(2,2,2-trichloroacétoxy)-phényl] acétique D-2-BOC-amido-2-g -(2g3-dichloropropionyloxy)-phény ç - acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(2,3-dichlorobutyryloxy)-phényl] acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(3,4-dichlorobutyryloxy)-phényl] acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(2-hydroxycarbonylacétoxy)-phényl] acétique " D-2-BOC-amido-2-[3-(3-hydroxycarbonylpropionyloxy)-phényl] acétique Acide D-2-BOC-amido-2-[3-(4-hydroxycarbonylbutyryloxy)-phényl] acétique n D-2-BSC-amido-2-B3-(5-hydroxyearbonylpentanoyloxy)-phé- nyl]-acétique - EXEMPLE 92 On met en suspension dans l'acétonitrile anhydre, 2,14 g de 7-amino-MCC, et on ajoute 1 ml de triéthylamine et 2 ml de N,N-diméthyleniline, on refroidit à 50C et on ajoute goutte-à-goutte 12,7 g de triméthyl-chlorosilane. Après 10 minutes, on ajoute à 50C, en 15 minutes, 2,8 g de chlorhydrate de chlorure de D-2-amino-(3-propionyloxyphényl)-acétyle (qu'on obtient à partir d'une suspension d'acide D-2-amino-2-(3-pro pionyloxyphényl)-acétique dans le dioxane anhydre, par introduction successivement de phosgène sec et de ECl gazeux sec), on agite pendant 1 heure à 12 C, on ajoute en agitant 40 ml d'eau et ensuite Na2C03 jusqu a ce quton obtienne un pli de 2,5, on sépare la phase organique, on porte la valeur du pli de la phase aqueuse à 2 avec HCl, on lave avec de l'éther diéthylique, on porte la valeur du pH à 4 avec une solution aqueuse diluée de NaOH, on chasse le solvant par distillation jusqu'à la formation d'un trouble, on laisse reposer à 50C pendant une nuit, on filtre et on sèche le dép8t. On obtient-le 7-[D-2- amino-(3-propionyloxyphényl)-acétamido]-MCC, Rf = 0,39 (gel de silice/dioxane:eau 85:15). - EXIXPLE 93 Dans une suspension agitée de 4,05 g de 7-[D-2-amino- 2-(3-acryloyloxyphényl)-acétamido[-MCC (quon obtient à partir de 7-/D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl)-acétamido]-MCC et de chlorure d'acrylyle par la suite réactionnelle décrite aux Exemples I à 3) dans un mélange de 60 ml de dioxane et 40 ml de chloroforme à OOC, on introduit du chlore jusqu'à une augmentation de poids de 0,75 g, on agite pendant encore une heure et on chasse le solvant par distillation et on obtient après purification chromatographique du résidu (gel de silice/dio xane:eau 85:15) le 7-{D-2-amino-2-[3-(2,3-dichloropropionylo- xy)-phényl]-acétamido}-MCC. - EXEMPLE 94 On ajoute goutte-à-goutte à une suspension agitée de 4,8 g de 7-{D-2-amino-2-[3-(5-hydroxycarbonyl-pentanoyloxy) phényl]-acétamido}-MCC (qu'on obtient à partir de 7-[D-2-BOCamido-2-(3-hydroxyphényl)-acétamido]-MCC et de monochlorure de l'ester mono-tert.-butylique de l'acide adipique selon la suite de réaction décrite aux Exemples 1 à 3) dans 70 nil de dioxane, une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que subsiste une faible coloration jaune, on ajoute 3 gouttes d'acide acétique, on chasse le solvant par distillation et on obtient en résidu de lester méthylique de 7-D-2-amino-2- -(5-métho y- carbonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-MCC. - EXEMPLE 95 On diasout 493 mg de 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthoxyearbonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-MCC et 53 mg de Na2CO3 dans 8 nil d'eau, on agite pendant 30 minutes et on obtient après lyophilisation le sel de sodium de 7-{D-2-amino-2-[3-(5-métho- xycarbonyl-pentanoyloxy-phényl]-acétamido}-MCC. - EXEMPLE 96 a) On dissout 10,5 g d'acide 7-l~a-2-BOC-am4do-2-(3-hydro- xyphényl)-acétamido]-céphalosporanique (obtenu selon le procédé de C.W. Ryan et ses Collaborateurs, "J. Med. Chem." 12, 310 (1969) en utilisant 7-ACS à la place de 3-désacétoxy-7-ACS) dans 300 nil de dichlorométhane.Après addition de 13,8 g de carbonate de potassium on ajoute goutte à goutte de O à 5 C en agitant 4 g de chlorure d'ester monométhylique d'acide-adipique dissous dans un peu de dichlorométhane, on chasse le dichlorométhane après 20 minutes par distillation, on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, on extrait à l'eau, on porte la phase aqueuse à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, on extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation et on obtient en résidu l'acide 7-{D-2-BOC-amino-2-[3-(5-méthoxycar- bonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-céphalosporanique. On peut obtenir les acides carboxyliques V correspondants, par réaction de façon analogue d'acide 7-/D-2-BOC-amido- 2-(3-hydroxytphényl)-acétamido/-céphalosporanique et des chlorures d'acides correspondants. Acide 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-acétoxyphényl)-acétamido]-céphalos organique " 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-propionyloxyphényl)-acétamido] céphalosporanique " 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-butyryloxyphényl)-acétamide] céphalosporanique 7- ffi 2-BoC-amido-2-(3-pentanoyloxyphényl)-acétamidS- céphalosporanique " 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hexanoyloxyphényl)-acétamido] céphalosporanique " 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-décanoyloxyphényl)-acétamido] céphalosporanique " 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-heptanoyloxyphényl)-acétamido] céphalosporanique 7-[D-2-BOC-2- 5-(3-fluoropropionyloxy-phény-acétamido}- céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chloropropionyloxy)-phényl] acétamido -céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phényl] acétamido3-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phényl]-acéta mido)-céphalosporanique n 7- b-2-BOC-amido-2-s-(2-éthoxyacétoxy)-phény-acétami- do}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-méthoxypropionyloxy)-phényl] acétamidoJ-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido- 2-/3-(4-éthoxybutyryloxy)-phényl/-acé tamido3 -céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acétoxyacétoxy)-phényl]-acétami do-céphalo sporanique Acide 7-ED-2-BOC-amido-2-g3-(3-acétoxypropionyloxy)-phény - acétamido3 -céphalosporanique " 7-{D-2-DOC-amido-2-[3-(4-acétoxybutyryloxy)-phényl] acétamido)-céphalosporanique " 7-{D-2-DOC-amido-2-[3-(6-acétoxyhexanoyloxy)-phénnyl] acétsmido-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-méthoxcarbonylacétoxy)-phényl] acétamido ?-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-éthoxycarbonylpropionyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique n 7-{D-2"BOC-amido-2- ss-(5-hydroxyearbonylpentanoyloxy)- #hényl]-acétamido}-céphalosporanique b) De façon analogue à la suite réactionnelle donnée aux exemples 2 et 3, on obtient à partir d'acide 7-{D-2-BOC-amido- 2-[3-(5-méthoxy-carbonyl-pentanoyloxy)-phényl]acétamido}-céphalosporanique, par réaction avec l'acide trifluoroacétique et ensuite avec NaOH, l'acide libre 7-fD-2-amino-2--C5-méthoxy- carbonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-céphalosporanique. De façon analogue à celle de l'Exemple 96 bX on ob tient à partir des dérivés BOC de l'Exemple 96 a), les composés de formule I indiquées aux exemples 97 à 119 suivants Exemple Composé de formule I 97 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-acétoxphényl)-acétamido] céphalosporanique, Rf = 0,41 98 | Acide 7-[-2-amino-2-(3-propionyloxyphényl)-acétamido] céphalosporanique, Rf = 0,44 (en chlorhydrate) 99 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-butyryloxyphényl)-acétamido] céphalosporanique, R = 0,46 (en chlorhydrate) 100 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-pentanoyloxyphényl)-acétamido] céphalosporanique 101 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-hexanoyloxyphényl)-acétamido] céphalosporanique, Rf = 0,49 Cen chlorhydrate), 102 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-décanoyloxyphényl)-acétamido] céphalosporanique, Rf = 0,52 (en chlorhydrate) Exemple Composé de formule I 103 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-heptanoyloxyphényl)-acéta mido]-céphalosporanique, Rf = 0,49 (en chlorhydrate) 104 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy) Phényl]-acétamido}-céphalosporanique 105 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chloropropionyloxy)-phé nyl]-acétamido}-céphalosporanique 106 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phényl] acétamido i-céphalosporan ique 107 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phényl] acétamido -céphalosporanique 108 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyacétoxy)-phényl] acétamido}-céphalosporanique, Rf = 0,44 (en chlorhy drate) 109 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-méthoxypropionyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique, Rf = 0,42 (en chlorhydrate) 110 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-éthoxybutyryloxy)-phényl] acétamido3-céphalosporanique 111 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phény] acétamido}-céphalosporanique 112 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyacétoxy)-phényl] acétamido}-céphalosporanique 113 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-acétoxypropionyloxy)-phényl] acétamido3 -céphalosporanique 114 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyryloxy)-phényl] acétamido3-céphalosporanique 115 | Acide 7-{D-2(amino-2-[3-(6-acétoxhexanoyloxy)-phényl] acétamido}-céphalosporanique 116 | Acide 7-{D-2amino-2-[3-(2-méthoxycarbonylacétoxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique, Rf = 0,41 (en chlorhydrate) 117 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxycarbonylpropionyl oxy)-phényl]-acétamido}-céphalosporanique, R f = 0,50 (en chlorhydrate) Exemple Composé de formule I 118 Acide 7- D-2-amino-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoylo- xy)-phényl]-acétamido -céphalosporanique 119 Acide 7- D-2-amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyl- oxy(-phényl]-acétamido -céphelosporanique - EXEMPLE 120 De façon analogue à celle de l'Exemple 55, on peut obtenir à partir d'acide 7-[2-D-BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl) acétamido7-céphalo poranique dans le dichlorométhanè, en refroidissant à la glace et en présence de triéthylamine, par réaction avec des esters correspondants d'acides chlorofofmi- que RO-COCl, les dérivés suivants BOC de composés de formule I Acide 7-[2-D-BOC-amido-2-(3-méthoxcarbonyloxyphényl)-acétami do]-céphalosporanique " 7-[D-2-DOC-amido-2-(3-butyloxycarbonyloxyphényl)-acétami do]-céphalosporanique " 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphényl)-acétami d7-céphalosporanique 7-g-2-BOC-amido-2-(3-isopropyloxyeabbonyloxyphéRyl-ace- tamido]-cé^halosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-chloroéthoxycarbonyloxy)-phényl] acétamido) -céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-bromoéthoxycarbonyloxy)-phényl] acétamido}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-méthoxyéthoxycarbonyloxy)-phé nyl]-acétamido}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-éthoxyéthoxycarbonyloxy)-phényl] acétamido)-c éphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-méthoxybutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-caréthoxyéthoxycarbonyloxy)-phé nyl]-acétamido}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(2-acétoxyéthoxycarbonyloxy)-phé nyl'-acétamido}-céphalosporanique Acide 7- D-2-BOC-amido-2-[3-(4-acétoxybutyloxycarbony) phényl]-acétamido -céphalosporanique. De façon analogue à la suite réactionnelle décrite aux exemples 2 et 3, on peut obtenir à partir des dérivés BOC des composés de formule I indiqués à l'Exemple 120, les composés libres de formule I indiqués aux exemples suivants 121 à 133, par réaction avec l'acide trifluoroacétique et libération à partir du trifluoroacétate dans NaOH dilué Exemple | Composé de formule I 121 | Acide 7-[D-2-2amino-2-(3-méthoxycarbonyloxyphényl) acétamido]-céphalosporanique, Rf = 0,41 Cen chlorhy drate 122 Acide 7-2-amin o-2- C 3-butyl oxyc arb onyloxyphényl) - acétamido]-céphalosporanique, Rf=0,52 (en chlorhy drate) 123 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphényl) acétamido7-céphalosporaniqueX Rf = 0,51 (en chlorhy drate) 124 Acide 7--2-amino-2-( 7- sopropyloxycarbonyloxyphé- nyl)-acétamido]-céphalosporanique, Rf = 0,47 (en chlorhydrate) 125 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-chloroéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique 126 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-bromoéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique 127 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique 128 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyéthoxcarbonyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique 129 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-méthoxybutyloxycarbonylo xy)-phényl]-acétamido}-céphalosporanique 130 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonylo xy)-phényl]-acétamido}-céphalosporanique 131 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-carbéthoxyéthoxycarbonyl oxy)-phényl]-acétamido}-céphalosporanique Exemple | Composé de formule I 132 Acide 7- D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido -céphalosporanique 133 Acide 7- D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyloxycarbonylo- xy)-phényJl-acétamido -céphalosporanique - EXEMBLE 134 On met en suspension 0,93 g d'acide 7--2-amino-2-(3- acétoxy-phényl)-acétamido]-céphalosporanique et 232 mg de 1-méthyl-te'trazol-S-thiol dans 8 ml d'eau, à la température ambiante, on porte les réactifs en solution par addition de NaHCO3, de sorte que la valeur soit située entre 5 et 6, on chauffe pendant une heure à 60 C, on porte mélange réactionnel à pli 8 avec une solution aqueuse diluée de NaOH, on extrait avec un peu d'acétate d'éthyle, on porte la phase aqueuse à pE 3 avec HCl, on extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques sur Na2SO4, on chasse le solvant par distillation et on obtient après purification chromatographique (gel de silice/dioxane:eau 85:15), l'acide 7-[D-2-amino2-(3-acétoxyphényl)-acétamido]-3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylique. De façon analogue à celle de l'Exemple 134, on peut obtenir à partir des acides céphalosporaniques indiquées aux Exemples 98 à 119 et 121 à 133, par réaction avec le 1-méthyltétrazol-5-thiol, les composés de formule I indiqués aux exem ples suivants 135 à 168 Exemple Composé de formule I 135 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-propionyloxyphényl)-acétami do]-3-(1-m thyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem 4-carboxylique 135a # Acide 7-D-2-amino-2-(3-butyryloxyphényl)-acétamido] 3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique 136 | 7-[D-2-amino-2-(3-pentanoyloxyphényl)-acétamido]-3 (1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique Exemple | Composé de formule I 137 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-hexanoyloxyphényl)-acéta mido]-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3 cephem-4-carboxylique, 138 # Acide 7-[D-2-amino-(3-décanoyloxyphényl)-acétamido] 3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-cephem 4-carboxylique 139 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-heptanoyloxyphényl)-acétami do7-3-(1 -méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-ce phem-4-carboxylique 140 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phé nyl]-acétamido -3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 141 Acide 7{D-2-amino-2-[3-chloropropionyloxy)-phényl] acétamido}-3-(méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 142 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phényl] acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 143 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phényl] acétamido}-3-(1-méthyl-5-mercaptométh 3-cephem-4-carboxylique 144 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyacétoxy)-phény] acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) 3- cephem-4-carboxylique 145 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-méthoxypropionyloxy)-phé ny7-acé tamido J-3- Cl -mé thyl-t étrazoîyl-5-merc apt o- méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 146 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-éthoxybutyryloxy)-phéyl] acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) # 3-cephem-4-carboxylique 147 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 148 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétocyacétoxy)-phényl] acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique Exemple Composé de formule I 149 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-acétoxypropionyloxy) phényl]-acétamido -3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem 4-carboxylique 150 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyryloxy)-phényl] acétamido -3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 151 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(6-acétoxyhexanoyloxy)-phényl] acétamido -3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) 3-c ephem-4-carb oxylique 152 Acide 7- {D-2-amino-2-[3-(2-méthoxycarbonylacétoxy)- phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 153 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxycarbonylpropionylo xy)-phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5 mercaptométhyl)-3-cephem4carboxylique 154 Acide 7- {D-2-amino-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoylo- xy)-phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mer captométhyl)-3-cephem-4-carboxylique 155 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoy # loxy)-phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5- mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylique 156 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-méthoxycarbonyloxyphényl) acétamido]-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 157 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphényl) acétamido7-3-( l-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl )- 3-c ephem-4-carboxylique 158 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphényl) acétamido7-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl ) - 3-cephem-4-carboxylique 159 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-3-(1-méthyl-tétraolyl-5-mercaptométhyl) 3-c ephem-4-carboxylique 160 Acide 7- {D-2-amino-2-[3-(3-chloroéthoxycarbonyloxy)- phényl7-acétamido3-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-cephem-4-carboxylique Exemple Composé de formule I 161 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-bromoéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 162 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 163 Acide 7- {D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyéthoxycarbonyloxy)- phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-L-carboyy.ique 164 | Acide 7-{D-2-amino-[3-(4-méthoxybutyloxycarbonyloxy) phény17- acétamido}-3-C 1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 165 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyl oxy)-phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5 mercaptométhgl)-3-cephem-4-carboxglLque 166 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-carboéthoxyéthoxycarbonyl oxy)-phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5 mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 167 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 168 Acide 7-{D-2-amno-2-[3-(4-acétoxybutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique De façon analogue à celle de l'Exemple 134 on peut obtenir à partir des acides céphalosporaniques indiqués aux Exemples 97 à 119 et 122 à 133, par réaction avec le 1,2,3triazol-5-thiol les composés de formule I indiquées aux exemples 169 à 203 suivants :: Exemple Composé de formule I 169 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-acétoxyphényl)-acétamido] 3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique Exemple Composé de formule I 170 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-propionyloxyphényl)-acéta mid s-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhy1)-3-cephem- 4"carboxylique 171 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-butyryloxyphényl)-acétamido] 3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique 172 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-pentanoyloxyphényl)-acétami do]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem 4-carboxylique 173 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-hexanouloxyphényl)-acétamido] 3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique 174 # Acide 7-[D-2-amino-2(3-décanoyloxyphényl)-acétamido] 3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique 175 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-heptanoyloxyphényl)-acétami do]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem 4-carboxylique 176 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phé nyl7-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 177 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chloropropionyloxy)-phényl) acétamido3-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3- cephem-4-c arboxylique 178 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phényl] acétamido]-3-(1,2,3-triaolyl-5-mercaptométhyl)-3 cephem-4-c arboxyli que 179 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phényl] acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhy1)-3- cephem-4-carboxylique 180 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyacétoxy)-phényl] acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3 cephem-4-c arboxylique 181 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-méthoxypropionyloxy)-phé nyl7-acétamido3-D-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)- 3-c ephem-4-c arboxyli que Exemple | Composé de formule I 182 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-éthoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3 # cephem-4-carboxylique 183 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phé nyl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 184 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyacétoxy)-phényl] # acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3- cephem-4-carboxylique 185 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-acétoxypropionyloxy)-phé Dyl/-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)- 3-cephem-4-c arboxylique 186 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3 cephem-l -carboxylique 187 # Acide 7-{D-2-amno-2-[3-(6-acétoxyhexanoyloxy)-phé nyl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 188 Acide 7-[D-2emino-2-ss -(2-méthoxyearbonylacétoxy)- phényl]-acétamido}-3-(1,2,@-triazolyl-5-mercaptomé- thyl)-3-cephem-4-carboxylique 189 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxycarbonylpropionylo # xy)-phényl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 190 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-marcaptomé thyl)-3-cephem-4-carboxylique 191 Acide 7- {D-2-amino-2-[3-( (5-hydroxyearbonylpentanoylo- xy)-phényl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 192 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphényl) acétamidi7-3-(1,2,3-triazoly1-5-mercaptométhyl)-3- cephem-4-carboxylique 193 # Acide 7-I-2-amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3 cephem-1-carboxylique Exemple Composé de formule I 194 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphé myl)acétamid 3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)- 3-cephem-4-carboxylique 195 Acide 7- D-2-amino-2-[3-(2-chloroéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido -3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptome # thyl)-3-cephem-4-carboxylique 196 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-bromoéthoxycarbonyloxy) phényS-acétamido3-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)- 3-cephem-4-carboxylique 197 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomé thyl)-3-cephem-4-carboxylique 198 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyéthoxycarbonyloxy) # phényl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomé- thyl)-3-cephem-4-carboxylique 199 - Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-méthoxybutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomé thyl )- 3-c ephem-4-c arboxyli que 200 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyl oxy)-phényl7-acétamido3-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-cephem-4-carboxylique 201 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-carbéthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamide}-3-(1,2,3-triazoly-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 202 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyéthoxycarbonyloxy) phény-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptomE- thyl)-3-cephem-4-carboxylique 203 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyloxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique De façon analogue à celle de l'Exemple 134, on peut obtenir à partir des acides céphalosporaniques indiqués aux Exemples 97 à 119 et 122 à 133, par réaction avec le 1,3,4-thiadiazol-2-thiol, les composés de formule I indiqués aux Exemples 204 à 238 suivants Exemple | Composé de formule I 204 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-acéthoxyphényl)-acétamido] 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem 4-c arboxylique 205 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-propionyloxyphényl)-acétami do]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem 4 carboxylique 206 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-butyryloxyphényl)-acétamido] # 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem- 4-carboxylique 207 Acide 72-amino-2-( 3-pentanoy.olryphényl)-acétamido7- 3-(1,3,4-thiasiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique 208 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-hexanoyloxyphényl)-acétamido] 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique 209 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-décanouloxyphényl)-acétamido] 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptonéthyl)-3-cephem- 4-carboxylique 210 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-heptanoyloxyphényl)-acétamido] 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem-4- carboxylique 211 # 7-{D-2-amino-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phényl]-acéta mido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3 cephem-4- c arboxylique 212 # 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chloropropionyloxy)-phényl] acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 213 | 7-{D-2-amino-2-[3-(3-bromopropionyloxy-phényl] acétamido3-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-sercaptométhyl)- 3-cephem-4-c arboxylique 214 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phényl]-acé # tamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)- 3-cephem-4-carboxylique 215 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyacétoxy)-phényl]-acétami do3-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem- 4-carboxylique Exemple Composé de formule I 216 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-méthoxypropionyloxy)-phé nyl]-acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomé thyl)-3-cephem-4-carboxylique 217 # Acide 7-{D-2-amino0-2-[3-(4-éthoxybutyryloxy)-phényl]= acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazoly-2-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 218 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phényl} acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 219 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyacétoxy)-phényl] acétamidol-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)- 3-cephem-4-carboxylique 220 Acide 74 D-2-amino-2-[3-(3-acétoxypropionyloxy)-phényl]- acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 221 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 222 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(6-acétoxyhexanoyloxy)-phényl] acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique 223 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxycarbonylacétoxy) phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomé thyl)-3-céphem-4-carboxylique 224 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxycarbonylpropionyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 225 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 226 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 227 Acide 7-[D-2-amino-(3-butyloxycarbonyloxyphényl)-acéta midi7-3-(1,3-2l thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem- 4-carboxylique Exemple Composé de formule I 228 Acide 7-D-2-amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphényl) acétamido/-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl) 3-céphem-4-carboxylique 229 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-ixopropyloxycarbonyloxyphé nyl)-acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomé thyl)-3-céphem-4-carboxylique 230 Acide 7-[D-2-amino-2-[3-(2-chloroéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 231 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-bromoéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 232 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxyéthyloxycarbonylo xy)-phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-meroap tométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 233 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 234 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-méthoxybutyloxycarbonylo xy)-phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mer captométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 235 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyl oxy)-phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mer captométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 236 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-carbéthoxyéthoxycarbonyl oxy)-phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2 mercapto-méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 237 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 238 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyloxycarbonyl oxy)-phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mer captométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. De façon analogue à celle de l'Exemple 134, on peut obtenir à partir des acides céphalosporaniques indiqués aux Exemple s 97 à 119 et 122 à 133, par réaction avec le 2-méthyl l,3,4-thiadiazol-5-thiol, les composés de formule I indiqués aux Exemples 239 à 273 suivants : Exemple Composé de formule I 239 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-acétoxyphéyl)-acétamido]-3 # (2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3- céphem-4-carboxylique 240 Acide 7-[D-2-amino-2-( 3-propio nyloxyphônyl ) -ac é tami - do]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl) 3-céphem-4-carboxylique 241 | Acide 7-[D-2-amino-2-(3-butyryloxyphényl)-acétamido]. 3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3- céphem-4-carboxylique 242 # Acide 7-[D-2-amino-2-(3-pentanoyloxyphényl)-acétami do]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl) 3-c éphem-4-c arboxylique 243 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-hexanoyloxyphényl)-acétamido] # 3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3- céphem-4-carboxylique 244 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-décanoyloxyphényl)-acétamido] 5-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptoeéthyl)-3- céphem-4-carboxylique 245 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-heptanoyloxyphényl)-acétami do]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl) # 3-céphem-4-carboxylique 246 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-fluoropropionyloxy)-phényl] acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4--hiadiazolyl-5-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylåque 247 Acide ?-fD-2-amino-2-/3-C 3-chloropropionyloxy)-phényl]- acétamido 3-3- (2-méthy1-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- # méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 248 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-bromopropionyloxy)-phényl] acétamido3-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-céphem-4-carboxylique Exemple Composé de formule I 249 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-chlorobutyryloxy)-phényl] acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 250 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyacétoxy)-phényl] acétamido3-3-(2-méthyl-1s3s4-thiadiazolyl-5-mercapt méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 251 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-méthoxypropionyloxy)-phé nyl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5 mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 252 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-éthoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 253 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyryloxy)-phé nyl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5 mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 254 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyacétoxy)-phényl] acétamido3-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 255 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-acétoxypropionyloxy)-phényl] acétamido3-3-(2-méthy1-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 256 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyryloxy)-phényl] acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 257 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(6-acétoxyhexanoyloxy)-phényl] acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 258 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxycarbonylacétoxy) phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5 mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 259 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxycarbonylpropionyl oxy)-phényQ7-acétamido3-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazo- lyl-5-mercaptométhyl) -3-céphem-4-carboxylique 260 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoylo xyl-phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazo lyl-5-merc aptométhyl ) -3-céphem-4-carboxylique Exemple Composé de formule I 261 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-hydroxycarbonylpentanoyl oxy)-phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazo lyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 262 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-butyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 263 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-hexyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 264 Acide 7-[D-2-amino-2-(3-isopropyloxycarbonyloxyphényl) acétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique 265 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-chloroéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5 mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 266 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-bromoéthoxycarbonyloxy) # phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5- mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 267 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5 mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 268 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-éthoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5 mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 269 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-méthoxybutyloxycarbonyl oxy)-phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazo lyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 270 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-butyloxybutyloxycarbonyl oxy)-phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazo lyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 271 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-carbéthoxyéthoxycarbonyl oxy)-phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazo lyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique 272 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-acétoxyéthoxycarbonyloxy) phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5 Exemple | Composé de formule I 273 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-acétoxybutyloxycarbonyl # oxy)-phényl]-acétamido}-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazo- lyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique - EXEMPLE 274 - On met en suspension 3,1 g d'acide 7-amino-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique dans 50 ml d'acétonitrile anhydre, on y ajoute I g de triéthylamine et 2 ml de N,N-diméthylaniline ; on laisse reposer pendant 10 minutes à la température ambiante, on ajoute ensuite en un laps de 15 minutes à 50C, 2,8 g de chlorhydrate de chlorure de D,L-2-amino-2-(3-propionyloxy-phényl)-acétyle (qu'on obtient à partir d'une suspension d'acide D,L-2-aiaino- (3-propionyloxy-phényl)-acétique dans le dioxane anhydre par introductions successives de phsogène sec et de HCl gazeux sec), on agite le mélange à 120C pendant une heure, on ajoute 40 ml d'eau en agitant, on ajoute Na2C03 jusqu'à ce qu'on atteigne une valeur de pH de 2,5, on sépare la phase organique, on amène la phase aqueuse à pli 2, on lave à l'éther diéthylique, on porte la phase aqueuse à pH 4 et on concentre jusqu'à apparition d'un trouble.On laisse reposer à 5 C pendant 24 heures, on filtre et on sèche le dépôt, On obtient l'acide 7-[D,L-2-amino- 2-(3-propionyloxy-phényl)-acétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. - EXEMPLE 275 On ajoute Oo65 ml d'ester isobutylique d'acide chloroformique à 2,15 g d'acide 2-D-BOC-amido-2-[3-(5-méthoxycarbonyl- pentanoyl)-phényl7-acétique et 0,69 ml de triethylamine dans 20 ml de THD à -10 C, on ajoute goutte-à-goutte à la solution de l'anhydride mixte ainsi formé in situ d'acide carbonique, 2,07 g du sel de triéthyl-ammonium d'acide 7-amino-3-(1,2,3- triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, dissous dans 18 ml de THF aqueux à 50%, on agite le mélange pendant I heure à 50C et-pendant 1 heure à la température ambiante, on chasse TliF par distillation, on ajoute 30 ml d'eau au résidu, on extrait avec 10 ml d'acétate d'éthyle, on porte la phase aqueuse à 3 avec HCl, on filtre et on extrait deux fois le filtrat à chaque fois avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques à liteau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation.Après traitement du résidu huileux avec le mélange d'éther diéthylique/éther de pétrole, on obtient l'acide 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-méthoxy- carbonsl-peDtanoyl)-phényl7-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5- mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, à partir duquel on obtient directement de façon analogue à celle de l'Exemple 2, le trifluoroacétate d'acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthoxycarbonyl-pentanoyl)-phényl]-acétamido}-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercap tométhyl)-3-céphem-4-carboxylique et à partir de celui-ci de façon analogue à celle de l'Exemple 3, l'acide libre 7-D-2- amino-2-[3-méthoxycarbonyl-pentanoyl)-phényl]-acétamido}-3-(1, 223-triazolyl-5-mercaptozéthy 3-céphem-4-c boxylique. - EXEMPLE 276 On dissout dans 150 ml de dichlorométhane, 5,93 g d'acide 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl)-acétamido-3-(1 méthyltétrazoll-5-mercaptométhyl )-3-céphem-4-carboxylique (qu' on obtient de façon analogue à celle de exemple 275 à partir du sel de triéthylammonium d'acide 7-amino-3-(l-méthyl-tétrazo- lyl-5-mercaptométhyl )-3-céphem-4-4-carboxylique et d'acide 2-D BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl)-acétique).Après addition de 6,9 g de carbonate de potassium, on ajoute goutte à goutte de O à 50C en agitant, 1,8 g de monochlorure d'ester monométhylique d'acide adipique dissout dans un peu de dichlorométhane, on chasse par distillation le dichlorométhane après 20 minutes, on reprend le résidu dans l'acétate déthyle, on extrait à l'eau, on porte la phase aqueuse à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillatibn et on obtient en résidu l'acide 7-{D-2-BOC-amido-2-g-(5-métho- xycarbonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-3-(1-méthyltétraolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. De façon analogue à celle de l'Exemple 2, on obtient par séparation du groupe BCC avec l'acide trifluoroacétique, le trifluoro-acetate de l'acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthoxycar- bonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-3-(1-méthyltétrazolyl 5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. De façon analogue à celle de l'Exemple 3, on obtient à partir du trifluoroacétate, par réaction avec NaOH l'acide libre 7-{D-2-amino-2-[3-méthoxycarbonyl-pentanoyloxy)-phényl]acétamido}-3-(1-méthyltétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem4-carboxylique. - EXEMPLE 277 De façon analogue à celle de l'Exemple 276, on obtient à partir d'acide 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl)-acétami- do]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, par réaction aved le monochlorure d'ester monométhylique d'acide adipique, l'acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthoxycarbonyl- pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. - EXEMPLE 278 On dissout 419 mg de 7-[2-D-amino-2-(3-propionyloxy- phényl)-acétamido7-MCC et 42 mg de NaHCO3 dans 6 ml d'eau, on agite pendant 30 minutes à la température ambiante et on obtient après lyophilisation de la solution, le sel de sodium de 7-[2-D-amino-2-(3-propionyloxyphényl)-acétamido]-MCC. De façon analogue, on peut obtenir en partant des autres composés de formule I, en particulier de ceux indiqués dans les exemples précédents, par réaction avec NaHCO3 les sels de sodium correspondants ou par réaction avec d'autres bases, les sels correspondants. - EXEMPLE 279 On obtient de façon analogue à celle de l'Exemple 96 par réaction de l'acide 7-[D-2-BOC-amido-2-(3-hydroxyphényl)- acétamido]-céphalosporanique avec les chlorures d'acides des acides correspondants de formule V, les composés de départ suivants : Acide 7-{D-2-BOC-amino-2-[3-(2-méthoxyacétoxy)-phényl]-acéta mido%-céphalosporanique 7-D-2-BOC-amido-2-g-éthox;ypropionylox;;sr)-phényl7-acéta- mido3-céphalosporanique 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-propyloxypropionyloxy)-phényl] acétatnido-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-méthoxycarbonylpropionyloxy) acétamido)-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(4-méthoxycarbonylbutyryloxy)-phé nyl]-acétamido}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique " 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(9-éthoxynonanoyloxy)-phényl]-acé tamido\-céphalosporanique 7-{D-2-BOC-amido-2-[3-(3-isopentyloxypropanoyloxy)-phé nyl]-acétamido}-céphalosporanique. De façon analogue à la suite réactionnelle décrite aux exemples 2 et 3, on obtient à partir des dérivés BOC indiqués à l'Exemple 279 les composés de formule I indiqués aux exemples 280 à 287 suivants Exemple Composé de formule I 280 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(2-méthoxyacétoxy)-phényl] acétamido}-céphalosporanique, Rf = 0,44 (en chlorhydrate), 281 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-éthoxypropionyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique, Rf = 0,42, 282 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-propyloxypropionyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique, Rf = 0,47(en chlorhydrate) 283 # Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-méthoxycarbonylpropionyl oxy)-phényl]-acétamido}-céphalosporanique, Rf = 0,49 (en chlorhydrate) 284 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(4-méthoxycarbonylbutyryloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique, Rf = 0,42 Cen chlorhydrate) Exemple Composé de formule I 285 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-éthoxycarbonylpentanoyl oxy)-phényl]-acétamido}-céphaloasporanique, Rf = 0,48 # (en chlorhydrate) 286 Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(9-éthoxycarbonylnonanoyl oxy)-phényl]-acétamido}-céphalosporanique, Rf 5 0,45 287 | Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(3-isopentyloxypropanoyloxy) phényl]-acétamido}-céphalosporanique, Rf = 0,50 (en chlorhydrate). On peut présenter les substances actives de formule I selon des procédés qui sont connus par la littérature, en préparations pharmaceutiques telles que les indiquent les exemples suivants - EXEMPLE A - Ampoules On dissout 100 g du sel de sodium d'acide 7- -amino- 2-(3-propionyloxvphényl)-acétamid -céphalosporanique dans 0,3 litre d'eau bi-distillée, on filtre en conditions stériles, on remplit des ampoules, on lyophilise en conditions stériles et on scelle. Chaque ampoule contient 1 g de substance active. On obtient des ampoules de solution par dissolution de 50 g de chlorhydrate de lidocaîne dans 3 litres d'eau bidistil- lée et après filtration stérile, on remplit des ampoules, on. les stérilise pendant 20 minutes à 1200C. Chaque ampoule de solution contient 50 mg de chlorhydrate de lidocaTne dans 3 ml d'eau. - EXEMPTE B - Comprimés. On presse en comprimés de la façon habituelle un mélange constitué par 100 g du sel de sodium de 7-[2-amino-2-(3- propionyloxy-phényl)-acétamido]-MCC, 500 g de lactose, 180 g d'amidon de froment, 10 g de poudre de cellulose et 10 g de stéarate de magnésium de sorte que chaque comprimé contienne 50 mg de substance active. REVENDICATIONS 1) Composés de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 9 atomes de carbone ou un groupe alcoyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, Br, COOH, alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant 2 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe alcoxy ayant 1 à 10 atomes de carbone substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, Br, alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcanoylo xy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant 2 à 5 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétoxy ou -S-Het, et liet représente un groupe 1,2,3-triazol-5-yle, 1-méthyl-tétra- zol-5-yle, 1, 3,4-thiadiazol-2-yle ou 2-méthyl-1,3,4-thia- diazol-5-yle, ainsi que leurs esters facilement sépara bles et leurs sels physiologiquement acceptables. 2) Acide 7-[D-2-amino-2-(3-propionyloxyphényl)-acétamido]-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique. 3) Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthoxycarbonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique. 4) Acide 7-[D-2-amino-2-(3-propionyloxy-phényl)-acétamido]-céphalosporanique. 5) Acide 7-{D-2-amino-2-[3-(5-méthoxycarbonyl-pentanoyloxy)-phényl]-acétamido}-céphalosporanique. 6) Procédé de préparation d'un composé de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant 1 à 9 atomes de carbone ou un groupe alcoyle ayant 1 à 9 atomes de carbone, substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, Br, COOH, alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou carboalcoyle ayant 2 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 10 atomes de carbone ou un groupe alcoxy ayant 1 à 10 atomes de carbone, substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, Br, alcoxy asyant 1 à 5 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant 2 à 5 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, un groupe acétoxy ou -S-Het, et Het représente 1,2,3-triazol-5-yle, 1-méthyl-tétrazol-5-yle, 1,3 ,4-thiadiazol-2-yle ou 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle, ain- Si que leurs esters aisément séparables et leurs sels physåolo- giquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale II où R1 a la signification donnée ci-dessus ou l'un de ses dérivés fonctionnels, avec un composé de formule générale III :: RCOO-m-C6H4(NH2)COOH (III) où R a la signification donnée ci-dessus, ou bien on fait réagir un composé de formule générale IV où R2 représente un groupe alcényle ayant 2 à 9 atomes de carbone ou un groupe alcényle ayant 2 à 9 atomes de carbone, substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, Br, COOR, alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant 2 à 5 atomes de carbone, un groupe alcényloxy ayant 2 à 10 atomes de carbone ou un groupe alcényloxy ayant 2 à 10 atomes de carbone, substitué une ou plusieurs fois par F, Cl, Br, alcoxy ayant 1. à 5 atomes de carbone, alcanoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ou carboalcoxy ayant 2 à 5 atomes de carbone et R1 a la signification donnée ci-dessus, avec un agent d'hydrogénation ou le chlore, ou le brome, ou bien dans un composé qui correspond déjà à la formule I mais dans lequel un groupe NII2 se trouve sous une forme fonctionnellement modifiée, ou l'un de ses esters facilement séparables ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, on libère ce groupe F par traitement avec des agents hydrolysant ou hydrogénolysant, et/ou dans un composé déjà obtenu de formule I ou l'un de ses esters facilement séparable ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, on transforme un radical R par réaction avec des agents réducteurs ou hydrogénolysant ou par réaction avec un thiol HS-Het, en un autre radical R et/ou, dans un composé obtenu de formule I ou l'un de ses esters facilement séparables ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, on transforme le radical R par réaction avec des agents d'alcoylation ou de solvolyse en un autre radical R et/ou dans un composé de formule I, par réaction avec un agent d'estérification, on le transforme en l'un de ses esters facilement séparables et/ou on libère un composé de formule I à partir de l'un de ses esters facilement séparables par réaction avec un agent hydrolysant et/ou par réaction avec un acide ou une base, on le transforme en l'un de ses sels physiologiquement acceptables et/ou on libère un composé de formule I par réaction avec une base ou un acide à partir de l'un de ses sels. 7) préparation pharmaceutique, caractérisée par une teneur en l'uu au moins des composés de formule générale I et/ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables et/ou en l'un de ses esters facilement séparables. 8) Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on porte sous forme de dose appropriée, l'un au moins des composés de formule I et/ou l'un au moins de ses sels physiologiquement acceptables et/ou l'un au moins de ses esters facilement séparables, le cas échéant avec au moins un véhicule ou substance auxiliaire solide, liquide ou semi-liquide et le cas échéant avec au moins une autre substance active.