FR 2349328 A1 19771125 FR 7612942 A 19760430 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur Jean BUENDIA, Mademoiselle Jeanine SCHAhBAR, Monsieur Robert DEROY, concerne de nouveaux dérivés de la 11désoxy prostaglandine F2, leur procédé de préparation et leur application notamment comme médicaments0 L'invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyleayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ,de magnésium ou d'une base organique aminée, R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome dthydrogène ou un radical méthyle et X représente un hétérocycle à 5 ou 6 sommets, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux aikyles ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène et le radical cyano ou X représente un radical dans lequel X1 représente un hétérocycle à 6 sommets, les traits ondulés signifient que les radicaux hydroxyles peuvent se trouver dans l'lune ou l'autre des positions possibles, ou ss sur les atomes de carbone auxquels ils sont liés. Parmi les radicaux que R peut représenter, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle. R peut également représenter un équivalent de lithium, de sodium de potassium, de calcium, de magnésium ou d'une base organique aminée telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,i-diméthyléthanoIamine ou le tris (hydroxyméthyl)amino méthane. Parmi les hétérocycles que X peut représenter, on peut citer les radicaux thiényle, furyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrimidyle. Parmi les radicaux qui peuvent éventuellement substituer les radicaux hétérocycliques ci-dessus, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, chloro, bromo oufluoro. Parmi les valeurs de X1, on peut citer les radicaux tétrahydropyrannyle, pyrannyle, pyridyle. L'invention a notamment pour objet, les produits de formule générale I caractérisés en ce que R représente un atome dthydro- gène ène ou un radical tris (hydroxyméthyl)amino méthane, l'un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, X représente un radical thiényle, furyle, thiadiazolyle, thiazolyle, lesdits radicaux pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle et cyano et par l'atome de chlore ou X représente un radical 4(4'-tétrahydropyrannyl)phényl. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale I caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical tris(hydroxyméthyl)amino méthane, l'un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, X représente un radical thiényle, thiadiazolyle, thiazolyle ou 4 (4' tétrahydropyrannyl)phényl. L'invention a plus spécialement pour objet l'acide (8RS, 9SR, l2RS, 15RS) (5Z, 132) 9,15 dihydroxy 16 -(31-thîényloxy) 17,18, 19,20-tétranor prosta 5,13 diénoique et son sel de tris(hydroxy méthyl)amino méthane. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R'1 représente un groupement acyle, par un phosphonate de formule dans laquelle ale1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1, R2 et X ont la signification donnée précédemment en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule III que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule IV que l'on traite d'abord par une base puis par un agent acide pour obtenir un produit de formule I' correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que l'on estérifie ou salifie si désiré, selon les méthodes usuelles pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium ou de base organique aminée. Les phosphonates que l'on utilise pour préparer les produits de formule III à partir des produits de formule Il sont de préférence ceux dans lesquels le substituant alc1 représente un radical méthyle. On peut cependant utiliser ceux dans lesquels alc1 représente un radical éthyle propyle ou butyle. La base forte que l'on utilise de préférence est l'hydrure de sodium, mais on peut également utiliser l'amidure de sodium, le tert-amylate de sodium ou le butyl lithium. L'agent réducteur que l'on utilise de préférence pour transformer les produits de formule III en produits de formule IV est le borhydrure de sodium ou de zinc : on peut cependant utiliser le tris néthoxy borhydrure de sodium ou le tris (sec-butyl) borhydrure de lithiums La transformation des produits de formule IV en produits de formule I' est effectuée de préférence par un traitement par la soude dans l'méthanol suivi d'une acidification par le phosphate monosodique. On peutcependant utiliser d'autres bases telles que la potasse, la baryte ou la lithine, et d'autres agents acides tels que les acides minéraux ou organiques usuels. L'estérification et la salification des produits de formule I' peuvent être réalisées par les méthodes usuelles. L'estérification peut être réalisée par traitement par l'alcool correspondant à l'ester désiré en présence d'un agent acide. La salification peut être obtenue par exemple, par action sur ces acides, d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou d'une base organique, comme la triéthylamine. Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou dans un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, ltéthanol ou l'acétone. L'invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que les produits de formule II sont préparés en faisant agir en présence d'une base, un produit de formule Hal-CH2-C-C-(CE2)3 C02alc dans laquelle Hal représente un atome d'halogène sur un produit de formule V dans laquelle alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule VI :: que l'on traite par un réactif d'élimination du groupement alcoxy carbonyle pour obtenir un produit de formule VII que l'on traite par I'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule VIII produit de formule VIII que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule IX dans laquelle le trait ondulé indique que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions ossi- bles, ou 5, produit de formule IX que l'on traite par un anhydride de formule (R'1)2O ou par un chlorure d'acide de formule R'1C1 dans laquelle R'1 représente un groupement acyle pour obtenir un produit de formule # :: dans laquelle le radical R'1 représente un radical acyle, produit de formule X que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule XI : produit de formule XI que lton traite par un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule II Dans un mode préérentiel d'exécution du procédé ci-dessus, l'halogénure de formule Hal-CH2-C=C-(CH2)3CO2alc que l'on utilise de préférence est le bromure, On peut cependant utiliser le chlorure ou l'iodure. La base que lon utilise de préférence est le carbonate de potassium. On peut cependant utiliser l'hydrure de potassium ou le tert-butylate de potassium. Le réactif d'élimination du groupement alcoxy carbonyle que l'on utilise de préférence pour transformer le produit de formule VI en produit de formule VII est le cyanure de sodium. On peut cependant utiliser le chlorure de lithium. Le catalyseur d'hydrogénation que l'on utilise de préférence pour transformer le Produit de formule VII en produit de formule VIII est le palladium sur sulfate de baryum en présence de quinoléine. On peut cependant utiliser le palladium sur charbon actif ou le platine, L'agent réducteur que l'on utilise pour transformer les produits de formule VIII en produits de formule IX est de préférence le tris sec-butyle borhydrure de lithi.umO Cn peut cependant utiliser le borhydrure de sodium ou le trisméthoxy borhydrure de sodium. Dans un mode préférentiel de préparation des produits de formule X, on utilise I1 anhydride acétique pour obtenir les produits de formule X dans lesquels R'1 représente un radical acé type, On peut cependant utiliser d'autres groupements acyles et on peut utiliser pour préparer les produits de formule X des chlorures tels que le chlorure de benzoyle. L'acide que l'on utilise de préférence pour obtenir les produits de formule XI est l'acide chlorhydrique mais on peut également utiliser les acides acétique , oxalique ou sulfurique. L'agent d'oxydation que l'on utilise pour préparer les produits de formule II à partir du produit de formule XI est par exemple, le complexe oxyde de chrome dans la pyridine mais on peut également utiliser l'oxyde de chrome dans la triéthylamine ou dans une c ollidine tes produits de formulesîX, X, XI, II et III comportent un groupement hydroxyle libre ou protégé qui peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles, et p sur l'atome de carbone auquel ce groupement est lié. Ces produits se presen- tent donc sous forme de mélanges qui peuvent être séparés par les méthodes physiques usuelles, en particulier la chromatographie. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on effectue la séparation des isomères de formule IX par chromatographie. On obtient, en poursuivant le procédé, à partir de produits de formule IX ne comportant qu'un seul isomère, des produits de for limule III ne comportant également qu'un seul isomère. Les produits de formules1 et I' comportent un deuxième grouperirent hydroxyle. Dans le mode préférentiel ci-dessus, la transformation des produits de formule III en produits de formule IV donne naissance à un mélange de deux isomères. On effectue alors préférentiellement une deuxième séparation par chromatographie des produits de formule IV et obtient de cette façon à partir des produits de formule IV séparés, des produits de formule I' ne comportant qu'un seul isomère. On trouvera plus loin dans la partie expérimentale des exemples de telles séparations. Les produits de formule générale I peuvent exister sous formes racémiques ou optiquement actives. Les isomères optiquement actifs peuvent être séparés par les méthodes habituellement employées, on peut citer, par exemple, le dédoublement des acides à l'aide des sels formés avec des bases optiquement actives ; il en est de même des produits de départ. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé caractérisé en ce que le radical acyle R'1 est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, trichloroacétyle et benzoyle. Les produits de 11 invention manifestent en pharmacologie des activités hypotensive et contracturante de la musculature lisse. En particulier, l'activité hypotensive des produits de l'invention s'avère pour certains d'entre eux plus durable que l'activité hypotensive des prostaglandines naturelles. On trouvera plus loin dans la partie expérimentale, les résultats pharmacologiques obtenus avec un produit de l'invention. Les propriétés pharmacologiques des produits de l'invention les rendent aptes à être utilisés comme médicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension et des troubles circulatoires ou corne ocytociques. De plus, les produits selon l'invention présentent une activité lutéolytique intéressante. On trouvera plus loin dans la partie expérimentale les résultats obtenus dans ce domaine avec un produit de l'invention. les propriétés lutéolytiques aes produits de l'invention les rendent aptes à être utilisés dans la synchronisation de l'oestrus chez différentes espèces animales notamment chez la vache, la brebis ou la jument0 En raison des propriétés ci-dessus mentionnées, la présente invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie initialement0 L'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical trisfydroxyméthy w ino méthane, l'un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydro gène, X représente un radical thiényle, furyle, thiadiazolyle, thiazolyle, lesdits radicaux pouvant éventuellement être substi tués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle et cyano et par l'atome de chlore ou X repré senté un radical 4(4 '-tétrahydropyrannyl)phényl0 A titre de médicaments, les produits de formule I caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical tris thydroxyméthyXamleo méthane, l'un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, X représente un radical thiényle, thiadiazolyle, thiazolyle ou 4(4'-tétrahydropyran- nyl ) phényl. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de mé dicaments, les produits décrits dans les exemples et spécialement l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9 5-dihydroxy 16-(3'thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique et son sel de tris(hydroxyméthyl)amino méthane0 L'invention a également pour objet l'application des produits de formule I à la synchronisation de l'oestrus chez les mammifères élevés en agriculture ainsi que l'application de l'acide (8Rs, 9SR, î2RS, 15RS) (5Z, 13E 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique et son sel de tris(hydroxyméthyl)amino méthane à la synchronisation de l'oestrus chez les mammifères élevés en agriculture0 L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des médicaments définis cidessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être ar?ministrées par voie buccale ou rectale, par voie parentérale su par voie locale, en aérosol. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine et vétérinaire, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions phar maceutigues, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et les produits considérés. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 g et 10 mg avec le produit A décrit dans la partie expérimentale, administré par voie injectable, par exemple, en perfusion lente, chez l'hom- me. La voie d'administration préférée en médecine vétérinaire est la voie intra-musculaire. C'est ainsi que l'on peut administrer une dose de 5 mg chez le bovin dans le but d'obtenir la lutéolyse. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, les produits de formule générale : dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou R'1, R'1 représentant un radical acyle, R3 représente un groupement - tétrahydropyrannyloxy méthyle, un radical hydroxyméthyle ou un radical formyle et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupement -tétrahydropyran- nyloxy méthyle ainsi que les produits de formule générale dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement C02alc2 dans lequel alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Les symboles A représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une troisième liaison entre les carbones qui les portent, alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbonevétant entendu que R4 représente un atome d'hydrogène lorsque les symboles A représentent chacun un atome d'hydrogène. Les produits de formule générale V utilisés au départ du procédé peuvent être préparés comme suit : on soumet le produit de formule : à l'action du dihydropyranne, en présence d'un acide tel que l'acide paratoluène sulfoniaue pour obtenir le produit de formule : que l'on traite par un acétyl acétate d'alkyle de formule : CH3C O-CH2CO2alc2 alc2 ayant la signification donnée précédemment, en présence d'une base forte telle que le mélange hydrure de sodium-butyl lithium pour obtenir un produit de formule :: dans laquelle le trait ondulé signifie que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles sur le carbone auquel il est lié, produit que l'on traite par un réactif d'oxydation tel que le complexe acide chromiquepyridine, pour obtenir un produit de formule : que lton traite par une base telle que le bicarbonate de sodium, pour obtenir un produit de formule produit que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charoon pour obtenir un produit de formule V. Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale. Les produits de formule : peuvent être préparés par action du produit de formule dans lequel R1, R2 et X ont la signification précitée et alc3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, sur le produit de formule : d'une base forte. en présence Les produits de formule qui ne sont pas connus peuvent être préparés par exemple par action d'un produit de formule X-OH sur un produit de formule formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène ou par action d'un produit de formule XBr sur un produit de formule Des exemples de telles préparations sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif. Exemple 1 : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque, acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13 diénoïque et acide (8RS. 9RS, 12RS, 15SR) (5Z,13E) 9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19,20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. Stade A : (1'RS et SR, 5'SR) 7-/1'-carboxyméthyl 2'-oxo 5'-(cr- tétrahydropyrannyloxy méthyl)cyclopentane/5-heptynoate d'éthyle. On agite une heure à température ambiante et sous azote 201 ng de (1RS, 5SR)2-oxo 5-(-tétrahydropyrannyloxy méthyl) cyclopentane carboxylate de méthyle, 10 cm3 d'acétone anhydre et 130 mg de carbonate de potassium anhydre et on ajoute 219,5 mg de 7bromo heptane 5-oate d'éthyle dans 1 cm3 d'acétone anhydre. On porte trois heures trente à reflux, chasse l'acétone sous pression réduite, reprend par une solution saturée de phosphate monosodique extrait à 'acétate d'éthyle, lave, sèche et obtient 393 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 à 0,1 ss de triéthylamine). On obtient 274,5 mg de produit attendu pur. Stade B : (1'RS, 5'SR)7-/2'-oxo 5'-(&alpha;-tétrahydropyrannyloxy méthyl) cyclopentane/5-heptynoate d'éthyle. On chauffe à 750 sous léger courant d'azote un mélange de 264 mg de produit préparé au Stade A dans 10 cm3 d'hexaméthyl phosphorotriamide anhydre et 64 mg de cyanure de sodium. On laisse trois heures à 75 C. On refroidit, dépose sur une colonne de silice et élue avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 à 0,1 % de triéthylamine. On récupère 183,2 mg de produit pur attendu. Stade C : (1'RS, 5'SR) (5Z) 7-/2'-oxo 5'(&alpha;-tétrahydropyrannylo- xy méthyl) cyclopentane/-5-hepténoate d'éthyle. On hydrogène à pression ordinaire 183,2 mg de produit préparé au Stade B dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle et 3 cm3 de méthanol en présence de 65 mg de catalyseur (palladium à 5 % sur sulfate de baryum empoisonné par 4 gouttes de quinoléine). L'hydrogénation est rapide (environ 15 minutes). On filtre, lave le catalyseur à l'acétate d'éthyle, sépare la quinoléine par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 à 0,1 % de triéthylamine. On récupère 159,7 mg de produit attendu pur. Stade D : (1'RS, 21SR, 5'SR) (5z) 7-/2'-hydroxy 5'-(-tétrahy- dropyrannyloxyméthyl) cyclopentane/5-hepténoate d'éthyle. On place à -78 sous azote une solution de 125,9 mg de produit préparé au Stade C dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute lentement 0,4 cm3 d'une solution molaire de tris (sec) butyl borhydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On agite 45 minutes à -78 C.On hydrolyse par 0,5 cm3 d'une solution saturée de phosphate monosodique. On reprend par de l'eau saturée de chlorure de sodium,extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave, sèche,évapore les solvants, obtient 206,5 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice avec un éluant constitué par un mélange cycohexane-acétate d'éthyle 60-40 à 0,1 50 de triéthylamine. On obtient 111,5 mg de produit attendu. Stade E : S, 2'SE, 5 (5Z) 7-/2-acétoxy 5'-(c:-tétrahydro- pyrannyloxyméthyl) cyclopentane/5-hepténoate d'éthyle. On agite pendant une heure sous azote à température ambiante 0,285 m mole soit 100,9 mg de produit obtenu au Stade D dans 3 cm3 de chlorure de méthylène, 0,1 can3 d'anhydride acétique et 0,2 c3 de triéthylamine et quelques cristaux de diméthylaminopyridine. On ajoute une solution saturée de phosphate monosodique en agitant, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore les solvants. Les 127,6 mg d'huile brute obtenue sont chromatographiés sur silice par élution avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 à 0,1 % de triéthylamine. On récupère 107,2 mg de prodult pur. Stade F : (1'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-hydroxyméthyl cyclopentane) 5-hepténoate d'éthyle. On chauffe à 550Csous azote pendant 5 heures environ 131 mg de produit préparé au Stade E en solution dans 2 cm3 d'éthanol, 0,2 cm3 de dioxanne et 0,2 cm3 d'eau et quelques gouttes d'acide chlorhydrique normal de manière à amener le pH à 2. lorsque la réaction est terminée, on amène à pH 4 par addition de quelques gouttes de phosphate disodique. On chasse les solvants, reprend le résidu å l'eau salée,extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore le solvant. le résidu est purifié par chromato- graphie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40. On obtient 86 mg de produit attendu. Stade G : (1'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-(2'-acétoxy 5'-formyl 1' cyclopentyl)5-hepténoate d'éthyle. A une solution de 1,496 g de pyridine anhydre dans 20 cm3 de chlorure de méthylène sous azote et à température ambiante on ajoute par petites portions 945 mg d'oxyde de chrome0 On agite ensuite une demi-heure. On ajoute en une fois à la solution précédente, 459,3 mg de produit obtenu au Stade F dans 1 cm3 de chlorure de méthylène, on rince avec 1 cm3 supplémentaire. On agite fortement à température ambiante pendant 45 minutes. On ajoute de la célite tout en continuant à agiter, dilue à l'éther, filtre sur sulfate de magnésium, lave à l'éther et obtient 439,9 mg de produit utilisé brut à l'étape suivante Stade H : (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z,13E) 9-acétoxy 15-hydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 9,13 diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z13E)9-acétoxy 15-hydroxy 16-(3'-thlényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor nrosta 5,13 diénoate d' éthyle. 1) On met en suspension sous atmosphère d'azote, 88 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 7 cm3 de diméthylformamide et ajoute goutte à goutte 475 mg de 2-oxo-3-(3-thiényloxy)-propyl phosphonate de diméthyle dans 5 cm3 de diméthylformamidee On agite 45 minutes à température ambiante. 2) A la solution précédente chauffée à 450C,on ajoute goutte à goutte 439,9 mg de produit préparé au Stade G en solution dans 4 cm3 de diméthylformamide. On continue d'agiter à 450Cpendant 4 heures. On refroidit la solution et la verse dans une solution concentrée et glacée de phosphate monosodique. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore le solvant On obtient 1,14 g de résidu sur lequel on effectue directement la réduction. 3) On porte à 0 C suus azote, une solution de 1,14 g précédent dans 40 cm3 d'éthanol et 4 cm3 d'eau. On ajoute peu à peu 135 mg de borhydrure de sodium, agite une heure à $0 C puis ajoute 0,5 cm3 d'acétone et une solution concentrée de phosphate monosmdique de façon à amener le pH à 6. On chasse l'éthanol dilue avec de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, réextrait, sèche, chasse le solvant, chromatographie sur silice en éluant par un mélange de benzène-acétate d'éthyle 85-15 à 0,1 % de triéthylamine. On obtient 76,8 mg d'isomère 15 SR 60,5 mg d'isomère 15 RS 62,8 mg de mélange. Une deuxième chromatographie permet de séparer à nouveau 10 mg d'isomère 15 SR 28,9 mg d'isomère 15 RS soit en tout 13,6 % d'isomère 15 SR et 14 % isomère RS. Stade I : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy)17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. On dissout sous azote 86,8 mg d'isomère 15 SR obtenus au Stade H dans 3 cm3 d'éthanol. On ajoute goutte à goutte 1 cm3 de soude normale. Après une heure, on rajoute 0,5 cm3 de soude normale et 0,5 cm3 d'eau. On évapore l'éthanol, reprend par une solution concentrée de phosphate monosodique de façon à amener la solution jusqu'à pH 3, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et obtient 82 mg de produit purifié par chromatographie sur silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 65,8 mg de produit pur. Ultra-violet (ethanol) rmax = 219 nm # = 4900 #max = 251 nm = 4100 Infra-rouge (chloroforme) 1728 cm 1715 cm 1 C=C hétérocycle OH libre 1543 cm 5605 cm 1 trans 973 cm- Stade I1 : acide (8RS, 9SR, î2RS, 15RS) (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy)17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. En opérant comme. au Stade I1 à partir de 89,4 mg de l'isomère 15 RS obtenus au Stade H, on obtient 64,7 mg de produit pur désiré. Ultra-violet (ethanol) max = 219 nm C = 4500 # max = 251 nm = 3900 Infra-rouge (chloroforme) 1743 cm- 1709 cm C=C 1543 cm-, 1500 chez OH libre 3601 cm- trans 972 cm- Le (iRS, 5SR)2-oxo 5-(&alpha;-tétrahydropyrannyloxyméthyl) cyclopentane carboxylate de méthyle utilisé au départ du Stade A a été préparé comme suit : Stade A :: 1.2-éoxy 3-&alpha;-tétrahydropyrannyloxy propane On chauffe à 40 C une solution de 3,9 g de glycidol (2,3époxy 1-propanol), 18,5 cm3 de dihydropyranne et 150 mg d'acide paratoluène sulfonique. Après 30 minutes, on rajoute 150 mg d'acide paratoluène sulfonique, puis, après 15 minutes, on neutralise à température ambiante par du carbonate de potassium. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle, chasse les solvants sous pression réduite Gn obtient 8,48 g de produit attendu. Rf = 0,6 (cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2). Stade B : 3-céto 6-hydroxy 7-&alpha;-tétrahydropyrannyloxy heptanoate de méthyle : On ajoute en 30 minutes une solution renfermant 8 rii d'acétyl acétate-de méthyle et 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre dans une suspension maintenue à OOC de 3,554 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans l'huile, dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On introduit en 30 minutes à OOC, 39 cm3 de butyl lithium dans le mélange. On agite une deni-heure, puis maintient à -70 C. La solution est introduite en 45 minutes dans une solution à OOC contenant 5,8 g de 1,2-époxy 3--tétrahydropyrannyloxy propane préparé au Stade A et 16 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 3 heures 30. On verse dans un excès d'une solution concentrée et glacée de phosphate monosodique, agite 10 minutes, puis extrait à l'acétate d'éthyle et lave jusqu'à neutralité. Après évap3ra- tion du solvant, on obtient 16,9 g d'huile, purifie ensuite sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4). On récupère 8,02 g de produit pur. Rf = 0,15. Stade C : 3q6-dioxo 7-&alpha;-tétrahydropyrannyloxy hentanoate de méthyle On introduit lentement 6 g d'acide chromique dans une solution de 9,7 cm3 de pyridine, dans 148 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 15 minutes. On introduit ensuite 1,1 g du produit obtenu au Stade B en solution dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Après 15 minutes, on rajoute 150 cm3 d'éther, filtre le précipité, lave à l'éther et évapore les solvants. On obtient 1,3 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 8-2). On obtient 473 mg de produit pur. Rf = 0,45. Stade D : 2-( -tdtrahydroP yrannyloxy méthyl)5-oxo 1-cZclopentène carboxylate de méthyle On agite vigoureusement 291 mg de bicarbonate de potassium en solution dans 72 cm3 d'eau distillée et 220 mg de produit brut obtenu au Stade C en solution dans 2,4 cm3 de chlorure de méthylène. Après une demi-heure, on acidifie à pH 3 par l'acide oxalique, puis sature au chlorure de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation, on obtient 205 mg de produit attendu. Stade E :(1RS. 5SR)2-oxo 5-(-tétrahydropyrannyloxy méthyl) cyclopentane carboxylate de méthyle On agite sous atmosphère d'hydrogène, une solution renfermant 215 mg de produit obtenu au Stade D, 10 cm3 de méthanol et 21 mg de palladium à 10 % sur charbon. Le volume théorique est absorbé en 40 minutes, on filtre, lave à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 172 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50). On obtient 122 mg de produit attendu. Le 2-oxo 3-(5-thiényloxy)-propyl phosphonate de diméthyl utilisé dans le Stade H a été préparé comme suit : On refroidit à 7000, 89 g de diméthyl méthyl phosphonate placés dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne et sous gaz inerte. On ajoute goutte à goutte 220 cm3 d'une solution à 20 'Xo de butyllithium dans l'hexane. Après 2 heures 50, on ajoute goutte à goutte 40,6 g de 3-thiényloxy acétate de méthyle dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne à -700C. On agite 2 heures. On neutralise avec 52 cm3 d'acide acétique glacial. On évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu au chloroforme,lave, sèche et distille le résidu sous vide. On obtient 70,2 g d'une huile que l'on chromatographie en éluant au toluène-acétate d'éthyle 1-10 On obtient 42 g de produit attendu. Stade D' : (1'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z) 7-/2'-hydroxy 5'-(&alpha;-tétrahy- dropyrannyloxy méthyl) cyclopentyl/5-hepténoate d'éthyle et (1'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z) 7-/2'-hydroxy 5'-( -tétrahaldropyrannylo- xyméthyl) cyclopentyl/5-hepténoate d'éthyle. On refroidit à OOCun mélange comprenant 3,269 g de cétone obtenue au Stade C dans 120 cm3 d'éthanol et 12 cm3 d'eau. On ajoute par fractions 546 mg de borhydrure de sodium. Après 2 heures, on ajoute de l'acétone puis amène à pH 7 à l'aide d'une solution de phosphate monosodique. On concentre, reprend à 11 eau, extrait à l'acétate d'éthyle. On obtient 3,399 g d'huile brute que lton chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (70-30). On obtient 0,711 g d'isomère 2'SR identique à celui obtenu au Stade D et 2,053 g d'isomère 2'RS. Stade E' : (1'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z)7-/2'-acétoxy 5'-(&alpha;-tétrahy- dropyrannyloxyméthyl)cyclopentyl/5-hepténoate d'éthyle. En opérant comme au Stade E à partir de 2,011 g de produit 2'RS préparé au Stade Dt et sans effectuer de chromatographie, on obtient 2,249 g de produit attendu. Stade 2' :(1'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z)7-(2'-acétoxv 51-hvdroxvméthvl cyclopentyl) 5-hepténoate d' En opérant comme au Stade P à partir de 1,875 g de produit obtenu au Stade E' on obtient 1,27 g de produit attendu. Stade G' : (1'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z)7-(2'-acétoxy 5'-formyl 1' cyclopentyl)5-hepténoate d'éthyle. En opérant comme au Stade G à partir de 199,5 mg de produit obtenu au Stade ', on obtient 200 ng de produit brut utilisé directement pour l'étape suivante. Stade H' :(8RS, 9RS, 12RS) (5Z,13E) 9-acétoxy 15-oxo 16-thiXy- loxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle. En opérant comme au t) du Stade H on prépare l'anion obtenu à partir de 212 mg de diméthyl 2-oxo 3-(3-thiényloxy)-propyl phosphonate. On ajoute ensuite goutte à goutte 200 mg de produit obtenu au Stade G' en opérant comme au 2) du Stade H. le produit brut ob tenu (430 mg) est purifié par filtration sur florisil en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle (85-15) à 0,1 % de triéthylamine. On obtient 126,3 mg de produit attendu. Stade Ht1 : (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z.13E)9-acétoxv 15-h:droxv 16-thiényloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z,13E)9-acétoxy 15-hydroxy 16-thiényloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle. En opérant comme au 3) du Stade H, au départ de 126,3 mg de produit obtenu au Stade H', on obtient 35 mg de l'isomère 15 SR 19 mg de l'isomère 15 RS 35 mg du mélange. On effectue une nouvelle chromatographie sur les 35 mg de mélange, on obtient de nouveau 4,2 mg de l'isomère 15 SR 9,6 mg de l'isomère 15 RS. Stade I' : acide (8RS, 9HS, 12RS, 15SR) (5Z,13E) 9,15-dihydroxy 16-thiényloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. En opérant comme au Stade I au départ de 44,3 mg d'isomère 15SR, obtenu au Stade H'1, on obtient 31,1 mg de produit pur. Infra-rouge (chloroforme) 1723 cm- 1709 cm- C=C 1543 cm- O=H 3600 cm- Stade I' 1 : acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z,13E) 9,15-dihydroxy 16-thiényloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. On opérant comme précédemment au départ de 44,6 mg d'isomère 15RS obtenu au Stade H'1, on obtient 33,5 mg de produit pur. Infra-rouge (chloroforme) 1723 cm 1709 cm- C=C 1543 cm- OH 3600 cm 1 Exemple 2 : Acides(8RS, 9SR, 12RS, 15SR et 15RS) (5Z,13E) 9,15 aihydroxy 16-(4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy/ 17,18, 19, 20 tétranor prosta 5,13-diénoïque et acides(8RS, 9RS. l2RS. 15SR et 15RS) (5Z,13E) 9,15-dihydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydroxpyrannyl) phénoxy/17, 18, 19,20-tétranor prosta 5,13-diénoique. Stade A : (8RS, 9SR, 12RS) (5Z,13E)9-acétoxy 15-oxo 16-/4'-(4" tétrahydropyrannyl)phénoxy/ 17,18,19,20-tétranor rosta 5,13diénoate d'éthyle. 1) On met en suspension sous azote 17,5 g d'hydrure de sodium à 50 ffi dans l'huile dans 3 cm3 de glyme anhydre et on ajoute goutte à goutte 126,5mg de 2-oxo 3-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/ propyl phosphonate de diméthyle dans 1 cm3 de glyme. On agite une heure trente à température ambiante. 2) On ajoute à température ambiante à la suspension précédente sous azote 77,5 mg de (1'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z)7-(2'-acétoxy 5'formyl 1'-cyclopentyl)5-hepténoate d'éthyle préparé au Stade G de 11 exemple 1 dans 1,5 cm3 de glyme et 1 cm3 de glyme de rinçage. On chauffe 8 heures à 500C. On verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, chasse le solvant et obtient 185,4 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40. On obtient 63,3 mg de produit attendu. Le 2-oxo 3-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/propyl phosphate de diméthyle utilisé au départ du Stade A a été préparé comme suit : 1) 4-(4'-tétrahydropyrannyl)phénoxy acétate d'éthyle. On introduit 1,15 g de sodium dans 100 cm3 d'éthanol anhydre; après une heure, on introduit une suspension de 8,9 g de 4-(4' tétrahydropyrannyl)phénol dans 50 cm3 d'éthanol. On agite 2 heures à température ambiante, refroidit à O0Oet ajoute goutte i goutte 6,6 cm3 de bromoacétate d'éthyle. On agite 2 heures à température ambiante puis 2 heures au reflux. On concentre l'éthanol, reprend à l'éther et à l'eau contenant 10 ffi d'acide chlorhydrique 2N, décante, lave à la soude 2N, sèche, évapore à sec et obtient 14 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène acétate d'éthyle 90-10. On obtient 9,221 g de produit pur. 2) 2-oxo 3-/4'-(4'-tétrahydropyrannyl)phénoxy/propyl phosphonate de diméthyle. On introduit 13,8 cm3 de butyllithium à 1,1 mole/l dans une solution à -700C de 1,876 g de méthyl phosphonate de diméthyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 2 heures à -70 C et ajoute 4 g de produit obtenu en 1) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite 1 heure 30 à -70 C,laisse revenir à 00C,hydrolyse, acidifie par du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec et obtient 5,624 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice avec un éluant constitué par de l'acétate d'éthyleméthanol (96-4). On obtient 3,13 g d'huile pure. Stade B : (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z,13E)9-acétoxy 15-hydroxy 16 /4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,13E)9-acétoxy 15-hydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/17, 18, 19 20tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle. 1) On met en suspension sous gaz inerte 14 g de chlorure de zinc dans 225 cm3 de glyme anhydre. On refroidit au bain de glace et ajoute peu à peu 7,6 g de borhydrure de sodium. On agite à température ambiante pendant une demi-heure et filtre l'insoluble sous gaz inerte. 2) On dissout 291 mg de produit préparé au Stade A dans 3 cm3 de glyme et ajoute sous gaz inerte à 0 C,5,5 cm3 de la solution précédente dans le glyme. On laisse se revenir à température ambiante et agite 4 heures en ajoutant 0,5 cm3 de borhydrure de zinc au bout de 3 heures. On verse dans une solution concentrée de phosphate monosodique glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore le solvant. On obtient 297,5 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice, éluant (cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40). On obtient 60,5 mg de l'isomère 15 SR 49,8 mg de l'isomère 15 RS et 74,7 mg de mélange. Lee 74,7 mg de mélange sont rechromatographiés et permettent d'obtenir de nouveau 21,5 mg d'isomère 15 SR et 34,6 mg d'isomère 15 RS soit en tout 82 ing d'isomère 15 SR et 84,4 mg d'isomère 15 RS. Stade C : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16 /4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/ 17, 18, 19, 20-tétranor pros ta 5,13-diénoïque. On dissout 82 mg d'isomère 15 SR obtenus au Stade B dans 2,5 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'eau. On ajoute sous azote à température ambiante 1 cm3 de soude normale. On agite à température ordinaire pendant 4 heures 30 en ajoutant 1 cm3 de soude normale après une heure de réaction. On chasse l'éthanol, amène à pH 4 en ajoutant du phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, évapore le solvant et obtient 89,5 g de produit brut0 Le produit est chromatographié sur silice en éluant par l'acétate d'éthyle. On obtient 71 mg de produit pur. Infra-rouge (chloroforme). 1709 cm1 1724 cm 1 Aromatique 1609 cm- 1582 cm1 1511 cml Stade O1 : acide (?RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoitue. On dissout 84,4 mg d'isomère 15 RS obtenusau Stade B dans 2,5 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau. On ajoute goutte à goutte sous azote à température ambiante et en opérant comme au Stade C, on obtient 55 mg de produit pur dont le Spectre Infra-rouge est identique à celui du produit obtenu au Stade O. Stade A' : (8RS, 9RS, 12RS) (5Z,13E) 9-acétoxy 15sEo 16-/4'-(4" tétrahydropyrannyl)phénoxy/17, 18, 19,20-tétranor pros ta 5,13- diénoate d'éthyle. On introduit une solution de 0,769 g de 2-oxo 3-/4'-(4"-tétrahy- dropyrannyl)phénoxy/propyl phosphonate de diméthyle préparé selon le procédé indiqué au Stade A dans 5 cm3 de glyme distillé, dans une suspension de 108 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 15 cm3 de glyme. On agite une 1 heure 30 puis introduit une solution de 0,465 g de (1'RS, 2'RS, 5'SR) (5Z)7-(2'-acétoxy 5'-formyl 1'-cyclopentyl) 5-hepténoate d'éthyle préparé au Stade G' de exemple 1 dans 3 cm3 de glyme. On chauffe 3 heures 30 à 50 Cpuis laisse une nuit à température ambiante. On hydrolyse, acidifie jusqu'à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 1,12 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (6-4). On obtient 362 mg de produit attendu. Stade B' : (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E)9-acétoxy 15-hydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9RS, 12RS, 15SR) (5Z 13E)9-acétoxy 1 5-hydroxy 16-/4'-(4 "-tétrahydropyanny1 )phénoxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle. On refrodit à OOCun mélange renfermant 300 mg de produit obtenu au Stade A' dans 4 cm3 de glyme redistillé,puis on ajoute lentement 7,8 cm3 d'une solution de borhydrure de zinc dans le glyme à 0,2 mole/litre. On laisse revenir à 20 C, agite une heure, verse lentement dans une solution de phosphate monosodique de façon à amener la solution à pH 3, extrait à l'acétate d'éthyle et obtient 470 mg d'une huile que lton purifie sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (90-10). On obtient 159mg de mélange des deux isomères. Après plusieurs séparations sur plaques de silice dans le même mélange, on obtient : 30 mg de l'isomère 15 RS Rf = 0,32 27 mg de l'isomère 15 SR Rf = 0,35. Stade C' : acide (8RS 9RS, 12RS, 15SR (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. On dissout 24,8 mg de 11 isomère 15 SR obtenu au Stade B' dans 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau. On ajoute sous azote 0,4 cm3 de soude normale. On agite à température ambiante pendant 4 heures 30. On amène à pH 3 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et obtient 22 mg de produit pur. Stade C'1 : acide (8RS, 9RS, 12RS, 15RS) (5Z,13E) 9,15-dihydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/ 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. En opérant comme au Stade C', au départ de 23,2 mg de l'isomère 15 RS obtenu au Stade B', on obtient 20,1 mg de produit pur. Exemple 3 : acide (8RS, 9SR, 12RS, (15SR) (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16-thiazolyloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque et acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,133)9,15-dihydroxy 16-thiasoly- loxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. Stade A : (8RS, 9b'R. 12RS) (SZ.13E)9-acétoxv 15-oxo 16-thiazolyloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle. On introduit goutte à goutte une solution de 915 mg de 2-oxo propyl 3-(2'-thiazolyloxy)phosphonate de diméthyle et 10 cm3 de glyme dans une suspension renfermant 167 mg d'hydrure de sodium et 25 cm3 de glyme. On agite 2 heures 30 à température ambiante, puis on introduit 717 mg de (1'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z)7-(2'-acétoxy 5'-formyl 1'-cyclopentyl)5-hepténoate d'éthyle préparé selon le Stade G de l'exemple 1). On chauffe à SOoCpendant 4 heures. On acidifie à pH 5 à l'aide d'une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore les solvants et obtient 1,6 g d'huile que l'on purifie sur silice en éluant par un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 60-40. On recupère 0,53 g de produit attendu. Le 2-oxo propyl 3-(2'-thiasolyloxy)phosphonate de diméthyle utilisé au départ du Stade A a été préparé comme suit A.) 2'-thiazolyloxy acétate d'éthvle. On refroidit à 0 C une suspension de 2,4 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile dans 50 cm3 de diméthylformamide,puis coule en 35 minutes une solution de 5,2 g de glycolate d'éthyle dans 10 cm3 de diméthylformamide. On laisse une nuit sous agitation et ajoute 5,05 g de bromothiazole en solution dans 10 cm3 de di méthylformamide. On porte à 650Cpendant 24 heures puis extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche. On chasse le solvant à pression atmosphérique. On obtient 21,7 g d'huile que l'on chromatographie sur silice avec un éluant constitué par du cyclohexane et de l'acétate d'éthyle (80-20). On obtient 3,211 g d'huile constituant le produit attendu. B.) 2-oxo propyl 3-(2'-thiazolyloxy) phosphonate de diméthvle. On porte à -7O0C une solution de 3,283 g de méthyl phosphonate de diméthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne,puis ajoute goutte à goutte en une demi-heure une solution de 13,5 cm3 de butyl lithium dans l'hexane. On agite à -70 O pendant une heure,puis coule lentement une solution renfermant 3,283 g de 2'-thiazolyloxy acétate d'éthyle dans 32 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation à -70 Cpendant 3 heures, laisse revenir à 20 O, verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore le solvant et obtient 5,1g d'huile que l'on purifie en chromatographiant sur silice avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol (96-4). On obtient 2,58 g d'une huile incolore. Stade B : (8RS, 9SR, î2RS, 15RS) (5Z,132)9-acétoxy 15-hydroxy 16-thiazolyloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR (5Z,15!)9-acétoxy 15-hydroxy 16-thiazolyloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte 7,5 cm3 de borhydrure de zinc dans glyme (titre = 0,2 mole/litre) préparé selon le procédé décrit au Stade B de l'exemple 2, dans une solution maintenue à OoCde 350 mg de produit préparé au Stade A dans 7 cm3 de glyme. On laisse remonter la température, agite pendant une heure, acidifie à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, puis extrait à l'acétate d'éthyle. On chasse le solvant, obtient 450 mg d'huile que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40). On récupère un mélange des deux isomères. On opère une no-uvelle chromatographie sur silice et obtient 68,5 mg d'isomère 15 SR 44,1 mg d'isomère 15 RS et 61,8 mg de mélange. Les 61,8 mg de mélange sont rechromatographiés et on obtient : 15,7 mg d'isomère 15 SR et 18,4 mg d'isomère 15 RS soit en tout 84,2 mg d'isomère 15 SR et 62,5 mg d'isomère 15 RS. Stade C : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR) (5Z,13E9,15-dihydroxy 16-thiazolyloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. On dissout 84,2 mg de l'isomère 15 SR préparé au Stade B dans 2,5 cm3 d'éthano et 1 cm3 d'eau,puis on ajoute sous azote 1,5 cm3 de soude normale et agite 5 heures à température ambiante. On neutralise et amène à pH 4 par du phosphate monosodique, chasse l'éthanol, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 74,2 mg de produit brut. Le produit est chromatographié sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On obtient 40,2 mg de produit pur. Stade C' : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,13E) 9,15-dihydroxy 16-thiazolyloxy 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. En opérant comme au Stade C au départ de 62,5 mg de l'isomère 15 RS préparé au Stade B, on obtient 36 mg d'acide pur. Infra-rouge -chloroforme OH 3606 cm- 1711 cm- 1722 cm- C=O ; C=N 1521 cml Exemple 4 : acides (8RS, 9SR. 12RS, 15RS et 15SR) (5Z,1DE)9,15- dihydroxy 16-/3'-(1'thia 2'5'-diazolyloxy)/17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique. Stade A : (8RS, 9SR, 12RS) (5Z,13E)9-ace'toxy 15-oxo 16-/3'-(1'- thia 2',5'-diazolyloxy)/17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13diénoate d'éthyle. On introduit en 30 minutes 745 mg de 2-oxo 3-/3'-(1'-thia 2',5'diazolyloxy)/propyl phosphonate de diméthyle en solution dans 5 cm3 de glyme dans une suspension renfermant 138 mg d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile) dans 15 cm3 de glyme. On verse dans la solution 750 mg de (1'RS, 2'SR, 51SR) (5Z)7-(2'-acétoxy 5'-formyl 1'-cyclopentyl)5-hepténoate d'éthyle préparé au Stade G de exemple 1 dans 5 cm3 de glyme. On porte à 58pen- dant une heure 30. On hydrolyse, acidifie à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle et obtient 1,366 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60-40). On obtient 720 mg de produit attendu. Le 2-oxo 3-/3 '-(i' -thia 2',5'-diazolyloxy)/propyl phosphonate de diméthyle utilisé au Stade A a été préparé comme suit 1) 3-méthoxy carbéthoxy 1,2,5-thiadiazole. On introduit 40,8 g de 3-hydroxy 1,2,5-thiadiazole dan 00 cm3 de diméthylformamide. On ajoute 19,2 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On laisse revenir à température ambiante et on ajoute 83,5 mg de bromoacétate d'éthyle dans 80 cm3 de diméthylformamide. On agite 3 heures à température ambiante. On reprend à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, seche et obtient 78 g d'une huile que l'on distille pour obtenir 57 g de produit attendu. 2) 2-oxo 3-/3'-(1'-thia 2',5'-diazolyloxy)/propyl phosphonate de diméthyle. On introduit en une demi-heure 7,4 cm3 de butyllithium en solution à 1,35 mole/litre dans l'hexane dans une solution à -70 C renfermant 1,24 g de méthyl phosphonate de méthyle dans 12 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On agite deux heures à 7000. On introduit en une heure à -7O0C, 1,882 g de produit obtenu en 1) ci-dessus . On agite une heure trente à -7O0C, laisse revenir à 20 C, hydrolyse, acidifie à pH 5 par du phosphate monosodique sature, extrait à l'acétate d'éthyle, obtient 3 g d'une huile que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle-méthanol (96-4). On obtient 1,825 g d'une huile pure. Stade B : (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,13E)9-acétoxy 15-hydroxy 16 /3'-(1'-thia 2' ,5'-diazolyloxy)/17, 18,19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle et (8RS, 9SR. l2RS. 15SR) (5Z.13E)9- acétoxy 15-hydroxy 16-/3'-(1'-thia 2',5'-diazolyloxy)17, 18, 19 20-tétranor prosta 5,13-diénoate d'éthyle. On refroidit à 0 C une solution de 690 mg de produit obtenu au Stade A dans 10 cm3 de glyme,puis verse 14 cm3 de borhydrure de zinc en solution à 0,22 mole/litre dans le glyme. On laisse revenir à température ambiante, agite 1 heure 15, verse sur de la glace, acidifie à pH 5 par une solution de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre, obtient 1 g d'huile brute que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70-30). On obtient 94 mg de l'isomère 15 RS et104 mg de l'isomère 15 SR. Stade C: acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16-/3'-(1'-thia 2',5'-diazolyloxy)/17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. On agite à température ambiante pendant 8 heures trente,un mélange des 94 mg de l'isomère 15 RS, obtenu au Stade B, 2 cm3 d'éthanol, 3,4 cm3 d'eau et 1,6 cm3 de soude normale. On concentre sous pression réduite, acidifie à pH 5 par une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant et obtient 75 mg d'huile que l'on purifie sur silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 5 mg de produit attendu. Infra-rouge (chloroforme). 0=0 1711 cm 1 C=C 1621 cm- C=N (hétérocycle) 1515 cm OH 3606 cm 1 3580 cm- Stade O' : acide (8RS, 9SR, 12RS 15SR) (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16-/3'-(1'-thia 2' ,5'-diazolyloxy)/17, 18. 19. 20-tétranor prosta 5,13-diénoïque. Au départ des 104 mg de l'isomère 15 SR obtenus au Stade B et en opérant dans des conditions identiques à celles du Stade C cidessus, on obtient le produit attendu. Exemple 5 : acides (8RS, 9SR. 12RS, 15RS,16RS et16SR) (5Z-13E)9, 15-dihydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/18, 19, 20trinor prosta 5,13-diénoTque et (8RS, 9SR, 12RS, 15SR, 16RS 16SR) (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl) phénoxy/18, 19, 2O4rinor prosta 5,13-diénoique. Stade A : (8RS, 9SR, 12RS, 16RS, 16SR) (5Z,13E)9-acétoxy 15-oxo 16-/4'-(4"-tétrahydropyannyl)phénoxy/18, 19, 20-tripor prosta 5,13-diénoate d'éthyle. 1) On place sous atmosphère d'azote 1S8 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile en suspension dans 11 cm3 de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte 1,02 g de 2-oxo 3-/4'-(4"-tdtra- hydropyrannyl)phénoxy/butyl phosphonate de diméthyle en solution dans 10 cm3 de diméthyl formamide. On agite 20 minutes à température ambiante. 2) On introduit goutte à goutte et sous azote 745 mg de (1'RS, 2'SR, 5'SR) (5Z)7-(2'-acétoxy 5'-formyl 1'-cxolopentyl)5 hepténoate d'éthyle préparé au Stade G de l'exemple 1) en solution dans 8 cm3 de diméthylformamide. On chauffe à 500C pendant 4 heures puis laisse une nuit à température ambiante. On verse sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore à sed et obtient 1,743 g de produit brut. Le produit est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange benzène-acétate d'éthyle {80-20). On recueille 178 mg de produit pur. Le 2-oxo 3-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/butyl phosphonate de diméthyle utilisé au départ du Stade À a été préparé ainsi 1) 2-/4'-(4"-tétrahydroxpyrannyl)phénoxy/propanoate d'éthyle On traite 100 cm3 d'éthanol par 1,15 g de sodium et ajoute une suspension contenant 8,9 g de 4-(p-hydroxyphényl) tétrahydropyranne dans 50 cm3 d'éthanol. On agite à température ambiante pendant deux heures, refroidit à OOC et ajoute 7,82 cm3 de 2-bromo propanoate d'éthyle. On laisse revenir à température ambiante et porte au reflux pendant cinq heures. On concentre et dissout le résidu dans un mélange de 100 cm3 d'éther, 45 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On décante la phase aqueuse et lave la phase organique à la soude 2N.On sèche, concentre et distille le produit obtenu sous pression réduite. On obtient 7,9 g de 2-/4' (4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/propanoate d'éthyle Eb.0,05 mm/Hg = 138 - 140 C. 2) 2-oxo 3-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/butyl phosphonate de diméthyle. On introduit 11 cm3 de butyllithium à 1,8 mole par litre dans une solution à -70 C de 2,481 g de méthyl phosphonate de diméthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite à -700 pendant 2 heures puis ajoute en 20 minutes une solution de 5,6 g de 2-/4-(4'-tétrahydropyrannyl)phénoxy/propanoate d'éthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite à -700C pendant une heure trente, laisse revenir à 20 Ç hydrolyse, acidifie à pH 5 par addition d'une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore à sec et obtient 8,276 g d'une huile brute que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-méthanol (96-4). On obtient 3.35 g de produit attendu. Stade B : (8RS, 9SR, 12RS, 15RS et 15SR 16RS, 16SR) (5Z,13E)9acétoxy 15-hydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/18, 19, 20-trinor prosta 5,1 3-diénoate d'éthyle. On dissout 170 mg de produit obtenu au Stade A dans 3 cm3 de glyme. On refroidit à OOC et ajoute 4,8 cm3 de borhydrure de zinc à 0,22 mole par litre dans le glyme. On laisse revenir à température ambiante, agite une heure trente, verse dans une solution saturée de phosphate monosodique jusqu'à obtention du pH 5, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore à sec et obtlent 213 mg de produit brut. On chromatographie deux fois sur silice en éluant avec un m6- lange benzène-acétate d'éthyle (8C-20) et obtient 34 mg de l'isomère 15 SR et 38 mg de l'isomère 15 RS. Stade a : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS, 16RS, 16SR) (5Z,13E)9,15- dihydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/18, 19, 20-trinor prosta 5,13-diénoïque On dissout les 38 mg de l'isomère 15 RS obtenus au Stade B dans 1 cm3 d'éthanol contenant 0,1 cm3 d'eau. On ajoute sous azote 0,28 cm3 de soude normale. On agite à température ambiante pendant 6 heures 30, évapore à sec, reprend par un mélange eauacétate d'éthyle saturé de phosphate monosodique. On extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 51 mg d'acide brut que lton chromatographie sur silice en éluant à 1' acétate d'éthyle pur. On obtient 15 mg d'acide pur. Stade C' : acide (8RS, 9SR, 12RS, 15SR, 16RS, 16SR) (sZ,13E)9,15- dihydroxy 16-/4'-(4"-tétrahydropyrannyl)phénoxy/18, 19, 20-trinor prosta diénoïque. En opérant comme au Stade C au départ des 34 mg de l'isomère 15 SR obtenus au Stade B, on obtient le produit attendu. Exemple 6 : Sel de trishydroxyméthyl)méthylamine de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,13E)9,15-dihydroxy 16-(3'-thiényloxy)17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoique. On dissout dans un mélange de 1 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau, 35,7 mg de l'acide obtenu au Stade It de l'exemple 1 et 11,4 mg de trisWydroxyméthyl)amino méthane. On laisse en contact pendant une demi-heure et évapore à sec l'éthanol et l'eau. On obtient 47,1 g de sel désiré. Exemple 7 : En opérant dans des conditions identiques à celles décrites à l'exemple 6, on a réalisé les sels de tris(hydroxymé- thyl)amino méthane suivants Acide utilisé Quantité Quantité de r rox méthyl)amino Acide décrit à l'exemple 1 Stade I 36,7 mg methane.11,7mg Acide décrit à l'exemple I Stade I'1 33,5 mg 10,6 mg Acide décrit à l'exemple 1 Stade I' 31,1 mg 9,9 mg Acide décrit à l'exemple 2 Stade Cî 23,7 mg 6,2 mg Acide décrit à l'exemple 2 Stade C 25,2 mg 6,65 mg Acide décrit à l'exemple 3 Stade C' 28 mg 8,9 mg Acide décrit à l'exemple 5 Stade C 15 mg 3,8 mg Exemple 8 :: Etude pharmacologique du sel de tris(hydroxyméthyl) amino méthane de l'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,13B)9,15-di- hydroxy 16-(3'-thiényloxy) 17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13- diénoSque (Produit A). 1) Activité hypotensive : Le produit est utilisé en solution dans le sérum physiologique à 10 fo d'éthanol. On administre la solution par voie intraveineuse à des lapins anesthésiés à l'uréthanne et on mesure la pression carotidienne. La dose qui abaisse de 30 % cette pression a été trouvée égale à 2 g/kg. 2) Activité contracturante sur l'iléon isolé de cobaye. On opere sur l'iléon isolé de cobaye dans une cuve contenant 10 cm3 de liquide de Tyrode et constamment oxygéné. On recherche la concentration à laquelle le produit étudié provoque une concentration de l'organe,comparable à celle provoquée par 10 ng/cm3 d'acétylcholine. Dans les conditions de l'expérience, la dose contracturante du produit étudié est de 100 ng/ ml, Exemple 9 : Etude de l'action lutéolytique du produit A. Le pouvoir lutéolytique de ces corps a été étudié chez la vache cyclée de race Française Frisonne Pie Noire. le taux plasmatique de progestérone a été déterminé tous les deux jours sauf au moment de lalutéolyse présumée où les dosages ont été pratiqués toutes les 12 heures. Préalablement à l'expérience proprement dite, les cycles de 15 vaches ont été synchronisés avec 25 mg de Prostaglandine F2 alpha en injection intramusculaire. Après étude de l'évolution du taux de progestérone, 3 vaches sur 15 ont été choisies pour l'essai proprement dit VACHE N01 Produit A 10 mg VACHE N 2 Produit A 5 mg VACHE N03 Produit A 2 mg le produit à tester a été administré par voie intra-musculaire aux trois doses indiquées ci-dessus. Schéma expérimental. Au jour J1 : 15 vaches reçoivent une injection intra-muscu laire de 25 mg de Prostaglandine F2. On dose la progestérone plasmatique à 10 heures, Aux jours J2,J3,J4, on dose la progestérone plasmatique à 10 heures et 22 heures. Aux jours J6,J8,J12 et J13, on dose la progestérone à 10 heures. A partir des dosages précédents, on sélectionne trois vaches présentant un taux de progestérone élevé. Au jour J15' les trois vaches reçoivent une injection intra-musculaire du produit A aux doses de 10, 5 et 2 mg respectivement. On dose la progestérone plasmatique à 10 heures et 22 heures. On dose ensuite la progestérone plasmatique à 10 heures et 22 heures aux jours J16,J17 et J18. On dose enfin la progestérone plasmatique à 10 heures aux jours J19,J21,J23 et J25. Résultats : Le tableau suivant regroupe les résultats obtenus à partir du jour J13. Les quantités de progestérone plasmatique dosées par radio-immunologie sont exprimées en ng/ml. ( ~Yaches : mol : N 2 : N03 ( \ Produit A Produit A : Produit A ( Temps : 10 mg : 5 mg : 2 2ng ( r t ( J13 10 h : 6,7 : 4,8 3X7 g t J15 10 h : 5,8 : 6,0 4s7 3 22 h : 1 ; h : 1,2 : 1,2 15 ç J16 10 h : 0,5 : : 0,7 22 h ; 0X1 5 5 ;17 10 h : 0 0X1 t 22 h = % 1 : : r r J 10 h : 50 0,1 : 50,1 t 22 h 4 0 0y1 r t : : r J19 q ( alg 1Q h : g 0,1 : 0,2 : 0ss2 J21 10 h . 0,4 r 4 0s1 4 041 ( J23 10 h : 0,7 r 0,2 r 0,8 5t J25 10 h : r 1,3 1,4 Conclusion Le produit A injecté par voie intra-musculaire aux doses de 1G, 5 et 2 mg a provoqué dès la dose de 2 mg, chez les animaux, une lutéolyse attestée par la chute brutale du taux de progestérone. Exemple 10 On a préparé une forme inaectable vétérinaire de formule - Sel de tris(hydroxyméthyl)amino méthane de l'acide (8RS, 9SR, 12Rs, 15RS) (5Z, 13E)9,15-dihydroxy 16-(3'-thié nyloxy)17, 18, 19,20-tétranor prosta 5,13-diénoique... 2 mg - Alcool benzylique.................................. 3,2mg - Eau diatillée...................................... 1 cm3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Les produits de formule générale I : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyleayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium ou d'une base organique aminée, R et R2 identiques ou différents, représentent un atome dthydrogène ou un radical méthyle et X représente un hétérocycle à 5 ou 6 sommets éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, les atomes d'halogène et le radical cyano ou X représente un radical dans lequel X1 représente un hétérocycle à 6 sommets, les traits ondulés signifient que les radicaux hydroxyles peuvent se trouver dans l'une ou l'autre des positions possibles, ou p sur les atomes de carbone auxquels ils sont liés. 2. Les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical tris(hydroxyméthyl)amino méthane, l'un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, X représente un radical thiényle, furyle, thiadiazolyle, thiazolyle, lesdits radicaux pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle et cyano et par l'atome de chlore ou X représente un radical 4-(4'-tétrahydropyrannyl)phényl. 3. Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical tri XydroxyméthylWmino méthane, l'un des deux substituants R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, X représente un radical thiényle, thiadiazle, thiazolyle ou tétrahydropyrannyl)phényl. 4. L'acide (8RS, 9SR, 12RS, 15RS) (5Z,13E) 9,15-dihydroxy 16 (3'-thiényloxy)17, 18, 19, 20-tétranor prosta 5,13-diénoSque et son sel de tri XydroxyméthyXamino méthane. 5. Procédé de préparation des produits de formule I tels que définis à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite. un produit de formule II dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R'1 représente un groupement acyle, par un dans laquelle alc1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1, R2 et X ont la signification donnée à la revendication 1, en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule III que l'on traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule IV que l'on traite d'abord par une base puis par un agent acide pour obtenir un produit de formule I' correspondant à un produit de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, produits de formule I' que l'on estérifie ou salifie, si désiré, selon les méthodes usuelles pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R représente un radical alkyleayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium ou de base organique aminée. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que les produits de formule II sont préparés en faisant agir en présence d'une base un produit de formule Hal-CH2-CEC-(CH2),-C02alc dans laquelle Hal représente un atome d'halogène sur un produit de formule V :: dans laquelle alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule VI que l'on traite par un réactif d'élimination du groupement alcoxy carbonyle pour obtenir un produit de formule VII que l'on traite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation pour obtenir un produit de formule VIII produit de formule VIII que lton traite par un agent réducteur pour obtenir un produit de formule IX dans laquelle le trait ondulé indique que le radical hydroxyle peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles cc ou , produit de formule IX que l'on traite par un anhydre de formule (R'1)20 ou par un chlorure d'acide de formule R'1C1 dans laquelle R'1 représente un groupement acyle pour obtenir un produit de formule X dans laquelle le radical R'1 représente un radical acyle, produit de formule X que l'on traite par un acide pour obtenir un produit de formule XI produit de formule XI que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir le produit de formule II 7. Procédé selon les revendications 5 et 6 caractérisé en ce que le radical aryle R'1 est choisi dans le groupe formé par les radicaux formyle, acétyle, trichloroacétyle et benzoyle. 8. A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I telleque définie à la revendication 1. 9. A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 2. 10. A titre de médicaments, les produits répondant à la formule I telle que définie à la revendication 3. 11. A titre de médicaments, les produits de la revendications 4. 12. Application des produits de formule I telle que définie à la revendication 1 à la synchronisation de l'oestrus chez les mammifères élevés en agriculture. 13. Application des produits tels que définis à la revendication 4 à la synchronisation de l'oestrus chez les mammifères élevés en agriculture. 14. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un des médicaments selon l'une des revendidations 8 à 11. 15. A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1, les produits de formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou R'1, R'1 représentant un radical acyle, R3 représente un groupement - tétrahydropyrannyloxy méthyle, un radical hydroxyméthyle ou un radical formyle et alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupement oe-tétrahydropyran nyloxyméthyle. 16. A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1, les produits de formule générale dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement CO2alc2 dans lequel alc2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les symboles A représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une troisième laison entre les carbones qui les portent, alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carboneétant entendu que R4 représente un atome d'hydrogène lorsque les symboles A représentent chacun un atome d'hydrogène.