FR 2340725 A1 19770909 FR 7603970 A 19760213 La présente invention est relative à de nouveaux produit2estinés a lutter contre les effets de l'absorption de l'alcool éthylique. La toxicité de l'éthanol dépend de sa teneur dans le sang et de la vitesse de sa dégradation. L'alcool ingéré est absorbé très rapidement par le tube digestif au niveau de l'estomac et de la partie supérieure de l'intestin grêle ; il atteint ainsi le milieu extra-cellulaire. L'alcool-déshydrogénase essentiellement cytosolique le transforme en acétaldéhyde, lequel est oxydé en acétate sous l'influence de:l'aldéhydedéshy- drogénase présente dans le cytosol et surtout dans les mitochondries. Les systèmes oxydatif s de l'éthanol possèdent comme coenzyme le nicotinamide adénine dinucléotide ou NAD qui se réduit en NADH + H+ Le facteur limitant de la dégradation est donc le coenzyme réduit, lequel étant formé en grande quantité dans le cytoplasme ne peut cependant pas y être réoxydé en totalité. Dès lors, son oxydation ne pourrait sieffectuer qu'au niveau des chaines respiratoires mitochondriales ; mais comme les coenzymes nicotiniques ne peuvent pas franchir la membrane mitochondriale, l'oxydation de ces derniers s'opère grâce à des systèmes transporteurs d'anions, tels: le couple malate-oxaloacétate qui assure une véritable fonction de va-et-vient des équivalents réducteurs entre le cytoplasme et la mitochondrie. Le foie n'est pas le seul organe qui renèrme de l'alcooldéshydrogénase ; on en trouve également, mais en quantité plus faible, dans la paroi stomacale. De|plus, une partie de l'éthanol transporté par le sang n'est pas métabolisée, elle est éliminée par ventilation pulmonaire et par filtration rénale. Le but de la présente invention est;de diminuer l'absorption de l'alcool principalement au niveau de ltestomac afin de permettre d'une part sa dégradation par les enzymes intracellulaires de la paroi gastrointestinale et, d'autre part, d'activer le métabolisme hépatique de l'méthanol absorbé et de chasser par la bile les métabolites toxiques comme l'acétaldéhyde. On a notamment proposé jusqu'alors, pour réduire l'alcoolémie, le fructose, qui accélère la biotransformation de l'éthanol [COTREAU M., VASILIU A., PROCA M. La Revue de l'alcoolisme, 17 (3), 178, (19713), Ct-cétoglutarate T CHALET R., BARRES G. La Revue de l'alcoolisme, 16, (2) 117, (1970)] qui active le cycle de Krebs, les vitamines du groupe B tPAWAN G.L.S., Nature 220, 374 (19682. La présente invention concerne des compositions nouvelles, plus efficaces que le fructose seul ou l'-cétoglutarate pour diminuer l'alcoolémie, et permettant un traitement des manifestations secondaires dues à l'éthylisme. Elles sont caractérisées en ce qu'elles comprennent, comme principe actif, au moins une substance du groupe des glucides et des polyols (groupe 1) et/ou au moins une substance du groupe des composés en liaison ou appartenant au cycle tricarboxylique (groupe 2) et/ou au moins un composé du groupe des pansements gastriques (groupe 3), et/ou au moins un composé du groupe des cholérétiques (groupe 4), a l'exclusion du fructose seul et des cholérétiques seuls, les composés associés de groupes différents ayant un effet mutuel de potentialisation dana réduction de l'alcoolémie. La composition considérée est de préférence une association d'au moins deux composés choisis dans deux groupes différents parmi les groupes précités. Les associations les plus actives contiennent au moins un composé du groupe 1 ou du groupe 2. Les associations de deux composés du groupe 1 avec un composé du groupe 4 sont également préférées. La composition peut contenir des excipients usuels, diététiquement et pharmaceutiquement acceptables, et se présenter sous les formes d'administration habituelles pour la voie digestive. Cette composition joue essentiellement le rôle de protecteur hépatique et de détoxicant, en cas d'ingestion d'éthanol ; elle remédie aux effets pathologiques engendrés par l'absorp- tion d'alcool. Comme glucides ou polyols , on peut avantageusement utiliser le fructose, le sorbose, le sorbitol,le mannitoîXinositol; comme composés en liaison ou appartenant au cycle tricarboxylique, les ions acétate, malate, citrate salifiés notamment par le calcium ; comme pansements gastriques, les pectinates d'aluminium, le monotyrosinate de tétrahydroxytrialuminiumdioxyde, le sous-nitrate de bismuth, le silicate de bismuth, le carbonate de bismuth, le diméthylpolysiloxane ; comme cholérétiques, les acides biliaires, la cyclovalone, la thénylidone, le cyclobutyrol, étant bien précisé que cette liste non limitative est donnée à titre d'exemple. Certains glucides ou polyols favorisent l'oxydation du NADH en NAD+ dans les cellules. Les systèmes transporteurs du malate qui jouent le rôle de navette permettant l'oxydation du NADH et les autres composés en liaison ou appartenant au cycle tricarboxylique interviennent dans les réactions intramitochon- driales. Les pansements gastriques ralentissent l'absorption gastrointestinale de l'éthanol et freinent par conséquent sa diffusion. Les cholérétiques favorisent l'excrétion biliaire, ce qui entraîne une élimination hépatique, en particulier des catabolites de l'alcool. On a constaté de façon inattendue que les ions en liaison ou appartenant au cycle tricarboxylique et notamment les anions malate, citrate, acétate, qui normalement devraient se comporter en inhibiteurs de l'oxydation de l'alcool dans le foie, agissent au contraire en activateurs lorsqu'ils sont utilisés sous forme de sels, et-mieux encore quand ils sont en outre associés soit à des glucides ou polyols , soit a des cholérétiques, soit aux deux. De plus, la Demanderesse a trouvé à sa grande surprise que les associations définies ci-dessus provoquaient une baisse du taux de l'alcoolémie supérieure à la somme des baisses induites par les constituants des associations administrées isolément ; il y a donc potentialisation mutuelle des effets, comme le prouvent les essais sur l'animal rapportés ci-après. I.- ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Les composés faisant l'objet de l'invention ont été administrés â des rats soit en même temps que l'ingestion d'éthanol ou avant celle-ci afin de freiner la résorption gastrointestinale, soit après l'ingestion d'alcool afin de faciliter la dégradation de celui-ci. 1.- Protocole expérimental Des rats Wistar mâles de 200 g environ, en séries de douze, à jeun depuis 18 h, reçoivent par sonde oesophagienne, par kg de poids corporel, 2 g d'méthanol amenés a un volume final de 5 ml avec de l'eau. Les différentes compositions, en quantités également rapportées au kg de poids corporel, sont administrées aux animaux de la série Essai, tandis que ceux de la série Témoin ne reçoivent que l'éthanol. Les rats sont sacrifiés à des temps déterminés, leur sang est recueilli sur héparine et l'alcool est dosé enzymatiquement en présence d'alcooldéshydrogénase. Les alcoolémies sont exprimées en g par 1.L'alcool diffuse très rapidement dans l'organisme puisque dans les conditions expérimentales précitées on trouve que, dès la quinzième minute qui suit l'ingestion, l'alcoolémie est déjà de 0,8 g/l ; elle atteint un maximum à la trentième, puis elle diminue régulièrement jusqu'à la quatrième heure et s'annule à la cinquième. 2.- Influence de divers produits (composés isolés ou en associations) Diverses composition A - Composés isolés administrés simultanément avec ou avant l'éthanol. EXEMPLE 1 - Le traitement consiste à administrer 1,20 g de sorbose et 2,0 g d'éthanol complétés à 5 ml avec de l'eau. Les animaux témoins ne reçoivent que la solution hydroalcoolique. Au cours des trois premières heures, les rats de la série Essai présentent une alcoolémie de 20 p. 100 inférieure, en moyenne, à celle des témoins. EXEMPLE 2 - La substitution du sorbitol au sorbose, aux mêmes doses que celles indiquées dans l'exemple 1, a pour conséquence un effet inhibiteur précoce sur l'alcoolémie mais qui ne persiste pas au-delà de la deuxième heure. EXEMPLE 3 L'acétate de calcium à raison de0,5 g est administré par voie orale dans ladite solution hydroalcoolique. L'alcoolémie est inférieure de 25 p. 100 à la deuxième heure, de 40 p. 100 à la troisième par rapport à celle des témoins. EXEMPLE 4 - Le remplacement de l'acétate de calcium par 0,65 g de malate de calciwm-se traduit par une baisse de l'alcoolémie de 20 p. 100 au cours des deux premières heures et de 15 p. 100 après le troisième par comparaison à celle des témoins. EXEMPLE 5 - Le monotyrosinate de tétrahydroxytrialuminium dioxyde en suspension aqueuse à la dose de 0,125 g est administré 15 minutes avant l'éthanol. L!ingestion du produit provoque dès la première heure une diminution de l'alcoolémie de 25 p.100 par rapport au taux sanguin d'éthanol des témoins, mais cette baisse n'est que temporaire. EXEMPLE 6 - La cyclovalone administrée à la dose de 0,06 g provoque une baisse de l'alcoolémie de 10 p. 100 par rapport aux témoins. B - Compositions administrées simultanément avec ltethanol. EXEMPLE 7 - L'administration d'un mélange de 1,20 g de sorbose, 0,675 g de malate de calcium dans ladite solution hydroalcoolique provoque une baisse de l'alcoolémie de 60 p. 100 à la première et à la deuxième heure par rapport aux témoins ; elle devient pratiquement nulle à partir de la troisième heure. EXEMPLE 8 - La substitution de sorbitol au sorbose dans le mélange précédent et aux mêmes quantités a pour conséquence une diminution du taux de l'alcoolémie de 65 p. 100 après la première heure de traitement et de 45 p. 100 à la troisième heure. EXEMPLE 9 - Une suspension hydroalcoolique renfermant 1,10 g de fructose, 0,125 g de monotyrosinate de tétrahydroxytrialuminium dioxyde est administrée à des rats. On constate que, par rapport aux témoins, l'alcoolémie est diminuée de 90 p. 100 à la troisième heure. EXEMPLE 10 - L'essai est réalisé dans les mêmes conditions que celui rapporté dans l'exemple 7, le malate de calcium étant remplacé par 1,50 g de citrate de calcium. L'influence sur l'alcoolémie du rat de l'administration du mélange se traduit par un effet inhibiteur de 35 p. 100. EXEMPLE Il - Un mélange constitué par du sorbose associé à du malate de calcium et à la cyclovalone aux doses respectives de 1,20 g ; 0,650 g ; et 0,07 g dans un milieu hydroalcoolique est administré aux rats. Ce traitement provoque une baisse de l'alcoolémie par rapport à celle des témoins, de 60 et 40 p. 100 respectivement 1 h et 2 h après, et dès la troisième heure le taux sanguin d'alcool devient pratiquement nul. C - Compositions administrées agrès l'éthanol. Les essais sont réalisés en administrant comme précédemment par voie orale l'éthanol à la concentration de 40 p. 100 (p/p) sous un volume de 5 ml. Le traitement par les compositions a lieu 30 minutes ou 1 h après l'ingestion d'alcool. Toutes les quantités d'éthanol et des produits mentionnés sur les exemples suivants sont rapportées au kg de poids corporel de rat. EXEMPLE 12 - Une solution renfermant 1,20 g de sorbose dans 5 ml d'eau est administrée 30 mn après la prise d'éthanol. L'alcoolémie de la série "Essai" est régulièrement abaissée de 15 p. 100 par rapport à celle des témoins. EXEMPLE 13 - Une suspension dans l'eau, de fructose et de citrate de calcium, aux doses respectives de 1,10 g et 1,50 g est administrée 1 h après. l'ingestion d'éthanol. L'effet du traitement sur l'alcoolémie se traduit par une diminution régulière de 20 p. 100 environ. EXEMPLE 14 - Le mélange2e sorbitol (1,20 g)et de monotyrosinate de tétrahydroxytrialuminium dioxyde(0,l25 g)est est administré 30 minutes après l'éthanol. Le traitement provoque une baisse moyenne de l'alcoolémie de 10 p. 100. EXEMPLE 15 - Un mélange de sorbose, de malate de calcium et de cyclovalone aux quantités respectives de 1,20 g ; 0,65 g et 0,06 g en suspension dans 5 ml d'eau est administré 30 minutes après l'ingestion d'éthanol. L'alcoolémie est inférieure de 15 p. 100 à la première heure, de 20 p. 100 à la deuxième heure, par rapport à celle des témoins ; elle devient pratiquement nulle à la quatrième heure. II - FORMULES Les compositions médicamenteuses décrites dans la présente invention sont administrées à l'homme par voie orale, grâce à un véhicule approprié, sous forme de poudre, granulés, suspension ou solution, présentées en sachets, gélules ou capsules. Voici à titre d'exemple non limitatif ; (doses journalières) 1.- Fructose 5 à 25 g Malate de calcium 0,5 à 3 g Diméthylpolysiloxane 0,1 à 0,5 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en comprimés à croquer . en comprimés effervescents . en sirop 2.- Fructose 5 a 25 g Acétate de calcium 0,5 à 2 g Sous nitrate de bismuth 1 à 5 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en suspension buvable 3.- Fructose 5 à 25 g Citrate de calcium 0,5 a 2 g Cyclovalone 0,1 a 1 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en suspens ion buvable 4.- Sorbose 5 à 25 g Malate de calcium 0,5 à 3 g Diméthylpolysiloxane 0,1 à 0,5 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en comprimés a croquer . en comprimés effervescents . en sirop 5.- Sorbose 5 a 25 g Acétate de calcium 0,5 a 2 g Sous nitrate de bismuth 1 à 5 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en suspension buvable 6.- Sorbose 5 à 25 g Citrate de calcium 0,5 à 2 g Cyclovalone 0,1 à 1 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en suspension buvable 7.- Sorbitol 3 à 15 g Malate de calcium 0,5 à 3 g Diméthylpolysiloxane 0,1 à 0,5 g . en poudre (présentée en sachets) en granulés . en comprimés à croquer . en comprimés effervescents . en sirop 8.- Sorbitol 3 a 15 g Acétate de calcium 0,5 à 2 g Sous nitrate de bismuth 1 à 5 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en suspens ion buvable 9.- Sorbitol 3 à 15 g Citrate de calcium 0,5 à 2 g Cyclovalone 0,1 à 1 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en suspension buvable 10.- Mannitol 3 à 15 g Malate de calcium 0,5 à 3 g Diméthylpolysiloxane 0,1 à 0,5 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en comprimes à croquer . en comprimés effervescents . en sirop 11.- Mannitol 3 à 15 g Acétate de calcium 0,5 à 2 g Sous nitrate de bismuth 1 à 5 g . en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en suspens ion buvable 12.- Inositol 1 à 15 g Citrate de calcium 0,5 à 2 g Cyclovalone 0,1 à 1 g ; en poudre (présentée en sachets) . en granulés . en suspension buvable Le sous-nitrate de bismuth peut être avantageusement remplacé par du carbonate de bismuth, ou du silicate de bismuth. La cyclovalone peut être avantageusement remplacée par la thénylidone (0,1 à 0,4 g) ou par le cyclobutyrol (0,2 à 0,6 g). De plus, chacun des composés du groupe 4, aux doses précédemment indiquées, est susceptible d'être associé à deux composés du groupe 1 comme le sorbitol (3 à 15 g) et l'inositol (1 à 15 g). REVENDICATIONS 1 - Composition nouvelle de lutte contre les effets de l'ingestion d'alcool éthylique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par l'association d'au moins une substance du groupe des glucides et des polyols (groupe 1), avec au moins un anion,éventuellement salifié, appartenant au cycle tricarboxylique (ou cycle de Krebs) ou son précurseur direct (groupe 2), ladite association comprenant en outre au moins un agent protecteur de la paroi gastrique (groupe 3) et/ou au moins un composé du groupe des cholérétiques (groupe 4), laquelle association constitue le principe actif de ladite composition. 20- Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que les composés du groupe t qui entrent dans ladite composition, sont choisis parmi le fructose, le sorbose, le sorbitol, le mannitol, l'inositol. 30- Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que les composés du groupe 2 sont choisis parmi les anions acétate , malate , citrate , introduits sous la forme de leurs sels alcalins et/ou alcalino-terreux. 40- Composition selon la Revendication 1, caractérisée en ce que les composés du groupe 3 sont choisis parmi les pectinates d'aluminium, le monotyrosinate de tétrahydroxytrialuminiumdioxyde, le sous-nitrate de bismuth, le silicate de bismuth, le carbonate de bismuth, le diméthylpolysiloxane. 50- Composition selon la Revendication t, caractérisée en ce que les composés du groupe 4 sont choisis parmi les acides biliaires, la cyclovalone, la thénylidone, le cyclobutyrol. 6 - Composition selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend une association de deux composés, choisie parmi les groupements de deux composés suivants : sorbose-malate de calcium et/ou de sodium sorbitol-malate de calcium et/ou de sodium ; fructosemonotyrosinate de tétrahydroxytrialuminiumdioxyde ; sorbosecitrate de calcium et/ou de sodium ; fructose-citrate de calcium et/ou de sodium ; sorbitol-monotyrosinate de tétrahydroxytrialuminiumdixoyde. 7 - Composition selon l'une quelconque des Revendica- tions 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend une association de trois composés, choisie parmi les groupements de trois composés suivants : sorbose-malate de calcium et/ou de sodium-cyclovalone ; fructose-malate de calcium et/ou de sodiumdiméthylpolysiloxane ; fructose-acétate de calcium-sous-nitrate de bismuth ; fructose-citrate de calcium et/ou de sodiumcyclovalone ; sorbose-malate de calcium et/ou de sodium-diméthylpolysiloxane , sorbose-acétate de calcium et/ou de sodium-sousnitrate de bismuth ; sorbose-citrate de calcium et/ou de sodiumcyclovalone , sorbitol-malate de calcium et/ou de sodiumdiméthylpolysiloxane ; sorbitol-acétate de calcium et/ou de sodium-sous-nitrate de bismuth , sorbitol-citrate de calcium et/ou de sodium-cyclovalone ; mannitol-malate de calcium et/ou de sodium-diméthylpolysiloxane ; mannitol-acétate de calciumsous-nitrate de bismuth ; mannitol-citrate de calcium et/ou de sodium-cyclovalone ; sorbitol-inositol-cyclovalone ; fructose-sorbitol-malate de calcium-citrate mono ou di-sodiquediméthylpolysiloxane. 80- Composition selon l'une quelconque des Revendications 1 à 7, destinée à etre administrée avant, simultanément, avec ou après l'ingestion d'alcool éthylique, sous forme de doses journalières, caractérisée par les teneurs suivantes : Fructose : 5 à 25 g Sorbose : 5 à 25 g Sorbitol : 3 à 15 g Mannitol : 3 à 15 g Inositol : 1 à 15 g Malate de calcium : 0,5 à 3 g Acetate de calcium : 0,5 à 2 g Citrate de calcium : 0,5 à 2 g Diméthylpolysiloxane : 0,1 à 0,5 g Monotyrosinate de tétrahydroxy trialuminiumdioxyde : 0,1 à 0,5 g Sous-nitrate de bismuth : 1 à 5 g Carbonate de bismuth : 1 à 5 g Silicate de bismuth : 1 à 5 g Cyclovalone : 0,1 à 1 g Thénylidone : 0,1 à 0,4 g Cyclobutyrol : 0,2 à 0,6 g 90- Formes pharmaceutiques appropriées pour l'adminis tration par la voie orale des compositions selon l'une quelconque des Revendications 1 à 8, caractérisées en ce qu'elles consistent en des poudres présentées en sachets, gélules ou capsules, des granulés, des comprimés, des solutions ou des suspensions, renfermant, le cas échéant, les excipients usuels, diététiquement ou pharmaceutiquement acceptables.