FR 2340097 A1 19770902 FR 7628485 A 19760922 La présente invention concerne une composition et un procédé pour éliminer ou réduire l'envie de fumer du tabac chez les êtres humains en leur administrant une huile sulfurée polyinsaturée, Des huiles sulfurées polyinsaturées, ou des huiles sul- furées, sont décrites dans un livre intitulé RESEARCH IN PHYSIO- PA!EOLOGY ÀS BASIS OF GUIDED CHEMOTHERAPY, par Emmanuel Revici, M.P., publié par D. Van Nostrand Company, Inc., 1961, pages 334 et 335. Un procédé de préparation des huiles sulfurées polyinsaturées, mentionnées dans le livre comme hydropersulfures, est exposée dans la note 7, page 711 du livre.Ce livre ne révèle pas l'utilisation des composés sulfurés pour empêcher ou réduire l'envie de fumer du tabac, telle que revendiquée présentement. L'invention concerne une composition et un procédé pour éliminer ou réduire le désir de fumer du tabac chez les êtres humains, en leur administrant une huile sulfurée polyinsaturée. Les huiles sulfurées polyinsaturées (hydropersulfures) peuvent être administrées au patient au moyen de nombreuses méthodes connues d'injection ou, de préférence, oralement sous forme de cap- sule. L'invention concerne un procédé pour éliminer ou réduire le désir de fumer du tabac chez les êtres -humains, par llad- ministration interne dune coposition produite par chauffage de certains composés allyliques,inaaturés, en présence d'oxygène en quantité suffisante pour accroStre substantiellement le titre en peroxyde. L'incorporation de soufre dans la composition, pendant ou avant le chauffage des composés, sest révélée être particuliê- rement intéressante et représente la composition la plus efficace trouvée à ce jour.Les compositions peuvent eatre administrées au patient par les différentes voies admises, telles que par inåec- tion ou, de prefôrence, oralement sous forme de capsules. Il est souhaitable d'avoir un procédé de traitement ou d'aide au traitement de l'habitude ou du goat du tabac, chez un être humain, en maitrisant le désir intense de tabac et/ou en maîtrisant les symptômes de rétraction. L'invention concerne de tels procédés de traitement, impliquant l'administration interne, chez un patient humain, d'une composition produite par oxydation d'un acide gras ou d'un ester gras, par exemple, en faisant barboter de l'air dans le mélange réactionnel, dont la structure est caractérisée par une seule insaturation allylique. L'acide gras ou lester indaent, de manière avantageuse, du soufre élémentaire et/ou un initiateur conventionnel de radicaux libres, tel que le peroxyde de tertio-butyle, pendant l'étape de chauffage, Le composé insaturé allylique est de préférence un ester gras existant a l'état naturel tel une huile animale, végétale ou de poisson.L'huile de sésame est une huile végétale composée essentiellement de triglycérides et est la composition la plus intéressante trouvée à ce jour pour la mise en oeuvre de ltinventiODwe La composition utilisée doit, de préférence, contenir un pourcentage important de motifs allyle, pour rendre les compositions utiles pour l'invention, et indiqués par les structures partielles suivantes s - CH = CE - CH2 - CH - CH et/ou - OR = CE - CE = CH - CE2 Comme indiqué, l'insaturation peut être ou non conjuguoe, mais le mélange doit contenir de l'hydrogène de méthylène allylique. De tels mélanges, le cas échéant, doivent être oxydés ou chauffés, en présence d'oxygène, à une température d'environ 110 à environ 1500C. L'oxygène peut être obtenu en se contentant de chauffer le mélange à l'atmosphère, mais de préférence et de façon plus avantageuse, la source d'oxygène est un gaze, tel que de l'air injecté dans une huile chauffée, telle que de l'huile de sésame. L'air injecté sert également de source d'agitation. De nombreux acides gras, huiles ou triglycérides polyinsaturés peuvent être utilisés pour réagir ou se combiner avec le soufre, pour former de l'huile sulfurée selon l'invention. Ces acides gras polyinsaturés constituent une classe bien connue de composés, qui inclue des acides gras, tels l'acide linoléique conjugué, l'acide éléostéarique conjugué, l'huile de coton, et des mélanges d'acides gras, obtenus à partir de sources telles l'huile de foie de morue, l'huile de poisson, etc... Cependant, on préfère l'huile de sésame. Le soufre utilisé pour former les huiles sulfurées, peut être du soufre obtenu par précipitation, biprécipitation ou par sublimation, quelquefois appelé fleur de soufre, c'est-àdire que le soufre produit par sublimation ou par la sublimation du soufre élémentaire s'est avéré être le plus avantageux. Comme établi précédemment, il est plus intéressant d'-ajouter aux compositions du soufre élémentaire tel que du soufre sublimé, précipité ou purifié, de telle sorte que le soufre soit en présence d'oxygène pendant au moins une partie de la période de chauffage, et qu'il soit incorporé à la composition. De plus, une fournée précédente de l'huile oxydée, avec ou sans soufre ou peroxyde de tertiobutyle peut, d'une façon avantageuse, être présente pendant au moins une partie de la période de chauffage:. Si le soufre est additionné à la composition choisie, par exemple, l'huile de sésame, la température doit être maintenue à une limite supérieure, dans l'intervalle d'environ 120 à environ 1300C, et de préférence de 12500 à 12700. Ces limites de température sont basées sur une période de chauffage d'environ une demi-heure. Les températures peuvent être-modifiées à l'intérieur de limites liées au temps de chauffage. Par exemple, la température peut être de 129 à 1300C Si le temps est plus court, ou même 14000 pour une très courte période de temps. Les hautes températures, pendant une période de temps prolongée, tendent à dégrader le mélange et par conséquent doivent être évitées; S'il n'y a pas de soufra pendant la période dedhauffa- ge, la température doit être maintenue dans l'intervalle d'environ 110 à environ 150 C, et de préférence dans l'intervalle d'environ 120 à environ 14000. Le traitement par-chauffage est mené pendant une période allant d'environ 15 minutes à environ 2 heures. S'il y a du soufre, les meilleurs résultats sont obtenus si le chauffage est maintenu pendant une période de temps de 30 minutes à 1 heure. En présence d'un initiateur de radicaux libres, ou lorsque le mélange choisi contient une quantité importante d'initiateur, la période de traitement par chauffage peut être conduite pendant une période de temps relativement plus courte. La nature précise de la composition qui résulte du traitement décrit ci-dessus ou l'identité des composants efficaces, n'est pas présentement connue de la demanderesse. Bien que cette dernière ne souhaite pas voir son invention limitée par la théorie ou le fait suivant, ou le cas échéant, par la théorie et le fait ensemble, il existe une preuve indiscutable qui montre qu ' une composition efficace, pour empêcher ou réduire le désir de tabac chez un être humain, peut être obtenue selon l'inven tison* En particulier, il apparaît qu'une corrélation existe entre une composition utile dans le but recherché et sa teneur présumée en peroxyde ou hydroperoxyde.En suivant le procédé selon l'invention, on a trouvé que lton produit des compositions efficaces, ayant un titre élevé en peroxyde, lorsqu'elles sont contrôlées par des analyses conventionnelles par iodométrie, les résultats étant exprimés, par exemple, en micro-équivalents par gramme. Par titre élevé en peroxyde, on entend une valeur. obtenue qui soit supérieure à celle pouvant exister fondamentalement dans le composé initial non traité. Dans le cas de triglycérides, qui contiennent l'insaturation de type allylique telle que décrite ci-dessus, on pense que les espèces oxydées résultantes sont un hydroperoxyde représenté par la structure partielle suivante t telle qu'interprétée par analyse spectroscopique U.V., entre autres0 Quelle que soit la nature des espèces oxydées, elle apparat relever du contrôle par analyse iodométrique conventionnelle avec ou sans addition de soufre. Bien qu'il apparaisse que l'activité de la composition coïncide avec la présence de peroxydes ou d'hydroperoxydes, l'agent efficace n'a pas besoin nécessairement d'être directement dérivé de ces catégories. En fait, il peut être de celles dérivées de radicaux résultant de la décomposition de composés, par exemple, d'huiles de triglycéride ou de soufre renfermant des produits résultant de la polymérisation d'oléfines et/ou des produits, de poids moléculaire inférieur, de décomposition des huiles ou des produits d'addition avec le soufre, tels es sulfures, bisulfures, hydropersulfures, etc.. En ce qui concerne un mode de réalisation préférentiel, il apparat que la présence de soufre élémentaire (approximativement 1% en poids par rapport à huile de sésame), pendant l'oxydation de l'huile de sésame, augmente les quantités de produits d'oxydation (hydroperoxydes conjuguée, diène, triène, carbonyle insaturé) et que cette augmentation apparaît optimale aux environs de 127 C, comme l'ont montré les études d'analyse spectroscopique U,V; En l'absence de soufre, il apparat que la zone autour de 1270C est optimale pour la production des pro duites d' oxydation Comme mentionné ci-dessus, il apparat que les composés tions les plus efficaces sont celles ayant un titre relativement élevé en peroxyde.Les comparaisons d'une composition préférentielle, à savoir l'huile de sésame oxydée ou traitée par de l'air en présence de soufre, avec d'autres triglycérides ou huiles contenant du triglycéride, comprenant l'huile de mais, l'huile de coton, et la trioléine, vis-à-vis de leurs titres respectifs en peroxyde, indiquent une tendance à des niveaux de peroxyde en concordance avec l'activité biochimique chez les alcooliques. Une telle tendance de l'activité biochimique va d'une façon générale dans le sens des résultats d'une analyse de peroxyde renfermant les huiles ci-dessus identifiées, dans leur état non traité, et lorsqu'elles sont oxydées en présence de soufre élé- mentaire dans des conditions analogues à celles qui suivent s ANALYSE DE PEROXYDE (Meg/kg) Huile utilisée n,n "B" "E-À" (analyse de huile saturée huile traitée différence en peroxyde) en soufre par le soufre peroxyde ~ ~~~~~~~~~~~ et l'air et l'air Huile de sésame 18,8 35,7 16,9 (10,2) Huile de maïs 113 14,9 3,6 (6,8) Huile de coton 10,9 10,2 (7,3) Huile d'olive 12,4 13,8 1,4 (5,9) Trioléine 8,6 8,5 (7,2) * chauffé ê 12700 pendant 0,50 heure, avec addition d'air à raison de 90 I/min, agitation mécanique rapide, et conte nant 1% de soufre élémentaire en poids. ** dans les limites de l'erreur expérimentale. On pense qu'une activité biochimique moindre et qu'un taux inférieur en peroxyde de l'huile de coton sont dûs à la présence d'anti-oxydants naturels. L'élimintation des anti oxydants des huiles telles l'huile de maïs et de coton, ou l'uti lisation de composés ou de mélanges insaturés allyliques relati vement purs conduira à un titre en peroxyde notablement augmenté lorsqu'il sera traité, en accord avec l'invention. La trioléine contient seulement des fractions d'acide oléique qui sont carac térisées par le groupement insaturé allylique -CH=CH-Cw2- et, par suite, est très difficile à oxyder, particulièrement quand on la compare a' l'huile de sésame qui/est la préférée.Un titre en peroxyde de 35,7 Meg/kg a été obtenu pour le mélange huile de sésame-soufre-traité à l'oxygène, alors qu'on a obtenu une valeur de 63,3 Meg/kg avec l'huile de sésame oxydée seule à 137 C. Un titre en peroxyde de 35,7 eg/g(35,7 - 18,8 = 16,9) a été obtenu pour le mélange huile de sésame-soufre-traité à l'oxygène, alors qu'on a obtenu une valeur de 63,3 Keg/kg (63,3 - 10,2 = 53,1) avec huile de sésame oxydée sans soufre à 137 C. Généralement, une augmentation importante du titre en peroxyde peut être définie dans le rapport 3 à 100 dans le cas où le soufre (J. SOI. FD AGARIC. 1975), 26, 133-1356) est incorporé au mélange, et dans le rapport 3 à 400 quand l'huile est oxydée seule, ou en l'absence de soufre. Les procédés utilisés pour déterminer les titres en peroxyde, discutés et exposés ici, sont réalisés en plaçant un échantillon de 2 grammes du mélange dans un ballon purgé à l1azo- te, et en y ajoutant 2 ml d'acide acétique concentré et 0,5 gramme de XI. Le mélange est en ballon fermé pour éliminer 11 air et est laissé dans l'obscurité pendant 30 minutes pour que la réaction soit complète. Les parois latérales sont alors humidifiées avec un minimum d'eau et on ajoute approximativement 1 à 2 ml d'amidon à . La solution est alors immédiatement titrée, jusqu'au point de neutralisation, par une solution 0,007 N de Na2S2O2.Au point de neutralisation, la couleur est blanche, quand il n'y a que de petites quantités de peroxydes, et légè remuent jaune quand il y a des quantités plus importantes de peroxydes. Les compositions, préparées conformément au procédé de l'invention, doivent être utilisées peu après leur préparation, étant donné que les titres en peroxyde et l'efficacité des mélanges décroissent en vieillissant. Les compositions préférentielles, suivant l'invention peuvent être préparées en ajoutant le soufre à l'huile, telle l'huile de sésame, et en chauffant le mélange, sous agitation, à une température ne devant pas excéder 1300C. Il est souhaitable ou avantageux de chauffer le mélange entre 120 et 12700. Le chauffage du mélange au-dessus de 1300C, pendant une durée suffisante, provoque un changement progressif de coloration du mélange, et, par ailleurs, parait être néfaste. Les températures données ci-dessus sont relatives à l'utilisation de soufre avec l'huile de sésame.Les intervalles de températures pouvant être utilisés, pour produire les compositions, faites en accord avec l'invention, peuvént varier suivant le type d'huile utilisée, mais généralement une température de 12000, de préférence de 12500 à 127 C, sera suffisante pour la plupart des huiles, lorsqu'on ajoute du soufre. Si huile et le soufre sont chauffés en-dessous de 90 C, il est difficile d'incorporer le soufre dans l'huile par simple chauffage et agitation Les meilleurs résultats ont été obtenus à ce jour en maintenant la température, utilisée pour former les mélanges, pendant une période prolongée de temps, de 30 minutes a' 1 heure. L'agitation facilite la réaction, les expériences à ce jour ont montré qu'une agitation assez violente présente des avantages. L'introduction d'air dans le mélange, pendant le chauffage, présente aussi beaucoup d'avantages, en particulier quand le mélange n'est pas soumis à un chauffage prolongé et est le procédé choisi. L'agitation peut être réalisée par l'introduction de l'air. Après que la réaction a eu lieu, on refroidit. Les cristaux de soufre restant au fond du réacteur peuvent être aisément retirés par filtration. La solution restante est prête pour utilisation, après stérilisation appropriée, en injection, ou incorporée dans des capsules, telles que des capsules de gélatine, pour administration orale. La quantité de soufre incorporé dans l'huile se situe, de manière avantageuse, entre 0,1% et 2,5% en poids, par rapport à l'huile. Si des quantités plus importantes de soufre sont utilisées, elles précipitent généralement. En tous cas, il apparat qu'il n'est pas avantageux d'utiliser de plus grandes quantités de soufre, étant donné que le dernier dosage administré au patient est le critère, plus que la teneur en soufre dans l'huile. Comme on peut l'observer sur l'Exemple 2 ci-dessous, l'incorporation du soufre dans l'huile semble être limitée à environ 1% dans le procédé utilisé plus loin pour produire les huiles sulfurées insaturées. La teneur en soufre peut être très inférieure à 1% Si on le désire, et une teneur plus faible en soufre est avantageuse quand on l'administre par injection, comme il en est question ci-dessous. La modification de la quantité de soufre au-dessous d'environ 1* dans les huiles sulfurées polyinsaturées, pour l'administration orale, affecte seulement le nombre de capsules à prendre, à un moment donné, pour un patient particulier. Les expériences à ce jour indiquent que la teneur optimale en soufre, pour des administrations orales, se situe aux environ de 1* et par injection, aux environs de 0,1 à 0,3 en poids de soufre par rapport au poids de l'huile. Le dosage prescrit au patient variera, naturellement, en fonction du patient particulier et du nombre de cigarettes fumées par jour. En générai, une dose journalière de 3 à 5 capsules contenant environ 1 ml d'huile sulfurée, pendant les 3 premiers jours, après quoi la dose est progressivement réduite. Par exemple, pour un gros fumeur, il est avantageux pour le patient de prendre environ 8 capsules contenant 1 ml d'huile sulfurée contenant environ 1 à 2% de soufre, pendant les 3 premiers jours, et de prendre 3 ou 4 capsules par jour, pendant les 4 jours sui vante. Ceci est généralement suffisant pour éliminer ou réduire l'envie ou le besoin de tabac. L'envie ou le besoin de tabac disparaSt généralement chez le patient en 2 à 3 jours.Ce traitement unique peut durer des mois. Cependant, on peut donner au patient une quantité supplémentaire d'huile sulfurée en capsules, et lui faire prendre des capsules supplémentaires s'il ressent quelque envie oa besoin de tabac. Quand l'huile sulfurée est utilisée par injection, telle que par voie intramusculaire ou intrapéritonéale, il est avantageux que le soufre contenu dans l'huile sulfurée, soit endessous de 0,5% en poids, de préférence entre 0,1 et 0,3% en poids, et d'injecter de 1/2 à 3 ml de cette solution au patient. Le traitement peut Autre poursuivi, en donnant des injections uni ques pendant 2 à 5 jours. Les expériences à ce jour indiquent que l'injection d'huile sulfurée est quelque peu douloureuse, quand elle contient plus de 0,5% de soufre. L'administration par in jection n'est, naturellement, pas nécessaire, mais elle peut agir initialement plus vite. Genéralement, si on donne à une personne l'huile sulfurée par injection, on peut aussi lui donner une quantité de capsules orales, et lui faire prendre 3 à 4 capsules un jour suivant l'injection pendant une semaine. - EXEMPLE 1 Une huile sulfurée est préparée en mélangeant 50 grammes de soufre sublimé, obtenu chez Fischer Scientific, à un litre d'huile de sésame. Le mélange est chauffé, sous agitation très rapide par l'air, à une température d'environ 12700, jus qu'à ce que tout le soufre soit incorporé à l'huile de sésame. Le mélange réactionnel est alors refroidi à la température ambiante, produisant au fond du réacteur une petite quantité de cristaux de soufre. Les cristaux sont alors séparés du liquide par filtration, et environ la moitié des cristaux sont replacés dans la solution résultante, dans laquelle ils se dissolvent lentement. L'huile sulfurée résultante est alors incorporée dans des capsules de gélatine dans la proportion de 1 ml par exemple. Quatre patients déclarent qu'ils fumaient trois ou quatre paquets de cigarettes par jour. On donne aux patients 5 des capsules ci-dessus le premier jour et on leur prescrit de prendre 5 capsules le second et le troisième jour, et 3 capsules chacun des quatre jours restants de la semaine. Les patients déclarent ne pas avoir de forte envie de tabac après le trobième jour, et ils réduisent leurs habitudes de fumer, de trois à quatre cigarettes par jour, sans symptômes de nervosité ou de rétraction-. A un autre patient, qui fumait 60-80 cigarettes par jour pendant les 20 dernières années, on donne 8 capsules de 1 ml à 1% de soufre dans l'huile pendant trois jours. Elle reste sans malaise pendant cette période. Le traitement dure 10 Jours avec des doses réduites progressivement. Le patient ne fume pas depuis quatre mois, sans éprouver de besoin ou d'envie de fumer du tabac0 Un certain nombre d'autres personnes, qui étaient des fumeurs chroniques à différents degrés, ont également reçu le même dosage.Au total, en se basant sur le nombre total de personnes ainsi traitées, environ 80% ont perdu presque immédiatement le besoin de fumer, tandis qu'environ 50% des personnes restantes ont ressenti une diminution considérable du besoin de fumer, après quelque temps ce dernier avait disparu en continuant le traitement. Les autres personnes n'avaient apparemment pas perdu leur envie de fumer. - EXEMPLE 2 t 4 g de soufre sont pesés et placés dans un erienmeyer. 200 ml d'huile de sésame sont ajoutés ; les réactants sont chauffés à 12500 avec agitation jusqu'à dissolution du soufre. Le flacon est éloigné de la chaleur et est laissé refroidir à la température ambiante (5 heures). les cristaux de soufre sont filtrés sur un Buchner, lavés entièrement à l'hexane pour éI;imi- ner l'huile résiduelle, et pesés. L'exemple ci-dessus est répété trois fois. Le précipité de soufre, lavé, est pesé à chaque essai, et la quantité de soufre, dans l'huile de sésame, calculée par différence, comme suit : Poids initial de soufre t 4,00 g Poids du précipité de soufre : Essai 1 2,05 g Essai 2 2,00 g Essai 3 1,92 g % (P/V) de soufre dans l'huile de sésame : Essai 1 1,02% Essai 2 1,00% Essai 3 0,96% Moyenne 0,q996 On en déduit que les solutions contiennent approximativement 1% de soufre après filtration. Cette préparation peut être utilisée de la même manière que celle décrite dans l'Exem- ple 1. On n'observe pas d'effets toxiques ou secondaires, en utilisant les mélanges, exposés dans les exemples, chez llhogme et les animaux. Le soufre colloïdal s'est aussi avéré être efficace dans la prévention et la réduction de l'envie -de fumer du tabac, quand il est administré à hautes doses de 5 à 50 mg., trois à dix fois par jour, pendant approximativement trois à cinq jours, en augmentant progressivement les dosages quelques jours par la suite. L'invention comporte également l'utilisation de sélénium au lieu de soufre elémentaire et pour la même application. Quand on utilise le sélénium, il est combiné avec le motif allyle de la même manière que le soufte, mais est chauffé à une température dans l'intervalle de 230 à 2TOOC, de préférence aux aléntours de 2400C, pendant 15 minutes à une heure, ou plus, ou jusqu'à ce que le titre en peroxyde soit nettement plus grand que celui du motif allyle non traité, de la même manière que celle décrite ici en ce qui concerne l'utilisation du soufre Ces mélanges, dans lesquels le sélénium est incorporé, ne se sont pas, à ce jour, révélés avoir un effet aussi bon que ceux dans lesquels le soufre est incorporé. REVENDICAXIONS 1) Une composition destinée à être administrée par voie interne à un être humain pour éliminer ou réduire le désir du tabac chez cet être humain, caractérisée en ce qu'elle est produite par un procédé comprenant lto2ydation d'une composition liquide contenant une insaturation allylique du type :: - CE = CH - CH2 - CE = CE - et/ou - CH = CH - CH = CH - CE choisie parmi des acides gras et des esters gras, pendant une période de temps suffisante pour donner un titre en peroxyde beaucoup plus grand que celui du composé non traité, en quantité suffisante pour aider à la martyrise du besoin intense de tabac, ou pour aider à la maîtrise des sympt8mes de rétraction. 2) Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'oxydation est réalisée en chauffant la compo sition, tout en la laissant en contact avec de l'air ou de l'oxygène. 3) Une composition selon la revendication 1, caracterisée en ce que la composition est une huile animale, végétale ou de poisson. 4) Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'huile est traitée par de l'oxygène en présence d'un initiateur de radicaux libres. 5) Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'oxydation est effectuée en chauffant la composition en présence d'oxygène pendant une période de temps allant d'environ 15 minutes à environ 2 heures. 6) Une composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'huile est chauffée avec de l'oxygène en pré sence de soufre. 7) Une composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le temps de chauffage est compris entre environ 1/2 heure et environ 1 heure et la température comprise entre environ lo20C et 1300C. 8) Une composition destinée à être administrée par voie interne à un être humain pour éliminer ou réduire le désir du tabac chez cet être humain, caractérisée en ce qu'elle est produite par un procédé comprenant l'oxydation d'une composition liquide contenant une insaturation allylique du type - CH = CH - CH2 - CH = CH - et/ou - CH = CH - CH = CH - CH - 2 choisie parmi des acides gras et des esters gras, en présence de soufre, pendant une période de temps suffisante pour produire un titre en peroxyde beaucoup plus grand que celui du composé non traité, en quantité suffisante pour aider à la mattrise du besoin intense de tabac, ou pour aider à la mattrise des symptômes de rétraction. 9) Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'oxydation est réalisée en chauffant la composition, tout en la laissant en contact avec de l'air ou de lI oxygène. 10) Une composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le mélange est une huile animale, végétale ou de poisson. 11) Une composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que la période de temps se situe entre environ 1/2 heure et environ 1 heure, et la température dans l'intervalle d'environ 120 à environ 1300C. 12) A titre de médicament nouveau, une composition selon l'une des revendications'l à 11.