FR 2347924 A1 19771110 FR 7711151 A 19770413 La présente invention concerne des compositions utilisables à titre de médicaments injectables, ainsi que leur administration à un être humain ou à un animal0 les compositions de la présente invention comprennent des gouttelettes d:une émulsion de type eau dans huile en suspension dans une solution aqueuse biocompatible, le rapport volumétrique entre la phase biocompatible et la phase de I2 émulsion étant au moins égal à 0,5, La phase interne des gouttelettes de 12 émulsion du type eau dans huile comprend une composition médicinale qui, après l2in- jection à un animal ou à un entre humain: est libérée en une certaine période de temps pour passer dans des fluides de l'organis- me.La libération dans les fluides de lrorganisme peut steffec- tuer par perméation du médicament à travers la phase huileuse de ltémulsion, c2est-à-dire en raison de la solubilité des produits actifs dans cette phase, ou bien l'émulsion peut être prévue pour se briser au contact des fluides de l'organisme en une certaine période de temps et libérer ainsi l'agent actif dans ces fluides. Une composition spécifique utile de la présente invention comprend de la progestérone comme produit actif émulsionné dans une huile végétale. La phase huileuse des compo- sitions de la présente invention est choisie pour se dégrader dans l'organisme de façon à ce qutil ne reste pas de résidu après l'injection.En outre, la solution aqueuse biocompatible est de préférence isotonique avec les fluides de l'organisme. On sait en pratique que l2on peut utiliser des microcapsules solides pour encapsuler des produits médicinaux actifs pour une ingestion orale. Par exemple, le NO du 20 Décembre 1971 de "The Journal of the American Medical Association" présente dans la section des nouvelles médicales un passage en revue de l'art des produits médicinaux micro-encapsulés. Dans cet article, une technique pour traiter les déchets urémiques dans le tube digestif à l'aide de charbon actif micro-encapsulé est décrite. La miero-capsule est perméable aux déchets urémiques et le charbon actif sert à absorber une partie de ces déchets. Dans cette technique, on enlève l'acide urique et la créatinine.La référence ci-dessus enseigne également une technique permettant de transformer l'urée en ammoniac et en C02 grâce à l'utilisation d'une uréase micro-encapsulée. L'ammoniac réagit ensuite ave-c un copolymère de 12 éthylène et de l'acide maléique micro-encapsulé et cet ammoniac est emprisonné par ce copolymère, cependant que le gaz carbonique est exhalé par les poumons. On sait, dans le domaine des produits médicinaux à libération lente, que l'on peut encapsuler des produits médicinaux à l'aide de diverses matières solides comme, par exemple, des éthers hydroxy-alkyliques de la cellulose, comme enseigné dans le brevet des Etats-Unis dtAmérique NO 3 493 407 et de la gélatine, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis NO 3 526 682. Dans ces deux brevets, on décrit la libération en une certaine période de temps du produit médicinal micro-encapsulé qui passe dans le tube digestif pardissolution de la matière solide de la capsule. On connait en pratique divers problèmes concernant l'utilisation de micro-capsules solides comme capsules de réaction, comme pièges et comme compositions à libération lente0 L'un des problèmes réside dans le fait que les capsules solides tendent à gonfler puis à se rompre. En fait, on a utilisé diverses méthodes pour résoudre ce problème et notamment la formation de crénelures, etc. Ce procédé augmente le prix de revient des compositions micro-encapsulées et lorsqu'on désire une longue durée de séjour dans llorganisme, ces composés ou ces compositions comportant des crénelures se rompent encore à un degré inopportun.Dans les compositions de la présente invention, le milieu d'encapsulation est du liquide, de sorte que la dilatation de la phase interne ne conduit pas à une rupture de la composition comme dans le cas des compositions micro-encapsulées solides. Comme indiqué dans les brevets précités, lorsquton utilise de la gélatine pour encapsuler des produits médicinaux afin d'obtenir une lente libération, diverses conditions rencontrées au cours du magasinage peuvent influer sur la vitesse de libération dans le tube digestif. Par exemple, la gélatine est très sensible à la température et à l'humidité, etc. Dans les compositions en émulsion de la présente invention, les conditions de magasinage n'influent pas sensiblement sur la vitesse de libération des compositions dans le tube digestif. L'utilisation de produits médicinaux micro-encapsulés sous forme de compositions injectables n'est pas bien connue. Certains chercheurs ont essayé de fabriquer des micro-capsules ayant des dimensions suffisanment petites pour permettre de les faire passer par l'orifice d'une aiguille hypodermique. Cependant, puisque des micro-capsules solides n'ont pas la souplesse dtun produit médicinal liquide encapsulé, la dimension des microcapsules devait être trop faible pour permettre-une fabrication facile ou bien l'on devait utiliser des aiguilles hypodermiques à grand orifice afin dtinjecter des micro-capsules au sujet en provoquant un degré inacceptable de douleur. Le brevet des Etats-Unis dsAmérique NO 3 538 216 décrit une invention - selon laquelle on injecte à un animal une huile thixotrope ou gélatineuse, contenant un produit destiné à une libération prolongée ou soutenue. les compositions décrites dans cette référence sont très visqueuses et bien qu'elles constituent un perfectionnement par rapport à des micro-capsules, elles sont difficiles aussi à faire passer à travers une aiguille hypodermique. La présente invention est tout-à-fait différente du fait que l'on injecte une émulsion en suspension ayant une viscosité bien moindre. La présente invention-concerne des compositions médicinales injectables comprenant des gouttelettes dtune émulsion du type eau dans huile en suspension dans une solution aqueuse biocompatible, le rapport volumétrique entre la phase biocompatible et la phase de l'émulsion étant au moins égal à 0,5. A l'intérieur des gouttelettes de l'émulsion du type eau dans huile, il y a un produit médicinal qui est libéré en une certaine période de temps dans les fluides de l'organisme, par perméation à travers de la phase huileuse de I2 émulsion ou par décomposition de ltémulsion. le mode d'administration de cette composition est également nouveau. Il a été trouvé que, de façon surprenante, les compositions de la présente invention sont meilleures que les émulsions du type eau dans huile de 12 art antérieur pour l'iniection dans - l'organisme d'un animal ou d'un être humain, car l'émulsion du type eau dans huile est suspendue dans un liquide ayant une viscosité bien plus faible que l'huile. Cette plus faible viscosité donne une composition médicinale plus facile à injecter, ce qui diminue la douleur ressentie par le sujet. Les avantages de la présente invention apparaltront donc ainsi. La présente invention peut servir à préparer des compositions injectables, à partir de produits médicinaux connus en pratique comme étant utiles comme des matières injectables, c'està-dire n'importe quel produit médicinal qui est de nature aqueuse ou qui peut être dissous dans un solvant aqueux, qui peut être émulsionné en phase huileuse et peut servir dans les compositions et le procédé de la présente invention. Bien entendu, certains produits médicinaux sont insolubles dans des solvants aqueux. Cependant, on peut utiliser ces matières sous forme dSune suspension aqueuse, pourvu que l2on connaisse en pratique des techniques pour produire des suspensions aqueuses à partir de ces produits médicinaux insolubles dans l'eau. Des exemples spécifiques de produits médicinaux intéressants à utiliser dans les compositions de la présente invention comprennent la progestérone,des oestrogènes de synthèse, des oestro-gènes naturels, des stéroïdes de la famille de la testostérone, de l'acéto-hexamide > de la mibolérone, de l'acétate de megoestrol, de la cyclazocine, de la naloxone, de la naltrexone, de la pyrimethamine, du diphosphate de chloroquine, de la sulfonylurée, du 5-fluorouracile, du Calbiochom, de la Cytombena, de la Butocine et des antibiotiques. le produit médicinal se trouve dans la phase interne de l'émulsion et donc, comme indiqué ci-dessus, il doit etre en phase aqueuse. Cependant, on doit indiquer que par ltexpression "phase aqueuse", on entend désigner n1 importe quel solvant qui n'est pas miscible à la phase huileuse choisie pour I'émulsion. Par exemple, des alcools, notamment des monoalcools et des polyalcools, peuvent servir à produire la phase aqueuse. On peut utiliser presque n'importe quel liquide contenant des groupes hydroxyles pour préparer les compositions de la présente invention. Des exemples spécifiques de solvants utiles pour préparer la phase aqueuse comprennent de l'alcool éthylique, le glycérol, l'eau et des glycols, cette phase interne constituant environ 33 % en poids à environ 80 % du poids de l'émulsion, c'est-à-dire sans la phase biocompatible. La phase externe de ltémulsion comprend une huile et, puisque les matières de la présente invention doivent être injectées dans l'organisme, l'huile doit être choisie de façon à pouvoir être éliminée par l'organisme par métabolisme aboutissant à une- forme non toxique de façon à ne pas laisser de résidu, ou bien par élimination de l'huile intacte, par exemple par le rein. Des exemples spécifiques dthuiles comprennent des huiles végétales comme l'huile de mals, l'huile dtarachide, huile de carthame, l'huile de ricin et l'huile d'oiticica ; ainsi que des graisses animales, des lipides, des lipoprotéines, des triglycérides, des diglycérides et des mono-glycérides.D'autres huiles comprennent des huiles hydrocarbonées raffinées pour én éliminer les ingrédients toxiques et ayant des masses moléculaires jusqu'à 1 000, choisies parmi les paraffines, les isoparaffines, les naphtènes et les aromatiques0 On préfère les huiles minérales pour une libération à long terme. Chacune de ces huiles doit avoir une viscosité d'environ 10 à environ 5 000 c?o à la température normale de l'organisme. L'intervalle préféré est d'environ 20 à environ 500 cPo. tes experts en ce domaine sauront bien quelle huile choisir. La phase huileuse de l'émulsion comprendra un surfactif soluble dans les huiles afin de former une émulsion stable. Les surfactifs seront également choisis en se fondant sur leur compatibilité avec les fluides de l'organisme. Il convient de noter que certains des solvants indiqués ci-dessus, par exemple les graisses animales, contiennent des surfactifs naturels. Ces matières sont généralement préférées pour les compositions de la présente invention. Des exemples de surfactifs solubles dans les huiles et qui possèdent les caractéristiques voulues comprennent du monooléate de sorbitanne et d'autres types d'esters d'acides gras de sorbitanne, par exemple le sorbitanne, le mono-laurate du sorbitanne, le mono-palmitate de sorbitanne, le stéarate de sorbitanne, le tristéarate de sorbitanne, le trioléate de sorbitanne, des esters d'acides gras et de polyoxy-éthylène-sorbitannes, et des mono- et di-glycérides. Le surfactif soluble dans les huiles peut être présent dans la phase externe en une proportion d'environ 0,01 % en poids jusqu'à la solubilité de ce surfactif dans la phase externe, mais il ne doit pas constituer plus de 90 ffi environ du poids de cette phase externe. De préférence, le surfactif soluble dans les huiles sera présent dans la phase externe en une proportion comprise entre environ 0,01 % en poids et la limite de solubilité de ce surfactif dans la phase externe, mais le surfactif ne constituera pas plus d'environ 10 % du poids de cette phase externe.Encore mieux, le surfactif soluble dans les huiles sera présent dans la phase externe en une proportion d'environ 1 à environ 5 % en poids mais, en aucun cas, on n'excédera la limite de solubilité d'un surfactif particulier dans la phase externe. Il peut également être souhaitable d'utiliser des agents de renforcement afin d'améliorer la stabilité des émulsions. Des exemples non limitatifs d'agents de renforcement comprennent du poîyisobutylène, c'est-à-dire en particulier ceux à plus faible masse moléculaire et qui ont par exemple une masse moléculaire d'environ 900, des produits d'addition d'un polyisobutylène, de l'anhydride succinique et du pentaérythritol, des copolymères de l'éthylène et de l'acétate de vinyle, du caoutchouc butyle-sulfoné et des copolymères de méthacrylate de décyle et de vinyl-pyridine. Un agent de renforcement préféré comprend une polyamine de formule générale où n varie de 10 à 60 ; x varie de 3 à 10 ; et y est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle oxygéné ayant jusqu'à un maximum de 10 atomes de carbone. Il convient également de noter que la classe des polyamines ci-dessus est utile comme surfactifs et que ces composés constituent des surfactifs préférés pour la présente invention. Lorsque, dans une forme de réalisation de la présente invention, on utilise ces polyamines pour leur faire jouer le double rôle d'un surfactif et dtun agent de renforcement, on ajuste de façon correspondante les quantités à utiliser de ces polyamines. En particulier, la limite supérieure du pourcentage en poids des polyamines que l'on utilise pour leur faire jouer le double rôle est la limite combinée des pourcentages supérieurs en poids d'un surfactif et d'un agent de renforcement lorsqu'on utilise deux constituants séparés.Par exemples si la limite supérieure en poids est de 10 % pour ce surfactif dans la phase externe et si la limite supérieure du poids de ragent de renforcement est aussi de 10 % > on peut utiliser jusqu'à 20 % en poids de la polyamine dans la phase externe. Une quantité préférable de l'agent de renforcement que l'on utilise dans le cas de la présente invention se situe entre environ 2 % du poids de la phase externe et la limite de solubilité de cet agent de renforcement dans la phase externe. Encore mieux, la proportion de l'agent de renforcement se situe entre environ 2 % du poids de la phase externe et environ 5 % du poids de cette phase externe mais, en aucun cas, on n'excède la limite de solubilité de agent particulier de renforcement. Le solvant, le surfactif et la phase interne aqueuse sont tous choisis de façon à former des émulsions stables. Par la "stabilité", on entend que l'émulsion doit être stable lors de l'injection dans l'organisme. Il est souhaitable également que l'émulsion reste stable pendant une certaine période de temps dans l2organisme afin de permettre la libération en une certaine période de temps du produit médicinal se trouvant dans la phase interne de l'émulsion et qui passera dans les fluides de l'organisme. Le mécanisme de la libération du produit médicinal passant dans les fluides de 1 t organisme peut appartenir à un ou plusieurs genres. Par exemple, le produit médicinal choisi sera légèrement soluble dans la phase huileuse de l'émulsion. Si l'émulsion est stable, le produit médicinal passera par perméation en raison de sa solubilité en traversant la phase externe de l'émulsion pour parvenir dans les fluides de l'organisme.Il peut être possible aussi de libérer le produit médicinal grâce à une lente rupture de lwé- mulsion puisque les huiles utilisées pour produire l'émulsion sont choisies de façon à être biodégradables. Ainsi, les fluides de l'organisme eux-mêmes provoqueront une lente décomposition de l'émulsion et libèreront le produit médicinal en une certaine période de temps pour faire passer ce produit médicinal dans l'organisme. Comme indiqué ci-dessus, on sait en pratique injecter des émulsions du type eau dans l'huile dans ltorganisme,et la phase aqueuse peut contenir des produits médicinaux. Cependant, il a été découvert, et ce sera plus amplement décrit ci-après,que des émulsions de cette sorte sont difficiles à injecter dans un corps humain, en raison de leur viscosité élevée. Par exemple, une façon de contourner le problème lors de ltutilisation des émulsions de l'art antérieur consiste à utiliser des aiguilles hypodermiques ayant de très gros orifices. Bien entendu, des aiguilles de cette taille feront mal à l'animal ou à litre humain subissant l'injection. Dans les conditions de la présente invention, les émulsions du type eau dans huile sont en suspension dans une solution aqueuse biocompatible.Ainsi, on obtint des viscosités qui sont bien inférieures à celles des compositions de l'art antérieur. Une comparaison frappante, qui est également décrite en détail ci-après, peut être faite entre les compositions de la présente invention et l'art antérieur. Il a été trouvé qu'en injectant une émulsion du type eau dans huile à l'aide d'une aiguille hypodermique, il fallait 288 secondes pour faire passer 5 ml par l'orifice de l'aiguille. Lorsque la meme émulsion a été en suspension dans une solution aqueuse, elle a été injectée en 3,25 secondes. Les deux injections ont été effectuées à la même pression. Aux fins de la présente invention, ltexpression "solution aqueuse biocompatible" désigne n'importe quelle solution que l'on peut injecter dans l'organisme et qui ne provoque pas de réaction chez le sujet. Par exemple, on préfère de beaucoup des solutions salines isotoniques avec les fluides de l'orga- nisme pour constituer la phase aqueuse biocompatible continue. L'un des buts principaux de la phase aqueuse biocompatible consiste à fournir un milieu à faible viscosité pour le maintien en suspension de l'émulsion du type eau dans huile à plus forte viscosité. Lors de l'injection, cette phase se dilue spontanément dans les fluides de l'organisme en laissant les gouttelettes de l'émulsion du type eau dans huile en suspension dans un mélange liquide des fluides de l'organisme et de la phase aqueuse biocompatible. Sous cette forme, la phase huileuse joue le rôle d'une membrane liquide placée entre la phase interne contenant le produit médicinal et les fluides de l'organisme. Dans un exemple typique de mise en oeuvre de la présente invention, on mélange un solvant non miscible à l'eau, conte nant un surfactif soluble dans ce solvant, avec une solution aqueuse contenant une composition médicinale en opérant dans des conditions de cisaillement élevé afin de former une émulsion stable du type eau dans huile On met ensuite cette émulsion du type eau dans huile en suspension dans la phase aqueuse biocompatible en mettant l'émulsion au contact de la phase aqueuse biocompatible dans des conditions de faible agitation.Alors que des taux élevés de cisaillement conviennent pour produire ltémulslon du type eau dans huile, il a été trouvé qutil vaut mieux former la suspension de cette émulsion à de faibles taux de cisaillement Par rapport aux émulsions de l'art antérieur, du type eau dans huile, qui sont décrites dans le brevet précité des Etats-Unis d'8mérique NO 3 538 216, les compositions de la présente invention ont les-avantages suivants. Ces matières sont plus fortement mobiles que les émulsions très visqueuses du type eau dans huile décrites dans le brevet précité. Ces matières peuvent également etre injectées dans la cavité intrapéritonéale et par voie sous-cutanée aussi bien que par voie intramusculaire comme indiqué dans le brevet précité.De même, puisque les compositions de la présente invention existent sous forme de gouttelettes des émulsions du type eau dans huile en suspension dans une phase aqueuse, il y a plus de surface spécifique de contact pour le passage du produit médiclnal dans les fluides de l'organisme.On trouve que l'injection des matières du brevet précité dans les fluides de ltorganisme aboutit à ce que de gros globules de la phase huileuse soient au contact des fluides de 11 organisme. Au contraire, puisque, avant l'injection, les produits ont été dispersés sous forme de petites gouttelettes, les compositions de la présente invention offrent une plus grande surface spécifique pour le contact avec les-fluides de l'organisme0 Il a été également observé de façon inattendue que les compositions de la présente invention sont très stables dans les conditions auxquelles on les soumet au cours de l'injection par passage dans une aiguille hypodermique. On a trouvé que ces compositions, qui sont connues en pratique comme étant des émulsions multiples, sont stables à l'égard de valeurs intenses de la pression et du cisaillement, contrairement à ce que l'on croyait antérievrement. Avantages par rapport à la membrane de l'art antérieur de la technique (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 538 216) On a produit une membrane (composition injectable) comme décrit dans 12 exemple 1 du brevet précité des Etats-Unis dtAmérique N 3 538 216. Cette composition ne peut pas passer à travers une aiguille hypodermique N 20.Une quantité égale ou inférieure à 0,1 mole seulement de la matière a pu passer avant que l'aiguille ne se bouche, même à une pression excessivement élevée de 400 kPaO Cette composition a pu s'écouler à travers une aiguille NO 18 excessivement plus grande, mais l'écoulement a été lente L'aiguille N 18 a une section pour l'écoulement représentant 2,06 fois la section de l'aiguille N 20, mais la section du trou qu'elle effectue représente de façon indésirable 1,96 fois la section du trou formé par l'aiguille N 20. Même avec cette aiguille plus grande N 18 de 2s5 cm de longueur, il a fallu 77 secondes pour faire passer 5 ml à travers l'aiguille à la pression maximale possible de 100 kPa.Vers la fin de cette période de temps, des crampes ont parfois commencé à se développer dans la main de la personne effectuant l'injection en raison de la force soutenue exigée pour cette injection. Emulsion formant une membrane liquide En encapsulant une phase aqueuse dans une phase huileuse formée de façon prédominante (à 95 % en poids) d'une huile isoparaffinique ayant une viscosité de 120 cPo à la température du corps, on a produit une émulsion formant une membrane liquide. te reste de la phase huileuse a été constitué par 4 % en poids de polyamine et 1 % en poids de monooléate de sorbitanne. On a pu injecter cette émulsion à travers une aiguille N 20, mais ltécoulement a été lent. A la pression de 100 kPa, il a fallu 288 secondes pour faire passer 5 mi à travers cette aiguille de 2,5 cm de longueur.Des crampes se sont développées dans les mains de ltexpérimentateur chaque fois o; cette expérience a été effectuée, en raison de la force à appliquer de façon soutenue pendant une longue période de temps. Même à une pression supérieure de 400 kPa, il a fallu 52 secondes pour faire passer 5 ml. Suspension formant une membrane liquide0 On a mis émulsion de formation d'une membrane liquide ci-dessus en suspension dans un égal volume d'une solution saline physiologique contenant un peu d'albumine. Cette suspension à trois phases a pu passer très rapidement dans l'ai- guille N 20. A la pression de 100 k?a, il n'a fallu que 3a25 secondes pour faire passer les 5 ml de la suspension. Cela est assez rapide pour se rapprocher de la seconde environ nécessaire à la même pression pour faire passer le meme volume de la matière la plus facilé à injecter nornlalement, une solution saline physiologique. On peut injecter des compositions à membrane liquide -à travers des aiguilles hypodermiques avec le minimum de perte du réactif interne: même lorsque les capsules ou gouttelettes comportant-une membrane liquide ont un diamètre supérieur au trou de l'aiguille hypodermique. On a préparé 2 formulations en émulsion. Dans chaque cas, la préparation a impliqué une lente addition du réactif interne à l'huile continue et à du surfactif tout en agitant avec un agitateur tournant à 500 twoursZminute avec agitation continue à 1800 tours/minute durant 15 minutes. Les émulsions ont été mises en suspension dans une solution externe contenant: par litre d'eau, 3,5 g de NaCl et 8,0 g d'albumine. Au stade de la mise en suspension) l'émulsion et la solution externe représentaient chacune 50 % en volume.On a fixé une capsule en caoutchouc autour de l'ex- trémité ouverte dtune ampoule à décanter contenant 15 ml de la solution externe. On a renversé l'ampoule et l'on a introduit - de fôrce % travers la capsule une aiguille de seringue de façon que l'extrémité de l'aiguille setrouve dans la solution externe située dans l'ampoule et l'extrémité du raccord à l'extérieur de l'ampoule à décanter. Aux raccords fixés sur lraiguille, on a relié une seringue contenant 10 ml de matière en suspension (5 ml d'émulsion et 5 mi de phase externe), en laissant injecter les membranes liquides dans le fluide se trouvant dans l'ampoule à décanter.Dans toutes les expériences, les diamètres des capsules ou gouttelettes à membrane liquide étaient visuellement plus grands que les trous des aiguilles hypodermiques. te tableau I suivant résume la formulation de l'émulsion, la façon d'obtenir la suspension, le numéro de l'aiguille et la perte après 11 injection. TABLEAU I Emulsion Facon d'obtenir la suspension N de l'aiguille % de perte de la phase interne Huile : agitation vigoureuse avec 18 0,22 93 % SN 600 ; un agitateur magnétique 0,37 4,5 % PIB ; # 2 % SMO ; 0,5 % PA* phase interne : 20 0,70 HCl 10 N 0,12 Rapport en poids : 22 0,81 Huile 0,54 phase interne = 2/1 TABLEAU I (suite) Emulsion Façon d'obtenir la suspension N de l'aiguille % de perte de la phase interne # vigoureuse agitation à la 18 0,65 main durant une minute dans 0,35 la seringue Huile : # 20 0,88 95 % SN 600 ; 0,99 4 % PA ; 1 % SMO Phase interne : 20 1,4 19 g de NaCN 1,5 dans 100 ml d'eau Rapport (volume) : 1,1 huile 0,94 phase interne=2/1 P* SN 600 : base isoparaffinique pour huile lubrifiante, ayant une viscosité de 130 oSt à 38 C - PIB : polyisobutylène ayant une masse moléculaire moyenne d'environ 900 - SMO : monooléate de sorbitanne - PA : polyamine à masse moléculaire élevée, ayant la formule de structure : où n est un nombre entier valant 40 environ. On peut injecter des membranes liquides encapsulant des toxines et elles peuvent être contenues pendant des périodes prolongées de temps dans des animaux avec le minimum d'obser- vation d'effets toxiques. Cela illustre la stabilité surprenante de ces suspensions lorsqutelles sont injectées à un animal. l'émulsion contenant NaCN, décrite au tableau I, a été mise en suspension dans des capsules à membrane liquide et a été injectée,par voie sous-cutanée/avec une aiguille hypodermique N 21 à un groupe de 10 rats le demi-millilitre d'émulsion que lton a utilisé a représenté 5 fois la dose léthale moyenne de NaCN. On a formé des membranes liquides en agitant vigoureusement durant une demi-minute à la main le 1/2 ml d'émulsion avec 1/2 ml d'une solution externe contenant 4 g de NaHCO3, 5 g de NaCl et 8 g d'albumine par litre d'eau. Un groupe témoin de rats a reçu 5 fois la dose léthale moyenne de NaCN non encapsulée.Le tableau II suivant résume les résultats obtenus. TABLEAU II Temps NaCN encapsulé NaCN non encapsulé 5 minutes tous normaux tous assomés 10 minutes tous normaux tous morts 1 heure 9 normaux ; 1 assomé # 1 heure et 9 respirent fortement ; 1 assomé demie 2 heures 9 respirent fortement ; 1 mort 1 jour 8 normaux ; 2 morts 14 jours 8 normaux, 2 morts La libération réglée in vitro d'une solution d'un produit médicinal (salicylate de sodium) constitue un exemple typique d'une libération réglée à partir d'une solution de médicament . Dans de nombreux cas, cependant, le médicament à encapsuler aura une solubilité limitée aussi bien dans la phase huileuse que dans la phase aqueuse. Par exemple, cela est le cas pour de nombreux stérides. Pour obtenir une quantité de produits médicinaux suffisante pour produire l'activité physiologique voulue dans un volume raisonnable pour une injection, il est nécessaire d'utiliser une suspension du produit médicinal plutôt qu'une solution.Pour tirer avantage de la présente invention, le produit médicinal solide doit être en suspension dans la phase aqueuse dispersée de la composition formant la membrane liquide plutôt qle dans la phase huileuse continue. Cette suspension dans la phase dispersée permet l'utilisation potentielle de plusieurs facteurs afin de régler et de modérer la vitesse de libération du produit médicinal encapsulé. Tout d'abord, le produit médicinal se dissout dans la phase aqueuse qui le maintient en suspension. On peut modérer cela en modifiant la composition de la phase de type aqueux, ce qui modifie la solubilité du produit médicinal. Ensuite, le produit médicinal diffuse à travers la phase de type aqueux en se dirigeant vers la phase de huile d'encapsulation.On peut modérer cela en modifiant le coefficient de diffusion de la phase de type aqueux en modifiant la composition -de la phase aqueuse. le produit médicinal passe alors dans la phase de l'huile encapsu lée. La concentration dans la phase huileuse est réglée à cette limite par le coefficient de partage entre les deux phases. On peut également modifier le coefficient de partage en faisant varier la composition de la phase de type aqueux. Avec certaines combinaisons de la phase aqueuse et de la phase huileuse: la matière médicinale solide peut se déplacer de la phase aqueuse pour passer dans la phase huileuse lors du malaxage intime nécessaire pour obtenir une émulsion, ce qui élimine les avantages précités de la présente invention. On a mis au point un essai simple pour déterminer si un produit médicinal solide en suspension dans une phase de type aqueux et dans une phase huileuse convient pour la composition globale du type à membrane liquide de I'invention, On secoue des volumes approximativement égaux de la suspension du produit médicinal en phase aqueuse et de la phase huileuse contenant une quantité dtémulsionnant insuffisantepour former une émulsion stable. On laisse ensuite le mélange se séparer. Si les particules du produit médicinal solide sont de façon prédominante dans la phase huileuse, le système ou la composition ne convient pas. Au contraire, si les particules du produit médicinal sont de façon prédominante en phase aqueuse, la combinaison convient sous cet aspect.Par exemple, lorsqu'on a utilisé une solution contenant 1 g de NaCl/litre pour maintenir des cristaux de progestérone en suspension et que l'on a mis cette suspension au contact d'une huile minérale isoparaffinique, les cristaux se sont trouvés de façon prédominante dans la phase huileuse après le repos de décantation0 Cependant, lorsqu'on a ajouté à la phase aqueuse- 1 g de méthyl-cellulose/litre avant de la mettre au contact de l'huile, cette méthyl-cellulose a joué apparemment le rôle d'un agent efficace de dispersion ou de mouillage des cristaux, car les cristaux ont été de façon prédominante dans la phase aqueuse après la répétition de la même expérience.On a ajouté les surfactifs appropriés (une polyamine et du monooléate de sorbitanne) à la phase huileuse, et l'on a produit des émulsions à partir des deux systèmes ou des deux compositions ci-dessus, Les observations des émulsions au microscope ont correspondu aux résultats de ltessai simple cidessus. Sans la méthyl-cellulose dans la phase aqueuse, les cristaux de progestérone ont été de façon prédominante dans la phase huileuse, ce qui a éliminé de nombreux avantages de la composition à membrane liquide. Cependant, dans la composition contenant la méthyl-cellulose, les cristaux ont été de façon prédominante encapsulés dans la phase aqueuse, ce qui a permis de tirer pleinement les avantages de la composition à membrane liquide. La méthyl-cellulose est un additif permettant le maintien en suspension, dans la phase aqueuse interne, de stéroSdes solides autres que les stéroSdes solides de la progestérone. En fait, la méthyl-cellulose contribuera à maintenir dans la phase aqueuse interne une suspension d'un solide médicinal, suspension qui est formée à partir d'un solide médicinal ayant tendance à passer par migration dans la phase huileuse au cours du stade de formation de l'émulsion. La phase aqueuse interne contiendra environ 0,1 g à environ 10 g de méthylcellulose par litre de la phase aqueuse interne. Exemple La libération soutenue d'une suspension dlun produit médicinal encapsulé dans des capsules à membrane liquide a été mise en évidence. Le produit médicinal était une progestérone, oestrogène de synthèse. On a mis des cristaux de progestérone, pesant 0,1 g, en suspension dans 100 ml d'une solution saline de méthyl-cellulose. Cette solution consistait en 0,1 g de NaCl et 0,1 g de méthyl-cellulose en dissolution dans 100 ml d'eau distillée. On a mis les cristaux de progestérone en suspension dans la solution par un malaxage à grande intensité obtenu dans ùn malaxeur du type "Waringn utilisé pendant 5 minutes. On a ensuite encapsulé la suspension de progestérone dans une phase huileuse formant une émulsion dont huile constituait la phase continue. la phase huileuse a consisté en 95 % en poids d'une huile minérale "blanche", ayant une viscosité de 20 cSt à la température du corps, 4 ffi en poids d'une polyamine répondant à la formule suivante : (où n est un nombre entier valant 40 environ) et 1 % en poids de monooléate de sorbitanne (surfactif). On a formé l'émulsion avec un agitateur normal tour- - nant à une vitesse modérément élevée (1 800 tours/minute durant 15 minutes). On a ensuite mis cette émulsion: à phase huileuse continue formant une membrane liquide, en suspension dans une autre phase formant les globules d'émulsion ou les capsules à membrane liquide. Pour faciliter la mesure de la libération de la progestérone encapsulée, on a choisi la phase de maintien en suspension de façon qu'elle présente un grand pouvoir de dissolution de la progestérone. la phase de maintien en suspension que l'on a utilisée consistait en 87 % en poids d'alcool éthylique et 13 % en poids d'eau distillée. On a utilisé 200 ml de cette phase pour mettre en suspension 100 ml de l'émulsion formant une membrane liquide. On a formé la suspension à la température ambiante, en utilisant un agitateur tournant à 380 tours/minute. On a prélevé à divers intervalles de temps des échantillons de la phase de maintien en suspension, que l'on a analysés pour y déterminer la quantité de progestérone libérée. te tableau III montre la libération réglée de la progestérone : TABLEAU III mg de progestérone libéree par ml de l'émulsion Temps 0,076 10 minutes 0,080 1 heure 0,108 3 heures REVENDICATIONS 1. Composition médicinale, possédant de meilleures caractéristiques dtinjectabilité et caractérisée en ce qu'elle comprend une émulsion du type phase aqueuse dans une phase huileuse en suspension dans une solution aqueuse biocompatible; le rapport volumétrique entre la phase biocompatible et la phase de l'émulsion est au moins égal à 0,5 ; la phase externe comprend une huile qui sera éliminée par l'organisme et un surfactif soluble dans huile ; et la phase interne comprend un produit médicinal qui est libéré en une certaine période de temps et passe dans les fluides de ltorganisme. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi des lipides, des lipoprotéines, des triglycérides, des diglycérides et des monoglycérides. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi l'huile de maïs, de l'huile d'arachide, de l'huile de carthame, de huile de-ricin et de l'huile d'oiticica. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'huile est choisie parmi des huiles hydrocarbonées raffinées pour en enlever les ingrédients toxiques et ayant des masses moléculaires jusqu'à un maximum de 1 000, ces huiles étant choisies parmi les huiles paraffiniques, isoparaffiniques, les naphtènes et les aromatiques. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le produit médicinal est libéré par perméation à travers la phase externe de 11 émulsion pour pénétrer dans les fluides de ltorganisme. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le produit médicinal est choisi parmi de la progestérone, des oestrogènes de synthèse, des oestrogènes naturels, des stéroïdes de la famille de la testostérone, de l'acétohexamide, de la mibolérone, de L'acétate de megestrou, de la cyclazocine, du naloxène, du naltrexène, de la pyriméthanine, du diphosphate de chloroquine, de la sulfonyl-urée, du 5-fluorouracile,-du "Calbiochom", "Cytombera", "Butocine Storatur" ; et les antibiotiques. 7. Composition selon la-revendication 1, caractérisée en ce que la phase aqueuse interne comprend un produit médicinal solide formant une suspension dans la phase aqueuse, ce produit médicinal solide étant encore caractérisé par le fait qu'il présente une tendance à migrer pour pénétrer dans la phase huileuse au cours de la formation de l'émulsion. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la phase aqueuse interne comprend en outre environ 0,1 gà environ 10g de méthyl-cellulose par litre de cette phase aqueuse internez 9. Composition selon l'une des revendications 1 et 7, caractérisée en ce que la phase aqueuse interne comprend un stérolde solide, et cette phase aqueuse interne comprend en outre environ 0,1 g à environ 10 g de méthyl-cellulose par litre de la phase aqueuse interne. 10. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le surfactif soluble dans les huiles constitue environ Ŏî à environ 90 % du poids de la phase externe. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le surfactif soluble dans la phase huileuse constitue environ 1 à environ 25 % du poids de cette phase externe0 12. Composition selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée en ce que le surfactif soluble dans l'huile est du monooléate de sorbitanne, et la phase externe comprend en outre une polyamine de formule générale (où n varie de 10 à 60 ; x varie de 3 à 10 et y est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbyle oxygéné ayant jusqutà un maximum de 10 atomes de carbone) ; et la concentration de cette polyamine se situes entre environ 2 % et environ 5 ffi du poids de la phase externe0 13. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la phase aqueuse interne constitue de 33 % à 82 % du poids de l'émulsion0 14. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la solution aqueuse biocompatible comprend une solution saline isotonique avec les fluides de l'organisme.