FR 2339613 A1 19770826 FR 7702257 A 19770127 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les composés hétérocycliques répondant à la formule I dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent chacun, indépendamment 1'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle, formyle ou cyano ou un reste répondant a lwune des formules II à VI suivantes dans lesquelles R3 signifie un groupe alcoxy ou alkylthio inférieurs, un groupe hydroxy ou acétyle ou un reste de formule IV ou V spécifiés ci-dessus, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs ou bien R3 et R4 forment ensemble un reste de formule VII CCH2)nO (VII) où n signifie 2 ou 3, R5 représente un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule VIII HO-(CH2) (VIII) où n a la. signification déjà donnée, R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe p-hydroxyéthyle, ou bien R6 et R7 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe pipéridino, morpholino ou l-pyrrolidinyle ou un groupe l-pipérazinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe alkyle inferieur, et R9 représente un groupe hydroxy, uréido, thiouréido ou 2-oxo 3-oxazolidinyle ou un reste de formule IX CH3OCONH- (IX) et A represente un reste cyclique condensé de formule X ou XI où R10 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Par alkyle, alcoxy ou alkylthio inférieurs, on entend des groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Les symboles R1 et R2 représentent de préférence chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Lorsque l'un des symboles R1 et R2 représente un groupe formyle ou cyano ou un reste de formules II à VI tels que spécifiés, l'autre signifie de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Lorsque dans le reste de formule III, R3 a une signification autre qu'un groupe alcoxy, R4 représente de préférence un atome dvhydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Lorsque R3 représente un groupe alcoxy inférieur, R4 signifie de préférence un groupe alcoxy inférieur, en particulier un groupe acoxy identique à R3. Dans le reste de formule- V, R6 et R7 signifient de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier des groupes alkyle identiques.-Dans le reste de formule VI, Rg représente de préférence un reste de formule IX. Lorsque A représente un reste de formule XI, il s'agit de préférence d'un reste de formule XI dans laquelle R10 signifie un atome d'hydrogène. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir un composé de formule XII sroec des composés de formule XIII R1,-CO-CH2-R2, (XIII) dans laquelle R; et R' ont les significations données pour R1 et R2, R1, et R2, ne devant pas représenterun reste de formule Il ou VI, en présence d'un catalyseur basique, ou avec l'examine d'un tel composé de formule XIII, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant inerte tel qu'un alcanol aliphatique comme par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol ou le tert-butanol, un hydrocarbureschloré comme par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le trichloroéthylène, un éther comme par exemple l'éther diéthylique, ou un hydrocarbure aromatique comme par exemple le benzène ou le toluène. On peut également utiliser, comme-milieu réactionnel, un excès du composé de formule XIII. La réaction est avantageusement effectuée à une température comprise entre 20 et 1000., de préférence entre 20 et 800. Comme catalyseurs basiques appropriés, on peut citer les alcoolates des métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que le méthylate ou l'éthylate de sodium, le tert.-butylate de potassium ou l'éthylatedemagnésium, les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs ou les hydroxydes de tétraalkylammonium; ces catalyseurs peuvent avantageusement être mis en jeu dans des quantités pouvant atteindre les quantités équimoléculaires par rapport au composé de formule XII.Comme autres catalyseurs basiques appropriés, on peut encore citer l'ammoniac ou les amines primaires ou secondaires à bas poids moléculaire telles que la méthylamine, la diméthylamine, l'éthylamine, la pyrrolidine, la pipérîdine, la pipérazine, la N-méthyl-pipérazine ou la morpholine; il est avantageux d'utiliser de tels catalyseurs en quan tités catalytiques. Lorsqu'on met en jeu une énamine d'un composé de formule XIII, on effectue avantageusement la réaction dans un solvant inerte, par exemple un solvant aprotique tel que le chloroforme ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 50 et 800. Il est avantageux de préparer et d'utiliser l'énamine directement sans l'isoler. b) On fait réagir, en présence d'ammoniac, les composés de formule XIII spécifiés ci-dessus, avec des composés de formule XIV dans laquelle R10 a la signification déjà donnée1 et R11 représente un groupe amino ou phénoxy ou un groupe alcoxy inférieur, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle R1, R2 et R10 ont les significations déjà données. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant inerte tel qu'un alcool inférieur, par exemple le méthanol; on peut également utiliser un excès de composé de formule XIII comme milieu réactionnel. On opère à une température comprise par exemple entre 20 et 1000, de préférence entre 60 et 70". c) On fait réagir, sous des conditions de catalyse protonique1 des composés de formule Id dans laquelle A a la signification déjà donnée, et R"'1 et R"'2 possèdent les mêmes significations que celles données pour R1 et R2 l'un au moins des symboles R1' et R2' devant toutefois représenter un groupe formyle ou un reste de formule lîla où les symboles R12 sont identiques et représentent chacun un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule XV RgNH2 (XV) dans laquelle Rg a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Ic dans laquelle A a la signification déjà donnée et R et R2 ont les mêmes significations que celles données pour R1 et R2, l'un au moins des symboles Ri et R" devant représenter un reste de formule VI déjà spécifié. La réaction est effectuée selon des méthodes connues, par exemple dans l'eau ou dans un solvant organique aqueux tel que le méthanol, méthanol, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide aqueux. On opère avantageusement à une température comprise entre 40 et 1000, de préférence à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Pour obtenir les conditions d'une catalyse protonique, on opère avantageusement en présence d'un catalyseur protonique tel qu'un acide protonique, en particulier un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique; on utilise ces catalyseurs en quantités pouvant varier entre les quantités catalytiques et les quantités équivalentes. On peut également utiliser le composé de formule XV sous forme d'un sel d'addition d'acides. d) On fait réagir, sous des conditions de catalyse protonique, les composés de formule Id spécifiés ci-dessus, avec la N-méthylhydroxylamine, ce qui donne les composés de formule le dans laquelle A a la signification déjà donnée, et RIV et R2 et possèdent les significations données pour R1 et IV l'un au moins des symboles IV R2, l'un au moins des symboles R1 et R2 devant représenter un reste de formule II déjà spécifié. La réaction peut être effectuée comme décrit cidessus sous c). Comme catalyseur protonique approprié, on peut utiliser un acide tel que spécifié ou la N-methylhydroxylamine sous forme d'un sel d'addition d'acides. e) On transestérifie des composés de formule Ig ce qui donne les composés de formule-If formules dans lesquelles A a la signification déjà donnée, et R1, RV2, R1 et R2 ont les significations données pour v v R1 et R2, l'un au moins des symboles R1 et R2 devant repré- senter un reste ester de formule IV déjà spécifiée ou de formule IIIb R5OOC-CH2- (IIIb) où R5 a la signification déjà donnée, et l'un au moins des vi RVI vi symboles R1 e t R21 devant représenter un reste ester de formule IIIb ou IV différent. La réaction de transestérification est effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, comme par exemple le chlorure de méthylène, et à température élevée, par exemple à une température de 400. On effectue avantageusement la réaction en utilisant l'alcool correspondant au reste ester que l'on désire introduire. f) On fait réagir des composés de formule Ii dans laquelle A a la signification déjà donnée, et RVIII1 et RVIII2 ont les significations données pour R1 et R2, l'un au moins des symboles RVIII1 et R2VIII devant représenter 2 un reste de formule IV ou un reste de formule III où R3 signifie un reste de formule IV, avec des composés de formule XX dans laquelle R6 et R7 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ih dans laquelle A a la signification déjà donnée et Rv1i et vii R2 ont les significations données pour R1 et R2, l'un au moins des symboles vii et vil devant représenter 1 reste symboles R1 et R2 devant représenter un reste de formule V ou un reste de formule III où R3 signifie un reste de formule V. La réaction est effectuée selon les méthodes habituelles, par exemple à température ambiante et dans un solvant organique, par exemple un alcanol inférieur tel que l'éthanol. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Le cas échéant, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés; à partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. Les composés de formules XII, XIII, XV et XX, utilisés comme produits de départ, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Pour préparer les produits de départ de formule XIVa dans laquelle R10 a la signification déjà donnée et R'11 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, on procède de la manière suivante: on fait réagir un composé de formule XVI dans laquelle R10 a la signification déj donnée, avec un alcoolate ou un phénolate de métal alcalin appropriés, ce qui donne les composés de formule XVII dans laquelle R10 et Rll ont les significations déjà données. On fait ensuite réagir ces composés de formule XVII avec l'hydrazine, puis on traite avec du nitrite de sodium les composés de formule XVIII ainsi obtenus dans laquelle R10 et R;1 ont les significations déjà donnees, ce qui donne les composés de formule XIX dans laquelle R10 et Rll ont les significations déjà données. On transforme les composés de formule XIX en composés de formule XIVa en procédant comme décrit par J.H. Bayer et coll. dans J.Am.Chem.Soc. 75, 5298 (1953). Les autres composés de formule XIV sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente inven tion sans aucunement en limiter la portée; les températures y sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 - l,4--dioyde de la 2-methylpyridof2,3-bIpyrazine On dissout 1,3 g de morpholine dans 20 ml d'acétone anhydre et, tout en ajoutant un tamis moléculaire de 4 A, on chauffe cette solution au reflux. Après avoir chauffé ce mélange au reflux pendant deux heures, on ajoute à la solution bouillante,goutte à goutte et en l'espace de 15 minutes,2 g de pyridor2,31 furoxanne en solution dans 20 ml d'acétone anhydre; il se forme rapidement un précipité brun clair. On chauffe ce mélange au reflux pendant encore 15 minutes, on le laisse refroidir, puis on filtre.Après recristallisation du résidu de filtration dans l'éthanol, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux jaunes fondant à 2210, avec dé composition. Exemple 2 1,4-dioxyde de la 2,3-dimethylpyrido[2,3-b]pyrazine On dissout 2 g de pyrido[2,3jfuroxanne dans 100-ml d'éthylméthylcétone et, dans cette solution, on introduit de la diméthylamine pendant une heure; la solution se colore en rouge. On agite ce mélange pendant une heure sans introduc tion de diméthylamine, puis on l'agite pendant une demi-heure en y introduisant de la diméthylamine. Après évaporation du solvant, on obtient une huile rouge foncé que l'on chromato graphie sur une colonne de 200 g de gel de silice (dimension des grains: 0,063-0,2 mm) en utilisant, comme éluant, un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 3:1. La longueur de la colonne est de 60 cm et son diamètre de 2 cm. On utilise au total un litre d'éluant. A partir des fractions comprises entre 750 et 950 ml, on obtient le-composé du titre à l'état pur; après recristallisation dans le méthanol, il se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 1900, avec décomposition. Exemple 3 1,4-dioxyde. de la 3-diméthylùarbamoyl-2-méthylpyrido [2-, 3-b] pyrazine On dissout 18 g de pyridoF2,3lfuroxanne dans 450 ml d'méthanol et on ajoute à cette solution 34 g de N,N-diméthyl acétoacetamîde-, A ce mélange, on ajoute 10,8 g d'acétate de sodium et on chauffe le tout au reflux pendant 40 minutes; la solution se colore en rouge foncé. Après avoir évaporé l'éthanol sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène, on filtre l'acétate de sodium non dissous et on évapore le filtrat.On chromatographie huile rouge foncé ainsi obtenue sur une colonne de 500 g de gel de silice (dimension des grains: 0,063-0,2-mm) de 110 cm de long et de 4 cm de diamètre en utilisant, comme éluant, un mélange de méthanol et de chlorure de méthylene dans le rapport 2:1. On utilise au total 5,5 litres d'éluant. A partir des fractions 4,5 à 5,5 litres, on obtient le composé du titre à l'état pur; après recristallisation dans le méthanol, il se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 2080. Exemple 4 1,4-d-ioxyde de la 2-diméthoxyméthylpyrido [2 ,3-b] pyrazine On dissout 12 g de pyrido[2,3]furoxanne et 20,6 g de méthylglyoxal-diméthylacétal dans 60 ml de chloroforme, on ajoute 1 ml de pyrrolidine et on agite le tout à la temperature ambiante pendant 2 heures. On évapore le chloroforme sous pression réduite, ce qui donne une huile rouge foncé. On chromatographie cette huile sur une colonne de 500 g de gel de silice (dimension des grains: 0,053-0,2 mm) de 110 cm de long et de 4 cm de diamètre en utilisant, came éluant, 5 litres d'un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 3:1.A partir des fractions comprises entre 4,5 et 5 litres, on obtient le composé du titre à l'état pur; après recristallisation dans le méthanol, il se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 1510. Exemple 5 1,4-dioxyde de la 3-méthoxycarbonyl-2-méthylpyrido [2,3-b]- pyrazine On dissout 5 g de pyridot2,31furoxanne dans 150 ml de méthanol, on ajoute 8 g de N-méthyîacétoacétamide et on chauffe le tout au reflux à ébullition pendant 90 minutes. Après avoir évaporé la solution sous pression réduite sur un bain à 500, on obtient une huile rouge que l'on chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice (dimension des grains: 0,063-0,2mm) de 60 cm de long et de 2 cm de diamètre en utili -sant, comme gluant, 500 ml d'un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 5:1. A partir des fractions comprises entre 400 et 500 ml, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile rouge. On chromatographie cette huile sur une colonne de 50 g de gel de silice, de 20 cm de long et de 1 cm de diamètre en utilisant, comme éluant, 150 ml de méthanol. A partir des fractions comprises entre 120 et 150 ml, on ob tient le composé du titre à l'état pur; il se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 1650, après recristallisa tion dans le méthanol. Exemple 6 1,4-dioxyde- de la 2-méthoxycarbonyl-3-inéthylpyrido [2,3-b] pyrazine On dissout 2 g de pyrido[2,3]furoxanne dans~60 ml de méthanol et on ajoute 1,7 g d'a-oxobutyrate de méthyle. A ce mélange, on ajoute 1 ml de méthanol saturé d'ammoniac et on chauffe le tout au reflux pendant une heure; la solution qui est d'abord jaune, prend ensuite une coloration rouge foncé. On évapore le méthanol sous pression réduite et on chromatographie l'huile rouge foncé ainsi obtenue sur une colonne de 200 g de gel de silice (dimension des grains 0,063-0,2 mm) de 70 cm de long et de 2 cm de diamètre en utilisant, comme éluant, 500 ml d'un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 3:1. Les fractions comprises entre 300 et 500 ml contiennent le composé du titre sous une forme très impure. On chromatographie ce produit sur une colonne de 50 cm de long et de 1 cm de diamètre, en utilisant 300 ml d'un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène dans le rapport 2:1 comme éluant.A partir des fractions comprises entre 200 et 300 ml, on obtient le composé du titre sous forme pure; il se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 1630, après recristallisation dans le méthanol. Exemple 7 i ,4-dioxyde de la ~3-diméthoxymdthylpyrido[2,3-blpyrazine On dissout 4,7 g de pyridol2,3lfuroxanne et 5,4 g de diméthoxypropanol dans 170 ml de chloroforme, on ajoute 2 ml de pyrrolidine et on chauffe le tout au reflux à ébullition pendant 2 heures. On évapore ensuite le chloroforme sous pression réduite sur un bain à 400; on obtient ainsi une huile rouge noir que l'on chromatographie sur une colonne de 500 g de gel de silice (dimension des grains: 0,063-0,2mm) de 110 cm de long et de 4 cm de diamètre en utilisant, comme éluant, 2 litres d'un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 3:1.A partir des fractions comprises entre 1,5 et 1,8 litre, on obtient le composé du titre à l'état pur; il se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 1640, après recristallisation dans le méthanol. Exemple 8 1,4-dioxyde de la 3-hydroxyméthylpyridot2,3-b]pyrazine On procède comme décrit à l'exemple 7. Au cours de cette réaction, il se forme le 1,4-dioxyde de la 3-hydroxyméthylpyrido[2,3-b]pyrazine et le 1,4-dioxyde de la 3-diméthoxyméthylpyrido[2,3--b]pyrazine. Lors de la chromatographie sur colonne, on recueille une deuxième fraction comprise entre 2,6 et 2,9 litres et contenant le composé du titre à l'état pur. Après recristallisation dans le méthanol, le composé du titre se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 2210. Exemple 9 1,4-dioxyde de la 3-méthylpyrido[2,3-b]pyrazine On dissout 1 g de pyrido[2,3]furoxanne dans 30 ml de méthanol, on ajoute 1 g de propionaldéhyde puis 2 ml de méthanol saturé d'ammoniac et on chauffe le tout pendant 20 minutes au reflux. On évapore ensuite le méthanol sous pression réduite, ce qui'donne une huile rouge. On chromatographie cette huile sur une colonne de 60 g de gel de silice de 30 cm de long et de 1 cm de diamètre en utilisant1 comme éluant, 200 ml d'un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 3:1. A partir des fractions comprises entre 150 et 200 ml, on obtient le composé du titre à l'état pur; après recristallisation dans le méthanol, il se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 2020, avec décomposition. Exepie 10 1,4-dioxyde de la 3-méthoxycarbonylméthyl-2-méthyîpyrido -[2,3-b]pyrazine On dissout 5 g de pyridot2,31furoxanne et 10 g de lévulate de méthyle dans 150 ml de benzène et on chauffe le tout au reflux à ébullition pendant 7 heures. Lorsque la solution bout, on ajoute goutte à goutte 20 ml de méthanol saturé d'ammoniac puis, pendant la durée donnée d'ébullition au reflux, 70 ml de méthanol saturé d'ammoniac. On évapore le solvant sous pression réduite sur un bain de 500, ce qui donne une huile rouge. On chromatographie cette huile sur une colonne de 500 g de gel de silice, de 110 cm de long et de 4 cm de diamètre, en utilisant,comme éluant, 4 litres d'un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 3:1. A partir des fractions comprises entre 3,1 et 4 litres, on obtient le composé du titre à l'état pur; il se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 1860, après recristallisation dans le méthanol. Exemple 11 5,8-dioxyde de la 4-amino-6,7-diméthyl-ptéridine On dissout 0,5 g de l-oxyde de la 7-méthoxyfurazano [3,4-dlpyrimidine et 0,25 g de méthyléthylcétone dans 20 ml de méthanol, on chauffe ce mélange à 500 et, tout en maintenant cette température, on y introduit pendant 3 heures un courant d'ammoniac. Il se forme d'abord des cristaux jaunes qui se dissolvent à nouveau, puis des cristaux jaune brun. Après refroidissement, on filtre le précipité et on le recristallise dans de l'acide acétique glacial, ce qui donne le composé du titre; il fond à 2440 avec décomposition. Exemple 12 5,8-dioxyde de la 4-àmino-7-diméthylcarbamoyl-6-méthyl- pteridine On dissout 2,52 g de 1-oxyde de la 7-méthoxyfurazano L3,4-djpyrimidine dans 100 ml de méthanol, on ajoute 2,6 g de N,N-diméthylacétoacétamlde, puis 5 ml de méthanol sature d'ammoniac et on chauffe le tout au reflux pendant 80 minutes. Il se forme tout d'abord des cristaux qui se dissolvent à nouveau puis, après environ une heure, le produit de la réaction commence à précipiter sous forme de cristaux jaunes. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à -100, on filtre les cristaux. On obtient ainsi le composé du titre qui, après recristallisation dans l'eau, fond à 283-2859, avec décomposition. Exemple 13 5,8-dioxyde de la 4-amino-7-diméthylcarbamoyl-6-méthylptéridine Tout en agitant, on met en suspension 0,46 g de l-oxyde de la 7-aminofurazano[3,4-d]pyrimidine dans une solution composée de 0,45 g de N,N-diméthylacétoacétamide et de 20 ml de méthanol. Après avoir ajouté 5 gouttes de méthanol saturé d'ammoniac, on chauffe ce mélange au reflux pendant une heure. Après environ 40 minutes, la solution s'éclaircit puis le produit de la réaction précipite peu à peu sous forme de cristaux jaunes. On refroidit le mélange à -100, on filtre les cristaux et on les sèche. On obtient ainsi le composé du titre qui, après recristallisation dans l'eau, fond à 283-2850 avec décomposition. Exemple 14 5,8-dioxyde de la 4-amino-7-méthoxycarbonylméthyl-6-méthyl ptéridine On met en suspension 8 g de l-oxyde de la 7-amino furazanoL3,4-d]pyrimidine dans 30 ml de méthanol puis on ajoute 27 g de lévulate de méthyle et 2 ml de méthanol saturé d'ammoniac. Tout en agitant, on chauffe le mélange à 400 et on l'agite pendant 2 heures en ajoutant,toutes les 30 minutes, 1 ml de méthanol saturé d'ammoniac. Vers la fin de la réaction, tout le produit de départ est passé en solution et le produit final précipite en petites quantités sous forme de cristaux brun sale. On élimine le méthanol et on chromatographie le résidu sur une colonne de 500 g de gel de silice 60 en utilisant, comme éluant, 2 litres d'un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 3:1.On recueille le 2ème litre d'éluat, on évapore l'éluant, on reprend le résidu d'évaporation huileux dans 250 ml de méthanol et on laisse cristalliser le produit à -100, Après recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux jaunes fondant à 199-2020, avec décomposition. Exemple 15 1,4-dioxyde de la pyrido [2,3-b] pyrazine-2-carbaldéhyde- méthoxycarbonylhydrazone On dissout dans 20 ml d'eau 2 g de 1,4-dioxyde de la 2-diméthoxyméthylpyrido[2,3-blpyrazine et 1,6 g de chlorhydrate de carbazate de méthyle et on chauffe cette solution pendant 2 heures à 800. Le composé du titre précipite sous forme de cristaux jaunes; après recristallisation dans l'eau, il fond à 2470, avec décomposition. Exemple 16 1,4-dioxyde de -la pyrido pyrido[2,3-blpyrazìne-3-carbaldehyde- méthoxycarb onylhydraz one On dissout 0,03 g de 1,4-dioxyde de la 3-dimethoxy- méthylpyrido[2,3-b]pyrazine et 0,025 g de chlorhydrate de carbazate de méthyle dans 1 ml d'eau-et on chauffe le tout pendant 2 heures à 800. Le composé du titre précipite sous forme de cristaux jaunes; après recristallisation dans I'eau, il fond à 2500 avec décomposition. Exemple 17 N-1,4-trioxyde de N-tyrido[2,3-blpyrazine-2-formylidène)- méthylamine On dissout 2 g de 1,4-dioxyde de la 2-diméthoxy méthylpyrido[2,3-b]pyrazine et 1,4 g de chlorhydrate de Nméthylhydroxylamine dans 20 ml d'eau et on chauffe ce mélange pendant 2 heures à 800. Lorsqu'on refroidit la solution, le composé du titre précipite sous forme de cristaux jaunes fondant à 241", apres recristallisation dans l'eau, Exemple 18 1,4-dioxyde de la 2-hydroxyéthoxycarbonyl-3-méthy1pyridof2,3-b] pyrazine On dissout 2 g de 1,4-dioxyde de la 2-méthoxycarbonyl 3-méthylpyrido[2,3-bjpyrazine dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5 ml d'éthylèneglycol absolu et on chauffe le tout à 400.A ce mélange ajoute 16 mg d'hydroxyde de calcium et on agite le mélange à 2 phases pendant 5 heures à 400; le mélange se colore en rouge intense. On dilue ensuite le mélange avec 20 ml d'eau, on sépare le chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie l'huile rouge ainsi obtenue, sur une colonne de 200 g de gel de silice (dimension des grains: 0,063-0,2 mm) de 60 cm de long et de 2 cm de diamètre en utilisant, comme éluant, 400 ml d'un mélange de benzène et de méthanol dans le rapport 3:1.A partir des fractions comprises entre 300 et 400 ml, on obtient le composé du titre à l'état pur; après recristallisation dans le méthanol, il se présente sous forme de cristaux jaunes fondant à 1680. Exemple 19 1,4-dioxyde de la 3-carbamoylméthyl-2-méthyl-pyridoi2,3-b] pyrazine On dissout 1,4 g de 1,4-dioxyde de la 3-méthoxy carbonylméthyl-2-méthyî-pyrido [2,3-b] pyrazine dans 150 ml d'éthanol et, à -5 , on sature cette solution avec de l'ammoniac. On laisse reposer la solution vert noir dans un ballon fermé pendant 25 heures à la température ambiante. Le produit de la réaction précipite sous forme de flocons vert jaune. On filtre ce précipité et on le recristallise dans le méthanol, ce qui donne le composé du titre; il fond à 234Q. Pour préparer le l-oxyde de la 7-méthoxyfurazano 13,4-d]pyrimidine, utilisé comme produit de départ, on procede comme décrit ci-après; On met en suspension 3,15 g de 4-hydrazino-6 méthoxy-5-nitro-pyrimidine dans 60 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, on refroidit la suspension à 0 et, sous agitation, on y ajoute goutte à goutte une solution de 2 g de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on neutralise le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis on l'évapore sous pression réduite. Le résidu cristallin est constitué de 7-methoxy-8-nitro-tetrazolo[1,5-c] pyrimidine à l'état pur fondant à 1000, avec décomposition. On chauffe au reflux pendant 5 heures 1 g de 7 méthoxy-8-nitro-tétrazolo C1,5-c] pyrimidine dans 50 ml de chloroforme. Après refroidissement, on filtre les particules insolubles et on évapore le filtrat. On obtient ainsi le 1oxyde de la 7-methoxyfurazano[3,4-dapyrimidine à l'état pur; il fond à 1240 avec sublimation. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Ils se signalent par d'intéressantes propriétés chimiotherapeutiques, en particulier par une action antibactérienne. L'action antibactérienne des composés de formule I a été mise en évidence "in vitro" sur plaques d'agar. On a déterminé la concentration inhibitrice minimale des composés de l'invention sur différentes souches de bactéries, parmi lesquelles on peut mentionner E. Coli, Shigella, Klebsiella et / Proteus. On observe une inhibition des bactéries à partir d'une concentration en composés de formule I comprise entre 5 et 50 pg/ml. Pour le 1,4-dioxyde de la 3-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- pyrido[2,3-b]pyrazine, par exemple, la concentration inhibitrice minimale sur les souches E.Coli 04 t120, Proteus vulgaris LE58, Shigella flexneri t65 et Klebsiella pneumoniae h62 est comprise entre 6,25 et 10 ,ug/ml. L'action antibactérienne des composés de formule I a également été déterminée in vivo chez la souris d'après le module de l'infection septicémique. On infecte les souris avec l'une des souches suivantes: Streptococcus p-haem.n68, E. Coli 04 h 120, Klebsiella pneumoniae ss 33 ou Proteus morganiib 8. Après avoir provoqué l'infection, on administre la substance à essayer par voie sous-cutanée et on observe l'état de santé des animaux. Administrés par voie orale ou sous-cutanée à des doses comprises entre environ 10 et 85 mg/kg, les composés de formule I exercent une action antibactérienne significative. Pour le 1,4-dioxyde de 3-diméthylcarbamoyl-2-méthylpyrido[2,3-b] pyrazine, par exemple, la DE50,c'est-à-dire la dose de substance active administrée par voie sous-cutanée qui guérit 50% des animaux, est respectivement de: 13 mg/kg lorsque les animaux sont infectés par E. Coli 04 t 120, 80 mg/kg lorsque les animaux sont infectés par Klebsiella pneumoniae ss 33, 83 mg/kg lorsque les animaux sont infectés par Proteus morganii ss 8, 30 mg/kg lorsque les animaux sont infectés par Streptococcus p-haem. A 68 Par ailleurs, on a également déterminé in vivo chez la souris l'action antibactérienne des composés de formule I, par l'inhibition qu'ils exercent sur la pyélonéphrite induite par E. Coli.On introduit par laparotomie dans le rein droit des souris 0,02 ml d'un inoculum préparé selon des méthodes connues et contenant 4 x 108 germes de E. Coli 04au20. Le jour de l'infection et les quatre jours suivants on administre à ces animaux, par voie orale ou sous-cutanée, la substance à essayer en trois doses unitaires à 3 heures d'intervalle, la première administration de substance à essayer étant effectuée une heure après l'infection. Deux jours après le dernier traitement avec la substance à essayer, on détermine selon les méthodes connues le nombre de germes de E. Coli 04 120 par gramme de rein et on compare les résultats avec ceux obtenus avec les animaux témoins infectés mais auxquels on n'a administré que les excipients; le rein droit des animaux témoins a augmenté de volume et présente de nombreux abcès.A chaque essai, on vérifie que les bactéries pathogènes correspondent effectivement à E. Coli 04 n120; pour cela, on effectue un essai sérologique en utilisant le O-sérum spécifique. Une substance active exerce une action antibactérienne lorsqu'elle réduit le nombre de germes E. Coli. La réduction du nombre de germes E. Coli 04A120, exprimée en %, est donnée par la relation dans laquelleZreprésente la somme totale des nombres de germes pour l'ensemble des animaux, n signifie le nombre d'animaux infectés et Sm correspond au nombre maximal de germes pour un animal infecté.Administrés quotidiennement par voie sous-cutanée à partir d'environ 1 mg/kg ou par voie orale à partir d'environ 10 mg/kg, les composés de formule I exercent, dans cet essai, une nette action antibactérienne; avec le 1,4dioxyde de la 3-dimethylcarbamoyl - 2-méthylpyrido[2,3-b]pyrazine, par exemple, on observe une diminution de 50% du nombre de germes E. Coli 04a120 après administration par voie orale d1une dose quotidienne de 42 mg/kg ou par voie sous-cutanée d'une dose quotidienne de 21 mg/kg, pendant les 5 jours suivant l'infection. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antibactériens. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 2 et 5 g de substance active à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires, par exemple à raison de 2 à 4 doses de 0,5 à 2,5 g de substance active. Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état libre que sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue chimiothérapeutique, dont l'activité est du même ordre que celle des composés libres correspondants. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue chimiothérapeutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriees, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales, etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. ExemEle de comEosition Eharmaceutigue: comprimés 1,4-dioxyde de 3-diméthylcarbamoyl-2-méthylpyrido 12,3-b]pyrazine 500 -mg Lactose 80 mg Amidon de mais 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 0,1 mg REVEND ICAT IONS 1.- Nouveaux composés hétérocyclîques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle, formyle ou cyano ou un reste répondant à l'une des formules II à VI suivantes dans lesquelles R3 signifie un groupe alcoxy ou alkylthio inférieurs, un groupe hydroxy ou acétyle ou un reste de formule IV ou V spécifiés ci-dessus, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien R3 et R4 forment ensemble un reste de formule VII 'O'(C2)n O (VII) où n signifie 2 ou 3, R5 représente un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule VIII HO-(CH2)n~ (VIII) où n a la signification déjà donnée, R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe p-ydroxyéthyle, ou bien R6 et R7 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe pipéridino, morpholino ou l-pyrrolidinyle ou un groupe l-pipérazinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe alkyle inférieur, et R9 représente un groupe hydroxy, uréido, thiouréido ou 2-oxo 3-oxazolidinyle ou un reste de formule IX CH3OCONH- (IX) et A représente un reste cyclique condensé de formule X ou XI où R10 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractéri-sés en ce qu'ils sont choisis parmi le 1,4-dioxyde de 2-méthyl pyrido[2,3-b]pyrazine, le 1,4-dioxyde de 2,3-diméthyl-pyrido L2,3-b]pyrazine, le 1,4-dioxyde de 2-diméthoxyméthyl-pyrido [2,3-b]pyrazine, le 1,4-dioxyde de 3-méthoxycarbonyl-2-méthyl pyrido[2,3-blpyrazine, le 1,4-dioxyde de 2-méthoxycarbonyl-3 méthyl-pyrido[2 ,3-b]pyrazine, le 1,4-dioxyde de 3-diméthoxyméthyl-pyrido[2,3-b]pyrazine, le 1,4-dioxyde de 3-hydroxyméthyl pyrido[2, 3-b]pyrazine, le 1,4-dioxyde de 3-méthyl-pyrido[2,3-b] pyrazine, le 1,4-dioxyde de 3-méthoxycarbonylméthyl-2-méthylpyrido[2,3-b]pyrazine, le 5,8-dioxyde de 4-amino-6, 7-diméthyl- ptéridine, le 5,8-dioxyde de 4-amino-7-diméthylcarbamoyl--6- méthyl-ptéridine, le 5,8-dioxyde de 4-amino-7-méthoxycarbonylméthyl-6-méthyl-ptéridine, le 1,4-dioxyde de la pyrido[2,3-b] pyrazine-2-carbaldéhyde-méthoxycarbonylhydrazone, le 1,4dioxyde de la pyridot2,3-b]pyrazine-3-carbaldehyde-methoxy- carbonylhydrazone, le N-1,4-trioxyde de la N-(pyridot2,3-bl pyrazine-2-formylidène)méthylamine, le 1,4-dioxyde de 2-(?- hydroxyéthoxycarbony1 )-3-méthyl-pyrido C2,3-b] pyrazine, et le 1,4-dioxyde de 3-carbamoylméthyl-2-méthyl-pyrido [2,3-b]pyrazine, et les sels que.ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Le 1,4-dioxyde de 3-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- pyrido[2,3-blpyrazine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Un procédé de préparation des composés de formule Ia dans laquelle R1 et R21 ont les significations données pour R1 et R2 à la revendication 1, Ri et R2 ne devant pas représenter un reste de formule II ou VI spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule XII avec des composés de formule XIII R1-CO-CH2-R2 (XIII) dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, en présence d'un catalyseur basique, ou avec l'énamine d'un tel composé de formule XIII, et le cas échéant, on transforme les composés de formule Ia ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procedé de préparation des composés de formule Ib dans laquelle R1 et R' ont les significations données à la revendication 4 et R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, caractérisé en ce'qu'on fait réagir, en présence d'ammoniac, les composés de formule XIII spécifiés à la revendication 4 avec des composés de formule XIV dans laquelle R10 a la signification déjà donnée et R11 représente un groupe amino ou phénoxy ou un groupe alcoxy inférieur, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ib ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des composés de formule Ic dans laquelle A a la signification donnée à la revendication let R1 et R2" ont les significations données pour R1 et R2 à la revendication 1, l'un au moins des symboles R1 et R211 devant représenter un reste de formule VI spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, sous des conditions de catalyse protonique, des composés de formule Id dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 1 et R"' et R2lpossedent les significations données pour R1 et 1 R2"' possèdent R2 à la revendication 1, l'un au moins des symboles R1"' et R3"' devant toutefois représenter un groupe formyle ou un reste de formule IIIa ot les symboles R12 sont identiques et représentent chacun un groupe alkyle inférieur, avec des composés de formule XV R9NH2 (XV) dans laquelle Rg a la signification donnée à la revendication 1, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ic ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé de préparation des composés de formule Ie dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 1 et R1IV et R2IV possèdent les significations données pour Rî et R2 la revendication 1, l'un au moins des symboles RIV1 et R2V devant représenter un reste de formule Il spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir, sous des conditions de catalyse protonique, les composés de formule Id spécifiés à la revendication 6, avec la N-méthylhydroxylamine, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ie ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des composés de formule If dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 1 et R1 et RV2 ont les significations données pour R1 et R2 à la RV1 et RV2 revendication 1, l'un au moins des symboles devant représenter un reste ester de formule IV spécifié à la revendication 1 ou un reste ester de formule IIIb R5OOC-CH2- (IIIb) où R5 a la signification donnée à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transestérifie des composés de formule Ig dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 1 et Rvi1 et .Rvi2 ont les significations données pour R1 et R2 à revendication 1, l'un au moins des symboles Rvi1 et Rvi2 la revendication 1, l'un au moins des symboles R1 et R2 devant représenter un reste ester de formule ITIb ou TV différent, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule If ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9. - Un procédé de préparation des composés de formule Ih dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 1 et Rvi1 et R2i ont les significations données pour R1 et R "2 à la revendication 1, l'un au moins des symboles Rvii1 et vii R2 devant représenter un reste de formule V ou un reste de formule III où R3 signifie un reste de formule V, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule Ii dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 1 viii viii et R1 et R2 ont les significations données pour R1 et R2 viii viii à la revendication 1, l'un au moins des symboles R1 et R2 devant représenter un reste de formule ou un reste de formule III où R3 signifie un reste de formule IV, avec des composés de formule XX dans laquelle R6 et R7 ont les significations données a la revendication 1, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ih ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 10.- L'application en thérapeutique des composés hétérocycliques spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à titre de principes actifs de médicaments. 11.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique répondant à la formule I dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle infé rieur, un groupe phényle, formyle ou cyano ou un reste répondant à l'une des formules II à VI suivantes dans lesquelles R3 signifie un groupe alcoxy ou alkylthio inférieurs, un groupe hydroxy ou acétyle ou un reste de formule IV ou V spécifiés ci-dessus, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ou bien R3 et R4 forment ensemble un reste de formule VII -O- (CHl)n O- (VII) n n signifie 2 ou 3, R5 représente un groupe alkyle inférieur ou un reste de formule VIII HO-(CH,)n (VIII) où n a la signification déjà donnée1 R6 et R7 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe p-hydroxyéthyle, ou bien R6 et R7 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe pipéridino, morpholino ou l-pyrrolidinyle ou un groupe l-piperazinyle éventuellement substitué en position 4 par un groupe alkyle inférieur, et Rg représente un groupe hydroxy, uréido, thiouréido ou 2-oxo 3-oxazolidinyle ou un reste de formule IX CH30C0NH- (IX) et A représente un reste cyclique condensé de formule X ou XI où R10 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 12.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique choisi parmi l'un au moins des composés spécifiés à la revendication 2, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 13.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, le 1,4-dioxyde de 3-diméthylcar bamoyl-2-méthyl-pyrido[2,3-b]pyrazine, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 14.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 11 à 13, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.