FR 2338925 A1 19770819 FR 7702122 A 19770126 La présente invention concerne des peptides et leurs dérivés, la préparation de ces composés, les médicaments ou compositions pharmaceutiques qui en contiennent comme matières actives et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire. Plus spécialement, cette invention concerne des peptides et leurs dérivés qui ont une action semblable à celle de la morphine1 dite action agoniste à la morphine, c'est-à-dire une action biologique qui ressemble à celle de l'alcaloïde naturel. Les propriétés pharmacologiques et les utilisations thérapeutiques de la morphine ont été bien décrites dans la littérature, voir par exemple "2he Pharmacological Basic of Therapeutics", Goodman, L.S. et Gilman, Ao esse, publié par The MacMillan Company, New York, 3ème édition (1965), en particulier au chapitre 15, pages 247 à 266 et "Martindale: vhe Extra pharmacopoeiaw, Blacow, N.W. ed., publié par The Pharmaceutical Press, Londres, 26ème édition (1972), en particulier aux pages 1100 à 1106. Comme cela est bien connu cependant (Goodman, L.S. et al., vioc. cit, chapitre 16), une administration de morphine peut provoquer chez le receveur. -un asservissement at- médicament et conduire à une accoutumance et à la tolérance vis-à-vis de ses effets, et aux symptômes de frustration en cas d'interruption. C'est pourquoi depuis de nombreuses années des recherches ont été entreprises en vue d'obtenir une substance ayant le spectre d'activité de la morphine sans en avoir ses inconvénients. La présente invention a précisément pour objet de nouveaux peptides de formule générale I ci-dessous : R-(X)m-(X)n-X -X4-X5-X6-(X7)$-(X8)p-(X9)q-R (I) ainsi que leurs sels, esters, amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides et sels d'addition d'acides, composés qui ont une activité agoniste à celle de la morphine, aussi bien dans les essais in vitro que dans les essais in vivo. Dans la formule I X1 et z , qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun le radical d'un amino-acide basique (D ou X3 est un radical D ou L de formule dans laquelle R2 est le radical phényle ou 1,4 cyclohexadiène-1-yle, a le nombre 0, 1 ou 2, b le nombre 0 ou 1, parmi W et W1, l'un est un groupe -NR3 et l'autre l'hydrogène, avec les conditions que W soit toujours un groupe -NR3- si b = O et que si R2 est le radical 1,4-cyclohexadiène-1-yle, a soit toujours égal à 1 et b toujours égal à 0, R3 étant l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, carboxy alkyle, carboxyalcényle ou carboxyalcynyle, et R2 peut avoir facultativement un ou plusieurs substi tuants choisisparmi les groupes hydroxy, alcoxy, alcanoyloxy, alkyles, nitro, trifluorométhyle, amino, N-alkylamino ,'les halogènes, des groupes N,N-dialkyl amino et le groupe benzyloxy dont le cycle phénylique peut avoir un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, alcanoyloxy, les halogènes, les groupes aikyles, nitro, trifluorométhyle, amino, N-alkylamino et N,N-dialkylamino, X4 et I5, identiques ou différents, sont chacun le radical glycyle ou un radical D ou L choisi parmi les radicaux C-propargyl-glycyle, alanyle, &alpha;;-alkyl-alanyles ss-alanyle, valyle, norvalyle, leucyle, isoleucyle, norleucyle, prolyle, hydroxypropyle, tryptophyle, asparaginyle et glutaminyle, chacun de ces radicaux pouvant être N2 substitué par un groupe alkyle, est le radical glycyle, un radical D ou t choisi parmi les radicaux méthionyle, leucyle, isoleucyle, norleucyle, valyle, norvalyle, prolyle, hydroxy propyle, alanyle et histidyle, ou encore un radical tel que défini ci-dessus, X7 est un radical I) ou L choisi parmi les radicaux séryle, homoséryle, O-alkyl-séryles, O-alkyl-homo séryle,thréonyle, 0-alkyl-trhéonyles,méthionyl sulfinyle, méthionyl-sulfonyle, p-homovalyle, homoleucyle, ss-homoleucyle, S-méthyl-homocystéinyle, homométhionyle, ss-homométhionyle et un radical X6 tel que défini ci-dessus, est le radical d'un amino-acide basique (D ou L) ou un radical D ou L séryle, thréonyle, phénylalanyle ou tyrosyle, I9 est le radical glycyle, le radical d'un amono-acide basique (D ou L) ou un radical D ou L séryle ou thréonyle, R est l'hydrogène ou bien un radical araîkyle, alkyle, alcényle, alcynyle, carboxyalkyle, carboxyalcényle ou carboxyalcynyle, R est le radical hydroxyle du groupe 1-carboyZle de l'amino-acide C-terminal ou bien un groupe remplaçant ce groupe 1-carboxyle, à savoir un groupe -OH2OR4, étant l'hydrogène ou un radical alcanoyle, ou un groupe 5-tétrazolyle éventuellement substitué à la position 1 ou 2 par un radical alkyle ou le radical benzyle, et m, n p, q et r sont chacun le nombre O ou 1, avec la condition que si r est nul, p et q soient nuls aussi et X4 soit un radical D choisi parmi ceux indiqués ci-dessus pour à l'exception des peptides de formule H-X -Gly-Gly-X6-X7-OH et de leurs sels, esters, amides, N-alkylamides et N,Ndialkylamides et sels d'addition d'acides, dans lesquels X7 est le radical L-leucyle ou L-méthionyle et, ou bien X3 est le radical L-tyrosyle ou L-3,5-diiodotyrozyle et X6 le radical L-phénylalanyle, ou bien X3 est le radical L-tyrosyle et X6 le radical L-4-chlorophénylalanyle. Les abréviations qui sont utilisées dans le présent mémoire descriptif pour les amino-acides et leurs radicaux sont les abréviations habituelles que l'on peut trouver par exemple dans l'ouvrage Biochemistry, 11, 1726 (1972), et toutes références se rapportent aux L-amino-acides et à leurs radicaux, sauf dans le cas du glycocolle et à moins d'indication contraire. Par "amino-acide basique" on entend ici un acide aminé ayant deux fonctions basiques et un groupe carboxylique, et comme exemple de radicaux xi, x2, 18 et X9 , on peut indi quer les radicaux lysyle (D et L), homoarginyle (D et L), ornithyle (D et L), histidyle (D et t), , t-diaminobutyryle (D et t) et arginyle (D et t). Dans la formule I, les substituants alkyliques éventuels des radicaux i4 et X5, ainsi que la partie alkylique d'un radical -alkylalanyle X4 ou X5 et la partie alkylique d'un radical O-alkyl seryle, 0-altyl homoséryle ou 0-alkyl thréonyle X7 auront avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2, tandis que sur le cycle phényle ou 1,4-cyclohexadiène-1-yle R du radical X , de même que sur son substituant benzyloxy éventuel, les halogènes de substitution peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode et les substituants alkyliques et alcoxy éventuels, ainsi que la partie alkylique d'un substituant alcanoyloxy, N-alkylamino ou N,N-dialkylamino auront avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2. Si le cycle phényle ou cyclohexadiène-i-yle du radical X a 1 ou 2 substituants,ceux-ci occuperont avantageusement la position 3 ou 4 du cycle. Un groupe alkyle R, un groupe R3 du radical ou la partie alkylique d'un groupe carboxyalkyle R ou R3 pourront avoir en particulier de 1 à 4 atomes de carbon-e, par exemple i ou 2, mais ils pourront avoir aussi par exemple de 1 à 10 atomes de carbone ou même de i à 20, et de même un groupe alcényle ou alcynyle R ou R3 ou encore la partie alcénylique ou alcynylique d'un groupe carboxyalcényle ou carboxyalcynyle R ou R3 pourront avoir en particulier de 2 à 4 atomes atomes de carbone, mais pourront avoir aussi par exemple de 2 à 10 ou même de 2 à 20 atomes de carbone, et comme exemples particuliers de tels groupes alcényles et alcynyles, on petit indiquer respectivement le groupe allyle (cor, D ou j ) et le groupe propargyle0 Si R est un radical aralkyle, ce pourrait être par exemple un radical benzyle éventuellement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs substituants choisis parmi ceux qui ont été indiqués ci-dessus à propos du substituant benzyloxy éventuel du groupe R du radical X . Si R est un groupe -CH2OR4 dans lequel R4 est un radical alcanoyle, la partie alkylique de ce radical alcanoyle aura avantageusement de i à 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2, tandis que si R1 est un groupe 5-tétrazolyle, son substituant alkylique éventuel aura avantageusement de 1 à 5 atomes de carbone et son substituant benzylique éventuel pourra être lui-même facultativement substitué sur le cycle phénylique par un ou plusieurs substituants choisis parmi ceux qui ont été indiqués ci-dessus à propos du substituant benzyloxy éventuel du groupe R2 du radical I3. Parmi les esters des peptides de formule I on peut mentionner les esters alkyliques et les esters aryliques. Les esters alkyliques comprennent en particulier ceux dont le groupe alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple les esters méthyliques, éthyliques et t-butyliques, mais le groupe alkyle de l'ester pourra auss avoir de 1 à 10 ou même de 1 à 20 atomes de carbone0 En ce qui concerne les esters aryliques, ils comprennent les esters phényliques, par exemple les esters halogénophényliques dont l'halogène peut être par exemple le chlore , comme dans l'ester p-chlorophényliqueO Dans les N-alkyl- et N,N-dialkylamides des peptides de formule I, les groupes alkyliques peuvent avoir en particulier de 1 à 5 atomes de carbone, mais aussi par exemple de 1 à 10 ou même de 1 à 20, et dans les N,N-dialkyl amides, les groupes alkyliques peuvent etre identiques ou différents4 Les amides des peptides comprennent non seulement ceux qui dérivent de l'ammoniac mais aussi ceux qui dérivent de bases hétérocycliques comme la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine, c'est-à-dire les pyrrolidides, les pipéridides et les morpholides. Ainsi, une sous-catégorie des amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides des peptides de formule I peut être représentée r a formule dans laquelle R5 et R6 et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe amino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, N-alkylamino ou N,N-dialkylamino, dans les deux derniers cas les groupes alkyles ayant toujours de 7 à 20 atomes de carbone. Dans les sels d'adition d'acides des peptides de formule I et de leurs dérivés ci-dessus, l'activité biologique réside dans la base et la nature de l'acide est moins importante, mais pour des utilisations thérapeutiques, il est préférable que le sel soit pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptable pour le receveur.Des exemples d'acides appropriés comprennent (a) des acides minéraux comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, métaphosphorique, nitrique et sulfurique, et (b) des acides organiques tels que des acides tartrique, acétique, citrique, malique, lactique, fumarique, benzoSque, glycolique, gluconique gulonique succinique et arylsulfoniques,par exemple l'acide p-toluène sulfonique0tes sels d'acides pharmaceutiquement et pharmacologiquement acceptables mais aussi ceux qui ne le sont pas, par exemple de l'acide fluorhydrique ou de l'acide perchlorique, peuvent servir pour isoler et purifier les bases, et naturellement les sels qui ne sont pas acceptables sont aussi intéressants pour préparer des sels acceptables par les techniques bien connues0 Enfin, les peptides et leurs dérivés qui ont plusieurs groupes amino libres peuvent être obtenus sous une forme salifiée une fois ou plusieurs fois ou encore sous forme de mélanges de sels de plusieurs acides0 De même, dans les sels des peptides dont c'est le peptide qui constitue l'anion carboxylate, avec un cation, la nature du cation est moins importante, mais là encore, pour une utilisation thérapeutique, il est préférable que le cation soit pharmacologiquement et pharmaceutiquementacceptable pour le receveur. Des exemples de cations appropriés sont le sodium et le potassium. Les propriétés semblables à celles de la morph ne, (propriétés agonistes) des peptides de formule I et de leurs dérivés comprennent les suivantes, qui ne sont indiquées qu'à titre purement illustratif et nullement limitatif. (A) In vitro (1) Inhibition des contractions neuro-induites du canal déférent isolé de la souris dans l'essai par la méthode de Hugues et al (Brain Research, 88 (1975) 296) (pulsations à 0,1 Hz), inhibition qui est abolie par l'antagoniste narcotique connu qu'est la naloxone (1-N-allyl-7,8-dihydro-14-hydroxy normorphinone) e (2) Réduction des contractions électro-induites de l'iléum isolé du cobaye préparé pour la stimulation par la méthode de Paton (Brit. J. Pharmacol., 12 (1957) 119-127). Chaque segment intestinal est empalé par l'anode et suspendu avec une chrge de 2 à 3 g. Les paramètres du stimulus sont fréquence: 0,1 Hz, durée : 0,4 mn, tension (supramaximale) 30-40V; les contractions sont transmises isotoniquement. (B) In vivo (1) Les présents composés ont une action analgésique, par exemple ils diminuent efficacement les crispations de douleur induites par la phénylbenzoquinone chez la souris dans le test parure modification de la méthode Hendershot et alO (J. PharmO expie Therap., 125 (1959) 237), les composés étant administrés par inJection intracérébroventriculaire, et cette diminution est abolie par la naloxone. (2) Action antitussive Par exemple dans l'essai sur le cobaye par la méthode de Boura et alO BritO J0 PharmacolO 39 (1970) 225. (3) Action antidiarrhéique, par exemple les présents composés diminuent efficacement chez le rat les diarrhées provoquées par l'huile de ricin. Comme sous-catégories des peptides de formule I et de leurs dérivés on peut indiquer les composés dans lesquels: (1) m et n sont tous deux nuls, (2) p et q sont tous deux nuls, (3) r est nul, (4) X3 est le radical L-tyrosyle, (5) X4 est le radical d'un D-amino-aoide,de préférence de la D-alanine, (6) X5 est le radical glycyle, (7) 0 est le radical L-phénylalanyle, (8) X7 est le radical d'un D-amino-acide, de préférence de la D-leucine ou de la D-méthio nineO Comme autre sous-catégorie pn peut citer les peptides et leurs dérivés de formule t R-X -X4-X5-X6-(X7)r-(X8)p-(X9 dans laquelle les symboles R, R1, p, q et r ont les mêmes significations que dans la formule I i I3 est le radical L-tyrosyle, 04 -acétyl-Ltyrosyle ou N-méthyl-L-tyrosyle, X4 est le radical glycyle, L-alanyle, -méthyl- alanyle ou D-alanyle I5 est le radical glycyle, sarcosyle ou L-asparaginyle, est le radical T-phénylalanyle, L-tyrosyle ou L-4-chlorophénylalanyle, I7 est le radical L-leucyle, D-leucyle, L-méthionyle, D-méthionyle, L-norleucyle, L-thréonyle ou D-p- homoleucyle, I8 est le radical L-thréonyle, D-thréonyle, Lphénylalanyle, L-tyrosyle ou L-lysyle, et I9 est le radical glycyle ou L-lysyle. Comme autre sous-catégorie on peut indiquer les peptides et leurs dérivés de formule : R-X .D-Ala.Gly.L-Phe.(X7)r-R dans laquelle R, R1 et r ont les mêmes significations que dans la formule I, X3 est le radical L-tyrosyle ou N-méthyl-Ltyrosyle, et X7 est le radical D-leucyle ou D-méthionyle. Les peptides de formule générale I et leurs dérivés peuvent être préparés suivant toutes les méthodes connues pour la préparation de composés ayant une structure chimique analogue, par exemple par enchaînements successifs des acides aminés appropriés, par les méthodes habituelles de synthèse des peptides ou par des méthodes en phase solide, ou bien en commençant par former les sous-unités peptidiques qui sont ensuite combinées entre elles, Ces réactions peuvent se faire par exemple par activation du groupe carboxylique de l'amino-acide à faire réagir, tout en protégeant les groupes amino et carboxyliques ne devant pas réagir, techniques qui sont habituelles dans a synthèse des peptides.On trouvera dans les références suivantes de la littérature,qui sont données à titre de simples exemples nullement limitatifs, des détails sur des groupes activants et protecteurs appropriés ainsi que sur les conditions réactionnelles appropriées, aussi bien~pour les réactions d'enchatnement que pour l'élimination des groupes protecteurs, donnant lieu à une racémisation minimale (a) BreveS britanniques Xos 1.042.487, 1.048.086 et 1.281.383. (b) Schröder et tuebke, "The Peptides" (Academic Press) (1965). (c) Bellean et Malek, J. Am. Chem. Soc., 90, 165 (1968). (d) Xilak, Tetrahydron Letters, 849 (1970)o (e) Beyerman, Helv. Chim. Acta., 56, 1729 (1973)o (f) Stewart et Young, "Solid Phase Peptide SynthesisU (W,H, Freeman and Co.) (1969)o Suivant les conditions de la réaction, les peptides de formule (I) et leurs dérives sont obtenus sous la forme des bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides ou encore, dans le cas des peptides eux-mêmes, sous forme de sels des fonctions acides de ceux-ciO tes sels d'addition peuvent être transformés en bases libres ou en sels d'autres acides, et les bases peuvent être transformées en sels d'addition, par les techniques bien connues.De même, les peptides peuvent être convertis en sels de leurs propres fonctions acides , et les sels eux-mêmes convertis en peptides non salifiés ou en d'autres sels, également par les techniques connues. Les peptides de formule (I) et leurs dérivés et sels d'addition acides peuvent être ainsi préparés par condensation d'un réactif (II) R - Y - OH (II) dans lequel Y est le radical (X)m de la formule (I) ou représente une séquence partielle de radicaux comportant le radical(X1)m à son extrémité N-terminale, correspondant à la formule I,avec un réactif (III) H - y2 (III) y2 correspondant à la partie restante de la molécule du produit cherché, les réactifs CII) et CIII) pouvant être éventuellement protégés et/ou activés de la manière voulue selon le cas, puis, si cela est nécessaire et selon le cas,on déprotège le produit et on le transforme éventuellement en base ou sel ou en un sel d'addition d'acide. En ce qui concerne les peptides de formule I et leurs dérivés dans lesquels le radical @ est le radical méthionyle (D ou L) , le réactif (II) ci-dessus correspondra avantageusement à son fragment N-terminal ayant ou bien (1) le radical méthionyle i7 à la position C-terminale, le réactif (III) ayant alors le radical (X8)p à la pisition N-terminale, ou bien (2) Le radical I6 a la position C-terminale, le réactif (III) ayant alors le radical méthionyle X7 à la position Nterminale, mais pour une raison de commodité générale, la première possibilité est préférable0 Les spécialistes de la chimie des peptides verront facilement que le radical arginyle (D ou L) et le radical homoarginyle (Har) (D ou t) peuvent non seulement être incorporés dans la chaine peptidique de la manière qui vient d'être décrite, mais qu'ils peuvent aussi etre formés dans la chaîne assemblée elle-même, ou dans une sous-unité de cette chaîne, par guanidation d'un radical ornithyle (D ou L) ou lysyle CD ou L)respectivement, au moyen d'un réactif tel que le 1-guanyl-3,5-diméthylpyrazole. On peut voir aussi que d'autres conversions in situ des peptides de formule I et de leurs dérivés sont également possibles, Ainsi, les amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides peuvent etre obtenus , par exemple par réaction d'un ester alkylique du peptide comme l'ester méthylique avec l'ammoniac, une base hétérocyclique ou mufle mono- ou dialkyl amine, selon les cas, et les esters de peptides peuvent être formés à partir des peptides par les méthodes d'estérification habituelles, esters qui peuvent être transformés en peptides par saponification.Le ou les substituants hydroxy liques du groupe R2 du radical X3 peuvent être convertis en groupes alcoxy ou benzyloxy au moyen du diazoalcane approprié, par exemple le -diazométhane pour former des groupes méthode tandis qu'un substituant benzyloxy ou alcanoyloxy du groupe R2 du radical X3 peut Stre éliminé pour obtenir un groupe hydroxy par hydrogénolyse dans du méthanol avec du charbon palladié à 10 % comme catalyseur ou bien par hydrolyse en milieu alcalin,respectivement, les groupes hydroxy pouvant être transfornés en groupes alcanoyloxy par les méthodes habituelles d'alcanoylatione Toutes ces techniques sont usuelles dans la synthèse des peptides et on pourra trouver dans les références qui ont été données plus haut des détails sur les conditions réactionnelles et sur les méthodes appropriées de protection et de déprotectionO Par suite de leur action analogue à celle de la morphine (action agoniste) qui a déjà été indiquée, les peptides de formule I ainsi que leurs sels, esters, amides,N-alkylamides et N,N-dialkylamides et leurs sels d'addition d'acides, utilisables à des fins thérapeutiques, peuvent être employés dans le traitement de mammifères aussi bien en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire, dans tous les cas où est indiqué un agent ayant un effet semblable à celui de la morphine, des exemples d'utilisation pouvant être mentionnés étant par exemple les suivants t (1) Soulagement de la douleur ( & algésie), par exemple de douleurs dues à des spartes des muscles lisses comme dans la colique néphrétique -ou la colique hépatique, douleur s dans des maladies comme le cancer ou dans des périodes post-opératoires et douleurs obstétricales. (2) Apaisement, par exemple dans les médications pré-anesthésiques, tranquillisation et emploi comme somnifère, en particulier lorsque les insomnies sont dues à des douleurs ou à la toux, et soulagement de l'angoisse en général. (3) Suppression de la toux. (4) Soulagement de la dyspnée, par exemple due à une insuffisance ventriculaire gauche aigre ou à un oedème pulmonaire. (5) Induction de la constipation, par exemple en cas d'iléostomie ou de colostomie, et traitement de la diarrhée et de la dysenterie. (6) Création d'états d'euphorie et traitement d'états dépressifs, par exemple en liaison avec le soulagement de la douleur dans des maladies comme le cancer Pour chacune de ces indications, la quantité nécessaire du peptide ou de son dérivé ou sel (qui sera appelé dans la suite ingradient actif) varie avec la voie d'administration ainsi qu'avec la gravité ds l'état à traiter, et la dose sera déterminée par le médecin ou le vétérinaire.En général cependant, pour les utilisations indiquées, la dose pourra être de 0,0025 Fg à 40 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence de 0,025 Wg à 4,0 mg/kg et mieux encore de 0,25 à 400 pg/kg, toutes les doses étant rapportées au peptide base, Les ingrédients actifs peuvent être donnés par toute les voies appropriées à l'état à traiter, par exemple voie orale, rectale,nasale, locale (buccale), vaginale ou parentérale (cette dernière comprenant les voies sous-cutanée, intramgsculaire et intraveineuse).Naturellement, la voie préférable dépend de l'état à traiter et par exemple, pour soulager des douleurs d'origine- obstétricale, une administration directe dans la moëlle épinière peut être avantageuse0 Il est possible de donner les ingrédients actifs tels quels, c'est-à-dire les substances chimiques pures, mais il est préférable de les présenter dans une preparation phar maceutique, Les formules selon l'invention, aussi bien pour la médecine humaine que pour la médecine vétérinaire, comprennent l'ingrédient actif avec un ou plusieurs véhicules phar maceutiques et le cas échéant d'autres agents thérapeutiques, le ou les véhicules devant être "acceptables" c'est-à-dire compatibles avec les autres ingrédients de la formule et sans nocivité pour le receveur.Il est souhaitable que les composi tions ne comprennent pas d'agents oxydants ni d'autres substances connues pour être incompatibles avec le peptides. Les diverses formules comprennent celles qui conviennent pour une administration orale, rectale, nasale, locale, buccale, vaginale ou parentérale (sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse), mais la voie la meilleure pour chaque cas donné dépend par exemple de l'ingrédient actif choisi ainsi que de l'état à traiter, Les formules peuvent être avantageusement présentées sous forme d'unités dé prise et préparees suivant toutes les méthodes bien connues de la pharmacie galénique, qui consistent d'une manière générale à associer les ingrédients actifs avec le véhicule pouvant comprendre un ou plusieurs ingrédients auxiliaires0 D'une manière générale, les formules sont préparées par mélange homogène et intime de l'ingrédient actif avec des véhicules liquides ou des véhicules solides finement divisés ou les deux à la foies et le cas échéant on donne au mélange la forme voulue0 Les formules selon l'invention pour une administration orale peuvent être présentées sous forme d'unités séparées telles que capsules, cachets ou comprimés contenant chacun une quantité déterminée de l'ingrédient actif, sous torve de poudres ou de granules, en solution ou en suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ou encore sous forme d'émulsions huile-dans-l'eau ou eau-dans-l'huileO Les ingrédients actifs peuvent aussi être présentés sous forme de bols, d'électuaires ou de pâtes Les comprimés peuvent être formés par compression ou moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires, la compression se faisant dans une machine appropriée, l'ingrédient actif à l'état fluent, par exemple en poudre ou en granules, pouvant être éventuellement mélangé avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un agent surfactif ou un agent dispersant, et le moulage se faisant dans une machine appropriée, sur un mélange du composé en poudre humecté d'un diluant liquide inerte. Les formules pour l'admintstration rectale peuvent être présentées en suppositoires avec les bases usuelles comme le beurre de cacao, tandis qu'une formule propre à l'administration nasale est constituée par des gouttes compre nuant l'ingrédient actif en solution aqueuse ou huileuse. Des formules pour une application locale dans la bouche sont par exemple des pastilles comprenant l'ingré dient actif dans un véhicule inerte éventuellement parfumé comme la gélatine ou le glycérol, le saccharose et la gomme arabique ou la gomme adragante. Les formules pour une administration vaginale peuvent être des pessaires, des crèmes, pâtes ou produits à pulvériser, contenant avec l'ingrédient actif les véhicules connus. Les formules propre 8 aux administrations parenté- rales pourront comprendre avantageusement des solutions aqueuses stériles de l'ingrédient actif, de préférence rendues isotoniques avec le sang du receveur. Ces formules peuvent être préparées par dissolution de l'ingrédient actif solide dans de l'eau de manière à obtenir une solution aqueuse que l'on rend stérile et isotonique, et elles peuvent être présen tées sous forme de doses unitaires ou dans des récipients à plusieurs doses, par exemple en ampoules ou fioles scellées, Les formules pour administration nasale dans lesquelles le véhicule est une matière solide comprennent une poudre grossière, par exemple en particules de 20 à 500 mi crons, qui est prise comme le tabac à priser, c'est-à-dire par inhalation rapide, le récipient contenant la poudre étant main tenu près du nez. Naturellement, en plus des ingrédients indiqués, les présentes formules peuvent contenir aussi, un ou plusieurs autres ingrédients tels que des diluants, des agents de tampon nage, des parfums, liants, agents surfactifs, épaississants, lubrifiants, agents de conservation (y compris les anti oxydants), etc. Si le médicament, que ce soit pour une utilisa tion en médecine humaine ou vétérinaire, est présenté en unités de prise, par exemple celles qui ont été indiquées plus haut, chacune d'elles pourra avantageusement contenir l'ingrédient actif à raison de 0,125 g à 2 g, de préférence de 1,25 pg à 200 mg et mieux encore de 12,5 pg à 20 mg , toutes quantités qui sont rapportées au peptide base. Il ressort de ce qui précède que la présente invention comprend notamment: (a) Les peptides de formule (I) ainsi que leurs sels, esters, amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides et sels d'addition d'acides. (b) Les méthodes qui ont été décrites pour la préparation de ces peptides et de leurs dérivés et sels. (c) Les médicaments ou formules pharmaceutiques comprenant un peptide de formule I ou un sel, ester, amide, N-alkylamide ou N,N-dialkylamide ou encore un sel d'addition d'acide de ce peptide, phareacolotiquement et pharmaceutiquement acceptable, avec un véhicule pharmaceutique. (d) La préparation de ces médicaments. (e) L'utilisation des substances chimiques ou médicaments ci-dessus pour le traitement, chez des mammifères, d'états dans lesquels est indiqué un agent ayant un effet semblable à celui de la morphine, notamment pour le traitement d'états tels que ceux qui ont été énumérés en particulier cidessus en (1), (2), (3), (4), (5) et (6). Dans les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs de la portée de l'invention et donnés seulement pour décrire celle-ci plus en détail,toutes les températures indiquées sont données en degrés CelsiusO PARTIE EXPERIMENTALE On a utilisé partout les abréviations suivantes HOBE 1-hydroxybenzotriazole DCCI dicyclohexylcarbodiimide DCU dicyclohexylurée NMN N-méthylmorpholine dimé diméthylformamide Pr isopropanol PrZO éther diisopropylique Pe éther de pétrole EtOAc acétate d'éthyle Z benzyloxycarbonyle Bu butyle tertiaire BOC butyloxycarbonyle tertiaire -Bzl benzyle Les peptides ont été examinés par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice Merck, avec les solvants suivants 1) méthyléthylcétone 2) n-butanol : acide acétique : eau (3:1:1) 3) chloroforme : méthanol : acide acétique à 32 ffi t2:9:4) 4) chloroforme : méthanol : ammoniaque 0,880 (12:9:4) 5) acétate d'éthyle : n-butanol: acide acétique: eau (1:1:1:1) 6) chloroforme : méthanol (S:1) Tous les acides aminés ont la configuration L à moins d'indication contraire. Les pouvoirs rotatoires optiques ont été déterminés au moyen d'un polarimètre automatique Bendix NPL. Les compositions en amino-acides des hydrolysats des peptides (HCl6N à 1100 pendant 24 heures dans des tubes scellés sous vide) ont été déterminées au moyen d'un analyseur d'amino-acides Beckman-Spinco modèle 120C ou Rank Chromostak. Les méthodes générales suivantes ont été appliquées pour toutes les synthbses des peptides. a) Les combinaisons d'acides aminés sont faites dans du DMF en présence de DOUCI. b) Les chlorhydrates d'esters d'amino-acides sont transformés en esters libres par addition d'une base tertiaire, à savoir la triéthylamine ou 18. N-méthyl morpholine. c) On ajoute du HOB au stade de la combinaison quand la con- densation de fragments met en jeu un peptide comportant un amino-acide terminal à groupe carboxylique optiquement actif, par exemple dans la combinaison avec BOC.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.OH. d) Les combinaisons sont effectuées pendant 24 heures en chambre froide à + 4OCo e) Après la condensation, la purification se fait par lavage avec un actif et une base pour éliminer les réactifs inalté rés. f) Les saponifications alcalines sont effectuées dans du métha nol aqueux avec titrage automatique à pH 11,5 - 12,0 au moyen de NaOH No g) Les groupes protecteurs benzyloxycarbonyles sont éliminés par hydrogénolyse dans un mélange de méthanol et d'acide acé tique en présence de charbon palladié à 10 %. h) Les sels de l'acide acétique résultant de l'hydrogénolyse ci-dessus sont transformés en chlorhydrates correspondants par une addition de chlorure d'hydrogène mPthanolique. i) Les groupes benzyles protecteurs sont éliminés par hydrogéno lyse dans du méthanol en présence de charbon palladié à 10 X. j) Les groupes protecteurs butylestertiaires et butyloxycarbo- nyulestertiaires sont éliminés au moyen de chlorure d'hydro gène normal dans de l'acide acétique en présence d'anisole comme agent de purification, la réaction de séparation étant poursuivie pendant 60 à 90 minutes0 k) Les groupes OBU protecteurs des fonctions alcooliques de la thréonine et de la sérine sont élimines avec de l'acide tri fluoroacétique à 10 % d'eau, la réaction de séparation étant poursuivie pendant 90 maintes, 1) Les peptides finals sont isolés à l'état de chlorhydrates qui sont lyophilisés à partir de solutions aqueuses, Préparation de référence 1 BOC.Tyr.Gly.Gly.Phe.OH Ce composé est préparé suivant le schéma du tableau 1 ci-après,dans lequel les abréviations des différents groupes protecteurs ont les significations suivantes : Z s benzyloxgcarbonyle Me : méthyle BOC : t-butyloxycarbonyle ous les enchatnements d'acides aminés se font dans le diméthylformamide en présence de dicyclohexyl-carbodiimide, les mélanges étant agités A la température de 49C pendant au moins 24 heures. Les esters méthyliques (1) et (5) sont saponifiés en solution dans un mélange de méthanol et d'eau (3:1 en volume) par addition d'hydroxyde de sodium aqueux 2N à pH 11,5 (pH stat). Le groupe protecteur Z est éliminé du tripeptide protégé (3) par hydrogénolyse dans du méthanol en présence de charbon palladié à 10 % comme catalyseur0 Les caractéristiques aux divers stades sont données dans le tableau 2 ci-après, dans lequel les Rf se rapportent à la chromatographie en couche mince sur du gel de silice Merck, avec les solvants indiqués0 TABLEAU 1 Tyr Gly . Gly Phe Z.Gly.OH H-Gly.OMe Z.Gly (1) Gly.OMe Z.Gly (2) Gly.OH H. Phe.OMe Z.Gly (3) Gly Phe.OMe BOC.Tyr.OH H.Gly (4) Gly Phe.OMe BOC.Tyr Gly (5) Gly Phe.OMe BOC.Tyr Gly (6) Gly Phe.OH Préparation de référence 2 BOC.Tyr.Gly.Gly.Phe.OH En suivant le même procédé que dans la préparation 1 ci-dessus on a préparé le composé (4) que l'on a ensuite combiné avec la tyrosine entièrement protégée (Bzl désigne le groupe benzyle) de la manière indiquée au tableau 3 ci-après pour obtenir le tétrapeptide protégé (9). Celui-ci est ensuite saponifié de la même manière que dans la préparation 1 ci-dessus, ce qui donne le composé (10) dont le groupe Bzl est alors éliminé par hydrogénolyse dans du méthanol en présence de charbon palladié à 10 % comme catalyseur. TABLEAU 2 Rf* P.F. C. Solvant de cristalli sation # Analyse élémentaire (1) 0,65a 66-67 EtAc/p.e. C13H16N2O5 Calc. : C,55,7; H,5,7; N,10,0 Trouvé: C,55,8; H,5,9; N,10,3 (2) 0,59a 180 EtOH aq. C12H14N2O5 Calc. : C,54,1; H,5,3; N,10,5 Trouvé: C,54,3; H,5,6; N,10,4 (3) 0,40b 58 Acétate d'éthyle/éther C22H25N3O6 Calc. : C,61,8; H,5,9; N, 9,8 diisopropylique Trouvé: C,61,6; H,5,8; H, 9,6 (4) (HCl) 0,77 182,3 Méthanol/isopropanol C14H20ClN3O4 Calc: C,51,0; H,6,1; N,12,8 (5) 0,33b Trouvé C,51,3; H,6,3; N,12,6 (6) 0,8a * Solvant (a) n-butanol: acide acétique : eau (3:1:1) (b) méthyléthyl-cétone (c) chloroforme: méthanol: acide acétique à 32 % (12:9:4) (#) p.e. : éther de pétrole EtAc : acétate d'éthyle EtOH : éthanol TABLEAU 3 Tyr Gly Gly Phe OBzl (4) BOC. Tyr.OH H Gly Gly Phe.OMe OBzl (9) BOC. Tyr Gly Gly Phe.OMe OBzl (10) BOC. Tyr Gly Gly Phe.OH (6) BOC. Tyr Gly Gly Phe.OH Rf* P.F. et solvant de Analyse élémentaire cristallisation (9) 0,83a 0,34b (10) 0,70a 138,2 C C24H40N4O8 0,08b EtAc Calc: C,64,56; H,6,33; N, 8,86 TrouvéC,64,42; H 6,46; N, 8,59% a) n-outanol@ acide a Solvant (a) n-butanol-: acide acétique: eau (3:1:1) b) méthyléthyl cétone Les caractéristiques des composés intermé- diaires (9) et (10) sont données au tableau 3 dans lequel les Rf se rapportent à la chroxatographie en couche mince sur du gel de silice Merck avec les solvants indiqués. EXEMPLES 1 à 3 : Peptides de formule: H. Tyr.Gly.Gly.Phe.X7.OH Ces peptides sont préparés par condensa tion du tétrapeptide protégé BOC.Tyr.Gly.Gly.Phe-OH (Préparations de référence 1 et 2) avec un dérivé d'amino-acide à groupe carboxy protégé H-X7-OR Tyr Gly Gly Phe X7 BOC.Tyr Gly 1 Gly Phe.OH H.X7.OR BOC.Tyr Gly Gly Phe X7.OR ----- Gly 3 Gly Phe X7.OH Le radical -OR peut être avantageusement un radical -OMe, -OEt, OBut, -OBzl, OBzl(p-N02) etc., suivant le choix final du mode de déprotection.Dans le cas d'un radical -OMe ou -OEt, le groupe carboxylique peut être libéré par saponification alcaline, dans le cas d'un groupe -OBUt par une acidolyse douce, par exemple avec de l'acide trifluoroacétique ou du chlorure d'hydrogène normal dans de l'acide acétique et dans le cas d'un radical -OBzl ou -OBzl(p-N02) par hydrogénolys e. Stade À Méthode générale de préparation des composés BOC.Tyr.Gly.Gly.Phe.X7.OR,X7 = Gly,Ala,Val R = Me On dissout 0,92 mmole de BOG.Tyr.Gly.Gly.Phe.OH, 0,92 mmole de HCl.H.X7.0Me (par exemple chlorhydrate de l'ester méthylique de la glycine) et 1,84 mmole de HOUE, dans 5 ml de DMF, On ajoute 0,92 mmole de NMM et on refroidit le mélange à -10 C puis on lui ajoute 0,92 mmole de DCCI. On laisse ensuite revenir lentement la solution jusqu'à la température ambiante et on agite pendant une nuit puis on sépare par filtration la DCU formée qu'on lave avec un peu de DMF puis on évapore le filtrat sous vide. On dissout la matière restante dans de l'acétate d'éthyle, puis on lave la solution successivement avec NaHGO3 aqueux à 5 % , de l'eau, de l'acide citrique à 5 % et de nouveau avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium puis on évapore et on cristallise la matière restante dans un solvant approprié 7 P.F. sol- Rf [&alpha;]25D Analyse Analyses des vant de élémentaire amino acides crist. Gly 108-110 0,973; +1,370 C30H39N5O9.H20 Gly (3,08); MeOH/ 0,954; (C=0,5,MeOH) C, 57,05 ; Tyr(1,00); EtOAc/pe 0,855 @ @ @@ @ Phe(1,05) H, 6,50 N, 11,09 Trouvé C, 57,02 H, 6,62 ; N, 10,64% Ala 115-117 0,873; -8,81 EtOAc 0,954; (C=0,5,MeOH) C31H41N5O9: Gly(1,98); 0,915 C, 59,32; Ala(1,09); Tyr(1,00); H, 6,58; Phe(l,03) N, 11,16 Trouvé : C,59,19; H, 7,06 N,10,74 % Val 150-151 0,973; -6,08 C33H45N5O9 : Gly(1,97); Pr/EtOAc/ 0,955 (C=0,5,MeOH) C, 60,44; Val(0,94); Pr2O H, 6,92; Tyr(1,00); Phe (0,999) N, 10,68 Trouvé C, 59,94; H, 7,02 N, 10,37 % Stade B Méthode générale de préparation des composés BOC.Tyr.Gly.Gly.Phe.X7.OH, X7 = Gly,Ala,Val On dissout le pentapeptide protégé BOC.Tyr.Gly.Gly.Phe.X7.OMe dans 6 ml de méthanol, on ajoute 3 ml d'eau et on maintient le pH entre 11,5 et 12 avec de l'hydroxyde de sodium normal jusqu'à ce que la quantité théorique d'alcali ait été ajoutée.On concentre ensuite la solution sous vide pour éliminer le méthanol, on dilue avec de l'eau, on sépare par filtration des traces de matière insoluble puis on soumet la solution à une extraction avec de l'acétate d'éthyle pour éliminer toute quantité éventuelle d'ester restant et on porte la phase aqueuse à pH 3 avec une solution 0,7 M d'acide citrique. Le peptide précipité est ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle, l'extrait est lavé à l'eau, séché sur du MgS04 et concentré sous vide. X7 Rf Analyse élémentaire Gly Amorphe 0,84 ; C29H37N5O9.H2O : ppt. de EtOAc 0,744; avec pe 0,835 C, 56,40; H, 6,32; N, 11,34 trouvé:C, 56,33; H, 6,41; N, 11,07 % Ala Amorphe 0,83 ; C30H39N5O9.H2O : ppt. de EtOAc 0,664; avec Pr@O 0,875 C, 57,05; H, 6,50; N, 11,09 trouvé:C, 57,20; H, 6,43; N, 10,67 % Val Amorphe 0,88 ; C32H43N4O9: C, 59,89 ppt. de EtOAc 0,854; H, 6,75 avec pe 0,935 trouvé : C, 59,98, H, 6,50 % Stade C Méthode générale de préparation des composés H.Tyr.Gly.Gly.Phe.X7.OH HCl X7 = Gly, Ala, Val A 100 mg du pentapeptide BOC.Tyr.Gly.Gly. Phe.X7.OH, on ajoute 5 ml d'une solution normale de chlorure d'hydrogène dans de l'acide acétique et 1 ml d'anisole et après avoir agité pendant 90 minutes à la température ambiante, on élimine les solvants sous vide puis en triturant la matière restante avec de l'éther anhydre, on obtient une matière solide amorphe.En dissolvant ce produit dans de l'eau puis en filtrant la solution et en la lyophilisant, on obtient le chlorhydrate du peptide sous la forme d'une substance solide blanche Ex X7 Rf [&alpha;]25D Analyse Analyse des élémentaire amino acides 1 Gly amorphe 0,82 ; +27,9 C23H29N5O7HCl.H2O Gly(3,02); (HCl) (lyophi- 0,634; (C=0,18, Tyr(1,0); lisé) 0,605 MeOH) C, 50, 97; Phe(0,99) H, 5,91; N, 12,93 Urouvé:C, 51,09; H, 6,19; N, 12,54% 2 Ala amorphe 0,50 ; +22,3 C24H31N5O.HCl.H2O Gly(1,95); (HCl) (lyophi- 0,584; (C=0,2, Ala(1,01); lisé) 0,675 MeOH) C, 51,85; Tyr(1,00); H, 6,12; PheCO,98) N, 12,60 Trouvé:C,52,14; H, 6,20; N,12,10% 3 Val amorphe 0,80; +31,7 C27H35N5O7.HCl.2H20 Gly(2,1); (HCl) (lyophi- 0,674; (C=0,1, Val(1,02); lisé) 0,795 MeOH) C, 52,80; Tyr(1,00); H, 6,52; Phe(l,05) N, 11,40 trouvé: C,52,89; H, 6,45; N,11,26% On a préparé les peptides qui sont indiqués ci-après avec leurs caractéristiques suivant les méthodes habituelles de la chimie des peptides, analogues à celles des exemples et des préparations de référence précédents Les dérivés C-terminaux sont indiqués d'après la convention, c'est-à-dire : - OMe : ester méthylique - NH2 : amide - NHEt : éthylamide Dans l'exemple 10, le composé BOC.Uyr.Gly.Gly.yr.Leu.OBu, est dissous dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène contenant quelques gouttes d'étherate de trifluorure de bore, on ajoute un excès d'une solution de diazométhane dans de l'éther et on abandonne la solution à la température ambiante jusqu a ce qu'elle donne une réaction négative avec le réactif de Pauly. On évapore alors la solution et on élimine les groupes protecteurs BOC et Bu de la substance solide restante au moyen de chlorure d'hydrogène N dans de l'acide acétique en présence d'anisole, de la manière normale. Le chlorhydrate du peptide formé est isolé sous la forme d'une poudre amorphe incolore par lyophilisation à partir d'une solution aqueuse. Dans l'exemple 21, le peptide obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck, par élution avec un mélange 3:1:1 de n-butanol,d'acide acétique et d'eau. On réunit les fractions positives au réactif de Pauly, ayant un Rf de 0,442, on évapore sous vide et on lyophilise la matière restante à partir d'une solution aqueuse. Le peptide base de l'exemple 107 est préparé par réduction du composé H.Tyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OMe, au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, mais on peut utiliser aussi d'autres agents réducteurs équivalents, bien connus a On a obtenu les peptides bas es des exemples 113 et 114 (a) en préparant l'amide de Z-leucine à partir de l'amino acide protégé, (b) en transformant l'amide en nitrile (au moyen d'oxychlorure de phosphore), (c) en formant le dérivé tétrazoligpe de leucine protégée par réaction de nitrile avec l'acide azothydrique, (d) en déprotégeant la fonction leucylamino par hydrogénolyse (en présence de charbon de palladié à 10 %) et finalement (e) en formant la chaîne du pentapeptide de la manière habituelle. Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthanol) 4 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,63 + 19,8 (c = 0,5) 5(a) H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Met.OH HCl 0,62; 0,60 + 17,2 (c = 0,5) 5(b) H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Met.OMe 0,67; 0,70 + 10,4 (c = 0,5) 6 H.Tyr.D-Ala.Ala.Phe.Leu.OH HCl 0,65; 0,564 + 1,68 (c = 0,5) 7 H.Tyr.Gly.Gly.Tyr.Leu.OH HCl 0,47; 0,50 + 24,4 (c = 0,54) 8 H.Phe.Gly.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,55; 0,574 + 26,45 (c = 0,54) Me 9 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,58; 0,624 + 21,77 (c = 0,5) Me Me 10 H.Tyr.Gly.Gly.Tyr.Leu.OH 0,64; 0,92 + 21,0 (c = 0,51) 11 H.Tyr.Gly.D-Ala.Phe.Leu.OH HCl 0,60; 0,90 ; 0,634 + 36,67 (c = 1) 12 H.Tyr.Ala.D-Ala.Phe.Leu.OH HCl 0,60; 0,94 ; 0,554 + 6,43 (c = 1) 13 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.Met.Thr.OH HCl 0,72;0,65 ;0,604;0,605 Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthanol) 14 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Met.Thr.OH HCl 0,10; 0,49; 0,684 + 12,46 (c = 0,52) 15 H.Arg.Tyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OH 2HCl 0,38; 0,614 + 17,7 (c = 0,52) 16 H.Tyr.Ala.D-Ala.Phe.Met.OMe HCl 0,58; 0,97 ; 0,884 - 3,66 (c = 0,2) 17 H.Tyr.Gly.D-Ala.Phe.Met.OMe HCl 0,61; 0,98 ; 0,854 + 30,19 (c = 0,2) 18 H.Tyr.Ala.D-Ala.Phe.Met.OH HCl 0,58; 0,54 ; 0,614 + 4,22 (c = 1) 19 H.Tyr.Gly.D-Ala.Phe.Met.OH HCl 0,50; 0,55 ; 0,564 + 34,19 (c = 1) 20 H.Arg.Tyr.Gly.Gly.Phe.Leu.Thr.OH 2HCl 0,16; 0,32 ; 0,514 + 1,63 (c = 0,5) 21 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Pro.OH HCl 0,44 - 1,52 (c = 0,51) 22 H.Tyr.D-Ala.D-Ala.Phe.Leu.OH HCl 0,68; 0,93 ; 0,934 + 43,71 (c = 1) 23 H.Tyr.D-Ala.Gly.Leu.Leu.OH HCl 0,68; 0,74 ; 0,884 - 4,43 (c = 0,5) 24 H.Tyr.Ile.Asn.Met.Leu.OH 0,57;0,834 - 15,5 (c = 0,2) 25 H.Tyr.Ala.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,55; 0,84 ; 0,864 - 1,35 (c = 1) Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthanol) 26 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.Nle.OH HCl 0,58; 0,85 ; 0,864 + 24,44 (c = 0,4) 27 H.Tyr.D-Leu.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,85; 0,86; 0,79 + 17,3 (c = 0,2) 28 H.Tyr.Ala.Ala.Phe.Leu.OH HCl 0,76; 0,62; 0,74 - 33,6 (c = 0,6) 29 H.Tyr.Gly.Pro.Phe.Leu.OH HCl 0,76; 0,68; 0,75 - 30,0 (c = 0,5) 30 H.Tyr.D-Ala.Gly.D-Phe.Leu.OH HCl 0,57; 0,86 + 27,2 (c = 0,5) 31 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,71; 0,49; 0,79 + 28,7 (c = 0,4) 32 H.Tyr.Gly.Gly.D-Phe.Leu.OH HCl 0,51; 0,85 ; 0,484 + 24,5 (c = 0,52) 33 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.Ile.OH HCl 0,76; 0,85; 0,65 + 22,7 (c = 0,6) 34 H.Tyr.D-Ala.Gly.C-Phenylglycyl.Leu.OH HCl 0,64; 0,85 + 43,7 (c = 0,48) 35 H.Phe.D-Ala.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,66; 0,93 + 21,2 (c = 0,52) 36 H.Tyr.D-Ala.Sar.Phe.Leu.OMe HCl 0,64; 0,904 + 3,69 (c = 0,4) 37 H.Tyr.Gly.Ala.Phe.Leu.OH HCl 0,62; 0,86 ; 0,634 - 12.07 (c = 1) Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthanol) 38 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Thr.OH HCl 0,50; 0,514 + 19,8 (c = 0,51) 39 H.Tyr.D-Ala.Asn.Phe.Leu.OH HCl 0,55; 0,89 ; 0,694 + 6,26 (c = 0,49) 40 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OMe HCl 0,63; 0,92 + 39,6 (c = 0,51) 41 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,57; 0,93 ; 0,824 + 31,5 (c = 0,53) Ac 42 H.Tyr.D-Ala.Gly.D-Phe.Leu.OH HCl 0,60; 0,94 ; 0,854 + 14,6 (c = 0,5) Ac @Tyr-@O4'-acetyltyrosyl 43 H.Tyr.D-Ala.Sar.Phe.Leu.OH HCl 0,58; 0,854 + 9,89 (c = 1) 44 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Leu.Thr.OH HCl 0,55; 0,93 ; 0,724 + 5,13 (c = 0,5) 45 H.MeTyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,57; 0,64 ; 0,644 + 25,5 (c = 0,5) 46 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Nle.OH HCl 0,64; 0,684 + 23,2 (c = 1,0) 47 H.Tyr.Gly.Sar.Phe.Leu.OMe HCl 0,56; 0,70 ; 0,904 + 10,2 (c = 0,4) Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthanol) 48 H.D-Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,55; 0,68 - 20,7 (c = 0,5) 49 H.D-Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,57; 0,62 ; 0,504 - 4,51 (c = 0,5) 50 H.Tyr.Gly.Sar.Phe.Leu.OH HCl 0,59; 0,80 ; 0,684 + 17,1 (c = 1,0) 51 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu. Thr.OH HCl 0,51; 0,66 ; 0,554 + 51,5 (c = 0,52) 52 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Mat.OH HCl 0,55; 0,67 ; 0,584; 0,825 + 31,0 (c = 0,51) 53 H.Tyr.Pro.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,92 ; 0,764; 0,665 - 8,6 (c = 0,2) 54 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Met.Thr.OH HCl 0,61; 0,76 + 47,8 (c = 0,51) 55 H.Tyr.Sar.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,72 ; 0,914; 0,54 + 20,8 (c = 1,0) 56 H.Me Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Leu.OH 0,904; 0,85 ; 0,52 57 H.Tyr.Gly.D-Pro.Phe.Leu.OH HCl 0,894; 0,82 ; 0,59 + 55,0 (c = 1,0) 58 H.Tyr.D-Ala.D-Pro.Phe.Leu.OH sel sodique 0,744; 0,81 ; 0,74 + 43,2 (c = 1,0) 59 H.MaTyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OMe HCl 0,984; 0,99 ; 0,48 + 18,1 (c = 0,4) Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthenol) 60 H.MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.Leu.OMe HCl 0,914; 0,89 ; 0,63 61 H.Tyr.D-MeAla.Gly.Phe.D-Leu.OMe HCl 0,914; 0,85 ; 0,60 - 61,3 (c = 0,39) 62 H.Tyr.D-MeAla.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,684; 0,72 ; 0,62 + 49,9 (c = 0,45) 63 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Leu.OMe HCl 0,954; 0,95 ; 0,63 + 11,60 (c = 0,44) 64 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Met.OMe HCl 0,944; 0,93 ; 0,57 + 37,8 (c = 0,38) Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthanol) 65 H.D-Tyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,58 - 39,0 (c = 1,0) 66 H.MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,55; 0,81 ; 0,824 + 40,9 (c = 1) 67 H. MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OMe HCl 0,52; 0,90 ; 0,924 + 54,7 (c = 1) 68 H.DOPA.Gly.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,49; 0,85 + 13,8 (c = 0,4) DOPA = 3,4-dihydroxyphénylalanyl 69 H.Tyr.MeAla.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,51; 0,88 ; 0,794 + 17 (c = 1,0) 70 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.D-Thr.OH HCl 0,50 + 48,9 (c = 0,5) 71 H.D-Tyr.Gly.Sly.Phe.Leu.OMe HCl 0,63; 0,97 ; 0,934 - 42,7 (c = 0,1) 72 H.Tyr.MeAla.Gly.Phe.D-Leu.OMe HCl 0,59 + 9,03 (c = 0,2) 73 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.NHEt HCl 0,61; 0,934; 0,615 + 46,55 (c = 0,5) 74 R.MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.NHEt HCl 0,58; 0,92 ; 0,964 + 50,0 (c = 1) 75 Me-MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.Leu.OH acetate 0,54; 0,62 ; 0,664 + 39,2 (c = 0,4) 76 Me-MeTyr.Gly.Gly.Tyr.Leu.OH acetate 0,35; 0,63 ; 0,874 + 31,3 (c = 0,4) Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthanol) 77 Me-MeTyr.Gly.Ala.Phe.Leu.OH HCl 0,55; 0,66 ; 0,804 + 38,2 (c = 1,0) 78 Me-MeTyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,45; 0,65 ; 0,584 + 52,4 (c = 1,0) 79 Me-MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.Leu.OMe HCl 0,45; 0,97 ; 0,974 80 Me-MeTyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OMe HCl 0,38; 0,92 ; 0,964 81 Me-MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,40; 0,86 ; 0,784 + 62,4 (c = 1,0) 82 Me-MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OMe HCl 0,41; 0,75 ; 0,964 + 66,4 (c = 1,0) 83 Me-D-MaTyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,36; 0,89 ; 0,604 - 67,4 (c = 0,5) 84 Me-MeTyr.D-MeAla.gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,33; 0,76 ; 0,814 + 58,4 (c = 0,2) 85 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.Leu.Tyr.Gly. OH HCl 0,86 ; 0,844 - 4,79 (c = 0,1) 86 H.Tyr.D-Ala.Gly.His.Leu.OH 2HCl 0,26; 0,47 ; 0,524 + 20,8 (c = 1,0) 87 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.Phe.Gly.OH HCl 0,63 + 13,4 (c = 0,5) 88 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.Met(O).OH HCl 0,18; 0,56 ; 0,514 + 18,7 (c = 0,2) Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthanol) 89 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.Lys.Lys.OH 0,44 ; 0,384 + 12,0 (c = 0,5) diacétate 90 H.Tyr.D-Trp.Gly.Phe.Leu.OH,sel sodique 0,76; 0,84 - 4,72 (c = 1,0) Ac 91 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.Tyr.OH 0,72; 0,675 + 35,6 (c = 0,5) 92 H.Tyr.D-Trp.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,76 + 16,58 (c = 2)* 93 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.OH HCl 0,664; 0,234A; 0,47 + 64,6 (c = 0,5) 94 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.p-chlorophenyl 0,75; 0,695 + 38,9 (c = 0,5) ester HCl 95 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe(4Cl).D-Leu.OH HCl 0,424A - 4,56 (c = 0,2) Me 96 H.Tyr.Gly.Gly.Tyr.Leu.OH HCl 0,55; 0,93 ; 0,794 + 28,4 (c = 0,1) 4A : chloroforme:méthanol:ammonique 0,880 (120:90:5) # acide acétique glacial Ex. No. Composé Rf* [&alpha;]25D (méthanol) 97 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe(4Cl).D-Leu.OMe HCl 0,655 + 36,5 (c = 0,5) 98 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.D-Leu.OMe HCl 0,525 + 40,0 (c = 0,5) 99 H.MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.NH2 HCl 0,56 + 50,7 (c = 1) 100 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.D-Met.OMe HCl 0,62 ; 0,645 + 43,7 (c = 0,5) 101 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.D-Met.OH HCl 0,55; 0,515 + 38,3 (c = 0,5) 102 H.MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Met.OMe HCl 0,62; 0,75 ; 0,924 + 59,4 (c = 0,12) 103 H.Tyr.Asn.Gly.Phe.D-Met.OH 0,52; 0.533A - 11,8 (c = 0,52) 104 H.Tyr.Asn.Gly.Phe.D-Leu.OH 0,48; 0,583A - 21,0 (c = 0,5) 105 Me-MeTyr.MeAla.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,43; 0,48 + 13,8 (c = 0,2) 106 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.OMe HCl 0,57; 0,635; 0,88 + 57,2 (c = 0,5) * 3A : chloroforme:méthanol:acide acétique à 32 % (120: 90:5) Ex. No. Composé Rf [&alpha;]25D (méthanol) 107 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.O-acetylleucinel HCl 0,81 ; 0,844; 0,685 -O-acetylleucinol = -NH.CH(CH2.CH(CH3)2).CH2.O.CO.CH3 108 H.Tyr.Gly.Gly.Phe.leucinol HCl 0,81 ; 0,754; 0,685 -leucinol = -NH.CH(CH2.CH(CH3)2).CH2.OH 109 H.Tyr.Ala(&alpha;Me).Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,55; 0,77 ; 0,594 + 25,4 (c = 0,52) -Ala(&alpha;Me)- = -NH.C(CH3)2.CO 110 H.Tyr.Ala(&alpha;Me).Gly.Phe.D-Leu.OMe HCl 0,70; 0,89 ; 0,954 + 28,5 (c = 0,5) 111 H.ssHomoTyr.Gly.Gly.Phe.Leu.OH HCl 0,53; 0,63 ; 0,524 - 3,14 (c = 0,5) 112 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-ssHomoLeu.OH HCl 0,58; 0,82 + 10,7 (c = 0,5) 113 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.Leu-tetrazole HCl 0,60; 0,92 ; 0,964 + 48,2 (c = 0,1) 114 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu-tetrazole HCl 0,60; 0,90 ; 0,944 + 39,7 (c = 0,1) CH(CH3)2 CH2 -Leu-tetrazole = - NH-CH-C-NH N N N Ex. No. Composé Rf* [&alpha;]25D (méthanol) 115 H.DOPA.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,56; 0,72 * 29,9 (c = 0,1) 116 H.D-DOPA.D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OH HCl 0,58; 0,68 + 9,8 (c = 0,1) 117 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe.isoamylamide 0,68; 0,67 ; 0,655 + 28,4 (c = 0,5) 118 H.isoBuTyr.D-Ala.Gly.Phe.isoamylamide HCl 0,823A + 40,3 (c = 0,5) 119 H.MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Met.NHEt HCl 0,59; 0,84 ; 0,904 + 59,7 (c = 1) 120 H.MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Met.OH HCl 0,52; 0,71 ; 0,694 + 34,7 (c = 1) 121 H.MeTyr.D-Ala.Gly.Phe.D-Met.NH2 HCl 0,52; 0,72 ; 0,854 + 48,9 (c = 1) 122 H.Phe(4Cl).D-Ala.Gly.Phe.D-Leu.OH acétate 0,653A; 0,454A - 0,78 (c = 0,2) 123 H.Tyr.D-Ala.Gly.Phe(4Cl).D-Leu.NHEt HCl 0,63; 0,683A; 0,685 + 40,7 (c = 0,5) Me 124 H.Tyr.Gly.Gly.Tyr.Leu.OMe HCl 0,62; 0,96 ; 0,156 + 18,9 (c = 1) * 3A : chloroforme:méthanol:acide acétique à 32% (120:90:5) * 4A : chloroforme:méthanol:ammoniaque 0,880 (120:90:5) ExemPles de Préparations pharceutiques A) Formule de comprimés (20 mg/comprimé) Composé de formule (I) 20 mg Lactose 76 mg Amidon de maIs 10 mg Gélatine 2 mg Stéarate de magnésium 2 mg On mélange le corps actif avec le lactose et l'amidon, on granule avec une solution aqueuse de la gélatine puis on sèche les granules, on leur ajoute le stéarate de magnésium et on comprime le mélange pour former des comprimés de 110 mg. B) Suppositoire (dosé à 5 mg de corps actif) Composé de formule (I) 250 mg Base pour suppositoires (Massa Esterinum C) pour 100 mg On fond la base à 40 C, on lui incorpore progressivement le composé (I)-en poudre fine et on mélange pour former une masse homogène que l'on verse dans des moules appropriés à raison de 2 g par moule, où on laisse solidifier. Le produit Massa Esterinum C est une base pour suppositoires du commerce formée d'un mélange de mono, di, et triglycérides d'acides gras saturés d'origine végétale, de Henker International, Dusseldorf. C) Pessaire(dosé à 5mg de corps actif) Composé de formule (I) 5 mg Lactose 400 mg Povido ne 5 mg Stéarate de magnésium 5 mg On mélange le compose (I) avec le lactose, on granule avec une solution de la povidone dans de méthanol aqueux à 50P/p, on sèche les granules, on leur ajoute le stéarate de magnésium et on comprime avec des matrices appropriées pour former des pessaires de 415 mg. D) Préparation lyophilisée pour injections à 100 mg de corps actif par flacon Composé de formule (I) 100 mg Eau pour injection pour 2 ml On dissout le composé (I) dans l'eau pour injection, on stérilise la solution par passage sur une membrane filtrante à pores de 0,2 pm, en recueillant le filtrat dans un récipient stérile, puis on répartit la solution dans des flacons en verre stériles à raison de 2 ml par flacon, dans des conditions aseptiques, et on lyophilise. On ferme les flacons avec des bouchons de caoutchouc stériles, que l'on fixe au moyen d'un collier d'aluminium. La préparation injectable est reconstituée avant l'administration par addition d'eau pour injection ou d'un soluté physiologique stérile. Dans tous les exemples précédents de prépara tionsgaléniques, le poids du corps actif (I) est toujours calculé en peptide base. REVENDICADICNS 1 - Les peptides de formule générale I cidessous R-(X)m-(X)n-X -X4-X5-X6-(X7)r-(X8)p-(X9)q-R (I) ainsi que leurs sels, esters, amides, N-alkylamides et N,N-dialkylamides et leurs sels d'addition d'acides, formule I dans laquelle : K1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun le radical d'un amino-acide basique (D ou X3 est un radical D ou L de formule dans laquelle R2 est le radical phényle ou 1,4 cyclohexadiène-l-yle, a le nombre 0, 1 ou 2, b le nombre 0 ou 1, parmi W et W1, l'un est un groupe -NR3- et l'autre l'hydrogène, avec les conditions que W soit toujours un groupe -NR3 si b = O et que si R2 est le radical 1,4-cyclo hexadiène-l-yle, a soit toujours égal à 1 et b toujoura égal à 0, R3 étant l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, carboxy alkyle, carboxyalcényle ou carboxyalcynyle, et R2 peut avoir facultativement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, alcanoyloxy, alkyles, nitro, trifluoro- méthyle, amino, N-alkylamino, les halogènes, des groupes N ,N-dialkyl-amino et le groupe benzyloxy dont le cycle phénylique peut avoir un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, alcanoyloxy, les halogènes, les groupes alkyles, nitro, trifluorométhyle, amino, N-alkylamino et N,N-dialkylamino, X4 et X5, identiques ou différents, sont chacun le radical glycyle ou un radical D ou L choisi parmi les radicaux C-propargyl-glycyle, alanyle, a-alkyl- alanyle, ss-alanyle, valyle, norvalyle, leucle, isoleucyle, norleucyle, prolyle, hydroxypropyle, tryptophyle, asparaginyle et glutaminyle, chacun 2 de ces radicaux pouvant être Na substitué par un groupe alkyle, x6 est le radical glycyle, un radical D ou L choisi parmi les radicaux méthionyle,leucyle, isoleucyle, J norleucyle, valyle, norvalyle, prolyle, hydroxy propyle, alanyle et histidyle, ou encore un radical X tel que défini ci-dessus, X7 est un radical D ou L choisi parmi les radicaux séryle, homoséryle, O-alkyl-séryle, O-alkyl homoséryle, thréonyle, O-alkyl-trhéonyle, méthio nyl-sulfinyle, méthionyl-sulfonyle, B-homovalyle, homoleucyle, B-homoleucyle, S-méthyl-homo cystéinyle, homométhionyle, ss-homométhionyle et un radical I6 tel que défini ci-dessus, x8 est le radical d'un amino-acide basique (D ou L) ou un radical D ou L séryle, thréonyle, phénylalanyle ou tyrosyle, X9 est le radical glycyle, le radical d'un amino acide basique (D ou L) ou un radical D ou L séryle ou thréonyle, R est l'hydrogène ou bien un radical aralkyle, alkyle, alcényle, alcynyle, carboxyalkyle, carboxy alcényle ou carboxyalcynyle, R1 est le radical hydroxyle du groupe l-carboxyle de l'amino-acide C-terminal ou bien un groupe remplaçant ce groupe l-carboxyle, à savoir un groupe -CH2OR4, R4 étant l'hydrogène ou un radical alcanoyle, ou un groupe 5-tétrazolyle éventuel lement substitué à la position 1 ou 2 par un radical alkyle ou le radical benzyle, et m,n,p,q et r sont chacun le nombre 0 ou 1, avec la condition que si r est nul, p et q soient nuls aussi et X4 soit un radical D choisi parmi ceux indiqués ci-dessus pour X4, à l'exception des peptides de formule H-X -Gly-Gly-X6-X7-OH et de leurs sels, esters, amides, N-alkylamides et N,- dialkylamides et sels d'addition d'acides, dans lesquels X7 est le radical L-leucyle ou L-méthionyle et, ou bien X3 est le radical L-tyrosyle ou L-3,5-diiodotyrozyle et X6 le radical L-phénylalanyle, ou bien X3 est le radical L-tyrosyle et X6 le radical L-4-chlorophénylanyle. 2 - Composés selon la revendication 1, de formule H-(X)m-(X)n-X3-X4-X5-X6-X7-(X8)p-(X9)q-OH dans laquelle X et X2, identiques ou différents sont chacun un radical d'un amino acide basique D ou L, X est un radical phénylalanyle D ou L ou un radical C-phénylglycyle D ou L, qui peuvent être éventuellement N2-substitués par un groupe alkyle et éventuellement substitués à la position 3 et/ou 4- du cycle phénylique par un ou plusieurs-groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, acyloxy et benzyloxy, X est un radical glycyle, alanyle D ou L, valyle D ou t, norvalyle D ou t, leucyle D ou t, isoleucyle D ou t, norleucyle D ou L, prolyle D ou X, ou hydroxyprolyle D ou t, chacun de ces radicaux pouvant être éventuellement N2-substitué par un groupe alkyle, X5 est un radical asparaginyle D ou L ou glutaminyle D ou t, pouvant être N-substitués par un groupe alkyle, ou encore un radical X4 tel que défini ci-dessus x6 est un radical méthionyle D ou L, leucyle I) ou L, isoleucyle D ou L, norleucyle D ou t, valyle D ou t, norvalyle D ou t, propyle D ou t, hydroxyprolyle D au L, glycyle, alanyle D ou t, ou encore un radical X3 tel que défini ci-dessus X7 est un radical méthionyle D ou L, séryle D ou L, thréonyle D ou t, leucyle D ou L, isoleucyle D ou t, norleucyle D ou t, valyle D ou L, norvalyle D ou L, prolyle D ou t, hydroxy prolyle D ou t, glycyle, alanyle D ou L, ou encore un radical X3 tel que défini ci-dessus et X9 qui peuvent être identiques ou différents sont chacun un radical séryle D ou L ou thréonyle D ou t, et m,n,p, et q sont chacun le nombre O ou 1, avec la condition que si m, n, p et q sont tous les quatre nuls et X3, X4, X5 et x6 sont respectivement le radical tyrosyle, glycyle, glycyle et phénylalanyle, X7 ne soit pas le radical méthionyle ou leucyle. 3 - Composés selon la revendication 3, de formule H-(X)m-(X)n-X -X4-X5-X6-X7-(X8)p-(X9)q-OH dans laquelle X et X qui peuvent être identiques ou différents sont chacun le radicald'un amino-acide basique, X3 et x6 identiques ou différents, sont chacun un radical phénylalanyle ou C-phénylglycyle, éventuellement N-substitués par un groupe alkyle et éventuel lement substitués à la position 3 et/ou 4 du cycle phénylique par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, alcoxy, acyloxy et benzyloxy X4 et X5 identiques ou différents sont chacun le radical glycyle, alanyle D D ou t, valyle D ou t, norvalyle D ou t, leucyle D ou t, isoleucyle D ou t, norleucyle D ou t, prolyle D ou L ou hydroxyprolyle D ou L, chacun de ces radicaux pouvant être éventuellement N-substitué par un groupe alkyle, X7 peut être le radical méthionyle, leucyle, isoleucyle, norleucyle, valyle, norvalyle, prolyle, hydroxyprolyle, glycyle, alanyle ou encore un radical X3 ou X6 tels que définis ci-dessus X8 et et X9 identiques ou différents sont chacun le radical séryle ou thréonyle, et m,n,p et q sont chacun le nombre O ou 1, avec la condition que si m, n, p et q sont tous les quatre nuls, et X3, X4. X5, x6 sont respectivement le radical tyrosyle, glycyle, glycyle et phénylalanyle, X7 ne soit pas le radical méthionyle ou leucyle. 4 - Composés selon la revendication 1 de formule R-X -X4-X5-X6-(X7)r-(X8)p-(X9)q-R dans laquelle R, R1,p,q, et r ont les mêmes significations que dans la formule (I), X3 est le radical L-tyrosyle, 04'-acétyl-L 4 tyrosyle ou N-méthyl-L-tyrosyle, X4 est le radical glycyle, L-alanyle, a-méthyl alanyle ou D-alanyle, X5 est le radical glycyle, sarcosyle ou L-aspa raginyle, X6 est le radical L-phénylalanyle, L-tyrosyle ou L-4-chlorophénylalanyle, X7 est le radical L-leucyle, D-leucyle, L-méthio nyle, D-méthionyle, L-norleucyle, L-thréonyle ou D-ss-homoleucyle, X8 est le radical L-thréonyle, D-thréonyle, L-phénylalanyle, L-tyrosyle ou L-lysyle, et X9 est le radical glycyle ou L-lysyle. 5 - Composés selon la revendication 1, de formule R-X .D-Ala.Gly.L-Phe. (X7)r-R dans laquelle R,R1 et r ont les mêmes significations que dans la formule I, X est le radical L-tyrosyle ou N-méthyl-L-tyrosyle et X7 est le radical D-leucyle ou D-méthionyle. 6 - Peptides et leurs dérivés selon l'une quelconque des revendications 1,4 et 5, ainsi que leurs sels d'addition d'acides,dans lesquels R est l'hydrogène. 7 - Peptides et leurs dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 et 4 à 6, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, dans lesquels R1 représente le radical hydroxyle du groupe l-carboxylique du radical d'amino-acide C-terminal. 8 - Les sels, et les sels d'addition d'acides, pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables, des peptides et leurs dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 9 - Procédé de préparation des peptides ou de leurs dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi que de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel on condense un réactif Il R-Y1 -OH (II) dans lequel Y1 est le radical (X1)m de la formule (I) ou représente une séquence partielle de radicaux comportant le radical (X1)m à son extrémité N-terminale, correspondant à la formule I, avec un réactif (III) (III) correspondant à la partie restante de la molécule du produit cherché, les réactifs (II) et (III) pouvant être éventuellement protégés et/ou activés de la manière voulue selon le cas, puis, si cela est nécessaire et selon le cas, on déprotège le produit et on le transforme éventuellement en base ou sel ou en un sel d'addition d'acide. 10 - Médicament, présenté notamment sous une forme administrable par la voie orale, rectale, nasale, buccale, vaginale, ou parentérale, comprenant comme corps actif un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel, ester, amide,N-alkylamide ou N-K-dialkylamide, ou un sel d'addition d'acide, de ce peptide, pharmacologiquement et pharmaceutiquement acceptables, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques.