FR 2334684 A1 19770708 FR 7701590 A 19770120 La présente invenion se rapperte à la cyclisation pour fermer un noyau de céphem et aux inermédiaires pour cette cyclis tion. Plus spécifiquemont, elle se rapperte à un composé représenté par la formude suivante: où A et B représentent chacun l'hydrogène ou un substituant amino, a est l'hydrogène ou un substituant thiol, Hal est un halegène; X est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical ar- boxy; la ligne Drisée représente le fait que, lorsque R Ct; S scnt; l'hydrogène et A est un groupe acyle carboxylique, les substituants pouvent être combinés pour former un noyau bicyclique d'azétidinethiazoline; et l'invention se rapporte à leurs dérivés d'énamins et égalenent au precédé pour la cyclisation afin de former un noyau de c épham en passant par les intermédiaires présentés ci-dessus, par les réaotions qu'on peut représsnter par la schéma de réaction suivant : où A, B, , Hal, X et la ligne brisée sont tels que définis cidessus, et X est un groupe hydroxy ou un groupe énamine. Lorsque Y est OH, il peut être sous la forme oxo. De nombreux essais pour synthétiser le noyau de 3-c6phemà grande échelle - ont été indiqués, mais aucune usine ne produit de céphalosporines par synthèse du noyau, sauf pour la céphalexi- ne. La présente invention fornit une cyclisation douce pour former des composés de 3-hydrcxy-3-céphem en passant par des dérivé. de 4-mercaptoazétidinone-. Des efforts pour cycliser un type de composés ayant la formule (2)- ou (3), où Y est autre que le groupe hydroxy ou un groupe aminosubstitué,n'ont pas fourni de résultats satisfaisants. Cependant, lorsque Y est un groupe qui favorise l'énolisation pour former une double liaison vers la positicn axo, la cyclisation a eu lieu de manière régulière pour former le composé de 3-hydroxy-3céphem (4) recherché. Le composé de 3-hydroxy-3-céphem (4) est un intermédiaire utile pour synthétiser des composés de céphem utiles (par exemple l'acide 3-méthoxy-7-(&alpha;-ph6nylglcinamido)-3-céphem-4-carboxy- lique, l'acide 3-chloro-7-(&alpha;-phénylglycinamide)-3-céphem,-4-caboxy- lique, l'acide 3-bromo-7-(2-thiénylacétamide)-3-céphem-4-carboxylique récemment mis au point). Dans le schéma de réaction indiqué ci-dessus, le groupe ABN ast; un groupe amino ou un groupe amino substitué. Ce groupe amino substitué peut être un groupe acylamino, hydrocarbylamino, hydrocarbylidèneamino, silylamino, sulfénylamino ou d'autres groupas classiques de protection semblables, contenant jusqu'à 20 ato- mes de carbone, courants dans le domaine de la chimie des céphalos- porines ou des pénicillines. Des groupes aoyles caractéristiques dans ces groupes acylamina comprennent des groupes acyles minéraux, tels qu'un groupe acyle carbonique (par exemple alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle), un groupe acyle sulfurique, un groupe acyle phosphorique (par exemple dialcoxyphosphinyle, dialcoxythiophosphonyle ou alcoxyaminophosphoroyle) : et des groupes acyles organiques tels qu'un groupe alcanoyle, cycloalcauoyle, aralcanoyle, aroyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou alkyl hosphonyle.Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent titre Interrompus par un hétéroatome dans leur squelette ou peuvent être non saturés ou substitués, par exemple, par un halogène (par exemple le fluor, le ohlo- re OU le broms), une- fonction azotée (par exemple amino, hydrazino, azide, alkylamino. arylamino, acylamino, alkylidèneamino, acylimino imino ou niro), une fonction oxygénés (par exemple hydröxy, alcoxy aralcoxy, aryloxy, acyloxy ou oxo), une fonction soufrée (par exem ple meroaptö, alkylthio, aralkylthio, arylthio, acylthiom thioxo, sulfo, sulfonyle, sulfinyle, älcoxysulfonyle ou aryloxysulfinyle), une fonotion carbonée (par exemple allkyle, alkényle, aralkyle, aryle, carboxy, carbaloxy, carbamoyle, alcanoyle, aroyle, amincalkyle, aralcanoyle ou cyano),- ou une fonction phosphorée (par exemple phos- pho ou phospheroyle). A et B peuvent être également considérén ensemble comme formant un groupe diacyle d'un polyacide (par exemple phtaloyle, pyridine-2,3-dicarconyle, maléoyle ou suooinoyle). Des groupes très préférables dans ces groupes acyles peu- vent titre les groupes acyles de la chaîne latérale de pénioillines (par exemple, phénylacétyle, phénoxyacétyle, heptanoyle), ou ces groupes transformables en un groupe profitable pour l'activité antibaotéricnne des produits fanaux (par exemple l'hydrogène, le groupe N-t-butoxy-2-phénylglycinamide, &alpha;-(1-carbométhoxy-1-isopro- pén-2-yl)amino-&alpha;-phénylglycyle, 4-phényl-2,2-diméthyl-5-oxo-1,3imidazolidin-1-yle, &alpha;-diphénylméthoxycarbonul-&alpha;-phénylacétamide). Les groupes hydrocarbonés qui peuvent être représentés par A et/ou B peuvent être- des groupes hydrocarbonés aliphatcss qu'on peut facilement retirer, contenznt 1 à 20 atomes de carbone (par exemple des groupes alkyles, aikényles, aralkyles ou d'autres groupes hydrocarbonés aliphatiques) ou des groupes hydrocarbonés ero- matiques monocycliques qu'on peut facilement retirer (par exemple le groupe phényle ou pyrimidyle). Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent être interrompus par un hétéroatome dans leur squelette ou peuvent tre insaturés ou substitués par un substituant (par exemple un atome d'halogène, ou des fonctions azotées, oxygénées, soufrées, carbonées ou phosphorées). A et B peuvent être également considérés ensemble comme formant un groupe hydroxarboné bivalent (par exemple le groupe alkylène, aralkylène, alkylidène, aralkylidène, &alpha;-halo- ou alcoxy-aralkylidène, diarylméthylidène ou cycloalkylidène), qui, lorsoue cela est possible, peut être intor- rompu par un hétéroatome dans son squelette ou peut être substitué par un substituant comme eité oi-dessus ou peut être insaturé. Quand le groupe A est le groupe acyle eut que le groupe 3 est un groupe hydrocarboné, ils pauvent être combinés avec- l'ato- me d'azote lié à la position 7 du noyau de céphem pour former un groupe cyclique (par exemple un noyau de 4-oxo-3-imidazolidinyle). les groupes silyles (par exemple trialkylsilyle) et sulfé- nyles (par exemple phénylsulfényle ou o-nirophénylsulfényle), qui peuvent être représentés par A et/ou B, sont des groupes classiques de protection du radical amino. - Des groupes acyles représentatifs pour A et 5 dans la formule (I) indiquée ci-dessus comprennent les groupes suivants 1) un groupe alcanoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone; 2) un groupe haloalcanoyle contenant 2 à 5 atomes de ear- bone; 3) le groupe azidoacétyle; 4) le groupe cyanoacétyle; 5) des groupes acyles ayant la formule Ar-CQQ'-COoù Q et Q' représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle; et Ar est le groupe phényle, dihydrophényle ou un groupe aromatique hétérocyclique monocyclique contenant 1 à 4 hétércartomes choisds parmi des atomes d'azcte, d'oxygène et/ou de soufre, et peut être éventuellement substitué par un groupe inerte, par exemple un g-ou- pe alkyle ou alcoxy, contenant 1 à 3 atones de carbone, le chlore, le borme, l'iode, le fluer, le groupe trifluorométhyle, hydroxy, cyano, aminométhyle, amine ou nitro; 6) des groupes acyles ayant la formule Ar-G-CQQ'-CO- où G est un atone d'oxygène ou de souPre;et Ar, Q et Q' sont tels que définis ci-dessus ;; 7) des groupes acyles ayant la formule Ar-CriT-CO- où Ar est tel que défini ci-dessus, et T est i) le groupe amino, ammonium, amino substitué par des groupes classiques de protaction du radical amino, tels que le groupe benzyloxycarbonyle ,- un groupe alcoxycarbonyle contenant i à 4 atomes da carbone, le groupe cyclo. pentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, cyclopropylméthoxyearbonyle, méthanesulfenyléthoxycarbonvle, triphénylméthyle, 2,2,2-trichloroéthexycarbonyle, guanidylcarbamoyle, uréidocarbonyle à substituion facultative, comprenant le groupe 3-méthanesulfonylimidazoliden-1-ylcarbonyle, un groupe alcanoyle contenant; 1 à 5 atomes- da carbone, le groupe pyronecarbonyle, thiopyronecarbonyle, pyridenecarbenyle, un groupe acyle aromatique monocyclique homocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcanoyloxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, halogène, trifluorométhyle ou alkyle contenan 1 à 3 atomes de carbone, aminoalkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou hydroxyalkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe amino protégé sous les formes de groupe phtali- mide ou d'énamines dérivées d'acétoacétates, d'acétylacétone, d'acéoacétamide ou d'acétoacétonitrile, ii) la groupe hydroxy ou acyloxy contenant 1 à 7 atomes de carbone, carbamoyloxy, ou aralcoxy contenant 7 à 12 atomes de carbone, iii) un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle contenant 2 à 7 atomes de carbone, indanyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, ou iv) le groupe azide, cyano, carbamoyle, alcoxysulfonyle, ou sulfo; 8) un groupe 2-sydnon-3-alcanoyle contenant 3 à 5 atomes de carbone; 9) le groupe (2- ou 4-pyridon-1-yl)acétyle; 10) le groupe 5-aminoadipoyle, un groupe 5-aminoadipoyle protégé sur la groupe amino par un groupe aroyle ou alcanoyle con tenant 1 à 10 atomes de carbone, un groupe chloroalcanoyle conte- nant I à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxycarbonyle contenant 2 à 10 atomes de carhone; ou un groupe 5-aminoadipoyle protégé sur la groupe carboxy par le groupe benzhydryle, 2,2,2-trichlorcéthylle, trialkylsilyle, alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, nitro benzyle ou méthoxybenzyle; et 11) des groupes acyles ayant la formule L-O-COoù L est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, pouvant être facilement retiré, contenant 1 à 8 atomes de carbone (par exemple le groupe 2,2,2-trichloroéthyle, isobornyle, t-butyle, 1-méthyl cyclohexyle, 2-alcoxy-t-butyle, benzyle, p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle). A titre de variante, A et B considérés ensemble peuvent représenter un groupe diacyle dériv6 d'un acide polycarboxylique contenant 4 à 12 atomes de carbone, un groupe alkylidène contenané 1 à 6 atomes de carbone ou arylméthylidène contenant 7 à 9 atomes de carbone. Dans ce qui précède, des exemples de groupes Ar sont le groupe furyle, thiényle, pyryle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxatriazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, pyrazolyle, imidazomyme, triazolyle, tetrazoylyle, phényle, pyridylem pyrimidylem, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyet dihydrophényle, chacun étant éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, groupes alkyles contenant 1 à 3 atomes de car- bone, groupes hydroxy, aminométhyles ou alcoxy contenant 1 à 3 atemes de carbone. Le groupe de protection du radical carbone qui est représen- té par X peut contenir jusqu'à 20 atomes de carbone et peut être une fonction oxygène telle que, par exemple, un groupe alcoxy conte- nant 1 à 8 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy ou t-bute xy) un groupe aralcoxy contenant 7 à 20 atomes de carbone (par exemple le groupe benzyloxy, méthoxybenzyloxy, nitrobenzyloxy, diphénylméthoxy ou trityloxy), un groupe aryloxy monocyclique ou bicyclique (par exemple le groupe phénoxy ou naphtyloxy), ou un groupe oxyorganométallique (par exemple oxytriméthylstannique ou triméthylsilyloxy), un groupe acyloxy organique ou minéral contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un groupe oxy-métal des groupes I, Il ou III du tableau de classification périodique des éléments (par exemple un groupe sodiooxy, potassiooxy, ou magnésiodioxy) ou X peut être choisi parmi des fonctions soufrées telles que celles for iziant un thici ester, un groupe thiocarboxy au des groupes semblables des fonctions azotées telles que celles formant des amides, des hyérazides, des azothydrures ou des groupes semblables, ou X pout être choisi parmi d'autres groupes de protection du radical carboxy. Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent être inter- rompus par un hétéroatorie dans le noyau; ils peuvent trc insattrés ou substitués par un substituant tel que ceux désignés ci-dessus (par exemple des ponctions azotées, oxygénées, soufrées, carbonées ou phosphorées auxquelles on s'est référé ci-dessus ou un halogène). Parmi les groupes préférables da protection du radical carboxy X, il y a ceux formant des esters haloalkyliques contenant I à 5 ato- mes de carbone, des esters acylalkyliques contenant 2 à 10 atores de carbone, des esters alcoxyalkyl- ou aminoalkyliques contenane 2 à 8 atomes de carbone, des esters aryliques ou des esters aralkyli- ques contenant 7 à 20 atomss de carbone, des esters avec une oxime contenant 2 à 10 atomes de carbone, une N-alcoxyamide contenant 1 à 5 atomes de carbone, une imide avec la saccharine, une imide avec la phtalimide, le N,N'-diisobutylhydrazide, des sels métalliques ou des sels d'alkylamine contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou des groupes dont l'effet est équivalent à ces groupes (dans ce qui précède, les nombres spécifiés d'atomes de carbone sont pour les groupes X). Les groupes X de protection du radical carboxy, préférés du point de vue antibactérien, comprennent ceux qui forment des esters acyloxyméthylique, des esters phénacyliques, l'ester de benzaldoxime, l'ester N,N'-diméthylaminométhylique, des sels de métaux alcalins, des sels de métaux aloalino-terrsux, des sels de métaux alcalino-terreux acylés et d'autres groupes dont l'effet équivaut à ces groupes. Des groupes X préférés pour la protection du radical carboxy comprennent le groupe t-butoxybenzyloxy, benzhydrylxoy, p-nitrobenzyloxy, p-méthoxybenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy et métal alcalin-oxy. l'halogène qui peut- être représenté par Hal dans les formules peut être un atome de chlore, de brome, d'iodle ou de fluor, parmi lesquels le chlore et le brome sont préférables. Le substituant thiol R peut être celui qu'on paut facilement retirer sans effet nocif sur l'autre partie de la molécule arant QU durant la réaction de cyclisation. Il put être un groupo- acyle, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle, carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyl, cyolopropyléthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2-méthanesulfonyléthoxycarbonyle; un groupe 1-alcoxy ou acyloxyalkyle contenant 2 à 10 atomes de carbone (par exen- ple le groupe méthoxyméthyle, éthoxyméthylem acétoxyméthyle, 1-benzoyloxyméthyle), un groupe thio aromatique monocyclique ou dicyclique (par exemple thiadiazolyithiom thiazolylthio, benzothiazolylthio, phénylthio, c-nitrophénylthio, naphtylthio) ; et des groupes samblables. Comme on l'a indiqué ci-dessus, A,B et R peuvent être combinés pour former un système de noyau d'azétidinethiazoline représenté par la formule suivante où R' est un groupe d'un radical acyle représenté par R'CO-, Hal, X et Y sont tels que définis ci-dessus, et ces -composés peuvent être facilement hydrolysés par une solution aqueuse d'acide pouu donner des composés dé 4-mercapto-3-R'-COHH-azétidinone. Les dérivés d'énamine du composé (I) sont des composés (I) où le groupe hydroxyle est substitué par un groupe amino contenant 2 à 20 atomes de carbone, Des groupes amino préférables comprennent un groupe dialkylamino, alkylaralkylamino, alkylalkénylamino, alkylèneamino, diaralkylamino, dialkénylamino et autres groupes amino semblables éventuellement substitués par un groupe inerte, dont le noyau principal peut être interrompu par un hétércaome. Des groupes sont de caractère intermédiaire et ile sont retirés du produit dans l'étape finale. En conséquence, le type de groupe peut être modifié considérablement, pour autant que l'objet des réactions n soit pas perturbé par la variation.Des groupes très préférables acnt le groupe morpholino, alkylèneamino contenant 4 à 8 atomes de carso- ne, dialkylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, aiaralkylamine contenant 14 à 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par un groupe inerte (par exemple un groupe alkyle ou un halogène). le groupe énamine a un avantage sur divers autres substituants cru fait qu'il facilite l'halogénation souhaitée, et qu'il est hydrolysé dans des cenditions très douces, comme on l'oxpliquera ultérisu rement. Des composés très préférables (I) fournis par la présente invention sont représentés par les formules suivantes où A est un groupe phénylacétyle ou phénoxyacétyle ; B est l'hydrogène; R est l'hydrogène, un groupe méthoxyméthyle, carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyle ou benzothiazol-2-ylthio; Hal est le chlore ou le brome ; X est un groupe méthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle ou 2,2,2-trichloroéthyle;Y est un groupe pipéridinom morpholinom diméthylamino ou hydroxy; et H' est un groupe benzyle ou phénoxyméthyle et, quand Y est un groupe hydroxy, il peut être sous la fore oxo Une autre classe des composés fournis par la présente invention est représentée par la formule suivante où AEN est un groupe amino ou amino substitué contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; R2 est l'hydrogène ou un substituant thiol contenar jusqu'à 20 atones de carbone; x est l'hydrogène ou in substituant thiol contenant jusqu'à 20 atomes de carbone;X est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical earboxy contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; Acyle est un groupe acyle carbonique contenant jusqu' ta 20 atomes de carbone et y!: est un groupe - amino disubstitué contenant 2 à 20 atomes de carbone. Un composé très préférable est représenté par la formule indiqués ci-dessus où ABN est un groupe phénoxyacétamido, R est un groupe carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyle, méthoxyméthylle ou banzohiazol-2-ylthio, X est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy ou p-nitrotenzyloxy, Acyle est un groupe cyclopropylméthoxycarbonyle, carbobenzoxy, méthanesulfonyle ou toluène-p-sulfonyle, Y" est un groupe morpholin-4-yl, ou pipéridin-1-yl et Hal est un brome; où AHN est un groupe phtalimido, et le groupe acyle sont chacun un groupe carbobenzoxy ou cyclopropylméthoxycarbonyle, X est un groupe méthoxym Y" est un groupe pipéridin-1-yl ou morpholin-@- yl et Hal est le brome. Un composé de mercaptoazétidine représenté par la formule suivante est également facilement préparé par le -procédé de suppression de protection selon la présente invention : où ABN et X sont tels que définis ci-dessus, et- Ri est l'hydrogène, un groupe isopropényle, isopropylidène ou 1-hydroxyéthylidène. Un composé très préférable de mercaptoazétidine est représenté par la formule indique ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phénoxy- acétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, et R3 est un groupe isopropényle, isopropylidène ou 1-hydroxyéthylidène, ou dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamide.X est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy et R est un groupe 1-hydroxyéthylidène, ou dans lequel ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe t-butoxy et R est un hydrogène, ou dans laquelle AEN est un groupe phénylacéa- mido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy et R est un groupe isopropényle. Un composé d'arétidins sulfoxylé, représenté par la fermule suivante, est également une matière de départ utile pour le procédé prévu par la nrésente invention où R' est un groupe d'un radical acyle R'CO-,X est tel que ci-dessus et Z est un groupe sulfonyle aliphatique ou aromatique, contenant jusqu'à 20 atomes de carbone. Un composé très préférable est représenté par la formula indiquée ci-dessus, dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Z est un groupe méthanesulfonyle et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyuloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Z est un groupe méthanesulfonyle et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichlorcéthoxy, benzyloxy, ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Z est un groupe toluène-p-sulfonyle et X est un groupe pnitrobenzyloxy ou 2,2,2-trichloroéthoxy, Le composé sulfoxylé peut être traité par une amine secondaire contenant 2 à 20 atomes de carbone pour donner un composé d'énamine prévu par la présente invention, représené par la formule suivante où R' et X sont chacun tels que définis ci-dessus, et Y" est un gaz pe amino disubstitué, contenan 2 à 20 atomes de carbone. Un composé d'énamine tres préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichlorosthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, et Y" est un groupe morpholino, ou dons laquelle R' est un groupe benzy Y" est un groupe morpholine et X est un groupe p-nitrobenzylox 2,2,2-trichlorcéthoxy, ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' - est un groupa benzylo, est un groupe diméthylamino et X est un groupe p-nitrobenzyloxy ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe pipé dino et X est un groupe 2,2,2-triohloroéthoxy, Le composé d'énamino pout être modérément halogéné pour donner un composé d'haloênamine prévu par la présente invention, représenté par la formule suivante : où R', X et Y" sont tels que définis ci-dessus et Hal est un halo gène. le composé d'haloénamine très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Y" est un groupe morpholino, Hal est le brome et est ün groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-triohloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle Rl est un groupe benzyle, Y" est- un groupe morpholino, Hal est le brome et X est un groupe t- nitrobenzyle, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Y" est un groupe morpholino, Hal est le chlore et X est un groupe p-nitrobenzyloxy ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe iméthylamino, Hal est le brome et X est le groupe p-nitrotenzyloxy, ou dans laquelle -R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe pipé- ridino, Hal est le brome et X est un groupa 2,2,2-trichloroéthox Le composé d'haloénamine est hydrolys6 modérément pour donner un composé d'énol représenté par la formule suivante, qui est également un composé prévu par la présnte invention: où R', X et Hal sont tels que définis ci-dessus, ou bien le com- posé sous sa forme oxo. Un composé d'énol très préférable est. représenté par formule indiquée ci-dessus dans laquelle R' est un groupe phénony méthyle, Hal est le brome et X est un groupe p-nirobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy ou dans laqualle R' est un groupe phénoxyméthyle, Hal est le brome et X est un grou pe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, $benzy loxy, ou dans laquelle R' est; un groupe benzyle, Hal est le brone et X est; un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichlorcéthoxy, benzg loxy, ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénexy méthyle, X est un groupe p-nitrobenzyloxy et Hal est un chlore. Le composé d'haloénamine paut être également hydrolysé pour donner un composé de mercaptoénamine représenté par la formul suivante, qui est également un composé prévu par la présente invention: où ABN, X, Hal et Y" sont tels que définis ci-dessus. Le composé de mercaptoénamine très préférable est repre- senté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, Y" est un groupe morpholino, ou diméthylamino et Hal est le brome, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, Y" est un groupe morpholino ou pipéridino et Hal est le hrome, ou dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamide, X est un groupe p-nitrobenzyle xy, Y" est un groupe morpheline et Hal est z le chlore. Le composé d'énol ou de mercapto6namine paut être hydrolysé pour donner le dernier intermédiaire du proc6dé, à savoir le composé de mercaptoénol représenté par la formule suivante, qui est également un composé prévu par la présente invention : où ABN, X et Hal sont chacun- tels que définis ci-dessus, ou bien le composé sous sa forme oxo, Le composé de mercaptoénol très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phtalimide, X est un groupe méthoxy et Hal est le brome, ou dans laquelle ABN est un groupe phénoxyscétamide, Hal est le brome, et X est un groupe p-nirobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou diphénylméhoxy, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylacétamido, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrohenzyloxy, 2,2,2-richloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle ARN es un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-niroben- zyloxy et Hal est le chlore. Les matières de départ (I) pour les réactions de cyclisation, l'acide 4-thiosubstitué-3-(amino ou amino substitué)-2-oxo &alpha;(1-éthylidène #) azétidine-1-acétique ou les dérivés sur son groupe carboxy, peuvent être préparées à partir de l-oxyde de pénicillt- ne par réactIon d'esters formés de phosphites, d'anhydride acéti- que, etx... en donnant l'acide &alpha;;-isopropénylazétidine-1-acétique ou ses dérivés, qui sont oxydés par de l'ozone pour donner la ma- tière de départ où le substituant en position a est le groupe 1- hydroxyéthylidène ou i-acétyle, qui, de son côté, est traité par des produits réagissante d'acylation, des produits réagissants d'amination, des produits réagissants d'introduotion d'azote réactif etc... pour donner les matières de départ correspondantes. En outre, les matières de départ peuvent être aussi préparées à par d'un dérivé d'azétidine-2-one et d'un dérivé réactif d'acides acé toaoétiques. Le procédé 1) peu être effeotué en traitant le composé (I) par un produit réagissant d'halogénation. Le produit réagissant d'halogénation comprend celui qui halogène par l'intermédiai- re de cation halogène ou de radical halogène ou de ses équivalents. Des produits réagissants d'halogénation à titre représentatif ap- partiennent aux catégories illustrées ci-dessous : 1. X'2 X'2, BrCl, IBr, C6H5I.X'2, C5H5N.HX'.X'2, C6H5N(CH3)2X'.X'2, (alkyl)2SO4.HX', CuX'2. 2. -OX' (alkyl)OX', HOX', (acyl)OX'. 3. -NX' (alkyl)4NX'.X'2, NO2X', (acyl)NHX', (Acyl)2NX', 4. -sx' SX'2, S+X2 5. -Cl' X'2CHOCH3, OX'4, &alpha;-haloc6tones, &alpha;halosulfone, ou des produite réagissants semblables où les groupes acyles a.t acyles contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone, et X' est le chlore, le brome ou l'io- de. - - Lorsque ces produits réagissants d'halogénation sont utilisés comme étant ceux qui halogènent par l'intermédiaire de radieaux d'halogène, la réaction est réalisée par l'intermédisire de chäleur, de lumière, d'un peroxyde (peracide, peroxyde, hydroperoxyde, etc..), d'un composé azoïque (azobisisobutyronitrile, etc...) ou d'un autre initiateur radicalaire. Quand ces agens d'halogénation sont utilisés comme étant ceux qui halogènent par l'intermédiaire d'un cation halogène, la réaction est réalisée, si on l'exige, en présence d'un produit réagissant d'emprisonnement d'acide (base organique ou minérale, par exemple carbonate de sodium, pyridine, quinoléine, lutidine. diéthylamine, triéthylamine, etc...), Les compesés de départ ) formant l'ion enium sont plus facilemen balogénés pour donner le composé recherché, avec un renderent plus important et dans des conditions douces. Quand ces prodüits réagissants d'halogénation sont utilisés par l'intermédiaire du carbanion de la matière de départ (1), les matières de départ (1) sont traitées par un produit réagissnat de formation d'anion (hydrures de métal alcalin, amidures de métal alcalin, alkylates de métal alcalin, dialkylaminelithium, hexaalkyldisilazanelithium, trialkylamine, produits réagissanes de Grignard, etc...) pour former un carbanion, suivi de l'action d'un produit réagissant d'halegénaion. La réaction est de préférance réalisée dans un solvant neutre, à une tompérature inférietre afin d'éviter des réactions secondaires. La réaction d'une matière de départ avec les produits réagissants d'halogénation est de préférence réalisée dans un solvant inerte. Les solvants comprennent un hydrocarbure (par exemple le pantane, l'hexane, le benzène, la toluène, etc...), un hydrocarbure halogéné (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorobenzène, etc...), un cater (par exemple l'acétate d'éthylem l'acétate de butyle, le benzoate de méthyle, etc...), une cétone (par exemple l'acétone, la cyclohexanone, la benzophénone, etc...), un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol, le tétrahyêrofurane, le tétrahydropyrane, le dioxane, la morpholine, l'anisol, etc...), un alcool (le méthanol, l'éthanol, l'éthylèneglycol, l'alcool ton zylique, ete..-.), un acide carboxylique (par exemple l'acide acéti- que, l'acide propionique, etc...), une base (par exemple la butyla mine;; la triéthylamine, la pyridine, la picoline, etc...), une amide (par exemple la diméthylformamide, la diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, etc...), un nitrile (l'acétonirile, le benzonitrile, etc...), un hydrocarbure nitré, un sulfoxyde (le dl- méthylsulfoxyde, etc...), l'eau, des solvants liquides à base d'am- moniac, et d'autres solvants et laurs mélangés. Des solvants spécialement préférables sont un hydrocarbure aromatique, un hydrocarbure halogéné, un ester, un éther, une amide et un acide, en tant que solvants. L'isomérisation eis-trans so produit éventuellement du rant laréaction à l'emplacement du substituant en position a l'isomère géométrique, cette réaction étant comprise dans le domai ne de protection de la présente invention. L'halogénation de composés qu'on peut représenter par la formule (I), pourvu que Y soit différent d'un radical ainino, a Ju lieu régulièrement dans certains cas et avéc difficulté dans d'en- tres cas. La difficulté principale était la position où les atomes d'halogène ont été introduits. En d'autres termes, la priorité de la position désirée par rapport à une autre position dans la mo- léoule pour l'halogénation était plutôt faible et elle diffèrait d'un composé à un autre.Un autre facteur qui limite Y au domeine donné ci-dessus réside non pas dans l'halogénation mais dans les réactions suivanes, c'est-à-dire i) facilié e suppression de protection pour donner un composé (I) où Y est le groupe hydroxy, et ii) aptitude à cycliser en donnant le composé de céphern désiré (4). les composés représentables par la formule (I), pourvu -bC Y soit différent d'un groupe hydroxy se cyclisaient de manière inefficace GU de manière négligeable. D'après ces observations, Y est limité pour comprendre un groupe hydroxy et un groupe amino substitué, comme on l'explique ci dessus. La suppression de la protection 2) du composé (2) peut être réalisée en traitant le composé (2) par une solution aqueuse d'acide pour le composé de hiazolinoszétidine, et en traitant le composé (2), où R est; un groupe acyle carbonique, par un acide de Lewis. La décomposition du compesé d'azétidinothiazoline par une solution aqueuse d'acide est une nouvelle réactIon générique pour obtenir les dérivés de 4-mercapto-3-acylamino carboxylique-2 oxoazétidine selon le schéma de réaction saivant : où ' est un groupe d'un radical acyle R'CO; R" est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné (par exemple un groupe alkylem alkényle, aralkyle, aryle), un groupe acyle dérivé d'acide organique ou miné.. ral, un groupe silyle, sulfényle OU un autre groupe monovalent de protection du radical amino, éventuellement substitué par une fonc- tion halogénée, soufrée, oxygénée, azotée, carbone ou phosphorée, à laquelle on s'est référé ci-dessus. le procédé peut titre réalisé par traitement d'une thiazo- linoazétidine (5) par un acide et de l'eau La réaction de l'eau est nécessaire pour la coupure du noyau de thiazoline afin e donner les groupes 4-mercapto et 3-acylamino du noyau d'azétidine. L'acide préférable comprend un acide minéral (par exemple un acide halogénhydrique, l'accide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phesphorique, l'acide perchlorique l'acide chlorique), un acide sulfoni- que (par exemple un acide alcanesulfonique, un acide arylsulfoniwue, un acide aralkylsulfonique. spécialement un acide &alpha;-haloalcanesulfe- niwue), un acide &alpha;;-halocarboxylique, un acide polycarboxylique et, de préférence, des acides ayant des constantes de dissociation d'au moins 0,0IV Des acides plus spécifiques comprennent des acides Dot par exemple l'acide perchlorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique, l'acide trifluorométhamesulfonique, l'acide trichlorométhanesulfonique, l'acide borofluorhy urique, l'acide chlorhydrique, L'acide fluorhydrique, l'acide hromhy- dorique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide benzènesulfe- nique, l'acide toluènesulfonique, l'acide bromobenzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfoniquem etc... Cette réaction peut être réalisée dans un solvant tel qu'indiqué ci-dessus. Des solvants très préférables sont des solvants polaires capables de dissoudre l'eau et l'acide (par exemple l'éther, une cétone, un alcool, une amide, un sulfoxyde, l'eau), des solvant capables de dissoudre la matière de départ (5) (par e-xemple un hydrocarbure halogéné, un ester, un éther, une cétone), et leurs mé langes. Lorsqu'on utilise un acide fort, une réaction secondaire, par exemple une décomposition du noyau d'azétidinone, peut avoir lieu. le rende-ment- peut titre amélioré par le choix des conditions réactionnelles, par exemple la concentration, la température, le temps de réaction, etc... Généraleinant, la réaction se déroule même à la température ambiante rapidement, quelquefois en 10 minutes 1 heure, pour donner- le composé recherché, avec un rendement élevé. Les produits sont instables vis-à-vis des aloalis et de l'oxydation. En conséquence, les réactions et le traitement doivens gtre réalisés sans exposition à de telles conditions. En butre, la préparation des composes mercapto (8) an éli- minant le substituant tiol R, en tant que groupe acyle carbonique, peut être réalisée en traitant le composé (7) avec un acide de Lewis, selon le schéma suivant où A, B, X, Y' et Hal sont tels qu d6finis ci-dessus ; et R"' est un groupe hydroxarbyle (groupe hydroxarboné) contenant 1 à 20 atcmes de carbone, éventuellement substitué par un groupe inerte, par exemple un halogène, un groupe aralkylem nitro, alcool ou aikyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe carbalcoxy. le groupe acyle carbonique peut être un groupe carbobanzoxy, t-butoxy carbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, méthanesulfonyléthoxycarbonyle, isobornyloxyoarbonyle, et l'acide de lewis peut être un trihalogénure de bore, un halogénare d'aluminium, un dihalogénure de titane, un tétraalcanoate de titane et des acides de lewis semblables.La réaction peut être réalisée dans des conditions douces, avec un rendement élevé. - - Ia cyclisation (3) peut être effectuée en traitant le composé (3) avec un i) acide -ii) une base, ou iii) un solvant, si on l'exige en présence d'un catalyseur ou sous n'importe quelle condition quf cyclise la matière de départ pour donner le noyau de 3-céphem. Les composés de départ semblaient avoir tendance à se cycliser presque automatiquement st, dans diverses conditions non rigoureuses, les composés de c6phem recherchés peuvent Être isolés avec un bon rendement.Le groupe mercapto en position 4 des matières de départ peut être sous la forme Q' anion mercaptide. il est inutile d'utiliser la ratière de départ. isolée (3) pour la réaction, et tout procédé qui donne la matière de départ (I), où R est l'hydrogène, peut être utilisée pour la réacti Des exemples typiques du procédé oht le traitoment d'acide &alpha;-(3-(phé noxyméthyle ou benzyl) -7-oxo-2,6-@iaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2- én-6-yl]-&alpha;-(2-haloacétyl)acétique, d'acide &alpha;-[4-mercapto-3-(phénoxy- acétyl ou phénylacétyl)amino-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;;-(2-haloacétyl)acé- tique, ou leurs déivés sur le groupe carboxy ou leurs dérivés d'énamine sur le groupe &alpha;-(2-haloacétyle), dans des conditions de so- lutions aqueuses d'acide. le traitement est en accord avec la condi- tion pour la cyclisation citée ci-dessus en i) et le produit obtenu est le composé de céphem recherch (4). les acides utilisés pol acidifier le milieu réactionnel comprennent un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfuroux), un acide sulfonique (par exemple un acide alcanesulfoniwue, un acide arylsulfonique), un acide phosphonique, un acide carboxylique (par exemple l'acide fornique, l'acide acétique, un acide haloaloanoïque, 1'acide exalique, l'acide phtalique) et un autre acide organique ou minéral, ou leurs sels avec une base faible (par exemple une ba- se aromatique ou aliphatique, l'ammeniac, un métal alcalino-terreux, l'aluminium, l'argent) ou des sels acides de cet acide avec une base courante, compronant un sel de métal alcalin. les acides de Lewis peuvent être utilisés favorablement dans un solvant neutre. les bases utilisées pour rendre B milieu basique compren- nent, de préférence, cette base faible. Des bases fortes .(par exem- pie un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydroxyde d'ammonium tertiaire) peuVent être utilisées dans des conditions modérées choisies parce Qu'elles décomposent les compo- sés produits ou les composés dé départ, spécialement la partie de ss-lactame. Une base de Lewis peut être également utIlisée. Le catalyseur pour la cyclisation peut être un gel de sili ce neutre cu basique, de l'alumine, une terre de diatomées, le produit dit florisll, et d'autres catalyseurs. Dans certains cas, la cyclisation a lieu par l'action d'un sölvant [par exemple un solvant à polarité supérieure, comprenznt des amides (l'hexaméthylphosphorotriamide, la diméhylformamide, la formamide, etc...), un alcool, de l'eau] seul. Dans ces cas là ces solvants polaires accélèrent la réaction. On peut supposer que la réaction est le résultat d'une catalyse par l'acide halogénhydrique produit par la réactIon initiale. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant au@ quel on s'est référé ci-dessus, en chauffant ou en refroidissant, ou à la température ambiante. Si on l'exige, le milieu réactionnel est agité sous un gaz inerte. Des solvants préférables sont des solvants polaires, par exemple un alcool, un acide carboxylique, une amide, un nitrile, un hydrocarbure nitré, un sulfoxyde, des solvants aqueux, et cies solvants fortement capables de solubiliser les matières de départ, par- exemple des solvants constitués d'ester, d'éther et d'hydrocar bure halogéné, qui facilitent quelquefois la réaction. La ré--oti cn se déroule généralement rapidement à la température ambiante pour donner les composés recherchés de céphem ou de cépham, avec un inen- dement $élevé. De produit réactionnel (2)-(4) peut être isolé du mélange réactionnel par des procédés classiques, par exemple enlèvement Ce la rratière n'ayant pas réagi, du sous-produit, du solvant ou analo- gues, et être purifié par un procédé classique, par exemple p:::r recristallisation, chromatographie et eprécipitation. Le produit final est un acide 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylique ou un aoide 3-oxocépham-4-carboxylique (4). Dans certains cas, les substituants cn position 3 cu 7 sur le noyau de céphem changent durant la réaction ou le traitement, et par suite, les substituants correspondants dans les matières de départ et dans les matières produites diffèrent. Si on le aésire-, ces substituants peuvent être récupérés ou transformés en d'autres substituants exigés par des procédés classiques. Ces cas sont également inclus dans le domaine de protection de la présente invention. Dans le noyau de céphem des produits, il y a une double liaison liée aux atomes de carbone en position 3. - Ia double liai- son peut être dirigée sur la position 2,4, ou l'oxygène comme substituant 3, ou leur mélange, selon les conditions de réaction, de traitement, etc... Ces cas sont également inclus dans le domaine. deotection de la présente invention, mais ordinairement le pro duit principal est exclusivement constitué par l'isomère à -double liaison 3-céphem ou 3-oxo. - Durant la cyclisation, il est certain qu'on formera des composés intermédiaires (3), indépendamment du fait que l'isolement ait été mis en pratique ou non. L'halogénation 1), la suppression de protection 23 et la cyclisation 3) peuvent être réalisées dans un sel récipient, savoir sans isoler les intermédiaires, et même sans retirer chaque solvant de réaction. En conséquence, les réactIons pratiquement sont réalisées aussi simplement qu'une réaction en une étape (voir exemple 2(2) et (3), et les exemples 9 à 17 de la partit XII, cyclisation). Certaines des matières de départ sont préparées par les modes opératoires suivants. Préparation 1 Dans une solution z d'&alpha;-[4-mercapto-3-phtalimido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidèns)acétate de méthyle (100 mg) dans du tétrahydrofurane (3 ml), on ajoute du chloroformiate de benzyle (100 mg), et le mélange est refrcidi jusqu'à -65 C. Dans la solution, on ajoute de la triéthylamine (60 mg) et on agite pendant 1 heure. Après chauffage jusqu'à la température ambiante, le mélange est évaporé. La purification du résidu par chromatogra- phie sur du gel de silice donne l'&alpha;-[4-benzyloxycarbonylthio-3- phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-benzyloxycarbonyléthylidène) acétate de méthyle (160 mg). Rendement : 94 %.Le produit ne contient pas d'isomère à la position &alpha;. IR:# CHCl3 max 1790, 1780, 1730 cm-1. RMN:# CDCl3 8,00-7,50m4H, 7,40s5H, 7,30s5H, 6,27d(5Hz)1H, 5,90d(5Hz)1H, 5,27s2H, 5,17s2H, 3,70s3H, 2,47s3H. Préparation 2 Dans une solution d'&alpha;-(4-mercapto-3-phtalimido-2-oxoazé- tidin-1-yl)-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (50 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml), on ajoute du chloroformiate de cyclo propylméthyle (50 ml), et le mélange est refroidi jusqu'à -650c, suivi d'addition de triéthylamine (30 mg) dans du tétrahydrofurane (0,5 ml).Après agitation pendant 1 heure, le mélange est chauffé lentement jusqu'à la tempéature ambiante, évaporé sous pression réduite et purifié par chromatographie sur du gel de silice, en utilisant du benzène contenant 5 % d'éther, pour donner l'&alpha;-[4- cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl] &alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de méthyle (61 m2). Rendement : 79 %, Le produit est un mélange des isomères géométriques du substituant en position &alpha; (environ 3 : 2). IR:#CHCl3 max 1790, 1780, 1730 cm-1, RMN: # CDCl3 8,00-7,60m4H, 6,18d(5Hz)375H, 6,10d(5Hz) 2/5H, 5,85d(5Hz)3/5H, 5,78d(5Hz)2/5H, 4,30-3,80m4H, 3,87s6/5H, 3,82s9/5H , 2,53s6/5H , 2,47s9/5H, 1,60-0,90m2H, 0,90-0,10m8H. Préparation 3 Dans une solution d'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phé- noxyacétamido-2-oxoazétidin - i-yl J-a- (I-hydroxyéthylidêns )acétate de 2,2,2-trichloroéthyle dans du tétrahydrofurane, on ajoute un chlore d'acide et de la triéthylamine, on laisse le mélange réa gir pendant I à 3 heures, et le mélange est traite par un procédé classique pour donner les esters suivants :: (1) L'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithic-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)-acétate de 2,2,2 trichloroéthyle, IR:# CHCl3 max 3440, 1795, 1753, 1698, 1640, 1602 cm-1 RMN: # CDCl3 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d(5Hz)1H, 5,78d(5Hz)1H, 6,8-8,0mlCH; (2) 1;&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-toluène-p-sulfonyloxyéthylidène)acétate de 2,2,2 trichloroéthyle, IR:# CHCl3 max 3420, 1780, 1770, 1685 cm-1. RMN:# CDCl 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq(12Hz)2H, 5,08dd(7;5Hz)1H, 5,78d(5Hz)1H, 6,65-8,22ml4H; (3) l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarboxyléthylidène)acétate de p nitrobenzyle. IR: #CHCl3 max 3420, 1780, 1685, 1640 cm-1. RMN:# CDCl3 0,05-1,52m5H, 2,47s3H, 3,95+4,02d(2H), 4,50+4,58s2H, 4,80-5,40m4H, 6,67-8,13m14H; (4) l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxcazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarboxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle. IR :# CHCl3 max 3450, 1790, 1690, 1650 cm-1. RMN: # CDCl3 0,13-1,55m@H, 2,52s3H, 4,10d(7Hz)2H, 4,53ABq(12Hz)2H, 4,62s2H, 5,11dd(7;5Hz)1H, 5,75d(5Hz)1H, 6,72-8,07mlOH. Préparation 4 Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzylc (904 mg) dans un mélange (9,5 mince té- trahydrofurane et d'hexaméthylphosphorotriamide (20 : 1), on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,26 ml) et de la triéthylamine -(0,37 ml). Après 2 heures, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de'la glace, et extrait au chloroforme.La solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1,12 g) (mousse jaune). IR:# CHCl3 max 3426, 1785, 1722-1704br, 1640, 1601, 1160, 1175, 986 cm-1. RMN: # CDCl3 0,32-1,25m5H,2,57s3H, 2,72s3H, 3,99d(7Hz)2H, 4,55s2H, 5,33-5,99m4H, 6,82-7,62m7H, 8,21d (8,5Hz)2H. Suivant une acylation semblable, on prépare les composés suivants (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle. IR:# CHCl3 @@@ 1780, 1731, 1043, 1612, 1601 cml. RMN: # CDCl max 3 0,2-1,33m5H, 2,34s3/2H, 2,50s3/2H, 3,74s3/2H, 3,83s3/2H, 3,97d(7Hz)2H, 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53-6,00m2H, 6,79-8,24m9H. (2) l'&alpha;-[4-(o-nitrophényl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin- 1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de 2,2,2trichloroéthyle, IR:# CHCl3 max 3430, 1781, 1750sh, 1685, 1640 cm-1, RMN: # CDCl max 3 0,2-1,4m5H, 2,50s3H, 4,13d(8Hz)2H, 4,53Abq(12Hz)2H, 4,56s2H, 5,15dd(5;8Hz)1H, 5,43d(5Hz)1H, 6,8-8,4mlOH. Préparation 5 Dans une solution du sel d'argent de l'&alpha;-[4-mercapto- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (695 mg) dans de l'hexaméthylphos phorotriamide (8 ml), on ajoute un mélange de chloroformiate de orclopropylméthyle (480 mg) et de triéthylamine (180 mg), et le melan ge est agité pendant 1 heure. te mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glaca, et est extrait au benzène. la solution d'extrait est lavée avec de- l'eau, séchée et évaporée, ce qui lais- se un résidu.La purification du résidu par chromatographie sur gel de silice donne de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-@@@noxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxy éthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (650 mg). Rendement : 64,4 %. Le produit est un mélange (environ 4 : 3) des isomères géométriques du substituant en position a. IR: # CHCl3 max 3440, 1785, 1720 cm-1. RMN:#CDCl3 0,1-1,3mlOH, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H, 4,83s2H, 5,2-6,1m2H, 6,8-7,5m6H. Préparation 6 Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1,12 g) dans du benzène (11 ml) on ajoute de la morpholine (0,26 ml) en refroidissant par de la ce et le mélange est maintenu à 10 C toute la nuit. le mélang@ r@@@@ tionnel est lavé à l'eau, séché et évaporé sous pression réduite, purification du résidu obtenu (1 g) par chromatographie sur du gal de silice (10 g),en utilisant un mélange de benzène ct d'acétate c d'éthyle (1 : 2), donne de 1'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio@ 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidère, acétate de p-nitrobenzène (602 mg) (mousse).IR:# CHCl3 max 3430, 1774 1694br, 1604, 1150 cm-1. RMN: # CDCl3 0,22m5H, 2,27+2,40s3H, 3,43m4H, 3,77m4H, 4,02d(6,4Hz)2H, 4,57s2H, 5,05-5,27m3H, 5,89d (5,4Hz)1H, 4,12-7,65m7H, 8,23d(8,4Hz)2H. Selon un procédé serablable à celui décrit ci-dessus on prépare les composés suivants à partir des mét'.îanesulfonates - cor- respondants : (1) l'&alpha;-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloro@t@y le. IR:#CHCl3 max 3440, 1773, 1690, 1600 cm-1. RMN: # CDCl3 1,68brs@H, 2,4brs3H, 3,36brs4H, 4,63m4H, 5,0-5,7m2H, 6,8-8,0mlOH. (2) l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridincéthylidène)acétats de p-nitrobenzyle, RMN: # CDCl3 1,63brs6H, 2,33brs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H, 5,0-5,5m4H, 6,8-8,2ml4H. De manière similaire, on prépare les composés suivants par tir des chlorures correspondants (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle. IR:# CHCl3 max 3440, 1780, 1710, 1695 cm-1. RMN: 0,2-1,3 m5H, 1,67brs6H, 2,40 ou 2,27s3H, 3,35brs4H, 3,98d(7Hz)1H, 4,57s2H, 4,73s2H, 5,13-6,07m2H, pour les isomères. (2) l'&alpha;-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin- 1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle cité ci-dessus. Préparation 7 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (5Q4 mgj dans du tétrahydrofurane (8 mi), on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,13 ml) et de la triéthylamine (0,23 mi), en refroidIssant par de la glace. Après 3 heures, le mélange est évaporé pour laisser un résidu, qui est Q4S- sous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur du sul- fate de magnésium, et évaporé.La purification du résidu par chroma tographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (15 g) en utilisant un mélange de benzène et d'acétats d'éthyle (5 : 1), donne de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de p-nitrobonzyle (353 mg) (mousse incolore). Le produit ne contient pas d'isomère géométrique en position &alpha;. IR:# CHCl3 max 1780, 1730 cm-1. RMN: # CDCl3 2,60s3H, 3,18s3H, 4,58+4,88ABq(14Hz)2H, 5,24s2H, 5,92+6,08ABq(5Hz)2H, 6,73-8,20m9H. Préparation 8 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (940 mg) dans de la diméthylformamide contenant 10 % de tétrahydrofurane (5 ml), on ajoute du chlorure de p-toluènesulfonyle (456 mg). Après refroidissement jusqu'à -70 C, la solution est mélangée avec de la triéthylamine (0,3 ml).On laisse le mélange réactionnel s'échauffer lentement jusqu'à la température ambian te, il est déversé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. la solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice contenant 10 5 d'eau en utilisant du benzène contenant 5 % d'acétate d'éthyle, pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-toluène-p-sulfonyloxyéthylidène )acétate de pnitrobenzyle (644 mg). IR:# CHCl3 max 1785, 1735 cm-1. RMN:# CDCl3 2,45s3H, 4,75+4,20ABq (14Hz)2H, 5,15s2H, 5,77s2H, 8,30-6,60ml3H. Préparation 9 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyléthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (298 mg) dans du benzène (3 ml), on ajou te de la morpholine (0,095 ml) entre 7 et 10 C. Après 130 minutes, le mélange réactionnel est filtré pour donner un filtrat, qui est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxy- méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- morpholinoéthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (284 mg)(mousse). Rendement : 97,1 ,%. - le produit est un mélange (environ 1 : 1) des isomères géo- métriques sur le substituant en position &alpha;. IR:#CHCl3 max 1768, 1685, 1612, 1603 cm-1. RMN:# CDCl3 1,90s1H, 2,42s1H, 3,17-3,43m4H, 3,52-3,83m4H, 4,87s2H, 5,21s2H, 5,58-6,00m2H 6,80-8,22m9H. Préparation 10 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthy- lidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,52 g) dans du benzène (30 ml), on ajoute de la morpholine (0,48 ml) en-dessous de 10 C, Après agitation pendant 1 heure, le mélange est lavé à l'eau, séché et évaporé. la purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel da silice donne de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (0,76 g). Rendement : 50 %. la produit est un mélange d'isomères sur le substituant en position a. RMN: # CDCl3 1,88+2,42s3H, 3,1-3,9m8H, 4,73ABq(12Hz,)2H, 4,95s2H, 5,7-6,2m2H, 6,8-7,5m5H. Préparation 11 Dans une solution agitée d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (500 mg) dans du tétrahydrofurans (20 ml), on ajoute goutte à goutte du chloroformiate de méthyle (200 mg) et de la triéthylamine (216 mg) en refroidissant par de la glace. Après 1 heure, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait à l'acétate d'éthyle. la solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour non ner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (546 mg) (mousse).Rendement : 97 %. le produit est un mélange (environ 2 : l) des isomères géométriques en position a. IR:#CHCl3 max 1783, 1732, 1642, 1612, 1600 cm-1. RMN:# CDCl3 1,95s1H, 2,47s2H, 3,68s1H, 3,80s2H, 4,54+4,86ABq(14Hz) 4/3H, 4,86s2/3H, 5,25s3H, 5,73-6,03m2H, 6,70-8,16m9H. Préparation 12 Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (450 mg) dans du chlorure de méthylène (7 ml), on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,093 ml) et de la trit?- thylamine (o,48 mi) à -250C, et le mélange est maintenu a ie même température pendant 40 minutes.Dans la solution ainsI produit@ d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]- &alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle, on ajoute goutte à goutte de la morpholine (0,112 mi), et lo mélan- ge est agité pendant 1,3 heure. le mélange réactionnel est lav l'eau, séché et évaporé pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau po donne nor do l'&alpha; ;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (205 mg). Le produit est un mélange (environ 1 : 1,6) d'isomères géométriques à la position a. RMN: # CDCl3 1,67s+2,35s[3H], 2,83-4,00m8H, 2,31s2H, 4,45+4,88q (12Hz):4,47+4,83q (12Hz)[2H], 5,60-6,12m2H, 7,22s+723s[5H]. Préparation 13 Dans une solution agitée d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (680 mg) dans du tétrahydrofurane (15 ml), on ajoute en refroidissant par de la glace, du chlorure de méthanesul- fonyle (0,18 ml) et de la triéthylamine (0,31 ml) et le mélange est agité pendant 1 heure. Les cristaux séparés sont retirés par filtration et le filtrat est évaporé.La purification du résidu (800 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (25 g) donne, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène ot l'acétate d'éthyle (2 : I), l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acé- tate de p-nitrobenzyle (609 mg). Rendement : 76,6 % Le produit ne contient pas d'isomère géométrique à la position a. IR.# CHCl3 max 1784, 1728, 1700, 1614 cm-1. RMN: # CDCl3 2,58s3H, 3,00s3H, 3,79s2H, 5,18s2H, 5,85+6,00ABq(5Hz)2H, 7,22s+8,23m9H Préparation 14 Dans une préparation d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (609 rr,g) dans du chlorure de néthylène (3 ml), on ajoute de la morpholine (0,2 ml) à -15 C, et le mélange est agité pendant 50 minutes à la même température. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est; extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaqporée.La purification de la mousse obtenue (569 mg) par chromatographie sur du gel de silice (25 g) donne, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acé- tate d'éthyle (2 : 1), de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (452 mg). Rendement : 75,5 % (mousse). le produit ne contient pas d'isomères géométriques en position a. IR:#CHCl3 max 1778, 1695, 1615 cm-1. RMN: # CDCl3 2,37s3H, 3,00- 3,73m8H, 3,86s2H, 5,20s3H, 5,73+5,88ABq(5Hz)2H, 7,15-8,28m9H. Ces produits sont également nouveaux et peuvent être représentés par les formules suivantes où A, B, R, R' et X sont tels que définis ci-dessus, Y' est un groupe acyloxycarbonique contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, un groupe amino disubstitué contenant 2 à 20 atomes de carbone, ou un groupe sulfonyle aromatique ou alipbatique contenant 1 à 20 atomes de carbone. des groupes préférables pour ABN- sohnt le groupe phtalimido, phénoxyacétamido et phénylacétamido; pour X, ce sont les groupes méthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle et 2,2,2trichloroéthyle; pour R, ce sont les groupes t-butoxycarbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, carbobenzoxy, méthoxyméthyle, o-nitrophénylthio et benzothiazol-2-ylthio; pour Y, ce sont les groupes cyclopropylméthoxycarboxy, carbobenzoxy, méthoxycarboxy, alkylèneamino contenant 4 à 8 atomes de carbone, morpholin-4-yle dialkylamino contenant 2 à 6 atones de carbone, alcanesulfonyloxy contenant 1 à 12 atomes de carbone, ou arylsulfonyloxy contenant 4 à 20 ato mes de carbone, et, pour R t, ce sont les groupes benzyle et phéno- xyméthyle. Le composé (9) ou (10), où Y est le groupe amino disubstitué, peut être preparé par les réactions suivantes selon des modes opératoires classiques, tel que présenté dans les' préparations citées précédemment où A, B, R, X et la ligne brisée sont tels que définis ci-dessus, à environ -30oC à 0 C. Le procédé peut être réalise dans un seul récipient, c'est-à-dire qu'il nfest pas nécessaire d'isoler les produits intermédiaires et de retirer les solvants de réaction dans n t importe quelle étape pour donner le composé d'énamine la préparation des énamines par le procédé indiqué ci-dessus et l'halogénation 1), la suppression de protection du thiol 2) et la cyclisation 3) peuvent être aussi réalisées dans un seul récipient, à savoir sans isoler n'importe quel intermédiaire, ou même sans retirer tout solvant durant la réaction, en donnant jusqu'à 80 y (-ou plus) du composé de céphem (4) à partir du composé (9) ou (10) où Y est un groupe hydroxy. En d'autres termes, la' réaction peut être réalisée aussi simplement qu'uns seule réaction. Dans ce cas, le solvant est choisi parmi un solvant convenable pour tou- tes les réactions. Des exemples typiques sont des solvants formés d'éthers (par exemple le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane et le dioxane), des solvants formés d'amides (par exemple la diméthylformamide. la diméthylacétamide et l'hexaméthylphosphorotria mide) et des solvants formés d'hydrocarbures halogénés (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène et le dichloroéthane). Comme on l'a indiqué ci-dessus, la présente invention fournit un rendement plus élevé et un procédé plus simple à partir de pénicillines moins coateuses, pour donner des intermédiaires clés de grande valeur, les composés de 3-hydroxy-3-céphem. Un autre aspect de la présente invention est la coupure par oxydation de la liaison insaturée, représentée par le schéma de reaction suivant où A, B, H et X sont tels que définis ci-dessus. Le procédé est réalisé en soumettant les matières de départ, à l'emplacement de l'insaturation dans le substituant en position, &alpha;, à la coupure par oxydation pour donner les composés re cherchés Pour la coupure par oxydation, on utilise l'oxydation par l'ozone, le tétroxyde d'osmium; l'hydrogène, un peroxyde-té- troxyde d'osmium, le chlorate de sodium-tétroxyde d'osmium, des permanganates, afin de réaliser le groupement glycol, suivie de la coupure de glycol; et d'autres coupures par oxydation, dans des conditions où l'autre partie de la molécule ne subit pas de réactions défavorables, selon des procédés 'classiques. Spécialement, l'oxydation par l'ozone s'accompagne de moins de réactions secondaires, et elle est préférable par le fait qu'on agit dans des conditions réactionnelles douces. L'oxyda- tion par l'ozone peut être réalisée en introduisant de l'ozone en quantité suffisante pour former un ozonide dans une solution des matières de départ, suivi de l'action d'un réducteur capable de couper par réduction l'ozonide formé.Des solvants spécialement préférables sont un alcane, un haloalcane, un éther, un ester for- mé dtalcanoate, un acide alcanoïque, un alcool, un hydrocarbure aromatique, particulièrement un mélange ae solvants formes ae chlo- roalcane et d'alcool, par exemple le méthanol et l'éthanol. les produits réagissants réducteurs peuvent être un métal et un acide (le zic et l'acide acétique, le fer et l'acide chlorhydrique, etc,.,), l'anhydride sulfureux ou un sulfite (le sulfite de sodium, le sulfi- te acide d potassium,etc...), des composés de phosphore trivalent, (un phosphite ester, un phosphite salin, etc,..), un ferrocyanure, un sulfure (un sulfure de dialkyle, par exemple le sulfure de dimé- thyle, un sulfure aromatique, par exemple le sulfure de diphényle, le sulfure de dibenzyle), l'hydrogène (en présence de nickel de Raney, de platine, de palladium, etc....), des borohydrures ou leurs complexes (le borohydrure de sodium, etc...), un complexe d'hydru- re d'aluminium (hydrure d1 aluminium et de lithium, etc...), l'hydrz- zine et d'autres produits réagissants réducteurs. Ia formation d'ozonide se déroule à une température inférieure à -800C ou supérieure à la température ambiante, mais cependant, à une température infé- rieure, l'efficacité de l'ozone est élevée et les réactions s con- daires peuvent être supprimes.L'excès d'ozone peut être retiré du milieu réactionnel par introduction d'oxygène, d'azote, d'air, etc... dans le milieu réactionnel. les produits réagissants néduc- teurs peuvent être ajoutés au mélange réactionnel contenant l'ozoni- de tel qu-'il est ou après concentration convenable du mélange. la réaction avec le produit réagissant réducteur peut être réa sée dans des conditions classIques convenables pour les produits réagissants utllisés. L'ozonisation indiquée ci-dessus peut être remplacée en soumettant l'ozonide à l'hydrolyse, à l'oxydations à la décomposi- tion Thermique, etc'J.. pour fournir les composés recherchés. Les exemples suivants illustrent des réalisations de la présente invention simplement données à titre d'illustration et non de limitation. Les descriptions de la double liaison liée à la position 3 impliquent la présence de l'isomère de position par rapport à la double liaison liée à la position 3. PARTIE I. Halogénation EXEMPLE 1. -I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p- nitrobenzyle (939 mg) dans du tétrahydrofurane (14 ml), on refroidit jusqu'à -40 C, on ajoute de la triéthylamine (0,67 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle ites à 0 C. on agite pendant 50 minutes à -40 C et pendant 30 minutes à agit Dans cette solution, on on de la morpholine (0,209 ml), on agite pendant 2 heures à 0 C, on ajoute de la N-bromosuccinimide (393 mg), on agite pendant 1 heure et demie à 0 C, on dilue avec de l'eau (100 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle.L'extrait obtenu est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium, et évaporé pour donner une mousse (1,349 g) qui est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 ss d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-&alpha;-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-acétylacé- tate de p-nitrobenzyle (81,7 mg; rendement : 7,5 %), de l'&alpha;-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl] &alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (956,8 mg; 77,5 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholincéthylidène)acétate de- p-nitrobenzyle (.120,5 mg; rendement : 11,2 %). EXEMPLE 2. -I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (278 mg) dans et du chlorure de méthylène, on thano- dit jusqu'à -20 C, on agite et on ajoute du chlorure de méthano sulfonyle (0,05 ml) et de la triéthylamine (0,20 ml), puis on agite pendant 10 minutes sous une atmosphère d'argon.Dans cette solution, on a joute de la morpholine (0,062 ml) en refroidissant, on agite pendant 15 minutes, on ajoute de la N-chlorosuccinimide (97 mg), on agite pendant 2 heures à -20 C, on lave à l'eau, on sèche et on éva- pore, La purification du résidu obtenu (368 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (18,4 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1), donne de l'&alpha;-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6yl] &alpha;-(1-morpholino-2-chloroéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (106 mg; rendement : 31,2 %), de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-chioroéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzène (106 mg, rendement : 31,2 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (134 mg, rendement : 42,0 %). EXEMPLE 3.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-(1-hydroxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroidit jusqu'à -25 C, on ajoute de la triéthylamine (0,97 ml) et du chlorure de sulfonyle (0,187 ml), puis on laisse réagir pendant 1 heure et demie. Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on maintient à -25 C pendant 1 heure et on a joute une solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (3,2 mmoles de hrome). Après 30 minutes, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, séché et évaporé. La purification du résidu obtenu (1.457 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1), don#e de l'&alpha;- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]-hept-2-én 6-yl]-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-(dibromoacétyl)acétate de p-nitrobenzyle (132,8 mg, 8,8 %) et de l'&alpha;-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl)-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthyli- dène)acétate ds p-nitrobenzyle (1.033,5 mg; 83,7 %). EXEMPLE 4.-I On dissont de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p nitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroidit jusqu'à -25 C, on ajoute de la triéthylamine (0,61 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,17 ml), et on agite pendant 1 heure et demie.Dans la solution, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on maintient à -25 C pendant 1 heure et demie, on ajoute du brome (2,2 mmoles) dissous dans du tétrachlorure de carbone (2,2 ml) et après 30 minutes à -2SoC, on ajoute une solution aqueuse a 5 % de- bicarbonate de sodium, on lave à l'eau,, on sèche et on évapore La purification du résidu obtenu (1,134 g) par chromatographie sur au gel de silice contenant 10 75 d'eau (100 g), en utilisant un mélan- ge de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 1), donne de l'&alpha;-[3-phéno- xyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (852,6 mg; 69 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl)-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-acétylacétate de p-nitrobenzyle (1.332,2 mg; 12,2 %). EXEMPLE 5.-I On dissout de l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta mido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène )acétate de p-nitrobenzyle (1,06 g) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on refroidit jusqu'à -40 C sous une atmosphère d'azote, on ajoute de la triéthy- lamine (489 mg) dissoute dans du tétrahydrofurane (1 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (252 mg) dissous dans du tétrahydrofu- rane (1 ml), on agite pendant 30 minutes à -40 C et pendant 45 minu- tes à 0 C.Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (209 mg) dissoute dans du tétrahydrofurane (1 ml), on maintient à 0 C pendant 2 heures, on ajoute de la N-bromosuccinimide (392 mg), on maintient à 0 C pendant I heure et demie, on ajoute de l'eau et on reti- re la matière huileuse séparée, puis on extrait à l'acétate d'éthy- le. La solution d'extrait et la matière huileuse retirée sont combinées, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées. La purification de l'huile résiduelle obtenue (1,4 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 5 % d'eau (20 g) donne de l'&alpha;-[4-méthoxy- méthylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholinc- 2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (700 mg; rendement : 52 %) et de l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-azéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (170 mg; rendement : 14 %). En agitant le premier produit (100 (mg) avec de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,3 ml) dans un mélange de méthanol (2 ml) et de tétrahydrofurane (1 ml) à 0 C pendant 90 minutes, suivi d'o- lement par dilution avec de l'eau, évaporation, dissolution dans du chloroforme, lavage à l'eau, séchage sur du sulfate de magnésium et évaporation, on obtient l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxy-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (70 mg). Rendement : 78 %. EXEMPLE 6.-I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène )acétate de u-ni- trobenzyle (827 mg) dans du chlorure de méthylène (10 ml), on re-- froidic jusqu'à -200C, on ajoute une solution de chlorure de métha- nesulfonyle (1M dans le chlorure de méthylène; 2,2 ml) et une 'solu- tion de triéthylamine (1M dans du chlorure de méthylène, '2,2 mi), on agite pendant 90 minutes, on @froidit jusqu'à 25 OC, on ajoute de la morpholine (0,35 ml), on .= te pendant 65 minutes, on ajoute de la N-bromosuccinimide (340 mg) et on agite pendant 1 heure. On lave le mélange réactionnel'avec' de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore.La purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 ss d'eau (30 g) donne de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène )acétate de p-nitrobenzyle (710 mg). Rendement : 65 %. EXEMPLE 7.-I On dissout un dérivé d@acide azétidineacétique (1) dans un solvant, si on l'exige on ajoute un additif, on ajoute un produit réagissant de bromation, et on laisse réagir pendant un temps donné et à une température donnée. On lave la solution à l'eau, on sèche et on évapore. La purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau, et l'évaporation des fractions contenant le composé recrrché donne le dérivé bromé d'acide azétidineacétique (2). les conditions réactionnelles sont données dans le ta bleau I et les constantes physiques sont données dans le tableau 11. TABLEAU I Réac- (1) Produit Solvant Addi- Réac- (2) tion --------------------------------------------------------------------------------------- réagis- (ml) tif tion ---------------------------n R 2 R X (mg) sant de (mg) (tem- Récolte Rende broma- péra- ment tion ture) (mg) (%) (mg) (temps) 1 # # -CH3 # 463 NBS CCl4 cat. refl. 452 250 30 ABIN 6 h. 2 # # -CH2O6H4NO2 # 690 NBS CHCl3 --- ta. 670 87 195 7 --- 1 h. 3 # # -CHCl3 # 446 NBS CHCl3 --- ta.; 0 C 393 78,6 135 30 --- 30 mn 4 # # -CH2C6H4NO2 # 602 NBS CH2Cl2 --- 0 C 672 100 181 6 --- 2 h. 5 # # -CH2C6H4NO2 # 172 Br2 CH2Cl2 C6H5N -20 C 193 100 18,5 2 20 15 mn (mélange 3 : 2) 6 # # -CH2CCl3 # 200 NBS CH2Cl2 --- -60 C 209 94 50 6 --- 2 h. 7 # # -CH2C6H4NO2 # 134 NBS CH2Cl2 --- -50 C 97 66 33 6 --- 40 mn. TABLEAU I (suite) 8 # -CH2CCl3 # 762 NBS CHCl3 --- 0 C 537 61,6 278 40 --- 1 h. 9 # -CH2C6H4NO2 # 234 NBS CHCl3 --- ta. 166 62 85 3 --- 80 mn. 10 # -CH2CCl3 # 200 NBS CHCl3 --- 0 C 177 50 80 10 --- 30 mn. 11 # -CH2C6H4NO2 # 312 Br2 THF+CCl4 LHDS -78 C 23 40 2+0,5 1,4 1 h. mmole 12 # -CH2C6H4NO2 # 494 Br2 THF+CCl4 LHDS -78 C 197 35 40 8,6+0,96 1.8 40 mn. mmole (Dans le tableau I, ABIN représente l'azobisisobutyronitrile; cat. représente la quantité catalytique; h représente le nomber d'heures, mn représente les minutes, NBS représente la N-bromosuccinimide; refl. représente le reflux, ta. représente la température ambiante, THF représente le tétrahydrofurane et LHDS raprésente l'hexaméthyldisilazanelithium). TABLEAU II Composé R1 R2 R3 X pf IR:# CHCl3 max cm-1) RMN(# CDCl3) (les nombres enn ( C) tre parenthèses représen tent les constantes de cou plage ; Hz) 1 # # -CH3 # 137- 1800,1795,1740. 0,05-1,60mlOH, 3,80-4,30m4H, 140 C 3,90s+3,98s3H, 4,50+4,72ABq (10)1H,4,92s1H,5,95d(5)1H, 6,25d(5)1H,7,68m4H. 2 # # -CH2C6H4NO2 # Mous- 3400,1782,1720- 3,00-3,50m4H,3,50-3,90m4H, se 1680. 4,38s2H,4,47s2H,5,00-5,34m5H, 5,50d(5)+5,77d(5)1H[Ca 3:2], 6,70-8,25ml5H. 3 # # -CH2CCl3 # ------ 3440,1780,1700, 0,2-1,3m5H,1,72brs6H,3,38brs 1550,1150. 4H,3,98d(12)2H,4,55s2H,4,75s 2H,4,33-4,70m2H,5,17-5,58m1H, 5,72d(5)+5,92d(6)1H,6,80 7,53m6H. 4 # # -CH2C6H4NO2 -# Mous- 3426,1779, 0,23-1,27m5H,3,16-3,59m4H, se 1695,1603, 3,74-3,94m4H,4,05d(6)2H,4,50 jaune 1145. 4,71m4H,5,07-5,40m3H,5,80dd (10,5)1H,6,82-8,33m9H. 5 # # -CH2C6H4NO2 -OH ----- 3426,1781, 0,23-1,27m5H,4,01d(7)2H,4,27+ 1710-1690, 4,33d2H,4,55s2H,5,10-5,35m3H, 1601,1148 5,88d(5)1H,6,83-7,64m7H,8,22d (9)2H. TABLEAU II (Suite) 6 # # -CH2C6H4NO2 # --- 3440, 1780, 1,67brs6H,3,33brs4H,4,5m4H,5,0 1695, 1600. 5,5m4H,6,8-8,2ml4H. 7 # # -CH2CCl3 # --- 3440, 1781, 1,68-brs6H,3,38brs4H,4,4-4,9m6H, 1698, 1600. 5,0-5,8m2H,6,8-8,2mlOH. 8 # -CH2C6H4NO2 # Hui- 1795, 1700. 2,50s3H,4,22+4,71ABq(14)2H, le 4,81s2H,5,19s2H,5,75s2H. 9 # -CH2C6H4NO2 # Mous- 1785, 1732, 0,30-1,07m5H,3,88-4,78m6H,5,27 se 1600, 1172, s2H,5,97d2H,6,77-7,53m7H,8,17 d2H. 10 # -CH2C6H4NO2 # Huile 1775, 1690. 3,30m4H,3,73m4H,4,50+4,95ABq(14) jaune 2H,4,87s2H,5,25s2H,5,75+5,96ABq (4)2H,6,66-8,23m9H. 18 # -CH2CCl3 # --- 1780, 1700, 3,05-3,95m8H,4,67ABq2H,4,78ABq 1550. 2H,4,95s2H,5,83-6,15m2H,6,82 7,48m5H. 19 # -CH2CCl3 # --- 1780, 1700, 2,85-3,25m4H,3,25-3,82m4H,3,89s 1615, 1600, 2H,4,29-5,02m4H,5,72-5,92m2H, 1550. 7,25s5H. 20 # -CH2OCH3 -CH2C6H4NO2 # --- 3425, 1770, 3,21s3H,3,39m4H,3,37m4H,4,4-4,7 1693, 1600. m6H,5,2-5,5m4H,6,8-8,3m10H. 21 # -CH2OCH3 -CH2C6H4NO2 -OH --- 3425, 1775, 3,43s3H,4,30s2H,4,5-4,7m4H,5,2 1694, 1600. 5,5m4H,6,8-8,3m10H, 12,2s1/2H. 22 # -CH2C6H4NO2 # --- 1774, 1695, 3,34m4H, 3,69m4H,4,59+4,87ABq(14) 1605. 2H,4,83s2H,5,23s2H,5,77+6,00ABq (4)2H,6,80-8,20m9H. EXEMPLE 8. - I Dans un mode opératoire semblable à ceux décrits dans les exemples 1 à 7, on prépare les composés suivants (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-thiénylacétamido-2- oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (2) l'&alpha;-[4-méthylsulfonyléthylthio-3-carbobenzoxyamino-2-oxo azétidin - 1-yl]-&alpha;-(1-pipéridino-2-bromoéthylidène )acétate de 2,2,2- trichlor oéthyle (3) l'&alpha;-[4-éthoxycarbonylméthylthio-3-(2,2,2-trichloroéthoxycarbo- nyl)amino-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène) acétate de phénacyle (4) l'&alpha;;-[4-isobutyrylthio-3-(o-nitrophénylsulfényl)amino-2-oxo- azét idin- l-yl ] -a- ( l-acétoxy-2-br omoé thylidène )acétate de sodium (5) l'&alpha;-[4-benzoylthio-3-(N-t-butoxycarbonyl-&alpha;-phénylglycinamide)- 2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-diméthylamino-2-chloroéthylidène)acéta- te de pivaloyloxyméthyle (6) l'&alpha;-[4-chloroacétylthio-3-(N-trichloroéthoxycarbonyl-&alpha;-phényl- glycinamido)-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-chloro-2-bromoéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (7) l'acide &alpha;-[4-benzylthio-3-(2,2-diméthyl-4-phényl-5-oxoimida- zolidin-1-yl)-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthoxy-2-bromoéthylidène)- acétique (8) l'&alpha;;-[4-anilinothio-3-(o-hydroxybenzylidène)-amino-2-oxo-azéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-diphénylphosphinyl-2-bromoéthylidèneacétate de 2,2,2-trichloroéthyle; et (9) le diisopropylhydrazide d'acide &alpha;-[3-méthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-chloro-2-bromoéthylidène acétique. EXEMPLE 9. - I On dissolut de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (940 mg) dans du tétrahydrofurane (14 ml), on ajou- te de la triéthylamine (0,61 ml) et du chlorure de mAthanesulXcny- le (0,172 ml), et on agite pendant 1 heure entre -15 et -20 C.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha; - (1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on agite pendant I heure et demie entre -15 et -200C, et pendant 2 heures à 0 C, pour donner une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino- éthylidène)acétate de p-nitrobenzyle, on refroidit jusqu'à -15 C, on ajoute de la pyridine (0,173 ml), suivi, au bout de 5 minutes, d'une solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (1 mole/ litre : 2,1 ml), on agite pendant 15 minutes à la même température, on déverse dans l'eau (50 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle (50 ml).La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu (1,7 g). La purification de résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau donne, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1), de l'&alpha;- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]-hept-2-én 6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-morpholinoéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (1,109 g; rendement ; 89,7 % et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(@-bromo-1- morpholinoéthyl)-&alpha;-méthanesulfonylacétate de p-nitrobenzyle (85 mg ; rendement : 7,7 %). Une réaction semblable en utilisant de la N,N-diméthylformamide (14 ml) à la place de tétrahydrofurane donne les mêmes produits (910 mg; 73,6 % et 100 mg; 9,0 %, respectivement). EXEMPLE 10. On met en suspension de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-éthylidène) -2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle 2,265 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (30 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de triéthylamine (1,11 g) et du chlorure de méthanesulfonyle (630 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml) entre 1 et 2 C, et on agite pendant 25 minu tes.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaze-4thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidè- ne)acétate de p-nitrobenzyle, on ajoute une solution de morpholine (480 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml) et on agite pendant 15 minutes pour donner une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle, on refroidit jusqu'à -20 C, on ajoute de la pyridine (396 mg) et une solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (I mole /litre : 5 ml), on déverse dans de l'acide chlorhydrique dilué après 15 minutes, et on extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporee. La purification du résidu obtenu par chroma- tographie sur du gel de silice (50 g), à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène contenant 10 fi d'acétate d'éthyle, donne de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (2,36 g). Rendement ; 78 %. De produit sans isolement à partir de la solution peut être dilue avec de l'acide chlorhydrique à 5 X (10 équivalents mo laires) at du méthanol, et agité à la température ambiante pendant 3 heures pour donne du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-car- boxylate de p-nitrobenzyle avec un rendement de plus de 70 %. EXEMPLE 11. - I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylmethyle (4,84 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml), on refroidit jusqu'à -20 C, on a ajoute de la triéthylamine (2,84 ml) avec agitation, on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,82 ml) à la solution jaune, et on laisse réagir pendant 30 minutes.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acé- tate de diphénylméthyle, on ajoute de la morpholine (0,96 ml) à -40 C, on agite pendant 3 heures et demie, on ajoute de la pyridine (0,77 ml) à la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acéta- te de diphénylméthyle, on refroidit jusqu'à -40 C, on ajoute du brome (0,49 ml) et on agite pendant 30 minutes, pour donner de l'&alpha;- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;- (2-bromo-1-morpholinoéthylidène)acétate de diphénylméthyle.Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique à 5 % (72 ml) et du méthanol (60 ml), on agite pendant 3 heures à la température ambiante et on maintient dans un réfrigérateur toute la nuit, Le mélange réactionnel est évaporé pour donner un résidu qui est dissous de dans du chlorure de la purificatio à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La purification du résidu ohtenu (5,83 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (150 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1), du 7-phénylacéta mido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (3,51 g) par recristallisation dans du n-hexane; p.f. 93-96 C. Rendement : 70 %.IR : V CHCl3 max 3410, 1782, 1674, 1610 cm-. RMN:# CDCl3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d (4Hz)1H, 5,66dd(9:4)1H, 6, 77d (9Hz)1H, 6,90s1H, 7,35m15H. EXEMPLE 12. -I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène )acétate de pnitrobenzyle (452 mg) dans du chlorure de méthylène (5 ml), on ajoute de la N-bromosuccinimide (170 mg) à -20 C, on agite pendant 80 minutes, on déverse la solution dans de l'eau et de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. Ia solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée.La purification du résidu obtenu (461 mg) par chromatographie sur du gel de silice (25 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1), de l'&alpha;-[3-benzyl7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1 morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (289 mg). Rendement; 54,5 %. IR : V CHCl3 max 1770, 1690, 1610 cm-. RMN:#CDCl3 3,00-3,74m8H, 5,52s2H, 4,47+4,71ABq (13Hz)2H, 5,23s2H, 5,68d(4Hz)1H, 5,94d(4Hz) 1H, 7,20-8,25m9H. PARTIE II. Enlèvement ou suppression de la protection. EXEMPLE 1.-II Dans une solution de 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène (200 mg) dans un mélange de chlorure de méthylène (8 ml) et d'acétone (8 ml). on ajoute une solution aqueuse d'acide perchlorique à 30 5 (1,0 mi), et le mélange est agite pendant 40 minutes à la température ambiante. Après dilution avec un excès d'eau, le mélange réactionnel est extrait avec du chloru- re de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. te résidu cristallin blanc est la 48-mercapto-38-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine, p.f. 137138 C. [&alpha;]D23 + 38,0 # 3,0 [c=0,261, CHCl3+C2H5OH(4:1)]. IR: V Nujol max 3290, 3200, 2562, 1757, 1658, 1549 cm-. RMN: # d6-DMSO 3,17brs1H, 4,58s2H, 5,00brs1H, 5,32dd(9;5Hz)1H, 6,80-7,43m6H. EXEMPLE 2.II Dans une solution d'ester (R ) d'acide &alpha;-[3-(R)substitué 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-y-yl]-&alpha;-(R) substitué acétique (5) dans un solvants on aJoute un acide, et le mélange e-st agité à des températures spécifiées, pendant un temps spé- cifié. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau, et extrait avec du chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée à l'eau, sécnée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner l'ester (R ) d'acide &alpha;-[4-mercapto-3-amino substitué (RCONH-)-2 oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(R)substitué acétique (6). le tableau II1 présente les conditions réactionnelles et le tableau IV présente les constantes physiques du produit (6). Dans le tableau III, le rendement brut signifie le poids des pro duits. - Ce sont des produits presque purs quand on les analyse par chromatographie sur couche mince et par spectre de RMN. Cer- tains d'entre eux ont été purifiés pour fournir des cristaux. TABLEAU III Reac- Solvant Acide Tem- Temps (6) tion (5) (ml) (ml) péra- de Récolte Compon R R R (mg) ture réac- brute sé n tion (mn.) (mg) 1 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 HClO4 à 30 % (CH3)2CO 4 0,8 ta. 50 214 1 2 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 TsOH à 40 % (CH3)2CO 6 0,5 ta. 60 203 1 3 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 H3PO4 à 30 % (CH3)2CO 10 1,0 ta. 330 35 1 4 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 THF 5 HCl 2N 1,0 ta. 50 105 1 5 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 CF3COOH (CH3)2CO 10 à 30 % ta. 240 125 1 1,0 6 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 227 C6H4 2 (OCOH)2 à 5 % 70 C 30 10 6 CH3COOC2H5 2 4,0 TABLEAU III (Suite) 7 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 HClO4 à 30 % (CH3)CO 4 0,8 ta. 35 220 2 8 PhOCH2- # -CH2CCl3 293 CH2Cl2 5 HClO4 à 30 % (CH3)2CO 5 1,0 ta. 30 310 3 9 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 221 THF 5 HClO4 à 30 % 0,5 ta. 45 231 4 10 PhOCH2- -H -C(CH3)3 200 THF 5 HClO4 à 30 % 1,0 ta. 15 226 5 11 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 227 CH2Cl2 4 HClO4 à 30 % (CH3)2CO 4 0,8 ta. 15 192 6 12 PhCH2- # -CH2C6H4NO2 200 THF 5 HClO4 à 30 % 0,5 ta. 30 221 7 Ph représente le groupe phényle, THF représente le tétrahydrofurane, ta représente la température ambiante, et TsOH représente l'acide p-toluènesulfonique. TABLEAU IV Composé R R R p.f. IR:V CHCl3 max RMN:# CDCl3 (les nombres ontre parenthèses ren présentent les contantes de couplage : Hz) 1 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 44- 3415,2557, 1,93s3H,2,12d(8,5)1H,4,57s2H,4,87s1H,5,03brs1H, 46 c 1776,1748, 5,17brs1H,5,29s2H, ca.5,5m2H,6,83-8,25mlOH. 1693,1517. [&alpha;]23D-74,2 (c=0,271, CHCl3). 2 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3425,2658, 2,13d(9)1H,2,20s3H,4,55s2H,5,30s2H,ca.5,30m2H, 1776,1692, 6,78-8,20m1OH,12,60s1H. 1522. 3 PhOCH2- # -CH2CCl3 Mousse 3425,2565, 2,10d(9,5)1H,2,26s3H,4,90+4,55ABq(12)2H,5,52 1779,1694, 5,05m2H,6,73-7,40m6H,11,92s1H. 1519. 4 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3425,2564, 2,12d(9)1H,2,25+2,08s+s6H,4,50s2H,5,20s2H, 1773,1726, 5,35-5,08m2H,6,70-8,10m10H. 1693,1522. 5 PhOCH2- -H -C(CH3)3 Semi- 3415,2550 1,45s9H,2,00d(10)1H,4,08+3,58ABq(17)2H,4,49s2H, solide 1775,1740, 5,15dd(4,5;10)1H,5,55dd(4,5;8)1H,6,70-7,35m5H, 1694,1513. 7,83d(8)1H. 6 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3400,1780, 2,25d(10)1H,4,25d(2) 2H,4,58s2H,5,20-5,37m4H, 1692,1610, 6,84-8,24m9H,12,1s1H. 1603. 7 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3418,2550, 1,87s3H,2,05d(8)1H,3,58s2H,4,77s1H,4,95s1H, 1771,1747, 5,10brs1H,5,27s2H,7,10-8,12m10H,5,4m2H. 1678,1521, Dans les réactions n 3 et 6, les composés recherchés ont été obtenu avec un faible rendement, accompagnés d'une gran- de quantité de matières de départ et de sous-produits. EXEMPLE 3. -II Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de p-nitrobenzyle (200 mg) dans du tétrahydrofurane (5 ml), on ajoute de l'acide oxalique (200 mg) et de l'eau (0,5 ml), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le chromatogram- me du mélange réactionnel montre la présence d'&alpha;-[4-mercapto-3-phé- noxyacétamido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de p-nitrobenzyle et la matière de départ. EXEMPLE 4. -II Dans un mode opératoire semblable à l'exemple 2, les composés suivants sont préparés (i) la 4-mercapto-3-thiénylacétamido-2-oxo-1-acétylazétidine à partir de 6-acétyl-3-thiénylméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]-hpt-2-ène; (2) la 4-mercapto-3-benzamido-2-oxo-l-trifluoroacétylazétla'ne a partir du 6-trifluoroacétyl-3-phényl-7-oxo-4-shia-2,,6-diaWzabicyelo [3,2,0]hept-2-ène; (3) la 4-marcapto-3-acétamido-2-oxo-1-méthylazétidine à partir du 3,6-diméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène;; (4 ) la, 4-mercapto-3- (a-phényl-a-chlor oacétamido )-2-oxo-1-carbéthoxy- carbonylazétidine à partir du 6-carbéthoxycarbonyl-3-phénylchlorométhyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène; (5) l'acide &alpha;-[4-mercapto-3-formamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopro pylidène acétique à partir de l'acide &alpha;-[7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropylidèneacétique; et (6) la 4-mercapto-3-benzylthiocarbonylamino-2-oxo-1-p-toluènesulfonylazétidine à partir du 3-benzylthio-6-p-toluènesulfonyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène. PARTIE III. Suppression de la protection et cyclisation EXEMPLE 1.-III (1)A une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio 3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-cyclopropylméthoxy- carbonyloxyéthylidène) acétate de méthyle (500 mg) dans du chlonure de méthylène (20 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (51C .g) en une seule fois, et le mélange est agité à la température ambiante. Après 1 heure, le mélange est déversé dans de l'acide chlorhydrique froid à 3 % (20 ml) et extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mercapto-3-phtalimido- 2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (252 mg). Rendement : 72,5 %. IR:V CHCl3 max 1790, 1783, 1728, 1670, 1620 cm-, RMN:# CDCl3 1,80d (11Hz) 1H, 3,87s3H, 1,22+4,56AB2 (10Hz)2H, 5,38dd (11; 5Hz)1H, 5,70d(5Hz)1H, 7,76m4H, 12,3s1H. (2) L'&alpha;-[4-mercapto-3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-2- (2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (a) est traité dans les conditions suivantes pour donner la 3-hydroxy-7-phtalimtdo-3-céphem-4-carboxylate de méthyle (b) ; p.f. 223-226 C, IV:VCHCl3 max 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 cm-, RMN:# CDCl3 max 3,26+4,50 ABq(14(2H), 5,60s3H, 5,63+6,15ABq(4)2H, 7,16m4H. (i) A une solution de (a) (80 mg) dans du benzène (8 ml), on ajoute de la N,N-diméthylaniline (20 mg) et le mélange est chauffé au reflux sous une atmosphère d'azote, Après 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi, acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du suifate de magnésium et évaporée. Le résidu (71 mg) est mélangé avec de l'acétate d'éthyle (1 ml) et laissé au repos pour donner (h) (25 mg); p.f. 223-226 C. Rendement : 38,9 %. (ii) Une solution de (a) (150 mg) dans l'hexaméthylphosphorotriamide (1 ml) est agitée à la température amhiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau et de la glace (6 ml) et de l'éther (0,5 ml) pour séparer les cristaux de (b) (50 mg) qui peuvent être rassemblés par filtration. Rendement : 40,8 %. (iii) Une solution de (a) (200 mg) est amenée sur une plaque dite PLC pré-revêtue (gel de silice dit F-254) distribués par la société dite E. Marck AG, et développée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1). La bande de produit principar est extraite à l'acétate d'éthyle contenant 3 % de méthanol, et l'extrait est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le chloroforme, débarrassé de matière insoluble et évaporé pour donner (b) (62 mg). Rendement : 37,9 %. Du 3-oxo-7-phtalimidocépham-4-carboxylate de méthyle (b) préparé ainsi par les procédés indiqués ci-dessus est dissous dans du dioxane, mélangé avec une solution de diazométhane dans l'éther et agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour donner le 3-méthoxy7-phtalimido-3-cephem-4-carboxylate de méthyle suivant un rendement presque quantitatif. La recristallisation dans un mélange d acétone et d'éther donne des cristaux purs, p.f. 225-227 C. EXEMPLE 2.-III (1) Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonyl- thio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazetidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(pipéridin- -1-yl)éthylidène] acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (573 mg) dans du méthanol (30 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (7 ml), et le melange est agité à la température ambiante ou à 40-45 C. Après @0 minutes, la mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et est extrait au benzène. La solution d'extrait est lavée a | 'eau, séchée et évaporée pour donner l'&alpha;-[4-cyclo- propylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl] &alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (434 mg/@ Rendement ; 83,5 %. IR:V CHCl3 max 3450, 1790, 1720 (sh), 1700 cm@@, @@@: @CDCl3 0,1-1,4m7H, 3,98d (7Hz) 2H, 4,27d(5Hz)2H, 4,57s2H, @,d2d MHz)25, 5,27d (6;8Hz)1H, 5,93d(5Hz)1H, 6,8-7,5m6H, 11,67br-s1H. (2) Dans une solution agitée d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxy- carbonylthie-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- hydroxyethylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (330 mg) dans du chlorure de méthylène (6 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (330 mg) à la température ambiante, et le mélange est agité pendant 60 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué dans de la glace froide et est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séchée et évaporée pour donner du 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthy le (300 mg) (mousse) .IR:V CHCl3 max 3420, 1780, 1685 cm-. #CDCl3 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d(4)1H, 5,20-5,73m2H, 6,8-7,7m6H. EXEMPLE 3. -III Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 (I). l'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido-2-oxcazétidin-1- yl]-&alpha;-(2-bromo-1-(pipéridin-1-yl)éthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle est hydrolysé dans une- solution méthanolique d'acide chlorhydrique pour donner l'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2trichloroéthyle, et le produit est cyclisé avec du chlorure d'aluminium dans du chlorure de méthylène pour donner le 7-phénoxyacétamido- 3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, identique au produit de l'exemple 2(2). EXEMPLE 4.-III (I) Une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (300 mg) dans un mélange de méthanol (22 ml) et de chlorure de méthylène (3,5 ml)5 est agitée à la température ambiante sous une atmosphère d'azote après addition d'acide chlorhydrique à 10 % (4 ml).Après 2 heures, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il es extrait au chloroforme. Ia solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner le 4-cyclopropylméthoxycar bonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) azétidin-1-acétate de p-nitrobenzyle (252 mg) (mousse), Rendement 92,5 %. IR:V CHCl3 max 3426, 1781, 1710, 1690, 1601 cm-. RMN:#CDCl3 0,23-1,33m5H, 3,84-4,36m4H, 4,55s2H, 5,10-5,32m3H, 5,88d(5Hz)1H, 6,83-8,33m9H, 12,0s1H. (2) Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidè- ne )acétate de p-nitrobenzyle (218 mg) dans du chlorure de méthylè- ne exempt de méthanol (2,1 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (220 mg) en refroidissant par de la glace, et le mélange est agité sous une atmosphère d'argon. Après 35 minutes, le mélange réaction- nel est déversé dans de l'eau et de la glace contenant de l-tacide chlorhydrique 4N (4 ml), agité pendant 10 minutes et extrait au chloroforme. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2-oxo azétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (150 m2) (mousse jaune). Rendement : 94,6 5S IR.V@@@@@ 3400, 1780, 1692, 1610, 1603 crn 1. Rit g CDCl max 4,25d(2Hz)2H, 4,58s2H, 5,20-5,37m4H, 6,84-8,24m9H, 12,1s1H. (3) Dans une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido- 2 -oxoazétidin- 1- yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p nitrobenzyle (106 mg) dans du benzène (5 mi), on aboute du gel de silice dit F-254 (500 mg) distribué par la société dite E. Merck AG, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. La matière insoluble est retirée par filtration et lavée plusieurs fois avec du chloroforme. Le riltrat et la solution lavée scr.t com- binés et évaporés sous pression réduite pour donner du 3-hydroxy-7- phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (60 mg). Rendement : 66,3 %. p.f. 95,5-99,5 C. IR:VCHCl3 max 3400, 1785, 1685, 1605. RMN:#CDCl3 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07+5,37ABq(4)2H, 5,37d(4)1H, 5,68dd(9;4 )lH,6,85-8 > 32ni9H. (4) Une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (70 mg), préparé par le procédé de l'exemple 4(2), dans un mélange de chlorure de méthylène (2 ml) et de méthanol (2 ml, est agitée pendant 3 heures à la t,empérature ambiante. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée à- l'eau séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-hydroxy-6-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nltrobenzyle (42 mg), identique au produit de l'exemple 4(3). Rendement : 70 s. (5) Une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-l-ylJ-a- ( 2-bromo- l-hydroxyéthylidène )acétate de p-ni trobenzyle, préparé par le procédé de l'exemple 4(2) (70 mg), dans un mélange de chlorure de méthylène (2 ml), de méthanol (2 ml) et d'acide chlorhydrique à 10 % (0,3 ml) est agitée à la températu- re ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dévers dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-oxo-7-phénoxyacéta- mido-cépham-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (44,5 mg), identiqu au produit de l'exemple 4(3). Rendement : 74 %. EXEMPLE 5. -III (1) Une solution d '&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidéne lacétate de p-nitrobenzyle (469 mg) dans un mélange de chlorure de mé méthylène (4 mi), de méthanol (4 ml) et-d'acide chlorhydrique à 10 % (0,8 ml) est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de la glace, et est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (426 (mg). Rendement : quantitatif. IR:V CHCl3 max 3408, 1788, 1725, 1696, 1615, 1602 cm-. RMN: # CDCl3 4,27d (3Hz)2H. 4,48s2H, 5,16s2H, 5,22s2H, 5,29m1H, 5,86d(5Hz)1H, 6,74-8,20m9H. (2) :Dans une solution d'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxy- acétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (480 mg) dans du chlorure de méthylène (5 ml) contenant 20 % de nitrométhane, on ajoute une solution de chlorure d'aluminium (270 mg) dans du chlorure de méthylène conte- nant 20 % de nitrométhane (4 ml), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué et il est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mer- capto-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyé- thylidène)acétate de p-nitrobenzyle (367 mg). Rendement : 99,5 %. EXEMPLE 6. -III Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3- (phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-hromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (151 mg) dans du chlorure de méthylène (1,5 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (142 mg) et le mélange est agité pendant 50 minutes, en refroidissant par de la glace. Le mélange est dilué avec de l'eau et de la glace (2 ml), agité pendant 5 minutes, et agité avec un mélange (15 ml) de méthanol et de chlorure de méthylène (5 : 1) après addition d'acide chlorhydrique à 10 % (3 ml), à la température ambiante pendant 80 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de la glace et est extrait au chloroforme. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, et évaporée pour donner le 3-hydroxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (63 mg). Rendement : 63 %. Ce produit est identique au produit de l'exemple 4(3) fourni par hydrolyse du groupe 4-morpholino à remplacer par le groupe hydroxy correspondant EXEMPLE 7.-III une solution d'&alpha;-[4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-phé- noxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (100 mg) dans l'éthanol (10 ml), du borohydrure de sodium (5 mg) est ajouté à OOC pendant 75 minu- tes. Le mélange réactionnel est neutralisé avec quelques gouttes d'acide acétique glacial et d'eau, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à I'eau, séchée et évapo- rée. le résidu est dissous dans la N,N-diméthylformamide (4 ml), mélangé avec de la triphénylphosphine (30 mg), agité pendant 1 heure et demie à la température ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle.Cette solution est lavée à Iteau, séchée et évaporée. le 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthy le résultant est dissous dans du chlorure de méthylène (4 ml), mélangé avec une solution de diazométhane dans l'éther et agité pendant 25 minutes à la température ambiante. La solution est évaporée pour donner un résidu, qui faurnit, par purification par chromatographie sur couche mince, du 7-phénoxyacétamido-3-méthoxy-3-céphem-4-carboxy- late de 2,2,2-trichloroéthyle.Le spectre I.R. et les valeurs de Rf du chromatogramme sur couche mince du produit sont identiques à ces un échantillon authentique préparé par une autre voie de synthèse EXEMPLE 8. -III Dans un mie opératoire semblable à ceux des exemples précédents, on prépare les composés suivants (1) le 7-phtalimido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de méthyle (2) le 7-phénoxyacétamido-3-(morpholin-4-yl)-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (3) le 7-(2,2-diméthyl-3-nitroso-4-phényl-5-oxoimidazolidin-1-yl)3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle (4) le 7-(N-t-butoxycarbonyl-&alpha;;-phénylglycyl)amino-3-oxocépham-4- carboxylate de p-nitrobenzyle, (5) le 7-thiénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle (6) le 7-salicylidèneamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de pnitrobenzyle (7) le 7-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichlorcéthyle, et (8) le 7-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)amino-5-hydroxy-3-céphem4-carboxylate de p-nitrobenzyle. EXEMPLE 9. -III A une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthlidè ne]acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (6,00 g) dans un mélange de chloroforme (150 ml) et de méthanol (200 ml), on ajoute de l'acide chlornydrique à 10 % (40 ml) à la température ambiante, et le mé- lange est agité pendant 60 minutes. Le-mélange réactionnel est déver- sé dans de l'eau et de la glace et extrait au chloroforme La solution d'extrait est lavée à- l'eau, séchée et évaporée pour donner le 3-oxo-7-phénoxyacétamidocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichl orc- éthyle (4,70 g) (mousse). Rendement. : 99,8 %. EXEMPLE 10. -II Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl];&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (63 mg) dans un mélange de méthanol (4 ml) et de chlorure de méthylène (3 ml) , on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,R3 ml) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 75 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-hy- droxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (41 mg); p.f. 95,5-99,5 C. Rendement : 82,9 %. EXEMPLE 11. -III Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-chloro-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (106 mg) dans un mélange (6 ml) de méthanol et de chlorure de méthylène (2 : 1), on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N (0,93 ml) et le mélange est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. Après 40 minutes, le mélange réactionnel est dilué avec de iteaU- et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner une huile jaune (94 mg). Ia purification de l'huile par chromatographie sur couche mince de gel de silice donne, a partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthy- le (1 : 2), du 3-hydroxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (20 mg). Rendement : 22 %. EXEMPLE 12. -III Dans une solution d' a- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthyldène] acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (117 mg) dans un mélange (4 ml)de méthanol et de chloroforme (1 : 1), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,5 ml), et. le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. De mélange réactionnel est extrait au chloroforme. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. La puri'fication du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice donne du 3-oxo-7-phénylacétamido-cépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (41 mg). Rendement : 44 %. RMN:#CDCl3 3,33s2H, 3,60s2H, 4,83s2H, 5,00d(5)1H, 5,13-5,70m2H, 6,82d(8)1H, 7, 25m5H. EXEMPLE 13. -III Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidè- ne]acétate de p-'nitrobenzyle (248 mg) dans un mélange de méthanol (8 mi) et de chlorure de méthylène (6 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (1,5 ml) en refroidissant par de la glace, et le mélange est agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu (184 La purification du résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 d d'eau (10 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d 'acétate d'éthyle (2 1), du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (66 mg) (huile). Rendement; 35 %. IR:V CHCl3 3400, 1782, 1678, 1612, RMN: # CDCl3 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97d1H, 5,34dsH, 5,60q1H, 7,3m6H, 7,47-8,30q4H. EXEMPLE 14.-III Dans un mode opératoire semblable à ceux des exemples précédents, les composés suivants sont préparés (1) le 1,2-diisopropylhydrazide d'acide 7-acétamido-5- oxocépham-4-carboxylique. (2) le 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxyla te de diphénylméthyle, et (3) l'acide 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carbo xylique. EXEMPLE 15.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (58C mg) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute une solution aqueuse d'acide perchlorique à 60 % (1,5 ml) à -10 C, et le mélange est agite pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner une mousse jaune pâle (512 mg).La mousse est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (50 g) pour séparer, à partir des fractions élus avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1), de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-l- hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (mousse : 207 mg; rendement : 40 %). IR: # CHCl3max 1781 cm-. RMN: # GDCI3 3,75+3,95APq (10Hz)2H, 4, 72s2H, 5,25s2H, 5,73d(4Hz)1H, 6,07d(4Hz)IH, 6,73-8,15mg 12,07slH. A partir des fractions, ou peut aussi isoler comme sousproduit l'&alpha;-[3-phénoxyacétamido-4-mercapto-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;- (2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle. Le premier produit principal (84 mg) est dissous dans du tétrahydrofurane (2 ml), mélar'é avec de l'acide, chlorhydrique 2N (0,2 ml), et on le laisse reposer à qui pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et il est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. De résidu (75 mg) peut être identifié comme étant le 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de p-nitro benzyle par spectroscopie IR et HPN. EXEMPLE 16. - III On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(l'hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (4,84 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml), on refroidit jusqu'à -20 C, on ajoute de la triéthylamine (2,84 ml) avec agitation, on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,82 ml) à la solution jaune et on laisse réagir pendant 30 minutes.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-henzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(l-méthanesulfonyéthylidène) acétate de diphénylméthyle, on ajoute de la morpholine (0,96 ml) à -40 C, on agite pendant 3 heures et demie, on ajoute de la pyridine (0,77 ml) à la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(l-morpholinoéthylidène)acéta- te de diphénylméthyle, on refroidit jusqu'à -400C, on ajoute du hxo- me (0,49 ml), et on agite pendant 30 minutes pour donner de l'&alpha;-[3- benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bro- mo-l-morpholinoéthylidène)acétate de diphénylméthyle.Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte pendant 3 heures à la température ambiante de l'acide chlorhydrique à 5 % (72 ml) et du méthanol (60 ml), on agite et on maintient dans un réfrigérateur toute la nuit. le mélange réactionnel est évaporé pour donner un résidu qui est dissous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La puriffication du résidu obtenu (5,83 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (15O g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélan- ge de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1), du 7-phénylacétamide3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (3,51 g) par recristallisation dans le n-hexane ; p.f. 93 - 96 C. Rendement : 70 %. IR: # CHCl3max 3410, 1782, 1674, 1610 cm-. RMN: # CDCl3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d (4Hz)1H, 5,66dd(9:4Hz)lH, 6,77d(9Hz)1H, 6,90s1H, 7,35m15H. EXEMPLE 17. - III On ajoute de la triéthylamine (5,68 ml) à une suspension agitée d'&alpha;-[3-henzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (9,06 g) dans du tétrahydrofurane (120 ml), sous une atmosphère d'azote à -20 C. pour donner une solution claire, on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (1,65 ml) à la solution, on agite pendant 30 minutes à la même température, on a joute de la morpholine (1,92 ml), on chauffe jusqu'à 0 C, on agite pendant 5 heures, on refroidit jusqu'à -30 C à -35 C, on a joute de la pyridine (1,54 ml) et du brome (3,12 g), on agite pendant 20 minutes, on chauffe jusqu'à la température de l'eau glacée, on ajoute de l'acide chlorhydrique à 5 % (144 ml) et du méthanol (120 ml), on agite pendant 3 heures à la température embiante et on laisse reposer toute la nuit à 0 C Le rassemblement des eristaux séparés dans le mélange réactionnel par filtration donne le 7-phénylacétamide-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (6,678 g); p.f. 201 C. Rendement : 71 %. (1) Dans une solution acétonique, refroidie par de la glace sèche, d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(l-chloro-2-propén-2-yl)acétate de diphénylméthyle (160 mg) dans un mélange de chlorure de méthylène (3,2 ml) et de méthanol (0,3 mi), on introduit de l'ozone jusqu a ce que le mélange réactionnel présente une couleur bleue.Ensuite, l'excès d'ozone est purgé avec de l'oxygène, mélangé avec une solution aqueu- se de sulfite acide de sodium à 95 % (100 mg) et on refroidit jus qu'à la température ambiante pour décomposer 1' ozonide. Après 1 heure et demie, la solution est lavée avec une solution à 5 ss de bicarbonate de sodium et d'eau, séchée et concentrée pour retirer le chlorure de méthylène.L'huile résultante (132 mg) est purifiée sur une plaque chromatographique à couche mince (dite Merck 60F-254) en uti- lisant'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1) comme solvant de développement, pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo- 2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-chloro-l-hydroxy- éthylidène)acétate de diphénylméthyle (44 mg) sous forme de verre. IR: # CHCl3 1784, 1672, 1620, 1603 cm-. max RMN: # CDCl3 4,00s2H, 4,66+4, 96ABq(14Hz)2H, 5,23s2H. (2) Dans une solution, refroidie par de la glace, d'&alpha;-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl] &alpha;-(2-chloro-l-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (36 mg) dans un mélange de méthanol et de tétrahydrofurane (1 : 1) (1,1 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique IN (0,39 mi),on'chauffe jusqu'à la température ambiante et le mélange est agité pendant 1 heure et demie.Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbona- tè de sodium et de l'eau, séchée sur du sulrate de sodium et évapo- rée. La purification du résidu obtenu par chromatographie sur couche mince en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 2), donne du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxy- late de diphénylméthyle (6 mg); p.f. 125-126 C. IR: # CHCl3 3420, 1788, 1738, 1692, 1600 cm-. max RMN: # CDCl3 3,33s2H, 4,54s2H, 5,02d (4Hz)1H, 5,26s2H, 5,62dd(10:4Hz)1H, 6,81-7,45m10H, 11,5brs1H. EXEMPLE 18. - III Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-l-diméthylaminométhylidène) acétate de p-nitrobenzyle (380 mg) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute de l'acide sulfurique à 5 % (2 ml) et du méthanol (10 ml) et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est maintenu à 0 C toute la nuit pour sépe- rer le 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (240 mg), p.f. 2010C. EXEMPT 19-111 gDans une solution d'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacé- tamido-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-(2-bromo-l-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (200 mg) dans un mélange'de dioxane (5 ml),et d'éthanol (2 ml), on ajoute une solution de chlorure mercurique (300 mg) dans' 'l'eau (2 ml), et le mélange est agité pendant 12 heures à 50 C.Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché et évapo- ré -poùr donner 'un' résidu, qui est dissous dans un mélange de chlcrure de méthylène et de méthanol, passé à travers une 'couche de gel de silice, concentré et traité à l'éther. La mousse obtenue est du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle identique à un échantillon authentique. EXEMPLE 20. - III On ajoute à une solution d'a-[3-benzyl-7-oxo-4-t,hia-2,6-dia zabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène)acétate de benzyle (1,424 g) dans du tétrahydrofurane (15 ml), de la trié- thylamine (0,96 mI), 'et du chlorure de méthanesulfonyle (0,28 ml) entre -30 et -20 C, on agite pendant 55 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;- (l-méthanesulfonyloxyéthylidène )acétate de benzyle, on ajoute de la morpholine (0,40 ml) et on agite pendant 5 heures à -10 C et -3 C pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;;-(l-morpholinoéthylidène )acétate de benzyle, on refroidit jusqu'à -35 C à -300C, on ajoute de la pyridine (0,27 ml) et du brome dans du tétrachlorure de carbone (1 mmole/ml : 3-2 ml), et on agite pendant 20 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;;-(l-morphol 2-bromoéthylidène)acétate de benzyle, on ajoute de l'acide chlore drique à 5 % (15 ml) et du méthanol (50 ml) et on maintient à OOC toute la nuit pour hydrolyser et cycliser afin de fournir le produit céphem. la solvant est retiré sous pression réduite, et la solution résiduelle est extraite à acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée avec une solution saline saturée et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et purifiée ar chromatogratographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau.Les fractions contenant le produit sont combinées et évaporées. La recristallisation du résidu dans un mélan- ge de méthanol, dtéther et d'hexane donne du 7-phénylacétamido-3- hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle, p.f. 149-162 C. RMN: #CDCl3 3,28d 2H, 3,63s2H, 4,98d (5Hz)1H, 5,30s2H, 5,60dd (5;8Hz)1H, 6,37d(8Hz)1H, 7,4s+7,4s10H, 11,6brslH. IR:# CHCl3max 3420, 1785, 1680, 1615 cm-. EXEMPLE 21. - III (i) A une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de benzyle (4,22 g) dans du dichlorométhane et du méthanol (5 : 1), on introduit de l'oxygène ozonisé jusqu'à ce que la couleur bleue de la solution ne disparaisse pas. Ensuite, la solution est mélangée avee du sulfure de diméthyle, lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxymjéthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthy- (lidène)acétate de benzyle (2,98 g ; rendement de 70,28 %). (ii) On ajoute de la triéthylamine (1,42 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,41 ml) à une solution d'&alpha;-[3-phéno- xyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(l- hydroxyéthylidène)acétate de benzyle (2,12 g) dans du tétrahydrofurane (30 ml) à -30 C. on agite pandant 70 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hapt- 2-én-6-yl]-&alpha;-(méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de benzyle, on ajoute de la morpholine (0,6 ml) et on agite pendant 4 heures 50 minutes à po pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;;-(l-morpholincéthylidène) acé- tate de benzyle, on refroidit jusqu'à -50 C, on ajoute de la pyridine (0,385 ml) et du brome (0,25 ml), et on agite pendant 30 minutes pour donner de l'&alpha;-3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-bicyclo- [3,2,0[hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(l-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de benzyle, on ajoute de l'acide chlorhydrique à 5 % (36 ml), du méthanol (42,5 ml) et du tétrahydrofurane (12,5 ml) pour donner une solution claire. La solution est concentrée, la solution résultaute étant extraite avec de l'acétate d'éthyle, lavée avec une solution saline saturée, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner un résidu (2,31 g). La purification du résidu par chromato- graphie sur dn gel de silice contenant 10 5 d'eau donne du 78-phéno- xyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle (1,11 g), p.f. 126-127 C. TABLEAU (Ph représente un groupe phényle) Com- IR:# CHCl3 RMN:# CDCl3 (les nombres entre parenthèses posé R R X p.f. max représentent les constantes de n cm- couplage : Hz) 1 # -CH2CCl3 -OH ----- 3420,1780, 3,37s2H,4,53s2H, 4,85s2H,5,07d(4)1H,5,20 1685. 5,73m2H, 6,8-7,7m6H. 2 # -CH2C6H4NO2-p -OH 95,5- 3400,1785, 2,03s2H,4,60s2H,5,07+5,37ABq(4)2H,5,37d 99,5 C 1685,1605. (4)1H,5,68dd(9; 4)1H,6,83-8,32m9H. 3 # -CH2C6H4NO2-p -OH ----- 3400,1782, 3,32d2H,3,63s2H,4,97d1H,5,34dsH,5,60q1H, 1678,1612. 7,3m6H,7,47-8,30q4H. 4 # -CH2CCl3 -OH ----- ---------- 3,33s2H,3,60s2H,4,83s2H,5,00d(5)1H,5,13 5,70m2H,6,82d(8)1H,7,25m5H. 5 # -CH3 -OH 223- 1797,1779, 3,26+4,50ABq(14)2H,5,60s3H,5,63+6,15ABq(4) 226 C 1728,1667, 2H,7,16m4H. 1616. PARTIE IV. Ozonolyse EXEMPLE 1. - IV Dans une solution d'&alpha;-[4-acétylthio-3-phtalimido-2-oxcazé- tidin-l-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de méthyle (200 mg) dans du chlorure-de méthylène (10 mi), on introduit un excès d'ozone à -5 C. Après que le gaz à la sortie colore un papier à l'amidon-iodure de potassium, le mélange réactionnel est concentré à 2 ml, mélan. gé avec une solution de borohydrure de sodium (50 mg) dans du métha- nol (10 ml), et agité pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est concentré et dissous dans du chlorure de méthylène, lave à lieu séché et évaporé. le résidu est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour donner de l'&alpha;-[4-acétylthio- 3-phtalimido-2-oxoazétidin-l-ylJ-a-(î-hydroxyéthylidène )acétate de méthyle (157 mg). Rendement : 78 %, p.f. 178-183 C. EXEMPLE 2. - IV Dans une solution d'acide &alpha;-[4-acétylthio-3-phtalimido-2- oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-isopropénylacétique (100 mg) dans du méthanol (10 ml) à OOC, on introduit un excès d'ozone. Après que le gaz à la sor-tie colore un papier à l'amidon-iedure de potassium, on fait barbo- ter de l'anhydride sulfureux gazeux dans le mélange réactionnel . Le mélange réactionnel est concentré, et le résidu obtenu est uis- sous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, lavé à l'éther, neutralisé avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec '.u chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'acide &alpha;-[4-acétylthio-3-phtalimi do-2-oxcazétidin-l-yl]-&alpha;-acétylacétique (64 mg) (mousse). Rende ment : 63 %. IR: # CHCl3 1780, 1730, 1680 cm-. max EXEMPIS 3. -'v Dans une solution agitée d'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de 2,2,2trichloroéthyle (1,76 gj dans un mélange de chlore de méthylène (70 ml) et de méthanol (18 ml), on introduit de l'ozone en refroidissant par de l'acétone-glace sèche jusqu'à ce que la solution apparaisse d'une couleur bleue pile.Après introduction d'azote gazeur, le mélange réactionnel est traité par de l'anhydride sulfureur gazeux jusquà ce que la solution apparaisse de couleur jaune pâle (environ 30 secondes), et il est concentre. Le résidu obtenu est extrait au chlorure de méthylène, lava avec ur.e solution saline, séché et con centré pour donner un résidu pour (1,35g). la purification z on dc ré- sidu par chromatographie sur du 'gel de silice (30 g) donne de l'&alpha;-[4- (2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamide-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;- (l-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,09 g; rendement : 62,0 %, p.f. 130-131 C) et de l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl) dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-(l,l-diméthoxyéthyl) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (0,30 g; rendement : 15,6 %). EXEMPLE 4. - IV Dans une solution d'ester (R )d'acétate d'&alpha;-[4-(R)subs- titué thio-3-amino(R)substitué-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-isopropény- le dans un solvant, on introduit de l'ozone en refroidissant. Après que le gaz à la sortie rende bleu un papier à l'amidon-iodu- re de potassium,- on arrête l'introduction de l'ozone, et l'excès d'ozone est retiré par introduction d'azote gazeux. Le produit réagissant réducteur est ajoute au mélange réactionnel et osa lelais- se réagir pendant 10 à 30 minutes. Après la réduction, le solvant 'etst évaporé et le résidu est cristallisé, ou bien le mélange rec- tionnel est filtré à travers une couche de gel de silice, et le filtrat est évaporé pour donner l'ester diacide &alpha;-[4-thio substitué- 3-amino substitué-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène)acétique-. Les conditions réactionnelles sont présentées dans le tableau v et les constantes physiques des produits sont présentées dans le tableau VI. TABLEAU V Numé- (11) Solvant Tem- Produit (12) ro de (ml) pé- réagisla réac- R R R (mg) ra- sant ré- Récolte Rendement tion ture ducteur (mg) (%) ( C) (ml) 1 # -COOH3 -CH3 15100 CH2Cl2 CH3SCH3 300 -30 6 10900 71,5 2 # -COCH3 -CH2C6H4NO2 5100 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 200+50 -70 5 4850 95,0 3 # -COCH3 -CHPh2 4200 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 50+50 d.a. 3 3100 74,0 4 # -COCH3 -CH2CCl3 8000 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 240+80 d.a. 15 7800 97,0 5 # -COOCH2# -CH2C6H4NO2 106 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 5+1 -30 0,2 103 97 6 # # -CH2C6H4NO2 272 CH2Cl2+CH3OH -78 CH3SCH3 10+3 1 218 80 TABLEAU V (Suite) 7 # # -CH2C6H4NO2 950 CH2Cl2 d.a. CH3SCH3 540 56,7 50 0,8 8 # # -CHPh2 1000 CH2Cl2+CH3OH d.a. CH3SCH3 960 96 50+20 5 9 # # -CH2CCl3 2500 CH2Cl2+CH3OH -65 CH3SCH3 1670 66 250+50 14 10 # # -CH2CCl3 8200 CH2Cl2 d.a. CH3SCH3 7100 86,3 500 8 (II) 11 # # -CH2CCl3 1300 CH2Cl2+MeOH d.a. NaHSO3 805 61,7 65+13 0,21g dérivé &alpha;-(1,1 diméthoxyéthylique) 250 17,9 12 # # -CH2CCl3 1300 CH2Cl2+MeOH d.a. SO2 (II) 65+13 0,21g 770 59,1 dérivé &alpha;-(1,1 diméthoxyéthylique) 290 20.8 L'introduction de l'ozone est poursuivie jusqu'à ce que la solution présente une couleur bleue continue. Dans le tableau, "d.a." indique que la réaction a été réalisée avec un refrodissement par de l'acétone-glace sèche. la réaction du produit réagissant réducteur avec l'ozonide est poursuivie jusqu'à ce que la réaction colorée du papier à l'amidon-iodure de potassium ne puisse plus être reconnue. TABLEAU VI Constantes physiques de N R R R p.f. IR:# CHCl3(cm-) RMN:# CDCl3 (60mHz) (les nombres en max tre parenthèses représentent les constantes de couplage en cps) 1 # -COCH3 -CH3 178- 1786,1772,1725, 2,27s3H,2,33s3H,3,86s3H,5,77d(5) 183 C 1662,1618, 1H,6,12d(5)1H,7,75m4H,12,3s1H. 2 # -OOCH3 -CH2C6H4NO2 Mousse 3428,1783,1700, 2,26s3H,2,30s3H,4,55s2H,5,2qlH, 1608. 5,32s2H,5,93d(5)1H,6,9-8,4m10H, 12,17s1H. 3 # -COCH3 -CHPh2 Mousse 3420,1770,1690, 2,18s3H,2,23s3H,4,55s2H,5,13 1480. 5,38q1H,5,93d(4,5)1H,6,80-7,47m7H, 12,23s1H. 4 # -COCH3 -CH2CCl3 Poudre 3430, 1780, 1690, 2,27s6H,4,53s2H4,74+4,86ABq(12) 2H,5,1-5,37mlH,6,02d(5)1H,6,77 7,30m5H,11,81s1h. 5 # -COOCH2# -CH2C6H4NO2 Huile 3440,1780,1713, 0,1-1,33m5H,2,24s3H,3,96d(7)2H, 1667,1608. 4,50s2H,5,10m1H,5,20s2H,5,74d (5)1H,6,70-8,14m9H,12,10s1H. 6 # # -CH2C6H4NO2 56- 3386,1777,1729, 1,40s9H,2,23s3H,3,02s2H,4,60s2H, 58 C 1694,1670. 5,35s2H,5,28-5,45m2H,6,75-8,30m 10H,12,1721H. TABLEAU VI (Suite) 7 # # -CH2C6H4NO2 Huile 3430,1778,1686, 2,35s3H,4,55s2H,4,87-5,37m3H, 1602. 5,42d(4,5)1H,6,75-7,97ml3H, 12,14s1H, 8 # # -CHPh2 Poudre 3430,1779,1690, 2,30s3H,4,58s2H,5,13dd(5:8)1H, 5,43d(5)1H,6,9-8,0m21h,12,25s1H. 9 # # -CH2CCl3 130- 3440,1781,1690. 2,40s3H,4,62s2H,4,68ABq2H,5,13dd 132 C (5;8)1H,5,63d(5)1H,6,8-8,0m10h, 11,8s1H. 10 # # -CH2CCl3 Poudre 3430,1772,1668, 2,40s3H,3,72s2H,4,47+4,73ABq(12) 1602. 2H,4,87dd(5;8)1H,5,52d(5)1H, 6,40d(8)1H,7,17-7,93m9H,11,73s1H. 11 # # -CH2CCl3 116- 3425,1784,1762, 1,63s3H,3,29s6H,4,45s2H,4,58+ 119 C 1693. 4,79ABq(14)2H,4,79s1H,5,47-5,71 m2H,6,60-7,87m10H. dérivé &alpha;-(l,l-diméthoxyéthylique) EXEMPLE 5.-IV Selon un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 4, les esters suivants d'acide 4-thiosubstitué-3-aminosubstitué 2-oxo-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène ou acétyl)azétidine-l-acétique sont préparés à partir des dérivés d'&alpha;-isopropénylazétidine correspon- dants (l) l'&alpha;-[4-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazel-5-yl)dithio-3-(2-thiénylacé- tamido)-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de p- méthoxybenzyle (2) l'&alpha;-[4-(&alpha;;-nitrophényl)dithio-3-(2,2,2-trichlorcéthoxycarbona- mido)2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène )acétate de 2,2,2 trichloréthyle (3) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-t.-butoxycarhonamido-2- oxcazétidin-l-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (4) l'&alpha;-[4-acétylthio-3-(N-t-butoxycarbonamido-&alpha;-phénylglycinami- da)-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2trichloroéthyle (5) l'&alpha;-[4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2,2-diméthyl-3-nitroso-4- phényl-5-oxoimidazolidin-l-yl)-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;;-(l-hydroxy- éthylidène)acétate de p-bromophénacyle (6) l'&alpha;-[4-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)dithio-3-(onitrobenzylidèneami- no)-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-(l'hydroxyéthylidène )acétate de p-nitro benzyle (7) l'&alpha;-[4-benzylidithio-3-(2,6-diméthoxybenzoylamino)-2-oxoazétidin- l-yl]-&alpha;-(I-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (8) l'&alpha;-[4-acétylthio-3-cyanoacétamido-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-(1- hydroxyéthylidène)acétate d'éthyle (9) le 4-acétylthio-3-(&alpha;-indanyloxycarbonyl-&alpha;-phénylacétamido)-2- oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène)acétate d'acétoxyméthyle et (10) l'&alpha; ;-[4-pyridithio-3-(&alpha;-sulfo-&alpha;-phénylacétamido)-2-oxoazétidin- l-yl]-&alpha;-(l-hydroxyéthylidène)acétate disodique. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de tariantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATION 1 - Procédé pour cycliser un composé représenté par la formule où A et B représentent chacun un hydrogène ou un substituant du groupe amino, X est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical carboxy et Hal est un halogène, caractérisé en ce qu il consiste à traiter ce composé par un acide, une base ou un solvant, si on l'exige en présence d'un catalyseur, pour donner un composé représenté par la formule suivante où A, B et X sont tels que définis ci-dessus.