FR 2328457 A1 19770520 FR 7532696 A 19751024 La présente invention concerne de nouveaux (ss-triméthoxy- 3',4',5' phényléthyl)aminométhyl-l diaryl-2,2 cyclopropanes répondant à la formule générale suivante dans laquelle R désigne un atome dthydrogène ou d'halogène, notamment le chlore, ou un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés I, selon lequel on met en contact, dans les conditions de réaction, un diaryl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde de formule dans laquelle R est défini comme ci-dessus, avec la p-triméthoxy-3,4,5 phényléthylamine dans un alcanol inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol, et en présence t'hydrogane et d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel de Raney, avantageusement sous une pression d'hydrogène de 40 à 50 atmosphères, à une température de 40 à 60 C. On peut préparer les produits de départ II par réaction d'un diaryldiazométhane de formule dans laquelle R est défini comme ci-dessus, avec l'acroléine, dans un solvant organique approprié en particulier l'heptane ou le chloroforme. Les composés I selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment sont actifs sur le système cardio-vasculaire. L'invention se rapporte également aux composés nouveaux Il comme produits intermédiaires dans la préparation des composés I. On illustre l'invention par des exemples non limitatifs qui suivent. EXEMPLE 1 (ss-Triméthoxy-3',4' 5' phényléthyl)aminométhyl-l diphényl-2 2 cyclopropane. (Formule I : R = H) a) Préparation du diphényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde. (Formule II : R = H) A une solution de 0,12 mole d'acroléine dans 50 cm3 d'heptane portée préalablement au reflux, on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 0,1 mole de diphényldiazométhane dans 3 150 cm d'heptane. L'introduction terminée (environ 1 h), on distille l'excès d'acroléine et on porte au reflux durant 2 h. On laisse revenir 9 température ambiante sous agitation, on filtre, lave avec 50 cm3 d'heptane et sèche. On obtient 17 g de diphényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde : F. = 750C. b) Préparation du (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl)aminométhyl-l diphényl 2, cyclopropane. On chauffe durant 6 h, sous agitation, sous une pression de 40 atmosphères d'hydrogène et a une température de 509C, le mélange de 0,1 mole de diphényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde, 0,1 mole de ss-triméthoxy-3,4,5 phényléthylamine, 3 200 cm de méthanol, I g de nickel de Raney. On laisse revenir à température ambiante, on ramène la pression à la pression atmosphérique, on filtre et chasse le méthanol sous vide. On dissout le résidu dans 300 cm3 d'acétone, y ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH 1 et laisse reposer 2 h. On filtre, lave à l'acétone et sèche. On obtient 34 g de chlorhydrate de (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl)aminométhyl-1 diphényl-22 cyclopropane : F. = 1940C. EXEMPLE 2 (ss-Triméthoxy-3',4',5'phényléthyl)aminométhyl-1 di-p-chlorophényl-2,2 cyclopropane. (Formule I : R = C1) a) Préparation du df-p-chlorophényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde. (Formule II : R = C1) 3 A une solution de 0,12 mole d'acroléine dans 50 cm de chloroforme portée préalablement au reflux, on ajoute, goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 0,1 mole de di-p-chlorophényldiazométhane dans 150cm3 de chloroforme. L'introduction terminée (environ 1 h), on ajoute 200 cm3 d'heptane, puis on distille l'excès d'acroléine et le chloroforme et on porte au reflux pendant 2 h. On laisse revenir à la température ambiante BOUS agitation, on filtre, lave avec 50 cm3 d'heptane et sèche. On obtent 18,5 g de dp-chlorophényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde : F. - 108 C. b) Préparation du (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl)aminométhyl-l di-p chlorophényl-2,2 cyclopropane. On procède comme à l'exemple 1, partie b), mais en employant 0,1 mole de di-p-chlorophényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde à la place du diphényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde pour obtenir 31 g de chlorhydrate de (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl)aminométhyl-1 di-p-chlorophényl-2,2 cyclopropane, F. = 1900C. EXEMPLE 3 (ss-Triméthoxy-3',4',5' phényléthyl)aminométhyl-1 di-p-tolyl-2,2 cyclopropane. (Formule I : R = CH3) a) Préparation du di-p-tolyl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde. t (Formule II : R = CH3) 3 A une solution de 0,12 mole d'acroléine dans 50 cm de chloroforme portée préalablement au reflux, on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 0,1 mole de di-p-tolyldiazométhane dans 3 150 cm de chloroforme. L'introduction terminée, ce qui demande 1 h environ, 3 on ajoute 200 cm d'heptane, puis on distille l'excès d'acroléine et le chloroforme et on porte au reflux pendant 2 h. On chasse alors l'heptane sous vide et on obtient 24 g de résidu huileux qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante. b) Préparation du (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl)aminométhyl-1 di-p tolyl-2,2 cyclopropane. On procède comme à l'exemple 1, partie b), mais en employant 0,1 mole de di-p-tolyl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde au lieu du diphényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde, pour obtenir 27 g de chlorhydrate de (ss-triméthoxy- 3',4',5' phényléthyl)aminométhyl-l di-p-tolyl-2,2-cyclopropane : F. = 24O0C. Les activités pharmacologiques des nouveaux (ss-triméthoxy- 3',4',5' éthyl)aminométhyl-l diaryl-2,2 cyclopropanes selon l'invention sont mis en évidence ci-après. I - Activité cardio-vasculaire. a) Méthode. Huit chiens tout-venants, mâles ou femelles, pesant 14 à 30 kg sont anesthésiés au chloralose (120 mg/kg I.V.) et ventilés artificiellement par une pompe Pesty type RPP. On supplémente en oxygène de façon à maintenir une P02 normale; les mesures de pO2, pCO2 et pH sont réalisées sur appareil Radiometer BMS 3 + PHM 7. (pO2 et pCO2 désignent les pressions partielles d'oxygène et de gaz carbonique). On mesure : . la pression carotidienne (jauge Statham), le rythme cardiaque (RC), le débit de l'aorte ascendante (DA0), le débit de l'artère circumflexe (DC On calcule la pression artérielle moyenne (mm Hg) : pression diastolique + (0,43 x pression différentielle), le travail ventriculaire gauche (WVG) (kgm/mn) débit aortique (1/mn) x pression artérielle moyenne (mm Hg) x 13,5 x 1,055 x 10-3 la résistance vasculaire périphérique (RPT) (mm Hg/l/mn) pression artérielle moyenne (mm Hg)/débit aortique (1/mn), le volume d'éjection systolique (VS) (ml) : débit aortique (ml/mn)/rythme cardiaque (battements/mn), . la résistance vasculaire coronaire (RPCo) (mm Hg/ml/mn) pression artérielle moyenne (mm Hg)/débit coronaire (ml/mn), le débit coronaire par battement (DCO/battement) : débit coronaire (ml/mn)/rythme cardiaque (battements/mn), le débit coronaire par unité de travail ventriculaire gauche (DCo/WVG) : débit coronaire (ml/mn)/travail ventriculaire gauche (kgm/mn). Les signaux sont amplifiés et enregistrés sur Dynograph Beckman. Le produit est injecté par voie intraveineuse (veine saphène). Les doses sont exprimées en base; celle-ci est dissoute par l'acide méthanesulfonique et mise en solution aqueuse (5 mg/ml). Le pH est de 4. Le tableau I qui suit résume le pourcentage de variation t5, les résultats obtenus, l'écart type à la moyenne. b) Résultats TABLEAU I Temps Pression Pression Pression moyenne RC DA0 DC0 mg/kg secondes systolique diastolique mm H avant après es début de battements/ 'E mm o mm Hg mm Hg mm oN I r;;+ rience Chien Produit de l'exemple 1 17 + 5 + 7 88 93 + 6 - 1 + 7 + 72 36 S b 7 4 - 3 1 O o 20 Q E O 0 ~ ~ a a L) S 8 a ~ ç N O - ~ e n Produit de l'exemple 111 I 4 - 1 + 4 + 80 3 mglkg +1 - 8 ll 103 ll - 2 tel O Produit de EC 2 ~ 0,5 mg!kg 50 -12 -19 98 -15 1-co h E bl 8 4103 de 82 3 ll - 7 - 9 126 116 - 8 - 1 +14 107 0 igkg 30 -14 -22 103 -8 - 8 +17 4 25 tO C ::2 ) oo e ssD sO vD a X co > a H H xs > t 8 ~ C bD O 2 b 19 \0 N q) uN í{l Kt 25 08 5 SS X 4J S + I l l l l l l l l l l S X ~ z r X C,ts OD X v t: e) O O 4 O 4 CO &verbar; ;t N 1s sl S S + l l . II ll ll z tq X-0 t1 S g Vp X C bo oH HS HX 0 90 F n X ) H X H e es v7 H e H ur H X tR X ~ S I IU tU D 9 41 N al O ta 11 .oo w w o x s y r &commat; y }0 ' C V C~ V Ck- V 0. C V A,~ V A,~ V os Y > C > X W p 8 W > 8 C ç g 3 X w f b f oo H Q X X X X fo X &commat; X X X X X e 4 S X - p X - X e ic o X mq S X m m X U P4~O mHo ;4~o U vHo oHo X -40 TABLEAU I (suite) Temps X RPT VS RPC0 e batte- I > co WVG PC Ovservations o C H a H : H C H C H 6 Ilr ar rrr SJc lal rd v début e g v ar mm"Hg/l/mn ml/batte- X S ç ml/batte- mm ment ml/mn ment E E 8 E Chien q} o Produit de .L-- 1 17 --------- ---- à la ti mg/kg 00 ulul 00 Produit de IF 2 19 +11 -15 +17 - 53 +113 + 87 + 5 Retour ê la 0,5 mg/kg ---- -20 +j7 - 40 + 58 + 46 + 5 ---- --- Produit de 3 ~ t ç X +19 - 33 CO +29 X X 809 mg/kg ++ ++ ++ +1 - +1 + 8 - 5 O normale ++ 3 mn 8 I rJ N n u b c4 S uE eo b H e 0v C + + + + + + + + + I + + po 2 18 a X 0,5 mg/kg ur-J 1;2 +14 uim ai ~ 04 e aw os x O en o N vD X II II It; de 8. l l ~ I 1 8 J S v oa X > a- - > 0 ulX 6 S w uE O W o 00 en 4 0s 0 Es, zZ + HN &verbar; e cs es &verbar; X Pd 8 E te C8 oa e -n Sm o o e ç e vw o R0 sxe > s oS w zo Ho Es Q Q &commat;FE v e sn m H e W rR eo S X X Z wo ç bO r ç 00 r X t0 X &commat; t0 X O H ~I v H :d o y H ,:d S e > > c v S ~ u &commat; : 6 t c u t ~ v e t S t o aD uo O &commat; uo O e un O f UE O V UE O X UZ s S- S- p- s S- v S ~ ~ ~XH0 P&num;O PO C) p ,40 PHO P40 II - Activité psychotrope. a) Méthode. 1) Test de l'évasion. Des souris (lots de 8 par dose) sont placées par 4 dans une enceinte comportant un plan incliné, 30 mn après l'administration I.P. des produits. On compte le nombre de fois où, en 5 mn, elles franchissent une ligne située sur ce plan incliné. On calcule le pourcentage de variation par rapport à des témoins; ces résultats figurent dans le tableau II ci-après. 2) Activité antiémétique. Des rats mâles EOPS (Elevage Iffa-Credo) sont placés dans des boites individuelles dont le fond est tapissé de copeaux de bois. Ils reçoivent les produits étudiés par voie intrapéritonéale (1 ml/100 g) 30 mn avant l'injection intraveineuse de 1,5 mg/kg d'apomorphine. On cote de O à 4 l'intensité des mâchonnements pendant 1 h. b) Résultats. 1) Evasion. Le tableau II ci-dessous donne le pourcentage de variation par rapport aux témoins. TABLEAU II mg/kg I.P. Produit de Produit de Produit de l'exemple 1 l'exemple 2 l'exemple 3 0,25 + 30 - 1 O - 4 + 17 + 21 O 16 - - 74 - 27 64 - -100 - 44 2) Activité antiémétique. Le tableau III ci-dessous donne le pourcentage de variation par rapport aux témoins. TABLEAU III mg/kg I.P. Produit de Produit de Produit de l'exemple 1 l'exemple 2 l'exemple 3 4 o 16 O O 21 64 - 38 79 Les produits selon l'invention possèdent des propriétés vasodilatatrices des artères coronariennes. Ils diminuent la résistance vasculaire périphérique et la précharge du coeur. Ils possèdent des propriétés sédatives. Ils peuvent donc être utilisés en thérapeutique de fond de l'angine de poitrine sous forme de gélules dosées å 200 mg, de gouttes a la concentration de 10 mg par millilitre et d'ampoules dosées 9 100 mg par ampoule, pour injection intraveineuse et intramusculaire. REVENDICATIONS' 1. (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl) aminométhyl-l diaryl-2,2 cyclopropanes répondant A la formule suivante dans laquelle - R désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 2. (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl) aminométhyl-l diphényl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 3. (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl) aminométhyl-l di-p-chloro phényl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 4. (-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl) aminométhyl-l di-p-tolyl-2,2 cyclopropane et ses sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 5. Procédé de préparation des (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl) aminométhyl-l diaryl-2,2 cyclopropane répondant à la formule suivante dans laquelle - R désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical allyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on met en contact dans les conditions de réaction un diaryl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde de formule dans laquelle R est défini conne ci-dessus avec la D-triméthoxy-3,4,5 phényléthylamine, dans un alcanol inférieur, en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on travaille sous une pression dthydrogène de 40 à 50 atmosphères, à une température de 40 à 60 C, et en présence de nickel de Raney. 7. Médicament actif notamment sur le système cardio-vasculaire, caractérisé en ce qu'il comprend un (ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl) aminométhyl-l diaryl-2,2 cyclopropane ou un sel d'addition d'acide non toxique pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, selon l'une des revendications 1 à 4. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 7 associé au poids médicinal à un support non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 9. En tant que produits intermédiaires nécessaires pour la pieparation des ss-triméthoxy-3',4',5' phényléthyl) aminométhyl-l diaryl-2,2 cyclopropanes selon la revendication 1, les diaryl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde de formule dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone. 10. En tant que composé intermédiaire selon la revendication 9 le diphényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde 11 En tant que composé intermédiaire selon la revendication 9, le p-dichIorophényl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde: 12. En tant que composé intermédiaire selon la revendication 9, le p-tolyl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhyde. 13. Procédé de préparation des diaryl-2,2 cyclopropylcarboxaldéhydes de formule II selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un diaryldiazométhane de formule avec l'acroléine dans un solvant organique approprié, en particulier l'heptane ou le chloroforme.