FR 2329668 A1 19770527 FR 7532815 A 19751027 La présente invention concerne un procédé nouveau de production dtaminotriazolobenzodiazepines, répondant aux formules données ci-dessous. Le nouveau procédé de l'invention peut Qtre illustré par le schéma suivant ; dans lequel R est un atome dthydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; R' et Rs' désignent de l'hydrogène, des groupes alkyle en C1 à C3 ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et R2, R3' R4 et R5 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes alkyle comme défini ci-dessus, un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alkoxy ou alkylthio dont la chaîne carbonée comprend 1 à 3 atomes de carbone. Le procédé de l'invention consiste à traiter un composé hydrazino de formule V, avec un dérivé réactif d'un acide beta-phtalimidocarboxylique (par exemple le chlorure oule bromure d'acide) de formule : (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) ou avec acide libre et un agent déshydratant, par exemple le carbonyldiimidazole et à chauffer le produit résultant dans un solvant tel que l'acide acétique, pour obtenir le composé VI correspondant, à traiter le composé VI avec de lthydrazine pour obtenir un composé VII et à alkyler ce dernier, le cas échéant, pour obtenir le composé VIII.Si R' et R" ne sont pas identiques, cette réaction doit être conduite avec un équivalent/d'aldéhyde pour un équivalent de composé VII et, le cas échéant, avec un autre aldéhyde d'acide pour obtenir une amine VIII portant deux groupes alkyle différents. Le composé VIII peut être réduit au diborane pour former le composé IX saturé. Les composés actifs de l'invention peuvent sistre représentés par la formule générale X suivante (dans laquelle R est un atome drhydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ; R' et R11 désignent de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à 3 ;R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle R2, R3, R4 et R5 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes alkyle comme défini ci-dessus, un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, alkoxy ou alkylthio dont la chaste carbonée comprend un à trois atomes de carbone, et les cinq ou six liaisons azote-à-carbone sont choisies entre des doubles liaisons et des simples liaisons), ces composés existant également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. Des produits avantageux répondent à la formule XI dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R' et R" désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C ; R2, R3, R4 et R5 sont choisis entre de l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro et un groupe trifluorométhyle ces composés existant également sous la forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmacologique. Des composés très avantageux répondent à la formule XII dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle R' et R" désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C3 et R2 et R4 sont choisis entre de lthydrogène et du chlore ; ces composés existant également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. Des groupes alkyle inférieurs en C1 à C3 comprennent par exemple les groupes méthyle, éthyle et propyle. La channe carbonée des groupes alkpxy et alkylthio qui est en C1 à aD est définie de la même manière que le groupe alkyle inférieur en C1 à C3 ci-dessus. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore et le brome. Les composés de formule X (y compris les sous-genres XI et XII) et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique sont doués de propriétés sédatives, tranquillisantes et de relaxation musculaire et exercent une activité anti-dépressive chez les mammifères et les oiseaux. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique des composés de formule X (y compris les composés préférés de formule XI et XII) entrant dans le cadre de l'invention sont les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, phosphates, cyclohexane-sulfamat es, méthane sulfonates, etc. préparés par réaction d'un composé de formule X, XI ou XII avec un excès de l'acide choisi, acceptable du point de vue pharmacologique. Un composé très avantageux est la 1-t2-aminoéthyl)- 8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépine. On peut préparer d'autres sels d'addition d'acides des composés de formule X, tels que les sels d'addition d'acides fluosiliciques qui sont des composés antimites intéressants ou les trichloracétates que l'on peut utiliser comme herbicides contre le sorgho d'Alep, l'herbe des Bermudes, les diverses espèces de vulpin et le chiendent. les matières premières de formule I (schéma A) de l'invention, c'est-à-dire les esters d'acide 6-phényl-4Hs-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiaépino-1-acétique subtitué ou non substitué, sont obtenues à partir de 6-phényl-4H-s triazolo-[4,3-a]t1,4]benzodiazépine-1-acétonitriles comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 3 701 782 et dans l'exemple de préparation 2. Les acétonitriles sont produits comme indiqué dans l'exemple de préparation 1, à partir de 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione [ces thiones, décrites par G.A. Archer et Collaborateurs dans "J. Org. Chem" 29, 231 (1964),sont obtenues à partir des 1,3-dihydro5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-ones correspondantes décrites par Sternbach et Collabora.teurs dans "J. Org. Chem." 27, 3788 (1962)1. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les matières premières utilisées répondent à la formule V [voir Meguro, "etrahedron Letters" 4039 (1970) ; demande de brevet des Pays-Bas No 69 16 543 ; on peut aussi les obtenir à partir dguneZ1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thione par traitement avec lthydrazine, comme décrit dans exemple de préparation 12]. Pour obtenir le composé de formule VI > on mélange un acide beta-phtalimidocarboxylique choisi [voir "Chem. Ber." 38, 633 (1905) ; "J. Amer. Chem. Soc." 76, 5651 (1954)3 in situ dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou l'éther, avec un composé tel que le carbonyldiimidazole à 0-250C. On laisse reposer ce mélange pendant une à deux heures et on y ajoute ensuite le composé choisi de formule V-et on laisse la réaction évoluer entre 0 et 300C pendant une à dixhuit heures.Ensuite, on isole le produit résultant, par exemple par filtration ou par évaporation du solvant, et on chauffe la matière brute entre 100 et 1200 pendant 30 à 60 minutes dans un solvant organique convenable tel que l'acide acétique pour obtenir le composé correspondant de formule VI ci-dessus, que lwon peut isoler et purifier par des opérations classiques telles qutune extraction, une chromatographie et une recristallisation. Les composés de formule VI sont transformés en composés de formule VII par chauffage avec de lthydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine. Dans une forme avantageuse de mise en oeuvre de l'invention, la réaction est conduite entre 50 et 780C pendant une à -cinq heures, dans des solvants tels que le mé thançl ou de préférence méthanol. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques, par exemple par extraction, chromatographie ou cristallisation. Une alkylation du composé VII peut être effectuée par traitement de ce composé avec un aldéhyde de formule R7CHO (dans laquelle b est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle) en présence d'un cyanoborohydrure de sodium (NaBH3C-N) pour former un composé de formule VIII. Dans une forme avantageuse de mise en oeuvre de cette réaction, le composé VII en solution ou en suspension, par exemple dans l'acétonitrile, un aldéhyde R7CHO comme défini ci-dessus et un acide organique tel que l'acide acétique ou propionique, sont refroidis à 0-5 C puis traités au cyanoborohydrure de sodium. On laisse reposer le mélange à basses températures (0 à 50C) pendant 15 à 60 minutes, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante (20-300C) et reposer pendant une à quatre heures. Pendant la réaction, le pH est ajusté à 7 environ par l'addition périodique d'une quantité supplémentaire d'acide. Le produit VIII ainsi obtenu est isolé et purifié par des opérations classiques, par exemple par con centration, extraction, chromatographie et cristallisation. Lorsque deux ou plusieurs équivalents d'aldéhyde d'acide sont utilisés pour chaque équivalent de composé VII, on obtient un composé VIII, dans lequel R" est égal à R'. Lorsqu'on utilise un équivalent d'aldéhyde d'acide par équivalent de composé VII, on obtient un composé VIII dans lequel R' est un groupe alkyle et R" est un atome d'hydrogène. Un tel composé peut entre traité de nouveau avec un aldéhyde d'acide pour former un produit VIII dans lequel chacun des symboles R' et R" est un.groupe alkyle et les groupes alkyle peuvent être différents. Le composé VIII peut être transformé en composé IX par réduction au borane ou à lthydrure d'aluminium, dans des conditions telles que celles qui ont été indiquées pour l'étape IIO III décrite ci-dessus. Le produit IX est isolé comme mentionné ci-dessus en ce qui concerne le produit III. Les préparations et les exemples suivants illustrent à titre non limitatif le procédé de l'invention. Exemple 1 N-[2-(8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]-benzodiazépin-1-yl)éthyl]-phtalimide et . son produit de solvatation à l'acétate d'éthyle. On prépare l'acide D-phtalimidopropionique en chauffant de la bêta-alanine avec de l'anhydride phtalique rA. Schoberl et H. Braun, "Ânn." 542, 274 (193927. On refroidit au bain de glace un mélange sous agitation de cet acide (2,41 g, 0,011 mole) dans 20 ml de tétrahrdrofur tme et on le traite avec 1,78 g (0,011 mole) de carbonyldiimidazole. On maintient le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On recueille la substance solide par filtration, on la lave au tétrahydrofuranne et on la sèche pour obtenir 4,40 g de 2-(7chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépin-2-yl)hydrazide $d'acide 3-phtalimidopropionique brut fondant à 145,5-170 C. On obtient un supplément de produit en traitant le filtrat (0,224 g de produit fondant à 209-2160C en se décomposant). Un mélange sous agitation de deux grammes de cette substance et de 20 ml d'acide acétique est chauffé sous atmos phère d'azote au bain d'huile maintenu à 1170 pendant 42 minutes. On concentre la solution sous vide et on mélange le résidu avec de l'eau et du chloroforme, on neutralise le mélange au bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On lave l'ex- trait avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on le concentre. On fait cristalliser le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'a cétate d'éthyle (décoloration au charbon activé, pour obtenir 1,93 g de N-[2-(8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a]- ti ,4]-benzodiazépin-1-yl)éthyl]-phtalimide sous la forme d'un produit de solvatation à l'acétate d'éthyle qui fond à 1331340 en moussant et qui se resolidifie puis fond de nouveau à 225 C.Après cristallisation de l'échantillon analytique dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, les cristaux ont un point de fusion de 130,5-133,5 C avec moussage et un point de fusion de 224-226 C. Analyse c % H % Cl% N % EtOAc % Calculé pour 026H18ClN502.C4H802 : 64,81 4,71 6,38 12,59 15,84 Trouvé : 64,39 4,81 6,31 12,49 18,40 le produit non solvaté peut être obtenu par chauffage de cette substance à 140-150 sous vide. Exemple 2 1-(2-aminoéthyl)-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazépine. Un mélange sous agitation de 37,6 g (0,0675 mole) du produit de solvatation à l'acétate d'éthyle du N-z-2-(8- chloro-6-phényl-4Hks-triazolo-/ 4,3- 7g 1,~7-benzodiazépin- 1-yl)-éthyl]phtalimide et de 340 ml d'éthanol absolu, est traité avec 7,43 g d'hydrate d'hydrazine et chauffé sous atmosphère d'azote au bain d'huile à 750 pendant 65 minutes, le bain étant maintenu à cette température pendant encore 55 minutes. Le mélange est ensuite refroidi au bain de glace et la substance solide est recueillie par filtration et lavée à méthanol absolu et au chlorure de méthylène. Les filtrats rassemblés sont mélangés avec de l'eau salée refroidie à la glace et le tout est extrait au chlorure de méthylène.L'extrait est lavé à l'eau, déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et concentré sous vide. Le résidu est chromatographie sur du gel de silice (1 kg) avec du méthanol, et le produit résultant est cristallisé dans du chlorure de méthylène en donnant 5,29 g de 1-(2-aminoéthyl)-8-chloro 6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine fondant à 194-196,50C en se décomposant. L'échantillon analytique fond à 2-5-207 après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. Exemple 3 Biseyclohexane-sulfamate de i -t2- (diméthylamino)- éthyl]-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]-benzodiazépine. On traite successivement avec 2 ml de solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde, et 0,29 ml d'acide acétique, un mélange sous agitation de 1,69 g (0,005 mole) de 1-(2-aminoéthyl)-8 chloro-6-phényl-4H-s-triazolo-r 4,3-a7/ 1,47-benzodiazépine et de 30 ml d'acétonitrile, puis on le refroidit au bain de glace. On ajoute à ce mélange 500 mg (0,008 mole) de cyanoborohydrure de sodium et on maintient le mélange résultant sous atmosphère d'azote, au bain de glace pendant 35 minutes et à latempérature ambiante pendant deux heures et 10 minutes. On ajoute quatre gouttes d'acide acétique pendant la dernière pé riode pour maintenir un pH de 7 environ. On verse le mélange dans de l'eau froide; on sature la solution de chlorure de so dium et on l'extrait au chloroforme.On lave l'extrait avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on le concentre. Par chromatographie du résidu sur 100 g de gel de silice, avec du méthanol, on obtient 1,20 g de 1-[2- (diméthylamino)éthyl]-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a] i,47-benzodiazépine, sous la forme d'une huile. On traite une solution de cette huile dans l'acétate d'éthyle avec un poids égal (1,2 g) d'acide cyclDhexane-sulfamique dans le mé thanol et on fait cristalliser le sel résultant pour obtenir 2,16 g de bis-cyclohexane-sulfamate de 1-[2-(diméthylamino)- éthyS -8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolor 4,3-a71 1,47-benzo- diazépine. L'échantillon analytique est préparé par recristal lisation d'un peu de cette substance dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle.Il a un point de fusion de 132 à 1390C. Analyse C % H % Cl % N % S % Calculé pour C32R46ClN7P6S2 53,06 6,40 4,89 13,54 8,85 Trouvé : 52,73 6,70 4,61 13,31 8,84 Exemple 4 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-5,6-dihydro 6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodia zépine. On refroidit aubain de glace, sous atmosphère d'azote, un mélange sous agitation'de0(O,01 mole) de 1-[2-(diméthylamino)- éthyl]-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine et de 100 ml de tétrahydrofuranne, et on traite le mélange avec 20 ml d'une solution 1M de borane dans le tétrahydrofuranne. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante (22-25 ) et on le laisse reposer pendant 18 heures. On le fait ensuite refluer pendant une heure, on le refroidit au bain de glace et on le traite avec 3 ml d'acide chlorhydrique 6N. On fait bouillir ce mélange en le distillant pendant trois heures. Pendant cette période, on ajoute du méthanol de manière que le volume du mélange reste à peu près constant. On le concentre ensuite sous vide. On mélange le résidu avec de l'eau, on neutralise le mélange au bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On lave extrait avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on le concentre sous vide. On dissout le résidu dans 70 ml de méthanol, on le mélange avec 42 ml de solution aqueuse à 25 % d'éthylène-diamine et on le fait refluer pendant trois heures. On concentre le mélange pour chasser le méthanol,on le dilue avec de l'eau salée et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait à la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on le concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur deux cents grammes de gel de silice en utilisant du méthanol. Le produit ainsi obtenu est cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de "Skellysolve B" (hexa nes) en donnant la 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-8-chloro-5,6- dihydro-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine fondant à 131-137 C. Exemple 5 1-[2-(diéthylamino)éthyl]-8-chloro-6-phényl 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine. En suivant le mode opératoire décrit dans l1exemple 3 > on traite un mélange de 1-(2-aminoéthyl)-8-chloro-6-phényl- 4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine, d'acétaldéhyde et d'acide acétique dans l'acétonitrile, avec du cyanoborohydrure de sodium et on chauffe le complexe de bore résultant avec de l'éthylène-diamine aqueuse pour obtenir la 1-[2-(diéthylamino) éthyl]-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodia ;épine. Exemple 6 i-L-2-(dipropylamino)éthy7-8-chloro-6-phényl- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. -"En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on traite un mélange de 1-(2-aminoéthyl)-8-chloro-6-phényl- 4H-s-triaaolo-L-4, 3-a7L-1 ,7benzodiazépine, de propionaldéhyde et d'acide acétique dans le tétrahydrofuranne, avec du cyano borohydrure de sodium et on chauffe le complexe de borane résultant avec une solution aqueuse d'éthylène-diamine, pour obtenir la 1-[2-(dipropylamino)éthyl]-8-chloro-6-phényl-4H s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine. Exemple 7 N-[2-(8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazépin-1-yl)propyl]phtalimide et son produit de solvatation au méthanol. On refroidit sous atmosphère d'azote, au bain de glace, puison traite avec 8,96 g (0,055 mole) de carbonyldiimi dazole, un mélange sous agitation de 12,82 g (0,055 mole) d'acide 3-phtalimidobutyrique (C. Âinsworth et R.G. Jones, "J. Amer. Chem. Soc." 76, 5651 (1954)) . On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, puis on le laisse reposer pendant une heure et 15 minutes. On le refroidit en suite au bain de glace et on le traite avec 14,24 g (0,05 mole) de 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine et 100 ml de tétrahydrofuranne. On agite ce mélange à la température ambiante (22-250C) pendant 18 heures.La substance solide blanche finement divisée qui se forme est recueillie par filtration, lavée au tétrahydrofuranne et séchée en donnant 25 g de 2-(7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépin-2-yl)-hydrazi de d'acide 3-phtalimidobutyrique. On mélange ce composé en agitant pendant 5 minutes avec 250 ml d'acide acétique que l2on -a chauffé à 970C pendant 30 minutes, puis on laisse refroidir et on concentre sous vide. On mélange le résidu avec du chloroforme et de liteau, on neutralise le mélange au bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On lave l'extrait avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de sodium et on le concentre. On dissout le résidu dans du méthanol, on décolore la solution au charbon activé et on fait cristalliser le composé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient 17,17 g de N-[2-(8-chloro-6-phéyl-4H-s-triazolo- [4, 4,3-a7L 1, -henzodiazépirl-1-yl)propyl7-phtalimide sous la forme de son produit de solvatation au méthanol, fondant à 237,5-2410C ; on obtient également une seconde récolte de 0,99 g fondant à 237-237,50C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 237,5-239 C. Analyse C % H % Cl % N % MeOX % Calculé pour C27H20ClN5O2. 1/2 CH3OH : 66,33 4,45 7,12 14,06 3,22 Trouvé : 66,88 4,59 7,17 13,80 3,13 Par cristallisation de ce produit dans de méthanol absolu, on obtient le produit non solvaté pur fondant à 238240,5 C. Exemple 8 Bistosylate hydraté de 1-(2-aminopropyl)-8-chloro-6- phényl-4H-s-triazolor 4,3- 7r 1,~7-benzodiazépine. On traite, avec 0,75 g (0,015 mole) d'hydrate d'hydrazine, et on chauffe au bain d'huile à 770C pendant deux heures et 20 minutes, une suspension sous agitation de 4,82 g (O,Ot mole) de N-[2-(8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo[4,3-a]- [1,4]-benzodiazépin-1-yl)-mopyl]phtalimide et de 50 ml d'éthanol absolu. Pendant la période de chauffage, la matière première se dissout et une seconde substance solide commence à se former. Le mélange est maintenu à environ 770C pendant une heure, refroidi au bain de glace et filtré. La substance solide est lavée à méthanol et au chlorure de méthylène et les filtrats rassemblés sont concentrés sous vide. Le résidu est mélangé avec de l'eau et extrait au chloroforme ; l'extrait est lavé à la saumure,déshydraté sur du sulfate anhydre de sodium et con centré sous vide. Le résidu est chromatographié sur 250 g de gel de silice avec du méthanol et donne,sous la forme d'une huile, la 1 - ( 2-aminopropyl) -8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo- i 4,3- 7r 1,47benzodiazépine. On dissout ce produit dans de l'acétate d'éthyle et on traite la solution obtenue avec une solution de deux équivalents d'acide para-toluène-sulfonique dans le méthanol.Le sel formé est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle en donnant le bis tosylate hydraté de l-(2-aminopropyl)-8-chloro-6-phényl-4H-s triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine en trois récoltes: 0,312 g de composé fondant à 228,5-230 C ; 1,429 g fondant à 225-226,50C et 0,174 g fondant à 227-228,50C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 230-2330C. Analyse c % H % Cl % N % S % Calculé pour C33H36ClN507S2 : 55,49 5,08 4,96 9,80 8,99 Trouvé : 55,94 5,04 5,16 9,86 8,94 55,21 4,95 9,42 Exemple 9 N-[2-[8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazépin-1-yl]-propyl]-phtalimide. En suivant le mode opératoire de ltexemple 7, on fait réagir de l'acide 3-phtalimidobutyrique et du carbonyl diimidazole dans du tétrahydrofuranne. On ajoute de la 7 chloro-2-hydrazino-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzOdiazépine à ce mélange pour obtenir le 2-[7-chloro-5-(o-chlorophényl)- 3H-1,4-benzodiazépin-2-yl]-hydrazide d'acide 3-phtalimido butyriqué que l'on chauffe avec de l'acide acétique pour obtenir le N-[2-[8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazépin-1-yl]-propyl]-phtalimide. Exemple 10 1 -(2-aminopropyl)-8-chloro-6-(o-chlorophényl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]-benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, on chauffe avec de l'hydrate d'hydrazine, une solution éthanoli qui de N-[2-[8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]-benzodiazépin-1-yl]-propyl]-phtalimide pour obtenir la 1-(2-aminopropy)-8-chloro-6-(o-chloropyhényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazépine. Exemple Il 1-r 2-(méthylamino)propyl7-8-chloro-6-(o-chlorophényl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]-benzzodiazépine. Une solution de 0,01 mole de 1-(2-aminopropyl)- 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-bonzo diazépine dans l'acétonitrile est traitée successivement avec des quantités molaires égales (0,001 mole) de formaldéhyde, d'acide acétique et de cyanoborohydrure de sodium, à la température ambiante. On concentre le mélange sous vide et on traite le résidu avec une solution aqueuse à 25 % d'éthylène diamine (5 ml) et du méthanol (10 ml) et on le fait refluer sous atmosphère d'azote pendant deux heures. On concentre ce mélange, on ajoute de l'eau au résidu et on procède à une extraction au chloroforme. On filtre les extraits chloroformiques, on les évapore et on les fait cristalliser pour obtenir la 1- 2- (méthylaminopropyl) -8-chloro-6- (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 12 1-[2-(diméthylamino)propyl]-8-chloro-6-(o-chlorophé nyl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]-benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on traite de la 1-(2-aminopropyl)-8-chloro-6-(o-chlorophényl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine dans l'acétonitrile avec une solution aqueuse à 37 r de formaldéhyde et de Il acide acétique puis avec du cyanoborohydrure de sodium pour obtenir la 1-[2-(diméthylamino)propyl]-8-chloro-6-(o-chlorophényl)4H-s-triazolo[4,3-a][1m4]-benzodiazépine. Exemple 13 1-[2-(N-éthyl-N-méthylamino)propyl]-8-chloro 6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4] benzodiazépine.. En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on traite de la I -t2- (mé thylamino)propyl]-8-chloro-6-(o-chloro- phényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépine, successivement avec de l'acétaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium pour obtenir la 1-[2-(N-éthyl-N-méthylamino)propyl]-8-chloro 6(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine Exemple 14 N-t2-t8-nîtro-6- ( o-chlorophé nyl) -4H- s -tri azolo- [4,3-a]-[1,4]-benzodiazépin-1-yl]-butyl]-phtalimide. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir de l'acide 3-phtalimidovalérique et du carbonyldiimidazole dans du tétrahydrofuranne. On ajoute à ce mélange de la 7-nitro-2-hydrazino-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine pour obtenir le 2-(7-nitro-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzo- diazépin-2-yl)-hydrazide d'acide 3-phtalimidovalérique qu'on chauffe avec de l'acide acétique pour obtenir le N-t2-8-. nitro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépin-1-yl]-butyl]-phtalimide. Exemple 15 1-(2-aminobutyl)-8-nitro-6-(o-chlorophényl) 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de exemple 2, on chauffe une solution de N-[2-[8-nitro-6-(o-chlorophényl)-4H- s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépin-1-yl]butyl]phtalimide dans l'éthanol avec de l'hydrate d'hydrazine pour obtenir la 1-(2-aminobutyl)-8-nitro-6-(o-chlorphényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 16 1-g -(diéthylamino)buty~7-8-nitro-6-(o-chlorophényl)- 4H-2-triazolo[4,3-a]-[1,4]-benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de exemple 3, on traite de la 1-(2-aminobutyl)-8-nitro-6-(o-chlorophényl)-1H- s-triazoloL-4,3-7L-?,47benzodiazépine dans l'acétonitrile avec de l'acétaldéhyde et de l'acide acétique puis avec du cyanoborohydrure de sodium et on chauffe le complexe de bore résultant avec une solution aqueuse d'éthylènediamine pour obtenir la 1-[2-(diéthylamino)butyl]-8-nitro-6-(o-chlorophényl)-4H s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 17 N-[2-[8-chloro-6-(2,6-fluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazépin-1-yl]-propyl]-phtali mide. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir de Itacide 3-phtalimidobutyriaue et du carbonyl diimidazole dans le tétrahydrofuranne. On ajoute à ce mélange de la 8-chloro-2-hydrazino-5-(2,6-diBluorophényl)-3H-1,4-benGo- diazépine pour obtenir le 2-[7-chloro-6-(2,6-difluorophényl) 3H-1,4-benzodiazépin-2-yl]-hydrazide d'acide 3-phtalimido butyrique, que l'on chauffe avec de l'acide acétique pour ob tenir le N-[2-[8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-trriazolo E 4,3-~ti 1,47benzodiazépin-1-yl7propy~7phtalimide. Exemple 18 1-(2-aminopropyl)-8-chloro-6-(2,6-difluorophényl) 1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on chauffe avec de l'hydrate d'hydrazine une solution éthanoli que de N-[2-[8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a]-[1,4]-benzodiazépin-1-yl]propyl]-phtalimide pour ob tenir la 1-(2-aminopropyl)-8-chloro-6-(2,6-difluorophényl)- 4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 19 N-[2-[8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépin-1-yl] éthyl7-phtalimide. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir de l'acide 3-phtalimidopropionLque et du carbonyl diimidazole dans du tétrahydrofuranne. On ajoute à ce mélange de la 2-hydrazino-5-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine pour obtenir le 2-[7-chloro-6-(o-chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazé pin-2-yl7hydrazide d'acide 3-phtalimidopropionique qu'on chauffe avec de ltacide acétique pour obtenir le N-t2-Ê8-chloro-6- (o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépin-1-yl] éthyl]phtalimide. Exemple 20 1-(2-aminoéthyl)-8-chloro-6-(o-chlorophényl) 4h-s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on chauffe un mélange de N-[2-[8-chloro-6-(o-chlorophényl)- 4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépin-1-yl]éthyl]phtalimide avec de l'hydrate dthydrazine pour obtenir la 1-(2-aminoéthyl) 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo- 4,3- -r 1,~7- benzodiazépine. Exemple 21 1-[2-diméthylamino)éthyl]-8-chloro-6-(o-chloro phényl)-4H-s-triazolo-r 4,3-a7g 1,47-benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de exemple 3, on traite un mélange de 1-(2-aminoéthyl)-8-chloro-6-(o-chloro- phényl)-4H-s-triazolo-r 4,3- 7r 1,47-benzodiazépine, de solution equense à 37 % de formaldéhyde et d'acide acétique dans l'acétonitrile avec du cyanoborohydrure de sodium et on chauffe le complexe de bore résultant avec une solution aqueuse d'éthylène-diamine pour obtenir la 1-[2-(diméthylamino)- éthyl7-8-chloro-6 (o-chlorophényl ) -4H-s-triazolo-t4, 3-a7- ti s47-benzodiazépine. Exemple 22 1-(2-(dipropylamino)éthyl]-8-chloro-6-(o-chloro phényl)-4-H-s-triazolo- 4,3-~72 1,47benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on traite un mélange de l-(2-aminoéthyl)-3-chloro-6-(o- chlorophényl)-4H-s-triazolo-r 4,3-a7/ 1,~7benzodiazépine dans l'acétonitrile, avec l'aldéhyde d'acide propionique et de l'acide acétique, puis avec du cyanoborohydrure de sodium et on chauffe le complexe de bore résultant avec une solution aqueuse d'éthyle'ne-diamine, pour obtenir la 1-[2-(dipropyl- aminoéthyl)-8-chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]-benzodiazépine. Exemple 23 N-[2-[8-chloro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]-benzodiazépin-1-yl]propyl]phtalimide. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir de l'acide 3-phtalimidobutyrique et du carbonyldiimidazole dans du tétrahydrofuranne. On ajoute à ce mélange de la 7-chloro-2-hydrazino-5-(o-fluorophényl)-3E-1,4-benzo- diazépine, pour obtenir le 2-[7-chloro-5-(o-fluorophényl)-3H-1,4- benzodiazépin-2-yl7hydrazide de l'acide 3-phtalimidobutyrique qu'on chauffe avec de l'acide acétique pour obtenir le N-[2- [8-chloro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépin-1-yl]propyl]phtalimide. Exemple 24 1-(2-aminopropyl)-8-chloro-6-(o-fluorophényl) 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on chauffe une solution de N-C2-C8-chloro-6-( o-fluorophényl)- 4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépin-1-yl]propyl]phtali mide dans méthanol avec de l'hydrate d'hydrazine pour obtenir la I-(2-aminopropyl) - 8+ chloro-6- (o-fluorophénvl)-4H-s-tria- zolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 25 1-[2-(diméthylamin)propyl]-8-chloro-6-(o-fluoro phényl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on traite de la 1-(2-aminopropyl)-8-chloro-6-(o-fluorophényl)-4H-s-triazolo avec une [4,3-a][1,4]-benzodiazépine dans l'acétonitrile solution aquouse à 37 % de formaldéhyde et de l'acide acétique, puis avec du cyanoborohydrurede sodium et on chauffe le complexe de bore résultant avec une solution aqueuse d'éthylène-diamine pour obtenir la 1-r 2 - (diméthylamino)propyl]-8-chloro-6-(o-fluoro phényl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. Exemple 26 N-(2-(8-chloro-6-phényl -4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépin-1-yl)buty3,7phtalimide, En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir dans du tétrahydrofuranne de l'acide 3-phtalimido valérique et du carbonyl-diimidazole. On ajoute à ce mélange de la 7-chloro-2-hydrazino-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine pour obtenir le 2-(7-chloro-5-phényl-3H-1,4-benzodiazépin-2-yl)hydrazide d'acide 3-phtalimidovalérique qu'on chauffe avec de l'acide acétique pour obtenir le N-[2-(8-chloro-6-phényl 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépin-1-jyl)butyl]phtalimide. Exemple 27 1-(2-aminobutyl)-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on chauffe une solution éthanolique de N-[2-(8-chloro-6-phényl- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépin-1-yl)butyl]-phtalimi de avec de l'hydrate d2hydrazine pour obtenir la 1-(2-amino- butyl)-8-chloro-6-phényl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzo diazépine. Exemple 28 1-(2-aminopropyl)-8-chloro-5,6-dihydro-6-phényl 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine. En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, on traite un mélange de 1-(2-aminopropyl)-8-chloro-6-phényl- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine et de tétrahydro furanne, avec du borane,pour obtenir la 1-(2-aminopropyl)- 8-chloro-5,6-dihydro-6-phényl-4H-s-triazolor 4,3-~7/ 1,47- benzodiazépine. En suivant le mode opératoire des exemples précé dents, on peut obtenir d'autres composés de formule X, par exem ple les composés suivants 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-6-(o-nitrophényl)-8 trifluorométhyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine 1-(2-aminoéthyl)-6-(m-bromophényl)-7-éthoxy-1H a-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-6-(p-fluorophényl) 8-(éthylthio)-4H-s-triazolor 4,3-a71~1,47benzodiazépine 1-l-2-(diéthylaminoDpropyl7-6-(2,4-diméthoxyphényl)- 9-bromo-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine 1-(2-pyrrolidinoéthyl)-6-(m-nitrophényl)-10-éthoxy4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 1-(2-pipéridinoéthyl)-6-(p-isopropoxyhényl)-7fluoro-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]-benzodiazépine ; 1-(2-morpholinoéthyl)-6-(o-chlorophényl0-8,10-dichloro-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépie ;; 1-[2-(4-méthylpipérazino)éthyl]-6-(o-fluorophényl)7-(méthylthio)-4H-2-triazolo[4,3-a][1,4]benazodiazépine ; 1-(2-aminoéthyl)-8-nitro-6-(o-chlorophényl)-4Hs-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 1-(2-aminopropyl~-6-(4,6-diméthoxyphényl)-7-fluoro4H-n-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 1-[2-(diméthylamino)propyl]-8-propylthio)-7chloro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]-benzodiazépine ; 1-[2-(diéthylamino)butyl]-8,10-difluoro-6-phényl4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 1-[2-(N-méthyl-N-propylamino)éthyl]-5,6-dihydro-6 (o-nitrophényl)-8-trifluorométhyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine ; 1-[2-(méthylamino)éthyl]-5,6-dihydro-6-(m-bromophényl)-7-éthoxy-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépine ; 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-5,6-dihydro-6-(p-fluorophényl)-8-éthylthio)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ;; 1-[2-(diéthylamino)propyl]-5,6-dihydro-6-(2,4-diméthoxyphényl)-9-bromo-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 1-(2-pyrrolidinoéthyl)-5,6-dihydro-6-(m-nitrophényl)10-éthoxy-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 1-(2-pipéridinoéthyl)-5,6-dihydro-6-(p-isopropoxyphényl)-7-fluoro-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 1-(2-morpholinoéthyl)-5,6-dihydro-6-(o-chlorophényl)8,10-dichloro-4H-s-triazolo[4,3-a]-1,4]-benzodiazépine ; 1-[2-(4-méthylpipérazino)éthyl]-5,6-dihydro-6-(ofluorophényl)-7-(méthylthio)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine ; 1-(2-aminoéthyl)-8-nitro-5,6-dihydro-(o-chlorophényl) 4H-2-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazépino ;; 1-(2-aminopropyl)-5,6-dihydro-6-(4,6-diméthoxy- phényl)-7-fluoro-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépino 1-r 2-(diméthylamino)propyl7-8-(propylthio)-7-chloro- 5,6-dihydro-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolor 4X5-Sr 1,47- benzodiazépine 1-r 3-(diéthylamino)butyl7-8,10-difluoro-5,6-dihydro- 6-phényl-4h-triaôlo[4,3-a][1,4]-benzodiazépine, etc. Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique des composés de formule X (ainsi que des composés de formule XI et XII), peuvent entre préparés et isolés par des opérations classiques, par exemple par réaction d'un composé de formule X, avec un acide choisi, acceptable du point de vue pharmacologique. Ces acides comprennent les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, acétique, tartrique, lactique, citrique, malique, maléique, méthane sulfonique, benzène-sulfonique, cyclohexane-sulfonique, toluènesulfonique, etc. La réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique tel que l'éther, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, méthanol, le méthanol, l'acétate d'éthyle les sels peuvent être recueillis par cristallisation, précipitation ou évaporation du solvant. REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'un composé de formule VIII; (dans laquelle R est un groupe méthyle ou éthyle ; R' et R" sont des groupes alkyle en C1 à C3 ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R2, R3, R4 et R5 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes a alkyle comme défini ci-dessus, un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle ou un groupe alkoxy ou alkylthio dont la chatne carbonée comprend un à trois atomes de carbone), procédé caractérisé par le fait quril consiste à traiter un composé de formule avec un acide bta-phtalimidocarboxylique de formule (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) et un agent déshydratant, et à chauffer le produit de condensation résultant dans un solvant organique pour obtenir le composé de formule VI (dans laquelle R, R1, R2, Rg, R4 et R5 ont les définitions données ci-dessus), à chauffer le composé VI avec de lthydrazine dans de méthanol pour obtenir le composé VII correspondant de formule (dans laquelle R, R1,R2,R3,R4 et R5 ont les définitione données ci-dessus) et à traiter le composé VII avec un aldéhyde d'acide carboxylique en présence dtun agent de condensation pour obtenir le composé de formule VIII donnée ci-dessus. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la condensation avec l'aldéhyde d'acide est effectuée en présence de cyanoborohydrure de sodium. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le produit de formule VIII est réduit avec du diborane pour former un composé de formule IX dans laquelle R est un groupe méthyle ou éthyle ; R' et R" sont des groupes alkyle en C1 à C3, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R2, R3, R4 et R5 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes alkyle comme défini ci-dessus, un halogène, un groupe nitro, trifluorométhyle, ou un groupe alkoxy ou alkylthio dont la chaîne carbonée comprend 1 à 3 atomes de carbone. 4. Procédé de production~dlun composé de formule VIII (dans laquelle R est un- groupe méthyle ou éthyle R' et R" sont des groupes alkyle en C1 à C3 ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R2, R3, R4 et R5 sont choisis entre de lthydrogène, des groupes alkyle comme défini ci-dessus, un halogène, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle ou un groupe alkoxy ou alkylthio dont la chaîne carbonée contient un à trois atomes de carbone), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à traiter un composé de formule VII (dans laquelle R,R1, R2,R3,R4 et R5 ont les définitions données ci-dessus) avec un aldéhyde d'acide carboxylique en présence d'un agent de condensation pour former le composé de formule VIII donnée ci-dessus. 5. Procédé de production d'un composé de formule VIII (dans laquelle R est un groupe méthyle ou éthyle ; Rt et R" sont des groupes alkyle en C1 à C3 ; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; R2, R3, R4 et R5 sont choisis entre de l'hydrogène, des groupes alkyle comme défini ci-dessus, un halogène, un groupe nitro, un groupe trifluorométhyle, ou un groupe alkoxy ou alkylthio dont la chaîne carbonée comprend un à trois atomes de carbone), procédé caractérisé par le fait qutil consiste à traiter un composé de formule VI (dans laquelle R, R1, R2, R3, R4 et R5 ont les définitions données ci-dessus) avec une solution éthanolique dthydrazine pour obtenir le composé VII correspondant de formule (dans laquelle R, R1, R2, R3, R4 et R5 ont les définitions données ci-dessus) et à traiter le composé VII avec un aldéhyde d'acide carboxylique en présence d'un agent de condensation pour former le composé de formule VIII donnée ci-dessus.