FR 2319362 A1 19770225 FR 7523983 A 19750731 La présente invention a pour objet un médicament à activité vasodilatatrice cérébrale, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une associatlon de théophylline et d'une substance naturelle hémissynthétique ou synthétique choisie dans le groupe des composés comportant le squelette de l'ébur- nane. On peut citer, à titre d'exemples, de telles substances qui, selon l'invention, sont considérées soit sous forme de base, soit sous forme de sels ou de N-oxydes : le VINCAMINOL, le VINCANOL, la VINCAMONE, PLACIDE VINCAMINIQUE, ses amides et ses esters autres que la VINCAMINE, l'AGIDE APOVINCAMINIQUE, ses amides et ses esters APOVINCAMINE par exemple 1'ACIDE DESOXYVIN- CAMINIQUE, ses amides et ses esters, tels la DESOXWINCAMINE. Il reste entendu que ces diverses substances sont utilisées pour préparer les compositions pharmaceutiques de l'in- vention, sous leurs différentes formes stéréoisomères. Les substances possédant le squelette de 7'éburnane sont douées, ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables, des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment vis -à-vis des troubles vasculaires circulatoires. Elles agissent, en particulier, sur l'oxygénation et la vasorégulation du cerveau. On a maintenant trouvé que l'activité vasodilatatrice des substances possédant le squelette de 1'EBURNARE est potentialisée par la théophylline, éventuellement présente sous la forme de l'un de ses sels ou dérivés actifs connus, tels que l'aminophylline (théophylline éthylène-diamine hydratée.décrite aux pages 94 à 96 de la Pharmacopée Française (huitième Edition), la neutraphylline (dihydroxypropyl-théophylline) ou encore ltéta- phylline (théophylline éthanoate de diéthylène diamine), etc... Les essais effectués montrent que, en présence de théophylline, lteffet vaso-dilatateur cérébral des substances possédant le squelette de l'éburnane est exalté et que l'association de l'invention exerce des effets nettement supérieurs à ceux produits par la simple addition des effets dûs à la théophylline et aux substances possédant le squelette de lléburnane. En général, on associe les substances possédant le noyau de l'éburnane et la théophylline en un rapport pondéral de substances possédant le noyau de l'éburnane, exprimée en base libre, à théophylline allant de 0,01 à 0,1 et mieux de 0,25 à 0,75. I1 s'est également révélé avantageux d'additionner les deux constituants principaux de l'association d'un véronalide ou uréide de la série barbiturique, dont ltéthylphényl-manonylurée ou phénobarbital est donné à titre d'exemple non limitatif. Ce barbiturique est engagé en une proportion pondérale du barbiturique, exprimé en phénobarbital, à la théophylline, allant de 2 à 0,02 environ et mieux de 1 à 0,1 environ. L'uréide de la série barbiturique, quand il est présent, complète et prolonge l'action de la théophylline et de la substance possédant le squelette de l'éburnane. Par ses propriétés sédatives, il normalise le terrain neuropsychique si souvent perturbé des patients souffrant d'insuffisance circulatoire cEré- brale. Il produit en outre la régulation des déséquilibres vagosympatiques et des dystonies neurovégétatives fréquemment observées chez ces malades, nerveux et angoissés. On rapporte ci-dessous des résultats d'essais effectués sur le médicament de l'invention. I - ETUDE TQIC0LOCIQUE Elle a porté sur - la toxicité aigffe - la toxicité chronique - la toxicité retardée - la tolérance locale et générale et a permis de constater que le médicament de l'invention est parfaitement toléré aussi bien par voie orale que parentérale ou rectale sans provoquer une quelconque réaction locale ou générale. I1 n'est pas irritant et bénéficie d'une excellente tolérance. I1 ressort donc de l'étude toxicologique que la toxiciné du médicament de l'invention est uniquement de à celle de ses constituants et on ne retrouve ici aucun phénomène de potentialisation. A titre d'exemple, dans le tableau ci-dessous, sont rassemblés les résultats de la toxicité aigüe obtenus sur des souris de souche Swiss des deux sexes, à jeun depuis 24 heures Ces résultats concernent la dose léthale 50 p. 100 (DL 50) de diverses substances possédant le squelette de l'éburnane lorsqu'on en associe une partie en poids à deux parties en poids d'aminophylline, les produits ayant été administrés aux animaux par tubage gastrique. Nature des substances DL 50 mg/Kg/24H DL50 mg/Kg/24H à squelette éburnane sans aminophylline avec aminophylline désoxyvincamine 215 190 vincamone 3200 2200 vincaminol 780 620 vincanol 370 270 vincaminate d'éthyle 4200 1980 apovincamine 2200 1050 apovincaminate d'éthyle 1820 1200 apovincaminate de méthyl- cyclopropyle 1610 1150 N-oxyde de vincaminate d'éthyle 4100 2250 Lut examen des résultats met en évidence une diminution de la DL 50. Ceci prouve l'augmentation et la régularisation de la résorption digestive des composés considérés. II-ETUDE PHARMACOLOGIQUE Elle a porté sur l'action vaso-dilatatrice cérébrale des substances possédant le squelette de lléburnane, de la théophylline et de 1'association de ltinvention. A titre d'exemple non limitatif, le vincanol a été choisi parmi les substances possédant le squelette de l'éburnane. L'expérimentation a été effectuée sur le chien elle a mis en évidence la nette potentialisation de l'action vaso-dilatatrice cérébrale et spasmolytique du vincanol en présence de théophylline. Cette potentialisation permet d'obtenir un effet nettement supérieur à la somme des effets produits par la théophylline et le vincanol utilisés seuls. Les différents produits à tester ont été adminis - trés per os ; différents chiens ont ainsi reçu 25 mg par Kg de vincanol (lot A), 100 mg par Kg de théophylline (lot B) et l'association de l'invention (lot C) comprenant 25 mg par Kg de vincanol et 100 mg par Kg de théophylline. L'étude rhéographique permet de déterminer, pour les différents lots, le débit sanguin dans l'artère vertébrale, principale voie d'irrigation du cerveau, qui est proportionnel à la vaso-dilatation obtenue, et la pression sanguine dans la veine maxillaire interne qui est la voie de retour du sang cérébral. Les résultats sont consignés dans le tableau suivant qui indique les pourcentages d'augmentation moyerspour chaque lot, par rapport au témoin non traité, pour le débit sanguin dans l'artère vertébrale et le débit sanguin dans la veine maxillaire interne. Débit sanguin dans Pression sanguine l'artère vertébrale dans la veine (pourcentage d'aug- maxillaire inter mentation) ne (pourcentage d'augmentation) lot A 25 ng par Kg de 35 39 vincanol lot B - 100 mg par Kg 18 15 de théophylline 18 15 lot C - 25 mg par Kg de vincanol + 100 tng par Kg de théophylline 65 72 L'action sédative de l'uréide de la série barbiturique a été étudiée chez la souris ; l'association de l'invention comprenant 25 mg par Kg d'une substance possédant le squelette de lléburnane, ici levincanol cité à titre d'exemple non limitatif et 100 mg par Kg de théophylline a été administré, par voie orale, à 2 lots d'animaux A et B composes chacun de 10 souris males et de 10 souris femelles. Le lot B reçoit en outre, par la même voie, 100 mg par Kg de phénobarbital. On constate au bout de 20 minutes que, alors que dans le lot A (vincanol + théophylline) le comportement des animaux n'est pas modifié, dans le lot B (vincanol + théophylline + phénobarbital), 60 p. 100 des animaux sont endormis et les souris restantes montrent une activité motrice réduite. Cette remarquable action synergétique sur le débit sanguin cérébral permet d'utiliser, avec profit, l'association de l'invention en médecine humaine et vétérinaire. Dans le médicament de l'invention, les principes actifs sont généralement associés à un excipient thérapeutiquement administrable. C'est ainsi que le médicament peut être avantageusement formulé pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés dragéifiés, gélules et gouttes. I1 peut aussi être formulé, pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable et pour l'administration rectale, sous forme de suppositoire. Chaque dose unitaire pourra avantageusement contenir de 0,005 à 0,060 gramme de substance possédant le squelette de l'éburnane, de 0,050 à 0,500 gramme de théophylline et de 0,010 à 0,100 gramme de phénobarbital. Les doses adminîstrables par 24 heures pouvant varier de 0,005 à 0,100 gramme pour la substance possédant le squelette de 1'éburnane, de 0,050 à 1,50 gramme pour la théophylline et de 0,010 à 0,300 gramme pour le phénobarbital. Les formulations ci-après ne sont données qu'à titre indicatif et non limitatif, l'association du médicament portant sur les substances possédant le squelette de ltéburnane et la théophylline associées ou non à un uréîde de la série barbi turique. 1. COIMES DRACEIFIES Noyau vincanol........................................ 0,010 g théophylline.................................... 0,150 g phénobarbital 0,020 g amidou de blé................................... 0,005 g atéarate de magnésium........................... 0,015 g talc............................................ 0,010 g glucose......................................... 0,030 g Enrobage gomme laque blanche 0,005 g gélatine 0,002 g talc 0,015 g Erythrosine..................................... 0,005 g cire blanche.................................... 0,005 g sucre blanc............................ q.s.p.. 1 comprimé dragéifié 2.GELULES désoxyvincamine................................. 0,020 g aminophylline 0,100 g talc 0,010 g stéarate de magnésium 0,010 g 3. COMPRIMES vincaminol + 0,015 g. aminophylline ................ 0,075 g barbital....................................... 0,020 g amidon ........................ 0,010 g gel de silice................................... 0,005 g fécule de pomme de terre........................ 0,010 g gélatine ........................ 0,008 g talc............................................ 0,005 g stéarate de magnésium........................... 0,008 g sucre ............ 0,020 g acide stéarique 0,010 g 4. SOLUTE INJECTABLE vincaniol...................................... 0,030 g théophylline 0,100 g solvant isotonique 5 ml 5. SUPPOSITOIRES vincaminate d'éthyle............................ 0,030 g neutraphylline.................................. 0,150 g phénobarbital sodique* 0,100 g glycérides semi-synthétiques.. ..q.s.p. .1 supposi toisa Par action hémodynamique et spasmolytique, le médicament de l'invention en produisant une vasodilatation dans les territoires cérébraux améliore l'irrigation et ltoxygénation de ces régions. Utilisé, à titre préventif ou curatif, dans l'insuffisance circulatoire cérébrale, il permet de traiter avec profit les patients souffrant d'accidents neurologiques d'origine vasculaire tels que les cérébroscléroses du vieillard, les séquelles d'ictus cérébraux et de traumatismes craniens, les céphalées, les défauts de mémoire et d'idéation, les troubles de l'humeur, les vertiges, les troubles visuels, les acouphènes. REVENDICATIONS 1. Médicament ayant, notamment, une activité vasodilatatrice cérébrale qui contient, à titre de principe actif, une association de théophylline et dTune substance naturelle, hémisynthétique ou synthétique choisie dans le groupe des composés comportant le squelette de l'éburnane, caractérisé par le fait que ladite substance est constituée par le vincaminol, le vincanol, la vincamone, l'acide vincaminique, ses amides et sas esters autres que la vincamine, l'acide apovincaminique, ses acides et ses esters apovincamine par exemple, l'acide desoxy vincaminique, ses amides at ses esters, tels la désoxyvincemine. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la théophylline est présente sous la forme de l'un de ses sels ou dérivés actifs tels que par exemple 1 l'amino- phylline (théophilline éthylène - diamine hydratée), la neutro- phylline (dihydroxypropyl-théophylline) ou l'étaphylline (théophylline éthanoate de diéthylène diamine). 3. Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le noyau de l'ébuirnane et la théophylline sont associés en un rapport pondéral da substances possédant le noyau de l'éburnana, exprimé en base libre, à théophylline allant de 0,01 à 0,1 et mieux de 0,25 à 0,75. 4. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'il cor rend un véro nalide ou uréide de la série barbiturique, dont l'éthylphényl- molonylurée ou phénobarbital. 5. Médicament selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le barbiturique est présent en une proportion pondérale du barbiturique, exprimé en phénolbarbital, à la théophylline, allant de 2 à 0,C2 environ et mieux d 1 à C,1 environ.