FR 2319353 A1 19770225 FR 7523765 A 19750730 La présente invention se rapporte au produit d'addition de l'acétone et de l'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline, (ou adduct),ainsi qu'a son procédé de préparation. Par l'expression "adduct de l'acétone", on entend, dans la présente description, le produit répondant a la formule (I) obtenue par la réaction du dérivé amine approprié avec la quantité stoechiométrique d'acétone. En particulier, l'invention se rapporte au composé de formule: dont l'atome de carbone marqué d'un astérisque possède la configuration D(-), ainsi qu'a ses sels pharmaceutiquement acceptables. Dans la présente description, on désignera les composés (I) dont le nom chimique est D-6-[2,2-diméthyl-5-oxo-4-(p-hydroxyphényl)-1-imidazolidinyl]pénicillanate de méthoxyméthyle, par la denomination abregee d'ester méthoxyméthylique de p-hydroxy-hetacilline. La présente invention se rapporte egalement- la préparation de l'ester méthoxyméthylique de p-hydroxy-hétacîlline et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que: a - on prépare un ester de pénicilline de formule: dans laquelle:R est un radical organique; b - on désacyle cet ester de pénicilline pour obtenir le 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle; c - on acyle de nouveau ce 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle par la par tie acyle de la D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycine pour obtenir l'ester methoxy méthylique de l'amoxicilline; d- on fait réagir cet ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline sur l'acé- tone pour obtenir l'ester méthoxyméthylique de p-hydroxyhétacilline, et e- si on désire obtenir un de ses sels, on fait réagir cet ester méthoxy- méthylique de p-hydroxyhétacilline selon les méthodes connues. De préférence , R est un radical phénoxyméthyle. Il est préférable d'effectuer l'étape d) a -un pH de 5,5 a 9,5 et plus particulierement de 7,5 a 9,5. Il est en général possible de préparer l'ester méthoxyméthylique d'hétacilline ou d'amoxicilline en faisant réagir une pénicilline obtenue par fermentation, telle qu'une phénoxyméthyl pénicilline, avec un dérivé estérifiant approprié de l'éther diméthylique, tel qu'un halométhyl méthyl éther. On effectue la désacylation de la phénoxyméthyl pénicilline ainsi obtenue selon les méthodes connues pour obtenir l'ester méthoxyméthylique de l'acide 6-aminopénicillanique (ou ester de 6-APA) correspondant. On peut faire réagir ce dernier avec un agent d'acylation approprié selon le procédé décrit dans la présente invention. I1 est possible d'acyler l'ester de 6-APA selon les méthodes connues, pour obtenir divers esters pénicilliques en fonction de la nature de l'agent d'acylation. La nature de l'agent d'acylation et les conditions de l'acylation ne sont pas des paramètres critiques. Pour acyler le groupe amine libre de l'ester de 6-APA, on peut employer l'acide libre, c'est- -dire, la D-(-) 2-p-hydroxyphenylglycine ou ses équivalents. En tant qu'agent d'acylation, on peut utiliser l'acide libre, l'halogénure d'acide carboxylique correspondant, tel que chlorure et bromure d'acide, les anhydrides d'acide, en particulier les anhydrides mixtes, et tout particulièrement les anhydrides obtenus a partir d'acides tels que les monoexters aliphatiques inférieurs de l'acide carbonique, les acides alkyl-et aryl-sulfoniques ou les acides plus encombrés tels que l'acide diphénylacétique. En outre, on peut utiliser un azidure d'acide ou un ester actif de thioester (par exemple, de p-nitrophénol, 2,4-dinitrophénol, thiophênol ou acide thioacétique), ou bien faire réagir l'acide libre lui-même sur l'ester 6-amino pénicillanique apres avoir fait réagir cet acide libre avec le chlorure de N,N'-dimethylchloroformiminium Ccf. Ze brevet de Grande Bretagne n 1 008 170 et l'article de Novak et Weichet, Expérientia XXI/6, 360 (1965)] , ou bien encore, on peut employer un enzyme, ou une N,N'-carbonyldiimidazole ou une N-N'-carbonylditriazole [cf.La demande de brevet d'Afrique du Sud n 63/2684], ou une carbodiimide, telle que par exemple N,N'-dicyclohéxylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide, et N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoéthyl)-carbodiimide; cf. Sheehan et Hess, J. Amer. Chem. Soc., 77, 1067 (1955)3. ou une alkynylamine Lef. R. Huile et H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3, 582 (1964)], ou une céténimine [cf. C.L. Stevens et M.E. Monk, J. Amer. Chem. Soc., 80, 4065 (1958)1, Ou un sel d'isoxazolium Lef. R.B. Woodward, R.A.OZofson et H. Mayer, J. Amer. chem. Soc., 83, 1010 (1961)1, ou une hexachlorocyclotriphosphatriazine ou hexabromocyclotriphosphatriazine (U.S. 3 651 050), ou un diphénylphosphoryl azide [DPPA; J. Amer. Chem. Soc., 94,. 6203-6205 (1972)1, ou un: cyanure de diéthylphosphoryle [DEPC, Tétrahedron Letters No. 18, p.1595-1598 (1973)1, ou un diphényl phosphite [Tétrahedron Letters No. 49, p.5047-5050 (1972)1. Il est egalement convenable et interessant d'utiliser en tant que réactif lechlo- rure phosphonitrilique trimère [J. Org. Chem. 33(7), 2979-81, 1968] ou la N-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine (EEDQ), cf. aussi l'article du J. Amer. Chem. Soc., 90, 823-824 et 1652-1653 (1968). En tant qu'équivalent de l'acide, il est également possible d'utiliser l'azolide correspondant, c'est-a-dire un amide de l'acide dont l'azote amidique est engagé dans un cycle pseudo-aromatique a 5 atomes, comportant au moins 2 atomes d'azote, tel que imidazole, pyrazole, triazoles, benzimidazole, benzotriazole, ainsi que leurs dérivés de substitution. Pour preparer les azolides, on peut employer, par exemple, la méthode générale suivante: on fait réagir le N,N'-carbonyldiimidazole avec la quantitéstoechiométrique d'acide carboxylique à température ambiante dans le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le diméthylformamide, ou tout autre solvant analogue inerte, vis- -vis de la réaction, pour obtenir quasi quantitativement l'imidazolide de l'acide carboxylique avec dégagement de CO2 et d'une mole d'imidazole. Les acides dicarboxyliques mènent aux diimidazolides. L'imidazole, sous-produit de la rédaction, précipite; on peut séparer et isoler l'imidazolide, mais ce n'est pas indispensable. Le mode opératoire de ces réactions de formation des pénicillines et les methodes d'isolement sont bien connus [cf. les brevets U.S. Nos. 3 079 314; 3 117 126; 3 129 224 et les brevets de Grande Bretagne Nos. 932 644; 957 570 et 959 0541. On a indique ci-dessus l'emploi d'un enzyme pour faire réagir l'acide libre avec le 6-amino-pénicillanate de méthoxyméthyle. Dans le cadre de cette méthode, on peut utiliser un ester, par exemple, l'ester méthylique, de l'acide libre avec les enzymes engendrés par divers microorganismes, tels que ceux décrits par T. Takahashi et al., J. Amer. Chem. Soc., 94(11), 4035-4037 (1972) et par T. Nara et al., J. Antibiotics (Japan) 24(5), 321-323 (1971) et dans le brevet des Etats Unis No. 3 682 777. Au cas ou cet agent d'acylation comporte une fonction amine libre, il peut être opportun de la protéger par un agent protecteur approprie, tel que par exemple, les agents protecteurs de formule générale: ROCO-dans laquelle: R est un radical allyle, benzyle, éventuellement substitue, phenyle, éven tuellement substitué, ou un groupe trityle. Cependant, on préfère utiliser d'ordinaire le chlorhydrate du chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle en tant qu'agent d'acylation. Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, on effectue la synthese de la façon suivante: a - on acyle l'ester methoxyméthylique de l'acide 6-aminopenicillanique par un un acide de configuration D(-) repondant a la formule: à o0c et dans laquelle: R1 est un radical alkyle, araîkyle ou aryle, R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou aryle, et R3 est un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxyle, aralcoxyle, aryloxyte, ou où:: R4 et R5, identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle, aralkyle ou aryle, ou bien ils forment, avec l'atone d'azote auquel ils se rattachent, un cycle pipéridine ou morphol i ne, ou bien par un dérivé acylant de cet acide de configuration D(-). b - on élimine le groupe protecteur du groupe a-amino. Si on emploie ce procédé, il est préférable d'effectuer l'étape a) en présence d'un compose de formule: dans laquelle: X est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle; Y est un atome d'hydrogene ou un radical alkyleinférieur, ou bien X et Y forment ensemble un radical divalent tel que éthylène, éventuellement substitué, triméthylene, -CH2OCH2- ou -CH2N(CH3)CH2-. Ges catalyseurs peuvent être par exemple la N-méthylmorpholine et la N ,N-diméthyl benzylami ne. Il est préférable que le solvant inerte soit l'acétone, l'acétone aqueuse ou le tétrahydrofuranne (THF) et que l'agent d'acylation soit un anhydride mixte obtenu a partir d'un chlorocarbonate d'alkyle. Il est en outre préférable que dans le groupe amino-protecteur de l'èn- amine: R1 soit un radical méthyle, R2 soit de l'hydrogène, et R3 un groupe méthoxyle, éthoxyle ou méthyle. Il faut donc employer de l'acétylacétate de méthyle, de l'acétylacétate d'éthyle ou de l'acétylacétone Pour éliminer le groupe a-amino-protecteur, il est préférable d'utiliser un acide minéral fort, tel que l'acide chlorhydrique, ou bien l'acide formique. On fait ensuite réagir l'ester penicillanique résultant, c'est-a-dire l'ester methoxymethylique de l'amoxicilline, avec l'acétone pour former 1 'ad- duct acétonique de l'ester, c'est-à-dire le p-hydroxy-hétacillanate, selon le procédé decrit dans le brevet des Etats Unis No. 3 198 804. Quand on effectue cette réaction, les proportions relatives des réactifs n'ont pas d'importance particul ière,Certaines réactions se produisent quelles que soient les proportions des réactifs. Il est cependant préférable d'employer au moins une mole d'excès d'acétone, si on veut obtenir le rendement maximum. On peut utiliser des quantités d'acétone plus importantes et meme l'utiliser en tant que milieu réactionnel.Le milieu réactionnel peut être anhydre ou hydraté, Toutefois, comme il s'agit d'une réaction d'équilibre qui s'effectue avec élimination d'eau, il est préférable d'éviter la présence d'une quantité notable d'eau dans le milieu réactionnel. Au cours de la formation de cet ester hydroxyhétacillanique, le pH du milieu réactionnel doit être compris entre 5,5 et 9,5 environ, et de préférence entre 7,5 et 9,5. Il peut être nécessaire de régler le pH dans ce domaine par addition d'une base telle que hydroxyde de sodium, carbonate de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de potassium, hydroxyde d'ammonium, carbonate d'ammonium ou amines organiques, par exemple triéthylamine. La température de réaction n'a pas d'importance particulière. La réaction se déroule convenablement à température ambiante ; il est possible de l'accélérer par chauffage. En gros, le procédé de l'invention consiste en I'estérification d'une penicilline naturelle de formule: dans laquelle : R est l'un des radicaux organiques couramment employés dans la chimie des pénicillines. On peut employer les pénicillines naturelles connues acylées par tout groupe acylant. Le radical phénoxyméthyle est une channe latérale particulièrement convenable. On peut également choisir par exemple les radicaux benzyle, furylméthyle, thiénylméthyle et similaires. Bien entendu, ces divers radicaux organiques peuvent porter des substituants. Plus particulierement, dans le procédé de la présente invention, on fait réagir un sel de phénoxyméthyl pénicilline avec le chloromethyl méthyl éther ou le bromométhyl méthyl éther à une température comprise entre O et 50"C, et de préférence entre O et 30"C, en présence d'un milieu réactionnel approprié. On utilise de préférence en tant que milieu réactionnel du chlorure de méthylène auquel on peut ajouter une certaine quantité de diméthylformamide, en général dans une proportion de 1 à 2 ml pour 150 ml de chlorure de méthylene. On peut également utiliser le diméthylformamide en tant que milieu réactionnel. On isole le produit réactionnel selon les méthodes classiques. On désacyle ensuite l'ester de la phénoxyméthyl pénicilline recueillie, soit par voie enzymatique, soit par voie chimique. Le brevet des Etats Unis d'Amerique N" 3 014 846 decrit l'obtention enzymatique de l'acide 6-amino pénicillanique (6-APA) par désacylation d'une pénicilline. La méthode d'elimination chimique utilisée de préférence consiste a former un imino halogénure par réaction avec un agent d'halogénation tel que le pentachlorure de phosphore. On dissout l'ester dans un solvant non aqueux tel que le chlorure de méthyléne, le benzene ou le chloroforme, auquel on a ajouté une quantite convenable d'un agent fixateur des acides, tels que diméthylaniiine, pyridine, quinoline, ou lutidine. La quantité d'agent fixant les acides doit etre suffisante pour fixer l'acide formé au cours de la réaction d'elimination. La température de la réaction de chloration doit être comprise entre environ -50 et 0 C pour que la chloration de l'ester soit totale. On traite ensuite l'imino chlorure par un alcool en milieu acide, ce qui permet la formation d'un imino éther dans des conditions anhydres. On ajoute alors de l'eau au mélange réactionnel afin d'hydrolyser l'éther. Pour former llimino éther, il convient d'opérer à une température comprise entre -7O0C et -300C environ. Le brevet des Etats Unis d'Amerique No. 3 499 909 decrit la méthode générale de ces séries de réactions ainsi que les divers agents d'halogénation, les agents fixant les acides, les alcools et les solvants qui sont tous ap plicables,en géneral,aux aux esters méthoxyméthyliques de la présente invention. Ainsi, il est possible d'isoler l'ester de 6-APA du milieu réactionnel sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition acide tel que le p-toluenesulfonate. On peut effectuer l'acylation des esters du 6-APA pour obtenir I 'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline selon les procédes connus tels que ceux décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amerique No. 2 985 648 et 3 140 282. On met ensuite le p-toluèn & ulfonate indiqué ci-dessus de l'ester methoxy- methylique du 6-APA au contact d'un agent d'acylation tel que le chlorhydrate du chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycle, soit dans du chlorure de méthylène anhydre, soit dans un milieu aqueux acide a basse température. En gros, on utilise l'agent d'acylation en une quantité de l'ordre de 1 a 3 moles par mole de 6-APA, et on opere à une température comprise entre -10 et + 200C. Il faut que le pH du milieu réactionnel soit inférieur a 4, et de préférence qu'il soit compris entre 1, 5 et 3 environ, et en général entre 2,0 et 2,8. Le milieu réactionnel est souvent constitué par un mélange d'eau et de solvant organique tel que acétone, chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne. On recueille l'ester acyle en élevant le pH du milieu réactionnel a 4 ou au-dessus, par exemple, entre 4 et 7. On recueille tous les solides par filtration, ce qui permet d'obtenir une solution d'ester d'amoxicilline. Selon un mode préféré de l'invention, on dissout l'ester dans un mélange chlorurQde méthylène/acétone à la température du bain de glace, en général entre O et 50C. On ajoute alors une petite quantité d'eau, de l'ordre de 2,5% en volume par rapport au solvant organique, et de préférence en quantite stoechiométrique environ. On maintient le mélange réactionnel à une température de l'ordre de 0 C, jusqu'à ce que le chlorure d'acidesoitdissout. On recueille ensuite le produit réactionnel selon les techniques classiques. Il est possible d'effectuer cette réaction dans des conditions anhydres. On transforme ensuite l'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline en ester p-hydroxy-hetacillanique par réaction avec de l'acétone aqueuse à un pH compris entre 6,5 et 9,5 environ. On effectue en général cette étape du procédé à une température comprise entre -10 et +150C environ, bien qu'il soit préférable d'opérer en général a une température comprise entre O et 50C environ. On maintient le pH et la température pendant une durée suffisante pour que la conversion en p-hydroxy-hétacilline soit notable, c'est-a-dire pendant environ 12 à 170 heures, selon les autres conditions opératoires. Après cette période réactionnelle, on recueille l'ester méthoxyméthylique de p-hydroxy-hétacilline en ajustant le pH du mélange réactionnel à une valeur comprise entre 1,5 et 2, à l'aide d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, puis en extrayant a l'aide d'un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène. On recueille l'ester de p-hydroxy-hétacilline à partir de la phase organique de la manière habituelle. Selon un mode courant de réalisation du procédé de la présente invention, on effectue une suite continue de réactions sans isoler ou même recueillir les produits intermédiaires. Par exemple, on esterifie le sel de potassium de la phenoxyméthyl pénicilline à l'aide du bromo- ou du chloro-méthyl méthyl éther dans le chlorure de méthylène à une température comprise entre O et +300C. On traite ensuite, successivement, la solution chloro-méthylénique de l'ester par du pentachlorure de phosphore,del'alcool méthylique et de l'eau de ma nière a éliminer complètement la chaîne latérale phénoxyméthylique et obtenir une solution chloro-méthylénique renfermant l'ester methoxyméthylique du 6-APA. On poursuit les opérations sur cette solution et on l'utilise pour la reaction d' acylation au cours de laquelle on ajoute le chlorhydrate du chlorure de D-(-)-2-p-hydroxyphénylglycyle, de manière à obtenir une solution chloromethylénique d'ester amoxicillanique. Dans l'étape finale, on traite la solution d'ester amoxicillanique par de l'acétone à un pH compris entre 7,5 et 8,5 auquel on le maintient jusqu'à ce que la formation de l'ester de p-hydroxyhétacilline soit achevée. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront plus clairement à la lecture des exemples suivants, donnés a titre illustratif et non limitatif. Dans la suite de.la presente description, on désignera la méthyl isobutyl cétone par les initiales MIBK. EXEMPLE 1 - Ester méthoxyméthylique de la penicilline V On met en suspension 38,89 de phénoxyméthylpénicillanate de potassium dans 150 ml de chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à une température de l'ordre de 5 C à l'aide d'un bain réfrigérant. On ajoute alors 0,5g (0,118 mole) de chlorométhyl méthyl éther et 0,5 ml de dimethylformamide. On retirele bain réfrigérant et on agite le mélange reac- tionnel pendant environ 1 h 30 en le laissant revenir à la température ambiante. On lave la solution chlorométhylénique à quatre reprises à l'aide de 4 x 200 ml d'eau, puis sèche et chasse le solvant par distillation sous vide. On obtient ainsi 33,59 d'ester méthoxyméthylique de la pénicilline V, sous forme d'une huile. jaunâtre, ce qui correspond à un rendement de 84%. EXEMPLE 2 - Preparation de l'ester méthoxyméthylique de la penicilline V On ajoute en 10 mn environ, 32,12g (0,257 mole) de bromométhyl méthyl ether dissous dans 60 ml de dichlorométhane à une suspension de 100g (0,257 mole) de K Pen V (phénoxyméthylpénicillanate de potassium) dans 300 mi de dichlorométhane sec, refroidi a une température de l'ordre de O à 5 C. Lorsque l'addition est terminée, on ajoute 1 ml de diméthylformamide (DMF) et on laisse la réaction se poursuivre pendant 3 heures, à une température de l'ordre de O à 50C. La chromatographie en couche mince (acétone/benzène 50/50) présente une zone principale de produit, dont le Rf est d'environ 0,7. On lave le mélange réactionnel à l'aide de 3 portions de 100 ml d'eau, sèche sur MgSO4 et concentre, sous pression réduite, à une température de l'ordre de 40 C, jusqu'à ce que l'on obtienne une huile. On reprend l'huile dans 300 ml d'isopropanol, à une température de 25 C environ, ensemence et laisse cristalliser pendant 12 heures, à une température de l'ordre de O a 5 C. On recueille les cristaux blancs par filtration, lave à l'aide d'isopropanol puis d'éthanol et sèche dans une étuve à vide, à une température d'environ 25 C, pendant 4 heures environ. On obtient ainsi 689 (67% de rendement environ) d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V. On constate par chromatographie en couche mince que le produit est homogene et qu'il est en accord parfait avec les spectres IR (infra-rouge) et RMN (résonance magnétique nuéclaire). EXEMPLE 3 - Ester méthoxyméthylique de 6-APA sous forme de p-toluenesulfonate On ajoute 37 ml de N,N-diméthylaniline, puis 33,1g de pentachlorure de phosphore à une solution de 579 (0,145)mole d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V dans 500 ml de chlorure de méthylene, refroidi à une température de -30 C environ. On agite le mélange à une température de -30 C pendant 90 mn. Par chromatographie en couche mince, on constate qu'il ne reste plus d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V résiduel . On refroidit le mélange à une température de l'ordre de -600C et on ajoute en une fois 150 ml de methanol refroidi, au préalable, à une temperature de -50 C. On maintient la température à -40 C environ pendant 2 heures. On ajoute alors rapidement à la solution 150 mi d'eau a une température de O à 50C et on maintient le tout pendant 10 mn à cette température. Le pH est d'environ 0,8. Tout en maintenant la température dans ce domaine, on ajoute une solution à 10% de NaOH pour ajuster le pH à 6,9. On separe les couches, et on lave la phase chlorométhylénique à l'aide de 3 portions de 100 ml d'eau froide. On sèche sur MgSO4 et concentre la couche chlorométhylénique sous vide à 50% environ, puis ajoute 54g (0,284 mole) d'acide p-toluenesulfonique en solution dans 120 ml d'acétone. On ajoute des cristaux d'ensemencement du produit et on laisse le mélange cristalliser à une température comprise entre O et 5 C, pendant 2 heures. On recueille les solides par filtration, lave à l'aide de 100 ml d'un mélange CH2Cl2/heptane 50/50 et sèche pendant 4 à 6 heures dans une étuve à circulation d'air à une température d'environ 30 C. On obtient ainsi 23,79 (37,8% de rendement) de p-toluènesulfonate de l'ester méthoxyméthylique de 6-APA. EXEMPLE 4 - Ester méthoxyméthylique de l'acide 6-aminopénicillanique On ajoute 4,8 ml (4,6g, 0,038 mole) de dimethylaniline, puis immédiatement après, 7,0g (0,0337 mole) de pentachlorure de phosphore en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène, à une solution de 129 (0,0304 mole) d'ester méthoxyméthylique de pénicilline V, en solution dans 100 ml de chlorure de methylene refroidi à -55 C. On maintient le mélange à une température de l'ordre de -40 à -50 C pendant 2 heures environ. Par chromatographie en couche mince, on constate que l'ester de pénicilline V est totalement chloré. On refroidit ensuite le mélange à une température de -70 C et on ajoute rapidement 47 ml de méthanol, refroidi au préalable a une température de -50 C. On maintient alors le mélange pendant 2 heures, à une température de -50 à -40 C. On ajoute à la solution jaune résultante 100 ml d'eau, sous agitation vigoureuse. La température du melange réactionnel monte à environ 0 C et le pH du milieu est de l'ordre de 0,6 à 1. Après avoir maintenu le mélange pendant 10 a 15 mn à cette température et à ce pH, on ajuste le pH à une valeur de 6,5 à 6,8 à l'aide d'hydroxyde de sodium dilué. On isole les phases , lave la phase chlorométhylénique à l'aide d'eau, traite à l'aide de charbon actif et sèche de façon à obtenir le 6-aminopénicillanate de méthoxymethyle recherche. Par chromatographie en couche mince, on constate que cette solution renferme de la diméthylaniline, du phénoxyacétate de méthyle et de l'ester méthoxymethylique de 6-APA. EXEMPLE 5 - Ester méthoxyméthylique d'amoxicilline On ajoute 2,16g (0,005 mole) de p-toluenesulfonate de 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle, puis 0,7 ml (0,005 mole) de triéthylamine, à 30 ml de CH2Cl2 sec, à une température comprise entre O et 50C. On ajoute à la solution limpide résultante 0,64 ml (0,005 mole) de diméthylaniline, puis 1,33g (0.005 mole) de chlorhydrate de chlorure de D-(-)-p-hydroxyphénylglycyle hémidioxannate en 5mn environ. Au bout de 1h à 1h lorsque la quasi totalité du chlorure d'acide solide s'est dissoute, on bloque le melange réactionnel à l'aide de 30 ml d'eau froide. On ajuste le pH à 3,0 à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on isole les phases, tout en maintenant le pH à 3,0 et la température entre O et 50C, on lave la phase aqueuse à l'aide de 4 portions de 30 ml de CH2Cl2. Ceci est destiné à éliminer la majeure partie de la diméthylaniline et à maintenir le produit dans l'eau. On ajuste le pH de la couche aqueuse à 7,5 à l'aide de NaHCO3, puis extrait à l'aide de 2 portions de 30 ml de chlorure de méthyle. On lave les extraits chlorométhyléniques combinés à l'aide de 2 portions de 20 ml d'eau, seche sur MgSO4 et concentre sous pression réduite, à une température On obtient 1,82g de produit (ce qui correspond à 88% de rendement) homogene d'après la chromatographie en couche mince, et dont les spectres IR et RMN à 100 MHz sont en accord avec la structure de l'ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline. Le spectre RMN: CD2Cl2+ CD30D (solvant) du produit obtenu est le suivant: # 1,58 (6H, 3,5 (3H, s, OCH3); 4,5 (2H, singulets confondus, C-3 et phényl glycyl H); 5,35 ("3H" quadruplet AB, O-CH2-O plus une certaine quantité de CH2Cl2 du solvant); 5,6 (2H, quadruplet AB, ss-lactame H2);6,9 (4H, quadruplet AB, H aromatiques). Un échantillon de 20mg de l'ester dissous dans 10 mi d'un mélange 50/50 d'acétone et de tampon pH 7,0, présente l'activité biologique de 1968 mcg/ml d'amoxicilline (environ 110% de la theorie). EXEMPLE 6 - Chiorhydrate de l'ester methoxyméthylique de la p-hydroxy-hétacilline On dissout 10g de p-hydroxy-hétacillanate de méthoxyméthyle dans 80 ml d'acétone sec et on ajoute 6 ml d'une solution d'HCl à 13% dans l'isopropanol. On verse rapidement la solution résultante dans 1000 ml de diéthyl éther, sous agitation vigoureuse. Après 5 mn d'agitation vigoureuse, on filtre le solide-obtenu et lave à l'aide de 5 mi d'éther. Après 3 heures de séchage à une température de 30 à 35 C, on obtient 10g (93% de rendement) du composé en référence, dont les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure. EXEMPLE 7 - Chlorhydrate de l'ester méthoxymethylique de la p-hydroxy-ampicilline On met en suspension 20g de p-hydroxy-ampiciliine, 20g de tamis moléculaire Linde type 4A, et 6,6 ml de triéthylamine dans 200 ml de dichlorométhane. Après 1 heure d'agitation environ, à une température de l'ordre de O à 5 C, on traite le mélange à l'aide 3,8 ml d'éther chlorométhyl méthylique, et on poursuit l'agitation pendant 2 heures supplémentaires, à une température de l'ordre de O à 50C. On filtre le mélange et lave le filtratlimpide à l'aide de deux portions de 100 ml d'eau à pH compris entre 7,0 et 7,5. On seche la phase organique, traite à l'aide d'environ 1g de charbon actif, filtre, puis concentre, jusqu'à ce que l'on obtienne une mousse solide, sous pression réduite à une température de 30 à 400C. Les spectres IR et RMN indiquent la présence d'environ 10 à 15% de la p-hydroxyampicilline de départ inchangée et d'un léger excès de groupes méthoxyméthyliques, ce qui semble indiquer qu'il s'est produit une suralkylation au niveau du groupe hydroxyle phénolique ou au niveau du groupe amine. On dissout 6g du produit dans 60 ml d'acétone anhydre, refroidit à une température de l'ordre de O à 50C, et ajoute 6 ml d'HCl à 13% dans l'isopropanol. On ajoute la solution résultante rapidement à 600 ml d'éther sous agitation vigoureuse et, après 5 mn, on filtre les solides obtenus, les lave à l'aide d'ether et sèche pendant 3 heures, à une température de l'ordre de 25 à 300C. On obtient 6g (91,5% de rendement) de chlorhydrate de l'ester méthoxyméthylique de p-hydroxy-ampicilline, sous forme d'un solide amorphe, dont les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure, et qui renferme une petite quantite d'acétone. EXEMPLE 8 - Préparation de 6-[D-(-)-2,2-diméthyl-4-(4-hydroxyphényl)-5-oxo-1-imidazolyl] pénicillanate de méthoxyméthyle sous forme cristallisée On ajoute 6,72 mi (0,054 mole) de triéthylamine. puis 24g de tamis molé- culaire Linde de 4A, à une suspension de 24,3g (0,06 mole) d'acide 6-LD-(-)- 2,2-diméthyl-4-(hydroxyphényl)-5-oxo-1-imidazolyl]pénicillanique (p-hydroxyhétacilline) dans 400 mi de CH2Cl2, sous agitation vigoureuse. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 1 heure, puis filtre. On ajoute, goutte à goutte en 5 mn, 0,054 mole bromométhyl méthyl éther au filtrat sous agitation, refroidi à -15 C. Après 30 mn d'agitation à une température de -15 C, on extrait la solution à l'aide de six portions de 100 ml d'eau. On sèche ensuite la solution chlorométhylénique pendant 10 mn, sur Na2SO4 et filtre. On évapore le filtrat sous pression réduite, à une température inférieure à 20 C, de manière à obtenir une huile qui commence à cristalliser. On dissout la masse partiellement cristallisée dans 50 mi de CH2Cl2 et dilue au point de trouble à l'aide de n-heptane. En grattant,on induit la cristallisation et apres une heure de repos à 22 C, on filtre les cristaux et on les élimine. On dilue alors le filtrat (liqueur mère) à l'aide de 400 mi de n-heptane et on refroidit dans un bain de glace. On triture l'huile qui se sépare dans du "Skellysolve B" (marque déposée de la Skeliy Oil Co.) qui consiste en une fraction d'éther de pétrole bouillant dans le domaine de 60 à 68 C et principalement constituee de n-hexane. Ceci laisse une substance gommeuse, que l'on dissout dans la quantité minimum de chlorure de méthylène. La cristallisation commence presque immediatement. On élimine environ les deux-tiers du chlorure de méthylène sous vide et, après deux heures de repos, on recueille les cristaux par filtration et on les seche, ce qui permet d'obtenir 3,39 de produit. On recristallise une quantité totale de 3g de cette substance en la dissolvant dans 20 ml d'acétone, on filtre et on dilue avec précaution jusqu'au point de trouble à l'aide de n-heptane. On laisse cristalliser le produit, à savoir le 6-[D-(-)-2,2-diméthyl-4-(4-hydroxyphényl)-5-oxo-1-imidazolyl]-pénicillanate de méthoxyméthyle cristallisé sous forme de grandes aiguilles, pendant 2 h, à une température de 22 C, puis pendant 2 h supplémentaires, à 13 C (chambre froide) et 2 h à une température de l'ordre de 4 C (bain de glace). On recueille les cristaux par filtration, les lave à l'aide d'un mélange n-heptane/acétone 3/2, puis à l'aide de n-heptane et sèche à l'air. On obtient ainsi 2,03g de produit présentant un point de fusion de 112-113 C et dont les spectres IR et RMN sont en accord avec la structure. Ces spectres indiquent que le produit présente un taux de pureté de 90% au moins. # L'analyse élémentaire du produit obtenu pour la formule brute C21H27N306S (%) conduit aux teneurs suivantes: C H N teneur calculee .. 56,04 6,00 9,33 teneur trouvée ... 55,49 5,96 9,18 (résultats non corrigées pour une teneur en eau de 1,56% déterminés par la méthode de Karl Fiseher). D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des données suivantes, indiquées à titre illustratif. Dans le tableau I, ci-après, on indique les concentrations minima inhibitrices, en pg/ml, de l'adduct acétonique de l'ester méthoxyméthylique de la p-hydroxyampicilline (également dénommée ester méthoxyméthylique de p-hydroxyhétacilline; Composé B) vis-à-vis de divers microorganismes, par comparaison avec la concentration minimum inhibitrice de l 'ampicilline (Compose A) Dans le Tableau II, également ci-après, on indique les taux sanguins d'ester méthoxyméthylique de la p-hydroxy-hétacilline (Composé 1), après administration orale chez la souris, par comparaison avec l 'ampicilline (Compose 2) et l'hétaciliine (Compose 3). TABLEAU I Composés Microorganisme A B # D. pneumoniae + 5% sérum ... ... ... 0,004 0,004 Str. pyogenes + 5% sérum ... ... ... 0,004 0,004 S. aureus Smith ... ... ... 0,03 0,06 S. aureus Smith + 50% sérum ... ... ... 0,06 0,06 S. aureus BX1633 ... ... ... 125 125 # S. aureus BX1633 ... ... ... > 125 > 125 # S. aureus ... ... ... 125 125 S. aureus ... ... ... 125 # S. aureus ... ... ... > 125 > 125 # Sal. enteritidis ... ... ... 0,13 0,13 # E. coli Juhl ... ... ... 1 1 # E. coli ... ... ... 32 32 # K. pneumoniae ... ... .,. 0,3 0,16 K. pneumoniae ... ... ... 125 > 125 Pr. mirabilis ... ... ... 0,16 0,16 . Pr. morgani@ ... ... ... > 125 32 Ps. aeruginosa ... ... ... > 125 > 125 Ser. marcescens ... ... ... 32 32 TABLEAU II taux sanguins après administration orale chez la souris Taux sanguins (g/m) Dose Composé (mg/kg) 0,5 2 | 3,5 Heures après l'administration 50 4,8 3,5 1,7 0,7 2 50 3,3 2,1 0,9 0,5 3 50 2,0 1,8 1,1 0,5 TABLEAU III ampicilline sodée Concentration minimum Trihidrate Composé de Microorganisme dans le bouillon de culture inhibitrice d'amoxicilline l'Exemple 8 CMI ( g/ml) CMI ( g/ml) CMI( g/ml) # Str. pneumoniaex (10-3)xx ... ... 0,016 0,016 0,008 # Str. pyogenesx (10-3)xx ... ... 0,008 0,016 0,008 # S. aureus Smith (10-4) ... ... 0,06 0,13 0,13 # S. aureus + 50% sérum (10-4) ... ... 0,13 0,13 0,13 # S. aureus BX1633 (10-3) ... ... 32 16 16 # S. aureus BX1633 (10-2) ... ... > 125 > 125 > 125 # S. aureus Meth.-Res. (10-3) ... ... 32 (37 C) 63 (37 C) 125 (37 C) > 125 (28 C) 32 (28 C) 63 (28 C) # Sal. enteritidis (10-4) ... ... 0,13 0,25 0,13 # E. coli Juhl (10-4) ... ... 2 1 1 # E. coli (10-4) ... ... 16 16 32 # K. pneumoniae (10-4) ... ... 0,5 0,25 0,13 # K. pneumoniae (10-4) ... ... 125 > 125 > 125 # Pr. mirabilis (10-4) ... ... 0,25 0,25 0,25 # Pr. morganii (10-4) ... ... > 125 > 125 32 # Ps. aeruginosa (10-4) ... ... > 125 > 125 > 125 # Ser. marcescens (10-4) ... ... 32 32 > 125 # Ent. cloacae (10-4) ... ... > 125 > 125 125 # Ent. cloacae (10-4) ... ... 32 63 125 # Ent. cloacae (10-4) ... ... 63 125 63 x 45% AAB - 5% sérum - 50% bouillon comme ci-dessus. xx Dilution d'un bouillon de culture d'une quinzaine d'heures. Dans le traitement des infections bactériennes chez les mammifères, et l'homme en particulier, on administre les composéS de la presente invention par voie orale ou parentérale, selon les méthodes classiques d'administration des antibiotiques, en une quantité de l'ordre de 5 à 200 mg/kg de poids du corps/jour, et de préférence de l'ordre de 5 à 20 mg/kg de poids du corps/jour, en plusieurs doses, c'est-à-dire en trois ou quatre fois/jour. On l'administre en doses unitaires renfermant, par exemple, 125, 250 ou 500 mg de compose actif associé à un support ou véhicule physiologiquement acceptable ou excipient Les doses unitaires sont de préférence sous la forme de préparations liquides telles que solutions ou suspensions, ou sous forme solide telles que comprimés ou capsules. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux exemples donnes ci-dessus; elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Compose de formule: dont l'atome de carbone marqué d'un asterisque possède la configuration D(-), ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2.- Le chlorhydrate du composé selon la revendication 1. 3.- Procédé de préparation de l'ester méthoxyméthylique de la p-hydroxy hétacilline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on procède de la manière suivante: a - on prepare un ester de pénicilline de formule: dans laquelle: R est un radical organi-que; b - on desacyle ledit ester de pénicilline pour obtenir un 6-aminopénicil lanate de méthoxyméthyle; c - on reacyle ledit 6-aminopénicillanate de méthoxyméthyle par la partie acyle de la D-(-)-2-p-hydroxyphenylglycine de façon à obtenir l'ester méthoxymethylique de l'amoxicilline; d - on fait réagir ledit ester méthoxyméthylique de l'amoxicilline avec l'acétone pour obtenir l'ester méthoxyméthylique de la p-hydroxyhétacil- line; et e - lorsque l'on désire obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable, on fait réagir ledit ester méthoxyméthylique de p-hydroxyhetacilline selon des méthodes connues. 4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est un radical phénoxyméthyle. 5.- Procede selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on effectue l'étape d) à un pH compris entre 5,5 et 9,5. 6.- Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on effectue l'étape d) à un pH compris entre 7,5 et 9,5 7.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'ester methoxymethylique de l'acide 6-aminopenicillanique est acylé par un acide de configuration D, répondant à la formule: dans laquelle: R1 est un radical alkyle, araîkyle ou aryle, R2 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou aryle, et R3 est un radical alkyle, araîkyle, aryle, alcoxy, aralkoxy, aryloxy ou dans lequel:: R4 et R5, identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alkyle, araîkyle ou aryle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent un cycle piperidine ou morpholine, ou un agent d'acylation en dérivant, dans un solvant inerte, à une temperature inferieure à OOC, puis, en ce qu'on élimine le groupe a-amino-protecteur. 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue l'acylation de l'ester méthoxyméthylique de l'acide 6-aminopénicillanique en présence d'un catalyseur de formule: dans laquelle: X est un atome d'hydrogene ou un radical alkyle ou phényle, Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ou bien X et Y forment ensemble un radical divalent, tel que éthylène, eventuellement substitué, triméthylène, -CH20CH2- ou -CH2N(CH3)CH2-. 9.- Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérise en ce que le solvant inerte est l'acétone, acétone aqueuse ou le tétrahydrofuranne et en ce que l'agent d'acylation est un anhydride mixte, obtenu à partir d'un chlorocarbonate d'alkyle. 10.- Procedé selon la revendication 7, 8 ou 9, caractérisé en ce que dans le groupe amino-protecteur de en-amine: R1 est un radical méthyle, R2 est un atome d'hydrogène, et R3 est un groupe méthoxyle, éthoxyle ou methyle. 11.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que le groupe e-amino-protecteur est éliminé par contact avec un acide minéral fort. 12.- Méthode de traitement des infections bacteriennes chez les mammifères, caractérisée en ce que l'on effectue une administration auxdits mammiferes d'un composé selon la revendication 1, en une quantité suffisante pour com-battre ladite infection. 13.- Procédé selon la revendication 12, caractérise en ce que ledit composé ou ledit sel est administre par voie orale ou parentérale en une dose quotidienne totale de 5 à 200 mg/kg de poids du corps. 14.- Méthode selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce que ledit composé ou sel est administré par voie orale ou parentérale en une dose quotidienne totale de 5 à 20 mg/kg de poids du corps.