FR 2312250 A1 19761224 FR 7615919 A 19760526 La présente invention concerne des nicotinates de p-amino-benzoates de &commat;-amino-alkyles, leur préparation ainsi que les médicaments contenant de tels composés en plus de supports admissibles du point de vue pharmaceutique. Le but de la présente invention est de préparer des substances actives améliorées, au point de vue de l'efficacité tant pharmacodynamique que pharmacocinétique, par rapport à la procaine ou au nicotinylamino-4 benzoate de diéthylamino-éthyle. L'invention a pour objet, plus précisément, des nicotinates de p-amino-benzoates de 6-amino-alkyles répondant à la formule générale I dans laquelle R1, R2 et R3 représentent, chacun indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. L'invention a également pour objet un procédé permettant de préparer des composés répondant à la formule générale I, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un p-amino-benzoate de g-amino-alkyle répondant à la formule ge- nérale II dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées plus haut, avec l'acide nicotinique, dans l'eau ou au sein d'un solvant organique. La Demanderesse a trouvé que les nicotinates de p-amino-benzoates de 6-amino-alkyles ont des propriétés phana- codynamiques et pharmacocinétiques nettement supérieures à celles de composés de ce type antérieurement connus, tels que la procarne, le nicotinoylamino-4-benzoate de diéthylaminoéthyle, et les chlorhydrates de ces composés. Les composés conformes à l'invention, en l'espèce les composés d'addition de l'acide nicotinique avec les p-amino-benzoates de g-amino-alkyles, peuvent traverser beaucoup plus facilement les parois cellulaires, en particulier les parois des cellules nerveuses, et intervenir ainsi plus énergiquement dans le métabolisme cellulaire dans le sens d'une régénération cellulaire globale. Les composés conformes à l'invention conviennent tout particulièrement dans le traitement des maladies provoquées par l'age. I1 convient de souligner notamment la remarquable amélioration de l'aptitude à apprendre et une amélioration nette de la mémoire. On prépare les nicotinates conformes à l'invention en faisant réagir, en milieu aqueux ou au sein d'un solvant, les p-amino-benzoates de 6-amino-alkyles, répondant à la formule générale II, avec l'acide nicotinique. On réalise l'isolement en chassant le solvant, par exemple par distillation, ou en ajoutant un autre solvant dans lequel les composés conformes à l'invention sont très peu solubles. On citera, comme exemples de solvants appropriés : l'eau, des alcools aliphatiques inférieurs, l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétone, des éthers, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme et le trichloréthylène. Pour l'isolement des nicotinates de l'invention, répondant à la formule I, par précipitation, conviennent entre autres les solvants suivants : le tétrachlorure de carbone, l'éther de pétrole et l'essence. On peut préparer, de manière connue, les p-aminobenzoates de 8-alkylamino-alkyles en estérifiant l'acide p amino-benzolque avec des g-amino-alcools ou en hydrogénant les p-nitro-benzoates de 8-amino-alkyles correspondants. On a étudié la-toxicité des composés de l'invention dans des essais effectués sur le rat, par la voie orale. Ainsi, pour les composés A et B conformes à l'invention On a trouvé les IL suivantes Composé A : DL50 = 2 g/kg Composé B : DL50 =16 g/kg. Les composés conformes à 1'invention, répondant à la ftrnaile générale I, peuvent etre élaborés sous la forme de préparations pharmaceutiques, lesquelles contiennent ces composés en mélange avec des véhicules convenant pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des poly (alkylène-glycols), la vaseline, la silice, etc, ou en combinaison avec d'autres substances actives ayant un intérêt thérapeutique. Ces préparations pharmaceutiques peuvent être soit des formulations solides, telles que comprimés, dragées, suppositoires, capsules de gélatine dure ou molle, etc, soit des formulations liquides, telles que solutions, suspensions ou émulsions. Ces formulations peuvent contenir en outre des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants ou des émulsionnants. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Les parties sont données en poids et les températures sont exprimées en degrés Cel sus. EXPLE 1 On dissout, dans lO parties a acétone, 4,8 parties de p-amino-benzoate de diéthyl-amino-éthyle et 2,5 parties d'acide nicotinique, puis on filtre la solution. Après que l'on a chassé l'acétone sous pression réduite on obtient, comme fraction restante le nicotinate du p-amino-benzoate de diéthylamino-éthyle, qui se solidifie à froid en donnant une masse amorphe vitreuse, et se dissout bien dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques. EXEMPLE 2 On dissout, dans 30 parties de méthanol, 6,3 parties de p-amino-benzoate de diméthylamino-éthyle et 3,6 parties d'acide nicotinique, on filtre et on ajoute 100 parties de tétrachlorure de carbone. Le nicotinate du p-amino-benzoate de ss-di-méthyl- amino-éthyle cristallise dans la solution. On isole les cristaux par essorage et on les lave au tétrachlorure de carbone. F : 104 - 1060C. EXEMPLE 3 On dissout, dans 10 parties d'isopropanol, 2,2 parties de p-amino-benzoate de diméthylamino-isopropyle et 1,2 partie d'acide nicotinique, on filtre, puis on chasse l'isopropanol par distillation sous pression réduite. Après cette distillation, il reste le nicotinate du p-amino-benzoate de dimEthylamino- isopropyle, sous la forme d'un composé qui se solidifie à froid en donnant une masse amorphe vitreuse, et qui présente une bonne solubilité dans l'eau et dans la plupart des solvants organiques. REVENDICATIONS 1. Nicotinates de p-amino-benzoates de & mino- alkyles, répondant à la formule générale I dans laquelle R1, R2 et R3 représentent, chacun, indépendam ment les uns des jazz autres, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisésen ce que R1 représente un radical éthyle et R2 et R3 representent des atomes d'hydrogène. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un radical méthyle et R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent des radicaux méthyles et R3 représente un atome d'hydrogène. 5. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans l'eau ou dans un solvant organique, des p-amino-benzoates de 6-amino-alkyles répondant à la formule générale II dans laquelle R1, R2 et R3 ont les signification données à la revendication 1, avec l'acide nicotinique. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise, comme solvants organiques, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le trichioréthylène. 7. Procédé de fabrication de compositions pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on mélange un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, avec un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 8. Composition gériatrique contenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que des diluants et/ou additifs acceptables du point de vue pharmaceutique.