FR 2315914 A1 19770128 FR 7622695 A 19760726 L'invention concerne des phenyl-cétones substituées et un procédé pour les préparer. Les phényl-cétones substituées de l'invention sont des composés de formule générale dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-(alcoyle C1-4) aminoéthyle, méthoxy méthyle ou hydroxyéthyle ; R représente un atome d'halogène, ou un groupe nitro ou tflfluorométhyle ; R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; R2 représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature (tous ces groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,L) et représente un groupe phényle, halogénophényle ou 2-pyridyle, et leurs sels d'addition d'acides Tel qu1il est employé dans le contexte, le terme @alcoyle inférieur" représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié contenant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, hexyle, etc.). Le groupe méthyle est le groupe alcoyle inférieur pféré. Le terme "halogène" couvre les atomes de fluor, chlore, brome ou iode. Le groupe acyle représenté par R2 est de préférence dérivé d'un acide alpha-amino-carboxylique existant dans la nature tel que glycine ou L- ou D,L-alanine, -leucine, -phénylalanine, -isoleucine, -sérine, -lysine, -méthionine, -proline, etc. Les groupes acyle particulièrement préférés sont ceux dérivés des L-amino-acides, particulièrement L-phénylalanine ou 1-lysine. R représente de préférence un atome de chlore ou de brome quand R3 représente un groupe phényle ou halogénophényle, et un atome de brome quand R3 représente un groupe 2-pyridyle. Le groupe halogénophényle représenté par R3 couvre un groupe monohalogéno- phényle, spécialement 0-halogénophényle tel que o-chlorophényle ou o-fluorophényle, et un groupe dihalogénophényle, notamment o,o@-dihalogénophényle tel que o,o@-dichlorophenyle. Les composés préférés de formule générale I sont ceux dans lesquels R représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe nitro, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle, o-fluorophényle, o-chlorophényle ou 2pyridyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, diéthylaminoéthyle ou méthoxyméthyle. Comme exemples de composés de formule générale I, on peut citer le L-phénylalanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl) glycinamide, le glycyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-leucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-lysyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-isoleucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-@-glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-alanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-arginyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-alpha-giutamyl-N- (4-bromo-2-picolînoylphényl )glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le L-prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le L-alanyl-N -Densoyl-4-chlorophényl)-}3-méthylglycinamide, le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycina mide, le L-lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le L-leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le L-arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)glycinamide, le L-elenyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le L-alanyl-n-[2-(2'-fluorobenzoyl)-4-nitrophényl]-N-méthyl glycinamide, le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl-L alaninamide. Les phényl-cétones substituées citées précédemment (c'est- à-dire les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides) sont préparées par un procédé caractérisé en ce qu'on a) scinde selon des méthodes connues le(s) groupes) protecteur(s) présentes) dans le groupe R20 d'un composé de formule générale dans laquelle R, R1, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus et R20 représente le groupe acyle d'un amino-acide existant-dans nature, dans lequel le(s) groupes amino est (sont) protégé(s) et tout autre groupe fonctionnel éventuellement présent est, si nécessaire, protégé (tous les groupes acyle contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou ou b) résoud un racémate de formule générale I en ses isomères optiquement actifs et isole l'isomère L, ou c) pour préparer un composé de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe nitro et R2 représente un groupe acyle dérivé dtun amino-acide existant dans la nature et qui n'est pas affecté par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,L), nitre un composé de formule générale dans laquelle R1, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus et R21 représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature et qui n'est pas affec té par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,L), et, le cas échéant, convertit une base libre obtenue en un sel d'addition d'acides ou convertit un sel d'addition d'acide ob tenu en une base libre ou un autre sel d1addition d'acide Le(s) groupes amino présent(s) dans le groupe acyle représenté par R20 dans la formule générale Il peut être protégé par tout groupe protégeant la fonction amino bien connu en chimie des peptides. Les groupes protecteurs de la fonction amino spécialement appropriés à l'usage de l'invention sont les groupes aralcoxycarbonyle, notamment benzyloxycarbonyle, et t.-butoxywarbonyle. Le groupe protecteur de la fonction amino peut aussi être un groupe formyle, trityle ou trifluoroacétyle. Tout groupe carboxy ou hydroxy, pouvant être présent dans legroupe acyle représenté par R20 dans la formule générale II, peut être protégé respectivement par un groupe protecteur classique de la fonction carboxy ou hydroxy. Un groupe carhoxy peut, par exemple être protégé par conversion en un ester alcoylique (par exemple l'ester t.-butylique) ou un ester aralcoylique (par exemple l'ester benzylique). Un groupe hydroxy peut être en outre protégé, par exemple, au moyen d'un groupe aralcoxycarbonyle (tel que benzyloxycarbonyle), alcanoyle (tel qu'acétyle, propionyle etc.), aroyle (tel que -benzoyle), alcoyle (tel que t.-butyle) ou aralcoyle (tel que benzyle). La protection d'autres groupes fonctionnels présents dans le groupe acyle représenté par R20 peut être effectuée de manière connue. L'élimination du (des) groupes protecteur(s) présent(s) dans le groupe acyle représenté par R20 dans un composé ae formule générale II est effectuée selon des méthodes connues, ctest-à-dire des méthodes couramment employées ou décrites dans la littérature concernant l'élimination des groupes protecteurs. Dans une phase préférée du procédé, le groupe acyle représenté par R20 représente un ou des groupes protecteur(s) éliminable(s) par hydrolyse. Ainsi, par exemple, un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle) ou t.-butoxy carbonyle peut être éliminé par traitement avec un mélange de bromure d'hydrogène et d'acide acétique. Le groupe t.-butoxy- carbonyle peut aussi être éliminé au moyen de gaz chlorhydrique dans un solvant organique (par exemple le dioxane) ou au moyen d'acide trîfluoroacétique. Un groupe benzyloxycarbonyle ou t.-butoxycarbonyle peut être aussi éliminé par traitement avec du tri chlorure ou tribromure de bore dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane. Un racémate de formule générale I peut être résolu en ses isomères optiques selon des méthodes connues, par exemple au moyen d'un acide optiquement actif approprié. Le L-isomère désiré peut être obtenu selon des méthodes connues telles que cristallisation fractionnée des sels diastêréoisomères obtenus. La nitration d'un composé de formule générale III peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple au moyen d'un nitrate de métal alcalin, de préférence le nitrate de potassium, en présence d'un acide minéral fort, de préférence l'acide sulfurique anhydre, ou un acide organique fort, de préférence l'acide trifluoroacétioue anhydre. Le groupe acyle représenté par R21 dans les composés de formule générale IIL est dérivé de préférence de la glycine ou de la L- ou D,L- alanine, valine, leucine, isoleucine, lysine, proline ou de l'acide aspartique. Les substances de départ de formule générale il peuvent être préparées selon de nombreuses méthodes. Ainsi, les substances de départ de formule générale II peuvent, par exemple, être préparées par condensation d'une amine de formule générale dans laquelle A, 3, R, R1 et R3 ors la meAne signi fication que ci-dessus, avec un amino-acide protégé de manière appropriée ou l'un de ses dérivés réactifs. la condensation peut être effectuée selon les méthodes usuelles en chimie des peptides, par exemple par la méthode de l'anhydride mixte, de l'azide, de l'ester activé ou du chlorure d'acide. Selon une métnode, on peut condenser une amine appropriée de formule générale Iv avec un amine-acide protégé de manière appropriée, dans lequel la fonction carboxy terminale est un résidu d'anhydride mixte formé avec un acide organique ou inorganique. Un tel amino-acide portant une fonction carboxy libre est avantageusement traité avec une base tertiaire telle qu'une tri(alcoyle inférieur)amine (par exemple triéthylamine) ou N-éthylmorpholine dans un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le 1,2diméthoxyéthane) et le sel résultant est traité avec un ester d'acide chîcroformique (par exemple l'ester éthylique ou isobutylique) à basse température. L'anhydride mixte obtenu est ensuite avantageusement condensé in situ avec l'amine de formule générale "r. Selon une autre méthode, une amine de formule générale IV appropriée peut être condensée avec un amino-acide protégé de manière adéquate, dans lequel le groupe carboxy terminal se présente sous forme d'un azide d'acide. Cette condensation est effectuée de préférence. dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle à basse température. Selon encore une autre méthode, une amine de formule générale "r appropriée peut être condensée avec un amino-acide protégé de manière adéquate, dans lequel la fonction carboxy terminale se présente sous la forme d1un ester actif (par exemple d'un ester p-nitrophénylique, 2,4, 5-trichiorophénylique ou N-hydroxysuccinimidique). Cette condensation est effectuée avantageuse- ment à environ -20 dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide. Selon une autre méthode, une amine appropriée de formule générale IV peut être condensée avec un amine-acide protégé de manière appropriée, dans lequel la fonction carboxy terminale se présente sous forme d'un chlorure d'acide. Cette condec- sation est effectuée de préférence en présence d'une base et à basse température. Dans une autre alternative, les substances de départ de formule générale II, peuvent être préparées par condensation d'un composé de formule générale dans laquelle R, R3 et R4 ont la même signification que ci-dessus, avec un dipeptide protégé de manière adéquate ou l'un de ses dérivés réactifs, selon l'une des méthodes décrites ci-dessus pour la condensation d'une amine de formule générale IV avec un amino-acide protégé ou l'un de ses dérivés réactifs. Les amines de formule générale IV peuvent être préparées, par exemple, par condensation d'un composé de formule générale V avec un amino-acide protégé de manière adéquate, ou l'un de ses dérivés réactifs, suivie de l'élimination du groupe protecteur de la manière décrite précédemment. Dans une autre alternative, les amines de formule générale IV, dans laquelle R4 représente un groupe alcoyle C14) aminoéthyle et/ou R3 représente un groupe pyridyle peuvent être obtenus par hydrolyse d'une 1,4-benzodiazé;pine de formule générale dans laquelle R, R1, R30 et R4 ont les mêmes signi fications que R, R1, R3 et R4, sous réserve que lors que R' représente un atsme d'nydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle, R30 représente. alors un groupe 2 pyridyle, avec un acide minéral. Ainsi, une 1,4-benzodiazépine de formule générale VI peut être hydrolysée avec de l'acide sulfurique, nitrique, phosphorique, ou, de préférence, un acide halogènehydrique tel que l'acide chlorhydrique. L'hydrolyse est effectuée avantageusement à une température d'environ 20-300. Les substances de départ de formule générale III ci-dessus peuvent être préparées de la même manière que décrit ci-dessus pour la préparation des composés correspondants de formule générale I, toutefois au moyen de composés appropriés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène. Les composés de formule générale I forment des sels d'addition d'acides avec des acides inorganiques (par exemple acides halogènehydriques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et nitrique) et avec des acides organiques (par exemple acide acétique, succinique, glycolique, lactique, gluconique, tartrique, citrique, maléique, malique, fumarique, méthanesulfonique, p-toluène-sulfonique, oxalique, ascorbique, benzolque, hydroxyéthanesulfonique, 1,2diéthanesulfonique etc.). Les sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles sont préférés. Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple par traitement d'une base avec un acide approprié. Un sel d'addition d'acide peut aussi être converti en un sel d'ad- dition d'acide différent au moyen dtune résine échangeuse d'anions appropriée (par exemple Amberlite IRA-401 sous la forme chlorure). Les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides ont une activité sédative, relâchant les muscles et anticonvulsive. Les sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles et hydrosolubles sont particulèrement intéressants car ils peuvent être facilement administrés par injection ; par exemple en médecine dentaire pour'l'induction de l'anesthésie et le traitement d'états convulsifs aigus et de status epilepticus. L'activité anticonvulsive des phénylcétones substituées de l'invention peut être démontrée par administration de celles-ci à des souris qui sont ensuite soumises au test connu au pentatétraméthylènetétrazol. Dans ce test, le bromhydrate de L phénylalanyl-N- ( 2-benzoyl-4-chlorophényl) -N-méthyl-glycinamide qui a une DL50 de 70 mg/kb i.v. chez la souris, a une DR50 de 2 mg/kg iv. chez la souris. L'activité relâchant les muscles peut être démontrée par le test bien connu de la baguette tournante. Dans ce test, le bromhydrate de L-phénylalanyl-N(2-ben70yl-4-chlorophényl)-N-néthylglycinamide a une DE0 de 4,2 mg/kg i.v. chez la souris. Les composés de formule générale I e leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques les contenant en mélange avec un vénicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, adapté à l'administration entérale ou parentérale, par exemple l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales,les gommes, les polyalcoyièneglycols, la vaseline etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, capsules etc., ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont préférées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conserva teurs, stabilisants, de mouillage on d'émulsification, des composés-tampons etc. Les dosages auxquels les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être administrés varient selon les besoins du patient et les prescriptions du médecin traitant. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg/kg à l mg/kg est toutefois préféré. Exemple 1 a) 100 g de 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4 benzodiazépin-2-one sont dissous dans 750 ml d'acide chlorhy- drique 2N et laissés au repos pendant la nuit à la température ambiante. La solution est concentree en une huile qui est dissoute dans l'eau puis à nouveau concentrée. Les dernières traces d'eau sont éliminées par rincage avec un mélange méthanol/ toluène à 50% puis concentration. Ce traitement est répété trois fois avec un mélange méthanol/toluène à 50% et deux fois avec du toluène. On obtient un solide jaune pile à orange qui est séché sous vide à 500. Le produit est caractérisé par ses données spectrales et la titration montre qu'il contient 2,5 moles de chlorure d'hydrogène pour 1 mole de 2-amino-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)-acétsmide. Après séchage prolongé sur de l'hydroxyde de sodium, on obtient un échantillon analytique qui est stoechiométrique. Analyse pour C14H14BrCl2N3 (407,11) calculé : C : 41,31 ; H : 3,47 i N: 10,32; Br: 19,63 ; Cl: 17,42, trouvé : C : 41,02 ; H : 3,61 ; N: 10,11 ; Br: 20,08 ; C1: 17,82. b) 7,24 g d'ester N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanine N-hydroxysuccinimidique sont dissous dans 80 ml de diméthylformamide et la solution est refroidie à -200, puis 8,48 g du dichlorure obtenu selon le paragraphe (a) sont ajoutés. 6,16 ml de N-éthylnorpholine sont ensuite ajoutés sous agita- tion vigoureuse pendant 1/2 heure. Le produit réactionnel obtenu est ensuite agité pendant encore 1 heure à 260 puis pendant la nuit à la température ambiante. le solvant est concentré sous vide et le résidu dissous dans un mélange chloroforme/ eau. les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite à nouveau avec du chloroforme. l'es phases organiques combinées sont lavées 5 fois avec de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées en une huile. Par cristallisation dans de méthanol chaud, on obtient le (N-benzyloxycarbonyl- L-phénylalanyl)-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 157-183 (légère décomposition). Analyse pour C31R27BrN405 (615,50) calculé : C: 60,49 ; H: 4,42-; N: 9,10. trouvé : C: 60,44 ; H: 4,41 ; N: 8,90. c) 4 g de [N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanyl)-N-(4- bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide sont agités pendant 1 heure dans une solution à 35% de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial. On ajoute ensuite-de l'éther diéthyli- que sec puis le solide précipité est séparé par filtration, lavé avec de l'éther diéthylique et séché sous vide. Le produit brut obtenu est dissous dans une quantité minimale de méthanol sec et traité avec de l'acétate d'éthyle, ce qui provoque la précipitation du produit. On obtient ainsi le dibromhydrate de L-phénylalanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 182 (décomposition); [&alpha;]D20 = +28,4 (c= 1 dans l'eau). Analyse pour C23H23Br3N4O3 (643,20) Caloulé : C: 42,95 ; H: 3,60 ; N; 8,71 ; Pr: 37,27. trouvé : C: 42,53 ; H: 3,68 ; N: 8,35 ; Br 37,04. 2 g de ce dibromhydrate sont dissous dans 10 ml d'eau puis une solution d'hydroxyde d'ammonium diluée est ajoutée lentement sous agitation jusqu'à ce que la- solution devienne basique. l'huile Jaune précipitée cristallise au repos. Le produit obtenu est séparé par flltratnon, lavé avec de l'eau, séché sous vide et recristallisé dans le mélange éthanol/eau. On obtient ainsi, 1,18 g de base libre, le L-phénylalanyl-N-(4- bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; oint de fusion 600 (décomposition) et une rotation optique de [&alpha;]D20 = +26,7 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique lN). Analyse pour C23H21BrN4O3 (481,36) calculé : C: 57,39 ; H: 4,40 ; N: 11,64 ; Pr : 16,60. trouvé : C: 56.96 ; E: 4,42 ; N: 11,48; Br : 16,42. Exemple 2 D'une manière analogue à celle de 11 exemple 1, on obtient le glycyl-N-(4-bromo-2-pioolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 97-100 . Analyse pour C16H15BrN4O3 (391,23) : calculé : C: 49,11 ; E: 3,87 ; N: 14,32 ; Br: 20,42. trouvé : C: 48,95 ; H: 3,92 ; N: 14,15 ; Br; 20,55. Exemple 3 D'une manière analogue à celle de 11 exemple 1, on obtient le tribromhydrate de L-lysyl-N-(4-bromo-2-picolinoyl- phényl)glycinamide ; point de fusion 2200 (décomposition); [&alpha;]D20= +16,8 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C20H27Br4N5O3 (705,11) calculé : C: 34,07 ; H: 3,86 ; N: 9,93 ; Br: 45,34 Br ionique: 34,00. trouvé : C: 34,29 ; H: 4,25; N: 9,73 ; Pr: 44,60 Br ionique : 33,32 ; H2O: 0,96. anhydre : C: 34,62 ; H; 4,18 ; N; 9,82 ; Br: 45t03 Pr ionique: 33,64. Exemple 4 a) 3,18 g de N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucine sont dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec et refroidis à -100, 1,57 ml de chloroformiate d'isobutyle et 1,52 ml de N-éthylmorpholine sont ajoutés et la solution obtenue et agités pendant 20 minutes à -10 . 4,24 g de dichlorhydrate de 2amino-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)acétamide (préparé comme au paragraphe (a) de exemple 1) sont ajoutés et la suspension obtenue est refroidie à -20 . 3,13 ml de N-éthylmorpholine sont ajoutés en 1/2 heure, sous agitation vigoureuse, à 25 ml de diméthylformamide. Le mélange obtenu est agité pendant encore 40 minutes à -200, puis laissé au repos à la tenpérature ambiante pendant la nuit. Le produit obtenu est élaboré d'une manière analogue à celle du paragraphe (b) de l'exemple 1. Par recristallisation dans méthanol, on obtient le (N-benzyloxycarbonyl-L-isoleucyl)-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide; point de fusion 174-176 . Analyse pour C28H29BrN4O5 (581,48) calculé : C: 57,84 ; H: 5,03 ; N: 9,64 ; Br; 13,74. trouvé : C: 57,84 ; H: 5,02 ; N: 9,39 ; Er: 13,67 b) 2 g de (N-benzyloxycarbonyl-L-isolsucyl)-N-(4- bromo-4-picolinoylphényl)glycinamide sont agités perdant 1 heure dans ur,e solution à 35, d'acide bromhydrique dans l'acide acétique glacial. Le solide précipité après addition d'éther diéthylique est séparé par filtration, lavé avec de éther diéthylique et séché sous vide. Après deux précipita- tions dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle, on obtient le dibromhydrate de L-isoleucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glvcinamide ; point de fusion 174 (décomposition). I g de ce dibromhydrate est dissous dans 10 ml d'eau, puis la solution est rendue basique par addition sous agita- tion d'une solution diluée dthydroxyde d@1ammonium, L'huile obtenue cristallise au repos. les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec de l:eau et séchés sous vide. On obtient la base libre, le L-isoleucyl-N-(4-bromo-2- picolinoylphényl)glycinamide qui commence à fondre à 54 (légère @@@@@@@@@@ @20 = +29,60 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique 1N), Analyse pour C20H23BrN4O3 ( 447,34) calculé : C: 53,70 ; H: 5,18 ; N: 12,52 ; 3r: 17,87. trouvé : C: 52,97 ; H: 5123 ; N: 12,26 ; Br; 17,85 ; X20: 1,75. anhydre : C: 53,37 ; H: 5,18 ; R: 12,35 ; Br: 17,98. Exemple 5 D'une manière analogue à celle de l'exemple 4, mais en utilisant du monobromhydrate de N&alpha;-benzyloxycarbonyl-L- arginine, on obtient l'hydrate de tribromnydrate de L-arginyl- N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)-glycinamide sous forme de solide lyophilisé; [&alpha;]20 = +10,90 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C20H29Br4N7O4 (751,14) calculé : C: 32,00 ; H: 3,89 ; N: 13,05 ; Br ionique : 31,92. trouvé : C: 31,85 ; H: 3,88 ; N: 13,00 ; Br ionique : 32,20. Exemple 6 D'une manière analogue à celle de l'exemple 4, mais en utilisant du N-benzyloxycarbonyl-L-glutamate de y-t.-butyle, on obtient le bromhydrate $d'&alpha;-glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoyl- phényl)glycinamide (1:1,85) ; point de fusion 153-170 (légère décomposition) ; [&alpha;]D20 = :200 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C19H19BrN4O5. 1,85 HBr (612, 98); calculé : C: 37,23 ; H: 3,43 ; N: 9,14 ; Br: 37.15. trouvé : C; 36,68 ; H: 3,69 ; N: 8,64 ; Br: 36,55 ; R20: 1,28. Anhydre : C: 37,16 ; H: 3,59 ; N: 8,75 ; Pr: 37,02. Exemple 7 D'une manière analogue à celle du premier paragraphe de l Exemple 8 D'une manière analogue à celle de l'exemple 4, on obtient le L-&gamma;-glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)gly- cinamide ; point de fusion 158-161 (décomposition) ; [&alpha;]D20 = +121,1 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique 1N). Analyse pour C19H19Br4O5 (463,30) calculé : C: 49,26 ; H: 4,13 ; N: 12,09 ; Pr: 17,25. trouvé : C: 48,26 ; H: 4,40 ; N: 11,94 ; Br: 17,35 ; H2O: 1,24. anhydre : C: 48,87 ; H: 4,31 ; N: 12,09 ; Br: 17,57. Exemple 9 D'une manière analogue à celle de exemple 1, on obtient le L-alanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 76-78 ; [&alpha;]D20 = +17,4 (c = 1,0225 dans le méthanol). Analyse pour C17H17BrN4O3 (405,26) calculé : C: 50,58 ; H: 4,23 ; N: 13,82 ; Br: 19,71. trouvé : C: 50,43 ; H: 4,21 ; N:13,56 ; Br: 19,74. Exemple 10 6,56 g d1 ester t.-butoxycarbonyl-L-leucyl-N-hydroxy- succinimidique sont dissous dans 80 ml de diméthylformamide et la solution est refroidie à -20 . 8,48 g de dichlorhydrate de 2-amino-N-(4-bromo-2-picolincylphényl)acétamide sont ensuite ajoutés. 6,16 ml de N-éthylmorpholine sont ensuite ajoutés à la suspensionwen 30 minutes, sous agitation vigoureuse. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant encore 1 heure à -20 puis pendant la nuit à la température ambiante. L'élaboration est effectuée comme décrit au paragraphe (b) de 17exemple 1. L'huile obtenue est cristallisée dans un mélange méthanol/eau et recristallisée dans le même solvant. On obtient le (N-t. -butoxycarbonyl-L-leucyl)-N-(4-bromo-2- picolinoylphényl)glycinamide pur ; point de fusion 129-132 . Analyse pour C25H31BrN4O5 (547,46) calculé C: 54,85 ; H: 5,7i ; N: 10,23 ; Br: 14,60. trouvé C: 54,73 ; H: 5,83 ; N: 10,02 ; Br: 14,95. 2 g de (N-t.-butoxycarbonyl-L-leucyl)-N-(4-bromo-2- picolinoylphényl)glycinamide sont agités pendant 1 heure dans une solution 4N d'acide chlorhydrique dans du dioxane. Le solide précipité après addition d'acétate d'éthyle est séparé par filtration, lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché sous vide. Le solide est dissous dans une quantité minimale de méthanol et précipité par addition d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de I-leucyl-N-(4-bromo-2-pico- lincylphényl)glycinamide. Le chlorhydrate est dissous dans 50 ni m d'eau et la solution rendue basique par lente addition d'une solution diluée d'hydroxyde d'ammonium, L'huile jaune précipitée cristallise au repos. le produit est séparé par filtration, lavé avec de l'eau et séché sous vide. On obtient le L-leucyl-N-(4- bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 530 (déocmposition); [&alpha;]D20 = +26 (c = 1 dans l'acide chlorhydrique IN). Analyse pour C20H23BrN4O3 (447,34): calculé : C: 53,70 ; H: 5,18 ; N: 12,52, trouvé : C: 53,35 @ 9 E: 5,14 ; N: 12,21 ; H2O: 1,32. anhydre : C: 54,06 ; H: 5,06 ; N: 12,37. Exemple 11 15,9 g de N-benzyloxycarbonylglycylglycine sont mis en suspension dans 600 ni de 1,2-diméthoxyéthane sec et la suspension refroidie à -5 6,06 g de N-métbylmorpholine et 8,22 gde chloroformiate d'isobutyle sont ajoutés et; le mélange réactionnel obtenu est agité pendant 2 heures entre -'v et -10 La substance de départ n'ayant pas réagi et le chlorhydrate de N-méthylmorpholine sont séparés par filtration et la solution (maintenue entre -5 et 00) est ajoutée en plusieurs fois, en l'espace de plusieurs heures une solution de 14,7 g de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone dans 200 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec à la température de reflux. La solution obtenue est ensuite agitée à reflux pendant la nuit. le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu repris dars 600 ni d'acétate d'éthyle. la solution est lavée 3 fois avec 150 ml d'eau et avec 150 ni d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrée en une gomme jaune. Par chromatographie en colonne de cette gomme sur du Florisil, au moyen de mélanges de benzène et de méthanol comme éluant, on obtient le (N-benzyloxycarbonylglycyl )-N-( (2-benzoyl-4-chloro- phényl)-N-méthylglycinamide sous forme de gomme presque incolore, sensible à la lumière qui est caractérisée par spectroscopie et analyse élémentaire. Analyse pour C26H24C1 05 (493,95) calculé : C: 63,23 ; H: 4,90 ; N: 8,51 ; CI: 7,18. trouvé : C: 63,61 ; H: 4,87 ; N: 8,37 ; Cl: 7,02. 9,87 g de (N-benzyloxycarbonylglycyl)-N-(2-benzoyl-4 chlorophényl)-N-méthylglycinamide sont dissous dans 50 ml d'acide acétique glacial et traités avec 50 ml d'une solution à 30% d'aciae bromhydrique dans de l'acide acétique glacial. la solution obtenue est agitée pendant 1 heure à la température ambiante et le solide,préclpité après traitement avec un excès d'éther diéthylque sec,est lavé plusieurs fois avec de l'éther diéthylique sec puis séché sous vide. Le solide hygrosoopique ainsi obtenu est composé en majeure partie de chlorhydrate de glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl glycinamide ; point de fusion 140-150 (décomposition). Analyse pour C18H18ClN3O3 . 1,2 HBr (456,9) ; calculé : C:47,32 ; H: 4,24 ; N: 9,20 ; Br ionique: 2Q,99. trouvé : C:46,86 ; E: 4,59 ; m: 9,11 ; Br ionique: 20,70. 4,6 g de ce bromhydrate brut sont purifiés par dissolution dans 100 ml d'acétate de sodium 0,2N et extraction de la solution avec de l'éther. la solution aqueuse est ensuite rendue basique avec un excès de carbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. Après concentration et dégazéification sous vide, on obtient le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)- N-méthylglycinamide sous forme de mousse presque incolore, vitreuse, sensible à la lumière, qui est caractérisée par spectroscopie. Exemple 12 D'une manière à celle des deux premières parties de l'exemple 11, on obtient le (N-benzyloxyearbonylglycyl)-N-(4- bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 139-141 (dans l'éthanol). D'une manière analogue à celle des paragraphes 3 et 4 de l'exemple 11, on convertit le (g-benzyloxyearbonylglycyl)- N-( 4-bromo-2-i?icolinoyIphényl )glycinanide en glycyl-N-(4bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; point de fusion 97-100 . Exemple 13 a) 20,9 g de N-benzyloxycarbonylglycine sont mis en suspension dans 1500 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec et la suspension refroidie à -200. On ajoute 10,1 g de N-méthylmorpholine et 13,7 g de chloroformiate d'isobutyle et agite la solution obtenue pendant 1 heure à -200, puis filtre. le filtrat (maintenu entre -10 et OO)est versé en plusieurs fois en l'espace de plusieurs heures dans une solution chauffée à reflux de 24,55 g de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone dans 200 rnl de 1,2-diméthoxyéthane. le mélange réactionnel obtenu est chauffé à ébullition pendant la nuit puis concentré sous vide. le résidu jaune est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec deux parties d'eau et une parie d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis concentré sous vide. Par chromatogra- phie en colonne de ce résidu sur du Florisil au moyen de mélanges d benzène et de chloroforme comme éluant, on obtient le 2-(N-benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorphényl)N-méthylacétamide sous forme de gomme jaune pale. Analyse pour C24H23ClN2O4 (436,9) calculé : C: 65,98 ; H: 4,85 ; N: 6,41. trouvé : C: 65,91 ; H: 5,03 ; N: 6,51. 4),7 g de 2-(N-benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl-4- chlorophényl)-N-méthylacétamide sont dissous dans 200 ml d'une solution à 30% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial et le mélange réactionnel obtenu est agité pendant la nuit à la température ambiante. le mélange est versé lentement dans un grand excès (2000 ml) d'éther diéthylique sec, tandis que l'on agite vigoureusement. Le produit qui se dépose est séparé par décantation des solvants. Le résidu est trituré avec 150 ml d'acétone, séparé par filtration, puis lavé avec une quantité minimale d'acétone et d'éther diéthylique sec,pour donner le bromhydrate de 2-amino-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylacétamide sous forme de poudre hygroscopique blanche ; point de fusion 194-195 (décomposition). Analyse pour C16H16BrCIN2O2 (383,7) calculé C: 50,10 ; H: 4,21 ; N: .7,30 ; Br ionique: 20,83. trouvé C: 44,98 ; H: 3,83 ; N: .7,15 ; Br ionique: 21,14, b) 84 g de N-benzyloxycarbonylglycine sont mis en suspension dans 500 mi de chloroforme ne contenant pas d'alcool et la suspension est refroidie à -20 . la suspension agitée est traités en plusieurs fois, en l'espace de 15 minutes, avec 90 g de pentachlorure de phosphore puis l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution limpide. La solution froide est ajoutée en plusieurs fois1en l'espace de 30 minutes, à une émulsion froide (-5 ) agitée vigoureusement, composée de 82 g de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone, 347 g de bicarbonate de potassium, 700 ml de chloroforme et 1400 ml d'eau. Le mélange obtenu est agité pendant encore 1 heure à -5 puis pendant la nuit à la température ambiante. On continue d'agiter sans interruption et les phases liquides se séparent. La phase de chloroforme est lavée 3 fois avec 500 mi d'eau et concentrée sous vide. On obtient une gomme jaune visqueuse composée en majeure partie de 2-(N-benzyloxy- carbonylamino)-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylacétamide Pur, comme il a été montré par des méthodes physiques. Le produit obtenu selon le paragraphe précédent est dissous dans 650 ml d'une solution à 30% d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial et traité d'une manière analogue à celle du paragraphe a) de cet exemple, pour obtenir le bromhydrate de 2-amino-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N- méthylacétamide. c) 3,96 g d'ester N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanine N-hydroxysuccinimidique sont dissous dans 50 ni ae diméthylformamide sec. La solution obtenue est refroidie à 200, puis 3,84 g de bromhydrate de 2-amino-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl) N-méthylacétamide sont ajoutés puis, goutte à goutte, 1,15 g de N-éthylmorpholine. Le mélange réactionnel obtenu est agité pendant 1 heure à 200 puis ,vigoureusement, à la température ambiante pendant une nuit. le solvant est évaporé sous vide et le résidu dissous dans un mélange de dichlorométhane et d'eau. les phases organiques et aqueuses sont séparées et la phase aqueuse extraite avec d'autres parties de dichlorométhane. les phases organiques combinées (250 ml) sont lavées 3 fois avec 50 ml d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous vide. On obtient 5,8 g d'une huile jaune, composée selon les méthodes physiques, d'un mélange de 7-chloro-1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et de (N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanyl)-N-(2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide dans un rapport d'environ 1:3. le mélange cité peut etre- purifié ar chromatographie en colonne sur du Florisil et donne du (N-benzyloxycarbonyl- L-phénylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sous forme d'une mousse fragile, presque incolore et sensible à la lumière ta%20 ; -13,6 (c r 1 dans l'éthanol). Analyse pour C33 H30ClN3O5 (584,1) calculé : C: 67,86 ; H: 5,18 ; N: 7,19 ; C1: 6,07. trouvé : C: 67,76 ; H: 5,08 ; N: 6,84 ; Cl: 6,16. D'autre part, le mélange cité ci-dessus peut être soumis directement,comme suit,à une scission de groupes protecteurs: d) 5,8 g du mélange cité ci-dessus sont dissous dans 20 ml d'une solution à 30% d'acide bromhydrique dans de 7'acide acétique glacial et la solution est agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Le solide précipité après addition de 200 ml d'éther diéthylique sec est recueilli, dissous dans 100 ml d'eau, traité avec un excès de carbonate de sodium et extrait avec 4 fois 75 ml d'éther diéthylique. les extraits éthérés combinés sont ensuite rincés avec o fois 50 ml d'acide acétique O,lN pour séparer les produits fortement basiques des produits secondaires moins basiques (les benzodiazépin- 2-ones). les solutions acido-aqueuses combinées sont lavées avec 100 ml d'éther diéthylique, rendues basicues avec un excès de carbonate de sodium et extraites avec 4 fois 75 mi de dichlorométhane. les extraits de dichloromét,hane sont combinés, lavés avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrés sous vide. Par dégazage complet sous vide, on obtient le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-Nméthylglycinamide pur sous forme de mousse fragile, presque incolore, sensible à la lumière; [&alpha;]D20 = -11,60 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C25h24ClN3O3 (449,9) calculé : C:66,74 ; H: 5,38 ; N: 9,34 ; C1: 7,88. trouvé : C:66,71 ; H: 5,47 ; N: 9,23 ; C1: 8,14. Par traitement de cette sasse libre avec une quantité équimolaire d'acide tartrique (+) anhydre dans de ltisopropanol chaud, on obtient des cristaux. incolores de tartrate d'hydrogène (+) ; point de fusion 198-2000. Analyse pour C29H30ClN3O9 (600,00) calculé : C: 58,05 ; H: 5,04 ; N: 7,00 ; CI: 5,91. trouvé : C: 58,32 ; H: 4,98 ; N: 6,73 ; CI: 5,90. e) 5,8 g du mélange cité précédemment sont dissous dans 75 ml de nitrométhane sec, puis un faible flot de bromure d'hydrogène est conduit pendant 10 à 15 minutes à travers la solution. la solution est- ensuite agitée pendant 2 heures à la température ambiante puis traitée avec unexcès d'éther diéthylique sec. le solide précipité est traité d'une manière analogue au paragraphe (a) de cet exemple et donne le L-phényl lalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide. la base libre obtenue est convertie comme suit en chlorhydrate: 4,5 g de L-phényllalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)- N-méthylglycinamide sont dissous à la température ambiante dans une quantité minimale de méthanol et traités par titra- tion avec une quantité exactement équivalente d'acide chlorhydrique IN. Le solvant est éliminé de la solution obtenue par évaporation sous vide à la température ambiante et enfin par lyophilisation. On obtient un rendement quantitatif de chlorhydrate de L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-Nméthylglycinamide sous forme de poudre blanche, hygroscopique. amorphe, sensible à la lumière ; point de fusion 130-150 (légère décomposition); [&alpha;]D20 = +41,7 (c = 1 dans l'eau). Analysé pour C25H25Cl2N3O2 (486,4) calculé : C: 61,74 ; R: 5,18 ; N: 8,64 ; Cl ionique: 7,29. trouvé : C: 60,25 ; H: 5,22 ; N: 8,30 ; C1 ionique: 7,31 H2O: 2,17. anhydre : C: 61,58 ; H: 5,08 ; N: 8,48 ; C1 ionique: 7,47. Exemple 14 D'une manière analogue à celle de l'exemple 13, on obtient le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-glycinamide point de fusion 136-138 (dans l'éthanol). Analyse pour C17H16ClN3O3 (345,79): calculé : C: 59,05 ; H: 4,66 ; N: 12,15 ; C1: 10,26. trouvé : C: 59,03 ; E: 4,63 ; N." 11,79 ; C1: 10,26. Exemple 15 D'une manière analogue à celle dé l'exemple 13, on obtient le glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)-glyclnamide point de fusion 121-123 (dans l'éthanol). Analyse pour C17H16N4O5 (356, 34) calculé : C: 57,31 ; H: 4,53 ; N: 15,72. trouvé : C: 57,54 ; H: 4,58 ; N: 15,73. Exemple 16 D'une manière analogue à celle de l'exemple 3, on obtient le L-prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide point de fusion 165-167 . Exemple 1? D'une manière analogue à celle de l'exemple 13, on obtient le chlorhydrate de L-alanyl-N-(2-benzoyl-4-chloro- phényl)-N-méthylglycinamide ; point de fusion 115-130 (légère décomposition) ; [&alpha;]D20 = +7,09 (c = 1 dans l@eau). Analyse pour C19H21Cl2N3O3 (410,31): calculé : C: 55,62 ; H: 5,15 ; N: 10,24 ; C1 ionique: 8,64. trouvé : C: 55,86 ; H: 5,20 ; N: 9,95 ; C1 ionique: 8,42. Exemple 18 (a) D'une manière analogue à celle du paragraphe a) de l'exemple 13, on obtient le (N&alpha;, N# -bisbenzyloxycarbonyl- L-lysyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sous forme d'une gomme sensible à la lumière, en majeure partie incolore : [a%20 = -9,30 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C38H39ClN4O7 (699,2): calculé : C: 65,28 ; H: 5,62 ; N: 8,02 '; C1: 5,07. trouvé : C: 64,90 ; H: 5,56 ; N: 7,84 ; C1: 5,25. b) Le(N&alpha;,N#-bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl )-N- (2benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide est converti au moyen d'une solution à 30% de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial en dibromhydrate de L-lysyl-N-(2benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, qui est une poudre hygroscopique de point de fusion 145-160 (décomposition); [&alpha;]D20= +15,6 (c = 1 dans l'eau); Analyse pour C22H29Br2ClN4O3 (592,8): calculé : C: 44,58 ; H: 4,93 ; N: 9,45 ; Br ionique: 26,95. trouvé : C: 43,58 ; H: 5,17 ; N: 9,21 ; B;r ionique: 27,43 R20: 0,99. anhydre ; C: 44,02 ; H: 5,11 ; N: 9,30 , Br ionique: 27,70. Par traitement de ce dibromhydrate dans une solution aqueuse avec un excès de résine échangeuse d'anions, tel que l'Amberlite IRA-401 sous forme de chlorure,puis lyophilisation de l'éluat, on obtient un rendement quantitatif en dichlorhy- drate de L-lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sous forme d'une poudre blanche, hygroscopique, sensible à la lumière; point de fusion 125-145 (légère décomposition); [&alpha;]D20 = +19,3 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C22H29Cl3N4O3 (503,86): calculé : C: 52,45 ; H: 5,80 ; N: 11,12 ; C1: 21,12. trouvé : C: 51,58 ; H: 5,80 ; N: 11,18 ; C1: 20,80; N 0: 0,99. anhydre : C: 52,10 ; H: 5,75 ; N: 11,29 ; Cl C1: 21,10. c) 1,4 g de (N&alpha;, N#=bisbenzyloxycarbonyl-L-lysyl)-N-(2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide est dissous dans 30 ml de dichlorométhane sec, puis la solution est refroidie à environ 790,puis traitée sous agitation avec 2 ml de tri- chlorure de bore refroidi. le mélange est agité à environ -700 pendant 30 minutes dans des conditions anhydres, puis porté lentement à la température ambiante en ? heures. Te mélange réactionnel est concentré sous vide, le résidu est dissous dans 30 ml de dichlorométhane fraîchement séché et la solution à nouveau concentrée sous vide. Cette opération est répétée deux fois avec du dichlorométhane et 4 fois avec du méthanol pour éliminer les composés de bore résiduels, sous forme de borate de méthyle volatile. Une solution méthanolique concentrée du résidu est ajoutée lentement. sous agitation vigoureuse à une solution de 750 ml d'éther diéthylique anhydre. Le solide hygroscopique est recueilli par.fiîtration et séché sous vide. Ce produit est dissous dans 30 ml d'eau, rincé avec 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle pour éliminer les traces de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone, puis la solution aqueuse est lyophilisée. On obtient le dnchlorhydrate de L-lysyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide qui est identique au produit décrit au paragraphe a) de l'exemple 1. Exemple 19 D'une manière analogue à celle de l'exemple 13, on obtient le L-leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sous forme d'une gomme jaune pâle ; [&alpha;]20 -2,20 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C22R26CLN303 (415,9) : calculé : C:63,54 ; H: 6,30 ; N: 10,10 ; Cl: 8,52. trouvé : 0:63,25 ; H: 6,69 ; N: 9,75 ; Cl: 8,33. Exemple 20 D'une manière analogue à celle de' l'exemple 13, on obtient le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl) glycinamide ; point de fusion 144-146 (dans le méthanol [&alpha;]D20 = -29,4 (c = l dans le dioxane). Analyse pour C24H22N4O5 (446,47): calculé : C: 64,56 ; H: 4,97 ; N: 12,55. trouvé : C: 64,39 ; H: 4,95 ; N: 12,74. Exemple 21 D'une manière analogue à celle du paragraphe a) de l'exemple 1, on obtient le L-arginyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sous forme de mousse fragile, presque incolore, sensible à la lumière ; [&alpha;]20 = 2,40 (c = I dans l'éthanol). analyse pour C46H45ClN6O9 (861,36) calculé : C: 64,14 ; H: 5,27 ; N: 9,76 ; Cl: 4,12. trouvé : C: 63,44 ; E: 5,17 ; N: 9,59 ; C1: 4,65. sans solvant *:- C: 63,90 ; H: 5,20 - N: 9,68 ; Cl: 3,91. * Une teneur en dichlorométhane de 0,10 + 0,02 mole a été constatée par spectroscopie RMN. calculé pour C46H45ClN6O9, 0,1 CH2Cl2 (868,84). C: 63,66 ; H: 5,24 ; N: 9,66 ; Cl: 4,80. (a) 5 g de (N&alpha;,N#, N#-tribenzyloxycarbonyl-L-arginyl)- N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sont dissous dans 60 ml ae dichlorométhane sec et la solution est. refroidie à 0 , puis traitée sous agitation avec 4 ml de tribromure de bore. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à dans des conditions anhydres,puis laissé au repos pendant la nuit pour qu'il se réchauffe à la température ambiante. Le tribromure de bore en excès est neutralisé par addition goutte à goutte d'une solution de méthanol anhydre dans du dichlorométhane sec jusqu'à ce qu'aucune réaction ne soit plus observée. Le mélange réactionnel est concentré sous vide , le résidu est dissous dans 30 ml de méthanol anhydre et a solution à nouveau concentrée. Cette opération est répétée 3 fois avec du méthanol pour éliminer les composés de bore résiduels,sous forme de borate de triméthyle volatile. Une solution concentrée du résidu dans du méthanol est ajoutée lentement sous agitation vigoureuse à 1 litre d'éther diéthyli- - que anhydre. le solide hygroscopique est recueilli par filtra- tion et séché sous vide. Le produit est lavé dans 100 ml d'eau et la solution rincée 3 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle pour éliminer les traces de 5-chloro-2-méthylaminobenzophénone puis l-yophilisée. On obtient le dibromhydrate de L-arginyl- N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sous forme de poudre presque incolore et sensible à la lumière. [&alpha;]D20 = +12,8 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C22H27Br2ClN6O3 (620,77) calculé : C: 42,56 ; H: 4,71 ; N: 13,53 ; Br ionique: 25,74. trouvé : C: 40,74 ; H: 4,91 ; N: 13,29 ; Br ionique: 26,08 H20: 1,89. anhydre : C: 41,52 ; H: 4,79 i N: 13,55 ; Br ionique: 26,58. Calculé pour C22H25ClN6O3 2,1 HBr (631, 29) C: 41,86 ; E: 4,65 ; N: 13,31 ; Pr ionique: 26,96. Ce dibromhydrate est traité d'une manière analogue à la première partie du paragraphe b) de l'exemple 18 et fournit un rendement quantitatif en dichlorhydrate -de i-arginyl-N-(2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide sous forme de poudre amorphe, blanche,sensible à la lumière ; point de fusion 155-160 (légère décomposition); [&alpha;]D20 = +14,9 (c = 1 dans l'es Analyse pour C22H27Cl3N6O3 (531,87) : calculé: C: 49,68 ; H: 5,49 ; N: 15,80 ; Cl; 19.99. trouvé : C: 48,47 ; H: 5,75 ; N: 15,84 ; C1: 20,16 @ H2O: 1,17. anhydre : C: 49s04 ; H: 5,69 ; N: 16,03 ; Cl: 20,40. calculé pour C22H25ClN6O3 . 2,1 HCl (535,52): C: 49,34 . H: 5,48 ; N: 15,69 ; C1: 20,52. Exemple 22 a) D'une manière analogue à celle du paragraphe b) de l'exemple 13, on obtient le 2-(N-benzyloxycarbonylamino) N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-méthylpropionamide sous forme de donne jaune pale ; [&alpha;]D20 = -3,75 (c = f dans l'éthanol). Analyse pour C25H23ClN2O4 (450,92) : calculé ; C; 66,60 ; H: 5,14 ; N: 6,21 ; Cl: 7,86, trouvé b) D'une manière analogue à celle du paragraphe c! de l'exemple 13, on obtient un mélange de 7-chloro-1,3-dihydro- 1,3-diméthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one et de (N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanyl)-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl-L-alaninamide dans un rapport, d'environ 2:1. 6 g de ce mélange sont dissous dans 40 ml d'une solution à 30% de bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial et la solution est agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange est élaboré d'une manière analogue à celle du paragraphe d) de 1 'exemple 13 pour donner le Iphénylalanyl-N-(2- benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl-Lalaninamide sous fore de mousse fragile, presque incolore, sensible à la lumière : [&alpha;]D20 = 34,90 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C26H26ClN3O3 (463,97): calculé : C: 67,30 ; H: 6,65 ; N: 9,06 ; Cl; 7,64. trouvé : C: 66,98 ; H: 5,79 ; N: 8,82 ; Cl: 7,74. La base libre ainsi obtenue est convertie comme suit en chlorhydrate 0,5 g de L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)- N-méthyl-L-alaninamide est dissous à la 'température ambiante dans une quantité minimale de méthanol et traité par titration avec une quantité exactement équivalente d'acide chlorhydrique IN. Le solvant est éliminé de la solution obtenue par évaporation sous vide à la température ambiante et finalement par lyophilisation. On obtient un rendement quantitatif en chlorhydrate de L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl) N-méthyl-L-alaninamide sous forme de poudre blanche, hygroscopique, amorphe, sensible à la lumière ; point de fusion 130-140 (légère décomposition) ; [&alpha;]D20 = -40 (c = l dans l'eau). Analyse pour C26H27Cl2N3O3 (500,43) calculé : C: 62,39 ; H: 5,44 ; N: 8,40 ; Cl ionique: 7,09. trouvé : C: 60,84 ; H: 6,65 ; N:- 8,03 ; C1 ionique: 7,36; H20: 2,05. anhydre : C: 62,11 ; X: 5,53 ; N: 8,20 ; Cl ionique: 7,51. calculé pour C26H26C1N303 . 1,05 HCl (502,28): C: 62,17 ; H: 5,42 ; N: 8,36 ; Cl ionique: 7,41. Exemple 23 a) D'une manière aralogue aux trois premiers paragraphes de l'exemp. 13, on obtient le 2-(N-benzyloxycarbonylamino)-N-(2-benzoyl- phényl)-N-méthylacétamide sous forme de gomme jaune påle. Analyse pour C24H22N2O4 (402, 45): calculé C: 71,63 ; H: 5,51 ; N: 6,96. trouvé : C: 71,33 ; H: 5,45 ; N: 6,90. b) Par traitement de ce composé d'une manière analogue à celle des trois premiers paragraphes de l'exemple 13, on obtient le L-alanyl-N-(2-benzoylphényl)-N-méthylglyoinamide sous forme d'une mousse presque incolore et sensible à la lumière. Analyse pour C19H21N3O3 (339,40): calculé : C: 67,24; X: 6,25 ; N: 12,38. trouvé : C: 66,93 ; H: 6,01 ; N: 11,98. De plus, la 1,3-dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzo- diazépine-2-one ; point de fusion 151-154 est isolée comme produit secondaire principal 3 g de l-alanyl-N-(2-benzoylphényl)-N-méthylglycinamide sont dissous dans 10 ml d'acide sulfurique anhydre à la température ambiante. la solution obtenue est refroidie à -5 et traitée goutte à goutte avec une solution de 0,94 g de nitrate de potassium dans 3 ml d'acide sulfurique anhydre. le mélange réactionnel est agité pendant 10 heures à 0 puis laissé au repos pendant la nuit, ce qui fait remonter sa température à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un excès d'eau glacée. Par addition d'hydroxyde d'ammonium concentré, le pH du mélange réactionnel est ajusté à environ 9, tandis que la température est maintenue à environ 0 . le mélange réactionnel est extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. les phases organiques combinées sort lavées successivement avec une solution de carbonate de sodium 2N et de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu est dissous dans une cuan- tité minimale de chloroforme et la solution chromatographiée sur une colonne de Florisil au moyen de mélanges d'éthanol dans du chloroforme comme éluant. les fractions sont combinées en une solution à 5, de méthanol dans du chloroforme, puis la solution est évaporée sous vide. On obtient du I-alanyl-N- (2-benzoyl-4-nitrophényl)-N-méthylglycinamide pur sous forme d'une mousse presque incolore et sensible à la lumière ; [a]20 = +2,10 (c = 1 dans l'éthanol). Analyse pour C19H20N4O5 (384,40): calculé : C: 59,37 ; H: 5,25 ; N: 14,57. trouvé : C: 59,94 ; H: 5,43 ; N: 14,17. -La base libre ainsi obtenue est dissoute dans une quantité minimale de méthanol à la température ambiante et traitée par titration avec une quantité exactement équivalente d'acide chlorhydrique IN. Le solvant est éliminé de la solution obtenue par évaporation sous vide à la température ambiante puis par lyophilisation. On obtient ainsi un rendement quan- titatif en chlorhydrate de L-alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)- N-iaéthylglycinamide sous forme de solide blanc amorphe ; point de fusion 165-175 (légère décomposition) ; [alpha]D20 = + 7,5 (c = 1 dans l'eau). Analyse pour C19H21ClN4O5 (420,85) calculé : C 54,23 ; H 5,03 ; N 13,31 ; C1 ionique:8,42. trouvé : C 54,12 ; H 5,50 ; N 13,05 ; C1 ionique:8,42. Exemple A On prépare de manière classique une solution à injecter contenant les ingrédients suivants dichlorhydrate de L-lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide 10,00 mg acétate de sodium 3H2O 22,32 mg acide acétique 2,16 mg chlorocrésol 1,00 mg chlorure de sodium q.s. eau pour injections ad. 1,00 ml La solution citée précédemment devrait être protégée de la lumière avant utilisation. REVENDICATIONS 1.- Composés de formule générale dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-(alcoyle C1 4)amino- éthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle ; R représente un atome d'halogène, ou un groupe nitro ou trifluorométhyle ; R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur R2 représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature (tous ces groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,L) et R3 représente un groupe phényle, halogénophényle ou 2-pyridyle, et leurs sels d'addition d'acides. 2.- Composés de formule générale I,selon la revendication 1, dans laquelle R représente un atome de chlore ou de brome, ou un groupe nitro, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle, o-fluorophényle, o-chlorophényle ou 2-pyridyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, diéthylaminoéthyle ou méthoxyméthyle, et leurs sels d'addition d'acides. 3.- Composés selon l'une des revendications 1 et 2, dans lesquels le groupe acyle représenté par R2 est dérivé d'un Lamino-acide, et leurs sels d'addition d'acides. 4.- Composés selon la revendication 3, dans lesquels ledit L-amino-acide est la L-phénylalanine ou la L-lysine. 5.- L-phénylalanyl-D.-(4-bromo-Z-picolinoylpllényS)-glycina- mide ; glycyl-; 4-bromo-2-picolinoylphényl)-glycinamide L-leucyl-N-(4-bromo-2-piwolinoylphtnylglycinamide ; L-lysyl N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; L-isoleucyl-N- (4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; L- -glutamyl-N-(4- bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide ; L-alanyl-N-(4-bromo-2- picolinoylphényl)glycinamide ; L-arginyl-N- (4-bromo-2-pico- linoylphényl)glycinamide ; L- &alpha;-glutamyl-N-(4-bromo-2-pico- linoylphényl)glycinamide ; glycyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophényl )- glycinamide ; glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide ; L-prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)-glycinamide ; glycyl-N (2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide ; L-alanyl-N (2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide ; L-phényl alanyl-N- ( 2-benzoyl-4-chlorophényl ) -N-méthylglycinamide L-lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide L-leucyl--(2-benzoyl-4-chlorophénl)--R L-phénylalanyl-N- ( 2-benzoyl-4-nitrophényl ) glycinamide L-arginyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)glycinamide ; L-alanyl N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide ; L-alanyl-N-[2-(2'fluorobenzoyl)-4-nitrophényl]-M-méthylglycinamide et L-phényl alanyl-X-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl-L-alaninamide. 6.- Procédé pour la préparation de phénylcétones substituées de formule générale dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-(alcoyle C1-4)amino- éthyle, méthoxyméthyle ou hydroxyéthyle ; R représente un atome d'halogène, ou un groupe. nitro ou trifluorométhyle ; R1 repré sente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ; R représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature (tous ces groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,L) et 53 représente un groupe phényle, halogénophényle ou 2-pyridyle, et leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on a) scinde selon des méthodes connues le(s) groupe(s) protecteur(s) présent(s) dans le groupe R20 d'un composé de formule générale dans laquelle R, R1, R.3 et R4 ont la même signification que ci-dessus et R20 représente le groupe acyle d'un aminoacide existant dans la nature, dans lequel le(s) groupe(s) amino est (sont) protégé(s) et tout autre groupe fonctionnel éventuellement présent est, si nécessaire, protégé (tous les groupes acyle contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuratIon L ou ou b) résoud un racémate de formule générale I en ses isomères optiquement actifs et isole l'isomère L, ou c) pour préparer un composé de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe nitro et R2 représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature et qui n'est pas affecté par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,L), nitre un composé de formule générale dans laquelle R1 et R3 ont la même signification que cidessus, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, cyclopropylméthyle, di-alcoyle C1 4)aminonthyle, méthoxyméthyle, ou hydroxyéthyle et R21 représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature et qui n' est pas affecté par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asyme-tr1que ayant la configuratIon L ou D,L), et, le cas échéant, convertit une base libre obtenue en un sel d'addition d'acides ou convertit un sel d'addition d'acide obtenu en une base libre ou un autre sel d'addition d'acide. 7.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale I de la revendication 6, selon la phase a) ou b) de la revendication 6, et, le cas échéant, convertit une base libre obtenue en un sel d'addition d'acide cu convertit un sel d'addition d'acide obtenu en une base libre ou en un autre sel d'addition d'acide. 8.- Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7 caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule générale I selon la revendication 6, dans laquelle R représente un atome de chlore ou de brome, ou un groupe nitro, R1 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe phényle, o-fluorophényle, -o-chlorophényle ou 2-pyridyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, diéthylaminoéthyle ou méthoxyméthyle, ou l'un de ses sels d'addition d'acides. 9.- Procédé selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce qu'on prépare un composé dans lequel le groupe acyle représenté par R2 est dérivé d'un acide L-amino ou de l'un de ses sels d'addition d'acides. 10.- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que ledit L-amino-acide est la L-phénylalanine ou la L-lysine. 11.- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare le L-phénylalanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le glycyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-leucyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-lysyl-X-(4-bromo-2-picolir,oylphényl)glycinamïde, le L-isoleucy-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphénylglycinamide, le L-alanyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-arginyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le L-&alpha;-glutamyl-N-(4-bromo-2-picolinoylphényl)glycinamide, le glycyl-:q-(4-benzoyl-&num;-chlorophényl)glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le L-prolyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le glycyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le L-alanyl-N- ( 2-benzoyl-4-chlorophényl ) -N-méthylglycinamide, le L-phénylalanyl-N- (2-benzoyl-4-chlorophényl ) -N-méthylglycina- mide, le L-lysyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le L-leucyl-N-(2-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthylglycinamide, le L-phénylalanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le L-arginyl-^{-(7-benzoyl-4-chlorophényl)glycinamide, le L-alanyl-N-(2-benzoyl-4-nitrophényl)glycinamide, le L-alanyl-N-i2- (2 ' -fluorobenzoyl) -4-nftrophény-N-méthyl glycinamide, ou le L-phénylalanyl-.N-(7-benzoyl-4-chlorophényl)-N-méthyl-L- alaninamide. 12.-A titre de produit industriel nouveau nécessaire à la mise en oeuvre du procédé de préparation selon la revendication 6, le composé de formule générale dans laquelle R, R1, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 6 et R20 représente le groupe acyle d'un amino-acide existant dans la nature, dans lequel le(s) groupes amino est (sont) protégé(s) et tout autre groupe fonctionnel éventuellement présent est, si nécessaire, protégé (tous les groupes acyle contenant un atome de carbone asynétrique ayant la configuration L ou D,L). 13.- A titre de produit industriel nouveau nécessaire à la mise en oeuvre du procédé de préparation selon la revendication 6, le composé de formule générale dans laquelle R R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 6 et R21 représente un groupe acyle dérivé d'un amino-acide existant dans la nature et qui n'est pas affecté par les agents nitrants (tous les groupes contenant un atome de carbone asymétrique ayant la configuration L ou D,L). 14.- Les produits obtenus suivant le procédé de l'une des revendications 6 à 11. 15.- A titre de médicaments nouveaux, les-composés selon l'une des revendications 1 à 4. t6.- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé suivant l'une des revendications 1 à 4 ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique. 17.- Compositions suivant la revendication 16, caractérisées en ce qu'dles se présentent sous forme d'unités telles que comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions, émulsions, etc. 18.- Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques,caractérisé en ce qu'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients. 19.- Application des composés suivant ltune des revendIca- tions 1 à 4 en tant qu'agents pharmaceutiques.