FR 2329279 A1 19770527 FR 7632336 A 19761027 La présente invention est relative à des antibiotiques constitués par des pénicillines et elle concerne plus particulièrement une classe d' -(hétérocyclo-carbonylamino)-pénicilli- nes. Le groupe hétérocyclique du reste acyle est caractérisé par le fait qu'il s'agit d'un système bicyclique condensé ayant un atome d'azote en position de pont. Conformément à un mode de réalisation, la présente invention concerne un dérivé des pénicillines de formule (I) ou un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable ou un ester hydrolysable in-vivo de ce dérivé : où R représente un groupe furyle, thiényle, cycloalcoyle, cycloalcényle ou phényle, ou un groupe phényle substitué par des groupes hydroxy, halogène, nitro, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou carboxy ; et A et B sont identiques ou différents et chacun représente le reste d'un cycle condensé à 5 ou 6 éléments. Les composés selon l'invention comprennent les esters non toxiques pharmaceutiquement acceptables du composé (I). Comme esters appropriés, on peut mentionner ceux qui.subissent aisément une hydrolyse dans le corps humain de manière à produire l'acide père, par exemple les esters alcoxy-alcoyliques tels que l'ester méthoxy-méthylique, les esters acyloxyalcoyliques tels que les esters acétoxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, -acé- toxyéthylique, aC-acétoxybenzylique et -pivaloyloxyéthylique les esters alcoxycarbonyloxyalcoyliques, tels que les esters éthoxycarbonyloxyméthylique et -éthoxycarbonyloxyéthylique ; et les esters de lactone, de thiolactone et de dithiolactone, c'est-à-dire les groupes esters de formule : où X' et Y' représentent de l'oxygène ou du soufre et Z' est un groupe éthylène ou un groupe 1,2-phénylène facultativement substitué par un alcoxy inférieur, de l'halogène ou un groupe nitro. Comme groupes ester préférés, on peut mentionner les esters phtalique et 3,4-diméthoxyphtalique. Comme sels appropriés du composé de formule (I), on peut mentionner les sels métalliques, par exemple les sels d'aluminium, de métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, les sels de métaux alcalino-terreux tels que le calcium ou le magnésium et les sels d'ammonium ou d'ammonium substitué, par exemple les sels avec une alcoylamine inférieure telle que la triéthylamine, les hydroxyalcoylamines inférieures telles que la 2-hydroxyéthylamine, la bis-(2-hydroxyéthyl)-amine, la tris (hydroxyméthyl)amine ou la tris-(2-hydroxyéthyl)-amine, les cycloalcoylamines telles que la bicyclohexylamine, ou avec la pro cannez la dibenzylamine, la N,N-dibenzyléthylènediamine, la l-éphénamine, la N-éthylpipéridine, la N-benzyl-p-phénéthylamine la déshydroabiétylamine, la N,N'-bis-déshydroabiétyléthylènediamine, ou les bases du type pyridique telles que la pyridine, la collidine ou la quinoléine, ou d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline. Les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables d'un tel composé font égalementpartie de l'invention. Comme sels d'addition avec des acides appropriés des composés de formule (I), on peut mentionner par exemple les sels inorganiques tels que le sulfate, le nitrate, le phosphate et le borate; les halogènohydrates, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate et l'iodhydrate ; et les sels d'addition avec des acides organiques tels que l'acétate, l'oxalate, le tartrate, le maléate, le citrate, le succinate, le benzoate, l'ascorbate, le méthanesulfonate, le p-toluènesulfonate et le trifluoracétate. Comme groupes R appropriés dans les composés de formule (I), on peut mentionner les groupes 2-furyle et 3-furyle, 2-thiényle et 3-thiényle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cy clohexyle, cyclobutényle, cyclopentényle, cyclohexényle, cyclohexa-1,4-diényle, phényle, 4-hydroxyphényle, 3-chloro-4-hydroxyphényle et 3,4-dihydroxyphényle. Judicieusement, R est un groupe 2-thiényle ou 3-thiényle, phényle ou 4-hydroxyphényle ; de preférence, R est un groupe phényle ou 4-hydroxyphényle. Dans la formule (I) ci-dessus, A et B sont chacun définis comme étant un reste d'un cycle à 5 ou 6 éléments. Ces cycles peuvent être soit saturés, soit insaturés et peuvent contenir en outre des hétéro-atomes tels que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Les cycles peuvent Outre non substitués ou substitués par un groupe alcoyle inférieur, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle et iso-propyle, butyle ; un groupe alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy et iso-propoxy, butoxy ; alcoxycarbonyle inférieur, par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle ; un groupe hydroxy ; un halogène, par exemple du chlore, du brome, de l'iode, du fluor ; un groupe halogénoalcoyle inférieur, par exemple chlorométhyle, trifluorométhyle; un groupe nitro ; un groupe oxo ; un groupe alcoylsulfonyle inférieur, par exemple méthanesulfonyle ; un groupe mercapto ; un groupe alcoylthio inférieur, par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio ; un groupe amino ; un groupe alcoylamino inférieur, par exemple méthylamino, éthylamino, propylamino ; un groupe di-alcoylamino inférieur, par exemple diméthylamino, diéthylamino; méthyléthylamino ; un groupe alcoxycarbonyloxy inférieur; par exemple méthoxycarbonyloxy, éthoxycarbonyloxy ; un groupe alcoxycarbonylthio inférieur, par exemple méthoxycarbonylthio, éthoxycarbonylthio. En variante, deux substituants sur le cycle A peuvent être réunis pour former un autre cycle condensé, de préférence un cycle benzénique facultativement substitué par l'un des substituants ci-dessus. Comme substituants préférés, on peut mentionner les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène et amino. Dans la présente description, le terme "inférieur" désigne un groupe ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Une classe de composés conformes à la présente invention est constituée par les composés de formule (II) ou leurs sels ou esters non toxiques pharmaceutiquement acceptables : où R et A ont la signification indiquée ci-dessus en ce qui concerne la formule (I) ; et X représente un groupe de formule: où Z représente de l'oxygène ou du soufre ; R' représente un hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou -alcoxycarbonyle inférieur ; Y représente le reste d'un cycle condensé saturé ou insaturé à 5 ou 6 éléments. De préférence, Z est de l'oxygène et R' est de l'hydrogène. Le groupe bicyclique condensé de formule (II) peut présenter l'une des formules (A) à (F) suivantes : où les lignes en pointillé représentent des doubles liaisons facultatives dans une ou deux des positions indiquées ; et lorsqu'une liaison du groupe W est une double liaison, W est un atome d'azote ou un groupe -CH- et lorsque deux doubles liaisons du groupe W sont des liaisons simples, W est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe CH2 ou NR2, où R2 est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ; et A, Z et R' ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (II) ci-dessus. Les groupes préférés correspondent aux formules (E) et (F) ci-dessus et Z est de l'azote ou du soufre, en particulier lorsque W est de l'azote. Le radical A peut judicieusement compléter un cycle à 5 ou 6 éléments contenant de 1 à 4 atomes d'azote et de O à 2 atomes d'oxygène ou de soufre. Comme cycles appropriés complétés par le radical A, on peut mentionner la pyrazine, la pyridine, la thiazoline, la triazine, la thiazolidine, la tétrahydropyridine, le tétrazole, le pyrazole, le triazole ou l'oxazole. De préférence, A complète un cycle à 5 éléments, en particulier le pyrazole ou triazole. Comme classes appropriées de systèmes bicycliques condensés dans la formule (II), on peut mentionner les types G, H et J, de formules suivantes, qui peuvent être substitués ou non substitués (G) systèmes / 4,4,07 contenant un azote, tels que ou deux azotes, tels que : ou trois azotes, tels que : (H) Les systèmes [4,3,0] contenant un azote, tels que ou deux azotes, tels que : ou trois azotes, tels que ou quatre azotes, tels que : ou cinq azotes, tels que : (J) Les systèmes oxo ou thio / 4,3,07, tels que : Comme exemples spécifiques de groupes bicycliques du type G, on peut mentionner les groupes suivants et leurs tautomères - les pyridotriazines :: par exemple la D,&alpha;(4-oxo-4H-pyrido[2,1-c]as-triazine-3-carbony lamino)benzyl-pénicilline ; - les pyridopyrimidines par exemple, l'acide 6-D-[2-(4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidine 3-carboxamido)-2-phénylacétamido7pénicillanique ; l'acide 6-R [R-2-(6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidine-3carboxamido)-2-phénylacétamido7pénicillanique.Comme exemples de groupes bicycliques du type (H), on peut mentionner les groupes suivants et leurs tautomères - les triazolopyrimidines par exemple, l'acide 6-D-/-2-(7-hydroxy-i,2,4-triazolo/-1,5-a7 yrimidine-6-carboxamido)-2-phénylacétamido] pénicillanique 1 acide 6-D-/ 2-(7-hydroxy-1s2s4-triazolo/ 1X5-a7pyrimidine-6- carboxamido)-2-p-hydroxyphénylacétamido]pénicillanique ; la D-&alpha;- -(3,7-dihydro-3-amino-2-méthyl-7-oxo-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonylamino)benzyl pénicilline ; et la Dg-(4,7-dihy- dro-4-éthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonyla mino) -p-hydroxybenzyl pénicilline - les purazopyrimidines par exemple, 1 t acide 6-D-/ 2-(1,7-dihydro-1-éthyl-7-oxo-pyrazolo [1,5-a]pyrimidine-6-carboxamido)-2-phénylacétamido]pénicillani que ; l'acide 6-D-[2-(7-hydroxyprazolo[1,5-a]pyrimidine-6- carboxamido)-2-phénylacéamido]pénicillanique ; l'acide 6-D-/ 2- (1,7-dihydro-1-éthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxa mido)-2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique ; et l'acide 6-D-[2-(7-hydroxypyrazolo[1,5a]pyrimidine-6-carboxamido)-2-p hydroxyphébylacétamido]pénicillanique. - les tétrazolopyrimidines : par exemple, la D-&alpha;-(7-hydroxy-tétrazolo[1,5-a]pyrimidine-3 carbonylamino)benzyl-pénicilline. Comme exemples de groupes bicycliques du type (J) ci-dessus, on peut mentionner : - les thiazolopyrimidines par exemple, l'acide 6-D-[2-(5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidi- ne-6-carboxamido)-2-phénylacétamido]pénicillanique ; l'acide 6-D-[2-(5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)-2p-hydroxyphénylacétamido]pénicillanique ; la D (8-méthoxy-4- oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazole-3-carbonylamino)benzyl-pé nicilline ; et la D, par exemple la D, -(7-chloro-4-oxo-4H-pyrimido/ 2,1-b7benzoxazo~ le-3-carbonylamino)benzyl-pénicilline ; - les thiazolidinopyrimidines par exemple, la D,;(5-oxo-5H-thiazolidino/ 3,2-a7pyrimidine-6- carbonylamino)benzyl-pénicilline ; et la D, -(5-oxo-SH-thiazoli- dino[3,2-a]pyrimidine-6-carbonylamino)-p-hydroxybenzyl-pénicilline. - les triazolothiazines par exemple, la D-&alpha;-[7-oxo-7H-1,2,4-triazolo[5,1-b][1,3]thia- zine-6-carboxylamino7benzyl-pénicilline. Les composés de formule (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (III) ou un dérivé de celui ci protégé à l'azote : où RX est de l'hydrogène ou un radical d'un ester hydrolysable in vivo ou un groupe de blocage du groupe carboxy ; avec un dérivé d'acylation sur N d'un acide de formule (1V) où R, A et B ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I) ci-dessus et où tout groupe réactif, tel que les groupes amino et hydroxy, peut être bloqué ; et ensuite, si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades suivants (a) on élimine tout groupe protecteur de N par hydrolyse ou alcoolyse (b) on élimine tout groupe de blocage du carboxy (c) on élimine tout groupe de blocage dans la chaine latérale acyle (d) on transforme le produit obtenu en un sel ou ester. Comme exemples de dérivés protégés à l'azote" du composé (III), on peut mentionner les dérivés N-silyle et N-phos phoryl és. Par ltexpression dérivé N-silyle" du composé (III), on entend le produit de la réaction du groupe amino en 6 du composé (III) avec un agent de silylation tel qu'un halogénosilane ou un silazane de formule L3Si U ; L2Si U2 ; L3 Si NL2 ; L3 Si NH Si L3 ; L3 Si.NH.COL ; L3Si.NH.CO.NH.Si L3 L NH.CO.NH.Si L3 où U est un halogène et les divers groupes L, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, alcoxy, aryle ou aralcoyle. Comme agents de silylation préférés, on peut mentionner les chlorures de silyle, en particulier le triméthylchlorosilane et le diméthyldichlorosilane. L'expression "dérivé N-phosphorylé" du composé (III) est destinée à inclure les composés dans lesquels le groupe amino en 6 de formule (IV) est substitué par un groupe de formule : - P.RaRb où Ra est un groupe alcoyle, halogénoalcoyle, aryle, aralcoyle, alcoxy, halogénoalcoxy, aryloxy, aralcoyloxy ou dialcoylamino, R est identique à R ou est un halogène, ou R et R b a a b forment ensemble un cycle. Comme dérivés appropriés de blocage du carboxy pour le groupe -C02RX dans la formule (III), on peut mentionner les sels, les esters et les anhydrides d'acides carboxyliques. Le dérivé est de préférence tel qu'il puisse être aisément scindé à un stade ultérieur de la réaction. Comme sels appropriés, on peut mentionner les sels d'amines tertiaires, tels que ceux formés avec les tri-alcoylamines inférieures, la N-éthylpipéridine, la 2,6-lutidine, la pyridine, la N-méthylpyrrolidine et la diméthylpipériazine. Un sel préféré est formé avec la triéthylamine. Comme groupes ester appropiés de formule -CO2Rx, on peut mentionner les groupes suivants (a) -COOCRcRdRe où l'un au moins des groupes Rc, Rd et R est un groupe donneur d'électrons, par exemple le groupe p e méthoxyphényle, 2,4,6-triméthylphényle, 9-anthryle, méthoxy, acétoxy ou fur-2-yle. Les groupes Rc, Rd, et Re restants peuvent être de l'hydrogène ou des groupes substituants organiques. Comme groupes ester appropriés de ce type, on peut mentionner les groupes p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2,4,6-triméthylbenzyloxy carbonyle, bis-(ç-méthoxyphényl)méthoxycarbonyle et 3,5-di-tbutyl-4-hydroxybenzyloxycarbonyle. (b) -COOCR R,R où l'un au moins des radicaux Rc, Rd, et R est un groupe qui électrophile, par exemple le groupe e benzoyle, p-nitrophényle, 4-pyridyle, trichlorométhyle, tribro- mométhyle, iodométhyle, cyanométhyle, éthoxycarbonylméthyle, arylsulfonylméthyle, 2-diméthylsulfoniumméthyle, o-nitrophényle ou cyano. Les groupes Rc, Rd et R restants peuvent autre de e l'hydrogène ou des groupes substituants organiques. Comme esters appropriés de ce type, on peut mentionner les groupes benzoylméthoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-pyridylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle et 2,2,2-tribrométhoxycarbo- nyle. (c) -COOCRcRdRe où au moins deux des radicaux Rc, Rd et R sont des groupes hydrocarbonés tels que les groupes alcoyle, e par exemple méthyle ou éthyle, ou les groupes aryle, par exemple phényle, et le radical Rc, Rd et Re restant, s'il en a un, est de l'hydrogène. Des esters appropriés de ce type comprennent les groupes t-butyloxycarbonyle, t-amyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle et triphénylméthoxycarbonyle. (d) -COORf où Rf est un groupe adamantyle, 2-benzyloxyphényle, 4-méthylthiophényle, tétrahydrofur-2-yle, tétrahydropyrann-2-yle, pentachlorophényle. (e) les groupes silyloxycarbonyle obtenus par réaction d'un agent de silylation comme décrit ci-dessus avec le groupe acide carboxylique. (f) où Ra et R ont R ont a b' a b la signification indi- quée ci-dessus. (g) des esters de trialcoyl-étain. (h) les esters d'oxime de formule CO2N=CH.Rg où Rg est un groupe aryle ou hétérocyclique. Le groupe carboxy peut être régénéré à partir de l'un quelconque des esters ci-dessus par des procédés habituels, appropriés au groupe Rx pariculier, par exemple par une hydrolyse catalysée par un acide ou une base, ou par une hydrolyse catalysée enzymatiquement. Comme variantes des procédés de scission, on peut mentionner - la raction avec les acides de Lewis, tels que l'acide trifluoracétique, l'acide formique, l'acide chlorhydrique dans l'acide acétique, le bromure de zinc dans le benzène et les solutions ou suspensions aqueuses de composés mercuriques. (La réaction avec l'acide de Lewis peut être facilitée par addition d'un agent nucléophile tel que I'anisole) - la réduction par des agents tels que le zinc/acide acétique aqueux, le zinc/acide formique, le zinc/alcool inférieur, le zinc/pyridine ou l'hydrogène et du palladium sur du charbon, ou d'autres catalyseurs d'hydrogénation fixés sur un support - l'attaque par des agents nucléophiles, tels que ceux contenant un atome d'oxygène ou de soufre nucléophile, par exemple les alcools, les mercaptans et l'eau - les procédés d'oxydation, par exemple ceux qui font intervenir l'utilisation d'eau oxygénée et d'acide acétique ; et l'irradiation par la lumière ou les rayons ultraviolets. On utilise un dérivé réactif d'acylation sur N de l'acide (IV) dans le procédé ci-dessus. Le choix du dérivé réactif sera naturellement influencé par la nature chimique des substituants de l'acide. Comme dérivés appropriés d'acylation sur N, on peut mentionner les halogénures d'acides, de préférence le chlorure ou le bromure d'acide. L'acylation par un halogénure d'acide peut être effectuée en présence d'un fixateur d'acide, par exemple d'une amine tertiaire (telle que la triéthylamine ou la diméthylaniline), d'une base inorganique (telle que le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium) ou d'un oxiranne, qui fixe l'hydracide libéré dans la réaction d'acylation. L'oxiranne est de préférence un oxyde de 1,2-alcoylène en (C2,6) tel que l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène.La réaction d'acylation en utilisant un halogénure d'acide peut titre effectuée à une température comprise entre -50 et +500C, de préférence entre -20 et +30DC, dans un milieu aqueux ou non aqueux tel que l'acétone aqueuse, l'acétate d'éthyle, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, le 1,2-dichloréthane ou leurs mélanges. En variante, la réaction peut autre effectuée dans une émulsion instable d'un solvant non miscible à l'eau, en particulier d'un ester aliphatique ou d'une cé- tone, comme la méthyl-isobutyl-cétone ou l'acétate de butyle. L'halogénure d'acide peut être préparé en faisant réagir l'acide (IV) ou un sel de celui-ci avec un agent d'halogénation (par exemple de chloration ou de bromation), tel que le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, ou le chlorure d'oxalyle. En variante, le dérivé d'acylation sur N de l'acide (IV) peut être un anhydride symétrique ou mixte. Comme anhydrides mixtes appropriés, on peut mentionner les anhydrides alcoxy-formiques ou les anhydrides avec les monoesters d'acide carbonique, d'acide triméthyl-acétique, acide thioacétique, d'acide diphé- nylacétique, d'acide benzolque, d'acides du phosphore (tels que les acides phosphorique ou phosphoreux), d'acide sulfurique ou d'acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques (tels que l'acide p-toluènesulfonique) par exemple. Les anhydrides mixtes ou symétriques peuvent être formés in situ. Un anhydride mixte peut, par exemple, être formé en utilisant de la N-éthoxycarbonyl-2éthoxy-1,2-dihydroquinoléine.Lorsqu'on utilise un anhydride symétrique, la réaction peut être effectuée en présence de 2,4lutidine comme catalyseur. Un autre type d'anhydride est constitué par la 2,5-oxazolidinedione de formule (V) où R, A et B ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I) ci-dessus. Le composé (V) peut être préparé à partir de l'acide (IV) par action de phosgène. Comme autres dérivés d'acylation sur N de l'acide (IV), on peut mentionner l'azide d'acide, ou les esters activés tels que les esters avec la 2-mercapto-pyridine, le cyanométhanol, le -nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, le thiophénol, l'halogéno phénol, y compris le pentachlorophénol, le monométhoxyphénol ou la 8-hydroxyquinoléine ; ou les amides tels que les N-acylsaccharines ou les N-acylphtalimides ; ou un iminoester d'alcoyle dène préparé par réaction de l'acide (IV) avec une oxime. Certains esters activés, par exemple l'ester formé avec le l-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide peuvent être préparés in situ par réaction de l'acide avec le composé hydroxylé approprié en présence d'un carbodiimide, de préférence du dicyclohexylcarbodiimide. Comme autres dérivés réactifs d'acylation sur N de l'acide (IV), on peut mentionner l'intermédiaire réactif formé par réaction in situ avec un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, par exemple le N,N-diéthylcarbodiimide, le dipropylcarbodiimide ou le diisopropylcarbodiimide, le N,N'-cyclohexyl- carbodiimide ou le N-éthyl-N'-#-diméthylaminopropylcarbodiimide ; un composé carbonylé approprié, par exemple le N,N'-carbonyldii- midazole ou le N,N'-carbonylditriazole ; et un sel d'isoxazolinium, par exemple le 3-sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolinium ou le perchlorate de N-t-butyl-5-méthylisoxazolinium ; ou une N-alcoxycarbonyl-2-alcoxy-1 , 2-dihydroquinoléine, t le que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1, 2-dihydroquinoléine. Comme autres agents de condensation, on peut mentionner les acides de Lewis (par exemple BBr3 - C6H6) ; ou un agent de condensation dérivé de acide phosphorique tel que le cyanure de diéthylphosphoryle. La réaction de condensation est de préférence effectuée dans un milieu réactionnel organique, par exemple dans du chlorure de méthylène, du diméthylformamide, de l'acétonitrile, de l'alcool, du benzène, du dioxanne ou du tétrahydrofuranne. Pour la voie d'accès ci-dessus, il est préférable de protéger tous les groupes réactifs de la channe latérale de l'acyle avant la réaction d'acylation. Lorsque le groupe à protéger est un groupe amino, tous les groupes amino connus par la littérature sur la synthèse de l' Les composés de formule (I) peuvent aussi être préparés en faisant réagir un composé de formule (VI) : où Rx a la signification indiquée ci-avant en ce qui concerne la formule (III) ci-dessus ; avec un acide de formule (IV) où tous les groupes réactifs peuvent être bloqués ; et ensuite, si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades suivants : (a) élimination de tout groupe de blocage du carboxy (b) élimination de tout groupe de blocage dans la chat ne latérale acylée (c) transformation du produit obtenu en sel ou ester de celui-ci. Cette réaction est de préférence effectuée à une température comprise entre -10 et +500C dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un catalyseur basique tel que la triéthylamine, la pyridine ou un composé monocyclique ou bicyclique aromatique contenant de l'azote, tel que la 4-méthoxy (diméthylamino)-pyridine, le 1-méthyl(benz) imidazole ou l'imidazo / 1s2-a7pyridine. Un troisième procédé de préparation des composés de formule (I) comprend (a) la protection du groupe acide 3-carboxylique d'un acide 6-acyl-amino-pénicillanique avec un groupe de blocage du carboxy ; (b) la réaction de l'acide pénicillanique protégé, de manière à former une liaison imino sur l'atome d'azote du groupe 6-amido (c) la réaction du composé résultant pour introduire un groupe QRf sur l'atome de carbone du groupe imino, où Q est de l'oxygène, du soufre ou de l'azote, et Rf est un groupe alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle ayant de 5 à 14 atomes de carbone, de manière à former un iminoéther, un iminothioéther ou une amidine (lorsque Q est respectivement 0, S ou N) (d) la réaction avec un dérivé d'acylation d'un acide de formule (IV) ci-dessus (e) le traitement avec de l'eau ou un alcool ; et (f) ensuite, si nécessaire, la réalisation d'un ou plusieurs des stades suivants : (i) l'élimination de tout groupe de blocage du carboxy; (ii) l'élimination de tout groupe de blocage dans la channe latérale acylée ; (iii) la transformation du produit obtenu en un sel ou ester de celui-ci. Dans le procédé ci-dessus, après la protection du groupe acide 3-carboxylique, on fait réagir l'acide pénicillanique protégé avec un agent, de manière à former une liaison imino sur l'atome d'azote du groupe 6-amido. De préférence, on forme un imino-halogénure de formule (VII) : où R est le reste d'une chaîne latérale organique d'un groupe acylamino d'une pénicilline, Rx est un groupe de blocage du carboxy et Hal représente un atome d'halogène. Comme agent approprié pour préparer un imino-halogénure, on peut citer un halogénure d'acide en présence d'un agent de fixation d'un acide tel qu'une amine tertiaire, par exemple la pyridine, la triéthylamine ou la N,N-diméthylaniline.Comme exemples d'halogénures d'acides appropriés, on peut mentionner le pentachlorure de phosphore, le phosgène, le pentabromure de phosphore, ltoxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle et le chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique. On préfère le pentachlorure de phosphore et l'oxychlorure de phosphore. La réaction peut être effectuée en refroidissant, de préférence à des températures comprises entre 0 et -300C, lorsqu'on utilise du pentachlorure de phosphore. La quantité d'amine tertiaire est de préférence de 3 à 5 moles par mole de pentachlorure de phosphore. I1 est également préférable d'utiliser l'halogénure de phosphore en une quantité légèrement en excès par rapport à celle de la matière de départ. Les composés imino résultants sont alors traités de manière à introduire un groupe -QRf, sur l'atome de carbone du groupe imino, afin d'obtenir un composé de formule (VIII) où RO, Q, Rf et Rx ont la signification indiquée ci-dessus. Ceci est de préférence effectué en faisant réagir un iminohalogénure avec un alcool correspondant. Comme exemples d'alcools appropriés pour la réaction avec l'imino-halogénure, on peut mentionner les alcools aliphatiques contenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'alcool isopropylique, l'alcool amylique et l'alcool butylique, et les alcools à groupe aralcoyle tels que l'alcool benzylique et le 2-phényléthanol-1. La réaction de l'alcool avec l'imino halogénure est de préférence effectuée en présence d'un fixateur d'acide tel qu'une amine tertiaire, de préférence la pyridine, et la réaction est habituellement effectuée sans isoler l'imino halogénure du mélange réactionnel. On produit ensuite la réaction du composé (VIII) avec un dérivé d'acylation sur N d'un acide de formule (IV). Les indications qui ont été données ci-dessus en ce qui concerne le dérivé d'acylation sur N et les conditions pour effectuer les acylations s'appliquent également dans ce cas. En particulier, n préfère la présence d'une amine tertiaire telle que la pyridine ou la N,N-diméthylamine dans le système réactionnel. Le produit obtenu au moyen d'une telle acylation répond à la formule (IX) : Finalement, on traite le composé d'addition (IX) avec de l'eau ou de l'alcool. Le traitement à l'eau peut être effectué conjointement à l'isolement de la matière désirée, c'est-àdire qu'on ajoute de l'eau ou une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium au composé (IX), et ensuite on sépare la couche aqueuse formée de la couche de solvant organique. En variante, on peut préparer un composé de formule (IXA) :- où R, RO, RX, A et B ont la signification indiquée ci-dessus et V est le reste d'un dérivé d'acylation sur N de l'acide (IV) (par exemple un groupe hydroxy, halogéno, acyloxy, aryloxy, amino, cyano, azido) par réaction du dérivé d'acylation sur N correspondant de (IV) avec la base de Schiff formée en faisant réagir l'acide 6-aminopénicillanique (ou un dérivé de celui-ci à carboxy protégé) avec un aldéhyde RO.CHO. Le composé (IXA) peut autre hydrolysé en un composé (I) avec de l'eau, facultativement en présence d'un acide ou d'une base. Un autre procédé de préparation des composés de formule (I) consiste à soumettre à une hydrolyse ou à une aminolyse une N-acylbenzylpénicilline de formule (X) où R, RX, A et B ont la signification indiquée ci-dessus. L'hydrolyse peut autre une hydrolyse chimique catalysée par un acide ou une base, ou ce peut autre une hydrolyse enzymatique effectuée au moyen d'une acylase de pénicilline. Le composé (X) peut autre préparé à partir d'un imino-halogénure de formule (VII) ci-dessus par réaction avec un sel de l'acide (IV) ; ou par action d'un halogénure de l'acide (IV) avec un dérivé de substitution par un métal alcalin sur l'azote en position 6 de la benzylpénicilline. Les composés de formule (I) peuvent aussi autre préparés par réaction d'un composé de formule (XI) ou d'un dérivé de ce composé protégé à l'azote : où R a la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I) et RX est un groupe de blocage du carboxy ; avec un dérivé d'acylation sur N d'un acide de formule (XII) où A et B ont la signification indiquée en ce qui concerne la formule (I) ci-dessus et où tous les groupes réactifs tels que les groupes amino et hydroxy peuvent être bloqués ; et ensuite, si nécessaire, on effectue un ou plusieurs des stades suivants: (a) élimination de tout groupe de protection du N par hydrolyse ou alcoolyse (b) élimination de tout groupe de blocage du carboxy (c) élimination de tout groupe de blocage dans la channe latérale acylée ; (d) transformation du produit obtenu en sel ou ester de celui-ci. Les observations qui précèdent concernant les dérivés protégés à l'azote, les groupes de blocage et les dérivés d'acylation sur N s'appliquent également à ce procédé. Les composés antibiotiques conformes à l'invention peuvent être mis sous forme d'une composition permettant l'administration d'une manière commode pour l'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire, par analogie avec d'autres antibiotiques, et l'invention concerne de ce fait également une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ci-dessus, ainsi qu'un excipient pharmaceutique. Les compositions peuvent être prévues pour l'administration par une voie quelconque. Elles peuvent être sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de granules, de pastilles ou de préparations liquides, telles que les solutions ou les suspensions orales ou parentérales stériles. Les comprimés et les capsules pour l'administration orale peuvent se présenter sous forme d'une dose unitaire et peuvent contenir les excipients classiques tels que des liants, par exemple un sirop, de l'acacia, de la gélatine, du sorbitol, de'la gomme adragante ou de la polyvinylpyrrolidone ; des charges, par exemple du lactose, du sucre, de l'amidon de mais, du phosphate de calcium, du sorbitol ou de la glycine ; des lubrifiants pour la formation de comprimés, par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylène-glycol ou de la silice des agents de désintégration, par exemple de l'amidon de pomme de terre ; ou des agents mouillants acceptables tels que du lauryl-sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être munis d'un enrobage ou revetement conformément aux procédés bien connus dans la pratique pharmaceutique normale.Les préparations liquides orales peuvent etre sous forme, par exemple, de suspensions de solutions ou d'émulsions aqueuses ou huileuses, de sirops ou d'élixirs, ou peuvent se présenter sous forme d'un produit sec qui est reconstitué avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant son utilisation.Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de mise en suspension, par exemple du sorbitol, de la méthyl-cellulose, du sirop de glucose, de la gélatine, de l'hydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthyl-cellulose, un gel formé de stéarate d'aluminium ou des matières grasses comestibles hydrogénées, des agents émul sionnants, par exemple de la lécithine, du monooléate de sorbitan ou de l'acacia ; des excipients non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple de lthuile d'amande, de l'huile de noix de coco fractionnée, des esters huileux tels que des esters de glycérine, de propylène-glycol ou d'alcool éthylique ; des agents de protection, par exemple du -hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique et, si désiré, des agents parfumants ou colorants classiques. Les suppositoires contiendront des bases classiques pour suppositoires, par exemple du beurre de cacao ou un autre glycéride. Pour l'administration parentérale, on prépare des formes posologiques unitaires fluides en utilisant le composé et un excipient stérile, l'eau étant préférée. Le composé, suivant l'excipient et la concentration utilisés, peut être mis en suspension ou être dissous dans l'excipient. Lors de la préparation de solutions, le composé peut être dissous dans de l'eau pour l'injection et peut être stérilisé par filtration avant de remplir des ampoules appropriées, qu'on scelle. Avantageusement, des adjuvants tels que des anesthésiques locaux, des agents de protection et des tampons peuvent être dissous dans l'excipient ou le véhicule. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être soumise à une congélation après qu'on ait rempli les ampoules, et l'eau peut être éliminée sous vide. On scelle ensuite l'ampoule contenant la poudre lyophilisée sèche.Les suspensions parentérales sont préparées sensiblement de la meme manière, sauf que le composé est mis en suspension dans le véhicule ou l'excipient au lieu d'y être dissous et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. Le composé peut être stérilisé par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Avantageusement, on inclut un agent tensio-actif ou un agent mouillant dans la composition, pour faciliter la distribution uniforme du composé. Les compositions peuvent contenir de 0,1 à 99 % en poids, et de préférence de 10 à 60 X en poids de matière active, suivant le mode d'administration. Lorsque les compositions comprennent des doses unitaires, chaque doSe unitaire contiendra de préférence de 50 à 500 mg de l'ingrédient actif. La posologie qu'on utilise pour le traitement d'un adulte humain est de pré férence de 100 à 3000 mg par jour, par exemple de 1500 mg par jour, suivant la voie d'administration et la fréquence de celleci. Le composé de formule (I) peut être l'agent thérapeutique unique dans les compositions de l'invention, ou bien on peut utiliser une combinaison avec d'autres antibiotiques. Avantageusement, les compositions comprennent également un composé de formule (XII-I) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci : où A est de l'hydrogène ou un hydroxy. De préférence le composé de formule (XIII) est de l'acide clavulanique de formule (XIV) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci La préparation de ces composés est décrite dans les brevets belges n"s 827.926, 836.652 et dans la demande de brevet allemand NO 2.616.088. Il est clair que la chatne latérale des pénicillines de formule (I) contient un atome de carbone potentiellement asymétrique. L'invention concerne tous les épimères possibles des composés de formule (I), de mdme que leurs mélanges. Les exemples non limitatifs suivants décrivent en détail la préparation de certains des composés selon l'invention. Dans ces exemples, on se réfère aux publications suivantes : 1. G.L. Lappin JACS 70, 3348 (1948). 2. R. Adams et I.J. Pachter JACS 74, 5491, (1952). 3. Y. Makisumo Chem. Pharm. Cull, 10, 620, (1962). 4. K. Senga et. al. J. Med. Chem. 18, 313, (1975). EXEMPLE 1 Acide 6-D-[2-(4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamido) -2-phénylacétamido]pénicillanique. (a) 2-pyridylaminométhylèemalonate de diéthyle . On a chauffé un mélange de 2-aminopyridine (2,5 g, 27 millimoles) et d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (7,5 g, 70 millimoles) dans un flacon ouvert à 110 C pendant 1 heure et à 180 C pendant 3/4 d'heure. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a dilué à ltéthanol (15 ml) et on l'a refroidi dans de la glace. On a filtré le précipité et on l'a fait recristalliser dans l'éthanol, avec obtention d'un produit blanc. Rendement 4,36 g (61,2 %). Fp. 62-68 C. Une chromatographie sur couche mince a indiqué un constituant à Rf 0,77 (chloroforme/acétone/acide acétique ; 50:50:7). #(CDCl3) 11,20 (1H, d, NH), 9,31 (1H, d, NHCH=), 8,7-6,9 (4H,m 4,33 (4H, m,-COOCH2CH3) 1,37 (6H, m, -CO2CH2CH3) ; # max (nujol) 1670 (c=O), 1640 (C=C) cm- ; &gamma;max (MeOH) 277 (# m, 9.640),324 (#m 31.600)nm. (Trouvé : C,58,84 ; H, 6,28 ; N, 10,54 %. C13Hl6N204, calculé : C, 59,1 ; H, 6,1 ; N, 10,6 %)- (b) 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate d'éthyle. A de l'éther diphénylique (20 ml) chauffé au reflux, on a ajouté du 2-pyridylaminométhylènemalonate de diéthyle (2 g). On a chauffé la solution résultante au reflux pendant 20 mn, on a refroidi et on a dilué avec de l'éther de pétrole 40/60e (100 ml). On a filtré le précipité jaune et on l'a séché sous vide. Rendement 611 mg (40 X). Fp. 98-990C. Une chromatographie sur couche mince a indiqué un constituant à Rf 0,55 (chloroforme/ acétóne/acide acétique : 50:50:7). 4 (CDCl3), 9,4 (1H, 9,12 (1H, 8,21-7 ,2(3H, m 4,5 (2H, q, -COOCH2CH3), 1,42(3H, t, -COOCH2CH3) ; p max (nujol) 1730 (C=O) cm On a lavé l'extrait organique à l'eau et on l'a alors extrait avec une solution de bicarbonate de sodium 0,1 N (2 x 10 ml).On a lavé l'extrait au bicarbonate de sodium avec de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml) et on a alors recouvert d'acétate d'éthyle (50 ml) et on a acidifié à pH 3,0 avec de l'acide chlorhydrique îN. On a lavé l'extrait à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, de la saumure, on a séché sur du sulfate de magnésium, on a filtré et on a évaporé à siccité. On a obtenu le produit requis avec un rendement de 57,6 % en poids (300 mg).Une chromatographie sur couche mince (chloroforme/acide acétique/eau ; 50:50:7 et butanol/acide acétique/eau ; 12:3:5) a révélé un constituant et une seule zone d'inhibition vis-à-vis de Bacillus subtilis dans un mélange de butanol/éthanol/eau (4:1:5 phase supérieure) à Rf = 0,38. # # (DMSO-d6), 10,18 (1H, d, NH), 9,58 (1H, d, NH), 9,41 (1H, 17 (1H, s, 8,6-7,6(3H, m, 7,50 (5H, m, Ph-), 6,12 (1H, d, CH eni), 5,60 (2H, m, 6-lacta- me), 4,34 (1H, s, H3), 1,65 (3H, s, -CH3), 1,50 (3H, s, -CH3) 3 max (nujol) 1775 (C=O du-lactame) cm (c) Acide 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylique A une solution à 1 % d'hydroxyde de sodium (20 ml) à 0-5 C, on a ajouté du 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbo xylate d'éthyle (500 mg) en agitant. On a poursuivi l'agitation à 0-5 C jusqu'à ce que la dissolution soit complète (1 heure). On a ajouté de l'acide acétique glacial (0,2 ml) à la solution et il s'est formé un précipité blanc qu'on a filtré et fait recristalliser dans l'eau bouillante. On a séché le produit obtenu sous vide sur P205. Rendement 210 mg (48 %). Fp. 2480C (décomposition). Une chromatographie sur couche mince a indiqué un constituant à Rf 0,3 (chloroforme/acétone/acide acétique ; 50:50:7). # (DMSOd≈), 9,41 (1H, d, 9,17 (1H, s, 8,6-7,7 (3H, ; # max (nujol) 1740, 1730 (C=O)cm-. (d) Acide 6-D-[2-(4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxa mido)-2-phénylacétamido]pénicillanique. On a refroidi une solution d'acide 4-oxo-4H-pyrido/ 5,2- a7pyrimidine-3-carboxylique (190 mg, 1 millimole) dans du N,N diméthylacétamide distillé (4 ml) avec de la triéthylamine (0,41 ml, 1 millimole) à -lO-C et on a traité avec du chloroformiate d'isobutyle (0,13 ml, 1 millimole). On a agité le mélange réactionnel à cette température pendant encore 1/2 heure, on a ensuite traité au moyen d'une solution refroidie d'ampicilline trihydratée (403 mg, 1 millimole) dans une solution d'hydroxyde de sodium 0,5 N (2 ml).On a laissé la solution agitée atteindre la température ambiante (environ 1 heure) et on l'a alors versée dans de l'eau (100 ml), on a recouvert d'acétate d'éthyle (50 ml) et on a réglé le pH à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique IN. On a lavé l'extrait organique avec de l'eau et on a extrait ensuite avec une solution décinormale de bicarbonate de sodium (2 x 10 ml). On a lavé cet extrait dans le bicarbonate de sodium avec de l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml) et on a recouvert ensuite avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on a acidifié à pH 3,0 avec de l'acide chlorhydrique IN. On a lavé l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau, de la saumure, puis on a séché sur du sulfate de magnésium, on a filtré et on a évaporé à siccité. On a obtenu le produit requis avec un rendement de 57,6% en poids (300 mg).Une chromatographie sur couche mince (chloroforme/acide acétique/eau ; 50:50:7 et butanol/acide acétique/eau; 12:3:5) a révélé un constituant et une seule zone d'inhibition vis-à-vis de Bacillus subtilis dans le butanol/éthanol/eau (phase supérieure 4:1:5) à Rf 0,38. # (DMSO-d6) 10,18 (1H, d, NH), 9,58 (H, d, NH), 9,41 (1H, d, 9,17 (1H, s, 8,6- 7,6 (3H, m, 7,50 (5H, m, Ph-), 6,12 (1H, d, CH ex&alpha;), 5,60 (2H, m,ss-lactame), 4,34 (1H, s, H3), 1,65 (3H, s, -CH3) ; 1,50 (3H, s, -CH3) ; max (nujol) 1775 (C=0 du ss-lacta- me)cm-. EXEMPLE 2 Acide 6-D-[2-(1,7-dihydro-1-éthyl-7-oxo-pyazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamido)-2-phénylacétamido]pénicillanique. (a) 7-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyridine-6-carboxylate d'éthyle . On a chauffé au reflux un mélange d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (5,25 g, 24 millimoles) et de 3-aminopyrazole (2,0 g, 24 millimoles) dans de l'acide acétique glacial (20 ml) pendant 2 heures, on a filtré le produit précipité résultant et on a séché sous vide. Rendement 2,70 g (54,0 %). Fp. 292-40C (décomposition). # max (nujol) 1718 C#O de l'ester) et 1665 (C=O du lactame) cm (b) 1,7-dihydro-1-éthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-car 4 boxylate d'éthyle On a chauffé au reflux pendant 5 heures un mélange de 7-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (2,07 g, 10 millimoles), de carbonate de potassium anhydre (1,38 g, 10 millimoles) et d'iodure d'éthyle (2,34 g, 15 millimoles) dans du N,N-diméthylformamide sec (50 ml). On a évaporé le mélange réactionnel sous vide avec obtention d'une huile qu'on a dissoute dans de l'eau (50 ml) et on a réglé le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique 5N. On a extrait la solution au chloroforme et on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre. On a évaporé l'extrait chloroformique sous vide et on a fait recristalliser le résidu dans de l'acétone. Rendement 980 mg (41t7 %). Fp. 164-5 C. #(DMSO-d6), 8,89 (1H, 8,13 (1H, J = 2,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,36 (4H, q, -CH2CH3), 1,45 (3H, t, -CH2CH3), 1,33 (3H, t, CH2CH3) ; max (nujol) 17,12 (C=O de l'ester), 1680 (C=O du lactame)cm- (Trouvé : C, 56,21 ; H, 5,67 ; N, 18,13 %. C11H13N303, calculé C, 56,12 ; H, 5,57 ; N. 17,80 %). (c) Acide 1.7-dihydro-1-éthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine 4 6-carboxylique On a hydrolysé du 1,7-dihydro-1-éthyl-7-oxo-pyrazolo [1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (7,42 g, 31,5 millimoles) par agitation avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % (50 ml) à la température ambiante pendant seize heures. On a acidifié la solution avec de l'acide chlorhydrique IN et on a évaporé à siccité. On a extrait le résidu avec de l'acétone bouillante, on a ensuite fait recristalliser dans l'éthanol. Rendement 2,19 g ; (33,5 %). Fp. 188-90C. S (DMSO-d6), 12,70 (1H, large s, -COOH, échange avec D20), 9,00 (1H, 8,23 (1H, J = 2,5Hz), 6,83 (1H, d, (J = 2,5Hz), 4,40 (2H, q, -NCH2CH3), 1,46 (3H, t, -CH2CH3) ; # max (nujol) 1740 (CsO de l'acide), 1643 (C=O du lactame) cm-. (Trouvé C, 52,09 ; H, 4,59 ; N, 20,22 %. C9H9N3O3, calculé : C, 52,17 ; H, 4,38 ; N, 20,28 %). (d) Ester de l'acide 1,7-dihydro-1-éthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a] pyrimidine-6-carboxylique avec le N-hydroxysuccinimide. On a refroidi à 5 C une solution d'acide 1,7-dihydro-1- éthyl-7-oxo-pyrazolo/ 1s5-a7pyrimidine-6-carboxylique (117 mg, 0,5 millimole) et de N-hydroxysuccinimide (58 mg, 0,5 millimole) dans du N,N-diméthylformamide sec (2 ml), on a traité avec du dicyclohexylcarbodiimide (103 mg, 0,5 millimole) et on a agité à cette température pendant 1 heure, puis on a laissé au réfrigérateur pendant la nuit. On a traité le mélange réactionnel au moyen de quelques gouttes d'acide acétique glacial et on a alors filtré et évaporé à siccité. On a dissous le résidu caoutchouteux dans de l'acétate d'éthyle et on a lavé avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de la saumure, et ensuite on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre et on a évaporé à siccité.Rendement 120 mg (69,8 %) Fp. 216-8 C # max (nujol) 330 (NH str.), 1810, 1780, 1730 (C=O de l'ester), 1695 (C=O de l'uréthane)cm-. (e) Acide 6-D-[2-(1,7-dihydro-1-éthyl-7-oxo-pyrazolo[1, 5-a7 pyrimidine-6-carboxamido)-2-phénylacétamido7pénicillanique On a traité une solution d'ampicilline anhydre (175 mg, 0,5 mM) dans du chlorure de méthylène sec (5 ml) avec de la triéthylamine (0,16 ml, 1,2 mM) au moyen d'une solution d'ester de l'acide i,7-dihydro--éthyl-7-oxo-pyrazolo-L 5-a7pyrimidine-6 carboxylique avec le N-hydroxysuccinimide (150 mg, 0,5 mM) dans du diméthylformamide sec (1 ml) et on a agité à la température ambiante pendant 3-1/2 heures. On a évaporé le mélange réactionnel à siccité et on a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (25 ml).On a recouvert cette solution avec de l'eau (20 ml) et on a réglé le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique IN. On a lavé la couche organique à l'eau et on a extrait ensuite avec une solution de bicarbonate de sodium 0,1 N. On a recouvert cet extrait d'acétate d'éthyle et on a réglé à nouveau le pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique IN. On a lavé la couche d'acétate d'éthyle avec de la saumure, on a séché sur du sulfate de magnésium, on a filtré et on a évaporé à siccité. Rendement 110 mg, (35,3 %). Une chromatographie sur couche mince (chloroforme/acétone/acide acétique ; 50:50:7 et butanol/acide acétique/eau 12:3:5) a révélé un constituant et une zone unique d'inhibition vis-à-vis de Bacillus subtilis dans le butanol/éthanol/eau (phase supérieure 4:1:5) à Rf = 0,44. # (DMSO-d ) 10,12 (1H, d, NH), 9,53 (1H, d, NH), 8,95 (1H, 8,27 (1H, J = 2,5 Hz), 7,55 (5H, m, Ph-), 6,80 (1H, J = 2,5 Hz > , 6,10 (1H, d, CH en&alpha;;), 5,60 (2H, m, p-lactame), 4,35 (3H, m, H3 et NCH2CH3), 1,55 (9H, m, diméthyles gém. et -CH2CH3) ; # max (nujol) 1780 (C=O du ss-lactame) cm- ; &gamma;max (solution dans NaHCO3) 280nm (# m 10.613) et 313nm (#m 8.349). EXEMPLE 3 Acide 6-D-[2-(7-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxami do)-2-phénylacétamido7pénicillanique. (a) Acide 7-hydroxypYrazolot 1 5-a7pyrimidine-6-carboxylique. On a chauffé au bain-marie bouillant pendant 3 heures un mélange de 7-hydroxypyrzolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (0,50 g, 2,4 mM) et d'une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium (5 ml). On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a acidifié avec de l'acide acétique, de manière à obtenir le produit recherché sous forme de cristaux blancs, avec un rendement en poids de 76,3 % (0,33 %), Fp. 319-320 C (décomposition), # max (nujol) 1740 (C=O de l'acide) et 1675 (C=O du lactame)cm-. (b) Acide 6-D-[2-(7-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxa mido)-2-phénylacétamido7pénicillanigue. On a refroidi à -30 C une suspension d'acide 7-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylique (1,80 g, 10 mM), dans du chlorure de méthylène distillé (60 ml), avec de la triéthyla- mine (3,0 ml, 20 mM) et on a traité goutte à goutte avec une solution à 12,5 % de phosgène dans le toluène (8,8 ml, 10 mM).- On a agité le mélange réactionnel à cette température pendant 10 minutes et on l'a alors traité immédiatement avec une solution d'ampicilline anhydre (3,50 g, 10 mM) dans du chlorure de méthylène distillé (40 ml) avec de la triéthylamine (4,4 ml, 30 mM). On a laissé le mélange réactionnel atteindre 0 C et on lta alors agité à cette température pendant 3 heures. On a filtré le mélange réactionnel et on a évaporé le filtrat limpide à siccité, puis on -l'a dissous dans une solution de carbonate de potassium 0,1 N (200 ml). On a lavé cette solution à acétate d'éthyle (3 x 200 ml), on a filtré à travers de la Célite et on a réglé à pH 1,8 avec de l'acide chlorhydrique 1N. On a filtré le précipité et on l'a lavé à fond avec de l'eau froide, puis on a séché sous vide avec obtention du produit recherché, avec un rendement en poids de 36,8 % (1,85 g).Une chromatographie sur couche mince (chloroforme/acide acétique/eau ; 50:50:7 et butanol/acide acétique/eau ; 12:3:5) a révélé un composant et une zone unique d'inhibition vis-à-vis de Bacillus subtilis dans le butanol/éthanol/eau (phase supérieure 4:1:5) à R f 0,29. (DMSO-d6), 10,17 (1H, d, NH), 9,53 (1H, d, NH), 8,89 (1H, s, 8,25 (1H, J = 2,5Hz), 7,60 (5H, m, Ph-), 6,57 (1H, d, J = 2,5Hz) 6,13 (1H, d, CH en&alpha;), 5,70 (2H, m,ss-lactame), 4,35 (1H, s, H3) 1,63 (3H, s, -CH3)@ 1,50 (3H, s, -CH3) ; # max (disque de KBr) 1775 (ss-lactame)cm &gamma;max (solution de NaHCO3) 310nm (#m 15.760). EXEMPLE 4 Acide 6-D-/ 2~(5-oxo-SH-thiazoloX 3,2~a7pyrimidine-6-carboxami- do)-2-phénylacétamido]pénicillanique. (a) 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle. On a chauffé une solution de 2-aminothiazole (10 g, 100 mM) et d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (21,6 g, 1OOmM) dans du 1,2,4-trichlorobenzène (100 ml) à 1500C pendant 4 heures, en recueillant l'éthanol dégagé. On a refroidi le mélange réactionnel, on a filtré le produit recherché et on l'a fait recristalliser dans l'éthanol avec un rendement en poids de 75,9 % (17,0 9).#(CDCl3), 8,98 (1H, s, H5), 8,33 (1H, d, H1, J = 5,0Hz)-, 7,40 (1H, d, H2, J = 5,0Hz), 4,47 (2H, q, -CH2CH3), 1,41 (3H, t, -CH2CH3) ;&gamma;;max (MeOH) 235nm (m 5000), 258nm (# m 4.550) et 346nm (Em 13.500) ;(Trouvé : C, 47,84 ; H, 3,42 ; N, 12,-19 S, 14,54 %. CgH8N2o3S Calculé : C, 48,22 ; H, 3,60 ; N, 12,50 S, 14,28 %). (b) Acide 5-oxo-5H-thiazolo/ 3.2-a7pyrimidine-6-carboxylique. On a chauffé au reflux pendant 5 heures un mélange de 5-oxo-5H-thiazolo/ 3s2-a7pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (11,2 g, 50 mM) et d'acide chlorhydrique 2N (75 ml) pendant 5 heures. On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a filtré avec obtention du produit recherché, avec un rendement en poids de 79,7 % (7,81 g). v max (disque de KBr) 1720 (C=O de l'aci de)cm ; max (Solution de NaHC03) 232 nm Cm m 2650), 263 nm (m 2030), 328 nm (Em 6000) et 339nm (Em 5400) ; Trouvé C,43,65 ; H, 2,26 ; N, 14,16 ; S, 16,62 %. C7H4N203S Calculé : C, 43,87 ; H, 2,06 ; N, 14,28 ; S, 16,32 %. (c) Acide 6-D-/ 2-(5-oxo-SH-thiazolo/ 3s2-a7pyrimidine-6-carboxa- mido)-2-phénylacétamido7pénicillanique. On a refroidi une solution d'acide 5-oxo-5H-thiazolo / 3,2-a7pyrimidine-6-carboxylique (0,49 g, 2,5 mM) dans du chlorure de méthylène distillé sec (25 ml) avec de la triéthylamine (1,42 ml, 10 mM) à -10 C et on a traité avec du chloroformiate d'isobutyle (0,32 ml, 2,5mM). On a agité le mélange réactionnel à cette température pendant encore 5 minutes, on a alors traité avec une solution refroidie d'ampicilline anhydre (0,87 g, 2,5 mM) dans du chlorure de méthylène (20 ml) avec de la triéthylamine (0,70 ml, 5mM). On a laissé la solution agitée atteindre la température ambiante (environ 1 heure), on a alors évaporé à siccité et on a dissous le résidu dans de l'eau (100 ml). On a lavé cette solution aqueuse à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml), on l'a alors recouverte d'acétate d'éthyle (100 ml) et on a acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1N à pH 2,0. On a lavé cet extrait organique avec de l'eau, de la saumure, on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a évaporé à siccité. On a obtenu le produit recherché avec un rendement de 34,2 % en poids (450 mg).Une chromatographie sur couche mince (chloroforme/acide acétique/eau ; 50:50:7 et butanol/acide acétique/eau ; 12:3:5) a révélé un constituant et une zone unique d'inhibition vis-à-vis de Bacillus subtilis dans le butanol/éthanol/eau (phase supérieure 4:1:5) à Rf 0,31. (DMSO-d6), 10,03 (1H, d, NH), 9,50 (1H, d, NH), 8,93 (1H, 8,42 (1H, d, J=5,0Hz), 7,89 (1H, d, J=5,0Hz), 7,53 (5H, m, Ph), 6,10 (1H, d, CH en&alpha;), 5,54 (2H, m, ss-lactame), 4,31 (1H, s, H3), 1,57 (3H, s, CH3), 1,42 (3H, s, CH3) ; # max (disque de KBr) 1775 (C=O du ss-lactame)cm-. EXEMPLE 5 Acide 6-D-[2-(7-hydroxy-1,2,4-triaolo[1,5-a]pyrimidine-6carboxamido)-2-phénylacétamido]pénicillanique. (a) 7-Hydroxy-ls2t4-triazolo/ 1.5-a7pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle. On a chauffé au reflux pendant 6 heures un mélange de 3-amino-1,2,4-triazole (8,4 g, 100 mM) et d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle (24,0 g, 110 mM) dans de l'acide acétique glacial (150 ml). On a filtré le précipité résultant et on a séché sous vide. Rendement : 8,20 g (36,6 X). #(DMSO-d6), 12,85 (1H, s, -OH), 8,87 (1H, s, H2), 8,56 (1H, s, H5), 4,38 (2H, q, -CH2CH3) 1,34 (3H, t, -CH2CH3) ; #max (disque de KBr) 1730 (C=O de l'ester)cm- ;(Trouvé: C, 45,99 ; H, 3,94 ; N, 27,29 %. C8H8N403 Calculé : C, 46,16 ; H, 3,87 ; N, 26,91 %). (b) Acide 7-hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxy lique. On a chauffé au reflux pendant 5 heures un mélange de 7-hydroxy-1,2,4-triazolo/ 1,5-a7-pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (5,6 g, 25mM) et d'acide chlorhydrique 2N (40 ml). On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a filtré avec obtention du produit recherché avec un rendement en poids de 67,3 % (3,30 g). Fp. 2960C (décomposition). 9 max (disque de KBr), 1725 (C=O de l'acide)-cm ; &gamma; max (solution de NaHCO3) 293nm oem 14.900) ; (Trouvé : C, 40,27 ; H, 2,35 ; N, 30,94 %. C6H4N403 Calculé : C, 40,01 ; H, 2,24 ; N, 31,10 %). (c) Acide 6-D-/ 2-(7-hydroxv-l*2s4-triazolo/ 1,5-a7pyrimidine-6- carboxamido)-2-phénylacétamido]pénicillanique. On a refroidi à -30 C une solution d'acide 7-hydroxy1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylique (0,90 g, 5mM) dans du chlorure de méthylène distillé (30 ml) avec de la triéthylamine (1,5 ml, 10 mM) et on a traité goutte à goutte avec une solution à 12 % de phosgène dans le toluène (4,4 ml, 5 mM). On a agité le mélange réactionnel à cette température pendant 10 minutes et on l'a alors traité immédiatement avec une solu tion d'ampicilline anhydre (1,75 g, 5mM) dans du chlorure de méthylène (20 ml) avec de la triéthylamine (2,2 ml, 15 mM). On a laissé le mélange réactionnel atteindre 0 C et on lta alors agité à cette température pendant 3 heures. On a filtré le mélange réactionnel et on a évaporé le filtrat limpide à siccité, puis on a dissous dans une solution de carbonate de potassium 0,1N (100 ml). On a lavé la solution à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), on a filtré à travers de la Célite et on a réglé à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N en présence d'acétate d'éthyle (100 ml).On a lavé l'extrait organique à l'eau et à la saumure, on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a évaporé à siccité. On a obtenu le produit requis avec un rendement en poids de 52,6 % (1,35 g). Une chromatographie sur couche mince (chloroforme/acide acétique/eau ; 50:50:7 et butanol/acide acétique/eau ; 12:3:5) a révélé un constituant et une zone unique d'inhibition vis-à-vis de Bacillus subtilis dans le butanol/éthanol/eau (phase supérieure 4:1:5) à R f = 0,23. #(DMSO-d6), 10,06 (1Hd, NH), 9,60 (1H,d, NH), 8,91 (1H, s, 8,67 (1H, 7,58 (5H, m, Ph-), 6,13 (1H, d, CH en&alpha;), 5,67 (2H, m,fi-lactame), 4,35 (1H, s, H3), 1,63 (3H, s, CH3), 1,50 (3H, s, Ch@) Jmax (disque de KBr), 1770 (C=O du ss-lactame)cm- max (solution de NaHC03); 297nm (Em 17.170). EXEMPLE 6 Acide 6-D-[2-(1,7-dihydro-1-éthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrimi dine-6-carboxamido) -2-p-hydroxyphénylacétamido7pénicillanique. On a refroidi à -îO0C une solution d'acide 1,7-dihydro l-éthyl-7-oxo-pyrazola/-i, 1,5-a7pyrimidine-6-carboxylique (520 mg, 2,5 mM) dans du N,N-diméthylacétamide sec (10 ml) avec de la triéthylamine (0,35 ml, 2,5 mM) à -10 C et on a traité avec du chloroformiate d'isobutyle (0,32 ml, 2,5 mM). On a agité le mélange réactionnel à cette température pendant 10 minutes, on a alors traité avec une solution refroidie de D-&alpha;-amino-p-hydroxy- benzylpénicilline trihydratée (1,05 g, 2,5 n ) dans une solution d'hydroxyde de sodium 0,5 N (5 ml). On a laissé la solution agitée atteindre la température ambiante (environ 1 heure) et on a alors évaporé sous pression réduite.On a dissous le résidu résultant dans une solution de bicarbonate de sodium 0,1 N (50 ml) et on a lavé avec de l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml), puis on a recouvert d'acétate d'éthyle (200 ml) et on a acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1N à pH 2,0. On a lavé cet extrait organique avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau, de la saumure, on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a évaporé à siccité. On a obtenu le produit requis avec un rendement en poids de 36,1 ó (500 mg).Une chromatographie sur couche mince (chloroforme/acide acétique/eau ; 50:50:7 et butanol/acide acétique/eau ; 12:3:5) a révélé un constituant et une zone unique d'inhibition vis-à-vis de Bacillus subtilis dans le butanol/éthanol/eau (phase supérieure 4:1:5) à Rf 0,28. S(DMSO-d6) 9,89 (1H, d, NH), 9,20 (1H, d, NH), 8,80 (1H, s, 8,11 (2H, J 2,5 Hz > , 7,33 et 6,79 (4H, AA', BB', 6,71 (1H d, J J 2,5 Hz > , 5,88 (1H, d, CH en&alpha;), 5,55 (2H, m, ss-lactame), 4,20 (3H, m, H3 et -NCH2CH3), 1,50 (9H, m, diméthyles gém. et -CH2CH3) ; : max 1770 (C=O du ss-lactame)cm- ;&gamma;max. (solution de NaHCO3) 279nm (#m 14.900) et 311nm (#m 10.750). EXEMPLE 7 Acide 6-D-[2-(7-hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidine-6 carboxamido)-2-p-hydrxyphénylacétamido]pénicillanique. On a refroidi à -30 C une solution d'acide 7-hydroxy1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimdine-6-carboxylique (450 mg, 2,5mM) dans du chlorure de méthylène distillé sec (25 ml) avec de la triéthylamine (0,75 ml, 5 mM) et on a traité goutte à goutte avec une solution à 12,5 % de phosgène dans le toluène (2,2 ml, 2,5 mM). On a agité le mélange réactionnel à cette température pendant 10 minutes et on l'a alors traité immédiatement avec une solution de sel de triéthylamine de D-&alpha;-amino-p-hydroxybenzyl- pénicilline (1,165 g, 2,5 mM) dans du chlorure de méthylène distillé sec (25 ml). CL'addition de quelques gouttes de tiéthylamine a été nécessaire pour obtenir une dissolution complète du sel de triéthylamine).On a laissé le mélange réactionnel atteindre 0 C et on l'a alors agité à cette température pendant 3 heures. On a évaporé le mélange réactionnel sous pression réduite et on a dissous le résidu résultant dans une solution de bicarbonate de sodium 0,1 N C5O ml). On a lavé cette solution aqueuse à l'acétate d'éthyle (50 ml), on a alors acidifié avec de l'acide chlorhydrique 1N à pH 2,5. On a séparé le précipité résultant par filtration, on a lavé à l'eau et on a séché sous vide. On a obtenu le produit requis avec un rendement en poids de 25,8 % (340 mg).Une chromatographie sur couche mince (chloroforme/acide acétique/eau ; 50:50:7 et butanol/acide acétique/ eau ; 12:3:5) a révélé un constituant et une seule zone dtinhi- bition vis-à-vis de Bacillus Subtilis dans le butanol/acide acétique/eau (12:3:5) à Rf 0,72. #(DMSO-d6), 9,76 (1H, d, NH). 9,32 (1H, d, NH), 8,74 (1H, s, 8,38 (1H, s, 7,39 et 6,84 (4H, AA', BB' 5,80 (1H, d, CH en&alpha;), 5,55 (2H, m,J3-lactame), 4,27 (1H, s, H3), 1,53 (3H, s, CH3), 1,44 (3H, s, CH3) ; # max (disque de KBr) 1770 (C=O du ss-lactame)cm-; &gamma;max (solution de NaHC03) 268nm (#m 7.130) et 296nm CEm 14.150). EXEMPLE 8 Acide 6-D-[2-(5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxamido)-2-p-hydroxyphéntlacétamido]pénicillanique. On a refroidi à -10 C une solution d'acide 5-oxo-5Hthiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylique (490 mg, 2,5mM) dans du chlorure de méthylène distillé sec (25 ml) avec de la triéthylamine (a,42 ml, lOmM) et on a traité avec du chloroformiate d'isobutyle (0,32 ml, 2,5 mM). On a agité le mélange réactionnel à cette température pendant 10 minutes, on a alors traité avec une solution refroidie de sel de triéthylamine de D-&alpha;-amino-p- hydroxybenzylpénicilline (1,165 g, 2,5mM) dans du chlorure de méthylène distillé sec (20 ml). (L'addition de quelques gouttes de triéthylamine a été nécessaire pour obtenir une dissolution complète du sel de triéthylamine).On a laissé la solution agitée atteindre la température ambiante environ 1 heure) et on a alors évaporé à siccité et on a dissous le résidu dans une solution de bicarbonate de sodium 0,1 N (50 ml). On a lavé la solution aqueuse à l'acétate d'éthyle (50 ml), on a alors recouvert d'acétate d'éthyle (100 ml) et on a acidifié avec de l'acide chlorhydrique IN à pH 2,5. On a lavé cet extrait organique avec de l'eau, de la saumure, on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a évaporé à siccité, On a obtenu le produit recherché avec un rendement en poids de 50,1 % (680 mg).Une chromatographie sur couche mince (chloroforme/acide acétique/eau 50:50:7 et butanol/acide acétique/eau ; 12:3:5) a révélé un constituant et une seule zone d'inhibition vis-à-vis de Bacillus subtilis dans le butanol/éthanol/eau (phase supérieure 4:1:5) # Rf 0,18. #(DMSO-d6), 9,24 (1H, d, NH), 8,77 (1H, 8,30 (1H, d, -5Hz), 7,74 (1H, J=5Hz), 7,33 6,79 (4H, AA'BB', 5,83 (1H, d, CH en&alpha;), 5,60 (2H, m, p-lactame), 4,21 (1H, s, -H en 3), 1,57 (3H, s, CH3), 1,44 (3H, s, CH3) ; \) max (disque de KBr) 1775 (C=O du ss-lactame)cm- ;; Xmax (solution de NaHCO3) 231nm (Em 17.040), 262nm (m 5.850), 331nm (#m 18.600) et 342nm (m 19.300). EXEMPLE 9 Acide 6-D-[2-(7-hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxami do)-2-p-hydroxyphénylacétamido]pénicillanique. A une suspension d'acide 7-hydroxy-pyrazolo/-1,5-a7 pyrimidine-6-carboxylique (0,9 g, 0,05 M) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) et de la triéthylamine (3,0 ml, 0,02 M) à -30 C, on a ajouté une solution à 12,5 % de phosgène dans le toluène (4,4 g, 0,005 M). Après agitation à -30 C pendant 20 mi nutes, on a traité avec une solution de sel de triéthylammonium d'amoxycilline (0,233 g, 0,005 M) dans du chlorure de méthylène (25 ml), de la triéthylamine (1,5 ml) et du chlorotriméthylsilane (2,4 ml, 0,019 M), qu'on a chauffée au reflux sous azote pendant 30 minutes. On a agité le mélange réactionnel sous azote à 0 C pendant 3 heures et on a alors filtré.Après évaporation du filtrat et dissolution du résidu dans de l'eau à pH 8, on a obtenu le produit brut (0,85 g) par réglage du pH à 1,5 et on a filtré le solide. Le produit renfermait comme impureté du chlorure de triéthylammonium et on a purifié par dissolution du produit brut (0,5 g) dans une solution de bicarbonate de sodium (pH 8,5) et par reprécipitation du produit (0,15 g, 10 %). # max (KBr) 3300 (large), 1770, 1728, 1664, a620, 1582, 1508 et 787cm- ; #[(CD3)2SO] 1,42 (s) et 1,57 (s) (diméthyles gém.), 4,20 (s) (proton en C3), 5,30-5,65 (m) (p-lactames), 5,80 (d), (CH enoC, J=8 Hz), 6,35 (d) J=2 Hz > , 6,71 (d) et 7,25 (d) (C6H4, J=9 Hz), 8,00 J=2 Hz), 8,62 (s) 9,15 (d) et 9,75 (d) (2 x CONH) ; &gamma;max, (NaHC03) 222 (# 2100) et 310nm (13.600), biochromatogramme (B/E/eau), zone unique à Rf 0,26, dosage à l'hydroxylamine (pénicilline G) 78 %. EXEMPLE 10 D-&alpha;-(8-méthoxy-4-oxo-4H-pyimido[2,1-b]benzothiazole-3-carbony lamino) benzyl Pénicilline. On a chauffé avec du chloroformiate d'éthyle (0,48 ml) de l'acide 8-méthoxy-4H-pyrimido/2 , 1-b7benzothiazol-4-one-3- carboxylique (1,32 g, 0,005 M) dans du chlorure de méthylène (25 ml) et de la triéthylamine (0,7 ml), refroidis à -10 C, et on a agité à -10 C pendant 30 minutes. On a ajouté une solution d'ampicilline anhydre (1,75 g, 0,005 M) dans du chlorure de mé- thylène (25 ml) et de la triéthylamine (,4 ml), en une fois, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a évaporé le solvant et on a mélangé le résidu avec de l'eau (30 ml) et de l'acétate d'éthyle (30 ml). On a réglé le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 1N. On a filtré le solide insoluble obtenu, on a lavé à l'eau et à l'acétate d'éthyle et on a séché de manière à obtenir l'acide libre de la pénicilline 2,6 g (85,7 %) sous forme d'un solide incolore non cristallin. #[(CD3)2SO] 1,52 (6H, d, diméthyles gém.), 3,86 (3H, s, -OCH3), 4,27 (1H, s, proton en C3), 5,52 (2H, m, protons duJ3-lactame), 6,01 (1H, d, proton en&alpha;), 7,40 (7H, m, protons aromatiques), 8,71 (1H, s, proton de pyrimidine), 8,87 (1H, d, proton aromatique), 9,35 (1H, d, CONH), 9,94 (1H, d, CONH). EXEMPLE Il &alpha;-(5-Oxo-5H-thiazolidino[3,2-a]pyrimidine benzyl-pénicilline. On a traité de l'acide 5-oxo-thiazolidino[3,2-a]pyri- midine-6-carboxylique (i g ; 0,005 M) dans du chlorure de méthylène (25 ml) et de la triéthylamine (0,9 ml) refroidis à -100C, avec du chloroformiate d'éthyle (0,48 ml), et on a agité à -100C pendant 30 minutes. On a ajouté en une fois une solution d'ampicilline anhydre dans du chlorure de méthylène (25 ml) et de la triéthylamine (1,4 ml) et on a agité à la température ambiante pendant 1 heure. On a évaporé la solution, on a dissous le résidu dans de l'eau (25 ml) et on a lavé à l'acétate d'éthyle (25 ml). On a recouvert la couche aqueuse d'acétate d'éthyle frais et on a réglé à pH 1,5 avec HCl 5N. On a séparé la couche organique et on a extrait à nouveau la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle.On a séché les extraits organiques combinés et on a traité avec du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthyliso butylcétone (2 ml). On a filtré le solide séparé, on a lavé à l'acétate d'éthyle et on a séché avec obtention du sel de sodium de pénicilline : 1,76 g (63,9 %). #[(CD3)2SO] 1,50 (6H, d, diméthyles gém.), 3,60/2H, t, (méthylène de la thiazoline), 3,94 (1H, s, proton en C3), 4,56 (2H, t, méthylène de la thiazoline), 5,44 (2H, m, protons du ss-lactame), 5,98 (1H, d, proton en&alpha;), 7,44 (5H, s, protons aromatiques), 8,53 (1H, s, proton de pyrimidine), 9,20 (1H, d, CONH), 9,90 (1H, d, CONH). EXEMPLE 12 D,&alpha;-(5-Oxo-5H,thiazolidino[3,2-a]pyrimidine-6-carbonylamino)- p-hydroxybenzyl-pénicilline. On a traité de l'acide 5-oxothiazolidino/-3,2-a7pyrimi- dine-6-carboxylique (1 g, 0,005 M) dans du chlorure de méthylène (25 ml) et de la triéthylamine (0,9 ml) refroidis à -10 C, avec du chloroformiate d'éthyle (0,48 ml), et on a agité à -100C pendant 30 minutes. On a ajouté en une fois une solution de D EXEMPLE 13 D,&alpha;-(8-Méthoxy-4-oxo-4H-pyimido[2,1-b]benzothiazol-3-carbonyla mino)-p-hydroxybenzyl-pénicilline. On a traité de l'acide 8-méthoxy-4H-pyrimido/-2,1-b7 benzothiazol-4-one-3-carboxylique (1,3 g ; 0,005 M) dans du chlorure de méthylène (25 ml) et de la triéthylamine (0,7 ml) refroidis à -10 C, avec du chloroformiate d'éthyle (0,49 ml), et on a agité à -100C pendant 30 minutes On a ajouté une solution de D-&alpha;-amino-p-hydroxy benzyl-pénicillanate de triéthylammonium (2,3 g, 0,005 M) dans du chlorure de méthylène (25 ml) et de la triéthylamine (0,7 ml), en une fois, et on a agité la solution à la température ambiante pendant l heure.On a évaporé la solution, on a dissous le résidu dans de l'eau (30 ml), on a lavé deux fois à l'éther (30 ml) et on a recouvert d'acétate d'éthyle (30 ml). On a réglé le pH à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique IN et il s'est séparé un solide caoutchouteux. On a décanté le liquide surnageant et le produit caoutchouteux a été dissous dans l'acétone, puis on a laissé cristalliser.On a filtré le produit solide, on a lavé à l'acétone et on a séché avec obtention de l'acide libre de la pénicilline : 1,24 g (39,8 %), sous forme d'un solide cristallin incolore. #[(CD3)2SO] 1,56 (6H, d, diméthyles gém.), 3,88 (3H, s, OCH3), 4,27 (1H, s, proton en C3) 5,56 (2H, m, protons duJ3-lactame), 5,90 (1H, d, proton en &alpha;), 7,08 (4H, q, aromatiques p-substitués), 7,20 (1H, m, proton aromatique), 7,73 (1H, d, proton aromatique), 8,73 (1H, s, proton de pyrimidine), 8,87 (1H, d, proton aromatique), 9,25 (1H, d, CONH), 9,83 (1H, d, CONH > . EXEMPLE 14 Acide 6-(R-2-(6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimi dine-3-carboxamido)-2-phénylacétamido)pénicillanique. On a mis en suspension du 6,7,8,9-tétrahydro-4-oxo-4H pyrido[1,2-a]pyridine-3-carboxylate de sodium (2 mM, 0,432 g) dans un mélange d'acétone sèche (25 ml) et de diméthylacétamide sec (2 mi) et on a refroidi à -100C en agitant. On a ajouté du chloroformiate d'éthyle (2 mN, 0,2 ml) et une goutte de N-méth morpholine, et on a agité le mélange réactionnel pendant 20 minutes à -10 C. On a refroidi une solution d'ampicilline trihydrate (2 mM, 0,726 g) dans de l'hydroxyde de sodium aqueux (0,489N, 3,64 ml) et on l'a ajoutée à l'anhydride mixte à -10 C. On a agité le mélange réactionnel pendant 1-3/4 heure à la température ambiante, on a évaporé l'acétone et on a dilué la solution résultante à 100 ml avec de l'eau, on a recouvert avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on a réglé à pH 2,0 avec HCl 5N. On a séparé la couche organique et on a extrait la phase aqueusé à l'acétate d'éthyle (t x 50 ml). On a combiné les extraits organiques, on a lavé à liteau (3 x 30 ml), on a séché sur du sulfate de magnésium avec obtention de l'acide pénicillanique sous forme d'un solide blanc : 0,85 g (85 %) ; une chromatographie sur couche mince indique un seul constituant à Rf 0,51 (chloroforme/acétone/acide acétique ; 7:7:1). (6H, 2 x s, diméthyles gém.), 1,7 - 2,0 (4H, m, 2,85 - 3,05 (2H, m, 3,8 - 4,1 (2H, m, (1H, s, proton en C3), 5,3 - 5,6 (2H, m, protons du)3-lactame), 5,87 (1H, d, proton en&alpha;), 7,1 - 7,5 (5H, m, aromatiques), 8,5 (1H, s, proton de pyrimidine), 9,2 - 10,0 (2H, 2 x d, 2 x NH) ; &gamma;max (solution à 0,3 % de NaHC03), 206 ( # = 25.800), 230 ( = 12.140) et 300 n.m. (# = 11.000). EXEMPLE 15 D-&alpha;-(7-Oxo-7H-1,2,4-triazolo[5,1-b][1,3]thiazine-6-carbonyla- mino)benzylpénicilline. On a dissous de l'acide 7-oxo-7H-1,2,4-triazolo-[5,1 -b][1,3]thiazine-6-carboxylique hydraté (224 mg, 1,0 eq) dans du diméthylformamide (3 ml) et de l'acétone (1 ml) et on a agité avec du sulfate de magnésium (1,0 g) pendant une heure à la température ambiante. Après refroidissement à environ 50C, on a ajouté du N-hydroxysuccinimide (125 mg, 1,1 eq) et du dicyclohexylcarbodiimide (227 mg, 1,1 eq) et on a agité à 0 - 50C pendant 3 heures.On a conservé le mélange réactionnel pendant la nuit au réfrigérateur et ensuite on l'a filtré en l'introduisant dans une solution d'ampicilline (314 mg, 0,9 eq) dans de l'acétone (10 ml) avec de la triéthylamine à OOC. On a poursuivi l'agita- tion à 0 - 50C pendant 1-1/2 heure et ensuite à la température ambiante pendant 1 heure. On a évaporé le mélange réactionnel avec obtention d'une huile, on a lavé à l'éther, puis on a trituré à l'acétone. Après filtration du sel de triéthylammonium de la pénicilline requise (200 mg, 35 %), on a obtenu l'acide libre en en dissolvant une portion (130 mg) dans l'eau (15 ml), on a réglé à pH 2 à 0 C et on a filtré le produit (50 mg, 15 %). # max (KBr) 3300 (large), 1766, 1720, 1683, 1630, 1525 et 1216cm-, #[(CD3)2SO] 1,38 (s) et 1,52 (s) (diméthyles gém.), 4,17 (s) (proton en C3), 5,25 - 5,60 (m) (ss-lactames), 5,74 (d) (PhCH), 7,1 - 7,6 (m) (C6H5), 8,60 (s) (NCHN), 9,16(s), (SCH), 9,33(d) (CONH), biochromatogramme (B/E/eau) Rf 0,11. EXEMPLE 16 D-&alpha;-(3,7-Dihydro-3-amino-2-méthyl-7-oxo-s-triazolo[1,5-a]pyri- midine-6-carbonylamino)benzylpénicilline. On a agité pendant 15 minutes de l'acide 3,7-dihydro-3amino-2-méthyl-7-oxo-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylique (1,22 g, 0,005 mole) dans du chlorure de méthylène (25 ml) et de la triéthylamine (1,4 ml) pendant 15 minutes, on a refroidi à -10 C et on a traité avec du chloroformiate d'éthyle (0,48 ml). On a agité le mélange à -10 C pendant 30 minutes et on a ajouté en une fois une solution d'ampicilline anhydre (1,75 g, 0,005 mole) dans du chlorure de méthylène. (25 ml) et de la triéthylamine (1,4 ml). On a agité le mélange réactionnel à la températu re ambiante pendant 1 heure et on l'a traité comme décrit dans l'exemple 10, avec obtention de l'acide libre de la pénicilline. On a traité celui-ci, en solution dans de l'acétate d'éthyle, avec du 2-éthylhexoate de sodium de manière à précipiter le sel de sodium : 1,4 g (50 %) sous forme d'un solide non cristallin incolore. #[(CD3)2SO] 1,50 (6H, d, diméthyles gém.), 2,55 (3H, s, triazoleméthyle), 3,93 (1H, s, proton en C3), 5,39 (2H, m, protons dufi-lactame), 6,00 (1H, d, proton en&alpha;), 6,30 (2H, m, échange de -NH2 avec D20), 7,42 (5H, m, protons phényliques), 8,83 (1H, s, proton de pyrimidine), 9,18 (1H, d, échange de -CONH- avec D20), 9,88 (1H, d, échange de -CONH- avec D20). EXEMPLE 17 D-&alpha;-(4,7-Dihydro-4-éthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine- 6-carbonylamino)p-hydroxybenzyl-pénicilline. (a) 4,7-Dihydro-4-éthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine 6-carboxylate d1 éthyle. On a chauffé à 800C pendant 4 heures du 7-hydroxy-1,2,4- triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate d'éthyle (10,4 g, 50mM), du carbonate de potassium (7,0 g, 50 mM), de l'iodure d'éthyle (8,0 ml, 15 mM), du diméthylformamide sec (80 ml) et de l'hexa- méthylphosphorotriamide (80 mi > . On a évaporé le mélange résultant sous vide et on a ajouté de l'eau (100 ml). On a lavé la solution à l'éther (5 x 100 ml), puis on a extrait à l'acétate d'éthyle (10 x 100 ml). On a séché les extraits d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium, on a filtré et on a évaporé sous vide. On a filtré les cristaux et on a fait recristalliser dans l'acétate d'éthyle.Rendement : 37,9 X (4,47 g) ; Fp. 129-131 C. S (CDCl3) 8,62 (1H, s) et 8,12 (1H, s), et 4,47 (2H,q) et 4,38 (2H,q), (OCH2CH3 et NCH2CH3), 1,62 (3H, t) et 1,50 (3H, t), (OCH2CH3 et NCH2CH3) ; y max(KBr) 3400 (large) 1715, 1690, 1610, 1570, 1480, 1370, 1315, 120, 1175, 790cm- ; Xmax (EtOH) 209 (m 12.400), 252 (#m 8.260) et 290 (#m 11.800)nm. (b) Acide 4,7-dihydro-4-éthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyri midine-6-carboxylique. On a agité à la température ambiante pendant 18 heures du 4,7-dihydro-4-éthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine6-carboxylate d'éthyle (4,7 g, 20 mM) dans une solution à 10 % d'hydroxyde de sodium (80 ml). On a réglé la solution à pH 4,5 avec de l'acide chlorhydrique 5N, on a filtré le précipité, on a lavé avec un peu d'eau froide et on a séché sous vide.Rendement 82,1 % (3,43 g) Fp. 176-180 C. #(D2O + NaOD), 7,81 (îH,s) 7,67 (1Hs 3,85 (2H, q, NCH2CH3) 9,18 (3H, t, NCH2CH3) ; # max (KBr) 1750, 1670, 1625, 1608, 1560, 1480, 1240, 1185cm-. Xmax (solution de NaHC03) 255 (#m 6.940) et 298 (Em 9220)nm. (Trouvé : C, 41,12 ; H, 3,97 ; N, 24,32 % C8HgN403 Calculé : C, 45,97 ; N, 4,35 ; N, 26,81 %). (c) D-&alpha;-(4,7-Dihydro-4-éthyl-7-oxo-7H-1,2,4-triazolo[1,5-a]py- rimidine-6-carbonylamino)-P-hydroxybenzyl-pénicilline. On a refroidi à -100C du 4,7-dihydro-4-éthyl-7-oxo-1,2, 4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate de triéthylammonium (0,776 g, 2,5 mM) dans de l'hexaméthylphosphorotriamide (25 ml) et de la triéthylamine (0,70 ml, 10 mM) et on a traité goutte à goutte avec du chloroformiate d'isobutyle (0,32 ml, 2,5 mM). On a agité le mélange réactionnel à cette température pendant 10 minutes, on a alors traité avec une solution de sel de triéthylammonium de D-&alpha;-amino-p-hydroxy-benzylpénicilline (1,16 g, 2,5 mN) dans du chlorure de méthylène distillé sec (40 ml). (L'addition de quelques gouttes de triéthylamine était nécessaire pour obtenir une dissolution complète du sel de triéthylammonium). On a laissé la solution agitée atteindre la température ambiante (environ 1 heure) et on a évaporé sous pression réduite. On a ajouté une solution de bicarbonate de sodium (0,1 N, 25 ml) au résidu et on a lavé cette solution aqueuse à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml), on a alors ajouté une couche d'acétate d'éthyle (50 ml) et on a acidifié. avec de l'acide chlorhydrique 5N à pH 2,5. On a encore extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On a alors extrait avec une solution de bicarbonate de sodium (3 x 60 ml) les extraits dans l'acétate d'éthyle, on a réglé la solution aqueuse à pH 7,0 avec de l'acide chlorhydrique IN et on a extrait de manière continue à l'éther pendant 1 heure. On a alors recouvert la phase aqueuse d'une couche d'acétate d'é thyle (200 ml) et on a acidifié à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 5N. On a en outre extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On a lavé les extraits organiques réunis avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, de l'eau, de la saumure et on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a évaporé à siccité.Le produit requis (acide/eau; 12:3:5) a révélé un constituant et une seule zone d'inhibition vis-à-vis de Bacillus subtilis dans du butanol/éthanol/eau (phase supérieure 4:1:5) à Rf 0,24. (DMSO-d6) 9,50 (1H, d, NH), 9,08 (1H, d, NH), 8,83 (1H, s,) et 8,34 (1H, s) 7,23 et 6,70 (4H, AA BB' 5,83 (1H, d, CH enoC), 5,45 (2H, m,j3-lactames), 4,08 (1H, s, H en 3), 1,52 (3H, s, CH3), 1,38 (3H, s, CH3) ; V max (disque de KBr) 1775 (C=O du ss-lacta- me)cm- ; max (solution de NaHCO3) 205 (m 32.200), 255 (m 8.640) et 291 (#m 11.200)nm. EXEMPLE 18 On a préparé la D-&alpha;-(7-hydroxy-tétrazolo[1,5-a]pyri- midine-3-carbonylamino)benzyl-pénicilline par le procédé décrit dans l'exemple 16. EXEMPLE 19 D (4-oxo-4H-pyrido/2, 2,1-c]as-triazine-3-carbonylamino)benzyl pénicilline. (a) Pyrid-2-ylhydrazone de cétomalonate de diéthyle. On a chauffé au reflux pendant 3 heures et demie de la 2-hydrazinopyridine (11 g, 0,1 mole) en mélange avec du cétoma lonate de diéthyle (24 g) dans de l'éthanol (80 ml). On a évapo ré la solution orangée à un petit volume et on a laissé cristal liser. On a filtré le solide jaune cristallin, on a lavé à l'é- thanol et on a séché avec obtention de 17,9 g (67,6 %) du produit recherché,Fp. 65-67 C #[(CD3)2SO] 1,36 (6H, t 2 x CH3CH2-), 4,38 (4H, m, 2 x CH3CH2-), 7,0-8,5 (4H, m, protons de pyridine), 12,11 (1H, s, -NH- échange avec D20). (b) 4-Oxo-4H-pyrido/ 2,1-c]-as-triazine-3-carboxylate d'éthyle. On a chauffé à 2200C pendant 2 heures l'hydrazone de (a) ci-dessus (17,9 g) dans du 1,2,4-trichlorobenzène (75 ml) en éliminant l'éthanol au fur et à mesure de sa formation. On a refroidi la solution brune et on l'a diluée avec un même volume d'éther de pétrole 60-80 C et on a laissé cristalliser. On a filtré le produit et on l'a fait recristalliser dans du méthanol avec obtention de 4,3 g d'ester, Fp. 130-1320C. #[(CD3)2SO] 1,40 (3H, t, CH CH2-), 4,45 (2H, q, CH3CH2-), 7,70 (1H, m, proton de pyridine), 8,20 (2H, m, protons de pyridine) 9,06 (1H,m, proton de pyridine). &gamma;max (MeOH) 211 (# = 12.700), 276 (E = 8.400) et 376nm ( = 14.900).Trouvé : C, 54,59 ; H, 4,13 ; N, 19,37. C10H9N3O3 Calculé : C, 54,80 ; H, 4,14 ; N, 19,17 %. (c) Acide 4-oxo-4H-pyrido[2,1-c]-as-triazine-3-carboxylique. On a chauffé l'ester éthylique de(b) ci-dessus (0,22 g, 0,001 mole) dans NaOH 0,5 N (2 ml) au bain-marie bouillant pendant 2 heures. On a refroidi la solution brune et on a acidifié avec HCl SN. On a filtré le solide séparé, on l'a lavé à l'eau, au méthanol et à l'acétone, avec obtention de 0,1 g (52 %) de produit ; Fp. 1900C (décomposition). Trouvé : C, 46,05 ; H3,48; N, 19,91. C8H5N303. H20 Calculé : C, 45,94 ; H, 3,37 ; N,20,09 %. (d) Pénicilline. On a chauffé à 700C pendant 1 heure de l'acide 4-oxo4H-pyrido[2,1-c]-as-triazine-3-carboxylique (0,48 g, 0,0025 ml) dans du chlorure de thionyle (5 ml). On a éliminé l'excès de chlorure de thionyle par distillation sous vide et on a dissous le résidu dans du chlorure de méthylène (10 ml). On a ajouté la solution en une fois à 0 C à une solution d'ampicilline anhydre (0,88 g, 0,0025 mole) dans du chlorure de méthylène (10 ml) et de la triéthylamine (0,1 ml). On a agité la solution réactionnelle pendant 1 heure et on a évaporé sous pression réduite. On a lavé à l'éther le résidu en solution dans l'eau (20 ml), on a recouvert d'acétate d'éthyle et on a acidifié en agitant à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 5N.On a séparé les couches et on a extrait à nouveau la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle. On a séché les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium anhydre et on a traité avec une solution de 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthylisobutylcétone, jusqu'à cessation de la précipitation. On a filtré le solide, on a lavé à l'éther sec et on a séché sous vide avec obtention du sel de sodium de pénicilline :: 0,34 g (25 %) sous forme d'un solide non cristallin incolore. # [(CD3)2SO] 1,53 (6H, d, diméthyles gém.), 3,96 (1H, s, proton en C3), 5,40 (2H, m, protons duss-lactame), 5,93 (1H, d, proton en), 6,96 (1H, m, proton de pyridine), 7,40 (7H, m, protons de phényle + pyridine),8,2 (1H, m, proton de pyridine), 9,13 (1H, d, -CONH- échange avec D20), 9,7 (1H, d, -CONH- échange avec D20). EXEMPLE 20 D,&alpha;-(7-Chloro-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazole-3-carbonyla- mino)benzyl-pénicilline. On a traité de l'acide 7-chloro-4-oxo-4H-pyrimido/ 2,1- b7benzoxazole-3-carboxylique (0,7 g, 0,0025 mole) avec du chlorure de thionyle, puis on a fait réagir avec de l'ampicilline anhydre comme décrit dans l'exemple 19 (d), avec obtention du sel de sodium de pénicilline avec un rendement de 35,6 X # [(CD3)2SO/D2O] 1,44 (6H, d, diméthyles gém.), 4,00 (1H, s, proton en C3), 5,37 (2H, m, protons du ss-lactame), 5,92 (1H, s, proton enoC), 6,8 - 7,7 (8H, m, protons aromatiques), 8,30 (1H, s, proton de pyrimidine). REVENDICATIONS 1.- Pénicilline de formule (I) ou sel ou ester hydrolysable in vivo, pharmaceutiquement acceptable, non toxique de cette pénicilline: où R représente un groupe furyle, thiényle, cycloalcoyle, cycloalcényle ou phényle, ou un groupe phényle substitué par des groupes hydroxy, halogéno, nitro, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, amino ou carboxy ; et A et B sont identiques ou différents et chacun représente le reste d'un cycle condensé à 5 ou 6 éléments. 2.- Pénicilline suivant la revendication 1, de formule où R et A ont la signification indiquée dans la revendication 1; X représente un groupe de formule dans laquelle Z représente de l'oxygène ou du soufre ; R' représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou alcoxy carbonyle inférieur ; et Y représente le reste d'un cycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 éléments. 3.- Pénicilline suivant la revendication 2, caractérisée en ce que Y est un groupe où les lignes en pointillé représentent des doubles liaisons facultatives dans une ou deux des positions indiquées ; et lorsqu'une liaison partant du groupe W est une double liaison, W est un atome d'azote ou un groupe -CH-, et lorsque les deux liaisons partant du groupe W sont des liaisons simples, W est un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe CH2 ou NR2, où 2 R est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur. 4.- Pénicilline suivant la revendication 3, caractérisée en ce que W est de l'azote ou du soufre. S.- Pénicilline suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que Z est de l'oxygène. 6.- Pénicilline suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce que R' est de l'hydrogène. 7.- Pénicilline suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que A complète un cycle à 5 ou 6 éléments contenant de 1 à 4 atomes d'azote et de O à 2 atomes de soufre. 8.- Pénicilline suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le radical A complète un cycle pyrazine, pyridine, thiazoline, triazine, thiazolidine, tétrahydropyridine ou tétrazole. 9.- Pénicilline suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que A complète un cycle à 5 éléments. 10.- Pénicilline suivant la revendication 9, caractérisée en ce que A complète un cycle pyrazine. 11.- Pénicilline suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que R est un groupe phényle ou 4-hydroxyphényle. 12.- A titre de médicament, pénicilline suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12, conjointement à un excipient pharmaceutiquement acceptable. 14.-Composition suivant la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un composé de formule (XIII) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé où A est de- l'hydrogène ou un hydroxy. 15.- Composition suivant la revendication 14, caractérisée en ce que le composé de formule (XIII) est de l'acide clavulanique de formule (XIV) ou un sel ou ester pharmaceuti quement acceptable de celui-ci : 16.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend a) la réaction d'un composé de formule (III) ou d'un dérivé protégé à l'azote de celui-ci t avec un dérivé d'acylation sur N d'un acide de formule (IV) Voir formule page suivante et l'élimination de tout groupe de protection de N par hydrolyse ou alcoolyse ; ou b) la réaction d'un isocyanate de formule (VI) avec un acide de formule (IV) ci-avant ; ou c) la protection du groupe acide 3-carboxylique d'un acide 6-acylamino-pénicillanique avec un groupe de blocage du carboxy; la réaction de l'acide pénicillanique protégé de manière à former une liaison imino sur l'atome d'azote du groupe 6-amino ; la réaction du composé résultant de manière à introduire un groupe QRf sur l'atome de carbone du groupe imino, où Q est de l'oxy- gène, du soufre ou de l'azote et R f est un groupe alcoyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle ayant de 5 à 14 atomes de carbone, de manière à former un iminoéther, un iminothioéther ou une amidine (lorsque Q représente respectivement O, S ou N > ; la réaction avec un dérivé d'acylation sur N d'un acide de formule (IV) ci-avant ; et le traitement avec de l'eau ou un alcool, ou d) l'hydrolyse d'une N-acylbenzylpénicilline de formule (X) Voir formule page suivante e) la réaction d'un composé de formule (XI) ou d'un dérivé protégé à l'azote de celui-ci, avec un dérivé d'acylation sur N d'un acide de formule (XII) et l'élimination de tout groupe de protection de N par hydrolyse ou alcoolyse ; et après le stade a, b, c, d ou e, si nécessaire, l'exécution d'un ou plusieurs des stades suivants f) l'élimination de tout groupe de blocage du carboxy g) l'élimination de tout groupe de blocage dans la chaîne latérale acylée h) la transformation du produit obtenu en un sel ou ester de celui-ci 17.- Pénicilline suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est préparée par le procédé suivant la revendication 16.