FR 2321480 A1 19770318 FR 7625351 A 19760820 La présente invention concerne des N-(halogénoacétyl)-ss- aminoalcanols, des procédés pour leur préparation et leur utilisation comme substances antimicrobiennes. Les composés selon l'invention répondent a la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alkyle en C1-C18, et R représente un atome d'hydrogène ou bien R et R sont des restes alkyle en C1-C15, la somme des atomes de carbone de R et R allant de 9 à 16, A est un atome d'hydrogène ou un reste halogénoacétyle -CO-CXmH3-m dans lequel X est un atome d'halogène et n un nombre entier de 1 à 3, et R3 est un atome d'hydrogène, un reste alkyle en C1-C18, hydroxyalkyle en C2-C18 ou un group dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle en C8-C18, n est un nombre entier de 2 à 6 et A a la signification indiquée ci-dessus, avec les conditions restrictives que l'un au moins des symboles A, dans les composés de formule (I), est un groupe halogénpacétyle et que ou bien l'un des restes R à R4 contient de 8 à 18 atomes de carbone ou bien la somme des atomes de carbone de R et R va de 9 à 16. Les composés de départ utilisés dans la préparation des composés selon l'invention sont des ss-aminoalcanols répondant a la formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus mais dans R3, le symbole A ne peut représenter que l'hydrogène. Les ss-aminoalcanols peuvent être préparés selon des procédés généraux connus par réaction d'époxyalcanes avec l'ammoniac ou des amines primaires portant les substituants correspondants. Parmi les époxyalcanes, on citera d'une part,ceux qui contiennent de 2 à 20 atomes de carbone et par exemple l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène, le 1,2-époxyhexane, le 1,2-époxydécane, le 1,2-époxydodécane, le 1,2-époxytridécane, le 1,2-époxytétradécane et le 1,2-époxyoctadécane. D'ailleurs, on peut aussi utiliser des mélanges d'&alpha;-époxylacanes, par exemple un mélange de 1,2-époxydécane, de 1,2-époxyundécane et de 1,2-époxydodécane. D'autre part, on peut utiliser des époxyalcanes obtenus-à partir d'oléfines à double liaison interne et å longueur de chaîne en Cll-Cl8, comme le 2,3-époxyundécane, le 5,6-époxyundécane, le 3,4-époxydodécane, le 4,5-époxydodécane, le 6,7-époxytétradécane, le 2,3-époxypentadécane, le 5,6époxyhexadécane, le 4 ,5-époxyoctadécane, le 6,7-époxyoctadécane ou le 9,10époxyoctadécane. On peut encore utiliser pour la préparation des aminoalcanols selon l'invention des mélanges d'époxyalcanes internes dans lesquels le groupe époxy est en position variable, et à longueur de chaîne non uniforme.De tels mélanges sont obtenus principalement par déshydrogénation ou chloration/déshydrochloration des paraffines linéaires a longueur de chaîne correspondante, en faisant suivre d'une époxydation. Parmi les amines primaires qu'on peut faire réagir avec les époxydes pour former les ss-aminoalcanols, on citera par exemple la méthylamine, l'hexylamine, l'octylamine, la dodécylamine, la monoéthanolamine, la 2-hydroxydécylamine, la 6-hydroxyhexylamine, la 2-hydroxydodécylamine, l'éthylènediamine, la propylènediamine, l'hexaméthylènediamine, la N-décyléthylènediamine, la N-dodécylpropyîènediamine, la N-octadécylpropylènediamine, la N-octyltétraméthylènediamine, la N-pentadécylhexaméthylènediamine ou la N-hexadécylhexaméthylènediamine. Selon des procédés connus (cf. Controulis et Collaborateurs, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, page 2463), on fait réagir les ss-aminoalcanols correspondants avec un halogénoacétate de méthyle de formule CH3 0 - CO - CXmH3-m (III) dans laquelle X et n ont les significations indiquées ci-dessus; on obtient ainsi les composés selon l'invention répondant å la formule (I). Parmi les esters halogénoacétiques en question, on citera par exemple le chloracdtate de méthyle, le bromacétate de méthyle, l'iodacétate de méthyle, le dichloracetate de méthyle, le dibromacétate de méthyle et le trichloracétate de méthyle. En raison de leur activité biostatique et biocide sur les micro-organlsmes les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme agents antimicrobiens. Ils peuvent être incorporés dans des produits liquides, pâteux ou solides, par exemple dans des suspensions, des émulsions et solutions dans des solvants organiques. De tels produits antimicrobiens peuvent être utilisés dans les domaines les plus variés, par exemple comme produits de nettoyage, de désinfection et de conservation pour des matières textiles, de revêtements de sols, des installations hospitalières, des établissements de bains et des entreprises industrielles telles que les brasseries et les blanchisseries.Les composés utilisés selon l'invention sont introduits dans les produits a activité antimicrobienne en quantités de 0,1 à 10 7 et de préférence de 0,5 à 5 % du poids du produit total. En outre, les composés peuvent être utilisés pour la conservation de produits industriels qui risquent une attaque par les bactéries ou les mycètes ou toute autre dégradation microbienne, et par exemple pour les empois d'amidon, les colles, les couleurs en dispersion, les huiles de coupe et de perçage. Pour cette application, il suffit en général d'ajouter de 0,1 a 2 X d'un composé selon l'invention a la matière à conserver. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire Exemples. A) Préparation Exemple 1.- Dans un ballon de 1 a deux tubulures équipé d'un ther momètre et d'un col de cygne, on chauffe 215 g, 1 mole, de 1-(méthylamino)- dodécanol-2 et 150 g, 1,05 mole, de dichloracétate de méthyle à 60-80 C jusqu'a ce qu'il ne distille plus de méthanol (environ 5 h). On purifie ensuite le produit de rFaetion par distillation On obtient 132 g, soit 40 % de la théorie, du composé C du tableau I ci-après, bouillant à 175 C/0,6 mmHg. Exemple 2. On chauffe 245 g, t mole, de l-(2-h-ydroxyéthyI2mino)- dodécanol-2, 150 g, 1,05 mole, de dichloracétate de méthyle et 250 mi de toluène dans un ballon de I a deux tubulures équipé drun thermomètre et d'un condenseur a reflux pendant 5 à h à ll00C environ (reflux) Le solvant est ensuite distillé sous vide avec le méthanol formé et l'ester en excès. Le résidu visqueux est purifié par chromatographie sur colonne. On obtient 125 g du composé E 2 du tableau I ci-après, ce qui correspond a un rendement de 34 % de la théorie. Le composé fond a 151 C. Les composés selon l'invention énumérés dans le tableau I, ci-après ont été préparés par un mode opératoire analogue a celui des exemples 1 et 2. B) Utilisation Exemple 3. Pour la détermination de l'activité antimicrobienne des N-(halogénoacétyl)-ss-aminoalcanols énumérés ci-dessus, on a étudié l'activité inhibitrice sur les germes ci-après 1) Staphylococcus aureus (5 x 107 germes par ml) 2) Escherichia coli (4 x 107 germes par ml) 3) Pseudomonas aeruginosa (4 x 107 germes par ml) 4) Candida albicans (1 x 108 germes par ml) 5) Aspergillus niger (1 x 108 germes par ml) 6) Mucor plumbeus (1 x 108 germes par ml) Les concentrations d'inhibition des composés ont été déterminées dans l'essai dit "sur plaque". I1 s'agit d'une modification du test de dilution pour la détermination de l'activité microbiostatique décrit dans les directives pour l'étude des agents désinfectants chimiques de la Société Allemande pour l'Hygiène et la Microbiologie parmi les méthodes d'essai préalable pour ce type de produits ; ce mode opératoire peut entre utilisé avec avantage dans des études variées dans lesquelles on remplace les milieux nutritifs liquides recommandés dans ces directives par des milieux nutritifs solides dont l'intérSt réside en particulier en ce qu'ils permettent une détermination facile de l'activité des substances vis-a-vis des mycètes. Les concentrations d'essai sont réglées dans des boîtes de Pétri stériles par mélange de quantités mesurées de solutions de la substance étudiée, a une concentration appropriée, avec des quantités mesurées de gélose liquéfiée au bouillon ou au moût de bière. Les quantités des solutions des substances étudiées introduites à la pipette sont de 0,1 a 1 nil au maximum, et le volume total dans les boites de Pétri après mélange avec les milieux nutritifs est de 10 ml. Après solidification du milieu nutritif, on ensemence la surface par la suspension du germe dans du bouillon ou du moût. La culture est effectuée a 37 C pour les bactéries et à 300C pour les mycètes et elle dure 8 jours. On détermine ensuite quelle est la concentration de la substance étudiée qui, ajoutée au milieu nutritif, est juste suffisante pour empêcher totalement la croissance des germes. La valeur ainsi déterminée est désignée sous le nom de "concentration d'inhibition". Les essais ont été effectués aux intervalles de concentration ci-après 2500 ppm, 1000 ppm, 750 ppm, 500 ppm, 250 ppm, 100 ppm, 50 ppm, 25 ppm et 10 ppm. Dans ces essais sur plaque, on a trouvé pour les diverses substances vis- -vis des germes énumérés ci-dessus, les concentrations d'inhibition figurant dans le tableau II ci-après. Les résultats rapportés dans le tableau II ci-après montrent que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice exploitable, en particulier vis-a-vis de Staphylococcus aureus. Exemple 4. Pour la détermination de l'activité antimicrobienne des autres substances énumérées dans le tableau I, ci-après, on a mesuré la concentration d'inhibition vis-A-vis des germes ci-après 1) Staphylococcus aureus (5 x 107 germes par ml) 2) Escherichia coli (4 x 107 germes par ml) 3) Pseudomonas aeruginosa (4 x 107 germes par ml) 4) Candida albicans (1 x 108 germes par ml) Cette concentration d'inhibition a été déterminée d l'aide du test de dilution décrit dans les directives pour l'étude des agents désinfectants chimiques publiées par la Société Allemande pour l'hygiène et la Microbiologie (1969).Les concentrations d'essai ont été obtenues par mélange de quantités mesurées des solutions des substances étudiées à la concentration voulue avec du bouillon dans des petits tubes stériles au volume total de 10 ml dans chaque cas. Les tubes ont été ensuite ensemencés par 0,1 ml d'une suspension du germe a la concentration indiquée ci-dessus. Les tubes ensemencés ont été cultivés pendant 3 jours d 37"C à l'étuve. On a alors mesuré la concentration de la substance étudiée qui, ajoutée au milieu de culture, est juste suffisante pour empêcher toute croissance des germens. C'est ici encore cette valeur qui est la "concentration d'inhibition". Les études ont été faites aux intervalles de concentration ci-après 5000 ppm, 2500 ppm, 1000 ppm, 750 ppm, 500 ppm, 250 ppm, 100 ppm, 50 ppm, 25 ppm et 10 ppm. Dans ce test par dilution, on a déterminé les concentrations d'inhibition rapportées dans le tableau III ci-après pour les divers produits vis- -vis des germes spécifiés. Les résultats rapportés dans le tableau III ci-après montrent que les composés selon l'invention, soumis a l'essai par dilution, ont un bon effet inhibiteur. Exemple 5. On a déterminé l'activité microbicide de quelques-uns des composés énumérés dans le tableau I ci-après par la méthode de l'essai en suspension. Le mode opératoire de cet essai est décrit dans les directives pour l'étude des agents désinfectants chimiques publiées par la Société Allemande pour l'Hygiène et la Microbiologie (1969). Conformément à ces directives, on a introduit la pipette 0,1 ml de suspension de germes des bactéries énumérées ci-après dans des tubes A essais a une température de 18 à 210C. 1) Staphylococcus aureus (5 x 107 germes par ml) 2) Escherichia coli (4 x 107 germes par ml) 3) Pseudomonas aeruginosa (4 x 107 germes par ml) On a ensuite ajouté dans chaque cas 10 ml de la substance selon l'invention, à des dilutions variées, dans de l'eau de ville a 290 de dureté. Les concentrations des composés selon l'invention étaient de 100 ppm, 250 ppm et 500 ppm. Après des durées d'action de 1, 2,5, 5, 10, 20, 40, 60 et 120 mn, on a prélevé 0,1 ml de matière dans les tubes à essai et on s'en est servi pour ensemencer 10 nid'une solution nutritive contenant 3 % de Tween 80 et 0,3 % de lécithine comme anti-inhibiteur. Les solutions nutritives ensemencées par les bactéries ont été cultivées a 370C. Au bout de 6 jours, on a apprécié directement, a la vue, la croissance des cultures et déterminé de cette manière les durées d'éradication qui sont rapportées dans le tableau IV ci-après. Les résultats rapportés dans le tableau IV, ci-après montrent que les N-(halogénoacétyl)-ss-aminoalcanols soumis aux essais ont une bonne activité microbicide. Exemple 6.- Pour l'application des N-(halogénoacetyl)-ss-aminoalcanols selon l'invention, on donne ci-après les formules de quelques produits antimicrobiens contenant des substances selon l'invention Pâte désinfectante pour le lavage des mains laurylsulfate de sodium 50,0 parties monoéthanolamide des acides gras de coco 3,0 parties ponce finement broyée 40,0 parties nitrilotriacétate de Na 2,0 parties substance H 1 4,0 parties Produit de lavage antibactérien pour articles délicats dodécylbenzènesulfonate 30,0 parties toluènesulfonate 2,0 parties sel de sodium de sulfate d'alcools de coco 8,0 parties sulfate de sodium 30,0 parties carboxyméthylcellulose sodique 1,0 partie substance G 1 4,0 parties eau 25,0 parties Produit de nettoyage antiseptique pour blanchisseries sel de sodium de sulfate d'alcools de coco 22,0 parties tripolyphosphate de sodium 32,0 parties carbonate de sodium 9,0 parties sulfate de sodium 13,0 parties lessive de silicate de sodium 5,0 parties carboxyméthylcellulose sodique 1,0 partie substance I 3 7,0 parties eau 11,0 parties Produit de nettoyage acide, antimicrobien, pour l'industrie acide phosphorique à 80 % 35 parties acide sulfurique à 75 X 35 parties nonylphénol + 9 moles d'oxyde d'éthylène 4 parties inhibiteur de corrosion 1 partie substance K 1 2,5 parties solution de formaldéhyde a 35 7. 17,5 parties eau 5 parties Produit désinfectant pour solset murs d'hôpitaux nonylphénol + 9 moles d'oxyde d'éthylène 4 parties acide phosphorique a 80 % 5 parties solution de formaldéhyde a 35 % 20 parties substance D 2 2,5 parties eau 68,5 parties TABLEAU I Préparation des composés selon l'invention Aminoalcanol Ester Rapport molaire F Rendement, Composé R1 R2 R3 X m aminoalcanol/ ( C) (%) ester A 1 C10-C12 H H Cl 1 1 : 1,05 210 21 A 2 C10-C12 H H Cl 2 1 : 1,05 34 60 B 1 C9-C12 H Cl 1 1 : 1,05 -1) 15 B 2 C9-C12 H Cl 2 1 : 1,05 101 76 C C10 H CH3 Cl 2 1 : 1,05 E.175/ 40 0,6 mmHg D 1 H H C12H25 Cl 1 1 : 1,05 -1) 75 D 2 H H C12H25 Cl 2 1 : 1,05 -1) 94 E 1 C10 H -C2H4OH Cl 1 1 : 1,05 70 39 E 2 C10 H -C2H4OH Cl 2 1 : 1,05 151 34 E 3 C10 H -C2H4OH Br 1 1 : 1,05 28 79 F 1 C10 H # Cl 1 1 : 1,05 134 56 F 2 C10 H # Cl 2 1 : 1,05 93 39 TABLEAU I (suite) Préparation des composés selon l'invention Composé Aminoalcanol Ester Rapport molaire F Rendement, R1 R2 R3 X m aminoalcanol/ ( C) (%) ester G 1 C10 H -C2H4NH2 Cl 1 1 : 2,1 -1) 12 G 2 C10 H -C2H4NH2 Cl 2 1 : 2,1 89 45 G 3 C10 H -C2H4NH2 Cl 3 1 : 1,05 71 20 H 1 C9 - C12 -C2H4NH2 Cl 1 1 : 1,05 -1) 37 H 2 C9 - C12 -C2H4NH2 Cl 2 1 : 2,1 -1) 91 H 3 C9 - C12 -C2H4NH2 Cl 2 1 : 1,05 -1) -1) I 1 C10 H -C6H12NH2 Cl 1 1 : 2,1 277 23 I 2 C10 H -C6H12NH2 Cl 2 1 : 2,1 41 71 I 3 C10 H -C6H12NH2 Cl 3 1 : 1,05 45 86 K 1 H H -C2H-NH-C12H25 Cl 1 1 : 2,1 -1) 91 K 2 H H -C2H4-NH-C12H25 Cl 2 1 : 2,1 -1) 79 - TABLEAU II Test sur gélose, concentration d'inhibition minimale, en ppm Composé Staph. E. Pseud. Cand. Asp. Muc. aureus coli aerug. alb. niger plumb. A 1 50 50 2500 1000 1000 50 A 2 100 x x x x x C 100 2500 x x 2500 x D 1 50 500 x 1000 500 2500 D 2 50 2500 2500 2500 500 500 F. 1 50 100 1000 500 500 500 E 2 50 250 x 2500 2500 2500 E 3 50 500 2500 250 250' 250 F 1 x x x 2500 2500 2500 F 2 x x x x 2500 2500 G 1 100 250 250 500 500 250 G 2 500 2500 x 2500 2500 2500 G 3 100 2500 2500 2500 1000 x I 1 10 50 50 500 500 500 I 2 50 2500 2500 2500 2500 2500 I 3 50 250 1000 1000 2500 1000 K 1 50 500 1000 2500 500 2500 K 2 10 500 2500 2500 2500 2500 x = > 2500 ppm TABLEAU III Test par dilution, concentration minimale d'inhibition en ppm Composé Staph. E. Pseud. Cand. aureus coli aerug. alb. B 1 2500 2500 2500 500 B 2 100 500 2500 50 -H 1 H 2 50 250 2500 100 H 3 TABLEAU IV Test en suspension, durée d'éradication en mn Composé Concentration Staph. E. Ps. (ppm) aureus coli aerug. # 1 500 5 20 2,5 250 20 40 5 100 20 120 10 B 2 500 2,5 > 120 > 120 250 60 > 120 > 120 100 > 120 > 120 > 120 D 2 500 2,5 40 5 250 2,5 40 20 100 20 40 40 E1 500 2,5 > 120 10 250 10 > 120 10 100 10 > 120 60 E3 500 2,5 > 120 120 250 10 > 120 120 100 60 > 120 120 G 1 500 2,5 5 2,5 250 5 20 2,5 100 5 120 10 H1 500 2,5 2,5 5 250 2,5 2,5 5 100 2,5 2,5 5 H2 500 5 > 120 > 120 250 10 > 120 > 120 100 > 120 > 120 > 120 H3 500 2,5 2,5 10 250 2,5 2,5 20 100 10 120 40 I 1 530 1O 2,5 2,5 250 10 20 5 100 60 120 10 I 3 500 2,5 2,5 2,5 250 2,5 2,5 2,5 100 2,5 5 10 K 1 500 2,5 10 2,5 250 2,5 10 2,5 100 5 40 2,5 K 2 500 2,5 60 5 250 2,5 120 10 100 10 120 . > 120 R E V E N D I C A T I O N S 1. Composes, caractérisés en ce qu'ils répondent d la formule dans laquelle ou bien R1 représente un atome dthydrogEne ou un radical alkyle en C1-C18 et R2- représente un atome d'hydrogène ou bien R et R2 représentent des radicaux alkyle en C1-C15, la somme des atomes de carbone de R1 et R2 allant de 9 à 16. A est un atome d'hydrogène ou un radical halogénoacétyle-CO-CXmH3-m dans lequel X est un atome d'halogène et n un nombre entier de 1 å 3, et R3 est un atome dthydrogène, un radical alkyle en C1-C18 hydroxyalkyle en C2-C18 ou un groupe dans leequel R4 est un atome d'hydrogène ou un reste alkyle en C8-C18 et n est un nombre entier de 2 à 6, A ayant la signification déja indiquée, avec les conditions restrictives suivantes : dans les composés de formule (I), au moins un symbole A représente un groupe halogénoacétyle et ou bien l'un au moins des radicaux R à R4 contient de 8 à 18 atomes de carbone ou bien la somme des atomes de carbone de R et R va de 9 à 16. 2. Utilisation des composés de formule (I) selon la revendication 1 dans des produits antimicrobiensl en quantités de 0,1 à 10 %, de préférence de 0,5 a 5 Z du poids du produit total. 3. Utilisation des composés de formule (I) selon la revendication I pour la conservation, en quantités de 0,1 à 2 % du poids total du produit a conserver.