FR 2328705 A1 19770520 FR 7532527 A 19751023 La présente invention concerne un procédé amélioré pour préparer l'ester adamentanecarboxylique-1 du [(trifluorométhyl-2 phénethiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-l éthanol directement sous forme de la bas ristjlJine. Ce procédé consiste à estérifier le L(trifluoro- méthyl-2 phénothiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-l éthanol avec un halogénure d'adamantoyle-1, de préférence le chlorure ou le bromure, à température élevée, en présence d'un accepteur d'acide qui est une amine organique dans un solvant hydrocarboné aromatique anhydre, dans lequel les deux composés réagissants et l'accepteur d'acide constitué de l'amine - organique tertiaire sont solubles, mais où i'halogénure d'amine formé comme sous-produit est insoluble. Parmi les accepteurs d'acides constitués d'une amine organque tertiaire figurent par exemple des alkylamines inférieures, des dérivés d'aniline ou des hétérocycles azotés alkylés. Les solvants hydrocarbonés aromatiques sont constitués par le benzène et les alkylbenzènes inférieurs. L'ester adamantanecarboxylique-l du [(trifluorométhyl-2 phénothiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-l éthanol est un tranquillisant à action prolongée derivant de la fluphénazine et décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 320 248. Selon ce brevet, on fait réagir le [(trifluorométhyl-2 phénothiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-1 éthanol avec le chlorure d'adamantoyle-l dans le chloroforme anhydre. On traite ensuite la solution chloroformique avec de l'acide chlohydrique dans l'éther en obtenant le produit cristallin sous forme du chlorhydrate (exemple 2A). Pour former la base libre, on neutralise le chlorhydrate avec une solution aqueuse de carbonate de potassium dans l'éther et on obtient le produit, qui est une huile visqueuse, sous la forme de la base à partir de la solution éthérée. Comme on obtient l'effet prolongé du composé de façon optimale lorsqu'on l'administre par voie parentérale, les compositions préférées sont des solutions dans un véhicule liquide convenant à lradmi- nistration parentérale tel qu'une huile végétale comme l'huile d'arachide, I'huile de coton, l'huile de sésame et similaires ou un véhicule synthétique tel que l'oléate d'éthyle ou un autre ester d'acide gras. Le chlorhydrate de l'ester adamxntanecarboxylique-l du [(trifluorométhyl-2 phénothiani nyl-lO)propyl-33-4 pipérazine-1 éthanol qu'on obtient selon le procédé du brevet précité, bien qu'il soit cristallin, n'est pas soluble dans le véhicule huileux et on doit donc l'utiliser sous forme d'une suspension, ce qui est moins souhaitable.On obtient le produit sous forme de ia base selon le procédé du brevet cité en isolant tout d'abord le chlorhydrate; puis en le neutralisant. La base obtenue selon ce procédé est une huile visqueuse. Il est nettement préférable d'obtenir la base soluble dans l'huile sous ufle forme cristalline pure sans devoir passer par le chlorhydrate. Le procédé de l'invention permet d'obtenir le produit désiré directement sous forme de la base cristalline, sans passer par les stades additionnels de formation et d'isolement du chlorhydrate cristallin et de transformation de ce dernier en la base. Selon l'invention, on fait réagir le [(trifluoromEthyl-2 phénothiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-l éthanol avec une quantité environ équiva'ente, ctest-A-dire dans des proportions d'environ 1/0,9 à 1,3, de préférence de 1/0,95 à 1,1 équivalent d'un halogénure d'adamantoyle-l, de préférence le chlorure ou le bromure et mieux le chlorure. On effectue la réaction avec la fluphénazine à température élevée, en présence d'un accepteur d'acide constitué d'une amine organique tertiaire dans un solvant hydrocarboné aromatique anhydre dans lequel les deux composés réagissant et l'accepteur d'acide constitué par l'amine organique sont solubles, mais où l'halogènure d'amine organique formé comme sous-produit à partir de l'accepteur d'acide est insoluble. La température à laquelle on effectue la réaction peut etre comprise dans la gamme d'environ 60 à 1500C,.de préférence d'environ 80 à 135 C. Selon une modification préférée, on ajoute lentement l'accepteur d'acide à une solution des deux composés réagissant et on chauffe lorsque l'addition est achevée. On effectue la réaction en conditions anhydres. Environ 2 à 10 heures suffisent pour que la réaction s'achève. On préfère comme composé réagissant, le chlorure de l'acide adamantanecarboxylîque-l qu'il est facile de former. On peut choisir l'accepteur d'acide constitué d'une amine organique parmi les alkylamines inférieures telles que la triéthylamine que l'on préfère, la triméthylamine, l'éthyldiisopropylamine, etc. et d'autres amines tertiaires telles que des dérivés d'aniline comme des N-alkyî(inférieur)anilines comme la N,N-diméthylaniline ou des hétérocycles azotés alkylés tels que la N-éthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, la dimethyl-1,4 pipérazine, la N-propyl pyrrolidine et similaires. Le solvant utile comme milieu réactionnel est un hydrocarbure aromatique choisi parmi le benzène, le toluène et le xylène, qui conseituent les solvants préférés et d'autres alkylbenzènes inférieurs tels que le cumène, le p-cymène, le mésitylène, le diéthylbenzène, le durène, l'o-cymène ou similaires. 11 est essentiel que le r(trifluorométhyl-2 phénothiazinyl10)propyl-3]-4 pipérazine-1 éthanol et l'halogénure d'adamantoyle-1 réagis sant, ainsi que l'accepteur d'acide soient solubles dans le solvant et que L'halogénhydrate d'amine formé lors de la réaction tel que le chlorhydrate de triéthylamine soit insoluble dans le solvant.La séparation de lthalogénhydrat- d'amine du mal ange réactionnel tend à conduire la réaction à son achèvement. Done, un solvant organique non aromatique tel que le tétrahydrofuranne, dans lequel un halogénhydrate d'amine tel que le chlorhydrate de triéthylamine est soluble, ne convient pas pour obtenir le produit désiré sous forme de la base. S'utilisation de chloroforme, comme decrit dans le brevet précité, ne convient pas car la structure trilimen- sionnelle du cycle adamantane permet l'entrée de solvants donneurs de protons tels que le chloroforme en formant des produits de solvatation extrê- mement stables; ces molécules solvatées ne. conviennent pas de façon géné- rale comme produits pharmaceutiques. @es solvants aromatiques précédemment décrits sont d'excellents solvants cs deux composes réagissants et de l'accepteur d'acide, mais des solvan@s tres médiocres du sel d'amine qui se forme comme sous-produit. Dans ces conditions, on obtient un rendement quanti tatif du sel d'au-na qu'on sépare facilement par filtration du mélange réactionnel. On concentre ensuite le filtrat en obtenant la base cristalline avec un rendorment élevé Lorsqu'on traite la base cristalline avec l'acide chlorhydrique, on obtient un dichlorhydrate non hygroscopique convenant aux déterminations analytiques. L'invention est Illustrée par les exemples suivants Exemple I On traite goutte à goutte et en agitant une solution de 9,1 g de [(trifluorométhyl-2 phénothiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-1 éthanol et 5,0 g d'adamantoyl-l dans 200 ml de benzène anhydre, avec 2,1 g de triéthylamine dissous dans 10 ml de benzene anhydre. I1 se forme un préeipité pendant l'addition. On chauffe ensuite le mélange et on traite à reflux pendant 6 heures. Pendant cette durée, le précipité blanc caillebotté de départ se transforme en une poudre blanche dense. On refroidit le mélange et on le filtre en obtenant 2,9 g du chlorhydrate de triéthylamine; F. 256-257 C (décomposition).On concentre le filtrat benzénique sous vide avec un évaporateur tournant. Le résidu pèse environ 14,0 g et, lorsqu'on le refroidit, il cristallise spontanément en donnant le produit désiré; F. 96-98 C. On recristallise avec 222 ml d'hexane en obtenant 11,0 g de l'ester adamantanecarboxylique-l du [(trifluorométhyl-2 phénothiazi nyl-lO)propyl-3j-4 pipérazine-l éthanol; F. 96-980C. Analyse pour C3 3H40F3N302 S Calculé : C 66,10 H 6,72 N 7,00% Trouvé : C 66,32 H 6,90 N 7,01Z Exemple 2 A une solution de 21,9 g de [(trifluorométhyl-2 phénothiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-l éthanol et 12,1 g de chlorure dada- mantoyle-l dans 425 mI de toluène anhydre, on ajoute 5,1 g de triéthylamine dans 25 mi de toluène anhydre. Le précipité en flocons qui se forme lors de l'addition se transforme en une poudre blanche dense pendant les 4 heures de reflux suivantes. On traite le produit comme dans l'exemple 1 en obtenant 26,5 g d'adamantanecarboxylate-1 de [(trifluorométhyl-2 phénothiazinyî-10)propyl-31-4 pipérazine-l éthanol; F. 96-98 C. Exemple 3 On traite goutte 9 goutte en agitant une solution de 7,3 g de [(trifluorométhyl-2 phénothiazinyl-l0)propyl-31-4 pipérazine-l éthanol et 4,0 g de chlorure d'adamantoyle-l dans 160 ml de xylène anhydre avec 1,7 g de triéthylamine. On agite le mélange, puis on le chauffe à reflux pendant 2 heures. On traite ensuite le produit comme dans ltexemple 1 en obtenant 8,8 g d'adamantanecarboxylate-l de (trifluorométhyî-2 phénothiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-1 éthanol; F 96-98 C. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'etre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé pour préparer l'adamantanecarboxylate-l du [(trifluorométhyl-2 pl;énothiazinyl-l0)propyl-3 1-4 pipérazine-l éthanol, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le [(trifluorométhyl-2 phénothiazinyl-l0ipropyl-31-4 pipérazine-l éthanol avec un halogénure d'adamantoyle-l à température élevée, en présence d'un accepteur d'acide constitué dtune amine organique, dans un solvant hydrocarboné aromatique anhydre dans lequel les deux composés réagissants et l'accepteur d'acide sont solubles et dans lequel l'halogénure dramine formé comme sous-produit est insoluble et à séparer l'adamantanecarboxylate-l de [(trifluorométhyl-2 phénothiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-1 éthanol. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est une alkylamine inférieure et le solvant est le benzène, le toluène ou le xylène. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la triéthylamine et le solvant est le benzène. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la triéthylamine et le solvant est le toluène. 5. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la triéthylamine et le solvant est le xylène. 6. Procédé pour préparer l'ester adamantanecarboxylique-1 du [(trifluoromethyl-2 phénothiazinyl-lO)propyl-31-4 pipérazine-l éthanol, caractérisé en ce qu'il consiste à estérifier le E(trifluorométhyî-2 phénothiazinyl-10)propyl-3]-4 pipérazine-l éthanol avec le chlorure d'adamantoyle-l, dans le benzene, le toluène ou le xylène anhydres, en présence de triéthylamine, à séparer par filtration le chlorhydrate de triéthyl- amine formé lors de la réaction et a séparer du solvant l'adamantanecarboxylate-l de [(trifluorométhyl-2 phénothíazinyl-lO)propyl-31-4 pipérazine-l éthanol. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est le benzène. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est le toluène. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est le xylène.