FR 2316958 A1 19770204 FR 7619376 A 19760625 La présente invention concerne des fluoro-11ss androstènes, leur préparation et les médicaments qui en contiennent. Les nouveaux fluoro-11ss androstènes répondent à la formule générale I dans laquelle R1 St R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'au tre, un atome d'hydrogène, un radical acyle, un radical alkyle ou un radical hétérocyclique con tenant de l'oxygène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, sature ou non, substitué ou non. Les radicaux acyles R1 ou R3 sont essentiellenent des radicaux d'acides acCeptables du point de vue physiologique, qui dérivent des acides auxquels on a ordinairement recours pour ltestérificatioz d'alcools stéroïdiques. Il s'agit notamment d'acides carboxyliques organiques, entre autres de ceux qui ont de 1 à 18 atomes de carbone, qui appartiennent à la série aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétérocyclique , qui sont saturés ou insaturés, qui comportent un ou plusieurs groupes acides et/ou qui peuvent porter des substituants, tels que des groupes alkyles, hydroxy, -oxo ou amine ou encore des atomes d'halogènes. Il s'agit également des acides minéraux usuels. En tant qu'acides carboxyliques on apprécie en particulier les acides carboxyliques inférieurs, moyens ou supérieurs, de préférence ceux qui contiennent de 1 à 16 atomes de carbone, parmi lesquels on citera par exemple 11 acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide isobutyrique, l'acide pentanoïque, l'acide méthyl-3 hutanoïque, l'acide hexanoïque, l'acide heptanoïque, l'acide octanoSque, l'acide nonanolque, l'acide décanoïque, l'acide undécanoique, l'acide dodécanolque, l'acide tridécanot- que, l'acide tétradécanolque, 1'acide pentadécanoSque, l'acide hexadécanoïque, l'acide triméthylacétique, l'acide diéthylacétique, l'acide tert-butyl-acétique, l'acide cyclopentylacétique, l'acide cyclopentylpropionique, l'acide cyclohexylacétique, les acides mono-, di- et tri-chloroacétiques, l'acide aminoacétique, l'acide diéthylaminoacétique, l'acide pipéridinoacétique, l'acide morpholino-acétique, 1' acide lactique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide benzoSque, l'acide nicotinique, l'acide isonicotinique et l'acide furanne carboxylique-2. Les radicaux acyles que l'on préfère sont ceux qui ne contiennent pas plus de 8 atomes de carbone. On peut en outre envisager les acides minéraux usuels, par exemple l'acide sulfurique et l'acide phosphorique. Si l'on veut préparer des composés qui soient solubles dans l'eau on peut avoir recours aux acides ordinairement utilisés pour la formation d'esters, tels que l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique, dont on transforme éventuellement les hemi-esters en les sels de métaux alcalins, par exemple en les sels sodiques ou potassiques. Les radicaux alkyles R1 et R3 sont surtout ceux qui contiennent de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4. On citera par exemple les radicaux méthyle, éthyle et butyle. Comme radicaux alkyles R1 et R3 on peut aussi envisager des radicaux cycloalkyles contenant au plus 7 atomes de carbone, de préférence ceux qui en contiennent 5 ou 6. Les radicaux hétérocycliques contenant de l'oxygène peuvent provenir d'hétérocycles oxygénés saturés ou non. On citera par exemple le radical tétrahydropyrannyle, éventuellement porteur d'un groupe hydroxy ou d'un radical alkyle inférieur, ainsi que le radical dihydro-5,6 2H-pyrannyle-4. Les radicaux alkyles R2 sont surtout des radicaux alkyles contenant de 1 à 7 atomes de carbone, plus spécialement de 1 à 5, parmi lesquels on citera par exemple les radicaux méthyle, éthyle, butyle, vinyle,éthynyle, propynyle et butadiynyle, les radicaux méthyle et éthynyle étant ceux que l'on préfère. Les radicaux alkyles peuvent également pitre substitués; l'alkyle substitué que l'on préfère est le radical chloro-éthynyle. Les composés qui font l'objet de ltinvention ont de précieuses propriétés pharmacologiques,en l'espèce des propriétés d'hormones stéroïdiques, qui les destinent à des applications pharmaceutiques. L'utilisation des nouveaux composés comme médicaments ou dans des médicaments fait donc partie de la présente invention. Ainsi, les stéroïdes de formule I se signalent, entre autres, par une puissante activité androgène. Par exemple, le fluoro-11 androstène-4 diol-3ss,17ss se montre bien supérieur à la testostérone, composé de référence, dans l'essai usuel effectué sur les vésicules séminales, la prostate et le muscle releveur de l'anus. Les esters à longue channe se signalent par une action de plus longue durée. À partir des substances actives et d'additifs appropriés, on peut préparer, de la manière habituelle, des spécialités pharmaceutiques pour l'administration perorale, parentérale, etc. Les additifs en question pourront être les excipients, diluants, correcteurs de goût , etc. dont on se sert couramment en pharmacie. Les substances actives peuvent entre présentées par exemple sous la forme de solutions huileuses injectables par la vote intramusculaire ou sous la forme de comprimés, de capsules, etc. Les médicaments qui sont l'objet de l'invention conviennent par exemple pour le traitement de maladies dues à une androgénopénie. Les principales indications des composés de l'invention sont les suivantes : - chez l'homme : hypogonadisme, stérilité, troubles de la puissance, andropause, cardiopathies, troubles du type angor pectoris, états dépressifs, prurits séniles, déficien ces de l'état général dans le cas de déplétion protéinique, cachexie, pré paration aux opérations et traitement post-opératoire, cyrrhose du foie, ostéo porose, retard à la consolidation des fractures, anémie aplastiques; - chez la femme : cancer du sein, cancer des organes génitaux, ménopause, mastopathie cystique, frigidité. L'inventio;n concerne en outre un procédé permettan-t de préparer les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un ra dical acyle, un radical alkyle ou un radical hétérocyclique contenant de l'oxygène et représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé, substitué ou non, procédé caractérisé en ce qu'on réduit, par des méthodes connues, un composé répondant à la formule générale II dans laquelle X représente un groupe R1 et Rt ont les significations indiquées ci-dessus,et le cas échéant, en opérant de manier connue, on estérifie ou éthérifie un groupe hydroxy en 17 etfou un groupe hydroxy en 3 ou on hydrolyse des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés. La réduction peut être effectuée selon des méthodes connues, par hydrogénation au moyen d'un hydrure métallique. Comme donneurs d'hydrogène on recomnandera plus particulièrement des hydrures complexes, tels que le tétrahydruroborate de sodium et l'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de lithium. La réduction au moyen du tétrahydruroborate de sodium est de préférence exécutée en solution aquo-alcoolique tandis que la réduction au moyen de l'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de lithium est de préférence exécutée en solution éthérée. Pour éviter que la double liaison t\4 soit réduite en même temps, on opère dans des conditions douces, c'est-à-dire qu'on effectue la réduction à des températures comprises entre O et 500 C. Lorsqu'on réduit des composés de formule générale II dans lesquels I désigne un groupe carbonyle, alors les deux groupes oxo,c'est-à-dire celui de la position 3 et celui de la position 17 , sont transformes en groupes hydroxy L'exécution d'une ou de plusieurs des opérations facultatives fait appel à des méthodes bien connues du spécialiste en la matière. L'estérification peut être effectuée-par les procédés ordinairement appliqués dans la chimie des stéroides pour estérifier les alcools stéroIdiques. Pour l'acylation du groupe hydroxy en 3 on citera par exemple la réaction avec un anhydride d'acide en présence d'une amine tertiaire à la température ambiante0 Pour l'estérification du groupe hydroxy en 17 on citera par exemple la réaction avec un anhydride d'acide en présence d'un acide fort, tel que l'acide p-toluènesulfonique,ou la réaction d'un anhydride d'acide en présence d'une amine tertiaire, à chaud.On peut également appliquer les dernières méthodes citées pour transformer les dihydroxy3,17 stéroïdes en les diacylates en 5,170 Xe groupe hydroxy en 17 peut être estérifié aussi bien avant qu'après la réduction conforme à l'invention. Pour éthérifier un groupe hydroxy ou les deux on a également recours à des méthodes connues. Ainsi, l'ethérification peut Qtre effectuée par exemple au moyen d'un halogénure d'alkyle ou de cycloalkyle en présence d'une base douce, telle que l'oxyde d'argent, ou au moyen d'un halogénure d'alkyle ou de cycloalkyle dans l'ammoniac liquéfié. Pour introduire le radical d'un hétérocycle contenant de l'oxygène, par exemple pour préparer un éther tétrahydropyrannylique, on fait réagir le composé hydroxylique avec le dihydropyranne en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluènesulfonique, dans un solvant organique inerte. L'hydrolyse est effectuée de façon connue. Dans le cas des esters on fait par exemple réagir ceux-ci avec des carbonates ou des hydroxydesde métaux alcalins en solution aquo-alcoolique , éventuellement à température élevée. Dans le cas des éthers on mentionnera la coupure au moyen du chlorhydrate de pyridine ôu d'un mélange de pyridine et d'acide chlorhydrique concentré,à température élevée ( de 180 à 2200C), ou au moyen d'acides halohydriques en présence d'acides carboxyliques inférieurs, à des températures inférieures à 150 C. La coupure des éthers comportant un hétérocycle oxygéné peut être effectuée au moyen de l'acide oxalique en solution aquoalcoolique à température élevée. Les composés de formule générale II,utilisés comme corps de départ, sont décrits dans la demande de brevet fran çais N 75.06531 du 3 mars 1975 au nom de la Demanderesse. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 À 300 mg de fluoro-11ss androstène-4 dione-3,17 dans 5 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 900 mg d'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de lithium dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on agite le tout pendant 18 heures à la température ambiante sous azote. On verse la solution dans de l'eau glacée additionnée d'acide sulfurique. On extrait par du chlorure de méthylène et on purifie le produit brut par chromatographie préparative sur couche (système éther/chloroforme 8:2). On obtient 107 ing de fluoro-11ss androstène-4 diol-3ss,17ss , qui fond à 193-194 C. EXEMPLE 2 À 2,9 g de fluoro-11f3 hydroxy-17ss androstène-4 one-3 on ajoute lentement une solution de 9,0 g d'hydruro-tris(tert butoxy)-aluminate de lithium dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 2 heures à la température ambiante sous azote. On introduit la solution,tout en agitant, dans de l'eau glacée additionnée d'acide sulfurique. On extrait par du chlorure de méthylène et on purifie le produit brut par chromato- graphie sur gel de silice. Au moyen d'acétone et de chlorure de méthylène on élue 700 mg de fluoro-11ss androstène-4 diol-,ss,17[s. Point de fusion : 188-190 C. EXEMPLE 3 A 1,0 g d'acétoxy-17ss fluoro-11ss androstène-4 one-3 dans 20 ml de tétrahydrofuranne on ajoute lentement une solution de 3,0 g d'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de lithium dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Au bout de 4 heures on verse la solution dans de l'eau glacée additionnée d'acide sulfurique et on effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 2. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice au moyen d'acétone et d'hexane on obtient 510 mg d'acétoxy-17ss fluoro-11ss androstène-4 ol-3ss fondant à 151-152 C. EXEMPLE 4 : A 420 mg de fluoro-11ss propionyloxy-17ss androstène-4 one-3 dans 7 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 1,0 g d'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de lithium dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on agite à la température ambiante. Au bout de 3 heures on effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 2. Le produit brut est purifié par chromatographie préparative sur couche (système:hexane/acétate d'éthyle 7:3). On obtient 135 mg de fluoro-11ss propionyloxy-17ss androstène-4 ol-3ss , qui fond à 142-1430C. EXEMPLE 5 A 280 mg de fluoro-11ss heptanoyloxy-17ss androstène-4 ou -3 dans 5 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 600 mg d'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de lithium dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite à la température ambiante pendant 3 heures, puis on effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 2. Le produit brut est purifié par chromatographie préparative sur couche (système utilisé hexane/acétate d'éthyle 7:3). On obtient 85 mg de fluoro-11ss heptanoyloxy-17ss androstène-4 ol-3ss sous la forme d'un produit huileux. EXEMPLE 6 D'une solution de 3 g d'acide palmitique dans 170 ml de benzène on chasse par distillation 30 ml de benzène. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 2,2 ml d'acide trifluoro-acétique et on agite pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 1,7 g de fluoro-11ss hydroxy-17ss androstène-4 one-3 et on agite pendant encore 3 heures à la température ambiante. On ajoute un peu d'eau à la solution, après quoi on la concentre de façon poussée sous pression réduite. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène et on lave successive- ment avec une solution à 10 * d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau On chromatographie le produit brut sur gel de silice avec acétate d'éthyle/hexane On obtient 560 mg de fluoro-11ss hexadécanoyloxy-17ss androstène-4 one-3 sous la forme d'une huile. A ce produit mélangé avec 10 nil de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 1,0 g d'hydruro-tris-(tert-butoxy)- aluminate de lithium dans 10 nil de tétrahydrofuranne.Au bout de 18 heures on effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 2. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice avec acétone/hexane on obtient 112 mg de fluoro-11ss hexadécanoyloxy-17ss androstène-4 ol-3ss sous la forme d'une huile. EXEMPLE 7 : A 560 mg de benzoyloxy-17ss fluoro-11ss androstène-4 one-3 dans 8 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 1,2 g d'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de lithium dans 8 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 15 heures à la température ambiante0 On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 2. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice avec acétone/hexane on obtient 140 mg de benzoyloxy-17ss fluoro-11ss androstène-4 ol-3ss sous la forme d'un produit ressemblant à une mousse. EXEMPLE 8 : A 1,5 g de fluoro-11ss tétrahydropyrannyloxy-17ss androstène-4 one-3 dans 20 nil de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 4,0 g d'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de lithium dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 15 heures à la température ambiante0 On effectue le traitement complémentaire comme décrit à l'exemple 2. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice avec acétone/hexane on isole 530 mg de fluoro-11ss tétrahydropyrannyloxy-17ss androstène-4 ol-3R sous la forme d'un produit huileux. EXEMPLE 9 A 360 mg de fluoro-11ss méthoxy-17ss androstène-4 one-3 dans 6 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 800 mg d'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de lithium dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 4 heures à la température ambiante puis on effectue le traitement complémen taire comme décrit à l'exemple 2. Le produit brut est purifié par chromatographie préparative sur couche (système s hexane/ acétate d'éthyle 7:3). On obtient 95 mg de fluoro-11ss méthoxy- 17ss androstène-4 ol-3ss sous la forme d'un produit ressemblant à une mousse. EXEMPLE 10 On agite à la température ambiante pendant 2 heures 410 mg d'acétoxy-17ss fluroro-11ss androstène-4 ol-3ss dans 3 ml de pyridine avec 1 ml d'anhydride acétique. On--introduit la solution dans de l'eau glacée. On sépare par essorage le produit qui a précipité, on le reprend par du chlorure de méthyle lène et on lave la solution successivement avec de l'acide sulfurique dilué et avec de l'eau. Après neutralisation dans un mélange d'acétone et d'hexane on obtient 290 mg de diacétoxy-3ss,17ss fluoro-11ss androstène-4 fondant à 130-131 C. EXEMPLE Il On agite à la température ambiante pendant 18 heures 330 mg de fluoro-11ss propionyloxy-17ss androstène-4 ol-3ss dans 3 ml de pyridine avea 1 ,5 nil d'anhydride propionique. On introduit la solution dans de l'eau glacée. On extrait par du chlorure de méthylène et on lave successivement avec de l'acide sulfurique dilué et avec de l'eau. Après purification par chromatographie préparative sur couche (système utilisé: hexane acétate d'éthyle 7:3), on obtient 130 mg de fluoro-11ss dipropionyloxy-3ss,17ss androstène-4, fondant à 97-980C. EXEMPLE 12 : On chauffe à reflux pendant 10 heures 600 mg de fluoro-11ss méthoxy-17ss androstène-4 ol-3ss dans 35 ml de benzène anhydre avec 10 ml d'iodure de méthyle et 2 g d'oxyde d'argent. On élimine l'insoluble par filtration, on évapore le filtrat sous pression réduite et on reprend le produit réactionnel par du chlorure de méthylène. Après purification par chromatographie préparative sur couche (système utilisé: hexane/acétate d'éthyle 7:3) on obtient 110 mg de fluoro-11ss diméthoxy-3ss,17ss androstène-4. EXEMPLE 13 On agite à 1200C pendant 3 heures 850 mg de fluoro 11ss androstène-4 diol-3ss,17ss dans 5 ml de pyridine avec 3 ml d'anhydride heptanoïque (oenanthique). On dilue la solution avec du benzène et on la soumet à un entraînement à la vapeur d'eau. Du résidu de distillation aqueux on extrait le produit réactionnel par du chlorure de méthylène. Après chromatographie du produit brut sur gel de silice avec acétone/hexane on obtient 380 mg de fluoro-11ss diheptanoyloxy-3ss,17ss androstène-4 sous la forme d'un produit huileux. EXEMPLE 14 A 380 mg de fluoro-11ss hydroxy-17ss méthyl-17a andros tène-4 one-3 dans 5 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 1u0 g d'hydruro-tris-(tert-butoxy)-aluminate de li thium dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on agite à la température ambiante pendant 6 heures sous azote. On effectue sur la solution le même traitement complémentaire que celui qui a été décrit à l'exemple 2.Le produit brut est purifié par chromatographie préparative sur couche (système : éther/chloroforme 8:2). On isole 85 mg de fluoro-11ss méthyl-17&alpha; androstène-4 diol-3ss,17ss sous la forme d'un produit analogue à une mousse. REVENDICATIONS 1.- Fluoro-11ss androstènes répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical acyle, un radical alkyle ou un radical hétérocycli que contenant de l'oxygène et représente un atome d'hydrogène ou un radical alky le saturé ou insaturé, substitué ou non. 2.- Fluoro-11ss androstène-4 diol-3ss,17ss. 3.- Acétoxy-17ss fluoro-11ss androstène-4 ol-3ss. 4.- Fluoro-11ss propionyloxy-17ss androstène-4 ol-3ss. 5.- Fluoro-11ss heptanoyloxy-17ss androstène-4 ol-3ss. 6.- Fluoro-11ss hexadécanoyloxy-17ss androstène-4 ol-3ss. 7.- Benzoyloxy-17ss fluoro-11ss androstène-4 ol-3ss. 8.- Fluoro-11ss tétrahydropyrannyloxy-17ss androstène4 ol-3ss. 9.- Fluoro-11ss méthoxy-17ss androstène- ol-3ss. 10.- Diacétoxy-3ss,17ss fluoro-11ss androstène-4. 11.- Fluoro-11ss dipropionyloxy-3ss,17ss androstène-4. 12.- Fluoro-11ss diméthoxy-3ss,17ss androstène-4. 13.- Fluoro-11ss diheptanoyloxy-3ss,17ss androstène-4. 14.- Fluoro-11ss méthyl-17&alpha; androstène-4 dicl-3ss,17ss. 15.- Bédicasent renfermant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 140 16.- Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I dans laquelle R1 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radi cal acyle, un radical alkyle ou un radical hétEro- cyclique contenant de 1'oxygène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle -saturé ou insaturé, substitué ou non, procédé caractérisé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule générale II dans laquelle X représente un groupe R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, et le cas échéant on estérifie ou éthérifie un groupe hydroxy en 17 et/ou un groupe hydroxy en 3 ou on hydrolyse des groupes hydroxy estérifiés ou éthéri fiés.