FR 2319360 A1 19770225 FR 7523976 A 19750731 a présente invention a pour objet un médicament à acti- vité vasodilatatrice cérébrale, caractérisé en ce qu"il contient, à titre de principe actif, une association -le vincanol et de papavérine Le vincanol, dcs-t les propriétés et la préparation sont décrites au brevet français N 1.586.697, répond à la formule développée suivante : Le vincanol possède, ainsi que ses sels pharmacologiquement acceptables, des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment vis-à-vis des troubles va@@ulaires circulatoires, Il agit, en particulier, sur l'oxygénation et la vasorégulation du cerveau. Dans le médicament de l'invention le vincanol peut être présent sous la forme de ses sels non toxiques d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou/et de ses dérivés d'ammonium quaternaire. La papavérine, éventuellement présente sous la forme de ses sels pharmacologiquement acceptables, est classiquement utilisée en raison de ses effets vasodilatateurs bien corpus, de son activité antispasmodique, de son absence de toxicité et de sa bonne tolérance. Pris isolément, ni le vincanol, ni la papavérine, ne permettent le traitement les accidents aigus de l'insuffisance circulatoire. En effet, dans l'un et l'autre cas, on constate, soit aucune disparition des troubles provoqués par l'insuffisance circulatoire, soit une amélioration légère mais qui n'apparaît qu'après un traitement prolongé et qui, en général, n'est pas dé- finitive. On a trouve maintenant que le médicament de l'invention provoque une amélioration sensible et immédiate : en effet, ce medicament parvient à traiter rapidement les insuffisances circulatoires cérébrales qu'elles soient ou non liées à la sénescence et qu'elles soient ou non localisées sur un territoire particulier. Ainsi, l'association VINCANOL - PAPAVERINE exerce des effets nettement supérieurs à ceux produits par la simple addition des effets dus au vincanol et à la papavérine. En général, on associe le vincanol et la papavérine en un rapport pondéral de vincanol, exprimé en base libre, à papavérine ne allant de 0,01 à 0,1 et mieux de 0,25 à 0,75. On rapporte ci-dessous des résultats d'essais effectués sur le médicament de l'invention ; I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Elle a porté sur La toxicité aiguë la toxicité chronique la toxicité retardée la tolérance locale et générale et a permis de constater que le médicament de l'invention est parfaitement toléré aussi bien par voie orale que parentérale ou rectale sans provoquer une quelconque réaction locale ou générale. Il n'est pas irritant et bénéficie d'une excellente tolérance. En résumé, il ressort de l'étude toxicologique que la toxicité du médicament est uniquement due à celle de ses constituants et on ne retrouve ici aucun phénomène de potentialisation. Il - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Elle a porté sur les propriétés vasodilatatrices de La papavérine, du vincanol et du médicament de l'invention sur les vaisseaux cérébraux et cervicaux du chien. Ces essais ont porté sur 15 chiens. 1. protocole expérimental à la suite d'une artériographie témoin, des contrôles sériogra uniques sont réalisés après Injection des produits à étudier par la sonde restée en place. Cette sonde, introduite par voie félao- rale rétrograde, est poussée soit dans la carotide primitive, soit dans une artère vertébrale. Les chiens ont été anesthéslés au pentobarbital, l'opacifiant utilisé étant toujours un sel de mé thylglacamine. Les sériographies de contrôle ont été effectuées a des temps variables, après l'injection du produit étudié, allant de 5 minutes à 75 minutes. 2. expériencesréalisées avec la papavérine La papavérine a été employée, sur 5 chiens sous un volume de 4 ml, à raison de C,C40 gramme par animal, par la sonde restée sur place dans l'artère fémorale. Deux résultats sont donnés ci-après à titre d'exemples : x Essai I : chien mâle de 3 ans pesant 27 kg : l'injection du produit testé se traduit par une vasoconstriction portant sur le réseau extracrânien sur les clichés pris à 12 minutes et 75 minutes. x Essai II : chien mâle de 5 ans pesant 24 kg : eette expérience se manifeste par une vaso-constriction après l'injection de papavérine. Il a également été noté une réduction de près de 50% de la carotide interne et de l'artère occipitale. 3. Expériences réalisées avec le vincanol Le vincanol a été employé sous un volume de 4 ml, dissous dans une solution d'acide ascorbique titrant 0,080 gramme par ani mal, 'par la sonde restée sur place dans l'artère fémorale, 5 chiens ont été utilisés au cours de cet essai : Deux résultats sont donnés ci-après à titre d'exemple x Essai I : chien mâle de 3 ans pesant 25 kg ; 17 minutes après l'injection, 'la circulation collatérale fine est diminuée alors que les gros vaisseaux de l'artère vertébrale sont mieux visualisés. Après 40 minutes on observe une inversion des résultats, la fin du tronc de l'artère vertébrale disparaissant. K Essai II : chien femelle de 15 mois, pesant 22 kg. il apparaît, à 11 injection un effet diphasique ; pendant 40 minutes, il existe un spasme avec disparition de l'injection du réseau intracrânien. 4. ExSériences réalisées avec le médicament de l'invention te médicament a été administré à 5 animaux sous un volume de 4 ml par la sonde restée sur place dans l'artère fémorale. La dose employée a été de 0,040 gramme de papavérine, 0,040 gramme de vincanol. Deux résultats sont donnés ci-après à titre d'exemple * Essai I : chienne de 16 mois pesant 20 kg ; 5 minutes après l'injection du médicament de l'invention, le réseau intracranien correctement injecté au cours du cliché témoin, réapparaît 15 minutes après et sa visualisation va en s'améliorant sur les sériographies faites à 35 minutes et 50 minutes. * Essai II : chien de 4 ans pesant 25 kg ; l'injection du médicament de l'invention fait apparattre un réseau intracrânien non visible sur les clichés témoins dès la 40ème minute. Il apparatt également une amélioration du réseau extra-crtnien du système vertébro-basilaire. Cet effet s'améliore dans les séries faites à 20 minutes, 30 minutes, 40 minutes, 50 minutes et 60 minutes. On peut donc constater dans 11 essai I, que le médica- ment Ce l'invention entratne dans un premier temps une baisse de la qualité dtinjection puis une amélioration secondaire supérieure à celle des clichés témoins. Dans itessai II, on a pu constater que le médicament de l'invention améliore l'injection par rapport aux clichés témoins, amélioration qui se maintient tout au long de l'expérience. I1 en découle que, par rapport à ses composants, le médicament de l'invention a permis d'obtenir sur les artériographies une amélioration du réseau intracrânien. Ce qui précède signe incontestablement une véritable synergie entre PAPAVERINE et VIN CANOL grtce aux propriétés antispasmodiques et vasodilatatrices de la papavérine et métaboliques du vincanol. Dans le médicament de l'invention, les principes actifs sont généralement associés à un excipient thérapeutiquement administrable. C'est ainsi que le médicament peut entre avantageusement formulé, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés dragéifiés, gélules et gouttes. I1 peut aussi etre formulé, pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable et pour l'administration rectale, sous forme de sup pos it oires. Chaque dose unitaire pourra avantageusement contenir de 0,OC5 à 0,060 gramme de vincanol et de 0,010 à 0,050 gramme de papavérine, les "doses administrables par 24 heures pouvant varier de 0,005 à 0,100 gramme pour le vincanol et de 0,010 à 0,100 gramme pour la papavérine. On donnera ci-après quelques exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. COMPRIMES drageifies à double noyau Vincanol ............................ 0,010 g papavérine ................................... O,Q20 g amidon de maîs .... 0,010 g stéarate de magnésium .................................... 0,010 g Noyau talc .................................................... 0,005 g sucre 0,025 g gomme laque ............................... 0,005 g gélatine .......................... 0,005 g talc ............................... 0,020 g Enrobage oxyde de titane .................... 0,003 g cire blanche ....................... traces sucre blanc ........q.s.p........... 1 comprimé dragéifié 2.GELULES vincanol ....................... 0,020 g papavérine ........................... 0,010 g talc ............................... 0,015 g stéarte de magnésium .......................... 0,005 g 3. COMPRIMES vincanol s 0,020 g papavérine 0,040 g amidon de blé *. 0,015 g gel de silice ................................. 0,005 g fécule de pomme de terre ........... 0,015 g talc .......................................... 0,010 g stéarate de magnésium ........... 0,010 g sucre ........................................... 0,030 g acide stéarique .............................. 0,010 g 4. SOLUTE INJECTABLE vincanol ........................ O,C40 g papavérine chlorhydrate ........ 0,040 g acide ascorbique ................. 0,080 g solvant isotonique ....q.s.p... 5 ml 5.SUPPOSITOIRES vincanol ........................ 0,030 g papavérine ....................... 0,07O g glycérides semi-synthétiques..q.s.p. 1 1 suppositoire 2ar son action hémodynamique et spasmolytique, le médica- ment de l'invention, en produisant une vasoailatation dans les territoires cérébraux, améliore l'irrIgation et l'oxygénationa- tion de ces régions. Utilisé, à titre préventif ou curatif, dans l'insuffisance circulatoire cérébrale, associée ou non, il permet de traiter avec profit les patients souffrant d'accident neurologiques d'o rigine vasculaire tels que les cérébroscléroses séniles, les séquelles d'rictus cérébraux et de traumatismes crâniens, les céphalées, les vertiges, les troubles visuels, les acouphènes, ces troubles étant ou non associés à l'hypertension artérielle ou aux troubles du métabolisme lipidique OU urique. REVENDICATIONS 1 - Médicament, touant en particulier une activité vasodilatatrice cérébrale, à base de vincanol, caractérisé en ce qu'il comprend de la papavérine. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport pondéral du vincanol à la papavérine est compris entre 0,01 et 1. 3 - Médicament suivant la revendication 2, caractérisé en ce que ledit rapport est compris entre 0,25 et 0,75. 4 - Médicament suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est présenté en doses unitaires, chaque dose unitaire comprenant de 0,005 à 0,060 gramme de vincanol et de 0,010 à 0,050 gramme de papaverine.