FR 2313925 A1 19770107 FR 7617690 A 19760611 La présente invention se rapporte à une nouvelle composition. L'invention a pour objet une composition pharmaceutique qui comprend,par dose unitaire, 10 à 150 mg, à calculer en acide libre, d'acide 6,8-diéthyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2 carboxylique ou d'in acide de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, comme agent actif. Des dérives pharmaceutiquement acceptables de l'acide 6,8-diéthyl-5-hxdroxy-4-oxo-4H-benzopyranne-2-carboxylique sont notamment des sels, esters et amides pharmaceutiquement acceptables formés avec la fonction acide carboxylique en 2. Des sels appropriés sont notamment les sels d'ammonium, de métaux alcalins (par exemple de sodium, de potassium et de lithium) et de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium ou de magnésiumainsi que les sels formés avec des bases organiques convenables, comme les sels formés avec l'hydroxylamine, avec des alkylamines inférieures comme la méthylamine ou lJéthylamine, avec des alkylamines inférieures substituées comme les alkylamines hydroxylees telles que la tris(hydro yméthyl)méthylamine ou avec des composés hétérocycliques azotés monocycliques simples comme la pipéridine ou la morpholine.Des esters appropriés sont notamment les esters alkyliques inférieurs simples, comme l'ester éthyl- que, les esters formés avec des alcools contenant des radicaux basiques comme des di(alkyl inférieur)aminoalcanols tels que le ?-(diéthoxyamino)ethanol et les esters acyloxyalkyliques comme un ester (acyl inférieur)(alkylique inférieur) tel que l'ester pivaloyloxyméthylique ou bien un bis-ester issu d'un composé dihydroxylé comme un éther di(hydroxyalkylique inférieur) tel que l'ester bis-2-oxapropane-1,3-diylique. Les sels pharmacentiquement acceptables des esters basiques, par exemple les chlorhydrates, conviennent également. La Demanderesse préfère recourir à l'acide carboxyli- que libre ou à son sel de sodium. Elle préfère particulièrement prendre l'acide carboxylique libre du fait qu'il est plus accep table par voie orale que ses dérivés. La Demanderesse préfère que la composition se présente sous forme de doses unitaires comprenant 10 à 120 mg et plus avantageusement 20 à 125 mg, nais plus spécialement 20 à 100 mg et surtout 40 à 80 rng d'agent actif. Des doses unitaires convenables comprennent 10, 25, 75 ou 100 mg, mais de préférence 50 mg d'agent actif. Les doses unitaires de la composition de l'invention sont avantageuses du fait qu'elles constituent la quantité que doit prendre le patient à tout moment. Ainsi, le patient doit uniquement prendre une dose unitaire ou éventuellement deux doses suivant son aptitude à ingurgiter les doses unitaires à tout moment, ce qui permet une thérapie commode et constante par élimination des erreurs de dosage. Chez certains patients, des doses de plus de 200 mg et spécialement de plus de 300 mg ont tendance à provoquer certains effets secondaires indésirables, par exemple une irritation de l'estomac et éventuellement diverses modifications biochimiques gênantes. Il convient donc de laisser subsister une marge de sécurité entre la dose à laquelle un effet secondaire peut apparaître et la limite supérieure de dosage par unité.Il convient également de noter que, dans certains cas, un accroissement de la dose au-delà d'une certaine limite peut ne pas augmenter la réponse à la thérapie et même la diminuer. Les doses in ferieures à 20 mg et spécialement inférieures à 10 mg tendent à supprimer progressivement la réaction de l'organisme du patient à la thérapie. Outre 1agent actif , les doses unitaires peuvent également contenir,de préférence en proportion majeure, un véhicule, diluant ou adJuvant pharmaceutiquement acceptable. Des exemples de véhicules,diluants ou adjuvants convenables sont pour les comprimés et-les dragées : le lactose, l'amidon, ie talc et l'acide stéarique et pour les capsules:l'acide tartrique ou le lactose. Les doses unitaires peuvent de plus être présentées sous une forme à un dégagement étalé. La présente invention a également pour objet un procédé de production de doses unitaires conformes à l'invention,suivant lequel on amène l'agent actif, éventuellement en mélange avec un véhicule, diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable, à l'état de doses distinctes comprenant chacune la quantité unitaire requise. La formation des doses distinctes est normalement assurée par introduction dans un espace défini, par exemple une capsule ou la matrice d'une machine à comprimés, d'un volune ou poids de l'agent actif finement divisé, éventuellement combinaison avec uil véhicule, Qiluant ou adjuvant. Cette introduction peut être réalise de toute maniere classique. La présente invention a en outre pour objet une composition comprenant de l'acide 6,8-diéthyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1 benzopyranne-2-carboxylique ou l'un de ses dérivés pharmaceutique- ment acceptables comme agent actif, en combinaison avec un auxiliaire de pastillage , un liant, un agent de désagrégation et un agent lubrifiant/de coulance. La composition peut se présenter en vrac ou sous forme de comprimés. Les comprimés conformes à l'invention ont de pré férence une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto d'au moins 1,5 kg. La Demanderesse préfère également que les comprimés se désagrègent en moins de 30 minutes lors de l'essai dans l'appareil pour cet essai décrit dans la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, volume XIX, avec l'eau comme millieu. La composition est de préférence présentée sous forme de doses unitaires, comme- décrit précédemment. L'auxiliaire de pastillage peut, par exemple, être le lactose, notamment du lactose d'une granulométrie d'environ 0,125 mm,ou bien peut etre une cellulose microcristalline. Cependant, la Demanderesse préfère choisir un mélange de lactose et de cellulose microcristalline. Le liant peut être de l'amidon, par exemple de l'amidon de pomme de terre, mais la Demanderesse préfè- re l'amidon de mais. L'amidon offre en outre l'avantage de servir d'agent de désagrégation et de mouillant. La Demanderesse a découvert que l'agent actif est par lui-m8me médiocrement mouillé et qu'au cours de la préparation des compositions, l'amidon enrobe les particules d'agent actif et permet ainsi un mouillage plus aisé de celles-ci.L'amidon peut être incorporé àla composition en quantité excédant celle requise comme liant, le supplément servant d'agent de désagrégation. L'agent lubrefiant de coulance est de préférence le stéarate de magnésium. La Demanderesse préfère que la composition contienne moins de 50jo et mieux environ 18 à 28s, et plus avantageusement environ 23% en poids d'agent actif. Elle préfère en outre que la composition contienne environ 64 à 7%, par exemple environ 62g,en poids de l'auxiliaire de pastillage. Lorsque ce dernier est un mélange de lactose et de cellulose microcristalline, la Demanderesse préfère que le mélange contienne environ 3 parties de lactose pour 2 parties de c1lulose microcristalline. Il est préférable que le liant représente environ l à 6 du poids de la composition et que l'agent de désagrégation représente environ 2 à 8 du poids de la composition.L'agent lubrifiant/de coulance représente de préférence 0,1 à 1,0% du poids de la composition. La composition peut outre obtenue par mélange de l'agent actif avec l'auxiliaire- de pastillage et-tout ou partie de l'a gent de désagrégation, par addition du liant sous forme de muci lage, par granulation du mélange résultant, par exemple par passage à travers un tamis à mailles de 1000 microns, et par séchage. Les granulés secs peuvent alors être à nouveau tamisés pour l'élimination de la fraction trop grossière et le produit tamisé outre mélangé avec le reste éventuel d'agent de désagrégation et l'agent lubrifiant/de coulance. Le mélange résultant peut ensuite être pressé dans une machine à comprimés jusqu'à une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto d'environ 3 à 5 kg. Dans le procédé ci-dessus, le mucilage du liant, par exemple d'amidon de mais, contient de préférence 6 à 8% en poids de liant. Si le mucilage est trop dilué, il n'est pas possible d'incorporer à la composition suffisamment de liant pour obtenir des comprimés cohérents,cependant que,si le mucilage est trop concentré, la quantité de liant incorporée est trop grande,ce qui peut empocher la désagrégation des comprimés résultants. Le mucilage peut avantageusement être obtenu par ébullition de l'amidon dans de l'eau Jusqu'à formation d'un empois translucide, mais raisonnablement mobile. Les compositions de l'invention sous forme de doses unitaires ou autres conviennent pour le traitement de l'asJ > hmea par exemple de l'asthme allergique,chez l'homme. Les doses unitaires et autres conviennent également pour le traitement de l'asthme dit intrinsèque (pour lequel aucune sensibilité à l'antigène " extrinsèque" ne peut être démontrée). La composition en doses uni taies ou autres convient également pour le traitement du rhume des foins, de l'urticaire et de l'eczéma. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants. EXEMPLE 1.. On prépare des comprimés qui comprennent chacun les constituants suivants en les quantités indiquées : Constituant mg % en poids Acide 6,8-diéthyl--5-hydroxy-4-oxo-4H-1 benzopyranne -2-carboxylique micronisé 50 22,9 Lactose,Pharmacopée Britannique 90 41,3 Cellulose microcristalline Codex de la Pharmacopée Britannique 60 27,5 Amidon de mais crémeux comme liant 4-12 1,8-5,4 comme agent de désagrégation 11,5 5,3 Stéarate de magnésium 0,5-2,2 0,2-1 > 0 environ 218 On mélange l'acide 6,8-diéthyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1- benzopyranne-2-carboxylique micronisé avec le lactose, la cellulose microcristalline et l'amidon de mais crémeux servant d'agent de désagrégation dans un mortier, puis on humecte le mélange au moyen de la dispersion aqueuse de l'amidon de mais crémeux servant de liant (environ 40 g- par 100 g de produit sec). On fait alors passer le mélange à travers un tamis à mailles de 1000 microns et on sèche le produit à 600C pendant 3 heures. On fait passer le produit sec à travers un tamis à mailles de 1000 microns et on mélange le produit résultant avec le stéarate de magnésium. On presse ensuite le mélange final dans une machine à comprimés jusqu'à une résistance à l'écrasementdtariétral Monsanto de 3 à 5 kg. EXEMPLE 2. On prépare des doses unitaires contenant 100 mg d'agent actif en pressant la composition décrite à l'exemple l, mais avec un poids double,- dans une machine à comprimés Jusqu'à une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto de 4 à 7 kg. EXEMPLE t.- On prépare des comprimés contenant chacun les constituants ci-après en les quantités indiquées : Constituant Acide 6,8-diéthyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1 benzopyranne-2-carboxylique micronisé 150 Lactose, Pharmacopée Britannique 210 Cellulose microcristalline 170 Amidon de mais crémeux comme liant 12-36 comme agent de désagrégation 34,5 Stéarate de magnésium 1,0-6,0 environ 600 EXEMPLE W.- On prépare des comprimés contenant chacun les constituants ci-après en les quantités indiquées : : Constituant m Acide 6,8-diéthyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1 benzopyranne-2-carboxylique micronisé 10 Lactose, Pharmacopée Britannique 50 Cellulose microcristalline 40 Amidon de mals crémeux comme liant 2-6 comme agent de désagrégation 11,5 Stéarate de magnésium 0,2-1,0 environ 600 On prépare la composition comme décrit a' l'exemple 1 si ce n'est qu'on presse le mélange final jusqu'à une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto de 2 à 5 kg. R t V E N D I C A T I O N S 1.- Composition pharmaceutiquQ caracterise'e en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires comprenant chacune 10 à 150 mg, à exprimer en acide libre, d'acide 6,8-diéthyl-5-hydroxy-4 oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables comme agent actif. 2.- Composition suivant la rèvendication 1, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend 10 à 120 mg d'agent actif. 3.- Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend 20 à 120 mg d'agent actif. 4.- Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce que chaque dose unitaire-comprend 20 à 100 mg d'agent actif 5. - Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend 40 à 80 mg d'agent actif. 6.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend 10, 25, 75 ou 100 ng d'agent actif. 7.- Composition suivant la revendication I, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend 50 mg d'agent actif. 8.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que chaque dose unitaire comprend un véhicule, diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. 9.- Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle comprend comme agent actif de l'acide 628-diéthyl-5-hydroxy-k-ozo- 4H-1-benzopyranne-2-carboxylique ou un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables en combinaison avec un auxiliaire de pastil lage, un liant, un agent de désagrégation et un agent lubrifîant/ de coulance. 10.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés. 11.- Composition suivant la revendication 10, caractérisée en ce que les comprimés ont une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto d'au moins 1,5 kg. 12.- Composition suivant la revendication 10 ou 11, caractérisée en ce que les comprimés se désagrègent en moins de 30 minutes lors de l'esai dans l'appareil d'essai de désagrégation de la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique, volute Xi, avec l'eau comme milieu. 13. - Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 12, caracterisée en ce que l'auxiliaire de pastil lage comprend du lactose ou. de la cellulose micricristalline. l Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 13, caractérisée en ce que l'auxiliaire de pastillage comprend du lactose et de la cellulose microcristalline. 15.- Composition suivant l'une quelconque des revendica- tions 9 à 14, caractérisée en ce que le liant est un amidon. 16.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 15, caractérisée en ce que l'agent de désagrégation est un amidon. 17. - Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 16, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant/de coulance est le stéarate de magnésium. 18.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient moins de 50% en poids d'agent actif. 19.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient 18 à 28 en poids d'agent actif. 20.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 19, caractérisée en ce qu'elle contient 64 à 74% en poids de l'auxiliaire de pastillage, 21.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 20, caractérisée en ce que le liant représente 1 à 6% du poids de la composition. 22.- Compôsition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 21, caractérisée en ce que l'agent de désagrégation représente 2 à 8% du poids de la composition. 23.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 22, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant/de coulance représente 0,1 à l,Q4o du poids de la composition. 24. - Procédé pour préparer une composition suivant l'une quelconque des revendications 9 à 23, caractérisé en ce qu'on mélange l'agent actifavec l'auxiliaire de pastillage et tout ou partie de l'agent de désagrégation, on ajoute le liant sous forme de mucilage. on granule le mélange résultant, on sèche le produit de granulation, on mélange les granules secs résul tants avec le reste éventuel d'agent de désagrégation et l'agent lubrifiant de coulance et on presse le mélange résultant en comprimés jus qu'à une résistance à l'écrasement diamétral Monsanto de 3 à 5 kg. 25.- Procédé suivant la revendication 24, caractérisé en ce que le mucilage du liant contient 6 à 8% en poids de liant. 26.- Procède suivant la revendication 24, en substance comme décrit ci-dessus. 27.- Procédé suivant la revendication 24, en substance comme décrit ci-dessus avec référence à l'un quelconque des exemples 1 à 4. 28.- Composition, obtenue par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 24 à 27, 29.- Composition suivant la revendication 9, en substance comme décrit ci-dessus avec référence à l'un quelconque des exemples l à 4.