FR 2313064 A1 19761231 FR 7602414 A 19760129 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'(indényloxyméthyl)-2-morpholine et plus particulièrement des dérivés de I'(indényloxyméthyl)-2-morpholine dotés d'une excellente activité antiréserpine et d'augmentation des réactions stéréotypées de la méthamphétamine lesquelles sont des propriétés souhaitables pour un agent antidépressif. Parmi les agents antidépressifs renfermant un noyau morpholine on connait les composés décrits, par exemple, dans le brevet US 3.714.167 (Brevet anglais 1.138.405 ; Brevet belge 708.557 Brevet canadien 860.341 ; Brevet australien 6730 109 ; Brevets suisses 504.452 et 513.904 ; brevet français 1.571.341 ; Prevet spécial de méaicament français 7.557, etc) et le Brevet US 3.712.890 (Brevet anglais 1.260.886 ; Brevet canadien 913.090 ; Brevet Suisse 539.068 ; etc). Le composé qui pense-t-on possède la meilleure activité, parmi les composés décrits dans les brevets susmentionnés est la (éthoxy-2-phénoxyméthyl)-2-morpholine généralement connue sous le non de vilo;razine (voir, nature, 238, 157-158 (1972)). Par suite d'une série d'études effectuées par K.B. Maillion, A.H. Todd, R.W. Turner et Coll., lesquels sont les inventeurs de la Viloxazine, on a suggèré une relation entre sa structure chimique et son activité pharmacologique a savoir qu'il est préférable, pour le groupe phénoxy du composé de ne comporter qu'un seul substituant en poai- tion 2 et de plus, que,lorsque le groupe phénoxy fowe un noyau condensé, un noyau du type tétraline formé par condensation d'un groupe tétraméthylène renfermant 4 atomes de carbone et lorsque 1. noyau condensé est un noyau du type indane formé par la condensation d'un groupe triméthylène et du groupe phoxy, l'effet en tant que médicament baisse. Par suite de diverses études portant sur La découverte d'excellents agents antidépressifs, on a découvert qu'un composé nouveau du type indène semblable à un composé du type indane présen- te, d'une façon inattendue, un excellent effet médical contrairement La suggestion ci-dessus. Selon la pressente invention, on obtient des dérivés de l'(indényloxyméthyl)-2-morpholine répondant à la formule générale IV: dans laquelle R1 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe cycloalcoyle1 un groupe phényle ou un groupe benzyle, l'un des traits en pointillé représentant une liaison simple et 1 'autre une double liaison. Les composés susmentionnés de la présente invention sont dotés d'une excellente activité antiréserpine et d'augmentation des réactions stéréotypées de la méthamphétamine lesquelles sont des propriétés souhaitables en ce qui concerne un agent antidépressif. En tant que groupes alcoyle inférieurs représentés par R1 et R2 des composés de la présente invention répondant a la formule générale IV, on peut citer des groupes alcoyle a chaine droite, a chaîne ramifiée et cycliques renfermant jusqu'a 6 atomes de carbone. A titre d'exemples typiques des groupes alcoyle a chaîne droite ou a chaîne ramifiée, on peut citer le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, néopentyle, hexyle, isohexyle, etc. et a titre d'exemples de groupes alcoyle cycliques, on peut citer le groupe cyclopentyle, cyclohexyle, etc. A titre d'exemples du composé de la présente invention, on peut citer la : (indényl-7-oxyéthyl) -2-isopropyl-4-morpholine, butyl-4-(indényl-7-oxyméthyl)-2-morpholine, (indényl-7-oxyméthyl) -2-méthyl-4-morpholine, éthyl-4-(indényl-7-oxyméthyl)-2-morpholine, (indényl-7-oxyméthyl)-2-m6rpholine, (indényl-7-oxyméthyl) -2-propyl-4-morpholine, cyclohexyl-4- (indényl-7-oxyméthyl) -2-morpholine, benzyl-4- (indényl-7-oxyméthyl) -2-morpholine, (indényl-7-oxyméthyl) -2-phényl-4-morpholine, (indényl-4-oxyméthyl)-2-morpholine, (méthyl- 3-indényl-7-oxyméthy 1) -2-morpholine, isopropyl-4- (méthyl-3-indényl-7-oxyméthyl) -2-morpholine, isopropyl-4- (méthyl-3-indényl-4-oxyméthyl) -2-morpholine, isopropyl-4-(mEthyl-3-indEnyl-5-oxymethyl)-2-morpholine, isopropyl-4-(methyl-1-phényl-3-indenyl-6-oxymethyl)-2- morpholine, (indényl-5-oxyméthyl) -2-isopropyl-4-morpholine, (indényl-6-oxyméthyl) -2-isopropyl-4-morpholine, isopropyl-4-(phényl-3-indényl-6-oxyméthyl)-2-morpholine,etc. On peut utiliser les dérivés de la morpholine de la présente invention sous forme de leurs sels d'addition-acide non toxiques acceptables pharmacologiquement. A titre d'exemples de ces acides, on peut citer des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, etc, et des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malique , l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide oxalique, l'acide glutamique, l'acide ascorbique, etc. On peut preparer les composés objet de la présente invention aux moyens de divers procédés. Par exemple, on fait réagir le dérivé (indényloxyméthyl)-1-amino-3-propanol-2 répondant a la formule générale I dans laquelle R1 , R2 et R3 ont la même signification que dans la formule générale IV, avec l'ha1ognured'halogénoacétyle répondant à la formule Y-COCH2-X dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'halogène ce qui donne le dérivé acyl répondant a la formule générale II dans laquelle R1 , R2 , R3 et X ont la même signification que cidessus, on soumet le dérivé acyl a une réaction de fermeture du cyle en présence d'un agent de dêhydrohalogénation ce qui donne le composé répondant a la formule générale IIT dans laquelle R1 , R2 et R3 ont la mème signification que ci-dessus, et transforme ensuite le composé ainsi obtenu en le composé revendiqué répondant a la formule IV a 11 aide d'un complexe a base d'hydrure métallique. Lorsque R2 dans le composé de formule IV ainsi préparé est un groupe benzyle, on peut le transformer en atome d'hydrogène par hydrogénation catalytique du groupe benzyle en présence d'un catalyseur en carbone-palladium. A titre d'exemples de l'halogénure d'halogénoacétyle utilisé dans la première étape de la réaction susmentionnée, on peut citer le chlorure de monochloroacétyle, le bromure de monobromoacétyle, le chlorure demonobromoacétyle, etc. On effectue la première étape de la réaction en faisant réagir le composé de départ de formule générale I avec une quantité équimoléculaire ou légèrement en excès de l'halogénure d'halogénoacétyle a la température ambiante ou sous refroidissement. On effectue habituellement la réaction dans un solvant et a titre d'exemples de tels solvants, on peut citer des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène, etc ; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc ; et des éthers a chaîne droite ou cycliques tels que l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. On peut effectuer la réaction en présence d'un agent de déhydrohalogénation tel que la triéthylamine, la pyridine, le carbonate de sodium, la N,N-diméthylaniline, etc. Ensuite, pour obtenir le comprimé de formule III à partir du composé de formule II ainsi formé, on peut faire réagir le composé avec un agent de déhydrohalogénation dans un solvant organique. Comme solvant organique dans la réaction, on peut employer des alcools tels que le méthanol, I'éthanol, l'alcool isopropylique, etc, en plus des divers solvants organiques utilisés dans la pre mière étape de la réaction. D'autre part, a titre d'exemples d'agent de déhydrohalogénation utilisé dans la réaction, on peut citer le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, etc. On effectue habituellement la réaction en chauffant jusqu'à environ 50-100 C pendant environ 5-6 heures. On peut utiliser le composé de formule II dans le mélange réactionnel dans l'étape suivante de la réaction sans l'isoler. On effectue la réaction permettant d'obtenir le composé revendiqué de formule IV a partir du composé de formule III comme suit. C'est-à-dire qu'on dissout le composé de formule III dans un solvant organique tel que des éthers, par exemple l'éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc , et tels que des alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, etc, après quoi on ajoute à la solution une quantité légèrement en excès d'un complexe à base d'hydrure métallique tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium, l'hydrure d'aluminium et de bis (méthoxyéthoxy) lithium, le borohydrure de sodium etc.On peut choisir convenablement le solvant réactionnel et le composé a base de complexe métallique suivant les propriétés du solvant réactionnel et du composé à base de complexe métallique. On peut isoler et purifier le composé revendiqué de formule IV ainsi obtenu par tout procédé ordinaire tel que par filtration, concentration, extraction, chromatographie sur colonne, etc , après addition d'une faible quantité d'eau au mélange réactionnel en vue de décomposer l'excès de complexe d'hydrure métallique résiduel. Suivant un autre mode de production du composé de formule IV de la présente invention, on déshydrate le Composé représenté par la formule générale V dans laquelle R1 , R2 et R3 ont la même signification que dans la formule générale IV et ledit groupe psl est lié au mêm atome de carbone que le groupe hydroxy, sous chauffage en présence ou en l'absence d'un catalyseur. On effectue la réaction en chauffant le composé de formule V dans un solvant tel que le xylène, le toluène, le benzène, le diméthylsulfoxyde, le dioxanne, le méthanol, l'éthanol, etc. Lorsque, dans ce cas, l'on ajoute une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique concentré, etc , au système réactionnel, la réaction s'effectue plus facilement. La température de la réaction n'est pas particulièrement limitée et, d'ordinaire, on effectue la réaction près du point d'ébullition du solvant. On peut isoler et purifier le composé visé de formule IV obtenu au moyen du procédé susmentionné. On peut transformer le composé de formule IV, si on le désire, en son sel a l'aide d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, etc , ou d'un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide glutamique, 1'acide ascorbique, etc. D'autre part, dans le noyau indéne du produit de départ (I) et du composé visé (IV), on estime qu'il y a contamination par tautomèrie en raison du fait qu'il existe une possibilité de prototropie ou migration de la double liaison sous des conditions basiques (Tetrahedron, 21, 490 (1965)) lorsque les substituants en position 1 et 3 du noyau indéne sont tous deux des atomes d'hydrogene ou lorsque chacun représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle. On peut administrer le composé revendiqué de la présente invention par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de poudre, de granulés, de comprimés, de gélules, d'injections, de suppositoires, etc. La dose du composé pour un adulte est comprise entre 50 et 300 mg/jour mais on peut faire varier la dose convenablement suivant l' ge , l'état de santé, l'état de la maladie, etc du malade. EXPERIENCE 1 On examine les effets des composés sur le comportement stéréotypé provoqué par la méthamphétamine chez le rat (souche Wistar male, 6 semaines d'âge) suivant la méthode d'Ueki et Coll. (Folia Pharmacologica Japonica, 68, 716 (1972)). On place les rats dans des cages séparées en matière plastique pendant 1 heure de manière à ce qu'ils s'accoutument aux conditions expérimentales, après quoi on leur administre les composés à tester par voie intrapéritonéale suivis après 1 heure d'une application intrapéritonéale de méthamphétamine (5 mg/kg). On note l'influence des composés à tester sur le comportement d'agitation des rats toutes les 30 minutes pendant 5 heures. Les doses minima efficaces provoquant une potentialité statistiquement significative de la réaction stéréotypée provoquée par la méthamphétamine sont portées dans le Tableau suivant. TABLEAU Composés Dose (représentés par l'exemple N ) (mg/kg, i.p.) 1 O,3 2 3 5 0,3 6 1 10 0,3 11 0,3 12A 0,03 12B 0,3 Amitriptyline (témoin) 10 Viloxazine HCl (témoin) Pas efficace Composé C* (témoin) Pas efficace ( * Composé C : (indényl-4-oxyméthyl)-2-isopropyl-4-morpholine). EXPERIENCE 2 On étudie les effets des composés sur lthypothermie provoquée par la réserpine chez la souris (souche ICR-JCL male, 5 semaines d' ge) par la méthode d'Ueki et Coll. On traite les souris au préalable par de la réserpine (3 mg/kg, s.c.) et on les garde dans des cages en matière plastique séparées pendant 17 heures. On maintient la température ambiante à 23 + 10C. On administre les composés à tester (1 mg/kg) par voie orale et mesure la température rectale des souris après 5 heures. L'augmentation de la température est indiquée. dans le Tableau sui vant. On utilise 10 souris pour chaque composé. TABLEAU Composé modification de la température (représenté par l'Exemple NO) rectale (OC) 1 + 2,30 3 + 2,07 6 + 3,14 Viloxazine HC1 (témoin) + 1,92 Composé C (témoin) + 1,14 EXPERIENCE 3 On éprouve les effets compétitifs des composés sur les ptoses et l'hypothermie provoquées par la réserpine chez la souris (souche ICR-JCL mâle pesant 25-35 g). On applique simultanément le composé à tester (10 mg/kg,p.cJ et la réserpine (2 mg/kg, i.p.) à la souris et on enregistre le degré de ptose suivant la méthode de Ruben et Coll. (J. Pharmacol. Exptl. Ther., 120, 125, 1957) 0,5; 1; 2; 3; 4; 5 et 6 heures après l'administration des doses, respectivement. On mesure également la température rectale des souris en même temps que celle des souris non réserpinisées. Le pourcentage inhibiteur du degré de ptose et les différences entre les tempéra- tures rectales des souris réserpinisées et non réserpinisées at tribués au composé testé sont portés dans le Tableau suivant. On utilise 10 souris par expérience. TABLEAU Composé Inhibition de Modification de la (représenté par l'Exemple NO) la ptose (%) température rectale 1 14,5 + 1,5 Viloxazine HC1 (témoin) 6,0 + 0,2 EXPERIENCE 4 On examine la potentialité des effets du DL-hydroxy-5 triptophane(H5TP) chez la souris (souche ICR-JCL mâle, pesant 25-35 g). On injecte du H5TP (90 mg/kg,i.v.)par voie intravehese 1 heure après le traitement par le composé testé. On note le comportement des souris pendant 1 heure et détermine les doses efficaces minimales des composés produisant des tremblements, l'abduction des pattes postérieures ou les secousses de la tête chez les animaux expérimentaux en utilisant 6 à 10 souris pour chaque niveau de dose. Les résultats sont indiqués cihdessous. TABLEAU Composé Dose efficace minimum (représenté par l'exemple NO) (mg/kg, i.p.) 1 25 3 50 10 15 Amitriptyline (témoin) 25 Imipramine (témoin) 50 Viloxazine HC1 (témoin) pas efficace (5-100 mg/kg). EXPERIENCE 5 Toxicité aiguë (souche ICR-JCR, mâle, pesant 25-35 g, p.o.) TABLEAU Composé LD50 (mg/kg) (représenté par l'exemple NO) 1 650 5 700 Viloxazine HC1 (témoin) 380 A partir des résultats expérimentaux décrits ci-dessous, on comprendra que les composés revendiqués de la présente invention sont des composés utiles présentant les caractéristiques suivantes: (1) Les composés de la présente invention présentent une activité accrue de la réaction stéréotypée de la méthamphétamine ce qui constitue l'une des propriétés pharmacologiques souhaitables en tant ou'agent antidépressif et de plus, l'activité est plus puissante que celle de l'agent antidépressif connu, à savoir l'Amitriptyline. (2) Les composés de la présente invention présentent une activité antiréserpinique plus puissante que celle du composé connu, ce qui constitue l'une des propriétés pharmacologiques souhaitées d'un agent antidépressif. (3) Etant donné que la toxicité aigue des composés de la présente invention, par administration par voie orale, est d'environ la moitié de celle du composé connu, les composés de la présente invention présentent un excellent coefficient de sécurité en ce qui concerne le traitement médical compte tenu de l'activité puissante des composés. (4) Les composés de la présente invention manifestent des activités plus élevées, en ce qui concerne la potentialité de l'ef fet de l'hydroxy-5-tryptophane ce qui constitue l'un des effets souhaitables en tant qu'agent antidépressif, que les composés connus, à savoir l'Amitriptyline et l'Imipramine. Les exemples suivants serviront à illustrer la présente invention d'une façon plus pratique. EXEMPLE 1 (a) On dissout dans 30 ml de chlorure de méthylène, 2,5 g (0,01 mole) de (hydroxy-2-isopropylamino-3-propoxy) -7-indène et 1,2 g (0,013 mole) de triéthylamine et après refroidissement de la solution à 0-50C, on ajoute 2,0 g (0,01 mole) de bromure de bromoacétyle goutte à goutte à la solution sous brassage. Après 30 minutes, on brasse de plus le mélange pendant 6 heures à la température ambiante. On lave ensuite le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5% et ensuite avec de l'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après séchage, on sépare le solvant par distillation sous pression réduite ce qui donne la (N-bromoacétyl-N-isopropylamino-3- hydroxy-2-propoxy)-7 indène. On dissout, dans 30 ml de méthanol anhydre, 3,6 g du produit et après addition à la solution, d'une solution préparée par dissolution de 0,3 g de sodium métallique dans 20 ml de méthanol anhydre, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures sous brassage. On sépare le méthanol par distillation à partir du mélange réactionnel, dissout le résidu formé dans 50 ml de chloroforme, et lave la solution deux fois chaque fois avec 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% et ensuite deux fois avec 10 ml d'eau successivement après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.On sépare ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et dissout le résidu formé dans une petite quantité d'acétate d'éthyle. On soumet la solution à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre de la colonne 1,5 cm, hauteur 20 cm et solution éluante 150 ml) après quoi on recueille la solution éluante et la concentre ce qui donne 2,5 g (rendement 86%) de (indényl-7-oxyméthyl) -2-isopropyl-4-morpholine one-5 huileuse. Analyse élémentaire pour C17H21O 3N C H N Calculée : 71,06% 7,37% 4,87% Trouvée : 71,37% 7,51% 4,90% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC1q, ppm) (b) On met en suspension dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 0,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et après addition lente à la suspension d'une solution de 2,0 g de (indényl-7 oxyméthyl)-2-isopropyl-4-morpholine-one-5 dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous brassage, on brasse le mélange pendant 10 heures à 40-500C.On ajoute ensuite, au mélange réactionnel ainsi formé, 0,5 ml d'eau, 0,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et ensuite 1,5 ml d'eau successivement en vue de décomposer l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium. Après brassage du mélange pendant 30 minutes, on filtre le mélange et concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu formé dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et soumet la solution à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre de la colonne 1,5 cm, hauteur 10 cm, solution éluante 200 ml) ce qui donne 1,5 g (rendement 79%) de isopropyl-4-(indényl-7-oxyméthyl)-2- morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C17H23O2N: C H N Calculée : 74,69% 8,48% 5,12% Trouvée : 74,41% 8,23% 4,98% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13 , ppm) D'autre part, le citrate du produit présente un point de fusion de 107-1090C. EXEMPLE 2 (a) On dissout dans 100 ml de dichloroéthane 8,9 g (0,034 mole) de (butylamino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indène et 3,42 g (0,034 mole) de triéthylamine et apres refroidissement de la solution jusqu'à 0-50C, on ajoute, goutte à goutte, 6,8 g (0,034 mole) de bromure de bromoacétyle à la solution avec brassage. On obtient ensuite, par traitement du mélange d'une manière semblable à celle de l'Exemple 1, 12,9 g de (N-bromoacétyl-N-butyl- amino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indène huileux. On dissout le produit dans 100 ml de méthanol anhydre et après addition, à la solution ainsi formée, d'une solution préparée par dissolution de 0,8 g de sodium métallique dans 100 ml de méthanol anhydre, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. On sépare ensuite le méthanol par distillation à partir du mélange réactionnel et dissout le résidu formé dans 150 ml de chloroforme.On lave la solution deux fois chaque fois avec 30 mi d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% et ensuite deux fois chaque fois avec 30 ml d'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare ensuite le solvant par distillation à partir de la solution sous pression réduite et traite le résidu formé d'une manière semblable à celle de l'Exemple 1, ce qui donne 8,0 g (rendement 78%) de butyl-4- (indényl-7-oxyméthyl) -2-morpholine-one-5 huileuse. Analyse élémentaire pour C18H23O 3N C H N Calculée : 71,73% 7,69% 4,65% Trouvée : 71,46% 7,38% 4,59% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) 0,9 (t, 3H, -CH3) ; 1,1-1,7 (m. 4H, -CH2-CH2-CH3) 2,32 (t, 2H, -CH2-(CH2)2-CH3). (b) On met en suspension dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 2,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium après quoi on ajoute lentement à la solution avec agitation une solution préparée par dissolution de 8,0 g de butyl-4-(indényl-7-oxyméthyl)-2morpholine-one-5 dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On obtient ensuite, par traitement du mélange d'une manière similaire à celle de l'Exemple 1, 6,4 g de butyl-4-(indényl-7-oxyméthyl)-2-morphoiine huileuse. Analyse élémentaire pour C18H2502N C H N Calculée : 75,238 8,77% 4,87% Trouvée : 75,20% 8,61% 4,70% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13 , ppm) EXEMPLE 3 (a) On dissout dans 60 ml de chlorure de méthylène, 4,4 g (0,02 mole) de (hydroxy-2-méthylamino-3-propoxy)-7 indène et 2,05 g (0,02 mole) de triéthylamine et après refroidissement de la solution jusqu'à 0-50C, on ajoute 4,05 g (0,02 mole) de bromure de bomoacétyle à la solution avec brassage. On obtient ensuite, par traitement du mélange, d'une manière semblable à celle de l'Exemple 1, 7,0 g de (N-bromoacétyl-N-méthylamino-3-hydroxy-2-propoxy)-7 indène huileuse.On dissout le produit dans 70 ml de méthanol anhydre et après addition d'une solution préparée par dissolution de 0,5 g de sodium métallique dans 50 ml de méthanol anhydre, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. On sépare ensuite le méthanol par distillation à partir du mélange réactionnel, dissout le résidu formé dans 50 ml de chloroforme et lave la solution ainsi formée deux fois chaque fois avec 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% et ensuite deux fois chaque fois avec 10 ml d'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On sépare le solvant par distillation à partir du mélange et traite le résidu ainsi formé d'une manière semblable à celle de l'Exemple 1 ce qui donne 4,1 g (rendement 79%1 de (indényl-7-oxyméthyl)-2 r.ethyl-4-morpholine-one-5 huileuse. Analyse élémentaire pour C15H1703N : C H N Calculée : 69,48% 6,618 5,40% Trouvée : 69,19% 6,368 5,35% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) 2,28 (s, 3H, CH3). (b) On met en suspension dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 1,4 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et après addition lente d'une solution préparée par dissolution de 5,8 g de (indényl -7-oxyméthyl)-2-méthyl-4-morpholine-one-5 dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on traite le mélange d'une manière semblable à celle de l'Exemple 1, ce qui donne 2,1 g (rendement 38%) de (indényl-7 oxyméthyl) -2-méthyl-4-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C15Hl902N C H N Calculée : 73,44% 7,81% 5,71% Trouvée : 73,59% 7,93% 5,69% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) EXEMPLE 4 (a) On dissout dans 300 ml de chlorure de méthylène, 20 g (0,068 mole) de (benzylamino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indbne et 6,9 g (0,068 mole) de triéthylamine et après refroidissement de la solution jusqu'a 0-50C, on ajoute goutte a goutte a la solution, avec brassage, 10,7 g (0,068 mole) de chlorure de bromoacétyle. On obtient ensuite, par traitement du mélange d'une manière semblable a celle de l'Exemple 1, 27,5 g de N-benzyl-N-bromoacétyl-3 hydroxy-2-propoxy) -7-indène huileux. On dissout le produit huileux obtenu dans 100'ml de méthanol anhydre et après addition d'une solution préparée par dissolution de 1,52 g de sodium métallique dans 300 ml de méthanol anhydre, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures. On sépare ensuite le méthanol par distillation a partir du mélange réactionnel, dissout le résidu formé dans 200 ml de chloroforme et lave la solution deux fois chaque fois avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhy- drique a 10% et ensuite deux fois chaque fois avec 50 ml d'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare le solvant par distillation et dissout le matériau huileux formé dans une petite quantité d'acétate d'éthyle. On obtient ensuite,par traitement de la solution ainsi obtenue d'une manière semblable à celle de l'Exemple 1, 20,8 g (rendement 91,5%) de benzyl-4-(indényl 7-oxyméthyl)-2-morpholine-one-5 huileuse. Analyse élémentaire pour C21H21O3N C H N Calculée : ' 75,20% 6,31% 4,18% Trouvée : 74,91% 6,45% 4,40% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) (b) On met en suspension dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 20 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et après addition lente à la suspension d'une solution préparée par dissolution de 8,0 g de benzyl-4-(indényl-7-oxyméthyl)-2-morpholine-one-5 dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on traite le mélange d'une manière semblable à celle de l'Exemple 1, ce qui donne 6,8 g (rendement 89%) de benzyl-4- (indényl-7-oxyméthyl) -2-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C21H23 O2N C cr H N Calculée : 78,47% 7,21% 4,36% Trouvée : 78,11% 7,32% 4,59% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13 , ppm) EXENPLE 5 (a) On dissout dans 50 ml de chlorure de méthylène 3,5 g (0,015 mole) de (étliylamino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indè et 1,6 g (0,016 mole) de triéthylamine et après refroidissement de la solution jusqu'à 0-50C, on ajoute, goutte à goutte à la solution, avec brassage, 3,1 g (0,015 mole) de bromure de bromoacétyle.Lorsqu'on traite ensuite le mélange d'une manière semblable à celle de l'Exemple 1, on obtient 5,2 g de (N-bromoacétyl-N-éthylamino-3hydroxy-2-propoxy)-7-indène huileux. On dissout ensuite le produit huileux dans 40 ml de méthanol anhydre et après addition d'une solution préparée par dissolution de 0,4 g de sodium métallique dans 30 ml de méthanol anhydre, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures.On sépare ensuite le méthanol par distillation à partir du mélange réactionnel, dissout le résidu formé dans 60 ml de chloroforme et lave la solution deux fois chaque fois avec 15 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% et ensuite deux fois chaque fois avec 15 ml d'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et dissout le résidu formé dans une petite quantité d'acétate d'éthyle. Lorsqu'on traite ensuite la solution d'une manière semblable à celle de l'Exemple 1, on obtient 3,6 g (rendement 86%) d'éthyl-4- (indényl-7-oxyméthyl) -2-morpholine-one-5 huileuse. Analyse élémentaire pour C16H1903N C H N Calculée : 70,31% 7,01% 5,12% Trouvée : 70,10$ 6,84% 5,08% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) 2,42 (q. 2H, -CH2H3) et 1,08 (t, 3H, -CH2-CH3). (b) On met en suspension dans 250 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 1,8 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et après addition lente à la suspension d'une solution préparée par dissclution de 7,5 g d-'éthyl-4-(indényl-7-oxyméthyl)-2-morpholine-one-5 dans 60 ml de tétrahydrofuranne, on traite le mélange d'une manière semblable a celle de 1'Exemple 1 ce qui donne 6,5 g d'éthyl-4-(indényl-7 oxyméthyl) -2-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C16H2lO2N : C H N Calculée : 74,10% 8,16% 5,40% Trouvée : 73,83% 7,99% 5,41% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13, ppm) : EXEMPLE 6 (a) On dissout dans 60 ml de chlorure de méthylène 5,0 g (0,02 mole) de (hydroxy-2-propylamino-3;propoxy)-4-indè et 2,4 g (0,024 mole) de triéthylamine et après refroidissement de la solution jusqu'd 0-50C, on ajoute, goutte a goutte à la solution, avec brassage, 4,0 g (0,02 mole) de bromure de bromoacétyle.Lorsqu'on traite ensuite le mélange d'une manière semblable å celle de l'Exemple 1, on obtient 7,3 g de (N-bromoacétyl-N-propylamino-3 hydroxy-2-propoxy) -7-indène huileux. On dissout le produit dans 60 ml de méthanol anhydre et après addition d'une solution préparée par dissolution de 0,6 g de sodium métallique dans 40 ml de méthanol anhydre, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures.On sépare ensuite le mélange par distillation a partir du mélange réactionnel, dissout le résidu formé dans 100-ml de chloroforme et lave la solution formée deux fois chaque fois avec 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique d 10% et ensuite deux fois chaque fois avec 20 ml d'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare ensuite le solvant par distillation à partir de la solution et dissout le matériau huileux formé dans une petite quantité d'acétate d'éthyle. Lorsqu'on traite ensuite la solution de manière semblable à celle de l'Exemple 1, on obtient 5,1 g (rendement 888) de (indényl-7-oxyméthyl) -2-propyl-4-morpholine-one-5 huileuse. Analyse élémentaire pour C17H21O3N C H N Calculée : 71,06% 7,37% 4,81% Trouvée : 70,94% 7,10% 4,57% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) 0,9 (t, 3H, -CH2CH2Ch3) ; 1,45 (m, 2H, -CH2-CH2-CH3) ; ; 2,22 (t, 2H, -CH2-CH2-CH3) (b) On met en suspension dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 0,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et après addition Tente à Ta suspension, d'une solution préparée par dissolution de 2,0 g d (indényl-7-oxyméthyl)-2-propyl-4-morpholine-one-5 dans C- mi de tétrahydrofuranne anhydre, on traite le mélange d'une ma lere semblable à celle de l'Exemple 1, ce qui donne 1,7 g (rende ont 89, 5%) de (indényl-7-oxyméthyl)-2-propyl-4-morpholine huileuse Analyse élémentaire pour C17H23O2N : C H N Calculée : 74,69% 8,48e 5,12% Trouvée : 74,338 8,19% 5,05% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl3 , ppm) EXEMPLE 7 (a)'a) On dissout dans 150 mi de chlorure de méthylène 10,0 g de (tert-butylamino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indène et 3,9 g de @@léthylamine et après refroidissement de la solution jusqu'à 0-5 C, n ajoute goutte à goutte à la solution, avec Brassage, 7,7 q de bromure de bromoacétyle. Après 30 minutes, on @@@@ mélange à température ambiante pendant encore 6 heures.On lave ensuite le mélange réactionnel avec une solution aqueuse d acide chlorhydrique a % et de l'eau successivement,aprês quoi on seche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare ensuite le solvant par di.stillation sous pression réduite ce qui donne du (N-bromoacétyl-N-tert- butylamino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indène. On dissout le produit (11,5 g) dans 50 ml de méthanol anhydre et après addition d'une solu ion préparée par dissolution de 0,7 g de sodium métallique dans 70 mi de méthanol absolu, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures avec brassage. On sépare ensuite le méthanol nr distilla tion à partir du mélange réactionnel, dissout le résidu formé dans 200 mi de chloroforme et lave la solution deux fois chaque fois avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et ensuite deux fois chaque fois avec 50 mi d'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare ensuite le solvant par distillation à partir de la solution de chloroforme sous pression réduite et purifie le résidu formé par chromatographie sur colonne de gel de silice (diametre de la colonne 2 cm, hauteur 30 cm) en utilisant de l'acétate d'éthyle corrime solution éluante.On recueille et concentre les éluats, ce qui donne 5,3 g (rendement 46t) de tert-butyl-4-(indényl-7-oxyméthyl)-2-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C18H23O3N : C H N Calculée : 71,73% 7,69% 4,65% Trouvée : 71,51% 7,46% 4,55% (b) On met en suspension dans 100 mi de tétrahydrofuranne anhydre, 1,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et après addition lente à la suspension, avec brassage, d'une solution préparée par addition de 4,0 g de tert-butyl-4-(indényl-7-oxyméthyl)-2-morpholine- one-5 dans 20 mi de tétrahydrofuranne anhydre, on brasse le mélange pendant une nuit 3 la température ailante. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 1 mi d'eau, 1 mi d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et ensuite 3 iril d'eau successivement en iiue de décomposer l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium. On brasse le mélange pendant encore 30 minutes après quoi on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite et dissout le résidu formé dars une petite quantité d'acétate d'éthyle. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre @,5 cm, hauteur 20 cm) ce qui donne 2,3 g de tert-butyl-4-(indényl- 7-oxyméthyl) -2-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C18H2502N : C H N Calculée : 75,23% 8,77% 4,87% Trouvée : 75,398 8,788 4,90% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) Le citrate du produit présente un point de fusion de 114-116tC. EXEMPLE 8 (a) On dissout dans 150 ml de chlorure de méthylène 12,0 g de (cyclohexylamino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indene et 4,2 g de triéthylamine et après refroidissement de la solution jusqu'd 0-50C, on ajoute, goutte à goutte, à la solution, avec brassage, 8,4 g de bromure de bromoacétyle. Lorsqu'on traite ensuite le mélange d'une manière semblable à celle de l'Exemple 7-(a), on obtient 16,2 g de (N-bromoacétyl-N-cyclohexylamino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indene. On dissout le produit dans 80 ml de méthanol anhydre et après addition d'une solution préparée par dissolution de 0,9 g de sodium métallique dans 100 ml de méthanol anhydre, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures avec brassage.On sépare ensuite le méthanol par distillation à partir du mélange réactionnel et dissout le résidu formé dans 200 ml de chloroforme. On lave la solution deux fois chaque fois avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% et ensuite deux fois chaque fois avec 50 ml d'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare ensuite le solvant par distillation à partir de la solution de chloroforme sous pression réduite et recristallise le résidu formé à partir du méthanol ce qui donne 11,3 g de cyclohexyl-4 (indényl-7-oxyméthyl)-2-morpholine-one-5 présentant un point de fusion de 106-1070C. Analyse élémentaire pour C20H2503N C H N Calculée : 73,37% 7,70% 4,288 Trouvée : 73,088 7,51% 4,00% (b) On met en suspension dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 1,25 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et après addition lente à la suspension, avec brassage, d'une solution préparée par dissolution de 5,0 g de cyclohexyl-4-(indényl-7-oxym.éthyl)-2- morpholine-one-5 dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on brasse le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute successivement au mélange réactionnel, 1,25 ml d'eau, 1,25 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et ensuite 3,75 mi d'eau en vue de décomposer l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium. Ensuite par traitement du mélange d'une manière semblable à celle de l'Exemple 7-(b), on obtient 3,5 g de cyclohexyl-4-(indényl- 7-oxyméthyl)-2-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C20H27O2N C H N Calculée : 76,64% 8,68% 4,47% Trouvée : 76,73% 8,67% 4,53% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) EXEMPLE 9 (a) On dissout dans 150 ml de dichloroéthane, 15,0 g de (anilino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indène et 5,4 g de triéthylamine et après refroidissement de la solution jusqu'à 0-50C, on ajoute, goutte à goutte, à la solution, avec brassage, 10,7 g de bromure de bromoacétyle. Ensuite par traitement de la solution d'une manière semblable à celle de l'Exemple 7-(a), on obtient 21,0 g de (N-bromoacetyl-N-phénylamino-3-hydroxy-2-propoxy)-7-indane.On dissout le produit dans 100 ml de méthanol anhydre et après addition d'une solution préparéepar dissolution de 1,3 g de sodium métallique dans 100 ml de méthanol anhydre, on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heures avec brassage. On sépare ensuite le méthanol par distillation à partir du mélange réactionnel et dissout le résidu formé dans 200 ml de chloroforme. On lave la solution deux fois chaque fois avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % et ensuite deux fois chaque fois avec 50 ml d'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare ensuite le solvant par distillation à partir de la solution de chloroforme sous pression réduite et purifie le résidu formé par chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 2,0 cm, hauteur 50 cm) en utilisant du chloroforme comme une solution éluante. On concentre l'éluat (environ 200 ml) recueilli ce qui donne 14,5 g de (indényl-7 oxyméthyl > -2-phényl-4-morpholine-one-5 huileuse. Analyse élémentaire pour C20H1903N C H N Calculée : 74,75% 5,96% 4,36% Trouvée : 74,99% 6,07% 4,03% (b) On met en suspension dans 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 3,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium et après addition lente à la suspension, avec brassage, d'une solution préparée par dissolution de 14,5 g de (indényl-7-oxyméthyl)-2-phényl-4-morpholine- one-5 dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on brasse le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On ajoute au mélange réactionnel ainsi obtenu, successivement, 3 ml d'eau, 3 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et ensuite 9 ml d'eau en vue de décomposer l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium. Lorsqu'on traite ensuite la solution d'une manière semblable à celle de l'Exemple 7-(b), on obtient 10,6 g de (indényl-7-oxyméthyl)-2- phényl-4-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C20H2102N C H N Calculée : 78,15% 6,89% 4,568 Trouvée : 78,33% 6,71% 4,44% Spectre de résonance magnétique nucléaire (crclw , ppm) EXEMPLE 10 (a) On dissout dans 120 ml de diméthylsulfoxyde 10 g (O,019 mole) de (p-toluènesulfonyloxyméthyl) -2-triphénylméthyl-4- morpholine et 3,6 g (0,019 mole) du sel potassique d'oxo-1-indanol-4 et on brasse la solution formée pendant 17 heures à 1000C. Après achèvement de la réaction, on sépare le solvant par distillation sous pression réduite et lave le résidu en y ajoutant 15 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%, ce qui donne lieu à la formation d'un précipité fin.On recueille le précipité par filtration, le lave avec de l'eau et sèche à l'air ce qui donne 0,6 g d'une poudre brute. Lorsqu'on recristallise la poudre à partir d'un mélange 2 : 1 de n-hexane et d'acétoacétate d'éthyle, on obtient des cristaux aciculaires incolores de (oxo-l-indanyl-4-oxyméthyl)-2- triphénylméthyl-4-morpholine, présentant un point de fusion de 213-2150C. Analyse élémentaire pour C33H31NO3 C H N Calculée : 80,95% 6,38% 2,868 Trouvée : 80,76% 6,13% 2,58% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) 6,82-7,60 (m, 18H, proton phénylique). (b) On aioute à 1 g de (oxo-1-indanyl-4-oxyméthyp -2-ri- phénylméthyl-4-morpholine, 10 ml d'acide trifluoroacétique sous refroidissement à la glace en vue de dissoudre la morpholine et on ajoute immédiatement 10 ml d'eau à la solution après quoi on brasse pendant 15 minutes à 5-100C. Ensuite après neutralisation du mélange réactionnel par de l'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait le produit avec du chloroforme. On lave ensuite l'extrait avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et sépare le solvant par distillation sous pression réduite.On soumet le résidu collant à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre de la colonne 3 cm, hauteur 7 cm) et obtient à partir de la fraction recueillie dudit résidu, en utilisant un mélange de 98 : 2 de chloroforme et de méthanol comme solution éluante, 0,45 g (rendement 89,1%), de (oxo-1-indanyl-4-oxymethyl)-2-morpholine collante. Analyse élémentaire pour C14H17N03 C H N Calculée : 67,99% 6,93% 5,668 Trouvée : 67,768 7,01% 5,52% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13 , ppm) 2,10 (s, 1H, 6,96-7,48 (m, 3H, proton phénylique) (c) On met en suspension dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 70 mg (0,0018 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium et après addition, goutte à goutte, à la suspension, avec brassage, à 5-100C, d'une solution préparée par dissolution de 370 mg (0,0015 mole) de (oxo-1-indanyl-4-oxym.éthyl)-2-morpholine dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on brasse le mélange pendant 3 heures à la température ambiante.On ajoute ensuite au mélange, successivement, 0,1 ml d'eau, 0,1 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et 0,3 ml d'eau en vue de décomposer l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium. On filtre le mélange réactionnel et lave le résidu trois fois chaque fois avec 15 ml de chloroforme. On combine les liquides de lavage avec le filtrat obtenu lors de la filtration susmentionnée et lave le mélange avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.Ensuite, après distillation du solvant sous pression réduite, on btient 325 mg (rendement 87,1%) d'une poudre blanche que l'on recristallise à partir d'acétoacétate d'éthyle ce qui donne des cristaux aciculaires incolores de (hydroxy-l-ind nyl-4-oxyméthyl)-2-morpholine présentant un point de fusion de 115-1170C. Analyse élémentaire pour C14H19NO3 : C H N Calculée : 67,44% 7,68% 5,62% Trouvée : 67,03% 7,39% 5,44% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) : 5,12 (t, 1H, 6,60-7,25 (m, 3H, proton phénylique). (dJ on dissout dans 200 mi de toiuene anhydre, 1 g de (hydroxy-l-indanyl-4-oxym.éthyl)-2-morpholine et après addition de 100 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, on chauffe le mélange au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux à 3% et de liteau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et élimine ensuite le solvant par distillation à partir du mélange sous pression réduite.On soumet le résidu collant formé à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 3 cm, hauteur 10 cm) et obtient à partir de la fraction recueillie dudit résidu, en utilisant un mélange de 98 : 2 de chloroforme et de méthanol en tant que solution éluante, 530 mg (rendement 57,1%) de (indényl-4 ou -7-oxymethyl)-2-morpholine collante. Analyse élémentaire pour C14H17NO2 C H N Calculée : 72,70% 7,41% 6,06% Trouvée : 72,54% 7,58% 5,87% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13 , ppm) 1,74 (s, 1H, 6,40-7,34 (m, 5H, proton phénylique, -CH=CH-). EXEMPLE 11 (a) On ajoute à 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 1 g (0,04 atome-gramme) de magnésium et ajoute ensuite du bromure de méthyle, goutte à goutte, au mélange à 5-100C ce qui donne un réactif de Grignard. On ajoute ensuite, goutte à goutte, au réactif à 5-100C, une solution préparée par dissolution de 2 g (0,004 mole) de (oxo- l-ind anyl-4-oxyméthyl) -2-triphénylméthyl-4-morpholine dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On brasse ensuite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante et élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. On mélange le résidu formé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extrait le mélange avec du chloroforme.On lave l'extrait obtenu avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et élimine ensuite le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu formé dans 20 ml d'acide trifluoroacétique sous refroidissement à la glace et ajoute immédiatement 20 ml d'eau à la solution après quoi on brasse pendant 15 minutes à 5-100C. On neutralise le mélange réactionnel par de l'hydrogénocarbonate de sodium et l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de liteau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite.On soumet ensuite le résidu formé à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 3 cm, hauteur 7 cm) et obtient à partir de la fraction recueillie dudit résidu en utilisant un mélange de 8 : 2 de chloroforme et de méthanol, 820 mg de (hydroxy-1-méthyl-1-indanyl-4-oxyméthyl > -2-morpholine collante. Analyse élémentaire pour C15H2lNO3 C H N Calculée : 68,41% 8,04% 5,32% Trouvée : 68,25% 8,31% 5,28% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) 1,54 (s,- 3H, -CH3), 6,50-7,33 (m, 3H, proton phénylique > . (b) On dissout dans 20 ml de toluène anhydre, 100 mg de (hydroxy-l-mXthyl-l-indanyl-4-oxymEthyl)-2-morpholine et après addition de 10 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel successivement avec une solution d'hydro- génocarbcnate de sodium aqueuse à 3% et avec de l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite.On soumet le résidu formé à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre 1,5 cm, hauteur 7 cm) et obtient à partir de la fraction recueillie dudit résidu, en utilisant un mélange de 98 : 2 de chloroforme et de méthanol en tant que solution éluante, 69 mg (rendement 74,5%) de (méthyle 3-indényl-7-oxyméthyl)-2-morpholine collante. Analyse élémentaire pour C15HlgNO2 C H N Calculée : 73,44% 7,81% 5,71% Trouvée : 73,10% 7,74% 5,62% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) : 2,12 (m, 3H, =C-CH3) , 6,17 (s, 1H, =CH-) , 6,60-7,36 (m, 3H, proton phénylique). EXEMPLE 12 On dissout dans 40 ml de diméthylsulfoxyde 2,9 g (0,0156 mole) du sel potassique de l'oxo-l-indanol-4 et 4,7 g (0,015 mole) de isopropyl-4-p-toluènesulfonyl-oéthyl2morpholine après auoi on brasse la solution pendant 15 heures à 100-1100C. Après refroidissement du mélange réactionnel, on élimine le diméthylsulfoxyde par distillation sous pression réduite et mélange le résidu formé avec 50 ml de chlorure de méthylène. On lave ensuite le mélange successivement avec 30 ml d'eau, 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5% et 30 ml d'eau. On recueille la couche organique formée, la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et élimine le solvant par distillation sous pression réduite ce qui donne un résidu huileux.On dissout le résidu dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et soumet la solution à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre de la colonne 1,5 cm, hauteur 20 cm) après quoi on recueille les fractions (en utilisant l'acétate d'éthyle comme solution éluante) et les concentre ce qui donne 2,5 g dwisopropyl-4-(oxo-1-indanyl-4-oxyméthyl)-2-morpholine. Analyse élémentaire pour C17H23NO3 C H N Calculée : 70,56% 8,01% 4,84% Trouvée : 70,19% 7,98% 4,55% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) : Lorsqu'on utilise une procédure semblable à celle ci-dessus en employant 2,9 g du sel potassique de l'oxo-3-indanol-4, on obtient 1,05 g d' isopropyl-4- (oxo-3-indanyl-4-oxyméthyl -2-morpholine. C H N Calculée : 70,56% 8,01% 4,84% Trouvée : 70,31% 8,00% 4,63% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) (b) On ajoute une solution de 1,2 g (0,004 mole) d'isopropyl 4-(oxo-1-indanyl-4-oxyméthyl)-2-morpholine dans 5 m de tétrahydrofuranne anhydre graduellement sous refroidissement la glace sous un courant d'azote gazeux à une solution d'un réactif de Grignard préparé a partir de 0,41 g (0,017 atome-gramme) de magnésium et de bromure de méthyle en utilisant 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre en tant que solvant après quoi on brasse le mélange pendant 2 heures a la température ambiante.On ajoute ensuite de l'eau glacée au mélange réactionnel et extrait le produit trois fois chaque fois avec 30 ml de chlorure de méthylène. On recueille la couche organique, la lave avec de l'eau et sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite et soumet le résidu formé à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre de la colonne 1,5 cm, hauteur 20 cm), ce qui donne 1,1 g de (hydroxy-1-méthyl-1-indanyl-4-oxyméthyl)-2-isopropyl- 4-morpholine. Analyse élémentaire pour C18H27NO3 C H N Calculée : 70,79% 8,91% 4,59% Trouvée : 70,58% 8,838 4,31% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm) Lorsqu'on utilise une procédure semblable à celle ci-dessus en employant 1,2 g de (oxo-1-indanyl-7-oxyméthyl)-2-isopropyl-4morpholine, on obtient 1,1 g de (hydroxy-1-methyl-1-indanyl-7- oxyméthyl)-2-isopropyl-4-morpholine. Analyse élémentaire pour C18H27NO3 C H N Calculée : 70,79% 8,91% 4,59% Trouvée : 70,70% 8,89% 4,46% Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13 , ppm) : (c) On dissout 2,9 g (0,0095 mole) de (hydroxy-l-méthyl- 1- indanyl-4-oxyméthyl)-2-isopropyl-4-morpholine dans 50 ml de toluène et après addition à la solution de 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique en tant que catalyseur, on chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'hydrogenocarbonate de sodium aqueux à 5% et avec de l'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et soumet le résidu formé à une chromatographie sur colonne de gel de silice (diamètre de la colonne 1,5 cm, hauteur 20 cm) ce qui donne 2,6 g dBisopropyl-4-(méthyl-3-indenyl-7-oxymethyl)-2-morpholine. Le citrate du produit présente un point de fusion de 101-1030C. (recristallisé dans le méthanol). Analyse élémentaire pour C18H25NO2. C6H8O7 C H N Calculée : 60,11% 6,94% 2,92% Trouvée : 59,74% 7,00% 2,58% Spectre de résonance magnétique nucléaire de la base libre En suivant la même procédure que ci-dessus en utilisant la (hydroxy-3-méthyl-3-indànyl-4-oxyméthyl)-2-isopropyl-4-morpholine, on obtient 1' isopropyl-4- (méthyl-3-indényl-4-oxyméthyl) -2rpholine. Le citrate du produit présente un point de fusion de 114-1160C. (recristallisé dans le méthanol). Analyse élémentaire pour C18H25NO2. C6H8O7 C H N Calculée : 60,11% 6,94% 2,92% Trouvée : 59,82% 7,04% 2,65% Spectre de résonance magnétique nucléaire sous forme de la EXEMPLE 13 (a) On ajoute à un mélange de 16,2 g de méthyl-3-oxo-1- indanol-5 , 8 g d'hydroxyde de sodium et 100 ml d'eau, 50 ml de chloro-l-époxy-2,3-propane et après brassage énergique pendant 16 heures à la température ambiante, on extrait le mélange réactionnel avec 300 ml de benzène. On lave l'extrait deux fois chaque fois avec 100 ml d'eau et soumet ensuite extrait à une distillation sous vide en vue d'éliminer le benzène et l'excès de chloro-l-époxy-2,3propane.On ajoute ensuite 50 mi d'isopropylamine et 100 ml de méthanol au résidu après quoi on brasse pendant 18 heures à la température ambiante et élimine l'excès d'isopropylamine et de méthanol par distillation sous pression réduite. On ajoute ensuite environ 50 ml d'acétone au résidu ce qui provoque la précipitation de cristaux. Après abandon du systéine pendant une nuit, on recueille les cristaux par filtration ce qui donne 15,2 g (rendement 54,8%) de isopropylamino-3-(méthyl-3-oxo-1-indanyl-5-oxy)-1-propanol-2. D'autre part, lorsqu'on recristallise le produit à partir d'acétone, on obtient des cristaux blancs du produit présentant un point de fusion de 113-1140C. Analyse élémentaire pour C16H23NO3 C H N Calculée : 69,288 8,36% 5,05% Trouvée : 69,148 8,29% 5,12% (b) On ajoute à un mélange de 2,77 g de isopropylamino-3 (méthyl-3-oxo-1-indanyl-5-oxy)-1-propanol-2, 50 ml de chlorure de méthylène et 1,2 g de triéthylamine, goutte à goutte, 2,1 g de bromure de bromoacétyle avec brassage sous refroidissement a la glace après quoi on brasse le mélange pendant 18 heures à la température ambiante.On élimine ensuite le chlorure de méthylène par distillation et après addition au résidu formé de 50 ml de benzène et 50 ml d'eau en vue de former une solution, on recueille la couche de benzène formée, la lave avec 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5% et ensuite deux fois chaque fois avec 30 ml d'eau, après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine ensuite le benzène par distillation à partir du mélange réactionnel et après addition au résidu d'une solution de 0,3 g de sodium métallique dans 50 ml de méthanol, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On chasse le méthanol par distillation et ajoute ensuite au résidu 50 ml de benzène et 30 ml d'eau.On recueille la couche de benzène formée à partir du mélange, la lave deux fois avec 20 mol d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5% et ensuite avec 20 ml d'eau après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine ensuite le benzène par distillation et ajoute 2 ml d'acétone au résidu ce qui provoque la formation d'un précipité que l'on recueille par filtration. On obtient ainsi 2,3 g (rendement 73,6%) d'isopropyl-4-(méthyl-3-oxo-1-indanyl-5-oxy- m.ethyl)-2-oxo-5-morpholine. Lorsqu'on recristallise le produit à partir d'acétone, on obtient des cristaux jaunes pâles du produit présentant un point de fusion de 150-152 C. Analyse élémentaire pour C18H23NO4 C H N Calculée : 68,12% 7,31% 4,41% Trouvée : 68,21% 7,23% 4,31% (c) On dissout dans 10 ml de tétrahydrofuranne, 3,17 g dwisopropyl-4-(méthyl-3-oxo-1-indanyl-5-oxyméthyl1-2-oXo-5nmorpholie et ajoute la solution goutte à goutte à une suspension de 0,4 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 ml de tétrahydrofuranne après quoi on brasse pendant 5 heures à la température ambulante. On ajoute ensuite successivement au mélange, 0,4 ml d'eau, 0,4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 158 et ensuite 1,2 ml d'eau suivi d'un brassage pendant 30 minutes et concentre ensuite le filtrat obtenu sous pression réduite, ce qui donne 2,1 g (rendement 68,8%) de (hydroxy-1-méthyl-3-indanyl-5-oxyméthyl)-2-isopropyl-4- morpholine présentant un point d'ébullition de 174-1780C/0,5 mm.Hg. Analyse élémentaire pour C18H27N03 C H N Calculée : 70,79% 8,91% 4,59% Trouvée : 70,63% 8,96% 4,55% (d) On chauffe au reflux un mélange de 3,05 g de (hydroxy-l méthyl-3-indanyl-5-oxyméthyl) -2-isopropyl-4-morpholine, 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique et 50 mi de xylène avec brassage pendant 36 heures et élimine ensuite le xylène par distillation sous pression réduite. On adsorbe le résidu formé sur 20 g de gel de silr ce tassé dans une colonne, et élue le résidu adsorbé avec 100 ml de chloroforme et ensuite 100 ml d'acétate d'éthyle comme éluants après quoi on sèche i'éluat d'acétate d'éthyle ainsi recueilli, ce qui donne 1,5 g (rendement 52,2%) d'isopropyl-4-(méthyl-3-indényl-5- oxyméthyl)-2-morpholine incolore et huileuse. Analyse élémentaire pour C18H25NO2 C H N Calculée : 75,22% 8,77% 4,878 Trouvée : 75,12% 8,53% 4,98% EXEMPLE 14 (a) Lorsqu'on suit une procédure semblable à celle de l'Exemple 13-(a), on prépare l'isopropylamino-3-(méthyl-3-oxo-1-indanyl-5- oxy) -1-propanol-2. (b) D'autre part, lorsqu'on suit une procédure semblable à celle de l'Exemple 13-(b), en utilisant le produit ci-dessus, on prépare l'isopropylamino-4-(méthyl-3-oxo-1-indanyl-5-oxym.ethyl)-2- oxo-5-morpholine. (c) On ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,7 g de bromure de phénylmagnésium dans 30 ml de tétrahydrofuranne à un mélange de 3,17 g d'isopropyl-4-(méthyl-3-oxo-1-indanyl-5-oxyméthyl)- 2-oxo-5-morpholine et de 200 mi de tétrahydrofuranne sous brassage à la température ambiante et brasse le mEjnge pendant t encore 30 mBwhes. Ensuite, après l'addition d'une petite quantité d'eau au mélange réactionnel, on élimine le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite à partir du mélange réactionnel. On ajoute au résidu formé 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau en vue de dissoudre le résidu après quoi on recueille la couche d'acétate d'éthyle formée et la lave deux fois chaque fois avec 50 ml d'eau et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On élimine ensuite l'acétate d'éthyle par distillation et adsorbe le résidu formé sur une colonne de gel de silice préparée à partir de 150 ml de gel de silice dans du chloroforme.On élue ensuite le résidu adsorbé avec de l'acétate d'éthyle et après séparation des premiers 10 ml d'éluat d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille ensuite 300 mi de l'élut d'acétate d'éthyle et le sèche, ce qui donne 3,25 g (rendement 82,3%) de (hydroxy-1-methyl-3-phényl- l-indanyl-5-oxym.éthyl)-2-isopropyl-4-oxo-5-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C24B29NO4 : C H N Calculée : 72,88% 7,39% 3,54% Trouvée : 72,83% 7,21% 3,44% (d) Apres mélange de 2,5 g de (hydroxy-1-methyl-3-phényl-1- indanyl-5-oxyméthyl) -2-isopropyl-4-oxo-5-morpholine1 100 ml de tétrahydrofuranne et 1,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium sous refroidissement à la glace, on brasse le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et ajoute ensuite 1 ml d'eau, 1 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et ensuite 3 ml d'eau au mélange suivie d'un brassage pendant 30 minutes.On filtre ensuite le mélange et sèche le filtrat recueilli sous pression réduite. On adsorbe le résidu formé sur une colonne de gel de silice préparée à partir de 50 ml de gel de silice dans du chloroforme et l'élue avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Après séparation des pre miers 5 ml d'éluat d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille 150 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle qui sort ultérieurement et le sèche ce qui donne 2,0 g (rendement 83,0%) de (hydroxy-l méthyl-3-phényl-1-indanyl-5-oxyméthyl) -2-isopropyl-4-morpholine. Analyse élémentaire pour C24H31N03 C H N Calculée : 75,56% 8,19% 3,67% Trouvée : 75,60% 8,13% 3,64% (e) On dissout dans 50 mi de xylène, 1,5 g de (hydroxy-l- méthyl-3-phényl-1-indanyl-5-oxyméthyl) -2-isopropyl-4-morpholine et après addition à la solution de 5 mg d'acide p-toluènesulfonique, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On élimine ensuite le xylène par distillation et adsorbe le résidu formé sur colonne de gel de silice préparée à partir de 100 ml de gel de silice dans du chloroforme après quoi on élue avec de l'acétate d'éthyle.Après séparation des premiers 10 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille 200 ml de itéluat d'acétate d'étyle sortant ultérieurement et le sèche, ce qui donne 0,9 g (rendement 62,7%) d' isopropyl-4- (méthyl-1-phényl-3-indényl-6-oxyméthyl) -2morpholine. Analyse élémentaire pour C24H29N02 C H N Calculée : 79,30% 8,04% 3,85% Trouvée : 79,12% 8,12% 3,93% EXEMPLE 15 On ajoute à un mélange de 14,8 g d'oxo-1-indanol-5, 8 g d'hydroxyde de sodium et 100 mi d'eau, 50 ml de chloro-1-époxy-2,3propane et après brassage énergique du mélange pendant 16 heures à la température ambiante, on y ajoute 300 ml de benzène et 100 ml d'eau.On recueille ensuite la couche de benzène formée, la lave deux fois chaque fois avec 100 ml d'eau et distille ensuite sous pression réduite en vue d'éliminer le benzène ainsi que l'excès de chloro-l-époxy-2,3-propane. On mélange le résidu formé avec 50 ml d'isopropylamine et 100 ml de méthanol et après brassage du mélange pendant 18 heures à la température ambiante, on élimine l'excès d'isopropylamine t de méthanol par distillation sous pression réduite.On ajoute ensuite au résidu formé, environ 50 ml d'acétone et abandonne le mélange pendant une nuit dans une chambre froide en vue de provoquer la formation de cristaux que l'on recueille par filtra tion, ce qui donne 13,4 g (rendement 51%) d'isopropylamino-3-(oxo-1- indanyl-5-oxy)-1-propanol-2. Lorsqu'on recristallise le produit dans l'acétone, on obtient des cristaux incolores présentant un point de fusion de 100-1020C. Analyse élémentaire pour C15H21NO3 C H N Calculée : 68,41% 8,04% 5,32% Trouvée : 68,51% 8,12% 5,238 (b) Après addition, goutte à goutte, de 2,1 g de bromure de bromoacétyle à un mélange de 2,63 g d'isopropylamino-3-(oxo-1indanyl-5-oxy)-1-propanol-2, 50 ml de chlorure de méthylène et 1,2 g de triéthylamine sous brassage et refroidissement à la glace, on brasse le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et ensuite on élimine le chlorure de méthylène par distillation. On ajoute au résidu formé 50 ml de benzène et 50 ml d'eau en vue de dissoudre le résidu et ensuite on sépare la couche de benzène du système, la lave deux fois chaque fois avec 30 ml d'eau et sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.On élimine ensuite le benzène par distillation et ajoute ensuite au résidu 50 ml de méthanol dans lequel est dissous 0,3 g de sodium métallique après quoi on chauffe au reflux pendant 3 heures. On élimine ensuite le méthanol par distillation et ajoute au résidu50 ml de benzène et 30 ml d'eau en vue de dissoudre le résidu. On recueille la couche de benzène formée, la lave deux fois chaque fois avec 20 ml d'eau et l'adsorbe sur une colonne de gel de silice préparée à partir de 50 ml de gel de silice et 100 ml de chloroforme.On élue ensuite le résidu à l'aide d'acétate d'éthyle comme éluant et après élimination des premier 50 ml d'éluat d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille 100ml d'éluat d'acétate d'éthyle sortant ultérieurement et le sèche, ce qui donne 2,1 g (rendement 69,2%) d'is-opropyl-4-oxo-5-(oxo-1-indanyl- 5-oxyméthyl)-2-morpholine. Analyse élémentaire pour C1711 21NO4 C H N Calculée : 67,31% 6,98% 4,628 Trouvée : 67,15% 6,95% 4,538 (c) On ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,7 g de bromure de phénylmagnésium dans 20 ml de tétrahydrofuranne à un mélange de 3,03 g d'isopropyl-4-oxo-5- (oxo-1-indanyl-5-oxyméthyi) -2- morpholine dans 100 ml de tétrahydrofuranne sous brassage à la tempé rature ambiante après quoi on brasse le mélange ainsi obtenu pendant 30 minutes. On ajoute ensuite au mélange une petite quantité d'eau et élimine ensuite le tétrahydrofuranne par distillation sous pression réduite.On ajoute au résidu formé 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau en vue de dissoudre le résidu et recueille la couche d'acétate d'éthyle formée, la lave deux fois chaque fois avec 50 ml d'eau et ensuite avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium après quoi on élimine l'acétate d'éthyle par distillation. On adsorbe le résidu formé sur une colonne de gel de silice préparée à partir de 150 ml de gel de silice dans du chloroforme après quoi on l'élue avec de l'acétate d'éthyle. Après élimination des premier 10 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille 300 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle sortant ultérieurement et le sèche, ce qui donne 2,93 g (rendement 77%) de (hydroxy-l-phényl-l-indanyl-5-oxyméthyl)-2-isopropyl-4-oXo-5- morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C23H27NO4 C H N Calculée : 72,42% 7,138 3,67% Trouvée : 72,19% 6,95% 3,71% (d) Après mélange de 2,5 g de (hydroxy-1-phényl-1-indanyl-5 oxyméthyl)-2-isopropyl-4-oxo-5-morpholine, 100 ml de tétrahydrofuranne et 1,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium sous refroidissement à la glace, on brasse le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et on y ajoute ensuite 1 ml d'eau, 1 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et ensuite 3 ml d'eau après quoi on agite pendant 30 minutes.On filtre le mélange ainsi obtenu et distille le filtrat après quoi on adsorbe le résidu formé sur une colonne de gel de silice préparée à partir de 50 ml de gel de silice dans du chloroforme et élue avec de 11 acétate d'éthyle. Après élimination des premiers 5 ml d'éluat d'acétate d'éthyle, on receuille 200 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle sortant ultérieuremert et le sèche, ce qui donne 2,05 g (rendement 85,3%) de (hydroxy-1 phenyl-1-indanyl-5-oxymAthyl)-2-isopropyl-4-morpholine. Analyse élémentaire pour C23H29NO3 C H N Calculée : 75,178 7,95% 3,818 Trouvée : 74,96% 7,818 3,79% (e) On dissout dans 50 ml de xylène, 1,5 o de (hydroxy-lphényl-l-indanyl-5-oxyméthyl)-2-isopropyl-4-morpholine et après addition à la solution de 5 mg d'acide p-toluènesulfonique, on chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures. On chasse ensuite le xylène par distillation sous pression réduite et adsorbe le résidu sur une colonne de gel de silice préparée à partir de 100 ml de gel de silice dans du chloroforme et l'élue avec de l'acétate d'éthyle comme éluant.Après élimination des premiers 10 ml d'éluat d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille 200 ml de l'éluat d 'acé- tate d'éthyle sortant ultérieurement et le sèche, ce qui donne 1,0 g (rendement 70,2%) d ' isopropyl-4- (phényl-3-indényl-6-oxyméthyl) -2- morpholine. Analyse élémentaire pour C23H27NO2 : C H N Calculée : 79,05% 7,79% 4,01% Trouvée : 78,96% 7,83% 3,90% EXEMPLE 16 (a) Après mélange de 3,03 g d'isopropyl-4-oxo-5-(oxo-1-indanyl- 5-oxymethyl)-morpholine, 100 ml de tétrahydrofuranne et 2,0 g d'hydrure d'aluminium et de lithium sous refroidissement à la glace, on brasse le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite au mélange 2,0 ml d'eau, 2,0 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et ensuite 6 ml d'eau après quoi on brasse pendant 30 minutes. On filtre le mélange et concentre le filtrat. On adsorbe le résidu formé sur une colonne de gel de silice préparée à partir de 100 ml de gel de silice dans du chloroforme après quoi on élue avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Après élimination des premiers 20 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille 300 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle sortant ultérieurement et le sèche, oe qui donne 2,0 g (rendement 68,7%) d' (hydroxy-1-indanyl-5-oxyméthyl) -2-isopropyl-4-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C17H25NO3 C H N Calculée : 70,07% 8,65% 4,81% Trouvée : 69,96% 8,52% 4,80% (b) On chauffe au reflux, sous brassage, pendant 4 heures un mélange de 2,91 g de (hydroxy-1-indanyl-5-oxyméthyl)-2-isopropyl-4morpholine huileuse, 100 ml de xylène et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique après quoi on élimine le xylène par distillation à partir du mélange réactionnel. On adsorbe ensuite le résidu formé sur une colonne de gel de silice préparée à partir de 100 ml de gel de silice dans du chloroforme et l'élue à l'aide d'acétate d'éthyle comme éluant.Après élimination des premiers 20 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille 200 ml de la solution éluante d'acétate d 'éthyle sortant ultérieurement et la sèche, ce qui donne 1,5 g (rendement 55%) d'un mélange de (indényl- 6-oxyméthyl) -2-isopropyl-4-morpholine et de (indényl- 5- oxyméthyl) -2-isopropyl-4-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C17H23NO C H N Calculée : 74,69% 8,48% 5,12% Trouvée : 74,42% 8,53% 5,20% EXEMPLE 17 (a) Après addition, goutte a goutte, d'une solution de 5 g de bromure de méthylmagnésium dans 27 ml de tétrahydrofuranne à un mélange de 4,0 g d1 isopropyl-4-oxo-5- (oxo-1-indanyi-5-oxyméthyi) -2- morpholine et 100 ml de tétrahydrofuranne sous brassage à la température ambiante, on brasse le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite, après addition d'une petite quantité d'eau au mélange réactionnel, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu formé 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau en vue de dissoudre le résidu après quoi on filtre. On recueille le filtrat d'acétate d'éthyle (100 ml), le lave deux fois chaque fois avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlo ruré de sodium et après concentration sous pression réduite, on adsorbe le résidu obtenu sur colonne de gel de silice préparée à partir de 100 ml de gel de silice dans du chloroforme après quoi on l'élue à l'aide d'acétate d'éthyle comme solution éluante. Après élimination des premiers 30 ml de la solution éluante d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille 300 ml de la solution éluante d'acétate d'éthyle sortant ultérieurement et la sèche, ce qui donne 2,5 g (rendement 59,3%) de (hydroxy-1-méthyl-1-indanyl-5- oxyméthyl)-2-isopropyl-4-oxomorpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C18H25NO4 C H N Calculée : 67,69% 7,89% 4,39% Trouvée : 67,53% 7,78% 4,35% (b) Après mélange de 3,19 g de (hydroxy-1--méthyl-1-indanyl-5- oxyméthyl)-2-isopropyl-4-oxo-5-morpholine huileuse, 100 ml de tétrahydrofuranne et 1,5 g d'hydrure d'aluminium et de lithium sous refroidissement à la glace, on brasse le mélange pendant 18 heures à la température ambiante et on ajoute au mélange 1,5 ml d'eau, 1,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 158 et ensuite 4,5 ml d'eau après quoi on brasse pendant 30 minutes. On filtre ensuite le mélange et concentre le filtrat sous pression réduite, adsorbe le résidu sur colonne de gel de silice préparée à partir de 70 ml de gel de silice dans du chloroforme, après quoi on l'élue en utilisant l'acétate d'éthyle comme solution éluante.Après élimination des premiers 20 ml de la solution éluante d'acétate d'éthyle sortant de la colonne, on recueille 200 ml de la solution éluante d'acétate d'éthyle sortant ultérieurement et la sèche, ce qui donne 2,3 g (rendement 75,4%) de (hydroxy-1-méthyl-1-indanyl-5-oxyméthyl)2-isopropyl-4-morpholine huileuse. Analyse élémentaire pour C18H27NO3 C H N Calculée : 70,79% 8,91% 4,59% Trouvée : 70,83% 9,00% 4,61% (c) On chauffe au reflux un mélange de 3,05 g de (hydroxy-1 méthyl-1-indanyl-5-oxymethyl)-2-isopropyl-4-morpholine huileuse, 100 ml de xylène et 20 mg d'acide p-toluènesulfonique sous brassage pendant 4 heures après quoi on élimine le solvant par distillation. On adsorbe ensuite le résidu formé sur colonne de gel de silice préparée à partir de 100 ml de gel de silice dans du chloroforme et l'élue à l'aide d'acétate d'éthyle. Après élimination des premiers 10 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle sortant ae la colonne, on recueille 200 ml de l'éluat d'acétate d'éthyle sortant ultérieurement et le concentre sous pression réduite, ce qui donne 2,1 g (rendement 73,3%) d' isopropyl-4- (méthyl-3-indényl-6-oxyméthyl) -2- morpholine. Analyse élémentaire pour C18 G NO2 C H N Calculée : 75,22% 8,77% 4,87% Trouvée : 75,31% 8,738 4,84% EXEMPLE 18 Composition d'un comprimé 1 comprimé continent citrate de (indényl-7-oxyméthyl)-2- isopropyl-4-morpholine 25 mg lactose 70 mg amidon 25 mg talc 4 mg stéarate de magnésium 1 mg On mélange, granule et comprime la composition ci-dessus en comprimés suivant un procédé classique. Le poids d'un comprimé est de 125 mg. REVENDICATIONS 1.- A titre de nouveau médicament des dérivés de la (indényl- oxyméthyl)-2-morpholine répondant à la formule générale dans laquelle R1 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, R2 représente un atome d'hydrogene, un groupe alcoyle inférieur, un groupe cycloalcoyle, un groupe phényle ou un groupe benzyle, l'un des traits en pointillé représentant une simple liaison et l'autre une double liaison. 2.- Un dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que lesdits groupes R1 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène et ledit groupe R2 représente un groupe alcoyle inférieur. 3.- Un dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit dérivé est la (indényl-7-oxyméthyl)-2-isoprpyl-4-morpholine. 4.- Un dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit dérivé est la butyl-4-(indényl-7-oxymêthyl)-2-morpholine. 5.- Un dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit dérivé est la (indényl-7-oxyméthyl)-2-isopropyl-4-morpholine. 6.- Un dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit dérivé est 1 'éthyl-4- (indényl-7-oxyméthyl) -2-morpholine. 7.- Un dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit dérivé est la (indényl-7-oxyméthyl)-2-propyl-4-morpholine. 8.- Un dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit dérivé est la (indényl-4 ou -7-oxyméthyl)-2-morpholine. 9.- Un dérivé selon la reve cation 1 caractérisé en ce que ledit dérivé est la (méthyl-3-indényl-7-oxyméthyl)-2-morpholine ot R1 représente un groupe méthyle et R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène. 10.- Un dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé est 1 'isopropyl-4- (méthyl-3-indényl-4-oxyméthyl) -2- morpholine. 11.- Un dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit dérivé est l'isopropyl-4-(méthyl-3-indényl-7-oxyméthyl)-2- morpholine.