FR 2322592 A1 19770401 FR 7626461 A 19760902 La présente invention a pour objet de nouveaux sulfonamides, leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les sulfonamides répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogene, de chlore ou de brome, R2 représente un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle conte nant de 1 4 atomes de carbone, R3 représente un atome-d'hydrogene, un groupe alkyle contenant de 1 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport a l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 d 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport a l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle conte nant de 2 a 4 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, et peut aussi représenter un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie aîkylêne, éventuellement mono- ou disubstitués sur le noyau benzénique par le fluor, le chlore ou le brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 å 4 atomes de carbone, ou bien un groupe pyridyle ou encore un groupe pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, lorsque R3 signifie l'hydrogene ou un groupe alkyle contenant de 1 å 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste de formule où X représente une simple liaison ou un groupe méthylène ou oxy, et les sels que forment les composés où R2 signifie l'hydrogène. Le substituant R1 représente de préférence un atome d'hydrogène ou de chlore, en particulier un atome de chlore. Le substituant R2 représente de préférence un atome d'hydrogène. Lorsque R2 représente un groupe alkyle, il s'agit de préférence du groupe méthyle ou éthyle. Les substituants R3 et R4 représentent de préférence des groupes alkyle. Ils désignent de préférence le groupe méthyle ou éthyle lorsqu'ils représentent des groupes alkyle, le groupe allyle lorsqu'ils représentent des groupes alcényle, le groupe propargyle lorsqu'ils représentent des groupes aIcynyle et le groupe 2-hydroxyéthyle lorsqu'ils représentent des groupes hydroxyalkyle. Lorsque R4 représente un groupe phénylalkyle éventuellement substitué, il s'agit de préférence d'un groupe benzyle ou phénéthyle éventuellement substitués comme défini plus haut. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention a) on fait réagir des dérivés réactifs d'acides sulfoniques de formule II (formule Il voir page suivante) dans laquelle R1 a la signification déjâ donnée et R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 a-4 atomes de carbone, avec des amines de formule III dans laquelle R3 et R4 ont les significations déj données, et on hydrolyse éventuellement les composés ainsi obtenus de formule Ia dans laquelle R1, R3, R4 et R'2 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations déjà données. La réaction entre les composés de formules Il et III peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation de sulfonamides Comme dérivés réactifs des acides sulfoniques de formule II, on utilise de préférence des chlorures. On opère par exemple dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique, à une température comprise entre O et 1000, de préférence entre environ 10 et 250. L'hydrolyse subséquente des composés de formule Ia peut être effectuée selon les méthodes connues pour hydrolyser les esters; cependant, il importe d'opérer sous des conditions assez ménagées pour éviter la scission du groupe amide. On effectue de préférence la réaction en présence de bases diluées, comme par exemple une solution environ IN d'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou en présence de carbonate de potassium, une température comprise entre environ la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. On ajoute éventuellement un solvant organique inerte miscible a l'eau. b) On élimine par hydrogénation catalytique l'atome d'halogène R'1 des composés de formule Id dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations déjà données et R1 représente un atome de chlore ou de brome, ce qui donne les composés de formule Ic dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et R et R' ont les mêmes significations que R3 et R4 mais ne peuvent toutefois représenter un groupe alcényle ou alcynyle. L'hydrogénation catalytique des composés de formule Id peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour l'élimination catalytique d'un atome de chlore ou de brome à partir d'un composé aromatique halogéné. On utilise de préférence un catalyseur à base d'-un métal noble, en particulier le palladium sur charbon. On opère dans un solvant inerte tel que l'eau ou un alcool inférieur, une température comprise entre 20 et 1000 et sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 100 atmosphères.Au cours de l'hydrogénation, les groupes alcényle et/ou alcynyle éventuel lement présents dans les produits de départ sont transformés en groupes alkyle, et, selon les conditions de la réaction et la structure des composés de formule Id, les atomes de chlore ou de brome éventuellement présents dans le substituant R4 peuvent également être éliminés. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les acides libres de formule I où R2 signifie l'hydrogène en leurs sels, par réaction avec des bases minérales ou organiques. Comme sels obtenus avec des bases minérales, on peut citer des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium, et des sels de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium ou de magnésium. Comme bases organiques appropriées pour la formation de sels, on utilise par exemple des amines. Pour préparer les dérivés réactifs d'acides sulfoniques de formule II, utilisés comme produits de départ sous a), on fait réagir selon les méthodes connues pour la préparation d'esters d'acides aryloxamiques, des composés de formule Iv dans laquelle R1 a la signification dej3 donnée, avec des composés de formule V Y-CO-CO-OR2 (V) dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et Y représente un reste susceptible d'être élimine par aminolyse, de préférence un atome de chlore ou un groupe alcoxy, et on transforme les acides sulfoniques de formule II ainsi obtenus en leurs dérivés réactifs selon les méthodes habituelles. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrlte, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés pardes méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures y sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle On met en suspension 7,8 g de chlorure de 4-chloro3,5-bis (méthoxy-oxalylamino) benzènesulfonyle dans 120 ml de toluène et on ajoute à une température comprise entre 15 et 20Q une solutiqn de 2,5 g de diméthylamine dans 30 ml de toluène. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures å la température ambiante, on filtre le produit de la réaction, on le lave avec du méthanol et on le sèche sous pression réduite. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 210-212 . Pour préparer le chlorure de 4-chloro-3,5-bis (méthoxy-oxalylamino) benzènesulfonyle, utilisé comme composé de départ, on procède comme décrit ci-après: On dissout sous refroidissement et tout en agitant 18 g d'acide 3,5-diamino-4-chloro-benzènesulfonique et 31 ml de triéthylamine dans 180 ml de diméthylformamide. On ajoute goutte à.goutte, une température comprise entre -5 et Oc, 18,3 g de chloroformylformiate de méthyle et on agite le tout pendant 10 heures à la température ambiante. On filtre le chlorure de triéthylammonium qui a cristallisé, on évapore le filtrat et on dissout le résidu d'évaporation dans un peu de méthanol.On ajoute à cette solution une solution de 6 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml de méthanol; le 4-chloro3,5-bis (méthoxy-oxalylamino) benzènesulfonate de potassium cristallise alors. Il fond à 248-2490. On fait réagir le 4-chloro-3,5-bis (méthoxy-oxalyl- amino) benzènesulfonate de potassium avec de l'oxychlorure de phosphore et du pentachlorure de phosphore, ce qui donne le chlorure de 4-chloro-3,5-bis (méthoxy-oxalylamino) benzènesulfonyle; il fond à 167-17Q . Exemple 2 Acide 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique On agite pendant 40 minutes un mélange de 3,3 g de 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle, obtenu à l'exemple l' dans 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5%. On acidifie la solution ainsi obtenue par addition d'acide chlorhydrique 2N. Le produit de la réaction précipite alors; on le filtre, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le composé du titre ainsi obtenu fond a 185-187 . En procédant comme décrit à l'exemple 1 ou 2, on peut préparer les composés suivants: - l'acide 5-diméthylaulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique ; F = 218-220 , - le 5-diméthylsulfamoyl-benzènc-1,3-dioxamate de méthyle; F = 201-203 , - le 5-diméthjylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d éthyle; F = 162-163 , - le 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle;F = 195-197 , - l'acide 4-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique ; F F = 185-187 (avec décomposition), - le 4-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate dcéthyle; F = 140-142 , - l'acide 2-chloro-5-méthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique ; F = 130-133 , - le 2-chloro-5-méthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle; F = 183-186Q, - l'acide 2-chloro-5-n-butylsuolfamoyl-benzène-1,3-dioxamique ; F = l85l860, le 2-chloro-5-n-butylsulfamoyl--benzène-1,3-dioxamate de méthyle; F = 148-150 , - le 2-chloro-5-n-butylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxa d'éthyle;F = 146-148 , - l'acide 4-chloro-5-n-butylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique ; F = 133-135 , - l'acide 2-chloro-5-di-n-butylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique ; F = 190-192 , - le 2-chloro-5-di-n-butylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle; F = 166-168 , le 2-chloro-5-di-n-butylsulfamoyl-benzene-1,3-dioxamate d'éthyle; F = 145-146 , - l'acide 2-chloro-5-diallylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique ; F = 185-187 , - le 2-chloro-5-diallylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle; F = 143-145 , - l'acide 2-chloro-5-(N-cyclohexyl-N-méthyl-sulfamoyl-benzène 1,3-dioxamique; F = 130-133 , le 2-chloro-5-(N-cyclohexyl-N-méthyl-sulfamoyl-benzène-1,3 dioxamate de méthyle; F = 181-183 , - l'acide 2-chloro-5-[bis (2-hydroxyéthyl)-sulfamoyl]-benzène-1,3 dioxamique;F = 193-195 , - le 2-chloro-5-[bis (2-hydroxyéthyl)-sulfamoyl]-benzène-1,3 dioxamate de méthyle; F = 203-205 , - l'acide 2-chloro-5-phénylsulfamoyl-benz8ne-1,3-dioxamique ; F = 125-128 , - le 2-chloro-5-phénylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle ; F = 160-162 , l'acide 4-chloro-5-phenylsulfamoyl-benzene-1,3-dioxamiquei F = 1280 (avec décomposition), - l'acide 2-chloro-5-p-méthoxyphénylsulfamoyl-benzène-1,3 dioxamique; F = 153-155 , - le 2-chloro-5-p-méthoxyphénylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle; F = 151-153 , - l'acide 2-chloro-5-(N-méthyl-N-phényl-sulfamoyl)-benzène-1,3 dioxamique; F = 188-189 , - le 2-chloro-=5-(N-méthyl-N-phényl-sulfamoyl)-benzène-1,3 dioxamate d'éthyle; F = 183-185 , - l'acide 2-chloro-5-(N-benzyl-N-mjéthyl-sulfamoyl)-benzène-1,3 dioxamique;F = 199-201 , - le 2-chloro-5-(2-pyridyl-sulfamoyl)-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle; F = 168l7O0, - le 2-chloro-5-(2-pyrimidinyl-sulfamoyl)-benzene-1,3-dioxa- mate d'éthyle; F = 176l790, - l'acide 2-chloro-5-(1-pyrrolidinyl - sulfonyl)-benzène-1,3 dioxamique; F = > 2600, - le 2-chloro-5-(1-pyrrolidinyl-sulfonyl)-benzène-1,3-dioxamate de méthyle; F = 213-215 , - l'acide 4-chloro-S-(l--pyrrolidinyl -sulfonyl) -benzène-I, 3- dioxamique; F = 1100 (avec décomposition), - le 4-chloro-5-(1-pyrrolidinyl - sulfonyl)-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle; F = 143-145 , - l'acide 2-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-1,3-dioxamique ; F = 2I42l50, - le 2-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle;F = 218-220 , - l'acide 4-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-1,3-dioxamique ; F = 1430, et - le 4-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzene-1,3-dioxamate d'éthyle; F = 173-175 . Exemple 3 Acide 5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique On dissout 4 g d'acide 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl- benzène-l,3-dioxamique dans 100 ml d'eau et on hydrogène pendant 8 heures cette solution 400 sous 4 atmosphères d'hydrogène, en présence de charbon palladié. On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux fondant å 218-220 . En procédant comme décrit a l'exemple 3, on peut également préparer le 5-diméthylsulfamoyl- benzène-l,3-dioxamate de méthyle (F = 201-203 ) et le 5-diméthylsulfamoyl-benzène1,3-dioxamate d'éthyle (F = 162-163 ). Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu' présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques, notamment par une activité du type de celle exercée par le chromoglycate disodique, en particulier par une action inhibitrice sur la libération de l'histamine, comme il ressort de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat. On sensibilise des rates pesant chacune de 180 à 200 g par administration sous-cutanée d'une suspension de 1 mg d'ovalbumine (Merok nO 967) et 200 mg d'hydroxyde d'aluminium dans 1 ml d'une solution physiologique de chlorure de sodium, et administration intrapéritonéale de 0,5 ml de vaccin Haemophilus pertussis (Schweizerisches Serum und Impfinstitut, Bern; nO 115 325, contenant 4 x 1O1O organismes par ml). 14 jours plus tard, on tue les rates et on prélève le sang, on le centrifuge, on recueille le sérum et on le congèle.On injecte par voie intradermique le sérum ainsi obtenu (antisérum), dilué a 1:200, en 4 points différents de la surface dorsale de rates non traitées, raison de 0,1 ml de sérum par point d'injection. 24 heures plus tard, on administre à chaque animal, par voie intraveineuse, le composé 9 essayer, et une minute après 5 mg par voie intraveineuse d'ovalbumine dans I ml d'une solution physiologique de chlorure de sodium contenant 0,25% de colorant Evans Blue dye (Merck nO 3169).L'ovalbumine donne lieu å une réaction d'anaphylaxie cutanée dont l'intensité est proportionnelle à l'étendue de la diffusion du colorant bleu dans les tissus entourant chacun des 4 points d'injection. 30 minutes après l'injection d'ovalbumine, on tue les rates avec de l'éther et on mesure sur la face interne de la peau du dos de chaque animal le diametre des taches de colorant bleu entourant chacun des 4 points d'injection. On étudie chaque dose de la substance a essayer sur un groupe de 4 à 6 animaux et on compare les diamètres moyens avec la valeur moyenne obtenue avec 4 animaux témoins auxquels on n'a administré que le solvant. On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I. TABLEAU I Dose administree Inhibition de Substance en mg/kg la liberation (voie intraveineuse) d'histamine en Z Acide 5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3 dioxamique 0,56 60 5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3 dioxasate de méthyle 10 44 Acide Z-chloro-5-diméthylsulfamoyl benzene-1,3-dioxamique 0,l 50 Aice 2-chloro-5-(1-pyrolidinyl sulfonyl)-benzène-1,3-dioxamique 5,6 39 Acide 2-chloro-5-methylsulfamoyl- benzène-1,3-dioxamique 5,6 95 Acide 2-chloro-5-n-butylsulfamoyl benzène-1,3-dioxamique 5,6 100 Acide 2-chloro-5-di-n-butylsulfamoyl- benzène-1,3-dioxamique 5,6 100 Acide 2-chloro-5-diallylsulfamoyl benzene-1,3-dioxamique 5,6 100 Acide 2-chloro-5-bis (2-hydroxyéthyl) sulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique 5,6 100 Acide 2-chloro-5-morpholinosulfonyl benzèùne-1,3-dioxamique 5,6 100 L'activité inhibitrice sur la libération d'histamine exercée par les composés de formule I a également été mise en évidence dans l'essai des mastocytes du péritoine chez le rat, tel que décrit par Kusner et coll. dans J.Pharmacol.Exp.Therap. 184, 41-46 (1973),avec la modification suivante: Après sédimentation des mastocytes par centrifugation à 350 g et à 4 , on reprend les sédiments dans 1 ml dtune solution saline de Hank tamponnée à pH 6,9 et on les réunit. On centrifuge la suspension ainsi obtenue, on lave à nouveau avec une solution de Hank et on centrifuge. Avec les mastocytes ainsi purifiés, on prépare des suspensions de 2 mi dans une solution de Hank. On ajoute a ces suspensions 2 ml de solution de Hank afin de déterminer la libération spontanée d'histamine, ou bien 2 ml de solution de Hank et 2,24 g de composé 48/80 (condensé de N-méthylbomoanisylamine-formaldéhyde ; produit susceptible de libérer l'histamine, prépare par la Société Burroughs Wellcome and Co.Inc., Tuckahoe, New-York, USA > pour déterminer la libération d'histamine provoquée par le composé 48/80, ou encore 2 ml d'une solution de Hank avec 2,24 pg de composé 48/80 et le compose à essayer afin de déterminer la libérationd'histamine provoquée par le composé 48/80 en présence du composé a essayer. On considère que la libération d'histamine provoquée par le composé 48/80 moins la libération d'histamine spontanée constitue une libération d'histamine de 100%. La comparaison avec cette valeur de la libération d'histamine entraînée par le composé 48/80 en présence du composé a essayer moins la libération spontanée d'histamine permet ensuite de déterminer le pourcentage d'inhibition du au composé a essayer. Les déterminations de libération d'histamine sont effectuées selon les méthodes connues1 par exemple comme décrit par Kusner et coîl. dans l'ouvrage mentionné ci-dessus ou comme décrit par Kusner et Herzig dans Advances in Automated Analysis, 429 (1971). A titre d'exemple, on a rassemblé dans le tableau II suivant les résultats obtenus avec deux composés de formule I; les déterminations de libération d'histamine ont été effectuées immédiate- ment après addition de la substance à essayer. TABLEAU II Concentration en Inhibition de Substance moles/litre la libération d'histamine en % Acide 5-diméthylsulfamoyl benzène-1,3-dioxamique 3,2.10-3 76 Acide 2-chloro-5-diméthyl- 0,1.10-3 # 48 sulfamoyl-benzène-1,3- 0,32.10-3 70 dioxamique 3,2.10-3 100 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour la prophylaxie et le traitement de l'asthme allergique et de l'asthme consécutif a l'effort, ainsi que pour la prophylaxie d'affections allergiques.La dose quotidienne å administrer sera comprise entre 0,5 et 300 mg/kg de substance active. Les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien a l'état libre que sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels ont une activité comparable à celle des composés l'état libre correspondants. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, tels quels ou sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie buccale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées; le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés. Exemple de comEosition pharmaceutique- comprimés Acide 2-ch.loro-5-dimethylsulfamoyl- benzène-1,3-dioxamique 20 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 127,5 mg Amidon de maïs 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium ~~ 2,5 mg Pour un comprime pesant 200 mg On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrro lidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de lteau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. REVENDICATIONS ln Nouveaux sulfonamides, caractérisés en ce qu' ils répondent å la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou debrome, R2 représente un atome dthydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 a 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 å s atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 a 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport a l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle conte nant de 2 à 4 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, et peut aussi représenter un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone dans la partie alkylène, éventuellement mono- ou disubstitués sur le noyau benzénique par le fluor, le chlore ou le brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un groupe pyridyle ou encore un groupe pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, lorsque R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de i a 4 atomes de carbone ou bien R3 et h forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liEs, un reste de formule où X représente une simple liaison ou un groupe méthylène ou oxy, et les sels que forment les composés où R2 signifie l'hydrogène. 2.- Nouveaux sulfonamides, caractérisés-en ce qutils répondent à la formule I dans laquelle Rî représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone ou un groupe allyle, propargyle ou 2-hydroxyéthyle, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe allyle, propargyle ou 2-hydroxyéthyle, et peut aussi représenter un groupe phényle, p-méthoxy phényle, benzyle, phénéthyle, 2-pyridyle ou 2-pyrimidinyle lorsque R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste 1-pyrrolidinyle ou morpholino, et les sels que forment les composés où R2 signifie l'hydrogène. 3.- Nouveaux sulfonamides, caractérisés ce qu'ils sont choisis parmi l'acide 5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 4-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzèùne-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzèùne-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzèùne-1,3-dioxamique, l'acide 4chloro-5-n-butylsulfamoyl-benzèùne-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro5-di-n-butylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro5-diallylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2chloro-5-(N-cyclohexyl-N-méthyl-sulfamoyl)-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-[bis (2-hydroxyéthyl)-sulfamoyl[-benzène-1,3dioxamique, l'acide 2-chloro-5-phénylsulfamoyl-benzène-1,3dioxamique, l'acide 2-chloro-5-phénylsulfamoyl-benzène-1,3dioxamique, l'acide 2-chloro-5-pméthoxyphénylsulfamoylbenzène 1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-(N-méthyl-N-phényl- sulfamoyl)-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-(N-benzyl N-méthyl-sulfamoyl)-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro 5-(1-pyrrolidinyl-sulfonyl)-benzène-1,3-dioxamique, 1 t acide 4-chloro-5-(1-pyrrolidinyl-sulfonyl)-benzenf-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzene-1,3-dioxamique, l'acide 4-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-1,3-dioxamique, les sels que forment ces composés r le 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle, le 5-diméthylsulfamoyl benzene-1,3-dioxamate de méthyle, le 5-diméthylsulfamoylbenzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-diméthylsulfamoylbenzéne-1,3-dioxamate d'éthyle, le 4-chloro-5-diméthylsulfamoyl benzene-1,3-dioxamate d' éthyle, le 2-chloro=5-méth7ylsulfamoyl- benzène-1,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro-5-n-butylsul famoyl-benzène-l,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro-5-n-butylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-di-nbutylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro5-di-n-butylsulfamoyl-benzèùne-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2chloro-5-diallylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro-5-(N-cyclohexyl-N-méthyl-sulfamoyl)-benzène-1,3dioxamate de méthyle, le 2-chloro-5-[bis (2-hydroxyéthyl)-sulfa- moyl]-benzène-1,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro-5-phénylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-p méthoxyphénylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-(N-méthyl-N-phényl-sulfamoyl)-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-(2-pyridyl-sulfamoyl)-benzène-1,3dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-(2-pyrimidinyl-sulfamoyl)- benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-(1-pyrrolidinyl sulfonylJ-benzene-1,3-dioxamate de méthyle, le 4-chloro-5- (1- pyrrolidinyl-sulfonyl)-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle et le 4-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-l,3-dioxamate d'éthyle. 4.- L'acide 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzène- 1,3-dioxamique et ses sels. 5.- Un procédé de préparation des sulfonamides répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 9 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 S 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport a l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou G atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 a. 4 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle conte nant de 2 à 4 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, et peut aussi représenter un groupe phényle ou un groupe phénylaîkyle contenant de I a 9 atomes de carbone dans la partie aikylène, éventuellement mono- ou disubstitués sur le noyau benzénique par le fluor, le chlore ou le brome ou par un groupe allyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un groupe pyridyle ou encore un groupe pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, lorsque R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de I å 4 atomes de carbone, ou bien R3 et forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste de formule où X représente une simple liaison ou un groupe méthylène ou oxy, et des sels que forment les composés où R2 signifie l'hydrogène, caractérisé en ce que a} on fait réagir des dérivés réactifs d'acides sulfoniques de formule II dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec des amines de formule III dans laquelle R3 et R4 ont les significations déjà données, et on hydrolyse éventuellement les composés ainsi obtenus de formule Ia dans laquelle R1, R3, R4 et R' ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle R1, R3 et R4 ont les significations déjà données, ou on élimine par hydrogénation catalytique l'atome d'halogène R1 des composés de formule Id dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations déjà données et Ri représente un atome de chlore ou de brome, ce qui donne les composés de formule Ic dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et R3 et R' ont les mêmes significations que R3 et R4 mais ne 4 3 peuvent toutefois représenter un groupe alcényle ou alcynyle, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus où R2 signifie l'hydrogène en leurs sels, par réaction avec des bases minérales ou organiques. 6.- L'application en thérapeutique des sulfonamides spécifiés l'une quelconque des reven- dications 1 a 4, a titre de principes actifs de médicaments 7.- Un médicament caractérisé en ce qutil contient, a titre de principe actif, un sulfonamide répondant a la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de I à 4 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 a 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne sé trouve pas en position a par rapport d l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, et R4 représente un groupe allyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacune 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalkyle conte nant de 2 à 4 atomes de carbone et dont le groupe hydroxy est séparé de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone, et peut aussi représenter un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie aikylène, éventuellement mono- ou disubstitués sur le noyau benzénique par le fluor, le chlore ou le brome ou par un groupe allyle ou alcoxy contenant chacun de 1 4 atomes de carbone, ou bien un groupe pyridyle ou encore un groupe pyrimidinyle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, lorsque R3 signifie lthydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste de formule où X représente unesimple liaison ou un groupe méthylène ou oxy, ou un sel pharmaceutiquement acceptable formé par un composé de formule I où R2 signifie l'hydrogène. 8.- Un médicament caracterisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un sulfonamide répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de î 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène, un grope alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe allyle, propargyle ou 2-hydroxyethyle, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone ou un groupe allyle, propargyle ou 2-hydroxyéthyle, et peut aussi représenter un groupe phényle, p-mthoxy- phényle, benzyle, phénéthyle, 2-pyridyle ou 2-pyrimidinyle lorsque R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste l-pyrrolidinyle ou morpholino, ou un sel pharmaceutiquement acceptable formé par un composé de formule I où R2 signifie l'hydrogène. 9.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, un sulfonamide choisi parmi l'acide 5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique l'acide 4-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-m8thylsulfamoyl-benzene-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-n-butylsulfamoyl-benzene-1,3-dioxamique, l'acide 4 chloro-5-n-butylsulfamoyl-benzène-1, 3-dioxamique, r acide 2- chloro-5-di-n-butylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique l'acide 2 chloro-5-diallylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2 chloro-5-(N-cyclohexyl-N-méthyl-sulfamoyl)-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-[5-bis (2-hydroxyéthyl)-sulfamoyl]-benzène-1,3dioxamique, l'acide 2-chloro-5-phénylsulfamoyl-benzène-l,3dioxamique, l'acide 4-chloro-5-phénylsulfamoyl-benzène-l,3dioxamique, l'acide 2-chloro-5-p-méthoxyphénylsulfamoylbenzène-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-(N-méthyl-N-phénylsulfamoyl)-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro-5-(N-benzyl N-méthyl-sulfamoyl)-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 2-chloro5-(1-pyrrolidinyl-sulfonyl)-benzùne-1,3-dioxamique, l'acide 4-chloro-5-(1-pyrroloidinyl-sulfaonyl)-benzène-1,3-dioxamique, placide 2-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-1,3-dioxamique, l'acide 4-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-1,3-dioxamique, les sels pharmaceutiquement acceptables formés par ces composés, le 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl-benzene-1,3-dioxamate de méthyle, le 5-dimethylsulfamoyl- benzène-1,3-dioxamate de méthyle, le 5-diméthylsulfamoyl benzène-i ,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl- benzene-1,3-dioxamate d'éthyle, le 4-chloro-5-diméthylsulfamoyl- benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-méthylsulfamoyl benzène-l,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro-.5-n-butylsul- famoyl-benzène-l,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro-5-n-butylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-di-nbutylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro5-di-n-butylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d' éthyle, le 2chloro-5-diallylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro-5-(N-cyclohexyl-N-méthyl-sulfamoyl)-benzène-1,3dioxamate de méthyle, le 2-chloro-5-[bis (2-hydroxyéthyl)-sulfa- moyli-benzène-l,3-dioxamate de méthyle, le 2-chloro-5-phénylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d 'éthyle, le 2-chloro-5-p- méthoxyphénylsulfamoyl-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-(N-méthyl-N-phényl-sulfamoyl)-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-=5-(2-pyridyl-sulfamoyl)-benzène-1,3 dioxamate d' éthyle, le 2-chloro-5-(2-pyrimidinyl-sulfamoyl)benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5- (1-pyrrolidinyl- sulfonyl)-benzèùne-1,3-dioxamate de méthyle, le 4-chloro-5- (1- pyrrolidinyl-sulfonyl)-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle, le 2-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-1,3-dioxamate de méthyle et le 4-chloro-5-morpholinosulfonyl-benzène-1,3-dioxamate d'éthyle. 10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, l'acide 2-chloro-5-diméthylsulfamoyl- benzène-l,3-dioxamique à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique caractérisee en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 7 à 10, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.