FR 2315279 A1 19770121 FR 7520099 A 19750626 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Jean BAGET et Jean-Jacques HUCHERONT, concerne de nouveaux dérives de l'acide acétylsalicylique de formule générale: leur préparation et les compositions médicinales qui le contiennent. Dans la formule générale (I), - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, et et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble et avec l'atome de carbone auquel ils sont lies un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons, - l'un (es symboles R1 ou R2 peut former avec l'un des symboles R3 ou R4 et les atomes d'azote et de carbone auxquels ils sont respectivement liés un hétérocycle azoté a' 5 ou 6 charnons, - R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, - n est un nombre entier égal à zéro ou 1, - étant entendu que lorsque R3 et R4 représentent un radical méthyle et n est égal à zéro, les symboles R1, R2, R5 et R6 ne peuvent pas représenter un atome d'hydrogène. Selon l'invention, les nouveaux sels de l'acide acétylsalicylique peuvent être obtenus par action d'une base de formule générale dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6 et n sont définis comme précédemment, sur l'acide acétylsalicylique. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qutun alcool (méthanol, méthanol, isopropanol), une cétone (acétone) ou un éther (diméthoxyéthane) à une température voisine de 20 C. I1 est particulièrement avantageux d'utiliser des solvants anhydres. Le sel formé précipite et il est séparé par filtration ou décantation. La réaction peut aussi être effectuée en milieu aqueux et le produit de formule générale (I) peut être isolé après concentration et lyopi- lisation de sa solution aqueuse. Les sels de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par recristallisation dans un solvant organique tel que lléthanol. Les nouveaux sels de formule générale (I) présentent les mêmes propriétés anti-irflammatoires, analgésiques et antithermiques que l'acide acétylsalicylique tout en présentant une solubilité dans l'eau beaucoup plus importante et une acidité beaucoup plus faible. Ces propriétés particulières permettent une plus grande facilité dtadministration du produit et une meilleure tolérance gastrique ; ia possibilité d'obtenir des solutions injectables bien tolérées au niveau des veines et des muscles constitue en particulier un grand avantage. Les nouveaux sels selon l'invention présentent chez la souris la même toxicité aiguë que l'acide acétylsalicylique. Les compositions pharmaceutiques contenant au moins un produit de formule générale (I) en présence d'un diluant ou d'un enrobage constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'-invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Conne solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile diolive, ou les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir également des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. EBesrpeuvent castre également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de remploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des migraines, des névralgies, des affections rhumatismales, des douleurs d'origines diverses (rhumatismale, post-traumatique, cancéreuse, circulatoire, viscérale) et des états fébriles d'origine infectieuse, cancéreuse ou post-traumatique. Les doses à utiliser dépendent de l'effet recherché et de la duree du traitement ; elles sont généraIement comprises entre 0,5 et 2 g par jour parles voies erie, intramusculaire ou intraveineuse, ces doses étant exprimées en poids d'acide acétylsalicylique. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 A une solution de 16,2 g dtacide acétylsalicylique dans 300 cm3 dlisopropanol anhydre, on ajoute une solution de 10,1 g de méthyl-2 méthylamino-2 propionamide dans 150 cm3 d'isopropanol sec et agite pendant 30 minutes à une température voisine de 20oC. Le précipité est séparé par filtration, lavé par 80 cm3 dtispropanol anhydre, puis séché sous pression réduite (0,1 mm de mercure), pendant 20 heures à une température voisine de 20% puis pendant 10 heures à 50 C. On obtient ainsi 24,0 g d'acétylsalicylate de méthyl-2 méthylamino-2 propionamide fondant à 148-150'G. La méthyl-2 méthylamino-2 propionamide peut etre préparée selon A. PflHUK, Zhur, Ob shchef Khim., 39, 583 (1969) [chea. Abstr., 71, 61300 k (1969) J. Exemple 2 A une solution de 7,21 gtd'acide acétylsalicylique dans 80 cm3 d'éthanol anhydre refroidie à 2%, on ajoute 2,96 g d'aminoacétamide et agite pendant 20 minutes à 2%. Le précipité est séparé par filtration, lavé par 30 cm3 d'éthanol anhydre et séché pendant 18 heures sous pression réduite (0, 1 mm de mercure) à une température voisine de 200C. On obtient ainsi 9,12 g d'acétylsalicylate d'aminoacétamide fondant vers 115%. L'aminoacétamide peut etre préparée selon R.G. JONES,J. Arn. Chem. Soc.,71, 79 (1949 > . Exemple 3 On dissout sous agitation 3,60 g d'acide acétylsalicylique et 3,03 g d'amino-1 cyclohexanecarboxamide dans 15 cm3 d'acétone anhydre. On amorce la cristallisation et agite pendant 20 minutes à une température voisine de 20%. Le précipité est séparé par filtration, lavé par 15 cm3 d'acétone anhydre et séché sous pression réduite (o, 1 mm de mercure), pendant 4 heures à une température voisine de 20dC puis pendant 2 heures à 80-C. On obtient ainsi 5,07 g d'acétylsalicylate d'amino-1 cyclohexanecarboxamide fondant à 127-1290C. L'amino-1 cyclohexanecarboxamide peut etre préparée selon A. PINCHUK, Zhur.-Obshchei. Khim. 37, 856 (1967) [Chem. Abstr., 67, 108 169 j (1967)). Exemple 4 A une solution de 18,0 g d'acide acétylsalicylique dans 160 cm3 d'éthanol absolu on ajoute une solution de 13,0 g de diméthylamino-2 méthyl-2 propionamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu et agite pendant 50 minutes à une température de 8-10%. Le précipité est séparé par filtration, lavé par 90 cm3 d'éthanol absolu et séché sous pression réduite (0 > 1 mm de mercure), pendant 18 heures à une température voisine de 200C puis pendant 5 heures à 57-580C. On obtient ainsi 26,3 g d'acétylsalicylate de diméthylamino-2 méthyl-2 propionamide fondant à 132-1340C. La diméthylamino-2 méthyl-2 propionamide peut être préparée selon le procédé decrit dans le brevet allemand 2.246.728. Exemple 5 Aune solution de 27 > Q g d'acide acétylsalicylique dans 200 cm3 d'éthanol absolu on ajoute une solution de 19,0 g de carbamoyl-2 pipéridine dans 250 cm3 d'éthanol absolu et agite. 30 minutes à une température voisine de 200C. Le précipité est séparé par filtration, lavé par 100 cm3 d'éthanol absolu et séché sous pression réduite (0,1 mm de mercure), pendant 15 heures à une température voisine de 200C puis pendant 2 heures à 50 C. On obtient 41,9 g d'acétylsalicylate de carbamoyl-2 pipéridine fondant à 174-1760C. La carbamoyl-2 pipéridine peut être préparée selon H. FOX, J. Org. Chem., 17, 542 (1952). Exemple 6 A une solution de 24, 1 g d'acide acétylsalicylique dans 300 cm3 d'isopropanol anhydre, on ajoute une solution de 15,1 g 4'amino-2 méthyl-2 butyramide dans 80 cm3 dtisopropanol anhydre et agite pendant 50 minutes à une température de 11-13iC. Le précipité est séparé par filtration, lavé par 120 cm3 d'îsopropanol anhydre et séché sous pression réduite (0, i mm de mercure), pendant 16 heures à une température voisine de 200C, puis pendant 6 heures à 500C et enfin pendant 2 heures à 60oC. On obtient ainsi 35,3 g d'ace- tylsalicylate d'amino-2 méthyl-2 butyramide fondant à 136-138 C. L'amino-2 méthyl-2 butyramide peut eAtre préparée selon A. PINCHUK, Zhur. Obshchei Khim., 37, 856 (1967) [Chem. Abstr., 67, 108 169 j (1967)]. Exemple 7 A une solution de 22,3 g d'acide acétylsalicylique dans 150 cm3 d'acétone anhydre, on ajoute une solution de 17,3 g d'amino-2 diméthyl-2,4 pentanamide dans 190 cm3 d'acétone anhydre et agite pendant 19 heures à une température de 2-C. Le précipité est séparé par filtration, lavé par 90 cm3 d'acétone anhydre et séché sous pression réduite (0, imm de mercure), pendant 21 heures à une température voisine de 200C puis pendant 3 heures à 500C et enfin pendant 1 heure à 60 C. On obtient ainsi 30,1 g d'acétylsalicylate d'amino-2 diméthyl-2,4 pentanamide fondant à 118-1200C. L'-amino-2 diméthyl-2,4pentanamide peut être préparée selon le procédé décrit dans le brevet allemand 2 139 641. Exemple 8 On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 0,5 g d'acide acétylsalicylique ayant la composition suivante - acétylsalicylate de méthyl-2 méthylamino-2 propionamide . O, 820 g - amidon ... 0,120 g - silice colloïdale ... 0,055 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REVENDICATIONS 1. Un nouveau dérivé de l'acide acétylsalicylique caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle : - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble et avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle saturé à 5 ou 6 chainons, - l'un des symboles R1 ou R2 peut former avec l'un. des symboles R3 ou R4 et les atomes d'azote et de carbone auxquels ils sont respectivement liés un hétérocycle azoté à 5 ou 6 charnons, - R5 et R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, - n est un nombre entier égal à zéro ou 1, - étant entendu que lorsque R3 et R4 représentent un radical méthyle et n est égal à zéro, les symboles R1, R2, R5 et R6 ne peuvent pas représenter un atome d'hydrogène. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un amide de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 R4, R5, R6 et n sont définis comme dans la revendication 1 sur l'acide acétylsalicylique dans un solvant organique ou dans l'eau et isole le sel obtenu. 3 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qutelle contient comme principe actif au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.