FR 2313060 A1 19761231 FR 7436963 A 19741107 La presente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Pelaude COTREL, Cornel CRISAN, Claude JEANMART et Mayer Naoum MESSER, concerne de nouveaux dérives de ltisoindoline de formule générale leur préparation et les compositions qui les contiennen. Dans la formule générale (I), les symboles X représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant i à 4 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes: de carbone en chaine droite ou ramifiée, nitro et trifluorométhyle, les symboles Y représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant i à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée et cyano, le symbole Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, et le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylè contenant i à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, phényle éventuellement substitué par i à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles çontenant 1 à là 4 atomes ries carbone en channe droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée, nitro ou trifluorométhyle, phénylalcoyle dent la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indi- précédemment, phénylalcényle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont le noyau phenyle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment ou hétérocyclyle à5 ou 6 charnons contenant i ou 2 hétéro atones choisi parmi les atomes dtazote, d'oxygène et de soufre. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être préparés selon l'une des méthodes suivantes i) Lorsque le symbole Z représente un atome d'oxygène, les dérivés de Liiso- indoline de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale R - cOOH (II) dans laquelle R est défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, de préférence le chlorure, l'anhydride ou un anhydride mixte, sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Lorsque l'on utilise un acide de formule générale (II), B ne pouvant toutefois représenter un radical alcoyloxyle, la réaction effectue généralement dans un solvant organique inerte, tel que l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle, en présence dtun agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le N-,N-carbo- nyldilmidazole à une température comprise entre 20 et 60 C. Lorsque l'on utilise un halogénure de l'acide de formule générale CII), de préférence le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique, tel que le chlorure de méthylène, en présence dlun aecepteur d'acide tel que la pyridine à une température comprise entre O et 300C. Lorsque lton utilise l'anhydride de l'acide de formule générale (II) ou un anhydride mixte la réaction s'effectue généralement par chauffage à une température comprise entre 30 et 1000C. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par action de la pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone ou un radical nitro. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température voisine de 200C. Le carbonate mixte de formule générale (1v) peut être obtenu par action d'un chloroformiate de formule générale : Cl - Cc > - O - Ar (V) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un produit de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre O et 20 C. Le dérivé de l'iso'indoline de formule générale (VI) peut être obtenu par réduction partielle d'une imide de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydroorganique telle que le mélange dioxanne-méthanol ou dioxanne-eau ou méthanoi-eau ou éthanoleau. La réduction partielle d'un produit de formule générale (VIT) peut conduire à des produits isomères qui peuvent être séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie. L'imide de formule générale (VII) peut être obtenue par action d'une amino-2 naphtyridine de formule générale dans laquelle Y est défini corse précédemment, sur un anhydride de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment, en passant éventuellement par l'intermédiaire d'un produit de formule générale : dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction de l'amino-2 naphtyridine de formule générale (VIII) sur l'anhydride de formule générale (IX) s'effectue par chauf fage dans un solvant organique tel que l'acide acétique, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou l'oxyde de phényle. Généralement la cyclisation du produit de formule générale (X) en produit de formule générale (VII) peut être effectuée soit par chauffage avec du chlorure d'acétyle dans l'acide acétique ou l'anhydride acétique, soit par action d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide dans le diméthylformamide à une température voisine de 2O0C, soit par action du chlorure de thionyle. 2) Lorsque Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, les dérivés de l'isoindoline de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une pipérazine de formule générale : dans laquelle Z et R sont définis comme précédemment, sur un carbonate mixte de formule générale (ru). Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température voisine de 206C. Les produits de formule générale (XI) pour lesquels Z représente un atome d'oxygène peuvent être préparés à partir de la pipérazine par application des méthodes habituelles de préparation des amides telles que l'action d'un acide de formule générale (II) ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un un ester, halogénure, 4'anhydride ou un anhydride mixte. Le produit de formule générale (XI) peut être séparé de la pipérazine disubstituée qui se forme simultanément par application des méthodes chimiques ou physiques. Les produits de formule générale (XI) pour lesquels Z représente un atome de soufre peuvent être préparés par action du pentasulfure de phosphore sur le produit de formule générale (XI) correspondant pour lequel Z représente un atome d'oxygène. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits'selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants et anticonvulsivants. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,1 et 100 mgtkg p.o. en particulier dans les tests suivants - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et coll. [J. Pharmacol., 125, 28 (î959)j - convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (i944)j - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et col 1. [J. Pharmacol. i06, 319 (1952)1 et activité locomotrice selon la technique de Courvoisier [Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 Juin 1959)] et Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, nO 2, Janvier 1967, page 7). Par ailleurs ils ne présentent qu'une faible toxicité leur dose létale 50 Z (DL50) est généralement supérieure à 300 mg/kg p.o. chez la souris. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple i A une solution de 7,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 et de 18 cm3 de pyridine anhydre dans 180 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 4,9 g de chlorure d'acryloyle en maintenant la température au voisinage de 50C. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 2 heures à une température voisine de 206C puis on ajoute 100 cm3 de chlorure de méthylène et 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée 2 fois avec 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec souks pression réduite (20 mm de mercure).Le résidu obtenu est dissous dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et cette solution est filtrée sur 125 g de gel de silice contenus dans une colonne de 35 mn de diamètre. On élue avec 1000 cm3 de chlorure de méthylène, puis 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate éthyle (90-10 én volumes) et 1000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (75-25 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On élue ensuite avec 4000 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (75-25 en volumes) ; correspondant ltéluat/espt évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu obtenu est recristallisé dans 90 cm3 d'acétonitrile.On obtient ainsi un produit fondant vers 1400C qui est dissous dans 15 cm3 de diméthylformamide à une température voisine de 50 C. La solution obtenue est versée dans 200 cm3 d'eau et le produit qui s'insolubilise est séparé par filtration puis lavé 3 fois avec 15 cm3 d'eau. Après séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à une température voisine de 50ex, on obtient 1,5 g d'(acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 188 C. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée de la maniere suivante A une suspension de 5,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 dans 32 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 5,15 g de pipérazine anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 200C puis on ajoute 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 20 cm3 dtun mélange acétonitrile - oxyde d'isopropyle (50-50 en volumes) puis 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après recristallisation du produit ainsi obtenu dans 160 cm3 d'un mélange acétonitrile - méthanol (90-10 en volumes), on obtient 2,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 isoindoli- none-1 fondant à 2450C avec décomposition. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 de départ peut eAtre préparée de la manière suivante A une suspension de 86,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-i dans 980 cm3 de pyridine, on ajoute 126 g de chloroformiate de phényle en maintenant la température au voisinage de 25C. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 3 heures à une température voisine de 20 C puis on le verse dans 9000 cm3 d'eau glacée. Le produit qui cristallise est séparé par filtration, lavé avec 6 fois 500 cm3 d'eau puis avec 3 fois 200 cm3 d'acétonitrile. Après séchage on obtient 96,7 g de (chloro-? naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 2350C avec décomposition. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant 1,72 g de borohydrure de potassium, à une suspension de 17,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide dans 87 cm3 de dioxanne et 26, 4 cm3 d'une solution aqueuse saturée de phosphate disodique, en refroidissant extérieurement par un bain de glace. Après 14 heures d'agitation, on laisse revenir à une température voisine de 200C, agite encore pendant 2 heures, puis ajoute 400 cm3 de solution aqueuse saturée de phosphate disodique. Le précipité formé est séparé par filtration puis est lavé avec 225 cm3 d'eau froide. Après séchage à l'air on obtient 17,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroa 3 isoindolinone-1 fondant à 2480C. La (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 phtalimide peut être préparée en chauffant à reflux un mélange de 26,3 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 phtalimide avec 79 cm3 d'oxychlorure de phosphore et de 3,5 cm3 de diméthylformamide, jusqu'à fin de dégagement gazeux. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé sur 650 cm3 d'eau glacée sans dépasser 250C. Le produit obtenu est séparé par filtration, lavé par 150 cm3 d'eau et séché jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 24,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,3 yl-2)-2 phtalimide fondant à 268-C. L'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut être préparée par chauffage à reflux pendant 3 heures d'un mélange de 25 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 avec 70 g d'anhydride phtalique dans 1400 cm3 d'acide acétique. Après refroidissement, un insoluble est séparé par filtration. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés successivement par 60 cm3 d'éther, 90 cm3 d'eau, 120 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin par 60 cm3 d'eau. On sèche jusqu'à poids constant et obtient ainsi 17 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 phtalimide fondant à 370'C. L'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965). Exemple 2 A une solution de 2,16 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-i) carbonyloxy-3 isoindolinone-i et de 5 cm3 de pyridine anhydre dans 50 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 1,2 g de chlorure d'acétyle en maintenant la température au voisinage de 20suc. On agite la suspension ainsi obtenue pendant encore une demi-heure puis on y ajoute 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation et lavée avec 2 fois 15 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies,- lavées par décantation avec 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec sous pression réduite. Par recristallisation du résidu dans 45 cm3 d'acétonitrile, on obtient 2 g d'(acétyl-4pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 isoindolinone-i fondant à 224ex. Exemple 3 En opérant comme à l'exemple 2 mais à partir de 4,24 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (pipérazinyl-1) carbolyloxy-3 isoisdolinone-i, 4,22 g de chlorure de benzoyle et de 10 cm3 de pyridine anhydre dans 100 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on obtient 2, 15 g de (benzoyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 21600. Exemple 4 Une suspension de 9,35 g de (chloro-7 naphtyridine=i,8 yl-2)=2 phénoxycarbonyloxy-3 isoindolinone-i et de 16,6 g de cyclopropylcarbonyl-1 pipérazine dans 93 cm3 d'acétonitrile est chauffée à une température voisine de 55ec pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) puis le résidu obtenu est repris par 100 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 d'eau. La phase aqueuse est chlorure de méthylène séparée par décantation puis lavée 2 fois avec 25 cm3 de I . Les phases organiques sont réunies, lavées 3 fois avec 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure).Le résidu obtenu est dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène et cette solution est filtrée sur 220 g de gel de silice contenus dans une colonne de 40 mm de diamètre. On élue avec 500 cm3 de chlorure de méthylène, 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (95-5 en volumes), 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (90-10 en volumes) et 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (70-30 en volumes). Ces éluats sont rejetés. On élue ensuite avec 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (50-50 en volumes) puis avec 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (25-75 en volumes) ; les éluats correspondants sont réunis et évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu obtenu est ensuite recristallisé dans 290 cm3 d'acétonitrile.Après séchage, on obtient 2,6 g de (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 (cyclopropylcarbonyl-4 pipérazinyl -1) carbonyloxy-3 isoindolinone-i fondant à 252 C. La cyclopropylcarbonyl-1 pipérazine peut être préparée en chauffant pendant 48 heures, en autoclave, à une température voisine de 150 C, un mélange de 86 g de pipérazine anhydre et de 57 g de cyclopropylcarboxylate d'éthyle. Par distillation fractionnée du mélange réactionnel brut on obtient 38 g de cyclopropylcarbonyl-l pipérazine (P.E. = 125-1304C). Exemple 5 On chauffe à une température voisine de 500C pendant 7 heures une isoindolinone-1 suspension de 4,32 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phénoxycarbonyloxy-3/ et de 7,9 g d'éthoxycarbonyl-i pipérazine dans 27 cm3 d'acétonitrile. Après refroidissement, on ajoute 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle ; le produit insoluble est séparé par filtration et lavé 2 fois avec 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après recristallisation de ce produit dans 100 cm3 d'acétonitrile, on obtient 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 (éthoxycarbonyl-4 pipérazinyl-i) carbonyloxy-3 isoindolinone-i fondant à 211 C. L'éthoxycarbonyl-1 pipérazine peut être préparée selon la méthode décrite par T.S. MOORE et coll., J. Chem. Soc. 45 (1929). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommade s. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employér le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple lloléate éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjwants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'age, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante : - (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-2 (acryloyl-4 pipérazinyl-i) carbonyloxy-3 isoindolinone-i ... 0,025 g - amidon .,. 0,090 g - silice précipitée ... b,o3o g - stéarate de magnésiun ... 0,005 g REVENDiCATiONS i - Un nouveau dérivé de l'isoindoline caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle les symboles X représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant i à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, nitro et trifluorométhyle, les symboles Y représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant i à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en chaste droite ou ramifiée et cyano, le symbole Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, et le symbole R représente un atome dthydrogène, un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par i à 3 atomes d'halogène, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée, phényle éventuellement substitué par i à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes dthaloEène et les radicaux alcoyles contenant i à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, nitro ou. trifluorométhyle, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone enchatne droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment, phénylalcényle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment ou hétérocyclyle à 5 ou 6 chatnons contenant i ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Z représente un atome d'oxygène, on fait réagir un acide de formule générale R - COOH dans laquelle R est défini comme dans la revendication t, ou un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, E'anhydride ou un anhydride mixte sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale : dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication i. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication i caractérisé en ce que, lorsque Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, on fait réagir une pipérazine de formule générale dans laquelle Z et R sont définis comme dans la revendication i sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle X et Y sont définis comme dans la revendication i et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro. 4 - Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication i en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.