FR 2316925 A1 19770204 FR 7619435 A 19760625 La présente invention concerne des diméthyl-16,16 prostaglandines utiles comme médicaments et un procédé de leur préparation. Les composés de l'invention sont des prostaglandines optiquement actives ou racémiques de formule (I) où A représente -CH20H ou -COOR, où R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C14 ou un cation d'une base convenant en pharmacie; le symbole représente une simple liaison ou une double liaison, lorsque le symbole représente une double liaison R3 représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble un radical oxo, tandis que lorsque le symbole represente une simple liaison R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy, ou R1 et R2 forment ensemble un radical oxo;B représente un radical trans-CH=CH- ou -0= c -; un des symbones R4et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy ou alcoxy en C1C4; X représente -0- ou -CH2-, sous réserve que X ne représente -CH2- que lorsque B représente -C-C-; n est égal a zéro ou a un nombre entier de de 1 a 5; R6 représente un radical alkyle en Cl-C6, cycloalkyle comportant 3 a 7 atomes de carbone acycliques, ou phényle non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical halogéno, alcoxy en C1-C6 ou trihalométhyle. La double liaison en position 5(6) est une double liaison cis. Dans les formules de la présente description, les traits discontinus (||||||||) indiquent que les substituants sont en configuration as c'est-a-dire en dessous du plan du cycle ou de la chaîne, tandis que les traits pleins () indiquent que les substituants sont en configuration ss, c'est-à-dire au-dessus du plan du cycle ou de la chaîne; le trait ondulé ( 4 ) indique que les radicaux sont soit en configuration a, c'est-à-dire en dessous du plan du cycle ou de la chaîne, soit en configuration ss, c'est--dire au-dessus du plan du cycle ou de la chaîne. Comme le montre la formule (I) le radical hydroxy ou le radical alcoxy en C1-C4 unis à l'atome de carbone en position 15 peuvent 15 être, soit en configuration dérivés 15S), soit en configuration dérivés 15R). Il est également évident que, lorsque le symbole représente une double liaison et que par conséquent R31 représente un atome d'hydrogène, cet atome d'hydrogène, qui est uni å un atome de carbone qui n'est plus asymétrique, ne peut.Stre que dans une position fixe, c'est-à-dire dans le plan du cycle et qu'il ne peut donc être ni en configuration a (c'est-a-dire en dessous du plan du cycle), ni en configuration ss (c'est-à-dire au-dessus du plan du cycle). Les radicaux alkyles et alcoxy peuvent être droits ou ramifiés. Lorsque A représente -COOR, où R représente un radical alkyle en Cl-Cl4, le radical alkyle est de préférence un radical méthyle, éthyle ou heptyle. Lorsque R6 représente un radical alkyle en C1-C6, c'est de préférence un radical méthyle, isopropyle, isobutyle ou tert-butyle. Lorsque R6 représente un radical cycloalkyle, c'est de préférence un radical cyclopentyle ou cyclohexyle. Lorsque R6 représente un radical trihalométhylphényle, le radical trihalométhyle est de préférence un radical trifluorométhyle ou trichlorométhyle. Lorsque R6 représente un radical cycloalkyle ou phényle, n est de préférence égal à zéro ou à 1. On peut citer comme exemples de cations de bases convenant en pharmacie, les cations métalliques tels que les cations sodium, potassium, calcium et aluminium et les cations d'amines organiques tels que les trialkylamines On peut citer comme exemples de composés de l'invention l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,l5S méthyl-16 butoxy-l6 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique, l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,l5S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oïque, l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oSque, l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-158 méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 osque, l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prosta diène-5,13 osque, l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 orque, l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-lîa,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oique l'acide 5c-cxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S dimétyl-16,16 prostène-5 yne-13 oSque, l'acide 5c-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 osque, l'acide 5c-trihydroxy-&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-I6 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 osque, l'acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;;,15S méthyl-16 butoxy-l6 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 orque, l'acide 5c,13t-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oïque, l'acide 5c,13t-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trdinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oïque, l'acide 5c,13t-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oïque, l'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5713 olque, l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostatriène-5,10(11),13 oïque, l'acide 5c-oxo-9 hydroxy-lSS méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5, lO(Il) yne-13 osque, ainsi que les épimères-15R et leurs esters méthyliques. Pour préparer les composés de formule (I) on fait réagir un composé optiquement actif ou un mélange racémique de composés de formule (II) où n R et X ont la même définition aue précédemment. B' représente -C=C- où Y représente un atome d'hydrogène ou un radical brome R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur connu uni au cycle par un atome d'oxygène de type éther, et un des symboles R'4 et R'5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alcoxy en C1-C4 ou un groupe protecteur connu uni å la chaîne par un atome d'oxygène de type éther, avec un réactif de Wittig renfermant le groupe de formule -(CH2)4-M, où A' représente -COOR, où R a la même définition que précédemment, ou -CH2-R", où R" représente un groupe protecteur connu, comme prédédemment défini, pour former un composé de formule (III) où n, X, R6, R'3, R'4, R'5, B et A' ont la même définition que précédemment, qu'après avoir éventuellement estérifié en position 1 lorsque A' représente un radical carboxy, on transforme éventuellement en le dérivé hydroxy-9ss correspondant, puis dont on élimine éventuéllement les groupes protecteurs en position 1 et/ou îl et/ou 15, pour obtenir un composé de formule (I) où A, R3, B, R4, R5, X, n et R6 ont la même définition que précédemment, le symbole ------ représente une simple liaison, un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy, et un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy ou alcoxy en C1-C4, ou, si on le désire, on oxyde le radical hydroxy-9&alpha; ou -9ss d'un composé de formule (IIIa) où B, Al, R'3, R'4, R' X, n et R6 ont la même définition que précédemment, un des symboles R'1 et R '2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy, pour former un composé de formule (IV). où A', R'3, B, R'4, R'5, X, n et R6 ont la même définition que précédemment, qu'on soumet à l'élimination des groupes protecteurs en positions 1 et/ou ll et/ou 15, pour obtenir, selon les conditions réactionnelles utilisées, soit un composé de formule (I) où le symbole représente une simple liaison, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R1 et R2 forment ensemble un radical oxo, soit un composé de formule (i) où le symbole représente une double liaison R représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble un radical oxo, et/ou,si on le désire, on fait réagir un composé de formule t) où A représente -COOR, où R représente un atome d'hydrogène, et le radical hydroxy éventuellement présent en positions 11 et/ou 15 est éventuellement protégé comme précédemment défini, avec une base, puis,s'il est nécessaire, on élimine les groupes protecteurs pour obtenir un composé de formule (I) où A représente -COOR, où R est un cation, ou on estérifie un composé de formule (I) où A représente -COOR, où R représente un atome d'hydrogène et le radical hydroxy éventuellement présent en positions 11 et/ou 15 est éventuellement protégé comme précédemment défini, puis, s'il est nécessaire, on- élimine les groupes protecteurs pour obtenir un composé de formule (I), où A représente -COOR, où R représente un radical alkyle en C1-C14, ou on hydrolyse un composé de formule (I) où A représente -COOR, où R représente un radical alkyle en C1-C14 et le radical hydroxy éventuellement présent en positions ll et/ou 15 est éventuellement protégé comme précédemment défini, puis, s'il est nécessaire, on élimine les groupes protecteurs pour obtenir un composé de formule (I) où A représente -COOR, où R représente un atome d'hydrogene. Le terme "réactif de Wittig" désigne des composés de formule (Ra)3 P- (CH2)4 - A', Hal où R représente un radical alkyle ou aryle, de préférence phényle, a A' a la même définition que précédemment, et Hal est un halogène, de préférence le brome ou le chlore. Lorsque R est un radical alkyle, c'est de préférence le a radical éthyle. La préparation des réactifs de Wittig est décrite en détail par Tripett, Quart. Rev. 1963, XVII, n04, 406. On effectue la réaction de Wittig en utilisant les conditions habituelles de ce genre de réaction, c'est-à-dire dans un solvant organique, par exemple l'éther éthylique, l'hexane, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydro furanne, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide, en présence d'une base qui est de préférence un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium, un tert-butylate alcalin tel que le tert-butylate de potassium, ou un diméthylsulfonylcarbanion sodique, entre 0 G et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température ordinaire ou à une température plus basse. Lorsque, dans le lactol de formule (II), B' représente un groupe trans-CH=CH-, on obtient les composés de formule (IIt, où B représente un groupe trans-CH=GH-. Lorsque, dans le lactol de formule (II), B' représente le groupe -C=C- ou trans-CH=CY-, où Y représente un atome de brome, on obtient les composés de formule (III), où B représente -C5C-. De préférence on effectue la réaction de Wittig en utilisant environ 2 à 3 moles de réactif de Wittig par mole de lactol et la durée de la réaction est comprise entre 10 à 20 mn et 2 à 3 heures. les groupes protecteurs connus (c'est-à-dire les groupes éthers), doivent pouvoir être transformés en groupes hydroxy dans des conditions réactionnelles modérées, par exemple par hydrolyse acide. On peut citer comme exemples de tels groupes, es éthers acétaliques, vinyliques, énoliques et silyliques. Les groupes préférés sont où W représente -0- ou -CH2- et Alk est un radical alkyle inférieur. On effectue la conversion des dérivés kydroxy-ga de formule (III) en les dérivés hydroxy-9ss correspondants en estérifiant le radical hydroxy-9&alpha; avec un acide carboxylique, en présence d'un composé de formule MVY3, où MV est un métalloïde du groupe V et Y est un radical alkyle, dialkylamino ou aryle, et d'un agent accepteur d'hydrogène, pour obtenir le dérivé acyloxy9ss, c'est-a-dire l'inversion complète de la configuration du radical hydroxy en position 9.On effectue de préférence cette réaction à la température ordinaire dans un solvant inerte anhydre choisi de préférence parmi les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène, les éthers linéaires-et cycliques tels que l'éther éthylique, le diméthoxyéthane, le tétrahydrofuranne et le dioxanne, On utilise tous les agents réagissants, c'est-à-dire les composés de formule MVY3, l'acide carboxylique d'estérification et l'accepteur d'hydrogène, dans la proportion d'au moins 1,5 mole par mole d'alcool et de préférence de 2 à 4 moles par mole d'alcool. Dans le composé de formule MVY3, MV représente de préférence le phosphore, l'arsenic ou l'antimoine et mieux le phosphore Dans ce composé, lorsque Y est un radical alkyle c'est de préférence le radical méthyle, lorsque Y est un radical aryle, c'est de préférence le radical phényle et lorsque Y est un radical dialkylamino, c'est de préférence le radical diméthylamino. On choisit de préférence le composé de formule MVY3 parmi la triphénylphosphine, la triphénylarsine, la triphénylstibine et l'hexaméthyltriaminophos- phine de formule [(CH3)2N]3P. L'accepteur d'hydrogène utilisé est de préférence un ester cu un amide de l'acide azodicarboxylique, de préférence l'azodicarboxylate d'éthyle, mais on peut egalement utiliser d'autres accepteurs d'hydrogène, par exemple la tetrachloro-2,3,5,6 benzoquinone, la dicyano-2,3 dichloro-5,6 beuzoquinone ou l'azobisformamide. On saponifie ensuite le dérivé acyloxy-9g obtenu par estérification avec inversion de la configuration du radical hydroxy-9, en opérant de façon classique pour obtenir le composé correspondant à radical hydroxy-9 libre. On élimine les groupes protecteurs éventuellement présents en positions 1 et/ou Il et/ou 15 du composé de formule(III) bu du dérivé hydroxy-9 correspondant), par hydrolyse acide modérée, par exemple avec des acides mono- ou polycarboxyliques tels que les acides formique, acétique, oxalique, citrique et tartrique, dans un solvant tel que par exemple l'eau, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane et les alcools aliphatiques inférieurs. On utilise de préférence un acide polycarboxylique (tel que l'acide oxalique ou l'acide citrique) 0,1 à 0,25 N, en présence d'un cosolvant approprié à bas point d'ébullition miscible à l'eau et qu'on peut facilement éliminer sous vide à la fin-de la réaction. On peut effectuer lfoxydation des radicaux hydroxy-9a ou - pour obtenir un radical oxo en utilisant par exemple le réactif de Jones ou le réacitf de Moffatt Comme précédemment indiqué, l'élimination des groupes protecteurs d'un composé de formule ( peut donner, selon les conditions réactionnelles utilisées, soit un composé de formule (I) où le symbole est une simple liaison, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R1 et R2 forment ensemble un radical oxo, soit un composé de formule (I) où le symbole représente une double liaison, R3 représente un atome d'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble un radical oxo. On peut obtenir le premier type de composés comme produit unique en opérant à des températures comprises entre environ 250C et environ 35-38"C, tandis que, lorsqu'on opère à des températures plus élevées, par exemple à la température de reflux pendant environ 3 h, on obtient comme produit unique le deuxième type de composés. Dans ce cas on utilise également des acides mono- ou polycarboxyliques tels que les acides formique, acétique, oxalique, citrique et tartrique, et un solvant tel que ceux précités. On effectue les réactions de salification, estérification et hydrolyse ultérieures éventuelles de façon classique. Cependant on effectue de préférence par voie enzymatique, en utilisant par exemple une estérase de levure, l'hydrolyse d'un composé de formule (I) où R1 et R2 forment ensemble un radical oxo et A représente -COOR, où R est un radical alkyle en C1-C14, pour obtenir un composé de formule (I) où R1 et R2 forment ensemble un radical oxo et A représente -COOR, où R est un atome d'hydrogène. On peut préparer le lactol de formule (II) selon un pro- cédé en plusieurs stades en utilisant comme matière de départ une lactone optiquement active ou racémique de formule (V) où R"3 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyloxy, Y, X, n et R6 ont la même définition que ci-dessus et la double liaison est une double liaison trans. Lorsque, dans la lactone de formule (v), R"3 est un radical acyloxy, c'est de -preférence un radical formyloxy, acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy ou p-phénylbenzoyloxy. Le procédé en plusieurs stades pour préparer le lactol de formule (II) a partir de la lactone de formule (V) comporte les stades suivants a) réduction du radical oxo-15 (selon la numérotation des prostaglandines) de la lactone de formule (V) pour obtenir un mélange dlol-15S et d'ol-1SR de formules (VIa) et VIb) où R"3, Y, X, n et R6- ont la même définition que ci-dessus, puis séparation de l'ol-15S de 1'ol-15R et, si on le désire, débromhydratation des alcools séparés où Y représente un atome de brome, pour obtenir un composé de formule (pila) ou un composé de formule (VIIb) où R"3, X, n et R6 ont la même définition que précédemment. Si on le désire la réduction peut suivre la débromhydratation. On peut, de façon appropriée, effectuer la réduction du radical oxo-15 dans un solvant organique tel que l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne, le benzène, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges, en utilisant par exemple des borohydrures métalliques, en particulier le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le borohydure de zinc et le triméthoxyborohydrure de sodium. On peut effectuer la séparation de l'ol-15S de l'ol-15R par chromatographie, par exemple par chromatographie sur gel de silice, ou par cristallisation fractionnée. On peut effectuer la débromhydratation dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide et l'hexaméthylphosphora mide, en présence dgune base qui peut par exemple être un ami dure de métal alcalin, le tert-butylate d potassium ou l'anion b) Conversion éventuelle d'un composé de formule (VIII) où R"3, B', X, n et R6 ont la même définition que ci-dessus, et un des symboles R"4 et R"5 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical hydroxy, en un composé de formule (IX) où R"3, B1, X, n et R6 ont la nême définition que ci-dessus, et un des symboles R"4 et R"{5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alcoxy en C1-C4. On effectue la conversion de façon classique, par exemple par réaction du composé de formule (VITI), avec un diazoalcane dans le chlorure de méthylène, en présence diacide fluoborique et/ou d'éthérat de trifluorure de bore. c) Conversion d'un composé de formule (X) où R"3, B', X, n et R6 ont la même définition que ci-dessus,et un des symboles R et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy ou alcoxy en C1- C4, en un composé de formule (XI) où Rl3, B', X, n et R6 ont la même définition que ci-dessus et un des symboles R'4 et R'5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alcoxy en C1-C4 ou un groupe protecteur connu uni à la chaîne par-un atome d'oxygène de type éther. On fait précéder la conversion du composé de formule (X) en un composé de formule (XI) lorsque dans le composé de formule (X) R"3 est un radical acyloxy, d'une saponification, par exemple par traitement modéré avec un alcali, pour obtenir un composé de formule (X) où R"3 est un radical hydroxy. On effectue de préférence la conversion du composé de formule (X) en un composé de formule (XI) avec un éther acétalique ou un éther vinylique, par exemple de formule où W représente -o- ou -CH2-, en présence de quantités catalytiques d'un composé tel que l'oxychlorure de phosphore, l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide benzènesulfonique, ou avec un éther silylique, par exemple en faisant réagir un chlorosilane trisubstîtué en présence d'une base(telle qu'une trialkylamine) capable de fixer l'hydrazide halogéné formé, ou avec un énoléther, par exemple par réaction en présence d'un catalyseur acide,. avec un dialcoxy-l,l cyclopentane ou cyclohexane ou avec un diacétal de cyclopentanone ou de cyclohexane none, à la température de reflux, dans un solvant inerte, en chassant par distillation les alcools formés pour obtenir des dialcoxyéthers mixtes ou des acétals mixtes ou des énols-éthers selon la quantité de catalyseur utilisée et la durée du chauffage. d) Réduction du composé de formule (XI) pour former le lactol de formule (II). On peut effectuer la réduction par exemple par traitement avec l'hydrure de diisobutylaluminium ou l'hydrure de sodium-bis-(méthoxy-2 ethoxy)aluminium dans un solvant inerte tel que par exemple le toluene, l'hexane normal, l'heptane normal, le benzène ou leurs mélanges, à une température inférieure à 300C. Tous les composés indiqués dans les paragraphes a) å d) peuvent être soit optiquement actifs, soit des mélanges racémiques. On peut préparer la lactone de formule (V) en faisant réagir un composé optiquement actif ou racémique de formule (XII) où R"3 a la même définition que ci-dessus, avec un carbanion phosphonate de formule (XIII) où R représente un radical alkyle- inférieur et Y, X, n et R6 ont la même a définition que précédemment. On effectue de façon appropriée la réaction dans un solvant choisi par exemple parmi le benzène, le dimethoxyéthane, le tétrahydrofuranne anhydres ou leurs mélanges, en utilisant une suspension de 1,05 à 2 équivalents molaires du carbanion phosphonate par mole de l'aldéhyde. On peut préparer l'aldéhyde de formule (xii) pratiquement comme décrit par E.J. Corey et coll, Ann. of New York Acad. of Sciences, 180, 24 (1971). On peut préparer le carbanion phosphonate de formule (XIII) en faisant réagir un phosphonate de formule (XIV) où Ra, Y, X, n et R6 ont la même définition que précédemment, avec un équivalent d'une base choisie de préférence parmi l'hydrure de sodium, l'hydure de lithium, l'hydrure de calcium et les dérivés d'alkyllithium et un anion CH3-SO-CH2 On peut préparer le phosphonate de formule (XIV) où Y représente un atome d'hydrogène selon des procédés connus, par exemple comme décrit par E.J. Corey et coll, J. Am. Chem. Soc., 90, 3247 (1968) et E.J. Corey et G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966).De préférence on prépare le phosphonate de formule (XIV) où Y représente un atome d'hydrogène en faisant réagir un lithium-méthylphosphonate avec un ester alkylique inférieur ou un halogénure de l'acide aliphatique éventuellement substitué. Par exemple on peut préparer le phosphonate de formule (XIV) où Y représente un atome d'hydrogène et X représente -0- en faisant réagir un lithium-méthylphosphonate de formule (XV) où Ra a la même définition que ci-dessus > avec un composé de formule (XVI) où n et R6 ont la même définition que ci-dessus et Z représente un radical alcoxy inférieur ou un atome d'halogène. On peut préparer le composé de formule (XVI) de façon classique à partir de l'acide correspondant qu'on peut lui-même préparer comme décrit dans le-brevet britannique n 578 082 ou dans J. Gen. Chem. (U.R.S.S.) 17, 1327, (1947). On peut préparer le phosphonate de formule (fiv) où Y représente un atome de brome en faisant réagir un phosphonate de formule (fiv) où Y représente un atome d'hydrogène avec un excès d'un agent de bromation choisi parmi le brome, le bromodioxanne, I'hydrotribromure de pyrrolidone et l'hydrotribromure de pyridine dans un solvant inerte tel que le benzène, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges. On effectue de préférence la bromation du phosphonate de formule (XIV) où Y représente un atome d'hydrogène dans le chlorure de méthylène, à la température ordinaire et en utilisant 1,05 équivalent molaire de brome. Les rendements obtenus par réaction d'un aldéhyde de formule (XII) et du carbanion phosphonate de formule (XIII), où Y représente un atome de brome, pour former une lactone de formule (V), où Y représente un atome de brome, sont généralement peu satisfaisants et on peut donc éventuellement obtenir les composés de formule (V) où Y représente un atome de brome a partir des composés de formule (V) où Y représente un atome d'hydrogène, par réaction avec un excès d'un agent de bromation choisi parmi le brome, le bromodioxanne l'hydrotribromure de pyrrolidone et l'hydrotribromure de pyridine, dans un solvant inerte tel que le benzène, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyethane, le dioxanne, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges, pour obtenir un mélange des dérivés dibromo de formules iXVIIa), (XVIIb) et (XVIIc). où R"3, X, n et R6 ont la même définition que ci-dessus, puis en effectuant la débromhydratation du mélange des composés dîbromo pour obtenir les composés de formule (V) où Y représente un atome de brome. On peut effectuer la réaction de débromhydratation, soit sur le mélange des composés de formules (ZVIIa), (xviib) et (XVIIc), soit sur les isomères séparés. On peut séparer le mélange des composés de formules (XVIIa), (XVIIb) et (XVIIc) pour obtenir les isomères isolés, en opérant par exemple par chromatographie sur gel de silice. Dans les deux cas, la réaction de débromhydratation fournit des composés dont l'atome d'hydrogène uni à l'atome de carbone en position 13 et l'atome de brome uni à l'atome de carbone en position 14 (selon la numéro tation des prostaglandines) sont dans la position trans (isomères géométriques trans ou isomères Z) et des composés où ces atomes sont en position cis (isomères géométriques cis ou isomères E). On peut facilement distinguer les isomères géométriques trans (isomères Z) de formule des isomères géométriques cis (isomères E) de formule car les protons vinyliques H4 des deux isomères résonnent dans des positions différentes et les constantes de couplage du proton vinylique HA et du proton h sont nettement différentes (respectivement 9 Hz pour l'isomère trans et 10,2Hz pour l'isomère cis). On effectue de préférence la bromation des composés de formule (V) où Y représente un atome d'hydrogène pour obtenir les dérivés dibromo de-formules (XVIIa), (XVlIb) et (XVIIc) dans le chlorure de méthylène à la température ordinaire, en utilisant ;,05 Equivalent molaire de brome. On peut effectuer la réaction de débromhydratation par exemple en utilisant la pyridine à une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux. On peut également effectuer cette débromhydrata:tion en utilisant un acétate de métal alcalin ou alcalinoterreux dans un solvant inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur comme le méthanol ou l'éthanol, ou une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthylcétone, ainsi que dans un amide qui est de préférence le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, 9 une température comprise entre la température ordinaire et la température de reflux. Les pourcentages des isomères cis (isomères E) et des isomères trans (isomères Z) varient selon les conditions réactionnelles utilisées pour la debromhydratation. Lorsqu'on opère dans la pyridine à environ 800 C, on obtient pratiquement uniquement L'isomère trans. S'il est nécessaire, on peut séparer les isomères trans des isomères cis, par exemple par cristallisation et par chromatographie. Parmi les intermédiaires ici décrits, les composés suivants sont nouveaux et entrent dans le cadre de l'invention 1) Les phosphonates de formule (XVIII) où Ra, n et R 6 ont la même définition que précédemment; 2) les composés de formule (XIX) où B', X, n et R6 ont la même définition que précédemment, un des symboles Q1 et Q2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy > ou Q1 et Q2 forment ensemble un radical oxo, R"'3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, acyloxy ou un groupe protecteur connu uni au cycle par un atome d'oxygène de type éther, un des symboles R4IV et R5IV représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy, al'coxy en C1-C4 ou un groupe protecteur connu uni à la chaîne par un atome d'oxygène de type éther, ou lorsque Q1 et Q2 forment ensemble un radical oxo, R4IV et R5IV peuvent également former ensemble un radical oxo; 3) les composés de formule (gg) où A', B, X, n et R6 ont la même définition que ci-dessus, un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy, ou R1 et R2 forment ensemble un radical oxo et R'3, R'4 et R'5 ont la même définition que ci-dessus, à condition que, lorsque A' ne représente pas un radical -CH2R", où R" a la même définition que précédemment, au moins un des symboles R'3, R'4 et R'5 représente un groupe protecteur connu comme précédemment défini. Les composés de formule (I) ont les mêmes indications thérapeutiques que les prostaglandines naturelles par rapport auxquelles ils présentent cependant l'avantage de ne pas constituer de substrats pour la prostaglandine-15 déshydrogénase qui, comme on le sait, est une enzyme qui inactive rapidement les prostaglandines naturelles et ils sont de plus caractérisés par une action thérapeutique plus sélective. De plus les composés de formule (I) inhibent par phénomène compétitif l'utilisation des prostaglandines naturelles comme substrats par l'enzyme précitée. En particulier les composés de formule (I) ont une activité hypotensive et antihypertensive ainsi qu'une activité antibron chospasmodique et ils sont particulièrement utiles comme antisécrétoires gastriques et anti-ulcéreux, comme le montre le tableau suivant qui montre également qu'ils possèdent une tres faible activité spasmogène, c'est-a-dire une très faible capacité de stimuler les muscles lisses tels que l'iléon du cobaye et I'utérus de la rate TABLEAU Organes isolés Rats Composés Iléon de Utérus Activité Activité cobayes (*) de rates anti-ulcéreuse anti-sécrétoire (**) (***) (****) s.c per os s.c per os PGE2 1 1 1 1 1 néant Diméthyl-16,16 PGE2 3,6 0,45 15 30 24 1 Oxa-17 triméthyl- 0,11 0,01 11 14 7 0,6 16,16,20 PGE2 (*) On maintient des iléons de cobayes mâles dans un bain de 10 ml thermostaté à 35 C, sous une traction de 0,5 g, avec une solution de Tyrode dans laquelle on fait barboter du dioxyde de carbone; on laisse la préparation se stabiliser pendant 30 mn avant d'ajouter les composés a étudier. On enregistre la réponse en utilisant un levier isotonique frontal suffisamment long pour amplifier 4,5 fois la réponse. (**) Dans un bain de 10 ml thermos taté à 29 C, on maintient des utérus de rates traitées par un oestrogène, a une traction de 0,5g, dans de la solution salée de Dejalon où l'on fait barboter du dioxyde de carbone. On laisse la préparation se stabiliser pendant 30 mn avant d'introduire les composés à étudier. On mesure la réponse en utilisant un levier frontal isotonique suffisamment long pour amplifier 4,5 fois la réponse. (***).On provoque les ulcères selon la méthode de Takagi-Okabe (K. Takagi et coll, Jap. J. Pharm., 18, 9 (1968). (****) Selon Shay (H. Shay et colt; Gastroenter., 263 906 (1954). Comme le montre le tableau, l'indice thérapeutique de l'oxa-17 triméthyl-16,16,20 PGE2, ctest-å-dire de l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-513 olque, est tres favorable car ce composé présente une activité anti-ulcéreuse et antisécrétoire gastrique égale à 0,5 à 0,8 fois celle de la diméthyl-16,16 PGE2, tandis que son activité spasmogène est 30 à 40 fois inférieure, ce qui implique l'absence d'effets indésirables tels que par exemple des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales, dus à la stimulation des muscles lisses. On peut administrer les composés de formule (I) par voie orale, parentérale, intraveineuse, intra-urérine (extra-amniotique ou intra-amniotique), sous forme de suppositoires ou par inhalation. Par exemple on peut les administrer par perfusion veineuse lente dans une solution salée isotonique stérile, à un débit de 0,01 à 10 et de préférence 0,05 à l,ug/kg de poids corporel de mammifère par minute. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques renfermant un composé de formule (I) et un support ou diluant convenant en pharmacie. On peut préparer ces compositions de façon classique, par-exemple sous forme de comprimés, capsules, pillules, suppositoires ou bougies, ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. On peut citer comme exemples de substances utiles comme supports ou diluants, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique et le cholestérol. L'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels, sauf indications contraires, on détermine les pouvoirs rotatoires spécifiques en solution dans le chloroforme, à la concentration de 1% et à 200C. Pour plus de simplicité La]xo représente dans ce qui suit [&alpha;] x nm Exemple 1 : On traite 2,8g d'une solution agitée de p-phénylbenzoate-4 de la &gamma;-lactone de l'acide hydroxyméthyl-5ss dihydroxy-2a,4 cyclopen tane-1&alpha;-acétique dans 20 ml de diméthylsulfoxyde à 25% dans le benzène, avec 2,3g de dicyclohexylcarbodiimide et avec une solution de 3,5 ml de trifluoroacétate de pyridine dans une solution de diméthylsulfoxyde à 25% dans le benzène obtenue à partir de-2 ml de pyridine et de 1 ml d'acide trifluoroacétique dans 25 ml de diméthylsulfoxyde à 25% dans le benzène.Après 3 heures, on détruit l'excès de carbodiimide en ajoutant 40 ml d'une solution aqueuse renfermant ,4g d'acide oxalique; on dilue le mélange réactionnel avec 80ml de benzène et on filtre. On lave la couche organique jusqu'd neutralité, on sèche et on evapore 9 sec sous vide pour obtenir 2,52g de p-phénylbenzoate-4 de la &gamma;-lactone de l'acide formyl-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopeutane-1&alpha;-acétique (F. 154-156 C) après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique. En reprenant le mode opératoire précédent, on prépare la &gamma;-lactone de l'acide formyl-5ss hydroxy-2a cyclopentane-la-acétique et les esters en position 4 (acétate, propionate, benzoate et p-phénylbenzoate) de la &gamma;-lactone de l'acide formyl-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique, soit sous forme optiquement active, soit sous forme racémique, à partir des composés hydroxyméthy-5ss correspondants Exemple 2 On ajoute goutte à goutte 25g de (oxo-2 méthyl-3 butoxy-3 butyl)phosphonate de diméthyle dans 35 ml de benzène anhydre, à une suspension agitée de 2,8g d'une dispersion a 807. d'hydrure de sodium dans l'huile minérale, dans 350 ml de benzène anhydre.On agite le mélange pendant encore 2 h, puis on ajoute une solution de 26,4g de p-phénylbenzoate-4 de la &gamma;-lactone de l'acide formyl-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique. Après 1,5 h, on dilue le mélange réactionnel par l'eau, puis on sépare la phase organique, on lave jusqu'à neutralité et on évapore à sec pour obtenir, après cristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther éthylique, 32g de p-phénylbenzoate-4 de la lactone de l'acide (oxo-3' méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-l -acetique (F. 95-970C); [&alpha;]D = -114,9 [&alpha;]436 = -279,5 . En reprenant le mode opératoire précédent, on pre- pare les cétones suivantes par alkylation des dérivés formyl -5ss correspondants: acétate-4 de la lactone de l'acide (oxo-3' méthyl-4' butoxy-4' transpentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-acétique; méthanol = 227 nm (6 = 8 300) et max la lactone de l'acide (oxo-3' méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique; méthanol = 228 mn ( # t 9 000). max Exemple 3 En utilisant le (oxo-2 méthyl-3 propoxy-3 butyl) phosphonate de diméthyle et le (oxo-2 méthyl-3 pentyloxy-3 butyl)phosphonate de diméthyle, comme décrit dans l'exemple 2, on prépare les cétones &alpha;,ss- insaturées suivantes : p-phenylbenzoate-4 de la lactone de l'acide (oxo-3' méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique; F. 109-111 C Ca partir du méthanol), [a] = - 124,80; p-phénylbenzoate-4 de la lactone de l'acide (oxo-3' méthyl-43 pentyloxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique; F. 118-119 C, [&alpha;]D = -97 ; &gamma;-lactone de l'acide (oxo-3' méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique; &gamma; max = 227 nm (# = 9 900);et &gamma;-lactone de l'acide (oxo-3' méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique; &gamma; max = 227 nm (# = 9 850). Exemple 4 On agite une solution de 0,07 mole de borohydrure de zinc dans 700ml d'éther éthylique puis on ajoute une solution de 21g de p-phénylbenzoate-4 de la lactone de l'acide (oxo-3' méthyl-4' butoxy-4' transpentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique dans le diméthoxyéthane anhydre. Après 2 h, on détruit l'excès de réactif en ajoutant avec précaution de l'acide sulfurique 2N; on sépare la couche organique, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on évapore à sec, puis on absorbe le résidu sur une volume de 2 kg de silice.On élue avec un mélange 1/1 d'éther éthylique et d'éther isopropylique pour obtenir 9,2g de p-phénylbenzoate-4 de la lactone de l'acide (hydroxy-3'S .méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy.2a,4a cyclopentane-la-acétique; [&alpha;]D = -83,9 ; [a33650 = - 377 et 8,2g de l'isomère hydroxy-3'R; ; [&alpha;]D = 89,60 ; [a]3650 = -3920. Exemple 5 En utilisant les cétones des exemples 2 et 3 et en reprenant le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, on prépare les alcools suivants p-phénylbenzoate-4 de la lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-acétique, huile, [&alpha;]D = -51,6 , et l'isomère-3'R; F. 98-101 C; [&alpha;]D = -106 ; p-phénylbenzoate-4 de la &gamma;-lactone de l'acide (hydroxy-3'R méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique, huile, [a]D = 400 et l'isomère-3'S, [&alpha;]D = -74,50; la lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène-l' yl)- 5ss hydroxy-2a cyclopentane-la-acétiqwe et son isomère-3'R; la &gamma;-lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy- 4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;;-acétique et l'isomère-3'R; et la &gamma;-lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopeutane-1&alpha;-acétique et l'isomère-3'R, après séparation chromatographique sur une colonne de gel de silice (en utilisant comme éluants un mélange 980/20 de chlorure de méthylène et d'éther éthylique ou des melanges (800S200, 7001300, 500/500) d'éther isopropylique et d'éther éthylique. Exemple 6 On ajoute un excès de diazométhane dans le chlorure de méthylène a une solution de 0,8g de p-phénylbenzoate-4 de la lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l1 yl)-5 dihydroxy-2 ,4a cyclopentane-la-acétique dans 8 ml de chlorure de méthylène et 0,02 ml d'éthérat de trifluorure de bore refroidie à -10 C, jusqu'à ce qu'une faible coloration Jaune persiste. On lave la couche organique avec du bicarbonate de sodium à 5% et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous un faible volume.On filtre sur une colonne de gel de silice pour obtenir 0,72g de p-phénylbenzoate-4 de la lactone de l'acide (méthoxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' transpentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique. En utilisant le mode opératoire précédent, on transforme les alcools des exemples 4 et 5 en leurs dérivés mêthoxy-3' et éthoxy-3' par réaction avec le diazométhane et le diazoéthane. Exemple 7 On fait réagir une solution de 0,7g de p-phénylben- zoate-4 de la 7-lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' pentyloxy-4' transpentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-1&alpha;-acétique dans 12 ml de méthanol absolu avec 0,23g de carbonate de potassium anhydre, pendant 3 h, puis on acidifie à pH 4,2 avec de l'acide sulfurique 2N et on agite pendant une heure. Après dilution par l'eau et éliminatIon du méthanol sous vide, on extrait le mélange réactionnel par l'éther éthylique pour obtenir un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice. On élue avec de l'éther éthylique et un mélange 70/30 d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle pour obtenir 0,41g de lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-laacétique;F. 70-72 C; L]D = + 2,840, [aj3650 = + 6,50 En utilisant un ester de l'exemple 4, 5 ou 6 dans le procédé ci-dessus, on prépare les alcools suivants 7-lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique; F. 90-92 C; [&alpha;]D = +3,9 , et l'épimère-3'R [&alpha;]D = -20,3 ; &gamma;-lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' ,trans-pentene-l' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclpentane-1&alpha;-acétique; [&alpha;]D = -0,8;; lactone de l'acide (méthoxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy 2a,4a cyclopentane-la-acétique; [&alpha;]D = - 0,5 et les dérivés-3'R hydroxy-3'R [&alpha;]D = -19,4 et méthoxy-3'R [&alpha;]D = -17 ; et lactone de l'acide (hydroxy-3'R méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-la-acétique ; F. 53-55 C; [a]D = - 22,30. Exemple 8 On agite une solution de 4g de lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-1'-yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-acétique dans 60 ml de chlorure de méthylène, puis on traite avec 5,4 ml de dihydro-2,3 pyranne et 22 mg d'acide p-toluènesulfonique, pendant 3,5 h à la température ordinaire.On lave le mélange avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis de l'eau jusqu' neutralité, on sèche et on évapore à sec pour obtenir le dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 de la lactone de l'acide (hydroxy-3'S methyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-1&alpha;-acétique ; [a]D = 100, [a]3650 = 43,80. Exemple 9 On agite une solution de 3,26g de lactone de l'acide (méthoxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ssdihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique dans le chlorure de méthylène, on la traite avec 0,84g d'oxyde de bis-(a-éthoxyvinyle) en présence de 20 mg d'acide p-toluènesulfo- nique pendant 3 h à la température ordinaire, on lave avec une solution aqueuse è 10% de bicarbonate de sodium puis de l'eau, on sèche et on évapore a sec pour obtenir 3,9g du dérivé (a-éthoxy éthoxy)-4 de la lactone de l'acide (méthoxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclo pentan e-1&alpha;-acétique. Exemple 10 On traite une solution de 0,31g de lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique dans 8 ml de chlorure de méthylène avec O,llg de p-dioxène-2 et 2,1 mg d'acide p-toluènesulfonique pendant 2 h à la température ordinaire. On lave le mélange avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium puis de l'eau, on sèche et on évapore à sec pour obtenir 0,32 g du dérivé dioxanyloxy-3' de la lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentans-1&alpha;-acétique. De façon analogue, en traitant avec un éther vinylique tel que le dihydro-2,3 pyranne, le p-dioxène-2 et l'oxyde de bis-(a-éthoxy vinyle), les alcools des exemples 5 et 7, on les transforme en leurs éthers acétaliques correspondants : dérivés tétrahydropyrannyloxy, dioxanyloxy et (&alpha;-éthioxy éthoxy). Exemple 11 : Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution à 70% d'hydrure de sodium-bis-(méthoxy-2 éthoxy)aluminium dans 1,1 ml de benzene dilué par 12 ml de toluène anhydre, W une solution de 0,62g de &gamma;-lactone de l'acide (méthoxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2&alpha;; cyclopentane-la-acétique dans 15 ml de toluène, préalablement agitée puis refroidie à -650C. On poursuit l'agitation pendant 3 h, on détruit l'excès de réactif en ajoutant de l'acétone à 5% dans le toluène, puis on chauffe le mélange entre O et 20C, on traite avec une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, puis on filtre, On évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir 0,62 g de 7-lactol du (méthoxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2a -cyclopentane-la-éthanal. Exemple 12 On ajoute goutte à goutte une solution de 0,5 mole d'hydrure de diisobutylaluminium dans 55 mi de toluène à une solution du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 de la Y lactone de l'acide (hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique dans 100 ml de toluène anhydre, puis on refroidit à une température comprise entre -60 et -70 C. Après 1,5 h, or. traite le mélange réactionnel avec une solution d'isopropanol 2M dans 65 ml de toluène, on chauffe entre O et 2 C, puis on traite avec 5 ml d'eau, 3g de célite et 5 g de sulfate de sodium anhydre.Après filtration, on évapore les solvants sous vide pour obtenir 6,42g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 du Y-lactol du (hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-éthanal sous forme d'une huile, [a]D = -40,2C, [&alpha;]365 = -112,6 En reprenant le mode opératoire précédent à partir du dérivé bis-dioxanyloxy-3',4 de l'alcool épimère-3'R, on obtient le dérivé bis-dioxanyloxy-3',4 du Y-lactol du (hydroxy-3'R méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-éthanal sous forme d'une huile, Cal, = + 4 Exemple 13 En réduisant les &gamma;;-lactones acétaliques indiquées dans les exemples 8,9 et 10 et en reprenant le mode opératoire décrit dans les exemples 11 et 12, on prépare les composés suivants &gamma;lactol de dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-éthanal dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 du composé (hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy4' trans-pentène-l' yl)-5ss, sous forme d'une huile, [&alpha;]D = - 210; dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 du composé (hydroxy-3'S méthyl-4' pentyl oxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss sous forme d'une huile, La] = -14,9 ;; dérivé (a-éthoxy éthoxy)-4 du composé (méthoxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' transpentène-l' yl)-5ss, à] = -10 et leurs épimères 3'R; &gamma;-lactol de l'hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-éthanal dérivé dioxanyloxy-3' du composé (hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy-4' transpentène-l' yl)-5, dérivé dioxanyloxy-3' du composé (hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' transpentène-l' yl)-5ss, dérivé dioxanyloxy-3' du composé (hydroxy-3'S méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss, et les épimeres-3'R. Exemple 14 On agite une solution de 18,1 g d'acide bromo-5 pentanoïque dans 50 ml de tétrahydrofuranne, puis on refroidit entre 0 et 50C et on fait réagir avec une solution 1,1 M d'hydrure de bore dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Après 3 h, on détruit l'excès de réactif en ajoutant de l'eau, on chasse le tétrahydrofuranne par distillation sous vide et on extrait la phase aqueuse par l'éther pour obtenir 13,4g de bromo-5 pentanol-l. On traite une solution dé ce composé dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 8g d'oxyde de bis-(a-éthoxy vinyle) et 0,12g d'acide p-toluènesulfonique, pendant 3 h ê la température ordinaire. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, jusqu' neutralité, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide.On porte à reflux une solution du dérivé (&alpha;-éthoxy éthoxy) du bromo-5 pentanol-l obtenu dans 50ml d'acétonitrile avec de la triéthylphosphine pendant 48 h pour obtenir 28g de bromure de triphényl[hydroxyméthyl-4(&alpha;-éthoxy éthoxy)butyl]phosphonium. Exemple 15 Sous atmosphère d'azote, on ajoute 4,43 g de bromure de triphényl-(carboxy-4 butyl)phosphonium à une solution préalablement agitée de 2,25 g de tert-butylate de potassium dans 12 ml de triméthylsulfoxyde anhydre, pis on refroidit entre 8 et 10 C pour obtenir une solution rouge orangé foncé de l'ylure qu'on fait réagir avec une solution de 0,62 g du 7-lactol du (méthoxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' transpentène-l' yl)-5 hydroxy-2a-cyclopentane-la-éthanal dans 1,1 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. Après trois heures, on dilue le mélange réactionnel avec 15 ml d'eau et on extrait par l'éther éthylique pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine. On extrait à nouveau les extraits éthérés combinés avec de l'hydroxyde de potassium 0,5 N puis on les rejette On acidifie les phases aqueuses combinées à pH 4,9 et on extrait par un mélange 1/1 d'éther éthylique et de pentane On lave les extraits organiques combinés jusqu'a neutralité, on sèche et on évapore pour obtenir 0,73 g du dérivé méthoxy-15 de l'acide 5c,13t-dihydroxy-9&alpha;, 15S méthyl-16 butoxy-l6 trinor-18,19,20 prosta diène-5, 13 otque. De façon semblable, en partant de 0,68 g du dérivé tétrahydropyrannyloxy-4 du 7-lactol du (méthoxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' transpentène-l' yl)-5 dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-éthanal, on obtient le dérivé méthoxy-15 tétrahydropyrannyloxy-ll de l'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;, 11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque. Exemple 16 Sous atmosphère d'azote, on chauffe entre 58 et 64 C, pendant 3 heures, jusqu'S ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'hydrogène, une suspension de 3,55 g d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans l'huile minérale) dans 50 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. Après avoir refroidi à 0 C, on ajoute 24 g de bromure de triphényl-(carboxy-4 butyl)phosphonium et on agite le mélange jusqu'S ce qu'il soit entièrement dissous et qu'on obtienne une solution rouge foncé de l'ylure. On ajoute ensuite une solution de 4,7 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 du 7-lactol du (hydroxy-3'S méthyl-4' bytoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5 dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-éthanal. On agite le mélange pendant 4 heures, on dilue avec 60 ml d'une solution 0,5 N d'hydroxyde de potassium et on extrait par l'éther pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine. On extrait à nouveau les extraits éthérés combinés avec une solution 0,5 N d'hydroxyde de potassium et de l'eau, puis on les rejette. On acidifie les phases aqueuses combinées à p 4,9 avec de l'acide sulfurique 2N et on extrait par un mélange 1/1 d'éther éthylique et de pentane.On lave les extraits organiques combinés jusqu'S neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec pour obtenir le dérivé bis-tétrahydropyrannyloxx-11,15 de l'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique, [&alpha;]D = -2,9 , [&alpha;]365 = -7,8 (acétone). On obtient l'ester méthylique correspondant en traitant une solution de 0,6 g du dérivé bis tétrahydropyrannyloxy-ll, 15 de l'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otique dans 10 ml d'éther éthylique avec une solution de diazométhane dans l'éther et en évaporant le solvant sous vide. Exemple 17 Sous atmosphère d'azote, on refroidit entre 8 et 10 C, une solution préalablement agitée de 0,67 g de tert-butylate de potassium dans 8 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, puis on traite avec une solution de 3 g de bromure de triphényl-[hydroxyméthyl-4 (a-éthoxy éthoxy)butyl] phospho -nium dans le diméthylsulfoxyde anhydre, puis, après dissolution avec une solution de 0,72 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 du 7-lactol du (hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-41 trans-pentène-l' yl)-5p dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-éthanal dans 2 ml de diméthylsulfoxyde anhydre.On poursuit l'agitation pendant 4 heures, puis on dilue le mélange avec 10 ml dteau, on neutralise à pH 7 avec de l'acide sulfurique 2N, puis on extrait par un mélange 1/1 d'éther éthylique et de pentane. On combine les phases organiques, on lave jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore à sec. On adsorbe le produit brut sur du gel de silice pour obtenir 0,8 g du dérivé (&alpha;-éthoxy éthoxy)-l bis-tétrahydropyrannyl-oxy-ll, 15 du 5c,13t-tétrahydroxy-1,9&alpha;,11&alpha;, 15S méthyl-16 butoxy-l6 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13. En reprenant le mode opératoire précédent et en utilisant un des lactols indiqués dans les exemples 11 et 13, on prépare les dérivés prostanoiques suivants dérivé (a-éthoxy éthoxy)-l bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 du 5c,l3t-tétra hydroxy-1,9&alpha;,11&alpha;,15S tétrahydroxy méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 ; dérivé a-éthoxy éthoxy)-l dioxanyloxy-15 du 5c,13t-trihydroxy-1,9&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 ; dérivé (a-éthoxy éthoxy)-l dioxanyloxy-15 du 5c,13t-trihydroxy-1,9&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 ; et dérivé Ca-éthoxy éthoxy)-l bis-tétrahydropyrannyloxy-ll, 15 du Sc-tétrahy droxy-1,9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13. Exemple 18 En reprenant un des procédés décrits dans les exemples 15 et 16, en faisant réagir une solution dans le diméthylsulfoxyde de l'ylure de 6 moles de bromure de triphényl-(carboxy-4 butyl)phosphonium avec 1 mole d'un 7-lactol des exemples 11, 12 et 13, on prépare les acides prosta diène-5,13 otques suivants dérivé méthoxy-15 de l'acide 5c,13t-dihydroxy-9a,15S méthyl-16 butoxy-l6 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque ; dérivé bis-dioxanyloxy-ll, 15 de l'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15R méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque [a] = +18,50 (acétone) ; dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-ll, 15 de l'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13-oique, [&alpha;]D = -2 (acétone) dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque ; [&alpha;]D = +6,70 (acétone) dérivé méthoxy-15 (a-éthoxy éthoxy)-ll dè l'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque [a]D = +1 (acétone) ; dérivé dioxanloxy-15 de l'acide 5c,13t-dihydroxy-9&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,l3 otque ; dérivé dioxanyloxy-15 de l'acide 5c,13t-dihydroxy-9&alpha;, 15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque ; et dérivé dioxanyloxy-15 de l'acide 5c,13t-dihydroxy-9&alpha;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique, qu'on peut transformer en esters par réaction avec un diazoalcane en solu- tion dans 11 éther. Exemple 19 On ajoute goutte à goutte en 1 heure une solution de 1,45 g de brome dans 50 ml de tétrachlorure de carbone à une solution de 4,44 g de p-phénylbenzoate-4 de la lactone de l'acide (oxo-3' méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-acétique dans le chlorure de méthylène, préalablement agitée. On évapore le solvant sous vide et on chauffe pendant 2 heures à 800C une solution du résidu (dérivé dibromo-1'#2'#brut) dans 25 ml de pyridine anhydre.On dilue le mélange réactionnel avec 30 ml d'eau et 30 ml de benzène et,' après avoir éliminé les solvants sous vide, on acidifie avec.de l'acide sulfurique 4N et on extrait par l'acétate d'éthyle. On recueille les phases organiques, on lave jusqut neutralité, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore.On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice pour obtenir 2,6 g de p-phénylbenzoate de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' oxo-3' méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha; acétique sous forme d'une huile [a]D = -77,20. On ajoute goutte à goutte une solution du p-phénylbenzoate-4 de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' oxo-3' méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5P dihydroxy-2a,4a cyclopentane-laacétique dans 20 mi d'éther éthylique à une solution de 0,05 mole de borohydrure de zinc dans 180 ml d'éther éthylique préalablement agitée.Après 3 heures, on détruit l'excès de réactif avec de l'acide sulfurique 2N, on sépare la couche organique, on la lave jusqu'à neutralité, on la sèche et on l'évapore à sec pour obtenir un produit brut qu'on absorbe sur une colonne de 350 gde gel de silice. On élue par le chlorure de méthylène et un mélange 985/15 de chlorure de méthylène et éther éthylique pour obtenir 0,49 g de p-phénylbenzoate-4 de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5 dihydroxy-2a, 4a cyclopentane-la-acétique [&alpha;]D = -70 , [&alpha;]365 = -319 . En poursuivant l'élution avec un mélange 90/10 de chlorure de méthylène et d'éther éthylique, on obtient 1,25 g de l'isomère-3'R ; [&alpha;]D = -78,4 , [&alpha;]365 = -349 On traite une solution de 0,45 g du p-phénylbenzoate-4 de l'isomère-3'S dans 12 ml de méthanol absolu avec 0,12 g de carbonate de potassium anhydre à la température ordinaire pendant 4 heures, on neutralise avec de l'acide sulfurique 2N et on évapore à sec. Après dilution par l'eau, on extrait la couche aqueuse par le chlorure de méthylène, on évapore à sec les phases organiques combinées et on absorbe le résidu sur du gel de silice.On élue avec du chlorure de méthylène et un mélange 70/30 de chlorure de méthylène et d'éther éthylique pour obtenir la 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-acétique sous forme d'une huile [a]D = -6,6 ; [&alpha;]365 - -16,2 . On transforme la 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-acétique en le dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3'S,4 C[a3 = 180) par traitement pendant 3 heures à la température ordinaire avec 0,5 ml de dihydro-2,3 pyranne et 2 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 8 ml de chlorure de méthylène.On dilue le mélange réactionnel avec 0,1 ml de pyridine et 50 ml d'éther éthylique, on lave avec une solution aqueuse à 5 Z de bicarbonate de sodium et de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore à sec. En opérant sous atmosphère d'azote à l'abri de l'humidité, on aioute en 20 mn une solution de 0,5 mole d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans 6,4 ml de toluène à une solution de 378 mg du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3'S,4 dans 7 ml de toluène anhydre refroidie à -70oC et préalablement agitée.On poursuit l'agitation pendant 30 mn, puis on traite le mélange réactionnel avec de l'isopropanol 2M dans le toluène et, après 15 mn, on réchauffe à 0-20C puis on traite avec 0,5 ml d'eau, 1,2 g de célite et 2 g de sulfate de sodium anhydre, puis on filtre. On évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir 0,38 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3'S,4 du 7-lactol du (bromo-2' h,vdroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la éthanal. Sous atmosphère d'azote, on ajoute 1,38 g de bromure de triphényl-(carboxy-4 butyl)phosphonium à une solution préalablement agitée de 0,68 g de tert-butylate de potassium dans 4 ml de diméthylsulfoxyde anhydre puis on refroidit entre 10 et 120C. On ajoute ensuite,à la solution rouge orangé foncé de llylure, une solution du dérivé bis-tétrahydropyrannyl- oxy-3'S,4 du 7-lactol du (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4" butoxy-4' transpentène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-éthanal dans 1,1 ml de diméthylsulfoxyde et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à 1.a température ordinaire.On dilue le mélange réactionnel avec une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de potassium et on extrait plusieurs fois par l'éther éthylique pour éliminer le triphénylphosphoxyde. On lave les phases éthérées combinées avec une solution 0,1 N d'hydroxyde de potassium, puis on les rejette. On combine les phases alcalines aqueuses, on acidifie à pH 4,5-4,8 et on extrait plusieurs fois par un mélange 50/50 d'éther éthylique et de pentane.On lave les extraits organiques combinés avec une solution saturée de sulfate d'ammonium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec pour obtenir 0,37 g de dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oique sous forme d'une huile, [a]D = -20,2 , [a]3650 -57,2 (acétone). En reprenant le mode opératoire précédent, en partant de 0,74 g de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'R méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-1&alpha;-acé- tique, [&alpha;]D = -31,8 , [a]3650 = -116,5 , on obtient 0,93 g du dérivé bis tétrahydropyrannyloxy-il, 15 de l'acide Sc-trihydroxy-9a, lia, 15R méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 otque, [a]D = +440, [&alpha;[365 = +116 (acétone). Exemple 20 On ajoute goutte à goutte 1,7 g de brome dans 50 ml de tétrachlorure de carbone à une solution préalablement agitée de 2,96 g de 7-lactone de l'acide dl-(oxo-3' diméthyl-4',4' trans-octène-l' yl)-5p hydroxy-2a cyclopentane-la-acétique dans 60 mi de chlorure de méthylène, jusqu'à ce qu'une faible coloration rouge persiste.On évapore les solvants sous vide et on chauffe la 7-lactone de l'acide (dibromo-l't, 2'# oxo-3' diméthyl-4',4' octyl)-5ss hydroxy-2a cyclopentane-la-acétique dans 10 ml de pyridine, pendant 4 heures à 80 C. On refroidit ensuite le mélange, on acidifie avec de l'acide sulfurique 2N et on extrait par Itacétate d'éthyle pour obtenir, après purification par chromatographie sur 100 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 1/1 de cyclohexane et de chlorure de méthylène, 1,79 g de 7-lactone de l'acide dl-Cbromo-2' oxo-3' diméthyl-4',4' trans-octèns-1' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique &gamma; méthanol = 2.52 nm # = 3200). On ajoute une solution de 0,98 g de &gamma;-1ac- tone de l'acide dl-(bromo-2' oxo-3' diméthyl-4',4' trans-octène-l' yl)-5ss hydroxy-2a cyclopentane-la-acétique dans l'éther éthylique anhydre à une solution de 0,14 mole de borohydrure de zinc dans 30 ml d'éther éthylique préalablement agitée. Après une heure, on détruit l'excès de réactif en ajoutant de l'acide sulfurique 2N et on lave la couche organique jusqu'à neutralité puis on évapore à sec pour obtenir, après chromatographie sur 70 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 20/80 de cyclohexane et de chlorure de méthylène, 0,53 g de 7-lactone de l'acide dl-(bromo-2' hydroxy-3'S diméthyl-4',4' trans-octène-l' yl)-5ss hydroxy-2a cyclo pentane-1&alpha;-acétique et 0,41 g de l'épimère hydroxy-3'R. On transforme la &gamma;-lactone de l'acide dl-(bromo-2' hydroxy-31S diméthyl-4',4' trans-octène-1' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique en le dérivé tétrahydropyrannyloxy-3' avec le dihydro-2,3 pyranne dans le chlorure de méthylène, puis en le dérivé tétrahydropyrannyloxy-3 du 7- lac tol du dl-(bromo-2' hydroxy-3'S diméthyl-41,4' trans-octène-l' yl)-5p hydroxy-2a cyclopentane-la-éthanal par réduction avec une-solution de 0,5 mole d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène. On chauffe à 58-65 C, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'hydrogène, une suspension préalablement agitée d'hydrure de sodium (dispersion a 80 % dans l'huile minérale ; 1,22 g) dans 30 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, puis en agitant et en refroidissant par l'extérieur, on ajoute au mélange 8,92 g de bromure de triphényl-(carboxy-4 butyl)phosphonium pour obtenir une solution rouge de l'ylure qu'on fait ensuite réagir avec une solution de 0,82 g du lactol dans 4 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 4 heures puis on le dilue avec 35 ml d'eau et on extrait plusieurs fois par l'éther ethylique pour éliminer oxyde de triphénylphosphine. Apres avoir lavé les extraits organiques combinés avec de l'hydroxyde de sodium 0,5 N on recueille les phases alcalines aqueuses, on acidifie à pH 4,2-4,4 et on extrait par un mélange 1/1 d'éther éthylique et de pentane. On combine les extraits organiques, on lave jusqu'à neutralité, on évapore sous un faible volume et on traite finalement avec une solution de diazométhane dans l'éther éthylique pour obtenir 0,64 g de l'ester méthylique brut.En utilisant comme éluant un mélange d'hexane et d'éther éthylique, on purifie cet ester méthylique brut sur une colonne de gel de silice pour obtenir 0,42 g du dérivé tétrahydropyrannyloxy du dl-5c-dihydroxy-9&alpha;,15S diméthyl-16, 16 prostène-5 yne-l3 oate de méthyle ; spectre de masse m/ = 462 M+, m/a = 444 (M+ - H20), En reprenant le mode opératoire précédent, en utilisant l'épimère-3'R de la 7-lactone de l'acide dl-(bromo-2' hydroxy-3'S diméthyl-4 trans-octène-l' yl)-5ss hydroxy-2a cyclopentane-la-acétique, on obtient le dérivé tétrahydropyrannyloxy-15 du dl-5c-dihydroxy-9a, l5R diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 oate de méthyle ; spectre de masse . m/e = 462M m/e = 444 (M+ - H2O). Exemple 21 On saponifie, par traitement avec 0,05 g d'hydroxyde de lithium à la température ordinaire pendant 4 heures, une solution de 0,25 g du dérivé tétrahydropyrannyloxy-15 du dll-5c-dihydroxy-9&alpha;,15 diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 oate de méthyle dans 4 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau. Après, avoir chassé le méhanol sous vide on acidifie le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique puis on extrait par Itacétate d'éthyle pour obtenir 0,25 g d'acide libre brut dont on traite la solution dans 6 ml d'acétone refroidie à -10/120C avec 0,3 mi de réactif de Jones. Après 45 mn, on dilue le mélange réactionnel avec 60 ml de benzène, on lave jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse saturée de sulfate d'ammonium et on évapore à sec sous vide pour obtenir 0,25 g du dérivé tétrahydropyrannyloxy-15 de l'acide dl-Sc-oxo-9 hydroxy-15S diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 orque.On chauffe pendant 8 heures à 400C uné solution du dérivé tétrahydropyrannyloxy-lS de l'acide dl-5c-oxo-9 hydroxy-15S diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 oique dans 10 ml d'acétone et 6 ml d'acide oxalique 0,2 N, on chasse l'acétone par évaporation sous vide et on extrait la phase aqueuse par l'éther éthylique. On lave jusqu'à neutralité les extraits organiques combinés, on évapore puis on absorbe le résidu sur 6 g de gel dé silice lavé à l'acide.On élue avec un mélange 10/90 de cyclohexane et de chlorure de méthylène, puis du chlorure de méthylène, pour obtenir 0,12 g d'acide dl-5c-oxo-9 hydroxy-15S diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 orque spectre de masse : m/* = 362 (M+), m/e = 344 CN+ - H20), m/e 2 288 (MA - 74) ; m/e = 263 [M+ - 99 C(CH3)2-(CH2)3-CH3]. En opérant de façon analogue, on prépare l'acide dl-5c-oxo-9 hydroxy-15R diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 otque. Exemple 22 On ajoute-en 30 mn, jusqu'à ce qu'une faible coloration rouge demeure, une solution de brome à 3 % dans 35 ml de chlorure de méthylène à une solution de 2,8 g de p-phénylbenzoate-4 de la &gamma;-lactone de l'acide (oxo-3' diméthyl-4',4' trans-octène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha; acétique (p.f. 99-100 C ; [&alpha;]D = -129 ) dans 60 ml de chlourure de méthylène. On traite avec précaution le mélange réactionnel avec 68 ml de pyridine et on -chauffe à 800C pendant 12 heures après avoir chassé l'excès de chlorure de méthylène. On évapore la pyridine sous vide, on traite le résidu par le chlorure de méthylène et l'acide sulfurique 2N, on sépare la couche organique, on lave jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore à sec.On purifie le résidu par chromatographie sur 45 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 65/35 de chlorure de méthylène et de cyclohexane, pour obtenir 0,98 g de p-phénylbenzoate-4 de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' oxo-3' diméthyl-4',4' trans-octène-l' yl)-5ss dihydroky-2a,4a cyclopentane-laacétique sous forme d'une huile, [&alpha;]D = 570, [a]3650 = -186". Exemple 23 En utilisant les cétones indiquées dans les exemples 2 et 3 et en reprenant le procédé décrit dans l'exemple 22, on prépare les a-bromo &alpha;,ss-trans-cétones suivantes p-phénylbenzoate-4 de la 7-lactone de l'acide (bromo-21 oxo-3' méthyl-4' propoxy-41 trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-acétique ; p-phénylbenzoate-4 de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' oxo-3' méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a, 4a cyclopentane-la-acétique ; Y-lactone de l'acide (bromo-2' oxo-3' méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique 7-lactone de l'acide (bromo-2' oxo-3' méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2a cyclopentane-la-acétique ; et 7-lactone de l'acide (bromo-2' oxo-3' méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique. Exemple 24 On réduit 1,1 g de p-phénylbenzoate-4 de la Y-lactone de l'acide (bromo-2' oxo-3' diméthyl-41,4' trans-octène-l' yl)-5 dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-acétique avec 0,07 mole de borohydrure de zinc dans 92 ml dléther éthylique, selon le procédé décrit dans les exemples 4 et 20. On dissout le mélange brut obtenu des alcools-3'S et 3'R (d partir desquels on peut préparer les composés-3'S et 3'R isolés sous forme pure par chromatographie liquide préparative en utilisant comme éluant un mélange 980/20 de chlorure de méthylène et d'éther éthylique) dans 30 ml de méthanol absolu et on traite avec 0,37 g de carbonate de potassium anhydre pendant 4 heures à la température ordinaire pour obtenir, après neutralisation par I'Amberlite IR-400 (forme H ) et évaporation du solvant, un produit brut qu'on fait réagir dans 15 ml de chlorure de méthylène anhydre avec 0,9 ml de dihydro-2,3 pyranne et 4,2 mg d'acide p-toluènesulfonique. Après 3 heures, on traite le mélange réactionnel avec 0,03 ml de pyridine, on évapore à sec et on absorbe le résidu sur 80 g de silice. On élue avec un mélange 900/100/1 de cyclohexane, d'acétate d'éthyle et de pyridine, pour obtenir 120 mg du dérivé bis-tétrahydro- pyrannyloxy-3',4 de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'S dimé- thyl-4',4' trans-octène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-acétique, [&alpha;]D = =-32,4 , [&alpha;]365 = -77 (méthanol), 160 mg de l'isomère-3'R, [&alpha;]D = +15,60, [&alpha;;]365 = +50,2 (méthanol) et un mélange (1/1) des dérivés bis-tétrabydropyrannyloxy des alcools épimères-3'S , S et -3'R. Exemple 25 On ajoute une solution à 7,2 % d'hydrure de diisobutylaluminium dans 10 ml de toluène en 15 mn à une solution préalablement agitée de 0,89 g de dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'R diméthyl-4',4' trans-octène-l'- yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-1&alpha;-acétique dans 20 ml de toluène anhydre refroidie à -600C. Après 30 mn on traite le mélange avec de l'isopropanol 2M dans 6 ml de toluène, on chauffe entre O et 20C, puis on traite avec 1 ml d'eau, 2 g de sulfate de sodium anhydre et 2 g de célite, puis on filtre. On évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir 0,86 g du dérivé bistétrahydropyrannyloxy-3',4 du 7-lactol du (bromo-2' hydroxy-3'R diméthyl-4',4' trans-octène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-la-éthanal. On ajoute une solution de l'éther bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 du 7-lactol du (bromo-2'hydroxy-3'R diméthyl-4',4' trans-octène-1' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-la-éthanal dans 2 ml de diméthylsulfoxyde anhydre à une solu- tion rouge préalablement agitée de l'ylure préparée par addition de 6,3 g de bromure de triphényl-(carboxy-4 butyl)phosphonium à une solution de 3,45 g de tert-butylate de potassium dans 13 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, refroidie entre 10 et 12 C sous atmosphère d'azote.Après 3 heures on dilue le mélange réactionnel avec 15 ml d'une solution 0,1 N d'hydroxyde de potassium, on extrait par l'éther éthylique pour éliminer le triphénylphosphoxyde et on acidifie à pH 4,5-4,8 avec de l'acide sulfurique 2N. Après extraction avec un mékange 1/1 d'éther éthylique et de pentane, on obtient 0,64 g du dérivé bis-t6trahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c diméthyl-16,16 prostene-5 yne-13 otque brut qu'on traite avec une solution de diazométhane dans l'éther.On purifie sur gel de silice pour obtenir le dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 du 5c-trihydroxy-9a, lla, 15R diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 oate de méthyle, [&alpha;]D = +13,40, [&alpha;]365 O = +460 (acétone) ; spectre de masse : ml- - 562 On traite avec 0,3 ml de réactif de Jones une solution de 0,25 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-ll, 15 du 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15R diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 oate de méthyle dans 7 ml d'acétone refroidie entre -10 et -12 C. Après 30 mn, on dilue le mélange avec 60 ml de benzène, on lave jusqu'à neutralité avec une solution saturée de sulfate d'ammonium et on sèche sur sulfate de sodium.Après avoir chassé le solvant sous vide, on dissout le résidu dans 20 ml d'acétone et on traite pendant 7 heures à 400C avec 17 ml d'acide oxalique aqueux 0,2 N. Après avoir chassé l'acétone sous vide on extrait la phase aqueuse par l'éther éthylique pour obtenir un produit brut qu'on purifie par chromatographie sur 4 g de gel de silice. On élue avec un mélange 40/60 d'éther éthylique et de cyclohexane pour obtenir 95 mg de l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-lla,15R diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 joïque pur ; [&alpha;]D = -7,3 , [&alpha;]365 = -112 (éthanol). En opérant de façon analogue à partir des alccols-3'S et du mélange 1/1 des alcools épimères -3'S et -3'R, on obtient le dérivé bistétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 oSque et le dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-ll, 15 de l'acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15 (S,R) diméthyl-16,16 prostène-5 gne-13 otque et leurs esters méthyliques. Exemple 26 En reprenant le mode opératoire décrit dans les exemples 4 et 20, on réduit les a-bromocétones a,ss-insaturées de l'exemple 23 par le borohydrure de zinc, pour obtenir un mélange des alcools épimères -3'S et -3'R qu'on sépare par chromatographie sur gel de silice, selon les procédés des exemples 19 et 20. Les alcools obtenus sont les suivants p-phénylbenzoate-4 de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy(4t trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-laacétique, p-phénylbenzoate-4 de la 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-laacétique, lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène1' yl)-5ss hydroxy-2a cyclopentane-la-acétique, 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5 hydroxy-2a cyclopentane-la-acétique, 7-lactone de l'acide (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' pentyloxy-4' transpentène-l' yl)-5ss hydroxy-2a cyclopentane-la-acétique, et leurs épimères-3'R. On traite ces alcools (après avoir saponifié les p-phénylbenzoates-4 par le carbonate de potassium dans le méthanol anhydre), avec. du dihydro-2,3 pyranne dans le chlorure de méthylène en présence d'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur, pour obtenir les dérivés bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 ou tetrapyrannyloxy-3' correspondants. En reprenant le mode opératoire décrit dans les exemples 11, 12, 19, 20 et 25, on réduit ces composés pour obtenir les dérivés bis-tétrahydropyrannyloxy-3',4 des composés suivants 7-lactol du (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy-4' 4' trans-pentène-l' yl)-5ss dihydroxy-2&alpha;,4&alpha; cyclopentane-1&alpha;-éthanal, et y-lactol du (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' pentyloxy-4' -trans-pentène-l' yl)5ss dihydroxy-2a,4a cyclopentane-1&alpha;-éthanal, at les dérivés tétrahydropyrannyloxy-3' des lactols suivants &gamma;-lactol du (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' propoxy-4' trans-pentène-l' yl)-5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;;-éthanal &gamma;-lactol du (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' pentyloxy-4' trans-pentène-1' yl)5ss hydroxy-2&alpha; cyclopentane-1&alpha;-éthanal &gamma;-lactol du (bromo-2' hydroxy-3'S méthyl-4' butoxy-4' trans-pentène-l' yl) 5ss hydroxy-2a cyclopentane-la-éthanal, ainsi que les épimères-3'R de tous ces composés. Exemple 27 : On fait réagir les lactols de l'exemple 26 avec un excès de l'ylure dérivant du bromure de triphényl-(carboxy-4 butyl)phosphonium par réaction avec du tert-butylate de potassium fratchement sublimé, selon le mode opératoire décrit dans les exemples 15 et 25, avec le carbanion méthylsulfonyle comme décrit dans les exemples 16 et 20, pour obtenir les acides prostynoiques suivants dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 otique (appelé également dérivé bis-=étrahydropyrannyloxy-ll, 15 de l'acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;;, l5S diméthyl-16,16 oxa-17 prostène-5 yne-13 oRque) dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor,18,19,20 prostène-5 yne-13 oique ; dérivé tétrahydropyrannyloxy-15 de l'acide Sc-dihydroxy-9a,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 osque ; dérivé tétrahydropyrannyloxy-15 de l'acide 5c-dihydroxy-9&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 otique dérivé tétrahydropyrannyloxy-15 de l'acide Sc-dihydroxy-9a,lSS méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oique, et leurs épimères-15R. Exemple 28 On agite un mélange constitué de 0,58 g du dérivé bis-tétra- hydropyrannyloxy-11,15 de 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiene-5,13 oate de méthyle, 1,01 g de triphénylphos- phine et 184 mg d'acide formique dans le tétrahydrofuranne, puis on refroidit entre O et 1 C et on traite avec une solution de 0,7 g d'azobiscarboxylate de diéthyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne pendant 30 mn. On chasse le solvant sous vide, on absorbe le résidu sur une colonne de 30 g de gel de silice. On élue avec un mélange 70130 de cyclohexane et d'éther éthylique pour obtenir 0,59 g de-formiate-9 de dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'ester méthylique de l'acide 5c-135-trihydroxy-9ss-11&alpha;,15S méthyl-L6 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5 13 osque qu'on traite dans lO ml de méthanol absolu avec 70 mg de carbonate de potassium anhydre. Après une heure on évapore le mélange à sec et on traite le résidu par l'éther éthylique et l'eau. On sépare la couche organique, on la lave jusqu'S neutralité et on évapore pour obtenir 0,5 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de 5c-13t-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oate de méthyle. Exemple 29 A un mélange constitué de 525 mg de triphénylphosphine, 245 mg d'acide benzotque et 0,57 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 du 5c trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oate de méthyle dans 15 ml de benzène préalablement agité, on ajoute une solution de 250 mg d'azobiscarboxylate de diéthyle. Après 30 mn, on évapore le solvant sous vide à un faible volume et on absorbe le mélange sur du gel de silice. On élue avec un mélange 20/80 d'éther éthylique et de cyclohexane pour obtenir 0 > 52 g de benzoate-9 du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 du 5c-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19, 20 prostène-5 yne-13 oate de méthyle.On transforme une solution du benzoate-9 du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-ll,l5 du 5c-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oate de méthyle en l'acide hydroxy-9ss carboxylique libre par traitement avec du carbonate de potassium à 4 % dans le méthanol aqueux à la température de reflux pendant 2 heures. On évapore le solvant, on dilue le mélange par l'eau, on acidifie et on extrait par l'éther éthylique. On traite le produit brut avec 10 ml d'acide oxalique 0,2 N et 12 ml d'acétone pendant 8 heures à 500C. On chasse l'acétone sous vide, puis on extrait la phase aqueuse par l'éther éthylique. On purifie par chromatographie sur un gel de silice lavé à l'acide pour obtenir 0,2 g d'acide 5c-trihydroxy-9ss-11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18, 19,20 prostène-5 yne-13 otque. Exemple 30 On ajoute en 15 mn une solution de 0,7 g d'azobiscarboxylate de diéthyle à une solution agitée de 0,61 g du dérivé bis-tétrahydropyran nyloxy-ll, 15 (a-éthoxy éthoxy)-l du 5c,13t-tétrahydroxy-1,9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 et 0,79 g d'acide p-phénylben nique dans 25 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 mn, on chasse le solvant par évaporation à sec sous vide et on absorbe l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice, On élue avec une solution 80/20 de cyclohexane et.d'éther éthylique pour obtenir 0,72 g de p-phénylbenzoate-9 du dérivé bis-tétrahy dropyrannyloxy-ll,lSCa-éthoxy éthoxy)-l du 5c,13t-tétrahydroxy-1,9ss,11a,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13.On traite ce composé dans le méthanol aqueux à 80 % avec 0,15 g de carbonate de potassium à reflux pendant 2 heures pour obtenir l'alcool-9p libre correspondant, après avoir traité de façon habituelle. Exemple 31 En utilisant les acides hydroxy-9a prostanotques des exemples 15 à 20, 25 et 27, en reprenant les modes opératoires décrits dans les exemples 28, 29 et 30, on peut préparer les esters (formiates, acétates, benzoates, p-phénylbenzoates) correspondants qu'on saponifie pour former les alcools libres correspondants de type hydroxy-9: dérivé dioxanyloxy-15 du 5c,13t-dihydroxy-9ss,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oate de méthyle ; dérivé méthoxy-15 du 5c,13t-dihydroxy-9ss,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18, 19,20 prostadiène-5,13 oate de méthyle ; dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-ll, 15 du 5c-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S diméthyl-16, 16 prostène-5 yne-13 oate de méthyle ; dérivé bis-tétrahydropyannyloxy-11,15 du 5c-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oate de méthyle ; dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 du 5c-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trincr-18,19,20 prostadiène-5,13 oate de méthyle ; et leurs épimères-15R. On transforme ces composés en les acides libres correspondants par traitement avec l'hydroxyde de lithium ou le carbonate de potassium dans le méthanol aqueux. Exemple 32 A une solution de 0,3 g de dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-ll, 15 de l'acide 5c,13t-trihydroxy-9a,11a,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque dans 10 ml d'acétone, agitée puis refroidie entre -15 et-120C, on ajoute 0,68 ml de réactif de Jones.On poursuit l'agitation pendant 25 mn, on dilue le mélange réactionnel avec 50 ml de benzine et on lave la phase organique avec du sulfate d'ammonium saturé jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore à sec pour obtenir 0,22 g de dérivé bis-tétra hydropyrannyioxy-ll,l5 de l'acide 5e,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otique, [a]D = -21,80 (acétone), ester méthylique [&alpha;]D = -17 . Exemple 33 A une solution de 0,42 g de dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c,13t-rihydroxy-9ss,11&alpha;,15 méthyl-16 butoxy-16 trinor-18, 19,20 prostadiene-5,13 osque dans-14 ml d'acétone, agitée puis refroidie à -120C, on ajoute 0,-79 ml de réactif de Jones Après 30 mn on dilue le mélange réactionnel avec du benzène, on lave avec une solution saturée de sul- fate d'ammonium, puis on évapore à sec pour obtenir 0,38 g de dérivé bis tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque, [a] = .170. Exemple 34 On obtient le dérivé bis-dioxanyloxy-l1,l5 de l'acide Sc,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,15R méthyl-16 butoxy-16 prostadiene-5,13 otque, [&alpha;]D = -20,50, en oxydant avec 0,5 ml de réactif de Jones, 0,22 g du dérivé hydroxy-9a correspondant dans 6 ml d'acétone à -100C. Exemple 35 A une solution de 0,8 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyl- oxy-11,15 (&alpha;-éthoxy éthoxy)-1 du 5c,13t-tétrahydroxy-1,9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 dans 20 ml d'acétone, agitée et refroidie à -12 C, on ajoute 1,4 ml de réactif de Jones. Après 30 mn on dilue le mélange avec 80 ml de benzène, on lave jusqu'à neutralité, on sèche et on évapore à sec pour obtenir 0,71 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 (&alpha;-éthoxy éthoxy)-1 du 5c,13t-oxo-9 trihydroxy-1,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 En reprenant ce mode opératoire et en utilisant les composés hydroxy-9&alpha;; de l'exemple 17, on prépare Tes composés suivants dérivé dioxanyloxy-15 (a-éthoxy éthoxy)-l du 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-1,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 dérivé dioxanyloxy-15 (a-éthoxy éthoxy)-l du 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-1,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiene-5,13, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 (&alpha;-éthoxy éthoxy)-1 du 5c,13t-oxo-9 trihydroxy-1,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 (a-éthoxy éthoxy)-l du 5c-oxo-9 trihydroxy-1,lla,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13, et leurs épimères-15R. Exemple 36 On ajoute 15 ml d'une solution aqueuse 0,2 N d'acide oxalique à une solution du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11&alpha;,15 (a-éthoxy éthoxy)-l du 5c,13t-oxo-9 trihydroxy-l,lla,l5S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 et on chauffe le mélange à 380C pendant 12 heures. On évapore.sous vide l'excès d'acétone, on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle, on évapore et on absorbe le produit brut sur du gel de silice. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle pour obtenir le Sc,13t-oxo-9 trihydroxy-1,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18, 19,20 prostadiène-5,13. En opérant de façon analogue, on obtient les composés suivants 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-l,l5S méthyl-16, butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13, 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-1,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13, 5c-oxo-9 trihydroxy-1,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13, 5c-oxo-9 trihydroxy-1,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prosta diène-5,13, et leurs épimères-15R. Exemple 37 On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange d'acide oxalique aqueux 0,2 N et 0,35 g de dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 (&alpha;-éthoxy éthoxy)-1 du 5c,13t-tétrahydroxy-1,9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 prostadiène-5,13 dans 15 ml d'acétone On évapore l'acétone et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle pour obtenir, après purification par chromatographie sur gel de silice, en utilisant comme éluants l'acétate d'éthyle et un mélange 95/5 d'acétate d'éthyle et acétone, 0,25 g de 5c,13t-tétrahydroxy-1,9ss,-11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy 16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13. En utilisant dans ce procédé les alcools de l'exemple 17, on prépare les composés suivant 5c-tétrahydroxy-1,9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostatène-5 yne-13, 5c-13t-trihydroxy-1,9&alpha;,15S methyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prosta diène-5, 13, 5c,13t-trihydroxy-1,9&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prosta diène-5,13, 5c-13t-tétrahydroxy-1,9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 diène-5,13, et 5c,13t-tétrahydroxy-1,9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prosta dièns-5,13. Exemple 38 A une solution de 0,45 g du dérivé méthoxy-l5 de l'acide 5c,13t-dihydroxy-9&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18, osque dans 25 ml d'acétone, agitée puis refroidie à -12 C, on ajoute 0,9 ml de réactif de Jones. On agite le mélange pendant encore 35 mn à cette température, puis on le dilue avec 100 mi de benzène. On lave la phase organique jusqu'à neutralité avec une solution saturée de sulfate- d ' ammonium et on évapore à sec. On absorbe le résidu sur 30 g de gel de silice et on élue par des mélanges 70/30 et 50/50 de chlorure de méthylène et d'éther éthylique pour obtenir 0,4 g du dérivé méthoxy-15 de l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-lSS méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque. De façon analogue, par oxydation de l'ester méthylique, on peut obtenir le dérivé méthoxy-15 du 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oate de méthyle. Exemple 39 En utilisant, dans le procédé décrit dans l'exemple 38, 0,8 g du dérivé tétrahydropyrannyloxy-ll du composé hydroxy-lla, on obtient 0,72 g du dérivé méthoxy-15 tétrahydropyrannyloxy-ll de l'acide 5c,13t-oxo-9 dihy droxy-11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique [&alpha;]D = -6 (acétone). On traite une solution de ce dérivé méthoxy-15 tétrahydropyrannyloxy-11 de l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque dans 25 ml d'acétone avec 15 ml d'une solution aqueuse 0,2 N d'acide oxalique, pendant 12 heures à 38 C. On évapore le solvant organique sous vide et on extrait la phase aqueuse par l'acé- tate d'éthyle. On lave la couche organique jusqu'à neutralité, on évapore à sec et, après purification chromatographique sur un gel de silice lavé à l'acide, en utilisant comme éluant un mélange 95/5 de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient un résidu constitué de 0,41 g du dérivé méthoxy-15 de l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique ; [&alpha;]D = -52 . Exemple 40 En effectuant une réaction de désacétalisation à reflux dans le procédé décrit dans l'exemple 39, on obtient le dérivé méthoxy-15 de l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostatriène-5,10(11),13 oïque. Exemple 41 On désacétalise avec 15 ml d'acide oxalique 0,2 N dans 25 ml d'acétone, le dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 pros tadiène-5,l3 otque, à la température de reflux pendant 3 heures, puis on purifie par l'acétate d'éthyle le produit brut obtenu, après avoir éliminé l'acétone sous vide, pour obtenir 0,83 g de 5c,13t-trihydroxy-9a, lIa, 155 méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oate de méthyle.On traite ce 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oate de méthyle avec 120 mg d'hydroxyde de lithium dans 6 ml de méthanol aqueux à 80 % pendant 2 heures à la température ordinaire. On chasse le méthanol sous vide, on dilue le mélange par l'eau et on extrait par 3 portions de 5 ml d'éther éthylique On lave les extraits organiques avec de lthydroxyde de potassium 2N et de l'eau, puis on les rejette. On recueille les phases alcalines aqueuses, on acidifie à pH 5,2 et on extrait par l'acétate d'éthyle.On recueille les extraits organiques, on les lave à l'eau et on évapore à sec pour obtenir 0,72 g d'acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-I6 trinor-18, 19,20 prostadiène-5,13 oique. Exemple 42 On reprend le mode opératoire de l'exemple 4i pour désacé- taliser les dérivés bis-acétaliques-11,15 ainsi que les dérivés mono-acétaliques-ll et -15 des acides hydroxy-9a et hydroxy-9ss des exemples 15, 16, 18, 19, 20, 25, 27, 28, 29 et 30, pour obtenir les composés suivants acide 5c,13t-dihydroxy-9&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 Osque et le dérivé méthoxy-15 correspondant, acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque et le dérivé méthoxy-15 correspondant, acide 5c,13t-trinhydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 osque, acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiene-5,13 otque, acide 5c,13t-dihydroxy-9&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 pros tadiene-5,13 otque, acide 5c,13t-dihydroxy-9&alpha;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique, acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 pros tène-5 yne-13 oique, acide 5c-dihydroxy-9a,l5S diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 oîque, acide 5c-trihydroxy-9a,lla,15S diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 otique, acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 otque, J acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 orque, acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 pros tène-5 yne-13 oique, acide 5c-dihydroxy-9a,15S méthyl-16 propoxy-l6 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oique, acide 5c-dihydroxy-9 ,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 otque, acide 5c-dihydroxy-9 ,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oique, acide 5c,13t-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique, acide 5c-trihydroxy-9ss,11&alpha;;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oique, acide 5c,13t-dihydroxy-9ss,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prosta diène-5,13 otque et le dérivé méthoxy-15 correspondant, acide 5c-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 osque, acide 5c,13t-trihydroxy-9ss-11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque, acide 5c,13t-trihydroxy-9p,lla, 15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, ainsi que leurs épimEres-15R, sous forme des acides libres ou de leurs esters méthyliques. Exemple 43 On agite une solution de 0,45 g du dérivé bis-tétrahydropy- rannyloxy-11,15 de l'acide 5c-trihydroxy-9&alpha;,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 otque dans 10 ml d'acétone, on refroidit à -120C puis on traite avec 0,9 ml de réactif de Jones. On poursuit l'agite tation pendant 40 mn et on dilue le mélange. avec 80 ml de benzène.On sépare la couche organique, on lave jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse à 25 % de sulfate d'ammonium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre Après avoir évaporé les solvants, on purifie le produit brut sur du gel de silice lavé à l'acide pour obtenir 0,41 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oique. Exemple 44 On reprend le mode opératoire décrit dans les exemples 32, 34 et 43 pour oxyder les acides hydroxyprostanoiques acétaliques (acides libres ou esters méthyliques) des exemples 15, 16, 18, 20 et 27, par le réactif de Joncs, pour obtenir les composés oxo-9 suivants dérivé méthoxy-15 (a-éthoxy éthoxy)-ll de l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla, 15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c,13 15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 osque, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;, 15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;;, 15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, dérivé dioxanyloxy-15 de l'acide Sc,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, dérivé dioxanyloxy-15 de l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, dérivé dioxanyloxy-15 de 1'acide Sc,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 otque, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15 (S,R) diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 orque, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-11&alpha; ;,15S méthyl-l6 propoxy-16 prostène-5 yne-13 oique, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-lLa,15S méthyl-16 butoxy-16 prostène-5 yne-13 oîque, dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 prostène-5 yne-13 orque, dérivé tétrahydropyrannyloxy--lS de l'acide 5c-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 propoxy-16 prostène-5 yne-13 oique, dérivé tétrahydropyrannyloxy-15 de l'acide 5c-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 prostène-5 yne-13 oîque, dérivé tétrahydropyrannyloxy-15 de l'acide 5c-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 pentyloxy-16 prostène-5 yne-13 oîque, et les alcools épimères-15R correspondants (ou les acides libres ou esters méthyliques correspondants) Exemple 45 On chauffe à reflux une solution de 0,35 g du dérivé bistétrahydropyrannyloxy-11,15 de l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;;,15S méthyl-16 propoxy-16 prostadiène-5,l3 osque dans 30 ml d'acétone avec 10-ml d'acide oxalique 0,2 N. Après 6 heures, on évapore l'acétone sous vide et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore pour obtenir un produit brut qu'on chromatographie sur du gel de silice lavé à l'acide. On élue avec un mélange 85115 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 0,16 g d'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-155 méthyl-16 propoxy-16 prostadiène-5, 10(11), 13 oîque. En appliquant ce mode opératoire aux composés oxo-9 de l'exemple 44, on prépare les composés suivants acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostatriène-5,10(11),13 et le dérivé méthoxy-15 correspondant, acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostatriène-5,10(11),13, acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S - méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostatriène-5,10(11),13, acide 5c-oxo-9 hydroxy-15S diméthyl-16 prostadiène-5,10(11) yne-13 oîque, acide 5c-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 propoxy-l6 trinor-18,19,20 prostadiène-5,10(11) yne-13 oîque, et leurs épimères-15R (sous forme des acides libres ou des esters méthyliques). Exemple 46 On ajoute 8 ml d'acide oxalique aqueux 0,2 N à une solution de 0,22 g du dérivé bis-tétrahydropyrannyloxy-ll,lS de l'acide Sc,l3t-oxo-9 dihyroxy-l1a, 158 méthyl-16 butoxy-l6 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque dans 12 -ml d'acétone et on chauffe le mélange à 370C pendant 32 heures. Omévapore l'acétone sous vide et on extrait la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle , on recueille les extraits organiques, on lave jusqu'à neutralité et on évapore à sec. On purifie le produit brut par chromatographie sur 6 g de gel de silice lavé à l'acide et on élue par un mélange 60140 de cyclohexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 79 mg d'acide 5c,13toxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque pur sous forme d'une huile, [&alpha;]D = -38 ; [a]4650 = -103 (éthanol) ; ester méthylique [&alpha;]D = -350. Exemple 47 On reprend le mode opératoire décrit dans l'exemple 46 à partir des composés acétaliques oxo-9 de l'exemple 44, pour obtenir les acides oxo-9 prostanoîques suivants acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 propoxy-l6 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique, acide 5e,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 pros tadiène-5, 13 otque, acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique, acide 5c-oxo-9 hydroxy-l5S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostene-5 yne-13 oîque, acide 5c-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-l6 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 otque, acide 5c-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oique, acide 5c-oxo-9 dihydroxy-lla, 15S diméthyl-16,16 prostEne-5 yne-l3 otque, acide 5c-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15(S,R) diméthyl-16,16 prostene-3 yne-13 osque, acide 5c-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oîque, acide 5c-oxo-9 dihydroxy-lla,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 otque, acide 5c-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oîque, [&alpha;]D = -21 , [&alpha;]365 = -152 et l'épimère-15R [&alpha;]D = -14,7 , [&alpha;;]365 = -157 , acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,l5S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 otque, [a]D = -38 , [a]4360 = -119 (éthanol), acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiEne-5,13 oîque, [aJD = 380, [&alpha;]436. = -103 (éthanol) et l'épimère-15R [&alpha;]D = -57 (éthanol), acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,l5S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, [&alpha;]D = -32,7 , [&alpha;;]436 = -98,3 (éthanol) et son épimère-15R [a] = -54", J sous forme des acides libres ou des esters méthyliques. Exemple 48 En agitant, on ajoute 24,3 g de sodium en petits morceaux à 405 ml de butanol normal et on chauffe le mélange à reflux pour obtenir la dissolution totale du métal. On refroidit la solution obtenue de butylate de sodium dans le butanol normal entre 0 et 50C, puis on traite avec une solution de 48 g de méthyl-2 trichloro-l,l,l propanol-2 anhydre dans 67,5 ml de butanol normal qu'on ajoute en une heure. On chasse par dist-illation l'excès de butanol et on traite le résidu avec 122 ml d'acide sulfurique 4N et on extrait par l'éther éthylique pour obtenir, après distillation sous vide, 24 g d'acide méthyl-2 butoxy-2 propanoîque (p.e.20 = 120 Cj).On transforme une solution de cet acide méthyl-2 butoxy-2 propanoique en méthylique correspondant (p.e.48 = 980C) en traitant une solution du sel de sodium dans le triamide hexaméthylphosphorique avec l'iodure de méthyle. En opérant de façon analogue, on prépare l'acide méthyl-2 propoxy-2 propanotque (p.e.10 = 1030C) (ester méthylique ; p.e.48 = 118-119 C) et l'acide méthyl-2 pentyloxy-2 propanoique (p.e.9 = 125-1270C). Exemple 49 On ajoute goutte à goutte 69 ml de butyl-lithium à 20 % dans l'heptane normal à une solution agitée de 19 g de méthylphosphate de diméthyle dans 138 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on refroidit entre -65 et -70eC en une heure. On poursuit l'agitation pendant 15 mn, puis on ajoute au mélange réactionnel, en refroidissant entre -60 et -700C, 13 g de méthyl-2 butoxy-2 propanoate de méthyle dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On poursuit l'agitation pendant 1,5 heure, puis on chauffe le mélange à la température ordinaire (20-25 C) et, après 3 heures, on traite par 14,5 ml d'acide acétique. Après avoir éliminé sous vide le tetrahydro- furanne, on dilue le résidu avec 100 ml d'eau et on extrait plusieurs fois par l'éther éthylique. Après distillation, on obtient 13 g de (oxo-2 méthyl-3 butoxy-3 butyl)phosphonate de diméthyle (p.e.1,5 = 138-1400C). En opérant de façon analogue, on obtient les composés suivantes : (oxo-2 méthyl-3 propoxy-3 butyl)phosphonate de diméthyle (p.e.2 = 123-125 C), et (oxo-2 méthyl-3 pentyloxy-3 butyl)phosphonate de diméthyle (p.e.1,5 = 125 1260C). I Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés optiquement actifs ou racémiques, caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule (I) suivante où A représente -CH2OH ou -COOR, où R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en Cl-Cl4 ou un cation d'une base convenant en pharmacie le symbole représente une simple liaison ou une double liaison, lorsque le symbole représente une simple liaison, R3 représente un atome d'hydrogène et RI et R2 forment ensemble un radical oxo, tandis - que, lorsque le symbole représente une simple liaison, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et un des symboles RI et R2 représente un atome dthydrogene et l'autre un radical hydroxy, ou RI et R2 forment ensemble un radical oxo ; B représente un radical trans-CH=CH- ou -C-C- ; un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy ou alcoxy en C1-C4 ; X représente -0- ou -CH2-, sous réserve que X ne représente -CH2- que lorsque B représente -CC-; n est égal à zéro ou a un nombre entier de 1 à 5 R6 représente un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle comportant 3 à 7 atomes de carbone cycliques ou phényle non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical halogéno, alcoxy en C -C ou trihalométhyle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla, 15S méthyl-16 butoxy-l6 trinor-18,19,20 prostadiène-5, 13 orque, l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5, 13 orque, J l'acide 5c,13t-oxo-9 dihydroxy-lla,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique, l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5, 13 otque, l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5, 13 otique, l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oique, l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-lla,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostene-5 yne-13 osque, l'acide 5c-oxo-9 dihydroxy-11&alpha;,15S diméthyl-16,16 prostène-5 yne-13 oique, l'acide 5c-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oîque, l'acide 5c-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oîque, l'acide 5c-trihydroxy-9a, Ila, l5S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostène-5 yne-13 oîque, l'acide 5c,13t-trihydroxy-9ss-11&alpha;,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5, 13 oïque, l'acide5c,13t-trihydroxy-9ss,11&alpha;,15S méthyl-16 propoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oïque, l'acide 5c,13t-trihydroxy-9ss,11&alpha;;,15S méthyl-16 pentyloxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, l'acide 5c,13t-trihydroxy-9a,11a,15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,13 oîque, l'acide 5c,13t-oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 rinor-18,19,20 prostatriène-5,10(11),13 oRque, l'acide 5c oxo-9 hydroxy-15S méthyl-16 butoxy-16 trinor-18,19,20 prostadiène-5,10(11) yne-13 oîque, ainsi que les épimères-15R et leurs esters méthyliques. 3. Procédé pour préparer un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé optiquement actif ou un mélange racémique de composés de formule II : où n,R6 et X ont la même définition que dans la revendication 1, B1 représente -C5C- ou où Y représente un atome d'hydrogène ou un radical bromo, R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur connu uni au cycle par un atome d'oxygène de type éther, et un des symboles '4 et R' représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alcoxy en C1-C4 ou un groupe protecteur connu uni à la chaîne par un atome d'oxygène de type éther, avec un réactif de Wittig renfermant le groupe de formule -(CH2)4-A', où A' représente -COOR, où R a la même définition que dans la revendication 1, ou -CH2-R", où R" représente un groupe protecteur connu comme précédemment défini, pour obtenir un composé de formule III où n, R6 > X, R'3, Rt4, R'5 et A' ont la même définition que précédemment et B a la même définition que dans la revendication 1 qu'après avoir éventuellement estérifié en position 1 lorsque A' représente un radical carboxy, on transforme éventuellement en le dérivé hydroxy-9ss correspondant, puis on élimine les groupes protecteurs en positions 1 et/ou 11 et/ou 15 pour obtenir un composé de formule (I) où A, R3, B, R4, R5, X, n et ont la même définition que dans la revendication 1, le symbole repré sente une simple liaison, un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy et un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical hydroxy ou alcoxy en C1-C4, ou si on le désire on oxyde le radical hydroxy-9a ou 9ss d'un composé de formule(iIIa) où B, A', R'3, R'4' R'5' X, n et R6 ont la même définition que précédemment, un des symboles R'1 et R'2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, pour former un composé de formule (lV) où A', R'3 > B, R' R'5, X, n et R6 ont la même définition que précédemment, qu'on soumet à l'élimination des groupes protecteurs en positions 1 et/ou ll et/ou 15, pour obtenir, selon les conditions réactionnelles utilisées soit un composé de formule (I)d où le symbole représente une simple liaison, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy et R1 et R2 forment ensemble un radical oxo, soit un composé de formule (I) où le sym- bole représente une double liaison, R3 représente un atome d'hydro gènt et R1 et R2 forment ensemble un radical oxo, et/ou si on le désire un fait réagir un composé de formule (I) où A représente -COOR, où R représente un atome d'hydrogène et le radical hydroxy éventuellement présent en positions ll et/ou 15 est éventuellement protégé comme précédemment défini, avec une base, puis s'il est néces- saire on élimine les groupes protecteurs pour obtenir un composé de formule (I) où A représente -COOR, pù R représente un cation, ou on estérifie un composé de formule (I) où A représente -CoeR où R représente un atome d'hydrogène et le radical hydroxy éventuellement présent en posi- tions 11 et/ou 15 est éventuellement protégé comme précédemment défini, puis,s'il est nécessaire, on élimine les groupes protecteurs pour obtenir un composé de formule (I) où A représente -COOR, ou R représente un radical alkyle en Cl-Cl4, ou on hydrolyse un composé de formule (I) où A représente -COOR, où R représente un radical alkyle en C1-C14 et le radical hydroxy éventuellement présent en positions l1 et/ou 15 est éventuellement protégé comme précédemment défini, puis s'il est nécessaire on élimine les groupes protecteurs pour obtenir un composé de formule (I) où A représente -COOR, où R représente un atome d'hydrogène. 4. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il a pour formule a R1 -représente un radical alkyle inférieurs n est égal à zéro ou à un nombre entier de 1 à 5 et R6 représente un radical alkyle en C1-Cs, cycloalkyle comportant 3 à 7 atomes de carbone ou phényle non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux halogéno, alcoxy en C1-C6 ou trihalométhyle. 5. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il a pour formule où B' représente où Y représente un atome d'hydrogène ou un radical bromo, X représente -0- et -CH2-, sous réserve qu'il ne représente -CH2- que lorsque B représente C-C;; n est égal à zéro ou à un nombre entier de 1 à 5 et R6 représente un radical alkyle en C1-C6 > cycloalkyle comportant 3 à 7 atomes de carbone cycliques ou un radical phényle non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux halogéno, alcoxy en C1-C6 ou trihalométhyle, un des symboles Q1 et Q2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical hydroxy, ou Q1 et Q2 forment ensemble un radical oxo, R"'3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou acyloxy ou un groupe protecteur connu uni au cycle par un atome d'oxygène IV IV de type éther, un des symboles R V4 et R représente un atome d'hydro- gène et llautre un radical hydroxy, alcoxy en C1-C4 ou un groupe protecteur connu uni à la chaîne par un atome d'oxygène de type éther ou, lorsque Q1 et Q2 forment ensemble un radical oxo, RIV4 et RIV5 peuvent également former ensemble un radical oxo. 6. Nouveau composé caractérisé en ce qu'il a pour formule où A' représente un radical -COOR, où R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C14 ou un cation d'une base convenant en pharmacie, ou -CH2-R" où R" représente un groupe protecteur connu uni à la chaîne par un atome d'oxygène de type éther, B représente un radical trans-CH=CH- ou -C=C-, X représente un radical -O- ou -CH2- sous réserve qu t il ne représente que lorsque B représente -C=C-, n est égal à zéro ou à un nombre entier de 1 à 5, et R6 représente un radical alkyle en C1-C6, cycloalkyle comportant 3 à 7 atomes de carbone ou phényle non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux halogéno, alcoxy en C1 à C6 ou trihalométhyle, un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et.l'autre représente un radical hydroxy, ou R1 et R2 forment ensemble un radical oxo, et R '3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur connu uni au cycle par un atome d'oxygène de type éther, un des symboles R'4 et R'5 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alcoxy en C1-C4 ou un groupe protecteur connu uni à la channe par un atome d'oxygène de type éther, sous réserve que lorsque A ne représente par -CH2R", au moins un des symboles R' 3 > R'4 et Rl5 représente un groupe protecteur connu comme précédemment défini. 7. Nouveaux médicaments ayant les indications thérapeutiques des prostaglandines naturelles, caractérisés en ce qu'ils contistent en un composé selon l'une des revendications 1 ou 2. 8. Compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 7. 9. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 8, caractérisées en ce qu'elles conviennent à ladminis- tration par voie orale, parentérale, intraveineuse, intrautérine (extraamniotique ou intra-amniotique), sous forme de suppositoires ou par inhalation.