FR 2322152 A1 19770325 FR 7532920 A 19751028 La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides époxyalkylphosphoniques et de leurs sels avec des metaux ou des bases organiques, qui répondent à-la formule générale t dans laquelle R et R', identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des radicaux alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, tels que des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyie, to-butyle, t-butyle, ou bien Rt représente un atome d'hydrogène, un radical salifiant dérivant d'un métal alcalin ou alcalino-terreux tel que Na, X, Ca, Mg ou analogue, ou d'une amine comme la triéthylamine, la benzylamine, la propylamine, ou analogue, ou bien encore R1 représente une amine optiquement active utile pourla séparation des antipodes optiques. En particulier, le procédé de l'invention permet de préparer de I'acide (-)cis-époxypropylphosphonique et ses sels (R représentant alors un radical méthyle dans la formule I). Cet acide est un composé manifestant des propriétés anti-bactériennes qui est décrit, par exemple, dans la demande de brevet allemand publiée après examen sous le n" AS i 805 677. Le procédé selon l'invention comporte les étapes illus où X représente un atome de chlore ou de brome et R et R' ont les significations qui leur ont été attribuées ci-dessus. Le dichloroacétylène de formule (II), par réaction avec un phosphite de trialiçyle de formule (III), donne un chloroacétylène-phosphonate de dialkyle de formule (IV); ce phosphonate par réaction avec un composé de Grignard, donne un alkynylphosphonate de formule (v) qui, au moyen de sulfate de baryum palladié empoisonné à la quinoléine, permet d'obtenir un cis-alkénylphosphonate de formule (VI) par une hydrogénation stéréospécifique conduisant toujours à une cis-oléfine. L'alkénylphosphonate de formule (VI) est époxydé au moyen des réactifs d'usage courant à cette fin, comme le peroxyde d'hydrogène aqueux, le peroxyde d'hydroxyde aqueux additionné de tungstate de sodium. Les peracides tels que l'acide pertungstique, l'-acide peracétique, l'acide perbenzolque, etc. ; les hydroperoxydes tels que lthydroperoxyde de cumène, l'hydroperoxyde de tbutyle, etc. La réaction d'époxydation peut être exécutée sur un composé de formule-(VI) qui est un ester (R' représentant un radical alkyle) ou qui est un acide ou un sel (R' représentant un atome d'hydrogène, une amine ou un métal alcalin). L'hydrolyse peut ê-tre exécutée sur le composé de formule (VI) ou (I) avec des réactifs basiques ou acides comme l'hydroxyde de sodium, l'éthylate de sodium, l'acide chlorhydrique, etc. L'acide époxyalkylphosphonique obtenu est généralement isola lé à l'état de sel de métal ou de base organique et de plus, lorso qu'il est désirable de séparer les isomères çtiques qui se forment, il est poamble de préparer des sels avec des bases optiquement actives comme la quinine, l'éphédrine, la déhydroabiétylamine, la phénéthylamine, etc. L'invention est illustrée, sahs être limitée, par les exemples suivants. Exemple 1 1-p~opYnvlshosphonate de diéthyle Dans un ballon à trois cols muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à tube avec du chlorure de calcium et d'une ampoule compte-gouttes, on introduit 9,8 g de chloroacétylènephosphonate de diéthyle (préparé comme décrit par Ionin et Coll.Khim.Primen. Fosfororg.Soedin., Tr.Konf.4e, 1969, page 233) en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit le ballon au bain de glace et on y ajoute goutte à goutte lentement une solution de 50 millimoles de bromure de méthylmagnésium dans 50 ml de tétra hydrofuranne. On laisse reposer le système pendant une nuit, puis on le verse dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, après quoi on sépare les phases, on sèche la phase organique et on en évapore le solvant. On distille 2e résidu sous vide en recueillant la fraction passant de 97 à 99 C sous 0,4 mm Hg. Exemple 2 - cis-oropénvlDhosphonate de diéthyle On hydrogène à 20 C sous la pression atmosphérique, 26,4 g de 1-propynylphosphonate de diéthyle en solution dans 250 ml de méthanol en présence de 1 g de sulfate de baryum palladié empoisonné à la quinoléine. Après environ 1 heure, l'absorption de l'hydrogène cesse et on sépare le catalyseur par filtration, puis on évapore le solvant du filtrat. Le résidu huileux présente une bande d'absorption -dans le spectre infrarouge qui est caractéristique d'une cis-olefine (6,14 p). Exemple 3 1-pronvnylDhosphonate de~ di-n-butyle On ajoute goutte à goutte 12,6 g dechloroacétylènephosphonate de di-n-butyle en solution dans 50ml de tétrahydrofuranne à une solution de 50 millimoles de bromure de méthylmagnésium dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On laisse reposer le mélange pendant une nuit puis on le verse dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On sépare les phases, puis on évapore la phase organique et on distille le résidu en recueillant la fraction passant de 92 à 94 C sous 0,1 mm Hg. Exemple 4 cis-propénvlphoschonate de di-n-butyle On hydrogène le prodùit obtenu dans l'exemple 3 de la ma nière décrite dans l'exemple 2. Le spectre infrarouge du produit distillé présente une bande d'absorption à 6,14 . Exemple 5 acide cis-propénylphosphoniaue On introduit dans un ballon de 250 ml 11,7 g de cis-propénylphosphonate de di-n-butyle et 100 mi d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures, après quoi on l'évapore à siccité sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml d'eau et 50 ml d'éther éthylique. On agite le mélange, puis on-- sépare les phases, après quoi on évapore~la phase aqueuse à siccité sous vide. On obtient comme résidu une huile dense dont le spectre infrarouge comprend une bande d'absorption à 1630 cm-1. Exemple 6 C-)cis-e'oxypropylphosnhonate~de~C+)a-phénéthylammonium On dissout 36,6 g d'acide cis-propénylphosphonique dans 100 ml d'eau et on ajuste le pH à 6,0 par addition d'ammoniaque. On ajoute 0,8 g de tungstate de sodium (Na2W04.2H20) et 35 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % sans excéder 60 C, On laisse reposer le mélange à cette température pendant 2 heures, puis on le lyophilise. On dissout le résidu dans du méthanol, on filtre la solution et on ajoute 5 g de (+)&alpha;-phénéthylamine au filtrat. On met le mélange à reposer dans une armoire frigorifique jusqu'au lendemain et on recueille 3 g de (-)cis-époxypropylphosphonate de (+)a-phénéthylammonium qu'on recristallise dans le n-propanol. Le point due fusion est alors de 137-138 C. Exemple 7 ()cis-époxypropylphosphonate de di-n-butyle On dissout 2,6 g de cis-propénylphosphonate de di-n-butyle dans 50 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'alcool, on y ajoute 5,5 g de pertungstate de sodium préparé au préalable et on poursuit l'agitation du mélange pendant 24 heures à 25-30 C. On sépare l'alcool par distillation sous vide et on effectue une extraction au chloroformé, puis on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant-du filtrat, après quoi on distille le résidu huileux résultant sous vide avec une colonne de rectification. On recueille le produit passant de 116 à 1170C sous 0,2 mm -Hg. Exemple 8 (t) cis-énoxyropylphosphonate de di-n-butyle On dissout 9,4 g du produit obtenu conformément à l'exemple 4 dans 200 ml de chloroforme. On y ajoute 60 millimoles d'acide peracétique à 40 % et on agite le mélange pendant 48 heures à 25-300C. On refroidit le mélange au bain de glace et on détruit l'excès d'acide peracétique au moyen de sulfite de sodium. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat à sec sous vide, puis on purifie le résidu par distillation sous vide. Exemple 9 (*) cis-énoxynropylphosphonate de di-n-butyle On dissout 4,6 g du produit obtenu conformément à l'exem ple 4 dans 200 mi de chloroforme et on y ajoute 5 g d'acide m chloroperbenzorque, puis on laisse reposer le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On décompose 11 excès de peracide au moyen de sulfite de sodium, puis on effectue un lavage avec une solution de bicarbonate de sodium à 10 % et on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium avant d'évaporer les solvants sous vide. On distille le résidu huileux en recueillant la fraction passant due 116 à 1170C sous Q2 mm Hg. Exemple 10 acide () cis-époxypropylphosphonique On introduit 0,92 g de sodium métallique dans un ballon contenant 100 ml d'éthanol absolu. Après la formation de l'éthyle late de sodium, on ajoute lentement une solution de 5 g de (+)cis -époxypropyXphosphonate de di-n-butyle dans 50 mi d'éthanol absolu. La réaction est exothermique et il se forme immédiatement un précipité de sel de sodium de l'acide (+)cis-époxypropylphospho- nique. On agite le mélange pendant une nuit, puis on le filtre en atmosphère d'azote sec. On lave le sel avec 50 ml d'éthanol absolu et on le sèche à 600C sous vide. Exemple 11- (+) cis-étoxypropylphosphonate de di-n-butyle On dissout 23,4 g du produit obtenu conformément à ltexem- ple 4 dans 200 ml de méthanol et on ajoute à la solution, à la température ambiante, 60 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % en maintenant le pH -à une valeur de 9,5 à-b par addition d'hydroxyde de sodium normai. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures, puis on le verse dans de l'eau qu1on sature de sulfate d'ammonium, après quoi on eiectue une extraction au chlo -roforme. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité.On distille le résidu sous vide dans une colonne de rectification en recueillant la fraction bouillant de 116 à 1170C sous 0,2 mm Hg. Exemple 12 (-) cis-époxypropylphoshonate de (+) de~(+)déhydroabiétylammonium On dissout 36,6 g d'acide cis-propénylphosphonique dans 200 ml d'eau et on porte le pH de la solution à 5,5 avec de l'ammoniaque, puis on ajoute 1,3- g de tungstate de sodium (Na2WO4.2H2O) et goutte à goutte en 30 minutes 35 mlde peroxyde d'hydrogène à 30 % en maintenant la température au-dessous de 600C. On laisse reposer le mélange à cette température pendant 2 heures, puis on le refroidit et on y ajoute 100 g d'acétate de (+)déhydroabiéty- lammonium en solution dans 500 ml d'eau. il se forme un précipité blanc qu'on recueille par filtration et qu'on cristallise à- trois reprises dans un mélange 7 : 1 de propanol et d'eau pour obtenir le composé fondant à 197-1990C Exemple 13 (-)cis-époxypropylphosphonate disodique On dissout 25 g de C-)cis-époxypropylphosphonate de (+)aphénéthylammonium dans 250 mol d'éthanol absolu et on y ajoute une solution d'éthylate de sodium préparée au départ de 4 g de sodium métallique et de 100 ml d'éthanol absolu.Après 2 heures d'agitation, on filtre le mélange, on lave les solides à méthanol absolu et on les sèche sous vide à 600C. Exemple 14 (-)cis-éDoxypropvlphosphonate de calcium On met 8,5 g de (-)cis-époxypropylphosphonate de (+)déhy- droabiéthylammonium en suspension dans 200 ml d'eau et 200 ml de benzène. On y ajoute 20 millimoles d'hydroxyde de sodium et, sous vive agitation, 10- g de chlorure de calcium hexahydraté en solution dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant une nuit, puis on le filtre et on lave les solides à l'eau et au benzène, après quoi on les sèche à l'étuve à 80 C. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède; l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en- embrasse au contraire toutes les variantes. REVENDICATIONS i. Procédé de préparation d'acides époxyalkylphosphoni ques et de leurs dérivés de formule générale t dans laquelle R et R', identiques ou différents l'un de l'autre, représentent des radicaux alkyle de i a 6- atomes de carbone, tels que des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle,iso Xt-byutyle, ou bien R' represente un atome d'hydrogène, un radical salifiant dérivant d'un métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, -ou analogue, ou d'une amine telle que la triéthylamine, la benzylamine, la propylamine, ou analogue, ou bien encore R' représente une amine optiquement active utile pour la séparation des antipodes optiques, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un chloroacétylènephosphonate de dialkyle de formule (IV) où R' représente un radical alkyle de 1 a 6 atomes de carbone, avec un halogénure d'alkylmagnésium RMgX, où R représente un radical alkyle de l à 6 atomes de carbone, l'hydrogénation sélective de l'alkynylphosphonate de formule (V) résultant pour obtenir un cis-alkénylphosphonate de formule (VI) soumis ensuite à une époxydation comme indiqué dans le schéma ci-après suivi, si l'on désire obtenir l'acide libre ou un sel, d'une hydrolyse du produit résultant au moyen d'un acide ou d'une base. 2. Procédé suivant la revendicationi, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse en acide libre ou en sel sur l'alkényl