FR 2313042 A1 19761231 FR 7517587 A 19750605 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'o-aminophénol, leur procédé de préparation ainsi que leur application comme médicaments . L'lnvention a plus précisément comme objet les nouveaux composés de formule générale I dans laquelle X qui se trouve en position 7 ou 8 représente un atome d'halogène ou un groupement trihalogénométhyle, et R représente le reste dihydroxypropane ou le groupe de formule (CH2)2 N (R')2 dans lequel R' est un radical alkyle ou N(R')2 représente un radical hétérocyclique et plus particulièrement un groupe morpholine Ces nouveaux produits selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement importantes, notamment une activité analgésique prononcée, associée pour certains dérivés à une nette activité anti-inflammatoire, ce qui permet une utilisation thérapeutique intéressante dans le traitement des manifestations douloureuses que sont les algies musculaires, neurologiques, rhumatismales, douleurs dentaires et migraines Ces nouveaux médicaments peuvent être présentés sous forme de solutions ou suspensions injectables, comprimés, gélules, suppositoires, selon les procédés usuels de préparation de formes ga léniques .La posologie varie en- fonction de la voie d'administration et selon le dérivé utilisé, par exemple, elle peut varier entre 0,200 et 2 g par 24 heures chez l'Adulte par voie orale La présente invention concerne également le procédé de préparation de ces composés, caractérisé par ce que l'on condense en milieu acide une quinoléine de formulegénérale II dans laquelle X a la même valeur que précédemment avec un o-aminophénol convenablement ethérifié de formule III dans laquelle R a la même valeur que ci-dessus Ces nouveaux produits de formule III destinés à mettre en oeuvre le procédé de préparation des dérivés de formule I sont obtenus par condensation en milieu alcalin de l'o-acétylaminophénol soit avec la chlorhydrine du glycérol, soit avec les chlorures d'aminoalkyles appropriés selon les dérivés recherchés, et sont ensuite désacétylés pour donner les dérivés de l'o- d nophénol. Les exemples de préparation mettent en application les moyens mis en oeuvre pour la réalisation de l'invention, sans toutefois la limiter I- Mode de préparation des produits de formule III 1.synthèse de l'éther du glycérol de l'o-aminophénol Dans un ballon contenant 7,55 g d'o-acétaminophénol, 2,8 g de potasse et 25 ml d'éthanol, on ajoute à reflux 5,53- g de chlorhydrine du glycérol. On porte à reflux 45 mn. On filtre le mélange à chaud, on concentre sous vide et amorce la cris tallisation. Après lavage à l'ethanol, on obtient 8 g d'éther du glycérol de l'o-acetsminophenol ayant un point de fusion de 1400C. On porte à reflux 1 heure un mélange de 12 g de produit pré cédemment obtenu, 30 ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On concentre sous vide et le résidu est dilué à l'acétone et glacé. Le précipité obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol/éther, il a un point de fusion de 165 OC. 2.synthèse de l'éther de diméthylaminoéthanol de l'o-Amino- phénol De façon identique à l'exemple précédent, en utilisant le chlorure de diméthylaminoéthanol au lieu de la chlorhydrine du glycérol et ensuite en désacétylant, on obtient le pro duit désiré ayant un point de fusion de 210 OC. 3. Ssynthèse de l'éther de morpholinoéthanol de l'o- aminophénol De façon identique à l'exemple 1, en utilisant le chlorure de morpholinoéthyle au lieu de la chlorhydrine du glycérol et ensuite en désacétylant, on obtient le produit désiré ayant un point de fusion de 200 C (sublimation). II - Etapes de condensation des produits III avec les chloro-4 quinoléines substituées en -7 ou -8 4. Ssynthèse de la chloro-7(o-dihydroxy-2,3 propoxy)anilino-4 quinoléine On porte à reflux environ 2 heures un mélange de 5,94 g de dichloro-4,7 quinoléine , 6,59 g de l'éther glycéryle d'o aminophénol, dans 25 ml d'eau et 5 ml d'HCl concentré. Après refroidissement, on essore et lave le chlorhydrate obtenu par HCl 10%. On dissout le chlorhydate dans l'eau bouillante puis on libère la base par addition de NaOH 50% On essore et lave par H2O . La recristallisation dans le dioxan ne donne le produit désiré ayant un point de fusion de 207 C. 5.Synthèse de la chloro-7(o-diméthylaminoéthoxy) anilino-4 quinoléine : De façon analogue à l'exemple précédent, en utilisant l'éther diméthylaminoéthyle de l'o-aminophénol au lieu de l'éther glycéryle on obtient le produit désiré ayant un point de fusion de 106-7 OC. 6. Synthèse de la chloro-7 (o-morpholinoéthoxy)anilino-4 quino léine De façon analogue à l'exemple 4 en utilisant l'éther morpholi noéthyle de l'o-aminophenol au lieu de l'éther glycéryle, on obtient le produit désiré ayant un point de fusion de 940C. 7. Synthèse de la trifluoromethyl-7 (o-dihydroxy-2,3 propoxy) anilino-4 quinoléine On porte à reflux environ 2h30 un mélange de 5 g de chloro-4 trifluorométhyl-7 quinoléine, 4,7g de chlorhydrate de l'éther glycéryle d'o-aminophénol, 18 mi d'eau et 3,6 ml d'HCl concen tré. Après refroidissement, on essore et lave par une solution HCl à 10 %. On obtient un produit jaune que l'on dissout dans l'eau bouillante et qu'on alcalinise par àddition de NaOH à 50 %. On essore pour obtenir un produit jaune ( 6,3 g- rendement 75 %) que l'on recristallise dans le dsoxanne .P.F. : 218 C. 8. Synthèse de la trifluorométhyl-7 (o-diméthylaminoéthoxy) antlino-4 quinoléine De façon analogue à l'exemple 7 en utilisant l'éther diméthyl- amlnoéthyle de l'o-aminophénol au lieu de l'éther glycéryle, que l'on condense sur la chloro-4 trifluorométhyl-7 quinoléine, on obtient le produit désiré ayant un point de fusion de 1240C. 9. Synthèse de la trifluorométhyl-7 (o-morpholinoéthoxy)anilino 4 quinoléine. De façon analogue à l'exemple 7, en utilisant l'éther aorpholl- noéthyle de l'o-aiinophénol au lieu de l'éther glycéryle, on obtient le produit désiré ayant un point de fusion de 115-6'C. 10. Synthèse de la trifluorométhyl-8 (o-dihydroxy-2,3 propoxy) anilino- 4 quinoléine De façon analogue à l'exemple 7 en condensant le chlorhydrate de l'éther glycéryle de l'o-aminophénol sur la trifluorométhyl- 8 chloro-4 quinoléine, on obtient le produit recherché dont le point de fusion est de 195-6 C. 11. Synthèse de la trifluorométhyl-8 (o-diméthylamino-éthoxy) anilino-4 quinoléine De façon analogue à l'exemple 10 en utilisant le chlorhydrate de l'éther de diméthylaminoéthyle au lieu de l'éther glycéryle, on obtient le produit recherché ayant un point de fusion de 86 C. 12. Synthèse de la trifluorométhyl-8 (o-morpholino-éthoxy) ani lino-4 quinoléine De façon analogue à l'exemple 10 en utilisant le chlorhydrate de l'éther de morpholinoéthyle au lieu de l'éther glycéryle, on obtient le produit recherché ayant un point de fusion d'en- viron 50 C. Etude pharmacologique des composés de l'invention Les ccsposés étudiés sont indiqués ci-dessous : A: composé décrit dans l'exemple 4 B: composé décrit dans l'exemple 5 C : composé décrit dans l'exemple 6 D : composé décrit dans l'exemple 7 E : composé décrit dans l'exemple 9 F : composé décrit dans l'exemple 10 G : composédécrit dans l'exemple 11 1 - Toxicité aiguë La toxicité est déterminée chez la Souris par voie orale On n'a pu observer aucune mortalité jusqu'à la dose de 4g/Kg pour les composés A ,E, F 2 - Activité analgésique Cette activité est mise en évidence par le test (Brit. J. Pharmacol. 1964,22, 146-53) selon lequel l'injection i.p. d'acide acétique provoque chez la Souris des étirements et des torsions Les produits sont administrés per os 1/2 heure avant l'injec tion d'acide acétique . Les chiffres indiqués ci-dessous en % d'activité représentent la protection par rapport aux té moins. produit dose en mMole/Kg %activité A ! 1/2 ! : 1/4 : 39 B : 1/2 : 61 1/4 ! 32 C ! 1/2 ! 84 1/4 ! 68 D ! 1/2 ! 54 : 1/4 : 44 E : 1/2 : 73 1/4 ! 79 1/16 50 F : 1/2 : 42 : 1/4 : 35 G ! 1/4 ! 83 1/8 ! 75 Le meilleur composé de la série, E , a montré une activité anal gésique très intéressante puisque sa DE50 est de l'ordre de 25 mg. 30-Act4vité anti-inflammatoire Le principe du test utilisé est celui de GOLDBERG A.S. et coll. (J. Pharm. Sc. 1969,58,938 ). Il consiste à injecter à des souris femelles 0,01 ml d'une so lution à 0,1% de carragénine dans une patte postérieure de fa çon à provoquer la formation d'un oedème. Les produits à tes ter sont immédiatement après administrés par voie orale Les chiffres indiqués ci-dessous en pourcentage d'activité représentent la diminution du volume de la patte par rapport aux témoins. Produit dose mMole/Kg %activité A ! 1/2 ! 35 1 1/4 30 C ! 1/2 X 30 D ! - @ 1/2 ! 30 ! 1/4 ! 25 E ! 1/2 1 1/4 : 30 I I REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés de formule I dans laquelle X représente un atome halogène ou un groupe ment trihalogénométhyle et peut se trouver dans l'une des positions 7 ou 8 et R représente le reste dihydroxypro pane-2,3 ou le groupe de formule(CH2)2 N(R')2 dans lequel R' est un radical alkyle inférieur ou N N(R')2 représente un radical morpholine 20-Nouveaux composes selon la revendication 10 caractérisés en ce que X représente un atome de chlore 30-Nouveaux composés selon la revendication 10 caractérisés en ce que X représente un groupement 7 ou 8-trifluoromé thyle. 4 - Procédé de préparation des cci'posés définis en 10 caracté risé en ce que l'on condense en milieu acide une chloro-4 quinoléine 7 ou 8 - substituée avec l'o-aminophénol convena blement substitué de formule II dans laquelle R a les mêmes valeurs que celles définies en 10. 5 - Nouveaux médicaments présentant une activité analgésique. et définis selon les revendications 1 à 3