FR 2334686 A1 19770708 FR 7701587 A 19770120 La présente invention se rapporte à la cyclisation pour former un noyau de cépher et aux intermédiaires pour cette cyclisation. Plus spécifiquesment, elle se rapporte à un composé représenté par la formula suivante ; où A et B représentent chacun l'hydrogène ou un substituant amino, R est l'hydrogène ou un substituant thiol, Hal est un halogène; x est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical ca-boxy; la ligne brisée représente le fait que, lorsque R et B sont l'hydrogène et A est un groupe acyle carboxylique, les substituants peuvent être combinés pour former un noyau bicyclique d'azétidinothiazoline; et l'invention se rapporte à leurs dérivés d'énamine et également au procédé pour la cyclisation afin de former un noyau de céphem en passant par les intermédiaires présentés ci-dessus, par le réactions qu'on peut représenter par le schéma de réaction suivant : où A, B, R, Hal, X et la ligne brisée sont tels que définis cidessus, et Y est un groupe hydroxy ou un groupe énamine. Lorsque est OH, il peut être sous la forme oxo. De nombreux essais pour synthétiser le noyau de 3-céphem- à grande échelle ont été indiqués, mais aucune usine ne produit de céphalosporines par synthèse du noyau, sauf pour la céphalexine. La présente invention fournit une cyclisation douce pour former des composés de 3-hydroxy-3-céphem en passant par des dérivés de 4-mercaptoazétidinone. Des efforts pour cycliser un type de composés ayant la formule (2) ou (3), où Y est autre que le groupe hydroxy ou un groupe amino substitué, n'ont pas fourni de résultats satisfaisants. Cependant, lorsque Y est un groupe qui favorise l'énolisation pour former une double liaison vers la position oxo, la cyclisation a eu lieu de manière régulière pour former le composé de 3-hydroxy-3- céphem (4) recherché. Le composé de 3-hydroxy-3-céphem (4) est un intermédialré utile pour synthétiser des composés de céphem utiles (par exem- ple l'acide 3-méthoxy-7-(&alpha;-phénylglycinamido)-3-céphem-4-carboxy- lique, l'acide 3-chloro-7-(&alpha;-phénylglycinamido)-3-céphem-4-carboxy- lique, l'acide 3-bromo-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique récemment mis au point). Dans le schéma de réaction indiqué ci-dessus, le groupe A1B est un groupe amino ou un groupe amino substitué. Ce group amino substitué peut être un groupe acylarnino, hydrocarbylamino, hydrocarbylid8neamino, silylamino, sulfénylamino cu d'autres groupes classiques de protection semblables, contenant jusqu'à 2Q ato- mas de carbone, courants dans le domaine de la chimie des céphales- porines ou des pénicillines. Des groupes acyles caractéristiques dans ces groupes acyla mino comprennent des groupes acyles minéraux, tels qu'un groupe acyle carbonique (par exemple alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle), un groupe acyle sulfurique, un groupe acyle phosphorique (par exemple dialcoxyphosphinyle, dialcoxythiopho@- phonyle ou alcoxyaminophosphoroyle) et des groupes acyles organi ques tels qu'un groupe alcanoyle, cycloalcanoyle, aralcanoyle, aroyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou alkyl hosphonyle.Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent être interrompus par un hétéroatome dans leur squelette ou peuvent être non saturés ou substitués, par exemple, par un halogène (par exemple le fluor, le chlore ou le brome), une fonction azotée (par exemple amino, hydrazino, azido, alkylamino, arylamino, acylamino, alkylidèneamino, acylimino, imino ou nitro), une fonction oxygénée (par exemple hydroxy, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, acyloxy ou oxo), une fonction soufrée (par exemple mercapto, alkylthio, aralkylthio, arylthio, acylthio, thioxo, sulfo, sulfonyle, sulfinyle, älcoxysulfonyle ou aryloxysulfinyla), une fonction carbonée (par exemple alkyle, alkényle, aralkyle, aryle, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle, alcancyle, arcyle, aminoalkyle, aralcanoyle ou cyano), ou une fonction Phosphorée (par exemple phospho ou phosphoroyle). A et B peuvent être également considérés ensemble comme formant un groupe diacyle d'un polyacide (par exemple phtaloyle, pyridine-2,3-dicarbonyle, maléoyle ou succinoyle). Des groupes très préférables dans ces groüpes acyles peu- vent être les groupes acyles de la chaîne latérale de pénicillines (par exemple, phénylacétyle, phnoxyacétyle, heptanoyle), ou ces groupes transformables en un groupe profitable pour l'activité an- tibactérienne des produits finaux (par exemple l'hydrogène, le groupe N-t-butoxy-2-phénylglycinamido, &alpha;-(1-carbométhoxy-1-isopro- pén-2-yl)amino-&alpha;-phénylglycyle, 4-phényl-2,2-diméthyl-5-oxo-1,3imidazolidin-1-yle, &alpha;-diphénylméthoxycarbonyl-&alpha;-phénylacétamido). Les groupes hydrocarbonés qui peuvent être représentés par A et/ou 3 peuvent etre- des groupes hydrocarbonés aliphatiques qu'on peut facilement retirer, contenant 1 à 20 atomes de carbone (par exemple des groupes alkylcs, alkényles, aralkyles ou d'autres groupes hydrocarbonés aliphatiques) ou des groupes hydrocarbonés aromatiques monocycliques qu'on peut facilement retirer (par exemple le groupe phényle ou pyrimidyle). Lorsoue cela est possible, ces groupes peuvent être interrompus par un hétéroatome dans leur squelette ou peuvent être matures ou substitués par un substituant (par exemple un atome d'halogène, ou des fonctions azotées, oxygé- nées, soufrées, carbonées ou phosphorées). A et B peuvent être -a- le ment considérés ensemble comme formant un groupe hycrocarboné bi- valent (par exemple le groupe alkylène, aralkylène, alkylidène, aralkylidène, &alpha;-halo- ou alcoxy-aralkylidène, diarylméthylidène ou cycloalkylidène), qui, lorsque cela est possible, peut être interrompu par un hétéroatome dans son squelette ou peut être substitué par un substituant comme cité ci-dessus ou peut être insaturé. Quand le groupe A est le groupe acyle et que le groupe B est un groupe hydrocarbone, ils peuvent être combinés avec l'atome -d'azote lié à la position 7 du- noyau de céphem pour former un groupe cyclique (par exemple un noyau de 4-oxo-3-imidazolidinyle). Les groupes silyles (par exemple trialkylsilyle) et sulfényles (par exemple phénylsulfényle ou o-nitrophénylsulfényle), qui peuvent être représentés par A et/ou B, sont des groupes classiques de protection du radical amino. Des groupes acyles représentatifs pour A et B dans la formule (I) indiquée ci-dessus comprennent les groupes suivants : 1) un groupe alcanoyle contenant I à 5 atomes de carbone; 2) un groupe haloalcanoyle contenant 2 à 5 atomes de car bone; 3) le groupe azidoacétyle; 4) le groupe cyanoacétyle; 5) des groupes acyles ayant la formule Ar-CQQ'-COoù Q et Q' représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle; et Ar est le groupe phényle, dihydrophényle cu un groupe aromatique hétérocyclique monocyclique contenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, et peut être éventuellement substitué par un groupe inerte, par exemple un grou- pe alkyle ou alcoxy, contenant 1 à 3 atones de carbone, le chlore, le brome, l'iode, le fluor, le groupe trifluorométhyle, hydroxy, cyano, aminométhyle, amino ou nitro; 6) des groupes acyles ayant 7a formule Ar-G-CQQ'-COoù G est un atome d'oxygène ou de soufre;et Ar, Q et Q' sont tels que définis ci-dessus ;; 7) des groupes acyles ayant la formule Ar-CHT-COoù Ar est tel que défini ci-dessus, at T est i) le groupe arno, ammonium, amino substitué par des groupes classiques de protection du radical amino, tels que le groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, méthanesulfonyléthoxycarbonyle, triph@ nylméthyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, guanidylcarbamoyle, uréidocarbonyle à substitution facultative, comprenant le groupe 3-méthanesulfonylimidazolidon-1-ylcarbonyle, un groupe alcanoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, le groupe pyronecarbonyle, thiopyronecarbonyle, pyridonecarbonyle, un groupe acyle aromatique monocyclique homocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcanoyloxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, halogène, trifluorométhyle ou alky le contentant 1 à3 atomes de carbone, amincaîkyle contenant 1 à atomes de carbone, bu hydroxyalkyle contenant 1 à 3 atomes de car- bone, ou un groupe amino protégé sous les @ formes de groupe phtali- mido ou d'énamines dérivées d'acétoacétates, d'acétylacétone, d'acétoacétamide ou d'acétoacétonitrile, ii) le groupe hydroxy ou acyloxy contenant I à 7 atones de carbone, carbamoyloxy, ou aral- coxy contenant 7 à 12 atomes de carbone, iii) un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle contenant 2 à 7 atomes de carbone, indanyloxycarbo- nyle, phénoxycarbonyle, ou iv) la groupe azido, cyano, carbamoyle alcoxysulfonyle,- ou sulfo; 8) un groupe 2-sydnon-3-alcanoyîe contenant 3 à 5 atomes de carbone; 9) le groupe (2- ou 4-pyridon-1-yl)-acétyle; 10) le groupe 5-aminoadipoyle, un groupe 5-aminoadipoyle protégé sur le groupe amine par un groupe aroyle ou aleanoyte con tenant 1 à 10 atomes de carbone, un groupe chloroalcanoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxycarbonyle contenant 2 à 10 atomes de carbone; ou un groupe 5-aminoadipoyle protégé sur le groupe carbone par le groupe benzhydryle, 2,2,2,-trichloroéthy- le, trialkylsilyle, alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, nitrobenzyle ou méthoxybenzyle; et 11) des groupes acyles ayant la formule : L-O-COoù L est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, pouvant entre facilement retiré, contenant i à 8 atomes de carbone (par ple le groupe 2,2,2-trichloroéthyle, isobornyle, t-butyle, 1-méthylcyclohexyle, 2-alcoxy-t-butyle, benzyle, p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle). A titre de variante, A et B considérés ensemble peuvent représenter un groupe diacyle dérivé d'un acide polycarboxylique contenant 4 à 12 atomes de carbone, un groupe alkylidène contenant 1 à 6 atomes de carbone ou arylméthylidène contenant 7 à 9 atomes de carbone Dans cé qui précède. des exemples de groupes Ar sont les groupe furyle, thiényle, pyryle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxatriazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle et dihydrophényle, chacun étant éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, groupes alkyles contenant 1 à 3 atomes de carbone, groupes hydroxy, aminométhyles ou alcoxy contenant 1 à j at-o- mes de carbone. Le groupe de protection du radical carboxy qui est reL-rer té par X peut contenir jusqu'à 20 atomes de carbone et peut être une fonction oxygène telle que, par exemple, un groupe alcoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy ou t-butoxy), un groupe aralcoxy contenant 7 à 20 atomes de carbone (par exemple le groupe benzyloxy, méthoxybenzyloxy, nitrobenzyloxy, diphénylméthoxy ou trityloxy), un groupe aryloxy monocyclique ou bicyclique (par exemple le groupe phénoxy ou naphtyloxy), ou un groupe oxyorganométallique (par exemple oxytriméthylstannique ou triméthylsilyloxy), un groupe acyloxy organique ou minéral contenant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un groupe oxy-métal des groupes I, Il ou III du tableau de classification périodique des éléments (par exemple un groupe sodiooxy, potassiooxy, ou magnesiodioxy) où X peut être choisi parmi des fonctions soufrées telles que celles formant un thiol ester, un groupe thiocarboxy ou des groupes semblables; des fonctions azotées telles que celles formant des amides, des hydrozides, des azothydrures au des groupes semblables, ou X peut être choisi parmi d'autres groupes de protection du radical carboxy. Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent entre inter- rompus par un hétéroatome dans le noyau; ils peuvent; entre insaturés ou substituées par un substituant tel que ceux désignés ci-dessus (par exemple des fonctions azotées, oxygénées, soufrées carbo ou phosphorées auxquelles on s'est référé ci-dessus ou un halo Parmi les groupes préférables de protection du radical carboxy X, il y a ceux formant des esters haloalkyliques contenant 1 à 5 ato- mes de carbone, des esters acylalkyliques contenant 2 à 10 atomes de carbone, des esters alcoxyalkyl- ou aminoalkyliques contenant 2 à 8 atomes de carbone, des esters aryliques ou des esters aralkyli ques contenant 7 à 20 atomes de carbone, des esters avec une oxime contenant 2 à 10 atomes de carbone, une N-alcoxyamide contenant I à 5 atomes de carbone, une imide avec la saccharine, une imide avec ia phtalimide, le N,N'-diisobutylhydrazide, des sels métalliques ou des sels d'alkylamine contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou des grou- pes dont l'effet est équivalent à ces groupes (dans ce qui précède les nombres spécifiés d'atomes de carbone sont pour les groupes X) Les groupes X de protection du radical carboxy, préférés du- point de vue antibactérien, comprennent ceux qui forment des esters acyloxyméthylique, des esters phénacyliques, l'ester de benzal- doxime, l'ester N,N-diméthylaminométhylique, des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux, des sels de métaux alcali- no-terreux acylés et d'autres grcupes dont l'effet équivaut à ces groupes. Des groupes X préférés pour la protection du radical carbo- xy comprennent le groupe t-butoxybenzyloxy, benzhydryloxy, p-nitrobenzyloxy, p-méthoxybenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy et métal alcalin-oxy. L'halogène qui peut être représenté par Hal dans les for- mules peut être un atome de chlore, de brome, d'iodle ou de fluor, parmi lesquels le chlore et le brome sont préférables. Le substituant thiol R peut être celui qu'on peut facile- ment retirer sans effet nocif sur l'autre partie de la molécule avant ou durant la réaction de cyclisation. Il peut être un groupe acyle, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle, carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyle, cyclopropyléthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2-méthanesulfonyléthoxycarbonyle; un groupe 1-alcoxy ou acyloxyalkyle contenant 2 à 10 atomes de carbone (par exem- ple le groupe méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, acétoxyméthyle, 1-benzoyloxyméthyle), un groupe thio aromatique monocyclique ou dicyclique (par exemple thiadiazolylthio, thiazolylthio, benzothiazolylthio, phénylthio, o-nitrophénylthio, naphtylthio); et des groupes semblables. Comme on l'a indiqué ci-dessus, A, B et R peuvent être combinés pour former un systen de noyau d1 azétidinothiazoline représen- té par la formule suivante ou R' est un groupe d'un radical acyle représenté par R'CO-, liai, X et Y sont tels que définis ci-dessus, et ces composés peuvent être facilement hydrolyses par une solution aqueuse d'acide pour donner des composés de 4-mercapto-3-R'-CONH-azétidinone. 'Les dérivés d'énamine du composé (I) sont des -composés (I) où le groupe hydroxyle est substitué par un groupe amino contenant 2 à 20 atomes de carbone,-Des groupes amino préférables comprennent un groupe dialkylamino, alkylaralkylamino, alkylalkénylamino, alkylèneamino, diaralkylamino, dialkénylamino et autres groupes amino semblables éventuellement substitués par un groupe inerte, dont le noyau principal peut être interrompu par un hétéroatome. Les groupe pes sont de caractère intermédiaire et ils sont retirés du produit dans l'étape finale. En conséquence, le type de groupe peut etre modifié considérablement, pour autant que l'objet des réactions ne soit pas perturbé par la variation.Des groupes très préférabies st le groupe morpholino, alkylèneamino contenant 4 à 8 atomes de carbo- e, dialkylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, diaralkylamino contenant 14 à 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par un groupe inerte (par exemple un groupe alkyle- ou un halogène). Le groupe énamine a un avantage sur divers autres substituants ru fait qu'il facilite l'halogénation souhaitée, et qu'il est hydrolysé dans des conditions très douces, comme on l'expliquera ultérieu rement. Des composés très préférables (I) fournis par la présente invention sont représentés par les formules suivantes où A est un groupe phénylacéthyle ou phénoxyactyle; B est l'hydrogène; R est l'hydrogène, un groupe méthoxyméthyle, carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyle ou benzothiazol-2-ylthio; Hal est le chlore ou le brome; X est un groupe méthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle ou 2,2,2-trichloroéthyle; Y est un groupe pipéridino, morpholino, diméthylamino ou hydroxy; et R' est un groupe benzyle ou phénoxyméthyle et, quand Y est un groupe hydroxy, il peut être sous la fore oxo. Une autre classe des composés fournis par la présente invention est représentée par la formule suivante : où ABN est un groupe amino ou amino substitué contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; R2 est I'hydrogne ou un substituant thiol contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; X est l'hydrogène ou un substituant thiol contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; X est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical carboxy contenant jusqu'à 2O atomes da carbone;Acyle est un groupe ac71- carbonique contenant jusqu' à 20 atomes de carbone et Y" est un groupe amino disubstitué contenant 2 à 20 atomes de carbone. Un composé très préférable est représenté par ia formule indiquée ci-dessus où ABN est un groupe phénoxyacétamido, R2 est un groupe carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyle, méthoxyméthy le GU benzothiazol-2-ylthio, X est un groupe 2,2,2-trichloroétho- xy ou p-nitrobenzyloxy, Acyle est un groupe cyclopropylméthoxycarbonyle, carbobenzoxy, méthanesulfonyle ou toluène-p-sulfonyle, Y" est un groupe morpholin-4-yl, ou pipéridin-1-yl et Hal est un brome;; où ABN est un groupe phtalimido, R2 et le groupe acyle sont chacun un groupe carbobenzoxy ou cyclopropylméthoxycarbonyle, X est un groupe méthoxy, Y" est un groupe pipéridin-1-yl ou morpholin-4 yl et Hal est le brome Un composé de mercaptoazétidine représenté par la formule suivante est également facilement préparé par le procédé de sup pression de protection selon la présente invention où ABN et X sont tels que définis ci-dessus, et- R? est l'hydrogène, un groupe isopropényle, isopropylidène ou 1-hydroxyéthylidène.Un composé très préférable de mercaptoazétidine est représenté par la formule indique ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phénoxy- ace-tamido, X est un groupe p-nitrobanzyloxy, et R3 est un groupe isopropényle, isopropylidène ou 1-hydroxyéthylidène, ou dans laquelle AEN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe 2,2,2-tri- chloroéthoxy et R3 est un groupe l-hydroxyéthylidène, ou dans lequel ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe t-butoxy et R est un hydrogène, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylaceta- mido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy et R est un groupe isopro- pényle. Un composé d'azétidine sulfoxylé, représenté par la formule suivante, est également une matière de départ utile pour le procédé prévu par la présente invention OÙ R' est un groupe d'un radical acyle R'C0- > X est tel que défini ci-dessus et Z est un groupe sulfonyle aliphatique ou aromatique, contenant jusqu' à 20 atomes de carbone Un composé très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Z est un groupe méthanesulfonyle et X est un groupe p-nitrobenzylo -xy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyîoxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Z est un groupe méthanesulfonyle et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy, ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle1 Z est un groupe toluène-p-sulfonyle et X est un groupe pnitrobenzyloxy ou 2,2,2-trichloroéthoxy. Le composé sulfoxylé peut être traité par une amine secondaire contenant 2 à 20 atomes de carbone pour donner un composé d'énamine prévu par la présente invention, représenté par la formule suivante où R' et X sont chacun tels que définis ci-dessus, et Y" est un grou pe amino disubstitué, contenant 2 à 20 atomes de carbone. Un composé d'énamine très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, et Y' est un groupe morpholino, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe morpholino et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, bnezyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe diméthylamino et X est -un groupe p-nitrobenzyloxy ou dans laquelle R' st un groupe benzyle, Y" est un groupe pipéridino et X est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy. Le composé d'énamine peut être modérément halogéné pour donner un composé d'haloénamine prévu par la présente invention, représenté par la formule suivante où R', X et Y" sont tels que définis ci-dessus et Hal est un halo gène.. - Le composé d'haloénamine très préférable est représenté par la formule indiqués ci-dessus, dans laquelle-R' est un groupe phénoxyméthyle, Y" est un groupe morpholino, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe morpholino, Hal est le brome et X est un groupe pnitrobenzyle, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Y" est un groupe morpholino, Hal est le chlore et -X est un groupe p-nitroben- zyloxy ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe diméthylamino, Hal est le brone- et X est le groupe p-nitrobenzyloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe pipé- ridino, Hal est le brome et X est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy. - Le composé d'haloénamine est hydrolysé modérément pour donner un composé d'énol représenté par- la formule suivante, qui est également un composé prévu par la présente invention: où R', X et Hal sont tels que définis ci-dessus, ou bien le com- posé sous sa forme oxo. Un composé d'énol-très préférable est. représenté par 1 formule indiquée ci-dessus, dans laquelle R' est un groupe phénoxy- méthyle, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzhydryloxy ou benzyloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy, ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxy- méthyle, X est un groupe p-nitrobenzyloxy et Hal est un chlore. Le composé d'haloénamine peut être également hydrolysé pour donner un composé de mercaptoénamine représenté par la formule suivante, qui est également un composé prévu par la présente inven tion où ABN, X, Hal et Y" sont tels que définis ci-dessus. Le composé de mercaptoénamine très préférable est repré- senté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle ABt est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, Y" est un groupe morpholino, ou diméthylamino et Hal est le brome, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, Y" est un groupe morpholino ou pipéridino et Hal est le brome, ou dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, Y" est un groupe morpholino et Hal est le chlore. Le composé d'énol ou de mercaptoénamine peut être hydrolysé pour donner le dernier intermédiaire du procédé, à savoir 7e composé de mercaptoénol représenté par la formule suivante, oui est également un composé prévu par la présente invention : : où ABN, X et Hal sont chacun. tels que définis ci-dessus, ou bien le composé sou-s sa forme oxo. Le composé de mercaptoénol très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phtalimido, X est un groupe méthoxy et Hal est le bromes ou dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, Hal est le brome, et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzy- loxy ou diphénylméthoxy, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylacétamido, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle AN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitroben- zyloxy et Hal est le chlore. Les matières de départ (1) pour les réactions de cycli- sation, l'acide 4-thiosubstitué-3-(amino ou amino ou amino substitué)-2-oxo &alpha;-(1-éthylidène)azétidine-1-acétique ou les dérivés sur son groupe carbone, peuvent être préparées à partir de l-oxyde de pénicilli- ne par réaction d'esters formés de phosphites, d'anhydride acétique, etc... en donnant l'acide &alpha;;-isopropénylazétidine-1-acétique ou ses dérivés, qui sont oxydés par de l'ozone pour donner la ma- tière de départ où le substituant en position a est le groupe 1hydroxyéthylidène ou I-acétyle, qui, de son côté, est traité par des produits réagissants d'acylation, des produits réagissant d'amination, des produits réagissants d'introduction d'azote réactif etc... pour donner les matières de départ correspondantes in outre, les matières de départ peuvent être aussi préparées à partir d'un dérivé d'azétidine-2-one -et d'un dérivé réactif d'acides acetoacétiques. Le procédé l) peut entre effectué en traitant le composé (I) par un produit réagissant d'halogénation. Le produit réagissant d'halogénation comprend celui qui halogène par l'intermédiaire de cation halogène ou de radical halogène ou de ses équivalents. Des produits réagissants d'halogénation à titre représentatif ap- partiennent aux catégories illustrées ci-dessous 1. X'2 X'2, BrCl, IBr, C6H5I.X'2, C5H5N.HX'.X'2. C6H5N(CH3)2X'.X'2, (alkyl)2SO4.HX', CuX'2. 2. -OX' (alkyl)OX', HOX', (acyl)OX'. 3. =NX' (alkyl)4NX'.X'2, NO2X', (acyl)NHX', (Acyl)2NX'. 4. -SX' SX'2, S+X2. 5. -CX' X'2CHOCH3,OX'4, &alpha;-halocétones, &alpha;-halosulfone, ou des produits réagissants semblables où les groupes alkyles et acyles contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone, et X' est le chlore, le brome ou l'io- de. Lorsque ces produits réagissants d'halogénation sont utilisés comme étant ceux qui halogènent par l'intermédiaire de radicaux d'halogène, la réaction est réalisée par l'intermédiaire de chaleur, de lumière, d'un peroxyde (peracide, peroxyde, hydroperoxyde, etc..), d'un composé azoïque (azobisisobutyronitrile, etc...) ou d'un autre initiateur radicalaire. Quand ces agents d'halogénation sont utilisés come étant ceux qui halogènent par l'intermédiaire d'un cation halogène, la réaction est réalisée, sinon l'exige, en-présence d'un produit réa- glissant d'emprisonnement d'acide (base organique ou minérale, par exemple carbonate de sodium, pyridine, quinoléine, lutidine, diéthylamine, triéthylamine, etc...). Les composés de départ (1) for- mant l'ion onium sont plus facilement halogénés pour donner le com- posé recherché, avec un rendenent plus important et dans des conditions douces Quand ces produits réagissants d'halogénation sont uti- lisés par l'intermédiaire du carbanion de la matière de départ (1), les matières de départ (1) sont traitées par un produit réagis sant de formation d'anion (hydrures de métal alcalin, amidures de métal alcalin, alkylates de métal alcalin, dialkylaminelithium, hexaalkyldisilazanelithium, trialkylamine, produits réagissants de Grignard, etc...) pour former un carbanion, suivi de l'action d'un produit réagissant d'halogénation. Ia réaction est de préféren- ce réalisée dans un solvant neutre, à une température inférieure, afin d'éviter des réactions secondaires. La réaction d'une matière de départ avec les produits réagissants d'halogénation est de préférence réalisée dans un ocl- vant inerte. les solvants comprennent un hydrocarbure (par exemple le pentane, lthexane, le benzène, le toluène, etc...), un hydrocarbu- re halogéné (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorobenzène, etc...), un enter (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le berzcate de méthyle, etc...), une cétone (par exemple l'acétone, la cyclohexanone, la benzophénone, etc...), un éther (par exemple l'éther dié- thylique, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol, le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane, le dioxane, la-morpholine, l'anisol, etc...), un alcool (le méthanol, l'éthanol, l'éthylèneglycol, l'alcool benzylique, etc...), un acide carboxylique (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, etc-...), une base (par exemple la büt"la- mine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, etc...), une ami- de (par exemple la diméthylformamide, la diméthylacétamide, l'hexa méthylphosphorotr iamide, etc...), un nitrile (l'acétonitrile,'le benzonitriîe, et....), un hydrocarbure nitré, un sulfoxyde (le di- méthylsulfoxyde, etc...), l'eau, des solvants liquides à base dta moniac, et d'autres solvants et leurs mélanges. Des solvants spécialement préférables sont un hydrocar- bure aromatique, un hydrocarbure halogéné, un ester, un éther, une amide et un acide, en tant que solvants. L'isomérisation cis-trans se produit éventuellement du rant la réaction à l'emplacement du substituant en position &alpha; de l'isomère géométrique, cette réaction étant comprise dans le domaine de protection de la présente invention. L'halogénation de composés qu'on peut représenter par la formule (I), pourvu que Y soit différent d'un radical amino, a a eu lieu régulièrement dans certains cas et avec difficulté dans dtau tres cas. la difficulté principale était la position où les atomes d'halogène ont été introduits. En d'autres termes, la priorité de la position désirée par rapport à une autre position dans la mo- recule pour l'halogénation était plutôt faible et elle diffèrait a un composé à un autre.Un autre facteur qui limite Y au donne donné ci-dessus réside non pas dans l'halogenation mais dans les réactions suivantes, c'est-à-dire i) facilité de suppression d protection pour donner un composé (I) où Y est le groupe hydroxy et ii) aptitude à cycliser en donnant le composé de céphem désir@ (4). les composés représentables par la formule (I), pourvu que Y soit différent d'un groupe hydroxy se cyclisaient de manière inefficace ou de manière négligeable. D'après ces observations, Y est limité pour comprendre un groupe hydroxy et un groupe an.ino substitué, comme on l'explique ci-dessus. La suppression de la protection 2) du composé (2) peut être réalisée en traitant le composé (2) par une solution aqueuse d'acide pour le composé de thiazolinoazétidine, et en traitant le composé (2), où R est un groupe acyle carbonique, par un acide do Lewis. La décomposition du composé d'azétidinothiazoline par une solution aqueuse d'acide est une nouvelle réaction générique pour obtenir les dérivés de 4-mercapto-3-acylamino carboxylique-2 oxoazétidine selon le sohéma de réaction suivant : où R' est un groupe d'un radical acyle R'CO;; R" est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné (par exemple un groupe alrle, alkényle, aralkyle,-aryle), un groupe acyle dérivé d-'acide organique ou miné- ral, un groupe silice, sulfényle ou un autre groupe monovalent de protection du radical amino, éventuellement substitué par une fonction halogénée, soufrée, oxygénée, azotée, carbonée ou phosphorée, à laquelle on s'est référé ci-dessus. Le procédé peut entre réalisé par traitement d'une thiazo- linoazétidine (5) par un acide et de l'eau. La réaction de l'aa. est nécessaire pour la coupure du noyau de thizzoline afin de donner les groupes 4-mercapto et 3-acylamino du noyau d'azétidine, L'acide préférable comprend un acide minéral (par exemple un acide halogénhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phos phoniques l'acide perchlorique, l'acide chlorique), un acide sulont- que (par exemple un acide alcanesulfonique, un acide arylsulfonique, un acide aralkylsulfonique, spécialement un acide &alpha;-haloalcanesulfo- nique), un acide oe-halocarboxylique, un acide polycarboxylique et, de préférence, des acides ayant des constantes de dissociation d'au moins 0,01.Des acides plus spécifiques comprennent des acides forts, par exemple l'acide perchlorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique, l'acide trifluoromethanesulfonique, l'acide trichlorométhanesulfonique, l'acide borofluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide fluorhydique, l'acide bromhy dorique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide benz8nesulfo- nique, l'acide toluènesulfonique, l'acide bromobenzènesulfonique l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc... Cette réaction peut Qtre réalisée dans un solvant tel qu'indiqué ci-dessus. Des solvants très préférables sont des solvants polaires capables de dissoudre l'eau et l'acide (par exemple l'éther, une cétone, un alcool, une amide, un sulfoxyde, l'eau), des solvants capables de dissoudre la matière de départ (5) (par exemple un hy drocarbure halogéné, un ester, un éther, une cétone), et leurs mé- langes. Lorsqu'on utilise un acide fort, une réaction secondaire, par exemple une décomposition du noyau d'azétidinone, peut avoir lieu. Le rendement- peut être amélicré par ie choix des conditions réactionnelles, par exemple la concentration, la température, le temps de réaction, ete,.. Généralement, la réaction se déroule même à la température ambiante rapidement, quelquefois en 10 minutes a i heure, pour donner le composé recherché, avec un rendement élevé. Les produits sont instables vis-à-vis des alcalis et de l'oxydation. En conséquence, les réactions et le traitement doivent autre réalisés sans exposition à de telles conditions. En outre, la préparation des composes marcapto (8) en éli- minant le substituant thiol R, en tant que groupe acyle carbonique, peut autre réalisée en traitant le composé (7) avec un acide de Lewis, selon le schéma suivant où A, B, X, Y' et Hal sont tels que définis ci-dessus; et R"' est un groupe hydrocarbyle (groupe hydrocarboné) contenant 1 à 20 ato mes de- carbone, éventuellement substitué par un groupe inerte @ exemple un halogène, un groupe aralkyle, nitro, alcool ou alkyle contenant I à 5 atomes de carbone, ou un groupe carbalcoxy. Le groupe acyle carbonique peut être un groupe carbobenzoxy, t-butoxycarbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, méthanesulfonyléthoxycarbonyle, isobornyloxycarbonyle, et l'acide de Lewis peut être un trihalogénure de bore, un halogénure d'aluminium, un dihalogénure de titane, un tétraalcanoate de titane et des acides de Lewis semblables la réaction peut autre réalisée dans des conditions douces, avec un rendement élevé. la cyclisation (3) peut entre effectuée en traitant le com- posé (3) avec un -i) un acide ii) une base, ou iii) un solvant, si on 1 'exige en présence d'un catalyseur ou sous n'importe quelle condition qui cyclise la matière de départ pour donner le noyau de 3-céphem. Les composés de départ semblaient avoir tendance à -se- cycliser presque automatiquement et, dans diverses conditions non rigoureuses, les composés de céphem recherchés peuvent être isolés avec un bon rendement. Le groupe mercapto en position '4 des matières de départ peut etre sous la forme d'anion mercaptide.Il est inutile d'utiliser la matière de départ isolée (3) pour la réaction, et tout procédé qui donne la matière de départ (I), où R est l'hydrogène, peut entre utilisée pour la réaction. Des exemples typiques du procédé sont le traitement d'acide &alpha;-[3-(ph noxyméthyle ou benzyl)-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2 én-6-yl]-&alpha;-(2-haloacétyl)acétique, d'acide &alpha;-[4-mercapto-3-(phénoxy- acétyl ou phénylacétyl)amino-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-haloacétyl)-acé tique, ou leurs dérivés sur le groupe carbone on leurs dérivés d'énamine sur le groupe &alpha;-(2-haloacétyle), dans des conditions de so lutions aqueuses d'acide.Le traitement est en accord avec la cono-- tion pour la cyclisation citée ci-dessus en i) et le produit obtenu est le composé de céphem recherché (4). Les acides utilisés pour acidifier le milieu réactionnel comprennent un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfureux)5 un acide sulfonique (par exemple un acide alcanesulfonique, un acide art sulfonique), un acide phosphonique, un acide carboxylique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, un acide haloalcanoïque, l'acide oxalique, acide phtalique) et un autre acide organique ou minéral, ou leurs sels avec une base faible (par exemple une tta- se aromatique ou aliphatique, l'ammoniac, un métal alcalino-terreux, l'aluminium, l'argent) ou des sels acides de cet acide avec une ta- se courante, comprenant un sel de métal alcalin. Les acides de Lewis peuvent être utilisés favorablement dans un solvant neutre. Les bases utilisées pour rendre le milieu basique compren nent, de préférence, tette base faible. Des bases fortes (par exern- ple un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydroxyde d'ammonium tertiaire) peuvent être utilisées dans des conditions modérée choisies parce''qu'elles décomposent les compo- sés produits ou les composés de départ, - spécialement la partie de ss-lactame. Une base de Lewis peut être également utilisée. Le Le catalyseur pour la cyclisation peut être un gel de sili- ce neutre cu basique, de l'alumine, une terre de diatomées, le produit dit florisil, et d'autres catalyseurs. Dans certains cas, la cyclisation a lieu par l'action d'un solvant [par exemple un solvant à polarité supérieur, comprenänt des amides (l'hexaméthylphosphorotriamide, la diméthylformamide, la förmamide, etc...), un alcool, de l'eau] seul. Dans ces cas là, des solvants polaires accélèrent la réaction. On peut supposer que la réaction est le résultat d'une catalyse par l'acide halogénhydrique produit par la réaction initiale. la réaction est de préférence réalisée dans un solvant au- quel on s'est référé ci-dessus, en chauffant ou en refroidissant, ou à la température ambiante. Si on l'exige, le milieu réactionnel est agité sous un gaz inerte. Des solvants préférables sont des solvants polaires, par exemple un alcool, un acide carboxylique, une amide, un nitrile, un hydrocarbure nitré, un suroxyde, des solvants aqueux, et des solvants fortement capables de solubiliser les matières de départ, par exemple des solvants constitués d'ester, d'éther et d'hydrocar- bure halogéné, qui facilitent quelquefois la réaction.La réaction se déroule généralement rapidement à la température ambiante pour donner les composés recherchés da céphem ou de cépham, avec un ren- dement élevé. Le produit réactionnel (2)-(4) peut autre isolé du mélange réactionnel par des procédés classiques, par exemple enlèvement de la matière n'ayant pas réagi, du sous-produit, du solvant ou analo- gues, et etre purifié par un procédé classique, par exemple par recristallisation, chromatographie et reprécipitation. le produit final est un acide 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxy- lique ou un acide 3-oxocépham-4-carboxylique (4). Dans certains cas, les substituants en position 3 ou 7 sur le noyau de céphem changent durant la réfaction ou le traitement, et par suite, les substituants correspondants dans les matières de départ et dans les matières produites diffèrent. Si on le désire, ces substituants peuvent être récupérés ou transformés en d'autres substituants exi gés par des procédés classiques. Ces cas sont également @ inclus dans le domaine de protection de la présente invention. Dans le noyau de céphem des produits, il y a une double liaison liée aux atomes de carbone en position 3. La double liai- son peut être dirigée sur la position 2,4, ou l'oxygène comme tituant 3, ou leur mélange, selon les conditions de réaction, de traitement, etc... Ces cas sont également frlelas dans le domaine de protection de la présente invention, mais ordinairement le pro duit principal est exclusivement constitué par l'isomère à double liaison 3-céphem ou 3-oxo. Durant la cyclisation, il est certain qu'on formora des composés intermédiaires (3), indépendamment du fait que l'isolemnt ait été mis en pratique ou non. L'halogénation 1), la suppression de protection 2) et .a cyclisation 3) peuvent être réalisées dans un seul récipient, à savoir sans isoler les intermédiaires, et même sans retirer chaque solvant de réaction En conséquence, les réactions pratiquement sont réalisées aussi simplement qu'une réaction en une étape (voir exemple -2(2) et (3), et les exemples 9 à 17 de la partie III, cyclisation). - Certaines des matières de départ sont préparées par les modes o$ratoires suivants. Préparation I Dans une solution -d 'a- [4-mercapto-3-phtalimido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (100 mg) dans du tétrahydrofurane (3 ml), on ajoute du chloroformiate de benzyle (100 mg), et le mélange est refroidi jusqu'à -65 C. Dans la solution, on ajoute de la triéthylamine 50 : et on agite pendant 1 heure. Après chauffage jusqu'à la température ambiante, le mélange est évaporé. La purification du résidu par chromatogra- phie sur du gel de silice donne I?' &alpha;-[4-benzyloxycarbonylthio-3- phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-benzyloxycarbonyléthylidène) acétate de éthyle (160 mg). Rendement : 94 %. Le prcduit ne con- tient pas d'isomère à la position &alpha;. IR:)) CHCl3 1790, 1780, 1730 cm-. RMN:#CDCl3 8,00-7,50m4H, 7,40s5H, 7,30s5H, 6,27d(5Hz)1H, 5,90d(5Hz)1H, 5,27s2H, 5,17s2H, 3,70s3H, 2,47s3H. Préparation 2 Dans une solution d'&alpha;-(4-mercapto-3-phtalimido-2-oxoaté tidin-1-yl)-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle'(50 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml), on ajoute du chlorormiate de cyclopropylméthyle (50 ml), et le mélange est refroidi jusqu'à -65 C, suivi ci'addition de triéthylamine (30 mg) dans du tétrahydrofurane (0,5 ml).Après agitation pendant 1 heure, le mélange est chauffé lentement jusqu'à la température ambiante, évaporé sous pression réduite et purifié par chromatographie sur du gel de -silice, en utilisant du benzène contenant 5 ss d'éther, pour donner l'&alpha;-[4- cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl] &alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de méthyle (61 mg). Rendement : 79 %. Te produit est un mélange des isomères géométriques du substituant en position &alpha; (environ 3 : 2). IR:#CHCl3 ax 3 1790, 1780 1730 cm-1. RMN:#CDCl3 8,00-7,60m4H, 6,18d(5Hz))375H, 6,10d(5Hz) 2/5H, 5,85d(5Hz)3/5H, 5,78d(5Hz)2/5H, 4,30-3,80m4H, 3,87s6/5H, 3,82s3/5H, 2,53s6/5H, 2,47s9/5H, 1,60-0,90m2H, 0,90-0,10m8H, Préparation 3 Dans une solution d'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phé- noxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;;-(1-hydroxylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle dans du tétrahydrofurane, on ajoute un chlorure d'acide et de la triéthylamine, on laisse le mélange réa- gir pendant 1 à 3 heures, et le mélange est traité par un procéd classique pour donner les esters suivants (1) L'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti din-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène )-acétate de 2,2,-2- trichlorcéthyle, IR:#CHCl3 max 3440, 1795, 1753, 1698, 1640, 1602 cm-1 RMN::#CDCl3 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d(5Hz)1H, 5,78d(5Hz)1H, 6,8-8,0mlCH; (2) l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamide-2-oxazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-toluène-p-sulfonyloxyéthylidène )acétate de 2 > 2,2- trichloroéthyle, IR:#CHCl3 max 3420, 1780, 1770, 1685 cm-1. RMN:#CDCl3 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq(12Hz)2H, 5,08dd(7;5Hz)1H, 5,78d(5Hz)1H, 6,65-8,22m14H; (3) l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarboxyléthylidène)acétate de p nitrobenzyle.IR:#CHCl3 max 3420, 1780, 1685, 1640 cm-1, RMN:#CDCl3 0,05-1,52m5H, 2,47s3H, 3,95+4,02d(2H), 4,50+4,58s2H, 4,80-5,40m4H, 6,67-8,13m14H; (4) l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarboxyéthyldène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle. IR:#CHCl3 max 3450, 1790, 1690, 1650 cm-1. RMN:#CDCl3 0,13-1,55m5H, 2,52s3H, 4,10d(7Hz)2H, 4,53ABq(12Hz)2H, 4,62s2H, 5,11dd(7;5Hz)1H, 5,75d(5Hz)1H, 6,72-8,07m10H. Prétaration 4 Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (904 mg) dans un mélange (9,5 ml) de té trahydrofurane et d'hexaméthylphosphorotriamide (20 -: 1), cn ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,26 ml) et de la triéthylamine (0,37 ml).Après 2 heures, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et dela glace, et extrait au chloroforme. la solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1,12 g) (mousse jaune). IR:#CHCl3 max 3426, 1785, 1722-1704br, 1640, 1601, 1160, 1175, 986 cm-1. RMN:#CDCl3 0,32-1,25m5H,2,57s3H, 2,72s3H, 3,99d(7Hz)2H, 4,55s2H, 5,33-5,99m4H, 6,82-7,62m7H, 8,21d (8,5Hz)2H. Suivant une acylation semblable, on prépare les composés suivants (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthoycarbonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle. IR:#CHCl3 max 1780, 1731, 1643, 1612, 1601 cm-1. RMN:#CDCl3 0,2-1,33m5H, 2,34s3/2H, 2,50s3/2H, 3,74s3/2H, 3,83s3/2H, 3,97d(7Hz)2H, 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53-6,00m2H, 6,79-8,24m9H. (2) l'&alpha;-[4-(o-nitrophényl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin- 1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxyéthylidène )acétate de 2,2,2trichloroéthyle. IR:#CHCl3 max 3430, 1781, 1750sh, 1685, 1640 cm-1 RMN:#CDCl3 0,2-1,4m5H, 2,50s3H, 4,13d(8Hz)2H, 4,53ABq(12Hz)2H, 4,56s2H, 5,15dd(5;8Hz)1H, 5,43d(5Hz)1H, 6,8-8,4m10H. Préparation 5 Dans une solution du sel d'argent de l'&alpha;-[4-mercapto- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (695 mg) dans de l'hexaméthylphos phorotriamide (8 ml), on ajoute un mélange de chloroformiate de cy elopropylméthyle (480 mg) et de triéthylamine (180 mg), et le mélan ge est agité pendant 1 heure Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et est extrait au benzène.La solution extrait est lavée avec de- l'eau, séchée et évaporée, ce qui lais- se un résidu. Le purification du résidu par chromatographie sur gel de silice donne de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phé noxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycaronyloxy. éthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (650 mg). Rendement : 64,4 %. Le produit est un mélange (environ 4 : 3) des isomères géométriques du substituant en position a. IR:#CHCl3 max 3440, 1785, 1720 cm-1. RMN:#CDCl3 0,1-1,3m10H, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H, 4,83s2H, 5,2-6,1m2H, 6,8-7,5m6H. Préparation 6 Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3 phénoxyac6tamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (1,12 g) dans du benzène ('1 1), on aJoute de la morpholine (0,26 ml) en refroidissant par de la gla- ce et le mélange est maintenu à 100C toute la nuit. Le mélar-è réat- tionnel est lavé à l'eau, séché et évaporé sous pression réduite.La purification du résidu obtenu (1 g) par chromatographie sur du gal de silice (10 g),en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 2), donne de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de p-nitrobenzène (602 mg) (mousse). IR:#CHCl3 max 3430, 1774, 1694br, 1604, 1160 cm-1. Rmn:#CDCl3 0,22m5H, 2,27+2,40s3H, 3,43m4H, 3,77m4H, 4,02d(6,4Hz)2H, 4,57s2H, 5,05-5,27m3H, 5,89d (5,4Hz)lH , 4,12-7,55m7H, 8,23d(8,4Hz)2H. Selon un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, , on prépare les composés suivants à partir des méthanesulfonates cor respondants : (1) l'&alpha;-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichlorcéthy le. IR:#CHCL3 max 3440, 1773, 1690, 1600 cm-1. RMN:#CDECl3 1,68brs6H, 2,4brs3H, 3,36brs4H, 4,63m4H, 5,0-5,7m2H, 6,8-8,0m10H. (2) l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de p-nitrobanzyle, RMN:#CDCl3 1,63brs6H, 2,33brs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H, 5,0-5,5m4H, 6,8-8,2m14H. De manière similaire, on prépare les composés suivants à partir des chlorures correspondants (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle. IR:#CHCl3 max 3440, 1780, 1710, 1695 cm-1. RMN: 0,2-1,3 m5H, 1,67brs6H, 2,40 ou 2,27s3H, 3,35brs4H, 3,98d(7Hz)1H, 4,57s2H, 4,73s2H, 5,13-6,07m2H, pour les isomères. (2) l'&alpha;-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin- 1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle cité ci-dessus. Préparation 7 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (504 mg) dans du tétrahydrofurane (8 ml.), on ajouse goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,13 ml) et de la triéthylamine (0,23 ml), en refroidissant par de la glace. Après 3 heures, le mélange est évaporé pour laisser un résidu, qui et dis- sous dans du chlorure de méthylène, lave à l'eau, séché sur du fate de magnésium, et évaporé.La purification du résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (15 g) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (5 : 1), donne de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (353 mg) (mousse incolore). Le produit ne contient pas d'isomère géométrique en position &alpha;. IR:#CHCl3 max 1780, 1730 cm-1. RMN:#CDCl3 2,60s3H, 3,12s3H, 4,58+4,88ABq(14Hz)2H, 5,24s2H, 5,92+6,08ABq(5Hz)2H, 6,73-8,20m9H. Préparation 8 Dans une solution d a- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p=nitrobenzyle (940 mg) dans de la diméthylformamide contenant de de tétrahydrofurane (5 ml), on ajoute du chlorure dv p-toluène- sulfonyle (456 mg). Après refroidissement jusqu'à-70 C, la solution est mélangée avec de la triéthylamine (0,3 ml). On laisse le mélange réactionnel s'échauffer lentement jusqu'à la température ambian te, il est déversé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. ta solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée.Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice- contenant 10 % d'eau en utilisant du benzène contenant 5 g d'acétate d'éthyle, pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-26-diazabicyclo[3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-toluène-p-sulfonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (644 mg). IR:#CHCl3 max 1785, 1735 cm-1. RMN:#CDCl3 2,45s3H, 4,75+4,20ABq (14Hz)2H, 5,15s2H, 5,77s2H, 8,30-6,60m13H. Prétaration 9 -- Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyléthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (298 mg) dans du benzène (3 ml), on ajoute de la morpholine (0,095 ml) entre 7 et 10 OC. Après 130 minutes, le mélange réactionnel est filtré-pour donner un filtrat, qui est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène. ta solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;;-[3-phénoxy- méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- morpholiroéthylidène lacétaGe de p-nitrobenzyle (284 mg)(mousse). Rendement : 97,1 %. Le produit est un mélange (environ 1: 1) des isomères géo- métriques sur le substituant en position &alpha;. IR:#CHCl3 max 1768, 1685, 1612, 1603 cm-1. RMN:#CDDl3 1,90s1H, 2,42s1H, 3,17-3,43m4H, 3,52-3,83m4H, 4,87s2H, 5,21s2H, 5,58-6,00m2H, 6,80-8,22m9H. - 'Préparation 10 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthy- lidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,52 g) dans du benzène (30 ml), on a joute de la morpholine (0,48 ml) en-dessous de 10 C. Après agitation pendant 1 heure, le mélange est lavé à l'cau, séché et évaporé. La purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice donne de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (0,76 g). Rendement : 50 . Le produit est un mélange d'isomères sur le substituant en position a. CDCl3 1,88+2,42s3H, 3,1-3,9m8H, 4,73ABq (12Hz)2H, 4,95s2H, 5,7-6,2m2H,- 6,8-7,5m5H. Préparation 11 - Dans une solution agitée d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (500 mg) dans du tétrahydrofurane (20 ml), on ajoute goutte à goutte du chloroformiate de méthyle (200 mg) et de la triéthylamine (216 mg) en refroidissant-par dé la glace. Après 1 heure, le mélange réactionnel ést déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait à l'acétate d'éthyle.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée poila donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabiazabicyclo[3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (546 mg) (mousse). Rendement : 97 %. Le produit est un mélange (environ 2 : 1) des isomères géométriques en position &alpha;. IR:#CHCl3 max 1783, 1732, 1642, 1612, 1600 cm-1. RMN:#CDCl3 1,95s1H, 2,47s2H, 3,68s1H, 3,80s2H, 4,54+4,86ABq(14Hz) 4/3H, 4,86s2/3H, 5,25s3H, 5,73-6,03m2H, 6,70-8,16m9H. Préparation 12 Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (450 mg) dans du chlorure de méthylène (7 ml), on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (O,093 ml) et; de la trié- thylamine (o,48 ml) à -250C, et le mélange est maintenu à la même température pendant 40 minutes. Dans la solution ainsi produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl] &alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyl on ajoute goutte à goutte de la morpholine (0,112 ml), et le r lan- ge est agité pendant 1,3 heure.Le mélange réactionnel est lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 , d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (205 mg). Le produit est un mélange (environ 1 : 1,6) d'isomères géométriques à la position a. #CDCl3 1,67s+2,35s[3H], 2,83-4,00m8H, 2,31s2H, 4,45+4,88q (12Hz):4,47+4,83q(12Hz)[2H], 5,60-6,12m2H, 7,22s+7,23s[5H]. Préparation 13 Dans une solution agitée d'a-C3-benzyl-7loxo-4-thia-2,5- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de .p-nitrobenzyle (680 mg) dans du tétrahydrofurane (15 ml), on ajoute en refroidissant par de la glace, du chlorure de méthanesul- fonyle (o,-18 ml) et de la triéthylamine' (0,31 ml) et le mélange est agité pendant 1 heure. Les cristaux séparés sont retirés par filtration et le filtrat est évaporé.La purification du résidu (800 m) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (25 g) donne, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et acétate d'éthyle (2 : 1), l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanësulfonyloxyéthylidlène)acé- tate de p-nitrobenzyle (609 mg). Rendement : 76,6 %. Le produit ne contient pas d'isomère géométrique à la position a. IR:#CHCl3 max 1784, 1728, 1700, 1614 cm-1. RMN:#CDCl3 2,58s3H, 3,00s3H, 3,79s2H, 5,18s2H, 5,85+6,00ABq(5Hz)2H, 7,22s+8,23m9H. Préparation 14 Dans une préparation d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (609 mg) dans du chlorure de méthylène (3 ml), on ajoute de la morpholine (0,2 ml) à -150C, et le, mélange est agité pendant 50 minutes à la nSme température. le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est extrait au chlorure de méthylène. La solutIon d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. La purification de la mousse obtenue (569 mg) par chromatographie sur du gel de silice (25 g) donne . partir des fractions éluées avec un mélange ae benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1), de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (452 mg). Rendement : 75,5 % (mousse). le produit ne contient pas d'isomères géométriques en position a. IR:#CHCl3 max 1778, 1695, 1615 cm-1. RMN:#CDCl3 2,37s3H, 3,003,73m8H, 3,86s2H, 5,20s3H, 5,73+5,88ABq(5Hz)2H, 7,15-8,28m9H. Ces- produits sont également nouveaux et peuvent entre représentés par les formules suivantes où A, B, R, R' et X sont tels que définis ci-dessus, Y' est un groupe acyloxycarbonique contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, un groupe amfr,o disubstitué contenant 2à 20 atomes de carbone, ou un groupe sulfonyle aromatique cu aliphatique contenant 1 à 20 atomes de carbone. Des groupes préférables pour ABN- sont le groupe phtali mido, -phénoxyacétamido et phény-lacêtamido; pour X, ce sont les groupes méthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle et 2,2,2trichloroéthyle; pour R, ce sont les groupes t-butoxycarbonyle, - cyclopropylméthoxycarbonyle, carbobenzoxy, méthoxyméthyle, o-nitrophénylthio et benzothiazol-2-ylthio; pour Y', ce sont les groupes cyclopropylméthoxycarboxy, carbobenzoxy, méthoxycarboxy, alkylèneamino contenant 4 à 8 atomes de carbone, morpholin-4-yle dialkylami- no contenant 2 à 6 atomes de carbone, alcanesulfonyloxy contenant L 12 atomes de carbone, QU arylsulfonyloxy contenant 4 à 20 ato- mes de carbone, et, pour R', ce sont les groupes benzyle et phénoxyméthyle. LB composé (9) au (10), où Y est le groupe amino disubs- titué, peut gtre préparé par les réactions suivantes selon des modes opératoires classiques, tel que présente dans - les préparations citées précédemment où A, B, R, X et la ligne brisée sont tels que définis ci-dessus, à environ 300C à 0 C. Ie procédé peut être réalisé dans un seul récipient, c'est-à-dire qu'il-n'est pas nécessaire a'isoler les produits intermédiaires et de retirer les solvants de réaction dans n'importe quelle étape pour donner le composé d'énamine. la préparation des énamines par le procédé indiqué ci-dessus et l'halogénation 1), la suppression de protection du thiol 2) et la cyclisation 3) peuvent être aussi réalisées dans un seul récipient, à savoir sans isoler n'importe quel intermédiaire, ou même sans retirer tout solvant durant la réaction, en donnant jusqu'à 80 g (ou plus) du composé de céphem (4) à partir du composé (9) ou (10) où Y est un groupe hydroxy. En d'autres termes, la réaction peut-etre réalisée aussi simplement qu'une seule réaction. Dans ce cas, le solvant est choisi parmi un solvant convenable pour toutes les réactions.Des exemples typiques sont des solvants formés d'éthers (par exemple le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane et -le dioxane), des solvants formés d'amides (par exemple la di- méthylformamide, la diméthylacétamide et l'hexaméthylphosphorotria mide) et des solvants formés d'hydrocarbures halogénés (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène et le dichloroéthane). Comme on l'a indiqué ci-dessus, la présente invention fournit un rendement plus élevé et un procédé plus simple à partir de pénicillines moins coûteuses, pour donner des intermédiaires clés de grande valeur, les composés de 3-hydroxy-3-céphem. Un autre aspect de la présente invention est la coupure par oxydation de la liaison insaturée, représentée par le schéma de réaction suivant où A, B, R et X sont tels que définis ci-dessus. le procédé est réalisé en sounnttant les matières de départ, à l'emplacement de l'insaturation dans le substituant en position a, à 12 coupure par oxydation pour donner les composés recherchés. Pour la coupure par oxydation, on utilise l'oxydation par l'ozone, le tétroxyde d'osmium, l'hydrogène, un peroxyde-tétroxyde d'osmium, le chlorate de sodium-tétroxyde d'osmium, des permanganates, afin de réaliser le groupement glycol, suivie de la coupure de glycol; et- d'autres coupures par oxydation, dans des conditions où l'autre partie de la molécule ne subit pas de réac- tisons défavorables, selon des procédés ~classiques . Spécialement, l'oxydation par l'ozone s'accompagne de moins de réactions secondaires, et elle est préférable par le fait qui on agit dans des conditions réactionnelles douces. L'oxyda- tion par l'ozone peut être réalisée en introduisant de l'ozone en quantité suffisante pour former un ozonide dans une-solution des matières de départ, suivi de l'action d'un réducteur capable de couper par réduction l'ozonide formé.Des solvants spécialement préférables sont un alcane, un haloalcane, un éther, un ester formé d'alcanoate, un acide alcanoïque, un alcool, un hydrocarbure aromatique, particuîièrement un mélange de solvants formés de cnlo roalcane et d'alcool, par exemple le méthanol et l'éthanol. les produits réagissants réducteurs peuvent être un métal et un acides (le zinc et l'acide acétique, le fer et l'acide chlorhydrique, etc...), l'anhydride sulfureux ou un sulrite (le sulfite de sodium, le sulfi- te acide de potassium,etc...), des composés de phosphore trilralent, (un phosphite ester, un phosphite salin, etc. ..)-, un ferrocyanure, un sulfure (un sulfure de dialkyle, par exemple le sulfure de dimé- thyle, un sulfure aromatique, par exemple le sulfure de diphényle, le sulfure de dibenzyle), l'hydrogène (en présence de nickel de Raney, de platine, de palladium, etc....), des borohydrures ou leurs complexes (le borohydrure de sodium, etc...), un complexe d'hydrure d'aluminium (hydrure d'aluminium et de lithium, etc...), l'ht;dra- zine et d'autres produits réagissants réducteurs. la formation d'ozo- nide se déroule à une température inférieure à -800C ou supérieure à la température ambiante, mais cependant, à une température inférieure, l'efficacité de l'ozone est élevée et les réactions secon- daires peuvent gtre supprimées.L'excès d'ozone peut être retiré du milieu réactionnel par introduction d'oxygène, d'azote, d'air, etc... dans le milieu réactionnel. Les produits réagissants réducteurs peuvent être ajoutés au mélange-réactionnel contenant l'ozoni- de tel qu'il est ou après concentration convenable du mélange. La réaction avec le produit réagissant réducteur peut être réali- suée dans des conditions classiques convenables pour les produits réagissants utilisés. L'ozonisation indiquée ci-dessus peut être remplacée en soumettant l'ozonide à l'hydrolyse, à l'oxydation, à la décomposi- tion thermique, et'c';.. pour fournir les composés reche'rchés. Les exemples suivants illustrent des réalisations dola la présente invention simplement données à titre d'illustration'et non de limitation. Les descriptions de la double liaison liée à la position 3 impliquent la présence de l'isomère de position par rapport à la double liaison liée à la position 3. PARTIE I. Halogénation EXEMPT 1.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (939 mg) dans du tétrahydrofurane (14 ml), on refroidit jusqu'à-40 C, on ajoute de la triéthylamine (0,67 ml) et du chlorure de métnanesulfonyle (0,187 ml), on agite pendant 30 minutes à -40 C et pendant 30 minutes à 0 C. Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (O, 209 ml), on agite pendant 2 heures à 0 C, on ajoute de la N-bromosuccinimide (39) mg), on agite pendant I heure et demie à OOC, on dilue avec de l'eau (100 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle.L'extrait obtenu est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium, et évaporé pour donner une mousse (1,)49 g) qui est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-&alpha;-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-acétylacé tate de p-nitrobenzyle (81,7 mg; rendement- : 7,5 ), de 1'a-rD~ phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl] &alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (956,8 mg; 77,5 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (120,5 mg; rendement : 11,2 ). EXEMPLE 2.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (278 mg) dans du chlorure de méthylène, on refroi- dit jusqu'a -200C, on agite et on ajoute du chlorure de méthanol sulfonyle (0,05 ml) et de la triéthylamine (0,20 ml), puis on agité. pendant 10 minutes sous une atmosphère d'argon. Dans cette solution, on ajoute de la morpholine 10,062 ml; en refroidissant, on agite pendant 15 minutes, on ajoute de la N-chlorosuccinimide (97 mg), on agite pendant 2 heures à -200C, on lave à l'eau, on sèche et on éva- pore. la purification du résidu obtenu (368 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (18,4 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1), donne de l'&alpha;-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl] &alpha;-(1-morpholino-2-chloroéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1Cs mg; rendement : 31,2 %), de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-chloroéthyli dène)acétate de p-nltrobenzène (106 mg, rendement : 31,2 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (134 mg, rendement : 42,0 %). EXEMPLE 3.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-(1-hydroxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroidit Jusqu'à -250C, on ajoute de la triéthylamine (0,97 ml) et du cnlorure de sulfonyle (0,187 ml), puis on laisse réagir pendant 1 heure re et demie.Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), an maintient à -25QC pendant I heure et on ajoute une- solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (3,2 mmoles de brome) Après 30 minutes, le mélange réactionnel est lavé avec un solution aqueuse à-5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, séché et évapo- ré. la purification du résidu obtenu (1.457 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 , d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 :: 1), donne de I' a- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]-hept-2-én 6-yl]-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-(dibromoacétyl) acétate de p-nitr obenzy- le (132,8 mg, 8,8 %) et de l'&alpha;-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl)-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (1.033,5 mg; 83,7 %). EXEMPLE 4.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthyllidène)acétate de p nitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroi- dit jusqu'à -250C, on ajoute de la triéthylamine (0,61 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,17 ml), et on agite pendant I heu- re et demie.Dans la solution, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on maintient à -25 C pendant 1 heure et demie, on ajoute du brome (2,2 mmoles) dissous dans du tétrachlorure de carbone (2,2 ml) et après 30 minutes à -25 C, on ajoute une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, on lave à l'eau, on sèche et on évapore la purification du résidu obtenu (1,134 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 X d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 1), donne de l'&alpha;-[3-phéno- xyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hep-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- morpholino-2-bromoéthylidlène)acétate de p-nitrobenzyle (852,6 mg; 69 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl)-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-acétylacétate de p-nitrobenzyle (1.332,2 mg; 12,2 %). EXEMPLE 5.-I On dissout de l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène )acétate de p-nitrobenzyle (1,06 g) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on refroidit jusqu'à -40 C sous une atmosphère d'azote, on ajoute de la triéthylamine (489 mg) dissoute dans du tétrahydrofuraned (1 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (252 mg) dissous dans du tétrahydrofu- rane (1 ml), on agite pendant 30 minutes à -40 C et pendant 45 minu- tes à 0 C.Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (209 w) dissoute dans du tétrahydrofurane (1 ml), on maintient à 0 C pandant 2 heures, on ajoute de la N-bromosuccinimide (392 mg), on nain- tient à QPC pendant 1 heure et demie, on ajoute de l'eau et on reti- re la matière huileuse séparée, puis on extrait à l'acétate d'éthyle.La solution d'extrait et la matière huileuse retirée sont combinées, sécnées sur du sulfate de magnésium et évaporées. Ia purification de l'huile résiduelle obtenue (1,4 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 5 % d'eau (20 g) donne de l'&alpha;-[4-méthoxy- méthylthio-3 phénoxyacé tamido-2-oxo-azé t idin-1-yl] -a- ( l-morpholino- 2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (700 mg; rendement 52 %) et de l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-azéti din-1-yl]-&alpha;-(1-morpholinocéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (170 mg; rendement : 14 %). En agitant le premier produit (100 mg) avec de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,3 ml) dans un mélange de méthanol (2 ml) et de tétrahydrofurane (1 ml) à 0 C pendant 90 minutes, suivi d'iso- lement par dilution avec de l'eau, évaporation, dissolution dans du chloroforme, lavage à l'eau, séchage sur du sulfate-de magnésium et évaporation, on obtient l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta mido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxy-2-bromoéthylidlène)acétate de p-nitrobenzyle (70 mg). Rendement : 78 %. EXEMPLE 6.-I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène )acétate de p-nitrobenzyle (827 mg) dans du chlorure de méthylène (10 ml), on re- froidit jusqu'à -200C, on ajoute une solution de chlorure de métha- nesulfonyle (1M dans le chlorure de méthylène; 2,2 ml) et une solu tion de triéthylamine (1M dans du chlorure de méthylène, 2,2 mI), on agite pendant 90 minutes, on refroIdit jusqu'à -250C,- on ajoute de la morpholine (0,35 ml), on agite pendant 65 minutes, on-ajoute de la N-bromosuccinimide (340 mg) et on agite pendant 1 heure.On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. La purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (30 C) donne de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (710 mg). Rendement : 65 %. EXEMPLE 7.-I On dissout un dérivé d'acide azétidineacétique (1) dans un solvant, si on l'exige on ajoute un additIf, on ajoute un produit réagissant de bromation, et on laisse réagir pendant un temps donné et à une température donnée. On lave la solution à l'eau, on sèche et on évapore. La purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau, et l'évaporation des frac- tions contenant le composé recherché donne le dérivé bromé d'acide azétidineacétique (2). les conditions réactionnelles sont données dans le ta- bleau I et les constantes physiques sont données dans le tableau II. TABLEAU I (N 1) Réac- Produit Solvant Addi- Réaction (1) réagis- (ml) tif tion (2) n R 2 R X (mg) sant de (mg) (tem- Récolte Rende broma- péra- ment tion ture) (mg) (%) (mg) (temps) 1 # # -CH3 # 463 NBS CCl4 cat. refl. 452 250 30 ABIN 6 h. 2 # # -CH2C6H4NO2 # 690 NBS CHCl3 --- ta. 670 87 195 7 --- 1 h. 3 # # -CHCl3 # 446 NBS CHCl3 --- ta.;0 C 393 78,6 135 30 --- 30 mn 4 # # -CH2C6H4NO2 # 602 NBS CH2Cl2 --- 0 C 672 100 181 6 --- 2 h. 5 # # -CH2C6H4NO2 # 172 Br CH2Cl2 C6H5N -20 C 193 100 18,25 2 20 15 mn (mélange 3 : 2) 6 # # -CH2CCl3 # 200 NBS CH2Cl2 --- -60 C 209 94 50 6 --- 2 h. 7 # # -CH2C6H4NO2 # 134 NBS CH2Cl2 --- -50 C 97 66 33 6 --- 40 mn. TABLEAU I (Suite) 8 # -CH2OCl3 # 762 NBS CHCl3 --- 0 C 537 61,6 278 40 -- 9 # -CH2C6H4NO2 # 234 NBS CHCl3 --- ta. 166 62 85 3 --- 80 mn. 10 # -CH2CCl3 # 200 NBS CHCl3 --- 0 C 177 50 80 10 --- 30 mn. 11 # -CH2C6H4NO2 # 312 Br2 THF+CCl4 LHDS -78 C 23 40 2+0,5 1,4 1 h. mmole 12 # -CH2C6H4NO2 # 494 Br2 THF+CCl4 LHDS -78 C 197 35 40 8,6+0,96 1,8 40 mn. mmole (Dans le tableau I, ABIN représente l'azobisisobutyronitrile; cat, représente la quantité catalytique; h représente le nombre d'heures, mn représente les minutes, NBS représente la N-bromosuccinimide; refl. représente le reflux, ta. représente la température ambiante, THF roprésente le tétrahydrofurane et LHDS représente l'hexaméthyldisilazanelithium). TABLEAU II Com- RMN(#CDCl3)(les nombres enposé R R R X pf IR:(#CHCl3 max cm-1) tre parenthèses représenn ( C) tent les constantes de cou plage : Hz) 1 # # -CH3 # 137- 1800,1795,1740. 0,05-1,60m10H,3,80-4,30m4H, 140 C 3,90s+3,98s3H,4,50+4,72ABq (10)1H,4,92s1H,5,95d(5)1H, 6,25d(5)1H,7,68m4H. 2 # # -CH2C6H4NO2 # Mous- 3400,1782,1720- 3,00-3,50m4H,3,50-3,90m4H, se 1680. 4,38s2H,4,47s2H,5,00-5,34m5H, 5,50d(5)+5,77d(5)1H[Ca 3:2], 6,70-8,24m15H. 3 # # -CH2CCl3 # --- 3440,1780,1700, 0,2-1,2m5H,1,72brs6H,3,38brs 1550,1150. 4H,3,98d(12)2H,4,55s2H,4,75s 2H,4,33-4,70m2H,5,17-5,58m1H, 5,72d(5)+5,92d(6)1H,6,80 7,53m6H. 4 # # -CH2C6H4NO2 # Mous- 3426,1779, 0,23-1,27m5H,3,16-3,59m4H, se 1695,1603, 3,74-3,94m4H,4,05d(6)2H,4,50 jaune 1145. 4,71m4H,5,07-5,40m3H,5,80dd (10,5)1H,6,82-8,33m9H. 5 # # -CH2C6H4NO2 -OH --- 3426,1781, 0,23-1,27m5H,4,01d(7)2H,4,27+ 1710-1690, 4,33d2H,4,55s2H,5,10-5,35m3H, 1601,1148 5,88d(5)1H,6,83-7,64m7H,8,22d (9)2H. TABLEAU II (Suite) OH 6 PhOCH2CN- #-CH2C6H4NO2 # --- 3440,1780, 1,67brs6H,3,33brs4H,4,5m4H,5,0 1695,1600, 5,5m4H,6,8-8,2ml4H. OH 7 PhOCH2CN- #-CH2CCl3 # -- 3440,1781, 1,68brs6H,3,38brs4H,4,4-4,9m6H, 1698,1600. 5,0-5,8m2H,6,8-8,2mlOH. CH2OPh O 8 --N==C----- -CH2C6H4NO2 -OSC6H4CH3 Hui- 1795,1700. 2,50sH,4,22+4,71ABq(14)2H, O le 4,81s2H,5,19s2H,5,75s2H. CH2OPh O 9 --N==C----- -CH2C6H4NO2 -OCOCH2# Mous- 1785,1732, 0,30-1,07m5H,3,88-4,78m6H,5,27 se 1600,1172. s2H,5,97d2H,6,77-7,53m7H,8,17 CH2OPh d2H. 10 --N= C------ -CH2C6H4NO2 -# Huile 1690. 3,30m4H,3,73m4H,4,50+4,95ABq(14) june 2H,4,87s2H,5,25s2H,5,75+5,96ABq (4)2H,6,66-8,23m9H. CH2OPh 18---N==C----- -OH2CCl3 -# ---- 1780,1700, 3,05-3,95m8H,4,67ABq2H,4,78ABq 1550. 2H,4,95s2H,5,83-6,15m2H,6,82 7,48m5H. CH2Ph 19 --N==C----- -CH2CCl3 -# ---- 1780,1700, 2,85-3,25m4H,3,25-3,82m4H,3,89s 1615,1600, 2H,4,29-5,02m4H,5,72-5,92m2H, 1550. 7,25s5H. OH 20 PhOCH2CN- -CH2OCH3 -CH2C6H4NO2 -# ---- 3425,1770, 3,21s3H,3,39m4H,3,37m4H,4,4-4,7 OH 1693 1600. m6H,5,2-5,5m4H,6,8-8,3m10H. 21 PhOCH2CN- -CH2OCH3 -CH2C6H4NO2 -OH ---- 3425,1775, 3,43s3H,4,30s2H,4,5-4,7m4H,5,2 1694 1600. 5,5m4H,6,8-8,3m10H,12,2s1/2H. CH2OPh 22 --N==C----- -CH2C6H4NO2 -# --- 17 1695, 3,34m4H,3,69m4H,4,59+4,87ABq(14) Chloration 16@@. 2H,4,83s2H,5,23s2H,5,77+6,00ABq (4)2H,6,80-8,rém9H. EXEMPLE 8.-I Dans un mode opératoire semblable à ceux décrits dans les exemples 1à7, on prépare les composés suivants (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-thiénylacétamido-2 oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (2) 1'a-[4-méthylsulfonyléthylthio-3-carbobenzoxyamino-2-OXQ- azétidin - 1-yl]-&alpha;- ( l-pipéridino-2-bromoéthylidène )acétate de 2,2,2- tr ichlor oéthyle (3) l'&alpha;;-[4-éthoxycarbonylméthylthio-3-(2,2,2-trichloroéthoxycarbo- nyl )amino-2-oxo-azé tidin - l-yl J-a- ( 1-morpholino-2-bromoé thylidène) acétate de phénacyle (4) l'&alpha;-[4-isobutyrylthio-3-(o-nitrophénylsulfényl)amino-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-acétoxy-2-bromoéthylidene)acétate de sodium (5) l'&alpha;-[4-benzoylthio-3-(N-t-butoxycarbonyl-&alpha;-phénylglysinamide)- 2-oxo-azétidin-l-ylJ-a- (l-diméthylamino-2-chioroéthylidène )acéta te de pivaîoyloxyméthyle (6) l'&alpha;-[4-chloroacétylthio-3-(N-trichloroéthoxycarbonyl-&alpha;-phényl glycinamido)-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;;-(1-chloro-2-brométhylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (7) l'acide a- [4-benzylthio-3-(2,2-diméthyl-4-phényl-5-oxoimida zolidin-1-yl)-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthoxy-2-bromoéthylidène)acétique (8) l'&alpha;-[4-anilinothio-3-(o-hydroxybenzylidène)-amino-2-oxo-azéti- din-l-ylJ-a- (ldiphénylphosphinyl-2-bromoéthy1idèneacétate de 2,2,2-trichloroéthyle; et (9) le diisopropylhydrazide d'acide a-r3-méthyl-7-oxo--tic=2,- diazabioyolo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-chloro-2-brométhylidène) acétique. EXEMPLE 9.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (940 mg) dans du tétrahydrofurane (14 ml), on ajoute de la triéthylamine (0,61 ml) et du chlorure de méthanesulfony- le (0,172 ml), et on agite pendant 1 heure entre -15 et -20 C.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on agite pendant 1 heure et demie entre -15 et -20 C, et pendant 2 heures à 0 C, pour donner une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino- éthylidène)acétate de p-nitrobenzyle, on reftoidit jusqu'è 15 C, on ajoute de la pyridine (0,174 ml), suivi. au bout de 5 minutes, d'une solution de brome dans du tétrachlorure de carbono (1 mole/ litre : 2,1 ml), on agite pendant 15 minutes à la même température, on déverse dans l'eau (50 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle (50 ml). la solution d'extrait est lavée à - l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu (1,7 g). La purification de résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau donne, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 (2 : 1), de l'&alpha;- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-this-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én 6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzy- l3 (1, 109 g: rendement : 89,7 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,20]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- morpholinoéthyl)-&alpha;-méthanosulfonylacétate de p-nitrobenzyle (85 mg ; rendement : 7,7 %). Une réaction semblable en utilisant de la N,N-diméthyl- formamide (14 ml) à la place de tétrahydrofurane donne les mêmes produits (910 mg; 73,6 % et 100 mg; 9, %, respectivement). EXEMPLE 10.-I On met en suspension de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-éthylidène) -2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (2,265 g) dans du tétrahydrofurans anhydre (30 ml). on a joute goutte à goutte une solution de triéthy- lamine (1,11 g) et du chlorure de méthanesulfonyle (630 mg) dans -u tétrahydrofurane (2 ml) entre I et 2 C, et on agite pendant 25 iinu- tes.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4- thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidé- ne)acétate de p-nitrobenzyle, on ajoute une solution de morpholine (480 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml) et on agite pendant 15 minutes pour donner une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle, on refroidit jusqu'à -20 C, on ajoute de la pyridine (396 mg > et une solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (1 mole/litre : 5 ml), on déverse dans de l'acide chlorhydrique dilué après 15 minutes, et on extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnesium et évaporée. La purification du résidu obtenu par chroma- tographie sur du gel de silice (50 g), à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzene contenant; 10 % d'acétate d'éthyle, donne de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (2,36 g). Rendement : 78 %. Le produit sans isolement à partir de la solution peut être dilué avec de l'acide chlorhydrique à 5 (10 équivalents mo- laires) et du méthanol, et agité à la température ambiante pendant 3' heures pour donner du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-car- boxylate de p-nitrobenzyle avec un rendement de plus de 70 %. EXEMPLE 11.-I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaabicy- olo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (4,84 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml). on refroidit jusqu'à -20 C, on ajoute de la triéthylamine (2,84 ml) avec agitation, on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,82 ans 1 la solution jaune, et on laisse réagir pendant ,6-diaza tes. Dans la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acé- tate de n agite pendant on ajoute de la morpholine de 1 mi) à -40 C, jon agite pendant 3 heures et demie, on ajoute de la pyridine (0,77 ml) à la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-this-2,6- diazabioyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acéta to de diphénylméthyle, on refroidit jusqu'à -40 C, on ajoute du brome (0t49 ml) et on agite pendant 3Q minutes, pour donner de l'a [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabioyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;;- cette solution, on ajoute goutt )acétate de diphénylméthyle. Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte de l'acide t 3 heures à à 5 % (72 ml) et du méthanol (60 ml), on agite pendant 3 heures à la température ambiante et est maintint dans un réfrigérateur toute la nuit. Le mélange réactionnel est 6vaporé pour donner un résidu qui est dissous de e so iu chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé.La purification du résidu obtenu (5,83 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau benz E) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1), du 7-phénylacéta mido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (3,51 g) par racristallisation dans du n-hexane; p.f. 93-96 C. Rendement : 70 %. IR:)CHCL3 3410, 1782, 1674, 1610 cm- RMN: # CDCl3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)1H, 5,66dd(9:4)1H,6, 77d(9Hz)1H, 6,90s1H, 7,35ml5H. EXEMPLE 12.-I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- olo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (452 mg) ) dans du chlorure de méthylène (5 ml), on ajou- te de la N-bromosuooinimide (170 mg) à -200C, on agite pendant 80 minutes, on déverse la-solution dans de l'eau et de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée.La pùrification du résidu obtenu (461 mg) par chromatographie sur du gel de silice (25 g) donne, à parir de la fraction éluée avec un mélange de benzèns et d'acétate d'éthyle (2 : 1), de l'&alpha;-[3-bénzyl7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- morpholincoéthylidèns)acétate de p-nitrobenzyle (289 mg), Rendement: 54,5 %, IR:)) CHCl3 1770, 1690, 1610 cm-. RMN:#CDCl3 3.00-3.74m8H, 5,52s2H, 4,47+4,71ABq(13Hz)2H, 5,23s2H, 5,68d(4Hz)1H, 5.94d(4Hz) 1H, 7,20-8,25m9H. PARTIE Il. Enlèvement ou suppression de la protection. EXEMPLE 1.-II Dans une solution de 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène (200 mg) dans un mélange de chlorure de méthylène (8 ml) et d'acétone (8 ml), on ajoute une solutIon aqueuse d'acide perchlorique à 30 % (1,0 ml), et le mélange est agité pendant 40 minutes à la température ambiante. Apres dilution avec un excès d'eau, le mélange réactionnel est extrait avec du chloru- re de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée, Le résidu cristallin blanc est la 4 4ss-mercapto-38-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine, p.f. 137- 138 C. [&alpha;]23 +38,0#3,0 [c=0,261, CHCl3+C2H5OH(4:1)]. IR:))NUjol 3290, 3200, 2562, 1757, 1658, 1549 cm-. RMN: #maxd6-DMSO 3,17brs1H, 4,58s2H, 5,00brs1H, 5,32dd(9;5Hz)1H, 6,80-7,43m6H. EXEMPLE 2.-II Dans une solution d'ester (R ) d'acide &alpha;-[3-(R)substitué 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;(R) substitué acétique (5) dans un solvant, on ajoute un acide, et le mélan- ge est agité à des températures spécifiées, pendant un temps specifié. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau, et extrait avec du chlorure de méthylène. Ia solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée pour donner l'ester (R ) d'acide &alpha;-[4-mercapto-3-amino substitué (RCONH-)-2 oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(R)substitué acétique (6). le tableau III présente les conditions réactionnelles et le tableau IV présente les constantes physiques du produit (6). Dans le tableau III, le rendem.ent brut signifie le poids des produits. Ce sont des produits presque purs quand on les analyse par chromatographie sur couche mince et par spectre de RtN. Cer- tains d'entre eux ont été purifiés pour fournir des cristaux. TABLEAU III Réac- (5) Solvant Acide Temps Temps (6) tion (ml) (ml) péra- de Récolte Compon R R R (mg) ture réac- brute sé n tion(mn) (mg) CH2 1 PhOCH2- -CCH3 -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 HClO4 à 30 % ta. 50 214 1 CH2 (CH3)2CO 4 0,8 2 PhOCH2- -CCH3 -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 TsOH à 40 % CH2 (CH3)CO 6 0,5 ta. 60 203 1 3 PhOCH2- -CCH3 -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 H3PO4 à 30 % ta. 330 35 1 CH2 (CH3)2C 10 1,0 4 PhOCH2- -CCH3 -CH2C6H4NO2 200 THF 5 HCl 2N ta. 50 105 1 CH2 1,0 5 PhOCH2- -CCH3 -CH2C6H4No2 200 CH2Cl2 4 CF3COOH ta. 240 125 1 CH2Br (CH3)2CO 10 à 30 % 1,0 6 PhOCH2- =C-# -CH2C6H4NO2 227 C6H4 2 (COOH)2 à 5% 70 C 30 10 6 CH3COOC2H5 2 4,0 TABLEAU III (Suite) CH3 7 PhCCH2- -COH -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 HClO4 à 30 % (CH3)CO 4 0,8 ta. 35 220 2 CH3 8 PHOCH2- =COH -CH2CCl3 293 CH2Cl2 5 HClO4 à 30 % (CH3)2CO 5 1,0 ta. 30 310 3 CH3 9 PhOCH2- =CCH3 -CH2C6H4NO2 221 THF 5 HClO4 à 30 % 0,5 ta. 45 231 4 10 PhOCH2- -H -C(CH3)3 200 THF 5 HClO4 à 30 % 1,0 ta. 15 226 5 11 PhOCH2- CH2Br =C-# -CH2C6H4NO2 227 CH2Cl2 4 HClO4 à 30 % (CH3)2CO 4 0,8 ta. 15 192 6 CH2 12 PhCH2- -CCH3 -CH2C6H4NO2 200 THF 5 HClO4 à 30 % 0,5 ta. 30 221 7 Ph représente le groupe phényle, THF représente le tétrahydrofurane, ta représente la température ambiante, et TsOH représente l'acide p-toluènesulfonique. TABLEAU IV Com- CHCl3 RMN:#CDCl3 (les nombres entre parenthèses reposé R R R p.f. IR:# max présentent les constantes de n couplage : Hz) CH2 1 PhOCH2- -CCH3 -CH2C6H4NO2 44- 3415,2557, 1.93s3H,2,12d(8,5)1H,4,57s2H,4,87s1H,5,03brs1H, 46 C 1776,1748, 5,17brs1H,5,29s2H,ca.5,5m2H,6,83-8,25m10H. 1693,1517. [&alpha;]D23-74,2 (c=0,271, CHCl3). CH3 2 PhOCH2- =COH -CH2C6H4NO2 Mousse 3425,2568, 2,13d(9)1H,2,20s3H,4,55s2H,5,30s2H,ca.5,30m2H, 1776,1692, 6,78-8,20m10H,12,60s1H. 1522. CH3 3 PhOCH2- =COH -CH2CCl3 Mousse 3425,2565, 2,10d(9,5)1H,2,26s3H,4,90+4,55ABq(12)2H,5,52 1779,1694, 5,05m2H,6,73-7,40m6H,11,92s1H. 1519. CH3 4 PhOCH2- =CCH3 -CH2C6H4NO2 Mousse 3425,2564, 2,12d(9)1H,2,25+2,08s+s6H,4,50s2H,5,20s2H, 1773,1726, 5,35-5,08m2H,6,70-8,10m10H. 1693,1522. 5 PhOCH2- -H -C(CH3)3 Semi- 3415,2550, solide 1775,1740, 1694,1513. CH2Br 6 PhOCH2- =COH -CH2C6H4NO2 Mousse 3400,1780, 2,25d(10)1H,4,25d(2)2H,4,58s2H,5,20-5,37m4H, 1692,1610, 6,84-8,24m9H,12,1s1H. 1603. CH2 7 PhCH2- -CCH3 -CH2O6H4NO2 Mousse 3418,2550, 1,87s3H,2,05d(8)1H,3,58s2H,4,77s1H,4,95s1H, 1771,1747, 5,10brslu,5,27s2H,7,10-8,12m10H,5,4m2H. 1678,1521. Dans les réactions n 3 et 6 > les composés recherchés ont été obtenus avec un faible rendement, accompagnés d'une grande quantité de matières de départ et de sous-produits. EXEMPIE 3.-II Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de p-nitrobenzyle (200 mg) dans du tétrahydrofurane (5 ml), on ajoute de l'acide oxalique (200 mg) et de l'eau (0,5 mi), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures. In chromatogras- me du mélange réactionnel montre la présence d'a- [4-mercapto-3-phé- noxyacétamido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de p-nitrobenzyle et la matière de départ. EXEMPLE 4.-II Dans un mode opératoire semblable à l'exemple 2, les composés suivants sont préparés (1) la 4-mercapto-3-thiénylacétamido-2-oxo-1-acétylazétidine à partir de 6-acétyl-3-thiénylr.éthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]-hept-2-ène; (2) la 4-mercapto-3-henzamido-2-oxo-1-trioluopoacétylazétidir.e partir du 6-trifluoroacétyl-3-phényl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-ène; (3) la 4-marcapto-3-acétamido-2-oxo-1-méthylazétidine à partir du 3,6-diméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène; (4) la 4-mercapto-3-(&alpha;-phényl-&alpha;-chloroacétamido)-2-oxo-1-carbéthoxy- cardbonylazétidine à partir du 6-carbéthoxydcarbonyl-3-phénylchlorométhyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène; (5) l'acide &alpha;-[4-mercapto-3-formamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;;-isopro- pylidène acétique à partir de l'acide &alpha;-[7-oxo-4-thia-2,6-diaabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropylidèneacétique; et (6) la 4-mercapto-3-benzylthiocarbonylamino-2-oxo-1-p-toluènesulfo nylazétidine à partir d 3-benzylthio-6-p-toluènesulfonyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ene. PARTIE III,Suppression de la protection et cyclîsation EXEMPLE 1.-III (1) A une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phtalimido-2-oxcazétidin-1-yl]-&alpha;;-(2-bromo-1-cyclopropylméthoxy carbonyloxyéthylidène )acétate de méthyle (500 mg) dans du chlorure de méthylène (20 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (51C r.g) en une seule fois, et le mélange est agité à lad température ambian- te. Après 1 heure, le mélange. est déversé dans de l'acide chlorhy- drique froid à 3 % (20 ml) et extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mercapto-3-phtalimido- 2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (252 mg). Rendement : 72,5 %. IR#maxCHCl3 1790, 1783, 1728, 1670, 1620 cm-. RMN:#CDCl3 1,80d(5Hz)1H, 3,87s3H, 4,22+4,56AB2 (10Hz)2H, 5,38dd (11; 5Hz)1H, 5,70d(5Hz)1H, 7,76m4H, 12,3s1H. (2) L'&alpha;-[4-meroapto-3-phtalimido-2-oxoazétidin-I-yl]-2- (2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (a) est traité dans les conditions suivantes pour donner le 3-hydroxy-7-phtalimi- do-3-céphem-4-carboxylate de méthyle (b); p.f. 223-226 C, IR:#maxCHCl3 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 cm-. RMN:#maxCDCl3 3,26+4,50 ABq(14(2H), 5,60s3H, 5,63+6,15ABq(4)2H, 7,16m4H. (i) A une solution de (a) (80 mg) dans du benzène (8 ml), on ajoute de la N,N-diméthylaniline (20 mg) et le mélange est chauffé au reflux sous-une atmosphère d'azote. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi, acidifié avec de l'acide chlo- rhydrique à 5 %, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magné- sium et évaporée. Le résidu (71 mg) est mélangé avec de l'acétate & thyle (1 ml) et laissé au repos pour donner (b) (25 mg); p.f. 223-226 C. Rendementd : 38,9 %. (ii) Une solution de (a) (150 mg) dans l'hexaméthylphosphorotriamide (I ml) est agitée à la température ambinate pendant 1 heure Le mélange réactionnel est mélengé avec de l'eau et de la glace (6 ml) et de l'éther (0,5 ml) pour séparer les oristaux de (b) (50 mg) qui peuvent être rassemblés par filtration. Rendement : 40,8 %. (iii) Une solution de (a) (200 mg) est amenée sur une plaque dite PIC pré-revêtue (gel de silice dit F-254) distribuée par la société dite E. Merck AG, et développée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1). Ia bande de produit princi- pal est extraite à l'acétate d'éthyle contenant 3 , de méthanol, et l'extrait est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dis- sous dans le chloroforme, débarrassé cie matière insoluble et évaporé pour donner (b) (62 mg). Rendement : 37,9 %. Du 3-oxo-7-phtalimidocépham-4-carboxylate de méthyle (b) préparé ainsi par les procédés indiqués ci-dessus est dissous dans du dioxane, mélangé avec une solution de diazométhano dans l'éther et agité pendant 1 heure à la température ambiante. L ré- actionnel est évaporé sous pression réduite pour donner le 3-méthoxy- 7-phtalimido-3-céphem-4-carboxylate de méthvle suivant un rende ment presque quantitatif. La recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther donne des cristaux purs, p.f. 225-2270C. EXEMPLE 2.-III (I) -Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonyl- thio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(pipéridin- 1-yl)éthylidène] ] acétate de 2,2,2-trichlorcéthyle (573 mg) dans du méthanol (50 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 S (7 ml), et le mélange est alite à la température ambiante ou à 40-45 C. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et est extrait au benzène. Ia solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner I'a-[4-cyclo- propylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl] &alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (434 mg). Rendement : 83,5 %. IR:#maxCHCl3 3450, 1790, 1720, 1720 (sh), 1700 cm-. RMN: # CDCl3 0,1-1,4m7H, 3,98d(7Hz)2H, 4,27d(5Hz)2H, 4,57s2H, 4,82d (3Hz)2H, 5,27d(6;8Hz)1H, 5,93d(5Hz)1H, 6,8-7,5m6H, 11,67br-s1H. (2) Dans une solution agitée d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxy- carbonylthio-3-phénoxyacétamdio-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- hydroxyédthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (330 mg) dans du chlorure de méthylène (6 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (330 n) à la température ambiante, et le mélange est agité pendant 60 minutes.Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué dans de la glace froide et est extrait à l'acé- tate d'éthyle. la solution d'extrait est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séchée et évaporée pour donner du 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthy le (300 mg) (mousse).IR:# maxCHCl3 3420, 1780, 1685 cm-. RMN: #CDCl3 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d(4)1H, 5,20-5,73m2H, 6,8-7,7m6H. EXEMPLE 3.-III Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 (l), I'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacetamido-2-oxcazetidin-1 yl]-&alpha;-(2-bromo-1-(pipéridin-1-yl)éthylidène)acétate de 2,2,2-trichleroéthyle est hydrolysé dans une-solution méthanollque d'acide chlorhydrique pour donner l'&alpha;-[4-carbobenzoythio-3-phénoxyacétamido 2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène acétate de 2,2,2- trichloroéthyle, et le produit est cyclisé avec du chlorure d'alumnium dans du chlorure de méthylène pour donner le 7-phénoxyacétamido 3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, identique au produit de l'exemple 2(2). EXEMPLE 4.-III (I) Une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (300 mg) dans un mélange de méthanol (22 ml) et de chlorure de méthylène (3,5 ml), est agitée à la température ambiante sous une atmosphère d'azote après addi- tion d'acide chlorhydrique à 10 % (4 ml).Après 2 heures, le mélan- ge réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est extrait au chloroforme. la solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner le 4-cyclopropylméthoxycar- bonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthyl azétidin-l-acétate de p-nltrobenzyle (252 r; ) (mousse). Rendement 92,8 %. IR:#maxCHCl3 3426, 1781, 1710, 1690, 1601 cm-. RMN:#CDCl3 0,23-1,33m5H, 3,84-4,36m4H, 4,55s2H,5,10-5,32m3H, 5,88d(5Hz)1H, 6,83-8,33m9H, 12,0s1H. (2) Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidè ne)acétate de p-nitrobenzyle (218 mg) dans du chlorure de méthylè ne exempt de méthanol (2, 1 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (220 mg) en refroidissant par de la glace, et le mélange est agité sous une atmosphère d'argon.Après 35 minutes, le mélange réactlcn- nel est déversé dans de l'eau et de la glace contenant de l'acide chlorhydrique 4N (4 ml), agité pendant 10 minutes et extrait au chloroforme. la solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidèno)acétate de p-nitro- CHCl benzyle (150 mg) (mousse jaune). Rondomont : 94,6 . IR:#maxCHCl3 3400, 1780, 1692, 1610, 1603 cm-. RMN: g CDCî3 d 4,25d(2Hz)2H, 4,58s2H, 5,20-5,37m4H, 6,84-8,24m9H, 12,1s1H. (3) Dans une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidin- 1 yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétato de p nitrobenzyle (106 mg) dans du benzène (5 ml), on ajoute du gel de silice dit F-254 (500 mg) distribué par- la société dite E. Merck AG: et ie mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. La matière insoluble est retirée par filtration et lavée plusieurs fois avec du chloroforme. le filtrat et; la solution lavée sont com- binés et évaporés sous pression réduite pour donner du 3-hydroxy-7- phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (60 mg). Rendement : 66,3 %. p.f. 95,5-99,5 C. IR:#maxCHCl3 3400, 1785, 1685, 1605, RMN:#CDCl3 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07+5,37ABq(4)2H, 5,37d(4)111, 5,68dd(9;4)1H,6,83-8,32m9H. (4) Une solution d'a- [4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2 oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène )acétate de p-nitrobenzyle (70 mg), préparé par le procédé de l'exemple 4(2), dans un mélange de chlorure de méthylène (2 ml) et de méthanol (2 ml est agitée pendant Si heures à la température ambiante. le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lave a l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-hydroxy-6-phénoxyacétamido-3-céphom-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (42 mg), identique au produit de l'exemple 4(3). Rende- ment : 70 f. (5) Une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2 oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétato de p-nitrobenzyle, préparé par le procédé de l'exemple 4(2) (70 mg), dans un mélange de chlorure de méthylène (2 ml), de méthanol (2 ml) et d'acide chlorhydrique à 10 % (0,3 ml) est agitée à la températu- re ambiante pendant 2 heures. le mélange réactlonnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-oxo-7-ph^noxyacéra mido-cépham-4-carboxylate de p-nitrobenzylo (44,5 mg), identique au produit de l'exemple 4(3). Rendement : 74 %. EXEMPLE 5.-II (1) Une solution d '&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidène]acé. tate de p-nitrobenzylo (469 ig) ) dans un mélange de chlorure de mé- thylène (4 ml), de méthanol (4 ml) et d'acide chlorhydrique à 10 % (0,8 ml) est agitée à la température ambiante pendant; 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de la glace, et est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extraitest lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidene)acétate de p-nitrobenzyle (426 mg). Hendement : quantitatif. IR:#maxCHCl3 3408, 1788, 1725, 1696. 1615, 1602 cm-. RMN: #CDCl3 4,27d(3Hz)2H, 4,48s2H, 5,16s2H, 5,22s2H, 5,29m1H, 5,86d(5Hz)1H, 6,74-8,20m9H. (2) Dans une solution d'&alpha;-[4-carbobanzoxythio-3-phénoxy- acétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (480 mg) dans du chlorure de méthylène (5 ml) contenant 20 % de nitrométhane, on ajoute une solution de chlorure d'aluminium (270 mg) dans du chlorure de méthylène contenant 20 % de nitrométhane (4 ml), et le mélange est agité à la tompérature ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est déver sé-dans de l'acide chlorhydrique dilué et il est extrait au chlo-' rure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mer- capto-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyé- thylidène)acédtate de p-nitrobenzyle (367 mg). Rendement : 99,5 %. EXEMPLE 6. -III Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3 phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)- édthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (151 mg) dans du chlorure de médthylène (1,5 ml), on ajoute du chlourure d'aluminium (142 mg) et le mélange est agité pendant 50 minutes, en refroidissant par de la glace. Le mélange est dilué avec de l'eau et de la glace (2 ni), agité pendant 5 minutes, et agité avec un mélange (15 ml) de métha- nol et de chlorure de méthylène (5 : i) après addition d'acide chlorhydrique à 10 % (3 mI), à la température ambiante pendant 80 minutes. -Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de la glace et est extrait au chloroforme. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, et évaporée pour donner le 3-hydroxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (63 mg). Rendement : 63 Ce produit est identique au produit de l'temple 4(3) fourni par hydrolyse du groupe 4-morpholino à remplacer par le groupe hydroxy correspondant. EXEMPLE 7.-III Dans une solution d'a- [4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-phé- noxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (100 mg) dans l'méthanol (10 ml), du borohydrure de sodium (5 mg) est à ajouté pendant; 15 mince tes. Le mélange réactionnel est neutralisé avec quelques gouttes d'acide acétique glacial et d'eau, et il est extrait à l'acétate 0 C Ia solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaso- rée. Le résidu est dissous dans la N,N-diméthyîformamide (4 d'éthyle. mélangé avec de la triphénylphosphine (30 mg), agité pendant; 1 heure. et demie à la température ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée à l'eau, séchée. et évaporée. Le 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthy le résultant est dissous dans du chlorure de méthylène (4 mI), mr.élan- gé àvec une solution de diazométhane dans l'éther et agité pendant 25 minutes à la température ambiante.. La solution est évaporée pour donner un résidu, qui fournit, par purification par chromatographie sur couche mince, du 7-phénoxyacétamido-3-méthoxy-3-céphem-4-carboxy- late de 2,2,2-trichloroéthyle.Le spectre I.R. et les valeurs de Ra du chromatogramme sur couche mince du produit sont identiques à ceux d'un échantillon authentique préparé par une autre voie de synthèse. EXEMPLE 8.-III Dans un mode opératoire semblable à ceux des exemples précédents, on prépare les composés suivants (î) le 7-phtalimido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de méthyle (2) le 7-phénoxyacétamido-3-(morpholin-4-yl)-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (3) le 7-(2,2-diméthyl-3-nitroso-4-phényl-5-oxoimidazolidin-1-yl)3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-médthoxybenzyle (4) le 7-(N-t-butoxycarbonyl-&alpha; ;-phénylglycyl)amino-3-oxocépham-4- carboxylate de p-nitrobenzyle, (5) le 7-thiénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle] (6) le 7-salicyl idèneamino-3-hydr oxy-3-c éphe m-4-carboxyla te de p- nirobenzyle (7) le 7-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichlorocéthyle, et (8) le 7-(2,2,2-trichlorodthoxycerbonyl)amino-3-hydroxy-3-céphem 4-carboxylate de p-nitrobenzyle. EXEMPLE 9.-III A une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidè ne]acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (6,00 g) dans un mélangs de chloroforme (150 ml) et de méthanol (200 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (40 ml) à la température ambiante, et le mé- lange est agité pendant 60 minutes.Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et extrait au chloroforme La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner le 3-oxo-7-phénoxyacétamidocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloto- éthyle (4,70 g) (mousse). Rendement : 99,8 %. EXEMPLE 10.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (63 mg) dans un mélange de mé- thanol (4 ml) et de chlorure de méthylène (3 ml3 , on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 5s (0,38 ml) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 75 minutes Le mélange réaction nel est déversé dans ae l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à i eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-hydroxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (41 mg); p.f. 95,5-99,50C. Rendement : 82,9 %. EXEMPLE 11.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;[2-chloro-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acédtate de p-nitrobenzyle (106 mg) dans un mélange (6 ml) de méthanol et de chlorure de méthylène (2 : 1), on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N (0,93 ml) et le mélange est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. Après 40 minutes, le mélange réactionnel est dilué avec ae l'eau et;; de la glace et est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de rragnésium et évaporée pour donner une huile jaune (94 mg). la purification de l'huile par chromatographie sur couche mince de gel de silice donne,à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthy- le (1 : 2), du 3-hydroxy-7-phénoxyacétamdio-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (20 mg). Rendement : 22 %. EXEMPLE 12.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo [3,2,0 Jhc- pt-2-én-6-yl J-a- [2-bromo- I- (r.orpholin-4-yl 3 acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (117 mg) dans un mélange (4 ml) de méthanol et de chloroforme (1 : 1), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,5 ml), et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. De mélange réactionnel est extrait au chloroforme. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. La- purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice donne du 3-oxo-7-phénylacétamido-cépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (41 mg). Rendement : 44 %. RMN: #CDCl3 3,33s2H, 3,60s2H, 4,83s2H, 5,00d(5)1H, 5,13-5,70m2H, 6,82d(8)1H, 7,25m5H. EXEMPLE 13.-III -Dans une solution d'a- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylide- ne]acétate de p-nitrobenzyle (248 mg) dans un mélange de méthanol (8 ml) et de chlorure de méthylène (6 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (1,5 ml) en refroidissant par de la glace, a ct le mélange est agité pendant 2 heures.De mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et; de la glace et est extrait au chloru- re de méthylène, la solution d'extrait est lavée à l'eau, séchee sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu (184 mg). La purification du résidu par chromatographie sur du gel d silice contenant 10 % d'eau (10 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de banzène et d 'acétate d'éthyle (2 : 1),du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (66 mg) (huile). Rendement:35 %. IR:#maxCHCl3 3400, 1782, 1678. 1612, RMN: # CDCl3 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97d1H, 5,34dsH, 5,60q1H 7,3m6H, 7,47-8,30q4H. EXEMPLED 14.-III Dans un mode opératoire semblable à ceux des exemples précédents, les composés suivants sont préparés (1) le 1,2-diisopropylhydrazide d'acide 7-acétamido-3oxocépham-4-carboxylique, (2) le 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxyla te de diphénylméthyle, et (3) l'acide 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carborylique. EXEMPLE 15.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6 diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthyldène] acétate de p-nitrobenzyle (580 mg) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute une solution aqueuse d'acide perchlori- que a 60 % (1,5 ml) à -10 C, et le mélange est agité' pendant 30 minutes. Ie mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et est extrait au chlorure de methylène-. La solution d'ettrait est laveeà l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner une mousse jaune pSle (512 mg).La mousse est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (50 g) pour séparer, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 . 1)-, de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7 oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenz6yle (mousse : 207 mg ; ren dement : 40 %). IR: ) # CHCl3 1781 cm-1. RMN : # CDCL3 3,75+3,95AEq (1OHz)2H, 4,72s2H, 5,25s2H, 5,73d (4Hz)1H, 6,07d (4Hz) 1H, 6,73-8,15m9H 12,07 s1H. A partir des fractions, on peut aussi isoler comme sous- produit l'&alpha;-[3-phénoxyacétamido-4-mercapto-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;- (2-bromo-1-hydroxyéthylidène )acétate de p-nitrobenzyle. Le premier produit principal (84 mg) est dissous dans du tétrahydrofurane (2 ml), mélangé avec de l'acide chlorhydrique 2N (0,2 ml), et on le laisse reposer à OOC pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et il est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu (75 mg) peut être identifié comme étant le 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de p-nitrobenzyle par spectroscopie IR et RMN. EXEMPLE 16. - III On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- olo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-1-(1-hydroxyéthylidèùne) acétate de diphénylméthyle (4,84 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml), on refroidit jusqu'à -20 C, on a joute de la triéthylamine (2,84 ml) avec agitation, on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,82 ml) à la solution jaune et on laisse réagir pendant 30 minutes.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-die- zabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de diphénylméthyle, on ajoute de la morpholine (0,96 ml) à -40 C, on agite pendant 3 heures et demie, on ajoute de la pyridine (0,77 ml) à la solution produite d'a-[,,-benzyl-7-oxo-4-thia-2,5- diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acéta- te de diphénylméthyle, on refroidit -jusqu'à -40 C, on ajoute du brome (0,49 ml), et on agite pendant 30 minutes pour donner de l'&alpha;-[3- benzyl-7-oxo-3-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0] hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(2-bro- mo-l-morpholinoéthylidène) acétate de diphénylméthyle.Dans cette so lution, on ajoute goutte à goutte pendant 3 heures à la température ambiante de l'acide chlorohydrique à 5 % (72 ml) et du méthanol (60 ml), on agite et on maintient dans un réfrigérateur- toute la nuit. le mélange réactionnel est évaporé pour donner un résidu qui est dissous dans du chlorure d méthylène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La purification du résidu obtenu (5,83 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 1C ss d'eau (150 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélan-ge de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1), du 7-phénylacétamido- 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (3,51 g) par recristallisation dans le n-hexane ; p.f. 93 - 96 C. Rendement : 70 %. IR: ) CHCl3 3410, 1782, 1674, 1610 cm-1. RMN : # CDCl3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d (4Hz) 1H, 5,66dd (9:4Hz) 1H, 6,77d (9Hz) 1H, 6,90s1H, 7,35ml5H. EXEMPLE 17.-III On ajoute de la triéthylamine (5,68 ml) à une suspension agitée d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (9,06 g) dans du tétrahydrofurane (120 ml), sous une atmosphère d'azote à -20 C, pour donner une solution claire, on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (1,65 ml) à la solution, on agite pendant 30 minutes à la même température, on ajoute de la morpholine (1,92 ml), on chauffe jusqu'à OOC, on agite pendant 5 heures, on refroidit jusqu'à -30 C à -35 C, on ajoute de la pyridine (1,54 ml) et du brome (3,12 g), on agite pendant 20 minutes, on chauffe jusqu'à la température de l'eau glacée, on ajoute de l'acide chlorhydrique à 5 % (144 ml) et du méthanol (120 ml), on agite pendant 3 heures à la température ambiante et on laisse reposer toute la nuit à 0 C. Le rassemblement des cristaux séparés dans le mélange réactionne 1 par filtration donne le 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-car- boxylate de p-nitrobenzyle (6,678 g) ; p.f. 201 C. Rendement : 71 %. (1) Dans une solution acétonique, refroidie par de la glace sèche, d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;;-(1-chloro-2-popén-2-yl] acétate de diphénylméthyle (160 mg) dans un mélange de chlorure de méthylène (3,2 ml) et de méthanol (0,3 ml), on introduit de l'ozone jusqu'à ce q le mélange réactionnel présente une couleur bleue. Ensuite, 1T excès d'ozone est purgé avec de l'oxygène, mélangé avec une solution aqueuse de sulfite acide de sodium à 95 % (100 mg) et on refroidit jusqu'à la température ambiante pour décomposer l'ozonide. Après 1 heure et demie, la solution est lavée avec une solution à 5 % de bicar- bonate de sodium et d'eau, séchée.et concentrée pour retirer le chlo- rure de méthylène. L'huile résultante (132 mg) est purifiée sur une plaque chromatogrpahique à couche mince (dite Merck 60F-254) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1) comme solvant de développement, pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo- 2,6-diaza-4-thiabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-chloro-1-hydroxy- éthylidène) acétate de diphénylméthyle (44 mg) sous forme de verre. IR:) # CHCl3 17894, 1672, 1620, 1603 cm-1. RMN : # CDCl3 4,00s2H, 4,66+4,96A5q (14Hz) 2H, 5,23s2H. (2) Dans une solution, refroidie par de la glace, d'&alpha;-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0] hept-2-én-6-yl] &alpha;-(2-chloro-1-hydroxyéthylidène) acétate de diphénylméthyle (36 mg) dans un mélange de méthanol et de tétrahydrofurane (1 r ) (1,1 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N (0,39 ml), on chauffe jusqu'à la température ambiante et le mélange est agité pendant 1 heure et demie. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de al glace, et il est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbona- te de sodium et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évapo- rée. La purification du résidu obtenu par chromatographie sur acu- che mince en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 2), donne du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxy- late de diphénylméthyle (6 mg); p.f. 125-1260C. IR:# ChCl3 3420, 1788, 1738, 1692, 1600 cm-1. RMN:#CDCl3 3,33s2H, 4,54s2H, 5,02d (4Hz) 1H 5,26s2H, 5,62dd (10:4Hz) 1H, 6,81-7,45ml0H, 11,5brs1H. EXEMPLE 18. - III Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-diméthylaminométhylidène) acétate de p-nitrobenzyle (380 mg) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute de l'acide sulfurique à 5 % (2 ml) et du méthanol (10 ml) et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est maintenu à 0 C toute la nuit pour sépa- rer le 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (240 mg), p.f. 2010C. EXEMPLE 19. - III Dans une solution d'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacé- tamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (200 mg) dans un délange de dioxane (5 ml) et d'éthanol (2 ml), on ajoute une solution de chlorure endant 12 (300 50 c.Le méla (2 ml), et le mélange est agité pendant 12 sous res à 500C. De mélange réactionnel est vé à l'ea sous pression réré pour donner à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché et chlo- ré- pour donner un résidu, qui est dissous dans un mélange de couche rure de méthylène et de méthanol, passé à travers une couche de gel -phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carbo mousse obtenue est du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle identique à un échantillon authentique. EXEMPLE 20. -III On ajoute à une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia zabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de benzyle (1,424 g) dans du tétrahydrofurane (15 ml), de la triéthylamine (0,96 ml), et du chlorure de méthanesulfonyle (0,28 ml) entre -30 et -20 C, on agite pendant 55 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;- (1-méàthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de benzyle, on ajoute de la morpholine (0,40 l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo -3 C pour donner de l'&alpha;;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de benzyle, on refroidit jusqu'à-35 C à -30 C, on ajoute de la pyridine (0,27 ml) et o brome dans dU tétrachlorure de donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7 ml), et on agite pendant 20 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino- 2-bromoéthylîdène)acétate de benzyle, on ajoute de l'acide chlorhy- drique à 5 % (13 ml) et du méthanol (50 ml) et on maintient à 0 C toute la nuit pour hydrolyser et cycliser afin de fournir le produit céphem.Le solvant est retiré sous pression réduite, et la solution résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée avec une solution saline saturée et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et purifiée pGr chromatographie sur du bel de silice contenant 10 ,a d'eau. Les fractions contenant le produit sont combinées et évaporées. Ia recristallisation du résidu dans un mélan- ge de méthanol, d'éther et d'hexane donne du 7-phénylacétamido-3- hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle, p.f. 149-162 C. RMN : # CDCl3 3,28 d 2H, 3,63s2H, 4,98d (5Hz) 1H, 5,30x2H, 5,60dd (5;8Hz) 1H, 6,37d (8Hz) 1H, 7,4s+7,4slOH, 11,6brs1H. IR:) CHCl3 3420, 1785, 1680, 1615 cm-1. EXEMPLE 21. - III (i) A une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de benzyl (4,22 g) dans du dichlorométhane et du méthanol (5- : 1), cn intro- duit de l'oxygène ozonisé jusqu'à ce que la couleur bleue de la solution ne disparaisse pas. Ensuite, la solution est mélangée avec du sulfure de diméthyle, lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur du gel de sili- ce -contenant 10 % d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;(1-hydroxyéthy lidène)acétate de benzyle (2,98 g ; rendement de 70,28 %). (ii) On ajoute de la triéthylamine (1,42 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,41 ml) à une solution d'&alpha;-[3-phéno- xyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- hydroxyéthylidène) acétate de benzyle (2,12 g) dans du tetrahydro- furane (30 ml) à -30 C, on agite pendant 70 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(méthanesulfonyloxyéthylidène ) acétate de benzyle, on ajoute de la morpholine (0,6 ml)et on agite pendant 4 heures 50 minutes à 0 C pour donner de l'&alpha;;-[3-[phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidèùne) acé- tate de benzyle, on refroidit jusqu'à -50 C, on ajoute de la pyri- dine (0,385 ml) et duk brome (0,25 ml), et on agite pendant 30 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-bicyclo- [3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène) acétate de benzyle, on ajoute de l'acide chlorhydrique à 5 fi (36 ml), du métha- nol (42,5 ml) et du tétrahydrofurane (12,5 ml) pour donner une solution claire. La solution est concentrée, la solution résultante étant extraite avec de l'acétate d'éthyle, lavée avec une solution saline saturée, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner un résidu (2,31 g). La purification du résidu par chromato- graphie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau donne du 78-phéno- xyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle (1,11 g), p.f. 126-127 C. TABLEAU Com- RNN : # CDCl3 (las nompres entre parentheses posé R R X p.f. IR:) CHCl3 représentent les constantes de n cm-1 couplage : Hz) 1 # -CH2CCl3 -OH ----- 3420, 1780, 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d(4)1H, 5,20 1685. 5,73m2H, 6,8-7,7m6H. 2 # -CH2C6H4NO2-p -OH 95,5- 3400, 1785. 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07+5,37ABq (4)2H, 5,37d 99,5 C 1685, 1605 (')1H, 5,68dd (9; 4) 1H, 6,83-8,32m9H. 3 # -CH2O6H4NO2-p -OH ----- 3400 1782 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97d1H, 5,34dsH, 5,6Oq1H, 1678, 1612. 7,3m6H, 7,47-8,30q4H. 4 # -CH2COl3 -OH ----- ---------- 3,33s2H, 3,6Os2H, 4,83s2H, 5,00d (5) 1H, 5,135 # -CH3 -OH 223- 1797, 1779 5,70m2H, 6,82d(8) 1H, 7,25m5H. 226 C 1723, 1667 3,26+4,50ABq (14) 2H, 5,60s3H, 5,63+6,15ABq (4) 1616, 2H, 7,16m4H. PARTIE IV. Ozonolyse EXEMPLE 1. - IV Dans une solution d'&alpha;-[4-acétylthio-3-phtalimido-2-oxcazé- tidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de méthyle (200 mg) dans du chloru- re- de méthylène (10 ml),- on introduit un excès d'ozone à -5 C. Après que le gaz à la sortie colore un papier à l'amidon-iodure de potassium, le mélange réactionnel est concentré à 2 ml, mélan- gé avec une solution de borohydrure de sodium (50 mg)- dans du métha- nol (10 ml), et agité pendant 30 mInutes. Le mélange réactionnel est concentré et dissous dans du chlorure de méthylène, lavé a l'eau, séché et évaporé. Le résidu est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour donner de l'&alpha;-[4-acétylthio- 3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de méthyle (157 mg). Rendement : 78 $, p.f. 178-183 C. EXEMPLE 2. - IV Dans une solution d'acide &alpha;-[4-acétylthio-3-phtalimido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétique (100 mg) dans duk méthanol (10 ml) à 0 C, on introduit t un excès d'ozone. Après que le gaz à 1G sor- tie colore un papier à l'amidon-iodure de potassium, on fat barbo- ter de l'anhydride sulfureux gazeux dans le mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est concentré, et le résidu obtenu est ds- sous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, lavé à l'éther, neutralisé avec de l'acide chlorhydrique et extraIt avec du chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l' eau, sé chée et évaporée pour donner de l'acide &alpha;-[4-acétylthio-3-phtalimi- do-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-acétylacétique (64 mg) (mousse). Rendement : 63 %. IR :) CHCl3 1780, 1730, 1680 cm-1. EXEMPLE 3. - IV Dans une solution agitée d'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl) dithio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de 2,2,2trichloroéthyle (1,76 gj dans un mélange de chlorure de méthylène (70 ml) et de méthanol (18 ml), on introduit de l'ozone en refroidis- sant par de l'acétone-glace sèche jusqu'à ce que la solution appa- raisse d'une couleur bleue pâle.Après introduction d'azote gazeux, le mélange réactlonnel est traité par de l'anhydride sulfure @x gazeux jusqu'à ce que la solution apparaisse de couleur jaune pâle (environ 30 secondes), et il est concentré. le résidu obtenu est extrait au chlorure de méthylène, lavé avec une solution saline, séché et concentré pour donner un résidu poudraux (1,35g). La purification du ï/- sida par chromatographie sur duk gel de silice (30 g) donne de l'&alpha;-[4- (2-benzothiazolyl) dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha; (1-hydroxyéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,09 g ; rendement : 62,0 %; p.f. 130-131 C) et de 1'a-4-(2-benzothiazolyl) dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1,1-diméthoxyéthyl) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (0,30 g; rendement : 15,6 f) . EXEMPLE 4. - IV Dans une solution d'ester (R ) d'acétate d'&alpha;-[4-(R) subs- titué thio-3-amino (R) substitué-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopropény- le dans un solvant, on introduit de l'ozone en refroidissant. Après que le gaz à la- sortie rende bleu un papier à l'amidon-iodu- re de potassium,- on arrête l'introduction de l'ozone, et l'excès d'ozone est retiré par introduction d'azote gazeux. Le produit réagissant réducteur est ajouté au mélange réactionnel et on le lais- se réagir pendant 10 à 30 minutes. Après la réduction, le-solvant est évaporé et le résidu est cristallisé, ou bien le mélange réactionnel est filtré à travers une couche de gel de silice, et le filtrat est évaporé pour donner l'ester d'acide &alpha;-[4-thio substtitué- 3-amino substitué-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidèùne) acétique. Les conditions réactionnelles sont présentées dans le tableau V et les constantes - physiques des produits sont présentées dans le tableau VI. TABLEAU V Nume- Tem- Produit ro de pé- réagis- (12) la (11) Solvant ra- sant ré- Récolte Rendement péac- R R R (mg) (ml) ture ducteur (mg) (%) tion ( C) (ml) 1 # -COCH3 -CH3 15100 CH2Cl2 CH3S6CH3 300 -30 10900 71,5 2 # -COCH3 0CH2C6H4NO2 5100 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 200+50 -70 4650 95,0 3 # -COCH3 -CHPh2 4200 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 50+50 d.a. 3100 74,0 4 # -COCH3 -CH2CCl3 8000 CH2Cl2+CH3OH CH3S15CH3 240+80 d.a. 7800 97,0 5 # -COOCH2-# -CH2C6H4NO2 106 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 5+1 -30 0,2 103 97 6 # # -CH2C6H4NO2 272 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 10+3 -78 1 218 80 TABLEAU V (Suite) 7 # -CH2C6H4NO2 950 CH2Cl2 CH3SCH3 540 56,7 50 d.a. 0,8 8 # -CHPh2 1000 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 960 96 50+20 d.a. 5 9 # -CH2CCl3 2500 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 1670 66 250+50 d.a. 14 10 # -CH2CCl3 8200 CH2Cl2 CH3SCH3 7100 86,3 500 d.a. 8 11 # -CH2CCl3 1300 CH2Cl2+MeOH NaHSO3 (II) 65+13 d.a. 0,21 g 805 61,7 dérivé &alpha;-(1,1 diméthoxyéthylique) 250 17,9 12 # -CH2CCl3 1300 CH2Cl2+MeOH SO2 (II) 65+13 d.a. 0,21g 770 59,1 dérivé &alpha;-(1,1 dimétoxyéthylique) 290 20,8 L'introduction de l'ozone est poursuivie jusqu'à ce que la solution présente une couleur bleue continue. Dans le tableau, "d.a." indique que la réaction a été réalisée avec un refroidissement par de l'acétone-glace sèche. La réaction du produit réagissant réducteur avec l'ezonide est poursuivie jusqu'à ce que la réaction colorée duk papier à l'amidon-diodure de potassium ne puisse plus être reconnue. TABLEAU VI Constantes physiques de RMN: # CDCl3 (60MHz) (les nombres en tre parenthèses représentent les N R R2 R p.f. IR:) CHCl3 (cm-1) constantes de couplage en cps) 1 # -COCH3 -CH3 178- 1786, 1772, 1725, 2,27s3H, 2,33s3H, 3,86s3H, 5,77d (5) 183 C 1662, 1618. 1H, 6,12d (5) 1H, 7,75m4H, 12,3s1H. 2 # -COCH3 -CH2C6H4NO2 Mousse 3428, 1783, 1700 2,26s3H, 2,30s3H, 4,55s2H, 5,2q1H, 1608 5,32s2H, 5,93d(5) 1H, 6,9-8,4 m1OH, 12,17s1H. 3 # -COCH3 -CHPh2 Mousse 3420, 1770, 1690, 2,18s3H, 2,23s3H, 4,55s2H, 5,13 1480. 5,38q1H, 5,93d (4,5)1H, 6,80-7,47m7H, 12,23s1H. 4 # -COCH3 -CH2CCl3 Poudre 3430, 1780, 1690, 2,27s6H, 4,53s2H, 4,74+4,86ABq (12) 2H, 5,1-5,37m1H, 6,02d( 50 1H, 6,77 7,30m5H, 11,81s1H. 5 # -COOCH2# -CH2C6H4NO2 Huile 3440, 1780, 1713, 0,1-1,33m5H, 2,24s3H, 3,96d (7) 2H, 1667, 1608. 4,50s2H, 5,10m1H, 5,20s2H, 5,74d (5) 1H, 6,70-8,14m9H, 12,10s1H. 6 # # -CH2C6H4NO2 56- 3386, 1777, 1729, 1,40s9H, 2,23s 3H, 3,02s2H, 4,60s2H, 58 C 1694, 1670 5,35s2H, 5,28-5,45m2H, 6,75-8,30m 10H, 12, 17s1H. TABLEAU VI (Suite) 7 # # -CH2C6H4NO2 Huile 3430, 1778, 1686, 2,35s3H, 4,55s2H, 4,87-5,37m3H, 1602. 5,42d (4,5) 1H, 6,75-7,97m13H, 12,14s1H. 8 # # -CHPh2 Poudre 3430, 1779, 1690. 2,30s3H, 4,58s2H, 5,13dd (5;8) 1H, 5,43d(5)1H, 6,9-8,0m21H, 12,25s1H. 9 # # -CH2CCl3 130- 3440, 1781, 1690. 2,40s3H, 4,62s2H, 4,68ABq2H, 5,13dd 132 C (5;8) 1H, 5,63d (5) 6,8-8,0 m1OH, 11,8s1H. 10 # # -CH2CCl3 Poudre 3430, 1772, 1668, 2,40s3H, 3,72s2H, 4,47+4,73ABq (12) 1602. 2H, 4,87dd (5;8) 1H, 5,52d (5) 1H, 6,40d (8) 1H, 7,17-7,93m9H,11,73s1H. 11 # # -CH2CCl3 116- 3425, 1784, 1762, 1,63s3H, 3,29s6H, 4,45s2H,4,58+ 119 C 1693, 4,79ABq (14) 2H, 4,79s1H, 5,47-5,71 m2H, 6,60-7,87m1OH. dérivé &alpha;-(1,10-diméthoxyéthylique) EXEMPLE 5. - IV Selon un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 4, les esters suivants d'acide 4-thiosubstitué-3-aminosubstitué 2-oxo-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène ou acétyl )azétidine-l-acétique sont préparés à partir des dérivés d'a-isopropénylazétidine correspondants (1) l'&alpha;-[4-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) dithio-3-(2-thiénylacé- tamido)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)-acétate de pméthoxybenzyle (2) l'&alpha;-[4-(o-nitrophényl) dithio-3-(2,2,2-trichlorcéthoxycarbona- mido) 2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de 2,2,2trichloroéthyle (3) l'&alpha;;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-t. - butoxycarbonamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène )acétate de diphénylme- thyle (4) l'-&alpha;-[4-acétylthio-3-(N-t-butoxycarbonamido-&alpha;-phénylglycinami do)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène )acétate de 2,2,2- trichlor oé thyle (5) l'&alpha;-[4-(benzothiazol-2-yl] dithio-3-(2,2-diméthyl-3-nitroso-4- phényl-5-oxoimidazolidin-1-yl)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxy- éthylidène)acétate de p-bromophénacyle - (6) l'&alpha;;-[4-(1,3,4-thiadiazol-5-yl) dithio-3- (onitrobenzylidèneami- no)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (7) l'&alpha;-[4-benzylidithio-3-(2,6-diméthoxybenzoylamino)-2-oxoazétidin- 1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de méthyle (8) l'&alpha;-[4-acétylthio-3-cyanoacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1- hydroxyéthylidène )acétate d'éthyle (9) le 4-acétyîthio-3 (a- indanyioxycarbonyi-a-phénylac étamido ) - 2- oxoazétidin-1-yl J-a- ( l-hydr oxyéthylidène )acétate d 'acé t oxyméthyle et (10) l'&alpha;-[4-pyridithio-3-(&alpha; ;-sulfo-&alpha;-phénylacétamido)-2-oxoazétidin 1-yl]-&alpha;-(&alpha;-hydroxyéthylidèùne) acétate disodique. Ia présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'entre décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule suivante ou ABN est un groupe amino ou un groupe amino substitué contenant jusqu'à 20 atomes de carbone, R2 est l'hydrogène ou un substituant thiol contenant jusqu'à 20 atomes de carbone, X est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical carboxy contenant 20 atomes de carbone et Acyle désigne un groupe acyle carbon@@ ou sulfonique contenant jusqu'à 20 @ des de carbone, Y" est un groupe amino disubstitué contenant 2 à 20 atomes de carbone, la ligne brisée entre A et R montrant que, lorsque B et R représentent 1 hydrogène et que A est un groupe acyle arboxylique, les substituants peuvent être combinés pour former un noyau bicyclique d'azétidinothiazo- line. 2 - Composé, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule suivante oh R' est un groupe d'un radical acyle R'CO, X est tel que défini ci-dessusetZ est un groupe sulfonyle aliphatique ou aromatique, contenant 1 à 20 atomes de carbone. 3 - Composé,caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule suivante ou R' et X sont tels que définis dans la revendication 3, et Y" est un groupe amino disubstitué contenant 2 a 20 atomes de carbone. 4 - Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule suivante où X et la ligne brisée sont tels que définis ci-dessus, A et B représentent chacun un hydrogène ou un substituant amino, R est l'hydrogène ouun substituant thiol et Z est un groupe sulfonyle, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé représenté par la formule suivante où A, B, R, X et la ligne brisée sont tels que définis ci-dessus, avec un produit réagissant d'introduction du groupe sulfonyle, en présence d'un accepteur d'acide. 5 - Procédé de préparation d'une énamine d'un composé représenté par la formule suivante où A, B, R, X et la ligne brisée sont tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé représenté par la formule suivante ou A, B, R, X, Z et la ligne brisée sont tels que définis ci-dessus, avec une amine substituée contenant 2 à 2Q atomes de carbone.