FR 2334670 A1 19770708 FR 7701588 A 19770120 La présente invention se rapporte à la cyclisation pour un noyau de céphem et ux interm6diaires pour cette cyclisation. Plus spécifiquement elle se rapporte un composé repre- sente par la formule suivante où A et B représentent chacun l'hydrogène ou un substituant amino, R est l'hydrogène ou un substituant thiol, Hal est un halogène ; X est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical carboxy ; la ligne brisée représente le fait que, lorsque R et B sont l'hydrogène et A est un groupe acyle carboxylique, les substituants pouvent être combinés pour former un noyau bicyclique d'azétidinothiazoline ; et l'invention se rapporte à leurs dérivés d'énamine et égalment au procédé pour la cyclisation fin de former un noyau de céphem en passant par les interm6diaires présentés ci-dessus, par les réactions qu'on peut représenter par le schéma de réaction suivant : où A, B, R, Hal, X et la ligne brisée sont tels que définis cideszus, et Y est un groupe hydroxy ou un groupe énamine. Lorsque Y est OH, il peut être sous la frorme oxo. - De nombreux essais pour synthétiser le noyau de 3-cépham à grande échelle ont été indiqués, mais aucune usine ne produit de céphalosporines par synthèse du noyau, sauf pour la cephalexi- ne. la présente invention-rournit une cyclisation douce- pour-for-- mer des composés de 3-hydroxy-3-céphem en passant par des dérivés de 4-mercaptoazétidinone. Des efforts pour-cycliser un type de composés ayant la formule (2) ou (3), où Y est autre que le groupe hydroxy ou un groupe amino substitué, n'ont pas fourni de résusltats satisfaisants. Cependant, lorsque Y est un groupe qui favorise l'énolisation pour former une double liaison vers la position oxo, la cyclisation a eu lieu de manière régulière pour former le composé de 3-hydroxy-3- céphem (4) recherché. Le composé de 3-hydroxy-3-céphem (4) est un intermédiairé utile pour synthétiser des composés de céphem utiles (par exemple 11 acide 3-méthoxy-7-(&alpha;-phénylglycinamido )-3-céphem-4-oarboxy- lique, l'acide 3-chloro-7-(&alpha;-phénylglycinamido)-3-céphem-4-carboxy- lique, l'acide 3-bromo-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique récemment mis au point). -Dans le schéma de réaction indiqué ci-dessus, le groupe A:3N est un groupe amino ou un groupe amino substitué. Ce groupa amino substitué peut être un groupe acylamino, hydrocarbylamino, hydrocarbylidèneamino, silylamino, sulfénylamino cu d'autres groupes classiques de protection semblables, contenant jusqu'à 20 atomes dé carbone, courants dans le domaine de la chimie des céphalos- porines ou des pénicillines. Des groupes acyles caractéristiques dans ces groupes acyle mino comprennent des- goupes acyles min6raux, tels qu'un groupe acyle carbonique (par exemple alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle), un groupe acyle sulfurique, un groupe acyle phos-phorique (par exemple - dialcoxyphosphinyle, dialcoxythiophos - phonyle ou alcoxyaminophosphoroyle ), et des groupes- acyles orgar-i-- ques tels qu'un groupe alcanoyle, cycloalcanoyle, aralcanoyle, aroyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou alkyl hosphonyle.Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent être interrompus par un hétéroatome dans leur saqueletto ou peuvent être non saturés ou substitués, par exemple, par un halogène (par exemple le fluor, le chlo- re ou le brome), une fonction azotée (par exemple amino, hydrazino, azido, allcylamino, arylamino, acylamino, alkylidèneamino, cylimino, imino ou nitro), une fonction oxygénée (par exemple hydroxy, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, acyloxy ou oxo), une fonction soufrée (par exemple mercapto, alkylthio, aralkylthio, arylthio, acylthio, thioxo, sulfo, sulfonyle, sulfinyle, lcoxysulfonyle ou aryloxysulfinyle0, une fonction carbonée (par oxomple alkyle, alkényle, aralkyle, aryle, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle, alcanoyle, aroyle, aminoalicyle, aralcanoyle ou cyanc), ou une fonction phosphorée (par exemple phospho ou phosphcroyle). A et B peuvent être également considérés ensemble comme formant un groupe diacyle d'un polyacide (par exemple phtaloyle, pyridine-2,3-dicarbonyle, maléoyle ou succinoyle0. Des groupes très préférables dans ces groupes acyles peu- vent autre les groupes acyles de la chaîne latérale de Pénicillines (par exomple, phénylacétyle, phénoxyacétyle, heptanoyle), ou ces groupes transformables en un groupe profitable pour l'activité ari- tibactérienne des produits finaux (par exemple l'hydrogène, le groupa N-t-butoxy-2-phénylglycinamido, &alpha;-(1-carbométhyoxy-1-isopro- pén-2-yl)amino-&alpha;-phénylglycyle, 4-phényl-2,2-diméthyl-5-oxo-1,3imidazolidin-1-yle, &alpha;-diphénylm6thoxycarbonyl-&alpha;-phénylacétamido). Des groupes hydrocarbonés qui peuvent autre représentés par A et/ou B peuvent être des groupes hydrocarbonés aliphatiques qu'on peut facilemant retirer contenant I à 20 atomes de carbone (par exemple des groupes alkyles, alkényles, aralkylos ou d'autres groupes hydrocarbonés aliphatiques) ou des groupes hydrocarbonés aro matiques monocycliques qu'on peut facilement; retirer (par exemple le groupe phényle ou pyrimidyle). Lorsque cela est possible, ces groupes pouvent être interrompus par un hét6roatome dans leurs sque lette ou peuvent être insaturés ou substitués par un substituant (par exemple u atome d'halogène, ou des fonctions azotées, oxygé- nées, soufrées, carbon6es ou phosphorées0. A et B peuvent être dgalement considérés ensemble comme formant un groupe hydrocarboné bivalent (par exemple le groupe alkylène, aralkylène, alicylidène aralkylidène, &alpha;-halo- ou alcoxy-aralkylidène, diarylm6thylidène en cycloalkylidène), qui, lorsque cela est possiblo, peut etre interrompu par un hétéroatome dans son squelette ou peut être substitué par un substituant comme cité ci-dessus ou peut être insaturé. Quand le groupe A est le groupe acyle et que le groups B est un groupe hydrocarboné, ils peuvent être combinés avse l'a me d'azote lié à la position 7 du noyau de céphem pour formar un groupe cyclique (par exemple un noyau de 4-oxo-3-imidazolidinylel. Les groupes silyles (par exemple trialkylsilyle) et suifé nyles (par exemple phénylsulfényle ou o-nitrophénylsulfényle), qui peuvent; être représentés par A et/ou B, sont des groupes classique de protection du radical amino. Des groupes acyles représentatifs pour -A et B dans la formule (I) indiquée ci-dessus comprennent les groupes suivants l) un groupe alcanoyle- contenant I à 5 atomes de carbone ; 2) un groupe haloalcanoyle contenant 2 à 5 atomes de car bone ; 3) le groupe -azidoacétyle; 4) le groupe cyanoacétyle ; 5) des groupes acyles ayant la formule Ar-CQQ'-CO où z Q et Q' représentent chacun l'hydrogène ou le groupe m6thyle ; et Ar est le groupe phényle, dihydrophényle cu un groupe aromatique hétérocyclique monocyclique contenant 1 à 4 hétéroatom6s choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, et peut être éventuellement substitué par un groupe inerte, par exemple un grou- pe acyle ou alcoxy, contenant I à 3 atones de carbone, le chlore, le brome, l'iodo, le fluor, le groupe trifluorométhyle, hydroxy, cya no, aminométhyle, amino ou nitro ; 6) des groupes acyles ayant la formule : Ar-G-CQQ'-CO où G est un atome d'oxygène ou de soufre ; et Ar, Q et Q' sont tels que définis ci-dessus ; 7) des groupes acyles ayant la formule Ar-CHT-COoù Ar est tel que défini ci-dessus, et T est i) le groupe amino, ammonium, amino substitué par des groupes classiques de protection du radical amino, tels que la groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe oyclo pentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle cyolopropylméthoxycarbonyle, méthanesulfonyléthoxycarbonyle, triph nylméthyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, guanidylcarbamcyle, uréidocarbonyle à substitution facultative, comprenant le groupe 3-m6thanesulfonylimidazoliden-1-ylcarbonyle, un groupe alcanoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, le groupe pyronecarbonyle, thiopyronecarbonyle, pyridonecarbonyle, un groupe acyle arometique monocyclique homocyclique ou héterocyclique éventuellement substi- tué Par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcanoyloxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, halogène, trifluorom6thyle ou alky la cntenant 1 à 3 atomes de carbone, amincalkyle contenant 1 à 3 -atomes de carbone, ou bydroxyalkyîe contenant I à 3 atomes de carbone, ou un groupe amino protégé sous les formes de groupe phtali- mido ou d'énamines dérivées d'acétoacétates, d'acétylacétone, d'ac6toacétamide ou d'acétoacétonitrile, ii) le groupe hydroxy ou acyloxy contenant 1 à 7 atomms de carbone, carbamoyloxy, ou aralcoxy contenant 7 à 12 atomes de carbone, iii) un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle- contenant 2 à 7 atomes de carbone, indanyloxycarbc- nyle, phénoxycarbonyle, ou iv) le groupe azido, cyano, carbamoyle, lcoxysulfonyls, ou sulfo ; 8) un groupe 2-syinon-3-alcanoyle contenant 3 à 5 atomes de carbone; 9) le groupe (2- ou 4-pyridon-1-yl)acétyle ; 10) le groupe 5-aminoadipoyle, un groupe 5-amincadipoyle protégé sur, le groupe amino par un groupe aroyle ou alcancyle con- tenant 1 à 10 atomes de carbone, un groupe chloroalcanoyle contenant I à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxycarbonyle contenant 2 à 10 atomes de carbone; ou un groupe 5-aminoadipoyle protégé sur le groupe carboxy par le groupe benzhydryle, 2,2,2-trichlorcéthyl- le, trialkylsilyle, alkyle contenant i à 6 atomes de carbone, nitro- benzyle ou méthoxybenzyle ; et 11) des groupes acyles ayant la formule L-O-COoù L est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, pouvant autre facilement retiré, contenant 1 à 8 atomes de carbone (par exem- ple le groupe 2,2,2-trichloroéthyle, isobornyle, t-butyle, 1-méthylcyclohexyle, 2-alcoxy-t-butyle, benzyle, p-nitrobenzyle ou p-mé thoxybenzyle). A titre de variante, A et B considérés ensemble peuvent représenter un groupe diacyle dérivé d'un acide polycarboxylique contenant 4 à 12 atomes de carbone, un groupe alkylidène contenant 1 à 6 atomes de carbone ou arylméthylidène contenant 7 à 9 atomes de carbone. . - Dans ce qui précède, des exemples de groupes ar sont le groupe furyle, thiényle, pyryle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxatriazolyle, thiazolyle, iscthiazolyls, thiadiazolyla, thiatriazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle et 'dihydrophenyle, chacun étant 6ventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, groupes acyles contenant I à 3 atomes de carbone, groupes hydroxy, aminométhyles ou alcoxy contenant 1 à 3 ato- mes de carbone. le. groupe de protection du 'radical carboxy qui est reprc-sen- té par X peut contenir jusqu'à 20 atomes de carbone et peut être une fonction oxygène telle que, par exemple, un groupe alcoxy contenant 1 à 8 atomms de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy ou t-butoxy), un groupe aralcoxy contenant 7 à 20 atomes de carbons (par exemple le groupe benzyloxy, méthoxybenzyloxy, nitrobenzyloxy, diphénylméthoxy ou trityloxy), un groupe aryloxy monocyclique ou bicyclique (par exemple le groupe phénexy ou naphtyloxy), ou un groupe oxyorganométallique- (par exemple oxytrim6thylstannique ou trimethylsilyloxy), un groupe acylcxy organique ou minéral contenant jus qu'd 8 atomes de carbone, ou un groupe oxy-métal des groupes I, II ou III du tableau de classification périodique des éléments (par exemple un groupe sodiooxy, potassiooxy, ou magn6siodioxy) où X peut autre choisi parmi des fonctions soufrées telles que ce lias for- mant un thiol ester, un groupe thiocarboxy ou des groupes semblables ; des fonctions azotées telles que celles formant des amides, des hydrazides, des azothydrures ou des groupes semblables, ou X peut entre choisi parmi d'autres groupes de protection du radical carboxy. Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent etre inter- rompus par un hétéroatome dans le noyau; ils peuvent être insaturés ou substitués par un substituant tel que ceux désignés ci-dessus (par exemple des fonctions azotées, oxygénées, soufrées3 carbonées ou phosphorées auxquelles on s'est référé ci-dessus ou un halogène). Parmi les groupes préiérables de protection du radical carboxy X, il y a ceux formant dés esters haloalkyliques contenant T à 5 atcmes de carbone, des esters asylalkyliques contenant 2 à 10 atcmes de carbone, des esters alcoxyalkyl- ou aminoalkyliques contonant 2 à 8 atomes de carbone, des esters aryliques ou des esters aralkyliques contenant 7 à 20 atomes de carbone, des esters avec une oxime contenant 2 à 10 atomes de carbone, uno N-alcoxyamide contenant 1 à 5 atomes de carbone, une imide avec la saccharine, une imide avec la phtalimide, le N,N'-diisobutylhydrazide, des sels métalliques ou des sels d'alkylamine contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou des grou- pes dont l'effet est équivalent à ces groupes (dans ce qui précède, les nomBres spécifiés d'atomes de carbone sont pour les groupes X). Les groupes X de protection du radical carboxy, préférés du- point de vue antibactérien, comprennent ceux qui forment des esters acyloxyméthylique, des esters phénacyliques, l'ester de benzeldoxime, l'ester N,N-diméthylaminométhylique, des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux, des sels de m6taux alcalino-terreux acyles et d'autres groupes dont l'effet équivaut à ces groupes. Des groupes X préférés pour la protection du radical carboxy comprennent le groupe t-butoxybenzyloxy, benzhydryloxy, p-nitrohenzyloxy, p-méthoxybenzyloxy, 2,2,2-trichlorc6thoxy et métal alca lin-cGxy L'halogène qui peut autre représenté par Hal dans les for- mules peut être un atome de chlore, de brome, d'icde ou de fluor, parmi lesquels le chlore et le brome sont préférables. Le substituant thiol R peut être celui qu'on peut facile ment retirer sans effet nocif sur l'autre partie de la molécule avant ou durant la réaction de cyclisation. Il peut eAtre un groupe acyle, par exemple. le groupe t-butoxycarbonyle, carbobenzoxy, cyclopropylm6thoxycarbonyle, cyclopropyléthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2-m6thanesulfonyl6thoxycarbonylem ; un groupe 1-alcoxy ou acyloxyalkyle contenant 2 à 10 atomes de carbone (par exom- ple le groupe méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, acétoxyméthyle, 1-benzoyloxym6thyle), un groupe thio arcmatique monocyclique ou dicyclique (par exemple thiadiazolylthio, thiazolylthio, benzothiazolylthio, phénylthio, o-nitrophénylthio, naphtylthio) ; et des groupes semblables. Comme on l'a indiqué ci-dessus, A, B et R peuvent être combin6s peur former un système de noyau d'azétidinothiazoline roprésenté par la formule suivante : où R' est un groupe d'un radical acyle représenté par R'CO-, Hal, X.et Y sont tels que définis ci-dessus, et ces composés peuvent; etre-facilement-hydrolysés par une solution aqueuse d'acide pour donner des composés de 4-mercapto-3-H'-CONH-azétidinone. Les dérivés d'énamine du compesé (I) sont des composés (I) où le groupe hydroxyle est substitué par un groupe amino contenant 2 a' 20 atomes de carbone.-Des groupes amino préférables comprennent un groupe dialkylamino, alkylaralkylamino, alkylakénylamino, alkylèneamino, diaralkylamino, dilkénylamino et autres groupes amino semblables 6ventuellement substitués par un groupe inerte, dont le noyau principal peut être interrompu par un hét6roatome. Les groupes sont de caractère intermédiaire et ils sont retiréQu produit dans l'étape finale. En conséquence, le type de groupe peut entre modifié considérablment, pour autant que l'objet des réactions ne soit pas perturbé par la variation.Des groupes très praférables sont la groupe morpholino, alkylèneamino contenant 4 à 8 atomes de carbone, dialkylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, diaralkylamine contenant 14 à 20 atomes de carbone, éventuellemant substitués par un groupe inerte (par exemple un groupe aikyle- ou un halogène). Le groupe énamine a un avantage sur divers autres substituants du fait qu'il facilite l'halogénation souhaitée, et qu'il est hydroly- sé dans des conditions très douces, comme on l'expliquera ultérieu rement. Des composés très préférables (I) fournis par la présente invention sont représentés par les formules suivantes : où A est un groupe phénylacétyle ou phénoxyacétyle ; B est l'hydrogène : B est l'hydrogène, un groupe m6thoxyméthyle, carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyle ou benzothiazol-2-ylthio ; Hal est le chlore ou le brome; X est un groupe m6thyle, benzyle, p-nitroben- zyle, benzhydryle ou 2,2,2-trichloroéthyle ;Y est un groupe pipéridinc, morpholino, diméthylamino ou hydroxy ; et R' est un groupe benzyle ou phénoxyméthyle et, quand Y est un groupe hydroxy, il peut être sous la forure oxo. - Une autre c-lasse des composés fournis par la présente n- vention est représentée par la formule suivante : où ABN est un groupe amino ou amino substitué contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; R2 est l'hydrogène ou un substituant thiol contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; I est l'hydrogène ou un substituant thiol contenant jusqu'à 20 atomes de carbone;X est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical carboxy contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; Acyle est un groupe acyl- carbonique contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et Y" est un groupe amino disubstitué contenant 2 à 20 atomes de carbone. Un composé très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus où AD est; un groupe phénoxyac6tamido, R est un groupe carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyle, méthoxyméthy le ou benzothiazol-2-ylthio, X est un groupe 2,2,2-trichloroétho- xy ou p-nitrobenzyloxy, acyle est un groupe cyclopropylméthoxy- carbonyle, carbobenzoxy, m6thanesulfonyle ou toluène-p-sulfonyle, Y" est un groupe morpholin-4-yl, ou pipéridin-l-yl et Hal est un brome; où ABN est un groupe phtalimido, R et le groupe acyle sont chacun un groupe carbobenzoxy ou cyclopropylméthoxycarbonyle, X est un groupe méthoxy, Y" est un groupe pipéridin-1-yl ou morpholin-4yl et Hal est le brome. Un composé de marcaptoazétidine représenté par la formule suivante est également facilement préparé par le procédé de sup- pression de protection selon la présente invention où ABN et X sont tels que définis ci-dessus, et- R3 est l'hydrogène, un groupe isopropényle, isopropylidène ou 1-hydroxyéthylidène.Un composé très préférable de mercaptoazétidine est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phéncxy acétamido, I est un groupe p-nitrobenzyloxy, et R3 est un group isopropényle, isopropylidène ou 1-hydroxyéthylidène, ou dans laquelisopropényle, groupe phénoxyacétamido, X est un groupe 2,2,2-tri- chloroéthoxy et R) est un groupe l-hydroxyéthylidène, ou dans lequel ABN est un groupe phénoxyacétamido,le ABN est un X est un groupe t-butoxy et; est un hydrogène, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylacéta- mido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy et R3 est un groupe isopro- pényle. Un composé d'azétidine sulfoxylé, représenté par la for- mule suivante, est également una matière de départ utile pour le procédé prévu par la présente invention : où R' est un groupe d'un radical acyle R'CO-, X est tel que défini ci-dessus et Z est un groupe sulfonyle aliphatique ou aromatique, contenant jusqu'à 20 atomes de carbone. Un composé très préférable est représenté par la formule Indiquée ci-dessus, dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Z est un groupe Méthanesulfonyls et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, banzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' cst un groupa benzyle, Z est un groupe m6thanesulfonyle et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichlorcéthoxy, benzyloxy, ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Z est un groupe toluène-p-sulfonyla et; X est un groupe pnitrobenzyloxy ou 2,2,2-trichloro6thoxy. Le composé sulfoxylé pout être traité par une mine secondaire contenant 2 à 20 atomes de carbone pour donner un composé d'énamine prévu par la présente lnvention, représenté par la formule suivante où R' et X sont chacun tels que définis ci-dessus, et ylt est un grou- pe amino disubstitué, contenant 2 à 20 atomes de carbone. Un composé d'énamine très préférable est représanté par da formule indiquée ci-dessus dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, et Y" est un groupe morpholino, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe mompheline et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyls, Y" est un groupe dim6thylamino et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzène, Y" est un groupe pipéni- dino et X est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy. Le composé d'énamine peut être modérément halogéné pour donner un composé d'haloénamine prévu par la présente invention, représenté par la formule suivante : où Rt, X et Y" sont tels que définis ci-dessus et hal est un balo- gène. : le composé d'haloénamine très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Y" est; un groupe morpholino, Hal est le brome et X est ün groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichlorcéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzylo, Y" est un groupe morpholino, Hal est le brome et X est un groupe pnitrobenzyle, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Y" est un groupe morpholino, Hal est le chlore et lest un groupe p-nitroben- zyloxy ou dans laquelle R' est un groupe berizyle, Y" est un groupe diméthylamino, Hal est le brome et X est le groupe p-nitrobenzyloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe pipé ridino, liai est le brome et x est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy, Le composé d'haloénamine est hydrolyse modérément pour donner un composé d'énol représenté par la formule suivante, qui est également un composé prévu par la présente invention: où R', x et Hal sont tels que définis ci-dessus, ou bien le con- posé sous sa forme oxo. Un composé d'énol très préférable est représent6 par la formule indiquée ci-dessus, dns laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Hal est le brome et X est un grcupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloréthoxy, benzhydryloxy ou benzy loxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Hal est la brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy, ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxy méthyle, X est un groupe p-nitrobenzyloxy et Hal est un chlore. Le composé d'haloénamine peut être également hydrolysé pour donner un composé de mercaptoémamine représenté par la formule susivante, qui est égalment un composé prévu par la présente inven -tion où ARN, X, Hal et Y" sont tels que, définis ci-dessus. Le composé de mercaptoénamine très préférable est recrésenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2trichloro6thoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, Y" est un groupe morpholino, ou diméthylamino et Hal est le brome, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichlorcéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, Y" est un groupe morpholino ou pip6ridino et Hal est le brome, ou dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, Y" est un groupe morpholino et Hal est le chlore. Le composé d'énol ou de mercaptc6namine peut être hydrolysé pour donner le dernier intermédiaire du procédé, a savoir le composé de mercaptoénol roprésenté par la formule suivante, qui est également un composé prévu par la présente invention où ABN, x et Hal sont chacun tels que définis ci-dessus, ou bien le composé sous sa forme oxo. Le composé de mercaptoénol très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phtalimido, X est un groupe m6thoxy et Hal est le brou, ou dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, Hal est le brome, et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou diphénylm6thoxy, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylacétamido, Hal cst le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitrobeszyloxy et Hal est le chlore. . Les matières de départ (a) pour les réactions de cyclisation, l'acide 4-thiosubstitué-3-(amino ou amino substitué)-2-oxo &alpha;-(1-^thylidène)azétidine-1-acétique ou les dérivés sur son groupe carboxy, peuvent être préparées à partir de l-oxyde de pénicilli- ne par réaction d'esters form6s de phosphites, d'anhydride acétique, etc... en donnant l'acide &alpha;-isopropénylazétidine-1-acétique ou ses dérivés, qui sont oxydés par de l'ozone pour donner la ma- tière de départ où le substituant en position &alpha;; est le groupe 1hydroxyéthylidène ou 1-acétyle, qui, de son côté, est traité aa~- des produits réagissants d'acylation, des produits réagissants d'amination, des produits réagissants d'introduction d'azote réactif etc... pour donner les matières de départ correspondantes. En outre, les matières de départ peuvent être aussi préparées à partir d'un dérivé d'azétidine-2-one et d'un dérivé réactif d'acides acétoacétiques Le procédé 1) peut être effectué en traitant le ccrrnesn (I) par un produit réagissant d'halogénation.Le produit réagissans d'halogénation comprend celui qui halogène par l'intarm6diai- re de cation halogène ou de radical halogène ou de ses dauivalents, Des produits réagissants a1 halogénation à à titre représentatif appartiennent aux catégories illustrées ci-dessous 1. X'. 2 X'2, BrCl, IBr, C6H5I.X'2, C5H5N.HX'.X'2, C6H5N(CH3)2X'.X'2, (alkyl)2SO4.HX', CuIt2. 2, OXI (alkyl)OX', HOX', (acyl)OX', 3. =NX' (alkyl)4NK'X'2, NO2X', (acyl)NHX', (Acyl)2NX'. 4. -SX' SX'2, S+X2. 5. -CX' X'2CHOCH3,CH'4 : &alpha;-halocétones, &alpha;-halosulfone, ou des produits réagissants semblables où les groupes allyles et acyles contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone, et X' est le chlore, le brome ou l'io de. Lorsque ces produits réagissants d'halogénation sont uti- - lisés comme étant ceux qui halogènent par l'intermédiaire de radicaux d'halogène, la réaction est réalisée par l'intermédiairo de chaleur, de lumière, d'un peroxyde (peracide, peroxyde1 hydroperoxyde, etc..), d'un composé azoique (azobisisobutyronitrile, etc...) ou d'un utre initiateur radicalaire. Quand ces agents d'halogénation sont utilisés comme étant ceux qui halogènent par l'intermédiaire d'un cation halogène, la réaction est réalisée, si on l'exige, en-présence d'un produit réa- gissant d'emprisonnement d'acide (base organique ou minérale, par exemple carbonate de sodium, pyridine, quinoléine, lutidine, diéthylamine, triéthylamine, etc...). Les composés de départ (1) for- mant l'ion cnium sont plus facilement halogénés pour donner le composé recherché, avec un rendement plus important et dans des conditions douces . Quand ces produits réagissants d'halogénation sont ut lisés par l'intermédiaire du carbanion de la matière de départ (i), les matières de départ (1) sont traitées par un produit réagissant de formation d'anion (hydrures de m6tal alcalin, amidures dé métal alcalin, alkylates de métal alcalin, dialkylaminelithium, hersalkyldisilazanelithium, trialkylamine, produits réagissants de Grignard, etc...) pour former un carbanion, suivi de l'action dTun produit réagissant d'halogénation. La réaction est de préféren- ce réalisée dans un solvant neutre, à une température inférieure, afin dTévit;er des réactions secondaires. Ia réaction d'une matière de départ avec les produits réagissants d'halogénation est de-préférence réalisée dans un sol- vant inerte. Les solvants comprennent un hydrocarbure (par exemple le pentane, l'hexane, le benzène, le toluène, etc...), un hydrocarbure halogéné (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorobenzène, etc...), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le benzoate de méthyle, etc. une cétone (par exemple l'acétone, la cyclohexa- none, la benzophénone, etc...), un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol, le t6trahydrofurane, le tétrahydropyrane, le dioxane, la morpholine, l'anisol, stc...), un alcool (le méthanol, l'éthanol, l'éthylèneglycol, l'alcool benzylique, etc...), un acide carboxylique (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, etc...), une base (par exemple la butylamine, la tri6thylamine, la pyridine, la picoline, etc...), une amide (par exemple la dim6thylformamide, la diméthylcétamide, l'hoxaméthylphosphorotriamide, etc...), un nitrile (l'acétonitrile, le benzonitrile, etc...), un hydrocarbure nitré, un sulfoxyde (le diméthylsulfoxyde, etc...), l'eau, des solvants liqudies à base d'ammoniac, et d'autres solvants et leurs m6langes. Des solvants sp6cialement préférables sont" un hydrocarbure aromatique, un hydrocarbure halogéné, un ester, un éther, une amide et; un acide, en tant que solvants.- L'isomérisation cis-trans se produit éventuellement durant la réaction à l'emplacement du substituant en position a de l'isomère géométrique, cette réaction étant comprise dans le domai- ne de protection de la présente invention. L'halogénation de composés qu'on peut représenter par la formule (I), pourvu que Y Soit différent d'un radical amino, a Su lieu régulièrement dans certains cas et avec difficulté dans d'au- tres cas. La difficulté principale était la position où les atomes d'halogène ont été introduits. En d'autres termes, la priorité de la position désirée par rapport à une autre position dans la molécule pour l'halogénation était plutôt faiblo et elle diffèrait d'un composé à un autre.Un autre facteur qui limite Y au dommine donné ci-dessus réside non pas dans l'halogénation niais dans 7es réactions suivantes, d'est-à-dire i) facilité de suppression de protection pour donner un composé (I) où Y est le groupe hydroxy, et ii) aptitude à cycliser en donnant le composé de céphem désire (4), Las composés représentables par la formuls (I), pourvu que Y soit différent d'un groupe hydroxy se cyclisaient; de manière inefficace ou de manière- négligeable. D'après ces observations, Y est limité pour comprendre un groups hydroxy et un groupe amino substitué, comme on l'explique ci-dessus, La suppression de la protection 2) du composé (2) peut être réalisée en traitnt le composé (2) par une solution aqueuse d'acide pour le composé de thiazolinoazétidine, et en traitant le composé (2), où R est un groupe acyle carbonique, par un acide de Lewis La décomposition du composé d'azétidinothiazoline par une solution aqueuse d'acide est une nouvelle réaction générique pour obtenir les dérivés de 4-mercapto-3-acylamino carboxylique-2- oxoaz6tidine selon le schéma de réaction suivant où R' est un groupe d'un radical acyle R'CO;; R" est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné (par exemple un groupe alkyle, alkényle, aralkyle,-aryîe), un groupe acyle dérivé d'aacide organique ou miné- rai, un groupe silyls, sulfényle ou un autre groupe monovalent de protection du radical amino, évent.uellement substitué par une-fonc- tfon halogénée, soufrée, oxygénée a'zotée, carbonée ou phosphorée, à laquelle on s'est référé ci-dessus, Le procédé peut être réalisé par traitement d'une thlazo- linoazétidine (5) par un acide et de l'eu. La réaction de l'eau est nécessaire pour la coupure du noyau de thiazoline afin de donner les groupes 4-mercapto et 3-acylamino du noyau d'azétidine. L'acide préférable comprend un acide minéral (par exemple un acide halogénhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phasphorique, l'acide perchlorique, l'acide chlorique), un acide sulfonique (par exemple un cide alcanesulfonique, un acide arylsulfonique, un acide aralkylsulfonique, spécialement un acide &alpha;-haloalcanesulfo- nique), un acide &alpha;;-halocarboxylique, un acide polycarboxylique et, de préférence, des acides ayant des constantes de dissociation d'au moins 0,01'. Des acides plus spécifiques comprennent des acide forts, par exemple l'acide perchlorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide trichlorométhanesulfonique, l'acide borofluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide bromhydorique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide benzènesulfe- nique, l'acide toluènesulfonique, l'acide bromobenzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc... Cette réaction peut entre réalisée dans un solvant tel qu'indiqué ci-dessus. Des solvants tres préférables sont des solvants polaires capables de dissoudre l'eau et L'acide (par exemple l'éther, une cétone, un alcool, une amide, un sulfoxyde, l'eau), des äolvants capables de dissoudre la matière de départ (5) (par exemple un hy drocarhure halogéné, un ester, un éther, une cétone), et leurs mélanges. - Lorsqu' on utilise un acide fort, une réaction secondaire, par exemple une décomposition du noyau d'azétidinone, peut avoir lieu. Le rendement peut être amélioré par le choix des conditions réactionnelles, par exemple la concentration, la temp6rature, le temps de r6action, etc... Généralment, la réaction se déroule même à la température ambiante rapidement, quelquefois en 10 minuteS à -1 heure pour donner le composé recherché, avec Un rendement éleve. Les produits sont instables vis-à-vis des alcalis et de l'oxydation. En conséquence, les réactions et le traitement doivent être réalisés sans exposition à de telles conditions. En outre, la préparation des composés: mercapto (8-) en cli- minant -le substituant thitl R, en tant que groupe acyle carbonique, peut entre réalisée en traitant le composé (7) avec un acide de Lewis, selon le schéma suivant où A, B, X, Y-et Hal sont tels que définis ci-dessus; et p," est un groupe bydrocarbyle (groupe hydrocarboné) contenant 1 à 20 ato- mes de carbone, 6ventuellement substitué par un groupe inerte: na. exemple un halogène, un groupe aralkyle, nitro, alcoxy ou alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe carbalcoxy. La groupe acyle carbonique peut autre un groupe carbobenzoxy, t-butoxy-, carbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, méthnesulfonyléthoxycarbonyle, isobornyloxycarbonyle, et l'acide de Lewis peut être un trilialogénure de bore, uri halogénure d'aluminium, un dihalogénuro de titane, un tétraalcanoate de bitane et des acides de Lewis semblables. La réaction paut être réalisée dans des conditions douces, avoc un rendement, élevé. la cyclisation (3) peut être effectuée en traitant le com- posé (5) avec un i) un cide ii) une base, ou iii) un solvant, si on l'exige en présence d'un catalyseur ou sous n'importe quelle condition qui cyclise la matière de départ -' pour donner le noyau de 3-céphem . Ies 'composés de départ semblaient avoir tendance à se cycliser presque automatiquement et, dans diver ses conditions non rigoureuses, les composés de céphem recherchés peuvent être isolés avec un bon rendement. Le groupe mercapto en position '4 des matières de départ peut cotre sous la forme d'anion mercaptide.Il est inutile d'utiliser la matière de départ isolée (3) pour la réaction, et tout procédé qui donne la matière de dé pas (I), où R est l'hydrogène, peut etre utilisée pour la réaction. Des exemples typiques du procédé sont le traitement d'acide &alpha;-[3-(phé noxyméthyle ou benzyl)-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyolo[3,2,0]hept én-6-yl]-&alpha;-(2-haloacéthyl)acétique, d'acide &alpha;-[4-marcapte-3-(phénoxy- acéthyl ou phénylacétyl)amino-2-oxcazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-haloacétyl)acé tique, ou leurs dérivés sur le groupe carboxy ou leurs dérivés d'énamine sur le groupe &alpha;;-(2-haloacétyle), dans des conditions de so lutions aqueuses d'acide. Le traitement est en accord avec la condI- tion pour la cyclisation citée ci-dessus en 1) et le produit obtenu est le composé de céphem recherché (4). Les acides utilisés pour acidifier le milieu réactionnel comprennent un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfureux), un acide sulfonique (par exemple un acide alcanesulfonique, un acide aryl sulfonique), un acide phosphonique, un acide carboxylique (par exem ple acide formique, l'acide acétique, un acide haloalcanoique, acide oxalique, Itacide phtalique) et un autre acide organique ou minéral, ou leurs sels avec une base faible (par exemple une ba- se aromatique ou aliphatique, l'ammoniac, un m6tal alcalino-terreux, l'aluminium, l'argent) ou des sels acides de cet acide avec une ba- se courante, compronant un sel de metal alcalin. Les acides de Lewis peuvent être utilisés favorablement dans un sovlant neutre. Les bases utilisées pour rendre le milieu bsique compren nent, de préférence, cette base faible, Des bases fortes (par exemple un hydroxyde de m6tal alcalin, un carbonate de m6tal alcalin, un hydroxyde d'ammonium tertiaire) pouvent être utilisées dans des conditions modérées choisies parce qu'elles décomposent les composés produits ou les composés de départ, sp6cialement la partie de ss-lactame. Une base do Lowis pout être également utilisée. Lo catalyseur pour la cyolisation peut être un gel de sili ce neutre cu basique, de l'aumine, une terre de diatomées, le pre- duit dit florisil, et; d'autres catalyseurs. Dans' oertains cas, la cyclisation a lieu par l'action d'un solvant [par exemple un solvant à polarité supérieure, comprenant des amides (l'hexaméthylphosphorotriamide, la diméthylformamide, l formamide, etc...), un alcool, de l'eau] seul. Dans ces cas la, ces solvants polaires accélèrent la réaction. On peut supposer que la réaction est le résultat d'une catalyse par acide halogénhvdrique produit par la réaction initiale. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant au- quel on s'est référé ci-dessus, en chauffant ou en refroidissant, o"i à la température ambiante. Si on l'exige, le milieu réactionnel est agite sous un gaz inerte. Des solvants préférables sont des solvants polaires, par exemple un- alcool, un acide carboxylique, une amide, un nitrile, un hydrocarbure nitré, un sulfoxyde, des solvants aqueuse, et ces solvants fortement capables de solubiliser les matières de départ, par exemple des solvants constitu6s d'ester, d'6ther ot d'hydrocarbure halogéné, qui facilitent quelquefois la réaction. ta réaction se déroule gén6ralement rapidement à la température ambiante pour donner les composés recherchés de céphem ou de cépham, avec un dement élevé. Le produit réactionnel (2)-(4) peut autre isolé du mélange réactionnel par des procédés classiques, par exemple enlèvement de la matière n'ayant pas réagi, du sous-produit, du solvant ou analogues, et être purifié par un procédé classique, par exemple par recristallisation, chromatographie et reprécipitation. Le produit final est un acide 3-hydroxy-3-céphém-4-carboxy Lique ou un acide 3-oxocépham-4-carboxylique (4). Dans certains cas, les substituants en position 3 ou 7 sur le noyau de céphem changent durant la réaction cu ie traitement. et par suite, les substituants correspondants dans. les matières de départ et dans les matières produites diffèrent. Si on le désire, ces substituants peuvent être récupérés ou transformés en d'autres substituants exi gés par des procédés classiques. - Ces cas sont également inclus dans le domaine de protection de la présonts invention. Dans le noyau de céphem des produits, il y a une double liaison liée aux atomes de carbone en position 3.' La double liai- son peut être dirigée sur la position 2,4, ou l'oxygène comme subs- tituant 3, ou leur mélange, selon les conditions de réaction, de traitement, etc... Ces cas sont également inclus dans le domaine de' protection de la présente invention, mais ordinairement le pro- duit' principal est exclusivement constitué par l'isomère à double liaison 3-céphem ou 3-oxo. Durant' la cyclisation, il est certain qu'on formera des composés intermédiaires (3), indépendamment du fait que l'isole- ment ait été mis en pratique ou non. L'halôgénation 1), la suppression de protection 2) et la cyclisation 3) peuvent être réalisées dans un seul récipient, à savoir sans isoler les intermédiaires, et même sans retirer cnaque solvant; de réaction. En conséquence, les réactions pratiquement sont réalisées aussi simplement qu'une réaction en une étape (voir exemple 2(2) et (3), et les exemples 9 à 17 de la partie III, cyclisation). Certaines des matières de départ sont préparées par' les mades opératoires suivants. Préparation I Dans une solution d'&alpha;[4-mercapto-3-phtalimido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylicdène)acétate de méthyle (100 mg) dans du tétrahydrofurane (3 ml), on ajoute du chloroformiate de benzyle (100 mg)J et le mélange est refroidi jusqu'à -65 C. Dans la solution, on ajoute de la triéthylamine (60 mg) et on agite pendant 1 heure. Après chauffage Jusqu'à la température ambiante, le mélange est évaporé. la purification du résidu par chromatogra- phie sur du gel de silice donne l'&alpha;-[4-benzyloxycarbonylthio-3- phtzlimido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-benzyloxycarbonyléthylidène) acétate de méthyle (160 mg). Rendement : 94 %.Le produit ne contient pas d'isomère à la position &alpha; IR:)) CHCl3 max 1790, 1780, 1730 cm-1. RMN: # CDCl3 8,00-7,50m4H, 7,30s5H, 6,27d(5Hz)1H, 5,90d(5Hz)1H, 5,27s2H, 5,17s2H, 3,70s3H, 2,47s3H. Préparation 2 'Dans une solution d'&alpha;-(4-Mercapto-3-phtalimido-2-oxoazé- tidin-1-yl)-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (50 mg) däns du tétrahydrofurane (2 ml), on ajoute du chloroformiate de cyclopropylméthyle (50 ml), et le mélange est refroidi jusqu'à -65 C, suivi d'addition de triéthylamine (30 mg) dans du tétrahydrofurane (0,5 ml).Après agitation pendant I heure, le mélange est chauffé lentement jusqu'à la température- ambiante:, évaporé sous pression réduite et purifié par chromatographie sur du gel de silice, en utilisant du benzène contenant 5 5S d'éther, pour donner l'&alpha;-[4- cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl] &alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de méthyle (61 mg). Rendement : 79 % Le produit est un mélange des isomères géométriques du substituant en position &alpha; (environ 3 : 2). 1H:))CHCl3max3 1790, 1780, 1730 cm-1.RMN: #CDCl3 8,00-7,60m4H, 6,18d (5Hz)375H, 6,10d(5Hz) 2/5H, 5,85d(5Hz)3/5h, 5,78D(5Hz)2/5H, 4,30-3,80m4H, 3,87s6/5H, 3,82s9/5H, 2,53s6/5H, 2,47s9/5H, 1,60-0,90m2H, 0,90-0,10m8H. Préparation 3 Dans une solution d'&alpha;-[4-(2-henzothiazolyl)dithio-3-phé- noxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle dans du tétrahydrofurane, on ajoute un chlorure d'acide et de la triéthylamine, on laisse - le mélange rea- gir pendant I à 3 heures et le mélange est traité par un procédé classique pour donner les esters suivants (I) L'&alpha;[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)-acétate de 2,2,2trichloroéthyle, IR: )) CHCl3 max 3440, 1795, 1753, 1698, 1640, 1602 cm-1 RMN: #CDCl3 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d(5Hz)1H, 5,78d(5Hz)1H, 6,8-8,0mlCH; (2) 1'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-toluène-p-sulfonyloxyéthylidène )acétate de 2,2,2- trichloroéthyle, IR:)0CHCl3max 3420, 1780, 1770, 1685 cm-1. RMN: # CDCl3 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq (12Hz)2H, 5,08dd (715Hz)1H, 5,78d(5Hz)1H, 6,65-8,22m14H; (3) 1'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyaoétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxcarboxyléthylidène)acétate de p nitrobenzyle.IR:))CHCl3max 3420, 1780, 1685, 1640 cm-1. RMN: # CDCl3 0,05-1,52m5H, 2,47s3H, 3,95+4,02d(2H), 4,50+4.58s2H, 4,80-5,40m4H, 6,67-8,13m14H; (4) l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarboxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle. IR : )) CHCl3max 3 3450, 1790, 1690, 1650 cm-1. RMN: # CDCl3 0,13-1,55m5H, 2,52s3H, 4,10d(7Hz)2H, 4,53ABq912Hz)2H, 4,62s2H, 5,11dd(7;5Hz)1H, 5,75d(5Hz)1h, 6,72-8,07m10H. Préparation 4 Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (904 mg) dans un mélange (9,5 ml) de té trahydrofurane et d'hexaméthylphosphorotriamide (20 : i), on ajoute du chlorure de méthaneaulfonyle (0,26 ml) et de la triéthylamine (0,37 mî). Après 2 heures, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et extrait au chloroforma.Ta solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1,12 g) (mousse jaune). IR: )) CHCl max3 3426, 1785, 1722-1704br, 1640, 1601, 1160, 1175, 986 cm-1. RMN: # CDCl3 0,32-1,25m5H,2,57s3H, 2,72s3H, 3,99d(7Hz)2H, 4,55s2H, 5,33-5,99m4H, 6,82-7,62m7H, 8,21d (8,5Hz02H. Suivant une acylation semblable, on prépare les composés suivants : (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobsnzyle. IR:))CHCl maz3 1780, 1731, 1643, 1612, 1601 cm-1. RMN: # CDCl3 0,2-1,33m5H, 2,34s3/2H, 2,50s3/2H, 3,74s3/2H, 3,83s3/2H, 3,97d(7Hz)2H, 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53-6,00m2H, 6,79-8,24m9H. (2) l'&alpha;-[4-(o-nitrophényl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin- l-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de 2,2,2trichloroéthyle. IR:))CHCl max3 3430, 1781, 1750sh, 1685, 1640 cm-1. RMN: # CDCl3 0,2-1,4m5H, 2,50s3H, 4,13d(8Hz)2H, 4,53ABq (12Hz)2H, 4,56s2H, 5,15dd(5;8Hz)1H, 5,43d(5Hz)1H, 6,8-8,4m10H. Préparation 5 Dans une solution du sel d'argent de l'&alpha;-[4-mercapto- 3-phénoxyacétamido-2-oxoaétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (695 mg) dans de l'hexaméthylph@s- phorotriamide (8 ml), on ajoute un mélange de chloroformiate de cy @lopropylméthyle (480 mg) et de triéthylamine (180 mg), et le mélan ge est agité pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est dévorsé dans de l'eau et dë la glace,' et est extrait'au benzène. la d'extrait est lavée avec de' l'eau, séchée et évaporée, ce qui lats- se un résidu.La purification du résidu par chromatographie sur gel de silice donne de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phé- noxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxy éthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (650 mg). Rendement : 64,4 %. La produit est un mélange (environ 4: 3) des isomères géométriques du substituant en position a IR: )) CHCl max 3 3440, 1785, 1720 cm-1. RMN: #CDCl3 0,1-1,3m10H, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H, 4,83s2H, 5,2-6,1m2H, 6,8-7,5m6H. Préparation 6 Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxozétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxy@thyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (1,12 g) dans du benzène, (11 ml), on ajoute de la morpholine (0,26 ml) en refroidissant par de la gla- ce et le mélange est maintenu à 10 C toute la nuit.Le mélange réac- tionnel est lavé à l:eau, séché et évaporé sous pression réduite, la- purification du résidu obtenu (1 g) par chromatographie sur du gel de silice (10 g),en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 2), donne de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylchio- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholincéthylidène) acétate de p-nitrobenzène (602 mg) (mousse). IR:)) CHCl max3 3430, 1774, 1694Br, 1604, 1150 cm-1. RMN : # CDCl3 0,22m5H, 2,27+2,40s3H, 3,43m4H, 3,77m4H, 4,02d(6,4Hz)2H, 4,57s2H, 5,05-5,27m3H, 5,89d (5,4Hz)1H, 4,12-7,65m7H, 8,23d(8,4Hz)2H. Selon un procédé semblable à celui décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants à partir des méthanesulfonates @or- respondants : (1) 1'&alpha;-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthy le. IR:))CHCl max3 3440, 1773, 1690, 1600 cm-1. RMN : #CDCl3 1,68 brs6H, 2,4brs3H, 3,36brs4H, 4,63m4H, 5,0-5,7m2H, 6,8-8,0m10H. (2) 1'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle. RMN.#CDCl3 1,63hrs6H, 2,33hrs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H, 5,0-5,5m4H, 6,8-8,2m14H. De manière similaire, on prépare les composés suivants à partir des chlorures correspondants 2 (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle, IR:))CHCl3 max 3440, 1780, 1710, 1695 cm-1. RMN: 0,2-1,3 m5H, 1,67brs6H, 2,40 ou 2,27s3H, 3,35brs4H, 3,98d(7Hz)1H, 4,57s2H, 4,73s2H, 5,13-6,07m2H, pour les isomères. (2) l'&alpha;-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin- l-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle cité ci-dessus. Préparation 7 Dans une solution d'a- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétats de p-nitrobenzyle (504 mg) dans du tétrahydrofurane (8 ml), on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,13 ml) et de la triéthylamine (0,23 mi), en refroidissant par de la glace.Après 3 heures, le mélange est évaporé pour laisser un résidu, qui est dis- sous dans du chlorure de méthylène; lavé à l'eau, séché sur du sul- fate de magnésium, et évaporé. la puriflcaticn du résidu par chroma- tographie sur du gel de silice contenant 10 % d'veau (15 g) enuti- lisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (5 : 1), donne de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (353 mg) (mousse incolore). Le produit ne content pas d'isomère géométrique en posi-. tion &alpha;. IR: )) CHCl3 max 1780, 1730 cm-1. RMN: #CDCl3 2,60s3H, 3,18s3H, 4,58+4,88ABq(14Hz)2H, 5,24s2H, 5,92+6,08ABq(5Hz)2H, 6,73-8,20m9H. Préparation 8 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (940 mg) dans do la diméthylformémide contenant 10 , de- tétrahydrofurane (5 ml), on ajoute du chlorure de p-toluène- sulfonyle (456 mg). Après refroidissement jusqu'à -70 C, la solution est mélangée avec de la triéthylamine' (0,3 ml) On laisse le mélange ge réactionnel s'échauffer lentement Jusqu'à la température ambian- te, il est déversé dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice contenant 10 % dteau en utilisant du benzène contenant 5 ss d'acétate d'éthyle, pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-toluène-p-sulfonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (644 mg). IR:))CHCl3 max 1785, 1735 cm-1. RMN:#CDCl3 2,45s3H, 4,75+4,20ABq (14Hz)2H, 5,15s2H, 5,77s2H, 8,30-6,60m13H. Préparation 9- Dans une solution d'a- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyléthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (298 mg) dans du benzène (3 ml), on ajoute de la morpholine (0,095 ml) entre 7 et laeC. Après: 130 minutes, le mélange réactionnel est filtré pour donner un filtrat, qui est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur dü sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxy- méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- morpholinoéthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (284 mg) (mousse). Rendement : 97,1 %. X produit est un mélange (environ I : I) des isomères géo métriques sur le substituant en position &alpha;. IR:))CHCl3 max 1768, 1685, 1612, 1603 cm-1. RMN: #CDCl3 1,90s1H, 2,42s1H, 3,17-3,43m4H, 3,52-3,83m4H, 4,87s2H, 5,21s2H, 5,58-6,00m2H, 6,80-8,22m9H. Préparation 10 Dans une solution d'&alpha;[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthy- lidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,52 g) dans du benzène (30 ml), on ajoute de la morpholine (0,48 ml) en-dessous de 100C. Après agitation pendant I beure, le mélange est lavé à l'eau, séché et évaporé. Ia purification du résidu obtenu par chromatograhpie sur du gel de silice donne de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia 2, 6-diazabicyclo [3,2,0 Jhe pt-2-én-6-yl J - -C ) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (0,76 g). Rendement 50 ,5, le produit est un mélange d'isomères sur le substituant; en position a. RMN:#CDCl3 1,88+2,42s3H, 3,1-3,9m8H, 4,73ABq(12Hz02H, 4,95s2H, 5,7-6,2m2H, 6,8-7,5m5H. Préparation 11 - Dans une solution agitée d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (500 mg) dans du tétrahydrofurane (20 ml), on ajoute goutte à goutte du ehloroformiate de méthyle (200 mg) et de la triéthylamine (216 mg) en refroidissant par de -la glace. Après 1 heure, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait à l'acétate d'éthyle.La solution d'extrait est lavée à' l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthoxycarbonyloxyéthylidène )acétate de pnitrobenzyle (546 mg) (mousse). Rendement : 97 %. Le produit est un mélange (environ 2 : 1) des isomères géométriques en position a. IR:))CHCl3 max 1783, 1732, 1642, 1612, 1600 cm-1. RMN:#CDCl3 1,95s1H, 2,47s2H, 3,68s1H, 3,80s2H, 4,54+4,86ABq (14Hz) 4/3H, 4,86s2/3H, 5,25s3H, 5,73-6,03m2H, 6,70-8,16m9H. Préparation 12 Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (450 mg) dans du chlorure de méthylène (7 ml), on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,093 ml) et de la erié- thylamine (0,48 ml) à -25 C, et le mélange est maintenu à la même température pendant; 40 minutes. Dans la solution ainsi produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]- &alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle. on ajoute goutte à goutte de la morpholine (0,112 ml), et le mélan- ge est agité pendant 1,3 heure. Le mélange réactionnel est lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-bonzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyéle (205 mg). Le produit est un mélange (environ 1 : 1,6) d'isomères géométriques à la position &alpha;. #CDCl3 1,67s+2,55s[3H], 2,83-4,00m8H, 2,31s2H, 4,45+4,88q (12Hz):4,47+4,83q (12Hz)[2H], 5,60-6,12m2H, 7,22s+7,23s[5H]. Préparation 13 Dans une solution agitée d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (680 mg) dans du tétrahydrofurane (15 ml),on ajoute ,en refroidissant par de la glace, du chlorure de méthanesul- fonyle -(0,18 ml) et de la triéthylamine (0,31 ml) et le 'mélange est- agité pondant 1 heure. les 'cristaux' séparés sont retirés par filtra tion et le filtrat est évaporé.La purification du résidu (800 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (25 g) donne, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et l'acétate d'éthyle (2 : 1), l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acé- tate de p-nitrobenzyle (609 mg). Rendement : 76,6 %. Le produit ne contient.pas d'isomère géométrtique à la position &alpha;. IR:))CHCl3 max 1784, 1728, 1700, 1614 cm-1. RMN : #CDCl3 2,58s3H, 3,00s3H, 3,79s2H, 5,18s2H, 5,85+6,00ABq(5Hz)2H, 7,22s+8,23m9H. Préparation 14 Dans une préparation d'a- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (609 mg) dans du chlorure de méthylène (3 ml), on ajoute de la morpholine (0,2 ml) à -150C, et le mélange est agité pendant 50 minutes à la même température - Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. ta purification de la mousse obtenue (569 mg) par chromatographie si du gel ae silice (25 g) donne, à partir des fractions éluées avec un mélange ae benzène et d'acétate d'éthyle (2 ; 1), de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hcpt-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de nitrobenzyle (452 mg). Rendement : 75,5 % (mousse). Le produit ne contient pas d'isomères géométriques en position a. IR:))CHCl3 max 3 1778, 1695, 1615 cm-1. RMN: # CDCl3 2,37s3H, 3,003,73m8H, 3,86s2H, 5,20s3H, 5,73+5,88ABq(5Hz)2H, 7,15-8,28m9H. Ces produits sont également nouveaux et peuvent être représentés par les formules suivantes où A, B, R, R' et X sont tels que définis ci-dessus, Y' est un groupe acyloxycarbonique contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, un groupe amino disubstitué contenant 2 à 20 atomes de carbone, -ou un groupe sulfonyle aromatique ou aliphatique contenant 1 à 2O atomes de,, carbone. Des groupes préférables pour ABN- sont le groupe phtali- mido, phénoxyacétamido et phénylacétamido; pour X, ce sont les groupes méthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle et 2,2,2trichloroéthyle; pour R, ce sont les groupes t-butoxycarbonyle,- cyclopropylméthoxycarbonyle, carbobenzoxy, méthoxyméthyle, o-nitrophénylthio et benzothiazol-2-ylthio; pour Y', ce sont les groupes cyclopropylméthoxycarboxy, carbobenzoxy, méthoxycarboxy, alkylèneamino contenant 4 à 8 atomes de carbone, morpholin-4-yle dialkylami- no contenant 2 à 6 atomes de carbone, alcanesulfonyloxy contenant I à 12 atomes de carbone, ou arylsulfonyloxy contenant 4 à 20 ato- mes de carbone, et, pour R', ce sont les groupes benzyle et phénoxyméthyle. Le composé (9) ou (10), où Y est le groupe amino disubstitué, peut être préparé par les réacticns suivantes selon des modes opératoires classiques, tel que présenté dans les' préparations citées précédemment: àù A, 3,' R, X et la ligne brisée sont tels que définis ci-dessus, à environ -30 C à 0 C. Le procédé peut être realisé dans un seul récipient, c'est-à-dire qu'il n'est pas nécessaire d'isoler les produits intermédiaires et de retirer les solvants de réaction dans n'importe quelle étape pour donner le composé d'énamine. La préparation des énamines par le procédé indique"ci-des- sus et l'halogénation 1), la suppression de protection du thiol 2) et la cyclisation 3) peuvent être aussi réalisées dans un seul réci- pient, à savoir 'sans isoler n'impdrte quel intermédiaire, ou ni sans retirer tout solvant durant la réaction, en donnant jusqu'à 80 % (ou plus) du composé de céphem (4) à partir du composé (9) ou (10) où Y est un groupe hydroxy. En d'autres tarmes, la réaction peut autre réalisée aussi simplement qu'une seule réaction. Dans ce cas, le solvant est choisi parmi un solvant convenable pour toutes les réactions.Des exemples typiques sont des solvants formés d'éthers (par exemple le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane et le dioxane), des solvants formés d'amides (par exemple la diméthylformamide, la diméthéylacétamide et l'hexaméthylphosphorotriamide) et des solvants formés d'hydrocarbures halogénés (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène et le dichloroéthane). Comme on l'a indiqué ci-dessus, la présente invention fournit un rendement plus éleve et un procédé plus simple à partir de pénicillines moins coûteuses, pour donner des intermédiaires clés de grande valeur, les composes de 3-hydroxy-3-céphem. Un autre aspect de la présente invention est la coupure par oxydation de la liaison insaturée, représentée par le schéma où A, 3, a et X sont tels que définis ci-dessus. Le procédé est réalisé en soumettant les matières de départ, à l'emplacement de l'insaturation dans le substituant en position a, à la coupure Far oxydation pour donner les composés recherchés - Pour la coupure par oxydation, on utilise I' oxydation par l'ozone, le tétroxyde d'osmium, l'hydrogène, un peroxyde-tétroxyde d'osmium, le chlorate de sodium-tétroxyde d'osmium, des permanganates, affn de réaliser le groupement glycol, suivie de la coupure de glycol; et-d'autres coupures par oxydation, dans des conditions où l'autre partie de la molécule ne subit pas de réac- tions défavorables, selon des procédés classiques. - Spécialement, l'oxydation par l'ozone s'accompagne de moins de réactions secondaires, et elle est préférable par le fait qu'on agit dans des conditions réactionnelles douces, L'oxyda- tion par l'ozone peut être réalisée en introduisant de l'ozone en quantité suffisante pour former un ozonide dans une 'e solution des mati'ères de- départ, suivi de l'action d'un réducteur capable de couper par réduction l'ozonide formé. Des solvants spécialement préférables sont un alcane, un haloalcane, un éther, un ester for- mé d'alcanoate, un acide alcanoïque, un alcool, un hydrocarbure aromatique, particulièrement un mélange de solvants formés de chlo roalcane et d'alcool, pat exemple le méthanol et l'éthanol.Les pro- duits réagissants réducteurs peuvent être un métal et un acide (le @ zinc et l'acide acétique, le fer et acide chlorhydrique, etc...), l'anhydride sulfureux ou un sulfite (le sulfite de sodium, le sulfite acide de potassium, etc...), des composés de phosphore trivalent, (un phosphite ester, un phosphite salin, etc...), un ferrocyanure, un sulfure (un sulfure de dialkyle, par exemple le sulfure de dimé- thyle, un sulfure aromatique, par exemple le sulfure de diphényle, le sulfure de dibenzyle), l'hdrogène (en présence de nickel de Raney, de platine, de palladium, etc....), des borohydrures ou leurs complexes (le borohydrure de sodium, etc...), un complexe d'hydru- re d'aluminium (hydrure d'aluminium et de lithium, etc...), l'hydrazine et d'autres produits réagissants réducteurs. la formation d'ozo- nide se déroule à une température inférieure à -800C ou supérieure à la tempéra, turc ambiante, rais pendant, à une température inférieure, l'efficacité de l'ozone est élevée et les réactions secon dates peuvent entre supprimées. L'excès d'ozone peut eAtre retiré du milieu réactionnel par introduction d'oxygène, d'azote, d'air, etc... dans le milieu réactionnel. Les produits réagissants réduc tcurs peuvent trc' ajoutés au mélange.' réactionnel contenant l'ozoni- de tel qu'il est ou après concentration convenable du mélange.La réaction avec le produit réagissant réducteur peut être réalisée dans des conditions classiques convenables pour les produits réagissants utilisés. L'ozonisation indiquée ci-dessus peut autre remplacée' en soumettant l'ozonide à l'hydrolyse, à l'oxydation, à fa décomposi- tion thermique, etc... pour fournir les composés recherchés. - les exemples suivants illustrent des réalisations de la présente invention simplement données à titre d' illustration' et non de limitation. Les descriptions de la double liaison liée à la position 3 impliquent la présence, de 11,isomère de position par rap- port à la double liaison liée à la position 3. PARTIE I. Halogénation EXEMPLE 1.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle, (939 mg) dans du tétrahydrofurane (14 ml), on refroidit jusqu'à -40 C, on ajoute de la triéthylamine (0,67 ml) et du chlorure de méthanesulfonyl-(0,187 ml), on agite pendant 30 minutes à -40 C et pendant 30 minutes à OOC. Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on agite pendant 2 heures à 0 C, on ajoute de la N-bromosuccinimide (393 mg), on agite pendant 1 heure et demie à 0 C, on dilue avec de l'eau (100 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle. t'extrait obtenu est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium, et évaporé pour donner une mousse (1,349 g) qui est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-&alpha;-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-acétylacé- tate de p-nitrobenzyle (81,7 mg; rendement : 7,5 %), de l'&alpha;-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl] &alpha;-(1-jmorpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (956,8 mg; 77,5 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,p]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholincéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (120,5 mg; rendement 2 11,2 % > . EXEMPLE 2.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (278 mg) dans du chlorure de méthylène, on refroi- dit jusqu'à -20 C, on agite et on ajoute du chlorure de méthane sulfonyle (0,05 ml) et de la triéthylamine (0,20 ml), puis on agite pendant 10 minutes sous une atmosphère d'argon. Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (0,062 ml) en refroidissant, on agite pendant 15 minutes, on ajoute de la N-chlorosuccinimide (97 mg), on agite pendant 2 heures à -20 'C, on lave à l'eau, on sèche et on évapore.La purification du résidu obtenu (368 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (18,4 g), en utilisant un mélange de banzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1), donne de l'&alpha;-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl] &alpha;-(1-morpholino-2-chloroéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (106 mg; rendement : 31,2 %), de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-chlorcéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzène (106 mg, rendement : 31,2 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (134 mg, rendement : 42,0 X). EXEMPLE 3.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-(1-hydroxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroidit jusqu'à -25 C, on ajoute de la triéthylamine (0,97 ml) et du chlorure de sulfonyle (0,187 ml), puis on laisse réagir pendant I heure et; demie. Dans cette solution, on ajoute de la morphoîine (0,209 ml), on amintient à -25 C pendant 1 heure et on ajoute une solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (3,2 mmoles de brome). Après 30 minutes, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau, séchée et évaporé. ta purification du résidu obtenu (1.457 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1), donne de l'&alpha;- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]-hept-2-én 6-yl]-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-(dibromoacétyl)acétate de p-nitrobenzyle (132,8 mg, 8,8 %) et de l'&alpha;-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl)-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (1.033,5 mg; 83,7 %). EXEMPLE 4.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p nitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroidit jusqu'à -250C, on ajoute de la triéthylamine (0,61 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,17 ml), et on agite pendant 1 heure et demie. Dans la solution, on ajoute de la morptioline (0,209 ml), on maintient à -25 C pendant 1 heure et demie, on ajoute du brome 92,2 mmoles) dissous dans du tétrachlorure de carbone (2,2 ml) et après 30 minutes à -25 C, on ajoute une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, on lave à l'eau, on sèche et on évapore.L purification du 'résidu obtenu (1,134 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 1), donne de l'&alpha;-[3-phéno- xyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (852,6 mg; 69 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl)-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-acétylacétate de p-nitrobenzyle (,l.332,2 mg; 12,2 %). EXEMPLE 5.-I On dissout de l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1,06 g) dans du tétrahydrofurane Q ml), on refroidit jusqu'à -40 C sous une atmosphère d'azote, on ajoute de la triéthylamine (489 mg) dissoute dans du tétrahydrofurane (1 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (252 mg) dissous dans du tétrahydrofu- rane (1 ml), on agite pendant 30 minutes à -40'C et pendant 45 minu- tes à 0 C.Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (209 mg) dissoute dans du tétrahydrofurane (1 ml), on maintient à 0 C pendant 2 heures, on ajoute de la N-bromosuccinimide (392 mg), on tnaintient à 0 C pendant 1 heure et demie, on ajoute de l'eau et; on retire ia matière huileuse sépare, puis on extrait à l'acétate d'éthy- le. la solution d'extrait et la matière huileuse retirée sont combi nées, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées. la purifica tion de l'huile résiduelle obtenue (1,4 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 5 % d'eau (20 g) donne de l'&alpha;-[4-méthoxy- méthylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;;-(1-morpholino- 2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (700 mg; rendement : 52 %) et de l'&alpha;-[4-méthoxyméthylithio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-azéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobsnzyle (170 mg; rendement : 14 %). En agitant le premier produit (100 mg) avec de l'acide chlcrhydrique à 10 % (0,3 ml) dans un mélange de méthanol (2 ml) et de tétrahydrofurane (1 ml) à 0 C pendant 90 minutes', suivi d'iso- lement par dilution avec de l'eau, évaporation, dissolution dans du chloroforme, lavage à I'eau, séchage sur du sulfate de magnésium et évaporation, on obtient l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxy-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (70 mg). Rendement : 78 %. EXEMPLE 6.-I On dissont de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-ni trobenzyle (827 mg) dans du chlorure de méthylène (10 ml), on re froidit jusqu'à -20 C, on ajoute une solution de chlorure de métha nesulfonyle (IM dans le chlorure de méthylène; 2,2 ml) et une sclu tion de triéthylamine (1M dans du chlorure de méthylène, 2,2 ml), on agite pendant 90 minutes, on refrodit jusqu'à -25 C, on ajoute de la morpholine (0,35 ml), on agite pendant 65 minutes, on ajoute de la N-bromosuccinimide (340 mg) et on agite pendant 1 heure.On lave le mélange réactionnel avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. la purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silioe contenant 10 % d'eau (30 g) donne de I ' a- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène acétate de p-nitro benzyle (710 mg). Rendement : 65 s. EXEMPLE 7.-I On dissout un dérivé d'acide azétidineacétique (1) dans un solvant, Si on l'exige on ajoute un additif, on ajoute un Pro- duit réagissant de bromation, et on lasse réagir pendant un temps donne et à une température donnée. On lave la solution à l'eau, on seche et on évapore. Ia purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau, et l'évaporation des frac- tions contenant le composé recherché donne le dérivé bromé d'acide azétidineacétique (2). Les conditions réactionnelles sont données dans le ta bleau I et les constantes pyhysiques sont données dans le tableau II. TABLEAU I Réac- Produit Solvant Addi- Réaction (1) réagis- (ml) tif tion (2) n R 2 R X (mg) sant de (mg) (tem- Récolte Rende broma- péra- ment tion ture) (mg) (%) (mg) (temps) 1 # # CH3 ######### 463 NBS CCl4 cat. refl. 452 250 30 ABIN 6 h. 2 ######### ####### -CH2C6H4NO2 # 690 NBS CHCl3 --- ta. 670 87 195 7 --- 1 h. 3 ######### ####### -CHCl3 # 446 NBS CHCl3 --- ta.;0 C 393 78,6 135 30 --- 30 mn 4 ######### ####### -CH2C6H4NO2 # 602 NBS CH2Cl2 --- 0 C 672 100 181 6 --- 2 h. 5 ######### ####### -CH2C6H4NO2 # 172 Br CH2CL2 C6H5N -20 C 193 100 182.5 2 20 15 mn (mélange 3 : 2) 6 ######### ####### -CH2CCl3 # 200 NBS CH2Cl2 --- -60 C 209 94 50 6 --- 2 h. 7 ######### ####### -CH2C6H4NO2 # 134 NBS CH2Cl2 --- -50 C 97 66 33 6 --- 40 mn. TABLEAU I (Suite) 8 ########## -CH2CCl3 ### 762 NBS CHCl3 --- 0 C 537 61,6 278 40 --- 1 h. 9 ########## -CH2C6H4NO2 ### 234 NBS CHCl3 --- ta. 166 62 85 3 --- 80 mn. 10 ########## -CH2CCl3 #### 200 NBS CHCl3 --- 0 C 177 50 80 10 --- 30 mn. 11 ########## -CH2C6H4NO2 ######## 312 Br2 THF+CCl4 LHDS - 78 C 23 40 2+0,5 1,4 1 h. mmole - 78 C 197 35 12 ########## -CH2C6H4NO2 ######### 494 Br2 THF+CCl4 LHDS 40 mn. 40 8,6+0,96 1,@ mmole (Dans le tableau I, ABIN représente l'azobisisobutyronitrile; cat, repr6sente la quantité catalytique; h représente le nombre d'heures, mn @@eprésente les minutes, NBS représente la N-bromosuccinimide; refl. représente le reflus, ta, représente la température ambiante, THF représente le tétrahydrofurane et LHDS représente l'hexaméthyldisilazanelithium). TABLEAU II Composé n R1 R2 R3 X pf IR:())CHCl3maxcm-1) RMN(#CDCl3)(les nombres en tre parenthèses représen ( C) tent les constantes de cou plage : Hz) 1 # ######## -CH3 ######## 137- '1800,1795,1740, 0,05-1,60m10H,3,80-4,30m4H, 140 C 3,90s+3,98s3H, 4,50+4,72ABq (10)1H,4,92s1H,5,95d95)1H, 6,25d(5)1H,7,68m4H. 2 ######### ######## -CH2C6H4NO2 # Mous- 3400,1782,1720- 3,00-3,50m4H,3,50-3,90m4H, se 1680. 4,38s2H,4,47s2H,5,00-534m5H, 5,50d(5)+5,77d(5)1H[Ca 3:2], 6,70-8,25m15H. 3 ######### ######## -CH2CCl3 # ------ 3440,1780,1700, 0,2-1,3m5H, 1,72brs6H,3,38hrs 1550,1150. 4H,3,98d(12)2H,4,55s2H, 4, 75s 2H, 4,33-4,70m2H,5,17-5,58m1H, 5,72d(5)+5,92d(6)1H,6,80 7,53m6H. 4 ######### ######## -CH2C6H4NO2 # Mouse- 3426,1779, 0,23-1,27m5H,3,16-3,59m4H, se 1695,1603, 3,74-3,94m4H,4,05d(6)2H,4,50 jaune 1145. 4,71m4H,5,07-5,40m3H,5,80dd (10,5)1H,6,82-8,33m9H. 5 ######### ######## -CH2C6H4NO2 -OH ------- 3426,1781, 0,23-1,27m5H,4,01d(7)2H,4,27+ 1710-1690, 4,33d2H,4,55s2H,5,10-5,35m3H, 1601,1148 5,88d(5)1H,6,83-7,64m7H,8,22d (9)2H. TABLEAU II (Suite) 6 # # -CH2C6H4NO2 # 3440, 1780, 1,67brs6H,3,33brs4H,4,5m4H,5,0 1695, 1600, 5,5m4H,6,8-8,2m14H. 7 # # -CH2CCl3 # 3440, 1781, 1,68hrs6H,3,38brs4H,4,4-4,9m6H, 1698, 1600. 5,0-5,8m2H,6,8-8,2mlOH, 8 # -CH2C6H4NO2 # 1795, 1700. 2,50s3H,4,22+4,71ABq(14)2H, 4,81s2H,5,19s2h,5,75s2H. 9 # -CH2O6H4NO2 # 1785, 1732, 0,30-1,07m5h,3,88-4,78m6H,5,27 1600, 1172, s2h,5,97d2H, 6,77-7,53m7H,3,17 d2H. 10 # -CH2C6H4NO2 # Huile 1775, 1690. 3,30m4H, 3,73m4H, 4,50+4,95A@q(14 jaune 2H, 4,8s2H,5,25s2H,5,75+5,96ABq (4)2H, 6,66-8,23m9H, 18 # -CH2CCl3 # - 1780, 1700, 3,05-3,95m8H,4,67ABq2H,4,78ABq 1550. 2H, 4,95 s2H,5,83-6,15m2H,6,82 7,48m5H. 19 # -CH2C6H4NO2 # - 1780, 1700, 2,85-3,25m4H,3,25-3,82m4H,3,89s 1615, 1600, 2H, 4,29-5,02m4H,5,72-5,922m2H, 1550. 6,25s5H. 20 # -CH2OCH3 -CH2C6H4NO2 # - 3425, 1770, 3,21s3H,3,39m4H,3,37m4H,4,4-4,7 1693, 1600. m6H,5,2-5,5m4H,6,8-8,3m10H. 21 # -CH2OCH3 -CH2C6H4NO2 -OH - 3425, 1775, 3,43s3H, 4,30s2H,4,5-4,7m4H,5,2 1694, 1600. 5,5m4H,6,8-8,3m10H,12,2s1/2H. 22 # -CH2C6H4MO2 # - 1774, 1695, 3,34m4H, 3,69m4H, 4,59+4,87ABq(14) 1605. 2H, 4,83s2H,5,23s2H,5,77+6,00ABq (4)2H, 6,80-8,20m9H. EXEMPLE 8.-I Dans un mode opératoire semblable à ceux décrits dans les exemples 1- à 7. on prépare les composés suivants : (I)l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-thiénylacétamido-2- oxo-azétidin-1-yl]&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidème)acétate de p-nitrobenzyle (2) l'&alpha;-[4-méthylsulfonyléthylthio-3-carbotenzoxyamino-2-xo- azétidin-I-yl]&alpha;-(1-pipéridino-2-bromoéthylidène)acétate de 2,2,2 trichior oéthyle (3) l'&alpha;-[4-éthoxycarbonylméthylthio-3-(2,2,2-trichloroéthoxycarbo- nyl)amino-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène) acétate de phénacyle (4)l'&alpha;;-[4-isobutyrylthio-3-(o-nitrophénylsulfényl)amino-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-acétoxy-2-bromoéthylidène)acétate de sodium (5) l'&alpha;-[4-benzoylthio-3-(N-t-butoxycarbonyl-&alpha;-phénylglycinamido)- 2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-diméthylamino-2-chloroéthylidème)acét@- te de pivaloyloxyméthyle (6)l'&alpha;-[4-chloroacétylthio-3-(N-trichloroéthoxycarbonyl-&alpha;-phénylglycinamido)-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-chloro-2-bromoéthylidèce) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (7)l'acide &alpha;-[4-benzylthio-3-(2,2-diméthyl-4-phényl-5-oxoimida- zolidin-1-yl)-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthoxy-2-bromoéthylidène)- acétique (8)l'&alpha;-[4-anilinothio-3-(&alpha;;-hydroxybenzylidène)-amino-2-oxo-azétidin-L-yl]-&alpha;-(1-diphénylphosphinyl-2-bromoéthylidèn@aétate de 2,2,2-trichloroéthyle; et (9) la diisopropylbydrazide d'acide &alpha;-[3-méthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-chloro-2-bromoéthylidène) acétique. EXEMPLE 9. -I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (940 mg) dans du tétrahydrofurane (14 ml), on ajoute de La triéthylamine (0,61 ml) et du chlorure de méthanesulfenyla (0,172 ml), et on agite pendant 1 heure entre -15 et -20 C.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on agite ,pendant 1 heure et demie entre -15 et -200C, et pendant 2 heures à O C, pour donner une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino- éthylidène)acétate de p-nitrobenzyle, on refroidit jusqu'à -15 C, on ajoute de la pyridine (0,174 ml), suivi au bout de 5 minutes, d'une solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (1 mole/ litre : 2,1 ml), on agite pendant 15 minutes à la même température, on déverse dans l'eau (50 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle (5Q ml). La solution d'extrait est lavée å - L'eau, séchée sur du sulfate de magnéslum et évaporée pour donner un résidu (1,7 g). La purification de résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau donne, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1), de l'a [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én 6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1,109 g; rendement : 89,7 %) et de l'&alpha;- [3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyelo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- morpholinoéthyl)-&alpha;-méthanesulfonylacétate de p-nitrobenzyle (85 mg ; rendement : 7,7 %). Une réaction semblable en utilisant de la N, N-diméthylformamide (14 ml) à la place de tétrahydrofurane donne les mêmes produits (910 mg; 73,6 % et 100 mg; 9,0 %, respectivement). EXEMPLE 10. -I On met en suspension de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-éthylidène) -2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (2,265 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (30 ml), on ajoute goutte à goutte une solution de triéthy Lamine (1,11 g) et du chlorure de méthanesulfonyle (630 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml) entre 1 et 2 C, et on agite pendant 25 minu- tes.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4- thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidè- ne)acétate de p-nitrobenzyle, on a joute une solution de morpholine (480 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml) et on agite pendant 15 minutes pour donner une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle, on refroidit jusqu'à -20 C, on ajoute de la pyridine (396 mg) et une solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (I mole/litre : 5 ml), on déverse dans de l'acide chlorhydrique dilué après 15 minutes, et on extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée La purification du résidu obtenu par chroma- tographie sur du gel de silice (50- g), à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène contenant 10 % d'acétate d'éthyle, donne de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (2,36 g). Rendement : 78 %. "'e produit sans isolement à partir de la solution peut autre dilué avec de l'acide chlorhydrique à 5. % (10 équivalents mo- laires) et du méthanol, et agite à la température ambiante pendant 3 heures pour donner du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle avec un rendement de plus de 70 %. EXEMPLE II. -I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (4,84 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml), on refroidit jusqu'à, -20 C, on ajoute de la triéthylamine (2,84 ml) avec agitation, on ajoute goutte à goutte dU chlorure de gir pendant 30 m (0,82 ml) à la solution jaune, et on laisse réagir pendant 30 minu te s.Dans la solution n-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyloxyéthylidène)acé- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acé- tate de diphénylméthyle, on a joute de la morpholine (0,96 ml) à ne (0, on agite pendant 3 heures et d'&alpha;-[3-be ajoute de la hia-2,6 ne (0,77 mi > à la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acéta- te de diphénytlméthyle, on refroidit jusqu'à -40 C, on ajoute du brome (0,49 ml) et on agite pendant 30 minutes, pour donner de l'&alpha; ;- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;- (2-bromo-1-morphelinoéthylidène)acétate de diphénylméthyle. Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte de l'acide t 3 heures à à 5 % (72 ml) et du méthanol (60 ml), on agite pendant 3 heures à 1 température ambiante et on maintient dans un réfrigérateur toute la nuit. Le mélange réactionnel est évaporé pour donner un résidu qui est dissous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La purification du'résidu obtenu (5,83 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant. 10 % d'eau (150 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : I), du 7-phénylacéta mido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (3,51 g) par recristallisation dans du n-hexane; p. f. 93-96 C. Rendement : 70 %. IR:)) CHCl 3 3410, 1782, 1674, 1610 cm-1. RMN:# CDCl3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)1H, 5,66dd(9:4)1H, 6, 77d(9Hz)1H, 6,90s1H, 7,35ml5H. EXEMPLE 12. -I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène )acétate de pnitrobenzyle (452 mg) dans du chlorure de méthylène (5 ml), on ajoute de la N-bromosuccinimide (170 mg) à -200C, on agite pendant 80 minutes, on déverse la solution dans de l'eau et de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. Ia solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. la purification du résidu obtenu (461 mg) par chromatographie sur du gel de' silice (25 g) donne, à partir de La fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : de 1-&alpha;-[3-bénzyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (289 mg). Rendement : 54,5 %. IR:)) CHCl3 1770, 1690, 1610 cm-1. RMN: # CDCl3 3,00-3,74 @8h, 5,52s2H, 4,47+4,71ABq(13Hz)2H, 5,23s2H, 5,68d(4Hz)1H, 5,94d(4Hz) 1H, 7,20-8,25m9H. PARE II. Enlèvement ou suppression de la protection. EXEMPLE I. -II Dans une solution de 3-Phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène (200 mg) dans un mélange de chlorure de méthylène (8 ml) et d'acétone (8 ml), on ajoute une solution aqueuse d'acide perchlorique à 30% (1,0 ml), et le mélange est agité pendant 40 minutes à la température ambiante. Après dilution awce, un excès d'eau, le mélange réactionnel est extrait avec du chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. le résidu cristallin blanc est la 4ss-mercapto-38-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine, p.f. 137138 C. [&alpha;]23D +38, 0#3,0 [c=0,261, CHCl3-C2H5OH(4:1)]. IR:)) NUJOL 3290, 3200, 2562, 1757, 1658, 1549 cm-1. RMN: #max@6-DMSO 3,17brs1H, 4,58s2H, 5,00brs1H, 5,32dd(3;5Hz)IH, 6,80-7,43m6H. EXEMPLE 2. -II Dans une solution d'ester (R3) d'acide &alpha;-[3-(R1)substitué- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-2-én-6-yl]-&alpha;-(R) substitué acétique (5) dans un solvants on ajoute un acide, et le mélange est agité à des températures spécifiées, pendant un temps spécilié. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau, et extrait avec du chlorure de méthylène. Ia solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium,et évaporée pour donner l'ester (R3) d'acide &alpha;-[4-mercapto-3-amino substitué (R1CONH-)-2 oxcazétidin-1-yl]-&alpha;-(R#substitué acétique (6). Le tableau III présente les conditions réactionnelles et le tableau 1V présente les constantes ph,ysiques du produit (6). Dans le tableau III, le rendement brut signifie le poids des pro- duits. Ce sont des produits presque purs quand on les analyse par chromatographie sur couche mince et par spectre de RMN. Certains d'entre eux ont été purifiés pour fournir des cristaux. Reac tion (5) Solvant Aoide Tem- Temps (6) n R1 R2 R3 (mg) (ml) (ml) péra- de Ré@olte Compo ture réao- brute sé n tim(mn.) (mg) 1 # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl 4 HC104à 30 % ta. 50 214 1 (CH3)2CO 4 0,8 2 # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 TsOH à 40 % (CH3)2CO 6 0,5 ta. 60 203 1 3 # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 H3PO4 à 30 % (CH3)2CO 10 1,0 ta. 330 35 1 4 # -CH2C6H4NO2 200 THF 5 HCl 2N 1,0 ta. 50 105 1 5 # -CH2C6H4NOa 200 CH2Cl2 4 CF3COOH (CH3)2CO 10 à 30 % ta. 240 125 1 1,0 6 # -CH2C6H4NO2 227 C6H4 2 (COOh)2 à 5% CH3COOC2H5 2 4,0 70 c 30 10 6 TABLEAU III (Suite) 7 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 HC104 à 30 % (CH3)CO 4 0,8 ta. 35 220 2 8 PhOCHa- # -CH2CCl3 293 CH2Cl2 5 HC104 à 30 % (CH3)2CO 5 1,0 ta. 30 310 3 9 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 221 THF 5 HC104 à 30 % 0,5 ta. 45 231 4 10 PhOCH2- # -C(CH3)3 200 THF 5 HC104 à 30 % 1,0 ta. 15 226 5 11 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 227 CH2Cl2 4 HC104 à 30 % (CH3)2CO 4 0,8 ta. 15 192 6 12 PhCH2- # -CH2C6H4NO2 200 THF 5 HC104 à 30 % 0,5 ta. 30 221 7 Ph représente le groupe phényle, THF représente le tétrahydrofurane, ta représente la température ambiante, et TsOH représente l'acide p-toluènesulfonique. TABLEAU IV Com- R1 R2 R3 p.f. CHCl3 RMN: #CDCl3 (les nombres entre parenthèsse reposé IR:)) présent les constantes de n max couplage : Hz) 1 PhOCh2- # -CH2C6H4NO2 44- 3415, 2557, 1,93s3H, 2, 12d(8,5)1H,4,57s2H, 4,87s1H,5,03brs1H, 46 C 1776, 1748, 5,17brs1H,5,29s2H,ca.5,5m2H,6,83-8,25m10H. 1693, 1517. [&alpha;]25D -74,2 (c=0,271, CHCl3). 2 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3425, 2568, 2,13d(9)1H, 2,20s3H,4,55s2H,5,30s2h,ca. 5,30m2H, 1776, 1692, 6,78-8,20mo10H, 12,6oalH. 1522. 3 PhOCH2- # -CH2CCl3 Mousse 3425, 2565, 2,10d(9,5)1H, 2,26s3H, 4,90+4,55ABq(12)2H,5,52 1779, 1694, 5,05m2H,6,73-7,40m6H,1,92s1H, 1519. 4 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3425, 2564, 2,12d(9)1H, 2,25+2,08s+s6H, 4,50s2H,5,20s2H, 1773, 1726, 5,35-5,08m2H, 6,70-8,10m10H. 1693, 1522, 5 PhOCH2- # -CH(CH3)3 Semi- 3415, 2550, 1,45s9H, 2,00d(10)1H,4,08+3,58ABQ(17)2H,4,49s2H, solide 1775, 1740, 5,15dd(4,3;10)1H,5,55dd(4,5;8)1H,6,70-7,35m5H, 1694, 1513. 7,83d(8)1H. 6 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3400, 1780, 2,25d(10)1H,4,25d(2)2H,4,58S2H,5,20-5,37m4H, 1692, 1610, 6,84-8,24m9H,12,la1H, 1603. 7 PhCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3418, 2550, 1,87s3H, 2,05d(8)1H,3,58s2H,4,77s1H,4,95s1H, 1771, 1747, 5, 10brs1H, 5,27s2H,7,10-8,12m10H,5,4m2H. 1678, 1521. Dans les réactions n 3 et 6, les composés recherchés ont' été obtenus avec un faible rendement, accompagnés d'une gran- de quantité de matières de départ et de sous-produits. EXEMPLE 3.-ii Dans une solution d'a- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2, 6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de p-nitro benzyle (200 mg) dans du tétrahydrofurane (5 ml'), on ajoute de l'acide oxalique (200 m2) et de l'eau (0,5 ml), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures. la chromatogra@- me du mélange réactionnel montre la présence d'&alpha;-[4-mercapto-3-phé- noxyacétamido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de p-nitro benzyle et la matière de départ. EXEMPLE 4. -II Dans un mode opératoire semblable à l'exemple 2, les composés suivants sont préparés . (1) la 4-mercapto-3-thiénylacétamido-2-oxo-1-acétylazétidine à par- tir de 6-ac é tyl-3-thiénylméthyl-T-oxo4 thit- 2, 6 [3,2,0]-hept-2-èn3; (2) la 4-mercapto-3-benzamido-2-oxo-1-trifluoroacétylazétidine à partir du 6-trifluoroacétyl-3-phényl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-ène; (3) la 4-mercapto-3-acétamido-2-oxo-1-méthylazétidine à partir du 3,6-diméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène; (4) la 4-mercapto-3-(&alpha;-phényl-àalpha;-chloroaoétamido)-2-oxo-I-carbéthoxy- carbonylazétidine à partir du 6-carbéthoxycarbonyl-3-phénylchloro méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hapt-2-ène; (5) l'acide &alpha;[4-mercapto-3-formamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;;-isopro- pylidène acétique à partir de l'acide &alpha;-[7-oxo-4-thia-2,7-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropylidèneacétique; et (6)la 4-marcapto-3-benzylthiocarbonylamino-2-oxo-1-p-toluènesulfo nylazétidine à partir du 3-benzylthio-6-p-toluènesulfonyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène. PARTIE III. Suppression de la protection et cyclisation EXEMPLE 1. -III (1) A une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phtalimido-2-oxcazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-cyclopropylméthoxy- carbonyloxyéthylidène)acétate de méthyle (500 mg) dans du chlorure de méthylène (20 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (51c E) en une seule fois, et le mélange -est agité à la température ambian- te. Après 1 heure, la mélange, est déversé dans de l'acide chlorhy drique froid à 3 % (20 ml) et extrait au chlorure de méthylène. ta solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du Sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;- [4-mercapto-3-phtalimido- 2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de mé thyla (252 mg). rendement : 72,5 %. IR:) CHSl3 1790, 1783, 1728, 1670, 1620 cm-1. RMN:#CDCl3 1,80d(11Hz)1H, 3,87s3H, 4,22+4,56AB2 (10Hz)2H, 5,38dd (11; 5Hz)1H, 5,70d(5Hz)1H, 7,76m4H, 12,3s1H. (2)L'&alpha;-[4-mercapto-3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-2- (2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (a) est traité dans les conditions suivantes pour donner le 3-hydroxy-7@phtalimi- do-3-céphem-4-carboxylate de méthyle (b); p.f. 223-226 C, IR:)) CHCl3 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 cm-1. RMN: #CDCl 3 3,26+4,50 ABq(14(2H), 5,60s3H, 5,63+5,15ABq(4)2H, 7,16m4H. (i) A une solution de (a) (80 mg) dans du benzène (8 ml), on ajoute de la N,N-diméthylaniline (20 mg) et le mélange est chauffé au reflux sous une atmosphère d'azote. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi, acidifié avec de l'acide chlo rhydrique à 5 %, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La solu tion à'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magné- sium et évaporée. Le résidu (71 mg) est mélangé avec de l'acétate d'éthyle (1 ml) et laissé au repos pour donner (b) (25 mg); p.f. 223-226 C. Rendement : 38,9 % (ii) Une solution de (a) (150 mg) dans l'hexaméthylphos Phorotriamide (1 ml) est agitée à la température ambiante pendant 1 heure. te mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau et de la glace (6 ml) et de l'éthar (0,5 ml) pour séparer les cristaux de (b) (50 mg) qui peuvent être rassemblés par filtration. Rendoment : 40,8 %. (iii) Une solution de (a) (200 mg) est amenée sur une plaque dite PIC pré-revôtue (gel de silice dit F-254) distribuée par la société dite E. Merck AG, et développée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1). La bande de produit princi pal est extraite à l'acétste d'éthyle contenant 3 % de méthanol, et l'extrait est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dis- sous dans le chloroforme, débarrassé de matière insoluble et évaporé pour donner (b) (62 mg).Rendement : 37,9 %, Du 3-oxo-7-phtalimidocépham-4-carboxylate de méthyle (b) préparé ainsi par les procédés indiqués ci-dessus est dissous dans du dioxane, mélangé avec une solution de diazomathane dans l'éther et agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite pour donner le 3-méthoxy- 7-phtalimido-3-céphem-4-carboxylate de méthyle suivant un rendement presque quantitatif. Ia recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther donne des cristaux purs, p.f. 225-227 C. EXEMPLE 2. -III (1) Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonyl- thio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-l-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(pipéridin- 1-yl)éthylidène] acétate de 2,2,2-trichlororoéthyle (573 mg) dans du méthanol (30 mi), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % i7 mi), et le mélange est agité à la température ambiante ou à 40-45 C. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et est extrait au benzène. Ia solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner '&alpha;- [4-cyclo- propylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl] &alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène )acétate de 2,2,2-trichloroéthyl (434 mg). Rendement : 83,5 %. IR:)) CHCl3 3450, 1790, 1720, 1720 (sh), 1700 cm-1. RAIN: #CDCl3 0,1-1,4m7H, 3,98d(7Hz)2H, 4,27d(5Hz)2H, 4,57s2H, 4,82d(3Hz)2H, 5,27d(6;8Hz)1H, 5,93d(5Hz)1H, 6,8-7,5m6H, 11,67br-slH. (2) Dans une solution agitée d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxy- carbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-I- hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (330 mg) dans du chlorure de méthylène (6 ml), an a joute du chlorure d'aluminium (330 mg) à la température amhiante, et le mélange est agité pendant 60 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué dans de la glace froide et est extrait à l'acé- tate d'éthyle. la solution d'extrait est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séchée et évaporée pour donner du 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichlorcéthyle (300 mg) (mousse). IR:))CHCl3 3420, 1780, 1685 cm-1.RMN: #CDCl3 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d(4)1H, 5,20-5, 73m2H, 6,8-7,7m6H. EXEMPLE 3.-III. Par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2(1), l'&alpha;-[4-carbotenzoxythio-3-phénoxyacétidin-1 yl]-&alpha;-(2-bromo-1-(pipéridin-1-yl)éthylidène)acétate de 2,2,2-trichlo roéthyle est hydrolysé dans une solution méthanolique d'acide chlo rhydrique pour donner l'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-I-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2trichloroéthyle, et le produit est cyclisé avec du chlorure d'aluminium dans du chlorure de méthylène pour donner le 7-phénoxyacétamido 3-oxpoépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, identique au produit de l'exemple 2(2). EXEMPLE 4. -III (1) Une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxcazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzylo (300 mg) dans un mélange do méthanol (22 ml) et de chlorure de méthylène (3,5 ml). est agitée a la température ambiante sous une atmosphère d'azote après addition d'acide 'chlorhydrique à 10 % (4 ml). Après 2 heures, le mélan- ge réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est extrait au chloroforme.La solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour donner le 4-cyclopropylméthoxycar benylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) azétidin-I-acétate de p-nitrobenzyle (252 mg) (mousse). Rendement 92,8 %. IR:))CHCl3 3426, 1781, 1710, 1690, 1601 cm-1. RMN:#CDCl3 0,23-1,33m5H, 3,84-4,36m4H, 4,55s2H, 5,10-5,32m3H, 5,88d(5Hz)1H, 6,83-8,33m9H, 12,0s1H. (2) Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio. 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidè- ne)acétate de p-nitrobenzyle (218 mg) dans du chlorure de méthylène exempt de méthanol (2,1 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (220 mg) en refroidissant par de la glace, et le melange est agite sous une atmosphère d'argon. Après 35 minutes, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace contenant de l'acide chlorhydrique 4N (4 mi), agité pendant 10 minutes et extrait au chloroforme La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (150 mg) (mousse jauns). Rendement: 94,6 %. IR:)CHCl3 3400, 1780, 1692, 1610, 1603 cm-1. RMN: #CDCl3 2,25d(10Hz)1H, 4,25d(2Hz)2H, 4,58s2H, 5,20-5,37m4H, 6,84-8,24m9H, 12,1s1H. (3) Dans une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidin-1 yl]-&alpha;-(2-bromo-I-hydroxyéthylidène)acétate de p nitrobenzyle (106 mg) dans du benzène (5 ml), on ajoute du gel de si lice dit F-254 (500 mg) distribué par- la société dite E, Merck AG, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. La matière insoluble est retirée par filtration et lavée plusieurs fois avec du chloroforme. Le filtrat et la solution lavée scnt; cc=- binés et évaporés sous pression réduite pour donner du 3-hydroxy-7- phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrotenzyle (60 mg). Rendement : 66,3 %. p.f. 95,5-99,5 C. IR:)CHCl3 3400, 1785, 1685, 1605. RMN: #CDCl3 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07+5,37ABq(4)2H, 5,37d(4)1H, 5,68dd(9;4)1H, 6,83-8,32m9H. (4) Une sol@tion d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène )acétate de ,p-ni trobenzyle (70 mg), préparé par la procédé de l'exemple 4(2), dans un mélange de chlorure de méthylène (2 ml) et de méthanol (2 mi) est agitée pendant 3- heures à la température ambiante.Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-hydroxy-6-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylato de p-nitro benzyle (42 mg). identique au produit de l'exemple 4(3). Rende ment : 70 %. (5) Une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-ni trobenzyle, préparé par le procédé de ILexemple 4(2') (70 mg), dans un mélange de chlorune de méthylène (2 ml), de méthanol (2 ml) et d'acide chlorhydrique à 10 % (0,3 ml) est agitée à la températu- re ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de -méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-oxo-7-phénoxyacét mido-cépham-4-carboxylate de p-nitrobsntyle (44,5 mg), identique au produit de l'exemple 4(3). Rendement : 74 %. EXEMPLE 5. -III (1) Une solution (1 '&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-I-(morpholin-4-yl)éthylidène]acé- tate de p-nitrobenzyle (469 mg) dans un mélange de chlorure de mé thylène (4 ml) de méthanol (4 ml) et acide chlorhydrique à à 10 (0,8 ml) est agitée à la température ambiante pendant 2 haures. le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de la glace, et est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-I-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (426 mg). Rendement : quantitatif. IR: # CHCl3 3408, 1788, 1725, 1696, 1615, 1602 cm-1. RMN: #CDCl3 4,27d(3Hz)2H, 4,48s2H, 5,16s2H, 5,22s2H, 5,29m1H, 5,86d(5Hz)1H, 6,74-8,20m9H. (2 ) Dans une solution d'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxy- acétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (480 mg) dans du chlorure do méthylène (5 mlt contenant 20 % de nitrométhane, on ajoute une solution de chlorure d'aluminium (270 mg) dans du chlorure de méthylène contenant 20 '% ae nitrométhane (4 ml), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué et il est extrait au chlo- rure de méthylène.La solution d'extrait est lavée,à à I'éau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mar- capto-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyé- thylidène)acétate de p-nitrobenzyle (367 mg). Rendement : 99,5 %. EXEMPLE 6. -III Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclo-propylméthoxycarbonylthio-3 phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)- éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (151 mg) dans du chlorure de méthylène (1,5 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (142 mg) et le melange est agité pendant 50 minutes, en refroidissant par de la glace.Le mélange est dilué avec de l'eau et de la glace (2 ,.l), agité pendant 5 minutes, et agité avec un mélange (15 ml) de métha- nol et de chlorure de méthylène (5 : i) après addition d'acide chlo- -rhydrique à 10 % (3 ml), à la température ambiante pendant 80 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de la glace et, est extrait au chloroforme. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, et évaporée pour donner le 3-hydroxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (63 mg). Rendement : 63 %. Ce produit est identique au pro duit de l'exemple 4(3) fourni par hydrolyse du groupe 4-morpholino à remplacer par le groupe hydroxy correspondant. EXEMPLE 7. -III Dans une solution d'&alpha;-[4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-phé- noxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (100 mg) dans l'éthanol (10 ml), du borohydrure de sodium (5 mg) est ajoute à 0 C pendant 15 minu tes.Le mélange réactionnel est neutralisé avec quelques gouttes d'acide acétique glacial et d'eau, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. la solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. le résidu est dissous dans la N,N-diméthvlformamide (4 ml), mélangé avec de la triphénylphosphine (30 mg), agité pendant 1 heure et demie à la température ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée à l'eau, séchée et évaporée.Le 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthylle résultant est dissous dans du chlorure de méthylène (4 ml), mélangé avec une solution de diazométhane dans l'éther et agité pendant 25 minutes à la température ambiante. O la solution est évaporée pour donner un résidu, qui fournit, par purification par chromatographie sur couche mince, du 7-phénoxyacétamido-3-méthoxy-3-céphem-4-carboxy late de. 2,2,2-trichloroéthyle. Le spectre I.R. et les valeurs de Rf du chromatogramme sur couche mince du produit sont identiques à ceux d'un échantillon authentique préparé par une autre voie de synthèse. EXEMPLE 8. -III Dans un mode opératoire semblable à ceux des exemples précédents, on prépare les composés suivants (I) le 7-phtalimido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de méthyle (2) le 7-phénoxyacétamido-3-(morpholin-4-yl)-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (3) le 7-(2,2-diméthyl-3-nitroso-4-phényl-5-oxoimidazolidin-1-yl)3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle (4) le 7-(N-t-butoxycarbonyl-&alpha;;-phénylglycyl)amino-3-oxocépham-4- carboxylate de p-nitrobenzyle, (5) Le 7-thiénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2, trichloroéthyle (6) le 7-salicylidèneamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p ntbobenzyle (7) le 7-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, et (8) le 7-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)amino-3-hydroxy-3-céphem4-carboxylate de p-nitrobenzyle. EXEMPLE 9. -III A une solution d'a- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hapt-2-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidè ne]acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (6,00 g) dans un mélange de chloroforme (150 ml) et de méthanol (200 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (40 mlr à la température ambiante, et le mé- lange est agité pendant 60 minutes. Le- mélange réactionnel est déver- sé dans de l'eau et de la glace et extrait au chloroforme. la solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner le 3-oxo-7-phénoxyacétamidocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (4,70 g) (mousse). Rendement : 99,8 %. EXEMPLE 10. -III Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (63 mg) dans un mélange de méthanol (4 ml) et de chlorure de méthylène (3 ml), on a joute de l'acids chlorhydrique à 10 % (0,38 ml) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 75 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, droxy- sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-hy droxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate do p-nitrobenzyle (41 mg); p.f. 95,5-99,5 C. Rendoment : 82,9 %. EXEMPLE 11. -III Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-chloro-1-(morpholin-4-yl) ml) de méthanol et de p-nitrobenzyle (106 mg > dans R mélange (6 ml) de méthanol et de chlorure de méthylène (2 : 1), on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N (0,93 ml) et le mélange est agité à la température amhiante sous une atmosphère d'argon. Après 40 minutes, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée une hui séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner une huile jaune (94 mine la purification e donne, à part chromatographie sur couche mince de gel de silice donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 2), du 3-hydroxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (20 mg). Rendement : 22 %. Dans une Dans une solution dt a- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bramo-1-(morpholin-4-yl)éthylidène] acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (117 mg) dans un mélange (4 ml)ae méthanol et de chloroforme (1 : 1), on a joute de l'acide chlorhydri 'que à 10 % ,5 ml), et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. le mélange réactionnel est extrait au ehloroforme.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée, la purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice donne du 3-oxo-7-phénylacétamido-cépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (41 mg). Rendement : 44 %. RMN : # CDCl3 3,33s2H, 3,60s2H, 4,83s2H, 5,00d(5)1H, 5,13-5,70m2H, 6,82d(8)1H, 7,25m5H. EXEMPLE 13.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidè- ne]acétate de p-nitrobenzyle (248 mg) dans ün mélange de méthanol (8 mî) et de chlorure de méthylène (6 mI), 'on ajoute de l'acide chlorhydriqüe à 10 % (1,5 ml) en refroidissant par de la glace, et le mélange est agité pendant 2 heures.Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la- glace et est extrait au chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée å, lteaui séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu (184 mg). la purifieation du résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant' 10 , d'eau (10 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d 'acétate d'éthyle (2 : 1), du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (66 mg) (huile). Rendement : 35 %. IR : 2) CHCl3 3400, 1782, 1678, 1612, RMN : # CDCl3 3,32d2H, 3,62s2H, 4,97d1H, 5,33dsH, 5,60q1H, 7,3m6H, 7,47-8,30q4H. EXEMPLE 14.-III Dans un mode opératoire semblable à coux des exemples précédents, les composés suivants sont préparés : (1) le 1,2-dlisopropylhydrazide d'acide 7-acétamido-3oxocépham-4-carboxylique, (2) le 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle. et (3) l'acide 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylique. EXEMPLE 15.-III Dan une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-brömo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (580 mg) dans du tétrahydrofurans (10 ml), on ajoute une solution aqueuse d'acide perchlorique à 60 % (1,5 ml) à -10 C, et le mélange est agité pendant 30 'minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et est extrait au chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée. à l'oau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner une mousse jaune pâle (512 mg). Le mousse est purifiée par chromatographie sur, du gel de silice contenant 10 % d'eau (50 g) pour séparer, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : de de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0,]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-beomo-1- bydroxyéthylidène )acétate de p-nitrobenzyle (mousse : 207 mg ; ren dement : 40 %). IR : # CHCl3 1781 cm-. RMN : # CDCl3 3,75+3,95ABq (10Hz)2H, 4,72s2H, 5,25s2H, 5,73d(4Hz)1H, 6,07d(4Hz)1H, 6,73-8,15m9H 12,07s1H. A partir des fractions, on peut aussi isoler comme sousproduit l' a- [3-phénoxyacé tamido-4-mercapt o-2-oxoazét id in-l-yl J-a- )2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle. Le premier produit principal (34 mg) est dissous dans du tétrahydrofurane (2 ml), mélangé avec de l'acide chlorhydrique 2N (0,2 mI),, et on le laisse reposer à 0 C pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 1 heure. le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et il est extrait au chlorure de méthylène. la, solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporé, le résidu (75 mg) peut entre identifié comme étant le 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de p-nitrobenzyle par spectroscopie IR et RMN. EXENPLE 16.-III On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (4,84 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml), on refroidit jusqu'à -20 C, on a joute de la triéthylamine (2,84 ml) avec agite t'on, on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,82 ml) à la solution jaune et on laisse réagir pendant 30 minutes.Dans la sclution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thie-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de diphénylméthyle, on ajoute de la morpholine (0,96 ml) à -40 C, on agite pendant 3 heures et demie, on ajoute de la pyridine (0,77 ml) à la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acéta- te de diphénylméthyle, on refroidit jusqu'à-40 C, on ajoute du brome (0,49 ml), et on agite pendant 30 minutes pour donner de 1'&alpha;-[3- benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bro- mo-1-morpholincéthylidène(acétate de diphénylméthyle.Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte pendant 3 heures à la température ambiante de l'acide chlorhydrique à 5 % (72 ml) et du méthanol (60 on agite et on maintient dans un réfrigérateur toute la nuit. ta mélange réactionnel est évaporé pour donner un résidu qui est dissous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. Ia purification du résidu obtenu (5,83 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (150 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélan- ge de benzène et d'acétate d'éthyle (4': I), du 7-phénylacétamido- 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle )3,51 g) par racristallisation dans le n-hexane ; 0.f. 93 - 96 C. Rendement : 70 %. IR :) CHCl3 3410, 1782, 1674, 1610 cm-. RMNB : # CDCl3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)1H, 5,66dd(9:4Hz)1H, 6,77d(9Hz)1H, 6,90s1H, 7,35m15H. EXEMPLE 17.-III On ajoute de la triéthylamine (5,68 ml) à une suspension agitée d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (9,06 g) dans du tétrahydrofurane (120 ml), sous une atmosphère d'aznte à -20 C, pour donner une solution claire, on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (1,65 ml) à la solution, on agite pendant 30 minutes à la même température. on ajoute de la morpholine (1,92 ml), on chauffe jusqu'à 0 C, on agite pendant 5 heures, on refroidit jusqu'à -30 C à -35 C, on ajoute de la pyridine (1,54 ml) et du brome (3,12 g), on agite pendant 20 minutes, on chauffe jusqu'à la température de l'eau glacée, on ajoute de l'acide chlorhydrique à 5 % (144 ml) et du méthanol (120 ml), on agitn pondant 3 heures la température ambiante et on laisse reposer toute la nuit à 0 C. le rassemblement des cristaux séparés dans le mélange réactionnel par filtration donne le 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (6,678 g) ; p.f. 201 C. Rendement : 71 %. t Dans une solution acétonique, refroidie par de la glace sèche, d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-chloro-2-propén-2-yl)acétate de diphé- nylméthyle (160 mg) dans un mélange de chlorure de méthylène (3,2 ml) et de méthanol (0,3 ml), en introduit de l'azone jusqu'à ce que le mélange réactionnel présente une couleur bleue.Ensuite, l'excès d'ozone est purge avec de l'oxygène, mélangé avec une solution aqueu- se de sulfite acide de sodium à 95 % (100 mg) et; on refroiditjus- qu'à la température ambiante pour décomposer l'ozonide.Après 1 heure et demio, la solution est lavée avec une solution à 5 % de biearbonate de sodium et d'eau, séchée et concentrée pour retirer le chlo- rure de méthylène. L'huile résultante (132 mg) est purifiée sur une plaque chromatographique à couche mince (dite Merck 60F-254) en uti lisant 'un 'mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 @ 1) comme solvant de développement, pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo- 2,6-diaze-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-chloro-1-hydroxy éthylidène)acétate de diphénylméthyle (44 mg) sous forme ae verre. IR : # CHCl3 1784, 1672, 1620, 1603 cm-. RMN : # CDCl3 4,00s2H, 4,66+4,96ABq(14Hz)2H, 5,23s2H. (2) Dans une solution, refroidie par de la glace, d'&alpha;-[3- -phénoxyméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl] &alpha;-(2-chloro-1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (36 mg) dans un mélange de méthanol et de tëtrahydrofurane (1 : 1) (1,1 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N (0,39 ml), on chauffo jusqu'à la température ambiante et; le mélange est agité pendant 1 heure et demie.Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est extrait au chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonatè de sodium et de IL eau, séchée sur du sulfate de sodium et évapo- rée. la purification du résidu obtenu par chromatographie sur couche mince en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 2), donné du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (6 mg) ; p.f. 125-126 C. IR : # CHCl3 3420, 1788, 1738. 1692. 1600 cm-. RMN : # CDCl3 3,33s2H, 4,54s2H, 5,02d(4Hz)1H, 5,26s2H, 5,62dd(10:4Hz)1H, 6,81-7,45m10H, 11,5brs1H. EXEMPLE 18.-III Dans une solntion d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-diméthylaminométhylidène) acétate de p-nitrobenzyle (380 mg) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute de l'acide sulfurique à 5 % (2 ml) et du méthanol (10 ml) et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. le mélange réactionnel est maintenu à 0 C toute la nuit pour sépe- rer le 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (240 mg), p.f. 201 C. EXEMPLE 19.-III Dans une solution d'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacé- tamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de, p-nitrobenzyle (200 mg) dans un mélange de dioxarie (5 ml) et d'éthanol (2 ml), on ajoute une solution de chlorure mercurique (300 mg) dans"l'eau (2 ml), et le mélange est agité pendant 12 heu- ren à Le mélange réactionnel est 50 C. sous pression ré duite,-extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché et concentré ré pour donner un résidu, qui est dissous dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, passé à travers une couche dé gel de silice, concentré et traité à l'éssher.Ia mousse obtenue est du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle identique à un échantillon authentique. EXEMPLE 20.-III On ajoute à une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de benzyle (1 > 424 g) dans du tétrahydrofurane (15 ml), de la trb- thylamine (0,96 ml), et du chlorure de méthanesulfonyle (0,28 ml) entre -30 et -20 C, on agite pendant 55 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;- (1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de benzyle, on ajoute de la morpholine (0,40 ml) et on agite pendant 5 heures à -10 C et -3 C pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de benzyle, on refroidit jusqu'à -35 C à -30 C, on ajoute de la pyridine (0,27 ml) et du brome dans du tétrachlorure de carbone (1 mmole/ml : 3,2 ml), et on agite pendant 20 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazahicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino- 2-hromoéthylidène)acétate de benzène, on ajoute de l'acide chlorhy- drique à 5 % (13 ml) et du méthanol (50 ml) et on maintiont à 0 C toute la nuit pour hydrolyser et cycliser afin de fournir le produit céphem. De solvant est retiré sous pression réduite, et la- solution résiduelle est extraite à l'acétate 1'éthyle. ta solution d'?xtrait est lavée avec une solution saline saturée et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau. lea fractions contenant le produit sout combinées et évaporées. La recristallisation du résidu dans un mélan ge de méthanol, d'éther et d'hexane donne du 7-phénylacétamidc-3- hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle, p.f. 149-162 C. RMN : #CDCl3 3,28d 2H, 3,63s2H, 4,98d(5H)z1H, 5,30s2H, 5,60dd (5;8Hz)1H, 6,37d(8Hz)1H, 7,4s+7,4s10H, 11,6hrs1H. IR : # CHCl3 3420, 1785, 1680, 1615 cm-. EXEMPLE 21.-III (i) A une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de benzyle (4,22 g) dans du dichlorométhans et du méthenol (5 : 1), on intro duit de l'oxygène ozonisé jusqu'à ce que la couleur bleue de la solution ne disparaisse pas. Ensuite, la solution est mélangée avec du sulfure de diméthyle, lavée à l'eau, séchée et concentrée. le résidu obtenu est purifié par chromatographio sur du gel de silice ce contenant 10 fi d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthy- lidène)acétate de benzyle (2,98 g ; rendement de 70,28 %). (ii) On ajoute de la triéthylamine (1,42 ml) et du chlo rure de méthanesulfonylo (0,41 ml) à une solution d'&alpha;-[3-phéno- xyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- hydroxyéthylidène)acétate de benzyle (2,12 g) dans du tétrahydro furane (30 ml) à -30 C, on agite pendant 70 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(méthancsulfonyloxyéthylidène)acétate de benzyle, on ajoute de la morpholine (0,6 ml) et on agite pendant 4 heures 50 minutes à 0 C pour donner de l'&alpha;;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholincéthylidène]acé- tate de benzyle, on refroidit jusqutà -50 C, on aboute de la pyri- dine (0,385 ml) et du brome (0,25 nl), et' on agite pendant 30 minu- tes pour donner de l&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-bicyclo- [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de benzyle, on ajoute de l'aoide chlorhydrique à 5 % (36 ml,) du métha nol (42,5 ml) et du tétrahydrofurane (12,5 ml) pour donner une solution claire.La solution est concentrée, la solution résultante étant extraite avec de l'acétate d'éthyle, lavée avec une solution saline saturée, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner un résidu (2,31 g). la purification du résidu par chromato- graphie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau donne du 7B-phéno- xyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle (1,11 g), p.f. 126-127 C. TABLEAU Com- (les nombres apore parentheses posé R R X p.f. IR : # CHCl3 RMN : # CDCl3 représentent les constantes de n cm- couplage : Hz) 1 # -CH2CCl3 -OH ----- 3420, 1780, 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d(4)1H, 5,20 1685, 5,73m2H, 6,8-7,7m6H. 2 # -CH2C6H4NO2-p -OH 95,5- 3400, 1785, 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07+5,37ABq(4)2H, 5,37d 99,5 C 1685, 1605 (4)1H, 5,68dd(9 : 4)1H, 6,83-8,32m9H. 3 # -CH2C6H4NO2-p -OH ----- 3400, 1782, 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97d1H, 5,34dsH,5,60q1H, 1678, 1612. 7,3m6H, 7,47-8,30q4H, 4 # -CH2CCl3 -OH ----- ----------- 3,33s2H, 3,60s2H, 4,83s2H, 5,00d(5)1H, 5,13 5,70m2H, 6,82d(8)1H, 7,25m5H. 5 # -CH3 -OH 223- 1797, 1779, 3,26+4,50ABq(14)2H, 5,60s3H, 5,63+6,15ABq(4) 226 C 1728, 1667, 2H,7,16m4H. 1616. PARTIE IV. Ozonolyse EXEMPLE 1.-IV Dans uns solution d'1-[4-acétylthio-3-phtalimido-2-oxoazé tidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de méthyle (?00 mg) dans du chlorure re- de méthylène (10 ml),- on introduit un excès d'ozone à -5 C. Après que le gaz à la sortie colore un papier à l'amidon-iodure de potassium, le mélange réactionnel est concantré à 2 ml, mélange gé avec une solution de borchydrure de sodium (50 mg) dans du métha- nol (10 ml) > et agité pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est concentré et dissous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché et évaporé. La résidu est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour donner de l'&alpha;-[4-acétylthic- 3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (157 mg). Hendement : 78 %, p.f. 178-183 C. EXEMPLE 2. -IV Dans une solution d'acide &alpha;-[4-acétylthio-3-phtalimido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétique (100 mg) dans du méthanol (10 ml) à 0 C, on introduit un excès d'ozone. Après que le gaz à la sortie colore un papier à l'amidon-iodure de potassium > on fait barboter de l'anhydride sulfureux gazeux dans le mélange réactionnel. le mélange réactionnel est concentré, et le résidu obtenu est dissous dans une solution aqueuse, de bicarbonate de sodium, lavé à l'éther, neutralisé avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec du chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée à IL eau, sé- chée et évaporée pour donner de l'acide &alpha;-[4-acétylthic-3-phtalimi- do-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-acétylacétique (64 mg) (mousse). Rendement : 63 %. IR : # CHCl3 1780, 1730, 1680 cm-. EXEMPLE 3.-IV Dans une solution a gitée d'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de 2,2,2trichloroéthyle (1,76 g) dans un mélange de chlorure de méthylène (70 ml) et de méthanol (18 ml), on introduit de l'ozone en refreidissant par de l'acétone-glace sèche jusqu'à ce que la solution appe- raisse d'une couleur bleue pale. Après introduction d'azote gazeuz, le mélange réactionnel est traité par de l'anhydride sulfureux gazeux jusquà ce que la solution apparaisse de couleur jaune pâle (environ 30 secohdes), et il est concentré. le résidu obtenu est extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution saline, séché -et con-centré pour donner un résidu poudreux (1,35g). La purification du né sidu par chromatographie sur du gel d silice (30 g) donne de l'&alpha;-[4- (2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;- (l-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichlorcéthyle (1,09 g, rendement : 62,0 % ; p.f. 130-131 C) et de l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl) dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1,1-diméthoxyéthyl) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (0,30 g ; rendement : 15,6 %). EXEMPLE 4. - IV Dans une solution d'ester (R ) d'acétate d'&alpha;-[4-(R)subs- titué thio-3-amino(R)substitué-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopropény- le dans un solvant,'on introduit de l'ozone en refroidissant. Après que le gaz à la sortie rende bleu un papier à l'amidon-iodu- re de potassium,- on arrête l'introduction de ltozone, et l'excès d'ozone est- retiré par introduction d'azote gazeux. Le produit réagissant réductour est ajouté au mélange réactionnel et on le laisse réagir pendant 10 à 30 minutes, Après la réduction, le solvant est évaporé et le résidu est cristallisé, ou tien le mélangé réac- tionnel est filtré à travers une couche de gel de silice, et le filtrat est évaporé pour donner l'ester d'acide &alpha;-[4-thio substitué- 3-amino substitué-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acéti- que. Les conditions réactionnelles sont présentées dans le tableau V et les constantes physiques des produits sont présentées dans le tableau VI. TABLEAU V Numé- Tem- Produit ro de (11) Solvant pé- réagis- (12) la (ml) ra- sant ré- Récolte Randement réac- R R R (mg) ture dueteur (mg) (%) tion ( C) (ml) 1 # -COCH3 -CH3 15100 CH2Cl2. CH3SCH3 10900 71,5 300 -30 6 2 # -COCH3 -CH2-C6H4NO2 5100 CH2Cl2+CH2OH CH3SCH3 4850 95,0 200+50 -70 5 3 # -COCH3 -CHPh2 4200 OH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 3100 74,0 50+50 d.a. 3 4 # -COCH3 -CH2CCl3 8000 CH2Cl2+CH2OH CH3SCH3 7800 97,0 240+80 d.a. 15 5 # -COOCH2-# -CH2C6H4NO2 106 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 103 97 5+1 -30 0,2 6 # # -CH2C6H4NO2 272 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 218 80 10+3 -78 1 TABLEAU V (Suite) CH2Cl2 CH3SCH3 7 # -CH2C6H4NO2 950 50 d.a 0,8 540 56,7 CH2Cl2+CH3OH CH3SCH3 8 # -CHPh2 1000 50+20 d.a. 5 960 96 CH2Cl+CH3OH CH3SCH3 9 # -CH2CCl3 2500 250+50 -65 14 1670 66 CH2Cl2 CH3SCH3 10 # -CH2CCl3 8200 500 d.a. 8 7100 86,3 (II) 805 61,7 CH2Cl2+MeOH NaHSO3 dérivé &alpha;-(1,111 # -CH2CCl3 1300 65+13 d.a 0,21g diméthoxyéthylique) 250 17,9 12 # -CH2CCl3 1300 CH2Cl2+MeOH SO2 (II) 65+13 d.a. 0,21 g 770 59,1 dérivé &alpha;-(1,1 diméthoxyéthylique) 290 20,8 L'introdustion de l'ozone est poursuivie jusqu'à ce que la solution présente une couleur bleue continue.Dans la tableau, "d.a." indique que la réaotion a été réalisée avec un refroidissement par de l'acétone-glace sèche. La réaction du produit réagissant rédusteur avec l'ozonide est poursuivie jusqu'à ce que la réaction colorée du papier à l'amidon-iodure de potassium ne puisse plus être reconnue, TABLEAU VI Constantes physiques de N R R R p.f. IR : # CHCl3(cm-) RMN : # CDCl3 (60MHz) (les nombres en tre parenthèses représentent les constantes de couplage en cps) 1 # -COCH3 -CH3 178- 1786,1772,1725, 2,27s3H, 2,33s3H, 3,86s3H, 5,77d(5) 183 C 1662,1618. 1H, 6,12d(5)1H, 7,75m4H, 12,3s1H. 2 # -COCH3 -CH2C6H4NO2 Mousse 3428,1783,1700, 2,26s3H, 2,30s3H, 4,55s2H, 5,201H, 1608. 5,32s2H, 5,93d(5)1H, 6,9-8,4m1OH, 12,17s1H. 3 # -COCH3 -CHPh2 Mousse 3420,1770,1690 2,18s3H, 2,23s3H, 4,55s2H, 5,13 1480. 5,38q1H, 5,93d(4,5)1H, 6,80-7,47m7H, 12,23s1H. 4 # -COCH3 -CH2CCl3 Poubre 3430,1780,1690, 2,27s6H, 4,53s2H, 4,74+4,86ABq(12) 2H, 5,1-5,37m1H, 6,02d(5)1H, 6,77 7,30m5H, 11,81s1H. 5 # -COOCH2-# -CH2C6H4NO2 Huile 3440,1780,1713, 0,1-1,33m5H, 2,24s3H, 3,96d(7)2H, 1667,1608. 4,50s2H, 5,10m1H, 5,20s2H, 5,74d (5)1H, 6,70-8,14m9H, 12,10s1H. 6 # # -CH2C6H4NO2 56- 3386,1777,1729, 1,40s9H, 2,23s3H, 3,02s2H, 4,60s2H, 58 C 1694,1670. 5,35s2H, 5,28-5,45m2H, 6,75-8,30m 10H, 12,17s1H. TABLEAU VI (Suite) 7 # # -CH2O6H4NO2 Huile 3430, 1778, 1686, 1602. 2,35s3H, 4,55s2H, 4,87-5,37m3H, 5,42d(4,5)1H, 6,75-7,97,13H, 8 # # -CHPh2 Poudre 3430, 1779, 1690. 12,14s1H. 2,30s3H, 4,582H, 5,13dd(5;8)1H, 5,43d(5)1H, 6,9-8,0m21H, 12,25s1H. 9 # # -CH2CCl3 130- 3440, 1781, 1690. 2,40s3H, 4,62s2H, 4,68ABq2H, 5,13dd 132 C (5;8)1H, 5,63d(5)1H, 6,8-8,0mlOH, 11,8s1H. 10 # # -CH2CCl3 Poudre 3430, 1172, 1668, 2,40s3H, 3,72s2H, 4,47+4,73ABq(12) 1602. 2H, 4,87dd(5;8)1H, 5,52d(5)1H, 6,40d(8)1H, 7,17-7,93m9H, 11,73s1H. 11 # # -CH2CCl3 116- 3425, 1784, 1762 1,63s3H, 3,29s6H, 4,45s2H, 4,58+ 119 C 1693. 4,79ABq(14)2H, 4,79s1H, 5,47-5,71 m2H, 6,60-7,87m10H. dérivé &alpha;-(1,1-diméthoxyéthylique) EXEMPLE 5. - IV Selon un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 4, les esters suivants d'acide 4-thiosubstitué-3-aminosubstitué- 2-oxo-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène ou acétyl)azétidine-1-acétique sont préparés à partir des dérivés d'&alpha;-isopropénylazétidine Correspon- dants (1) l'&alpha;-[4-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)dithio-3-(2-thiénylacé- tamido)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)-acétate de p methoxybe nzyle (2) l'&alpha;-[4-(o-nitrophényl)dithio-3-(2,2,2-trichlorcéthoxycarbona- mido)2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2trichloroéthyle (3) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-t. - butoxycarbonamido-2 oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (4) l'&alpha;-[4-acétylthio-3-(N-t-butoxycarbonamido-&alpha;-phénylglycinami- do)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2trichloroéthyle (5) l'&alpha;-[4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2,2-diméthyl-3-nitroso-4- phényl-5-oxoimidazolidin-1-yl)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxy- éthylidène)acétate de p-bromophénacyle (6) l'&alpha;-[4-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)dithio-3-(onitrobenzylidèneami- no)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (7) l'&alpha;-[4-benzylidithio-3-(2,6-diméthoxybenzoylamino)-2-oxoazétidin 1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (8) l'&alpha;-[4-acétylthio-3-cyanoacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2- hydroxyéthylidène)acétate d'éthyle ) le 4-acétylthio-3-(&alpha;-indanyloxycarbonyl-&alpha;-phénylacétamido )-2'- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate d'acétoxyméthyle et, (10) l'&alpha;-[4-pyridithio-3-(&alpha;-sulfo-&alpha;-phénylacétamido)-2-oxoazétidin- 1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate disodique. La présente invention n'est, pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être déorits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaftront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour couper le noyau de thiazoline d'un com- posé représente par la forTmnle ou R? est un groupe d'un radical acyle R'CO, et R" est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, un groupe acyle dérivé d'un acide minéral ou organique, le groupe silyle ou le grou- pe sulfényle, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé par une solution aqueuse d'acide pour donner un composé d'azétidine représenté par la formule suivante oh R' et R" sont tels que définis ci-dessus. 2 - A titre de produits industriels nouveaux, composés d'azétidine résultant de la coupure du noyan de thiazoline de composés indiqués dans la revendicaton 1, obtenus par le procédé selon la revendication 1.