FR 2314718 A1 19770114 FR 7519408 A 19750620 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Michel BARREAU, Glaude COTREL et Claude JEANtERT, concerne de ncuveaux dérivés du dithiole-1,2 de formule générale leur préparation et les compositions médicinales qui '.es contiennent. Dans la formule générale (-I), les symboles X1, X2 et X3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 9 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles X1, X2 et X3 représentant un atome d'hydrogène. Selon la présente invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon l'une des méthodes suivantes i) par action du pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrazine de formule générale dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle contenant i à 4 atomes ele carbone. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que la pyridine, le benzène, le toluène ou le xylène à la température dtébullition du mélange réactionnel0 Le dérivé de la pyrazine de formule générale (II) peut être obvenu par application de la méthode décrite par TIL. Fond et P.E. Spoerri, .T. Amer. Chem. Soc., 74, 853 (1952). 2) par action du pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrazine de formule générale dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis cor;.l précédemment et les symboles Rt, qui sont identiques, représentent chacun i tome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone0 Généralement la réaction s'effectue dans un solvant aromatique (benzène, toluène, xylène) à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Le dérivé de la pyrazine de formule générale (III) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin peuvent être obtenus par action du sulfure de carbone en présence dun alcoolate alcalin sur une acétylpyrazine de formule générale dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le benzène ou le toluène à une température voisine de 200cl Le dérivé de la pyrazine de formule générale (III) pour lequel les symboles Rt représentent chacun un atome d'hydrogène peut ètre obtenu à partir d'un dérivé de la pyrazine de formule générale (ici) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin par hydrolyse en milieu acide. Généralement on utilise l'acide chlorhydrique en solution aqueuse à une température voisine de 200cl Le dérivé de la pyrazine de formule générale (III) pour lequel les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone peut Xetre obtenu, lorsque les symboles R' représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone1 par action dtun ester réactif de formule générale R" - Z (V) dans laquelle R" représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Z représente un atome d'halogène ou un reste d'ester sulfurique ou sulfonique, ou bien lorsque les symboles R' forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, par action d'un diester réactif de formule générale Z-A-Z (vi) dans laquelle les symboles Z sont définis comme précédemment et A représente un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, sur un dérivé de la pyrazine de formule générale (III) pour lequel les symboles R' représentent chacun un atome de métal alcalin éventuellement préparé in situ. La réaction est généralement effectuée au sein d'un solvant organique tel qu'ut alcool (méthanol) à une température comprise entre 209C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'acétylpyrazine de formule générale (IV) peut être préparée par application de la méthode décrite par S. Kushner et coll., J. Amer. Chem. Soc., 74s 3617 (1952). Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisa tion ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés chimiothérapeutiques remarquables. Ils sont particulièrement intéressants comme antibilharziens. Ils manifestent aussi une activité anti-amibienne. Ils ont par ailleurs une très faible toxicité ; par voie orale chez la souris, ils sont atoxiques à des doses voisines ou supérieures à 1000 mg/kg. L'activité antibilharzienne se manifeste chez la souris infestée à Schistosoma mansoni à des doses comprises entre 500 et 1000.mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale et à des doses comprises entre 125 et 250 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie sous-cutanée et chez le singe tMaccaca mulatta (v. rhésus)] à des doses voisines de 100 mkg par jour pendant 5 jours par voie orale et à des doses inférieures ou égales à 20 mcCfkg par jour pendant 5 jours par voie intramusculaire. L'activité antiamibienne se manifeste sur l'amibiase intestinale du raton à des doses comprises entre 200 et 500 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale et sur l'amibiase hépatique du hamster à Entamoeba histolytica à des doses supérieures à 250 mg/kg par jour pendant 5 jours par voie orale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXELE 1 A une solution bouillante de 122- g de pentasulfure de phosphore dans 1220 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute en 5 minutes 97 g de (pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle. Le chauffageà reflux est poursuivi pendant une heure après la fin de l'addition puis le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 600C et versé dans 12000 cm3 d'eau distillée. On obtient une suspension marron foncé qu'on laisse reposer pendant 18 heures à une température voisine de 200C. Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé 2 fois avec 200 cm3 d'eau distillée. Après séchage on obtient 54,6 g d'un produit brun foncé que l'on agite pendant une heure dans 1300 cm3 de dichloro-1 ,2 éthane au reflux. La suspension bouillante est filtrée et un produit cristallise par . refroidissement. Ce produit est séparé par filtration puis lavé 3 fois avec 30 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Après séchage on obtient 15,3 g de (pyrazinyl-2)-5 dithiole-I,2 thXlwne-3 fondant à 1960C. EXEMPLE 2 A une suspension bouillante de 7,1 g de pentasulfure de phosphore dans 140 cm3 de xylène anhydre on ajoute en une minute environ 2,26 g de bisméthylthio-3,3 (pyrazinyl-2)-1 propène-2 one-l. Le chauffage à reflux est poursuivi pendant une heure après la fin de l'addition, puis le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 200C. Un produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 200 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est repris par 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Un produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 4 fois 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane.Le filtrat est extrait successivement avec 100 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 % et 2 fois 100 cm3 d'eau puis est séché sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) le résidu obtenu est mis en suspension dans 50 cm3 de sulfure de carbone. Le produit insoluble est séparé par filtration et repris dans 25 cm3 de'dichloro-1,2 éthane bouillant. La suspension bouillante est filtrée puis refroidie. Un produit précipite que l'on sépare par filtration puis lave par 2 fois 2 cm3 de dichloro-1,2 éthane. Après séchage on obtient 0,36 g de (pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 19600. La bis méthylthio-3,3 (pyrazinyl-2)-1 propène-2 one-1 peut être préparée de la manière suivante. On ajoute en 45 minutes, à une température voisine de 800C, une solution de 11,1 g d'alcool tertiobutylique dans 15 cm3 de toluène anhydre à une suspension de 7,2 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 135 cm3 de toluène anhydre. Le chauffage à 800C est poursuivi pendant une heure après la fin de l'addition puis la suspension obtenue est refroidie à une température voisine de 3500. On ajoute alors au mélange réactionnel une solution de 9,16 g d'acétyl-2 pyrazine et de 5,7 g de sulfure de carbone dans 50 cm3 de toluène anhydre.Le mélange réactionnel est ensuite agité à une température voisine de 2500 pendant 10 heures puis un insoluble rouge est séparé par filtration et est lavé par 2 fois 50 cm3 d'oxyde d'isole propyle. Après séchage ce solide est dissous dans 500 cm3 de méthanol et on ajoute en une minute environ, à une température voisine de 400C, 21,3 g d'iodure de méthyle. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 7 heures. Après refroidissement à une température voisine de 250C, le mélange réactionnel est versé dans 800 cm3 d'eau. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau.Après séchage on obtient 6,2 g d'un produit qui après recristallisation dans 400 cm3 d'éthanol fournit 1,8 g de bisméthylthio-3,3 (pyrazinyl-2)-1 propène-2 one-1 fondant à 1550CI EXEMPLE 3 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 33 g de (diméthyl-5,6 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle et de 36,4 g de pentasulfure de phosphore dans 364 cm3 de pyridine, on obtient, après recristallisation dans le dichloro-i,2 éthane, 11,3 g de (diméthyl-5,6 pyrazinyl-2)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 205oc. Le (diméthyl-5,6 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante On prépare une suspension d'éthylate de sodium sec (obtenu à partir de 12,7 g de sodium) dans 200 cm3 de toluène anhydre. Cette suspension est chauffée à une température voisine de 800C et on y ajoute en 1 heure une solution de 63 g de diméthyl-5,6 pyrazine carboxylate d'éthyle dans 104 g d'acétate d'éthyle anhydre. Après la fin de l'addition le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voisine de 200C et versé dans 1600 cm3 d'eau. Un insoluble est séparé par filtration et la phase organique du filtrat est séparée par décantation. L'insoluble est encore lavé 4 fois avec 400 cm3 d'eau et ces filtrats aqueux sont ensuite utilisés pour extraire phase organique initiale.Les phases aqueuses sont réunies, lavées avec 400 cm3 de chlorure de méthylène puis acidifiées à pH 4 par addition de 72 cm3 d'acide chlorhydrique environ 4N. Un produit huileux s'insolubilise que l'on extrait avec 4 fois 400 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 80 cm3 d'éther éthylique et la solution trouble obtenue est traitée par 2 g de noir décolorant, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 30 g de (diméthyl-5,6 pyrazinyl-2)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous la forme d'une huile orangée. Le diméthyl-5,6 pyrazine carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante A une suspension de 99,4 g d'acide diméthyl-5,6 pyrazinecarboxylique dans 600 cm3 d'éthanol, on ajoute 43,6 g d'acide sulfurique concentré et chauffe le mélange à reflux pendant 13 heures. On obtient une solution qui, après refroidissement, est versée sur 360 g de glace broyée, On ajoute alors 400 cm3 de chlorure de méthylène puis 300 g de carbonate de potassium. La phase aqueuse est ensuite séparée par décantation puis extraite 2 fois avec 100 cm3 de chlorure de méthylène0 Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous pression réduite.Le résidu obtenu est repris avec 300 cm3 de chlorure de méthylène et le produit insoluble est séparé par filtration0 Le filtrat est séché S nouveau sur sulfate de sodium en présence de noir décolorant, filtré puis évaporé à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 95 g de diméthyl-5,6 pyrazinecarboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile orangée. L'acide diméthyl-5,6 pyrazinecarboxylique peut ètre préparé de la façon suivante Une suspension de 110 g d'acide diméthyl-5,6 pyrazinedicarboxylique dans 330 cm3 de dichloro-1,2 benzène est chauffée à une température voisine de 1700C jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à une température voisine de 200C puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé 6 fois avec 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 66,4 g d'acide diméthyl-5,6 pyrazinecarboxylique fondant à 1870C. L'acide diméthyl-5,6 pyrazinedicarboxylique peut être préparé selon la méthode décrite par L.E. HINKEL et collez J. Chem. Soc., 1432 (1937). La présente invention concerne également les compositions médicinales utilisables en thérapeutique qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables0 Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions pour administration orale, on peut utiliser des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés0 Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. . Comme compositions liquides pour administration orale, peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à laide d'un filtre bactériologique, en incorporant à-la composition des agents stérilisants, oupar chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de la bilharziose et de l'amibiase. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 25 et 100 mg/kg par jour pour un adulte par voie orale et entre 5 et 25 mg/kg par jour par voie parentérale. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de ltâge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à- titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 500 mg de produit actif ayant la composition suivante - (pyrazinyl-2)-5 dithiole-132 thione-3 ....................... 500 mg - amidon de blé .......................................................... 150 mg - silice précipitée 0a O ccc... OoOOCC ......cc........... 40 mg - stéarate de magnésium ............................................. 10 mg REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé du dithiole-1,2 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle lesymboles X1, X2 et X3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, l'un au moins des symboles X1, X2 et h représentant un atome d'hydrogène. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrazine de formule générale : dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme dans la revendication 1 et R repré-sente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis isole le produit obtenu. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir le pentasulfure de phosphore sur un dérivé de la pyrazine de formule générale dans laquelle X1, X2 et X3 sont définis comme dans la revendication 1 et les symboles R' qui sont identiques représentent chacun un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 à 4 atomes de carbone, puis isole le produit obtenu. 4 - Une composition pharmaceutique utilisable en .thérapeutique humaine caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.