FR 2321890 A1 19770325 FR 7526228 A 19750826 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés mines de la quinazoline, répondant à la formule générale I et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi que la méthode de préparation de ces composés et les médicaments qui en renferment en tant que principesactits dans la formule (I) -N) représente un noyau de pipéridine ou de pipérazine et R représente un substituant en position 3 ou 4 de ce noyau, choisi dans le groupe constitué par - les radicaux azotés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle en channe linéaire ou ramiriée renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical OR1, phényle ou. et n représente zéro ou 1 ;; - ou les radicaux aminés dans lesquels R1 possède les significations déjà précisées et R3 représente un radical alkyle, en channe linéaire ou ramifiée. renfermant t à 3 atomes de carbone ou le radical - ou les radicaux cycloalkylalcoxycarbonyle -COOCH2R4, R4 représentant un reste cyclo-alkyle renfermant 3 à 6 atomes de carbone, avec la condition que l'ensemble renferme au moins deux atomes d'azote. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme bypotenseurs. Ce sont également des intermédiaires de synthèse chimique, pouvant servir, notamment, à la préparation d'ammoniums quaternaires et de dérivés de condensation sur la fonction NH2 libre, tels que des dérivés diazonium ou des amides. On peut les préparer par application de méthodes connues et, le plus aisément, selon le schéma réactionnel suivant dans lequel X représente un atome d'halogène, en particulier de chlore. Les matières premières sont préparées de façons diverses, comme il ressortira des exemples et du tableau I. La réaction de eondensation entre le dérivé halogéné de quinazoline et la pipéridine ou la pipérazine substituées est effectuée de préférence à la température du reflux d'un solvant polaire, tel un glycol ou un alcool aliphatique linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un mélange de ces solvants. On peut opérer en milieu alcalinisé, notamment par un alcoolate inférieur de métal alcalin et/ou en présence d'un accepteur de l'acide halogénhydrique formé, par exemple une base tertiaire telle la pyridine, la triéthylamine, un dérivé de pipécoline etc... Les exemples non limitatifs ci-après illustrent la réalisation de l'invention. EXEMPLE 7 (Amino-4 diméthoxy-5,6 quinazolyl-2).1 - (éthoxycarbonylamino)-4 pipéridine et son chlorhydrate, numéro de code SLD-052) A 1 g d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline, on ajoute l'éthoxycarbonylamino-4 pipéridine (préparé extemporanément par évaporation à siccité de G*87 g du chlorhydrate de la base et d'un équivalent de méthylate de sodium dissous dans le méthanol) et 10 ml d'alcool isoamylique. Après 3 heures de chauffage à la température du reflux on refroidit le milieu réactionnel et on isole par filtration le chlorhydrate du dérivé de quinazoline désiré.On lave ce gel par du tétrahydrofuranne, et on le met en suspension, sous agitation vigoureuse, dans un mélange de chloroforme et d'une solution diluée de carbonate acide de sodium. Lorsque toutes les particules solidesont disparu, la phase chloroformique est lavée avec de l'eau, puis séchée et évaporée. On filtre la base ainsi obtenue sur colonne de silice (éluant : acétone). On recueille î'(amino-4 diméthoxy-5,6 quinazolyl-2)-1 (éthoxycarbonylamino )-4 pipéridine avec un rendement de 80 %. Le composé fond à 1400. Analyse : Calculé % (avec 0,6 % dtH20) c = 57,24 ; H = 6,74 ; N = 18,54 ; O = 17,48 Trouvé % C = 57,08 ; H = 6,67 ; N = 18,64 ; O = 17,34 Pour obtenir le chlorhydrate de l1éthoxycarbonylamino-4 pipéri- dine, on prépare tout d'abord, successivement, la benzyl-t pipdridinone-oxime-4, puis la benzyl-1 amino-4 pipéridine, f.- 2700.. Êcf. Brookes et coll J. Chem, Soc. 1957, p. 3165 - 3172 et Harpe et Chignell J. Med. Chem. 1964, 7, 729-3i2. Puis on continue de la façon suivante : On ajoute 1,05 équivalent de chloroformiate d'éthyle à une solution chloroformique de 20 g-de benzyl-t amino-4 pipéridine. On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de carbonate de sodium. On lave la phase organique avec de l'eau et on la sèche, puis on évapore le solvant, On obtient ainsi la benzyl-1 éthoxyearbonylamino-4 pipéridine, f. 800, avec un rendement théorique. 20 g de ce composé, en solution dans l'acide acétique, sont alors débenzylés par réduction sur carbone palladié à 10 %, à une température de 800 environ. La réduction est totale en 8 - 10 heures. On chasse l'acide acétique sous pression réduite et on reprend le résidu par de ltisopropanol. On ajoute de l'aci- de chlorhydrique dissous dans de l'éther et on recueille le chlorhydrate de ltéthoxy-carbonylamino-4 pipéridine qui est recristallisé dans l'isopropanol. Ce sel, obtenu avec un rendement de 70 % fond à 210 . EXEMPLE 2 (Amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2)-1 (N-méthyl-benzamido)-4 pipéridine et son chlorhydrate Ne de code : SLD - 066) Dans 70 ml d'alcool isoamylique, on introduit 5,5 g d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline (0,023 mole) et 5,2 g de (N-méthyl-benzamido)-4 pipéridine et on chauffe pendant 4 heures à la température du reflux. On filtre à chaud le précipité qui se forme et on le lave abondamment avec du té- trahydrofuranne, puis aveo de l'éther. On recueille ainsi 8,5 g de chlorhydrate de l'(amino-4 diméthoXy-6,7 quinazolyl-2)-1 (N-méthylbenzamido)-4 pipéridine, ce qui réprésente un rendement de 81 %. Le point de fusion du composé est supérieur à 2500. Analyse Calculé % C : 60,32 ; H : 6,16 ; N : 15,29 ; 0 : 10,48 ; Cl# : 7,74 60,16 6,20 15,24 10,35 7,77 Trouvé % 60,37 6,21 15,37 ~ Pour obtenir la (N-méthyl-benzamido)-4 pipéridine, on opère comme suit la benzyl-1 amino-4 pipéridine préparée selon la méthode décrite dans l'exemple 1, est formulée par réaction au reflux avec du formiate d'éthyle. On obtient la benzyl-1 formylamino-4 pipéridine, f. 70 , avec un rendement quantitatif. 30 g de ce composé (0,157 mole), en solution dans 50 ml d'éther anhydre, sont introduits en 30 minutes dans 200 ml du même solvant renfermant 10 g (0,26 mole) d'hydrure de lithium-aluminium en suspension. Après 3 heures de chauffage à la température de reflux, on hydrolyse le milieu avec 50 ml d'eau, en refroidissant au bain de glace. On filtre le résidu insoluble, on le lave avec de l'éther et on concentre les phases éthérées réunies. Le résidu est distillé et foureit 24 g (rdt 89 %) de benzyl-1 méthylamino-4 pipéridine, eb. 106 C/0,05 mm de Hg. A 23 g de ce dernier composé (0,11 mole) dissous dans 100 ml de chloroforme, on ajoute goutte A goutte, en refroldissant par un bain d'eau, 16,8 g (0,12 mole) de chlorure de benzoyle dissous dans 20 ml de chloroforme. On chauffe le mélange réactionnel pendant 15 minutes A 500, puis on le refroidit et on le verse dans de l'eau. Après addition de carbonate de sodium et agitation, on sépare la phase chlororormique qu'on sèche ; puis on évapore le solvant. On recueille ainsi la benzyl-1 (N-méthyl benzamido)-4 pipéridine avec un rendement de 92 %. Le composé fond à 100 . La débenzylation est effectuée de façon habituelle. EXEMPLE 3 (Amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2)-1 (éthoxy carbonylaminomdthyl > 4 pipéridine. N de code SLD - 150) Dans 70 mi d'alcool isoamylique, on- introduit 6 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonylamino-méthyl-4 pipéridine et 6,4 ml de méthylate de sodium 4,2N ; puis on ajoute en une fois 5,86 g d'amino-4 chloro-2 dimétboxy-6,7 quinazoline (o,9 équivalent) et on chauffe à la température du reflux pendant 12 heures. On ajoute alors à chaud (700) 200 ml de tétra hydroruranne et on filtre le précipité obtenu après refroidissement. Ce précipité est mis en suspension dans un mélange de chlorure de méthylène et de solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium et lton agite pendant 1 heure Jusqu'6 dissolution. Après élimination d'un léger insoluble, on décante la phase organique, que l'on sèche.On évapore le solvant et, par trituration du résidu avec de l'éther de pétrole, on obtient 4 g d1 (amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2)-1 éthoxy carbonylaminométhyl-4 pipéridine, ce qui représente un rendement de 42 %. Ce composé présente une fusion pâteuse è 1050 environ. Analyse : Calculé % C : 58,60 ; ; H H : 6,99 ; N: 17,98 ; O : 16,43 58,71 7,23 17,70 16,31 Trouvé % 58,75 7,30 17,89 On prépare comme suit l1éthoxycarbonylaminométhyl-4 pipéridine de départ on ajoute goutte à goutte, à 300 environ, sous atmosphère d'azote, 7,5 g de chloroformiate d'éthyle (0,5 équivalent) dissous dans 50 ml de chloroforme, à 15 g d'aminométhyl-4 pyridine diluée dans 150 ml du même solvant. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on filtre le chlorhydrate de l'aminométhyl-4 pyridine qui s'est formé.On lave la phase liquide, 2 fois, avec de l'eau, on la sèche, on évapore le solvant et on obtient l'éthoxycarbonylamino-méthyl-4 pyridine sous forme d'une huile jaune qui bout à 1400 / 5 x 10-2mm de Hg. Le rendement est de 85 %. On dissout 12,6 g de ce composé dans 200 ml d'acide acétique. La solution se colore en rouge très intense. Après avoir ajouté 5 g de rhodium sur charbon, on soumet le mélange à Une hydrogénation dans un autoclave de 250 ml. Si on opère à 50 sous 10 kg de pression, la réduction est totale en une heure le eata- lyseur est alors filtré et l'acide acétique distillé. On traite le résidu, dissous dans de l1acétone, par un équivalent d'acide chlorhydrique dissous dans de l'éther. Le chlorhydrate d'éthoxycar- bonylaminométhyl-4 pipéridine cristallise lentement. On l'obtient avec un rendement de 90,5 %. Ce sel fond à 1600. EXEMPLE 4 : (Amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) -1 cyclopropyl- mAthoxyearbonyl-4 pipérazine et son chlorhydrate N de code SLD-171) Dans une fiole d'Erlenmeyer de 250 ml, on porte à la température du reflux pendant 3 heures un mélange d'amino-4- chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline (4,8 g = 0,02 mole) et de cyclopropylméthoxy earbonyl-1 pipérazine (4,2 g = 0,023 mole) dans 100 ml d'alcool isoamylique. On refroidit, on essore le précipité formé et on le rince avec, d'abord, du tétrahydrofuranne, puis de l'éther.Après séchage, on recueille le chlorhydrate brut d' (amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2)-1 cyclopropylméthoxy- carbonyl-4 pipérazine que l'on recristallise dans l'éthanol. On obtient 6,75 g du sel purifié, soit un rendement de 79,7 %. Ce chlorhydrate fond à 262 . Analyse Calculé% (avec 0,52 % d'eau) C : 53,55 ; H : 6,21 ; N : 16,43 Cl# : 8,32 Trouvé % 53,57 6,45 16,35 8,51 5D,51 6,41 16,32 8,35 On prépare comme suit la cyclopropylméthoxy-carbonyl-1 pipérazine de départ dans un ballon à distiller de 250 ml, muni d'un agitateur électromagnétique, on place 25 g (0,158 mole) d'éthoxy- carbonyl-1 pipérazine, 21,6 g (0,3 mole) de cyclopropyl-carbinol et 100 ml de benzène anhydre. On distille lentement afin d'éliminer toute trace d'humidité et on ajoute, en 3 fois, 50 mg de sodium. On poursuit une très lente distillation pour éliminer l'éthanol qui se forme, la température du bain atteignant 1450 après 3 heures de distillation, On refroidit alors et on ajoute de l'éther. On sépare la phase éthérée, on évapore le solvant et on rectifie le résidu, par deux fois, sous pression réduite. On recueille 16,5 g (rendement 57 %) de cyclopropylméthoxy-carbonyl-1 pipérazine qui bout à 105 - 1150/0,05 mm de Hg. (Amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2)-1 diméthylmaino-4 pipéridine et son citrate. On chauffe à la température du reflux, pendant 4 heures, 6 g (1 équivalent) d'amino-4 chloro-2 dimethoxy-6,7 quinazoline et 3,4 g (1,05 équivalent) de diméthylamino-4 pipéridine dans 70 ml d'alcool isoamylique. En cours de réaction, on introduit à nouveau un excès de 10 % de diméthylamino-4 pipéridine. On évapore ensuite l'alcool isoamylique et l'on reprend le résidu par de l'éther ou du tétrahydrofuranne. La solution de chlorhydrate brut ainsi obtenue est traitée par une solution diluée de carbonate acide de sodium, puis extraite par le chlorure de méthylène. On obtient ainsi par évaporation l'(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2)-1 diméthylamino-4 pipéridine qu'on recristallise dans le toluène, Cette base fond à 2100. Analyse Calculé % C ; 61,61 ; H : 7,60 ; N : 21,13 ; 0 : 9,66 61,54 6,98 21,02 9,64 Trouvé % 61,53 7,27 21,16 On prépare extemporanément une solution de bi-citrate de la base, en dissolvant dans l'eau les quantités convenables de la quinazoline substituée et d'acide citrique. EXEMPLE6 à 13 Le tableau I présente un certain nombre d'autres composés de la série avec leurs caractères, ainsi que ceux des principales matières premières. Ces composés ont été préparés par des méthodes similaires à celles décrites dans les exemples 1 à 5 auxquelles des variantes mineures ont dû être parfois apportées. Pour tous les composés faisant l'objet des exemples 1 à 13, les analyses ont été conformes à la théorie et les spectres I.R. et R.M.N. ont confirmé la structure des composés préparés. ( Voir tableau I page suivants) T A B L E A U I Exemple Numéro N de # Caractères Matières premières Code prineipalesw 6 SLD 047 # Base f. 250 # COC6H5 7 SLD 093 # Chlorhydrate Base f. 137 f. > 260 # Chlorhydrate f. 215 8 SLD 172 # Chlorhydrate # f. 252 Eb. 150-160 /0.05 mm Bg 9 SLD 174 # Chlorhydrate f. 150 envi- # ron (déc.) 10 SLD 182 # Base # f. 150 envi- # ron (déc.) Base Déo. 260 T A B L E A U I (suite et fin) Exemple Numéro # Caraotères Matières premières N de prinoipales Code 11 SLD 183 # Chlorhydrate # f. 235 # Base f. 240 (déc.) 12 SLD 201 # Chlorhydrate # f. 270 # Eb. 175 - 180 /0,05 mm Hg 13 SLD 211 # Chlorhydrate # f. 230 Eb. 165 .0,05 mm Hg Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés antihypertensives . La substance de référence choisie a été le sulfate de dihydralazine. Toxicité aiguë Les essais ont porté sur des rats mâles, pesant 100 à 130 g, de race Wistar (Charles River). Les composés ont été administrés par voie orale et la dose létale 50 % (LD50) a été calculée graphiquement. Les résultats sont rassemblés dans le tableau Il. T A B L E A U II Composé LD50 (Rats) Composé LD50 (Rats) g/kg, per os g/kg, per os SLD 052 > 1 (auoune mor- SLD 174 0,66 talité à 1 g/kg) SLD o66 1 SLD 182 > 1 SLD 093 > 1 SLD 183 > 1 SLD 094 > 1 SLD 201 > 1 SLD 150 > 1 SLD 211 > 1 SLD 171 t,150 Sulfate de dihydralazine 0,40 SLD 172 > 1 Le tableau II montre que les composés de formule (I) possèdent une très faible toxicité, inférieure à celle de la substance de référence. ACTION ANTIHYPERTENSIVE. On aq réalisé les expériences sur de3s rats mâles spontanément hypertendus (souche Okamoto), âgés dlau moins 14 semaines. La pression systolique a été mesurée selon la techni- que décrite par Gérold et Tschirky (Arzneim-Forech. 1968, 18, 1285). Les composés étaient administrés par voie orale à la dose uniforme de 10 mg/kg. Le tableau III rassemble les résultats obtenus, gui sont exprimés en variation pour cent de la pression initiale (formule (A) ), 2 heures, 4 heures et 24 heures après ltadministration du composé (I) ou de la substance de référence Un asté risque indique que la réponse est significative (P ( 0,05) dans le t-test des séries apariées ou non. (A) Variation % = (Pression sanguine zu temps O - Pression sanguino au) tamps 2, 4 ou 24 h x 100 Pression sanguine au temps 0 T A B L E A U III Nombre Variation % de la pression sanguine Composé d'ani maux 2 h après 4 h sprès 24 h aprèsad administration administration mibnistration SLD-052 6 -31 * -24 * -7 SLD-066 6 -30 * -24 * +1 SLD-093 6 -14 * -@6 -6 SLD-094 6 - 8 -15 * -9 SLD-150 5 -20 * -28 * +4 SLD-171 5 -27 * -22 * -11 SLD-174 5 -28 * -33 * +9 SLD-182 6 -10 -11 * 0 SLD-183 6 -32 * -33 * -9 * SLD-201- 5 -22 * -28 * -6 SLD-211 5 -33 * -35 * -3 Sulfatc de 5 -37 * -29 * -10 dihydralazi9re Placebo 74 -2 -2 0 D'après les chiffres présentés dars le lS leau III, les composés de fonnule (I) possèdent donc une activité antihypertensive du même ordre de grandeur que celle de la substance de référence. Mais, comme ils sont moins toxiques que celle-ci, leur marge thérapeutique est plus large et leur confère une plus grande souplesse d'utilisation. Les résultats décrits montrent que les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment dans le traitement de toutes les formes d'hypertension essentielle ou secondaire. Ils doivent leui intérêt thérapeutique tout particulier à leur faible toxi-cité. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale,endorectale ou parentérale, Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmacologiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale on utilise toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables,le poids unitaire de principe actif pouvantvaria? entre 5 et 50 mg et la posologie quotidienne entre 10 et lfoo mg. Pour l'administration par voie endorectale on utilise des suppositoires constitués par une suspension de principe actif dans une base usuellepour suppositoires, le poids unitaire de principe actif pouvant varier entre 10 et 100 mg et la posologie quotidienne entre 10 et 400 mg. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément tamponnés à pN physiologique. Ces solutés renferment, sous un volume de 1 à 5 ml, 1 à 20 mg de principe actif. En pratique, on les répartit en ampoules d'une contenance de 1 à 5 ml, pour administration par injection intramusculaire on intraveineuse, ou pour administration par infusion intraveineuse lente. La dose quotidienne par voie parentérale peut varier entre 1 et 100 mg, REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés aminés de la quinazoline répondant à la formule générale I dans laquelle représente un noyau de pipéridine ou de pipérazine,et représente un substituant en position 3 ou 4 de ce noyau, choisi dans le groupe constitué par - les radicaux azotés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en channe linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 3 atomes de carbonate, R2 représente un radical -OR1, phényle ou furyle et n peprésente zéro ou 1, - ou les radicaux aminés dans lesquels 51 posséde les significations déhà précisées et R3 représente un radical alkyle, en channe linéaire ou ramifiée, renfermant 1 à 3 atomes de carbone- ou le radical - ou les radicaux cycloalcoxy carbonyle -COC-CH2-R4, R4 représentant un reste cycloalkyle renfermant 3 à 6 atomes de carbone, avec la condition que l'ensemble renferma au moins deux atomes d'azote. 2.- Sels d'addition des composés selon la revendica- tion 1, aux acides pharmaceutiquement acceptables. 3.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels représente un noyau de pipéridine et -R représente un radical -NH-COOC2H5 ou en position 3 ou 4 de ce noyau, et leurs sels. 4.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels représente un noyau de pipéridine et -R représente un radical en position 4 de ce noyau, et ieurs sels. 5.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels représente un noyau de pipéridine et -R représente un radical en position 4 de ce noyau et leurs sels. 6. - Composés selon la revendication 1, dans lesquels représente un noyau de pipéridine et -R représente un radical en position 4 de ce noyau, ou un radical en position 3, et leurs sels, 7.- Composés selon la revendication 1, dans lesquels représente un noyau de pipérazine et -R représente un radical en position 4 de ce noyau et ses sels. 8.- Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à7. 9. - Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon lune quelconque des revendications 1 à 7. 10.- Méthode de préparation des composés selon la revendication 1 qui consiste à faire réagir une amino-4 diméthoxy 6,7 halog;éno-2 quinazoline avec un hétérocycle de formule à la température du reflux d'un solvant polaire, tel un glycol ou un alcool aliphatique linéaire ou ramifié renfermant 1 à 6 atomes de carbonate, ou un mélange de ces solvants, les symboles et -R ayant les significations précisees dans la revendication 1. 11.- Méthode de préparation selon la revendication 10., caractérisée par le fait que l'halogène en position 2 de la qui nazoline est le chlore et que le solvant est l'alcool isoamylique. 12.- Méthode de préparation selon l'une quelconque des revendications 10 ou 111 caractérisée par le fait que l'on opère en milieu alcalinisé, notamment par un alcoolate inférieur de métal alcalin et/ou en présence d'un accepteur de l'acide halogénhydrique formé, choisi parmi les bases tertiaires.