FR 2334671 A1 19770708 FR 7701589 A 19770120 La présente invention se rapporte à la cyclisation pour former un noyau de céphem et aux intermédiaires pour cette cyclisation. Plus spécifiquement, elle se rapporte à un composé représenté par la formule suivante : où A et B représentent chacun l'hydrogène ou un substituant amino, R est l'hydrogène ou un substituant thiol, Hal est un halogène; X est un groupe hydroxy OU un groupe de protection du radical cz- boxy; la vigne brisée représente le faft que, lorsque R et R sont l'hydrogène et A est un groups acyle carboxylique, les substituants peuvent être combinés pour former un noyau bicyclique d'azétidinothiazoline; et l'invention se rapporte à leurs dérivés d'énamine et également au procédé pour la cyclisation afin de former un noyau de céphem en passant par les intermédiaires présentés ci-dessus, par les réactions qu'on peut représenter par le schéma de réaction suivant : où A, B, R, Hal, X et la ligne brisée sont tels que définis ci dessus, et Y est un groupe hydroxy ou un groupe énamine. Lorsque Y est OH, il peut être sous la forme oxo. - - De nomoreux essais pour synthétiser le noyau de 3-céphem- à grande échelle ont été indiqués, mais aucune usine ne produit de céphalosporines par synthese du noyau, sauf pour la céphalexine. La présente invention fournit une cyclisation douce pour former des- composés de 3-hydroxy-3-céphem en passant par des dérivés de 4-mercaptoazétidinone. Des efforts pour -cycliser un type de composés ayant la formule (2) ou (3 > , où est autre que le groupe hydroxy ou un groupe amino substitué, n'ont pas fourni de résultats sabisfaisants. Cependant, lorsque Y est un groupe qui favorise l'énolisation pour former une double liaison vers la position oxo, la cyclisation a eu lieu de manière régulière pour former le composé de 3-hydroxy-3- cdphem (4) recherché. le composé de 3-hydroxy-3-céphem (4) est un intermédiai- ré utile pour synthétiser des composés de céphem utiles (par exem- ple l'acide 3-méthoxy-7-(&alpha;-phénylglycinamido)-3-céphem-4-carboxy- lique, l'acide 3-chloro-7-(&alpha;-phénylglycinamido)-3-céphem-4-carboxy- lique, l'acide 3-bromo-7-(2-thiénylacétamido)-3-céphem-4-carboxylique récemment mis au point). Dans le schéma de réaction indiqué ci-dessus, le groupe ABN est un groupe amino ou un groupe amino substitué. Ce groupe amino substitué peut autre un groupe acylamino, hydrocarbylamino, hydrocarbylidèneamino, silylamino, sulfénylamino ou d'autres groupes classiques de protection semblables, contenant jusqu'à 20 ato- mes de carbone, courants dans le domaine de la chimie des céphalos- porines ou des pénicillines. Des groupes acyles caractéristiques dans ces groupes acyle mino comprennent des groupes acyles minéraux, tels qu'un groupe acyle carbonique (par exemple alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle), un groupe acyle sulfurique, un groupe acyle phosphorique (par exemple dialcoxyphosphinyle, dialcoxythiophosphonyle ou alcoxyaminophosphoroyle), et des groupes acyles organi- ques tels qu'un groupe alcanoyle, cycloalcanoyle, aralcanoyle, aroyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle ou alkyl hosphonyle.Lor cela est possible, ces groupes peuvent être interrompus par un hétéroatome dans leur squeletts ou peuvent être non saturés ou substitués, par exemple; par un halogène (par exemple le fluor, le chlore ou le brome), une fonction azotée (par exemple amino, hydrozino, azido, alkylamino, arylamino, acylamino, alkylidèneamino, acylimino, imino ou nitro), une fonction oxygénée (par exemple hydroxy, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, acyloxy ou oxo), une fonction soufrée (par exemple mercapto, alkylthio, aralkylthio, arylthio, acylthio, thioxo, sulfo, sulfonyle, sulfinyle, alcoxysulfonyle ou aryloxysulfinyle), une fonction carbonée (par exemple alkyle, alkényle, aralkyle, aryle, carboxy, carbalcoxy, carbamoyle, alcanoyle, aroyle, aminoalkyle, aralcanoyle ou cyano), ou une fonction phosphorée (par exemple phospho ou phosphoroyle). A et B peuvent être également considérés ensemble comme formant un groupe diacyle d'un polyacide (par exemple phtaloyle, pyridine-2,3-dicarbonyle, maléoyle ou succinoyle). Des groupes très préférables dans ces groupes acyles peu- vent être les groupes acyles de la chaîne latérale de pénicillines (par exemple, phénylacétyle, phénoxyacétyle, heptanoyle), ou ces groupes transformables en un groupe profitable pour l'activité antibactérienne des produits finaux (par exemple l'hydrogène, le groups N-t-butoxy-2-phénylglycinamido, &alpha;-(1-carbométhoxy-1-isopro- pén-2-yl)amino-&alpha;-phénylglycyle, 4-phényl-2,2-diméthyl-5-oxo-1,3imidazolidin-1-yle, &alpha;-diphénylméthoxycarbonyl-&alpha;-phénylacétamido). Les groupes hydrocarbonés qui peuvent être représentés par A et/ou B peuvent être des groupas hydrocarbonés aliphatiques qu'on peut facilement retirer, contenant 1 à 20 atomes de carbone (par exemple des groupes alkyles, alkényles, aralkyles ou d'autres groupes hydrocarbonés aliphatiques) ou des groupes hydrocarbonés aromatiques monocycliques qu'on peut facilement retirer (par exemple le groupe phényle ou pyrimidyle). Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent être interrompus par un hétéroatome dans ieur sque- lette ou peuvent autre insaturés ou substitués par un substituant (par exemple un atome d'halogène, ou des fonctions azotées, oxygénées, soufrées, carbonées ou phosphorées). A et B peuvent être égaliement considérés ensemble comme formant un groupe hydrocarboné bi- valent. (par exemple le groupe alkylène, aralkylène, alkylidène, aralkylidène, &alpha;-halo- ou alcoxy-aralkylidène, diarylméthylidène ou cycloalkylidène), qui, lorsque cela est possible, peut être interrompu par un hétércatome dans son squelette ou peut être substitué par un substituant comme cité ci-dessus ou peut entre insaturée Qua-nd le groupa A est le groupe acyle ex que le groupe B est un groupe hydrocarboné, ils peuvent être combinés avec l'atome d'azote lié à la position 7 du noyau de céphem pour former un groupe cyclique-(par exemple un noyau de- 4-oxo-3-imidazolidinyle) les groupes silrles (par exemple trialkylsilyle) et sulfé- nyles (par exemple phénylsulfényle ou o-nitrophénylsulfényle), qui peuvent autre représentés par A et/ou B, sont des groupes classiques de protection du radical amino. Des groupes acyles représentatifs pour- A et 3 dans la formule (I) indiquée ci-dessus comprennent les groupes suivants 1) un groupe alcanoyle contenant I à 5 atomes de carbone; 2) un groupe haloalcanoyle contenant 2 à 5 atomes de car- bone; 3) le groupe azidoacétyle; 4) le groupe cyanoacétyle; 5) des groupes acyles ayant la formule :: Ar-CQQ'-COoù Q et Q' représentent chacun l'hydrogène ou le groupe méthyle, et Ar est le groupe phényle, dihydrophényle ou un groupe aromatique hétérocyclique monocyclique contenant 1 à 4 hétércatomes choisis parmi des atomes d'azote, d'oxygène et/ou de soufre, et peut être éventuellement substitué par un groupe inerte, par exemple un groupe alkyle ou alcoxy, contenant 1 à 3 atones de carbone, le chlore, le brome, l'iode, le fluor, la groupe trifluorométhyle, hydroxy, cyano, aminométhyle, amino ou nitro; 6) des groupes acyles ayant la formule Ar-G-CQQ'-COoù G est un atome d'oxygène ou de soufre; et Ar, Q et Q' sont bels que définis ci-dessus ; 7) des groupes acyles ayant la formule Ar-CHT-COoù Ar est tel que défini ci-dessus, et T est t) le groupe amino, ammonium, amino substitué par des groupes classiques de protection du radical amino, tels que le groupe benzyloxycarbonyle, un groupe alcoxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe cyclo- pentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, méthanesulfonyléthoxycarbonyle, triphénylméthyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, guanidylcarbamoyle, uréidocarbonyle à substitution facultative, comprenant le groupe 3-méthanesulfonylimidazolidon-1-ylcarbonyle, un groupe alcanoyle 'contenant I 1 à 5 atones de carbone," le groupe pyronecarbonyle, thiopyronecarbonyle, pyridonecarbonyle, un groupe acyle aromatique monocyclique homocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcanoyloxy inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, halogène, trifluorométhyle ou alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, aminoalkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou hydroxyalkyle contenant I à 3 atomes de carbone, ou un groupe amino protégé sous les formes de groupe phtali- mido ou d'énamines dérivées d'acétoacétates, d'acétylacétone, d'acétoacétamide ou d'acétoacétonitrile, ii) le groupe hydroxy ou acyloxy contenant 1 à 7 atomes de carbone, carbamoyloxy, ou aralcoxy contenant 7 à 12 atomes de carbone, iii) un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle contenant 2 à 7 atomes de carbone, indanyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, ou iv) le groupe azido, cyano, carbamoyle, alcoxysulfonyle, ou sulfo; 8) un groupe 2--sydnon-3-alcanoyle contenant 3 à 5 atomes de carbone; 9) le groupe (2- ou 4-pyridon-I-yl)acétyle; 10) le groue 5-aminoadipoyle, un groupe 5-amincadipoyle protégé sur le groupe amino par un groupe aroyle ou alcanoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone un groupe chloroalcanoyle conte- nant, 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe alcoxycarbonyle contenant 2 à 10 atomes de carbone; ou un groupe 5-aminoadipolye protégé sur le groupe carbone par le groupe benzhydryle, 2,2,2-trichloroéthy- le, trialkylsilyle, alkyle contenant 1 z 6 atomes de carbone, nitrobenzyle ou méthoxybenzyle; et 11) des groupes acyles ayant la formule L-O-COoù L est un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, pouvant autre facilement retiré, contenant 1 à 8 atomes de carbone (par exem- ple le groupe 2,2,2-trichloroéthyle, isobornyle, t-butyle, 1-méthylcyclohexyle, 2-alcoxy-t-butyle, benzyle, p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle). A titre de variante, A et B considérés ensemble peuvent représenter un groupe diacyle dérivé dtun acide polycarboxylique contenant 4 à la atomes dc carbone, un groupe aikylidène contenant: 1 à 6 atomes de carbone ou arylméthylidène contenant 7 à 9 atomes de carbone. Dans ce qui précède, des exemples de groupes Ar sont le groupe furyle, thiényle, pyryle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxatriazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle, phényle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle et dihydrophényle, chacun étant éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, groupes alkyles contenant 1 à 3 atomes de car- bone, groupes hydroxy, aminométhyles ou alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone. Le groupe de protection du radical carboxy qui est représenté par X peut contenir jusqu'à 20 atomes de carbone et peut être une fonction oxygène telle que, par exemple, un groupe alcoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy ou t-huto- xy);; un groupe aralcoxy contenant 7 à 20 atomes de carbone-(per exemple le groupe benzyloxy, méthoxybenzyloxy, nitrobenzyloxy, diphénylméthoxy ou trityloxy), un groupe aryloxy monocyclique ou bicyclique (par exemple le groupe phdnexy ou naphtyloxy), ou un groupe oxyorganométallique (par exemple oxytriméthylstannique ou trimé- thylsilyloxy), un groupe acyloxy organique ou minéral contenant jus- qu'à 8 atomes de carbone, ou un groupe oxy-métal des groupes I, Il ou III du tableau de classification périodique des éléments (par exemple un groupe sodiooxy, potassicoxy, ou magnésiodioxy) où X peut être choisi parmi des fonctions soufrées telles que celles for- mant un thiol ester, un groupe thiocarboxy ou des groupes semblables; des fonctions azotées telles que celles fornant des amides, des hyara- zides, des azothydrures ou des groupes semblables, ou t peut autre choisi parmi d'autres groupes de protection du radical carboxy.' Lorsque cela est possible, ces groupes peuvent entre inter- rompus par un hétéroatome dans le noyau; ils peuvent être insaturés ou substitués par un substituant tel que ceux désignés ci-dessus (par exemple des fonctions azotées, oxygénées, soufrées, carbonées ou phosphorées auxquelles on s'est référé ci-dessus ou un halogène). Parmi les groupes préférables da protection du radical èarboxy X, il y a ceux fornant des esters haloalkyliques contenant I à 5 aWc- mes de carbone, des esters acylalkyliques contenant 2 à 10 atomes de carbone, des esters alcoxyalkyl- ou aminoalkyliques contenant 2 à 8 at'omes 'de carbone, des esters aryliques ou des esters aralkyli- ques contenant 7 à 20 atomes de carbone, des esters avec une oxime contenant 2 à 10 atomes de carbone, une N-alcoxyamide contenant 1 à 5 atomes de carbone, une imide avec la saccharine, une imide avec la phtalimide, le N,N'-diisobutylhydrazide, des sels métalliques ou des sels d'alkylamine contenant 1 à 6 atômes,de carbone, ou, des grou- pes dont l'effet est équivalent à ces groupes (dans ce qui précède, les nombres spécifiés d'atomes de carboné sont cour les groupes X). Les groupes X de protection du radical carboxy, préférés du point de vue antihactérien, comprennent ceux qui forment des es ters acyloxyméthylique, des esters phénacyliques, l'ester de benzal doxime, l'ester N,N-diméthylaminométhylique, des sels de métaux alca lins,- des sels de metaux alcalino-terreux, des sels de métaux alcal4- no-terreux acylés et d'autres groupes dont l'effet équivaut à ces groupes. Des groupes X préferés pour la protection du radical carbo xy comprennent le groupe t-butoxybenzyloxy, benzhydryloxy, p-nitro benzyloxy, p-méthoxybenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy et métal alca lin- oxy. L'halogène qui peut être représenté par Hal dans les for mules peut être un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, parmi lesquels le chlore et le brome sont préférables. le substituant thiol R peut être celui qu'on peut facile ment retirer sans effet nocif sur l'autre partie de la molécule avant ou durant la réaction de cyclisation Il peut être un groupe acyle, par exemple. le groupe t-butoxycarbonyle, carbobenzoxy, cyclo propylméthoxycarbonyle, cyclopropyléthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloro éthoxycarbonyle, 2-méthanesulfonyléthoxycarbonyle; un groupe 1-al coxy ou acyloxyalkyle contenant 2 à 10 atomes de carbone (par exem ple le groupe méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, acétoxyméthyle, 1-benzoyl oxyméthyle), un groupe thio aromatique monocyclique ou dicyclique (par exemple thiadiazolylthio, thiazolylthio, benzothiazolylthio, phénylthio, o-nitrophénylthio, naphtylthio); et des groupes sembla bles. Comme on l'a indiqué ci-dessus, A, B et R peuvent eAtre com- binés. pour former un système de noyau d'azétidinothiazoline représen- té par la formule suivante : où R' est un groupe d'un radical acyle représenté par R'CO-, Hal: X et Y sont tels que définis ci-dessus, et ces composés peuvent être facilement hydrolysés par une solution aqueuse d'acide pour donner des composés de 4-mercapto-3-R'-CONH-azétidinone. Les dérivés d'énamine du composé (I) sont des composés (I) où le groupe hydroxyle est substitué par un groupe amino contenant 2 à 2Q atomes de carbone. Des groupes amino préférahles comprennent un groupe dialkylamino, alkylaralkylamino, alkylalkénylamino, alkylèneamino, diaralkylamino, dialkénylamino et autres groupes amino semblables éventuellement substitués par un groupe inerte, dont le noyau principal peut être interrompu par un hétéroatome, Les grou pes sont de caractère intermédiaire et ils sont retirés, du produit dans l'étape finale.En conséquence, le type de groupe peut autre modifié considérablement, pour autant que l'objet des réactions ne soit pas perturbé par la variation. Des groupes très préférables sont le groupe morpholino, alkylèneamino contenant 4 -à 8 atomes de carbone ne, dialkylamino contenant 2 à 6 atomes de carbone, diaralkylamino contenant 14 à 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par un groupe inerte (par exemple un groupe alkyle ou un halogène) le groupe é namine a un avantage sur divers autres substituants du fait qu'il facilite l'halogénation souhaitée, et qu'il est hydroly- sé dans des conditions très douces, comme on l'expliquera ultérieu- remuent. Des composés très préférables (I) fournis par la présente invention sont représentés par les formules suivantes où A est un groupe phénylacétyle ou phénoxyacétyle; B est l'hydrogène; R est l'hydrogène, un groupe méthoxyméthyle, carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyle ou benzothiazol-2-ylthio; Hal est le chlore ou le brome; X est un groupe méthyle, benzyle, p-nitroben- zyle,' benzbydryle ou 2,2,2-trichloroéthyle; Y est ün groupe pipéri- dino, morpholino, diméthylamino ou hydroxy; et R' est un groupe ben zyle ou phénoxyméthyle et, quand Y est un groupe hydroxy, il peut autre sous la forme oxo. Une autre classe des composés fournis par la présente invention est représentée par la formule suivante où ABN est un groupe amino ou amino substitué contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; R2 est l'hydrogène ou un substituant thiol contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; X est l'hydrogène ou un substituant thiol contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; X est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical carboxy contenant jusqu'à 20 atomes de carbone; Acyle est un groupe acylcarbonique contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et Y" est un groupe' amino disubstitué contenant 2 à 20 atomes de carbone. Un composé très préférable est représenté par La formule indiquée ci-dessus où ABN est un groupe phénoxyacétamido, R2 est un groupe carbobenzoxy, cyclopropylméthoxycarbonyle, méthoxyméthyle GU benzothiazol-2-ylthio, X est un groupe 2,2,2-trichloroétho- xy ou p-nitrobenzyloxy, Acyle est un groupe cyclopropylméthoxy- carbonyle, carbobenzoxy, méthanesulfonyle ou toluène-p-sulfonyle, Y" est un groupe morpholin-4-yl, ou pipéridin-1-yl et Hal est un brome; où ABN est un groupe phtalimido, R et le groupe acyle sont chacun un groupe carbobenzoyx ou cyclopropylméthoxycarbonyle, X est un groupe méthoxy, Y" est un groupe pipéridin-1-yl ou morpholin-4yl et Hal est le Drome, Un composé de mercaptoazétidine représenté par la formule suivante est également. facilement préparé par le procédé de suppression de protection selon.la présente invention où ABN et X sont tels que définis ci-dessus, et- 9 est l'hydrogène, un groupe isopropényle, isopropylidène ou 1-hydroxyéthylidène.Un composé très préférable de mercaptoazétidine est représenté par la formule indiquas ci-dessus, dans laquelle AhN est un groupe phénoxy- acétamido, X est un groupe p-nitrobenzyîaxy, et R3 est un groupe isopropényle, isopropylidène ou 1-hydroxyéthylidène, ou dans laquelle AN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe 2,2,2-tri- chloroéthoxy et;; est un groupe 1-hydroxyéthylidène, ou dans Lequel ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe t-butoxy et est un hydrogène, ou dans laquelle ABN' est un groupe phénylacéta mido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy et R3 est un groupe isopro- pényle. Un composé d'azétidine sulfoxylé, représenté par la formule suivante, est également une matière de départ utile pour le procédé prévu par la présente invention : où R' est un groupe d'un radical acyle R'CO-,X est tel que défini ci-dessus et Z est un groupe sulfonyle aliphatique ou aromatique, contenant jusqu'à 20 atomes de carbone. Un composé très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle R est un groupe phénoxyméthyle, Z est un groupe méthanesulfonyle et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Z est un groupe méthanesulfonyle et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy, ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Z est un groupe toluène-p-sulfonyle et X est un groupe pnitrobenzyloxy ou 2,2,2-trichloroéthoxy. Le composé sulfoxylé peut être traité par une amine secondaire contenant 2 à 20 atomes de carbone pour donner un composés d'énamine prévu par la présente invention, représenté par la formule suivante où Rr et X sont chacun tels que définis ci-dessus, et Y" est un grou- pe amino disubstitué, contenant 2 à 20 atomes de carbone. Un composé d'énamine très préférable est représenta' par la formule indiquée ci-dessus dans laquelle R' est un groupe phéno xyméthyle, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, et Y" est un groupe morpholino, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe morpholino et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe diméthylamino et X est un groupe p-nitrobenzyloxy ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe pipéri- dino et X est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy, le composé d'énamine peut autre modérément halogéné pour donner un composé d'haloénamine prévu par la présente invention, représenté par la formule suivante : où R', X et Y" sont tels que définis ci-dessus et Hal est un halo- gène. Le composé d'haloénamine très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Y" est un groupe morpholino, Hal est le bromé et X est un groupe n-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe morphoîino, Hal est le brome et X est;; groupe pnitrobenzyle, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Y" est un groupe morpholino, Hal est le chlore et X est un groupe p-nitrobenzyloxy ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe diméthylamino, Hal est le brome et X est le groupe p-nitrobenzyloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Y" est un groupe pipéridino, Hal est le brome et X est un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy. Le composé d'haloénamine est hydrolysé modérément pour donner un composé d'énol représenté par la formule suivante, qui est également un composé prévu Dar la présente invention: où R', X et Hal sont tels que définis ci-dessus, ou bien le com- posé sous sa forme oxo. Un composé d'énol très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle R' est un groupe phénoxy- methyle, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, Hal est le brome et X est un grou pe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzhydryloxy ou benzyloxy, ou dans laquelle R' est un groupe benzyle, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzy loxy, ou benzhydryloxy, ou dans laquelle R' est un groupe phénoxyméthyle, i est un groupe p-nitrobenzyloxy et Hai est un chlore. le composé d'haloénamine peut être également hydrolysé pour doner un composé de mercaptoénamine représenté par la formule suivante, qui est également un composé prévu par la présente invention : où ABN, X, Hal et Y"-sont tels que définis ci-dessus. la composé de mercaptoénamine très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, Y" est un groupe morpholino, ou diméthylamino et Hal est le brome, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, Y" est un groupe morpholino ou pipéridflno et Hal est le broma, ou dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitrobenzyloxy, Y" est un groupe morpholino et Hal est le chlore. Le composé d'énol ou de mercaptoénamine peut être hydrolysé pour donner le dernier intermédiaire du procédé, à savoir le composé de mercaptoénol représenté par la formule suivante, qui est également un composé prévu par la présente invention : ou ABN, X et Hal 'sont- chacun tels que définis ci-dessus, ou bien le composé sous sa forme oxo. Ie composé de mercaptoénol très préférable est représenté par la formule indiquée ci-dessus, dans laquelle ABN est un groupe phtalimido, X est un groupe méthoxy et Hal est le brome, OU dans laquelle ABN est un groupe phénoxyacétamido, Hal est le brome, et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzgloxy ou diphénylméthoxy, ou dans laquelle ABN est un groupe phénylacétamido, Hal est le brome et X est un groupe p-nitrobenzyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, benzyloxy ou benzhydryloxy, eu dans, Laquel- le ABN est un groupe phénoxyacétamido, X est un groupe p-nitroben zyloxy et Hal est le ehlore. Les matières de départ (1) pour les réactions de cycli sation, l'acide 4-thiosubstitué-3-(amino ou amino substitué)-2-oxo &alpha;-(1-éthylidène)azétidine-1-acétique ou les dérivés sur son groupe carboxy, peuvent être préparées à partir de l-oxyde de pénicilli ne par réaction d'esters formés de phosphites, d'anhydride acéti que, etc... en donnant l'acide &alpha;-isopropénylazétidine-1-acétique ou ses dérivés, qui sont oxydés par de l'ozone pour donner la ma- tière de départ où le substituant en position &alpha;;- est le groupe 1 hydroxyéthylidène ou l-acétyle, qui, de son coté, est traité par des produits réagissants d'acylation, des produits réagissants d'amination, des produits réagissants d'introduction d'azote réac tif etc... pour donner les matières de départ correspondantes. En outre, les matières de départ peuvent etre aussi préparées à partir d'un dérlvé d'azétidine-2-one et d'un dérisvd réactif d'acides acé- toacétiques. le procédé 1) peut être effectué en traitant ,le composé (I) par un produit réagissant d'halogénation. le produit réagis- sant d 'halogénation comprend celui qui halogène par l'intermédiai re de cation halogène ou de radical halogène ou de ses équivalents. Des produits réagissants d'halogénation à titre représentatif ap- partiennent aux catégories illustrées ci-dessous : 1. X' 2 X'2, BrCl, IBr, C6H5I.X'2, C5H5N.HX'.X'2, C6H5N(CH3)2X'.X'2, (alkyl)2SO4.HX', CUX'2. 2. -OX' (alkyl)OX', HOX', (acyl)OX'. 3. =NX' (alkyl)4NX'.X'2, NO2X', (acyl)NHX', (Acyl)2NX'. 4. -SX' SX'2, S+X2. 5. -CX' X'2CHOCH3,CX'4, &alpha;-halocétones, &alpha;-halosulfone, ou des produits réagissants semblables où les groupes acyles et acyles centiennent jusqu'à 7 atomes de carbone, et If est le chlore, le brome ou l'io- de. Lorsque ces produits réagissants d'halogénation sont utilisés comme étant ceux qui halogènent par l'intermédiaire de radicaux d'halogène, la réaction est- réalisée par intermédiaire de chaleur, de lumière, d'un peroxyde (peracide, peroxyde, hydroperoxyde, etc..), d'un composé azoïque (azobisisobutyronitrile, etc...) ou d'un autre initiateur radicalaire. Quand ces agents d'halogénation sont utilisés comme étant ceux qui halogènent par l'intermédiaire d'un cation halogène, la réaction est réalisée, si on l'exige, en-présence d'un produit réa- gissant d'emprisonnement d'acide (base organique ou minérale, par exemple carbonate de sodium, pyridine, quinoléine, lutldine2 dié- thylamine, triéthylamine, etc...).Les composés de départ (I) formant l'ion onium sont plus facilement halogénés pour donner Le composé recherché, avec un rendement plus important et dans des conditions douces Quand ces produits réagissants d'halogénation sont uti- lisés parl 'intermédiaire du carbanion de la matière de départ (i), les inatières de départ (1) sont traitées par un produit réagissant de formation d'anion (hydrures de métal alcalin, amidures de métal alcalin, alkylates de métal alcalin, dialkylaminelithium, hexaalkyldisilazanelithium, trialkylamine, produits réagissants de Grignard, etc...) pour former un carbanion, suivi de l'action -d'un produit réagissant d'halogénation. La réaction est de préféren- ce réalisée dans un solvant neutre, à x une température inférieure, afin d'éviter des réactions secondaires. La réaction d'une matière de départ avec les produits réagissants d'halogénation est de préférence réalisée dans un-solvant inerte. les solvants comprennent un hydrocarbure (par exemple le pentane, hexane, le benzène > le toluène, etc...), un hydrocarbu- re halogéné (par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichlorobenzène, etc...), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le benzoate de méthyle, etc...), une cétone (par exemple L'acétone, La cyclohexa- none, la benzophénone, etc...), un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol, le tétrahydrofurane, Le tétrahydropyrane, le dioxane, la morpholine, l'anisol, etc...), un alcool (le méthanol, l'éthanol, l'éthylèneglycol, l'alcool ben zylique, etc...), un acide carboxylique (par exemple l'acide acéti que, l'acide propionique, etc...), Une base (par-exemple la butyla- mine; la triéthylamine, t pyridine, la picoline, etc...), une ami de (par exemple la diméthylformamide, la diméthylacétamide, I'he"'n"- méthylphosphorotriamide, etc...), un nitrile (l'acétonitrile, le benzonitrile, etc...), un hydrocarbure nitré, un sulfoxyde (le di méthylsulfoxyde, etc...), l'eau, des solvants liquides à base d'am moniac, et d'autres solvants et leurs mélanges. Des solvants spécialement préférables sont un hydrocar bure aromatique, un hydrocarbure halogéné, un ester, un éther, une amide et un acide, en tant que solvants L'isomérisation cis-trans se produit éventuellement du rant la réaction a l'emplacement du substituant en position" a de l'isomère géométrique, cette réaction étant comprise dans le domai- ne de protection de la présente invention. L'halogénation de composés qu'on peut représenter par la formule (I),- pourvu que Y soit différent d'un radical amino, a su lieu régulièrement dans certains cas et avec difficulté dans d'au- tres cas. La difficulté principale était la position où les atomes d'halogène ont été introduits.En d'autres termes, la priorité de la position désirée par rapport à une autre position dans la mo- lécule pour l'halogénation était plutôt faible et elle diffèrait d'un composé à un autrs. Un autre facteur qui limite Y au domaine donne ci-dessus réside non pas dans l'halogénation mais dans les réactions suivantes, c'est-à-dire i) facilité de suppression de protection pour donner un composé (I) où Y est le groupe hydroxy, et ii) aptitude à cycliser e.n donnant le composé de céphem désiré (4). tes composés représentables par la formule (I), pourvu que Y Y soit différent d'un groupe hydrosy se cyclisaient de manière inefficace ou de manière négligeable. f après ces observations, Y 'L est limité pour comprendre un groupe hydroxy et un groupe amino substitué, comme on l'explique ci-dessus. La suppression de la protection 2) du composé1 (2) peut autre réalisée en traitant le composé (2) par Une solution aqueuse d'acide pour le composé de thiazolinoazétidine, et en traitant le, composé (2), où R est un groupe acyle carbonique, par un acide de Lewis. La décomposition du composé d'azètidinothiazoline par une solution aqueuse d'acide est une nouvelle réaction générique pour obtenir les dérivés de 4-mercapto-3-acylamino carboxylique-2oxoazétidine selon le schéma de réaction suivant où R' est un groupe d'un radical acyle R'CO; R" est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné (par exemple un groupe alkyle, alkényle, aralkyle, aryle), un groupe acyle dérivé d'acide organique ou -miné ral, un groupe silyle, sulfényle ou un autre groupe monovalent de protection du radical amino, éventuellement substitué par une fonc- tion halogénée, soufrée, oxygénée, azotée, carbonée ou phosphorée, à laquelle on s'est référé ci-dessus. Le procédé peut être réalisé par traitement d'une thiazolinoazétidine (5) par un acide et de l'eau. Ia réaction de l'eau est nécessaire pour la coupure du noyau de thiazoline afin de donner les groupes 4-mercapto et 3-acylamino du noyau d'azétidine. t' acide préférable comprend un acide minéral (par exemple un acide halogénhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide chlorique), un acide sul'oni- que (par exemple un acide alcanesulfonique, un acide arylsulfonique, un acide aralkylsulfonique, spécialement un acide &alpha;-haIoaIcanesulf@- nique), un acide &alpha;-halocarboxylique, un acide polycarboxylique et, de préférence, des acides ayant des constantes de dissociation d'au moins 0,01.Des acides plus spécifiques comprennent des acides forts, par exemple l'acide perchlorique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide dichloroacétique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide trichlorométhanesulfonique, l'acide borofluorhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide benzenesulfonique, l'acide toluènesulfonique, l'acide bromobenzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc... Cette réaction peut être réalisée dans un solvant tel qu'indiqué ci-dessus. Des solvants très préférables sont des solvants polaires capables de dissoudre l'eau e,t l'acide (par exemple l'éther, une cétone, un alcool, une amide, un sulfoxyde, l'eau), des solvants capables de dissoudre la matière de départ (5) (par exemple un hydrocarbure halogéné, un ester, un éther, une cétone),et leurs mé- langes., Lorsqu'on utilise un acide fort, une réaction secondaire, par exemple une décomposition du noyau d'azétidinone, peut avoir Lieu. Le rendement peut être amélioré par le choix des conditions réactionnelles, par exemple la concentration, la température, le temps de réaction, etc...Généralement, la réaction se déroule même à la température ambiante rapidement, quelquefois en 10 minutes à 1 heure, pour donner le composé recherché, avec un rendement élevé. Les produits sont instables vis-à-vis des aIcalis et de l'oxydation. En conséquence, les réactions et le traitement doivent autre réalisés sans exposition à de telles conditions. ; En outre, la préparation des composé3 mercapto (8) en éliminant le substituant thiol r, en tant que groupe acyle carbonique, peut être réalisée en traitant le compcsé (7) avec un acide de Lewis, selon le schéma suivant où A, 3, I, Y et Hal sont tels que définis ci-dessus; et R"' est un groupe hydrocarbyle (groupe hydrocarboné) contenant 1 à 20 atcmes de- carbone, éventuellement substitué par un groupe inerte: par exemple un halogène, un groupe aralkyle, nitro, aIcoxy- ou aikyle contenant 1 å 5 atomes de carbone, ou-ull groupe carbalcoxy.Le groupe acyle carbonique peut autre un groupe carbobanzoxy, t-butoxycarbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, méthanesulfonyléthoxycarbonyle, isobornyloxycarbonyle, et l'acide de Lewis peut être un trihalogénure de bore, un halogénure d'aluminium, un dihalogénure de titane: un tétraalcanoate de ne et des acides de Lewis semblables. La réaction peut autre réalisée dans des conditions douces, avec un rendement élevé. La cyclisation (3) peut être effectuée en traitant le composé (3) avec un i) un acide ii) une base, ou iii) un solvant, si on l'exige en présence d'un catalyseur ou sous n'importe quelle condition qu5 cyclise la matière de départ pour donner le noyau de 3-céphem . Ies composés de départ sem'olaient avoir tendance à se-cycliser presque automatiquement et, dans diver sés conditions non rigoureuses, les composés de céphem recherchés peuvent être isolés avec un b-on rendment. Ie groupe mercapto en position '4 des matières de départ peut entre sous la forme d'anion mercaptide.Il est inutile d'utiliser la matière de départ isolée (3) pour la réaction, et tout procédé qui donne la matière de dé- part (I), où R est l'hydrogène, peut autre utilisée pour la réaction. Des exemples typiques du procédé sont le traitement d'acide &alpha;-[3-(phé noxyméthyle ou bnezyl)-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2 én-6-yl]-&alpha;-(2-haloacétyl)acétique, d'acide &alpha;-[4-mercapto-3-(phénoxy- acétyl ou phénylacétyl)amino-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-haloacétyl)acé- tique, ou leurs dérIvés sur le groupe carboxy ou leurs dérivés d'énamine sur le groupe &alpha;-(2-haloacétyle), dans des conditions de solutions aqueuses d'acide. Le traitement est en accord avec la condi- tion pour la cyclisation citée ci-dessus en i) et le produit obtenu est le composé de céphem recherché (4). Les acides utilisés pour acidifier le milieu réactionnel comprennent un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide perchlorique, l'acide sulfureux), un acide sulfonique (par exemple un acide alcanesulfonique, un acide aryl suif onique), un acide phosphonique, un acide carboxylique (par exem- ple l'acide formique, l'acide acétique, un acide haloalcanoïque, l'acide oxalique, l'acide phtalique) et un autre acide organique ou minéral, ou leurs sels a-ec une base faible (par exemple une ba- se aromatique ou aliphatique, l'ammeniac, un métal alcalino-terreux, l'aluminium, l'argent) ou des sels acides de cet acide avec une base courante, comprenant un sel de métal alcalin. Les acides de Lewis peuvent être utilisés favorablement dans un solvant neutre. Les bases utilisées pour rendre milieu basique compren- nent, de préférence, cette base faible. Des bases fortes (par exemple un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin', un hydroxyde d'ammonium tertiaire) peuvent être utilisées dans des conditions modérées choisies parce qu'elles décomposent les composés produits ou les composés de départ, spécialement la parte de ss-lactame. Une base de Lewis peut être également utilisée. Le catalyseur pour la cyclisation peut être un gel de sili ce neutre cu basique, de l'alumine, une terre de diatomées, le produit dit florisil, et d'autres catalyseurs. Dans cextUains cas, la cyclisation a lieu par l'action d'un solvant [par exemple un solvant à polarité supérieure, comprenant' des amides (l'hexaméthylphosphorotriamide, la diméthylformamide, la förmamide, etc...), un alcool, de l'eau] seul. Dans ces cas la, des sölvants polaires accélèrent la réaction. On peut supposer uqe la réaction est le r6sultat d'une catalyse par l'acide halogénhydrique produit par la réaction initiale. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant auquel on s'est référé ci-dessus, en chauffant ou en refroidissant, ou à la température ambiante. Si on l'exige, le milieu réactionnel est agité sous un gaz inerte. Des solvants préférables sont des solvants polaires, par exemple un alcool, un acide carboxylique, une amide, un nitrile, un hydrocarbure nitré, un sulfoxyde, des solvants aqueux, et des solvants fortement capables de solubiliser les matières de départ, par exemple des solvants constitués d'ester, d'éther et d'hydrocar- bure halogéné, qui facilitent quelquefois la réaction. La réaction se déroule généralement rapidement à la température ambiante pour donner les composés recherchés de céphem ou de céphem, avec un rendement élevé. Le produit réactionnel (2)-(4) peut entre isolé du mélange réactionnel par des procédés classiques, par exemple enlèvement de la matière n'ayant pas réagi, du sous-produit, du solvant ou analogues, et être purifié par un procédé classique, pr exemple par recristallisation, chromatographie et reprécipitation. Le produit final est un acide 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxy lique ou un acide 3-oxocépham-4-carboxylique (4). Dans certains cas, les substituants en position 3 ou 7 sur le noyau de céphem changent durant la réaction ou le traitement, et par suite, les ubstituants correspondants dans. les matières de départ et dans les matières produites diffèrent. Si on le désire, ces substituants Peuvent autre récupérés ou transformes en d'autres substituants exi- -gés par des procédés classiques. Ces cas sont également inclus dans le domaine de protection de la présente invention. Dans le noyau de céphem des produits, il y a une double liaison liée aur-atomes de carbone en position 3. La double liat- son peut être dirigée sur la position 2,4, ou l'oxygène comme subs- tituant 3, ou leur mélange, selon les conditions de réaction, de traitement, etc... Ces cas sont également inclus dans Le domaine de protection de la présente invention, mais ordinairement le pro- duit' principal est exclusivement constitué par l'isomère à doubel liaison 3-céphem ou 3-oxo. Durant la cyclisation, il est certain qu'on formera des composés intermédiaires (3), indépendamment du fait que l'isolement ait été mis en pratique ou non. L'halogénation 1), lz suppression de protection 2) et la cyclisation 3) peuvent être réalisées dans un seul récipient, à savoir sans isoler les intermédiaires, et même sans retirer chaque solvant de réaction. En conséquence, les réactions pratiquement sont réalisées aussi simplement qu'une réaction en une étape (voir exemple 2(2) et (3), et les exemples 9 à 17 de la partie III, cy clisation). Certaines des matières de départ sont préparées par les modes opératoires suivants. Préparation I Dans une solution d' a- [4-mercapto-3-phtalimido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (100 mg) dans du tétrahydrofurane (3 ml), on ajoute du chloroformiate de benzyle (100 mg), et le mélange est refroidi jusqu a -650C. Dans la solution, on ajoute de la triéthylamine (50 mg) et on agite pendant I heure. Après chauffage jusqu'à la température ambiante, la mélange est évaporé.La purification du résidu par chromatogra- phie sur du gel de silice donne l'&alpha;-[4-benzyloxycarbonylthio-3- phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-benzyloxycarbonyléthylidène) acétate de méthyle (160 mg). rendement : 94 , Le produit ne contient pas d'isomère à la position &alpha;. IR:#CHCl3 1790, 1780, 1730 cm-1. RMN:# CDCl3 8,00-7,50m4H, 7,40s5H, 7,30s5H, 6,27d(5Hz)1H, 5,90d(5Hz)1H, 5,27s2H, 5,17s2H, 3,70s3H, 2,47s3H. Préparation 2 dans une solution d'&alpha;-(4-mercapto-3-phtalimido-2-oxoazé- tidin-1-yl)-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (50 mg) däns du tétrahydrofurane (2 ml), on ajoute du chloroformiate de cyclopropylméthyle (50 ml), t le mélange est refroidi jusqu'à -65 C, suivi d'addition de triéthylamine (30 mg) dans tétrahydrofurane (0,5 ml).Après agitation pendant 1 heure, le mélange est chauffé lentement jusqu'à la température- ambiante:, évaporé sous pression réduite et purifié Far chromatographie sur du gel de silice, en utilisant du benzène contenant 5 % d'éther, pour donner l'&alpha;-[4- cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl] &alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de méthyle (61 mg). Rendement : 79 %. le produit est un mélange des isomères géométriques du substituant en position a (environ 3 : 2). IR:#max CHCl3 1790, 1730, 1730 cm-1. RMN: # CDCl3 8,00-7,60m4H, 6,18D(5Hz)375H, 6,10d(5Hz) 2/5H, 5,85d(5Hz)3/5H, 5,78d(5Hz)2/5H, 4,30-3,80m4H, 3,87S6/5H, 3,82S9/5H, 2,53s6/5H, 2,47s9/5H, 1,60-0,90m2H, 0,90-0,10m8H, Préparation 3 Dans une solution d'&alpha;-[4-(2-enzothiazolyl)dithio-3-phé- noxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle dans du tétrahydrofurane, on ajoute un chlorure d'acide et de la triéthylamine, on laisse' le mélange réa- gir pendant 1 à 3 heures, et le mélange est traité par un procécé classique pour donner les esters suivants (1) L'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)-acétate de 2,2,2trichloroéthyle, IR:#max CHCl3 3440, 1795, 1753, 1698, 1640, 1602 cm-1 RMN: # CDCl3 2,70s3H, 3,38s3H, 4,6m4H, 5,25d(5Hz)1H, 5,78d(5Hz)1H, 6,8-8,0mlCH; (2) l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-toluène-p-sulfonyloxyéthylidène)acétate de 2,2,2trichloroéthyle, IR:#max CHCl3 3420, 1780, 1770, 1685 cm-1.RMN: # CDCl 2,28s3H, 2,50s3H, 4,55s2H, 4,63ABq(12Hz)2H, 5,08dd(7;5H#)1H, 5,78d(5Hz)1H, 6,65-8,22m14H; (3) l'&alpha;-[4-(2-benozthiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarboxyléthylidène)acétate de p nitrobenzyle. IR:#max CHCl3 3420, 1780, 1685, 1640 cm-1. RMN:# CDCl3 0,05-1,52m5H, 2,47s3H, 3,95+4,02d(2H), 4,50+4,58s2H, 4,80-5,40m4H, 6,67-8,13m14H; (4) l'&alpha;-[4-92-benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarboxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle. IR : # CHCl3 3450, 1790, 1690, 1650 cm-1. RMN: # CDCl3 0,13-1,55m5H, 2,52s3H, 4,10d(7Hz)2H, 4,53ABq(12Hz)2H, 4,62s2H, 5,11dd97;5Hz)1H, 5,75d(5Hz)1H, 6,72-8,07m10H. Prétaration 4 Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (904 ng) dans un mélange (9,5 ml) de té traaydrofurane et d'hexaméthylphosphorotriamide (20 - I), on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,26 ml) et de la triéthylamine (0,37 ml). Après 2 heures, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et extrait au chloroforme.La solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et 6vaporée pour donner de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1,12 g) (mousse jaune). IR:# max CHCl3 3426, 1785, 1722-1704br, 1640, 1601, 1160, 1175, 986 cm-1. RMN: # CDCl3 0,32-1,25m5H, 2,57s3H, 2,27s3H, 3,99d(7Hz)2H, 4,55s2H, 5,33-5,99m4H, 6,82-7,62m7H, 8,21d (8,5Hz)2H. Suivant une acylation semblable, on prépare les composés suivants (I) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthoxycrbonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle. IR:# CHCl3 1780, 1731, 1643, 1612, 1601 cm-1. RMN: # CDCl3 0,2-1,33m5H, 2,34s3/2H, 2,50s3/2H, 3,74s3/2H, 3,83s3/2H, 3,97d(7Hz)2H 4,52s2H, 5,26s2H, 5,53-6,00m2H, 6,79-8,24m9H. (2) l'&alpha;-[4-(o-nitrophényl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxazétiidn- 1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de 2,2,2- trichloroéthyle. IR: # CHCl3 3430, 1781, 1750@h, 1685, 1640 cm-1. RMN: # CDCl3 0,2-1,4m5H, 2,50s3H, 4,13d(8Hz)2H, 4,53ABq(12Hz)2H, 4,56s2H, 5,15dd(5;8Hz)1H, 5,43d(5Hz)1H, 6,8-8,4m10H. - Prenaration 5 Dans une solution du sel d'argent de l'&alpha;-[4-mercapto- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétiidn-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyls (695 mg) dans de l'hexaméthylphos phorotriamide (8 ml), on ajoute un mélange de chloroformiate de cy clopropylméthyle (480 mg) et de triéthylamine (180 mg), et le mélan ge est agité pendant I heure. Le mélange réactionnel et déversé dans de l'eau et de la glace, et est extrait au benzène. La solution extrait est lavée avec de' l'eau, séchés et évaporée, ce qui laisse un résidu.La purification du résidu par chromatographie sur gel de silice donne de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phë noxyacétamido-2-oxazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-cyclopropylméthoxycarobnyloxy éthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (650 mg). Rendement : 64,4 %. 'Le produit est un mélange (environ 4 : 3) des isomères géométriques du substituant en position a. IR: # max CHCl3 3340, 1785, 1720 cm-1. RMN: # CDCl3 0,1-1,3m10H, 2,4s3H, 4,0m3H, 4,60s2H, 4,83s2H, 5,2-6,1m2H, 6,8-7,5m6H. Préparation 6 pans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3 phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (1,12 g) dans du benzène (11 mi), on ajoute de la morpholine (0,26 ml) en refroidissant par de la gla- ce et le mélange est maintenu à 1000 toute la nuit. Le mélange réac- tionnel est lavé à l'eau, séché et évaporé sous pression réduite.La purification du résidu obtenu (I g) par chromatographie - sur du Sel de silice (10 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 2), donne de l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de p-nitrobenzène (602 mg) (mousse). IR: # max CHCl3 3430, 1774, 1694br, 1604, 1150 cm-1. RMN: # CDCl3 0,22m5H, 2,27+2,40s3H, 3,43m4H, 3,77m4H, 4,02d(6,4Hz)2H, 4,57s2H, 5,05-5,27m3H, 5,89d (5,4Hz)1H, 4,12-7,65m7H, 8,23d(8,4Hz)2H. Selon un procédé semblable à celui déorit ci-dessus, on prépare les composés suivants à partir des méthanesulfonates cor- respondants : (1) l'&alpha;-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridin@éthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthy le. IR: #max CHCl3 3440, 1773, 1690, 1600 cm-1. RMN: # CDCl3 1,68brs6H, 2,4brs3H, 3,36brs4H, 4,63m4H, 5,0-5,7m2H, 6,8-8,0m10H. (2) l'&alpha;-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle. RMN: # CDCl3 1,63brs6H, 2,33brs3H, 3,3brs4H, 4,53s2H, 5,0-5,5m4H, 6,8-8,2m14H. De manière similaire, on prépare les composés suivants à partir des chlorures correspondants : - (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2 oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1pip6ridinoéthylidène 3acétate de 2,2,2-trichlorodéthyle. IR:# max CHCl3 3440, 1780, 1710, 1695 cm-1. RMN: 0,2-1,3 m5H, 1,67brs6H, 2,40 ou 2,27s3H, 3,35Bbs4H, 3,98d(7Hz)1H, 4,57s2H, 4,73s2H, 5,13-6,07m2H, pour les isomères. (2) l'&alpha;-[4-(benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin- 1-yl]-&alpha;-(1-pipéridinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle cité ci-dessus. Préparation 7 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (504 mg) dans du tétrahydrofurane (8 ml), on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,13 ml) et de la triéthylamine (0,23 mi'), en refroidissant par de la glace. Après 3 heures, le mélange est évaporé pour laisser un résidu, qui est ds- sous dans du chlorure de méthylène; lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium, et évaporé.La purification du résidu par chroma- tographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (15 ;) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (5 : 1), donne de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (353 mg) (mousse incolore. Le produit ne contient pas d'isomère géométrique en posi- tion &alpha;. IR: # max CHCl3 1780, 1730 cm-1. RMN: # CDCl3 2,60s3H, 3,18s3H, 4,58+4,88ABq(14Hz)2H, 5,24s2H, 5,92+6,08ABq(5Hz)2H, 6,73-8,20m9H. Prération 8 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (940 mg) dans de la diméthylformamide contenant 10 % de tétrahydrofurane (5 ml), on ajoute du chlorure de p-toluène- sulfonyle (456-mg). Après refroidissement jusqu'à -70 C, la solution est mélangée avec de la triéthylamine (0,3 ml). On laisse le mélange réactionnel s'échauffer lentement jusqu'à la température ambian- te, il est déversé dans I'ea'u'et extrait à l'acétate d'éthyle.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Ie résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice contenant 10 % d'eau en utilisant du benzène contenant 5 ss d'acétate d'éthyle, pour donner de l'a- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0] hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-toluène-p-sulfonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (644 mg). IR:# CHCl3 1785, 1735 cm-1. RMN:# CDCl3 2,45s3H, 4,75+4,20ABq (14Hz)2H, 5,15s2H, 5,77s2H, 8,30-6,6oml3H. Préparation 9 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyléthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (298 mg) dans du benzène (3 ml), on aou- te de la morpholine (0,095 ml) entre 7 et 10 C.Après 130 minutes, le mélange réactionnel est filtré pour donner un filtrat,'quiest déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau,, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée- pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxy- méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- morpholinoéthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (284 mg) (mousse). Rendement : 97,1 %. Le produit est un mélange (environ 1 1 : 1) des isomères géo- métriques sur le substituant en position &alpha;. IR: #max CHCl3 1768, 1685, 1612, 1603 cm-1. RMN: # CDCl3 1,90s1H, 2,42s1H, 3,17-3,43m4H, 3,52-3,83m4H, 4,87s2H, 5,21s2H, 5,58-6,00m2H, 6,80-8,22m9H, Préparation 10 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthy- lidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (1,52 g) dans du benzène (30 ml), on ajoute de la morpholine (0,48 ml) en-dessous de 10 c. Après agitation pendant I heure, le mélange est lavé à liteau, séché et évaporé. La purification du résidu obtenu par chromatographie, sur du gel de silice donne de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia- 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de 2,2,2-trichloréthyle (0,76 g). Rendement : 50%. - - Le produit est un mélange d'isomères sur le substituant en position a. RMN:#CDCl3 1,88+2,42s3H, 3,1-3,9m8H, 4,73ABq(12Hz)2H, 4,95s2H, 5,7-6,2m2H, 6,8-7,85m5H. Préparation 11 Dans une solution agitée d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo- 4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthyli dène)acétate de p-nitrobenzyle (500 mg) dans du tétrahydrofurane (20 ml), on aJoute goutte à goutte du chloroformiate de méthyle (200 mg) et de la triéthylamine (216 mg) en refroidissant par de la glace.Après X heure, le mélange réactionnel est déversé'dans d- l'eau et de la glace et est extrait à L'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à~ l'eau, séchée et évaporée pour don- ner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]- hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthoxycarbonyloxyéthylidène)acétate de pnitrobenzyle (546 mg) (mousse). Rendement : 97 %. Le produit est un mélange (environ 2 : I) des isomères géométriques en position &alpha;. IR:# CHCl3 1783, 1732, 1642, 1612, 1600 cm-1. RMN:# CDCl3 1,95s1H, 2,47s2H, 3,68s1H, 3,80s2H, 4,54+4,86ABq(14Hz) 4/3H, 4,86s2/3H, 5,25s3H, 5,73-6,03m2H, 6,70-8,16m9H. Préparation 12 Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thia- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (450 mg) dans du chlorure de méthylène (7 ml), on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (0,093 ml) et de la trié- thylamine $0,48 ml) à -25 C, et le mélange est maintenu à la même température pendant 40 minutes.Dans la solution a@ ainsi produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]- &alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle, on ajoute goutte à goutte de la morpholine (0,112 ml), et le mélan- ge est agité pendant 1,3 heure. le mélange réactionnel est lavé à l'eau, séché et évaporé pour donner un résidu qui est purifié par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (205 mg). Le produit est un mélange (environ 1 : 1,6) d'isomères géométriques à la position &alpha;. # CDCl3 1,67s+2,35s[3H], 2,83-4,00m8H, 2,31s2H, 4,45+4,88q (12Hz):4,47+4,83q(12Hz) [2H], 5,60-6,12m2H, 7,28s+7,23s[5H]. Préparation 13 Dans une solution agitée d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (680 mg) dans du tétrahydrofurane (15 ml),on ajoute ,en refroidissant par de la glace, du. chlorure de méthanesul- fonyle (0,18 ml) et de la triéthylamine (0,31 ml) et le mélange est. agité' 'pendant 1 heure. Les cristaux séparés sont retirés par filtration et le filtrat est évaporé. La purification du résidu (800 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (25 g) donne, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et l'acétate d'éthyle (2 : 1), l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acé- tate de p-nitrobenzyle (609 mg). Rendement : 76,6 . In produit ne contient pas d'isomère géométrique à la position a. IR:# CHCl3 1784, 1728, 1700, 1614, cm-1. RMN: # CDCl3 2,58s3H, 3,00s3H, 3,79s2H, 5,18s2H; 5,85+6,00ABq(5Hz)2H, 7,22s+8,23m9H. Préparation 14 Dans une préparation d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (609 mg) dans du chlorure de méthylène (3 ml), on ajoute de la morpholine (0,2 ml) à -150C, et le mélange est agité pendant 50 minutes à la même température. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace; et il est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée h l'eau, s,échée et évaporée.La purification de la mousse obtenue (569 mg) par chromatographie sur du gel de silice (25 g) donne, à partir des fractions éluées avec un mélange ae benzène et d'acé- tate d'éthyle (2 : 1), de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de nitrobenzyle (452 mg). Rendement : 75,5 % (mousse). le produit ne contient pas d'isomères géométriques en position &alpha;. IR:# max CHCl3 1778, 1695, 1615 cm-1. RMN:# CDCl3 2,37s3H, 3,003,73m8H, 3,86s2H, 5,20s3H, 5,73+5,88ABq(5Hz)2H, 7,15-8,28m9H. Ces- produits sont également nouveaux et peuvent être représentés par les formules suivantes où A, B, R, R' et X sont tels que définis ci-dessus, Y' est un. groupe acyloxycarbonique contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, un groupe amino disubstitué contenant 2, à 20 atomes de carbone, ou un groupe sulfonyle aromatique ou aliphatique contenant I à 20 atomes de,, carbone. Des groupes préférables pour ASE- sont le groupe phtali- mido, phénoxyacétamido et phénylacétamido; pour X, ce sont les groupes méthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle et- 2,2,2- trichloroéthyle; pour R, ce sont les groupes t-butoxycarbonyle, cyclopropylméthoxycarbonyle, carbobenzoxy, méthoxyméthyle, o-nitrophénylthio et benzothiazol-2-ylthio; pour Y', ce sont les groupes cyclopropylméthoxycarboxy, carbobenzoxy, méthoxycarboxy, alkylèneamino contenant 4 à 8 atomes de carbone, morpholin-4-yle dialkylami- no contenant 2 à 6 atomes de carbone, alcanesulfonyloxy contenant 1 à 12 atomes de carbone, ou arylsulfonyloxy contenant 4 à 20 atomes de carbone, et, pour R', ce sont les groupes benzyle et phéno- xyméthyle. Le composé (9) ou (10), où Y est le groupe amino disubstitué, peut être préparé par les réactions suivantes selon des modes opératoires classiques, tel que présenté dans les préparations citées précédemment où A, B, R, X et la ligne brisée sont tels que définis ci-dessus, à environ -30 C à 00C. Le procédé peut autre réalisé dans un seul récipient, c'est-à-dire qu'il n'est pas nécessaire d'isoler les produits intermédiaires et de retirer les solvants de réaction dans n'importe quelle étape pour donner le, composé d'énamine. La préparation des énamines par le procédé indiqué ci-dessus et l'halogénation 1), la suppression de protection du thiol 2) e-t la cyclisation 3) peuvent être aussi réalisées dans-un seul réci- pient, à savoir sans isoler n'importe quel intermédiaire, ou me sans retirer tout solvant durant la réaction, en donnant jusqu'à 80 % (ou plus) du composé de céphem (4) à partir du composé (9) ou (10) où Y est un groupe hydroxy. En d'autres termes, la'réaction peut être réalisée aussi simplement qu'une seule réaction.Dans ce cas, le solvant est choisi parmi un solvant convenable pour tou tes'les réactions. Des exemples typiques sont des solvants formés d'éthers (par exemple le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane et le dioxane), des solvants formés d'amides (par exemple la diméthylformamide, la diméthylacétamide et l'hexaméthylphosphorotriamide) et des solvants formés d'hydrocarbures halogénés (par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène et le dichloroéthane). Comme on l'a indiqué ci-dessus, la présente invention fournit un rendement plus élevé et un procédé plus simple à partir de pénicillines moins coûteuses, pour donner des intermédiaires clés de grande valeur, les composés de 3-hydroxy-3-céphem. Un autre aspect de la présente invention est la coupure par oxydation de la liaison insaturée, représentée par le schéma de où A, B, a et X sont tels que définis ci-dessus. De procédé est réalisé en soumettant les m3tières de départ,à l'emplacement de l'insaturation dans le substituant en position a, à la coupure par oxydation pour donner les composés recherchés. Pour la coupure par oxydation, on utilise l'oxydation par l'ozone, le tétroxyde d'osmium, l'hydrogène, un peroxyde-tétroxyde d'osmium, le chlorate de sodium-tétroxyde d'osmium, des permanganates, afin de réaliser le groupement glycol, suivie de la coupure de glycol; et- d'autres coupures par oxydation, dans des conditions où l'autre partie de la molécule ne 'subit pas de réac- tions défavorables, selon des procédés classiques. Spécialement, l'oxydation par l'ozone s'accompagne de moins de réactions secondaires, et elle est préférable par le fait qu'on agit dans des conditions réactionnelles douces. L'oxyda- tion par l'ozone peut être réalisée en introduisant de l'ozone en quantité suffisante pour former un ozonide dans une solution des matières de départ, suivi de l'action d'un réducteur capable de couper par réduction l'ozonide formé. Des solvants spécialement préférables sont un alcane, un haloalcane, un éther, un ester for- me d'alcanoate, un acide alcanoTque, un alcool, un hydrocarbure aromatique, particulièrement un'mélange de solvants formés de cnlo- roalcane et d'alcool, par exemple le méthanol et l'éthanol.Des produits réagissants réducteurs peuvent autre un métal et un acide (le zinc et l'acide acétique, le fer et l'acide chlorhydrique, etc...), l'anhydride sulfureux ou un sulfite' (le sulfite de sodium, le sulfite acide de ,potassium,etc...), des composés de phosphore trivalent, (un phosphite ester, un phosphite salin, etc...), un ferrocyanure, un sulfure (un sulfure de dialkyle, par exemple le sulfure de di- thyle, un sulfure aromatique, par exemple le sulfure de diphényle, le sulfure de dibenzyle), l'hydrogène (en présence de nickel de Raney, de platine, de palladium, etc....), des borohydrures ou leurs complexes (le borohydrure de sodium, etc.., ), un complexe d'hydru- re d'aluminium (hydrure d'aluminium et de lithium, etc...), l'hydra- zine et d'autres produits réagissants réducteurs. Ia formation d'ozo- nide se déroule à une température inférieure à -80 C ou supérieure à la température ambiante, mais cependant, à une température infé- rieure, l'efficacité de l'ozone est élevée et les réactions sccon-- daires peuvent autre supprimées.L'excès d'ozone peut être retiré du milieu réactionnel par introduction d'oxygène, d'azote, d'air, etc... dans le milieu réactionnel. Les proCLufts réagissants réduc- teurs peuvent être ajoutés au mélange réactionnel contenant l'ozoni 'de tel qu'il est OU après concentration convenable du mélange. La réaction avec le produit réagissant réducteur peut âtre réali- sée dans des conditions classiques convenables pour les produits réagissants utilisés L'ozonisation indiquée ci-dessus peut être remplacée' en soumettant l'ozonide à l'hydrolyse, à l'oxydation, à la décomposi tion thermique, etc;;.. pour fournir les composés recherchés. Les exemples suivants illustrent des réalisations de la présente invention simplement données à titre d'illustration et non de limitation. Les descriptions de la double liaison liée à la position 3 impliquent la présence, de l'isomère de position par rapport à la double liaison liée à la position 3. PARTIE I. Halogénation 7 On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p- nitrobenzyle (939 mg) dans du tétrahydrofurane (14 ml), on refroidi jusqu'à -40 C, on ajoute de la triéthylamine (0,67 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,187 ml), on agite pendant 30 minutes à -400C et pendant 30 minutes à 0 C. Dans cette solution. on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on agite pendant 2 heures à OOC, on ajoute de la N-bromosuccinimide (393 mg), on agite pendant 1 heure et demie à OOC, on dilue avec de l'eau (100 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle.L'extrait obtenu est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium, et évaporé pour donner une mousse (1,349 g) qui est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 fi d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-&alpha;-4-thia-2,6 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-acétylacé- tate de p-nitrobenzyle (81,7 mg; rendement : 7,5 %), de l'&alpha;-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl] &alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (956,8 mg; 77,5 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (120,5 mg; rendement : 11,2 %). EXEMPLE 2.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (278 mg) dans du chlorure de méthylène, on refroi dlt jusqu'à -20 C, on agite et an ajoute du chlorure de méthane- sulfonyle (0,05 ml) et de la triéthylamine (0,20 ml), puis on agite pendant 10 minutes sous une atmosphère d'argon.Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (0,062 ml) en refroidissant, on agite pendant 15 minutes,- on ajoute de la N-chlorosuccinimide (97 mg), on agite pendant 2 heures à -200C, on lave à l'eau, on sèche et on éva pore. la purification du résidu obtenu (368 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (18,4 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1), donne de l'a- [3- phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl] &alpha;-(1-morpholino-2-chloroéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (106 ing; rendement : 31,2 %), de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-chloroéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzène (106 mg, rendement : 31,2 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (134 mg, rendement : 42,0 %). EXAMPLE 3.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p nitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroidit Jusqu a -25 C, on ajoute de la triethylamine (0,97 ml) et du chlo - rure de sulfonyle (0,187 ml), puis on laisse réagir pendant I neu re et demie. Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (e,2Q9 ml), on maintient à -25 C pendant 1 heure et on ajoute une solution de brome - dans du tétrachlorure de carbone (3,2 mmoles de brome). Après 30 minutes, le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau,, séché et évapo ré. La purification du résidu obtenu (1.457 mg) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : : 1), donne de l'a- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]-hept-2-én 6-yl]-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-(dibromoacétyl )acétate de p-nitrobenzy le (132,8 mg, 8,8% et de l'&alpha;-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo [3,2,0 jhept-2-én-6-yl )-a- ( 1-morpholino-2-bromoéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (1.033,5 mg; 83,7 %). EXEMPLE 4.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p nitrobenzyle (940 mg) dans du dichlorométhane (14 ml), on refroi dit jusqu'à -25 C, on aJoute de la triéthylamine (o,6'i ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,17 ml), et on agite pendant 1 heure et demie.Dans la solution, on ajoute de la morpholine (0,209 ml), on maintient à -25 C pendant 1 heure et demie, on ajoute du brome (2,2 mmoles) dissous dans du tétrachlorure de carbone (2,2 ml) et après 30 minutes à -25 C, on aJoute une solution aqueuse à 5 % de- bicarbonate de sodium, on lave à l'eau, on sèche et on évapore purification du résidu obtenu (1,134'g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (100 g), en utIlisant un mélan- ge de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 1), donne de l'&alpha;-[3-phéno- xyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (852,6 mg; 69 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl)-&alpha;-méthanesulfonyl-&alpha;-acétylacétate de p-nitrobenzyle (1.332,2 mg; 12,2 %). EXEMPLE 5.-I On dissout de l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta mido-2-oxo-azéthidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène )acétate de p-nitrobenzyle (1,06 g) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on refroidit jusqu'à -40 C sous une atmosphère d'azote, on ajoute de la triéthyl- lamine (489 mg) dissoute dans du té,trahydrofurane (1 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (252 mg) dissous dans du tétrahydrofu- rane (I ml), on agite pendant 30 minutes à -40 C et pendant 45 minutes à 0 C.Dans cette solution, on ajoute de la morpholine (209 mg) dissoute dans du tétrahydrofurane (1 ml), ou maintient à 0 C pendant 2 heures, on ajoute de- la N-bromosuccinimide (392 mg), on main- tient à O,0C pendant I heure et demie, on ajoute de l'eau et on retire la matière huileuse séparée, puis on extrait à l'acétate d'éthy- le. La solution d'extrait et la matière huileuse retirée sont comb nées, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées.La puriflca tion de l'huile résiduelle obtenue (1,4 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 5 % d'eau (20 g) donne de l'&alpha;-[4-méthoxy- méthylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholino- 2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (700 mg; remdement : 52 %) et de l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacétamidl-2-oxo-azéti- din-1-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (170mg; rendement : 14 %). En agitant le premier produit (100 mg) avec de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,3 ml) dans un mélange de méthanol (2 ml) et de tétrahydrofurane (1 ml) à 0 C pendant 90 minutes, suivi d'iso lement par dilution avec de l'eau, évaporation, dissolution dans du chloroforme, lavage à l'eau, séchage sur du sulfate de magnésium et évaporation, on obtient l'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacéta mido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxh-2-brométhylidène)acétate de p-nitrobenzyle (70 mg). Rendement : 78 %. EXAMPLE 6.-I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-ni trobenzyle (827 mg) dans du chlorure de méthylène (1O ml), on re-' - froidit jusqu'à -20 C, on ajoute une solution de chlorure de métha nesulfonyle (1M dans le chlorure de méthylène; 2,2 ml) et une solu tion de triéthylamine (1M dans du chlorure de méthylène, 2,2 mI), on agite- pendant 90 minutes, on refrodit Jusqu' -250C, on ajoute dë la morpholine (0,35 ml), on agite pendant 65 minutes, 'on- ajoute de la N-bromosuccinimide (340 mg) et on agite pendant 1 heure.On lave le mélange réactionnel avec' de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. La purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (30 g) donne de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitro benzyle (710 mg). Rendement : 65 %. EXEMPLE 7.-I On dissout un dérivé d'acide azétidineacétique (I) dans un solvant, si on l'exige on aJoute un additif, on ajoute un po- duit réagissant de bromation, et on laisse réagir pendant un temps, donné et à une température donnée. On lave la solution à l'eau, on sèche et on évapore. la purification du résidu obtenu par chromatographie sur - du gel de silice contenant 10 % d'eau, et l'évaporation des frac- tions contenant le composé recherché donne le dérivé bromé d'acide. azétidineacétique (2). Les conditions réactionnelles sont données dans le tableau I et les constantes physiques sont données dans le tableau TABLEAU I Réac- Produit Solvant Addi- Réac- (2) tion (1) réagis- (ml) tif tion Récolte Rendem R 2 R X (mg) sant de (mg) (tem- ment broma- péra- (mg) (%) tion ture) (mg) (temps) 1 # # -CH3 # 463 NBS CCl4 cat. refl. 452 250 30 ABIN 6 h. 2 PhOCH2# # -CH2C6H4NO2 # 690 NBS CHCl3 --- ta. 670 87 195 7 --- 1 h. 3 PhOCH2# # -CHCl3 # 446 NBS CHCl3 --- ta.;0 C 393 78,6 135 30 --- 30 mn 4 PhOCH2# # -CH2C6H4NO2 # 602 NBS CH2Cl2 --- 0 C 672 100 181 6 --- 2 h. 5 PhOCH2# # -CH2C6H4NO2 # 172 Br CH2Cl2 C6H5N -20 C 193 100 182,5 2 20 15 mn (mélange 3 : 2) 6 PhOCH2# # -CH2CCl3 # 200 NBS CH2Cl2 --- -60 C 209 94 50 6 --- 2 h. 7 PhOCH2# # -CH2C6H4NO2 # 134 NBS CH2Cl2 --- -50 C 97 66 33 6 --- 40 mn. TABLEAU I (Suite) 8 # -CH2CCl3 # 762 NBS CHCl3 --- 0 C 537 61,6 278 40 --- 1 h 9 # -CH2C6H4NO2 # 234 NBS CHCl3 --- ta. 166 62 85 3 --- 80 mn. 10 # -CH2CCl3 # 200 NBS CHCl3 --- 0 C 177 50 80 10 --- 30 mn. 11 # -CH2C6H4NO2 # 312 Br THF+CCl4 LHDS -78 C 23 402 2+0,5 1,4 1 h. mmole 12 # -CH2C6H4NO2 # 494 Br THF+CCl4 LHDS -78 C 197 35 402 8,6+0,96 1,8 40 mn. mmole (Dans le tableau I, ABIN représente l'azobisisobutyronitrile; cat. représente la quantité catalytique; h représente le nombre d'heures, mn représente les minutes, NBS représente la N-bromosuccinimide; refl. représente le reflux, ta, représente la température ambiante, THF représente le tétrahydrofurane et LHDS représente l'hexaméthyldisilazanelithium). TABLEAU II (N 1) Composé R R R X pf IR:(# CHCl3 cm-1) RMN (# CDCl3)(les nombres enn ( C) tre parenthèses représen tent les constantes de cou plage : Hz) 1 # # -CH3 # 137- 1800,1795,1740 0,05-1,60mlOH,3,80-4,30m4H, 140 C 3,90s+3,98s3H,4,50+4,72ABq (10)1H,4,92s1H,5,95d(5)1H, 6,25d(5)1H,7,68m4H. 2 PhOCH2#- # -CH2C6H4NO2 # Mous- 3400,1782,1720- 3,00-3,50m4H,3,50-3,90m4H, se 1680. 4,38s2H,4,47s2H,5,00-5,34m5H, 5,50d(5)+5,77d(5)1H[Ca 3:2], 6,70-8,25m15H. 3 PhOCH2#- # -CH2CCl3 # ----- 3440,1780,1700, 0,2-1,3m5H,1,72brs6H,3,38brs 1550,1150. 4H,3,98d(12)2H,4,55s2H,4,75s 2H,4,33-4,7Om2H,5,17-5,58m1H, 7,53m6H. 4 PhOCH2#- # -CH2C6H4NO2 # Mous- 3426,1779, 0,23-1,27m5H,3,16-3,59m4H, se 1695,1603, 3,74-3,94m4H,4,05d(6)2H,4,50 jaune 1145. 4,71m4H,5,07-5,4Om3H,5,80 dd (10,5)1H,6,82-8,33m9H, 5 PhOCH2#- -COOCH2-# -CH2C6H4NO2 -OH ----- 3426,1781, 0,23-1,27m5H,4,01d(7)2H,4,27+ 1710-1690, 4,33d2H,4,55s2H,5,10-5,35m3H, 16701,1148 5,88d(5)1H,6,83-7,64m7H,8,22d (9)2H. TABLEAU II (Suite) 6 # # -CH2C6H4NO2 # ------ 3440,1780, 1,67brs6H,3,33brs4H,4,5m4H,5,0 1695,1600. 5,5m4H,6,8-8,2m14H. 7 # # -CH2CCl3 # ------ 3440,1781, 1,68brs6H,3,38brs4H,4,4-4,9m6H, 1698,1600. 5,0-5,8m2H,6,8-8,2m10H. 8 # -CH2C6H4NO2 # Hui- 1795,1700. 2,50s3H,4,22+4,71ABq(14)2H, le 4,81s2H,5,19s2H,5,75s2H, 9 # -CH2C6H4NO2 # Mous- 1785,1732, 0,30-1,07m5H,3,88-4,78m6H,5,27 se 1600,1172, s2H,5,97d2H,6,77-7,53m7H,8,17 d2H. 10 # -CH2C6H4NO2 # Huile 1775,1690. 3,30m4H,3,73m4H,4,50+4,95ABq(14) jaune 2H,4,87s2H,5,25s2H,5,75+5,96ABq (4)2H,6,66-8,23m9H. 18 # -CH2CCl3 # ------ 1780,1700, 3,05-3,95m8H,4,67ABq2H,4,78ABq 1550. 2H,4,95s2H,5,83-6,15m2H,6,82 7,48m5H. 19 # -CH2CCl3 # ------ 1780,1700, 2,85-3,25m4H,3,25-3,82m4H,3,89s 1615,1600, 2H,4,29-5,02m4H,5,72-5,92m2H, 1550. 7,25s5H. 20 # -CH2OCH3 -CH2C6H4NO2 # ------ 3425,1770, 3,21s3H,3,39m4H,3,37m4H,4,4-4,7 1693,1600. m6H,5,2-5,5m4H,6,8-8,3m10H. 21 # -CH2OCH3 -CH2C6H4NO2 # ------ 3425,1775, 3,43s3H,4,30s2H,4,5-4,7m4H,5,2 1694,1600. 5,5m4H,6,8-8,3m10H,12,2sl/2H. 22 # -CH2C6H4NO2 # ------ 1774,1695. 3,34m4H,3,69m4H,4,59+4,87ABq(14) 1605. 2H,4,83s2H,5,23s2H,5,77+6,00ABq (4)2H,6,80-8,@@m9H. EXEMPLE 8.-I Dans un mode opératoire semblable à ceux décrits dans les exemples 1- à"'T, on prépare les composés suivants : (1) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-thiénylacétamido-2- oxo-azétidin-1-yl)-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (2) l'&alpha;-[4-méthylsulfonyléthylthio-3-carbobenzoxyamino-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-pipéridino-2-bromoéthylidène)acétate de 2,2,2 trichloroéthyle (3) l'&alpha;-[4-éthoxycarbonylméthylthio-3-(2,2,2-trichloroéthoxycarbo- nyl)amino-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène) acétate de phénacyle (4) l'&alpha;;-[4-isobutyrylthio-3-(o-nitrophénylsulfényl)amino-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-acétoxy-2-bromoéthylidène)acétate de sodium (5) l'&alpha;-[4-benzoylthio-3-(N-t-butoxycarbonyl-&alpha;-phénylglycinamido)- 2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-diméthylamino-2-cloroéthylidène)acéta- te de pivaloyloxyméthyle (6) l'&alpha;-[4-chloroacétylthio-3-(N-trichloroéthoxycarbonyl-&alpha;-phényl- glycinamido ) - 2-oxo-azé t id in-l-yl J-a- ( 1-chlor o-2- ) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (7) l'acide &alpha;-[4-benzylthio-3-(2,2-diméthyl-4-phényl-5-oxoimida- zolidin-1-yl)-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-(1-méthoxy-2-bromoéthylidène)- acétique (8) l'&alpha;;-[4-anilinothio-3-(o-hydroxybenzylidène)-amino-2-oxo-azéti din-1-yl]-&alpha;-(1-diphénylphosphinyl-2-bromoéthylidèneacétate de 2,2,2-trichloroéthyle; et (9) le diisopropylhydrazide d'acide &alpha;-[3-méthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-chloro-2-bromoéthylidène) acétique. EXEMPLE 9.-I On dissout de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (940 mg) dans du tétrahydrofurane (14 ml), on ajou te de la triéthylamine (0.61 ml) et du chlorure de méthanesulfony le (0.172 ml), et on agite pendant 1 heure entre -15 et -20 C. Dans- la solution produite d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha; ; - (1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle, on ajoute de 'a morpholine (0,209 ml), on agite 'pendant 1 heure et demie entre -15 et -20 C, et pendant 2 heures à 0 C, pour donner une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl)-&alpha;-(1-morpholino- éthylidène)acétate de p-nitrobenzyle, on refroidit jusqu'à -15 C, an ajoute de la pyridine (0,174 ml), suivi, au bout de 5 minutes, d'une solution de brome dans du tétrachlorure de carbone (1 mole/ litre ::, 2,1 ml), on agite pendant 15 minutes à la même température, on déverse dans l'eau (50 ml) et on extrait à l'acétate d'éthyle (50 ml). Ia solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner un résidu (1,7 g). La purification de résidu par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau donne, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : 1),de l'a- [3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én 6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (1,109 g; rendement : 89,7 %) et de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- morpholinoéthyl)-&alpha;-méthanesulfonylacétate de p-nitrobe nzyle (85 ng ; rendement : 7,7 %). Une réaction semblable en utilisant de la N,N-diméthyl- formamide (14 ml) à la place de tétrahydro'furane donne les mêmes produits (910 mg; 73,6 % et 100 mg; 9,0 %, respectivement). EXEMPT 10.-I On met en suspension de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-éthylidène) -2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthyli- dène)acétate de p-nitrobenzyle (2,265 g) dans du tétrahydrofurane anhydre (30 ml), on aJoute goutte à goutte une solution de triéthy- lamine (1,11 g) et du chlorure de méthanesulfonyle (630 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml) entre 1 et 20C, et on agite pendant 25 minutes.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4- thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidè- ne)acétate de p-nitrobenzyle, on ajoute une solution de morpholine (480 mg) dans du tétrahydrofurane (2 ml) et on agite pendant 15 mi nutes pour donner une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,7-diaza-4-thia- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle, on refroidit jusqu'à -20 C, on ajoute de la pyridine (396 mg) et une solution de brome dans du tétrachiorure de carbone (1- mole/litre :: 5 ml), on déverse dans de l'acide chlorhy- drique dilué après 15 minutes, et on extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magùésium et évaporée, La purification du résidu obtenu par chroma- tographie sur du. gel de silice (50 g), à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène contenant 10 X d'acétate d'éthyle, donne de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (2,36 g). Rendement : 78 %. - Le produit sans isolement à partir de la solution peut' être dilué avec de l'acide chlorhydrique à 5 % (10 équivalents molaires) et du méthanol, et agité à la température ambiante pendant 3 heures pour donner du 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle avec un rendement de plus de 70 %. EXEMPLE 11.-I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (4,84 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml), on refroidit jusqu'à, -20 C, on ajoute de la triéthylamine (2,84 ml) avec agitation, on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,82 ml) à la solution jaune, et on laisse réagir pendant 30 minutes.Dans la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza- bicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acé- tate de diphénylméthyle, on ajoute de la morpholine (0,96 ml) à -40 C, on agite pendant 3 heures et demie, on ajoute de la pyridine (0,77 ml) à la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acéta- te de diphénylméthyle, on refroidit jusqu'à -40 C, on ajoute du brome (0,49 ml) et on agite pendant 30 minutes, pour donner de l'&alpha;- [3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;- (2-bromo-1-morpholinéthylidène)acétate de diphénylméthyle.Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique à 5 % (72 ml) et du méthanol (60 ml), on agite pendant 3 heures à 1 température ambiante et on maintient dans un réfrigérateur toute la nuit. Le mélange réactionnel est évaporé pour donner un résidu qui est dissous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé. La purification du résidu obtenu (5,83 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (150 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1), du 7-phénylacéta mido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (3,51 g) par recristallisation dans du n-hexane; p.f. 93-96 C. Rendement 70 %. IR:# CHCl3 3410, 1782, 1674, 1610 cm-1.RMN: # CDCl3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)1H, 5,66dd(9:4)1H,6,77d(9Hz)1H, 6.90s1H, 6,90s1H, 7,35m15H. EXEMPLE 12.-I On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène )acétate de pnitrobenzyle (452 mg) dans du chlorure de méthylène (5 ml), on ajoute de la N-bromosuccinimide (170 mg) à -20 C, on agite pendant 80 minutes, on déverse la solution dans de l'eau et de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée. ta purification du résidu obtenu (461 mg) par chromatographie sur du gel de silice (25 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 : l),de l'&alpha;-[3-benzyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- morpholinoéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (289 mg). Rendement; 54,5 %. IR:# CHCl3 1770, 1690, 1610 cm-1, RMN:#CDCl3 3,00-3,74m8H, 5,52s2H, 4,47+4,71ABq(13Hz)2H, 5,23s2H, 5,68d(4Hz)1H, 5,94d(4Hz) 1H, 7,20-8,25m9H. PARTIE Il. Enlèvement ou suppression de la protection. EXEMPLE 1.-II Dans une solution de 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène (200 mg) dans un mélange de chlorure de méthylène (8 mlt et d'acétone (8 ml), on ajoute une solution aqueuse d'acide perchlorique à 30 5 (1,0 ml), et le mélange est agité pendant 40 minutes à la température ambiante. Apres dilution avec un excès d'eau, le mélange réactionnel est extrait avec du chloru- ra de méthylène. ta solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée. Le résidu cristallin blanc est la 4ss-mercapto-38-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine, p.f. 137138 C. [&alpha;]D23 + 38,0 # 3,0 [c=0,261, CHCl3+C2H5(4:1)]. IR:# Nujol 3290, 3200, 2562, 1757, 1658, 1549 cm-1. RMN:# d6-DMSO 3,17brs1H, 4,58s2H, 5,00brs1H, 5,32dd(9;5Hz)1H, 6,80-7,43m6H. EXEMPLE 2.-II Dans une solution d'ester (R ) d'acide &alpha;-[3-(R)substitué- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(R) substitué acétique (5) dans un solvant, on ajoute un acide, et le mélange est agité à des températures spécifiées, pendant un temps spécifié, Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau, et extrait avec du chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate-de sodium et évaporée pour donner l'ester (R ) d'acide &alpha;-[4-mercapto-3-amino substitué (RCONH-) oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(R)substituté acétique (6). Le tableau III présente les conditions réactionnelles et le tableau IXT présente les' constantes physiques du produit (5). Dans le tableau III, le rendement brut signifie le poids des pro- duits. Ce sont des produits presque purs quand on les analyse par chromatographie sur couche mince et pa=t- spectrte de RMN. Certains d'entre eux ont été purifiés pour fournir des cristaux. Reac- (5) Solvant Acide Tem- Temps (6) tion (ml) (ml) péra- de Récolte Compon R R R (mg) ture réac- brute sé n tion (mn.) (mg) 1 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 HClO4 à 30 % ta. 50 214 1 (CH3)2CO 4 0,8 2 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 TsOH à 40 % ta. 60 203 1 (CH3)2CO 6 0,5 3 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 H3PO4 à 30 % ta. 330 35 1 (CH3)2CO 10 1,0 4 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 THF 5 HCl 2N ta. 50 105 1 1,0 5 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 CF3COOH (CH3)2CO 10 à 30 % ta. 240 125 1 1,0 6 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 227 C6H4 2 (COOH)2 à 5 % 70 c 30 10 6 CH3COOC2H5 2 4,0 TABLEAU III (Suite) 7 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 CH2Cl2 4 HClO4 à 30 % (CH3)CO 4 0,8 ta. 35 220 2 8 PhOCH2- # -CH2CCl3 293 CH2Cl2 5 HClO4 à 30 % (CH3)CO 5 1,0 ta. 30 310 3 9 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 221 THF 5 HClO4 à 30 % 0,5 ta. 45 231 4 10 PhOCH2- -H -C(CH3)3 200 THF 5 HClO4 à 30 % 1,0 ta. 15 226 5 11 PhOCH2- # -CH2C6N4NO2 227 CH2Cl2 4 HClO4 à 30 % (CH3)CO 4 0.8 ta. 15 192 6 12 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 200 THF 5 HClO4 à 30 % 0,5 ta. 30 221 7 Ph représente le groupe phényle, THF représente le tétrahydrofurane, ta représente la température ambiante, et TsOH représente l'acide p-toluènesulfonique. TABLEAU IV Composé R R R p.f. IR:# CHCl3 RMN:# CDCl3 (les nombres entre parenthèses ren présentent les constantes de couplage : Hz) 1 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 44- 3415,2557 1,93s3H,2,12d(8,5)1H,4,57s2H,4,87s1H,5,03brs1H, 46 c 1776,1748, 5,17brs1H,5,29s2H,ca.5,5m2H,6,83-8,25m10H. 1693,1517. [&alpha;]D -74,2 (c=0,271, CHCl3). 2 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3425,2568, 2,13d(9)1H,2,20s3H,4,55s2H,5,30s2H,ca.5,30m2H, 1776,1692, 6,78-8,20m10H,12,60s1H. 1522. 3 PhOCH2- # -CH2CCl3 Mousse 3425,2565, 2,10d(9,5)1H,2,26s3H,4,90+4.55ABq(12)2H,5,52 1779,1694, 5,05m2H,6,73-7,40m6H,11,92s1H. 1519. 4 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3425,2564 2,12d(9)1H,2,25+2,08s+s6H,4,50s2H,5,20s2H, 1773,1726, 5,35-5,08m2H,6,70-8,10m10H. 1693,1522. 5 PhOCH2- -H -O(CH3)3 Semi- 3415,2550, 1,45s9H,2,00d(10)1H,4,08+3,58ABq(17)2H,4,49s2H, solide 1775,1740, 5,15dd(4,5;10)1H,5,55dd(4,5;8)1H,6,70-7,35m5H, 1694,1513. 7,83d(8)1H. 6 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3400,1780, 2,25d(10)1H,4,25d(2) 2H,4,58s2H,5,20-5,37m4H, 1692,1610, 6,84-8,24m9H,12,1s1H. 1603. 7 PhOCH2- # -CH2C6H4NO2 Mousse 3418,2550, 1,87s3H,2,05d(8)1H,3,58s2H,4,77s1H,4,95s1H, 1771,1747, 5,10brs1H,5,27s2H,7,10-8,12m10H,5,4m2H. 1678,1521. Dans les réactions n 3 et 6, les composés recherches ont été obtenu avec un faible rendement, accompagnés d'une gran de quantité de matières de départ et de sous-produits. EXEMPLE 3 Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de p-nitro benzyle (200 mg) dans du tétrahydrofurane (5 mI'), on ajoute de l'acide oxalique (200 mg) et de l'eau (0,5 ml'), et le mélange es agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le chromatogram- me du mélange réactionnel montre la présence d'&alpha;-[4-mercapto-3-phé- noxyacétamido-2-oxo-azétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de p-nitro benzyle et la matière de départ. EXEMPLE 4.-II Dans un mode opératoire semblable à l'exemple 2, les composés suivants sont préparés (1) la 4-mercapto-3-thiénylacétamido-2-oxo-1-acétylazétidine à par- tir de 6-acétyl-3-thiénylméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]-hept-2-ène; (2) la 4-mercapto-3-benzamido-2-oxo-1-trifluoroacétylazétidine à partir du 6-trifluoroacétyl-3-phényl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-ène; (3) la 4-mercapto-3-acétamido-2-oxo-1-méthylazétidine à partir du 3,6-diméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène; (4) la 4-mercapto-3-(&alpha;-phényl-&alpha;-chloroacétamido)-2-oxo-1-carbéthoxy- carbonylazétidine à partir du 6-carbéthoxycarbonyl-3-phénylchloro méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène; (5) l'acide &alpha;-[4-mercapto-3-formamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha; ;-isopro- pylidène acétique à partir de l'acide &alpha;-[7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropylidèneacétique; et (6) la 4-mercapto-3-benzylthiocarbonylamino-2-oxo-1-p-toluènesulfo nylazétidine à partir du 3-benzylthio-6-p-toluènesulfonyl-7-oxo-4 thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-ène. PARTIE III. Suppression de la protection et cyclisation EXEMPLE 1.-III (1) A une - solution d" a'- [4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-cyclopropylméthoxy- carbonyloxyéthylidène )acétate de méthyle (500 mg) dans du chlorure de méthylène (20 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (5IC mg). en une seule fois, et le mélange est agité à la température ambian te. Après 1 heure, le mélange est déversé dans de l'acide chlorhy drique froid à 3 % (20 ml) et extrait au chlorUre de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mercapto-3-phtalimido- 2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de mé thyle (252 mg). Rendement : 72,5 %. IR:#max CHCl3 1790, 1783, 1728, 1670, 1620 cm-1. RMN:# CDCl3 1,80d(11Hz)1H, 3,87s3H, 4,22+4,56AB2 (10Hz)2H, 5,38dd (11; 5Hz)1H, 5,70d(5Hz)1H, 7,76m4H, 12,3s1H. (2) L'&alpha;-[4-mercapto-3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-2- (2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (a) est traité dans les conditions suivantes pour donner le 3-hydroxy-7-phtalimi- do-3-céphem-4-carboxylate de méthyle (b); p.f. 223-226 C, IR:# max CHCl3 1797, 1779,1728, 1667, 1616, cm-1. RMN:# CDCl3 3,26+4,50 ABq(14(2H),5,60s3H, 5,63+6,15ABq(4)2H, 7,16m4H. (i) A une solution de (a) (80 mg) dans du benzène (8 ml), on ajoute de la N,N-diméthylaniline (20 mg) et le mélange est chauffé au reflux sous une atmosphère d'azote. Après 30 minutes, le mélange réactionnel est refroidi, acidifié avec de l'acide chlo- rhydrique à 5 %, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La solu- tion d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magné- sium et évaporée. Le résidu (71 mg) est mélangé avec de l'acétate d'éthyle (1 ml) et laissé au repos pour donner (b) (25 mg); p.f. 223-2260C. Rendement : 38,9 %. (ii) Une solution de (a) (150 mg) dans l'hexaméthylphos pharotriamide (1 ml) est agitée à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est mélangé avec de l'eau et de la glace (6 ml) et de l'éther (0,5 ml) pour séparer les cristaux de (b) (50 mg) qui peuvent être rassemblés par filtration. Rendement 40,8 %. (iii) Une solution de (a) (200 mg) est amenée sur une plaque dite PLC pré-revêtue (gel de silice dit F-254) distribuée par la société dite E. Merck AG, et développée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (2 .: 1). La bande de produit princi pal est extraite à l'acétate d'éthyle contenant 3 % de méthanol, et l'extrait est évaporé sous pression réduite. Le résidu est dis sous dans le chloroforme, débarrassé de matière insoluble et éva-poré pour donner (b) (62 mg). Rendement : 37,9 %. Du 3-oxo-7-phtalimidocépham-4-carboxylate de méthyle (b) préparé ainsi par les procédés indiqués ci-dessus est dissous dans du dioxane, mélangé avec une solution de diazométhane dans l'éther et agité pendant I heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé sous- pression réduite pour donner le- 3-'méthoxy- 7-phtalimido-3-céphem-4-carboxylate de méthyle suivant un rendement presque quantitatif. La,recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther donne des cristaux purs, p.f. 225-2270C. EXEMPLE 2.-III (1) Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonyl- thio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;]-[2-bromo-1-(pipéridin- 1-yl)éthylidène] acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (573 mg) dans du méthanol (30 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (7 ml), et le mélange est agité à la température ambiante ou à 40-45 .C Après 30 minutes, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de Lai glace, et est extrait au benzène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner l'&alpha;-[4-cyclo- propylméthoxycarbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl] &alpha;;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (434 mg). Rendement : 83,5 %. IR:# max CHCl3 3450, 1790, 1720, 1720 (sh), 1700 cm-1. RMN: # CDCl3 0,1-1,4m7H, 3,98d(7Hz)2H, 4,27d(5Hz)2H, 4,57s2H, 4,82d(3Hz)2H, 5,27d(6;8Hz)1H, 5,93d(5Hz)1H, 6,8-7,5m6H, 11,67br-s1H. (2) Dans une solution agitée d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxy. carbonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (330 mg) dans du chlorure, de méthylène (6 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (330 mgr à la température ambiante, et le mélange est agité pendant 60 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué dans-de la glace froide et est extrait à l' ce- tate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, séchée et évaporée pour donner du 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (300 mg) (mousse).IR:# CHCl3 3420, 1780, 1685 cm-1. RMN: # CDCl3 3,37s2H, 4,53s2H, 4,85s2H, 5,07d(4)1H, 5,20-5,73m2H, 6,8-7,7m6H. EXEMPLE 3. -III. Par wi procédé semblable à celui décrit dans l'exemple 2 (1). l'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazédidin-1- yl]-&alpha;-(2-bromo-1-(pipéridin-1-yl)éthylidène)acétate de 2,2,2-trichlo roéthyle est hydrolysé dans une- solution méthanolique d'acide chlo-- rhydrique pour donner l'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2 trichloroéthyle, et le produit'est cyclisé avec du chlorure d'aluni nium dans du chlorure de méthylène -pour donner le 7-phénoxyacétamido- 3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, identique au produit de l'exemple 2(2). EXEMPLE 4.-III (1) Une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (300 mg) dans un mélange de méthanol (22 ml) et de chlorure de méthylène (3,5 ml), est agitée à'la température ambiante sous une atmosphère d'azote après addi tion d'acide' 'chlorhydrique à 10 % (4 ml).Après 2 heures, le mélan- ge réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est extrait au chloroforme. La solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et évaporée pour d donner le 4-cyclopropylméthoxycar- bonylthio-3-phénoxyacétamido-2-oxo-&alpha;-2-bromo-1-hydroxyéthylidène) azétidin-1-acétate de p-nitrobenzyle (252 mg) (mousse). Rendement 92,8 %. IR:# max CHCl3 3426, 1781, 1710, 1690, 1601 cm 1 RMN:#CDCl3 0,23-1,33m5H, 3,84-4,36m4H, 4,55s2H, 5,10-5,32m3H, 5,88d(5Hz)1H, 6,83-8,33m9H, 12,0s1H. (2) Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidè- ne)acétate de p-nitrobenzyle (218 mg) dans du chlorure de méthylè ne exempt de méthanol (2, 1 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (220 mg) en refroidissant par de la-glace, et le mélange est agite sous une atmosphère d'argon.Après 35 minutes, le mélange réactions nel est déversé dans de l'eau et de la glace contenant de l'acide chlorhydrique 4N (4 ml, agité pendant 10 minutes et extrait au chloroforme. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2-oxo- azétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitro benzyle. (150 mg) (mousse jaune). Rendement : 94,6 %. IR:# max CHCl3 3400, 1780, 192, 1610, 1603, cm-1. RMN:# CDCl3 2,25d (10Hz)1H, 4,25d(2Hz)2H, 4,58s2H, 5,20-5,37m4H, 6,84-8,24m9H, 12,1s1H. (3) Dans une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido- 2 -oxoazétidin- 1 yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p nitrobenzyle (106 mg) dans du benzène (5 ml), on ajoute du gel de si lice dit F-254 (500 mg) distribué -par- la société dite E. Merck AG, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 1 heure. La matière insoluble est, retirée par filtration et lavée plusieurs fois avec du chloroforme. Le filtrat et la solution lavée sont com- binés et évaporés sous pression réauite pour donner du 3-hydroxy-7- phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (60 mg). Rendement : 66,3 %. p.f. 95,5-99.5 C. IR:# max CHCl3 3400, 1785, 1685, 1605. RMN:# CDCl3 2,03s2H, 4,60s2H, 5,07+5,37ABq(4)2H, 5,37d(4)1H, 5,68dd(9;4)lH,6,83-8,32m9H. (4) Une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (70 mg), préparé par le procédé de l'exemple 4(2), dans un mélange de chlorure de méthylène (2 ml) et de méthanol (2 ml) est agitée pendant 3 heures à la' température ambiante. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du,chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée àl'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner du 3-hydroxy-6-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (42 mg), identique au produit de l'exemple 4(3). Rendement : 70 %. (5) Une solution d'&alpha;-[4-mercapto-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidin-l-ylj-a- ( 2-bromo-1-hydroxyéthylidène )acétate de p-nitrobenzyle, prépare par le procédé de l'exemple 4(2) (70 mg), dans un mélange de chlorure de méthylène (2 ml), de méthanol (2 ml) et d'acide chlorhydrique à 10 % (0,3 ml) est agitée à la températu- re ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner ou 3-oxo-7-phénoxyacét mido-cépham-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (44,5 mg), identique au produit de l'exemple 4(3). Rendement r 74 %. EXEMPLE 5.-III (1) Une solution d'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacéta- mido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidène]acé- tate de p-nitrobenzyle (469 m) dans un mélange de chlorure de me- thylène (4 ml), de méthanol (4 ml) et d'acide chlorhydrique à 10 % (0,8 ml) est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et, de la glace, et est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- din-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (426 mg). Rendement : quantitatif. IR:# max CHCl3 3408, 1788, 1725, 1696, 1615, 1602 cm-1. RMN: # CDCl3 4,27d(3Hz)2H, 4,48s2H, 5,16s2H, 5,22s2H, 5,29m1H, 5,86d(5Hz)1H, 6,74-8,20m9H. (2) Dans une solution d'&alpha;-[4-carbobenzoxythio-3-phénoxy- acétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène) acétate de p-nitrobenzyle (480 mg) dans du chlorure de méthylène (5 mi)- contenant 20 r de nitrométhane, on ajoute une solution de chlorure d'aluminium (270 mg) dans du chlorure de méthylène contenant 20 % de nitrométhane (4 ml), et le mélange est agité à la température ambiante pendant I heure. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué et il est extrait au chlo-' rure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner de l'&alpha;-[4-mer- capto-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyé- thylidène)acétate de p-nitrobenzyle (367 mg). Rendement : 99,5 %. EXEMPLE 6.-III Dans une solution d'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)- éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (151 mg) dans du chlorure de méthylène (1,5 ml), on ajoute du chlorure d'aluminium (142 mg) et le mélange est agité pendant 50 minutes, en refroidissant par de la glace. Le mélange est dilué avec de l'eau et de la glace (2 ml), agité pendant 5 minutes, et agité avec un mélange (15 ml) de métha- nol et de chlorure de méthylène (5 : 1) après addition d'acide chlo- rhydrique à 10 X (3 ml), à la température ambiante pendant 80 mi- nutes.Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et de la glace et, est extrait au chloroforma. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, et évaporée pour donner le 3-hydroxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitro benzyle (63 mg). Rendement : 63 s. Ce produit est identique au pro- duit de- l'exemple 4(3) fourni par hydrolyse du groupe 4-morpholino à remplacer par le groupe hydroxy correspondant. EXEMPLE 7.-III Dans une solution d'a- [4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-phé- noxyacétamido-2-oxoazétidin-l-ylj-a-(2-bromol-hydroxyéthy1idène) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (100 mg) dans l'éthanol (10 ml), du borohydrure ae sodium (5 mg) est ajouté à à 0 C pendant 15 minu tes. Le mélange réactionnel est neutralisé avec quelques gouttes d'acide acét'ique glacial et d'eau, et il est extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est dissous dans la N,N-diméthylformamide (4 ml), mélangé avec de la triphénylphosphine (30 mg), agité 'pendant 1 heure et demie à la temperature ambiante et dilué avec de l'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée à l'eau, séchée et évaporée .Le '7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthy le résultant est dissous dans du chlorure de méthylène (4 mi), mélange gé avec une solution de diazométhane dans 'l'éther et agité pendant 25 minutes à la température ambiante. La solution est évaporée pour donner un résidu, qui fournit, par purification par chromatographie sur couche mince, du 7-phénoxyacétamido-3-méthoxy-3-céphem-4-carboxy late de. 2,2,2-trichloroéthyle. Le spectre IR. et les,valeurs de Rf du chromatogramme sur couche mince du produit sont identiques à ceux d'un échantillon authentique préparé par une autre voie, de synthèse. EXEMPLE 8.-III Dans un mode opératoire semblable à ceux des exemples précédents, on prépare les composés suivants (1) le 7-phtalimido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de méthyle (2) le 7-phénoxyacétamido-3-(morpholin-4-yl)-3-céphem-4-carboxylate -de 2,2,2-trichloroéthyle (3) le 7-(2,2-diméthyl-3-nitroso-4-phényl-5-oxoimidazolidin-1-yl) 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-méthoxybenzyle (4) le 7-(N-t-butoxyearbonyl-a-phénylglycyl)amino-3-oxocépham-4- carboxylate de p-nitrobenzyle, (5) le 7-thiénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2 trichloroéthyle (6) le 7-salicylidèneamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p nitrobenzyle (7) le 7-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, et (8) le 7-(2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl)amino-3-hydroxy-3-céphem4-carboxylate de p-nitrobenzyle. EXEMPLE 9.-III A une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia zabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidè me]acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (6,00 g) dans un mélange de chloroforme 15O ml) et de méthanol (200 mI'), on aJoute de de l'acide chlorhydrique à 10 % (4û ml)' à la température ambiante, et le mé- lange est agité pendant 60 minutes. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et extrait au chioroforme. La solution d'extrait est lavée à' l"eau, séchée et évaporée pour donne le 3-oxo-7-phénoxyacétamidocépham-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle (4,70 g) (mousse). Rendement : 99,8 %. EXEMPLE 10.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (63 mg) dans un mélange de méthanol (4 ml) et de chlorure de méthylène (3 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,38 ml) et le mélange est agité à la température ambiante pendant 75 minutes. Le mélange réactions nel est déversé dans de l'eau et de la glace et est extrait avec du chlorure de méthylène.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium at évaporée pour donner du 3-hy- droxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (41 mg); p.f. 95,5-99,5 C. Rendement : 82,9 %. EXEMPLE 11.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-chloro-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (106 mg) dans un mélange (6 ml) de méthanol et de chlorure de méthylène (2 : 1), on aJoute de acide chlorhydrique 2N (0,93 mI) et le mélange est agité à la température ambiante sous une atmosphère d'argon. Après 40 minutes le mélange réactionnel est dilué avec ae l'eau et de la glace et est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée à I'eau, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée pour donner une huile Jaune (94 mg). La purification de l'huile par chromatographie sur couche mince de gel de silice donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthy- le (1 : 2), du 3-hydroxy-7-phénoxyacétamido-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (20 mg). Rendement : 22 %. EXEMPLE 12.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl)éthylidène] acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (117 mg) dans un mélange (4 ml)de méthanol et de chloroforme (1 : 1), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (0,5 ml), et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est extrait au atloro- forme. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Ia purification du résidu obtenu par chromatographie sur du gel de silice donne du 3-oxo-7-phénylacétamido-céphem-4-carboxylate d 2,2,2-trichloroéthyle (41 mg). Rendement : 44 %. RMN: #CDCl3 3,33s2H, 3,60s2H, 4,83s2H, 5,00d(5)1H, 5,13-5,70m2H, 6,82d(8)1H, 7,25m5H. EXEMPLE 13.-III --Dans ùne solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;[2-bromo-1(morpholin-4-yl)éthylidè- ne]acétate de p-nitrobenzyle (248 mg) dans un mélange de méthanol (8 ml) et de chlorure de méthylène (6 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10 % (1,5 ml) en refroidissant par de la' 'glace, et le mélange est agité pendant 2 heures.Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la- glace et est extrait au chloru- re de nzethylèrie. La solution d'extrait est lavée à, l'eau, séchée sur du sulfate, de magnésium et évaporée pour donner un résidu (184 mg). La purification du résidu par chromatographie sur du gel do silice contenant' 10 % à'eau (10 g) donne, à partir ae la fraction éluée avec un mélange de benzène et d 'acétate d'éthyle (2 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitroben zyle (66 mg) (huile).Rendement:35 %. IR:# max CHCl3 3400, 1782, 1678, 1612, RMN: # CDCl3 3,32d2H, 3,63s2H, 4,97d1H, 5,34dsH, 5,60q1H, 7,3m6H, 7,47-8,30q4H. EXEMPLE 14.-III Dans un mode opératoire semblable à ceux des exemples précédents, les composés suivants sont préparés : (1) le 1,2-diisopropylhydrazide d'acide 7-acétamido-3 oxocépham-4-carboxylique, (2) le 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxyla te de diphénylméthyle, et (3) l'acide 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carbo xylique. EXEMP 15.-lIT Dans une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-[2-bromo-1-(morpholin-4-yl) éthylidène]acétate de p-nitrobenzyle (580 mg) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute une- solution aqueuse d'acide perchlori- que à 60 fi (1,5 ml) à -10 C, et le mélange est agité pendant 50 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et est éxtrait au chlorure de méthylène.La solution d-textrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée pour donner une mousse Jaune pâle (512 mg). La mousse est purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (50 g) pour séparer, à partir des fractions éluées avec un mélange de benzène et d'acétate, d'éthyle (1 : 1), de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1- hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (mousse : 207 mg; rendement : 40 5). IR:# max CHCl3 1781 cm-1.RMN: # CDCl3 3,75+3,95ABq (10Hz)2H, 4,72s2H, 5,25s2H, 5,73d(4Hz)1H, 6,07d(4Hz)1H, 6,73-8,15m9H, 12,07s1H. A partir des fractions, on peut aussi isoler comme sous produit l'&alpha;-[3-phénoxyacétamido-4-mercapto-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha; (2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle. Le premier produit principal (84 mg) est dissous dans du tétrahydrofurane (2 ml), mélangé avec de l'acide chlorhydrique 2N (0,2 ml), et; on le laisse reposer à 0 C pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant I heure. Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau et il est extrait au chlorure. de methylène. La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de. sodium et évaporée. Le résidu (75 mg) peut être identifié comme étant le 7-phénoxyacétamido-3-oxocépham-4-carboxylate de p-nitrobenzyle par spectroscopie IR et RMN. EXEMPLE 16.-III On dissout de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy- clo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (4,84 g) dans du tétrahydrofurane (60 ml), on refroidit jusqu'à -20 C, on ajoute de la triéthylamine (2,84 ml) avec agitation, on ajoute goutte à goutte du chlorure dé méthanesulfonyle (0,82 ml.) à la solution Jaune et on laisse réagir pendant 30 minu tes. Dans la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-this-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-méthanesulfonyloxyéthylidène) acétate de diphénylméthyle, on ajoute de la morpholine (0,96 ml) à, -40 C, on agite, pendant 3 heures et demie, on ajoute de la pyridine (0,77 ml) à la solution produite d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinoéthylidène)acéta- te de diphénylméthyle, on refroidit jusqu'à -40 C, on ajoute du brome (0,49 ml), et on agite pendant 30 minutes pour donner de l'&alpha;-[3- benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;;-(2-bro- mo-1-morpholinoéthylidène)acétate de diphénylméthyle, Dans cette solut ion, on ajoute 'goutte à goutte pendant 3 heures à la température ambiante de l'acide chlorhydrique à 5- X (72 ml) et du méthanol (6û mi), on agite et on maintient dans un réfrigérateur toute la nuit La mélange réactionnel est évaporé pour donner un résidu qui est dissous dans du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé.La purification du résidu obtenu (5,83 g) par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau (150 g) donne, à partir de la fraction éluée avec un mélange ge de benzène et d'acétate d'éthyle (4 : 1), du 7-phénylacétamido 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle (3,51 g ) par recristallisation dans le n-hexane; p.f. 93 - 96 C. Rendement : 70 %. IR:# max CHCl3 3410, 1782, 1674, 1610 cm-1. RMN:# CDCl3 3,20s2H, 3,64s2H, 4,97d(4Hz)1H, 5,66dd(9:4Hz)1H, 6,77d(9Hz)1H, 6,90s1H, 7,35ml5H. EXEMPLE 17.-III On ajoute de la triéthylamine (5,68 ml) à une suspension agitée d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én- 6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (9,06 g) dans du tétrahydrofurane (120 ml), sous une atmosphère $d'azote à -200C, pour donner une solution claire, on ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (1a65 ml) à la solution, on agite pendant 30 minutes à la même température, on ajoute de la morpholine (1,92 ml), on chauffe jusqu'à 0 C, on agite pendant 5 heures, on refroidit jusqu'à -300C à -35 C, on ajoute de la pyridine (1,54 ml) et du brome (3,12 g), on agite pendant 20 minutes, on chauffe jusqu'à la température de l'eau glacée, on ajoute de l'acide chlorhydrique à 5 % (144 ml) et du méthanol (120 mi), on agite pendant 3 heures à la. température ambiante et on laisse reposer toute la nuit à OOC. Le rassemblement des cristaux séparés dans le mélange réactionne par filtration donne le 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (6,678 g) ; p.f. 201 C. Rendement : 71 %. (1) Dans une solution acétonique, refroidie par de, la glace sèche, d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-chloro-2-propén-2-yl)acétate de diphénylméthyle (160 mg) dans un mélange. de' chlorure de méthylène (3,2 ml) et de méthanol (0,3 ml), on introduit de l'ozone jusqu'à ce que -le mélange réactionnel présente une couleur bleue. Ensuite, l'excès d'ozone est purgé avec de l'oxygène, mélangé avec une solution aqueuse de sulfite acide de sodium à 95 ss (100 mg) et on refroidit ,us- qu'à la température ambiante- pour décomposer l'ozonide.Après 1 heu-re et demie, la solution est lavée avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et d'eau, séchée et concentrée pour retirer le chlorure de méthylène. L'huile résultante (132 mg) est purifiée sur Une plaque chromatographique à couche mince (dite Merck 60F-254) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1) comme solvant de développement, pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo- 2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-chloro-1-hydroxy- éthylidène)acétate de diphénylméthyle (44 mg) sous forme ae verre. IR:#max CHCl3 1784, 1672, 1620, 1603 cm-1. RMN:# CDCl3 4,00s2H, 4,66+4,96ABq(14Hz)2H, 5,23s2H. (2) Dans une solution, refroidie par de la glace, d'&alpha;-[3- phénoxyméthyl-7-oxo-2,6-diaza-4-thiabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl] &alpha;-(2-chloro-1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylméthyle (36 mg) dans un mélange de méthanol et de tétrahydrofurane (1 : 1) (1,1 ml), on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N (0,39 ml), on chauffe juqu'à la température ambiante et le mélange est agité pendant 1 heure et demie. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace, et il est extrait au chlorure de méthylène. La solution d'extrait est lavée avec une solution aqueuse à 5 fi de bicarbona té de sodium et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évapo- rée. La purification du résidu obtenu par chromatographie sur couche mince en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3 : 2), donne du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxy- late de diphénylméthyle (6 mg); p.f. 125-126 C. IR:# CHCl3 3420, 1788, 1738, 1692, 1600 cm-1. RMN:# CDCl3 3,33s2H, 4,54s2H, 5,02d(4Hz)1H, 5,26s2H, 5,62dd(10:4Hz)1H, 6,81-7,45m10H, 11,5brs1H. EXEMPLE 18.-III Dans une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- cyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-diméthylaminométhylidène) acétate de p-nitrobenzyle (380 mg) dans du tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute de l'acide sulfurique à 5 % (2 ml) et du méthanol (10 ml) et le mélange est agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est maintenu à 0 C toute la nuit pour sépia rer le 7-phénylacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (240 mg), p.f. 201 C. EXEMPLE 19.-III Dans une solution d'&alpha;-[4-méthoxyméthylthio-3-phénoxyacé- tamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(2-bromo-1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitrobenzyle (200 mg) dans un mélange de dioxane (5 ml) et d'éthanol (2 ml), on ajoute une solution de 'chlorure mercurique (300 mg) dans l'eau (2 ml), et le mélange est agité pendant 12 heure res' à 500C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression ré duite,-extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, séché et évapo- ré pour donner un résidu, qui est dissous dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, passé à travers une couche de gel de silice, concentré et traité à l'éther. La mousse obtenue est du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle identique à un échantillon authentique. EXEMPLE 20.-III On ajoute à une solution d'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- azabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de benzyle (1,424 g) dans du tétrahydrofurane (15 ml), de la trié- thylamine (0,96 ml),'et du chlorure de méthanesulfonyle (0,28 ml) entre -3;0 et -20 C. on agite pendant 55 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;- (1-méthanesulfonyloxyéthylidène)acétate de benzyle, on ajoute de la morphoîine (0,40 ml) et on agite pendant 5 heures à -10 C et -3 C pour donner de l'&alpha;;-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinéthylidène)acétate de benzyle on rerroidit jusqu'à -35 C à -30 C, on ajoute de la pyridine (0,2? ml) et du brome dans du tétrachlorure de carbone (1 mmole/ml : 3,2 ml), et on agite pendant 20 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-benzyl-7- oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino- 2-bromoéthylidène )acétate de benzoyle, on ajoute de l'acide chlorhy- drique à 5 % (13 ml) et du méthanol (50 ml) et on maintient à 0 C toute la nuit pour hydrolyser et cycliser afin de fournir le produit céphem. Le solvant est retiré sous pression réduite, et la solution ' résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait. est lavée avec une solution saline saturée et de l'eau,-séchée sur du sulfate de sodium et purifiée par chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau. Les fractions contenant le produit sont combinées et évaporées. Ia recristallisation du résidu dans un mélange ge de méthanol, d'éther et'd'hexane. donne du 7-phénylacétamido-3- hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle, p.f. 149-162 C. RMN:# CDCl3 3,28d 2H, 3,63s2H, 4,98d(5Hz)1H, 5,30s2H, 5,60dd (5;8Hz)1H, 6,37d(8Hz)1H, 7,4s+7,4s10H, 11,6brs1H, IR:#max CHCl3 3420, 1785, 1680, 1615 cm-1. EXEMPLE 21.-III (i) A une solution d'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6 diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de benzyle (4,22 g) dans du dichlorométhane et du méthanol (5-: 1), on intro- duit de l'oxygène ozonisé jusqu'à ce q',e la couleur bleue de la solution ne disparaisse pas. Ensuite, la solution ost mélangée avec du sulfure de diméthyle, lavée à l'eau, séchée et concentrée. Le' résidu obtenu est purifié par chromatographie sur du gel de sili ce 'contenant 10 fi d'eau pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7 oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthy- lidène)acétate de benzyle (2,98 g ; rendement de 70,28 %). (ii) On ajoute de la triéthylamine (1,42 ml) et du chlo rure de méthanesulfonyle (0,41 ml)à une solution d'&alpha;-[3-phéno- xyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1- hydroxyéthylidène )acétate de benzyle (2,12 g) dans du tétrahydro- furane (30 ml) à -30 C, on agite pendant 70 minutes pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept- 2-én-6-yl]-&alpha;-(méthanesulfonyloxyéthylidène )acétate de benzyle, on ajoute de la morpholine (0,6 ml) et on agite pendant 4 heures 50 minutes à 0 C pour donner de l'&alpha;;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6- diazabicyclo[3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholinéthylidène)acé- tate de benzyle, on refroidit jusqu'à -50 C, on ajoute de la pyri- dine (0,385 ml) et du brome (0,25 ml), et on agite pendant 30 minu tes pour donner de l'&alpha;-[3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-bicyclo- [3,2,0]hept-2-én-6-yl]-&alpha;-(1-morpholino-2-bromoéthylidène)acétate de benzyle, on ajoute de l'acide chlorhydrique à 5 % i ml), du métha- nol (42,5 ml) et du tétrahydrofurane (12,5 ml) pour donner une solution claire. La solution est concentrée, la solution résultante étant extraite avec de l'acétate d'éthyle, lavée avec une solution 'saline saturée, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner un résidu (2,31 g). La purification du résidu pax chromatographie sur du gel de silice contenant 10 % d'eau donne du 78-phéno- xyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de benzyle (1,11 g), p.f: 126-127 C. TABLEAU (Ph représente un groupe phényle) Composé R R X p.f. IR:# CHCl3 RMM:# CDCl3 (les nombres entre parenthèses n cm-1 représentent les constantes de couplage : Hz) 1 PhOCH2# -CH2CCl3 -OH ----- 3420,1780, 3,37s2H,4,53s2H, 4,85s2H,5,07d(4)1H,5,20 1685, 5,73m2H, 6,7-7,7m6H. 2 PhOCH2# -CH2C6H4NO2-p -OH 95,5- 3400,1785 2,03s2H,4,60s2H,5,07+5,37aBq(4)2H,5,37d 99,5 c 1685,1605. (4)1H,5,68dd(9; 4)1H,6,83-8,32m9H. 3 PhOCH2# -CH2C6H4NO2-p -OH ----- 3400,1782, 3,32d2H,3,63s2H,4,97d1H,5,34dsH,5,60q1H, 1678,1612. 7,3m6H,7,47-8,30q4H. 4 PhOCH2# -CH2CCl3 -OH ----- ---------- 3,3s2H,3,60s2H,4,83s2H,5,00d(5)1H,5,13 5,70m2H,6,82d(8)1H,7,25m5H. 5 # -CH3 -OH 223- 1797,1779, 3,26+4,50ABq(14)2H,5,60s3H,5,63+6,15ABq(4) 226 C 1728,1667, 2H,7,16m4H. 1616. PARTIS IV.Oxonolyse EXEMPLE 1.-IV Dans une solution d'&alpha;-[4-acéthylthio-3-phtalimido-2-oxoazé- tidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de méthyle (200 mg) dans du chlorure re- de méthylène (10 ml), on introduit un excès d'ozone à -5 C. Après que le gaz à la sortie colore un papier à l'amidon-iodure de potassium, le mélange réactionnel est concentré à 2 ml, mélange gé avec une solution de borohydrure de sodium (50 mg) dans du métha- nol (10 ml), et agité pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est concentré et dissous dans 'du' chlorure de méthylene, lavé à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour donner de l'&alpha;-[4-acétylthio- 3-phtalimido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de méthyle (157 mg). Rendement : 78 %, p.f. 178-183 C. EXEMPLE 2.-IV Dans une solution d'acide a-[4-acétylthio-3-phtalimido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétique (100 mg) dans du méthanol (10 ml) à ODC, an introduit un excès d'ozone. Après que le gaz à la sor tie colore un papier à l'amidon-iodure de potassium, on fait barbo- ter de l'anhydride sulfureux gazeux dans le mélange réactionnel, Le mélange réactionnel est conceptré, et le résidu.obtenu est dis sous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, lavé à l'éther, neutralisé avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec du chlorure de méthylène. la solution d'extrait est lavée à l'eau, sé- chée et évaporée pour donner de l'acide &alpha;-[4-acétylthio-3-phtalimi do-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-acétylacétique (64 mg) (mousse). Rende ment : 63 %. IR:#max CHCl3 1780, 1730, 1680 cm-1. EXEMPLE 3.-IV Dans une solution agitée d'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl)dithio-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopropénylacétate de 2,2,2trichloroéthyle (1,76 g) dans un mélange de chlorure de méthylène (70 ml) et de méthanol (18 ml), on introduit de 1' ozone en refroidis- sant par de l'acétone-glace sèche jusqu'à ce que la solution appa- raisse d'une couleur bleue pâle. Après introduction d'azote gazeux, le mélange réactionnel est traité par de l'anhydride sulfure'r gazeux jusqu'à ce que la solution apparaisse de couleur jaune pâle (environ 30 secondes), et il est concentré.Le résidu obtenu est extrait au chlorure de méthylène, lavé avec une solution saline, séché -et con centré pour donner un résidu poudreux (1,35 g). La purification du ré sidu par chromatographie sur du gel de silice (30 g) donne de l'&alpha;-[4- benzothiazolyl)dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;- (1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2-trichîoroéthyle (1,09 g; rendement : 62,0 %, p.f. 130-131 C) et de l'&alpha;-[4-(2-benzothiazolyl) dithio-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1,1-diméthoxyéthyl) acétate de 2,2,2-trichloroéthyle (0,30 g; rendement : 15,6 %). EXEMPLE 4. -IV Dans une solution d'ester (R )d'acétate d'&alpha;-[4-(R)subs- titué thio-3-amino(R)substitué-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-isopropény- le dans un solvant, on introduit de l'ozone en refroidissant. Après que le gaz à la sortie rende bleu un papier à l'amidon-iodure'de potassium, on arrête l'introduction de l'ozone, et ltexcès dtozone est retiré par introduction d'azote- gazeux. Le produit réagissant réducteur est aJouté 'au mélange réactionnel et on le lais- se réagir pendant 10 à 30 minutes. Après la réduction, le- solv2nt est évaporé et le résidu est cristallisé, ou bien le mélange réac- tionnel est filtré à travers une couche de gel' de silice, et le filtrat est évaporé pour donner l'ester d'acide a-[4-thio substitué- 3-amino substitué-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acéti- que. Les conditions réactionnelles sont présentées dans le tableau v et les constantes,physiques des produits sont présentées dans le tableau VI. TABLEAU V Nume- (11) Solvant Tem- Produit (12) ro de ------------------------------------------------------------------------- (ml) pé- réagisla ra- sant ré- récolte Remdement réac- R R R (mg) ture ducteur (mg) (%) tion ( C) (ml) 1 # -COCH3 -CH3 15100 CH2Cl2 -30 CH3SCH3 10900 71,5 300 6 2 PhOCH2# -COCH3 -CH2C6H4NO2 5100 CH2Cl2+CH3OH -70 CH3SCH3 4850 95,0 200+50 5 3 PhOCH2# -COCH3 -CH2Ph2 4200 CH2Cl2+CH3OH d.a. CH2SCH3 3100 74,0 50+50 3 4 PhOCH2# -COCH3 -CH2CCl3 8000 CH2Cl2+CH3OH d.a. CH3SCH3 7800 97,0 240+80 15 5 PhOCH2# -COOCH2-# -CH2C6H4NO2 106 CH2Cl2+CH3OH -30 CH3SCH3 103 97 5+1 0,2 6 PhOCH2# # -CH2C6H4NO2 272 CH2Cl2+CH3OH -78 CH3SCH3 218 80 10+3 1 TABLEAU V (Suite) 7 PhOCH2# # -CH2C6H4NO2 950 CH2Cl2 d.a. CH3SCH3 540 56,7 50 0,8 8 PhOCH2# # -CHPh2 1000 CH2Cl2+CH3OH d.a. CH3SCH3 960 96 50+20 5 9 PhOCH2# # -CH2CCl3 2500 CH2Cl2+CH3OH -65 CH3SCH3 1670 66 250+50 14 10 PhOCH2# # -CH2CCl3 8200 CH2Cl2 d.a. CH3SCH3 7100 86,3 500 8 (II) 805 61,7 11 PhOCH2# # -CH2CCl3 1300 CH2Cl2+MeOH d.a. NaHSO3 dérivé &alpha;-(1,1 65+13 0,21g diméthoxyéthylique) 250 17,9 12 PhOCH2# # -CH2CCl3 1300 CH2Cl2+MeOH d.a. SO2 (II) 65+13 0,21g 770 59,1 dérivé &alpha;-(1,1 diméthoxyéthylique) 290 20,8 L'introduction de l'ozone est poursuivie jusqu'à ce que la solution présente une couleur bleue continue. Dans le tableau, "d.a." indique que la réaction a été réalisée avec un refroidissement par de l'acétone-glace sèche. La réaction du produit réagissant réducteur avec l'ozonide est poursuivie jusqu'à ce que la réaction colorée du papier à l'amidon-iodure de potassium ne puisse plus être reconnue. TABLEAU VI Constantes physiques de N R R R p.f. IR:# CHCl3 (cm-1) RMN:# CDCl3(60MHz) (les nombres en tre parenthèses représentent les constantes de couplage en cps) 1 PhOCH2# COCH3 -CH3 178- 1786,1772,1725, 2,27s3H,2,33s3H,3,86s3H,5,77d(5) 183 C 1662,1618. 1H,6,12d(5)1H,7,75m4H,12,3s1H. 2 PhOCH2# -OOCH3 -CH2C6H4NO2 Mousse 3428,1783,1700, 2,26s3H,2,30s3H,4,55s2H,5,2q1H, 1608. 5,32s2H,5,93d(5)1H,6,9-8,4m10H, 12,17s1H. 3 PhOCH2# -COCH3 -CHPh2 Mousse 3420,1770,1690, 2,18s3H,2,23s3H,4,55s2H,5,13 1480. 5,38q1H,5,93d(4,5)1H,6,80-7,47m7H, 12,23s1H. 4 PhOCH2# -COCH3 -CH2CCl3 Poudre 3430,1780,1690, 2,27s6H,4,53s2H,4,74+4,86ABq(12) 2H,5,1-5,37m1H,6,02d(5)1H,6,77 7,30m5H,11,81s1H. 5 PhOCH2# -COOCH2-3 -CH2C6H4NO2 Huile 3440,1780,1713, 0,1-1,33m5H,2,24s3H,3,96d(7)2H, 1667,1608. 4,50s2H,5,10m1H,5,20s2H,5,74d (5)1H,6,70-8,14m9H,12,10s1H. 6 PhOCH2# # -CH2C6H4NO2 56- 3386,1777,1729, 1,40-s9H,2,23s3H,3,02s2H,4,60s2H, 58 C 1694,1670. 5,35s2H,5,28-5,45m2H,6,75-8,30m 10H,12,17s1H. TABLEAU VI (Suite) 7 PhOCH2# # -CH2C6H4NO2 Huile 3430,1778,1686, 2,35s3H,4,55s2H,4,87-5,37m3H, 1602, 5,42d(4,5)1H,6,75-7,97m13H, 12,14s1H. 8 PhOCH2# # -CH2Ph2 Poudre 3430,1779,1690. 2,30s3H,4,58s2H,5,13dd(5;8)1H, 5,43d(5)1H,6,9-8,0m21H,12,25s1H. 9 PhOCH2# # -CH2CCl3 130- 3440,1781,1690. 2,40s3H,4,62s2H,4,68ABq2H,5,13dd 132 C (5;8)1H,5,63d(5)1H,6,8-8,0m10H, 11,8s1H. 10 PhOCH2# # -CH2CCl3 Poudre 3430,1772,1668, 2,40s3H,3,72s2H,4,47+4,73ABq(12) 1602. 2H,4,87dd(5;8)1H,5,52d(5)1H, 6,40d(8)1H,7,17-7,93m9H,11,73s1H. 11 PhOCH2# # -CH2CCl3 116- 3425,1784,1762, 1,63s3H,3,29s6H,4,45s2H,4,58+ 119 C 1693. 4,79ABq(14)2H,4,79s1H,5,47-5,71 m2H,6,60-7,87m10H. dérivé &alpha;-(1,1-diméthoxyéthylique) EXEMPLE 5.-IV Selon un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 4. les esters suivants d'acide 4-thiosubstitué-3-aminosubstitué 2-oxo-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène ou acétyl)azétidine-1-acétique sont préparés à partir des dérivés d'&alpha;-isopropénylazétidine correspon dants :: ( 1 ) 1 'a- [4- (2-méthyl-l, 3, 4-thiadiazol-5-yl )dithio-3* (2-thiénylac é- tamido)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène )-acétate de p méthoxybenzyle (2) l'&alpha;-[4-(o-nitrophényl)dithio-3-(2,2,2-trichloroéthoxycarbona- mido)2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2 trichlor oéthyle (3) l'&alpha;-[4-cyclopropylméthoxycarbonylthio-3-t.-butoxycarbonamido-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de diphénylmé thyle (4) l'&alpha;-[4-acétylthio-3-(N-t-butoxycarbonamido-&alpha;;-phénylglycinami- do)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de 2,2,2 trichloroéthyle (5) l'&alpha;-(4-benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2,2-diméthyl-3-nitroso-4- phényl-5-oxoimidazolidin-1-yl)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxy- éthylidène)acétate de p-bromophénacyle (6) l'&alpha;-[4-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)dithio-3-(@nitrobenzylidèneami- no)-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate de p-nitro be nzyle (7) l'&alpha;-[4-benzylidithio-3-(2,6-diméthoxybenzoylamino)-2-oxoazétidin 1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène )acétate de méthyle (8) l'&alpha; ;-[4-acétylthio-3-cyanoacétamido-2-oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1- hydroxyéthylidène)acétate d'éthyle (9) le 4-acétylthio-3-(&alpha;-indanyloxycarbonyl-&alpha;-phénylacétamido)-2- oxoazétidin-1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate d'acétoxyméthyle et (10) l'&alpha;-[4-pyridithio-3-(&alpha;-sulfo-&alpha;-phénylacétamido)-2-oxoazétidin 1-yl]-&alpha;-(1-hydroxyéthylidène)acétate disodique. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'autre décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour supprimer la protection d'un groupe thiol protégé d'un compose représenté par la formule où A et B représentent chacun un hydrogène ou un substituant du groupe amino, R est l'hydrogène ou un substituant du groupe thiol, X est un groupe hydroxy ou un groupe de protection du radical carboxy, Y est un groupe hydroxy ou un groupe énamine, liai est un halagène, et R"' ' est un groupe hydrocarboné (groupe hydrocarbyle) contenant 1 à 20 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupe inerte choisi parmi un halogène, un groupe alkyle, nitro, alcoxy, carbalcoxy ou alcoxy contenant 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé par un acide de Lewis pour donner un composé représenté par la formule suivante où A, B, X, Y et Hal sont tels que définis ci-dessus. 2 - A titre de produits industriels nouveaux,composés d'azétidine obtenus par le procédé selon la revendication I.