FR 2313023 A1 19761231 FR 7616648 A 19760602 La présente invention concerne de nouveaux acides stéréo-isomères 2-amino-cycloalcane-carboxyliques, leurs dérivés et un procédé pour leur préparation. Les composés nouvzaux correspondent à la formule générale I dans laquelle R1 représente un grouPe hydroxyle ou un groupe de formule R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle ou acyle, avec la restriction que, dans lé cas où R2 représente un atome d'hydrogène, R' ne représente que et et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à C8, aralcoyle, aryle ou hétéroaryle et n est égal à i ou 2. Les composés selon la présente invention sont nettement définis par la formule générale I. Dans la formule générale I, R1 représente de préférence un groupe de formule dans laquelle R4 et R5 représentent chacun de préférence un atome d'hydrogène, un groupe phényle éventuellement substitué, par exemple un groupe phényle substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, de fluor, de brome ou groupe trifluorométhyle, ou biexi un groupe phényl-alcoyle, par exemple un groupe phényléthyle, ou un groupe hétéro-aryle, en particulier thiazolyle. R2 et 23 représentent chacun de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe aralcoyle, par exemple un groupe benzoyle0 Les composés de formule générale I présentent de précieux effets pharmacologiques, en premier lieu des effets anti-inflammatoires, fébrifuges, calmant la douleur et potentialisant la narcose et peuvent donc être utilisés dans le traitement de la fièvre et de la douleur. Ceci est surprenant car, par la littérature, on ne connaissait pour les composés utilisés que des effets tout à fait différents ou pas d'effet du tout. Dans le brevet des Stats-Unis d'Amérique NO 3 510 492, on décrit l'effet anti-diabétique et diurétique des 2-anilinoet 2-(anilinométhyl)-cycloalcoyl-amines.Quelques-uns des dérivés d'acides 2-amino-cycloalcane-carboxyliques formés conformément à la présente invention, sont toutefois signalés en tant qu'intermédiaires, mais rien n'est rapporté cependant quant à leur effet pharmacologique. Bien que, dans le brevet cité, on prenne en considération les dérivés cis- et trans-, le procédé de la présente invention n'est pas approprié à la préparation de composés stéréo-unitaires ainsi que ltont montré des recherches reproductibles spécifiques. On connais des dérivés de cyclohexyl-(méthylamine)- et de 2-(aminométhyl)-cyclohexylamine, depuis le brevet HU NO 156 542, que l'on peut utiliser en tant qu'agents sédatifs et pour le traitement de l'épilepsie.L'effet pharmacologique signalé précédemment des composés de formule générale I est donc surprenant0 De plus, la Demanderesse a découvert que les composés de formule générale I peuvent s'obtenir par réaction de composés de formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou une valence libre qui peut former une liaison avec Z ou Y, Z représente un atome d'hydrogène ou une valence libre qui peut former une liaison avec X, Y représente un atome d'hydrogène. d'oxygène ou un groupe R7 représente un groupe ou un atome facilement séparable en tant qu'anion, tel qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène ou les groupes R9-COO- ou R2 et R2 ayant la même signification que ci dessus, et R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydro gène, un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle ou acyle, avec des composés de formule générale III Â - B (III) dans laquelle :: Â représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, d'oxygène, d'un métal alcalin ou alca lino-terreux ou bien un groupe R1-COO (R10 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle) et B représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, bydro- aryle, un anion complexe hydrure métallique ou un groupe ment de formule R et R sont tels que ci @R@ @R@ dessus et R11 et R12 représentent chacun un atome d'hydro gène, un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle. C'est ainsi qu'on peut, selon l'un des modes de mise en oeuvre de la présente invention, acyler par exemple des acides 2-amino-cycloalcane-carboxyliques de formule générale II avec des acides (par exemple l'acide formique), des chlorures d'acides (par exemple le chlorure de benzyloxycarbonyle) ou des anhydres d'acides (par exemple l'anhydride d'acide acétique) de formule générale III. De préférence, on conduit la réaction dans tn solvant approprié par exemple dans l'eau, le benzène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone. Toutefois on peut aussi introduire l'agent d'acylation sans solvant. Pour fixer i aci- de formé en cours d'acylation on utilise à titre d'agents acceptant les acides, des bases minérales ou organiques. Le produit se sépare par refroidissement du mélange réactionnel sous forme cristalline, ou bien on le précipite (dans le cas où il est dissous sous forme de sel de sodium), par acidification. On sépare les cristaux par filtration et on les purifiessi besoin est par recristallisation. Selon une autre forme de mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on fait réagir des acides 2-(acylamino) cycloalcanecarboxyliques de formule générale II, en présence d'un chlorure d'acide et d'une base, un carbamide N,N-disubsti- tué, le cas Echaant en présence d'agents de condensation particuliers tel qu halogénure de phosphore, avec des amines de formule générale III. La réaction s'effectue de façon appropriée dans un solvant inerté, par exemple dans l'éther éthylique, le tétrahydrofurenne, le dioxane, le benzène ou un autre solvant aromatique. La température de la réaction dépend de l'aptitude réactionnelle des composants, et est comprise entre -20 et +130 C.On isole les produits formés, par filtration, ou ar décantation avec extraction et recristallisation ultérieure, ou bien, dans le cas où ils se présentent dissous, en chassant le solvant par distillation. Conformément à un autre mode de mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on transforme des amides d'acide 2- (ben zyloxy-c arbonylamino )-cycloalcane-carboxylique de formule générale II avec l'acide bromhydrique, de préférence en solution acétique, en amides d'acide 2-amino-cycloalcane-carboxylique de formule générale I. La température réactionnelle est de préférence comprise entre environ -5 et +300C. OD mélange le milieu réactionnel avec de l'éther, ce qui précipite le bromhydrate du composé de formule générale I. On sépare le bromhydrate par filtration dans le cas où il se présente à l'état cristallin, dans le cas où il est un produit huileux, par décantation à partir du mélange réactionnel.On purifie le bromhydrate brut par recristallisation et/ou on libère la base, qu'on peut encore purifier si on le désire. On peut libérer la base en solution aqueuse avec du carbonate de sodium, mais aussi on peut très avantageusement libérer la base avec des résines échangeuse d'ions. Conformément à un autre mode de mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on porte à ébullition un amide de cis- et trans-2-amino-cycloalcane-carboxylique de formule générale II dans l'acide formique ou bien on chauffe dans un mélange d'anhydride acétique et d'acide formique de sorte qu'on peut obtenir l'amide d'acide cis- ou trans-formylaminocycloalcane-carboxylique de formule générale I. En effectuant la réaction, on utilise de façon appropriée l'agent de formylation lui-même, donc l'acide formique ou le mélange d'aci- de formique et d' anhydride acétique en tant que solvant. OD peut toutefois utiliser également des solvants organiques habituels tels que des alcanes chlorés, des composés aromatiques etc.., à titre de solvant.De préférence, on conduit la réaction de 30 à 1100C, Le produit formé se sépare du mélange réactionnel par refroidissement, en général à l'état cristallin et on peut le séparer par filtration. Dans le cas où le produit ne cristallise pas, on évapore le mélange réactionnel et s'il est besoin, on recristallise le résidu. Conformément à un autre mode de mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on fait réagir des amides d'acides 2-amino-cycloalcaDe-carboxyliques N-substitués de formule générale II avec des composés oxo de formule générale III. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant. On peut utiliser à titre de solvant, par exemple le benzène ou d'autres composés aromatiques, ainsi que le méthanol, l'éthanol, des hydrocarbures chlorés, etc.. On peut conduire la réaction à la température ambiante, mais cependant on peut aussi chauffer pour augmenter la vitesse de réaction. Avec des composés oxo moins réactifs, on peut introduire de préférence des catalyseurs acides.On peut aussi accélérer la réaction en chassant par distillation l'eau formée, de préférence avec un solvant non miscible à l'eau. Après achèvement de la réaction, on évapore le mélange réactionnel et on purifie le résidu par recristallisation. On peut réduire les bases de Schiff, obtenues de cette façon, Si on le désire et on peut obtenir ainsi des acides 2-alcoyl-2-aralcoylaminocyclohexane-carboxyliques ou des dérivés d'acides carboxyliques par exemple les amides d'acides carboxyliques. La réduction peut s'effectuer sous forme d'hydrogénation catalytique, cependant, la réduction des bases de Schiff avec des hydrures métalliques complexes, par exemple le tétrahydro-borate (III) de sodium, est très avantageuse. On évapore le mélange réactionnel et on isole le dérivé d'acide 2-aminocycloalcane-carboxylique soit sous la forme de la base soit sous celle du sel formé avec un acide. On purifie le produit par recristallisation. Conformément à un autre mode de mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on fait réagir des acides cyclo alcane-carboxyliques de formule générale II avec des amines de formule générale III. On utilise de façon appropriée un excès de l'amine en tant que milieu réactionnel. La réaction a lieu de préférence à température élevée (de 100 à 2000C), Une température appropriée est également le point d'ébullition de l'amine utilisée. Après achèvement de la réaction, on refroidit le mélange et on le mélange avec de l'éther, ce qui cristallise le produit en général. Au cas où aucune cristallisation ne se produit, on chasse l'excès d'amine par distillation et on purifie le résidu par extraction et recristallisation. Les maides d'acides trans-2-(alcoylamino)-,-(aralcoylamino)- ou (arylamino)-cycloalcane-carboxyliques, obtenus selon les voies décrites, de formule générale I peuvent, Si on le désire être transformés par hydrolyse en acides'2-amino-cycloal- cane-carboxyliques correspondants. On effectue l'hydrolyse de façon appropriée dans des acides minéraux aqueux (par exemple l'acide chlorhydrique) en chauffant. Pour saponifier l'amide d'acide, on peut toutefois utiliser aussi des substances basiques. Lors de l'hydrolyse avec l'acide chlorhydrique, on évapore finalement le mélange réactionnel, de sorte que le drivé d'acide 2-amino-cycloalcane-carboxylique demeure sous la forme de son chlorhydrate. On le purifie par recristallisation et/ou on en libère la base. Conformément à une autre forme de mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on fait réagir des esters d'acides 2-oxo-cycloalcane-carboxyliques de formule générale II, avec des amines de formule générale III, et on obtient de cette façon des esters d'acides 2-amino-cycloalcan e-carboxyliques N-substitués. On conduit la réaction de préférence sans solvant, à la température ambiante, toutefois, on peut aussi accélérer la vitesse de la réaction par chauffage. On purifie le produit brut obtenu par recristallisation. Si on le désire, on peut transformer le produit par réduction en ester d'acide 2-amino cycloalcane-carboxylåque N-substitué.La réduction s' effectue de préférence en solution alcoolique, sous forme d'hydrogénation catalytique, mais on peut cependant procéder aussi selon d'au tres procédés. Après achèvement de la réduction, on filtre la solution et on obtient par évaporation l'ester d'acide 2-aminocycloalcane-carboxylique N-substitué. Par hydrolyse, on peut préparer à partir du produit l'acide correspondant 2-aminocycloalcane-carboxylique N-substitué. - EXEMPLE 1 On dissout dans 50 ml d'une lessive aqueuse de soude 2 N, 14,32 g (0,1 mole) d'acide cis-2-aminocyclohexane-carboxy- que. On refroidit la solution à 0 C et on ajoute goutte à goutte simultanément en refroidissant 18,77 g (0,11 mole) de chlorure de benzyloxycarbonyle et 50 ml de lessive de soude 2 N. Lors de cette addition parallèle, il convient de prendre garde à ce que le mélange réactionnel soit toujours faiblement alcalin. insuite on agite le mélange réactionnel pendant une heure à OOC, ensuite pendant 4 heures à la température ambiante. Ensuite, on extrait avec 4 x 50 ml d'éther, pour éliminer le chlorure de benzyloxy- carbonyle qui n'a pas réagi. On acidifie la phase aqueuse séparée avec de l'acide chlorhydrique dilué en proportion de 1:1, on sépare le produit précipité par filtration et on le lave à l'eau. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 23,7 g (85,47%) d'acide cis-2-(Benzyloxycarbonylamino)-cyclohexane carboxyliques sous la forme d'une substance cristalline blanche, qui fond de 127 à 129 C. Analyse pour C15H19504 Calculé : C 64,97% H 6X91 /é N 5,05% Trouvé : C 64,86% H 7,01% N 5,08%. -EXEMPLE 2 De la façon décrite à l'Exemple 1, on prépare à partir de 14,32 g (0,1 mole) d'acide trans-2-aminocyclohexanecarboxylique, avec un rendement de 93%, l'acide trans-2-(benzyl- oxy-carbonylamino)-cyclohexane-carboxylique qui fond de 145 à 147 C. Analyse pour C15H19N04 Calculé : C 64,97% H 6,91% N 5,05% Trouvé : C 65,15% H 7,09% N 4,99%. - EXEMPLE 3 On dissout 0,02 mole d'acide cis- ou trans-2-(benzyl oxycarbonylamino)-cyclohexane-carboxylique dans 70 mi de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit la solution à -10 C et on la mélange en refroidissant et en agitant avec 0,02 mole de triéthylamine et 0,02 mole de chlorure d'isobutyloxy-carbonyle. On agite le mélange pendant 2 à 3 minutes. Ensuite en continuant d'agiter et en refroidissant, on ajoute 0,02 mole de triéthylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre refroidi 9 -10 C. On agite pendant 5 heures le mélange réactionnel entre -5 et -100C et ensuite on laisse reposer pendant 15 heures à la température ambiante. On secoue le résidu obtenu après évaporation, dans un mélange d'éther de pétrole et d'eau (on peut aussi utiliser en tant que solvant organique de l'éther diéthylique ou du benzène) pendant 20 minutes. Ensuite on filtre, et on fait digérer la substance solide obtenue pendant 5 minutes avec une lessive de soude froide à 10%. On filtre ensuite à nouveau et on lave le produit séparé par filtration à l'eau jusqu'à neutralité. Les propriétés des amides d'acides cis- ou trans-2 (benzyloxycarbonylamino)-cyclohexane-carboxyliques, préparés de cette façon sont rassemblées aux Tableaux I et IIo TABLEAU I Point de fusion, résultats d'analyse et rendements des amides d'acides cis-2-(benzyloxyearbonylamino)-cyclohexane-carboxyli- ques N-substitués Amide Solvant Point de fu- Analyse calculé/trouvé Rende d'extrac-sion C et ment tion agent sob6nt utilisé pour la recristal ~~~~~ listation C% H% N% % Cyclohexyl- éther 164-165 70,36 8,44 7,82 70,17 amide (éthanol) 70,00 8,20 7,45 -anilide éther 172-173 71,58 6,87 7,94 72,20 (éthanol) 71,52 6.92 7,79 o-toluidide éther 169-171 72,10 7,15 7,64 72,15 (éthanol) 72,42 7,31 7,54 m-toluidide éther 186-188 72,10 7,15 7,64 70,27 (éthanol) 71,97 6,98 7,38 p-toluidide benzène 178-179 72,10 7,15 7,64 72,35 (éthanol) 72,10 7,18 7,40 m-fluoranilide éther 187-188 68,10 6,26 7,56 65,07 (éthanol) 68,30 6,29 7,55 o-chloro- 175-177 65,20 5,99 7,24 74,20 anilide éther (éthanol) 65,69 6,18 7,61 m-chloro- éther 197-199 65,20 5,99 7,24 73,15 anilide (éthanol) 65,36 6,16 7,06 p-chloroanilide benzène 179-180 65,20 5,99 7,24 54,03*) (éthanol) 65,41 5.59 7,57 p-bromoanilide benzène 184-185 58,48 5,38 6,50 79,25 (éthanol) 58,24 5,43 6,23 m-(trifluomo- benzène 167-169 62,85 5,52 6,66 64,38 méthyl)amilide (éthanol) 62,42 5,45 6,61 p-méthoxy- éther 170-172 69,08 6,85 7,32 63,10 anilide (éthanol) 69,07 6,94 7,09 TABLEAU I (Suite) Point de fusion, résultats d'analyse et rendements des amides d'acides cis-2-(benzyloxycarbonylamino)-cyclohexane-carboxyli ques N-substitués Amide Solvant Point de Pu- Aaallprse calculé/trouvé Rende d'extrac-sion C et tion agent sohant ment utilisé pour la recristal lisation C% H% N% % p-éthoxy- benzène 165-167 69,67 7,12 7,07 62,15 anilide (éthanol) 69 27 7.10 6,78 -benzyl- éther 125-127 72,10 7,15 7,64 69,36 amide (éthanol) 71,80 7,34 7,20 p-chloro- benzène 160-161 65,91 6,29 6,99 68,70 benzylamide (éthanol) 66,47 6,25 6,83 p-méthoxy- benzène 140-142 69,67 7,12 7,07 65,30 benzylamide (éthanol) 69,77 7,00 7,05 2-(phényl- éther 154-155 72,60 7,42 7,36 68,45 éthyl)-andde (éthanol) 72,69 7,38 7,72 2-(3,4-di- éther 137-139 68,17 7,32 6,36 65,40 méthoxyph6- (éthanol) 67,95 7,45 6,26 nyl)-éthylamide 2-(p-sulfamoyl- benzène 155-157 60,11 6,36 9,14 71,20 phényl)-éthyl- (éthanol) 59,70 6,41 9,19 amide 3-pyridyl- benzène 173-174 67,97 6,56 11,89 70,15 amide (éthanol) 68,43 6,62 11,53 2-quinoxa- acétate 195-197 67,96 6,45 13,78 49,57 lylamide d'éthyle (dioxane) 68,43 6,05 2-(2-pyri- benzène 142-143 69,27 7,13 11,01 67,15 dyléthyl)- 68 ,90 7,52 10,90 amide 2-thiazolyl- benzène 187-189 60,14 5,89 11,69 68,30 amide (éthanol) 60,10 6,01 11,40 2-benzthia-éther 205-208 64,21 6,12 10,21 55,20 zolyl- (benzène) 64,24 5,92 10,13 amide *) Préparé par le procédé utilisant du dicyclohexyl-carbo diimide. TABLEAU II Point de fusion, résultats d'analyse et rendements des amides d'acides trans-2-(benzyloxycarbonylamino)-cyclohexane-carboxyli ques N-substitués Amide Golvant Point de fu- Analges calculé/tri d'extres-sion C et tion agent solvent utilisé pour la recristal lieation C% H% N% % n-butyl- eau 187-189 68,64 8,49 8,43 61,13 amide (éthanol) 69,19 8,84 8,92 cyclohexyl- éther 239-241 70,36 8,44 61,35 amide (éthanol) 70,41 8,63 p-toluidide benzène 228-230 72,10 7,15 7,64 68,27 (dioxane) 72,32 7,27 7,37 p-chloroanilide benzène 242-244 65,20 5,99 7,24 71,10 (éthanol) 64,80 6,00 7,38 p-bromo- benzène 251-253 58,48 5,38 6,50 70,17 anilide (méthanol) 58,88 5,91 6,44 benzylamide éther 223-225 72,10 7,15 7,64 61,20 (éthanol) 71,87 7,16 7,84 (2-phényl- éther 185-187 72,60 7,42 7,36 63,30 éthyl)- (éthanol) 72,90 7,47 7,56 amide - EXEMPLE 4 On ajoute 40 ml de solution d'acide bromhydrique à 20% dans I1 acide acétique à 0,02 mole d'amide d'acide cis- ou trans-2- (ben zyloxycarbonylamino )-cyclohexane-c arboxylique. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure et on mélange ensuite avec de l'éther. Le bromhydrate d'amide d'acide 2-amino-cyclohexane-carboxylique se sépare de la sorte sous la forme d'une substance huileuse qu'on peut amener à cristalliser par frottement avec un agitateur en verre. On sépare par filtration la substance cristallisée et on lave à l'éther. On libère la base avec une solution de carbonate de sodium à 10%. Dans le cas où les cristallisation du bronhydrate n'a pas lieu, on libère la base de la substance huileuse à l'aide d'un échangeur d'ions ("Varion ÂD", résine échangeuse d'anion. Dans ce but, on porte la résine échangeuse d'anion "Varion AD" sous la forme OH avec une lessive de soude 0,5N et on porte sur la colonne avec une solution de l'amide d'acide 2-amino-cyclohexane-carboxylique préparée avec un mélange de méthanol et d'eau en proportion de 1:1. L'élution se fait avec le même mélange solvant. On évapore l'éluat et on recristallise le résidu d'évaporation. Les propriétés des amides d'acide 2-amino-cyclohexanecarboxyliques obtenus de cette façon sont rassenblés aux Tableaux III et IV TABLEAU III Points de fusion, résultats d'analyse et rendements d'amides d'acides cis-2-amino-cyclohexane-carboxyliques N-substitués. Amide Point de fu- Analyse calc/trou. Ren Forme sion C et agent solvant de utilisé pour ment la recristal lisation C% H% N% Br% % n-butyla- Base 39-42(benzène) 66,63 11,18 14,13 mide éther de pétrole 65,99 10,82 14,01 n-butyla- Bromhydra- 56,27 9,88 11,98 51,27 mide te 142-144(éthanol- 55,80 10,19 11,78 51,27 éther cyclohexyl- Bromhy- 204-207 (Décomp.) 51,14 8,25 9,18 26,17 63,06 amide drate (éthanol-éther) 51,67 8,49 9,53 26,08 anilide Base 143-144 71,53 8,31 12,83 (éthanol) 72,11 8,33 12,03 anilide Chlorhy- 188-191 (Décomp.) 52,19 6,40 9,36 26,71 68,27 drate (éthanol) 51,73 6,21 9,18 26,67 o-tolui- Base 92-93 72,39 8,68 12,06 71,21 dide (éther) 72,34 8,54 11,52 m-toluidi- Base 130-133 72,39 8,68 12,06 60,10 de (benzène) 72,95 8,56 11,62 p-tolui- Bromhy- 200-203 53,69 6,76 8,95 25,51 78,15 dide drate (éthanol) 53,77 7,08 8,71 25,52 m-fluoro- Bromhy- 207-210 (Décomp.) 49,22 5,72 8,83 25,19 63,17 anilide drate (éthanol) 48,92 5,77 8,79 25,12 o-chloro- Bromhy- 168-170 46,79 5,44 8,40 23,94 77,51 anilide drate 46,39 5,75 8,30 23,68 m-chloro- Base 121-123 61,77 6,78 11,09 69,31 anilide (benzène) 61,85 6,68 10,90 p-chloro- Base 121-123 61,77 6,78 11,09 82,31 anilide (éthanol) 61,75 6,90 11,10 p-chloro- Bromhy- 197-200 46,79 5,44 8,40 79,31 anilide drate (éthanol) 47,20 5,80 8,19 p-bromo- Base 140-142 52,52 5,77 9,43 75,17 anilide (éthanol) 52,02 5,81 9,59 m-(triflup- Bromhy- 169-172 45,80 4,94 7,64 21,76 62,27 ro-méthyl)- drate (éthanol) 45,53 5,13 7,95 21,81 anilide TABLEAU III (Suite) Points de fusion, résultats d'analyse et rendements d'amides d'acides cis-2-amino-cycliohexane-carboxyliques N-substitués. Amide Point de fu- Analyse calo/trou. Ren Forme sion C et de agent solvant utilisé pour ment la recristal ~~~~~~~~~~ ~~~~~~~ lisation p-méthoxy- Bromhy- 135-138 51,07 6,43 8,51 70,27 anilide drate (éthanol-éther) 51,16 6,80 8,40 p-éthopy- Base 95-96 68,66 8,45 10,68 68,71 anilide (benzène) 68,91 8,88 10,56 p-éthoxy- Bromhy- 122-126 52,48 6,78 8,16 65,31 anilide drate (éthanol) 51,91 7,41 7,91 benzyl- Base 55-57 72,38 8,68 12,06 71,21 amide (éthanol-éther) 72,03 8,53 11,54 p-chloro- Base 60-63 63,03 7,18 10,50 73,23 (éthanol-éther) 63,40 7,31 10,86 amide -méthoxy- Bromhy- 194-196 52,48 6,75 8,08 23,28 68,31 benzyl- drate (éthanol) 52n70 6,88 8,38 23,30 amide 2-(phényl- Base 86-88 éthyl)- (éthanol-éther) 73,12 9,00 11,37 69,45 amide 73,24 8,81 11,86 2-(3,4-di- Base 69-71 66,64 8,55 9,14 70,15 méthoxyphé- (éthanol-éther) 66,25 8,81 9,42 nyl)-éthylamide 3-pyridyl- Base 131-133 65,72 7,81 8,04 63,21 amide (éthanol-éther) 65,87 9,16 8,94 2-quinoxa- Base 165-167 66,41 7,06 51,20 lylamide (benzène) 66,64 6,63 2-(2-pyridyl)- Base 60-62 67,99 8,56 16,99 95,30 éthylamide (éthanol-éther) 68,40 8,71 16,69 2-thiazolyl-Base 156-158 53,31 6,71 18,65 amide (éthanol) 53,58 6,98 18,27 TABLEAU IV Ioints de fusion, r@sultats d'analyse et re d'acides trans-2-amino-cyclohexane-cartoxyl Amide Point de fu- Analyse calo/trou.Ren Forme sion C et de agent solvant ment utilisé pour la rec@istal- lisation C H% N% Br% % n-butyl- Base 72-75 66,63 11,18 14,13 49,11 amide (éthanol-éther) 66,49 11,40 13,42 p-tolui- Base 140-141 72,39 8,68 12,06 78,27 dide (éthanol) 72,67 8,75 11,37 p-tolui- Bromhy- 206-209 53,68 6,76 8,95 65,15 dide drate (éthanol) 54,20 6,79 8,70 p-chloro- Base 161-163 61,77 6,78 11,09 77,21 anilide (éthanol) 64,41 7,05 11,73 p-chloro- Bromly- 228-230 46,79 5,44 8,40 23,94 65,25 anilide drate (éthanol) 46,43 5,41 8,12 24,00 p-bromo- Bromhy- 255-257 41,30 4,80 7,41 21,14 70,03 anilide drate (éthanol) 41,14 4,39 7,44 20,93 -phéthyl- Base 98-101 73,12 9,00 11,37 60,21 éthyl (éthanol) 72,83 9,21 11,12 amide 2-(3,4-di- Base 102-122 66,64 8,55 9,14 65,11 méthoxyphé (éthanol-éther) 66,31 8,39 9,04 nyl)-éthylamide - EXEMPLE 5 On laisse reposer pendant une journée un mélange de 41,6 g (0,15 mole) d'acide cis-2-(benzyloxy-carbonylamino)- cyclohexane-carboxylique, 30,05 g (0115 mole) de dicyclohexyl carbodiinide et 19,14 g de p-chloro-aniline dans 420 ml de tétrahydrofuranne absolu. Ensuite, on sépare par filtration le N,N'-dicyclohexyl-carbamide précipité et on le lave au tétra hydrofuranne. On réunit le liquide de lavage et le filtrat, on évapore et on recristallise les 67,5 g de substance résineuse subsistant dans 100 ml d'éther. On sépare les cristaux par filtration et on recristallise encore dans 500 ml d'éthanol.On obtient de la sorte 31,35 g (54,03 %) de p-chloroanilide d'acide cis-2-(benzyloxy-carbonylamino)-cyclohexane-carboxylique qui fond de 177 à 179 C. Analyse pour C21H23N203C1 Calculé : C 65,2% H 5,99% N 7,24% Trouvé : C 65,41% H 5,39% N 7,575. On concentre la lessive-mère à 100 ml environ et on la refroidit. On obtient de cette façon 15,25 g (2,02%) de N,N'dicyclohexyl-carbamide d'acide N-cis-2-(benzyloxycarbonylamino) 1-cyclohexyl-carbonyle, qui fond de 113 à 115 C. Analyse pour C28H41N3O4 s Calculé : C 69,63% H 8,54% N 8,69% Trouvé : C 69,22% H 8,69% N 8,65%. - EXEMPLE 6 On ajoute a 4,3 g (0.03 mole) d'acide cis-2-aminocyclohexane-carboxylique, 5,52 g (0,12 mole) d'acide formique de 98 à 100% et 12,35 g (0,12 mole) d'anhydride d'acide acétique. On conserve le mélange de 35 à 400C pendant 90 minutes. De la sorte, les substances passent en solution et la précipitation des cristaux commence après quelques minutes. On laisse cristalliser le mélange pendant une journée à 0 C. Ensuite, on sépare les cristaux par filtration. De la sorte, on botient 3,8 g d'acide cis-2-(formylamino)-cyclohexane carboxylique. Le produit fond de 206 à 208 C. Analyse pour C8H13N03 : Calculé : C 56,13% H 7,65% N 8,18% Trouvé : C 56,33% H 7,76% N 7,72%. - EXEMPLE 7 On dissout dans 5,52 g (0,12 mole) d'acide formique 0,02 mole de l'amide substitué correspondant d'acide cis- ou trans-2-aminocyclohexane-carboxylique. On ajoute à la solution 12,35 g (0,12 mole) d'anhydride d'acide acétique. On laisse le mélange reposer pendant 2 heures de 35 à 40 C. On sépare les cristaux qui se forment par refroidissement, par filtration et on recristallise suffisamment longtemps jusqu'à ce que le point de fusion demeure constant. Les propriétés des composés obte nus de cette façon sont rassemblées au Tableau t. TABLEAU V Points de fusion, rendements et résultats d'analyse des amides d'acide cis- et trans-2-(formylamino)-cyclohexane-carboxyliques N-substitués Amide pt de fusion C et Analyse Calc./trou. Rende- Confi mélange solvant pour la recristal- @@@@ tion lisation C% H% N% % n-butylamide 127-129 63,69 9,88 12,38 71,30 b (éthanol) 63,46 10,03 12,28 p-chloro- 230-232 59,89 6,10 9,98 52,91 a, b anilide (éthanol) 60,10 6,38 9,81 p-bromo- 243-245 51,81 5,57 8,62 78,27 b anilide (méthanol) 51,69 5,45 9,05 p-éthoxy 183-185 66,18 7,64 9,65 75,17 b anilide (méthanol) 65,95 7,53 9,89 2-(3,4-dimé- 167-169 64,65 7,84 8,38 68,13 b thoxyphényl- (méthanol) 64,47 7,97 8,34 éthylamide 3-pyridyl- 217-219 63,14 6.93 16,99 65,27 b amide (éthanol) 62,87 6,93 16,91 chloro- 262-264 59,89 6,10 9,98 60,27 a, c anilide (méthanol) 60,22 6,37 9,95 Configuration : "a" se forme par formylation avec l'ortho forijate de triéthyle, "b" configuration cis, "c" configuration trans. - EXEMPLE 8 On dissout dans 60 ml d'eau en agitant, 14,32 g (0,1 mole) d'acide cis-2-amino-cyclohexane-carboxylique et on ajoute à la solution 25,2 g (0,25 mole) d'anhydride d'acide acétique. On agite le mélange pendant une heure et ensuite on laiese reposer de O à 50C pendant 15 heures. On sépare par filtration les cristaux précipités et on recristallise dans l'éthanol. De la sorte , on obtient 10,92 g (59%) d'acide cis-2-(acétylamij- no)-cyclohexane-carboxylique, qui fond de 149 à 151 C. Par évaporation de la lessive-mère, on peut obtenir 3,52 g (19,01%) de produit supplémentaire. Analyse pour C2H15NO3 : Calculé : C 58,37% H 8,16% N 7,56% Trouvé : C 58,25% H 8,34% H 7,37%. - EXEMPLE 9 De la façon décrite à l'Exemple 8, on prépare à pertir de 14,32 g (0,10 mole) d'acide trans-2-aminocyclohexane-carboxy- lique, 14,36 g (77,54%) d'acide trans-2-(acéthylamino)-cyclohexa- ne-carboxylique. Le produit fond de 206 à 2080C. - EXEMPLE 10 On met en suspension 1 mole d'acide cis- Du trans-2- (acétylamino)cyclo-hexane-carboxylique dans 1800 ml de toluène anhydre, et on ajoute à la suspension 1 mole d'amine. On ajoute ensuite, goutte à goutte au mélange, 0,33 mole de trichlorure de phosphore dans 900 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On sépare la solution toluénique par décantation et on laisse reposer pendant une journée à 0 C. On sépare par filtration les cristaux précipités et on recristallise à partir des solvants indiqués aux Tableaux VI et VII, jusqu'à obtention d'un point de fusion constant. Les données des composés préparés sont rassemblées aux Uablear VI et VII. TABLEAU VI Points de fusion, résultats d'analyse et rendements des amides d'acides cis-2-(acétylamino)-cyclohexane-carboxyliques N-substitués. Amide Pt de fusion et sol- Analyse Calc/trouvé Rende vant utilisé pour la ment recristallisation C% H% N% me@@% n-butylamide 133-135 64,95 10,06 11,65 55,73 (chloroforme-éther) 64,64 10,02 11,37 anilide 211-213 69,22 7,75 10,76 70,30 (éthanol) 69,27 7,82 11,50 p-bromo- 237-238 53,11 5,65 68,30 anilide (éthanol) 52,89 4,47 2-(3,4-dimé- 166-168 65,48 8,10 8,04 68,20 thoxyphényl)- 64,87 7,67 7,94 éthylamide TABLEAU VII Points de fusion, résultats d'analyse et rendement des amides d'acides trans-2-(acétylamino)-cyclohexane-carboxyliques N-substitués n-butylamide 218-222 64,95 10,06 11,65 59,30 (éthanol) 64,68 10,20 11,19 anilide) 266-285 69,22 7,75 11,65 5,15 (éthanol) 69,60 8,03 10,70 p-chloroanilide 283-285 61,12 6,50 9,50 85,51 (éthanol) 60,93 6,60 9,25 p-bromo- 289-290 53,11 5,65 74,20 anilide (méthanol) 52,93 5,75 benzylamide 191-192 70,04 8,08 10,21 71,30 (éthanol) 69,29 8,19 10,20 2-(3,4-dimé- 198-200 65,48 8,10 8,04 69,15 thoxyphényl)- (éthanol) 64,98 8,33 8,85 éthylamide *) Cet anilide est un produit secondaire qui se òrme1 par analogie avec la synthèse de quinazoline selon GRIMEEL (J.A.C.S., 68, 542 (1946), lors de la réaction d'acide cis-2 (acétylamino)-cyclohexane-cerboxylique et d'aniline, et par cristallisation fractionnée on peut séparer le cis-anilide formé en tant que produit principal. - FXEME Il On agite pendant une heure de 50 à 600C, à chaque fois dans 200 ml du solvant indiqué au Tableau VIII, 0,1 mole de benzaldéhyde ou 0,1 mole de salicyl-aldéhyde et 0,1 mole d'amide d'acide cis-2-amino-cyclohexane-carboxylique N-substi- tué, Ensuite, on évapore le mélange et on fait recristalliser le résidu d'évaporation dans le solvant indiqué au Tableau VIII, jusqu'à ce qu'un point de fusion constant soit atteint. Les données des produits obtenus sont rassemblées au Tableau VIII. TABLEAU VIII Points de fusion, rendements, et résultats d'analyse des bases de Schiff des amides d'acides cis-2-amino-cyclohexane-carboxy ligues. Base de Schiff Sovant de Pt de fusion Analyse Celc/trou. Rend'acide 2-amino- réaction C et solvent de cyclohexancarbo- pour la re- ment xyliques cristallisa- 0% tion -n-butylaminde et Benzène 112-114 71,49 8,67 9,26 79,55 benzaldéhyde (éther) 70,83 8,34 9,21 -anilide et Méthanol 139-141 78,41 7,23 7,34 85,37 benzaldéhyde (éthanol) 78,34 7,07 7,07 -anilide et sali- Méthanol 173-175 74,51 6,88 8,69 89,73 cylaldéhyde (méthanol) 74,72 7,06 8,41 -benzylamide et Benzène 153-155 74,98 7,19 8t33 89,34 salicylaldéhyde (benzène) 75,15 7,34 8,19 - EXEMPLE 12 Sous atmosphère d'azote, on porte au reflux pendant 80 heures 5,04 g (O,Q4 mole) d'acide 1-cyclohexane-carboxylique avec 21,43 g (0,2 mole) de benzylamine.Ensuite, on chasse par distillation sous vide l'excès de benzylamine et on reprend le résidu dans 40 ml d'éther. La substance commence alors à cristalliser. On sépare les cristaux par filtration, on lave à l'éther et on sèche ensuite. Après recristallisation dans le benzène, on obtient 7,90 g (61,2%) de benzylamide d'acide trans2-(benzylamino)-cyclohexane-carboxylique qui fond de 116 à 118 C. Le chlorhydrate, rectistallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther fond de 192 à 194 C. Analyse pour C21H26N20 : Calculé : C 78,21% H 8,13% N 8,69% Trouvé : C 78,27% H 8,43% N 8,54%. On évapore la lessive-mère éthérée obtenue lors de la reprise du mélange réactionnel et on recristallise le résidu dans l'alcool aqueuse. On obtient de la sorte 1,2 g de benzylamide d'acide 1-cyclohexane-carboxylique qui fond de 88 à 90 C. Analyse pour C14H17NO : Calculé : C 78,18% H 7,96% N 6,51% Trouvé : C 78,1% h 7,98% N 6,96% - EXEMPLE 13 De la façon décrite à l'Exemple 12, on prépare à partir de 1,23 g (0,01 mole) d'acide 1-cyclohexane-carboxylique et 3n73 g (0,04 mole) d'aniline, 0,8 g (27,2%) d'anilide d'acide trans-2-(phénylamino)-cyclohexane-carboxylique, qui fond de 194 à 196 C. Analyse pour C19H22NO2 2 Calculé : C 77,52% R 7,53% N 9,52% Trouvé : C 77,05% H 7,05% N 9,60%. - EXEMPLE 14 On porte au reflux pendant 60 heures 6,46 g (0,02 mole) de benzylamide d'acide trans 2-(benzylamino)-cyclohexanecarboxylique dans 48 ml d'acide chlorhydrique dilué en proportion 1:30 Ensuite, on évapore jusqu'à siccité le mélange réactionnel sous pression réduite et on recristallise le résidu de l'évaporation dans 25 ml d'eau. On obtient 6 g d'un produit cristallin, à partir duquel on libère la base avec du carbonate d'argent récemment précipité. On obtient 2,9 g d'acide trans-2 (benzylamino)-cyclohexane-carboxylique qui fond de 227-à 229 C - EXEMPLE 15 On porte au reflux pendant 90 minutes, 2,86 g (0,02 mole) d'acide cis-2-amino-cyclohexane-carboxylique et 2,12 g (0,02 mole) de benzaldéhyde dans 30 ml de méthanol.Ensuite on évapore à siccité le mélange réactionnel et on recristallise le résidu dans l'éthanol-. On obtient 2,9 g d'acide cis-2-(benzal amino)-cyclohexane-carboxylique qui fond de 144 à 146 C. Analyse pour C14H17NO2 : Calculé : C 72,7% R 7,41% N 6,06% Trouvé s C 72,5% E 7,78% N 6,42%. On dissout 2,31 g (0,01 mole) d'acide cis-2+(benzal- amino)-cyclohexane-carboxylique dans 60 ml d'athanol et on ajoute ensuite en agitant et en refroidissant, 0,57 g (0,015 mole) de [tétrahydroborate (III)] de sodium. On refroidit le mélange en agitant pendant 5 heures et on laisse ensuite reposer à la température ambiante pendant une nuit. Ensuite, on acidifie avec de l'acide acétique cristallisable à pH 6, puis avec de l'acide chlorhydrique à pH 3, et finalement, on évapore. On recristallise le résidu dans l'éthanol jusqu'à obtention du point de fusion constant. On obtient 1,8 g (66,72%) de chlorhydrate de cis-2 (benzylamino)-cyclohexane-carboxylique qui fond de 212 à 2140C. Analyse pour C14H20NO2Cl Calculé : C 62j32% H 7,47% N 5,12% Cl 13,14% Trouvé : C 61,76% H 7,925 N 5,33% Cl 12,95% - EXEMPLE 16 On dissout 14,32 g (0,1 mole) d'acide cis-2-aminocyclohexane-czrboxylique dans 32 ml d'acide formique à 85%, et on ajoute à la solution 27 ml d'une solution de formaldéhyde aqueuse à 35%. On garde le mélange à 1000C pendant 5 heures et on évapore ensuite sous vide. On dissout le résidu dans 100 ml d'eau, on extrait la solution aqueuse avec 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle et on évapore l'extrait à siccité. On recristallise le résidu d'évaporation dans l'acétate d'éthyle De la sorte, on obtient 7,25 g d'acide cis-2-(diméthylamindeyclohexane-carboxy lique, qui fond de 171 à 173 C. Analyse pour C19H17NO2 Calculé : C 63,14% H 10,90% N 8,18% Trouvé s C 63,39% H 10,22% N 7,99P/a. - EXEMPLE 17 On laisse reposer en dessiccateur à vide pendant 10 jours, un mélange de 17,02 g (0,1 mole) d'ester éthylique d'acide 2-oxo-cyclohexane-carboxylique et 9,31 g (0,1 mole) d'ani line. On recristallise les cristaux formés dans 25 ml d'éthanol. On obtient 18,25 g (74,4%) d'ester éthylique d'acide 2-(phényl amino)-cyclohexane-carboxylique qui fond à 58 C. On effectue l'hydrogénation, sous pression initiale de 100 atmosphères, de 12,27 g (0,05 mole) d'ester éthylique d'acide 2-(phénylamino)-cyclohexane-carboxylique en présence de 5 g de nickel Raney lavé à l'éthanol jusqu'à neutralité. Après achèvement de l'hydrogénation, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On distille le résidu sous 2 à 3 mm Hg. On obtient 9,5 g (76,8%) d'ester éthylique d'acide 2-(phénylamino)-cyclohexane-carboxylique. On le porte à ébullition pendant 5 heures en ballon muni d'un refroidissement par reflux, avec de l'acide chlorhydrique aque-ax dilué en proportion 1:2. On extrait la solution refroidie avec 80 ml d'éther. On laisse au repoq la phase aqueuse pour la cristallisation à 0 C pendant une journée. On sépare ensuite les cristaux précipi tés par filtration, on lave avec 2 x 50 ml d'éther et ensuite avec 3 x 50 ml de benzène. On dissout la substance dans l'eau, on clarifie la solution avec du charbon activé et ensuite on évapore à siccité. On recristallise le résidu de l'évaporation avec un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient 4,3 g (43,7%) de chlorhyarate d'acide 2-(phényl-amino)-cyclohexane-carboxyli- que qui fond de 168 à 1700C. Analyse pour C13H18NO2Cl : Calculé : C 61,04% H 7,09% N 5,48% Cl@ 13,90% Trouvé : C 61,47% H 6,8o' N 5,34% Cl 13,585. - EXEMPLE 18 De la façon décrite à l'Exemple 17, on obtient à partir de 5,1 g (003 mole) d'ester éthylique d'acide 2-oxocyclohexane-carboxylique et de 5,44 g d'homovératrilamine, 8,8 g (80,7%) d'ester éthylique d'acide 2-(homovératrilamino)-cyclo hexane-carboxylique. On porte ce produit au reflux dans 100 ml d'acide chlorhydrique dilué en proportion 1:2, pendant 4 heures. On évapore ensuite le mélange réactionnel à siccité. On obtient 8 g d'une poudre blanche-jaunâtre à partir de laquelle, par double recristallisation dans 80 ml d'éthanol, on obtient 5,8 g (64,5%) de chlorhydrate d'acide 2-(homovératrilamino)-cyclohexa- ne-carboxylique, qui fond de 227 à 228 C. (en prépondérance l'isomère cis). Analyse pour C17H26NO4Cl Calculé t C 59,37% E 7,62% Trouvé : C 59,00% H 7,89% On dissont 5,09 g (0,03 mole) de nitrate d'argent dans 40 ml d'eau distillée. On ajoute à la solution 1,59 g (0,015 mole) de carbonate de sodium anhydre dans 60 ml d'eau distillée. On sépare le dépôt de carbonate d'argent formé sur filtre de Buchner et on lave à l'eau distillée pour le débarrasser de l'argent. OD ajoute ce carbonate d'argent à une solution de 3,44 g (0,01 mole) de chlorhydrate de 2-(homovératrilamino)- cyclohexane-carboxylique dans 80 ml d'eau distillée. On secoue le mélange pendant 2 heures, puis on mélange avec 50 ml d'eau distillée et on filtre. On clarifie le filtrat avec du charbon activé et on évapore ensuite à siccité. On recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 1,95 g (63,45%) d'acide 2 (homovératrilamino)-cyclohexane-carboxylique qui fond de 179 à 1810C. Analyse pour C17H25NO4 Calculé : C 66,42% H 8,20% N 4,56% Trouvé : C 65,92% H 8,35% N 4,58%. - EXEMPLE 19 De la façon décrite à l'Exemle 1, on prépare à partir d' acide ci s-ou trans-2-amino-cyclopentane-carboxylique, l'acide cis- ou trans-2-(benzyloxy-carbonylamino)-cyclopentane- carboxylique. Dans le cas de l'acide cis-2-(benzyloxy-carbonylamino)- cyclopentane-carboxylique, le produit se sépare par acidification à l'acide chlorhydrique sous forme d'huile visqueuse, qu'on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on l'évapore ensuite. On utilise sans autre purification ce résidu d'évaporation [cis-2-(benzyloxy-carbonylamino)- cyclopentane-carboxylique]. Le trans-2-(benzyloxy-carbonylamino)-cyclopentane carboxylique cristallise dans l'éthanol. Rendement 87S. Point de fusion 144 à 146 C. - lIMPLE 20 - De la façon décrite à l'Exemple 3, on prépare les amides d'acides cis- et trans-2-(benzylamino-carbonylamino)-cyclo- pentane-carboxyliques indiqués au Tableau IX. TABLEAU IX Points de fusion, rendements et résultats d'analyse des amides d'acides cis- et trans-2-(benzyloxy-carbonylemino)-cyclopentane carboxyliques N-substitués. Acide 2-(benz loxy- Confi- Ptde fusion Analyse calc/trouvé Ren carbonylamino -cyclo- gura- C et sol- de pentanoïque tiop vant C% H% N% ment -toluidide cis 176-178 71,58 6,87 7,95 71,53 (éthanol) 71,44 6,84 9,19 -p-chloranilide cis 178-180 64,42 5,68 5,51 70,21 (éthanol) 63,63 7,51 7,50 -p-toluidide trans 181-183 71,58 6,87 7,95 68,61 (méthanol) 71,81 6,59 7,95 -p-chloranilide trans 198-200 64,42 5,68 7,51 65,74 (méthanol) 64,68 5,75 7,99 - EXEMPLE 21 De la façon décrite à l'Exemple 8, à partir de 12,92 g (0,1 mole) d'acide cis-2-amino-cyclopentane-carboxylique, on prépare l'acide cis-2-(acétylamino)-cyclopentane-carboxylique. Rendement : 11,35 g (66,3%). Le produit cristallisé dans l'éther fond de 79 à 81 C. Analyse pour C8H13NO3 t Calculé : C 56,13% H 7X65* N 8,18% Trouvé : C 55,95% H 7,64% N 8,24%. - EXEMPLE 22 On porte à ébullition au reflux pendant 70 heures sous atmosphère d'azote un mélange DE 11,21 g (0,1 mole) d'acide 1-cyclopentène-carboxylique et 32,15 g (0,3 mole) de benzyla mine. On chasse par distillation l'excès de benzylamine sous pression réduite. On mélange le résidu avec 100 ml de benzène et 100 ml d'acide chlorhydrique à 5% et on secoue à fond'. Après séparation des phases, on évapore la phase d'acide chlorhydrique et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient de la sorte 2,1 g de chlorhydrate d'acide trans-2-(benzylamino)-cyclopentane-carboxylique qui fond de 175 à 177 C. Analyse pour C20H25N2OCl : Calculé : C 69,65% H 7,31% N 8,12% Cl 10,28% Trouvé : C 69,26% H 7,32% N 7,99% Cl 10,23% A partir de l'extrait benzénique on obtient par recristallisation dans le benzène, 1,2 g de benzylamide d'acide 1-cyclopentène-carboxylique. Point de fusion : 112 à 114 C. Analyse pour C13H15NO : Calculé : C 77,57% H 7,51% N 6,96% Trouvé : C 77,57% H 7,73% N 6,91%. REVEDICATIONS 1) Procédé de préparation de nouveaux acides 2-amino- cycloalcane-carboxyliques de formule générale I, et leurs dérivés, dans la@uelle R1 représente un groupe hydroxyle ou un groupe de formule R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, aralcoyle, aryle ou acyle, avec la restriction que dans le cas où R2 représente un atome d'hydrogène, R1 ne représente que le groupe R4 et R5 représente tent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en C1 à Cg, aralcoyle, aryle ou hétéroaryle, et n est égal à 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule générale II dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, ou une valence libre qui peut former une liaison avec Z ou Y, Z représente un atome d'hydrogène ou une valence libre qui peut former une liaison avec X, Y représente un atome d'hydrogène, d'oxygène ou un groupe représente un groupe ou un atome facilement séparable sous forme d'anion, tel qu'un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, ou un groupe R9-COO- ou R2 et R3 ayant les mimes sigrifications que ci-dessus, et R8 et R9 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe al coyle, aralcoyle, aryle ou acyle, avec des composés de formule générale III A - B (III) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un atome d'halogène, d'oxygène, d'un métal alcalin ou alcalino-terreur ou un groupe R10-COO- (R représentant un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle), et B représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou hydro- xyle, un anion d'hydrure métallique complexe ou un groupement de formules ou R2 et R3 étant tels que ci-dessus et R11 et R12 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des acides 2-amino-cycloalcane-carboxyliques de formule générale II avec des acides ou des dérivés d'acides de formule générale III, donc des anhydrides d'acides, des chlorures d'acides ou des esters. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des acides 2-(acylamino)-cycloalcanecarboxyliques de formule générale II en présence d'agents de condensation acides ou neutres, avec des amines de formule générale III. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu' on fait réagir des acides (benzyloxy-carbonylamino)-cyclo- alcane-carboxyliques ou des amides d'acides carboxyliques de formule générale fl avec l'acide bromhydrique. 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des amides d'acides 2-amino-cycloalcanecarboxyliques de formule générale II avec l'acide formique ou un mélange d'acide formique et d'anhydride d'acide acétique. 6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des amides d'acide 2-amino-cyc1oalcane- carboxylique de formule générale II avec des composés oxo de formule générale III et si on le désire, on réduit les bases de Schiff obtenues. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des acides cycloalcène-carboxyliques de formule générale II avec des amines de formule générale III1. 8) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse des amides d'acides 2-alcoyl-, aralcoyl- ou 2-(arylamino)-cycloalcane-carboxyliques de formule générale I. 9) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des esters d'acides 2-oxo-cycloalcane-carboxyliques de formule générale Il avec des amines de formule générale III. 10) Procédé selon les revendications 1 à 6 et 8, caractérisé en ce qu'on utilise en tant que composés de formule générale II des dérivés stéréo-unitaires d'acides cis- ou trans cycloalcane-carboxyliques. 11) Composés de formule générale I, caractérisés en ce que les symboles R1, R2, R3, R4, R5 et n sont tels que défini pour la revendication 1, et les sels d'addition de ces composés avec des acides. 12) Amide d'acide trans-2-benzylamino-N-benzyl-cyclo- hexane-carboxylique et ses sels d'addition avec des acides. Amide d'acide trans-2-amino-N-p-chlorophényl- cyclohexane-carboxylique et ses sels d'addition avec des acides. Amide d'acide tran s-2-amino-N-p-chlorophényl- hexahydro-anthranylique et ses sels d'addition avec des acides. Amide d'acide cis-2-amino-cyclohexane-carboxylique et ses sels d'addition avec des acides. Amide d'acide cis-2-amino-(N-p-bromophényl) cyclohexane-carboxylique et ses sels d'addition avec des acides. Aminde d'acide cis-2-amino-(N-m-fluorophényl)cyclohexane-carboxylique et ses sels d'addition avec des acides. Aminde d'acide cis-2-amino-(N-p-tolyl)-cyclohexane carboxylique et ses sels d'addition avec des acides. Amide d'acide cis-2-amino-(n-m-tri-fluorométhyl- phényl)-cyclohexate carboxylique et ses sels d'addition avec des acides. Aminde d'acide cis-2-amino-(N-thiazol-2-yl)-cyclohexane-carboxylique et ses sels d'addition avec des acides. Amide d'acide cis-2-amino-(N-phényléthyl)-cyclohexane-carboxylique et ses sels d'addition avec des acides. 13) A titre de médicament un composé selon l'une des revendications 11 et 12. 14) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle continent à titre d'agent actif au moins un composé selon l'une des revendications Il et 12.