FR 2318165 A1 19770211 FR 7621836 A 19760716 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de 6-aryl-4R-s-triazolo-[3,4-c)-thiéno-[2, 3-e]-1 ,4 diazépines substituées répondant à la formule générale et de leurs sels d'addition avec des acides. Dans cette formule, - R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs comprenant 1 ou 2 atomes de carbone ou bien forment ensemble, par l'intermédiaire d'une chaîne alcoylène, un noyau à 5 ou 6 chaînes, - R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe tShydroxy-alcoyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alcoyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone ou bien un noyau saturé à 5 ou 6 charnons, comprenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, le noyau azoté pouvant éventuellement être substitué sur l'atome d'azote par un groupe alcoyle inférieur et - R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome. La préparation des composés répondant à la formule générale VII a lieu selon le schéma réactionnel suivant R1 S I =0 5X 7. Rl S N N C MI RuzQQ /2 R2 -CH-O I R5 + 0ate R R4 X OU 8) R S N CI b trialC II R2 1CH CH2 C) pGa;;5 R2 CH o N R t R ÂÉ-À III R2 CH - 0 R5 > R4 N ffi R -C N o - v 7/ N-C R1S CL, N 2 3 CH-N- R S N R, H R C Rti'- e CH2 Otph > R 2 t R4 C='N VI R54 R4 Lj VII L'autre procédé de préparation de thiéno-triazolo-diazépines aboutit, lorsqu'on part du même produit de départ, c'est-à-dire d'un 2-halogéno-acétylamino-3-benzoyl-thiophène (I) au produit final, avec par l'intermédiaire de l'amine correspondante, la cyclisation en diazépinone, l'activation de la fonction carbonyle et la réaction avec un dérivé de l'hydrazine. Bien que, lors de cette synthèse, on effectue deux stades de moins que dans le procédé selon l'invention, ce dernier donne - pour l'ensemble de la synthèse - un rendement presque deux fois plus élevé. On a constaté que la formation du noyau triazole constitue le stade décisif de la synthèse du produit final. Cette cyclisation a lieu sur la molécule d'oxazépine - vraisemblablement pour des raisons stériques - spontanément et presqutavec un rendement quantitatif, tandis que la réaction correspondante sur la molécule de -diazépine demande un traitement plus long, en général avec chauffage. Pour effectuer la synthèse des thiéno-triazolo-diazépines, on réduit d'abord une cétone répondant à la formule générale dans laquelle les restes R1 à R5 ont la signification précitée et X représente un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe acyloxy, en le carbinol correspondant répondant à la formule générale (les restes R7 à R et X ont la signification indiquée précédemment), le cas échéant on transforme le groupe amino en un atome d'halogène ou on sépare le groupe acyle, et l'on effectue enfin une réaction de cyclisation. On obtient des thiéno-oxazépines répondant à la formule générale où les restes R1 à R5 ont la signification indiquée précédemment. On effectue, selon l'invention, la réduction de la cétone I en carbinol Ia au moyen de borohydrure de sodium dans du diméthylformamide ou du diméthylacétamide à une température assez basse, de préférence comprise entre O et +1000. Il ne se produit alors guère, ce qui est surprenant, de séparation réductrice du reste X ou de séparation hydrolytique du reste -CO-CH2-X, alors que, dans d'autres solvants, par exemple dans un alcool inférieur, les réactions de séparation l'emportent sur la formation de carbinol. On effectue avantageusement la réduction d'un composé de formule I, où X représente un groupe amino, avec une substance de départ dans laquelle R1 ne représente pas l'hydrogène ; autrement, on introduit un groupe nitro lors de la transformation subséquente de l'aminocarbinol en halogénocarbinol qui se produit en présence d'acide nitrique dans une solution d'hydracide halogéné concentré. Lorsque X représente un groupe acyloxy, on le sépare au moyen d'un alcali fort après réduction par le borohydrure de sodium. Le passage par un dérivé fonctionnel de l'amino-cétone s'est avéré nécessaire dans le cas présent, car il est apparu de façon surprenante que, contrairement aux 2-aminobenzophénones qui sont faciles à réduire (voir par exemple la demande de brevet DT publiée avant examen DOS 15 45 639), les 2-aminobenzoyl thiophènes correspondants ne peuvent être réduits directement en carbinols. Les carbinols Ia obtenus de la façon décrite ci-dessus sont de façon étonnante extr8mement stables vis-à-vis des alcalis contrairement aux composés cétoniques I qui sont sensibles à l'hydrolyse ; ce fait conduit obligatoirement aux rendements élevés obtenus lors de la réduction par le borohydrure de sodium décrite précédemment. On effectue la cyclisation du carbinol Ia en oxazépine répondant à la formule II faisant suite à la réduction, dans le cas où X est un halogène, avec un alcoolate alcalin approprié ou avec de l'hydrure de sodium ; on préfère pour la cyclisation l'isopropylate de sodium ou le Vbutylate de sodium. Comme solvant, on peut utiliser des alcools, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide ou des solvants inertes comme le benzène ou ses homologues. B température de réaction dépend du matériau de départ utilisé dans chaque cas et elle est comprise entre OOC et la température d'ébullition du solvant utilisé dans chaque cas. Lorsque X = OH, on peut effectuer la cyclisation avec les déshydratants usuels comme le chlorure de thionyle, l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique ou le dicyclohexyl-carbodi-imide. On peut effectuer l'introduction desrestes 21 et/ou R2 au cours de différents stades réactionnels. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un groupe alcoyle inférieur ou bien forment ensemble une chaîne alcoylène, on introduit avantageusement les restes dès la constitution du noyau thiophène. Par contre, on peut introduire des atomes d'halogène dès le stade de l'acylaminocétone I, ou encore tout aussi bien dans un composé de formule Il. On effectue, dans les deux cas, l'ha- logénation en peu de temps, par réaction avec la quantité équivalente de halogène ou d'un composé halogéné approprié tel qu'un halogénure de sulfuryle ou un halogénosuccinimide ou un composé analogue dans des solvants comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou un hydrocarbure approprié, le cas échéant avec addition d'une base organique tertiaire, par exemple la pyridine.La température de réaction lors de l'halogénation est - selon la matière de départ utilisée et le procédé appliqué - comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. On peut ainsi également introduire un atome d'halogène en plus d'un groupe alcoyle déåà présent. Si on le souhaite, on peut aussi introduire un second atome d'halogène selon des procédés courants en soi (R1 et R2 représentent chacun un halogène). Les matériaux de départ répondant à la formule.I sont connus par la litterature et on peut les obtenir, par e-ple, par le procédé indiqué dans 'tMonatCheften der Chemise, volume 104, page 704 (1 973). Les composés de formule générale II constituent des produits intermédiaires pour la préparation de thiéno-[2,3-e] triazolo-[3s4-c]-1,4-diazépines VII substituées précieuses en thérapeutique, telles que, par exemple, celles qui sont décrites dans les brevet D? correspondant aux demandes P 24 10 030, P 24 35 041, P 24 45 430, P 24 60 776 (demande FR 75 06414, ainsi que dans la demande de brevet DT publiée avant examen Dos 2.229.845. On obtient ces produits finaux à partir des produits intermédiaires précités par réaction sur un hydrazide d'acide carboxylique, la thiéno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazépine correspondante se formant alors, ouverture du noyau d'oxazépine par des hydracides halogénés, passage des 4-(5-phénylhalométhyl)- thiényl-(2)-5-hydroxyméthyl-1,2,4-triazols ainsi formés aux composés 5-halogénométhylés correspondants, cyclisation par l'ammoniac et déshydrogénatibn. Les thiéno-triazolo-diazépines mentionnés dans les deman des de brevet précitées se sont avérées avoir, lorsqu'on applique différents procédés d'essai pharmacologiques, une action anxiolytique, détendante et musculairement relaxante, et en outre elles ont montré une action anti-convulsive marquée. Elles ont en outre la propriété d'augmenter considérablement l'ingestion de nourriture chez les mammifères. Leur toxicité extraordinairement faible est, en outre, remarquable. On fait subir aux composés de formule générale II, obtenus comme on l'a décrit plus haut, un traitement par du pentasulfure de phosphore dans un solvant tel que le diméthylformamide, le diglyme ou le tétrahydrofuranne, de préférence en ajoutant un carbonate alcalin, de la pyridine ou des mélanges de ces compo sués. Les températures appliquées alors peuvent être comprises entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. Qn obtient alors des composés répondant à la formule générale (dans laquelle les restes R1 à R5 ont la signification indiquée précédemment et X représente un groupe SE, un groupe alcoxy- ou alcoylmercapto ou un atome d'halogène), dans lesquels X représente un groupe SH. Ils sont en équilibre tautomérique avec les composés thiono correspondants On peut transformer ces composés, après les avoir transformés à l'aide d'un agent de métallation comme le méthylate de sodium ou un amide sodé, dans un solvant, en les sels correspondants, sans séparation préalable de façon courante avec des agents d'alcoylation comme par exemple l'iodure de méthyle ou un iodure d'alcoyle, en des composés répondant à la formule gé générale III dans lesquels X représente un groupe thioalcoyl inférieur. On obtient des composés répondant à la formule générale III dans lesquels X représente un groupe alcoxy inférieur à partir de composés répondant à la formule II, par réaction avec un fluoroborate de trialcoyl-oxonium. On fait réagir ce composé que l'on obtient par un procédé décrit par 11. Meerwein et autres dans J. pr. Chem.(2), 147, 257 (1937) et 154, 83 (1939), à partir d'éthérate de trifluorure de bore et d'épichlorhydrine, in situ sur un composé répondant à la formule générale II. Comme solvants, il convient particulièrement d'utiliser de l'éther ou des carbures d'hydrogène halogénés, par exemple le tétrachlorure de carbone.La température de réaction est en général comprise entre OOC et le point d'ébullition du solvant utilisé. On prépare des composés répondant à la formule générale III où X est un halogène, en traitant un composé répondant à la formule II par un halogénure d'acide minéral, de préférence du pentachlorure de phosphore, dans un solvant organique anhydre comme le dioxane ou le tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre -50 C et +500C.(On peut faire réagir le chlorure d'imide obtenu in situ avec des composés répondant à la formule IV pour le transformer en triazolo-thiéno-oxazépine V.Dans des cas spéciaux, on peut cependant aussi isoler le composé halogéné; On fait alors réagir des composés de formule générale III sur un composé de formule générale R3 - CO - NH - NH2 (IV) dans laquelle - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle rectiligne'ou ramifié comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe ' -hydroxy-alcoyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alcoyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un noyau saturé à 5 ou 6 chaînons comprenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, le noyau azoté pouvant éventuellement être substitué sur l'atome d'azote par un groupe alcoyle inférieur, et l'on obtient un composé répondant à la formule générale : dans laquelle - les restes R1 à R5 ont la signification indiquée. On peut effectuer cette réaction à des températures comprises entre 100 et 2500 C, sans solvant tout comme dans des solvants comme le méthanol, méthanol, le dioxane, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le xylène ou des mélanges de ces solvants en l'absence ou en présence d'un catalyseur acide (par exemple 'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide polyphosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide benzène-sulfonique ou l'acide toluène-sulfonique) ; on n'isole pas ici le produit intermédiaire se formant lors de la réaction, de formule dans laquelle - les restes R1 à R5 ont la signification indiquée. Pour préparer des composés répondant à la formule générale V où R3 représente un atome de chlore ou de brome, on brome ou on clore un composé de formule générale V dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. L'halogénation a lieu dans des solvants comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le diméthyl-formamide ou un carbure d'hydrogène approprié, le cas échéant avec addition d'une base organique tertiaire comme la pyridine, ou encore au moyen dun halogèno-succinimide. La température de réaction est comprise, lors de cette réaction, selon la matière de départ utilisée et le procédé appliqué, entre la température ambiante et la température de reflux du mélange. En partant de thiéno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazépines de formule générale V, on obtient les thiéno-triazolo-diazépnes de formule générale VI selon le schéma suivant Dans ce cas, on ouvre d'abord le noyau oxazépinique d'un composé de formule V, par traitement par de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique concentré, sur 1 t atome d'oxygène. Il suffit en général pour cela de laisser reposer un composé de formule générale V dans une solution chlorhydrique ou bro hydrique concentrée quelques minutes à quelques heures à la température ambiante. On extrait l'halogénohydrate d'un composé de formule Va se formant au cours de cette réaction, au moyen d'un solvant non miscible à l'eau, -de préférence un hydrocarbure chloré comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène, à froid, à partir de la solution réactionnelle et - avantageusement après avoir évaporé la solution d'extraction -, on l'additionne d'un halogénure de phosphore ou de soufre comme le chlorure de thionyle ou le tribromure de phosphore.La température de réaction est comprise ici entre O et 400C, elle est de préférence d'environ 200C, Après avoir éliminé par distillation l'halogènure en excès et éventuellement le solvant encore présent, on fait réagir sur le résidu consistant en un dihalogénure de formule Vb, de l'ammoniac ou des substances formant de l'ammoniac, comme l'urotropine.Comme solvants pour la réaction avec l'ammoniac, il convient d'utiliser des alcools inférieurs, par exemple le méthanol ou méthanol, l'acétate d'éthyle, le dioxane, le tétrahydrofuranne ou des carbures d'hydrogène inertes comme le benzène et ses homologues ; cependant, on peut aussi utiliser de l'ammoniac liquide pour la réaction. --La température de réaction est comprise entre OOC et le point d'ébullition du solvant utilisé ; cependant, on préfère effectuer la réaction en autoclave. On obtient les composes de formule VI avec un rendement excellent. Au lieu d'un composé de formule Va, on peut aussi effectuer la réaction avec un halogénure de phosphore ou de soufre avec le composé di-hydroxylé correspondant répondant à la formule On les obtient en chauffant la solution fortement acide d'un composé de formule V, et on peut les extraire de la solution de réaction de la même façon que celle décrite à propos des composés de formule Va. On effectue la déshydrogénation des composés de formule générale VI en les produits finaux de formule générale VII, en utilisant des déshydrogénants appropriés comme, par exemple, des halogènes ou encore des composés des degrés d'oxydation supérieurs du chrome ou du manganèse, par exemple un chromate, un bichromate ou un permanganate. Comme solvants appropriés pour la réaction avec un halogène, il y a lieu de citer des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène ; avantageusement,pour fixer les acide halohydriquesse formant, on ajoute, dans cette réaction, une base organique tertiaire, par exemple la pyridine. L'oxydation par les composés du chrome ou du manganèse mentionnés a lieu dans des solvants comme l'acétone, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Selon le type d'oxydant, la température de réaction est, en général, comprise entre OOC et la température d'ébullition du solvant utilisé. Si R3 représente un atome d'hydrogène dans un composé de formule générale VI, on peut obtenir, lors de la réaction avec le chlore ou le brome, à la fois le produit final de formule VII ou R3 est un atome d'hydrogène et - lorsquton utilise un excès de l'halogène concerné -, un produit final de formule VII ou R3 représente le chlore ou le brome. On peut transformer les produits finaux de formule générale VII, de façon usuelle, en leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement compatibles. Pour former les sels, il y a lieu de citer comme acides appropriés, par exemple, les acides halohydriques, l'acide sulfurique, 1 'acide phosphorique ,l'acide nitrique, l'acide cyclohexyl-sulfamique, 11 acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide formique, l'acide salicique, l'acide méthane- ou toluè-nesulfonique, etc. Les produits finaux répondant à la formule générale VII, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides, présentent un effet anticonvulsif, anxiolytique et anti-agressif marqué lorsqu'ils sont administrés à une dose de 0,1 à 3 mg/kg, tout en présentant une très faible toxicité. Les exemples non limitatifs qui suivent servent à illustrer l'invention. EXEiWLE 1. 8-bromo-6-(o-chlorophényl)-1-méthyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thiéno [2,3-e]-1,4-diazépine. a, a) On dissout 1 mole = 314 g de 2-chloroacétylamino-3-(ochlorobenzoyl)-thiophène dans 500 ml de diméthylformamide, et l'on ajoute à 0 C en agitant énergiquement pendant une heure 36g de borohydrure de sodium pulvérisé. Ensuite, on verse le tout dans 2 l d'eau glacée, et il apparaît un précipité d'apparence graisseuse. On sépare la phase a-queuse par décantation, on lave encore deux ou trois fois la matière "graisseuse" à l'eau et on la reprend dans du chlorure de méthylène. Après séchage de la phase de chlorure de méthylène et évaporation, on obtient 300 g d'huile qui durcit progressivement et que l'on fait recristalliser dans un mélange méthanol-éther.On obtient 294 g (93,1% de la théorie) de 2-chloracétylamino-3-[(o-chlorophényl)-hydroxy- méthyl]-thiophène dont le pF est de 118 à 120 C. Pour effectuer la cyclisation, on peut aussi cependant utiliser l'huile directement. ss) On introduit 0,8 mole = 253 g de 2-chloroacétylamino-3-[(ochlorophényl)-hydroxyméthyl]-thiophène, dissous dans 200 ml d' iso- propanol, dans une solution bouillante de 52 g (2,25 moles) de sodium dans 1,8 l d'isopropanol, et l'on fait bouillir 5 minutes au reflux. On verse ensuite la suspension brunâtre dans 1,5 l d'eau glacée, et l'on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré. On essore à la trompe le produit de cristallisation précipité et on le lave à l'eau. Ensuite, on dissout le résidu humide dans 2 l de chlorure de méthylène, on le sèche au sulfate de magnésium, on concentre et l'on recristallise le résidu dans du méthanol. On obtient 242 g (87% de la théorie) de 5-(o-chlorophényl) thiéno-[2,3-e]-4,1-oxapéninone-(1) dont le pF est de 175176oC. b) On dissout 0,1 mole = 27,9 g de 5-(o-chlorophényl)-thiéno [2,3-e]-4,1-oxazépinone-(1) dans 300 ml de chloroforme et 8,5 ml de pyridine. A la température ambiante, on ajoute, au cours de 10 à 15 minutes, une solution de 5,5 ml de brome dans 50 ml de chloroforme. Il se produit immédiatement une décoloration. Le composé nommé dans le titre précipite. On le filtre à la trompe et on le lave à l'éther. La quantité de 7-bromo-5-(o-chlorophényl)-thiéno-[2,3-e]- 4,1-oxazépinone obtenue est de 30 g (83% de la théorie), et ce produit a un point de fusion de 178 à 180 C (décomp.). c,a) On chauffe 0,1 mole = 35,8 g de 7-bromo-5-(o-chlorophényl) thiéno-t2,5-e]-4,1-oxazépinone avec 350 ml de diglyme, 24 g de P2S5 et 19 g de NaHCO3 pendant 30 minutes à 60 C. Ensuite, on verse l'ensemble sur environ 1 l d'eau glacée, et il apparaît un précipité cristallin qu'après avoir filtré à la trompe, on lave à l'eau et l'on sèche. On obtient 37 g = 99% de la théorie de 7-bromo-(o-chloro phényl)-thiéno-[2,3-e3-4,1-oxazépine-2-thione fondant à partir de 2000C -(décomp.). ss) On dissout 0,1 mole = 37,5 g de 7-bromo-5-(o-chlorophényl)thiéno-[2,3-e]-4,1-oxazépine-2-thione dans 370 ml de tétrahydrofuranne, et lton ajoute 10 ml d'hydrate d'hydrazine. Au bout de 5 minutes, à la température ambiante, la réaction est achevée. On concentre la solution par évaporation, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on le lave plusieurs fois à l'eau, on sèche la phase de chlorure de méthylène séparée et l'on concentre par évaporation. On reprend le résidu par 200 ml d'éthanol, et l'on ajoute 50 ml d'o-acétate de triéthyle. On fait bouillir 30 minutes au reflux, on évapore sous vide et l'on fait cristalliser le résidu au moyen d'éther. On obtient 34,5 g = 87% de la théorie de 8-bromo-6-(o-chlo- rophényl)-1-méthyl-thiéno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1-oxazépine, dont le pF est de 146 -148 C. d, a) On met en suspension 0,1 mole = 39,6 g de 8-bromo-6-(ochlorophényl)-1-méthyl-thiéno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-4,1oxazépine de point de fusion 146 - 14800 dans 250 ml d'acide bromhydrique concentré. Dès qu'il apparaît une solution limpide (au bout de 15 à 20 minutes), on dilue avec 300 ml d'eau glacée et lton extrait au chlorure de méthylène. On sèche la phase de chlorure de méthylène et on la concentre par évaporation, on fait cristalliser le résidu au moyen d'éther. On obtient 52 g de bromhydrate de 3-méthyl-4-[3-(o-chlorophényl-bromométhyl)5-bromo-thiényl-(2)]-5-hydroxyméthyl-1,2,4-triazole (94% de la théorie) ayant un point de fusion de 2000C (décomp.). ss) On agite 0,05 mole = 27,9 g du bromhydrate avec 100 ml de chlorure de thionyle pendant 30 minutes à la température am biante. Ensuite, on distille sous vide le chlorure de thionyle en excès, on reprend le résidu par du chlorure de méthylène et on le lave à l'eau glacée et à l'ammoniaque dilué. On concentre par évaporation la phase de chlorure de méthylène séchée et l'on triture le résidu avec de l'éther. Rendement : 24,2 g de 3-méthyl-4-[3-(o-chlorophényl-bromo méthyl)-5-bromo-thiényl(2)]-5-chlorométhyl-1f2,4-triazole, ayant un pF de 167 - 169 C. &gamma; ) On dissout 12,4 g de ce composé dans 270 ml de méthanol et l'on ajoute 100 ml d'ammoniac liquide. Ensuite, on chauffe pendant 30 minutes à 10000 en autoclave. On concentre le mélange réactionnel par évaporation, on reprend le résidu par du chlorure de méthylène, on le lave à l'eau, on sèche la phase de chlorure de méthylène, on concentre par évaporation et l'on recristallise le résidu dans du méthanol. Rendement en 8-bromo-6-(o-chlorophényl)-1-méthyl-thiéno [2,3-e]-triazolo-[3,4-c]-5,6-dihydro-1,4-diazépine i 9,0 g = 91% de- la théorie. p.F. : 160 - 16200. e) On dissout 39,5 g = 0,1 mole de 8-bromo-6-(o-chlorophényl)1-méthyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thiéno-[2,3-e]-5,6-dihydro-1,4diazépine dont le pF est de 16200 dans 500 ml de chlorure de méthylène et 15 ml de pyridine et l'on additionne la solution, au cours de 10 minutes, en agitant, à la température ambiante, de 10 ml de brome dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite 30 minutes la solution qui se décolore aussitôt, puis on l'ex- trait plusieurs fois à L'eau, on la sèche, on la concentre par évaporation et l'on recristallise le résidu dans méthanol. Rendement : 36,9 g = 94% de la théorie en 8-bromo-(o-chlorophényl)-1-méthyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thiéno-[2,3-e]-1,4 diazépine, dont le pF est de 208-210 C. On obtient également de très bons rendements en effectuant la déshydrogénation avec du permanganate de potassium de façon analogue à celle de l'exemple 3. EXEMPLE 2. B-bromo-6-(o-chlorophényl)-1-[tétrahydropyrannTl *)J-4H-s- triazolo-[3,4-c]-thiéno-[2,3-e]-1,4-diazépine. On fait bouillir pendant 30 minutes au reflux 0,01 mole = 3,74 g de la 7-bromo-5-(o-chlorophényl-thiéno-[2,5-e]-4,1- oxazépine-2-thione obtenue selon l'exemple îc,a avec 100 ml de dioxane et 1, 5 g d'hydrazide d'acide tétrahydropyranne-4- carboxylique. Ensuite, on termine le traitement comme dans l'exemple ic, p), Rendement : 2,7 g (58% de la théorie) de 8-bromo-6-(o-chlorophényl)-1-[tétrahydropyrannyl-(4)]-thiéno-[2,3-e]-triazolo [3,4-c]-4,1-oxazépine, dont le pF est de 182-184 C. En procédant de façon analogue au mode opératoire décrit pour les exemples 1d) et 1e) on obtient, par l'intermédiaire de la 8-bromo-6Ko-chlorophényl)-1-[tétrahydropyrannyl-(4)]-thiéno- [2s3-e]-triazolo-33s4-c]-5s6-dihydro-1s4-diasépine de pF 174- 17500 le composé en question avec un rendement de 98% de la théorie (pF : 257-258 C). EXEMPLE 3. 8-bromo-6-(o-chlorophényl)-1-cyclohexyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]thiéno-[2,3-e]-1,4-diazépine. On. dissout 4,65 g = 0,01 mole de 8-bromo-6-(o-chlorophényl)- 1-cyclohexyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thiéno-[2,3-e]-5,6-dihydro1,4-diazépine dont le pF est de 192 C, obtenue à partir de 7bromo-5-(o-chlorophényl-thiéno-[2,3-e]-4,1-oxazépine-2-thione (exemple lc, ), pF : 2000C) par l'intermédiaire de la 8-bromo6-(o-chlorophényl)-1-cyclohexyl-thiéno-[2,3-e]-triazolo-[3,4-c]4,1-oxazépine (de façon analogue au procédé de exemple îc, ), P.F. : 172-1740C)de la façon décrite dans l'exemple Id, &alpha;)-&gamma;), dans 100 ml d'acétone distillée sur KMnO4.A l'ébullition, on ajoute, en agitant, d'abord 3 g de bichromate de sodium dans 15 ml d'eau, puis 2 ml d'acide sulfurique à 20%, et on laisse l'ébullition se poursuivre 30 minutes. On chasse le solvant par distillation, on dilue le résidu avec un peu dteau, on le rend ammoniacal et on l'extrait au chlorure de méthylène. Après lavage, séchage et évaporation du solvant, il reste un produit brut que l'on recristallise dans de méthanol. Rendement 4,1 g = 88% de la théorie ; de pF : 190-192 C. Au lieu de bichromate de sodium on peut aussi utiliser du permanganate de potassium pour la déshydrogénation. On procède alors de la façon suivante On dissout 4,65 g = 0,01 mole de 8-bromo-6-(o-chlorophényl)1-cyclohexyl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thiéno-[2,3-e]-5,6-dihydro1,4-diazépine dans un mélange de 50 ml d'acétone et de 50 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 1,4 g de KMnO4 finement pulvérisé en une portion et l'on agite pendant 6 heures à la température ambiante. Il se sépare du bioxyde de manganèse. Après avoir essoré à la trompe sur de la terre d'infusoires, on concentre le filtrat jaune clair par évaporation et l'on triture le résidu avec de l'éther. On obtient 4 g = 86% de la théorie du composé en question, dont le pF est de 190-192 C. EXEMPLE 4. 1s8-dibromo-6-(o-chlorophényl)-4H-s-triazolo-[34-c]-thiéno- [2,3-e]-1,4-diazépine. On prépare 3,8 g = 0,01 mole de 8-bromo-6-(o-chlorophényl) 4H-s-triazolo-[3,4-c]-thiéno-[2,3-e]-5,6-dihydro-1,4-diazépine de pF 17800 à partir de 7-bromo-5-(o-chlorophényl)-thiéno [2,3-e]-4,1-oxazépine-2-thione par l'intermédiaire de la 8-bromo6-(o-chlorophényl)-thiéno-[2,3-e]-triazolo[3,4-c]-4,1-oxazépine (pF : 18200) de façon analogue â l'exemple Id, &alpha;) &gamma;), dans 50 ml de chlorure de méthylène, et on les dissout dans 1 ml de pyridine. Au cours de 10 minutes, on ajoute 1,5 ml de brome dans 15 ml de chlorure de méthylène et l'on fait bouillir ensuite 30 minutes au reflux. On lave la solution de réaction à l'eau, on la sèche et on la concentre par évaporation. On introduit le concentré dans une colonne de SiO2 et l'on élue avec du chlorure de méthylène auquel on a ajouté 2% de méthanol. La première fraction principale renferme 4,2 g du composé en question de pF : 209-210 C (rendement : 92% de la théorie). De façon analogue à celle décrite dans les exemples énumérés, on a préparé les produits finaux suivants, en passant par les produits intermédiaires indiqués (voir Tableau suivant). H > t0 tD O t o X cO 4 o uo O . I O O v 4 o v O UA v o N r CU N N v W N v 04 N 01 N Cu vd hh X 04Jed UZ t Q 4 n O Cx CU a) 4 Ch FEf h g},l O ( O t O O (D UX 04 hzed N W W r N W v W X r N N d n n CQ CM O CM kD b n PrPrrfi (U CU I r CU n! N p > Hk (d M cy (y O ry cu rr\ a3 aO \O p,R.,i 3r H 176 (décomp.) 137 - 139 171 - 173 205 - 206 > Cl H t0 H 225 124 O 126 131 J 133 4 O F ,1 n N s ( > 4 t WT'' rlriri r(rlrlrt- rl Br H CH3 F H 145 I 150 170 I 171 180 I 182 208 O 210 Ok M cU PI Q3 L aD \O .M C2H5 H CH3 Cl H 1 r1 r1 H H H H H H CH3 Cl H 263 O 264 O O O O O O O 205 H a Br H CH3 Cl H 178 H 180 146 - 148 160 H 162 208 H Br H Cl H 1 t a, 172 n 174 a, a3 192 190 - 192 0 F, cU Ui Cc pc PI CI t pc rc 4 L k N rl rl CU rl ri rl ri ri rl Br H Cl H 178 - 180 182 - 184 174 - 175 25? - 258 Br : Cl X 178 n =C C =C X X Br H H Cl H 178 - 180 182 176 - 178 198 - 200 Br H -CH2-OH Cl H 178 - 180 198 205 - 206 224 - 225 d m Br Cl H 178 v 180 135 v 137 135 v v tr: n n n n n t 0 0 = v v = m t W Ç v = tN m H h H h n V h h h h h h h m v m tN = m m m . m m m m REVENDICATIONS I. Procédé de préparation de 6-aryl-411-s-triazolo-[3,4-c)- thiéno-[2, 3-e-I ,4-diazépines substituées répondant à la formule générale dans laquelle - R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs comprenant 1 ou 2atomes de carbone ou bien ensemble, par l'intermédiaire d'une chaîne alcoylène, un noyau è 5 nu 6 charnons - R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe #-hydroxy-alcoyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alcoyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un noyau saturé à 5 ou 6 chaînons renfermant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, le noyau azoté pouvant éventuellement être substitué sur l'atome d'azote par un groupe alcoyle inférieur, et - R4 et R5 qui peuvent être identiqués ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, - et leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on réduit un composé répondant à la formule générale dans laquelle :: - les restes R1 à R5 ont la signification indiquée plus haut et X représente un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe acyloxy, au moyen de borohydrure de sodium dans du diméthylformamlde ou du diméthylacétamide, à des températures comprises entre O et + 1000, en le carbinol correspondant répondant à la formule dans laquelle - les restes R1 à R5 et X ont la signification indi quée plus haut, on traite le carbinol, éventuellement après avoir transformé le groupe amino en atome dthalogène ou après avoir séparé le groupe acyle par des agents de cyclisation appropriés, on transforme la fonction carbonyle d'un composé ainsi obtenu répondant à la formule générale dans laquelle - les restes R1 à R5 ont la signification indiquée plus haut, de façon usuelle, en un groupe SH, alcoxy inférieur ou alcoyl(inférieur)-mercapto, ou bien en un atome d'halogène, et l'on fait réagir un tel composé répondant à la formule générale dans laquelle - R1, R2, R4 et R5 ont la signification indiquée et X représente un groupe SH, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoyl(inférieur)-mercapto, ou bien un atome d'halogène, sur un composé répondant à la formule R3 - CO - SH - NH2 (IV) dans laquelle - R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe dthydroxy-alcoyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclo-alcoyle coz.prenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un noyau saturé à 5 ou 6 chaînons renfermant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote, le noyau azoté pouvant éventuellement être substitué sur l'atome d'azote par un groupe alcoyle inférieur, ou bien, pour produire des composés de ce type où R3 représente un atome de chlore ou de brome, on chlore ou lton brome un composé répondant à la formule générale :: dans laquelle - R1, R2, R4 et R5 ont la signification indiquée plus haut, et R3 représente un atome d'hydrogène, on ouvre ensuite ce composé sur l'atome d'oxygène du noyau oxazépine au moyen d'un hydracide halogéné concentré, on extrait l'halohydrate obtenu dans laquelle - les restes R1 à R5 ont la signification indiquée plus haut, avec un solvant non miscible à l'eau, on additionne le résidu d'un halogénure de phosphore ou de soufre, on fait réagir le composé dihalogéné obtenu, répondant à la formule générale dans laquelle - les restes R1 à R5 ont la signification indiquée plus haut avec de l'ammoniac ou une matière dégageant de l'ammoniac, et enfin l'on déshydrogène un composé ainsi obtenu répondant à la formule générale dans laquelle - les restes R1 à R5 ont la signification indiquée plus haut de façon usuelle et on les transforme ensuite éventuellement, de façon usuelle, en un sel d'addition avec des acides phy siologiquement compatibles. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la cyclisation d'un composé répondant à la formule générale Ia au moyen d'isopropylate de sodium et det;butylate de sodium. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un halogène comme agent de déshydrogénation appliqué à un composé répondant à la formule générale VI. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'-on utilise comme agents de déshydrogénation des composés correspondant à des degrés d'oxydation supérieurs du chrome ou du manganèse. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un bichromate alcalin comme agent de déshydrogénation. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un permanganate alcalin comme agent de déshydrogénation. 7. Nouvelles thiéno-4,1-oxazépines répondant à la formule générale dans laquelle - R et R2 qui peuvent être identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou dthalogène, des restes alcoyli- ques inférieurs comprenant 1 ou 2 atomes de carbone ou ensemble, liés par l'intermédiaire d'une chaîne alcoylène, un noyau à 5 ou 6 chaînons et - R) et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, comme produits intermédiaires.