FR 2316211 A1 19770128 FR 7521488 A 19750704 La présente invention concerne un procédé perfectionné de préparation d'acides &alpha; phényl carboxylique substitués sur le noyau aromatique. Dans cette famille de composés chimiques, certains présentent des propriétés anti-inflamatoires, et/ou antipyrétiques, et/ou analgésiques intéressantes. Ces composes peuvent être utilises comme ingrédient actifs dans des compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies chez l'homme et les animaux. Le procédé de préparation tel que revendique met en oeuvre comme produits de départ des styrènes substitués sur le noyau aromatique et présente de nombreux avantages sur les procédés déja connus. Il permet d'éviter l'emploi de réactifs tels que l'acide cyanhydrique liquide ou des cyanures intervenant entre autre dans des préparations d'acides &alpha; phényl propioniques substitues sur le noyau aromatique, à partir d'acétophénose substituées. D'autre part, ce procédé conduit directement en une seule opération aux produits attendus sans qu'il soit nécessaire de les isoler. Enfin les rendements élevés et l'abscence de manipulations complexes permettent d'utiliser de façon rentable ce procédé pour la production industrielle d'acides &alpha; phényl carboxyliques substitués sur le noyau aromatipie. Le procédé de préparation décrit dans la présente invention permet de préparer des acides phényl carboxyliques répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou le groupement méthyle et R2 représente un groupement alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement alcényle linéaire ou ramifié comportsnt de 2 à 5 atomes de carbone, un groupement cycloalcoyle comportant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupement alcoxy linéaire ou ramifié comportant de 2 à 5 atomes de carbone, un groupement alcényloxy linéaire ou ramifié comportant de 3 à 5 atomes de carbone, les groupements phényl et phényloxy. Le procédé consiste à faire réagir un styrène substitué de formule générale(II) dans laquelle R1 et R2 peuvent prendre les significations telles que définies ci-dessus, en présence d'un mélange de soufre et de morpholine. Le schéma réactionnel de cette réaction peut s'écrire comme suit: jL1 Ccit2 --' É-Éb' C o / q T-TaDO 1 hydrolyse I CF Cc T La réaction peut etre éffectuée sans solvants en utilisant un excès de morpholine, mais dans certaines conditions il sera nécessaire d'utiliser un solvant que l'on choisira parmi les hydrocarbures aliphatiques ou les hydrocarbures aromatiques, ou tout autre composé chimiquement inerte dans les conditions de réaction. Les températures de réaction peuvent varier de la température ambiante à celle du reflux du mélange, celle-ci variant selon la nature des agents de réaction et les solvants utilisés. L'hydrolyse des produits intermédiaires s'éffectue à chaud et en milieu acide. On utilise de préférence un mélange d'acide minéral et d'acide organique. Les produits résultant de l'hydrolyse sont extraits et purifiés par les. méthodes habituelles. les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 préparation de l'acide para isobutyl phénylacétique. Dans une enceinte réactionnelle de 500 ml, pourvue de moyens d'agitation mécanique, d'un réfrigérant à eau, d'une prise de température chauffée au moyen d'une enveloppe chauffante électrique, on introduit 1 mole (I60 g) de para isobutyl styrène, 60 g de soufre bisublimé, 275 ml de morpholine. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant I6 heures. Aprés refroidissement, on verse ce mélange dans une enceinte réactionnelle de 2 litres et l'on ajoute 975 ml d'acide chlorhydrique concentré et 650 ml d'acide acétique glacial. On porte le mélange au reflux pendant encore 7 heures. Aprés refroidissement on dilue le mélange avec de l'eau ; on extrait à l'éther sulfurique la phase huileuse qui décante. Aprés évaporation on obtient I80 g d'un résidu cristallisé soit 83% 3% de rendement. Aprés recristallisation à l'éther de pétrole on obtient acide para isobutyl phényl acétique qui fond à 85,5 - 87,5 C. Analyse élémentaire : C12H16O2 Calculé (%) C = 75,0 H= 8,3 Trouvé (%) C = 75,I R = 8,5 Dans le tableau I sont rassemblés les différents composés ne forrrzle générale, qui peuvent être obtenus en procédant de la même façon que dans l'example 1. TABLEAU I Point de fusion Pf Analyse élémentaire Substituants ou Formule brute Trouvé % Calculé % R Point d'ébulition Eb sous x mm de Hg C H C H 1-éthylpropyl Eb 2,5 = I53-I54 C. C13H18O2 75,4 8,6 75,8 8,7 1,2-diméthyl- Eb 2,5 = I56-I57 C. C13H18O2 75,5 8,6 75,8 8,7 propyl 2,2-diméthyl- Pf = II0,5-III C. C13H18O2 75,6 8,5 75,8 8,7 propyl 2-méthylbutyl Pf = 38 - 40 C. C13H18O2 75,5 8,7 75,8 8,7 iso amyl Pf = 62,5 - 63,5 C. C13H18O2 76,I 8,6 75,8 8,7 sec amyl EbI,5 = II4 C. C13H18O2 75,4 8,6 75,8 8,7 1-méthylcyclo- Eb3 = I94-I96 C. C15H20O2 77,8 8,4 77,6 8,6 hexyl cycloheptyl Pf = 90,5 - 92,5 C. C15H20O2 77,3 8,7 77,6 8,6 EXEMPLE 2 Préparation de l'acide 1-(para isobutyl phényl) propionique. Dans une enceinte réactionelle d'un litre pourvue de moyens d'agitation mécanique, d'un réfrigérant à eau, d'une prise de température chauffée au moyen d'une envelopre chauffante électrique, on introduit 1 role (I74g) de para isobutyl styrère, 65 g de scufre bisublimé, I50 ml de morpholine et 500 ml de toluèns. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures. On refroidit le mélange, et on le verse dans une enceinte réactionelle de 5 litres. On ajoute alors I050 ml d'acide chlorhydrique concentré et 85C ml d'acide acétique glacial. Le mélange est à nouveau maintenu à reflux pendant 7 heures. Aprés refroidissement, on évapore sous pression réduite, l'acide acétique et une partie du solvant. Le mélange est alors additionné d'eau. La phase huileuse qui décante est extraite avec deux fois 300 ml d'éther sulfurique puis séchée sur carbonate de sodium. Aprés évaporation sous pression réduite on récupére I62 g de produit cristallisé, soit 84, de rendement. Aprés recristallisation dans l'éther de pétrole on obtient le produit pur qui fond à 75 - 77,50C. Analyse élémentaire : C13H18O2 Calculé (%) C = 75,8 E = 8,7 Trouvé (%) C = 75,3 H = 8,6 Dans le tableau II sont rassemblés les différents composés de formule générale qui peuvent être obtenus en procédant de même façon que dans l'exemple 2. TABLEAU II Analyse élémentaire Point de fusion Pf Substituants ou Formule brute Trouvé % Calculé % R Point d'ébulition Eb sous x mm de Hg C H C H sous x mm de C H C H éthyl Pf = 34,5 - 37,5 C. C11 R14 02 74,2 8,0 74,2 7,9 n propyl Pf = 39 - 40,5 C. C12H16O2 74,7 8,6 75,0 8,3 iso propyl Pf = 67,5 - 69,5 C. C12 H16 02 75,2 8,4 75s0 8,3 n butyl Eb0,5 = I43 C. C13H18O2 76,6 8,7 75,8 8,7 sec butyl Pf = 48 - 50 C. C13H18O2 75,8 8,8 75,8 8,7 n amyl Eb1 = I54 - I55 C. CI15H20O2 76,0 9,I15 76,4 9,1 iso amyl Eb0,8 = I39-I40 C.C14H20O2 76,3 9,0 76,4 9,1 ter amyl Eb0,45 = I35 C. C14H20O2 76,4 9,0 76,4 9,1 1,1-diéthyl- EbI,5 = 157 C. C15H22O2 76,8 9,3 77,0 9,4 éthyl 1,1-diéthyl- Eb0,05 = I80 C. C16H24O2 77,8 I0,I 77,4 9,7 propyl cyclopentyl Pf = I03 - I04 C. C14H18O2 77,0 8,3 77,0 8,3 cyclohexyl Pf = II0,5-II2,5 C. C15H20O2 77,8 8,1 77,6 8,6 cycloheptyl Pf = 97 - 98 C. C16H22O2 78,1 9,0 78,0 8,9 phénoxy Pf = 69 - 70 C. C15H14O3 74,4 5,8 74,4 5,8 REVENDICATIONS 1 - L'intention à pour objet un procédé de préparation de composés répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou le groupement méthyle et R2 représente un groupement alcoyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupement alcényle linéaire ou ramifié comportant de 2 à 5 atomes de ca un groupement cycloalcoyle coraportant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupement alcoxy linéaire ou ramifié comportant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupement alcoylthio linéaire ou ramifié comportant de 2 à 5 atomes de carbone, un groupement alcényloxy linéaire ou ramifié comportant de 3 à 5 atomes de carbone, les grounements phényl et phényloxy, le procédé étant remarquable en ce qu'il consiste à faire réagir un styrène substitué de formule générale II dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un mélange de soufre et de morpholine. 2 - Le procédé est caractérisé en ce qu'il aboutit en une seule opération aux composés attendus 3 - Le procédé est caractérisé en ce que les produits intermédiaires obtenus sont hydrolysés directement " in situ". 4 - Le procédé est caractérisé en ce que les composés attendus sont obtenus directement sans qu'iL soit nécessaire d'éffectuer une estérification. 5 - Le procédé est caractérisé en ce que la réaction s'éffectue sans solvants, en utilisant un excés de morpholine. 6 - Le procédé est caractérisé en ce que la réaction s'éffectue avec un solvant choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques ou les hydrocarbures aromatiques. 7- Le procédé est caractérisé en ce que l'hydrolyse des produits intermédiaires s'éffectue à chaud et en présence d'un mélange d'acide minéral et d'acide organique. 8 - Le procédé est caractérisé en ce que les températures aux quelles sont effectuées les réactions sont comprises entre 20 C. et la température de reflux. 9 - Le composé II ast le para isobutyl styrène, le para cyclohexyl styrène, ou le para (2-Méthyl butyl) styrène et on obtient respectivement les acides para isobutyl phénylacétique, para cyclohexyl phényl acétique, ou para (2-méthyl butyl) phénylacétique. IO - Le composé II est le para isobutyl q méthyl styrène, le para cyclohexyl or méthyl styrène, le para (2-néthyl butyl)&alpha; méthyl styrène et on obtient respectivenent, les acides 2-(para isobutylphényl) propionique, 2-(para cyclohexyl phényl) propionique ou 2-(para 2-méthyl butyl phényl) propionique.