FR 2322867 A1 19770401 FR 7527449 A 19750908 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'esters de 3-quinuclidinol et d'halogénohydrates de ces esters. En particulier, la présente invention se rapporte à la préparation du chlorhydrate de 3-acétoxy-quinuclidine également connu sous la dénomination plus commune, donnée par la Pharmacopé française, de chlorhydrate d'acéclidine. Ce composé est doté de propriétés pharmacologiques très intéressantes et trouve par conséquent son application dans diverses compositions pharmaceutiques. Ce type de réaction d'estérification de bases-alcools bicycliques, du type du 3-quinuclidinol répondant à la formule développée suivant soulève dans -la pratique un certain nombre de difficultés. En effet, si l'on désire faire réagir directement une base-alcool bicyclique, par exemple le 3-quinuclidinol, avec un acide carboxylique il se produit une rupture basique de l'alcool. Par suite, lorsqu'on introduit dans le milieu réactionnel une source d'acide chlorhydrique en vue de former le chlorhydrate, on vient, à la suite de la rupture basique de l'alcool, chlorer le noyau de quinuclidine en position 3. Un tel procédé n'est donc pas applicable en vue de former le chlorhydrate d'acéclidine. On a néanmoins déjà proposé un procédé de préparation de chlorhydrate d'acéclidine qui consiste à faire réagir le chlorure d'acétyle avec le 3-quinuclidinol en solution dans le benzène. Cependant, cette réaction ne s'effectue pas dans des conditions réactionnelles douces. En effet, il faut au contraire chauffer le milieu réactionnel sous reflux pendant environ 15 heures et la cristallisation du chlorhydrate d'acéclidine n'intervient qu'après avoir abandonné le milieu réactionnel au repos à une température environ égale à 50C pendant une durée de l'ordre de 24 heures. Ces conditions réactionnelles sont donc telles que ce procédé antérieur connu ne donne pas satisfaction, notamment sur le plan économique, lorsqu'il est mis en oeuvre à l'échelle industrielle.Il convient en outre de préciser que le produit ainsi obtenu présente une pureté relativement médiocre et, par suite, que ce procédé nécessite une opération supplémentaire de recristallisation. Le rendement initial qui est de l'ordre de 67,7 ,' se trouve ainsi encore diminué du fait de cette recristallisation supplémentaire,et par suite, le rendement global de ce procédé antérieur s'avère très insuffisant sur le plan industriel. En résumé, ce procédé antérieurement connu pour la préparation du chlorhydrate d'acéclidine présente les inconvénients suivants a) la vitesse de réaction est très lente b) le rendement de la réaction est assez médiocre (67,7), et c) la qualité du produit obtenu par ce procédé est insuf fisante ce qui nécessite une opération supplémentaire de recristallisation diminuant encore le rendement. C'est en raison de l'ensemble de ces inconvenients cités ci-dessus que ce procédé antérieur de préparation du chlorhydrate d'acéclidine ne donne pas satisfaction lorsqu'il est mis en oeuvre à l'échelle industrielle. En conséquence, la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'esters de 3-quinuclidinol et d'halogénohydrates de ces esters, qui permet d'éviter les inconvénients précédemment mentionnés et s'avère donc très intéressant du point de vue industriel. Selon une caractéristique essentielle du procédé selon l'invention, on fait réagir directement le 3-quinuclidinol avec un anhydride d'acide carboxylique approprié et, le cas échéant, on fait réagir l'ester ainsi obtenu avec une source d'acide halogénohydrique en vue de former l'halogénohydrate correspondant. Conformément au procédé de l'inventIon, l'anhydride d'acide carboxylique se trouve plus particuliremvnt choisi parmi le groupe comprenant l'anhydride acétique, l'anhydride propionique et l'anhydride butyrique. Selon une autre caractéristique de l'invention, la source d'acide halogénohydrique est directement ajoutée au milieu réactionnel, ladite source d'acide halogénohydrique étant choisie-parmi les acides halogénohydriques, en particulier l'acide chlorhydrique, et les halogénures d'acide carboxyliques, tels que le chlorure d'acétyleS de propionyle et de butyryle. D'autres caractéristiques de la présente invention apparattront à la lecture de la description détaillée du procédé de l'invention, faite ci-après. Le mécanisme réactionnel du procédé de la présente invention peut être illustré par les schémas suivants A) schéma réactionnel général dans le cas où la source d'acide chlorhydrique est constituée par un chlorure d'acide carboxylique ClCO-R1, le radical R' étant distinct du radical R de l'anhydride d'acide carboxylique. anhydride mixte chlorhydrate d'ester chlorure d'acide B) schéma réactionnel général dans le cas où la source d'acide chlorhydrique est constituée par HCl. 3-quinuclidinol anhydride chlorhydrate d'ester acide Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir directement le 3-quinuclidinol avec un anhydride d'acide carboxylique approprié et, le cas échéant, on fait réagir l'ester ainsi obtenu avec une source d'acide halogénohydrique en vue de former l'halogénohydrate correspondant.La réaction d'estérification proprement dite entre le 3-quinuclidinol et l'anhydride d'acide carboxylique s'effectue de façon quasi-instantanée et conduit à un rendement quantitatif supérieur à 95%. Cette réaction peut être conduite dans un solvant devant satisfaire aux trois conditions suivantes a) le solvant doit dtre inerte vis-à-vis des produits réactionnels de départ, c'est-à-dire vis-à-vis du 3-quinuclidinol et de l'anhydride d'acide carboxylique b) le solvant doit être un bon solvant du 3-quinuclidinol, et c) le solvant doit être un bon non-solvant de l'halogénohydrate de l'ester de quinuclidiml obtenu.Cette troisième condition est importante dans la mesure où l'on procède à la séparation de lthalogénohydrate d'ester par simple lavage de la partie d'alcool qui éventuellement n'aurait pas réagit. Les expériences conduites en vue de mettre au point un procédé de préparation de chlorhydrate d'acéclidine ont permis de retenir les solvants suivants : le tétrahydrofuranne, l'éther sulfurique, l'éther isopropylique, le dioxanne 1-4, le benzene, ltéthyl-benzène, le monochloro-benzène, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, le trichloréthylène, l'hexanne et le cyclohexanne. Exception faite de l'hexane et du cyclohexanne, tous ces solvants se sont révélés satisfaisant dans la pratique, les deux derniers solvants cités étant toutefois à déconseiller du fait qu'ils conduisent à un produit final se présentant sous une forme amorphe assez collante. Les diverses expériences conduites ont montré que, dans tous les cas, la réaction d'estérification entre le 3-quinuclidinol et l'anhydride d'acide acétique était pratiquement instantanée et conduisait à des rendements forts élevés, supérieurs à 95,'. Il en résulte donc que, hormis les trois conditions précédemment cités a), b), c), le choix du solvant n'est pas spécifique, voire mime n'est pas nécessaire en soi. En effet, une expérience a également été conduite, en supprimant le solvant ou plus exactement en utilisant une quantité d'anhydride acétique supplémentaire équivalente à la quantité de solvant manquant. Là encore l'halogénohydrate de l'ester du 3-quinuclidinol, en particulier le chlorhydrate d'acéclidine obtenu, s'est avéré tout à fait conforme sur le plan analytique.Cependant, conformément à une mise en oeuvre préférentielle du procédé de préparation selon l'invention, la réaction est avantageusement conduite dans le tétrahydrofuranne qui s'avère être un bon solvant du 3-quinuclidinol (10 % à 25Q environ) et un excellent non-solvant de l'halogénohydrate de l'ester de 3-quinuclidinol. mis il convient de noter que c'est surtout en fonction des commodités d'application industrielle du procédé selon l'invention qu'il est préconisé de mener la réaction en présence de tétrahydrofuranne. Diverses expériences ont été menées en utilisant comme produit réactionnel de départ l'anhydride acétique, 1'anhydride propionique et l'anhydride butyrique. Dans chacun de ces cas, les esters obtenus correspondaient bien à l'anhydride utilisé, étant donné que l'on obtenait respectivement l'acétate, le propionate et le butyrate de 3-quinuclidinol. Il convient de bien insister sur le fait que chacune de ces réactions d'estérification s'effectuent de façon quàsi- instantanée. De manière à former l'halogénohydraté de l'ester ainsi obtenu, conformément au procédé de la présente invention, on ajoute une source d'acide halogénohydrique directement dans le milieu réactionnel. Cette source d'acide halogénohydrique peut par exemple être constituée par de l'acide chlorhydrique, de préférence de l'acide chlorhydrique gazeux, et de façon plus générale par n'importe quel hydracide minéral correspondant à lthalogène désiré. La source d'acide halogénohydrique peut également être constituée par un halogénure d'acide carboxylique, de préférence par un chlorure d'acide. C'est ainsi que les chlorures de propionyle, de butyryle, de monochloroacétyle, de benzoyle et de phénylacétyle ont été utilisés avec succès. Ces agents de chlorhydratation ont été ajoutés au mélange réactionnel dans lequel on a introduit du 3-quinuclidinol dissous dans l'anhydride acétique, le tout en solution dans le tétrahydrofuranne. Il a ainsi été constaté que dans tous les cas, on obtenait le chlorhydrate d'acéclidine et non les esters correspondant aux divers chlorures d'acide utilisés. Ces expériences ont démontré que le mécanisme réactionnel était bien conforme à celui énoncé précédemment. De manière à bien confirmer ce mécanisme, plusieurs autres essais ont également été conduits en combinant l'anhydride propionique ou butyrique à différents chlorures d'acide carboxylique cités ci-dessus. Dans chacun de ces cas, l'ester obtenu correspondait bien à l'anhydride de départ et non au chlorure d'acide ajouté au milieu réactionnel, ledit chlorure.ne jouant donc en fait que le rôle de fournisseur d'acide chlorhydrique permettant de chlorhydrater l'amine. On a par ailleurs constaté que dans le cas où l'on utilisait un chlorure d'acide carboxylique, on obtenait en plus du chlorhydrate d'ester un anhydride d'acide. Lorsque le chlorure d'acide ne correspond pas à l'anhydride de départ utilisé, le procédé de l'invention conduit à la formation d'un anhydride mixte. Si en revanche, le chlorure d'acide correspond à l'anhy dride de départ utilisé on constate que l'on régénère en fait cet anhydride d'acide carboxylique qui peut donc, avantageusement,être recyclé en vue de participer à une nouvelle réaction d'estérification de 3-quinuclidinol. Le procédé de ltinvention est illustré, ci-après, au moyen de quelques exemples particuliers. Ces procédés énoncés ci-après conduisent toujours au mélange racémique du chlorhydrate d'ester. Exemple 1. Procédé de préparation de chlorhzdrate d'acéclidine. On dissout une mole, soit 127g, dans un mélange de trois moles, soit 300g, d'anhydride acétique et de 625 mi de tétrahydrofuranne. La réaction d'estérification s'effectue instan- tanément et la température du milieu réactionnel atteint rapidement une température de l'ordre de 650C. On peut alors effectuer sur la solution obtenue un traitement sur noir en utilisant 20g d'acticarbone 50S à une température voisine à 450C. La solution ainsi obtenue est alors filtrée sur lit diatomé puis lavée avec 625 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution filtrée incolore (dirt TEST(1) on ajoute lentement à la température ambiante 80g (1,02 mole) de chlorure d'acétyle. On obtient ainsi instantanément le chlorhydrate d'acéclidine qui se présente sous la forme de paillettes flan- ches cristallines. Avantageusement on maintient le mélange réactionnel sous agitation à température ambiante. Puis on filtre sur buchner et on lave avec deux fois 250 mi de tétrahydrofuranne. Les paillettes ainsi obtenues sont enfin séchées en étuve ventilée à une température de 800C. Le poids moléculaire du chlorhydrate d'acéclidine obtenu est égal à 205,69 Le rendement global en chlorhydrate d'acéclidine est égal à 95,'. Le produit ainsi obtenu est soumis à une chromatographie en couche mince qui ne révèle la présence d'aucune impureté. Exemple 2. Variante du qrocédé de Eréparation de ltexemple 1. Le 3-quinuclidinol est mis en solution dans un mélange d'anhydride acétique et de tétrahydrofuranne en vue de former le 3-acétoxy-quinuclidine. Puis on fait barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux dans ce mélange réactionnel. La précipitation de chlorhydrate d'acéclidine démarre instantanément dès l'addition d'HCl gazeux. Seul le temps de barbotage du gaz chlorhydrique dans le milieu réactionnel conditionne alors le rendement de fabrication. Etant donné que la précipitation de chlorhydrate d'acéclidine est pratiquement instantanée et que le rendement est supérieur à 95%, ce mode opératoire s'avère particulièrement économique et donc intéressant sur le plan industriel. De plus, la pureté du produit obtenu est excellente et répond pleinement aux normes pharmaceutiques les plus sévères. Exemple 3. Procédé de de préparation du propionate de 3=quinuclidinol, chlorhydrate. On dissout le 3-quinuclidinol dans un mélange d'anhydride propionique et de tétrahydrofuranne puis on ajoute au milieu réactionnel une quantité adéquate de chlorure de propionyle, ce qui conduit à la précipitation de chlorhydrate de propionate de 3-quinuclidinol. Dans cet exemple particulier, on peut en outre récupérer de l'anhydride propionique en vue de le faire participer à une réaction d'estérification ultérieure. Exemple 4. Procédé de qréqaration de butyrate de 3-guinuclidinol, chlorhydrate. On dissout le 3-quinuclidinol dans un mélange d'anhydride butyrique et de tétrahydrofuranne puis on rajoute du chlorure de butyryle au milieu réactionnel. Dans cet autre exemple particulier, on obtient(en plus du chlorhydrate de butyrate de 3quinuclidind)de l'anhydride butyrique qui peut être recyclé en vue de participer à une nouvelle réaction d'estérification de l'alcool. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'esters de 3-quinuclidinol et d'halogénohydrates de ces esters, caractérisé en ce que l'on fait réagir directement le 3-quinuclidinol avec un anhydride diacide carboxylique approprié et en ce que, le cas échéant, on fait réagir l'ester ainsi obtenu avec une source d'acide halogénohydrique en vue de former l'halogénohydrate correspondant. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'anhydride d'acide carboxylique utilisé est choisi parmi le groupe comprenant l'anhydride acétique, l'anhydride propionique et l'anhydride butyrique. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la source d'acide halogénohydrique est directement ajoutée au milieu réactionnel. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la source d'acide halogénohydrique est constituée par de l'acide chlorhydrique, de préférence par de l'acide chlorhydrique gazeux. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la source d'acide halogénohydrique est constituée par un halogénure d'acide carboxylique, de préférence par un chlorure d'acide. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le chlorure d'acide carboxylique utilisé est choisi parmi le groupe comprenant les chlorures d'acétyle, de propionyle, de butyryle, de monochloroacétyle, de benzoyle et de phénylacétyle. 7. Procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que l'halogénure d'acide carboxylique correspond à l'anhydride d'acide carboxylique de départ utilisé pour la réaction d'estérification. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans un solvant qui est inerte vis-à-vis des produits réactionnels de départ, qui est un bon solvant du 3-quinuclidinol et qui est un bon nonsolvant de l'halogénohydrate de l'ester de 3-quinuclidinol for mé. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le groupe comprenant le tétrahydrofuranne, l'éther sulfurique, l'éther isopropylique, le dioxanne 1-4, le benzène, ltéthyl-benzène, le monochlorobenzène, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, le trichloréthylène et éventuellement l'hexanne et le cyclohexanne. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on récupère l'anhydride d'acide carboxylique formé qui peut ainsi être recyclé en vue de participer à une nouvelle réaction d'estérification. 11. Procédé de préparationde chlorhydrate de 3-acétoxyquinuclidine, sous la forme de son mélange racémique, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 3-quinuclidinol avec l'anhydride acétique, de préférence dans un solvant tel que le THF, et que l'on ajoute au milieu réactionnel une source d'acide chlorhydrique telle que HCl gazeux ou du chlorure d'acétyle.