FR 2317936 A1 19770211 FR 7620889 A 19760708 La présente invention concerne des produits chimiques nouveaux qui sont des dérivés de l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique ; elle concerne également un procédé de préparation de ces dérivés ; elle concerne également l'utilisation entant que médicaments des produits nouveaux selon l'invention ainsi que de certains dérivés dextrogyre de l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique. l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique et nombre de ses dérivés sont bien connus -voir à cet égard les brevets français n 69 15 920 et 69 30 750 ainsi que les demandes de brevets français n 70 02084 et 70 02085, la demande de brevet delta République Fédérale d'Allemagne n 1 046 047 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 770 610. Les composés dissymétriques de l'invention répondent à la formule dans laquelle - M(+) et M'(+) identiques ou différents sont choisis parmi l'ion hydrogène et les cations inorganiques organiques - A est choisi parmi , lessradicaux alkyle et alcoxy linéaires ou branchés ayant 1 à8 atomes de carbone et pouvant comporter au moins un substituant constitué par un pont époxy ou choisi parmi les radicaux alcoxy ayant l- 5 atomes de carbone, alcoxycarbonyle dont le radical alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, amino, alkylamino, nitrile, les radicaux aryle, aralkyle, arylcoxy substitués ou non substitués. On notera que M(+) et M'( H peuvent strie, considérés ensemble, un cation divalent, tel que par exemple un cation alcalino-terreux de plus, lorsque A comporte un substituant amino, celui-ci peut être un groupe ammonio et, dans ce cas, ledit groupe peut également jouer le rible de cation (M ou M'). Les composés de formule (I) existent sous deux formes isomères optiques ; c'est pourquoi, les dérivés (I) lévogyre et dextrogyre purs font partie de l'invention ainsi que les racémiques. Selon l'invention, on prépare les composés de formule (I) de la manière suivante : on fait réagir un sel de formule dans laquelle - A a la signification donnée ci-dessus, - R et R' sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et de carbone, et est un ammoniums métallique, par exemple avec l'acide cis-propényl-1,2 phosphonique puis on époxyde le composé obtenu de formule selon une méthode appropriée. Les composés intermédiaires de formule (LIT) sont nouveaux. Les composés de départ (il) sont obtenus par réaction d'une amine tertiaire, par exemple la triméthylamine, ou par réaction d'un cyanure métallique ou d'un iodure métallique, par exemple NaCN ou NaI avec un ester méthylique de formule dans un solvant organique, tel que l'acétone, l'acétonitrile, le nitrométhane, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. On isole le composé (II), peu soluble dans le solvant utilisé, par simple filtration. Les sels d'ammonium quaternaires (II), composés de départ, sont faciles à obtenir à l'état pur. On prépare de préférence les composés dans lesquels R et R' sont des radicaux méthyle. Les composés intermédiaires (II) peuvent être aussi préparés par action d'une amine primaire ou secondaire sur l'anhydride (RP02)n (V). La réaction de condensation entre le composé (II) et l'acide propénylphosphonique peut entre effectuée à une température allant de 20 à 1000C, dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile, les alcools ramifiés, le nitrométhane, le diméthylformamide, le dimethyl- aulfoxyde, 1 'hexaméthylphosphorotriamide. L'obtention des sels métalliques des composés (III) à partir des sels mixtes d'ammonium quaternaire et dîamine peut être effectuée, par exemple,- soit par échange sur résine Ambertite IR 120 (M+), soit par double décomposition avec du salicylate de sodium en milieu alcoolique ou avec du chlorure de- calcium en milieu alcoolique. L'époxydation du composé (III) peut Entre effectuée par toute méthode appropriée, par exemple par action de l'eau oxygénée en présence de catalyseurs, tels que l'oxodiperoxox-afquchexaméthylphosphoramidotungstène [W(O2)2O)HMPT, H20 ou le tungstate de l'hydroxyle de benzyltrométhylammonium (triton) et l'édétate disodique (titriplex III). Lorsque le radical A comporte un substituant aminé qui est un radical ammonio- (A est alors de la forme où B est un radical alkylene ou alkylènoxy et R, R' et R" sont des radicaux alkyle ou des atomes d'hydrogène), le procédé de préparation est effectué selon le schéma suivant L'époxydation du composé (IX) conduit au composé de formule (I) Les exemples suivants illustrent l'invention. Les composés obtenus sont les racémates. Les parties sont en poids. EXEMPLE 1 pl-méthyl, p2-(#)-cis-époxy-1 2 propylpyophosphonate de sodium (SAB 74 202) a) Chlorure de l'acide O-méthylmetholphosPhonique A une solution de 208,5 parties de PCl5 dans 1600 parties de CCl4, on ajoute à 700C, en petites portions et en agitant, 183 parties de méthylphosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium (F. 1950C, Bul. Soc. Chim., 1965, page 1925). Après l'addition, on continue l'agita- tion 3 h & la même température. On filtre le chlorhydrate de tétraméthyl- ammonium, chasse le solvant et purifie le produit par distillation. E.12=62 C ND20=1,4360 Rendement = 85 %. b) Diméthylamidométhylphosphonate de méthyle A uFe solution de 101 parties de triéthylamine et 48 parties de diméthylamine dans 250 parties de benzène, on ajoute à 0 C et en agitant une solution de 128,5 parties de chlorure de l'acide 0-méthyl- méthylpbosphonique et 50 parties de benzene. L'addition terminée, on continue l'agitation pendant 3 h à la température ambiante ; on filtre, chasse le solvant puis purifie le produit par distillation. E.2=51 C ND20=1,436 Rendement ^~ 90 % c) Diméthylamidom6thylphosphonate de tétraméthylammonium On fait réagir pendant quelques jours à 80-900C et dans un réacteur étanche, pouvant supporter la pression, une solution de 68,5 parties de diméthylamidométhylphosphonate de méthyle et de 59 parties de triméthyl- amine dans 180 parties d'acétonitrile. Le sel de tétraméthylammonium formé est isolé par filtration, après avoir été refroidi vers OOC. On obtient 78,4 parties d'un solide blanc très soluble dans l'eau, l'alcool, soluble dans le nitrométhane à chaud. F. = 232-2330C Rendement = 80 ; d) pl-méthyl, p2-cis-propène-1 yl-pyrophosphonate de tétraméthylammonium et de diméthylammonium On agite pendant une nuit à 60 C un mélange de 19,6 parties de diméthylamidométhylphosphonate de tétraméthylammonium, 12,2 parties d'acide cis-propénylphosphonique et 100 parties d'acétonitrile. On filtre l'insoluble, chasse le solvant sous vide et on obtient 25 parties d'un solide blanc dont le spectre RMN(H) indique la formule suivante Rendement = 78,5 % e) pl-méthyl.p2-cis-propène-l yl-pyrophosphonate de sodium On dissout les 25 parties du composé préparé précédemment dans un peu d'eau et on fait passer la solution aqueuse sur une colonne de résine Amberlite IR 120 (Na+). On chasse l'eau sous vide, on reprend le solide obtenu avec de l'isopropanol à chaud, on filtre, on sèche et on obtient un solide blanc très soluble dans l'eau, peu soluble dans I'alcool et insoluble dans les solvants organiques. F. > 250 C Rendement # 95 % Analyse élémentaire : C4H805P2Na2 C H P Calculé : 19,4 3,26 25,4 Trouvé : 19,29 3,57 25,18 RMN (H) D20 a (m) S =1,85 ppm b, c (M) # # 5 à 7 ppm d (d) # # 1,3 ppm # = 16,7 Hz CCM Gel de silice G (type 60) Eluant CH3OH = 80, Et3N = 5, H20 " 10 Rf = 0,66 f) pl-méthyl, p2-(#)-cis-époxy-1,2-propylpyrophosphonate de sodium On agite pendant une nuit un mélange de 12,2 parties de pl-méthyl, p2-cis-propène-1 yl-pyrophosphonate de sodium, 22 parties d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,08 partie de titriplex III et 0,24 partie de tungstate de sodium.On précipite le composé époxydé par l'acétone et on filtre. On dissout le solide obtenu avec un mélange eau-alcool (60-40), on le fait passer sur une colonne d'alumine neutre (éluant:eau-alcool 60-40), on chasse le solvant et on obtient 7,4 parties. d'un solide blanc très soluble dans l'eau (pH#7) F. > 2500C Rendement = 57 Z Analyse élémentaire : C4H806P2Na2 C H P Na Calculé :I8,45 3,08 23,85 17,7 Trouvé : 18,06 3,12 23,42 16,9 RMN (H) D2O a (d) # = 1,45 ppm J = 6 Hz b, c (m) # #2,90 et 3,32 ppm d (d) # = 1,4 ppm # = 16,7 Hz CCM Gel de silice G (type 60) Eluant CH3OH : 80, Et3N : 5, H20 :10 Rf = 0,654 EXEMPLE 2 Pl-phényl, p2-(#)-cis-époxy-1,2-propylpyrophosphonate de sodium (SAB 74 200) a) Phénylphosphonite de méthyle A une solution de 64 parties de méthanol anhydre dans 250 parties de benzène, on ajoute lentement à 0-5 C en agitant, sous atmosphère d'azote, et sous légère dépression, 179 parties de dichlorure de l'acide phénylphosphonite. L'addition terminée, on continue l'agitation pendant 3 h à la température ambiante, on chasse le solvant puis on purifie le produit par distillation. E.0,05 = 104 C Rendement = 65 % b) Diméthylaxnidonhénylphosphonate de méthyle A une solution de 78 parties de phénylphosphonite de méthyle dans 200 parties de CC14, on ajoute lentement en agitant à 0-50C 48 parties de diméthylamine. L'addition terminée, on continue l'agitation pendant quelques heures et on abandonne le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante.On filtre, on lave le filtrat avec une solution de bicarbonate, on élimine le solvant puis on isole le produit par distillation. E.0,5 = 105 C Rendement = 70 %. c1) Diméthylamidophénylphosphonate de tétraméthylammonium On opère comme dans l'exemple 1 c) en utilisant 99,5 parties de diméthylamidophénylphosphonate de méthyle, on obtient 111 parties d'un solide blanc. F. 245 C Rendement -86 %. c2) Diméthylamidophénylphosphonate de sodium On introduit dans un réacteur muni d'une colonne à distiller un mélange de 19,5 parties de chlorure de l'acide phénylphosphonique et 10,2 parties d'anhydride acétique. On chauffe en agitant le mélange réactionnel à 11000 et en distillant le chlorure d'acétyle formé. Apres 1 h 30 mn de réaction, on élimine les composés volatils sous vide, puis on reprend le résidu avec de l'acétonitrile. A cette solution, on ajoute lentement vers ODC 30 parties d'une solution de diméthylamine à 40 Z dans l'acétonitrile. Le réacteur étant fermé hermétiquement est chauffé pendant une nuit à 60 C. On chasse le solvant, on reprend le résidu avec un peu d'eau puis on fait passer la solution aqueuse sur une colonne de résine Amberlite IR 120 (Na+). On obtient 17 parties de diméthylamidophénylphosphonate de sodium sous forme de solide blanc. Rendement = 85 %. d) pl-phényl, p2-cis-propène-1 yl-pyrophosphonate de sodium On agite pendant une nuit à 55 C un mélange de 27 parties de diméthylamidophénylphosphonate de tétraméthylammonium, 12,2 parties d'acide cis-propénylphosphonique et 200 parties d'acétonitrile. On filtre, on évapore le solvant et on obtient un résidu solide blanc. On reprend le solide avec un peu d'eau, on fait passer la solution aqueuse sur une colonne de résine Amberlite IR 120 (Na+) et on termine l'opération conne dans l'exemple 1 e). On obtient 29,16 parties d'un solide blanc très soluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool et insoluble dans les solvants organiques. F. Rendement = 90 Z. Analyse : C9H10P2O5Na2, H20 C R P Calculé : 33,4 3,70 Trouvé : 33,77 3,51 19,24 RMN (H) D2O a (m) # = 1,85 ppm b, C (m) # # 5 à 7 ppm d (m) # = 7,6 ppm 0cM Gel de silice G (type 60) Eluant OH3OH : 80, Et3N : 5 H20 : 15 Rf = 0,698 e) pl-phényl, p2-(#)-cis-époxy-1,2-propylpyrophosphate de sodium On agite pendant une nuit à la température ambiante un mélange de 3 parties de pl-phényl,p2-cis-propène-l yl-pyrophosphonate de sodium, 1,6 partie d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,01 partie de titriplex III et 0,03 partie de tungstate de sodium.On termine l'opération comme dans l'exemple 1 f) en utilisant une solution eau 60-alcool 40. On obtient 1,76 partie Rendement 56 %) d'un solide blanc (F. > 250 C) très soluble dans l'eau (pH#6,5), peu soluble dans l'alcool et insoluble dans les solvants organiques. Analyse : C9H10O6P2Na2, H2O C @ H P Na Calculé : 31,76 3,53 18,23 13,52 Trouvé : 31,52 3,55 18,13 12,8 RMN (H) D20 a (d) # = 1,32 ppm 5 = 6 Hz b, c (m) # #2,70 - 3,12 ppm d (m) S = 7,60 ppm 0cM Gel de silice type 60 Eluant CH3OH : 80, Et3N : 5, H2O : 15 Rf = 0,683 EXEMPLE 3 pl-époxy-2 3-propyl, p2-(#)-cis-épory-1 2-propylpyrophosphonate de sodium (SAB 74 204) a) Chlorure de l'acide O-méthylallvlphosphonique A une solution de 208,5 parties de PC15 dans 1600 parties de 0014, on ajoute à 70 C en petites portions et en agitant 220 parties d'allylphosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium (F. = 174 C, Bull. Soc. Chim., 1965, page 1925). Après l'addition, on continue l'agitation I h a 70 C, on filtre, on chasse le solvant et on purifie le produit par distillation. E.15 = 90-91 C ND20 = 1,459 Rendement = 78 %. b) Diméthylamido-allyphosphonate de méthyle En utilisant 154,5 parties de chlorure de l'acide O-méthylallyl- phosphonique et en opérant selon l'exemple 1 b), on obtient le produit ave; un rendement quantitatif. E.0,1 = 56 C ND20 = 1,4554. c) Diméthylamido-allylphosphonate de tétraméthylammonium On opère comme dans exemple 1 c) en utilisant 81,5 parties de 4iméthylamido-allylphosphonate de méthyle, on obtient 89,5 parties d'un solide blanc très soluble dans l'eau et l'alcool. F. 180 C Rendement = 81 %, d) pl-allyl. p2-cis-propène-l yl-pyrophosphonate de tétraméthylammonium et de diméthylammonium On agite pendant une nuit à 60 C un mélange de 22,2 parties de diméthylamido-allylphosphonate de tétraméthylammonium, 12,2 parties d'acide cis-propénylphosphonique et 100 parties d'acétonitrile. On filtre, on évapore le solvant et on obtient 30,96 parties d'un solide blanc dont le spectre RMN(H) indique la formule suivante Rendement = 90 Z e) pl-allyl,p2-cis-propBne-l vl-pyrophosnhonate de sodium On opère comme dans l'exemple l e), on obtient le sel de sodium sous forme de solide blanc très soluble dans l'eau (pH # 5). Rendement = 84%. Analyse : C6H10P2O5Na2, H20 C H P Na Calculé : 25 4,16 21,5 15,9 Trouvé : 25,06 3,98 21,95 15,84 RMN (H) D20 a (m) S = 1,88 ppm b, c (m) # # 5 à 7 ppm d (dd) & = 2,48 et 2,60 ppm e, f (m) # # 4,9 et 6 ppm CCM Gel de silice type 60 Eluant CH3OH : 80, Et3N : 5, H2O : 10 Rf = 0,676 f) pl-époxy-2 3-propyl p2(#)-cis-époxy-1 2-propylpyrophosphonate de sodium On agite pendant une nuit à la température ambiante un mélange de 2,88 parties de pl-allyl, p2-cis-propène-1 yl-pyrophosphonate de sodium, 7 parties d'eau oxygénée à 110 volumes et 0,03 partiede titriplex III, 0,08 partie de tungstate de sodium. On termine l'opération comme dans l'exemple 1 f). On obtient 2,17 parties d'un solide blanc tres soluble dans l'eau (pH#7) Rendement = 66% Analyse : C6H10F2O7Na2, 1,5 H20 C H P Na Calculé : 21,8 3,9 18,8 13,98 Trouvé : 22,9 4,2 18,9 14,14 RMN (H) D2O a (d) S = 1,76 ppm r = 5,7 Hz b, c, d, e, f (m) 5 entre 1,8 et 3,5 ppm CcM Gel de silice type 60 Eluant CH3OH : 80, Et3N : 5 H20 : 10 Rf = 0,571. EXEMPLE 4 pl-benzyl, p2(#)-cis-époxy-1,2-propyl-pyrop;hosphonate de sodium (SAB 74 210) a) Diméthylamidobenzylphosphonate de tétraméthylammionium On agite pendant 5 h à 500C un mélange de 100 parties de benzylphosphonate de diméthyle et de 104 parties de PCl5 dans 120 parties de CCl4. On élimine le solvant et POCl3 sous vide puis on ajoute lentement le réaidu obtenu vers 0 C et sous agitation à une solution de 25 parties de diméthylamine et 51 parties de triéthylamine dans 100 parties de benzène. On élimine le solide par filtration et on chasse le solvant sous vide. Le résidu huileux obtenu est ensuite traité avec 60 parties de triméthylamine dans l'acétontrile selon l'exemple 1 c) ; on obtient 90 parties d'un solide blanc hygroscopique. F. = 190 C Rendement = 66 %. b) pl-benzyl, p2-cis-propèns-1 yl-pyrophosphonate de sodium On agite pendant une nuit à 65 C un mélange de 27,2 parties de diméthylamidobenzylphosphonate de tétraméthylammonium, de 12,2 parties d'acide cis-propénylphosphonique et 100 parties d'acétonitrile. On filtre, on chasse le solvant puis on reprend le résidu avec un peu dweau. On fait passer la solution aqueuse sur une colonne de résine Amberlite IR 120 (Na+), on chasse l'eau sous vide, on reprend le résidu avec de l'acétone ; on obtient un précipité blanc qu'on isole par filtration. Rendement : 75 % Analyse élémentaire : C10H1205Na2P2, H20 C H P Calculé : 35,5 4,15 18,4 Trouvé : 35,43 4,14 18,43 RMN (H) D2 a (m) J # 1,9 ppm b, c (m) g entre 5,3 et 7 ppm d (2d) # = 3,1 et 3,15 ppm J = 20 Hz e (s) # = 7,3 ppm CCM Gel de silice G (type 60) Eluant CH3OH : 80, Et3N : 5 H20 : 10 Rf = O, 78. c1) pl-benzyl, p2(#)-cis-époxy-1,2-propylpyrophosphonate de sodium On agite pendant une nuit à la température ambiante un mélange de 3,2 parties de pl-benzyl, p2-cis-propène-1 yl-pyrophosphonate de sodium, 7 parties d'eau oxygénée 9 110 volumes, 0,05 partie de tungstate de sodium et 0,02 partie de titriplex III ; on précipite le produit formé par l'acétone et on l'isole par filtration. Le composé est ensuite purifié par passage sur une colonne d'alumine activée (éluant : eau-méthanol w 4-1). On chasse le solvant sous vide, on seche le solide blanc obtenu sur P205. Rendement = 48 %. Analyse élémentaire : C10H1206Na2P2 > 2H20 C H Na P Calculé : 32,25 4,3 12,37 16,66 Trouvé : 32,31 4,27 12,74 16,32 RMN (H) D2O a (d) S = 1,45 ppm 2 P 5,3 Hz b, c, d (m) # antre 2,8 et 3,4 ppm e (s) # = 7,4 ppm CCN Gel des silice G Eluant CH3OH : 80, Et,N : 5, H2O : 10 Rf : 0,79 c2) pl-benzyl, p2(#)-cis-époxy-1,2-propylpyrophosphonate de sodium On agite pendant 24 h à la température ambiante un mélange de 2 parties de pl-benzyl, p2-cis-propène-1 yl-pyrophosphonate de sodium, 0,25 partie d'eau oxygénée à 85 X, 0,06 partie de W (02)20 > HMPT, H20 et 9 parties de méthanol.On ajoute ensuite au milieu réactionnel 30 parties d'acétone, on filtre le précipité et on obtient 1,6 partie d'un solide blanc ayant les mêmes caractéristiques que le composé préparé sous 4 c1) EXEMPLE 5 pl-méthioxycarbonylméthyl, p2-(#)-cis-époxy-1,2-propylpyophosphonate de sodium (SAB 74 212) a) Diméthylamidométhoxycarbonylméthylphosphonate de tétraméthylammonium On agite pendant un jour à la température ambiante un mélange de 104,25 parties de pentachîcrure de phosphore, 120,5 parties de méthoxycarbonylméthylphosphonate de méthyle et de tétraméthylammonium dans 160 parties de cc14. On élimine le solide par filtration, on chasse le solvant et POCl3 Sous vi de, puis on termine la préparation comme dans l'exemple 4 a), on obtient 55,6 parties d'un solide blanc. F. = 123 C Rendement = 57 Z b) pl-méthoxycarbonylméthyl p2-cis-propène-1 yl-pyrophosphonate de sodium On opère comme dans l'exemple 4 b) en faisant réagir 5,08 parties de diméthylamidométhoxycarbonylméthylphosphonate de tétraméthylammonium, 2,44 parties d'acide cis-propénylphosphonique et 20 parties d'acétonitrile, on obtient 4,95 parties (rendement 82 Z) d'un solide blanc. RMN (H) D2O a (m) # 1,88 ppm b, c (m) # entre 5,2 et 7 ppm d (m) S entre 2,74 et 3,10 ppm e (s) # = 3,68 ppm c) pl-méthoxycarbonylméthyl, p2-(#)-cis-époxy-1,2-propylpyrophosphonate de sodium On fait réagir à la température ambiante, pendant l-h, sous agitation, un mélange de 4 parties du composé préparé précédemment sous 5 b), 6 parties d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,06 partie de NaWO4 et 0,02 partie de titriplex III. On précipite le produit formé par de l'acétone et on l'isole par filtration. On obtient 4 parties d'un solide blanc qu'on purifie par chromatographie sur alumine activée. Analyse : C6H10O8Na2P2 C H P Na Calculé : 22,62 3,14 19,5 14,45 Trouvé 22,14 3,32 18,72 14,62 RMN (H) D a (d) S = 1,52 ppm 3 = 5,13 Hz b, c, d (m) # # 3,1 ppm e (s) # = 3,78 ppm CCM Gel de silice type 60 Eluant : MeOH : 80, Et3M : 5, H20 : 5 Rf : 0,65 EXEMPLE 6 Sel de calcium de l'anhydride pl-méthylphosphorique, p2-(#)-cis-époxy-1,2- propylphosphonique (SAB 73 196) a) Sel de calcium de l'anhydride pl-méthylphosphorique, p2-cis-propényl-1,2 phosphonique On introduit dans un réacteur 21,2 parties- en poids de diméthylamidophosphate de méthyle et de tétraméthylammonium (C.R. Acad.Sci. 1959; 249, 1240), 12,2 parties en poids d'acide cis-propénylphosphonique (J. Org. Chem., 1970, 35, 3510) et 80 parties en poids d'acétonitrile. Le mélange réactionnel devient homogène après quelques heures d'agitation à 55 C et à l'abri de l'humidité. On poursuit l'agitation pendant une nuit à la meme température, on élimine la petite quantité de précipité formé par filtration, et on chasse l'acétonitrile sous vide. A ce résidu solubilisé dans le minimum d'un mélange constitué par 2 volumes d'éthanol et 1 volume d'eau, on ajoute à la température ambiante et en agitant une solution concentrée de chlorure de calcium dans le méme mélange alcool-eau. On filtre le précipité formé, on le reprend avec du méthanol à chaud, puis on le sèche sous vide sur P205. On obtient 22,6 parties (rendement 79 %) d'un solide blanc, soluble dans l'eau (pH 5), insoluble dans les solvants organiques. F > 300 C Les analyses élémentaires montrent que le produit cristallise avec une molécule d'eau. Analyse : C4H8O6P2Ca2H2O c H P Ca Calculé : 17,64 3,67 22,79 14,7 Trouvé : 17,56 3,54 22,95 14 RMN CH) D20 a (m) # = 1,90 ppm b, c (m) # # 5 à 7 ppm d (d) # S 3,6 ppm 3 = 10,6 Hz CCM Gel de silice G type 60 Eluant : CH3OH : 80, Et3N :- H O H20: 20 Rf = 0,73. b) Sel de calcium de l'anhydride pl-méthylphosphorique,p2-(#)-cis-époxy-1,2 propylphosphonique On agite pendant une nuit à la température ambiante un mélange de 14,4 parties de sel de calcium de l'anhydride pl-méthylphosphorique, p2- 1,2-cis-propénylphosphonique, 20 parties d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,28 partie de tungstate de sodium et 0,08 partie de titriplex III.On précipite le composé époxydé par de l'acétone, on l'isole par filtration puis on le purifie de la manière suivante : on dissout le solide obtenu dans le minimum d'eau et on ajuste le pH de la solution vers 8,5 avec une solution d'hydroxyde de calcium, on élimine le précipité par filtration, on concentre le filtrat sous vide puis on ajoute en agitant à cette solution de l'éthanol jusqu'à ce qu'il se forme un léger précipité qu'on élimine par filtration ; le produit est ensuite précipité par de l'acétone, on le filtre et on sèche sous vide sur P205. On obtient 8,35 parties d'un solide blanc soluble dans l'eau (pH # 5), insoluble dans les solvants organiques. F. > 3000C Rendement = 58 %. Analyse : C4H8O7P2Ca, H2O C H P Ca Calculé : 16,65 3,47 21,7 13,88 Trouvé 17,47 3,86 20,91 13,85 RMN (H) : D20 - - a (d) 5 =1,5 ppm 3 = 6 Hz b, c (m) # # 2,9 à 3,4 ppm d (d)#= = 3,65 ppm J = 10,6 Hz CCM Gel de silice G (type 60) Eluant cH3OH : 80, Et3N : 5 H20 : 20 Rf = 0,85 EXEMPLE 7 Sel disodique de l'anhydride pl-méthylphosphorique. p2-(#)-cis-époxy-1,2- propylphosphonique (SAB 74 207) a) Sel disodique del'anhydride pl-méthylphosphorique. p2-1,2-cis-propényl phosphonique On fait réagir sous agitation une nuit à 550C un mélange de 21,2 parties de diméthylamidophosphate de méthyle et de tétraméthylammonium, 12,2 parties en poids d'acide cis-propénylphosphonique et 80 parties d'acétonitrile. On élimine l'insoluble par filtration, on chasse le solvant, on reprend le résidu avec un peu d'eau puis on fait passer la solution aqueuse sur une colonne de résine Amberlite IR 120 (Na*). On chasse l'eau sous vide, on reprend le résidu avec de l'isopropanol à chaud, on filtre, on sèche et on obtient 20 parties d'un solide blanc. RMN (H) : D2O a (m) S = 1,85 ppm b, c (m) # # 5,5 à ppm d (d) # = 3,57 ppm # = 11,3 Hz CCM Gel de silice G type 60 Eluant CH3OH : 80, Et3N : 5 H20 : 5 Rf : 0,671 a1) Sel disodique de l'anhydride pl-méthylphosphorique, p2-1,2-cis-propényl phosphonique Diméthylamidophosphate de méthyle et de sodium On fait réagir sous agitation pendant quelques heures à 60-700C un mélange de 153 parties de diméthylamidophosphate de diméthyle, 50 parties de cyanure de sodium et 400 parties de diméthylsulfoxyde. On abandonne la préparation une nuit 9 la température ambiante, on isole le produit par filtration, on le lave avec du DMSO puis de l'acétone et on le seche sous vide. On. obtient 140 parties d'un solide blanc très soluble dans l'eau. a2) Sel disodique de l'anhydride pl-méthylphosphorique. p2-1,2-cis-propényl phosphonique On fait réagir sous agitation une nuit à 70 C un mélange de 16,1 parties de diméthylamidophosphate de méthyle et de sodium 12,2 parties d'acide cis-propénylphosphonique et 60 parties d'acétonitrile. On chasse le solvant sous vide, on solubilise le résidu dans un minimum de méthanol. A cette solution alcoolique, on ajoute en agitant et à la température ambiante une solution de 4,1 parties de soude dans le méthanol, puis continue l'agitation pendant 1 h à la température ambiante. Le mélange est ensuite porté jusqu'à reflux puis filtré à chaud, le-solide est lavé avec de l'alcool et séché sous vide. On obtient 23,4 parties d'un solide blanc ayant les memes constantes physiques que le produit préparé sous a). b) Sel disodique de l'anhydride pl-méthylphosphorique,p2-(#)-cis-époxy-1,2- propylphosphonique On agite pendant 1 bà la température ambiante un mélange de 5 parties du composé obtenu sous a), de 0,10 partie de tungstate de sodium, de 0,03 partie de titriplex III et de 11 parties d'eau oxygénée à 110 volumes. On précipite le composé époxydé par l'acétone, on filtre puis on purifie le produit par chromatographie sur une colonne d'alumine activée (éluant eau-méthanol : 5-1). On obtient 4,1 parties d'un solide blanc dont les constantes physiques sont les suivantes RMN (H) D2O à (d) # = 1,5 ppm 3 = 5,3 Hz b, c (m)# # 3,3 ppm d (d)# = 3,65-ppm z = 11,3 Hz CCM Gel de silice G type 60 Eluant cH3OH 80, Et3N : 5, H20 : 10 Rf = 0,525 EXEMPLE 8 Sel de sodium de l'anhydride pl-(triméthylammonium-2 éthyl)-phosphorique, p2-(-+)-cis-époxy-l 2-propylphosphonique (SAB 74 214) a) Sel de sodium de l'anhydride pl-(triméthylammonium-2 éthyl)phosphorique, p2-1.2-cis-propénylphosphonique On fait réagir pendant une nuit à 65 C un mélange de 5,04 parties de morpholinophosphorylcholine préparé selon le brevet français n 72 43 780 du 8 décembre 1972, 2,03 parties d'acide cis-propénylphosphonique et 20 parties d'acétonitrile. Le résidu visqueux formé est isolé par décantation puis solubilisé dans un mélange d'isopropanol et de méthylcellosolve. A cette solution, on ajoute une solution de 0,5 partie de soude alcoolique ; on chasse le solvant puis on reprend le résidu avec de l'acétone. On obtient un précipité blanc hygroscopique qu'on purifie par passage sur alumine activée (éluant H20-CH30H : 4-1) Rendement : 68 %. RMN (H) D20 a (m) 5 = 1,9 ppm b, c (m)S entre ,3 et 7 ppm d (m) ## 4,3 ppm e (m) ## 3,6 ppm f (s) # = 3,15 ppm b) Sel de sodium de l'anhydride pl-(triméthylammonium-2 éthyl)phosphorique p2-(#)-cis-époxy-1,2-propylphosphonique, On agite pendant une nuit à la température ambiante un mélange de 2,5 parties du composé préparé précédemment sous a), 4 parties d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,08 partie de tungstate de sodium et 0,03 partie de titriplex III. On précipite le composé époxydé par de l'acétone puis on l'isole par filtration.On obtient 2,2 parties d'un solide blanc qu'on purifie par chromatographie sur une colonne d'alumine activée (éluant : eauméthanol : 4-1) Analyse : G8H18NO7P2Na c N Na Calculé : 29,6 4,32 7,07 Trouvé : 29,75 4,33 7,04 RMN (H) D2O a (d) # = 1,42 ppm ] = 5,3 Hz b, c (m) # entre 2,6 et 3,2 ppm d (m) # = 4,3 ppm e (m) # = 3,6 ppmf (s) # = 3,15 ppm EXEMPLE 9 Sel de sodium de l'anhydride pl-(&gamma;;-N-isopropylammoniopropyl)phosphorique, p2-(+)-cis-époxy-1.2-propylphosphonique (SAB 74 217) (+) (-) a) [(CH3)4 N Ot )]-2 oxo-2 isopropyl-3. oxazaphosphorinanne-l 3 2 A une solution de 13,95 parties de chloro-2 dioxaphosphorinanne1,3,2, dans CC14, on ajoute lentement vers 0 C 16 parties de brome sec. Après dilution du milieu réactionnel à l'éther éthylique, on additionne lentement à -20 C un mélange de 3,2 parties de méthanol et 10,1 parties de triéthylamine puis à la température ambiante, un mélange de 5,9 parties d'isopropylamine et 10,1 parties de triéthylamine. Le milieu réactionnel est lavé à l'eau, séché puis évaporé. Le résidu solubilisé dans le tétrahydrofuranne est traité à la température ambiante avec 2,7 parties d'hydrure de sodium ; après la fin du également d'hydrogène, on continue l'agitation pendant 2 h à 50 C. Après refroidissement, on détruit l'excès d'hydrure de sodium par addition d'eau, on neutralise le milieu réactionnel par HCl dilue, on extrait le méthoxy-2, oxo-2, isopropyl-3-oxazaphosphorinanne-1,3,2 par le chloroforme puis on purifie-le produit par distiLlation (E. 0,05 = 85 C) Le méthoxy-2, oxo-2, isopropyl-3-oxazaphosphorianne-1,3,2 est ensuite traité dans un réacteur étanche avec 12 parties de triméthylamine et 30 parties d'acetonitrile pendant quelques jours 7 80-900C. On isole le sel de tétraméthylammonium formé par filtration, on obtient 12,4 parties d'un solide blanc hygroscopique. F. " 214-215 C Rendement = 51 7. b) Sel de sodium de l['anhydride-pl-(&gamma;-isopropylammoniopropyl)phosphorique, p2-cis-propényl-1.2 phosphonique On fait réagir pendant une nuit & 600C un mélange de 2,9 parties du composé préparé prècédemment sous a) et de 1,4 partie d'acide cispropénylphosphonique dans 15 parties d'acétonitrile, On isole le précipité par décantation puis on le solubilisa dans un peu d'eau. La solution aqueuse est passée sur une colonne de résine Amberlite IR 120 (Na+). On chasse l'eau sous vide puis on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur une colonne d'alumine activée (éluant H2O-MeOH = 2-1) on obtient 1,5 partie d'un solide blanc hygroscopique. Rendement n 40 Z. RMN (H) D20 a (m) # = 1,85 ppm b, c (m) # antre 5 et 7 ppm d (m) # 3 3,95 ppm e (m) Srv 2 ppm f (t) S n 3,1 ppm g (d) # = 1,12 ppm ] = 6,66 Hz Analyse : C9H20NO6P2Na C H N Na Calculé : 33,4 6,2 4,33 7,12 Trouvé 33,22 6,6 4,43 7,11 CcM Gel de silice G (type 60) Eluant MeOH : 80, Et3N : 5, H20 : 10 Rf = 0,63 c) Sel de sodium de l'anhydride pl-(&gamma;-N-isopropylammonipropyl)phosporique, p2-(#)-cis-époxy-1,2-propylphosphonique On agite pendant une nuit à la température ambiante une partie du composé obtenu sous b), 2 parties d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,02 partie de tungstate de sodium et 0,007 partie de titriplex III ; on termine la réaction comme dans l'exemple 8 b) ; on obtient 0,58 partie d'un solide blanc très soluble dans l'eau et peu soluble dans les solvants organiques. Rendement = 55 % RMN (H) D20 a (d) # = 1,4 ppm 3 = 5,33 Hz b, c (m)# # 3,15 ppm d Cm) S ,v 4 ppm e (m) # ev 1,95 ppm f (t)# 3,15 ppm g (d) # = 1,2 ppm J = 6,66 Hz EXEMPLE 10 Sel de sodium de l'anhydride pl-méthoxy-3-butylphosphorique, p2-(#)-cis-époxy 1,2-propylphosphonique (SAB 74 213) a) Phosphite de méthyle et deméthoxy-3 butvle A 68,8 parties en poids de trichlorure de phosphore, dilué de son volume de chlorure de méthylène, on ajoute goutte goutte en agitant et en maintenant la température du milieu réactionnel vers -20 à -30 C, 52,5 parties de méthoxy-3 butanol, dilué de son volume de chlorure de méthylène. L'addition terminée, on continue à agiter pendant 1 h à la température ambiante. On ajoute ensuite goutte à goutte 64 parties d'alcool méthylique, dilué de son volume de chlorure de méthylène en maintenant la température entre O et 5 C. La réaction terminée on chasse le solvant et les produits gazeux formés sous vide et on purifie le produit par distillation. E.0,05 = 93 C b) Diméthylamidophosphate de méthyle et de methoxy-3-butyle A une solution de 18,2 parties de phosphite de méthyle et de méthoxy-3-butyle dans 75 parties de CC14, on ajoute lentement à 0-30C en agitant 11 parties ae diméthylamine. L'addition terminée, on continue à agiter 4 h à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration, on chasse le solvant sous vide puis on purifie le résidu par distillation. Rendement = 72 %. c) Diméthylamidophosphate de méthoxy-3-butyle et de tétraméthylatnmonium On fait réagir pendant quelques jours à 80-90 C, dans un réacteur étanche, 11,25 parties d'ester obtenu sous b) et 6 parties de triméthylamine dans 18 parties d'acétonitrile. Le sel de tétraméthylammonium formé est isolé par filtration après avoir été refroidi vers OOC. On obtient 9,9 parties d'un solide blanc hygroscopique. F. 2100C Rendement = 70% d) Sel de sodium de l'anhydride pl-méthoxy-3-butylphosphorique, p2-cis- propényl-1.2-phosphonique On fait réagir pendant une nuit a 600C un mélange de 8 parties de sel de tétraméthylammonium obtenu sous c), 3;4 parties d'acide cispropénylphosphonique dans 20 parties d'acétonitrile. On élimine le précipité par filtration, on chasse le solvant puis on reprend le résidu avec de l'eau. La solution aqueuse est passée sur une colonne de résine Amberlite IR 120 (Na+). On évapore l'eau sous vide puis on reprend le résidu avec de l'acétone ; on obtient un solide blanc qu'on isole par filtration. Rendement : 72 %. Analyse : C8H16O7P2Na2 C H P Na Calculé : 28,9 4,81 18,67 13,85 Trouvé : 28,64 4,81 19,17 12,23 CCM Gel de silice G (type 60) Eluant CH3OH : 80, Et3N : 5 H2O 10 Rf : 0,831 e) Sel de sodium de l'anhydride pl-méthoxy-3-butylphosphorique. p2-(#)-cis epoxy-1 2-propylphosphonique On fait réagir pendant 3 h à la température ambiante un mélange de 3,8 parties du composé obtenu sous d), 8,5 parties d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,06 partie de Na2WO4 et 0,02 partie de titriplex III. On précipite le produit formé par de l'acétone et on l'isole par-filtration. On purifie le produit par passage sur une colonne d'alumine activée en utilisant comme éluant un mélange d'eau et de méthanol (5-1). On obtient 2,2 parties d'un solide blanc très soluble dans l'eau. Rendement = 56 % RMN (H) D20 a (d) # = 1,5 ppm ] = 5,3 Hz d (d)S = 1,18 ppm ] = 6,7 Hz e ( ) S = 3,33 ppm CCM Gel de silice G (type 60) Eluant CH3OH : 80, Et3N : 5, H20 : 5 Rf = 0,721. EXEMPLE 11 Sel disodique de l'anhydride pl-n-propylphosphoriciue p2-(#)-cis-époxy- 1.2-propylphosphonique (SAB 74 208) a) Dimé thylamidophosphate -de n-propyle et de tétraméthylammonium. On fait réagir pendant quelques jours a la température ambiante et sous agitation un mélange de 21,2 parties de diméthyamidophosphate de méthyle et de tétraméthylammonium, 13 parties de bromure de n-propyle et 0,5 partie de tribenzylamine. -On élimine le bromure de tétraméthylammonium formé par filtration, chasse le solvant sous vide, reprend le résidu avec de l'éther, filtre, puis évapore l'éther et obtient 10,5 parties de diméthylamidophosphate de méthyle et de n-propyle. Les 10,5 parties de diméthylamidophosphate de méthyle et de n-propyle sont mises en réaction avec 6 parties de triméthylamine selon l'exemple 10c); on obtient 11,2 parties de diméthylamidophosphate de n-propyle et de tétraméthylammonium sous forme d'un solide blanc hygroscopique. b) Sel disodique de l'anhydride pl-n-propylphosphorique p2-cis-propényl 1,2 phosphonique. En utilisant 4,8 parties de diméthylamidophosphate de n-propyle et de tétraméthylammonium, 2,44 parties d'acide cis-propényl- phosphonique et 20 parties d'acétonitrile et en opérant comme dans l'exemple 7a), on obtient 4,05 parties (rendement : 70%) d'un solide blanc soluble dans l'eau. c) Sel disodique de l'anhydride p2-n-propylphosphorique, p2-(#)cis-époxy- 1,2-propylphosphonique. On fait réagir à la température ambiante,pendant I ht sous agitation, un mélange de 3,7 parties du composé préparé sous b) précédemment, 6 parties d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,06 partie de Na2W04 et 0,02 partie de titriplex iii. On précipite le produit formé par de l'acétone et on l'isole par filtration. On obtient 3,8 parties d'un solide blanc qu'on purifie par chromatographie sur une colonne d'alumine activée (éluant, eau-méthanol 5-1). Analyse : C6H12O7Na2P2, 1/2 H20 -C H P Na Calculé 23 4,16 19,82 14,7 Trouvé 22,93 4,20 19,84 14,35 RMN (H) D20 a (d) # = 1,53 ppm , # = 5,3 Hz b,c (m) # # 3,25 ppm d (m) # # 3,98 ppm e (m) ## 1,68 ppm f (t) # = 0,92 ppm EXEMPLE 12 Sel disodique de l'anhydride pl-éthylphosphorique, p2-(+)-cis-époxy-1,2- propylphosphonique (SAB 74 216) a) Diméthylamidophosphate d'éthyle et de tétraméthylammonium. En remplaçant les 13 parties de bromure de n-propyle par 12 parties de bromure d'éthyle et en opérant selon l'exemple 11a), on obtient le diméthylamidophosphate d'éthyle et de tétraméthylammonium sous forme de solide blanc hygroscopique (F. 198 C). b) Sel disodique de l'anhydride pl-éthylphosphorique. p2-1,2-cis-propényl phosphonique. On fait réagir 4,52 parties de diméthylamidophosphate d'éthyl la et de tétraméthylammonium avec 2,44 parties d'acide propénylphos phonique selon l'exemple llb); on obtient 3,7 parties (rendement : 68%) d'un solide blanc. Annalvse 10 parties d'eau oxygénée à 110 volumes selon l'exemple Hc); on obtient 3,66 parties d'un solide blanc. RMN (H) D20 a (d) # = 1,5 ppm, 3 = 5,3 Hz b,c (m) # # 3,3 ppm d (m) # # 4,02 ppm e (t) # = 1,27 ppm C.C.M. Gel de silice type 60 Eluant MeOH = 80, Et3N = 5, H20 = 10 Rf = 0,707 EXEMPLE 13 Sel disodique de l'anhydride pl-(méthoxy-2-éthyl)-phosphorique, p2-Ct)-cis- époxy-1,2-propylphosphonique (SAB 74 215) a) Phosphite de méthyle et de methoxy-2 éthyle. On opère comme dans l'exemple 10a) en utilisant 38 prties de méthoxy-2 éthanol. E. 0.01 68-70 C ND20 1,4215 b) Diméthylamidophosphate de méthle et de méthoxy-2 éthyle Opération identique A l'exemple lOb) E. 0,01 68-700C Rendement : 70% c) Diméthylamidophosphate de méthoxy-2 éthyle et de tétraméthylammonium Opération identique à l'exemple lOc) F. : 218-2200C Rendement : 84% d) Sel de sodium de l'anhydride pl-(méthoxy-2-éthyl)phosphorique, p2-cis propényl-1,2 phosphonique On fait réagir 12,8 parties du composé obtenu sous c) avec 6,1 parties d'acide propénylphosphonique dans 40 parties d'acétonitrile selon l'exemple 104 ; on obtient 11,5 parties d'un solide blanc. Rendement : 76% RMN (H) D20 a (m) # = 1,92 ppm b,c (m) # entre 5,2 et 7 ppm d(m) # = 4,05 ppm e (m) # = 3,7 ppm f (s) # = 3,4 ppm C.C.M. Gel de silice type 60 Eluant : MeOH : 80, Et3N : 5, H20 : 10 Rf : 0,59 e) Sel de sodium de l'anhydride pl-(méthoxy-2 éthyl)phosphorique, p2-(#)- cis-époxy-1,2-propylaphosphonique. En utilisant 6,08 parties du composé obtenu seus d), 10 parties d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,03 partie de Na2W04 et 0,01 partie de titriplex III et en opérant comme dans l'exemple 10e), on obtient 5,4 parties d'un solide blanc. Rendement : 84 % RMN (H) D20 a (d) # = 1,5 ppm, # = 5,3 Hz b,c (m) # 3,32 ppm d (m) # = 4,15 ppm e (m) # = 3,76 ppm f (s) # = 3,5 ppm C.C.M. Gel de silice type 60 Eluant : MeOH : 80, Et3N : 5, H20 : 10 Rf : 0,694 EXEMPLE 14 Sel disodique de l'anhydride pl-méthoxycarbonylméthylphosphorique, p2-(+) cis-époxv-l 2-propylphosphonique (SAB 74 220) a) Diméthylamidophosphate de (méthoxycarbonvlméthvle) et de tétraméthyl ammonium. On fait réagir pendant quelques heures a 65-800C un mélange de 21,2 parties de diméthylamidophosphate de méthyle et de tétraméthylammonium, 15,3 parties de bromoacétate de méthyle, 3 parties de tribenzylamine et 100 parties d'acétonitrile. Après avoir chassé le solvant, on reprend le résidu avec du chloroforme, lave la solution chloroformique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution chloroformique est séchée et évaporée puis le résidu obtenu est traité avec 7 parties de triméthylamine selon l'exemple lOc). b) Sel disodique de l'anhydride pl-méthoxycarbonylméthylphosphorique, p2-1,2-cis-ptopénylphosphonique. On fait réagir pendant 2 jours a 700C, un mélange de 2,7 parties de composé 14a) préparé précédemment, 1,22 partie d'acide cis-propénylphosphonique et 10 parties d'acétonitrile puis on termine la préparation selon l'exemple 7a), on obtient 2,6 parties d'un solide blanc. Rendement : 70%. c) Sel disodique de l'anhydride pl-méthoxycarbony Im8thylphosphorique p2-(+) cis-époxy-1.2-propylphosphonique. On agite péndant I h à la température ambiante un mélange de 2,6 parties de composé préparé sous 14b), 5 ml d'eau oxygénée à 110 volumes, 0,03 partie de Na2WOa et 0,01 partie de titriplex III, puis on termine l'opération selon exemple 7b). On obtient 1,1 partie d'un solide blanc. RMN (u DO EXEMPLE 15 Sel de sodium de l'anhydride pl-(triméthylammonium-3 propyl)phosphorique, p2-(+)-cis-époxy-l,2 propylphosphonique (SAB 75 222) a) Sel de morpholine de l'anhydride pl-(triméthylammonium-3 propyl)phospho rique, p2-1. 2-cis-propénylphosphonique . On agite pendant une nuit à 700C un mélange de 5,32 parties de morpholinophosphorylhomocholine préparé selon le brevet français n 72 43 780 du 8 décembre 1972, 2,44 parties d'acide cis-propénylphosphonique et 20 parties d'acétonitrile. On isole le produit par filtration et on obtient 6,25 parties d'un solide blanc hygroscopique. Rendement : 81% b) Sel de sodium de l'anhydride pl-(triméthylammonium-3 propyl)phosphorique, p2-(#)-cis-époxy-1,2 propylphosphonique. A une solution de 3 parties de composé préparé sous 15a), 0,1 partie de [W(O2)2O], H M P T, H20 dans 6 parties de méthanol, on ajoute lentement à la température ambiante 0,5 partie d'eau oxygénée à 85%. Après l'addition, on laisse le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante puis on ajoute 0,56 partie de soude alcoolique et précipite le produit par addition d'acétone. Après purification par chromatographie sur une colonne d'alumine activée (éluant, eau-méthanol : 4-1), on obtient 1,7 partie de solide blanc. Rendement : 65X. EXEMPLE 16 Sel disodique de l'anhydride pl-(ss-cyanoéthyl)phosphorique, p2-(#)-cis- A@@@@@@@@@@@@@@@@pylphosphonique (SAB 75 223) a) Dimbthylamino-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 A une solution de 5 parties de diméthylamine et de 10,1 parties de triéthylamine dans 180 parties de benzène, on ajoute lentement à OOC une solution de 13,85 parties de chloro-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2, dans 27 parties de benzène. L'addition terminée, on agite à la température ambiante, élimine le chlorhydrate par filtration et chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu avec du cyclohexane, puis on isole le solide formé par filtration. F. # 50 C Rendement : 80% b) N N-diméthyîamidophosphate de (ss-cyanoéthyle) et de sodium. On agite pendant quelques jours 9 la température ambiante, un mélange de 14,7 parties de diméthylamino-2 oxo-2 dioxaphospholanne-1,3,2 et de 4,9 parties de NaCN dans 70 parties de D.M.F. On isole le produit formé par filtration, puis on élimine les traces de NaCN de la manière suivante : on solubilise le solide dans du méthanol anhydre puis ajuste le pH de la solution à 8,5 avec une résine faiblement acide, on filtre, chasse le solvant et obtien; un solide blanc soluble dans l'isopropanol, le D.M.S.O, le D.M.F., peu seluble dïns CH3CN, (CH3)2CO c1) Sel mixte de sodium et de diméthylammonium de l'anhydride pl-(ss-cyano éthyl)phosphorique, p2-cis-propényl-1 phosphonique. On agite pendant 4 h à 7O0 un mélange de 13,5 parties de N,N-diméthylamidophosphate de (ss-cyanoéthyle) et de sodium et de 8,1 parties d'acide cis-propényl-l phosphonique dans 40 parties d'acétonitrile. On filtre et obtient 10 parties de solide blanc dont le spectre de R.M.Ni (H) indique qu'il s'agit d'un mélange de sel disodique et de sél mixte de sodium et de diméthylammonium. Le résidu obtenu après évaporation du filtrat est purifié par passage sur une colonne de gel de silice (éluant MeOH : 80, Et3N : 5, H20 : 15). Après avoir évaporé les solvants, on obtient 8,2 parties de mélange de sel bis-diméthylammonium et de sel mixte de sodium et de diméthylammonium. c2) Le sel disodique de l'anhydride pl-(ss-cyanoéthyl)phospho- rique, p2-cis-propényl-1 phosphonique est obtenu quantitativament par passage du mélange de sel mixte sur une colonne de résine Amberlite IR 120 (Na+). A un mélange de 2 parties de sel disodique de l'anhydride pl-(B-cyanoéthyl)phosphorique, p2-cis-propényl-l phosphonique, de 0,06 partie de [w(02)2o] HMPT, H20 dans 4,5 parties de méthanol, on ajoute lentement à la température ambiante et sous agitation, 0,25 partie d'eau oxygénée à 85 %. On continue l'agitation pendant une nuit à la température ambiante puis on précipite le composé époxydé par l'acétone. Rendement : 95% Analyse : C6H9N07P2Na2, 0,5H2O C H N P Calculé 22,2 3,01 4,33 19,19 Trouvé 21,7 3,01 4,27 18,93 EXEMPLE 17 Sel disodique de l'anhydride pl-méthylphosphorique p2-(+)-cis-époxy-1,2propylphosphonique CsAB 76 2272 On fait réagir, pendant 3 h à 70 C et sous agita- tison un mélange de 2,59 parties de (+)-cis-époxy-1,2 propylphosphonate de (-)-phényl-l éthylammonium, de 2,59 parties de diméthyamidophos- phate de méthyle et de tétraméthylammonium, de 2,29 parties d'acide pieri- que et de 25 parties de p,&alpha;-diméthylbenzylalcool. On élimine le précipité par filtration et extrait le produit avec de l'eau ; on lave la phase aqueuse- avec du chloroforme et avec de l'éther, puis on la fait passer sur une colonne de résine Amberlite I.R. 120 (Na+). 4près avoir évaporé l'eau sous vide, on reprend le résidu avec de méthanol à chaud, isole le solide par filtration. On obtient 2,2 parties d'un solide blanc ayant le pouvoir rotatoire [&alpha;]28 405 + 2 (C=5, H2O) Des essais bactériologiques et parasitologiques ont montré 1) - que les produits nouveaux selon l'invention (produits de formule I) avaient des propriétés intéressantes dans le domaine pharmaceutique; ces produits nouveaux ont essentiellement des propriétés antibiotiques lorsqu'ils sont sous forme levogyre et ont essentiellement des propriétés antibilharziennes lorsqu'ils sont sous forme dextrogyre; la présente invention concerne donc les médicaments comportant, comme substance active, au moins un produit de formule I; 2) - en généralisant les résultats mentionnés ci-dessus, que d'autres dérivés dextrogyre de Itacide phosphonique ont des propriétés antibilharziennes très intéressantes; ces autres produits sont l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique dextrogyre et ses sels ainsi que l'acide à propylisohypophosphorique dextrogyre et ses sels; la présente invention concerne donc également les médicaments comportant comme substance active au moins un produit dextrogyre décrit ci-dessus. La bilharziose ou schistosomose est la seconde maladie mondiale. Elle est causée par des Trématodes, les schistosomes. On distingue la bilharziose intestinale, due Schistosoma mansoni, la bilharziose artérioveineuse (S. japonicum) et la bilharziose urogénitale (S. haematobium). L'garrot de la progression de la maladie peut être obtenu soit par le traitement curatif des malades au moyen de médicaments soit par rupture du cycle épidémiologique au stade de la pénétration cercairienne > par analogie avec la protection obtenue avec la chloroquine contre l'héma- tozaire du paludisme. La thérapeutique de la bilharziose fait appel à la déhydroémétine, aux dérivés organoantimoniés, aux dérivés de la thioxanthone mais surtout au niridazole (Ambilhar R) dérivé du nitrothiazole. il s'agit essentiellement d'une thérapeutique curative les médicaments n'agissant que sur les formas adultes et non pas sur les formes larvaires infestantes, les schistosomules. D'autre part, ces mddicarents en partioulier les der@yés I1 serait donc d'une grande importance-de disposer d'un médicament actif par voie orale présentant le triple avantage - d'agir sur le stade shistosomule afin d'interrompre le cycle du dévelop pement poar asitaire chez l'homme et, en conséquence d'obtenir l'éradication de la maladie (prophylaxie suppressive de masse), - d'agir curativement sur le stade adulte de la parasitose, - d'étre aussi peu toxique que possible afin de justifier des campagnes prophylactiques n'imposant pas une surveillance médicale dconstante. Les composés de l'invention répondent à ces trois conditions. De plus, ils présentent une forte activité antibactérienne tant sur les germes gram positif que sur les germes gram négatif. TOXICITE Les composés de l'invention sont extrêmement peu toxiques. A titre d'exemple, on indique ci-dessous (tableau I) quelques toxicités (dose létale 50 ou DL 50) déterminées par la méthode de Karber et Behrens (Arch. Exp. Pathol. Pharm. 177, 1935, page 379) chez la souris Evic Ceba Q Swiss EOPS NMRI Han de 24-26 g. TABLEAU I DL 50 en g/k Voie orale Voie I.V. SAB 73196 17 0,68 SAB 74200 > 10 0,55 SAB 74202 15 1,5 SAB 74207 14,5 1,4 SAB 74212 - > 10 - - 2,9 ACTIVITE ANTIBACTERIENNE Les composés de l'invention ont une activité antlbactérienne in vivo tant sur les germes gram positif que sur les germes gram négatif. A titre d'exemple, on décrit l'activité des 73196, SAB 74200, 74202 et 74212 che@ la souris infectée. péritonéale et, simultanément, par voie orale 0,5 mg du produit à essayer dans 0,25 ml d'eau distillée. La durée du traitement est de 5 jours, soit au total 2,5 mg de produit par souris. Les résultats de l'essai, appréciés à 15 jours, sont rassemblés dans le tableau II ci-après. FTABLEAU II Nombre de souris Durée moyenne de survivantes à durvie (en jours) 15 jours des souris mortes avant 15 jours SAB 73196 10 6,2 SAB 74200 15 SA3 74202 14 8 SAB 74212 15 Témoins 0 10 La recherche des germes n été négative dans le sang et les selles des souris survivantes. - Activité sur Staphylococcus aureus (souche 124) Des lots de 10 souris reçoivent, par voie intrapéritonéale 108 germes en suspension dans 0,20 ml de mucine stérile-à 55. La veille, les souris du lot à traiter reçoivant, par voie orale,2 mg de produit à essayer dans 0,25 ml d'eau distillée. Le traitement est renouvelé le jour de l'inoculation microbienne, puis pendant 3 jours, soit au total 5 jours, chaque souris recevant ainsi 10 mg de produit. Les résultats de l'essai, appréciés à 15 jours, sont rassemblés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III Nombre de souris Durée moyenne de survivantes à survie (en jours) 15 jours @ des souris mortes avant 15 jours SAB 73196 10 SAB 74200 7 - 6,2 SAB 74202 10 SA3. 74212 10 Témoine 2 2,5 - Activité sur Escherichia coli (souche de rongeur sauvage) Des lots de 10 souris reçoivent, par voie intrapéritonéale 108 oparmes en suspension dans 0,20 ml de mucine stérile à 5%. La veille, les souris du lot à traiter reçoivent, par voie crele, 2 mg @e produit à essayer, dans 0,25 ml d'eau diotillée. Le traitement est renouvelé le jour de l'inoculation miero- bienne puis pendant 3 jours, soit au total 5 jours, chaque souris recevant ainsi 10 mg de produit. Les résultats da l'essai, appréciés à 15 jours sont rassem- blés dans le tableau IV ci-après. TABLEAU IV Nombre de souris Durée moyenna de survivantes à survie (en jours) 15 jours des souris mortes avant 15 jours SAB 73196 8 5,5 SAS 74200 10 SA3 74202 9 5 SAB 74212 10 Témonis 3 3,2 II apparatt en conclusion que ces nouveaux dérivés possèdent une très bonne activité antibiotique. ACTIVITE AQNTIBILHARZIENE PREVENTIVE SUR LE -STADE SCHISTOSOMUIE L'expérience consiste à infester des souris avec des cercaires de Schistosoma mansoni et à les traiter immédiatement par voie orale avec le produit à essayer, la durée totale du traitement étant de 5 jours. Les conditions expérimentales suivies sont en accord avec les travaux de -WARREN K.S. et PETERS PA. : Comparison of penetration and maturation of Schistososa mansoni in the hamster, mouse guinea pig and tat, amer. J. Trop. Med. Hyg. 1967, 16. 718-722. - SMITH S.R. et TERRY R.J. : The infection of laboratory hosts with cercariae of S. mansoni and the recovery of adult worms, Parasitology, 1965, 55, 695-700. - STIREWALT M.A., KUNIZ R.E. et EVANS S.A. : The relative susceptibilities of commonly used laboratory mammals to infection by S. mansoni, Amer. J. Trop. Med. Hyg. 1966, 31, 57-82. La souche de S. mansoni a été isolée à Madagascar en 1966, importée en France en 1968 et entretenue par passages successifs sur hamsters (45 jours) et sur le mollusque vecteur Biomphalaria pfeifferi â 23 C, émission de cercaires en 45 jours). Les cercaires sont lavées et dénombrées après leur émission. Les souris sont infestées par voie sous-cutanée en injectant sous la peau du flanc 100 cercaites dana-O > 25 ml d'eau par souris. On infeste les souris à raison de 20 par lot ainsi que les-20 souris d'un lot témoin. Le produit à essayer est administré par voie orale aux souris, au moyen d'une sonde gastrique, immédiatemant après leur infestation. Les doses administrées ont été soit de 1 mg, soit de 2 mg de produit par souris et par jour pendant 5 jours, soit au total 5 mg ou 10 mg par souris. Toutes les souris sont sacrifiées au 45e jour. Les péritoines et les foies sont lavés selon la technique de Smith et les schistosomes adultes mâles et femelles dénombrés. L'exemen anatome pathologique da foie de la rate et te On rapporte-.ci-dessous à titre d'exemples (tableaux V, VI, VII et VIII) les résultats obtenus chez les souris traitées avec les SAB 73196, 74208, 74213 et 74220 sour leur forme racémique ainsi que les résultats obtenus avec les énantiomères lévogyre et dextrogyre du SAB 74207. L'isomère lévogyre s'est révélé. inactif- aux doses utilisées (1 ou 2 mgpar souris par jour) alors que l'isomère dextrogyre (SAB 76227) s'est montré remarquablement actif (tableau IX). TABLEAU V Résultats des essais d'activité du SAB 73196 à la dose de 1 mg par jour pendant 5 jours, chez la souris infestée par S. mansoni. Nombre de vers chez Nombre de verss chez les souris moins les souris traitées # Foie 8 4 O - 1 Intestin 19 9 7 2 Total 27 13 7 3 TABLEAU VI Résultats des essais d'activité du SAB 74208 à la dose de 2 mg par jour pendant 5 jours chez la souris infestée par S. mansoni. Nombre de vers chez les Nombre de vers chez les souris témoins suris traitées # # # # Foie 15 6 4 1 Intestin 22 12 7 3 Total 37 18 11 4 Rares oeufs au niveau du foie et de l'intestin. TABLEAU VII Résultats des essais d'activité du SAB 74213 à la dose de 2 mg par jour pendant 5 jours, chez la souris infestée par S. mansoni. les souris témoins les souris traitées # # # Foie 8 2 2 I intestin 32 8 6 2 Total 40 10 8 3 Absence de granulomes inflammatoires. Très rares oeufs dans la muqueuse. TABLEAU VIII Résultats des Essais d'activité du SAB 74220 A la dose de 2 mg par jour pendant 5 jours, chez la souris infestée par S. mansoni. Nombre de vers chez Nombre de vers chez les souris témoins les souris traitées Foie 15 4 O Intestin 15 7 7 3 Total 30 11 8 3 Peu de granulomes /inflammatoires (plus nombreux dans l'intestin). TABLEAU IX Résultats des essais d'activité du SAB 76227 énantiomère dextrogyre du SAB 74207 à la dose de 1 mg par jour pendant 5 jours chez la souris infestée par S. mansoni Nobre de vers chez Nombre de les souris témoins les souris traitées # # # Foie 9 4 O O Intestin 50 25 5 O Total 59 29 5 5 O On note l'absence de ponte dans le foie. Trois autres essais ont été réalisés en administrant par voie orale aux souris une dose unique du SAB 73196, soit 1,25 mg, 2,5 mg ou 5 mg. Les résultats en sont donnés dans le tableau X ci-après. Si les essais n'ont pas mis en évidence de relation doseaction, ils démontrent deux faits remarquables - une réduction très significative du nombre des vers femelles, - l'activité en prise unique dont l'importance est considérable en traitement prophylactique. TABLEAU X Résultats des essais d'activité du SAB 73196 administré à dose unique chez la souris infestée par S. mansoni. Nombre de vers chez les souris Nombre de vers chez les souris témoins traitées à dose unique # # Dose en mg # # 14 26 1,25 5 2 2 > 50 3 i ~ On observe une réduction importante du nombre des schistosomes adultes chez les souris traitées. L'examen anatomo-pathologique des souris a donné les résultata suivants - rate : splénomégaîie chez les souris témoins, absence de splénomégalie chez les souris traitées; - intestin : granulomes inflammatoires centrés par des oeufs chez les souris témoins, pas d'oeufs chez les souris traitées; - foie : granulomes inflammatoires avec oeufs chez les souris témoins, pas d'oeufs chez les souris traitées. I1 est extremement important de constater l'absence d'oeufs chez les souris traitées par le,SAB 73196. Enfin, il n'est jamais observé de phénomènes de toxicitéchez les souris traitées. L'activité antibilharzienne préventive des dérivés racémiques apparaît clairement comme provenant de l'enantiomère dextrogyre qui est contenu dans ces dérivés. En outre, on a découvert que l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique dextrogyre, ses sels et ses dérivés présentent d'excellentes propriétés préventives de la bilharziose, alors que I'énantiomère lévogyre en est dépourvu aux doses mises en oeuvre. On rapporte ci-dessous les résultats obtenus chez les souris traitées-avec le sel de sodium de l'acide (+)-cis-époxy-l,Z propylphosphonique ( tableau XI ci-après) et, comparativement, les résultats enregistrés avec son isomère lévogyre, le sel de sodium de l'acide (-)-cig- époxy-1,2 propylphosphonique (fosfomycine) (tableau XII ci-après). TABLEAU XI Acide (+)-cis-époxy-1 > 2 propylphosphonique (sel de sodium) Résultats des essais d'activité par voie orale à la dose de 2 mg par jour pendant 5 jours chez la souris infestée par S. maneoni. Nombre de vers-chez Nombre de vers chez les souris témoins les souris traitées # # # Foie 8 2 0 0 Intestin 27 12 7 5 Total 35 14 7 5 L'examen anatomo-pathologique des organes donne Rate : splénomégalie chez les souris témoins, \absence de splénomégalie chez les souris traitées; intestin : granulomes inflammatoires centrés par des oeufs chez les souris témoins, pas d'oeufs chez les souris traitées; Foie : granulomes inflammatoires avec oeufs chez les souris témoins, pas d'oeufs chez les souris traitées. De plus, il n'est jamais observé de phénomene de toxicité chez les souris traitées. TABLEAU XII Acide (-)-cis-époxy-1,2 propylphosphonique (sel de sodium) (fosfomycine) Résultats des essais d'activité par voie orale à la dose de 2 mg par jour pendant 5 jours chez la souris infestée par S. mansoni. Nombre de vers chez Nombre de vers chez les souris témoins les souris traitées # # # # Foie 8 2 11 5 Intestin 27 12 27 17 Total 35 14 38 22 Après examen anatomo-pathologique des organes, on observe de nombreux granulomes inflammatoires centrés par des oeufs, tant dans le foie que les intestins des animaux traités. Il ressort de ces deux essais menés en parallèle que - l'isomère lévogyre de l'acide cis-époxy-l,e propylphosphonique (sel de sodium) ou fosfomycine est totalement inactif et n'inhibe ni le cycle du développement des schistosomules en vers adultes, ni la ponte; - l'isomère dextrogyre de l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique (sel de sodium) est très actif puisqu'il inhibe totalement la ponte et qu'il y a réduction très importante du nombre des vers adultes, tant males que femelles. CONCLUSIONS Les dérivés de l'invention administrés par voie orale chez la souris infestée par les cercaires de S. mansoni ont la propriété de réduire le développement des schistosomes adultes et, plus particulièrement, les formes femelles, même à dose unique. Concomitamment, l'examen anatomo-pathologique montre une absence totale ou quasi totale d'oeufs chez les souris traitées. De plus, la tolérance au traitement est excellente. L'isomère dextrogyre-de l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique a un effet tout à fait analogue. Ainsi se trouvent réunies les conditions nécessaires à une approche prophylactique de la maladie et un traitement de masse. L'activité antibiotique complémentaire de l'activité antibilharzienne des dérivés sous leur forme racémique est intéressante en raison des surinfections microbiennes fréquentes dont souffrent les populations vivant dans les zones tropicales parasitees. ACTIVITE ANTIBILHARZXIENNE CURATIVE SUR LE STADE ADULTE Les essais réalisés sont permis de démontrer les -faits suivants - les dérivés de l'invention sous leur forme racémique n'ont qu'une faible activité curative chez la souris infestée par des cercaires de S. mansoni, l'association à ces dérivés racémiques d'une amine telle que la benzylamine ou la méthylbenzylamine fait apparaître l'activité curative, - les énantiomères dextrogyres de ces dérivés sont actif s curativement sans qu'il soit nécessaire de leur adjoindre une amine. - Activité curative du SAB 73196 racemique en presence de chlorhydrate de benzylamine. L'expérience consiste à infester des souris par voie transcutanée avec 100 cercaires de S. mansoni et à les traiter pendant 5 jours par voie orale avec les produits à essayer à partir du 40e jour suivant l'infestation. Les doses journalières utilisées ont été de 1 mg de SAB 73196 et 0,5 mg de chlorhydrate de benzylamine. L'examen des souris a été pratiqué soit immédiatement à la fin du traitement, soit après un délaf supplémentaire de 10 jours. On rapporte ci-dessous (tableau XIII) les résultats obtenus sur des lots de 25 souris dont 10 ont été sacrifiées le 45e jour et 15 le 55e jour après l'infestation. TABLEAU XIII Effets curatifs obtenus en administrant pendant S jours l'association de 1 mg de SAB 73196 et de 0,5 mg de chlorhydrate de benzylamine (infestation par 100 cercaires) Nombre de vers chez les Nombre de vers hez les souris témoins souris traitées à 45 jours à 55 jours A 45 jours à 55 jours 10 souris 15 souris 10 souris 14 souris (voir note) # # # # # # # # Foie 5 4 5 3 1 0 0 O Intestin 17 7 20 12 5 3 0 O Total 22 11 25 15 6 3 0 0 Note : la 15e souris a 10 vers # et 2 vers # dans l'intestin L'examen anotomo-pathologique révèle-donc qu'au 55e jour soit 10 jours après l'arrêt du traitement tous les vers sont morts chez 14 souris sur 15. L'association du SAB 73196 et du chlorhydrate de benzylamine présente une très grande activité curative vis-A-vis de l'infestation par S. mansoni. Dans une autre expérience l'infestation des souris a été réalisée par une quantité massive de cercaires (1000 par voie transcutanée). Le traitement de 5 jours a été commencé le 48e jour de l'infestation et l'examen anatomo-pathologique a été réalisé le 61e jour soit 8 jours après la fin du traitement. On rapporte ci-dessous (tableau XIV) les résultats de ce traitement. TABLEAU XIV Effets curatifs obtenus en administrant pendant 5 jours l'association de 1 mg de SAB 73196 et de 0,5 mg de chlorhydrate de benzylamine (infestation par 1000 cercaires) Nombre de vers chez les Nombre de vers chez les souris témoins souris traitées (au 48e jour) (au 61e jour) # Foie 160 80 49 24 intestin 44 35 2 1 Total 204 115 51 25 L'examen révèle que 95% des vers dénombrés chez les souris traitées sont morts. - Activité curative du SAB 76227 énantiomère dextrogyre du sel disodique de l'anhydride pl-méthylphosphorique p2-cis-épcxy-1,2 propylphosphonique (SAB 74207). Le SAB 76227 a été administré à la dose de 1 mg pendant 5 jours à partir du 45e jour de l'infestation. L'examen anatomo-pathologique a été pratiqué à la fin du traitement et 10 jours apres la fin du traitement, soit aux 50e et 60e jours. On rapporte ci-dessous (tableau XV) les résultats. TABLEAU XV Effets curatifs obtenus en administrant pendant 5 jours 1 mg de SAB 76227 (infestation par 100 cercaires) Nombre de vers chez les Nombre de vers chez les souris témoins suris traitées (au 45e jour) (au 50e jour) # # # # Foie 8 3 2 1 Intestin 34 15 0 0 Total 42 18 2 1 L'examen révèle qu'au 50e jour les vers dénombrés sont vivants mais au 60e jour tous les vers sont morts. - Activité curative de l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique dextrogyre L'énantiomère dextrogyre de l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique, ses sels et ses dérivé-s possèdent également une activité curative très intense sur la bilharziose que ne présente pas l'isomère lévogyre. Un des résultats obtenus est présenté ci-dessous. TABLEAU XVI Effets curatifs obtenus en administrant pendant 5 jours 1 mg de sel de sodium de acide (+) cis-époxy-1,2 propylphosphonique (infestation par 100 cercaires) Nombre de vers chez les Nombre de vers chez les souris témoins suris traitées (au 55e jour) (au 55e jour) # # # # Foie 5 3 0 0 Intestin 20 12 1 0 Total 25 15 1 0 L'examen anatomo-pathologique montre qu'au 55e jour soit 10 jours après l'arrêt du traitement tous les vers sauf un sont morts. Les foies sont riches en granulomes inflammatoires centrés par des oeufs ce qui prouve que les femelles ont pondu et ont disparu sous l'effet du traitement. CONCLUSION Les dérivés de l'invention administrés par voie orale à partir du 40e jour de l'infestation de la souris par les cercaires de S. mansoni ont la propriété de lyser les vers adultes. Cette action curative nécessite l'adjonction d'une amine telle que la benzylamine dans le cas des dérivés sous leur forme racémique. les énantiomères dextrogyres sont actifs directement. Ainsi il apparat que les activités antibilharziennes curative et préventive doivent être rapportées aux énantiomères dextrogyres des dérivés de l'invention. Compositions pharmacentiques Ces nouveaux dérivés phosphorylés sont administrables sous des formes pharmaceutiques orales ou parentérales. Pour l'administration par voie buccale, on utilisera de préférence les dérivés sous forme de sels de calcium mais pour la voie parentérale (voies intramusculaire ou intraveineuse) les sels de sodium seront préconises. La posologie chez l'adulte est de I à 3 g par 24 heures par voie buccale 9 répartir dans la journée (comprimés, gélules, suspensions, granulés, etc...). Des formes à effet prolongé (formes dites "retard" permettent de réduire l'administration à 1 ou 2 prises journalières. L'exemple suivant, donné a titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention EXEMPLE: On prépare selon la technique habituelle des comprimés répondant à la composition suivante - sel de calcium de l'anhydride pl-méthyl phosphorique p2-cis-époxy-l > 2 propyl- phosphonique (SAB t3196) 400 mg - chlorhydrate de benzylamine 200-mg - silice colloïdale 10 mg - talc 50 mg - amidon 40 mg R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux dérivés asymétriques de l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique, caractérises en ce qu'ils répondent à la formule dans -laquelle, - M (+) et M'( ) identiques ou différents sont choisis parmi l'ion hydrogène et les cations inorganiques organiques - A est choisi parmi, - les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou branchés ayant 1 à 8 atomes de carbone et pouvant comporter au moins un substituant constitué par un pont époxy ou choisi parmi les radicaux alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcoxycarbonyle dont le radial alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone, amino, alkylamino, nitrile, - les radicaux aryle, aralkyle, arylcoxy substitués ou non substitués 2.Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme lévogyre, dextrogyre ou racémique. 3. Procédé de préparation de nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de formule dans laquelle, A a la signification donnée ci-dessus, R et R' sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et +) +) +) est un ammonium tel que N - (CH3)4, H2N (CH3)2 ou un cation métallique, avec l'acide cis-propényl-1,2 phosphonique, puis on époxyde le produit obtenu. 4. Médicaments nouveaux possédant notamment des propriétés antibiotiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au moins un produit nouveau selon la revenQication 1, ledit produit étant sous forme lévogyre ou racémique. e- 5. Médicaments nouveaux possédant notassent des propriétés antibilharsiennes, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme principe actif au oins un produit nouveau selon la revendication 1, ledit produit étant sous forme dextrogyre ou racémique ou en ce qu'ils contiennent comme principe actif l'acide cis-époxy-1,2 propylphosphonique dextrogyre ou un de ses sels.