FR 2325369 A1 19770422 FR 7628662 A 19760923 La présente invention est relative à une classe de composés de 2-nitro-3-phénylbenofuranne, qui sont substitués, à la position 4, 5, 6 ou 7 du noyau de benzène, par un groupe d'acide alcanoque inférieur, ainsi que les esters, les amides, les halogénures d'acide ou les sels acceptables en pharmacie de ces composés. Lss acides 3-phénylbenzofurannalcanoiques et 3-ph6- nylbenzofurannalcénoiques, ainsi que certains dérivés de ces acides, ont déjà été cités comme ayant une activité anti-inflammatoire, notamment dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 3.682.976 et 3.862.134. On a également déjà cité le composé 2-nitro-3-phénylbenzofuranne, bien qu'aucune activité physiologique n t ait été indiquée pour ce composé, avant la présente invention. On connaît certains 2-nitrobenzofurannes neutres en tant qu'agents antibactériens et on peut se reporter à cet effet, par exemple, au brevet français nO 2.081.585 et à plusieurs publications de René Royer et collaborateurs.Des composés acides combinant les caractéristiques structurales des composés de la présente invention n'ont jamais été décrits jusqu'à présent. Suivant la présente Invention, on prévoit une classe de composés répondant à la formules dans laquelle X représente un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un radical nitro, phényle, cyano ou trifluorométhyle, n est égal à zéro, un ou deux, R est un alcoylène à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un alcé nylène de 2 à 4 atomes de carbone, Y représente un radical méthyle, méthoxy, un halogène ou lthydrogène, cette classe de composés englobant également un ester, un amide, un halogénure d'acyle ou un sel acceptable en pharmacie des composés susdits. C1 est ainsi que, du point de vue structural, les composés suivant l'invention combinent un groupe d'acide alcanoique ou alcénoique, un noyau de benzofuranne, un groupe 2-nitro sur le noyau de benzofuranne, et un groupe 3-phényle sur ce noyau de benzofuranne. Des acides libres sont ordinairement des matières cristallines ou amorphes, ayant une couleur blanche ou jaun & re allant jusqu'au brun, lorsqu'elles sont purifiées. Ces matières sont pratiquement insolubles dans 1' eau ou les hydrocarbures aliphatiques, et elles sont plus solubles dans les alcools inférieurs, les solvants halogénés, le benzène, le diméthylformamide, etc. Les esters et les amides sont généralement un peu plus solubles dans les solvants organiques. Les sels de métaux alcalins ont une solubilité appréciable dans l'eau et les alcools inférieurs. Tous les composés de l'invention sont actifs contre les bactéries et certains d'entre eux sont également actifs contre d'autres micro-organismes, notamment les champignons et les protozoaires, et ce in vitro et par voie topique. De ce fait, on peut les utiliser pour la désinfection et la stérilisation, par exemple d'installations médicales et dentaires, à titre de composants de solutions de désinfection. Les composés suivant l'invention sont particulièrement intéressants à titre d'agents antibactériens. D'une manière générale, ils sont également actifs in vivo chez les animaux. Les acides libres sont actuellement préférés pour de nombreux besoins du fait de leurs niveaux généralement plus élevés d'activité antimicrobienne in vitro. Pour des applications où une solubilité dans l'eau est importante, on utilise habituellement les sels. Les composés de l'invention, pour lesquels R représente du méthylène (-CH2-) forment une sous-classe actuellement préférée, du fait de l'activité élevée in vivo de ces composés. D'autres sous-classes que l'on préfère (du fait de leur degré élevé d'activite antimicrobienne) sont les composés pour lesquels X représente le fluor et/ou le chlore, et les composés pour lesquels la position (4) du fragment de benzofuranne est occupée par l'hydrogène. Les composés préférés sont antimicrobiens in vitro et in vivo, ils sont actifs lors d'une administration par voie orale, et ils apportent des taux décelables d'activité antimicrobienne dans le sang des mammifères. Certains des composés de l'invention sont actifs à des concentrations de moins de l,O microgramme/m contre le Staphylococcus aureus.Les composés particulièrement préférés (qui ont de larges spectres d'activité antibactérienne et de bons rapports thérapeutiques LD50/ED50) sont: aciode 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannacétique, acide 2-nitro-3-phenyl-6-benzofurannacétique, acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétique, acide 3-. (4' -chlorophényl) -2-nitro-5-benzofurannacétique, acide 3- (4'-fluorophényl)-2-nitro-7-benzofurannacétique, acide 3- (4'-chlorophényl)-2-nitro-1benzofurannacétique, acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannacrylique, acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannepropionique ,-- et acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannepropionique. Les sels de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'aluminium, de fer et d'autres métaux, ainsi que les sels d'amines, sont souvent les équivalents des composés correspondants sous forme d'acide, et ils offrent des avantages de solubilité, d'absorption, de persistance, de formulation, etc. Les sels sont intéressants pour des- utilisations topiques (par exemple des utilisations en opthalmologie et en dermatologie3. On préfère les sels de métaux alcalins (par exemple les sels de Na et de K). Les esters et les amides sont également intéressants pour modifier la solubilité, la persistance, l'absorption et d'autres propriétés. Parmi les autres sous-classes importantes des compo -sés de l'invention, qui sont représentés par des exemples précis dans la présente description, on peut citer les composés pour lesquels R est le méthylènes l'éthylène, le méthylméthylène ou le diméthylméthylène, ceux pour lesquels X représente le méthyle ou le radical. méthoxy, ceux pour lesquels X représente le fluor5 le chlore ou le brome, ceux pour lesquels n est égal à un, et ceux pour lesquels n est égal à deux et l'un ou les deux fragments X représentent un halogène, le méthyle ou le méthoxy, ainsi que les esters d'alcoyles inférieurs, les esters hydroxyalcoyliques et les esters N,N-dialcoylaminoalcoyliques de ces composés (en particulier les esters éthylique, hydroxyéthylique, N,Ndiméthyl- aminoéthylique, glycérylique et méthoxyméthylique). Dans le cas où R est ramifié dans les composés suivant l'invention, on obtient alors des composés optiquement actifs qui sont, bien entendu, compris dans le cadre de l'invention. Les acides du brevet suivant l'invention sont préparés par des procédés utilisant des matières de départ connues, notamment: (A) la nitration directe d'acides 3-phénylbenzofu rannalcanolques ou 3-phénylbenzofurannalcénoiques, (B) la preparation d'un intermédiaire formé par un acide 2-alo-3-phénylbenzofurannalcanoique ou 2-halo-3-phényl benzofurannalcénolque, soit (l) par l'halogénation spécifique de la position 2 d'un acide 3-phénylbenzofurannal::anolque ou 3-phé nylbenzofurannalcénoique, soit (2) par l'hydrolyse d'un cyanure de 2-halo-3-phénylbenzofurannalcane, suivie par le déplacement sélectif de l'atome d'halogène en position 2 de l'intermédiaire par un groupe nitro, (C) l'hydrolyse acide du cyanure de 2-nitro-3-phénylbenzofurannalcane ou du 2-nitro-3-phénylbenzofurannalcène cor respondant ou de l'ester 2-nitro-3-phénylbenzofurannalcanoque ou 2-nitro-3-phénylbenzofurannalcénoique correspondant, et (D) la réduction d'un cyano-3-phénylbenzofuranne en le 3-phénylbenzofurannaldéhyde, suivie par l'halogénation et la nitration, ou bien la nitration directe de ce dernier composé, pour former le 2-nitro-3-phénylbenzofurannaldéhyde, la réaction de ce produit avec de l'anhydride acétique pour former l'acide 2-nitro-3-phénylbenzofurannacrylique et, si on le désire, la réduction de la double liaison dans la chaîne latérale grâce à une hydrogénation chimique pour former l'acide 2-nitro-3-phénylbenzofurannepropionique. Le procédé de nitra '-ion directe (procédé A) peut être mis en oeuvre avec de l'acide Nitrique fumant dans de l'acide acétique ou de llanhydride acétique, ou bien avec du tétroxyde d'azote dans un solvant inerte, comme le dichlorométhane. Pour éviter une nitration aromatique, on utilise généralement des températures modérées de O à 300C. La phase d'halogénation du procédé (B) (l) peut être une h romation ou une iodation. La bromation peut être réalisée en utilisant de l'eau de brome, du N-bromosuccinimide ou de préférence du brome lui-même dans un solvant approprié, comme le dichlorométhane ou l'acide acétique. La bromation est réalisée sous des conditions modérées, par exemple de O à 300C, afin d'éviter une bronation aromatique. Le composé bromo peut être isolé ou utilisé sans avoir été isolé, On peut isoler un tel composé par extraction, précipitation par addition d'un solvant, tel que de l'eau, évaporation des composants de réaction volatils, etc. L'iodation est menée, par exemple avec de l'iode moléculaire, en présence d'oxyde mercurique jaune, dans un solvant inerte, comme le benzène.Généralement, ces réactions sont menées à environ 25-1250C, par exemple à la température de reflux du solvant. L'hydrolyse des cyanures de 2-halo-3-phénylbenzofurannalcane du procédé (B) (2) est réalisée sous des conditions fortement acides ou basiques, par exemple dans de l'acide sulfu- rique aqueux à 60-1750C ou dans un alcali alcoolique aqueux à sa température de reflux. Dans la phase finale du procédé (B), le substituant 2-halo peut être déplacé par des agents de nitration choisis, par exemple une solution forte d'acide nitrique, tel que de l'acide nitrique aqueux à 70%. du tétroxyde d'azote, par exemple en solution dans de l'acide acétique ou du dichlorométhane, ou un melange de nitrite de sodium et d'un acide fort. Lorsqu'on utilise de l'acide nitrique à 70 /0 comme réactif de nitration pour les dérivés 2-halo, on prévoit de préférence environ 2 à 3 moles de chacun des composés formés par le nitrite de sodium et l'acide nitrique, par mole de benzofuranne.On emploie environ 4 à 20 ml d'acide acétique par g de dérivé de 2-halobenzofuranne, suivant ia solubilité de ce derilier. I1 est désirable de .nainte- nir la dissolution du dérivé de 2-halobenzofuranne etss en conséquence, la quantité d'acide nitrique et la température de réaction sont prévues pour atteindre ce résultat facilement. La température de réaction est d'environ 25 à lOO0C, de préférence d'environ 60 à 800C, lorsque l'halogène est le brome. On a trouvé qu'un mélange de nitrite de sodium, d'acide sulfurique et d'acide acétique provoquera également avec succès la nitration des dérivés de 2-halobenzofuranne en position 2. On dissout le dérivé de 2-halobenzofuranne dans de l'acide acétique pour entrenir la solution (il en faut jusqu'à 20 g par g) et on ajoute de l'acide sulfurique concentré, à raison de 2 à lO mi par g de benzofuranne. On ajoute alors du nitrite de sodium à la solution. On emploie de 2 à 5 moles de nitrite par mole de dérivé de benzofuranne. La température de réaction est d'environ 20 à 100 C, de préférence d'environ 55"C. Le nitrite de sodium peut être remplacé dans cette réaction par d'autres nitrites de métaux, comme le nitrite de potassium. Une combinaison de tétroxyde d'azote dans un solvant inerte en présence d'un alcène forme une méthode de nitration actuellement préférée suivant le procédé (B), avec de l'acide acétique et du dichlorométhane à titre de solvants préférés. Par exemple, on utilise généralement 2 à 5 litres d'acide acétique par mole de benzofuranne ou de dérivé d'halobenzofuranne. On utilise au moins 1 mole de tétroxyde d'azote par mole de benzofuranne. La quantité exacte dépend de la vitesse de réaction désirée, du degré de volatilisation et d'autres pertes physiques, et de la quantité de l'addition compétitive à l'oléfine utilisée. On emploie de préférence un alcène avec un intermédiaire de 2bromobenzofuranne pour séparer les éléments de BrN02 et réduire au minimum la bromation en-tant que réaction secondaire. Le cyclohexène est satisfaisant à cette fin. On utilise des quantités de préférence équimolaires d'alcène et de tétroxyde d'azote. L'oléfine est choisie de manière à être moins réactive vis-à-vis du N204 que le benzofuranne mais plus réactive vis-à-vis du BrN02 que ce benzofuranne. Une oléfine acide, par exemple de l'acide 3-cyclohexènecarboxylique, est avantageuse lorsque le produit ni tré est neutre. La température de ces réactions est généralement d'environ O à 800C, de préFérence de 20 à 450C pour l'échange du brome, et d'environ O à 250C pour l'échange de l'iode et la nitration directe.Lorsqu'on utilise du 2-iodobenzofuranne, l'oléfine n'est pas nécessaire (car l'iode n'est généralement pas réactif vis-à-vis du benzofuranne sous les conditions de réaction}, et il ne faut alors théoriquement qu'une demi-mole'de N2O4 - Les esters d'acides 2-nitro-3-phénylbenzofurannalcanolques et 2-nitro-3-phénylbenzofurannalcénoiques, que l'on utilise dans le procédé (C), se préparent par nitration des esters 2-halo-phénylbenzofurannalcanoiques et 2-halo-3-phénylbenzofuran nalcénoiques correspondants. Ces esters, qui sont de préférence les esters d'alcoyles inférieurs, sont aisément hydrolysés par une hydrolyse acide traditionnelle. Les nouveaux cyanures de 2-nitro-3-phénylbenzofurannalcane, à utiliser dans le procédé (C) se préparent: (a) au départ de bromométhyl-2-nitro-3-phénylbenzofurannes par déplacement du brome par un cyanure dans des solvants inertes, comme les cétones, les alcools et le N3N-diméthylformamide > généralement à la température de reflux du solvant ou à environ 100 CJ ou (b) par déplacement d'halogène au départ des cyanures de 2-bromo3-phénylbenzofuranne alcane, en utilisant les techniques et les conditions décrites précédemment. L'hydrolyse des cyanures de 2-nitro-3-phénylbenzofuranne alcane est réalisée sous des conditions fortement acides ou basiques, par exemple dans de l'acide sulfurique aqueux, à 60-175 C, ou dans un alcali alcoolique aqueux à sa température de reflux. Les aldéhydes qui sont des intermédiaires dans le procédé (D) sont des composés nouveaux répondant à la formule: dans laquelle X est un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un radical nitro, phényle, cyano ou trifluoromé éthyle, n est égal à zéro, un ou deux, et Y représente le méthyle, le méthoxy, un halogène ou de l'hydrogène, et Q représente de l'hydrogène, le brome, l'iode ou le radical nitro. Ces nouveaux intermédiaires se préparent, par exemple, au départ de cyano-3 phénylbes!zofurannes qui sont connus et se préparent par des procédés connus. La préparation est menée par réaction avec de l'acide formique aqueux en présence d'un catalyseur de nickel Raney à des températures modérées, par exemple de 50 à 125oC. On peut soumettre à halogénation en position 2, les nouveaux 3-phenylkenzofuranne-carboxaldéhydes, en utilisant les procédés de la présente invention, avec éventuellement ensuite un déplacement par un groupe nitro en utilisant les procédés de l'invention. Les nouveaux aldéhydes de l'invention sont également convertis aisément, de manière directe, en acides alcanolques ou alcénoïques suivant l'invention. La condensation de 2 nitro-3-phénylbenzofrannaldéhydes avec de l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium constitue une voie pour arriver aux acides 2-nitro-3-phénylbenzofurannacryliques, ces acides pouvant être réduits en les acides propioniques correspondants, si on le désixe, en utilisant une hydrogénation chimique. Les sels acceptables en pharmacie suivant l'invention se préparent facilement par réaction des acides libres correspondants avec la base appropriée, éventuellement dans un solvant approprié, et ensuite évaporation jusqu'à siccité. La base utilisée pour préparer les sels peut être organique, par exemple du méthylate de sodium ou une amine, ou minérale. En outre, d'autres sels qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être intéressants pour la synthèse de composés acides ou autres, de sels acceptables ou d'autres intermédiaires intéressants, tels que les esters. Les halogénures d'acyle suivant l'invention sont préparés par réaction de l'acide libre avec du chlorure de thionyle, généralement dans un solvant non réactif, comme du dichlorométhane ou du benzène. Les esters suivant l'invention se préparent comme on l'a décrit précédemment en liaison avec leur utilisation dans le procédé (C). Les amides se préparent généralement par réaction des halogénures d'acyle avec l'amine désirée.Les acides libres peuvent égale ment se préparer au départ des esters des amides et des halogénures d'acyle correspondants par des procédés connus des spécialistes. L'activité antimicrobienne des composés a été estimée en utilisant une variante de la méthode originale de diffusion sur plaques agar de Vincent et Vincent (Voir par exemple, Vincent, J. G., et Vincent, Helen W., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 55:162-164, 1944; et Davis, B. D. et Mingioli, E. S., J. Bac. 66:129-136, 1953. En utilisant cet essai, on a trouvé que les composés de l'invention ont un large spectre d'activité visà-vis des micro-organismes prenant le gram et des micro-organismes ne prenant pas le gram. La méthode susdite implique une information quant à la quantité nécessaire d'un composé pour arriver à une inhibition totale, une inhibition partielle ou pas d'inhibition du tout de la croissance microbienne sur les plaques d'agar. La croissance microbienne sur chaque plaque est examinée à la vue et on enregistre les concentrations inhibitrices minimales. Les miero-organismes utilisés sont : Staphylococcus aureus, Bacillas subtilus, Pseudomonas aeruginosa, Eschericbia coli, Streptococcus sp. (souches isolées de caries dentaires du rat ou du hamster au National Institute of Dental Nealth, souches que lton a fait croître sur de l'agar PFY ou APT), Asperqillus niqer, Candida albicans, Mima polymorpha, Herellea vagini- cola, Klebsiclla pncumoniae et Streptococcus fecaelis. Ces micro-organismes sont des exemples choisis de diverses classes de bactéries et de champignons, et un large spectre d'activité peut être prédit à la suite d'une activité contre ces micro-organismes Tous les composés de 1 invention possèdent une activité antimicrobienne vis-à-vis d'un ou plusieurs des micro-organismes précités. Les composés suivant l'invention conservent une activité élevée vis-à-vis des micro-organismes, en l'absence ou en présence de 10 ,4 de sérum de cheval. L'activité antimicrobienne in vivo est déterminée contre des infections produites par le Streptococcus pyogenes C-203,et le Staphylococcus aureus (Smith) ou par d'autres espèces de bactéries. L'espèce utilisée est déterminée par le spectre antimicrobien in vitro du composé. Des groupes de 5 ou 10 souris, 18-22 g, sont soumis à infection par la voie du péritoine en utilisant la culture d'essai Le traitement consiste en trois injections orales faites 1, 6 ét 24 heures après l'infection. Toutes les souris sont observées sur des périodes prolongées de temps, par exemple pendant deux semaines, et on enregistre les décès à des intervalles journaliers. Les groupes témoins consistent en un. groupe infecté, un groupe non traité et d'autres groupes infectés recevant des doses variables de l'étalon de référence. La toxicité aiguë par voie orale des composés de l'invention est généralement modérée à faible, comparativement à la dose orale efficace, ces composés ayant un rapport thérapeutique bon à excellent. Les composés de l'invention peuvent être formulés en les incorporant dans des matières traditionnelles formant véhicules ou supports pharmaceutiques, organiques ou minéraux, qui conviennent pour une application par voie orale ou par la voie du péritoine. Pour une utilisation in vitro ou topique, on utilise de façon très commode des solutions ou suspensions aqueuses simples. A cette fin, ds concentrations de l'ordre de 100 parties par million jusqu'à environ 5 parties pour mille conviennent, et on utilise une telle formulation en y immergeant 11 objet à traiter, ou en prévoyant l'application locale à une aire infectée. La quantité de composé à utiliser, par exemple dans le cas du traitement par voie orale d'une infection microbienne, sera la quantité efficace inférieure à une quantité toxique. La quantité à administrer à un sujet, et la voie d'administration pour lutter contre une infection dépendront de l'espèce d'organisme, du sexe, du poids, de l'état physique du patient, du lieu de l'infection et de nombreux autres facteurs, mais ce jugement est du domaine de la pratique médicale. Habituellement, la quantité sera inférieure à 100 mg par kilo par dose. Le traitement par voie orale se fait normalement sous la forme des préparations pharmaceutiques habituelles, comme des capsules, des comprimés, des émulsions, des solutions, des suppositoires, etc.On utilise des excipients, des charges, des enrobages. etc, avec les comprimés ou les capsules, d'une façon bien connue en pratique Il est souvent avantageux de combiner les composés de 11 invention avec d'autres composés antimicrobiens, tels que des coccidiostats, des anthelmintiques, des antifongiques, des antibiotiques, des stéroldes ou des agents antibactériens, ou de combiner plus d'un composé suivant l'invention pour former une seule composition. Certains des composés sont également des antiparasites actifs, ce qui a été démontré par une activité au cours d'essais de laboratoire vis-à-vis du protozoaire Trichomonas sp. Du fait de l'activité antimicrobienne remarquable des composés suivant l'invention, on peut également les considérer comme des agents efficaces pour favoriser la croissance chez diverses espèces d'animaux et d'oiseaux. Les Exemples suivants sont présentés dans le but d'illustrer encore les procédés de la présente invention, mais ils ne constituent nullement une limitation quelconque du cadre de celle-ci. Bien que la majorité des Exemples se rapportent aux composés sous la forme des acides libres, on peut également préparer les autres composés suivant l'invention. Les points de fusion sont des points non corrigés, les températures sont en degrés Celsius, et les pressions sont en mm de mercure. Exemple 1 On refroidit jusqu'à environ 100C un mélange de 15 ml d'acide acétique et de 10 ml d'acide nitrique fumant jaune, et on ajoute 4,8 g (0,019 mole) d'acide 3-phényl-6-benzofurannacétique. On agite ce mélange à la température ambiante pendant environ 1 heure et on le verse sur de la glace. Le précipité solide est extrait à l'éther diéthylique, puis on l'isole et on le recristallise deux fois dans de l1éthanol-eau, puis dans du benzènehexane, pour obtenir une poudre jaune qui est de l'acide 2-nitro-3-phényl-6-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 187 1910C. Exemple 2 A une solution de 14,0 g (0,055 mole) d'acide 3-phényl7-benzofurannacétique (voir colonne 17, ligne 63, du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.862.134) dans 150 ml d'acide acétique, on ajoute 8,9 g (0,055 mole)de brome et ce goutte à goutte avec agitation. Après le début de l' apparition d'un précipité, on chauffe le mélange 450C pour entretenir la solution de l'acide 2bromo-3-phényl-7-benzofurannacétique.On ajoute au mélange de réaction une solution de 7 ml d'acide sulfurique concentré dans 50 ml d'acide acétique, on ajoute 13,8 g (0,2 mole) de nitrite de sodium solide tout en entretenant la température de réaction à environ 55 C pendant environ 2 heures, puis on verse dans de 11 eau glacée. On extrait le précipité dans de l'éther diéthylique, on isole et on recristallise deux fois dans du benzène, puis deux fois dans de l'éthanol. Le produit jaune est l'acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 170-173 0C. Exemple 3 On traite un mélange de 5,4 g (0,02 mole) d'acide 3 (4-fluorophényl)-7-benzofurannacétique dans 15p ml de chloroforme (stabilisé avec de l'éthanol), avec 3,2 g (0,02 mole) de brome, on agite pendant environ 16 heures, puis on évapore. On extrait le reste avec de l'éther de pétrole, puis cet éther est évaporé pour donner une matière solide blanchie, que l'on recristallise dans de l'hexane pour former du 2-dromo-3-(4-fluorophényl)-7benzofurannacétate d'éthyle, d'un point de fusion de 63-670C. A 3,8 g (0,OlOlmole) de 2-bromo-3-(4-fluorophényl)7-benzofurannacétate méthyle dans 30 ml d'acide acétique, on ajoute 2 ml d'acide nitrique à 70%, puis 4 g (0,0202 mole) de nitrile de sodium solide, en agitant et en chauffant sur une période de 1 heure et 15 minutes jusqu a environ 80 C. puis on refroidit et on verse dans de 11 eau. On extrait le précipité dans de l'éther diéthylique, puis on l'isole sous forme d'un reste orange Le produit est séparé de ce reste par chromatographie sur alumine neutre, en utilisant un mélange 1/1 d'hexane et de benzène, puis 2 parties de benzène.Les fractions élevées par le benzène sont recristallisées dans du tétrachlorure de carbone pour donner une matière solide blanche, qui est le 3-(4-fluoro phényl)-2-nitro-7-benzofurannacétate d'éthyle, d'un point de fusion de 103-104,5 C. Exemple 4 On chauffe à sa température de reflux pendant 5 heures, un mélange de 200 mg de glvme, de 28,6 g (0,159 mole) de -hydroxyphényl)acétate d'éthyle, de 37,2 g (0,159 mole) de 4-chloro-&alpha;-bromoacétophénone et de 28,6 g de carbonate de potassium, puis on dilue à l'eau et avec de l'éther diéthylique. La couche éthérée est lavée à l'eau, avec une solution froide d'hydroxyde de sodium 0,5N et avec une solution saturée de chlorure de sodium5 puis on traite avec du charbon décolorant et on dessèche. La solution est évaporée pour donner un reste qui est recristallisé dans du méthanol, ce qui donne 24,4 g de cristaux jaunesd'un produit de condensation, d'un point de fusion de 87920C.On mélange ce produit avec 165 y d'acide polyphosphorique et on chauffe à 1100C pendant 1 1/2 heure, puis on verse dans de l'eau glacée et on extrait à l'éther diéthylique. On lave la couche éthérée avec de liteau et avec une solution saturée de chlorure de sodium. puis on dessèche. Une évaporation donne 20,7 g de 3-(4-chlorophényl)-5-benzofurannacétate. On hydrolyse cet ester dans 200 ml d'éthanol avec 21 mi d'eau et 20,7 g d'hydroxyde de sodium en chauffant au reflux pendant 2 heures. Une évaporation et une purification donnent une matière solide que l'on recristallise deux fois dans de l'méthanol aqueux, puis dans du benzène, pour obtenir de acide 3 (4-chlorophényl)-5- benzofurannacétique, d'un point de fusion de 136-140 C. Ce composé est soumis à bromation dans du chloroforme pour donner de l'acide 2-bromo-3- (4-rhlorophényl) -5-benzofurannacétique, sons forme dune matiere solide verte, d'un point de fusion de 152165 C On dissout le composé 2-bromo avec 106 ml d'acide acétique, puis on ajoute 56 ml d'acide nitrique à 70/o. A ce mélange, on ajoute du nitrite de sodium (4,7 g; 0,068 mole) en petites portions. On chauffe le mélange à 800C sur une période de 1 heure, puis on verse dans de l'eau froide. Le produit solide jaune est recristallisé dans de l'éthanot à 95%. pour donner de l'acide 3-(4-chlorophényl)-2-nitro-5-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 2110C (décomposition) Exemple 5 On chauffe à sa température de reflux pendant environ 1 heure, une solution de 3,85 g (0,0775 mole) d'hydrure de sodium dans 150 m1 de glyme et 18 g (0,0775 mole) de 7-cyanométhyl3-phénylbenzofuranne. On refroidit la solution grâce à un bain de glace et on ajoute 33 g (0,23 mole) d'iodure de méthyle, puis on agite pendant 16 heures à environ 210C. A ce mélange, on ajoute quelques ml d'éthanol, puis on évapore jusqu'à siccité. On ajoute de l'éther diéthylique et de l'eau, et on mélange à fond. La coche éthérée est lavée avec une solution saturée- de chlorure de sodium, puis elle est desséchée et évaporée pour former une huile On dissout cette huile dans 200 ml d'éthanol, on ajoute 40 g d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange à sa température de reflux pendant environ 16 heures. Le mélange est partielleinent évapore et le concentré est extrait avec un mélange d'éther diéthylique et d'hexane. La fraction organique est évaporée pour former une huile que l'on extrait avec de I'hexane. On évapore les extr-aits pour donner un reste qui est encore hydrolysé en Le dissolvant dans 100 ml d'éthylène glycol avec 10 g d'hydroxyde de potassium à 85%, et en chauffant le mélange à 1300C pendant 16 heures. On isole le produit par évaporation pour obtenir un reste que l'on extrait avec de l'éther diéthylique et de l'hexane, avec ensuite acidification de la couche aqueuse pour donner une matière solide blanche que l'on dissout dans de l'éther diéthylique, et que l'on isole ensuite, puis recristallise dans un mélange de benzène-hexane, et ensuite dans de l'éthanol aqueux, pour former des cristaux d'un blanc sale d'acide &alpha;,&alpha;-diméthyl-3-phényl-7-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 169-1710C. Une bromation de ce composé, en utilisant le procédé de l'Exemple 4, donne l'acide 2-bromo-&alpha;.&alpha;-diméthyl-3-phényl-7- benzofurannacétique, d'un point de fusion de 183-186 C. Une autre réaction de cet intermédiaire, en utilisant également le procédé de l'Exemple 4, donne l'acide a,a-diméthyl-2-nitro-3-phényl- 7-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 25G,5-258,50C. Les composés des Exemples 6-8, présentés par le Tableau suivant, ont également té préparés suivant le procédé de l'Exemple 4. Dans les cas où l'intermédiaire formé par le composé 2-bromo a été isolé, le point de fusion est donne. TABLEAU Example Composé bromo inter- Produit final Point de fusion n médiaire 6 acide 2-bromo-3-(4-chloro- acide 3-(4-chlorophényl)-2-nitro-7- 233-235 phényl)-7-benzofurannacé- benzofurannacétique tique 7 acide 2-bromo-&alpha;-méthyl-3- acide &alpha;-méthyl-2-nitro-3-phényl-7- 178-180 phéhyl-7-benzofurannacéti- benzofurannacétique que, p. F.; 153,5-155,5 C 8 acide 2-bromo-3-(4-fluoro- acide 3-(4-fluorophényl)-2-nitro- 191-194,5 phényl)-7-benzofurannacéti- 7-benzofurannacétique que, p.F. ; 159-170 C Exemple 9 A une solution agitez de 18,2 g (0,72 mole) d'acide 3-phényl-5-benzofurannacétique dans 400 ml de dichlorométhane, on ajoute 8,2 g (0,10 mole) d'acétate de sodium, puis goutte à goutte 11,5 g (0,072 mole) de brome dans 25 ml de dichlorométhane. On permet l'agitation de la solution pendant environ 1 1/2 heure, on lave le mélange à I'au, puis avec du bisulfite de so dium aqueux à 10%, . et à nouveau à l'eau La fraction au dichloro- méthane est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide pour donner l'acide 2-bromo-3-phényl-5-benzofurannacétique sous ;Forme d'une poudre blanche, d'un point de fusion de 130-1400C.On utilise cetie matière solide sans autre purification. A une solution de 23,8 g (0,072 mole) d'acide 2-bro mo-3-phényl-5-benzofurannacétique dans 250 ml d'acide acétique, on ajoute 8,9 g (0,108 mole) de cyclohexène, et ensuite goutte à goutte ",9 g (0,108 mole) de tétroxyde d'azote dans 25 ml d'acide acétique. Après agitation de la solution pendant une période de 3 heures, le précipité qui se forme est récolté par filtration, lavé avec de l'acide acétique froid. avec de l'eau et finalement avec de l'éther de pétrole, puis recristallisé deux fois dans de l'éthanol à 95% et une fois dans de l'alcool isopropylique pour donner une matière solide cristalline jaune qui est l'acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétique. d'un point de fusion de 209-2120C. Exemcle 10 On traite avec de l'ammoniac gazeux. une solution de 2 g de chlorure de 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétyle dans 75 ml de benzène. Un précipité se forme rapidement et on le sépare par filtration. Une recristallisation dans de méthanol à 95% donne le 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétamide solide jaune, d'un point de fusion de 220,5-222,50C. Exemple li En utilisant le procédé de l'Exemple 9, on soumet à bromation l'acide 3-phényl-5-benzofurannepropionique pour former une matière solide de couleur tan, qui est l'acide 2-bromo-3phényl-5-benzofurannepropionique, d'un point de fusion brut de 70-800C. On fait réagir ce produit en utilisant le procédé de l'Exemple 9 pour former des cristaux ,aunes d'acide 2-nitro-3- phényl-5-benzofurannepropionique, d'un point de fusion de 174 1780C. Exemple 12 En utilisant le procédé de l'Exemple 10, on soumet à bromation l'acide 3-phényl-7-benzofurannepropionique pour former l'acide 2-bromo-3-phényl-7-benzofurannepropionique, d'un point de fusion de-182-183,50C, que l'on fait encore réagir comme dans le cas de l'Exemple 10, pour former une matière solide jaune, qui est l'acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannepropionique, d'un point de fusion de 217,5-219,5 C. Exemple 13 On chauffe à 2200C pendant environ 3 heures, puis à 150-1900C pendant environ 16 heures, de la pyridine (6,5 ml), 10,3 g de cyanure cupreux (0,115 n:ole) et 22,8 g (0,1 mole) de 7-chloro-3-phénylbenzofuranne. On ajoute cette solution à 40 g de chlorure ferreux hexahydraté dans 65 ml d'eau et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on chauffe avec agitation à 90 C pendant environ 1 heure, et on filtre à chaud.Le filtrat est refroidi, et le produit est séparé et extrait dans un mélange bouillant de benzène-toluène; les extraits organiques combinés sont lavés avec 125 ml d'acide chlorhydrique 6N, de l'eau, de l'hydroxyde de sodium à 10% et de l'eau, puis séchés, traités avec du charbon décolorant, puis évaporés pour donner du 7-cyano-3phénylbenzofuranne brut que l'on recristallise dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, point de fusion de 143-1450C On dissout du 7-cyano-3-pllénylbenzofuranne (45 g, 0,0206 mole) dans de l'acide formique (580 ml + 25 ml d'eau) à 850C. -A cette température et sous une atmosphère d'azote, on ajoute 30 g d'un alliage de nickel Raney On agite le mélange pendant 45 minutes à cette température. A ce moment,-on ajoute 10 g supplémentaires de nickel Raney et, 2 heures plus tard, on ajoute 5 g supplémentaires encore d'alliage de nickel Raney. On refroidit le mélange, on le combine avec du soufre pour inactiver le catalyseur et on l'extrait avec du dichlorométhane. On isole le produit sous forme d'une matière solide grise, qui est le 3phényl-7-benzofurannecarboxaldéhyde. L'exactitude de cette déno mination est confirmée par les caractéristiques du spectre dans 1' infrarouge. On refroidit à 150C une solution agitée de 3-phényl7-benzofurannylaldéhyde (20 g; 0,09 mole) dans 300 ml de dichlorométhane, et on ajoute goutte à goutte sur une période de 15 minutes 14,4 g de brome (0,09 mole) dissous dans 15 ml de dichlorométhane. Après agitation pendant 5 minutes, on lave deux fois le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on le lave à l'eau, et ensuite on le dessèche sur sulfate de magnésium. La solution au dichlorométhane est ensuite filtrée pour séparer le sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à siccité, tout en maintenant la température du mélange en dessous de 250C. On ajoute alors du benzène et on évapore à nouveau le mélange sous vide. Le produit est purifié par une chromatographie sur colonne, en utilisant 210 g de Fluorisil, en éluant avec de l'hexane-benzène (1/1) et du benzène. Le-produit de la phase précédente, à savoir le 2bromo-3-phényl-7-benzofurannecarboxaldéhyde (29,5 g; 0,098 mole), est dissous dans 150 ml d'acide acétique. On refroidit ce mélan -ge jusqu'à 40 C et on ajoute 15,2 g (0,12 mole) de cyclohexène, puis on ajoute goutte à goutte une solution de tétroxyde d'azote (12,6 g; 0,14 mole) dissoute dans environ 30 ml placide acétique. On chauffe le mélange à environ 559C sur une période totale de 3 heures. On le refroidit ensuite et le précipité jaune iRSe est le 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannaldéhyde, d'un point de fusion de 174-1760C, lorsqu'il est purifié. On chauffe à 145-1500C avec agitation, un mélange de 5,1 g (0,191 mole) de 2-nitro-3-phényl7-benzofurannaldéhyde, de 2,3 g d'acétate de sodium (0,0278 mole) et de 9,1 g d'anhydride acétique. Après 16 heures de chauffage, on ajoute 10 ml supplémentaires d'anhydride acétique et on poursuit le reflux pendant 5 heures supplémentaires.On agite le mélange dans 200 ml d'eau, et le reste est séparé et lavé à l'eau, puis dissous dans une solution de 30 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré dans 400 ml d'eau, avec ensuite filtration et addition à une solution d'acide sulfurique à 10%. On obtient une matière solide d'un jaune sale, que l'on lave à l'eau et ensuite avec de l'éther diéthylique, puis que l'on recristallise deux fois dans de l'acide acétique, avec traitr3ment avec un charbon décolorant. Le produit est l'acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannacrylique, d'un point de fusion de 28l,5~283 C. Exemple 14 A une solution de 2,97 g (10 millimoles) d'acide 2nitro-3-phényl-5-benzofurannacétique dans 125 ml de méthanol, on ajoute 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1,OM. Le solvant est évaporé, on ajoute du benzène et on évapore à nouveau le mélange pour obtenir un reste solide que l'on recristallise deux fois dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole pour former un produit jaune pâle, qui est le 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétate de sodium, d'un point de fusion de 270-2730C (décomposition). Exemple 15 On chauffe à sa température de reflux pendant environ 5 heures, un mélange d'acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétique (3,0 g; 0,10 mole), de chlorure de thionyle (1,8 g; 0,015 mole) et de 200 ml de dichlorométhane, puis on évapore sous vide pour obtenir un reste auquel on ajoute du benzène, et ce mélange est à nouveau évaporé jusqu'à siccité. Ceci est répété trois fois de plus. Le reste est une huile jaune qui, à l'analyse par une spectroscopie dans l'infrarouge, s'avère être le chlorure de 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétyle. Exemple 16 On chauffe à la température de reflux pendant environ 16 heures, un mélange d' acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannacéti- que (2,6 g), d'acide sulfurique (2,6 g) et d'éthanol (25 ml). On ajoute ce mélange à 200 ml d'eau glacée et on extrait avec de l'éther diéthylique, puis le produit est isolé sous forme d'une matière solide jaune que l'on recristallise dans du cyclohexane en présence de charbon décolorant, pour obtenir ainsi le 2-nitro3-phényl-7-benzofurannacétate d'éthyle, d'un point de fusion de 87-88oC. Exemple 17 On traite au reflux dans du benzène des quantités équimolaires de 3-hydroxytoluène et de a-bromoacétophénone en présence de carbonate de potassium pour former la a-(3-méthyl phénoxy) acétophénone. On chauffe à environ 1250C pendant plusieurs heures, un mélange de 4 parties en poids d'acide polyphosphorique pour 1 partie en poids de a-(3-méthylphénoxy)acétophé none, puis on verse dans un mélange d'eau et de glace.La matière solide produite, qui est un mélange (2/3) de 4-méthyl-3-phénylbenzofuranne et de 6-méthyl-3-phénylbenzofuranne, est traitee avec du brome liquide dans du dichlorométhane pour donner un mé- lange de 2-bromo-4-méthyl-3-phénylbenzofuranne et de 2-bromo-6méthyl-3-phénylbenzofuranne, que l1on recristallise par voie fractionnée. Une fraction présente un rapport 1/3 du 6-isomère au 4-isomère. Cette fraction est chromatographiée sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des volumes importants d'éther de pétrole pour donner des premières fractions d'environ 85% de l'isomère 4-méthyle. Un mélange de 2-bromo-4-méthyl-3-phénylbenzofuranne et de 2-bromo-6-méthyl-3-phénylbenzofuranne (environ 15% du 6 isomere) (51,5 g; 0.179 mole), de N-bromosuccinimide (37,7 g; 0,178 mole) et de peroxyde de benzoyle (environ 0,05 g) dans 400 ml de tétrachlorure de carbone est chauffé à sa température de reflux, tandis que l'on fait agir une lampe solaire sur le mélange jusqu'à ce que la réaction soit totale. On refroidit le mélange. on le filtre pour séparer le succinimide et on évapore la couche organique jusqu'à siccité puis on met en suspension dans de l'éther de pétrole.Le produit solide blanc est séparé par filtration. I1 s1 agit d'environ 959,o' de 2-bromo-4-bromométhyl 3-phénylbenzo furanne pur. Le 2-bromo-4-bromométhy 1-3-phényl benzo- furanne (44,5 g; 0,122 mole) dissous dans de l'acétone (165 ml), du cyanure de sodium (6,0 g; 0,122 mole) aqueux (30 ml) et de l'éthanol (112 ml) sont mélangEs et chauffés au reflux. Après environ 5 heures de chauffage, on permet l'agitation du mélange à environ 250C pendant environ 16 heures. Lc mélange de réaction est évaporé, on dissout le reste dans de éther diéthylique, on lave à l'eau et on concentre la couche organique pour obtenir une matière solide brune huileuse, qui est le 2-bromo-4-cyanomé thyl-3-phénylbenzofuranne Une solution de 37 g de 2-bromo-4-cyanométhyl-3-phé- nylbenzofuranne dans 235 ml d'éthanol absolu est traitée avec i5g d'hydroxyde de potassium dans 15 ml d'eau, et on traite le mélange au reflux pendant enviror 2 jours, puis on concentre par évaporation, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec de l'éther diéthylique.La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, puis on extrait ce mélange avec du dichlorométhane. Les extraits sont séchés, puis évaporés pour donner un reste brun que l'on traite avec de l'éther diéthylique; il se forme une-matière solide que l'on sépare par filtration et qu'on lave avec de l'alcool isopropylique. Le produit est l'acide 2bromo-3-phényl-4-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 131-133 C. On fait réagir une solution de 2-bromo-3-phényl-4benzofurannacétique et de cyclohexène dans du chloroforme, avec du tétroxyde d'azote suivant l'Exemple 9 pour former une matière solide d'une couleur jaune pâle, qui est l'acide 2-nitro-3phényl-4-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 187,5 189,50C. Exemple 18 En utilisant le procédé de l'Exemple 17, avec le 2,4-diméthylphénol et la a-bromoacétophénone comme matières de départ et en cyclisant à 50-600C, on obtient le 5,7-diméthyl3-phénylbenzofuranne A une solution de 5 g (0,0225 mole) de 5,7-diméthyl3-phénylbenzofuranne dans 30 ml de tétrachlorure de carbone, et de 8,0 g tu,045 mole) de N-bromosuccinimide dans 30 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 0,01 g de peroxyde de benzoyle. On maintient le mélange à sa température de reflux, tout en irradiant avec une lampe solaire pendant environ 30 minutes, et ensuite on refroidit et on filtre. Le filtrat est évaporé en un reste huileux, qui est constitué, pour environ les 2/3, par le 2-bromo-5-bromométhyl-7-méthyl-3-phénylbenzofuranne désiré, d'après une analyse du spectre de résonance magnétique nucléaire. Ce mélange est dissous dans de l'acétone (34 ml) et on ajoute du cyanure de sodium (1,3 gl dans 6 ml d'éther. Le mélange est ajouté à 25 ml d'éthanol, chauffé à sa température de reflux pendant environ 40 heures, puis évaporé. Le reste est traité avec de l'eau et de l'éther diéthylique, et la couche éthérée ré sultante est séparée, séchée et évaporée.Le reste huileux brun est purifié sur une colonne de gel de silice pour donner 3,9 g d'une huile jaune qui est principalement du 2-bromo-5-cyanomé thyl-7-méthyl-3-phénylbenzofuranne que l'on hydrolyse en utilisant le procédé de l'Exemple 17 pour obtenir 0,89 g diacide 2-bromo-7-méthyl-3-phényl-5-benzofurannacétique solide blanc, d'un point de fusion de 183,5-189 C. On fait réagir une solution d'acide 2-bromo-7-méthyl-3-phényl-5-benzofurannacétique (0,89 g; 0,0027 mole) dans 50 ml de chloroforme, et de 0,43 g de cyclohexène, avec 0,57 g de tétroxyde d'azote pendant environ 16 heures, de la manière décrite dans l'Exemple 17', pour former de 1' acide 7-méthyl-2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétique solide jaune, d'un point de fusion de 189-191,5 C. Exemple 19 En utilisant le procédé de l'Exemple 17 et en com mençant avec du 4-hydroxytoluène et de la cL-bromoacétophénone comme matières de départ, on obtient la a-(4-méthylphenoxy)acéto- phénone. En utilisant le procédé de l'Exemple 17, on cyclise la a-(4-méthylphénoxy)acétophénone avec de l'acide polyphosphorique à 600C pour former le 5-méthyl-3-phenylbenzofuranne , d'un point de fusion de 144,5-146 C. Une solution de 5-méthyl-3-phénylbenzofuranne (112 g; 0,138 mole) dissous dans 500 ml de tétrachlorure de carbone est traitée avec 192 g (1,076 mole) de N-bromosuccinimide. On ajoute du peroxyde de benzoyle (0,1 g) puis on agite le mélange et on le chauffe à sa température de reflux, tout en l'irradiant avec une lampe solaire. Après environ 1 heure, on ajoute 0,5 g d'hydroperoxyde de t-butyle et 0,5 g de stéarate de cobalt. On traite le mélange au reflux pendant environ 2 heures, et après filtration, on concentre le filtrat et on le lave à l'éther de pétrole.Le produit brut est le 2-bromo-5-bromométhyl-3-phényl- benzofuranne, dlun point de fusion de 99-108 C Une solution de 2-bromo-5-bromométhyl-3-phénylbenzofuranne (49,4 g; 0,135 mole) dans 1100 ml d'acide acétique est chauffée à 550C avec 25,4 g (0,202 mole) -d'acide cyclohexène-4carboxylique. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 18,6 g (0,202 mole) de tétroxyde d'gazole dans 40 ml d'acide acétique sur une période d'environ 2 heures. Le produit précipité est récolté par filtration, lavé avec de l'acide acétique froid, de l'eau et de l'éther de pétrole. Les cristaux jaunes de 5-bromométhyl-2-nitro-3-phénylbenzofuranne sont séchés et ils ont un point de fusion de 172-180 C. On traite du 5-bromométhyl-2-nitro-3-phénylbenzofuranne (5 g; -0,015 mole) dans 95 ml d'acétone, avec 20 ml d'éthanol et on traite au reflux, en ajoutant 0,015- mole de cyanure de sodium dans 9 mi d'eau, le reflux se faisant pendant environ 2 heures. Le mélange est évaporé, et on ajoute ensuite du dichlorométhane et de l'eau au reste. La couche organique est séparée, lavée à l'eau et séchée, puis évaporée. Le reste est purifié en éluant deux fois avec du benzène à travers une colonne de gel de silice, avec ensuite reflux dans 30 ml d'éther diéthylique. Une double recristallisation dans du benzène donne le 5-cyanométhyl2-nitro-3-phénylbenzofuranne d'un point de fusion de 166-168 C. On chauffe lentement de l'acide sulfurique à 5/0 (1 ml) et 0,1 g de 5-cyanométhyl-2-nitro-3-phénylbenzofuranne sur une période de 1 heure dans un bain d'huile jusqu'à une température de bain d'environ 1600C, on maintient à cette température sur une période supplémentaire de 1 1/2 heure, puis on laisse refroidir et on verse dans de l'eau. Le mélange aqueux est extrait deux fois avec du dichlorométhane, les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés et évaporés pour donner de l'acide 2-nitro-3-phénylbenzofuranne-5-acétique, qui est identique au produit obtenu suivant l'Exemple 9. Exemple 20 Phase 1- On maintient au reflux pendant environ 16 heures, 50 g (0,175 mole) de 4-phényl-a-bromo-acétophénol, 30,6 g (0,17 mole) de 4-hydroxyphénylacétate d'éthyle et 36 g 10,26 mole) de carbonate de potassium dans 500 ml de benzène, tout en séparant l'eau grâce à un collecteur Dean-Stark. Le mélange est filtré. lavé à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis il est desséché sur sulfate de calcium. Une évaporation et une recristallisation donnent des tables blanches dé 4-(4-phénylbenzoylméthoxy) phénylacétate d'éthyle. Phase 2- On chauffe 15 g du produit de la Phase 1 et 150 g d'acide polyphosphorique à environ 1300C pendant environ 45 minutes, puis on verse dans 1 litre d'eau et on agite. Un produit solide jaune est recristallisé pour donner du 3-(4-bi phénylyl)-5-benzofurannacétate d'éthyle. Phase 3- On chauffe 6,5 g de l'ester produit suivant la Phase 2, 150 ml d'éthanol et 150 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium sur un cône à vapeur d'eau pendant environ 1 1/2 heure, puis on filtre à chaud. Le filtrat est chauffé pendant 30 minutes sur le cône à vapeur d'eau, puis acidifié pour donner de l'acide 3-(4biphénylyl)-5-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 230 2330C. Phase 4- Un mélange de 1.5 g (4,6 millimoles) d'acide 3-(4-biphénylyl)-5-benzofurannacétique dans 250 ml de dichlorométhane est traité avec 0,5 g (5 millimoles) de tétroxyde d'azote, puis le mélange est agité pendant environ 16 heures. On évapore le mélange et on recristallise le reste pour obtenir de l'acide 2-nitro-3-(4-biphénylyl)-5-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 230-2330C. Exemple 21 En utilisant le procédé de l'Exemple 20 et en partant de a-bromo-3-méthoxy-acétophénone et de 4-hydroxyphénylacétate d'étnyle, on obtient de l'acide 3-(3-méthoxyphényl)-2- nitro-5--benzofurannacétique, d'un point de fusion de 153-156 C. Exemple 22 En partant de 4-bromo-a-bromoacétophénone et d'acide 4-hydroxyphénylacétique et en utilisant le procédé de l'Exemple 20. Phases 1 et 2, on obtient du 3-(4-bromophénl)-5-Benzofuranna- cétate d'éthyle. On agite sous une atmosphère d'azote, un mélange de 20 g (0,056 mole) de 3-(4-bromophényl)-5-benzofurannacétate d'éthyle, de 6,0 g (0,067 mole) de cyanure cupreux et de 5 ml de pyridine, tout en chauffant grâce à un bain d'huile à une température de 150-1600C pendant 18 heures, puis on verse dans 18 g de chlorure ferrique, 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'eau.On chauffe le mélange sur un cône à vapeur d'eau pendant 1 1/2 heure, on extrait avec de l'éther diéthylique et les extraits sont lavés vec de l'acide chlorhydrique 6N, de l'hydroxyde de sodium à 10% et une solution saturée de chlorure de sodium. l'a solution séchée est filtrée, évaporée jusqu'à en viron 25 ml, puis on ajoute de l'hexane. On récolte le produit, on le dissout dans de l'éther dii@opropylique et on traite avec du charbon décolorant. Le filtrat et évaporé jusqu'à 50 ml et on récolte le précipité qui est le 3-(4-cyanophényl)-5-benzofurannacétate d'éthyle. @ une solution de 2,5 g (8,2 millimoles) de l'ester dans 75 ml de méthanol, on ajoute 0,48 y (8,2 millimoles) d'hydroxyde de potassium à 85% et on agite le mélange pendant environ 16 heures. On dilue la solution avec 75 ml d'eau, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On sépare le précipité, on le dissout dans du chloroforme bouillant et on sèche. On ajoute de l'hexane à la solution jusqu'à ce que le produit précipite, ce produit étant 11 acide 3-(4-cyanophényl)-5-benzofuran- acétique Une solution de 1,0 g d'acide 3-(4-cyanophényl)-5benzofurannacétique et de 1 g de tétroxyde d'azote dans 200 ml de dichlorométhane est agitée pendant environ 16 heures. L'évaporation du mélange de réaction laisse un reste qui est dissous dans du chloroforme.La solution est placée sur une colonne de 50 g de gel de silice en vue d'une chromatographie. Une élution avec du chloroforme donne le produit désiré sous forme d'une matière solide cristalline jaune, qui est l'acide 3-(4-cyanophé nyl)-2-nitro-5-benzofurannacétique, d'un point de fusion de 220222 C. Les composés du Tableau suivant ont été préparés en utilisant le procédé de synthèse décrit dans l'Exemple 20, en partant de l'acide 4-hydroxyphéllylacétique et de la &alpha;-bromo- acétophénone substituée connue appropriée. n de Point de l'exemple Produit fusion 23 acide 3-(3,4-diméthylphényl)-2-nitro- 200-203 5-benzofurannacétique 24 acide 2-nitro-3-(3-trifluorométhylphé- 181-184 nyl)-5-benzofurannacétique 25 acide 3-(2-fluorophényl)-2-nitro-5-ben- 190-193 zofurannacétique 26 - acide 2-nitro-3-(4-nitrophényl)-5-benzo- 239-241 furannacétique 27 acide 3-(3,4-dichlorophényl-2-nitro-5- 139-141 benzofurannacétique 28 acide 3-(4-bromophényl)-2-nitro-5- 230-233 benzofurannacétique 29 acide 3-(4-fluorophényl)-2-nitro- 204-206 5-benzofurannacétique (déc.) Exemple 30 On fait réagir du chlorure de thionyle avec de l'acide 2=..itro-3-phénylbenzofuranne-5-acétique pour former du chlorure- de 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétyle. On chauffe pendant 3 1/2 heures du chlorure de 2 nitro-3-phényl-5-benzofurannacétyle (3 g) et 30 ml d'éthylène glycol dans 130 ml de chloroforme. En isolant et en purifiant, on obtient le 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétate de 2-hydroxyéthyle, d'un point de fusion de 104-1070C. Exemple 31 On traite du chlorure de 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétyle (2,59 g) dans 35 ml de benzène. avec 1,46 g (16,4 millimoles) de N,N-diméthylaminoéthanol pendant environ 64 heures. On lave deux fois le mélange à l'eau, puis on évapore la couche organique. Le reste est dissous dans du chloroforme et chromatographié sur gel de sllice.Les spectresdans l'infrarou- ge et de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec le produit désiré. à savoir le 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacé- tate de N,N-diméthylaminoéthyle, que l'on fait réa'tir avec de l'acide perchlorique dans de l'éther diéthylique pour donner le sel d'acide perchlorique. Analyse : %C %H %N Calculé pour C20H20N2O5.NC10.1/2H2O : 50,7 4,4 5,9 trouvé: 50,7 4,5 5,5 Exemple 32 A 2,08 g (8,25 millimoles) d'acide 3-phényl-7-benzofurannacétique dans 10 ml de benzène à 600C, on ajoute de petites portions d'oxyde mercurique jaune (1,45 g; 6,7 millimoles) et de l'iode (2,09 g; 8,25 millimoles). Après 2 heures, le mélange est filtré, puis le filtrat est évaporé pour donner l'acide 2-iodo-3-phényl-7-benzofurannacétique. A 2,2 g (5,8 millimoles) d'acide 2-iodo-3-phényl-7benzofurannacétique, on ajoute 1 g (12 millimoles) de cyclohexène dans 175 ml de chloroforme et 0,9 g (.10 millimoles) de tétroxyde d'azote dans 15 ml de chloroforme. On agite le mélange pendant 20 heures-, on le lave à l'eau et on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium. La couche au chloroforme est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique, lavée deux fois à l'eau, puisséchée, pour être ensuite évaporée afin de donner l'acide 2nitro-3-phényl-7-benzofurannacétique, qui est identique à l'échantillon préparé dans l'Exemple 2. En utilisant le procédé de l'Exemple 20, les acides intermédiaires suivants et les produits finals suivants de la Formule I sont préparés en partant des acétophénones substituées connues ou des acétophénones préparées par des procédés connus, et de 4-hydroxyphénylacétate d'éthyle. Les acétophénones sont traitées avec un équivalent de brome dans du chlorure de méthylene pour obtenir les phénylacylbromures requis. Exemple Point de fusion de Produit Point de fu n l'acide intermédiai- sion du pro re ( C) duit ( C) 33 130-134 acide 3-(2-chlorophé- 164-167 nyl) -2-nitro-5-benzo- furannacétique 34 ------- acide 3- (2,5-dichloro- 165-167 phényl)-2-nitro-5-ben zofurannacétique 35 138-140 acide 3- (2,4-dichloro- 175-177 phényl)-2-nitro-5-ben- zofurannacétique Exemple Point de fusion de Produit Point de fu n l'acide intermédiai- sion du pro re ( C) 36 ------ acide 3-(3-fluoro duit ( C) 2-nitro-5-benzofuranna cétique 37 ------- acide 3-(3-chlorophényl)- 173-176 2-nîtro-5-benzofuranna- cétique 38 ------- acide 3-(3-bromophényl)- 185-187 176-177 2-nitro-5-benzofuranna cétique 39 149-151 acide 2-nitro-3- (3-nitro- 193-195 phényl)-5-benzofurannacéti que Exemple 40 En utilisant le procédé de l'Exemple 17. on fait réagir du 3-bromo-4-hydroxytoluène et de la &alpha;-bromoacétophénone pour obtenir de la a-(2-bromo-4-méthylphénoxy)acétophénone, que l'on cyclise suivant l'Exemple 17 pour obtenir le 7-bromo-5-méthyl3-phénylbenzofuranne sous forme d'une huile brune. On traite cette huile avec du brome comme décrit dans l'Exemple 11 pour obtenir le 2,7-dibromo-5-méthyl-3-phénylbenzofuranne sous forme d'une huile que l'on cristallise dans de l'hexane. On fait réagir cette huile avec du N-bromosuccinimide comme décrit dans l'Exemple 17 pour obtenir le 5-l,romométhyl-2. 7-dibromo-3-phényl- benzofuranne solide.En utilisant à nouveau le procédé de l'Exemple 17, on fait réagir cette matière solide avec du cyanu- re de sodium pour obtenir du 5-cyanométhyl-2,7-dibromo-3-phénylbenzofuranne sous forme d'une matière solide blanche. On agite à 23 C pendant 16 heures, du 5-cyanométhyl2,7-dibromo-3-phénylbenzofuranne 111.1 g; 0,028 mole). 10,7 g (0,11 mole) de tétroxyde d'azote, 13,9 g (0,11 mole) d'acide cy cîohexène-4-carboxylique et I g d'iode dans 500 ml de chloroforme. On ajoute 13,9 g supplémentairesd'acide cyclohexène-4-carboxyli- que et 10,7 g supplémentaires de tétroxyde d'azote, et on pour- suit l'agitation pendant 16 heures. Le produit de réaction est alors traité avec 500 mî de hi thiosulfate de sodium à 10%. La pha- se organique est lavée trois fois avec des portions de 250 ml de bicarbonate de sodium saturé, une fois avec 250 ml d'acide chlorhydrique 3N, puis on sèche. L'évaporation donne le 7bromo-5-cyanométhyl-2-nitro-3-phénylbenzofuranne sous forme d'une matière solide jaune, que l'on recristallise dans de l'acétate dléthyle-hexane. On agite 2,0 g de 7-bromo-5-cyanométhyl-2-nitro-3- phénylbenzofuranne et 30 ml d'acide sulfurique et d'eau (1/1) et on chauffe d 1500C pendant 1 1/2 heure, puis on verse dans 200 ml d'eau. La matière solide est recristallisée dans l'étha- nol pour donner des cristaux jaunes d'acide 7-bromo-2-nitro-3 phényl-5-benzofurann-cétique, d'un point de fusion de 125-127 C. Exemple 41 En utilisant le procédé de l'Exemple 17, on fait réagir du 2-hydroxy-4-méthoxytoluène et de la a-bromo-2-fluoroacétophénone pour obtenir la 2-fluoro-&alpha;-(2-méthyl-5-méthoxyphé- noxy)acétophénone, d'un point de fusion de 57-58 C (à l'état purifié), puis une cyclisation dans de l'acide polyphosphorique donne le 3-(2-fluorophényl)-7-méthyl-4-méthoxybenzofuranne sous forme d'une huile brute, En utilisant le procédé de l'Exemple 17, on soumet à bromation le 3-(2-fluorophényl)-7-méthyl-4-méthoxybenzofuranne avec du N-bromosuccinimide pour obtenir le 2-bromo-7-bromométhyl3-(2-fluorophényl)-4-méthoxybenzofuranne sous forme d'un huile. En utilisant le procédé de l'Exemple 17, on fait réagir le 2-bromo-7-bromométhyî-3- (2-fluorométhyl) -4-méthoxy- benzofuranne avec du cyanure de sodium pour obtenir le 2-bromo 7-cyanométhyl-3- (2-fluorophényl) -4-méthoxybenzofuranne. On traite au reflux le 2-bromo- 7-cyanométhyl- 3- (2- fluorophényl)-4-méthoxybenzofuranne dans de l'hydroxyde de sodium éthanolique pendant 16 heures. Une extraction avec de l'éther diéthylique donne-l'acide 2-bromo-3- (2-fl.uorophényl)-4- méthoxy-7-benzofurannacétique, d'un point dc fusion de 188191,5 C (à l'état purifié). En utilisant le procédé de l'Exemple 17, on fait réagir l'acide 2-bromo-3-(2-fluorophényl)-4-méthoxy-7-benzofurannacétique avec du tétroxyde d'azote pour obtenir l'acide 3 (2-fluorophényl) -4-méthoxy-2-nitro-7-benzofurannacétique. Une recristallisation dans du benzène donne des cristaux jaunes, d'un point de fusion de 185-195 C. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: dans laquelle X représente un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un radical nitro, phényle, cyano ou trifluorométhyle, n est égal à zéro, un ou deux, R est un alcoylène à chalne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un alcénylène de 2 à 4 atomes de carbone, Y représente le méthyle, le méthoxy, un halogène ou de l'hydrogène, ainsi que les esters, les amides, les halogénures d'acyle ou les sels acceptables en pharmacie de ces composés 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R représente le méthylène. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que chaque X représente du fluor et/ou du chlore. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la position 4 du fragment de benzofuranne n'est pas substituée. 5. Sel de métal alcalin d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à zéro. 7. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'un des composés suivants: acide 2-nitro3-phényl-7-benzofurannacétique, acide 2-nitro-3-phényl-6-benzofurannacétique, acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétique, acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannacétique, acide 2-nitro-3 phényl-5-benzofurannepropionique ou acide 2-nitro-3-phényl-7benzofurannepropionique. 8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à un. 9. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'un des composés suivants: acide 3-(4' chlorophényl) -2-nitro-5-benzofurannacétique . acide 3-(4'-fluorophényl)-2-nitro-7-benzofurannacétique, ou acide 3- (4' -chlorophé- nyl)-2-nitro-7-benzofurannacétique. 10. Composition antimicrobienne, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications I à 9, en dispersion dans un véhicule ou support acceptable en pharmacie. 11. Procédé de préparation de composés répondant à la formule: dans laquelle X représente un halogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un radical nitro. phényle, cyano ou tri fluorométhy~e, n est égal à zéro, un ou deux, R est un alcoylène à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un al- cénylène de 2 à 4 atomes de carbone, Y représente-le méthyle, le méthoxy, un halogène ou l'hydrogène, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend: (A) la nitration directe de la position 2 d'un composé répondant à la formule: (B) la préparation d'un intermédiaire de la formule:: dans laquelle Q représente du brome ou de l'iode, avec ensuite le déplacement sélectif de l'atome d'halogène en position 2 par un groupe nitro, (C) l'hydrolyse acide d'un composé correspondant de la formule: dans laquelle A est le radical cyano ou un groupe d'ester carboxylique, ou (D) la réduction d'un composé de la formule en le 3-phénylbenzofurannaldéhyde, avec ensuite halogénation et nitration, ou bien nitration directe de ce dernier pour former le 2-nitro-3-phénylbenzofurannaldéhyde, la réaction de ce produit avec de l'anhydride acétique pour former l'acide 2-nitro-3-phénylbenzofurannacrylique et, si on le désire, la réduction de la double liaison de la chaîne latérale grâce à une hydrogénation catalytique pour former l'acide 2-nitro-3-phénylbenzofurannepropionique. 12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que R représente le méthylène. 13. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que chacun des X représente le fluor et/ou le chlore. 14. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que la position 4 du fragment de benzofuranne n' est pas substituée. 15. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on prépare un composé pour lequel Y représente de l'hydrogène. 16. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que n est égal à zéro. 17. Procédé de préplration suivant la revendication 16, caractérisé en ce que l'on obtient l'un des acides suivants: acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannacétique, acide 2-nitro-3 phényl-6-benzofurannacétique, acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannacétique, acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannacrylique, acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofurannepropionique ou acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofurannepropionique. 18. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que n est égal à un. 19. Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que l'on prépare l'un des acides suivants: acide 3-(4'chlorophényl)-2-nitro-5-benzofurannacétique, acide 3-(4'-fluoro phényl)-2-nitro-7-benzofurannacétique ou acide 3- (4'-chlorophényl)- 2-nitro-7-benzofurannacétique.