FR 2316938 A1 19770204 FR 7521504 A 19750709 La présente invention concerne de nouvelles amino-3 3H isobenzofurannones-1 N-substituées utiles comme médicaments. Ces nouveaux dérivés sont représentés par la formule générale suivante Formule I avec #1 = H ou un ou plusieurs substituants choisis de préférence dans le groupe OH, OMe, OCOCH3 ou lrensemble porté par deux carbones contigus du cycle benzénique, 2 = E ou un ou plusieurs substituants choisis de préférence parmi les groupements alkyle inférieurs de C t à C 4, #@ = = H ou alkyle inférieur de C 1 à C 4 ou benzyle, A = avec Rt, R2 semblables ou différents = H, alkyle inférieur de C 1 à C 4, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou R1 et R2 formant avec le carbone contigu un cycle alicyclique comprenant au plus 7 atomes de carbone. Tous ces produits sont chimiquement nouveaux et sont utiles en thérapeutique du fait de leus activités analgésiques et antioedémateuses. Les dérivés faisant l'objet de la présente invention sont obtenus de façon générale par une réaction mettant en jeu l'acide formyl-2 benzolque ou un dérivé de celui-ci (formule II) et une amine (formule III) dans un solvant approprié tel que le benzène. Les dérivés de formule III, (A = ) tels que R1 et R2 différents de H, sont préparés de façon générale dans une première étape par réaction mettant en jeu un catéchol (IV) et une cétone ou un aldéhyde (V), en présence de P205 ou d'acide paratoluènesulfonique dans le benzène Le dérivé carbonyle (V) pet être remplacé par un dérivé gemdihalogéné. Dans le cas où R1 = R2 = 11, le dérivé (V) est remplacé par le chlorure dc méthyle ne. Les produits de la formule (VI) sont ensuite nitres ptlis réduits par les méthodes connues pour obtenir les amines (III) telles que #3 = H. Les dérivés N-alkylés sont préparés à partir des amines primaires, par exemple, par la méthode décrite par Hidéo Agui et coll. dans J. Hctcrocycl. Chem. 1971, 8, 357-65. EXEMPLE I : N-(diméthyl-2,2 benzodioxol-1,3 yl-5) amino-3 3H-iso benzofuro@nnone-1 Dans un ballon à trois tubulures, on chauffe à 600 C un mélange de 10 g de catéchol et 10 ml d'acétone sèche. 16 g de P2O5 sont ajoutés par portions pendant un quart d'heure. L'agitation et le chauffage sont poursuivis pendant une heure. Au mélange réaction nel refroidi, on ajoute une solution de soude à 5 % afin de rendre le miiicu légèrement basique. Par eiitraisiement à ia vapeur, on obtient 3,5 g de diméthyl-2,2 benzodioxole-1,3 (Rdt. 26%) Eb 760 = 1820 C. 5,4 g du diméthyl-2,2 benzodioxole-1,3 sont mis en sus pension dans une solution de 5,5 g de nitrite de- sodium dans 150 ml d'eau. Au mélange réactionnel refroidi à OB C sont ajoutés en 5 minutes 25 ml d'une solution 2,5 M d'acide sulfurique. Après extrac- tion à l'éther, lavages à l'eau, séchage des phases organiques et évaporation de l'éther, on procède à la distillation du nitro-5 diméthyl-2,2 benzodioxole-1,3. 4,2 g de ce dérivé sont dissous dans un mélange 1 : i d'acétate d'éthyle et d'éthanol et soumis à l'hydrogénation en présence de nickel de Raney. Après filtration du nickel et évaporation du solvant, on procède à la distillation sous azote. On obtient ainsi l'amino-5 diméthyl-2,2 benzodioxole-1,3. Eb 0,08 mm Hg 880 C. On mélange dans 500 ml de benzène anhydre, 15 g d'acide formyl-2 benzoïque et 18 g d'amino-5 diméthyl-2,2 benzodioxole-1,3. Ce mélange est porté au reflux et l'eau est éliminée au fur et à mesure de sa formation par un piège de Deen-Stark. La réaction est complète au bout de deux heures. On laisse refroidir et le précipité formé est filtré puis recristallisé dans le benzène. On obtient ainsi environ 23 g de N-(diméthyl-2,2 benzodioxol-1,3 yl-5) amino3 3H-isobenzofurannone-1 (Rendement environ 80 %). EXEMPLE II : (oxo-1 3H-isobenzofurannyl-3 amino)-5 spiro [(benzodioxole-1,3)-2, l'cyclohexane]. Dans un ballon à trois tubulures muni d'un piège de Deen-Stark permettant d'éliminer l'eau formée au cours de la réac- tien, on porte au reflux un mélange de 10 g de catéchol, 20 g de cyclohexanone, 2 g d'acide paratoluène sulfonique et 500 ml de benzène. Au bout de 24 h le benzène est évaporé puis le résidu est distillé sous vide. On obtient ainsi le spiro flbenzodioxole-l ,3)-2, 1' cyclohexane] Point d'ébullition sous 0,25 mm de mercure 900 C. Rendement de la réaction 60 %. 7 g de spiro [(benzodioxole-1,3)-2, l'cyclohexane] sont mis en suspension dans une solution de 5,5 g de nitrite de sodium dans 500 ml d'eau. Au mélange réactionnel refroidi à 0 C on ajou- te en cinq minutes 25 ml d'une solution 2,5 M d'acide sulfurique. Après extraction à l'éther, lavages à l'eau, séchage des phases organiques et évaporation de l'éther, on procède à la distillation du nitro-5 spiro [(benzodioxole-1,3)-2, 1'-cyclohexane] 5 g du dérivé nitro sont dissous dans un mélange 1 : 1 d'acétate d'éthyle et d'éthanol et soumis à l'hydrogénation en pré- sence de nickel de Raney. Après filtration du nickel et évaporation du solvant, on procède à la distillation sous azote. On obtient ainsi l'amino-5 spiro [(benzo-dioxole-1,3)-2, 1'-cyclohexane] . Point d'ébullition sous 0,2 mm de mercure : 1140 C. F:600 On mélange 15 g d'acide formyl-2 benzdtque et 22 g d'ami- no-5 spiro [(benzodioxole-1,3)-2, 1'-cyclohexane] dans-500 ml de benzène anhydre. On porte au reflux. L'eau est éliminée au fur et à mesure de sa formation par un piège de Deen-Stark. Au bout de 2 heures, on laisse refroidir. On filtre le précipité et on le recristallise dans le benzène. Le rendement d'obtention de l'(oxo- 1 3H-iso-benzofurannyl-3 amino)-S spiro (benzodioxole-1 ,3)-2 1' cyclohexane] est de 80 % environ. EXEMPLE III : N-(méthyl-6 benzodioxo-1, 3 yl-5) amino-3 3H-isobenzofurannone-1. Dans un ballon à trois tubulures muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on dissout 60 g de méthyl-4 catéehol et 50 g de chlorure de méthylène dans 750 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute sous azote 4o g de soude pulvérisée. Le mélange est chauf fé pendant 2 heures au reflux à 1200 C. Le méthyl-5 benzodioxole 1,3 est récupéré par entraînement à la vapeur. Le rendement est de 70 %. A 1 litre d'acide nitrique de densité 1,20, on ajoute goutte à goutte, pendant une heure, 150 g de méthyl-5 benzodioxole1, 3 sous agitation tout en conservant la température à 25-30 C. L'agitation est maintenue pendant deux heures. Le nitro-5 méthyl-6 benzodioxole-1,3 est filtré, Le rendement de la réaction de nitra tion est de 98 %. Le dérivé nitré brut est soumis à l'hydrogénation par le nickel de Raney dans le mélange éthanol-acétate d'étl1yle. Le nickel est éliminé par filtration. Le solvant est évapore. L'amino-5 méthyl-6 benzodioxole-1,3 est distillé. Le rendement de la réaction de réduction est de 95 %. PF : 940 C. Le mélange de 15 g d'acide formyl-2 benzolque, 15 g d'ami no-5 méthyl-6 benzodioxole-1, 3 dans 500 ml de benzène anhydre est porté au reflux. L'eau est éliminée au fur et à mesure de sa for mation par un piège de Deen-Stark. Au bout de deux heures on laissc refroidir le mélange ; le précipité formé est filtré puis recristallisé dans le benzène. Le rendement de la réaction est de 80 %. EXEMPLE IV : N -(benzodioxol-1,3 yl-5) amino-3 diméthoxy-6,7 3H isobenzofurannone-1. Le mélange de 10 g d'acide diméthoxy-2,3 benzolque, 25 ml d'une solution d'aldéhyde formique à 37 % et 40 ml d'acide chlorhydrique concentré est chauffé à 700 C jusqu'à dissolution totale. La solution est filtrée à chaud, refroidie et diluée par 100 ml d'eau. La diméthoxy-6,7 3H-isobenzofurannene-1 précipite. Après filtration on récupère 3 g. Le mélange de 20 g de diméthoxy-6,7 3H-isobenzofurannone1, 1,2 l d'éthanol et 500 ml de diméthylamine est mis sous agitation pendant 15 heures à la température ambiante. Après évaporation, on obtient environ 21 g de N,N-diméthylamide de l'acide hydroxyméthyl-2 diméthoxy-6,7 benzoïque. Rendement 89 ffi environ. On reprend il g de ce produit par 220 ml d'acide acétique. A cette solution, sont rajoutés 11 g d'anhydride chromique, 11 ml d'eau, 220 ml d'acide acétique. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 7 minutes puis dilué par 1,1 litre d'eau. La phase aqueuse est exiraite par quatre fois 0,4 litre de chloroforme. La phase chlereformique test lavée jusqu'à neutralité. Elle est séchée. Le chloroforme est éliminé par évaporation. Le résidu est repris par 150 ml d'acide chlorhydrique 3 N. Le mélange est porté au reflux pendant deux heures. Après refroidissement, on obtient l'acide formyl-2 diméthoxy-6,7 benzoïque que l'on recristallise dans l'eau. Le rendement de cette réaction est de 46 %. La condensation de l'acide formyl-2 diméthoxy-6,7 benzolque avec l'amine-S benzodioxole-1,3 s'effectue par les méthodes habituelles déjà décrites. Le rendement de la réaction est de 80 %. Le tableau n I indique les points de fusion et la microanalyse de certains produits de la présente invention. TABLEAU n I %O' N %'g H %66'9 AflO1 H H %(L' N %6O H %9'99 O flTO O06 H H %9' N %9O'9 H AflO1 %cc M %OC' H S'O O IflT"O OOO H H H -- N -m H %c! O TflTO O0SL[ s H H a . c) t H .x X O el o x r P F {D N ZD H FI, O TflTO Oo9! H H > Tdt'J\. ~ N oo - F %ÇZ' N o = N x H %OO'9 O TflTO OoO[ H H ~ 9tdu13 ~ N %?' 1 %99'L9 O nei %Ii' N %6O' H %S9'99 O aTnTO 3o96 H H H tdmx CP m m :r: l H %e'oL O n: :1: CC H --- ------- O e1nT' > O' -- R H H 99' N 69'9 H %L6'O O flO1 m N mj H %S'OL m 9Iflt > 'O m H m H r I N %lÇ'9 H 86'O O Dfle1 a Z96'N %9Ç'9 H %L'IL O TfltO O0gI H H H O mB N oc H =X MS O nX a MX as "x-x m c";" H 3: O êTfltIO Oc9! H H H êtdu!exB ~ ~ . N 6' H s ~ w \o o s 00 N jazz as H XL9'99 O N O\ H o o n o N tJ" %[6'99 O ' > ITO O0og H H H o C3 -3 C) -? C) i C3 rl C C3 3 C r-3 C) 3 0 2 D U P t P o P o b Fs O tflpOa n a C n n C n C: C n n C n n n {Ds H tDx H t3t H tDz H {Ds H tDs H (Dz ç M H {DW H m H m H f {DX {DX tDZ {Dw (DX {Dz tDt tDt M (Dw {Dk gDX CR C) CZ n o n C) CR C] C) C] n n C] C] C) n o n o o C) n n cr as 9 ~ s ~ ox a ca a cz a s s ~ s ~ s q s as ~ o as Ct) CO O O ~ w 9 s S s s CD O O O O O w0 W O as as s W ao > tn ~ 9 > OD W O aw tD s &commat; ~ t7 W ao W ~ a xD o. w0 co ao CO O 0t s > > o co > co ~ CD VD s > O as > ~ ~ O b4 X ax X a o4 ;S > 4 R R aa a4 X b4 X aa X X bs X X g W en cz en b cz > > > > > u 0s o o aE as ow tn tn tn tn > > s o1 \0 0s 0 W vD W W \0 1 D CO W \0 tS s ~ ao ~ ç O % X X X a4 ax X R H N R > N a b4 bs X X sa R X b4 X X Z z z z z Z Z z z z z z > z z z > > W > WJ > Wt W7 > Wo WO WW Wo Wt ttn O ~ as t > vo M > o tn ~ su as b; w ao b ro o as o R ba X X X s a X > a b4 R R X b4 N X R X R a4 > Les données physicochimiques concernant les produits de la présente invention sont complétées par le spectre de RMN dans le DMSO D6 (TMS référence interne). Dans les formules ci-après, les protons équivalents sont représentés par la même lettre. Les protons aromatiques d'un même cycle, bien que non équivalents, sont représentés également par la même lettre. a singulet 5,9 ppm 2 protons b + c + d massif complexe 6,2 - 7,4 ppm 5 protons e massif complexe 7,8 ppm 4 protons a triplet O,9,ppm 6 protons b quadruplet 1 1,8 ppm 4 protons c + d + e massif complexe 6,1 - 7,4 ppm 5 protons f massif complexe 7,7 ppm 4 protons a massi complexe ,7 ppm 10 protons b + c + d massif complexe 6,1 - 7,4 ppm 5 protons e massif complexe 7,7 ppm 4 protons a + b + c massif complexe 0,6 - 2,3 ppm 14 protons e + d + f massif complexe 6,1 - 7,4 ppm 5 protons g -massif complexe 7,7 ppm . 4 protons a + b + c+d massait complexe 0,6 - 2,2 ppm 12 protons e + f + g massif complexe 6,4 - 7,4 ppm @ 5 protons h . massif complexe 7,7 ppm 4 protons a triplet 0,9 ppm 6 protons b + c massif complexe 1,1 - 2,2 ppm 6 protons d + e + f massif complexe 6,1-- 7,4 ppm 5 protons g massif complexe 7,7 ppm 4 protons a singulet 1,6 ppm 6 protons b + c + d massif complexe 6,2 - 7,4 ppm 5 protons e massif complexe 7,7 ppm 4 protons a singulet 3,9 ppm 6 protons b massif complexe 5,9 ppm 2 protons c + d + e massif complexe 6,1 - 7,1 ppm 5 protons f massi complexe 7,4 ppm 2 protons a singulet 2,1 ppm 3 protons b singulet 5,9 ppm 2 protons c +d+e+f massif complexe 6,1 - 8,0 ppm 8 protons a triplet 0,9 ppm 3 protons b quadruplet 3,1 ppm 2 protons c singulet 5,9 ppm 2 protons d + e massif complexe 6,5 - 7,1 ppm 4 protons f massif complexe 7,7 ppm 4 protons RESULTATS PHARMACOLOGIQUES Le tableau nO II donne la toxicité de produits de la présente invention administrés par voie orale chez la souris. Cette toxicité est appréciée par le calcul de la dose léthale 50 (DL 50) déterminant la dose de substance mortelle pour 50 % des animaux mis en expérience. Cette détermination est effectuée selon une variante de la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1949, 96, 99-t13). Nous donnons également la DL 0 définie comme étant la dose maxima de substance nten- traînant aucune mortalité chez les animaux soumis à l'expérimenta- tion. Des souris Swiss exemptes d'organismes pathogènes spécifiques sont stabulées en salle climatisée 24 à 48 heures avant le début de l'expérimentation. Elles sont réparties en lots de 5 mâles et 5 femelles. Chez des animaux à jeûn depuis 24 heures, les substances sont administrées par voie intragastrique en suspension dans du Tween 80 à 2 % ou dans un Julep gommeux à 6 q6 sous un volume équivalent à 0,1 ml par 10 g de poids d'animal. Après traitement les animaux sont observés pendant une heure, puis toutes les heures durant la première journée. Ils restent en observation pendant deux semaines avant d'être sacrifiés et autopsiés. TABLEAU n0 II PRODUIT DL 0 DL 50 mg/kg mg/kg A # 2 600 B # 1 500 # 2 000 Exemple 2 1 000-2 000 # 2 000 C # 2 000 D > 2 000 > 2 000 E 1 000-2 000 # 2 000 Exemple 1 # 1 000 70 % de morts à 2 000 Exemple 4 750-1 000 # 1 000 Exemple 3 1 000-2 000 > 2 000 K # 590 Acide Niflumique # 375 Tous les produits sont administrés dans du Julep gommeux sauf le produit A qui est administré dans du Tween. L'activité analgésique a été déterminée chez la souris en utilisant comme agent nociceptif la phénylbenzoquinone (PBQ) variante de la méthode de Siegmund et coll. Proc. Soc. Exo. Biol. Med. 1957, 95, 729-31). Le procédé consiste a rechercher chez la souris une éventuelle protection vis a vis des torsions abdominales et des étirements des pattes postérieures induits par l'injection parentérale de PB. 25 minutes après avoir administré par voie orale les produits à éprouver en suspension dans du Tween 80 à 2 % ou dans un Julep gommeux à 6 %, on injecte la solution de PBQ puis on observe les souris au bout de 5 minutes pendant les 5 minutes suivantes. Pour certains produits, on donnera comme mesure de l'acti- vité la DA 50. Tous ces résultats sont résumés dans le tableau n III. TABLEAU n III PRODUIT % D'ACTIVITÉ DA ! à 200 mg/kg A 86 40 B 29 Exemple 2 29 c 20 D 42 270 E # 25 420 Exemple I 81 80 Exemple 4 54 180 Exemple 3 100 r.g/kg # 83 % 70 K 50 mg/kg 61 % 45 Acide Niflumi- 17 que L'activité anti-inflammatoire a été déterminée par le test à la carragénine che des rats mâles. L'inflammation est induite par injection de 0,1 ml d'une suspension, à 0,5 %, de carragénine dans du sérum physiologique, dans le faisceau musculaire de la région métatarsienne de la patte postérieure de l'animal. La substance à éprouver est administrée par voie orale en même temps que la carragénine. L'oedème est mesuré par phéthysmographie 1,2,3,4,5 et 6 heures après l'administration de carragénine. Le tableau n IV donne le pourcentage d'activité inhibitrice en fonction de la dose pour certains produits. TABLEAU n IV PRODUIT % D'ACTIVITÉ DE 50 à 200 mg/kg 400 mg/kg en mg/kg 2 h 4 h 2 h 4 h 2 h 4 h A 68 %(1) 43 %(1) 72 % 68 % 75 220 B 20 % Exemple 2 20 % 21 % C 23 % 13 % D 28 % 17 % E 22 % 3 % Exemple 1 19 % 20 % 23 % 25 % Exemple 4 68 % 66 % 74 % 48 % 180 230 Exemple 3 29 % 39 % 71 % 60 % 220 240 K 33 %(2) 17 %(2) 43 %(3) 28 %(3) Acide Niflumique 34 125 (I) 150 mg/kg (2) 25 mg/kg (3) 50 mg/kg L'activité ulcérigène est déterminée d'après ulule variante de la méthode de Colo t (Netions techniques de pharmacologie générale, 1972) chez des rats femelles EOPS de 750 g environ. Les animaux sont soumis au jeûne absolu rompu par l'administration quotidienne, par voie orale, des produits à éprouver en suspension dans le Tween à 2 ffi sous un volume de 0,5 mi/100 g. Les animaux sont sacrifiés au chloroforme et les estomacs prélevés.L'activité ulcérigène est notée par un index tenant compte du degré d'ulcération et du pourcentage d'animaux atteints. On trouvera dans le tableau ci-dessous, la comparaison des résultats obtenus concernant l'acide niflumique et le produit A PRODUIT NOMBRE DE JOURS 1 3 lA 0 5 A (250 mg/kg) IC 1,5 22 IT 1,5 27 IA 8 16 Acide Niflu mique 83mg/kg 10 @00 200 IT 388 222 lA : indice d'ulcération aigue IC : indice d'ulcération en voie de cicatrisation IT : indice total En raison de leurs remarquables propriétés pharmacologiques, de leur faible toxicité et de leur excellente tolérance gastrique (activité ulcérigène très nettement inférieure à celle du produit de référence : l'acide niflumique), les produits de la présente invention peuvent etre avantageusement utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire. Leur champ d'application est celui de toutes les affections à composantes algique et inflammatoire (en particulier oedémateuse). A titre d'exemple, ces produits peuvent être prescrits: - en rhumatologie : rhumatismes inflammatoires et dégénératifs, atteintes articulaires et abarticulaires, gouttes... - en traumatologie : entorses, fractures, luxa tion, tendinites, courbatures. - en chirurgie : douleurs pré et post-opératoires. - en rééducation fonctionnelle - en dermato-phlébologie : phlébites, péri-phlé bites, varices, ulcération cutanées ainsi que - dans les pathologies douloureuses et inflam matoires dentaires, O.R.L., caecéreuses, vis cérales, vasculaires, neurologiques etc... L'administration de ces substances actives-en association avec les excipients usuels, peut être faite par voies orale2 rectale, percutanée, sous de nombreuses formes pharmaceutiques : comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, pommades, gels. Les formes orales sont dosées de 100 à 500 mg par prise, les suppositoires de 250 mg à 1 g, les pommades et gels de 2 à 10 %. La posologie moyenne quotidienne est de 2 à 4 prises par voie orale, une ou deux prises par voie rectale, 2 à 3 applications par voie percutanée. En raison de la parfaite tolérance des produits et de leur faible toxicité, ces doses peuvent être dépassées dans le cas où la symptomatologie est particulièrement accusée. La durée du traitement est fonction de l'affection traitée. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits industriels répondant à la formule générale avec #@ = H ou un ou plusieurs substituants choisis de préfé- rence dans le groupe OH, OMe, OCOCH3 ou l'ensemble porté par deux carbones contigus du cycle benzénique, 4 = H ou un ou plusieurs substituants choisis de préfé- rence parmi les groupements alkyle inférieurs deSC 1 à C 4, S. = H ou un alkvle inférieur de C 1 à C 4 ou benzyle, avec RX, R2 semblables ou différents = H, al kyle inférieur de C=1 à C 4, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou R1 et R2 formant avec le carbone contigu un cycle alicyclique comprenant au plus 7 atomes de carbone. 2 - Produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que 3 - Médicaments destinés à la thérapeutique humaine ou vétérinaire caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif l'un au moins des produits selon l'une des revendications 1 et 2 associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.