FR 2322851 A1 19770401 FR 7527346 A 19750905 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de 1' (hydroxy-2 indanyl-2)-l propylamine et son chlorhydrate. Un procédé de préparation de l'(hydroxy-2 indanyl-2)-l propylamine (IV) a déjà été décrit par J. Maillard et Coll. (Bull. Soc. Chim. I967-2110). Ce procédé fait appel aux réactions suivantes: - Stade A OH + pool N C I 3 - Stade 3 -t- ZH,MgX + H,O+NK,,C1 9XX L IMX C=NK BH i) i;('v)Î112 LiAlH4 0S (III)' . . li . 53 0H- t - aK5 Le composé (IV), sous forme de base ou de sels tels que le chlorhydrate, est utilisable en thérapeutique pour ses propriétés anorexigènes et lipolytiques, et a fait l'objet de la demande de brevet en France N0 P.V. 72.26162 de la Demanderesse. Le procédé schématisé ci-dessus soulève plusieurs difficultés techniques, notamment son coût élevé et la difficulté de récupération de l'excès de dihydropyranne. -Dans sa demande de brevet en France NO 7326o34, la Demanderesse a proposé d'éliminer ces difficultés en protégeant le groupe hydroxyle de la cyanbydrine de l'indanone-2 sous forme d'un éther triméthylsilylique au lieu de protéger ce groupe sous forme d'un éther tétrahydropyrannylique. Ce procédé permet d'obtenir un rendement de l'ordre de 35 %. La Demanderesse a maintenant découvert que l'on peut atteindre un rendement global de 55 à 60 %, sans augmentation du prix des matières premières ni complication dans la mise en oeuvre des opérations, ce qui constitue un avantage considérable pour la fabrication industrielle de ce produit en vue de son utilisation comme médicament. L'invention a pour objet un procédé de préparation de l'(hydro xy-2 indanyl-2)-l propylamine à partir de la-cyanhydrine de l'indanone-2 par protection préalable du groupe hydroxyle, addition d'un halogénure d'éthylmagnésium, hydrolyse du magnésien en imine, hy drogénation de l'imine en amine et déprotection du groupe hydrokyle-, caractérisé en ce que le groupe hydroxyle est protégé au moyen d'unéther vinyl-alcoylique de formule R - 0 - CH = CH2 dans laquelle R représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Grâce au procédé de l'invention, on obtient un rendement global très supérieur à celui des procédés antérieurs, tout en utilisant des réactifs (éthers vinyi-alcoyliques) dont le prix mcyen est très inférieur (de 20 fois environ) à celui du dihydropyranne et du chlorotriméthylsilane. La réaction de protection avec l'éther vinyl-alcoylique est effectuée de préférence en milieu acide. D'autres caractéristiques de l'invention apparattront au cours de la description qui va suivre. Le procédé de -préparation de lt(hydroxy-2 indanyl-2)-1 propylamine comprend la réaction de la cyanhydrine de l'indanone-2 avec un groupe protecteur du groupe hydroxyle, l'addition d'un halogénure d'éthylmagnésium au produit obtenu, l'hydrolyse du magnésien en imine, l'hydrogénation de itimine en amine et la déprotection du groupe hydroxyle; suivant l'invention, ce procédé est caractérisé en ce qu'on effectue la protection préalable du groupe hydroxyle par réaction-de la cyanhydrine avec un éther vinyl-alcoylique. Ce procédé est illustré par le schéma réactionnel suivant CH j3 OH O,-CH-O-R * CH=2 cN I CN (A) CN B) C2H5MgBr + hydrolyse C) LiAlH4 ou EH4Na D) HC1 + H20 - OH. fOH (III) H-NH2, HCl CH 25 La réaction du composé I avec l'éther vinyl-alcoylique est effectuée , par exemple~, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne anhydre ou le toluène anhydre,en milieu acide. notamment d'acide chlorhydrique. La réaction effectue à une température qui varie suivant 11 éther vinyl-alcoylique utilisé. A la fin de la réaction, le mili-eu réactionnel est évaporé et on récupère le composé de formule II. A titre d'éthér vinyl-alcoylique utilisable, on peut citer l'éther vinyl-éthylique (R = C2H5) et l'éther vinyl-isobutylique (R=iso-C4Hg). L'éther (II) est alors dissous dans un solvant organique tel que le. toluène et introduit progressivement, en refroidissant, dans un excès d'halogénure d'éthylmagnésium, tel que C2H5MgBr, en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. La réaction, démarrée vers OOC, s'échauffe légèrement (50C) au cours de l'addition de (II), malgré le refroidissement extérieur. Elle est terminée à température ambiante, sans qu'il y ait jamais formation de masse solide gênant l'agitation du mélange. L'hydrolyse du magnésien formé peut être effectuée soit au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, soit encore avantageusement par addition de méthanol à une température infé rieure à 20"C. L'hydrogénation de l'imine en amine peut être effectuée soit au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, soit au moyen d'un borohydrure de métal alcalin. Le produit d'hydrogénation est repris par une solution d'acide chlorhydrique, ce qui permet d'obtenir l'(hydroxy-2 indanyl-2)-l propylamine sous forme de chlorhydrate. te rendement global du procédé est de l'ordre de 55 à 60 %. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il lustration de l'invention. Les exemples l et 2 décrivent l'hydrolyse du magnésien au moyen d'une solution aqueuse de chlorure ammonium et l'hydrogénation au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium, tandis que l'exem- ple 3 illustre l'hydrolyse au moyen de méthanol et l'hydrogénation au moyen de borohydrure de sodium. Exemple 1 A)-15,9 g (0,1 mole) de cyanhydrlne (I) sont dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre (ou 100 ml de toluène anhydre). On ajoute 0,33 ml de tétrahydrofuranne anhydre saturé d'HCl gazeux et fait circuler dans la solution un léger courant-d'azote sec, On porte la solution à 500C et ajoute en 30 minutes 14,4 g (0,2.mole) d'éther vinyl-éthylique (R = C2H5). Le mélange est maintenu 4 h à 50-55 C, puis neutralisé par addition de soude en pastilles, et agitation pendant 30. minutes. Après filtration, la solution est concentrée sous vide, à 500 C: on récupère 23 g (env. 100 % de la théorie) de résidu liquide brun-orangé de formule. (II) utilisé tel quel. B) Ce liquide est dissous dans 300 ml de toluène sec et additionné, en une heure, à une solution de bromure d'éthylmagnésium préparée à partir de 5,12 g (0,2I at.g) de magnésium et 27,2 g (0,25 mole) de bromure d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. La température est maintenue entre On et 5 C pendant l'addition, puis le mélange est agité 45 minutes b température ambiante. On hydrolyse à 100C par addition lente ( 1 h 30 mn) d'une solution de 10,? g de chlorure d'ammonium et 3,9 ml d'ammoniaque concentrée dans 27 ml d'eau. Après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, le précipité est filtré, lavé au toluène, et le filtrat est séché sur sulfate de magnésium. C) La solution toluénique obtenue en B) est ajoutée à 6,25 g (0,165 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 75 ml de toluène sec, entre 50 et 100C. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure à 400C, puis pendant 1 heure à température ambiante. Après refroidissement à 100C, on ajoute en 45 minutes 75 ml d'isopropanol, puis 33 ml de solution saturée de chlorure de sodium, en 25 min. 810"C, On agite encore 1 h 30 min. à cette température, on filtre le précipité et on sèche le filtrat sur sulfate de magnésium. D) Le filtrat est additionné d'une solution de 5 g d'HCl gazeux dans 35 ml de tétrahydrofuranne sec, en refroidissant à 50C, puis à 0 C pendant deux heures sous agitation. Le précipité de chiorhydrate (III) est recueilli, lavé au toluène, et purifié par passage à la base (PF. 91-920C), puis retransformation en chlorhydrate pur (poids: 13 g) - PF : 24I-2430C. Rendement global: 57 %. Exemple 2 23,9 g (0,15 mole) de cyanhydrine (I) sont dissolus, à-65700C dans 120 ml d-'éther-vinyl-isobutylique (R = iso-C4H9) et 1 ml d'éther éthylique saturé d'HCl gazeux. Après solubilisation, la -température est maintenue pendant 1 heure à 60-65 C. On évapore alors l'excès d'éther vinylique sous vide, à une température inférieure à 50 C, et on répète ltévaporation après avoir ajouté de l'éther éthylique anhydre. On récupère environ 55 g de liquide brun (II), utilisé tel quel.Ce liquide est dissous dans 500 ml d'éther anhydre et introduit en 1 heure, à 0 C, dans une solution de bromure d'éthylmagnésium, préparée avec 7,7 g de magnésium et 35 g de bromure d'éthyle dans 80 ml d'éther. Après plusieurs heures d'agitation à température ambiante, le mélange est hydrolysé par addition d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, à température-inférieure à 10 C puis agité 1 heure à température ordinaire en ajoutant au besoin du talc pour briser ltémulsion. Le précipité est filtré et lavé à l'éther, le filtrat est lavé à l'eau saturée de chlorure de sodium, séché sur carbonate de potassium et traité par l'hydrure de lithium et dtaluminium comme dans l'exemple 1 (stade C). On obtient, après un traitement identique (stade D) 19 g de chlorhydrate (III). Rendement: 55 %. Exemple 3 On effectue le stade A comme à l'exemple 1. Au stade B, après addition du produit (tri) dans la solution d'organomagnésien et agitation à température ambiante, l'hydrolyse est effectuée par addition de méthanol à une température maintenue au-dessous de 15 C, puis agitation pendant 30 minutes. Le mélange est concentré au tiers environ de son volume, sous pression réduite et sans dépasser 200C. La bouillie obtenue est reprise par du méthanol (50 ml). On ajoute, en 1 heure et en refroidissant à 30C, 8,2 g (0,2I mole) de borohydrure de sodium. L'agitation est poursuivie pendant 2 heures à 30C, puis à température ambiante. Après refroidissement à lO0C, on ajoute 125 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe 1 heure à 450C et on concentre sous pression réduite. Le résidu pâteux formé-par le chlorhydrate (III) brut, est repris par l'eau, lavé au chloroforme, purifié par passage à la base (P.F : 920C), puis transformation en chlorhydrate pur. PF : 2422430 C. REVENDICATIONS 1 - Procédé- de préparation de l'(hydroxy-2 indanyl-2)-1 propylamine à partir de la cyanhydrine de l'indanone-2 par protection préalable du groupe hydroxyle, addition d'un halogénure d'éthylmagnésium, hydrolyse du magnésien en imine, hydrogénation de l'imi- ne en amine et déprotection du groupe hydroxyle, caractérisé en ce que le groupe hydroxyle est protégé au moyen d'un éther vinyl-alcoylique de formule R - 0 - CH = CH2 dans laquelle R représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de protection par réaction avec l'éther vEnyl-alcoylique en milieu acide. 3 - Procédé suivant la revendication 1 ou 2, earactérisé en ce que l'éther-vinyl-alcoylique est l'éther vinyl-éthylique ou l'éther vinyl-isobutylique. 4 - Procédé suivant l'une quelconque des revend-cations précédentes, caractérisé en ce qu'on effectue lrhydrolyse du magnésien en imine par addition d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, 5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse du magnésien en imine par addition du méthanol à une température inférieure à 20 C. 6 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précé- dentes, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation de 1'imine en amine au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium. 7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 , caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation de 1'imine à l'aide d'un borohydrure de métal alcalin. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on obtient l'(hydroxy-2 indanyl-2)-l propylamine sous forme de chlorhydrate.