FR 2319361 A1 19770225 FR 7523982 A 19750731 La présente invention a pour objet un médicament à activité vasodilatatrice cérébrale et protectrice vasculaire, Ca- ractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une association de vincanol et d'au moins une substance à action vitaminique P. Dans le médicament de l'invention, le principe actif est généralement associé à un véhicule thérapeutiquement administrable. Le vincanol répond à la formule développée suivante: Le vincanol possède, ainsi que ses sels pharmacologiquement acceptables, des propriétés pharmacologiques intéressantes, notamment vis-à-vis des troubles vasculaires circulatoires. I1 agit, en particulier, sur l'oxygénation de la vasorégulation du cerveau. Le vincanol a déjà fait l'objet du brevet francais déposé par la Société RTCHTER GEDEON VEGYESZETT, GYAR R.T., sous le numéro 1 587 697 qui décrit ses propriétés et ses préparations. La substance à action vitaminique P, qui est associée au vincanol dans le wédicament, peut être choisie parmi les dérivés naturels, semi-synthétiques ou synthétiques, de la coumarine et des flavonoîdes. Elle sera dénommée ci-après facteur vitaminique P. Le plus connu parmi ces derniers est la rutine, ou rutoside, qui est le rhamnoglucoside-3 de tétrahydroxy-5,7f3',4' flavonol, connu et utilisé depuis longtemps dans le traitement d'états variés comportant une fragilité capillaire. Pratiquement dénuée de toxicité, diurétique, elle diminue la perméabilité des capillaires dont elle augmente la résistance. Parmi les autres facteurs vitaminiques P utilisables, on peut citer l'hespéridine et l'ériodictine qui sont des flavonoïdes, ainsi que llesculoside, dérivé de la dihydroxy-6,7 coumarine. On peut également utiliser un dérivé hydrosoluble de la rutine, en particulier la troxérutine, c'est-à-dire la tris Ò-(hydroxy-2 éthyl)1 -7', 3', 4' rutine (dénommée ci-apres trioxyéthylrutine). Les essais effectués ont montré que, en présence de vincanol, l'activité du facteur vitaminique P sur la résistance capillaire était exaltée et que l'association composé de vincanol et d'un facteur vitaminique P, tel que la trioxyéthylrutine par exemple, exerçait une protection capillaire nettement supérieure à celle produite par le facteur vitaminique P seul. Cette action a été mise en évidence dans l'étude pharmacologique qui est rapportée ci-après en même temps que l'étude toxicologique. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Elle a porté sur a) la toxicité aiguë du vincanol, de la rutine, et de l'asso ciation de l'invention b) la toxicité chronique c) la toxicité retarde d) la tolérance locale et générale e) les effets tératogènes possibles et a permis de constater que le médicament de l'invention est parfaitement toléré, aussi bien par voie orale que parentérale ou intramusculaire sans provoquer une quelconque réaction locale ou générale. En résumé, la toxicité de l'association de l'in-- vention est uniquement due à celle de ses constituants et on ne retrouve ici aucun phénomène de potentialisation. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE Elle a porté sur l'action protectrice vasculaire (perméabilité et résistance capillaire) et vaso-dilatatrice cérébrale de l'association de l'invention. 10) Action protectrice vasculaire a) perméabilité capillaire L'expérimentation est effectuée sur le rat à qui on injecte, par la voie interapéritonérale, 2 ml/Kg d'une solution aqueuse d 15 de bleu Evans et 1 ml d'ovalbumine qui joue le rtle d 'agent phlogogène. 60 minutes avant et au méme moment que l'ovalbumine, on administre par voie sous-cutanée, sous un volume constant de 5 ml-/Kg, chaque lot étant constitué de 10 maIes et de 10 femelles au lot 1 : 25 mg de VINCANOL au lot 2 : 50 mg de triéthoxyéthylrutine au lot 3 : 25 mg de VINCANOL + 50 mg de trioxyéthyl rutine au lot 4 : 5 ml/Kg de sérum physiologique (témoins) A partir de l'injection du blanc d'oeuf (temps 0), les animaux sont examinés aux temps + 30 mn, + 45 mn, + 60 mn, + 90 mn, + 120 mn, + 150 mn, + 180 mn et + 240 mn, la coloration bleue obtenue, due à la diffusion du bleu Evans, étant fonction de la perméabilité capillaire.Quand elle apparaît, elle est notée 1 dans les organes génitaux externes, 0,5 dans chacune des pattes, 1 dans le museau et 0,5 dans chacune des oreilles. Le tableau suivant résume les résultats pour chaque lot en fonction du temps. lots 30 mn 45 mn 60 mn 90 mn 120 mn 150 mn 180 mn 240 mn N 1 0 0,5 1,0 2,0 2,0 2,0 2,5 3,0 N 2 0 1,0 1,5 1,6 2,0 2,3 2,5 2,8 N 3 0 0,8 1,2 1,2 1,7 1,9 2,0 2,2 N 4 1,0 1,8 2,7 3,1 4,4 4,6 4,8 5,0 (Dans ce tableau figurent des nombres qui ne sont pas des multiples de 0,5 ; ceci signifie qu'on a donné des moyennes et des appréciations aux colorations constatées). On constate que si le vincanol seul et la trioxyéthylrutine seule produisent une protection partielle, l'association vincanol triéthoxyéthylrutine entraîne, chez le rat, une diminution importante de la perméabilité capillaire. b) résistance capillaire Ce test, effectué sur les cobayes, permet, en provoquant la formation de pétéchies, de déterminer la résistance capillaire chez des animaux d'expérience soumis à un régime ca rencé en vitamines. On administre aux cobayes, la veille de l'expérimentation et par la voie sous-cutanée, 5 ml/Kg d'une solution contenant soit 25 mg de vincanol (lot 1), soit 50 mg de trioxyéthylrutine (lot 2), soit 25 mi de vincanol + 50 mg de trioxyéthyl- rutine (lot 3), soit 5 ml/Kg de sérum physiologique (lot 4 servant de témoin). Le lendemain, on pratique les mesures à l'aide d'un capillaro-dynamomètre de Lavollay : la ventouse est appliquée sur la peau, enduite de vaseline, de l'arrière-train qui a été dépilé la veille et on lit la dépression liminaire qui entratie, en 10 secondes, l'apparition de pétéchies. On constate que les valeurs moyennes, en cm de mercure, de la dépression liminaire à appliquer pour faire apparaître les pétéchies sont de 18 pour le lot 1 (vincanol), de 21 pour le lot 2 (trioxyéthylrutine) , de 25 pour le lot 3 (vincanoltrioxyéthylrutine), et de 13 pour le lot 4 (témoin). Cet essai est en faveur de l'association vincanoltrioxyéthylrutine. 2 ) Action vaso-dilatatrice Cette action a été mise en évidence chez le chien l'administration par os de l'association de l'invention comprenant 25 mg/Kg de vincanol et 50 mg/Kg de trioxyéthylrutine, a produit une vasodilatation importante des vaisseaux cérébraux ; l'é- tude réographique a montré en effet une nette augmentation du débit sanguin cérébral lié à une diminution de la résistance vasculaire périphérique. L'étude pharmacologique qui vient d'être rapportée montre bien l'intérêt de l'association du vincanol et du trioxyéthylrutine suivant l'invention. En effet, l'action protectrice de la rutine au niveau de la paroi capillaire dont elle diminue la perméabilité tout en augmentant la résistance est accrue en présence de vincanol. En raison de cette action synergétique remarquable et des propriétés vasodilatatrices cérébrales du vincanol, le médicament de l'invention peut être administré utilement en médecine humaine. Le médicament de l'invention apparaît comme étant un vaso-régulateur et un vasoprotecteur cérébral. C'est un correctif efficace de l'insuffisance circulatoire chronique de la sénilité ou consécutive aux troubles vasculaires liés à l'athérome. Oxygéna teur du neurone, vasorégulateur, vasoprotecteur, le médicament de l'invention adapte llhémo-dynamique cérébrale aux besoins métaboliques du neurone. Il peut être avantageusement formulé pour l'administration par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules et gouttes. Il peut être aussi présenté sous forme de suppositoires et de soluté injectable. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 0,005 g à 0,050 g de vincanol, de 0,005 à 0,050 g de facteur vitaminique P, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,005 g à 0,100 g pour le vincanol, de 0,005 g à 0,300 g pour le facteur vitaminique P. On donnera ci-après quelques exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - COMPRIMES Hespéridine............................. 0,040 g vincanol................................ 0,020 g talc.................................... 0,005 g lactose................................. 0,012 g stéarate de magnésium ........ 0,005 g sucre.....................................q.s.p.. 1 comprimé 2 - COMPRtS DRAGEIFIES trioxyéthylrutine....................... 0,020 g vincanol................................ 0,010 g Noyau amidon.................................. 0,010 g stéarate de magnésium................... 0,002 g talc.................................... 0,004 g gomme arabique.......................... 0,005 g talc ................... 0,005 g oxyde de titane................................ 0,002 g Enrobage cire blanche................................... 0,002 g cire de carnauba............................... 0,002 g huile de ricin................................. 0,001 g sucre......................................q.s.p.. 1 comprimé cragéifié 3 - GELULES eriodictine 0,015 g vincanol ..... 0,015 g stéarate de magnésium 0,002 g 4 - SOLUTE INJECTABLE trioxyethylrutine 0,030 g vincanol.............................................. 0,018 g soluté isotonique ............. q. s. p.. 3 ml Par ses propriétés saso-dilatatrlces cérébrales et protectrices vasculaires, le médicament de l'invention améliore l'oxygénation et l'irrigation cérébrale en mEme temps qu'il agit sur la résistance et la perméabilité capillaires et sur la tonicité des parois vasculaires. Il est précieux dans les indications thérapeutiques suivantes - troubles sensoriels relevant de l'artériosclérose, tels que vertiges, acouphènes, troubles de la vue, - céphalées, migraines, - symptômes de l'artériosclérose ou de l'athéromatose cérébrale tels que troubles du sommeil ou de concentration, - séquelles d'accidents vasculaires cérébraux. REVENDICATIONS 1. Médicament, ayant notamment une activité vasodilatrice cérébrale et protectrice vasculaire, à base de vincanol, caractérisé en ce qu'il comprend une substance à action vitaminique P. 2. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend de 0,1 à 10 parties en poids de vincanol pour une partie de substance à action vitaminique P. 3. Médicament suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la substance à action vitaminique P est la rutine notamment la trioxyéthylrutine, l'hespéridine, l'ériodic- tine, itesculoside ou une autre substance flavonotdique. 4. Médicament suivant l'une quelconque des revendications I à 5, caractérisé en ce qu'il est présent en doses unitaires contenant chacune de 0,05 à 0,050 gramme de vincanol et de 0,005 à 0,050 gramme de substance à activité vitaminique P.