FR 2311020 A1 19761210 FR 7515048 A 19750514 La présente invention concerne les composés hétérocycliques et a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés de l'acide 6-aminopénicillanique et son procédé d'obtention. Ces dérives sont des pénicilLines semi-synthétiques. Les pénicillines semi-synthétiques connues utilisées dans la pratique médicale, telles que la méthicilline, l'ampicilline, l'oxacilline, ne présentent pas le complexe de propriétés indispensables, notamment un large spectre d'action, l'acide résistance t la pénicillinaso-résistance simultenément. En effet, la méthicilline étant pénicillinaso-rési-stante, n'est pas acido-résistante et son utilisation prolongée provoque des modifications dans divers tissus et -organes (en particulier dans les reins). En outre, la technologie de préparation de la méthicilline ainsi que.d'autres préparations médicamenteuses est complexe et à plusieurs stades. On obtient les composés indiqués par acylation de l'acide 6-aminopénicillanique avec des agents acylants tels que l'acide 2, 6-diméthoxybenzoique, l'acide &alpha;-aminobenzoïque et l'acide phényl-isoxalylcarbonique. Les agents d'acylation mentionnés exigent une synthèse compliquée qui ne donne pas un bon rendement en produit visé. Le but de l'invention est de créer une nouvelle pénicilline semi-synthétique qui soit simultanément aci.dorésistante et pénicillinaso-résistante, ainsi que de mettre au point un procédé d'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par des agents d'acylation plus faciles à se procurer. Le but indiqué est atteint grâce à l'obtention de dérivés de l'acide 6-aminopénicillanique, qui, selon l'invention, sont caractérisés par la formule générale suivante dans laquelle R=H, un groupement alcoxy normal ou isomérique en C1~4 , où n = 4,3,2 R1 sont des alcoyles inférieurs, un aryle, un halogène, NH2, NO2, OH. Ces dérivés de 1'acide-6-aminopénicillanique ne sont pas décrits dans la littérature ét sont donc des dérivés nouveaux Ces dérivés sont des substances cristallines qui entrent en fusion avec décomposition, ils sont facilement solubles dans l'éther, insolubles dans l'eau et lorsqu'on les traite avec une solution de bicarbonate de métaux alcalins, ils passent facilement en sels correspondants. Les propriétés biologiques de ces dérivés ont été étudiées sous forme de sels sodiques. Ils sont très actifs visà-vis des bactéries gram-positives. Les pénicillines obtenues sont quelque peu plus actives en comparaison de la benzylpénicilline vis-à-vis des staphylocoques pénicillinasoproducteurs résistants. Tous les composés ont une résistance déterminée à l'action de la pénicillinase staphylocoque. L'introduction des radicaux alcoxyliques dans diverses positions du noyau benzénique réduit la résistance d'un dérivé non substitué. Cependant, après une inactivation pendant 4 heures, ils conservent leur résistance à l'action de la renicillinase. Les pénicillines sont plus acido-résistantes que les benzylpénicillines dont la période de demi-vie dans les conditions des essais effectués par les auteurs de l'invention est égale à 2,1 mn. L'introduction d'un groupement alcoxy dans différentes positions du noyau benzénique augmente l'acido-résistance. Tous les dérivés sont faiblement toxiques. Il sont bien tolérables lors d'une unique introduction intraveineuse aux souris blanches en doses de 1500 à 25ûG mg/kg. Suivant l'invention, le procédé proposé d'obtention de dérivés de l'acide-6-aminopénicillanique consiste à effectuer l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par un agent d'acylation de formule suivante dans laquelle R=H, un groupement alcoxy normal ou isomérique en C14 R1 est un alcoyle inférieur, un aryle, un halogène, NH2, N02, OH. On utilise les réactifs indiqués au sein d'un solvant organique inerte par rapport aux réactifs de départ en une quantité stoechiométrique. Lorsqu'on effectue l'acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par un agent dans lequel R=H, on conduit la réaction en présence de bicarbonate de sodium, et dans le cas où R est un groupement alcoxy normal ou isomérique en C14 on réalise la réaction en présence de triéthylamine et d'éthylchloroformiate. La réaction steffectue dans les conditions ordinaires, c'est-à-dire sous la pression normale et à la température de chambre. Les agents d'acylation indiqués sont obtenus par des procédés connus classiques, tels que l'hydrolyse des nitriles sous chauffage dans un solvant organique en présence d'alcali. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description, qui va suivre, d'exemples de réalisation concrets mais non limitatifs. EXEMPLE 1. La 1-phénylcyclopentyle-1-pénicilline. A une solution de 20s8 g (0,1 mole) de chloranhydride d'acide 1-phénylcyclopentane-1- carbonique dans 200 ml d'acétone absolue sous brassage et refroidissement jusqu'à 0 pendant 1 heure on ajoute une solution de 21,6 g (0,1 mole) d'acide 6-aminopénicillanique et 25 g de bicarbonate de sodium dans 450 ml d'eau et 200 ml d'acétone. On brasse le mélange réactionnel pendant encore 1 heure sous refroidissement et 4 heures à la température de chambre, ensuite on extrait deux fois à l'éther. On rejette l'extrait éthéré et on refroidit la couche aqueuse jusqu'à 5-7 C, on ajoute 100 ml d'éther et on acidifie sous brassage par une solution 1N d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 2,0. On sépare la couche éthérée et on extrait complémentairement à l'éther la couche aqueuse acidulée. Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau glaciale et secoués avec le sulfate de sodium anhydre. On isole la pénicilline dans l'extrait éthéré en ajoutant une solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium jusqu'à un pH de 6,5-7 dans la couche aqueuse. On sépare la couche aqueuse, on extrait à l'éther et on la soumet à un séchage lyophile. Ire résidu cristallin est trituré avec l'éther absolu. Le rendement en sel sodique est de 29,7 g, c'est-à-dire 72,5% par rapport au rendement théorique. Une faible quantité de sel sodique passe en acide pénicillinique ayant un point de fusion de 114 à 116 C (cf. Tableau 1, composé I) Tableau 1 Composé R X Rendement Point Trouvé, % % de fusion N S C II o-CH3O -"- 69,3 132-133 6,46 7,39 III o-C2H5O -"- 73,6 114-116 6,21 7,35 IV o-C2H70 -"- 71,8 88-90 6,55 7,45 V o-iso-C3H7O -"- 64,2 123-125 6,56 7,52 VI o-C4H9O -"- 63,6 84-86 6,28 7,19 VII m-CH3O -"- 71,5 109-110 6,40 7,46 VIII m-C2H5O -" 60,9 99-101 6,28 7,25 IX m-C3H70 -"- 65,4 105-107 6,37 7,34 X m-iso-C3H7O "~ 72,5 84-86 6,15 7,48 XI m-C4H9O -"- 70,1 102-104 6,22 6,77 XII p-CH3O -"- 59,7 98,9 6,43 7,76 XIII p-C2H5O -"- 64,8 128-130 6,23 7,70 XIV p-C3H70 -"- 65,6 112-114 6,20 6,95 XV p-iso-C3H70 -"- 66,2 106-108 6,54 7,25 XVI p-C4H9O -"- 62,4 118-120 6,30 6,75 1) Système : n-butanol-eau-acétone-éther (14:4,5:5). 2) Température 37 C, pH 1,3. Tableau 1 (suite) Formule bru- Calculé, % Rf1) [&alpha;]D20 #2) D M P * mn te N S 2 mg/kg (C eau 0,1 C20H24N2O4S 7,21 8,24 0,72 212,7 26,0 500 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,68 186,5 187,0 2000 C22H28N2O5S 6,48 7,41 0,64 186,5 102,1 1000 a23H30N205S 6,27 7,18 0,66 155,4 14,9 1500 C23H30N205S 6,27 7,18 0,63 186,5 10,3 1000-1500 024H32N205S 6,08 6,96 0,70 186,5 14,8 1000 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,66 167,8 287,8 2500 C22H28N2O5S 6,48 7,41 0,58 186,5 189,4 1500 C23H30N2O5S 6,27 7,18 0,74 155,4 222,0 1500 C23H30N2O5S 6,27 7,18 0,67 188,5 25,9 1500 C24H32N2O5S 6,08 6,96 0,61 155,4 277,7 2000 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,69 185,9 163,0 2000 C22H28N2O5S 6,48 7,41 0,75 185,9 99,2 1500 C23H30N2O5S 6,27 7,18 0,72 159,4 88,9 1500 C23H30N2O5S 6,27 7,18 0,71 185,9 160,0 1500 C24H32N2O5S 6,08 6,96 0,73 212,5 43,2 1500 * - dose maximale possible . EXEMPLE 2. On ajoute, sous brassage et refroidissement jusqu'à OOC, à une solution de 4,68 g (0,02 mole) d'acide 1-(para-éthoxyphényl) cyclopentane-1-carbonique dans 60 mi d'acétone absolue 2,4 g (0,024 mole) de triéthylamine dans 40 ml d'acétone absolue et 3g (0,028 mole) d'éthylchloroformiate dans 20 ml d'acétone absolue. On brasse le mélange pendant 30 minutes à 0OC, pendant deux heures à la température ambiante, ensuite on le sépare par filtration. On ajoute le filtrat à un mélange contenant 5,6 g (0,026 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 120 ml d'acétone et 100 ml d'une solution à 2,5% de bicarbonate de sodium. On brasse le mélange durant quatre heures, on ajoute 100 ml deau et on sépare par distillation sous vide et refroidissement la plus grande partie de l'acétone. On extrait le résidu à l'éther, on acidule la couche aqueuse avec une solution In d'acide chlohydrique jusqu un pH de 2,0 sous brassage et refroidissement., On extrait l'acide pénicillique formé avec l'acétate d'éthyle. l'es extraits sont réunis, lavés à l'eau, puis secoués pendant 20 minutes en présence de 5 g de charbon activé et de sulfate de sodium anhydre. Ia solution d'éthylacétate est séparée par filtration (on laisse une partie de la solution pour l'isolement de l'acide), on la cristallise dans l'éther de pétrole, l'autre partie de solution est traitée par une solution à 8% de bicarbonate de sodium jusqu'à un pH de 7,0 dans la couche aqueuse. On sépare la couche aqueuse, on lave à l'éther et on lyophilise. Le rendement est de 6,6 g, soit 73% par rapport au rendement théorique (sel sadique ). Le point de fusion de l'acide pénicillinique est de 128 à 130 C. D'autres pénicillines avec des radicaux para-alcoxyliques sont obtenues d'une façon analogue (tableau 1, composés XII, XIV, XV, XVI). EXEMPLE 3. La 1-(m-propoxyphényl)cyclopentyl-1-pénicilline. A une solution de 4,96 g (0,02 mole) d'acide 1-(m- propoxyphénol) cyclopentane-1-carbonique dans 60 ml d'acétone absolue refroidie jusqu'à OOC on ajoute sous brassage 2,4 g (0,02 mole) de triéthylamine dans 40 ml d'acétone absolue et 3g (0,028 mole) d'éthylchloroformiate dans 20 ml d'acétone absolue. On continue à mélanger pendant encore 30 minutes à 0 C et deux heures à la température ambiante, on sépare par filtration et on ajoute le filtrat à un mélange de 120 ml d'une solution de 0,02 mole d d'acide 6-aminopénicillanique et de 9 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'acétone. On brasse le mélange pendant trois heures, on extrait à l'éther .On sépare la couche aqueuse, on acidule avec une solution 1N d'acide chlorhydrique à une température de 6 à 70C jusqu'à un pH de 2,0, on extrait à l'éther. On lave l'extrait à l'eau glaciale, on secoue en présence de sulfate de sodium anhydre et de charbon activé, on sépare par filtration et on alcalinise le filtrat avec une solution à 8% de bicarbonate de sodium jusqu'à un pu de 6,5 à 7,0. On sépare la couche aqueuse, on extrait à l'éther et on la soumet à un séchage lyophile. Le résidu cristallin est trituré avec l'éther absolu. On obtient 6,12 g de sel sodique, c'est-à-dire 65,4% de la quantité 'théorique. On fait passer une partie du sel sodique en acide pénicillinique pour déterminer certaines constantes physico-chimiques. Le point de fusion de l'acide pénicillinique est de 105 à 1070. Toutes les autres pénicillines ayant des radicaux m-alcoxyliques sont obtenues par un procédé analogue (tableau 1, composés VII, VIII, X, XI). EXEMPLE 4. La t-(o-butoxyphényl)cyclopentyl- 1-pénicilline. On refroidit jusqu'à 0 C une solution de 5,24 g (0,02 mole) d'acide 1-(butoxyphényl)cyclopentane-1-carbonique dans 60 ml d'acétone absolue, on ajoute 2,4 g (0,02 mole) de triéthylamine dans 20 ml d'acétone absolue et ensuite on ajoute goutte à goutte sous brassage 3 g (0,028 mole) d'éthylchloro formiate dans 20 ml d'acétone absolue, on mélange pendant encore 30 minutes à OCC et pendant deux heures à 200C. On sépare par filtration et on ajoute le filtrat à 180 ml d'une solution de 0,02 mole d'acide 6-amino-pénicillanique et de 9 g de bicarbonate de sodium dans 150 ml d'acétone.On brasse le mélange durant trois heures, on acidule avec une solution 1N d'acide chlorhydrique à une température de 6 à 70 jusqu'à un pH de 2,0 et on extrait à lUSer. On lave l'extraità l'eau glaciale, on secoue en présence de sulfate de sodium anhydre et de charbon activé, on sépare par filtration et on alcalinise le filtrat avec une solution à 8% de bicarbonate de sodium jusqu'à un pH de 6,5 à 7,0. On sépare la couche aqueuse, on extrait à l'éther et on la soumet à un séchage lyophile. On triture le résidu cristallin avec l'éther absolu. Le rendement en sel sodique est de 6,13 g (63,6% du rendement théorique). Le point de fusion de l'acide pénicillinique est de 84 à 860C.Toutes les autres pénicillines ayant des radicaux o-alcoxyliques sont obtenues par un procédé analogue (tableau 1, composés II-III, IV, V). EXEMPIE 5. Les 1-alcoxyphénylcyclopropyl-1-pénicillines. On ajoute sous brassage à OOC à une solution de 0,02 mole d'acide de départ correspondant dans 50 ml d'acétone absolue une solution de 2,4 (0,024 mole) de triéthylamine dans 25 ml d'acétone absolue et de 3 g (0,028 mole) d'éther éthylique d'acide chlorocarbonique dans 20 ml d'acétone absolue. On brasse le mélange pendant 30 minutes sous refroidissement et durant encore deux heures à la température ambiante. On sépare par filtration le résidu et on ajoute le filtrat sous brassage à un mélange d'une solution de 5,6 g (0,026 mole) d'acide 6 aminopénicillanique dans 100 ml d'acétone et de 200 ml d'une solution à 2,5g de bicarbonate de sodium, on brasse le mélange pendant quatre heures, ensuite on extrait à l'éther.On rejette les extraits, la couche aqueuse est acidulée avec une solution 1N d'acide chlorhydrique à une température de 7 à 1000 jusqu'à un pH de 2,5 à 3. la pénicilline formée est extraite à l'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau glaciale, ensuite on secoue en présence de 5 g de charbon activé et de sulfate de sodium anhydre. On sépare par filtration la solution éthérée, on laisse une partie de la solution pour l'isolement des acides qui sont cristallisés dans l'éther de pétrole et on traite l'autre partie par une solution à 8% de bicarborate de sodium jusqu'à un pH de 7,0 dans la couche aqueuse . On sépare la couche aqueuse, on lave à l'éther et on procède à un séchage lyophile. Les résultats sont résumés dans le tableau 2. Tableau 2 Composé R X Rendement Point de Trouvé % fusion, C N S I H - > \ 62,5 116-118 7,60 8,80 tCH222 II o-CH30 - " - 59,1 120-122 7,35 8,16 III o-C2H50 - " - 58,2 126-128 7,15 8,26 IV o-C3H7O - " - 60,8 100-102 6,91 7,80 V o-iso-C3H7O - " 58,1 116-118 6,84 7,93 VI o-C4H9O - " - 61,4 96-98 6,75 7,57 VII m-CH3O - " - 52,1 114-116 6,90 8,12 VIII m-C2H5O 5 57,4 88-90 7,01 7,95 IX m-C3H7O ~ " 60,2 105-107 6,85 7,95 X m-iso-C3H7O - " - 58,1 80-82 6,45 7,31 XI m-C4H9O - " 59,3 84-86 6,32 7,72 XII p-CH3O - " - 46,2 103-105 7,13 7,94 XIII p-C2H5O - " - 48,7 109-111 7,24 8,16 XIV p-C3H7O - " - 50,8 117-119 6,59 7,58 XV p-iso-C3H7O - " - 61,5 106-108 6,60 7,92 XVI p-C4H9O - " - 60,5 92-94 6,14 7,12 1) Système : n-butanol-eau-acétone-éther (14:4,5:4,5:5) 2) Température 37 C , pH 1,3. Tableau 2 (suite) Formule brute Calculé, % Rf1) #2)mn D M P N S 2 mg/kg C18H20N2O4S 7,77 8,89 0,72 9,9 1500 C19H22N2O5S 7,17 9,21 0,68 5,0 2000 C20H24N2O5S 6,92 7,90 0,71 6,0 500 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,72 5,8 500 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,75 6,0 500 C22H28N2O5S 6,47 7,41 0,72 5,2 500 C19H22N2O5S 7,17 8,21 0,69 7,2 1500 C20H24N2O5S 6,92 7,90 0,72 7,3 1500 C21H26N205S 6,69 7,66 0,76 14,5 1500 C21H26N205S 6,69 7,66 0,73 10,5 500 C22H28N2O5S 6,47 7,41 0,74 6,2 250 C19H22N2O5S 7,17 8,21 0,71 7,3 2000 C20H24N2O5S 6,92 7,90 0,70 6,7 2750 C21H26N205S 6,69 7,66 0,78 t9,4 1000 C21H26N2 5S 6,69 7,66 0,81 5,7 500 C22H28N205S 6,47 7,41 0,72 6,1 250 EXEMPLE 6. Les 1-alcoxyphénylcyclobutyl-1-pénicillines. A une solution de 0,02 mole d'acide 1-alcoxyphénylcyclobutane carbonique correspondant dans 500 ml ml d'acétone absolue à OOC et sous brassage on ajoute une solution de 2,4 g (0,024 mole) de triéthylamine dans 25 ml d'acétone absolue et de 3 g (0,023 mole) d'éther éthylique d'acide chlorocarbonique dans 20 ml d'acétone absolue. On brasse le mélange durant 30 minutes sous refroidissement et pendant encore 2 heures à la température ambiante. On sépare le résidu par filtration et on ajoute le filtrat sous brassage à un mélange constitué d'une solution de 5 z 6 g (0,026 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 100 ml d'acétone et de 200 ml d'une solution à 2,5% de carbonate de sodium, on brasse le mélange pendant 4 heures, ensuite on extrait à l'éther.On rejette les extraits éthérés, on acidule la couche aqueuse avec une solution 1N d'acide chlorhydrique à une température de 7 à 1000 jusqu'à un pH de 2,5 à 3. Le pénicilline formée est extraite à l'éther. On lave les extraits éthérés à l'eau glacée, puis on secoue en présence de 5 g de charbon activé et de sulfaté de sodium anhydre. On sépare par filtration la solution éthérée, on laisse une partie de la solution pour l'isolement des acides qui sont cristallisés dans l'éther de pétrole, et l'autre partie de la solution est traitée par une solution à 8% de carbonate de sodium jusqu'à un pH de 6,5 à 7 dans la couche aqueuse. On sépare la couche aqueuse, on la lave à l'éther et on lyophilise. Les résultats sont résumés dans le tableau 3. Tableau 3 Composé R X Rendement Point de Trouvé % fusion, C (1) N S I H z Css 52,2 94-96 7,35 8,44 (CH2)3 II o-CH3O - - 56,4 69-71 6,63 7,70 III o-C2H5O - " - 60,7 65-67 6,43 7,38 IV o-C3H7O - " 54,9 112-114 6,85 7,18 V o-iso-C3H7O - " - 58,2 105-107 6,58 7,42 VI o-C4HgO ~ " - 62,4 80-82 6,27 7,45 VII m-CH3O - ri - 59,1 77-79 6,92 8,22 VIII m-C2H50 - " 58,3 110-112 6,65 7,55 IX m-C3H7O " " - 53,4 97-99 6,35 7,15 X m-iso-C3H7O - " - 49,8 81-85 6,75 7,21 XI m-C4H9O - " " - 57,6 88-90 6,57 7,45 XII p-CH3O - " - 61,3 85-87 7,08 7,59 XIII p-C2H5O - " - 62,8 90-92 6,82 7,82 XIV p-C3H7O - tr - 56,7 115-117 6,64 7,57 XV p-iso-C3H7O - " - 61,5 101-103 6,65 7,68 XVI p-C4H9O ~ a ~ 58,5 86-88 6,30 7,46 1) fusion avec décomposition Tableau 3 (suite) # 2) 3) Formule brute Calculé, % Rf # D M P 2 N S mg/kg C19H22N204S 7,48 8,55 0,86 86,6 1000 C20H24N2O5S 6,92 7,90 0,78 7,7 500 C21H26N205S 6,69 7,66 0,82 19,1 250 C22H28N2O5S 6,47 7,41 0,79 23,0 500 C22H28N205S 6,47 7,41 0,76 18,6 250 C23H30N205S 6,27 7,18 0,83 24,9 1000 C20H24N2O5S 6,92 7,90 0,80 56,9 1500 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,84 23,8 1500 C22H28N2O5S 6,47 7,41 0,78 20,1 250 C22H28N205S 6,47 7,41 0,77 17,2 500 C23H30N205S 6,27 7,18 0,84 46,6 1000 C20H24N2O5S 6,92 7,90 0,8t 10,7 1500 C21H26N2O5S 6,69 7,66 0,82 189,9 1000 C22H28N2O5S 6,47 7,41 0,83 27,3 250 C22H28N205S 6,47 7,41 0,80 60,1 500 C23H30N2O5S 6,27 7,18 0,79 25,6 500 2) Système : n-butanol-eau-acétone-éther (14:4,5:4,5:5) 3) Température : 370C, pH 1,3 Des dérivés de pénicilline des acides cyclo-alcane-carbonique substitués ont été synthétisés d'une façon analogue. L'utilité des pénicillines de structures indiquées a été confirmée par leurs propriétés biologiques. EXEMPIB 7 Les l-alcoxyphénylcyclopentyl-l-pénicillines Tous les composés de ce groupe ont été étudiés sous forme de sels sodiques. on a déterminé l'activité antibactérienne, le degré d'hydrolyse avec la pénicillinase staphylocoque l'acido-résistance des pénicillines. Les alcoxyphénylcyclopentylpénicillines ne sont actives que vis-à-vis des micro-organismes gram-positifs. Les pénicillines obtenues sont quelques peu plus actives, en comparaison de la benzylpénicilline, vis-à-vis des staphylocoques producteurs de pénicillinase résistants (tableau 4). TABLEAU 4 Test-microbes I II III IV V VI VII H o-CH3O o-C2H5O o-C3H7O o-i-C3H7O O-C4H9O M-CH3O Strept. pyogènes 0,012 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39 0,39 Staph. Albus 0,048 0,9 0,39 0,39 0,39 0,19 0,39 Staph. aureus 209 p 0,048 0,9 0,78 0,19 0,39 0,39 0,39 Staph. aureus 209 p > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 (adapté à la benzylpénicilline) Staph. aureus (souches 7,8- 62,5- 62,5- 125- 125- 125- 125cliniques 4 pièces) 250 250 250 250 250 250 500 B. subtilis ATCC 6633 0,09 3,9 7,8 15,6 7,8 15,6 1,56 E. typhi 62,5 62,5 62,5 62,5 125 125 Sh. dysenteriai Flexneri 125 62,5 125 125 250 250 125 E. coli 0-55 500 250 500 > 125 500 500 250 Prot. vulgaris 250 500 500 500 500 500 125 Ps. acruginosa > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 Vibrion Metschnicoff 0,24 0,09 0,9 0,9 0,9 0,9 1,56 Myco smegmatis > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 Concentration bactériostatique minimale en Tableau 4 (suite) microgrammes/ml VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI Benzylpénicilline m-C2H5O m-C3H7O m-i-C3H7O m-C4H9O p-CH3O p-C2H5O P-C3H7O p-i-C3H7O p-C4H9O 0,39 0,39 0,19 0,39 0,048 0,048 0,048 0,09 0,048 0,003 0,19 0,19 0,19 0,19 0,19 0,09 0,09 0,19 0,19 0,006 0,39 0,39 0,39 0,39 0,19 0,19 0,39 0,19 0,39 0,012 > 500 > 500 > 500 - - - - - - > 500 250- 125- 250- 125- 31,2- 62,5- 62,5- 62,5- 125- 31,2500 500 500 250 250 250 250 250 500 2000 0,9 0,9 7,8 1,56 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,048 31,2 15,6 15,6 - 7,8 7,8 7,8 7,8 15,6 0,39 125 62,5 62,5 125 31,2 31,2 31,2 31,2 62,5 3,12 250 250 250 125 62,5 62,5 125 125 125 31,2 250 125 250 125 62,5 62,5 62,5 62,5 125 1,56 > 500 > 500 > 500 - > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 3,9 3,9 3,9 15,6 0,48 0,19 0,9 0,48 0,48 0,78 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 > 500 Tableau 5 Toutes les pénicillines ont un degré déterminé de résistance à l'action de la pénicillinase staphylocoque (tableau 5) Quantité d'unités inac R tivées de composés sous l'action d'une unité de pénicillinase staphylocoque H 0 CH30 (11 28,8 (11 à 46,6) C2H5O 20,5 (0,7 à 40,3) C3H7O 20,45 (10,93 à 29,97) i-C3H7O 12,0 (5,8 à 18,2) C4H9O 16,6 (7 à 26,2) CH3O 14,2 (9,7 à 18,7) C2H5O 10,0 (3,3 à 16,7) C3H7O 10,6 (1,9 à 19,3) i-C3H7O 27,5 (13,3 à 41,7) C4H9O 11,2 (1 à 21,4) CH3O 40,3 (28,7 à 51,9) C2H5O 24,9 (1 à 47,0) C3H7O 10,4 (1,8 à 19,0) i-C3H7O 9,4 (1 à 17,8) 23,3 C4HgO (15,0 à 31,6) la phénylcyclopentylpénicilline pendant la première heure de l'inactivation a un iésistance de 100%. L'introduction des radicaux alcoxyliques dans différentes positions du noyau benzénique réduit la résistance d'un dérivé non substitué. Les dérivés substitués en position méta sont un plus résistants. Dans cette posisiton la substitution du radical propoxy en iso-radical s'accompagne d'une réduction de la résistance de la pénicilline à la pénicillinase, ce qu'on n'observe pas en position ortho et en position para. Dans les heures suivantes de l'inactivation la vitesse de l'hydrolyse des pénicillines augmente faiblement. Toutefois, mEme dans la dynamique au cours d'une inactivation de quatre heures, elles conservent leur résistance à la pénicillinase. Les pénicillines sont plus acido-résistantes que la bsnzylpénicilline, dont la période de demi-vie dans les conditions de l'vessai effectué par les auteurs de l'invention est de 2,1 mn. la période de demi-vie d'un dérivé non substitué est de 26 mn. L'introduction d'un groupement alcoxy dans toutes les positions augmente l'acido-résistance du dérivé non substitué. Parmi les pénicillines de ce groupe il y a des composés dont la période de demi-vie est égale à 160-200 mn - (tableau 1). Toutes les phénylcyclopentylpénicillines substituées en alcoxy sont faiblement toxiques. Elles sont bien tolérées par les souris blanches lors d'une unique introduction intraveineuse à une dose de 1500 à 2500 mkg. Le dérivé non substitué est relativement plus toxique. Les drivés pénicilliniques d'acides cyclo-alcanecarboniques substitués ont des propriétés biologiques analogues. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant leur esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. R E V E N D I C A T I O N S Dérivés de l'acide 6-arninopénicillanique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R=H, un groupement alcoxy normal ou isomérique en R étant un alcoyle inférieur, un aryle, un halogène, NH2, N02, OH. 2. Procédé d'obtention de dérivés de l'acide 6aminopénicillanique de formule générale indiquée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue une acylation de l'acide 6-aminopénicillanique par un agent acylant de formule dans laquelle R=H, un groupement alcoxy normal ou isomérique en C1 C C4 R1 étant un alcoyle inférieur, un aryle, un halogène, NH2, N02, OH au sein d'un solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs de départ. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on introduit les réactifs en quantités stoechiométriques. 4. Procédé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'en cas d'acylation par un agent dans lequel R=H, on effectue ladite acylation en présence de bicarbonate de sodium. 5. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce qu'en cas d'acylation par un agent dans lequel R est un groupement alcoxy normal ou isomérique en C1 -C4, on effectue ladite acylationen présence de triéthylamine et d'éthylchloroformiate.