FR 2325370 A1 19770422 FR 7628682 A 19760923 La présente invention concerne une classe de 2-nitro 3-phénylbenzofurannes qui sont substitués sur le noyau phénolique par un groupe carboxyle ou un groupe acide acétique ou sur le noyau benzénique par un groupe carboxyle, leurs esters, amides, halogénures d'acyle et leurs sels acceptable du point de vue pharmaceutique. Une activité anti-inflammatoire a été attribuée aux acides 3-phénylbenzofuranne-alcanoïques et -alcénoiques et à certains de leurs dérivés, par exemple dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 3 682 976 et N 3 862 134. On connait L'activité antibactérienne de certains 2-nitrobeazofurannes portant des substituants simples (voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'knérique N 2 081 585 et plusieurs publications de René Royer et Collaborateurs). Toutefois, on ne connatt pas encore de composés présentant les particularités structurales des composés de la présente invention. L'invention concerne une classe de composés de formule qui se subdivisent (1) en composés dans lesquels A est un groupe B est un atome d'hydrogène, X est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe acyle ou alkoxy inférieur, Y est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore et n et n sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre 0, 1 et 2 et des esters, amides, halogénures d'acides et sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés;; (2) en composés dans lesquels A est un atome dlhy- drogène, B est un groupe X est un atome de fluor ou de chlore ou. un groupe alkyle ou alkoxy Inférieur, Y est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore et m et n sont choisis indépendamment lttm de l'autreentre 0, 1 et 2, et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique ; et ()) en composés dans lesquels A est un atome d'hydro- gène, 3 est un groupe X est un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, Y est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome halogène et m et n sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre 0, i et 2, et les esters et sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés. Ainsi, 11 invention concerne des composés benzofuranniques substitués en position 2 par un groupe nitro, en position 3 par un noyau phénylique et sur l'un des noyaux de la structure benzofurannique par un groupe acide carboxylique ou par un groupe acide acétique, certains de leurs dérivés et certains de leurs sels. les acides libres sont ordinairement, à 11 état purifié , des matières cristallines ou amorphes, de couleur blanche ou 3aunttre à brune. Ils sont sensiblement insolubles dans l'eau ou dans les hydrocarbures aliphatiques et se dissolvent mieux dans les alcools inférieurs, les solvants halogénés, le benzène, le diméthylformamide, etc. Les esters et amides sont en général un peu plus solubles dans des solvants organiques. les sels de métaux alcalins ont une solubilité appréciable dans l'eau et dans des alcools inférieurs Tous les composés de l'invention sont actifs contre les bactéries et certains agissent également contre d'autres micro-organismes tels que des champignons et des protozoaires, in vitro et en application topique.Ainsi, on peut les utiliser comme composants de solutions destinées à la désinfection et à la stérilisation, par exemple d'ustensiles médicaux et den taies. Ces composés sont particulièrement intéressants à utiliser comme agents anti-bactériens. En général, ils exercent également une activité in vivo chez les animaux. les acides libres sont recommandés pour de nombreuses applications, à cause de leur degré généralement élevé activité antimicrobienne in vitro Pour des applications dans lesquelles la solubilité dans l'eau a de ltimportance,on utilise ordinairement les sels lies sous-classes avantageuses du groupe (1) (avantageuses à cause de leur haut degré d'activité antimicrobienne) comprennent les composés dans lesquels X et Y sont des atomes dthydrogène et les composés dans lesquels la position 4 du radical benzofuranne est substituée par de l'hydrogène. Les composés préférés sont antimicrobiens in vitro et in vivo, ils agissent lorsqu'on les administre par voie orale et ils atteignent dans le sang des mammifères des taux décelables et exerçant un effet antimicrobien.Certains de ces composés agissent à des concentrations de moins de - gZml sur les Streptococci. Des composés particulièrement avantageux (du fait de leurs larges spectres d'activité antimicrobienne et de leurs bons rapports thérapeutiques DL50/DE50) comprennent l'acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranne-carboxylique, l'acide 2-nitro-3-phényl-6-benzofuranne-carboxylique, et l'acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofuranne-carboxylique. Des sous-classes avantageuses du groupe (2) (avantageuses à cause de leur haut degré d'activité antimicrobienne) comprennent les composés dans lesquels X et Y désignent de l'hydrogène et des composés dans lesquels la position 4 du radical benzofuranne ntest pas substituée par de l'hydrogène. les composés préférés sont antimicrobiens in vitro et in vivo, ils sont actifs lorsqu'on les administre par voie orale et ils atteignent dans le sang des mammiferes des taux décelables et exerçant un effet antimicrobien. Certains d'entre eux sont actifs à des concentrations inférieures à 1,0 g/ml contre les Streptococci.Des composés très avantageux (qui ont de larges spectres d'activité antimicrobienne et de bons rapports thérapeutiques DL50/DE50) sont les acides 3(2-nitro-3-benzofurannyl) benzoïque et 4-(2-nitro-3-benzofurannyl)-benzoïque Le composé le plus avantageux du groupe (3) (qui a un large spectre d'activité antimicrobienne et un bon rapport thérapeutique DL50/DE50) est l'acide 4-(2-nitro-3-benzofurannyl) - phénylacétique. fies sels de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'aluminium, de fer et d'autres métaux et les sels d'amines sont souvent les équivalents des composés correspondants sous la forme acide et offrent des avantages en ce qui concerne la solubilité, l'absorption, la persistance de l'ac tivité, la formulation, etc. Les sels offrent un intérêt particulier pour l'usage topique, par exemple dans des formulations destinées à l'ophtalmologie et à la dermatologie. Les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium, sont recommandables. Les esters, amides et halogénures acyle sont également intéressants à utiliser pour modifier la solubilité, la persistance, ltabsorption et d'autres propriétés des composés dans les conditions d'utilisation. Des exemples d'esters comprennent les esters d'éthyle, de diéthylaminoéthyle, de 2-hydroxyéthyle, de glycéryle et de méthoxyméthyle Parmi les autres sous-classes importantes des composés du groupe (i) de l'invention qui sont représentées par des exemples particuliers donnes dans le présent mémoire g on mentionne les esters allyliques inférieurs, des esters hydroxgalkyliques et les esters de N,N-dialkylaminoalkyle, des amides, par exemple des dialkylaminoalkylamides,des alkylamides d'ammonium quaternaire, des bis(2-hydroxyéthyl)-amides, des amides de glycine, des carboxyphénylamides et des amides hétérocycliques,des sulfoéthylamides, des sulfamoylphénylamides, et des 5-tétrazolylamides. lies acides libres de l'invention sont préparés par divers procédés utilisant des matières premières connues, à savoir : A. Nitration directe en position 2 d'un composé de formule B. Halogénation spécifique de la position 2 d'un composé de formule II pour former un composé intermédiaire de formule dans laquelle Q est un atome de brome ou diode, suivie d'un déplacement sélectif de l'atome halogène en position 2 par un groupe nitro, ou C. L'hydrolyse acide d'un composé correspondant de formule (dans laquelle ' est un groupe cyano ou ester carboxylique ou un atome d'hydrogène et B' est un groupe cyano, un groupe ester carboxylique, un groupe ester acétique, un groupe cyanométhyle ou un atome d'hydrogène. Le procédé de nitration directe (procédé A3 peut être mis en oueuvre en utilisant de l'acide nitrique fumant dans acide acétique ou dans l'anhydride acétique, ou en utilisant le peroxyde N2O4 dans un solvant inerte tel que le dichiorométhane. Pour éviter une nitration aromatique, on opère généralement à des températures modérées de O à 30 C. Lletape d'halogénation du procédé B peut être une bromation ou une iodation. lia bromation peut être effectuée en utilisant l'eau de brome, le N-bromosuccinimide, ou, de préférence, le brome dans un solvant convenable tel que le dichloro- méthane ou acide acétique. La bromation est effectuée dans des conditions douces, par exemple entre 0 et 30 C pour éviter une bromation aromatique. Le composé bromé peut être isolé ou utilisé sans isolement. L'isolement peut étre effectué par extraction, précipitation par addition d'un solvant tel que l'eau, évaporation des composants reactionnels volatils, etc. L'iodation est conduite, par exemple, avec l'iode moleculaire en présence d'oxyde mercurique jaune, dans un solvant inerte tel que le benzène Généralement, ces réactions sont conduites à environ 25-125 C, par exemple à la température de reflux du solvant. Dans l'étape finale du procédé B, le substituant 2-halogéno peut être déplacé par des agents de nitration choisis, par exemple une solution forte diacide nitrique telle qu'unie solution aqueuse d'acide nitrique à gO%,du peroxyde dimere par exemple en solution dans l'acide acétique ou dans le dichlorométhane ou un mélange de nitrite de sodium et d'un acide fort. Lorsqu'on utilise de 11 acide nitrique à 70 %, comme réactif de nitration pour les dérivés halogénés en position 2, on inclut de préfé- rente environ 2 à 3 moles de nitrite de sodium et la même proportion d'acide nitrique par mole de benzofuranne.On utilise environ 4 à 20 ml d'acide acétique par gramme de 2-halogéno- benzofuranne, selon sa solubilité. Il est désirable de maintenir le dérivé de 2-halogénobenzofuranne en solution et on y parvient sans difficulté en ajustant la quantité d'acide acétique et la température de réaction. La température de réaction est d'environ 25 à 10000 et de préférence d'environ 60 à 80 C lorsque lShalo- gène est le brome. On a constaté qu'un mélange de nitrite de sodium, diacide sulfurique et d'acide acétique a aussi pour effet de nitrer avec succès les dérivés 2-halogénobenzofuranniques en position 2. On dissout le dérivé 2-halogénobenzofurannique dans l'acide acétique, pour maintenir la solution (on doit en utiliser jusqu'à 20 ml par gramme) et on ajoute de l'acide sulfurique concentré en quantité de 2 à 10 ml par gramme de benzofuranne. On ajoute ensuite du nitrite de sodium à la solution. On utilise 2 à 5 moles de nitrite par mole de dérivé benzo furannique. La température de réaction est L'utilisation du peroxyde d'azote dans un solvant inertiel présence d'un alcène constitue l'un des modes préférés de nitration conformément au procédé B, l'acide acétique et le dichlorométhane constituant les solvants préférés. Par exemple, on utilise en général 2 à 5 litres d'acide acétique par mole de dérivé benzofurannique ou halogénobenzofurannique. On utilise au moins une mole de peroxyde d'azote par mole de benzofuranne. La quantité exaete dépend de la vitesse désirée de réaction, du degré de volatilisation, ainsi que d'autres pertes physiques et de la quantité d'addition compétitive à l'oléfine introduite. On utilise de préférence un alcène avec un 2-bromobenzofuranne intermédiaire pour éliminer des éléments de BrN02 et minimiser la bromation en tant que réaction secondaire. Le cyclohexène est avantageux à utiliser à cette fin. On utilise de préférence des quantités équimolaires d'alcène et de peroxyde d'azote. L'oléfine est choisie de manière quelle soit moins réactive envers le peroxyde N2O4 que ne l'est le benzofuranne, mais plus réactive que ne lest ce dernier envers BrN02. Une oléfine acide, par exemple l'acide 3-cyclohexène-carboxylique, est avantageuse lorsque le produit nitré est neutre. La température de ces réactions est généralement de l'ordre de Oà 800C, depréférence de 20 à 45 C pour l'échange de brome et d'environ O à 250C pour ltéchange d'iode et la nitration directe.Lorsqu'on utilise des.2-iodobenzofurannes, l'oléfine n'est pas requise (étant donné que liiode est en général inerte envers le benzofuranne. dans les conditions réactionnelles) et on ne doit donc utiliser théoriquement qu'une demi-mole de N204. Les esters d'acides 2-nitro-3-phénylbenzofuranniques que l'ooit utiliser dans le procédé C sont préparés par nitra- tion des esters d'acides 2-halogéno-3-phénylbenzofuranniques correspondants. Ces esters, de préférence des esters alkyliques inférieurs, sont facilement hydrolysés par une hydrolyse acide classique. (Le terme "inférieur" utilisé dans le présent mémoire désigne des groupes contenant 1 à 4 atomes de carbone). Les nouveaux 2-nitro-3-(cyanométhylphényl)-benzofurannes destinés a' être utilisés dans le procédé C sont préparés (a) à partir de nouveaux 2-nitro-3-(bromométhylphényl)- benzofurannes par déplacement du brome par un cyanure dans des solvants inertes tels que des cétones, des alcools et le N,N diméthylformamide, généralement à la température de reflux du solvant ou à environ 100 C ou (b) par déplacement de l'halogène des 2-bromo-5-(cyanométhylphényl* et cyanophényl) -benzofurannes en utilisant les techniques et les conditions définies cidessus.L'hydrolyse des 2-nitro-3-(cyanométhylphényl- et cyanophënyl)-benzofurannes est effectuée dans des conditions acides, par exemple dans une solution aqueuse d'acide sulfurique à 60-175 C. L'hydrolyse de 2-halogéno-3-(cyanométhylphényl et -cyanophényl)-benzofurannes pour produire les composés inter médiaires utilisés dans le procédé B est effectuée dans des conditions fortement acides ou basiques, par exemple dans l'acide sulfurique aqueux à 60-175 C ou dans une solution aqueuse alcoolique d'une base alcaline, à sa température de reflux. Les esters d'acides 2-nitro-3-phénylbenzofuranne- carboxyliques du groupe (1) sont préparés par nitration des composés 2-halogénes correspondants ou par estérification des dérivés d'acides 2-nitro-3-phénylbenzofuranne-carboxyliques tels que les halogénures acyle, avec des alcools ou des sels d'acides avec des halogénures alkyliques.Des amides sont préparés à partir de )'halogénure d'acide et de l'amine appropriée ou bien par aminolyse d'un ester. Des aminosîkylamides et esters quaternaires sont préparés par alkylation des aminoalkylamides ou esters correspondants.Les halogénures d'acyle des acides 2-nitro-3-phénylbenzofuranne-carboxyliques sont faciles à préparer par réaction de l'acide avec le chlorure de thionyle, généralement dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane ou le benzène. Les acides 3-phénylbenzofuranne-carboxyliques intermédiaires des composés du groupe (13 sont préparés à partir de chloro- ou de bromo-3-phénylbenzofurannes par déplacement de halogène avec un cyanure, suivi d'une hydrolyse du groupe cyano en groupe acide carboxylique. Les chloro- et bromo-3-phénylbenzofurannes sont des composés connus dont une description générale est donnée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 7 862 134. On les prépare, par exemple, par réaction d'a-bromacétophénone even- tuellement substituée avec des phénols halogénés, suivie dtune cyclisation, par exemple dans l'acide polyphosphorique. Dans les synthèses selon l'invention, le terme tthalogéno" désigne le chlore, le brome ou l'iode, sauf spécification contraire. La réaction de l'halogène des chloro- ou bromo3-phénylbenzofurannes avec un cyanure est généralement conduite dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou la quinoléine. Le cyanure de choix est le cyanure cuivreux. On utilise des températures élevées de 100 à 25O0G pour obtenir des vitesses satisfaisantes de réaction, bien que la température utilisée ne soit pas assez-haute pour décomposer le noyau de benzofuranne. L'hydrolyse du groupe cyano peut être effectuée dans des conditions basiques ou acides. Le degré d'hydrolyse Jusqulà la formation du produit désiré est facile à déterminer, attendu que le produit est un acide et que ses propriétés de solubilité diffèrent notablement de celles de la matière première. La préparation de composés dans lesquels X ou Y est un atome de chlore requiert que l'halogène à remplacer par un groupe cyano soit plus réactif que le chlore, c'est-a-dire qu'il soit le brome, ou qu'une autre vole de synthèse soit choisie. Les composés interr,édiaires de formule (dans laquelle X désigne le fluor ou le chlore ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur, m et n sont égaux, indépendamment l'un de l'autre, à 0, 1 ou 2, Y est un groupe méthyle ou méthoxy, ou un atome de fluor ou de chlore, et Q est un atome d'hydrogène, de brome ou d'iode) leurs esters, amides, halogénures d'acides ou sels acceptables du point de vue pharmaceutique, sont nouveaux. lies acides (3-benzofurannyl)-benzolques intermédiaires des composés du groupe (2) sont préparés à partir de (chloroou bromo-3-phényl)-benzofurannes par déplacement de l'halogène avec un cyanure, suivi dcune hydrolyse du groupe cyano en groupe acide carboxylique. Les (chloro- et bromo-3-phényl) benzofurannes sont préparés par exemple par réaction de chloroet de bromo-a-bromacétophénones avec des phénols éventuellement substitués, suivie d'une cyclisation, par exemple dans l'acide polyphosphorique.La description des conditions réactionnelles pour le déplacement des atomes d'halogènes par le cyanure et la description de l'hydrolyse subséquente du cyanure qui ont été données ci-dessus en ce qui concerne la préparation des acides intermédiaires des composés du groupe (1) s'appliquent tout aussi bien au cas présent. Les composés intermédiaires de formule: (dans laquelle X désigne du fluor, du chlore, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, Y est un groupe méthyle, méthoxy, un atome de fluor ou de chlore, m et n sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre 0, 1 et 2 et Q est un atome d'hydrogène ou de brome ou d'iode) sont également des composés nouveaux. Dans cette formule et partout ailleurs dans le présent mémoire, lorsque m et/ou n sont égaux à O, les positions indiquées du noyau ne sont pas substituées. lies esters diacides (2-nitro-3-benzofurannyl)-phenyl- acétiques du groupe (3) sont préparés par nitration des composés 2-halogénés correspondants ou par estérification de dérivés acide (2-nitro-3-benzofurannyl)-phénylacétique tels que des halogénures d'acyle avec des alcools ou tels que des sels d'acides avec des halogénures d'alkyle. Les sels des acides (2-nitro-3-benzofurannyl)-phénylacétiques sont préparés par réaction des acides correspondants avec une base organique ou minérale, dans un solvant convenable. Les halogénures d'acyle des acides (2-nitro-3-benzofurannyl)-phénylacétiques sont faciles à préparer par réaction des acides avec le chlorure de thionyle, généralement dans un solvant inerte tel que le di chlorométhane ou le benzène. Les acides (3-benzofurannyphénylacétiques et leurs esters que l'on utilise comme composés intermédiaires pour la préparation des composés de l'invention sont des composés nouveaux. On les prépare à partir de matières premières connues par une synthèse à plusieurs étapes, qui est illutrée par le schéma suivant L'étape 1 est la réaction de Friedel-Crafts d'un phénylacétate d'éthyle avec le chlorure d'acétyle, en présence deux catalyseur consistant en chlorure d'aluminium. On utilise des solvants inertes dans ces conditions réactionnelles, telles que le dichloréthane. Les acides phénylacétiques substitués, leurs esters et leurs procédés de synthèse sont connus dans la pratique. L'étape 2 est la formation d'un dérivé alpha-bromacétophénonique et la bromation évolue rapidement de la manière attendue dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane. Dans ltétape 3, on fait réagir en présence d'une base des quantités équimolaires de phénols connus et les alpha bromacétophényl-acétates éthyliques éventuellement substitués préparés dans l'étape 2, ou un excès du phénol. Généralement, la base est une base minérale faible telle qu'un carbonate de métal alcalin. On utilise un solvant, par exemple le glyme, le tétrahydrofuranne, le benzène, ltéthanol, la pyridine, etc., et on peut utiliser une atmosphère inerte. La réaction est conduite à une température allant d'environ 5O0C à la température de reflux. Le produit est isolé par des opérations classiques, par exemple extraction ou chromatographie avec élution. Dans l'étape 4, les produits de ltétape 3 sont cyclisés par chauffage dans l'acide polyphosphorique. Les benzofurannes obtenus comme produits sont des composés nouveaux faciles à séparer et à isoler par dilution du mélange réaction nel avec de l'eau, puis filtration ou extraction. Dans quelques cas, les acides intermédiaires peuvent être avantageux à utiliser dans des étapes subséquentes de synthèse. L'étape 5 illustre l'hydrolyse de l'ester en acide. Cette hydrolyse est généralement effectuée dans les conditions classiques d'une hydrolyse acide ou basique. Les cyanures de (2-nitro-5-bensofurannyl)-alcanes utilisés comme composés intermédiaires pour la préparation des composés de l'invention sont nouveaux. On les obtient à partir de matières premières connues, par la séquence réaction nelle qui est illustrée ci-après : Les étapes (a) et (b) sont analogues aux étapes 3 et 4 illustrées ci-dessus et sont mises en oeuvre de la même manière. Les matières premières sont connues dans la pratique. L'étape (c) est la bromation du noyau de furanne en utilisant l'eau de brome ou de préférence le brome élémentaire dans un solvant convenable tel que le dichlorométhane, le tétrachlorure de carbone ou l'acide acétique. L'étape (d) requiert la bromation du groupe méthyle avec le N-bromosuccinimide dans des conditions engendrant des radicaux libres, de la manière connue dans la pratique. L'étampe (e) est la réaction du groupe bromométhyle avec un cyanure de métal alcalin pour former un groupe cyano- méthyle. Le substituant 2-bromo peut titre déplace par un groupe nitro avant la transformation -en dérivé cyanométhylique ou avant ou après l'hydrolyse du groupe cyano en un groupe acide. lies composés intermédiaires de formule (dans laquelle X est un halogène, un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ou un groupe trifluorométhyle, Y est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome d'halo- gène et met n sont choisis indépendamment ltun de l'autre entre 0, 1 et 2 et Q est un atome d'hydrogène ou de brome ou d'iode) et leurs esters ou sels acceptables du point de vue pharmaceutique sont des composés nouveaux. Les sels des acides libres de l'invention sont faciles à préparer par réaction de l'acide avec une base, puis évaporation à sec. La base utilisée pour préparer les sels peut être une base organique, par exemple le méthylate de sodium ou une amine, ou bien une base minérale. En outre, d'autres sels non acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être intéressants à utiliser pour la synthèse des acides libres ou d'autres sels acceptables ou d'autres intermédiaires intéressants tels que des esters. Des acides libres peuvent aussi être préparés à partir des esters correspondants, par des procédés connus des spécialistes en ce domaine. L'activité antimicrobienne des composés a été évaluée d'après une variante de la méthode originale de diffusion sur plaque de gélose de Vincent et Vincent (voir, par exemple J.G. Vincent et Helen W. Yincent,"Proc.Soc. Exptl. Biol. Med." 55:162 164, -1944, et B.D. Ravis et E.S. Nùigioli, "J. Bac.", 66:129136, 1953). in utilisant ce test, on a constaté que les composés de l'invention ont un large spectre d'activité contre des bactries Gram-positives et Gram-négatives. En opérant de la sorte, on obtient des renseignements sur la quantité d'un composé qui est requise pour inhiber totalement, inhiber partiellement ou ne pas inhiber la croissance microbienne sur des plaques de gélose. La croissance microbienne sur chaque plaque est lue visuellement et les concentrations inhibitrices minimales sont notées. Les micro-organismes utilisés sont les suivants Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Streptococcus sp. (souches isolées de la carie dentaire chez des rats ou des hamsters au "National Institute of Dental Healthn et cultivées sur gélose PET ou Aspergillus niger, Candida albicans, Mima polymorpha, Herellea vaginicola, Klebsiella pneumoniae et Streptococcus faecalis. Il s'agit de représentants choisis de diverses classes bactériennes et fongiques et une activité à large spectre peut être prédite, sur la base de l'activité déployée contre ces micro-organismes. Tous les composés de l'invention sont doués d'activité antimicrobienne envers un ou plusieurs des micro-organismes indiqués ci-dessus. Les composés gardent une forte activité contre les micro-organismes en l'absence ou en présence de sérum de cheval à 10 %. L'activité antimicrobienne in vivo a été déterminée contre des infections dues à Streptococcus pyogenes C-203 et Staphylococcus aureus (Smith) ainsi qutà d'autres espèces bac tériennes. Le composé à utiliser est déterminé d'après le spectre antimicrobien in vitro. On infecte des souris par groupes de cinq ou dix, pesant 18 à 22 g, par voie intrapéritonéale, avec la culture d'essai. Le traitement consiste en trois injections orales 1, 6 et 24 heures après l'infection. Toutes les souris sont observées pendant des périodes prolongées, par exemple pendant deux semaines,et les cas mortels sont notés quotidiennement. Les groupes témoins consistent en un groupe infecté non traité et en d'autres groupes infectés recevant des doses variables de la substance de référence. La toxicité orale aigue des composés de l'invention est généralement modérée à faihle, comparativement à la dose orale efficace, et les composés ont un rapport thérapeutique allant de bon à excellent. Les composés de ltinvention peuvent ventre formulés en les incorporant à des supports pharmaceutiques classiques, de nature organique ou minérale, qui conviennent pour l'admlnistra- tion orale ou intrapéritonéale. Pour l'application in vitro ou l'application topique, on utilise très avantageusement de simples solutions ou suspensions aqueuses. A cette fin, il convient d'utiliser des concentrations allant de 100 parties par million à environ 5 parties pour mille, et on utilise la formulation en y plongeant un objet à traiter, ou en l'appliquant localement à une zone infectée. La quantité de composé que l'on doit utiliser, par exemple pour le traitement oral d'une infection microbienne, est une quantité efficace inférieure à une quantité toxique. La quantité à administrer à un sujet et la voie d'administration choisie pour combattre une infection dépendent de l'espèce animale, du sexe, du poids, de la condition physique du patient, du site de l'infection et de nombreux autres facteurs, mais les critères d'appréciation sont bien connus de l'homme de l'art. Habituellement, la quantité est inférieure à 100 mgXkg par dose. Le traitement oral est avantageusement administré sous la forme de ltune des préparations pharmaceutiques usuelles, telles que capsules, comprimés, émulsions, solutions, suppositoires, etc. Des excipients, des charges, des matières dtenrobage, etc sont utilisées avec des comprimés ou des capsules, comme cela est bien connu dans la pratique. Il est souvent avantageux d'associer les composés de ltinvention avec dtautres composés antimicrobiens tels que des agents coccidiostatiques, des anthelminthiques, des antifongiques, des antibiotiques, des stéroides et des agents antibactériens, ou d'associer plusieurs des composés décrits dans le présent mémoire, en une seule et même composition. Certains des composés sont également doués activité contre les parasites, comme l'ont montré des tests d'activité effectués aulaboratoire sur des protozoaires du genre richomo- nas Du fait de la remarquable activité antimicrobienne des composés, on doit s'attendre à ce qu'ils constituent également des activateurs efficaces de croissance chez diverses espèces de mammifères et d'oiseaux. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent le procédé de l'invention. Bien que la majorité de ces exemples concernent les acides libres, les autres composés de l'invention peuvent aussi votre préparés. Les points de fusion n'ont pas été corrigés, les températures sont exprimées en degrés Celsius et les pressions sont en millimètres de mercure. Exemple 1 On chauffe à 150-175 C pendant 7 heures 123 g (0,45 mole) de 5-bromo-3-phénylbenzofuranne, 50,3 g (0,562 mole) de cyanure cuivreux et 30 ml de pyridine, puis on verse le mélange dans 108 g de chlorure ferrique anhydre, 67 ml d'acide chlorhydrique concentré et 300 mi d'eau. On chauffe le mélange sans le faire bouillir pendant une heure, puis on recueille la substance solide et on la lave à l'acide chlorhydrique 6N et à liteau. Le produit est agité dans trois litres de benzène pendant une heure, la solution benzénique est filtrée puis le filtrat est lavé à l'acide chlorhydrique 6N, à liteau, avec une solution dthydroxyde de sodium à 10 % et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis il est déshydraté sur du sulfate de magnésium. On obtient par évaporation le 5-cyano-3-phénylbenzofuranne sous la forme d'une substance solide de couleur tan, fondant à 1071160C. En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on peut préparer également le 7cyano3-phénylbenzofuranne inter médiaire. Exemple 2 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, et en partant du 6-chloro-3-phénylbenzofuranne, on obtient le 6-cyano 3-phénylb enzofuranne. Exemple 3 On chauffe au reflux pendant 16 heures 90 g (0,411 moles de 5-cyano-3-phénylbenzofuranne, 90 g d'hydroxyde de potassium à 85 % et 900 ml d'éthanol aqueux à 95 %. On évapore le solvant et on dilue le résidu avec de l'eau et de l'éther diéthylique On sépare la phase aqueuse et on la verse dans de l'acide chlorhydrique dilué froid. Il se forme un précipité que l'on recueille par filtration et qu'on lave à lèau, puis que l'on dissout dans de l'éther diéthylique. La solution dans l'éther est lavée à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium.On obtient par évaporation une substance solide qu'on fait recristalliser dans de l'méthanol aqueux et dans un mélange de benzène et d'hexane pour obtenir des aiguilles de couleur tan clair d'acide 3-phényl-5-benzofuranne-carboxylique fondant à 205 209 C. En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on prépare l'acide 3-phényl-7-banzofuranns-carboxylique fondant à 215-21 60C. Exemple 4 On chauffe au reflux pendant 20 heures 54,7 g de 6-cyano-3-phénylbenzofuranne, 200 ml d'acide acétique et 100 mi d'acide chlorhydrique. On ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique et on continue de chauffer au reflux pendant 27 heures. On ajoute le mélange à de l'eau et on l'extrait à l'éther diéthylique. On extrait la phase d'éther avec une solution diluée dthydroxy- de de sodium. On acidifie la solution aqueuse basique avec de l'acide chlorhydrique 6N et on recueille le précipité puis on le fait recristalliser dans de l'éthanol aqueux ; on obtient ainsi l'acide 3-phényl-6-benzofuranne-carboxylique fondant à 160-170 C. Exemple 5 On chauffe au reflux 89 g (0,374 mole) d'acide 3phényl-5-benzofuranne-carboxylique, 59,8 g (0,374 mole) de brome et 2 litres de dichlorométhane, on filtre, on fait refluer le filtrat et on ajoute en quatre heures 41 g (0,256 mole) de brome dilué avec 20 ml de dichlorométhane ; on laisse refroidir le mélange pour obtenir l'acide 2-bromo-3-phényl-5-benzofuranne carboxylique solide fondant à 265-273 C. Exemple 6 En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on transforme l'acide 3-phényl-7-benzofuranne-carboxylique en acide 2-bromo-3-phényl-7-benzofuranne-carboxylique fondant à 241243 C. Exemple 7 On agite 20 g (0,063 mole) d'acide 2-bromo-3-phényl 5-benzofuranne-carbopylique et 1,25 litre d'acide acétique et on chauffe le mélange à 550C, on ajoute 7,7 g (0,094 mole) de cyclohexène, puis on verse goutte à goutte 8,7 g (0,094 mole) de peroxyde d'azote dimère N dans 25ml d'acide acétique. Au bout de cinq heures, on verse le mélange dans de 12 eau froide et on fait recristalliser la substance solide dans de l'éthanol aqueux et dans un mélange de benzène et d'éthanol, pour obtenir l'acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofuranne-carboxylique fondant à 271 - 273 C. Exemple 8 On chauffe 2,2 g (0,007 mole) d'acide 2-bromo-3phényl-7-benzofuranne-carboxylique et 50 ml d'acide acétique au bain-marie bouillant pendant 45 minutes, on ajoute 2 ml d'acide nitrique, puis 0,96 g (0,0139 mole) de nitrite de sodium en agitant le mélange à environ 80-900C pendant environ 45 minu- tes. On verse le mélange dans de l'eau, on fait recristalliser la substance solide dans de l'éthanol pour obtenir l'acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranne-carboxylique fondant à 271272 C. Exemple 9 On traite avec 3,0 g de peroxyde d'azote dimère N2O4 2 g d'acide 3-phényl-6-benzofuranne-carboxylique dans 100 ml de dichlorométhane, additionné de 20 gouttes d'acide acétique. On agite le mélange pendant 70 heures puis on l'évapore. On traite le residu~avec une solution froide dthydroxyde de sodium à 5 % jusqu'à ce que la dissolution ait lieu. On acidifie la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique 6N et on recueille la substance solide jaune que l'on fait recristalliser dans l'éthanol pour obtenir acide 2-nitro-3-phényl-6-benzofuranne carboxylique, fondant à 244-247 C. Exemple 10 On chauffe au reflux pendant 1,5 heure 28,3 g (0,10 mole) d'acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranne-carboxylique et 100 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de benzène, puis on évapore pour obtenir le chlorure de 2-nitro-3-phényl-7benzofuranne-carboxyle solide fondant à 146-1490C. Exemple 11 On ajoute 5,1 g (0,05 mole) de N,N-diméthylamino3-aminopropane dans 100 ml de benzène à une solution de chlorure de 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranne-carboxyle dans 100 ml de benzène, on agite pendant 3,5 heures, on refroidit au bain de glace et on filtre. On lave le filtrat trois fois avec de lteau, deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le déshydrate, on le traite au charbon décolorant et on le filtre. On obtient par évaporation une huile que l'on triture à ltéther de pétrole, ce qui forme un précipité.Après deux recristallisations dans un mélange de cyclohexane et de benzène, on obtient le N,N-diméthylamino-propyl-2-nitro-3-phény benzofuranne-carboxamide fondant à 85-88 C En utilisant le procédé de exemple 11, on fait réagir le chlorure de 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranne-carboxyle avec diverses amines pour obtenir les produits indiques ciaprès TABLEAU I Numéro de Point de fusion l'exemple Produit (en C) 12 N,N-bis(2-hydroxyéthyl)- 159-161 2-nitro-3-phényl-7-benzo furanns-carboxamide 13 N,N-bis(N',N'-diméthyl aminoéthyl)-2-nitro-3 phényl-7-b enzofuranne- carboxamide 151-153 14 2-nitro-3-phényl-7-benzo furanne-carboxamide 267-269 15 N-(5-tétrazolyl)-2-nitro 3-phényl-7-benzofuranne carboxamide 300 16 N-(2-nitro-3-phényl-7 benzofuranmyl) - glycinate d'éthyle 178 l80 17 Acide 4-(2-nitro-3-phényl 7-benzofurennylcarboxamido) benzolque 308-311 18 2-nitro-3-phényl-7-benzo furannylcarboxamîdo-éthane- sulfonate de sodium > 325 19 4-(2-nitro-3-phényl-7-benzo furanne-carboxamido)-benzène sulfamide 280-281 ,5 (déc.) 20 1-(2-nitro-3-phényl-7-benzo furannoyl)-4-méthyl-pipéra zine 229-231 21 Sel de sodium de la 2-nitro 3-phényl-7-banzofurannylpé nicilline 240-245 (déc.) 22 4-(2-nitro-3-phényl-7-benzo furanne-carboxamid o) benzoate d'éthyle 168-171 Exemple 23 lies composés de l'exemple 21 sont dissous dans du méthanol et la solution est agitée pendant une heure avec du méthylate de sodium froid. On ajoute de ltéther diéthylique et on sépare le précipité par filtration. Le produit est le sel monosodique hydraté de 11 ester monométhylique de l'acide 2-nitro-3-phényl-7-carboxamidopénicilloïque fondant à 1911960C (en se décomposant). Exemple 24 On hydrolyse du N-(2-nitro-3-phényl-7-benzofuran- noyl)-glycinate d'éthyle en agitant dans une solution éthanolique d1hydroxyde de sodium pour obtenir la N-(2-nitro-3-phényl7-benzofurannoyl)-glycins fondant à 123-126 C. Exemple 25 On chauffe à 90-100 C pendant 16 heures un mélange de 14,2 g (0,05 mole) d'acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranns- carboxylique, 8,6 g (0,05 mole) de chlorhydrate de N,N-diéthyl- amino-2-chloréthane, 10,1 g (0,1 mole) de triéthylemine et 75 ml de N,N-diméthylformamide, on le refroidit au bain de glace puis on le filtre. On dissout le filtrat dans de ltéther diéthylique, on le lave trois fois à l'eau et deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche. On évapore la solution pour obtenir le 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranne- carboxylate de ,N-diéthyl-aminoéthyle sous la forme d'une huile.On dissout cette huile dans de l'éther diéthylique et on traite la solution avec 25 mi d'acide chlorhydrique 4N dans l'isopropanol, pour obtenir un produit qui se solidifie progressivement et que l'on fait recristalliser deux fois dans l'éthanol pour obtenir le chlorhydrate de 2-nitro-3-phényl 7-benzofuranne-carbolate de N,N-diéthylaminoéthyle sous la forme d'une substance solide jaune clair fondant à 194,5-195 C. Exemple 26 En suivant le mode opératoire de lu exemple 25, on fait réagir du chlorhydrate de N,N-diméthylamino-3-chloropropane avec de l'acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranne-carboxylique, pour obtenir du 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranne-carboxylate de N,N-diméthylaminopropyle sous la forme d'une substance solide jaune fondant à 65,5-67,5 C. Exemple 27 On traite 4,0 g (0,0011 mole) de 2-nitro-3-phényl- 7-benzofuraune-carboxylate de N,N-diméthylaminopropyle dans 10 ml d'éthanol avec 0,4 g d'iodure de méthyle et on agite la solution pendant 30 minutes. On ajoute de l'éther diéthylique à la solution et il se forme un précipité que l'on sépare, puis qu'on fait recristalliser dans du méthanol, pour obtenir ltiodure de (2-nitro-3-phényl-7-benzofurannylcarboxypropyl)tnméthyl- ammonium fondant à 245 C en se décomposant. Exemple 28 En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on fait réagir du N,N-diméthylaminopropyl-2-nitro-3-phényl-7- benzofuranne-carboxamide avec de l'iodure de méthyle pour obtenir, l'iodure de (2-nitro-3-phényl-7-benzofurannylcarboxami dopropyl)-triméthylammonium fondant à 178,5-181 C en se décomposant. Exemple 29 Etape A On chauffe au reflux pendant six heures un mélange de 40,5 g (0,43 mole) de phénol, 100 g (0,428 mole) de 4-chloroa-bromacétophénone, 100 g (0,725 mole) de carbonate de potassium et 500 ml de glyme, on l'évapore puis on dilue le résidu avec de l'eau et de I1 éther diéthylique, et on sépare les phases. On lave la phase d'éther avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium et on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, puis on l'évapore pour obtenir une huile de couleur foncée qui se solidifie et que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol pour obtenir la 4-ehloro-a-phénoxyacétophénone fondant à 81-86 C. Etape B On chauffe à 80 C 350 g dtacide polyphosphorique et 51,3 g (0,208 mole) de 4-chloro-a-phénoxyacétophénone et on maintient le mélange fondu à cette température pendant une heure. On le verse ensuite dans de l'eau froide* on recueille le produit, on le lave à l'eau et on le dissout dans l'éther diéthylique. On lave la solution dans l'éther avec une solution diluée froide d'hydroxyde de sodium, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium, on la déshydrate sur du sulfate de sodium puis on l'évapore pour obtenir une huile foncée qui se solidifie en 3-(4-chlorophényl)-benzofuranne. Etape C En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, on transforme le 3-(4-chlorophényl)-benzofuranne en 3-(4-cyanophényl)-benzofurenne. Etape D En utilisant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme le 3-(4-cyanophényl) benzofuranne en acide 4-(3 benzofurannyl)-benzoique fondant à 222-225 C. Etape D En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on transforme l'acide 4-(3-benzofurannyl)-benzolque en acide 4-(2hromo-3-benzofurannyl)-benzoïque fondant à 218-220 C. Etape F En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on transforme l'acide 4-(2-bromo-3-benzofurannyl)-benzolque en acide 4-(2-nitrobenzofurannyl)-benzoïque fondant à 274-278 C. Exemple 30 En suivant le mode opératoire de l'exemple 29 et en partant, dans l'étape A, de la 3-chloro-a-bromacétophénone et du phénol et en poursuivant jusqutà l'étape D, on obtient comme produit de l'étape D acide 3-(3-benzofurannyl)-benzolque fondant à 188-191 C. Le produit de l'étape E est l'acide 3-(2-bromo-3- benzofurannyl)-benzoique, dont le point de fusion à 11 état brut est de 212-2200G. Le produit de l'étape F est l'acide D-(2-nitro- 3-benzofurannyl)-benzoique fondant à 23s-243 C. Exemple 31 Etape A On ajoute en trois heures 492,6 g (3,0 moles) de phénylacétate d'éthyle et 471 g (6,0 moles) de chlorure d'acé- tyle à 5 litres de dichloréthane et 798 g (6,0 moles) de chlorure d'aluminium à 37-400 C. On agite le mélange réactionnel à 4500 pendant encore 20 heures, on l'ajoute à un mélange de glace et d'eau, on se pare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium, puis on 11 évapore pour obtenir une huile résiduelle. On distille cette huile sous vide. On recueille plusieurs fractions bouillant entre 100 et 130 C sous pression de 0,1 mm de mercure. Les fractions qui cristal lisent sont recristallisées dans éther de petrole.On obtient une substance solide qui est le (4-acétyl)-phényiacétatc- d'éthyle fondant à 5658,5oC. Etape LE3 On ajoute 11,4 g (0,071 mole) de brome dans 25 ml de dichlorométhane en 1,5 heure à 14,7 g (0,07 mole) de (4acétyl)-phénylacétate d'éthyle dans 150 ml de dichlorométhane. On lave le mélange avec une solution à 5 % d'acétate de sodium dans l'eau pipis on le déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile de couleur orangée qui consiste en [4-(&alpha;-bromo)-acétyl]-phénylacétate méthyle. Etape C On chauffe au reflux pendant un jour 20,2 g (0,071 mole) de [4-(&alpha;-bromo)-acétyl]-phénylacétate méthyle, 9,4 g (0,10 mole) de phénol, 20,0 g (0,145 mole) de carbonate de potassium et 150 ml de benzène. On filtre ensuite le mélange, on lave le filtrat avec de l2eau et avec une solution froide d'hydroxyde de sodium, on le lave de nouveau avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le déshydrate sur du sulfate de magnésium, et on l'évapore pour obtenir une huile de couleur foncée consistant en 4-(a-phénoxy) acétyl]-phénylacétate d'éthyle. Etape D On chauffe 350 g d'acide polyphosphorique à 50 C et on agite tout en ajoutant 17,0 g (0,057 mole) de [4-(&alpha;- phénoxy)acétyl]-phénylacétate d'éthyle. Après chauffage et agitation pendant environ deux heures, on verse le mélange dans de l'eau froide. On reprend dans l'éther diéthylique l'huile qui se separe. ia. solution dans 11 éther est lavée à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium et évaporée en donnant une huile de couleur foncée. On purifie le produit par chromatographie sur une colonne de gel de silice en effectuant l'élution avec des mélanges de chloroforme et d'hexane.La première fraction est une huile jaune pile qui est le produit désiré, c'est-à-dire le 4-(3-benzofurannyl)-phénylacétate d'éthyle. Etape E On chauffe au reflux pendant environ trois heures un mélange de 6,4 g (0,023 mole) de 4-(3-benzofurannyl)-phénylacéate d'éthyle, 64 ml dtéthanol aqueux à 90 % et 19,2 g d'hydroxyde de sodium en solution dans veau. On évapore le mélange, on le dilue avec de l'eau et de l'éther diéthylique, on sépare la phase aqueuse puis on la verse dans de acide chlorhydrique dilué. On recueille la substance solide, on la lave à 12 eau et on la dissout dans l'éther diéthylique. La solution dans l'éther est lavée à l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium.La solution dans l'éther est évaporée en donnant une substance solide huileuse de couleur orangée, qui consiste en acide 4-(3-benzofurannyl)-phénylacé tique. Etape F En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, on brome l'acide 4-(3-benzofurannyl)-phénylacétique pour obtenir une huile jaune qui est l'acide 4-(2-bromo-3-benzofurannyl)-phé nylacétique. Etape G On ajoute 2,8 g (0,030 mole) de peroxyde d'azote dimère N2O4 dans 20 ml d'acide acétique à 6,7 g (0,020 mole) d'acide 4-(2-bro- mo-3-benzofurannyl)-phénylacétique et 2,5 g (0,030 mole) de cyclohexane dans 150 ml d'acide acétique. Au bout de six heures, on verse le mélange dans de l'eau froide. La gomme jaune qui se sé- pare est dissoute dans l'éther diéthylique. L'éther est lavé quatre fois à l'eau, puis extrait six fois avec 100 mi de solution froide d'hydroxyde de sodium 0,5 N. Les extraits basiques sont chauffés pour évaporer tout éther résiduel, puis versés dans une solution diluée froide d'acide chlorhydrique. lie produit jaune est séparé par filtration et dissous dans du dichlorométhane. La solution dans le dichlorométhane est lavée à lteau et avec me solution saturée de chlorure de sodium, puis elle est déshydratée sur du sulfate de magnésium. La solution organique est ensuite évaporée en donnant le produit, c'est-à-dire acide 4-(2-nitro-3-benzofurannyl)-phénylacétique qui est recristallisé dans de l'éthanol aqueux, dans un mélange de benzène et dthesène, puis dans de l'alcool isopropylique en donnant des cristaux jaunes fondant à 175-178 C. REwEIDICATI0NS 1. Des composés nouveaux de formule dans laquelle (1) A est un groupe B est un atome d'hydrogène, X désigne du fluor ou du chlore ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur, Y est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore et m et n sont égaux, indépendamment l'un de l'au- tre, à 0, 1 ou 2 (ou leurs esters, amides, halogénures d'acides ou sels acceptables du point de vue pharmaceutique) ou (2) A est un atome d'hydrogène, B est un groupe X désigne du fluor ou du chlore ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur, Y est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore et m et n sont choisis indépendamment l'un de ltau tre entre 0, 1 et 2 (ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique) ou (3) A est un atome d'hydrogène, B est un groupe X est un halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome d'halogène, et m et n sont choisis indépendamment ltun de l'au- tre entre 0, I et 2 (ou leursters ou sels acceptables du point de vue pharmaceutique). 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe B est un atome dthydrogène et m est égal à zéro. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe B est un atome d'hydrogène et m est égal à 1. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un atome d'hydrogène, B est un groupe et m est égal à zéro. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A est un atome dthydrogène, B est un groupe et m est égal à 1. 6. L'acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofuranne-carboxylique, li acide 2-nitro-3-phényl-6-benzofuranne-carboxylique, l'acide 2-nitro-3-phényl-7-benzofuranne-carboxylique, l'acide 4-(2-nitro-3-benzofurannyl)-benzoïque ou l'acide D-(2-nitro-3- benzofurannyl)-benzoIique suivant la revendication 1. 7. Gomposé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que X est un atome d'hydrogène. 8. L'acide 4-(2-nitro-3-benzofurannyl)-phénylacétique suivant la revendication 7. 9. Procédé pour inhiber ou arrêter le développement de micro-organismes in vitro, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire entrer lesdits micro-organismes en contact avec une quantité efficace d'un composé suivant la revendication 1, seul ou contenu dans un diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. 10. Médicament antimicrobien, caractérisé par le fait qu'il contient une quantité efficace d'un composé suivant la revendication 1, seul ou dans un diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. 11. Procédé de préparation de composé de formule choisis entre (1) des composés dans lesquels : A est un groupe B est un atome d'hydrogène, X est un atome de fluor ou de chlore ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur, et Y est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore. (2) des composés dans lesquels A est un atome d'hydrogène, B est un groupe X désigne du fluor ou du chlore ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur, Y est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore, et (3) des composés dans lesquels : A est un atome d'hydrogène, B est un groupe X est un halogène ou un groupe alkyle ou alkoxy inférieur ou trifluorométhyle, Y est un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome d'halogène, et m et n sont choisis indépendamment l'un de l'autre entre 0, 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il consiste à nitrer directement la position 2 d'un composé de formule (dans laquelle A, B, X, X, m et n ont les définitions données cidessus). 12. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 11, caractérisé par le fait qu'il consiste à halogéner spécifiquement la position 2 d'un composé de formule (II), pour former un composé intermédiaire de formule (dans laquelle A, B, -X, Y, m et n ont les définitions données cidessus, et Q désigne du brome ou de l'iode), puis à déplacer sélectivement l'atome d'halogène en position 2 par un groupe nitro. 13. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 11, caractérisé par le fait qutil consiste à hydrolyser un composé correspondant de formule dans laquelle A' est un groupe cyano, un groupe ester carboxylique ou un atome d'hydrogène et Bt est un groupe cyano, un groupe ester carboxylique, un groupe cyanométhyle ou un groupe ester acétique ou un atome d'hydrogène. 14. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé par le fait qu'il est appliqué à la préparation de l'acide 2-nitro-3-phényl-5-benzofuranne-carboxylique, de l'acide 2-nitro-3-phényl-6-benzofuranne-carboxylique, de l'acide 2-niktro-3-phényl-7-benzofuranne-carboxylique, de acide 4-(2-nitro-3-benzofurannyl)-benzoique, de l'acide 3-(2-nitro-3-benzofurannyl)-benzoïque, de l'acide 4-(2-nitro-3-benzofurannyl)-phénylacétique. 15. Procédé suivant ltune quelconque des revendications 14 à 13, caractérisé en ce qu'il est appliqué à la préparation d'un composé dans lequel X est un atome dthydro- gène.