FR 2322600 A1 19770401 FR 7527160 A 19750904 La présente invention, à la r4alisation de laquelle ont participe Messieurs Claude COTREL, Cornel CRISAN, Glaude JEANMART et Mayer Naeum MESSER, cencerne de nouveaux dérivés de la pyrrole [3,4-b] pyrazine de formule générale leur préparation et les compositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), les synboles X représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant t à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient t à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et cyano, le symbole Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, et le symbole R représente Un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant t a 4 atemes de carbone en channe droite ou ramifiée (éventuellement substitue par i å 3 atomes d'halogène), alcényle contenant 2 a 4 atomes de carbone, alcynyla contenant 2 a 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée, phényle (éventuellement substitué par i å 3 atomes eu radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant f à 4 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient t a 4 atomes de carbone en channe droite on ramifiée, nitro ou trifluorométhyle), phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient i â 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment, phénylalcényle dont la partie alcenyle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont le noyau phényle est éven tellement substitué comme indiqué précédemment ou hétérocyclycle à 5 ou 6 charnons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être préparés selon l'une des méthodes suivantes : 1) lorsque le symbole Z représente un atome d'oxygène, les dérivés de la pyrr@lo [3,4-b] pyrazine de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale : x dans laquelle R ext défini comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un haiegénuce, de préférence le chier@@@, l'anhydride, @@ anhydride mixte ou l'azide, sur @@ dér@yé de la pyrrole [3,4-b] pyrazine de formule générale :: dans laquelle X est défini comme précédemment, lorsque l'on utilise un acide de formule générale (II), R ne pouvant-toutefois représenter un radical alcoyloxyle, la réaction s'effect@e généralement dans un solvant organique inerte, tel que l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétate d'éthyle, en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N-carbonyl diimidazole à une température comprise entre 20 et 60 C. lorsque l'on utilise un halogénure de l'acide de formule gémérale (II), de préférence le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un accepteur d'acide tel que la pyridine à une température comprise entre 0 et 30 C. Lorsque l'on utilise l'anhydride de l'acide de formule générale (11) ou un anhydride mixte, la réaction s'effectue généralement par chauffage à une température comprise entre 30 et 100 C. Les produits de formule générale (III) peuvent etre obtenus par action de la pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical nitro. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel~~que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 200C et 800Ce Le carbonate mixte de formule générale (IV) peut être obtenu par action d'un chloroformiate de formule générale Gl - GO - O - Ar (v) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un dérivé de la pyrrolo L3,4-b3 pyrazine de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique basique tel que la pyridine et a une température comprise de préférence entre 5 et 60 C. Le dérivé de la pyrrolo [3,4-b] pyrazine de formule générale (VI) peut être obtenu par réduction partielle d'une imide de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment. Généralement la réaction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydroorganique par exemple dans un mélange dioxanne-methanol, dioxanne-eau, méthanol-eau ou éthanol-eau. L'timide de formule générale (VII) peut être préparée par cyclisation d'un dérivé de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment. Généralement la cyclisation du produit de formule générale (VIII) en produit de formule générale (VII) peut être effectuée soit par chauffage avec du chlorure d'acétyle dans l'acide acétique ou l'anhydride acétique, soit par action d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide dans le diméthylformamide à une température voisine de 20 C, soit par action du chlorure de t-hionyle. Le dérivé de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 de formule générale (VIII) peut entre obtenu par action d'une amino-2 naphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle X est défini comme précédemment, sur l'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 Généralement la réaction s'effectue par chauffage dans un solvant organique tel que l'acétonitrile. L'anhydride de acide pyrazinedicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par S. Gabriel et A. Sonn, Chem. Ber., 40, 4850 (1907) 2) lorsque Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, les dérivés de la pyrrolo [3,4-b] pyrazine de- formule générale (I) peuvent titre obtenus par action d'une pipérazine de formule générale dans laquelle Z et R sont définis comme précédemment, sur un carbonate mixte de formule générale (IV) Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que l'acétonitrile ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 100 C. Les produits de formule générale (X) pour lesquels Z représente un atome d'oxygène peuvent être préparés a' partir de la pipérazine par application des méthodes habituelles de préparation des amides telles que l'action d'un acide de formule générale (II) ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, un ester, l'anhydride, un anhydride mixte ou l'azide. Le produit de formule générale (X) peut étire séparé de la pipérazine disubstituée qui se forme simultanemant par application des méthodes chimiques ou physiques. Les produits de formule générale (X) pour lesquels Z représente un atome de soufre peuvent être préparés par action du pentasulfure de phosphore sur le produit de formule générale (X) correspondant pour lequel Z représente un atome d'oxygène. Les nouveaux produits de formule générale (i) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants, anticonvulsivants, décontracturants et hypnogènes. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs a des doses comprises entre 0,1 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et coll. (J. Pharmacol., 125, 28 (1959)] - convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll. [J Pharmacol. 106, 319 (1952)] et - activité locomotrice selon la technique de Courvoisier [Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 juin 1959] et Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, n' > 2, janvier 1967, page 7). Par ailleurs, ils ne présentent qu'une faible toxicité : leur dose létale 50 % (DL50) est généralement supérieure à 300 mgzkg p.o chez la souris. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 A une suspension de 2,4 g de (chloro-7 naphtyridine-t,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1~ carbonyloxy-5- dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 56 cm3 de chlorure de méthjylène anhydre et 5,6 cm3 de pyridine anhydre on ajoute f,33 g de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant i heure a une température voisine de 25 C puis on y ajoute 35 cm3 d'eau. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite å nouveau par 2 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène Les phases organiques sont réunies, laves par décantation avec 3 fois 20 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées a sec sous pression réduite.Le résidu obtenu est ensuite dissous dans 48 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est filtrée sur 48 g de gel de silice contenus dans une colonne de 2,4 cm de diametre. On élue ensuite avec 250 cm3 de chlorure de méthylène pur puis, 200 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-i en volumes) et 150 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (97,5-2,5 en volumes). Ces éluats sont rejetés On élue ensuite avec 250 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (97,5-2,5 en volumes). L'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite (20 nini de mercure). Par recristallisation du résidu dans 75 cm3 d'acétonitrile on obtient 1,75 g d1(acétyl-4 pipera zinyl-l) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-f,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 270 C. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut être préparée de la façon suivante On agite, a une température voisine de 200C, une suspension de 3,9 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine et de 3,9 g de pipérazine anhydre dans 45 cm3 d'acétonitrile pendant 1 heure. Le produit insoluble est alors séparé par filtration et lavé avec S cm3 d'acétonitrile Après séchage on obtient 2,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-t) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine se décomposant vers 255 C. La (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2) -6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut Qtre préparée en ajoutant, sous agitation et en maintenant la température au voisinage de 5 C, 9,4 g de chloroformiate de phényle a une suspension de 6,3 g de (chloro-7 naphtyri dine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 63 cm3 de pyridine anhydre. L'addition terminée, le mélange réactionnel est chauffé progressivement jusqu'à 600C et cette température est maintenue pendant 1 heure. Le mélange réactionnel refroidi est ensuite versé dans 350 cm3 d'eau distillée en maintenant la température au voisinage de 10 C.Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé successivement avec i20 cm3 dteau, 40 cm3 d'acétonîtrile et 40 cm3 d'oxyde d'iso- propyle. Après séchage on obtient 7,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant a 2700C. La (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut étre préparée en ajoutant, sous agitation et en maintenant la température au voisinage de 30C, 0,97 g de borohydrure de potassium à une suspension de 7,45 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 28S cm3 d'un mélange dioxanne-méthanol (50-50 en volumes). Après 2 heures d'agitation à une température voisine de 3 C, le produit insoluble est séparé par filtration, lavé successivement avec 24 cm3 d'un mélange dioxanne-méthanol (50-50 en volumes), 24 cm3 d'eau, 24 cm3 d'un mélange dioxanne-méthanol (50-50 en volumes) et 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle.Après séchage on obtient 5,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 270 C avec décomposition La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut dtre préparée en ajoutant; progressivement et à une température voisine de 15 C, 32 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine à une solution de 3,3 cm3 de diméthylformamide dans 128 cm3 d'oxychlorure de phosphore. L'addition terminée, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une demi-heure, puis refroidi et versé par petites portions dans 1,3 kg de glace pilée. Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé à l'eau jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient à pE 5. Après séchage on obtient 21,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-bJ pyrazine fondant vers 3400C avec décomposition. L'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b J pyrazine peut être préparée en chauffant à reflux une suspension de 22,4 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 et de 23 g d'anhydride dc l'acide pyrazinedicarboxyliqua-2,3 dans 280 cm3 diacide acétique. Après 1 heure de reflux le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 300C puis on y ajoute 280 cm3 d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est de nouveau chauffé à reflux pendant 10 minutes, puis refroidi à une température voisine de 20 C. Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 40 cm3 d'acide acétique et 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 32,1 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5, 7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 373oc. L'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Gazez Chim. Ital., 95, 1498 (1965). Exemple 2 A une suspension de 5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3, 4-b] pyrazine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute successivement, à une température voisine de 200C, une solution de 0,93 g d'acide acrylique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène anhydre puis une solution de 2,66 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 25 cm3 de chlorure de méthylène anhydre. Le mélange est agité pendant une heure et demie à une température voisine de 20oC. Le produit insoluble (dicyclohexylurée) est séparé par filtration et lavé 3 fois avec 5 cm3 de chlorure de méthylène. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) et le résidu obtenu est repris par 25 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le produit insoluble est séparé par filtration et lavé 2 fois avec 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 7 g d'un produit qui sont dissous dans 140 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est filtrée sur 140 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,1 cm de diamètre. On élue ensuite avec 140 cm3 de chlorure de méthylène pur, 420 cm3 d'un mélange chlorure de méthylènerméthanol (99,5-0,5 en volumes) et 1700 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes). Ces éluats sont rejetés.On élue ensuite avec 1400 cm3 d'un mélange chlorure de méthylèneméthanol (98,5-1,5 en volumes) puis les éluats corres- pondants sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 25 cm3 de diméthylformamide chauffés à une température voisine de 500C. La solution obtenue est coulée goutte à goutte dans 300 cm3 d'eau maintenue à une température voisine de 50C.La suspension obtenue est agitée pendant 45 minutes à cette température puis le produit insoluble est séparé par filtration, lavé par 5 fois 10 cm3 d'eau et 3 fois 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 1,8 g d'(acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl -2) -6 oxo -7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine hydratée, fondant à 2240C. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) - l'état pur ou en présence d'ua diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention Ces compositions peuvent entre employées par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée. Comme compositions solides pour adminlstration orale peuvent astre utilisés des comprime's, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé a un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre deiNsubstances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine;Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent entre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèseglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique1 on incorporant a la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compo sitions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de ltemploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estine la plus appropriée en fonction de l'Sge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné a titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante - (acétyl-4 pipérazinyl-i) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine ... 0,025 g - amidon ... 0,090 g - silice précipitée ... 0,030 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la pyrrolo [3,4-b] pyridine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle les symboles X représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée et cyano, le symbole Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, et le symbole R représente un atome d'hydrogène, un -radical alcoyle contenant f à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée éventuellement substitué par 1 à 3 atomes dthalogène, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 3.à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, phényle éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, nitro ou trifluorométhyle, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment, phénylalcényle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment ou hétérocyclyle à 5 ou 6 charnons contenant I ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Z représente un atome d'oxygene, on fait réagir un acide de formule générale R - C00H dans Laquelle R est défini comme dans la revendication 1, ou un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, ltanhydride, un anhydride mixte ou l'azide sur un dérivé de la pyrrolo [3,4-b] pyrazine de formule générale dans laquelle X est défini comme dans la revendication 1 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, on fait réagir une pipérazine de formule générale dans laquelle Z et R Sont définis comme dans la revendication i sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle X est défini comme dans la revendication 1 et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro 4 - Composition thérapeutique caractérisée en ce quelle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.