FR 2317922 A1 19770211 FR 7522285 A 19750715 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre, concerne l'application en thérapeutique d'isocoumarines substituées, utiles notamment comme médicaments possédant une action anti-allergique, et les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs. L'invention vise également de nouveaux composés chimiques utiles dans le domaine ci-dessus défini. Les composés chimiques répondent à la formule générale dans laquelle, A est un pont alcoyle ; n = O ou 1 X est un hydrogène ou un carboxyle R et R' sont des hydrogènes, des halogènes, des alcoxy, ou des alcoyles. Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. Phényl-3 isocoumarine Dans le brevet français nQ 73.03893, il a été décrit l'obtention par réaction de Friedel et Crafts de nouveaux dérivés de formule : Sous la forme énolique tautomère, les cétones se cyclisent pour conduire aux isocoumarines correspondantes Ainsi, à partir d'une mole d'acide benzoyl orthotoluique (240 g), par chauffage à 2000C en l'absence de tout solvant, on obtient quantitativement la phényl-3 isocoumarine qui présente les caracteres analytiques suivants Formule brute :C15 H10 2 Masse moléculaire : 222,2 Caractéristiques : cristaux légèrement rosés Point de fusion : 900 C Spectrographie infra-rouge - bandes d'absorption -1 (lactone) à 1730 cm et intracyclique à 1640 1 Chromatographie sur plaque . support : silice . solvant : acétate d'éthyle/éther de pétrole 5/95 . révélation : lampe à ultra-violets et vapeurs d'iode . Rf : 0,47 Caractères de solubilité Insoluble dans l'eau, le propylène glycol Soluble dans le diméthyl formamide. (Diméthyl-3 '-4' phényl )-3 isocoumarine En opérant comme préc.édemment, l'acide diméthyl-3'-4' benzoyl orthotoluique est transformé quantitativement en (diméthyl-3'4'-phényl)-3 isocoumarine de formule Ont été obtenu également - La (etboxy-4' phényl)-3 isocoumarine - La (dchloro-3'-4' phényl)-3 isocoumarine Les dérivés comportant un substituant X carboxylique peuvent être obtenus selon la réaction de type Dakin West modifiée par Molho et Aknin (Bull.Soc, Chimique de France 1965, p. 3021) Dans un ballon chauffer progressivement jusqu'à 200 C un mélange finement broyé de : --1 mole d'anhydride phtalique (148g) - l mole d'acide homophtalique (180 g) - 0,12 mole d'acétate de sodium (10 g-) La réaction est terminée lorsque le dégagement de gaz carbonique cesse environ au bout de 3 heures. Traiter la masse ampcphe par une solution de carbonate de sodium à 5 X, le résidu est ëIiminé par filtration et de la phase alcaline par acidification. La (carboxy-2' phényl)-3 isocoumarine est précipitée, le rendement en dérivé cristallisé est de ltordre de 60 X. (Carboxy-2' phényl)-3 isocoumarine dont les caractères analytiques sont les suivants Formule brute : C16 H10 04 Masse moléculaire : 266,3 Caractéristiques : Cristaux crèmes Point de fusion : 233 C Spectrographie infra-rouge - bandes C=O (lactone à 1730 cm1 -1 C=O (carboxylique) à 1690 cm -1 C=C (intracyclique) à 1650 cm Chromatographie sur plaque - support : gel de silice - solvant : benzène/diOxane/acide acétique 90/8/2 - révélation : lampe à ultra-violets et vapeurs d'iode - Rf : 0,70 Caractères de solubilité : insoluble dans l'eau, le propylène glycol, le chlorure de. méthylène. Soluble dans le diméthyl formamide et la méthyl pyrrolidone. Le sel de sodium est soluble dans l'eau. Les dérivés de formule c'est-à-dire possédant un pontage méthylène peuvent être obtenus par action sur lui-même de l'anhydride homophtalique ou de ses dérivés substitués. (Carboxy-2' benzyl)-3 isocoumarines 3 La solution de 128 g d'anhydride hompph8alique (0,8 mole) dans 400 cm de pyridine et 4cm3 de pipéridine est portée au reflux pendant 3 heures. Pendant la durée du chauffage se produit un dégagement de gaz carbonique. Le mélange réactionnel est acidifié par HCl concentré sur glace pilée les cristaux brut obtenus sont lavés à l'eau, puis recristallisés dans le méthanol. Le rendement global est de 65 %. Caractères analytiques Formule brute : C17 H12 04 Masse moléculaire : 280,3 Cristaux blancs Point de fusion : 2100C Spectrographie intra-rouge C=O (lactones) à 1720 cm-1 C=O (carboxylique) à 1680 cm-1 C=C (intracyclique) à 1660 cm-1 Chromatographie sur plaque - support : silice - solvant : benzène/dioxane - révélation : W et iode - Rf : 0,78 Solubilités : insoluble dans l'eau, le propylène glycol. Soluble dans le diméthyl formamide et la méthyl pyrrolidone. Le sel de sodium est soluble dans l'eau. EXPBRIMENTATIONS a) Toxicologie Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité, qui se sortrévélés en général très faibles. A titre d'exemple, est rapportée ci-dessous la DL50 de certains dérivés, administrés per os à la souris (chiffrée 48 heures après l'administration) Phényl-3 isocoumarine 3 000 mg/kg (Carboxy-2' phényl)C3 isocoumarine 1 850 mg/kg (Cabboxy-2' benzyl)-3 isocoumarine 1 500 mg/kg b) Pharmacologie Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumis ces dérivés ont permis de mettre en évidence des propriétés anti-inflammatoires reconnues vis à vis de l'oedème à la carragénine, les produits étant administrés per os une heure avant, à la dose de 300 mg/kg. Le composé qui s'est avéré le plus actif est la phényl-3 isocoumarine. Une action sur la perméabilité capillaire a également été mise en évidence par la technique Northover. Ces dérivés ne modifient pas la coagulation aux vues des résultats du temps de Quick. Les résultats pharmacologiques les plus intéressants ont été obtenus sur le test de la dégranulation des mastocytes provoquée par le composé 48/80. (48/80 est le code d'un réactif biologique). Les essais sont effectués par la technique de comptage et mesure de densitométrie des mastocytes péritonéaux in vitro. La mesure propre du pouvoir dégranulant de la (carboxy-2' benzyl)-3 isocoumarine manifeste une activité indiquant un phénomène de surface intéressant. Pour des doses de 10 à 100 pg, la (carboxy-2' benzyl)o3 isocoumarine a une activité contre la très forte dose de 48/50 de 5 pg/ml, ceci indique un-très bon pouvoir protecteur. c) Applications thérapeutiques Les propriétés de ces composés ont été mises à profit en clinique huaine comme anti-allergique et notamment dans le traitement préventif de bronchite asthmatiforme avec composante allergique. Les traitements thérapeutiques sont mis en oeuvre avec des formes pharmaceutiques convenables. Le mode d'administration suivant les résultats que l'on veut obtenir se fera sous forme orale (comprimés ou turbo inhalateur). Les composés revendiqués peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres principes actifs utiles au traitement. REVENDICATIONS 1) A titre de médicaments nouveaux, les composés chimiques répondant à la formule générale : "dans laquelle : A est un pont alcoyle ; n = 0 ou 1 ; X est un hydrogène ou un carboxyle. Dans le su ou x est un carboxyle, les sels de ces dérivés avec des bases organiques ou minérales thérapeutiquement acceptables. R et R' qui peuvent être semblables ou différents représentent un atone d'hydrogène, un un radical alcoxy ou un radical alcoyle. Dans aucun cas X, R' et x ne peuvent être simultanément un hydrogène. 2-) a titre de médicament nouveau selon la revendication 1), un composé choisi parmi - la (diméthyl 3'-4' phényl)-3 isocoumarine - la (méthoxy-4' phényl)-3 isocoumarine - la (dichloro-3'-4' phényl)-3 isocoumarine - la (carboxy-2' phényl)-3 isocoumarine - la (carboxy-2' benzyl)-3 isocoumarine 3) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un produit selon l'une des revendications l) et 2). 4) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 3) pouvant être as sociées à d'autres principes actifs.