FR 2312499 A1 19761224 FR 7612314 A 19760426 La présente invention se rapporte a la préparation de pénicillines semi-synthétiques répondant 8 la formule générale dans laquelle R1 représente l'un des groupes ci-après dans lesquels R2 est un atome de brome ou un groupe amino. Comme le groupe R1 contient un centre asymétrique, les composés de formule générale I peuvent être obtenus sous deux formes diastéréoisomères ou a l'état de mélange diastéréoisomère selon que l'on part d'énantiomorphes ou du racemate des composés de formule générale III.Les composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome sont prparés par réaction d'un composé de formule générale dans laquelle R3 est un atome de métal alcalin, un groupe triméthylsilyle, diméthylsilyle ou ester phénacylique, un groupe benzaldoxime, le groupe p-nitrobenzyle ou triphénylméthyle, avec un composé de formule générale III dans laquelle X est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, le symbole R1 ayant la même signification que dans la formule I. La réaction est effectuée dans un solvant inerte. Les composés de formule générale I dans laquelle R2 représente un groupe -NH2 sont obtenus å partir des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome par réaction avec l'hexa méthylènetétramine, le groupe carboxyle devant être protégé par un groupe bloquant R3.Sinon, le groupe carboxyle réagit par salification avec l'hexa méthylènetétramine, ce qui conduit A une réaction secondaire indésirable, à savoir un échange intramoléculaire de l'atome de brome réactif avec formation d'un composé lactonique A L'anion carboxylate du sel d'hexaméthylènetétrammonium peut réagir comme nucléophile intramoléculaire, en particulier dans des solvants aprotoniques non polaires dans lesquels il est solvaté au minimum, comme on a pu le montrer en lactonisant d'autres composés modèles. La structure du composé A a été confirmée par l'analyse elémentaire, les spectres de résonance magnétique nucléaire et infrarouge.Le spectre de résonance magnétique nucléaire présente un groupe de signaux pour les groupes méthyle diastéréocopes (6H) entre 1,4 et 1,8 ppm, et plusieurs autres signaux pour 3 protons isolés sur le système bicyclique acétidinothiazolidinique. Deux protons de benzyle diastére90topes présentent deux signaux dans le rapport d'environ 1:1 b 5,76 et 6,40 ppm, ct qui indique un environnement chimique très différent. Les protons carboxylate sont absents car les protons amidiques provoquent un signal large entre 7,6 et 7,9 ppm, c'est-à-dire tout près du large singulet des protons aromatiques (7,22 ppm, 5H). Le spectre infrarouge présente dans le domaine des carbonyle (1.600 à 1.800 cm 1) -l trois bandes intenses à 1.785, 1.725 et 1.625 cm .Tenu compte des indi- cations données dans la littérature technique antérieure (L.Y. 3ellamy, The Infrared Spectra of Complex Molecules, Methuen and Co., Londres 1954, pages 159-160) selon lesquelles les groupes carbonyle de lactames et de lactones dans le même noyau provoquent l'apparition d'une bande entre -l 1.760 et 1.730 cm , on a pu conclure à la présence du groupe lactone (1.725 cl 1) Les meilleurs groupes protecteurs se sont avérés ceux qui contiennent des groupes R3 tels que définis en référence & la formule II, car le groupe protecteur doit pouvoir être introduit facilement et éliminé ensuite facilement. I1 s'agit la d'un facteur particulièrement important dans le cas des noyaux de pénicillines très sensibles.La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant inerte à une température comprise entre -25 et +30tu. On obtient les meilleurs résultats entre -5 et +56C. A partir des sels quaternaires intermédiaires, on obtient les composés de formule générale I dans laquelle R2 est un groupe -NH2 en traitant les sels dans des solvants polaires protoniques par un acide organique ou minéral, de préférence par de l'éthanol acide, à une température de O à 350C. Les groupes protecteurs R3 peuvent être ensuite éliminés par action de l'eau, d'acides ou par des techniques analogues. Comme on l'a indiqué plus haut, les composés de formule générale I, pour ce qui concerne la configuration du substituant R1, peuvent entre obtenus à l'état de mélange diastéréoisomère ou à l'état de diastéréo isomères individuels. Qn obtient le mélange diastéréoisomère lorsqu'on part des composés racémiques de formule générale III. Dans ce cas, après la réaction complémentaire avec l'hexaméthylènetétramine, on obtienc également le mélange diastéréoisomère des composés de formule générale I dans laquelle R2 représente un groupe amino. On obtient les composés diastéréoisomères de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome (configuration S et R) en utilisant des composés de formule générale III dont le groupe R1 est en configuration S et R respectivement. On peut résoudre selon des techniques connues les acides a-bromocarboxyliques racémiques à l'aide de bases ayant une activité optique, comme la morphine, la brucine, la (+) ou la (-)- -phényl- éthylaine. Pour de nombreuses rdsotutions de racémates d'acides a-bromocarboxyliques, la brucine s'est avérée la base la plus appropriée dans le procédé selon l'invention. Les composés de formule générale I qui possèdent la configuration S ou R dans le radical R1 et dans lesquels R2 représente un groupe NH2, peuvent être préparés à partir des formes opposées (configurations absolues) des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome, et de l'hexaméthylènetétramine, c'est-à-dire que,pendant la réaction avec cette dernière, il se produit une inversion de la configuration, spécialement lorsqu'on travaille dans des solvants aprotoniques non polaires, de sorte que, partant de composés dans lesquels R2 est un atome de brome, en configuration S, on obtient des composés dans lesquels R2 est un groupe NH2 en configuration R et inversement. Les composés de formule générale I dans laquelle R2 représente un atome de brome sont nouveaux. I1 en est de même des sels quaternaires d'hexaméthylènetétrammonium. Par contre, les composés de formule générale I,dans laquelle R2 est un groupe NH2, sont des pénicillines semi-synthétiques connues, à savoir, selon la signification de R1 : a) 1' ampi- cilline, b) l'aminométhylpénicilline G, c) l'épycilline et d) l'amoxycilline. Les pénicillines semi-synthétiques préparées conformément à l'invention possèdent des propriétés chimiques et biochimiques favorables. Dans ces composés, on constate une plus grande stabilité du noyau lactame en milieu acide et également une plus grande stabilité à la pénicillinase, une enzyme produite en quantité par les micro-organismes pénicillino-résistants. Le spectre d'activité antimicrobienne de ces composés est très étendu. Dans des synthèses antérieures de ces antibiotiques, à l'exception des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome ou un sel quaternaire d'hexaméthylènetétrammonium, on partait de la phénylglycine protégée à l'azote et de l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA), ou du chlorhydrate du chlorure de la phénylglycine et du 6-APA en présence de bases. Des procédés plus récents utilisent la transacylation d'iminoéthers d'autres pénicillines naturelles, ce qui permet d'éviter la préparation du 6-APA pur. Le premier procédé exige la préparation de la phénylglycine bloquée à l'azote par des groupes protecteurs variés, et l'élimination subséquente de ces groupes. Le procédé au chlorhydrate du chlorure de la phénylglycine a un inconvénient; la très forte acidité du milieu de réaction qui peut conduire à l'hydrolyse du noyau B-lactame dans le 6-APA non converti comme dans le produit de réaction. La conversion directe de pénicillines naturelles en pénicillines semi- synthétiques exige la préparation des iminoéthers correspondants avec le groupe carbonyle protégé puis une transacylttion avec le chlorhydrate du chlorure de phénylglycine, fortement acide, et l'élimination du groupe protecteur carboxyle. Vis-à-vis des procédés antérieurs mentionnés ci-dessus, le procédé selon l'invention présente des avantages variés il peut être mis en oeuvre facilement à l'échelle industrielle ; il ne nécessite pas d'aminoacides protégés ; il part d'un acide carboxylique peu coûteux, d'un approvisionnement facile à l'échelle industrielle, et donne des produits purs car plusieurs réactions secondaires connues pour les aminoacides sont supprimées. Sur la base d'études antérieures dans le domaine des 1,4-benzodiazepine-2-ones (cf. J. Heterocycl.Chem. 7, 1173, 8, 845 et 9, 531), en particulier relativement à des conditions ménagées pour la réaction de l'hexaméthylènetétramine avec les a-halogénamides réactifs, la demanderesse est arrivée à la conclusion qu'il existait un procédé nouveau pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un groupe NH2 > procédé qui peut entre illustré par le schéma de réaction ci-après et constitue une synthèse nouvelle de l'ampicilline. SCHEHA I 1. SOC12, DMF catal. 1 9 H2CoOH 2. NBS/CC14 A ; X = H, C1 H H suCH3 1. NaHC03 aq., ou H?N- CH 2. (c 2H5 ) 3N/CH2C12 > ou -es I . R2 = Br 2 t A 3. DCC/CH2C12 N + 1 (CH ) N 1 R2 X Br 2 H+/H 2 6 S I R2 NH2 2 1H20 R3 s i groupe protecteur I R - NH2 - Elimination C H 3 2 2 ~ du groupe 3 -CH-C R - groupe protecteur NH2 - NH protecteur Dans un travail antérieur, (cf. Bull. Acad. Sci. Yug.Section A, nO 10-12,226, 1973), on a étudié les vitesses de quaternisation de l'hexaméthylènetétramine avec une substance modèle afin de parvenir à une connaissance plus approfondie de la réactivité d'un atome de brome en position a dans des a-phénylacétamides substitués à l'azote. Les résultats cinétiques ont indiqué une réaction du type SN, avec t1/2 se situant entre une demi-heure et 1 heure. Par contre, on a constaté une mauvaise réactivité du même atome de brome en position a selon un mécanisme du type 5N dans une réaction avec un camphanate d'argent peu soluble dans les solvants organiques, ce sel d'argent s'étant avéré un bon agent acylant pour les C-halogénures formant facilement l'ion carbonium (V. Sunjic et Crs. Croat. Chim.Acta, 45, 569). On a pu obtenir des renseignements plus complets sur cette réaction en suivant son cours stéréochimique. A cet effet, on a préparé des composés diastéréoisomères IV a, a' et on les a séparés par cristallisation Leur pureté optique a eté déterminée par l'intensité des signaux des protons diastéréotopes PhCHBrCO-, après addition du réactif de déplacement Eu (fod)3, qui a permis une séparation complète des signaux. Le diastéréoisomère IV a a pu être obtenu avec une pureté optique d'environ 957 mais le composé IV a' n'a pu être obtenu qu'avec une pureté optique d'environ 85%. La vitesse de quaternisation avec l'hexaméthylènetétramine n'a pas pu être obtenue aussi exactement qu'auparavant en raison du déplacement des signaux de PhCHBrCO- de 5,40 ppm à environ 6,9 ppm en PhCHN+CO-, c'est-a-dire a l'intérieur des protons aromatiques ce qui rendait impossible une intégration plus exacte. On a constaté avec intérêt que le système AA'A" (cf. C. Clark et E. Pretsch, Kernresonanz-Spektroskopie, Akademischer Verlag, Francfort s/M, 1970, page 43), pour les protons méthyle dans l'hexaméthylènetétramine quaternisée était différent pour les composés diastéréoisomères IV b,b'. La constante J dans les deux cas était de 12 Hz, mais la différence dans le déplacement chimique (A) était de 0,33 ppm pour le composé IV b et de 0,28 ppm pour le composé IV b', ce qui indiquait une non-équivalence chimique plus grande des protons a-méthylène diastéréotopes dans le sel dthexaméthylènetetrammonium I'! b que dans le sel IV b'. Ce dernier a pu être isolé à l'état pur mais on a constaté qu'il s'agissait d'une substance fortement hygroscopique. Partant de IV b', on a obtenu IV d avec la configuration absolue R sur le nouveau centre de chiralité. Ce résultat a été confirmé par la préparation d'un echantillon authentique partant de la R-a-N-carbobenzoxyphénylglycine et de la (+)-R-a-phényl acetylamine. Ce composé (R,R-IV d) avait une valeur de [&alpha;]D de -14,0 alors que le composé diastéréoisomère (S,R-IV d) avait une valeur de [a]D de + 75,80.L'amide diastéréoisomère IV a préparé à partir de l'acide (-)-(R)-a-bromophenylacétique avait une valeur de ta]D de + 2,80 D et a pu être converti par ammoniolyse avec l'hexaméthylènetétramine et hydrolyse subséquente en le composé IV d possédant la rotation ta]D de + 57,8". Comme l'acide (-)-a-bromophénylacétique possède la configuration R, la rotation de IV d indique une inversion de 80% (en S,R-IV d) par la quaternisation. Pendant la préparation du composé (R,R-IV d) on a identifié les produits intermédiaires IV c et également un produit secondaire V. Ce dernier appartient à la classe des produits secondaires connus dans les condensations du dicyclohexylcarbodiimide ("DCC"), produits secondaires qui ont été isolés antérieurement pour plusieurs a-aminoacides protégés à l'azote (V. Sunjic et > Crs. J. Heterocycl. Chem. 10, 591). Tenu compte des essais décrits ci-dessus, on a constaté qu'il existait une possibilité réelle de préparer les sels quaternaires d'hexaméthylènetétrammonium des composés de formule I dans faquelle R2 est un atome de brome, dans le chloroforme ou un autre solvant aprotonique non polaire. En outre, ces études ont montré que les formes diastéréoisomères S ou R des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un groupe NH2 se formaient à partir des formes diastéréoisomères R et S respectivement des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome, et de l'hexaméthylènetétramine. On a constaté que la réaction avec l'hexaméthylènetétramine, dans le cas des pénicillines semi-synthétiques, se produisait avec inversion et avec un rendement chimique d'environ 65%. Les pénicillines semi-synthétiques obtenues peuvent être purifiées par des techniques connues, et de préférence par chromatographie sur colonne à l'aide d'échangeurs d'ions, ou par recristallisation dans l'acétone et l'eau. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter ; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contaire. Dans les exemples 1 à 4, on décrit une synthèse d'acides a-bromocarboxyliques à l'état de racémates ; dans les exemples 5 à 8, on décrit la séparation des acides racémiques en les formes S et R ; dans les exemples 9 à 22, on décrit la préparation de diastéréoisomères et de mélanges de diastéréoisomères des composés de formule générale I dans le cas où R2 est un atome de brome, et dans les exemples 23 à 29, on décrit la préparation de diastréoisomères de composés de formule générale I dans le cas où R2 est un groupe NH2. EXEMPLE 1 Acide (+)-a-bromophénylacétique. On mélange avec soin au mortier de l'acide phénylacétique et du phosphore rouge (8 g) jusqu'à ce que le mélange soit devenu entièrement consistant. On le transfère ensuite dans un ballon et on ajoutegoutte à goutte sous agitation, 100 g (34 ml) de brome. Dans le cours de l'addition, on maintient le mélange de réaction légèrement au-dessus de la température ambiante. On porte ensuite lentement,en l heure, à 800C, puis on ajoute encore 320 g (110 ml) de brome. Lorsque l'addition est terminée, on maintient encore 2 heures à la même température, puis on refroidit, on coule le mélange de réaction dans un litre de glace et d'eau et on extrait rapidement à l'éther. On lave l'extrait éthéré a l'eau, on le sèche sur sulfate de so dium à l'abri de la lumière et on l'évapore sous vide.On recouvre le résidu huileux de 50 ml d'éther de pétrole (bouillant de 40 à 609C) et on fait cristalliser en refroidissant à la glace. On obtient l'acide (+)-a-bromo phénylacétique avec un rendement de 827. (184 g). EXEMPLE 2 Acide (+)-a-bromophénylacétique. On dissout 20 g > 0,118 mole, de chlorure de phénylacétyle dans 24,0 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 30 g (0,17 mole) de N-bromosuccinimide. On chauffe le mélange de réaction au reflux et, pendant le cours de l'a-bromation, on procède à des mesures de résonance magnétique nucléaire. On observe la disparition du singulet de proton méthylène 9 4,02 ppm et l'apparition du singulet du proton de -CHBrCOCl- 5,60 ppm. La réaction dure de 6 à 12 heures selon la qualité du N-bromosuccinimide utilisé. Lorsqu'elle est terminée, on refroidit le mélange et on essore le succinimide non dissous (qui peut être régénéré directement en dérivé N-bromé). On évapore le filtrat sec et on redissout le résidu huileux dans 50 ml d'éther. On coule goutte goutte la solution éthérée à 0 C dans 250 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 10X, on acidifie une 1/2 heure plus tard à pH 2 sous agitation et on extrait à 4 reprises avec 100 ml d'éther. On sèche l'extrait organique sur sulfate de sodium et on l'évapore a sec. La recristallisation dans l'éther de pétrole ou le sulfure de carbone donne 22 g,soit un rendement de 86%, d'acide (+)-a-bro ophFnylacétique. EXEMPLE 3 Acide ()-&alpha;-bromo-(4-hydroxyphényl)-acétique. Cet acide est préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 on partant de 18 g d'acide 4-hydroxyphénylacétique et de 14 g de N-bromo succinimide dans 120 mlude tétrachlorure de carbone. Le rendement en produit brut est de 76%. EXEMPLE 4 Acide ()-&alpha;-phényl-ss-chloropropionique. On chauffe 10 g d'acide a-phényl--hydroxypropionique et 100 ml de chlorure de thionyle au reflux pendant 5 heures, et on distille l'excès de chlorure de thionyle sous vide. Le résidu, une huile de couleur brun sombre, est utilisé directement dans le stade de réaction subséquent. Le rendement est de 80X. On prépare de manière analogue l'acide ()-&alpha;-phényl-ss- bromopropionique en remplaçant le chlorure de thionyle par un agent bromant, de préférence le tribromure de phosphore. Le rendement est de 75%. EXEMPLE 5 Résolution du racémate de l'acide (+.)-a-bromophénylacétique par la morphine. On chauffe à l'ébullition 500 ml de methanol absolu puis on ajoute 25 g, 0,0825 mole, d'hydrate de morphine ; on dissout en agitant et on refroidit immédiatement la solution a 250C. A la solution claire, on ajoute 35,5 g (0,165 mole) d'acide ()-&alpha;-bromophénylacétique préparé dans l'exemple 1. On refroidit la solution sous agitation dans la glace. Au bout d'une heure, on constate une cristallisation abondante. On interrompt l'agitation et on refroidit encore 2 heures dans la glace. Acide (-)-a-bromophénylacetique. On essore les cristaux qui se sont séparés et on les sèche sous vide ; on obtient 29 g, soit un rendement de 96%, du sel diastéréoisomère de l'acide (-)-a-bromophénylacétique et de la morphine. L'échantillon est recristallisé dans l'acétone ; il fond à 170-1740C. Analyse pour C25H26N05 (500,40) Calculé : C ~ 60,01 ; H = 5,24 ; N = 2,80% Trouvé : C = 59,86 ; H = 5,09 ; N ~ 2,71%. On forme une bouillie à partir de 27,5 g du sel diastéréoisomère, 300 ml d'acide sulfurique à 5% et 100 g de glace et on extrait rapidement à froid avec deux fois 100 ml d'éther. On seche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium à l'abri de la lumière. Par évaporation, on obtient une substance huileuse qu'on recouvre de 50 ml d'éther de pétrole ; un repos d'une nuit dans la glace provoque la cristallisation. On obtient 7,6 g, soit 85,5% de produit fondant à 86-880C [&alpha;]546 : -177 (c a 1,00 ; benzène). EXEMPLE 6 Résolution du racémate de l'acide (+)-a-bromophénylacétique par l'intermédiaire du sel de brucine. a) On dissout en réchauffant légèrement 4,05 g, 8,7 millimoles, de brucine tétrahydratée dans 25 ml méthanol à 99,8%, on refroidit immédiatement la solution à 24-250C et on ajoute d'un coup 1,88 g, 8,8 millimoles, d'acide ()-&alpha;-bromophénylacétique. On refroidit la solution claire à l'eau et on l'abandonne une nuit au réfrigérateur.Au bout de 24 heures, on essore, on lave deux fois avec 5 ml d'éthanol à chaque fois, on sèche sous vide ; on obtient 2,64 g, soit un rendement de 92%, d'un premier sel diast4- reoisomère fondant à 185-190 C, ta]578 : -19,5 (c - 2,0, dans méthanol-eau, 578 Analyse pour C31H33BrN2O6 (609,532) Calculé : C = 61,09 ; H = 5,46 ; N = 4,59% Trouvé : C = 60,96 ; H = 5,79 ; N = 4,787. On dissout 2,50 g de ce sel dans 20 ml d'acide sulfurique à 5%, on extrait trois fois par 30 ml d'éther à chaque fois et on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium en refroidissant à la glace. Après l'évaporation, on obtient 0,95 g d'une huile qu'on recouvre de 3 ml d'éther de pétrole et qu'on place au réfrigérateur ; on observe une lente cristalli sation. On obtient 652 mg de l'énantiomorphe C-) > ta]578 : -136 (pureté optique 92,5%, 74% de la théorie). b) Acide (+)-a-bromophénylacétique. On évapore à sec les liqueurs mères ethanoliques obtenues après cristallisation du premier sel diastéréoisomère et on sèche le résidu à I'exsiccateur sous vide. On obtient 2,86 mg d'un deuxième sel diastéréoisomère fondant à 145-155 C, [a]578 + 14,2 (c = 2,0 dans MeOH : H20 1:1). Par traitement à l'acide sulfurique dilué et extraction comme décrit pour l'énantiomorphe (-), on obtient 0,35 g de l'énantiomorphe (+), fa]578 : +111 . On combine l'acide sulfurique, les liqueurs mères aqueuses restant après l'extraction des énantiomorphes (+) et (-)et on les chauffe à 55-60 C. On ajoute de l'ammoniaque diluée jusqu'à pH 9-9,5 et on laisse cristalliser. On obtient 2,95 g, soit 80% de brucine base, principalement à l'état de dihydrate. EXEMPLE 7 Résolution du racémate de l'acide ()-&alpha;-bromo-(4'-hydroxy-phénylacétigue. a) On opère comme décrit dans l'exemple 6 ; on obtient 2,1 g d'un premier sel diastéréoisomère fondant à 168-170 C, ta]578 : -24,3 (c = 2,0 dans MeOH-H20 1:1). Analyse pour C31H33BrN207 (625,53) Calculé : C = 59,52 ; H = 5,31 ; N = 4,44% Trouvé : C = 59;76 ; H = 5,04 ; N = 4,47%. A partir du sel, on obtient 610 mg de l'énantiomorphe (-), [&alpha;]578 : -147" (pureté de l'énantiomorphe : 91,0% ; rendement chimique : 75%). b) A partir de 2,4 g du deuxième sel diastéréoisomère fondant à 128-1310C [a]575 +18,90 (c = 2,0 dans MeOH-H20 1:1), on obtient 0,31 g de l'énantiomorphe (+), [&alpha;]578 : +111 . EXEMPLE 8 Résolution du racémate de l'acide (+)-a-phényl--bromopropionique. On opère comme décrit dans l'exemple 5 ; on obtient a) 6,9 g d'acide (-)-a-phényl-ss-bromopropionique fondant à 103-105 C, 546 : -160,20 (c = 1,00 dans le benzène). b) 5,8 g de l'énantiomorphe (+) fondant à 108-110 C, []546 . +1580 (c = 1,00 dans le benzène). EXEMPLE 9 Ester triméthylsilylique de l'acide N-()-&alpha;-bromophénylacétyl-6-amino- pénicillanique. A une solution d'ester triméthylsilylique de 6-APA (15,9 g, 0,055 mole, préparé de manière connue en soi) (cf. K.W. Glombitza, Liebigs Ann., 673, 166), dans 120 ml de chlorure de méthylène-, on ajoute 12,3 g, 0s06 mole, de dicyclohexylcarbodiimide et on refroidit à l'eau glacée. On ajoute alors rapidement une solution d'acide (+)-a-bromophénylacétique dans 40 ml de chlorure de méthylène, en agitant pendant l'addition. On laisse reposer le mélange de réaction pendant une nuit au réfrigérateur, on essore le précipité ; on obtient dans le filtrat le composé recherché qui est utilisé directement dans le stade subséquent pour la synthèse de l'ampicilline ou peut être précipité par addition d'éther de pétrole.Dans ce dernier cas, on obtient 14,5 g d'une poudre jaune clair,hygroscopique, qui contient dans son spectre infrarouge (KBr) les raies -l caractéristiques ci-après : 2890. 1786, 1730, 1655, 1557, 1376 et 1390 cm EXEMPLE 10 Ester triméthylsilylique de l'acide N-(+)-a-bromophénylacétyl-6-amino- pénicillanique. On disperse 2,8 g, 6,8 millimoles, d'acide (+)-a-bromo phérylacétyl-6-aminopénicillanique dans 20 ml de chloroforme sec et on ajoute 5 ml d'hexaméthyldisilazane. On chauffe jusqu'à dissolution complète en protégeant soigneusement de l'humidit. On évapore ensuite la solution sous vide à température ambiante jusqu'à un volume d'environ 5 ml. On obtient un résidu huileux qui, après addition d'éther de pétrole, se transforme en une substance amorphe hygroscopique. Après séchage sous un vide de 0,01 mm Hg sur P205, cette substance possède un spectre infrarouge qui recouvre exactement celui de la substance obtenue dans l'exemple 9. EXEMPLE 11 Ester triméthylsilylique de l'acide N-(-)-&alpha;-bromophénylacétyl-6-aminopénicilla- nique. Partant de 15,0 g, 0,0659mole, d'acide (-)-a-bromophényl acétique , (a]546 : -176 (c P 2, benzène), qu'on a préparé par résolution de la substance racémique (52 g, 0,24 mole) l'aide de la morphine dans le méthanol, et libération de la forme (-) partir du sel qui cristallise en premier (le produit fond à 170-1740C après une seule recristallisation dans l'acétone) dans l'acide sulfurique å 5% (comme dans l'exemple 2) et de l'ester triméthylsilylique de l'acide 6-aminopenicillanique (17,3 g, 0,06 mole), on obtient,par condensation avec le DCC (14,3 g, 0,07 molé) dans le chlorure de mdthylène, l'ester trimethylsilylique de l'acide N-(-)-&alpha;-bromophénylacétyl-6-aminopénicillanique par un mode opératoire analogue & celui de l'exemple 9. Le produit obtenu présente une bande caractéristique des ss-lactames à 1780 cm-1. EXEMPLE 12 Ester triméthylsilylique de l'acide N-(+)-&alpha;-bromophénylacétyl-6-amino- pénicillanique. Après cristallisation du sel de morphine de l'acide (-)-a-bromophenylcetique dans le méthanol absolu, on concentre les liqueurs mères ; on obtient un résidu huileux qui se solidifie par trituration après addition de deux fois 50 ml d'éther isopropyiique. On obtient ainsi le sel de morphine de l'acide (+)-a-bromophenylacetique & partir duquel on libère l'énantiomorphe (+j dans l'acide sulfurique A 5% à 0 C. Après introduction dans l'éther (3 fois 60 ml) et évaporation de l'ther, on purifie le produit par recristallisation dans l'éther de pétrole (comme decrit dans l'exemple 2). On condense l'acide (+)-a-bromophenylacetique (4,2 g, 0,0195 mole, [&alpha;]546 : +173 ) avec l'ester triméthylsilylique de acide 6-aminopenicillinique (4,35 g, 0,015 mole) et le DCC (4,08 g, 0,02 mole) dans le chlorure de méthylène ; on obtient 4,16 g de l'ester trimethyl- silylique de l'acide N-(+)-&alpha;-bromophénylacétyl-6-aminopénicillanique. La bande caractéristique tes -lactames dans le spectre infrarouge se trouve à 1788 cm-1. EXEMPLE 13 Ester benzylique de l'acide 6-aminopénicillanique. On prepare le phényldiazométhane comme decrit par C.D. Neuitzesen et Coll., Org. Synt. Col., 2, 496). Dans 80 ml d'une solution chloroformique contenant 12 g de phényldiazométhane, on introduit 8,5 g de 6-APA et on mélange pendant un court moment b 25-30 C. Une prolongation inutile de la reaction et un excès du composé diazoïque conduisent 9 une benzylation a l'azote ; le produit secondaire O,N-dibenzyl-6-APA fond & BR 65-67 C. La solution de réaction presque claire contient l'ester benzylique de l'acide 6-aminopénicillanique qu'on peut purifier par cristallisation sous addition de cyclohexane. Le produit fond 82-830C. Rendement environ 90% de la theorie. EXEMPLE 14 Ester p-bromobenzoylméthylique de l'acide 6-aminopénicillanique. On le prépare partir de 10,8 g, 0,05 mole, de 6-APA et de 13,9 g, 0,05 mole, de bromure de p-bromophénacyle dans un mélange de diméthylformamide et de tetrahydrofuranne secs selon le mode operatoire décrit par P. Bamberg et Coll., Acta Chem. Scand., 21, 2210 t1967). Par extraction de l'ester b une température comprise entre O et -50C, on obtient un rendement d'environ 70% de la théorie. EXEMPLE 15 Ester dimethylsilylique de l'acide -aminopénicillanique. Partant de 21,6 g, 0,1 mole, d'acide 6-aminopénicillanique et 14,2 g, 0,11 mole, de dimethylchlorosilane, on prépare l'ester diméthylique de L'acide 6-aminopénicillanique par le mode operatoire décrit par H.W. O. Weissenburger et coll., Rec. Trav. Chim., Pays-Bas, 89, 1081 (1970) avec un -l rendement de 85% ; spectre infrarouge : (KBr) 3050, 2985, 1788, 1372, 1355 cm EXEMPLE 16 Ester benzylique de l'acide N-()-&alpha;-bromophénylacétyl-6-aminopénicillanique. A une solution de 7,8 g d'ester benzylique du 6-APA dans le chlorure de méthylène (80 ml de solution), on ajoute 4,1 g de dicyclohexyl carbodiimide puis, goutte 9 goutte, une solution de 3,5 8 d'acide (+)- -bromo- phenylacetique dans 10 ml de chlorure de méthylène. Cette addition est effectuée 9 OOC ; mélange ensuite pendant 6 heures & température ambiante et on essore la dicyclohexylurée. On ajoute au filtrat 80 ml d'éther, on refroidit et on essore le précipité.On obtient l'ester triméthylsilylique de l'acide ()-&alpha;-bromophénylacétyl-6-aminopénicillanique sous forme de poudre jaune clair, hygroscopique. Spectre infrarouge (KBr) 3075, 2985, 1787, 1728, -l 1652, 1370 et 1340 cm EXEMPLE 17 Ester triméthylsilylique de l'acide N-()-&alpha;-bromo-(4-hydroxyphénylacétyl)-6- aminopénicillanique. a) On opère comme décrit dans l'exemple 9, mais en partant de l'acide (+)-a-bromo-(4-hydroxyphenyl)-acétique obtenu comme décrit dans l'exemple 3. On obtient 12 g d'une substance jaune hygroscopique qui présente -l la bande caractéristique des ss-lactames 1780 cm b) En opérant comme decrit dans l'exemple 11, on obtient 10,5 g du diastéréoisomère (-). c) En opérant comme décrit dans l'exemple 2, on obtient 3,5 g du diastéréoisomère (+). EXEMPLE 18 Ester triméthylsilylique de l'acide N-()-&alpha;-bromocyclohexadièneacétyl-6-amino- pénicillanigue. a) On opère comme décrit dans l'exemple 9, mais avec l'acide (+)-a-bromocyclohexadièneacétique. On obtient 8,3 g d'une substance jaun3tre hygroscopique qui présente la bande des p-lactames à 1780 cm b) En opérant comme décrit dans l'exemple 11, on obtient 6,7 g du diastéréoisomère (-). c) En opérant comme décrit dans l'exemple 12, on obtient 4,2 g du diastéréoisomère (+). EXEMPLE 19 Ester triméthylsilylique de l'acide N-()-&alpha;-phényl-ss-bromopropionyl-6-amino- pénicil lanique. a) On opère comme décrit dans l'exemple 9, mais avec l'acide (f)-a-phényl-B-bromopropionique obtenu comme décrit dans l'exemple 8. On obtient 10,5 g d'une substance jaune-brun, hygroscopique, qui présente la bande carac -l téristique des b-lactames à 1780 cm b) En opérant comme décrit dans l'exemple 11, on obtient 9,3 g du diastéréoisomère (-). c) En opérant comme décrit dans l'exemple 12, on obtient 4,7 g du diastéréoisomère (+). EXEMPLE 20 Ester benzylique de l'acide N-()-&alpha;-bromo-(4-hydroxyphénylacétyl)-6-amino- péni cil lanique. On opère comme décrit dans l'exemple 16, mais en partant de l'acide ()-&alpha;-bromo-(4-hydroxyphényl)-acétique. On obtient 2,5 g d'une substance jaune hygroscopique présentant la bande caractéristique des B-lactames à 1780 cm-1. EXEMPLE 21 Ester p-bromobenzoylméthyligue de l'acide 6-N-(+)-&alpha;-phényl-ss-bromopropionyl)-6- aminopénicillanique. On opère comme décrit dans l'exemple 16, mais en partant de 6 g de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple 14 et de 3,2 g de l'acide (+)-a-phényl--bromopropionique. On obtient 1,9 g d'une substance jaune hygros -1 copique qui présente la bande caractéristique des ss-lactames à 1780 cm EXEMPLE 22 Ester diméthylsilylique de l'acide6- > (-)-a-bromocyclohexadièneacétyl-6- aminopénicillanique. On opère comme décrit dans l'exemple 11, mais en partant de l'ester obtenu comme décrit dans l'exemple 15 et de l'acide (-)-q-bromo- cyclohexadièneacétique. On obtient 4,2 g d'une substance jaune hygroscopique -l qui présente la bande caractéristique des ss-lactames à 1780 cm EXEMPLE 23 Acide (+)-a-aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique ; (f)-Amplcilline. Dans 90 ml de chlorure de méthylène, on dissout 14,5 g, 0,03 mole, de l'ester triméthylsilylique de l'acide N-(+)-a-bromophénylacétyl- 6-aminopénicillanique et on ajoute à la solution 5,6 g, 0,04 mole, d'hexaméthylènetétramine ; on mélange pendant 4 heures à température ambiante ; il se sépare une petite quantité de précipité. On coule le mélange de réaction sur 50 ml d'eau et de glace ; après agitation à l'ampoule à décanter, on sépare la couche organique. On acidifie la couche aqueuse par de l'acide chlorhydrique au demi à pH 1,5-2 puis on mélange pendant quelques heures à température ambiante. On isole l'acide (+)-a-aminoacétylphényl-6-amino- pénicillanique par neutralisation de la solution à pH 4,2-4,6, lyophilisation et précipitation à l'acétone.La substance pure peut être obtenue par chromatographie sur une colonne d'échangeur d'ions "Amberlite XAD-2". Le produit obtenu présente dans son spectre infrarouge (plaquette de KBr) des bandes caractéristiques à 3400-3500, 2985, 1775, 1688, 1605, 1495, 1374, 1309, -l 1264, 1170, 1120 et 695 cm . Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans DMSO-d6 : l'état de sel de Na) : 1,52 ppm (d, 6H, - 2CH3), 4,02 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 7,2-7,5 (s large, 5H). EXEMPLE 24 Acide (R)-a-aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique. En partant de l'ester triméthylsilylique de l'acide N-(+)-a-bromophénylacétyl-6-aminopénicillanique (2,2 g) et de lthexaméthylène- tétramine (1,0 g) dans 15 ml de chlorure de méthylène, on provoque la quaternisation en sel d'hexaméthylènetétramine par mélange à température ambiante pendant 4 heures. La décomposition du sel d'hexaméthylènetétramine et 1 'hydrolyse simultanée de l'ester triméthylsilylique sont effectuées comme décrit dans l'exemple 23. La solution aqueuse du produit brut, portée à pll 4,5 environ, est lyophilisée ; l'activité antimicrobienne du résidu pulvérulent sec (2,8 g) déterminée par la méthode du disque sur la souche de référence Staph. aureus est de 30, ce qui représente un rendement d'environ 65% pour la substance possédant l'activité biologique. Cette dernière peut être purifiée par dissolution dans l'eau et cristallisation par addition d'acétone, ou par chromatographie sur une colonne d'échangeur d'ions Amberlite XAD-2. Habituellement, on procède d'abord à la cristallisation afin d'éliminer les liqueurs mères du deuxième diastéréoisomère, et on procède ensuite à la purification sur Amberlite XAD-2. EXEMPLE 25 Acide S-a-aminophénylacétyl-6-aminopénicillanique. On opère comme décrit dans l'exemple 24, mais en partant de l'ester triméthylsilylique de l'acide N-(+)-a-bromophénylacétyl-6-amino- pénicillanique. EXEMPLE 26 Acide (t)-a-amino-(4'-hydroxyphényl)-acétyl-6-aminopénicillanigue. On opère conne décrit dans l'exemple 23, mais en partant de l'ester triméthylsilylique de l'acide N-(+)-a-bromo-(4-hydroxyphdnyl)- acétyl-6-aminopénicillanique. Le produit obtenu présente dans son spectre infrarouge (KBr) des bandes caractéristiques a 3400-3500, 3040, 2975, 1778, 1685, 1603, 1470, 1122 et 698 cl 1. EXEMPLE 27 Acide (R)-a-amino-(4'-hydroxyphényl)-acétyl-6-aminopénicillanique. On opère comme décrit dans l'exemple 24, en partant de l'ester triméthylsilylique de l'acide R-a-amlno-(4t-hydroxyphényl)-acétyl-6 aminopénicillanique ; on obtient 2,5 g d'une poudre sèche manifestant une activité de 25Z. EXEMPLE 28 Acide (S)-a-amino-(4' - '-hydroxyphényl)-acétyl-6-aminopénicillanigue. On opère comme décrit dans les exemples 24 et 27, mais en partant de l'acide (S)-a-amino-(4'-hydroxyphényl)-acétyl-6-aminopénicillanique. EXEMPLE 29 On opère comme dans l'exemple 23 mais on part de a) l'ester triméthylsilylique de l'acide N-(+)-a-bromocyclohexadiénylacétyl-6-aminopénicillanique, on obtient la pénicilline semisynthétique correspondante désignée sous le nom générique (+)EPICILYN pu, selon la nomenclature chimique CA, acide 6-12-amino-2-(1, 4-cyclohexadiBne-l-y1)- acétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-(3.2.0)-heptène-2-carboxy- lique. b) L'ester triméthylsilylique de l'acide N-(i)-a-phenyl-ss- bromopropionyl-6-aminopénicillanique ; on obtient alors la penicilline semisynthétique correspondante désignée sous le nom générique de (t) AMINOMETHYL PENICILLIN G ou, selon la nomenclature chimique, sous le nom d'acide 6-(3-amino-2-phénylpropionamido)-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- (3.2.0)-heptène-2-carboxylique. On obtient les diastéréoisomères S et R des pénicillines semi-synthétiques ci-dessus par les modes opératoires des exemples 24 et 25 en partant des esters S et R respectivement. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de pénicillines semi-synthétiques répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente l'un des groupes suivants dans lesquels R2 est un atome de brome ou un groupe amino, et qui, en relation avec la configuration absolue du groupe R1, peuvent se trouver à l'état de diastéréoisomères S ou R ou à l'état de mélange de diastéréoisomères, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R3 est un atome de métal alcalin, un groupe triméthylsilyle, diméthylsilyle ou ester de phénacyle, un groupe benzaldoxime, un groupe p-nitrobenzyle ou triphénylméthyle, avec un composé de formule générale III dans laquelle X représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, R1 ayant les significations indiquées en référence à la formule I, dans un solvant inerte, ce qui donne le composé de formule I dans laquelle R2 représente Br qu'on convertit, le cas échéant, par réaction avec l'hexaméthylènetétramine, après désactivation transitoire du groupe carboxyle par le groupe protecteur R3, dans un solvant inerte et à une température de -25 à +30"C, en le composé correspondant de formule I dans laquelle R2 est un groupe N112. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant, pour autant que R3 ne représente pas un groupe triméthylsilyle, un mélange d'eau et d'un solvant polaire. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on élimine les groupes protecteurs R3 par hydrolyse à l'aide d'eau, d'acides aqueux, ou par hydrogénolyse. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un groupe NH2 à partir des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome, par réaction avec l'hexaméthylène- tétramine à une température comprise entre -25 et +300C. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on prépare les composés de formule générale I à l'état de mélanges de diastéréoisomères ou de diastéréoisomères purs. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on obtient les mélanges de diastéréoisomères en partant de composés racémiques de formule générale III. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on obtient les diastéréoisomères des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome, avec la configuration S dans le radical R1, en partant de composés de formule générale III ayant la configuration S, mais les composés de formule générale I ayant la configuration S dans le radical R et pour lesquels R2 est un groupe NH2, à partir de composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome et qui possèdent une configuration R. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on obtient les diastéréoisomères des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome avec une configuration R dans le radical R1 en partant des composés de formule générale III ayant la configuration R mais les composes de formule générale I dans laquelle R2 est un groupe NH2 et ayant la configuration R dans le radical R1 b partir des composés de formule générale I dans laquelle R2 est un atome de brome mais qui doivent posséder la configuration S.