FR 2316953 A1 19770204 FR 7521640 A 19750710 La présente invention est relative a une nouvelle famille de composés chimiques dérivés de la morpholine, dérivés utilisables notamment en raison de leurs activités utilisables en thérapeutique humaine Cette famille est caractérisée par la formule générale dans laquelle chacun des substituants R et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle ou le butyle. L'invention englobe également les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des dérivés précédents. Les composés ayant la formule(I)précédente ainsi -que leur sels d'addition d'acide pharma4e-ut-iquement acceptables présentent une activité élevée sur l'inhibition de l'ulcère peptique, de la motilité gastrique et de la séc-rétion gastrique tout en ayant une activité très faible antagoniste vis à vis de l'acétylcholine Les agents anticholinergiques qui ont été UtTlsés largement dans le traitement médical des divers affections du système digestif tel que l'ulcère peptique, les spasmes gastro-intestinaux ou l'hyperacidité gastrique, ont des effets secondaires indésirables tels que la sècheresse de la bouche les troubles de la vision et les effets semblables à ceux exercés par l'atropine.Les agents anti-acides sont également largement utilisés pour compenser l'acidité gastrique. Par contre, agents anti-acides ont une efficacité limitée en ce qu'ils n'agissent que sur la neutralisation de l'acide apyres sa sécrétion dans l'estomac et au surplus, ils ont une durée d'activité très limitée. Il était très désirable donc de mettre au.point des médicaments pour le système digestif pouvant prendre la place des agents anticholinergiques. Les rechershes de la déposante dans le domaine de ces médicements ont conduit a la découverte que les composés de formule(I)ainsi que leurs sels d'addition d' acidespharmaceutiquement acceptables ont une activité inhibitrice très élevée sur l'ulcère peptique, la motilité gastrique et la sécrétion gastrique tout en ayant une activité antagoniste de l'acétylcholine très faible. On peut obtenir les composés de formule I par l'une quelconque des méthodes (i) à (iv) Méthode (i) Cette méthode consiste à soumettre un composé de formule dans laquelle Rlet R2 ont les significations précédentes et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, à une réduction aumoyen d'un -hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de sodium bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium ou le boro-hydrure de sodium. On réalise habituellement la réaction dans un solvant inerte tel que l'etherlpar exemple l'éther diethylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxane), un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène ou le xylène) ou un alcool (par exemple le méthanol, l'etnanol ou, le propanol, le 2-propanol, le butanol ou l'éthylène glycol) à une température d'environ 35 à 800C. Méthode (ii) On fait réagir un composé de formule dans laquelle Rla la signification précédente, avec un composé de formule R ~ HNCH2CH2 Y (IV) dans laquelle R2 a la signification précédente et Y est un atome nu un groupement réactif tel qu'un atome d'halgène(par exemple le chlore, le brome ou l'iode) ou le groupe -OSO2-OR (R représentant un atome d'hydrogène, un gaupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence le méthyle ou un groupe aryle (de préférence le phényle ou le p-tolyl@), et de préférence un atome d'hydrogène On réalise habituellement la réaction dans un solvant comme l'eau, un alcool, un éther ou un hydrocarbure aromatique ou un de leursmélanges, en présence d'un catalyseur basique (la soude, la potasse, la baryte, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium) à une température allant de la température ambiante au point d'ébullition du solvant utilisée Dans ce cas,quand on conduit~la réaction en conditionsmoderee; en utilisant par exemple une quantité relativement faible d'un catalyseur basique à température ambiante, il se forme d'abord l'intermédiaire de formule(V)ci-apres : dans laquelle R1,R2 et Y ont les significations précédentes. Ceproduit intermédiaire de formule (V) peut être soumis avec ousansisoiement et purification, à la réaction suivante, c'est à dire la fermeture du cycle, par traitement en présence d'une quantité additionnelle d'un catalyseur nasique a température élevée. Méthode (iii) (dans le cas oh R est un atome d'hydrogène) On soumet un composé de formule danslaquelle R a la significatior ci-dessus et R3 est un groupe benzylé ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone( par' exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle ou le butyle)a une hyrolyse. On conduit habituellement l'hydrolyse en chauffant un composé de formule (VI) dans l'eau, le méthanol, l'éthanol ou l'éthylène glycol ou un mélange de ce dernier, en présence d'un catalyseur classique (par exemple la soude, la potasse, le baryte, l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique) ou en le traitant par l'acide bromhydrique dans l'acide acétique pendant environ 15 à 45 heures. Méthode(iv (Dans le cas où,R represente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone). On fait réagit un composé de formule dans laquelle R1 a la signification précédente,avec un composé de formule dans laquelle R4 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple le méthyle, l'éthyle, le propyle ou le butyle) et Zest un atome ou groupe réactif tel qu'un atome d'halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode) ou un groupe sulfonyloxy (par exemple le mésyloxy, le phénylsulfonyloxy ou le tolylsulfonyloxy). On conduit habituellement la réaction sans solvant ou dans un solvant tel qu'un alcool, un éther ou un hydrocarbure aromatique (le diméthylformamide, le diméthylsulioxyde, la pyridine ou un mélange de ces derniers) en présence d'un catalyseur basique (par exemple la soude, la potasse, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, 1' éthoxyde de sodium, le tertio butoxyde de potassium, le sodium métallique, l'amidure de sodium ou l'hydrure de sodi#, à une température allant de la teTrpérature ambiante au pOint d'ébullution du solvant utilise. On peut préparer les composés de départ de formules (Il) et (VI) conformément au schéma I ci-après par exemple SCHEMA I On peut convertir les composés de formule (I) en leurs sels d'addition d'acidescorrespondants de manière classique c'est à dire en les traitant par divers acides organiques et minéraux, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, fumarique, maléique, oxalique, succinique,maléique o- (p hydroxy-benzoyl) benzoique ou la phénolphthaléine. Comme les composés de formule (I) contiennent un atome de carbone asymétrique, on peut les obtenir sous forme de mélanges racémiques ou sous forme des isomères optiques. I1 est bien entendu que les isomères optiques ainsi que les mélanges racémiques rentrent dans le cadre de la présente invention. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ont une forte activité inhibitrice sur l'ulcère peptique, la motilité gastrique et la sécrétion gastrique mais ils ont une très faible activité antagoniste de l'acétylehOline comme le démontrent, par exemple, les essais suivants (I) Activité inhibitrice sur l'ulcère de Shay chez les rats On fait jeunet des rats Wistar femelles (140-180g) pendant 44 heures mais on les laisse librement boire de l'eau, après quoi on leur lie le pylore comme il est décrit par Shay etCol.dans "the Gastroenterology", vol 5 pp 43-61 (1945). Immédiatement après cette ligation, on injecte par voie sous cutanée le composé soumis à l'essai. Dix heures plus tard, on sacrifie les animaux par une overdose d'éther, on extrait l'estomac et on en examine les lésions. On utilise comme indice d'ulcération le logarithme de la somme de chaque zone endommagée par rat. On calcule le pourcentage d'inhibition au moyen de la formule suivante Indice dlulcération(témoin)-Indict d'ulcération INHIBITION (%) = (composé essayé) X 100 Indice d'ulcération (témoin) On lit la ED50 sur le graphique semilogarithmique sur lequel on reporte le pourcentage dlinhibition en fonction de la dose en mg/kg, (II). Activité inhibitrice sur la motilité gastrique sous stress che2 leszats On utilise la procédure décrite par K. Watanabe dans Chemical & PharmaceuticalBulletin vol 14, p 101-107 (1966). On utilise des rats mâles Wistar pesant environ 250g. Après jeûne pendant 18 h, on fixe les rats sur le dos par les membres au moyen de fils sur des planchettes et on les immerge dans de l'eau jusqu'à la profondeur du cartilage xiphoide. La température de l'eau est maintenue à 220C. Les modificationsde pression dans de petits-ballons de caoutchouc fixés sur l'estomac glandulaire sont enregistrées avec un eransducteur souspression (fabriqués par le firme Nihon Koden Kogyo C MP-4T). On insère le ballon dans le pré-estomac sous légère anesthérise à l'éther. La pression initiale est maintenue à 10 mm de mercure Quand les effets de l'anesthésie et de l'operation ont diminués, on administre le composé essayé dans l'estomac par un tube en polyéthylène préalablement inséré dans l'estomac avec le ballon. (III) Activité inhibitrice sur la sécrétion gastrique chez les rats Après ieunependant 48 h, on soumet à une ligature le pylore dd l'estomac de rats mâles Wistar pesant environ 200 g sous une légère anesthésie à l'éther, comme décrit par Shay etCol.dans "the Gastroentérology", vol 5 p 43-61 (1945). Immédiatement après ligature, on injectepar voie sous cutanée le composé essayé. Quatre heures plus tard, on recueille le suc gastrique dans l'estomac et on le centrifuge pour chacun des rats et on l'exprime en ml par 100g de poids corporel. On calcule la ED50 de la même manière que dans l'essai I sur l'ulcère gastrique de Shay. (IV) Activité antagoniste de l'acétylcholine On mesure l'activité antagoniste vis à vis de l'acétylcholine conformément à la méthode décrite par J.M. Van Rossum et colt, dans "Archives internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie4 vol 143 p 240 246 et 299-330 (1963).Le pA2 est l'inverse dû- logarithme de base 10 le la concentration moléculaire du composé d'essai qui réduisait l'effect d'une double dose d'acétyl- choline sur l'action contractante de l'intestin du cobaye par rapport à celle d'une dose unique. RESULTATS COMPOSES D'ESSAI A ATROPINE activité inhibitrice sur l'ulcère de Shay 5,5 0,5 EDPg/kiL - Activité inhibitrice sur la motilité 2,1 gastrique ED50 mg/kg Activité inhibitrice sur la sécrétion 4,5 0,12 gastrique ED50 mg/kg activité antagoniste vis à vis de l'acé- 5,2 8,9 ylcholine, PA2 Le composé A est identifié ci-après A :Maléate de 2-C2-(2-thiényl) phénoxymethyg morpholine (composé selon Compte tenu des~essais précédents, les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acidespharmaceutiquement acceptables ont une forte action inhibitrice sur l'ulcère peptique, la motilité gastrique et la sécrétion gastrique mais ont une très faible activité antagoniste vis à vis de l'acétylcholine. On peut dire que les composés de formule (I) et leur sels d'addition d'acidespharmaceutiquement acceptables sont utiles en medecine pour la prophylaxie et le traitement de l'ulcère peptique, des gastrites chroniques,des gastrites aiguës, de l'hyperacidité gastrique et des spasmes gastro- intestinaux ainsi que pour la prévention de l'ulcère peptique induit par le stress. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés tels quels ou sous forme d'une composition pharmaceutique en mélange avec un véhicule ou un adjuvant convenable sans-geone pour le patient. La composition pharmaceutique peut prendre toute forme classique telle que comprimé, capsule, granule ou une solution injectable. La présente invention englobe également les compositions pharmaceutiques contenant un composé(I)ou ses sels sous forme d'une solution injectable dans un liquide physiologiquement acceptable ou suivant une composition destinée à l'administration orale ou parentérale en même temps qu'un véhicule ou diluant physiologiquement acceptable EXEMPLE DE FORMULATION On prépare des comprimés contenant chacun 10,0 mg d'ingrédient actif et ayant les compositions suivantes Composé (I) : 10,0 mg Lactose : 64,0 mg Amidon . 19,4 mg Cellulose microcristalline : 20,0 mg Talc : 5,0 mg Méthylcellulose : 0,6 mg Stéare de maghsssium: 1,0 mg- 120,0 mg La dose orale quotidienne du composé (I) ou de son sel pour un être humain adulte est fiabituellement de l'ordre de 3 à 12 comprimés mais cela peut bien entendu varier en fonction de l'age, du poids corporel et/ou de la gravité de l'état à traiter ainsi que de la sensibilité au médicament. On comprendra mieux la présente invention en se référant àux exemples suivants qui sont bien entendu donnés à titre d'illustration non limitative. EXEMPLE 1 A une solution de 3,8g de 4-benzyl-2-r2- (2-thiényl) phénoxyméthylg morpholine dans 30ml de toluène, on ajoute 1,2g de chloroformate dléthyle et on chauffe le mélange sous reflux pendant 6 heures. APrès refroidissement, on separe par filtration la matière insoluble et on concentre le filtrat sous pression réduite ce qui donne 3,1 g de 4-éthoxycarbonyl-2(2-thiényl)- phénoxy méthyilmorpholine sous forme d'une huile . On dissout cette huile dans 40 ml d'éthanol et on ajoute 3,2g de baryte dans 50ml d'eau et on chauffe le mélange sous reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, on sépare par filtration la matière et on eencentre le filtrat sous pression réduite . On extrait l'huile qui reste avec 2 portions de 70 ml d'acide chlorhydrique à 5% et on rend alcaline la couche aqueuse combinée au moyen de soude. On ektrait l'huile libérée par le benzène et on sèche l'extrait benzénique avec du carbonate de potassium. On chasse ensuite le benzène par distillation, ce qui donne 1,6 g de 2-L2- (2-thiényl)phénoxyméthyl]-morpholine sous forme d'une huile.On ajoute une solution de 1,6g de l'huile dans 15ml d'éther isopropylique à une solution de 0,65g d'acide maléique dans 7 ml d'éthanol ce qui donne 2,lg de cristaux incolores. On recristallise les cristaux dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique (1:1) ce qui donne 1,5g de maléate de 2-[2-(thiényl) phénoxyméthyl] morpholine sous forme de cristaux incolores fondant à 155-1560C. On peut préparer le composé de départ le 4-benzyl-2-ss2-(2- thiényl) phénoxymethylamorpholine conformément aux étapes 1 à 3 ci-ares : ETAPE 1 : A une mélange de 29g de l-benzylaraino-2-E2-(2-thiényl- phénoxyg 2-propanol, 250 ml de chloroforme et 12g de triéthylAmine, on ajoute goutte à goutte une solution de 10,2 g de chlorure de chloroacétyle dans 50ml de chloroforme sur une période de 40 mn en cogitant et en refroidissant de 0 C à 50C .On agite le mélange résultant pendant 3 heures à température ambiante. 7(ku mélange réactionnel on ajoute 100 ml d'eau, on lave la couche chloroformique séparée par de l'acide chlorhydrique à 5% et à l'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydré. On chasse le chloroforme par distillation ce qui donne 27g de N [2-hydroxy-3-[2- (2-thiényl) phénoxy] propyl] N-benzyl-chloracétamide sous forme d'une huiie. ETAPE 2 : On ajoute goutte à goutte une solution de 27g du composé obtenu à l'étape 1 dans 100 ml de méthanol à une solution de 2,3g de sodium métallique dans 200 ml de méthanol en agitant atempérature ambiante. On agite le mélange résultant sous reflux pendant 3 heures. On chasse ensuite le méthanol par distillation sous pression réduite et on extrait le résidu par 200 ml de benzène. On lave la couche benzènique par l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on chasse le benzène par distillation ce qui laisse 26 g d'une huile brute. On purifie cette huile par chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice et du chloroforme comme éluant. On cencentre les fractions contenant le produit recherché ce qui donne 23g de 4-benzyl-2t2-(2-thienyl) phénoxyméthyl3morpho- lin-5-one sous forme de cristaux incolores fondant à 97-990C. ETAPE 3 : On ajoute goutte à goutte une solution de 23g du produit obtenu- à l'étape 2 précédente dans 200 ml de benzène à une suspension de 7g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml d'éther en agitant et en refroidissant. On chauffe le mélange résultant sous reflux et en agitant pendant 5 heures. Au mélange on ajoute 10 ml d'acétated'éthyle et on agite le mélange pendant 30 mn. A ce mélange on ajoute de l'eau sous refroidissemant puis 300 ml d'une solution aqueuse saturée de sel de Rochelle et on agite le mélange résultant pendant 30 mn: On recueille la couche organique et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre..On chasse le solvant par distillation ce qui donne 20g de 4-benzyl-2-[2-(2-thiényl) phénoxyméthyl]morpholine sous forme d'une huile.ON dissout cette huile dans l'éther et on ajoutez la solution 4,8g d'acide oxalique dans l1éther et de l'éthanol ce qui donne 23g de l'oxalate correspondant sous forme de cristaux incolores fondant à 179-181,50C. L'oxalate ainsi obtenu est converti en base libre que l'on utilise comme composé de départ dans l'exemple 1. EXEMPLE 2 On chauffe sous reflux en agitant pendant 23 heures un mélange de 19g de 1-[2-(2-thiényl)phénoxy]-2,3-époxypropane, 65g de sulfate acide de 2-aminoéthy 40g de soude, 350 ml d'éthanol et 200ml d'eau. On chasse par distillation la plus grande partie de l'méthanol et on extrait le résidu par deux portions de 400ml d'acétate méthyle. On lave l'extrait à l'veau et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on chasse par distillation sous pression réduite l'acétate d'éthyle. On ajoute au résidu une solution d'acide maléique dans l'éthanol. Les cristaux précipités sont purifiés de la même manière qu'à l'exemple 1 ce qui donne du maléate de 22-(2-thiényl phénoxyméthylclmorpholine sous forme de cristaux incolores fondant à 155-156 C. EXEMPLE 3 On ajoute une solution de 22g de 1-[2-(2-thiényl)phénoxy]-2,3- époxypropane dans 200 ml d'éthanol à un mésange de 56g de sulfate acide de 2-aminoéthyle de 20g de soude et 20g d'eau en agitant eton poursuit l'agitation pendant 4h à température ambiante. Au mélange contenant le produit intermédiaire c'est à dire le sulfate acide de 2u-(2-hydroxy-322-(a-tliiényl phénoxy]propyl amino]-éthyle, on ajoute une solution de 40g de soude dans 40ml d'eau et on agite le mélange résultant pendant 18h au bain-marie. On ajoute au mélange réactionnel 500ml d'eau et 700 ml de toluène. On lave la couche toluénique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le toluène par distillation sous pression réduite. On traite le résidu huileux de la même manie qu'à l'exemple 1 ce qui donne du maléate de 2-[2-(2-thiényl) phénoxyméthyl] morpholine sous forme de cristaux incolores fondant a 155-1560C. En utilisant le processus précédent, mais en y remplaçant les composés de départ par des quantités appropriées des composés appropriés, on produit également les composés suivants (1) fumarate de 2-[4-(2-thiényl)phénoxyméthyl]morpholine P.F. 125-126 C (2) maléate de 4-méthyl-2-r2 (2-thinyl) phBnoxyméthyl3morpholine P.F. 136-1370C. (3) 2-[2 (5-méthyl-2-thiényl)phénoxyméthyl]morpholine (4) 2- [2 -(5- (5-éthyl-2-thiényl) phénoxyméthyl3morpholine. REVEND ICAT IONS 1. Nouveaux composés chimiques utilisables notamment pour l'inhibition de l'ulcére peptique , de la motilité gastrique et de la sécrétion gastrique, caractérisé en ce qu'il répondent d la formule générale dans laquelle RletRZ sont identiques ou différents et peuvent représenter chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés précédents. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 2- [2-(2-thényl@) phénoxyméthyl] morpholine 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 2-[4-(2-thényl ) phénoxyméthyîJ morpholine 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 4-methyl-2-02(2--tllényl ) phénoxyméthyljmorpholine 5. Composé selon larevendication 1, caractérisé en ce outil consiste en la 2-[2-(5-méthyl-2-thényl ) phénoxyméthyj morpholine 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 2-[2-(éthyl-2- thényl ) phénoxyméthylJ morpholine. ?. Procédé pour la préparation des composés selon les revendicatior 1 a 6, caractérise en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1 et X représente un atome d' oxygène. oude soufre à une réduction au moyen d'.un hydrure métallique complexe. 8. Procédé pour la préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 1 avec un composé de formule 2 -HNCH2CH2- Y dans laquelle R2 a la signification précédente et Y est un atome ou un groupe réactif. 9.Procédé pourla préparation d'un composé de formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 a 4 atomes de carbone caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule danslaquelle R a la signification précédente et R représente un groupe benzyle ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone hydrolyse. 10. Procédé pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle R1 represente un atome d'hydrogène ou un groupe de 1 à 4 atomes de carbone et R4 -represente un groupe alkyXe de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce qutil consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle R a la définition précédente avec un composé de formule : dans laquelle Rs a la signification précédente et Z est un atome ou un groupe réactif. 11. Compositions pharmaceutiques pour le traitement de ltinhibition de l'ulcère peptique, de la motilité gastrique et la sécrétion gastrique caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité efficace d'un composé selon lesrevendications 1 à 6 ou d'un sel d'adition d'acide pharmaceutiquement acceptable de de composé en combinaison avec un véhicule ou adjuvant inerte pharmaceutiquement acceptable.