FR 2334682 A1 19770708 FR 7537431 A 19751208 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. NEDELEC Lucien, GUILLAUME Jacques et DUMONT Claude, concerne de nouveaux dérivés des 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépines, leurs sels, le procédé de préparation et l'application à titre de médicaments desdits produits. L'invention a pour objet les nouveaux dérivés des 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépines, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule géné dans laquelle R, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X et Y représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison carbone-carbone, p représente un nombre entier égal à 2 ou 3, A représente un radical alcoyle renfermant de un à cinq atomes de carbone, ou un radical hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone. Le terme atome d'halogène peut désigner, par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome ; le terme alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, sec butyle ou tert butyle ; le terme hydroxy alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical hydroxy éthyle, hydroxy propyle, hydroxy butyle. Les sels d'addition avec les acides peuvent titre, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et aryl sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer plus particiilièrement Les dérivés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, p est égal à 3, A, R, R1, R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée, et ceux de formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, p est égal à 3, A représente un radical hydroxy alcoyle renfermant 2 à 5 atomes de carbone, R, R1, R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée, et notamment - La 4-/3-/4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl/ propyl/ 9,10dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine et ses sels - La 4-/3-/4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl) propyl/ 4Hthiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine et ses sels. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule générale I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, procédé caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule Il dans laquelle R, R1, R2, X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un 2-(aS-chloro n-alcoyloxy) tétrahydropyran de formule III dans laquelle p a la signification déjà indiquée, au reflux d'un solvant organique et en présence d'un hydrure de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule rv :: dans laquelle R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, soumet celui-ci à une hydrolyse acide au sein d'un solvant organique, pour obtenir un produit de formule V dans laquelle R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, soumet ce dernier à l'action d'un chlorure d'acide alkyl ou aryl sulfonique de formule B-S02Cl dans laquelle B représente un radical alkyle ou aryle, pour obtenir un produit de formule VI dans laquelle B, R, Rl, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, puis soumet celui-ci à l'action d'une pipérazine de formule générale VII dans laquelle A possède la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle A, R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, et, si désiré, salifie ce dernier. Ce procédé peut, par exemple, etre mis en oeuvre comme suit a) On utilise comme solvant pour la réaction entre les produits de formules II et III, un solvant organique de la série aromatique, tel que le benzène, le xylène, le toluène b) L'hydrure de métal alcalin est un hydrure de sodium ou de potassium c) L'agent acide d'hydrolyse est un acide minéral, comme par exemple, l'acide chlorhydrique, I1 acide sulfurique, l'acide perchlorique ou un acide alcoyle ou aryl sulfonique, comme par exemple, l'acide méthane sulfonique, l'acide benzène sulfonique ou l'acide paratoluènesulfonique d) Le solvant utilisé lors de l'hydrolyse du produit de formule IV- est un alcanol, tel que le méthanol, l'méthanol ou le propanol e) Le chlorure d'acide sulfonique de formule B-SO2**Cl est un chlorure d'acide méthane benzène ou toluène sulfonique. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit, est caractérisé en ce que a) La réaction entre le produit de formule II est le 2-(fiJ- chloro n-alcoyloxy) tétrahydropyran est effectuée au reflux du xylène en présence d'hydrure de sodium b) L'hydrolyse du produit de formule IV est effectuée par l'acide chlorhydrique au sein de l'méthanol c) Le chlorure d'acide sulfonique est le chlorure de tosyle. Les produits de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer leurs sels d'addition en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec un produit de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués notamment de remarquables propriétés neuro sédatives et antihistaminiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés des 4Hthiéno /3,2-b/ /1/ benzazépines et de leurs sels à titre de médicaments. La présente demande a également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés des 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benza zépines, tels que définis par la formule I, ainsi que des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. Parmi les médicaments, objet de la présente demande, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés des 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépines répondant à la formule I, dans laquelle p est égal à 3, A, R, R1, R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée, et plus particulièrement parmi ces derniers, ceux repondant à la formule I, dans laquelle A représente un radical hydroxy alcoyle renfermant 2 à 5 atomes de carbone, R, R1, R2, X et Y ayant la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Les médicaments, objet de la présente invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de l'anxiété, de l'irritabilité, de l'inquiétude, de l'hyperémotivité. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 25 à 250 mg par jour, par voie orale chez l'homme. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharma ceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend, en outre, aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, à savoir a) Les produits de formule IV dans laquelle R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée et notamment - La 4-/3-(2-tétrahydropyrannyloxy) propyl/ 9,10-dihydro 4Hthiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine - La 4-/3-(2-tétrahydropyrannyloxy) propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine. b) Les produits de formule V dans laquelle R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, et notamment - La 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine - La 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine. c) Les produits de formule VI dans laquelle B, R R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée, et notamment - La 4-/3-( 4-p-toluènesulfonyloxy) propyl/ 9,10-dihydro 4Hthiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine - La 4-/3-(4-p-toluènesulfonyloxy) propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine. Lorsqulils ne sont pas connus, les produits de formule III peuvent être préparés comme indiqué dans l'article "Am. Soc. 70 4187 (1948) W. E. PORLIAN et coll" pour la préparation du 2-(3chloro propyloxy) tétrahydropyran. On fait réagir le dihydropyran avec un produit de formule Cl-(CH2)p-1-CH2OH dans laquelle p a la signification déjà indiquée. I1 va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : 4-/3-/4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-1-yl/ propyl/ 4Hthiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine et son dichlorhydrate Stade A : 4-(3-hdroxy proyl)4H-thiéno /3,2-b/ /1/-benzazéine On agite sous azote 4 g de 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine dans 80 cm3 de xylène avec 2,4 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans l'huile. On chauffe 1 heure au reflux, puis on ajoute 12 cm3 de 2-(3-chloro propyloxy) tétrahydropyran, maintient encore 3 heures au reflux, puis refroidit. On verse sur 400 g de glace, extrait par l'acétate d'éthYle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore a sec sous vide. On dissout le produit obtenu dans 80 cm3 d'éthanol et ajoute 4 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. Après 4 heures à température ambiante, on verse sur 400 g de glace, décante, extrait par le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On purifie le produit par chromatographie sur silice, en eluant par le mélange benzène-acétate d'éthyle (7 - 3) et obtient 4,2 g de produit sous forme d'une huile. Stade B : 4-/3-(4-p-toluènesulfonyloxy) propyl/ 4H-thieno /3,2-b/ ~1/ benzazépine A une solution de 7 g de 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine dans 35 cm3 de pyridine, on ajoute 7 g de chlorure de tosyle et agite sous gaz inerte pendant une heure. On verse ensuite sur 200 cm3 d'eau et de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave successivement à lteau, par une solution saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau, à l'acide chlorhydrique 2N et enfin à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, évapore à sec sous vide et obtient 5,4 g de produit attendu. F = 800C. Analyse : C22H2103NS2 Calculé : C 96 64,21 H % 5,14 N % 3,40 S % 15,58 Trouvé : 64,4 5,4 3,3 15,4 Stade C : 4-/3-/4-(2-h~droxy~ethzl) piperazi -1-yl/ pr~pyl/ 4H- thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine et son dichlorhZdrate On dissout sous gaz inerte 4 g de paratoluènesulfonate de 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine dans 20 cm3 de toluène, puis ajoute, goutte à goutte, 4 cm3 de N- (2hydroxy éthyl) pipérazine. On chauffe au reflux pendant une heure, refroidit, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle.On extrait à l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise ensuite par de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore à sec sous vide, et obtient 3,8 g de produit sous forme d'une huile jaune. Obtention de dichlorhydrate On dissout 3 g du 4-/3-/4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-1-yl/ propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine dans 10 cm3 d'éthanol et ajoute, goutte à goutte, sous agitation 1,5 cm3 de solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On amorce la cristallisation, filtre les cristaux, les lave à l'éthanol et sèche. On obtient 2,65 g de produit attendu. F = 214 - 215oC. Analyse C21H29Cl2N3OS Calculé : C % 57,01 H % 6,60 N % 9,49 S % 7,24 Cl % 16,02 Trouvé : 57 6,6 9,3 7,5 15,7 Exemple 2 : 4-/3-/4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl/ propyl/ 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine et son dichlorhydrate stade A : 4-3-hydroxy propyl)9-10-diydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine On introduit 6 g de 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benza zépine dans 120 cm3 de xylène, chauffe au reflux et ajoute, par petites fractions, 3,6 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans l'huile. On agite pendant une heure au reflux, puis, ajoute, goutte à goutte, en cinq minutes, 18 cm3 de 2-(3-chloropropyloxy) tétrahydropyran.On maintient le reflux pendant 3 heures, refroidit, verse sur 300 cm3 d'eau et de glace, décante, extrait à l'acé- tate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur du sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. On dissout le résidu dans 120 cm3 d'éthanol, ajoute ensuite, goutte à goutte, 6 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, agite 3 heures à température ambiante, puis verse sur 600 cm3 d'eau et de glace. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. Le produit brut est chromatographié sur silice, en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (7 - 3). On obtient 7 g de produit attendu. F = 730C. Analyse : C15Hl7NOS Calculé : C % 69,46 H % 6,61 N % 5,40 S % 12,36 Trouvé : 69,2 6,7 5,3 12,1 stade B : 4-/3-(4-E-~o~u~nesulfo~yloxyt propyl 9,10-dihydro 4H- thiéno /1/ benzazépine On dissout 6,7 g de 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine dans 34 cm3 de pyridine, puis ajoute 6,7 g de chlorure de tosyle, agite pendant 1 heure 30 à température ambiante, verse sur 150 cm3 d'eau et de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 2N, à l'eau, par une solution de bicarbonate de sodium, et enfin à l'eau. On sèche, évapore à sec sous vide dans l'éther isopropylique et obtient 6,73 g de produit attendu. F = 920C. Analyse : C22E23N 3S2 Calculé : C % 63,89 H % 5,60 N % 3,39 S % 15,61 Trouvé : 63,8 5,3 3,3 15,6 stade C : 4-/3-/4-(2-hZdroxy éthyl) pipérazin-1yl- ropZl/ 9,10- dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine et~son dichlorhydrate On dissout 6 g de paratoluène sulfonate de 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine dans 30 cm3 de toluène, puis ajoute, goutte à goutte, 6 cm3 de N-(2-hydroxy éthyl) pipérazine, on chauffe au reflux pendant 1 heure 30, refroidit, dilue à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau.On extrait la fraction aminée à l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (6 - 3 - 1) et obtient 4,53 g de produit attendu. Obtention du dichlorhydrate On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 18 cm3 d'éthanol et ajoute, goutte à goutte, une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusqu'à pH = 1. On refroidit, essore les cristaux, les lave à l'éthanol et sèche sous vide. On recristallise dans un mélange éthanol-méthanol et obtient 4,12 g de produit attendu. F = 246 - 2480C. Analyse : C21H31Cl2N3 OS Calculé : C % 56,75 H % 7,03 C1 % 15,95 N % 9,45 S % 7,21 Trouvé : 56,4 7,1 16,1 9,2 7,2 Exemple 3 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Dichlorhydrate de 4-/3-/4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl/ propyl/ 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine 50 mg - Excipient q. s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 4 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Dichlorhydrate de 4-/3-/4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl/ propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine 50 mg - Excipient q. s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique A) L'activité des produits de la présente demande a été étudiée dans les tests suivants a) Test de la~cheminée Ce test consiste à placer une souris à l'extrémité d'un tube de verre de 30 cm de longueur dont le diamètre est adapté à la taille de l'animal. Ce tube étant dressé verticalement d'un geste rapide, l'animal, la tête en bas, remonte normalement toute la longueur du tube en moins de trente secondes. Le test est pratiqué trente minutes après l'administration par voie intrapéritonéale du produit à étudier. On détermine la dose efficace 50 (DE 50), c'està-dire la dose qui empêche 50 % des animaux d'effectuer la remontée en moins de trente secondes. b) Antaonisme à l'égard -la toxicitéde rùèamphétami- nique L'antagonisme à l'égard de la toxicité de groupe amphétamininique est étudie sur des lots de dix souris mâles groupées dans des cristallisoirs de 20 cm de diamètre et de 9 cm de hauteur, fermés par un couvercle grillagé. Une dose de 15 mg/Kg de sulfate de dexamphêtamine est injec ae par voie intrapéritonéale trente minutes après l'administration du produit étudié par la même voie. La mortalité par lot est globalement dénombrée vingt-quatre heures après l'injection du sulfate de dexamphétamine. On détermine la dose efficace 50 (DE 50), ctest- kire la dose qui réduit la mortalité des animaux de 50 %. c) Antagonisme à l'égard des vomissements provoués par l'apo- morphine L'antagonisme à l'égard des vomissements provoqués par l'apo r rphine est étudié chez le chien selon la technique de CHEN et OR R (J. Pharmac. exp. Therap. 1950, 93, 245-250). Le composé étudié est injecté par voie sous cutanée trente minutes avant l'injection par la même voie de 0,1 mg/Kg de chlorhydrate d' apomorphine ; le nombre de vomissements observés au cours de la demi-heure qui suit l'injection de l'apomorphine est noté. Pour chaque dose étudiée, des essais croisés à huit jours d'intervalle sont réalisés sur des lots de deux chiens. On détermine la dose efficace 50 (DE 50), c'est-à-dire la dose qui réduit de 50 % le nombre de vomissements provoqués par l'injection de 0,1 mg/Kg de chlorhydrate d'apomorphine. d) Antagonisme à l'égard de~la toxicité de l'histamine Cette étude est effectuée sur des cobayes. Le produit est administré par voie sous cutanée. Trente minutes après, le chlorhydrate d'histamine (0,8 mg/Kg) est injecté par voie intraveineuse. Le nombre de morts dans les dix minutes qui suivent l'injection est noté. On détermine la DE 50, c'est-à-dire la dose qui réduit de 50 % la mortalité des animaux. B) Etude de la toxicité aiguë On a évalué les doses létales 50 (DL 50) des différents produits testés, après administration par voie intrapéritonéale chez la souris. La mortalité a été relevée quarante-huit heures après l'administration des produits. C) Résultats Les résultats obtenus dans ces différents tests sont reportés dans le tableau ci-après : TABLEAU ( Produit :Toxicité: DE 50 en mg/Kg : DE 50 en > aiguë : : mg/Kg (décrit à : DL 50 en:----------------- mg/Kg :Test de la:Antagonisme:Antagonisme:Antagonisme) (l'exemple: : cheminée :amphétamine:apomorphine: histamine I. P. : I. P. : I. P. : S. C. : S. C. 1 : 150 : 50 : 50 : 2,5 : 0,3 2 : 150 : 28 : 10 : 0,4 : 0,2 ( : : : : : ) REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de for mule dans laquelle R, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, X et Y représentent un atome d'hydrogène ou forment ensemble une double liaison carbone-carbone, p représente un nombre entier égal à 2 ou 3, et Z représente un radical 2-tétrahydropyran, un atome d'hydrogène ou un radical -S02-B, dans lequel B représente un radical alkyle ou aryle. 2. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule IV: dans laquelle R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée à la revendication 1, et notamment - La 4-/3-(2-tétrahydropyrannyloxy) propyl/ 9,10-dihydro 4Hthiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine - La 4-/3-(2-tétrahydropyrannyloxy) propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine. 3. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule V dans laquelle R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée à la revendication 1, et notamment - La 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine - La 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine. 4. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule VI dans laquelle B, R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée à la revendication 1, et notamment - La 4-/3-(4-p-toluène sulfonyloxy) propyl/ 9,10-dihydro 4Hthiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine - La 4-/3-(4-p-toluène sulfonyloxy) propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine. 5. Procédé de préparation des produits définis à l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de dans laquelle R, R1, R2, X et Y ont la signification déjà indiquée, avec un 2hloro n-alcoyloxy) tétrahydropyran de formule III dans laquelle p a la signification déjà indiquée, au reflux d'un solvant organique et en présence d'un hydrure de métal alcalin, pour obtenir un produit de formule IV dans laquelle R, R, R2, X, Y et p ont la signification déià indiquée, soumet, si désiré, celui-ci à une hydrolyse acide au sein d'un solvant organique, pour obtenir un produit de formule V : : dans laquelle R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée et soumet, si désiré, ce dernier à l'action d'un chlorure d'acide alkyl ou aryl sulfonique de formule B-SO2Cl dans laquelle B représente un radical alkyle ou aryle, pour obtenir un produit de formule VI : dans laquelle B, R, R1, R2, X, Y et p ont la signification déjà indiquée. 6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que a) La réaction entre le produit de formule II et le 2- 2(W- chloro n-alcoyloxy) tétrahydropyran est effectuée au reflux du xylène en présence d'hydrure de sodium b) L'hydrolyse du produit de formule IV est effectuée par l'acide chlorhydrique au sein de l'éthanol ; c) Le chlorure d'acide sulfonique est le chlorure de tosyle.