FR 2318633 A1 19770218 FR 7622494 A 19760723 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de la quinoléine répondant à la formule I dans laquelle R represente un atome d'hydrogene, un groupe allyle contenant de I a 6 atomes de carbone, un groupe alcenyle ou alcynyle contenant chacun de 3 a 6 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cyclo alkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cyclor aIkyl-alkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 a 6 atomes de carbone et la partie alkyîene 1 ou 2 atomes de carbone, ou un reste de formule où Y et Y' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 3 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, et n signifie O ou 1, et R et R' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de I à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des substituants R et R' pouvant signifier le groupe nitro ou trifluorométhyle. Conformement au procédé l'invention, pour préparer les composés de formule I on fait réagir, dans un solvant organique inerte, un composé de formule II dans laquelle RO, R et R' ont les significations déjà données, avec le produit de la réaction entre un composé de formule III R"OOC-CH2-N02 (III) dans laquelle R" représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et une base forte. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre 20 et 2000, de préférence entre 50 et 1500; il convient d'opérer en début de réaction à une température comprise entre 50 et 1000 et de poursuivre ensuite la réaction à une température comprise entre 100 et 1500. Comme solvant organique inerte, on utilise de préférence un solvant aprotique comme par exemple le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou, de préférence, le diméthylacétamide. On opère avantageusement sous des conditions essentiellement anhydres. Le rapport molaire du produit de la réaction entre le composé de formule III et la base forte, au composé de formule II, est avantageusement compris entre 0,8:1 et 2:1 et est de préférence voisin de 1:1. La durée de la réaction est comprise entre environ 2 et 30 heures, en général entre 5 et 20 heures. Les bases fortes appropriées pour la réaction avec le composé de formule III sont celles susceptibles d'arracher un proton à ce dernier pour former le composé ionique correspondant de formule IIIa ~ (IIIa} où R" a la signification déjà donnée et représente le cation provenant de la base forte. Comme exemples de telles bases, on peut citer le butyl-lithium, des amines tertiaires et, en particulier, des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium et l'hydrure de potassium. Le rapport molaire de la base forte au composé due formule III est avantageusement égal ou supérieur å 0,8:1, de préférence compris entre 0,9:1 et 1,5:1, en particulier égal à 1:1. La formation du composé ionique de formule Illa est avantageusement effectuée à une température comprise entre -100 et +1500-, de préférence comprise entre 10 et 500, et dans un solvant organique inerte tel que ceux mentionnés plus haut pour la réaction avec le composé de formule II. On peut effectuer simultanément la formation du composé de formule IIIa et la réaction avec le compose de formule II, en mélangeant les composés de formules II et III, la base forte et le solvant organique inerte, à une température telle que le composé de formule Illa réagisse directement avec le composé de formule Il Cependant, il est préférable que le composé de formule III soit en majeure partie transformé en composé ionique de formule IIIa avant qu'il ne soit soumis aux conditions sous lesquelles s'effectue la réaction avec le composé de formule Il. De préférence, on fait d'sabord réagir le composé de formule III avec la base forte en l'absence du composé de formule II, puis on fait réagir avec le composé de formule II le composé ionique de formule IIIa formé. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés du milieu réactionnel selon les méthodes habituelles, par exemple par traitement avec un générateur de protons tel qu'un acide minéral aqueux. Lorsque R signifie l'hydrogène, on obtient généralement des mélanges plus complexes a partir desquels on peut facilement isoler les composés de formule I par chromatographie sur colonne. Les composés de formule I peuvent exister sous la forme représentée par la formule I, c'est-à-dire présenter un groupe hydroxy libre caractère acide, ou bien sous forme de sels basiques. Les formes libres de formule I peuvent être transformes en sels et-les sels en formes libres selon les méthodes habituelles. Lorsqu'il s'agit du sel obtenu par réaction avec la base forte mise en jeu lors de la préparation du composé de formule I selon le procédé de l'invention, ce sel peut être isolé tel quel du mélange réactionnel. Les produits de départ de formules Il et III sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Certains composés de formule I sont nouveaux et font également partie de la présente invention, de même que leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. I1 s'agit des composés répondant à la formule In dans laquelle R @, R et R' ont les mêmes significations que n n n R , R et R', avec cependant la condition que, lorsque Rn représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, phényle ou benzyle, soit R représente un groupe trifluorométhyle et R' un atome n n d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, soit R n représente un groupe alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone et R' un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy n contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels. Parmi les composés de formule In, on peut citer notamment ceux répondant à la formule IA dans laquelle R et R' ont les significations déjà données et R représente un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 å 6 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport l'atome d'azote auquel ce groupe est lié Les composés de formule IA préférés sont ceux où RQ représente un groupe alcényle et ceux où R et Rt représen a tent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle ou alcoxy.De préférence, l'un au moins des substituants R et R' représente un groupe alcoxy, les composés préférés étant ceux où R et R' représentent chacun un groupe alcoxy. Les composés de formule In comprennent également les composés répondant a la formule IB dans laquelle Rb représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 a 6 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle, et soit Rb représente un groupe trifluorométhyle et R'b un atome d'hydrogene, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone, soit Rb représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R'b un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 a 4 atomes de carbone. Les composés de formule IB préférés sont ceux où représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, Rb représente un groupe trifluorométhyle et % signifie l'hydrogène, et ceux ou RO- représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, en particulier un groupe alkyle, et Rb et R représentent chacun un groupe alcoxy, en particulier un groupe méthoxy, et de préférence aux positions 6 et 7. Certains composés de formule IB dans laquelle R b et/ou R' représentent un groupe alcoxy sont décrits dans le brevet belge nO- 815 230. Cependant, la demanderesse est d'avis que ces composés. ne peuvent pas être obtenus par le procédé de préparation décrit dans le brevet belge en question. Les composés de formule In comprennent en outre les composés répondant à la formule IC dans laquelle R, R' et n ont les significations déjà données, Y représente un-atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de c brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle, et Y' représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un c groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle. Les composés de formule IC préférés sont ceux où n est égal à 1, Y signifie l'hydrogène, le fluor ou le chlore c et Y' signifie le fluor, le chlore, le brome ou le groupe c trifluorométhyle, et ceux où R et R'représentent chacun, independamw ment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy; parmi ces derniers, on préfère ceux où l'un au moins des substituants R et R' représente un groupe alcoxy, en particulier ceux où R et R' représentent chacun un groupe alcoxy. Les composés particulièrement interessants sont ceux où c signifie l'hydrogène et-Y' est situé en para du groupe c phényle auquel il est rattaché. Les composés de formule In comprennent par ailleurs les composés répondant a la formule ID dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données et Rd représente un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone et la partie alky lente 1 ou 2 atomes de carbone. Les composés de formule ID préférés sont ceux où Rd représente un groupe cycloalkylalkyle, et ceux où R et R' représentent chacun1 indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxy; parmi ces derniers, on préfère ceux où l'un au moins des substituants R et R' représente un groupe alcoxy, en particulier ceux où R et R' représentent chacun un groupe alcoxy. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule In se signalent par d1ntéres- santes propriétés pharmacologiques, notamment par une activité du type de celle exercée par le chromoglycate disodique, en particulier par une action inhibitrice sur la libération de l'histamine, comme il ressort de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat. On sensibilise des rates pesant chacune de 180 a 200 g par administration sous-cutanée d'une suspension de 1 mg dtovalbu- mine (Merck n 967) et 200 mg d'hydroxyde d'aluminium dans 1 ml d'une solution physiologique de chlorure de sodium, et adminis tration intrapéritonéale de 0,5 ml de vaccin Haemophilus pertussis (Schweizerisches Serum und Impfinstitut, Bern; n 115 325, contenant 4 x 1010 d'organismes par ml). 14 jours plus tard, on tue les rates et on prélève le sang, on le centrifuge, on recueille le sérum et on le congèle.On injecte par voie intradermique le sérum ainsi obtenu (antisérum),dilué à 1:200, en 4 points différents de la surface dorsale de rates non traitées, a raison de-O,l ml de sérum par point d'injection. 24 heures plus tard, on administre a chaque animal, par voie intraveineuse ou orale, le composé à essayer, et immédiatement après, ou bien 5 ou 30 minutes après dans le cas d'une administration intraveineuse, ou encore 15 ou 60 minutes après en cas d'administration par voie orale, 5 mg par voie intraveineuse d'ovalbumine dans 1 ml d'une solution physiologique de chlorure de sodium contenant 0,25% de colorant Evans Blue dye (Merck no- 3169). L'ovalbumine donne lieu à une réaction d'anaphylaxie cutanée dont l'intensité est proportionnelle à l'étendue de la diffusion du colorant bleu dans les tissus entourant chacun des 4 points dtinjection. 30 minutes après l'injection d'ovalbumine, on tue les rates avec de l'éther et on mesure sur la face interne de la peau du dos de chaque animal le diamètre des taches de colorant bleu entourant chacun des 4 points d'injection. On étudie chaque dose de la substance à essayer sur un groupe de 4 a 6 animaux et on compare les diamètres moyens avec la valeur moyenne obtenue avec 4 animaux témoins auxquels on n'a administré que le solvant. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule In sont rassemblés dans le tableau I suivant. T A B L E A U I Dose administrée Durée entre l'ad- Inhibition du en mg/kg (mode ministration de diamètre des Substance d'administration) la substance et taches en % celle de l'ovalbumine en minutes 1-allyl-4-hydroxy-3-nitroquinol6ine-2(1H)-one 10 (i.v.) 5 41 1-propargyl-4-hydroxy-3-nitroquinoléine-2(1H)-one 100 (p.o.) 60 11 1-propargyl-6-chloro-4-hydroxy-3-nitro-quinoléne-2(1H)- 32 (p.o.) 60 26 one 1-allyl-6,7-diméthyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)- 5,6 (i.v.) 5 20 one 1-méthyl-6,7-diméthoxy-4hydroxy-3-nitro-quinoléine- 3,2 (i.v.) 0 89 2(1H)-one 1-(p-fluoroobenzyl)-4-hydroxy3-nitro-quinol6ine-2(1H)-one 3,2 (i.v) 0 73 1-cyclopropylméthyl-4hydroxy-3-nitro-quinoléine- 100 (p.o.) 60 32 2(1H)-one L'activité inhibitrice sur la libération d'histamine exercée par les composés de formule In a également été mise en évidence dans l'essai des mastocytes du péritoine chez le rat, tel que décrit par Kusner et coll. dans J.Pharmacol.Exp. Therap. 184, 41-46 (1973), avec la modification suivante: Après sédimentation des mastocytes par centrifugation à 350 g et a 40, on reprend les sédiments dans 1 ml d'une solution saline de Hank tamponnée à pH 6,9 et on les réunit. On centrifuge la suspension ainsi obtenue, on lave a nouveau avec une solution de Hank et on centrifuge. Avec les mastocytes ainsi purifiés, on prépare des suspensions de 2 ml dans une solution de Hank. On ajoute à ces suspensions 2 ml de solution de Hank afin de déterminer la libération spontanée d'histamine, ou bien 2 ml de solution de Hank et 2,24 g de composé 48/80 (condensé de N-méthylhomoanisylamine-formaldéhyde; produit susceptible de libérer l'histamine, préparé par la Société Burroughs Wellcome and Co.Inc., Tuckahoe, New-York, USA) pour déterminer la libération d'histamine provoquée par le composé 48/80, ou encore 2 ml d'une solution de Hank avec 2,24 yg de composé 48/80 et de 18 à 180 jig/ml du composé a essayer afin de déterminer la libération d'histamine provoquée par le composé 48/80 en présence du composé a essayer. On considère que la libération d'histamine provoquée par le composé 48/80 moins la libération dthistamine spontanée constitue une libération d'histamine de 100%. La comparaison avec cette valeur de la libération d'histamine entraînée par le composé 48/80 en présence du composé à essayer moins la libération spontanée d'histamine permet ensuite de déterminer le pourcentage d'inhibition dû au composé a essayer. Les déterminations de libération d'histamine sont effectuées selon les méthodes connues, par exemple comme décrit par Kusner et colt, dans l'ouvrage mentionné ci-dessus ou comme décrit par Kusner et Herzig dans Advances in Automated Analysis, 429 (1971). Grâce cette propriété, les composés de formule In peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement d'états allergiques tels que l'asthme allergique. Ils seront prescrits a des doses quotidiennes comprises entre 20 et 200 mg de substance active, a administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune de 5 à 100 mg de substance active, å raison de 2 a 4 fois par jour. En tant que médicaments, les composés de formule In et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées, telles que des comprimés, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des dispersions, des émulsions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées a l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou mineraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés on pourra utiliser, comme excipients, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non.Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylene, le mono-oléate de poly oxy-éthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de maniere connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc... La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 a 10t d'amidon, de 2 a 10% de talc, de 0,25 a 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active et, pour le reste, une matière de charge qui peut être par exemple le lactose. Les composés de formule peuvent être utilisés en thérapeutique aussi bien a l'état libre que' sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces sels ont une activité comparable à celle des composés a l'état libre correspondants. Exemple de composition pharmaceutique : comprimés 1-allyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine 2(lH)-one 20 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 127,5 mg Amidon de mais 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Pour un comprimé pesant 200 mg Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 11-allyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one A une solution de 7 g de nitro-acétate méthyle dans 80 ml de diméthylacétamide on ajoute, par portions, 2,5 g hydrure de sodium lavé au pentane; il se dégage de l'hydro- gène avec légère formation de mousse. On agite la solution ainsi obtenue la température ambiante pendant 30 minutes, puis on chauffe a 800 et on ajoute goutte a goutte une solution de 10,7 g d'anhydride N-allyl-isatoïque dans 75 ml de diméthylacétamide, ce qui donne lieu à un dégagement d'anhydride carbonique. On chauffe la solution å 1200, pendant 18 heures et sous agitation, puis on chasse le diméthylacétamide sous pression réduite.On ajoute de l'eau au résidu d'évaporation, on lave a deux reprises avec du chlorure de méthylène et on filtre. On acidifie le filtrat au moyen d'acide chlorhydrique dilué, on extrait l'huile ainsi obtenue avec du chlorure de méthylène, on sèche l'extrait et on fait cristalliser le produit dans de l'éther, ce qui donne la l-allyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine2(1H)-one; elle fond à 125-127 . Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités équivalentes, on peut préparer les composés de formule I suivants: - la 1-allyl-6-chloro-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, - la l-propargyl-4- hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one; F= 213-215 , - la l-propargyl-6-chloro-4-hydroxy-3-nitro-quinoleine-2(1H)- one; F 222-225, - la 1-(2-butényl)-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, - la l-allyl-6-trifluorométhyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine- 2 (1H) -one - la 1-allyl-6,7-diméthoxy-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H) one; F = 167-168 , - la 1-allyl-6,7-diméthyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H) one;F = 125-128 , - la 6-trifluorométhyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2 (1H) -one, - la 1-méthyl-6-trifluorométhyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine 2(1H)-one, la 1-méthyl-6 ,7-diméthoxy-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2 (1H) - one; F = 201-2020, - la 1-(p-fluorophényl)-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la l-(p-fluorobenzyl)-4-hydroxy-3-nitrovquinoléìne-2(1H)-one; F = 174-175 , - la 1-(p-chlorobenzyl)-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, - la 1-(p-trifluorométhylbenzyl)-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine 2(1H)-one, - la 1-(p-fluorobenzyl)-6,7-diméthoxy-4-hydroxy-3-nitroquinoléine-2(1H)-one, la 1-cycîopropylméthyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2 (1H) - one; F = 151-153 , - la l-cyclopentyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoleine-2(lH)-one, la 1-cyclopropylméthyl-6,7-diméthoxy-4-hydroxy-3-nitro quinoléine-2(1H)-one, - la 1-méthyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one; F = 166-167 , - la 1-benzyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one; F = 1710, - la 1-phényl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one; F = 173 1740 , - la 8-méthyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, et - la l-isopropyl-7-méthyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoîéine-2 (1H) - one REVENDICAtIONS 1. Un procédé de préparation des dérivés de la quinoléine répondant a la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome azote auquel ce groupe est lié, un groupe cyclo alkyle contenant de 3 a 6 atomes de carbone, un groupe cyclo alkylaIkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone et la partie alkylène 1 ou 2 atomes de carbone, ou un reste de formule où Y et Y'représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, et n signifie O ou 1, et R et R' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des substituants R et R' pouvant signifier le groupe nitro ou trifluorométhyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique inerte, un composé de formule II dans laquelle RO, R et R' ont les significations déja données, avec le produit de la réaction entre un composé de formule III RtOOC-CH2-N02 (III) dans laquelle R" représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et une base forte et on isole les dérivés de la quinoléine ainsi obtenus, a l'état libre ou sous forme de sels basiques. 2.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce quton effectue la réaction à une température comprise entre 50 et 1500. 3.- Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on opère en début de réaction à une température comprise entre 50 et 1000 et on poursuit la réaction a une température comprise entre 100 et 1500. 4.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on utilise, comme solvant organique inerte, la dîméthylacétamide. 5.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 4, caractérisé en ce qu'on utilise, comme base forte, un hydrure de métal alcalin, le butyl-lithium ou une amine tertiaire. 6.- Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise, comme base forte, l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium. 7.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 å 6, caractérisé en ce qu'on fait d'abord réagir le composé de formule III avec la base forte en l'absence du composé de formule II, puis on fait réagir le composé de formule II avec le composé ionique formé. 8.- Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 a 6, caractérisé en ce qu'on mélange les composés de formules II et III, la base forte et le solvant organique inerte, à une température telle que le composé ionique formé intermédiairement réagisse directement avec le composé de formule II. 9.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule In dans laquelle RO représente un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun n de 3 à 6 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone * et la partie alkylène 1 ou 2 atomes de carbone, ou un reste de formule où Y et Y' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, l'un au moins des substituants Y et Y' devant toutefois avoir une signification autre que l'hydrogène, et n signifie O ou 1, et dans ce cas Rnet Rn représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome dthydrogene, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des substituants R et R' pouvant signifier le groupe nitro n n ou trifluorométhyle, . .-- ou bien RO représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte n nant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle ou benzyle, et dans ce cas soit R représente un groupe trifluorométhyle et R' un atome n n d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, soit R représente un groupe alcoxy contenant de 1 4 atomes n de carbone et R' un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy n contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que forment ces composés. 10.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent la formule IA dans laquelle Ra représente un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 6 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, et R et R' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des - substituants R et R' - pouvant signifier le groupe nitro ou trifluorométhyle. et les se-ls que forment ces composes. 11.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent la formule IB dans laquelle RO représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 6 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzoyle, et soit Rb représente un groupe trifluorométhyle et Rb, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone soit Rb représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et % un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 å 4 atomes de carbone, et les sels que forment ces composés. 12.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérises encre qu'ils répondent à la formule IB dans laquelle ROb représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 6 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle, Rb représente un groupe trifluoromêthyle, et Rb' représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle contenant de 1 b 4 atomes de carbone, et les sels que forment ces composés. 13.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule IC dans laquelle R et Rt représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ciu un groupe nitro ou trifluorométhyle, un - seul des substituants R et R' pouvant signifier le groupernitro ou trifluorométhyle, Y représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de c brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle, Y' représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un c groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, et n signifie O ou 1, et les sels que forment ces composés. 14.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule ID (formule ID voir page suivante) dans laquelle R d représente un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomcs de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone et la partie alkylène 1 ou 2 atomes de carbone, et R et Rl représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des substituants R et R' pouvant signifier le groupe nitro bu trifluorométhyle, et les sels que forment ces composés. 15.- Nouveaux dérivés de la quinoléine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la l-allyl-6-chloro-4-hydroxy3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 1-propargyl-4-hydroxy-3 nitro-quinoléine-2(1H)-one, la l-propargyl-6-chloro-4-hydroxy- 3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 1- (2-butényl) -4-hydroxy-3- nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 1-allyl-6-trifluorométhyl-4hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 1-allyl-6,7-diméthoxy4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 1-allyl-6,7-diméthyl4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 6-trifluorométhyl 4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la l-méthyl-6-trifluorométhyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 1-(pfluorophényl)-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 1-(pchlorobenzyl)-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 1-(p trifluorométhylbenzyl) -4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2 (1H) -one7 la 1-(p-fluorobenzyl)-6,7-diméthoxy-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, la 1-cyclopylméthyl-4-hydroxy-3-nitro quinoléine-2(1Hf-one, la l-cyclopropylméthyl-6,7-diméthoxy-4 hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one et la l-cylopentyl-4hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, et les sels que forment ces composés. 16. - La 1-allyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)one et ses sels. 17. - La 1-méthyl-6,7-diméthoxy-4-hydroxy-3-nitro quinoléine-2(lH)-one et ses sels. 18.- La 1-(p-fluorobenzyl)-4-hydroxy-3-nitro quinoléine-2(îH)-one et ses sels. 19.- L'application en thérapeutique des dérivés de la quinoléine spécifiés a l'une quelconque des revendications 9 a 18, à titre de principes actifs de médicaments. 20. Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant à la formule In dans laquelle RO représente une groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun n de 3 a 6 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone et la partie alkylène 1 ou 2 atomes de carbone, ou un reste de formule où Y et Y' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe trifluorométhyle, l'un au moins des substituants Y et Y' devant toutefois avoir une signification autre que l'hydrogène, et n signifie O ou 1, e et dans ce cas Rnet R'n representent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des substituants Rnet R'n pouvant signifier le groupe nitro ou trifluorométhyle, ou bien RO représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle ou benzyle, et dans ce cas soit R n représente un groupe trifluorométhyle et R1 un atome n d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, soit En représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes n de carbone et R' un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy n contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 21.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant à la formule IA dans laquelle R représento un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, R et R' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome r un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 et 4 atomes de carbone ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des substituants R et R' pouvant signifier le groupe trifluorométhyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 22- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant la formule IB dans laquelle RO représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de à à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle 1 benzyle, et soit Rb représente un groupe trifluorométhyle et % un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, soit Rb représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et ou un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 23.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant la formule IB dans laquelle Ebo représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle, Rb représente un groupe trifluorométhyle, et Rb représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 24.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant à la formule IC dans laquelle R et R' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro ou tri.fluorométhyle, un seul des substituants R et R' pouvant signifier le groupe nitro ou trifluorométhyle, Yc représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe trifluorométhyle, Yc' représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à- 3 atomes. de carbone ou un groupe trifluorométhyle, et n signifie O ou 1, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 25.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la quinoléine répondant a la formule ID dans laquelle R d représente un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone et la partie alkylène 1 ou 2 atomes de carbone, et R et R' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de I à 4 atomes de carbone ou un groupe nitro ou trifluorométhyle, un seul des substituants R et R' pouvant-signifier le groupe nitro ou trifluorométhyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 26.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'un au moins des dérivés de la quinoléine spécifiés à la revendication 15, et les sels pharmaceutiquement xcceptables que forment ces composés. 27 .- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-allyl-4-hydroxy-3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 28. Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-méthyl-6,7-diméthoxy-4-hydroxy- 3-nitro-quinoléine-2(1H)-one, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 29. Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la l-(p-fluorobenzyl)-4-hydroxy-3-- nitro-quinoléine-2(1H)-one, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 30.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 20 à 29, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.