FR 2320742 A1 19770311 FR 7624483 A 19760811 La presente invention vise des dérivés pyrroliniques présentant une activité pharmacologique interessante. Plus particulièrement, les dérivés pyrroliniques de la présente invention appartiennent à la famille de formule générale: dans laquelle: R1 et R2, identique ou différents, représentent un atome d'hydro gène, un radical alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical cycloakyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone,ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle pou vant contenir un hétéroatome supplémentaire tel qu'oxygène ou azote, et n est un nombre entier de O à 2 inclus. Par radical alkyle et cycloalkyle on entends entre autres, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Les substituants R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote adjacent un cycle piperidine, piperazine, oxazolidine et oxazine. Selon le procédé de la présente invention, on prépare les composés de formule I, ou n, R1 et R2 ont la signification précitée: a) en soumettant le produit de formule Il à une décarboalcoxyla- tion pour former les composes 2,4-dicétoniques de formule III; b) en soumettant ces composés de formule III à une hydrogénation pour former des composés 4-hydroxy de formule IV; c) en traitant ces composés de formule IV par un composé capable de former un groupe ester en position 4 aisément eliminabl-e; c') en soumettant les composés obtenus à une opération d'elimina tion de l'acide avec formation d'une double liaison; d) et en effectuant enfin une ammonolyse pour obtenir le produit final I. où: R' est un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone; 'X représente le résidu d'un acide carboxylique ou sulfonique; R1, R2 et n ont la signification précitee. La réaction de decarboalcoxylation a) du nouveau compose de formule II, qui existe sous forme d'un équilibre céto-enolique, s'effectue au reflux dans un solvant convenable en presence d'eau, ce qui entraine l'hydrolyse du groupe ester du produit de depart. Le composé formé, représente par la formule III, est soumis à une hydrogénation b) par des hydrures complexes ou par de l'hydrogène en présence de catalyseurs dans des solvants appropriés. Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, le composé III est traite dans un solvant éthere ou le tétrahydrofurane par à peu prés la quantité stoechiométrique de borohydrure de sodium. La réaction d'estérification c) du composé IV se produit dans des conditions anhydres dans un solvant organique convenable, par exemple un hydrocarbure halogéné, au moyen du chlorure de l'acide convenable tel que chlorure de méthane sulfonyle, chlorure de p. toluène sulfonyle, chlorure d'acetyle ou chlorure de benzoyle, à une température allant de -10 C à la température ambiante et en présence d'une base organique convenable capable de fixer l'acide qui se forme.Le compose intermédiaire V qui se forme n'est pas isolé et l'introduction de la double liaison entre les atomes de carbone (3-4 c') s'effectue par chauffage en présence d'une base organique appropriée. La reaction d'ammonolyse d) du composé VI s'effectue selon les méthodes connues avec de l'ammoniac ou avec une amine HNR1R2 convenable, ou R1 et R2 ont la signification précitée tout en ne pouvant être simultanément des atomes d' hydrogène. Les composés de la présente invention manifestent une activité très intéressante sur le C.N.S Ils ont eté testés par comparaison avec des échantillons témoins et avec le produit connu qui possede la structure chimique la plus proche et un comportement pharmacologique semblable, à savoir le piracétam, c'est -dire le 2-(pyrrolidine-2-on-l-yl)acétamide. Les composés ont été testés selon la methode d'acquisition et de mémorisation de la façon suivante: a) test de l'escalade de la perche. Ce test a été effectué sur des rats albinos Wistar mâles de notre élevage, âgés de 60 jours au début de l'expérimentation. La méthode expérimentale de base a eté décrite par Cook. L., Weidley E.F. (Ann. N.Y. Acad. Sci., 66, 740, 1957). La réponse conditionnée escomptée (CR2) décrite par Mafii G. (J. Pharm. Pharmacol.; 11, 129, 1959) a été également prise en considération. Apres avoir ete placés dans la boite de conditionnement, les rats ont éte soumis au cycle suivant: 15 secondes sans aucune stimulation, 15 secondes sous stimulation acoustique et 30 secondes sous stimulation acoustique accompagnee de chocs electriques sur les pattes (1,3 m A). La reponse conditionnée CR1 consiste à escalader la perche pendant la stimulation acoustique. Les animaux ont eté traites par voie intrapéritonéale ou par voie orale pendant trois jours consecutifs une heure avant chaque séance d'entraînement. Deux séances d'entraînement ont eu lieu chaque jour, à 9 heures et à 16 heures. La rapidité d'acquisition de CR2 et de CR1 a été étudiée. b) Résistance passive suivie d'un électrochoc d'intensité maximum. Des souris de race suisse albinos mâles, âgées de 25 jours et provenant de notre élevage, ont été utilisées pour ce test. La methode et les appareils employes correspondent sensiblement à ceux décrits par Essman W.B. dans Psychopharmacologie (Berl.) 9, 426, 1966. Le passage d'une boîte éclairee dans une boite sombre était puni par un choc électrique à la patte (1,3 m A - 5 sec.). Immédiatement après l'essai la souris a été soumise à un choc électrocon- vulsif (E.C.S.) maximum de 30 m A - 150 m/sec.: 50 Hz au moyen d'electrodes cornéennes. Une heure avant l'essai des composés ont été administrés par voie intrapéritonéale ou par voie orale. Le contre-essai a été effectue 24 heures après l'E.C.S. Les souris qui ne sont pas passées de la boite éclairée dans la boite sombre en 30 secondes ont eté considérées comme n'ayant pas été affectées par l'effet amnésique rétrograde de l'E.C.S. Les animaux témoins ont été soumis à l'E.C.S. ou un pseudo E.C.S. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants donnes à titre nullement limitatif. TABLEAU I Vitesse d'acquisition de la réponse conditionnée CR1. Composé Dose mg/kg Voie Nombre Animaux conditionnés % d'animaux 1 2 3 4 Témoin (sérum M.) - i.p. 80 0 35 73 85 2-(#3-pyrro- 30 i.p. 20 0 60 x 80 10C line-2-on- 30 o.s. 20 0 60 x 80 90 1-yl)aceta- 60 i.p. 20 0 60 :: 95 :: 100 :: mide 60 o.s. 20 0 60 90 :: 100 :: Résultats significatifs. TABLEAU 2 Vitesse d'acquisition de la réponse passive conditionnée escomptée CR2. Composé Dose mg/kg Voie Animaux conditionnes % d'animaux séance 1 2 3 4 5 6 Témoin (sérum M) - i.p. 80 0 10 30 40 60 76 2-(A3-pyrro- 30 i.p. 20 0 20 45 :: 70 :: 80 90 line -2-on- 30 o.s. 20 0 30 :: 50 :: 70 :: 80 90 1-yl)acéta- 60 i.p. 20 0 30 :: 55 :: 80 :: 80 95* mide 60 o.s. 20 0 30 :: 50 :: 70 :: 85:85 Résultats significatifs. TABLEAU 3 Résistance passive + E.C.S. Composé Dose Voie Nombre d'animaux Amnesie % Temoin sérum i.p. 100 12 E.C.S. + E.C.S. i.p. 125 71 2-(#3-pyrroline- 40 80 2-on-1-yl)acetamide) l.p. 40 80 EXEMPLE 1 2-(#3-pyrroline-2-on-1-yl)acétamide. Une solution de 619 g de chlorure de 2-carbéthoxyacétyle dans 1100 ml de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte et sous agitation à un melange maintenu à 0 C de 648 g d'iminodiacétate d'éthyle dans 3600 ml de chlorure de méthylène anhydre et 572 ml de triethylamine, en veillant à ce que la température réactionnelle ne dépasse pas 10 à 15 C. Le mélange obtenu est maintenu sous agitation pendant deux heures à la temperature ambiante, laissé au repos pendant une quinzaine d'heures, lavé à l'eau, séché et évaporé sous vide. L'iminodiacétate de N-(2-carbéthoxyacétyle) d'éthyle, qui est ainsi obtenu sous forme d'huile, est dissout dans du benzene anhydre puis ajouté a la température ambiante à une solution de 75-,6 g de sodium dans 2700 ml d'éthanol absolu. Le produit obtenu est chauffe sous agitation à la température de reflux pendant 6 heures, refroidi à la température ambiante et soumis à des extractions répétées par l'eau. Les extraits aqueux sont acidifiés jusqu'à un pH de 1 au moyen d'acide chlorhydrique concentre et on obtient un précipité formé de 2-(3-carbethoxy 4-hydroxy-A3-pyrroline -2-on-1-yl)acétate d'éthyle qui, purifie par cristallisation, fond à 175-179 C. On ajoute 20 grammes de 2-(3-carbéthoxy-4-hydroxy-3-pyrroline-2-on-1- yl)acétate d'éthyle à chaud à 200 ml d'acétonitrile anhydre et à 1,8 ml d'eau. Le mélange est chauffé à la temperature de reflux pendant 20 minutes environ, puis refroidi dans un bain de glace et évaporé sous vide pour donner du 2-(pyr rolidino-2,4-dion-1-yl)acétate d'éthyle dont la température de fusion est de 87-91 C. On ajoute 1,52 g de borohydrure de sodium à 22,25 g de 2-(pyrrolidino 2,4-dion-1-yl)acetate d'méthyle dans 445 ml de diméthoxyéthane anhydre refroidi à 0 C. Le mélange est maintenu pendant 10 minutes dans un bain de glace, puis pendant 30 minutes à la température ambiante. La solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique à 20%, filtrée sous vide, évaporee sous vide, puis on reprend par du chlorure de méthylène et on seche sur du sulfate de magnésium. On filtre, on évapore sous vide et par chromatographie on obtient du 2-(4-hydro xypyrrolidine-2-on-1-yl)acétate d'éthyle ayant un point d'ébullition de 1800C (avec décomposition). Une solution de 15,82 g de 2-(4-hydroxypyrrolidine-2-on-1-yl)acétate d'éthyle dans 306 ml de chlorure de méthylène anhydre et 6,65 mI de triéthylamine est traitée à -10 C par une solution, ajoutée goutte à goutte, de 6,65 ml de chlorure de méthane sulfonyle dans 81 ml de chlorure de méthylène. Lorsque l'addition est terminée, la solution est maintenue sous agitation pendant une heure, on lui ajoute 6,65 ml de triethylamine, elle est chauffée à la température de reflux pendant une quinzaineçd'heures, on lui ajoute à nouveau 3,82 ml de triéthylamine et elle est chauffée à la température de reflux pendant 4 heures. Elle est alors refroidie, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée et filtrée sur charbon actif. Puis elle est évaporée sous vide. Le résidu est repris par 500 ml d'alcool methylique et traité par de l'ammoniac gazeux à O"C pendant 3 heures. Après avoir été laissé au repos pendant une quinzaine d'heures, le solvant est évaporé sous vide et le residu donne par recristallisation du 2-(#3-pyrroline-2-on-1-yleacetamide dont le point de fusion est de 149-151"C. EXEMPLE 2 De la meme manière que décrite précédemment, on obtient le N-éthyl (#3-pyrroline-2-on-1-yl)carboxyamide dont le point de fusion est de 85-86"C. Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée au mode de realis-atio'n décrit et représenté, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art sans que l'on s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de preparation de dérivés de la pyrroline-2-one de formule générale caractérise en ce que le composé de formule générale dans laquelle: R' est un radical alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone; et n est un nombre entier de O à 2 inclus, est chauffé dans un solvant approprie contenant une quantité convenable d'eau et en ce que le décarboalcoxylate correspondant, de formule dans laquelle: R' a la signification précitée, est hydrogéné par des hydrures complexes dans un solvant approprié, en ce que le compose 4-hydroxy correspondant ainsi obtenu, de formule dans laquelle:: R' et n ont la signification précitée, est traité dans des conditions convenables par un agent d'acylation approprié en presence d'une base organique adéquate, en ce que le dérive 4-acyloxy correspondant est transformé en composé A3 insature par chauffage en présence d'une base organique appropriée, et en ce que ce dernier composé est traité à l'ammoniac ou à l'amine mono ou di-substituee HNR1R2 dans laquelle Rl et R2 ont la signification précitee, mais ne peuvent simultanement être un atome d'hydrogene pour donner les composés recherchés. 2. Dérivés de la pyrroline-2-one de formule générale dans laquelle: R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydro cene, un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 ensemble forment avec l'atome d'azote adjacent un hété rocycle pouvant contenir un hétéroatome supplémentaire tel qu'oxygène ou azote, et n est un nombre entier de O à 2 inclus. 3. A titre de produit industriel nouveau, le 2- (A3 - pyrroline-2-on-1-yl) acétamide. 4. A titre de produit industriel nouveau, le N-ethyl-(A3-pyrroline-2- on- 1-yl ) carboxyami de. 5. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé actif selon une quelconque des revendications 2 à 4 éventuellement en mélange avec un ou plusieurs vecteurs, vehicules, supports ou diluants appropriés pharmaceutiquement acceptables.