FR 2311030 A1 19761210 FR 7515307 A 19750516 La présent-e invention se rapporte u des esters dicarboxyliques dont l'un des constituants alcoylique provient d'un alcool alcénylique et l'autre provient d'une hormone sexuelle hydroxylée Ces esters sont particulièrement intéressants en ce qu'ils permettent, notamment, de préparer des polymères présentant la propriété d'agir pendant une longue durée dans llorga-nisme. L'invention vise donc les esters définis par la formule I dans laquelle @ représente un reste provenant, par parte d'un reste hydroxy d'un composé hydroxylé ayant une activité hormona le sexuelle et choisi parmi les oestrogènes, les gestagènes et les androgènes et/ou anabolisants; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle; Y représente une liaison directe ou un reste - CH2 - ou - CH(CH3) -; Z représente un groupe hydrocarboné divalent saturé contenant un à huit atomes de carbone. t 'invention vise aussi un procédé de préparation des esters de formule II suivant lequel on fait agir un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle sur un dérivé activé, de formule II, d'un monoester alcénylique : dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome ou un reste - O - CO - O - R (dans leauel R0 est un reste alcoyle, benzyle ou phényle) ouun reste de formule III dans laouelle W est un atome de carbone ou de soufre. Les composés de formule II dans lesquels X est un atone de chlore ou de brome, sont facilement prépares par l'action d'un alcool alcénylique sur un dérivé diactivé de l'acide dicarboxyli- que choisi pu par l'action d'un-halogénure de thionyle ou de phos- phore sur le monoester alcénylique dudit acide, ce dernier ester êtant lui-même préparé par l'action d'un halogénure d'alcényle sur le dérivé nonosalivib dudit acide. On peut aussi faire air l'alcool alcénylique sur l'anhydride d'acide. Les composés de formule II dans lesquels X est un reste - O - CO - O - RO sont facilement prepars par l'action d'un ester halogénoformique de formule X' - CO - O - RO, dans laquelle X' est un atome de chlore ou de brome, sur le monoester alcényli- que choisi ou sur l'un de ses sels. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste de formule III sont facilement préparés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur le monoester alcénylique choisi ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables du monoester alcénylique, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylanilina et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. L'opération est effectuée dans un solvant inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure hylogéné ou un N,N-dialcoylamide. On opère, préférablement, c une température peu élevée comme, par exemple, une température comprise entre - 5 C et + 200C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. I1 peut être intéressant d'utiliser le dérivé O-métallique du composé hydroxylé comme, par exemple, lès dérivés sodés ou potassés ou halogénomagnosien. Dans les autres cas, o ajoute, avantageusement, au milieu réactionnel un accepteur d'acide comme, par exemple, une base azotés tertiaire ou un carbonate alcalin. Comme composés hydroxylés ayant une activité hormonale sexuelle entrant danc la composition desdits esters, il peut etre cité, non limitativement, les suivants :1 -Oestrogènes Oestradiol Oestrone Déhydro-7,8 oestrons Déhydro-6,7,8,9 oestrone Oestriol Mestranol Doisynoestrol Néthallénoestrol Ethynyloestradiol 2 - Gestagènes Ethistérone Médroxyprogestérone Hydroxyprogestérone (17) Chlormadionne Négestrol Noréthindrone (Noréthistérone) Noréthinodrel Ethinyloestranol (Lynoestrénol) Ethinodiol Allyloestrénol Norméthandrolone Médroxyprogestérone Dichloro-9,11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Bromo-9 chloro-11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,11 iodo-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Bromo-9 chloro-ll fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Chloro-11 fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone Dichloro-9,11 difluoro-6,21 hydroxy-17 progestérone Bromo-9 trifluoro-6,11,21 hydroxy-17 progestérone Chloro-ll difluoro-6,21 iodo-9 hydroxy-17 progestérone Méthyl-2 hydroxy-17 progestérone Méthyl-2 hydroxy-ll progestérone Fluoro-6 hydroxy-11 progestérone Déhydro-1,2 fluoro-6 hydroxy-11 progestérone Fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 Chloro-16 hydroxy-21 progestérone Bromo-12 hydroxy-ll progestérone Chloro-12 hydroxy-ll progestérone Fluoro-12 hydroxy-ll progestérone ) - Androgènes et/ou anabolisants Testostérone Androstérone Méthyl-17 testostérone Déhydro-5,6 androstérone Déhydro-9,10 testostérone Androstanolone Méthalone Chloro-4 testostérone Dromostanolone Oxymétholone Méthandriol 19-Nortestostérone Moréthandrolone Fluoxymestérone Néthandrosténolone (réthandiénone) Ethynyloestrénol Bolastérone Nandrolone Stanozolol Méthylandrosténolone Oxymestérone (Kexyn-1 yl)-17 nortestostérone (19) Allyl-17 nortestostérone (19) (Butén-1 yl-3)-17 nortestostérone (19) Méthallyl-17 nortestostérone (19) Hexényl-17 nortestostérone (19) Méthyléthynyl-17 nortestostérone (19) Déhydro-9,10,11,12 nortestostérone (19) Trenbolone Phtanazolone Zéranol On peut avantageusement ajouter, dans le milieu réactionnel, une pettite proportion d'un agent antioxydant connu, comme, par exemple, l'hydroquinone, les phénols alcoylés, les phényléne-diamines, les dihydroquinoléines alcoylées et les naphtyla,imes. Lorsque 10 composé hydroxylé mis en oeuvre comporte plusieurs fonctions alcool, une ou plusieurs de ces fonction supplémentaires peut être estérifiée par un acide quelconque tel que, par exemple, un acide acétique, propionique, butyrique, valérianique, hexanoique, heptanoique, octanoique, pivaloique, benzoique, phénylacétique, phénylpropionique, hexahydrobenzoique, hexahydro phénylacétique ou hexahydrophénylpropionique. Quelques exemple de préparation sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Succinate mixte d1 allyle et d'androstérone Dans 500 milli-litres de pyridine anhydre, on introduit 5,8 grammes (0,1 mole) d'alcool allylique et 8,6 grammes (0,1 mole) d'anhydride succinique; on porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant deux heures; on élimine 450 millilitres de pyri- dine sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et verse le résidu dans 500 millilitres de soude M/5 refroidie à 0 C.On agite puis élimine la phase aqueuse et introduit le produit formé dans 500 millilitres de benzène; on élimine l'eau présente par distillation azéotropique puis refroidit vers + 5O et ajoute 17 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N,N-diméthyl- formiminium en solution dans 100 millilitres de benzène et pro- venant de l'action du phosgène sur le N,N-diméthylformamide. On agite pendant 30 minutes à l'abri de l'air puis ajoute 29 grammes (0 > 1 mole) d'androstérone et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on abandonne jusqu'au lendemain à l'abri de l'air puis chauffe vers 75 C et filtre pour éliminer les sels. On lave le résidu plusieurs fois avec du benzene bouillant et réunit les fractions benzeniques. Le benzène est évaporé sous pression ré duite. Exemple 2 Adipate mixte de vinyle et de benzoate-3 d'cestradiol Dans 1 litre de dioxanne, anhydre, on introduit 19,1 gram- mes (0,1 mole) de chlorure de monoadipate de vinyle et ajoute une solution de 37,6 grammes (0,1 mole) de benzoate d'oestradiol et 13,3 grammes (C,1 mole) de bromure d'éthylmagnésium, contenant 4 millilitres de pyridine, dans 6 litres de dioxanne anhydre. On abandonne pendant 24 heures à la température ambiante puis porte progressivement à 60 C qu'on maintient pondant 4 heures. On éli mole la presque totalité êu dioxanne sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et lave le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau rire. On sèche dans une é--uve ventilée. Exemple 3 Sébacate mixte de méthallyle et hydroxy-17 progestérone Dans un litre d'acétone anhydre refroddie vers -5 C, on introduit 22,8 grammes (0,1 mole) de monosébaçate de méthallyle et 10,1 gramme (0,1 mole) de triét@ylezine et 10,8 grammes (0,1 mole) de chloroformiate d'éthyle.On agite pendant une heure à l'abri de l'air en maintenant vers - 5 C puis ajoute 33 rammes (0,1 mole) d'hydroxy-17 progestérone; on laisse progres sivement remonter la température à celle de l'ambiante puis fil tre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine; on lave le résidu avec de l'acétone bouillante, réunit les fractions acéto- niaues et élimine l'acétone rar distillation sous pression redui- te dans un évaporateur rotatif. Exemple 4 Ethyl-2 malonate mixte de crotyle et de monoacétate-14 de zéranol tans 250 millilitres de dioxanne anhydre contenant 0,1 gram me de butyl hydroxytoluéne (BET) et 17 grammes (0,1 mole) de ch lorure de chlorocarbonyloxy N,N-diméthyîformiminium provenant de la réaction du phosgène sur le diméthylformamide, on introduit, en une heure environ, 20,8 grammes (0,1 mole) de sel de sodium de mono (éthyl-2 malonate) de crotyle. On soumet le tout à une iorte agitation pendant une heure puis verse, en 30 minutes environ, dans une solution de 36,4 grammes (0,1 mole)d'acétate-14 de zeranol et 10,1 grammes C0,l mole) de triéthylamine dans 600 millilitres de dioxanne anhydre. On refroidit vers 1200 pendant boute l'opération puis laisse remonter la température à celle de l'ambiante; on maintient ainsi jusqu'à lendemain puis porte à 60/70 C et filtre pour éliminer les sels, On évapore le dioxanne sons pression rcduite et lave avec un peu de pentane. R E V E N D I C A T I O N S 1. Produit industriels nouveaux constitués pac les esters définis par la formule I dans laquelle. R représen e un reste provenant, par -erte d'un reste hydroxy, d'un composé hydroxylé ayant une activit hormonale sexuelle et choisi parmi les castrogènes, les gestagènes et les androgènes et/ou anabolisants; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste méthyle; Y représente une liaison directe ou un reste - CH2 - ou - CH(CH3)@ Z représente un groupe hydrocarboné divalent saturé contenant un à huit atomes de carbone. 2. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé n ce que le este R provient d'un composé oestrogène choisi parmi les suivants : oestradioo; oestrone; déhydro-7,8 oestrone; dehydro-6,7,8,9 oestrone; oestriol; mestranol; doisynoestrol; méthallénoestrol; éthylyloestradiol. 3. Produit conforme à la revendication 1 caractérise en ce que le reste R proviens d'un composé gestagène choisi parmi les suivants: éthistérone; médroxyprogestérone; hydroxyprogestérone (17); chlormadinone; mégestrol; noréthindrone (noréthistérone), noréthinodrel; éthinyloestranol (lynoestrénol); éthinodiol; allyloestrénol; norméthandrolone; médroxyprogestérone; dichloro-9,ll méthyl -6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 chloro-11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 iodo-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 chloro-11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro-ll fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 difluoro6,21 hydroxy-17 progestérone; brome trifluoro-6,11,21 hydroxy17 progestérone; chloro-ll difluoro-6,2l iodo-9 hydroxy-17 progestérone; méthyl- hydroxy-17 progestérone; méthyl-2 hydroxy-11 progestérone; fluoro-6 hydroxy-11 progestérone; déhydro-1,2 fluoro-6 hydroxy-11 progestérone; fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro-16 hydroxy-21 progestérone; bromo-12 hydroxy-11 progestérone; chloro-12 hydroxy-11 progestérone; fluoro-12 hydroxy-11 progestérone. 4. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R provient d'un composé androgène et/ou anabolisant choi si parmi les suivants testostérone; androstérone; méthyl-17 testostérone; déhydro-5,6 androstérone; déhydro-9,10 testostérone; androstanolone; méthalone; chloro-4 testostérone; dromostanolone; oxymétholone; méthan driol; 19-nortestostérone; noréthandrolone; fluoxymestérone; méthandrosténolone (méthandiénone); éthynyloestrénol; bolastérone; nandrolone; stanozolol; méthylandrosténolone; oxymestérone; (hexyn-1 yl)-17 nortestostérone (19); allyl-17 nortestostérone (19); (bután-1 yl-3)-17 nortestostérone (19); méthallyl-17 nor testostérone (19); hexényl-17 nortestostérone (19); méthyléthy nyl-17 nortestostérone (19); déhydro-9,10,11,12 nortestostérone (19); trénbolone; phtanazole; zéranol. 5. Produit conforme à l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il porte une fonction ester étrangère à celle de l'inven tion. 6. Procédé de fabrication des esters définis dans la revendica tion 1 consistant à faire agir un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle sur un dérivé activé, de formule II, d'un monoester alcénylique dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome ou un reste - O - CO - O - R (dans lequel R est un reste alcoyle, benzyle ou phényle) ou un reste de formule III dans laquelle W est un atome de carbone ou de soufre. 7. Procédé de fabrication défini dans la revendication 1 consistant à faire agir un alcool alcénylique de formule CH2=CH2(R') - Y - OH sur un anhydride dérivé d'un acide alcanédioique ae for- mule Z (GOOH)2, dans laquelle Z est comme il est dit dans la -re- vendication 1, le monoester résultant de l'opération étant transformé ensuite en dérivé activé de formule II puis en diester par l'action du composé-hormonal hydroxylé choisi. 8. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 6 et 7 caractérisé en ce que le milieu réactionnel continent un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales ou organiques tertiaires. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce que l'accepteur d'acide est la triéthylamine. 10. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 6 et 7 caractérisé en ce te le composé hydroxylé est utilisé sous la forme de son dérivé O-métallioue.