FR 2327768 A1 19770513 FR 7631270 A 19761018 tes prostaglandines sont un groupe d'acides gras existant dans un grand nombre de tissus et organes de l'homme et des animaux. te squelette de base des prostaglandines naturelles se compose de 20 atomes de carbone disposés pour former un cycle à 5 atomes, et de deux chaînes latérales linéaires voisines. tes effets pharmacologiques des prostaglandines s'étendent notamment aux domaine de la reproduction, du tonus bronchio-muscu- laire, de la pression sanguine et de la gastro-entérologie. tes propriétés pharmacologiques des prostaglandines naturelles ont fait l'objet de nombreuses revues, telles que celles de N.H. Andersen et ?.W. Ramwell dans Arch. Internal Med. 133, 30 (1974); R.L. Jones dans Pathelogy Ann. 1972, 359; J. Pike dans Scient. American 225, 84 (1971) ou M.P.L. Caton dans Progress in Med. Chem., vol. 8, Butterworth éditeur, Londres. La synthèse d'analogues ne se trouvant pas dans la nature des acides prostanoiques, dans lesquels les multiples actions pharmacologiques des prostaglandines naturelles sont différenciées, prend une importance croissante. La présente invention eoncerne de nouveaux dérivés du cyclohexane analogues des prostaglandines et qui dérivent des prostaglandines, répondant à la formuleI dans laquelle: R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène ou chacun l'hy- drogène ou un groupe hydroxyle, R1 et R étant différents;R3 est l'hydrogène ou un radical aliphatique ou cycloaliphatique linéaire, ramifié, saturé ou insaturé, en ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical araliphatique ayant de 7 à 9 atomes de carbone, ou un ion physiologiquement acceptable métallique, H4 ou ammonium substitué, dérivant d'une amine primaire, secondaire ou tertiaire;; P,4 désigne un radical hydrocarboné aliphatique linéaire, ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné cycloaliphatique ayant de 3 à 7 atomes de carbone, chacun de ces radicaux pouvant de son c3té entre substitué par a) un radical alcoxy ou alcoyl thio linéaire, ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 7 atomes de carbone, b) un radical phénoxy, qui peut de son c6té 8tre mono- ou disubstitué par un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par des halogenes, par des atomes d'halogènes, par un radical phénoxy éventuellement substitué par des halogènes ou par un radical alcoxy ayant de I à 4 atomes de carbone, les radicaux pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution, c) un radical furyloxy, thiényle ou benzyloxy, pouvant chacun être mono- ou di substitués par un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone qui peut de son côté être substitué par des halogènes, par des atomes d'halogènes ou par un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution, d) un ou deux atomes de fluor, un groupe trifluoro-méthyle ou pentafluoroéthyle, e) un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, f) un radical phényle, thiényle ou furyle, pouvant être monoou di- substitué par un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone Eventuellement substitué par des halogènes par des atomes dthalogè- nes ou par un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution; R5 est un radical alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone alcényle ou alcinyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone ou l'hydrogène; n désigne les nombres 2, 3 ou 4, et A désigne un groupe -CH=CH- trans ou un groupe -CE2-CH2-. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des dérivés du cyclohexane de formule I, caractérisé en ce que a) on halogène un ester de l'acide 3-(2-oxocycloheiyl propionique de formule Il dans laquelle R6 désigne un radical alcoyle ou cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone non ramifié ou ramifié, pour donner un composé de formule III dans laquelle Z désigne le chlore ou le brome, b) on élimine un halogénure d'hydrogène d'une halogénocétone de formule III avec une base appropriée, ce qui donne naissance à un cétoester de formule IV dans laquelle R6 a la même signification que dans la formule II, c) on fait réagir le cétoester insaturé de formule IV avec l'acide cyanhydrique ou une cyanhydrine en milieu alcalin pour donner un nitrile répondant à la formule V dans laquelle R6 la signification à propos de la formule II, d) on fait réagir un nitrile de formule V avec un diol de formule VI H0-CH2-X-CH2-OH VI dans laquelle X désigne une liaison simple, un groupe CH? ou un groupe en présence de catalyseurs acides, en un cétal de formule VII dans laquelle R6 a la signification indiquée à propos de la formule II et X celle indiquée à propos de la formule VI, e) on réduit un cétal de formule VII par un réducteur approprié en un alcool de formule VIII dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VI, f) on oxyde un alcool de formule VIII en un aldéhyde de formule IX dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la forrnule VI, ou f) on réduit sélectivement un ester de formule VII en un aldéhyde de formule IX, g) on transforme un aldéhyde de formule IX avec un dithiol de formule X HS - CH2 - Y - CH2 - su X dans laquelle Y désigne une liaison simple, un groupe CH9 ou un groupe en présence de catalyseurs acides, en un dithioacétal de formule XI dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VI, et Y celle indiquée à propos de la formule X, h) on réduit un nitrile de formule XI en un aldéhyde de formule XII dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VI, et Y celle indiquée à propos de la formule X, i) on fait réagir un aldéhyde de formule XII avec un phosphonate de formule XIII dans laquelle R4 a la signification indiquée à propos de la formule I et R7 désigne un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone non ramifié, pour donner une cétone insaturée de formule XIV dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VI et Y celle indiquée à propos de la formule X, on on réduit une cétone insaturée de formule XIV en un alcool de formule XV dans laquelle R4 a la signification indiquée à propos de la formule I, X la signification indiquée à propos de la formule VI et Y la sinification indiquée à propos de la formule X, et R5 désigne l'hydrogène, ou k1) on fait réagir une cétone insaturée de formule XIV avec un composé organométallique de formule XVI R I XVI dans laquelle R5 désigne un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alcényle ou alcinyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone et Me est un métal alcalin ou Hal Mg, Hal pouvant entre le chlore, le brome ou l'iode, pour donner un composé de formule XV, dans laquelle R4 a la signification indiquée à propos de la formule I, R5 celle indiquée à propos de la formule XVI, X celle indiquée à propos de la formule VI , et Y celle indiquée à propos de la formule X, 1) on protège la fonction alcool d'un composé de formule XV avec un groupe aisément éliminable en milieu acide, ce qui conduit à un composé de formule XVII dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées à propos de la formule I, X la signification indiquée à propos de la formule VI, Y la signification indiquée à propos de la formule X et R désigne un groupe protecteur aisément éliminable, m) on élimine le groupe thioacétal d'un composé de formule XV ou XVII dans des conditions ménagées, ce qui conduit à un aldéhyde de formule XVIII dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées à propos de la formule I, X la signification indiquée à propos de la formule VI et R9 désigne l'hydrogène ou un groupe protecteur aisément élimina- ble, n) on réduit l'aldéhyde obtenu de formule XVIII avec des catalyseurs appropriés en un composé de formule XIX où R4 a la signification indiquée à propos de la formule I, R9 la signification indiquée à propos de la formule XVIII, X la signification indiquée à propos de la formule VI et R5 désigne un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, o) on fait réagir un composé de formule XVIII ou XIX avec un ylide de formule XX (R10) 3P = CH - (CE2)n - C02Me XX dans laquelle n a la signification indiquée à propos de la formule I, les R10 peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un grou pe phényle, et Me désigne un atome de métal alcalin, pour donner un composé de formule XXI dans laquelle n, R4, R5 et A ont la signification indiquée à propos de la formule I, R9 la signification indiquée à propos de la formule XVIII et X la signification donnée à propos de la formule VI, étant entendu que lorsque A désigne un groupe -CH2-CH2-, R5 ne peut être que l'hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, p) on prépare le cas échéant à partir d'un composé de formule XXI, dans lequel R9 désigne un groupe protecteur aisément éliminable, par hydrolyse acide ménagée, un composé de formule XXI, où R9 désigne l'hydrogène, q) on élimine par hydrolyse acide, dans un composé de formule XXI, le groupe protecteur cétal et, pour autant que R9 ne désigne pas l'hydrogène, on élimine également le groupe protecteur R9, ce qui conduit a un composé de formule I où R1 et R2 designent ensemble l'oxygène et R3 désigne lthydrogène, et R4, R5, n et A ont les significations indiquées dans la formule I, étant entendu que Si A désigne un groupe -CH2-CH2-, R5 ne peut être que l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, et si on le désire, r) on estérifie un composé de formule I, dans laquelle R et R désignent ensemble l'oxygène et R est l'hydrogène et R4, R5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, étant entendu que si A est un groupe -GH2-CH2-, R5 ne peut être que l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, pour donner un composé de formule I, dans laquelle R1 et R désignent ensemble l'oxygène et R désigne un radical aliphatique ou cycloaliphatique linéaire, ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical araliphatique de 7 à 9 atomes de carbone, et R4, R5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, étant entendu que si A est un groupe -CH2-CH2, R5 ne peut être que l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, et le cas échéant, s) on oxyde un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène, R5 est lthydrogène et R3, R4, n et A ont les significations indiquées à propos ae la formule I, en un composé de formule XXII dans laquelle R3, R4, h et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, t) on fait réagir le composé de formule XXII avec un composé organo-métallique de formule XVI, ce qui conduit à un composé de formule I dans laquelle R1 et R désignent ensemble l'oxygène et R3, R4, R5, n et A ont les significations indiquées pour la formule I, sous réserve que R5 ne désigne pas l'hydrogène, et le cas échéant, u) on réduit un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène et R3, R4, R5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, en un composé de formule I où R1 et R2 sont différents et désignent l'hydrogène ou un groupe hydroxy et R3, R4, R5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, et le cas échéant, v) on transforme un composé de-formule I, dans laquelle R3 désigne l'hydrogène et R1, R2, R4, R5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, en un sel de métal ou d'amine physiologiquement acceptable. Parmi le substituants indiqués, on préfère les suivants : pour R3 : hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcényle linéaire ou ramifié de 2 à 4 atomes de carbone, un radicalcycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, un radical aralcoyle à 7 ou 8 atomes de carbone ainsi qu'un ion physiologiquement acceptable métal NH4 ou ammonium substitué dérivant d'une amine primaire, secondaire ou tertiaire. pour R4 : un radical-hydrocarboné aliphatique linéaire, ramifié, saturé ou insaturé de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné cycloaliphatique de 5 à 7 atomes de carbone, chacun de ces radicaux pouvant à son tour être substitué par a) un radical alcoxy, alcoylthio, aleényloxy ou alcénylthio linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, b) un radical phénoxy, pouvant être à son tour mono- ou disubstitué par un groupe alcoyle de 2 à 3 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle, des atomes d'halogène, un radical phénoxy substitué le cas échéant par des halogènes ou un radical alcoxy à 1 ou 2 atomes de carbone, les substituants pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution, c) un radical thiényloxy ou benzyloxy, pouvant à leur tour être mono- ou di-substitués par un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle, des atomes d'halogènes ou un groupe alcoxy à 1 ou 2 atomes de carbone, les substituants pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution, d) un ou deux atomes de fluor ou un groupe trifluorométhyle, e) un radical cycloalcoyle de 5 à 7 atomes de carbone, f) un radical phényle ou thiényle, pouvant à leur tour être mono- ou di-substitués chacun par un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe trifluorométhyle, des atomes d'halogène ou un groupe alcoxy à 1 ou 2 atomes de carbone, les substituants pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution. pour : R5 un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, alcényle ou alcinyle de 2 à 4 atomes de carbone. On préfère particulièrement les substituants suivants pour R3 : l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire en C1 à C6, un radical alcoyle ramifié en C 3 à C5, un radical alcènyle linéaire en C2 à C4, les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle, benzoyle, phényléthyle et xylyle ainsi qu'un ion physiologiquement acceptable métal, ammonium ou ammonium substitué dérivant 'une amine primaire, secondaire ou tertiaire. pour R4 : un radical alcoyle linéaire ou ramifié en C1 à C6, un radical alcényle linéaire ou ramifié en C3 à C5 ou un radical cycloalcoyle en C5 à C7, chacun de ces radicaux pouvant à son tour être substitué par a) un radical alcoxy, alcoylthio, alcényloxy ou alcényle thio en C à C b) un radical phénoxy, pouvant de son côté être mono- ou disubstitué par un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy, chloro ou fluoro ou un radical phénoxy pouvant être mono- ou di- substitué le cas échéant par le chlore ou le fluor, les substituants pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution, c) un radical thiényloxyoubenzyIoxy qui peuvent tous deux être mono- ou di- substitués dans le noyau par un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy, chloro ou fluor, les radicaux pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution, d) un ou deux cétones de fluor ou un groupe trifluorométhyle, e) un radical cycloalcoyle en C5 à C7, f) un radical phényle ou thiényle pouvant être mono- ou disubstitués chacun par un groupe méthyle, trifluorométhyle ou méthoxy, chloro ou fluoro, les substituants pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution. n désigne de préférence le nombre 2. Parmi les substituants R4 on préfère par exemple tout spécialement les suivants 2,2-diméthylhexyle, 3, 3-diméthylhexyle, 4-diméthylhexyle, 3-éthyl- pentyl, 1 -diméthyl-4-pentènyle, 5-méthyl-4-hexènyle, 1 -méthyl-5 cyclohexylpentyle, 4-cycloheptylidènebutyle, 4-trifluorométhylbutyle, 5-trifluorométhylheptyle, 1,1-diméthyl-6-trifluorométhylhexyle, 1-méthyl-5-trifluorométhylpentyle, 1,1-difluoro-4,4-diméthylpentyle, 4,4-difluorocyclohexyle, 4-trifluorométhylcyclohexyle, 3-trifluoro méthylcyclohexyle, 2-trifluorométhylcycloheptyle, 3-trifluorométhylcyclopentyle, 3, 3-diméthyl-2-oxapentyle, 3-méthyl-2-oxahexyle, 4,4-diméthyl-2-oxapentyle, 1,1,4-triméthyle-2-oxapentyle, 3,4-diméthyl-2-oxapentyle, 5-méthyle-2-oxa-4-hexènyle, 2,2-diméthyl-3-oxaheptyle, 1,1-diméthyl-3-oxahexyle, 1,1-diméthyl-3-oxaoctyle, 1,1,5,5tétraméthyle-3-oxahexyle, 1-méthyl-3-oxahexyle, 1-méthyl-3-oxaoctyle, 1,1,6-triméthyl-3-oxa-5-heptènyle, 1,1,6-triméthyl-3-oxaheptyle, 7-méthyl-4-oxaoctyle, 1,1-diméthyl-4-oxa-6-heptènyle, 4-méthoxycyclohexyle, 3-butoxycyclohexyle, 2-éthoxycyclohexyle, 3-éthoxycyclopentyle, 4-méthoxycycloheptyle, 2-thiapentyle, 2-thiakexyle, 2-thiaheptyle, 4, 4-diméthyl-2-thiapentyle, 5-méthyl-2-thia-4-hexènyle, 3-thiapentyle, 3-thiahexyle, 5, 5-diméthyl-3-thiahexyle, 1 , 1 -diméthyl3-thiapentyle, 1,1-diméthyl-4-thiapentyle, 4-chlorophénoxyméthyle 2-chlorphénoxyméthyle, 2,3-dichlorophénoxyméthyle,2,4-dichlorophénoxyméthyle, 2,5-dichlorophénoxyméthyle, 2,6-dichlorophénoxyméthyle, 3, 4-dichlorophénoxyméthyle, 3, 5-dichlorophénoxyméthyle, 2-chloro-6méthylphénoxyméthyle, 2-chloro-4-méthylphénoxgm8thyle, 3-chloro-2 méthylphénoxyméthyle, 4-chloro-2-méthylphénoxyméthyle, 5-chloro-2méthylphénoxyméthyle, 4-trifluorométhylphénoxyméthyle, 2-trifluorométhylphénoxyméthyle, 2-méthyl-5-trifluorométhylphénoxyméthyle, 3-méthyl-5-trifluoro-méthylphénoxyméthyle, 3-fluorophénoxyméthyle, 2-fluorophénoxyméthyle, 2-fluoro-4-trifluorométhylphénoxyméthyle, 3,4-difluorophénoxyméthyle, 4-fluoro-2-méthylphénoxyméthyle, 4-phénoxyphénoxyméthyle, 3-p-chlorophénoxyphénoxyméthyle, 4-méthoxyphénoxyméthyle, 3-méthoxyphénoxyméthyle, 4-chloro-3-méthoxyphénoxyméthyle, 3-chloro-4-méthoxyphénoxyméthyle, 4-méthoxy-3-méthylphénoxyméthyle, 4-méthoxy-2-méthylphénoxyméthyle, 3-méthoxy-5-méthylphénoxyméthyle, 3-chlorophénoxyéthyle, 4-chlorophénoxyéthyle, 3-trifluorométhyle-phénoxyéthyle, 4-méthoxyphénoxyéthyle, 3-méthylphénoxydthyle, 4-fluorophénoxyéthyle, 3-chloro-5-méthylphénoxyéthyle, 1-(3-trifluov ro-méthylphénoxy)-propyle-2-, 1 -( 3-chlorophénoxy)-propyle-2, 1 -(4- fluorophénoxy)-propyle-2, 1-(4-chloro-3-méthylphénoxy)-propyle-2, 1-(3-chloro-4-méthoxyphénoxy)-propyle-2, 1-(3-trifluorométhylphénoxy)-2-méthylpropyle-2, 1-(3-chlorophénoxy)-2-méthylpropyle-2, 1-(4fluorophénoxy)-2-méthylpropyle-2, 1-(3,4-dichlorophénoxy)-2-méthylpropyle-2, 1-(3-chloro-4-méthylphénoxy)-2-méthylpropyle, 1-(3-chloro4-phénoxyphénoxy)-2-méthylpropyle, 1,1-diméthyl-4-phénoxybutyle, 1,1-diméthyl-4-(3-trifluorométhylphénoxy)-butyle, benzyloxyméthyle, 3-chlorobenzyloxyméthyle, 3-trifluorométhyle-benzyloxyméthyle, 4-méthoxybenzyloxyméthyle, 3-phénoxybenzyloxrméthyle, 2-méthylben zyloxyméthyle, 4-chloro-3-méthoxybenzyloxyméthyle, 3-méthoxy-5méthylbenzyloxyméthyle, 1-(3-chlorobenzyloxy)-2-méthylpropyle-2, 1-(4-trifluorométhylbenzyloxy)-propyle-2, 4-fluorobenzyloxypropyle, 4-(3-chlorophénoxy)-cyclohexyle, 4-(3-trifluorométhylphénoxy-cyclohexyle, 2-phénoxycyclohexyle, 4-(2-chlorobenzyloxy)-cyclohexyle, bensyle, 3-trifluorométhylbenzyle, 4-méthylbenzyle, 3-chlorophényléthyle, 4-fluorophényléthyle, 2-méthyl-1 -phénylpropyle-2, 1,1-di- methyl-4-phényle, 2-méthyl-3-thiényloxyméthyle, 2-chloro-3-thiényloxyméthyle, 2-chloro-4-thiényloxyméthyle, 3-chloro-4-thiényloxymé- thyle, 2,5-diméthyl-3-thiényloxyméthyle, 2-chloro-3-méthyl-4-thiényloxyméthyle, 2-thiényloxyméthyle, 4-méthyl-2-thiényloxyméthyle, 5-chloro-2-thiényloxyméthyle, 5-chloro-3-méthyl-2-thiényloxyméthyle, 3,5-diméthyl-2-thiényloxyméthyle, 1-(3-thiényl)-2-méthylpropyle-2, 3-(3-thiényl)-1-méthylpropyle, (2-méthoxythiényl-4)-propyle, 3-thiényle, 2-chloro-4-thiényle, 2-méthyl-5-thiényle, thiénylbutyle, 1 , 1- diméthyl-3-thiénylpropyle, (4-méthoxy-2-thiényl) -éthyle. t'ester de l'acide 3-(2-oxocyclohexyl) propionique de formule II utilisé comme produit de départ dans le procédé de l'invention se prépare par des procédés connus dans la littérature ( J. Am. Chem. Soc. 85, 217 (1963). On peut préparer simplement les halogénocétones de formule III en faisant réagir directement les cétoesters de formule II avec un agent d'halogénation tel qu'un halogène élémentaire, de.préférence le chlore ou le brome, un hypohalogénite tel que l'hypobromite de sodium, un lA-halogénimide tel que le N-chlorosuccinimide ou le I bromosuccinimide, ou de préférence avec le chlorure de sulfuryle. La réaction peut s'effectuer sans solvant, mais de préférence dans des solvants inertes, par exemple dans des hydrocarbures comme le pentane ou le cyclohexane, dans des hydrocarbures halogénés comme le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le 1,2-dichloréthane, ou dans des acides carboxyliques de faible masse moléculaire comme l'acide acétique, le cas échéant en présence d'un agent de fixation des acides comme le bicarbonate de sodium. La réaction d'halogénation s'effectue à des températures de -50 à +1000 C, de préférence entre -10 et +400 C. Un mode de mise en oeuvre préféré du procédé consiste à ajouter goutte à goutte à une solution de l'ester de formule II dans le tétrachlorure de carbone du chlorure de sulfuryle à une température de O à 300 C, et à concentrer le mélange réactionnel après apaisement du dégagement gazeux. On reprend le résidu par un solvant non miscible à l'eau, et on lave avec une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à neutr- ité. Par concentration, on obtient la chlorocétone brute que lton peut avantageusement soumettre à une réaction ultérieure sans autre purification. An peut effectuer la réaction de déshydrohalogénation avec des substances fixant les acides, en présence ou en l'absence d'un solvant inerte. On préfère des solvants de point d'ébullition élevé comme le dichlorobenzène, l'éther diphényllque ou le diméthylformamide. Comme substances fixant les acides, on peut envisager des bases organiques et minérales, par exemple des amines aliphatiques et hétérocycliques comme la triéthylamine, l'éthyldicyclohexylamine, la X diméthylaniline, la XJ-phénylmorpholine, le 1 , 5-diazabicyclo -3,4,0S-nonène-5, la pyridine, la quinoléine, la collidine, des hydrazines comme la tétraméthylhydrazine ou la dinitrophénylhydrazine, des alcoolates comme le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, des amidures comme l'amidure de sodium, des hydrures comme l'hydrure de sodium, des phosphines comme la triphénylphosphine, des phosphites comme le phosphite de triméthyle, des oxydes métalliques comme l'oxyde d'argent, des- échangeurs d'ions basiques ou des sels d'acides organiques ou minéraux comme l'acétate de sodium, le mésitrate de benzyltriméthylammonium, le carbonate de potassium, le carbonate de calcium, le bicarbonate de sodium, le phosphate de sodium ou des halogénures comme le fluorure de sodium, le chlorure de tétraéthylarnmonium, le chlorure de lithium ou le bromure de lithium. La réaction s'effectue à une température de 50 à 2000 C, de préférence entre 100 et 1600 C. Dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, on élimine l'acide chlorhydrique de la chlorocétone avec de la collidine en l'absence de solvant par un court chauffage entre 130 et 1500 C. La réaction est habituellement terminée au bout de 5 à 30 minutes. te produit obtenu peut entre purifié par distillation sous vide. Pour préparer les nitriles de formule V, on ajoute de l'acide cyanhydrique en présence de catalyseurs basiques à la cétone insaturée de formule IV. Comme source d'acide cyanhydrique, on peut envisager des cyanures comme les cyanures de sodium et de potassium, de préférence en présence d'une quantité d4un acide un peu inférieur à la quantité molaire, de façon que le milieu réactionnel reste basique.Pour cette réaction, il est particulièrement avantageux d'utiliser l'acide cyanhydrique ou une cyanhydrine comme la cyanhydrine de l'acétone en présence d'un catalyseur basique comme le cyanure de sodium ou le carbonate de potassium, un alcoolate de métal alcalin comme l'éthylate de sodium, ou un échangeur d'ions basique La réaction peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant approprié, tel ou'un hydrocarbure comme le benzène ou le cyclohexane, des hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, des éthers comme-l'éther diéthy lique, le tétrahydrofuranne ou le dioxane, des cétones comme l'acé- tone, des nitriles comme l'acétonitrile et des solvants aprotiques dipolaires comme le diméthylformamide ou le diméthyl-sulfoxyde. On préfère particulièrement des alcools de faible masse moléculaire tels que le méthanol, méthanol ou le tert-butanol. L'addi- tion d'acide cyanhydrique peut s'effectuer à une température de O à 1200 C, de préférence entre 30 et 800 C. Un mode de réalisation préféré du procédé consiste à chauffer la cyclohexanone IV avec un léger excès de cyanhydrine de l'acétone avec un alcool de formule R6-OH en présence de quantités catalytiques d'un alcoolate R6-OMe, où R6 a la même signification que dans la formule II et Me désigne un métal, de préférence un métal alcalin comme le sodium, pendant 2 à 3 heures à 50 - 700 C. Après achèvement de la réaction et éventuellement neutralisation de la solution, on partage le mélange réactionnel entre l'eau et un solvant non miscible à l'eau, et on obtient le nitrile V par distillation de la phase organique. En principe, il faut s'attendre à ce stade de la réaction à l'apparition d'isomères cis-trans. Cependant, d'après les études de D. Varech et all., Bull. Soc. Chim. 6, 1622 (1965), la forme trans qui est la plus stable est favorisée en milieu alcalin. Au cours de cette description du procédé de préparation de composés de formule I, on décrira dans ce qui suit à plusieurs reprises des nitriles et aldéhydes spirocycliques (par exemple les composés de formules VII à XII) pour lesquels, dans des conditions d'équilibre, c'est-à-dire en milieu alcalin, il peut apparattre des mélanges d'isomères cis-trans pouvant être séparés chromatographiquement. On peut continuer à travailler avec les isomères purs ou les mélanges d'isomères, ce qui a peu d'importance pour la suite de la synthèse, car à la fin de la synthèse, les deux chatnes latérales aliphatiques fixées sur le noyau de la cyclohexanone adoptent de préférence, en milieu alcalin, la forme trans thermodynamiquement plus stable. tes traits de liaison tracés dans les formules indiquées pour les cyclopentane carbonitrile représentent donc aussi bien des isomères cis que des isomères trans. On obtient des cétals de formule VII à partir des cétones V par condensation catalysée par les acides avec des diols de formule générale VI. La réaction s'effectue de préférence en présence d'une substance fixant l'eau telle que MgSO4, CaCl2, un tamis moléculaire (ayant de préférence un diamètre de pores de 3 à 4 A), un orthoester, ou par distillation azéotropique de l'eau formée. Comme catalyseurs acides, on peut utiliser par exemple des acides comme l'acide p-toluènesulfonique, l'acide oxalique ou l'acide fumarique, des échangeurs d'ions acides ou des acides de Lexis comme l'éthérate de trifluorure de bore. La formation du cétal s'effectue de préférence dans des solvants aprotiques comme des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou dans des éthers à channe ouverte ou cycliques tels que des éthers dialcoyliques,des éthers dialcoyliques de glycol, des éthers dialcoyliques de diglycol, le tétrahydrofurane ou le dioxane. On préfére particulièrement des hydrocarbures comme le benzène, le toluène ou le xylène. Dans un mode de mise en oeuvre préféré de ce stade du procédé, on chauffe la cétone V avec de 1 à 3 moles du diol VI dans du benzène ou du toluène en présence d'éthérate de trifluorure de bore et on sépare l'eau de la réaction par distillation azéotropique. te produit de la réaction peut être purifié par distillation après la fin du traitement. On peut réduire sélectivement la fonction ester des composés VII en les alcools de formule VIII. Pour celà, on peut utiliser des hydrures métalliques complexes, par exemple l'hydrure de sodium-bis (2-méthoxy-éthoxy)-aluminium (Vitride) ou le borohydrure de lithium. te borohydrure de lithium peut aussi être préparé in situ à partir de borohydrure de sodium et de chlorure de lithium. Des solvants préférés pour cette réduction sont des hydrocarbures comme le benzène et surtout des éthers comme le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol. Dans un mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'invention, on chauffe les esters VII avec du borohydrure de lithium dans du tétrahydrofurane sec pendant environ 2 à 5 heures sous reflux, puis on neutralise à l'acide acétique et reprend le produit, après évaporation du solvant, par un solvant non misciCae à l'eau comme l'éther diéthylique. Après lavage à l'eau et concentration, on obtient l'alcool VIII brut, qui peut entre soumis directement à une réaction ultérieure ou distillé, ou purifié chromatographiquement. t'oxydation de composés de formule VIII en composés de formule IX s'effectue avec les oxydants habituellement utilisés pour l'oxy- dation d'alcools aliphatiques en aldéhydes. Quelques procédés sont indiqués par exemple dans l'ouvrage de Houben-Weyl 1,Methoden der Organischen Chemie", livre 7/1, éditeur Georg Thieme, Stuttgart 1954, p. 159 et suivantes. Comme autres agents oxydants appropriés, on citera le complexe formé à partir du thioanisole et du chlore (J.Org. Chem. 38, 1233 (1973), les complexes trioxyde de chrome-pyridine (J. Org. Chem. 35, 4000 (1970) ou J. Org. Chem. 26, 4814 (1961), ainsi que le diméthylsulfonyde avec divers co-réactifs ( J. Amer. Chem. Soc. 87,5661, (1965), 88, 1762 (1966), 89, 5505 (1967), Ghem. Rev. 67, 247 (1967)). Un procédé particulièrement préféré est l'oxydation avec le complexe formé à partir du sulfure de diméthyle et du N-chlorosuccinimi- de. Pour ce procédé, on suit essentiellement les indications données dans J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972). On peut aussi préparer des aldéhydes de formule IX directement à partir des esters de formule générale VII. Pour cette réduction sélective, on peut utiliser des hydrures métalliques complexes comme hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de sodium et d'aluminium, l'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium ou des hydrures métalliques comme l'hydrure de diisobutylaluminium. On utilise la quantité calculée de réducteur, ou le cas échéant un faible excès (1 à 1,2 équivalent de réduction). On travaille ici à une température comprise entre +20 et -100 C, de préférence entre -30 et -1Q0 C. Comme solvants, on peut utiliser des solvants inertes vis-à-vis des réducteurs, par exemple des hydrocarbures comme le toluène ou le cyclohexane ou des éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane ou le 1,2-diméthoxyéthane. Dans un mc-le de mise en oeuvre préféré du procédé, on ajoute goutte à gout e, sous argon et en agitant, à une température de -65 à -750 C, une solution,de 1,2 moles d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène à une solution de 1 mole d'un nitrile-ester VII. Après 1 à 3 heures d'agitation à cette température, on laisse la température du mélange réactionnel remonter à -300 C et l'on détruit au bout d'une heure supplémentaire le réducteur en exces par du méthanol. Après hydrolyse des composés organiques de l'alumunium par de l'eau et de l'acide acétique glacial, on obtient par évapora tion de la phase organique des aldéhydes IX. tes aldéhydes de formule IX peuvent entre préparés de la manière habituelle, à 11 état pur, par distillation ou chromatographie, mais il est avantageux de les faire réagir directement à l'état brut en présence de catalyseurs acides dans des solvants inertes avec des dithiols de formule X pour donner les dithioacétals de formule générale XI. On peut utiliser pour cette réaction les solvants et catalyseurs acides décrits ci-dessus pour la transformation des cétones V en cétals VII. Un mode de mise en oeuvre préféré du procédé de l'invention consiste à faire réagir l'aldéhyde IX brut avec un faible excès d'un dithiol de formule X en présence d'éthérate de trifluorure de bore et le cas échéant d'un agent fixant l'eau comme le sulfate de magnésium dans du benzène ou du chlorure de méthylène entre 10 et 50 . tes dithioacétals XI ainsi obtenus peuvent finalement être réduits, de préférence après purification chromatographique, en aldéhydes de formule XII d'une manière connue en soi. On peut utiliser pour celà tous les réducteurs connus pour la réduction de nitriles en aldéhydes, de préférence des hydrures métalliques complexes comme l'hydrure de lithium triéthoxy-aluminium. On préfère particulièrement hydrure de diisobutylaluminium dans des solvants inertes tels que des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques ou des éthers anhydres comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane ou le 1,2-diméthoxyéthane. ta réduction s'effectue entre -40 et +400 C, de préférence entre -10 et +100 C. La réduction des nitriles XI peut s'effectuer par exemple en ajoutant goutte à goutte, entre -5 et +50 C, à une solution du nitrile XI dans du toluène, une quantité équimolaire ou un léger excès d'hydrure de diisobutylaluminium. Au bout de deux à trois heures la réduction est généralement terminée et l'aldimine peut être hydrolysée en aldéhyde XII par addition d'acide acétique glacial et d'eau. tes aldéhydes de formule XII peuvent être utilisés sans purification ultérieure dans le stade suivant du procédé. te cas échéant, on peut les purifier par chromatographie sur colonne. ta réaction des phosphonates de formule XIII avec des composés de formule XII peut s'effectuer dans les conditions ordinaires de la réaction de Horner, par exemple dans des éthers à la température ambiante. Comme éthers, on peut utiliser de préférence l'éther diéthylique, le tétrahydro furana et le diméthoxyéthane. On utilise le diphosphonate en excès pour que la réaction soit plus complète. La réaction est habituellement terminée au bout de 3 à 24 heures entre 20 et 500 C. On isole ensuite le produit de la réaction du mélange réactionnel et on le purifie par les procédés habituels. Des détails sur 11 exécution de cette réaction sont donnés dans J. Amer. Chem. Soc 83,1733 (1961). tes phosphonates de formule XIII sont connus (J. Org. Chem. 30, 680 (1965) ou peuvent être préparés d'une manière analogue aux procédés connus (voir par exemple J. Amer. Chem. Soc. 88, 5654 (1966)). tes composés de formule XV (R5 = H) peuvent être obtenus par traitement des composés de formule XIV par un réducteur. La réduction peut être réalisée avec tous les réducteurs qui permettent une réduction sélective d'un groupe céto en un groupe hydroxy en présence d'une double liaison oléfinique. Des réducteurs préférés sont des hydrures métalliques conplexes, en particulier'des borohydrures comme les borohydrures de potassium ou de sodium, le borohydrure de zinc ou l'hydrure de lithiumperhydro-9b-bora-phénalcoyle (J. Amer. Chem. Soc. 92, 709 (1970) ou encore des hydrures d'aluminium comme I'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxy-éthoxy)-aluminium ou l'hydrure de diisobutylaluminium. On effectue ordinairement la réduction entre -10 et 500 C dans un solvant inerte vis-à-vis des hydrures, par exemple un éther comme l'éther diéthylique, le diméthoxyéthane, le dioxane, le tétrahydrofurane ou l'éther diméthylique du méthylène glycol, ou des hydrocarbures comme le benzène, ou dans un mélange alcool/eau, par exemple éthanol/eau. Pour préparer des composés alcoylés de formule XV (R5 = alcoyle, alcènyle ou alcinyle), on fait réagir des cétones de formule XIV avec des composés organo-métalliques de formule XVI. Comme composés organo-métalliques, on peut utiliser en particulier des composés organiques du lithium ou du magnésium (réactifs de Grignard). Cette réaction s'effectue dans des solvants qui sont inertes dans les conditions de la réaction, par exemple dans des hydrocarbures ou de préférence des éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane ou le 1,2-diméthoxyéthane. On peut travailler ici à des températures comprises entre -60 et +300 C, de préférence entre -30 et -10 C. tes composés i- et f -hydroxylés XV apparaissant lors de la réduction ou de la réaction avec le composé organo-métallique peuvent être séparés en leurs deux isomères à l'aide des méthodes chromatographiques habituelles. Les réactions ultérieures s'effectuent aussi avec un mélange de ces deux isomères, de sorte que la séparation en composés i- et 's-hydroxylés peut s'effectuer à n' importe quel stade consécutif à la réduction.En principe la fonction alcool des composés de formule XV peut être protégée avec tous les groupes protecteurs aisément éliminables par la suite. Des groupes qui conviennent particulièrement pour la transforpation de composés de formule XV en composés de formule XVII sont ceux qui sont introduits par catalyse acide, principalement par réaction avec un éther énolique. Comme éthers énoliques particulièrement appropriés, on citera le 2,3-dihydropyrane, l'éther éthylvinylique ou l'éther méthylisopropénylique; comme catalyseurs acides, on utilisera par exemple l'acide p-toluène-sulfonique ou l'acide sulfurique. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant aprotique comme l'éther diéthylique, le dioxane ou le benzène, à des températures comprises entre -200 et +400 C. La libération des aldéhydes XVIII à partir des dithioacétals XV ou XVIII peut s'effectuer en présence de sels de métaux lourds comme HgCl2 ou d'un halogènure d'alcoyle dans un mélange d'un solvant organique et d'eau. Comme solvants organiques, on peut envisager en particulier ceux qui sont miscibles à l'eau comme le tétrahydrofurane ou le dioxane, de préférence des solvants aprotiques dipolaires comme l'acétonitrile ou le diméthylformamide (DMP). L'éli- mination du groupe protecteur s'effectue avantageusement en présence d'un agent de fixation des acides. tes températures de réaction sont de O à 1000 C, de préférence de 10 à 600 C. Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, on agite les dîthiocétals TV ou XVII dans un mélange DNF- eau avec de l'iodure de méthyle en excès et du carbonate de calcium pendant 2 à 5 heures à une température de 30 à 500 C. tes aldéhydes de formule XVIII qui se forment peuvent être soumis directement à une réaction ultérieure après élimination des sels minéraux et du solvant, on purifiés chromatographiquement. tes aldéhydes insaturés XVIII peuvent le cas échéant être hydro génés en aldéhydes saturés de formule XIX. Comme procédés d'hydrogenation appropriés, on citera tous les procédés connue qui réduisent sélectivement une double liaison oléfinique isolée sans attaquer la fonction aldéhyde. L'hydrogénation catalytique par des catalyseurs au nickel, au palladium ou au platine, le cas échéant sur un matériau de support comme le charbon actif ou CaCO3, convient ici particulièrement. tes solvants utilisables sont les solvants habituels pour les hydrogénations catalytiques, tels que des alcools, esters ou éthers de faible masse moléculaire comme le méthanol, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne (THF) ou le diméthoxyéthane. Un mode de réalisation préféré du procédé consiste à hydrogéner les composés XVIII dans un solvant aprotique tel que THF, dioxane, diméthoxyéthane, acétate d'éthyle ou acétone avec du nickel de PLaney ou du palladium sur charbon actif, à des températu- > es comprises entre 20 et 800 C et sous des pressions d'hydrogène de 1 à 20 atm. Si le radical R5 contient une liaison multiple, celle-ci est également hydrogénée. tes aldéhydes de formules XVIII ou XIX sont transformés en composés de formule XXI par réaction avec un ylide de phosphonium de formule XX, où R10 désigne de préférence un radical phényle, dans un solvant approprié. tes ylides de phosphonium et les sels de phosphonium dont ils dérivent se préparent suivant des modes opératoires analogues à ceux décrits dans la littérature (par exemple J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)). Pour la préparation des ylides, on peut utiliser des bases minérales comme l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, l'amidure de lithium ou le tert-butylate de potassium ou des bases organiques telles que des composés organiques de métaux alcalins comme le lithium butyle, le lithium diisopropylamide, le sodium-bis-(triméthylsilyl) amide ou le sel de sodium du diméthylsulfoxyde. Des solvants appropriés sont par exemple des éthers comme éther diéthylique, le tétrahydrofurane, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, des tifoxydes de di-(alcoyle inférieur) comme le diméthylsulfoxyde ou des amides d'acides carboxyliques comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexaméthylphosphott:iamide (IwT). Un solvant préféré est le diméthylsulfoxyde. Comme base, on utilise en particulier le sel de sodium du diméthylsulfoxyde. Dans ces conditions, il se forme préférentiellement des doubles liaisons cis. La préparation de l'ylide et la réaction ultérieure avec l'al aldéhyde s'effectuent par une réaction dans un récipient unique. Plus précisément, on opère de la façon suivante : on aJoute à la température ambiante, à l'abri de l'humidité et sous un gaz inerte, la solution du sel de phosphonium à un équivalent d'une base qui est également dissoute dans un solvant aprotique, le plus souvent du diméthylsulfoxyde. On continue à agiter pendant 1 heure environ puis on ajoute, si R9 désigne un groupe protecteur, une solution de 0,30 à 0,95 équivalent de l'aldéhyde XVIIT ou XIX. Si R9 désigne l'hydrogène, on n'ajoute que 0,2 à 0,5 équivalent de l'aldéhyde XVIII ou XIX à la solution de ltylide. La réaction est terminée au bout de 2 à 24 heures. On acidifie par un acide minéral ou une solution aqueuse d'un sel acide comme Na H S04 à une température de -5 à +50 C, on extrait l'acide XXI du mélange réactionnel avec un solvant approprié comme l'éther, le chlorure de méthylène ou le benzène, on sèche la phase organique et on la concentre. Pour séparer les sous-produits et l'oxyde de phosphine, on peut retransformer l'acide en son sel de métal alcalin et laver la phase aqueuse avec un solvant organique approprié tel que l'éther. En renouvelant l'acidification et l'extraction par un solvant approprié, on isole de la phase aqueuse les acides carboxyliques de formule XXI. Pour séparer l'oxyde de triphénylphosphine et l'oxyde de diphé nyl-#-hydroxycarbonylalcoyl-phosphine formé lors de l'hydrolyse de l'ylide en excès, on peut aussi dissoudre le produit brut dans une faible quantité d'un éther, de préférence l'éther diéthylique, et faire cristalliser les oxydes de phosphine à une température inférieure à -200 C. Dans ces conditions, les produits de réaction désirés restent dissous, et sont séparés des impuretés avec le solvant. tes acides carboxyliques de formule XXI peuvent autre soumis directement à un traitement ultérieur ou être purifiés par chromatographie. te groupe protecteur de la fonction hydroxy (R9 g H) et le groupe protecteur cétal peuvent être éliminés successivement ou simultanément par une réaction en un seul récipient. -Dans des conditions ménagées, par exemple dans un mélange alcool-eau contenant environ 1 4 d'acide oxalique, de préférence dans l'éthylène glycol en présence d'un catalyseur acide comme l'acide dichloracétique, l'éthérate de trifluorure de bore ou l'acide oxalique, aux températures comprises entre O et 300 C, on obtient principalement des composés de formule XXI (R9 = H). Dans des conditions d'hydrolyse plus sévères, on élimine en plus du groupe protecteur R9 (si R9 ; H) le groupe protecteur cétal des composés XXI, et on obtient les composés de l'invention de formule I (R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène, R3 = H). Plus précisément, on peut dissoudre les composés de formule XXI dans un mélange éthanol -eau contenant de 1 à 3 % d'acide oxalique. L'élimination des groupes protecteurs s'effectue à des températures comprises entre 20 et 500 C, la durée de réaction étant de 3 à 24 heures. Les cétoacides sont avantageusement purifiés par voie chromatographique après évaporation du solvant à basse température.Mais on peut aussi les soumettre directement à une réaction ultérieure, après élimination du catalyseur acide, par exemple par partage du produit brut entre de l'eau ou une solution saturée de chlorure de sodium et un solvant non polaire tel que le benzène. La fonction carboxy des composés I (où R et R représentent ensemble l'oxygène et R l'hydrogène) peut être estérifiée. Ceci s'effectue simplement en faisant réagir les acides carboxyliques avec un diazoalcane dans un solvant tel que l'éther diéthylique ou le THF. Des solvants aromatiques comme le benzène ou des hydrocarbu- res halogénés comme le chloroforme conviennent également pour cette réaction. Pour la préparation de ces esters, il est également possible de faire réagir des sels des acides carboxyliques avec un halogénure d'alcoyle. Comme solvants utilisables à cet effet, on citera en particulier des solvants dipolaires aprotiques comme l'acétonitrile, le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde; la température de réaction peut être entre -10 et +1000 C, de préférence entre 200 et 60 C. En principe, on peut transformer par ces procédés n'importe quel acide carboxylique de formule I (R3 = H) en les esters correspondants. tes dicétones de formule XXII peuvent se préparer par oxydation à partir des composés correspondants de formule I (R5 = H). Comme oxydants, on peut envisager en principe ceux ordinairement utilisés pour la transformation des alcools en cétones (voir à ce sujet J.I. Harrison et S. Harrison, Compendium of Organic Synthetic 1ethods, Wiley, Interscience, New-York, p. 386 ff). On préfère particulièrement les oxydations avec CrO3, le diméthylsulfoxyde-dicyclohexylcarbodiamide et le bioxyde de manganèse actif. On dissout par exemple le composé I (R5 = H) dans un mélange de dîméthylsulfoxyde et de toluène ou de benzène et on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide et de l'acide phosphorique anhydre. La réaction est terminée au bout de 0,5 à 2 heures seulement, et le produit peut être isolé de la phase organique après partage entre un solvant organique comme le toluène et l'eau. Te cas échéant, on le purifie chromat ographiquement. Bes dicétones de formule XXII peuvent être transformées sélectivement en composés de formule I (R5 = alcoyle, alcényle ou alcinyle; R1 et R désignent ensemble l'oxygène) avec des composés organométalliques de formule XVI. On peut utiliser pour celà des composés organiques du lithium comme le lithium méthyle et en particulier des composés organiques du magnésium (réactifs de Grignard). Etant donné que le groupe céto en position 9 et le groupe alcoxycarbonyle peuvent également réagir avec le composé organométallique, on utilise avantageusement la quantité équimolaire (lorsque R3 = H, dexlx fois la quantité molaire) du réactif organométallique.Celui-ci est ajouté goutte à goutte à basse température, entre -80 et -200 C, à la solution de la cétone XXII dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure comme le n-hexane ou un éther comme le THF, à l'abri de l'humidité, puis le mélange réactionnel est amené lentement à la température ambiante. Par réduction du groupe céto des composés I (R et R désignent ensemble l'oxygène), on peut préparer les alcools de formule I correspondants (R et R = H ou OH, R1 étant différent de R). Comme réducteurs, on peut envisager ceux qui réduisent préférentiellement une fonction céto en présence d'une fonction ester ou acide et n'attaquent pas les doubles liaisons oléfiniques. On préfère des hydrures métalliques complexes comme le borohydrure de sodium, le borohydrure de zinc ou l'hydrure de lithiumperhydro-9b-boraphénalcoyle. Nais des réducteurs comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, qui sont capables de réduire une fonction carboxyle, sont également utilisables pour cette réduction, dans la mesure où on n'en utilise pas un excès et où on opère à basse température. Bes conditions réactionnelles décrites pour la préparation de XV à partir de XIV sont valables pour l'essentiel. La réduction de la fonction céto en position 1 du cycle du cyclohexane n'est généralement pas stéréospécifique. Il se forme un mélange d'isomères des différenciés par la pesition du groupe hydroxy obtenu. Ceci vaut aussi bien pour la réduction de la fonction céto en position 3 de la chaîne latérale inférieure (réaction que pour sa réaction avec des composés organométal liques (réaction XIV XV et XXII I). Bes stéréoisomères correspondants peuvent être séparés directement après leur formation, ou encore après chacun des stades réactionnels ultérieurs.Ceci signifie que toutes les réactions décrites peuvent être effectuées avec l'isomère OC ou t pur, mais aussi avec des mélanges d'isopères i Bes composés de formule I où R = H peuvent être transformés en les sels de métaux ou d'ammonium correspondants par addition de la quantité équimolaire d'une base, d'un carbonate ou d'une amine. Comme amines, on peut envisager ici des amines primaires, secondaires et tertiaires physiologiquement acceptables comme la triéthylamine, la benzylamine, la tris-(hydroxyméthyl)-méthylamine, la pipéridine ou la 4-éthyl morpholine. Des ions métalliques appropriés sont les ions des métaux alcalins et alcalino-terreux. Dans les composés VII à XXII, les channes latérales en position 2 et 3 du cycle du cyclohexane peuvent être l'une par rapport à l'autre en position cis ou trans. Après élimination du groupe protecteur cétal en position 1 du cycle du cyclohexane, la configuration trans des deux chaînes latérales est cependant thermodynamiquement favorisée. Par conséquent, si on traite des composés de formule I, où R et R désignent ensemble l'oxygène, ou XXII par des bases, on obtient les composés trans relativement à la liaison des chaînes latérales sur le cycle à 6 maillons. On obtient le plus souvent la confi guration trans des chaînes latérales dès la préparation et la purification de ce composés. Les réactions d'introduction des doubles liaisons ne sont pas complètement stéréospécifiques. En général, on peut cependant partir du principe que dans la réaction de Horner, du fait de la conduite de la réaction, on obtient principalement une liaison trans et que le produit cis correspondant ne se forme que dans une faible mesure et est éliminé par des opérations de purification chromatographique. De même, dans la réaction de Wittig pour l'introduction de la channe latérale carboxyle, il se forme principalement l'oléfine cis correspondante. Ici encore, on peut séparer l'oléfine trans qui se forme en faible quantité comme sous-produit par des opérations de purification appropriées. Si les divers produits de réaction ne se présentent pas déjà sous une forme suffisazzent pure pour pouvoir être utilisés pour le stade réactionnel suivant, il est recommandé d'effectuer une purification, par exemple par chromatographie sur colonne, sur couche mince ou encore en phase liquide sous haute pression. Les composés de l'invention de formule I sont habituellement obtenus sous forme de racémates. Ceux-ci peuvent le cas échéant être résolus, par les procédés habituels de séparation des racémates, en antipodes optiques actifs. Outre les composés cités dans les exemples, on peut préparer en particulier par les procédés de l'invention les composés suivants 7-[3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cycloehxane-1-one-2-yl]-(Z)-4heptènoate de benzyle, 7-[3-(3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl] 4-heptènoate de n-butyle, acide 8-t3 (3-hydroxy-(E)-1 -octène-1 yl)-cyclohexane-1 one-2-ylj-(Z)- 5-octènolque, 7-[3-(3-hydroxy-4-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl] (Z)-4-heptènoate de méthyle, acide 7-É3-(3-hydroxy-4-butoxy-pent-1 -yl)-cyclohexane-1 -one-2-yV (Z)-4-heptènoique, 7-[1-hydroxy-3-(3-hydroxy-3-méthyl-4-butoxy-(E)-1-butène-1-yl)-cyclo hek -2-yt7-(Z)-4-heptènoate de méthyle, 7-[3-(3-hydroxy-3-vinyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-1-yl)-cyclohexane-1 one-2-yl2-(Z)-4-heptènoate de méthyle, acide 7-[3-hydroxy-4-isobutoxy-(E)-1-butène-1-yl)-cyclohexane-1one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque, acide 7-[3-hydroxy-3-cyclopentyl-(E)-1-butène-1-yl/-cyclohexane-1 one-2-yl2-(Z)-4-heptènolque, acide 7-[3-(3-hydroxy(E)-1-nonène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z) 4-heptènolque, 7-E-( 3-hydroxy-3-éthinyl (E)-1 -heptène-1 yl)-cyclohexane-1 -one-2-yli -(Z)-4-heptènoate de méthyle, acide 7-[3-(3-hydroxy-6-méthylmercapto-(E)-1-hexène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque, acide 7-[3-(3-hydroxy-5-allylmercapto-4,4-diméthyl-(E)-1-pentène-1yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque, 7-{3-[3-hydroxy-3-méthyl-4-(4-flurophénoxy)-(E)-1-buténe-1-yl] cyclohexane-i-one-2-yl3 -(Z)-4-heptènoate de méthyle, 7-{1-hydroxy-3-(3-hydroxy-3-méthyl-5-phényl-(E)-1-pentène-yl)cyclohex-2-yl]-(Z)-4-heptènoate d'éthyle, 9-{1-hydroxy-3-[3-hydroxy-3-méthyl-4-(chlorophénoxy-(E)-1-butène1-yl]-cyclohex-2-yl} -(Z)-6-nonènoate de n-butyle, acide 7-{1-hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-phénoxy)-but1-yl]-cyclohex-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque, acide 7-[1-hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(4-fluorophénoxy)-(E)-1-butène-1 ylj-cyclohex-2-yl - (z ) -4-heptènoique, 7-{1-hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(2-chloro-4-méthylphénoxy)-(E)-1-butène1-yl]-cyclohex-2-yl}-(Z)-4-heptènoate de méthyle. acide 7-{3-[3-hydroxy-4-(4-methoxybenzyloxy)(E)-1-buténe-1-yl]cyclohexane-1-One-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque, acide 7-{1-hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(3-trifluorométhyl-benzyloxy) (E)-1-butène-1-y g-cyclohes-2-ylS -(Z)-4-heptènoSque, 7 li -hydroxy-3-F3-hydroxy-5 (4-chlorophényl)- (E )-i -pentène-1 yîj cyclohex-2-yl -(Z)-4-heptènoate de méthyle, acide 7-{1-hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(3-thiényloxy)-(E)-1-buténe-1-yl]cyclohex-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque, acide 7- { 1 -hydroxy-3-Ê3-hydroxy-4-( 5-méthyl-2-thiényl-oxy)-(tr')-1 - butène-1-yl]-cyclohex-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque, acide 7-[1-hydroxy-3-(3-hydroxy-5-oxa-(E)-1-décène-1-yl)-cyclohex2-yl]-(Z)-4-heptènoïque, acide 7-[1-hydroxy-3-(3-hydroxy-4-fluoro-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohex-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque, acide 7- -hydroxy-3-(3-hydroxy-4,4-diflaoro-(E)-1-octène-1-yl) cyclohex-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque, acide 7-{1-hydroxy-3-[3-hydroxy-5-(2-méthyl-4-trifluorométhylphényl-(E)-1-pentène-1-yl]-cyclohex-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque. Les composés de l'invention se signalent d'une part par des propriétés spasmogènes, d'autre part par des propriétés bronchodilatatrices, en outre par des propriétés hypotensives, des propriétés inhibitrices de la sécrétion de suc gastrique, des propriétés lutéolytiques et abortives. Ils peuvent donc être utilisés comme mé- dicaments. Bes composés de l'invention de formule I peuvent être utilisés sous forme d'acides libres, de leurs sels minéraux ou organiques physiologiquement acceptables, ou d'esters. Bes acides, sels ou esters peuvent être utilisés en solution ou suspension aqueuse ou encore dissous ou en suspension dans des sqlvants organiques pharmacologiquement acceptables tels que des mono- ou polyalcools comme l'éthanol, l'éthylèneglycol ou la glycérine, des huiles comme l'hui- le de tournesol ou l'huile de foie de morue, des éthers comme l'éther diméthylique du diéthylène glycol ou encore des polyéthers comme des polyéthylène glycols, ou encore en présence d'autres supports polymères pharmacologiquement acceptables comme la polyvinylpyrrolidone. Comme préparations, on peut envisager des solutions buvables ou injectables et des comprimés ordinaires, ainsi que des préparations utilisables localement telles que crèmes, émulsions, suppositoires, et en particulier aérosels. Bes nouveaux composés peuvent être utilisés en association avec d'autres substances actives, parmi lesquelles on citera principalement -Des hormones régulatrices de la fertilité ou des releasing-hormones comme la XH, la FSH, l'oestradiol, la LE-RH, des diurétiques comme le furosémide, des antidiabétiques comme la glycodiazine, le tolbutamide, le glibenclamide, la phénformine, la buformine, la métformine, des agents régulateurs de la circulation au sens le plus large, comme des dilatateurs coronariens tels que le chromonar ou la prénylamine, des hypotenseurs comme la réserpine, I' &alpha;; -méthyl-dopa ou la clonidine ou des anti-arythaisants, des hypolipémiants, des produits gériatriques et d'autres préparations actives sur le métabolisme, des produits phychopharmaceutiques comme le chlordiazépoxyde, le diazépam ou le méprobamate ainsi que des vitamines ou des prostaglandines ou des composés analogues aux prostaglandines ainsi que des antoganistes des prostaglandines et des inhibiteurs de la biosynthèse des prostaglandines, tels que des antiphlogistiques non stéroldaux. Le dose unitaire est de 1 pg à 5 ntg, et de préférence de 10 à 1 mg, et la dose journalière est de 5,ig à 10 mg, de préférence de 20 g à 5 mg. Les composés de formule IV, V, VII, VIII, IX, XI, XII, XIV, XV, XVII, XVIII, XIX, XXI et XXII sont de nouveaux produits intermédiaires précieux pour la préparation de composés de formule I. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 a) 3-(2-oxo-1-cyclohéxène-1-yl)-propionate de méthyle (IV) A une solution de 92 g (0,5 mole) de 3-(--oxo-cyclohex-1-yl)- propionate de méthyle (J. Am. Chem. Soc. 85, 217, 1963) dans 120 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute goutte à goutte en agitant et à l'abri de l'humidité 49 ml de chlorure de sulfuryle, la température interne étant maintenue entre 25 et 300 C. Une fois l'addition terminée, on continue à agiter pendant 15à 45 min, jusqu a ce que le dégagement gazeux soit presque arrêté. Le mélange réactionnel est concentré sur un évaporateur rotatif, et le résidu est repris dans du tétrachlorure de carbone.On lave jusqu'à absence d'acide avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche, on évapore le solvant et on additionne le résidu de 75 ml de collidine. On chauffe le mélange pendant 30 minutes à une température interne de 140 - 1450 C en agitant, ce qui fait précipiter le chlorhydrate de collidine. On dilue le mélange réactionnel après refroidissement par 100 ml de toluène, on essore le précipité et on le lave avec du toluène. On lave le filtrat avec une solution de sulfate acide de sodium refroidie à la glace, jusqu a ce que la phase aqueuse ait une réaction nettement acide (pS 2 - 3), puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on la dise lue après élimination du solvant. Eb = 114 - 1210 C rendement 55 - 70 g b) 2-méthoxycarbonyléthyl-3-oxocyclohexanecarbonitrile (V) On chauffe sous reflux pendant 90 minutes, sous argon et à l'abri de l'humidité, 54,6 g (0,3 mole) de 3-(2-oxo-1-cyclohexène-1- yl)-propionate de méthyle, 60 ml de méthanol anhydre, 30 ml de cy anhydrine de l'acétone et 2,5g d'éthylate de sodium. Après refroidissement, on ajuste à pli 5 - 6 avec de l'acide acétique glacial, et on concentre sous vide. On partage le résidu entre de 11 eau et du chloroforme, on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on la distille après l'évaporation. = 147 - 152 C rendement 30 - 40 g Les têtes contiennent habituellement du produit de départ, qui peut être réutilisé. c) 6-méthoxycarbonyléthyl-1,4-dioxaspiro[4,5] déc-7-ylcarbo nitrile (VII) A 126 g de 2-méthoxycarbonyléthyl-3-oxocyclohexanecarbonitrile dans 3 1 de toluène, on ajoute 60 g d'éthylène-glycol et 12 ml d'éthérate de BF3 et on fait bouillir 5 heures au séparateur d'eau. Après refroidissement, on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche, on concentre et on distille. Eb0,05 = 140 - 1450 C rendement 70 - 80 % Le produit de la réaction se compose de deux stéréoisomères que l'on peut séparer par chromatographie en phase gazeuse. On fait recristalliser un isomère dans l'acétate d'éthyle/cyclohexane. Pf = 67 - 700. RMN du mélange d'isomères # 4,0 (4) CH2O 3,7 (s,3) CH3O d) 6-(3-hydroxypropyl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarboni trile (VIII) A 1,3 g de borohydrure de lithium dans 50 ml de THF a'os., on ajoute à l'abri de l'humidité et sous argon 12,6 g (50 mmoles) de 6-méthoxy-carbonyl-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbonitrile et on fait bouillir 4 heures sous reflux. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte, en agitant, d'abord 20 ml de méthanol, puis de l'acide acétique glacial jusqu'à l'achèvement du dégagement gazeux. La solution doit ensuite avoir une réaction neutre. On élimine le solvant sous vide, et on évapore deux fois avec du méthanol pour éliminer les composés du bore. On reprend le résidu par de l'éther, on le lave avec une solution de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, on le sèche et on le concentre. Il est avantageux de distiller le produit dans un appareil de distillation à réfrigérant à boules. Il passe à environ 1500C/ C,01 mm. Rendement 75 - 85 % RPIN : #4,0 (4) O-CH2-CH2-0 3,63 (t, 2) CH2 L OH 2,7 (s,1) OH e1) 6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro-[4,5] déc-7-ylcarbonitrile (XI) On effectue autant que possible les opérations suivantes sous argon. A 84,2 g de N-chlorosuccinimide pulvérisé dans 1,2 1 de toluène, on ajoute aussi vite que possible, en agitant, 70 ml de sulfure de diméthyle. La température interne est éventuellement maintenue entre 20 et 700 par refroidissement extérieur. Il se forme un précipité épais. Au bout de 20 à 70 minutes supplémentaires, on refroidit à une température interne de -15 à -200, et on ajoute une solution de 38 g de 6-(3-hydroxy-propyl)-1,4-dioxa [4,5] déc-7-ylcarbonitrile dans 200 ml de toluène. Au bout de 22 heures, on ajoute 135 ml de triéthylamine anhydre au mélange réactionnel et on continue à agiter pendant 90 minutes.Puis on ôte le bain réfrigérant, et on ajoute successivement 320 ml d'une solution de chlorure de sodium demisaturée et 250 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On sépare la phase aqueuse et on Itextrait deux fois par du toluène, on lave deux fois les phases organiques réunies avec de l'acide acétique dilué, puis avec une solution de bicarbonate et nne solution saturée de chlorure de sodium. On concentre la solution de l'aldéhyde brut sous vide à environ 600 mi, et on ajoute successivement à 0 C et sous argon 65 g de sulfate de sodium anhydre, 25 ml de dithioglycol et enfin goutte à goutte 12 ml d'éthérate de BB. Au bout d'une heure, on ajoute un excès de lessive de soude I N froide, on élimine éventuellement les sels non dissous et on extrait la phase aqueuse I fois à l'éther. On lave jusqu'à neutralité les phases organiques réunies, sabord avec NaOH 1 N, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche et les concentre.On purifie le résidu par filtration sur une colonne de gel de silice (450 g de Si02), en utilisant comme éluant du chloroforme, puis du mélange chloroforme/acétate d'éthyle 95 : 5 Rendement 50 - 70 % RMN: #4,5 (t,1) 4,0 (s,4) CH2 3,25 (s,4) CH2 - S e2) A une solution refroidie à -100 C de 7,3 g (25 mmoles) de 6-méthoxy carbonyléthyl-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbonitrile dans 100 ml de toluène absolu, on ajoute goutte à goutte, sous un courant d'argon et à l'abri de l'humidité, sur une durée ce 40 minutes, une solution de 5,35 mi (30 mmoles) d'hydrure de diisobutylaluminium dans 80 ml de toluène absolu, en agitant énergiquement.On maintient 90 minutes à -100 , 6Q minutes à 700 et 30 minutes & -400, puis on ajoute 8 ml de méthanol. On ajoute ensuite, à 00, 3,5 ml d'acide acétique glacial, 100 ml d'eau-et 200 ml d'éther. Au bout de 30 minutes, on sépare par essorage à travers un filtre à précouche, le produit non dissous, on lave la phase organique avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, et on la sèche. Par concentration de la solution, on obtient le 6-formyléthyl-1,4-dioxa- spiro /4,57 déc-7-yl-carbonitrile (IX).Cet aldéhyde peut entre mis à réagir, le cas échéant après purification chromatographique sur gel de silice, comme il a été décrit à l'Exemple 1 e1), avec du dithioglycol et de l'éthérate de trifluorure de bores pour donner le 6[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbonitrile recherché. f) 6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl)]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbaldéhyde (XII) On refroidit à 0 sous argon une solution de 10 g de 6-g1,3- dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbonitrile dans 170 ml de toluène absolu et on ajoute goutte à goutte, sur une durée de 45 minutes, 37 ml d'une solution à 20 % d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène. On continue à agiter pendant 2 heures à O - 5 , puis on ajoute goutte à goutte 13,2 g d'acide acétique glacial, en maintenant une température de 5 à 100. On ajoute ensuite 47 ml d'eau, on agite 70 minutes, on ajoute encore 47 mi d'eau, et on agite enfin pendant 1 heure supplémentaire.Après séparation de la phase organique, on extrait la phase aqueuse deux fois avec un peu de toluène, on lave les phases organiques réunies avec une solution de bicarbonate et de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient 12 g de produit brut, que lton purifie par filtration sur 120 g de SiO2. Comme éluant, on utilise des mélanges toluène/acétate d'éthyle 9 : 1 (200 ml) 8 : 2 (200 ml) et 7 : 3. Rendement 70 - 80 % : #9,65 (1) CHO: $4,45 (t,1) 3,95 (s,4) CH20 : 3,2 (s,4) CH2 - S Exemple 2a 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl}-(E)-1-octène-3-one (XIV) À 1,26 g d'une suspension à 80 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale, on ajoute 120 ml de diméthoxyéthane absolu puis, à la température ambiante et sous argon, 10,7 g de 2-oxo-butyl-phospho- nate de méthyle dans 100 ml de diméthoxyéthane sec. On agite la suspension jusqu'à la fin du dégagement a'hydrogène (1 - 2 heures), puis on ajoute une solution de 7,25 g de 6-[(1- ,3-dithia-2-cyclopen- tyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbaldéhyde dans 160 ml de diméthoxyéthane sec.On agite le mélange réactionnel toute une nuit, on l'amène à ph 6 avec de l'acide acétique glacial, et on l'essore sur un filtre à précouche après addition de charbon actif. On concentre et chromatographie sur 250 g de Si02, en utilisant comme éluant d'abord du chloroforme (200 ml) puis des mélanges chloroforme/acétate d'éthyle 95 : 5 (200ml) et 9 : 1. Rendement 60 - 80 % RMN : #5,9 - 7,1 (m,2) CH = CH; 4,4 (t,1) Exemple 2b 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-(E)-1-octène-3-one Réaction analogue à celle de l'Exemple 2a à partir de 6-[(1,3- dithia-2-cyclopentyl-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbaldéhyde et de 2-oxononyle-phosphonate de diméthyle. #5,9 - 7,1 (m,2) CH = CH; 4,4 (t,1) 4,0 (4) CH20; 3,2 (4) CH2 - S Exemple 2c 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} -4,4-diméthyl-(E)-1-octène-3-one Réaction analogue à celle de l'Exemple 2a à partir du 6-[(1,3- dithia-2-cyclopentyl)éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbaldéhyde et du 2-oxo-3,3-diméthylheptyl-phosphonate de diméthyle. RMN : #5,8 - 6,9 (m,2) CH = CH ; 4,4 (t,1) 4,0 (4) CH2O Exemple 2d 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl) éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} -4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-penténe-3-one Réaction analogue à celle de l'Exemple 2a à partir du 6-fil ,3 dithia-2-cyclopentyl)éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbaldéhyde et du 2-oxo-3,3-diméthyl-4-éthoxybutyl-phosphonate de diméthyle. RMN: #6,4 - 7,2 (m,2) CH = CH; 4,4 (t,1) 3,45 (s,2)C(CH3)2-CH2 - 0; 3,5 (q,2) 0 - CH2 - CH3 Exemple 2e 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-3-cyclohexyl-(E)-1-propéne-3-one Réaction analogue à celle de 1'Exemple 2a à partir du 6-1[(1,3- dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbaldé hyde et du 2-cyclohexyl-2-oxoéthyl-phosphonate de diméthyle. : # 6,0 - 7,0 (m,2) CH=CH; 4,4 (t,1) 4,0 (4) CH2 - 0 Exemple 2f 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} -4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-3-one Réaction analogue à celle de Exemple 2a à partir du 6-[(1,3- dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-ylcarbaldéhyde et 3-(3-chlorophénoxy)-2-oxo-propyl phosphonate de diméthyle. RMN : # 6,2 - 7,4 (m,6) CH = CH et protons aromatiques 4,65 (8,2) C - CH2 - 0; 3,9 (8,4) 0 - CH2 - CH2 - O # o Exemple 3a 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} -(E)-1-octène-3-ol (XV) On ajoute goutte à goutte, en agitant et sous argon, à 0 C, une solution de 6,45 g de 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4 dioxaspiro [4,5]déc-7-yl} -(E)-1-octène-3-one dans 70 ml d'éthanol absolu à un mélange de 4,3 g de NaBH4 dans 70 ml d'éthanol absolu. Au bout de 2 heures, on amène à pH 6 - 7 avec de l'acide acétique glacial, on élimine le solvant sous vide et on partage le résidu entre l'eau et l'éther. On évapore la phase organique après séchage, et on soumet directement le résidu aux réactions ultérieures, ou bien on le purifie chromatographiquement, par exemple par chromatographie sur 180 g de SiO2 avec comme éluants du chloroforme (100 ml), des mélanges chloroforme/acétate d'éthyle 95 : 5 (250 ml), 9: 1 (400 ml) et enfin 8 : 2. : : J 5,3 - 5,8 (m,2) OH = CE; 4,4 (t,1) 7,8 - 4,2 (5) CH2 - O et CH - OH; 3,2 (s,4) CH2 - S Exemple 3b 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} -(E)-1-décène-3-ol Réaction analogue à celle de l'Exemple 3a à partir de la 1 6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl] -1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7yl -(E)-1-décène-3-one. RMN :J 5,2 - 5,7 (m,2) CH = CH; 4,4 (t,1) 4,0 (d,4) CH20 Exemple 3c 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} -4,4-diméthyl-(E)-1-octène-3-ol Réaction analogue à celle de l'Exemple 3a à partir de la 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc7-yl} -4,4-diméthyl-(E)-1-octène-3-one. RMN: # 5,3 - 5,8 (m,2) CE = CH; 4,4 (1) 3,8 - 4,2 (5) CH2 - O et CH - OH; 0,9 (6) C(CH3)2 Exemple 3d 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-4,4-diméhthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-3-ol Réaction analogue à celle de l'Exemple 3a à partir de la 1- [6- [(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl} 4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-3-one. RMN :55,4 - 5,8 (m,2) CH = CH; 4,4 (1) 3,2 (s,4) CH2 - S Exemple 3e 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-3-cyclohexyl-(E)-1-propène-3-ol Réaction analogue à celle de l'Exemple 3a à partir de la [(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro 4,57 ddc-7-yl 3-cyclohexyl-(E)-1-propène-3-one RMN : g cf 5,2 - 5,7 (m,2) CH = CH; 4,4 (1) 3,9 - 4,2 (5) CH2 - O et CH - O Exemple 3f 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-3-ol Réaction analogue à celle de l'Exemple 3a à partir de la 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7yl}-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-3-one. RMN : # 6,7 - 7,4 (m,4) protons aromatiques 5,3 - 5,7 (m,2) CH = CH 4,2 - 4,6 (5), CH2 - O et CH - CE Exemple 3g 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-3-méthyl-(E)-1-octène-3-ol On refroidit à -15 sous argon une solution de 3,97 g (10 mmo- les) de 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-(E)-1-octène-3-one dans 70 ml d'éther absolu. On ajoute goutte à goutte avec une seringue, en agitant, 8 ml d'une solution 1,5 M (12 mmoles) d'iodure de méthylmagnésium dans l'éther à travers un capuchon de caoutchouc. On continue à agiter 30 minutes, et on laisse revenir à la température ambiante en l'espace d'une heure.On ajoute ensuite, goutte à goutte à 00, à la solution réactionnelle environ 1,5 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, ce qui donne naissance à un précipité incolore. Au bout d'environ 10 minutes, on ajoute du sulfate de magnésium anhydre, on sépare les sels minéraux et on évapore le solvant sous vide. Le résidu peut être soumis directement aux réactions ultérieures, ou purifié chromatographiquement, par exemple par chromatographie sur 120 g de Si 2 avec comme éluants du chloroforme (100 ml), des mélanges chloro formeiacétate d'éthyle 95 : 5 (200 ml) et 9 : 1. RMN : 5,2 - 5,8 (m,2) CH = CH; 4,4 (1) 4,0 (4) CH20 Exemple 4a 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène (XVII) On refroidit à 0 C sous argon et à l'abri de l'humidité un mélange de 5,5 g de 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4- dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-(E)-1-octène-3-ol et 2,54 ml de 2,3-dihydropyrane dans 20 ml d'éther absolu, et on l'additionne de 250 mg d'acide p-toluènesulfonique. On le laisse revenir au bout de 10 minutes à la température ambiante, on ajoute au bout de 4 heures en tout 0,3 ml de triéthylamine et 30 ml d'éther, on lave à l'eau, sèche et évapore l'éther sous vide. On peut soumettre le résidu aux réactions ultérIeures ou le purifier par chromatographie sur Si02, par exemple sur 180 g de SiO2 avec comme éluants du chloroforme (250 ml), des mélanges chloroforme/acétate d'éthyle 95 : 5 (250 ml), 9 : 1 (500 ml) et enfin 8 : 2. Rendement 80 - 90 % de produit pur. RMN :# 5,2 - 5,8 (m,2) CH = CH; 4,7 (m,1) 4,4 (t,1) 3,2 (s,4) CH2 - S Exemple 4b 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-décène Réaction analogue à celle de l'Exemple 4a à partir du 1-{6-[( 1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} -(E) -1-décène-3-ol. RMN: #5,3 - 5,8 (m,2) CH = CH; 4,65 (m,1) 3,95 (4) CH2 - O Exemple 4c 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl g -4,4-diméthyl-5-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octhne Réaction analogue à celle de l'Exemple 4a à partir du 1- { 6 [(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} -4,4-diméthyl-(E)-1-octène-3-ol. RMN : # 5,0 - 5,6 (m,2) CH = CE; 4,7 (m,1) Exemple 4d 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-tétrahydropyranyloxy-(E) 1-pentène Réaction analogue à celle de l'Exemple 4a partir du 1- {6- [(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} -4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-3-ol. RMN: # 4,9 - 5,6 (m,2) CH=CH; 4,2 - 4,7 (m,2) 0,9(6) C (CH3)2 Exemple 4e 1- 6-1 R 3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro ft, Si déc-7-yl}-3-cyclohexyl-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-propène Réaction analogue à celle de exemple 4a à partir du 1- {6- [(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}3-cyclohexyl-(E)-1-propène-3-ol. RMN : g 5,0 - 5,6 (m,2) CH = CH; 4,7 (m,1) Exemple 4f 1-{6-[(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}-3-tétrahydropyranyloxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1 butène Réaction analogue à celle de l'Exemple 4a à partir du 1-{6 [(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro ft, 57 déc-7-yl X 4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-3-ol. RMN : # 6,6 - 7,4 (m,4) protons aromatiques 5,2 - 5,8 (m,2) CH = CE Exemple Sa 3-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro 4,57 déc-6-yl2-propionaldéhyde (XVIII) En atmosphère d'argon, on agite un mélange de 4,13 g de 1- { 63(dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène, 8,49 g d'iodure de méthyle et 6,84 g de carbonate de calcium dans 40 ml de DMF et 1,2 ml d'eau à 500 C. Au bout de 4 heures, la réaction est terminée. On élimine le solvant sous un vide poussé et partage le résidu entre l'eau et l'éther.On sépare par essorage les substances non dissoutes, on lave la phase organique avec une solution de thiosulfate de sodium à 2 % et on élimine le solvant sous vide. Le résidu peut être filtré à travers 70 g de SiO2 avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7 : 3 ou être utilisé dans la réaction suivante sans autre purifica- tion. Rendement 60 - 80 % ên produit pur. RMN : # 9,77 (1) CH = 0; 5,2 - 5,8 (m,2) CH = CH 4,65 (m,1) 3,95 (d,4) CH2 - O Exemple 5b 3-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-décène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl] propionaldéhyde ( Réaction analogue à celle de 1'Exemple Sa à partir du 1- { (1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro[4,5] déc-7-yl}-3tétrahydropyranyloxy-(E)-1-décène. RMN: # 9,8 (1) CH = 0; 5,3 - 5,8 (m,2) CH=CH 4,7 (m,1) Exemple 5c 3-[7-(4,4 diméthyl-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4 dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde Réaction analogue à celle de l'Exemple 5a à partir du 1- { 6-[ (1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} 4,4-diméthyl-3-tétrahydropyranyloxy-(E3-1-oottene. RMN : # 9,8 (1) CH = O ; 5,1 - 5,7 (m,2) CH = CH Exemple 5d 3-[7-(4,4 diméthyl-5-éthoxy-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1 pentène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde Réaction analogue à celle de l'Exemple 5a à partir du 1- t 6-[ (1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-pentène. RMN : # 9,8 (1) CH = 0; 5,3 - 5,7 (m,2) CH - CH 4,65 (m,1) 3,97 (d,4) CH2O Exemple 5e 3-[7-(3-cyclohexyl-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-propène-1-yl) 1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde Réaction analogue à celle de Exemple Sa à partir du 1- { 6 [(1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}3-cyclohexyl-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-propène. RMN : # 10,4 (1) CH = 0; 5,1 - 5,7 (m,2) CH = CH 4,6 (m,1) 3,95 (d,4) CH2O Exemple 5f 3-{7-[3-tétrahydropyranyloxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène- 1-yl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl}-propionaldéhyde Réaction analogue à celle de l'Exemple Sa à partir du 1- { 6-f (1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}- 4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène. RMN :#9,8 (1) CH = 0; 6,6 - 7,2 (m,4) protons aromatiques Exemple 5g 3-[7-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6 yl]-propionaldéyhde Réaction analogue à celle de l'Exemple Sa à partir du i -{ (1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}- (E)-1-octène-3-ol. HEM :# 9,7 (1) CH = 0; 5,2 - 5,8 (m,2) CH = CH 4,0 (m,1) CH - OH Exemple 5h 3-[7-(3-hydroxy-(E)-1-décène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6 y-propionaldéhyde Réaction analogue à celle de l'Exemple Sa à partir du 1- { 6 (1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl} (E)-1-décène-3-ol. HEM : # 9,75 (1) CH = 0; 5,2 - 5,8 (m,2) CH = CH 4,0 (m,1) CH - OH Exemple 5i 3-[7-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-(E)-1-pentène-1-yl)-1,4 dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéyhde Réaction analogue à celle de l'Exemple 5a à partir du 1- {6-[( (1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-3-ol. RMN : # 9,8 (1) CH = 0; 5,3 - 5,8 (m,2) CH = CH 3,95 (m,1) CH - OH; 0,9 (s,6) C (CH3)2 Exemple 5k 3-[7-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1-yl)-1,4 dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéyhde Réaction analogue à celle de l'Exemple Sa à partir du 1- { 6-[ (1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-7-yl}4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-3-ol. HEM : # 9,9 (1) CE = 0; 6,7 - 7,4 (m,4) protons aromatiques 5,3 - 5,8 (m,2) CH = CE Exemple 51 3-[7-(3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéyhde Réaction analogue à celle de l'Exemple 5a à partir du 1-{6-[( 1,3-dithia-2-cyclopentyl)-éthyl2-1,4-dioxaspiro 4,Si dec-7-yl { 3-méthyl-(E)-1-octène-3-ol. RMN : # 9,78 (1) CH = 0; 5,2 - 5,7 (m,2) CH = CH Exemple 6a 3-[7-(3-hydroxy-oct-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-pro pionaldéyhde a1) On dissout 1,15 g de 3-[7-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4- dioxaspiro 4,Si déc-6-yl2-propionaldéhyde dans 20 ml d'acétate d'éthyle absolu et on ajoute un peu de Nickel de Raney anhydre. On hydrogène sous 5 atm. et à 60 - 700 jusqu'à fixation d'une mole d'hydrogène. Puis on sépare le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on soumet directement le résidu (1,10 g) à une réaction ultérieure ou, le cas échéant, on le purifie chromatographiquement. @ RMN : g 9,85 (1) CH = 0; 3,8 - 4,2 (5) CH2O et CH - OH Pas de signal entre # S et 6. a2) Hydrogénation par 10 % de Pd sur C dans le dioxane absolu sous la pression atmosphérique. On obtient le meme produit qu'à l'exemple 6 a1). Exemple 6b 3-[7-(tétrahydropyranyloxy-oct-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc 6-yl)-propionaldéhyde Réaction analogue à celle de l'Exemple 6 a2) à partir du 3-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde. RMN : # 9,75 (1) CHO; pas de signal entre # 5 et 6 Exemple 6c 3-[7-(3-hydroxy-déc-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-pro pionaldéhyde Réaction analogue à celle de l'Exemple 6a1) à partir du 3-[7- (3-hydroxy-(E)-1-décène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-proprio naldéhyde. RMN :# 9,8 (1) CHO; 3,95 (4) CH2O Exemple 6d 3-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-déc-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc 6-yl]-propionaldéhyde. Réaction analogue à celle de l'Exemple 6a2) à partir du 3-[7- (3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-décène-1-yl)-1,4-dioxaspiro p4, S déc6-yl]-propionaldéhyde. RMN: # 9,75 (1) CHO; 4,65 (m,1) Exemple 6e 3-[7-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-pent-1-yl)-1,4-dioxaspi ro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde. Réaction analogue à celle de l'Exemple 6a1) à partir du 3-[7- (4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-(E)-1-pentène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde. RMN :# 9,85 (1) CH = 0; 3,2 - 3,8 (q,2, m,1 et s,2) O-CH2-CH3, CH-OH, C(CH3)2-CH2-O Exemple 6f 3-{7-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-but-1-yl]-1,4-dioxaspiro [4,5]déc-6-yl propionaldéhyde Réaction analogue à celle de l'Exemple 6a1) à partir du 3- f 7 [3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1-yl]-1,4-dioxaspiro 14,57 déc-6-yl { -proplonaldéhyde. HEM :#9,8 (1) CHO; 6,7 - 7,4 (m,4) protons aromatiques Exemple 6g 3-[7-(3-hydroxy-3-méthyl-oct-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6 yli-propionaldéhyde Réaction analogue à celle de l'Exemple 6a1) à partir du 3-[7- (3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl] -propionaldéhyde RMN : # 9,7 (1) CH=O; 3,97 (4) CH2O Exemple 7a Acide 7-[7-(3-tétrahydropyramyl-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxa spiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-heptènoïque (XXI) On prépare une solution de méthylsulfinylméthilure de sodium par réaction de 1,14 g d'une suspension à 80 % d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale avec 20 ml de diméthylsulfoxyde absolu à 70 - 750. On ajoute sur une période de 5 min., sous argon, en refroidissant à la glace et en agitant, 8,16 g de bromure de 3-carboxypropyl-triphénylphosphonium pulvérisé et on continue à agiter pen dant 15 minutes à la température ambiante.A la solution rouge de l'ylide de phosphonium, on ajoute ensuite une solution de 2,6 g de 3-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde dans 7 ml de DMSO absolu. Au bout d'une heure, on ajuste à la neutralité avec environ 7,5 ml d'une solution de Na H S04 à 5 %, on ajoute 40 mi d'une solution saturée de chlo- rure de sodium et on recouvre de 100 ml d'éther. En agitant fortement et en refroidissant à une température de O à -5 , on acidifie alors à pH 3 avec une solution de Na H S04 à 5 %, on sépare aussitôt la phase aqueuse, et on l'extrait encore deux fois à l'éther. On lave trois fois avec un peu d'eau les phases organiques réunies, on les sèche et on les-évapore sous vide. Par repos avec 10 - 15 ml d'éther à -200,on peut le cas échéant faire cristalliser des sousproduits et les séparer. Le produit brut être directement soumis à une réaction ultérieure, ou purifié par chromatographie, par exemple sur environ 80 g de SiO2 avec des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique glacial 90 : 10 : 1 (200 ml) et 80 : 20: 1(500 ml). Rendement t 60 - 70 . HEM :#10,2 (s,1) CO2H; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 4,7 (m,1) Exemple 7b Acide 7-z7-(5-tétrahydropyranyloxy-oet-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 7a à partir du 3-[7-(3- tétrahydropyranyloxy-oct-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde. RMN :# 9,6 (s,1) CO2H; 5,1 - 5,6 (m,2) CH = CH 4,7 (m,1) Exemple 7c Acide 7-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-décène-1-yl)-1,4 dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 7a à partir du 3-[7-(3- tétrahydropyranyloxy-(E)-1-décène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6yl]-propionaldéhyde. RMN: #9,8 (s,1) CO2H; 5,2 - 5,7 (m,4) CE = CH Exemple 7d Acide 7-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-déc-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 7a à partir du 3-[7-(3- tétrahydropyranyloxy-déc-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde. HEM : # 10,2 (s,1) C02H; 5,2 - 5,6 (m,2) CH = CH 3,97 (d,4) CH20 Exemple 7e 7-[7-(4,4-diméthyl-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène-1-yl) 1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 7a à partir du 3-[7-(4,4 -diméthyl-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde. RMN: J 10,5 (s,1) 002H; 5,1 - 5,6 (m,4) CH = CH 4,7 (m,1) Exemple 7f 7-[7-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-pentè ne-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 7a à partir du 3-[7-(4,4 diméthyl-5-éthoxy-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-pentène-1-yl)-1,4dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde RMN: # 10,3 (s,1) CO2H; 5,2 - 5,7 (m,4) CH=CH 4,65 (m,1) Exemple 7g Acide 7-/7-(3-cyclohexyl-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1 -propène- 1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 7a à partir du 3-[7-(3- cyclohexyl-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-propène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-propionaldéhyde. RMN : cf 10,7 (s,1) CO2H; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 4,65 (m,1) Exemple 7h Acide 7- F 7-[3-tétrahydropyranyloxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1- butène-1-yl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl}-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de Exemple 7a à partir du 3- { {7-[ 3-tétrahydropyranyloxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1-yl]-1,4dioxaspiro È4,si déc-6-yl J -propionaldéhyde. RMN : # 10,3 (s,1) C02H; 6,6 - 7,2 (m,4) protons aromatiques Exemple 7i Acide 9-z7-(3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4- dioxaspiro [4,5] déc-6-yl}-(Z)-6-nonènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 7a à partir du 4-[7-(3- tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6yl]-propionaldéhyde et de l'ylide obtenu à partir du bromure de 5carboxypentyl-triphénylphosphonium. RMN : # 10,4 (s,1) CO2H; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 4,7 (m,1) Exemple 8a Acide 7-[7-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque (XXII) a1) On agite à la température ambiante un mélange de 720 mg d'acide 7-[7-(3-tétrahydropyranoyloxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro T4,57 déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque, 5 ml d'éthylène glycol anhydre et O mg d'acide dichloracétique. La réaction est terminée au bout de 3 à 6 heures. On dilue avec du benzène, lave 3 fois à l'eau et évapore le solvant sous vide. Le résidu peut être purifié par chromatographie sur gel de silice. RMN :# 7,4 (s,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH 4,0 t4) CH20 a2) Réaction analogue à celle de l'Exemple 7a à partir du 3 [7-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]propionaldéhyde, en utilisant 50 % de plus de l'ylile obtenu à partir du bromure de 3-carboxypropyl-triphénylphosphonium. Le produit est identique à celui décrit à l'Exemple 8ai). Rendement 55 - 70 % exemple 8b Acide 7-[7-(3-hydroxy-déc-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl} -(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 8a1) à partir de l'acide 7[7 (3-tétrahydropyranyloxy-déc-1-yl)-1,4-dioxaspiro /4,27 déc-6-yl-(Z) -4-heptènoTque. RMN: # 6,9 (s,2) OH; 5,1 - 5,5 (m,2) CH=CH Exemple 8c Acide 7- r7-(4,4-diméthyl-3-hydroxy-(E)-1-octene-1-yl)-1,4- dioxaspiro 4, déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 8a2) à partir du 3-[7- (4,4-diméthyl-3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc6-yl]-propionaldéhyde. RMN : J 8,4 (s,2) OH; 5,1 - 5,6 (m,4) CH = CH Exemple 8d 7-[7-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-pent-1-yl)-1,4-dioxaspi ro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 8a2) à partir du 3-[7- (4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-pent-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl7-propionaldéhyde. HEM r # 8,6 (s,2) OH; 5,1 - 5,6 (m,2) CH = CH Exemple 8e Acide 7-{7-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-but-1-yl]-1,4 dioxaspiro [4,5] déc-6-yl}-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de 1'Exemple 8a2) à partir du 3 [3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-but-1-yl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6yl propionaldéhyde. RMN :#8,1 (s,2) OH; 6,65 - 7,4 (m,4) protons aromatiques; 5,2 - 5,6 (m,2) CH = CH; 4,5 (m,1) CH-OH Exemple 8f Acide 7-g7-(3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octbne-1-yl)-1,4-diosas- piro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 8a2) à partir du 3-/7- (3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5]déc-6yl]-propionaldéhyde. HEM : f 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 4,0 (4) CH20 Exemple 9a Acide 7-[3-(3-hydroxy-(E)-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2 yl]-(Z)-4-heptènoïque a1) On agite pendant 20 heures sous argon, à 70 - 350, 1,36 g d'acide 7-(3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1 -octène-1 -y1)-1 ,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl/-(Z)-4-heptènolque dans 55 ml d'éthanol et 13 ml d'une solution aqueuse d'acide oxalique à 10 %. On évapore le solvant sous vide et on partage le résidu entre l'eau et l'éther. On extrait encore 2 fois la phase aqueuse à l'éther, on lave les phases éthérées réunies avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche et on les évapore.On chromatographie le résidu (1,19 g) sur 40 g de Si02. Comme éluants, on utilise à chaque fois 500 ml de mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle.acide acétique glacial 90 : 10 1, 80 : 20 : 1, 70 : 30 : t et 60 : 40 : 1. On obtient ainsi l'isomère le moins polaire (ss) (480 mg) dont le b est de 0,33 et l'épimère (&alpha;) polaire (370 mg), dont le RF est de 0,27 (mélange cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique glacial 40 : 60 : 1). RMET : (/) : # 6,2 (s,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH 3,9 - 4,3 (m,1) CE - OH (ot) : d- 5,2 - 5,7 (m,6) OH et CH = CH 3,9 - 4,3 (m,1) CH - OH Les sels de Na ou les sels d'amine correspondants se préparent en mélangeant des quantités équimolaires de méthylate de Na ou d'amine dans un solvant approprié comme le méthanol et en évaporant le solvant. a2) On hydrolyse par l'acide oxalique dans l'éthanol-eau, comme il a été décrit en a1, 780 mg d'acide 7-[7-(3-hydroxy-(E)-1-octène- 1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl}-(Z)-4-heptènoïque. On obtient un mélange d'isomères identique, pouvant également être sépare par voie chromatographique. Exemple 9b Acide 7-[3-(3-hydroxy-oct-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4 heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 9a1) à partir de l'acide 7-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-oct-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6yl]-(Z)-4-heptènoïque. HEM (mélange d'isomères):# 5,9 - 6,2 (s large,2 ) OH 5,2 - 5,6 (m,2) CH = CH Exemple 9a Acide 7-[3-(3-hydroxy-(E)-1-décène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2 yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 9a1) à partir de l'acide 7-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-décène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] -déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque. RMN : isomère non polaire (#) -: g 6,4 (s,2) OH 5,1 - 5,6 (m,4) CH = CH isomère polaire (&alpha;) : # 6,5 (s,2) OH 5,2 - 5,65 (m,4) CH = CH Exemple 9d Acide 7-[3-(4,4-diméthyl-3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohe xane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 9a2) à partir de l'acide 7-[7-(4,4-diméthyl-3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoique. HEM: isomère (ss) non polaire : J 7,8 (s large,2) OH; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH isomère (&alpha;) polaire : # 7,3 (s large,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH Exemple 9e Acide 7-[3-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-(E)-1-pentène-1-yl) cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 9a1) à partir de l'acide 7-[7-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-pentène-1yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque. HEM : isomère (ss)non polaire : # 8,9 (s large,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH; 4,0 (m,1) CH - OH; 3,5 (q,2) 0 - CH2 - CH3; 3,35 (2) 0 - CH2 - C(CH3)2 isomère (ou) polaire : J 7,9 (s large,2) OH; 5,2 - 5,7 (m,4) OH = CH; 3,95 (m,1) CH - OH Exemple 9f Acide 7-r3-(4,4-dimdthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-pent-1-yl)-cyclohe- xane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 9a2) à partir de l'acide 7-[7-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-pent-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl]-(Z)-4-heptènoïque. RMN : mélange d'isomères : # 7,8 (s large,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,2) CH = CH; 0,9 (s,6) C (CH3)2 Exemple 9g Acide 7-{3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1-yl] cyclohexane-1-one-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 9a1) à partir de l'acide 7-[7-[3-tétrahydropyranyloxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1 yli-1,4-dioxaspiro W4,Si déc-6-yl } (Z)-4-heptènoique. RMN isomères non polaire : J 8,2 (s large,2) OH; 6,7 - 7,4 (m-,4) protons aromatiques, 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 4,5 (m,1) CH - OH isomère polaire : # 8,0 (s large,2) OH; 5,65 (m,2) et 5,35 (m,2) CH = CH 3,9 (2) CH2 ~ O Exemple 9h Acide 7-{3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-but-1-yl]-cyclohexa ne-1-one-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 9a1) à partir de l'acide 7-{7-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-but-1-yl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc-6-yl}-(Z)-4-heptènoïque. RMN : (mélange d'isomères): J 8,0 (s large,2) OH 6,7 - 7,4 (m,4) protons aromatiques; 5,4 (m,2) CH = CH Exemple 9i Acide 7-{3-[3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl]-cyclohexane 1-one-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 9a2) à partir de l'acide 7-[7-(3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl]-1,4-dioxaspiro [4,5] déc6-yl]-(Z)-4-heptènoïque RMN : isomère le moins polaire : # 7,5 (s,2) OH; 5,3 - 5,7 (m,4) CE = CH; 4,0 (m,1) CH - OH isomère polaire : # 7,2 (s,2) OH; 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 4,05 (m,1) CE - OH Exemple 9k Acide 9-nD-(3-hydroxy-(E)-1-octène-t-yl)-cyclohexane-1-one-2- yl/-(Z)-6-nonènoïque Réaction analogue à celle de Exemple 9a1) à partir de l'acide 9-[7-(3-tétrahydropyranyloxy-(E)-1-octène-1-yl)-1,4-dioxaspiro [4,5] -déc-6-yl]-(Z)-6-nonènoïque. RMN : isomère le moins polaire : g 6,7 (s,2) OH; 5,2 - 5,6 (m,4) CE = CH; 4,0 (m,1) CH - OH isomère polaire : J 6,9 (s,2) OH; 5,1 - 5,6 (m,4) CE = CH Exemple 10a 7-[3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl [(Z) 4-heptènoate de méthyle a1) On laisse reposer 350 mg d'aeide 7-[3-(3-hydroxy-(E)-1- octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque (mélange d'iso mères &alpha; et ss ) dans 5 ml d'éther absolu avec 2 ml d'une solution saturée de diazométhane dans de l'éther sec pendant 2 à 4 heures à la température ambiante, sous argon, et on évapore ensuite le solvant. On soumet directement le résidu à une purification ultérieure, ou on en sépare chromatographiquement les isomères. Rendement : 80 - 90 % RMS : isomère le moins polaire: # 5,2 - 5,6 (m,4) CE = CH 4,05 (m,1) CH - OH; 3,7 (s,3) 0 - CH3 isomère polaire : g 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CE 4,1 (m,1) CE - OH; 3,7 (s,3) O - CH3 a2) A 280 g d'acide 7-J3-(3-hydroxy-(E) -i-octène-1-yl)-cycîo- hexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque (mélange d'isomères) dans 4 ml de DMF abs., on ajoute successivement 25 mg de méthylate de sodium et 0,1 ml d'iodure de méthyle, et on agite à 500 C sous argon. Lorsque la solution a une réaction neutre, sans que la réaction soit terminée (chromatographie sur couche mince), on ajoute encore du méthylate de sodium et de l'iodure de méthyle.Lorsque tout le produit de départ est consommé, on partage entre le toluène et l'eau, on lave la phase organique, la sèche et l'évapore. Après chromatographie sur SiO2 (environ 8 g) avec comme éluants CCl4 (50 ml), des mé- langes CCl4/acétone 95 : 5 (50 ml) et 9 :1, on obtient les deux esters méthyliques isomères, qui sont identiques à ceux décrits ei- dessus. Exemple 1Ob 7-[3-(3-hydroxy-oct-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptè noate de n-hexyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 10a2) ) partir de l'acide 7-[3-(3-hydroxy-oct-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque et de l'iodure de 1-hexyle. RMN : isomère le moins polaire : g 5,2 - 5,5 (m,2) CH = CH; 4,0 (t et m,3) CH2 - O et CE - OH isomère polaire : # 5,1 - 5,5 (m,2) CH = CH 4,0 (t et m) CH2O et CH - OH Exemple 10c 7- -(4,4-dimdthyl-5-dthoxy-3-hydroxy-(E)-1-pentène-1-yl)- cyclohexane-1-one-2-y7-(Z)-4-heptènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 10a1) à partir de l'acide 7-[3-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-(E)-1-pentène-1-yl)-cyclohexane-1-one -2-yl]-(Z)-4-heptènoïque. RMN : isomère le moins polaire : 4 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 3,95 (m,1) CH - OH; 3,7 (s,3) OCH3; 0,9 (s,6) C (CH3)2 isomère polaire : g 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 3,95 (m,1) CH - OH; 3,7 (s,3)-OCH3 3,5 (q,2) CH3 - CH2 - O Exemple 10d 7-{3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-butène-1-yl]-cyclo hexane-1-one-2-yl I -(Z)-4-heptènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 10a1) à partir de l'acide 7- t 3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1-yl]-cyclohe- xane-1-one-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque. RMN : (mélange d'isomères) g 6,6 - 7,4 (m,4)protons aromatiques 5,65 (m,2) et 5,35 (m,2) dH = CH 4,5 (m,1) CE - OH; 3, (2) CH20; 3,7 (s,3) CH3O Exemple 10e 7-{3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-but-1-yl]-cyclhexane-1 one-2-yl} -(Z)-4-heptènaote d'éthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 1Oa2) à partir de l'acide 7-{3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-but-1-yl]-cyclohexane-1 one-2-yl 4 -(Z)-4-heptènoïque et de l'iodure d'éthyle. RMN: (mélange d'isomères) # 6,7 - 7,4 (m,4) protons aromatiques 5,35 (m,2) CE = CH; 3,8 - 4,1 (3) CH - OH et recouvert par le quadruplet 4,15 (q,2) CH3 - CH2 - O Exemple 10f 7-[3-(3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one 2-yl]-(Z)-4-heptènoate de méthyle Réction analogue à celle de l'Exemple 10a1) à partir de l'acide 7-[3-(3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl] (Z)-4-heptènoïque. RMN : isomère lé moins polaire ; # 5,2 - 5,6 (m,4) CE = CH 3,7 (s,3) OCH3 isomère polaire : g 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH 3,7 (s,3) OCH3 Exemple 10g 9-[3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z) 6-nonèoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple îOa1) à partir de l'acide 9-[3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-6 nonèoïque. RMN : (mélange d'isomères): # 5,1 - 5,7 (m,4) CH = CH 4,0 (m,1) CH - OH; 3,75 (s,3) CH30 Exemple 11a 7-[3-(3-oxo-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4 heptènoate de méthyle (XXV) On ajoute 5 g de bioxyde de manganèse fratchement préparé à une solution de 500 mg de 7-[3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoate de méthyle (mélange d'isomères) dans 20 ml d'éther de pétrole.On agite sous argon pendant 2 à 3 heures à la température ambiante, puis on essore à travers un filtre à précouche Le produit brut, obtenu par évaporation du solvant, peut entre soumis directement à une réaction ultérieure ou purifié chromatogra- phiquement sur gel de silice, avec comme éluants du chloroforme et un mélange chloroforme/acétate d'éthyle 95 : 5. Rendement 350 mg de produit pur RMN : # 5,9 - 7,0 (m,2) 3,7 (s,3) OCH3 Exemple 11b 7-[3-(3-oxo-oct-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoate de n-hexyle On dissout 700 mg de 7-[3-(3-hydroxy-oct-1-yl)-cyclohexane-1- one-2-ylJ-(Z)-4-heptènoate de n-hexyle dans 3 ml de DMSO absolu et 1,5 ml de toluène, et on ajoute successivement 1,5 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,25 ml de H3PO4 5M dans du DMSO. Au bout d'une heure à la température ambiante, on partage entre du toluène et de l'eau, on sèche la phase organique et on l'évapore. On purifie le résidu par chtomatographie sur 10 g de SiO2. Rendement 225 mg RMmT g 5,2 - 5,6 (m,2) CH = CH; 4,0 (t,2) CH20 Exemple 11c 7-[3-(3-oxo-(E)-1-décène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4 heptènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple lia à partir du 7-/3-(3hydroxy-(E)-1-décène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoate de méthyle (préparé à partir de l'acide carboxylique et du diazométhane comme à l'Exemple 10a1). :#5,9 - 7,0 (m,2) CH= 5,2 - 5,6 (m,2) CH = CH 3,7 (s,3) CH3O Exemple 11d 7-{3-[4-(3-chlorophénoxy)-3-oxo-(E)-1-butène-1-yl]-cyclohe xan -1-one-2-yl i -(Z)-4-heptènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 11a à partir du 7- # 3 [3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1-yl]-cyclohexane-1-one2-yl 8 -(Z)-4-heptènoate de méthyle. Rt d 6,2 - 7,4 (m,6) protons aromatiques et CH = 4,7 (s,2) Exemple 11e 9-[3-(3-oxo-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-6 nonènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 11b à partir du 9-[3- (3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-6-nonèoate de méthyle. # 5,9 - 7,0 (m,2) CH = 5,1 - 5,5 (m,2) OH = CH; 3,7 (s,3) CH3O Exemple 12a 7-3-C 3-hydroxy-3-méthyl-CE)-1 -octène-1 -yl)-cyclohexane-1 -one- 2-yl]-(Z)-4-heptènoae de méthyle À -40 C, on ajoute goutte à goutte sous argon et en agitant 1,5 ml d'une solution 1 M d'iodure de méthylmagnésium à une solution de 487 mg (1,4 mmoles) de 7-[3-(3-oxo-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexa- ne-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoate de méthyle dans 15 ml d'éther absolu.Après l'addition, on agite le mélange pendant 1 heure à 300 et on le laisse ensuite se réchauffer à -tO . Au bout d'une heure snp- plémentaire à cette température, on ajoute 0,3 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis du sulfate de magnésium anhydre. On essore les sels, on lave à l'éther, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur 20 g de SiO2, en utilisant comme éluants 100 ml de CHCl3 puis un mélange CHCl3/acétate d'éthyle 95:5. On obtient deux composés isomères qui sont identiques à ceux décrits à l'Exemple 10f. Exemple 12b 7-[3-(3-hydroxy-3-éthyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2 yl]-(Z)-4-heptènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 12a avec du bromure d' éthylmagnesium. RMN :(mélange d'isomères): d 5,2 - 5,7 (m,4) CE = CH; 3,65 (s,3) 0H3-O Exemple 12c 7-[3-(3-hydroxy-3-éthinyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one 2-yl]-(Z)-4-heptènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 12a avec du bromure d'éthinylmagnésium. RMN :# 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,7 (s,3) CH3O IR : 3303 cm CH # CH; 1739 cm-1 C = O Exemple 12d 7-[3-(3-hydroxy-3-vinyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2 yl]-(Z)-4-heptènoate de méthyle d1) réaction analogue à celle de l'Exemple 12a avec du chlorure de vinylmagnésium. RMN :(isomère le moins polaire): # 4,8 - 6,2 (m,7) CH = CH et CH2 = CH; 3,7 (s,3) CH3O (isomère polaire): J 4,9 - 6,1 (m,7) CH = CH et CH2 = 3,7 (s,3) CH3O d2) à partir du 7-[3-(3-hydroxy-3-éthinyl-(E)-1-octène-1-yl)- cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoate de méthyle par hydrogénation catalytique avec Pd/BaSO4 dans l'acétate d'éthyle/quinoléine (hydrogénation de Lindler). Exemple 12e 7-[3-(3-hydroxy-3-allyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2 yl]-(Z)-4-heptènoate de méthyle Réaction analogue à':celle de l'Exemple 12a avec le chlorure d'allylmagnésium. RMN (mélange d'isomères): # 4,9 - 6,2 (m,7) CH = CH et CH2# CH. Exemple 12f 7-{3-[3-hydroxy-3-méthyl-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1 yl]-cyclohexane-1-one-2-yl # -(Z)-4-heptènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 12a à partir du 7- T 3 (4-chlorophénoxy)-3-oxo-(E)-1-butène-1-yl]-cyclohexane-1-one-2-yl 4 -heptènoate de méthyle et d'iodure de méthylmagnésium. RMN (mélange d'isomères): # 6,7 - 7,4 (m;4) protons aromatiques 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,9(2) CH2O; 3,7 (s,3) CH3O Exemple 12g 9-[3-(3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one 2-yl]-(Z)-6-nonèoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 12a à partir du 9-[3- (3-oxo-(E)-1-octène-1-yl]-cyclohexane-1-one-2-yl/-(Z)-6-nonèoate de méthyle. RMN : (mélange d'isomères): # 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH 3,65 (s,3) CH30 Exemple 13a Acide 7-[1-hydroxy-3-(3-hydroxy)-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohex 2-yl]-(Z)-4-heptènoïque A 270 nit d'acide 7-[3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane- 1-one-2-yl2-(Z)-4-heptènoSque (isomère le moins polaire) dans 5 ml d'éthanol, on ajoute par portions successives, sous argon et en agitant, 300 mg de borohydrure de sodium.Au bout de trois heures, on évapore le solvant sous vide, on additionne le résidu de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on acidifie la solution à pH 3 - 4 avec une solution de NaH2PQ4. On extrait le produit à l'éther, on lave la phase éthérée avec une solution de chlorure de sodium, la sèche et l'évapore. On sépare chromatographiquement le produit en les deux composés dihydroxyles isomères sur 12 g de Si02, avec comme éluants 250 ml de chacun des mélanges cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique glacial 90 : 10 : 1, 80 : 20 : 1 et enfin 70 : 30 : 1. On obtient 115 mg du produit le moins polaire (A) ( = 0,38 dans le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle/acide acétique 40 : 60 :1 comme éluant) et 78 mg de l'isomère polaire (B) (= 0,32). RMN (A):# 5,0 - 5,7 (s,3 et m,4) OH et CH = CH 3,4 - 4,4 (m,2) CH - OH (B): # 5,67 (s,3) OH, recouvert par 5,1 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,3 - 4,4 (m,2) CH - OH On obtient de la même manière à partir de l'isomère polaire de l'acide 7-[3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl] (Z)-4-heptènolque deux autres acides 7-g -hydroxy-3-(3-hydroxy-(E)- 1-octène-1-yl)-cyclohex-2-yl]-(Z)-4-heptènoïques, qui peuvent à leur tour être séparés chromatographiquement. RMN (mélange d'isomères) # 5,0 - 5,7 (m,4) CH = CH 5,2 (s,3) OH; 3,4 - 4,4 (m,2) CH - OH Exemple 13b 7-[1-hydroxy-3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohex-2-yl] (Z)-4-heptènoate de méthyle b) Réaction analogue à celle de l'Exemple 13a à partir du 7 [3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-hep tènoate de méthyle avec du borohydrure de sodium dans du méthanol absolu. RMN (mélange d'isomères obtenu à partir de la cétone polaire) # 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 3,7 (s,3) CH3O 3,3 - 4,4 (m,2) CH - OH b2) Réaction analogue à celle de Exemple 10a à partir de l'acide 7-[1-hydroxy-3-(3-hydroxy)-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohex-2-yl] (z) -4-heptènoique. Exemple 13c Acide 7-g -hydroxy-3-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-(E)-1- pentène-1-yl)-cyclohex-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 13a à partir de acide 7-[3-(4,4-diméthyl-5-éthoxy-3-hydroxy-(E)-1-pentène-1-yl)-cycloehexane-1-one-2-yl]-(Z)-4-heptènoïque (isomère polaire). RMN (isomère le moins polaire): d 5,2 (s,3) OH 5,2 - 5,6 (m,4) CH = CH; 3,5 (q,2) CH3 - CH2 - 0, partiellement recouvert par 3,3 (s,2) (CH3)2C - CH2 - O (isomère polaire) # 5,4 (s,3) OH, recouvert-par 5,1 - 5,6 (m,4) CH = CH; 3,5 (q,2) CH3 - CH2 - O 1,2 (t,3) C - CH2 - 0; 0,9 (s,6) C(CH3)2 Exemple 13d Acide 7- t 1-hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1- butène-1-yl]-cyclohex-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 13a à partir de l'acide 7-{3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1-yl]-cyclohexane -1-one-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque. RMN : mélange d'épimères à partir de l'isomère le moins polaire du produit de départ é 6,7 - 7,4 (m,4) protons aromatiques; 5,2 (s,3) OH, recouvert par 5,1 - 5,7 (m,4) CH = CH; 4,5 (m,1) O - CH2 - CH - OH On sépare chromatographiquement les deux alcools épimères à partir de l'isomère polaire du produit de départ.Le produit le moins polaire présente des signaux pour J6,65 - 7,4 (m,4) protons aromatiques; 5,4 (s,3) OH, recouvert par 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,9 (2) CH2-0 L'épinière polaire : # 6,6 - 7,4 (m,4) protons aromatiques, 5,1 - 5,7 (m,4) CH = CH; 5,1 (s,3) OH; 4,5 (m,1)0 -CH2 - CH -OH Exemple 13e Acide 7-{1-hydroxy-3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-but-1-yl] -cyclohex-2-yl}-(Z)-4-heptènoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 13a à partir de l'acide 7-{3-[3-hydroxy-4-(3-chlorophénoxy)-but-1-yl]-cyclhexane-1-one-2yl}-(Z)-4-heptènoïque (isomère polaire). RMN (mélange d'épimères): # 6,7 - 7,4 (m,4) protons aromati ques, 5,1 - 5,6 (s,3 et m,2) OH et CH = CH; 3,9 (d,2) H20 Exemple 13f 7-{1-hydroxy-3-(3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclo hex-2-yl } -(Z)-4-heptènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 13b1) à partir du 7-[3- (3-hydroxy-3-méthyl-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z) 4-heptènoate de méthyle. RMN (mélange d'épimères obtenu à partir de 11 isomère polaire du produit de départ : # 5,2 - 5,7 (m,4) CH = CH; 3,5 (m,1) CH - OH; 3,7 (s,3) CH3O Exemple 13g Acide 9-[1-hydroxy-3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohex-2 yl]-(Z)-6-nonèoïque Réaction analogue à celle de l'Exemple 13a à partir de l'acide 9-[3-(3-hydroxy-(E)-1-octène-1-yl)-cyclohexane-1-one-2-yl]-(Z)-6 nonèoSque (isomère polaire). RMN: # 5,1 (s,3) OH, recouvert par 5,1 - 5,7 (m,4) CH = CH; 3,3 - 4,4 (m,2) CH - OH Exemple 13h 7-{1-hydroxy-3-[3-hydroxy-3-méthyl-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1 butene-1-yl7-cyclokex-2-yl }-(Z)-4-heptènoate de méthyle Réaction analogue à celle de l'Exemple 13b1) à partir du 7- [ 3 [3-hydroxy-3-méthyl-4-(3-chlorophénoxy)-(E)-1-butène-1-yl]-cyclohexane-1-one-2-yl -(Z)-4-heptènoate de méthyle. A partir de l'isomère polaire, on obtient un mélange d'isomères 4 et P présentant des signaux RMN à -7,4 (m,4) protons aromatiques; 5,2 - 5,8 (m,4) CH = CH; 3,9 (2) CH2O; 3,68 (s,3) CH3O. Revendications 1 - Composés de formule dans laquelle : R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène ou chacun l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R1 et R étant différents; R3 est l'hydrogène ou un radical aliphatique ou cycloaliphatique linéaire, ramifié, saturé ou insaturé, en ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical araliphatique ayant de 7 à atomes de carbone, ou un ion physiologiquement acceptable métallique, NH4 ou ammonium substitué, dérivant d'une amine primaire, secondaire ou tertiaire;; R4 désigne un radical hydrocarboné aliphatique linéaire, ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical hydrocarboné cycloaliphatique ayant de 3 à 7 atomes de carbone, chacun de ces radicaux pouvant de son c6tB être substitué par 1 a) un radical alcoxy ou alcoylthio linéaire, ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 7 atomes de carbone, b) un radical phénoxy, qui peut de son c8té être mono- ou di- substitué par un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par des halogènes, par des atomes d'halogènes, par un radical phénoxy éventuellement substitué par des halogènes ou par un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux pouvant etre identiques ou différents dans le cas de la disubstitution, c) un radical furyloxy, thiényle ou benzyloxy, pouvant chacun être mono- ou di substitués par un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de oar- bone qui peut de son e6té entre substitué par des halogènes, par des atomes d'halogènes ou par un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution, d) un ou deux atomes de fluor, un groupe trifluorométhyle ou pentafluoro-éthyle, e) un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, f) un radical phényle, thiényle ou furyle, pouvant être mono- ou di substitué par un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone éventuellement substitué par des halogènes, par des atomes d'halogènes ou par un groupe alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, les substituants pouvant être identiques ou différents dans le cas de la disubstitution;; R5 est un radical alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, alcènyle ou alcinyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone ou l'hydrogène; n désigne les nombres 2,7 ou 4, et A désigne un groupe - CH = CH- trans ou un groupe GH2-CH2e, 2 - Procédé de préparation de composés de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce que a) on halogène un ester de l'acide 3-(2-xocyclohexyl propionique de formule II dans laquelle R6 désigne un radical alcoyle ou cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone non ramifié ou ramifié, pour donner un composé de formule III dans laquelle Z désigne le chlore ou le brome, b) on élimine un halogénure d'hydrogène d'une halogénocétone de formule III avec une base appropriée, ce qui donne naissance à un cétoester de formule IV dans laquelle R6 a la même dignification que dans la formule II, c) on fait réagir le cétoester insaturé de formule IV avec l'acide cyanhydrique ou une cyanhydrine en milieu alcalin pour donner un nitrile répondant à la formule V dans laquelle R6 a la signification indiquée à propos de la formule II, d) on fait réagir un nitrile de formule V avec un diol de formule VI HO-CH2-X-CH2-OH VI dans laquelle X désigne une liaison simple, un groupe CHp ou un groupe en présence de catalyseurs acides, en un cétal de formule VII dans laquelle R6 a la signification indiquée à propos de la formule II et X celle indiquée à propos de la formule VI, e) on réduit un cétal de formule VII par un réducteur approprié en un alcool de formule VIII dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VI, f) on oxyde un alcool de formule VIII en un aldéhyde de formule IX dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VI, ou f1) ) on réduit sélectivement un ester de formule VII en un aldéhyde de formule IX, g) on transforme un aldéhyde de formule IX avec un dithiol de formule X HS - CH2 - Y - CH2 - SE X dans laquelle Y désigne une liaison simple, un groupe CH, ou un groupe en présence de catalyseurs acides, en un dithioacétal de-formule XI dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VI, et Y celle indiquée à propos de la formule X, h) on réduit un nitrile de formule XI en un aldéhyde de formule XII dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VI, et Y celle indiquée à propos de la formule X, i) on fait réagir un aldéhyde de formule XII avec un phosphonate de formule dans laquelle R4 a la signification indiquée à propos de la formule I et R7 désigne un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone non ramifié, pour donner une cétone insaturée de formule XIV dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VI et Y celle indiquée à propos de la formule X, on on réduit une cétone insaturée de formule XIV en un alcool de formule XV dans laquelle R4 a la signification indiquée à propos de la formule I, X la signification indiquée à propos de la formule VI et Y la Si- guification indiquée à propos de la formule X, et R5 désigne l1hy- drogène, ou k1) on fait réagir une cétone insaturée de formule XIV avec un composé organométallique de formule XVI R5 - Me XVI dans laquelle R5 désigne un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone ou alcényle ou alcinyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone et Me est un métal alcalin ou Hal Mg, Hal pouvant être le chlore, le brome ou l'iode, pour donner un composé de formule XV, dans laquelle R4 a la signification indiquée à propos de la formule I, R5 celle indiquée à propos de la formule XVI, X celle indiquée à propos de la formule VI, et Y celle indiquée à propos de la formule X. 1) on protège la fonction alcool d'un composé de formule XV avec un groupe aisément éliminable en milieu acide, ce qui conduit à un composé de formule XVII dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées à propos de la formule I, X la signification indiquée à propos de la formule VI, Y la signification indiquée à propos de la formule X et R8 désigne un groupe protecteur aisément éliminable, m) mn élimine le groupe thioacétal d'un composé de formule XV ou XVII dans des conditions ménagées, ce qui conduit à un aldéhyde de formule XVIII dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées à propos de la formule I, X la signification indiquée à propos de la formule VI et R9 désigne 11 hydrogène ou un groupe protecteur aisément éliminable, n) on réduit l'aldéhyde obtenu de formule XVIII avec des catalyseurs appropriés en un composé de formule XIX où R4 a la signification indiquée à propos de la formule I, R9 la signification indiquée à propos de la formule XVIII, X la signification indiquée à propos de la formule VI et R5 désigne un groupe al coyle de 1 à 5 atomes de carbone, o) on fait réagir un composé de formule XVIII ou XIX avec un ylide de formule XX (R10)3P = CH-(CH2)n-CO2Me XX dans laquelle n à la signification indiquée à propos de la formule I, les R10 peuvent être identiques ou différents et représentent un groupe alcoyle linéaire ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, et Me désigne un atome de métal alcalin, pour donner un composé de formule XXI dans laquelle n, R4, R5 et A ont la signification indiquée à propos de la formule I, R9 la signification indiquée à propos de la formule XVIII et X la signification donnée à propos de la formule VI, étant entendu que lorsque A désigne un groupe -CH2-CE2-, R5 ne peut être que l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, p) on prépare le cas échéant à partir d'un composé de formule XXI, dans lequel R9 désigne un groupe protecteur aisément éliminable, par hydrolyse acide ménagée, un composé de formule XXI, où R9 désigne l'hydrogène, q) on élimine par hydrolyse acide, dans un composé de formule XXI, le groupe protecteur cétal et, pour autant que R9 ne désigne pas l'hydrogène, on élimine également le groupe protecteur R9, ce qui conduit à un composé de formule I où R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène et R3 désigne lthydrogène, et R4, R5, n et À ont les significations indiquées dans la formule I, étant entendu que Si A désigne un groupe -CH2-CH2-, R ne peut 8tre que l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, et si on le désire r) on estérifie un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène et R3 est l'hydrogène et R4, R5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, étant entendu que si A est un groupe CH2-CH2, R5 ne peut être que l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone, pour donner un composé de formule I dans laquelle R et R désignent ensemble l'o- xylène et R3 désigne un radical aliphatique ou cycloaliphatique linéaire, ramifié, saturé ou insaturé ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical araliphatique de 7 à 9 atomes de carbone, et R4, R5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, étant entendu que si A est un groupe CH2-CH2, R5 ne peut être que l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à S atomes de carbone, et le cas échéant s) on oxyde un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène, R5 est l'hydrogène et R3, R4, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, en un composé de formule XXII dans laquelle R3, R4, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, t) on fait réagir le composé de formule XXII avec un composé organométallique de formule XVI, ce qui conduit à un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 désignent ensemble l'oxygène et R3, R4, R5, n et A ont les significations indiquées pour la formule I, sous réserve que R5 ne désigne pas l'hydrogène, et le cas échéant u) on réduit un composé de formule I, dans laquelle RI et R désignent ensemble l'oxygène et R3, R4, R5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, en un composé de formule I où R1 et R2 sont différents et désignent l'hydrogène ou un groupe hydro xy et R), R4, R5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, et le cas échéant v) on transforme un composé de formule I, dans laquelle R3 désigne l'hydrogène et R1, R2 R4 A5, n et A ont les significations indiquées à propos de la formule I, en un sel de métal ou d'amine physiologiquement acceptable. 3 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule 6 dans laquelle R désigne un radical alcoyle ou cycloalcoyle non ramifié ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone. 4 - - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2. des composés de formule dans laquelle R6 a la signification indiquée à propos de la formule IV. 5 - A titre de preduits intermédiaires pour' le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle X désigne une simple liaison, un groupe CH2 ou un groupe -C(CH3)2- et R6 a la sSgnification indiquée à propos de la foru- le IV. 6 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VII 7 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle X a la signification indiquée à propos de la formule VII. 8 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle Y désigne une simple liaison, un groupe OB2 ou un groupe -C (CH)2 et X a la signification indiquée à propos de la formule VII. 9 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle Y désigne une simple liaison, un groupe CH2 ou un groupe -C (OH3)2 et X possède la signification indiquée à propos de la formule VII. 10- A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle R4 a la signification indiquée à propos de la formule VII, et Y celle indiquée à propos de la formule XI. il - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle R5 désigne l'hydrogène et R4 a la signification indi- quée à propos de la formule I, X la signification indiquée à propos de la formule VII et Y celle indiquée à propos de-la formule XI. 12 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2. des composés de formule dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées à propos de la formule I, X celle indiquée à propos de la formule VII, Y celle indiquée à propos de la formule XI, et R8 désigne un groupeprotec- teur aisément éliminable. 13 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées à propos de la formule I, X celle indiquée à propos de la formule VII et R9 dé signe l'hydrogène ou un groupe protecteur aisément éliminable. 14 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle R4 a la signification indiquée à propos de la formule I, R9 celle indiquée à propos de la formule XVIII et X celle indiquée à propos de la formule VII, et R5 désigne un radical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone. 15 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle R4, R5, n et A ont la signification indiquée à propos de la formule I, R9 celle indiquée à propos de la formule XVIII et X celle indiquée à propos de la formule VII, étant entendu que si A désigne un groupe CE2-CE2, R5 ne peut entre que l'hydrogène ou un ra, dical alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone. 16 - A titre de produits intermédiaires pour le procédé suivant la revendication 2, des composés de formule dans laquelle R4, R5, n et A ont les signitications indiquées à pro- pos de la formule I, R9 celle indiquée à propos de la formule XVIII et X celle indiquée à propos de la formule VII, étant entendu que s-i A désigne un groupe CH2-CH2, R5 ne peut entre que l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 5 atomes de carbone. 17 - Médicament ayant en particulier des activités spasmogène, hypotensive, bronchodilatatrice inhibitrice de la sécrétion gastrique, entéolytique et abortives, caractérisé en ce qu'il comprend comme principe actif un composé de formule I suivant la revendication 1. 18 - Médicament suivant la revendication 17, caractérisé en oe que le principe actif est associé à un véhicule thérapeutiquement administrable.