FR 2295014 A1 19760716 FR 7539084 A 19751219 Le brevet des E.U.A. N 3.200.149 décrit la production de dérivés d'&alpha;-6-dé-soxytetracycline, par un procédé qui comprend l'hydrogénation de certaines 6-désoxy-6-déméthyl-6-methylène- tétracyclines en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur de métal noble comme le rhodium ou le palladium. Le procédé produit simultanément des -6-désoxytétracyclines et des a-6-désoxytétracyclines. Un des buts principaux de la présente invention est d'améliorer ce procédé de façon a produire un rapport plus élevé de L'isomère a a l'isomère ss. On a maintenant trouvé que l'on peut obtenir un rapport supérieur de l'isomère a a l'isomère 13 en hydrogénant un mélange préparé a partir du dérivé de 6-désoxy-6-déBléthyl-6-méthylène- tétracycline et d!un composé du rhodium (II) soluble particulier, dans un solvant inerte vis- -vis de la réaction. Le dérivé du rhodium (Il) soluble particulier est un dérivé de dicarboxylato (triphénylphosphine)rhodiumfII) ou de dicarboxylato Ltri (phényl substitué) iphosphine rhodium(II). La demande de brevet allemande Offenlegungsschrift N 2.308.227 décrit en gros l'utilisation de dérivés solubles du rhodium dans la réduction stéréosélective des 6-désoxy-6-déméthyl- 6-méthylènetétracyclines. Cependant, cette demande décrit seulement en exemples l'utilisation de dérivés du rhodium(I). Hui et al., Inorganic Chemistry, 12, 757 (1973), et Journal of the Chemical Society (Londres), Part D, 1195 (1970), indiquent que le diacétate de rhodium(II) est un catalyseur efficace d'hydro génation. Cependant, l'utilisation du diacétate de rhodium(II) dans le procédé de la présente invention ne conduit pas à un rapport favorable de l'isomère a à l'isomère 13; il se forme des quantités approximativement égales des isomères a et ss.La présence du ligand triphénylphosphine ou tri(phényl substitué) phosphine est essentielle pour obtenir une'réduction stéréo- sélective. Bien que Legzdins et al, Journal of the Chemical Society (Londres), Part D, 825 (1969) aient indiqué l'utilisation du diacétate de rhodium en présence de triphénylphosphine comme catalyseur d'hydrogénation, leur experience était effectuée en présence d'un acide très fort. Le procédé de la présente invention est mis en oeuvre dans des conditions neutres, ou en présence d'un sel~d'addition d'acide de la tétracycline faiblement acide. La présente invention est basée sur la découverte que l'hydrogénation d'un mélange préparé à partir d'une 6-désoxy-6 déméthyl-6-méthylènetétracycline. et d'un dérivé particulier du rhodium, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, permet l'hydrogénation du groupement méthylène exocyclique, et se fait avec une stéréo sélectivité qui favorise les isomères a par rapport aux isomères ss selon un facteur d'au moins 9:1.Le dérivé particulier du rhodium utilisé dans la présente invention est un'composé de formule : Rh(OCOR)2Q dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, chlorométhyle, dichlorométhyle, trichlorométhyle, fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, phényle, chlorophényle, tolyle ou anisyle ; et Q est la triphénylphosphine ou la triphénylphosphine substituée sur un ou plusieurs des cycles phényle par un ou plusieurs substituants choisis dans-le groupe formé des groupements alkyle ayant de 1 à 4 atome de carbone, et alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone et des atomes de fluor, de chlore et de brome.Cependant, les catalyseurs préférés sont ceux dans lesquels le groupement triphénylphosphine n'est pas substitue. Les catalyseurs particu lièrement préférés sont ceux dans lesquels le groupement triphénylphosphine n'est pas substitué et R est un groupement alkyle, en particulier méthyle. Les substances de départ du procédé de la présente invention sont choisies dans le groupe formé des composés de formule et de leurs sels d'addition d'acide où X est un atome d'hydrogène ou de chlore ; et Y est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy ou alcanoyloxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone. La préparation de ces substances de départ est complètement décrite et illustrée dans le brevet des E.U.A. NO 3.200.149. En général, le procédé de préparation comprend le traitement d'un îîa-chloro-6,12-hémi-acétal de la tétracycline appropriée, par un acide fort du type déshydratant comme l'acide sulfurique, l'acide trifluoroacétique, l'acide polyphosphorique, l'acide perchlorique, le gaz fluorhydrique, etc ... Parmi ceux-ci, on préfère le gaz fluorhydrique. Les conditions optimales sont facilement déterminées par des expériences de routine. En général, le lia-chioro- acétal choisi est simplement ajouté à l'acide choisi et on les laisse réagir, de manière la plus appropriée a une température comprise entre 0 et 500C, et pendant une période pouvant aller jusqu'à plusieurs heures.Une fois la réaction terminée, on récupère le produit d'une manière appropriée, par exemple dans le cas d'acides volatils par évaporation de cet acide pour obtenir le produit résiduel, et dans d'autres cas par des modes opératoires classiques, comme l'agitation avec un produit non solvant, par exemple l'éther diéthylique, de manière à faire précipiter le produit. Ces dérivés 6-méthyléniques peuvent être transformés en sels d'addition d'acide ou en complexes de sels de métaux polyvalents par des modes opératoires classiques, avant hydrogénation. Quand la substance de départ désirée est une îîa-déchloro-6- désoxy-6-déméthyl-6-méthylènetétracycline, on peut effectuer l'élimination du chlore en position lia par une réduction chimique ou catalytique en utilisant des modes opératoires bien connus de l'homme de l'art. L'exemple XXXVII du brevet des E.U.A. NO 3.200.149 illustre la réduction par hydrogénation du chlorhydrate de I la-chloro-6-désoxy- 6-déméthyl-6-méthylènetétracycline pour obtenir le dérivé lia-déchloro correspondant. Quand le substituant Y des substances de départ de la présente invention est un groupement alcanoyloxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone, il est indiqué d'utiliser le procédé du brevet britannique NO 1.287.493 pour sa préparation. Selon ce procédé, on traite la îîa-chîoro-6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-hydroxytétracycline appropriée sous forme de la base libre ou d'un sel de poly-addition par un acide carboxylique dont la molécule contient de 2 à 7 atomes de carbone, en présence d'acide méthanesulfonique, éthanesulfonique ou fluorhydrique, de préférence a une température de 200 à 700C pendant un laps de temps compris généralement entre 2 et 20 heures. On peut ensuite réduire le produit résultant en dérivé îîa- déchloro par le mode opératoire décrit ci-dessus. Les dérivés du rhodium de formule Rh(OCOR)2Q sont connus dans la technique ou bien ce sont simplement des homologues de composés connus dans la technique, et on peut les préparer par des procédés comme ceux décrits par Stephenson et al., Journal of the Chemical Society (Londres), 3632 (1965). Selon ces procédés, on prépare les carboxylates de rhodium en chauffant/ ae l'oxyde de rhodium hydrate dans, par exemple, un excès d'acide formique, acétique ou propionique, et de l'éthanol. Les-solutions jaunes deviennent petit a petit ambre puis vertes. On refroidit les solutions résultantes et on recueille par filtration les poudres vert foncé qui précipitent et on les recristallise dans le méthanol ou dans l'eau. On trouve que ces produits sont stables jusqu'à des températures de 2400C.Le complexe catalytique final est préparé par addition de triphénylphosphine, ou de la triphénylphosphine substituée de manière appropriée, et d'éther diéthylique à une solution éthanolique froide du carboxylate de rhodium. Les solvants inertes vis-à-vis de la réaction qui conviennent au procédé de la présente invention comprennent ceux qui servent à dissoudre pratiquement les substances de départ ou le produit. Des exemples de ces solvants comprennent les éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le 1,2-dimethoxy- éthane ; les cétones aliphatiques inférieures comme l'acétone et la méthyléthylcétone ; les esters de poids moléculaire faible comme l'acétate d'éthyle et l'acétate de butyle ; les mono- et poly-alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, I'éthyleneglycol., le propyleneglycol et le diéthylèneglycol ; les alcoxy-alcanols inférieurs comme le 2-méthoxy-éthanol et le 2 (2-éthoxyéthoxy)éthanol ; les acides alcanoiques inférieurs comme l'acide acétique et l'acide propionique ; les amides tertiaires comme le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, la Nméthylpyrrolidone, et leurs mélanges. On effectue généralement l'introduction de l'hydrogéne gazeux dans le solvant inerte vis-à-vis de la réaction contenant le dérivé du rhodium et la tétracycline, en effectuant la réaction dans un récipient fermé sous atmosphère d'hydrogène ou sous atmosphère d'hydrogène mélangé avec un diluant inerte comme l'azote ou l'argon. La pression à l'intérieur du récipient de réaction peut varier entre environ 1 et environ 100 atm. La gamme de pression préférée, quand I'atmosphère dans le récipient de réaction est de l'hydrogène pratiquement pur, va d'environ 0,68 à environ 6,8 atm au manomètre. L'hydrogénation est généralement effectuée à une température d'environ 20 à environ 100 C, et de préférence entre environ 400 et environ 700C. Lorsqu'on utilise les valeurs préférées de la température et de la pression, l'hydrogénation a généralement lieu en quelques heures, par exemple entre environ 2 heures et environ 10 heures. Lorsqu'on hydrogène une 6-méthylène-6-désoxy-6-déméthyltétracycline 7-halogénéede départ dans le procédé de cette invention, le substituant 7-halo reste pratiquement intact. D'autre part, un substituant îîa-chloro est éliminé. L'expression "quantité catalytique1 telle qu'utilisée ici est bien connue de l'homme de l'art en ce qui concerne les hydrogénations connues des tétracyclines. En général, cette quantité est comprise entre environ 0,1 et environ 100 %, en moles, par rapport au substrat tétracycline. La quantité préférée est d'environ 1- à environ 10 % en moles. On peut séparer le produit de réaction de la présente invention du milieu réactionnel par des modes opératoires classiques. Par exemple, on peut souvent faire précipiter le produit par addition d'un non-solvant comme l'hexane ou l'eau, ou par addition de certains agents qui forment des sels insolubles avec le produit. Ou bien, on peut isoler le produit brut par évaporation du solvant/par dilution du mélange réactionnel avec un grand excès d'eau, puis par extraction du produit dans un solvant organique non miscible à l'eau et évaporation ultérieure du solvant non-miscible à l'eau. Les exemples suivants sont donnés dans le but d'illustrer îà présente - invention. EXEMPLE 1 Réduction de la 6-méthylène-6-déméthyl- 6-désoxv-5-hydroxytétra- cycline en utilisant le diacétato(triphénylphosphinê)rhodium(II) On agite sous atmosphère d'hydrogène, dans un récipient scellé, à 60-700C, pendant 5,75 heures, une solution de 2,0 g (4,18 mmoles) de chlorhydrate de 6-méthylène-6-déméthyl-6-désoxy5-hydroxytétracycline et de 0,088 g (4,4 pourcent en moles) de diacétato(triphénylphosphine)rhodium(II) dans 30 ml de méthanol dégazé. La pression d'hydrogène dans le récipient de réaction est 4,5-4,8 atmosphères effectives. Puis on ouvre le récipient et on filtre la solution de réaction.On examine le filtrat par chromatographie liquide sous pression élevée, qui indique qu'il contient l'i-6-désoxy-5-hydroxytétracycline recherchée, contaminée par 2 a 3 % de son épimère en C-6. Au filtrat, on ajoute ensuite un mélange de 20 ml d'eau et de 30 ml d'acide sulfosalicyclique aqueux à 10 %, en remuant. On continue à remuer pendant une nuit, puis on filtre le précipité, ce qui donné 2,62 g (rendement de 95 %) d' -6-désoxy-5hydroxytétracycline sous forme de son sulfosalicylate. Une spectroscopie ultraviolette montre que le produit est pur à 93 %. EXEMPLE 2 On répète le mode opératoire de l'Exemple 1, sauf que l'on remplace la 6-méthylène-6-déméthyl-6-désoxy-5-hydroxytétracycline qui est utilisée par une quantité équimolaire de 6-méthylène- 6-déméthyl- 6-désoxytétracycline, 6-méthylène-6-déméthyl-6-désoxy-5-acétoxytétracycline, 6-méthylène-6-déméthyl-6-désoxy-5-propionyloxytétracycline, 6-méthylène- 6-déméthyl-6-désoxy-5-butyryloxytétracycline, 6-méthylène-6-déméthyl-6-désoxy-1 îa-chlorotétracycline, 6-méthylène- 6-déméthyl- 6-désoxy-5-hexanoyloxytétracycline, 6-méthylène- 6-déméthyl-6-désoxy-7-chlorotétracycline, 6-méthylène- 6-déméthyl-6-désoxy-7-chioro-5-hydroxytétra- cycline, 6-méthylène- 6-déméthyl- 6-désoxy-7-chloro-5-acéoxytétra- cycline, 6-méthylène-6-déméthyl-6-désoxy-7-chloro-5-isobutyryloxy tétracycline, 6-méthylène- 6-déméthyl- 6-désoxy-7-chloro-5-isovaléroyloxy- tétracycline, et 6-méthylène-6-déméthyl-6-désoxy-7-chloro-5-heptanoyloxy tétracycline, et que l'on remplace le diacétato(triphénylphosphine)rhodium(II) qui est utilisé par une quantité équimolaire de dipropionato(triphénylphosphine)rhodium(II), dibenzoato(triphénylphosphine)rhodium(II), dibutyrato (triphénylphosphine) rhodium(II), di(p-chlorobenzoato) (triphénylphosphine)rhodium(II), dibenzoato.(triphénylphosphine) rhodium(II), diformiato(triphenylphosphine)rhodium(II), diacétato(triphénylphosphine)rhodium(II), dibenzoato(triphénylphosphine)rhodium(II), di(m-toluato) (triphénylphosphine)rhodium(II), dihexanoato (triphénylphosphine) rhodium(II), diheptanoato(triphénylphosphine)rhodium(II), et di(p-méthoxybenzoato) (triphénylphosphine)rhodium(II), respectivement. On obtient respectivement les composés suivants : 1'&alpha;-6-désoxytetracycline, 1'&alpha;-6-désoxy-5-acétoxytétracycline, 1'&alpha;-6-désoxy-5-propionyloxytétracycline, 1'&alpha;-6-désoxy-5-butyryloxytétracycline, 1'&alpha;-6-désoxytétracycline, 1' a-6-désoxy-5-hexanoyloxytétracycline, 1' a-6-désoxy-7-chlorotétracycline, 1' a-6-désoxy-7-chloro-5-hydroxytétracycline, 1' a-6-désoxy-7-chloro-5-acétoxytétracycline, 1' a-6-désoxy-7-chloro-5-isobutyryloxytétracycline, 1' a-6-désoxy-7-chloro-5-isovaléroyloxytétracycline, et l'a-6-désoxy-7-chloro-5-heptanoyloxytétracycline. EXEMPLE 3 Dimère de l'acétate de rhodium(II) On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 1,72 g d'oxyde de rhodium hydraté (Rh[OH]3.H2O),de 6 ml d'acide acétique glacial et de 15 ml d'éthanol. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse par évaporation sous vide les composants volatils pour obtenir le produit brut. On purifie le produit brut en le dissolvant dans l'acétone, en laissant le solvant s'évaporer lentement, puis en filtrant le solide qui précipite. EXEMPLE 4 La réaction de ltoxyde de rhodium hydraté avec l'acide carboxylique approprié, selon le mode opératoire de l'Exemple 3, fournit les carboxylates de rhodium(II) suivants le propionate de rhodium(II), le benzoate de rhodium(II), le butyrate de rhodium(II), le p-chlorobenzoate de rhodium(II), le formiate de rhodium(II), le m-toluate de rhodium(II) , l'hexanoate de rhodium(II), l'heptanoate de rhodium(II), le p-méthoxybenzoate de rhodium(II), le chloro-acétate de rhodium(II), le dichloro-acétate de rhodium(11), le trichloro-acétate de rhodium(II), le fluoro-acétate de rhodium(II), le difluoro-acétate de rhodium(II), et le trifluoro-acétate de rhodium(II). EXEMPLE 5 -Diacétato (triphénylphosphine) rhodium (Il) On refroidit à 170C un mélange de 110 ml de dimère d'acétate de rhodium(II) et 100 ml de méthanol et on ajoute en remuant une solution de 131 mg de triphénylphosphine dans 5 ml d'éther. On continue à remuer à la température ambiante pendant 2 heures, puis on recueille par filtration le précipité. Ceci fournit 219 mg du composé cité en titre, p.f. 203-2040C. EXEMPLE 6 On répète le mode opératoire de l'Exemple 5, sauf que l'on remplace le dimère de l'acétate de rhodium(II) par le carboxylate de rhodium(II) approprié, pour former les homologues suivants le dipropionato(triphénylphosphine)rhodium(II), le dibenzoato(triphénylphosphine)rhodium(II), le dibutyrato(triphénylphosphine)rhodium(II), le di(p-chlorobenzoato) (triphénylphosphine)rhodium(II), le diformiato (triphénylphosphine) rhodium(II), le di(m-toluato)(triphénylphosphine)rhodium(II), le dihexanoato (triphénylphosphine) rhodium (Il), le diheptanoato(triphénylphosphine)rhodium(II), le di(p-méthoxybenzoato)(triphénylphosphine)rhodium(II), le di (chloro-acétato) (triphénylphosphine) rhodium (Il), le le di (dichloro-acétato) (triphénylphosphine )rhodium(II) , le di(trichloro-acétato)(triphénylphosphine)rhodium(II), le di(fluoro-acétato) (triphénylphosphine)rhodium(II), le di (difluoro-acétato) (triphénylphosphine) rhodium(II) , et le di(trifluoro-acétato)(triphénylphosphine)rhodium(II). EXEMPLE 7 Réduction de la 6-désoxy-6-déméthyl-6-méthylène-5-hydroxytétracycline en utilisant le diacétate de rhodium(II). On agite sous atmosphère d'hydrogène à 65-700C pendant 5,25 heures, une solution de 2,0 g (4,18 mmoles) de chorhydrate de 6-désoxy- 6-déméthyl- 6-méthylène-5-hydroxytétracycline et de 46 mg (5 % en moles) de diacétate de rhodiumS dans 30 ml de méthanol dégazé. La pression d'hydrogène dans le récipient de réaction est 4,4-4,75 atmosphères effectives. Puis on ouvre le récipient de réaction refroidi et on filtre le contenu. On examine le filtrat par chromatographie liquide sous pression élevée. Ceci indique qu'il contient de l'a-6-désoxy-5-hydroxy tétracycline et de la D-6-désoxytétracycline, dans un rapport d'environ 2:3, ainsi qu'une petite quantité de substance de départ non réduite. REVENDICATIONS 1. Procédé amélioré d'hydrogénation du groupement méthylène exocyclique d'une 6-désoxy-6-déméthyl-6-méthylènetétracycline ou d'un de ses sels d'addition d'acide, caractérisè en ce qu'on effectue l'hydrogénation à une température d'environ-20 à environ 1000C, et à une pression d'environ 1 à environ 100 atmosphères, dans des conditions pratiquement neutres, ou en présence du sel d'addition d'acide de la tétracycline faiblement acide, en présence d'une quantité catalytique d'un composé de formule Rh(OCOR)2 (P ICgB53 dans laquelle R est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et des groupements alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, chlorométhyle;; dichlorométhyle, trichlorométhyle, fluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, phényle, chlorophényle, tolyle ou anisyle, l'hydrogénation du groupement méthylène exocyclique ayant ainsi lieu avec une stéréosélectivité qui favorise l'isomère d par rapport à l'isomère *. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que ladite tétracycline est choisie dans le groupe formé de où X est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène et de chlore ; et Y est choisi dans le groupe formé des atomes d'hydrogène, des groupements hydroxy et alcanoyloxy ayant de 2 à 7 atomes de carbone. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que ladite température est comprise entre environ 40 et environ 700C. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé par le fait que ladite quantité catalytique est environ 0,1 à environ 100 % en moles, par rapport à ladite tétracycline. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que ladite quantité catalytique est environ 1 à environ 10 % en moles par rapport à ladite tétracycline. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction en présence d'un milieu solvant inerte vis-à-vis de la réaction qui est choisi dans le groupe formé de l'éther diéthylique, du tétrahydrofuranne, du dioxanne, du 1,2-diméthoxyéthane, de l'acétone, de la méthyléthylcétone, de l'acétate d'éthyle, de l'acétate de butyle, du méthanol, de méthanol, de ltisopropanol, de l'éthylèneglycol, du propylèneglycol, du diéthylèneglycol, du 2-méthoxyéthanol, du 2-(2-éthoxyéthoxy)éthanol, de l'acide acétique, de l'acide propionique, du N,N-diméthylformamide, du N,N-diméthylacétamide, de la N-méthylpyrrolidone et de leurs mélanges. ~~~ ~~~