FR 2303542 A1 19761008 FR 7507799 A 19750312 La presente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE, concerne de nouveaux composés chimiques, des amides pyrrolidino éthyl amine, leur procédé de préparaticn et leur application en thérapeutique. Ils sont utiles notamment comme médicaments possédant une action antitussive. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés. De nombreux travaux portent sur la recherche de dérivés non morphiniques possédant des propriétés anfitussives. Les structures étudiées sont multiples et il existe de nombreux brevets ayant pour objet des molécules terpeniques, des esters de dialcoyl amio alcoxy éthanol, des dérivés de pipérazine et de pipéridine ont été ublré au cours des dernières années. Par contre, peu de travaux citent des dérivés pyrrolidino. Les nouveaux composés objet de l'invention sont des amides de la pyrrolidino éthyl amine répondent à la formule générale suivante dans laquelle R IC est un reste acyl provenant des acides . phényl acétique, Ct phényl o &alpha; éthyl acétique, diphényl acétique, benzilique, &alpha;alcoxy &alpha;&alpha; diphényl acétique, phénothiazine-lO carboxylique, benzoïque, halogéno benzoïques, salicylique, crésotinique, halogéno crésotiniques. En outre R peut être un système aromatique substitué de formule : R1 et R2 peuvent être un alcoyl inférieur, un groupe alcoxy, un atome d'hydrogène, un alcényl oxy, un alcynyl cy, Un hydroxy alcoxy. X peut être un hydrogène ou un halogène. L'invention vise également les sels avec des acides organiques ou minéraux thérapeutiquement acceptables Les composés chimiques objet de l'invention n peuvent être obtenus par la mise en oeuvre de procédés suixrants ler procédé : faire réagir un chlorure d t acide de formule sur la pyrrolidino éthylamine dans un solvant organique le benzène ou l'acétone par exemple. 2ème procédé La pyrrolidino éthylamine est chauffée en présence d'un ester d'alcoyl inférieur par exemplo Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités titre d'exemples non limitatifs. Par commodité chaque composé sera désigné par un numéro de code. Exemple 1 Synthèse du chlorhydrate de N((pyrrolidino-2' éthyl)&alpha;phényl, &alpha;éthyl acétamide (F 1419) A la solution d'une mole de chlorure d'&alpha;phényl&alpha;éthyl acétyle dans 2 litres de benzène, ajouter So!S agitation une solution benzènique d'une mole de pyrrolidine éthyl amine. L'acide chlorhydrique formé en cours de condensation se fixe sur le groupe pyrrolidino et le déridé attendu cristallise dans le milieu réactionnel. Pour favoriser la précipitation complete l'on peut ajouter de l'éther. Le rendement de la réaction est quantitatif en dérivé de formule Formule brute : C16 H25 Cl N20 Poids moléculaire . 296,8 Cristaux bancs, légèrement hygroscopiques Point de fusion : 1600C Chromatographie sur plaque support : gel de silice Merc G 254 . solvant : butanol/acide acétique/eau 6/2/2 . révélation : lampe à ultra-violets ou vapeur d 'ode. . Rf : 0,44 Spectrographie infra-rouge: bande d'absorption a 1645 cm-1 du C = 0 amide. Caractères de solubilité : très soluble dans l'eau, Insoluble dans l'éther. Soluble à 15 % dans ltéthanol, à 25 % dans le propylène glycol et à 7 % dans la N-méthyl pyrrolidone. Exemple 2 Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2' éthyl) phénothiazine-lo carboxamide (F 1461) A une suspension d'une mole de chloro carbonyl-10 phénothiazine dans 2 litres d'acétone est ajoutée lentement une solution d'une mole de pyrrolidino-2 éthyl amine dans l'acétone. Après quelques heures à température ambiante la suspens ion cristalline est filtrée, les cristaux sont traités par une solution aqueuse de bicarbonate de soude, extraire au chlorure de méthylène, la phase organique est ensuite distillée, le résidu est repris par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Par addition d'éther le F 1461 précipite. Le rendement est de l'ordre de 70 % en dérivé de formule Formule brute : C19 H22 Cl N3 0 S Cristaux blancs Point de fusion : 207 C Chromatographie sur plaque support : gel de silice solvant : butanol/acide acétique/eau 6/2/2 . révélation : lampe à ultra-violets . Rf : 0,55 Spectographie infra-rouge : bandes d'absorption NH à 3480 cm-1 et t?C=O à 1660 chez Caractères de solubilité : soluble a' 10 X dans l'eau, l'éthanol, le propylène glycol et la N-méthyl pyrrolidone. Exemple 3 Chlorhydrate de N (pyrrolidino-2' éthyl) diphényl acétamide (F 1459) Dans la solution d'une mole de chlorure de diphényl acétyle dans l'acétone, sous agitation, une mole de pyrrolidino éthyl amine en solution acétonique est introduite progressivement. Après 8 heures à température ambiante, l'acétone est distillée jusqu'à siccité. L'huile résiduelle est traitée par une solution aqueuse de bicarbonate, extraire au chloroforme, la phase organique est distillée à sec et le résidu est repris par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Le rendement est de 60 % en dérivé de formule Formule brute : C20 H25 Cl N2 O Masse moléculaire : 344,9 Cristaux blancs Point de fusion : 1790C Chromatographie sur plaque , support : gel de silice , solvant : BuOH/AcOH/H20 6/2/2 , révélation : vapeurs d'iode , Rf : 0,51 Spectrographie infra-rouge: bandes d'absorption: #NH à 3240 et 3200 cm #@@ à 1675 cm-1 Caractères de solubilité : soluble à 25 % dans l'eau, à 5 % dans l'éthanol, à 3 % dans le propylène glycol. Exemple 4 Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2' éthyl) diphényl&alpha;chloro acétamide Une solution acétonique d'une mole de chlorure de diphényl&alpha;chloro acétyle est traitée à 0 C par une solution acétonique de pyrrolidino éthylamine. Le dérivé de formule cristallise au fur et à mesure de sa formation. Formule brute : C20 H24 Cl2 N2 O Masse moléculaire : 379,3 Point de fusion : 160 C Exemple 5 Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) diphényl&alpha;éthoxy acétamide (F1460) Le dérivé obtenu selon l'exemple 4 est traité en suspension dans l'méthanol absolu. Après 4 heures de reflux, concentrer sous vide et par addition d'éther isopropylique le F 1460 précipite. Pour purifier, il est possible de déchlorhydrater par action d'une solution aqueuse de bicarbonate, puis après extraction au chloroforme ; distillation et traitement prr une solution éthanolique d'acide chlorydrique ; le dérivé purifié est récupéré avec un rendement de 80 X. Formule générale : C22 H29 Cl N2 02 Masse moléculaire : 389 Cristaux blancs Point de fusion instantané : 1300C Chromatographie sur plaque . support : gel de silice . solvant : BuoH/AcOHiH20 6/2/2 . révélation : vapeurs d'iode . Rf : 0,63 Caractères de solubilité : soluble à 1 % dans l'eau, 4 % dans l'éthanol, insoluble dans l'éther. Exemple 6 Chlorhydrate de N(prrolidino-2' éthyl) allyloxy-2 bromo-5 méthyl-3 benzamide (F 1479) En traitant de manière habituelle le chlorure d'acide de formule par une solution de pyrrolidino éthyl amine et après traitement habituel on récupère avec un rendement quantitatif le dérivé de formule Formule brute : C17 H24 Cl Br N2 02 Masse moléculaire : 403,7 Cristaux blancs Point de fusion : 118 C Chromatographie sur plaque , support : gel de silice . solvant : butanol/acide acétique/eau 6/2/2 . révélation : lampe à ultra-violets et vapeurs d'iode . Rf : 0,62 Caractere de solubilité : très soluble dans l'eau. Exemple 7 Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2' éthyl) bromo-5 méthyl-3 salicylamide Le bromo-5 méthyl-3 salicylate de méthyle en suspension dans la pyrrolidino éthyl amine est traité à 90" pendant 4 heures. Le méthanol formé est distillé au fur et à mesure. Le mélange réactionnel est ensuite traité par de l'acide chlorhydrique 6 N, extraire à l'éther l'ester méthylique initial ; la phase aqueuse est traitée par l'ammoniaque, extraire à l'éther, laver, sécher, évaporer jusqu'à siccité puis chlorhydrater par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, précipiter à l'éther, filtrer, laver. Le dérivé de formule est récupéré avec un rendement de 80 %. Formule brute : C14 H20 Br Cl N2 02 Masse moléculaire : 363,7 Cristaux blancs Point de fusion : 184"C Chromatographie sur plaque support : gel de silice . solvant : butanol/acide acétique/eau 6/2/2 . révélation : lampe à ultra-violets et vapeurs d'iode . Rf : 0,75 Caractères de solubilité Très soluble dans l'eau, soluble à 3 X dans l'éthanol, à 7 X dans le propylène glycol, insoluble dans l'éther. Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité aigüe, déterminée par la dose létale 50, est rapportée dans le tableau suivant. Elle a été recherchée chez la souris, les produits (en solution aqueuse isotonique) étant administrés par voie orale, intra-péritonéale et intraveineuse. DL 50 (mg/kg) Composés Voie orale Voie intra- Voie péritonéale intraveineuse F 1419 660 200 76 F 1459 562 178 48 F 1460 750 178 40 F 1461 560 178 26 Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumis ces nouveaux composés ont permis de mettre en évidence des propriétés antitussives intéressantes en mettant en oeuvre les méthodes suivantes a) Méthode de l'aérosol à l'acide citrique chez le cobaye Les animaux sont soumis, durant 15 minutes à un aérosol d'acide citrique à 20 %, la toux est enregistrée par un microphone. Les produits sont administrés : - soit par voie intra-péritonéale, 20 minutes avant l'exposition à l'aérosol. - soit par voie orale, une heure avant l'aérosol. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous METHODE DE L'AEROSOL A L'ACIDE CITRIQUE Voie intrapéritonéale Lot: Voie orale Lots Lots Doses Para- Nombre d # Doses Para- Nombre de (mg/kg) mètres toux en # (mg/kg) mètres roux en #25 mn 15 mn TEMOIN - Nombre 16 TEMOIN - Nombre 22 d'animaux d'animaux m 26,9 m 16,4 s2 187,662 s2 111,878 Em 3,4 Em 2,2 F 1419 Nombre 15 F 1419 Nombre 21 m 17,5 m 9,8 50 s2 149,123 100 s2 42,690 - 20 mn Em 3,1 - 1 h Em 1,4 % de - 35 % % de - 40 % variation S. variation S. F 1459 Nombre 16 TEMOIN - Nombre 22 m 9,7 m 24,04 50 s2 78,733 s2 122,045 - 20 mn Em 2,2 Em 2,3 % de - 64 % variation # H.S. F 146C Nombre # 16 F 1459 Nombre 23 m 21,9 m 16,5 50 s2 182,729 50 s2 74,897 - 20 mn Km 3,4 - 1 h Em 1,8 % de - 18 X % de - 31 % variation # N.S. # # # variation # S. F 146 Nombre 16 F 1461 Nombre 23 m 11,7 # m 21,1 50 s2 144,22 50 s2 129,573 - 20 mn Em 3,0 # #- - i h Em 2,4 % de - 56 X # # # X de - 12 % variation H.S. variation N.S. N = moyenne ; S2 = variance ; em = écart sur la moyenne S. : résultat significatif N.S. : résultat non significatif H.S. : résultat bautement significatif b) Une seconde méthode mettant en oeuvre un autre type de stimulation de la toux a permis et ce, comparativement à la codéine, d'apprécier les propriétés antitussives des principaux composés revendiqués. La technique utilisée dérive de celle de Takagi et consiste à provoquer la toux par stimulation mécanique de la bifurcation trachéale chez le cobaye non anesthésié. La toux est appréciée par l'expérimentateur suivant la cotation indice 1 pour les toux fortes indice 0,5 pour les toux légères indice 0 toux nulles Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale et la stimulation est effectuée 10 et 20 minutes après l'injection. Les résultats sont rapportés dans le tableau suivant TECHNIQUE DE TAKAGI Indice de toux Lots Poids Paramètre Avant traitement Après traitement to to + 5 mn t + 10 m t + 20mn TEMOINS 310 Nombre 12 12 12 12 d'animaux m 1,0 0,96 0,83 0,83 s2 0 0,020 0,060 0,106 Em O 0 03 0 07 0,09 F 1459 330 Nombre 12 12 12 12 50 mg/kg m 1,0 0,96 0,67 0,33 s2 0 0,020 0,106 0,151 Em 0 0,03 0,09 0,11 % varia- - 32 % - 66 % tion S. H.S. F 1461 310 Nombre 12 12 12 12 50 mg/kg m 0,87 0,79 0,54 0,37 s2 0,051 0,067 0,248 0,233 Em 0,06 0,07 0,14 0,14 % varia- > 35 X - 55 % tion ~~ ~ N S. ~ S. Référence 310 Nombre 12 12 12 12 CODEINE m 0,96 0,96 0,75 0,67 50 mg/kg s2 0,020 0,020 0,113 O, 151 Em 0,03 0,93 # 0;03 0, 11 ation # #N.S.- 22% #S.- 30% m = moyenne des indices ; s2 = variance ; Em = écart sur la moyenne S. : résultat significatif N.S. : résultat non significatif H.S. : résultat hautement significatif. Après s'être assuré de la tolérance compatible avec une application thérapeutique, il a été procédé à des essais cliniques, pour certains composés objet de l'invention. Ils ont été appliqués dans le domaine du traitement de la toux qui se manifeste par exemple dans les cas de laryngo-trachéites, trachéites rebelles, bronchites, toux nerveuse, toux d'irritation des fumeurs, état grippal. Les traitements thérapeutiques ont été mis en oeuvre par le moyen de formes pharmaceutiques appropriées utilisant soit le produit sous sa forme initiale soit sous forme de sel thérapeutiquement acceptable. Les doses d'administration varient pour la voie orale de 5 à 100 mg/24 h Les substances actives sont administrées par voie orale sous forme de gélules, comprimés à délitement normal ou retardé, sirop et gouttes et par voie rectale sous forme de suppositoires ou capsules rectales. Aux composés revendiqués peuvent être associés d'autres principes actifs complémentaires du traitement tels que antihistaminiques, expectorants, et fluidifiants broShiques, antibiotiques, corticoïdes, vitamines... Quelques exemples de préparations pharmaceutiques contenant des composés objet de l'invention sont données ci-après à titre indicatif mais non limitatif : 10) Comprimés à effet prolongé F 1459 50 mg Excipient retard QSP 1 comprimé 20) Sirop F 1461 200 mg Benzoate de Na 1,25 g Gaïacolate de glycéryle 0,60 g Vitamine C 1,25 g Excipient QSP... 100 g 30) Suppositoire F 1459 10 mg Prométhazine 30 mg Excipient QSP I suppositoire adulte REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux, les amides de la pyrrolidino éthyl amine répondant à la formule générale dans laquelle est un reste acyl provenant des acides phényl acéti que,4 phényl ol éthyl acétique, diphényl acétique, benzilique, i alcoxydot diphényl acétique, phénothiazine-lO carboxylique. 2) Les sels des dérivés aminés selon la revendication 1) avec des acides thérapeutiques acceptables et plus particulièrement : l'acide chlorhydrique. 3) Un composé selon les revendications 1) et 2) caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - le chlorhydrate de N (pyrrolidino-2' éthyl) Cphényl,oLéthyl acétamide - le chlorhydrate de N (pyrrolidino-2' éthyl) phénothiazine-lO carboxamide - le chlorhydrate de N(pyrrolidino-2' éthyl) diphényl acétamide - le chlorhydrate de N (pyrrolidino-2' éthyl) diphényl&alpha;chloroacétamide - le chlorhydrate de N (pyrrolidino-2' éthyl) diphényl iéthoxy acétamide - le chlorhydrate de N (pyrrolidino-2' éthyl) allyloxy-2 bromo-5 méthyl3 benzamide. 4) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment en thérapeutique respiratoire dans le traitement de la toux les produits faisant l'objet des revendications 1), 2) et 3). 5) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs au moins un produit selon l'une des revendications 1), 2) et 3). 6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5) administrables par voie orale, rectale et parentérale. 7) Les compositions pharmaceutiques, selon les revendications 5) et 6) pouvant être associées à d'autres principes actifs tels que fluidifiants bronchiques, expectorants, antibiotiques, vitamines.