FR 2293921 A1 19760709 FR 7441444 A 19741213 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE, concerne de nouveaux composés chimiques, des éthynyl naphtoxy propanolamines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ils sont utiles notamment comme médicament possédant une activité béta bloquante en thérapeutique cardiovasculaire. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés. Les nouveaux composés ont pour formule générale R = H, agent acylant R1 = H, alcoyl inférieur R2 = H, alcoyl inférieur peut représenter un cycle, cyclohexyl par exemple. Le procédé général d'obtention consiste à faire réagir l'épichlorhydrine sur 1'4 naphtol ; l'éther de glycidol intermédiaire est ensuite traité par une amine adéquate Les produits pour lesquels R est différent de H sont obtenus en traitant dans les conditions classiques d'estérification les dérivés à fonction alcool II, par un agent acylant de type chlorure ou anhydride d'acide. Obtention de (l'époxy-2'sspropoxy)-1 nJaphtalène Sous agitation en refroidissant avec un bain de glace une mole d'o( naphtol est dissoute dans 200 ml d'eau contenant 1 mole de soude. La dissolution est totale en 30 minutes environ ; ajouter alors 100 g d'épichlorhydrine. Après 24 heures à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué par 500 ml d'eau ; extraire 3 fois à l'éther, après traitement habituel (lavage, séchage) le solvant est chassé et le résidu huileux est purifié par distillation. On récupère 120 g de la fraction 135-140 C/0,04 m Hg soit un rendement de l'ordre de 60 %. Les composés chimiques sUivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. Par commodité, chacun est désigné par un nom de code. Obtention du (diméthyl-1-1'-propynyl-2') amino1&alpha; naphtoxy-3 propanol-2, HCl (F 1401) CH i3 OCH2-CHOH-CH2-NH - C - C=CH CH3 Produit A A une mole d'époxyde obtenu précédemment en solution dans l'éthanol, ajouter environ 2 moles de diméthyl-1-1 propargyl amine. Porter au reflux pendant 6 à 8 heures, chasser ensuite le solvant et l'amine en excès, le résidu est repris par du toluène. Après évaporation du toluène, le produit est repris par une solution déthanol chlorhydrique. Le chlorhydrate du produit A cristallise. Les rendements varient de 80 à 95 %. Formule brute : C18 H22 Cl N02 Cristaux blancs Point de fusion : 1680C Poids moléculaire : 319,8 Chromatographie sur plaque - support : gel de silice - solvant : acétate d'éthyle - révélation : rayons. ultra-violets - Rf : 0,42 Caractères de solubilité : soluble à 2 % dans l'eau, 12 % dans l'éthanol et le propylène glycol, à 25 % dans la N-méthyl pyrrolidone. Obtention du diéthyl-1'-1' propynyl-2é) amino-l0(naphtoxy-3 propanol-2 HCl (F 1402) En traitant (l'époxy-2'3' propoxy)-1 naphtalène par la diéthyl-1'-1' propargylsamine, on obtient après traitement habituel le F 1402. Formule brute : C20 H26 Cl N O Poids moléculaire : 348 Cristaux blancs Point de fusion instantané : 160C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice - solvant : acétate d'éthyle - révélation : rayons ultra-violets - Rf : 0,85 Caractères de solubilité : insoluble-à 1 X dans l'eau, soluble à 2 X dans l'éthanol, à 25 % dans la N-méthyl pyrrolidone. Ont été également obtenus (éthynyl-1' cyclohexyl) aminà-1naphtoxy-3 propanol-2, HCl (F 1403) Formule brute : C21 H26 Cl N02 Poids moléculaire : 360 Cristaux blancs Point de fusion : 2020C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice - solvant : acétate d'éthyle - révélation : rayons ultra-violets - Rf : 0,68 Caractères de solubilité : soluble à 3 % dans l'éthanol et le propylène glycol, insoluble à 1 % dans l'eau. Propyn-2' yl amino-1 naphtoxy-3 propanol-2, HCl (F 1400) Formule brute : C16 H18 Cl N02 Cristaux blancs -Caractères de solubilités : solubles à 3 % dans l'eau, l'éthanol et le propylène glycol. (diméthyl-1'-1 propynyl-2') amino-lotnaphtoxy-3 0 acétyl propanol-2 (F 1469) Formule brute : C20 H24 Cl N03 Poids moléculaire : 361,9 Cristaux blancs Point de fusion : 163C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice - solvant : acétate d'éthyle - révélation : rayons ultra-violets et iode - Rf : 0,82 Caractères de solubilité - insoluble dans l'eau à 1 % - soluble dans l'éthanol à 5 % Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des con trôles de toxicité. La toxicité aigüe de certains composés; déterminée par la dose létale 50 (mortalité observée durant 48 h) est rapportée dans le tableau suivant.Elle a été recherchée chez la souris par voie intraveineuse et intrapéritonéale et a été calculée selon la méthode de Kärber. Substance DL 50 mg/kg IV IP F 1401 25 162 F 1402 32 280 F 1403 28 222 Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumises ces nouveaux composés ont permis de mettre en évidence d'intéressantes propriétés "Beta bloquantes" (blocage des récepteurs béta adrénergiques) utilisables en thérapeutique. La technique utilisée est celle de la tachycardie provoquée chez le chien anesthésié et atropiné par l'injection IV de 2 microgrammes d'isoprénaline. Le retour à une fréquence normale est obtenu avec des substances antagonistes de l'isoprénaline au niveau des récepteurs > adrénergiques ; il s'agit là d'un antagonisme pur. Un premier contrôle est effectué en mesurant la fréquence cardiaque de base puis en injectant l'isoprénaline. Ensuite, on observe si l'injection IV de la substance à étudier (ss bloquante) corrige l'augmentation de la fréquence cardiaque (FC) provoquée par l'isoprénaline. Après retour de la FC à la normale (10 mm) on réinjecte l'isoprénaline. Cette opération répétée plusieurs fois permet d'étudier en même temps la durée d'action de l'agent antagoniste. Le tableau ci-dessous reproduit les effets obtenus avec ces agents à différentes concentrations. Les résultats sont exprimés en pourcentage de réduction de la fréquence cardiaque par rapport au contrôle. % de réduction Doses Substance étudiée Microgrammes 1ère inj. 2ème inj. 3ème inj. 4ème inj. par Kg IV d'isoprénaliné F 1401 20 8 8 4 40 18 16 12 8 125 27,5 22 18 15 250 100 100 100 100 F 1402 100 5 250 9 500 14 9 7 1000 18 13 8 4 F 1403 250 3 1 500 10 4 1000 15 11 7 Nous constatons donc que les produits revendiqués présentent tous une activité bloquante. Ceci à des degrés divers, le F 1401 étant le plus actif. Ces propriétés ont été mises à profit en thérapeutique cardiovasculaire, pour le traitement prophylactique et curatif d'affections coronariennes en particulier l'angine de poitrine, les troubles du rythme cardiaque (tachycardie, fibrillation et flutter auriculaires, extrasystoles) l'insuffisance coronarienne et les cardiomyopathies obstructives. Les produits sont administrés par voie orale sous forme de comprimés dosés de 10 à 500 mg de principe actif la posologie moyenne étant de trois comprimés par jour. L'invention concerne également -des préparations destinées à l'adminis- tration parentérale ou rectale én incorporant à la substance active des excipients appropriés. Les composés objets de l'invention peuvent être associés à d'autres principes actifs tels que des substances coronarodilatatrices (dérivés nitrés comme la trinitrine sous forme retard), des diurétiques (ex chlorothiazide), des sédatifs (par ex. méprobamate), des antithyroïdiens de synthèse (benzyl thio uracile...). REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux, les dérivés de structure éthynyl naphtoxy propanolamine, répondant à la formule générale dans laquelle R signifie hydrogène ou un radical acyl R1 signifie hydrogène ou un alcoyl inférieur R2 signifie hydrogène ou un alcoyl inférieur l'ensemble peut représenter un cycle, tel que cyclohexyl. 2) Un composé selon la revendication 1) caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - le (diméthyl-1'-1' propynyl-2') amino-1 i naphtoxy-3 propanol-2 - le (diéthyl-1'-1' propynyl-2') amino-lo(naphtoxy-3 propanol-2 - le (diméthyl-1'-1' propynyl-2') amino-1 naphtoxy-3 Oacétyl propanol-2 - l'(éthynyl-1' cyclohexyl) amino-1 naphtoxy-3 propanol-2 - le propyn-2 ! yl amino-1&alpha; naphtoxy-3 propanol-2 et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 3) Procédé de préparation des composés chimiques objets des revendications 1) et 2) qui consiste à faire réagir une amine adéquate de structure (R1 et R2 ayant la signification donnée dans la revendication 1) sur l'$ naphtoxy-1 epoxy-2-3 propane. 4) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment comme agents béta bloquants dans le traitement des troubles cardiovasculaires (tels qu'angine de poitrine, tachycardie, cardiomyopathies obstructives), les produits objet des revendications X et 2). 5) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment comme agents béta bloquants les produits objets de la revendication 2, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel thérapeutiquement acceptable. 6) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un produit selon. l'une des revendications 1) èt 2). 7) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 6), administrables par voie orale, parentérale Qu rectale. 8) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6) et 7) pouvant être associées à d'autres principes actifs tels que coronarodilatateurs, diurétiques-, sédatifs, antithyroïdiens de synthèse.