FR 2301238 A1 19760917 FR 7505320 A 19750220 L'invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse à base d'ampicilline. On sait que l'ampicilline a pour formule L'ampicilline est un antibiotique très actif, doué d'un large spectre antibactérien qui s'étend des cocci gram-positifs (Staphylocoque, Streptocoque, Pneumocoque, Entérocoque), et gram-négatifs (Gonocoque, Meningocoque) aux bacilles gramnégatifs (Shigella, Proteus mirabilis, Colibacilles, H. influenzae). L'ampicilline tient une place particulière dans le groupe des pénicillines, grâce à son insensibilité aux amidases produites par les bacilles gram-négatifs, ce qui explique son efficacité. C'est une poudre blanche, cristalline, inodore, assez peu soluble dans l'eau (1 = 150), ce qui lui confère une action plus prolongée que la plupart des antibiotiques du même groupe. L'ampicilline est stable en milieu acide et, par conséquent, utilisable par voie orale (à la différence de nombreux autres antibiotiques). Tous ces avantages font de l'ampicilline un antibiotique largement utilisé en thérapeutique. Cependant, on a constaté que l'utilisation Largement répandue de cet antibiotique ou son utilisation dans de mauvaises conditions (posologie insuffisante ou traitement trop bref) peuvent conduire à l'apparition d'une résistance bactérienne, d'où la nécessité d'y remédier par un traitement utilisant des doses plus importantes. Il n'est pas cependant possible d'augmenter indéfiniment, sans inconvénients, les doses d'antibiotique qui doivent être absorbées oralement. De plus, on sait que I'ampicilline agit en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne par blocage de la transpeptidase, enzyme qui établit un pont glycine entre les chaines peptidiques liées à l'acide muramique. Le mucopeptide, point sensible de la paroi, est peu important dans les parois des germes gram-négatifs, ce qui les rend moins sensibles à l'ampicilline. En outre, ces germes gram-négatifs résistants sont quelquefois entourés d'une couche de lipoprotéines qui les protège de l'action de l'antibiotique, d'où, de nouveau, la nécessité de renforcer les doses de l'antibiotique. L'invention a pour but de remédier à ces difficultés, notamment de fournir un médicament qui, non seulement, bénéficie de tous les avantages de l'ampicilline, mais qui, encore, soit plus efficace et qui soit, enfin, sensiblement dépourvu, dans tous les cas, des inconvénients mentionnés ci-dessus. L'invention consiste dans une association de l'ampicilline avec au moins un sulfamide. Une association préférée selon l'invention contient de l'ampicilline et au moins l'un des trois sulfamides bien connus que sont,respectivement,- la (amino-4 benzène-sulfonamîdo)-2 pyrimidine, aussi appelée SULFADIAZINE, de formule C1oHl002N4S = 250,3 - la (amino-4 benzène-sulfonamido)-2 méthyl-4 pyrimidine, ou SULFAMER C11H1202N4S = 264,3 - la (amino-4 benzène-sulfonamido)-2 diméthyl-2,6 pyrimidine, ou SULFADIMERAZINE, de formule C12Hl402N4S = 278,3 Avantageusement, l'association selon l'invention comprend, pour 10 parties en poids d'ampicilline, de à parties en poids de sulfadiazine, de à parties en poids de sulfamérazine et de à parties en poids de sulfadimérazine. Dans une association préférée de l'invention, les trois sulfamides sont mélangés à parties égales et l'association contient une partie d'ampicilline pour quatre parties de mélange des trois sulfamides. Mais ces proportions peuvent varier en fonction de l'objectif thérapeutique à atteinre. L'association selon l'invention s'est révélée tesenter de nombreux avantages, particulièrement intéressants dans le traitement des maladies infectieuses d'origine microbienneo notamment les suivants : - le taux sanguin de l'ampicilline est augmenté et prolongé par l'administration simultanée de sulfamide, qui bloquent par compétition son excrétion urinaire ; - bien que bactériostatiques, les sulfamides n'ont pas d'action antagoniste vis-à-vis des antibiotiques bactéricides comme l'ampicilline. Au contraire, ces produits inhibent4a sécrétion de pénicillinase par certains germes; - les sulfamides agissent également au cours de la phase de multiplication des germes.Leur liposolubilité leu -faci}ite le passage à travers les membranes cellulaires. Ils comptent et favorisent ainsi l'efficacité de l'ampicilline. On a constaté qu'ils pouvaient aussi pallier les résistances bactériennes à l'ampicilline et permettres lorsque ces dernières se produisent, d'éviter le recours à des doses plus élevées d'ampicilline. - Enfin, l'association de l'ampicilline avec les sulfamides permet d'obtenir une potentialisation notable de leurs activités respectives, comme le démontrent les résultats expérimentaux indiqués ci-après , en rapport avec les dessins dans lesquels les fig. 1, 2 et 3 comprennent des courbes illustrant les activités comparées, à l'égard du développement de certains germens, d'une part, de l'ampicilline, d'autre part, du groupe des trois sulfamides identifiés ci-dessus, et d'autre part encore, d'associations, sous des doses réduites, de l'ampicilline et de ces sulfamides. 1.- Concentrations minimales inhibitrices du germe Escherichia coli (Souche Lusanne 416) L'activité bactériostatique de l'ampicilline d'une part, du mélange des trois sulfamides d'autre part, et enfin de mélanges en quantités variables de ces deux produits, a été mise en évidence et les concentrations minimales inhibitrices (ou C.M.I.) ont été déterminées en milieu de Mueller Hinton par la méthode classique des dilutions en milieu solide. La C.M.I. de chaque substance, ou groupe de substances, prise isolément - ampicilline d'une part et le groupe des trois sulfamides (trisulfamide) d'autre part - ayant été considérée comme égale à 100%, on a déterminé le pourcentage de chaque produit (c'est-à-dire soit l'ampicilline, soit le trisulfamide) nécessaire pour obtenir l'inhibition de la culture, lorsque l'ampicilline et le mélange des trois sulfamides sont ajoutés ensemble dans le milieu de culture. Les résultats sont illustrés par la fig. 1, dans laquelle ont été portées en abscisses les quantités d'ampicilline, traduites en pourcentage par rapport à la C.M.I. de l'antibiotique utilisé seul (C.M.I. = 0,8 mcg/ml), et en ordonnées les quantités de trisulfamide traduites de la même façon (C.M.I. trisulfamide seul = 100 mcg/ml). La droite en pointillé qui joint les deux points 100%. serait représentative d'une simple addition entre les deux produits. Le trait plein est la courbe obtenue avec l'ampicilline et le mélange de sulfamides. On voit qu'une quantité de trisulfamide correspondant à 50% de la C.M.I. de ce produit, ajoutée à une quantité d'ampicilline correspondant à 25% de la C.M.I. de cet antibiotique, permet d'obtenir l'inhibition de la culture bactérienne, c'est-à-dire le même résultat que 100% des deux produits pris isolément. Le même résultat est encore obtenu avec 20% de trisulfamide ajoutés à 35% d'ampicilline. Ceci démontre bien la potentialisation d'action entre ces deux produits. 2.- Inhibition de la multiplication de Staphylococcus aureus et de Escherichia coli La multiplication de deux souches bactériennes (Staphylococcus aureus souche 209 P et Escherichia coli souche Lausanne 416) a été suivie, avec un biophotomètre enregistreur, respectivement en présence d'ampicilline, du mélange de sulfamides, et de ces deux produits réunis. La multiplication bacté- rienne s'apprécie par la diminution (exprimée en X sur l'axe des ordonnées) de la lumière transmise. Le milieu de culture utilisé est un bouillon peptoné (acidicase low salt) à 20 g pour 1000 ml renfermant 4 g d'extrait de levure pour 1000 ml et 3 g d'amidon soluble. Ce milieu liquide (milieu de Mueller Hinton privé de gélose) est additionné du ou des produits à essayer et ensemencé avec un million de germes par millilitre, Staphylocoques ou Colibacilles. La culture se fait dans des cuves de verre à faces parallèles permettant de suivre l'opacité au cours du développement microbien. La fig. 2 montre que l'addition de 0,25 et 0,50 mcg/ml d'ampicilline (courbes n" 2 et 3) permet d'obtenir un ralentissement de la multiplication d'Escherichia coli qui, chez les témoins, évolue suivant la courbe nO 1. L'addition de 25 mcg/ml de trisulfamide (courbe n" 4) permet d'obtenir également un ralentissement de la culture. Mais l'addition simultanée d'une dose de 0,125 mcg/ml d'ampicilline et de 12,5 mcg/ml de trisulfamide arrête complètement la multiplication de ce germe. En particulier, on n'observe aucun début de multiplication bactérienne, 24 heures après cette dernière addition. On constate donc une potentialisation importante des actions des deux produits testés. Les courbes des fig. 3 et 4 ont été obtenues avec Ståphy- lococcus aureus. Dans la fig. 3, les courbes 5 et 6 représentent la multiplication du germe en présence de 50 et 100 mcg/ml de trisulfamide et la courbe n" 7 la multiplication de germes en présence de 0,025 mcg/ml d'ampicilline. Ces courbes montrent le ralentissement de la multiplication par rapport au développement du germe chez les témoins (courbe n" 8). La courbe 9 est représentative des effets observés avec l'addition de quantités plus faibles, mais de façon simultanée, des deux types de produits, notamment de 0,0125 mcg/ml d'ampicilline et 25 mcg/ml de trisulfamide. Le développement des bactéries ne débute que 21 heures après cette dernière addition.L'addition simultanée de 0,0125 mcg/ml d'ampicilline et de 50 mcg/ml de trisulfamide produit une inhibition totale du développement des bactéries. La comparaison de ces résultats met, là encore, en évidence l'effet de potentialisation très net qui peut être obtenu par l'utilisation simultanée des deux produits. Ces résultats obtenus avec deux souches différentes, l'une de cocci gram-positifs, Staphylococcus aureus, et l'autre de bacilles gram-négatifs, Escherichia coli, permettent donc de conclure que l'association de l'atpicilline et du mélange des trois sulfamides est particulièrement intéressante car, en plus des avantages qui ont été signalés plus haut, elle permet d'obtenir une véritable potentialisation de l'action des composants pris isolément. D'une façon générale, l'association médicamenteuse entre l'ampicilline et le mélange à parties égales des trois sulfamides (sulfadiazine, sulfamérazine et sulfadimérazine) permet d'obtenir de multiples avantages dans la thérapeutique antiinfectieuse et notamment - une activité bactéricide complétant l'activité bactériosta tique - une large étendue du spectre anti-microbien, tant vis-à-vis des Gram + que vis-à-vis des germes Gram - une excellente absorption digestive qui assure, rapidement, des concentrations sanguines efficaces - une bonne diffusion tissulaire - la potentialisation des activités des composants pris sépa rément. L'utilisation de l'association selon l'invention est indiquée d'une façon générale dans le traitement des maladies infectieuses, par exemple des états ou affections suivants - infections des voies respiratoires : rhino-pharyngites, angines, bronchites, bronc-ho-pneumonies, pneumonies; - infections de l'appareil génito- urinaire : pyélites, cystites, uréthrites - états septicémiques : septicémies à cocci, brucellose, etc... - méningites purulentes - infections cutanées : anthrax, abcès, pyodermites. D'une façon générale, les indications thérapeutiques de l'association relèvent en fait de la thérapeutique antiinfectieuse de l'ampicilline et des sulfamides considérés, avec les avantages qu'apporte une telle association potentialisatrice devant les infections à flore mixte, les infections sévères, rebelles ou récidivantes. En outre, du fait de sa bonne diffusion tissulaire, cette association permet d'attaquer les germes dans les foyers peu accessibles ; elle permet le maximum de succès dans les infections à déterminations multiples. La forme d'administration préférée de l'association selon l'invention est par voie orale. L'association peut alors être utilisée sous toute forme acceptable pour l'administration orale, notamment en combinaison avec des excipients pharmaceutiques solides classiques. De préférence, les divers constituants de l'association sont mélangés. Il n'en est pas toujours nécessairement ainsi. Par exemple, on peut réunir dans une même présentation, mais dans des conditionnements différents, l'ampicilline, d'une part, et les sulfamides, d'autre part. On peut aussi, par exemple, envisager l'utilisation de conditionnements bi-compartimentés (par exemple sous forme de gélu1es),l'un des compartiments contenant l'ampicilline, l'autre les sulfamides, etc... On donne ci-après, à titre purement indicatif non limitatif, une formule qui est utilisée avec avantage; - Ampicilline O g 125 - Mélange à parties égales de sulfadia zine, sulfamérazine et de sulfadimé razine ................... .............. O g 500 - Excipients... q.s. pour une unité de prise. Si l'on retient cette formule, une posologie moyenne peut être de 2 à 10, de préférence 4 à 8, unités de prise par jour, selon l'âge du malade, la sévérité de l'infection, le syndrome clinique, les résultats des examens de laboratoire. Bien entendu, on peut avoir recours à des associations dans lesquelles les mêmes constituants sont présents sous des proportions différentes. Comme il va de soi, et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus particulièrement envisagés ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1 - Composition contenant de l'ampicilline en association avec à la fois les trois sulfamides que constituent la sulfadiazine, la sulfamérazine et la sulfadimérazine. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient des proportions pondérales égales des trois sulfamides. 3 -Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient, pour 10 parties en poids d'ampicilline, de 5 à 15 parties en poids de sulfadiazine, de 5 à 15 parties en poids de sulfamérazine et de 5 à 15 parties en poids de sulfadimérazine. 4 - Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comporte des proportions sensiblement égales des trois sulfamides et de l'ordre de 1 partie en poids d'ampicilline pour 4 parties en poids de l'ensemble des sulfamides. 5 - Médicament contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 6 - Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il est solide et en ce que les constituants de la composition sont mélangés à des excipients solides.