FR 2309227 A1 19761126 FR 7513579 A 19750430 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés amidiques de la pipérazine, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les composés de l'invention, les(aryl-4 pipérazinyl-1)-3 propionamides répondent a la formule générale suivante dans laquelle R1 est l'hydrogène, halogène, trifluorométhyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur éventuellement substitué, R2 et R3 , qui comportent ensemble au moins un atome de carbone, sont chacun indépendamment l'un-de l'autre, l'hydrogène, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle ou forment, ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 4 à 8 charnons, comportant éventuellement, a titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène ou un atome d'azote, ce dernier pouvant porter un alcoyle inférieur ou un radical phényle éventuellement substitué par un halogène, un groupement trifluorométhyle,alcoyle inférieur (Ct - C12) ou alcoxy inférieur (C1 - C12) L'invention comprend aussi les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement compatibles et les dérivés d'ammonium quaternaire des dérivés de formule I. L'invention vise également un procédé de préparation des propionamides suivant l'invention qui consiste à mettre un produit pipérazinique de formule à réagir sur un réactif de formule A est l'hydrogene quand B est X étant un halogène, notamment le chlore, tandis que A est Y étant un halogène, notamment le chlore, quand B est l'hydrogè- ne. Suivant un premier mode opératoire, on fait réagir une phényl pipérazine (II) sur un amide P -halopropionique (III), notamment sur l'amide chloré. Pour capter l'acide halohydrique qui se forme en cours de réaction, on peut, soit utiliser un excès de phénylpipérazine (II), soit opérer en présence d'un fixateur d'acide, tel que le carbonate de sodium, par exemple. La réaction peut être catalysée par de petites quantités d'iodure de potassium. Elle peut s'effectuer sans sol vant ou dans un solvant organique, tel que l'éthanol, le propanol ou le butanol. La température du milieu réactionnel varie de 500C à la température d'ébullition du solvant utilisé. On trouvera un procédé de préparation des composés Il dans l'article de C.B. PILLARD et l.G. MAC DOWELL J.A.C.S. 56, 2199 (1934) et dans la thèse de T.H. WICKER JR. PH. D. DISSERTA TION UNIVERSITE DE FLORIDE Juin 1951. le second mode opératoire s'effectue à partir des (aryl-4 pipérazinyl-1)-3 propionates (IV) formés par condensation de l'acrylate d'éthyle ou de méthyle sur une phénylpipérazine suivant le schéma Un ester tel que IV est alors transformé en amide par traitement par une amine ou par l'intermédiaire du chlorure d'acide correspondant Les sels et dérivés d'ammonium quaternaire sont préparés par les procédés classiques bien connus des spécialistes. les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 PréParation du ( D . chlorouhénvl-4 pinpérazinvl-1)-3 N cyclohexyl propionamide Une solution de 6 grammes de chloro-3 N-cyclohexyl propionamide, de 12 grammes de (chloro-4 phényl)-1 pipérazine, de 300 mg d'iodure de potassium dans 200 ml d'éthanol est chauf fée à reflux pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par du chloroforme et filtré. Par concentration du filtrat, on obtient un résidu solide qui est recristallisé dans l'éthanol. On recueille 3,2 grammes du dérivé 1 (rendement 24 p. 100) dont le point de fusion déterminé au bloc Koefler est de 18500. EXEMPLE 2 réparation du (m. trifluoro-méthylphényl-4 pipéra zinyl-1)-3 N-cyclohexyl N-méthyl propionamide On chauffe à reflux pendant 12 heures une solution de 5,00 grammes de chloro-3N-cyclohexyl N-méthyl propionamide, de 6,2 grammes de (m. trifluorométhylphényl-1) pipérazine,de 6,00 grammes de carbonate de potassium et de 300 mg d'iodure de potassium dans 150 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite concentré et le résidu repris par de l'eau. Après extraction à l'éther, les solutions organiques sont réunies, séchées et concentrées. Le résidu solide est repris par de l'éther de pétrole et filtré. La massecrIstalli- ne obtenue est dissoute dans l'éthanol. Par addition, dans cette solution, d'éther saturé en acide chlorhydrique, on obtient Uli précipité du chlorhydrate du dérivé n 2 qui est recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol (rendement 60 p. 100). Son point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 2000C. Selon le même mode opératoire, on a effectué la préparation des dérivés suivants dérivé 3 p. chlorophényl-1 (morpholinocarbonyl-2 éthyl)-4 pipérazine dérivé 4 N-cyclohexyl (p. tolyl-4 pipérazino)-3 propionamide dérivé:5 N-cyclohexyl N-méthyl (p. tolyl-4 pipérazino)-3 pro pionamide dérivé 6 (o. chlorophényl-4 pipérazino)-3 N,N diméthyl propio namide (R1 = 2-Clj- N R2 R3 = -N(CH3)2 - F0 = 620 - 6300. dérivé 7 (p. méthylphényl-4 pipérazino)-3 N, N diméthyl propio namide (R1 = 4 - CH3- N R2 R3 =-N(CH3)2 F = 68 C. dérivé 8 (p. chlorophényl - 4 pipérazino)-3 N,N diméthyl pro pionamide (R1 = 4-Cl; N R2 R3 = -N(CH3)2 F = 105 C. dérivé 9 (p. chlorophényl-4 pipérazino)-3 N,N diéthyl propio namide, maléate -(R1 = 4-Cl*-N R2 R3 = -N(C2H5)2 ) F = 144 - 145 C. dérivé 10 N-cyclohexyl N-méthyl (p. chlorophényl-4 pipérazino) dérivé 11 (m. chlorophényl-4 pipérazino)-3 N - cyclohexyl N méthyl propionamide, chlorhydrate-(R1=3-Cl dérivé 12 (o. chlorophényl-4 pipérazino)-3 N-cyclohexyl N-mé thyl propionamide, chlorhydrate 5 - (R1 = 2-Cl > - N R2 dérivé 13 (p. fluorophényl-4 pipérazino)-3 N-cyclohexyl N méthyl propionamide dérivé 14 (o. méthoxyphényl-4 pipérazino)-3 N-cyclohexyl N méthvl Prosionamide dérivé 15 (p. méthoxyphényl-4 pipérazino)-3 N-cyclohexyl N méthyl propionamide, chlorhydrate dérivé 16 p. chlorophényl-1 (pipéridinocarbonyl-2 éthyl)-4 pipérazine les résultats des essais toxicologique et pharmacologique qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment sédative et tranquillisante qui les rendent utiles en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet une composition thérapeutique présentant en particulier une action sédative et tranquillisante, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un dérivé de formule(l)ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. ETUDE TOXICOLOGIQUE Les dérivés de l'invention ont une faible toxicité. A titre indicatif, les Dl 50/24H/Kg d'animal déterminées chez la souris Swiss selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie intraveineuse sont de 52 mg pour le dérivé n 1, de 38 mg pour le dérivé n 2, de 105 mg pour le dérivé n 3, de 54 mg pour le dérivé n 4, de 25 mg pour le dérivé n 5, de 31 mg pour le dérivé n 6, de 49 mg pour le dérivé n 7, de 95 mg pour le dérivé n 8, de 85 mg pour le dérivé n 9, de 32 mg pour le dérivé n 10, de 29 mg pour le dérivé n 11, de 20 mg pour le dérivé n 12, de 16 mg pour le dérivé n 13, de 19 mg pour le dérivé n 14, de 17 mg pour le dérivé n 15 et de 41 mg pour le dérivé n 16. Cette étude a mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention : au cours des essais portant sur la toxicité aigüe,chronique ou retardée ces composés sont parfaitement tolérés quelle que soit leur voie d'administration et ne provoquent aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens macroscopiques ou microe- copiques effectués sur les animaux sacrifiés et autopsiés. ETUDE PHARItACOIOGIQUE L'action sédative et tranquillisante des dérivés de l'invention a été étudiée selon plusieurs méthodes. 1) Etude du comportement Cette étude est effectuée selon la méthode de Samuel IRWIN (PH.D. ANIrAL AND C lCAL PHARMACOLOGIC TNIC IN DRUG EVALUATION) Les dérivés de l'invention sont administrés à des souris par la voie orale aux doses de 10,- 30 et 60 mg/kg. les animaux sont placés ensuite par groupes de 3 dans des ca- ges. l'étude de leur comportement ainsi que la mesure de différents paramètres physiologiques (température, vitesse cardiaque et respiratoire) pendant 24 heures fait apparaitre la nette action sédative produite par les dérivés testés. 2) Action vis-à-vis des hypnotiques Les dérivés sont administrés à des souris par la voie orale, à la dose de 10 mg/Kg, 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale de chloral. On observe alors le comportement des souris et on note le nombre d'animaux endormis ainsi que le temps d'endormissement ou temps de latence et la durée du sommeil, comparativement aux souris témoins. On constate que les dérivés de l'invention produisent une potentialisation considérable de l'action du chlo ral. 3) Test de la bataille électrique (J. Pharmacol; 1971,2,87-89) Deux souris , non traitées, placées dans une enceinte réduite, sur un plancher électrifié et soumises à un sttnulus nociceptif (décharges électriques) réagissent par un comportement agressif se traduisant par une lutte au cours de laquelle elles se précipitent l'une sur l'autre et essayent de se mordre. On considère que les souris sont tranquillisées par le produit à tester lorsque le passage du courant ne provoque plus de réponse agressive. Les souris sont traitées par la voie orale à la dose de 10 mg/Kg et leurs réactions sont étudiées à la 15ème minute, à la 45ème minute et à la 90ème minute. On constate que les dérivés de l'invention produisent un pourcentage important de diminution du nombre de luttes.Les résultats concernant certains dérivés sont rassemblés dans le tableau suivant Dérivés pourcentage de diminution du nombre de luttes à la 15 mn. à la 45 mn. à la 90 mn. 1 60 75 51 5 62 76 49 8 68 80 48 9 65 77 50 12 58 72 44 16 65 79 48 4) Test des 4 plaques (BOISSIER, SIMON & ARON. EUROY . J. 0F 2'HRi'iACOl., 4,1968, 145-151) @ @ Une souris placée dans une enceinte contenant 4 plaques électrifiées reçoit, à chaque passage d'une plaque à l'autre, un stimulus électrique provoquant une fuite désordonnée. Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenu est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi, qu'administrés par la voie orale, à la dose de 20 mg/Kg, les dérivés de l'invention produisent un pourcentage d'accroissement notable du nombre de secousses électriques n. Les résultats obtenus avec les dérivés testés sont consignés dans le tableau suivant pourcentage d'accroissement de n dérivé. après 15 mn après 45 mn après 90 mn 3 65 68 43 4 62 67 41 6 59 60 35 8 62 65 42 9 63 68 47 15 j 67 70 / 48 Les résultats de ces études ont mis en évidence la bonne tolérance et les intéressantes propriétés sédative et tranquillisante des composés de l'invention. La composition thérapeutique ou médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes ou sirop. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire de 0,5 à 2 grammes contient avantageusement de 0,010 g à 0,300 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,010 à 1 g de principe actif selon l'âge du patient et la gravité de l'af fection traitée. On donnera ci-après, à titre d'exemple non limitatif quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - COMPRIMES Dérivé N 3..........................0,100 g amidon ................................ 0,025 g aérosil ............................... 0,010 g cellulose microcristalline ............. 0,010 g polyvinyl pyrrolidone .................... 0,020 g stéarate de magnésium .................... 0,005 g talc ............................... 0,005 g 2 - COMPRIMES DRAGEIFIES NOYAU dérivé N 5...............................0.050 g lactose ................................ 0,025 g amidon de mais............................0.010 g stéarate de magnésium ......................... 0,010 g ENROBAGE gomme laque .......................... 0,003 g gélatine ............................... 0,010 g acétophtalate de cellulose .................... 0,005 g talc ................................ 0,010 g cire blanche.........................0.003 g oxyde de titane ....................... 0,010 g jaune tartrazine ................................ Traces sucre q .8. p q.s.p 1 comprimé dra- géifié 3 - CAPSULES dérivé N 9..........................0.100 g talc .................................. 0,010 g amidon ................................. 0,015 g stéarate de magnésium ....................... 0,010 g 4 - GOUTTES dérivé N 10...............................2,00 g excipient aromatisé.................q.s.p..30 ml 5 - SUPPOSITOIRES dérivé N 14 ................................... 0,100 g triglycérides semi synthétiques q. 8. p q.s.p. 1 suppositoi- re 6 - SOLUTE INJECTABLE dérivé n 15........................0,75 solvant isotonique...........q.s.p. 3 ml Le médicament de l'invention est doué de propriétés qui en font un facteur équilibrant psychosomatique précieux, bien toléré, dépouvu d'effets secondaires gênants ; il représente un traitement de choix des déséquilibrés émotionnels en permettant le maintient d'une activité normale. Pour ses activités sédogène, anxiolytique, tranquillisante et neuroleptique, il est indiqué dans tous les états anxieux relevant aussi bien de la psychopathologie courante que de la psychiatrie, en neurologie, rhumatologie et anesthésiologie. V@@@@@@@@S 1. @ipérazinylpropionami@es de formule: dens laquelle R1 est l'nydrogene, haloène, trifluorométhyle, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur éventuellement substitué, R2 et A3 qui comportent ensemble au moins un atome de carbone, sont chacun indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, alcoyle inférieur ou cycloalcoyle ou formont, ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 4 à e chaînons, comportant éventuellement, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène ou un atome d'azote, ce dernier pouvant rorter un alcoyle inférieur ou un phényle éventuellement substitue par un halogène, un trifluorométhyle, un alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et leur sels. 2. Pipérazinylpropionamides suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux cycloalcoyle qui figurent dans leur formule ont de 5 à 12 et deux de 6 à 8 atomes de carbone dans le cycle. 3. ipérazinylpropionarides suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'hérérocycle est un cycle yrrolidino, pipéridino ou morpholino. 4. Le (p-c loropcényl-4 pipérazlnyl-1)-@ cyclohexylpropionamide, le (@-trif)uoromé@nyl-@ p@péraziny -1)-3 @- cyclohexyl n-méthyl propionamise, la p-@@lorop@@ényl-1 (morpholinocarbonyl-2 éthyl)-4 pipérazine, le R-cyclohexyl (p-tolyl-4 pipérazino)-3 propionamide, le @-cyclohexyl @-méthyl (p-tolyl-4 pipérazino)-3 propionamide, l'(o-chlorop@nyl-4 pipéraz@@o)-3 N, N @iméthyl propionamide, le (p-méthylphényl-4 pipérazino)-3 N, N diméthyl propionamide, le (p. chlorophényl-4 pipérazino)-3 N, N diméthyl propionamide, le (p. chlorophényl-r pipérazino)-3 N, N diéthyl propionamide, le @-cyclonexyl N-@élhyl (p. chlorophényl-4 pipéra zino) -@ propionamide, @e (m. chlorophényl-4 pipérazino)-3 N - cyclohexyl @-mé@nyl propionamide, le (o. cnloro- phényl-4 pipérazino)-3 N-cyclohexyl @-méthyl propionamide, le (@. fluorophényl-4 pipérazino)-3 $-cyclonexyl R-méthyl propionamide, le (o. méthoxyphényl-4-plpérazino)-@ N-cyclohexyl N-méthyl proylonacide, @e (p. méth X@@@ pyl-4 plpérazino)-3 N-cyclohexyl N-méthyl propionamide, la p.chlorophényl-1 (pipéridinocarbonyl-2 éthyl)-4 pipérazine. 5. Procédé de prépération des pipérazinylpropionamides définis aux revendications yrécédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre un produit pipérazinique de formule à réagir sur un réactif de formule R1 à R3 ont les significations indiquées à la revendication 1, A est l'hydrogène quand B est X-(CH2)2 X étant un halogène, notamment le chlore, tandis que A est -(CH2)2 - C - Y, Y étant un halogène, notamment le chlore quand B est l'hydrogène. 6. Médicament, en particulier sédogène, anxiolytique, tranquillisant et neuroleptique, caractérisé en ce qu'il comprend à titre de principe actif, un pipérazinylpropionamide suivant les revendications 1 à 4. 7. Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est formulé en doses unitaires comprenant chacune de 0,010 à 0,300 grammes de principe actif.