FR 2302992 A1 19761001 FR 7614799 A 19760517 L'invention, due à Yoshiji Fujita, Yoshiaki Omura, Takashi Nishida et Kasuo Itoi, concerne un procédé pour la préparation d'isomères stéréospécifiques de l'acide farnésylacétique, de ses esters et de certains de leurs dérivés. Plus particulièrement, ladite invent ion concerne un procédé pour préparer respective.ment les acides (et des esters de ces acides) #4-cis-#8-trans-, #4,8-trans-, #4-trans-#8-cis- et #4,8-cis-farnésylacétique. Un procédé plus particulièrement visé par la présente invention consiste à préparer l'acide #4,8-trans-farnésylacétique ou ses esters. tes isomères stéréospécifiques en question de l'acide farnésylacètique ou de ses esters sont représentables par la formule (1) suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, aryle, aralcoyle, aralcényle ou hétérocyclique ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone. Des esters de l'acide farndsylacdtique sont d'intércssants composés utilisables comme médicaments pour soiguer des ulcères ; cs sont aussi des parfums. Ainsi que l'ont signalé E. Adami et ses collaborateurs dans des articles publiés dans ed. Exptl. 7, 171 (1962) et dans J. Med. Chem. 6, 457 (1963), l'acide farnésylacétique ou ses esters possédant la formule (1) ci-dessus, dans le cas où R représente un radical éthyle, allyle, propargyle, cyclohexyle, géranyle ou farnzsyle, peut manifester une activité à l'encontre d'ulcères, mais ceux dans lesquels R représente un radical méthyle, propyle, butyle, isoamyle ou lauryle ne manifestent pas une telle activité, cependant que leurs activités peuvent varier selon la stéréostructure des doubles liaisons q s'ytrouvent en position #4 et en position #8. t'acide farnésylacétique et ses esters représentables par la formule (1) ci-dessus possèdent chacun quatre stéréoisomères. Plus précisément, chacun peut se présenter sous l'une des formes suivantes : #4,8-cis, #4-trans-#8-cis, #4-cis-#8-trans, et #4,8- trans. En pratique, ces isomères possèdent des propriétés physiques et physiologiques différentes et, quand ils sont utilisés comme médicament, leurs formes pures isolées respectives sont préférables. De telles formes pures isolées sout fréquemment nécessaires aux fins d'identification d'une substance ct d'un réactif chimique. Pour obtenir ces substances sous la forme des isomères purs isolés, on peut mentionner soit une méthode de synthèse stéréospéci- fique, soit une méthode de séparation d'un mélange résultant. le premier type de méthode comporte des inconvénients gênant : nécessité de recourir à des modes opératoires très compliqués et d'utiliser des réactifs coûteux, et il en résulte que de telles méthodes ont éé jusqu'à présent considérées comme industriellement non utilisables. Dans ces conditions, ce sont les méthodes du deuxième type qui ont été étudiées par les spécialistes. Foui réaliser une séparation de ces isomères, il a été proposé seulement une méthode de séparation de l'ester de l'acide farnésylacétique formé avec le géraniol ; cette méthode a été décrite par G. Pala et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 53, 1827 (1970). Il est irréalisable de séparer le farnésylacétate de géranyle par distillation ou par chromatographie en phase gazeuse, et il convient de recourir à une méthode de chromatographie en colonne en se servant de nitrate d'argent. De telles méthodes son-t utilisables pour séparer une petite quantité de produit à partir d'un échantillon d' essai, mais non pour traiter industriellement une grand@ quantité de mélange. C'est à la suite d'études très approfondies en vue de découvrir une méthode de séparation industriellement applicable que le procédé faisant l'objet de la présente invention a été mis au point. En général, une séparation des formes cis et trans par distillation et t utilisable pour séparer un mélange de nérol et de géraniol ainsi que l'ont indiqué R. B. Bates et ses collaborateurs dans J. Org. Chem. 28, 1086 (1963), mais cette méthode de séparation a été considérée comme étant insuffisamment efficace pour être appliquée à des composés de hauts poids moléculaires tels que le farnésol et d'autres composés analogues. Il est donc naturel de considérer que cette méthode de séparation est beaucoup plus difficilement applicable à des composés de haut point d'ébullition tels que le composé représentable par la formule (1) ci-dessus. Toutefois, et d'une manière tout-à-fait inattendue, on a découver-t qu'tin composé possédant la formule (1) dans lequel R est choisi exclusivement parmi le groupe constitué par un atome d'hydrogène et des radica- alcoyle inférieur, cycloalcoyle, alcényle inférieur et cycloalcényle est séparable d'une manière relativement facile en ses isomères par rectification à condition que le composé comprenne non pas un mélange dos quatre isomères susmentionnés, mais un mélange des formes #4,8-cis et #4-trans-#8-cis ou des formes #4-cis- #8-trans et #4-trans-#8-cis, et aussi à condition que les susdits mélanges des deux isomères respectifs puissent être facilement préparés par synthèse à partir des formes cis et trans de la geranyl- acétone. C'est sur la base des susdites découvertes que l'on a pu mettre au point la présente invention. La forme cis ou trans de la géranylacétone utilisable comme ma- tière première en vue de la mise en oeuvre d'un procédé selon l'invention peut entre une forme dont la synthèse a été réalisée stéréospécifiquement, mais il est généralement plus pratique de séparer lesdites formes à partir d'un mélange de ces formes cis et trans. Eour séparer un mélange de cis-géranylacétone et de trans-géranylacétone, il a été proposé une méthode de recristallisation de la semicarbazone décrite par 0. Isler et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 39, 897 (1956), une méthode de cristallisation mise en oeuvre à une température plus basse décrite par les mêmes auteurs dans le m0lne périodique, 43, 1745 (1960), etc. Toutefois, une séparation relativement facile réalisable industriellement est de préférence effectuée par mise en @edvre de la méthode de rectification découverte par les inventeurs pour la demanderesse. Il a été suggéré diverses méthodes selon lesquelles les acides #8-cis-, #4-cis- et -trans-farnésylacétiques et leurs esters ou les acides #8-trans, #4-cis- et -trans-farnésylacétiques et leurs esters sont obtenus à partir de la forme cis ou trans de la géranylacétone ainsi préparée. Par exemple, on peut mentionner les métho- des suivantes : a) réaction dexWittig de la géranylacétone avec un ester de l'acide &gamma;-bromobutyrique ; b) condensation de bromure de farnésyle avec d malonate de diéthyle, puis hydrolyse et décarboxylation en opérant de la manière décrite par G. Pala et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 52, 1827 (1970) c) condensation de bromure de farnésyle avec un ester de l'acide de acétoacétique, chauffage dans un alcool en présence d'alcoxydc de sodium, puis désacétylation avec de lthydroxyde de baryum en opérant de la manière décrite par E. Adani et scs collaborateurs dans J. led. Chem. 6, 457 (1963) d) chauffage de nérolidol et d'un ester de l'acide orthoacétique en présence d'un catalyseur po possédant un caractère acide, en opérant de la manière décrite par la demanderesse dans ses deman des de brevet JA n 79448/1973 ou US Ser. n 487 043. Toutefois, la méthode considérée comme étant la plus avantageuse pour une préparation industrielle en grandes quantités est celle schématisée ci-après, page 5 Plus précisément, le procédé susspécifié consiste essentiellement à séparer par rectification un mélange de cis-géranylacétone et de trans-géranylacétone, à convertir la géranylacétone en cis- ou trans-nérolidol, et à faire réagir le nérolidol, ainsi obtenu, avec un ester de l'acide orthoacétique. Un grand avantage du procédé en question réside dans le fait qu'il comporte la mise en oeuvre d'un petit nombre d'opérations élémentaires, et que son rendement total est remarquablement élevé. On décrit ci-après en détail chaque opération élémentaire du procédé selon l'invention. (1) lors de la préparation de #5-cis- et de #5-trans-géranyl- acétone, la géranylacétone possède la formule suivante La géranylacétone stéréospécifique telle quelle n'est pas seulement utilisée comme parfum : elle est aussi un composé très important en vue de la préparation de nérolidol et de farnésol dont on se sert comme parfums de haute qualité aussi bien que de l'ester de l'acide 3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriénoïque qui possède une activité dthornzone juvénile, et de l'ester de l'scide farnésylacé- tique qui possède une activité à l'encontre d'ulcères. Comme méthode d'isolement d'un mélange de cia- et de transgéranylacétone, on connaissait jusqu'd présent une méthode de recristallisation de semicarbazone publiée par 0. Isler et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 39, 897-904 (1956) et une méthode de recristallisation à une température plus basse publiée par 0. Isler et ses collaborateurs dans lIelv. Chin. Acta 92, 1745-1751 (1960), mais ces méthodes ne sont pas intéressantes à utiliser industrielle- ment parce quelles nécessitent la mise en oeuvre de plusieurs réactifs et d'opérations compliquées. D'autre part, une méthode d'isolement par distillation pour séparer les isomères cis et trans, telle qu'elle a été publiée par i3 Hectificaion 90 H0 MO À-CH0 OH S + H2C--CL%C1 olt H2C J H2 CH H2H2 'I I CH,C(OR)3 OR C%C(0R)3 O v OR C 0 OR OR ss O 'ÀÉop OR 02 2. B. Bates et ses collaborat@urs dans J.OIS Ch@m. 28, 1086-1089 (1963) est convenable pour séparer un mélange de nérol et do géra rylacétone comportant 10 atomes de carbone, mais il faut s'attendre à ce qu'elle soit très inefficace pour séparer du farnésol, substan- ce possédant un poids moléculaire bien supérieur et comportant 15 atomes de carbone. Irais, lors de la mise au point de la présente invention, on a découvert que, lors d'une rectification de géranylacétone comportant 13 atomes de carbone, la séparation d'isomère cis et d'isomère trans est très efficace, cependant que l'isomérisation isomère cis isomère trans s'effectue catalytiquement en même temps. Selon la présente invention, il est possible de réaliser la séparation du composé désiré avec un rendement à peu près quantita tf au cours d'une opération simple sans limitation par un quelconque rapport de l'isomère cis à l'isomère trans dans la matière première. Il faut aussi souligner que, lors de la préparation de cisgéranylacétone, étant donné que l'isomère cis possède un point d'é- bullition (en abrégé P.E.) inférieur à celui de l'isomère trans, il n'est pas toujours nécessaire d'opérer en marche discontinue et qu'une telle préparation peut entre réalisée de préférence en marche continue en prélevant l'isomère ci.s au fur et à mesure de sa formation cependaut que la réaction se poursuit en présence d'un catalyseur d'isomérisation. En ce qui concerne les nombres de plateaux théoriques d'une colonne de rectification pour mettre en oeuvre l'invention, il est théoriquement possible de réaliser la séparation en se servant d'une colonne de rectification comportant, des nombres de plateaux théoriques plus faibles, mais il est nécessaire d'utiliser au oins plus de dix plateaux pratiques dans le cas où l'on veut obtenir de l'isomère cis ou trrns de haute pureté en une feule et unique disstillation. En raison du P.E. supérieur de la géranylacétone dont on se sert pour effectuer une séparation selon l'invention, on doit conduire la distilletion sous pression réduite. Pour obtenir le composé désiré avec un haut rendement, on se sert de préférence d'une colonne de rectification comportant un plus grand nombre de plateaux théoriques, mais l'utilisation d'une telle colonne provoque une augmentation de la chute de pression au cours de la distillatien. Au cours d'une distillation sous pression réduite, la forte perte de pression compromet la Stabilité de la distillation, elle provoque une élévation de la température du liquide dans l'appareil de distillation et une diminution de la stabilité de la substance, de sorte que l'on ne peut pan augmonter sans limite le nombre de plateaux.Compte tcnu de ces faits, et en ce qui concerne la colonne de rectification utilisée selon l'invention, on se sert de préfé- rence d'une colonne comportant environ de 10 à 100 plateaux pratiques et, du point de vue économique, une colonne comportant environ de 20 à 60 platcaux est considérée comme étant plus particulièrement avantageuse. En ce qui concerne la structure de la colonne, on ac cordc la préférence à une colonne d'un type subissant une faible chute de pression par plateau. Le rapport de reflux varie selon le mode de construction de la colonne mais est généralement compris entre 2 et 100, de préférence entre environ 5 et 30. La distillation selon l'invention est réalisable en marche discontinue, en marche continue ou en marche semidiscontinue ; le choix du meilleur mode de conduite doit être dicte par des considérations économiques telles que l'échelle de production. la réaction d'isomérisation est une réaction réversible, et le à l'équilibre rapport isomère cis isomère trans dépend de la température ; par exemple, il est d'environ 4:6 à i70-2000C, et d'environ 35:65 à 130-140 C. En ce qui concerne les catalyseurs utilisés pour la réaction d' isomérisation, on peut mentionner un catalyseur à base d'un métal de transition du Groupe VI, VII ou YIII tel que tungstène, fer, nickel, cobalt, ruthénium, rhénium, platine, osmiure, iridium, et des composés organiques du soufre. les catalyseurs à base de tungstène et de ruthénium sont pratiquement utilisés sous les formes des différents dérivés suivants : halogénures, sulfures, chalcogénures, chalcohalo grenures, nitrosochlorures, halogénures de nitrosyle, et des sels d' acides minéraux oxoniques tels que sulfates, nitrates, carbonates, arsonates, arseniates, sels de germanium, perchlorates, sulfites, nitrites, et de3-sels d'acide aliphatique, alicyclique ou aromatique ou d'alcool ou de phénol, tels que des sels des acides acétique, propionique, oxalique, naphténique, sulfonique. Comme catalyseurs complexes, on peut mentionner des composés du type chélato de ligands acétylacétonato, benzoylacétonato, glyoximato, quinoléato, salicylaldéhydato, et des composés coordinés avec du monoxyde de carbone ou mi radical de mono-oléfine, de dioléfine, de polyoléfine et cyclopentadiényle. On pout aui utiliser un composé coordiné avec des composés de l'azote, des composés des types phosphine. arsine, stibine, nitrile. Bien entendu, ces composés peuvent être insolubilisés en les coordinant avec formation de liaison carbone-phosphore sur des composés de haut poids moléculaire (en abrégé : FM) tels que de la polyvinylpyridine contenant de l'azote et des composés de polystyrène de façon telle que le procédé d'isolement selon l'invention puisse être mi en oeuvre facilement. Ces catalyseurs sont utilisables sur des supports actifs des types alumine, silice, pierre ponce, terre à foulon, terre d'infusoires. Parmi les catalyseurs à base de tungstène et de ruthénium, ceux qui possédant de hautes activités et de hautes sélectivités sont les suiv-ants : disulfure de tungstène, des catalyseurs complexes tels qu'acétylacétonatoruthénium, glyoximatoruthénium et salicylaldéhydatoruthénium, et un sel tel que salicylate de ruthénium et propionate de ruthénium. Comme composés organiques du soufre utilisables comme catalyseur d'isomérisation, on peut notamment citer : disulfure de phényle, disulfure d'alcoyle, phénylmercaptan, thiocrésol, alcoylmercaptan et acide thiocarnoxylique. On peut conduire la réaction sous & mosphère d'air, mais on la conduit de préférence sous atmosphère de gaz inerte afin d'en accrot- tre la sélectivité. On peut effectuer la réaction à une température de 50 à 30000, mais plus avantageusement à des températures de 120 à 210 C. la proportion de catalyseur à utiliser doit être déterminée selon le type de catalyseur, la température de réaction, des considérations économiques et la sélectivité de la réaction ; calculée en poids et sur la base du poids de géranylacétone, elle peut gdnérale- ment être comprise entre 0,001 , et 20 %. lorsque la réaction est conduite à 150 - 21000 en se servant de composés de ruthénium et de tungstène, elle est de préférence comprise entre 0,01 et 10 % en poids, et quand elle est conduite à 1 20-1 60 C en se servant de composés organiques du soufre, elle est de préférence comprise entre 0,1 et 10 % en poids. Dans le cas de l'utilisation de composés organiques du soufre comme catalyseurs, il est possible d'isomériser par radicaux en ajoutant de 0,01 à 20 % d'un initiateur générateur de radicaux tel que de de l'azob.isisobutyronîtrile (en abrégé : AIBN) e-t du peroxyde de benzoyle (BPO) aux susdits composés organiques du soufre, mais on peut très bien réaliser l'isomérisation en utilisant uniquement des composés organiques du soufre. L'utilisation d'un solvant reactionnel n'est pas nécessaire; mais on peut se servir d'hydrocarbures tels que le squalane qui sont' stables et inertes dans les conditions de ladite réaction. Il n'es-t pas toujours nécessaire de poursuivre la réaction jusqu'à ce que la composition d'équilibre soit atteinte : on peut l'interrompre en cours d'évolution. Dans le cas où le con posé désiré est l'isomère cis, il est possiblc d'obtenir le composé désiré avec un rendement à peu près quantitatif par distillation du mélange qui subit la réaction d'isomérisation et en déplaçant l'équilibre vers le système de formation. Après la réaction, dans le cas où on n'enlève pas le catalyseur, une isomérisation en sens inverse est susceptible d'intervenir lorsque le mélange réactionnel est longtemps chauffé en vue de sa rectification de manière à séparer de l'isomère trans au cours de l'opération élémentaire suivante. On sotirnet donc le mélange réactionnel à une simple distillation afin d'en séparer le catalyseur, cependant que le distillat est soumis à une rectification ; le rési- du contenant le catalyseur est de préférence réutilisé pour la réaction d'isomérisation.Bien entendu, il est possible d'inactiver le catalyseur chimiquement ou de l'adsorber physiquement, ou de le séparer par une opération de distillation avec entraînement par de la vapeur d'eau. (2) Lors de la préparation de 6-cis- et #6-trans-nérolidol, le nérolidol possède la formule suivante Le nérolidol stéréospécifique possède une odeur de fleur faible mais douce et fait par-tie des parfums de haute qualité utilisables pour préparer des huiles essentielles de fleurs telles que le jasmin et la. violette ; c'est aussi un prcduit intermédiaire très important en vue de la préparation de farnénol, d'un ester de l'acide 3,7,11triméthyl-2,6,10-dodécatriénoïque possédant une activité d'hormone juvénile, et d'un ester de l'acide farnésylacétique possédant une activité à l'encontre d'ulcères. Du nérolidol a été é préparé ndustriellement comr produit inter- médiaire en vue de la préparation d'isophytol, servant lui-même de matière première pour la préparation de vitamine E. Sa voie de synthèse représentative est schématisable comme suit : trJIlsposi-tion de Carroll réaction vinylique de Gri,cîrd l:inalol 1 gé > ceto z 1 nérolid z E;éranylact:tono transposition de Claisen éthynylation, hydrogénation C'est-à-dire qu'on peut le préparer de la manière suivante : il s'agit d'un procédé pour la préparation de nérolidol avec un haut rendement et qui consiste essentiellement : à faire réagir du linalol avec une proportion équimolaire d dicétène ou d'acétoacétate d' éthyle ; à soumettre le produit résultant à une transposition de Carroll sous chauffage et dans des conditions de décarboxylation, ou a soumettre le produit résultant à une transposition de Claisen en le chauffant avec de l'éther isopropénylique en présence d'un catalyseur à caractère acide tel que de l'acide para-toluène-sulfonique afin d'obtenir de la géranylacétone ; et à faire réagir cette dernière avec un réactif de Grignard ou à lui faire subir une éthynylation suivie d'une hydrogénation partieLle du produit résultant. Vais le nérolidol obtenu de cette manière est un mélange selon un rapport égal à environ 4:6 de l'isomère cis à l'isomère trans. Par ailleurs, on counaissait antérieurement un procédé pour la préparation de nérolidol stéréospécifique consistant essentiellement à halogéner du #2-cis-3,7-diméthyl-2,6-octadién-1-ol ou du #2- trans-3,7-diméthyl-2,6-octadién-1-ol, servant de matières premières, avec, par exemple, du tribromure de phosphore sous préservation de la stréostructure; à condenser le produit résultant avec de l'acé- toacétate d'éthyle en présence d'un alcali ; puis à hydrolyser et à décarboxyler le produit résultant afin d'obtenir l'isomère cis ou, trans s de la géranylacétone ; et à faire réagir ledit composé avec un réactif vinylique de Grignard, ou à effectuer une éthynylation suivie d'une hydrogénation partielle dudit composé. Mais ce procédé est de longue durée et nécessite un mode opératoire compliqué pour assurer la préservation de la stéréostrueture, de sorte qu'il ne se prê- te pas à une exploitation industrielle sur une grande échelle. Mais les inventeurs ont découvert une intéressante méthode de séparation de la #5-cis-géranylacétone et de la #5-trans-géranylacétone, ainsi qu'on l'a déjà décrit ci-dessus.La #5-cis- et la #5-trans- géranylacétone préparées en se basant sur les susdites découvertes donnent respectivement un nérolidol stéréospécifique, à savoir, respectivement, du #6-cis- et du #6-trans-nérolidol, quand elles sont admises à réagir avec un réactif vinylique de Grisard ou quand on leur fait subir une éthynylation suivie d'une hydrogénation partielle. lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, l'éthynylation de cis- ou trans-géranylacétone est facilement réalisable dans de l'ammoniac liquide et en présence d'un catalyseur adéquat tel, par exemple, que du sodium métallique, du potassium métallique, de l'alcoxyde de sodium, de l'alcoxyde de potassium, de l'hydroxyde de sodium, de I'hydroxyde de potassium, etc. Le mode opératoire dé crit dans le brevet US n 3 082 260 est applicable pour réaliser l'é- thynylation nécessaire lors de la mise en oeuvre de la présente invention. On peut effectuer une hydrogénation partielle en se servant, par exemple, d'un catalyseur Lindlar dans un hydrocarbure inférieur tel, par exemple, que du n-hexane. Une antre méthode mettant en oeuvre une réaction de Grignard avec un réactif vinylique peut etre conduite d'une manière elassi- que consistant, par exemple, à opérer dans un solvant tel que du tétrahydrofuranne ou de l'éther diéthylique comme l'ont indiqué A. Ofner et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 42, 2577 (1959). Far ailleurs, on peut se servir d'un mélange de cis- et de trans- géranylacétone comme matière première pour préparer un nérolidol stéréospécifique. La séparation des isomères cis et ranis par distillation, de la manière décrite par R. B. Bates et ses collaborateurs dans J. Org. Chem. 28, 1086 - 1089 (1963) convient dans le cas d'un mélange de nérol et de géraniol comportant 10 atomes de carbone, mais est très inefficace pour la séparation de farnésol possédant un PM plus haut et comportant 15 atomes de carbone. les recherches entreprises par la deminderesse ont prouvé que la meilleure séparation d'isomères cis et trans de nérolidol est réalisable, d'une manière tout-à-fait inattendue, à la suite d'une rectification de nerolidol qui comporte 15 atomes de carbone. De plus, la réaction d'isomérisation isomère cis # isomère trans s'effectue catalytiquement et complète la présente invention. lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est possible de préparer l'isomère cis OU trans désiré à la suite d'une opération simple, avec un rendement à peu près quantitatif, sans limitation à un quelconque rapport de l'isomère cis à l'isomère trans dans la l!;at.ière première. Il couvient aussi de souligner que, lors de la préparation de cis-pérolidol, étant donné que l'isomère cis possède un P.E. plus bas que celui de l'isomère trans, il est toujours inutile de procéder en marche discontinus, l'opération pouvant de préférence être effectuée dans un système continu en prélevant de l'isomère cie en mC' ie temps que la réaction progresse en présence du catalyseur d'i somérisation. En ce qui concerne les nombres de plateaux théoriques de la colonne de rectification dont on se sert pour mettre en oeuvre l'in- vention, il est théoriquement possible de réaliser la séparattion en utilisant une colonne de rectification possédant de plus petits nombres de plateaux théoriques, mais il est nécessaire d'utiliser au moins plus de 10 plateaux pratiques lorsqu'on veut obtenir de l'isomère cis ou tr'r en une seule et unique distillation. En raison du fait que le nérolidol utilisé pour réaliser une séparation selon 1' invention possède un P.E. très supérieur et est sujet à se déshydra- ter par chauffage, la distillation doit s'effectuer sous vide.Pour obtenir le composé désiré avec un haut rendement, on se sert de pré férence d'une colonne de rectification comportant de plus grande nombres de plateaux théoriques, mais l'utilisation d'une telle colonne s'accompagne d'un accroissement de la chute de pression au cours de la distillation. Au cours d'une distillation sous pression réduite, la forte chute de pression nuit à la stabilité de la distillation , provoque une élévation de la température du liquide dans l'appareil distillatoire, et diminue la stabilité de la substance on ne peut donc pas accroître 3ans limite le nombre de plateaux. Pour ces raisons, en ce qui concerne la colonne dc distillation utilisée pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention, on se sert de préférence d'une colonne comportant environ de 10 à 100 plateaux pratiques et, sur la base de considérations économiqueS on considère coinrnc plus particulièrement avantageuse une colonne comportant environ de 20 à 60 plateaux. En ce qui concerne le mode de construction de la colonne, on accorde la préférence a une colonne qui détermine une faiblc chute de pression par plateau. Le rapport de reflux varie selon le mode de coustruction de la colonne mais est généralement compris entre 2 et 200, et de préféren- ce entre environ 5 et 30. La distillation selon l'invention peut être conduite on marche discontin@e, en marchs continue ou @n marche semi-discontinue ; le choix du meilleur mode de conduite doit être dicté par des considérations économiques telles que l'importance de l'éc@elle de production. La réaction d'isomérisation est une réaction réversible, et le rapport à l'équilibre isomère cis isomère trans dépend de la température ; par exemple, il est d'environ 4:6 à 170-200 C, et d'environ 35:65 à 130-140 C. Les catalyseurs utilisés pour la réaction d'isomérisation du nérolidol sont les mêmes que ceux utilisés pour la réaction d'isomérisation de la géranylacétone, tels que déjà décrits ci-dessus. les conditions de réaction de cette isomérisation sont les mêmes que celles spécifiées ci-dessus pour l'isomérisation de la géranylacé- tone. (3) Cas de la préparation d'un acide farnésylacétique stéréospécifique ou de ses esters. Le #6-trans- et le #6-cis-nérolidol donnent respectivement un mélange d'esters des acides #4-cis-#8-trans- et #4,8-trans-farné- sylacétique et un | mélange d'esters des acides #@-trans-#@-cis- et #4,8-cis-farnésylacétique lorsqu'ils sont admis à réagir avec de l'acide orthoacétique ou ses esters.Les réactions ci-dessus sont représentables par l'équation chimique suivante dans laquell@ R1 représente un radical alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical alcényle inférieur comportant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcényle comportaut de 3 à 6 atomes de carbone.Comme radicaux alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone pour R1, on peu-t notamment citer des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, atc. ; comme radicaux cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer des radicaux cyclobutyle, cyclopeatyle, cyclohexyle ; comme radicaux alcényle inférieur compertant de 2 à 6 atomes de carbone, on peut notam@ent citer des radicaux vinyle, propényle, buté nyle, @@ntényle et hexényle dans lesquels la double liaison peut se trouver dans une position quelconque ; et, comme radicaux cycloalcényle compo@tant de 3 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer des radicaux cyclopentényle et cyclohexényle. La réaction selon l'équation chimique (2) ci-dessus peut être effectuée par chauffage en présence d'un catalyseur à caractère acide tel par exemple que l'un des acides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, oxalique ou adipique, ou d'un phénol tel par exemple que le phénol lui-même, o-, m- ou p-crésol, o-, m- ou pnitrophénol, ou hydroquinone. La température de réaction peut; en pratique être comprise entre 50 C et 200 C, mais est de préférence comprise entre 1300C et 1800C. L'ester de l'acide orthoacétique est théoriquement utilisé en une proportion équimolaire par rapport au nérolidol, mais on peut en utiliser uti excès pour qu'il serve à la fois de réactif et de sol vent. Il est toutefois préférable, compte tenu des impératifs de récupération, dc mettre en oeuvre le susdit ester a raison de 1 à 4 fois la proportion molaire par rapport au nérolidol. La concentration on poids du catalyseur peut en pratique Btre de 0,1 à 20 % par rapport au poids do l'alcool utilisé comme matière première, et de préférence est comprise en-trc 1 et 10 % pour des raisons de vitesse de réaction et de sélectivité. Des alcools inférieurs se trouvent formés comme sous-produits in situ au fur et à mesure que la réaction de transestérification se poursuit, et il couvient de les éliminer à partir du système réactionnel. Après la fin de la réaction complète, on peut soumettre le mélange réactionnel à une distillation sous vide avec ou sans un traitement préliminaire tel qu'une extraction ou un lavage a l'eau. Habituellement, la transposition en question peut s'effectuer à peu près quantitativement, avec un taux de conversion de nérolidol non inférieur à 95 % et avec un taux de sélectivité de formation d' ester de l'acï3.e farnésylacéti'iuc non inférieur à 98 % Ceci met clairement en relief les avantages de l'invention, consistant en l' obtention d'un rendement extrêmement élevé en une seule opération élémentaire, contrairement à ce que l'on observe lorsqu'on met en oeuvre une méthode antérieurement connue telle, par exemple, que celle décrite dans Holv. Chim. Acta 53, 1827 (1970). Le rapport de l'isomère cis à l'isomère trans dans la double liaison déplacée par trans@osition est égal à onviron 35:65. Les composés obtenus par mise en oeuvre d'un procédé selon la susdite équation chimique (2) sont préférables en vue d'une séparation d'un mélange de la forme #4,8-cis et de la forme #4-trans-#8- cis ou de la forme #4-cis-#8-trans et de la forme #4,8-trans en chaque ist-lnère par rectification. Dans le cas d'un radical alcoyle ou alcényle comportant plus de 6 atomes de carbone, une séparation est pratiquement irréalisable en raison du P.E. considérablement plu3 élevé et aussi en raison d'une moindre efficacité de séparation. Des composés plus particulièrement avantageux sont ceux dans lesquels le radical alcoyle ou alcé- nyle ne comporte pas plus de 4 atomes de carbone. On a en outre découvert qu'un mélange d'esters de l'acide farnésylacétique comportant 4 isomères donne un ester pur de l'acide #4,8-trans-farnésylacétique par distillation fractionnée en utilisant une colonne de rectification d'une haut pouvoir de séparation quand on aboutit, à la suite d'une réaction selon l'équation chimique (2) ci-dessus, à l'obtention d'un mélange de farnésylacétates dans la molécule desquels R1 représente uniquement le susdit radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur. Ben nombres préférés des plateaux théoriques agences dans la colonne de rectification utilisée lors de la mise en oeuvre du procédé son la présente invention dépendent de la nature des esters utilisés. Ordinairement, il es-t considéré comme préférable de se servir d'une colonne de rectification comportant de nombreux plateaux permettant de réaliser une excellente séparation.Bien qu'il soit possible en principe de séparer un de ces produits mettre si l'on se sert d'une colonne de rectification comportant un petit nombre de plateaux -théoriques, il est nécessaire de prévoir au minimum 10 plateaux pratiques pour obtenir l'isomère #4,8-trans désire sous forme d'un produit de haute pureté à la suite d'une simple opération de distillation. On doit effectuer la distillation sous pression réduite parce que les dérivés de l'acide farnésylacétique possèdent un très haut P.E. Il est préférable d'utiliser une colonne de rectification comportant un grand nombre de plateaux théoriques. Mais, par ailleurs, il se produit une important chute de pression dans une telle colonne à nombreux plateaux.On ne peut pas accroître sans limite le nombre de plateaux parce que la plus forte chute de pression qui intervient dans une telle colonne fonctionnant sous pression réduite a pour effet de diminuer la stabilité de distillation et de ren dre le produit instable dans l'appar@il distillatoire en raison de la température plus élevée qui s'y établit En cc qui concerne la colonne de rectification u utilisée selon l'invention, il est considéré comme préférable de se servir d'une colonne comportant de 10 à 100 plateaux pratiques, plus avantageusement de 20 à 60 plateaux pratiques, sur la base de considérations économiques d'efficacité.Il va sans dire qu'une colonne dont la construction donne une moindre chute de pression par pla-teau est préférable. Le rapport de reflux dépend du type de la colonne dont on se sert. On effectue dc préférence la distillation avec un rap- port de reflux compris entre 2 et 100, et plus avantageusement entre 5 et 30. En conduisant la distillation à une température des résidus n'excédant pas 2800C, on obtient l'isomère #4,8-trans avec un rendement particulièrement haut. La distillation selon l'invention peut Cotre conduite en marche discontinue, en marche continue ou en marche semi-discontinue.Le meilleur mode d'exploitation dépend de considérations économiques concernant l'échelle de production, etc. Par exemple, 533 6 d'un mélange d'isomères de farnésylacétate d'é- thyle contenant 15 % d'isomère #4,8-cis, 24 % de l'isomère #4- trans-#8-cis, 23 % de l'isomère #4-cis-#8-trans et 38 % de l'isombre #4,8-trans sont fractionnés dans une colonne de rectification comportant 40 plateaux théoriques à une température des résidus de 175 C et avec un rapport de reflux compris entre 10 et 20 pour aboutir à à t obtention de 150,0 g de l'isomère #4,8-trans. On recueille cet isomère à un haut rendement;; 74 % de l'isomère trans contenu dans Le mélange initial. La séparation de l'isoère #4,8-cis est possible. Mais, en ce qui concerne les isomères #4cis-#8-trans et #4-trans-#8-cis, il est à peu près impossible de les séparer l'un de l'autre sous une forme pure. Lors de la séparation des stéréo-isomères de l'acide farnésyl- acétique ou de ses esters par rectification, il est considéré comme préférable que R dans la fornule (1) soit un atome d'hydrogène ou un radical tel qu'un radical alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou cy- cloalcényle ne comportant pas plus de 6 atomes de carbone. Dans le cas où R est un radical alcoyle ou alcényle comportant plus de 6 atomes de carbone, la séparation par distillation est difficile en pratique place que l'efficacité diminue au fur et à mesure que le P.E. du composé augmente.Il es-t plus avantageux que R soit un radical alcoyle ou alcényle ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone. On peut utiliser de nombreuses méthodes de préparation telles que décrites ci-dessus de (a) à (d) pour réaliser la synthè se de la matière première constituée @ssentiellement par un mélange d'isomères #4-cis, trans et #8-trans, cis d'esters de l'acide farnésylacétique que l'on a déjà décrits ci-dessus. Pour la fabrication industrielle d'une grande quantité du produit, c'est la méthode (d) qui est la plus avantageuse.Quand on chauffe du nérolidol jusqu'à 100-200 C avec un orthoacétate en présence d'un catalyseur à caractère acide, l'alcool se trouve libéré au cours de la transesté rification et de la transposition de Claisen. Par élimination de 1' alcool à partir du système réactionnel, il est possible d'obtenir le produit désiré à un haut rendement, représentaitt plus de 95 % du taux de conversion calculé sur la base de la quantité de nérolidol et plus de 98 50 du taux de sélectivité concernant l'acétate de farné syle. le mélange réactionnel est directement distillé pour donner de l'acétate de farnésyle avec un rendement de plus de 90 % calculé d'après la quantité initiale de nérolidol.En fractionnant encore le distillat susmentionné, on sépare sélectivement du #4,8-trans- acétate de farnésyle. Quand cela apparat nécesc3aire, on peut enco- re soumettre le produit à une transestérification. La susdite rectification est réalisable sous isomérisation. Du point de vue de l'invention, le terme "isomérisation" désigne une réaction qui modifie seulement la configuration au niveau d' une double liaison pour faire passer de la forme Cia à la forme trans ou inversement, sans migration d'une double liaison. De nombreux modes opératoires d'isomérisation ont été étudiés. On peut, en gros les classer en trois groupes A) Méthode au cours de laquelle une isomérisation est effectuée en produisant de nouveau une double liaison après un traitement chimique d'une double liaison qu'il s'agit d'isomèriser, B) Méthode au cours de laquelle on effectue une réaction photo chimique. C) Méthode au cours de laquelle on utilise un catalyseur. Pour expliquer d'une manière plus concrète une méthode du Groupe (A), il convient de considérer une réaction d'addition à une double liaison qu'il s'agit d'isomériser, réaction telle qu'une époxy- dation, une halogénation, une halohydrination, une thioéthérification ou une sulfonation mise en oeuvre au cours d'un pr@mier temps, après quoi on effectue une réaction d'élimiiiation pour fornîer un mélange d'isomères ayant une configllration cis ct trans au niveau d' une double liaison. Ce mode opératoire, tel que décrit par J. W. Cornforth et ses collaborateurs dans J. Chem. Soc. 1959, 112-127 et ibid. 1959, 2539-2547, a été appliqué en tant que méthode pour une synthèse stéréospécifique du squalène. Toutefois, cette méthode est compliquée et n'Ps pas satisfaisante en ce qui concerne le rendement en produis désiré. Ta méthode (C) basée sur la conduite d'une réaction photochimi- que, p@ut effectivement modifier le rapport isomère cis isomère trans par simple exposition à un rayonnement ultraviolet à une basse température. Bien entendu, la sélectivité d'une telle réaction peut être accrue grâce à l'addition d'un photosensibilisateur ou d'un solvant. Toutefois, afin d'obtenir le produit isomérisé avec un haut derwré de sélectivité, il convient d'effectuer la réaction dane une solution de basse concentration, comprise entre environ 1 et 10%. l'isomérisation par un catalyseur, c'est-à-dire la méthode (C), est la plus avantageuse pour fabriquer indus-trielleacnt une grande quantité de produit. Un catalyseur de haute sélectivité est bien entendu nécessaire pour obtenir un produit utilisable comme médicaments sous la forme d'acide farnésylacétique ou de farnésylacétate dont la tlìolécule comporte de nombreuses doubles liaisons et de nombreux groupes on radicaux fonctionnels. On peut effectuer la réaction dans un système homogène, à une température comprise entre la température ambiante ordinaire et 1500C, en présence d'un catalyseur possédant un caractère acide tel qu'acide phosphorique, acide chlorhydrique, acide p-toluènesulfoni- que, chlorure de zinc ou trifluorure de bore, ctc. On peut aussi la conduire à une température de 100 à 200 C en présence d'un catalyseur basique tel qu'un alcoolate de métal alcalin, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc. On peut utiliser une réaction aussi bien en phase vapeur qu'en phase liquide en utilisant un catalyseur tel que silice-alumine ou oxyde dé chrome.Toutefois, ces réactions s'accompagnent d'une réaction secondaire ou parasite -telle que. migration de double liaison et production de substances de plus hauts P.E. Ces réaction; présentent donc un certain nombre dtincon- vénients si 1t on désire un haut degré de sélectivité. En plus des catalyseurs susmentionnés, des catalyseurs composés de tungstène (qui appartient au Groupe VI), des catalyseurs composés d'iodoacétates (Groupe VII) ou des catalyseurs composés de fer, d'osnium ou d' iridium (Groupe VIII) répondent aux desiderata de l'invention. Pour parler plus clairement, des métaux de transition appartenant aux Groupes VI, VII ou VIII, tels que tungstène, fer, nickel, cobalt, ruthénium, rhénium, palladium, platine, osmium, iridium, etc, conviennent comme catalyseurs sous la forme de plusieurs sortes de leurs dérivés. On peut en effet les utiliser sous la forme de composés halogénés, sulfures, chalcohalogénures, nitrosochlorures, chlorures de nitrosyle, sels d'oxo-acides minéraux tels que sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, arsonates, arséniates, germanates, perchlorates, sulfites, nitrites, sels d'acides organiques tels qu'a- cide propionique, acide oxalique o acide naphténique, alcoolates ou phénolates.Et on peut aussi les utiliser sous la forme d'un c héla- te tel qu'acétylacétonato, benzoylacétonato, glyoximato, quinoléinato ou salicylaldehydato. En tant que ligand, le monoxyde de carbone, la monooléfine, la dioléfine, la polyoléfine oi le cyclopentadiène peut être coordiné. Des composés d'azote, des composés du type phosphine, des arsines, des stibines ou des nitriles sont d'une manière appropriée coordinés à la manière d'un ligand.La récupération des catalyseurs utilisées est rendue facilement réalisable en coordinant- à un haut polymère contenant de l'azote tel que de la polyvinylpyridine ou à du styrène et en formant des liaisons carbone phosphore pour les insolubiliser. Bien entendu, ces catalyseurs peuvent être supportés sur des supports actifs tels que alumine, silice, pierre ronce, terre à foulons ou terre d'infusoires.Bien qu'à peu près tous ces catalyseurs soient utilisés comas catalyseurs pour l'isomérisation d'alcools allyliques ou pour la dimérisation d' alcynols de la manière décrite dans le brevet GB n 1 256 184, dans la demande de brevet US Ser. n 571 004 ou dans la demande de brevet JA n 61204/74, les inventeurs qui ont mis au point la présente invention ont découvert que ces catalyseurs sont applicables à une réaction d'isomérisation stérique entre une forme cis et une forme trans d'acides farnésylacétiques, d'esters de tels acides, de géra- nylacétones et de nérolidols.Il a été montré clairement qu'un catalyseur à base de ruthénium est plus particulièrement avantageux parce qI'il procure des valeurs élevées de l'activité et de la sélectivité. Il est utilisable industriellement, compte tenu de son prix de revient et de sa stabilité. A peu près toutes ].53 réactions bien connues utilisant un catalyseur à base de ruthénium visent à provoquer une migration de double liaison. On avait donc considéré que son application à l'invention était difficile.Toutefois, comme l'ont prouvé les recherches ayant abouti à la mise au point de a présente invention, il est possible d modifier, grâce à un choix adéquat de l'état et de la proportion de catalyseur et de la température de réaction, uniquement la structure stéréo-chimique en la faisant passer de la forme cis à la forme trans ou de la forme trans à la forme cis avec un faible degré de migration d'une double liaison. Farmi les composés du ruthénium, les composés du type chélate, tels qu'acétylacétonato, glyoximato, quinoléinato ou salicylaldéhydato, sont les plus avantageux pour mettre en oeuvre l'invention.Par exemple, 100 g de #4,8-cis-farnésylacétate d'éthyle auxquels on a ajouté 0,1 g d'acétylacétonatoruthénium sont chauffés deux heures à 20000 dans une atmosphère inerte pour donner, avec un taux de conversion de 45 % et un taux de sélectivité de 99,5 %, une substance qui est composée de 55 % d'isomère #4,8-cis, 25 % d'isomère #4-cis- #8-trans et d'isomère #4-trans-#8-cis, et 20 % d'isomère #4,8- titans. Le taux cie conversion peut entre accru jusqu'à environ 84 % en prolongeant encore davantage le. durée de la réaction. Il s'agit d'une réaction équilibrée. Par conséquent, une composition thermo-équilibrée correspondant aux rapports 16:48:36 est obtenue au iidit taux à partir de l'un quelconque des quatre isomères : isotère #4,8-cis, isomère #4-cis-#8-trans, isomère #4- trans-#8-cis et isomère #4,8-trans, Le taux de production du composé obtenu dépend bien entendu de la température de réaction. Par exemple, le taux d'isomère #4,8-trans produit est accru jusqu'à environ 38 % à 150 C et est abaissé jusqu'à 34 % à 230 C. Pour une opération industrielle de fabrication, il convient de choisir les conditions optimales de température de réaction, de concentration de catalyseur, de vitesse de réaction et de quantité de catalyseur. En pratique, il n'est pas nécessaire que la durée de la réaction soit si prolongée que la réaction parvienne à l'état d'équilibre. Le taux de conversion peut être ajusté a une valeur comprise entre environ 20 et 30 %.En ce qui concerne la quantité de catalyseur, dans le cas où, à -titre d'exemple, on se sert d'acétyl- acétonatoruthénium, on peut en utiliser une proportion en poids correspondant à de 0,001 à 20 % du poids d'acide farnésylacétique ou de ses esters mis en oeuvre, et la température de réaction est comprise entre 50 et 300 C. On peut effectuer la réaction dans une atmosphè- re constituée par de l'air, mais il est plus avantageux de la con- duire dans une atmosphère in@rte,à une température comprise entre environ 150 et 20000, en présence de 0,01 à 1,0 é, en poids de cata- lyseur. Bi@n que la réaction puisse être effectuée en l'absence d' un solvant, on peut aussi la @@nduire en se servant d'un solvant stable et i@erte dans les conditions de réaction susspécifiées, pals exemple d'un hydrocarbure tel que du squalane.Quand on se sert d' un catalyseur tel qu'un catalyseur à hase de ruthénium qui, difficile à séparer, est laissé dans le mélange réactionnel ap@ès la réaction d'isomérisation, il ost possible qu'intervienne la réaction d'isomérisation inverse par suite d'un chauffage pendant de longues heures au cours d'une opération telle qu'une rectification. Il est considéré comme préférable que le résidu, qui contient le catalyseur, soit recyclé pour effectuer de nouveau une isomérisation après une simple distillation pour séparer le catalyseur, Après quoi on fait subir au distillat une rectification. Bien entendu, on peut recourir à une désactivation chimique et à une adsorption physique du catalyseur pour éviter une réaction inverse d'isomérisation. En se servant d'un système catalytique composé de dérivés organiques sulfurés et d'initiateurs générateurs de radicaux, on peut aussi constater que la réaction d'isomérisation progrcsse sélectivement aussi bien qu'avec le catalyseur susspécifié à base de ruthénium. la réaction d'isomérisation, conduite à une température comprise entre environ 50 et 2000C en présence d'environ 0,1 à 30 % (en moles) (proportion calculée sur la base de l'acide farnésylacétique ou de son ester mis en oeuvre) d'un composé du soufre te que disulfure de phényle, disulfure d'alcoyle, phénylmercap- tan, thiophénol, thiocrésol, acide thiocarboxylique, et d'environ 0,01 à 20 % en poids d'un initiateur générateur de radicaux (par ex. azobisisobutyr@nitrile AIBN, peroxyde de benzoyle BPO) calculés sur la base du poids de composé de soufre, donne, à un taux de sélecti- vité élevé, un mélange thermoéquilibré. Le catalyseur susspécifié est supérieur à un catalyseur à base de ruthénium car la réaction d'isomérisation inverse est évitable au cours d'une rectification parce que le composté du soufre est élimina- ble par distillatiQn. (4) Hydrolyse et transestérification d'esters d'acide farnésylacétique stéréospécifiques. Pour obtenir l'acide farnésylacétique stéréospécifique et ses esters possédant la formule (1) à partir de farnésylacétatec stéréospécifiques possédant une formule figurant dans l'équation chimique (2), on peut recourir à diverses méthodes telles que c@lles décrites peut dans le brevet US n 3 154 570. On peut plus particulièrement avoir re- cours à des méthodes d'hydrolyse et/ou d'estérification ou de transestérification. Ainsi qu'on l'a déjà décrit ci-dessus, la sépara tion d'un farnésylacétate, comportant plus de 6 atomes de carbone dan la portion ester, par rectification est difficile en pratique.Dans un cas où R est un radical comportant un plus grand nombre d'atomes de carbone, par exemple un radical géranyle on farnésyle, etc., le composé m@nifeste une excellente activité à l'@ncontre d'u@cères comme l'ont montré E. Adami et ses collaborateurs dans Med. Exptl. 7, 171 - 176 (1962). Toutefois, comme l'ont indiqué G. Pala et ses collaborateurs, il est pratiquement impossible de séparer leurs iso mères par distillation. Pour préparer ces composés, la méthode la plus avantageuse consiste à hydrolyser et/ou estérifier ou transesté- rifier le susdit composé fractionné possédant la formule indiquée dans l' équation chimique (2) pour obtenir le composé possédant la formule (1).Dans la formule (1), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcoyle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, aryle, alcoyle, aralcényle ou un radical hétérocyclique ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone. Comme exemples de tels radicaux, on peut notamment citer : éthyle ; allyle ; géranyle ; farnésyle ; cyclobutyle ; cyclopentyle ; cyclohexyle ; cyclopentényle cyclohexényle ; propargyle ; phényle ou naphtyle pouvant être substitué avec un alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, des atomes d'halogène, un radical alcool comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitre ; furfuryle ; phytyle ; carvacryle cinnamyle. La suite hydrolyse et/ou estérification ou -tratlsestérificati- on est réalisable d'une manière usuelle bien coîinue des spécialistes. Plus particulièrement, il convient d'appliquer les méthodes décrites dans le brevet US n 3 1 54 570 de la colonne 2 ligne 30 à la colonne 3 ligne 56, ou dans le brevet JA publié n 31088773 (48-31088) pour l'échange d'un reste alcoolique R1 de la formule (2) contre un reste alcoolique R de la formule (1). L'acide farnésylacétique obtenu par hydrolyse d'un mélange des isomères ou par d'autres méthodes peut aussi entre soumis à une rectification pour donner l'acide farnésylacétique stéréospécifique désiré. Mais cette rectification n'est pas si efficace que la rec-tification de farnésylacétates possédant la formule indiquée dans l'é- question chimique (2), en raison du haut P.E. du produit et ic son instabilité à la chaleur. Ci-après sont donnés différents exemples, bien entendu non limS tatifs, destinés à illustrer plus en détail les modalités de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1.- Après que 6.016 g de linalol (pureté 95 %) et 3.444 g de dicétène ont été admis à résgir en présence de 163 g de triéthylamine, on ajoute 240 g d'isopropoxyde d'aluminium et on soumet le mélange à une transposition de Carroll par chauffage. Une distillation sous vide du mélange réactionnel donne 5.200 g d'un mélange de cis- et trans-géranylacétone selon un rapport 4:6, ayant un P.E. de 68-74 C (0,4 mm de Hg). On soumet cette substance à une rectification en se servant d' une colonne de rectification comportant environ 40 plateaux théoriques, fonctionnant à un rapport de reflux d'environ 10 à 20, ce qui donne 830 g de cis-géranylacétone, P.E 74-76 C (0,4 mm de Hg) (le rendement de distillation est de 40 % de l'isomère cis chargé) et 2.420 g de trans-géranylacétone, P.E. 77-79 C (0,4 mm de Hg) (avec un rendement de distillation de 78 % de l'isomère trans chargé) et 1.950 g d'un autre distillat intermédiaire. l'indice de réfraction de ladite cis-géranylacétone est nD30 = 1,4628, et son spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) dans du tétrachlorure de carbone est représenté sur la fig. 1.L'indice de réfraction de la susdite trans-géranylacétone nD30 = 1,4634 et son spectre de RMN dans du tétrachlorure de carbone est représenté sur la fig. 2. Ensuite, 830 g de l'isomère c5s obtenu de la manière décrite cidessus et les 1.950 g dudit distillat intermédiaire sont mélangés et admis à réagir à 1400C pendant 8 heures en présence de 140 g de pthiocrésol dan:3 une atmosphère d'azote. L'analyse du mélange réactionnel par chromatographie en phase gazeuse prouve que le rapport t isomère cis isomère trans est égal à environ 45:55.Une no'rrelle rectification du mélange réactionnel on se servant d'une colonne de rectification possédant environ 40 plateaux théoriques donne 1.844 g d'une fraction de tettes contenant du p-thiocrésol ayant servi de catalyseur et l'isomère cis comme principaux composants, et 1.070 g d'isomère trans. Enfin, après avoir fait réagir les 1.844 g de la sllsdite fraction de têtes à 140 C pendant 12 heures dans une atmosphère d'azote, l'analyse par chromatographie en phase gazeuse du mélange réaction nel prouve que le.rapport des isomères cis trans est égal à 42:58. Exemple 2.- Dans un ballon équipé d'une colonne de rectification possédant environ 40 plateaux théoriques, on place 1.000 g d'un mélange de cis- et de trans-géranylacéton@ (rapport égal à environ 4:6) et 2,0 g d'acétylacétonatoruthénium (III), puis on rectifie le mélange à une température de 175-179 C an bas de la colonne et à une température de 130-135 C au baut de la colonne, sous une pression réduite de 5 à 7 mm de Hg, sous un rapport de reflut de 10 ; on ob tient ainsi 968 g d'un distillat dont la pur@té en isomère cis est de 99,4 % comme le prouve une analyse par chromatographie en phase gazeuse Exemples 3 à 9. - Un mélange de cis- et trans-géranylacétone selon un rapport égal à 4:6 est soumis à une rectifica-t-ion en opé- rant de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1 ; la fraction de têtes obtenue en prélevant l'isomère trans est isomérisée en présence de plusieurs sortes de catalyseurs d'isomérisation.Le mélengo réactionnel est grossièrement distillé en réglant la température du bas de la colonne à une valeur de 120 à 130 C, après quoi on rectifie de nouveau le distillat pour isoler l'isomère trans. les résultats sont présentés dans le Tableau 1 ci-après. Dans les exemples 4 N 7, le catalyseur est séparé d'abord au cours d'une distillation grossière, mais on le recueille SOu3 la forme d'un distillat de bas P.E. au cours d'une rectification. Exemple 10.- Après avoir ajouté 1,5 g d'acétylacétonatoruthénium à 500 g de cis-géranylacétone obtenue de la manière décrite dans l'exemple 2, on chauffe le mélange à 190 C dans une atmosphère d'azote. On analyse le mélange réactionnel Far chromatographie en pha- se gazeuse. Après 2 heures de réaction, le taux de conversion d'isomère cis est de 32 % et le taux de sélectivité à l'égard de l'isomè- re trans formé est de 97,4 % Après une distillation grossière du produit, on obtient 472 g d'un mélange de c13- et trans-géranylacétone que l'on soumet à- une rectification qui aboutit à l'obtention de 104 g d'isomère cis, 128 g d'isomère trans et 240 g d'un distillat intermédiaire. Exemple 11.- 1.360 g dudit mélange d'isomères de géranylacétone (rapport cis trans égal à environ 4:6) obtenu en opérant de la manière décrite plans l'exemple 1 sont éthynylés, dans de l'ammoniac liquéfié, en présence de 176 g de sodium métallique, après quoi. on neutralise avec du chlorure d'ammonium. On extrait le mélange réactionnel à l'aide d'éther, puis on lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche. Après avoir chassé le solvant par distillation, on soumet le résidu à une distillation sous vide, ce qui donne 1.280 g de déshydronérolidol ayant un P.E. de 110-112 C sous 0,5 mm de Hg. Ensuite, on ajoute 0,5 ml dc quinoléine e-t 20 g de catalyseur de Lindlar à 0,25 % de Pd dans une solution do 1.280 g du susdit déshydronérolidol dans 2.000 ml de n-hexane, et on réalise une hydrogénation du mélange à la température ambiante ordinaire et sous la pression at@osphérique normale. Après post-traitement, on soumet le * Le rendement est celui d'isomère trans obtenu après séparation du catalyseur et rectification à partir du mélange réactionnel après isomérisation. I t Co (3\ vr -î2 W 1 3 G Ru (AA)3 ts W en -t3ids 1800C 8 heures 46:54 71 4 67:33 vn 5 o en poids G 1400C 18 heures 42:58 73 une Cd proportion de X S g BPO 5 70:30 5 M on poids 1400C 18 &num;Cs t -Fd Ru S ; hn G3 tn . d r W 7 70:30 iÉT3 5 O en O o o une petite proportion de AI3N e òS P r a da U ra, m o o Cd IJ 0 0 8 65:35 RuCl2(PP)3 0,5 3 :J en poids 1700C j r heures 50:50 70 O C3 Q O p; O X O A 0 0 F cs 65:35 WS2 0,4 m en poids 19000 8 47:53 64 52 vo $s vs:? 4s b o o o c) o o o O o o o O o O Q C] C) Q Q Q Q ( kn kn o7 O) t > > tS > > > ' > (D G3 CE (D (b (n el a a a g a H ^; H H H H H &commat; ax {D Q {D (D s > Cn u 4= en 42 A 4= > A o re rs rs a ul W 11 W tn w1 vn tN O 09 91 09 CD 42 cra 4s O W W o W Tableau 1 Rapport des isomères Conditions Rapport des Rende Exemple cis/trans dans la Catalyseur d'isomérisation isomères ment * matière première cis/trans @près (%) isomérisation mélange réactionnel à une distillation sous vide, ce qui donne 1.170 g de @érolidol ayant un P.E. de 105-110 C (0,5 mm de Hg). On soumet ensuite 1000 g d'un mélange de cis- et trans-nérodidol (rapport 40:60) à une rectification en s@ servant d'une colonne de rectification correspondant à environ 40 plateaux théoriques ; la température au bas de la colonne est de 135-140 C, la pression ré duite est de 0,3-0,5 mm de Hg, le rapport de reflux est de 10 ; on obtient ainsi 183 g de cis-nérolidol (0,3 mm le Hg). Ceci correspond à un rendement de distillation égal à 46 ,0 de l'isomère cis chargé.L'indice de réfraction du produit nD30 = 1,4753 ; son spectre de RMN dans du tétrachlorure de carbone est représenté sur la fig. 4. On obtient 324 g cic trans-nérolidol à partir du distillat P.E. 107-110 C (0,5 mm de Hg). Le rendement de distillation est de 54 % de l'isomère trans chargé. Son indice de réfraction nD30 = 1,4754 ; son spectre de PUT est représenté fig. 6. On obtient aussi 477 g d'un distillat intermédiaire dans lequ@l le rapport des isomères cis trans est égal à 46:54. Ensuite, 183 g de l'isomère cis obtenu conme fraction de têtes et 477 g du distillat intermédiaire sont mélangés pour former un mélange dans lequel le rapport des isomères cis trans est 61 :39. Après addition de p-thiocrésol, on isomérise ce mélange à 140 C pendant 4 heures sous atmosphère d'azote. On analyse le liquide réactionnel par chromatographie en phase gazeus@, ce qui prouve que le susdit rapport est devenu 42:58. Ensuite, on fait subir au liquide réactionnel une grossière distillation à une température du bas dc la colonne inférieure à 130 C, ce qui donne 632 g d'un distillat. On rectifie ce distillat c opérant de la manière décrite ci-dessus et en se servant d'une colonne de rectification à remplissage correspondant à environ 40 plateaux théoriques ; on obtient ainsi 392 g d'une fraction de têtes dans laquelle le rapport des isomères cis trans est 67 :33, et 227 g de trans-nérolidol comme fraction de queues. Exemple 12.- Dans un ballon tricol de deux litres, on place un litre d'ammoniac liquéfié ct, après addition de 55,2 g de sodium métallique, on fait passer de l'acétylène gazeux dans le ballon et on poursuit cette opération jusqu'à ce que la couleur du liquide réac-tionnel vire du violet au hlanc. Au mélange ammoniacal, on ajoute 388 g de cis-géranylacétone. Tout en faisant bouillir à reflux l'ammoniac liquéfié, on conti@ue à y faire barboter de l'acétylène gazeux pondant 4 heures. Après avoir chasse l'ammoniac, on ajoute 110 g de chlorure d'ammonium et on neutrajise. On verse le liquide ré@@tionnel dans de l'@@@, puis on extrait à l'éther.On lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On soum@t le résidu à une distillation sous pression réduite, et on obtient ainsi 372 g de cis-déshydronérolidol ayant un P.E. de 133-135 C (5 mm de Hg) avec vn rendement de 85 %. Son indice de réfraction nD30 = 1,4750 ; son spectre de RMN dans du tétrachlorure de carbone est reproduit sur la fig. 3. Ensuite, à une solution de 320 g du susdit cis-déshydronéroli- dol dans 1000 g de n-hexane, on ajoute 0,15 ml de quinoléine et 5,0 g de catalyseur Lindlar à 0,25 % de Pd, puis on procède à une hydrogénation du mélange à la température ambiante ord-inaire c-t sous la pression atmosphérique normale. On surveille la progression de la réaction par chromatographie en phase gazause sur "PEG-20m" (5 %) à une température de colonne de 150 C. Qlland le cis-déshydronérolidol de la matière première disparaît, on admet que la réaction est terminée, et on filtre le mélange réactionnel sur un filtre en verre fritté.Après avoir distillé le filtrat, on soumet le résidu à une distillation sous un vide poussé, ce qui donne 314 g de cis-nérolidol, P.E. 99-102 C (0,3 mm de Hg) ; nD30 = 1,4753 ; le spectre de PMN dans CC14 est représenté sur la fig. 4. De la même manière, on precède à l'éthynylation de 1.360 g de trans-gérarylacétone en présence de 176 g de sodium métallique. Après la réaction, on obtient 1.280 g de trans-déchydronérolidol, P.E. 112 C (0,5 mm Hg), rendement 83 %, par distillation sous vide. nD30 = 1,4771 ; spectre de PMN dans CCl@ représenté sur la fig. 5. Ensuite, dans une solution de 1.000 g de trans-déshydronérolidol, on ajoute O,5'ml de quinoléine et 15 g dc catalyseur Lindlar à 0,25 a/, de Pd et on procède à l'hydrogénation du mélange à la température ambiante ordinaire et sous la prossion atmosphérique normale. Après uu post-traitement comme ci-dessus, on soumet le mélange réactionnel à une distillation sous un haut vide, ce qui donne 980 g de trans-nérolidol, P.E. 107-110 C (0,5 mm de Hg). nD30 = 1,4754 ; le spectre de RMN dans CC14 est représenté fig. 6. Example 13.- Par mise en oeuvre de la méthode décrite par A. Ofner et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 42, 2577-2584 (1959), on prépare du cis-ou du traus-nérolidol à partir respectivement de cis- ou de trans-géranylacétone. Pour cola, dans 420 ml de tétrnhydrofuranne, on place 12,5 g de tournures fraîchement préparée@ de magnésium métallique et @n y ajoute 60 g de bromure de vinyle, goutte à goutte et tout en refroidissant avec circulation d'cau, pour former un réactif de Grig@ard. Au mélange à 25 C, on ajoute goutte à goutte 50 g de cis- ou de trans-géranylacétone. On neutralise le mélange réactionnel avec du chlorure d'arnrnonitlm, puis on extrait à l'éther. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium, puis on en chasse le solvant par distillation sous pression réduite.On soumet le résidu à une distillation sous vide, ce qui donne du cis-nérolidol. à partir de cis-géranylacétone avec un rendement de 82 ap. Le produit est identifié par le produit étalon obtenu dans l'exemple 12. On obtient l'isomère trans en opérant de la même manière. Exemple 14.- D,nns un ballon équipé d'une colonne de rectification équivalent à environ 40 plateaux théoriques, on place 500 g de cis-nérolidol avec 30 g d'octadécamrcaptan et on soumet le mélange a une distillation sous vide, avec au bas de la colonne une température de 145-150 C, sous une pression réduite de 0,7 à 1,0 mm de Hg et sous un rapport de reflux de 15, ce qui donne 482 g d'un distillat que l'on analyse par chromatographie en phase gazouse. Les résultats prouvent que le rapport des isomères cis/trans est 98,4:1,6. Ex@mples 15 à 21.- Un mélange de cis- et de trans-nérolidol selon un rapport 4:6 est soumis à une rectification en opérant de la même manière que dans l'exemple 1 ; la fraction de têtes que l'on obtient en prélevant l'isomère trans est isomérisée en présencd de plusieurs catalyseurs d'isomérisation. Après avoir fait subir une distillation grossière au lIquide réactiornel, avec une température de 130 C au bas dc la colonne, on soumet de nouveau le distillat à une rectification, ce qui donne de l'isomère trans. lcs résultats sont présentés dans le Tableau 2 ci-après.Dans les exemples 16 et 19, le catalyseur distille lors d'une distillation grossière, mais il se trouve séparé sous la forme d'une fraction de têtes lors de la rectification ultérieure. Ex@mple 22.- Dans un ballon tricol de deux litres, on place un mélange de 648 g d'orthoacétate d'éthyle, 440 g de trans-nérolidol et 22 g d'acide isobutyrique, et on chauffe le mélange jusqu'à 150 à 160 C. La réaction progresse avec une vigoureuse formation d'éthanol comme sous-produit que l'on chasse continuellement par distillation à partir du système réactionnel. On suit la progression de la réaction par chrommtographie en phase gazcuse, et la disparition de l'alcool utilisé comme matière première est interprétée comme signifiant que la réaction est complètement tarminée.On paut procéder à Tableau 2 U Td -F > L= J- o\ CI) M CU \D \o In V) t \D n Rapport -P isomères Rapport ci/ Rcndc -::e=- tn ini 4 la Catalseur Corditiors tr'-s Après + tn m Ln rn c m ple S-s pre=ière N isi) 15 et Ru(&num;)3 0,4 t cn pOidS 16O0 ç heures 44:56 64 tj I cn P; t rl I d t,) iin S m en poIds 1400C m heures 47:53 59 tn us une Fs 0 h *4 ;4 3P0 Lt f t 3 d ( cU O a > o a, ru a, 4 70:30 -Qr/\'SH SX vD > iN Xi vo C\J cd C c: o OLr) r) U U U U U U 18 70:30 Ru(AA)3 ,{ o er poids 17000 8 heures 52:48 43 a o a \-f C- \r, a, , tO 5 s.t > s- Wi P I 0r't plus une petite proportion d'AI3N a 9 ri a d d Pi Ru0l2(Ph3) 0,5 Ç6 en Ps 160C 32 heures 55 41 r: k I: u E: k d F: W O 0 0 (I) U) O a, r4 F4 k o E e o Fn, 21 65:35 tr Ov en poids 18000 8 heures 14 56 H Ci iv O P O Ô tS iA 4; .; tn U W? iab fL ç r t o I i m t pt X ce cn > ~ t Pt t tv N > 4 o1 oJ O O o 1n 1n o Pl t tto n tn n 1o e a > (n :o o o o uo trs h ;ç4-,4 to F F F t0 t0 P4N Gi Ps Fq 9 tf kO > n aa o 1 P1 w ~ M~. ~ v oi ,~s] * Le rendement est celui d'isomère trans ohtenu après séparation du catalyseur et rectification à partir du mélange réactionnel après isomérisation. une addition supplémentaire d'acide isobutyrique pour accélérer la réaction. La réaction s'effectue avec un taux de conversion de trans-nérolidol ron inférieur à 95 % et un taux de sélectivité de formation d'un mélange de #4-cis-#8-trans- et de #4,8-trans-farnésylacéta- tes d'éthyle non inférieur à 98 %. Après que la réaction est complètement terminée, on soumet le mélauge réactionnel tel quel à une distillation sous vide sans aucun post-traitement, ce qui donne 533 g du produit désiré dans un état pur à partir de. distillat P.E. 148152 C (0,4 mm de Hg). Ce produit contient les isomères cars et trans (en ce qui concerne su portion moléculaire #4) selon le rapport 40:60. On soumet le produit, ainsi obtenu, à une distillation en se servant d'une tour de rectification correspondant à un nombre de plateaux théoriques n.on inférieur à 40 ; on opère à un rapport de reflux compris entre 10 et 20 ; on obtient ainsi 89 g de #4-cis- #8-trans-farnésylacétate d'éthyle à partir de distillats ayant un P.E. de 126-128 C (0,1 mm de Hg). nD30 = 1,4708 ; le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) dans CCl4 est reproduit fig. 7. On obtient 198 g de #4,8-trans-farnésylacétate d'éthyle à partir de distillats de P.E. = 130-132 C (0,1 mm de Hg). nD30 = 1,4708 ; spectre de RMN dans CCl4 reproduit fig. 8. Le spectre dc masse de ces produits donne [M]+ = 292. Exemple 23.- En suivant les mêmes modes opératoires que ceux décrits dans l'exemple 22, on conduit la réaction pendant 4 heures en chauffant 424 g d'orthoacétate d'éthyle, 314 g de cis-nérolidol et 5,2 g d'acide isobutyrique jusqq'à 150-160 C tout en chassant continuellement, à partir du système réactionnel, l'éthanol formé in situ comme sous-produit.On peut par intervalles ajouter de nouelles portions d'acide isobutyrique comme catalyseur car cet acide se trouve élimine à partir dn systènle réactionnel. la disparition de la matière première est confirmée par chromatographie en phase gazeuse ; par distillation sous vide, on obtient 344 g d'un mélange de #4,8-cis- et de #4-trans-#8-cis-farnésylacétates d'éthyle à partir de distillats de P.E. = 143-148 C (0,4 mm de Hg). Ce mélange contiont les isomères #4-cis et #4-trans selon un rapport égal à environ 40:60.On distille ensuite le mélange cn sc servant d'une colo@ne de rectification correspondant à un nombre de plateaux théoriques non inférieur à 40, ce qui donne 42 g de #4,8-cis-farnésyl- acétate d'éthyle à partir de distillais ayant un P.E. = 142-144 C (0,4 mm de Hg). nD30 = 1,4703. Le spectre de RMN dans CCl4 est reproduit fig. 9. On obtient- ellcore t28 g dc #4-trans-#8-cis-farnésylacéstate d' éthyle à partir do distillats de P.E. = 146-148 C (0,4 mm de Hg). nD30 = 1,4708 ; spectre do RMN dans CCl4 représonté fig. 10. Le spectre de masse de ces deux composés donne [M]+ = 292. Exemple 24.- En suivant les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 22, on effectue la réaction pendant 6 heures en chauffant un mélange d @ 592 g d'orthoacétate de n-butyle, 220 g de cis-néroli- dol et 11 g d'hydroquinone jusqu'à 160-165 C tout en chassant continuellement, hors du système réactionnel, le n-butanol qui s'y forme in situ comme sous-produit. Le mélange réactionnel tel quel est ensuite soumis à une distillation sous vide qui doime 296 g de #4,8-cis-et de #4-trans-#8-cis-farnésylacétates de n-butyle. On soumet ce produit à une rectification, ce qui donne 47 g de #4,8- cis-farnésylacétate de n-butyl à partir de distillats passant à P.E. 133-135 C (0,3 mm de Hg). nD30 = 1,4695 ; le spectre de RMN de cet isomère dans CC14 est reproduit fig. 11. On obtient encore 414 g de #4-trans-#8-cis-farnésylacétate de n-butyle à partir de distillats P.E. 135-138 C (0,3 mm de Hg). n30 = 1,4698 : spectre de RMN dans CC14 reproduit fig. 12. Exemple 25.- En utilisant la méthode décrite par G. @ Pala et ses ccllaborateurs dans Helv. Chim. Acta 53, 1827-1832 (1970), on refroidit jusqu'à environ -5 C-à -10 C une solution de 666 g de trans-nérolidol, 2000 ml d'éther diéthylique et 20 ml de pyridine puis on y ajoute gout-te à goutte, à cette même basse température, une solution de 300 g de tribromure de phosphore dans 500 ml d'éther diéthylique. Après la fin de cette addition goutte à goutte, on agite le mélange résultant à cette même basse température pendant encore 12 heures.Après la fin de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on neutraliste avec de l'hydrogénocarbo- na-te de sodium. On lave ensuite la couche éthdrée avec de l'eau, puis 011 la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation à la température ambiante ordinaire et sous pression réduite, ce qui donne 760 g de bromure de farnésyle, produit d'une couleur jaune rougeâtre et possédant une odevr irritaute. Il convicnt d'utiliser ce produit tel quel, sans aucune autre purification, ou de le conserver dans un lieu froid. On effectue ensuite une réaction de condensation en utilisant 501 g du susdit bromure de farnésyle et 285 g de malonate de diéthy le dans 1500 ml d'éthanol en présence de 37,1 g de sodium métallique. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, puis on extrait à l' éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre, puis on @n chasse le solvant par distillation. On soumet le résidu à une distillation sous vide, ce qui donne 378 g de farnésylmalonate de diéthyle à partir de distillat passant à P.E. 158-160 C (0,2 mm de Hg). On fait ensuite subir par l'ester une saponification et une décarboxylation avec 204 g d'hydroxyde de potassium dans 1000 ml d' éthanol, on neutralise avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis on extrait à l'aide d'éther.Après avoir chassé l'éther, on soumet le résidu à une distillation sous vide qui donne 218 g d' un mélange d'acides #8-trans-#4-cis- et #4,8-trans-farnésylacéti- ques à partir de distillats passant à P.E. 147-150 C (0,2 mm de Hg). On soumet ensuite le produit à une distillation fractionnée dans une colonne de rectification correspondant à un nombre de plateaux théoriques non inférieur à 40 ; on obtient Ainsi 33 g d'acide A4-cis #8-trans-farnésylacétique et 87 g d'acide #4,8-trans-farnésylacé- tique à partir de distillats passant respectivement à P.E. 146-147 C (0,2 mm de Hg) e-t à P.E. 147-149 C (0,2 mm de Hg). Exemple 26.- Dans un ballon tricol de deux litres, on place un mélange de 648 g d'orthoacétate d'éthyle, 440 g de nérolidol et 22 g acide isobutyrique, puis on le chauffe à 150-160 C. Etant donné que la réaction principale s'accompagne d'une vigoureuse réaction secondaire produisant de l'éthanol, on élimine constamment l'éthanol à partir du système réactionnel. On contrôle la progression de la réaction par chromatographie en phase gazeuse, e-t on interrompt la susdite réaction lorsqu'on constate 7:t dispari-tion du nérolidol ayant servi de matière première. Pour accélérer la réaction, on peut ajouter de nouvelles portions d'acide isobutyrique.La réaction s'effectue à un taux de conversion de nérolidol de plus de 95 0 et avec un tarda de sélectivité de formation dc farnésylacétate d'éthyle de plus de 98 %. On distille le mélange réactionnel sous vide sans aucun post-traitement, et on obtient ainsi 533 g du prcduit désiré, P.E. 145-152 C (0,4 mm de Hg). Le résultat de l'analyse par chromatographie en phase gazouse prouve que cette substance est un mélange de stéréo-isomères contenant 15 % de l'isomère #4,8-cis, 47 % de l'isomère #4-cis-#8-trans et de l'isomère #4-trans-#8- cis. et 38 % de l'isomère #4,8-trans. On fractionne ensuite le mélange en se servant d'une colonne de roctification correspondant à 40 plateaux théoriques, que l'on fait fonctionner à une température de bas de colonne de 175-185 C et à un rapport de reflux compris entre 10 et 20, ce qui donne 150,0 g de #4,8-trans-farnésylacétate d'éthyle, P.E. 130-132 C (0,1 mm de Hg). nD30 = 1,4708. Les spectres de RMN et IR sont reproduits respectivement sur les fig. 8 et 21. Le maximum [M]+ pour l'ion moléculaire (ion parent) est trouvé égal à 292 dans le spectre dc masse. A 362 g de farnésylacétate d'éthyle obtenu comme premier distillat de rectification, et qui est composé de 22,1 % d'isomère cis, 69,2% d'isomère #4-cis-#8-trans et d'isomère #4-trans-#8- cis, et 8,7 % d'isomère #4,8-trans, on ajoute 11 g de disulfure de phényle et une petite proportion d'un initiateur générateur de radicaux qui est de l'azobisisobutyronitrile (désigné par l'abrévia-tion AIBN) ; on chauffe le mélange pendant 24 heures à 14000 dans une atmosphère d'azote. Après une telle réaction, les rapports susmentionnés sont modifiés et sont trouvés égaux, par chromatographie en phase gazeuse, à 16,9:50,7:32,4. On soumet le mélange réactionnel à une grossière distillation sous environ 0,1 nm de Hg, ce qui donne 356 g de distillat. On fractionne ensuite ce distillat en se servant d'une colonne de rectification correspondant à 40 plateaux théo- riques, ce qui donne 237,8 g d'un premier distilla-t et 84,2 g d'un second distillat, #4,8-trans-farnésylacéte d'éthyle. Exemple 27.- En suivant les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 26, on fait réagir un mélange de 1184 g d'orthoacétate de n-butyle, 220 g de nérolidol et 22 g d'hydroquinone en le chauffant à 160-165 C tout en éliminant le n-butanol formé comme sous-produit à partir du système réactionnel. On distille directement sous vide le mélange réactionnel, ce qui donne 598 g de farnésylacétate de nbutyle, P.E. 134-142 C (0,3 mm de Hg). On soumet ensuite ce produit à une distillation fractionnée en se servant d'une colonne de rectification correspondant à 40 plateaux théoriques que l'on fait fonctionner à un rapport de reflux de 20, ce qui donne 147,5 g de #4,8- trans-farnésylacétate de n-butyle, P.E. 140-142 C (0,3 mm de Hg). 64 ?o de l'isomère, #4,8-trans introduit ont été recueillis par disstillation. A 437,5 g de farnésylacétate de n-butyle obtenu comme premier distillat au cours de la rectification, contenant 21 ,9 - d'isomère #4,8-cis, 65,6 % d'isomère #4-cis-#8-trans et d'isomère #4-trans- #8-cis, et 12,5 % d'isomère #4,8-trans, on ajoute 21,8 g de thio- phénol et une petite proportion de poroxyde de benzoyle. On chauffe le mélange pendant 24 heures à 140 C dans une atmosphère d'azote. On analyse le mélange réactionnel par chromatographie en phase gazeuse, et l'on p@ouve ainsi que les rapports des isomères sus-spécifiés sont devenus 16,3:48,8:34,9. On soumet directement le produit à une distillation grossière à une température de bas de colonne de 150-160 C sous 0,1 mm de Hg, ce qui donne 418,8 g d'un distillat. On fractionne ensuite le susdit distillat en se servant d'une colonne de rectification correspondant à onviron 40 plateaux théoriques, ce qui donne 308,8 g d'un premier distillat et 97,4 g d'un second distillat ; il s'agit de farnésylacétates de n-butyle. A 308,8 g du susdit premier distillat, qui est un mélange de 22,1 J d'isomère #4,8-cis, 66,2 % d'isomère #4-cis-#8-transet d'isomère #4- trans-#8-cis, et 11,7 % d'isomère #4,8-trans, on ajoute 15,5 g de thiophénol et une petite proportion dee peroxyde de benzoyle.On soumet le mélange à une isomérisation par chauffage pendant 24 heures à 14000 dans une atmosphère d'azote. Le mélange final contient les susdits isorères selon les rapports 16,4:49,2:34,4 On fait subir au mélange réactionnel une dis-tillation grossière, ce qui donne 299 g d'un distillat que l'on soumet ensuite à un fractionnement permettant de recueillir 222 g d'un premier distillat et 66 g d'un second distillat, isomère #4,8-trans. Exemple 28.- En suivant le mode opératoire décrit par G. Pala et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 53, 1827-1832 (1970), on refroidit à une température comprise entre environ -5 C et -10 C un mélange de 666 g de nérolidol (cis:trans = 40:60), 2000 mi d'éther diéthylique et 20 ml de pyridine. On y ajoute, ensuite, lentement, goutte à goutte et à la même basse température, 300 g de tribronure de phosphore. On achève ensuite la réaction en agitant encore le mélange Fendant 12 heures à la même basse température. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on le neutralise avec du bicarbonate de sodium. On lave la couche éthérée avec de l'eau, puis on la seche sur sulfate de sodium anhydre. On en chasse le solvant par distillation sous vide à la température ambiaute ordinaire ; on obticnt ainsi 760 g de bromure de farnésyle, produit possédant une couleur orange et une odeur irritante. Etant donné que cotte substance est relativement instable, on l'utilise sans autre purification pour l'opération suivante, ou bien on la conserve au froid. On soumet ensuite à une réaction de condensation 501 g du susdit bromure de farnésyle et 285 g d.e malona-te de diéthyle dans 1500 ml d'éthanol, en présence de 37,1 g de sodium métallique. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau, puis on extrait à l'éther. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre. Après en avoir chassé le solvant, on fractionne le résidu sous vide, ce qui donne 378 g de farnésylm@lonate de diéthyle, P.E. 155-160 C (0,2 mm de Hg). On fait subir à ce produit une saporification et une décarboxylation dans 1.000 ml d'éthanol avec 204 g d'hydroxyde de potassium. $On neutralise le mélange réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique, puis on extrait à l'éther. Après avoir chassé le solvan-t, on fractionne le résidu sous vide et on obtient ainsi 213 g d'acide farnésylacétique, P.E. 142-150 C (0,2 mm de Hg).L'analyse chromatographique en phase gazeuse en @tilisant 5 % de polyéthylène glycol 20 M (en abrégé : "PGE-20M") sur terre d'infusoires (tamis extrêmes à ouvertures carrées mesurant respectivement 0,25 mm et 0,177 mm de côté), la température de la colonne étant de 180 C, prouve que la substance est un mélange de stéréo-isomères contenant 16 % d'isomère #4,8-cis, 48 % d'isomère #4-cis-#8-trans et d'isomère #4-trans-#8-cis, et 36 % d'isomère #4,8-trans. Par un nouveau fractionnement dans une colonne de rectification correspondant à 40 plateaux théoriques, on obtiont 56,5 g d'acide #4,8-trans- farnésylacétique, P.E. 147-149 C (0,2 mm de Hg). Ceci prouve que l'isomère #4,8-trans a été recueilli avec un rendement de 72 % calculé sur la base du produit initialement contenu dans le mélange. Ensuite, 150 g d'acide farnésylacétique que l'on avait obtenus comme premier distillat sont isomérisés par chauffage' avec 0,15 g d'acétylacétonatoruthénium, Ru(AA)3, à 200 C dans une atmosphère d'azote. Par analyse chromatographique en phase gazeuse, on -trouve pour les rapports d'isomère #4,8-cis, isomère #4-cis-#8-trans + isomère #4-trans-#8-cis, et isomère #4,8-trans les valeurs 23,3:69,7:7,0 dans l'acide farnésylacétique ayant servi de matière première et les valeurs 17,7:52,9:29,4 après isomérisation. On fait subir au mélange réactionnel une distillation grossière sans autre traitement, avec une température de bas de clone de 150-160 C et sous un vide de 0,05-0,1 mm de Hg, ce qui donne 145,2 g d'un distillat. Les rapports susmentionnés d'isomères sent trouvés égaux à 18,3:54,7:27,0 par analyse chromatographique en phase gazeuse. Etant donné que les rapport@ des isomères n'avaient pas été modifiés après chauffage à 200 C pendant 4 heures, il se confirme ainsi que le catalyseur, Ru(AA)3, n'a pas été chassé par distillation hors de l'appareil distillatoire. Le distillat obt@nu de la manière décrite ci-dessus @st ensuite fractionné en se servant d'une colonne de rectification corraspondant à @uviron 40 plateaux théoriques ; on obtient ainsi 124 g d'un premier distillat et 26,7 g d'un second distillat, acide #4,8-trans-fa@@ésylacétique. Exemples 2@ à 31-. Le Tableau 3 présente les résultats du fractionnement de plusieurs farnésylacétates, l'opération de fractionnement s'effectuant à un rapport de reflux compris entre 10 et 20 en se servant d'une colonne de rectification dont l'efficacité correspond à environ quarante plateaux théoriques. Exemples 32 à 38.- En suivant les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 26, le premier distillat, qui a été obtenu lorsqu'on sépare l'isomère #4,8-trans désiré des farnésylacétates, est sou mis a une réaction d'isomérisation par chauffage en présence de plusieurs sertes de catalyseur. On fait subir, au mélange réacstionnel, une grossière distillation à une température de bas de colonne de 150-180 C, après quoi on rectifie le distillat pour aboutir à l'obtention de l'isomère #4,8-trans. On obtient ainsi les résultats indiqués ci-après dans le Tableau 4. Exemples 39 à 42.- Au #4,8-cis- ou #4-trans-#8-cis- ou #4-cis-#8-trans- ou #4,8-trans-farnésylacétate d'éthyle obtenu dans l'exemple 22 ou 23, on ajoute de 0,1 à 10 % (en moles) d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange résultant avec de t,5 à 2 fois le nombre de moles de géraniol dans du toluène ou darus du xylène pour effectuer une réaction de transes- térification. Après la fin de la réaction complète, on chasse le solvant par distillation et on soumet le résidu à une distillation sous un vide potassé afin d'obtenir les farnésylacétates de géranyle stéréospécifiques avec des rendemcnts de 75 à 85 %, respectivement. Les résultats sont indiqués ci-après dans le Tableau 5 ; ils sont en bon accord avec ceux donnés dans l'article de G. Pala et ses collaborateurs publié dans Helv. Chim. Acta 53, 1827 (1970). Tableau 3 x tg O * s? bS, ED i ., l21 &commat; 4 fr -ri 1 CU R t v 1-I 0 0 0 j dans w v w OR U U U o o o d 0 O M 29 -CH3 20 : v d o t 14 t ?s o 30 -CH 16 48 36 77,6 1461480C (0,2 = .j: H * rl 1-1 j 1 iD tr\ -CC n r a i C2 i C2 16 : 48 : 36 58,3 z > in a > d u; im CH2CH2 8 O vo tO si 51 1 n rt O U1 ko + ç u O W vO tD 0d M0 \ C) v icU e ivm 0 fo ;,r MA m N fi O q) Hi O C) . .-' z (M n to i'll * : Composition (isomère #4,8-cis) : (isomère #4-trans-#8-cis + isomère #4-cis-#8-trans) : (isomère #4,8-trans) ; valeurs déterminées par analyse chromatographique en phase gazeuse. ** : Rendement calculé sur la base de l'isomère #4,8-trans initialement introduit. *** : Point d'ébullition de l'isomère #4,8-trans. Tableau 4 I r F - t h rs t -- t. U n h rapports des Riports vo tx0m - * iso:-èr3s rN 0atayseur Conditions iscr-ère s m P. E. *"''-* 10 FD FD FS :4 a I o o Ft; V ,-t V D4 * ry 11 tn F3 cu i-1 * { d e-,1 (l) r3 bx t-4 32 oe&num; 23,4:70,3:6,3 r~ h3 -d Oit d en poIds 18000 1 8 I t Ef -c r- d d c (0,1 .S I rr g) PI -O CUC3 I O MO c s v v w s ou; 23,7:71,:5,2 oe-sÀD 5 r- en 1'as 140C t a t a r 1 m sl o* O O In rn rd petite quantIté to to BPO f mn,( > 1 i Co . en poids i d0 - .- Ct) -P rr krl CJ I I Ln Ln 4 LI h ,{ eJ (n rD . a to + petite quantté de itr tA v a n O E-t ) s - . . P O rl rn O pr O ii uî O n r r a r h d nC;r & 23,1:69,1:7,8 Ru(rAj)3 t.0 tO en poids 19000 15 h 17,1:51,5:31,4 13o138OC (D P; c -g) d t A d - rS;; At o, 4 4 - tn l 4r II) st Q 4 37 I 0C 24 h o, . . , Q ) CJ o C ni o IFi t a u o u u t F-c o o o o o o r: C C I > 0 37 -n-C3H7 22,S:68,7:8,4 RuCl2(PPn')3 0,5 C en p. 17000 48 h 18,0:54,1 r- cn ua P P 38 -n-C49 24,4:65,0:10,6 Ut O ;3 i en pend r,9 re 8h ,) r,l st ., t Ps fUt F-l x! r 'tS H rd {4 rS a rJ : r1 rt ' d H; rS o o o o o o Pl in Q) r; O p4 P. O $)1 ,M tO tZ stq z rx l ros4 & ss s 4 ,,4 ~S O 0) YD O tD Q) G) '9 LSE 'D tV sQ l,a. 49 13Q --4 s So AFr r l Ô v J r-l 0S t 5) g lN ii (5J LD ss > 3 tU > tl tt ~ oS to rd O fS C? ct' O ra4 n O v +d O o Ps 'to U1 4-' 4' tLi ;e -t ) A ~s I r4 Ftj -ri ~o g -rt v [, rn -F rv .. :r] V '1444 OJ ul I Q) ,1 c.f; o r~i o~ r5 ra % P. ~o / r1 V ( .4 tq rn 4 + F m U + rt n o $ r4 to i,,t; tLi 03 o .. ,4 vo tri ts is cs X n ") rq Çl tfE tri v O t O -R S1 r, t) ~ v WI,G) > ,4 O t- ) aai ao in tiA o iil e3 h t t Xt to t0 xD kLt P. M , i t? t- N O aa esi rl o ~ es es tz ss ta \ te ni tfEi eJ zr4 (M 0.1 OJ 0z1 (M N OJ iF- iN to ()h * Ix; toi I ro . 24 iiN 114 i X > [ tr i t() tA - > t 1 l tl. i, n rV,!48 l 2 l l l l E3 C) r S fvl t:+ X l ini v > T 'e: pt r ;X) tfo t tei loE tf prS * : R dans la formule (1) ** : Rapports (isomère #4,8-cis) : (isomère #4-cis-#8-trans + isomère #4-trans-#8-cis) : (isomère #4,8-trans). *** : Le point d'ébullition indiqué est celui des isomères #4,8-trans. **** : Le rendement est calculé sur la base de l'isomère #4,8-trans contenu dans le mélange réactionnel. Tableau 5 I g ~ r~ fi -j r- CJ k ::5 r0 3 t) ( r r r-i I C02G-e * rU rl k a k 40 4-t:ens- 8-cIs 193 - îc-a 1,4S72 ig. 15 to S S 4cIstr0ns 197 r4 203 1,4869 fig. 17 fig-. 18 gh i1 4 i4 4 (H iH 42 4,8traC 201 - 206 1,4878 fig. 19 fIg. 20 o o ton as J) a:) ag 0 1.;1 toL fo; W0 q} 'fO] i'J O O n g ~ cwsi es o n t v v ow O cn o rJl v t- N r9 5 rD ,1 S rl&verbar; h I Wi&verbar; > F ' rnl 4i m fi) \ rje!t E? cD fi ) ~ A5 iS tU t s rTi * Ge représente un radical géranyle. Exemple 43.- De l'acide #4,8-trans-farnésylacétique, obtenu dans l'exemple 28, et une proportion double de géraniol sont chauffés à reflux dans du benzène ou dans du toluène pendant 8 heures en précence de 0,1 à 0,2 % (en moles) d'acide para-toluènesulfonique comme catalyseur. L'eau libérée est continuellement éliminée à partir du système réactionnel. Ensuite, on lave la couche organique trois fois avec une solution aqueuse saturée de bicarhona-te de sodium, puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après avoir chassé le solvant par distillation, on soumet le résidu à une distillation fractionnée sous pression réduite, et l'on obti@nt ainsi du farnésylacétate de géranyle, P.E. 201-206 C (0,1 tam de Hg) avec un rendement de 65 à 75 %. L'indice de réfraction, nD30 , de ce composé est trouvé égal à 1,4878. Son spectre de rénonance magnétique nucléaire est représenté fig. 20 ; son spectre d'absorption infrarouge est représenté fig. 19. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'une géranylacétone stéréospécifique caractérisé en ce qu'il comprend (a) la rectification d'un mélange de # 5-cis- et fl 5-trans-qéranyl- acétones représentables par la formule suivante afin d'obtenir soit isomère a -cis-, soit l'isomère #5-trans- ; (b) le chauffage du composant résiduel ou d'un mélange en présence d'un catalyseur d'isomérisation afin d'enrichir le produit en l'une de chacune desdites géranylacétones stéréoisomères ; et (c) une nouvelle rectification dudit composant ou mélange afin de recueillir chacun desdits stéréoisomères. 2. Procédé pour préparer de la fl 5-cis-géranylacétone selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite rectifica tion d'un mélange comprenant les isomères a 5-cis et a5-trans est conduite en présence du catalyseur d'isomérisation afin de recueillir de l'isomère cis au cours de l'isomérisation de l'isomère trans en isomère cis. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on conduit ladite rectification en se servant d'une colonne de rectification comportant de 10 à 100 plateaux pratiques et admise à fonctionner sous un rapport de reflux contpris entre-2 et 100. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on conduit ladite rectification en se servant d'une colonne de rectification comportant de 20 à 60 plateaux pratiques et admise à fonctionner sous un rapport de reflux compris entre 5 et 30. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise, comme catalyseur d'isomérisation, un dérivé d'un métal de transition choisi parmi les métaux des groupes VI, VII et VIII de la classification périodique des éléments, ou un composé organique de soufre. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise, comme catalyseur d'isomérisation, un dérivé de ruthénium. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme catalyseur d'isomérisation un dérivé de tungstène. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise, comme catalyseur d'isomérisation, un composé organique de soufre.