FR 2288096 A1 19760514 FR 7440559 A 19741017 La présente invention concerne un procédé de préparation de composés antibactériens, spécifiquement un procédé permettant d'obtenir des pénicillines semi-synthétiques qui comportent dans la chaine reliée au groupement amino de l'acide amino-6 pénicillanique un radical -(phényl-substitué-3 méthyl-5)-isoxazol94 carbonyle et qui sont représentées par la formule générale (I) Dans cette formule, les substituants R1 et R2 représentent l'hydrogène, un halogène, un alcoxy inférieur ou un pseudohalo et M représente un métal alcalin ou alcalinoterreux, ou encore une base alcaline salifiable par le groupe carboxyle. Les composés dont la préparation fait l'objet de la présente invention sont caractérisés par une grande activité antibiotique dans leurs applications thérapeutiques. Ils sont actifs à l'égard des souches résistantes à la pénicilline en raison de leur stabilité en présence de la pénicillinase. Leur emploi est principalement indiqué contre les germes Gram positifs et leur spécificité à l'égard des bacilles qui provoquent la mammite est bien connue.Ils se distinguent aussi par la grande stabilité de leurs sels sodiques en solution aqueuse, leur pH étant égal à 6. La concentration sanguine est plus élevée que celle obtenue avec les pénicillines classiques. Une autre application des composés obtenus par le procédé selon l'invention est leur emploi comme éléments facteurs de croissance dans l'alimentation des animaux. Parmi les composés préférés selon l'invention, il faut citer ceux qui correspondent à la formule générale (I) dans laquelle M est le sodium et Ri et R2 ont les définitions suivantes 1) R1 = R2: hydrogène 2) R1 = hydrogène, R2 s chlore 3) R1 = R2 = chlore 4) R1 = R2 = méthoxy. Jusqu'ici, on a obtenu les 4-isoxazolyl-pénicillines de la formule générale (I) en introduisant directement le radical 4-isoxazolyl-carbonyle fixé au groupement amino de l'acide 6-amino pénicillanique et en utilisant pour cela un dérivé réactif de l'acide isoxazolyl-4 carboxylique correspondant. A son tour, l'acide isoxazolyl 4 carboxylique était obtenu, par exemple, par réaction directe entre des oxydes d'azote, et des acides alpha-acétyléniques. Schématiquement, la séquence opératoire était la suivante Dans les formules précédentes 6 ÂPA est l'acide 6-amino pénicillanique En relation avec cette synthèse du noyau isoxazolique, on peut citer les travaux de HUISGEN et de ses collaborateurs, publiés dans la revue Angewandte Chemie, Edition Internationale, 22, 633 (1963) et 6 456 (1967) et appliqués par d'autres chercheurs aussi bien à l'obtention de pénicillines semisynthétiques qu'à d'autres substances intéressantes dans d'autres secteurs de la chimie.Pour avoir une vision complète et récente de tous les travaux effectués dans cQSomaine, on peut consulter l'ouvrage de compilation de GRUNDMANN et GRUNNAGER "The Nitrile Oxides" (Springer-Verlag - Berline Reidelberg, New-York). Dans toutes ces synthèses, le mode opératoire est basé sur la réactivité de l'oxygène lié à l'azote, réactivité qui, par son caractère nucléophile, permet à l'oxygène de se lier facilement aux doublets électroniques de liaisons multiples d'atomes, de carbone insaturés, avec un regroupement électronique pour fermer le noyau isoxazolique. On a alors cherché une nouvelle séquence de synthèse pour ce type de pénicillines semi-synthétiques, basée sur la réaction précitée de fermeture du noyau isoxazolique et on a découvert qu'il était très avantageux de former le noyau isoxazolique directement sur un dérivé alpha-acétylène-carbonyle de l'acide amino-6 pénicillanique précédemment obtenu, comme l'indique schématiquement la séquence opératoire suivante Sn conformité avec ce qui vient d'être exposé, on a mis au point le procédé selon l'invention, qui consiste essentiellement à soumettre l'acide 6-amino pénicillanique à la séquence opératoire suivante a) acylation avec le chlorure de l'acide tétrolique, précédemment obtenu b) réaction du composé acétylénique qui en résulte avec un oxyde de phényl-nitrile en présence de N-éthylpipéridine pour former le noyau isoxazolique. c) salification de la pénicilline acide qui en résulte. Donc, d'une manière détaillée, l'invention consiste à réaliser la séquence opératoire suiYante a) acylation de l'acide amino-6 pénicillanique au moyen du chlorure de l'acide tétrolique Le chlorure de l'acide tétrolique est préalablement préparé à tartir de l'acide par le procédé décrit dans le brevet espagnol nO 346.940, ou en utilisant le complexe diméthylformamide-chlorure de thionyle, qui permet la chloration de l'acide tétrolique dans des conditions douces, sans affecter la liaison acétylénique. On utilise comme milieu réactionnel un mélange de diméthylformamide et de toluène et, sans qu'il soit nécessaire d'isoler le chlorure d'acide formé, on effectue dans ce même milieu la condensation avec l'acide 6-amino pénicillanique.Par additicgid'éau, on provoque la séparation en deux phases : une phase inférieure, aqueuse, contenant le diméthylformamide, et une phase supérieure, toluénique, contenant le dérivé alphaacétylène-carboxylique de l'acide 6-amino pénicillanique. b) formation du noyau isoxazolique au moyen de l'oxyde de phényl-nitrile : Après séparation et anhydrisation de la couche toluénique, on ajoute l'oxyde de phényl-nitrile on opérant à basse température et en présence de N-éthylpipéridine, ce qui provoque la fermeture du noyau isoxazolique et l'obtention de la 4-isoxazolyl-pénicilline désirée. c) salification de la pénicilline obtenue Enfin, par addition à la solution toluénique d'une solution de éthyl-2 hexanoate de sodium dans du butanol, on précipite le sel sodique de la pénicilline obtenue. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples ci-après, qui n'ont aucun caractère limitatif. Exemple 1 (phényl-3 méthyl-5)-isoxazolyl-4 carbonyl-pénicillinate de sodium Séquence a). Tétrolyl-pénicilline- On fait dissoudre 160 ml de ditrétîformamide dans 36C ml de toluène, en refroidissant à une température comprise entre O et 10 C. On ajoute 125 g de chlorure de thionyle et on agite jusqu'à ce qu'il se produise une séparation en deux phases. On ajoute 80 g d'acide tétrolique sur une période de 30 minutes et on maintient l'agitation pendant 3C minutes de plus. On chauffe le reflux jusqu'à ce que cesse le dégagement de linhydride suflureux (env. 2 heures).On refroidit jusqu'à moins de 300C et on ajoute 200 g d'acide amino-6 pénicillanique dissous dans 400 ml de diémthyl formamide. On agite pendant 3 heures. Ogaåoute 2 litres d'eau. On sépare les deux phases et on lave la phase toluénique par deux fois avec de l'eau. séquence b). (phényl méthyl-5)-isoxazolyl-4 carbonyl-pénicilline. On rend anhydre la solution toluénique contenant le dérivé alpha-acétylène-carboxylique de l'acide amino-6 pénicillanique (tétrolyl-pénicilline) et on y ajoute 95 g d'oxyde de phénylnitrile et 105 g de N-étEvlpipéridine. On maintient la solution à une température de 20 à 250C pendant 20 heures et, au bout de ce Qmps, on lui ajoute du méthyl-isobutyl-cétone dans une proportion de 40 % par rapport au volume de la solution toluénique. On double le volume par addition d'eau et on acidifie par addition prudente d'acide phosphorique, en agitant énergiquement, jusqu'à un pH égal à 2, afin de séparer de la phase toluénique la N-éthylpipéridine sous forme de phosphate. On laisse décanter et on sépare la couche toluénique, qu'on fait sécher sur du sulfate de sodium. Séquence c). (phényl-3 méthyl-5)-isoxazolyl-4 carbonyl-pénicillinate de sodium. Finalement, on sépare la pénicilline obtenue, sus forme de sel sodique, par addition de 98g de éthyl-2 hexanoate de sodium dissous dans 2100 ml de butanol. On filtre le produit-, on le lave par suspension dans de l'hexane et on sèche sous vide à une température inférieure à 4000. On obtient 263 g de produit dont le point de fusion est égal à 18800 (rendement 60 %). Exemples ICI, ICI et IV En procédant comme à l'exemple précédent et en remplaçant l'oxyde de phényl-nitrile par des quantités équivalentes d'oxydes de phényl-nitrile convenablement substitués, on obtient les pénicillines correspondantes de formule (I), dans laquelle R1 et R2 sont tels que ci-après Exemple Produit R1 R2 p.f. rendement II (chlorophényl-3 méthyl-5) -Cl -H 17000 68 % -isoxazolyl-4 carbonyl pénicillinate de sodium III [(dichloro-2,6 phényl)-3 -Cl -Cl 2220C 72 % méthyl-5]isoxazolyl-4 carbonyl pénicillinate de sodium [(diméthoxy-2,6 phényl)- OCH3 -OCH3 196 C 75 % 3 méthyl-5] isoxazolyl-4 carbonyl pénicillinate de sodium En ce qui concerne la synthèse des oxydes de phénylnitrile, on se reportera à l'ouvrage déjà cité "The Nitrile Oxides" ,page 44 et suivantes. - RIVENDICATION Procédé de préparation de composés antibactériens, spécifiquement des pénicillines semi-synthétiques qui comportent dans la channe reliée au groupement amino de l'acide amino-6 pénicillanique un radical(phénylsubstitué-3 méthyl-5)-isoxazolyl4 carbonyle et sont représentées par la formule générale dans laquelle Rî et R2 représentent l'hydrogène, un halogène, un alcoxy inférieur ou unpseudohalo et M représente un métal alcalin ou alcalino-terreux, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre l'acide amino-6 pénicillanique à la séquence d'opérations suivante a) acylation avec le chlorure d'acide tétrolique préalablement obtenu b) réaction du composé acétylénique qui en résulte avec un oxyde de phényl-nitrile en présence de N-éthylpipéridine pour former le noyau isoxazolique, c) salification de la pénicilline acide qui en résulte.