FR 2307808 A1 19761112 FR 7611333 A 19760416 L'invention a pour objet des dérivés du cyclopentane, ainsi qu'un procédé permettant de les préparer. Les composés répondent à la formule générale I dans laquelle B représente un groupe -CH2-CH2 - ou un groupe -CH=CH- trans, R1 représente un groupe méthyle ou éthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un reste d'éther. Comme radicaux acyles ou restes d'éthers R2 on peut envisager tous ceux connus des spécialistes. Les restes d'éthers préférés sont ceux que l'on peut enlever facilement, c'est-à-dire dans des conditions douces ; on en citera comme exemples les restes tétrahydropyrannyle, tétrahydrofurannyle, a-éthoxy-éthyle, triméthylsilyle, tris-(p-xylyl)-silyle et diméthyl-tert-butyl-silyle. Comme restes acyles, on notera des restes d'acides ayant, de préférence, jusqu'à 15 atomes de carbone, entre autres les restes acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle et p-phényl-benzoyle. L'invention concerne aussi un procédé permettant de produire les composés répondant à la formule générale I, procédé caractérisé en ce que, de manière connue, on fait réagir un aldéhyde répondant à la formule générale II dans laquelle R2 représente un radical acyle ou un reste d'éther, avec un phosphorane répondant à la formule générale III ou avec un phosphonate répondant à la formule générale IV R1 ayant dans ces deux dernières formules la signification in diquée plus haut, puis, éventuellement, on hydrogène la double liaison trans et/ou on enlève un radical acyle ou un reste d'éther. La réaction avec le phosphorane s'effectue, de manière connue, au sein d'un solvant inerte, tel que le ben zène, le toluène, le xylène, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chloroforme, le diméthylsulfoxyde, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, etc, à des températures allant de O à 1000C, de préférence à 250C. Quand on utilise un phosphonate on opère en présence d'un catalyseur, tel que le butyl-lithium ou l'hydrure de sodium, au sein de solvants, tels que le diméthoxyéthane, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne etc, à des températures comprises entre -70 et 300C, de préférence entre -20 et OOC. Quand B doit représenter une liaison simple dans e produit final, on peut hydrogéner la double liaison. L'hy irogénatipn s'effectue selon les méthodes connues. On la réaise de préférence en présence de catalyseurs à base de mé :aux nobles, par exemple du palladium sur charbon à 10% de Pd, 'u sein d'un solvant inerte, tel que le méthanol ou l'acétate I'éthyle, à la température ambiante et sous la pression nor iule. 'Ja libération du groupe hydroxy converti en dériré fonctionnel, qui donne les composés répondant à la formue I, s'effectue selon des procédés connus. On peut par exem > le éliminer un groupe éther protecteur au sein d'une solu :ion aqueuse d'un acide organique, tel que l'acide acétique, - 'acide propionique, etc, d'une solution aqueuse d'un acide iinéral, tel que l'acide chlorhydrique, ou encore de fluorure le tétrabutyl-ammonium. Pour améliorer la solubilité, il y a tvantage à ajouter un solvant organique inerte miscible à 'eau. Comme solvants organiques appropriés, on citera, titre d'exemples, des alcools, tels que le méthanol et 'méthanol, et des éthers, tels que le diméthoxy-éthane, le lioxanne et le tétrahydrofuranne. On utilise de préférence le ;étrahydrofuranne. L'enlèvement est réalisé de préférence à ies températures comprises entre 20 et 800C. La saponification des groupes acyles est réali ;ée par exemple à l'aide de carbonates ou d'hydroxydes de létaux alcalins ou alcalino-terreux, au sein d'un alcool ou L'une solution aqueuse d'un alcool. Comme alcools, on peut envisager des alcools aliphatiques, tels que le méthanol, 'méthanol, le butanol, etc, de préférence le méthanol. Comme arbonates et hydroxydes alcalins, on citera ceux de po :assium et de sodium, quoique préférence soit donnée aux sels le potassium. Comme carbonates et hydroxydes de métaux alca mo-terreux, conviennent, entre autres, le carbonate de cal :ium, l'hydroxyde de calcium et le carbonate de baryum. La exaction s'effectue à une température comprise entre -10 et IOOC de préférence à 250C. Les composés répondant à la formule générale I ont des composés intermédiaires extrêmement intéressants pour la synthèse de dérivés Prostaglandinignes. Selon les procédés connus jusqu'à présent pour la synthèse de prostaglandines, tels que ceux décrits dans le premier fascicule publié de la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne nO 2 347 630, la préparation de composés ayant une configuration stérique bien définie en C15 exige des opérations de séparation extrêmement coûteuses, tant au point de vue de l'appareillage que de l'exécution. Il fallait donc mettre au point un procédé permettant d'aboutir de façon simple à un composé ayant en C15 une configuration stérique bien définie. Pour atteindre ce but, les composés répondant à la formule générale I conviennent particulièrement bien. Les cétones répondant à la formule générale I sont faciles à préparer et elles peuvent, après réaction avec un composé organo-métallique répondant à la formule générale V M-CC-CH2-CH2-CH3 (v) dans laquelle M représente un reste contenant un métal, être transformées, de manière simple, en le composé bien connu qu'est la 13,14-dihydro-15-méthyl-prostaglandine F2 . La réaction des composés répondant à la formule générale I avec le composé organo-métallique répondant à la formule générale V s'effectue, de manière connue, au sein d'un solvant inerte ou d'un mélange de tels solvants. On peut citer, à ce titre, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxy-éthane ; on préfère l'éther diéthylique. On opère la réaction à des températures comprises entre -100 et 600C, de préférence entre -60 et -300C. On prépare les composés répondant à la formule générale V, nécessaires pour cette réaction, en faisant réagir avec un composé organo-métallique le composé acétylénique à hydrogène terminal (M désignant alors H) correspondant. Comme composés organo-métalliques, on peut envisager, entre autres : le butyl-lithium, le méthyl-lithium, l'éthyl-lithium, le propyl-lithium, le phényl-lithium, le bromure de méthyl-ma gnésium, le bromure d'éthyl-magnésium, le bromure de propylmagnésium et le bromure de butyl-magnésium, mais surtout le butyl-lithium et le bromure de méthyl-magnsium. Le reste M de la formule générale V représente donc un métal alcalin ou un groupe halogène-métal alcalinoterreux. Il est préférable que M représente le lithium ou le reste bromo-magnésium. On peut séparer très facilement en les deux épimères, avec d'excellents rendements, par des méthodes connues, telles que la filtration sur gel de silice ou sur alumine, les alcools en C15 (numérotage utilisé pour les prostaglandines) épimères résultant de la réaction de I avec V et répondant à la formule générale VI dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées plus haut. On transforme ensuite les composés répondant à la formule générale VI, par hydrogénation selon des méthodes connues, en alcools saturés, et on enlève éventuellement des groupes acyles. Selon les procédés habituels, on éthérifie les groupes hydroxy libres, par exemple en formant un éther tétrahydropyrannylique, puis on réduit la lactone en lactol au moyen d'hydrure de di-iso-butyl-aluminium. On transforme ensuite le lactol, par une réaction de Wittig effectuée selon des méthodes connues, en le dérivé prostaglandinique souhaité et on enlève éventuellement les groupes protecteurs. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention. Les températures y sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 (îS,5R,6R,7R) -6-/(E) -3-Oxo-1-butény/-7-benzoyloxy-2-oxabicy- do/ 3.3.0 /octane-3-one Dans un mélange constitué de 1,46 g d'une suspension à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale et de 175 ml de diméthoxy-éthane, on introduit goutte à goutte, à la température de 200 et sous argon, une solution de 5,10 g d'acétonylphosphonate de diméthyle dans 30 ml de diméthoxyéthane, on ajoute 1,30 g de chlorure de lithium anhydre, puis on agite pendant 2 heures à 200. Au mélange obtenu on ajoute goutte à goutte à la température de -100, une solution de 8,3 g de (15 ,5R,6R,7R) -6-formyl-7-benzoyloxy-2-oxabixyclo/ 3.3.0/ octane-3-one L J. Amer. Chem.Soc. 96, 5865 (1974)/ dans 60 ml de tétrahydrofuranne, puis on agite pendant 2 heures à -10 . Après avoir neutralisé au moyen d'acide acétique glacial, on ajoute 300 ml d'eau, on extrait à trois reprises avec, à chaque fois, 150 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à deux reprises, avec, à chaque fois, 100 ml d'eau, on sèche sur surfate de magnésium et on concentre par évaporation sous pression réduite. Après chromatographie de la fraction restante sur gel de silice, on obtient, à l'aide d'éther, 6,80 g du composé indiqué en tête, sous la forme de cristaux incolores fondant à 62-630. On prépare de la manière suivante le phosphonate utilisé pour l'obtention du composé indiqué en tête. la) Acétonylphosphonate de diméthyle A une température de 50-55 on introduit goutte à goutte 72,1 g de phosphite de triméthyle dans une solution de 109,6 g d'iodo-acétone dans 75 ml de benzène, tout en chassant continuellement par distillation l'iodure de méthyle qui se forme. On chauffe ensuite au reflux pendant une heure et on obtient, après distillation à 128-1350 sous 15 torrs, 55 g d'acétonylphosphonate de diméthyle sous la forme d'un liquide incolore et limpide. EXEMPLE 2 13,14-Dihydro-15-méthyl-prostaglandine F2a a) (1S,5R,6R,7R,3'R)-6-L (E)-3 Hydroxy-3-méthyl-l-octène-4- yne-1-yl]-7-benzoyloxy-2-oxabicyclo[ 3.3.0]octane-3-one A une solution de 5,35 g de la cétone, obtenue comme décrit à l'exemple 1, dans 160 ml d'éther et 160 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à -700 et sous argon, 78,6 ml d'une solution de pentyne-lithium (préparation : à une solution de 2,9 g de pentyne-l dans 57 ml de tétrahydrofuranne on ajoutte goutte à goutte, à -700 et sous argon, 19,7 ml d'une solution bimolaire de butyl-lithium dans l'hexane et on agite pendant 10 minutes à -700). On agite pendant une heure à -70 , on ajoute o0 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on laisse réchauffer jusqu'à la température ambiante, on extrait à trois reprises avec, à chaque fois, 150 ml d'éther, on secoue à deux reprises la phase organique avec, à chaque fois, 70 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on concentre par évaporation sous pression réduite.Après chromatographie sur gel de silice (désactivé au moyen de 3% d'eau), on obtient, à l'aide d'un mélange à parties égales de pentane et d'éther, 1,82 g du composé indiqué en tête (15a-hydroxy) , sous la forme d'une huile incolore, et, comme composante à plus grande polarité, 1,62 g d'un composé ayant la configuration ss en 15 (numérotage utilisé pour les prostaglandines), en l'espèce la (1S,5R,6R,7R,3's)-6-(E)-3-hydroxy- 3-méthyl-1-octene-4-yne-1-yl7-7-benzoyloxy-2-oxabicyclot 3.3.07 octane-3-one, sous la forme d'une huile incolore. Chromatographie en couche mince : (par la suite CCM) avec éther 15R : Rf = 0,28 15S : Rf = 0,22 Spectre infra-rouge du composé 15-R, mesuré en solution chloroformique : 3600, 2960, 2935, 2875, 2240, 1770, 1715, 1602, 1585, 1450, 1270, 973 cm 1. b) (lS,5R,6R,7R,3'S) -6- (3-Hydroxy-3-niéthylloctyl) -7-benzoyl- oxy-2-oxabicyclog 3. o7 octane-3-one Pendant une heure, on secoue, sous atmosphère d'hydrogène et à la température ambiante, une solution de 1,50 g du composé préparé selon l'exemple 2a, dans 50 ml d'acétate d'éthyle, additionnée de 60 mg de palladium (à 10% sur charbon). Après avoir filtré et concentré la solution sous pression réduite, on chromatographie sur gel de silice la fraction restante. Avec un mélange (8 + 2) d'éther et d'hexane, on obtient 1,3 g du composé indiqué en tête, sous la forme d'une huile incolore. CCM (avec éther) : Rf = 30. Le spectre de résonance magnétique nucléaire ne met pas en évidence de protons oléfiniques. c) (îS,5R,6R,7R,3'S)-6-(3-Hydroxy-3-méthyl-1-octyl)-7-hydroxy- 2-oxabicycloZ 3.3.0/ octane-3-one. A une solution de 390 mg du composé préparé selon l'exemple 2b, dans 20 ml de méthanol, on ajoute 140 mg de carbonate de potassium anhydre, puis on agite pendant 2 heures, ceci à la température ambiante sous atmosphère d'argon. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique décinormal, on dilue avec 80 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on extrait à trois reprises avec, à chaque fois, 80 ml d'acétate d'éthyle, on secoue à deux reprises avec, à chaque fois, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre par évaporation sous pression réduite. On fait passer la fraction restante sur du gel de silice avec un mélange (7 + 3) d'éther et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 260 mg du composé indiqué en tête, sous la forme d'une huile incolore. CCM (éther/dioxanne 9+1) Rf = 0,25 -1 IR : 3600, 3300, 2995, 1770 cm. d) (lS,5R,6R,7R,3'S)-6-g 3-Methyl-3-(tétrahydropyrannyl-2-oxy) l-octyl7-7-(tétrahydropyrannyl-2-oxy)-2-oxabicycloY 3.3. o7 octane- 3-one On agite pendant 20 minutes à 00 un mélange cons titué de 300 mg du composé préparé selon l'exemple 2c), de 1,5 ml de dihydropyranne de 3 mg d'acide p-toluène-sulfonique et de 15 ml de chlorure de méthylène, on dilue le tout avec 80 ml de chlorure de méthylène, on secoue successivement avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à siccité sous pression réduite. On fait passer la fraction restante sur gel de silice, avec de l'éther. On obtient 390 mg du composé indiqué en tête, sous la forme d'une huile incolore. CCM (éther) : Rf = 0,55 -1 IR : 2995, 2960, 2930, 1770, 1120 cm e) (2RS,3aR,4R,5R,6aS,3'S)-4-t 3-Methyl-3-(tetrahydropyrannyl- -2-oxy)-1-octyl/-5-(tetrahydropyrannyl-2-oxy)-perhydrocyclo- pentane b/ furannyl-2-ol. A une solution, refroidie à -600, de 360 mg du composé obtenu selon l'exemple 2d) dans 20 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'argon, 3 ml d'une solution à 20% d'hydrure de di-isobutyl-aluminium dans le toluène, puis on agite pendant 30 minutes à -600, on décompose l'agent réactif en excès en ajoutant goutte à goutte de l'alcool isopropylique, on ajoute 1,5 ml d'eau, on laisse réchauffer jusqu'à la température ambiante, on agite pendant encore 30 minutes, on dilue avec 50 ml de chlorure de méthylène et on élimine le précipité par filtration. Après avoir concentré le filtrat par évaporation, on obtient 340 mg du composé indiqué en tête, sous la forme d'une huile incolore. CCM (éther) Rf = 0,32 IR : 3600, 3400 (large), 2985, 2935, 2855 cm. f) Bis-éther tétrahydropyrannylique en 11,15 de la 13,14-dihy dro-15-méthyl-prostaglandine-F A une solution de 1,75 g de bromure de (4-carboxybutyl)-triphényl-phosphonium dans 8 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO), on ajoute goutte à goutte, à la température de 200, 7,9 ml d'une solution de méthane-sulfinyl-méthyl-sodium dans le DMSO (préparation : on dissout 378 mg d'une suspension à 50% d'hydrure de sodium dans 7,9 ml de DMS0, en une heure, à 75 ), puis on agite pendant 20 minutes à la température de 200. A cette solution on ajoute goutte à goutte, 440 mg du composé préparé selon l'exemple 2e), en solution dans 6 ml de DMS0, puis on agite pendant 2 heures à 480. On ajoute au mélange 50 ml d'eau glacée, puis on extrait à trois reprises, avec, à chaque fois, 60 ml d'éther. On rejette l'extrait éthéré. On acidifie à pH 5 la phase aqueuse au moyen d'une solution aqueuse à 10% d'acide citrique, puis on extrait à quatre reprises avec, à chaque fois, 70 ml d'un mélange à parties égales d'éther et de pentane. On secoue la phase organique avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On chromatographie la fraction restante sur gel de silice, au moyen d'éther, et on obtient 320 mg du composé indiqué en tête, sous la forme d'une huile incolore. CCM (chloroforme/tétrahydrofuranne/acide acétique 10/2/1) Rf = 0,51 -1 IR : (chloroforme) : 3600, 3300 (large), 2990, 2940, 1710 cm g) 13, 14-Dihydro-15-méthyl-prostaglandine F2a On agite, pendant 4 heures, à 400, 100 mg du bis-éther tétrahydro-pyrannylique obtenu comme décrit à l'exemple 2f avec 5 ml d'un mélange : acide acétique glacial/eau/ tétrahydrofuranne dans la proportion 65/35/10, on évapore à siccité sous pression réduite et on fait passer la fraction restante sur gel de silice avec un mélange (8+2) de chlorure de méthylène et d'isopropanol. On obtient 50 mg de la 13,14dihydro-15-méthyl-prostaglandine F 2a sous la forme d'une huile incolore. CCM (benzène/dioxanne/acide acétique glacial 20/20/1) Rf = 0,28 -1 IR : 3600, 3300 (large), 3000, 2940, 1705 (large) cm REVENDICATIONS -1. Composés répondant à la formule générale I dans laquelle B représente un groupe -CH2-CH2- ou un groupe -CH=CH- trans, R1 représente un groupe méthyle ou éthyle, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un reste d'éther. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un aldéhyde répondant à la formule générale II dans laquelle R2 représente un radical acyle ou un reste d'éther, avec un phosphorane répondant à la formule généraleIII ou avec un phosphonate répondant à la formule générale IV R1 ayant dans ces deux dernières formules la signification indiquée à a revendication 1, puis, éventuellement, on hydrogène la double liaison trans et/ou on enlève un radical acyle ou un reste d'éther. 3. Application de composés selon la revendication 1 à la préparation de la dihydro-13,14 méthyl-15 prostaglandine F2a etde ses dérivés.