FR 2295757 A1 19760723 FR 7539864 A 19751226 La présente invention concerne des produits d'addition insolubles dans l'eau d'iode et d'un polymère et leur procédé de préparation. On sait que l'iode est un bactéricide fongicide et virulicide puissant. Il présente l'avantage d'etre relativement atoxique et non irritant, qu'on l'administre par voie locale ou interne. I1 n'est pas soluble dans liteau, mais on peut le solubiliser en incorporant à l'eau un certain pourcentage d'un iodure. La teinture d'iode est également couramment utilisée, le milieu solubilisant étant dans ce cas l'alcool. On a mis au pointu pour permettre une application plus douce et une libération mieux contrôlée de l'iode, diverses matières appelées iodophores. Ces iodophores sont des produits d'addition de l'iode et d'un polymère soluble dans l'eau qui libèrent lentement de l-'iode libre lorsquton les met au contact d'un milieu aqueux, tel que par exemple une plaie. Un polymère qu'on utilise très couramment avec succes à cet effet est l'homopolymère de vinylpyrrolidone, c'est-à-dire le polymère constitué de motifs de formule On peut également utiliser d'autres polymères solubles dans I'eau, tels que l'oxyde de polyéthylène et/ou les dérivés d'oxyde de polypropylène. Toutes ces matières constituent des antiseptiques efficaces mais, dans de nombreux clas, elles présentent des inconvénients graves car on ne peut les utiliser que sous forme de solutions ou de pommades, elles n'ont qu'une concentration limitée en iode et, dans certains cas, sont très malaisées à appliquer. Par exemple, on utilise des préparations d'iode et de polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau sous forme de pommades pour traiter les brûlures. Ces pommades renferment généralement environ 1% d'iode libre et leur application est parfois douloureuse. Egalement, lorsque l'iode est épuisé après quelques heures, l'élimination de la ponanade usée avant application de pommade franche est longue et douloureuse pour le patient. L'invention a pour objet un iodophore possédant les propriétés désirées de libération lente que présente la polyvinyIpyrrolidone soluble dans l'eau mais supprimant les inconvénients propres à l'utilisation des iodophores solubles dans l'eau. L'invention concerne également un iodophore insoluble dans l'eau permettant de réaliser des préparations que l'on peut appliquer à une plaie puis retirer facilement et sans douleur comme pansement ou en association avec un pansement. L'idée de réaliser une composition pharmaceutique liquide que l'on peut pulvériser sur une plaie pour former in situ un pansement médicamenteux est bien connue et on peut à cet égard consulter le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.577.516. Dans ce brevet > on propose de former un pansement an poudre in situ en appliquant un polymère insoluble dans l'eau que l'an indique etre de préférence un homopolymère ou un copolymère d'un acrylate ou méthacrylate d'hydroxyalkyle inférieur. I1 semble cependant qu'aucun des polymères cités ou décrits en particulier, dans ce brevet, ne soit capable de former un produit d'addition satisfaisant avec l'iode et, en fait, un tel produit d'addition n'est pas décrit. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.749.772 décrit des compositions constituées d'un polymère et d'un agent de détoxication qui peut etre l'iode. Le polymère est un polymère acrylique filmogène qui se réticule par application à la peau par suite,par exemple,d'évaporation de l'ammoniac. Ces compositions doivent etre maintenues alcalines avant l'application pour éviter une réticulation et une insolubilisation avant l'application, ce qui les rend assez peu satisfaisantes comme iodophores car les iodophores doivent, de préférence, avoir toujours un pH inférieur à 7.Egalement du fait que la polyvinylpyrrolidone constitue un iodophore commercial habituel, il est souhaitable de recourir à une structure chimique de ce type, plutôt que de devoir faire adopter un type de structure entièrement différent. On connait divers procédés pour obtenir un produit insoluble à partir de la polyvinylpyrrolidone, éventuellement sous forme d'un produit d'addition avec l'iode. Par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 2.964.447 permet de déduire que l'addition d'une quantité suffisante de mercure, d'antimoine ou de bismuth rend le produit d'addition insoluble mais, bien entendu, la présence de tels métaux serait inacceptable dans un iodophore pharmaceutique. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3.216.983 décrit comment on peut faire réagir, avec un isocyanate > la polyvinylpyrrolidone ou un copolymère soluble dans l'eau de polyvinylpyrrolidone -et de lracétate de vinyle, en formant un produit insoluble auquel on peut combiner de l'iode, par exemple par contact entre l'iode et la résine en poudre, à une température de 700C. La réaction avec l'isocyanate détruit la structure de type vinylpyrrolidone, si bien que le polymère ne renferme plus de tels motifs et constitue donc du point de vue structural un type entièrement nouveau de polymère dort les propri8tés toxicologiques et autres devraient etre étudiées avant qu'on puisse le commercialiser, en particulier comme produit pharmaceutique.Egalement, on indique que ce produit n'est pas hygroscopique, alors que les propriétés hygroscopiques de la polyvinyl pyrrolidone contribuent à son succès comme iodophore. Egalement, il est indésirable de préparer le polymère en deux stades, -c'est-à-dire un stade de formation initiale suivi d'un stade de réaction avec un isocyanate. Des remarques semblables s'appliquent aux produits d'addition insolubles décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.437.647. Ce brevet indique qu'il est connu que la polyvinylpyrrolidone et ses copolymères se complexent avec l'iode en formant des produits d'addition insolubles dans l'eau et décrit comment on peut obtenir des produits insolubles dans l'eau en alkylant divers polymeres préformés. Parmi ces polymEres,figurent la polyvinylpyrrolidone et ses copolymères. Le seul copolymère illustré par un exemple est le copolymère obtenu avec l'acétate de vinyle, mais un grand nombre d'autres comonomères sont cités. Cependant, on indique nettement que tous ces copolymeres sont solubles dans l'eau avant le stade d'alkylation. L'alkylation détruit la structure de la polyvinylpyrrolidone dont les propriétés toxicologiques sont connues et dont la commercialisation est habituelle car les substituants alkyle sont introduits dans le cycle pyrrolidone. Ce procédé présente également l'inconvénient de préparer le polymère final selon une réaction en deux stades et de plus de combiner l'iode au polymère final par contact prolongé, à température élevée par exemple à 90"C. I1 semble que la disparition de la structure caractéristique de la vinylpyrrolidone nuise à la capacité de former un produit d'addition avec l'iode. L'invention concerne un produit d'addition insoluble dans l'eau de l'iode et d'un polymère comportant des motifs de vinylpyrrolidone, c'est-à-dire des motifs correspondant à la formule précédemment indiquée. Le polymère peut etre un homopolymère ou un copolymère formé avec des monomères et constitué d'au moins 20% en poids de vinylpyrrolidone. Ce polymère peut donc etre formé à partir de monomères constitués de 20 à 100% en poids de vinylpyrrolidone et de O à 80% en poids de monomères hydrophobes et/ou d'autres monomères hydrophiles. On peut citer comme exemples de monomères hydrophiles appropriés l'acide acrylique, le méthacrylate d'hydroxyéthyle ou d'hydroxy méthyle, l'acrylamide, le N-hydroxyéthylméthacrylamide, l'acide méthacrylique, l'acide itaconique et des composés semblables, les deux premiers étant le plus généralement préférés. On peut citer comme exemples de monomères hydrophobes préférés les méthacrylates et acrylates d'alkyle, tels que l'acrylate de méthyle et l'acrylate d'éthyl-2 hexyle. On peut également citer les acrylates et méthacrylates d'alkyle supérieur, le styrène, l'acétate de vinyle et des composés semblables. Le méthacrylate de méthyle tend à donner des polymères fragiles convenant à la formation de poudres, tandis que l'acrylate d'éthyl-2 hexyle tend à donner des polymères convenant à la formation de films souples pliables. Les radicaux alkyle renferment de preference 1 à 8 atomes de carbone. De façon générale, on peut prépare les produits d'addition insolubles dans l'eau de l'invention de deux façons différentes. Dans l'une d'elles, on forme un polymère soluble dans l'eau, puis on forme un produit d'addition avec ce polymère en utilisant suffisamment d'iode pour que le produit d'addition soit insoluble, bien que le polymère de départ soit soluble. La quantité d'iode nécessaire à cet effet est génera- lement supérieure à 60% du poids du polymère, sa valeur précise dépendant du polymère particulier utilisé. De façon générale, le produit d'addition renferme moins de 160% d'iode par rapport au poids du polymère.Des polymères solubles- dans liteau appropriés convenant dans ce mode de réalisation de l'invention sont les homopolymères de polyvinylpyrrolidone, les copolymères obtenus avec d'autres monomères hydrophiles et les copolymères obtenus avec des monomères hydrophiles et/ou hydrophobes en une quantité insuffisante pour rendre le polymère insoluble. Cependant) de préférence, le polymère est lui-meme un copolymère insoluble dans l'eau. L'insolubilité dans l'eau est généralement due à l'incorporation au copolymère de monomères hydrophobes, tels que ceux précédemment indiqués et l'on obtient les copolymères préférés à partir de monomères dont 20 & 80 ou 85% et de préférence 20 ou 25 à 607. du poids sont constitués de vinylpyrrolidone et 15 ou 20 à 80% et de préférence 40 à 80% du poids sont constitués d'un monomère hydrophobe. Si on le désire, on peut incorporer un monomère hydrophile additionnel en des--quantités pouvant par exemple atteindre 20% en poids.Les copolymères qu'on préfère particulièrement dans l'invention sont ceux formés à partir d'un mélange de monomères dont 20 à 60% du poids sont constitués de vinylpyrrolidone, le reste étant constitué d'un ou plusieurs monomères, tels que le méthacrylate de méthyle, l'acrylate de méthyle et l'acrylate d'éthyl-2 hexyle. De préférence, les polymeres de l'invention sont constitués d'un mélange de monomères dont 40 à 60% du poids sont constitués de vinylpyrrolidone. Les polymères insolubles dans l'eau et les autres polymères de l'invention sont de préférence des polymères linéaires et également filmogènes. On prépare les polymères insolubles dans l'eau et les autres polymères utilisés dans l'invention par polymérisation en un seul stade et des stades réactionnels postérieurs, tels que ceux décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n03.437.647 ou nO 3.216.983,sont donc inutiles. De plus, ces polymères renferment une proportion considérable de motifs vinylpyrrolidone non modifiés et conservent donc les avantages pharmaceutiques et commerciaux des iodophores connus de type polyvinylpyrrolidone, avec des avantages additionnels dus à leur insolubilité dans l'eau, sans présenter les inconvénients des iodophores solubles dans l'eau. De plus, il est facile de réaliser des iodophores présentant le pK optimal de ce type de composés qui est généralement inférieur à 8 et de préférence inférieur à 7, par exemple de 5 à 7. Il est également très facile de combiner l'iode aux polymères insolubles dans l'eau. Donc, alors que, dans beaucoup des procédés de l'art antérieurs il est nécessaire, même dans le cas des polymères solubles dans l'eau, d'effectuer la combinaison avec l'iode par mélange à temperature élevée, par exemple par mélange à sec, dans le procédé de preparation de l'invention, l'addition d'iode s'effectue à la température ordinaire à partir d'une phase liquide et en une durée convenable. Lorsque le polymère initial est insoluble dans l'eau, la quantité d'iode du produit d'addition peut etre importante mais elle est généralement comprise dans la gamme de 0,1 à 50 et de préférence 20 à 40% par rapport au poids du polymère. On peut préparer le polymère selon les techniques de polymérisation habituelles, telles que la polymérisation en masse, en suspension ou, de préférence en solution. Les solvants utilisés pour la polymérisation en solution peuvent etre l'acétone, l'éthanol, la méthyléthyl cétone et d'autres solvants ou mélanges de solvants compatibles avec le polymère. Les solvants préférés sont l'acétone et l'éthanol. On effectue généralement la polymérisation en présence d'un catalyseur qui peut etre un catalyseur radicalaire. Le catalyseur préféré est 1 'a, '-azodiisobutyronitrile. On peut préparer les produits d'addition à partir du polymère en combinant la quantité requise d'iode'au polymère. On peut utiliser tout procédé approprié d'introduction de l'iode mais, de préférence, l'iode est en phase liquide lors de son introduction dans le polymère de la composition. On préfère donc mélanger la solution de polymère à une solution renfermant de l'iode élémentaire. Le polymère lui-meme peut etre en une phase appropriée quelconque, par exemple en solution ou en émulsion. Le polymère peut etre sous forme solide. On peut donc imprégner un article solide constitué en totalité.ou en partie du polymère avec une phase liquide contenant de l'iode ou un iodure métallique. On peut effectuer l'imprégnation par immersion pendant une durée convenant à l'obtention de la fixation désirée de l'iode par le polymère.On peut effectuer le contact à la température ordinaire, par exemple entre 10 et 400C, de préférence entre 20 et 30"C. On peut faire varier dans une gamme étendue la vitesse de libération de l'iode par le polymère et les autres caractéristiques du polymère en choisissant de façon appropriée les conditions de polymérisation et les monomères utilisés pour préparer le polymère, ainsi que la quantité d'iode. On peut-obtenir les produits d'addition de l'invention sous forme solide, par exemple en éliminant le solvant ou le milieu de mise en suspension,dans lesquels on forme le polymère et le produit d'addition. Le produit d'addition solide peut etre sous forme d'une poudre ou d'un article façonné. Le produit d'addition peut donc etre sous forme d'une feuille (par exemple d'un ruban), d'une tige ou de tout autre élément façonné approprié et on peut lui donner la forme désirée par coulée ou tout autre procédé de façonnage convenable. Par conséquent, on peut utiliser l'article façonné ou la poudre tel quel sous forme d'une composition pharmaceutique solide. Cependant, souvent, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont constituées du produit d'addition et d'un support. Les compositions peuvent etre soldes ou liquides. Les iodophores liquides sont constitués d'iode et d'un support liquide renfermant le polymère.Les iodophores liquides préférés sont constitués d'iode et d'une émulsion aqueuse du polymère et on peut les former en ajoutant de l'iode au produit obtenu par polymérisation en émulsion aqueuse. La dispersion obtenue, lorsqu'on la pulvérise ou l'applique d'autres façons à la peau ou à une autre surface, sèche en formant un film contenant de l'iode. D'autres iodophores liquides préférés sont constitués de solutions d'iode et du polymere dans des solvants organiques appropriés, tels que des alcools ou des glycols. Dans les compositions solides, le support peut etre un substrat imprégné ou revêtu du produit d'addition. Le substrat peut autre par exemple une feuille telle qu'un pansement, une gaze ou un ruban. L'utilisation locale, par exemple d'un iodophore de l'invention} permet d'obtenir une zone entierement stérile sur la plaie, sans les inconvénients et les douleurs associés à l'utilisation des pommades ou liquides connus. Par exemple, si l'iodophore est sous forme d'une feuille coulée ou d'un pansement imprégné ou revetu, on peut facilement le retirer pour le remplacer ou examiner la plaie. Lorsque la teneur en iode s'est appauvrie par libération d'iode par le polymère, on peut recharger le polymère en iode par exemple selon le procédé précédemment décrit, même s'il est combiné à un support quelconque, tel qu'un substrat. Lors de l'utilisation, l'iode est lentement libéré par contact avec le milieu aqueux qui peut etre la plaie-elle-mEme mais qui, le plus souvent, est apporté par une irrigation externe. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE I On prépare cinq polymères insolubles dans l'eau, différents, utiles comme iodophores selon l'invention; par polymérisation en solution dans l'acétone, en utilisant les quantités suivantes d'ingrédients. Polymère A B C D E Méthacrylate de méthyle 49 25 37,5 24 10 Acide acrylique 11 3,5 Acrylate de méthyle 20 10 15 Vinylpyrrolidone 20 25 12,5 12,5 25 Acétone 150 75 75 75 75 a,a'azodiisobutyronitrile 0,30 0,15 0,15 0,15 0,15 Hydratation (%) dans le NaCl à 0,9Z 9oÉ 33,5 20 87* 69,7 * Avant traitement avec de l'hydroxyde de sodium à 1%. On utilise les divers polymères insolubles dans l'eau obtenus, soit en les coulant sous forme d'un film et en sechant, soit en en impregant une bande de gaze puis en séchant. On peut préparer des polymères semblables en remplaçant l'acide acrylique par 1'acrylate d1hydroxyéthyleou l'acide itaconique. On charge en iode les produits obtenus en les plongeant dans une solution aqueuse d'iode et d'iodure de potassium pendant 24 à 100 h, à environ 200C.-Les produits obtenus renferment tous entre 20 et 100% en poids d'iode par rapport au poids du polymère. On introduit le polymère ou le pansement dans un sac de polythène en obtenant un produit pret à l'emploi. EXEMPLE 2 On place, dans 100 ml d'une solution renfermant 5% d'iode et 10% d'iodure de potassium, pendant 16 h, un film hydraté du poly 2 mère A pesant li75 g et mesurant environ 6 cm . La quantité d'iode fixée est de 1,5 g. On mesure la libération de l'iode absorbé en plaçant le film dans 25 ml de solution salée physiologique, en éliminant périodiquement la solution salée pour éviter que la concentration n'atteigne un équilibre et en déterminant la libération d'iode dans la solution par titrage par le thiosulfate de sodium, avec de l'amidon comme indicateur. On constate qu'en 24 h l'iode est libéré à la vitesse de 20 mg/h. EXEMPLE 3 On prépare des bstonnets par polymérisation en masse de la composition suivante méthacrylate de méthyle 15 g vinylpyrrolidone 85 g a,a'-azodiisobutyronitrile 64 mg On chauffe le mélange pendant 48 h à 500 C, puis à 800C pendant 24 h. On plonge le copolyzère solide obtenu dans une solution aqueuse renfermant 0,5% d'iode et 5% d'iodure de potassium pendant 48 h à environ 200C en obtenant une teneur en iode de 43%. On étudie les bâtonnets obtenus sur de jeunes lapines infectées par voie vaginale par Staphylococcus aureus. La mise en place des batonnets élimine totalement l'infection de trois lapines sur quatre, la numération bactérienne de la quatrième lapine présentant une diminution nette. tes animaux temoins traités uniquement avec un placebo demeurent fortement infectés. Dans une autre expérience, on imprègne les bâtonnets de polymère pendant deux semaines en obtenant une fixation d'iode de 80% par rapport au poids du polymère. EXEMPLE 4 On effectue une copolymérisation en émulsion en utilisant les composés suivants méthacrylate de méthyle 15 g vinylpyrrolidone 15 g laurylsulfate de sodium ( 40%) 2,5 g Triton X-200 1,8 g eau 89 g persulfate d'ammonium 0,25 g On mélange 10 g de l'émulsion obtenue pendant 16 h avec un excès d'iode. La coloration de l'émulsion s'accroit progressivement et, après 16 h, la fixation d'iode atteint 0,127 g. On peut utiliser l'émulsion pour imprégner un pansement ou l'incorporer à une composition pharmaceutique liquide appropriée quelconque. EXEMPLE 5 On dissout diverses quantités d'iode dans des solutions d'méthanol renfermant 25t/on 33% et 43% d'homopolymère soluble dans l'eau de vinylpyrrolidone. La quantité d'iode varie entre 20 et 150% du poids du polymère dissous. On coule des films à partir de ces solutions et on laisse sécher pendant 16à 24 h. On constate que les films renfermant 20 à 30% d'iode sont solubles dans liteau, tandis que ceux renfermant 60 à 150% d'iode sont insolubles dans l'eau. Les films renfermant 30 à 60% d'iode gonflent fortement et se désintègrent dans liteau. EXEMPLE 6 On prépare un copolymère en dissolvant dans 100 g d'éthanol 50 g de vinylpyrrolidone, 40 g d'acrylate d'éthyl-2- hexyle et 10 g de méthacrylate de méthyle et on polymérise le mélange en le portant à reflux entre 78 et 809C en agitant en présence de 300 mg d'a,a'-azodiisobutyroni- trile. On mélange 100 g de la solution de polymère obtenue à 17,5 g diode dissous dans 75 ml de chloroforme. On coule la solution homogène obtenue sous forme d'un film. Bien enteadu, diverses modifications peuvent etre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Produit d'addition insoluble dans l'eau, caractérisé en ce qu'il est constitué d'iode et d'un polymère comportant des motifs vinylpyrrolidone. 2. Produit d'addition selon la revendication 1, caractérisé en ce que les monomères dont le polymere est formé sont constitués de 20 à 100% de vinylpyrrolidone et de O à 80% en poids de monomères hydrophobes et/ou d'autres monomères hydrophiles. 3. Produit d'addition selon la revendication 2, caractérisé en ce que les monomères hydrophiles sont choisis parmi l'acide acrylique, l'acide m8thacrylique, l'acide itaconique et le méthacrylate drhydroxyéthyle et en ce que les monomères hydrophobes sont choisis parmi les méthacrylates d'alkyle et les acrylates d'alkyle. 4. Produit d'addition selon l'une quelconque des revendications précédentes, ceractérisé en ce que-le polymère est un copolymère insoluble dans l'eau. 5. Produit d'addition selon la revendication 4, caractérisé en ce que le polymère est un copolymère constitué de 20 à 60% de vinylpyrrolidone, 40 à 80% d'un monomère hydrophobe et de O à 20% d'un autre monomère hydrophile. 6. Produit d'addition selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polymère est constitué de 20 à 60% de vinylpyrrolidone, le reste étant constitué de monomères choisis parmi le méthacrylate de méthyle, l'acrylate de méthyle et l'acrylate d'éthyl-2 hexyle. 7. Produit d'addition selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polymère est constitué de 50job de vinylpyrrolidone, 40% d'acrylate d'éthyl-2 hexyle et 10% de méthacrylate de méthyle. 8. Produit d'addition selon l'une quelconque des revendications 4, 5 ou 6, caractérisé en ce que le polymère est filmogène. 9. Produit d'addition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polymère est soluble dans l'eau et en ce que la quantité d'iode du produit d'addition est supérieure à 60% du poids du polymère et suffisante pour rendre le produit d'addition insoluble dans l'eau. 10. Procédé pour préparer un produit d'addition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre au contact du polymère de l'iode en phase liquide, pratiquement à la température ordinaire. 11. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles sont constituées d'un produit d'addition selon 1'une quelconque des revendications 1 a 9, associé éventuellement à un support. 12. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon a revendication Il, caractérisées en ce qu'elles sont à l'état solide, sous forme d'une poudre ou d'un article façonné. 13. Forme pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une feuille ou d'une tige. 14. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles sont sous la forme d'un substrat imprégné ou revetu du produit d'addition. 15. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 11, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme d'une solution ou d'une émulsion.