FR 2300562 A1 19760910 FR 7504627 A 19750214 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. POITTEVIN André et TORELLI Vesperto, concerne de nouveaux dérivés thiazoliques substitués, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. La présente invention a pour objet les produits de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical amino, un radical alcoylamino ou dialcoylamino, le radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phénylamino ou diphénylamino, n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 6, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques sulfoniques. Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle, pentyle. La chaîne alkylène -(CH2), représente une chaîne droite qui peut être, par exemple, une chaîne méthylène, éthylène, propylène, butylène. Les sels addition avec les acides minéraux ou organiques sulfoniques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, alcoylmonosulfonique, tel que l'acide méthanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide métha nedisulfonique, l'acide , g -éthanedisulfonique, les acides aryl- monosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les produits tels que définis par la formule I ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical méthylamino, diméthylamino, phénylamino, diphénylamino, et n représente un nombre entier égal à i, ainsi que leurs Bels d'addition avec les acides minéraux ou organiques sulfoniques. Parmi les produits, objet de l'invention, on retient plus particulièrement - Le 2-méthyl 5-(N-méthyl carbamoyloxy méthyl) thiazole - Le chlorhydrate de 2-méthyl 5-(N,N-diméthyl carbamoyloxy méthyl) thiazole - Le chlorhydrate de 2-méthyl 5-(N-phényl carbamoyloxy méthyl) thiazole. Le procédé de préparation, selon l'invention, des produits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que de leurs sels, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R1 et n ont la valeur indiquée ci-dessus, soit avec un produit de formule III R3-N = C = O (III)- dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle pour-obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical alcoylamino, le radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radi c ai phénylamino, soit avec un produit de formule IV R4-CO-X CIV > dans laquelle X représente un atome d'halogène et R4 représente un radical amino, un radical dialcoylamino dont l'alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical diphénylamino, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical amino, un radical dialcoylamino dont l'alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical diphénylamino, et que, si désiré, on soumet l'un quelconque des produits de formule I obtenue à l'action d'un acide minéral ou organique sulfonique pour en former le sel. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la façon suivante - La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est réalisée au sein d'un solvant organique en présence ou non d'une base organique. Le solvant organique peut être, par exemple, le tétrahydrofuranne, le toluène, le benzène, le cyclohexane. La base peut être, par exemple, la triéthylamine:la pyridine, la collidine. La réaction est réalisée de préférence à la température de reflux du solvant. - La réaction du produit de formule II avec le produit de formule IV est réalisée au sein d'un solvant organique, et en présence d'urne base minérale ou organique. Le solvant organique peut être, par exemple, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le cyclohexane. La base peut être, par exemple, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le butyl lithium, le méthyl lithium, le teramylate de potassium, le ter-butylate de potassium ou de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la collidine. La réaction est réalisée do préfren4cte à la température ambiante. Dans la formule IV, X représente un atome d'halogène et, de préférence, un atome de chlore. Les produits, objet de la présente invention, possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils manifestent notamment une activité antilipolytique marquée ; ils diminuent le taux es acides gras libres plasmatiques. Certains présentent une activité vasodilatatrice prolongée, ainsi qu'une activité antibradykinine. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicament, l'un quelconque des produits de formule I tels que définis ci-dessus, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces propriétés les rendent aptes à être utilisés en médecine humaine, notamment pour le traitement de l'hyperlipémie aiguë ou chronique, des insuffisances coronariennes, des insuffisances car disque d'origine athéromateuse, des états angineux chroniques et des troubles fonctionnels de l'hypertension. La posologie, qui varie notamment en fonction de la voie d'administration et du sujet traité, peut s'échelonner, par exem ple, entre 0,1 et 2,5 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif ~'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou paren térale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, le gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ;-elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le/ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipi.ents habituellement employés dans ces compositions pharma ceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'ami- don, le stéarate de magnésium,le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule II peuvent être préparés par réduction des acides correspondants à l'aide d'un agent de réduction, tel que, par exemple, l'hydrure mixte d'aluminium et de lithium. Un mode de réalisation d'une telle préparation est donné plus loin dans les exemples. Les acides correspondants peuvent être préparés selon la méthode indiquée dans le brevet français 2 047 8 76. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : 2-méthyl 5-/(N-méthyl carbamoyloxy) méthyl/ thiazole On mélange 3,85 g de 2-méthyl 5-hydroxyméthyl thiazole et 10 cm3 d'isocyanate de méthyle et après 24 heures, évapore sous vide. L'huile résiduaire est chromatographiée sur silice ; on éue avec le mélange benzène-acétate d'éthyle (3-7) et sépare 5,03 g de produit que l'on recristallise dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique et obtient 4,1.6 g de 2-méthyl 5-/(N-méthyl carbamoyloxy) méthyl/ thiazole sous forme de cristaux incolores. P. F. = 80 C. Analyse : (C7H1ON202S) Calculé : C % 45,14 H % 5,41 N % 15,04 S % 17,21 Trouvé : 45,2 5,5 15,0 17,2 Le 2-méthyl 5-hydroxyméthyl thiazole peut être préparé, comme indiqué dans la demande française n 73-31 183 déposée le 29 Août 1973, de la manière suivante On dissout 10,5 g d'ester méthylique de l'acide 2-méthyl thiazole 5-carboxylique dans 105 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On introduit dans la solution précédente, sous courant d'azote et en maintenant la température à 200 - 250C, 2,54 g d'hydrure mixte d'aluminium et de lithium. On chauffe au reflux la suspension ainsi obtenue pendant une heure. On refroidit la solution et détruit l'excès d'hydrure par addition d'acétate d'éthyle puis de méthanol. On filtre et amène à sec le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice et obtient 7,6 g de 2-méthyl thiazole 5-méthanol que l'on cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 5,28 g de 2-méthyl thiazole 5-méthanol fondant à 50 C. Exemple 2 : Chlorhydrate de 2-méthyl 5-[(N,N-diméthyl carbamoyloxy) méthyl/ thiazole et On mélange 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et dépéroxydé, 1,9 g d'hydrure de sodium en suspension dans l'huile, agite, ajou te 5,2 g de 2-méthyl 5-hydroxyméthyl thiazole puis 8,8 g de chlo rure de l'acide diméthyl carbamique. La température est maintenue entre 15 et 20 C pendant l'addi tion, puis le mélange est agité 4 heures à température ambiante. On filtre, essore et lave au tétrahyd@@@@@@@@@@@@ les sels minéraux formés, concentre le filtrat. vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, de r sulfate de magnésium et obtient 10 g de produit. brut. On dissout ce produit dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, addition jusqu'à pH 1 une solution d'acétate d'éthyle saturecd' d'acide chlorhydrique, essore les cristaux obtenus, lave à l'acétate d'éthyle, dissout au reflux dans 50 cm3 d'isopropanol, glace, essore, sèche et obtient 6,8 g de chlorhydrate de 2-méthyl 5-/(N,N-diméthyliméthyl carbamoyloxy) méthyl/ thiazole. F = 1300C. Analyse (C8H13N2O2SCl) Calculé : C % 40,59 H % 5,54 N % 11,83 S % 13,55 Cl % 14,98 Trouvé : 40,3 5,7 11,9 13,5 15,2 Exemple 3 : Chlorhydrate de 2-méthyl 5-(N-phényl carbamoyloxy méthyl) thiazole On mélange 2,6 g de 2-méthyl 5-hydroxyméthyl thiazole, 2,6 cm3 d'isocyanate de phényle, 26 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 1 cm3 de triéthylamine, chauffe une heure au reflux, évapore sous pression réduite après retour à.température ambiante, reprend le résidu à chaud par l'acétate d'éthyle, ajoute une solution d'acétate d'éthyle saturée en acide chlorhydrique, sèche, obtient 5 g de cristaux que l'on purifie par cristallisation dans l'éthanol et obtient 3,2 g de chlorhydrate de 2-néthyl 5-(N-phényl car bamoyloxy méthyl) thiazole. F = 1600C. Analyse : (C12H13N2O2SCl) Calcule : C % 50,60 H % 4,60 N % 9,83 C1 % 12,44 S % 11,-25 Trouvé : 50,5 4,6 9,8 12,7 11,2 Exemple 5 : Formes pharmaceutiques a) Comprimés : On a -préparé des comprimés répondant à la formule suivante - N-méthyl carbamate de 2-méthyl 5-thiazole méthanol 500 mg ; - Excipient q. s. pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). b) Gélules On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - N-méthyl carbamate de 2-méthyl 5-thiazol méthanol 500 mg - Excipient q. s. pour une gélule terminée à 525 mg. (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil 0). Etude pharmacologique 1) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur un lot de 10 souris pesant de 18 à 22 g. Le produit a été administré en suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie intrapéritonéale. Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine. La dose létale moyenne (DL 50) trouvée a été la suivante ( Produit de exemple : DL 50 mg/Kg ( : voie I. P. ( 1 : ~ 1 500 2 2 : ~ 300 3 : ~ 350 2) Détermination de l'activité antilipolytique Dosage des acides gras libres plasmatiques Des rats mâles, de souche Sprague Dawley S. P; F., pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendant vingt-quatre heures, reçoivent le produit par voie orale. Une heure après l'administration, les animaux sont sacrifiés par section carotidienne et sur les prélèvements de sang obtenus, on effectue les dosages d'acides gras libres. L'extraction des acides gras libres est faite suivant la technique de Dole V. P. (J. Clin. Invest. 38, 1544-1554, 1959) modifiée par Trout D. L., Estes H. H. Jr. et Friedberg S. J. (J. Lipid. Res. 1960, 1, 199-202). L'extrait plasmatique débarrassé des phospholipides est dosé colorimétriquement par la méthode d'Anthonis A. (J. Lipid. Res. 1965, 6, 307-312). Dans les conditions de l'expérience, les doses de produits testés qui diminuent de 50 % le taux des acides gras libres chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins (DA 50) ont été les suivantes ( Produit de l'exemple : DA 50 mg/Kg 1 N5 ( 2 "J-s ( 3 : U 7 ) 3) Effet vasodilatateur périphérique L'effet vasodilatateur périphérique a été recherché sur ;e cobaye albinos. I1 se manifeste par l'apparition après un certain temps de latence, d'une rougeur aux oreilles, les animaux étant à jeun. Le produit a été administré par voie orale. On a déterminé le temps d'apparition de la rougeur aux oreilles, sa durée, son intensité. L'intensité de cette rougeur a été notée subjectivement de 1 à 3. On a obtenu le résultat suivant Produit de : Dose mg/Kg : Latence Durée : Intensité l'exemple V. O. ( 1 : 20 21 min. : 40 min. : 2,2 Conclusion Le produit de l'exemple 1 présente une activité vasodilatatrice périphérique, mais à des doses nettement supérieures aux doses antilipolytiques. 4) Effet antibradykinine in vitro : L'étude de l'effet antibradykinine in vitro a été effectuée sur iléon de cobaye, placé dans une cuve contenant une solution de Tvrode, sur lequel on fait agir une solution de bradykinine. On a déterminé, tout d'abord, la sensibilité d'un iléon de cobaye à la bradykinine en ajoutant dans la cuve 5 ou 10 ng de bradykinine par ml de solution de Tyrode, puis, l'iléon ayant réagi à la bradykinine, on a déterminé la dose de produit testé qui, ajouté en quantité croissante dans la cuve, inhibe de 50 % la contraction dûe à la bradykinine de ce même iléon. (Produit de l'exemple Concentration de la solution) ( 1 : 1. 10-3 M/1 ) ( 3 1,7. 10-4 M/1 Conclusion Les produits des exemples 1 et 3 présentent une nette activité antibradykinine. R E V E N D I C A T I-O N S 1. Les/ produits de formule générale I d ans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical-amino, un radical alcoylamino ou dialcoylamino, le radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phénylamino ou diphénylamino, n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 6, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques sulfoniques. 2. Les produits, tels que définis par la formule I de la revendication 1 dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical méthylamino, diméthylamino, phénylamino, diphénylamino et n représente un nombre entier égal à 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques sulfoniques. 3. Le 2-méthyl 5-(N-mé-thyl carbamoyloxy méthyl) thiazole. 4. Le chlorhydrate de 2-méthyl 5-(N,N-diméthyl carbamoyloxy méthyl) thiazole. 5. Le chlorhydrate de 2-méthyl 5-(N-phényl carbamoyloxy méthyl) thiazole. 6. Procédé de préparation des produits de formule I, tels que définis à la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractéris en ce que l'on fait réagir un produit de formule II dans laquelle R1 et n ont la valeur indiquée à la revendication 1, soit avec un produit de formule III R3-N = C = O (III) dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 4 tomes de carbone ou un radical phényle pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente radical alcoylamino, le radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phénylamino, soit avec un produit de formule IV R4-CO-X (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène et R4 représente un radical amino, un radical dialcoylamino dont l'alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical diphénylamino, pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R2 représente un radical amino, un radical dialcoylamino dont l'alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical diphénylamino, et que, si désiré, on soumet l'un quelconque des produits de formule I obtenus, à l'action d'un acide minéral ou organique sulfonique pour en former le sel. 7. A titre de médicament, l'un quelconque des produits de formule I, tels que définis à la revendication 1, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 8. A titre de médicament, le 2-méthyl 5-(N-méthylcarbamoyloxy méthyl) thiazole. 9. A titre de médicament, le chlorhydrate de 2-méthyl 5-(N,N-diméthyl carbamoyloxy méthyl) thiazole. 10. A titre de médicament, le chlorhydrate de 2-méthyl 5-(N-phényl carbamoyloxy méthyl) thiazole. 11. Les compositions -pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une quelconque des revendications 7 à 10.