FR 2301526 A1 19760917 FR 7505521 A 19750221 La présente invention se rapporte à un procédé de préparation acides 3-formyl-7-amino(substitué ou non substitué)-3céphem-4-carboxyliques, de ses sels ou de sa lactone d'hémiacétal (1) en traitant un sel d'acide 3-hydroxyméthyl-7-amino(substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique avec un oxydant au chrome hexavalent, en présence de 2-25 ffi d'eau dans le milieu réactionnel, ou (2) en traitant un acide 3-hydroxyméthyl-7-amino(substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique avec un oxydant au chrome hexavalent en présence de 2-25 ffi de N,N-dialkyl(inférieur) amide d'acide alcanoSque inférieur dans le milieu réactionnel. Les acides 3-formyl-7-amino(substitué ou non substitué) 3-céphem-4-carboxyliques sont des produits antibactériens ou des produits intermédiaires utiles. Le procédé connu pour leur préparation comprend le traitement d'acide 3-hydroxyméthyl-7-amino (substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique avec un oxydant, après protection de son groupe carboxylique en position 4, par exemple par estérification, suivi de ltenlèvement du groupe de protection du carboxyle.Les procédés connus sont basés sur la supposition selon laquelle la protection du groupe carboxyle est une exigence préalable parce que les acides 3-hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxyliques forment facilement les lactones 4-+3 dans des conditions neutres ou acides, et, en outre, que les lactones Ror- mées ne peuvent pas être utilisées par suite de leur inertie visà-vis de réactions d'hydrolyse, d'oxydation ou des réactions semblables. Dans les cas des composés 2-céphem-correspondants plus stables vis-à-vis de la lactonisation, l'oxydation des acides libres est connue. La demanderesse a procédé à des recherches de diverses réactions convenant à la préparation d'une plus grande quantité d'acide 3-f ormyl-3-céphem-4-carboxylique pour trouver une réaction consistant (1) à traiter un sel d'acide 3-hydroxyméthyl-7amino(substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique avec un oxydant au chrome hexavalent en présence de 2-25 % d'eau dans le milieu réactionnel ; ou (2) à traiter un acide 3-hydroxyméthvl- 7-amino (substitué ou non substitué) -3-céphem-4-carboxylique avec un oxydant au chrome hexavalent en présence de 2-25 % de N,N-dial kyl(inférieur)amide d'acide alcanoSque inférieur dans le milieu réactionnel, pour donner le composé d'aldéhyde désiré, convenablement, avec un rendement élevé. La matière de départ, l'acide 3-hydroxyméthyl-7-amino (substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique, peut entre préparée par exemple, à partir de l'acide 7-amino(substitué ou non substitué) céphalosporanique correspondant, par hydrolyse. Le substituant sur le groupe 7-amino est formé de groupes acyles, hydrocarbonés, sylyles ou sulfényles ou de groupes semblables à poids moléculaires compris entre 25 et 300 y compris celui du substituant. Le substituant comprend des chatnes latérales aminées des pénicillines et des céphalosporines naturelles ou synthétiques. Ce groupe acyle peut eAtre un groupe acyle minéral (par exemple acylcarbonique, acylsulfurique) ou un groupe acyle organique (par exemple acylaliphatique ou aromatique comprenant un groupe alcanoyle, alcénoyle, cycloalcanoyle, aroyle, aralkanoyle) dont chacun, lorsque c'est possible, peut avoir un substituant (fonction azotée, par exemple un groupe amino, nitro, imino, amino substitué; fonction oxygénée, par exemple un groupe hydroxy, alcoxy, acyloxy, oxo ; fonction soufrée, par exemple un groupe mercapto, sulf o, acylthio; fonction carbonée, par exemple un groupe alkyle, alkényle, aryle, carboxy, carbalcoxy, alcanoyle, cyano; halogène, par exemple chlore, brome, fluor; ou d'autres substituants ou une insaturation, ou bien il peut posséder un hétéroatome (par exemple l'oxygène, le soufre, l'azote) dans son noyau ou dans sa chaste. Des groupes acyles très préférables sont (1) un groupe alcanoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, (2) un groupe haloalcanoyle contenant 2 à 3 atomes de carbone, (3) le groupe azidoacétyle, (4) le groupe cyanoacétyle, (5) des groupes acyles ayant la formule suivante Ar-C2-C0- où Q est l'hydrogène ou un groupe méthyle, et Ar est un grou pe thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridyle, phényle ou phényle à substitution par un ou plusieurs groupes chlore, brome,.iode, fluor, trifluorométhyle, hydroxy, alkyle contenant 1 à 3 ato mes de carbone, alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone, cya no ou nitro, (6) des groupes acyles ayant la formule suivante Ar-X-C ) -C0- où X est un atome d'oxygène ou de soufre et Ar est tel que dé fini ci-dessus, (7) des groupes acyles ayant la formule suivante Ar-CHB-C0- où Ar est tel que défini ci-dessus, et B est (i) un groupe amino, ammonium, amino protégé par un groupe benzyloxycarbo- nyle, alcoxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, cy clopentyl oxycarbonyle, cyclohexyloxyearbonyle, benzhydryloxy- carbonyle, triphénylméthyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, guanidylcarbamoyle, sulf o, ou amino protégé sous les formes de phtalimido, ou des énamines dérivées d'acétoacétate ou d'acétylacétone; (ii) un groupe hydroxy ou alcanoyloxy conte tenant 1 à 6 atomes de carbone; (iii) un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle contenant 2 à 7 atomes de carbone; ou (iv) un groupe azido, cyano, carbamoyle ou sulro, (8) un groupe 2-sydnon-)-alcanoyle contenant 3 à 5 atomes de car bonze, (9) un groupe tétrazol-l-ylalcanoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, (10) le groupe 5-aminoadipoyle, un groupe 5-aminoadipoyle protégé sur le groupe amino par un groupe alcanoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou chloroalcanoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone; ou 5-aminoadipoyle protégé sur le groupe carboxy par un groupe benzhydryle, 2,2,2-trichloroéthyle, alkyle con tenant 4 à 6 atomes de carbone, nitrobenzyle ou méthoxybenzyle et (11) un groupe diacyle dérivé d'un acide polycarboxylique contenant 4 à 12 atomes de carbone. Ce groupe hydrocarboné est ordinairement un groupe facilement amovible après la réaction, comprenant un groupe alkylidène inférieur et l-alkényle inférieur. Les groupe silyle et sulfényle sont des groupes de protection du radical amino, classiques dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines, Les sels peuvent eAtre des sels minéraux, par exemple des sels de métaux alcalins, des sels de métaux alcalino-terreux, ou des sels avec des bases or ganiques, par exemple une trialkylamine, suffisamment solubles dans un solvant aqueux. La position 7 du noyau de céphem peut être en outre substituée par un groupe alcoxy inférieur. Les oxydants hexavalents peuvent effectuer l'oxydation recherchée, de préférence accompagnée de moindres réactions secondaires, par exemple, une rupture du noyau de lactame ou l'oxyda- tion de l'atome de soufre en position 1. Des oxydants hexavalents à titre d'illustration comprennent l'acide chromique, le trioxyde de chrome, les chromates et les bichromates, spécialement le produit réactif de Jones, c'est-à-dire une solution de trioxyde de chrome dans l'acide sulfurique, qui est facilement manipulé en fournissant un rendement supérieur. Le produit est un acide 3-formyl-7-amino(substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique, ses sels ou sa lactone d'hémiacétal. Le sel ne correspond pas toujours à celui de la matière de départ parce que la partie cationique peut changer durant la réaction ou le traitement.La lactone d'hémiacétal est une lactone réalisée par l'addition du groupe 4-carboxyle sur le groupe 3-formyle, et la lactonisation a lieu de manière réversible dans une solution aqueuse acide. La réaction de la présente invention est réalisée (1) en mettant en contact la matière de départ, un sel d'acide 3 hydroxyméthyl-7-amino(substitué ou non substitué )-3-céphem-4-carboxylique, avec un oxydant au chrome hexavalent, en présence de 2-25 % (de préférence 2-10%) d'eau dans le milieu ou le solvant réactionnel; ou (2) en traitant un acide 3-hydroxyméthyl-7-amino (substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique avec un oxydant au chrome hexavalent, en présence de 2-25 % (de préférence encore 10-20 %) de N,N-dialkyl(inférieur)amide d'acide alcanorque inférieur dans le milieu réactionnel ou le solvant, à la température ambiante, ou en refroidissant ou en chauffant.Les solvants préférables sont, entre autres, des cétones (par exemple des alcanones inférieures, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylisobutylcétone, la cyclohexanone) et des éthers (par exemple le tétrahydrofurane, le tétrahydropyrane, le dioxane, l'éther diméthylique d'éthylèneglycol). Des N,N-dialkyl(inférieur)amides d'acides alcanorques inférieurs préférables comprennent la N,N diméthylformamide, la N > N-diméthylacétamide et la N-acétylmorpholine. Des sels préférables sont les sels de métaux alcalins (par exemple un sel de sodium ou de potassium). On utilise deux ou trois équivalents molaires de réactif de Jones à la température ambiante, ordinairement pendant 5 à 300 minutes. Les produits, les acides )-formyl-7-amino(substitué ou non substitué)3-céphem-4-carboxyliques, ne sont pas sensibles à une oxydation ultérieure. Ces produits salins peuvent eAtre préparés à partir des produits formés d'acides libres, par l'action d'une base. Les produits formés de l'actones d'hémiacétal peuvent être transformés en produits salins ou en produits constitués d'acides libres. La recristallisation dans des conditions acides ou neutres donne souvent les produits formés de lactones d'hémiacétal. Le produit peut être obtenu à partir du mélange réactionnel, si on l'exige, après décomposition de l'excès d'oxydant, en retirant le solvant et les sous-produits par un procédé classique, par exemple séparation, absorption, précipitation, neutralisation, si on l'exige, ceci étant suivi d'une purification par un procédé classique dans la technique, par exemple cristallisation, reprécipitation, chromatographie, absorption, distribution à contre-courant ou lyophilisation. Comme on l'a déJà décrit, les procédés connus pour préparer le mEme produit à partir de la même matière de départ exigent trois étapes accompagnées des produits réagissants et des modes opératoires nécessaires, pour éviter la lactonisation des matières de départ. Par opposition, l'amélioration supérieure selon la présente invention donne le produit recherché pratiquement en une seule étape, avec un rendement supérieur. Les sels des matières de départ sont difficilement solubles dans les solvants organiques convenant à l'oxydation. I1 est possible de réaliser la réaction dans un solvant insoluble, sous forme d'une suspension, mais ce procédé ne convient pas à la préparation industrielle. Le solvant aqueux de la présente invention dissout la matière et le produit réagissant de départ pour fournir un produit pur avec un rendement supérieur, indépendamment de la dimension de particules, du mécanisme d'agitation ou de lthumidité, en affectant souvent grandement le résultat de la réaction avec une suspension. Les matières de départ formées d'acides libres sont difficilement solubles dans les solvants organiques convenant à 11oxy- dation. Cependant, en présence d'une N,N-dialkyl(inférieur)amide d'acide aleanoSque inférieur stable à l'oxydation, elles sont suf fisamment dissoutes dans le solvant pour donner une solution uniforme. De plus, l'additif modéré supprime la lactonisation de la matière de départ. Par suite de la volatilité inférieure, il est préférable d'avoir une moindre quantité d'additif dans le solvant, mais une quantité en excès peut être employée pour servir de solvant en même temps. Les exemples suivants représentent des réalisations actuellement préférées de la présente invention mais on doit comprendre que ces exemples ne sont donnés qu'à titre d'illustration et non pas de limitation. Les analyses élémentaires des produits présentent un bon accord avec les valeurs calculées. Dans les exemples, DMSO indique le diméthylsulfoxyde, EtOH l'éthanol, DMF la diméthylformamide, NEt3 la triethylamine, Py la pyridine et MIEK la méthylisobutylcétone. EXEMPLE 1 Dans une solution de lyophilisat d'acide 7-phtalimido désacétylcéphalosporanique, préparée à partir de 7-phtalimidocépha- losporanate de sodium (2,4 g) par hydrolyse enzymatique, dans liteau (20 ml) et dans l'acétone (200 ml), on ajoute du réactif de Jones 8N (-3,5 ml) en refroidissant par de la glace. Après 4 heures, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace (200 ml) et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et concentré. Le rassemblement des cristaux formés par addition d'éther au résidu donne la lactone d'hé- miacétal d'acide 7-phtalimido-3-formyl-3-céphem-4-carboxylique (579 mg; rendement total 29 %).Dans une solution du produit, la lactone d 'hémiacétal d'acide 7-phtalimido-3-formyl-3-céphem-4-carboxylique (448 ml) dans un mélange de chlorure de méthylène (5 ml) et de tétrahydrofurane (10 ml), on ajoute une solution de diazométhane dans l'éther. Après enlevement de matières insolubles par filtration, le mélange réactionnel est concentré pour donner un résidu qui est chromatographié sur du gel de silice (100 % dn poids). L'éluat d'éther donne, après concentration, le 7-phtalimido-3-formyl-3-céphem-4-carboxylate de méthyle dont le point de fusion est 198-200 C (décomposition). IR:#maxNujol 1820, 1780, 1735, 1735, 1724, 1650, 1590 cm-1. UV:#maxEtOH 220nm(# =43200); 296nm (# =15200). RMN:#d6-DMSO (60MHz) 3,63ABq(19;44Hz)2H,3,67s3H, 5,20d(5Hz)1H,5,90d(5Hz)1H,7,77m4H,9,78slH. EXEMPLE 2 Dans une solution d'acide 7-benzyilidèneamino-3-hydroxy- méthyl-3-céphem-4-carboxylique (113 mg) dans l'acétone (10 ml) et la N,N-diméthylformamide (2 ml), on ajoute goutte à goutte le produit réagissant de Jones 8N (0,2 ml). Après 30 minutes, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace (50 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle. La solution d'extrait est lavée à lteau, séchée et concentrée. Le rassemblement par filtration des cristaux formés par addition d'éther au résidu donne la lactone d'hémiacétal d'acide 7-benzylidèneamino-3-formyl-3-céphem-4-carboxylique. EMPLE 3 Dans une solution de 3-hydroxyméthyl-7-(2-thiénylacéta mido)-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylate (5,7 g) dans un mélange d'eau (18 ml) et d'acétone (550 ml), on ajoute du réactif de Jones 8N (8 ml) en refroidissant par de la glace, et le mélange est agité pendant 30 minutes à OOC. Le mélange réactionnel est déversé sur de l'eau et de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle.La solution d'extrait est lavée à liteau, séchée et évaporée pour donner un résidu qui se solidifie àpartir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour donner la lactone d'hémiacétal d'acide 3-formyl-7-(2-thiénylacétamido)-7-méthoxy-3-céphem-4-carboxylique (3,02 g) dont le point de fusion est 119 - 1120C (décomposition). Rendement : 58 %. IR :#maxNujol 3310, 1790, 1677, 1522 cm-1. UV:#maxEtOH 237 mm(# =11100); 304nm(# =8700). EXEMPLE 4 Dans une solution d'acide 7-acylamino-3-hydroxyméthyl3-céphem-4-carboxylique (II) dans un solvant contenant une base, on ajoute du réactif de Jones 8N en refroidissant par de la glace. Le mélange réactionnel est déversé sur de l'eau et de la glace, séché et concentré pour fournir un résidu qui est agité dans l'éther en donnant la lactone d'hémiacétal d'acide 7-acylamino-3-formyl-3céphem-4-carboxylique. Le tableau 1 présente les réactions et les constantes physiques des produits. TABLEAU 1 Acyl-NH H O CO t kD H&num; E O (il) Acétone Base Réactif de Tems (I) o Acyle (mg) (mî) (mî) Cu ri uu m S 30600 1500 D3MF00 59 60 w o N C1C0 2 KX 306 100 P1y0 0,6 V 225 74,0 1-1 d O\ \D \O \0 03 3 Il 306 dioxane NEt 0,6 o 210 69,0 1-1 s CH2CO- 100 4 é 0n MIBK DMP X n 264 86,9 1-1 - 150 20 0,6 5 o6 oU $ 200 DMP U 20 E o 8 H z O wo vo o nP t0 vo n 1 e n ON H V V V V I'3 -o > a S S3 5 o H N 1A e U-\ TABLEAU 1 (Suite) \o I 1 o c\ I A cyl +QCt I h ui af (i) R ta t sa r- W Spectre Uv gg N0 Acyle p.f. Nujol cm1 nm (c) & 6-DMsO (60MHz) max max [() représente la cons- Y > U (c) tante de couplage) 172- 3290, 1793, 1747, 3,70s2H, 3,7 s2H, 5,13d +124,70 1760C )669. (5Hz) Q > a ;8Hz) DMSO 0,336 1-1 [MCHC0 (déc.) 1H, 9,18d (Hz) 1H. 23,5C (D m"(3\ 1 4 (CH3)3C-0C0- 1727, 1677, 1609, o " c I o s H í í H n H = E g s A Z; F ot 4 N O A m g S on z; H CU EXEMPLE 5 Dans une solution de 7-acylamino-3-hydroxyméthyl-3-céphem- 4-carboxylate de potassium (II) dans un solvant, on ajoute du réactif de Jones en refroidissant par de la glace. Après que la réaction a été achevée, le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle.La solution d'extrait est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour donner un résidu qui est agité dans l'éther pour donner la lactone d'hémiacétal d'acide 7-acylamino-3-formyl-3-céphem-4-carboxylique. Le tableau 2 présente les réactions et les constantes physiques des produits. TABLEAU 2 3 U ;t \O ri t- Ln c U N CU N o1 Cl N C0H y 0' OH C co-0 Q > CU par de o a t tn ID kD N 0 0 z cO V3 Eau Base Réactif de s s n W N0 Acyle11 mg (mî) (mi) (mî) Jones (mî) (mn Récolte (nis) Rendement () N0 1 Cî3CCH2OCO- 9067 720 î8 --- 10 20 7114 86,2 2-1 23 1288 100 3 od 19 30 722 n OrlC- tn\o\o cu-iCU ~ O s N N 3 C6H CHCO i 4013 260 s DMP 7 o 2558 69 > 2 2-3 Esl g N n n 60 4 Q) i CHO3C O 3830 268 o --- 5 > 3 fi 2628 75,3 2-6 'I H 8 6 carl MIBk E CC0- 320 t 5 --- 0,6 30 232 76,4 1-1 mcd 'P" rl 7 C6H5CCO- O g E | I 179I I n da, 1 I P > carf rc\ tss oo 1t 1A N N o t e V ,1 o o o o M o o n \ O O F N o co > GA j) V s s rI N r :si 2 s co n O O O O N l ~ XO CO H H n Ch 2 A Ei 0o n O H H O V O^z &verbar; & O SN = 2 w O nU m h W tn tto > o V V VOm V V > ; N g > V U) MO F CO TABLEAU 2 (Suite) Acyî-NH (I) 1 I 1 N0 Acyle p.f. Spectre IR Specre Uv Spectre RMt t0C max 1) ÀEt0Hnm () d6-DMS0 (60 MHz) (c) max zinc représente la constante de couplage i 2-1 Cl3CCH2OC0- 125- 3304,1797,1740, 270, I NCc i 3s;73ddd(2HzS)î,O?6,î6 13500 1681,1535,1455, 300 200 . s2H, (d6-Py) S- (5Hz)îH,7,61d(9Hz)îH. 2-2 155- 3235,1790,1680, 243 15400), +25,30 N0 16500 1581,1565,1509, 282 9700 , DM30 0,30 2 1446,1337,1306. 375 4000 . 20C C6H5yHC0 2-3 NH0O 240- a\ I r 1 25500 1689,1493. tert0 9 (déc.) I I I I 2-4 06H00N00- 107- 3320,1793,1680, 270 5300 , +86,10 11500 1598,1588-,1527. 276 5400 , CH OH 300 5800 . 3 0,39 06H5CHCO 24,500 2-5 150- nl I V3 6000 1692,1533. 0\00 E4 déc.) hydrate) 2-6 CH 265- r ) 3435,3335,1806. Ho -n oLn- cr\rc 229696 - 2-7 00- Fc\;f 150- 3285,1798,1668, EXEMPLE 6 Dans un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 5, les composés suivants sont préparés à partir des sels de potassium correspondants d'acide 3-hydroxyméthyl-7-acylamino-3-céphem-4-car boxylique (1) la lactone d'hémiacétal d'acide 3-formyl-7-cyanoacétamido-3- céphem-4-carboxylique (2) la lactone d'hémiacétal d'acide 3-formy1-7-(1-tétrazolylacé- tamido)-3-céphem-4-carboxylique (3) la lactone d'hémiacétal d'acide 3-formyl-7-(a-phényl-a-sulf o- acétamido)-3-céphem-4-carboxylique (4) la lactone dthémiacétal diacide 3-formyl-7-acétamido-3-céphem- 4-carboxylique, et (5) la lactone d'hémiacétal d'acide 3-formyl-7-benzamido-3-céphem 4-carboxylique. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparattront à 1 'hom- me de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un acide 3-formyl-7-amino (substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique, de ses sels ou de sa lactone d'hémsacétal, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un sel d'acide 3-hydroxyméthyl-7-amino(substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique avec un oxydant au chrome hexavalent, en présence de 2 à 25 % d'eau dans le milieu ou le solvant de réaction. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le traitement est effectué en présence de 10 à 20 ç d'eau dans le milieu ou le solvant de réaction. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel est un sel de métal alcalin choisi parmi un sel de sodium ou de potassium.. 4 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydant hexavalent est l'acide chromique, le trioxyde de chrome} un chromate ou un bichromate. 5 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est l'acétone, la méthyléthylcétone, le tétrahy drofurane ou le dioxane. 6 - Procédé de préparation d'un acide 3-formyl-7-amino- (substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique, de ses sels ou de sa lactone d'hémiacétal, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un acide 3-hydroxyméthyl-7-amino(substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxylique avec un oxydant au chrome nexanra- lent, en présence de 2 à 25 % de N,N-dialkyl(inférieur)amide d'acide alcanoSque inférieur dans le milieu ou le solvant de réaction. 7 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le traitement est effectué en présence de 10 à 20 ss de N,N-dialkyl(inférieur)amide d'acide alcanoTque inférieur dans le milieu ou le solvant de réaction. 8 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la N,N-dialkyl(inférieur)amide d'acide alcanoïque inférieur est la N,N-diméthylformamide, la N > N-diméthylacétamide ou la Nacétylmorpholine. 9 - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'oxydant hexavalent est l'acide chromique, le trioxyde de chrome, un chroate ou un bichromate 10- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant est l'acétone, la méthyléthylcétone, le tétrahydrofurane ou le dioxane. 11 - A titre de produits industriels nouveaux, acides 3-formyl-7-amino(substitué ou non substitué)-3-céphem-4-carboxy- liques, leurs sels ou leur lactone d'hémiacétal obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.