FR 2290203 A1 19760604 FR 7534117 A 19751107 a présente invention concerne la 10,11-ciinydro-3- carboxycyproheptadine (1-méthyl-4-(3-carboxy-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclonepten-5-ylidène)pipéridine) comme stimulant ae l'appétit et comme agent antihistaminique ; on envisage aussi dans le cadre général de la présente invention les dérivés pharmaceutiquement acceptables des types sel, ester, amide et N-oxyde de ce composé.De plus, la présente invention concerne des procédés pour la préparation de ces composés ; des compositions pharmaceutiques comprenant ces composés ; et des procédés de traitement comprenant l'administration de ces composés et de ces compositions quand un stimulant de l'appétit et/ou un effet antinistaminique sont indiqués. la forme acide libre de la 10,11-dihydro-5-carboxycyproheptadine de la présente invention a la formule développée (I) suivante D'une façon inattendue, on a découvert que les 10,11dihydro-3-carboxycyproheptadines de la présente invention sont des stimulants de l'appétit et des antihistaminiques sensiblement dépourvus d'autres effets pnarmacologiques tels qu'une activité anticnolinjrgique, cette dernière activité étant très caractéristique de composés d'une structure voisine de celle de la cyproneptadine, y compris ses dérivés dihydro.La présente invention a aonc pour but de fournir la 10,11-dihydro-3-carboxy cyproheptadine et ses derivés pharmaceutiquement acceptables des types sel, ester, amide et N-oxyae comme stimulants de 11 appétit et comme avents atinistaminiques. Elle a aussi pour but de fournir des procédés oar la ,réparation de ces composés, des compositions pharmaceutiques comprenant ces composés et des procédés de traitement cunorenant l'administration ae ces composes et de ces compositions quand un stimulant de l'appétit et/ou un effet antinistaminique sont indiqués. Les 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadines ae ia présente invention peuvent être préparées commodément à partir de 3-bromo-10,11-dibydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-one (voir, par exemple, les brevets US 3 306 934 et 3 014 911, brevets qui sont incorporés ici par référence) par réaction avec un nalogénure de 1-métnyl-4-pipéridylmagnésium dans un solvant approprié corme le tétranyarofuranne et les solvants du même genre entre 0 C et la température ambiante pour former de la 1-métnyl-4-(3-bromo-10,11-di.nydro-5-hydroxy-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl)-pipéridine, qui est desnydratée par traitement avec un agent désnydratant approprié tel qu'un acide minéral, un acide carDoxylique, un chlorure ou un anhydride, etc, sans solvant ou dans un solvant comme du chloroforme ou de l'acide acétique glacial pour donner de la i-métnyl-4-(3-bromo- 10,11-dihydro-5H-dibenzofia,dJcyclohepten-5-ylidène)-pipéridine, qui par transformation en son dérivé 3-cyano par traitement avec du cyanure cuivreux dans un solvant comme du diméthylformamiae ou de l'nexaméthylène phosphoramide à 50-200 C pendant 2 à 12 heures, suivi d'unehydrolyse avec un acide minéral fort à une température de reflux pendant 1 à 24 heures, donne la 1-méthyl4-(3-carboxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]yclohepten-5-ylidène)- pwpéridine (10, 11-dihydro-3-carboxycyproheptadine) désirée de la présente invention.En variante, la réaction de Grignard peut suivre la réaction avec le cyanure cuivreux sur la cétone ainsi, le traitement avec un acide minéral qui suit immédiatement non seulement déshydrate le produit, mais encore transforme le substituant 3-cyano en la fonction 3-carboxyle désirée. La 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine résultante peut être ensuite oxydée polir donner le N-oxyde désiré de la présente invention. De Drétérence, toutefoIs, l'oxydation est conduite sur un ester d'alcoyle inférieur approprié de l'acide libre intermédiaire qui est préparé par des techniques classiques. Par exemple, on pwut préparer commodément l'ester d'éthyle en faisant réagir l'acide libre dans de l'étnanol en présence de B H-5vH2)20 L'eau oxygénée est un agent oxydant approprié et la réaction peut être conduite dans un solvant protique inerte approprié comme du méthanol aqueux, de l'éthanol aqueux, etc, à une température comprise entre OOC et la température de reflux pendant 1 à 72 heures.Le composé I peut aussi être préparé commodément par réduction de 3-carboxycyproheptadine, le composé X, avec de lthydrogène à 1,5-7 kg/cm2 et à la température ambiante en présence d'un catalyseur métal noble comme du palladium, spécialement un catalyseur à 5 % de palladium sur carbone, dans un solvant acide minéral dilué comme de I'acide chlorhydrique 0,1 N. Un autre procédé pour la préparation du composé I consiste à former un réactif de Grignard à partir de magnésiums et de 3-bromo-10,11-dihydrocyproheptadine dans un solvant coura- ment utilisé pour les réactions de Grignard comme de l'éther, du tétrahydrofuranne, etc, à des températures de -5 à 200C environ et à effectuer ensuite un traitement avec de l'anhydride carbonique gazeux sec aux mêmes températures jusqu'à ce que la réaction soit complète. Un autre procédé pour la préparation d'un composé I ou de son ester comprend l'alcoolyse du composé Y ou VII avec de l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur, spécialement le méthanol. Si on le désire, l'ester résultant peut être désestérifié avec un acide ou un alcali par des techniques normales. Les schémas suivants illustrent ces procédés. Des formes pharmaceutiquement acceptables sel, ester et amide de la 10,11-dihydro-3-carboxycyprotieptadine et le N-oxyde de la présente invention peuvent être préparés par des tecnniques classiques. Les formes sel sont particulièrement préférées et elles comprennent (par rapport à l'atome d'azote de la portion pipéridyle) : les chlorhydrate, sulfate, phosphate, citrate, tartrate, succinate, etc ; en ce qui concerne les sels basés sur la fonction carboxy, des sels dérivés des métaux alcalins et alcalino-terreux comme ceux de sodium et de potassium sont préférés. Ces sels ont généralement une activité équivalente à celle de l'acide libre en tenant compte des quantités stoechiométriques utilisées. Dans les aspects procédé de traitement et composition pharmaceutique de la présente invention, il y a lieu de noter que la forme de dosage unitaire précise et le niveau de dosage dépendent de l'historique du cas de l'individu que l'on traite et sont donc laissés à la discrétion du médecin traitant. En général, toutefois, les composés selon l'invention produisent l'effet désiré de stimulation de l'appétit quand ils sont administrés à raison de 0,01 à 10,0 mg environ par kg de poids du corps et par jour. La forme préférée d'administration des présents composés pour stimulation de l'appétit d'animaux domestiques est l'administration en solution dans l'eau de boisson ou sous la forme de pâtées préparées à l'avance. Pour l'administration à l'homme et aux animaux, on peut utiliser l'une quelconque des formes pharmaceutiques usuelles d'administration orale, comme des comprimés, des élixirs et des suspensions aqueuses comprenant de 0,01 à 10,0 mg environ des composés de la présente invention par kg de poids du corps et par jour. Ainsi, par exemple, des comprimés administrés 2 à 4 fois par jour comprenant de 0,5 à 50 mg environ des composés de la présente invention sont utilisables pour traitement humain. Des solutions tr;les (indiquées représentativement pour traitement humain) pour Injection comprenant de 0,1 à 10,0 mg environ des composés de la présente invention administrees eux à quatre fois par jour sont aussi des moyens appropriés d'administration. Quand un effet antihistaminique est indiqué, les formes et niveaux de dosage indiqués ci-dessus sont appropriés aussi. Les exemples non limitatifs suivants illustrent les aspects produit, composition ou procédé de traitement de l'invent ion. Exemple 1 Préparation de 1-méthyl-4-(3-carboxy-10, 1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidène)-pipéridine Etape A - 1-méthyl-4-(3-bromo-10, 1 I-dihydro-5H- diDenzoEa,dJcyclohepten-5-ylidène)-yipéridine A une solution glacée de 15,0 g (0,0523 mole) de 3-bromo-10,11-dihydro-5H-dibenzofia,dçcyclonepten-5-one dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte en 0,5 heure, 100 cm3 de chlorure de 1-méthyl-4-pipéridyl- magnésium 0,53M dans du tétrahydrofuranne. La solution est agitée pendant une heure et ensuite le tétrahydrofuranne est éliminé sur un évaporateur rotatif.Le résidu huileux rouge qui reste est dissous dans du benzène et on ajoute de l'eau goutte à goutte jusqu'à ce qu'on obtienne une phase claire de benzène surnageante et une phase aqueuse gélatineuse. On décante le benzène et la phase aqueuse glatineuse est traitée par extraction avec deux portions de 100 cm3 de benzène chaud. Les phases benzéniques combinées sont lavées avec six portions de 200 cm3 d'eau et ensuite la phase benzénique est évaporée sur un évapo rateur rotatif. Le résidu qui reste est trituré avec de l'acétonitrile. Le produit cristallin est séparé par filtration, lavé avec de l'acétonitrile supplémentaire, recueilli et séché à 60 C. Le produit, de la 1-méthyl-4-(3-bromo-10,11-dihydro-5-hydroxy- 5H-dibenzofia,dveyclohepten-5-yl)-pipéridine, 9,66 g (65 *) fond à 203-207 C. Un mélange de 9,66 g de 1-méthyl-4-(3-bromo-1O,11- dShydro-5-hydroxy-5H-dibenzofia,dJcyclohepten-5-yl)-pipéridine et de 130 cm3 d'acide chlorhydrique 6N est agité et chauffé au reflux pendant 0,5 heure. La majeure partie de l'acide chlorhydrique est éliminée sur un évaporateur rotatif et le résidu est partagé entre une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium et ae l'éther, La phase éthérée est séparée, lavée à l'eau, séchée sur du-sulfate de magnésium, filtrée, et l'étner est éliminé pour donner 9,17 g de 1-méthyl-4-(3-bromo-10,11-dihydro 5H-dibenzo/, dJcyclohepten-5-ylidène)-pipéridine. Etape B - 1-méthyl-4-(3-oyano-10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidène-pipéridine Un mélange de 9,17 g (0,0249 mole) de 1-méttiyl-4-(3- bromo-10,11-dihydro-5H-dibenzofia,dveyclohepten-5-ylidène)- pipéridine, de 4,58 g (0,0498 mole) de cyanure cuivreux et de 30 cm3 de diméthylformamide anhydre est agité et chauffé au reflux pendant 6,5 heures. A la solution refroidie (25 C), on ajoute 54 cm3 d'eau, 27 cm3 d'une solution aqueuse saturée de cyanure de sodium et 75 cm3 de benzène. On agite le mélange jusqu'à ce qu'on obtienne un système à deux phasmes. On sépare la phase benzénique et on traite la phase aqueuse par extraction avec deux portions de 75 cm3 de benzène.Les phases benzéniques combinées sont lavées avec 100 cm3 de cyanure de sodium aqueux 0,1M, trois portions e 100 cm3 d'eau, et séchées sur du sulfate de magnésium. Après filtration, l'évaporation du benzène donne 7,40 g d'un résidu cristallin. Cette matière est dissoute dans le volume minimal de chloroforme et passée sur une colonne d'alumine (38 cm x 2,54 cm) tassée dans du chloroforme. La colonne est éludée avec du chloroforme. L'évaporation du chloroforme doie un produit cristallin qui est recristallisé à partir d'alcool isopropylique pour donner de la 1-méthyl-4- (3-cyano-10,11-dihydro-5H-dibenzofia,dveyclohepten-5-ylidène)- pipéridine pure, point de fusion 152-154 C. Analyse calculée pour C22H22 h : calculé i C 84,04 ; H 7,05 ; N 8,91 trouvé : C 85,87 ; H 7,41 ; N 8,73. Etape C - Chlorhydrate de 1-méthyl-4-(3-carboxy-10,11- dihydro-5H-dibenzofia,dÇcyclohepten-5-ylidzne)-pipéridine Un mélange de 1,0 g (0,00318 mole) de 1-méthyl-4-(3 cyano-10,11-dihydro-5H-dibenzoEa,dçcyclohepten-5-ylidene)- pipéridine et de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 6N est agité et chauffé au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement, on filtre le mélange et la matière solide recueillie est lavée avec de l'acide chlorhydrique 6N et ensuite avec de l'éthanol. La matière séchée pèse 1,03 g (87 ). La recristallisation à partir d'éthanol absolu donne du chlorhyurate de 1-méthyl-4-(5-carboxy- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidène)-pipéridine pur, point de fusion 504-307 C. Analyse calculée pour C22H23NO2.HCl calculé : C 71,43 ; H 6,54 ; X 3,79 ; Cl 9,59 trouvé : C 71,01 ; H 6,87 ; N 3,73 ; Cl 9,44. Exemple 2 Préparation de 1-méthyl-1-oxo-4-(3-carboxy-10,11- dinydro-5H-dibenzofia,dJcyclohepten-5-ylidène)-pipéridine Une solution de 4,13 g (0,0177 mole) de 3-cyano-10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-one (préparée à partir de la 3-bromo ctoe par réaction avec CuCN conformément au mode opératoire de l'Exemple 1, étape B, quand on effectue la substitution appropriée des corps en réaction) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne est traitée avec 42 cm3 de chlorure de 1-métnyl-4-pipéridfl-maOnésium 0,43M. La solution est agitée pendant une heure et ensuite le tétrahydrofuranne est éliminé sur un évaporateur rotatif.Le résidu huileux rouge qui reste est dissous dans du benzène et on ajoute de l'eau goutte à goutte jusqu'à ce qu'on obtienne une phase benzénique claire surnageante et une phase aqueuse gélatineuse. On décante le Denzène et on traite la phase aqueuse gélatineuse par extraction avec deux portions de 100 cm3 de benzène chaud. Les phases benzéniques combinées sont lavées avec six portions de 200 cm d'eau et ensuite la phase benzénique est évaporée sur un évaporateur rotatif. Le résidu qui reste est trituré avec de l'acétonitrile. Le produit cristallin est séparé par filtration, lavé avec ae l'acétonitrile sup lémentaire, recueilli et sécné à 600C pour donner 2,88 g (49 i) de produit VII cristallin (Schéma Il, ci-dessus) que l'on mélange avec 60 cm3 u'acide chlorhycirique 6N et que l'on cnauffe au reflux pendant 24 heures pour obtenir 2,80 g de I (Schéma II, ci-dessus). Un mélange de 2,80 g de I et de 2 cm3 d'éthérat de trifluorure de bore dans 200 cm3 d'ét al;ul absolu est chauffé au reflux pendant 8 heures. La solution est évaporée à sec et le résidu est partagé entre de l'éther et une solution aqueuse ae carbonate de sodium. La phase éthérée est séparée, sciée sur du sulfate de magnésium, filtrée et l'éther est éliminé par éaaporation. On ottient 2,7 g de l'ester éthyle VIII schéma Il, ci-dessus) que l'on dissout dans 100 cm3 de méthanol, 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'eau oxygénée à 30 *. Après agitation pendant 48 heures à la température ambiante, on ajoute une petite cuiller de catalyseur à 5 ss de Pt/C et on agite le mélange pendant 2 heures supplémentaires pour décomposer l'eau oxygénée en excès. On filtre le mélange et on évapore le solvant pour obtenir le N-oxyde d'ester d'éthyle IX chromatogra chiquement pur (Schéma II, ci-dessus). On dissout 1 gramme de N-oxyde d'ester d'éthyle IX dans 10 cm3 de méthanol contenant 2 cm3 d'hydroxyde de potassium 2N. La solution est chauffée au bain-marie bL3uillant pendant 2 heures. On élimine le méthanol, on ajoute 10 cm3 d'eau au résidu et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte de l'acide acétique glacial jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité.La matière solide blanche qui se forme est séparée par filtration et est soigneusement lavée à l'eau. Le produit est recueilli et séché pour donner du sesquihydrate de N-oxyde de I ; point de fusion 208-2090C (déc., mousses) ; homogène par chromatographie sur couche mince. Analyse calculée pour C22H23N03.1l2H20 : calculé : C 70,19 ; H 6,96 ; N 3,72 trouvé : C 70,30 ; H 6,77 ; N 3,51. Exemple 5 Compositions pharmaceutiques On répare des comprimés typiques contenant 1 mg de 1-méthyl-4-(3-carboxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-ylidène)-pipéridine par comprimé en mélangeant avec l'ingrédient actif du phosphate de calcium, du lactose et de l'amidon dans les quantités indiquées dans le tableau ci-dessous. Après mélange soigneux de ces ingrédients, on ajoute la quantité appropriée de stéarate de magnésium et le mélange sec est mélangé pendant trois minutes supplémentaires. Ce mélange est ensuite comprimé de manière à donner des comprimés pesant environ 124 mg chacun. un prépare d'une manire simllaire des comprimés contenant du cnlornyarate de 1-méthyl-4-(5-carboxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-ylidène)-pipéridine ou de la 1-méthyl-1-oxo4-(3-carboxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-7-ylidène)- pipéridine. Formule des comprimés ingrédient mg par comprimé 1-méthyl-4-(3-carboxy-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidène) pipéridine 1 mg Phosphate de calcium 52 mg Lactose 60 mg Amidon 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg REVE1'DICATI0NS 1. Un procédé pour la prparation d'un composé de formule et de son dérivé N-oxyde ou d'un sel pharmaceutiquement acceptaole correspondant, qui comprend a) l'hydrolyse d'un composé de structure : suivie, si on le désire, d'une oxydation donnant le N-oxyde ; b) la réduction d'un composé de formule suivie, si on le désire d'une oxydation donnant le N-oxyde c) le traitement d'un composé de formule avec du magnésium pour former un réactif de Grignera, suivi d'un t aitement à l'anhydride carbonique, suivi éventuellement d'une oxydation donnant le N-oxyde ; ou d) la désestérification d'un composé de formule ou de son dérivé N-oxyde, où R est un ,,roupe alcoyle inférieur. 2. Un procédé pour préparer la 10,11-dihydro-3carboxycyproheptadine et ses dérivs non toxiques harmaceuti- quement acceptables des types sel, ester et amide, selon lequel on traite de la 3-bromo-10,11-dihydrocyproheptadine avec du cyanure cuivreux et on nydrûlyse la 3-eyano-10,11-dihydrocypro- heptadine résultante. 3. Un procédé pour préparer la 10,11-dthydro-3- carboxycyproheptadine, qui comprend l'hydrolyse de la 3-cyano10,11-dihydrocyproheptadine. *. U^ procédé pour préparer le N-oxyde de 10,11-dihydro 3-carboxycyproheptadine et ses dérivés non toxiques pharmaceutique est acceptables des types sel, cster et amide, selon lequel on traite la 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine avec un agent oxydant. 5. La 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine et son N-oxyde ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 6. La 1ù,11-dihydro3carboxycyproheptadine et ses dérivés non toxiques pharmaceutiquement acceptables des types sel, ester et amide. 7. Le N-oxyde de 10,l1-dihydro-3-carboxycyproheptadine et ses dérivés non toxiques pharmaceutiquement acceptables des types ester et amide. 8. Une composition pharmaceutique contenant une quantité thérapeutiquement efficace de 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine ou de son N-oxyde ou de leurs sels pharmaceutique ment acceptables et un véhicule pharmaceutique. 9. Une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace sous la forme de doses unitaires de 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine ou de ses dérivés non toxiques pharmaceutiquement acceptables des types sel, ester et amide et un véhicule pharmaceutique approprié. 10. Une composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace sous la forme de doses unitaires de 10,1 1-dihydro-3-carboxycyproheptad ine-N-oxyde ou ae ses dérivés non toxiques pharmaceutiquement acceptables des types sel, ester et amide et un véhicule pharmaceutique approprié. 11. Un procédé de traitement selon lequel on administre sous une forme de doses unitaires une quantité thérapeutiquement efficace de 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine ou de ses dérivés non toxiques pharmaceutiquement acceptables des types sel, ester et amide. 12. Un procédé de traitement selon lequel on administre sous une forme de doses unitaires une quantité thérapeutiquement efficace de 1G,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine-N-oxyde ou de ses dérivés non toxiques pnarmaceutiquement acceptables des types sel, ester et amide.