FR 2290906 A1 19760611 FR 7443539 A 19741113 La présente invention se rapporte a une nouvelle composition hormonale en solution, en suspension aqueuse, en pellets ou en pâte, destinée à être administrée par voie sous-cutanée aux animaux. Depuis longtemps les composes hormonaux se sont revélés d'un grand intérêt en enlevage, à cause de leurs importantes propriétés nnsbolisantes sur la volaille et les animaux de boucherie. En effet, les hormoncs accélèrent la croissance et augmentent les gainsen poids. Deux formes 8'administration ont été essayées : la voie orale et l'injection sous-cutanee, sous différentes formes pharmaceutiques. Cette dernière voie est actuellement la plus répandue, compte tenu de sa plus grande efficacité par rapport à la voie orale. En effet, une fois qu'elles ont été absorbées au niveau du tube digestif, les hormones sont très rapidement métabolisées au niveau du foie pour donner des composés inactifs. Dès 1937, Deanesly et Parkes ont implant des comprimés de Testostérone pure sous la peau de rats et ont montré l'action continue intense et prolongée de ce type d'administration comparée à une administration par voie orale. D'autres travaux effectués par Miescher, Wottstein et Tschopp en 1935, puis par Parkes en 1937 sur le propionate de testostérone et le benzoate d'estradiol ont mis en évidence un autre facteur important de l'activité des hormones dans l'organisme : l'estérification qui augmente leur efficacité et leur durée d'action. Depuis, on a pu expliquer cette constatation expérimentale par le fait que les esters sont moins rapidement résorbés par les tissus que les hormones pures. Les premiers implants mis sur le marché ont été mis au point aux U. S. '. Deux types de formulation étaient alors proposés l'une pour animaux mâles, à base d'estradiol benzoate et de proges tronc, l'autre pour les femelles, a base d'estradiol et de testostrone. Mais ces implants n'ont pas donné les résultats spectaculaires attendus ; do plus, les utilisateurs remurquerent que les implants pour môles avaient également des effets sur les femelles. Ils an conclurent alors que l'estradiol, composé commun aux deux formulations, taist le seul produit actif, et ils mirent au point dc nouveaux implants à base d'estradiol potentialisé par des hormones anabolisantes. Toutefois, cette association n'a pas semblé présenter encore une activité totalement satisfaisante et, d'autre part, cntralno divers effets secondaires ndfastes sur les animaux pendant le traitement : masculinisation, nervosité accrue, excitation sexuelle, ddpréciation de lu viande qui apparat plus rouge et fibreuse que celle provenant d'animaux non traits. Le but de la présente invention vise donc à établir une nouvelle association d'hormones ayant de meilleures propriétés sur la croissance et l'engraissement. Les inventeurs, sc basant sur les faits cités ci-dessus ainsi que sur les travaux de Rao et Talwar (1969) et Kincl (1971) qui ont montré que la progestérone avait une action synergisante sur les estrogènes, ont pensé que l'association progestérone/estrogène était la plus efficace. Cependant, cette formulation était déjà utilisée depuis longtemps et ne donnait pas de résultats excellents. Comme-on sait que la progestérone est rapidement résorbée et métabolisée dans l'organisme, les demandeurs ont alors pensé que les progestérones substituées et estérifiées qui ont un effet retard plus prononcé, devaient donner, en association avec un estrogène estérifié, de meilleurs résultats. De nombreuses progestérones ont été essayées, et bien que ces exemples ne soient pas limitatifs, nous pouvons citer les progestagènes suivants comme pouvant tre utilisés dans le type de formulation revendiquée par la présente invention. - mthistérone -19 Norprogestérone - Noréthistérone - Noréthinodrel - Isopregncrnone - Quingastrone -Médroxyprogestérone - Luminestrol - Hydraxy méthyl progestérone -Mégestrol - 17 &alpha; Hydroxyprogestrone - Melengestrol - Rotroprogestérone - 17 &alpha; acétoxyprogestérone - Chlormadinone - Les dérivés halognés de ces composés. Ces progestagènes seront, comme nous l'avons vu, utilisés de préférence sous forme d'esters formols en partie des acides suivants: ACIDES formique, acétique, propionique, butanoîque, isobutanoique, pivclique, valérianique, isovalérique... ; les acides gras : palmi- tique, butyrique, stéarique, oléique... ; les acides oenanthique, benzoïque, glutarique, adipique. Les demandeurs ont choisi de préférence pour leurs essais les progestagènes estérifiés suivants - Acétate de médroxyprogestérone - Acétate de mégestrol - Acétate de mélengestrol - Acétate de noréthistérone. Tous les composés estrogènes connus peuvent être utilisés comme principe actif. Comme exemples non limitatifs de tels composés on peut citer - Estradiol - Estrone - Estriol - Stilbestrol - Hexestrol - Diénestrol - Ethinylestradiol - Mostranol Les composés sont utilisés sous forme d'esters des acides cités plus haut. Les demandeurs ont utilisé dans leurs essais l'estradiol sous forme de benzoate et de dipropionate. A - Les premiers essais d'implantation ont été effectués avec ces hormones en solutions. Les solvants sont choisis parmi les glycols : éthylène glycol, triéthlène glycol, les polyéthylènes glycols, les propylènes glycols, les éthers de glycol : méthyl- glycol, éthyl glycol, méthyldiglycol, éthyldiglycol, butyl glycol, le benzoate de benzyle, les huiles végétales : huiles de mils, de ricin, de copra, d'arachide... Les demandeurs ont choisi de préférence pour leur solution es dz solvants de qualité pharmaceutique, c'est-à-dire rigoureu sement purs et de faible toxicité répondant aux spécifications du Codex français et de la British Pharmacopeia. Les exemples donnes ci-dessous ont t expérimentés par les demandeurs (voir tableau 1). Ces formulations ne sont pas limitati ves Semple Sol. S Benzoate d'estradiol 375 mg Acétate de Noréthistérone 1 250 mg Méthyl diglycol q. s. p..................... 100c Exemple Sol. 2 Benzoate d'estradiol 375 mg Acétate de mégestrol 1 250 mg Benzoate de benzyle/huile de ricin qsp. 100 cc Exemple Sol. 3 Dipropionate d'estradiol 375 mg Acétate de mélengestrol 1 250 mg Glycérol formal qsp......................... 100 cc Exemple Sol. 4 Benzoate d'estradiol 375 mg Acétate de médroxyprogestérone.................1 1 250 mg Méthyl diglycol............................. 100 cc Ces quatre exemples ont été comparés à un mélange connu Estradiol/anabolisant (Tableau 1). Les solutions 3 et 4 ont donné des résultats légèrement meilleurs. Tableau 1 Estradiol Contrôle + Sol. 1 Sol. 2 Sol. 3 Sol. 4 Anabolisants Nbre de veaux.. 11 7 10 8 8 7 Nbre de jours.. 55 55 55 55 55 55 Poids moyen initial (en kg) 85 80,5 82 83,4 81 85 Poids moyen final (en kg).. 156,6 157,7 154,4 156,2 157 162,7 Gains moyens (en kg)........ 71,5 77,2 72,4 72,8 76 77,7 Gains journal. moy. (en kg)... 1,3 1,404 1,316 1,324 1,381 1,413 Indice consom mation......... 1,8 1,7 1,75 1,72 1,65 1,6 B - Les demandeurs se basant sur le fait que les solutions sont connues pour avoir un effet retard peu prononcé par rapport aux suspensions aqueuses, ont mis au point des formulations contenant ces mélanges 'progestagènes/estrogènes en suspension aqueuse. Ils ont aussi remarqué que la taille des cristaux des hormones in fluait sur l'effet retard. Dans les suspensions, les cristaux ne de vront pas hêtre micronisés, leur taille sera comprise entre 2 et 30 et de préférence entre 5 ct 15 . Les exemples donnes ci-dessous ne sont pas limitatifs, ils sont donnés dans le but d'illustrcr la présente invention. Exemple susp. 1 - Benzoate d'estradiol - 6 g - cétate de noréthiostérene........... 20 g - C M C sodique.................... 10 g - Tensio actif..................... 10 g - Citrate de sodium ............... 12,5 g - P. hydroxybenzoates 1 g - Eau distillée qsp............... 1 l Exemple susp. 2 - Benzoate d'estradiol 6 g - Acétate de mégestrol 20 g - C M C sodique 10 g Tensio actif...................... 10 g - Citrate de sodium 12,5 g -P. hydroxybenzoates .............. 1 g -Eau distillée qsp................. 1 l Exemple susp. 3 - Dipropionate d'estradiol 6 g - Acétate de mélengestrol 20 g - Carbopol........................ 20 g - Citrate de sodium 12 g Tensio actif...................... 10 g - P. hydroxybenzoates.................. 1 g - au distillée qsp.................. 1 l Exemple susp. 4 - Benzoate d'estradiol.............. 6 g - Acétate de médroxyprogestérone.... 20 g - Excipient: C M C sodique....................... 10 g Tensio actif........................ 10 g Citrate de sodium 12,5 g P. hydroxybenzoates.................. 1 g Eau distillée qsp.................... 1 l Ces quatre suspensions ont été expérimentées et comparéos evea la solution n 4 (tableau 2) ; l'association benzoate d'estrc diol/acétate de médroxyprogestérene (suspension 4) a encore donné les meilleurs résultats. Tableau 2 Contrôle Sol. 4 Susp. 1 Susp. 2 Susp. 3 Susp. 4 Nbre de veaux...... 12 9 11 10 10 9 Nbre de jours 55 55 55 1 55 55 i 55 Poids moyen initial i (en kg)............... 82,7 85 83,4 82,5 84,2 80,1 Poids moyen final (en kg)............... 152,4 160,9 160,6 159,6 161,6 157,8 Gains moy. (en kg). 69,7 75,9 77,2 77,1 77,4 77,7 Gains moy. journa- liers (en kg).... 1,267 1,380 1,404 1,402 1,407 1,413 Indice de consom mation........... 1,80 1,61 1,56 1,56 1,54 1,54 C - Les demandeurs se basant sur le fait que les pellets sont parmi toutes les formes d'implants celle qui a un effet retard le plus prononcé, revendiquent également l'association Estrogènes/Progesté- rones substitués sous cette forme. L'un des inconvénients majeurs du pellet est le risque d'une mauvaise délitation. Il n'est pas rare en effet de retrouver les pellets entiers à l'abattoir.Les inventeurs pensent avoir évité cet inconvénient en utilisant comme liant de préférence des polymères carboxy vinyliques ou "Carbopols" qui donnent des comprimés se désintégrant rapidement. Le pourcentage de carbopol sera de préférence compris entre 6 et 10 ;; en poids. La proportion de progestagènes dans cette composition est préférablement comprise entre 5 et 40 % ou mieux encore entre 10 et 30 ,. n poids. La proportion d'estrogènes est préférablement comprise entre 1 et 20 ou mieux encore entre 2 et 10% en poids. Jusiques exemples sont donnés ci-après dans le but d'illustrer l'invention sans qu'il en résulte une quelconque limitation. Les poids sont donnés pour un pellets chaque tube d'implant contient dix pellets. Exemple pel. I - Benzoate d'estradiol 3 mg - Acétate de Noréthistérone.................. 10 mg - Carbopol................................... 2,5 mg - Sorbitol................................... 3 mg - Talc....................................... 11,3 mg Exemple pel. 2 - Benzoate d'estradiol 3 mg - Acétate de mégestrol 10 mg - Carbopol.................................. 2,5 mg - Sorbitol.................................. 3 mg - Talc...................................... 11,5 mg Exemple pel. 3 - Dipropionate d'estradiol 3 mg - Acétate de mélengestrol 10 mg - Carbopol.................................... 2,5 mg - Sorbitol.................................... 3 mg - Talc........................................ 11,5 mg Exemple pel. 4 - Benzoate d'estradiol 3 mg - Acétate de médroxyprogestérone 10 mg - Carbopol.................................... 2,5 mg - Sorbitol.................................... 3 mg - Talc........................................ 11,5 mg Ces quatre formulations de pellets ont été essayées sur des veaux et comparées, lors de la même expérience à la suspension 4. Les résultats sont rassemblés dans le tableau suivant. Tableau 3 Contrôle Susp. 4 Pel. 1 Pe-l. 2 Pel. 3 Pel. 4 Nbre de veaux 9 12 Il 10 9 10 vibre de jours 55 55 55 55 55 55 Pds moy. in.(en k 84,3 80,7 82,5 79,8 83,4 81,9 Pds moy. fin. (kg) 154,8 159,2 163,2- 160,3 164,3 162,9 Gains moy. (en kg) 70,5 78,5 80,6 80,5 80,9 81 Geins moy. journa- 1,282 1,427 1,465 1,464 -1,471 1,473 lieras (en kg) Indice de consom mation........... 1,78 1,55 1,47 1,47 1,45 1,44 Rien que ces expériences nous montrent que l'implantation de PELLET donne des résultats plus satisfaisants que les suspensions aqueuses, elle présente cependant un inconvénient important au niveau du mode d'administration. L'implanteur à pellet est un appareil assez peu commode à manipuler : on ne peut mettre à l'inté- rieur de l'appareil qu'un tube à la fois pour implanter un seul veau, donc entre chaque animal à traiter une manipulation relativement longue est nécessaire.De plus, l'aiguille de l'implanteur d'un diamètre important pénètre difficilement dans la peau des animaux. Les demandeurs ont alors pensé--que l'utilisation d'un pistolet spécial multicoups dans lequel la cartouche contient une quantité d'hormones suffisante pour implanter plusieurs veaux à la suite sans manipulation intermédiaire, est d'un plus grand intérêt que l'utilisation d'un implanteur, à condition que l'efficacité soit la même ; or, les cartouches utilisées dans ce genre de pistolet ne peuvent contenir des pellets, ni aucune substance solide. Elles peuvent être remplies, par exemple, d'une solution comme décrite paragraphe A, mais nous levons vu (tableaux 2 et 3) l'efficacité des solutions est moindre que celle des pellets. D - Pour augmenter l'effet retard de a solution, les inventeurs ont pensé ajouter à l'association d'hormones une résine formant une pâte qui emprisonne les produits actifs et les libère très lentement sous la peau de l'animal. Les résines sont choisies parmi les produits d'origine naturelle : agar-agar, géloses, alginates, bentonites, carraghenanes, guaranannes, cholestérol, caoutchoucs... ; les produits synthéti que : polymères carboxy vinyliques, celluloses, carboxyméthyl celluloses, méthyl celluloses, laponites, cab-o-sil, etc... La présente invention utilisera de préférence des polymeres carboxy vinyliques ou "Carbopols". Les essais effectués sur des veaux (tableau 4) ont montré que cette formulation est aussi efficace que l'implantation de pellets. D'autres expériences effectuées sur des veaux nous ont montré que sous la peau la pâte implantée perdait très rapidement (2 ou 3 jours après l'implantation) son eau et prenait une consistance seche et compacte analogue à celle du pellet, ce qui peuiexpliquer l'équivalence d'efficacite des deux formes. La proportion de progestagènes dans cette-composition est préférablement comprise entre 5 et 40 , ou mieux encore entre 10 et et 30 ,) en poids. La proportion d'estrogènes est préférablement comprise entre 1 et 20 ou mieux encore entre 2 ct 10 % en poids. Les concentrations en composés actif sont calculées de façon u ce eue l'animal reçoive de 0,2 a 0,8 mg/kg d'estradiol et de 1,2 à 2,5 mg/kg de progestagène dans tous les cas de formulation. Les exemples donnés ci-dcssous dans le but d'illustrer l'invention sans qu'il en résulte une quelconque limitation, sont ceux expérimentés plus particulièrement par les demandeurs. exemple pel. 1 - Benzoate d'estradiol 375 mg - Acétate de Norethistérone 1 250 mg - Carbopol 940....................... 7 mg - P. hydroxybenzoates.................. 10 mg - Eau distillée qsp................... 10,5 cc Exemple pel. 2 - Benzoate d'estradiol 375 mg - Acétate de mélengestrol............. 1 250 mg - Carbopol 940........................ 7mg - P. hydroxybenzoates..................... 10 mg - Eau distillée qsp................... 7 mg Exemple pel. 3 - Dipropionate d'estradiol............ 375 mg - Acétate de mégestrol 1 250 mg -Carbopol 940.......................... 7 mg - P. hydroxybenzoates 10 mg - Eau distillée qsp.................... 10,5 cc Exemple pel. 4 - Benzoate d'estradiol................ 375 mg - Acétate de médroxyprogestérone.......... 1250 mg - Carbopol 940............................ 7 mg - P. hydroxybenzoates..................... 10 mg - Eau distillée qsp....................... 10,5 cc Tableau 4 contrôle Pel. 4 Pât. 1 Pot. 2 Pât. 3 Pat. 4 Nbre de veaux 10 9 Il 11 10 Il Nbre de jours.......... 55 55 55 55 55 55 Pds moy. init. (en kg). 85,2 # 83,1 # 84,4 # 80,7 80,9 j 81,2 Pds moy. final (en kg)............... 155,3 163,5 164,5 160,9 161,2 161,7 Gains moyens (en kg). 70,1 80,4 80,1 80,2 80,3 80,5 Gains moyens journa- i liors (en kg)...... 1,275 1,462 1,456 1,458 1,460 1,464 Indice de consom 1,77 1,45 1,47 1,47 1,46- 1,45 REVENDICATIONS 1 - Composition hormonale utilisable en implantation chez l'animal pour accélérer la'croissance et l'engraissement, et formé de l'association suivante a) 1 progestérone b) 1 estrogène 2 - Composition conforme à la -revendication 1, caractérisée en ce la progestérone sera de préférence une progestérone substituée. 3 - Composition conforme à la revendication 2, caractérisée en ce que la progestérone substituée sera de préférence estérifiée. 4 - Composition conforme à la revendication 3 où les progestérones seront de préférence choisies parmi les suivantes : acétate de médroxyprogestérone, acétate de mégestrol, acétate de mélengestrol, acétate de noréthistérone. 5 - Composition conforme à la revendication 4 caractérisée en ce l'estrogène sera utilisé sous forme d'ester. 6 - Composition conforme à la revendication 5, caractérisée en ce que l'estrogène choisi sera de préférence le benzoate d'estradiol ou le dipropionate d'estradiol. 7 - Composition conforme aux revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les hormones seront implantées en solution dans des glycols, des polyéthylènes glycols, des éthers de glycols, des huiles... s - Composition conforme cux revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les hormones seront administrées sous forme d'une suspension aqueuse. 9 - Composition conforme à la revendication 8, caractérisée en ce que les cristaux d'hormones auront une dimension comprise entre 2 et 60 et de préférence entre 5 et 30 10 - Composition conforme aux revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les hormones seront implantées sous forme de pellets. 11 - Composition conforme aux revendications 1 à 6 et à la revendication 10, caractérisée en ce que les pellets utilisent 6 à 10 ' de Carbopol. 12 - Composition conforme aux revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'implant se présente sous forme de pote où l'association d'hormone sera emprisonnée dans une résine naturelle ou synthétique. 13 - Composition conforme à la revendication 12, caractérisée en ce que la résine sera plus particulièrement une polymère carboxy vinylique ou "Carbopol". 14 - rAdministra'ion de la composition conforme à 13 en utilisant un pistolet multicoups, permettant une implantation rapide de la pate contenue dans une cartouche de 10,5 cc. 15 - Compositions conformes aux revendications précédentes, carac térisées en ce que la proportion de progestagènes sera de préférence comprise entre 5 et 40 t/, ou mieux, entre 10 et 30 % en poids. 16 - Composition conforme à 14, caractérisée en ce que la proportion de benzoate ou de propionate d'estradiol sera comprise entre 7 et 20 %, et de préférence entre 2 et 10 % en poids.