FR 2291745 A1 19760618 FR 7438080 A 19741120 La présente invention concerne de nouveaux acides substitués par un radical chromonyle, en particulier des acides acétiques et propioniques substitués, leurs dérives, notamment les esters et produits intermédiaires, leurs procédés de préparation et leurs applications. On connait déjà l'acide (phényl-2 chromonyl)-6 acétique. Le composé chimique a été décrit par Patel S, Setha S. J. Indian chem. Soc. 1975, 50-295-8, et la demanderesse a découvert son activité cholérétique. Il a été trouvé de nouveaux composés qui possédent de remarquables propriétés analgésiques, anti-inflammatoires, anti-pyrétiques, anti-agrégantes plaquettaires, cholérétiques et vasodilatatrices. Ces composés sont représentés par la formule générale dans laquelle : X est un radical alcoyle inférieur1 phényle éventuellement substitué, furvle,thiényle éventuellement substitué ; Y est un groupe - COCH, COOR où R st un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, dialcoyl inférieur asino alcoyle inférieur 5 CONHR où R' est un radical dialcoyl inférieur amine alcoyle, phényle substitué ; Z est l'hydrogène - sauf quand Y est le groupe COOH et X le radical phényle - ou le radical méthyle. Les sels d'addition des composés basiques avec les acides acceptables en thérapeutique humaine et les sels minéraux des composés acides font aussi partie de l'invention. Les acides et dérivés de lrinvention sont utilisables en synthèse chimique en tnt que produits intermédiaires. De plus, ces nouveaux composés possèdent de remarquables propriétés analgésiques, anti-inflammatoires, anti-pyrétiques, anti-agrégantes plaquettaires, cholérétiques et vasodilatetrices. la préparation des composés ou = COOH et Z = H peut s'effectuer selon une des deux séries de séquences décrites ci-après, X ayant les significations précédemment indiquées. METHODE A. On condense dans un solvant aromatique sec, la méthyl-5 hydroxy-2 acétophénone sur un carboxylate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium. Le dibenzoyl-méthane obtenu est cyclisé en chroaone correspondante par un traitement acide. Le radical méthyl-6 est ensuite transforme; en carboxy méthyl corres- pondant par bromuration par la N-bromo succinimide (RBS), traitement par un cyanure alcalin et hydrolyse acide. METHODE B. La méthode méthyl-5 hydroxy-2 acétophénone préparée à partir de la chlore méthyl correspondante est condensée sur un carboxylate d'éthyle en présence dthy- drure de sodium. Le dibenzoylméthane obtenu est cyclisé en bromo méthyl chromone correspondante soumise ensuite à un traitement par un cyanure alcalin et hydrolyse acide. La préparation des esters (Y = COOR) de ces acides s'effectue selon les méthodes connues, notamment 1 l'action dtun alcool R-OH sur l'acide en présence d'un acide minéral, HCl, E2S04 ou ltaction d'un halogénure dralcoyle sur les sels de sodium ou de potassium de l'acide. Les composés où Z = CH3 se préparent par alcoylation des composés où Y = COOR par l'iodure de méthyle dans la diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium à température ambiante. Une hydrolyse par un acide minéral permet d'ac- céder aux composés acides où Y = COOH et Z 2 CE3. tes composés où Y - COWERZ sont préparés par condensation thermique entre les esters de la formule générale où T = COOR et une amine R'NH2 où Rl a la signification donée ci-dessus. L'efficacité pharmacologique de ces composés de la demande a été déterminée dans divers domaines par différentes méthodes. Les composés sont affectés de la référence des exemples de l'invention. L'activité analgésique de ces composés est mise en évidence par le test à l'acide acétique sur la souris (méthode de SIEGMUND modifiée par KOSTER, ANDERSON et DEBEER). A titre d'exemple, il est donné dans le tableau I quelques doses actives 50 obtenues dans ce test. TABLEAU I Composés ...............................................DA 50 aspirine é 130 Exemple 6 ................................................ 13 Exemple 9 ................................................ 20 Exemple 11 ............................................... 294 Exemple 12 ............................................... 117 Exemple 29 ............................................... 16 Exemple 30 ............................................... 26 Exemple 31 ............................................... 47 L'activité anti-inflamatoire des composés revendiqués est déterminée au moyen des tests classiques, oedème à la carragénine chez le rat (UNSTER et RISLEY - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962 - III - 544 - 547) et arthrite expérimentale cirez le rat. Il est donné dans le tableau II à titre d'exemple, les résultants obtenus pour quelques composés. TABLEAU II Composés Carragénine DA 30 mg/kg Arthrite, coef. au 1/10e de la DL 50. pnénylbutazone 50 100 Exemple 9 .......................... 102 ......................... 80 Exemple 29 ......................... 74 ......................... 120 Exemple 30 ......................... 145 ......................... 66 Exemple 31 ......................... 107 ......................... 90 L'activité cholérétique des composés revendiqués se manifest par une excrétion biliaire important et prolongée quand ces composés sont administrés au rat wister par voie introduodénale. A titre d'exemple, l'activité cholérétique exprimée par les coefficients de PESSOR, SALLE et AUFFRET (Arch. Intern. Pharmac. 1959, 119, 443) est donnée pour quelques composés dans le tableau III. TABLEAU III Composes Coefficient de PESSON Déhydrocholate de sodium à 50 mg/kg = 88 Exemple 1 ....................................................... 75 Exemple 2 ....................................................... 90 Exemple 4 ....................................................... 72 Exemple 7 ....................................................... 90 Exemple 12 ...................................................... 100 Exemple 15 ...................................................... 150 Ces composés possèdent la propriété d'inhiber in-vitro et in-vivo l'agrégation des plaquettes du plasma de lapin, agrégation induite par l'adénosine-5t diphosphate (ADP) et le collagène.La méthode utilisée pour la mise- en évidence de cette intéressante propriété pharmacologique est basée sur celle décrite par BORN (Journal of Phyaiology - 1962) et à l'aide d'un agrégometre de MUSTARD. Les résultats donnés à titre d'exemple dans le tableau IV sont des coefficients résultant du rapport = concentration active (en micromoles) la plus faible de l'étalon sllr concentration active la plus faible du produit ( on appile concentration active celle qui amène une inhibition de l'agrégation égale ou supérieure à 50 %). TABLEAU IV composés coefficient ADP collagène esprine ........................................................ 1 phénergen ............................................. 1 Exemple 11 ............................................ 1,3 ......... 23 Exemple 12 ............................................ 4 ......... 5 Exemple 15 ............................................ 4 ......... 60 Exemple 30 ............................................ 1 ......... 30 Exemple 32 ............................................ 1 ......... 5 Exemple 33 1 *0* 0 5 Exemple 34 ............................................ 2 ......... 50 L'activité des composés revendiqués se manifeste également in-vivo, chez le lapin sur l'agrégation induite par le collagène. L'effet vasodilatateur périphérique des composés de la demande est mesurée par rotamètrie fémorale chez le chien anesthésié. A dose équitoxique, la comparaison à la papavérine est donnée dans le tableau V pour quelques composés et à titre d'exemple. TABLEAU V Composés Coefficient papavérine .............................. 100 Exemple 11 ............................. 150 Exemple 12 ............................. 110 Exemple 30 ............................. 180 Exemple 33 * 90 Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de l'invention, soit à l'état de base, soit à l'état de sel organique ou minéral correspondant peuvent entre sous forme de comprimés, tablettes, gélules, dragées, suspensions aqueuses, solutions injectables, aérosols, sirops et analogues. Les comprimés peuvent éventuellement être rendus gastro-résistants par un laguage avec un dérivé cellulosique. Ces compositions pharmaceutiques, contenant comme principe actif un composé de l'invention et un support ou diluant pharmaceutique solide ou liquide physiologiquement acceptable, permettent l'administration journalière de dose de principe actif comprise entre 20 ma et 1000 mg. Parmi les observations recueillies en essai clinique de l'exemple 11, on peut rapporter les trois suivantes: Observation I - Madame L. P. - 42 ans - syndrome de RAYNAUD évoluant depuis 10 ans. Tous les traitements antérieurs ont échoué. L'exemple 11 donné à 300 mg, 2 comprimés/jour montre la disparition des douleurs et une très nette amélioration de la trophicité. Très bonne tolérance. Observation 2 - Monsieur H.Â. - 50 ans - syndrome de RAYNAUD. Le traitement par vasodilatateur montre un effet très moyen. L'exemple 11 à 300 mg, 2 comprimés/ jour pendant 1 mois donne un excellent résultat sur la douleur et les signes trophiques. Tres bonne tolérance. Observation 9 - Monsieur P,V. - 55 ans - artéropathies des membres inférieurs avec fortes douleurs de décubitus. Les différents traitements utilisés antérieurement ont une action très modérée. L'exemple 11 à 300 m i2 comprimés/jour pendant 1 mois entratne la disparition des douleurs nocturnes et une augmentation du périmètre de marche du malade de façon notable. Tolérant : très bonne. Exemple I Acide [-(chloro-4' phényl)-2 chromonyl -6 acétique. Il peut être préparé suivant la méthode A via les intermédiaires suivants : - a) hydroxy-2' méthyl-5' chloro-4'' dibenzoylméthane (formule 1) C16H13ClO3 PM - 288,5 Dans un réacteur sec, on place s 32 g (0,66 mole) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile minérale, 200 11 de benne ne anhydres 61,5 g (0,33 mole) de paaa- chlorobenzoate d'éthyle. On porte à reflux et ajoute goutte à goutte en trois heures une solution de : 33,3 g (0,22 mole) de méthyl-5-hydroxy-2 acétophénone dans 100 ml de benzène sec. On continue le reflux trois heures après la fin de l'addition. Le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace et 50 ml d'éthanol sont ajoutés.On évapore, sous le vide de la troupe à eau au bain maries les solvants. Le résidu piteux est repris par 400 ml d'acide acétique à 30 % sous agitation pendant une heure. OIf essore, sèche et recristallise dans 100 ml d'éthanol de dibenzoylméthyne obtenu. 27,8 g F = 136 - 7 C Rt = 44 % (Rt théorique 63,3 g) -b) Méthyl-6 p. chlorophényl-2 chromone (formule 2) C16H11O2Cl PM = 270,5 On place dans un ballon : 22,5 g (0,095 mole) du dibenzylméthane précédant, 225 ml d'acide acétique cristallisable, et 22,5 ml d'acide sulfurique concentré. On porte k reflux 1 heure, refroidit et verse dans 800 ml d'eau glacée. Le solide blanc est essoré, lave k l'eau et recristallisé immédiatement dans l'alcool. 15,5 g pF r 190'C Rt M 75% (Rt théorique = 21,1 g) - c) brmométhyl-6 p. chlorophényl-2 chromone (formule 3) C16H10ClO2 PM = 361,5 On porte au reflux 6 heures sous agitation t 17,5 g (0,065 mole) de méthyl-6 p.chlorophényl-2-chromone, 11,6 g (0,065 mole) de N.bromo-succinimide, 700 ml de CC14, et 0,1 g d'azobis-isobutyronitrile. Les solvants sont évaporé et le solide résiduel recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi : 8,8 g F = 198 C Rt = 39 % (Rt théorique = 22,75 g) - d) Cyano méthyl-6.p chlorophényl-2 chromone (formule 4) C17H10ClNO2 PM = 295, 71 On place dans un réacteur : 3,2 g (0,05 mole) de cyanure de potassium en solution dans 50 ml d'eau.On porte à 60 C et on ajoute en quatre portions toutes les 20 minutes une solution de : 0,3 g (0m023 mole) de bromométhyl-6 p.chlorophényl-2 chromone dans 1600 ml d'éthanol. L'addition terminée, on porte à reflux trois heures, tire à sec et reprend à l'eau. On filtre le solide qui est recrîstallisé dans l'alcool. Rt = 5 g = 72 ss F = 21300 (Rt théorique = 7 g) Analyse # calculé % C 69,03 H 3,43 N 4,75 pondérale # Trouvé % 69,05 3,40 4,73 -e) Acide (p.chlorophényl-2-chromonyl)-6 acétique (Formule 5) C17H11ClO4 PM = 314,72 On porte à reflux deux heures sous agitation une solution de 4,7 g (0,015 mole, de p.chlorophényl-2 cyanométhyl-6 chromone, 10 ml d#cide sulfurique concentré, 10 ml d'eau et 10 ml d'acide acétique glacials On verse 60 ml d'eau glacée. L'acide attendu précipite.On le purifie via son sel de sodium et recristallisation dans le dioxanne. Solide blanc Rt = 3 g = 65 % F = 2420 C. Rt th = 5,4 g Analyse calc. % C 64,88 H 3,52 tr. % 64,85 3,58 EXEMPLE 2 Acide (p.chlorophényl-2-chromonyl)-6 acétique On peut le préparer suivant la méthode B via les intermédiaires suivants a) chloro-2" hydroxy-2' méthoxy méthyl-5' dibenzoylméthane (Formule 6) C177H15ClO4 PM = 318,5 On le prépare à partir de la méthoxy méthyl-6-hydroxy-2 acétophénone, elle même préparée à partir de la chlorométhyl-5 hydroxy-2 acétophénone, de le façon sul- vante : on porte à reflux sous bonne agitation : 1660 g (9 mole) de chlorométhyl-5 hydroxy-2 acétophénone, 13,5 litres de méthanol, 940 ml d'acide chlorhydrique con centré. On ajoute en deux heures : 1512 g (27 at. gr.) de fer en poudre à 98 . On poursuit le reflux une heure trente et laisse au repos une nuit. On filtre le fer et concentre à 5 litres la solution. On la neutralise par 1800 g de bicar bonate de soude en solution dans 10 litres d'eau. On extrait par 10,5 litres de benzène et évapore sous vide le benzène. On isole le produit par distillation. huile incolore Eb0,3 = 100-103 C, Rt = 1232 g = 76 % (Rt th. 1620 g) Suivant l'exemple I a. et à partir des quantités suivantes, on effectue la condensation avec 1' o.chlorobenzoate d'éthyle : 32 S (0,66 mole) d1HNa à 50 % dans l'huile minérale, 36,5 (0,20 mole) d'o.chlorobenzoate d'éthyle, 23 g (0,13 mole) d'hydroxy-2-méthoxy méthyl-5 acétophénone et 225 ml de benzène anhydre. On isole le dibenzoylméthane dans l'acide acétique 30 % et le purifie par recristallisation dans 200 mi d'isopropanol. Solide jaune P = 950 C Rt = 26,3 g = 62 % Rt th. = 42,5 g) b) bromométhyl-6 o.chlorophényl-2 chromone (Formule 7) C16H10BrClO2 P.M. 349,62 On porte trois heures au reflux : 26 g (0,082 mole) de chloro-2" hydroxy-2' méthoxy méthyl-5' dibenoylméthane, 78 ml d'HBr à 66 %, 104 ml d'acide acétique cristallisable. On verse dens l'eau glacée et essore le solide formé. On le lave a' l'eau et le recristallise dans l'acétone. RT = 17,4 g = 65 % Rt th. = 28,5 g) P = 91 C. Analyse Calc. % C 54j97 H 2,88 Br 22,86 Tr. % 54,94 2,90 22,82 c) o. chlorophényl-2 cyanométhyl-6 chromone (Formule 8) C17H10ClNO2 PM = 295,71 Préparé suivant l'exemple I méthode A. d) à partir des quantités suivantes : 5 g (0,0143 mole) de bromométhyl-6 o-chlorophényl-2 chromone, 1,56 g (0,0286 mole) de cyanure de potassium, 200 ml d'éthynol et 10 ml d'eau On isole un solide blanc recristallise dans 50 ml dtéthanol. Rt = 3,3 g = 66 % (Rt th. 4,3 g) F = 131 - 2 C. Analyse Cale. % C 69,05 H 3,40 N 4,73 Cl 11,99 Tr % 69,01 3,43 4,77 12,03 d) Acide (o.chlrophényl-2 chromonyl)-6 acétique (Formule 9) C17H11ClO4 PM = 314,72 On porte à reflux pendant trois heures. 29,5 g (0,1 mole) d'o.chlorophényl-2 cyanométhyl-6 chromone, 68 ml d'acide sulfurique concentré, 68 ml d'acide acétique glacial et 68 ml d'eau. On verse dans 800 ml d'eau glacée et essore le solide obtenu. On le reprend par 700 ml de CO3HNa 5 % à chaud, filtre et acidule par HC13N. On recristallise dans l'alcool éthylique. Solide blanc F = 217-218 C. Rt = 27 g = 90 % (Rt th. 31,4 g) Analyse Calc. % C 64,88 H 3,52 Cl 1l,27 Tr % 64,90 3,56 11,29 EXEMPLE 3 Acide (m. chhlorophényl-2 chromonyl)-6 acétique préparé. selon le même schéma que l'exemple 2.On isole les intermédiaires suivants : a) chloro-3" hydroxy-2" méthoxy méthyl-5' dibenzoyleméthane (Formule 10) C15H7ClO4 PM = 318,5 Solide jaune F = 860C Rt a b) brométhyl-6 m.chlorophényl-2 chromone (formule 11) C16H7BrClO2 PM = 349,52 solide blanc F = 1620C (acétone) Et = 71 % c) m.chlorophényl-2 cyanométhyl-6 chromone (Formule 12) C17H10ClNO2 PM = 295,71 solide blanc F= 195-6 C (éthanol) Rt = 56 % Analyse Calc. ss C 69,05 H 3,40 N 4,73 Tr % 69,02 3,40 4,75 d) Acide (m.chlorophényl-2 chromonyl)-6 acétique (Fromule 13) C17H11ClO4 PM = 314,72 Solide blanc F= 208 C (éthanol) Rt = 54 % Analyse Calc % C 64,88 H 3,53 C1 11,27 Tr % 64,85 3,50 11,30 EXEMPLE 4 Acide (m.trifluorométhyl phényl-2 chromonyl)-6 acétique préparé suivant la méthode B. On isole les intermédiaires suivants. a) hydroxy-2' méthoxy méthyl-5'trifluoro méthyl-3" dibenzoylméthane (Formule 14) C18H14F3O4 PM = 351 solide jaune F = 1280C (éthanol) Rt = 73 % b) bromométhyl-6 m.trifluoro méthylphényl-2 chromone (Formule 15) C17h10BrF3O2 PM = 383 solide beige F = 168 C (acétone) Rt = 72 % c) cyanométhyl-6 trifluorométhyl phényl-2 chromone (Formule 16) C18H10F3NO2 PM = 329 solide blanc F = 1520C (éthanol) Rt 36 S d) Acide (m.trifluorométhyl phényl-2 chromonyl)-6 acétique (Formule 17) C18H11F3O4 PM = 348,29 solide blanc F = 195 C (éthanol) Rt 52 S Analyse Calc. ss C 62,08 H 3,18 F 16,36 Tr % 62.05 3,21 16,39 EXEMPLE 5 Acide (p.fluorophényl-2 chromonyl)-6 acétique préparé selon la méthode B exemple I, via les intermédiaires suivants: a) fluoro-4" hydroxy-2" méthoxymethyl-5' dibenzoylméthane (Formule 18) C17h15FO4 PH = 303 Solide jaune F = 1080C (di isopropyl éther) Rt = 50 % b) bromométhyl-6 p.fluorophényl-2 chromone (Formule 19) C16H10BrFO2 PM = 333,17 solide blanc F = 1510C (acétone) Rt = 45 4 Analyse Calc. % C 57,68 H 3,02 Br 23,09 F 5,70 Tr % 57,73 3,04 24,05 5,73 c) cyanométhyl-6 p-fluorophényl- 2 chromone (Formule 20) C17H10BFO2 PM = 279 solide blanc F = 206 C (ethanol) Rt = 54 % d) Acide (p.fluorophényl-2 chromonyl)-6 acétique (formule 21) C17H11FO4 PM = 298,27 solide blanc F = 225 C (ethanol) Rt = 80 % Analyse Calc % C 68,45 H 3,71 F 6,37 Tr % 68,48 3,80 6,38 EXEMPLE 6 Acide [(2'-thiényl)-2 chromonyl]-6 acétique La préparation est effectuée selon la méthode suivie dans l'exemple 2.On isole les intermédiaires suivants : a) (hydroxy-2' méthoxyméthyl)-1 (2"-thiényl)-3 dioxo-1,3 propane (formule 229 C15h14SO4 PM = 290 solide jaune F = 90 C (isopropanol) Rt = 50 % b) bromométhyl-6 &alpha;-thiényl-2 chromone (formule 23) C14C9BrO2S PM = 321 solide blanc F = 179 C (acétone) Rt = 42 % c) cyanométhyl-6 &alpha;-thiényl-2 chromone (formule 24) C15H9O2NS = = 267,311 solide blanc F = 202 C (ethanol-dioxanne 7 :: 3), Rt = 68 ss a) Acide [(2'-thiényl)-2 chromonyl]-6 acétique (formule 25) C15H10SO4 PM = 286,311 solide blanc, F = 205 C (ethanol), Rt = 73 % Analyse Calc % C 62,92 H 3,52 S 11,20 Tr ss 62986 3,59 11,23 EXEMPLE 7 Acide ((2'-furyl)-2 chromonyl]-6 acétique Préparé selon méthode 3 de l'exemple I. On isole les intermédiaires suivants : a) (hydroxy-2' méthoxy methyl-5' phényl)-1 (2"-furyl)-3 dioxo -1,3 propane (formule 26) C15H14O5 PM = 274 solide jaune F = 730C (hexane) Rt = 73 % b) bromométhyl-6 (2'-furyl)-2 chromone (formule 27) C14H9BrO2 PM solide blanc F = 18400 (ethanol) Rt = 56 X c) cyanométhyl-6 (2'-furyl)-2 chromone (formule 28) C15H9NO2 PM = 251 solide blanc, F = 2100C (éthanol) Rt = 50 % d) Acide (2'-furylchromonyl)-6 acétique (formule 29) C15H10O5 PM = 270,25 solide blanc, F = 19800 (éthanol) Rt = 65 % Analyse Calc % c 66,66 H 3,73 Tr % 66,69 3,68 EXEMPLE 8 Acide (méthyl-2 chromonyl)-6 acétique Préparé selon l'exemple 2.On isole les intermédiaires suivants a) (hydroxy-2' méthoxy méthyl-5'phényl)-1 dioxo-l, 3 butane formule 30) C12H1404 PM = 222 solide jaune clair F = 890C (di-isopropyléther) Rt = 30 % b) bromométhyl-6 méthyl-2 chromone (formule 31) C11H9O2Br PM = 253 solide blanc, F = 13200 (ethanol-112O 1 : 1) c) cyanométhyl-6 méthyl-2 chromone (formule 32) C12H902N PM = 199 solide blanc, F = 122 C (isopropanol) Rt = 53 % d) Acide (méthyl-2 chromonyl)-6 acétique (formule 33) C12H10O4 PM = 218,212 solide blanc, F = 19200 (ethanol) Rt = 51 % Analyse Calc % c 66,o5 H 4,62 Tr % 65,99 4,65 EXEMPLE 9 Acide [(3'-thiényl)-2 chromonyl]-6 acétique préparé suivant l'exemple 2 via les intermédiaires suivants : a) hydroxy-2' méthoxyméthyl-5' phényl)-1 (3"-thiényl)-3 dioxo-1,3 propane (formule 34) c15H14SO4 PM = 2290 solide jaunatre, non purifié utilisé brut en b. b) bromkméthyl-6 ss-thiényl-2 chromone (formule 35) C14H9BrO2S PM = 321 solide blanc, F = 160 C (ethanol) Rt = 33 % c) cyanométhyl-6 ss-thiényl-2 chromone (formule 36) C15H9O2NS PM = 267,319 solide blanc, F = 19200 (lavage à l'éthanol) Rt = 74 % d) Acide [(3'-thiényl)-2 chromonyl]-6 acétique (formule 37) C15H10O4S PM = 286,311 solide blanc, F = 207-80C (ethanol) Rt = 30 % Analyse Calc % C 62,92 R 3,52 S 11,20 Tr % 62,86 3,48 11,18 Exemple 10 Acide [[2'-(5'-choloro thiényl)]-2 chromonyl]-6 acéitique préparé selon l'exemple 2 et via les intermédiaires suivants : a) (hydroxy-2' méthoxyméthyl-5' phényl)-1 [2"-(5"-chlorothiényl)[-3 dioxo-1,3 propane (formule 38) C16H13O4SCl PM = 324,5 solide F = 106 C (di-isopropyléther) Rt = 69 % b) bromométhyl-6[&alpha;-(5'-chlorothiényl]-2 chromone (formule 39) C14H8Br S C1 03 PM = 355,5 solide blanc, F = 180OC, Rt = 76 % c) cyanométhyl-6 [2'-(5'-chlorothiényl)]-2 chromone (formule 40) C15H8NO2S PM = 301,5 solide blanc, F = 21000 (dioxane) Rt = 50 % d) Acide [[2'-(5'-chlorothiényl)-2] chromonyl]-6 acétique (Formule 41) C15H9ClO4S PM = 320,74 solide blanc, F = 226-70C (dioxanne) Rt = 70 ss Analyse Calc % C 56,17 H 2,82 . C1 11,06 Tr % 56,13 2,99 10,98 EXEMPLE 11 Flavonyl-6 acétate de ss, diéthyl amino-éthyle (Formule 42) C23H25O4N PM = 379,44 On dissout 2,8 g (0,01 mole) d'acide flavonyl-6 acétique (PATEL So - SETHNA S0J. Indian chem. Soc. 1973, 50, 295 - 8) dans 200 ml d'alcool et ajoute goutte à goutte une solution alcoolique de 0,56 g (0,01 mole) de potasse dans l'alcool On évapore l'alcool sous vide et disperse le résidu dans 50 ml d'acétone. On ajoute alors 1,35 g (0,01 mole) de ss-chloro triéthylamine en solution dans 4 ml d'acétone. On porte à reflux trois heures et évapore l'acétone. le résidu pâteux est repris au chloroforme et à l'eau. On lave la phase organique au bicarbonate de soude 5 % et à l'eau. On sèche sur sulfate de soude et évapore les solvants. Le résidu huileux est repris par 50 ml d'éthanol. CHLORHYDRATE C23H26O4NCl PM = 415,89 On fait barboter 9C1 gaz jusqu'à acidité du milieu et précipite à l'éther le sel attendu. On recristallise dans l'alcool aqueux. Rt = 2,6 g = 62 % - (Rt thé. = 4,16 g) - F = 198 C(éthanol-H2O) Analyse Calc % C 66,42 H 6,30 N 3,36 Tr % 66,40 6,27 3,40 EXEMPLE 12 Flaconyl-6 acétate de B.morpholino-éthyl (formule 43) C23H23NO5 PM = 393,42 On porte à reflux six heures : 11,2 g (0,04 mole) d'acide flavonyl-6 acétique, 6,1 g (0,044 mols) de B.chloro-éthyl morpholine, chlorhydrate, 8,1 g (0,08 mole) de triéthylamine et 150 ml de diméthyl formamide. On évapore sous vide les solvants et reprend le résidu par le chloroforme. On lave la phase organique à la soude N puis à l'eau et sèche sur SO4 Na, filtre. CHLORHYDRATE C25H24NO5Cl PM = 429,89 Par barbotage d'HCl gaz à 0 , lo sel attendu précipite. On essore et recristallise dans l'isopropanol. solide blanc, F = 169-1700C, Rt = 8,6 g = 50 % R th = 17,2 g. -Analyse calc % C 67,34 H 6,13 N 3,28 Tr % 67,06 6,47 3,27 EXEMPLE 13 Flavonyl-6 acétate de B. diméthylamino-éthyle, chlorhydrate (formule 44) C21H22NO4Cl PM = 387,86 préparé selon l'exemple 12 et à partir du chlorhydrate de chloro-2 N, N-diméthyl amino-éthyle. Rt = 50% F = 211 C (isopropanol) Analyse Calc % C 65,03 H 5,72 N 3,61 Tr % 65,04 5,66 3,67 EXEMPLE 14 Flavonvl-6 acétate de pyridyl-3' méthvl (formule 45) C22H17NO4 PM = 239,26 On le prépare suivant l'exemple 12 en libérant in-situ le chlorhydrate du chlorométhyl-3 pyridine. On isole un solide blanc. Rt = 45 % F = 11000 (acétate d'éthyle) CHLORHYDRATE: La base est mise en solution dans l'acétone et HCl gaz fixé entre O et 5 . Il précipite un solide blanc. Rt = quantatif F = 201 C Analyse Calc e5 C 67,73 H 4,44 N 3,43 C1 8,69 67,84 4,48 3,51 8,73 EXEMPLE 15 Chloro-4' flavonyl-6 acétate de B.di-éthyl, chlorhydrate (formule 46) C22H25Cl2NO4 = - 438,34 Selon l'exemple II en remplaçant par la DMF, l'acétone comme solvant d' estérifi- cation.On isole un solide blanc0 F = 171 - 20C (éthanol-éther) Analyse Calc % C 60,29 H 5,75 N 3,19 Cl 16,17 Tr % 60,34 5,78 3,12 16,09 EXEMPLE 16 Chloro-2' flavonyl-6 acétate de B. diéthyl-amino-éthyle, chlorhydrate (Formule 47) C22H25ClNO4 PM = 438,34 préparé de la même façon à l'homologue lp.chloro de l'exemple 15. solide blanc, F = .183 - 40C (Ethanol) - Rt = 50 % Analyse Calc % C C 60,29 R 5,75 N 3t19 Cl 16,17 Tr % 60,37 5,68 3,24 16,29 EXEMPLE 17 Flavonvl-6 acétate de méthyle (formule 48) C18H14O4 PM = 294 On porte à reflux 7 heures, 5,2 g (0,0186 mole) d'acide flavonyl-6acétique, 3,70 ml d'acide sulfurique concentré et 70 ml de méthanol anhydre. Le mélange réactionnel est versé dans 140 ml d'eau glacée. L'ester attendu cristallise. On l'essore et le lave au bicarbonate de soude puis à l'eau.Rt = 4,45 g = 81 % (Rt th. 5,45 g) r =117 C (méthanol) Analyse Calc % c 73,45 R 4,79 Tr % 7D,48 4,82 EXEMPLE 18 Flavonyl-6 acétate de B.pipéridino éthyle. oxalate (Formule 49) C28H27NO8 PM = 481,49 Préparé selon l'exemple 11 avec un rendement de 50 %, on obtient un solide blanc F = 1780C (Ethanol) Analyse Calc % C 64,85 H 5,65 N 2,91 Tr % 64,78 5,75 3f26 EXEMPLE 19 Flavonyl-6 acétate de propyle (Formule 50) C20H18O4 PM = 322,34 Préparé selon l'exemple 17 avec un rendement de 87 %, on obtient un solide blanc, F = 940C (Ethanol) Analyse Calc fi C 74,52 R 5,63 Tr % 74,60 5,71 EXEMPLE 20 Flavonyl-6 acétate de butyle (Formule 51) C21H20O4 PM = 336,37 suivant l'exemple 17 on isole un produit blanc avec un rendement de 86 %. F = 65 C (Ethanol) Analyse Calc % C 74,98 R 5,99 Tr ss 74,95 5,98 EXEMPLE 21 Flavonvl-6 acétate de propargyle (Formule 52) C20H14O4 PM = 318,31 Préparé suivant l'exemple 11 avec un rendement de 60 %, on obtient un solide blanc, F = 127 - 80C (Ethanol) Analyse Calo ss C 75,46 H 4,43 Tr % 75,52 4,40 EXEMPLE 22 Flavonvl-6 acétate d'allyle (Formule 53) C20H16=4 PM = 320,33 suivant l'exemple 11, on isole le produit désiré avec un rendement de 50 % solide blanc F = 89 - 90 C (Ethanol) Analyse Calc % C 74,98 H 5,04 Tr - 74,95 5,01 EXEMPLE 23 Flavonyl-6 acétate de B.hydroxy-éthyle (Formula 54) C19H16O5 PM = 324,32 On porte à reflux dans un ballon muni d'un "Dean-stark", pendant quatre heures 11,2 g (0,04 mole) d'acide flavonyl-6 acétique, 400 ml de benzène anhydre, 100 ml d'éthylène glycol et 1,35 g d'acide p. toluène sulfonique. On refroidit et verse dans l'eau glacée. On essore le solide formé et le recristallise dans l'éthanol. Rt = 11 g = 85 % (Rt th. = 12,9 g) solide blanc F = 106 C Analyse Cnlc % C 70,36 R 4,97 Tr % 70,42 4,91 EXEMPLE 24 N[p.hydroxyphényl]flavonyl-6 acétamide (Formule 55) C23H17NO4 PM = 371,38 On porte deux heures au bain métallique à 220-30 C uh mélange de : 14,8 g (0,048 mole) de flavonyl-6 acétate d'éthyle, 5,8 g (0,048 mole) de p. aminophénol On lave le solide obtenu par HCl dilué puis succesivement au bicarbonate de soude 5 %, au dioxanne et à l'acétone. On recristallise dans l'acide acétique glacial. Rt = 3,6 5 = 20 ,a (Rt th. = 17,8 g) F = 288 - 2900C Analyse Calc % C 74,39 H 4,62 N 3,77 Tr % 74,36 4,67 3,67 EXEMPLE 25 N - (B.diéthylamino-éthyl)flavonyl-6 acétamide (Formule 56) C23H26N2O3 PM = 378,46 préparé selon l'exemple 24 par condensation thermique à 150 C.Rt = 44 ss F = 1210C (acétate d'éthyle) Analyse Calc % C 72,99 H 6,93 N 7,40 Tr % 72,58 6,88 7,52 EXEMPLE 26 N - (N'-morpholino-éthyl) flavonvl-6 acétamide (Formule 57) C23H24N2O4 PM = 392,44 préparé selon l'exemple 25 par condensation thermique Rt = 68 % F = 153 C (acétate d'éthyle) Analyse Calc % C 70,37 H 6,16 N 7,14 Tr % 69,95 6,13 7,39 EXEMPLE 27 (Flavonyl-6')-2 propionate de méthyle (Formule 58) C19H16O4 PM = 308,338 Dans un réacteur sec on place :15,6 g (0,32 mole) d'hydrure de sodium en suspen- sion à 50 ans l'huile minérale, dans 160 mi de DMF. On ajoute goutte à goutte une solution de 80 g (0,27 mole) de flavonyl-6 acétate de méthyle dans 400 ml de DMF à une vitesse telle que la température se maintienne à 30 C.On agite ensuite 90 minutes à température ambiante et ajoute en deux heures 38,8 g (0,29 mole) d'iodure de méthyle, On agite deux heures à température ordinaire, filtre et évapore sous vide le solvant. L'huile résiduelle est reprise à l'eau et extraite par un mélange éther-benzène. On sèche et évapore les solvants. te résidu huileux cristallise en un solide pâteux qu'on peut recristalliser dans le di-isopropyl- éther Rt = 37 g = 44 % (Rt th. 83 g) F = 1060C. La résonance magnétique nucléaire indique la présence de traces d'ester de départ et du dérivé di-alcoylé. EXEMPLE 28 Acide (flavonyl-6')-2 propionique (Formule 59) C18H14O4 PM = 294,29 On porte au reflux 30 minutes 7,2 g (0,023 mole) de (flavonyl-6')-2 propionate de méthyle, 70 ml d'acide sulfurique 20 %, On refroidit, essore le solide et le lare à l'eau. On le reprend par 250 mi de bicarbonate e Acide 5 ss à chaud. On refroidit et filtre. Le filtrat est acidulé par HCl dilué. L'acide attendu précipité. On essore et recristallise dans 280 ml d'un mélange acide acétique-eau (4 : Rt = 3,8 g = 56 %, (Rt th. 6,7 g), F = 2CP - 212 C. tTn échantillon recristallisé successivement dans l'isopropanol, la méthyl isobutyl cétone et l'acide acétique dilué fond à 214 - 217 C. Analyse Calc % C 73,46 H 4,79 Tr % 73,36 5,04 EXEMPLE 29 [(2'-thiényl)-2 chromonyl]-6 acétate de méthyle (Formule 60) C16H12SO4 PM = 300,32 On porte à reflux pendant sept heures : 30 g (0,105 mole) d'acide [2'-thiényl)-2 chromonyl]-6 acétique, 400 ml de méthanol anhydre, 21 ml d'acide sulfurique concentré. On refroidit et verse dans un litre d'eau. Le précipité obtenu est essoré et séché. On le recristallise dans 200 ml de méthanol. Rt = 25,8 g = 83 % (Rt th. = 31,5 g). F = 106 - 70c. Analyse Calc % C 63,99 R 4,02 S 10,68 Tr ss 63,77 4,28 10,69 EXEMPLE 30 [(2'-thiényl)-2-chromonyl]-6 acétate de ss. diéthylamino-éthyle chlorhydrate (Formule 61) C21H25NO4S PM = 421,81 préparé selon l'exemple 11 à partir de l'acide [(2'-thiényl)-2 chromonyl]-6 acétique et de la B. chlorotriéthylaiine. On isole un solide blanc.Rt = 58 X F = 1870 - 80C (Ethanol) Analyse Calc % C 59,80 R 5,74 N 3,32 C1 8,46 Tr % 59,84 5,83 3,36 8,49 EXEMPLE 31 [(2'-thiényl)-2 chromonyl]-6 acétate de ss-morpholino-éthyle (Formule 62) C21H21NO5S PM = 399,44 On porte au reflux trois heures : 3,8 g (0,185 mole) du sel de potassium de l'acide [(2'-thiényl)-2 chromonyl]-6 acétique, 2,85 g (0,018 mole) de ss.chloroéthylmorphine, 120 mi de méthylisobutylcétone. On refroidit, filtre et évapore sous vide le solvant. le solide résiduel est recristallisé dans l'isopropanol. Rt = 60% F = 116 - 17 C. Analyse Cale ss C 63,15 E 5,30 N 3,57 S 8,02 Tr X 63,14 5,10 3,41 8,00 EXEMPLE 32 flavonyl-6 acétate de &gamma;-diméthylamino propyle, oxalate acide (Formule 63) C24H25NO8 PM = 455,45 Préparé suivant l'exemple 31 à partir de l'acide flavonyl-6 acétique et du chlorhydrate de N, N-dinéthyl propyl amine libéré in-situ par C03 K2.On isole le composé désiré sous forme dtoxalate acide, solide blanc, Rt = 30% F = 173 C (MoOh) Analyse Calc % C 63,28 H 5,53 N 3t08 Tr % 63,37 5,48 3,02 EXEMPLE 33 Flavonyl-6 acétate de ss-pyrrolidino-éthyle (Formule 64) C23H23NO4 PM = 377,42 Préparé suivant l'exemple 32 - On isole un solide blanc0 Rt = 35 % F = 183 - 50C (méthanol) Analyse Calc % C 64,23 H 5,39 N 3,00 Tr % 64,30 5,39 3,05 EXEMPLE 34 Flavonyl-6 acétate d'#-diéthylamino pentyle, oxalate acide (Formule 65) C28H33NO8 PM = 511,55 , On porte au reflux pendant 14 heures un mélange de : 30 g (0,107 mole) d'acide flavonyl-6 acétique, 6,9 g (0,125 mole) de potasse à 85 %, 57,9 g (0,252 mole) de dibromo-1,5 pentane et 2340 ml de méthanol. On filtre l'insoluble minéral et tire à sec les solvants. Le résidu est repris par le chloroforme, lavé à la soude normale puis à l'eau. L'extrait chloroformique est séché sur sulfate de soude. Le chloroforme et ltexcèr de dibromopentane sont éliminés sous vide et le résidu trituré sous hexane. On recueille le Flavonyl-6' acétate d'#-bromopentyle -10,4 g (0,024 mole) F = 40 - 50 C. On le dissout dans 200 ml d'éthanol anhydre et porte huit heures au reflux avec 20 ml de diéthylamine0 Les solvants sont évaporés et le résidu est repris par 250 ml acide chlorhydrique 2,5 N. On lave à l'éther la phase aqueuse, alcalinise et extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de soude et évapore les solvants : on obtient un résidu huileux : 6,8 g - Rt = 68 % (th . 10,1 g), qu'on solidifie sous forme d'oxalate acide. Solide blanc F = 1270C Analyse Calc % C 65w74 H 6,50 N 2,i4 Tr % 66,16 6,16 2,79 EXEMPLE 35 (flayonvl-6')-2 propionate de ss.diéthylamino-éthyle. oxalate acide (Formule 66) Préparé suivant l'exemple 11 avec un rendement de 70 %. Solide blanc F = 150 30C (Ethanol) Analyse Calc % C 63,69 H 6,20 N 2,97 Tr % 63,68 6,15 3,03 REVENDICATIONS 1.-Nouveaux acides acétiques et propioniques substitués par un radical chromonyle, et leurs dérivés, caractérisés par la formule générale dans laquelle : X est un radical inférieur, phényle éventuellement substitué,furyle, thiényle éventuellement substitué ; Y est un groupe - COOH, COOR ou R est un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, dialoqyl inférieur aanno alcoyl inférieur, CONHR' où R' est un radical diacoyl inférieur amino alcoyle, phényle substitué ;; Z est l'hydrogène - sauf quand Y est le groupe COOR et X le radical phényle - ou le radical méthyle0 2.- Sels d'addition des composés basiques avec les acides acceptables en thérapeutique humaine et sels minéraux des composés acides selon la revendication 1. 3.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, quand Y = COOH, caractérisé en ce qu'on condense, dans un solvant aromatique sec, la méthyl-5 hydroxy-2 acétophénone sur un carboxylate d'éthyle en présence a'hydrure de sodium, cyclise le dibenzoyl méthane obtenu en chromone correspondante par un traitement acide, puis transforme le radical méthyl-6 en carboxy méthyl correspondant par bromuration par la N-bromo succinimide, traitement par un cyanure alcalin et hydrolyse acides 4.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, quand Y = COOR, caractérisé en ce qu'on condense la méthode méthyl-5 hydroxy-2 acéto phenone sur un carboxylate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium, puis cyclise le dibenzoylméthane en bromométhyl chromone correspondante, soumet la dite brono- méthyl chromone à un traitement par un cyanure alcalin, puis à une hydrolyse acide. 5.- Drocédé de préparation des composés selon la revendication I, quand Y = COOR, caractérisé proe- l'action d'un alcool de formule R-OH dans laouelle R a la même signification que rpécédement sur l'acide correspondant en présence d'un acide minéral ou par 11 action d'un halogénure d'alcoyle sur les sels de sodium ou de potassium de l'acide correspndant. 6.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, quand Y=CONHR', caractérisé par la condensation thermique entre les asters dans la formule desquels Y = COOR et une amine R'NH2 oU R' a la mEme signification que précédemment. 7. - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, quand Z = CH3, caractérisé par l'alcoylation des composés où Y = COOR par l'iodure de méthyle dans la diméthylformamide en présence d'hydrure de sodium à température ambiante, puis l'hydrolyse par un acide minéral conduit aux composés oh Y = COOH. 8. - Médicament, utilisable notamment comme analgésique, antiinflamatoire, antipyrétique, anti-agrégant plaquett aire, cholérétique et vasc dilatateur, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif un composé de formule générale dans laquelle : X est un radical alcoyle inférieur, phényle éventuellement substitué, furyle, thiényle éventuellement substitué Y est un groupe - COOH, COOR od R est un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, dialcoyl inférieur amino alcoyl inférieur, CONHR' od R' est un radical dialcoyle inférieur amino alcoyle, phényle substitué Z est l'hydrogène - sauf quand Y est le groupe COOH et X le radical phényle - ou le radical méthyle. 9. - Médicament selon la revendication 8, dont le principe actif est sous forme de sel d'addition d'un composé basique avec les acides acceptables en thérapeutique humaine ou de sel minéral d'un composé acide selon la revendication 1. 10. - Médicament selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le principe actif est le flavonyl-6 acétate de B- diéthyl aminoéthyle, éventuellement sous forme de chlorhydrate. 11. - Procédé de traitement caractérisé par l'administration journalière de 20 à 1000 mg par jour de principe actif selon une quelconque des revendications 8, 9 et 10. 12. - Produits intermédiaires nécessaires dans la synthèse des nouveaux acides selon la revendication 1, caractérisés par la formule dans laquelle R1 est le radical méthyle, phényle substitué, thiényle éventuellement substitué ou furyle, et R2 est le radical méthyle ou un radical alcoxyalcoyle inférieur. 13. - Produits intermédiaires nécessaires dans la synthèse des nouveaux acides selon la revendication 1, caractérisés par la formule dans laquelle R3 est le radical méthyle, un radical halogénoalcoyle ou cyanoalcoyle, et R4 est le radical méthyle ou phényle substitué, thiényle éventuellement substitué ou furyle.