FR 2293931 A1 19760709 FR 7440233 A 19741209 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé MM. DUMONT Claude et LAPENT Jacques, concerne 1'appli- cation à titre de médicaments de dérivés du pipéridyl-indole. L'invention a pour objet l'application à titre de médicaments des dérivés du pipéridyl-indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone, R et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au plus 5 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propoxy ; le terme radical alcoyle renfermant au plus 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. Les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques et arylsulfoniques. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés du pipéridyl-indole répondant à la formule I, caractérisés en ce que dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, R et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient plus particulièrement - Le 3-(4'-pipéridyl) indole, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables - Le l-méthyl 3-(4'-pipéridyl) indole, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables ; - Le 6-méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables - Le 5-méthoxy 34'-pipéridyl) indole, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables - Le 6-méthoxy 2-methyl 3-(4'-piperidyl) indole, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les dérivés du pipéridyl-indole répondant à la formule I et leurs sels possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques illustrées plus loin dans la partie expérimentale ils sont doués notamment de remarquables propriétés antidépressives, antiparkinsoniennes et antiémétiques. En raison de ces propriétés, les médicaments, objet de la présente invention, trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des troubles psychiques, des troubles du comportement, des troubles caractériels, ainsi que dans le traitement des états akinétiques. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 5 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Une partie des dérivés du pipéridyl-indole répondant à la formule générale I peuvent être préparés comme indiqué dans la demande française nO 2 193 584 déposée par la demanderesse. Les autres sont décrits dans la littérature. Certains sels des dérivEs-du pipéridyl-indole de formule I ne sont pas décrits, à la connaissance de la demanderesse. L'invention s'étend également à ces composés nouveaux et --. notamment au chlorhydrate du 3-(4'-pipridyl) indole. Les sels d'addition des dérivés de formule I, peuvent être préparés en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits dérivés. La préparation d'un tel sel est donnée à titre d'exemple dans la partie expérimentale. I1 va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de llinvention. Exemple I : Chlorhydrate du 3-(4'-pipéridyi) indole On met en suspension 12 g de 3- (4' -pipéridyl) indole dans 70 cm3 de méthanol. On refroidit le mélange par un bain d'eau glacée et ajoute lentement une solution méthanolique saturée d'acide chlorhydrique jusqu't pH 1 (soit 20 cm3). On laisse cristalliser 30 minutes à OOC, filtre, rince au méthanol et sèche sous vide. On recueille 12,5 g de chlorhydrate brut que l'on dissout dans 160 cm3 de méthanol au reflux. On concentre jusqu'à environ 100 cm3, laisse cristalliser 3 heures température ambiante et une heure à OOC. On filtre, rince au méthanol et sèche sous vide. On recueille 8,4 g de chlorhydrate du 3-(4'-pipéridyl) indole sous forme d'un produit crème fondant à 2280C. Analyse : C13H17C1N2 = 236,748 Calculé : C % 65,95 H % 7,24 N % 11,83 C1 % 14,98 Trouvé : 65,9 7,3 11,7 15,0 Exemple 2 On a préparé des comprimés répondant à la formule - Chlorhydrate du 3-(4'-pipéridyl) indole 25 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à 200 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 3 On a préparé des comprimés répondant à la formule - 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4'-pipéridyl) indole 25 mg - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à 200 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 4 On a préparé un soluté injectable de formule - Chlorhydrate du 3-(4'-pipéridyl) indole 25 mg ; - Excipient aqueux stérile q. s. p................. p 2 ml. Etude pharmacologique On a étudié plus particulièrement l'activité du chlorhydrate du 3-(4'-pipéridyl) indole (Composé A dans ce qui suit) et l'activité du 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4'-pipéridyl) indole (Composé B dans ce qui suit). 1) Test de Eotentialisation des stéréotzpies à l'amEhétamine Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats males de 150 à 180 g. Chaque animal est placé individuellement dans une cage grillagée (29 x 25 x 17 cm) contenant quelques débris de frisure de bois. Un délai d'l heure est observé entre l'administration du composé étudié et l'injection de 5 mg/Kg de sulfate de dexamphétamine. Le comportement des animaux est noté ensuite toutes les 1/2 heures pendant 5 heures avec la cotation préconisée par HALLIWELL et Coll. (Brit. J. Pharmacol. 1964, 23, 330-350). L'animal est endormi (0), il est éveillé mais immobile (1), il tourne dans la cage (2), il en renifle le couvercle (3), il en léche les parois (4), il touche les copeaux ou les barreaux de la cage avec les dents (5), il mord les copeaux ou les barreaux de la cage (6). L'intensité des stéréotypies est exprimée sous la forme d'un score compris entre 0 et 30 correspondant à la somme des -valeurs obtenues sur les 5 rats d'un lot à chaque temps. La somme des scores relevés en 5 heures est calculée. Les composés sont administrés par voie intrapéritonéale. Le composé A est mis en solution aqueuse, le composé B en suspension. La dose des composés qui augmente d'environ 100 % la somme des scores en 5 heures est de 20 mg/Kg pour le composé A et de 5 mg/Kg pour le composé B. 2) Testd'antagonisme vis-à-vis de lacatalepsie à laprochlor- pemazine : Les essais sont réalisés sur des lots de 5 rats mâles de 100 g environ. Le composé étudié est administré par voie intrapéritonéale ou par voie orale, simultanément avec une dose de 15 mg/Kg de prochlorpemazine par voie intrapéritonéale. La catalepsie est appréciée toutes les heures pendant 7 heures suivant le test de croisement des pattes homolatérales (BOISSIER, SIMON, Therapie, 1963, 18, 1257-1277) avec la cotation suivante L'animal refuse le croisement des pattes antérieures avec les pattes postérieures homolatérales (O), il accepte le croisement recherché seulement d'un coté (0,5), il accepte le croisement des deux côtés (1). Le composé A est mis en solution. Le composé A s'oppose à la catalepsie induite par la prochlorpemazine dès la dose de 0,5 mg/Kg par voie intrapéritonéale et dès la dose de 2 mg/Kg par voie orale. 3) ~ctivite~a~tiémétique : L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par l'apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac. exp. Therap. 1959, 93, 245-250). Le nombre de vomissements provoqués par une injection sous-cutanée de 0,1 mg/Kg de chlorhydrate d'apomorphine est déterminé sur chaque animal 8 jours avant l'essai. Le composé étudié, mis en solution aqueuse, est administré par voie sous-cutanée à des doses variables une demi-heure avant le chlorhydrate d'apomorphine. Le composé A antagonise les vomissements provoqués par l'apomorphine à partir de la dose de 0,5 mg/Kg par voie souscutanée. 4) Etude de la toxicité~a~g~ë : La toxicité aiguë est déterminée sur des lots de dix souris pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale et par voie orale des doses croissantes du composé étudié. La mortalité est relevée 48 heures après l'administration du composé. Les doses létales 50 (DL 50) du composé A par les voies intrapéritonéale et orale sont respectivement de 95 et de 200 mg/Kg. REVENDICATIONS 4 1. A titre de médicaments, les dérivés du pipéridyl-indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfermant au plus 5 atomes de carbone, s et R2. identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au plus 5 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 2. A titre de médicaments, les dérivés du pipéridyl-indole répondant à la formule I de la revendication 1, caractérisés en ce que dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un'radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec'les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 3. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 3-(4'pipéridyl) indole, ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 4. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par le l-mé- thyl 3-(4'-pipéridyl) indole, ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 6-me- thoxy 3-(4'-pipéridyl) indole, ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 5-méthoxy 3-(4'-pipéridyl) indole, ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par le 6-méthoxy 2-méthyl 3-(4'-pipéridyl) indole, ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis dans l'une des revendications 1 ou 2. 9. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis dans l'une des revendications 3, 4, 5r 6 ou 7. lu, le chlorhydrate du 3-(4'-pipéridyl) indole.