FR 2299295 A1 19760827 FR 7529012 A 19750922 La présente invention est relative à un procédé de préparation de composes intéressants pour préparer des prostaglandines. L'invention vise plus particulièrement des isomères optiquement actifs de composés répondant aux formules I, IV et VI ci-dessous et un procédé de dédoublement de mélanges racémiques desdits composés. Ces mélanges racémiques peuvent être préparés comme décrit dans la demande-mère (publication N 2 115 445) mise à la disposition du publie le 7 juillet 1972. L'invention concerne donc un procédé de dédoublement d'un mélange racémique d'un composé oxo de la formule: et de leurs images spéculaires, où R1 et R2 représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'ils sont considérés ensemble, ils représentent dans laquelle R3, R4, R5, R6 et R8 représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum soit le phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à 0 ou 1, et le signe # désigne la liaison du fragment au noxau de cyclopropane en configuration oxo ou endo, ce procédé comprenant les phases suivantes:: (a) la conversion du composé oxo pan réaction avec une éphédrine optiquement active en un mélange de diastéréosomères d'oxazolidino; (b) la séparation d'au moins un diastéréoisomèrs d'oxazolidine à partir de ce mélange; (c) l'hydrolyse de cette oxazolidine pour libérer le com posF oxo optiquement actif, et (a) la récupération dece composé oxo optiquément actif. Dans la mise en oeuvre du dédoublement de l'aldéhyde bicyclique de formule I, on prépare une oxazolidine par réaction de l'aldéhyde avec une éphédrine optiquement active, par exemple la d- ou l-éphédrine, ou de la d- ou l-pseudoépédrine. On' utilise des quantités approximativement équimolaires des réactifs dans un solvant, tel que le benzène, l'éther isopropylique ou le dichlorométhane. Bien que la réaction se développe uniformément sur une large gamme de températures, par exemple de 10 à 800C, on préfère qu'elle se fasse dans l'intervalle de 20 à 300C pour réduire au minimum les réactions secondaires.Avec le composé de formule I, la réaction se développe rapidement, en quelques minutes, puis le solvant est séparé, de préférence sous vide.Lé produit consiste on les diastéréoisomères du produit d'aldéhyle-éphédrine, c'est-àdire les oxazolidines. Au moins l'un des diastérécisomères est sépare par des procédés connus cn pratique, notamment par une cristallisation et une chromatographie. Dans ce cas, le procédé préfé- ré est la cristallisation. Une recristallisation répétée de ltoxa- zolidine solide ainsi obtenue dans un solvant approprié, par exemple de l'éther isopropylique, donne l'un des diastéréoisomères sous une forme pratiquement pure.L'oxazolidine est alors hydroly sée par des procédés bien connus en pratique pour libérer l'aldéby- de. Cependant, on a trouvé qu'un gel de silice humidifié par de 1' eau est efficace de façon surprenante ,en utilisant ce gel. de silice dans une colonne, avec l'effet bénéfique supplémentaire que la colonne agit comme moyen de séparation de l'éphédrine à partir de l'aldéhyde. Les fractions éluées sont ensuite évaporées pour donner l'aldéhyde de formule I dédoublé désiré. La liqueur-mère provenant du diastéréoisomère recristallisé contient l'isomère optique ayant la configuration opposée. Une méthode préférés pour isoler ce second diastéréoisomère consiste cependant à préparer l'oxazolidine do l'aldéhyde racémique en utilisant de l'éphédrine de la configuration opposée à celle utili- -sée précédemment, et à recristalliser ensuite comme ci-dessus, Finalement, l'hydrolyse et la récupération donnent l'aldéhyde de formule I dédoublé de configuration opposée à celle du premier produit obtenu précédemment. On a en outre trouvé que ce procédé est applicable, d'une façon gérale, pour dédoubler des aldéhydos et des cétones et qut il est utile pour dédouble non seulement l'aldéhyde te formule I aais également le lactone aldéhyde de formule VI et l'acétal cétone de formule IV. EXEMPLE 1 Dédoublement de l'endo-bicyclo-[3.1.0]hex-2-ène-6-carboxaldéhyde (formule I: # est endo) A. On dissout de l'endo-bicyclo[3.1.0]hex-2-ène-6-carboxal déhyde de formule I (12,3 gr) et de la 1-éphédrine (16,5 gr) dans environ 150 mi de benzène. On sépare le benzène sous vide et on reprend le résidu dans environ 150 mld'éther isopropylique. On filtre la solution, on la refroidit ensuite S -130C pour obtenir des cristaux de 2-endo-bicyclo[3.1.0]hex-2-ène-6-yl-3,4-diméthyl-5 pbényl-oxazolidine (11,1 ar) d'un point de fusion de 90-92 C.Trois recristallisationsdans de l'éther isopropylique, en refroidissant chacue fois jusqu'à envircn moins de 20C donnent des cristaux de l'oxazolidine (2,2 gr) d'un point de fusion de 100-103 C, ce produit étant alors essentiellement une seule forme isomère comme dé- tontré par la résonance magnétique nucléaire. L'oxazolidine recristallisée susdite (l,Ogr) est dissoute dans quelques ml de dichlorométhane, chargée dans une colonne de gel de silice de 20 gr et éluée avec du dichlorométhane. Le gel de silice est de la qualité pour chromatrographie (Merck), d'une dimension de particules de 0,05 à 0,2 mm, avec environ 4-5 gr d' eau pour 100 gr. On récolte les fractions de l'éluat et celles qui, par une chromatographie en couche mince, s'avèrent contenir le composé désiré sont combinées et évaporées en une huile (360 mgr). Par résonance magnétique nucléaire, il est démontré que cette huile est le composé de formule I désiré, à savoir ltendo-bicyclo- [3.1.0]hex-2-ène-6-carboxaldéhyde, pratiquement exempt d'éphédrine, essentiellement sous une seule forme isomère optiquement active, que l'on appelle ici 1' t'isomère de l'exemple 1-A". Les points de la courbe de dichroïsme circulaire sont. (# en nm, o) : 350, 0; 322,5, -4.854; 312, -5,683; 302,5, -4.854; 269, 0; 250, 2.368; 240, 0; et 210, -34.600. B. Les liqueurs-mbres de-l'oxazolidine sont combinées et évaporées en cristaux, que l'on reprend dans du dichlorométhane et chromatographie sur un gel de silice comme précédemment pour obtenir un énantiomorphe du composé de formule I susdit , ayant la rotation optique opposée. C On développe ci-après une méthode préférée d'obtention de l'oxazolidine isomère qui donne l'aldéhyde d'une rotation optique opposée à celle de l'isomère de l'exemple 1-A. En suivant le procédé de A ci-dessus, l'aldéhyde racémique est mis en réacficn avec de la d-éphédrine pour produire l'oxazolidine dans ses formes diastéréoisomères. Une recristallisation donne alors l'oxazolidine désirée qui est convertie par hydrolyse en l'aldéhyde optiquement actif désiré. En suivant les procédés de 1' exemple 19, le bicyclo- [3.1.0]hex-2-ène-6-carboxaldéhyde exode formule I est converti en l'oxazolidine de d-ou l-éphédrine et dédoublé en ses isomères optiquement actifs. EXEMPLE 2 Dédoublement de l'acétal cétone (formule IV : R1 et R2 considéras ensemble représentent -CH2-C(CH3)2-CH2- et # est endo) A, On chauffe à reflux pendant environ 5 heures et demie en utilisant un collecteur de Dean et Stark pour séparer l'eau, une solution de 2,35 gr de l'acétal cétone dc formule' IV (dans laquelle l'acétal est préparé à partir de 2,2-diméthyl 1,3-propanediol) et de l-éphédrine (1,65 sr) dans 15 ml de benzeno, avec une goutte diacide acétique Le benzène est ensuite séparé par évaporation , ce qui laisse l'oxazolidine obtenue sous forme de solides qui sont dissous dans du méthanol. Par refroidissement de la solution méthanolique, on obtint l'une des oxazolidinee diasté réoisomères (1,57 gr), d'un point de fusion de 161-1660C ; [&alpha;]25 5 7,50 dans le chloroforme, ce produit étant alors une seule forme isomère , comme démontré par la résonance magnétique nucléaire. Pics de résonance magnétique nucléaire à 0,63 (doublet); 0,72; 1,23; 2,38; 3,52; 3,95 (doublet) et 4,94 (doublet) En suivant le procédé de l'exemple 1., l'oxazolidine cristallisée susdite est convertie sur une colonne de gel de silice en un isomère optiquement actif du composé de formule IV désiré (0,56 gr), point de fusion de 43-47 C; [&alpha;]D25 = +83 dans le chloreforme; ce produit étant appelé ici 1' "isomère de l'exemple 2-A". X, La liqueur-mère issue de A est concentrée et refroidie jusqu'd -130C pour donner une autre oxazolidine diastéréoisomère (1,25 gr), d'un point de fusion de 118-130 C; [&alpha;]D25 = +11,7 dans le chloroforme; pics de résonance magnétique nucléaire à 0,63 (doublet); 0,72; 1,23; 2,38; 3,52; 3,99 (doublet)et 5,00 (doublet) #, il s'agit de 1' "isomère de l'exemple 2-3" . En suivant procédé de l'exemple 1 , l'oxazolidine cristallisés est convertie sur une colonne de gel de silice en un isomère optiquenent actif du composé de la formule IV. C. Une réaction de l'isomère précédent de l'exemple 2-B avec de la d-éphédrine par le procédé de l'exemple 2-A donne l'énantiomorphe de l'oxazolidine de l'exemple 2A, point de fusion de 1650C, [&alpha;]D25 = +7,50 dans le chloroforme. En suivant le procédé de l'exemple 1, l'oxazolidine cristallisée est convertie sur une colonne de gel de silice en un isomère optiquement actif de la formule IV, identique à celui obtenu dans l'exemple 2-B ci-dessus. En suivant les procédés de l'exemple 2., l'acétal cétone de formule IV exo est convertie en l'oxazolidine de d- ou l'éphédrine et dédoublée en ses isomères optiquement actis. L'une quelconque des oxazolidines dédoublées susdites est hydrolysée çn le composé oxo et- en éphédrine par contact avec de l'eau, dr préférence avec rn catalyseur acidc, comme connu en pra tique (voir Elderfeld, Meterocyclic Compounds, vol. 5, page 394, Wiley, U.N., 1957), C'est ainsi que l'oxazolidine de l'éphédrine ct l'acétal cétone dc formule IV (exemple 2A-; 5,0 gr) sont agités dans une solution de tétrahydroùranne-eau-acide acétique (25 ml/ 25 ml/5 ml) pendant 4 heures à environ 25 C sous azote. Les solvants sont séparés sous pression réduite à 25-400C et le résidu est mélange avec 25 ml d'eau.Le mélange est extrait plusieurs fois avec du benzène et les couches au benzène combinées sont lavées à l#eau, séchées sur du sulfate de sodium et finalement concentrées sous pression réduite en l'acétal cétone de formule IV optiquement actif, ayant les mêmes propriétés que celles signalées ci-dessus après la section A. Une autre méthode d'hydrolyse de l'oxazolidi- ne est celle qui se pratique sur une cotonne de gel de silice- eau suivant l'exemple 1 1 avec ensuite élution du composé oxo li- bérE et récupération de ce composé par des moyens classiques. EXEMPLE 3 Dédoublement de lactone aldéhyde tricyclique (formule VI: # est endo) A. On concentre sous vide en un résidu, une solution du lactone aldéhyde de formule VI endo (0,5 gr) et de . l'éphédrino (0,5 gr) dans du benzène (20 ml). On traite le résidu avec de l'éther diéthylique pour donner des cristaux d'un mélange d'oxazolidines. Une recristallisation du mélange dans du méthanol donne une oxazolidine d'un point de fusion de 113,5-134,5 . Ensui- te, une hydrolyse de ltoxazolidine sur une colonne de gel de silice en suivant le procédé de l'exemple 1 donne un isomère optique osent actif correspondant à l'image spéculaire du lactone aldéhyde de formule VI, qué l'on récupère ensuite par des moyens classiques et qui est identifié ci-après par "isomère de l'exemple 3-A". B. En suivant le procédé de l'exemple 3-A mais en remplaçant la l-éphédrine avec de la d-éphédrine dans la préparation de l'oxazolidine, l'isomère optiquement actif correspondant au lactone aldéhyde de formule VI est.-obtenu et on l'identifie ciaprès par "isomère de l'exemple 3-B". En suivant les procédes de l'exemple 3 , le lactone alde- hyde exo de formule VI est dédouble en ses isomères optiquement actifs, REVENDICATIONS 1. Procédé de dédoublement d'un mélange racémique d'un composé oic répondant à l'une des formules et à leurs images spéculaires, formules dans lesquelles R1 et R2 représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'on les considère ensemble, ils représentent le groupe dans lequel R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont de l'hydrogène, un aikyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, b la condition que l'un des R au maximum représente le phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à O ou j et # désigne la liaison du fragment au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les phases suivantes : (a) la conversion du composé oxo par réaction avec une éphédrine optiquement active en un mélange de diastéréoisomères d'oxazolidine ; (b) la séparation d'au moins l'un des diastéréoisomères d'oxazolidine à partir de ce mélange ; (c) l'hydrolyse de cette oxazolidine pour libérer le composé oxo optiquement actif ; et (d) la récupération de ce composé oxo optiquement actif 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le composé oxo est une cétone de la formule : ou de son image spéculaire, formule dans laquelle R1 et R2 représentent un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou bien, lorsqu'on les considère ensemble, ils représentent le groupe dans lequel R3, R4, R5, R6, R7 et Rs représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement ou le phényle, à la condition que l'un des R au maximum soit du phényle et que le nombre total des atomes de carbone soit de 2 à 10 inclusivement, x est égal à O ou 1 et # désigne la liaison du groupement au noyau de cyclopropane en configuration exo ou endo.