FR 2305176 A1 19761022 FR 7509808 A 19750328 La présente invention concerne le N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide, ses sels d'ammonium quaternaire, son oxyde, leurs sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables et leurs procédés de préparation. L'invention concerne en outre les médicaments dont le principe a.ctif est constitué par le benzamide de l'invention. I1 a été trouvé que le composé de l'invention possède des propriétés pharmacologiques remarquables, inattendues car différentes de celles des composés possédant une structure semblable. La structure du composé de l'invention peut être schématisée par la formule suivante I1 peut être préparé, selon l'invention, par réaction d'un composé de formule dans laquelle X est un radical hydroxyle, un atome d'halogène ou un résidu organique, avec la N,N-diéthyléthylène diamine ou ses dérivés réactifs Dans le composé de départ, le résidu organique comprend les groupes qui sont capables de former des dérivés réactifs d'acide. Ceux-ci peuvent être des esters d'alkyle inférieur tels que méthylique, éthylique, propylique, butylique, isobutylique, pentylique, isopentylique ; des esters d'acide réactifs tels que des esters méthoxyméthylique, des esters aromatiques substitués ou non, des N-hydroxyimide esters ; des halogénures d'acide des des azides d'acide ; des hydrazides d'acide ; des anhydrides symétriques ; des anhydrides mixtes à l'exception des anhydrides formés à partir des esters de l'acide carbonique et des esters haloformiques ; des azolides tels que triazolides, tétrazolides ; des w -trihaloacétophénones substituées ; des a-oxo benzèneacétonitriles substitués ; des benzamides substitués sur le noyau. L'invention n'est cependant pas limitée aux dérivés réactifs cités ci-dessus. Selon le procédé de l'invention, l'amine peut réagir sous forme d'un de ses dérivés réactifs qui peut être isolé ou non. A titre d'exemple, on peut citer les diéthylaminoéthyl sulfamides symétriques ou non, la N,N'-bis(diéthylaminoéthyl)urée ou les N-diéthylaminoéthyl énamines. L'invention n'est cependant pas limitée aux dérivés réactifs cités ci-dessus. I1 est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de l'amine libre en présence d'un agent condensant tel que, par exemple des carbodiimides comme le dicyclohexylcarbo- diimide, ou des alkoxyacétylène comme le méthoxy ou l'éthoxy- acétylène. La réaction d'amidification de l'invention peut être effectuée en présence ou en absence de solvant. Les systèmes utilisés comme solvant, inertes vis-à-vis de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, benzène, toluène,dioxanne, chloroforme, diméthyl-éther du diéthylèneglycol. I1 est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'amine employée comme matière première. I1 peut être @reférable de chauffer le mélange r@a@t@@nnel pendant l'amidif @ation, par exemple jusqu'au point d'ébul@ition des solvants cités ci-dessus. le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut @éagir si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques phar maceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, 1' acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique. l'acide méthane-sulfonique-, pour donner des sels d'addition. d'acide. Il peut. également réagir, si nécessaire, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaterna ire. Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la presente invention, quelques exemples de réalisation vont entre écrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire. Exemple I : N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide. Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant relié à un barboteur à soude, ont été introduits 4,5 g de diéthylamino éthylamine, 100 ml de dioxanne et par portions, en maintenant la température à t 100C, 5 g de ?-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzoyla z ide. La température a été élevée jusqu'à la température ambiante, puis le mélange a été chauffé au reflux pendant une heure, laissé a.u repos pendant une nuit et évaporé à sec sous vide. Le résidu a ensuite été repris dans 80 mi d'eau. Après acidifi- cet ion et filtration, le produit a été précipité par la soude. Après refroidissement, le solide obtenu a été essoré puis lavé s l'eau et séché 1 l'étuve è. 50 C. 4,3 g de N (diéthylaminoéthyl) @méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide ont été obtenus (Rdt = 65,5 %, P.F. = 1210C). Exemple 2 : Bromométhylate du N-(diét?ylaminoéthyl)-2-méthoy 5-méthylsulfonyl benzamide. Dans un ballon de 1 litre, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, cnt eté introduits 5 g de chlor- hydrate de N-(N',N' -diéthylaminoéthyl) 3-aminocrotonate de méthyle et 200 ml de dichloréthane. Le mélange a été chauffé à 700C et une solution chaude de 5 g de chlorure de l'acide 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzoïque dans 200 ml de dichloréthane a été ajoutée goutte à goutte. Le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant 5 ho puis laissé au repos une nuit. La suspension a été évaporée à sec et le résidu dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse contenant 15 ï d'acide chlorhydrique. Après chauffage à la température de reflux et filtration en présence de noir de carbone, le produit a été précipité par addition de soude. Après refroidissement, les cristaux formés ont été filtrés. lavés à l'eau et séchés à l'étuve à 600C. 4,8 g de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide ont été obtenus. (Rdt = 73,2 ss ; P.F. = 129-1220C). Les 4,8 g du composé obtenu ont ensuite été dissous à 300C dans 20 cm3 d'acétonitrile puis une solution de 1,4 g de bromure de méthyle dans 5 cmp d'acétonitrile a été aJoutée. Le mélange a été laissé au repos pendant une nuit puis les cristaux obtenus ont été lavés à l'acétonitrile et séchés à 4000. 5,4 g de produit ont été obtenus. Le produit a été redissous dans l'alcool absolu et la solution a été filtrée en présence de noir de carbone. Après refroidissement, les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'alcool absolu et séché à 65-700C. 4,9 g de bromométhylate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide ont été obtenus. (Rdt = 80 % ; P.F. = L70-172 C) Exemple 3 : N-(dléthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide. Dans un ballon de 250 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, ont été introduits 1 g de 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl trichloroacétophénone, 10 ml de chloroforme et par portions, 0,4 g de d iéthylaminoéthylamine. Le mélange aété chauffé à la température de reflux pendant trois heures puis refroidi. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été dissous dans une solution d'acide chlorhydrique dans 10 ml d'eau. Après filtration, le produit a été précipité par addition d'ammoniaque. Les cristaux obtenus ont été entres, lavés à l'eau et séchés à l'étuve à 500C. 0,6 g de N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide ont été obtenus. (Rdt = 61 % P.F. = 121-1220C). Exemple 4 : Chlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide. Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, ont été introduits 15 ml de méthyléthylcétone, puis, sous agitation, 5 g de diéthylaminoéthylamine. Après refroidissement du mélange, 10 g de chlorure de 2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzoyle ont été ajoutés à une température de 18-200C. Le mélange a été agité pendant deux heures à la température ambiante, puis le précipité a été filtré, lavé à deux reprises à la méthyléthylcétone et séché à 500C. Le produit obtenu a été redissous à l'ébullition dans de l'éthanol. Après addition de noir végétal, filtration et refroidissement entre O et 100C, les cristaux obtenus ont été essorés, lavés à deux reprises avec de l'alcool absolu puis séchés à 500C. 12,2 g de chlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide ont été obtenus. (Rdt = 84 % ; P.F. = 203-204 C). Exemple 5 : Chlorhydrate du N'-oxyde du N-(N',N'-diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide. Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, ont été introduits 70 ml de butanol et 24,4 g de 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzoate de méthyle, puis 23,2 g de diéthylaminoéthylamine. Le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant trois heures, puis évaporé à sec sous vide après refroidissement. Le résidu cristallisé a été repris dans 200 ml d'eau et acidifié par 20 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). Après filtration en présence de noir de carbone, le filtrat a été traité par de la soude à 40 %.Les cristaux obtenus ont été essorés, lavés à l'eau puis séchés à 700C. Les 22 g de N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide obtenus ont été introduits dans un ballon de 250 ml, en présence de 85 ml d'éthanol et de 14 ml d'eau oxygénée à 110 volumes. Le mélange a été chauffé à 450C pendant six heures puis le ballon a été placé pendant une nuit dans une étuve à 40-450C. 0,5 g de bioxyde de manganèse ont ensuite été ajoutés par portions au mélange, en maintenant la température à 450C. Après la fin du dégagement gazeux, le mélange a été laissé au repos pendant trente minutes puis filtré et le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a ensuite été dissous dans un mélange d'eau et d'acétone. Après refroidissement dans la glace, les cristaux formés ont été filtrés, lavés à l'acétone puis séchés en étuve à 500C. 18,8 g de N'-oxyde du N-(N',N'-diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5 méthylsulfonyl benzamide ont été obtenus. (Rdt = 54,5 %). Ce produit a été dissous dans 160 ml d'éthanol absolu. Après filtration, 5 ml d'acide chlorhydrique ont été ajoutés au filtrat. Après refroidissement, le précipité obtenu a été filtré et lavé et le produit a été recristallisé dans 1'éthanol. Les cristaux obtenus par filtration ont été séchés en étuve à 50 C. 18,2 g de chlorhydrate de N'-oxyde du N-(N',N'-diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide ont été obtenus. (Rdt = 47,8%). Exemple 6 : N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide Dans un ballon de 500 ml, muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, ont été introduits 23 g d'acide 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzolque, et 200 ml de diméthylformamide. Le mélange a été refroidi à OOC, puis 10,3 g de dicyclohexylcarbo- dilmide ont été ajoutés. Le mélange réactionnel a été maintenu 9 heures à une température comprise entre 0 et 5 C, puis trente minutes à la température ambiante. Après addition de 11,6 g de N,N-diéthyléthylène diamine, le mélange a été chauffé au bain d'eau pendant deux heures, puis refroid i Après filtration des cristaux d'urée formés, le filtrat a été évaporé à sec sous vide et le résidu a été traité par 100 ml d'eau et 25 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,18). Après refroidissement l'acide 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzotoue qui n'a pas réagi est filtré, et récupéré pour être recyclé (poids 19,5 g). Le filtrat obtenu a été rendu alcalin par de la soude et refroidi. Le précipité formé a été filtré, lavé à l'eau et séché à 600C. Les 4,6 g de benzamide ont été purifiés par passage au chlorhydrate, puis reprécipitation de la base. Les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau, séchés en étuve à 60 C. 7 g de N-(diéthylamînoéttyl) 2-mèthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide ont été formés (Rdt : 60 % par rapport à l'acide ; P.F. = 117- 118,5 C). Exemple 7 : N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide. Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, ont été introduits 70 ml de glycol, 24,4 g de 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzoate de méthyle et 15,5 g de diéthylamino éthylamine. Le mélange a été chauffé à 700C pendant huit heures sous agitation, puis placé dans une étuve à 70 C pendant une nuit. La masse réactionnelle a ensuite été versée dans 200 ml d'eau puis refroIdie dans la glace pendant trois heures. Les cristaux obtenus ont été essorés, lavés à I eau puis séchés dans une étuve. 27,1 g de N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide ont été obtenus (Rdt = 82,6 ; P.F. = 119-119,50C). Pureté par dosage en milieu non aqueux = 99,5 %. Spectres I.R. et R.M.N. conformes à ceux d'un échantillon de référence Le benzamide de la présente invention possède de remarquables propriétés phar-na.cologiques inattendues par rapport à celles de benzamioes de structures proches que la très faible toxicité du produit permet d'exploiter. La toxicité aiguë du chlorhydrate du benzamide de l'invention a été déterminée chez la Souris Swiss, le Rat Wistar et le Lapin Fauve de Bourgogne, par voie parentérale (endeveineuse ou intrao péritonéale). Les doses létales 50, calculées d'après la méthode de Behrens et Karber sont rassemblées dans le tableau suivant Les résultats obtenus montrent la très faible toxIcIté par voie parentérale, soit endoveineuse, soit intrapéritonéale, quelle que soit l'espèce considérée. DL 50 en mg/kg (sel) Nombre Espèce Voie d'animaux Sexe Méthode de BEFIRENS et KARBER Souris I.V. 120 M 175 I.P. 40 M 387,5 Rat T.V. 50 M 267 I.P. 50 M 385 Lapin I.V. 50 M 145 I.P. 30 M > 300 Le benzamide de l'invention est par ailleurs pratiquement dépourvu d'activité cataleptique. Le chlorhydrate du benzamide a été administré par voie sous-cutanée à des lots de dix rats mâles Wistar à doses croissantes. Chaque lot a été observé pendant 7 heures, et le pourcentage d'animaux cataleptiques a été déterminé toutes les heures. Le critère de l'état cataleptique a été l'immobilité pendant trente secondes de l'animal dont les membres antérieurs sont écartés et disposés avec précaution sur des cubes de bois de 4 cm de hauteur mettant ainsi l'animal da.ns une attitude inhabituelle et inconfortable. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant Pourcentage d'animaux cataleptiques après Doses mg/kg/S.C. sel 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 50 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 100 0 % 0 % 0 % 0 % 10 % 0 % 0 % 200 0 % 0 % 0 % 0 % 10 % 10 % 30 % D'après ces résultats, on voit que le benzamide de l'invention est pratiquement dépourvu d'activité cataleptique chez le rat, puisqu'une dose aussi élevée que 200 mg/kg par voie souscutanée ne rend que 30 % des animaux cataleptiques au bout de 7 heures. Cette propriété permet en clinique l'usage du benzamide de l'invention avec une bonne tolérance vis-à-vis du système extra-pyramidal. Les propriétés pharmacologiques inattendues, du benzamide selon l'invention, le révélent comme agent neurotrope puissant capable de modifier et de régulariser les troubles du comportement tant moteur que sensitif. Le benzamide de l'invention améliore les troubles du comportement lorsqu'ils sont caractérisés par des phénomènes d'hyperréactivité, d'agréssivité, d'irritabilité notamment chez l'éthyli- que et le vieillard; les troubles du comportement moteur qui comprennent notamment les tremblements, les dyskinésies neuromusculaires spontanées ou iatrogènes, les mouvements anormaux tels que la chorée, les tics, l'hémiballisme ; les troubles du comportement sensitif qui comprennent notamment les céphalées, les migraines, les algies diverses. L'étude expérimentale des propriétés antalgiques d un corps ne peut se limiter à celle de son action analgésique. En effet les conceptions actuelles des mécanismes de la douleur font intervenir des formations complexes, notamment les systèmes réti- culaire activateur ascendant et mésolimbique. On est donc conduit à envisager des méthodes d'approche plus globales, portant de préférence sur les conséquences systé miques des ex~itations douloureuses. C'est ainsi que l'influence du composé de liinvention sur les modifications tensionnelles d'-origine algique liées à la stimulation du nerf sciatique, a été étudiée chez le lapin et chez le chien. L'étude chez le lapin a été réalisée sur des animaux anesthé siés à l'éther-oxygène pendant les temps opératoires, puis ensuite, immobilisés par injection de gallamine, sous respiration artificielle; L'électrocorticogramme a été recueilli en dérivations uni- polaires (électrode indifférente placée sur les muscles de la nuque) au moyen de vis allant jusqu'à la dure-mère introduites par des trous de trépan percés bilatéralement dans l'os au niveau des aires frontales, pariétales et occipitales. I1 a été enregistré au moyen d'un appareil à 6 canaux. Il a été p. -ris comme critère de l'excitabilité du système activateur ascendant réticulaire la durée des réponses électro corticographiques d'éveil provoquées par stimulation électrique algogène du nerf sciatique. (Courants unidirectionnels répétitifs carrés : durée 2 msec., fréquence 30 HZ, voltage 4 à 7 v., durée de stimulation 5 sec.). Dans toutes les expériences, la pression artérielle caroti- dienne aXété enregistrée au mou d'un manomètre de Ludwig. Ont été notés dans le tableau suivant, les pourcentages de variations par rapport au normal de la durée des réponses électrocor ticographiques d éveil provoquées par stimulation électrique du nerf sciatique, à différents moment après l'injection toutes les 30 mn de doses croissantes. Ces variations ont été mises en regard de celles de la pression artérielle, ainsi que des variations, par rapport au normal, des réponses hypertensives d'origine douloureuse dues à ces stimulatlons. DU = dose unique, DT = dose totale. Doses mg/kg Temps après Variations % par rapport au normal de inj.mn. DU l DT Durée éveil P.A. Hypertealgique cortical 20 20 10 - 13 - 2 - 12 20 - 2,6 0 - 23 30 + 11 + 1,5 - 17 40 60 10 + 9 - 4 - 6 20 - 10 0 30 - 4 0 - 6 60 120 10 + 10 - 10 - 14 20 + 21 0 - 22 30 - 6 - 1,5 - 34 80 200 10 - 27 - 14 - 11 20 - 28 - 8 - 17 30 - 13 - 4,4 - 25 Aux doses de 20 et 40 mg/kg, le composé de l'invention n'exerce pas d'effet significatif sur la durée de l'éveil cortical. A partir de 60 mg/kg et pour une dose totale de 120 mg/kg, on observe 5 mn après l'injection, une diminution de la durée de l'éveil cortical qui paraît la conséquence de l'hypotension provoquée par cette dose. En effet la durée de l'éveil augmente à nouveau, parallélement à l'augmentation de la pression artérielle, vers la normale si bien qu'au bout de 30 minutes après l'injection, les effets du produit s'estompent. Au contraire, à partir de l'injection de 80 mg/kg et lorsqu'on atteint la dose totale de 200 mg/kg, la diminution maximum observée parait être encore la conséquence de l'hypotension engendrée par cette dose, mais il persiste une diminution de la durée de la réponse d'éveil, malgré une remontée de la pression artérielle à un niveau sensiblement normal. Comme le produit de l'invention ne synchronise pas l'électro- gènèse corticale, il paraît difficile d'attribuer cette diminution de la réponse d'éveil à celle de l'excitabilité du système activateur ascendant réticulaire. Elle pourrait, par contre, dépendre d'un blocage partiel de la transmission des influx algogènes qui, à partir de la voie spinothalamique, convergent sur la réticulée et sont, en partie, responsables du déclenchement de la réponse éveil. Une telle interprétation est corroborée par l'examen des effets exercés par le produit de l'invention sur la réponse hypertensive d'origine douloureuse. En effet, cette réponse est, dans la majorité des cas, diminuée pour toutes les doses. Cet effet n'est pas immédiat, mais semble se développer à partir de la 20è minute après l'injection. Des augmentations ont été, cependant, observées 5 minutes après l'injection de 40 et 60 mg/kg. Elles correspondent à une période où la pression artérielle était inférieure au normal, ce qui donne une augmentation relative plus élevée que lors des essais témoins. Ceci est particulièrement net avec la dose de 60 mg/kg, mais après une augmentation de 124 % à la 5è minute, on voit s'établir une diminution progressivement croissante dans le temps alors que la pression artérielle est revenue au normal. Cette diminution de l'hypertension algique est, pour une dose totale de 120 mg/kg, relativement indépendante des variations de la durée de la réponse d'éveil, mais à partir de la dose totale de 200 mg/kg, hypertension algique et réponse d'éveil sont diminuées toutes deux. Une telle diminution de l'hypertension algique. pourrait être la conséquence d'un effet sympatholytique. Le lapin n'étant pas un sujet de choix pour la mise en évidence d'un tel effet, nous avons procédé à des essais chez le chien. Après administration des doses injectées au lapin, nous n'avons constaté aucune diminution des effets hypertenseurs de l'adrénaiine et de la-nor-adrénaline. I1 nous est, par conséquent, permis de conclure que la diminution de l'hypertension algique constatée chez le lapin parait bien être la conséquence d'un effet antalgique. Ainsi, cette étude chez les animaux montre que le produit de l'invention diminue légérement la durée des réponses corticales d'éveil consécutives à des stimulations algogènes, ce qui parait être dû, en partie, à l'hypotension engendrée par le produit et, peut-être, à un blocage des influx sensitifs ascendants qui convergent sur la substance réticulée. En effet le produit de l'invention ne synchronise pas ltélectrogenèse néo-corticale, ce qui parait exclure une action dépressive directe sur la réticulée. On peut noter que ce blocage des influx sensitifs pourrait engendrer des effets analgésiques. Un argument supplémentaire pour étayer cette hypothèse est apporté par la diminution constatée des réponses hypertensives d'origine algique, alors que le composé de l'invention n'exerce pas d'effet sympatholytique périphérique. Les études effectuées en thérapie humaine ont concerné 2601 malades comprenant 1295 malades hospitalisés et 1306 ambulatoires suivis en consultatlon. Ces malades ont présenté 3085 symptômes définis et choisis comme criteres, qui se sont répartis de la façon suivante Symptômes Malades Malades ! TOTAUX hospitalisés l ambulatoire I Tremblements 199 1 406 . neurologiques . éthyliques . de la sénescence Mouvement s anormaux 48 64 112 Dyskinésies neuromusculaires l spontanées ou iatrogènes Chorée, tics, hémiballisme i i . etc. I - i Agitation j 232 213 445 i - . Troubles du comportement (1) 319 414 733 Céphalées, migraines 249 331 580 Algies diverses 145 172 317 Vomissements en pédiatrie 273 20 293 Totaux 1455 1620 3085 (1) Le dénominateur commun en est un état d'hyper-réactivité et d!irritabilité, en particulier chez l'éthylique et le sujet agé. Tes résultats obtenus par traitement, par le benzamide de l'invention, ont été rassemblés dans les tableaux suivants Pour des raisons de simplification, les résultats ont été regroupés de la façon suivante - résultats favorables @ résultats excellents, très bons, bons - Résultats défavorables : résultats moyens ou nuls. Les statistiques globales sont les suivantes a) malades hospitalisés. Symptômes Nb R.favorables R. défavorables (+++ et ++) (+ et 0) Tremblements 199 130 65,3 % 69 34,7 % Mvts anormaux 48 21 43,8 % 27 56,2 % Agitation 232 185 79,7 % 47 20,3 % Tr. du comportement 319 200 62,7 % 119 27,3 % Céphalées 249 158 63,5 % 91 26,5 % Algies 145 86 59,3 % 59 40,7 % Vomiss. pédiatrie 273 175 64,1 % 98 25,9 % Totaux 1465 955 65,2 % 510 34,8 % b) malades ambulatoires Symptômes Nb R.favorables R.défavorables (+++ et ++) (+ et 0) Tremblements 406 298 73,4 % 108 26,6 % Mvts anormaux 64 48 75 % 16 25 % Agitation 213 146 68,5 % 67 31,5 % Tr.comportement 414 289 69,8 % 125 31,2 % Céphalées 331 258 78 % 73 22 % Algies 172 112 65,1 % 60 34,9 % Vomiss.Pédiatrie 20 18 90 % 2 10 % TOTAUX 1620 1169 72,2 % 451 27,8 % c) ensemble des malades R.favorables R.défavorables Symptômes Nb (+++ et ++) (+ et 0) Tremblements 605 428 70,74 % 177 29,26 % Mvts anormaux 112 69 61,61 % 43 38,39 % Agitation 445 331 74,38 % 114 25,62 % Tr.comportement 733 489 66,71 ç | 244 33,29 % Céphalées 580 416 71,72 % | 164 28,28 % Algies 317 198 62,46 % 119 37,54 % Vomiss.pédiatrie 293 193 65,87 % 100 34,13 % TOTAUX 3085 2124 68,85 % 961 31,15 A titre d'exemples, on peut citer le cas d'un sujet de 66 ans présentant une chorée chronique d'intensité sévère, de caractère désordonné, se manifestant aux quatre membres et à la face, avec des troubles de la marche et de la déglutition. La malade a été traitée par le produit de l'invention, d la dose de 400 mg par jour par voie intramusculaire puis de 600 mg par jour per os, pendant un mois. En quelques jours on a assisté à une véritable réhabilitation motrice, avec régression des mouvements anormaux, reprise de l'autonomie par la marche et l'alimentation. Cette malade a pu sortir de l'hôpital au bout de trois semaines et reprendre une vie familiale normale. Aucun effet secondaire n'a été observé. Un malade de 60 ans, névrotique, présentait un important tremblement d'attitude, d'origine probablement vasculaire, au niveau des membres. Un traitement par le produit de l'invention, à la dose de 600 mg par jour per os, pendant 15 jours, a amélioré considéra@ blement le tremblement. Cet excellent résultat ne s'est accompagné d' aucun effet second aire. Une malade de 63 ans, atteinte d'un glioblastome cérébral, présentant une hémiplégie gauche et une périarthrite scapulo.. humérale souffrait conjointement d'algles et de céphalées. L'administration orale du produit de l'invention, à la dose réduite de 200 puis de 100 mg par jour, pendant un mois, a fait disparaltre à la fois les céphalées et les algies Aucun effet; secondaire n'a été observé. Un malade de 62 ens, victime plusieurs mois auparavant d'un accident de la voie publique, se plaint de douleurs conti- nuelles localisées plus particulièrement, mais non exclusivement, au niveau des membres inférieurs. Traité par le produit rie 1 invention, à la dose de 150 mg par Jour perdant 1 mois, il a vu disparaître totalement ses douleurs. Un malade de 69 ans présentait une importante dyskinésie neuromusculaire de la face et de la. bouche avec dysarthrie, en rapport avec des traitements neuroleptiques. Un traitement par le produit de l'invention, à raison de 600 mg par jour per os, pendant un mois, a entraîné dès le 2ème jour, un excellent résultat. Aucun effet secondaire n'a été observé. Un malade de 20 ans, kinésithérapeute en surmenage profes-- sionnel, présente des crises de céphalées migraineuses très douloureuses, très fréquentes, à type paroxystique. Un traitement par le produit de l'invention, à la dose de 100 mg par jour pendant un mois, a fait disparaître les céphalées en 48 heures, et a évité toute nouvelle crise pendant la durée du traitement. Aucun effet secondaire n a été observé. Un malade de 63 ans présentait des céphalalgies treks intenses et continues, liées à des métastases intracraniennes osseuses, avec syndrome d'hypertension intracranienne. Il a été traité par le produit de l'invention à raison de 00 mg, par voie intramusculaire, trois fois par jour, puis de 100 mg par jour per os pendant huit jours. La disparition très rapide des céphalées a été observée, sans aucun effet secondaire. Un sujet de 48 avons présentait une chorée chronique d'appari- tion ancienne5 d'intensité sévère, avec mouvements désordonnés des quatre meurtres. Le produit de l'invention a été administré d'abord par vote intramusculaire, à la dose de 1200 mg par jour. Le résultat observé a été rapide et spectaculaire. La réduction des doses à 600 puis à 400 mg par jour per os, permet le maintien de l'amé- lioration avec plusieurs mois de recul. Aucun effet secondaire n a été observé Ainsi d'après cette étude et cet ensemble de résultats, il apparaît que le composé de l'invention possède des propriétés inattendues et tout à fait remarquables puisque - I1 est doté d'une activité thérapeutique incontestable sur des symptômes pour lesquels l'arsenal thérapeutique est relativement peu efficace : tremblements, dyskinésies neuromusculaires, chorée, tics. - Il présente une activité réelle dans le traitement de l'agita- tion, sans perturber la vigilance, alors que les médicaments actifs chez ces malades exercent généralement un effet sédatif important susceptible d'alourdir la tâche des soignants. - I1 peut, à lui seul, réduire des symptômes tels que le tremblement, l'agitation, les troubles du comportement couramment associés chez un bon nombre de malades (éthyliques, vieillards), et se substituer, dans ces conditions, à des thérapeutiques multiples. REVENDICATIONS 1) N- (diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide, ses sets d'ammonium quaternaire, son oxyde, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptables. 2) Procédé de synthèse du composé selon (1) caractérisé en ce que le composé de formule dans laquelle X est un radical hydroxyle, un atome d'halogène, ou un résidu organique, réagit sur la N,N-diéthyléthylénediamine ou sur ses dérivés réactifs. 3) A titre de médicament nouveau le composé selon la revendication (1) caractérisé par ses interessantes propriétés thérapeutiques, en particulier, par son activité sur les troubles du comportement lorsqu'ils se manifestent par des phénomènes d'hyperréactivité, d'agressivité, d'irritabilité notamment chez l'éthylique et le vieillard, sur les troubles du comportement moteur tels que par exemple les tremblements, les dyskinésies neuromusculaires spontanées ou iatrogènes, les mouvements anormaux tels que la chorée, les tics, l'hémiballisme, sur les troubles du comportement sensitif tels que par exemple, les céphalées, les migraines, les algies diverses. 4) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif le composé de la revendication (1) en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.