FR 2305435 A1 19761022 FR 7608976 A 19760326 la présente invention concerne des thiols hétérocycliques et elle a plus particulièrement trait à des 1,3,4-thiadia mole, 1,3,4-oxadiazole- et 1,2,4-triazole-5-thiols substitués. Les thiols sont par exemple des composés intermédiaires intéressants à utiliser dans la préparation de céphalosporines, notamment de céphalosporines portant en position 3 un groupe I ,3, 4-thiadiazol-, 1 ,3,4-oxadiazol- ou 1,2,4-triazol-5-yl-thiométhyle substitué. Certaines céphalosporines de ce type ont été décritesdans les demandes de brevets déposées en Grande Bretagne le 27 mars 1975 sous le n 12813/75, et le 24 octobre 1975 sous le n 47 935/75 au nom dc la Demanderesse. En conséquence, la présentc invention concerne de nouveaux thiols hétérocycliques de formule (dans laquelle R est un groupe de formule -CH2OCH2COOH, -CH2OCH2COO(alkyle en C1 à C4) ; -CH2OCH2CONR1R où R1 et R2 sont choisis, indépendamment l'un de ltautre, entre de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C4, ou un groupe -CONR1R2 dans lequel R1 et R ont les definitions données ci-dessus ; et X est un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe NH, NCH3 ou NB, dans lequel B est un groupe benzyle ou p-méthoxybenzyle), ainsi que leurs sels diammonium ou de métaux alcalins. Les sels de métaux alcalins sont de préférence les sels de sodium ou de potassium. Lorsque R est un groupe CH2OCH2COOH, les sels peuvent entre des sels dimétalliques de métal alcalin ou des sels de diammonium, par exemple X représente de préférence 0, S, NH ou NMe. R est très avantageusement un groupe -CONH2. En variante, R est avantageusement un groupe -CH2OCH2 COO(alkyle en C1 à C4) ou un groupe -CH2OCH2CONH2. Les thiols les plus avantageux sont ceux dans lesquels (a) X est un groupe NH et R est un groupe CONH2 (b) X est un groupe NH et R est un groupe -CH2OCH2CONH2; (c) X est un groupe NH et R est un groupe -CH20CH2COOH (d) X est un atome de soufre et R est un groupe -CH2OCH2COOH (e) X est un atome de soufre et R est un groupe -CH2OCH2COOEt ; et (f) X est un atome d'oxygène et R est un groupe -CII2OCH2COOH. Les composés de l'invention peuvent autre préparés de diverses façons, par exemple comme indiqué ci-après (1) Les thiadiazoles de l'invention peuvent être préparés par la cyclisation,catalysée par un acide, d'un composé de formule (dans laquelle R a la définition donnée pour la formule (I)) ou un sel de métal alcalin de ce compose. Dans un mode opératoire représentatif, le composé de formule (II) est ajouté lentement à de l'acide sulfurique concentré à basse température, par exemple à 000. Après une courte période, le mélange réactionnel peut autre ajouté avec précaution à un mélange de glace et dieau pour precipiter le produit désiré qui peut ensuite être isolé par filtration, lavé à l'eau et séché. Les composés de formule (II) peuvent être préparés par des opérations classiques, par exemple par réaction d'un composé de formule RCOMIMI2 (III) avec du sulfure de carbone en présence d'une base. (2) Les oxadiazoles de formule (I) peuvent être préparés par cyclisation, catalysée par une base, dt1m composé de formule (II) ou d'un sel de métal alcalin de ce composé. Dans une réaction représentative, le composé (II) peut être amené à réagir dans un solvant convenable avec lrhydroxyde de potassium dans de l'alcool absolu. (3) Les composés de formule (I), dans laquelle X représente NMe,peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule (1V) qui peut lui-meme être obtenu par réaction d'un composé (III) avec ltisothiocyanate de méthyle d'après le schéma réactionnel suivant Dans quelques cas, le composé (IV) peut être cyclisé en composé (IB) par simple chauffage, bien que la présence d'une base telle que l'hydrure de sodium soit parfois nécessaire. Dans une réaction représentative, une solution d'isothiocyanate de méthyle dans un solvant convenable, par exemple dans du tétrahydrofuranne anhydre, est ajoutée lentement à une solution de l'hydrazide (III) dans un solvant correct tel que l'alcool absolu, et le mélange réactionnel est ensuite agité à la température ambiante pendant plusieurs heures, filtré, puis le filtrat est évaporé sous vide et trituré, par exemple avec de l'éther anhydre, en donnant le composé intermédiaire (IV). Toutefois, il n'est pas essentiel d'isoler le composé intermédiaire. Celui-ci peut ensuite être ajouté à une solution d'hydrure de sodium dans un solvant convenable tel que l'éthanol anhydre, et le mélange réactionnel est chauffé,par exemple au reflux,pendant plusieurs heures, refroidi et acidifié, par exemple par addition d'acide chlorhydrique dilué, jusqu'à un faible pH, par exemple égal à 2. Le solvant organique peut ensuite être chassé sous vide, le résidu aqueux est extrait avec un solvant correct tel que l'a- cétate d'éthyle et la phase organique est déshydratée et évaporée à sec en donnant le produit désiré. (4) Bes composés de formule (I) dans laquelle X est un groupe NH peuvent entre préparés par des opérations identiques à celles qui ont été décrites en (3) ci-dessus, mais en utilisant l'acide isothiocyanique (HNCS) à la place de l'isothiocyanate de méthyle. Toutefois, de préférence, les composés dans lesquels X est un groupe NH sont préparés en passant par les composés dans lesquels X est un groupe NB, ctest-à-dire par par cyclisation d'un composé de formule (dans laquelle B est un groupe benzyle ou un groupe p-méthoxybenzyle) pour produire un composé de formule,: dont le groupe B est ensuite éliminé. En général, le compose (V) se cyclise par chauffage, bien que la présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium puisse parfois autre nécessaire. Le groupe B peut, le cas échéant, entre éliminé, par exemple par réaction avec l'acide trifluoracéti que (ou un autre acide fort qui convient) ou par réduction avec de l'hydrogène. Les composés de formule (V) peuvent entre préparés par réaction d'un composé de formule RCONHNH2 (III) avec l'isothioxcyanate de benzyle ou de para-méthoxybenzyle. Souvent, dans les conditions réactionnelles, le composé (V) se cyclise spontanément en composé (IC). Ainsi, dans une réaction caractéristique, ltisothiocyana- te et le composé (III) sont chauffés, par exemple au reflux, dans un solvant convenable, par exemple l'alcool absolu, pendant plusieurs heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré, le filtrat est évaporé sous vide et l'huile résultante est triturée, par exemple avec-de l'éther anhydre, pour obtenir le composé intermédiaire de formule (IC). Le composé intermédiaire est ensuite avantageusement débarrassé du groupe protecteur au moyen d'un acide fort , par exemple acide trifluoracétique.Cette opération est conduite, par exemple,par chauffage du composé intermédiaire, dans un mélange d'acide trifluoracétique et d'anisole, pendant plusieurs heures, refroidissement, évaporation du mélange réactionnel sous vide et trituration du produit résultant avec un solvant correct. A titre de variante, les composés intermédiaires (V) dans la formule desquels R est un groupe -CONH2 ou -CH20CH2CONH2 peuvent entre préparés d'après le schéma suivant R.COO(alkyle en C1 -C4) + B. NECSNHNE2 > SNHCSNHNHCOR. (R = CONR1R2 ou -CH2OCH2CONR1R seulement). (5) Les composés de formule (I), dans laquelle R est un groupe -CH2OCH2CONR1R ou -CONR1R2,peuvent être préparés à partir des composés correspondants dans lesquels R est un groupe -CH2OCH2COO (alkyle en C1 à C4) ) ou -COO(alkyle en C1 à C4), respectivement, par réaction avec un composé de formule R'R-NH. Lorsqu'on utilise l'ammoniac, on le fait agir de préférence sous la forme dtéthanol saturé d'ammoniac. Les composés dans lesquels R est un groupe -COO(alkyle en C1 à C4) peuvent entre préparés par les procédés (1) à (4) décrits ci-dessus, mais en utilisant des matières premières dans lesquelles R est un groupe -COO(alkyle en C1 à C4). Les composés dans lesquels R est un groupe -CH2 OCH2COOH peuvent autre préparés à partir de leurs esters d'alkyle en C1 à C4 par hydrolyse acide ou alcaline. il y a lieu de remarquer que lorsque R dans les procédés 1 à 4 décrits ci-dessus est un groupe -CH20CH2COO(alkyle en C1 à C4), , l'hydrolyse de ce groupe en acide libre correspondant peut avoir lieu spontanément dans les conditions réactionnelles, notamment dans des cyclisations catalysées par une base. Les esters peuvent autre obtenus à partir des acides correspondants,par estérification,par exemple avec un alcanol en C1 à C4. Les réactions indiquées en (5) ci-dessus peuvent entre conduites avant ou après l'élimination du groupe B. (6) Les sels des composés de formule (I) peuvent être préparés par des opérations classiques, par exemple par réaction du thiol avec une solution. aqueuse ou éthanolique de l'hydroxyde de métal alcalin convenable. il y a lieu de remarquer que les thiols de formule (I) peuvent aussi exister sous la forme tautomère, à savoir On doit remarquer que le tautomérisme suivant est également possible Les thiols de Itinvention peuvent être utilisés pour préparer des céphalosporines comme décrit dans lcs drômandcs e brevets précitées, par exemple Tar réaction des thiols avec un composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe OH y2 est un groupe OH, un groupe NH2 ou un groupe amino ou hydroxyle protégé, et R6 est un groupe par-tant convenable (par exemple un radical chloro, bromo, iodo ou acétoxy). A titre de variante, la réaction des thiols avec le groupe R6 peut être conduite avant l'acylation du groupe amino en position 7, cette acylation étant effectuée ultérieurement. L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels les températures sont exprimées en degrés cent i- grades. Exemple 1 Partie A 3-(éthoxycarbonylméthoxyacétyl)dithiocarbazate de potassium On met en suspension 15 g d d'éthoxycarbonylméthoxy- acétohydrazide (EtO.CO.CH2OCH2CONHNH2) dans de l'éthanol à OOC (200 ml) et on ajoute goutte à goutte 26,7 ml de sulfure de carbone. On ajoute ensuite en 30 minutes une solution de 5,6 g dthy- droxyde de potassium dans 60 ml d'éthanol et on agite le mélange réactionnel à 0 C pendant encore 30 minutes. Enfin, on enlève le mélange réfrigérant et on agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures.Le produit obtenu, à savoir le 3-(éthoxycarbonylméthoxyacétyl)-dithiocarbazate de potassium (EtO.CO.CH20CH2.CONHNHCS2K) , est séparé par filtration du mélange réactionnel, lavé successivement à l'éthanol et à l'éther et finalement déshydraté sous vide-(rendement = 43,5 g). Ce produit est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Partie B 2-(éthoxycarbonylméthoxyméthyl)-1,3,4-thiadiazole-5 thiol Le produit de la Partie A (4 g) est ajouté par portions, sous agitation en 15 minutes, à 20 ml d'acide sulfurique concentré refroidi à la glace. Après l'addition finale, le mélange réactionnel est agité pendant encore 10 minutes, puis ajouté avec précaution à 200 g d'un mélange de glace et d'eau. Le 2-(éthoxycarbonylméthoxyméthyl)-1,3,4-thiadiazole-5-thiol obtenu comme produit insoluble est séparé par filtration, lavé à l'eau et finalement séché sous vide (rendement 2,4 g). Un petit échantillon analytique recristallisé dans un mélange à 20 % d'éthanol et d'eau donne des aiguilles blanches fondant à 80-820C. Analyse C% H% N% Calculé pour C7H10N203S2 35,90 4,30 11,96 Trouvé : 35,83 4,25 11,85 Exemple 2 Sel dimétallique de potassium du 2-(carboxyméthoxy méthvl)-1 g 3g .4-thiadiazole-5-thiol On ajoute 6,0 g du produit de l'exemple 1 (Partie B) à une solution sous agitation de 4,5 g d'hydroxyde de potassium dans 150 ml d'alcool absolu et, au bout d'une heure, on sépare par filtration le produit insoluble, on le lave successivement avec de l'alcool et de l'éther et finalement on le sèche sous vide. Le rendement en substance solide jaune pâle est de 7,0 g et cette substance est, d'après ltanalyse, le monohydrate du sel dimétallique de potassium du 2-(carboxyméthoxyméthyl)-1,3,4thiadiazole-5-thiol, fondant à 269-270 en se décomposant. Analyse: C% H% Calculé pour C5H4N2O3S2K2. HO: : 20,00 2,00 9,33 Trouvé: 20,5 1,92 9,19 Exemple 3 2-(carbamoylméthoxyméthyl)-1,3,4-thiadiazole-5-thiol Ce composé fondant à 216-217 C est préparé à partir du produit de ltexemple 1 par traitement avec de l'éthanol saturé d'ammoniac par un mode opératoire identique à celui qui est décrit ci-après dans la Partie C de l'exemple 15. Analyse: C% H% N% Calculé pour C5H7N3O2S2: 29,23 3,44 20,46 Trouvé : 29,13 3,48 19,51 Exemple 4 2-(méthylcarbamoyl)1,3,4-thiadiazole-5-thiol On obtient ce composé à partir du composé 2-éthoxycarbonylique correspondant, par réaction avec la méthylamine. Le composé 2-éthoxycarbonylique de départ est préparé de la même manière que dans l'exemple 1, à partir de lester éthylique du monohydrazide de l'acide oxalique (EtOOC.CONHNH2) et de sulfure de carbone. Exemple 5 2-(éthoxycarbonylméthoxyméthyl)-1,3,4-oxadiazole-5 thiol On ajoute une solution de 0,22-g d'hydroxyde de potassium dans 2,5 mi d'alcool à une suspension d'éthoxyearbonylméthoxy- aceto-hydrazide dans 4 ml dtalcool, puis on ajoute 0,95 ml de sulfure de carbone et 0,54 mi de diméthylsulfoxyde. On fait ensuite refluer le mélange pendant 12 heures, on le refroidit, on le filtre et on évapore le filtrat sous vide. L'huile résultante est dissoute dans l'eau, filtrée et le filtrat est acidifié (pH 2,0) avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse 2N. Par extraction du mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et évaporation du solvant, on obtient le produit, à savoir le 2-(éthoxyearbonylméthoxyméthyl)-1,3,4-oxadiazole-5-thiol, sous la forme d'une substance solide blanche (0,5 g) fondant à 101-103 . Analyse: C% H% N% Calculé pour C7H10N2O4S: 38,53 4,62 12,84 Trouvé : 38,82 4,45 12,86 Exemple 6 Sel dimétallique de potassium du 2-(carboxyméthoxy méthyl)-1,3,4-oxadiazole-5-thiol Be produit de l'exemple 5 (2,0 g) est agité à la température ambiante dans 20 ml d'hydroxyde de potassium en solution aqueuse 2N pendant quatre heures. La solution résultante est surmontée d'une couche d'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse 2N est ajouté pour réduire le pH à 2,0. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une substance solide qui contient, d'après l'analyse chromatographique en couche mince, un peu de matière première n'ayant pas réagi.La substance solide (1,0 g) est ensuite agitée pendant environ 16 heures ave * ne solution de 10 ml d'éthanol contenant 0,5 g d'hydroxyde de potassium et la substance solide insoluble résultante, à savoir le sel dimétallique de potassium du 2-(carboxyméthoxyméthyl)-1,3,4-oxadiazole-5-thiol, est séparée par filtration, lavée à l'alcool et séchée sous vide (rendement 1,0 g ; point de fusion 207-210 (décomposition)).Un échantillon du sel est transformé en acide libre par traitement avec de l'acide chlorhydrique dilué et a un point de fusion de 126 à 1290 et l'analyse suivante Analyse: C% H% N% Calculé pour C5H6N2O4S: 31,58 3,16 14,74 Trouvé : 31,69 3,15 14,63 Exemples 7 à 10 Bes oxadiazoles suivants ont été préparés par réaction du 2-éthoxycarbonyl-1 ,3 , 4-oxadiazole-5-thiol avec, respectivement, l'ammoniac, la méthylamine, l'éthylamine et la diméthylamine, en suivant le mode opératoire décrit dans la Partie C de l'exemple t5 ci-après. Le composé 2-éthoxycarbonylique de départ a été préparé comme décrit dans exemple 5, mais en utilisant, comme hydrazide de départ, le composé Et.OOC.CONHNHN2. Numéro P.F. Analyse, % (valeurs de ( C) calculées entre paren l'exemple R thèses) C H N 7 -CONH2 2370 24,92 2,09 28,53 (déc.) (24,82 2,08 29,95) 8 -CONHCH3 9 : -CONHEt 2100 35,00 4,14 24,00 (déc.) (34,67 4,08 24,26) 10 -CON(CH3)2 187-7 34,81 3,99 23,76 (34,67 4,08 24,26) Exemple 11 Partie A On ajoute, en 30 minutes, une solution de 3,52 g d'isothiocyanate de méthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une suspension de 8,50 g d'éthoxycarbonylméthoxyacétohydrazide dans 50 ml d'alcool absolu et on agite le mélange réactionnel pendant encore deux heures. On filtre la solution et on évapore le filtrat limpide sous vide.Par trituration du résidu avec de l'éther anhydre, on obtient 8,0 g du composé CH3NHCSNHNHCOCH2OCH2CO.0Et, sous la forme d'une substance solide blanche. Analyse C % H % N % Calculé pour C8H15N304S : 38,55 6,02 16,87 Trouvé : 58,77 6,21 17,03 Partie B Le produit de la Partie A (2,49 g) est ajouté à une solution de 0,3 g d'hydrure de sodium dans 50 ml d'alcool anhydre et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant quatre heures. il est ensuite refroidi et divisé en deux portions égales (i) et (ii).On ajoute de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse 2N à la portion (i) pour réduire le pH à 2,0 puis on chasse le solvant organique sous vide, Par extraction du résidu aqueux avec de l'acétate méthyle et évaporation de cet extrait déshydraté sur du sulfate de magnésium, on obtient 700 mg de 3-(éthoxyearbonylméthoxyméthyl)-4-méthyl-1,2,4-tria- zole-5-thiol sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 86-880C. Spectre infrarouge (KBr) # de l'ester) cm max. = 1740 (carbonyle Résonance magnétique nucléaire (DMSOd) S = 1,15 (centre de triplet, J = 7 Hz, CH3 de l'ester) 3,5(singulet, N-CH3) 4,1 (multiplet ;; CH2 et CH2 de l'ester) 4,6 (singulet ; CH2) ppm. Exemple 12 Préparation du 3.carboxyméthoxyméthyl-4-méthyl-1,2,4 triazole-5-thiol La portion (ii) venant de l'exemple 11 est évaporée sous vide, le résidu est dissous dans liteau, acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et la solution est ensuite extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait déshydraté sur du sulfate de magnésium est évaporé sous vide en donnant une substance solide blanche qui est,d'après ltanalyse chromatographique en couche mince, un mélange à 50/50 de l'ester de l'exemple 11 et de l'acide requis. Ce mélange est ensuite agité dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N pendant deux heures, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'acétate méthyle. L'extrait organique déshydraté sur du sulfate de magné sium est évaporé sous vide en donnant le 3-(carboxyméthoxyméthyl) 4-méthyl-f,2,4-triazole-5-thiol sous la forme d'une substance solide blanche (0,25 g) fondant à 155-156 . Analyse : C % H % N % Calculé pour C6H9N3O3S : 35,46 4,43 20,69 Trouvé : 35,68 4,48 20,73 Exemples 13 et 14 Les composés suivants ont été préparés par réaction d'ammoniac éthanolique avec les composés correspondants dans lesquels R est un groupe -CH2OCH2COOEt et respectivement -COOEt, en suivant le mode opératoire décrit dans la Partie C de l2exemple 15 décrit ci-apres Numéro de Analyse, l'exemple R P.F. ( C) (valeurs trou vées entre pa renthèses) C C H N S 13 -CH2OCH2CONH2 152-153 - - - -* 14 -CONH2 273-275 30,28 3,81 36,20 19,72 (déc.) (30,28 3,82 35,44 20,20) L'ester utilisé comme matière première dans l'exemple 14 est préparé comme dans l'exemple Il à partir de l'isothiocya natte de méthyle et de EtOOC.CONHNH2. * Résonance magnétique nucléaire (DMSOd6) = 3,45 (singulet, N-CH3) 4,10 (singulet, CH2) 4,60 (singulet, CH2) Exemple 15 A - 3-éthoxyearbonyl-4-(para-méthoxybenzyl)-1,2,4- triazole-5-thiol On fait refluer pendant environ 16 heures, une solution de 8,95 g dtisothiocyanate de para-méthoxybenzyle et de 6,8 g de EtOOC.CONHNH2 dans 50 ml d'alcool. La solution chaude est filtrée, le filtrat est évaporé sous vide et l'huile résiduelle est triturée à l'éther anhydre. La substance solide ainsi obtenue, à savoir le 3-(éthoxycarbonyl)-4-(p-méthoxybenzyl)-1,2,4- triazole-5-thiol (7,2 g), est recristallisée dans un mélange d'al- cool et d'eau én donnant 4 g du produit pur.Un échantillon analytique est obtenu par une autre recristallisation dans un mélange d'acétate méthyle et d'éther de pétrole (Eb. 60/800) et fond à 142-144 C. Analyse C % H % N % Calculé pour C13H15N303S : 53,25 5,16 14,33 Trouvé : 53,29 5,12 14,70 B - 3-éthoxycarbonyl-1,2,4-triazole-5-thiol On chauffe à 60 C pendant quatre heures, un mélange du produit de la Partie A (4,8 g) dans 20 ml d'un mélange à 4:1 en volume acide trifluoracétique et d'anisole. La solution est refroidie, évaporée sous vide et le résidu est trituré avec de l'éther de pétrole bouillant à 60/800, en donnant une substance solide de couleur orangée. Cette substance solide est ensuite triturée avec de l'éther anhydre en donnant 1,9 g de 3-éthoxyearbonyl-1,2,4-triazole-5-thiol, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 192-193 C en se décomposant. Analyse 0% H % Nu Calculé pour C5H7N302S : 34,69 4,08 24,28 Trouvé : 34,60 4,07 24,07 C - 3-carbamoly-1,2,4-triazole-5-thiol On chauffe le produit de la Partie B (14,5 g) à 10000 pendant environ 16 heures dans une bombe contenant 200 ml d'éthanol saturé d'ammoniac. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide en donnant 12,0 g du sel d'ammonium du 3-carbamoyl 1,2,4-triazole-5-thiol. Un échantillon analytique du thiol libre est obtenu par acidification d'une solution aqueuse du sel dtam- monium, le thiol libre précipitant sous la forme dtune substance solide dXun blanc sale, fondant à 2760 en se décomposant. Analyse : (thiol libre) C % H % N % Calculé pour C H N OS : 25,01 2,80 38,89 Trouvé : 25,97 3,00 37,75 Spectre infrarouge (KBr)# max. = 1640 (groupe carbonyle d'amide) cm-1. Exemple 16 En suivant un mode/opératoire analogue à celui qui a été décrit dans l'exemple 15, Partie A, on prépare le 3-éthoxycarbonyméthoxyméthyl-4-(p-méthoxybenzyl)-1,2,4-triazle-5-thiol à partir d'isothiocyanate de p-methoxybenzyle et d'éthoxycar- bonylméthoxy-acéto-hydrazide (EtOOC. CH2OCH2CONHNH2). Le groupe éthoxycarbonyle est ensuite hydrolysé en acide libre en utilisant une solution aqueuse de soude caustique 2N et le groupe para-méthoxybenzyle est ensuite éliminé en utilisant l'acide trifluoracétique par un mode opératoire identique à celui qui a été décrit dans l'exemple 15 (Partie B), pour former le 3-carbo- xyméthoxyméthyl-1,2,4-triazole-5-thiol, fondant à 180-182 . Analyse H % N % Calculé pour C5H2N3O3S : 31,75 3,73 22,22 Trouvé : 32,13 3,73 22,47 Exemple 17 On prépare le 3-carbamoylméthoxyméthyl-1,2,4-tri- azole-5-thiol à partir de 3-éthoxycarbonylméthoxyméthyl-4(p- méthoxybenzyl)-1,2,4-triazole-5-thiol, par réaction avec de ltéthanol ammoniacal en suivant le mode opératoire de exemple 15, Partie C, puis en éliminant le groupe para-méthoxybenzyle avec l'acide trifluoracétique par un mode opératoire identique à celui de la Partie B de exemple 15. Résonance magnétique nucléaire (D2O)#= 4,5, singulet (méthylène) = 4,05, singulet (méthylène) Exemple 18 On prépare le 3-(N-éthylcarbamoylméthoxyméthyl)- 1,2,4-triazole-5-thiol en suivant un modi pératoire identique à celui de ltexemple 17, à partir de 3-éthoxycarbonylméthoxyméthyl- 4-(p-méthoxybenzyl)-1,2,4-triazole-5-thiol, comme dans l'exemple 17, mais en utilisant l1éthylamine à la place de l'méthanol ammoniacal. Résonance magnétique nucléaire (DMSOd6) = 4,7, singulet (méthylène) = 4,0, singulet (méthylène) = 3,35, singulet (J = 8Hz) (CONHCH2CH3) = 3,15, doublet (J = 8 Hz) (CONHCH2CH3) = 1,05, centre de triplet (J = 8 Hz) (CONHCH2CH3)ppm. Exemple 19 A - 1-oxamoyl-4-(p-méthoxybenzyl)-thiosemicarbazide On agite 5,4 g (0,1 M) de méthylate de sodium et 21,1 g (0,1 M) de 4-(p-méthoxybenzyl)-thiosemicarbazide dans 200 ml de méthanol pendant 5 minutes. On ajoute 11,7 g (0,1 mole) d'oxamate d'éthyle et on fait refluer le mélange pendant trois heures. La majeure partie du solvant est évaporée sous pression réduite, de l'eau est ajoutée en quantité de 200 ml et le pH est ajusté à 2 avec de 11 acide chlorhydrique dilué. La substance solide résultante est filtrée et séchée à 500C sous vide en donnant 25,7 g (rendement 91 %) de 1-oxamoyl-4-(p-méthoxybenzyl)- thiosemicarbazide, fondant à 185-1900C. Analyse C % H % N % Calculé pour C11H14N403S : 46,8 5,00 19,15 Trouvé : 46,3 4,87 18,83 B - 3-carbamoly-4-(p-méthoxybenzyl)-1,2,4-triazole 5-thiol On chauffe 0,4 g (0,01 mole) d'hydroxyde de sodium et 2,82 g (0,01 mole) de 1-oxamoyl-4-(p-méthoxybenzyl)-thiosemicarbazide dans 20 ml d'veau au bain-marie bouillant pendant deux heures. La solution limpide est refroidie et acidifiée à l'acide chlorhydrique dilué. La substance solide résultante est filtrée et séchée à 500C sous vide en donnant 2,5 g (rendement 94 %) de 3-carbamoyl-4-(p-méthoxybenzyl)-1,2,4-triazole-5-thiolffondant à 240-2420C.Un échantillon est cristallisé dans un mélange de diméthylformamide et d'éther ; il fond à 243-2450G. Analyse C % H % N % Calculé pour C11H12N402S : 49,9 4,58 21,2 Trouvé : 49,0 4,51 20,5 C - 3-carbamoly-1,2,4-triazole-5-thiol On chauffe à 700C pendant 3,5 heures, 2,0 g (0,0076 mole) de 3-carbamoly-4-(p-méthoxybenzyl)-1,2,4-triazole-5-thiol, 8 ml d'acide trifluoracétique et 2 ml d'anisole. La majeure partie de l'acide trifluoracétique est chassée par évaporation sous pression réduite et le résidu est trituré à l'éther. La substance solide est filtrée, lavée à l'éther et déshydratée à 500C sous vide, en donnant 1,0 g (rendement 91 %) de 3-carbamoyl-1,2,4triazole-5-thiol,fondant à 276-2780C Le spectre infrarouge est identique à celui dtun échantillon de référence préparé comme décrit dans la Partie C de l'exemple 15. REVENDICATIONS 1. Nouveaux thiols hétérocycliques ou leurs sels d'ammonium ou de métaux alcalins, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule dans laquelle R est un groupe de formule - CH20CH2COOH, -CH20CH2COO (alkyle en C1 à C4), ou -CH20CH2CONR R dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, ou -CONR1R2 où R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus ; et X représente 0, S, NH, NCH3 ou un groupe NB, dans lequel B est un radical benzyle ou p-méthoxybenzyle. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que X représente 0, S, NH ou NMe. 3. Composé. suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R est un groupe -CONH2. 4. Le 3-carbamoyl-1,2,4-triazole-5-thiol, le 3-carbamoyl méthoxy-méthyl-1,2,4-triazole-5-thiol, le 3-carboxyméthoxyméthyl1,2,4-triazole-5-thiol, le 2-carboxyméthoxyméthyl-1,3,4-thiadiazole5-thiol, le 2-éthoxyearbonylméthoxyméthyl-1,3,4-thiadiazole-5- thiol ou le 2-carboxyméthoxyméthyl-1,3,4-oxadiazole-5-thiol suivant la revendication 1. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle X est un atome de soufre, caractérisé par le fait qu'il consiste à conduire une cyclisation catalysée par un acide sur un composé de formule (dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication 1), ou sur un sel de métal alcalin de ce composé. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication t, dans laquelle X est un atome d'oxygène, caractérisé par le fait qu'il consiste à conduire une cyclisation catalysée par une base sur un composé de formule II suivant la revendication 4, ou sur un sel de métal alcalin de ce composé. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), suivant la revendication 1, dans laquelle X représente NMe, caractérisé par le fait qu'il consiste à cycliser un composé de formule 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que la cyclisation est conauite par chauffage du composé en présence d'une base. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle X représente MI ou NB, caractérisé par le fait qu'il consiste à cycliser un composé de formule (dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication 1 et B est un groupe benzyle ou para-méthoxybenzyle) pour produire un composé de formule la cyclisation étant suivie de l'élimination du groupe B tors- qu'on désire un composé dans lequel X est un groupe NH. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que la cyclisation est conduite par chauffage et l'élimination du groupe B est conduite, le cas échéant, par traitement du composé IC à l'acide trifluoracétique. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle R est un groupe -CH20CH2CONR1R2 ou -CONk1R2, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le composé correspondant de formule (I), dans laquelle R est un groupe -CH2OCH2COO(alkyle en C1 à C4) ou -C00(alkyle en C1 à C4), avec un composé de formule R1R2NH, dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données dans la revendication 1. 12. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle R est un groupe -CH20CH2COOH, caractérisé par lefait qu'il consiste à hydrolyser le composé correspondant de formule (I), dans laquelle R est un groupe -CH20GH2COO(alkyle en C1 à C4). 13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, dans laquelle R est un groupe -CH2OCH2C00(alkyle en C1 à C4), caractérisé par le fait qu'il consiste à estérifier le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R est un groupe -COH20CH2COOH. 14. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 10, caractérisé par le fait que R est un groupe -CONH2.