FR 2303018 A1 19761001 FR 7426566 A 19740731 La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de l'ampicilline qui répond à la formule (VI) Llampicilline est une pénicilline semi-synthétique qui constitue un antibiotique à large spectre, efficace contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives et susceptible d'être administrée par voie orale. I1 est connu de préparer l'ampicilline par le procédé classique de préparation des pénicillines semi-synthétiques par acylation de l'acide 6-aminopenicillanique avec un agent convenable dérivé de la phénylglycine (Brevets Français 1.310.433, 1.332.557, 1.393.286). Toutefois ces procédés présentent différents inconvénients en raison de l'utilisation de l'acide 6-aminopénicillanique comme matière première. Par exemple, l'acide 6-aminopénicillanique est difficile à manipuler en raison de son instabilité chimique et de sa faible solubilité dans les solvants organiques. Pour remédier à ces inconvénients, on a étudié un procédé pour obtenir l'ampicilline sans utiliser l'acide 6-aminopénicillanique comme matière première et on a découvert que l'on pouvait obtenir de façon intéressante l'ampicilline par un procédé chimique en utilisant un ester 9-anthrylméthylique d'une pénicilline naturelle. La présente invention est caractérisée par le fait que l'on prépare l'ampicilline, par un procédé chimique, à partir d'une pénicilline naturelle utilisée sous forme de son ester 9-anthrylméthylique. En effet, le groupe 9-anthrylméthyle est un excellent groupe protecteur de la fonction carboxyle de la pénicilline naturelle de départ, car d'une part il est assez volumineux pour pro téger de façon efficace le noyau B-lactame, et, d'autre part, il peut être facilement libéré en fin de processus chimique. La présente invention concerne, plus particulièrement, un procédé de préparation de l'ampicilline qui consiste à faire réagir un ester 9-anthrylméthylique d'une pénicilline naturelle, plus particulièrement des pénicillines G ou V, avec un halogénure de phosphore pour obtenir un iminohalogénure, à traiter l'iminohalo génure obtenu avec un alcool, à faire réagir lfiminoether obtenu avec un dérivé actif de la phénylglycine et à éliminer le groupe ment protecteur de la fonction carboxyle du produit obtenu. Le nouveau composé intermédiaire de la présente invention, l'ester 9-anthrylméthylique de la pénicilline naturelle de départ, est obtenu de façon simple et avec un très bon rendement en traitant un sel de métal alcalin d'une pénicilline naturelle avec un halogénométhyl-9 anthracène. La mise en oeuvre du procédé de production d'ampicilline, en passant par lester 9-anthrylméthylique de la pénicilline naturelle de départ, ne présente pas de difficultés, car, il n'est pas nécessaire d'isoler les produits intermédiaires du milieu réactionnel. De plus, bien que l'on ne sépare ni ne purifie jamais les produits intermédiaires, on obtient l'ampicilline avec un degré de pureté elevé, ce qui rend ce procédé intéressant industriellement. Le procédé de la présente invention est illustré par le schéma suivant S CH3 R-CONH tX CH3 (I) COOM o . ! R-CONH S CH3 JII CH33 (Il) COOR1 x i halogénure de phosphore R-C=N YCCHH33 (ici) a N COOR1 ô OR2 S SR2OHH 3 R- i=N CH3 (Iv) 00R1 CH,COC1 "6. CH3 ÀHR3î Is ÉMjHÀNCIHH2COCl çH- #'CH3 2.HCl -COOR1 ;Woeî o acide ou base T SCH33 (v') 2 CoeH dans ces formules M représente un atome de métal alcalin (par exemple Na, K) X représente un atome d'halogène R représente le groupe benzyle (pénicilline G) ou le groupe phénoxyméthyle (péni cilline V) R1 représente le groupe 9-anthrylméthyle R2 R2 représente un groupe alkyle à chai ne li néaire ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone. Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, le composé ester de formule (II) est obtenu par action du chlorure ou bromure de méthyl-9-anthracène sur un sel de sodium ou potassium d'une pénicilline naturelle, plus particulièrement la pénicilline G ou la pénicilline V. Le composé ester de formule (II) est alors transformé en composé iminohalogénure de formule (III) par action d'un halogénure de phosphore. La réaction du composé ester de formule (II) avec l'halogénure de phosphore est conduite de préférence dans un solvant inerte en présence d'un accepteur d'acide et à une température comprise dans la gamme d'environ 0 à -350C. Conne accepteur d'acide, on utilise de préférence une amine tertiaire telle que la diméthylaniline, la méthyléthylaniline, la pyridine, la diéthylorthotoluidine. On peut choisir le solvant parmi une gamme étendue de solvants organiques, par exemple, les solvants chlorés : chloroforme, chlorure de méthylène, dichloroéthane ; les hydrocarbures tels que le benzène, le toluène ; les éthers tels que l'éther éthylique, le dioxane ; et autres solvants classiques tels que le diméthylformamide, l'acétonitrile, etc... Comme halogénure de phosphore on peut utiliser le pentachlo rure de phosphore, le pentabromure de phosphore, ltoxychlorure de phosphore. En général, on utilise une quantité d'halogénure de phosphore légèrement en excès. Le composé iminohalogénure de formule (III) est transformé en composé iminoéther de formule (IV) par traitement avec un alcool, sous refroidissement à des températures comprises entre 0 et -600C. On utilise de préférence les alcools aliphatiques à chaîne linéaire ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le méthanol, l'éthanol, le n-butanol, l'isopropanol. On additionne alors au composé iminoether de formule (il), non isolé du milieu réactionnel, un dérivé actif de la phénylglycine, par exemple le chlorhydrate de chlorure d'a-phénylglycyle, à des températures comprises entre -100C et -350C. Le chlorhydrate de chlorure d'a-phénylglycyle est ajouté en quantité équimoléculaire ou en léger excès par rapport au matériau de départ. La réaction d'acylation est conduite de préférence en présence d'un accepteur d'acide tel une amine tertiaire qui peut être choisie parmi celles indiquées précédemment. La réaction ci-dessus conduit à l'ester 9-anthrylméthylique de l'a-aminobenzylpénicilline de formule (V). On peut alors éliminer le groupe protecteur de la fonction carboxyle et isoler I'ampicilline du milieu réactionnel suivant deux voies différentes Suivant une première voie, l'ester 9-anthrylméthylique de l'aaminobenzylpénicilline de formule (V) est isolé du milieu réaction nel par les moyens chimiques habituels, puis est traité avec un sel de sodium d'un alkylmercaptan dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'héxaméthylphosphoramide. On utilise de préférence un sel de sodium de méthyl-, d'éthyl-, ou de npropylmercaptan. La solution obtenue est alors additionnée à un mélange éther éthylique-éther de pétrole et le précipité formé est dissous dans l'eau. L'ampicilline contenue dans la solution est obtenue sous forme de cristaux en ajustant le pH au point isoélectrique (pH 5-6) et en concentrant la solution. Suivant la deuxième voie, l'ampicilline est produite directement sans isoler le composé intermédiaire de formule (V) : l'ester 9-anthrylméthylique de 1 'a-aminobenzylpénicilline. L'élimination du groupe protecteur de la fonction carboxyle est obtenue par traitement de la solution contenant le composé intermédiaire (V) avec l'acide trichloroacétique à une température comprise entre 0 et 100C. Le mélange réactionnel est ensuite coulé dans de l'eau et son pH est ajusté à 2. On sépare alors la phase organique et la phase aqueuse est mise en présence de méthylisobutylcétone . L'ampicilline contenue dans la phase aqueuse est obtenue sous forme de cristaux en ajustant le pH de cette phase au point isoélectrique (pH 5-6) et en concentrant la solution. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais n'ont pas un caractère limitatif Exemple de référence : Préparation de l'ester 9-anthrylméthylique de la benzylpénicilline. Dans 186 ml de diméthylformamide, on met en suspension un mélange de 18,6 g de sel de potassium de la benzylpénicilline et 5 g de bicarbonate de potassium. Au mélange réactionnel refroidi à -10/ -150C, sous agitation, on ajoute 13,6 g de bromure de méthyl-9anthracène. Le mélange réactionnel est agité 6 heures, en maintenant la température dans les limites de -10 à -150C. Ce mélange est alors coulé lentement dans 800 ml d'eau préalablement refroidie à 5/100C. I1 y a précipitation immédiate. Le précipité recueilli par filtration est lavé à l'éther de pétrole, et séché. On obtient 24 g de cristaux de couleur jaune clair, d'ester 9-anthrylméthylique de la benzylpénicilline (Rendement : 92 %). Point de fusion 180-1850C (avec décomposition). Exemple 1 Dans 82,5 ml de 1,2 dichloroéthane, refroidi à -150C, on dissout 7,9 g d'ester 9-anthrylméthylique de la benzylpénicilline. Au mélange, refroidi à une température de -300C, on ajoute 6,18 ml de N,N-diméthylaniline, puis, en quinze minutes, 3,45 g de pentachlorure de phosphore finement broyé. Le mélange résultant est agité une heure à la température de -300C, on lui ajoute ensuite, goutte à goutte, 60 ml de méthanol. Pendant l'addition, qui dure quatre heures, on évite toute élévation de température. Après la fin de l'addition du méthanol, on maintient l'agitation une heure à la température de -300C. On additionne alors au mélange réaction nel 10,29 ml de N,N-diméthylaniline, puis, par petites quantités, et en une heure, 3,75 g de chlorhydrate de chlorure d'-phényl- glycyle.Le mélange est maintenu deux heures à -30 C, sous agitation, puis on lui ajoute 7 g d'acide trichloroacétique. Le milieu réactionnel est alors agité, environ deux heures, à une température comprise entre -10 et OOC, puis est coulé lentement dans 200 ml d'eau refroidie à OOC. Pendant cette opération le pH du milieu réactionnel est ajusté à une valeur comprise entre 1,5 et 2, par addition contrôlée d'ammoniaque. Après une agitation d'environ trente minutes à la température de OOC, on sépare les deux phases. La phase organique est lavée deux fois, avec chaque fois, 50 ml d'eau.Aux phases aqueuses reunies on ajoute 15 ml de méthylisobutylcétone et le pH de la solution obtenue est réglé entre 5 et 6 par addition d'ammoniaque. La solution est alors concentrée à basse température, sous pression réduite, jusqu 'à apparition des premiers cristaux. Apres un repos d'uné nuit à une température d'environ 0 à 50C, les cristaux sont récupérés par filtration, lavés et séchés. On obtient 3 g de trihydrate d'ampicilline (Rendement : 50,8 %) ayant un point de fusion de 198-2000C (avec décomposition). Exemple 2 Suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent, 7,9 g d'ester 9-anthrylméthylique de la benzylpénicilline en solution dans le dichloroéthane sont traités successivement par le pentachlorure de phosphore, le méthanol et le chlorhydrate de chlorure d'a-phenylglycyle. A ce stade l'ester 9-anthrylméthylique de l'a-aminobenzylpénicilline peut être isolé comme suit : Au milieu réactionnel obtenu apres le traitement avec le chlorhydrate de chlorure d'a-phénylglycyle, on additionne 200 ml d'eau, puis on laisse la température du mélange s'élever jusqu'à OOC. Deux phases sont alors séparées. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau.Les phases aqueuses réunies sont extraites avec 50 ml de dichlorométhane. L'extrait est combiné avec la phase organique séparée ci-dessus et le mélange est séché sur sulfate de magnésium, puis concentré sous pression réduite à basse température. Le résidu huileux est traité par 150 ml d'un mélange éthanol-éther de pétrole 2 : 1, puis est additionné de 150 ml d'eau sous violente agitation. On observe une précipitation de cristaux jaunes. Le précipité est filtré et séché. On obtient 6,5 g de chlorhydrate de l'ester 9-anthrylméthylique de l'a-aminobenzylpénicilline, de point de fusion 148-1500C (avec décomposition). Ces cristaux sont dissouS dans 50 ml de diméthylformamide refroidi à -200C et, à la solution obtenue on ajoute une solution de 3,54 g de sel de sodium de n-propylmercaptan dans 10 ml de diméthylformamide. Le melange réactionnel est agité trente minutes à une température comprise entre -15 et -2O0C, puis est coulé dans 500 ml d'un mélange éther éthylique-éther de pétrole 1 : 1. I1 y a formation d'un précipité qui est récupéré par filtration. Ce pré cipité est dissous lentement dans 20 ml d'eau refroidie. Pendant cette opération le pH de la solution est ajusté entre 4 et 6 par addition contrôlée d'acide chlorhydrique. La solution obtenue (pH 5) est concentrée jusqu'à environ 10 ml, à basse température, sous pression réduite, et le concentré est laissé au repos cinq heures à une température comprise entre 0 et +50C. Les cristaux qui ont précipité, sont récupérés par filtration, lavés et séchés. On obtient 2,7 g de trihydrate d'ampicilline (Rendement 45,8 %) de point de fusion 198-2000C (avec décomposition). REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de l'ampicilline en partant d'une pénicilline naturelle caractérisé en ce que l'on transforme un ester 9-anthrylméthylique d'une pénicilline naturelle en l'ester 9-anthrylméthylique de l'a-aminobenzylpénicilline et que l'on traite ce dernier soit par un matériau acide soit par un matériau basique. 2. Procédé selon la revendication 1. caractérisé en ce que le matériau acide est l'acide trichloroacétique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériau basique est un sel de sodium d'un alkylmercaptan. 4. A titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation de l'ampicilline selon la revendication 1, - l'ester 9-anthrylméthylique de la benzylpénicilline - l'ester 9-anthrylméthylique de l'a-aminobenzylpénicilline.