FR 2300571 A1 19760910 FR 7504349 A 19750212 La présente invention a pour objet de nouveaux sels d'addition de l'acide acétylsalicylique et d'un amino-alcool caractérisés par une stabilité remarquable au stockage et une très grande solubilité dans l'eau. On sait que 1'acide acétylsalicylique communément dénommé "aspirine", recherché pour ses propriétés antipyrétique, analgésique et anti-inflammatoire présente l'inconvénient majeur d'être très peu soluble dans l'eau. Son sel de sodium est plus soluble dans l'eau, mais se décompose assez rapidement, et de plus la présence d'ions sodium peut être gênante dans les traitements à haute dose et de longue durée, du fait que ces ions perturbent 1-' équilibre hydrominéral de l'organisme. La présente invention permet de remédier à ces inconvénients gracie aux nouveauxsels d'addition. d'acide acétylsalicylique répondant à la formule dans laquelle Y est H ou OH. Outre leur grande stabilité au stockage et leur grande solubilité dans l'eau, ils présentent toutes les propriétés pharmacologiques interessantes de l'aspirine, notamment une activité anti-inflammatoire et une activité antalgique remarquables. On peut préparer ces sels par mise en contact de l'acide acétylsalicylique avec une quantité sensiblement équimoléculaire de l1amino- alcool, dans un solvant commun auxdits réactifs mais non solvant du sel correspondant, en particulier l'acétone, les alcanols inférieurs, notamment l'isopropanolvavantageusement par addition lente d'une solution tiède de l'amino-alcool dans ledit solvant, dans une solution d'acide acétylsalycilique dans le même solvant, et séparation du sel formé après refroidissement du mélange réactionnel. On illustre l'invention par des exemples non limitatifs qui suivent. Exemple 1 Acétylsalicylate damino-2 méthyl-2 propanol On dissout 216 g d'acide acétylsalicylique dans 800 cm3d'afkxre maintenue par chauffage à 45-500C. On y ajoute lentement, sous bonne agitation, 106 g d'amino-2 méthyl-2 propanol dans 200 cm3 d'acétone, en maintenant la température à environ 40"C. On laisse revenir à la température ambiante sous agitation, puis on sépare par filtration le sel acétylsalicylate d'amino-2 méthyl-2 propanol, on le lave à l'acétone et on le sèche. Rendement : 290 g. Les propriétés du sel obtenu sont mentionnées ci-après - Poudre cristalline - Odeur acide - Goût amer - Point de fusion : 1500C Solubilités - très soluble dans l'eau (100 %), - soluble dans l'alcool (10 %), - soluble dans le méthanol (10 X), - soluble dans la glycérine (10 X), - soluble dans le polyéthylèneglycol, - soluble dans le propylèneglycol, - insoluble dans le chloroforme, l'éther, le benzène, L'acétone. Ce sel présente l'avantage d'une très grande stabilité dans l'eau (100 %). La stabilité à température ordinaire est acceptable même au bout de six mois de stockage. Cette stabilité est mise en évidence ci-après par dosage de l'acide salicylique libre et elle est comparée à celle de l'aspirine. Sel d'amino-2 méthyl-2 propanol Durée de stockage 0 mois 1 mois 2 mois 3 mois 4 mois 6j Teneur en acide salicylique 0,34% 0,58Z o,972 1,05X 1/09% S libre Aspirine : Durée de stockage 0 mois 1 mois 2 mois 3 mois 6 mois Teneur en acide salicylique 0,365 0,59Z - - 0,98% Ces stabilités ont été réalisées dans des conditions identiques en atmosphère climatisée desséchée. Exemple 2 Acétylsalicylate d 'amino-2 méthyl-2 propanediol-1.3 On dissout 216 g d'acide acétylsalicylique dans 600 cm drisopropanol maintenu par chauffage à 40-450C. On y ajoute lentement, sous bonne agitation, 126 g d'amitlo-2 3 méthyl-2 propanediol-1,3 dans 400 cm d'isopropanol, en maintenant la tempt- rature à environ 40"C. On laisse revenir à la température ambiante sous agitation, puis on sépare par filtration le sel acétylsalicylate d'amino-2 méthyl-2 propanediol-l,3, on le lave à l'acétone et on le sèche. Rendement : 275 g , F = 138 C Les propriétés pharmacologiques des nouveaux sels selon l'invention sont illustrées dans ce qui suit. I - Activité anti-inflat:inatoire A) Oedbme à la carragénine 1) Méthode Des rats mules de souche CR (Charles River), pesant 140-160 g, reçoivent, pour nourriture et boisson, une solution aqueuse i 90/o de chlorure de sodium et 2000/o de glucose, 18 heures avant le test. Le produit est administré en 2 fois sous un volume de 5 cm /100 g : une demi-dose 2 heures et une demi-dose 30 minutes avant injection sous-cutanée, dans le coussinet plantaire d'une patte postérieure, de 0,05 ml d'une solution aqueuse de carragénine à 1%. Le volume de la patte est mesuré par'pléthysmo > graphie (pléthysmographe Ugo Basile) à intervalles réguliers. 2) Résultats Le tableau I donne les pourcentages d'inhibition de la réaction aux différents temps de mesure. TABLEAU I Produit Produit de l'exemple 1 de l'exemple 2 mg/kg VO 1 h 30 mn 3 h 4 h 30mn 1 h 30 mn 3 h 4 h 30 mn 32 15 14 6 12 18 17 64 25 26 32 22 33 4-1 128 58 38 41 39 43 49 256 70 80 80 50 78 75 512 - 80 93 92 75 86 88 B) Hyperthermie à la levure 1) Méthode Des rats mâles, de couche CR (Charles River), pesant 140-160 g, reçoivent par voie sous-cutanée au niveau de la nuque 1 cm /100 g d'une suspension gommeuse de levure de bière à 12 %. Deux heures après, on administre le produit à tester par voie orale. La température rectale est enregistrée à intervalles réguliers par thermocouple Ellab. La sonde est enfoncée de 25 mm. 2) Résultats Le tableau II donnent les pourcentages d'inhibition de la réaction à l'acmé de l'hyperthermia des témoins. TABLEAU II Produit Produit mg/kg VO de l'exemple 1 de l'exemple 2 16 18 20 32 14 26 64 31 40 128 53 58 256 70 72 II - Activité antalgique Cette propriété a été recherchée par antagonisme vis-à-vis de la phénylbenzoquinone. A) Méthode Des souris mules, de souche CRI (Charles River), pesant 3 19-22 g, reçoivent par voie intra-péritonéale 0,25 cm d'une solution hydro- alcoolique de phénylbenzoquinone à 0,02 X, une heure après traitement par voie orale. On compte le nombre de réactions douloureuses (torsions, étirements) de la Sème à la poème minute. B) Résultats Le tableau III donne les pourcentages d'inhibition de la réaction TABLEAU III Produit Produit mg/kg VO de l'exemple 1 de l'exemple 2 8 O 2 16 38 42 32 40 54 64 55 60 128 92 88 Ainsi, les nouveaux sels d'acide acétylisalicyque selon l'invention sont utiles en thérapeutique humaine comme inflammatoires et antalgiques. A cet effet ces sels, étant très solubles dans l'eau, peuvent être présentés avantageusement sous la forme de comprises effervescents ou à dissolution instantanée contenant 330 ou 500 mg ou 750g de principe ou de actif ou de soluté injectable contenant 500 mg ou 1 g de principe actif, ou de soluté 3 buvable contenant 50 mg de principe actif par cm . Les nouveaux sels ont une toxicité très faible le produit de l'exemple 1, administré chaque jour pendant su mois 24 eis et 120 rats aux doses de 50, 100 et 200 mg/kg voie orale, a tien toloré. Aucune modification significative des paramètres biologiques, hématolo- giques et histologiques n'a été observée. REVENDICATIONS 1. Nouveauxsels d'addition d'acide acétylsalicylique stablc et soluble dans l'eau, répondant à la formule dans laquelle Y est H ou OH. 2. Acétylsalicylate d'amino-2 méthyl-2 propanol. 3. Acétylsalicylate d'amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3. 4. Procédé de préparation. des sels d'addition d'acide acétylsalicylique de formule I défini à la revendication I, caractérisé en ce que l'on met en contact l'acide acétylsalicylique avec une quantité sensiblement équimoléculaire d'un amino-alcool de formule dans laquelle Y est H ou OH dans un solvant commun auxdits réactifs mais non solvant vis-à-vis du sel à préparer, en particulier l'acétone, l'isopropanol, et l'on récupère le sel formé. 5. A titre de médicament, et plus particulièrement en tant qu'agent anti-inflammatoire et antalgique, les sels d'addition d'acide acétylsalicylique de formule dans laquelle Y est H ou OH 6. Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend l'acétylsalicylate d'amino-2 méthyl-2 propanol. 7. Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend l'acétylsalicylate d'amino-2 méthyl-2 propanediol-1,3. 8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un sel d'addition d'acide acétylsalicylique selon l'une des revendications 5 à 7 associé, au poids médicinal, à un support pharmaceutique non toxique. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, présentée sous forme de comprimés effervescents ou à dissolution instantanée, dosés à 330 mg - 750 mg de principe actif. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, présentée sous forme de soluté injectable contenant 500 mg - 1 g de principe actif. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, 3 présentée sous forme de soluté buvable contenant 50 mg/cm de principe actif.