FR 2309222 A1 19761126 FR 7612474 A 19760427 La présente invention concerne des nouveaux composés analogues å la al-prostaglandine, ainsi qu'un procédé pour leur ob tentions Plus particulièrement1 la présente invention concerne des asides racémiques 8-aza-9-céto-15-hydroxyprost-13-trans-énoïques, 8-aza-9-céto-15-hydroxyprostanoïques et leurs dérivés racémiques 15-méthylés. L'invention Concerne également les sels etles esters allyliques inférieurs non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de ces acides et de leurs dérivés. Les prostaglandines sont généralement décrites comme étant du point de vue chimique, des bydroxy-acides gras, contenant 20 atomes de carbone et ayant le squelette de base de l'acide prostanoïque. Acide prostanoïque Les prostaglandines comportant un groupe bydroxy sur l'atome de carbone en position 11 et un groupe céto sur l'atome de carbone en position 9 constituent la série PGE; ceux comportant un groupe hydroxy au lieu du groupe céto constituent la série PGP et sont de plus désignés par un suffixe OC ou ss afin d'indiquer la configuration du groupe hydroxy occupant cette position. Les composés naturels sont les composés substitués par un groupe bydroxy en position d &alpha;. Leurs molécules peuvent comporter différents degrés d'insaturation, en particulier sur les atomes de carbone occupant les positions 5, 13 et 17, l'inSaturation étant également indiquée par un suffixe. C'est ainsi que, par exemple, PGE1 désigne un acide prostanoïque comportant une liaison oléfinique trans en position 13.Un répertoire des prostaglandines et la définition des prostaglandines primaires sont donnés par exemple, par S. Bergström dans "Recent Progress in Hormone Research", 22, pages 153-175 (1966) et dans "Science" 157, page 382 (1967) par le même auteur. La préparation de dérivés de l'acide prostanoïque est devenue très importante, étant donné que la gamme hautement intéressante d'activités biologiques et pharmacologiques des prostaglandines naturelles a été démontrée. La majeure partie de ces études sont concentrées sur la modification des deux chaïnes latérales ou sur les modifications des substituants fixés sur la fraction cyclopentane (voir, par exemple, U. Axen et al., "Synthesis", volume 1, John Wiley and Sons Inc., New York, N.Y., 1973 et P.H. 3ently, "Chem. Soc. Reviews", 2, 29 (1973)). La synthèse de plusieurs prostaglandines hétérocycliques a été récemment décrite. C'est ainsi que la synthèse de 10-oxa-11-désoxy-prostaglandines a été décrite par F.M. Hauser et al. dans tTetrahedron Letters", 905 (1974) et par J. Himizu et al. dans le brevet US 3. 787.448; des analogues de la 1 1-oxa-prostaglandine et de la 9,1 1-dioxaprostaglandine sont décrits par I.T. Harrison et al. dans "Tetrahedron Letters", 2733 et 2729 (1974) respectivement, tandis que des 8,12-diazaprostaglandines ont été décrites par R.X. Scribner dans la demande de brevet DT-OS 2.323.193* Suivant la présente invention, on prépare les nouvelles 11-désoxy-Basaprostaglandines racémiques de la série E pouvant être représentées par les formules suivantes s dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou encore les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, Z représente une double liaison trans ou une liaison saturée et les lignes ondulées (#) indiquent la configuration o( ou ss, , ou leurs mélanges Les composés de l'invention définis ci-dessus sont des composés racémiques, c'est-à-dire qu'ils existent sous forme de paires dl constituées de mélanges des isomères d et 1. Pour plus de facilité, dans la description et les revendications ci-après on désignera un seul isomère pour chaque composé répondant aux formules ci-dessus, mais il est toutefois bien entendu que l'on envisage également les images spéculaires (ou images dans un miroir) de ces composés. Les acides libres insaturés de formule (s) ci-dessus, (aoide dl-8-aza-9-céto-15-hydroxy-prost-13-trans-énoïque) peuvent également être appelés systématiquement wdl-1-(6-carboxyBexyl)- 5-(trans-1'-octényl-3'-hydroxy)-2-pyrrolidone", tandis que les composés saturés de formule (A), (acide dl-8-aza-9-céto-15-hydroxyprostanoïques) peuvent être appelés systématiquement "dl-1-(6earboxyhexyl)-5-(3-hydroxy-octanyl)-2-pyrrolidone".Les acides libres insaturés de formule (B) (acide dl-8-aza-9-céto-15-méthyl- 15-hydroxy-prost-13-trans-énoïque) peuvent être appelés systéma- tiquement"dl-1-(6-carboxyhexyl)-5-(trans-1'-octényl-3'-hydroxy 3'-méthyl)-2-pyrrolidone", tandis que les composés saturés de formule (B) (acide dl-8-aza-9-céto-15-méthyl-15-hydroxyp-rostanoï- que) peuvent être appelés systématiquement 1dl-I-(6-carboxyhexyl) 5-(3'-hydroxy-3'-méthyl-octanyl)-2-pyrrolidone". Les composés de la présente invention peuvent eatre prépa- rés par le procédé illustré par les étapes réactionnalles suivan- tes: oh R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Lors de la réalisation du procédé décrit ci-dessus, on soumet du L(+)-méthyl-pyroglutamate, (I), obtenu par estérification classique d'acideI(-)-pyroglutamique disponible dans le commerce, de préférence par le procédé d'estérification de Fischer, à une alkylation avec du 7-bromoheptanoate de méthyle en passant par la formation du sel sodique du lactame pour obtenir le dérivé carbométhoxyhecyle racémique de formule II (R3 = Me). Dans les formes de réalisation préférées, on met tout d'abord la matière de départ (à savoir le L(+)-méthyl-pyrogluta mate (i > ) avec de l'hydrure de sodium dans un solvant organique inerte aprotique, tel que le diméthylformamide, le diméthoxy éthane, le diméthylacétamide et analogues, de préférence le diméthylformamide, le mélange réctionnelétant ensuite agité dans des conditions anhydres et à la température ambiante jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse.Ensuite, on ajoute une solution de l'agent d'alkylation, à savoir le 7-bromoheptanoate de méthyle et l'iodure de sodium dans le même solvant aprotique. il est approprié d'effectuer l'addition de l'agent d'alkylation tout en chauffant légèrement, c'est-à-dire à une température comprise entre environ 400 et environ 600C, de préférence à une température d'environ 50 C et sous une atmosphère inerte, par exemple sous une atmosphère d'argon ou d'azote, on laisse ensuite la réaction se dérouler à la température ambiante jusqu'à ce qu'elle soit pratiquement achevée, soit après environ 24 heures. Généralement, on utilise des quantités molaires équivalentes des réactifs ou un léger excès par mole de L(+)-inéthyl-pyroglutamate (I).Au terme de la réaction, on évapore le solvant et on traite le résidu avec une base faible aqueuse, par exemple le bicarbonate de sodium, en isolant le produit par distillation sous un vide poussé. On soumet ensuite le diester racémique ainsi obtenu (II, R3 9 Me) à une hydrolyse sélective en un semi-acide (II, R3 = H) par traitement avec une solution méthanolique aqueuse de carbonate de potassium. On effectue cette saponification sélective à une température comprise entre environ 0 C et à peu près la température ambiante pendant une période d'environ 15 à environ 24 heures. On soumet le semi-acide (il, R3 = H) à une réduction via 1' anhydride méthyl-carbonique-carboxylique mixte en composé hydroxyméthyle de formule III. Généralement, on traite le semiacide avec des quantités équimoléculaires de chloroformiate de méthyle et de triéthylamine dans un solvant organique inerte miscible à l'eau en utilisant, en particulier, du tétrahydrofuranne comme solvant, puis en effectuant la réaction dans des conditions anhydres à basse température, c'est-à-dire à une température comprise entre environ -10 et environ 0 C pendant une période d'environ 30 minutes à environ 2 heures, une période d'une heure étant généralement suffisante, pour obtenir l'anhydride méthylcarbonique-carboxylique mixte que l'on soumet ensuite à une réduction avec du borohydrure de sodium en utilisant environ 2 à environ 4 équivalents molaires de ce réactif à une température voisine de la température ambiante pendant une période suffisante pour achever la réaction, soit pendant environ 3 heures. Par oxydation du composé hydroxyméthyle de formule III avec un complexe anhydride chromique/dipyridine [préparé selon le mode opératoire décrit par J.C. Collins et al. dans Tetrahe- dron Letters" 3363 (1968ss7 dans une solution de chlorure de méthylène à une température d'environ 0 C pendant une période d'environ 15 à environ 30 minutes, on obtient l'aldéhyde de formule IV que l'on peut purifier davantage par chromatographie sur du gel de silice; toutefois, cette purification n'est pas nécessaire. On soumet ensuite l'aldéhyde brut(IV) à un traitement avec l'anion sodium du 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle [pré- paré selon le mode opératoire décrit par E.J. Corey et al. dans "J. Âm. Ohem. Soc", 88, 5654 (196627 dans une solution de diméthoxyéthane pour obtenir le composé trans-énone de formule V. De préférence, on effectue cette réaction sous une atmosphère inerte, c'est-à-dire sous une atmosphère d'azote ou d'argon à des températures comprises entre environ 0 et environ 40 C, de préférence à la température ambiante pendant une période d'environ 2 à environ 4 heures en utilisant un léger excès de réactifs (soit 1,1 à I,2e) par mole du composé de départ.On peut récupérer le produit réactionnel du mélange de la réaction en neutralisant la base en excès avec de l'acide acétique jusqu'à un pH d'environ 7, puis en évaporant le solvant sous pression réduite et à basse température ou en ajoutant de l'eau et en extrayant le produit avec un solvant approprié non miscible à l'eau, par exemple le chlorure de méthylène, l'éther diéthylique et analogues, le solvant étant ensuite évaporé. Lors de la réduction sélective du groupe céto &alpha;, ss-insatu- ré du composé de formule V avec du borohydrure de zinc dans un éther (solvant) tel que le diméthoxyéthane, on obtient un mélange de l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha; -hydroxyprost-13-trans-énoïque (VI, R2 = Me) et de l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15@-hydroxyprost-13-trans-énoïque (VII, R2 , Me) en quantités sensiblement égales. De préférence, on ef- fectue la réaction à la température ambiante (environ 200C) pen- dant une période d'environ 30 minutes à environ 2 heures, de préférence pendant environ 1 heure utilisant, de préférence, un excès du réactif de borohydrure de zinc. On sépare les dérivés épimères de la dl-15&alpha;-hydroxy-8- aza-prostaglandine et de la dl-15 B -hydroxy-8-aza-prostaglandine par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice, le composé 15 &alpha;-hydroxy(VI2R2 = Me) étant plus polaire que le composé 15 ss -hydroxy (VII, R2 = 'Le). On soumet ensuite le groupe ester méthylique des composés répondant aux formules VI et VII (R2 = Me) à une hydrolyse par traitement basique dans un alcool aliphatique aqueux pour obtenir les acides libres correspondants, à savoir l'acide dl-8-aza-9 céto-15&alpha;-hydroxyprost-13-trans-énoïque (VI, R2 = H) et l'acide dl-8-aza-9céto-15 ss-hydroxyprost-14-trans-énoïque (VII, R2 = H). Parmi les bases appropriées pour cette hydrolyse, il y a les hydroxydes et les carbonates de métaux alcalins, tels que lthydro- oxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre environ la température ambiante et la température de reflux pendant une période d'environ 4 à environ 24 heures, la durée de la réaction dépendant de la température à laquelle elle a lieu. Dans la forme de réalisation préférée de ce procédé on effectue la réaction en utilisant un léger excès molaire d'hydroxyde de sodium à la température de reflux pendant environ 6 heures.On isole le produit du mélange réactionnel par des moyens classiques, par exemple par acidification et extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau, tel que le chlorure de méthylène, l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle et analogues. En traitant le composé de formule V avec un halogénure de méthyl-magnésium, on obtient le composé 15 -méthyl-15}-hydroxy de formule VIII (R2 - Me) sous forme d'un mélange des épimères 15 A -méthyl-15 p-hydroxy et 15 ss-méthyl-15&alpha; -hydroxy. De préféren- ce, on effectue cette réaction dans une solution d'éther ou de tétrahydrofuranne en utilisant environ 6 à environ 25 équivalents molaires du réactif de Grignard par équivalent molaire du composé de départ à une température comprise entre environ -780C et environ 0 C pendant une période d'environ 1 à enliron 6 heures, de préférence sous une atmosphère inerte, la durée de la réaction dépendant de la température à laquelle elle a lieu. Dans une forme de réalisation préférée de l'invention, on effectue la réaction en ajoutant le réactif à une solution préalablement refroidie (-300C) du composé (V) dans de l'éther diéthylique sous une atmosphère d'argon ou d'azote, en agitant le mélange obtenu à une température d'environ -30 à -250C et en suivant le déroulement de la réaction par des techniques chroma tographîques sur couches minces. La réaction est habituellement achevée au bout d'environ 2 heures. a variante, on peut effectuer la réaction en utilisant du méthyl-lithium comme réactif; toutefois, on obtient une alkyla- tion plus sélective en utilisant un réactif de Grignard comme décrit ci-dessus. On élimine ensuite le groupe ester méthylique par traitement alcalin comme décrit ci-dessus pour obtenir l'acide libre (VIII. R2 = R). Pour isoler le produit du mélange réactionnel, il est approprié de le traiter dans des conditions légèrement acides, c'est-à-dire à un pH d'environ 6, en utilisant une solution tamponnée d'acide citrique/hydrogénophosphate disodique, évitant ainsi la déshydratation de la prostaglandine. L'hydrogénation catalytique de la double liaison des composés répondant aux formules VI, VII et VIII (R2 = Me) donne les dérivés saturés correspondants répondant aux formules IX, X et XI respectivement (R2 = Me). Parmi les catalyseurs appropriés pour cette réaction, il y a les catalyseurs à base de palladium, tels que le charbon palladié, le sulfate de palladium-baryum et le carbonate de palladium-calcium, l'oxyde de platine, le nickel de Raney, etc., dans un solvant organique inerte, tel que l'acétate d'éthyle, les alcools aliphatiques inférieurs, par exemple le méthanol et l'éthanol, le tétrahydrofuranne et analogues.Généralement, on effectue l'hydrogénation en utilisant de l'acétate d'éthyle comme solvant et du charbon palladié à 10 % comme catalyseur à une température comprise entre environ 0 C et environ la température ambiante, ainsi que sous pression atmosphérique. Le groupe ester méthylique des composés saturés peut être éliminé par traitement alcalin comme décrit ci-dessus pour la saponification des esters méthyliques des composés mono-insaturés en position 13 répondant aux formules VI, VII et VIII, pour obtenir ainsi les acides libres correspondants Cii, x et n, R2 H). Les esters alkyliques de la fonction d'acide carboxylique des composés répondant aux formules VI, VIII, VIII, IX, X et XI (R2 = H) autres que l'ester méthylique peuvent être préparés en traitant l'acide libre aveo un excès d'un diazoalcane, c'est-à- dire le diazoéthane ou le diazopropane dans une solution d'éther ou de chlorure de méthylène de la manière habituelle ou par réaction avec l'iodure d'alkyle inférieur désiré en présence de carbonate de lithium et à la température ambiante. On peut préparer les sels des acides prostanoïques de la présente invention en traitant les acides libres correspondants avec environ un équivalent molaire d'une base pharmaceutiquement acceptable ,organique ou inorganique, par équivalent molaire d'acide libre. Parmi les sels dérivant de bases inorganiques, il y a les sels de sodium, de potassium, de lithium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, les sels ferreux, les sels de zinc. de cuivre, les sels mananeux, les sels d'aluminium, les sels ferri que s, manganiques et analogues. Sont particulièrement préférés, les sels d'ammonium, de potassium, de sodium, de calcium et de magnésium.Parmi les sels dérivant de bases organiques non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, il y a les sels d'amines primaires, secondaires, tertiaires et quaternaires, d'amines subs tituées, y compris les amines substituées naturelles, d'amines cycliques et de résines échangeuses d'ions basiquss, telles que les résines d'isopropylamine, de triméthylamine, de diéthylamine, de triéthylamine, de tripropylamine, d'éthanolamine, de 2-dimé- thylaminoéthanol, de 2-diéthylaminoéthano1 , de tronéthamine, de lysine, d'arginine, d'histidine, de caféine, de procaïne, d'hydrabamine, de choline, de bétaTne, d'éthylène-diamine, de glucosamine, de néthyl-glucamine, de théobromine, de purines, de pipérazine, de pipéridine, de N-éthylpipéridine, de polyamines et analogues. Les bases organiques non toxiques particulièrement préférées sont l'isopropylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, la pipéridine, la trométhamine, la choline et la caféine. On effectue la réaction dans l'eau, seule ou en combinaison avec un solvant organique inerte miscible à l'eau, à une température comprise entre environ 0. et environ 1000C, de préférence à la température ambiante. Parmi les solvants organiques inertes miscibles à l'eau, on peut citer comme exemples le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, l'acétone, le dioxanne ou le tétrabydrofuranne. Le rapport molaire entre les composés répondant aux formules VI, VII, VIII, IX, X et XI (R2 = H) et la base utilisée est choisi de façon à obtenir le rapport désiré pour n'importe quel sel particulier.Par exemple, pour préparer les sels de calcium ou de magnésium, on peut traiter la matière de départ à base d'acide libre avec au moins un équivalent molaire d'une base pharmaceutiquement acceptable afin d'obtenir un sel neutre. Lorsqu'on prépare les sels d'aluminium, si l'on dési re obtenir un sel neutre, on utilise au moins un équivalent molaire de la base pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on peut préparer les sels de calcium et de magnésium des composés répondant aux formules VI, VII, VIII, Il, X et XI (22 = H) en traitant les sels correspondants de sodium ou de potassium avec au moins un équivalent molaire de chlorure de calcium ou de chlorure de magnésium dans une solution aqueuse, seule ou en combinaison avec un solvant organique inerte miscible à l'eau, à une température comprise entre environ 200C et environ 1000C. De préférence, on peut préparer les sels d'aluminium des acides prostanovques de la présente invention en traitant les acides libres correspondants avec au moins un équivalent molaire d'un alcoolate d'aluminium, tel que le triéthoxylate d'aluminium, le tripropoxylate d'aluminium et analogues dans un solvant hydrocarboné, tel que le benzène, le xylène, le cyclohexane et analogues, à une température comprise entre 20 et environ 1150C. On peut adopter des procédés analogues pour préparer des sels de bases inorganiques qui ne sont pas suffisamment solubles pour que la réaction soit aisée. On isole les sels par des moyens classiques. Par exemple, on évapore les mélanges réactionnels à sec et on purifie davantage les sels par des procédés classiquesF Les composés répondant aux formulestK) et (B) exercent des activités biologiques analogues à celles de la prostaglandi ne et, par conséquent, ils sont utiles pour le traitement des mammifères chez lesquels l'utilisation de prostaglandines est in diluée. Ce sont des bronchodilatateurs et, par conséquent, ils sont utiles pour le traitement des mammifères souffrant de spasmes bronchiques ou chaque fois que des bronchodilatateurs puissants sont indiqués. Ils sont également utiles pour contrôler ou prOvenir l'hypertension chez les mammifères et, en outre, ils exercent une activité dépressive sur le système nerveux central, tandis qu'lls sont également utiles comme sédatifs. En outre, ils sont utiles pour provoquer l'accouchement en cas de grossesse ou pour provoquer les règles en vue de corriger ou d'atténuer les anomalies menstruelles. Les composés répondant aux formules (Â) et (B) sont particulièrement utiles comme bronchodilatateurs, ils contrôlent les spasmes et facilitent la respiration, si bien qu'ils sont indi qués dans des états tels que l'asthme bronchique, la bronchite, la bronchectasie, la pneumonie et l'emphysème. Les composés répondant aux formules (A) et (B) peuvent être administrés sous une large variété de formes de doses, seuls ou en combinaison avec d'autres médicaments pharmaceutiquement compatibles, sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour des administrations orale, parentérale ou par inhala tion dans le cas des bronchodilatateurs . Ils sont généralement administrés sous forme de compositions pharmaceutiques constituées essentiellement de l'acide libre, du sel ou de l'ester de l'invention, ainsi que d'un support pharmaceutique.Le support pharmaceutique peut être une matière solide, un liquide ou un rosol dans lequel le composé (scide libre, sel ou ester) est dissous, dispersé ou mis en suspension,et il peut éventuellement contenir une faible quantité d'agents de conservation et/ou d'agents tampons de pH. Parmi les agents de conservation appropriés que l'on peut utiliser, on peut citer1 par exemple, l'alcool benzylique et analogues. Parmi les agents tampons appropriés, on peut citer,par exemple, l'acétate de sodium, de même que les phosphates pharmaceutiques et analogues. Les compositions liquides peuvent se présenter, par exemple, sous forme de solutions, d'émulsions, de suspensions, de sirops ou d'élixirs. Les compositions solide's peuvent se présenter sous forme de comprimés, de poudres, de capsules, de pilules ou analogues, de préférence sous des formes de doses unitalres pour une administration simple ou en doses précises. Parmi les supports solides appropriés, on peut citer, par exemple, les qualités pharmaceutiques d'amidon, de lactose, de saccharine de so dlum, de talc, de bisulfite de sodium et analogues. En vue de l'inhalation, l'acide libre, les sels et les esters peuvent être administrés, par exemple, sous forme d'un aérosol comprenant les composés ou les sels dans un agent de pro- pulsion inerte avec un cosolvant, par exemple 1'méthanol, ainsi qu'éventuellement avec des agents de conservation et des agents tampons. Des informations générales supplénentzires concernant 1' administration par inhalation d'aérosols sont données dans les brevets US 2.868.691 et 3.095.355. Les composés de la présente invention sont généralement administrés en doses d'environ 0,01 à 10 m /kg par rapport au poids du corps. La dose efficace précise dépend évidemment du mode d'administration, de l'état à traiter et de l'hôte. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais n'en limitent nullement la portée. Tous les rapports de mélange utilisés pour les liquides sont des rapports en volume. De même, au besoin, on répète les exemples afin de fournir une matière de départ suffisante pour les exemples suivants. EXEMPLE 1 A une température de OOC, on sature une suspension de 12,9 g (0,1 mole) d'acide L(-)-pyroglutamique, disponible dans le commerce, dans 100 ml de m'éthanol avec du gaz chlorhydrique. On maintient la solution légèrement jaune ainsi obtenue à la température ambiante pendant 18 heures, puis on forme un azéotrope du solvant avec du benzènedans un évaporateur rotatif et on distille le résidu huileux sous un vide poussé et on obtient alors 11,8 g de L(+)-méthyl-pyroglutamate (point d'ébullition : 1101140C/0,1 mm) sous forme d'une huile incolore, À une solution de 1,43 g (10 millimoles) de L(+)-méthylpyroglutamate dans 20 ml de dlméthylformamide anhydre, on ajoute 255 mg d'hydrure de sodium pur à 99 % (10,5 millinoles) et on maintient le mélange réactionnel pendant 5 heures à la température ambiante jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse.On chauffe le mélange à 500C et on le traite avec 1,5 g (10 millimoles) d'iodure de sodium et 2,23 g (10 millimoles) de 7-bromo-heptanoate de méthyle dans 5 ml de diméthylformamide sec sous une atmosphère d'argon et pendant une période de 2 heures. On maintient le mélange réactionnel à la même température pendant 24 heures, puis on élimine le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu semi-solide dans 100 ml de benzène et 40 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, on sépare la couche benzénique et on la lave trois fois avec 30 ml de saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la filtre, on la décolore avec du charbon et on la filtre à nouveau sur un tampon de sulfate de magnésium. On concentre le filtrat sous vide.En distillant le résidu huileux jaune foncé sous un vide poussé, on obtient 294 g de dl 1-(6-carbométhoyhexyl)-5-(carbométhoxy)-2-pyrrolidone (II, R3-= Me) sous forme d'une huile incolore (point d'ébullition : 78-800 C/0,15 mm). EXEMPLE 2 A une solution de 5,7 g (20 millimoles) de dl-1-(6 carbométhoxyhexyl)-5-(carbométhoxy)-2-pyrrolidone dans 100 ml de méthanol refroidi à OOC, on ajoute une solution de 2,9 g (21 millimoles) de carbonate de potassium dans 50 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (3:1). On maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 5 heures, puis pendant 16 heures supplémentaires à la température ambiante. Après neutralisation, on élimine le solvant, on dissout le résidu huileux dans 50 ml d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et on l'extrait trois fois avec 30 ml de chlorure de méthylène.On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2N et on l'extrait cinq fois avec du chlorure de méthylène. On combine les phases organiques, on les lave trois fois avec 30 ml d'une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec sous vide et on obtient 5,2 g de dl-I-(6-carbométho- xyheryl)-5-carboxy-2-pyrrolidone (II, R3 = H) sous forme d'une huile incolore. EXEMPLE 3 À une température comprise entre -5 et -7 O, pendant une période de 15 minutes, on ajoute goutte à goutte un mélange de 1,6 ml (20,7 millimoles) de chloroformiate de méthyle et de 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 5,42 g (20 millimoles) de dl-1-(6-carbométhoxyhexyl)-5-carboxy-2-pyrrolidone et de 2,8 ml (20 millimoles) de trléthylamine dans 140 ml de té- trahydrofuranne anhydre. Ensuite, on agite le mélange réactionnel pendant 35 minutes supplémentaires à la même température.Par filtration, on sépare le chlorure de trléthylammonium formé, on le lave deux fois avec 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, puis on ajoute goutte à goutte les produits de lavage et le filtrat combinés à une solution de 2,1 g (55 millimoles) de borohydrure de sodium dans 100 mi d'eau, tout en maintenant la température du mélange réactionnel entre 12 et 14 C. Au terme de l'addition, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique 2N et on le concentre sous pression réduite. On rend la couche aqueuse résiduelle basique avec une solution de bicarbonate de sodium saturé et on l'extrait cinq fois avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium, on les évapore à sec sous pression réduite et on obtient alors 3,8 g d'une matière cireuse qui, après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, donne la dl-1-(6-carbométhoxyexyl)-5-(hydroxyméthyl)- 2-pyrrolidone (III) sous forme d'aiguilles incolores d'un point de fusion de 5455oC. EXEMPLE 4 A. À une suspension agitée de 4,3 g (16,6 millimoles) d'un complexe anhydride chromique-dipyridine, ainsi que de 4,8 g de "Celite" (terre d'infusoires) refroidie à OOC, on ajoute une solution de 514 mg (2 millimoles) de dl-1-(6-carbométhoxy- hexyl)-5-(hydroxyméthyl)-2-pyrrolidibe dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à 000. Après avoir ajouté 8,6 g de bisulfate de sodium monohydraté, on agite le mélange pendant 15 minutes supplementai- res, puis on le filtre à travers un tampon de sulfate de magnésium à 0 C Après avoir lavé les solides avec du chlorure de méthylène froid, on concentre la solution sous vide à une température d'environ OOC pour obtenir la dl-I-(6-carbométhoxyhexyl)-5- Cformyl)-2-pyrrolidone brute (IV) sous forme d'une huile que l'ai peut purifier davantage en la faisant passer à travers une colonne de gel de silide en utilisant, comme système solvant, du chlorure de méthylène contenant des pourcentages croissants d'acétate d'éthyle. B. À une suspension de 38 mg (1,55 millimole) d'hydrure de sodium à 99 % de pureté dans 25 ml de diméthoxyéthane anhydre, on ajoute une solution de 343 A3 (1,55 millimole) de 2-oxo-heptyl- phosphonate de diméthyle dans 5 ml de diméthoxyéthane anhydre ou sec, sous une atmosphère d'argon. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, période au terme de laquelle il ne se dégage plus d'hydrogène, tandis qu'il se forme un précipité épais. Ensuite, tout en agitant, on ajoute une solution de 390 mg (1,53 millimole) de l'aldéhyde brut obtenu en (A) dans 5 ml de diméthoxyéthane sec et l'on agite le mélange réactionnel pendant 2,5 heures à la même température.Après neutralisatlon avec de l'acide acétique glacial, on élimine le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 30 C. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice en éluant le produit avec un mélange 80:20 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle; on obtient 450 mg de dl-1-(6-carbométhoxyhexyl)-5-(trans- l'-octényl-3'-oxo)-2-pyrroii.done (V) sons forme d'une huile incolore. EXEMPLE 5 à une solution de 1,75 g (5 millimoles) de dl-1-(6-carbo- méthoxyhexyl)-5-(trans-I '-octényl-3' -oxo)-2-pyrrolidone dans 20 ml de diméthoxyéthane sec, on ajoute 5 ml d'une solution du réactif borohydrure de zine fraichement préparé (préparé à partir de 0,025 mole de chlorure de zinc fondu, de 0,05C mole de borohydrure de sodium et de 50 ml de diméthoxyéthane anhydre).On agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante, on le soumet à un refroidissement brusque par addition d'une solution de bitartrate de sodium saturé jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse; ensuite, on dilue avec 100 ml de chlorure de méthylène et on scare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à sec sous vide; on obtient une huile légèrement jaune que l'on fait passer à travers une colonne de gel de silice pour obtenir 1,54 g d'un mélange 1:1 de dl-1- (6-carbométhoxyhexyl)-5-(trans-1'-octényl-3'&alpha;-hydroxy)-2-pyrro- lidone et de dl-1-(6-carbométhoxyhexyl)-5-(trans-1'-octényl-3'ss- hydroxy)-2-pyrrolidone sous forme d'une huile incolore. On sépare ce mélange en ses épimères individuels par chromatographie préparative en couche mince sur du gel de silice en utilisant un système solvant benzène/éther/méthanol dans un rapport 100:40:7, et on obtient ainsi les composés purs, à savoir: l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15 t-hydroxyprost-13- trans-énoïque [dl-1-(6-carbométhoxyhexyl)-5-(trans-1'-octényl 3'&alpha;-hydroxy)-2-pyrrolidone] (VI.R2 = Me) sous forme d'une huile ayant les constantes suivantes : Spectre d'absorption des rayons infrarouges : max 3620, 3440, 1730, 1670 cml ; spectre de résonance magnétique nucléaire # tétraméthylsilane 3,67 (s, -OCH3) ; 4,10 (m, 12-CH et 15-CH); 5,46 (dd, J13.14-15,3,J12.13-7,6, 13-CH) ; 5,72 (dd, J13. 14 15,3 J14,15 - 5,6, 14-CH). Spectre de résonance magnétique nucléaire C-13 : 51,5274 parties par million ; (-OMe) ; 60,3375 parties par million; (12-C) ; 130.2327 parties par million; (13-C); 136.9622 parties par million ; (14-C) ; 72,0083 parties par million; (15-C) Substitution moléculaire : m/e 353 (M+) ; 252 (M-C5H11CHOH). Calculé pour C20H35NO4 : C 67,95 ; H 9,98 ; N 3,96 Trouvé : C 67,87 ; H 10,18; N 3t89; et l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15 P -hydroxyproat- 13-trans-énoï1ue [dl-1-(6-carbom56thoxyhexyl)-5-(trans-1'-octényl3'[-hydroxy)-2-pyrrolidone] (VII, R2 = Me) sous forme d'une huile ayant les constantes suivantes Spectre d'absorption des rayons infrarouges : L) max 3620, 3460, 1730, 1670 cm-1 Spectre de résonance magnétique nucléaire S CDCl 3,66 (s, -OCH3) ; 4, 10 (m, 12-CH et 15-CH); 5,46 (dd, J13, 14 = 15,3, J12, 13 = 7,6, 13-CH); 5,72 (dd, J13, 14 15, 3, J14, 15 = 5,6, 14-CH). Spectre de résonance magnétique nucléaire C-13 : 51,5274 parties par million ; (-OMe) ; 60,3700 parties par million; (12-C); 129,8751 parties par million ; (13-C); 137,0597 parties par million; (14-C); 71,8133 parties par mil lion ; (15-C); Substitution moléculaire : m/e 353 (M+) 252 (M-C5H11CHOH). Calculé pour C20H35NO4: C 67,95 ; H 9,98 ; N 3,96 Trouvé: C 67,95 ; H 10,09; N 3,92 EXEMPLE 6 À une solution de 150 mg (0,425 millimole) d'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;-hydroxyprost-13-trans-énoïque dans 12 ml de méthanol, on ajoute une solution de 18 mg (0,450 millimole) d'hydroxyde de sodium dans 4 ml d'eau, tout en agitant. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures, puis on l'évapore à sec sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml d'une solution aqueuse à 5 * de bicarbonate de sodium et on l'extrait trois fois avec du chlorure de méthylène. On acidifie la phase aqueuse avec une solution d'acide chlorhydrique 6N et on l'extrait quatre fois avec du chlorure de méthylène (portions de 20 ml). On lave trois fois les extraits combinés avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec sous pression réduite. On recristallise le résidu cristallin dans un mélange d'acétone et d'éther et on obtient 122 mg d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;- hydroxy-prost-13-trans-énoïque (VI, R2 - H) d'un point de fusion de 109-111 C toxicité aiguë par voie orale : > 1 mg/kg (dose orale unique, souris) calculé pour C19H3NO4 : C 67,22, H 9,80 , N 4,13 trouvé : C 67,49, H 9,88 , N 3,97 Par le même procédé, on obtient l'acide dl-8-aza-9-oéto- 15 B -hydroxyprost-13-trans-énoïque (VII, R2 = H) à partir de l'ester méthylique correspondant.L'acide libre a les constantes suivantes : point de fusion : 90-920C; Calculé pour C19H33NO4:C 67, 22, H 9,80, N 4,13 trouvé : C 67,49, H 9,88, N 4,03 EXEMPLE 7 À une solution agitée de 70 mg (0,2 millimole) de dl-1- (6-carbométhoxyhexyl)-5-(trans-1'-octényl-3'-oxo)-2-pyrrolidone dans 10 ml d'éther anhydre refroidi à une température comprise entre -20 et -300C, on ajoute 1 ml d'une solution éthérée 4 M de bromure de méthyl-magnésium sous une atmosphère d'argon. On maintient le mélange réactionnel dans les mêmes conditions en prélevant des parties aliquotes toutes les 15 minutes pour suivre le déroulement de la réaction.On refroidit brusquement les parties aliquotes avec une solution de bitartrate de sodium saturé et on les analyse par chromatographie sur couche mince en utilisant un système solvant benzène/éther/méthanol (100:40:7). Après deux heures, alors que la réaction semble être pratiquement achevée, on ajoute goutte à goutte une solution de bitartrate de sodium saturé et on laisse s'échauffer le mélange jusqu'à la température ambiante. Ensuite, on ajoute du chlorure de méthylène et on sépare la phase organique, on la lave avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapo- re à sec sous vide.On purifie le résidu huileux par chromatogra phie sur couche mince en utilisant le même système solvant que celui décrit cidessus; de la sorte, on obtient 50 mg d'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15}-hydroxy-15}-méthyl-prost-13trans-énoïque [dl-1-(6-carbométhoxyhexyl)-5-(trans-1'-octényl3'}-hydroxy-3'{-méthyl)-2-pyrrolidone](VIII, R2 = Me) sous forme d'une huile ayant les constantes suivantes Spectre d'absorption des rayons infrarouges :)max 3620, 3440, 1730, 1670 cm-1; Spectre de résonance magnétique nucléaire #CDCl3 3,61 (s, -OCH3) ; 4,00 (m, 12-CH); 5,41 (dd, J13, 14 = 15,3, J12, 13 = 7,6, 13-CH) ; 5,70 (d, J13, 14 - 15,3, 14-CH); Substitution moléculaire : m/e 367 (M+); 252 (M-C5H11 C(CH3) Calculé pour C21H37NO4 C 68,63, H 10,15, N 3,81 trouvé :C 68,70, H 10,35, N 3,79 EXEMPLE 8 À une solution de 36 mg d'ester méthylique d'acide dl-8aza-9-céto-15{-hydroxy-15{-méthylprost-13-trans-énoï1ue dans 5 ml d'un mélange 3:1 méthanol/eau, on ajoute 1,1 équivalent d'hydroxyde de sodium dissous dans 1 ml d'un mélange 3:1 de méthanol/ eau. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 8 heure, puis on élimine le méthanol sous pression réduite. On extrait trois fois la solution aqueuse résiduelle avec du chlorure de méthylène afin d'éliminer les produits non saponifiables, puis on traite la phase aqueuse à 0 C avec une solution de tartrate de sodium-potassium saturé jusqu'à ce qu'on obtienne un pH neutre. Ensuite, on ajoute quelques gouttes d'une solution tampon acide citrique/hydrogénophosphate disodique ayant un pH de 4,2 jusqu'à ce qu'on atteigne un pH d'environ 6, puis on extrait plusieurs fois le produit avec des portions de 5 ml de chlorure de méthy lène Jusqu'à ce que tout le produit soit extrait.On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et on les évapore à sec sous vide pour obtenir l'acide dl-8-aza-9-céto-15$-hydroxy- 15{-méthylprost-13-trans-énoï1ue CVIII, R2 = H) sous forme d'une huile ayant les constantes suivantes Spectre d'absorption des rayons infrarouges :)max 3620, 1715, 1670 cm-1; Spectre de résonanoe magnétique nucléaire: #tétraméthylsilane: 4,02 (m, 12-CH) ; 5,44 (dd, J13, 14 = 15,3 J12, 13 = 7,6 13-CH); 5,74 (d, J13,14 e 15,3, 14-CE); Substitution moléculaire : m/e 353 (M+) ; 238 (M-C5H11 C(CH3)0H) Calculé pour C20H35N04 :C 67,95, H 9,98, N 3,96 trouvé : C 67,99, H 10,26, N 3,87 EXEMPLE 9 À une température de 0%c et sous une atmosphère d'hydrogè- ne, on agite un mélange de 40 mg d'ester méthylique d'acide dl8-aza-9-céto-15ss-hydroxyprost-13-trans-énoïque, de 10 ml d'acétate d'éthyle et de 4 mg d'un catalyseur de charbon palladié à 10 %.On suit le déroulement de la réaction paréhromatographie sur couche mince sur des plaques de gel de silice imprégnées de 20 % en poids de nitrate d'argent en utilisant un système solvant benzène/éther/méthanol (100:40:7) à partir de parties aliquotes prélevées à des intervalles périodiques. Lorsque l'hydrogénation semble être pratiquement achevée (c'est-à-dire après environ 30 minutes), on sépare le catalyseur par filtration à travers de la "Célite" terre d'infusoires) en lavant convenablement la matière solide avec de l'acétate d'éthyle.On évapore les filtrats combinés à sec sous pression réduite pour obtenir l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15ss-hydroxyprostanoïque Cx, R2 = Me) sous forme d'une huile ayant les constantes suivantes : Spectre d'absorption des rayons infrarouges : #max 3620, 3440, 1730, 1670 cm-1; Spectre de résonance magnétique nucléaire: #tétraméthylsilan : 3,66 (s, -OCH3) ; 3,60 (m, 12-CH et 15-CH); Substitution moléculaire : m/e 355 (M+) 226 (M-C5H11 CH(OH)CH2CH2-) Calculé pour C20H37NO4 : C 67,57, H 10,49, N 3,94 trouvé :C 67,47, H 10,58, N 3,85 D'une manière analogue, à partir de l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;-hydroxyprost-13-trans-énoïque, on obtient l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;-hydroxy- prostanoïque Clx, R2 = Me) sous forme d'une huile ayant les constantes suivantes Spectre d'absorption des rayons infrarouges t max 3620, 3440, 1730, 1670 cm-1 Spectre de résonance magnétique nucléaire 6 CDCk3 3,65 (s, -OCH3); 3,60 (m, 12-CH et 15-CH); Chromatographie gazeuse/substitution moléculaire : (échantillon analysé sous forme d'éther de tétraméthylsilane) m/e 427 (M+) 226 (M-C5H11CH(OTMS)CH2CH2-); Calculé pour C20H37N04 : C 67,57; H 10,49; N 3,94 trouvé : C 67,64; H 10,57; N 3,77 EXEMPLE 10 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 6, on transforme l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-c6to-15&alpha;-hydroxy-ros- tanoïque en acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;-hydroxyprostanoïque (IX" 22 - H) sous forme d'une huile ayant les constantes suivantes : Spectre d'absorption des rayons infrarouges : J max 3620, 1715, 1670 cm-1; Spectre de résonance magnétique nucléaire tétraméthylsilane 3,60 (m, 12-CH et 15-CH); 5,72 (large, -COOH et -OH); Calculé pour C19H35NO4 s C 66,82, H 10,53, N 4,10 trouvé : C 66,79, H 10,51, N 4,01 De la même manière, on obtient l'acide dl-8-aza-9-céto15 ss-hydroxyprostanïque Cx, R2 = H) à partir de l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15ss-hydroxyprostanoïque; point de fusion: 71-72 C Calculé pour C19H35N04 : C 66,82, H 10,53, N 4,10 Trouvé :C 66,84, H 10,38, N 4,10 EXEMP 11 Conformément aux procédés des exemples 9 et 10, on transforme 200 mg d'ester méthylique 'acide dl-8-aza-9-céto-15}- hydroxy-15{-méthylprost-1e-trans-énoïque successivement en ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15}-hydroxy-15}-méthyl-prostanoïque et en acide dl-8-aza-9-céto-15}-hydroxy-15}méthyl-prostanoïque. EXEMPLE 12 À une solution de 20 mg d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;- hydroxyprost-13-trans-énoïque dans 5 ml d'éther, on ajoute 0,5 ml d'une solution éthérée de diazoéthane et on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 minutes. On élimine les solvants et le réactif en excès par distillation sous vide, puis on purifie le résidu par chromatographie sur couche mince pour obtenir l'ester éthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha; hydroxy-prost-13-trans-énoïque D'une manière analogue, mais en utilisant du diazopropane au lieu de diazoéthane, on obtient l'ester propylique d'acide dl 8-aza-9-céto-15&alpha;-hydroxy-rost-13-trans-énoïque. Par le même procédé, on peut transformer l'acide dl-8-aza9-c6to-15ss-hydroxyprost-13-trans-énoïque, l'acide dl-8-aza-9 céto-15&alpha;-hydroxyprostanoïque, l'acide dl-8-aza-9-céto-15ss-hydroxyprostanoïque, l'acide dl-8-aza-9-céto-15}-hydroxy-15{-méthylprost-13-trans-énoïque et l'acide dl-8-aza-9-céto15}-hydroxy15{-méthylprostanoïque en esters éthyliques et p-opyliques correspondants. EXEMPLE 13 À une solution de 30 mg d'acide dl-8-aza-9-céto-15t-hydro- xyprost-I 3-trans-énoque dans 10 ml de méthanol, on ajoute 1 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1n et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Ensuite, on l'évapore à sec sous presslon réduite pour obtenir le sel sodique de l'acide dl-8-aza-9-céto15&alpha;-hydroxyprost-1e-trans-énoïque. En utilisant 1,1 équivalent molaire d'hydroxyde de potassium (sous forme d'une solution 0.1N) au lieu d'hydroxyde de sodium dans le procédé ci-dessus, on obtient le sel de potassium de l'acide dl-8-aza-9-céto-15 &alpha;-hydroxyprost-13-trans-énoï1ue. De la mêle manière, on peut obtenir les sels de sodium et de potassium des autres dérivés d'acides dl-8-aza-prosténoques et prostanoïques préparés dans les exemples précédents, par exemple le sel de sodium de l'acide dl-8-aza-9-céto-15 ss -hydroxyprost-13-trans-énoïque, le sel de sodium de l'acide dl-8-aza-9-céto-15x -hydroxyprostanoïque, le sel de potassium de l'acide dl-8-aza-9-céto-15 b -hydro- xyprostanoïque et le sel de potassium de l'acide dl-8-aza-9-céto-15i-méthyl- 15{-hydroxyprost-13-trans-énoïque. EXEMPLE 14 A une solution de 20 mg d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha; hydroxyprost-15-trans-énoSque dans 5 ml de méthanol, on ajoute un mélange de 1 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium et de 2 ml de méthanol. On agite le mélange obtenu pendant deux heures à la température ambiante, puis on l'évapore à sec pour obtenir le sel d'ammonium de l'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha; hydroxyprost-13-trans-énoïque. En utilisant de la diméthylamine, de la diéthylamine ou de la dipropylamine au lieu de l'hydroxyde d'ammonium dans le procédé ci-dessus, on obtient les sels correspondants de l'acide dl-8-aza-9-c6to-1t&alpha;-hydroxyprost-13-traus-énoïque. De la même manière, on peut préparer les sels d'ammonium, de diméthylamine, de diéthylamine et de dipropylamine, des autres dérivés d'acides dl-8-aza-prostanorques et prosténoïques des exemples précédents. EXEMPLE 15 A un mélange de 35 mg de procaïne et de 1,5 ml de méthanol aqueux, on ajoute 25 mg d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha; -hydroxyprost 13-trans-énoïque dans 5 ml de méthanol et on agite le mélange réactionnel obtenu à la température ambiante pendant 16 heures. Ensuite, on évapore à sec sous pression réduite pour obtenir le sel de procaTne de l'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;-hydroxy-prost- 13-trans-énoïque. De la même manière, on obtient les sels de lysine, de ca féine et d'arginine. De la meme manière, on peut préparer les sels de prochaine de lysine, de caféine et d'arginine des autres dérivés d'acides prosténoïques et prostanoïques obtenus dans les exemples 6, 8 et 10, par exemple, le sel de procaSne de l'acide dl-8-aza-9-céto- 15ss-hydroxyprost-13-trans-énoïque, le sel de caféine de l'acide dl-8-aza-9céto-15&alpha;-hydroxyprostanoïque le sel de lysine de l'acide dl-8-aza-9-céto-15}-méthyl-15}-hydroxy-rost-13-trans énoTque et le sel d'arginine de l'acide dl-8-aza-9-céto-15ss- hydroxypro st anoque. EXEMPLE 16 Essai de bronchodilatation utilisant des cobayes anesthésiés, ventilés positivement et ayant reçu une injection intraveineuse d'histamine. Animal d'essai : cobaye femelle, 400-500 g. Véhicule : sérum physiologique tamponné. Procédé : On anesthésie les animaux avec de l'uréthane (1 g/kg par voie intrapéritonéale) et l'on canule à la fois la trachée et une velne jugulaire. On fixe la canule trachéale (tube en matiAre plastique) à un ventilateur de "Harvard" et à un transducteur de pression afin de mesurer les changements survenant dans la résistance respiratoire. La canule jugulaire (aiguille n 22) permet d'injecter les matières administrées par voie intraveineu se. On effectue l'enregistrement au moyen d'un biographe de "Harvard". On effectue une attaque classique à l'histamine afin de déterminer la sensibilité des animaux à ce produit. Cinq minutes plus tard, on administre la substance à tester par voie in traveineuse, puis on procède à une deuxième attaque à l'histamine après dosage avec la substance à tester. On effectue des attaques répétées à l'histamine afin de déterminer la durée d'action de la substance à tester. Â la suite de ce titrage et comparativement à PGE2, , les composés suivants ont les activités indiquées dans le tableau ciaprès. TABLEAU Composé Activité OGE2 Acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;-hydroxyprost-13-trans- 5 énoïque Acide dl-8-aza-9-céto-1tss-hydroxyprost-13-trans- # 0,04 énoïque Acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;-hydroxy-rostanoïque 2,5 Acide dl-8-aza-9-céto-15ss-hydroxyprostanoïque 0.006 Acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;-méthyl-15{-hydroxyprost 4 13-trans-enoïque REVENDICATIONS 1. Composé racémique dérivé de l'acide 8-aza-prostanolque, caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes : dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables des composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, Z représente une double liaison trans ou une liaison saturée et les lignes ondulées (*) indiquent la configuration &alpha; ou ss , ou leurs mélanges. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente une double liaison trans. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente une liaison saturée. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. caractérisé en ce qu'il répond à la formule (A) dans laquelle le groupe hydroxy sur l'atome de carbone en position 15 est en configuration t. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (b) dans laquelle le groupe hydroxy sur l'atome de carbone en position 15 est en configuration ss 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Z est une double liaison trans, R représente un atome d'hydrogène, ou le groupe méthyle, ledit composé étant alors : l'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha; hydroxyprost-I 3-trans- énoSque; l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15&alpha;-hydroxy- prost-I 3-trans-énoTque; l'acide dl-8-aza-9-céto-15ss hydroxyproat- 13-trans-énoïque ou l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto15ss-hydroxyp-rost-13-trans-énoïque. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que Z représente une liaison saturée, R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle, ledit composé étant l'un des composés suivants : l'acide dl-8-aza-9-céto- 15&alpha;-hydroxy-prostanoï1ue; l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9 céto-15&alpha;-hydroxyp-rostanoï1ue; l'acide dl-8-aza-9-céto-15ss-hy droxyprostanoSque; l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto15ss-hydroxyprostanoïque. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3; caractérisé en ce qu'il répond à la formule (B) dans laquelle Z représente une double liaison trans, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ledit composé étant : l'acide dl-8-aza-9-céto-15{-méthyl-15}-hydroxyprost-13-trans-énoïque ou l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15{-méthyl-15}-hydroxy- prost-13-trans-énoïque. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (B) dans laquelle Z représente une liaison saturée, R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle, ledit composé étant : l'acide dl-8aza-9-céto-15{-méthyl-15}-hydroxyprostanoïque ou lester méthylique d'acide dl-8-aza-9-céto-15{-méthyl-15}-hydroxyp-rostanoïque. 10. Procédé pour l'obtention de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à : a) alkyler le D(+) méthyl-pyroglutamate avec le 7-bromoheptanoate de méthyle pour former la dl-1-(6-carbométhoxyhexyl)- 5-(carbométhoxy)-2-pyrrolidone; b) hydrolyser sélectivement la fonction 5-carbométhoxy par traitement alcalin modéré ; c) réduire sélectivement la fonction 5-carboxy du composé de l'étape b) en une fonction hydroxyméthyle; d) oxyder le composé hydroxyméthyle de l'étape c) en aldéhyde;; e) condenser l'aldéhyde de l'étape d) avec l'anion sodium du 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle pour obtenir un composé de formule f) réduire sélectivement le groupe céto ,-insaturé pour obtenir un mélange des composés &alpha; et 9-hydroxy de formule et séparer les isomères &alpha;- et p-hydroxy ou g) traiter le composé de l'étape e), avec un agent de méthylation pour obtenir un composé de formule :: h) hydrogéner la double liaison des composés des étapes f) et g) pour obtenir les dérivés saturés correspondants et i) hydrolyser le groupe carbométhoxy des composés des étapes f), g) et h) et éventuellement transformer la fonction acide carboxylique en esters aikyliques inférieurs contenant 2 à 4 atomes de carbone ou en sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 11. Procédé selon la revendication 10 caract6risé en ce qu'on effectue la réduction de étape c) en passant par la formation de l'anhydride méthyl-carbonique-carboxylique mixte, pour procéder ensuite à un traitement avec du borohydrure de sodium. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en oeê que le réactif utilisé lors de l'étape f) est le borohydrure de zincs 13. Procédé pour l'obtention d'un composé racémique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comprend une ou plusieurs des étapes consistant à :: (a) traiter la dl-1-(6-carbométhoxyhexyl)-5-(trans-1 'octényl-3'-oxo)-2-pyrrolidone avec un agent réducteur pour obtenir l'ester méthylique d'acide dl-8-aza-9~céto-15t -hydroxy- prost-13-trans-énovque et l'ester méthylique d'acide dl-8-aza9-céto-15ss-hydroxy-prost-13-trans-énoïque, puis séparer les composés 15&alpha;et 15ss respectifs; (b) traiter la dl-1-(6-carbométhoxyhexyl)-5-(trans-1 'octényl-3'-oxo)-2-pyrrolidone avec un réactif de Grignard ou du méthyl-lithium pour obtenir l'ester méthylique d'acide dl-8-aza9-céto-15}-méthyl-15}-hydroxyprost-13-trans-énoïque; (c) hydrogéner la double liaison des composés 13-trans pour obtenir les composés correspondants complètement saturés; ; (d) hydrolyser un ester méthylique pour obtenir l'acide libre correspondant (e) transformer un acide libre en un ester alkylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable. 14. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé racémique tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9.