FR 2305194 A1 19761022 FR 7509522 A 19750326 La présente invention concerne des compositions enzymatiques effervescentes présentées sous forme de comprimés ou granulés renfermant us ou plusieurs enzymes. On sait que des enzymes à action "digestive",telles que pepsine, lipase, amylase, protéase et cellulase, ont été commerciatis* > , soit parfois sous forme de compositions liqui-des, soit surtout sous forme de comprimés ou gélules. Or jusqu'à présent, bien qu'un grand nombre d'agents effervescents soit connu, on n'a pas pu commercialiser des compositions enzymatiques effervescentes. Ceci est lié probablement aux grandes difficultés de fabrication de ces compositions d'une part et de conservation de l'activité enzymatique d'autre part. On sait en effet que la présentation dite effervescente, outre le fait qu'elle procure une ingestion agréable, n'est pas sans influence sur l'activité du ou des ingrédients pharmaceutiques qu'elle contient. Les difficultés de fabrications résultent de la nauvaise conservation des compositions enzymatiques en raison de la sensibilité particulière des enzymes aux variations de pH qui entratnc leur destruction soit dans ]e comprimé, soit lors de la mise en solution. En effet dans les comprimés effervescents, on associe en général dans l'excipient un agent alcalin le plus souvent du bicarbonate de sodium avec un agent acide non toxique comme l'acide citrique ou l'acide tartrique. Or le bicarbonate de sodium est relativement instable à la chaleur et peut conduire par formation de carbonate > à une élévation du pH lors de la mise en solution. De plus l'action d'un acide sur le bicarbonate de sodium entrain la formation d'une molécule d'eau par molécule de bicarbonate. Par suite l'introduction de petites quantités d'eau, lors de la préparation ou du stockage des comprimés, entraine la destruction de quantités importantes du comprimé puisqu'en un sens la décomposition est autocatalytique.Tous ces éléments permettent de mieux comprendre les difficultés rencontrées pour la préparation de compositions enzymatiques effervescentes, alors que l'on retrouve dans la littérature quelques formulations qui, bien qu'envisagées, n'ont pu etre commercialisées, comme par exemple le comprimé effervescent renfermant une enzyme et, comme agent effervescent, le mélange de bicarbonate d'arginine et de mono-fumarate de choline (voir brevet français n" 5225 M). L'invention a pour but de pallier les difficultés de l'art antérieur qui ont été rappeléesci-dessus, et de proposer des compositions enzymatiques effervescentes renfermant ure ou plusieurs enzymes qui soient stables dans le temps notamment en ce qui concerne la fabrication, la conser. vation de l'activité enzymatique durant le stockage, et, le temps nécessaire à la mise en solution. Ce but a pu etre atteint gracie notamment à l'utilisation d'agents effervescents particuliers : le carbonate de glycine-sodium, d'une part, et, le bicarbonate de sodium avec un tampon d'autre part. Selon l'invention on préconise une composition enzymatique effervescente présentée sous forme de granulés ou de comprimés et comprenant des agents effervescents de "type acide" et de "type basique", caractérisée en ce qu'elle renferme au moins une enzyme et au moins un compose effervescent de type basique choisi parmi l'ensemble constitue par le carbonate de glycinesodium d'une part, et, le bicarbonate de sodium avec un tampon, d'autre part. Par agent effervescent de type acide on entend une substance acide, qui lors de la mise en solution dans l'eau ravira avec l'agent effervescent de type basique pour libérer C02. Comme exemples d'agents effervescents acides on peut mentionner les acides organiques noir toxiques notamment les acides citrique et tartrique. Par agent effervescent de type basique on entend une substance de caractère basique servant de véhicule au gaz C02 qui sera l-béré lors de'la mise en solution. De préférence l'agent effervescent basique sera un sel de sodium. La stabilité des compositions selon l'invention est obtenue de deux façons différentes selon qu'on utilise l'un ou l'autre des agents effervescents basiques. Ou bien on utilise le carbonate de glycine-sodium qui est un composé préparé par action du carbonate ou du bicarbonate de sodium sur la glycine (comme décrit dans le brevet américain n03 392 195), et, qui présente de nombreux avantages vis-à-vis du bicarbonate de sodium (il est stable à la chaleur jusqu'à 1000C; sa décomposition par un acide ne produit pas d'eau et par suite le début de réaction provoqué par des traces d'humidité dans un comprimé effervescent, n'entrain la destruction que d'une quantité limitée du comprimé proportionnelle à la quantité d'eau contenue); ou bien on utilise comme agent effervescent basique le bicarbonate de sodium à condition de faire appel à un tampon de façon à stabiliser le pH à une valeur comprise entre 5 et 7. Parmi les tampons utilisables à cet effet le phosphate monocalcique s'est avéré particulièrement utile, puisquNà ses propriétés tampon, il ajoute en tant que sel de calcium des propriétés stabilisantes de diverses enzymes et en particulier de la lipase. De préférence on utilisera une partie en poids de phosphate monocalcique pour 3 à 20 parties en poids de bicarbonate de sodium. Toutes les enzymes peuvent astre utilisées selon l'invention à condition de pouvoir conserver la plupart de leur activité dans le domaine de pii compris entre 5 environ et 7 environ, le cas échéant par incorporation d'un agent tampon. Les enzymes préférées qui entrent dans les compositions selon l'invention sont les lipase, amylase, protéase et cellulase. On peut prévoir des compositions ne renfermant qu'ure seule enzyme, ainsi que des compositions renfermant plusieurs enzymes. Des précautions doivent ere prises lors de la fabrication si ure des enzymes est susceptible d'inactiver ou d'inhiber une autre des enzymes contenues dans a composition effervescente devant etre préparée. Selon le mode préféré de réalisation on prépare au moins deux types de granulés selon la méthode connue en soi de granulation alcoolique, à savoir: a) des granulés essentiellement constitués par l'agent effervescent acide, et, b) des granulés renfermant une ou plusieurs enzymes et l'agent efferves cent basique avec, le cas échéant, un tampon. I1 faudra prévoir plusieurs granulés du type b) des qu'il y aura incampatibilité entre les enzymes. Les granulés a) et b) peuvent etre utilisés tels quels apres avoir été séchés, calibrés puis mélangés. Le mélange ainsi obtenu sera conditionné, notamment sous forme de sachet, aux doses souhaitées. Les granulés a) et b) après séchage calibrage puis mélange peuvent également Autre utilisés pour former des comprimés. D'une manière générale lors de la fabrication des comprimés selon le mode préféré donné ci-dessus, ou, selon toute autre méthode connue en soi, il faut éviter de trop fortes valeurs de compression, la résistance à la rup ture des comprimés (évaluée au moyen d'un appareil ERWEKA type TBT/S) ne devant pas excéder 5kg car, au-dessus de cette valeur, l'expérience montre que les résultats obtenus sont moins bons tant en ce qui concerne l'effervescence que la stabilité des enzymes. Les précautions à prendre pour l'obtention des formes galéniques sont les suivantes 1.) dessécher préalablement les agents effervescents de types acide et basique, et, les autres excipients 2) opérer en atmosphère déshydratée ou anhydre; 3) éviter le chauffage des granulés contenant les enzymes au-dessus de 4) ne pas soumettre les compositions effervescentes à des compressions trop fortes en sorte que la résistance à la rupture du granulé ou du comprimé (évaluée avec l'appareil mentionné ci-dessus) soit infé rieure ou égale à 5kg. Dans la pratique pour les compositions des quatre enzymes, lipase, amylase, protéase et cellulase, en raison des incompatibilité llpase-protéase, on formera trois variétés de granulés : une du type a) et deux variétés du type b) l'une de celle-ci renfermant la lipase et la cellulase, l'autre renfermant l'amylase et la protéase, des comprimés étant, le cas échéant, obtenus par compression à partir du mélange des trois variétés de granulés. De préférence selon le mode préféré de mise en oeuvre de l'invention chaque composition effervescente renfermera au moins une enzyme choisi parmi l'ensemble constitué par les lipase, cellulase, amylase et protéase, les quantités par unité de prise (c'est-a-dire par comprimé ou par sachet de granulés) étant de 500 à 25 000 unités de lipase3 300 à 15 000 unités de cellu la se, 1000 à 50 000 unités de protase et de 500 à 25 000 unités d'amylase. Les définitions des unités enzymatIques utilisées ont été données ci-apres. L'unité lipolytique est la quantité dc.Iipase qui, à 370C, libère en 1 mn une quantité d'acide gros pouvant cotre neutralisée par lumole de NaOH, le substrat étant l'huile d'olive et plus précisément une émulsion préparée à partir de 50 ml d'une solution aqueuse à 30 gll d'alcool polyvinylique (par exemple le P.V.A. commercialisé par la société Rhône-Poulenc sous la nomenclature "RHODOVIOL 25/140"), de 50 ml d'huile d'olive neutralisée et de 25 ml d'eau distillée. L'unité protéolytique est la quantité de protéase qui, à 37 C, libère une quantité de substances non précipitables par l'acide trichioroacétique à 50 g/l et donnant avec le réactif de FOLIN-C1OCALTEN I J. Biol. Chem., (1927), 73, 6277 la meme densité optique que 0,4/ug de L(-) tyrosine à 650 m/u, le substrat étant la caséine. Pour la cellulase l'unité est la quantité d'enzyme qui libère une quantité de sucres réducteurs donnant avec le réactif dinitrosalicylique (acide 3,5-dinitrosalicylique) la meme densité optique que 0,5 mg de D(+) glucose à 540mou, le substrat étant la carboxyméthylcellulose (par exemple le produit commercialisé par la Société Novacel sous la nomenclature "BLANOSE RîlO"). L'unité amylolytique est la quantité d'enzyme qui réduit de moitié, en quatre minutes, la quantité d'amidon soluble mis en digestion. Dans la pratique on prolonge la digestion pendant 20 mn, l'expérience ayant montré que la réaction enzymatique est linéaire pendant ce temps. L'activité enzymatique correspondant à la réduction de la moitié de la quantité d'amidon soluble mis en digestion est de 0,2 unité selon la définition précedente. Pour mieux comprendre le dosage de l'amylase on a donné ci-après le protocole opratoire utilisé. Selon une autre caractc-ristique de l'invention la composition effervescente renfermera entre 15 à 450 mg d'enzyme (quantités exprimées en poids de protéines utilisées) pour 3g du mélange d'agents effervescents. T1 est bien entendu ici que ce n'est pas le titre des enzymes qui compte mais le poids de matières protéiniques ctest-à-dire d'enzyme que l'on mélange à I'excipient. Les compositions des exemples 1, 2 et 3 renferment 140 mg environ de protéine pour un pcu plus de 3g d'agents effervescents. Enfin les quantités respectives d'agents effervescents de type acide et d'agents effervescents de type basique (c'est-à-dire pour ces derniers, soit le carbonate de glycine-sodium, soit le tampon et le bicarbonate de sodium), sont choisies de telles façon que l'on obtienne, après mise en solution dans l'eau de la composition effervescente selon l'invention, un pH de préférence compris entre 5 environ et 7 environ. Bien entendu les compositions enzymatiques effervescentes peuvent, en outre, comprendre divers adJuvants tels qu'aromatisants, édulcorants, liants, colorants et lubrifiants. Ces adjuvants peuvent etre incorporés soit lors de la réalisation des granulés soit lors de la compression. On a consigné ci-après des exemples de formulation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. Les exemples 1 et 2 concernent des compositions renfermant environ 5000 unités de lipase, environ 3000 unités de cellulase, environ 5100 unités d'amylase et environ 10 000 unités de protéase. L'exemple 3 a trait à une composition monoenzymatique renfermant environ 5000 unités de lipase et environ 800 mg de carbonate de glycine sodium. EXEMPLE 1 Comprimé effervescent tétraenzymatlque. Composition pour un comprimé Lipase 53,6 mg à 93 unités par mg soit 4985 U Cellulase 42,9 mg à 70 unités par mg soit 3000 U environ Amylase a à 121 unités par mg soit 5090 U environ Protéases ,.g à 238 unités par mg soit 10000 U environ Acide tartrique 1125,75mg Carbonate de glycine sodium 1882 mg Saccharinate de sodium 7,5 mg Polyvinylpyrrolidone 160 mg Tartrazine colorant 0,25mg Benzoate de sodium 160 mg Arôme citron 35 mg 3509,05 mg On prépare en premier lieu trois variétés de granulés: -la première variété est obtenue à partir de l'acide tartri que, du saccharinate de sodium et de 1/3 d'une solution de polyvi nyspyrrolido: :.e et de tartrazine dans l'alcool absolu (éthanol); -la deuxième variété est obtenue à partir de la lipase, la cellulase, la moitié de la quantité de carbonate de glycine-sodium et 1/3 de la solution alcoolique contenant la polyvinylpyrroli done et la tartrazine. -la troisième variété est obtenue à partir de la protéase, 1 amylase, la moitié de la quantité de carbonate de glycine-sodium et 1/3 de la solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone et de tartrazine. Ces trois granulés après séchage et calibrage sont intimement mélan gès au benzoate de sodium et à l'arôme citron puis le mélange est soumis à une compression pour donner des comprimées. EXEMPLE 2 Comprimé effervescent tétraenzymatique. Composition pour un comprimé Lipase 53,6mg à 93 unités par mg soit 4985 U CelÙlase 42,9mg à 70 unités par mg soit 3000 L environ Amylase 42,05 121 unités par mg soit 5090 Uenviron Protéase > mg à 238 unités par mg soit 10 000 U environ Saccharinate de sodium 7,5 mg Polyvinylpyrrolidone i60 mg Tartrazine colorant 0,25mg Benzoate de sodium 160 mg Arôme citron 35 mg Acide citrique 1055 mg Bicarbonate de sodium 1904 mg Phosphate monocalcique 200 mg 3660,30mg On prépare des granulés puis des comprimés selon la méthode donnée à l'example 1, l'acide tartrique et le carbonate de glycine-sodium étant remplacés respectivement par l'acide citrique et l'ensemble bicarbonate de sodium-tampon. EXEMPLE 3 Comprimé effervescent monoenzymatique. Compesition pour un comprimé Lipase 53,6 mg à 93,2 unités par mg soit 4995 U Acide tartrique 500 mg Benzoate de sodium 75 mg Polyvinylpyrrolidone 75 mg Carbonate de glycine sodium 796,4 mg 1500 mg On prépare d'abord deux types de granulés à savoir, l'un à partir de l'acide tartrique et la moitié de la solution alcoolique de polyvinylpyr rolidone, et, l'autre à partir de la lipase, du carbonate de glycine-sodium et de la seconde moitié de la solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone. Les granulés ainsi formés sont sounis à une compression avec le benzoate de sodium pour donner des comprimés. Enfin en ce qui concerne la stabilité, on a effectué divers contrôles sur les comprimés fabriqués. Les dosages ont été effectués immédiatement après la fabrication du comprimé, puis à des temps variables de conservation à diverses températures. Le dosage ne pouvant être effectué sur le comprimé à l'état solide, celui-ci est mis en solution dans 100 ml d1eau et le dosage est effectué sur des parties aliquotes de la solution. On effectue le dosage immédiatement après mise en solution puis à nouveau après un certain temps, (par exemple 15 et 60 minutes). Le premier dosage correspond sensiblement à la stabilité du comprimé à l'état solide tandis que les suivants indiquent la stabilité après mise en solution. Les techniques opératoires pour ces différents dosages sont indiquées en annexe ainsi que la définition de l'unité pour chacune des enzymes. Les résultats obtenus sont rassemblés dans ie tableau I suivant dans lequel le nombre. entre parenthèses exprime en minutes le temps qui s'est; écoulé entre la fin de dissolution et le dosage. T A B L E A U I Lipase Cellulase Amylase Protéase Théorie 4984 U 3003 U 5088 U 10007 U 5100 (0) 3478 (0) 7500 (o) Trouvé temps O 4900 (15) 3389 (60) 5230 (o) 7500 (60) 4700 (60 5200 (0) température ambiante (20 C) (0) ::840 (15) température mbiante (20 C) 5200 (15) 3440 (0) 5230 (0) 7840 (0) 3440 (60) 7840 (60) Exemple 1 (60) 5300 après 1 mois 5300 (o) Trouvé après 1 mois température 40 C 4900 (15) 5148 (0) 7 4800 (60) 3232 (60) 7280 (60) Trouvé après 1 mois 5000 (o) 3232 (0) 7207 (o) température 55 C 4800 (1S) 3232 (60) 4903 (0) 7207 (60) 4700 (60) TABLEAU I (suite) Lipase Cellulase Amylase Protéas Théorie 4984 U 3003 U 5088 U 10007 U 4981 (o) 3632 (O) 5146 (0) 7155 (O Trouvé temps O 4428 (15) 3632 temps O 4428 (15) 4243 (60) Trouvé après 1 mois 5165 (O) température ambiante (200C) 5165 (15) 3372 (O) 4660 (O) 7849 (O Exemple 2 4428 (60) 3372 (60) 8224(60 Trouve après 1 mois 5073 (0) 3168 (o) 4316 (o) 7877 (0) température 40 C 4981 (15) .3280 (60! l 7990(60 4796 (60) Trouvé apres 1 mois 4796 (15) 3027 ( ) 4138 (O) 7506 (0) température 55 C 4796 (15) 3168 (60) 7558(60) 4796 (60) Thorie 4995 Trouvé temps O 4995 (o) 5000 (60) 5065 (120) Trouvé après 1,5 mois 5180 (o) température ambiante (200C) 5100 (60) 5120 (120) 5000 (0) Exemple 3 Trouvé après 1,5 mois température 55oC 4850 (60) 5000 (120) 5020 (0) Trouvé après 3 mois 5020 v0) température ambiante (200C) 5140 (60) 5100 (120) Trouvé après 3 mois 4500 (O) température 55 C 4580 (60) 4540 (120) Des résultats contenus dans ce tableau, on peut conclure que la stabilité est bonne en ce qui concerne les lipase, cellulase et amylase. En revanche on observe pour l'activité protéolytique des exemples 1 et 2 une diminution par rapport à la valeur attendue. Comme ce phénomène a pu être expliqué par les résultats,non reproduits ici, de deux séries d'essais complémentaires, l'une portant sur l'étude de l'influence de chacun des ingrédients (enzymes, agents effervescents et adjuvants) sur l'activité protéolytique du comprimé de l'exemple 1, l'autre portant sur l'inhibition de l'activité protéolytique par une même lipase à des degrés de pureté différents, on a résumé les conclusions desdits résultats. Ce phénomène est dû à une interférence entre la lipase et la protéase et plus précisément à une impureté (vraisemblablement protéinique) contenue dans la lipase. Cette interférence ou incompatibilité disparait pratiquement lorsque l'on utilise une lipase hautement purifiée (9 000 000 U/g) obtenue notamment par dialyse, de plus, elle est instantanée et n'évolue absolument pas dans le temps. Comme dans la pratique, il n'est pas pensable d'utiliser une lipase hautement purifiée, il suffit en raison du caractère constant dans le temps du phénomène, d'en tenir compte dans la quantité de protéase introduite à l'origine en fonction de la lipase utilisée, cette quantité restant bien entendu åalls la fourchette donnée plus haut de 1000 à 50 000 unités de protéase" Dosage de l'amylase. La méthode utilisée est celle de Wohlemuth modifiée. Elle est fondée sur la transformation de l'amidon en érythrodextrines. Après digestion d'une quantité connue d'amidon soluble par une dilution appropriée de la solution enzymatique à tester, on colore par l'iode l'amidon restant et l'on effectue une mesure colorimétrique. A) Réactifs 1 - Solution d'amidon soluble 1 g d'amidon soluble (Amidon soluble Merck ne1'52) est pesé et empâté avec quelques ml d'eau bi-distillée froide. A la pate obtenue on ajoute en une seule fois 95ml d'eau bi-distillde bouillante en agitant. On chauffe doucement à lente ébullition pendant 2 mn. On refroidit rapidement vers 15-180C et on ajuste à 100 ml. 2 - Solution tampon Tampon phosphate monopotassique-phosphate disodique de Surensen pH 5,9, M/10. 3 - Solution d'iode dans l'iodure de potassium On prépare une solution concentrée d'iode : Ig d'iode bisublimé, auquel on ajoute 2 g d'iodure de potassium, on mélange avec le miminum d'eau bidistillée (2 à 3 ml). quand tout est dissous, on complete à lOOmi. La solution à utiliser contiendra 1 ml de cette solution concentrée dans 25 ml d'eau bidist e. B) Mode opératoire I - Détermination colorimétrique de la quantité d'amidon soluble mis en oeuvre. Suivant l'amidon soluble utilisé, la densité optique (en abrégé :D.O) obtenue dans les conditions expérimentales ci-dessous peut varier de 0,580 à 0,900. Rejeter l'amidon soluble donnant une D.O. inférieure à 0,580 (l'amidon est alors partiellement hydrolysé en dextrines non colorables). Afin d'opérer toujours dans les mimes copditions de dosage, il est recommandé de se placer dans des conditions telles que l'amidon employé ait une D.O. de 0,600 à 0,620. Pour faire cela, l'expérience montre qu'il suffit de diluer convenablement la solution d'amidon. Mélanger dans un tube à essais, type tube à hénolyse et agiter l ml de la solution d'amidon soluble, 1 ml de la solution tampon, 1 ml d'eau distillée. Prélever 1 mi et mettre dans une fiole ou un tube jaugé de 25 ml contenant environ 20 ml d'eau distillée. Ajouter 1 ml de la solution d'iode dilué et ajuster à 25 ml. Lire la densité optique au spectrophotomètre à 600 m dans une cuve de :cm par rapport à l'eau distillée. 2 - Détermination colorimétrique de la demi-quantité d'amidon soluble En principe, les quantités d'amidon sont proportionnelles aux D.O. dans les limites du dosage. On répète l'essai précédent mais en utilisant la solution d'amidon soluble convenable (c'est-à-dire donnant 0,500 à 0,620 de D.O.) dilue de moitié, soit i ml d'amidon soluble dilué, 1 mi de solution tampon, 1 ml d'eau distillée. Après mélange, on prélève 1 ml que l'on porte dans un tube jaugé à 25 ml et contenant 20ml d'eau distillée. On ajoute 1 ml de la solution d'iode et on complète à 25 ml. Après agitation lire au spectrophotomètre dans les mes conditions que précédemment. On trouve une D.O. de 0,300 à 0,320. 3 - Détermination de l'activité enzymatique a) solution enzymatique Faire des dilutions convenables à partir d'une solution mère de l'extrait, ou à partir de la solution enzymatique, afin d'obtenir des densités optiques encadrant celle de la demi-quantité d'amidon soluble. 3 ou 4 déterminations sont suffisantes. b) Technique Dans chaque tube à hémolyse, on introduit 1 ml d'amidon soluble convenable, 1 ml de tampon, 1 ml de la dilution enzymatique. Après mélange on fait incuber 20mn, à 370C f 0,10. Prélever alors 1 ml du mélange et mettre dans un tube jaugé à 25 ml contenant environ 20 ml d'eau distillée. Ajouter 1 ml de la solution d'iode diluée. Ajuster à 25 ml. Dans la minute qui suit, lire la densité optique à 600mou comme précédemment. C) Interprétation des résultats Sur un graphique, on porte > en ordonnée, les densités optiques et en abscisses, les concentrations enzymatiques croissantes. On obtient ainsi une courbe caractéristique. On trace à la densité optique correspondand à la demi-quantité d'amidon soluble, la parallèle à l'axe des abscisses. Par définition cette parallèle équivaut à 0,2 unité dextrinantes. Elle coupe la courbe en un point qui correspond à la dilution enzymaisique ayant une activité de 0,2 unité. On rapporte cette activité au ml, ou au m de substance. R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition enzymatique effervescente présentée sous forme de granulés ou de comprimés et comprenant des agents effervescents de type acide et de type basique ? caractérisée en ce qu'elle renferme au moins uneenzyme et au moins un composé effervescent de type basique choisi parmi l'ensemble constitué par le carbonate de glycine-sodium d'une part et, le bicarbonate de sodium avec un tampon, d'autre part. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'enzyme est choisie parmi les lipase, amylase, protéase et cellulase. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu dans chaque comprimé ou sachet de granulés la quantité de lipase est comprise entre 500 à 25 000 unités, celle de cellulase entre 300 et 15 000 unités, celle de protéase entre 1000 et 50 000 unités et celle d'amylase entre 500 et 25 000 unités. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le tampon utilisé avec le bicarbonate de sodium est le phosphate monocalcique, le rapport pondéral préféré phosphate monocalcique-bicarbonate de sodium variant entre I : 3 et 1 : 20. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caracttriséealcequtelle renferme de 15 à 450mg d'enzyme pour 3g d'agents effervescats. 6. Composition selon la revendication 1 caractériséeen ce qu'elle a une résistance à la rupture inférieure ou égale à 5 kg. 7. Composition enzymatique effervescente caractérisée en ce qu'elle renferme, par comprimé ou sachet de granulés, 5000 unités environ de lipase, 3000 unités environ de cellulase, 5100 unités environ d'amylase, 10 000 unités environ de protéase, 1125 mg environ d'acide tartrique et 1882 mg de carbonate de glycine-sodium. 8. Composition enzymatique effervescente caractérisée en ce qu'elle renferme par comprimé ou sachet de granulés 5000 unités environ de lipase, 3000 unités environ de cellulase, 5100 unités environ d'amylase, 10 000 unités environ de protéase, 1055mg d'acide citrique, 1904mg de bicarbonate de sodium et 200 mg de phosphate monocalcique. 9. Composition enzymatique effervescente caractérisée en ce qu'elle renferme par comprimé ou sachet de granulés, 5000 unités environ de lipase, 500 mg d'acide tartrique, et 800 mg environ de carbonate de glycine-sodium. 10. Procédé de préparation d'une composition effervescente enzymatique renfermant au moins une enzyme selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel on effectue une granulation selon une méthode connue en soi, ledit procédé étant caractérisé en ce que: a) l'on forme des granulés constitués essentiellement par l'agent effervescent de type acide, et, b) on forme des granulés renfermant au moins une enzyme, l'agent effervescent basique et le cas échéant, un tampon, en ce qu'auprès séchage, calibrage puis mélange des granulés, on conditionne le mélange des granulés sous forme de dose unitaire, notamment sous forme de sachet, et en ce que, si nécessaire, on soumet à une compression avec un agent lubrifiant, le mélange des granulés pour former des comprimés.