FR 2300757 A1 19760910 FR 7603045 A 19760204 On sait que les dérivés des phénylalcanolamines qui portent sur le groupe amino un radical amino-acide, en particulier en radical glycyle, et plus spécialement le 2-amino-N-(bêta- hydroxy-2,5-diméthoxyphénéthyl)-acétamide et ses sels, possèdent un effet hypertenseur intéressant, qui doit être souligné en particulier à cause de sa durée (voir le brevet autrichien n" 241 435). La préparation est assurée, selon ce brevet antérieur, par acylation de la phénylalcanolamine de départ non substituée sur l'azote avec les amino-acides correspondants ou bien avec leurs dérivés réactifs, le groupe amino de ces acides ét -' protégé selon les méthodes usuelles de la synthèse des peptides, le groupe de protection étant ensuite séparé à nouveau. Ce mode de synthèse exige donc plusieurs stades opératoires, ce qui représente une charge sur le plan économique. En outre, il est difficile d'obtenir une pureté satisfaisante du produit final sans perte de rendement importante. Les recherches qui ont abouti à l'invention ont montré d'une façon en soi remarquable que l'on peut préparer des dérivés de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-phénéthyl)-acétamide de formule générale : dans laquelle A représente le radical 2,5-diméthoxyphényle ou 3-hydroxy-phényle d'une manière nettement plus simple, avec un rendement remarquable, en réduisant d'une façon déterminée des azidoalcools de formule générale : dans laquelle A a la méme signification que dans la formule (I). Il convient de remarquer ici que les composés de formule (I) obtenus directement sont si purs que, dans la plupart des cas, ils peuvent Btre utilisés à des fins pharmaceutiques sans autres opérations de purification. L'invention concerne en conséquence un procédé pour la préparation de dérivés de la phényléthanolamine de formule géné- rale (I) et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit des azidoalcools de formule (II) avec de l'hydrogène moléculaire ou bien des borohydrures alcalins ou de tétra-alcoylammonium en présence de catalyseurs, les composés de formule (I) alors obtenus étant isolés sous forme de bases libres ou de sels. Ainsi, il est possible de réduire les azidoalcools de formule (II) avec de l'hydrogène en présence de catalyseurs comme du charbon palladié, de l'oxyde de platine ou du nickel Raney. De même, il est possible d'effectuer la réaction avec de bons rendements si l'on utilise des borohydrures alcalins ou de tétraalcoylammonium, comme par exemple du borohydrure de sodium, du borohydrure de potassium ou du borohydrure de tétraméthylammonium à titre d'agent réducteur, mais en fait seulement si l'on ajoute simultanément des catalyseurs comme du charbon palladié, de l'oxyde de platine, des sels alcalins d'acide nickel-tétracyanique ou des sels d'acide cobalt-hexacyanique. Lors de l'hydrogénation catalytique, une légère surpression, comprise par exemple entre i et 10 atmosphères au-dessus de la pression atmosphérique, et de préférence entre 3 et 5 atmosphères, agit comme accélérateur. A titre de milieu réactionnel, on peut envisager pour cette hydrogénation des solvants organiques comme l'éthanol, l'acétate d'éthyle ou l'acide acétique. On peut également effectuer l'hydrogénation avec succès dans des mélanges d'alcools et d'acides, par exemple dans le méthanol ou l'éthanol et l'acide chlorhydrique. Pour la réduction avec des borohydrures, il est judicieux en particulier d'opérer dans un milieu alcoolique. Mais il est également possible de faire intervenir, pour la réaction, des solutions hydro-alcooliques, la quantité d'alcool étant toutefois prépondérante. On notera ici que les catalyseurs mentionnés ont un effet évident d'activation sur le borohydrure. Les azidoalcools utilisés comme matière de départ et correspondant à la formule (II) sont obtenus par réaction des phénylalcanolamines libres correspondantes de formule : dans laquelle A a la même signification que précédemment, avec du chlorure de chloracétyle, et réaction ultérieure avec de l'azoture de sodium. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif permettront de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en oeuvre. EXEMPLE t On effectue une pré-hydrogénation de 1,35 g de charbon palladié (à 10%) dans l'éthanol, puis on ajoute une solution de 45 g de 2-azido-N-(beta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénétyl)-acétamide dans l'éthanol et on complète avec de l'éthanol à une quantité totale de 450 mi. Ensuite, on effectue l'hydrogénation sous agitation vigoureuse et éventuellement en refroidissant (il est nécessaire de respecter une fourchette de températures de 20 300C). Etant donné qu'une mole d'azote est formée par mole dthy- drogène fixée, la fixation d'hydrogène ne peut pas être mesurée. Afin de pouvoir éliminer l'azote formé à partir de la chambre occupée par les gaz, on purge plusieurs fois l'appareil avec de l'hydrogène. Durée de la réaction : 4 heures. Une fois la réaction terminée, on sépare le catalyseur par aspiration et on ajoute à la solution incolore claire 40 ml d'HCl 4n, on ensemence et on refroidit. Après refroidissement pendant une nuit, on sépare le produit de cristallisation précipité par aspiration, on lave avec de l'éthanol et on sèche. Rendement en chlorhydrate de 2-amino-N-(bta-hydroxy-2,5-dimétho- xy-phénéthyl )-acétamide : 39,6 g = 85,0X de la théorie. On peut isoler encore, à partir de la liqueur-mère, 3 g environ de substance. MFp : 202-2040C. La substance correspond sans autre purification aux conditions de pureté nécessaires à son utilisation comme substance active pharmaceutique. La préparation de la matière de départ est effectuée de la manière suivante On fait dissoudre 14,4 g de chlorhydrate de 1-(2',5'-di méthoxyphényl)-2-amino-éthanol-(1) dans 60 ml d'eau, on ajoute 60 ml de chloroforme et on refroidit à 0 C. On libère d'abord la base à partir du chlorhydrate par addition de 31 ml de NaOH 2n et ag*ation. Ensuite, on introduit par écoulement, tout en refroidissant et en mélangeant vigoureusement, b 00C et de façon alternée, une solution de 10,48 g de chlorure de chloracétyle dans 47 ml de chloroforme et 47 ml de lessive de soude 2n, de telle sorte que l'on maintienne dans le mélange réactionnel une fourchette de pH de 3 à 6. Une fois l'addition de la solution de chlorure de chloracétyle terminée, on poursuit encore l'agitation pendant 10 minutes et on ajuste le pH de la solution à 6-?. On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec du chloroforme, on purifie l'extrait chloroformique et on sèche sur Na2S04 anhydre. Après la séparation de l'agent de séchage, on élimine la plus grande partie du solvant par distillation. On introduit le résidu d'évaporation huileux obtenu, tout en agitant, dans 120 ml d'éther de pétrole, et une fois la cristallisation terminée on sépare le produit solide obtenu par centrifugation. Rendement en 2-chloro-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phé- néthyl)-acétamide : 16,87 g, ce qui représente 98; de la théorie. MFp 100 - 1010C. On fait dissoudre 50,0 g du 2-chloro-N-(Bdta-hydroxy- 2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide ainsi obtenu dans 500 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 15,5 g d'azoture de sodium dans 50 ml d'eau, et on porte à l'ébullition au reflux pendant 6 heures. On élimine l'alcool par distillation sous vide et on triture le résidu avec 300 ml d'eau. On sépare le produit de cristallisation ainsi obtenu par aspiration, on lave avec de l'eau et on sèche à l'air. Rendement en 2-azido-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acé- tamide : 45,9 g, ce qui représente 89% de la théorie. MFp 68 - 710C. La substance peut être utilisée pour le dernier stade opératoire sans autre purification. EXEMPLE 2 On effectue l'hydrogénation de 3,0 g du 2-azido-N-(bêta- hydroxy-2 , 5-diméthoxy-phénéthyl ) -acétamide préparé selon 1 'exem- ple 1 dans 70 ml d'éthanol avec 0,1 g de charbon palladié, sous une pression absolue d'hydrogène de 5 atmosphères. Selon un chromatogramme d'évolution de la réaction, celle-ci est pratiquement terminée après 30 minutes. On laisse encore réagir pendant 30 minutes, on sépare le catalyseur et on obtient par cristallisation le chlorhydrate à partir de la solution de base, par addition de la quantité calculée d'HC1 4n. Rendement en chlorhydrate de 2-amino-N-(bêta-hydroxy2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide : 2,6 g, ce qui représente 83,5% de la théorie. 202 : 202 - 204 C. EXEMPLE 3 Si l'on effectue l'hydrogénation de 3,5 g de 2-azido-N (bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 70 ml d'éthanol avec 0,1 g de PtO2 selon Adams, à la pression normale et de la façon usuelle (durée de la réaction 4 heures), et si l'on traite comme décrit dans les exemples précédents, on obtient 2,7g de chlorhydrate de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phéné- thyl)-acétamide. Ce rendement correspond à 86,5% de la théorie. EXEMPLE 4 On met 2,5 g de nickel Raney (humidifié par de l'alcool) en suspension dans 70 ml d'éthanol et on effectue une pré-hydrogénation sous une pression manométrique de 4 atmosphères. Ensuite, on ajoute 3,0 g de 2-azido-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phéné- thyl)-acétamide et on effectue l'hydrogénation sous une pression absolue de 5 atmosphères, l'azote dissocié étant éliminé par purge répétée. La réduction est terminée après 2 heures. Après addition de 100 ml d'éthanol, on sépare le catalyseur par aspiration et on concentre la solution sous vide. On reprend le résidu avec 30 ml d'éther, on sépare le produit de cristallisation précipité par aspiration, on lave et on sèche. Rendement en 2-amino-N- ( béta-hydroxy-2 , 5-diméthoxy-phé- nethyl)-acétamide : 2,24 g, ce qui représente 82,4% de la théorie. MFp : 202 - 204 C. EXEMPLE 5 On effectue l'hydrogénation de 3,0 g de 2-azido-N-(bêta hydroxy-2 , 5-diméthoxy-phénéthyl) -acétamide dans 70 ml d'acétate d'éthyle en présence de 0,1 g de charbon palladié à la pression normale. Déjà après 30 minutes, la base formée commence à se séparer par précipitation, sans bloquer le catalyseur de façon importante. Durée de l'hydrogénation : 270 minutes. Une fois la réaction terminée, on sépare le catalyseur avec la substance précipitée par aspiration et on concentre le filtrat à siccité par évaporation sous vide. En reprenant le produit solide séparé par aspiration dans l'éthanol, le produit désiré passe en solution et le catalyseur peut être ensuite séparé à l'état solide. On réunit la solution alcoolique avec le résidu de la filtration après concentration par évaporation, et on concentre sous vide, on reprend le résidu dans l'éther et on sépare par aspiration. Rendement en 2-amino-N-(beta-hydroxy-2,5-diméthoxy-ph néthyl)-acétamide : 2,35 g, ce qui représente 86,4% de la théorie. MFp : 202 - 204"C. On peut obtenir le chlorhydrate à partir de la base de la façon usuelle, par addition d'une solution alcoolique avec HCl 4n. EXEMPLE 6 On effectue la pré-hydrogénation de 0,1 g de charbon palladié dans 70 ml d'éthanol, on ajoute 3,0 g de 2-azido-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide et 2,7 ml d'HCl 4n, et on effectue l'hydrogénation à la pression normale avec de l'hydrogène, comme décrit dans les exemples précédents, en pur geant plusieurs fois. Déjà après 15 minutes, un produit cristallisé commence à se séparer. La réaction est interrompue après 4 heures. On isole le catalyseur et la substance séparée par aspiration, on agite avec de l'eau, on sépare le charbon palladié, on concentre la solution aqueuse sous vide, on reprend le résidu avec de l'éthanol et on sépare le produit cristallisé ainsi obtenu par aspiration. Rendement en chlorhydrate de 2-amino-N-(bêta-hydroxy2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide : 2,55 g, ce qui représente 82% de la théorie. EXEMPLE 7 On effectue une pré-hydrogénation de 0,3 g de charbon palladié dans 70 ml d'acide acétique, puis on ajoute 3,0 g de 2-azido-N-(bêta-hydroxy-2i5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide et on effectue l'hydrogénation de la façon usuelle. Une fois l'hydro- génation terminée, on sépare le catalyseur, on ajoute à la solution 2,7 ml d'HCl 4n, on ensemence et on refroidit. Rendement : 1,15 g. On élimine la liqueur-mère par distillation (sous vide), on reprend le résidu dans l'éthanol et on sépare le produit de cristallisation formé par aspiration. Rendement : 1,25 g. Les deux produits de cristallisation sont identiques à la chromatographie. Rendement total en chlorhydrate de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide : 2,40 g, ce qui représente 72% de la théorie. EXEMPLE 8 On fait dissoudre 3,0 g de 2-azido-N-(bêta-hydroxy-2,3- diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 0,3 g de charbon palladié (10% de Pd), puis en agitant une solution de 0,82 g de NaBH4 dans l'éthanol, et on agite pendant 24 heures à la température ambiante. On sépare le catalyseur et on ajuste la solution claire et incolore à pH 3 avec 7,5 ml d'HCl 4n. On ensemence la solution, on refroidit et une fois la cristallisation terminée, on sépare par aspiration. Rendement en chlorhydrate de 2-amino-N-(beta-hydroxy- 2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide : 2,6 g, ce qui représente 83,6% de la théorie. MFp : 202 - 204 C. EXEMPLE 9 On fait dissoudre 3,0 g de 2-azido-N-(bêta-hydroxy-2,5diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 100 ml d'éthanol, et on ajoute 0,15 g de K2 / Ni (CN)4 7 et 0,82 g de NaBH4. On laisse réagir le mélange sous agitation pendant 3 jours à la température ambiante. On ajuste ensuite la solution à pH 3 avec HCl In, on sépare le sel de Ni précipité par aspiration et on concentre la solution sous vide. Après avoir repris le résidu de concentration par évaporation avec de l'acétone, on obtient un produit solide qui, après recristallisation dans l'éthanol, donne 2 g de chlorhydrate de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2s5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide. Ce rendement correspond à 64,3% de la théorie. EXEMPLE 10 On fait dissoudre 10,0 g de 2-azido-N-(bêta-hydroxy-2,5- diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 330 ml d'éthanol et 70 ml d'eau, et on ajoute 0,3 g de PtO2. On ajoute ensuite sous agitation une solution de 1,4 g de borohydrure de sodium dans 70 ml d'eau en 1 heure, puis on laisse réagir sous agitation pendant encore 2 heures. Après séparation du catalyseur, on concentre la solution claire sous vide, pour éliminer l'alcool. On extrait plusieurs fois la solution aqueuse restante avec du chloroforme, on sèche la solution chloroformique et on élimine par distillation. On reprend le résidu cristallisé avec de l'éther et on sépare le produit de cristallisation par aspiration. Rendement en 2-amino-N-(beta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phé- néthyl)-acétamide : 7,8 g, ce qui représente 86% de la théorie. On peut obtenir le chlorhydrate à partir de la base de la manière décrite dans les exemples précédents. MFp : 202 - 2040C. EXEMPLE 11 On fait dissoudre 3,0 g de 2-azido-N-(beta-hydroxy-2,5- diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 100 ml d'éthanol et on ajoute une suspension de 0,3 g de charbon palladié dans 20 ml d'H20. Ensuite, on ajoute goutte à goutte sous agitation une solution de 0,57 g de borohydrure de potassium dans 20 ml d'eau et on agite le mélange pendant 4 heures. Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on sépare le catalyseur, on concentre la solution sous vide, on reprend le résidu dans 40 ml d'eau et on secoue plusieurs fois avec du chloroforme. La solution chloroformique séchée laisse, après concentration par évaporation, 1,55 g de 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide base sous forme cristallisée. On peut, à partir de la solution aqueuse résultant de l'extraction par le chloroforme, après concentration sous vide et reprise avec de l'acétone pour la séparation dee sels inorganiques, obtenir encore 1,05 g de la base désirée. Rendement total en 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2,5-diméthoxy-phénéthyl)-acétamide base : 2,60 g, ce qui représente 95,5% de la théorie. On peut obtenir à partir de celle-ci, de la manière déjà décrite, le chlorhydrate, qui a un MFp de 202-204 C. EXEMPLE 12 On fait dissoudre 10,0 g de 2-azido-N-(bBta-hydroxy-2,5- diméthoxy-phénéthyl)-acétamide dans 330 ml d'éthanol et 70 ml d'eau, on ajoute 1,0 g de charbon palladié (10% Pd) et on ajoute goutte à goutte en 1 heure sous agitation 3,2 g de borohydrure de tétraméthylammonium en solution dans 70 ml d'eau. On agite ensuite pendant 2 heures. On sépare le catalyseur et on élimine l'alcool à partir du filtrat par distillation sous vide. On extrait plusieurs fois le concentré aqueux avec du chloroforme, on sèche la solution chloroformique et on concentre sous vide par évaporation, on reprend le résidu cristallisé avec de l'éther et on sépare le produit de cristallisation ainsi obtenu par aspiration. Rendement en 2-amino-N-(bêta-hydroxy-2g5-diméthoxy-phé- néthyl)-acétamide : 7,3 g, ce qui représente 80,42 de la théorie. Le chlorhydrate obtenu de la façon usuelle à partir de la base fond à 202 - 2040C. EXEMPLE 13 On effectue une pré-hydrogénation de 0,3 g de charbon palladié dans 70 ml dtéthanol, puis on ajoute une solution de 3,0 g de 2-azido-N-(beta-hydroxy-3-hydroxy-phénéthyl)-acétamide (MFp : 87-90"C) dans 30 ml d'éthanol. On effectue l'hydrogéna- tion de la façon décrite dans les exemples précédents, en éliminant l'azote produit par purge répétée avec H2. Après séparation du catalyseur, on concentre la solution alcoolique sous vide, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et on ensemence. On sépare le produit cristallisé formé, après un certain temps, par aspiration. Rendement en chlorhydrate de 2-amino-N-(beta-hydroxy-3- hydroxy-phénéthyl)-acétamide : 2,68 g, ce qui représente 85% de la théorie. Après recristallisation dans l'méthanol à 90%, on obtient un MFp de 211-213 C. Des modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation de dérivés de phényléthanolamine de formule générale dans laquelle A désigne un radical 2,5-diméthoxy-phényle ou 3hydroxy-phényle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction d'azidoalcools de formule générale dans laquelle A a la même signification que précédemment, avec de l'hydrogène moléculaire ou des borohydrures alcalins ou de tétra-alcoylammonium en présence de catalyseurs, après quoi on isole les composés obtenus de formule (I) sous forme de bases libres ou de sels. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit les azidoalcools de formule (II) avec de l'hydre gène moléculaire en présence de charbon palladié, d'oxyde de platine ou de nickel Raney. 3.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction sous une légère surpression. 4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec des borohydrures alcalins ou de tétra-alcoylammonium en présence de charbon palladié, d'oxyde de platine ou bien de sels alcalins d'acide nickel-tétracyanique à titre de catalyseur.