FR 2305190 A1 19761022 FR 7613947 A 19760510 La présente invention se rapporte à de nouveaux médicaments dont le principe actif es choisi parri de flou veaux pseudotrisaccharides, ainsi qu'à des procédés pour leur utilisation comme agents antibactériens. Plus précisément, ces nouveaux pseudotrisaccharides sont des dérivés l-N-substitués nouveaux et actifs du point de vue antibactérien des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diamino- cyclitols, lesquels dérivés sont utiles dans le traitement des infections bactériennes. On connatt ddjà des agents antibactériens à large spectre qui peuvent être classés chimiquement comme des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols. Des agents antibsetérients valables de ce groupe sont ceux dans lesquels ltaminocyclitol est une 2-déoxystreptamine ou un dérivé de celle-ci présentant des fonctions amino aux position 1 et 3. Des agents anti-bactériens particulièrement valables des 4,6-di-(aminoglycosyl)--2-déoxystreptamines sont ceux dans lesquels le groupe amino-glyeosyle en position 6 est un radical garosaminyle. Dans la classe des 4-aminoglycosyl-6 garosaminyl-2-déoxystreptamines, il y a des antibiotiques tels que les gentamicines B, B1, C1, C1a, C2, C2a, C2b, et X2 la sisomicine, la verdamicine, l'antibiotique connu sous le nom G-418, l'antibiotique connu sous le nom G-52, l'antibiotique connu sous le nom JI-20A et l'antibiotique connu sous le nom JI-20B. Cette invention a pour objet des composés dans lesquels le groupe amino en position 1 de la 2-déoxystreptamine ou son dérivé dans un 4,6-di(aminoglycosyl)-l,3-diamino- cyclitol, est sélectivement N-substitué. Les dérivés 1-N-substitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-2-déoxystreptamines ou leurs dérivés sont des agents antibactériens présentant un large spectre. L'invention concerne des dérivés 1-N-substitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols constitués par la gentamicine A, la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C1, la gentamicine C1a, la gentamicine C2, la gentamicine C2a, la gentamicine C2b, la gentamicine X2, la sisomicine, la verdamicine, la tobramycine, l'antibiotique G-418, l'antibiotique 66-40B, l'antibiotique 66-40D, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5 et la mutamicine 6 ; dans lesquels le substituant est -CH2X, X étant l'hydrogène, alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, N-alcoylaminoalcoyle, aminohydroxyalcoyle, N-alcoylaminohydroxyalcoyle, phényle, benzyle, ou tolyle, lesdits radicaux aliphatiques possédant jusqu'à 7 atomes de carbone, et, s'ils sont substitués par un groupe amino et hydroxy, portant les substituants sur différents atomes de carbone. l'invention concerne également les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Parmi les substituants considérés pour la partie CH2I dans les nouveaux composés, sont inclus les groupes alcoyle à chaîne droite et ramifiée tels que éthyle, n-propyle, n-butyle, ss-méthylpropyle, n-pentyle, ss-méthylbutyle, &gamma;-méthylbutyle et ss,ss-diméthylpropyle; n-hexyle, Cr-méthylpentyle, ss-éthylbutyle, -éthylbutyle, n-hexyle, #-méthylheptyle, ss-éthylpentyle, &gamma;-éthylpentyle, #-éthylpentyle, Y-propylbutyle, n-octyle, iso-octyle, @-éthylhexyle, #-éthylhexyle, #-éthylhexyle, ss-propylpentyle, g -propylpentyle ; les groupes alcényle tels que ss-propényle, ss-méthylpropényle, ss-méthyl-ss-butényle, ss-éthyl-ss-hexényle les groupes cycliques tels que cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cyclopentyléthyle les groupes aromatiques tels que o-, m-, p--mdthylbenzyle, les groupes alcoyle à channe droite et ramifiée substitués par hydroxy, tels que -hydroxypentyle, ss-hydroxy-&gamma; -méthylbutyle, 5-hydroxy- *-méthylpropyle, #-hydroxybutyle, -hydroxypropyle, &gamma;-hydroxypropyle, #-hydroxyoctyle ; les groupe alcoyle à chaîne droite et ramifiée substitués par amino tels que t-aminopentyle, ss-aminopropyle, -aminopropyle, CÇaminobutyle, p -amino- &gamma;-méthylbutyle et #-aminooctyle et leur dérivés mono-N-alcoylés tels que les dérivés N-méthylés, N-éthylés et N-propylés, par exemple -méthylaminopentyle, ss-méthylaminopropyle, ss-éthylaminopropyle, #-méthylamino- butyle, ss-méthylamino-&gamma;;-méthylbutyle et #-méthylaminobutyle les groupes alcoyle à chaste droite et ramifiée disubstitués par amino et hydroxy, tels que ss-hydroxy- t-aminopentyle, &gamma;-hydroxy-&gamma;-méthyl-#-aminobutyle, ss-hydroxy-#-aminobutyle, ss -hydroxy- -aminopropyle, et 5-hydroxy- -méthyl- -amino- propyle ; et leurs dérivés mono-N-alcoylés tels que ss-hydroxy- #-méthylaminopentyle, &gamma;-hydroxy-&gamma;-méthyl-#-méthylamino butyle, P -hydroxy- #-méthylaminobutyle, P -hydroxy- -thyl- aminopropyle et ss -hydroxy- Q -méthyl- -méthylaminopropyle. Les composés sont de préférence des 1-N-CH2I-dérivés contenant du garosaminyle comme radical 6-aminoglycoside et suivant une caractéristique plus préférée, de la 2déoxystreptamine comme 1,3-diaminocyclitol. La 2-déoxystreptamine est présente dans tous les composés ci-dessus énoncés de l'invention sauf les mutamicines. le noyau diaminocyclitol dans chacune des 1-N-CH2X-mutamicines 1, 2, 4, 5 et 6 est respectivement une streptamine, une 2,5didéoxystreptamine, une 2-épi-streptamine, une 5-amino-2,5didéoxystreptamine et une 5-épi-2-déoxystreptamine. les l-N-CH2X-4-aminoglycosyl-6-garosaminyl-2déoxystreptamines de cette invention sont les dérivés de la gentamicine B, de la gentamicine B1, de la gentamicine C1, de la gentamicine C1a, de la gentamicine C2, de la gentamicine C2a, de la gentamicine C2b, de la gentamicine X2, de la sisomicine, de la verdamicine, de l'antibiotique G-418, de l'antibiotique JI-20A, de l'antibiotique JI-20B et de l'antibiotique G-52, lesquels composés sont définis par la formule structurelle suivante I dans laquelle X est comme défini ci-dessus, et dans laquelle Y est une fonction aminoglycosyle choisie dans le groupe comprenant 61 CH22 CH3 NH,k 5i H e o 4' o\ , (dans l-N- HC HO) \ / CH2X-genta- \ l / CH2X-genta micine B) fH CH2X-genta micine CH3 CH2NH2 CH3NH O J O (dans I-N- (dans 1-N CH (dans ta- X H2X-gen ta micine C1) micine C NH2 micine C1) NH2 micine C15) CH CH3 CH3 NH2 o t NH2 A , ymox (dans 1-N- (dans 1-N CH-genta CH2X-genta micine C2 NH2 micine C2a ) CH,HCH, CH2OH 0 o (dans 1-N- OH dans 1-N CH2X-genta- HO ÈÇ CH2X-genta micine CLb micine X,) CH3 CH2NH2 NH2 O O (dans 1-N- 9 (dans 1-N CH2X-genta- CH-siso NH2 micine) micine NH2 CH2NH2 CH3 O NH 2 (dans l-N- c N --(dans l-N CH2X-anti HO CH X-anti tique bio NH2 JI-20A) biotique Jl-20A) NH2 JI-2O) CH2NHCH3 HO CH3 O O CH3 dans 1-N- X (dans 1-N CH2X-anti- HO CH2X-anti biotique NH2 biotique NH2 G-52) et, NH2 G-418) G4l8) D'autres 1-N-CH2X-4,6-di-(aminoglycosyl)-2-déoxystreptamines utiles selon cette invention comprennent la 1-N-CH2X-tobramycine répondant à la formule suivante Il dans laquelle X est comme défini ci-dessus le l-N-CH2X-antibiotique 66-40D répondant à la formule suivante III(qui sont parmi les composés préférés de la présente invention) dans laquelle X est comme défini ci-dessus et la 1-N-CH2X-gentamicine A ainsi que le l-N-CH2X-antibiotique 66-40B ayant la formule suivante IV dans laquelle X est comme défini ci-dessus et Y' est CH2OH 1.- II\1 HO L 2 dans l-N-CH2X-genta I I micine A NH2 2 et Y' est CH2NH2 )M Q dans l-N-CHiX-,ntibio tique 66-40B PYH2 Les 1-N-CH X -mutamicines de cette invention 2 comprennent les 1-N-CH2-X-4-aminoglycosyl-6- garosaminyl-1,3-diamino-cyclitols répondant à la formule suivante V dans laquelle X est comme défini ci-dessus, et dans la 1-N-CH2X-mutamicine 1, V2 et W5 sont l'hydrogène et W2 et V5 sont hydroxy, dans la l-N-CH2X-mutamicine 2, W2, V2, W5 et V5 sont l'hydrogène dans la l-N-CH2X-mutamicine 4, W2 et W5 sont l'hydrogène et V2 et V5 sont hydroxy; dans la 1-N-CH2X-mutamicine 5, W2, V2 et W5 sont lehydrogène, et V5 est amino ; et dans la 1-N-CH -mutamicine 6, W2, V2 et V5 sont l'hydrogène et W5 est hydroxy. Dans les formules structurelles présentement données, les substituants non décrits aux extrémités des liaisons sont des atomes d'hydrogène. l'invention vise également les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des 1-N-CH2X-4,6-di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols tels que définis par les formules I, II, III IV et V, lesquels sels sont obtenus selon des processus connus Comme par exemple en neutralisant la base libre avec l'acide approprié habituellement jusqu'à un pH d'environ 5. Les acides convenables dans ce but sont des acides tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, broinhydrique, acétique, propionique, maléique, ascorbique, citrique ou analogue.Si l'on considère les propriétés physiques des sels d'addition d'acide des 1-N-CH2X-4,6-di-(ainoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols selon l'invention, ils se présentent sous la forme de produits solides blancs qui sont solubles dans l'eau et insolubles dans la plupart des solvants organiques polaires et non polaires, peu solubles dans la plupart des solvants polaires et insolubles dans les solvants organiques non polaires. Les 1-N-CH2X-4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols de cette invention, tels que définis par les formules I, II, III, IV et V ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et non toxiques, présentent en général une activité antibactérienne à large spectre. Plus particulièrement, les dérivés l-N-alcoyle inférieur possèdent des activités antibactériennes améliorées comparativement aux antibiotiques apparentés,cequi est particulièrement manifeste dans l'activité renforcée des composés contre les organismes résistants aux composés apparentés. Ainsi, par exemple, les composés sont plus actifs contre les organismes qui rendent inactifs les antibiotiques apparentés par acétylation du groupe 3-amino et/ou par adénylylation du groupe 2"-hydroxyle.Parmi ceux-ci, certains également présentent des propriétés anti-protozoaires, anti-amibiques et anti-helminthiques. Un groupe préféré des composés suivant l'invention est formé par les dérivés 1-N-substitués des 4-aminoglycosyl-6-garosaminyl-2-déoxystreptamines constitués par la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C1, la gentamicine Cita, la gentamicine C2, la gentamicine X2, la sisomicine, la verdamicine, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, et l'antibiotique G-418 ;'les dérivés de gentamicine C1, gentamicine CIa' sisomicine, verdamicine et d'antibiotique G-52 sont les plus préférés. D'autres composés particulièrement utiles sont les dérivés l-N-substitués de l'antibiotique 66-40D. Dans le l-N-substituant, X est de préférence choisi parmi l'hydrogène, un groupe alcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, aminohydroxyalcoyle, phényle ou benzyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, s'ils sont substitués par amino et hydroxy, portant les substituants sur différents atomes de carbone. Parmi ces radicaux, ceux que l'on préfère sont l'hydrogène, un groupe alcoyle, amino-alcoyle et hydroxyalcoyle avec jusqu'à 7 atomes de carbone et aminohydroxyalcoyle avec jusqu'à 3 atomes de carbone et portant les substituants sur différents atomes de carbone. Des composés particulièrement utiles de l'invention sont ceux dans lesquels X est hydrogène, méthyle, éthyle et propyle et de préférence méthyle et éthyle. Un groupe particulièrement valable est constitué par les 1-N-CH2X-4- aminoglycosyl-6-garosaminyl-2-déoxystreptamines de formule I dans lesquelles X est un alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, particulièrement les dérivés l-N-alcoyle inférieur de la gentamicine C1, de la gentamicine C la' de la gentamicine C2, de la gentamicine C251 de la gentamicine C2b, de la sisomicine, de la verdamicine, de l'antibiotique G-52 aussi bien que l'antibiotique l-N-alcoyle inférieur 66-40D de formule III, lesquels dérivés sont des agents antibactériens à large spectre, sont actifs contre les bactéries gram-positives (par exemple Staphylococcus aureus) et les bactéries gram-négatives (par exemple Fscherichia coli et Pseudomonas aeruginosa) comme déterminé par des essais de dilution standard, y compris les bactéries résistantes aux précurseurs l-N-non substitués. Sont particulièrement utiles, la l-N-éthylverdamicine, et les l-N-alcoyle inférieursisomicines, par exemple la l-N-méthylsisomicine, la l-N-(n-propyl)-sisomicine, la l-N-(n-butyl)-sisomicine et, de préférence, la l-N-éthylsisomicine qui présente une activité contre les organismes gram-négatifs qui sont résistants à leurs précurseurs l-N-non substitués.D'autres composés particulièrement utiles sont la l-N-éthylgentamicine Cula, la l-N-éthylgentamicine C1, le l-N-éthylantihiotique G-52, la l-N-(n-propyl)-verdamicine, la l-N-(:raminobutyl)-sisomicine, la l-N-méthylverdamicine, la l-N-(n-butyl)verdamicine, la l-N-(S-2-hydroxy-4-aminobutyl)-gentamicine C1, la 1-N (S-2-hydroxy-4-aminobutyl)-sisomicine et la l-N-(S-2-hydroxy- 4-aminobutyl)-verdamicine. La plupart des antibiotiques sus-mentionnés l-N-non substitués de 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol à partir desquels les dérivés l-N-substitués de l'invention peuvent être obtenus, sont connus. Pour les gentamicines, le composé de départ présentement appelé gentamicine X2 est également connu dans la technique sous le nom de gentamicine X. Le composé de départ présentement appelé gentamicine C2a est isolé et caractérisé comme établi présentement dans un paragraphe ultérieur ayant pour titre Préparation 1. le composé de départ appelé présentement gentamicine c2b est isolé et caractérisé comme établi plus loin dans le paragraphe intitulé Préparation 2, et il a la formule structurelle représentée présentement ; on l'appelle quelquefois dans l'art antérieur gentamicine C25. L'isolement, les propriétés et la configuration en plan de la gentamicine C2 sont décrits dans le brevet américain nO 3 651 042. les antibiotiques 66-40B et 66-40D, leurs préparation, la façon de les isoler et leurs propriétés ainsi que leurs configurations sont décrits dans le brevet belge n 811 370. Les antibiotiques sont produits en meme temps que la sisomicine, le produit principal de fermentation de Microlonospora inyoensis (décrit dans le brevet britannique n 1 274 518) et peuvent autre séparés du milieu de fermentation en appliquant des techniques spéciales de séparation par chromatographie. les mutamicines 1, 2, 4, 5 et 6 dont la configuration est donnée ci-dessus, peuvent être préparées en cultivant une souche mutante de Micromonospora inyoensis présentement appelée souche Micromonospora inyoensis 1550F-lG dans un milieu nutritif aqueux. Cette souche mutante est incapable de produire un antibiotique lorsqu'on la cultive dans des conditions aérobies en submersion dans un milieu nutritif aqueux d'où le bloc de 1,3-diaminocyclitol permettant l'édification est absent. Cependant, quand on est certain que de tels composés sont ajoutés au milieu de fermentation, les mutamicines sont produites. lorsque la 2-déoxystreptamine est ajoutée à la fermentation, l'antibiotique connu de sisomicine est produit. les 1,3-diaminocyclitols requis qui doivent être présents pendant la fermentation afin d'obtenir les mutamicines sont les suivants : - streptamine pour la mutamicine 1 - 2,5-didéoxystreptamine pour la mutamicine 2 - 2-épistreptamine pour la mutamicine 4 - 2, 5-didéoxy-5-aminostreptamine pour la-mutamizimo - 5-épi-2-déoxystreptamine pour la mutamicine 6. La streptamine est un composé connu ; la 2,5-didéoxystreptamine peut être préparée selon le processus donné dans le paragraphe intitulé Préparation 6 en substituant l'hydrazine à la monométhylhydrazine. La 2-épistreptamine peut être préparée par la méthode décrite par Tetsue Suami et autres dans le t'Journal of Organic Chemistry"33, n07, 2831-2834 (1968). La 2,5-didéoxy-5-aminostreptamine peut être préparée par 1) clivage d'un dérivé N,N-diacylé de 2-déoxystreptamine avec du periodate, 2) traitement du aldéhyde ainsi obtenu avec du nitrométhane dans des conditions alcalines ce qui effectue la fermeture du cycle et l'insertion d'un groupe nitro en position 5, 3) réduction du groupe nitro en un groupe amino suivie par hydrolyse des fonctions N,N-diacylées pour obtenir l'amine libre. La 5-épi-2-déoxystreptamine peut être préparée à partir de la 1, 3,4,6-tétracétyl-5-épi-2-déoxystreptamine (préparée par la méthode de Hasagawa et Sable, Tetrahedron, 25, 35-67 (1969) en hydrolysant les groupes amide et ester avec de l'acide chlorhydrique 6 N. La préparation des mutamicines est donnée dans le paragraphe intitulé Préparation 10. Propriétés morphologiques, biochimiques et taxono- miques de la souche 1550F-1G Micromonospora inyoensis (NRRl 5742) le microorganisme père (Micromonospora inyoensis) est déposé au Département de l'Agriculture Américain, Northern Utilisation Research and Development Division, Peoria, Illinois, où on lui a donné le numéro NRRS 3292, et est décrit dans le Journal des antibiotiques (Japon) vol. XXIII, NO 11, page 551-558 (1970) dans une publication faite par M.J. Weinstein et autres. La souche 1550F-1G Micromonospora inyoensis présente des caractéristiques de croissance qui sont similaires à Micromonospora inyoensis (le microorganisme d'où elle dérive). Une culture de souche M. inyoensis 1550F-1G est également déposée suivant la formule ci-dessus mentionnée sous le numéro NRRS 5742. Les tableaux suivants mettent en évidence un certain nombre de propriétés morphologiques, biochimiques et taxonomiques du microorganisme. Pour la description des formations de couleur, les références et le système suivants sont utilisés : la désignation de la couleur comprend deux indications. La premiers est un nom de couleur tiré du "Descriptive Color Name Dictionary", par Taylor, Enroche et Granville, publié par "the Container Corporation of America", 1950 (U.S.A.), avec un numéro d'échantillon de couleur correspondant au nom de la couleur, ledit numéro étant tiré de "Color Harmony Manual", 4ème édition, 1958, publié par "the Container Corporation of America", U.S.A. La deuxième indication comprend un nom de couleur et un numéro qui se réfèrent à la couleur synonyme ou presque synonyme trouvée dans une publication du National Bureau of Standards, Circular 553, ler Novembre 1955 (U.S.A.). lorsqu'on le cultive sur un milieu d'agar-agar comprenant 3 % d'amine-N;Z; type A (peptone résultant de la digestion enzymatique de la caséine et servant comme source d'azote), 1 % de dextrose et 1,5 % d'agar, le microorganisme M. inyoensis souche 1550F-1G NRRS 5742 montre une croissance si faible qu'elle est insuffisante pour sa caractérisation. TABLEAU I Description de la colonie Micromonospora inyoensis souche l550F-lG NRRl 5742 sur divers milieux ou dans des conditions diverses Milieu ou condition Observations ucrose Utilisé Température Bonne croissance à 280 et 370C Aucune croissance à 500C Aérobie ou Aérobie anaérobie Milieu de Croissance assez bonne à pauvre, Çzapek plissée - membraneuse, pas de glucose) pigment diffusible, couleur ambre clair g3ic - jaune organce foncé 72 Malate de Croissance faible, plate, pas de calcium pigment diffusible Agar-agar Ambre clair g3ic - orange foncé jaune 72 Réduction variable nitrate Agar ordinaire Faible croissance, insuffisante (Agar / eau) pour une description Milieu nutritif Croissance assez bonne à pauvre, agar-agar plate à légèrement plissée ou ridée Couleur tan de bagages g4ne brun vif 55 à brun chocolat g4pn brun foncé 59 TABLEAU I (suite) Milieu ou condition Observations Milieu Sérum de Croissance assez bonne, substrat loffler partiellement liquéfié ("Difco") terre-cotta g5pe - brun vif 55 Tampon de Pas de croissance poune de terre Peptone Croissance assez bonne à faible, Glucose plate à légèrement ridée, pas de Agar-agar pigment diffusible produit couleur tan de bagages g4ne brun vif 55 Agar/oeuf Croissance faible, insuffisante (milieu d'oeuf pour caractérisation Dorset-Difco) Milieu de gélatine Croissance faible à pauvre, plate à légèrement striée, pas de pigment diffusible produit, gélatine faiblement hydrolysée Couleur tan rnotte de tourbe g41e - brun clair 57 Agar-agar Croissance assez bonne, plate, Amidon pas de pigment diffusible, amidor faiblement hydrolysé seulement directement sous colonie Jaune érable g3le-brun jaunâtre vif 74 à noir Milieu tyrosine Croissance assez bonne à faible, plate, milieu fondant légorement Tan motte de tourbe g41e brun clair 57 Lait de tournesol Réaction acide, peptonisé (Difco) Milieu cellulose Cellulose faiblement décomposée (hydrolyse de la cellulose : faible) Agar de Bennett Bonne croissance, membraneuse plissée, pas de pigment diffusible Couleur noire Agar d'Emerson Bonne croissance, membraneuse, pas de pigment diffusible Brun clou de girofle g3ni, brun jaunâtre foncé 78 TliBIZAU I (suite) Milieu ou condition Observations Purée de tomate/ Croissance assez bonne, dressée Agar/farine d'avoine plissée, pas de pigment diffusible Orange roussâtre g4ne, orange vif 50 Extrait de levure Bonne croissance, membraneuse, Glucose pas de pigment diffusible Agar Noir Tranche de pomme de + CaCO3 croissance +++, noir terre - CaCO33 pas de croissance Tyrosine- Bonne croissance, membraneuse, Extrait levure-Agar cristaux dissous, pigment diffusible brun clair produit Tyrosine - Extrait Observations après 2, 7 et 14 jours de boeuf d'après Gordon et Smitht Croissance assez bonne J. Bact. 69 : 147 (1955) à pauvre, cristaux faiblement dissous, pigment diffusible brunâtre produit seulement par la méthode d'incuba- tion croisée Peptone Pas de croissance, pas de réaction Agar-agar-fer Observations après 2, 7 et 14 jours TABLEAU II Utilisation des sources d'azote par Xicromonozpora Inyoensis Souche 1550Ff NRRL 5742 Source d'azote Observations + 1 % glucose 0,5 % Difco Bonne croissance, membraneuse Extrait de levure pas de pigment diffusible produit noir 1 % amine NZ Bonne croissance, membraneuse Type A plissée orange roussâtre g4nc, orange vif 50 à noir 1 % asparagine Croissance faible, insuffisante pour description 1 % acide glutamique Croissance faible, insuffisante pour description 1 % nitrate de sodium Croissance faible, insuffisante pour description 1 % nitrate d'ammo- Croissance faible, insuffisante nium pour description TABLEAU III Utilisation des carbohydrates par Micromonospora Inyoensis Souche 1550F-1G NRRL 5742 Croissance Témoin + faible D-arabinose + faible L-arabinose + faible Dulcitol + faible D-galactose + assez bonne D-glucose ++ bonne Glycérol + faible I-inositol + faible D-lactose + faible D-lévulose + assez bonne D-mannitol + faible Mannose +++ bonne Melibiose + faible Mélizitose + faible Raffinose + faible L-rhamnose + faible D-ribose + assez bonne Salicine + faible Sucrose + assez bonne D-xylose ++ bonne Un procédé pour la préparation de dérivés 1-Nsubstitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diamino-cyclitols constitués par la gentamicine A, la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C1, la gentamicine Cla, la gentamicine C2, la gentamicine C2a, la gentamicine C2b, la gentamicine X2, la sisomicine, la verdamicine, la tobramycine, l'antibiotique G-418, l'antibiotique 66-40B, l'antibiotique 66-40D, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5 et la mutamicine 6, dans lesquels le substituant est -CH2X X étant comme défini ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, consiste à traiter l'un des 4,6-di-(aminoglycosy1)-1,3- diaminocyclitols ci-dessus mentionnés qui peut présenter des groupes protecteurs d'amino à n'importe quelle position autre que la position 1, avec un aldéhyde de formule X'CHO X' étant un groupe tel que défini ci-dessus pour X, dans lequel tout groupe amino ou hydroxy présent peut être protégé, en la présence d'un agent réducteur donneur d'hydrure, et si cela est nécessaire, à enlever tous les groupes protecteurs présents dans la molécule, la dernière phase du procédé étant suivie par un isolement du dérivé tel que ou bien tel qu'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Ce procédé par lequel la fonction l-amino dans un 4, 6-di-( aminoglycosyl)-l, 3-diaminocyclitol l-N-non substitué est sélectivement condensée avec un aldéhyde et réduite in situ de façon concomittante pour former un agent antibactérien de l-N-alcoyl-4,6-di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol, est habituellement réalisé à la température ambiante en présence d'air, bien qu'il puisse autre avantageusement réalisé sous atmosphère inerte (par exemple argon ou azote). Aventageusement, la réaction est achevée en un temps court, habituellement moins de 30 minutes, comme déterminé par chromatographie en couche mince. Les agents réducteurs donneurs d'hydrure utiles dans ce procédé, comprennent les dialcoylaminoboranes (par exemple le diméthylaminoborane, le diéthylaminoborane et de préférence le morpholinoborane), le cyanoborohydru.re de tétraalcoylammonium (par exemple le cyanoborodrure- de tétrabutylammonium), leaborohydrures de métaux alcalins (par exemple borohydrure de sodium) et de préférence, les cyanoborohydrure de métaux alcalins (par exemple cyanoborohydrure. de lithium et cyano borohydne de sodium). Le procédé est réalisé de manière appropriée dans un solvant inerte. Par "solvant inerte", il faut comprendre tout solvant organique ou minéral dans lequel les composés de départ de 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol ainsi que les réactifs sont solubles, et qui n'interfère pas avec le procédé sous les conditions de réaction de celui-ci, de sorte qu'on produit un minimum de réactions secondaires concurrentes.Bien que des solvant aprotiques anhydres puissent parfois avantageusement être utilisés dans le procédé (tel que le tétrahydrofurane lorsqu'on utilise du morpholinoborane comme agent réducteur donneur d'hydrure), le procédé est habituellement réalisé dans des solvants pratiques, par exemple dans un alcanol inférieur ou de préférence dans l'eau ou dans un alcanol inférieur aqueux (par exemple méthanol aqueux, éthanol squeux), bien que d'autres systèmes avec solvants mélangés et miscibles à l'eau puissent être employés, tels que le diméthylformamide aqueux, l'hexaméthylphosphoramide aqueux, le tétrahydrofurane aqueux et ltéthylène-glycol-diméthyléther aqueux. Ce procédé est réalisé de manière appropriée à un pH compris entre 1 et 11, de préférence entre 2 et 5, et se fait mieux dans la gamme de pH comprise entre 2,5 et 3,5. Le milieu acide qui est préféré peut eAtre obtenu en ajoutant un acide organique ou minéral au 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitol. Par conséquent, les sels d'addition d'acide des composés sont formés. Tout acide organique tel que l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide ;e-toluène- sulfonique ou bien un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou l'acide nitrique peuvent être utilisés. I1 est plus commode d'utiliser l'acide sulfurique.Suivant un mode préféré du procédé de l'invention, il est également commode de préparer le composé de départ du sel d'addition d'acide in situ en ajoutant l'acide désiré (par exemple l'acide sulfurique) à une solution ou une suspension du 4,6-di-(aminoglycosyl)-l,3- diaminocyclitol (par exemple la sisomicine) dans un solvant protique (par exemple l'eau) jusqu'à ce que le pH de la solution soit ajusté au pH désiré. Les aldéhydes typiques de formule X'CHO où X' est tel que défini ci-dessus, qui sont utiles dans le procédé, comprennent des aldéhydes alcoylés à chaîne droite et ramifiée tels que le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le n-propanal, le n-butanal, le 2-méthylpropanal, le n-pentanal, le 2-méthyl-butanal, le 3-méthylbutanal, le 2,2-diméthylpropanal, le n-hexénal, le 2-éthylbutanal, le n-heptanal et le n-octanal ; des aldéhydes acénylés tels que le propénal, le 2-méthyl-propénal, le 2-buténal, le 2-méthyl-2buténal, le 2-éthyl-2-hexénal ; des aldéhydes cycliques tels que le cyclopropane-carbaldéhyde, le cyclopentanecarbaldéhyde, le cyclopentane-acétaldéhyde, le cyclohexanecarbaldéhyde ; le benzaldéhyde, les o, m, et p-toluènecarbaldéhydes et le phénylacétaldéhyde ; des aldéhydes alcoylés à chaînes droite et ramifiée substitués par hydroxy tels que le 5-hydroxypentanal, le 2-hydroxy-3-méthylbutanal, le 2-hydroxy-2-méthylpropanal, le 4-hydroxy-butanal, le 2-hydroxypropanal et le 8-hydroxyoctanal; des aldéhydes alcoylés à chaîne droite et ramifiée substitués par amino tels que le 5-aminopentanal, le 2-aminopropanal, le 3-aminopropanal, le 4-aminobutanal, le 2-amino-3-méthylbutanal, le 8-amino-octanal et leurs dérivés mono-N-alcoylés et des aldéhydes alcoylés à chaîne droite et ramifiée disubstitués par hydroxy tels que le 2-hydroxy-5-aminopentanal, Le 3-hydroxy-3-méthyl-4-aminobutanal, le 2-hydroxy-4aminobutanal, le 2-hydroxy-3 -aminopropanal, le 2-hydroxy-2 méthyl-3-aminopropanal, le 2-amino-3-hydroxyoctanal, et leurs dérivés mono-N-alcoylés. Dans ce procédé, si l'aldéhyde possède un centre lui conférant un pouvoir rotatoire, on peut utiliser chaque énantiomère séparément ou ensemble comme un racémate et on obtiendra les diastéréoisomères respectifs ou un mélange de ceux-ci, respectivement. Les réactifs d'aldéhyde utiles dans le procédé sont soit des composés connus ou bien sont facilement préparés à partir de composés connus en utilisant des processus bien connus dans la technique. Ainsi, par exemple, les alcoylaldéhydes substitués par à la fois des fonctions hydroxyle et amino(par exemple le 2-hydroxy-5-amino-pentanal) peuvent être préparés à partir d'un aminoaldéhyde acétal (par exemple le 4-aminobutanal diéthylacétal)en y protégeant la fonction amino comme un groupe acétamido ou phtalimido en utilisant des procédés connus suivis par la suppression de la fonction acétal par hydrolyse acide ce qui permet d'obtenir un aminoaldéhyde N-protégé (par exemple par transformation du 4-aminobutanal diéthylacétal en le dérivé de N-phtalimido correspondant qui, après hydrolyse acide, donne le 4-phtalimido-butanal). Le traitement d aminoaldéhyde N-protégé avec un acide cyanhydrique donne lthydroxynitrile N-pro tégé-aminoalc oyl é corresponant (par exemple le 2-hydroxy-5-phtalimido-valéronitrile) qui, après réduction catalytique (par exemple hydrogène en présence de palladium) ou par réduction avec hydrure (par exemple avec l'hydrure de di-isobutylaluminium) donne un amino-hydroxy-aldéhyde N-protégé (par exemple le 2-hydroxy 5-phtalimido-pentanal) qui est un réactif d'aldéhyde utilisé dans ce procédé. lorsqu'on met en oeuvre le procédé par lequel un 4,6di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol l-N-non substitué est traité avec un donneur d'hydrure et un aldéhyde, pour obtenir le dérivé l-N-substitué correspondant d'un 4,6-di-(amino- giycosyl)-l,3-diaminocyclitol, afin de minimiser les réactions secondaires concurrentes lorsqu'un aminoaldéhyde est utilisé comme réactif, il est préférable de protéger la fonction amino dans l'aldhéyde, par exemple avec un groupe acyle de blocage tel que acétamido, phtalimido, ou analogue, avant de réaliser le procédé, et ensuite de supprimer le groupe N-protecteur dans le composé produit. I1 peut également être avantageux de protéger le groupe hydroxyle dans les aldéhydes contenant un groupe hydroxyle lorsqu'on réalise le procédé ; cependant ce n'est pas généralement nécessaire. I1 est également possible d'utiliser l'acétal ou l'hémiacétal du réactif aldéhyde en milieu acide qui donne lieu à une formation in situ de l'aldéhyde requis. Une méthode appropriée pour la mise en oeuvre du procédé consiste à préparer une solution d'agent antibactérien de 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclit l-N-non substitué (par exemple la sisomicine ou la verdamicine) dans un solvant protique, (de préférence l'eau) et à ajuster le pH de la solution d'environ pH 2 à environ pH 5 avec un acide (habituellement un acide sulfurique dilué) ce afin de préparer le sel d'addition d'acide requis du composé de départ. Lorsque le pH de la solution est à environ 5, le sel d'addition d'acide ainsi produit contient habituellement environ un équivalent d'acide pour chaque fonction amino dans le 4,6-di (aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol (par exemple par mole de sisomicine, sont présentes 2,5 moles d'acide sulfurique). Après que la solution de sel d'addition d'acide est préparée, on ajoute au moins un équivalent molaire, et de préférence un excès molaire important, de l'aldéhyde désiré (par exemple l'acétaldéhyde, le propanal ou le butanal), puis en un temps court (habituellement en 5 minutes environ) on ajoute environ 1 équivalent molaire (basé sur le 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitol de départ) d'un réactif réducteur donneur d'hydrure, de préférence un cyanoborohyture de métal alcalin, habituellement du cyanoborohydrure de sodium.La réaction est fréquemrnent achevée en moins de 30 minutes comme déterminé par chromatographie en couche mince, et on obtient le dérivé l-N-substitué correspondant d'un 4,S-di-(aminoglycosy1)-1,3- diaminocyclitol (pat exemple la l-N-éthylsisomicine ou la l-N-éthylverdamicine). L'isolement et lapurification du dérivé ainsi produit sont effectués en utilisant une technique connue telle que la précipitation, l'extraction et, préférablement la technique chromatographiue. le procédé est donc un procédé nouveau, commode et réalisable dans un seul récipient, suivant lequel on fait réagir un aminoglycoside in situ avec un aldéhyde (de préférence en excès avec un agent réducteur donneur d'hydrure pour produire,comme produit principal, un dérivé mono-Nsubstitué (par exemple la l-N-éthylsisomicine), et suivant lequel procédé, le groupe l-amino attaché à un atome de carbone secondaire est habituellement alcoylé de préférence à d'autres groupes amino attachés aux atomes de carbone primaires et aux autres atomes de carbone secondaires dansle 4,6-di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol constituant le matériau de départ. I1 est également possible d'utiliser des 4,6-di (amino-glycosyl)-1,3-diaminocyclitols partiellement N-protégés comme matériaux de départ dans ce procédé. En général, ces 4 ,6-di(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols possédant un groupe -CH2NH2 comme partie 6' peuvent être N-protégés à cette position tant donné que dans le processus de blocage, ce groupe est plus réactif. La sisomicine peut être protétée en position 6', ou dans les positions 2' et 6' ou bien dans les position 2', 3 et 6'. D'autres groupes protecteurs d'amino peuvent être des groupes de pontage dans les positions 3", 4", tels que carbonyle, dans les 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitols possédant les groupes 3"-amino et 4"-hydroxy en position cis. Ainsi, par exemple, on peut utiliser comme matériau de départ un 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol l-N-non substitué dans lequel la fonction amino au carbone 6' est N-protégée (par exemple la -'--4-butoxycarbonyIsisomicine) ou un 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol l-Is-non substitué dans lequel les fonctions amino en C-2' et C-3 sont N-protégées (par exemple la 2',3-di-N-trifluoroacétylgentamicine C1), et on formera le dérivé partiellement N-protégé l-N-substitué correspondant (par exemple la l-I-éthyl-6'-N-t-butoxyearbonyl- sisomicine et la l-N-éthyl-2',3-di-N-trifluoroacétyl- gentamicine C1, respectivement) qui, après suppression des groupes N-protecteurs, selon des méthodes connues, donne les composés 1-N-CH2X de cette invention, par exemple la l-N-éthylsisomicine et la l-N-éthylgentamicine Ci respec tivnent. Les composés de départ requis dans lesquels les groupes amino sont protégés peuvent être préparés selon des procédés similaires ou identiques à ceux donnés ci-après dans le paragraphe intitulé Préparation 3. Telles qu'utilisées présentement, les expressions 11groupe de blocage? ou "groupe protecteur" signifient des groupes qui rendent les groupes amino bloqués ou protégés inertes à une manipulation chimique subséquente, mais qui peuvent facilement être enlevés après que la manipulation chimique est réalisée.Des exemples de tels groupes protecteurs d'amino sont les groupes benzyle, 4-nitrobenzyle, triphénylméthyle, 2,4-dinotrophényle ; des groupes acyle tels que le groupe acétyle, propionyle et benzoyle les groupes alcoxy-carbonyle tels que le groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle et 2-iodo-éthoxyearbonyle ; et les groupes arylalcoxycarbonyle tels que le groupe carbobenzyloxy et 4-méthoxybenzyloxycarbonyle. Dans le processus de blocage, le groupe protecteur est habituellement utilisé sous la forme d'un dérivé d'imidazole d'acide, et d'un azide d'acide ou comme esters actifs tels que l'éthylthioltrifluoroacétate, le N-benzyloxycarbonyloxy succinimide ou le p-nitrophényltrichloroéthyl carbonate. Par conséquent, les groupes de blocage peuvent être décrits comme dérivant d'un composé BgLg, dans lequel Bg devient le groupe de blocage tel que la partie acide d'un ester actif, et lg est un groupe qui part tel que l'imidazole. Alternativement, le procédé ci-dessus décrit peut être réalisé d'une manière permettant la formation d'un dérivé avec base de l-N-Schiff et réduisant la base de Schiff ainsi obtenue. Le procédé pour la préparation des dérivés l-N-substitutés des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols énumérés ci-dessus dans lesquels le substituant est -CH2X et X est comme défini ci-dessus, consiste à réduire la double liaison entre N et C dans un dérivé l-N=CHX'-substitué de l'un des 4,6-di (aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols mentionnés ci-dessus, dans lesquels tous les groupes NH2 sont protégés et les groupes NHCH3 peuvent être protégés, I' étant comme défini ci-dessus, à enlever tous les groupes protecteurs présents dans la molécule et à isoler le dérivé désiré tel que ou bien tel qu'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. les 4 ,6-di(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols dans lesquels le radical 6-aminoglycosyle est garosaminyle, possèdent habituellement un groupe 3"-N-4"-O-protecteur qui est identique au l-N-substituant du matériau de départ parce que l'anneau oxazolidine est formé simultanément avec le groupe de base del-N-Schiff. Ainsi, par exemple, la 2',3-di-N-trifluoroacetylgentamicine C1 après réaction avec un aldéhyde (par exemple le benzaldéhyde, le phénylacétaldéhyde ou l'acétaldéhyde) est transformée en le matériau de départ base de Schiff - 3",4"-oxazolidine-l-ylidène correspondant de ce procédé (par exemple la 1-N-3"-N-4"-O-di-benzylidène-2',3-di- N-trifluoroacétylgentamicine C1, la 1-N-3''-N-4l'-O--di-phénéthyl idène-2',3-di-N-trifluoroacétylgentamicine C1, et la 1-N-3"-N-4"- O-diéthylidène-2',3-di-N-trifluoroacétylgentamicine C1) qui, après réduction avec du borohydrum de sodium et du méthoxyde de sodium méthanolique donne la l-N-CH2X-3"-4"- oxazolidine correspondante (par exemple la l-N-benzyl-3"-N-4" O-benzylidène-gentamicine C1, la 1-N-phénéthyl-3"-N-4"-O- phénéthylidène- gentamicine C1 et la 1-N-éthyl-3"-N-4"-0- éthylidènegentamicine C1, respectivement) qui, après traitement avec un acide, donne un composé 1-N-CH2X de l'invention (par exemple la l-N-benzylgentamicine C1, la l-N-phénéthylgentamicine C1, et la l-N-éthylgentamicine C1, respectivement). Les nouveaux dérivés l-N-substitués des 4,6-di (aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols tels que définis par les formules I, II, III, IV et V peuvent être également préparés par un procédé qui consiste à traiter un dérivé l-N-substitué de l'un des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols susmentionnés, dans lesquels un ou plusieurs groupes amino peuvent être protégés et le l-N-substituant est avec X" étant I'hydrogéne, alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, N-alcoylaminoalcoyle, aminohydroxyalcoyle, N-alcoylaminohydroxyalcoyle, phényle / benzyle, tolyle ou hydrocai-byloxy, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, et s'ils sont substitués par amino et hydroxy, portant les substituants sur différents atomes de carbone, et dans lesquels tout groupe hydroxy ou amino présent peut être protégé, avec un réactif d'hydrure réducteur d'amide et, si cela est nécessaire, on enlève tous les groupes protecteurs présents dans la molécule, la dernière phase du procédé étant suivie par l'opération consistant à isoler le dérivé désiré tel que ou bien sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Le procédé est habituellement réalisé dans un solvant organique non réactif qui peut être considéré comme étant un solvant dans lequel les matériau de départ et le réactif réducteur d'amide sont solubles et qui ne réagira pas avec le réactif, de sorte qu'on produit un minimum de réactions secondaires concurrentes. les solvants organiques non réactifs qui sont les plus utiles dans le processus de réduction sont des éthers tels que le dioxane, le tétrahydrofurane, le diéthylèneglycol diméthyléther ou analogues. Les réactifs préférés d'hydrure réducteurs d'amide sont des hydrures et bomhydrure d'aluminium, comprenant l'hydrure d' aluminium-lithium, l'hydrure de lithium triméthoxy aluminium, l'hydrure d'aluminium, le diborane, le di-isoamylborane, et le 9-borabicyclog3,3,1 gnonane. En général, on préfère utiliser le diborane comme agent réducteur d'amide sauf lorsque le composé de départ possède une double liaison, par exemple comme dans la l-N-acylsisomicine, la l-N-acylverdamicine, etle l-l-acyl-antibiotique 66-40B, le l-N-acyl-antibiotique 66-4OD, et le l-N-acyl-antibiotique G-52, lesquels composés sont commodément réduits au moyen de l'hydrure d'aluminium-lithium. Lorsque Xw est hydrocarbyloxy, tel que t-butoxy, et lorsque l'amide est soumis à la réduction, le composé l-N-méthylé correspondant est formé. Dans ce procédé, par lequel un (aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitol est réduit en le dérivé 1-N-CH2X correspondant selon l'invention, si la chaîne latérale acylée du produit intermédiaire l-N-acylé possède un centre d'asymétrie lui conférant un pouvoir rotatif on peut utiliser chaque stéréoisomère séparément ou un mélange de ceux-ci et on obtiendra respectivement les diastéréoisomères correspondants ou un mélange de ceux-ci. Un autre procédé de cette invention, pour la préparation des dérivés l-N-substitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols constitués par la sisomicine et la mutamicine 2 dans lesquels le substituant est -CH2X"' avec X'" étant l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou propyle et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, consiste à cultiver une souche mutante de l'espèce Micromonospora Inyoensis, à savoir Micromonospora inyoensis Souche 1550F-1G, ou bien une souche de la même espèce qui lui correspond quant à sa capacité de produire l'un des antibiotiques ci-dessus définis, dans un milieu nutritif comprenant un composé de formule dans laquelle V5 est hydroxy ou l'hydrogène, et X'" est comme défini ci-dessus, jusqu'à ce qu'une activité antibiotique sensible soit impartie au milieu, et on isole le composé ainsi obtenu tel que ou bien sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Le microorganisme Micromonospora inyoensis, souche 1550P-1G est déposé au Département de l'Agriculture Américain Northern Utilization Research and Development Division,Peoria, Illinois, sous la référence NRRS 5742 ; plusieurs propriétés taxonomiques, biochimiques et morphologiques de cette souche ont été poncées ci-dessus. Certains des l-N-alcoyl-2-déoxy-D-s treptamine aminocyclitols sont connus, par exemple la l-N-méthyl-2déoxy-D-streptamine (appelée également sous le nom hyosamine) qui, lorsqu'on la cultive avec la souche Micromonospora inyoensis 1550F-1G suivant la manière décrite dans l'exemple 16 ci-dessous, produit la l-N-méthylsisomicine. D'autres aminocyclitols de départ requis (par exemple la l-N-éthyl- et la l-N-propyl-2-déoxy-D streptamine) sont préparés à partir d'aminocyclitols connus (par exemple le (1S)-1-acétamido-3-amino-1,3-didéoxy-myo- inositol) ou bien à partir de pseudodisaccharides connus (par exemple la garamine) via des transformations chimiques connues dans la technique comme cela est donné à titre d'exemple dans les paragraphes ci-dessous intitulés Préparations 7, 8 et 9. La culture de la l-N-éthyl-2-déoxy-D- streptamine et de la l-N-propyl-2-déoxy-D-streptamine avec la souche Micromonospora inyoensis 15550F-1G conduit respectivement à la l-N-éthyl-sisomicine et à la l-N-propylsisomicine. les autres composés d'aminocyclitol de départ (par exemple la (+)-mono-N-méthyl-2,5-didéoxystreptamine) sont préparés à partir du cis-4,8-dioxatricyclo g5.1.0.03'5 octane en le traitant avec une hydrazine mono-N-alcoyle inférieure (par exemple la N-méthylhydrazine) et en faisant l'hydrogénolyse du (+)-mono-N-alcoyle inférieur-6,7-diaza-2,4 dihydroxybicyclo-g3.2.1Joctane ainsi produit. Les (+)-mono-Nalcoyle inférieur-2,5-didéoxystreptamines ainsi produites peuvent être séparées par des processus de résolution optique connus dans la technique afin d'obtenir respectivement la l-N-alcoyle inférieur-2,5-didéoxy-D-streptamine et la 3-N-alcoyle inférieur-2,5-didéoxy-D-streptamine. Alternativement, le racémate du précurseur, c'est-à-dire le (+)-mono-N-alcoyle inférieur-6,7-diaza-2,4-dihydroxybicyclo Z 3.2.1.Joctane peut être séparé par des procédés de résolution optique afin d'obtenir le 6-N-alcoyle inférieur 67-diazs-2,4-dihydroxybicyclog3.2.1.octane et le 7-N-alcoyle inférieur-6,7-diaza-2,4-dihydroxybicyclog3.2.1.v octane. L'hydrogénolyse du dérivé 6-N-alcoyle inférieur susmentionné conduit à la l-N-alcoyle inférieur-2,5-didéoxy-Dstreptamine tandis que l'hydrogénolyse du dérivé 7-N-alcoyle inférieur conduit à la 3-N-alcoyle inférieur-2,5-didéoxy-D s treptamine. De la même façon, les mono-N-alcoyl-2-déoxystreptamines préparées à partir de la (+)-1,3-di-carbobenzyloxy-4,5-0- isopropylidéne-2-déoxystreptamine, selon les processus décrits dans le paragraphe intitulé Préparation 9, peuvent être séparées par des processus de résolution optique afin d'obtenir la l-l Afin d'obtenir un l-N-alcoyl-4,6-di-(aminoglycosyl)1,3-diaminocyclitol selon l'invention, une l-N-alcoyle inférieur-2-déoxy-D-streptamine (par exemple la l-N-méthyl-2 déoxy-D-streptamine et la l-N-méthyl-2,5-didéoxy-n-streptamine) est cultivée avec une souche 1550F-1G de Micromonospora inyoensis, afin d'obtenir un dérivé de l-N-alcoyle inférieur-sisomicine (par exemple la l-N-méthylsisomicine et la l-N-méthyl-5déoxysisomicine).Si on le désire, le mélange racémique d'une mono-N-alcoyl-streptamine, (par exemple la (+)-mono-h-méthyl-2- déoxystreptamine et la (+)-mono-N-méthyl-2,5-didéoxystreptamine) peut être cultivé avec une souche 1550F-1G de Micromonospora inyoensis afin de produire un mélange de l-(et 3-)-N-alcoylsisomicines (par exemple un mélange de l-N-méthylsisomicine et de 3--méthylsisomicine), et un mélange de l-N-méthyl-5déoxysisomicine et de 3-N-méthyl-5-déoxysisomicine qui peuvent être séparées par des techniques chromatographiques afin d'obtenir la l-N-alcoylsisomicine de cette invention, par exemple la l-N-méthylsisomicine et la l-N-méthyl-5-déoxysisomicine. La fermentation est effectuée de la manière suivante Des cellules ou une culture lyophilisées à partir d'une culture en tube incliné ou oblique de Micromonospora inyoensis, souche 1550F-1G NRRI 5742, sont transférées dans un milieu stérile d'inoculation. le milieu est un milieu aqueux contenant des sources assimilables d'azote, de carbohydrates et le complément habituel de traces métalliques. On a lai sué le milieu inoculé incuber sous des conditions aérobies à une température comprise entre environ 240 et environ 490C, de préférence environ 350C, pendant un temps d'environ 2 à environ 5 jours, de préférence d'environ 3 jours. Le pH est maintenu entre environ 6 et environ 8, de préférence entre environ 6,8 et environ 7,4. L'inoculum ainsi produit est transféré de manière aseptique à un milieu de fermentation, lequel milieu peut être le même que ou différent du milieu constituant l'inoculum. Un aminocyclitol peut être ajouté au milieu de fermentation avant stérilisation, au moment de l'inoculation ou bien jusqu'à 48 heures après l'inoculation. L'aminocyclitol est habituellement dissous dans l'eau, filtré en atmosphère stérile et ajouté au milieu de culture. En général, la concentration du composé est comprise entre 100 et environ 150 mcg/ml du bouillon de fermentation. La fermentation est réalisée sous conditions aérobies, et sous environ les mêmes conditions de température et de pH que dans l'inoculum. la production pic ou maximum d'antibiotique est éterminée par l'essai utilisé pour la sisomicine (voir Journal des Antibiotiques (Japon) vol. XXIII). Les dérivés de la sisomicine ainsi produits sont isolés de la fermentation et des constituants mineurs produits en même temps et présentant une activité antibactérienne, par des méthodes généralement utilisées dans la technique pour les antibiotique d'aminoglycoside. Un autre procédé pour la préparation des dérivés 1-N- substitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols énumérés ci-dessus dans lesquels le substituant est une chaîne droite alcoylée ayant jusqu'à 5 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, consiste à faire réagir l'un de ces 4,6-di(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitols, qui possède des groupes protecteurs d'amino à toute autre position que la position 1, et dans lequel le le groupe l-amino peut être activé, avec un agent d'alcoylation contenant le groupe alcoyle à chaîne droite comportant jusqu'à 5 atomes de carbone et un groupe qui part, à enlever les groupes protecteurs et, si c'est nécessaire, le troupe ou les groupes activateurs présents dans la molécule, et à isoler le dérivé tel queou bien sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Des exemples d'agents d'alcoylation avantageusement utilisés dans ce procédé sont l'alcoyliodure, l'alcoylbromure, le dialcoylsulfate, l'alcoylfluorosulfonate et l'alcoyl p toluene-sulfonate, dans lesquels le groupe alcoyle est le groupe alcoyle à chaîne droite requis présentant jusqu'à 5 atomes de carbone. D'autres agents d'alcoylation, dans lesquels le groupe alcoyle a de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, sont l'hydroxyde de trialcoylanilinium, le fluoroborate de trialcoyloxonium, le fluoroborate de trialcoylsulfonium ou le fluoroborate de trialcoylsulfoxonium. Tous ces agents d'alcoylation contiennent un groupe qui part qui est bon, tel que Br , I , OSO2F , di-alcoylaniline ou dialcoyléther. le groupe amino en position 1 du 4,6-di-(amino glycosyl)-1,3-diaminocyclitol peut être libre ou activé. Un exemple de groupe activateur est le groupe trifluorométhylsulfonyle. Ces groupes peuvent être introduits dans la molécule en faisant réagir un 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol qui possède des groupes protecteurs d'amino à n'importe quelle position autre que la position 1, par exemple la 3"-N-4"-0carbonyle-2',3,6'-tri-N-t-butoxycarbonyl-sisomicine, avec un composé donnant le groupe activateur, tel que le chlorure de trifluorométhylsulfonyle. Le groupe l-amino peut être alcoylé au moyen du dérivé di-(2-cyanoéthyle)correspondant qui est obtenu par traitement avec l'acrylonitrile du 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitol qui possède des groupes protecteurs d'amino à n'importe quelle position autre que la position 1. Le dérivé l-N-di-(2-cyanoéthyle) ainsi préparé est alors alcoylé avec l'un des agents d'alcoylation ci-dessus énumérés, puis on enlève les groupes cyanoéthyle. le procédé de l'invention est réalisé dans des conditions similaires à celles utilisées dans les processus bien connus d'alcoylation directe des amines. Cependant, d'autres processus pour la préparation des dérivés l-ls-substitués des 4,6-di-(aminoglycosy1)-1,3- diaminocyclitols énoncés ci-dessus, dans lesquels le substituant est méthyle, et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, consistent à faire réagir l'un de ces 4,6-di-(Eminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols qui possède des groupes protecteurs d'amino à toute autre position que la position 1, soit avec du formaldéhyde et une imide cyclique, de préférence la succinimide, et à traiter le composé ainsi obtenu avec un agent réducteur donneur d'hydrure, de préférence le borokydrure de sodium, soit avec du formaldéhyde en présente d'acide formique, à enlever tous les groupes protecteurs présents dans la molécule et à isoler le dérivé tel que ou bien sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La formation du substituant l-N-méthylé avec du formaldéhyde et de l'acide formique est bien connue par la réaction Eschweiller-Clarke. Un procédé pour la préparation des dérivés l-Nsubstitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols énoncés ci-dessus, dans lesquels le substituant est 2-hydroxyéthylé, et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables consiste à faire réagir l'un de ces 4,6-di (aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, qui'possède des groupes protecteurs d'amino à n'importe quelle position autre que la position 1, avec de l'oxyde d'éthylène, à supprimer tous les groupes protecteurs présents dans la molécule et à isoler les dérivés tels que ou bien sous la forme de sels d'addition d'acide acceptables pharmaceutiquement. Suivant un autre de ses aspects, l'invention concerne la préparation de composés d'amide qui sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des l-N-CH2X-4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols et qui possèdent une activité antibactérienne à spectre large. Le procédé pour la préparation des dérivés i-N- substitués des 4 ,6-di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols constitués par la gentamicine A, la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C1, la gentamicine C1a, la gentamicine C2, la gentamicine C2a, la gentamicine 02b' la gentamicine X2, la sisomicine, la verdamicine, la tobramycine, l'antibiotique G-418, l'antibiotique 66-40B l'antibiotique 66-40D, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5, et la mutamicine 6, O dans lesquels le substituant est -C-Z, Z étant l'hydrogène, alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, N-alcoyl-aminoalcoyle, aminohydroxyalcoyle, N-alcoylaminohydroxyalcoyle, phényle, benzyle ou tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, si substitution par amino et hydroxy il y a, portant les substituants sur différents atomes de carbone, à la condition que Z en même temps que le groupe carbonyle auquel il est attaché soit autre pue S-3-amino-2hydroxy-propionyle ou que S-4-amino-2-hydroxybutyryle et, dans le cas de la tobramycine, également autre que S-5-amino-2hydroxyvaléryle, et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, consiste à traiter l'un des 4 ,6-di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols susmentionnés qui peuvent avoir des groupes protecteurs d'amino à n'importe quelle position autre que la position 1, avec un acide de formule : : 2 ' étant un groupe comme défini ci-dessus pour Z, dans lequel tout groupe amino ou hydroxy présent peut être protégé, en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou avec un dérivé réactif dudit acide et, si cela est nécessaire, à supprimer tous les groupes protecteurs présents dans la molécule, la dernière phase ou étape du processus étant suivie par un isolement du drivé tel que ou bien sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. tes composés de départ de 4,5-di-(aminoglycosyl)-1,3- diaminocyclitol suivant ce procédé peuvent avoir des groupes amino libres ou bien des groupes amino protégés. Si les groupes amino sont protégés dans les 4,6-di-(aminoglycosyl)1;3-diaminocyclitols constitués par la gentamicine 3, la gentamicine C1a, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique 66-40B, l'antibiotique 66-40, la sisomicine, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5 et la mutamicine 6, c'est habituellement le groups 6'-amino qui est protégé. La gentamicine G1 peut être protégée aux positions 2' et 3.Le 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol de départ peut être utilisé comme une base azotée libre (avec ou sans groupes N-protecteurs) ou bien, suivant une modification du procédé de l'invention, comme un composé dans lequel de 1 n groupes amino du 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol sont neutralisés par formation d'un sel d'addition d'acide, n étant le nombre de groupes amino dans la molécule. Le sel d'addition d'acide peut également contenir des groupes Nprotecteurs. Suivant un mode de réalisation préféré du processus d'acylation,(n-l)- groupes amino sont neutralisés par formation d'un sel d'addition d'acide. Par exemple un équivalent de gentamicine C1 ayant cinq groupes amino(n=5) nécessite cinq équivalents d'acide pour former le sel d'addition d'acide "per".Suivant ce mode préféré, le sel d'addition d'acide de gentamicine C1 qui est utilisé comporte (n-l), c'est-à-dire quatre, groupes amino qui sont pourvus de protons. L'expression "sel d'addition d'acide" englobe les sels qui peuvent êtré formés entre l'antibiotique basique et un acide en dépit de la question de savoir si l'acide peut autre qualifié d'organique ou de minéral. Des exemples d'acides concernés par cette expression sont l'acide sulfurique, chlorhydrique, phosphorique, nitrique, acétique, propionique, succinique, oxalique, cyclopropylcarboxylique, triméthylacétique maléfique, benzoïque, phénylacétique, trifluoroacétique ou analogue. Si on désire utiliser comme matériau de départ un sel d'addition acide, dans lequel (n-l) groupes amino sont pourvus de prptons, ce composé est avantageusement produit in situ en faisantFéagir un sel d'addition d'acide "per" avec un équivalent de base forte, par exemple la triéthylamine. En général, l'utilisation des dérivés réactifs de l'acide comme agents d'acylation est préférée. Les dérivés réactifs de l'acide comprennent les esters, les azides, les dérivés d'imidazole ou les anhydrides. Dans les cas où Z' n'est pas substitué, l'un des dérivés réactifs préférés est l'anhydride de l'acide requis. Dans d'autres cas, il peut être préférable d'utiliser le N-hydroxy-succinimidyl ester de l'acide. Lorsqu'on réalise le procédé suivant lequel un dérivé réactif d'un acide contenant une fonction amino est utilisé, il est préférable de protéger la fonction amino avant la mise en oeuvre du procédé, et ensuite, on enlève le groupe N-protecteur dans le composé ainsi formé. I1 peut également être avantageux de protéger un groupe hydroxy présent dans l'agent d'acylation ;cependant cela n'est généralement pas nécessaire. I1 est évident pour les familiers de la techniques que les composés d'amide dans lesquels Z en meme temps que le groupe carbonyle auquel il est attaché, est S-3-amino-2hydroxy-propionyle ou S-4-amino-2-hydroxy-butyryle et, dans le cas de la tobramycine, également S-5-amino-2-hydroxy-valéryle, peuvent être préparés d'une manière identique à celle décrite ci-dessus pour la préparation des composés d'amide décrits Ici. En outre, la préparation de certains de ces composés est donnée ci-dessous dans le paragraphe intitulé Préparation 4. Les préparations suivantes sont des exemples illustrant la fabrication d'une multiplicité de matériaux de départ requis, et les exemples suivants illustreront l'invention. PREPARATION 1 Gentamicine C2a Séparation de la Gentamicine C2p des antibiotiques produits simultanément On dissout 96 g de gentamicine base ( préparée à partir du sel de sulfate obtenu par le processus de l'exemple 4 du brevet américain nO 3 091 572) dans 400 ml de la phase supérieure qui est obtenue lorsque du méthanol, du chloroforme et de l'hydroxyde d'ammonium (17 %) sont mélangés suivant un rapport en volume de 1:2:1. On ajoute un dixième de la solution à chacun des dix premiers tubes dans un extracteur à contre-courant à tubes 500 x 80 ml. On remplit tous les tubes y compris les dix premiers jusqu'à ce qu'ils soient remplis avec la phase inférieure du mélange de solvant ci-dessus décrit.On procède en sorte que le réservoir de solvant délivre 40 ml de la phase supérieure au tube un (1) pour chaque transfert. L'appareil est prévu pour procéder à 500 transferts. Lorsque les transferts ou remplissages sont achevés, on prélève un échantillon tous les huit tubes pour chromatographie (en double) sur du papier Schleider et Schuell no 589 en utilisant la phase inférieure du mélange de solvant ci-dessus décrit. On laisse les chromatogrammes se développer pendant environ 16 heures et ensuite on sèche les papiers. On met un papier sur une plaque d'agar-agar ensemencée avec Staphylococcuss aureus (A.T.C.C. 6538P), on effectue une vaporisation de solution de ninhydrine classique sur le double, et on chauffe pour développer. La plaque d'agar-agar est laissée à l'incubation à 370C pendant toute une nuit, et on combine la solution des tubes contenant le matériau qui migre comme la gentamicine C1 (ctest-à-dire tubes 290 - 360). On remplace les tubes 290 - 360 par des tubes neufs contenant 40 ml de phase supérieure et 40 ml de phase inférieure. On remet l'appareil en condition pour réaliser 2800 transferts supplémentaires et on répète le processus chromatographique réalisé ci-dessus. On combine les tubes 1-16 et on concentre in vacuo de façon à obtenir 1,3 g de gentamicine C2a, ayant les propriétés suivantes (a) un poids moléculaire de 463 déterminé par spectrométrie de masse, ce qui est compatible avec la formule empirique C20H41N507; (b) une rotation optique spécifique, mesurée par la raie D du sodium à 260C qui est de +1140 + 50 dans l'eau à une concentration de 0,3 % ; et (c) un spectre de résonance magnétique pro tonique (rmp) ayant les caractéristiques suivantes : rmp (ppm) (D2O): # 0,99 (3H, d, J=6, 5Hz, CH-CH3); 1,17 (3H, s, C-CH3) 2,47 (3H, s,N-CH3 ; 2,51 (1H, d, J=10, 5 Hz, H-3') 3,75 (1H, q, J=10,5, 4Hz, H-2") ; 4 (1H, d, J=12Hz, H-5"éq.) 5,04 (1H, d, J=4Hz, H-1") ; 5,13 (1H, d, J=3, 5Hz, H-1'). L'irradiation du groupe méthyle secondaire à # 0,99 ppm révèle H-6' comme étant un doublet (J=6,5Hz) à # 2,81 ppm. PRFPARATION 2 Gentamicine C2b Séparation de la Gentamicine C2b des antibiotiques produits en meme temps On sépare les constituants principaux de la gentamicine C (C1, C2 et C1a) comme décrit dans l'exemple 2 du du brevet américain n 3 651 042, et on combine les fractions qui contienrent de façon prédominante des quantités qui se mélangent ou se chevauchent de gentamicine C1 et C2 (500 g de mélange de gentamicine C donnent 53,4 g de quantité mélangée). On applique 1,5 g de ce mélange de gentamicine C1 et C2 dans une colonne contenant 50 g de silicagel suppléé à un système de solvant comprenant du chloroforme : du méthanol de l'hydroxyde d'ammonium 15 % (1:2:1).On élue la colonne avec le même système de solvant et on contrôle les fractions éluées par chromatographie en couches minces sur des plaques de silicagel en utilisant le système de solvant chloroforme méthanol : hydroxyde d'ammonium 22 % (1:2:1) comme agent développant. On combine les fractions conterait un mélange de gentamicines C1 et C avec de la gentamicine C2b (fractions 2 39 - 57 [410 mg] ).On repasse à la chromatographie les fractions 39 - 57 sur du silicagêl en utilisant un système solvant chloroforme : méthanol : hydroxyde d'ammonium 7 À (1:2:1), et on combine les fractions (98 - 130) contenant de la gentamicine C2b pure comme déterminé par chromatographie en couches minces (rendement 45 mg), présentant les constantes suivantes [&alpha;]26 + 165,50 (c=0,3 %, H20) ; Spectrographie de masse, n 'e 463 (M+l)+, 446, 445, 433, 350, 332, 322, 304, 333, 305, 287, 191, 173, 163, 145, 160, 142, 118, 143 ; rmp (ppm) (D2O): # 1,25 (3H, s, C-CH3) ; 2,40 (3H, s, N-CH3) ; 2,55 (3H, s, N-CH3) ; 5,12 (1H, d, J=4Hz, H-1") ; 5,22 (1H, d, J=3Hz, H-1'). La gentamicine C2b pure peut autre différenciée de la gentamicine C1 et C2 par sa mobilité sur la chromatographie en couches minces en utilisant des plaques de silicagel et un système de solvant chloroforme : méthanol : hydroxyde d'ammonium 22 % (1:2:1) comme agent de développement. Tes valeurs Rf approximatives dans ce système sont les suivantes gentamicine C1 0,47 gentamicine C2 0,47 gentamicine C2b 0,35 PREPARATION 3 Di-(aminoglycosyl)-l,3-diaminocyclitols sélectivement bloqués A. 2',3,6'-tri-N-butoxycarbonyl-3"-N-4"-O-carbonylsisomicine 1. Penta-N-carbobenzoxysisomicine On dissout 25 g de sisomicine et 13 g de carbonate de sodium dans 625 ml d'eau distillée. Cn ajoute 100 ml de carbo benzoxychlorure à la solution agitée à 25 C, et on agite le mélange pendant seize heures.On recueille le solide après filtration, on le lave bien à l'eau, on le sèche in vacuo, et ensuite on le lave avec de l'hexane pour obtenir de la penta-N-carbobenzoxysisomicine (62 g) sous la forme d'un solide amorphe et incolore. p.f. = 165-173 C [&alpha;]D26 + 96,2 (CH3OH) IR :#max. (CHCî3) 3400, 1720, 1515, 1215, 1050, 695, cm RMN :#(CDCl3) 1,03 (3H, singlet large, 4"-C-CH3) ; 3,02 (3H, singlet large, 3"-NCH3) ; 5,02 (10H, singlet large, CH2C6H5) ; 3,28; 3,30 ppm (25H, singlets larges-CH2C6H5). 2. Tétra-N-carbobenzoxy-3"-N-4"-O-carbonylsisomicine On dissout 5 g de penta-h-carbobenzoxy-sisomicine dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 250 mg d'hydrure de sodium à la solution agitée, et on agite le mélange réactionnel sous argon à la température ambiante pendant deux heures. On filtre et on ajoute de l'acide acétique glacé (2 ml) au filtrat qui est ensuite concentré sous vide. On extrait le résidu avec du chloroforme (200 ml) qu'on a préalablement fait passer au travers d'alumine basique, on lave le produit extrait avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium. La solution est évaporée pour donner du tétra-N-carbobenzoxy 3"-N-4"-0-carbonyl-sisomicine sous la forme d'une poudre amorphe (3,5 g) P.f. = 210 - 213 C [&alpha;]D26 + 68,8 (C=0,22) IR :#max (Nujol) 3550, 1840, 1760, 1580 cm RMN : #(CDCl3) 1,34 (3H, singulet, 4"-CH3) ; 2,68 '3H, singulet , 3"-N-Me) ; 5,04 (8H, singulet large, -CH2C6H5). 3. 3"-N-4"-O-carbonyl-sisomicine A une solution de 1,3,2',6'-tétra-N-benzyloxy carbonyl-3"-N-4"-0-carbonyl-sisomicine (10,1 g) dans du tétrahydrofurane (200 ml), on ajoute 1 litre d'ammoniac liquide (redistillé à partir du sodium). A la solution agitée, on ajoute 6 g de sodium en petits morceaux. Après agitation pendant trois heures, on détruit le sodium en excès par addition de chlorure d'ammonium. On laisse les solvants s'évaporer sous un courant d'azote. On dissout le résidu dans l'eau et on le fait passer au travers d'un milieu comprenant une résine connue sous la dénomination commerciale "Amberlite IRC-50" (forme H+), et on lave bien la résine avec de l'eau, puis le produit est élué avec une solution d'hydroxyde d'ammonium 2N. On évapore l'ammoniac élué sous vide, ce qui donne le produit cité en titre (3"--S-4"-0- carbonyl-sisomicine). Rendement : 4 g. IR :#max (Nujol) 1745 cm . le produit peut être utilisé dans des étapes subséquentes sans purification ultérieure. Cependant, un échantillon très pur peut être obtenu par chromatographie du produit sur du silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système de solvant chloroforme méthanol : hydroxyde d'ammonium concentré (1:1:1), comme éluant. 4. 2',3,6'-N-t-butoxycarbonyl-3"-N-4"-O-carbonyl sisomicine On dissout de la 3t'-N-4"-0-carbonyl-sisomicine (1,4 g, 3 mmoles) dans 10 ml de méthanol aqueux 50 % contenant de la triéthylamine (3,5 mmoles). Avec agitation, on ajoute du t-butoxycarbonyl azide (3,5 mmoles) goutte à goutte. On agite le mélange pendant deux jours à la température ambiante. On ajoute 5 ml de résine échangeuse d'ions "Amberlite IRA-401S" (OH ) en même temps que 5 ml de méthanol, et on agite pendant une demi-heure. On enlève la résine par filtration et on lave avec du méthanol. On concentre le filtrat et on effectue la chromatographie du résidu sur une colonne de silicagel (granulométrie : 24-40 mailles/cm, 20 g) en utilisant un mélange chloroforme:méthanol:hydroxyde d' ammonium (30:10;0,4) comme solvant.On rassemble les fractions homogènes contenant le matériau indiqué ci-dessus en titre et on enlève le solvant par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans le méthanol et on précipite avec de l'éther en excès. On isole le produit solide par filtration et on sèche. B. 2',3-di-N-trifluoroacétyl Gentamicine C1 1. 2'-N-trifluoroacétyl Gentamicine C1 On dissout 1,7 g de gentamicine C1 dans 20 ml de méthanol, on refroidit le mélange i 4 C et on ajoute 0,46 ml (0,563 g) de thiotrifluoroacétate d'éthyle avec agitation. On laisse la réaction continuer pendant deux heures et on concentre la solution jusqu'à obtenir un résidu, sous vide. On effectue la chromatographie du produit sur 80 g de silicagel G en utilisant la phase inférieure d'un mélange de chloroforme:méthanol : eau:hydroxyde d'ammonium suivant un rapport en volume de 10:5:4:1, comme éluant. On combine les fractions contenant le constituant principal et on concentre pour obtenir 1,4 g du composé, p.f. 108 -111 C, g Analyse pour C23H42N508F3;H20 nécessite C=46,69 % ; H = 7,50 % ; N=11,84 % ; F = 9,63 % Trouvé C=46,66 % ; H=7,65 % ; N=11,60 % ;F=9,24 % 2. 2',3-di-N-trifluoroacétyl Gentamicine Ci On dissout 0,66 g du produit du paragraphe 1 dans 10 ml de méthanol, on refroidit le mélange à 4 C et on ajoute 0,148 ml (0,182 g) de thioltrifluoroacétate d'éthyle dissous dans 3 ml de méthanol. On agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures et on concentre pour obtenir un résidu, sous vide. On effectue la chromatographie du produit sur 30 g de silicagel comme décrit dans le paragraphe 1.On contrôle la colonne par chromatographie en couches minces, et on combine les fractions appropriées, et on concentre pour obtenir 0,32 g du composé indiqué en titre, p.f. 121 - 12900 [&alpha;]D26 = 1210 (c = 0,3 % ; H20). Analyse pour C25H41N509F6 nécessite C=44,84 % ; H=6,17 % ; N=10,46 % Trouvé C=44,94 % ; H=6,35 % ; N=10,17 % C. 6'-N-trifluoroacétyl-sisomicine On dissout 20 g de sisomicine dans 1,2 1 de méthanol anhydre, et on ajoute goutte à goutte une solution de 6 ml de thioltrifluoroacétate d'éthyle dans 60 ml de méthanol pendant une période de trois heures avec agitation.On laisse la réaction se faire pendant dix-huit heures à la température ambiante et on enlève le solvant in vacuo pour obtenir un résidu de 23,8 g de produit ayant une pureté d'approximativement 95 % et présentant les propriétés physicochimiques suivantes Données spectrales de masse : mie 543 M+, autres pics définitifs à m/e 443, 395, 385, 362, 223 et 126. RMN (60iHz, D20) # 5,37 (doublet, J=2Hz, H-1') ; 5,12 (doublet, J=4Hz, H-1") ; 4,96 (singulet large, H-4') ; 2,57 (singulet, N-CH3) ; 1,26 (singulet, c-cH3). D. 6'-N-t-butoxycarbonyl Gentamicine cia On dissout 2,69 g de gentamicine c la dans 60 ml de méthanol : eau (1:1), on refroidit à 5 C et on ajoute 1,815 ml de triéthylamine. On ajoute avec agitation 1,91 g de t-butoxycarbonyl azide goutte à goutte. On agite le mélange à soc pendant dix-huit heures. On ajoute 20 ml de résine 11Amberlite IRA-401S" (forme OH ), on agite pendant 30 minutes, on filtre et on évapore le filtrat à sec sous vide.On effectue la chromatographie du produit brut sur du silicagel (350 g) en utilisant la phase inférieure d'un système solvant 2:1:1, chloroforme:méthanol:hydroxyde d'ammonium concentré, comme éluant. On prend des fractions de 3 ml et on mesure leur contenu par chromatographie en couche mince. On combine les fractions contenant le produit réactionnel principal et on évapore pour obtenir le composé indiqué en titre de cet exemple, (0,42 g, 13 %), [&alpha;]D26 = 137 (CH3OH), RMP # 1,23 (3H, s, C-CH3) ; 1,45 (9H, s, C-(CH3)3) ; 2,53 (3H, s, N-CH3) S5,08 (2H, doublets se chevauchant JR 3,5 Hz, H-l' et H-1" PPM. Spectre de masse m/e 550 [(M+1)+ j et m/e (M+). E. 6'-N-t-butoxycarbonyl-Gentamicine B On dissout 1 g de gentamicine B dans 30 ml de méthanol aqueux à 50 % et on refroidit à 5 C. On ajoute 0,297 g de t-butoxycarbonyl-azide goutte à goutte aec agitation, puis 0,186 ml de triéthylamine, et on agite la solution résultante pendant 18 heures. On évapore le mélange fractionnel sous vide pour obtenir un résidu et on effectue la chromatographie de ce résidu sur 100 g de silicagel en utilisant la phase inférieure d'un mélange formant solvant chloroforme:méthanol :hydroxyde d'ammonium concentré (2:1:1) comme éluant. On recueille des fractions de 2 ml et on mesure l'effluent de la colonne par chromatographie en couches minces. On combine les fractions contenant un matériau identique (fractions 180 - 230) et on évapore pour obtenir 0,830 g de 6'-N-t-butoxy-carbonylgentamicine B ayant les constantes physiques suivantes RMP(60MHz, D20) C;i,21 (3H, s, C-CH3) ; 1,42 (9H,s,(CH3)3); 2,53 (3H,s,M-CH3); 5,2 (1H, d, J=4,5 Hz, H-1"), 5,23 (lH,d, J=3, OHz, H-i') PPM. PREPARATION 4 l-N-(Aminohydroxyacyl)4,6-di-(amirLoglycosyl)-1,3-diamino- cyclitols A. 1-N-(S-4-amino-2-hydroxybutyryl)Gentamicine C 1a 1. 1-N-(S-4-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyryl) Gentamicine C1a On dissout 2,8 g (4 mmoles) de sulfate de gentamicine c la dans 30 ml d'eau et on ajoute 15 ml de méthanol. On ajoute 0,56 ml (4 mmoles) de triéthylamine et on agite pendant dix minutes. On ajoute une solution contenant 4 mmoles de N-(S-4-ber"zyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyryloxy) succinimide dans 20 ml de diméthylformamide sec goutte à goutte avec agitation à la solution antibiotique. On agite le mélange pendant toute la nuit (16 heures) à la température ambiante.La chromatographie en couche mince du mélange réactionnel avec du silicagel en utilisant la phase inférieure d'un solvant formé de chloroforme : méthanol:hydroxyde d'ammonium (1:1:1), montre la présence d'une pluralité de constituants mineurs et un constituant principal. On concentre le mélange réactionnel pour obtenir un résidu sous vide et on triture le résidu avec du méthanol, ce qui donne 3,2 g de produit solide blanc contenant tous les constituants précédemment observés par chromatographie. On effectue la chromatographie de 150 mg du produit sur 50 g de silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système de solvant comprenant du chioroforme:méthanol:hydroxyde d'ammonium (2:1:1). On rassemble les fractions contenant le constituant principal et on procède à une lyophilisation, ce qui donne la 1-N-(S-4-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- butyryl)gentamicine Cia RMN (D20) # 1,15 (3H, s, C-CH3) ; 2,49 (3H, s, NCH3) ; 4,10 (1H, dd, J=8, 4 Hz, chaîne latérale H-2) ; 7,36 (5H, m, phényle). 2. 1-N-(S-4-amino-2-hydroxybutyryl)gentamicine c 1 a On dissout le produit de la préparation 4A(1) dans un mélange comprenant 12 ml de méthanol et 3 ml d'eau, on ajoute 20 mg de palladium 10 % sur carbone et on procède à une hydrogénation à 4 atmosphères à la température ambiante. Après trois heures, la réaction est essentiellement achevée. On enlève le catalyseur par filtration et on procède à la lyophilisation du filtrat et on obtient 46 mg de 1-N-(S-4amino-2-hydroxy-butyryl)gentamicine Cîae RrIN(It2Q) 6,17 (3H, s, C-CH3) ; 2,48 (3H, s, NCH3) ; 4,22 (1H, dd, J=9,5 Hz, 4 Hz, chaîne latérale CHOH) ; 5,04 (2H, m, H-l', et H-l"). Données de spectrographie de masse : (M-H20) m/e 532 B. l-N-(S-4-amino-2-hydroxybutyryl)gentamicine B 1. l-N-( S-4-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyryl) gentamicine B On dissout 3,39 g de sulfate de gentamicine B dans 48,4 ml d'eau et on dilue avec 23,7 ml de méthanol. On ajoute 0,7 ml de triéthylamine goutte à goutte en agitant. On dissout 1,67 g de N-(S-4-benzyloxycarbonylamino-2hydroxybutyryloxy)succinimide dans du diméthylformamide et on ajoute la solution goutte à goutte avec agitation à la solution antibiotique. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 18 heures, puis on concentre jusqu'à obtenir un résidu, sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et on le traite avec une solution d'hydroxyde de baryum dilué en agitant jusqu'à ce que le pH atteigne environ 8.On enlève le sulfate de baryum précipité par filtration en poussant la filtration. On lave le précipité à l'eau, on combine le filtra-t et les eaux de-lavage et on concentre à sec sous vide. le résidu subit une chromatographie sur une colonne contenant 600 g de silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système de solvant comprennant du chloroforme méthanol hydroxyde d'ammonium (1:1:1) comme éluant. On collecte le matériau qui est élué immédiatement au-dessus de la gentamicine B et on concentre les fractions recueillies jusqu'à sec et on obtient ainsi de la l-N-( S-4-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxybutyryl) gentamicine B sous la forme d'un solide amorphe. Rendement = 0,2 g RMN (D2O) : dut,27 (3H, s, C-CH3) ; 2,51 (3H, s, NCH3) ; 5,08 (1H, d, J=4Hz) ; 5,25 (1H, d, J=3,5 Hz). 2. l-N-( S-4-amino-2-hydroxybutyryl)gentamicine B On dissout le produit décrit dans la préparation 4B(1) dans un mélange comprenant 20 ml d'eau et 8 ml de méthanol. On procède à l'hydrogénation du produit en présence de 60 mg de palladium sur carbone 5 % à 3,5 atmosphères et à la température ambiante pendant 3 heures. On enlève le catalyseur par filtration par l'intermédiaire de moyens aidant cette filtration. On lave le tampon ou analogue formant filtre avec de l'eau et on combine le filtrat et les eaux de lavage. On concentre le filtrat et les eaux de lavage combinés jusqu'à sec sous vide. On procède ensuite à la chromatographie du résidu sur une colonne de silicagel contenant 10 g de silicagel en utilisant une solution comprenant du chloroforme: méthanol:hydroxyde d'ammonium (1:2:1) comme éluant. Les fractions contenant le composant le plus polaire sont rassemblées, concentrées et lyophilisées pour donner la l-N(S-4-amino-2-hydroxybutyryl)gentamicine B. C. l-N-(S-4-amino-2-hydroxybutyryl)-verdamicine 1. 1-N-(S-4-phtalimido-2-hydroxybutyryl)verdamicine On dissout 5 g de sulfate de verdamicine dans 5nml d'eau et on ajoute 25 ml de méthanol0 On ajoute 0,5 ml de triéthylamine et on agite pendant 10 minutes. On ajoute une solution contenant 2,5 g de N-(S-4-phtalimido-2-hydroxybutyryloxy)succinimide dans 10 ml de diméthylformamide goutte à goutte en agitant. On agite le mélange pendant toute la nuit à la température ambiante, puis on concentre jusqu'à obtenir un résidu, sous vide. On procède à la chromatographie du résidu sur 160 g de silicagel, on élue avec la phase inférieure d'un mélange formant solvant, à savoir chloroforme: méthanol:hydroxyde d'ammonium concentré (1:1:1).On combine et on évapore les fractions contenant le constituant principal de la réaction (déterminé par chromatographie en couches minces sur des plaques de silicagel) et on obtient ainsi le composé de cet exemple sous la forme d'un solide amorphe blanc. 2. l-i;-(S-4-amino-2-hydroxybutyryl)veaami cine On dissout le produit décrit dans le paragraphe Préparation 4C (1) dans 40 ml d'éthanol et on ajoute 0,2 g d'hydrate d'hydrazine. On soumet au reflux la solution pesant 3 heures, puis on évapore à sec sous vide. On soumet le résidu a une chromatographie sur 160 g de sillcagel, on élue avec la phase inférieure d'un solvant chloroforre:méthar.ol:hydroxyde d'ammonium concentré (1:1:1). On combine et on évapores fractions contenant le constituant principal. de la réaction (déterminé par chromatographie en couches minces sur des plaques de silicagel) et on obtient ainsi le composé de cet exemple sous la forme d'un solide blanc amorphe. D. Dans les processus décrits dans les paragraphes Préparations 4A à 4C, les sels de sulfate d'autres 4,6-di-(amino-glycosyl)1,3-diaminocyclitols peuvent être substitués à la gentamicine C1a, la gentamicine B et la verdamicine, et d'autres N-(S-benzyloxycarbonylaminohydroxyacyloxy)-succinimides peuvent z être substituées au N-(S-4-benzyloxycarbonylamino-2- hydroxybutyryloxy)succinimide ou au N-(S-4-phtalimido-2hydroxybutyryloxy)succinimide, et on obtiendra les 1-N-(aminohydroxyacyl)-4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols correspondants. PREPARATION 5 PREPARA TI ON DES ALDéHYDES INTERMEDIAIRES A. 2-acétamido-3-hydroxyoctanal On protège la fonction amino dans l'acide 2-amino-3 hydroxyoctanoïque par sa conversion en une fonction acétamido, puis on estérifie l'acide 2-acétamido-3-hydroxyoctanoïque résultant avec du méthanol ; on réduit le méthylester d'acide 2-acétamido-3-hydroxyoctanolque résultant avec de l'hydrure de diisobutylaluminium selon les processus connus pour obtenir du 2-acétamido-3-hydroxyoctanal. B. 2-acétoxy-4-(N-méthylacétamido ) butanal On traite le diéthylacétal de 2-hydroxy-4-aminobutanal avec de l'anhydride acétique dans la pyridire, puis cn traite le diéthylacétal résultant de 2-acétoxy-4-acétamidobutanal avec de l'hydrure de sodium et de l'iodure de méthyle pour obtenir le diéthylacétal de 2-acétoxy-4-(N-méthylacétamido)butanal. On enlève le groupe protégeant l'acétal au moyen d'acide pour obtenir le 2-acétoxy-4-(N-méthylacétamido)butanal. PREPARATION 6 (#)-Mono-N-méthyl-2,5-dideoxystreptamine préparée à partir du cis-4,8-dioxatricyclo-g5.l.o.o35 octane A. (#)-2,4-dihydroxy-mono-N-méthyl-6,7-diazabicyclo- [3.2.1.]octane 1. On mélange 2 g de cis-4,8-dioxatricyclo [5.1.0.03,5], octane, 0,8 g de monométhylhydrazine, et 1,4 g de sulfate de magnésium anhydre avec 200 ml de 2-méthoxyéthanol. On chauffe le mélange à la température de reflux sous atmosphère inerte, par exemple sous argon, pendant environ 40 heures. On enlève le solvant sous vide et on extrait le résidu solide résultant avec 100 ml de méthanol chaud, on filtre, et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir un résidu d'environ 20 ml et on refroidit. On filtre le précipité résultant comprenant du (+)-2,4-dihydroxy-mono-Nméthyl-6,7-diazabicyclo [3.2.1 octane (rendement = 2,1 g) point de fusion = 177-1780C, 2.Dans le processus ci-dessus, en substituant à la monométhylhydrazine des quantités équivalentes d'autres monoalcoylhydrazines, par exemple la monoéthylhydrazine et la monopropylhydrazine, on obtient le dérivé monoalcoylé correspondant, par exemple le (+) -2,4-dihydroxy-mono-N-éthyl6,7-diazabicyclo g3.2.1.Joctane ou le (+)-2,4-dihydroxy-mono N-propyl-6,7-diazabicyclo g3.2.1., respectivement. 3. On sépare le (+)-2,4-abhydroxy-mono-N-méthyl-6,7- diazabicyclog3.2.1~7 octane par des processus de résolution optique connus dans la technique afin d'obtenir le 2,4dihydroxy-6-N-méthyl-6,7-diazabicyclo g3.2.1.Joctane et le 2,4-dihydroxy-7-N-méthyl-6,7-diazabicyclo[3.2.1.]octane, respectivement. De la même manière, les dérivés (+)-mono-N-éthylés et (#)-mono-N-propylés, préparés comme décrit dans le paragraphe Préparation 6A (2) sont séparés par des procédés de résolution optique pour obtenir le 2,4-dihydroxy-6-N-éthyl- 6,7-diazabicyclog3.2.1Joctane, le 2,4-dihydroxy-7-N-éthyl6,7-diazabicyclo[3.2.1.]octane, le 2,4-dihydroxy-6-N-propyl 6,7-diaza-bicyclog3.2.1.7octane et le 2,4-hydroxy-7-Npropyl-6,7-diazabicyclo[3.2.1.]octane, respectivement. B. (#)-mono-N-méthyl-2,5-dodéoxystreptamine 1. On mélange 2,1 g de (+)-2,4-dihydroxy-mono-N-méthyl- 6,7-diazabicyclo73.2.1.~70ctane et 0,5 g de nickel Raney dans 90 ml d'eau et on procède à l'hydrogénation à la température ambiante avec une pression initiale d'hydrogène de 4 atmosphères, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse (36 heures). On enlève le catalyseur par filtration et on procède à la lyophilisation du filtrat pour obtenir la (+)-mono-N-méthyl-2,5-didéoxystreptamine sous la forme d'un solide hydroscopique blanc (rendement = 2,12 g); point de fusion: 156-1570C. 2. De la même manière, on traite chaque composé suivant à savoir le (+)-2,4-dihydroxy-mono-N-éthyl-6,7- diazabicyclo[3.2.1.]octane et le (#)-2,4-dihydroxy-mono-N propyl-6,7-diazabicyclo[3.2.1.]octane, avec de l'hydrogène en présence de nickel Raney. On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière identique à celle décrite pour obtenir respectivement la (+)-mono-N-éthyl-2,5didéoxystreptamine et la (+)-mono-N-propyl-2,5- didéoxystreptamine. C. 1-N-méthyl-2,5-didéoxy-D-streptamine 1. Dans le processus du paragraphe Préparation 6B(l) en utilisant du 2,4-dihydroxy-6-N-méthyl-6 ,7-diazabicyclo g3.2.1.joctane comme composé de départ à la place du mélange racémique de 2,4-dihydroxy-mono-N-méthyl-6,7-diazabicyclo [3.2.1.]octane, on obtient la 1-N-méthyl-2,5-didéoxy-Dstreptamine. 2. De la même façon, en hydrogénant le 2,4-dihydroxy6-N-éthyl-6,7-diazabicyclo[3.2.1.]octane et le 2,4-dihydroxy6-N-propyl-6,7-diazabicyclo[3.2.1.]octane suivant la manière décrite dans le paragraphe Préparation 6B (1), et en isolant chacun des produits résultants de la même manière que celle décrite, on obtient respectivement la l-N-éthyl-2,5-didéoxy-Dstreptamine et la 1-N-propyl-2,5-didéoxy-streptamine. PREPARATION 7 1-N-ALCOn-2-DEOXY-D-STREPI'AMINE Préparée à partir du (1S)-1-acétamido-3-amino-1,3-didéoxy-myo inositol A. (lS)-l-amino-3-( éthylamino)-l,3-didéoxy-myo-inositol A une solution de 10 g de (lS)-l-acétamido-3-amino-l,3- didéoxy-myo-inositol dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 6 g d'acétaldéhyde. On laisse la solution au repos à la température ambiante pendant 16 heures, puis au mélange réactionnel contenant le dérivé de (lS)-l-acétamido-3-N-éthylidène ainsi produit, on ajoute avec précaution 5 g de boXhydrure de sodium. On laisse le mélange au repos pendant 24 heures supplémentaires, puis on évapore jusqu'à un petit volume sous vide. On ajoute de l'acide chlorhydrique 6 r. et on soumet au reflux pendant 6 heures pour hydrolyser le groupe l-acétamido.On refroidit on évapore sous vide, on dissout le résidu résultant dans l'eau, on met la solution aqueuse à neutralité avec de l'hydroxyde d'ammonium 1 N, puis on ajoute la solution à une colonne de résine Amberlite IRC-50 (NH4+) qui est une marque déposée. On lave la colonne avec de liteau pour enlever les sels minéraux, puis on élue la colonne avec de l'hydroxyde d'ammonium 2 N. On concentre le produit élué sous vide et on fait une chromatographie sur le résidu résultant sur du silicagel (350 g), en éluant avec un mélange de chloroforme:méthanol:hydroxyde d'ammonium 7 % (1:2:1).On combine les fractions analogues comme déterminé par chromatogra pie en couches minces et on évapore les fractions combinées jusqu'à obtenir un résidu comprenant du (lS)-l-amino-3-éthylamino 1,3-didéoxy-myo-inositol B. l-li-méthyl-2-déoxy-D-streptamine A 1 g de (1S)-1-amino-3-(éthylamino-1,3-didéoxy- myo-inositol qui a été soigneusement séché et réduit en poudre fire, on ajoute 10 ml de bromure d'acétyle et 10 ml d'anhydride acétique. On enferme de façon étanche le mélange dans une bouteille de pression en verre et on chauffe à 150 C pendant 6 heures.On refroidit, on verse le mélange dans 100 ml d'éthanol, on évapore à sec, puis on chauffe le résidu résultant avec 10 ml d'anhydride acétique et 20 ml de pyridine à la température ambiante pendant toute la nuit. On évapore le mélange réactionnel à sec et on effectue une chromatographie du résidu résultant sur du silicagel en tuant avec du chloroforme contenant 1,5 ?o de méthanol.On combine les fractions contenant les produits principaux de la réaction comme déterminé par chromatographie en couches minces, on évapore les produi ts élués combinés pour obtenir un résidu, on dissout le résidu précédent dans 100 ml d'éthanol aqueux, 50 %, on ajoute du nickel Raney T-4 et de la résine d'Amberlite (marque déposée) IR-401S (forme OH ) et on procède à l'hydrogénation pendant deux jours à une pression d'hydrogène de 3,5 atmosphères. On filtre la solution, on évapore, on dissout le résidu résultant dans de l'acide chlorhydrique 6 N et on chauffe à température de reflux pensant 6 heures.On refroidit, on évapore la solution sous vide, on redissout le résidu dans l'eau, on neutralise la solution aqueuse avec e l'hydroxyde d'ammonium et on met la solution dans un excès de résine Amberlite IRC-50 (marque déposée) (forme NH4+). On lave la colonne avec de l'eau, puis on élue le produit avec de l'hydroxyde d'ammonium 2 N. On combine les produits élués analogues comme déterminé par chromatographie en couches minces et on évapore les produits élués combinés sous vide pour obtenir un résidu comprenant de la 1-N-éthyl-2-déoxy-D-streptamine. On purifie par chromatographie sur du silicagel en éluant avec le solvant chloroforme: méthariol:hydroxyde d'ammonium 7 %0 (1:2:1).On combine les fractions analogues comme déterminé par chromatographie en couches minces et on évapore pour obtenir un résidu de l-N-éthyl-2- déoxy-D-streptamine sous la forme d'un solide amorphe blanc [&alpha;]D26 - 40 (eau), spectre de masse m/e 191 (M+1)+. C. Autres 1-N-alcoyl-2-déoxy-D-streptamines En substituant le propionaldéhyde à l'acétaldéhyde dans le processus du paragraphe Préparation 7A, et en traitait le 'lS)-l-amino-3-alcoyl-amino-l,3-didéoxy-myo-inositol résultant correspondant ainsi formé selon le processus décrit dans le paragraphe Préparation 7B, on obtient la l-N-alcoyl-2- déoxy-D-streptamine correspondante, par exemple la 1-N-propyl-2déoxy-D-streptamine. PRF2ARATION 8 1-N-ALCOYL-2-DEOXY-D-STREPTAMINES Préparéés à partir de la GARAMINE A. 1-N-carbobenzyloxy-3,4;3',4'-di-N,O-carbonylgaramine A une solution de 1 g de l,3,3'-tri-N-carbobenzyloxy- garamine dans 50 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 200 mg d'hydrure de sodium. On agite vigoureusement sous atmosphère d'azote pendant 24 heures, puis on dilue la solution avec précaution avec de l'eau. On ajoute de la résine Amberlite IRC-50 (forme H+) à la solution jusqu'à neutralité, on enlève la résine par filtration, et on lave bien la résine avec de l'éthanol. On évapore le filtrat et les eaux de lavage combinés sous vide, ce qui donne un résidu afin d'obtenir le dérivé bis-oxazolidinone, c' est-à-dire la l-N-carbobenzyloxy 3,4 ;3' ,4'-di-N,0-carbonylgaramine. B. l-N-propyl-2-déoxy-D-streptamine On dissout la bis-oxazolidinone préparée dans le paragraphe intitulé Préparation 8A dans 30 ml d'éthanol et on procède à l'hydrogénation pendant 16 heures à 3,5 atmosphères sur un catalyseur palladium sur carbone 10 %. On enlève le catalyseur par filtration et à la solution d'éthanol de 3,4;3' ,4'-di-N,0-carbonylgaramine ainsi formée, on ajoute 0,5 g de propionaldéhyde. On laisse la solution au repos à la température ambiante pendant 6 heures, puis on ajoute 0,5 g de bordrure de sodium.On laisse au repos le mélange réactionnel précédent pendant deux heures supplémentaires, puis on évapore sous vide, ce qui donne un résidu comprenant la l-N-propyl-3,4 ;3' ,4'-di-N,O-carbonylgaramine. A ce résidu, on ajoute 75 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on chauffe la solution à température de reflux pendant 6 heures. On évapore sous vide et on redissout le résidu résultant dans l'eau. On neutralise avec de l'hydroxyde d'ammonium et on applique la solution à une colonne de résine Amberlite IRC-50 (forme NH4+). On lave la colonne avec de l'eau pour enlever les sels minéraux, puis on élue avec de l'hydroxyde d'ammonium 2 N. On évapore le produit élué d'hydroxyde d'ammonium sous vide de façon à obtenir un résidu comprenant de la l-N-propyl-2-déoxy- D-streptamine. Onpurifie par chromatographie sur du silicagel d'une manière identique à celle décrite pour la purification de la l-N-éthyl-2-d éoxy-t-s tre p tamine dans le paragraphe Préparation 7B afin d'obtenir la l-N-propyl-2-déoxy-D-streptamine sous la forme d'un solide blanc amorphe. C. Autres l-N-alcoyl-2-déoxy-D-streptamines. Dans le processus décrit dans le paragraphe Préparation 8B, en substituant l'acétaldéhyde au propionaldéhyde et en isolant et purifiant chacun des produits résultants, on obtient la l-S/-alcoyl-2-déoxystreptamine correspondante, par exemple la l-N-éthyl-2-déoxy-D-streptamine. PF PARAlION 9 (#)MONO-N-ALCOYL-2-DEOXYSTREPTAMINE A PARTIR DE LA (#)-1,3-DI-N-CARBOBENZYLOXY-4,5-O- ISOPP.OPYIIDENE-2-DEOXY-STEP 1AMINE A. (#)-1-N-carbobenzyloxy-3,4-N,O-carbonyl-2-déoxystreptamine A une solution de 4,7 g de (+)-1,3-di-N-carbobenzyloxy4,5-0-isopropylidène-2-déoxystreptamine soigneusement séchée, dans 75 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 0,5 g d'hydrure de sodium et on agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote sec pendant 24 heures.On évapore xe mélange réactionnel jusqu'à un petit volume, on ajoute avec précaution de méthanol aqueux pour détruire tout hydrure de sodium enexcès, puis on dilue immédiatement le produit réactionnel avec un mélange comprenant 30 ml d'éthanol, 50 ml d'acide acétique et 20 ml d'eau. On laisse la solution au repos à la température ambiante pendant 4 heures, puis on évapore sous vide et on extrait le résidu résultant avec de l'éthanol chaud. On concentre les produits extraits et combinés d'éthanol et on dilue le résidu résultant avec une petite quantité d'eau. On refroidit la solution et on sépare le précipité résultant par filtration pour obtenir la (+)-l-N-carbobenzyloxy-3,4-N,Ocarbonyl-2-déoxystreptamine sous la forme d'un solide cristallin blanc. B. (+)-l-N-éthyl-3,4-N,O-carbonyl-2-déoxystreptamine 1. On dissout 2 g de (+)-l-N-carbobenzyloxy-3,4-N,Ocarbonyl-2-déoxystreptamine dans 60 ml d'acide acétique, et on procède à l'hydrogénation à une pression d'hydrogène de 3,5 atmosphères pendant 16 heures sur un catalyseur de palladium sur carbone 10 %. On enlève le catalyseur par filtration, on lave le catalyseur avec de l'acide acétique puis on évapore le filtrat et les eaux de lavage combinés sous vide pour obtenir un résidu comprenant tm dérivé d'oxazolidinone, c'est-à-dire la (+)-3,4-N,O-carbonyl-2-déoxystreptamine. 2. On dissout le dérivé d'oxazolidinone correspondant dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 0,5 ml d'acétaldéhyde et on laisse le mélange au repos à OOC pendant 4 heures. On ajoute environ une quantité équimolaire de cyanoborohydrure de sodium, par rapport au dérivé d'oxazolidinone de départ, et on laisse le mélange au repos pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore pour obtenir un résidu qui comprend la (+)-l-N-éthyl-3,4-N,O-carbonyl-2-déoxystreptamine. C. (+)-mono-r-éthyl-2-déoxystreptamine On dissout la (+)-l-N-éthyl-3,4-N,O-carbonyl-2- déoxystreptamine obtenue d'après le paragraphe intitulé Préparation 9B dans 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on chauffe à la température de reflux pendant 6 heures. On évapore sous vide, on redissout le résidu résultant dans l'eau et on neutralise avec de l'hydroxyde d' ammonium. On met la solution ainsi obtenue dans une colonne de résine d'Amberlite IRC-50 (cycle NH4+), et on lave la colonne avec de l'eau pour enlever les sels minéraux, puis on élue de l'hydroxyde d'ammonium 2 . On évapore l'éluat sous vide pour obtenir un résidu comprenant de la (#)-mono-N-éthyl-2-déoxystreptamine. On purifie par chromatographie sur 150 g de silicagel en éluant avec le système suivant formant solvant : chloroforme: méthanol:hydroxyde d'ammonium 7% (1:1,5:1). D. Autres (#)-mono-N-alcoyl-2-déoxystreptamines Dans le processus du paragraphe intitulé Préparation 9B, en substituant d'autres aldéhydes, par exemple le propionaldéhyde et le formaldéhyde à l'acétaldéhyde, et en isolant et purifiant le produit résultant de la manière décrite, on obtient la (#)-mono-N-alcoyl-2-déoxystreptamine correspondante par exemple 1 la )-mono-N-propyl-2-déoxystreptamine e t la (#)-mono-N-méthyl-2-déoxystreptamine, respectivement. B- 1-N-alcoyl-2-déoxy-D-streptamine On sépare la (#)-mono-N-éthyl-2-déoxystreptamine par des processus de résolution optique connus dans la technique pour obtenir respectivement la 1-N-éthyl-2-déoxy-D- streptamine et la 3-I-éthyl-2-déoxy-D-streptamine. D'une mani re similaire, on sépare chaque composé suivant à savoir la (+ ) -mono-L-propyl-2-déoxys treptamine et la (#)-mono-N-méthyl-2- déoxystreptamine par des processus de résolution optique connus dans la technique pour obtenir la l-N-propyl-2-déoxy-D- streptamine et la 3-N-propyl-2-déoxy-D-streptamine, et la 1-N-méthyl-2-déoxy-D-streptamine e t la 3 --m é thyl-2-d éoxy-D- streptamine, respectivement. PREPARATION 10 (PREPARATION DES MUTAMICINES) A. Fermentation de la souche Wïicromonospora inyoensis l550F-lG NRRL 5742 Préparation de l'inoculum Etape 1 de développement des germes On ajoute, dans des conditions aseptiques, une culture lyophilisée (ou cellules obtenues à partir d'une culture en tube oblique (slant)) de M.inyoensis souche 1550F-1G dans un flacon agité de 300 ml contenant 100 ml du milieu stérile suivant Extrait de boeuf 3 g Tryptose 5 , Extrait de levure 5 g Dextrose.................1 g Amidon 24 g Carbonate de calcium 2 g Eau du robinet 1000 ml Le flacon et son contenu sont mis en incubation pendant 2-5 jours à 35 C sur une secoueuse rotative (280 tours/mn, oscillation 5cm). Etape 2 du développement des germes On procède au transfert aseptique de 25 ml du milieu de fermentation de l'étape 1 de daveloppement des germes dans un flacon secoué de deux litres contenant 500 ml du milieu stérile de croissance précité. On laisse à 'incubation le flacon et son contenu pendant trois jours à 28 C sur un agitateur rotatif (280 tours/mn, oscillation 5 cm). Etape de fermentation On procède dans des conditions aseptiques, au transfert de 500 ml de l'inoculum obtenu à partir de l'étape de croissance 2 dans un réservoir de fermentation de 14 litres contenant 9,5 1 du milieu stérile suivant Dextrine 50 50 g Dextrose 5 g Nourriture de soja 35 g Carbonate de calcium 7 g Chlorure de cobalt lO 6 molaire Eau du robinet 1000 ml Agent anti-mousse (GE 60) 10 ml Avant la stérilisation du milieu sus-mentionné, on ajuste le ph à 8 et on ajoute une solution aqueuse contenant 8 g de streptamine. On procède à la fermentation du contenu du réservoir sous conditions aérobies pendant 48 - 240 heures, avec agitation à 250 tours/mn, avec insufflation d'air suivant un débit de 4,5 l/mn et à 2,5 atmosphères.Le pH du milieu de fermentation change légèrement pendant la production de l'antibiotique, et varie d'environ 6,8 à environ 7,3. On contrôle la production d'antibiotique en utilisant l'essai décrit pour la sisomicine et lorsqu'une production maximum est atteinte, on récolte le produit (la fermentation est habituellement achevée en environ 7 jours). La production maximum pour les mutamicines 1, 2, 4,5 et 6 est d'un ordre de grandeur compris entre environ 5 et environ 50 mcg/ml. B. Isolement de la mutamicine 1 On ajoute 7 g d'acide oxalique à tout le bouillon de culture obtenu de la Préparation A avec agitation. On acidifie le bouillon jusqu'à pH 2 en utilisant de l'acide sulfurique 6 N. On agite le mélange pendant environ 15 minutes et on filtre en utilisant des moyens convenables aidant la filtration. On neutralise (pH 7) le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium 6 N. On fait passer le filtrat dans une colonne de résine échangeuse de cations de l litre, sous la forme amrnlonium (par exemple Amberlite IRC-50, Rohm et Haas, Philadelphie, Pa). On écarte le bouillon dépensé, et on élue la colonne avec de l'hydroxyde d'ammonium 2 N pour recueillir des fractions d'environ 100 ml. On controle l'éluat de la colonne par essai aux disques de chaque fraction contre Staphylococcus aureus ATCC 6538P. On combine les fractions actives et on évapore jusqu'à environ 100 ml sous vide et on procède à une lyophili sation de façon à obtenir un produit solide. On triture le produit plusieurs fois avec du méthanol chaud, on filtre et on évapore le filtrat jusqu'à obtenir un résidu. On passe à la chromatographie le produit sur du silicagel (25 ) en utilisant la phase inférieure d'un système chloroforme: méthanol:dioxyde d'ammonium concentré (1:1:1) comme éluant. On combine et on évapore les fractions faisant preuw d'une activit antibiotique de façon à obtenir ainsi la mutamicine 1. Spectre de masse : (M+1)+ m/e 464 également m/e 118, 142 160, 127, 161, 179, 189, 207, 315, 333, 320, 338, 348, 366, 378, 446. C. D'une manière identique, en substituant une quantité équivalente de 2,5-didéoxystreptamine, de 2-épi-streptamine, de 2,5-didéoxy-5-aminostreptamine ou de 5-épi-2-déoxystreptamine à la streptamine, et en suivant le processus des Préparations A et B les mutamicines 2,4,5 et 6 respectivement peuvent être produites. Données spectrales de masse Mutamicine 2 : (M+1)+ m/E 432 également m/e 127, 118, 142, 160, 129, 147, 157, 175, 255, 274, 283, 301, 288, 306, 316, 336, 346, 414, 431. Mutamicine 4 : (M+1)+ m/e 464 également m/e 127, 118, 142, 160, 161, 179, 189, 207, 315, 333, 320, 338, 348, 366, 378; 446 Mutamicine 5 : (M+1)+ m/e 447 également m/e 127, 118, 142, 160, 144, 162, 190, 270, 288, 316, 303, 321, 331, 349, 446, Mutamicine 6 : (M+1)+ m/e 448 également m/e 145, 163, 173, 191, 127, 118, 142, 160, 271, 289, 299, 317, 304, 322, 332, 350, 447. Exemple 1 Sisomicine l-N-substitutée A. 1-N-éthylsisomicine A une solution de 5 g de sisomicine dans 250 ml d'eau on ajoute de l'acide sulfurique 1N jusqu' ce que le pH de la solution soit ajusté à environ 5. A la solution de sisomicine/sel d'addition d'acide sulfurique ainsi formée, on ajoute 2 ml d'acétaldéhyde, on agite pendant 10 minutes, et ensuite on ajoute 0,85 g de cyanoberoSgrure de sodium.On continue l'agitation à la température ambiante pendant 15 minutes, puis on concentre la solution sous vide jusqu'à un volume d'environ 100 ml, on traite la solution avec une résine basique échangeuse d'ions (par exemple Amberlite IRA 4013 (OH ), et ensuite, on procède à une lyophilisation pour obtenir un résidu comprenant la 1-N-éthylsisomicine. On purifie par chromatographie sur 200 g te silicagel, on élue avec la phase inférieure d'un système chloroformeméthanol-hydroxyde d'ammonium aqueux 7 % (2:1:1). On combine les produits élués semblables comme déterminé par chromato- graphie en couche mince et on concentre les éluats combinés du constituant principal sous vide jusqu'à obtenir un résidu comprenant la 1-N-éthylsisomicine (rendement 1,25 g). On purifie encore par une nouvelle chromatograp lie sur 100 g de silicagel en éluant avec un système chloroforme-méthanolhydroxyde d'ammonium 3,5 % (1:2:1). On fait passer les produits élués et combinés (comme déterminé par chromatographie en couche minces) dans une colonne de résine basique échangeuse d'ions, et on lyophilise l'éluat de façon à obtenir de la 1-N-éthylsisomicine (rendement 0,54 g). [&alpha;]D20 + 164 (0,3 % H2O); rmp (ppm) (D2O) :# 1,05 (3H,t J=7Hz, -CH2CH3) ; 1,19 (3H, s, -C-CH3) : 2,5 (3H,s,N-CH3) 4,85 (1, m, =CH-) ; 4,95 (1H, d, J=4Hz, H1") ; 5,33 (1H, d, J=2,5 Hz, H1'). Spectre de nasse: (':t + 1)+ m/e 476 et également m/e 127, 154, 160 173, 191, 201, 219, 256, 2?9, 317, 732, 345, 350, 360, 378 390, 400. 3. tans le processus de l'exemple 1A ci-dessus, au lieu d'ajouter de l'acide sulfurique 1 Ix à la solution de sisomicine dans l'eau jusqu'à ce qu'elle atteigne un pH d'environ 5, d'autres acides peuvent être utilisés, tels que l'acide acétique, trifluoroacétique, p-toluènesulfonique, chlorhydrique, phosphorique ou nitrique. la solution aqueuse acidifiée est alors traitée avec de l'acétaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium et le produit résultant est purifié comme décrit cidessus, ce qui permet d'obtenir de la 1-N-éthylsisomicine. C. Alternativement, dans le processus de l'exemple lA, on remplace le cyanoborohydrure de sodium par une quantité équivalente d'autres agents réducteurs-donneurs d'hydrure par exemple avec le morpholinoborane, le cyanoborohydrure de tétrabutylammonium ou le borohydrurede sodium, on obtient la l-N-éthylsisomicine. D. l-k-méthylsisomicine A une solution de 4,64 g de sisomicine dans 180 ml d'eau, on ajoute de l'acide sulfurique 1 N jusqu'à ce que la solution soit à un pH d'environ 5. On ajoute 1,2 ml de formant déhyde aqueux 37 %, on agite pendant 10 minutes, ensuite on ajoute 460 mg de cyanoborohydrure de sodium. On fait passer la solution réactionnelle dans une colonne de résine échangeuse d'ions basique (par exemple Amberlite IRA 401 S (forme OH ) et on lyophilise. On procède à une chromatographie du résidu résultant sur du silicagel dans la phase inférieure d'un mélange de solvant : chloroforme-méth anol-hydroxyde d'ammonium aqueux 7 5S (2:1:1).On combine les produits élués semblables contenant sensiblement de la 1-N-méthyl- sisomicine comme déterminé par chromatographie en couches minces. On évapore sous vide jusqu'à obtenir un résidu de 1-N-méthylsisomicine Ta 726 + 1530 (0,3 %, H20); Spectre de masse : (M + l)+ m/e 462 et aussi m/e 127, 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336(w), 346, 376, 386. E. 1-N-(n-propyl)sisomicine D'une fanon identique à celle décrite dans l'exemple lA, on traite le sel d'addition d'acide sulfurique de sisomicine dans l'eau avec du propanal et du cyanoborohydrure de sodium. On isole et on purifie le produit résultant d'une manière identique à celle décrite pour obtenir la l-N-(n-propyl) sisomicine. [&alpha;]D26 + 140 (0,3 %, H2O) rmp (ppm) (D20) : # 0,83 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3) 1,14 (3H, s, -C-CH3) ; 2,45 (3H, s, -N-CH3) ; 4,82 (1H, m, CH-) ; 4,90 (1H, d, J=4Hz, H1"); 5,78 (1H, d, J=2Hz, H1') Spectre de masse (M + l)+ m/e 490 et aussi 127, 160, 168, 187, 205, 215, 233, 256, 313, 331, 346, 359, 364, 374, 404, 414 F. l-N-(n-butyl)sisomicine A une solution de 3 g de sisomicine dans 200 ml d'eau, on ajoute de l'acide sulfurique 1 N jusqu'à ce que la solution soit à un pH d'environ 3,5. On ajoute 1,5 ml de n-butanal, on agite pendant 10 minutes, puis on ajoute 450 mg de cyano-borohydrure de sodium.On continue l'agitation pendant une heure, puis on concentre la solution sous vide jusqu'à un volume d'environ 100 ml. On fait passer cette solution dans une colonne de résine échangeuse d'ions basique (par exemple Amberlite IRA 401S (OH )) et on procède à la lyophilisation. On fait une chromatographie du résidu résultant sur 140 g de silicagel dans la phase inférieure d'un solvant de chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium aqueux 7 ss (2:1:1). On combine les fractions analogues contenant la l-NT-(n-butyl) sisomicine comme déterminé par chromatographie en couche mince, et on évapore les produits élués combinés sous vide jusqu'à obtenir un résidu comprenant la l--(n-butyl)sisomicine ; [&alpha;]D26 + 129 (0,3 % H2O), rmp (ppm) (D2O) # 0,82 (3H,t, 7=7Hz, -CH2CH3); 1,15 (3H, s, C-CH3); 246 (3H, s, -N-CH3) 4,82 (1H, m, -CH-) ; 4,92 (1H, d, J=4Hz, H1") ; 5,29 (1H, d, H=2Hz, H1')- Spectre de masse : (M + 1)+ m/e 504 aussi m/e 127, 160, 182, 201, 219, 229, 247, 256, 327, 345, 360, 373, 388, 418, 428 G.Autres sisomicines l-N-alcoylées, 1-N-alcénylées et l-Is-aralcoylées Dans le processus de l'exemple lA, au lieu de l'acétaldéhyde, on substitue des quantités équivalents de chacun des aldéhydes alcoylés suivants 1. 2-méthylpropanal, 2. n-pentanal, 3. 3-méthylbutanal, 4. 2-méthylbutanal, 5. 2,2-diméthylpropanal, 6. 2-éthylbutanal 7. n-octanal, 8. propénal, 9. 2-éthyl-2-hexénal, 10. benzaldéhyde, et 11. phénylacétaldéhyde. Dans chaque cas, on réalise la réaction d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple lA, et on isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière identique à celle décrite, pour obtenir respectivement 1. 1-N-(ss-méthylpropyl)sisomicine, 2. l-N-(n-pentyl)sisomicine, 3. 1-N-(&gamma;-méthylbutyl)sisomicine, 4. 1-N-(ss-méthylbutyl)sisomicine, 5. l--(P,p-diméthylpropyl)sisomicine 6. l-N-( P -éthylbutyl)sisomicine [&alpha;]D26 = 1210 (c=0,4 fio, H20) ; rmp (PPM) (D20) # 0,75 (6H, t, 6,5 Hz, CH2-CH3) ; 2,4 (3H, s, N-CH3) 4,78 (1H, m, =CH-) ; 4,88 (1H, d, 4, OHz, H1") ; 5,22 (1H, d, 2, OHz, H1') Spectre de masse (M+l)+ m/e 532 aussi m/e 127, 160, 210, 229, 256, 275, 355, 373, 388, 401, 406, 416; 446, 456 7. l-N-(n-octyl)sisomicine, 8. l-N-(/S -propényl)sisomicine 9. l-N-( p -éthyl-ss-hexényl)sisomicine, 10. 1-N-benzylsisomicine, et 11. l-N-phényléthylsisomicine H. l-N-(hydroxyalcoyl)sisomicines Dans le processus de l'exemple lA, au lieu de l'acétaldéhyde, on substitue des quantités équivalentes de chacun des aldéhydes suivants 1. 5-hydroxypentanal, 2. 2-hydroxypropanal, 3. 2-hydroxy-3-méthylbutanal, 4. 2-hydroxy-2-méthylpropanal, 5. 4-hydroxybutanal, 6. 8-hydroxyoctanal, et 7. 2-hydroxy 4-penténal Dans chaque cas, on réalise la réaction d'une manière identique à celle décrite dans l'exemple lA, et on isole et purifie chacun des produits résultants d'une manière identique à celle décrite, pour obtenir respectivement: l. l-N-( -hydroxypentyl)sisomicine, 2. l-N-( P -hydroxypropyl)sisomicine, 3. l-N-( P -hydroxy-&gamma;;-méthylbutyl)sisomicine, 4. 1-N-(ss-hydroxy-ss-méthylpropyl)sisomicine, 5. 1-N-(#-hydroxybutyl)sisomicine, 6. 1-N-(#-hydroxyoctyl)sisomicine, 7. l-N-( B -hydroxy-GCpentényl )sisomicine I. l-N & aminobutyl)sisomicine On ajoute de l'acide sulfurique lN goutte à goutte à une solution de 3 g de sisomicine dans 120 ml d'eau jusqu'à ce que le pH de la solution soit ajusté à environ 5. A la solution aqueuse de sel d'addition d'acide sulfurique de sisomicine ainsi formée, on ajoute 60 ml de diméthylformamide, puis une solution de 2 g de 4-phtalimidobutanal dans 10 ml de diméthylformamide. On continue l'agitation pendant 10 minutes puis on ajoute 420 mg de cyanoborohydrure de sodium. Après environ 20 minutes, on ajoute la solution réactionnelle à 1 litre de méthanol anhydre avec agitation et on recueille par filtration le précipité résultant comprenant le sel d'addition d'acide sulfurique de la 1-N-( phtalimidobutyl) sisomicine. On purifie par dissolution du précipité dans l'eau et on fait passer la solution aqueuse sur une résine échangeuse d'ions basique. On évapore in vacuo jusqu'à obtenir un résidu, on fait une chromatographie du résidu sur du silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un solvant : chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium aqueux 7 56 (2:1:1), et on évapore les produits élués analogues et combinés jusqu'à obtenir un résidu contenant de la #-phtalimidobutyl)-sisomicine A 0,5 g de l-N-( phtalimidobutyl)sisomicine, on ajoute 5 ml d'hydrate d'hydrazine éthanolique 5 /0 et on chauffe au reflux pendant 3 heures.On verse la solution réactionnelle dans un grand volume de tétrahydrofurane et on recueille par filtration le précipité résultant comprenant de la l-N-( d-aminobutyl)sisomicine. Alternativement, le composé de cet exemple est préparé comme suit (1) 4-acétamidobutyraldéhyde On dissout 5 g de 4-acétamidobutyraldéhyde diéthyl acétal dans 75 ml d'eau distillée et 5 ml d'acide sulfurique 1 N. On laisse la solution au repos à la température ambiante jusqu'à ce que l'hydrolyse soit achevée comme déterminé par chromatographie en couches minces. On neutralise la solution avec du bicrbonate de sodium puis on sature la solution avec du chlorure de sodium et on extrait avec du chloroforme. On distille les produits combinés de chloroforme jusqu'à obtenir un résidu comprenant du 4-acétamidobutyraldéhyde, qui peut être utilisé sans purification ultérieure dans le processus suivant. (2) l-N-( Ot-acétamidobutyl)sisomicine A 3 g de sisomicine dans t2o ml d'eau distillée, on ajoute de l'acide sulfurique 0,1 N jusqu'à ce que la solution soit à un pH d'environ 5. On ajoute 6 g de ( > acétamido- butyraldéhyde préparé comme décrit dans le processus précédent, puis, après 10 minutes, on ajoute 600 g de cyanoborohydiure de sodium solide. Après deux heures, on concentre la solution jusqu'à un petit volume et on la verse dans du méthanol.On recueille le précipité résultant par filtration, on dissout dans l'eau, et on fait passer la solution aqueuse dans une colonne de résine échangeuse d'ions, l'Amberlite IRA 401-S (OH ). On évapore l'éluant et on fait une chromatographie du résidu résultant sur du silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un solvant de chloroforme-méthanol-hydroxyde d' ammonium 7 %. On évapore l'éluant jusqu'à avoir un résidu comprenant de la 1-N-(#-acétamidobutyl)sisomicine. (3) l-N-( cC-aminobutyl)sisomicine On traite la l-N-( cf-acétamidobutyl)sisomicine obtenue dans l'exemple précédent avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 10 % à 1000C pendant trois heures, puis on neutralise avec une résine échangeuse d'ions, à savoir l'Amberlite IRC-50, et on élue avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 2 N. On concentre l'éluant et on dissout le résidu résultant dans l'eau et on lyophilise de façon à obtenir la 1-N-(#-aminobutyl)sisomicine. [&alpha;]D20 + 109 (c=0,3 %, H2O); Spectre de masse : (M + l)+ m/e 519 aussi 127, 160, 197, 216, 234, 244, 256, 262, 342, 360, 375, 388, 393, 403, 443. J. Autres l-N-(aminoalcoyl)sisomicines et l-N (hydroxyaminoalcoyl) sisomicines D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple II, on traite le sel d'addition d'acide sulfurique de sisomicine dans du diméthylformamide aqueux avec du cyanoborohydrure de sodium, et avec chacun des aldéhydes amino-substitués suivants 1. 3-phtalimidopropanal, 2. 5-phtalimidopentanal, 3. 2-phtalimidopropanal, 4. 2-hydroxy-5-phtalimidopentanal, 5. 3-méthyl-3-hydroxy-4-phtalimidobutanal, 6. 2-hydroxy-4-phtalimidobutanal, 7. 2-phtalimido-3-méthylbutanal, 8. 2-hydroxy-3-phtalimidopropanal, 9. 2-hydroxy-2-méthyl-3-phtalimidopropanal, et 10. 8-phtalimidooctanal Dans chaque cas, on réalise la réaction d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple lA, et on isole et purifie chacun des produits résultants d'une manière identique à celle décrite, pour obtenir respectivement 1. 1-N-(&gamma;-phtalimidopropyl)sisomicine, 2. 1-N-( -phtalimidopentyl)sisomicine, 3. l-N-( R -phtalimidopropyl) sisomicine, 4. 1-N-(ss-hydroxy-#-phtalimidopentyl)sisomicine, 5. 1-N-(&gamma;-méthyl-&gamma;hydroxy-#-phatlimidobutyl)- sisomicine, 6. l-N-( P ss-hydroxy-#-phtalimidobutyl)sisomicine, 7. 1-N-(ss-phtalimido-&gamma;;-méthylbutyl)sisomicine, 8. l-N-( p -hydroxy-&gamma;-phtalimidopropyl)sisomicine, 9. l-N-( -hydroxy-ss-méthyl-&gamma;- phtalimidopropyl)- sisomicine, et, 10. 1-N-(#-phtalimidooctyl)sisomicine. On traite chacun des dérivés précédents de Nphtalimidoalooyl sisomicine avec de l'hydrate d'hydrazine éthanolique comme décrit dans l'exemple 1I, pour obtenir, respectivement 1. l-N-( -aminopropyl)sisomicine, 2. l-N-( lui #-aminopentyl)sisomicine, 3. l-N-( ss -aminopropyl) sisomicine, 4. 1-N-(ss-hydroxy-#-aminopentyl)sisomicine, 5. l-N-( -méthyl-- hydroxy- #-aminobutyl)sisomicine, 6. 1-N-(ss-hydroxy-#-aminobutyl)sisomicine, 7. l-N-( p -amino- 7Fnéthy1butyl)sisomicine 8. 1-N-(ss-hydroxy-&gamma;-aminopropyl)sisomicine, 9. 1-N-(ss-hydroxy-ss-méthyl-&gamma;;aminopropyl)sisomicine, et, 10. l-N-( w-aminooctyl) sisomicine K. Alcoylaminoalcoylsisomicines et autres hydroxyaminoalcoyl- sisomicines (1) l-N-( ss-méthylaminoéthyl)sisomicine D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1A, on traite la sisomicine dans l'eau avec de l'acide sulfurique 1 N et du 2-(N-méthylacétamido)acétaldéhyde suivi par du cyanoborohydrure de sodium. On isole le produit résultant d'une manière identique à celle décrite, pour obtenir la 1-N-(ss-(N-méthylacétamido)éthyl)sisomicine. On traite le produit intermédiaire N-acétylé précédent avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 10 % pendant 3 heures à 1000 C, on verse la solution réactionnelle précédente sur une résine échangeuse d'ions connue sous la dénomination commerciale Amberlite IRC 50, on élue avec de l'hydroxyde d'ammonium 2 N, on concentre les produits élués combinés sous vide jusqu a un volume d'environ 100 ml, puis on effectue une lyophilisation jusqu'à obtenir un résidu comprenant de la l-N-( B ss-méthylamino-éthyl)sisomicine. (2) Dans le processus décrit dans l'exemple ci-dessus 1K(1), on substitue au 2-(N-méthylacétamido)acétaldéhyde d'autres aldéhydes tels que le 2-acétamido-3-hydroxyoctanal ou le 2-acétamido-4-pentanal comme réactifs pour obtenir la l-N-(aminoalcoyl)sisomicine correspondante, par exemple la l-N-( 0-amino- -hydroxyoctyl)sisomicine et la amino- çÇ-pentényl)sisomicine respectivement. L. 1-N-(ss-aminoéthyl)sisomicine et 1-N-(&gamma;-aminopropyl) sisomicine. D'une manière similaire à celle décrite dans l'autre procédé de l'exemple 1-I, on traite une solution aqueuse de sisomicine à laquelle on ajoute de l'acide sulfurique 0,1 N jusqu'à ce que la solution soit à environ pH 5, avec du ss-acétamidoacétaldéhyde puis on ajoute du cyanoborhydrure de sodium solide. On isole et purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite pour obtenir la l-N-( B -acétamidoéthyl)sisomicine. On hydrolyse la l--( P -acétamido-éthyl)sisomicine avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 10 % et on isole et purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite dans le paragraphe (3) de l'autre procédé de l'exemple 1-I pour obtenir la l-N-( ss-aminoéthyl)-sisomicine. Spectre de masse : (M + l)+ m/e 491 aussi 160, 169, 18', 206, 215, 234, 256, 283, 314, 325, 334, 347, 360, 370, 375, 405, 415. Dans le procédé ci-dessus, en substituant le &gamma; -acétamido-propanal au e-acétamidoacétaldéhyde, on forme la &gamma;-acétamidopropyl)sisomicine, qui, lorsqu'on l'hydrolyse avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 10 % et qu'on isole et la purifie de la manière décrite, donne la l-N-( t-amino- propyl)sisomicine. EXEMPLE 2 Gentamicine C1a 1-N-substituée A. l-N-éthylgentamicine Cia A 5 g de gentamicine C1a dans 125 ml d'eau, on ajoute de l'acide sulfurique 1 N jusqu'à ce que le pH de la solution soit d'environ 5,2. Ensuite, on ajoute 2 ml d'acétaldéhyde. On agite la solution pendant 5 minutes, puis on ajoute 1 g de cyanoborohydrure de sodium.On continue l'agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, on concentre la solution sous vide jusqu'à un volume d'environ 75 ml, on fait passer la solution dans une colonne de résine échangeuse d'ions basique (par exemple l'Amberlite IP;A 4015 (OH ), et ensuite on lyophilise jusqu'à obtenir un résidu contenant de la l-N-éthylgentamicine Cia On purifie par chromatographie sur 200 g de silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un système chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium aqueux 7 7 (2:1:1).On combine les produits élués analogues comme déterminé par chromatographie en couche mince et on concentre les produits élués combinés du constituant principal sous vide jusqu'à un résidu comprenant la l-N-éthylgentamicine C1a (rendement = 0,95 g). On purifie encore par une autre chromatographie de la l-N-éthylgentamicine sur 100 g de silicagel en éluant avec un système chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 3,5 % (1:2:1).On traite les éluats combinés analogues (comme déterminé rEr chromatographie en couche mince) avec une résine échangeuse d'ions basique et on lyophilise l'éluat pour obtenir la l-N-éthyl- gentamicine C1a (0,42 g): [&alpha;]D26 + 118 (c=0,3 %, H2O) rmp (ppm) (D20) :# 1,06 (3H, t, J=7Hz, -CH2-CH3) ; 1,19 (3H, s, -C-CH3) ; 2,51 (3H, s, -N-CH3), 4,97 (1H, d, J=4HZ, H1") 5,16 (1H, d, J=3,5Hz, H1'). Spectre de masse (M + l)+ m/e 478 et aussi m/e 129, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 258, 301, 317, 319, 329, 332, 347, 350, 360, 378 et 402. B. Dans le processus de l'exemple 2A, au lieu d'utiliser de l'acide sulfurique 1 N pour ajuster le pH à environ 5,2, on ajoute d'autres acides tels que l'acide acétique, p-toluène-sulfonique, trifluoroacétique, chlorhydrique, phosphorique ou nitrique. On traite la solution aqueuse acidifiée de gentamicine Cia ainsi produite avec de l'acétaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium d'une manière identique à celle décrite dans l'exemple ci-dessus 2A, et on isole et purifie le produit résultant d'une manière identique afin d'obtenir la 1-N-éthylgentamicine C1a. C. Dans le processus de l'exemple 2A, en substituant à l'acétaldéhyde d'autres réactifs d'aldéhyde, par exemple le formaldéhyde, le n-propanal, le n-butanal, le n-octanal l'hydroxyacétaldéhyde, le 4-hydroxybutanal et le phénylacétaldéhyde, on obtient la l-N-alcoylgentamicine Cia correspondante, par exemple la l-N-méthylgentamicine Cla, la l-N-(n-propyl) gentamicine C1a, la l-N-(n-butyl)gentamicine C1a, la l-N (n-octyl)gentamicine Cia la l-N-( I) -hydroxyéthyl)gentamicine C1a, la l-N-( cC-hydroxybutyl)gentamicine Cla, et la l-N (phényléthyl)gentamicine C1a, respectivement. Exemple 3 Verdamicine l-N-substituSe A. l-N-éthylverdamicine A 0,5 g de verdamicine dans 65 ml d'eau, on ajoute de l'acide sulfurique 1 N jusqu'à ce que le pH de la solution soit ajusté à environ pH 4,9, puis on ajoute 0,2 ml d'acétaldéhyde. On agite la solution pendant 5 minutes, on ajoute 65 mg de cyanoborohydrure de sodium, on concentre la solution sous vide jusqu'à un volume d'environ 10 ml et on verse la solution dans 50 ml d'éthanol en agitant. On recueille par filtration le précipité résultant comprenant la l-N-éthyl- verdamicine.On purifie par chromatographie sur 100 g de silicagel en éluant avec un système chloroforme-méthanol hydroxyde d'ammonium 3,5 io. On recueille les fractions semblables comme déterminé par chromatographie en couche mince et on évapore sous vide les fractions combinées contenant le constituant principal jusqu'à obtenir un résidu comprenant la 1-N-éthyl-verdamicine. On purifie encore par une nouvelle chromatographie sur 7 g de silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un système chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 7 . On combine les éluats analogues et on évapore sous vide jusqu'à obtenir un résidu de 1-Néthylverdamicine (rendement 50 mg) Spectre de masse : (M + 1)+ m/e 490 aussi m/e 141, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 270, 313, 317 (w)2331, 332, 341, 350 (w) > 357, 359, 360, 378, 390, 414. B. Dans le processus de l'exemple ci-dessous 3A, on substitue à l'acétaldéhyde, d'autres produits intermédiaires d'aldéhydes, par exemple le formaldéhyde, le n-propanal, le n-butanal, le n-octanal, l'hydroxyacétaldéhyde, le 4-hydroxybutanal et le phénylacétaldéhyde.On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière identique à celle décrite pour obtenir respectivement la l-N-méthylverdamicine, la l-N-(n-propyl)verdamicine [&alpha;]D26 + 122 (c=0,3 %, H2O); rmp (ppm) (D20) :# 0,88 (3H, t, J=7Ez, CH2CH3) ; 1,19 (3H, s, C-CM3) 1,16 (3H, d, J=6Hz, CH-CH3) ; 4,81 (1H, m =CH-) ; 4,97 (1H, d, J=4,0Hz, H1") ; 5,30 (1H, d, J=2, OHz, =H1'); Spectre de masse : (M + 1)+ m/e e 528 également m/e 141, 160, 168, 187, 205, 215, 233, 270, 346, 355, 373, 504, la 1-N-(n-butyl)verdamicine [&alpha;]D26 + 121 (c=0,3 %, H2O) rmp (ppm) D20) :# 0,8 (3H, t, J=6, 5Hz, CH2-CH3) ; 2,45 (3H, s, NCH3) ; 4,8 (1H, m C=CH-) ; 4,92 (1H, d, J=4,0Hz, H1') 5,25 (1H, d, J=2,0Hz, H1,) Spectre de masse : (M + 1)+ m/e 518 et aussi m/e 141, 160, 182, 201, 219, 229, 247, 270, 341, 360, 378, 387, 388, 418, 442, la l-N-( -hydroxyéthyl)verdamicine, la 1-N-(#-hydroxybutyl) verdamicine, et la l-N-phényléthylverdamicine. EXEMPLE 4 Gentamicine C1 1-N-substituée A. l-N-éthylgentamicine ci D'une maire identique à celle décrite dans l'exemple 1A, on traite 5 g de gentamicine C1 dans 250 ml d'eau avec de l'acide sulfurique 1 N jusqu'à ce que le pH de la solution soit d'environ 5, puis on traite la solution acidifiée avec de l'acétaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium d'une manière identique à celle décrite et on isole et purifie le produit résultant pour obtenir la 1-N- éthylgentamicine C1, [&alpha;]D26+ 114 (c=0,3 % , H2O) ; rmp (ppm) (D2O) : # 1,03 (3H, t, 7Hz, -CH2CH3) ; 1,03 (3H, d, J=6, 5Hz, -CH-CH3) ; 1,17 (3H, s, C-CH3) ; 2,32 (3H, s, 6'N-CH3) ; 2,49 (3H, s, 4,94 (1H, d, J=4Hz, H1") ; 5,13 (1 H, d, J=3, 5Hz, H1,). Spectre de masse : (M + 1)+ m/e 506 également m/e 154, 157, 160, 173, 191, 201, 219, 286, 317, 329 (w) 347, 350, 360, 375, 430. 3. Dans le processus de l'exemple ci-dessus 4A, à la place de l'acétaldéhyde, on utilise d'autres réactifs d'aldéhyde, par exemple le formaldéhyde, le n-propanal, le n-butanal, le n-octanal, l'hydroxyacétaldéhyde, le 4-hydroxybutanal et le phénylacétaldéhyde.On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière identique à celle décrite, pour obtenir respectivement : la l-N-méthylgentamicine C1, la 1-N-(n-propyl) gentamicine C1, la 1-N-(n-butyl)gentamicine C la l-N-(n-octyl)gentamicine C1, la 1-N-(ss-hydroxyéthyl) gentamicine C1 Ca 726 + 98,00 (c=0,3 %, H20) rmp (ppm) (D20) # 0,99 (3H, d, J=6,5 Hz, 6'-CH3) ; 1,13 (3H, s, 4"-CH3) 2,28 (3H,s,6'-NCH3), 2,5 (3H, s, 3"-NCH3) 4,97 (1H, d, J=4Hz, H1") et 5,11 (1H, d, J=3,5 Hz, H1") Spectre de masse : (M + 1)+ m/e 522 et aussi m/e 446, 404, 394, 391, 36, 373, 366, 353, 348, 345, 333, 286, '35, 217, 207, 189, 160, 157 ;3 max (K3R) 3300, 1060 cm-1 la 1-N-(#-hydroxybutyl)gentamicine C1, et la 1-N-(phényléthyl) gentamicine C1 [&alpha;]D26 + 99,40 (c=0,3 %, H20) ; rmp (ppm) (D20) z 0,99 (3H, d, J=6,5Hz, 6'-CH3), 1,10 (3H, s, 4"-CH3) 2,28 (3H, s, s, 6'-NCH3) , 2,43 (3H, s, 3"-NCH3) 4,88 (1H, d, J=4 Hz, H1,,), 5,08 (1H, d, J=3,5Hz, H1,) ; et 7,33 (5H, s, -C6H5) Spectre de masse : (M + 1)+ m/e 582 et aussi m/e 506, 464, 454, 451, 436, 433, 426, 423, 408, 405 (w), 393, 295, 286, 277, 267, 249, 160, 157 : Bmax (KBR) 3300, 1050, 1030 cm-1, respectivement. Exemple 5 Antibiotique G-52 l-N-substitué A. Antibiotique G-52 l-N-éthylé On dissout 875 mg d'antibiotique G-52 dans 40 ml d'eau distillée et on ajoute de l'acide sulfurique 1 N jusqu'à ce que le pH de la solution soit ajusté à environ 3,5. On ajoute 0,7 ml d'acétaldéhyde, on agite le mélange réactionnel pendant 10 minutes puis on ajoute 100 mg de cyanoborohydrurede sodium. On contrôle la solution réactionnelle par chromatographie en couche mince, et lorsque l'antibiotique G-52 de départ apparaît comme ayant complètement réagi (c'est-à-dire environ 10 minutes), on concentre ensuite la solution sous vide à environ 35 à 40 C jusqu'á un volume d'environ 10 ml.On fait passer la solution concentrée dans une résine échangeuse d'ions basique puis on lyophilise jusqu'à obtenir un résidu comprenant l'antibiotique G-52 l-N-éthylé. On purifie par chromatographie sur une colonne de silicagel (colonne de 1,2 m x 12,5 mm) en éluant avec la phase inférieure d'un système chloroformeméthanol-hydroxyde d'ammonium aqueux 7 ?jo. On combine les éluats semblableS comme déterminé par chromatographie en couche mince et on concentre les éluats combinés du constituant principal sous vide pour obtenir un résidu comprenant du 1-N-éthyl-antibiotique G-52 (rendement 60 mg)). On purifie encore les éluats qui se chevauchent et sont obtenus de la chromatographie précédente en effectuant une chromatographie sur silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un système chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium aqueux 7 % (1:2:1) pour obtenir 35 mg supplémentaires de résidu comprenant l'antibiotique G-52 1-i;- éthylé.On fait passer les résidus combinés de l'antibiotique G-52 l-N-éthylé dans une colonne de résine échangeuse d'ions basique (par exemple l'Amberlite IRA 401S), et on lyophilise l'éluat pour obtenir l'antibiotique G-52 1-N-éthylé (rendement 90 mg); [&alpha;]D26 + 122,1 (c=0,3 %, H2O), rmp (ppm) (D20) :# 1,06 (3H, t, J=6,5Hz, lN-CH2CH3) 1,21 (3H, s, 4"-c-CH3) ; 2,30 (3H, s, 3"-N-CH3) ; 2,50 (3H,s, 6'-N-CH3) ; 4,94 (1H, m, H4') ; 4,97 (1H, d, J=4, OHz, H1") 5,34 (1H, d, J=2,5Hz, H1,). Spectre de masse : (M + 1)+ m/e 490 aussi m/e 141, 154, 160, 173, 191, 201, 219, 270, 313, 317(w), 331, 332, 341, 350, 359, 360, 378, 390, 414. B. Dans le processus de l'exemple ci-dessus 5A, au lieu de l'acétaldéhyde, on utilise d'autres aldéhydes tels que le formaldéhyde, le n-propanal, le n-butanal, le n-octanal, l'hydroxyacétaldéhyde, le 4-hydroxybutanal et le phénylacétaldéhyde. On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 5A pour obtenir respectivement : le l-N-méthyl-antibiotique G-52, 1e l-N-(n-propyl)antibiotique G-52, le l-N-(n-butyl)- antibiotique G-52, le 1-N -hydroxyéthyl)-antibiotique G-52, le l-N-(0C-hydroxybutyl)-antibiotique G-52 et le l-N-phényl- éthyl-antibiotique G-52. Exemple 6 A. D'une manière identique à celle décrite dans l'exemple 1A, on traite chacun des 4,6-diaminoglycosyl-1,3diaminocyclitols suivants dans l'eau avec de l'acide sulfurique suivi par de l'acétaldéhyde et du cyanoborohydrurede sodium. 1. gentamicine A, 2. gentamicine B, 3. gentamicine B1, 4. gentamicine Ci, 5. gentamicine C1a, 6. gentamicine C2 7. gentamicine C2a 8. gentamicine C2b 9. gentamicine X2 10. antibiotique G-148 11. antibiotique JI-20A, 12. antibiotique JI-20B 13. tobramycine 14. antibiotique 66-40B, 15. antibiotique 66-40d, 16. mutamicine 1, 17. mutamicine 2, 18. mutamicine 4, 19. mutamicine 5, 20. mutamicine 6 On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière identique à celle décrite dans l'exemple lA pour obtenir le composé l-N-éthylé correspondant, c'est-à-dire 1. la l-N-éthylgentamicine A 2. la l-N-éthylgentamicine B 3. la l-N-éthylgentamicine B1 4. la 1-N-éthylgentamicine Cl 5. la l-N-éthylgentamicine Cia 6. la l-N-éthylgentamicine C2 7. la l-N-éthylgentamicine C2a 8. la l-N-éthylgentamicine C2b 9. la l-N-éthylgentamicine X2 10. le l-N-éthyl-antibiotique G-418 11. le l-N-éthyl-antibiotique JI-20A 12. le 1-N-éthyl-antibiotique JI-20B 13. la l-N-éthyltobramycine, 14. le l-N-éthyl-antibiotique 66-40B 15. le l-N-éthyl-antibiotique 66-40D, 16. la l-N-éthylmutamicine 1 17. la l-N-éthylmutamicine 2 18. la l-N-éthylmutamicine 4 19. la 1-N-éthylmutamicine 5, 20. la 1-N-éthylmutamicine 6 B. Dans le processus de l'exemple 6A, en utilisant du propanal à la place de i'acétaldéhyae, on obtient le dérivé 1-N-(n-propylé) correspondant de chacun des 4,6diaminoglycosyl-1,3-diaminocyclitols présentement énumérés. C. En traitant chacun des composés de départ de +,6- diaminoglycosyl-1,3-diaminocyclitol énumérés dans l'exemple ci-dessus 6A, d'une manière identique à celle décrite dans n'importe lequel des exemples 1A à 1K, on obtient leur dérivé 1-N-alcoylé correspondant. Exemple 7 Préparation des 1-N-substitués-4,6-di(aminoglycosyl)-1,3diaminocyclitols via des produits intermédiaires sélectivement bloqués A. 1-N-éthylgentamicine C1 via produit intermédiaire 2',3 di-N-substitué On dissout 240 mg de 2',3'-di-N-trifluoroacétyl- gentamicine C1 dans 10 ml d'un mélange eau-méthanol (2:1) et on ajuste le pH de la solution jusqu'à environ 3,5 en ajoutant de l'acide sulfurique lN. On ajoute 0,19 ml d'acétaldéhyde, on agite pendant 10 minutes, puis an ajoute 27 mg de cyanoborohydrure de sodium, et on agite le rélange réactionnel pendant 10 minutes supplémentaires.On évapore le mélange réactionnel sous vide pour obtenir un résidu comprenant la 1-N-éthyl-2',3-di-N-trifluoroacétylgentamicine 1 On dissout le résidu précédent dans 50 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et on laisse la solution au repos à la température ambiante pendant 24 heures. On évapore le mélange sous vide et on effectue la chromatographie du résidu résultant sur du silicagel (12 g) en éluant avec la phase inférieure d'un mélange de chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium aqueux 10 3. l-N-éthylsisomicine via produit intermédiaire 6'-N- substitué D'une manière identique à celle décrite dans l'exemple 7A ci-dessus, on traite la 6'-N-t-butoxycarbonylsisomicine (préparée d'une manière similaire à celle de la préparation 3Dj dans du méthanol aqueux avec de l'acide sulfurique, puis de l'acétaldéhyde et du cyanoborohydrdrede sodium. On laisse le mélange réactionnel au repos à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on évapore sous vide pour obtenir la l-N-éthyl-6'-N-t-butoxyearbonylsisomicine. On dissout le résidu précédent dans l'acide trifluoroacétique et on laisse la solution au repos pendant 10 minutes.Ensuite on ajoute un excès de méthanol anhydre, on filtre le précipité résultant de sel d'acide trifluoroacétique de l-N-éthylsisomicine et on effectue une chromatographie sur silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système chloroformeméthanol-hydroxyde d'ammonium d'une manière identique à celle décrite dans l'exemple 7A pour obtenir la l-LT-éthylsisomicine. C. l-N-méthylsisomicine à partir de la 3"-N-4"-C-carbonyl- sisomicine De la 3"-N-4"-O-carbonyl-sisomicine (5g) dans de l'eau distillée (300 ml) est traitée avec de l'acide sulfurique 1 N jusqu'à ce que le pH de la solution atteigne 2,5. Du formaldéhyde aqueux (37 %) (2 ml) est ajouté, et après 10 minutes, une solution de cyanoborohydrure de sodium (500 mg) dans l'eau (5 ml) est ajoutée goutte à goutte. Après une heure, le volume de la solution est réduit à la moitié par évaporation sous vide, le pH de la solution concentrée est ajusté à ll avec addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N, et la solution est évaporée à sec.Le résidu est extrait avec du méthanol (3 x 100 ml) et les produits extraits combinés de méthanol sont dilués avec un volume égal de chloroforme, filtrés et évaporés à sec pour donner de la l-N-méthyl-3"-N-4" O-carbonyl-sisomicine brute. Le produit brut est traité avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 10 % à lOO pendant 5 heures. La solution refroidie est passée dans une résine échangeuse d'ions (H+) Amberlite IRC-50 et éluée avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 2 N et l'éluant est concentré et lyophilisé pour donner de la l-N-méthylsisomicine brute. La chromatographie du matériau brut surdu silicagel (300 g) dans un mélange chlorofonne-méthanol- hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1) donne la l-N-méthylsisomicine. [&alpha;]D26 + 1530 (0,3 % H20) Spectre de masse (M + l)+ m/e 462 et aussi m/e 127, 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336(w), 346, 376, 386, D. l-N-méthylverdamicine via produit intermédiaire de 3",4" N-O-oxyz olidone (l) A une solution aqueuse de 1 g de verdamicine, on ajoute du carbonate de sodium jusqu'à ce que le pH soit compris entre environ 8 et 9.On ajoute une solution de 5 g de -nitrophényl-chlorocarbonate dans 25 ml de diméthylformamide goutte à goutte avec agitation pendant une période de 3 heures tout en maintenant le pH du mélange réactionnel compris entre environ 8 et 9 en ajoutant davantage de solution de carbonate de sodium. Après que l'addition est achevée, on continue l'agitation à pH 8-9 pendant seize heures. On évapore le mélange sous vide, on extrait le résidu résultant plusieurs fois avec du chloroforme treks chaud, on combine et on évapore les produits extraits et on effectue la chroma to graphie du résidu résultant sur 100 g de silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un système solvant de chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (2:1:1). On combine et on évapore les fractions analogues comme déterminé par chromatographie en couche mince pour obtenir la 3" ,4"-N,O-oxazolidone-verdamicine. (2) D'une manière identique à celle décrite dans l'exemple lD, on traite le dérivé précédent d'oxazolidone dans l'eau avec de l'acide sulfurique, du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium. On isole et on purifie le produit résultant d'une manière similaire à celle décrite pour obtenir la l-N-méthylverdamicine-3"-4"-N,O-oxazolidone. (3) On dissout 0,2 g de 1-N-méthylverdamicine-3",4"-N,O- oxyzolidone dans 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N. On chauffe sous reflux pendant cinq heures, on neutralise la solution réactionnelle avec de l'acide acétique et on évapore jusqu a obtenir un résidu. On effectue la chromatographie du résidu sur 10 g de silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un mélange (2:1:1) de chloroforme-méthanolhydroxyde d'ammonium 15 . On combine et on évapore les fractions analogues comme déterminé par chromatographie en couche mince jusqu'à obtenir un résidu pour obtenir la l--méthylverdamicine. Exemple 8 l-N-benzylgentamicine C1 via un produit intermédiaire tri-Nprotégé-1-N-base de Schiff (1) On dissout 0,3 g de 2',3-di-N-trifluoroacétylgentamicine C1 dans 12 ml d'éthanol et on ajoute 0,9 ml de benzaldéhyde. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures puis on évapore sous vide. On dissout le résidu résultant dans 0,8 mg de chloroforme et on ajoute la solution goutte à goutte à 25 ml d'hexane-éther (3:1). On sépare le précipité résultant par filtration et on sèche sous vide pour obtenir la l-N-3" -N-4 "-0-bi s-benzylidine- 2',3-di-N-trifluoroacétylgentamicine C1. (Rendement = 0,38 g) ; p.f. = 128-134 C ; [&alpha;]D26 + 74,6 (c = 0,26 % éthanol). (2) On dissout 1,37 g du produit obtenu dans l'exemple 8(1) ci-dessus dans 100 ml d'éthanol et on l'ajoute à un mélange agité de 1,37 g de méthoxyde de sodium et de 1,94 g de borohydrure de sodium dans 100 ml d'éthanol. On agite pendant 3 heures, on acidifie le mélange jusqu'à un pH d'environ 3 avec de l'acide chlorhydrique, puis on agite pendant 16 heures supplémentaires. On extrait la solution avec de l'éther, on sépare et on met de côté la couche d'éther. On ajoute de l'hydroxyde d'ammonium à la phase aqueuse jusqu'à ce qu'elle devienne basique, puis on évapore sous vide pour obtenir un résidu. On extrait le résidu avec 35 ml d'éthanol chaud. On combine les extraits et on évapore sous vide.On fait une chromatographie du résidu résultant sur 75 g de silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange de chloroforme-méthanolhydroxyde d'ammonium-eau (2:1:0,2:0,8). On combine les fractions semblables comme déterminé par chromatographie en couche mince et on évapore pour obtenir un résidu comprenant de la l-N-benzylgentamicine C1, point de fusion 83-88 C, [&alpha;]D26 + 90 (c=0,3 %, H2O) rmp (ppm) (D2 ) :cùl,O3 '3H, d, J=7Hz, HC-CH3) ; 1,16 (3H,s, C-CH3 ) ; 2,27 (3H, s, N-CH3) ; 2,5C (3H, s, N-CH3) ; 4,7 (D20 + PhCH2N ) ; 4,92 (1H, d, J=4Hz, H-l"), ; 5,08 (lH,d, J=3,5Hz, H-1'), 7,43 (5H, s, H aromatique) spectre : (M + 1) + m/e 568 également m/e 440, 437, 412, 394, 379, 281, 263, 253, 235, 160, 157. (3) Dans l'exemple ci-dessus, en substituant d'autres aldéhydes, par exemple le propionaldéhyde ou le phénylacétaldéhyde au benzaldéhyde, on obtient respectivement la 1-Npropylgentamicine C1 et la l-N-phényléthylgentamicine C1. Exemple 9 l-N-subst.-4 6-diaminoglycosyl-1 3-diaminocyclitols Préparés par réduction à l'hydrure des dérivés 1-N acylés correspondants A. 1-N- (S-Cr -amino- B -hydroxybutyl gentamicine Ci (1) On met en suspension 98 mg de 1-N-(S--amino- hydroxybutyryl)gentamicine C1 dans 8 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 14 ml de diborane 1 N le tétrahydrofurane et on chauffe à la température de reflux pendant 6 heures sous atmosphère d'azote. On ajoute soigneusement 2 ml d'eau pour décomposer tout diborane en excès et on évapore ; on dissout le résidu résultant dans de l'hydrate d'hydrazine et on chauffe à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant 16 heures. On évapore la solution et on extrait le résidu avec de l'éthanol aqueux chaud.On évapore les extraits combinés d'éthanol et on procède à une chromatographie du résidu résultant sur 10 ml de silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange de chloroformeméthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (2:1:1).On combine et on évapore les fractions analogues comme déterminé par chromatographie en couche mince pour obtenir de la 1-N- (S-#-amino- -hydroxybutyl) gentamicine C1 (rendement = 14,5 mg), p.f. = 93-980C, [&alpha;]D26+ 72,4] (c = 0,35 %, H2O) ; rmp (ppm) (D2O) # 1,18 (3H,d, J=7hz, CH-CH3) ; 1,24 (3H, s, C-CH3) ; 2,49 (3H,s, N-CH3) ; 2,54 (3H,s, N-CH3) ; 5,07 (lH,d,J=3,5Hz, H-i") 5,24 (1H,d, J=3,5Hz, H-1'). Spectre de masse : (M+1) m/e 565 aussi m/e 528, 516, 490, 437, 434, 410, 397, 278, 250, 232, 160, 157. (2) Dans le processus ci-dessus, on substitue la 1-N-(S-&gamma;-amino-ss-hydroxypropionyl)gentamicine C1 à la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)gentamicine C1 pour obtenir la 1-N-(S- 6 -amino- -hydroxypropyl)gentamicine C1. (3) On traite chacun des 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxy- butyryl)-4,6-diaminoglycosyl-1,3-diaminocyclitols suivants avec du diborane dans le tétrahydrofurane de la manière décrite dans l'exemple 9A(l). 1. la l-N-(S- #-amino 13 -hydroxybutyryl)gentamicine A, 2. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)gentamicine B, 3. la l-N-(S- #-amino- p -hy roxybutyryl)gentamicine B1 4. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)gentamicine C1a 5. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)gentamicine C2 6. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)gentamicine C2a 7. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)gentamicine C2b 8. la l-N-(S- #-amino-ss -hydroxybutyryl)gentamicine X2 9. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)tobramycine, 10. le l-N-(S- #-amino-ss-hydroxybutyryl- antibiotique G-418 11. le l-N-(S- #-amino-ss -hysroxybutyryl)antibio- tique JI-20A 12. le 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl) antibiotique JI-20B. On isole et on purifie chacun des produits résultants d'une manière identique à celle décrite dans l'exemple 9A(l) pour obtenir respectivement 1. la l-N-(S- 6-amino- 8-hydroxybutyl)gentamicine A, 2. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyl)gentamicine B, 3. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyl)gentamicine B1 4. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyl)gentamicine C1a 5. la l-N-(S- #-amino-ss -hydroxybutyl)gentamieine C2 6.la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)gentamicine C2a 7.la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)gentamicine C2b 8. la 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyryl)gentamicine K2 9. la 1-N-(S-#-amino- (3 -hydroxybutyl) tobramycine 10. le 1-N-(S-#-amino- p -hydroxybutyl) antibiotique G-418 11. le 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyl)antibiotique JI-20A 12. le 1-N-(S-#-amino-ss-hydroxybutyl)antibiotique JI-20B (4) Dans le processus de l'exemple 9A(3) ci-dessus, on utilise comme composés de départ les dérivés l-N-(S-X- amino- ss -hydroxypropionyle) correspondants pour obtenir les dérivés 1-N-(S-'&gamma;'-amino-ss-hydroxypropyle)correspondants, c'est-à-dire 1. la 1-N-(S-&gamma;;-amino-ss-hydroxypropyl)gentamicine A 2. la l-N-(S- t-amino- 4-hydroxypropyl)gentamicine B 3. la 1-N-(S-&gamma;-amino-ss-hydroxypropyl)gentamicine B1, 4. la l-N-(S-&gamma;-amino-ss-hydroxypropyl)gentamicine C1a 5. la 1-N-(S-&gamma;-amino-ss-hydroxypropyl)gentamicine C2 6. la 1-N-(S-&gamma;-amino-ss-hydroxypropyl)gentamicine C2a 7. la l-N-(S- &gamma;-amino-ss-hydroxypropyl)gentamicine C2b 8. la l-N-( S- Ç-amino- P -hydroxypropyl)gentamicine X2 9. la l-N-(S- &gamma;-amino-B-hydroxypropyl)tobramycine, 10. le l-N-(S- &gamma;;-amino-ss-hydroxypropyl)antibiotique G-418 11. le l-N-(S- -amino- ss (S-hydroxypropyl)antibiotique JI-20A, 12. le 1-N-(S-&gamma;-amino-ss-hydroxypropyl)antibiotique JI-20B B. l-N-éthylgentamicine C1 (1) - D'une manière identique à celle décrite dans l'exemple 9A(l), on traite de la l-N-acétylgentamicine C1 avec du diborane dans le tétrahydrofurane. On sole et purifie les produits résultants d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 9A(1) pour obtenir la l-N-éthylgentamicine C1. (2) On traite les 1-N-acétyl-4,6-diaminoglycosyl-1,3- diamino-cyclitols suivants, suivant la manière de l'exemple 9B(l) ci-dessus 1. la l-N-acétylgentamicine A, 2. la l-N-acétylgentamicine B 3. la l-N-acétylgentamicine B1 4. la l-N-acétylgentamicine C1a 5. la l-N-acétylgentamicine C2, 6. la l-N-acétylgentamicine C2a 7. la l-N-acétylgentamicine C2b 8. la l-N-acétylgentamicine X2 9. la l-N-acétyltobramycine 10. le l-N-acétyl-antibiotique G-418 11. le l-N-acétyl antibiotique JI-20A, 12. le l-N-acétyl antibiotique JI-20B On isole et on purifie chacun des produits résultants de la manière identique à celle décrite, pour obtenir respectivement :: 1. la l-N-éthylgentamicine A 2. la l-N-éthylgentamicine B 3. la l-ll-éttylgentamicine B1 4. la l-N-éthylgentamicine Cia 5. la l-N-éthylgentamicine C2 6. la l-N-éthylgentamicine C28 7. la l-N-éthylgentamicine C2b 8. la l-L-éthylgentamicine X2 9. la l-N-éthyltobramycine 10. le l-N-éthyl antibiotique G-418 11. le l-N-éthyl antibiotique JI-20A 12. le l-N-éthyl antibiotique JI-20B C. l-N-éthylsisomicine (1) On met en suspension 1 g de l-N-acétylsisomicine dans 100 ml de tétrahydrofurane. On ajoute l g d'hydrure d'aluminium/lithium, ensuite on agite la suspension résultante à la température de reflux pendant 24 heures sous atmosphère d'azote.On refroidit et on décompose l'hydrure en excès par addition soigneuse d'acétate d'éthyle. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à un petit volume et on dilue avec de l'eau. On sépare les produits solides insolubles par filtration et on lave bien avec de l'acide acétique. On évapore les eaux de lavage et le filtrat combinés et on dissout le résidu résultant dans l'eau. On ajuste le pH de la solution aqueuse à environ 7 par addition d'hydroxyde d'ammonium. On fait passer la solution dans une colonne de résine IRC 50 dans le cycle ammonium et on lave bien la colonne avec de l'eau.On élue avec de l'hydroxyde d'ammonium 0,5 N, on évapore l'élut et on fait une chromatographie du résidu résultant sur 20 g de silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (2:1:1). On combine et on évapore les fractions analogues comme déterminé par chromatographie en couche mince pour obtenir de la l-N-éthylsisomicine. (2) On traite les 4,6-diaminoglycosyl-1,3-diaminocyclitols suivants de la manière décrite dans le processus de l'exemple 9C(1) 1. la l-N-acétylverdamicine 2. le l-N-acétyl antibiotique 66-40B 3. le l-N-acétyl antibiotique 66-40D 4. le l-N-acétyl antibiotique G-52 5. la l-N-acétylmutamicine 1, 6. la l-N-acétylmutamicine 2 7. la l-N-acétylmutamicine 4 8. la l-N-acétylmutamicine 5 9. la l-N-acétylmutamicine 6 On isole et on purifie chacun des produits résultants pour obtenir respectivement 1. la 1-N-éthylverdamicine 2. le l-N-éthyl-antibiotique 66-40B 3. le l-N-éthyl-antibiotique 66-40D, 4. le l-N-éthyl-antibiotique G-52 5. la l-N-éthylmutamicine 1 6. la l-N-éthylmutamicine 2 7. la l-N-4thylmutamicine 4 8. la l-N-éthylmutamicine 5 9. la l-N-éthylmutamicine 6 D. 1-N-méthylgentamicine C1 (1) On dissout 1 g de 2',3-di-N-trifluoroacétylgentamicine C1 dans 30 ml de méthanol aqueux 50 % On refroidit à 50C puis on ajoute 0,25 g de t-butoxyearbonylazide goutte à goutte avec agitation et ensuite on ajoute 0,155 ml de triéthylamine. On agite la solution résultante pendant 18 heures, on évapore le mélange réactionnel sous vide pour obtenir un résidu et on fait une chromatographie du résidu sur 100 g de silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange chloroformeséthanol- hydroxyde d'ammonium concentré (2:1:1).On combine et on évapore les fractions analogues du produit principal comme déterminé par chromatographie en couche mince pour obtenir la 1-N-t-butoxycarbonyl-2",3-di-N-trifluoroacétylgentamicine C (2) On dissout le produit de l'exemple 9D(l) dans un mélange comprenant 30 ml d'éthanol et 20 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. On laisse la solution au repos pendant 3 jours à la température ambiante, puis on évapore pour obtenir un résidu comprenant de la l-N-t-butoxycarbonylgentamicine C1. (3) On dissout 100 mg de l-Is-t-butoxyearbonyl- gentamicine C1 dans 15 ml de diborane 1 X dans le tétrahydrofurane. On soumet au reflux la solution résultante pendant 16 heures sous atmosphère d'azote. On ajoute 2 ml d'eau pour décomposer tout diborane en excès et on évapore le mélange pour obtenir un résidu. On dissout le résidu dans 10 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant 16 heures. On évapore la solution, on extrait le résidu résultant avec de 1'éthanol aqueux chaud, puis on évapore les produits extraits combinéz et on fait une chromatographie du résidu résultant sur 10 g de silicagel en éluant avec la phase inférieure d'un mélange de chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 15 % (2:1:1).On combine et on évapore les fractions analogues comme déterminé par chromatographie en couche mince pour obtenir de la l-N-méthylgentamicine C1. Exemple 10 l-N-méthylsisomicine obtenue à partir de la 3"-N-4"-0- carbonyl-2',3,6'-tri-t-butoxyearbonyl-sisomicine On dissout de la 3"-N-4"-0-carbonyl-2t,3,6'-tri-Ii-t- butoxycarbonylsisomicine (0,77 g) dans du tétrahyarofurane (20 ml) et on refroidit dans un bain de glace. On ajoute du fluorosulfonate de méthyle (0,12 g) et on laisse se faire le réchauffement à la température ambiante. On enlève le solvant et on dissout le résidu dans de l'acide trifluoroacétique. Après cinq minutes à la température ambiante, on enlève l'acide trifluoroacétique sous vide et on traite le résidu avec une solution d'hydroxyde de potassium 10 5t0 à lOOOC pendant 5 heures. On fait passer la solution refroidie dns une colonne contenant une résine échangeuse d'ions l'Amberlite IRC-50 (H+) et on élue avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 2 N. On concentre l'éluant et on lyophilise pour obtenir le produit brut indiqué en titre de l'exemple. On fait une chromatographie du produit brut sur du silicagel dans la phase inférieure d'un solvant constituté par un mélange chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1), pour obtenir la l-N-méthylsisomicine. 26 EJJD + 1530 (0,3 , H20) spectre de masse : (M + l)+ m/e 462 également m/e 127, 140, 159, 160 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336(w), 346, 376, 386 Exemple 11 1-N-méthylsisomicine De la 2' ,3,6'-tri-N-t-butoxyearbonyl-3"-N-4"-0- carbonyl-sisomicine (5 g) dans méthanol (100 mlE est traitée avec du formaldéhyde aqueux 37 (1 ml) et du formate d'ammonium (5 g) et la solution est chauffée sous reflux pendant 24 heures.La solution est diluée avec de l'eau (200 mI) et extraite avec du chloroforme (3 x 100 ml). les produits extraits combinés sont réduits à sec et le résidu contenant la 2',3, 6 ' - tri-N-t-butoxyearbonyl-3"-N-4"-C-carbonyl- l-N-méthylsisomicine est dissous dans de l'acide trifluoroacétique et après 5 minutes à la température ambiante, le solvant est enlevé sous vide. Le résidu est traité avec de l'hydroxyde de potassium 10 510 (25 ml) à 100 C pendant 5 heures. On fait passer la solution refroidie sur une colonne de résine échangeuse d'ions, l'Amberlite IRC 50 (H+) et le produit brut est élué avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 2 1f. L'éluant combiné est réduit à sec sous vide et on procède i une chromatographie du résidu sur du silicagel (200 g) dans la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange chloroforme-mthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1), ce qui donne la 1-N-méthylsisomicine . [&alpha;]D26 + 153 (0,3 %, H2O) Spectre de masse : (X + l)+ m/e 462 également m/e 122, 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336(w) 346, 376, 386. Exemple 12 1-N-méthylsisomicine On traite la 2',3,6'-tri-N-t-butoxycarbonyl- 3"-N-4"-0-carbonylsisomicine (0,77 g) dans le THF (25 ml) avec de la méthylamine (101 mg) et de l'anhydride trifluorométhylsulfonique (290 mg) à 0 pendant 18 heures. On réduit la solution jusqu'à sec et on dissout le résidu dans le DMF (10 ml) et on agite avec de l'iodure de méthyle (300 mg) et du carbonate de potassium (130 mg) pendant 18 heures supplémentaires. On enlève le solvant par évaporation et on traite le résidu avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 10 % à 100 pendant 12 heures. On fait passer la solution refroidie sur une colonne de résine échangeuse d'ions, l'Amberlite IRA 50 (H+).Le produit brut est élué avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 2 N. L'éluant combiné est réduit à sec sous vide et on fait une chromatographie du résidu sur du silicagel (200 g) dans la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange chloroforme-méthanolhydroxyde d'ammonium 7 r (2:1:1), ce qui donne la 1-N-méthylsisomicine . [&alpha;]D26 + 153 (0,3 %, H2O) Spectre de masse : (M +l)+ m/e e 462 également m/e 127, 148, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336(w), 346, 376, 386. Exemple 13 l-N-méthylsisomicine De la 2',3,6'-tri-N-t-butoxycarbonyl-3"-N-4"-Ocarbonylsisomicine (0,77 g) dans le THF (20 ml) est traitée avec dii formaldéhyde aqueux 37 % (3 ml) et de la succinimide (170 mg) à la température ambiante pendant 18 heures. On fait tomber la solution goutte à goutte dans un mélange de diéthylétherhexane (1:1) et le précipité est recueilli par filtration. de matériau est traité avec du borohydrurede sodium (200 mg) dans l'méthanol (20 ml) à la température ambiante pendant 5 heures. L'éthanol est enlevé sous vide et le résidu est traité avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 10 % pendant 12 heures à 1000C.On fait passer la solution refroidie sur une colonne de résine échangeuse d'ions, l'Amberlite IRC 50 (H+) et le produit brut est élué avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 2 N. L'éluant combiné est réduit à sec sous vide et on fait une chromatographie du résidu sur du silicagel (200 g) dans la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange de chloroforme-méthanolhydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1), ce qui donne la 1-N-méthylsisomicine. [&alpha;]D26 + 153 (0,3 %, H2O) Spectre de masse : (M + 1) m/e 462 également m/e 127, 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336(w), 346, 376, 386. Exemple 14 l-N-méthylsisomicine On dissout 0,77 g de 2',3-6'-tri-N-t-butoxycarbonyl-3"- N-4"-O-carbonyl-sisomicine dans du dichlorométhane (100 ml) avec de l'acryîonitrile (0,25 g) et on laisse à la température ambiante pendant 24 heures. On enlève le solvant sous vide, ce qui laisse un résidu qui est dissous dans du diméthylformamide et on traite avec de l'iodure de méthyle (180 mg) à 500C pendant 12 heures. On enlève le solvant et on traite le résidu avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 10 % à 1000 pendant 8 heures.On fait passer la solution refroidie sur une colonne contenant une résine échangeuse d'ions, l'Amberlite IRC 50 (H+), et le produit brut est élué avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 2 N. L'éluant combiné est réduit à sec sous vide et on fait une chromatographie du résidu sur du silicagel (200 g) dans la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1), ce qui donne de la l-N-méthylsisomicine. [&alpha;]D26 + 153 (0,3 %, H2O) Spectre de masse : (M + 1)+ m/e 462 galement m/e, 127, 140, 159, 160, 177, 187, 205, 256, 285, 303, 318, 331, 336(w),346, 376, 386. Exemple 15 l-N-(hydroxyméthyl)sisomicine On dissout 1 g de 2',3,6'-tri-N-t-butoxycarbonyl-3"-N- 4"-0-carbonyl-sisomicine dans du méthanol (30 ml) dans un réacteur de pression en acier inoxydable (capacité 500 ml) qui est relié à un cylindre d'oxydeid'éthylène par l'intermédiaire d'une vanne de fermeture, et qui est équipé d'un réchauffeur et d'une jauge de pression. On remplit avec de l'oxyde d'éthylène jusqu'à ce qu'une pression de 2 atmosphères à l'intérieur du réacteur soit obtenue. On chauffe ce réacteur à 600 tout en le balançant pendant 2A heures. On refroidit le réacteur et on le met en dépression. On enlève le solvant pour obtenir un résidu contenant de la 1-N-(hydroxyéthyl)-2',3,6'- tri-N-t- > utoxyearbonyl-3",N-4"-0-carbonylsisomicine. On chauffe le résidu avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 10 % (20 ml) à 1000 pendant 8 heures et on refroidit. On fait passer la solution refroidie dans une résine échangeuse d'ions, l'Amterlite IRC 50 (H+) et le produit brut est élué avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 2N. L'éluant combiné est réduit à sec sous vide et on fait une chromatographie du résidu sur du silicagel (200 g) dans la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange de chloroforme-méthanolhydroxyde d'ammonium 7 %, ce qui donne la 1-N-(hydroxyéthyl)- sisomicine. Exemple 16 Préparation de la l-N-alcoylsisomicine et de ses dérivés par culture de Micromonospora inyoensis Souche 1550rE1G en présence d'une l-N-alcoyl-2-déoxy-D-streptamine ou ses dérivés. A. Préparation d'un inoculum de Micromonospora inyoensis souche 1550F-lG Etape de développement des germes 'i Dans des conditions aseptiques, on ajoute une culture lyophilisée (ou cellules obtenues à partir d'une culture en tube oblique ou "slant") de souche 1550 F-lG de Micromonospora inyoensis à un flacon agitable de 300 ml contenant 100 ml du milieu stérile suivant Extrait de boeuf 3 g Tryptose 5 g Extrait de levure 5 g Dextrose 1 g Amidon 24 g Carbonate de calcium 2 g Eau du robinet 1000 ml On laisse incuber le flacon et son contenu pendant 2-5 jours à 35 C sur un appareil rotatif à secousses (280 tours par minute, oscillations 5 cm). Etape de développement des germes 2 On réalise le transfert aseptique de 25 ml du milieu de fermentation de l'étape de croissance 1 dans un flacon de deux litres que l'on peut agiter et contenant 500 ml du milieu de croissance stérile ci-dessus décrit. On laisse à l'incubation le flacon et son contenu pendant 3 jours à 28 C sur un appareil à secousses rotatif (280 tours par minute, oscillation 5 cm). T? tape de fermentation On effectue le transfert aseptique de 500 ml de l'inoculum obtenu à partir de l'étape 2 de développement des germes dans un réservoir de fermentation de 14 litres contenant 9,5 litres de milieu stérile suivant Dextrine 50 g Dextrose 5 g Repas de soja 35 g Carbonate de calcium 7 g Chlorure de cobalt lO 6 molaire Eau du robinet 1000 ml Agent anti-moussant (GE; 60) 10 ml B. Préparation de la l-I J. Antibiotics Ser. A. 18, 192, (1965). (2) Avant stérilisation du milieu décrit dans l'exemple 16A, on ajuste le pH à 8 et on ajoute une solution aqueuse contenant 8, de 1-N-méthyl-2-déoxy-D-streptamine. On réalise la fermentation du milieu dans des conditions aérobies pendant 48-240 heures, avec agitation à 250 tours/minute, avec une entrée d'air de 4,5 litres par minute et à 2,5 atmosphères. Le pH du ilieu de fermentation change légèrement pendant la production d'antibiotique et varie entre environ 6,8 et environ 7,3. (3) On contrôle la production d'antibiotique en utilisant le processus décrit dans la publication J. Antibiotics (Japon) vol. XXIII, et lorsque la production pic ou maximun est atteinte, on récolte le produit (la fermentation est habituellement achevée en 7 jours environ). C. Isolement de la 1-N-méthylsisomicine On ajoute 7 g d'acide oxalique à tout le bouillon de l'exemple 16B avec agitation. On acidifie le bouillon à pH 2 en utilisant de l'acide sulfurique 6N. On agite le mélange pendant environ 15 minutes et on filtre en utilisant des moyens convenables aidant cette filtration. On neutralise (pH 7) le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium 6N. On fait passer le filtrat au travers d'une colonne de 1 litre de résine échangeuse de cations, sous la forme d'ammonium (par exemple Amberlite IRC-50, lohm et Haas, Philadelphie, Pa). On met de côté le bouillon dépensé et on élue la colonne avec de l'hydroxyde d'ammonium 2N pour recueillir les fractions d'environ 100 ml. On contrôle l'éluat de la colonne par essai au disque ou analogue de chaque fraction contre Staphvlococcus aureus, ATCC 6538P.On combine les fractions actives et on évapore jusqu a environ 100 ml sous vide et on lyophilisée pour obtenir un produit solide. On triture le produit plusieurs fois avec du méthanol chaud, on filtre et on évapore le filtrat pour obtenir un résidu. On fait une chromatographie du produit sur silicagel (25 g) en utilisant la phase inférieure d'un système chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium concentré (1:1:1) comme éluant. On combine et on évapore les fractions contenant une activité antibiotique pour obtenir ainsi la l-N-méthyl-sisomicine. D. l-N-alcoYlsisomicine (1) D'une manière identique à celle décrite dans l'exemple 16B, en substituant à la l-N-méthyl-2-déoxy-D-streptamine des quantités équivalentes d'autres mono-N-alcoyl-2-déoxy-streptamines, par exemple la l-N-éthyl-2-déoxy-D-streptamine, la l-N-propyl- 2-déoxy-D-streptamine, la l-N-méthyl-2,5-didéoyx-D- streptamine, on obtient la 1-N-alcoylsisomicine, par exemple la l-I"'-éthylsisomicine, la 1-N-propyl-sisomicine et la l-N-méthyl-5-déoxyisomicine. E. Préparation de la mono-N-méthyl-5-déoxysisomicine (1) On procède à la fermentation d'une souche 1550F-1G de Micromonospora inyoensis en présence de (+) -mono-N-méthyl- 2,-ddéoxystreptamine suivant le processus décrit dans l'exemple 16B, et on isole l'antibiotique résultant ainsi formé d'une manière identique à celle décrite dans l'exemple 16C pour obtenir une substance anti-bactérienne comprenant un mélange de l-lsT-méthyl-5-déoxysisomicine et de 3-N-méthyl-5- déoxy-sisomicine. En substituant la (+)-mono-N-méthyl-2- déoxystreptamine à la (+)-mono-N-méthyl-2,5-didoxystreptamine dans le processus ci-dessus, on obtient un mélange comprenant de la 1-- me,thyl-sisomicine et de la 3-N-méthylsisomicine. (2) On fait une chromatographie du mélange de mono-Nméthyl-5-déoxysisomicine préparée dans l'exemple 16E (I) suivant les procédés connus dans la technique, on combine les fractions analogues comme déterminé par chromatographie en couche mince et on évapore chacune des fractions combinées jusqu a avoir un résidu pour obtenir respectivement la 1-N-méthyl-5-déoxy- sisomicine et la 3-N-méthyl-5-déoxysisomicine. De la meme manière, on fait une chromatographie du mélange de mono-I-méthyl-sisomicine obtenu comm: décrit dans le deuxième paragraphe de l'exemple 16E(l) pour obtenir respectivement la 1-N-méthylsisomicine et la 3-N-méthylsisomicine. Exemple 17 Sels d'addition d'acide A. Sulfates (sels d'addition d'acide sulfurique) On dissout 5 g de 1-N-éthylsisomicine dans 25 m.l d'eau et on ajuste le pH de la solution à 4,5 avec del'acide sulfurique 1N. On verse cette solution dans environ 300 ml de méthanol avec agitation vigoureuse, on continue l'agitation pendant environ 10-20 minutes et on filtre. On lave le précipité avec du méthanol et on sèche à environ 60 C sous vide pour obtenir du sulfate de l-N-éthylsisomicine. D'une manière analogue, le sel de sulfate des composés des exemples 1 à 16 peut également être préparé. B. Chlorhydrate On dissout 5 g de l-?-éthylverdamicine dans 25 ml d'eau. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pE 5. n lyophilise pour obtenir du chlorhydrate de 1-N-éthyl-verdamicine. D'une manière analogue, le chlorhydrate des composés des exemples 1 à 16 peut également être préparé. Exemple 18 l-N-acétylsisomicine (A) On dissout 1,25 g de sulfate de sisomicine dans 200 ml de méthanol-eau (2:3, v./v. );et on refroidit la solution. On ajoute 1,5 ml d'anhydride acétique et après approximativement 10 minutes, on ajoute 0,125 ml de triéthylamine dans 10 ml de méthanol pendant un intervalle de 15 minutes. On permet au mélange réactionnel de se réchauffer à la température ambiante pendant un intervalle de deux heures, puis on évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et on transforme le produit en la base libre par passage d'une solution aqueuse de celui-ci au travers d'une résine, 1'Amberlite IRA-401S, dans le cycle ionique hydroxyde.On lyophilise l'éluat de la colonne et on fait une chromatographie du résidu sur 50 g de silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système chloroforme-mé tl:anol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1) comme éluant. On contrôle les fractions par chromatographie en couche mince et on combine les fractions analogues pour ainsi obtenir le composé donné en titre. Rendement = 0,185 g; p.f. = 128 -130 C, [&alpha;]D26 = 159 (0,3%, H2O), RMN : (D20) #1,22 (3H,s, -C-CH3) ; 2,02 (3H,s, NH-cO-CH3) ; 2,53 (3H,s,N-CH3) ; 4,88 (1H, m, = CH-) ; ,o8 (1H, d, J=4Hz, H1") ; 5,35 (1H, d, J=2Hz,H1') spectre de masse : (M+l)+ m/e 490, M+ m/e 489 (B) D'une manière identique, on traite une quantité équivalente du sulfate des antibiotiques suivants, d'après le processus de l'exemple 18A. a gentamicine C1 la gentamicine X2 la gentamicine Cia la gentamicine A la gentamicine C2 la gentamicine C2b la gentamicine C2a la verdamicine la tobramycine, la gentamicine B, et l'antibiotique G-418, la gentamicine B1 l'antibiotique 66-40B l'antibiotique 66-40D l'antibiotique JI-20A l'antibiotique JI-20B l'antibiotique G-52 la mutamicine 1 la mutamicine 2 la mutamicine 4 la mutamicine 5 la mutamicine 6 On isole les produits respectifs de la manière décrite dans l'exemple 18A et on obtient ainsi les produits ou composés suivants la l-N-acétylgentamicine C1 la 1-N-acétylgentamicine C1a la l-N-acétylgentamicine C2 la l-N-acétylgentamicine C2a la l-N-acétylgentamicine X2 la l-N-acétylgentamicine C2b la l-N-acétylverdamicine, la l-N-acétyltobramycine le l-N-acétylantibiotique G-418 le l-Ii-acétylantibiotique 66-40B le le 1-N-acétylantibiotique 66-40D le 1-N-acétylantibiotique JI-20A le l-N-acétylantibiotique JI -20B le l-N-acétylantibiotique G-52 la l-N-acétylmutamicine 1, la l-N-acétylmutamicine 2, la l-N-acétylmutamicine 4 la 1-N-acétylmutamicine 5 la l-N-acétylmutamicine 6, la l-N-acétylgentamicine A, la l-N-acétylgentamicine B, et a 1-N-acétylgentamicine B1 (C) Dans le processus de l'exemple 18A, si on substitue d'autres anhydrides d'acide, par exemple l'anhydride d'acide n-octanoique, l'anhydride d'acide phénylacétique, l'anhydride d'acide propénoique et l'anhydride d'acide (trans-ss-phénylacrylite, on obtient le dérivé correspondant l-T-acylé, par exemple la l-N-n-octanoyl) sisomicine, la 1-N-phénylacétylsisomicine, la l-N-propénoyl- sisomicine et la l-N-( trans- ss-phénylpropénoyl)sisomicine, respectivement. Exemple 19 1-N-propionylsisomicine A. e On dissout 1,25 g de sulfate de sisomicine dans 200 mi d'un mélange méthanol-eau (2:3, v./v.) et on refroidit la solution. On ajoute 1,5 ml d'anhydride propionie puis 0,125 ml de triéthylamine dans 10 ml de méthanol pendant un intervalle de 15 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant un intervalle de deux heures, puis on évapore le solvant sous vide. On dissolu le résidu dans l'eau eton transforme le produit en la oase libre par passage d'une solution aqueuse de celui-ci au travers d'une résine, 1'Amberlite IRA-401S, dans ie cycle ionique hydroxyde.On lyophilise ltéluat de la colonne et on fait une chromatographie du résidu sur 50 g de silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système chloroformeméthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1) comme l'éluant. On contrôle la fraction par chromatographie en couche mince et on combine les fractions analogues pour obtenir ainsi de la l-N-propionyl-sisomicine. Rendement = 0,18 g, p.f; = 125c - 13O0C, g4~7 7 26 = + 1470 (0,3 % H2O) RMN: (D2O) # 1,08, (3H,t,J = 7,5 Hz, CH2-CH3) 1,18 (3H, s, C-CH3); 2,25 (2H,m, CH2CH3); 2,48 (3H, s, NHCH3) 4,87 (lH,m, -CH-) ; 5,07 (1H, d, J=4Hz, H1") ; 5,34 (1H, d, J=2Hz, H1'). Spectre de masse : r.r+ + 1 m/e 504, M+ m/e =503 B. D'une manière identique, on traite une quantité équivalente de sel d'addition d'acide des antibiotiques donnés dans l'exemple 18B par le processus de l'exemple 19A, on isole les produits respectifs de la manière décrite dans l'exemple 19A, et on obtient ainsi les produits suivants la l-N-propionylgentamicine C1 la l-N-propionyigentamicine C la la l-N-propionylgentamicine C2 la l-N-propionylgentamicine C2a la l-N-propionylgentamicine X2, la l-N-propionylgentamicine A, la l-N-propionylgentamicine C2b la l-N-propionylverdamicine, la l-N-propionyltobramycine, le l-N-propionylantibiotique G-418, le l-N-propionylantibiotique 66-40B le l-N-propionylantibiotique 66-40D, le l-N-propionylantibiotique JI-20A le l-N-propionylantibiotique JI-20B le l-N-propionylantibiotique G-52, lal-N-propionylmutamicine 1, la l-N-propionylmutamicine 2, la l-N-propionylmutamicine 4, la l-N-propionylmutamicine 5, la l-N-propionylmutamicine 6, la l-N-propionylgentamicine B, et la l-N-propionylgentamicine 31 Exemple 20 l-lXT-ac étylverdamicine A. On dissout 1,25 = de sulfate de verdamicine dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 25 ml d'eau. On ajoute p,l25 ml de triéthylamine puis 1,5 ml d'anhydride acétique. On refroidit la solution à O -50C, et on laisse la réaction se faire pendant un intervalle de 15 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant un intervalle de deux heures, puis on évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans l'eau et on transforme le produit en la base libre par passage d'une solution aqueuse de celui-ci au travers d'une colonne contenant une résine échangeuse d'anions convenable dans le cycle ionique hydroxyde, par exemple l'Amberlite IBA-401S. On lyophilise l'éluat de la colonne et on fait une chromatographie du résidu sur 50 g de silicagel en utilisant la phase inférieure d'un système de solvant formé de chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % ( (2:1:1) comme éluant. On contrôle les fractions par chromatographie en couche mince et on combine les fractions analogues pour obtenir de la l--acétylverdamicine. Rendement : 0,241 5r. B. Par le processus de l'exemple 20, d'autres dérivés l-N-acylés de la verdamicine peuvent être préparés, tels que ceux danslesquels le groupe acyle provient des acides propionique, butyrique, phénylacétique, isobutyrique, valérique, ou analogues. De la même façon, les dérivés l-N-acylés d'autres antibiotiques de 4,6-di-(aminoglycosyl) aminocyclitol, tels que ceux donnés dans l'exemple 18B, peuvent être préparés. Exemple 21 l--acétylgentamicine C1 On dissout 250 mg de sulfate de gentamicine C1 dans un mélange de 25 ml d'eau et de 10 ml de méthanol. On ajoute 0,065 ml de triéthylamine. On laisse la solution au repos pendant 10 minutes puis on ajoute 0,5 ml d'anhydride acétique. On laisse la solution au repos pendant uneheure à la température ambiante puis on évapore sous vide pour obtenir un résidu. On dissout le résidu dans l'eau et on traite avec de 1'Amberlite IRA 401S sous la forme ionique hydroxyle. On filtre la suspension et on lyophilise le filtrat. On fait une chromatographie du résidu sur une colonne de silicagel contenant 30 g d'adsorbant en utilisant la phase inférieure d'un système chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1) et on obtient ainsi le produit de cet exemple. Rendement = 50 mg [&alpha;]D26 = + 124 Spectre de masse : (M+1) m/e = 52G RMN (D20) #1,01 (3H, d, J=6,5Hz, -(HCH3) 1,15 (3H,s, C-CH3) 1,95 (3H, s, COCH3) ; 2,28 (3H,s,6' NCH3);2,45 (3H,s,3" NCH3) 5,03 (1H, d, J=4, 5Hz, Hl") ; 5,09 (lH,d, J=3,5Hz, Hl') Exemple 22 A. 1-N-(5-aminopentanoyl)gentamicine C1 (1) 1-N-(5-phtalimidopentanoyl)gentamicine C1 On dissout 2,5 g de sulfate de enta.icine G1 dans 250 ml d'eau et on ajoute 100 ml de méthanol. On ajoute 0,65 ml de triéthylamine et on agite pendant 10 minutes.On ajoute une solution de 1,2 g de ii-(r)-phtallmidopentanoyloxy) succinimide dans 20 ml de diméthylfcrmamide sec goutte à goutte avec agitation, à la solution d'antibiotique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à obtenir le résidu sous vide et on triture le résidu avec du méthanol, ce qui donne 3,4 g du produit solide blanc. On fait une chromatographie du résidu sur 200 g de silicagel dans la phase inférieure d'un système chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 7 ss (2 :1:1), ce qui donne de la l-N-(5-phtalimidopentanoyl) gentamicine C1 (2) 1-N-(5-aminopentanoyl)gentamicine C1 On chauffe 0,4 g de 1-N-(5-phtalimidopentanoyl) gentamicine C1 dans 5 ml d'hydrate d'hydrazine éthanolique 5% au reflux pendant 4 heures.On concentre la solution et on ajoute du tétrahydrofurane pour précipiter la 1-N-(5-amino- pentanoyl)gentamicine C1 qui est recueillie par filtration. B. D'une manière identique, on traite une quantité équivalente de sel d'addition d'acide des antibiotiques suivants par le processus de l'exemple 22A(l) : la gentamicine C1a, la gentamicine C2, la gentamicine C2a, la gentamicine X2, la gentamicine A, la gentamicine C2b, la verdamicine, la tobramycine, l'antibiotique G-418, l'antibiotique 66-40B, l'antibiotique 66-40D, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5, la mutamicine 6,la gentamicine B, la gentamicine B1, et la sisomicine. On isole les produits respectifs de la manière décrite dans l'exemple 22A(2) et on obtient ainsi les composés suivants la 1-N-(5-aminopentanoyl)gentamicine C1a la 1-N-(5-aminopentanoyl)gentamicine C2 la 1-N-( 5-aminopentanoyl )gentamicine C2a la l-N-(5-aminopentanoyl)gentamicine X2 la 1-N-(5-aminopentanoyl)gentamicine A la l-N-( 5-aminopentanoyl)gentamicine C2b la 1-N-(5-aminopentanoyl)verdamicine la 1-N-(5-aminopentanoyl)tobramyicine, le 1-N-(5-aminopentanoyl)antibiotique G418, le 1-N-(5-aminopentanoyl)antibiotique 66-40B le 1-N-(5-aminopentanoyl)antibiotique 66-40D, le 1-N-(5-aminopentanoyl)antibiotique JI-20A le 1-N-(5-aminopentanoyl)antibiotique JI-20B le 1-N-(5-aminopentanoyl)antibiotique G-52 la 1-N-(5-aminopentanoyl)mutamicine 1, la l-N-(5-aminopentanoyl)mutamicine 2, la 1-N-(5-aminopentanoyl)mutamicine 4, la l-N-(5-aminopentanoyl)mutamicine 5, la 1-N-(5-aminopentanoyl)mutamicine 6 la 1-N-(5-aminopentanoyl)gentamicine B la 1-N-(5-aminopentanoyl)gentamicine B1, et la 1-N-(5-aminopentanoyl)sisomicine Exemple 23 A. 1-N-(5-hydroxypentanoyl)gentamicine C1, On dissout 2,5 g de gentamicine C1 dans 250 ml d'eau et on ajoute 100 ml de méthanol. On ajoute 0,69 ml de triéthylamine et on agite pendant 15 minutes. On ajoute une solution de lg de N-(5-acétoxyentanoyloxy)succinimide avec agitation à la solution d'antibiotique, et on agite à la température ambiante pendant 16 heures.On évapore la solution sous vide, ce qui laisse un résidu solide. On dissout le résidu dans 5 ml d'hydrate d'hydrazine éthanolique 5 % et on chauffe sous reflux pendant l5m.inutes. On concen ire la la solution sous vide, ce qui donne un résidu huileux et on fait une chromatographie de ce résidu sur 200 g de silicagel dans la phase inférieure d'un solvant constitué par un mélange chloroforme-méthanol-hydroxyde d'ammonium 7 % (2:1:1), ce qui donne la l-N-(5-hydroxypentanoyl) gentamicine ci. B. D'une manière similaire, on traite une quantité équivalente de sel d'addition d'acide des antibiotiques données dans l'exemple 22B par le processus de l'exemple 23A, on isole les produits respectifs de la manière décrite dans l'exemple 23A et on obtient ainsi les composés suivants : la l--(5-hydroxy- pentanoyl)gentamicine C1a, la l-N-(5-hydroxypentanoyl)- gentamicine C2, la 1-N-(5-hydroxypentanoyl)gentamicine C2a, la 1-N-(5-hydroxypentanoyl)gentamicine X2, la l-N-(5-hydroxy- pentanoyl) gentamicine A, la l-N- 5-hydroxypentanoyl) gentamicine C2b, la 1-N-(5-hydroxypentanoyl)verdamicine, la l-N-(5-hydroxy-pentanoyl)tobramycine, le l-N-(5-hydroxypentanoyl)antibiotique G418, le 1-N-(5-hydroxypentanoyl) antibiotique 66-40B, le 1-N-(5-hydroxypentanoyl)antibiotique 66-40D, le 1-N-(5-hydroxypentanoyl)antibiotique JI-20A, le 1-N-(5-hydroxypentanoyl)antibiotique JI-20B, le l-N-(5-hydroxypentanoyl)antibiotique G-52, la l-N-( 5-hydroxypentanoyl)mutamicine 1, la l-N-( 5-hydroxypentnoyl) mutamicine 2, la 1-N-(5-hydroxypentanoyl)mutamicine 4, la 1-N-(5-hydroxypentanoyl)mutamicine 5, la 1-N-(hydroxypentanoyl) mutamicine 6, la 1-N-(5-hydroxypentanoyl)gentamicine B, la 1-N-(5-hydroxypentanoyl)gentamicine B1, et la 1-N-(5hydroxypentanoyl)sisomicine. Exemple 24 1-N-formylgentamicine C1 A. On dissout 2,5 g de sulfate de gentamicine C1 dans 250 ml d'eau et on ajoute 100 ml de méthanol. On ajoute 0,65 ml de triéthylamine et on agite pendant 10 minutes. On ajoute une solution de 2 g de N-formyloxysu-cinimide dans 20 ml de diméthylformamide sec goutte à goutte avec agitation, à la solution d'antibiotique. On agite le mélange à la terpèrature ambiante pendant 16 heures.On concentre le mélange réactionnel jusqu'à obtenir un résidu sous vide et on triture le résidu avec du méthanol, ce qui donne le produit de cet exemple sous la forme d'un solide amorphe blanc qui peut facultativement être purifié ultérieurement par le processus chromato- graphique donné dans l'exemple précédent. 3. D'une manière identique, on traite une quantité équivalente de sel d'addition d'acide des antibiotiques donés dans l'exemple 223 oar le procédé de l'exemple 24A. O isole les produits respectifs de la manière décrite dans l'exemple 24A et on obtient ainsi les composés suivants la l-N-formylgentamicine Cla, la l-N-formylgentamiclne C2, la l-N-formylgentamicine C2a, la l-N-formylgentamicine X2 la l-N-formylgentamicine A, la l-N-formylgentamicine C2b la l-N-formylverdamicine, la l-N-formyltobramycine, le l-N-formylantibiotique G-418, le l-N-formylantibiotique 66-40B le 1-N-formylantibiotique 66-40D, le l-N-formylantibio tique JI- 20A le l--foxn:ylantibio tique JI-203,le l-II-formylantibiotique G-52 la 1-N-formylmutamicine 1, la 1-N-formylmutamicine 2, la 1-N-formylmutamicine 4, la l-N-formylmutamicine 5, la l-N-formylmutamicine 6, la l-N-formylgentamicine 3, la 1-N-formylgentamicine B1 , la l-N-formylsisomicine. La présente invention vise les compositions pharmaceutiques comprenant au moins l'un des nouveaux dérivés 1-N-substitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)1,3 diaminocyclitols définis ci-dessous en même temps qu'un véhicule ou revêtement pharmaceutiquement acceptable. L'invention vise également un procédé d'obtention d'une réponse antibactérienne chez un animal à sang chaud atteint da ou sensible à l'infection bactérienne, lequel procédé consiste à administrer audit animal une quantité non toxique et efficace du point de vue antibactérien d'un dérivé 1-N-substitué d'un 4,6-(diaminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol choisi dans le groupe comprenant la gentamicine A, la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C1, la gentamicine C1a, la gentamicine C2, la gentamiclne C2a la gentamicine C2b, la gentamicine X2, la sisomicine, la verdamicine, la tobramycine, l'antibiotique G-418, l'antibiotique 66-40B, l'antibiotique 66-40D, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, la mutamicîne 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5 et la mutamicine 6, dans lequel le substituant est -CH2X, X étant l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, N-alcoylaminoalcoyle, amino-hydroxyalcoyle, N-alcoylaminohydroxy-alcoyle, phényle, benzyle, ou tolyle, lesdits radicaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, s'il y a substitution par amino et hydroxy, portant les substituants sur différents atomes de carbone, ou bien d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de l'un quelconque des dérivés l-N-substitués. Les composés de cette invention sont des agents antibactériens à large spectre, qui avantageusement, présentent une activité contre beaucoup d'organismes, particulièrement les organismes gram-négatifs, qui sont résistants à leurs précurseurs l-N-non substitués. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec d'autres agents antibiotiques pour empêcher la croissance ou réduire le nombre de bactéries dans des environnements divers. Ils peuvent être utilisés par exemple pour désinfecter la verrerie de laboratoire, les équipements médicaux et dentaires contaminés par Staphylococcus aureus ou d'autres bactéries qui peuvent être inhibées par les composés de cette invention.L'activité des composés de l'invention contre les bactéries gram-négatives les rend utilespour combattre les infections provoquées par les organismes gram-négatifs, par exemple les espèces Proteus et Pseudomonas . Les dérivés 1-Nsubstitués des 4,6-di- (amlnoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, par exemple la 1-N-éthylsisomicine, et la l-N-éthylverdamicine ont des applications vétérinaires, particulièrement dans le traitement de la mastite chez le bétail et de la diarrhée induite par Salmonella chez les animaux domestiques tels que le chien et le chat. TOXICITE On a déterminé la toxicité aiguë, après injection intra-veineuse chez des souris mâles (CF-1) pesant approximativement 20 g chacune,dansplusieurs groupes de traitement. les valeurs lD50 dans le tableau suivant furent calcules par des procédés de détermination d'unités de probabilité basés sur les souris survivant 48 heures après administration. ACTIVITE IN 5SIVO Des essais de protection furent effectués sur des souris mâles (CF-l) pesant approximativement 20 g chacune dans plusieurs groupes de traitement avec 10 témoins non traités. les souris furent traitées avec une dose souscutanée unique une heure après infection intrapéritonéale avec approximativement 107 organismes/souris. es souris témoins mourraient généralement en 18-24 heures les valeurs (PD50) de dose protectrice 50 % furent calculées par des procédés de détermination d'unités de probabilité basés sur les souris survivant 48 heures après l'infection. Les valeurs PD50 sont cosignées dans le tableau qui suit Nom do composé LD50 (mg/kg) PD50 (ng/kg) contre Staphy- E. Coli Pseudomonas lococus Gray 1-N-éthylgentamicine C1a 100 15 2,5 1-N-éthylsisomicine 50 2,5 0,5 2,5 1-N-éthylverdamicine 45 5 5 1-N-éthylgentamicine C1 110 20 1-N-(n-propyl)sisomicine 35 5 1-N-(n-butyl)sisomicine 25 15 5 1-N-(ss-éthylbutyl)sisomicine 38 5 1-N-propylverdamicine 65 5 5 1-N-butylverdamicine 85 2 2,5 1-N-(#-aminobutyl)sisomicine 40 1-N-éthyl-antibiotique G-52 55 10 1-N-(ss-phényléthyl)gentamicine C1 80 50 1-N-(ss-hydroxyéthyl)gentamicine C1 75 35 25 En général, la dose administrée des composés de cette invention dépend de l'age et du poids des espèces animales qui sont traitées, code d'administration, et du type 5e la sévité de l'infection bactérienne à empêcher ou réduire. En général, la dose des dérivés de 4,5-di-famiroglycosyl)- 1,3-diaminocyclitols utilisés pour combattre tu=e infection bactérienne donnée est identique aux exigences de dose des l-N-non substitués-4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diamino- cyclitols correspondants. Les composés de la présente invention peuvent autre administrés par voie orale. Ils peuvent également autre appliqués topiquement sous la forme de pommades, à la fois hydrophiles et hydrophobes, sous la forme de lotions qui peuvent autre aqueuses, non aqueuses, ou du type à émulsion ou bien sous la forme de crèmes. Les supports ou véhicules pharmaceutiques utiles dans la préparation de telles formules comprennent par exemple les substances telles que l'eau, les huiles, les graisses, les polyesters, les polyols ou analogues. Pour l'administration orale, les composés de la présente invention peuvent etre préparés sous forme de comprimés, capsules, élixirs ou analogues ou bien peuvent astre mélangés avec de la nourriture pour animaux. C'est dans ces présentations que les agents antibactériens sont les plus efficaces pour traiter les infections bactériennes du tractus gastrointestinal, lesquelles infections provoquent la diarrhée. En général, les préparations topiques contiennent environ 0,1 à environ 3 g des composés de l'invention par 100 g de pommade, crème ou lotion. Les préparations topiques sont habituellement appliquées doucement sur les lésions environ 2 à environ 5 fois par jour. les produits antibactériens de laprésente invention peuvent être utilisés sous forme liquide telle que sous forme de solutions, suspensions ou analogues pour une utilisation optique ou ophtalmique, et peuvent être également administrés par voie parentérale par injection intra musculaIre. La solution ou suspension injectable est habituellement administrée suivant environ 1 mg à environ 15 mg de produit antibactérien par kg de poids du corps par jour, étant su divisée en environ 2 à environ 4 doses. La dose précise dépend de l'état et de la sévérité de l'infection, de la sensibilité de l'organisme infectant au produit antibactérien et des caractéristiques individuelles de l'espèce animale à traiter. Les formules suivantes constituent des exemples de certaines présentations dans lesquelles les agents antibactériens de cette invention peuvent être utilisés FOREUSE 1 Comprimé comprimé comprimé comprimé de 10 mg de 25 mg de 100 mg 1-N-éthylsisomicine 10,50* mg 26,25* mg 105 *mg Lactose, poudre impalpable 197,50 mg 171,25 mg 126 mg Amidon de maTs 25 mg 25 mg 35 mg Polyvinylpyrrolidone 7,50 mg 7,50 mg 7,50 mg Stéarate de magnésium 2,50 mg 2,50 mg 3,50 mg * excès 5 % Processus On prépare une bouillie comprenant de la 1-N- éthylsisomicine, du lactose et de la polyvinylpyrrolidone. On fait une pulvérisation sèche de cette bouillie. On ajoute de l'amidon de mais et du stéarate de magnésium. On mélange et on comprime de façon à obtenir des comprimés. FORMULE 2 Pommade l-N-éthylverdamicine 1 g Méthyl-paraben (Pharmacopée américaine) 0,5 g Propyl-paraben (Pharmacopée américaine) 0,1 g Vaseline jusqu'à 1000 g Processus (1) On fait fondre la vaseline (2) On mélange de la 1-N-éthylverdamicine, du méthylparabe et du Propyl-paraber. avec environ 10 % de la vaseline fondue. (3) on fait passer le mélange dans un mélangeur ou malaxeur à colloïde. (4) On ajoute le restant de la vaseline avec agitation et on refroidit le mélange jusqu'à ce qu'il devienne semi olide. A ce stade, le produit peutetre mis dans des récipients convenables. Les pommades d'autres dérivés 1-N-substitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols et de leurs sels d'addition d'acide sont préparées en substituant une quan ité équivalente d'un autre composé de cette invention à de la 1-N-éthylverdamicine dans l'exemple précédent et en suivant sensiblement le processus de l'exemple. FORMULE 3 Solution injectable par fiole Par 50 de 2 ml litres Sulfate de 1-N-éthylsisomicine 84,0 mg* 2100 g* Méthyl-paraben (Pharmacopée U.S.) 3,6 mg 90 g Propyl-paraben {Pharmacopée U.S.) 0,4 mg 10 g Bisulfite de sodium (Pharmacopée U.S.) 5,4 mg 160 g Ethylènediamine-tétraacétate 0,2 mg 5 g disodique dihydraté Eau (pharmacopée U.S.) q.s. 2 ml 50 1 * comprend une surcharge de fabrication de 5. Processus : Pour une préparation de 50 litres On charge approximativement 35 litres d'eau pour injection Sans un récipient chemisé convenable en acier inoxydable et on chauffe jusqu'a environ 7000. On charge le méthy'-paraben et le propyl-paraben que l'on met dans l'eau chaufée pour injection et on di sout avec agitation. Lorsque les parabens sont complètement dissous, on refroidit le contenu du réservoir à 25-300C par circulation d'au froide dans la chemise a réservoir. On fait barboter de l'azote gazeux dans la solution pendant au moins 10 minutes, on conserve la solution couverte avec de l'azote gazeux pendant au moins 10 minutes, et l'azote couvrant la solution est alntenu pendant le traitement subséquent. On charge et on dissout l'EDTA disodique et le bisulfite de sodium. On charge et on dissout le sulfate de 1-N-éthyl- sisomicine. On amène le volume du bain ou de la préparation jusqu'a 50 litres avec de l'eau pour injection et on agite jusqu'à homogénéité. Dans des conditions stériles, on filtre la solution au travers d'un filtre convenable retenant les bactéries en recueillant le filtrat dans un réservoir de remplissage. On verse le filtrat de tanière aseptique dans des fioles à doses multiples dépourvues de pyrogène, on met un bouchon et on les ferme de manière étanche. De manière analogue, des solutions injectables de 1-N-propylsisomicine, de 1-N-éthylverdamicine et de 1-Npropylverdamicine et particulièrement des sels d'addition d'acide de tels agents antibactériens, peuvent être préparés en substituant une quantité équivalente de tels composés au sulfate de 1-N-éthylsisomicine et en suivant le processus donnez ci-dessus. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition pharmaceutique, utile notamment dans le traite ment des infections bactériennes, caractérisée en ce qu'elle comprend un ingrédient actif en association avec un excipient ou support pharmaceutique, ledit ingrédient actif étant constitué par au moins un composé choisi parmi les dérivés 1-N- substitués des 4,6di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols constitués par la gentamicine A, la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C1, la gentamicine C1a, la gentamicine C2, la gentamicine C2a, la gentamicine C2b, la gentamicine X2, la sisomicine, la verdamicine, la tobramycine, l'antibiotique G-418, l'antibiotique 66-40B, l'antibiotique 66-40D, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5 et la mutamicine 6, dans lesquels le substituant est -CH2X où X est l'hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un cycloalcoyle, un cycloalcoylalcoyle, un hydroxyalcoyle, un aminoalcoyle, un N-alcoylaminoalcoyle, un aminohydroxyalcoyle, un N-alcoylamino hydroxyalcoyle, un phényle, un benzyle ou un tolyle, lesdits radi caux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, s'ils sont substitués par un amino et hydroxy, ils portent les substitllnnt sur différents atomes de carbone ; et parmi les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif précité est choisi parmi les dérivés 1-Nsubstitués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols constitués par la gentamicine A, la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C1, la gentamicine C1a, la gentamicine C2, la gentamicine C2a, la gentamicine C2b, la gentamicine X2, la sisomicine, la verdamicine, la tobramycine, l'antibiotique G-418, l'antibio- tique 66-40B, l'antibiotique 66-40D, l'antibiotique -JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5 et la mutamicine 6, dans lesquels le substituant est -CH2X où X est l'hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un hydroxyalcoyle, un aminoalcoyle, un N-alcoylamino- alcoyle, un aminohydroxyalcoyle, un N-alcoylaminohydroxyalcoyle, un phényle, un benzyle ou un tolyle, lesdits radiaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, s'ils sont substitués par amino et hydroxy, ils portent les substituants sur différents atomes de carbone ; et parmi les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisi en ce que l'ingrédient actif précité est choisi parmi les dérivés l-N-substi- tués des 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols dans lesquels le groupement 6-aminoglycosyle est un groupe garosaminyle, les 4 aminoglycosyl-6-garosaminyl-1 , 3-diaminocyclitols étant la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C1, la gentamicine C1 ' la gentamicine C2, la gentamicine C2a' la gentamicine C2b, la gentamicine X2, la sisomicine, la verdamicine, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52, l'antibiotique G-418, la mutamicine 1, la mutamicine 2, la mutamicine 4, la mutamicine 5 et la mutamicine 6, dans lesquels le substituant -est -CH2X et X est défini comme dans la revendication 1 ; et parmi les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif précité est choisi parmi les dérivés l-N-subs- titués des 4,6-di-aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, où le groupement 6-aminoglycosyle est un groupement garosaminyle et le 1,3diaminocyclitol est la 2-désoxystreptamine, les 4-aminoglycosyl-6 garosaminyle-2-désoxyastreptamines étant la gentamicine B, la gentamicine B1, la gentamicine C la gentamicine C1 , la gentamicine C2, la gentamicine X2 Ta sisomicine 1, la verdamicine, l'antibiotique JI-20A, l'antibiotique JI-20B, l'antibiotique G-52 et l'anti- biotique G-418, dans lesquels le substituant est -CH2X et X est comme défini dans la revendication 1 ; et parmi les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif précité est choisi parmi les dérivés l-N-subs- titués des 4, 6-di-(aminoglycosyl)-î ,3-diaminocyclitols constitués par la sisomicine, la mutamicine 1, la mutamicine -2, la mutamicine 4, la mutamicine 5 et la mutamicine 6, dans lesquels le substituant est -CH2X où X est l'hydrogène ou un alcoyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone : et parmi les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que dans l'ingrédient actif précité, X est choisi parmi l'hydrogène, un alcoyle, un hydroxyalcoyle, un aminoalcoyle, un aminohydroxyalcoyle, un phényle ou un benzyle, lesdits radiaux aliphatiques ayant jusqu'à 7 atomes de carbone et, s'ils sont substitués par amino et hydroxy, ils portent les substituants sur différents atomes de carbone. 7. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif précité est la 1-N-éthylsisomicine ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. 8. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'ingrédient actif précité est choisi parmi les composés suivants et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables - l-N-éthylmutamicine 6 - 1 -N-éthylverdamicine - 1-N-éthylgentamicine CIa - l-N-éthylgentamicine C1 - 1-N-ethyl-Antibiotique G-52 - 1-N-(n-propyl)sisomicine - 1 -N-(n-propyl)verdamicine - l-N-(df -aminobutyl) sisomicine - 1 -N-(n-butyl)sisomicine - l-N-méthylsisomicine - 1-N-méthylverdamicine - 1-N- (n-butyl )verdamicine - 1-N-(S-2-hydroxy-4-aminobutyl)-gentamicine C1 - 1-N-(S-2-hydroxy-4-aminobutyl)-sisomicine et - 1 -N-(S-2-hydroxy-4-aminobutyl)-verdamicine. 9. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, selon l'une quelconque des revendications I à 8, caractérisée en ce qu'on amène l'ingrédient actif précité sous une forme appropriée pour l'administration thérapeutique. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'ingrédient actif est mélangé avec un support ou excipient pharmaceutique.