FR 2293947 A1 19760709 FR 7537783 A 19751210 La présente invention concerne des articles auxiliaires de chirurgie antimicrobiens, en particulier, des sutures, à la surface desquelles se trouve un revêtement polymère, en particulier, une composition antimicrobienne qui ne s'élimine pas facilement de la suture par lixiviation avec de l'eau. Des sutures microbicides sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique nO 861 231, t 741 893 et 2 751 910 et plus récemment dans les brevets octroyés au Dr. Léonard D.Eurtz, c'est-à-dire dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3 642 003. Dans le brevet de l'Afrique du Sud nO 724 131, on décrit une suture ayant des propriétés microbicides de longue durée vis-à-vis à la fois de bactéries gram-négatives et gram-positives par suite de la présence dans la suture d'un sel insoluble d'un cation d'un antibiotique basique et d'un anion d'un antibiotique acide à savoir, l'oxacillinate de gentamycine. On a rapporté que de telles sutures, après leur application à la souris pendant cinq jours, ne présentent aucune croissance d'organismes lorsqu'on les enlève et les place dans un milieu de culture. le brevet de Kliment et coll. Grande-Bretagne nQ 1 248 515, le brevet de Shepherd U.S. nO 3 632 416 et le brevet U.S. 3 674 901 décrivent des sutures revêtues susceptibles d'accepter des agents médicinaux. Mais les revêtements de sutures décrits présentent l'inconvénient de posséder des propriétés mécaniques inférieures et d'être facilement éliminés de la suture. La suture de la présente invention offre un avantage par rapport à celles décrites dans le brevet d'brique du Sud nO 724 131 en ce qu'il est possible d'incorporer tout agent antimicrobien anionique ou cationique dans la suture et en ce que l'incorporation peut s'effectuer au moment de la fabrication ou au moment de l'utilisation. Une fois incorporé dans la suture, l'agent antimicrobien est retenu par le brin de suture pendant des périodes d'utilisation prolongées. L'eau, le sang et les liquides tissulaires lixivient lentement le composé antimicrobien hors de la suture en une période de temps prolongée. les sutures de la présente invention comprennent toutes matières pour sutures à filaments multiples ou à filament unique classiques telles que par exemple,.le polyester, le polypropylène, la soie, le coton et le lin revêtues d'un copolymère élastomère séquencé à liaison ionique d'un polyuréthane polyquaternaire et d'un polymère polyanionique tel que l'héparine. La suture revêtue est réceptive au traitement par des composés antimicrobiens anioniques ou cationiques et/ou des matières colorantes anioniques ou cationiques.La suture traitée antimicrobienne résiste à la lixiviation et conserve ses propriétés antimicrobiennes en présence d'eau ou des liquides tissulaires pendant une période de temps considérable ce qui a pour effet d'inhiber la croissance bactérienne dans et autour de la suture. les sutures colorées sont utiles à des fins d'identification rapide dans des procédés chirurgicaux où l'on utilise des sutures multiples. Les articles auxiliaires de chirurgie antimicrobiens préférés de la présente invention comprennent des brins de sutures revêtus d'un élastomère de polyuréthane polyquaternaire à teneur élevée en héparine et traités ensuite par des agents antimicrobiens sélectionnés. La fixation de l'héparine aux polymères a été décrite par Yen et Rembatin, J. Biomed. Mater. Res. Symposium, Vol. 1 pp. 83-97 (1971).Des copolymères séquencés de polyuréthane polyquaternaire et d'héparine renfermant 5 à 20 pour cent d'héparine sont décrits et revendiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3 755 218 où de tels copolymères sont décrits comme ayant des caractéristiques non thrombogènes et sont proposés en vue de leur utilisation pour le revêtement de dispositifs chirurgicaux tels que des membranes, des tubes, des cathéters, des valves, des veines prothétiques et dispositifs analogues où la coagulation du sang est un sujet de préoccupation considérable. On a constaté à présent que ces élastomères de polyuréthane polyquaternaire à teneur élevée en héparine constituent un substrat utile pour la retenue et la libération lente de composés antimicrobiens particuliers.Bien que l'on puisse rendre antimicrobiens une diversité d'articles auxiliaires de chirurgie au moyen du procédé de la présente invention, le traitement de sutures est un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention et, par conséquent, la description suivante vise principalement les sutures. Un copolymère élastomère séquencé à liaison ionique préféré agissant en tant que matière de revêtement et substrat du composé antimicrobien ou groupe colorant de la présente invention est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 755 218. On peut représenter le copolymère formé entre l'héparine et un polyuréthane polyquaternaire par la formule dans laquelle R représente un groupe alcoylène C1 15 Rg représente un groupe alcoylène inférieur, R3' R et e sont choisis parmi des atomes d'hydrogène et des groupes alcoyle inférieurs, RI représente un prépolymère liquide ayant un poids moléculaire compris entre 1.000 et 3.000 choisi dans la classe constituée par les polyéthers, les silicones, les polyuréthanes et les polyamides ;Z et Y sont choisis parmi des groupes hydroxy et isocyanate et ZY représente le reste uréthane résultant de la condensation de ZY ; n est un nombre entier compris entre 10 et 1.000 ; et B représente l'héparine. les radicaux alcoyle et alcoylène inférieurs tels que ceux énumérés dans le présent mémoire contiennent 1 à environ 6 atomes de carbone et de préférence 1 à 4 atomes de carbone. la réaction générale utilisée pour la préparation du polyuréthane polyquaternaire comprend la réaction d'un composé répondant à la formule Z-R1-Z (il) OU Z-R1-Y (ils) avec un composé répondant à la formule ce qui donne un polymère aminé polytertiaire non chargé ou neutre intermédiaire répondant à la formule dans laquelle R, O s R2, R3 et R4 et n sont tels que définis cidessus. On fait ensuite réagir le polymère avec un réactif de transformation en dérivé quaternaire répondant à la formule R5A dans laquelle A représente un anion, dérivant avantageusement d'un halogéne , ce qui donne un polymère ayant la structure les matières utilisées en tant que matières monomères répondant à la formule I et à la formule II comprennent, de préférence, des liquides ayant une longueur de chaine comprise dans la gamme des prépolymères d'un poids moléculaire supérieur à environ 400 et inférieur à la gamme à laquelle le prépolymère devient excessivement visqueux ou solide, ledit poids moléculaire étant avantageusement inférieur à 6.000 et étant de préférence compris entre 1.000 et 3.000. le groupe R1 peut représenter un groupe hydrocarboné aromatique ou aliphatique, soit saturé ou insaturé ou peut être un polyéther, une silicone, (par exemple un siloxane), un polyamide, un polyuréthane ou tout autre type de prépolymère. On choisit les groupes Z et Y parmi des groupes faisant partie de co-réactifs de condensation que l'on utilise en général pour la formation de résines de condensation tels que des groupes isocyanate-hydroxy (uréthane), isocyanate-amine (urée), hydroxy carboxy (polyester), amino-carboxy (amide) et groupes analogues. On préfère les réactifs de liaison du type uréthane en raison de la grande disponibilité de diverses matières du type polyisocyanate, de l'absence de produits a' élimination et de la grande possibilité de choix et de contrôle des propriétés du prépolymère final. À titre d'exemples de diisocyanates monomères convenables, on peut citer le benzène-1,3-diisocyanate, l'hexane-1,6-diisocyana- te, le tolylène-2,4-diisocyanate (TDI), le tolylène-2,3-diisocyana- te, le diphénylméthane-4,4-diisocyanate, le naphtalène-1,5diisocyanate, le diphényl-3,3'-diméthyl-4, 4'-diisocyanate, le diphényl-3,3'-diméthoxy-4, 4'-diisocyanate diéthyl éther, le 3-(diéthylamino)-pentane-1,5-diisocyanate, le butane-1,4-diisocianate, le cyclohex-4-ène-1,2-diisocyanate, le toluidine diisocyanate, les prépolymères terminés en isocyanate, les polyaryl diisocyanates, et corps analogues. À titre de polyisocyanates liquides de poids moléculaires élevés disponibles dans le commerce, on peut citer l'Adiprène 1-100 (Du Pont), qui est un oxyde de polybutylène terminé en isocyanate ayant un poids moléculaire d'environ 2000 et l'Adiprène 1-167 (Du Pont), qui est un oxyde de polybutylène terminé en isocyanate ayant un poids moléculaire d'environ 1.350. On peut transformer des polymères liquides ayant des groupes terminaux réactifs tels que des polybutadiènes terminés par des groupes hydroxy renfermant. 20 à 500 atomes de carbone ou davantage ou des polysiloxanes liquides terminés par du bis-phénol À en diisocyanates par réaction avec un diisocyanate tel que l'hexa-méthylène diisocyanate. les propriétés élastomères sont favorisées à mesure que la longueur de la channe carbonée du prépolymère augmente. le groupe ffi dans les composés monomères répondant aux formules-III et IV peut également être aliphatique, aromatique ou représenter les divers prépolymères décrits ci-dessus. Lorsqu'on utilise un prépolymère du type diisocyanate, le produit hydroxyami- né est constitué avantageusement par un composé répondant à la formule :: dans laquelle R6 et R7 représentent des groupes alcoyle inférieurs, aryle tels que des grou; es phényle, aralcoyle tels que benzyle ou alcényle inférieurs, chaque m représente individuellement un nombre entier compris entre 0 et environ 6 et m' représente un nombre entier compris entre 1 et environ 6. À titre d'exemples on peut citer des composés tels que le 3-diméthylamino-1,2-propanediol, le 4-diéthylamino-1,3-butanediol et le 6-diméthylamino-1,4hexanediol. Dans le réactif de transformation en dérivé quaternaire % A, % peut représenter un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et À peut représenter un halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, un sulfate d'alcoyle tel que le sulfate de méthyle ou un iodure d'alcoyle tel que l'iodure de méthyle. On peut effectuer la réaction de polymérisation en masse ou en présence d'un solvant des monomères et du produit polymère tel que le benzène. On peut effectuer la réaction à la température ambiante ou à une température élevée pouvant aller jusqu'à ou supérieure à la température de reflux. On effectue la réaction de quaternisation en présence d'un solvant du polymère du type amine tertiaire et du sel quaternaire ainsi obtenu tel que le tétrahydrofuranne, l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, le diaminoheptane ou des mélanges de ceux-ci. On fait réagir ultérieurement le polymère élastomère transformé en dérivé quaternaire avec des polymères anioniques ou des sels de ceux-ci tels que des sulfonates de polystyrène, des polyacrylates et corps analogues et, en particulier, avec l'héparine ou ses sels de métaux alcalins ou d'ammonium, ce qui donne des sels de polymères séquencés à liaison ionique visco-élastiques répondant à la formule dans laquelle BL représente un polymère anionique, de préférence ''héparine et R - R5, Z,et Y et n sont tels que définis ci-dessus. la teneur du polymère séquence en héparine peut être comprise entre 5% et environ 20% en poids. On peut préparer des matières à teneur plus élevée en héparine mais on constate que celles-ci présentent un degré inférieur d'élasticité. les matières à teneur inférieure en héparine sont solubles dans les solvants organiques courants tandis que les matières contenant plus de 15% d'héparine sont solubles dans des solvants polaires tels que le TROP, le diméthylformamide (I*2), î 'hexaméthyl phosphoramide (Hexamétapol) et en particulier dans des mélanges de ceux-ci avec la 1-méthyl-2-pyrrolidone.En ce qui concerne les matières dont les teneurs en héparine sont les plus élevées, une faible quantité, comprise entre environ 0,01% et 5%, d'une amine primaire ou secondaire, telle que la dibutylamine dans le DMF, est nécessaire à l'obtention d'une solubilité complète. le polymère séquencé se forme par réaction ionique de l'élastomère transformé en dérivé quaternaire (ion complémentaire chlorure) avec l'héparine sodique et élimination de chlorure de sodium. Par conséquent, la quantité de chlorure présente après la réaction est très faible. On' effectue la réaction tout simplement par combinaison de l'élastomère avec l'héparine sodique, de préférence, dans des solutions séparées de solvant et avantageusement dans des mélanges d'un rapport de 50:50 en volume de méthanol et d'eau. On représente commodément des copolymères du polyuréthane polyquaternaire et du polymère anionique auxquels on a fixé ultérieurement un composé antimicrobien ou groupe colorant anionique ou cationique tel que décrit ci-dessous, par la structure dans laquelle X représente ledit composé antimicrobien ou groupe colorant. La fixation de l'agent antimicrobien ou du groupe colorant à l'élastomère d'héparine est représentée dans la formule par une ligne en pointillé en raison du fait que le véritable mécanisme de fixation n'est pas connu. Bien que l'on ne souhaite pas être limité par une théorie quelconque selon un mécanisme possible l'élastomère d'héparine peut éventuellement contenir des atomes d'azote libres portant une charge positive et des groupes sulfo portant une charge négative lesquels peuvent éventuellement fixer des agents antimicrobiens ou groupes colorants anioniques (X ) ou cationiques (X+).Selon un autre mécanisme possible, l'addition de l'agent antimicrobien ou du groupe colorant peut éventuellement provoquer la dissociation de l'élastomère d'héparine avec précipitation et/ou piégeage du complexe héparine-agent antimicrobien ou héparine-colorant au sein de la matrice polymère. Bien que l'un ou l'autre de ces mécanismes ou les deux à la fois ou quelque autre mécanisme puissent rendre compte de ce phénomène de fixation, la connaissance du véritable mécanisme n1 est pas essentielle à la compréhension ou à la mise en oeuvre de la présente invention. Le copolymère de polyuréthane polyquaternaire-héparine retient des agents antimicrobiens basiques tels que la gentamycine ou le chlorure de benzéthonium et des antibiotiques acides tels que les pénicillines. D'autres exemples d'agents antimicrobiens convenables retenus par les élastomères de polyuréthane polyquaternaires à teneur élevée en héparine et libérés lentement après implantation de la suture, comprennent les céphalosporines telles que la céphalolexine, la céphaloglycine, la céphaloridine, la céphalothine, les acides pénicillaniques substitués en position 6 tels que les pénicillines G, N et V, la méthicilline, l'oxacilli- ne ; et également la vancomycine, la néomycine, l'érythromycine, la strentomycinej la cyclosérine, la tétracycline, l'auréomycine, la terramycine (oxytétracycline) la gentamycine et la polymyxine B. On préfère tout particulièrement le sulfate de néomycine. la fibre de base à laquelle l'on applique le revêtement de polymère d'héparine élastomère peut être constituée par toute matière pour suture non absorbable telle que le nylon, la soie, le polyester et le coton ou par toute matière pour suture absorbable telle que le catgut et des homopolymères et copolymères du type glycolide et lactide. Bien que l'on puisse revêtir toute fibre de base par le polymère d'héparine élastomère, l'adhésion du revêtement a une fibre constituée, par exemple, par du polypropylène, est relativement médiocre et les applications de telles fibres revêtues sont, par conséquent, limitées. On dissout le polymère élastomère dans un solvant convenable et l'applique à la matière pour suture à partir de la solution. Suivant un procédé préféré, on immerge la suture dans une solution de diméthylformamide en tant que solvant contenant environ 1,0 à environ 50 , et de préférence environ 3 à environ 30 pour cent en poids du polymère. On sèche la suture en vue d'éliminer le solvant ce qui laisse un revêtement résiduel uniforme de polymère d'héparine élastomère. On peut appliquer des revêtements successifs en effectuant un nombre quelconque de ré-immersions et de ré-applications de la suture jusqu'à ce que l'on atteigne le taux souhaité d'addition de polymère. En général, une quantité comprise entre 0,1 et 25 pour cent de polymère par rapport au poids de la suture constitue une gamme d'addition du polymère efficace.On peut, bien entendu, utiliser avantageusement des quantités supérieures ou inférieures du polymère bien que des quantités supérieures à 25 pour cent risquent de donner lieu à un raidissement de la suture et à un certain degré d'adhésion entre les brins adjacents lors du bobinage de la suture. La suture revêtue est susceptible d'accepter une large gamme d'agents antimicrobiens. On peut stériliser, emballer et maintenir la suture revêtue dans cet état neutre jusqu a ce qu'elle soit prête à l'emploi auquel moment on peut facilement appliquer un agent antimicrobienparticulier. Une telle suture permet de choisir l'agent antimicrobien le plus efficace à utiliser dans un cas particulier. Alternativement, on peut traiter la suture par un agent antimicrobien particulier, la stériliser, l'emballer et la stocker en vue d'une utilisation ultérieure. Au cas où l'agent antimicrobien particulier est influencé d'une façon défavorable par la technique de stérilisation de la suture, on peut stériliser la suture revêtue avant l'application d'un agent antimicrobien stérile et emballer la suture traitée sous des conditions antiseptiques. Ces procédés mécaniques sont classiques et à la portée de l'homme de l'art. On peut réaliser la stérilisation, par exemple, par exposition à de l'oxyde d'éthylène ou à un rayonnement au cobalt-60 ou par d'autres moyens classiques. On applique commodément l'agent antimicrobien particulier à une suture revêtue à partir d'une solution aqueuse. On immerge tout simplement la suture revêtue dans la solution pendant une période de temps comprise entre quelques secondes et quelques minutes ou davantage, après quoi on l'en enlève et la sèche ou l'utilise telle quelle sans séchage. La concentration de l'agent antimicrobien dans la solution de traitement peut varier suivant la solubilité des composés particuliers mais, en général, des concentrations comprises entre environ 1,0 et 10 pour cent en poids sont satisfaisantes bien: que, si on le désire, on puisse utiliser des concentrations inférieures ou supérieures. On peut également appliquer le polymère d'héparine élastomère à tout dispositif prothétique utile dans des applications chirurgicales dans lesquelles un article auxiliaire ou de support de chirurgie est nécessaire, par exemple, on peut l'appliquer à des valves pour le coeur, des structures tubulaires tissées ou extrudées utiles pour la réparation d'artères, de veines, de conduits, d'oesophages ; des tissus tissés ou tricotés utiles en chirurgie pour la réparation d'hernies et pour le soutien du foie, de reins et d'autres organes internes endommagés ; des épingles, des vis, des plaques de renforcement et des tendons artificiels ou matières cartilagineuses. Des compositions antimicrobiennes appliquées à la surface d'articles auxiliaires de chirurgie ayant été ainsi traités sont retenues par le polymère d'héparine élastomère et sont libérées lentement. D'autres articles auxiliaires de chirurgie auxquels on peut également appliquer le polymère d'héparine élastomère en tant que rev8tement comprennent des bandages et autres pansements pour blessures conçus pour des applications locales. Alternativement, on peut couler le polymère sous forme d'un film mince polymère, le stériliser et l'emballer en vue de son utilisation en tant que pansement pour blessures. Comme dans le cas des sutures, on peut incorporer la matière antimicrobienne dans le polymère d'héparine élastomère au moment de sa fabrication ou au moment de son utilisation. Outre l'agent antimicrobien, on peut également appliquer un anesthésique local tel que le chlorhydrate de cinchocar-rLe à la surface du revetement ou du film élastomère. les sutures de polyuréthane polyquaternaire revêtues du polymère d'héparine sont également réceptives aux colorants anioniques et cationiques et, en conséquence, peuvent être teintes en une large gamme de couleurs. On peut appliquer les colorants soit seuls ou conjointement avec un ou plusieurs composés antimicrobiens. On applique commodément les colorants à la suture à partir de solutions aqueuses à la température ambiante par imnersion, tamponnement, pulvérisation ou opérations analogues. les exemples suivants ne sont présentés qu'à titre illus tratif. il doit bien être entendu que Ithomme de l'art peut facilement 'substituer un grand nombre d'autres réactifs et conditions équivalents. On évalue l'activité antimicrobienne des sutures de la présente invention in vitro selon le mode opératoire suivant Mode opératoire d'essai normalisé pour la détermination de l'efficacité In Vitro de sutures antimicrobiennes Organismes : Bacillus subtilis ATCC 19659 Escherichia coli ATCC 10536 Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 Staphylococus aureus ATCC 6835 Milieu : Bouillon de soja tryptique (Difco) + 0,4 % Gélose ionique 2 S Mode opératoire 1.On ensemence, par stries, des plaques de gélose de soja tryptique (Difco) avec l'organisme approprié et l'incube pendant une nuit à 37 C. On élimine les cellules de la surface par lavage à l'aide de billes de verre et d'eau physiologique. On amène la densité optique de chaaue suspension à 0,1. 2. On équilibre des tubes de bouillon de soja tryptique + 0,4 % de gélose ionique 2 S à une température de 45-50 C dans un bain d'eau. On introduit par pipetage 10% (ou 2,5 ml/25 mi de bouillon de soja tryptique + 0,4 de gélose ionique 2 S) de sérum bovin et 1% (ou 0,25 ml) de la suspension bactérienne ajustée dans le milieu et mélange à l'aide d'un mouvement tourbillonnaire lent ou.à la main. On pipète 8 ml de ce milieu ensemencé par plaque et laisse refroidir. 3. On place ensuite des morceaux de 1,5 cm des sutures antimicro biennes potentielles sur la gélose froide et incube pendant 24 heures à 3700. On effectue chaque essai en triple exemplaire. On ne dispose pas plus de quatre morceaux de suture antimicro bienne sur chaque plaque, à un point équidistant des bords et du centre. Après l'incugation, on effectue des mesures précises des zones à l'aide d'un pied à coulisse. Les mesures sont prises sur la totalité de la largeur de la zone à angles droits par rapport à l'axe longitudinal de la suture et comprennent le diamètre de la suture. EXEMPLE 1 On dissout 50 g d'ADIPRENE L 167 (diisocyanate d'oxyde de polybutylène disponible dans le commerce de la E.I. Du Pont de Nemours & Co., Inc., Wilmington, Delaware 19898 ; renfermant entre 6,15 et 6,55 % de groupes isocyanate disponibles) dans 500 ml de benzène et fait réagir avec 4,6 g de 3-méthylamino-1,2-propane diol, distillé sous vide, à la température de reflux pendant 48 heures. On suit la réaction au moyen de spectres I.R. la disparition du pic OH à # = 3480 cm-1 ainsi que du pic d'absorption de NCO à # = 2280 cm' indique l'achèvement de la réaction. Après 48 heures, on sépare 300 ml de benzène par distillation à partir du vase réactionnel et lyophilyse le résidu en vue d'éliminer tout benzène résiduel. le rendement du produit de condensation est de 56,2 g. EXEMPLE 2 On dissout 30 g du produit de condensation de l'Exemple 1 dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute une solution concentrée d'acide chlorhydrique (8 g de HCl à 37-38fo en poids) ce qui correspond à un excès stoechiométrique de 100%. On agite la solution à la température ambiante pendant une nuit et précipite ensuite à l'aide de 1500 ml de n-hexane. On lave ensuite énergiquement avec de l'eau en vue d'éliminer tout HCl inaltéré. On sèche le polymère quaternisé sous vide à 50 C pendant une nuit. EXEMPLE 3 On dissout 25 g du polymère quaternisé décrit à l'Exemple 2 dans 250 ml de méthanol. On ajoute de l'eau distillée (150 ml) à ce mélange lentement avec agitation ce qui donne une solution homogène (Solution A). On dissout 5 g d'héparine sodique dans 125 ml d'eau distillée. On ajoute lentement à cette solution, avec agitation, 175 ml de méthanol ce qui donne une solution d'héparine homogène (solution B). On ajoute rapidement la solution de polymère (Solution A) à la solution d'héparine (Solution B) avec agitation énergique. On recueille le précipité obtenu, lave avec de l'eau et sèche sous vide à la température ambiante. le rendement après séchage est de 6,2 g. La teneur de ce produit en héparine est de 16% en poids. XXSEPIR 4 On traite 18 mètres d'une suture en fibre de polyester d'une grosseur des brins de 2/0 dans une machine dlenduisage de laboratoire par une solution de 0,5 partie en poids du polymère d'héparine préparé à l'Exemple 3 ci-dessus dans 15 parties en poids de diméthylformamide. le brin de suture revêtu, après séchage, contient 7,2 % en poids de polymère et présente de bonnes propriétés de manipulation et de jonction. On immerge une partie de la matière pour suture revêtue pendant 1 heure dans une solution obtenue par dissolution de 2,5 parties de sulfate de streptomycine dans 50 parties d'eau distillée. On enlève ensuite la suture, la place dans un flacon et l'épuise en l'agitant avec de l'eau distillée comme suit (i) 500 ml d'eau distillée pendant 15 minutes Agitation (ii) 500 ml d'eau distillée pendant 15 minutes par tourbil- (iii) 500 ml d'eau distillée pendant 15 minutes lonnement (iv) 500 mi d'eau distillée pendant 17 heures (v) Bref rinçage sous un courant d'eau distillée. On sèche ensuite la suture, la stérilise par rayonnement au cobalt-60 et l'éprouve en vue de déterminer son activité antimicrobienne in vitro. A titre de comparaison, on inclut deux sutures en fibre de polyester témoins. L'une n' est pas revetue de l'élastomère à teneur élevée en héparine mais est traitée à tous autres points de vue exactement de la même manière. le second témoin est constitué par une suture en fibre de polyester rev8tue de l'élastomère à teneur élevée en héparine de l'Exemple 3 sans autre traitement supplémentaire. le traitement ci-dessous présente un résumé des résultats. On mesure les zones d'indibition en centimètres. Matière constitutive de la B. E. Ps. S. suture Subtilis coli aeruginosa Aureus Suture revêtue d'élastomère à teneur élevée en heparine. Traitée dans du sulfate pas de de streptomycine aqueux. 0,55 0,19 zones 0,44 épuisée par de l'eau distillée suivant la description ci-dessus Suture non revêtue témoin. Traitée dans du sulfate de streptomycine aqueux. pas de pas de pas de pas de Epuisée pendant environ zones zones zones zones 18 heures dans de l'eau distillée. Suture revêtue d'élastomère à teneur élevée en hépari- pas de pas de pas de pas de ne. zones zones zones zones Aucun traitement supplémentaire. Après une implantation de sept jours chez des rats, on ne constate aucune différence significative en ce qui concerne la réaction des tissus en rapport avec l'une quelconque des sutures décrites ci-dessus. EXEMPIMS 5 - 12 On répète le mode opératoire de l'Exemple 4 en remplaçant le sulfate de streptomycine de l'Exemple 4 par des composés antimicrobiens anioniques et cationiques différents. Dans les Exemples 5-7 on utilise la même suture revêtue que celle utilisée à l'exemple 4. Dans les Exemples 8 - 12, on utilise une suture identique sauf que l'on emploie un taux de revêtement légèrement inférieur. L'efficacité des divers composés antimicrobiens après épuisement par l'eau apparait de façon évidente à la lumière des données suivantes. Revêtement Grandeur moyenne (cm) de la zone d'inhibition Exemple Poids % Agente antimicrobiens B.S. E.C. P.A. S.A. 5 7,2 Sulfate de néomycine 1,78 0,99 0,42 1,25 6 7,2 Chlorhydrate de tétracycline 1,78 0,58 0 1,19 7 7,2 Pénicilline potassique 0,28 0 0 0,85 8 6,8 Sulfate de gentamycine 1,44 * * * 9 6,8 Oxytétracycline dihydratée 0,30 * * * 10 6,8 Sulfate de polymixine B 0,29 * * * 11 6,8 Céphalothine sodique 1,48 * * * 12 1,0 Sulfate de néomycine 1,12 * * * B.S. = Bacillus subtilis P.A. = Peeudomonas aeruginosa E.C. = Escherichia coli S.A. = Staphylococus aureus Dans tous ces Exemples 5-12, une suture, témoin, traitée d'une façon similaire mais ne comportant pas de revêtement, ne donne aucune zone d'inhibition. EXEMPLE 13 On soumet un échantillon de la suture revêtue traitée par le sulfate de néomycine de l'Exemple 5 à, une série d'extractions prolongées par des quantités de 1,5 litre d'eau distillée comme suit extractions de 9 - 24 heures extractions de 1 - 120 heures extractions de 3 - 168 heures A la fin de ces extractions, la suture traitée donne une zone d'inhibition de 1,26 cm par rapport à Bacillus subtilis. TJn témoin traité de façon similaire mais ne comportant pas de revêtement ne présente pas de propriétés antimicrobiennes après une extraction initiale de 24 heures. EXEMPIES 14 - 21 On effectue une série d'essais en utilisant une technique d'extraction modifiée que l'on applique à des sutures traitées par des agents antimicrobiens dont certains sont plus susceptibles à l'extraction par l'eau que ceux des exemples précédents. Dans tous les exemples qui suivent, la suture est constituée par un polyester tressé d'une grosseur de 2-0, laquelle suture a été revtue d'environ 7% en poids du polymère d'héparine suivant le mode opératoire de l'Exemple 4. On stérilise les sutures au cobalt et les immerge ensuite pendant une heure à la température ambiante dans une solution aqueuse à 5% des agents antimicrobiens choisis.On évalue les sutures traitées en vue de déterminer leur activité antimicrobienne avant l'extraction et après des périodes d'extraction par de l'eau distillée de 1, 2 et 4 heures. On obtient les données suivantes Grandeur moyenne (cm) de la zone d'inhibition Exemple Agent antimicrobien Extraction 0 1 h. 2 h. 4 h. 14 Sulfate de néomycine 1,62 0,74 0,71 0,70 15 Rifamycine 1,79 1,24 1,24 0,89 16 Chlorure de benzéthonium 1,39 0,76 0,71 0,67 17 Céphaloridine 3,77 1,19 0,58 0,13 18 Oxacilline sodique 2,91 0,62 0 0 19 Sulfate de dihydrostreptomycine 1,71 0,23 0 0 20 Carbénicilline disodique 2,31 0,20 0 0 21 Fyradantine sodique 1,15 0 0 0 Il est évident à la lumière des données ci-dessus que certains agents antimicrobiens sont plus susceptibles à la lixiviation par l'eau que d'autres. Cependant, à l'exception de l'Exemple 21, toutes les sutures manifestent un certain degré d'activité antimicrobienne après une période d'extraction d'une heure et on considère que ces sutures sont dotées d'un degré significatif d'activité antimicrobienne durable. EXEMPLE 22 On anesthésie de jeunes rats adultes sains Sprague-Dawley, enlève les poils de leur dos à l'aide d'une tondeuse et prépare la peau pour la chirurgie. On insère un brin de 15 cm de la matière pour suture de l'Exemple 5, sous des conditions stériles, à l'aide d'une petite pince hémostatique à travers une incision de 0,5 cm dans le derme dorsal du coté droit. On place un brin témoin traité par un agent antimicrobien mais non revêtu du côté gauche. On ferme les incisions et remet les rats dans leurs cages convenablement identifiés. A des intervalles de temps appropriés, on sacrifie les animaux au gaz carbonique, dissèque la peau dorsale et enlève les sutures exposées de façon aseptique. On coupe et rejette les extrémités les plus à l'extérieur du brin (environ 6,4 mm) à l'aide d'un jeu de forceps et de ciseaux séparés stériles et secs pour chaque brin individuel. On coupe le brin qui reste en morceaux de 1,5 cl et sans restérilisatîon, l'éprouve en vue de déterminer l'activité antimicrobienne résiduelle suivant le mode opératoire in vitro décrit ci-dessus en utilisant B. subtilis comme organisme indicateur. les résultats des essais présentés dans le tableau cidessous indiquent clairement l'effet antimicrobien de longue durée obtenu avec les sutures revêtues selon la présente invention. Zones d'inhibition (cm) Temps Zones d'Inhibition (cm) d'implantation : Suture de : Témoin non l'exemple 13 revêtu (jours) 0 (non implanté) 2,09 2,22 3 : 0,31 : pas de zone 7 7 : 0,46 pas pas de zone 14 0,44 pas de zone . 21 0,14 . pas pas de zone 28 0,04 : pas de zone EXEMPLE 23 On enduit une suture en nylon tressée (dimension 2/0, non colorée, non cirée) de l'élastomère de polyuréthane polyquaternaire à l'héparine suivant la description à l'semple 4. Après trois passages dans l'appareil de revêtement, on constate que l'addition de polymère s'élève à 8,01% par rapport au poids de la suture. On fait tremper une longueur de 20 cm de la suture en nylon revêtue dans une solution de sulfate de néomycine à 5% p/v pendant une heure à la température ambiante. après son enlèvement, on lave le brin dans trois quantités distinctes de 500 mi d'eau distillée, à raison de 15 minutes pour chaque lavage et le fait ensuite tremper dans 500 ml d'eau distillée pendant une nuit. On maintient ensuite le brin sous un courant d'eau distillée pendant plusieurs secondes après quoi on le sèche à la température ambiante. On éprouve ensuite des parties de la suture en vue de déterminer son activité antimicrobienne résiduelle en utilisant B. subtilis comme organisme d'essai. Ia moyenne des zones dtinhibition est de 1,44 cm. À titre de comparaison, on fait tremper un échantillon de suture en nylon normale non revêtue dans une solution de sulfate de néomycine et le lave ensuite avec de l'eau sous des conditions exactement identiques à celles utilisées pour la suture revêtue. Cet échantillon de suture témoin ne donne aucune zone d'inhibition par rapport à l'organisme d'essai. EXEMPLE 24 On traite une suture en soie tressée (dimension de 2/0 non colorée, non cirée) par deux couches de solution de polymère, suivant un mode opératoire similaire à celui de l'Exemple 23. L'addition de polymère est de 2,84% par rapport au poids de la suture. On effectue le traitement par la solution de sulfate de néomycine à 54 stdvi de l'extraction par l'eau suivant un mode opératoire exactement identique à celui décrit à l'Exemple 23. On constate que la zone moyenne d'inhibition vis-à-vis de l'organis- me d'essai B. subtilis est de 2,06 cm. titre de comparaison, on constate qu'une suture en soie témoin sans revêtement de polymère mais traitée à tous autres points de vue d'une façon similaire par une solution de sulfate de néomycine et soumise ultérieurement à l'extraction par l'eau, donne une zone moyenne d'inhibition de 2,09 cm. EXEMPLE 25 On dissout @ g de l'élastomère d'héparine décrit à l'jxer.nle 3 dans 20 mi de diméthylformamide, 2 mi de dibutylamine, et 1 ml d'hexaméthylphosphoramide et le coule en un film mince sur une surface de verre. On élimine le solvant 1000C dans un four et pèle le film de la surface lisse du verre. On fait tremper le film dans une solution aqueuse (4% en poids) de chlorhydrate de tétracycline, le sèche à l'air à la température ambiante, l'emballe et le stérilise par rayonnement au cobalt-60. Les films minces ainsi obtenus sont utiles pour le pansement de blessures et de brûlures de la peau. EXEMPLE 26 On enduit une suture en polyester tressée (dimension 2/0 de couleur blanche) du polymère d'héparine suivant la description à l'Exemple 4. On stérilise la suture revêtue au cobalt-6O de la manière classique et immerge des parties de la fibre revêtue dans diverses solutions de colorants décrites ci-dessous. On inclut une section de suture non revêtue dans chaque essai de coloration à titre de témoin. On enlève des échantillons du bain de colorant, les rince et les éprouve en ce qui concerne leur couleur. On obtient les résultats suivants. Suture Témoin Solution de Colorant Revêtue Non Revêtu Rhodamine B (0,1 g dans Rose foncé légèrement teinté 20 ml d'eau distillée de rose Bleu de Bromothymol (0,1 g Jaune Incolore dans 20 mi d'eau distillée) Bleu de Méthylène (0,1 g Bleu foncé Légèrement teinté dans 20 ml d'eau distillée) de bleu Noir Eriochrome T (0,1 g Brun rougeâtre Incolore dans 20 mi d'eau distillée) Vert de Bromocrésol (0,1 g dans 20 mi d'eau distillée Vert Incolore séparation du résidu insoluble par filtration) Azur A (0,1 g dans 20 ml Violet foncé Légèrement teinté d'eau distillée, séparation de bleu du résidu insoluble par filtration) Acide Quinizarine Sulfonique Orange brun Incolore (0,1 g dans 20 ml d'eau distillée, addition de 10 gouttes d'une solution de NaOXI 0,1 N, séparation du résidu insoluble par filtration) Bleu de Thymol (0,1 g dans Jaune Incolore 20 mi d'eau distillée, addition de 10 gouttes d'une solution de NaOH 0,1 N, séparation du résidu insoluble par filtration) Chlorhydrate de Pararosani- Violet foncé Légèrement teinté line (0,1 g dans 20 mi d'eau de bleu distillée, addition de 10 gouttes d'une. solution de NaOH 0,1N, séparation durstodu insoluble par filtration) On évalue les colorants suivants d'une manière similaire dans tous les cas, les fibres revêtues selon la présente invention sont colorées en une teinte pâle à moyenne, tandis que les fibres non revêtues ne présentent aucune coloration appréciable : rouge de phénol, uranine, bleu de paraxylénol, hématéine,orange de méthyle, rouge de méthyle, sel disodique de la phénolphtaléine et bleu de bromophénol. Bien que les exemples précédents comportent une description d'un mode de réalisation préféré de la présente invention caractérisé en ce que le revêtement de la suture comprend un copolymère de polyuréthane polyquaternaire et d'héparine, ceux-ci ne sont donnés qu'à titre illustratif et non pas limitatif de l'invention. De nombreuses substitutions, modifications et alternatives en ce qui concerne les compositions polymères, les composés antimicrobiens et les colorants apparattront de façon évidente aux spécialistes de 11 art et pourront être utilisées sans sortir du cadre de l'invention défini dans les revendications suivantes. REVENDICATIONS 1. Article auxiliaire de chirurgie antimicrobien, dont la surface est revêtue d'un élastomère séquencé ionique répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe alcoylène C1-15' R2 représente un groupe alcoylène inférieur, R3, R4 et R5 sont choisis parmi des atomes d'hydrogène et des groupes alcoyle inférieurs, RI représente un prépolymère liquide ayant un poids moléculaire compris entre 1.000 et 3.000 choisi dans la classe constituée par des polyéthers, des silicones, des polyuréthanes et des polyamides ;Z et Y sont choisis parmi les groupes hydroxy et isocyanate, ZY peprésente le reste uréthane du produit de condensation de Z et Y ; n représente un nombre entier compris entre 10 et 1.000 ; B représente un polymère anionique et X représente un composé antimicrobien anionique ou cationique. 2. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on choisit le polymère anionique dans le groupe constitué par le sulfonate de polystyrène, les polyacrylates et l'héparine. 3. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on choisit le composé antimicrobien dans le groupe constitué par le sulfate de néomycine, le chlorhydrate de tétracycline, la pénicilline potassique, le. sulfate de streptomycine, le sulfate de gentamycine, l'oxytétracycline dihydratée, le sulfate de polymixine B, la céphalotine sodique, la rifamycine, le chlorure de benzéthonium, la céphaloridine, l'oxacilline sodique, le sulfate de dihydrostreptomycine et la carbénicilline disodique. 4. Article .'iliaire de chirurgie selon la revendication 3 caractérisé en ce que le polymère anionique est l'héparine. 5. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 1 constitué par une suture. 6. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 1 constitué par un pansement pour blessures. 7. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 1 constitué par un tissu. 8. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 1 constitué par un dispositif prothétique. 9. Suture selon la revendication 5 caractérisée en ce que B- représente l'héparine et X représente le. sulfate de néomycine. 10. Article auxiliaire de chirurgie coloré, dont la surface est revêtue d'un élastomère séquencé ionique répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe alcoylène C115, a représente un groupe alcoylène inférieur, 5 , R et R. sont choisis parmi des atomes d'hydrogène et des groupes alcoyle inférieurs, RI représente un prépolymère liquide ayant un poids moléculaire compris entre 1.000 et 3.000 choisi dans la classe constituée par des polyéthers, des silicones, des polyuréthanes et des polyamides ; Z et Y sont choisis parmi les groupes hydroxy et isocyanate, ZY représente le reste uréthane du produit de condensation de Z et Y ; n représente un nombre entier compris entre 10 et 1.000 ;B- représente un polymère anionique et X représente un groupe colorant anionique ou cationique. 11. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on choisit le polymère anionique dans le groupe constitué par le sulfonate de polystyrène, les polyacrylates et I'hparine. 12. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 10 constitué par une suture. 13. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 10 constitué par un pansement pour blessures. 14. Article auxiliaire de chirurgie selon la revendication 10 constitué par un tissu. 15. Suture selon la revendication 12 caractérisée en ce que B représente l'héparine. 16. Suture chirurgicale stérile, dont la surface est revêtue d'un élastomère séquencé ionique répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe alcoylène C1 15 R2 représente un groupe alcoylène inférieur, R3, R4 et 4 sont choisis parmi des atomes d'hydrogène et des groupes alcoyle inférieurs, l?i représente un prépolymère liquide ayant un poids moléculaire compris entre 1 1.000 et 3.000 choisi dans la classe constituée par des polyéthers, des silicones, des polyuréthanes et des polyamides ;Z et Y sont choisis parmi les groupes hydroxy et isocyanate, ZY représente le reste uréthane du produit de condensation de Z et Y ; n représente un nombre entier compris entre 10 et 1.000 ; et B- représente un polymère anionique. .17. Suture chirurgicale selon la revendication 16 caractérisée en ce que l'on choisit le polymère anionique dans le groupe constitué par le sulfonate de polystyrène, les polyacrylates et l'héparine. 18. Suture chirurgicale selon la revendication 16 caractérisée en ce que le polymère anionique est lthéparine. 19 Procédé de préparation d'un article auxiliaire de chirurgie antimicrobien comprenant les étapes de mise en contact ae la surface d'un article auxiliaire de chirurgie avec une solution d'un élastomère séquencé ionique répondant à la formule dans laquelle R représente un groupe alcoylène O1 15 R2 représente un groupe alcoylène inférieur, R3, R et R5 sont choisis parmi des atomes d'hydrogène et des groupes alcoyle inférieurs, RI représente un prépolymère liquide ayant un poids moléculaire compris entre 1.000 et 3.000 choisi dans la classe constituée par des polyéthers, des silicones, des polyuréthanes et des polyamides ;Z et Y sont choisis parmi les groupes hydroxy et isocyanate, ZY représente le reste uréthane du produit de condensation de Z et Y, n représente un nombre entier compris entre 10 et 1.000 et B représente un polymère anionique, de séchage dudit article auxiliaire de chirurgie, ce qui donne lieu à un revêtement résiduel dudit élastomère séquencé ionique sur celui-ci et ultérieurement de mise en contact dudit article auxiliaire de chirurgie revêtu avec un composé antimicrobien anionique ou cationique. 20. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'on choisit le polymère anionique dans le groupe constitué par le sulfonate de polystyrène, les polyacrylates et l'héparine. 21. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que ladite solution d'élastomère séquencé ionique comprend un solvant organique. 22. Procédé selon la revendication 21 caractérisé en ce que ledit solvant organique comprend le diméthylformamide. 23. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que l'on met en contact ledit article auxiliaire de chirurgie revêtu avec une solution aqueuse dudit composé antimicrobien. 24. Procédé selon la revendication 19 caractérisé en ce que ledit polymère anionique est lthéparine. 15. Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que ledit composé antimicrobien est le sulfate de néomycine. 26. Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce que ledit article auxiliaire de chirurgie est une suture. 27. Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce que ledit article de chirurgie est un pansement pour blessures. 28.Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce que ledit article auxiliaire de chirurgie est un tissu. 29. Procédé selon la revendication 25 caractérisé en ce que ledit article auxiliaire de chirurgie est un dispositif prothétique.