FR 2302989 A1 19761001 FR 7614800 A 19760517 L'invention, due à Yosbiji Fujita, Yoshiaki Omura, Takashi Nishida et Kasuo Itoi, concerne un procédé pour la préparation d'isomères stéréospécifiques de l'acide farnésylacdtique, de ses esters et de certains de leurs. dérivés. Plus particulièrement, ladite invention concerne un procédé pour préparer respectivement les acides (et des esters de ces acides) #4 -cis- #8 -trans-, #4,8 -trans-, #4-trans-'#8-cis- et #4,8-cic-farnésylacétique. Un procédé plus particulièrement visé par la présente invention consiste à préparer l'acide #4,8-trans-farnésylacétique ou ses esters.Les isomères stéréospécifiques en question de l'acIde farnésylacétique ou de ses esters sont représentables par la formule (1) suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, aryle, aralcoyle, aralcényle ou hétérocyclique ne comportant pas plus de 20 atomes de carbone. Des estere de l'acide farnésylacétique sont d'intéressants composés utilisables comme médicaments pour soigner des ulcères ; ce sont aussi des parfums. Ainsi que l'ont signalé E. Adami et-ses collaborateurs dans des articles publiés dans M9d. Exptl. l, 171 (1962) et dans J. Med. Chem. d, 457 (1963), l'acide farnésylacétique ou ses esters possédant la formule (1) ci-dessus, dans le cas où R représente un radical éthyle, allyle, propargyle, cyclohexyle, géranylé ou farnésyle, peut manifester une activité à l'encontre d'ulcères, mais ceux dans lesquels R représente un radical méthyle, propyle, butyle, isoamyle ou lauryle ne manifestent pas une telle activité, cependant que leurs activités peuvent varier selon la stéréostructure des doubles liaisons qui s'y trouvent en position #4 e-G en position #8. L'acide farnésylacétique et ses esters roprésentables par la formule (1) ci-dessus possbdent chacun quatre stéréoisomères. Plus précisém@nt, chacun peut se présenter sous l'une des formes suivan tes : #4,8 -cis, #4-trans-#8-cis, #4-cis-#8-trans, et #4,8- trans. En pratique, ces isomères possèdent des propriétés physiques et physiologiques différantes et, quand ils sont utilisés comme médicament, leurs formes pures isolées respectives sont préféables. Do telles formes pures isolées sont fréquemment nécessaires aux fins d'identification d'une substance et d'un réactif chimique. Pour obtenir ces substances sous la forme des isomères purs isolés, On peut mentionner soit une méthode de synthèse stéréospéci- fique, soit une méthode de séparation d'un mélange résultant. Le premier type de méthode comporte des inconvénients gênant : nécessité de recourir à des modes opératoires très compllqués et d'utiliser des réactifs coûteux, et il en résulte que dentelles méthodes ont été jusqu'a présent considérées comme industriellement non atilisa- bles. Dans ces conditions, ce sont les méthodes du deuxième type qui ont été étudiées par les spécialistes. Pour réaliser une séparation de ces isomères, il a été proposé seulement une méthodede séparation de l'ester de l'acide farnésylacétique forné avec le géraniol ; cette méthode a été décrite par G. Pala et ses collaborateurs dans Holv. Chim. Acta 53, 1827 (1970). Il est irréalisable de séparer le farnésylacétate de géranyle par distillation ou par chromatographie en phase gazeuse, et il convient de recourir à une méthode de chromatographie en colonne en se servant de nitrate d'argent. De telles méthodes sont utilisables pour séparer une petite quantité dc produit à partir d'un échantillon d' essai, mais non pour traiter industriellement une grand quantité de mélange. C'est à la suite d'études très approfondies en vue de découvrir une méthode de séparation industriellement applicable que le procédé faisant l'objet de la présente invention a été mis au point. En général, une séparation des formes cis et trans par distil latin est utilisable pour séparer un mélange de nérol et de géraniol ainsi que l'ont indiqué R. B. Bates èt ses collaborateurs dans J. OErg. Chem. 28, 1086 (1963), mais cette méthode de séparation a été considérée comme étant insuffisamment efficace pour être appliquée à des composés de hauts poids moléculaires tels que le farnésol et d'autres composés analogues.Il est naturel de considérer que cette méthode de séparation est beaucoup plus difficilement applicable à des composés de haut point d'ébullition tels que le composé reprêsentable par la formule (1) ci-dessus. Toutefois, et d'une manière tout-à-fait inattendue, on a découvert qu'un composé possédant la formule (1) dans leqùel R est choisi exclusivement parmi le groupe constitué par un atome d'hydrogène et des radicauk aLcoyle inférieur, cycloalcoale, alcényle inférieur et cycloalcényle est séparable d'une manière relativement facile en ses isomères par rectification à condition (tue le composé comprenne non pas un mélange des quatre iso@ères susmentionnés, mais un mélange des formes #4,8-cis et #4-trans-#8-cis ou des formes #4-cis- #8-trans et #4-trans-#8-cis, et aussi à condition que les susdits mélanges des deux isomères respectifs puissent tre facilement préparés par synthèse à partir des formes cis et trans de la géranylacétone. C'est sur la base des susdites découvertes que l'on a pu mettre au point la présente invention. La forme cis ou trans de la géranylacétone utilisable comme matière première en vue de la mise en oeuvre d'un procédé selon l'in- vention peut être une forme dont la synthèse a été réalisée stéréospécifiquement, mais il est généralement plus pratique de séparer lesdites formes à partir d'un mélange de ces formes cis et trans. Eour séparer un mélange de cis-géranylacétone et de trans-géra- nylacétone, il a été proposé une méthode de recristallisation de la semicarbazone décrite par 0. Isler e-t ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 39, 897 (1956), une méthode de cristallisation mise en oeuvre à une température plus basse décrite par les mêmes auteurs dans le même périodique, 43 1745 (1960), etc. Toutefois, une sepa- ration relativement facile réalisable industriellement est de préférence 'effectuée par mise en @euvre de la méthode de rectification découverte par les'inventeurs pour la demanderesse. Il a été suggéré diverses méthodes selon lesquelles les acides #8-cis-, #4-cis- et -trans-farnésylacétiques et leurs esters ou les acides #8-trans, #4-cis- et -trans-farnésylacétiques et leurs esters sont obtenus à partir de la forme cis ou trins de la géranyl acétons ainsi préparée. Par exemple, on peut mentionner les méthodes suivantes: a) :réaction de Wittig de la géranylacétone avec un ester de l'acide &gamma;-bromobutyrique b) condensation de bromure de farnésyle avec du malonate de diéthyle, puis -hydrolyse et décarboxylation en opérant de la manière décrite par G. Pala et ses collaborateurs dans Ifelv. Chim. Acta 53, 1827 (1970) c) condensation de bromure de farnésyle avec un ester de l'aci de acétoacétique, chauffage dans un alcool en présence d'alcoxyde de sodium, puis désacétylation avec de l'hydroxyde de baryum en opérant de la manière décrite par E. Adami et ses collaborateurs dans J. Med. Chem. 6, 457 (1963) ; d) chauffage de nérolidol et d'un ester de l'acide orthoacétique en présence d'un catalyseur possédant un caractère acide, en opérant de la manière décrite par la de@anderesse dans ses doman- des de brevet JA n 79448/1973 ou US Ser. n 487 043. Toutefois, la méthode considérée comme étant la plus avantageu- se pour une préparaion industrielle en grandes quantités est celle Schématisée ci-après, page 5. Plus précisément, le procédé susspécifié consiste essentielle men, à séparer par rectification un mélange de cis-géranylacétone et de trans-géranylacétone, à convertir la géranylacétone en cis- ou trans-nérolidol, et à faire réagir le nérolidol, ainsi obtenu, avec un es-ter de l'acide orthoacétique. Un grand avantage du procédé en question réside dans le fait qu'il comporte la mise en oeuvre d'un petit nombre d'opérations élémentaires, et que son rendement total est remarquablement élevé. On décrit ci-après en détail chaque opération élémentaire du procédé selon l'invention. (1) Lors de la préparation de #5-cis- et de #5-trans-géranyl- acétone, la géranylacétone possède la formule suivante ; La géranylacétone stétéospécifique telle quelle n'est pas seuliment utilisce comme parfum : elle est aussi un composé très important en vue de la préparation de nérolidol e-t de farnésol dont on se sert comme parfums de haute qualité aussi bien que de l'ester de l'acide 3,7,11-triméthyl-2,6,10-dodécatriénoïque qui possède une activité d'horione juvénile, et de l'ester de l'acide farnésylacé- tique qui possède une activité à l'encontre d'ulcères. Comme méthode d'isolement d'un mélange dc cis- e-t de trans- géranylacétone, on connaissait jusqu a présent une méthode de re cristallisation de semicarbazone publiée par 0. Isler et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 39, 897-904 (195G) et une méthode de recristallisation à une température plus basse publiée par 0. Isler et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 43, 1745-1751 (1960), mais ces méthodes ne sont pas intéressantes à utiliser industriellement parce qu'elles nécessitent la mise en oeuvre dc plusieurs réac- tifs et d' opérations compliquées. D'autre part, une méthode d'isolement par distillation pour séparer les isomères cis et trans, telle qu'elle a été publiée par / swlw rctificaion 0 A 01 $ HC- CH ~ j HC- CH MÉ H2C=Ci4gCl I H2 vf H2 Ir CH3C(OR)3 CC C % (OR)3 0 OR K OR \ Rectificatian Rectification OR OR 'MÉ ?' On 9 \ C OR OPt R. B. Bates et ses collaborateurs dans J. Org.Chem, 28, 1086-1089 (1963) est convenable pour séparer un mélange de nérol et de géranylacétone comportant 10 atomes de carbone, mais il fau-t s'attendre à ce qu'elle soit très inefficace pour séparer du farnésol, substance possédant un poids moléculaire bien supérieur et comportant 1 5 atomes de carbone. Mais, lors de la mise au point de la présente invention, on a découvert que, lors d'une rectification de géranylacétone comportant 13 atomes de carbone, la séparation d'isomère cis et d'isomère crans est très efficace, cependant que l'isomérisation isomère cis = isomère trans s'effectue catalytiquement en même temps. Selon la présente invention, il.est possible de réaliser la séparation du composé désiré avec un rendement à peu près quantitatif au cours d'une opération simple sans limitation par un quelcon- que rapport de l'isomère cia à l'isomère trans dans la matière pre mi ère. Il faut aussi souligner que, lors de la préparation de cis- géranylacétone, étant donné que I' isomere cis possède un point d'é bullition (en abrégé : P.E.) inférieur à celui de l'isomère trans, il n'est pas toujours nécessaire d'opérer en marche discontinue et qu'une talle préparation peut être réalisée de préférence en marche continue en prélevant l'isomère ciq au fur et à mesure de sa formation cependant que la réaction se poursuit en présence d'un catalyseur d'isomérisation. En ce qui concerne les nombres de plateaux théoriques d'une colonne de rectification pour mettre en oeuvre l'invention, il est théoriquement possible de réaliser la séparation en se servant d'une colonne de rectification comportant des nombres de plateaux the > - oriques plus faibles, mais il est nécessaire d'utiliser au moins plus de dix plateaux pratiques dans le cas où l'on veut obtenir de l'isomère cis ou trins de haute pureté en une seule e-t unique disstillation. En raison du P.E. supérieur de la géranylacétone dont on se sert pour effectuer une séparation selon l'invention, on' doit conduire la distillation sous pression réduite. Pour obtenir le composé désiré avec un haut rendement, on se sert de préférence d'une colonne de rectification comportant un plus grand nombre de plateaux théoriques, mais l'utilisation d'une telle colonne provoque une augman-Lation de la chute de pression au cours de-la distilla- tien.Au cours d'une distillation sous pression réduite, la forte perte de pression compromet la stabilité de la distillation, elle provoque une élévation de la température du liquide dans l'apparoil de distillation et une diminution de la stabilité de la substance, de sorte que l'on ne peut pas augmenter sans limite le nombre de plateaux. Compte tenu de ces faits, et en ce qui concerne la colon- ne de rectification utilisée selon l'invention, on se ser-t de préférence d'tinte colonne comportant environ de- 10 à 100 plateaux pratiques et, du point de vue économique, une colonne comportant environ de 20 à 60 plateaux est considérée comme étant plus particulièrement avantageuse. En ce qui concerne la structure de la colonne, on accorde la préférence à une colonne d'un type subissant une faible chute de pression par plateau. Le rapport de reflux varie selon le mode de construction de la colonne mais est généralement compris entre 2 et 100, de préférence entre environ 5 et 30. La distillation selon l'invention est réalisable en marche discontinue, -en marche continue ou en marche semi- discontinue ; le choix du meilleur mode dc conduite doit être dicté par des considérations économiques telles que l'échelle de production. La réaction d'isomérisation est une réaction réversible, et le à l'équilibre rapport isomère cis isomère trans dépend de la température ; par excmple, il est d'environ 4:6 à 170-200 C, et d'environ 35:65 à 130-140 C. En ce qui concerne les catalyseurs utilisés pour la réaction d' isomérisation, on peut mentionner un catalyseur à base d'un métal de transition du Groupe VI, VII ou VIII tel que tungstène, fer, nickel, cobalt, ruthénium, rhénium, platine, osmium, iridium, et des composés organiques du soufre. les catalyseurs à base de tungstène et de ruthénium sont pratiquement utilisés sous les formes des différents dérivés suivants : halogénures, sulfures, chalcogénures, chalcohalogénures, nitrosochlorures, halogénures de nitrosyle, et des sels d' acides minéraux oxoniques tels que sulfates, nitrates, carbonates, arsonates, arséniates, sels de germanium, perchlorates, sulfites, nitrîtes, et des sels d'acide aliphatique, alicycliqie ou aromatique ou d'alcool ou de phénol, tels que des sels des acides acétique, propionique, oxalique, naphténique, sulfonique. Comme catalyseurs complexes, on peut mentionner des composés du type chélate de ligands acétylacétonato, benzoylacétonato, glyoximato, quinoléato, salicylaldéhydato, et des composés coordinés avec du monoxyde de carbone ou un radical de mono-oléfine, de dioléfine, de polyoléfine et cyclopentadiényle. On peut aussi utiliser un composé coordiné avec des composés de l'azote, des composés des types phosphine, arsine, stibine, nitrile. Bien entendu, ces composés peuvent être insolubilisés en les coordinant avec formation de liaison carbone-phosphore sur des composés de haut: poids moléculaire (en abrégé : PM) tels que de la polyvinylpyridine contenant de l'azote et des composés de polystyrène de façon telle que le procédé d'isolement selon l'invention puisse être mis en oeuvre facilement. Ces catalyseurs sont utilisables sur des supports actifs des types alun es silice, pierre ponce, terre à foulon, terre d'infusoires. Parmi les catalyseurs à base de tungstène et de ruthénium, ceux qui possèdent de hautes activités et de hautes sélectivités sont les suivants : disulfure de tungstène, des catalyseurs complexes tels qu'acétylacétonatoruthénium, glyoximatoruthénium et salicylaldéhydatoruthénium, et un sel tel que salicylate de ruthénium ét propionate de ruthénium. Comme composés organiques du soufre utilisables comme catalyseur d'isomérisation, on peut notamment citer : disulfure de phényle, disulfure d'alcoyle, phénylmercaptan, thiocrésol, alcoylmercaptan et acide thiocarboxylique. On peut conduire la réaction sous atmosphère d'air, mais on la conduit de préférence sous atmosphère de gaz inerte afin d'en accroî- tre la sélectivité. On peut effectuer la réaction à une température de 50 à 300 C, mais plus avantageusement à des températures de 120 à 2100C. La proportion de catalyseur à utiliser doit être déterminée selon le type de catalyseur, la température de réaction, des considérations économiques et la sélectivité de la réaction ; calculée en poids et sur la base du poids de géranylacétone, elle peut générale- ment être comprise en-tre 0,001 % et 20 %. Lorsque. la réaction est conduite à 150 - 2100C en se servant de composés de ruthénium et de tungstène, elle est de préférence comprise entre 0,01 et 10 % en poids, et quand elle est conduite à 120-1 600C cn se servant de composés organiques du soufre, elle est de préférence comprise entre 0,1 et 10 % en poids. Dans le cas de l'utilisation de composés organiques du soufre comme catalyseurs, il est possible d'isomériser par radicaux en ajoutant dc 0,01 à 20 % d'un initiateur générateur de radicaux tel que de l'azobisisobuty@onitrile (en abrégé : AIBN) et du peroxyde de benzoyle (BPO) aux snsdits composés organiques du soufre, mais on peut très bien réaliser 1' isomerisation en utilisant uniquement des composés organiques du soufre. L'utilisation d'un solvant réactionnel n'est pas nécessaire; mais on peut se servir d'hydrocarbures tels que le squalane qui sont stables et inertes dans les conditions de ladite réaction. Il n'est pas toujours nécessaire de poursuivre la réaction jusqu'à ce que la composition d'équilibre soit atteinte : on peut l'interromprc en cours d'évolution. Dans le cas où le composé désiré est l'isomère cis, il est possible d'obtenir le composé désiré avec un rendement à pou près quantitatif par distillation du mélange qui subit la réaction d'isomérisation et en déplaçant l'équilibre vers le système de formation. Après la réaction, dans le cas où on n'enlève pas le catalyseur, une isomérisation en sens inverse est susceptible d'intervenir lorsque le mélange réactionnel est longtemps chauffé en vue de sa rectification de manière à séparer de l'isomère trans au cours de l'opération élémentaire suivante. On soumet donc le mélange réactionnel à une simple distillation afin d'en séparer le catalyseur, cependant que le distillat est soumisà une rectification ; le résidu contenant le catalyseur est de préférence réutilisé pour la réactiou d'isomérisation. Bien entendu, il est possible d'inactiver le catalyseur chimiquement ou de l'adsorber physiquement, ou de le separer par une opération de distillation avec entraînement par de la vapeur d'eau. (2) Lors de la préparation de #6-cis- et t6--trans-nérolidol, le nérolidol possède la formule suivante e nérolidol stéréospécifique possède une odeur de fleur faible mais douce et fait par-tie des parfums de haute qualité utilisables pour préparer des huiles essentielles de fleurs telles que le jasmin et la violette ; c'est aussi un produit intermédiaire très important en vue de la préparation de farnésol, d'un ester de l'acide 3,7,11triméthyl-2,6,10-dodécatriénoïque possédant une activité d'hormone juvénile, et d'un ester de l'acide farnésylacétique possédant une activité à l'encontre d'ulcères. Du nérolidol a été préparé industriellement comme produit inter-. médiaire en vue de la préparation d'isophytol, servant lui-mGme de matière première pour la préparation de vitamine E. Sa voie de synthèse représentative est schématisable comme suit : tl?zlEiposiAbion dc Carroll réaction vinylique de n MMCTald lina3,ol . éranylacétone , nérolidol liralol . .,- \ nérolidol transposition de Claisen éthynylation, hydrogénation C'est-à-dire qu'on peut le préparer de la manière suivante : il s'agit d'un procédé pour la préparation de nérolidol avcc un haut rendement et qui consiste essentiellement : à faire réagir du lina- lol avec une proportion équimolaire /de dicétène ou d'acétoacétate d' éthyle ; à soumettre le produit résultant à une transposition de Carroll sous chauffage et dans des conditions de décarboxylation, ou a soumettre le produit résultant à une transposition dc Claisen en le chauffant avec de l'éther isopropénylique en présence d'un catalyseur à caractère acide tel que de l'acide para-toluène-sulfonique afin d'obtenir de la géranylacétone ; et à faire réagir cette dernière avec un réactif de Grignard ou à lui faire subir une éthynylation suivie d'une hydrogénation partielle du produit résultant Mais le nérolidol obtenu de cette manière est un mélange selon un rapport égal à environ 4:6 de l'isomère cis à l'isomère trans. Par ailleurs, on connaissait antérieurement un procédé pour la préparation de nérolidol stéréospécifique consistant ossentiellement à halogéner du #2-cis3,7-diméthyl-2,6-octadién-1-ol ou du A2 trans-3,7-diméthyl-2,6-octadién-1-ol, servant de matières premières, avec, par exemple, du tribromure de phosphore sous préservation de la stéréostructure; à condenser le produit résultant avec de l'acé- toacétate d'éthyle en présence d'un alcali ; puis à hydrolyser et à décarboxyler le produit résultant afin d'obtenir l'isomère cis ou trans de la géranylacêtone ; et à faire réagir ledit ccnposé avec un réactif vinylique de Grignais, ou à effectuer une éthynylation suivic d'une liydrogénation partielle dudit composé. Nais ce procédé es+ de longue durée et nécessite un mode opératoire compliqué pour assurer la préservation de la stéréostructure, de sorte qu'il ne se prê- te pas à une exploitation industrielle sur une grande échelle. Mais les inventeurs ont découvert une intéressante méthode de séparation de la #5-cis-géranylacétone et de la #5-trans-géranylacétone, ain Si qu'on l'a déjà décrit ci-dessus.La #5-cis- et la #5-trans- géranylacétone préparées en se basant sur les susdites découvertes dorneut respoctivement un nérolidol stéréospécifique, à savoir, respectivement, du #6-cis- et du #6-trans-nérolidol, quand elles sont admises à réagir avec un réactif vinylique de Grignard ou quand on lour fait subir une éthynylation suivie d'une hydrogénation partielle. Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, l'éthynylation de cis- ou trans-géranylacétone est facilement réalisable dans de l'ammoniac liquide et en présence d'un catalyseur adéquat tel, par ezemple, que du sodium métallique, du potassium métallique, de l'alcoxyde de sodium, de l'alcoxyde de potassium, de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, etc.Le mode opératoire décrit dans -le brevet US 110 3 082 260 es-t applicable pour réaliser l'é- thynylation nécessaire lors de la mise en oeuvre de la présente in invention. On peut effectuer une hydrogénation partielle en se servant, par exemple, d'un catalyseur Lindlar dans un hydrocarbure inférieur tel, par exemple, que du n-hexane. Une autre méthode mettant en oeuvre une réaction de Grigmard avec un réactif vinylique peut être conduite d'une manière classique consistant, par exemple, à opérer dans un solvant tel que du tétrahydrofuranne ou de l'éther diéthylique comme l'ontindiqué A. Ofner et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 42, 2577 (1959). Par ailleurs, on peut se servir d'un mélange de cis- et de trans- géranylacétone comme matière première pour préparer un nérolidol stéréospécifique. La séparation des isomères cis et trans par distillation, de la manière décrite par R. B. Bates et ses collaborateurs dans J. Org. Cher. 28, 1086 - 1089 (1963) convient dans le cas d'un mélange de nérol et de géraniol comportant 10 atomes de carbone, mais est très inefficace pour la séparation de farnésol possédant un PM plus haut et comportant 15 atomes de carbone. les recherches entreprise3 par la demanderesse ont prouvé que la meilleure séparation d'isomères. cis et trans de nérolidol est réalisable, d'une manière tout-à-fait inattendue, à la suite d'une rectification de nerolidol qui comporte 15 a-tomes de carbone. Do p?us, la réaction d'isomérisation isomère Ci isomère -trans s'effectue catalytiquement et complète la présente invention. Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est possible do préparer l'isomère cis on trans désiré à la suite d'une opération simple, avec un rendement à peu près quantitatif, sans limitation à un quelconque rapport de l'isomère cis à l'isomère trans dans la matière première. Il convieat aussi de souligner que, lors de la préparation de cis-pérolidol, étant donné que l'isomère cis possède un P.E. plus bas que celui C l'isomère trans, il est toujours inutile de procéder en marche discontinue, l'opération pouvant de préférence être effectuée dpns un système continu en prélevant de l'isomère cia en même temps que la réaction progresse en présence du catalyseur d1i- somérisation. :"n ce qui concerne les nombres dè plateaux théoriques de la colonce de rectification dont on se sert pour mettre en oeuvre l'in- vention, il est théoriquement possible de réaliser-la séparattion en utilisant une colonne de rectification possédant de plus petits nombres de plateaux théoriques, mais i.l est nécessaire d'utiliser au moins plus de 10 plateau pratiques lorsqu'on veut obtenir de l'isomère cis ou trans en une seule et unique distillation. En raison du fait que le nérolidol utilisé pour réaliser une séparation selon 1' invention possède un P.E. très supérieur et est sujet à se déshydrater par chauffage, la distillation doit s'effectuer sous vide.Pour obtenir le composé désiré avec un haut rendemen-t, cn se sert de préférence d'une colonne de rectification comportant de plus grandi nombres de plateaux théoriques, mais l'utilisation d'une telle co lonne s'accompagne d'un accroissement de la chute de pression au cours de la distillation.Au cours d'une distillation sous pression réduite, la forte chute de pression nuit à la stabilité de la distil-- lation , provoque une élévation de la température duliiuiie dans l'appareil distillatoire, et diminue la stabilité de la substance on ne ceut donc pas accroître sans limite le nombre de plateaux. Pour ces raisons, en ce qui concerne la colonne- de di.3-tillation utilisée pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention, on se sert de préférence d'une colonne comportant environ de 10 à 100 plateaux pratiques et, sur la base do considérations économiques, on considère comme plus particulièrement avantageuse une colonne comportant environ de 20 à 60 plateaux. En ce qui concerne le mode de construction de la colonne, on accorde la préférence à une colonne qui détermine une faible chute de pression par plateau. Le rapport de reflux varie selon le mode de construction de la colornie mais est généralement compris entre 2 et 200, et de préféren- ce entre environ 5 et 30. La distillation selon l'invention peut être conduite en marche discontinue, en marche continue ou en marche semi-discontinue ; le choix du meilleur mode de conduite doit être dicté par des considérations économiques telles que l'importance de l'échelle de production. La réaction d'isomérisation est une réaction @éversible, et le rapport à l'équilibre isomère cis isomère trans dépend de la température ; par exemple, il est d'environ 4:6 à 170-200 C, et d'environ 35:65 à 130-1400C. Les catalyseurs utilises pour la réaction d'isomérisation du nérolidol sont les mêles que ceux utilisés pour la réaction d'isomé- risation de la géranylacétone, tels que déjà décrits ci-dessus. Les conditions de réaction de cette isomérisation sont les mêmes que celles spécifiées ci-dessus pour l'isomérisation de la géranylacétone. (3) Cas de la prépara-tion d'un acide farnésylacétique stéréospécifique ou de ses esters. Le #6-trans- et le #6-cis-nérolidol donnent respectivement un mélange d'esters des acides #4-cis L8rntrans- et #@,@ trans-farne- sylacétique et un mélange d'esters des acides #4-trans-#8-cis- et #4,8-cis-farnésylacétique lorsqu'i.ls sont admis à réagir avec de l'acide orthoacétique ou ses esters.Les réactions ci-dessus sont représentables par l'équation chimique suivante dans laquelle R1 représente un radical alcoylo inférieur compor-tant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cyclo@lcoyle comportant de 3 à 6 atomès de carbone, un radical alcényle inférieur comportant de 2 à G atomes de carbone ou un radical cycloalcényle comportant de 3 à 6 atomes de carbone.Comme radicaux alcoyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone pour R1 , on peut notamment citer des ra- dicaux-méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle, ete. ; comme radicaux cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, on peut notam- ment citer des radicaux cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; comme radicaux alcényle inférieur comportant de 2 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer des radicaux vinyle, propényle, buté nyle, pentényle et hexényle dans lesquels la double liaison peut se trouver dans une position quelconque ; et, comme radicaux cycloalcényle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, on peut notamment citer des radicaux cyclopentényle et cyclohexényle. La réaction selon l'équation chimique (2) ci-dessus peut être effectuée par chauffage en présence d'un catalyseur à caractère acide tel par exemple que l'un des acides acétique, propionique, butyrique, isobutycique, oxalique ou adipique, ou d'un phénol tel par exemple que le phénol lui-même, o-, m- ou p-crésol, o-, m- ou pnitophénol, ou hydroquinone. La température de réaction peut en pratique être comprise entre 500C et 200 C, mais est de préférence comprise entre 1300C et 180 C. L'ester de l'acide orthoacétique est théoriquement utilisé en une proportion équimolaire par rapport au nérolidol, mais on peut en utiliser un excès pour qu'il serve à la fois de réac-tif et de so-lvant. Il est toutefois préférable, compte tenu des impératifs de récupération, de mettre en oeuvre le susdit ester à raison de 1 à 4 fois la proportion molaire par rapport au nérolidol. La concentration en poids du catalyseur peut en pratique être de 0,1 à 20 % par rapport au poids de l'alcool utilisé comme matière première, et de préférence est comprise entre 1 et 10 ss nnur des raisons de vitesse de réaction et de sélectivité. Des alcools inférieurs se trouvent formés comme sous-produits in situ au fur et à mesure que la réaction de transestérification se poursuit, et il convient de les éliminer à par-tir du système réactionnel. Après la fin de la réaction complète, on peut soumettre le mélange réactionnel à une distillation sous vie avec cu sans un traitement prélimi- naire tel qu'une extraction ou un lavage a l'eau. Habituellement, la transposition en question peut s'effectuer à peu près quantitativement, avec un taux de conversion de nérolidol non inférieur à 95 % et avec un taux de sélectivié de formation d' ester de l'acide farnésylacétique non inférieur à 98 %. Ceci met clairement en relief les avantages de l'in@ention, consistant en l' obtention d'un rondement extrêmement élevé on une seule opération élémentaire, contrairemont à ce que l'on observe lorsqu'on. met en oeuvre une méthode antérieurement connue telle, par exemple, que celle décrite dans Helv. Chim. Acta 5), 1827 (1970). Le rapport de l'isomère cis à l'isomère trans dans la double liaison déplacée par transposition est égal à c@viron 35:65. Les composés obtenus par mise en oeuvre d'un procédé selon la susdite équation chimique (2) sont préférables en vue d'une sépara tion d'un mélange de la forme #4,8-cis et de la forme #4-trans-#8- cis ou de la forme #4-cis-#8-trans et de la forme #4,8-trans en chaque isomère par reetification. Dans le cas d'un radical alcoyle ou alcényle comportant plus de 6 atomes de carbone, une séparation est pratiquement irrrIalisable en raison du P.E. considérablement plus élevé et aussi en raison d'une moindre efficacité de séparation. Des composés plus particulière- ment avantageux sont ceux dans lesquels le radical alcoyle ou alcényle ne comporte pas plus de 4 atomes de carbone. On a en outre découvert qu'un mélange d'esters de l'acide farnésylacétique comportant 4 isomères donne un ester pur de l'acide #4,8-trans-farnésylacétique par distillation fractionnée en utilisant une colonne de rectification d'un haut pouvoir de séparation quand ou aboutit, à la suite d'une réaction selon l'équation chimique (2) ci-dessus, à l'obtention d'un mélange de farnésylacétates dans la molécule desquels R1 représente uniquement le susdit radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur. Les nombres préférés des plateaux théoriques agencés dans la colonne de rectification utilisée lors de la mise en oeuvre du pro- cédé selon la présente invention dépendent de la nature des esters utilisés. Ordinairement, il est corsidéré comme préférable de se servir d'une colonne de rectification comportant de nombreux plateaux permettant de réaliser une excellente séparation.Bien qu'il soit possible en principe de séparer un de ces produits même si l'on se sert d'une colonne de rectification comportant un petit nombre de plateaux théoriques, il est nécessai@e de prévoir au minimum 10 plateaux pratiques pour obtenir l'isomère #4,8-trans désiré sous forme d'un produit de haute pureté à la suite d'une simple opération de distillation. On doit effectuer la distillation sous pression réduite parce que les dérivés de l'acide farnésylacétique possèdent un très haut P.E. Il est préférable d'utiliser une colonne de rectification comportant un grand nombre de plateaux théoriques. Mais, par ailleurs, il se produit une important chute de pression dans une telle colonne à nombreux plateaux.On ne paut pas ac@roître sans limite le nombre de plateaux parce que la plus torte chute de pi ion qui intervient dans une telle colonne fonetionnant sous pression réduite a pour effet de diminuer la stabilité de distillation et de rendre le produit instable dans l'appareil distillatoire on raison de la température plus élevée qui s'y établit. En ce qui concerne la colo@ne de rectification utilisés selon l'invention, il est considéré comme préférable de se servie d'une colorre comportant de 10 à 100 plateaux pratiques, plus avantageuse nent de 20 à 60 plateaux pratiques, sur la base de considérations économiques d'efficacité. Il. va sans dire qu'une colonne dont la construction donne une moindre chute de pression par plateau est préférable. Le rapport de reflux dépond du type de la colonne dont on se set t. On effectue de préférence la distillation avec -un rap- port de reflux compris entre 2 et 100, et plus avantageusement entre 5 et 30. En conduisant la distillation à une température des résidus n'excédant pas 2800C, on obtient l'isomère 4,8-trans avec un rendement particulièrement haut. La distillation selon l'invention peut être conduite en marche discontinue, en marche continue ou en marche semi-discontinue.Le meilleur mode d'exploitation dépend de considérations économiques concernant l'échelle de produetion, ete. Par exemple, 533 g d'un mélange d'isomères de farnésylacétate d'éthyle contenant 15 % d'isomère #4,8-cis, 24 % de l'isomère #4- trans-#8-cis, 23 % de l'isomère #4-cis-#8-trans et 38 % de l'isomère #4,8-trans sont fractionnés dans une colonne de rectification comportant 40 plateaux théoriques à une température des résidus de 175 C et avec un rapport de reflux compris entre 10 et 20 pour aboutir à l'obtcntion de 150,0 g de l'isomère #4,8-trans. Cn recueille cet isomère à un haut rendement 74 % de l'isomère L4'8 trans contenu dans le mélange initial. La séparation de l'isomère #4,8-cis est possible. Mais, en ce qui concerne les isomères cis-#8-trans et #4-trans-#8-cis, il est à peu près impossible de les séparer l'un de l'autre sous une ferma pure. Lors de la séparation des stéréo-isomères de l'acide farnésylacétique ou de ses esters par rectification, il est considéré comme préférable que R dans la formule (1) soit un atome d'hydrogène ou un radical tel qu'un radical alcoyle, cycloalcoyle, alcényle ou cycloalcényle ne comportant pas plus de 6 atomes de carbone. Dans le cas où K est un radical alcoyle ou alcényle comportent plus de 6 atomes de carbone, la séparation par distillation est diffici le en pratiqua parce que l'effieacité diminue au fir et; à mesure que le P.E. du composé augmante.Il est plus avantageux que R soit un radical alcoyle ou alcényle ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone. On peut utiliser de nombreuses méthodes de préparation telles que décrites ci-dessus de (a) à (d) pour réaliser la synthè Se de la matière promière constituée essentiellement par un mélange d'isorères #4-cis, trans et #8-trans, cis d'esters de l'acide far- nésylacétique que l'on a déjà décrits ci-dessus.Pour la fabrication industrielle d'une grande quantité du produit, c'est la méthode (d) qui est la plus avantageuse. Quand on chauffe du nérolidol jusqu'à 100-200 C avec un orthoacétate en présence d'un catalyseur à caractère acide, l'alcool se trouve libéré au cours de la transestérification et de la transposition de Claisen. Par élimination de 1' alcool à partir du système réactionnel, il est possible d'obtenir le produit désiré à un haut rendement, représentant plus de 95 % du taux de conversion calculé sur la baoe de la quantité de nérolidol et plus de 98 % du taux de sélectivité concernant l'acétate de farné- syle.Le mélange réactionne]. est directement distillé your donner de l'acétate de farnésyle avec un rende.ent de plus de 90 % calculé d'après la quantité initiale de nérolidol. En fractionnant encore le distillat susmentionné, on sépare sélcctivement du #4,8-trans- acétate de farnésyle. Quand cela apparaît nécessaire, on peut enco- re soumettre le produit à une transestérifioation. La susdite rectification est réalisable sous isomérisation. Du point de vue de l'invention, le terme "isoméroisation" désigne une réaction qui modifie seulemçnt la configuration an niveau d' une double liaison pour faire passer de la forme cis à la forme trans ou inversement, sans migration d'une double liaison. De nombreux modes opératoires d'isomérisation ont été étudiés. On peut, en gros, les classer en trois groupes A) Méthode au cours,de laquelle une isomérisation est effectuée en produisant de nouveau une double liaison après un traitement chimique d'une double liaison qu'il s'agit d'isomériser. B) Méthode au cours de laquelle on effectue une réaction photo- chimique. C) tri-thode au cours de laquelle on utilise un catalyseur, Pour expliquer d'une manière plus concrète une méthode du Groùpe (A), il convient de considérer une réaction d'addition à une double liaison qu'il s'agit d'isomériser, réaction telle qu'une époxydation, une halogénation, une halohydrination, une thioéthérification ou une sulfonation mise en oeuvre au cours d'un premier temps, après quoi on effectue une réaction d'élimination Pour former un mélange d'isomères ayant une configuration cis et trans au niveau d' une double liaison. Ce mode opératoire, tel que décrit par J. W. Cornforth et ses collaborateurs dans J. Chem. Soc. 1959, 112-127 et ibid. 1959, 2539-2547, a été appliqué en tant que méthode pour une synthèse stéréo@pécifique du squalène. Toutefois, cette méthode est compliquée et n'est; rajas satisfaisante en ce qui concerne le rendement en produit désiré. La méthode (C) basée sur la conduite, d'une réaction photochimique, pout effcctivement modifier le rapport isomère cis isomère trans par simple exposition à un rayonnement ultraviolet à une basse température. Bien entendu, la sélectivité d'une telle réaction peut être accrue gràce à l'addition d'un photosensibilisateur ou d'un solvant.- Toutefois, afin d'obtenir le produit isomérisé avec un haut degré de sélectlvité, il convient d'effectuer la réaction dans une solution de basse- concontration, comprise entre environ 1 et 10%. L'isomérisation par un catalyseur, c'est-à-dire la méthode (C), est la plus avantageuse pour fabriquer industriellem.ent une grande quantité de produit. Un catalyseur de haute sélectivité est bien entendu nécessaire re pour ou obtenir uu produit utilisable comme rnédica- mentis sous la forme d'acide farnésylacétique ou de farnésylacétate dont la molécule comporte de nombreuses doubles liaisous et de nombreux groupes ou radicaux fonctionnels. On peut effectuer la réaction dans un système homogène, à une température comprise entre la t@@pérature ambiante ordinaire et 150 C, en présence d'un catalyseur possédant un caractère acide tel qu' acide - phosphorique, acide chlorhydrique, acide p-toluènesulfoni- que, chlorure de zinc ou trifluorure de bore, etc. On peut aussi la conduire à -une température de 100 à 200 C en présence d'un catalyseur basique tel qu'un alcoolate de métal alcalin, hydroxyde de so- dium, hydroxyde de potassium, etc.On peut utiliser une réaction aussi bien en phase vapeur qu'en phane liquide en utilisant un cata liseur tel que silice-alumine ou oxyde de chrome. Toutefois, ces réactions s'accompagnent (i' une réaction secondaire ou parasite -telle que migration de double liaison et production de substances de plus hauts P.E,. Ces réactions présentent donc un certain nombre d'inconvénionts si l'on désire un haut degréde sélectivité.En plus des catalyseurs susmentionnés, des catalyseurs composés de tungstène (qui appartient au Groupe VI), des catalyseurs compess d'iodoacétates (Groupe VII) ou des catalyseurs composés de c, d'osmium ou d' iridium (Groupe VIII) répondent aux desiderata de l'invention. Pour parler plus clairemont, des métaux de transition appartenuant aux Groupes VI, VII ou VIII, tels que tungstène, fer, nickel, cobalt, ruthénium, rhénium, palladium, platine, osmi@m, iridium, etc, conviennont comme catalyseurs sous la forme de plusieurs sortes de leurs dérivés. On peut en effet les utiliser sous la forme de composés halogénés, sulfures, chalcohalogénures, nitrosochlorures, chlorures de nitrosyle, sels d'oxo-acides miuéraux tels que sulfates, nitrates, phosphates, carbonates, arsonates, arséniates, germanates, perchlorates, sulfites, nitrites, sels d'acides organiques tols qu'acide propionique, a@ide oxalique o@ acide naphténique, alcoolates ou phénolates.Et on peut aussi les utiliser sous la forme d'un chélate tel qu'acétylacétonato, benzoylacétonato, glyoximato, quinoléinato ou salicylaldshydato. En tant que ligand, le monoxyde de carbone, la monooléfine, la dioléfine, la polyoléfine ou le cyclopentadiène peut être coordiné. Des composés d'azote, des composés du type phosphine, des arsines, des stibines ou des noitriles sont d'une manière appropriée coordinés à la manière d'un ligand. La récupération des catalyseu@s utilisés est rendue facilement réalisable en coordinant à un haut polymère contenant de l'azote tel que de la polyvinylpyridine ou à du styrène et en formant des liaisons carbonephosphore pour les insolubiliser.Bien entendu, ces catalyseurs peuvent être supportés sur des supports actifs tels que alumine, silice, pierre pence, terre à foulons ou terre d'inf@soires. Bien qu'à peu près tous ces catalyseurs soient utilisés comme catalyseurs pour l'isomérisation d'alcools allyliques ou pour la dimérisation d' alcynols de la manière décrite dans le brevet GB n0 1 256 184, dans la demande de brevet US Ser. n 571 004 ou dans la demande de brevet JA n 61204/74, les inventeurs qui ont mis au point la présente invention ont découvert que ces catalysours sont applicables à une réaction d'isomérisation stérique entre une forme cis et une forme trans d'acides farnésylacétiques, d'esters de tels acidos, de géra nyla@étones et de nérolidols.Il a été montré clairement qu'un catalyseur à base de ruthénium est plus particulièrement avanageux parce qu'il procure des valeurs élevées de l'activité et de la sélectivité. Il est utilisable industriellement, compte tenu de son prix de revient et de sa stabilité. A pou prés toutes les réactions bion connues utilisant un catalyseur à baso de ruthénium visent à provoquer une migration de double liaison. On avait done considéré que son application à l'invention était difficile.Toutefois, comme l'ont prouvé les recherches ayant abouti à la mise au point de la présente invention, il est possible de modifier, grâce à un choix adéquat de l'état et de la proportion de catalysour et de la température de réaction, uniquement la strueture stéréo-chi@ique en la faisant passer de la forme cis à la forme trans ou de la forme trans à la forme cis avec un faible degré de migration d'une double liaison. Farmi les composés du ruthénium, les composés du type chélate, teis qu'acétylacétonato, glyoximato, quinoléinato ou salicyladéhyda to, sont les plus avantageux pour mettre en oeuvre l'invention.Par exemple, 100 g de #4,8-cis-farnésylacétate d'éthyle auzquels ou a ajouté 0,1 g d'acétylacétonatoruthénium sont chauffé deux heures à 200 C dans une atmosphère inerte pour donner, avec un taux de conversion de 45 % et un taux de sélectivité de 99,5 %, une substance qui est composée de 55 % d'isomère #4,8-cis, 25 % d'isomère #4-cis- #8-trans et d'isomère #4-trans-#8-cis, et 20 % d'isomère #4,8- trans. Le taux de conversion pcut être accru jusqu'à environ 84 % en prologeant encore davantage la durée de la réaction. Il s'agit d'une réaction équilibrée. Par conséquent, une composition thermo-équilibrée correspondant aux rapports 16:48:36 est obtenue au susdit taux à partir de l'un quelconque des quatre isomères : isomère #4,8-cis, isomère #4-cis-#8-trans, isomère #4- trans-#8-cis et isomère #4,8-trans. Le taux de production du composé obtenu dépend bien entendu de la temérature de réaction. Par exemple, le taux d'isomère #4,8-trans produit est accru jusqu'à environ 38 % à 150 C et est abaissé jusqu'à 34 % à 230 C. Pour une opération industrielle de fabrication, il convien de choisir les conditions optimales de températnre de réaction, (le concen- tration de catalyseur, de vitesse dc réaction et de quantité de catalyscur. En pratique, il n'est pas nécessaire que la durée de la réaction soit si prologée que la réaction parvienne à l'état d'équilibre. Le taux de conversion pcut être ajusté à une valeur comprise entre environ 20 et 30 %.En ce qui concerne la quantité-de catalyseur, dans le cas où, à titre d'exemple, on se sert d'acétyl- acétonatoruthénium, on peut en utiliser une proportion en poids correspondant à de 0,001 à 20 % du poids d'acide farnésylacétique ou de ses esters mis en oeuvre, et la température de réaction est comprise entre 50 et 300 C. On peut effoctuer la réaction dans une atmosphère constituée par de l'air, mais il est plus avantageux de la conduire dans une atmosphère inorte, à une température comprise entre environ 150 et 200 C, on présence de 0,01 à 1, 0 % en poids de catalyseur. Bien que la réaction puisse être effectuée en l'absence d' un solvant, on peut aussi la conduire en se servant d'un solvant stable et inerte dans les conditions de réaction susspécifiées, par example d'un hydrocarbure tel que du squalane. Quand on se sert d' un catalyseur tel qu'un catalyseur à base de ruthénium qui, difficile à séparer, est laissé dans le mélange réactionnel apeès la réaction d'isomérisation, il est possible qu'intervienne la réaction d'isomérisation invorse par suite d'un chauffage pendant de longues heures au cours d'une opération telle qu'une rectification. il est considéré comme préférable que le résidu, qui continent le cataly- seur, soit recyclé pour effectuer de nouveau une isomérisation après une simple distillation pour séparer le catalyseur, après quoi on fait subir au distillat une rectification. Bien entendu, n peut recourir à une désactivation chimique et à une adsorption physique du catalyseur pour éviter une réaction inverse d'isomérisation Un se servant d'un système catalytique com- - posé de dérivés organiques sulfurés et d'initiateurs générateurs de radicaux, on pent aussi constater que la réaction d'isomérisation progresse sélectivement aussi bien qu'avec le catalyseur susspécifié à base de ruthénium.La réaction d'isomérisation, conduite à une température comprise entre environ 50 et 200 C en présence d'environ 0,1 à 30 oofO (en moles) (proportion calculée sur la base de l'acide farmésylacétique ou de son ester mis' en oeuvre) d'un- composé du sou- fre tel que disulfure de phényle, disulfure d'alcoyle, phénylmercaptan, thiophénol, thiocrésol, acide thiocarboxylique, et d'environ 0,01 à 20 % en poids d'un initiateur générateur de radicaux (par ex. azobisisobutyronitrile AIBN, peroxyde de benzoyle BPO) calculés sur la base du poids de composé de soufre, donne, à uu. taux de sélectivité élevé, un mélange thermoéquillbré. Le catalyseur susspécifié est supérieur à un catalyseur à base de ruthénium car la réaction d'isomérisation inverse est évitable au cours d'une rectification parce que le composé du soufre est élimina ble par distillation. (4) Hydrolyse et transestérification d'esters d acide j farnésylacétique stéréespécifiques. Pour obtenir l'acide farnésylacétique stéréospécifique et ses esters possédant la formule (1) à partir de farnésylacétates stéréospécifiques possédant une formule figurant dans l'équation chimique (2), on peut recourir à diverses méthodes telles que celles décrites peut dans le brevet US n 3 154 570. Ou peut plus particulièrement avoir re- cours à des méthodes d'hydrolyse et/ou d'estérification ou de trans- estérification. Ainsi qu'on l'a déjà déerit ci-dessus, la séparation d'un farnésylacétate, comportant plus de 6 atomes de carbone dans la portion ester, par rectification est difficile en pratique.Dans un cas où R est un radical comportant un plus grand nombre d'atomes de carbone, par exemple un radical géranyle ou farmésyle, ete., le composé manifeste une excellente activité à l'encontre d'ulcères comme l'ont montré E. Ademi et ses collaborateurs dans Med. Exptl. 7, 171 - 176 (1962). Toutefois, comme l'ont indiqué G. Pala et ses collaborateurs, il est pratiquement impossible de séparer leurs isomères par distillation. Pour préparer ces composés, la méthode la plus avantageuse consiste à hydrolyser et/ou estérifier ou transestérifier le susdit composé fractionné possédant la formule indiquée dans l'équation chimique (2) pour obtenir le composé possédant la forrnule (1).Dans la formule (1), R représente un at/ome d'hydrogè- ne ou un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, aryle, aralcoyle, aralcényle ou un radical hétérocyclique ne comportant pas plus de 20 a tomes de carbone. Comme exemples de tels radicaux, on peut notamment citer : éthyle ; allyle ; géranyle ; farnésyle ; cyclobutyle ; cyclopentyle ; èyclohexyle ; cyclopentényle cyclohexênyle ; propargyle ; phényle ou naphtyle pouvant être substi- tué avec un alcoyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone, des atomes d'halogène, un radical alcoxy comportant de 1 à 4 atomes ctc carbone ou un radical iiitro ; furfuryle ; phytyle ; carvacryle cinnamyle. La susdite hydrolyse et/ou estérification ou transestérification est réalisable d'une manière usuelle bien connue des spécialistes. Plus particulièrement, il convient d'appliquer les méthodes décrites dans le brevet lJS n 3 1 5t 570 de la colonne 2 ligne 30 à la coloune 3 ligne 56, ou dans le brevet JA publié n 31088/73 (48-31088) pour l'échange d'un reste alcoolique R1 de la formule (2) contre un reste alcooliQue R de la formule (î). L'acide farnésylacétique obtenu par hydrolyse d'un mélange des isomères ou par d'outres méthodes peut aussi être soumis a une rectification pour donner l'acide fa@@ésylacétique stéréospécifique désiré. Mais cette rectification n'est pas si eficace que la rectification de farnésylacétates possédant la formule indiquée dans l'é question chimique (2), en raison du haut P.E. du produit et de son instabilité à la chaleur. Ci-après sont donnés différents exemple, bien entendu non limitatifs, destinés à illustrer plus en dé-tail les modalités de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1.- Après que 6.016 g de linalol (pureté 95 %) et 3.444 g de dicétène ont été admis à réagir en présence de l63 g de triéthylamine, on ajoute 240 g d'isopropoxyde d'aluminium et on soumet le mélange à une transposition de Carroll par chauffage. Une distillation sous vide du mélange @@actio@nel donne 5,200 g d'un mélange de cis- et trans-géranylacétone selon un rapport 4:6, ayant un P. E. de 68-74 C (0,4 mm de Hg). On soumet cette substance à une rectification en se servant d' une colonne de rectification comportant environ 40 plateaux théoriques, fonctionnant à un rapport de reflux d'environ 10 à 20, ce qui donne 830 g de cis-géranylacétone, P.E. 74-76 C (0,4 mm de Hg) (le rendement de distillation est de 40 % de l'isomère cis chargé) et 2.420 g de trans-géranylacétone, P.E. 77-79 C (0,4 mm de Hg) (avec un rendement de distillation de 78 % de l'isomère trans chargé) et 1.950 g d'un autre distillat intermédiaire. L'indice de réfraction de ladite cis-géranylacétone est nD30 = 1,4628, et son spectre de résonauce magnétique nucléaire (RM@) dans du tétrachlorure de carbone est représenté sur la fig. 1. L'indice de réfraction de la susdite trans-géranylacétone nD30 = 1,4634 et son spectre de RMN dans du tétrachlorure de carbone est représenté sur la fig. 2. Ensuite, 830 g de l'isomère cis obte@u de la manière décrite cidessus et les 1.950 g dudit distillat intermédiaire sont mélangés et admis à réagir à 140 C pendant 8 heures en présence de 140 g de pthiocrésol dans une atmosphère d'azote. L'analyse du mélange réactionnel par chromatographie en phase gazeuse prouve que le rapport isomère cis/ isomère trans est égal à environ 45:55. Une nouvelle rectification du mélange réactionnel en se servant d'une colonne de rectification possédant environ 40 plateaux théoriques donne 1.844 g d'une fraction de têtes contenant du p-thiocrésol ayant servi de catalyseur et l'isomère cis comme principaux compos@nts, et 1.070 g d'isomère trans. Enfin, après avoir fait réagir les 1.844 g de la susdite fraction de têtes à 140 C pendant 12 heures dans une atmosphère d'azote, l'analyse par chromatographie en phase gazeuse du mélange réactionnel prouve que le rapport des isomères cis/trans est égal à 42:58. Exemple 2.- Dans un ballon équipé d'une colonne de rectification possédant environ 40 plateaux théoriques, on place 1.000 g d'un mélange de cis- et de trans-géranylacétono (rapport égal à environ 4:6) et 2,0 g d'acétylacétonatoruthénium (III), puis on rectifie le mélange à une température de 175-179 C au bas de la colonne et à une température de 130-135 C au baut de la colonne, sous une pr@ssion réduite de 5 à 7 mm de Hg, sous un rapport de reflux de 10 ; on ob tient ainsi 96@ g d'un distillat dant la pareté en isomère cis est de 99, 4 % comme le prouve une analyne par chro@@tographie en phase gazeuse. Exenples 3 à 9.- Un mélange de cis- et trans-géranylacétone selon un rapport égal à 4:6 est soumis à une rectification en opérant de la même manière que celles décrite dans l'exemple 1 ; la fraction de têtes obtenue en prélevant l'isomére trans est isomérisée en présence de plusieurs sortes de catalyseurs d'isomérisation. Le mélange réactionnel est grossièrement distillé en réglant la tempéra ture du bas de la colonne à une valeur de 120 à 130 C, après quoi on rectifie, de nouveau le distillat pour isoler l'isomère trans. Les résultats sont présentés dans le Tableau 1 ci-après.Dans les exemples 4 à 7, le catalyseur est séparé d'abord au cours d'une distillation grossière, moins on le recueille sous la forme d'un distillat de bas P.E. au cours d'une rectification. Exemple 10.- Après avoir ajouté 1,5 g d'acétulacétonatoruthénium à 500 g de cis-géranylacétone obtenue de la manière décrite dans l'exemple 2, on chauffe le mélange à 190 C dand une atmosphère d'azote. On analyse le mélange réactionnel par chromatographie en phase gazeuse. Après 2 heures de réaction, le taux de conversion d'isomère cis est de 32 % et le taux de sélectivité à l'égard de l'isomère trans formé est de 97,4 %. Après une distillation grossière du produit, on obtj.eut 472 g d'un mélange de cis- et trans-géranylacétone que l'on soumet à une rectification qui aboutit à l'obtention de 104 g d'isomère cis, 128 g d'isomère trans et 240 g d'un d.istillad; intermédiaire. Exemple 11. - 1.360 g dudit mélange d'isomères de géranylacétone (rapport cis/trans égal a environ 4:6) obtenu en opérant de la manière décrite dans l'exemple 1 sont éthynylés, dans de l'ammoniac liquéfié, en présence de 176 g de sodium métallique, après quoi on neutralise avec du chlorure d'ammonium. On extrait le mélange réactionnel à l'aide d'éther, puis on lave l'extrait avec de l'eau e-t'on le sèche. Après avoir chassé le solvant par distillation, on soumet le résidu à une distillation sous vide, ce qui donne 1.280 g de déshydronérolidol ayant un P.E. de 110-112 C sous 0,5 mm de Hg. Ensuite, on ajoute 0,5 ml de quinoléine et 20 g île catalyseur de Lindlar à 0,25 % de Pd dans une solution de 1.280 g du susdit déshydronérolidol dans 2.000 ml de n-hexane, et on réalise une hydro génation du mélange à la température ambiante ordinaire et sous la pr@ssion at@osphérique normale.Après post-traitement, on soumet le Tableau 1 Rapport des isomères Conditions Rapport des Rende Exemple cis/trans dans la Catalyseur d'isomérisation isomères ment * matière première cis/trans @prxès (%) isomérisation M O M U7 C c~ t c- r- > X S cJ- 03 C M C O M Ln In ii\ In In LI\ Ln 3 72:28 Ru .. .. .. ""/0 en .. u) nl J L O e s-t e H- st ti) st 4 o7:33 -S 5 "", e poids 14000 18 nawres 42:58' 73 une petit proportion de EPO 5 -Ch cn en poids 14000 18 heures 42:58 76 k k k k I 1 =1 7 3 1 e, 1Ü O cL, c0 Ru H .ç4 çs ( on poids 19000 5 Cr) a) aD cxD la uz a) C r v w ~ v er CD rt r - v D r rs 7 70::30 À(;oea3 5 U-U fl poids 140c0 15 heures 42:58 o o a a o o 0 O c O 0 0 0 o m rn V) 10 Gî 'd 14 'd a u: d a r-l rl U1 r rf rl CQ ,-1 ,1 [n r rS ri 8 65:35 RuCl2(p2r)3 O o en poids O O O heures 50:50 O r( C4 d P1 rl PI -21 F4 PI I o O p, I d d F4 d d d F: 0 0 0 O u) Q) 9 65::35 W32 s, g o g .9 \.Pi g g uz r + 1 EPs UAi Ó U) ç cN O I) O O O [ 5-1 to w 4 t to O1 rS to n rX ) m I +) tu o ff +) (14 *1s C/1 0 cr.l O o w t P, t I Dd ,ç > cM P g (U r R S íD d U2 coo n o o o a uo cul ;e tA t ; ;e to gY) Cx c O O O If A [fss > to r- [~ > O s te t U) vD to 03 CD * Le rendement est celui d'isomère trans obtenu après séparation du catalyseur et rectification à partir du mélange réactionnel après isomérisation. mélange réactionnel à une distillation sous vide, ce qui donne 1.170 g de nérolidol ayant un P.E. de 105-110 C (0,5 mm de Hg). On soumet ensuite 1000 g d'un mélange de cis- et trans-nérodidol (rapport 40:60) à une rectification en se servant d'une colonne de rectification correspondant à environ 40 plateaux théoriques ; la température ai bas' de la colonne est de 135-140 C, la pression réduite est de 0,3-0,5 mm de Mg, le rapport de reflux est de 10 ; on obtient ainsi 183 g de cis-nérolidol (0,3 mm de Hg). Ceci correspond à un rendement de distillation égal à 46 % de l'isomère cis chargé. L'indice de réfraction du produit nD30 = 1,4753 ; son spectre de RMN dans du tétrachlorure de carbone est représenté sur la fig. 4. On obtient 324 g de trans-nérolidol à partir du distillat P.E. 107-110 C (0,5 mm de Hg). Le rendement de distillation est de 54 % de l'isomère trans chargé.Son indice de réfraction n30D = 1,4754 ; ; son. spectre de RMN est représenté fig. 6. On obtient aussi 477 g d'un distillat intermédiaire dans lequel le rapport des isomères cis/trans est égal à 46:54. Ensuite, 183 g de l'isomère cis obtenu comme fraction de têtes et 477 g du distillat intermédiaire sont mélangés pour former un mélange dans lequel le rapport des isomères cis/trans est 61:39. Après addition de p-thiocrésol, on isomérise ce mélange à 140 C pendant 4 heures sous atmosphère d'azote. On analyse le liquide réactionnel par chromatographie en phase gazeuse, ce qui prouve que le susdit rapport est devenu 42:58. Ensuite, on fait subir au liquide réactionnel une grossière distillation à une température du bas dc la colonne inférieure à 130 C, ce qui donne 632 g d'un distillat. On rectifie ce distillat en opérant de la manière décrite ci-dessus et en se servant d'une colonne de rectification à remplissage correspondant à environ 40 plateaux théoriques ; on obtient ainsi 392 g d'une fraction de têtes dans laquelle le rapport des isomères cis/trans est 67:33, et 227 g do trans-nérolidol comme fraction de queues. Exemple 12. Dans un ballon tricol de deux ].itlres, on place un litre d'ammoniac liquéfié et, après addition de 55,2 g de sodium métallique, on fait passer de l'acétylène gazeux dans le ballon et on poursuit cette opération jusqu'à ce que la coiffeur du liquide réactionnel vire du violet au hlanc. Au mélange ammoniacal, on ajoute 388 g do cis-géranylacétone. Tout en faisant bouillir à reflux l'ammoniac liquéfié, on continue à y faire barboter de l'acétylène gazeux pendant 4 heures. Après avoir chassé l'ammoniac, on ajoute 110 g de chlorure d'am@onium et on neutralise. On verse le liquide réactionnel dans de l'@@@, puis on extrait à l'éther.On lave l'extrait avec de l'eau, puis on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On soumet le résidu à une distillation sous pression réduite, et on obtient ainsi 372 g de cis-déshydrouérolidol ayant un P.E. de 133-135 C (5 mm de Hg) avec un rendement de 85 %. Son indice de réfraction nD30 = 1,4750 ; son spectre de RMN dans du tétrachlorure de carbone est reproduit sur la fig. 3. Ensuite, à une solution de 320 g du susdit cis-déshydronérolidol dans 1000 g de n--hexanc, on ajoute 0,15 ml de quinoléine et 5,0 g de catalyseur Lindlar à 0,25 % de Pd, puis on procède à une hydrogénation du mélange à la température ambiante ordinaire et sous la pression atmosphérique normale. On surveille la progression de la réaction par chromatographie on phase gazeuse sur "PEG-20M" (5 %) à une température de colonne de 150 C. Quand cis-déshydronérolidol de la matière première dispraft, on admet que la réaction est terminée, et on filtre le mélange réactionnel sur l)n filtre en verre fritté. Après avoir distillé le filtrat, on soumet le résidu à une distillation sous un vide poussé, ce qui donne 314 g de cis-nérolidol.P.E. 99-102 C (0,3 mm de Hg) ; nD30 = 1.4753 ; le spectre de RMN dans CCll4 cst représenté sur la fig. 4. De la même maniùère, on precède à l'éthynylation de 1.360 g de trans-géranylacétone en présence de 176 g de sodium métallique. Après la réaction, on obtient 1,280 g de trans-déshydronérolidol, P.E. 112 C (0,5 mm Hg), rendement 83 %, par distillation sous vide. 30 @D = @@@@@ , @@@@@@@ @@ @@@ @@@@ @@@ @@@@@@@@@ @@@ @@@ @@@. @. Ensoite, dans une solution de 1.000 g de trans-déshydronérolidol, on ajoute 0,5 ml de quinoléine et 15 g de catalyseur Lindlar à 0,25 % de Pd et on procède à l'hydrogénation du mélange à la température ambiante ordinaire et sous la prossion atmosphérique normale. Après un post-traitement comme ci-dassus, on soumet le mélange réactionnel à une distillation sous un haut vide, ce qui donne 980 g de trans-nérolidol, P.E. 107-110 C (0,5 mm de Hg). nD30 = 1,4754 ; le spectre de RMN dans CCl4 est représenté fig. 6. Exemple l P-or mise en oeuvre dc la méthode décrite par A. Ofner et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 42, 2577-2584 (1959), on prépare du cis-ou du tra@s-nérolidol à partir respectivement de cis- ou de trans-géranylacétone. Pour cela, dans 420 ml de tétrahydrofuranne, on place 12,5 g de tournures fraîchement préparé@@ de magnésium métallique et on y ajoute 60 g de bromure de vinyle, goutte à goutte et tout en refroidissant avec circulation d'eau, pour former un réactif de Grignard. Au mélange à 25 C, on ajoute goutte à goutte 50 g de cis- ou de trans-géranylacétone. On neutralise le mélange réactionnel avec du chlorure d'ammonium, puis on extrait à l'éther. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium, puis on en chasse le solvant par distillation sous pression réduite.On soumet le résidu à une distillation sous vide, ce qui donne du cis-nérolidol à partir de cis-géranylacétone avec un rendement de 82 %. Le produit est identifié par le..procluit. étalon obtenu dans l'exemple 12. On obtient l'isomère trans en opérant de la même manière. Exemple 14.- Dans un ballon équipé d'une colonne de rectification équivalant à environ 40 plateaux théoriques, on place 500 g de cis-nérolidol avec 30 g d'octadécamercaptan et on soumet le mélange à une distillation sous vide, avec au bas de la colonne une tempéra- ture de 145-150 C, sous une pression réduite de 0,7 à 1,0 mm de Hg et sous un rapport de reflux de 15, ce qui donne 482 g d'un distillat que l'on analyse par chromatographie en phase gazeuse. Les résultats prouvent que le rapport des isomères cis/trans est 98,4:1,6. Exemple 15 à 21. - Un mélange de cis- et de trans-nérolidol selon @@ rapport 4:6 est soumis à une rectification en opérant de la même manière que dans l'exemple 1 ;. la fraction de tètes que l'on obtien en prélevant l'isomère trans est isomérisée en présence de plusieurs catalyseurs d'isomérisation. Après avoir fait subir une distillation grossière au liquide réactionnel, avec une température de 130C au bas de la colonne, on soumet de nouveau le distillat à une rectification, ce qui donne de l'isomère trans. Les résultats sont présentés dans le Tableau 2 ci-après.Dans le s exemples 16 et 19, le ca-talyseur distillc lois d'une distillation grossière, mais il se trouve séparé nous la forme d'une fraction de têtes lors de la rectification ultérieure. Exemple 22.- Dans un ballon tricol de dcux litres, on place un mélange de 648 g d'orthoacétate d'éthyle, 440 g de trans-nérolidol et 22 g d'acide isobutyrique, e-t on chauffe le mélange jusqu'à 150 à 160 C. La réaction progresse avec une vigoureuse formation d'éthanol comme sous-produit que l'on chasse continuellement par distilla- tion à partir du système réactionnel. On suit la progression de la réaction par chromatographie en phase gazeuse, et la disparition de l'alceol utilisé comme matière première est interprétée comme signifiant que la réaction est complètement terminée.On peut procéder à Tableau 2 Rapport des isomères Rapport cis/ Rende Exem- cis/trans dans la Catalyseur Conditions trans après ment * ple matière première d'isomérisation isomérisation (%) a 03 M CV + \D In Wi D \0 Lr7 n Ci) CO Ln In V\ Ln In f. in 15 68:32 Ru(L)3 0,4 . en - .,. 6 *. .. ]- t~ tN (M n trz Oh si st to tE a 16 68:32 8-8 In tl b) M en cn rl.7 r7 r;7 O k oi II m FI o a, =f k FI 5-1 1,7 s9 %MC'8H 5 ID cii poids 14000 7 'D A d U) rU a, tD > > 0,2 Y-o'er poids 17000 8 heures 52-48 43 o o o o o o o 0 O Q O 0 0 0 o o o o o o o tD 'D O O O sD O 19 70:30 8M 5 .. en poids o; 6 heures 43:57 62 CE plus une petite proportion d'AIBN Q 20 65:35 RuCl2(PPh3)3 E XrS en pOids 16000 i rS o o o o o p 81 Pc P, rl 4 14 P1 S4 ns ;-t H - Si g. S1 wrs g4 21 W 05 O en poids 18O0 8 heures 49:51 56 1R 1t o g 1R t-1 Mr A st t;n ;i sA Co to p, . tSE - . o ,,!D, . o o o o oJ pi \ S' n ;; 7 ;tD sD p51 IN) I S A m to M [) S 4 1 > ;;;7 S ;/7 o U7 S D w~ b\t,J73 S Q f tyX7 l ' ;\s M P1 ta > / > Sa1 g n O1 C\s O O O tro tro s) bsA b;d t n 1G [e (;n '17 (D O O tz to tO tO , ., F to tsO kD uE to , co 'm ;;FO v 5~ t- o- -~ aX E\J * Le rendement est celui d'isomère trans o@tenu après séparation du catalyseur et rectification à partir du mélange réactionnel après isomérisation. une addition supplémantaire d'acide isobutyrique pour accélérer la r La réaction s'effectue avec un taux de conversion de trans-nérolidol. non inférieur à 95 % et un taux de sélectivité de formation d'un mélange de #4 -cis-#8 -trans- et de #4,8 -trans-farnésylacéta- tes d'éthyle non inférieur à 98 %, Après que la réaction est com plètemeiit terminée, on soumet le mélange réactionnel tel quel à un.e distillation sous vide sans aucun post-traitement, ce qui donne 533 G du produit désiré dans un état pur à partir de distillat P.E. 148152 C (0,4 mm de Hg). Ce produit contient les isomères cis et trans (en ce qui concerne sa portion moléculaire #4) selon le rapport 40"60. On soumet le produit, ainsi obtenu, à une distillation en se servant d'une tour de rectification correspondant à un nombre de plateaux théoriques non inférieur à 40 ; on opère à un rapport de reflux compris entre 10 et 20 ; on obtient ainsi 89 g de A4-cis- #8-trans-farnésylacétate d'éthyle à partir de distillats ayant un P.E. de 126-128 C (0,1 mm de Hg). nD30 = 1,4708 ; le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) dans CCl4 est reproduit fig. 7. On obtient 198 g de #4,8 -trans-farmésylacétate d'éthyle à partir de distillats de P.E. = 130-132 C (0,1 mm de Hg). nD30 = 1,4708 ; spectre de RMN dans CCl4 reproduit fig. 8. Le spectre de masse de ces produits donne [M]+ = 292. Exemple 23.- En suivant les mêmes modes opératoires que ceux décrits dans l'exemple 22, on conduit la réaction pendant 4 heures en chauffant 424 g d'orthoacétate d'éthyle, 314 g de cis-nérolidol et 5,2 g d'acide isobutyrique jusqu'à 150-160 C tout en chassant continuellement, à partir système réactionnel, l'éthanol formé in situ comme sous-produit. On peut par intervalles ajouter de nou-velles portions d'acide isobutyrique comme catalyseur car cet acide se troure éliminé à partir du système réactionnel. La disparition de la matière première est confirmée par chromatographie en phase gazeuse ; par distillation sous vide, on obtient 344 g d'un mélange de #4,8-cis- et de #4 -trans-#8-cis-farnésylacétates d'éthyle à partir de distillats de P.E. = 143-148 C (0,4 mm de Hg). Ce mélange contient les isomères #4-cis et #4-trans selon un rapport égal à .environ 40:60 On distille ensuite le mélange en se servant d'une colonne de rectification correspondant à un nombre de plateaux théoriques non inférieur à 40, ce qui donne 42 g de #4,8 -cis-farnésyl- acétate d'éhyle à partir de distillats ayant un P.E. 142-144 C (0,4 mm de Hg). nD30 = 1,4703.Le spectre de RMN dans CCl4 est reproduit fig, 9. On obtient encore 128 g de #4-trans-#8-cis-farnésylacétate d' éthyle à partir de distillats de P.E. = 146-148 C (0,4 mm de Hg). nD30 = 1,4708 ; spectre de RMN dans CCl4 représenté fig. 10. Le spectre de masse de ces deux composés donne [M]+ = 292. Exemple 24.- En suivant les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 22, on effectue la réaction pendant 6 heures en chauffant un mélange de 592 g d'orthoacétate de n-butyle, 220 g de cis-néroli dol et'1'1 g d'hydroquinone jusqu'à 16O1650C tout en chassant continuellemont, hour du système réactionnel, le #-butanol qui s'y forme in situ conime sous-produit. Le mélange réactionnel tel quel est ensuite soumis à une distillation sous vide qui donne 296 g de #4,8-cis- et de A4-trans- #8-cis-farnésylacétates de n-butyle.On soumet ce produit à une rectification, ce qui donne 47 g de #4,8- cis- -farnésylacétate de n-butyl à partir de distillats passant à P.E. 133-135 C (0,3 mm de Hg). nD30 = 1,4695 ; le spectre de RMN de cet isomère dans CCl4 est reproduit fig. 11. On obtient encore 414 g de #4-trans-#8-cis farnésylacétate de n-butyle à partir de distillats P.E. 135-138 C (0,3 mm de Hg). nD30 = 1,4698 : spectre de RMN dans CCl4 reproduit fig. 12. Exemple 25. - En utilisant la méthode décrite par G. Pala et ses collaborateurs dans Mciv. Chim. Acta 53, 1827-1832 (1970), on refroidit jusqu'à environ -5 C à -10 C une solution do 666 g de trans-nér@lidol, 2000 ml d'éther diéthylique et 20 ml de pyridine puis on y ajoute goutte à goutte, à cette même basse terapérature, une solution de 300 g de tribromure de phosphore dans 500 ml d'éther diéthylique. Après la fin de cette addition goutte à goutte, on agite le mélange résultant à cette mêlne basse température pendant encore 12 heures. Après la fin de la réaction, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau et on neutralise avec de l'hydrogénocarbonate de sodium.On lave ensuite la couche éthérée avec de l'eau, puis on la sèche sur sulfate de sodium enhydre. On chasse le solvant par distillation à la température ambiante ordinaire et sous pression réduite, ce qui donne 760 g de bromure de farnésyle, produit d'une couleur jaunc rougeâtre et possédant une odeur irritaute. Il convient d'utiliser ce produit tel quel, sans aucune autre purification, ou de le conserver dans un lieu froid. On effectue ensuite une réaction de condensation en utilisant 501 g du susdit bremure de farnésyle et 285 g de malonate de diéthy de rectification correscondant à envi@on 40 plateaux théoriques ; on obtient ainsi 124 g d'na premier distillat et 26,7 g d'un second distillat, acide #4,8-trans-fa@@@ylacétique. R@e@@l@@ 20 à 31.- Le Tableau 3 présente les résultats du fractionnement de plusieurs farnésylacétates, l'opération de fractionnement s'effectuant à un rapport de reflux compris entre 10 et 20 en se scrvant d'une colonne de rectification dont l'efficacité correspond à environ quarante plateaux théoriques. Exemples 32 à 38.- En suivant les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 26, le premier distillat, qui a été obtenu lorsqu'on sépare l'isomère #4,8-trans désiré des farnésylacétates, est soumis à une réaction d'isomérisation par chauffage en présence de plusieurs sortes de catalyseur. On fait subir, au mélange réactionnel, une grossière distillation à une température de bas de colonne de 150-180 C, après quoi on rectifie le distillat pour aboutir à l'obtention de l'isomère #4,8-trans. On obtient ainsi les résultats indiqués ci-après dans le Tableau 4. Ex@mples 39 à 42.- Au #4,8-cis- ou #4-trans-#8-cis- ou #4-eis-#8-trans- ou #4,8-trars-farnésylacétate d'éthyle obtenu dans l'exemple 22 ou 23, on ajoute de 0,1 à 10 % (en moles) d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange résultant avec de 1,5 à 2 fois le nombre de moles de géraniol dans du toluène ou dans du xylène pour effectuer une réaction de transestérification.Après la fin de la réaction complète, on chasse le solvant par distillation et on soumet le residu à une distillation sous un vide poussé afin d'obtenir les farnésylacétates de géranyle stéréospécifiques avec des rendements de 75 à 85 %, respectivement Les résultats sont indiqués ci-après dans le Tableau 5 ; ils sont en bon accord avec ceux donnés dans z l'article de G. Polo et ses collaborateurs publié dans Helv. Chim. Acta 53, 1827 (1970). de bas de colonne de 175-185 C et à un rapport de reflux compris entre 10 et 20, ce qui donne 150,0 g de #4,8-trans-formésylacétate d'éthyle, P.E. 130-132 C (0,1 mm de Hg). nD30 = 1,4708. Les spectres de RMN et IR sont reproduits respectivement sur les fig. 8 et 21. Le maximum (M]+ pour l'ion moléclaire (ion parent) est trouvé égal à 292 dans le spectre de masse. A 362 g de farnésylacétate d'éthyle obtenu comme premier distillat de rectification, et qui est composé de 22,1 % disomère #4,8- cis, 69,2% d'isomère #4-cis-#8-trans et d'isomère #4-trans-#8- cis, et 8,7 % d'isomère #4,8-trans, on ajute 11 g de disulfure de phényle et une petite proportion d'un initiatour générateur de radicaux qui est de l'azobisisobutyronitrile (désigné par l'abréviation AIBN) ; on chauffe le mélange pendant 24 heures à 140 C dans une atmosphère d'azote. Après unt telle réaction, les rapports susmentionnés sont modifiés et sont trouvés égaux, par chromatographie en phase gazeuse, à 16,9:50,7:32,4. On soumet le mélange réactionnel à une grossière distillation sous environ 0,1 mm de Hg, ce qui donne 356 g de distillat.On fractionne ensuite ce distillat en se servant d'une colonne de rectification correspondant à 40 plateaux théoriques, ce qui donne 237,8 g d'un premier distillat et 84,2 g d'un second distillat, #4,8-trans-farnésylacétate d'éthyle. Exemple 27.- En suivant les même mêmes modes opératoires que dans l'exemple 26, on fait réagir un mélange de 1184 g d'orthoacétate de n-butyle, 220 g de nérolidol et 22 g d'hydroquinone en le chauffant à 160-165 C tout en éliminant le n-butanol formé comme sous-produit à partir du système réactionnel. On distille directement sous vide le, mélange réactionnel, ce qui donne 598 g de farnésylacétate de nbutyle, P.E. 134-142 C (0,3 mm de Hg). On soumet ensuite ce produit à une distillation fractionnée en se servant d'une colonne de rectification correspondant à 40 plateaux théoriques que l'on fait fonctionner à un rapport de reflux de 20, ce qui donne 147,5 g de #4,8- trans-farnésylacétate de n-butyle, P.E. 140-142 C (0,3 mm de Hg). 64 % de l'isomère #4,8-trans introduit ont été recueillis par distillation. A 437,5 g de farnésylacétate de n-butyle obtenu comme premier distillat au cours de la rectification, contenant 21,9 % d'isomère #4,8-cis, 65,6 % d'isomère #4-cis-#8-trans et d'isomère #4-trans- #8-cis, et 12,5 % d'isomàre #4,8-trans, on ajoute 21,8 g de thio- phénol et une petite pie portion de peroxyde de benzoyle, On chauffe le mélange pendant 24 heures à 140 C dans une atmosphère d'azote. On analyse le mélange réactionnel par chromatographie en phase ga z@ase, et l'on prouve ainsi que les rapports des isomères sus-spéci fiés @ent devenus 16,3:48,8:34,9. On soumet directement le produit à une distillation g@ossière à une température de bas de colonne de 150-160 C sous 0,1 mm de Hg, ce qui donne 418,8 g d'un distillat. On fractionne ensuite le susdit distillat en se servant d'une colonne de rectification correspondant à onviron 40 plateaux théoriques, ce qui donne 308,8 g d'un premier distillat et 97,4 g d'un second distillat ; il s'agit de farnésylacétates de n-butyle. A 308,8 g du susdit premier distillat, qui est un mélange de 22,1 % d'isomè re #4,8-cis, 66,2% d'isomère #4-cis-#8-trans et d'isomère #4- trans-#8-cis, et 11,7 % d'isomère #4,8-trans, on ajoute 15,5 g de thiophénol et une petite proportion de peroxyde de benzoyle. On soumet le mélange à une isomérisation par chauffage pendant 24 heures à 140 C dans une atmosphère d'azote. Le mélange final contient les susdits isomères selon les rapports. 16,4:49,2:34,4.On fait subir au mélange réactionnel une distillation grossière, ce qui donne 299 g d'un distillat que l'on soumet ensuite à un fractionnement permettant de recueillir 222 g d'un premier distillat et 66 g d'un second distillat, isomère #4,8-trans. Exemple 28.- En suivant le mode opératoire décrit par G. Pala et ses collaborateurs dans Helv. Chim. Acta 53, 1827-1832 (1970), on refroidit à une température comprise entre environ -5 C et -10 C un mélange de 665 g de nérolidol (cis:trans = - 40:60), 2000 tal d'éther diéthylique et 20 ml de pyridine. On y ajoute ensuite, lentement, goutte à goutte et à la même basse température, 300 g de tribromure de phosphore. On achève ensuite la réaction en agitant encore le mélange pendant 12 heures à la même basse température. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau ct on le neutralise avec du bicarbonate de sodium.On lave la couche éthérée avec de l'eau, puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On en chasse le solvant par distillation sous vide à la température ambiante ordinaire ; on obticnt ainsi 760 g de bromure de farmésyle, produit possédant une couleur orange et une odeur irritante. Etant donné que cette sub stance est relativement instable, on l'utilise sans autre purifica tion pour l'opération suivante, on bien on la conserve au froid. On soumet ensuite à une réaction de condensation 501 g du sus dit bxomure de franésyle et 285 g de malonate de diéthyle dans 1500 ml. d'éthanol, en présence de 37,1 g de sodium métallique. On verse le méklange réactionnel dans de l'eau, puis on extrait à l'éther. Tableau 5 I'i O 7i I 0 ctJ r- t t- oJ ;1 143 f í,? I o t") CO2Ge I 30 O k 4-r k pl PI li) 0 rfStt t 193 - l9 tion 'fig. 15 fig. , rl 41 L4-ci-J-tr-s 197 - t0 1,4869 t?0 bO o rn o o o fs o r W J) e3 s H e v w v rf t * to rt) o o o) , "1 v - eu O fFf f v 0 rJa oo (D Fr1 ^ v v (\J rst C}] Oel g gh M3 (D [14 O })l ;XA t o* ts r-l * Ge représente un radical géranyle. de rectification correspondant à environ 40 plateaux théoriques ; 011 obtient ainsi 124.g d'un premier distillat et 26,7 g d'un second distillat, acide #4,8-trans-farnésylacétique. Exenples 29 à 31.- S le Tableau 3 présente les résultats du fractionnement de plusieurs farnésylacétates, 11 opération de fractionnement s'effectuant à un rapport de reflux compris entre 10 et 20 en se servant; d'une colonne de rectification doit l'efficacité correspond à environ quarante plateaux théoriques. Exemples 32 à 38.- En suivant les mêmes modes opératoires que dans l'exemple 26, le premier distillat, qui a été obtenu lorsqu'on sépare l'isomère #4,8-trans désiré des farnésylacé-ta-tes, est soumis a une réaction d'isomérisation par chauffage en présence de plusieurs sortes de catalyseur. On fait subir, au mélange réactionnel, une grossière distillation à une température de bas de colonne de 150-180 C, après quoi on rectifie le distillat pour aboutir à l'obtention de l'isomère #4,8-trans. On obtient ainsi les résultats indiqués ci-après dans le Tableau 4. Exemples 39 à 42.- Au #4,8-cis- ou #4-trans-#8-cis-ou #4-cis-#8-trans- ou #4,8 -trans-farnésylacétate d'éthyle obtenu dans l'exemple 22 ou 23, on ajoute de 0,1 a 10 % % ( (en moles) d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium et on chauffe le mélange résultant avec de 1,5 à 2 fois le nombre de moles de géraniol dans du toluène ou dans du xylène pour effectuer une réaction de transes- térification. Après la fin de la réaction complète, on chasse le solvant par distillation et on soumet le résidu à une distillation sous un vide poussé afin d'obtenir les farnésylacétates de géranyle stéréospécifique avec des rendements de 75 à-85 %, respectivement. Les résultats sont indiqués ci-aprè-s dans le Tableau 5 ; ils sont en bon accord avec ceux donnés dans l'article de G. Pala et ses collaborateurs publié dans Helv. Chim. Acta a, 1827 (1970). s* t- -o m * b7 t$D LD F; ll ;1 c Tableau 3 Exem- j, Compcsition * Rendemnt +:-- > (%) Point d'ébullition *** &verbar;S o o o pie R dans v w distillation f OR U 3 U a 3 nl rf d CH3 20 : 60 : I n 'Z o IY o t\ì w t À/CH3 o -CH 16 : 48 d 36 77,6 146I480C (0,2 = M) v rl nf t r II LO M //CH2 d es co s CU I m 31 - CH2 16 : 48 36 58,3 1711730C (0,2 " dh CH foc , 1 sr; y1 tf-'\ t U o e- z Ss rl w o oo &commat; re; tO v ps ;3 c) vo to v oJ w- i v ji o &commat; H crA o v S ps Gi; to n rn * : Composition (isomère #4,8-cis) : (isomère #4-trans-#8-cis + isomère #4-cis-#8-trans) : (isomère #4,8-trans) ; valeurs déterminées par analyse chromatograhique en phase gazeuse. ** : Rendemant calculé sur la base de l'isomère #4,8-trans initialement introduit. *** : Point d'ébullition de l'isomère #4,8-trans. Tableau 4 Rapports des Rapports des Exem- -R * isomères ** Catalyseur Conditions isomères ** P.E. *** Rendeple avant de réaction après ment **** isomérisation isomérisation (%) MO m r- 3 A R ïO J- O ± In L- CO c t-- W \n 32 -CH- 23,4:70,3:6,3 Ru(Aa')3 0,2 % en poids 18000 8 h 17,5:52,3:30,2 j171i90C 78,3 o I o o I o cn H r- M c0 F c n .- El o cu 8 mrn o o E c d cc d a . t 1 r- I 1 33 -CH 23,7:71,1:5,2 l m 7 en poids 1400C 24 b 16,0:48,1:35,8 l l v 84,6 -O CUO c\O MO + c-} quantité de BPO cv t I c-- oi M cv t c-- oi M o tn - ,23,2:69,5:7,3 tn v en poids - d0 C te petite de A13t c (H X r M-(V LnQ rO) 35 23,1:69,1:7,8 Ru(JLk)3 0,2 C en poids 19000 15 u co" u\ 4;1 Ff m F U\ Ln (o,i min .. . m O T M O n ~ . O. D * 36 -n-CH7 23,0:69,0:8,0 to 5 en poids 14000 24 h 16,3:49,0:34,7 aD - aD 2 v sw w w- v S . quantité de AlEN } l tn sE cu d Q U iU U U U d o o 1 O iO O 0 38 -n4M9 24,4:65,0:10,6 o l o en poids 19000 8 o 18,9:56,8:24,3 131i320C 65,9 os s oa e f. a) (0,1 q min Mg) te ; Ng; X n o n m r. rn rrl fA u) t e Ps md H md md H od xH r m erl ri rl cí gl rS o o o o o O o pX flt O pC O pfl p4 0 p S; te zd g Fi 'C9 F' tD Fr 4iD tN ffD g 4 ) g jti ws g r O g tfE gl to f i eJ tz gi . d * fr3 tt ~ fJ:3 to , o Q rj o) o tz 9t o 54o v] 4z w to n 4D r ~o I weJ tli arS ~o n r1 ~E . t71 F) c V zi4' I O I O s 0] 0 rd -, Of t+F Y orn , A to to to tX) O et e. - oW rW o ko tn t t a) t % tf o t o o v O fO aa Q3 bE > t vo wo to &commat; X w t- N ó O O ' D. v h to to to to to t^J eJ (M OJ, N OJ N (U F t- t- om So trx tr Si Si . m i pl :S rl llm le OG V l g44 rn d q l l l l CAl trA e? to t0 t [r t > tA t) te te rss * : R dans la formule (1) ** : Rapports (isomère #4,8-cis) : (isomère #4-cis-#8-trans + isomère #4-trans-#8-cis) : (isomère #4,8-trans). *** : Le point d'ébullition indiqué est celui des isomères #4,8-trans. **** : Le rendement est calculé sur la base de l'isomère #4,8-trans contenu dans le mélange réactionnel. Tableau 5 Ti a > Tf- \o cn o ' -J --CT-OJ c3 ' S4 t D t0 rJ r r( r o ftd ft t W4 (0C) (sou n'30 pectre iniȧrouge Spectr-e de R2.T. fa) V1 39 4,8c':s 190 - 195 1,4870 fig. 13 fg. 14 40 È4-tr'ans-8-cis 193 m 198 1,4872 fig. 15 fig. lo g 4-cis--tns 197 - 203 1,48o9 fi0. v fig.' 18 fl) 4n ko L O Q t;0 h0 hO p 4,8-trans ~~~~ 201 W4 206 1,4878 ft4 o 4 vl o cul cD co O L- > tO Cs 5AQ fD o) a: ) .gi x ;4, e W v v M o êo i w ta a) tA Q a) csa o o o n rcs ~ v X (M v o E3 I I I , I o v 0 o) tD o > v ssJ pSo c3 ce I X X r a&verbar; t a > 0 ll ol 0 9 o gq (J o N to tU i * Ge représente un radical géranyle. Exemple 43.- De l'acide #4,8-trans-farnésylacétique, obtenu dans l'e@@mple 28, et une proportion double de géraniol sont chauffés à reflux dans du benzène ou dans du toluène pendant 8 heures en présence de 0,1 à 0,2 % (en moles) d'acide para-toluènesulfonique comme catalyseur. L'eau libérée est continuellement éliminée à partir du système réactionnel. Ensuite, on lave la couche organique trois fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbona-te de sodium, puis on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après avoir chassé le solvant par distillation, on soumet le résidu à une distillation fractionnée sous pression réduite, et l'on obtient ainsi du farnésylacétate de géranyle, P.E. 201-206 C (0,1 mm de Hg) avec un rendement de 65 à 75 %. L'indice de réfraction, nD30, de ce composé est trouvé égal à 1,4878. Son spectre de rénonance magnétique nucléaire est représenté fig. 20 ; son spectre d'absorption infrarouge est représenté fig. 19. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un nérolidol stéréospécifique, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend (a) la rectification d'un mélange de # 6-cis-nérolidol et de # 6 trans-nérolidol. composés représentables nar la formule suivante .afin d'obtenir soit du A 6-cis-, soit du #6-trans-nérolidol ; (b) le chauffage du composant résiduel ou d'un mélange en présence du catalyseur d'isomérisation afin d'enrichir le produit en l'un des susdits stéréoisomères du nérolidol ; et (c) une nouvelle rectification dudit composant ou mélange afin de recueillir l'un de chacun desdits stéréoisomères. 2. Procédé pour la préparation de #6-cis-nérolidol selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite rectification d'un mélange comprenant les isomères #6-Cis et #6-trans du nérolidol est conduite en présence du catalyseur d t isomérisation afin de séparer de l'isomère cis au cours de l'isomérisation de l'isomère trans en isomère cis. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou ,2, caractérisé en ce que l'on conduit ladite rectification en se servant d'une colonne de rectification comportant de 10 à 100 plateaux pratiques et admise à fonctionner sous un rapport de reflux compris entre 2 et 100. 4., Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on conduit ladite rectification en se servant d'une colonne de rectification comportant de 20 å 60 plateaux pratiques et admise à fonctionner sous un rapport de reflux compris entre 5 et 30. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise, comme catalyseur d'isomérisation, un dérive d'un métal de transition choisi parmi les métaux des groupes VI, VII et VIII de la classification périodi- que des éléments, ou un composé organique de soufre. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme catalyseur d'isomérisation un dérivé de ruthénium. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise, comme catalyseur d'isomérisation, un dérivé de tungstene. 8. Procéde selon la revendication 5, carcterisé en ce que l'on utilise comme catalyseur d'isomerisation un compose organique du soufre.9. Procédé pour la préparation d'un nérolidol stéréo spécifique en position #6, 6 substance représentable par la formule indiquée sous (a) dans la revendication 1, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il comprend (a) la rectification d'un mélange de # -cis- et #5-trans-géranyl- atones, substances représentables par la formule indiqué sous (a) dans la revendication 1, afin d'obtenir chacun des susdits isomères ; et (b) soit (i) une vinylation, soit (ii) une éthynylation et une hydrogénation partielle dudit isomère cis ou trans afin de produire du # 6-cis-nérolidol à partir de #5-cis-géranylacétone ou de produire du #6-trans-nérolidol à partir de #6-trans-géranylacétone. 10. Procédé selon la revendication 9? caractérisé en ce qu'il comprend les opération -élémentaires supplémentaires consis tant essentiellement : à à chauffer le composant résiduel, obtenu à la suite de la rectification d'un mélange de #5-cis-géranylacé- tone et de #5-trans-géranylacétone, en présence d'un catalyseur d'isomérisation afin d'enrichir ledit composant en l'un desdits isomères ; à soumettre ensuite iedit composant à une nouvelle rec tification afin de rècueillir chacun desdits stéréoisomères de la géranylacétone ; et à soumettre le produit à une opération telle que spécifiée sous (b) dans la revendication 9. -11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l l'on utilise, comme catalyseur d'isomérisation, l'un de ceux spécifiés dans les revendications 5 à 8. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on effectue ladite rectification en se servant d'une colonne de rectification telle que spécifiée dans les revendications 3 ou 4. 13. Procedé pour la préparation de #6-cis-nérolidol se lon la revendication 9, lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à rectifier un mélange de #5-cis-géranyl- acétone et de #5-trans-géranylacétone en presence du catalyseur d'isomérisation afin de séparer l'isomère cis au cours de l'iso mérisation de l'isomère trans en isomère cis.