FR 2299862 A1 19760903 FR 7503799 A 19750207 La présente invention a pour objet de nouveaux N-(1-benzyl- pyrrolidinyl 2-alkyl) benzamides substitués, de formule générale (I), leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, leurs sels d ammonium quaternaire, les isomeres dextrogyres et yres et leur procédé de préparation. Les banzamides, objet de l'invention ont la formule suivante dans laquelle A représente un atome d'hydrogène. un groupe alkyle C1-5, un groupe alkényle représente un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy C1-5, un groupe alkyle C1-5, un groupe alkényloxy C2-5, un groupe alkényle C2-5 v représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle C1-5, alkoxy C1-5, aminoy aminosubstitué, tel que par exemple alkylamino, acylamino, benzylamino, alkoxycarbonylamino, 7 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkoxy C1-5, un groupe alkylsulfonyle C1-5, un groupe SO2NR1R2, dans lequel R1 et R2 qui peuvent être -iden tiques ou différents sont de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur C1-5, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hiétérocycle, contenant éventuellement un autre hétéroatome, et dans le cas où R1 = Rp = hydrogène, X et Y ne peuvent être simultanément l'hydrogène, W représente un groupe alkylène de 1 à 4 atomes de cerbone oui peuvent former une chaîne droite ou ramifiée, m représente un nombre entier égal à 1, P ou 3. Les benzamides de l'invention peuvent être préparés, par réaction d'un composé de formule dans laquelle B représente un atome d'halogène, un groupe hydroxv ou un résidu organique, p, X. v, Z ont les significations précitées, sur une amine racemiqire, dextrogyre ou lévogyre de formule dans laquelle W, w ont les significations précitées. ou par réaction de leurs dérivés réactifs. Parmi les groupements aminosubstitués représentés par Y, aikylamino peut être choisi dans les groupes mono ou diaikylamino C1-5, acylamino peut être choisi dans les groupes acétamido, formamido, propionamido, butyramido, benzamido, phtalimido etc... Dans le composé de départ (II), le résidu organique inclut les groupes susceptibles de former des dérivés réactifs d'acide. Ceux-ci peuvent être des esters carboxyliques, tels que méthylique, éthylique, propylique, butyrique, isobutyrique, pentanoïque etc... des esters d'acides réactifs, tels que des esters cyanométhylique, ou méthoxyméthylique, ou des N-hydroxyimide esters, ou des esters aromatiques substitués ou non ; des hydrazides d'acide ; des azides d'acide ; des anhydrides symétriques ; des anhydrides mixtes, par exemple formés avec des halogénoformiates d'allyle inférieur ; des benzolides, tels que triazolides, tétrazolides, ou imidazolides ; des i o eq d'acide. L'invention n'est cependant pas limitée aux dérivés ci-dessus mentionnés. Selon le procédé de l'invention, les composés suivants peuvent être utilisés comme dérivés réactifs de l'amine (III) les produits de réaction de l'amine avec les chlorures de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, les diaikyl, diaryl, ou orthophénylène chlorophosphites, les alkyl ou aryl dichlorophosphStes, ou l'isothiocyanate de l'amine. Les dérivés réactifs cites cidessus peuvent réagir avec l'acide in situ ou après isolation préliminaire. I1 est également possible d'effectuer la réaction de l'acide libre et de l'amine libre en présence d'un agent condensant tel que, par exemple, le tétrachlorure de silicium, l'anhydride phosphorique ou un carbodiimide comme le dicyclohexyl carbodiimide. La réaction d'amidification de l'invention peut Autre effectuée en présence ou en absence de solvant. Les systèmes utilisés comme solvant, inertes vis-à-vis de la réaction d'amidification, sont par exemple des alcools, polyols, benzène, toluènes dioxanne, chloroforme, diméthyl-éther du diéthylèneglycol. Il est aussi possible d'utiliser comme solvant un excès de l'amine employée comme matière première. I1 peut être préférable de chauffer le mélange réactionnel pendant l'amidification, par exemple jusqu'au point d'ébullition des solvants cités cidessus. Le composé obtenu selon le procédé de l'invention peut réagir si nécessaire avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, tels que l'acide chlorhydrique, 1'acide bromhydrique, L'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide oxalique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane sulfonique,-pOur donner des sers d'addition d'acide. Il peut également réagir, si.nécessaire, avec des halogénures ou sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quaternaire. Les benzamides de l'invention présentent dtintéressantes propriétés thérapeutiques, notamment comme ?fltiémétiques, antiulcéreux, modificateurs du système nerveux central. Leur faible toxicité est compatible avec un usage en thérapie humaine sans risque de provoquer d'effets secondaires. Afin d'illustrer les caractéristiques techniques de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire. EXEMPLE 1: Chlorhydrate de N-(1'-benzyl pyrrolidinyl 2'-méthyl)-2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide. Dans un réacteur de 6 litres, muni d'un agitateur mécanique, et d'un thermomètre n ont ét introduits 216O ml de méthyléthyl- cétone, 400 g N-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidine, puis 540 g de chlorure de 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzoyle ont été ajoutés, la température étant maintenue entre 15 et 200C. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant 3 heures à température ambiante. Les cristaux formés ont été essores, lavés avec un peu de méthyl- éthylcétone Flacée, et séchés à 50 C. 850 g de substance ont été obtenus. Ce produit a été dissous dans 4250 ml d'isopropanol à 95 &alpha;. Après filtration, la solution a été refroidie. Les cristaux formée ont été essorés, levés, séchés, 700 g de chlorhydrate de N-(1'-benzylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus. (Rdt: 75,5%; PP : 170 C). EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de N-(1'-benzyl pyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 5-méthyl sulfonyl benzamide. Dans un réacteur de 10 litres muni d'un agitateur mécanique et un thermomètre, ont été introdflits 5 litres de méthyléthyl- cétone, 431 g de N-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidiene, puis en maintenant le température entre 15 et 20 C, 555 g de chlorure de C-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzoyle ont été ajoutés. Te mélange réactionnel a été maintenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. Te solide formé a été essoré et traité par de la méthyléthylcétone glacée, puis séché à 50 C. 935 g de substance ont été obtenus. La purification de ce produit a été réalisée par transformation au chlorhydrate formé en base par traitement à l'ammoniaque, puis salification de cette base par un acide. La salification a été effectuée avec de l'éthanol chlorhydrique après dissolution de la base dans 3 litres d'éthanol. Le chlorhydrate formé a été essoré, lavé par de l'éthanol glacé et séché à 50 C. 825 g de chlorhydrate de N-(1'benzylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonyl benzamide ont été obtenus. (Rdt. 84,3 % ; FF : 153-156 C). EXEMPLE 3 : Phosphate de N-(1' -benzylpyrrolidinyl 2'-mévhyl) 2-méthoxy 4-amino 5-sulfamoyl benzamide Dans un ballon de 4 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant ascendant, ont été introduits 500 g de ;?-méthoxy 4-amino 5-sulfamoyl benzoate de méthyle, 510 ml d'eau et 547 g de 1-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidine. Après addition, le mélange a été chauffé à 90-95 C pendant 20 heures. Le solide déposé après refroidissement a été extrait trois fois par 700 ml de chlorure de méthylène. Les solvants d'extraction ont été réunis, lavés à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium, et évaporés sous pression réduite. Te produit obtenu (450 g) a été dissous à ébullition dans 1350 ml d eau et 250 ml d'acide phosphorique à 85 % ont été ajoutés (pH 1). Les cristaux formés par refroidissement ont été redissous dens 150 ml d'eau à ébullition. puis 40 g de charbon actif ont été joutés. Après filtration à chaud et refroidissement de la solution obtenue, les cristaux formés ont été essorés, lavés à l'eau séchés en étuve à 50 C. 380 g de phosphate de N-(1'benzyl pyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-sulfamoyl benzamide, ont été obtenus. (PP : 184-186 C). EXEMPLE 4 N-( 1' -benzylpyrrolid inyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzamide. Dans un ballon de 6 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, et d'un tube d'introduction de gaz, ont été versés 515 g de 2-méthoxy 4-acétamino 5-chloro benzoate de méthyle, 1100 ml d'éthylène glycol, et sous agitation, 1140 g de N-benzyl Z-aminométhyl pyrrolidine. Le mélange a été chauffé à 120 C pendant deux heures sous argon, et après refroidissement à 1000C, 500 ml d'une solution aqueuse de soude- 2,5 N préalablement chauffée à 95-1000C ont été ajoutés. Le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant 30 minutes. Après addition d'un litre d'eau, le mélange a été refroidi à 0-50C. L'huile organique qui s'est séparée, a été décantée et a été dissoute dans les 800 ml de chlorure de méthylène qui ont servi à extraire la phase aqueuse. Après séchage par du sulfate de magnésium, le solvant a été évaporé sous vide. Le résidu obtenu a étérecristallisé dans de 11acétone. Les cristaux obtenus ont été essorés, et séchés en étuve à 500C. 350 g de N-(1'-benzyl pyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chloro benzamide ont été obtenus. (Rdt : 47 % ; PF : 142-144 C). EXEMPLE 5 Chlorhydrate de N-(l' -benzylpyrrolidinyi 2'-méthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide. Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, ont été introduits 7,3 g d'acide 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzoïque, 200 ml de tétrahydrofuranne et 7,3 g de carbonyldiimidazole. Après agitation du mélange à température ambiante pendant trente minutes, 9,2 g de N-benzyl 2-aminométhylpyrrolidine ont été ajoutés. Le mélange a été maintenu sous agitation à température ambiante, puis le solvant a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans de l'acide chlorhydrique. La solution filtrée a été traitée par la soude jusqu'à pH : 12-13. Le mélange a été extrait par du chloroforme, la phase organique a été séchée, filtrée et le solvant a été évaporé sous vide. Le benzamide obtenu a ensuite été transformé en son chlorhydrate par dissolution dans l'èthanol et traitement par de l'méthanol chlorhydrique. Après traitement habituel (filtration, lavage, séchage en étuve) 8,55 g de chlorhydrate de N-(l'-benzylpyrrolidinyl 2'-methyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonyl benzamide ont été obtenus. (Rdt : 63 % ; PF : 1700C). EXEMPLE 6 N-(1'-benzylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthyl sulfamoyl benzamide. Dans un ballon de 3 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, ont été introduits 220 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfamoyl benzoique, 217 mi d'eau et 85,5 g de triéthylamine. Le mélange a été chauffé vers 50 C jusqu'à dissolution. Après addition au mélange de 520 ml dtacétone, la solution obtenue-a éte'- refroidie à OOC, et 92 g de chioroformiate d'éthyle ont été ajoutés goutte à goutte à une température comprise-entre 00 et 5 C. Le mélange a été maintenu sous agitation entre 0 et 50C pendant 1 h. 30, puis 92 g de l-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidine ont été ajoutés. Après que la température soit remontée à la température ambiante, le mélange a été maintenu sous agitation pendant 2 heures. L'acétone a ensuite été distillée, et le résidu a été repris par deux litres d'eau. Le mélange a été rendu alcalin par addition de 15 ml d'ammoniaque à 20 ffi et la base a précipité. La purification du produit a été réalisée par formation de phosphate par addition d'acide phosphorique à 85 %, puis reprécipitation de la base par l'ammoniaque à 20 %. 228 g de N-(l'-benzylpyrrolidinyl 2'-méthyl)2-méthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide ont été obtenus. (Rdt : 62 % ; PP : 88-92 C). EXEMPLE Chlorhydrate de N-(l' benzylyrrolidinyl 2' -méthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide. Dans un ballon de 4 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, ont été introduits 1 litre d'acétone et 200 g de N-benzyl 2-aminométhylpyrrolidine. Le mélange a été refroidi à 0 C et 280 g de chlorure de 2,3-diméthoxy 5 -sulfamoyl benzoyle ont été ajoutés, la température du milieu réactionnel étant maintenue en dessous de 10 C. Le mélange a alors été laissé sous agitation pendant 4 heures. Le précipité formé a été essoré, lavé sur filtre et séché à 500C. La purification du-produit obtenu a été réalisée par dissolution à l'ébullition dans 600 ml de diméthylformamide.Après filtration de la solution, refroidissement, les cristaux obtenus ont été essorés, lavés puis séchés à 60 C. 190 g de chlohydrate de N-(1'benzylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2,3-diméthoxy 5-sulfamoyl benzamide ont été obtenus. (Rdt : 38,5 % FF : 208-209 C). EXEMPLE 8 : N-(1'-benzylpyrrolidinyl 2'-méthyl)2,3-diméthoxy 5-méthylsulfamoylbenzamide. Dans un ballon de 2 litres ont été introduits 500 g d'éthylene glycol dans lesquels ont été dissous 124 g de 2,3diméthoxy 5-méthylsulfamoyl benzoate de méthyle à 50 C. 98 g de l-henzFl o-aminométhyl pyrrolidine ont été ajoutés et la solution obtenue a été maintenue à 50 C jusqu'à ce qu'une prise d'essai ait été entièrement soluble dans les acides dilués. Après dilution du mélange réactionnel par deux litres d'eau, puis acidification par 0 ml d'acide chlorhydrique concentré, la solution a été traitée par du charbon actif et filtrée. La base a été précipitce par de l'ammoniaque à 20 % e produit solide formé par addition d'un peu d'éther a été a été essoré, lavé à l'eau et séché.Par recristallisation dans l'éthanol absolu, 127 g de N-(1'-benzylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2,3-diméthoxy 5-méthyl sulfamoyl benzamide ont été obtenus. (Rdt : 84,5 % ; PF : 121-122 C). EXEMPLE 9 : N-(1'-benzylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfamoyl benzamide Dans un ballon d'un litre, muni d'un réfrigérant, ont été introduits 238 g de 2-méthoxy 5-méthylsulfamoyl benzoate d'éthyle, 78,5 g d'eau et 198 g de l-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidine. La suspension obtenue a été chauffée vers 90 C, jusqu a ce qu'une prise d'essai ait été totalement soluble dans les acides dilués. Le mélange a ensuite été repris par 1550 ml d'eau, et acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré. La solution obtenue a été traitée par du charbon actif et filtrée, puis alcalinisée par de l'ammoniaque à 20 %. le produit solide formé par addition d'un peu d'éther a été essoré, lavé à l'eau, séché à 45 C. Par recristallisation de la base dans l'alcool absolu bouillant, 211 g de N-(1'-benzyl pyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfamoybenzamide ont été obtenus. (Rdt : 58,5 % : PF : 117118,5 C). EXEMPLE 10 : N-(1'-benzylpyrrolidinyl 2'-méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chloro benzamide. TTne solution de 1,4 g de trichlorure de phosphore dans 8 ml de nvridine a été ajoutée goutte à goutte, sous agitation et en maintenant le température entre O et 5 C, à une solution de 3,5 g de 1-benzyl 2-aminométhyl pyrrolidiene dans la pyridine. L'agitation a été poursuivie entre 0 et 5 C, puis à la température ambiante. Après addition de 2 g d'acide 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzotque à la solution préparée, le mélange a été chauffé sous agitation pendant plusieurs heures. Après refroidissement du mélange et élimination du solvant, le résidu a été dissous dans du chloroSorme.La solution obtenue a été traitée par du carbonate de sodium aqueux et séchée par du sulfate de magnésium anhydre. Le solide obtenu, après concentration sous pression réduite, a été recristallisé dans l'acétone. 2,2 g de N-(l'-benzyl 2'-pyrrolidinyl méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-chlorobenzamide ont été obtenus. (Rdt : 59,3 % ; PF : 142-144 C). REVENDICATIONS 10) A titre de produits industriels nouveaux, les N-(l-benzylpyrrolidinyl 2-alkyl)benzamides substitués de formule génerale suivante, leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs isomères dextrogyres et lévogyres, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle C1-5, un groupe alkényle C2-5 C X représente un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy C1 5, un groupe alkyle C1~5, un groupe alkényloxy C2-5' un groupe alkényle C2-5' Y représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle C15, alkoxy C1 5, amino, aminosubstitué, tel que par exemple alkylamino, acylamino, benzylamino, alkoxy carbonylamino, Z représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkoxy C1 5, un groupe alkylsulfonyle C1-5' un groupe SO2NR1R2, dans lequel R1 et R2 qui peuvent être identiques ou différents sont de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur C1 5, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hété rocycle, contenant éventuellement un autre hétéroatome, et dans le cas où R1 = hydrogène, X et Y ne peuvent être simultané- ment l'hydrogène, w représente un groupe alkylène de 1 à 4 atomes de carbone qui peuvent former une haine droite ou ramifiée, m représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3. 2 ) Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1) caractérisé en la réaction. d'un composé de formule dans laquelle représente un atome d'helogène, un groupe hydroxy ou lm résidu organique, A, X, Y, Z ont les significations précitées. sur une amine racémique, dextrogyre ou lévogyre de formule: dans laquelle 51, m ont les significations précitées, ou de leurs dérivés réactifs. 3 ) A titre de médicaments nouveaux, caractérisés par leurs interessantes propriétés thérapeutiques, en particulier leurs propriétés antiémétiques, les composés selon la revendication 1). 4 ) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif les benzamides de la revendication 1) en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.