FR 2298321 A1 19760820 FR 7600949 A 19760115 L'invention concerne de nouveaux médicaments qui servent principalement pour le traitement d'hypercholestérolémies et d'hypertriglycéridémies et qui présentent, en comparaison de préparations connues, des propretés remarquables et avantageuses; elle concerne également tm procédé pour laur faLTicaticn. les nouveaux médicaments se composent d'une combinaison du composé et/ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, avec au moins un composé de formule générale où R1 et N représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un cation métallique mono- à trivalent. Par le terme "groupe alcoyle inférieur", il y a lieu d'entendre des groupes alcoyle à 1-4 atomes de carbone, en particulier les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. En ce qui cor cercle les cations métalliques, iT s'agit en particulier du sodium, du potassium, du calcium, du magnésium et de l'aluminium. On préfère particulièrement un composé de formule générale II dans lequel R1 et R2 représentent des groles méthyle et R3 est un atome d'hydrogène ou le groupe éthyle. Comme l'ont montré de multiples travaux, les composés répondant à la formule II ont une activité hypolipidique. Parmi le, agents therapeutiques les plus connus de ce genre, on peut citer en particulier l'ester éthylique d'acide 2-(p-chlorophénoxy)-2méthylpropionique (clofibrate) et% 'acide 2-(p-chlorophénoxy)-2méthylpropionique (acide clofibrinique), ainsi que leurs sels. Dans les essais sur l'animal, le clofibrate ou l'acide clofibrinique administrés par voie orale aux rats ont un bon effet antilipémique qui se manifeste par un taux élevé d'abaissement des teneurs du sérum en cholestérol et en triglycérides. A l'heure actuelle, cette propriété est généralement at triquée à l'aptitude du clofibrate à intervenir par inhibition dans l'activité métabolique endogène du foie. Cette activité exclusivement endogène peut être mise en évidence, également dans l'expérimentation sur animal, en ajoutant de l'acide cholique et du cholestérol au régime des animaux ou en donnant à ceux-ci un régime gras spécial Dans ces conditions, il apparais que l'apport exogène de graisses annihile l'activité endogène du clofibrate ou lui échappe, si bien qu'il n'en résulte plus qu'-un abaissement réduit des taux lipidiques, et notamment des taux de triglycérides. Or, on a pu constater avec surprise qu'une combinaison de clofibrate ou d'acide clofibrinique avec le composé I (cinnarizine) peut être utilisée avec un succès particulier pour abaisser des taux élevés de lipides dans le sérum, car cette association manifeste un effet synergique qui se traduit par une activité supé rieur à celle des éléments individuels qui la constituent. La cinnarizine elle-mme possède des propriétés antihistaminiques et, en particulier, elle favorise l'irrigation cérébraleet la circulation périphérique. Mais on ne trouve jusqu'ici dans la littérature aucune étude s-ur l'activité hypolipidique de la cinnarizine. Par contre, on savait, à la suite d'expériences sur l'ani- mal, que des. diaryl-alcoylpipérazines semblables possédaient des propriétés hypolipidiques, avec abaissement de taux sériques de cholestérol particulièrement élevés (Toxicol. and Appl. Pharmacol. It 257, 1965). L'activité accrue de la combinaison selon l'invention se manifeste en particulier par un meilleur abaissement de taux cholestériques accrus, meme dans les conditions où on ne peut plus obtenir qu'un effet réduit par l'administration exclusive de clo- fibrate. En plus, la combinaison présente encore une bonne action anti-thrombotique, et en particulier une action vasodilatatrice périphérique. Bes composés individuels nécessaires pour la préparation de la combinaison selon l'invention, c'est-à-dire le clofibrate ou l'acide clofibrinique et la cinnarizine, sont des composés de faible toxicité qui ont été abondamment décrits dans la littérature. C'est ainsi que la toxicité aiguë (per os, souris) du clofibrate s'élève à 1480 mg/kg environ et celle de la cinnarizine est supérieure à 1280 mg/kg (données de la littérature). Par l'association de sa forte activité antilipémique et de son aptitude àactiver la circulation périphérique, la combinaison médicamenteuse selon l'invention convient pour le traitement de maladies métaboliques avec élévation des taux de lipides, et notamment de maladies avec élévation des taux de cholestérol qui représentent un facteur de risque décisif à l'origine de l'artériosclérose et des scléroses des vaisseaux périphériques. l'e rapport en poids du composé I et du composé de formule générale II dans la combinaison selon l'invention est compris entre 1:2,5 et 1:10. On préfèrera laeombinaison dans le rapport pondéral 1:5 à 1:8, et tout particulièrement dans le rapport 1:6. Dans l'application pharmaceutique, la dose individuelle est comprise entre 250 et 750 mg, de préférence 500 mg du composé de formule générale II, avec 25 à 100 mg, de préférence 50 à 80 du composé selon la formule I. Bes exemples suivants illustreront l'invention en détail. Exemple 1 : Capsules molles de gélatine Clofibrate (substance active Ti) 500,00 mg Cinnarizine (substance active I) 75,00 mg Gire 40,00 mg lécithine de soja 10,00 mg Huiles végérales partiellement hydrogénées 10,00 mg Aérosil 250,00 mg Composition de l'enveloppe des capsules Gélatine 220,00 mg Glycérine 50,00 mg Sorbite 47,00 mg Ethyl- et propyl-parabène Matière colorante Exemple 2 : Capsules dures de gélatine Acide clofibrinique 250,00 mg Cinnarizine 30,00 mg Amidon de mals 10,00 mg Lactose 20,00 mg Exemple 3: Dragées Acide clofibrinique 250,00 mg Cinnarizine 50,09 mg Aérosil 100,00 mg Lactose 30,00 mg Amidon de maSs 15,00 mg Stéarate de magnésium 2,00 mg -Exemple 4 : Comprimés Acide clofibrinique 250,00 mg Cinnariz ine 25,00 mg Cellulose microfine 80,00 mg Lactose 90,po mg Amidon de pommes de terre 80,00 mg Talc t4,00 mg Stéarate de magnésium 6,00 mg Vernis de revêtement : Eudragit B)L/S ou E Exemple 5 : Emulsion Clofibrate 10,00 g Cinnarizine 1,5 g Polyéthylène-glycol 400 12,00 g Sirop d'invertase 50,00 g Ester méthylique d'acide p-oxybenzolque 0,09 g Ester propyliuue acide p-oxybenzoique- 0,01- g Eau q.s.p. 100,00 mi Matières eolorantes et sapides q.s. 5,0 ml de l'émulsion contiennent 500 mg de clofibrate (substance active II) et 75 mg de cinnarizine (substance active I). EXEMPLE 6.- Capsules rectales Clofibrate 250,00 mg Cinnarizine 25,00 mg lécithine de soja 25,00 mg Mélange de cires 180,00 mg Huile végétale 360,00 mg Huiles végétales partiellement hydrogénées 121,00 mg Enveloppe de gélatine Gélatine, glycérine, éthyl- et propyl-parabène, matière colorante Revetement Polyglycol 20 000, mono- et dioléate de glycérine, acétate de polyvinyle. Exemple 7 : Capsule à action retardée Clofibrate (à action retardée par micro-encapsulage) 300,00 mg Cinnarizine (micro-encapsulée) 60,00 mg - REVENDICATIONS 1.- Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule I et/ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un composé de formule générale II où R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un cation métallique mono- à trivalent. 2.- Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient les composés répondant à la formule I et àla formule générale II dans un rapport pondéral compris entre 1:2,5 et 1:10, de préférence dans un rapport pondéral compris entre 1:5 et 1:8, et notamment dans le rapport pondéral 1:6. 3.- Médicament selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il contient 250 à 750 mg, de préférence 500 mg de composé II et 25 à 100 mg, de préférence 50 à 80 mg de cinnarizine. 4.- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient de l'acide clofibrinique ou du clofibrate et de lacinnarizine. 5.- Procédé pour la préparation d'une préparation médicamenteuse abaissant les taux sériques de lipides, caractérisé en ce qu'un composé répondant à la formule générale II est incorpore avec de la cinnarizine, avec addition des excipients et liants pharmace-utiques usuels, dans une préparation appropriée.