FR 2293211 A1 19760702 FR 7439976 A 19741206 La présente invention a pour objet de nouveaux médicaments constitués par une association 1) d'un dérivé, au moins, (ester, amide ou nitrile) de l'acide déso- xyvincaminique, répondant å la formule générale (I) et considéré sous ses diverses formes stéréoisooieres possibles 2) d'un dérivé, au moins, mono- ou di-substitué de l'acide benzoSqu4 noameeent le salicylamide, l'acide o-acétoxybenzoique et ses sels, esters et amides et les divers acides diacétoxybeazoiques isomères et leurs sels, esters et amides ;; et 3) éventuellesent, d'acide ascorbique ou de l'un de ses dérivés Dans la formule (I)y x représente a) soit un radical ester dans lequel R représente un radical alkyle renfermant de 1 å 6, inclus, atomes de carbone et pouvant être substitué par un ou deux restes hydroxyle ou alcoxyle, l'alkyle de ces derniers comportant de 1 A 6, inclus, atomes de carbone; ou un radical acylalkyle, dans lequel R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R5 représente un reste alkyle renfermant de 1 h 4, inclus, atomes de carbone ; ou un radical cycloalkyl-alkyle dans lequel m est un nombre entier au moins égal a 1 et au plus égal å 5 et n est un nombre entier au moins égal å 2 et au plus égal a 7 ; ou un radical cyclohexyle éventuellement substitué dans lequel R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. b) soit un radical amide dans lequel R1 et R2, qui sont sont identiques ou différents, représentent, in dépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un reste alkyle renfermant de 1 b 4, inclus, atomes de carbone, R2 pouvant représenter, de plus, un radical phénylalkyle ou cycloalkyl-alkyle dont la channe alkylique contient au moins 1 et au plus 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 se cyclisent avec l'atome d'azote qui les porte pour former un hétérocycle azoté saturé de 5 9 7 charnons pouvant renfermer un autre hétéroatome tel que 0, S ou N, ce dernier pouvant porter un radical alkyle renfermant de 1 9 6, inclus, atomes de carbone ; c) soit le radical nitrile C-. Tous ces composés répondant å la formule (I) sont revendiqués dans les brevets et demandes de brevets n" 72-46386, 73-16266, 74-03167, 74-21210, 74-21581, 74-32095 et 74-34052, appartenant h la demanderesse, et dans lesquels est décrite leur activité vasodilatatrice et oxygénatrice tissulaire. Les dérivés d'acide benzoique substitué visés ci-dessus sont, outre le salicylamide, l'acide o-acétoxy-benzoique et les divers acides di-acétoxybenzoiques isomères, les esters alkyliques de ces acides dont le radical alkyle peut porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les restes hydroxyle, amine primaire, secondaire ou tertiaire, nitrile, carbonyle, carboxyle, alcoxy-carbonyle, amide substitué ou non ou amide hétérocyclique, ou bien les esters alcényliques, cycloalkyliques, cycloalkyl-alkyliques, aryliques ou aralkyliques de ces mêmes acides, ou bien leurs amides substitués ou non, ou bien leurs sels avec des acides mono- ou polyaminés pouvant porter un substituant hydroxyle, thiol ou guanidine, tels que le glycocolle, l'acide glutamique, la lysine, la cystéine, l'arginine etc... Les dérivés visés sont, tout particulièrement, ceux couverts par les brevets et demandes de brevets nO 72-14545, 72-34541, 72-44672, 73-01664, 7334754 et 73-37824 appartenant å la demanderesse, dans lesquels est décrite leur activité inhibitrice sur l'agrégation des thrombocytes. L'acide ascorbique est utilisé soit sous forme libre, soit sous forme de sel minéral ou organique, soit sous forme de sel avec le dérivé de l'acide désoxyvincaminique de formule générale (I) ou sous forme de complexe, notamment de l'un de ceux qu'il forme avec les bases pyridiniques. L'acide ascorbique augmente la résorption des dérivés désoxyvincaminiques, en particulier, par voie digestive et renforce par conséquent l'activité de l'association. Les nouveaux médicaments selon l'invention associent donc essentiellement un agent vasodilatateur et oxygénateur tissulaire agissant notaient au niveau cérébral, a un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Ils sont parti culièresent appropriés, en thérapeutique humaine et vétérinaire, au traitement et å la prévention des accidents thrombotiques principalement au niveau du cerveau, par exemple chez les sujets âgés. Ces accidents sont, le plus souvent, provoqués par une augmentation de l'agrégabilité des plaquettes et par une insuffisance circulatoire locale.; le défaut d'oxygénation cérébrale aggrave les suites des thromboses.L'association d'un anti-agrégant throibocytaire å un vasodilatateur périphérique qui augeente simaltannent l'oxygénation cellulaire, surtout au niveau du cerveau, permet d'attaquer conjointepent et synergiquement les diverses causes de la maladie. Enfin, l'addition éventuelle d'acide ascorbique ou de l'un de ses dérivés renforce encore l'activité du médicament, cotpme il a déjh été dit. Les études pharmacologiques réalisées ont démontré la faible toxicité de ces associations et leur action favorable dans les épreuves d'agréga bilité plaquettaire in vitro et in vivo et les thromboses expérimentales chez l'animal de laboratoire. Les médicaments selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, endorectale ou parentérale. La posologie quotidienne peut varier dans des limites assez larges, car elle sera adaptée individuellement å chaque cae. A titre d'exemples non limitatifs, on donne ci-après la composition d'un com- primé, d'un suppositoire et d'un soluté injectable. Ixeiple 1 : Comprimé. - Désoxyvincaminate de cyclopropyl méthyle ou d'hydroxy-2 propyle ou autre dé rivé de l'acide désoxyvincaminique de formule générale (1) ...... 10 mg - Acide acétylsalicylique ou diacétylgentisate de glycéryle ... ....100 mg - Acide ascorbique ... ........ ........ ... 20 mg - Excipient usuel q.s.p 1 comprimé La quantité de dérivé d'acide désoxyvincaminique peut être comprise entre 1 et 50 mg et celle d'antiagrégant entre 10 et 500 mg toutes ces doses étant rapportées å 1 comprimé. L'acide ascorbique ou son dérivé, qui peut etre omis, est, quand il est présent, utilisé dans une proportion variant entre 1/1 et 5/1, par rapport au dérivé d'acide désoxyvincaminique. Ces proportions sont exprimées en poids d'acide ascorbique libre et de dérivé d'acide désoxyvincaminique - base La posologie usuelle est de 1 à 6 de ces comprimés par jour. Bien entendu la forme comprimé (dragéifié, enrobé ou non) n'est pas limitative pour l'usage oral. On peut également utiliser des capsules, gélules, solutions ou suspensions buvables etc... Exemple 2 : Suppositoire. - Désoxvvincaminate de cyclopropylméthyle ou d'hydroxy-2 propyle ou autre déri vé de l'acide désoxyvincaminique ...... 20 mg - Diacétylgentisate de glycéryle ou acide acétylsalicylique 150 mg - Excipient usuel q.s.p. 1 suppositoire La quantité de dérivé d'acide désoxyvincaminique peut être comprise entre 10 et 50 mg et celle d'antiagrégant entre 10 et 500 mg, toutes ces doses étant rapportées à 1 suppositoire. Dans cette forme pharmaceutique, on peut éventuellement omettre le dérivé d'acide ascorbique. La posologie usuelle est de 1 à 4 suppositoires par jour. Exemple 3 : Soluté injectable. - Désoxyvincaminate de cyclopropylméthyle ou d'hydroxy-2 propyle ou autre dé rivé d'acide désoxyvincaminique 10 mg -Diacétylgentisate ou acétylsalicylate de lysire ou d'arginine 50 mg - Soluté excipient tamponné à pH physiologique et renfermant éventuellement un conservateur, un solubilisant, un stabilisant et de l'acide ascorbique.. q.s.p. 1 ampoule de 3 ml La quantité de dérivé d'acide désoxyvincaminique peut être comprise entre 1 et 20 mg et celle d'antiagrégant entre 10 et 200 mg, toutes ces doses étant rapportées à 1 prise unitaire. Les ampoules peuvent avoir une contenance de 1 à 10 ml et être administrées telles quelles ou en infusion prolongée au sein d'un soluté physiologique. La posologie usuelle est de 1 à 6 ampoules par jour. REVENDICATIONS 1) Médicament renfermant en association 1) au moins un dérivé de l'acide désoxyvincaminique répondant à la formule générale (I) et considéré sous ses diverses formes stéréoisomères possibles, dans laquelle X représente a) soit un radical ester dans lequel R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6, inclus, atomes de carbone et pouvant être substitué par 1 ou 2 restes hydroxyle ou alcoxyle, l'alkyle de ces derniers comportant de 1 à 6, inclus, atomes de carbone, ou un radical acylalbyle, dans lequel R3 et R4 représentent, indépendaiiient l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et Rg représente un reste alkyle renfermant de 1 à 4, inclus, atomes de carbone, ou un radical cycloalkyl-alkyle dans lequel m est un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 5 et n est un nombre entier au moins égal à 2 et au plus égal à 7 ; ou un radical cyclohexyle éventuellement substitué dans lequel R5, R7 et R8, identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. b) soit un radical amide dans lequel R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent, indépendamsent l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un reste alkyle renfermant de 1 à 4, inclus, atomes de carbone, R2 pouvant représenter, de plus, un radical phénylalkyle ou cycloalkyl-alkyle dont la chaîne alkylique contient au moins 1 et au plus 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 se cyclisent avec l'atome d'azote qui les porte pour former un hétérocycle azoté saturé de 5 à 7 chainons pouvant renfermer un autre hétéroatome tel que 0, S ou N, ce dernier pouvant porter un radical alkyle renfermant de 1 å 6, inclus, atomes de carbone c) soit le radical nitrile CaN et 2) au moins un dérivé, mono ou di-substitué de l'acide benzorque, nommément le salicylamide, l'acide o-acétoxybenzoSque et ses sels, esters et amides et les divers acides diacétoxybenzotques isomères et leurs sels, esters et amides. 2) Médicament selon la revendication 1) renfermant en plus, de l'acide ascorbique ou l'un de ses dérivés. 3) Médicament selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lequel le dérivé d'acide désoxyvincaminique est le désoxyvincaminate de cyclopropyl méthyle, le désoxyvincaminate d'hydroxy-2 propyle ou le désoxyvincaminamide. 4) Médicament selon l'une quelconque des revendications 1) à 3) dans lequel le dérivé diacétoxy-benzotque possède l'un des substituants acétoxy en position 2 du noyau benzénique, l'autre pouvant occuper l'une des positions 3, 4, 5 ou 6 de ce même noyau. 5) Médicament selon la revendication 4), dans lequel le dérivé d'acide diacétoxy benzotque est l'acide diacétylgentisique ou l'un de ses sels, esters ou amides. 6) Médicament selon l'une quelconque des revendications 1) à 3) dans lequel le dérivé diacétoxybenzotque possède l'un des substituants acétoxy en position 3, l'autre pouvant occuper l'une des positions 4, 5 ou 6 de ce même noyau. 7) Médicament selon l'une quelconque des revendications 1) à 3) dans lequel le dérivé diacétoxybenzotque possède l'un des substituants acétoxy en position 4, l'autre pouvant occuper l'une des positions 5 ou 6 de ce même noyau. 8) Médicament selon l'une quelconque des revendications 1) à 7) dans lequel le dérivé d'acide benzotque mono ou di-substitué est un ester alkylique dont le radical alkyle peut porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les restes hydroxyle, amine primaire, secondaire ou tertiaire, nitrile, carbonyle, carboxyle, alcoxy-carbonyle, amide substitué ou non ou amide hétérocyclique ou bien un ester alcénylique, cycloalkylique, cycloalkyl-alkylique, arylique ou aralkylique. 9) Médicament selon l'une quelconque de. revendications 1) à 7) dans lequel le dérivé d'acide benzotque mono ou di-substitué est un amide substitué ou non tel le salicylamide. 10) Médicament selon l'une quelconque des revendications 1) à 7) dans lequel le dérivé de l'acide benzotque mono- ou di-substitué est un sel forme avec un acide mono- ou polyamine pouvant porter un substituant hydroxyle, thiol ou guanidine tel le glycocolle, l'acide glutamique, la lysine, la cystéine ou l'arginine. 11) Médicament selon l'une quelconque des revendications 2) à 10) dans lequel l'acide ascorbique est utilisé sous forme libre. 12) Médicament selon l'une quelconque des revendications 2) à 10) dans lequel l'acide ascorbique est utilisé sous forme de l'un de ses sels minéraux ou organiques. 13) Médicament selon la revendication 12) dans lequel l'acide ascorbique est utilisé sous forme du sel qu'il forme avec un dérivé de l'acide désoxyvincami- nique selon la revendication 1 > . 14) Médicament selon lune quelconque des revendications 2) à 10) dans lequel l'acide ascorbique est utilisé sous forme de complexe, notaient de l'un de ceux qu'il donne avec les bases pyridiniques.