FR 2292706 A1 19760625 FR 7439041 A 19741128 La présente invention concerne de nouveaux drivés de benzimidazole, un procéd pour leur préparation et leur application en tant qu'agents anti-oxydants. Les nouveaux composes selon l'invention répondent à la formule générale dans laquelle le substituant Hal représente un atome d'halogène occupant l'une quelconque des positions libres du noyau benzénique. Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels le substituant Hal représente un atome de chlore ou un atome de fluor situé en position ortho ou para du noyau benzénique. Les composés de l'invention présentent des propriétés anti-oxydantes intéressantes dont le mode d'action semble différer de celui des anti-oxydants classiques qui sont en fait des donneurs d'électrons, ctest-à-dire des réducteurs. Bien que le demandeur ne souhaite pas voir la portée de son invention limitée par l'interprétation particulière du mécanisme de l'anti- oxydation, il convient de noter que des résultats d'études polarographiques sont en faveur d'un mode d'action différent semblant mettre en Jeu la formation d'aminoxydes. Il en résulte que les composés anti-oxydants selon l'invention possèdent des propriétés particulières et qu'ils empêchent par exemple l'oxydation d'un anti-oxydant classique comme l'hydroquinone. Il en résulte également que ltemploi de ces composés en tant qu'agents anti-oxydants doit entre précédé d'une étude de leur action par rapport au substrat que l'on désire protéger. On prépare les composés selon l'invention par un procédé en deux étapes. 1ère étape : Préparation de l'acide halogénomandélique corres pondant. On prépare l'acide halogénomandélique de formule générale conformément au schéma réactionnel suivant On fait réagir I'halogénobenzaldéhyde correspondant de formule générale III avec un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux et on hydrolyse ensuite le produit ainsi obtenu pour former le composé de formule II désiré. 2ème étape : Préparation du dérivé de benzimidazole. On prépare le composé de formule générale I, conformoment au schéma réactionnel suivant On fait réagir l'acide halogénomandélique de formule générale II obtenu à l'étape précédente avec ltorthophénylène- diamine en milieu acide, par exemple en milieu halogénohydrique, et on-isole ensuite le produit ainsi obtenu. L'invention sera expliquée plus en détail dans le complément de la description qui va suivre à propos d'un composé de formule I présentant des propriétés anti-oxydantes particulièrement intéressantes, à savoir : l'orthochlorohydroxy- benzyl-2-benzimidazole que l'on désignera parfois par la suite sous le nom de HBBOC. On prépare ce composé selon les deux étapes suivantes 1ère étape : Préparation de l'acide orthochloromandélique. Dans un ballon tricol de 2 l on introduit 100 g d'orthochlorobenzaldéhyde (0,71 mole), 48 g de cyanure de potassium (0,74 mole) et 150 cm3 d'éther. Sous agitation mécanique et à une température voisine de OOC, on ajoute 75 cm3 d'acide chlorhydrique concentré du commerce en 35 minutes. On laisse sous agitation une demi-heure dans la glace et ensuite 2 heures à température du laboratoire. La solution contenant le nitrile est rapidement décantée dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. La solution acide est alors chauffée au bain-marie d'eau à 1000C pendant 5 heures. La solution refroidie est traitée par environ 450 cm3 de soude G 30 %. On extrait à l'éther pour éliminer l'aldéhyde n'ayant pas réagi. La solution aqueuse est traitée par 75 cn3 et le précipité ainsi obtenu est extrait à l'éther. On évapore l'éther après séchage sur sulfate de sodium, et le résidu est recristallisé dans du benzène. Le produit obtenu avec un rendement de 82 * fond à 85 C. 2ème étape : Préparation de l'orthochlorohydroxy-benzyl-2- benzimidazole. Dans une fiole cylindro-conique munie d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant on introduit 20 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N, O,11 mole d'orthophénylènediamine, 0,016 mole d'acide o-chloromandélique. Sous agitation, on maintient le reflux à 1300C pendant 16 heures au bain d'huile. On obtient deux phases que l'on dissout dans l'alcool éthylique à 950C. Le benzimîdazole est alors précipité par l'ammoniaque et extrait par 3 fois 50 cm3 d'éther. Après séchage sur Na2SO4, le solvant est évaporé. Le résidu ainsi obtenu est alors recristallisé dans l'alcool-éther. On donnera, ci-après, à titre indicatif, les propriétés du chlorhydrate correspondant. On prépare ce chlorhydrate en dissolvant le résidu obtenu précédemment dans un minimum d'alcool éthylique chaud. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2 et on précipite le chlorhydrate par l'éther. Le rendement est de 58 *. Propriétés physiques du chlorhydrate : Recristallisation dans l'alcool-éther. F = 2160C. Solubilité Solvant Soluble Insoluble Benzène + Toluène + Xylène + Chloroforme + Ether éthylique + Eau + Solvant Soluble Insoluble DMF + Dioxanne + Alcool éthylique + Spectre U.V. 1 * \ = 272 nm E = 720 1 cm 1% = = 279 nm E = 740 1 cm Processus expérimental On mélange à poids égal substrat et anti-oxydant qui sont dissous dans l'eau distillée. L'oxydation est catalysée par exposition à la lumière et par chauffage à 5504 L'état d'oxydation du substrat est apprécié par colorimétrie. Parmi les substrats qui sont protégés par l'ortho chlorohydroxy-benzyl-2-benzimidazole on peut citer 1 - Des molécules biologiques ou médicamenteuses par exemple . l'isoprénaline la dopamine Ces substances sont protégées pendant plusieurs jours contre l'oxydation et d'une façon beaucoup plus efficace que ne le font les anti-oxydants classiques (comme le gallate de propyle par exemple). 2 - Des phénols comme . le phénol les diphénols (ortho) pyrocatéchol (méta) résorcine (para) hydroquinone 3 - Des aminophénols paraaminophénol orthoaminophénol 4 - Des amines . l'aniline . la diméthylparaphénylène diamine Pour une substance médicamenteuse comme l'iso prénaline, une comparaison a été effectuée par rapport au pouvoir anti-oxydant du gallate de propyle. Vis à vis de l'isoprénaline, la protection avec le gallate de propyle dure de 5 à 6 heures. Avec le HBBOC la protection dure plusieurs jours (de 2 à 3). Pour le paraaminophénol l'appréciation de l'oxydation par colorimétrie est difficile. On l'a appréciée par détermination spectrophotométrique dans le visible. Les résultats montrent que le HBBOC a un pouvoir anti-oxydant supérieur à celui du gallate de propyle. Une étude particulière a été entreprise au sujet du pouvoir anti-oxydant de l'H3BOC vis à vis de l'huile d'olive. On sait que les huiles végétales "rancissent" par autooxydation à l'air. Les premiers essais qui ont été pratiqués avec l'HBBOC sous forme de base, ont conduit à constater un effet d'inversion provoqué par l'anti-oxydant suivant les doses utilisées. Cette observation avait déjà été signalée par M. VIGNERON (Autooxydation, Mesures de prévention, Anti-oxydants), d'après les travaux de LUNDBERG et coll. ; PRIVET et QUACKENBUSCH ; SCARBOROUGH et WATTS. D'après ces auteurs, des anti-oxydants comme l'acide ascorbique et l'-tocophérol provoquent à certaines doses une augmentation de l'oxydation des huiles, et un effet inverse aux doses plus faibles. En recherchant un tel effet avec l'HEBOC nous avons constaté son existence et un effet protecteur de cet anti-oxydant aux doses faibles. Concentration en HBBOC 0,025 * Augmentation de l'acidité par rap port au témoin A cette concentration le gallate de propyle et le butylhydroxytoluène ont une action protectrice manifeste. Concentration en HBBOC 0,01 % Potentialisation de l'oxydation Concentration en HBBOC 0,05 * Effet protecteur Huile témoin après 14 jours d'exposition à l'air et à 560c Pour neutraliser l'acidité de 2 ml d'huile il faut 2,80 ml de Na OH N 10 Huile additionnée de HBBOC 0,005 % = Pour neutraliser l'acidité de 2 ml d'huile il faut 0,66 ml de Na OH N 10 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule générale dans laquelle le substituant Hal représente un atome d'halogène occupant l'une quelconque des positions libres du noyau benzènique. 2. Un composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le substituant Hal représente un atome de chlore ou un atome de fluor. 3. Un composé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le substituant Hal est en position ortho ou para4 4. Un composé selon ltune des revendications 1 à 3, à savoir : ltorthochlorohydroxy-benzyl-2-benzimidazole. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un acide halogénomandélique de formule générale avec ltorthophénylènediamine en milieu acide et qu'on isole ensuite le produit réactionnel obtenu. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on prépare l'acide halogénomandélique de formule générale II en faisant réagir un cyanure d'un métal alcalin ou alcalino-terreux sur l'halogénobenzaldéhyde correspondant de formule générale et en hydrolisant ensuite le produit ainsi obtenu. 7. A titre d'agent anti-oxydant, un composé selon l'une des revendications 1 à 4.