FR 2302096 A1 19760924 FR 7605219 A 19760225 La présente invention concerne des composés de formule générale II dans laquelle Z désigne des groupes amino, ou 0-R1, dans lesquels R1 et R2 désignent un atome d'hydrogène ou des radicaux alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phénylalkyle dont le noyau phényle peut etre substitué par des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs ou des atomes d'halogène, tous ces radicaux pouvant être ramifiés, non saturés ou interrompus par des atomes d'oxygène ou de soufre, ou bien des groupes hétéroalkyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, R1 et R2 pouvant être reliés l'un à l'autre soit directement par liaison avec des atomes de carbone soit par des atomes de 0, N ou S et R2 peut additionnellement désigner un noyau phényle substitué comme mentionné ci-dessus, ainsi que les sels de ces composés avec des acides physiologiquement acceptables. Comme groupe ester d'acide c.--rboxylique COOR1 (Z = OR1) dans la formule générale II, conviennent, par exemple, l'ester méthylique, l'ester éthylique, les esters des isomères propyliques, butyliques amyliques, et hexyliques, 11 ester n-heptylique, lester n-octylique, l'ester allylique, l'ester 2-méthoxy-éthylique, l'ester 2-éthoxyéthylique, l'ester cyclopentylique, l'ester cyclohexylique, l'ester cycloheptylique, les esters des isomères méthyl-cyclohexyliques, l'ester cyclopentylméthylique, 1' ester cyclohexylméthylique, l'ester tétrahydrofurfurylique, l'ester pyranyl-méthylique, les esters des isomères pyridyl-méthyliques, l'ester benzylique, les esters des isomères chloro-, méthoxy- ou méthyl-benzyliques, les esters 1- ou 2phényléthyliques, 1' ester furfurylique; Comme groupe carboxainide conviennent les groupes méthylamide, diméthylamide, éthylamide, diéthyl-amide, les isomères de propyl-, dipropyl-, butyl-, dibutyl-, amyl-, hexyl-, heptyl- et octyl-amide, allylamide, diallylamide, cyclopentylamide, cycloheptylamide, les isomères de méthylcyclohexylamide, N-méthylcyclohexylamide, N-éthylcyclohexylamide, cyclopentylméthylamide, cyclo-hexylmdthyl- amide, N-métylcyclohexylméthylamide, tétrahydrofurfurylamide, Nméthyltétrahydrofurfurylamide, 2-méthoxyéthylamide, 2-éthoxyéthylamide, N-méthyl-2-éthoxyéthylamide, 2-méthylmercaptoéthylamide, 2éthylmercaptoéthylamide, 2-propoxyéthylamide, 2-butoxyéthylamide, 2-éthoxypropylamide, 3-éthoxy-propylamide, 2-hydroxyéthylamide, 3hydroxypropylamide, 2-hydroxypropylamide, N-methyl-2-hydroxy-éthyla- mide, tétrahydrofurfurylamide, N-méthyltétrahydrofurfurylamide, N éthyltétrahydrofurfurylamidé, anilide, N-méthylanilide, N-éthylanilide, les isomères de chloro-, méthyl- et méthoxyanilide et leurs dérivés N-méthyliques, benzylamide, N-méthylbenzylamido, N-éthylbenzylamide, les isomères de chloro-, méthyl- et méthoxybenzylamide, les isomères de phényléthyl- et phényl-propylamides, les isomères de pyridylméthyl- et N-méthyl-pyridylméthylamides, furfurylamide, Nméthylfurfurylamide, N-éthylfurfurylamide, pyrrolidine, pipéridide, morpholide, thiomorpholide, hexaméthylène-imide, 4-hydroxypipéridide, isoindolide, 1,2,3,4-tétrahydro-quinoléide et -isoquinoléide, N-méthylpipérazide, N-éthylpipérazide, N-phénylpipérazide et N-acétylpipérazide. te plus, l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale II, caractérisés en ce qu'on réduit des composés de formule générale III dans laquelle Z a la signification donnée ci-dessus, ou le cas échéant leurs sels avec des acides, ou on estérifie ou on amidifie l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-benzolque de formule IV de manière connue et oh transforme éventuellement les produits obtenus en les sels correspondants avec des acides physiologiquement acceptables. les composés nitro de formule générale III utilisés comme substances de départ dans le premier procédé mentionné ntont pas encore c'té décrits dans la littérature. Pour les préparer, on part avantageusement de l'acide 2-chloro-5-nitrobenzoïque, on le transforme en une première étape, en passant par le chlorure d'acide connu dans la littérature, en les esters et amides, partiellement connus dans la littérature, et on les fait réagir dans une deuxième étape à des températures de 800 à 1200 C avec de un à trois équivalents molaires de N-méthylpipérazine.La substitution nucléophile de l'atome ae chlore par le radical pipérazino qui se produit de manière exothermique est effectuée avantageusement en présence d'un diluant inerte, miscible à l'eau, par exemple l'éthanol, l'isopropanol, l'éther monométhylique du glycol, l'éther diméthylique de diéthynène-glycol, le dioxanne ou le diméthylformamide. Pour isoler les produits réactionnels, on ajoute à la solution réactionnelle avantageusement plusieurs fois le volume d'eau et, si on a utilisé 1 équivalent molaire de N méthylpipérazine, on ajuste le pH à 9,5 à l'aide de NaOH. Ceci provoque en général la précipitation des bsses de formule générale III sous forme cristalline. Les composés de formule générale III qui ne cristallisent qu'avec difficulté sont convertis avantageusement en mono-chlorhydrates qui sont relativement difficilement solubles dans l'eau. Selon le procédé de l'invention, les composés nitro de formule générale III sont réduits en composés amino correspondants de formule générale II. Si Z ne contient pas de double liaison oléfinique, cette réduction est effectuée avantageusement par une hydrogénation catalytique; dans ce cas, on peut opérer avec l'hydrogène et aussi avec l'hydrazine comme donneur d'hydrogène. le catalyseur proféré est le nickel Raney, mais on peut aussi utiliser d'autres catalyseurs d'hydrogénation usuels, par exemple le noir de palladium ou de glotine, l'oxyde-IV de platine ou le palladium sur charbon, le sulfate de barium ou le carbonate de calcium. Avantageusement, on dissout le composé nitro de formule générale III, le cas échéant sous la forme d'un sel acide, par exemple le mono-chlorhydrate, dans une quantité en poids 10 à 20 fois plus grande d'un alcool, de tétrahydrofuranne, de dioxanne, d'acétate d' éthyle ou de diméthylformamide ou de-mélanges de ces solvants l'un avec l'autre ou avec de l'eau et on hydrogène à la température ambiante dans un récipient secoué ou dans un autoclave muni d'une agitation, la pression d'hydrogène étant de 0,2 à 100 Bars. Lorsqu'on utilise l'hydrazine comme donneur d'hydrogène, on dissout avantageusement le composé nitro dans l'éthanol, on ajoute à cette solution 2,5 équivalents molaires d'hydrate d'hydrazine à 80 - 100 % et on introduit dans cette solution par portions, à 300 à 400, tout en agitant, une suspension éthanolique de nickel Raney, jusqu a ce que le dégagement d'hydrogène soit terminé. Après séparation du catalyseur, on peut, par exemple, complètement évaporer la solution et recristalliser le résidu dans l'éthanol, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle, le nitrométhane, l'éther diisopropylique ou l'éther de pétrole, ou on peut concentrer des solutions alcooliques jusqu a ce que la cristallisation commence, ou on peut précipiter le produit final par addition d'éther de pétrole ou d' éther diisopropylique, ou le séparer, par exemple, d'une solution alcoolique ou d'acétate d'éthyle par addition de 1 à2 équivalents molaires d'acide, comme sel d'acide correspondant. En général, l'hydrogénation catalytique ne se. poursuit pas aisément, si le radical Z contient une double liaison oléfinique. Dans ce cas, il est avantageux de réduire le groupe nitro avec de l'étain acide chlorhydrique, ou avec du fer/acide chlorhydrique. Comme agents de réduction conviennent aussi le sulfure d'ammonium, le sulfure de sodium et le dithionate de sodium. La seconde méthode de préparation des composés de formule générale II de l'invention part de l'acide 5-amino-2-(4-méthyl-pipérazine-1-yl)-benzoïque de formule IV. Pour préparer ce composé, qui n'a pas encore été décrit dans la littérature, on peut faire réagir, par exemple l'acide 2-chloro-5-nitrobenzolque à 1000 C dans du diméthylformamide avec 2 équivalents molaires de N-méthylpipérazine, on précipite le dérivé pipérazino avec de l'eau, après concentration de la solution réactionnelle et on hydrogène ensuite catalytiquement le groupe nitro dans du tétrahydrofuranne en présence de nickel Raney dans un récipient secoué. Selon le procédé de l'invention, on estérifie ou amidifie ensuite le groupe carboxyle du composé IV de manière habituelle. Ainsi, on obtiant, par exemple, les chlorhydrates d'esters de formule générale Il en saturant une solution de IV dans l'alcool considéré avec du chlorure d'hydrogène, puis en portant ensuite le tout au reflux pendant quelques heures et en évaporant ansuite. De manière analoque. on peut aussi estérifier avec 2 équivalents molaires d'acide sulfurique. De plus, on peut, pour préparer les esters, mais surtout les amides, chauffer au reflux pendant 1 heure, le composé de formule II, avantageusement sous la forme au di-chlorhydrate, avec de 1 ,2 à 2 équivalents molsires de chlorure de thionyle en présence de dioxanne, ce qui provoque la séparation du trichlorhydrate du chlorure de 1' acide IV sous une forme difficilement soluble. On essore avantageusement ce composé et on le convertit, par introduction par portions, dans une solution de 6 à 10 équivalents molaires, de la base respective dans du méthanol, de l'éthanol, de 1' acétone ou du tétrahydrofuranne, en carboxamide de formule générale II. Par ébullition du chlorhydrate du chlorure d'acide IV evec un alcool, on obtient avec un rendement quantitatif, les chlorhydrates d'esters de formule générale II. Les produits de l'invention de formule générale il sont des bases tri-acides et, sous forme libre, difficilement solubles dans ;' eau. Lorsqu'on les obtient par les procédés mentionnés ci-dessus sous la forme de sala d'acides, on peut les convertir de manière simple en bases libres en dissolvant les sels dans du méthanol, de l'éthanol ou du tétrahydrofuranne et en les précipitant avec plusieurs fois le volume d'une solution IN-d'hydroxyde de sodium. Pour l'administration à de-s fins thérapeutiques, les bases libres ainsi que les sels avec des acides physiologiquement acceptables conviennent. Comme sels d'addition avec des acides, on mentionnera, par exemple, le chlorhydrte, le sulfate, l'amidosulfate, le méthanesulfonate, le p-toluène-sulfonate, le phosphata, le citrate, le tartrate, le maléinate, le fumarate, le glucuronate et I'embonate. On utilise, avec un avantage particulier les sels avec un ou, au plus, deux équivalents de l'acide respectif, car ils réagissent de maniera neutre ou seulement faiblement acide, par exemple le monoou di-chlorhydrate, le mono-sulfate et l'hemi-aulfate, en solution aqueuse. Il est avantageux de combiner la base de formule générale II avec la quantité calculée de l'acide respectif dans une solution aqueuse, méthanolique, éthanolique ou d'acétate d'éthyle. Si le sel ne précipite pas directement, on-le précipite de la solution alcoolique ou d'acétate d'éthyle par addition d'éther diéthylique, d'éther di-isopropylique ou également par concentration de la solution. En plus des produits de l'invention mentionnés dans les exemples, on peut aussi préparer, selon l'invention, les composés suivants l'ester allylique de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-1-yl) -benzoique et les esters suivants de cet acide : 2-méthoxy-éthylique, 2-éthoxy-éthylique, tétrahydrofurfurylique, isobutylique, t-butylique, n-amylique, sec. amylique, isoamylique, n-hexylique, n-heptylique, n-octylique, n-décylique, 1-ène-3-butylique, diéthyl-méthylique, cycloheptylique, cyclohexylique, 4-méthylcycloheptylique, 3,5-diméthyl-cyclohexylique, 4-méthylcyclohexylique, isobornylique, cyclopentylméthylique, décahydro- 3-naphtylique, 4-chlorobenzylique, 4-méthylbenzylique, 1-phényléthylique, 2-phényl-éthylique, ainsi que les amides suivants de cet acide ::-méthyl-amide, éthylamide, n-propylamide, isopropylamide, di-n-propylamide, diisopropylamide, n-butylamide, tert-butylamide, di-n-butylamide, di-isopropylamide, n-hexy lamide, 2-éthyl-hexylamide, n-decylamide, 1,3-diméthylbutylamide, n-octylamide, allylamide, diallyla-mide, 2-hydroxyéthylamide, 3-hydroxypropylamide, 2-hydroxypropylamide, diéthanolamide, cyclopentylamide, cyclohexylamide, cycloheptylamide, N-méthyl-cyclohexylamide, N-méthyl cyclohexylméthylamide, dicyclohexylamide, pyrrolidide, 4-hydroxypiperidide, hexaméthylèneimide, morpholide, thiomorpholide, N-méthylpipérazide, N-phénylpipérazide, N-benzyl-pipérazide, N-benzoyl-pipérazide, 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléide, anilide, 2,4-dichloroanilide, 4-méthoxy-fu-méthylanilide, 3,5-diméthylanilide, 4-chloro-X-méthyl- anilide, N-benzyl-anilide, N-mdthyl-benzylamide, N-éthyl-benzylamide, 1 -phényl-éthylamide, 2-phényl-éthylamide, pipéronylamide, 2-chlorobenzylamide, 4-méthyl-benzylamide, 3,4,5-triméthoxy-benzylamide, furfurylamide, 2-pyridylméthylamide, 3-pyridylméthylamide, 4-pyridylméthylamide, N-métiiyl-2-pyridylméthylamide, N-méthyl3-pyridylméthyla- mide, N-méthyl-4-pyridylméthylrmide et 2-anilinoéthylamide. Ainsi que ltona démontré par essais sur des animaux, les composés de l'invention ont d'excellentes propriétés hypotensives lorsqu' on les administre par voie orale, ainsi que par voie intraduodénale et intraveineuse, Par exemple, lorsqu'on les administre régulièrement à des rats hypertensifs à des doses journalières de 50 à 100 mg/kg, on observe déjà après quelques jours un abaissement significatif de la pression artérielle, qui se maintient pendant toute la durée du traitement. Aussi chez le chien on observe, lorsqu'on administre les composés à raison de 1 à 10 mg/kg par la voie intraveineuse et 50 à 100 mg/kg par la voie intraduodénale, un fort et long abaissement de la pression artérielle, sans que la fréquence cardiaque soit influencée. En raison du fait que la toxicité des composés de l'invention est très faible, ils sont d'excellents agents pour le traitement de l'hypertension sanguine, en particulier de lthypertonie essentielle. les composés suivants ont des propriétés particulièrement favorables: 1' ester méthylique de l'acide 5-amino-2-(4-méthyl-pipérazine-l-yl) benzoique, et l'ester éthylique, l'ester n-propylique, l'ester isopropylique, le diméthylamide, le diéthylamide et le pipéridide de cet acide. Comme formes galéniques de prépa.rations on peut surtout envisa ger pour la thérapie chez les humains des comprimés, dragées, capsules et suppositoires, contenant comme dose unitaire, en plus des charges usuelles et des véhicules, entre 10 et 100 mg de substance active, sous forme de base libre ou sous forme d'un des sels d'addition avec un acide mentionné ci-dessus. Ces compositions peuvent contenir d'autres substances actives, qui conviennent pour le traitement de l'hypertension, par exemple des agents tranquillisants ou des barbiturates, mais surtout des agents salurétiques. Ainsi on utilise, par exemplé, avantageusement les sels des produits de l'invention bien cristallisés avec un équivalent molaire de Furosemide ou d'Fydrochlorothiazide. Pour l'administration par voie intraveineuse, on utilise surtout des solutions aqueuses des sels d'acides, de préférence les mono-chlorhydr-es, des composés-de l'invention, présentés dans des ampoules à raison de 2 à 90 mg de substance active. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-amino-2 (4-méthylpipérazine-1-yl)-benzoïqui On hydrogène, à la température ambiente, dans un récipient agité, w1,6 g de chlorhydrate de lester méthylique de l'acide 2-(4- méthylpipérazine-1-yl)-5-nitro-benzoïque (C,1 mole) dans C,5 1 de athanol en présence de nickel Raney. Après absorption de 6,7 l hydrogène en 2 heures environ, l'hydrogénation cesse. On élimine par essorage le catalyseur, on évapore le filtrat, on triture le résidu cristallin dans 100 ml d'éthanol et on essore le produit final qui est difficilement soluble dans l'éthanol. Après lavage à l'éthanol, on sèche sur bain de vapeur. Rendement : 25,3 g (8 % de la théorie); p.f. 207 - 209 C. On prépare le produit de départ de la manière suivante : on des sout 43,0 g de l'ester méthylique de l'acide 2-chloro-5-nitro-ten- zolque (0,2 mole) dans 80 mi de diméthylformamide, on ajoute 22 ml de N-méthylpipérazine et on chauffe le mélange pendant 2 heures, tout en agitant, sur un bain de vapeur. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 150 ml d'éthanol, et après trois heures de repos à 12 température ambiante, on essore le chlorhydrate cristallisé de l'ester méthylique de l'acide 2-(4-méthyl-pipérazine-1-yl)-5-nitro-benzoïque, on lave avec de ltéthanol et on sèche sur bain de vapeur. Rendement : 46 g (72 G/ù de la théorie); p.f. 228 - 2290 C. Exemple 2 Dichlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 5-amino-2 (4-méthylpipérazine-1-yl)-benzoïque On hydrogène catalytiquement, de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, 29,4 g d'ester éthylique de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-5-nitro-benzoïque (0,1 mole) dans 0,5 l d'éthanol. Après séparation du catalyseur, on concentre la solution à 1.00 mi, on ajoute au concentré 100 ml de HCl éthanolique 2N et on laisse cristalliser le produit final pendant 1 semaine à 100 C. Après lavage avec une faible quantité d'éthanol, on sèche sur bain de vapeur. Rendement : 28,5 g (85 % de la théorie) p.f. 214 - 2150 C avec décomposition. La matière de départ a été préparée comme suit On chauffe au reflux pendant 4 heures 46 g d'ester éthylique de l'acide 2-chloro-5-nitro-benzoique (0,2 mole) avec 0,5 l d'étha nol et 40 ml de N-méthylpipérazine et on chasse ensile éthanol sous pression réduite. le résidu d'évaporation, qui est d'abord amorphe, cristallise lorsqu'on le triture avec 0,2 l d'eau. On essore, on lave à l'eau et on sèche à 300 C sous pression réduite. Rendement : 54 g (91 % de la théorie); p.f. 71 - 730 C. Exemple 3 Chlorhydrate de l'ester n-propylique de l'acide 5-amino-2 (4-méthylpipérazine-1-yl)-benzoïque On dissout 34,4 g de chlorhydrate de l'ester n-propylique de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-5-nitro-benzoïque (o, 1 mole) et 18 g d'hydrate d'hydrazine dans 0,6 l d'éthanol. On introduit par portions du nickel Raney dans le mélange préchauffé à 40 C, jusqu'à ce que la réduction, qui se poursuit sous chauffage et dégagement d' azote, soit terminée (environ 15 minutes). On sépare ensuite le catalyseur, on évapore le filtrat, et on recristallise le résidu dans de l?éthanol. Rendement : 21,5 g (68 % de la théorie); p.f. 184 - 1860 C. Pour préparer la matière de départ, on chauffe 49.g d'ester n-propylique de l'acide 2-chloro-5-nitro-benzolque (0,2 mole), 20,0 g de N-méthylpipérazine et 150 ml de diméthylformamide pendant 2 heures à 1000 C. On évapore ensuite la solution réactionnelle sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol. Rendement : 55 g (80 % de la théorie); p.f. 120 - 1220 C. Exemple 4 Embonate de l'ester butylique ae l'acide 5-amino-2-(4-méthyl pipérazine-1-yS)-benzolque On hydrogène catalytiquement, de la manière décrite à l'exemple 1, 32,2 g d'ester n-butylique de l'acide 2-(4-méthyl-pipérazine-1 yi)-5-nitro-benzolque (0,1 mole) sous forme amorphe et chromatographiquement uniforme, dans 0,5 l d'éthanol. Après élimination du catalyseur, on évapore, on dissout le résidu dans 0,2 l de HCl 1N et on introduit en une seule fois dans cette solution une solution de 43,3 g du sel disodique de l'acide embonique àcide 4,4'-méthylènebie (3-hydroxy-2-naphtoïque)]. L'embonate cristallise immédiatement. Après un séjour d'une heure à la température ambiante, on essore, on lave à l'eau et on sèche à 400 C sous pression réduite. Rendement: 62 g (92 % de la théorie);p.f. 98 - 1000 C. Pour proparane @@@ des départ, on chauffe a reflux pen- dent 4 heures 52 g d'ester n-butylique de l'acide 2-chloro-5-nitrobenzoïque (0,2 mole) avec 0,5 l d'éthanol et 45 g de N-méthylpipérazine, on concentre la solution à un volume de 0,15 l et on précipite le produit final sous forme amorphe par addition de 0,4 1 d'eau. On le sépare par décantation, on le dissout dans C,4 l d'acétate d'éthyle, on lave la solution à l'eau, on la sèche et on l'évapore. Le résidue de l'évaporation est chromatographiquement uniforme et peut être utilisé directement pour l'hydrogénation. Exemple 5 Dichlorhydrate de l'ester benzylique de l'acide 5-amino-2 (4-méthylpipérazine-1-yl)-benzoïque On hydrogène catalytiquement, de la manière décrite dans l'exem- ple 1, 35,5 g d'ester benzylique de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1- yl)-5-nitro-benzoïque (0,5 mole) dans 0,5 l d'éthanol. Après séparation du catalyseur, on ajoute à la solution 100 ml de HCl éthanolique 2N, on concentre la solution à- 0,25 i et on laisse cristalliser le produit final pendant la nuit à la température ambiante. Rendement : 33,8 g (85 % de la théorie);p.f. 2550 C. Pour préparer la matière de départ, on chauffe à reflux, pendant 4 heures, 58,4 g d'ester benzylique de l'acide 2-chloro-5-nitro benzolque (0,2 mole), préparé par chauffage de l'acide carboxylique correspondant avec chaque fois un équivalent molaire de carbonate de potassium et de bromure de benzoyle dans du diméthylformamide, avec 0,5 l d'éthanol et 44 ml de N-méthylpipérazine. On ajoute ensuite 0,5 l d'eau au mélange réactionnel, on laisse reposer le tout pendant 1 heure à la température ambiante, on essore le précipité cristallin et on le recristallise dans de l'éthanol. Rendement : 51,5 g (72 % de la théorie); p.f. 131 - 1330 C. Exemple 6 Amide de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-1-yl)benzoïque On hydrogène catalytiauement, de manière analogue à celle de l'exemple 1, 26,4 g d'amide de l'acide 2-84-méthylpipérazine-1-yl)- benzoïque (0,1 mole) dans 0,5 l de méthanol et on recristallise le résidu de l'évaporation dans de l'acétate d'éthyle. Rendement : 21,2 g (91 % de la théorie); p.f. 2Q3 - 2040 C. Pour préparer la matière de départ, on chauffe un mélange de 40 g d'amide de l'acide 2-crloro-5-nitro-benzoique 0,2 zole). 1C a de diméthylformamide et 40 ml de N-méthylpipérazine sur un bain de vapeur. La réaction s'amorce à 800 C et la température interne monte rapidement à environ 1100 S. Quand la température est tombée à 1000 C, on verse le mélange dans 0,7 l d'eau, on essore le précipité et on le recristallise dans de l'éthanoi. Rendement : 37,5 g (70 % de la théorie); p.f. 1960 C. Exemple 7 Diméthylamide de l'acide 5-amino-2- (4-méthylpipérazine-1 -yi)- benzoïque On hydrogène catalytiquement, de la manière décrite à l'exemple 1, 29,3 g de diméthylamide de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1-yl)- 5-nitrobenzolque dans 0,5 l d'éthanol et on recristallise le résidu obtenu par évaporation, dans de l'acétate d'éthyle. Rendement : 16,2 g (62 % de la théorie); p.Î. 139 - 1410 C. Pour préparer les matières de départ, on chauffe un mélange de diméthylamide de l'acide 2-chloro-5-nitrobenzolque (0,2 mole), de 0,4 l de diméthylformamide et de 50 ml de N-méthylpipérazine pendant 3 heures sur un bain de vapeur, on évapore ensuite complètement sous pression réduite, on reprend le résidu dans 0,3 l d'eau et on ajuste le pH de la solution à 10 à l'aide de NaOH à 40 %. Le dérivé pipérazino cristallise dans cette solution en une semaine à 10 C. Rendement : 45 g (78 % de la théorie); p.f. 1200 C environ. Exemple 8 Diéthylamide de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-1 -yi) - benzoigue Obtenu à partir de 52,1 g de diéthylamide de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-5-nitro-benzoïque, p.f. 109-111 C (0,1 mole), de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7. Rendement : 25,5 g (88 % de la théorie) p.f. 179 - 1800C. Exemple 9 Pipéridide de l#acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-1-yl) benzoSque Obtenu à partir de 33,3 g de pipéridide de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-5-nitrobenzoïque, p.f. 151 - 1530 C (0,1 mole), de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7. Purification finale par recristallisation dansl'acétate d'éthyl-éthanol (10:1). Rendement : 22,8 g (75 % de la théorie); p.f. 169 - 1710 C. Exemple 10 Benzylamide de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-l-yl)- benzoïque Obtenu à partir de 35,5 g de benzylamide de l'acide 2-(4-méthyl pipérazine-1-yl)-5-nitrobenzolque (0,1 mole) p.f. 127 - 1280C (après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle), d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 7. Purification finale par recristailisation dans l'acétate d'éthyle-éthanol (1:1). Rendement : 25,5 g (78 % de la théorie); p.f. 1880 C. Exemple 11 Isobutylamide de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-1-yl)- benzolgue Obtenu à partir de 32,0 g d'isobutylamide de l'acide 2-(4-méthyl pipérazine-1-yl)-5-nitro-benzolque, p.f. 108 - 1100 C (0,1 mole), de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7. Rendement : 25,2 g (87 % de la théorie); p.f. 117 - 1180 C. Exemple 12 N-méthylfurfurylamide de l'acide 5-amino-2- (4-méthylpipérazine- 1-yl)-benzolque Obtenu à partir de 35,8 g de N-méthylfurfurylamide de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-5-nitrobenzoïque (0,1 mole), p.f. 149 1500 C (après recristallisation dans du méthanol), selon la manière décrite à l'exemple 7.- Le résidu obtenu par évaporation et qui est d'abord amorphe, cristallise complètement lorsqu'on le triture dans de l'éther de-pétrole. Rendement : 28,0 g (85 % de la théorie); p.f. 164 - 1650 C. Exemple 13 Ester isopropylique de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine 1 -yl)-benzoipue Obtenu à partir de 30,8 g d'ester isopropylique de l'acide.2-(4méthylpipérazine-1-yl)-5-nitro-benzoïque, p.f. 103 - 1050 C (0,1 mole), de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7. Purification finale par recristallisation dans de l'éther et de l'éther de.pé- trole. Rendement : 21,8 g (78 % de la théorie); p.f. 99 - 1000 C. Exemple 14 Ester cyclohexylméthylique de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipé razine-1-yl)-benzoïque Obtenu à partir de j6,g g d'ester cyclohexylméthylique de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-5-nitro-benzoïque, p.f. 94 - 960 C (0,1 mole), d'une manière analogue a celle décrite à l'exemple 7. Purification finqie par recristallisation dans de l'acétate d'éthyleéther de pétrole. Rendement : 26,5 g (80 ç de lii théorie); p.f. 10b -107 C. Exemple 15 K-méthylanilide de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-1-yl) benzoïque On dissout 35,4 g de N-méthylanilide de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-5-nitrobenzoïque (0,1 mole), p.f. 165 - 166 C, dans un mélange ae 0,2 l de tétrahydrofuranne et de 0,2 l de méthanol et on hydrogène dans un récipient agité à la température ambiante et en présence ae nickel Raney. On sépare ensuite le catalyseur, on évapore la solution et on recristallise le résidu dans-de l'éther diéthylique. hendement : 24,0 g (74 % de la théorie); p.f. 147 - 1490 G. Exemple 16 Tétrahydrofurfurylamide de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipéra zine-1-yl)-benzoïque Obtenu à partir de 34,8 g de tétrahydrofurfurylamide de l'acide 2-(4-méthylpipérazine-1-yl)-5-nitro-benzoïque (0,1 mole) p.f. 103 C, par hydrogénation catalytique de manière analogue à celle décrite à l'exemple 15. Purification finale par recristallisation dans de 1' éthanol. Rendement : 17,5 g (55 ; de la théorie); p.f.-177 - 1790 C. Revendications 1 - Composés de formule générale II lesquels R1 et R2 désignent un atome d'hydrogène ou des radicaux al- kyle, cycloalkyle, 'cycloalkylalkyle, phénylalkyle dont le noyau phényle peut être substitué par des groupes alkyle ou alcoxy inférieurs ou des atomes d'halogène, tous ces radicaux pouvant être ramifiés, non saturés ou interrompus, par des atomes d'oxygène ou de soufre, ou bien des groupes hétéroalkyle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone, R1 et R2 pouvant être liés l'un à l'autre soit directement par une liaison avec des atomes de carbone soit par des atomes de 0, N ou S et R2 peut additionnellement désigner un noyau phényle substitué comme mentionné ci-dessus, ainsi que les sels de ces composés avec des acides physiologiquement acceptables. 2 - L'ester méthylique de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazi-- ne-I -yl)-benzoique. 3 - L'ester éthylique de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine i -yl)-benzoique. 4 - L'ester n-propylique de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipéra zine-1 -yl)-benzoique. 5 - L'ester benzylique de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine1-yl)-benzoïque. 6 - L'amide de l'acide 5-amino-2(4-méthylpipérazine-1-yl)-ben- zoïque 7 - Le diméthylamide de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine 1-yl)- benzolque. 8-Le pipéridide de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-1 yl)-benzolque. 9 - Le benzylamide de l'acide 5-amino-2-(4-méthylpipérazine-1 yl)-benzoïque. dans laquelle Z désigne des groupes amino, ou O-R1, dans 10 - Procédés de préparation de composés de formule générale II selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'on réduit des composés de formule générale III dans laquelle Z a la signification donnée à la revendication 1, ou le cas échéant leurs sels avec des acides, ou on estérifie ou on amidifie I'acide 5-amino-2-( (4-méthylpipérazine-1 -yl)-benzoique de formule IV de manière connue et on transforme éventuellement les produits obtenus en les sels correspondants avec des acides physiologiquement acceptables. Il - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ayant des propriétés hypotensives, caractérisé en ce qu'on met des composés selon la revendication 1, le cas échéant en-association avec des véhicules et/ou stabilisants pharmaceutiquement usuels sous une forme qui est appropriée à des fins thérapeutiques. 12 - Composition pharmaceutique ayant des propriétés hypotensives, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1.