FR 2305186 A1 19761022 FR 7608977 A 19760326 La présente invention concerne des agents antibacte- riens et elle a trait, en particulier, à une classe de dérivés de céphalosporine ayant un large spectre dtactivité antibactérienne. En particulier, les composés de l'invention constituent une série de composés 7-(&alpha;-aminophénylacétamido- ou a-hydroxy phénylacétamido)-A3-céphème ou de leurs dérivés, ayant en position 3 un noyau oxadiazolyl-, thiadiazolyl- ou triazolyl-thiométhylique portant un substituant choisi dans une série bien définie. Ainsi, la présente invention concerne des céphalosporines de formule générale (ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique), formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe OH Y est un groupe NH2, OH ou OR4, dans lequel R4 est un radical alcanoyle inférieur, (alkoxy inférieur)carbonyle ou benzoyle X représente O, S, NH ou NMe Z est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, benzhydrylphényle, îndane-5-yle ou un groupe de formule -CH20CO (alkyle inférieur), -CH(CH3)OCOO(alkyle inférieur) ou un groupe de formule et R1 est un groupe -CH20CH2COOH, -CH20CH2COO(alkyle inférieur), -CH2OCH2CONR2R3 où R2 et R7 désignent, indépendamment l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien un groupe -CONR2R3, dans lequel R2 et R5 ont les définitions données ci-dessus. Les expressions "alkyle inférieur", "alkoxy inférieur" et "alcanoyle inférieur" désignent respectivement un groupe alkyle, alkoxy ou alcanoyle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. Ilty a lieu de remarquer également que ltexpression "alcanoyle inférieur" englobe le groupe formyle. Les groupes alkyle-ou alkoxy inférieurs contenant 3 ou 4 atomes de carbonyle, et les groupes alcanoyle inférieurs contenant 4 atomes de carbone peuvent être à chaîne droite ou ramifié. Les groupes alkyle ont 1 ou 2 atomes de carbone, excepté dans le groupe de formule -CH2OCO(alkyle inférieur), dans lequel le radical alkyle inférieur est de préférence un radical méthyle ou tertiobutyle. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention comprennent les sels métalliques non toxiques, notamment les sels de lithium, sodium, potassium, calcium et aluminium ; et les sels d'ammonium et ammonium substitué, par exemple les sels de trialkylamine, de N-éthylpipérîdine, de pro canine, de dibenzylamine, de N-benzyl-p-phényléthylamîne, de 1 éphénamine, de N,N'-dlbenzyi-éthylène-diamine, de déhydroabiétylamine, de N,N'-bis-déhydro-abiéthylamine et d'autres amines antérieurement utilisées pour former des sels avec la benzylpénicilline. Des composés de l'invention qui sont suffisamment basiques, par exemple ceux dans lesquels Y est un groupe -NH2, peuvent aussi former des sels d'addition d'acides.Ainsi, l'invention concerne aussi des sels formés à partir d'acides qui donnent des sels d'addition d'acides non toxiques contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique tels que les anions chlorhydrate, broum hydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, acétate, maléate, fumarate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, succinate, trifluoracétate et p-toluène-sulfonate. Il y a lieu de remarquer également que des composés dans lesquels Y est un groupe EH2, peuvent exister sous une forme zwitterionique. Selon un aspect de ltinvention, R est de préférence un groupe -CH2OCH2CONH2. Selon un autre aspect, R1 est de préférence un groupe -CONH2, -CH20CH2COOH ou -CH20CH2COO(alkyle inférieur). Y est avantageusement un groupe -NH2 ou -OH. Lorsque R est un groupe -OH, il occupe de préférence la position para du noyau phénylique. Y est de préférence un -NH2 lorsque R est un groupe para-hydroxy. X est de préférence un groupe NH ou un atome de soufre. Z est de préférence un atome d'hydrogène. Des exemples avantagera de composés individuels comprennent ceux dans lesquels R, R1, X, Y et Z ont les définitions suivantes R Y R1 X Z H OH -CONH2 EH H p-OH NH2 -CH20CH2C02H NH p-OH NH2 -CH2OCH2CONH2 NH H p-OH NH2 -CON"2 NH H H OH -CH20CH2COOH MI H H OH -CH2OCH2COOEt S H H OH -CH2OCH2COOH S H H OH -CH20CH2COOH O H Ces composés avantageux sont de préférence sous la forme D. Il y a lieu de remarquer que dans les composés de l'invention, dans lesquels X est un groupe NH, une tautomérie est possible entre la formule dans laquelle ltatome d'hydrogène est en position 4 et les formules dans lesquelles l'atome dthydrogène est en position 1 ou en position 2. Les dérivés de céphalosporine de la présente invention sont capables d'exister sous des formes épimères "D" et "L" et l'invention comprend les épimères D et L individuels ainsi que leurs mélanges. Toutefois, on préfère les composés D. Les composés de l'invention peuvent être préparés de diverses façons ; on mentionne les procédés suivants (1) Les composés peuvent être préparés par acylation d'un dérivé 7-amino-3-hétérocyclothiométhyl-#3-céphème de formule : avec un agent acylant de formule dans laquelle Y est un groupe amino ou hydroxyle protégé ou un groupe de formule -OR49 ou avec son équivalent fonctionnel en tant qutagent acylant, par exemple un chlorure ou bromure d'acide, un ester "activé" ou un anhydride mixte ; l'acylation étant suivie de l'élimination du groupe protecteur compris dans Y . L'agent acylant (III) est de préférence sous la forme D. le chlorure ou bromure d'acide peut être obtenu par des procédés classiques. Par exemple, le chlorure d'acide peut être obtenu par réaction de l'acide (III) dans un solvant convenable avec le chlorure d'oxalyle ou de thionyle ou avec le phosgène. L'ester "activé" répond avantageusement à la formule et peut etre préparé par réaction de l'acide (III) avec le Nhydroxysuccinimide en présence d9un agent déshydratant tel que dicyclohexylcarbodiimide. Des anhydrides mixtes convenables répondent à la formule dans laquelle R5 est un groupe alkyle inférieur, notamment un groupe isobutyle. L'anhydride mixte est obtenu, par exemple, par réaction d9une solution de l'acide (III) dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne anhydre, contenant environ un équivalent d'une base correcte telle que la triéthylamine, avec un chloroformiate alkylique inférieur tel que le chloroformiate d'isobutyle.La réaction doit autre conduite à basse température, par exemple entre -10 et OOC, et elle est généralement achevée en quelques minutes Il y a lieu de remarquer que l'expression "équivalent fonctionnel en tant qutagent acylant?? appliquée au composé (III) couvre également la dione "à protection interne" de formule Cette dione peut etre préparée par réaction du phosgène avec un composé de formule Des groupes protecteurs convenables compris dans y1 sont ceux que l'on utilise ordinairement dans la pratique. Le groupe protecteur de choix pour une fonction amino est un groupe tertio butoxycarbonyle et, pour une fonction hydroxyle, un groupe formyle ou dichloracétyle. Dans la préparation des chlorures ou bromures d'acides, l'acide HCl ou HBr libéré a pour effet de protoner tous groupes -NH2 libres représentés par Y. Le proton peut se comporter comme un "groupe protecteur convenable" et il peut eAtre inutile d'introduire un groupe tertiobutoxycarbonyle, la solution contenant le chlorure ou bromure d'acide protoné étant combinée directement avec le composé Il. Lorsque l'acylation est conduite par réaction de l'acide libre (lIly avec le composé (II), il est en général nécessaire de protéger tous groupes carboxyle libres du composé (II) avant la réaction. Cette dernière doit être conduite en présence d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou le chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminoprop-l-yl)-carbo- diimide. La protection de tous groupes carboxyle libres (par exemple par des groupes triméthylsilyle)est est en général essentielle lorsqu'on utilise le composé DCC, mais elle peut être inutile lorsqu'on utilise le chlorhydrate de 1-éthyl-3-{3-diméthylaminoprop- 1-yl)-carbodiimide. Dans une réaction représentative, le composé (II) et une base telle que la triéthylamine sont dispersés dans un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène anhydre, la dispersion étant suivie de l'addition de chlorure de triméthylsilyle, lorsque le composé (II) renferme des groupes carboxyle libres.Après agitation pendant environ une heure, on ajoute une solution du composé (III) et d'un agent déshydratant tel que le dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène et on agite la solution résultante pendant plusieurs heures. Après filtration, le filtrat organique peut autre agité par secousses avec un acide aqueux tel que l'acide chlorhydrique, pour éliminer tous groupes triméthylsilyle protecteurs, et, après séparation, la phase organique est déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium.Bien que la réaction puisse dtre conduite à la température ambiante, il est préférable de la conduire à une basse température, par exemple entre -5 et OOC. Le produit obtenu après évaporation à sec du mélange réactionnel est naturellement une céphalosporine portant un groupe amino ou hydroxyle protégé.Ces groupesAprotecteurs peuvent autre éliminés par des opérations classiques.Par exemple, un groupe tertiobutoxycarbonyle peut autre éliminé par hydrolyse acide en utilisant, par exemple, l'acide formique ou l'acide trifluoracétique anhydre à environ 0 C, le produit désiré de la formule (I) étant obtenu dans le cas de acide trifluoracétique sous la forme de son trifluoracétate d'addition, après évaporation du mélange réactionnel sous vide et trituration de l'huile résul tante avec de l'éther anhydre. le trifluoracétate peut autre transformé en son zwitterion ou en un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, par des opérations classiques.Par exemple, lorsque Z est un atome d'hydrogène, la forme zwitterionique du composé peut autre obtenue par traitement dune suspension du trifluoracétate dans liteau, avec une solution de soude caustique pour ajuster le pH à environ 7,5, ce traitement étant suivi d'une filtration, puis de l'addition d'acide chlorhydrique, pour réduire le pH à environ 3,5 en vue de précipiter les produits zwitterioniques. Des groupes formole et dichloracétyle protecteurs peuvent être éliminés par une base aqueuse telle qu'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium qui, lorsque Z est un atome d'hydrogène, produit le sel de sodium de la céphalosporine. L'acide libre peut être obtenu par acidification.Dans une opération classique, la céphalosporine protégée sur le groupe hydroxyle est dispersée dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et la solution est recouverte d'un solvant organique convenable non miscible à liteau tel que l'acétate d'éthyle. Après acidification de la phase aqueuse à un pH dtenviron 2, la phase organique est séparée, déshydratée et évaporée sous vide en donnant une huile que l'on peut triturer à l'éther anhydre, pour former l'acide libre de l'alphahydroxycéphalosporine désirée. Dans un mode opératoire impliquant la réaction d'un anhydride mixte (V) avec le composé (II), ce dernier est dissous, le cas échéant à l'aide d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant convenable tel que le tétrahydrofuranne aqueux, et la solution obtenue est mélangée avec une solution de l'anhydride, par exemple dans le tétrahydrofuranne. Après agitation pendant environ une heure, de préférence à une température de -10 à 0 g, le bain de refroidissement est enlevé et la solution est laissée au repos pendant plusieurs heures, puis diluée à l'eau et extraite avec un solvant organique convenable non miscible à l'eau, par exemple l'acétate d'éthyle, pour faire passer les impuretés dans la phase organique.Après séparation, la phase aqueuse peut autre recouverte d'un solvant organique correct non miscible à l'eau, par exemple l'acétate d'éthyle, puis acidifiée à un pH par exemple égal à 2 par l'addition d'acide chlorhydrique pour provoquer l'ex- traction du produit désiré dans-la phase organique. Après séparation, phase organique peut être déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, évaporée sous vide et l'huile résultante peut être cristallisée par trituration avec de l'éther anhydre. Le produit est naturellement la céphalosporine protégée et les groupes protecteurs peuvent être éliminés comme indiqué ci-dessus. La réaction de 11 ester activé IV avec le composé II peut être conduite d'une manière similaire. Dans une réaction impliquant par exemple l'acylation du composé (II) avec un chlorure d'acide, le chlorure d'acide est dispersé dans un solvant convenable tel que l'acétone anhydre et la dispersion est ajoutée à une solution du compose (II), par exemple dans de l'acétone aqueuse contenant du bicarbonate de sodium. Après agitation pendant environ une heure à basse température, par exemple à OOC, le bain de refroidissement peut être enlevé et l'agitation est poursuivie pendant plusieurs heures. De l'eau et un solvant non miscible à l'eau tel que l'acétate d'éthyle sont ensuite ajoutés et le pH de la phase aqueuse est ajusté à environ 2,0 par exemple par addition d'acide chlorhydrique. Après filtration, la phase organique peut être séparée et la phase aqueuse peut être extraite avec de l'acétate d'éthyle frais. les phases organiques peuvent être rassemblées, évaporées sous vide et triturées à l'éther anhydre. le produit est là encore une céphalosporine portant un groupe amino ou un groupe hydroxyle protégé et les groupes protecteurs peuvent être éliminés comme indiqué ci-dessus. le bromure d'acide peut autre amené à réagir de la même façon. Une acylation avec la dione (VI) à "protection interne" peut être effectuée de la mdme façon qu'avec le chlorure d'acide. le produit est naturellement une céphalosporine dans laquelle Y est un groupe -OH. les composés de formule (II), dans laquelle Z est un atome dthydrogèneppeuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux de l'art antérieur, par exemple d'après le schéma suivant ou bien, à titre de variante, d'après le schéma suivant Dans quelques cas, le second de ces modes opératoires donne la matière première dans un état plus pur. Les composés de formule (VIII) sont des composés nouveaux couverts par la demande de brevet britannique NO 40 447/75, déposée le 2 octobre 1975 au nom de la Demanderesse. leur préparation a également été décrite dans cette demande Les composés de formule (II), dans laquelle Z désigne autre chose que de l'hydrogène, c'est-à-dire les composés dans lesquels Z appartient à un groupement ester, peuvent aussi être préparés par des procédés analogues à ceux de l'art antérieur, par exemple par estérification du composé (II) correspondant, protégé par un groupe amino, dans lequel Z est un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin (par exemple le potassium), d'après le schéma suivant s (ij.i) H- H W N X C112S xo N Wcool Q > o -o i- B.l{It f"N -----? B.NlI - N N coo( cIoecii1I2î LB = groupe protecteur convenable 2 B. ÀÉ o Hz 2 x oo o - DccDss - et phénol OU indane-5-ol B.EH '/5. ÉÉ), o MlNÉ;ÀÉv{ÉxÉR 3Sphctlyle O tOoSphellyle ou indane-5-yle ou (iv) ci B.NI C11 s/ x w N. lt' I COOW O M o s B.NH 1 o (2 > Tf Q) N, À c N, Y. c o o c o Y. lo c) 0/ É$)\ Cf!2S N N /ùI I R1 Cooc112oco(alkyle infé rieur) COOCH(CH3)OCO2(alkyle [M= atome de métal alcalin, de inférieur) préférence potassium] les composés bromés correspondants peuvent astre utilisés à la place des composés chlorés indiqués dans les schémas (iii) et (iv) ci-dessus. Il peut aussi autre nécessaire de protéger tous groupes carboxyliques libres de R1 avant les réactions (iii) et (iv). Après.la réaction, tous les groupes protecteurs peuvent autre éliminés par des opérations classiques. Comme cela est bien connu, dans les réactions du t.t crit en (iv), me certaine isomérie de la double liaison du noyau céphème peut avoir lieu vers la position 2. On peut l'inverser en formant le S-oxyde du produit puis en le réduisant d'une manière connue. (2) les composés de l'invention dans la formule desquels Y est un groupe OH ou NH2 et Z est un atome d'hydrogène peuvent aussi être préparés par réaction d'un dérivé de céphalosporine de formule (dans laquelle Y2 est un groupe hydroxyle ou amino pouvant être protégé et R6 est un groupe partant convenable, par exemple un radical chloro, bromo, iodo ou notamment un groupe acétoxy) avec un thiol hétérocyclique de formule ou avec un sel de métal ou d'ammonium de ce composé, la réaction étant suivie, le cas échéant, de l'élimination de tous groupes protecteurs de Y2. le composé (VII) est de préférence sous la forme D. le sel métallique est de préférence un sel de métal alcalin, notamment un sel de sodium ou de potassium, par exemple un sel de formule Lorsque R1 renferme un groupe -COOH, le thiol peut être amene à réagir sous la forme de son sel dimétallique, par exemple y2 est de préférence un groupe amino protégé, par exemple un groupe tertiobutyloxycarbonylamino, ou un groupe hydroxyle libre. les groupes amino non protégés tendent à réagir avec la portion beta-lactame de la céphalosporine dans les conditions réactionnelles. Toutefois, le plus souvent, il n'est pas nécessaire de protéger un groupe alpha-hydroxyle. La réaction est conduite par exemple dans une solution tarpon au phosphate à un pH de 6,5 à 8,0 pour assurer ltexistence de l'anion et à une température de 50 à 750 Au bout de plusieurs heures, le mélange réactionnel peut autre refroidi et recouvert d'un solvant organique convenable non miscible à l'eau, par exemple de l'acétate éthyle, pour extraire les impuretés dans la phase organique. Après séparation, la phase aqueuse peut être recouverte d'une couche d'acétate d'éthyle frais, puis traitée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique pour réduire le pH à une valeur faible, par exemple à 2, de manière à provoquer l'extraction du produit dans la phase organique.Après séparation, la phase organique peut autre lavée à la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée sous vide. Huile résultante peut cotre cristallisée par trituration à l'éther anhydre. Tous groupes protégeant la fonction NH2 ou OH de la céphalosporine obtenue comme produit peuvent être éliminés de la manière indiquée ci-dessus dans le procédé (1). les matières premières de formule (VII) sont connues ou peuvent être préparées par des procédés analogues à ceux de ltart antérieur. (3) les composés de formule (I), dans laquelle Z désigne autre chose que de l'hydrogène, peuvent autre préparés par estérification des composés correspondants de formule (I), dans laquelle Z est de l'hydrogène ou un atome de métal alcalin (de préférence le potassium), tous groupes hydroxy ou amino libres représentés par Y et tous groupes carboxyle libres de R1 étant le cas échéant, protégés avant la réaction d'estérification et débarrassés ultérieurement des groupes protecteurs. Les estérifications peuvent satyre conduites,par exemple, en utilisant les corps réactionnels indiqués pour le mode de pré par tion (1), aux alinéas (iii) et (iv). (4) Des sels des composés de l'invention peuvent être préparés, le cas échéant, par des techniques classiques. Par exemple, pour obtenir un sel de sodium ou de potassium, on peut dissoudre un composé dans lequel Z est un atome d'hydrogène, dans un solvant convenable, et ajouter une solution de l'acétate de métal alcalin approprié dans le même solvant. Après la réaction, le sel est par exemple isolé par concentration du mélange réactionnel par évaporation partielle sous vide et addition du concentré à un grand volume de solvant convenable, de manière à précipiter le sel. Des sels d 2 addition d'acides des composés de l'invention dans lesquels Y est un groupe amino peuvent être préparés par dispersion de la céphalosporine dans l'eau, acidification à un pH faible (par exemple 2) avec l'acide convenable, par exemple l'acide chlorhydrique, et évaporation du produit à sec, de préférence par lyophilisation. L'évaluation in vitro de l'activité antibactérienne des composés de l'invention a été effectuée en déterminant la concentration inhibitrice minimale du composé d'essai, dans un milieu convenable, pour laquelle le développement du micro-organisme particulier n'a pas lieu.En pratique, des plaques de gélose (gélose additionnée d'infusion cerveau/coeur),à chacune desquelles le composé d'essai a été incorporé à une concentration particulière, sont inoculées avec un nombre connu de cellules du micro-o d'essai,et on fait ensuite incuber chaque plaque pendant 24 heures à 370 C Les plaques sont ensuite observées pour déceler la présence ou l'absence d'un développement bactérien et la concentration inhibitrice minimale correcte est notée. les micro-organismes utilisés dans ces essais et contre lesquels les composés se sont montrés actifs comprennent des souches d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, d'Aerobacter aerogenes, de Serratia marcescens, de Proteus mirabilis 9 de Proteus vulgaris, de Staphylococcus aureus et de Streptococcus pyogenes. les valeurs de concentration inhibitrice minimale en microgrammes par millilitre pour les composés de l'invention sont indiquées sur le tableau suivant TABLEAU a) ruz m a, Om 6 Ci 51 a) - i r > .. o - n r .:;- o - e -.'r. - r s o d v Le . f a) . o rin ;c1 tsd E CI1 ? v x (d f' E k .' a) k 'a) r? c;' f- I r tr S O O c - r; c - ::;-! 0 rQ C) 00O C r O ti o r r - Q I C c C) Cs t) c) r'. --: r' r? r) (j - . (j a) 'Q) s c)' ïr S S t a o f tr c > + c) t .. 1 rc > 'q c) ~ .t W;; % t 9 O r; > I I t r; > 1 1,56 3,12 3,12 > 100 3,12 7,12 12,5 1,56 2 6,25 6,25 12,5 DC0 12,5 12,5 6,25 3,7s 3 125 312 3,12 > 100 3 3,12 6,25 25 3,2 emer! ; i3 et 1,56 o,78 1,56 100 1 > 56 1,56 0,39 0,33 291 5 1,56 0,39 0,39 l 100 ors39 0,39 1,56 on39 6 1,5G 0,78 l,,6 ;;o., 12,5 5 ,2S 0,39 0,1.9 7 1,5G 0,78 .,56 100 i, 1,56 1,56 0,39 : 0,0')' -t 8 0,78 0,78 0,78 100 1,56 .1 3,12 3ric! 0,78 9 j 1s56 | 0,78 0,78 lOo 0,78 1 0,78 3,12 0,39 10 1 50 1 25 JZy5 > 100 100 25 12,5 0 > 39 > Il 1 3,1 1 6,2 -6,2 100 12,5 12,5 1,56 0,3$3 j 12 1 0,39 1 0,19 0,39 1 100 0 > 78 1 0,78 0,7 i o,ojz I 14 6,2 6,2 6,2 1 > 100 12,5 12,5 (jZ10 S; 15 | 6,2 | 12,5 6,2 ,2 .- 50 | 50 6,2 i 01Q 16 | 50 | 50 25 )100 100 | 1.00 50 t 0,78 17 1 50 1 50 50 1 50 50 1 50 25 10,73 18 1 100 1 100 103 > 100 100 ' 100 50 o, /8 ss 19 1 50 1 50 50 1 > 100 100 100 100 { 0s7 Zo I 100 1 100 100 )100 100 100 50 0,?8 21 I . oo > 100 )100 ,) > 100 . i(00 : 50 ! 0,39 22 | 25 1 25 25 1 > lOO 1 25 1 25 1 25 1 0,39 23 1 100 1 100 100 l r03 - 100 1 6,2 0,19 OS 24 12,5 1 6,2 12,5 I > 10O g 25 1 25 1 6,2 1 O,P3 25 6,2 6,2 6,2 t?lO0 1 25 1 25 | 6,2 o,oin 26- | 25 | 6,2 6,2 > ioo 112,5 5 I Z5 25 0,39 27 - 1 6,2 1 1,6 | 3,1 |BOD 1- 3,12 1 3,12 | 50 1,6 12,5 3,12 3,12 (?1oo 6,2 1 3,12 12,5 1i,s6 les composés de l'invention ont été administrés par voie sous-cutanée à des souris auxquelles avaient été inoculées à dose léthale des bactéries pathologiques, par exemple E. Coli. Plus précisément, deux doses de composé ont été administrées à raison de 25 mg par kg de poids corporel, respectivement 1/2 heure et 4 heures après l'infection, et aucun effet néfaste n'a été remarqué, ce traitement ayant donc eu pour conséquence de protéger ces souris infectées, en comparaison avec les souris non traitées. On pense que les deux doses de 25 mg par kg de poids corporel équivalent à l'administration d'une seule dose de 3,5 g de céphalosporine à un être humain de 70 kg. le composé le' plus favorable,à savoir l'acide 3-(3-carba- moyl-l,2,4-triazol-5-ylthiométhyl)-7-(alpha-hydroxyphénylacéta- mido)-ceph-3-em-4-carboxylique a aussi été administré à des singes et à des rats pendant 14 jours à des doses atteignant 140 mg par kg de poids corporel et aucune mortalité due au médicament n'a été observée. Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un véhicule pharmaceutique choisi compte tenu de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés, contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou en capsules, seuls ou en mélange avec des excipients, ou sous la forme diélixtrs ou de suspensions contenant des substances améliorant le goût ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Pour une administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple une quantité suffisante de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique. On peut envisager une dose quotidienne totale convenable (orale ou parentérale) pour un être humain adulte de taille moyenne (70 kg) comprise entre 125 mg et 1 g de composé actif, administrée en deux à quatre prises. En tout cas, le médecin est à même de déterminer la dose qui convient le mieux et qui dépend de l'âge, du poids et de la réaction du patient. En conséquence, l'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de formule I, comme défini ci-dessus, ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. La composition pharmaceutique de l'invention convient pour le traitement animaux, y compris d'êtres humains, pour combattre des maladies dues à des bactéries Gram-positiv"es et Gram-négatives, par administration à lSanimal d'une quantité efficace du point de vue antibactérien dgun composé de formule (I) ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou dgune composition pharmaceutique, comme défini ci-dessus. les exemples suivants illustrent l'invention et la préparation des matières premières. les composés ont été soumis à des essais de pureté par chromatographie en couche mince sur gel de silice et/ou par chromatographie en phase liquide sous pression élevée. les spectres/infrarouges ont été enregistrés sur des solutions dans un solvant convenable tel que le chloroforme, dans des disquedeEBr ou en suspensions épaisses dans du "Nujol".Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés à 60 Hz (excepté dans l'exemple 2 ou la fréquence a été de 100 MHz) sur des solutions des composés, par exemple dans le perdeutéro diméthylsulfoxyde (DMSOd6), ou l'oxyde de deutérium (D20), en utilisant un étalon interne convenable tel que le tétraméthylsilane. les protons responsables des signaux ont été soulignés. Exemple i A - Acide 7-(D-a-tertiobutoxycarbonylamino-p-hydroxyphénylv acétamido)-3-(3-carboxyméthoxyméthyl-l,2,4-triazol- 5-yl) thiométhvlcé ph-3-ème-4-carboxyligue On ajuste à 7,2 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N, le pH d'une solution de 4,25 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7- (D-a-tertiobutoxycarbonylamino-p-hydroxyphényl- acétamido)-céph-3-ème-4-carboxylique et de 1,53 g de 3-carboxy méthoxyméthyl-1,2,4-triazole-5-thiol dans 100 ml de tampon au phosphate (pH 7,0), puis on chauffe la solution résultante à 70 C pendant trois heures. On laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ambiante, on ltextrait une fois à l'acétate d'éthyle et on jette la phase organique.On recouvre la phase aqueuse d'acétate éthylique frais et on ajuste le pH à 2,5 par l'addition de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On sépare la phase organique, on la lave à la saumure, on la sépare de nouveau et finalement on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation de cet extrait déshydraté et trituration du résidu formé avec de l'éther anhydre, on obtient le produit, à savoir l'acide 7-(D &alpha;-tertiobutoxycarbonylamino-p-hydroxyphénylacétamido)-3-(3-carboxyméthoxyméthyl)-1 ,2,4-triazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4- carboxylique sous la forme d'une substance solide blanche. Rendement : 1 ,6 g. B - Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7-(D-a-amino p-hydroxyphénylacétamido)-3-(3-carboxyméthoxyméthyl lj2,4-triazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-carboxyli- que On agite le produit de l'exemple 1 (1,5 g) dans 12 ml d'acide trifluoracétique refroidi à la glace, pendant 10 minutes. On verse ensuite cette solution dans 200 ml d'éther anhydre et on sépare par filtration, puis on sèche sous vide le précipité d'un -blanc sale ainsi obtenu. On purifie ce produit par trituration avec 50 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol à 5:1 en volume, pendant une heure. Après séchage du produit, on obtient 1,1 g du sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7-(D-a-amino-p- hydroxyphénylacétamido)-3-(3-carboxyméthoxyméthyl-1,2,4-triazol5-yl)-thiométhylceph-3-ème-4-carboxylique. Spectre infrarouge (KBr) # m@x = 1765 cm 1 (carbonyle du ss-lactame) Résonance magnétique nucléaire (DMSOd6) 3 = 3,42 (large singulet ; 2-CH2) 4,0 (singulet) (-CH OCH 4,4 (singulet) 4,82 (multiplet) 6-H et a-H) 5,55 (multiplet non dédoublé ; 7-H) 6,64 (doublet, J = 7Hz ; deux pro tons aromatiques) 7,15 (doublet, J = 7Hz ; deux pro tons aromatiques) 9,3 (doublet, J = 8Hz ; CO-NH) ppm. Exemples 2 et 3 Les sels d'acide trifluoracétique suivants ont été préparés en suivant des modes opératoires identiques à celui de l'exemple 1, à partir de la même céphalosporine que dans l'exemple 1 et du thiol approprié Numéro de l'exemple R' 2 -CONH2 Spectre infrarouge (KBr) #max.= 1760 cm-1 (carbonyle du p-lactame) 1660 cm-1 (carbonyle de l'amide) Résonance magnétique nucléaire (DMSOd6) 3 - 7,35, doublet (J=8Hz) (aromatiques) 6,85, doublet (J=8Hz) (aromatiques) 5,68, large singulet (7-H) 4,96, multiplet (6-H et &alpha;-H) 3,54, large singulet, (2-CH2) , ppm 3 -CH2OCH2CONH2 Spectre infrarouge (KBr) #max.= 1760 cm (carbonyle du p-lactame) 1660 cm-1 (carbonyle de l'amide) Résonance magnétique nucléaire (DMSOd6) Q = 7,26, doublet de doublets (aromatiques) 6,77, doublet de doublets (aromatiques) 5,62, large singulet (7- (Suite) 4,97, doublet (J = 5Hz),(6-H) 4,80, singulet (a-H) 4,46, singulet (un CH2) 4,32, singulet (un CH2) 4,08, singulet (un CH2) 3,48, large singulet (2-CH2) ppm Exemple 4 Acide 7-(D-a-hydroxyphénylacétamido)-3-(3-carbamoyl- 1,2,4-triazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-carboxyli que On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N à une solution de 27,6 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-(D-&alpha;-hy- du sel d'ammonium droxyphénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylique et de 10 g/de 3-carbamoyl-1,2,4-triazole-5-thiol dans un tampon au phosphate de pH égal à 7,0 poor élever/chauffe cette solution à 70 C pendant trois heures.On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'acidifie à un pH égal à 2,0 par l'addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Par extraction du mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle, puis éva- poration, on obtient trois grammes d'une substance solide jaune de pureté égale à environ 50 % d'après la chromatographie en phase liquide sous pression élevée et on jette cette substance.La portion aqueuse restante contient un résidu à consistance gommeuse qu'on lave correctement à liteau et finalement qu'on triture avec une solution d'isopropanol et d'acétate d'éthyle. le résidu de cette trituration, que l'on obtient en quantité de 15 g,a une pureté d'environ 70 % d'après l'analyse chroma-tographique en phase liquide sous pression élevée.Par évaporation du filtrat de trituration dans le mélange dtisopropanol et d'acétate d'éthyle, on obtient 5,7 g de substance solide de pureté égale à environ 80 . Après chromatographie de cette dernière substance sur de la silice, on obtient un échantillon de pureté égale à 95 % (chromatographie en phase liquide sous pression élevée) par élution avec une solution à 6 % de méthanol dans le chloroforme; on obtient 1,56 g diacide 7-(D-a-hydroxyphénylacétamido)-3-(3-carbamoyl-1,2,4- triazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique. Spectre infrarouge (KBr) #max. = 1765 cm-1 (carbonyle du ss-lacta me) Résonance magnétique nucléaire (DMSOd6) # = 3,6 (large singulet ; 2-CH2) 4,0 (doublet ; J = 13Hz ) 4,35 (doublet ; J = 13Hz# 3-CH2-S-) 5,0 (multiplet, 6- et a-H) 5,55 (doublet, J= 5Hz) 5,70 (doublet, J= 5Hz) @ @@@ 7,25 (multiplet ; protons aroma tiques) 8,55 (doublet, J = 8Hz ;CO-NH)ppm Exemples 5 à 12 On prépare les composés suivants par des modes opératoires identiques à celui de l'exemple 4, en partant de la même céphalosporine que dans l'exemple 4 et du thiol approprié ou d'un sel de ce dernier Numéro de i Données caractérisan l'exemple X R' tes 5 NH -CH20CH2COOH Spectre infrarouge (KBr) = 1760 (carbonyle de #max. ss-lactame) cm-1 Résonance magnétique nucléai re (DMSOd6) #= 3,68 (large singulet ; 2-CH2) 4,2 (singu let + quadruplet non dédoublé 3-CH -S + un CH2) (suite) N de l'exemple X R1 Données caractérisantes 4,65 (singulet ; un CH2) 5,06 (multiplet ;; 6-H et a-H) 5,65 (doublet, J = 5Hz) 7-H 5,80 (doublet, J = 5Hz) 7-H 7,42 (multiplet, aromatiques) 8,73 (doublet, J = 9Hz -CONH)ppm 6 S -CH2OCH2CONH2 I.R. (Nujol) #max. = 1775 cm-1 (car bonyle du ss-lac tame) 1670 cm~1 (car bonyle d'amide) R.M.N (DMSOd6) # = 7,3, large singulet (aromatiques) 5,65, large singulet (7-H) 5,04, centre de doublet (J = 4,5Hz)(6-H) 4,90, singulet (a-H) 3,95, large singulet (2-méthyléniques) 3,64, large singulet (2-CH2)ppm 7 S -CH2OCH2CO2Et I.R. (KBr) #max. = 1775 (carbonyle de ss-lac tame) cm-1 R.M.N. (DMSOd6)# = 1,15 (centre de triplet, J = 6,5 Hz -CO2CH2CH3) (suite) Numéro de l'exemple X R1 Données caractérisantes 3,6 (large singulet ; 2-CH2) 4,18 (configuration com plexe ; -CO2CH2CH3 et 3-CH et un CH@) 4,90 (singulet ; un CH2) 4,96 (multiplet ; 6-H et a-H) 5,6 (doublet de doublets à faible résolution 7H) 7,25 (multiplet ; aroma tiques) 8,52 (doublet ; J = 9Hz, GONH ; échanges avec D2O) ppm 8 NMe -CH2OCH2CONH2 I.R. (KBr)# = 1770 cm-1 max. (carbonyle de ss- lactame) -1 1670 cm (carbonyle d'amide) R.M.N. (DMSOd6) S = 7,45, multiplet (aroma tiques) 4,75, singulet (méthy lène) 4,15, singulet (méthy lène) .3,70, singulet (N-CH3) 3,55, large singulet (2-CH2) 9 NMe -CH2OCH2COOH I.R. (suspension dans le Nujol) #max. = 1775 (car bonyle de ss-lactame) cm-1 R.M.N. (DMSOd6)5 = 3,6 (mul tiplet ; 2-CH2 et N-CH3) (suite) Numéro de l'exemple X R1 Données caractérisantes 4,2 (multiplet ; -CH2-S et un CH2) 4,7 (large singulet ; CH2 5,1 (multiplet ; 6-H et a-H) 5,7 (doublet de dou blets à faible ré solution ; 7-H) 7,38 (large singulet aromatiques) 8,74 (doublet, J = 8Hz ; CONH) ppm 10 0 -CH2OCH2COOH I.R. (KBr) #max. = 1775 (carbonyle@ de ss-lactame) cm R.M.N. (DMSOd6) # = 9,62, doublet, (J = 7,5 Hz) (CONH) 7,)0 , singulet (aromatiques) 5,65, large singulet (7-H) 5,05, multiplet (6-H et a-H) 4,76, singulet (un CH2) 4,15, singulet (un CH2) 3,55, multiplet (2-CH2) ppm 11 NMe -CONH2 I.R. (en suspension dans le Nujul) Dmax. = 1770 (carbonyle de p-lactame) 1680 (carbonyle d'amide) cm-1 (suite) Numéro de l'exemple X R1 Données caractérisantes R.M.N (DMSOd6) # = 8,55, doublet (J = 9Hz) (NH d'amide) 7,80, doublet (J = 18Hz) (NH d'amide) 7,28, large sin gulet (aromatiques) 5,00, multiplet (6-H et a-H) 4,15, large sin gulet (3-CH2-S) 3,70 centre de mul triplet (N-CH @ et @@ 2-CH2) ppm 12 S -CH2OCH2COOH I.R. (KBr)#max. = 1755 (carbonyle de ss-lac tame) = 1665 (car bonyle d'amide) R.M.N. (D2O) #= = 7,42, singulet - (aromatiques) 5,58, doublet, (J = 4Hz) (7-H) 5,25, singulet (Ph. CH(OH)-) 5,00, multiplet (6H et un CH2) 4,05, singulet 4,@@, @@@gule@ (un CH2) 3,66,doublet (J = 18Hz)(2-CH2) 3,25, doublet (J = 18Hz (2-CH2) ppm Exemple 13 A - Acide 7-amino-3-(3-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-yl)- thométh;ylcph-3-ème-4-carboxlique On dissout 100 g d'acide 7-formamidocéphalosporanique dans 1600 ml de solution tampon au phosphate (pH 7,0) et on ajuste le pH à 7,0 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N.On ajoute ensuite 48 g de 3-carbamoyl-5-mercapto-1,2,4-triazole et on ajuste de nouveau le pH à 7,0 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N.Le mélange résultant est chauffé à 700C pendant 5 heures puis refroidi à la température ambiante,et son pH est ajusté à 0,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré.Le mélange est dilué avec 1500 ml de méthanol et agité à la température ambiante pendant trois heures avant dPêtre refroidi à 500C. Le pH est ajusté à 3,9 par addition de solution d'hydroxyde d'ammonium, et après agitation pendant deux heures à 50C, le précipité d'acide 7-amino3-(3-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique (47,9 g) est séparé par filtration, lavé à l'eau puis à l'acétone et à l'éther, et finalement séché sous vide à la température ambiante. B - Acide 7-(D-&alpha;-hydroxyphénylacétamido)-3-(3-carba- moyl-1 ,2 ,4-triazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4- carboxylique On ajoute, en 45 minutes, 72 g de chlorure de D-O (dichloracétyl)mandéloyle dans 120 ml d'acétone à une solution de 45 g d'acide 7-amino-3-(3-carbamoyl-1 ,2,4-triazol-5-yl)-thio- méthylcéph-3-ème-4-carboxylique préparée dans la Partie A et 27 g de bicarbonate de sodium dans 720 ml d'eau et 600 ml d'acétone à OOC. Oh maintient le pH à 7,5 pendant toute la durée de l'addition en l'ajustant avec une solution dthydroxyde de sodium 2N. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante, puis on Itagite pendant une heure. On chasse l'acétone sous vide, on élève le pH à 9,5 par addition d'une solution de carbonate de sodium et, au bout de 30 minutes, on le réajuste à 2 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On extrait ensuite le mélange réactionnel avec un mélange de 310 ml de tétrahydrofuranne et de 310 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de 11 eau et de la saumure et on l'évapore à sec.. L'huile résultante est triturée à l'éther en donnant 23,3 g d'acide 7-(D-a-hydroxyphénylacétamido)- 3-(3-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-ca1- boxylique, sous la forme d'une substance solide d:un blanc sale dont l'identité avec le produit de l'exemple 4 est confirmée par la chromatographie en phase liquide sous pression élevée. Exemple 14 En suivant un mode opératoire identique à celui de l'exemple 13, Partie 3, on prépare l'acide 7-(D-a-hydroxyphénylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiométhyl-céph 3-ème-4-carboxylique à partir de l'acide 7-amino-3-(2-carbamoyl- 1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiom!éthylcéph-3-ème-4-carboxylique et de chlorure de D- O-formylmandéloyle. I.R. (en suspension dans le Nujol), -1 max. = 1770 (carbonyle de p-lactame) cm R.N.N. (DMSO,= 7,25, singulet (aromatiques) 5,58, multiplet (7-H) 5,00, multiplet (6-H et a-H) 4,30, large singulet (3-CH2-S) 3,55, multiplet (2-CH2) ppm Exemple 15 (A) Acide 7-amino-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol 5-yl)thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique On mélange des solutions de 5,44 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et de 3,19 g de 2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazole5-thiol dans une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium à un pH égal à environ 7,0 (volume total d'environ 75 ml) et on agite le mélange résultant en le chauffant au bain-marie à 700C pendant une heure. Pendant la réaction, on maintient le pH de la solution à 6,5-7,0 par addition de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. Ensuite, on laisse rapidement refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante,- on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N pour ajuster le pH à 3,5 et on recueille par filtration le précipité résultant de couleur brune. Le produit obtenu, à savoir l'acide 7-amino-3-(2-car bamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylDthiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique (3,1 g), est lavé correctement à l'acétone et on obtient ainsi une poudre de couleur tan. (B) Acide 7-(D-a-tertiobutoxycarbonylamino)-phényl acétamido-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl) thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique On dissout 1,9 g de D-N-tertiobutoxycarbonylphényl glycine dans 25 ml de tétrahydrofuranne (TEE) anhydre et on refroidit la solution à 50C. On ajoute, en agitant, 0,76 g de triéthylamine, on refroidit le mélange réactionnel à -10 C et on le traite par addition de 1,0 g de chloroformiate d'isobutyle en deux minutes. La solution résultante d'anhydride mixte est agitée à -10 C pendant 15 minutes. La céphalosporine obtenue comme produit de la Partie (A) (1,8 g) est ajoutée à une solution refroidie à la glace de 13 g de TEE et de 13 ml d'eau contenant 0,5 g de triéthylamine, et le mélange est agité pour effectuer la dissolution. La solution résultante est ajoutée en 7 minutes sous agitation à la solution dudit anhydride mixte à -5 C. Après avoir maintenu le mélange réactionnel pendant encore 30 minutes à cette température, on le laisse reposer pendant deux heures, période pendant laquelle on enlève le bain de refroidissement. On ajoute 25 ml dteau et on extrait le mélange réactionnel une fois à l'acétate d'éthyle. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est déshydratée sur dsulfate anhydre de magnésium, évaporée sous vide et le produit est trituré avec de l'éther anhydre en donnant une première récolte de 530 mg d'une substance solide d'un blanc sale. La phase aqueuse est recouverte d'acétate d'éthyle, le pH est ajusté à 2,0 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et la phase organique est séparée et déshydratée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé sous vide et le produit est trituré avec de l2éther anhydre en donnant une seconde récolte de 800 mg de substance solide d'un blanc sale.Par l'analyse chromatographique en couche mince, on constate que les récoltes 1 et 2 sont identiques et qu'il s'agit d'acide 7-(D-a-tertiobutoxy carbonylamino)-phénylacétamido-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol- 5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique ; on rassemble ces récolites. (C) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7-(D a-aminophénylacétamido)-3-2-carbamoyl-1,3^4-oxadiazol-5-yl)- thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique On ajoute le produit de la partie (B) (500 mg) en agitant, à 5 ml d'acide trifluoracétique refroidi à la glace. Au bout de six minutes, la solution brune est évaporée sous vide et le résidu huileux est trituré à l'éther anhydre. Le produit obtenu, à savoir le sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7-(D-a-aminophénylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique, est filtré, lavé correctement. à l'éther anhydre et séché sous vide. On obtient 500 mg de substance solide d'un blanc sale. (D) Acide 7-(D-&alpha;-aminophénylacétamido)-3-(2-carbamoyl 1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4- carboxylique Pour obtenir la forme zwitterionique du produit désirés on met en suspension le se acide trifluoracétique préparé en (C) ci-dessus (400 mg) dans 5 ml d'veau et on ajuste le pH du mélange à 7,5 par l'addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On filtre la solution pour enlever la matière insoluble et on ajuste le pH du filtrat à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N. Après l'avoir maintenu pendant deux jours à SOC, on recueille le produit par filtration, à savoir l'acide 7-(D-o-amino phénylacétamido)-3-(2-carbamoyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-thiométhyl céph-3-ème-4-carboxylique sous la forme zwitterionique ; on le lave avec un peu d'eau et on le sèche sous vide. Le rendement en substance solide d'un blanc sale est de 110 mg. Le produit a été caractérisé par chromatographie en couche mince et par spectroscopie infrarouge et spectroscopie de résonance magnétique nucléaire I.R. (Nujol) #max. = 1760 cm-1 (carbonyle de ss-lactame) 1690 cm-1 (4-carboxyle). Exemples 16 à 28 Les acides céphalosporaniques suivants ont été préparés par des modes opératoires identiques à celui de l'exemple 15, à partir d'acide 7-aminocéphalosporanique et du thiol hétérocyclique convenable. Les produits ont été isolés sous la forme ou les formes indiquées (dans la plupart des cas, le sel d'acide trifluoracétique (TFA) n'a pas été transformé en zwitterion, comme dans l'exemple 15),et ils ont été caractérisés par chromatographie en couche mince et chromatographie en phase liquide sous pression élevée et par spectroscopie infrarouge et spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. # CONH ## # CH S # o MÉ'/É:ll2/ CO2H Numéro Forme isolée de l'exemple R X R' HO- O -CONH2 Zwitterion et el de TFA 17 H O -COEHCH3 Sel de TFA 18 H O -CON(Me)2 Sel de TFA 19 HO- O -CON(Me)2 Sel de TFA 20 H O -CONHEt " 21 HO- O -CONHEt 22 HO- 0 -CH2OCH2CO2Et " 23 H S -CONHOH3 n 24 H N. CH3 -CONH2 25 HO- N.CH3 -CONH2 " 26 HO- N. CH3 -CH2OCH2CO2Et 27 HO- N.CH3 -CH2OCH2CO2H 28 HO- S CH2OCH2CO2H Le cas échéant, les sels d'acide trifluoracétique peuvent être transformés en zwitterion de la céphalosporine par le procédé de la Partie (D) de l'exemple 15. Les données caractérisantes des composés des exemples 16 à 28 sont présentées ci-après Exemple 16 I.R. (Suspension) #max. = 1760. (carbonyle de ss-lactame) 1670 (carbonyle d'amide) cm-1 Exemple 17 I.R. #max. = 1775 (carbonyle de ss-lactame) 1675 (carbonyle d'amide) cm-1 R.N.N. (DMSOd6) # = 9,6, doublet (J = 8Hz) (NH d'amide) 9,12, doublet (J = 5Hz) (CONHCH3) 7,5, singulet (aromatiques) 5,76, multiplet non dédoublé (7-H) 5,05, multiplet (6-H et &alpha;;-H) 4,58, doublet (J = 13HZ)) CHS 4,25, doublet (J = 13Hz))@@-@H2 3,57, multiplet (2-CH2) 2,82, doublet (J = 5Hz)(CONHCH3) ppm Exemple 18 I.R. (KBr) #max = 1775 (carbonyle de p-lactame) 1660 (carbonyle d'amide) cm RMN (DMSOd6) # = 7,5, singulet (aromatiques) 5,8, large singulet (7-H) 5,1, multiplet (6-H et aH) 4,35, large singulet (3-CH2-S) 3,6, multiplet (2-CH2) 3,3, singulet (N-CH3) 3,05, singulet (N-CH3) ppm Exemple 19 I.R. (KBr) # = 1770 (carbonyle de p-låctame) max. 1660 (carbonyle d'amide) cm-1 @@ R.NN. (DMSOd6)#= = 7,32, doublet (J = 7Hz) (NH d'amide) 7,25, doublet (J = 8Hz) (aromatiques) 6,72, doublet (J = 8Hz) (aromatiques) 5,70, multiplet non dédoublé (7-H) 4,95, multiplet non dédoublé (6-H et a-H) 4,30, large singulet (3-CH2-S-) 3,58, large singulet (2-CH2) 3,36, singulet (N-CH3) 3,00, singulet (N-CH3) ppm Exemple 20 I.R. (KBr) #max. = 1780 (carbonyle de ss-lactame) 1670 (carbonyle d'amide) cm R.M.N. (DMSOd6) # = 7,4, singulet (aromatiques) 5,7, large singulet (7-H) 5,0, multiplet (6-H et a-H) 4,3, large singulet (3-CH2-S) 3,4, multiplet complexe (2-CH2 et CONHCH2CH3) 1,1, centre de triplet (J = 7Hz)(CONHCH2CH3) ppm Exemple 21 I.R. (KBr) #max. = 1775 (carbonyle de ss-lactame) 1670 1670 (carbonyle d'amide) @@ Exemple 22 I.R. (KBr) #max. = 1780 (carbonyle de ss-lactame) 1760 (carbonyle d'ester) 1675 (carbonyle d'amide) cm-1 1675 (carbonyle d'amide) cm R.M.N. (DMSOd6) # = 3,3, doublet (J = 8Hz)(aromatiques) 4,75, doublet (J = 8Hz)(aromatiques) 5,70, large multiplet (7-H) 3,60, large singulet (2-CH2) 1,20, centre de triplet (J = 7Hz) ppm Exemple 23 I.R. (KBr) max. = 1775 (carbonyle de p-lactame) 1665 (carbonyl d'amide) cm-1 R.N. (DMSOd6)#= 9,18, doublet (J = 5Hz) (NH d'amide) 7,47, singulet (aromatiques) 5,77, large multiplet (7-H) 5,00, multiplet (6-H et a-H) 4,30, multiplet (3-CH2-S) 3,55, multiplet (2-CH2) 2,76, centre de doublet (J = 5Hz)(CONHCH3) ppm. Exemple 24 I.R. (en suspension dans le Nujol) # max = 1775 (carbonyle de ss-lactame) 1680 (carbonyle d'amide) cm-1 R.M.N. (DMSOd6) 5 = 7,4, singulet (aromatiques) 7,65, multiplet non dédoublé (7-H) 4,95, multiplet non dédoublé (6-H et a-H) 4,15, large singulet (3-CH2-S) 3,75, singulet (N-CH3) 3,6, multiplet (2-CH2) ppm Exemple 25 I.R. (KBr) #max. = 1775 (carbonyle de ss-lactame) 1675 (carbonyle d'amide) cm R.M.N. (DMSOd6)#= = 7,25, doublet (J = 8Hz)(aromatiques) 6,75, doublet (J = 8Hz)(aromatiques) 5,65, multiplet (7-H) 4,90, multiplet (6-H et a-H) 4,10, large singulet (3-CH2-S) 3,70, singulet (N-CH3) 3,55, multiplet (2-CH2) ppm Exemple 26 I.R. (KBr)# max. = 1780 (carbonyle de p-lactame) 1765 (carbonyle d'ester) 1680 (carbonyle d'amide) @@@1 R.M.N. (DMSOd6) # = 7,45, doublet (J = 8Hz) (aromatiques) 6,76, doublet (J = 8Hz) (aromatiques) 5,75, large singulet (7-H) 4,96, multiplet (6-H et a-H) 4,70, singulet (un CH2) 4,10, multiplet (deux CH2) 3,58, large singulet (N-CH3 et 2-CH2) 1,00, centre de triplet, J = 6Hz (CO2CH2CH3) ppm Exemple 27 I.R. (KBr)#max. = 1775 (carbonyle de ss-lactame) 1675 (carbonyle d'amide) cm-1 RMN (DMSOd6) # = 7,28, doublet (J = 8Hz) (aromatiques) 6,74, doublet (J = 8Hz) (aromatiques) 5,68, large singulet (7-H) 4,95, multiplet (6-H et a-H) 4,68, singulet (un CH2) 4,08, singulet (un CH2) 3,55, singulet (N-CH3) 3,35, multiplet (2-CH2) ppm Exemple 28 I.R. (KBr)#max. = 1765 (carbonyle de ss-lactame) 1670 (carbonyle d'amide) -1 R.M.N. (DMSOd6) S = 9,55, doublet, J = 8Hz (N-H d'amide) 7,35 (centre de doublet, J = 8Hz) (aroma tiques) 6,83 (centre de doublet, J = 8Hz) (aroma tiques) 5,80, multiplet non dédoublé (7-H) 4,96, multiplet (6-H et a-H) 4,18, singulet (méthylène) 3,62 large singulet (2-CH2) ppm Exemple 29 A - (D)-5-phényl-1 ,3-dioxolane-2.4-dione On ajoute en une heure, une solution de 56,9 g de phosgène dans 500 ml de toluène à 45,6 g d'acide (D)-a-hydroxyphénylacétique dans 450 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante, puis on chauffe le mélange à 450C pendant 6 heures. On chasse le solvant organique sous vide et on fait recristalliser le résidu dans du tétrachlorure de carbone, et on obtient ainsi 49,4 g de (D)-5-phényl-1,3-dioxolane-2,4 dione, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 76-770. Analyse : C % H % Calculé pour C9H6O4 : 60,67 3,39 Trouvé : 60,37 3,68 B - Acide 7-(D-a-hydroxyphénylacétamido)-3-(3- carbamoyl-1,2,4-triazol-5-yl)-thiométhyl céph-3-ème-4-carboxylique On ajoute en 15 minutes 50,4 g de (D)-5-phényl1,3-dioxolane-2,4-dione à une solution de 84,0 g d'acide 7-amino3-[(3-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-yl)-thiométhyl]-céph-3-ème-4 carboxylique dans 1075 ml de tampon aqueux à un pH égal à 6,8. On agite la solution pendant 45 minutes à la température am biante, on ajoute 840 ml d'un mélange à 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne est on réduit le pH de la phase aqueuse à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la phase organique, on la lave avec 800 ml d'eau, on la déshydrate et on ltévapore sous pression réduite.On triture le résidu à l'éther et on obtient ainsi 80,2 g de produit brut sous la forme d'une substance jaune ple. Par chromatographie sur de la silice en utilisant jusqu'à 10 o de méthanol dans du chloroforme comme éluant, on obtient le produit pur, à savoir l'acide 7 (D-&alpha;-hydroxyphénylacétamido)-3-(3-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-yl)- thiométhyl-céph-3-ème-4-carboxylique identique après la chromatographie et la spectroscopie à la substance préparée dans liexemple 4. Exemple 30 7-(D-&alpha;-hydroxyphénylacétamido)-3-(3-carbamoyl-1,2,4- triazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphe,'nylmé thyle ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Le produit de l'exemple 4 (100 mg) est ajouté à une solution sous agitation, refroidie à la glace, de 45,1 mg de diphényldiazométhane (Ph2CHN2) dans 15 ml d'acétate d'éthyle et le mélange réactionnel est réfrigéré pendant environ 20 heures. Il est ensuite lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de liteau, la phase organique est séparée puis elle es-t déshydratée sur du sulfate de magnésium. La phase organique est évaporée sous vide et le résidu est trituré avec de l'éther anhydre, ce qui donne 99 mg d'ester diphénylméthylique de acide 7-(D-a-hydroxyphénylacétamido)-3-(3-carbamoyl-1,2,4- triazol-5-yl)-thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylique, sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 133-1350C. Un échantillon recristallisé dans l'isopropanol présente les caractéristiques analytiques suivantes C % H % Calculé pour C32H28N6O6S2 : 58,52 4,30 Trouvé : 58,56 4,32 I.R. #max, = 1778 (carbonyle du bêta-lactame) cm-1 Exemple 31 Acide 3-(3-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-yl) thiométhyl-7-(D-&alpha;-formyloxyphényl-acétamido)- céph-3-ème-4-carboxylique On ajoute 800 mg de N,O-bis-(triméthylsilyl)acétamide à une suspension de 400 mg du produit de la partie A de l'exemple 13 dans 9 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on chauffe le mélange à 50 C pendant 20 minutes ; on obtient ainsi une solution limpide. On laisse refroidir cette solution à la température ambiante et on y ajoute une solution de 0,23 g de chlorure de D,O-formylmandéloyle (préparée comme décrit dans la demande de brevet de la République Fédérale dtAllemagne N DOS 2 506 622) dans 1 ml de tétrahydrofuranne anhydre.Après agitation pendant deux heures, on ajoute 10 ml d'acétate d 'éthyle et 5 ml d'eau et on agite ce mélange pendant encore 10 minutes. On sépare la phase organique, on la lave deux fois à 11 eau, on la sépare de nouveau, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on ltévapore sous vide pour obtenir 0,5 g de substance brute. Par trituration de cette substance brute avec de l'acétone anhydre, on obtient le produit désiré, à savoir l'acide 3-(3-carba moyl-1,2,4-triazol-5-yl)-thiométhyl-7-(D--formylOxyphényl- acétamido)-céph-3-ème-4-carboxylique, sous la forme d'une substance solide d'un blanc sale (140 mg). Spectre infrarouge (KBr) #max. = 1770 cm-1 (carbonyle du plactame) Spectre ultraviolet (EtOH) E1 = 169 (à 270 nm) Résonance magnétique nucléaire (DMSOd6)#= 3,5 (large singulet, 2-CH2) 3,95 (centre de doublet, J=13Hz) 4,30 (centre de doublet, J=13Hz) 3-CH2- -S- 4,95 (doublet, J = 5Hz, H-6) 5,60 (très large multiplet, 6,08 (singulet, a-H) 7,35 (large singulet, aromatiques) 7,76 (large singulet, -CONH2) 8,26 (singulet bien -O.CHO) défini, 9,20 (doublet, J=7Hz, -CONH) ppm. Exemple 32 3-(3-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-yl)-thiométhyl-7- (D-&alpha;-hydroxyphénylacétamido)-céph-3-ème-4-carbo xylate de pivaloyloxyméthyle On ajoute 28 mg de bromure de sodium à une solution sous agitation de 40 mg de 11 ester chlorométhylique d'acide pivalique jans 1,5 ml de diméthylformamide anhydre. Au bout de 15 minutes, on ajoute le produit de l'exemple 4 (123 mg) et, 10 minutes plus tard on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes environ, une solution de 50 mg de dicyclohexylamine dans 0,5 ml de diméthylformamide anhydre. On agite lé mélange réactionnel résultant pendant 17 heures à la température ambiante, puis on y ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle.On sépare la phase organique et on la lave successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1N, puis de l'eau, et finalement, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium. On chasse le solvant sous vide et on triture le résidu avec de l'éther anhydre ; on obtient ainsi le produit, à savoir le 3-(3-carbamoyl-1,2,4-triazol-5-yl)-thiométhyl-7-(D-a-hydroxy- phénylacétamido)-céph-3-ème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle, sous la forme d'une substance solide d2un blanc sale (34 mg). Spectre infrarouge (KBr) # -max. = 1755 (large) (groupes carbonyle du p-lactame et de l'ester) cm Résonance magnétique nucléaire (DMSOd6) # = 1,18 (singulet bien défini,tertiobutyle) 3,95 (centre d'un doublet, J=13Hz) 4,40 (centre d'un doublet, J=î3Hz) 3 2S 5,10 (multiplet, 6-H et a-H) 5,80 (multiplet, 7-H et méthylène du groupe ester - 7,30 (large singulet, protons aromatiques) 7,86 (multiplet, -CONH2) 8,68 (doublet, J = 7Hz, -CONH-)ppm. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés (ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique), caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe OH, Y est un groupe NH2, OH ou OR4, dans lequel R4 est un radical alcanoyle inférieur, alkoxycarbonyle inférieur ou benzoyle, X représente 0, S, NH ou NME, Z est un atome dthydrogène, un groupe alkyle inférieur, benzhydryle, phényle ou indane-5-yle, ou un groupe de formule -CH2OCO(alkyle inférieur), -CH(CH3)OCOO-(alkyle inférieur) ou et R1 est un groupe -CH20CH2COOH, -CH2OCH2COO(alkyle inférieur), -CH2OCH2CONR2R3 où R2 et R3 représentent chacun indépendamment l'un de ltautre, de lthydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien un groupe -CoNR2R3, dans lequel R2 et R3 ont les définitions données ci-dessus. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que Y est un groupe NH2 ou OH et Z est un atome d'hydrogène. 3 Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R1 est un groupe -CH20CH2CONH2o 4. Composé suivant la revend cation 2, caractérise par le fait que R1 est un groupe -CONH2, -CH20CH2COOH ou -CH20CH2COO (alkyle inférieur). 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par lofait que R est un atome d'hydrogène et Y est un groupe OH. 6. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que R est un groupe para-OH et Y est un groupe- EH2. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé par le fait qu2il est sous la forme D. 8. Un composé suivant la revendication 1 qui est sous la forme D et dans lequel Z est un atome d'hydrogène, et (a) X est un groupe NH, R est un atome d2hydrogène, Y est un groupe OH et R1 est un groupe -CONH2 ou -CH20CH2COOH, ou (b) X est un groupe NH, R est un groupe p-OH, Y est un groupe NH2 et R1 est un groupe -CH20CH2COOH, -CH20CH2CONH2 ou' -CONH2, ou (c) X est un atome de soufre, R est un atome dthydrogène, Y est un groupe OH et R1 est un groupe -CH2OCH2COOEt ou -CH20CH2COOH ou (d) X est un atome d'oxygène, R est un atome d2hydrogène, Y est un groupe OH et R1 est un groupe -CH2OCH2COOH. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule I, suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé 7-amino-3-hétérocyclo-thiométhyl #3-céphème de formule : (dans laquelle R1, X et Z ont les définitions données dans la revendication 1) avec un agent acylant de formule (dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication 1, et Y est un groupe amino protégé ou hydroxyle protégé ou un groupe de formule -oR4, dans laquelle R4 a la définition donnée dans la revendication 1) ou avec son équivalent fonctionnel en tant quta- gent acylant, puis à éliminer le groupe protecteur de Y , tous groupes carboxyliques libres de (II) étant éventuellement protégé avant réaction et débarrassés des groupes protecteurs après la réaction. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que l'équivalent fonctionnel en tant qu2agent acylant est un chlorure ou un bromure d'acide, un ester activé ou un anhydride mixte du composé de formule (III). 11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé par le fait qu'il consiste à utiliser un ester activé de formule : ou un anhydride mixte de formule dans lesquelles R et Y ont les définitions données dans la revendication 1, et R5 est un groupe alkyle inférieur. 12. Procédé suivant ltune quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé par le fait que y1 est un groupe amino protégé ou hydroxyle protégé et Z est un atome d'hydrogène. 13o Procédé suivant la revendication 9, caractérisé par le fait que l2équivalent fonctionnel en tant qu'agent acylant répond à la formule dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication 9. 14o Procédé de préparation d2un composé de formule I, suivant la revendication 1, dans laquelle Y est un groupe OH ou NH2, et Z est un atome dthydrogène, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé de céphalosporine de formule (dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication 1, y2 est un groupe OH, NH2 ou amino ou hydroxyle protégé et R6 est un groupe partant convenable) avec un thiol hétérocyclique de formule ou un sel de métal ou d'ammonium de de ce thiol (formule dans la- quelle R1 et X ont les définitions données dans la revendication 1), la réaction étant éventuellement suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs compris dans Y2. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé par le fait que le groupe partant convenable est un radical chloro, bromo, iodo ou acétoxy. 16. Procédé de préparation d'un composé de formule I suivant la revendication 1, dans laquelle Z a la définition donnée dans la revendication 1, mais désigne autre chose que de l'hydrogène, procédé caractérisé par le fait qugil consiste à estérifier un composé de formule I, dans laquelle Z est un atome dthydrogène, le cas échéant après transformation en son sel de métaUalcalin, tous groupes hydroxyle ou amino libres représentés par Y et tous groupes carboxyle libres compris dans R1 étant éventuellement protégés avant l2estérification et débarrassés des groupes protecteurs après l'estérification. 17o Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule I ou un sel accep- table du point de vue pharmaceutique de ce composé, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique