FR 2297620 A1 19760813 FR 7501006 A 19750114 La présente invention concerne l'O-acétoxybenzoyl-l hydroxy-4-L-proline, son procédé de préparation et son utilisation comme médicament. L'O-acétoxybenzoyl-l hydroxy-4-L-proline répond d la formule La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d1 O-acétoxybenzoyl-l hydroxy-4-L-proline, caractérisé en ce qu'on fait réagir des quantités convenables dthydroxy-4-L- proline et d'acide acétylsalicylique en solution dans un milieu organique aqueux neutre ou légèrement basique, on précipite le produit désiré en rendant acide le pH dudit milieu et l'on sépare ledit précipité du milieu réactionnel. Ledit précipité peut être séparé du milieu réactionnel au moyen d'une extraction par un solvant tel que l'acétate d'éthyle. Ladite réaction peut être effectuée dans un premier temps à basse température aux environs de -20C et dans un deuxième temps à température ambiante. Ledit milieu organique aqueux peut être un mélange d'eau, de triéthylamine et d'éther. Le produit selon l'invention peut etre utilisé comme médicament et présente notamment des propriétés analgésiques antiinflammatoires et antithermiques. 11 est administrable par voie orale ou intrapéritonéale à la dose unitaire d'environ 100 mg à lg de principe actif conditionné par exemple dans une ampoule injectable dans une gélule ou comprimé ou dans un suppositoire. On peut par exemple utiliser pour l'homme une d cinq desdites doses unitaires par jour pour soigner notamment les névralgies d'origine rhumatismaLe ou autre . La présente inven tion vise donc également les médicaments comportant comme principe actif de l'O-acétoxybenzoyl-l hydroxy-4-L-proline, les compositions pharmaceutiques comportant lesdits médicaments ainsi que les formes d'administration desdites compositions. De façon surprenante ét inattendue, l'on a découvert que le produit selon l'invention n'est pratiquement pas toxique et présente une efficacité très supérieure d l'aspirine ou aux formes salifiées de l'aspirine telles que l'acétylsalicylate de lysine. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants donnés à- titre illustratif nullement limitatif. EXEMPLE 1 Préparation d'O-acétoxybenzoyl-l hydroxy-4-L-proline On ajoute simultanément, en une 1/2 heure, sous agitation émulsifiante à -20C i1 C, 24,05 g (0,121 mole) de chlorure d'O-acétoxybenzoyle dans 50 ml d'éther anhydre et 17 mi (0,121 mole) de triéthylamine pure dans 18 ml d'eau glacée à une solution de 15,9 g (0,121 mole) d'hydroxy-4-L-proline dans 42 ml d'eau et 17 ml (0,121 mole) de triéthylamine pure. On maintient l'agitation durant-3/4 heure à même température puis 25 minutes à température ambiante.On porte le pH de 7 à 3 par addition de 9,8 ml HCl 12,35 N (0,121 mole), on extrait le trouble laiteux par 900 ml d'acétate d'éthyle pur au total, on sèche sur Na2S04 anhydre puis on concentre sous vide les extraits organiques réunis, pour obtenir en 2 à 3 jets successifs 23 g du produit recherché (rendement 65 %). - Analyse auantitative C14H15 NO6 = 293,27 calculé % C 57,33 H 5,16 N 4,78 0 32,72 trouvé % C 56,92 H 5,06 N 4,89 0 33,45 - Point de fusion : 17SOC - solubilité dans l'eau environ 5 % en poids (pH = 3). pouvoir rotatoire spécifique dans l'eau (D= - 114 EXEMPLE 2. Toxicité aizue chez la souris par voie veineuse La recherche de la toxicité aiguë est effectuée par comparaison avec une aspirine injectable, l'acétylsalicylate de Lysine . La teneur en acide acétylsalicylique peut entre considérée comme comparable pour les deux produits (50 % environ). Les résultats de deux essais sont consignés dans le tableau I ci-dessous TABLEAU I (Voie intra-veineuse sur la souris) Dosage O-acétoxybenzoyl-l Aspirine (0,5m1/20 g) hydroxy-4-L-proline injectable 700 mg/kg 0/5* 1500 mg/kg o/s 0/5 2000 mg/kg 5/5 3000 mg/kg 0/5 3/5 3500 mg/kg 5/5 4000 mg/kg o/s x/5 : nombre de morts sur 5 animaux testés. Les symptmes immédiats sont prononcés pour l'aspirine injectable avec abattement, ataxie, crises convulsives. La mort intervient entre 30 minutes et 2 heures après l'administration. Par contre, les symptômes sont pratiquement inexistants pour le produit selon l'invention. La DL50 est d'environ lOg/kg pour le produit selon l'invention administré par voie intrapéritonéale, alors qu'elle est d'environ 39/kg pour la forme soluble d'acide acétylsalicylique. Per os, le produit selon l'invention a été administré à raison de 10 g/kg sans qu'aucun phénomène de toxicité soit apparu. Le produit de comparaison montre une DL 50, par cette voie, à 3 g/kg. En outre, comme le montre le tableau I ci-dessus, le produit selon l'invention est pratiquement atoxique par voie veineuse, alors que I'acétylsalicylate de Lysine présente une DL50 d'environ Zg/kg. EXEMPLE 3 Activité analgésique L'activité analgésique est étudiée à l'aide du crampingtest à la phénylbenzoquinone, en comparaison avec la même aspirine injectable utilisée dans l'exemple 2 ci-dessus, les deux produits étant administrés per os, deux heures avant le test sur des groupes de 10 animaux. Les résultats globaux sont mentionnés dans le tableau II ci-dessous TABLEAU II nombre pourcentage de d'inhibition par crampes rapports aux témoins Témoin 449 Aspirine injectable 50 mg/kg en acide 386 - 14 % acétylsalicylique Aspirine injectable 100 mg/kg en acide 196 - 56 % acétylsalicylique Produit selon l'invention 50 mg/kg 396 - 12 % (en poids de produit) Produit selon l'invention 100 mg/kg 194 - 57 % (en poids de produit) En conclusion, le produit selon l'invention, possédant à poids égal une teneur en acide acétylsalicylique inférieure de moitié à celle de l'aspirine injectable, présente donc une activité pratiquement doublée vis-à-vis de ladite aspirine injectable. EXEMPLE 4. Activité anti-inflammatoire On utilise comme test lloedème plantaire à la carragéenine chez le rat. On effectue sur trois groupes de 8 à 9 rats, au temps Ho, une injection de carragéenine, puis on mesure le volume de la patte et l'on administre les produits à tester par voie intrapéritonéale et on effectue une nouvelle mesure de volume trois heures après. A titre de comparaison, l'on a également testé la même aspirine injectable que celle utilisée dans les exemples 2 et 3 ci-dessus. Les résultats, exprimés en pourcentage d'augmentation de volume (DV), sont consignés dans le tableau III ci-dessous. V TABLEAU III Aspirine injectable produit selon l'in Témoins 200 mg/kg (en poids vention 200 mg/kg de produit) (en poids de produit) 105 % 87,5 % 63,5 % 89,2 56 74,4 % 61,6 % 100 % 61 % 67,4 % 74,4 % 85 X 53,7 % 85,4 % 64 X 60,9 % 76 % 74,4 % 63,6 X 89,8 % 83,3 % 64 % 86 X 70,7 % 82,5 % 68,3 % 82,3 % 88,22 % + 10,5 74,29 % + 9,36 66,61 % + 9,7 ourcentage de - 16 % - 24 % variation P: > 0,02 > o,ool D'après le tableau IIIci-dessus, l'on constate que le produit selon l'invention présente une très bonne activité anti-inflammatoire, nettement supérieure à celle de l'aspirine injectable. EXEMPLE 5. Activité anti-thermique L'activité anti-thermique est appréciée par l'hyperthermie provoquée par la levure de bière, la levure étant injectée 17 heures avant le démarrage de l'expérience (groupes de 8 rats + 1 groupe témoin sans levure). Le premier relevé thermique étant effectué autemps Ho, les produits à tester sont administrés par voie intrapéritonéale. La température centrale est contrôlée ensuite de 1 heure 30, 3 heures et 4 heures 30 après Ho. Les résultats globaux sont consignés dans le tableau IV ci-dessous TABLEAU IV Ho lh30 3h 4h30 OC OC OC OC 40 animaux + 37,28 levure à Ho + 0,052 Aspirine 36,64 36,92 36,90 injectable +0,19 +0,09 +0,12 200 mg à 400 mg/kg Produit selon 36,12 36,40 36,82 l'invention / +0,25 +0,14 +0,11 200 à 400 mg/kg I1 apparat que l'activité anti-thermique du produit selon l'invention est très nettement supérieure à celle de l'aspirine injectable. REVENDICATIONS 1. O-acOtoxybenzoyl-l hydroxy-4-L-proline répondant à la formule suivante 2. Procédé de préparation d'O-acétoxybenzoyl-l hydroxy 4-L-proline, caractérisé en ce qu'on fait réagir des quantités convenables d'hydroxy-4-L-proline et d'acide acétylsalicylique en solution dans un milieu organique aqueux neutre ou légèrement basique, on précipite le produit désiré en rendant acide le pH dudit milieu et l'on sépare ledit précipité du milieu réactionnel. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on sépare ledit précipité du milieu réactionnel au moyen d'une extraction par solvant. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit solvant est l'acétate d'éthyle. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisé en ce que ladite réaction est effectuée dans un premier temps à basse température aux environs de -20C et dans un deuxième temps à température ambiante. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que ledit milieu organique aqueux est un mélange d'eau,de triéthylamine et d'éther. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il comporte comme principe actif de l'O-acétoxybenzoyl-l hydroxy-4-L-proline répondant à la formule 8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comportent un médicament selon la revendication 7. 9. Formes d'administration des compositions pharmaceutiques selon la revendication 8.