FR 2294696 A1 19760716 FR 7539194 A 19751219 tes prostaglandines constituent un groupe de substances naturelles que lton a isolé à partir de différents tissus animaux. Chez les mammifères, elles sont responsables d'un grand nombre d'effets physiologiques. tes prostaglandines naturelles possèdent un squelette carboné ayant en général 20 atomes de carbone et elles se différencient surtout par la teneur en groupes hydroxy ou en doubles liaisons du noyau cyclopentane (au sujet de la structure et de l'effet des prostaglandines, voir entre autres l'ouvrage de M.F. Cuthbert "The prostaglandins" ,Pharmaco- logical and Therapeutic Advances, William Heinemann Medical Books LTD, Londres, 1973). La synthèse d'analogues non naturels des acides prostanol- ques dans lesquels les très nombreux effets pharmacologiques des acides prostanoiques naturels sont différenciés, prend une importance croissante. L'invention a pour objet de nouveaux analogues non naturels d'acides prostanoiques de formule y compris les composés optiquement actifs de la configuration naturelle et les composés racémiques, et dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble un atome d'oxygène ou bien séparément un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, RI et R2 étant alors différents, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R et R4 étant différents, X est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de n à 5 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou benzyle, qui peuvent être substitués de 7 à 3 fois dans le noyau par un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, hydroxy, alkyle et/ou alcoxy ayant chacun de I à 4 atomes de carbone; R5, dans le cas oU X est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, représente un éther diphénylique non substitué ou substitùé de 1 à 3 fois dans un ou les deux noyaux par des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle et/ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un groupe phénoxysîkyle non substitué dans le noyau ou substitué de 1 à 3 fois par des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, hydroxy, alkyle et/ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkyle étant à chaîne droite et contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou bien étant ramifié et contenant de 3 à 6 atomes de carbone; ou bien, dans le cas où X est un groupe phényle substitué ou non, représente un groupe benzyle qui peut être substitué de 1 à 3 fois dans le noyau par un atome d' halogène ou un groupe trifluorométhyle, hydroxy, alkyle et/ou alcoxy ayant chacun de I à 4 atomes de carbone; ou bien dans le cas où X est un groupe benzyle substitué ou non, représente un groupe phényle qui peut être substitué de 1 à 3 fois dans le noyau par des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, hydroxy, alkyle et/ou alcoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone; et dans laquelle formule les atomes de carbone 5 et 6 ainsi que 13 et 14 sont tous liés par des liaisons simples ou bien tous liés par des- liaisons doubles; et leurs sels physiologiquement acceptables avec des bases organiques et minérales ainsi que leurs esters avec des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques ayant de I à 8 atomes de carbone. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des analogues non naturels d'acides prostanoiques de formule I, leurs sels physiologiquement compatibles et leurs esters ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces substances actives. Be procédé suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on a) fait réagir l'aldéhyde de formule avec un phosphonate de formule dans laquelle X et R5 ont la même signification qu'à la formule I, pour obtenir un cétone non saturé de formule b) réduit la cétone obtenue de formule V avec un hydrure métallique complexe en un mélange d'épimères des alcools de formule dans laquelle X et R5 ont la même signification qu'à la formule I, c) convertit l'alcool obtenu de formule VI sous forme de mélange d'épimères ou bien après séparation des épimères en l'épimère S ou R pur, en milieu alcoolique à la température ambiante en un diol de formule dans laquelle I et R5 ont la même signification qu'à la formule I, d) convertit le diol obtenu de formule VII par addition de 2,3dihydropyrane catalysée par des acides, en un éther di-tétrahydropyranylique de formule dans laquelle X et R5 ont la même signification qu'à la formule I, e) réduit l'éther tétra-hyropyranylique obtenu de formule VIII avec un hydrure d'aluminium complexe dans un solvant aprotique en un lactol de formul dans laquelle X et R5 ont la même signification qu'à la formule I, f) réduit le lactol obtenu de formule IX avec l'ylide préparé à partir de bromure de 4-carboxy-butyl-triphényl-phosphonium dans une solution d'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde en atmosphère inerte, pour former un acide de formule dans laquelle X et R5 ont la même signification qu'à la formule I, g) oxyde, le cas échéant, le composé obtenu de formule X avec un oxydant pour former un composé de formule dans laquelle X et R5 ont la même signification qu'à la formule I, et h) élimine les groupes protecteurs tétrahydropyranyliques dans un composé de formule X ou XI par hydrolyse acide; et hydrogène éventuellement le composé obtenu de formule I, dans laquelle se trouvent en position 5(6) et 13(14) des liaisons simples, et convertit le cas échéant, le composé de formule I, dans laquelle se trouvent soit des liaisons simples soit des doubles liaisons aux positions 5(6) et 13(14), en un sel physiologiquement compatible ou en un eater. Parmi les groupes mentionnés pour le substituant X on préfère les groupes méthylène et éthylidène ainsi que les groupes isopropylène et isobutylène isomères de liaison possibles, ainsi que les groupes phényle et benzyle non substitués. Parmi les groupés mentionnés pour le substituant R5 on préfère un groupe éther diphénylique, substitué dans un ou les deux noyaux benzéniques, de 1 à 3 fois, par un atome d'halogène (en particulier par un atome de chlore) et/ou par des groupes alcoxy ou alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone (en particulier par un groupe méthoxy ou méthyle), ainsi que les groupes phényle et benzyle et un groupe phénoxy-alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone dans une portion alkylique à chine droite, qui sont substitués dans le noyau, de 1 à 3 fois, par un atome d'halogène (en particulier de chlore) et/ou par des groupes alcoxy ou alkyle ayant de 1 a' 3 atomes de carbone (en particulier-par des groupes méthoxy ou méthyle). On préfère en particulier ceux des composés mentionnés qui sont substitués dans le noyau benzénique dans cas cas une fois par du chlore et/ou un groupe méthoxy. On préfère pour R5 les groupes suivants 3-chloro-4-(4-chlorophénoxy)-phényle, 4(4-chloro- phénoxy)-phényle, 3-méthoxy-4-(4-chlorophénoxy)-phényle, 3-chloro-4-(3-méthoxy-4-chloro-phénoxy)-phényle, 2-(3-chlorophénoxy)-éthyle, 2-(3-chlorophénoxy)-propyle, 3-chlorophényle, 4-chlorophényl e et 3-chloro-4méthoxyphényl e. Be procédé selon l'invention part d'un aldéhyde de formule III, qui est préparé à partir d'un alcool primaire bicyclique de formule par oxydation avec un oxydant, par exemple avec un complexe de thio-anisole et de chlore, ou bien avec le complexe de Cr03 et de pyridine, dans un solvant aprotique à des températures allant de -50 à la température ambiante, de préférence de -300C à -50C en atmosphère inerte. On utilise comme solvants des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène ou le toluène ou bien des hydrocarbures chlorés aliphatiques tels que le tétrachlorure de carbone. l'e composé de formule II peut être préparé selon E.J. Corey (J.Â. Chem.Soc. 95, (1973), 1491-1493). On fait réagir l'aldéhyde obtenu de formule III selon Hormer, Wittig und Emmons avec un ester d'acide phosphonique de formule IV pour donner une cétone non saturée de formule V; un mode opératoire préféré de la réaction consiste à préparer le sel sodique de l'ester d'acide phosphonique avec de l'hydrure de sodium dans de l'éther diméthylique du glycol, à ajouter ensuite l'aldéhyde de formule III et à laisser réagir à la température ambiante pendant 2 à 6 heures. On peut préparer les esters d'acide phosphonique de formule IV par réaction d'un ester de formule R5 - OX -C02 - alkyle en présence de butyl-lithium en excès et d'ester diméthylique de l'acide méthyl-phosphonique (par exemple selon Corey. J.Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966). A partir de la cétone de formule V on obtient, par réduction avec un hydrure métallique complexe, de préférence avec un boranate de métal alcalin ou de zinc en solution dans 11 éther, avantageusement à des températures allant de 0 à la température ambiante, le mélange d'épimères des alcools de formule VI, On prépare le boranate de zinc de préférence in situ à partir de chlorure de zinc et de borohydrure de sodium en solution dans l'éther absolu. tes alcools de formule VI conviennent particulièrement bien pour une séparation en les épimères S et R, de préférence par chromatographie sur colonne, mais la suite des réactions peut également être effectuée avec le mélange d'épimères et on peut effectuer la séparation des épimères au stade du produit final. On effectue la séparation hydrolytique du groupe p-phénylbenzoyle de l'alcool de formule VI en milieu alcoolique à l'aide de carbonate de métaux alcalins ou alcalino-terreux. Un mode opératoire préféré consiste à traiter l'alcool ou le mélange d'épimères correspondant dans du méthanol absolu à température ambiante avec du carbonate de potassium anhydre, et il se forme un diol de formule VII. La préparation de 1' éther di-tétrahydropyranylique de formule VIII se fait dans une solution dans 1'éther ou dans le benzène des alcools de formule VII en présence de catalyseurs acides usuels, tels que par exemple l'acide toluene-sulfonique. te composé de formule VIII est réduit avec un hydrure d'aluminium complexe dans un solvant aprotique en un lactol de formule IK. On travaille de préférence avec de l'hydrure d'alumi- nium diisobutyle dans du toluène à -60 C à 700 C. l'a lactone obtenue de formule IX peut etre mise à régir sans autre purification selon Wittig pour obtenir un acide carbo zylique de formule I. te mode opératoire préféré est celui décrit dans J. Org. Chem. 28, 1128 (1963). Pour préparer une prostaglandine de la série E on oxyde un composé de formule X à des températures allant de -40 à OOC, de préférence avec du réactif de Jones (solution d'oxyde de chrome (VI) dans de l'acide sulfurique) dans de l'acétone, ou avec un complexe d'oxyde de chrome (VI) avec de la pyridine dans du chlorure de méthylène comme solvant à -20 C. On sépare le composé obtenu de formule XI par extraction et, le cas échéant, par chromatographie sur colonne. L'élimination des groupes éther protecteurs dans un composé de formule X ou XI se fait par hydrolyse acide dans des conditions douces des groupes éther tétrahydropyranyliques par des acides organiques aqueux de préférence dans une solution hydroalcoolique à 2% d'acide oxalique à 20 - 500C ou par chauffage à 400G, pendant 1 à 2 heures dans de l'acide acétique à 60 - 70%, il se forme un acide carboxylique de formule I, dans laquelle il existe une double liaison en positions 5(6) et 13(14). Pour la préparation d'une prostaglandine de la série tétrahydro- E ou tétrahydro - F on hydrogène un composé de formule I ayant des doubles liaisons LS5(6)- et 4 13(14)- en présence d'un catalyseur à base de métal précieux; il se forme ainsi un composé de formule I avec une liaison simple en positions 5(6) et 13(14). Selon un mode opératoire préféré, on hydrogène à la température ambiante en solution alcoolique en présence d'un catalyseur consistant en 5% de palladium sur carbone. S'il n'y a pas eu de séparation des épimères au stade des alcools de formule VI, on peut effectuer avantageusement une séparation des épimères 15-S- et 15-R au stade d'un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble un atome d'oxygène ou bien au stade d'un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 sont différents et représentent séparément un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy. La séparation est effectuée de préférence dans du gel de silice (MerckR, ouverture de mailles 0,210 - 0,062 mm, c'est-à-dire mailles 70 - 230), l'épimère 15 -S étant élué dans la plupart des cas après l'épimère 15 - R. Comme éluants pour la séparation par chromabgraphie sur colonne des composés de formule I, dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble un atome d'oxygène, on utilise avantageusement des mélanges de chloroforme et de méthanol dans le rapport 15 : 1 à 3 : 2 ou bien un mélange de cyclohexane, d'ester éthylique, d'acide acétique et d'acide acétique glacial dans le rapport 40 : 60 : 1, tandis que pour la séparation de composés de formule I, dans laquelle R1 et R2 sont différents et représentent séparément H ou OH, on utilise de préférence un mélange d'ester éthylique d'acide acétique et d'acétate d'éthyle dans le rappport 97,5 : 2,5. En dehors des composés mentionnés dans les exemples on peut préparer en particulier par le procédé de l'invention les composés suivants l'acide 9S, 11S, 15-trihydroxy-16 , 16-diméthyl-16-(4-(4-chloro- phénoxy)-phénoxy-5-cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique; 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-méthyl-16-(4-(4-chlorophénoxy)- phénoxy-5-cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique; l'acide 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-(3-méthoxy-4-(4-chlorophénoxy)- phénoxy)-5-cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique; n 9S, 11S, 15-trihydroxy~16-méthyl-16-(2-(3-chlorophénoxy)- éthoxy)-5-cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique; n 9S, 115, 15-trihydroxy-16-(2-(3-chlorophénoxy)propoxy) 5-cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique;; 9S, 11S, 15-trihydroxy-16, 16-diméthyl-16-(3-chloro-4-(3 méthoxy-4-chlorophénoxy)-phénoxy-5-cis, 13-trans-tétranor prostadiénique; " 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-(2-(3-chlorophénoxy)éthoxy) 5-cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique; " 9S, 11S, 15-trihydroxy-15-(4-(3-chloro-phénoxyméthyl) phényl)-5-cis, 13-trans-pentanor-prostadiénique; " 9S, 11S, 15-trihydroxy-15-(4-(4-chlorophénoxyméthyl) phényl-5-cis, 13-trans-pentanor-prostadiénique; " 9S, 11s, 15-trihydroxy-15-(4-(benzyloxy)-phényl)-5-cis, 13-trans-pentanor-prostadiénique; " 9S, 11S, 15-trihydroxy-15-(4-(3-chloro-benzyloxy)-phényl) -5 cis, 13-trans-pentanor-prostadiénique; " 9s, 11S, 15-trihydroxy-15-(4-(4-méthyl-benzyloxy)-phényl) -5 cis, 13-trans-pentanor-prostadiénique; " 9S, 11S, 15-trihydroxy-15-(3-chloro-4-(benzyloxy)-phényl) -5 cis, 13-trans-pentanor-prostadiénique;; " 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-(2-(3,4,5-trichlorophénoxy) éthoxy)-5-cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique; qS, 11S, 15-trihydroxy-16-(2-(2,4-dichloro-3-méthyl phénoxy)-éthoxy)-5 cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique; l'acide 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-(2-(2,4-dibromo-3-méthyl- phénoxy)-éthoxy)-5 cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique; 98, 11S, 15-trihydroxy-16,16-diméthyl-16(3-méthoxy, 4 (2,4-dichlorophénoxy)-phénoxy)-5-cis, 13-trans-tétranor prostadiénique. A partir des prostaglandines du type F mentionnées plus haut (dans la partie expérimentale : Exemple 8) on peut préparer également'les prostaglandines correspondantes du type E (Exemple 10) ainsi que les dérivés correspondants du type prostaglandine F (Exemple 11) et les dérivés tétrahydro correspondants du type prostaglandine E (Exemple 12). Bes composés selon l'invention de formule générale I sont des analogues n'existant pas dans la nature d'acides prostanoiques qui peuvent être utilisés comme médicaments grâce à leurs activités pharmacologiques. Bes prostaglandines naturelles PIGE1 , PGE2 , PGB2 ou bien PGA2 ont l'inconvénient qu'elles sont tellement désactivées dans le corps vivant qu'elles ne peuvent maintenir leur activité pharmacologique pendant le temps nécessaire à la thérapie. Par contre, les composés selon l'invention se caractérisent par une durée d'action plus prolongée et une action plus intense. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments à effet hypotenseur et diurétique, à effet prophylactique et thérapeutique dans le cas de thromboses, à effet provoquant l'accouchement, comme substances abortives, comme contraceptifs, comme agents inhibiteurs de la sécrétion du suc gastrique ainsi que comme agents contre les ulcères gastriques et contre l'asthme. Les composés conviennent en particulier comme contraceptifs pour lthomme ainsi que pour la synchronisation de l'oestrus dans différentes espèces animales. On peut les utiliser sous forme d'acide libre, de leurs sels organique s ou minéraux physiologiquement compatibles de ceuxci ou bien sous forme d'esters d'alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques. Comme sels on citera par exemple les sels de benzyl-ammonium, de triéthyl-ammonium, ou de morpho line ainsi que les sels de métaux alcalins, et comme esters on citera de préférence les esters d'alcools aliphatiques inférieurs saturés, à chaînes droites, ou ramifiées, tels que les esters méthylique, éthylique, propylique, isopropylique, butylique, isobutylique ou pentylique ainsi que benzylique. Les acides comme les sels ou les esters peuvent être administrés sous forme de solutions ou suspensions aqueuses ou bien sous forme de solutions dans des solvants organiques phar macologiquement acceptables tels que par exemple des mono- ou poly-alcools, du diméthylsulfoxyde ou du diméthyl-formamide, et également en présence de véhicules polymères acceptables tels que par exemple la polyvinyl-pyrrolidone. À titre de préparations, on peut utiliser des solutions galéniques usuelles pour perfusions ou injections et des comprimés, ainsi que des compositions pouvant être administrées localement telles que des crèmes, des émulsions, des suppositoires ou des aérosols. On préfère des compositions pour injections et perfusions. On peut utiliser les composés individuellement ou en association avec d'autres substances pharmacologiquement actives telles que des agents diurétiques ou anti-diabétiques. La dose unitaire pour administration aux animaux, en particulier pour les bovins, les chevaux ou les moutons, est de 0,05 à 50 mg, de préférence de 0,5 à 30 mg, et la dose journalière est de 0,1 à 100 mg, de préférence de 1 à 60 mg. En ce qui concerne l'administration à lthomme on citera en particulier des solutions pour perfusions. La dose, par exemple est de 0,2 à 0,5 mg/par deux heures. Les composés de formule V, VI, VII, VIII, IX, I, XI sont des produits intermédiaires intéressants pour la synthèse des composés selon l'invention de formule I. Bes Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1 Synthèse du 2-oxo-3-méthyl- r 3-chloro-4-(4-chloro-phénoxy) -phénoxy 3 -propyl-phosphonate de diméthyle (IVa) On refroidit 18,5 g de méthyl-phosphDnate de diméthyle dans 200 ml de tétrahydrofurane à -700C dans une atmosphère d'argon. On ajoute, goutte à goutte, en agitant, 50 ml d'une solution à 20% de N-butyl-lithium dans de l'hexane. Après 45 minutes on ajoute goutte à goutte 18,0 g d'ester 2-méthylique de l'acide 4 -(4-chlorophénoxy)-3-chloro-phénoxy-propionique dans 50 ml de tétrahydrofuranne à 7000. Ensuite on agite pendant 2 heures. On neutralise avec de l'acide acétique glacial.On concentre le solvant sous vide; on reprend le résidu dans du chloroforme et on le lave avec de l'eau, on sèche la phase de chloroforme avec MgS04, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. Colonne : gel de silice Merck (ouverture de mailles 0,210-0,062 mm), éluant benzène-acétate d'éthyle = 4:1 et après 100 fractions environ; benzène-acétate d'éthyle = 1:1. Les fractions 160 à 250 contiennent: 7,5 g d'huile légèrement jaune (IVa) (34%) Analyse élémentaire C H P Calculé pour C18H19P06C12 50,1 4,4 7,1 Trouvé 50,2 4,2 7,2 Résonance magnétique nucléaire (dans CDCE3) valeurs cf: 1,55 Doublet 3 H (CH3), 3,3 Doublet 2 H (CO-CH2-P (o) J = 22 H2, 3,8 Doublet 6 H (OCH3), 4,8 quadruplet 1 H (CH-CH3), 6,7 - 7,4 Multiplet 7 H (protons aromatiques) On prépare IV b de la même manière. b) 2-oxo-3-diméthyl-3-[4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy]-propylphosphonate de diméthyle (IVb) 23 g de méthylphosphonate de diméthyle donnent avec 62 ml d'une solution à 20% de butyl-lithium dans de l'hexane ainsi qu'avec 25,4 g d'ester méthylique de l'acide 4-(4'-chloro-phénoxy)-2 phénoxy-isobutyrique 36,8 g d'huile jaune claire. La chromatographie sur colonne avec du SiO2 (Merck, ouverture de mailles 0,2100,062) et, comme éluant, benzène acétate d'éthyle . 4/1 a donné dans les fractions 96 à 285, 23 g d'huile presque incolore (89%) IVb, qui cristallise au réfrigérateur.Point de fusion : 720C Analyse élémentaire: C H P Calculé pour C19H22P06C1 55,3 5,4 7,5 Trouvé 54,9 5,6 7,3 Résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) valeurs 1,55 Singulet 6 H (CH3), 3,5 Doublet 2 H (CO-CH2-P(o) J = 22 H2, 3,85 Doublet 6 H (OCH3), 6,8 - 7,4 Multiplet 8 H (protons aromatiques). Exemple 2 a) Synthèse du 2-oxa-3-oxy-6- t 3-oxo-4-méthyl-4-(3-chloro-4- (chlorophénoxy)-phénoxy-1--butényl]-7-(4-biphényl-carbonyloxy)-bicyclo [3,3,0] octane (Va) A une suspension de 0,67 g d'hydrure de sodium (suspension à 80% dans l'huile) dans 150 ml de 1,2-diméthoxy-éthane absolu, on ajoute goutte à goutte en atmosphère d'argon, en 15 minutes, 7,0 g du phosphonate IVa. Il se forme une solution avec dégagement d'hydrogène. On continue à agiter pendant 40 minutes et on ajoute 4,9 g de lactone-aldéhyde III dans 75 ml de diméthoxy-éthane en 10 minutes. On agite pendant une heure, on neutralise avec de l'acide acétique glacial, on clarifie avec une petite quantité de noir animal, on filtre et on concentre sous vide. On mélange le résidu avec 80 ml d'isopropanol, on agite et on essore. On obtient 6,1 g du produit désiré (Va). Rendement : 65%. Point de fusion 1390C Analyse élémentaire : C H CI Calculé pour C37H30Cl2 67,4 4,6 10,1 Trouvé 66,8 4,5 10,1 Résonance magnétique nucléaire (dans CDC13), valeurs d: 1,5 Doublet 3 R (CH3), 2,2 - 3,2 Multiplet 6 H (-CH2-,-CR-) 4,4 - 5,3 Multiplet 3 H (-O-CH-CH3, -CH-O-CO-), 6,2 - 6,6 Multiplet 2 H (protons oléfiniques), 6,8 - 8,2 multiplet 16 R (protons aromatiques) Chromatographie en couche mince : (solution de développement chlorure de méthylène-méthanol 4:1) gel de silice (Merck) Rf = 0,80 b) Synthèse du 2-oxa-3-oxy-6- [3-oxo-4,4-diméthyl-4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy)-1-butényl]-7-(4-biphényl-carbonylloxy)-bicyclo (3,3,0) octane (Vb) De manière analogue on fait réagir 15,2 g du composé IVb avec du lactone-aldéhyde III. Après le traitement supplémentaire on obtient comme composé (Vb) 13,2 g de cristaux blancs de point de fusion 1570C (62%). Analyse élémentaire : C H Cl Calculé pour C38H33O7Cl 71,8 5,2 5,6 Trouvé 70,8 5,4 4,9 Résonance magnétique nucléaire (dans C1013), valeurs # 1,4 doublet 6 H (CH3), 2,2-3,2 multiplet 6 H (-CH2-, -CE-) 4,6-5,4 multiplet 2 H (-CH-O-CO-), 6,4-8,2 multiplet 19 E (protons oléfiniques, protons aromatiques) Chromatographie en couche mince : (solution e développement chlorure de méthylène-méthanol 4 : 1). Rf - 0,84 On a préparé de manière analogue les composés suivants c) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-4-méthyl-4-(4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy)-1 butényl] -7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo 3,3,05 octane (Vc) d) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-4-(3-oxo-4-(3-méthoxy-4-(4-chlorophénoxy) -phénoxy)-1-butényl]-7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,0] octane (Vd) e) 2-oxa-3-oxy-6- L 3-oxo-4-méthyl-4-(2-(3-chlorophénoxy)-éthoxy)- 1-buténylh 1 -7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo t3,3,05 octane (Ve) f) 2-oxa-3-oxy-6- t 3-oxo-4-(2-(3-chlorophénoxy)-propoxy)-1- butényl]-7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,0] octane (Vf) g) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-4,4-diméthyl-4-(3-chlor-4-(3-méthoxy-4chlorophénoxy)-phénoxy)-1-butényl]-7-(4-biphénylcarbonyl-oxy)bicyclo [3,3,0] octane (Vg) h) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-4-(2-(3-chlorophénoxy)-éthoxy)-1-butényl] -7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,04 octane (Vh) i) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-3-(4-3-chlorophénoxyméthyl)-phényl) 1-propénylg ]-7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo t 3,3, o] octane (vi) k) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-3-(4-chloro-phénoxyméthyl)-phényl)-1propényl]-7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,0] octane (Vk) 1) 2-oxa-3-oxy-6- Ç 3-oxo-3-(4-benzyloxy)-phényl)-1-propényl]- 7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,0] octane (Vi) m) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-3-(4-(3-chloro-benzyloxy)-phényl)-1propényl]-7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,0] octane (Vm) n) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-3-(4-méthyl-benzyloxy)-phényl)-1-propényl]-7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,0] octane (Vn) o) 2-oxo-3-oxy-6- [3-oxo-3-(3-chloro-4-(benzyloxy)-phényl)-1 propényle -7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo 3,3,0g octane (Vo) p) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-4-(2-(3,4,5-trichlorophénoxy)-éthoxy)1-butényl]-7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,0] octane (Vp) a) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-4-(2-(2,4-dichloro-3-méthyl-phénoxy)éthoxy)-1-butényl]-7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,0]octane (Vq) r) 2-oxa-3-oxy-6-[3-oxo-4-(2-(2,4-dibromo-3-méthyl-phénoxy) éthoxy)-1-butényl] -7-(4-biphénylcarbonyloxy)bicyclo 3,3,0 g octane (Vr) s) 2-oxa-3-oxy-6- E 3-oxo-4,4 diméthyl-4(3-méthoxy-4-(2,4-dichloro- phénoxy)-phénoxy-1-butényl]-7-(4-biphénylcarbonyloxy)-bicyclo [3,3,0] octane (Vs) On a effectué les autres réactions de manière analogue à partir des composés (Va) à (Vs).Par conséquent, les exemples suivants 3 à 12 ne décrivent en détail que les réactions qui partent du composé Va. Exemple 3 Synthèse du 2-oxa-3-ozy-6- 3- (hydroxy-4-méthyl-4- (3- chloro-4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy)-1-butényl]-7-(4-biphényl carbonyloxy) bicyclo g5,3,0J octane (VI). On dissout 6,1 g du composé Va dans 95 ml de 1,2-dimétho xy-éthane. À OOC on ajoute 30 ml d'une solution 0,5 molaire de borohydrure de zinc préparée comme suit : on met en suspension 2,8 g de chlorure de zinc dans 45 ml de 1,2-diméthoxy-éther et on ajoute, en refroidissant et en agitant 1,52 g de borohydrure de sodium, on agite pendant une demi-heure et on filtre la partie non dissoute rapidement en atmosphère d'argon. On agite à la température ambiante pendant 2 # heures. Ensuite on décompose le réactif en excès avec de l'acide acétique glacial à 0 C. On extrait le produit recherché avec un mélange acétate d'éthyle/eau. On sèche la phase organique avec MgSO4, on filtre et on concentre sous vide. Le rendement en composé VI est de 5,1 g d'une huile incolore (76%) Par chromatographie sur colonne on peut facilement séparer les épimères 15S et 15R. Valeur Rf pour L'épinière 15S dans le chromatogramme en couche mince (gel de silice Merck) : (distance parcourue du front du solvant 30 cm) (éther) = 0,33 Valeur Rf pour l'épimère 15 R = 0,25 absorptions dans le spectre infrarouge (sans solvant) 3455 (bande OH), 2920, 1778 (carbonyle de carbone), 1720 (carbonyle d'ester). Exemple 4 Synthèse du 2-oxa-3-oxy-6- 3-hydroxy-4-méthyl-4- (3- chloro-4-(chlorophénoxy)-phénoxy)-1-butényl]-7-hydroxy-bicyclo [3,3,0] - octane (VII) On dissout 4,9 g du composé VI dans 120 ml de méthanol, on ajoute, à la température ambiante, 1,5 g de carbonate de potassium finement pulvérisé, et on agite en atmosphère d'argon pendant 2 % heures. De cette manière 11 ester méthylique de l'acide p-diphényl-carboxylique précipite sous forme cristalline. En refroidissant avec de la glace on acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique, on essore l'ester méthylique de l'acide p-diphényl-carboxylique et on mélange le produit filtré avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On sépare la phase organique après l'extraction, la sèche avec MgS04 et on élimine le solvant sous vide. Le rendement en composé VII est de 3,4 g d'une huile incolore (86%). Chromatogramme en couche mince (gel de silice Merck) (solution de développement : méthanol-chloroforme = 2:8) - acide phosphomolybdique comme réactif de pulvérisation. Rf = 0,67 Exemple 5 Synthèse du 2-oxa-3-oxy-6- 3tétrahydropyranyîoxy4- méthyl-4-(3-chloro-4- (4-chlorophénoxy) -phénoxy)-1-butényl -7- tétrahydropyranyloxy-bicyclo [3,3,0] octane (VIII). On dissout 3,8 g du composé VII dans 100 ml de chlorure de méthylène absolu, puis on ajoute 7,5 g de 2,3-dihydropyrane et 1 ml d'une solution à 0,5% d'acide p-toluène-sulfonique dans du chlorure de méthylène. On agite pendant 3 heures à la température ambiante, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle et on mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, la sèche avec du sulfate de magnésium, et on élimine le solvant sous vide. On soumet le résidu (7,2 g d'huile incolore) à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice (Merck ouverture de mailles 0,210 - 0,062 mm); éluant benzène : acétate d'éthyle = 6:1. es fractions 96 à 190 contiennent 2,05 g du composé VIII sous forme d'une huile incolore (41%). Chromatogramme en couche mince (solution de développement benzèneacétate d'éthyle (4:1). Rf = 0,25 Résonance magnétique nucléaire (en CDGl3), valeurs 1,3 doublet 3 H (CH3), 1,1 - 1,9 multiplet 12 H (THP - CH2) 1,9 - 2,9 multiplet 6 H (-CH2-, -CH-), 3,2 - 4,3 multiplet 7 H (-CH-O-,-CH2-0-), 4,4 - 4,7 multiplet 2 H (-O- 4,8 - 5,1 multiplet 1 H (-CH-O-CO-), 5,4 - 5,7 multiplet 2 H protons oléfiniques, 6,6 - 7,4 multiplet 7 H (protons aromatiques). Exemple 6 Synthèse du 2-oxa-3-hydroxy-6- t 3-tétrahydropyranyloxy4-méthyl-4-(3-chloro-4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy)-1-butényl]7-tétrahydropyranyloxy-bicyclo [3, 3,0 octane (IZ) On dissout 2,1 g des composés VIII dans 25 ml de toluène, puis on refroidit à -70 C et, en 3 minutes, on ajoute, goutte à goutte, en atmosphère d'argon, 8 mi d'une solution 1,2 molaire d'hydrure de diso-butyl-aluminium dans le toluène. On continue à agiter à -70 C, puis on décompose avec 10 ml de méthanol le réactif d'hydrogénation. On extrait le produit réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et une solution semi-saturée de chlorure de sodium. On sépare la phase organique, on sèche avec du sulfate de magnésium et on élimine le solvant sous vide.Ire rendement en le composé (IX) est de 1,2 g d'huile incolore (59%). Chromatogramme en couche mince (solution de développement benzène acétate d'éthyle 4:1) Rf n Absorptions dans le spectre infrarouge (solution de développement : benzène-acétate d'éthyle 4:1) Rf = 0,06 Absorptions dans le spectre infrarouge (sans solvant): 3400 (bande OH); 2930, pas de bande carbonyle. Exemple 7 Synthese de l'acide 98-hydroxy-118, 15-SR-bistétrahydropyranyloxy-16-méthyl-16-[3-chloro-4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy-] 5-cis-13-trans-tétranor-prostadiénique (X) On mélange 0,43 g d'hydrure de sodium (suspension à 80% dans de l'huile) en atmosphère d'argon avec 10 ml de diméthylsulfoxyde absolu, et on agite pendant une heure à 60 C jusqu'à la fin du dégagement d'hydrogène. Après avoir refroidi à la température ambiante on ajoute goutte à goutte, à cette solution, 2,85 g de bromure de 4- carboxytriphényl-phosphonium (séché à 12000 dans un vide élevé) dissous dans 10 mi de diméthylsulfoxyde absolu. Il se forme avec une coloration rouge intense le phosphorylide nécessaire à la réaction de Wittig. On continue à agiter pendant 30 minutes à 3000. On ajoute goutte à goutte 1,2 g du composé IX dans 5 ml de diméthyl-sulfoxyde. On agite pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite on verse le mélange sur de l'eau glacée à laquelle est superposé d l'éther diéthylique.On extrait d'abord les substances neutres et on acidifie à pH 2 la solution aqueuse avec une solution à 5% de sulfate acide de sodium en refroidissant par de la glace, puis on extrait immédiatement avec de l'éther. On extrait la solution éthérée avec de la lessive de soude 0,5N, on sépare la phase aqueuse alcaline et on acidifie de nouveau en refroidissant par de la glace puis on extrait avec de l'éther, on sèche la solution éthérée avec du sulfate de magnésium, on filtre et on concentre sous vide. l'e rendement en le composé IX après chromatographie sur colonne sur 250 g de gel de silice (système solvant : acétate d'éthyle - acide acétique 97,5 :2,5) est de 1,2 g d'une huile légèrement jaune (90 h). Chromatogramme en couche mince (solution de développement:acétate d'éthyle-acide acétique = 97,5:2,5 Rf = 0,57 Absorptions dans le spectre infrarouge (sans solvant): 3400 (bande OH), 2950, 1715 (bande carbonyle). Exemple 8a Synthèse de l'acide 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-méthyl-16- [3-chloro-4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy]-5-cis-13-trans-tétranorprostadiénique (IA) Epimères 15 S et 15 R (type PGF2 o( ) On dissout 1,2 g du composé X dans 10 ml de tétrahydrofurane. Ensuite on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et on agite pendant 3 heures à 400C en atmosphère d'argon. On extrait ensuite avec un mélange chloroforme/eau. On sèche la phase organique avec MgSO4 et on élimine le solvant sous vide. On obtient un rendement brut en IA de 1,3 g (huile légèrement jaune). La chromatographie sur colonne subséquente avec de l'acétate d'éthyle-acide acétique 97,5 : 2,5 (sur 180 g de gel de silice -Merck (ouverture de mailles 0,210 - 0,062 mm) donne dans les fractions (fraction individuelle : 4 ml) 17 à 28 : 256 mg d'épimère IA-15R, et dans les fractions 29 à 70 : 200 mg d'épimère IA - 15S. Rendement : 0,456 g (49%) Chromatogramme en couche mince (solvant comme dans le cas de la chromatographie sur colonne) Epimère 15R R f = 0,33 Epimère 15S R f = 0,24 Spectres de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) valeurs ci: (les spectres pour l'épimère 15R et 155 dans le cadre de la résolution usuelle sont pratiquement identiques). 1,15 doublet 3 H (CH3), 1,0 - 2,6 multiplet 12 H (-CH2-, > CH-), 3,6 - 4,4 multiplet 4 H (-CH-O-), 5,2 - 5,7 multiplet 4 H (2 H oléfiniques), 5,6 - 6,2 multiplet 4 H (OH, COOH), 6,7 - 7,3 multiplet 7 H (protons aromatiques) Par l'échange H/D le multiplet entre 5,6 et 6,2 ppm peut être éliminé, Exemple 8b Synthèse de l'acide 9S, 11S, 15-trihydroxy-16j16-diméthyl- 16-[4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy]-5-cis-13-trans-tétranorprostadiénique (IA), à partir de l'acide 9S-hydroxy-11S, 15SRbistétrahydroxypyranyloxy-16,16-diméthyl-16-[4-(4-chlorophénoxy) -phénoxy ]-5-cis-13-trans-tétranor-prostadiénique (Xb) Epimères 155 et 15H (type PGF2 ) On dissout 2,5 g du composé Xb dans 30 ml de tétrahydrofurane.Ensuite on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 0,5N et on agite pendant 3 heures à 340C en atmosphère d'argon. On extrait ensuite avec un mélange chloroforme/eau. On sèche la phase organique avec MgSO4 et on élimine le solvant sous vide. On obtient un rendement brut en IA de 2,7 g (huile jaune). La chromatographie sur colonne subséquente avec de l'acé- tate d'éthyle - acide acétique 97,5 : 2,5 (sur 180 g de gel de silice - Nerck (ouverture de mailles 0,210 - 0,062 mm) donne dans les fractions (fraction individuelle : 4 ml) 20 à 43 : 550mg d'épimère (lA) 15R et dans les fractions 48 à 90 390 mg d'émimère IA - 15S. Rendement : 0,940 g (58%) Chromatogramme en couche mince (solvant comme dans le cas de la chromatographie sur colonne) Epimère 15R Rf = 0,30 Epimère 15S Rf = 0,22 Spectres de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) valeurs S: (les spectres pour l'épinière 15R et 15S dans le cadre de la résolution usuelle sont pratiquement identiques). 1,12 doublet 6 H (CH3), 1,3 - 2,6 multiplet 12 H (-CH2-, ) CH-), 3,6 - 4,5 multiplet 4 H (-CH2-0-), 5,2 - 5,8 multiplet 4H (H oléfiniques), 5,8 - 6,3 multiplet 4 H (OH, COOR), 6,8 - 7,4 multiplet 8 H (protons aromatiques) Par 11 échange H/D le multiplet entre 5,8 et 6,3 ppm peut être éliminé. Exemple 8c Synthèse de l'acide 9S, 11S, 15-trihydroxy-16- t2-(3-chloro- phénoxy)-éthoxy]-5-cis-13-trans-tétranor-prostadiénique (IA), à partir de l'acide 9S-hydroxy-11S, 15SR-bistétra-hydropyranyloxy- 16-[2-(3-chlorophénoxy)-éthoxy]-5-cis-13-trans-tétranor-prostadiénique (Xc) Epimères 15S et 15R (type PGF2o() On dissout 1,1 g du composé Xc dans 10 ml de tétrahydrofurane. Ensuite on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique O,5N et on agite pendant 3 heures à 400C en atmosphère d'argon. On extrait ensuite avec un mélange chloroforme/eau. On sèche la phase organique avec MgSO4 et on élimine le solvant sous vide. On obtient un rendement brut en IA de 1,3 g (huile). La chromatographie sur colonne subséquente avec de l'acétate d'éthyle-acide acétique 97,5 : 2,5 (sur 180 g de gel de silice Merck) (ouverture de mailles 0,210 - 0,062 mm) donne dans les fractions (fraction individuelle : 4 ml) 15 à 28; 276 mg d'épimè- re-IA-15R et dans les fractions 32 à 69 212 mg d'épimère IA-15S. Rendement : 0,488 g (47%) Chromatogramme en couche mince (solvant comme dans le cas de la chromatographie sur colonne) Epimère 15R Rf 5 0,12 Epimère 15S Rf = 0,18 Spectres de résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) valeurs #: : (les spectres pour l'épimère 15R et 15S dans le cadre de la résolution usuelle sont pratiquement identiques). 1,2 - 2,6: multiplet 12 H (-CH2-, > -CH-), 3,5 - 4,5 multiplet 9 H (-CH2-O-), 5,2-5,75 : multiplet 4 H (H oléfiniques) 5,2 - 5,3 multiplet 4 H (OH, COOH), 6,8-7,4 : multiplet 7 H (protons aromatiques). Par l'échange H/D le multiplet entre 5,2 et 5,3 ppm peut être éliminé. Exemple 9 Synthèse de l'acide 9-oxo-11S, 15-bistétrahydropyranyloxy- 16-méthyl-16-[3-chloro-4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy]-5-cis-13trans-tétranor-prostadiénique (XI). On dissout 0,83 g du composé X dans 30 ml d'acétone. A -20 à -250C on ajoute goutte à goutte, en atmosphère d'argon, 2 ml d'un réactif ionique (2,1 g d'acide chromique, 6 ml d'eau, 1,7 ml d'acide sulfurique concentré). On agite pendant 30 minutes, on ajoute 3 ml disopropanol et on continue à agiter pendant 10 minutes afin de détruire le réactif d'oxydation en excès. On mélange avec 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau, on extrait en secouant, on sépare les phases, on sèche l'extrait organique avec MgSO4 et on concentre le solvant sous vide à une température maximale de +50 C. Le rendement en le composé XI est de 0,70 g d'huile claire légèrement jaune (85%). Chromatogramme en couche mince (acétate d'éthyle-acide acétique 97,5 : 2,5) Rf = 0,60 Absorptions dans le spectre infrarouge (plaques NaCl) 2950, 1745 carbonyle de cétone, 1720, (carbonyle d'acide). Exemple 10 synthèse de l'acide 9-oxo-11&alpha;, , 15-dihydroxy-16-méthyl, 16-[3-chloro-4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy]-5-cis-13-trans-tétranor-prostadiénique (IB) Epimères 15S et 15R (type PGE2&alpha;). On dissout 0,70 g du composé XI dans 5 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 15 ml de mélange acide acétique/eau dans le rapport de 2:1, et on agite pendant 4 heures à 40 C. On élimine le solvant sous vide en ajoutant du benzène plusieurs fois, la température n1 excédant pas +5%. Le rendement en le composé IB est de 0,41 g d'huile claire. Après chromatographie sur colonne sur du gel de silice Merck (ouverture de mailles 0,210 - 0,062 mm) avec du chloroformeméthanol = 22 : 1 on obtient dans les fractions (fraction individuelle 2 ml) : 150 à 190 120 mg d'épimère 15R (IB) et dans les fractions 195 à 310 112 mg d'épimère 155 (IB) Rendement : 0,23 g (42*) Chromatogramme en couche mince (solvant : acétate d'éthyle - acide acétique = 97,5 : 2,5) (gel de silice - Merck) Rf # 0,34 Epimère 15R Rf 2 0,26 Epimère 15S Les spectres pour I'épimère 16R et 15S de IB sont pratiquement identiques dans le cadre de la résolution habituelle. Absorptions dans le spectre infrarouge (plaques NaCl) -3450 (bande OH), 2950, 1745 (carbonyle de cétone), 1720 (carbonyle d'acide). Exemple 11 Synthèse de l'acide 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-méthyl-16- [3-chloro-4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy]-tétranor-prostadiénique IC). On hydrogène préalablement 50 mg d'un catalyseur palladiumnoir animal dans 5 ml d'éthanol pendant une heure. Ensuite on ajoute 70 mg du composé IA (épimère 15R) dans 15 ml d'éthanol et on complète l'hydrogénation à la température ambiante. L'absorption d'hydrogène est de 12,5 mi. On filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide. Rendement en le composé IC 65 mg d'huile incolore (94%) Chromatogramme en couche mince (acétate d'éthyle-acide acétique 97,5 : 2,5) Rf = 0,22 Epimères 15R (le même essai a été fait avec les épimères 15S de IA). Résonance magnétique nucléaire (dans CDCl3) valeurs Cç: 1,13 doublet 3 H (CH3), 1,0-2,8 multiplet 20 H (-CH2-, > CH-) 3,6 - 4,4 multiplet 4 H (-CH-O-), 6,0 - 6,4 multiplet 4 H (OH, COOH) 6,7 - 7,3 multiplet 7 H (protons aromatiques). Exemple 12 Synthèse de l'acide 9-oxo, 11S, 15-dihydroxy-16-méthyl- 16-[3-chloro-4-(4-chlorophénoxy)-phénoxy]-tétranor-prostanoïque (ID) On hydrogène 70 mg du composé IB comme à l'exemple 11; Chromatogramme en couche mince acétate d'éthyle - acide acétique 97,5 : 2,5 Rf = 0,31 De manière analogue à l'exemple 8a on peut préparer les prostaglandines suivantes de la série F Acide 9S, 11S, 15-trihydroxy-16,16-diméthyl-16-[4-(4-chlorophé- noxy)-phénoxy]-5-cis-13-trans-tétranor-prostadiénique. Acide 9S, 11S, 1 5-trihydroxy-1 6-méthyl-1 6- [4-(4-chlorophénoxy)- phénoxy]-5-13-trans-tétranor-prostadiénique Acide 9S, Il S, 15-trihydroxy-16-[3-méthoxy-4-(4-chlorophénoxy)- phénoxy]-5-cis-13-trans-tétranor-prostadiénique. Acide 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-méthyl-16- 2- (3-chlorophénoxy)- éthoxy]5-cis-13-trans-tétranor-prostadiénique n 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-(2-(3-chlorophénoxy)-propoxy-5 cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique " 9S,11S, 15-trihydroxy-16,16-diméthyl-16-[3-chloro-4-(3 méthoxy-4-chlorophénoxy)-phénoxy]-5-cis, 13-trans-tétranor-pros tadiénique 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-[2-(3-chlorophénoxy)-éthoxy] 5-cis, 13-trans-tétranos-prostadiénique " 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-[4-(3-chlorophénoxyméthyl) phényle -5-cis, 1 3-trans-pentanor-prostadiénique " 9S, 11S, 15-trihydroxy-15-[4-(4-chloro-phénoxyméthyl) phényl]-5-cis-13-trans-pentanor-prostadiénique " 9S, 11S, 15-trihydroxy-15-(4-benzyloxy-phényl)-5-cis, 13 trans-pentanor-prostadiénique " 9S, 11S, 15-trihydroxy-15-[3-(3-chloro-benzyloxy)-phényl] 5-cis, 1 3-trans-pentanor-prostadiénique " 9S, 11S, 15-trihydroxy-15-[4-(4-méthyl-benzyloxy)-phényl] -5-cis, 13-trans-pentanor-prostadiénique 9S, 11S, 15-trihydroxy-15- L 3-chloro-4-(benzyloxy)-phény -5-cis, 13-trans-pentanor-prostadiénique 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-[2-(3,4,5-trichlorophénoxy) -éthoxy - 5-c is, 13-trans-tétranor-prostadiénique " 9S, 11S, 15-trihydroxy-16-[2,(2,4-dichloro-3-méthyl phénoxy-éthoxy]-5-cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique n 9S, 11S, 15-trihydroxy-16- t 2-(2,4-dibromo-3-méthyl- phénoxy)-éthoxy]-5-cis, 13-trans-tétranor-prostadiénique n 9S, 11S, 15-trihydroxy-16,16-diméthyl-16-[3-méthoxy-4- (2,4-dichloro-phénoxy)-phénoxy]-5-cis, 13-trans-tétranor prostadiénique Les dérivés de prostaglandines de la série E correspondant aux composés mentionnés peuvent être préparés selon l'exemple 10. Par hydrogénation. en présence d'un catalyseur au palladium et charbon actif on peut également préparer de manière analogue à l'exemple Il et à l'exemple 12 les prostaglandines hydrogénées correspondantes de la série PGE et PGF. REVENDICATIONS 1.- Composés de la formule I y compris les composés optiquement actifs de la configuration naturelle et les composés racémiques, et dans laquelle R1 et R2 représentent ensemble un atome d'oxygène ou bien séparément un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R et R2 étant alors différents; R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, R3 et R4 étant différents;X est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou benzyle, qui peuvent être substitués de 1 à 3 fois dans le noyau par un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, hydroxy, alkyle et/ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone; R5, dans le cas où X est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, représente un éther diphénylique non substitué ou substitué de 1 à 3 fois dans un ou les deux noyaux par des atomes d'halogène, ou des groupes trifluorométhyle, hydroxyle, alkyle et/ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un groupe phénoxyalkyle non substitué dans le noyau ou substitué de 1 à 3 fois par des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle, hydroxy, alkyle et/ou alcoxy aynat chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkyle étant à chaîne droite et contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou bien étant ramifié et contenant de 3 à 6 atomes de carbone; ou bien, dans le cas où X est un groupe phényle substitué ou non, représente un groupe benzyle qui peut être substitué de 1 à 3 fois dans le noyau par un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, hydroxy, alkyle et/ou alcoxy ayant chacun de 7 à 4 atomes de carbone; ou bien dans le cas où X est un groupe benzyle susbstitué ou non, représente un groupe phényle qui peut être substitué de 1 à 3 fois dans le noyau par des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle , hydroxy, alkyle et/ou alcoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone; et dans laquelle formule les atomes de carbone 5 et 6 ainsi que 13 et 14 sont tous liés par des liaisons simples ou bien tous liés par des liaisons doubles; et leurs sels physiologiquement acceptables avec des bases organiques et minérales ainsi que leurs esters avec des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques ayant de 1 à 8 atomes de carbone. 2.- Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on a) fait réagir l'aldéhyde de formule avec un phosphonate de formule dans laquelle x et R5 ont la 8xe signification qu'à la formule I, pour obtenir un cétone non saturé de formule b) réduit la cétone obtenue de formule V avec un hydrure métallique complexe an un mélange d'épimères des alcools de formule dans laquelle X et R5 ont la même signification qu'à la formule I, c) convertir l'alcool obtenu de formule VI sous forme de mélange d'épimères ou bien après séparation des épimères en lépimère S ou R pur, en milieu alcoolique à la température ambiante en un diol de formule dans laquelle X et R5 ont la même signification qu'à la formule I, d) convertit le diol obtenu de formule VII par addition de 2,3dihydropyrane catalyése par des acides, en un éther di-tétrahydropyranylique de formule dans laquelle X et R5 on la même signification qu'à la formule I, e) réduit l'éther tétra-hydropyranylique obtenu de formule VIII avec un hydrure d'aluminium complexe dans un solvant aprotique en un lactol de formule dans laquelle X et R5 ont la même signification qu a la formule I, f) réduit le lactol obtenu de formule IX avec l'ylide préparé à partir de bromure de 4-carboxy-butyl-triphényl-phosphoninm dans une solution d'hydrure de sodium dans du diméthylsulfoxyde en atmosphère inerte, pour former un acide de formule dans laquelle I et R5 ont la même signification qu'à la formule I, g) oxyde, le cas échéant, le composé obtenu de formule X avec un oxydant pour former un composé de formule dans laquelle X et R5 ont la même signification qu'à la formule I, et h) élimine les groupes protecteurs tétrahydropyranyliques dans un composé de formule X ou XI par hydrolyse acide; et hydrogène éventuellement le composé obtenu de formule I, dans laquelle se trouvent en position 5(6) et 13(14) des liaisons simples; et convertit le cas échéant, le composé de formule I, dans laquelle se trouvent soit des liaisons simples soit des doubles liaisons aux positions 5(6) et 13(14), en un sel physiologiquement compatible ou en un ester. 3.- Composés de formule dans laquelle X et R5 ont la signification donnée à la formule I de la revendication 1, nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2. 4 - Conioqe's de formule dans laquelle X et R5 ont la signification donnée à la formule I de la revendication 1, nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2. 5.- Composés de formule dans laquelle X et R5 ont la signification donnée à la formule I de la revendication 1, nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2. 6.- Composés de formule dans laquelle X et R5 ont la signification donnée à la formule I de la revendication 1, ncessaires pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2. 7. - Composés de formule dans laquelle X et R5 ont la signification donnée à la formule I de la revendication 1, nécessalres pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2. 8.- Composés de formule dans laquelle X et R5 ont la signification donnée à la formule I de la revendication 1, nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2. 9.- Composés de formule dans laquelle X et R5 ont la signification donnée à la formule I de la revendication 1, nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 2. 10.- Médicasent, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé tel que défini à la revendication . 11.- Médicament suivant la revendication 10, caractérisé en ce que le principe actif est associé à des véhicules pharmaceutiques et/ou stabilisateurs usuels, dans une forme appropriée pour l'administration en thérapeutique.