FR 2300090 A1 19760903 FR 7503968 A 19750207 La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de dérivés de la thieno-pyridine répondant à la formule développée : dans laquelle'R représente ut radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, éventuellement substitué, et R2 et R3 représentent l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle ou hétérocyclique. Des dérivés de la tétrahydro-4,5,6,7-thieno[3,2-c] pyridine ont déjà été décrits ainsi qu'un procédé pour les préparer dans la demande de brevet en France N 73 03 503 déposée le 1er Février 1973. Suivant ce procédé, on condense un composé de formule dans laquelle A et B représentent chacun au moins un atome ou groupe choisi parmi 1 1hydrogène un halogène ou un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou amino, avec un halogénure de formule Hal-R dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R est un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle eventuelle- ment substitué, obtenant ainsi un sel de pyridlnium de formule et on hydrogène' ensuite le sel de pyridinium pour obtenir le dérivé de fonnule (I) Cependant, ce procédé est onéreux et délicat à mettre en oeuvre en ce qu'il nécessite des manipulations nombreuses et difficiles. La présente invention a pour but d'éliminer ces inconvénients et de fournir un procédé.simple et peu coûteux de préparation des drivés pyridiniques précités. L'invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) précitée, caractérisé en ce que (a) on fait réagir un dérivé de formule dans laquelle R et R sont tels que définis pour la formule (I) et X représente l'hydrogène ou un métal alcalin, ou un radical Mg-Y dans lequel Y représente un halogène, avec un dérivé halogéno sulfoné de formule Hal-S02 - R4 (III) dans laquelle Hal représente un halogène et R4 représente un groupe alcoyle, aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, obtenant ainsi un cOmposé de formule que (b) l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule R1 -NH2 (V), dans laquelle R1 est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir un compos8 formule que (c) l'on cyclise ensuite au moyen de formaldéhyde en le dérivé de formule (I). Le procédé suivant l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant : Les composés de formule (IIa) ou (IIb) dérivés (thiényl-2) -2 éthanoliques] peuvent être obtenus par réaction d'un produit de métallation du thiophène de formule (vII) avec un oxiranne de formule (VIII) selon le schéma suivant Dans les dérivés de formules (IIb) et (MI), M représente un métal alcalin tel que le lithium, le sodium et le potassium, ou un radical Mg Y, Y étant un halogène et R2 et R3 sont tels que définis précédemment. D'une manière générale, la métallation du thiophène peut se faire par tout réactif connu pour arriver à cette fin, comme par exemple des dérivés organolithiés RLi où R est un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, amyle, phényle, phényle substitue, etc, de préférence le méthyl-lithium, l'éthyl- lithium et le n-butyl-lithium; des drivés organosodés de formule RNa ou R a la meme définition que ci-dessus; ou des dérivés organiques du potassium de formule RK, avec la même définition pour R que ci-dessus. La métallation du thiophène peut aussi se faire par une réaction de GRIGNARD qui conduit au dérivé organomagnésien correspondant. On peut obtenir le dérivé de formule (IIa) (X - H) par hydroalise du dérivé de formule (IIb). Si on utilise le dérivé (IIa) dans la réaction du stade(a)avec le dérivé halogéno sulfoné Hai S02 - R4, celle-ci effectue en présence d'une base qui peut être choisie parmi les amines tertiaires du type trialcoylamine ou aryldialcoylamine, ou parmi les dérivés de la pyridine ou de la quinoléine, ou encore parmi les dérivés minéraux d'acides faibles (carbonates de métaux alcalins, hydrures de métaux alcalins ou alcalino-terreux, alcoolates métalliques). A titre d'exemples de dérivés halogéno sulfonésutilisables, on peut citer le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de tri chlcrométhane sulfonyle, le chlorure de trifluorométhane sulfonyle, le chlorure de benzene sulfonyle, le chlorure de para toluène sulfonyle, le fluorure de m. acétyl benzène sulfonyle ou le chlorure de p. bromophényl sulfonyle. La réaction d'amination du stade (b) du procédé de l'invention, s'effectue avantageusement en utilisant un excès de l'amine R1 - NH2 qui peut être facilement récupéré et recyclé pour une opération ultérieure. Cette réaction s'effectue avantageusement à chaud dans un solvant polaire tel que, par exemple, l'acétonitrile, l'éthanol ou la pyridine. La réaction de cyclisation du stade (c) par le formaldéhyde s'effectue avantageusement en milieu acide dans un solvant inerte, tel que l'eau ou lféthanol ou un mélange des deux, ou dans tout autre solvant stable en milieu acide. il est avantageux d'opérer à la température d'ébullition du solvant et sur un mélange équixolé- culaire de dérive de formule (VI) et de formaldéhyde. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il- lustration de l'invention. EXESIPLE 1 - Préparation de la (chloro-2 benzy26 tétrahydro-4,5,6,7- thiéno 1 - Préparation du (thiényl-2)-2 éthanol (dérivé (IIa); R2 3 R3 = H). 100 moles de butyl lithium (6,40 kg), en solution dans 64 li -tres d'hexane, sont ajoutées à 110 moles de thiophène (8,75 litres) mélangées à 10 litres de tétrahydrofuranne sec sous atmosphère inerte (azote). La réaction exothermique s'effectue au reflux; l'adjonction de butyl lithiumse fait en 1 h 30 mn en utilisant des moyens de refroidissement appropriés; le milieu réactionnel est ensuite refroidi jusqu'à environ 10 C et on aJoute une solution de I05 moles (4,62kg) d'oxyde d'éthylène dissous dans 10 litres de tétrahydrofuranne. La réaction est exothermique et la température est maintenue en dessous de 250C par refroidissement.La durée de cette opération estdfenviron 1 h. Le thiényl alcoolate de lithium précipite. On ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à la neutralisation du milieu réactionnel. La couche organique est ensuite séparée, concentrée et le résidu est distillé sous pression réduite. On obtient 12,47 kg (rendement 79 %) de (thiényl-2)-2 éthanol. 2 - Préparation du paratoluène sulfonate de (thiényl-2)-2 éthyle. 8,32 kg (65 moles) du (thiényl-2)-2 éthanol obtenu sous (1) sont mélangés à 12,68 kg (66,6 moles) de chlorure de paratoluène sulfonyle et 6,8 kg (67,2 moles) de triéthylamine et à 63 litres d'éther di-isopropylique à la température ambiante. Après 70 heures d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur 40 litres d'eau. La phase organique est lavée à l'eau carbonatée, puis à l'eau pure jusqu'à neutralité et elle est séchée sur du sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 16,62 kg (rendement 90,60 %) de para toluène sulfonate de (thiényl-2)-2 éthyle. 3 - Préparation du chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. 850 g (3 moles) de paratoluène sulfonate de (thiényl-2)-2 éthyle et 850 g (6 moles) d' ortho-chlorobenzylamine sont dissous dans 5,2 litres d'acétonitrile et le melange est chauffé à reflux pendant 6 h 30 mn. Après refroidissement, on élimine par filtration 630 g de paratoluène sulfonate d'ortho chlorobenzylamine. Le filtrat est concentré et le résidu est repris par de l'éther di-isopropylique et 500 ml d'hydroxyde de sodium 2N. La phase organique est séparée, puis acidifiée par de l'acide chlorhydrique 3N. Le chlorhydrate formé précipite, il est recueilli par filtration, essoré puis lavé avec de l'acétone. On recueille ainsi 684 g du chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine (rendement 78 %). Ce composé peut aussi être obtenu directement en passant par le dérivé (IIb) de la manière suivante. Dans une solution de 87,5 ml de thiophène (1,1 mole) dans 100 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à une température comprise entre 35 et 390C une solution de 64 g de butyl lithium (1 mole) dans 1 litre d'hexane. On refroidit le mélange à 10 C et on ajoute une solution de 48 ml d'oxyde d'éthylène (1,08 mole) dans 50 ml de tétrahydrofuranne de manière telle que la température ne dépasse pas 250C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -200C et on ajoute une solution de 190,50 g (1 mole) de chlorure de paratoluène sulfonyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température vers -200C. On porte ensuite la température du mélange à OQC et on introduit 282 g (2 moles) d'ortho chlorobenzylamine. Après un chauffage à reflux pendant 18 heures, on refroidit et on ajoute 600 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite à éther diisopropylique, et les phases organiques réunies sont concentrées. Le résidu huileux est repris par l'éther di-isopropylique et 520 ml d'acide chlorhydrique 4N. Le chlorhydrate du N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine précipite;après essorage et lavage à l'acétone, on recueille 112 g (rendement. global calculé à partir du butyl lithium : 39 qg). 4 - Préparation du chlorhydrate de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno t3,2-c] pyridine. 15 g (0,052 mole) du composé obtenu en (3), 100 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 35 % (0,058 mole). sont chauffés à 90 C.pendant 15 minutes, puis additionnés de 100 mi d'acide chlorhydrique 2N et chauffés à gOOC pendant 1 h 30 mn. Après refroidissement, un léger précipité est enlevé par filtration. La phase aqueuse est alcalinisée par NaOH 2N puis extraite par 350 ml d'éther di-isopropylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée, ce qui fournit 11,32 g d'une huile orange clair. Cette huile dissoute dans l'éther isopropylique et additionnée de HCl sec produit un précipité de 10 g de chlorhydrate qui est purifié par recristallisation dans l'.éthanol absolu bouillant (rendement 64 %). EXEMPLE 2. PréDaration de la (chloro-2 benzyl)-5 méthyl-6 tétra hydro-4,5,647 thiéno r3,2-cl pyridine (sous forme de chlorhydrate). 1 - Préparation du tosylate du (thiényl-2)-1 propanol-2 A une solution refroidie à OOC de 135 g (0,71 mole) de chlorure de tosyle dans 360 ml de pyridine sèche, on ajoute goutte à goutte une solution de 98,1 g (0,69 mole) de (thiényl-2)-1 propanol-2 dans 360 ml de pyridine seche. Le mélange est conservé au réfrigérateur pendant 65 heures puis versé dans 2,5 1 d'eau froide. Le précipité formé est filtré, rincé à l'eau puis séché. (rendement : 182,8 g; 89 %; F = 680) 2 - Préparation du chlorhydrate de la N-o. chlorobenzyl méthyl-1 (thiényl-2)-2 éthylamine. Un mélange de 18,2 g (0,0615 mole) de tosylate obtenu sous (1) 17,4 g (0,123 mole) d'orthochlorobenzylamine et 50 ml de toluène est porté à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on ajoute 50 ml d'eau et 35 ml de soude 2N et on extrait à l'éther. La phase éthérée est traitée sous forte agitation par une solution aqueuse 6N d'acide chlorhydrique. Le précipité qui se sépare est filtré, lavé à l'éther puis séché. (rendement : 11,6 g; 66 %; F = 1660). 3 - Préparation de la o. chlorobenzyl-5 méthyl-6 tétrahydro 4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine(sous forme de chlorhydrateS Un mélange de 1 g du chlorhydrate de l'amine obtenu en (2), 20 ml d'eau, 3 ml de formol en solution aqueuse à 35 % et 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré est porté à reflux pendant 2 h 30mn. Après refroidissement, le mélange est rendu alcalin par une solution de soude -2N et extrait à l'éther. La phase éthérée est séchée et évaporée à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant benzène - acétate d'éthyle 7/3). L'o. chlorobenzyl-5 méthyl-6 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine ainsi obtenue est dissoute-dans l'éther et traitée par un équivalent d'acide chlorhydrique dissous dans l'éther. Le chlorhydrate formé est reçristallisé dans un mélange éther di-isopropylique-alcool isopropylique. (rendement : 300 mg; 28 %; F = 178-182 ). Les dérivés des tableaux I et II ci-après ont été préparés par le procédé décrit ci-dessus. TABLEAU I. NO du R Rendement composé R1 FO ou éb. (,a0) CH3 éb. 52-54 /0,1 mm Hg 39 2 (CH2)6 CH3 éb. 1180/0,5 mm Hg 42 È 3 -CH2- 2400 (chlorhydrate) 40 4 -CH2- 208-2100 (chlorhydrate) 46 CH3 2150 (chlorhydrate) 47 CH3 6 -CH2- O -CH3 2600 (chlorhydraté) 38 -CII2 7 -CH2- X 1680 (maléate) 48 F TABLEAU I (suite) N0 du R Rendement composé 1 FO ou éb. (cl) 8 -CH2- X 2160 (iodométhylate) 51 F 9 - CH2- O -F 2150 (chlorhydrate) 50 10 -CH2- 190 (chlorhydrate) 38 Cl 11 -CH2- 2120 212 (maléate) 44 Cl 12 -CH2- 1820 (iodométhylate) 48 Cl 13 - CH2"( 2000 (chlorhydrate) 46 Cl TABLEAU I (suite) NO du R Rendement composé R1 FO ou éb. (fui) 14 -CH1--Cl 2400 (chlorhydrate) 52 \J Cl 15 2 CCH2-j 2000 (chlorhydrate) 49 Cl 16 2 -Cl 2100 (chlorhydrate) 32 16 9'( 17 CH2- À 1220 38 OH 18 -CE2- O -OH 2400 (chlorhydrate) 49 19 -CH2-COCH3 860 860 43 20 2 X g 34 3 TABLEAU I (suite) NO du Rendement composé R1 F0 ou éb. ( 21 -CH2- À 2000 (chlorhydrate) 46 OCH3 22 -CH2- -0CH3 2150 (chlorhydrate) 52 23 CH2 C -OCH3 1000 (iodométhylate) 48 23 -CH2 24 cl2 X -OCH3 2100 (chlorhydrate) 35 'OCHi 0CH 0CH3 25 2 ( $ 1950 (chlorhydrate) 41 H3 26 -CH2- -OCH3 196-1980 (chlorhydrate) 43 OCH3LH3 OCH 3 27 -CH2- 2050 (chlorhydrate) 32 OCH3 TABLEAU I (suite) NO du R Rendement composé R1 F0 ou éb. OClI \ 3 28 -CH2 X OCH3 1950 (iodométhylate) 46 OCfI3 29 -CH2 OCH3 230-2350 (chlorhydrate) 38 i13 30 -CH2- X 1800 (chlorhydrate) 48 NO2 31 2 O No2 119-1210 46 32 ~ CH2-CII2- C 2260 (chlorhydrate) 38 33 - CH2-CH = CH 1760 (chlorhydrate) 29 U 34 -CH2- g % 1200 48 TABLEAU I (suite) NO du R Rendement composé R1 1 F0 ou éb. (af,0) 35 -CH2- 0X -C1 2000 (chlorhydrate) 37 36 -CH CH2-CH(0H)- O 164-1660 (chlorhydrate) 42 2 37 - -CH(CH3)-CH(OH)- 2300 (chlorhydrate) 51 38 -CH2-CH(OH) 2100 (chlorhydrate) 55 39 - CH2-CH(OH) e F 1240 47 40 - CH2-CH(OH) O Cl 195 (chlorhydrate) 41 41 -CH2-CH(OH) O OH 216-2180 (chlorhydrate) 44 42 -CH2-CH(OH)- X 2240 (chlorhydrate) 37 3 TABLEAU I (suite et fin) NO du R Rendement composé R1 F ou éb. (dp) OCK 3 43 CH,-CH(OH) 1700 (chlorhydrate) 38 44 CH2-CH(OH)OCH3 206-208o n 42 OCH 45 - CH2-CH(OH) X 1060 41 OCH3 46 -CH2-CH(OH) ss 1500 (fumarate) 48 TABLEAU II. NO du R Rendement composé R, FO ou éb. (%) 47 -CH2 F 190-1940 (chlorhydrate) 39 48 - CH2 17918O0 (chlorhydrate) 32 48 CH21 cl 49 - CH2 X 178-180 (chlorhydrate) 44 N02 - REVENDICATIONS. 1 - Procédé de préparation de dérivés do la thiéno-pyridine de formule dans laquelle R1 représente un radical alcoyle, aryle ou alcoyle, éventuellement substitué, et R2 et R3 représentent l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle ou hétérocyclique, caractérisé en ce que (a) on fait réagir un dérivé de formule dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (I) 3 et X représente l'hydrogène ou un métal alcalin ou un radical MgY dans lequel Y représente un halogène, avec un dérivé halogéno- sulfoné de formule Hal - 302 - R4 (III) dans laquelle liai représente un halogène et R4 représente un groupe alcoyle, aryle ou aralcoyle éventuellement substitué, obtenant ainsi un composé de formule que (b) l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule R Il2 (V), dans laquelle R1 est tel que défini pour la formule (I), pour obtenir un composé de formule que-(c) l'on cyclise ensuite au moyen de formaldéhyde en le dérivé de formule (I). 2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction du stade (a) est effectuée en présence d'une base organique ou minérale si on utilise un dérivé de formule (II) dans lequel X est l'llydrogène. 3 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise au stade (a) un dérivé de formule (II) dans lequel X représente un atome de lithium. 4 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé halogéno-sulfoné de formule (III) est le chlorure de méthane sulfonyle, le chlorure de tri chlorométhane sulfonyle, le chlorure de trifluorométhane sulfonyle, le chlorure de benzène sulfonyle, le chlorure de paratoluène sulfonyle, le fluorure de m. acétyl benzène sulfonyle ou le chlorure de p. bromophényl sulfonyle. 5 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on effectue le stade (b) en utilisant un excès de l'amine. 6 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation du stade (c) en milieu acide dans un solvant inerte.