FR 2309533 A1 19761126 FR 7513832 A 19750502 La présente invention concerne un procédé pour trans- former des salutaridinols en thébaine. Plus particulièrement, elle concerne un procédé perfectionné pour préparer de la thé barns en faisant réagir un salutaridinol avec un halogénure d'acide organique ou inorganique ou un anhydride d'acide et en traitant le produit de réaction résultant avec une base forte. Le seul procédé connu pour transformer des salutaridi niolo en thébaIne est la réaction avec des acides minéraux aqueux rBarton et autres, J. Chem. Soc., 2425 (1965)~7. Toutefois, le rendement en thébaine obtenue par ce procédé est bas, et il n'est donc pas utilisable à une grande échelle. Ainsi, le rendement en thébaine obtenu par ce procédé est de 31% à partir de salutaridinol-II et de 37% à partir de salutaridinol-I. La présente invention a donc pour but de fournir un procédé perfectionné pour transformer les salutaridinols en thé bave. Un autre but est de fournir un produit intermédiaire qui par traitement par une base forte, est transformé en thébaine. D'autres buts et avantages de l'invention résulteront encore de la description ci-après. Selon la présente invention, on a trouvé que l'on produit la thébaine avec des rendements élevés en faisant réagir l'un ou l'autre des salutaridinols épimères ou leurs mélanges avec un halogénure acide organique ou inorganique o fl-un anhydride d'acide et en faisant réagir ensuite le produit de réaction résultant avec une base forte. Ce procédé peut être représenté atructuralement comme suit La première étape du procédé est effectuée en mettant en contact intime l'un ou l'autre des saluradinols épimêres ou un mélange de ces composés avec un halogénure d'acide inorganique ou organique ou un anhydride d'acide organique.On conduit la réaction en mélangeant les corps en réaction à une température comprise entre -10 C et 250C, de préférence en présence d'un solvant approprié, pendant un temps suffisant pour compléter la formation du produit intermédiaire. Généralement, on préfère conduire la réaction en présence d'une base, de préférence-une amine tertiaire, quiXsert de solvant pour la réaction et sert aussi d'agent de fixation des acides pour l'acide produit dans la réaction. ED l'absence d'une base appropriée, la salutaridine sert d'agent de fixation pour l'acide produit dans la réaction. Le mécanisme exact de laréaction et la nature précise du produit intermédiaire ne sont pas connus, mais on suppose que le produit intermédiaire ést un ester du 7-hydroxyle de la formule Cet ester est ensuite décomposé par traitement par une base forte avec participation de l'anion phénolate pour produire la thébaine désirée. Il y a lieu de comprendre, évidemment, que ces explications théoriques de la nature de produit intermédiai- re et du cours de la réaction sont basées sur les connaissances actuelles et n'excluent pas la possibilité que des résultats expérieentaur ultérieurs montrent que ces explications sont, en fait, incorrectes.En conséquence, on ne désire pas être limité par ces explications théoriques, si vraisemblablex qu'elles apparaissent actuellement à la lumière des connaissances actuelles. Ces explications sont présentées principalement comme un moyen pour permettre de mieux comprendre l'invention. Les corps en réaction utilisables pour mettre en oeu vre le procédé selon l'invention, comprennent des anhydrides d'acides organiques tels que des anhydrides d'acides aliphatiques inférieurs (C2-4) comme l'anhydride acétique, et divers halogénures d'acide ayant un halogène réactif et un soupe labile formant un dérivé de la salutaridine qui, par clivage avec une base forte forme la thébaïne désirée. Divers chlorures et bromures d'acides inorganiques et organiques sont particulièrement utiles à cet effet et constituent des corps en réaction préférés Des exemples de tels halogénures qui pourraient être mentionnés sont le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le phosgène, le chlorure demetha- ne-sulfonyle, le chlorure de méthane-sulfonyle avec l'anhydride sulfureux, le bromure de méthane-sulfonyle, le chlorocarbonate de méthyle, le chlorocarbonate de benzyle, le chlorocarbonate de p-dinitrophényle, etc.. En particulier, on préfère utiliser les chlorures d'acide parce que ces composés sont moins coûteux et plus facilement disponibles. D-ans la conduite de la réaction, on préfère utiliser au moins un équivalent du réactif de manière àobtenir des rendements maximaux concernant la thébaine désirée. De préférence, la réaction est conduite en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple la pyridine, la collidine, la triéthylamine, etc, quioervent aussi d'agents de fixation de l'acide de. En variante, la réaction peut être conduite' dans un solvant approprié pour le mélange réactionnel, avec ou sans la base ajoutée. Le clivage du produit intermédiaire est effectué par réaction avec une base forte à un pH Supérieur à 10 environ. Des bases fortes utilisables à cet effet qui pourraient être mentionnées sont des hySroxydes, carbonates et phosphates de métaux alcalins comme les hydroxydes et carbonates de sodium ou de pot as- sium, le phosphate trisodique, etc.. Généralement, ce clivage est effectué à des températures comprises entre 25 et 1000C environ ; les températures et conditions exactes pour le clivage dépendant de la nature du réactif qu'on fait réagir avec un salutaridinol Comme indiqué ci-dessus, le salutaridinol qu'on fait réagir peut être l'un ou l'autre des salutatidinols épimères ou un mélange de ces composés. Le procédé selon l'invention est particulièrement utile pour transformer les mélanges épimères de salutaridinols obtenus par la réduction par le borohydrure de sodium de salutaridine. Les exemples suivants illustrent les procédés de mise en oeuvre de la présente invention - EXEMPLE 1 Un mélange brut de salutaridinol-I et de salutaridinol- II est préparé à partir de 3,27 g (0,01 mole) -de salutaridine par traitement avec 1,9 g (0,05 mole) de borohydrure de sodium dans de l'éthanol et extraction ultérieure à partir du mélange de réaction refroidi. Le résidu séché est dissous dans 60 cm3 de pyridine anhydre dans une atmosphère d'azote dans un ballon de 100 cm3 à fond rond équipé d'un thermomètre, d'un agitateur magnétique, d'une cloison en caoutchouc, d'une sortie d'azote et d'un bain de refroidissement.La solution est refroidie à -15'C et on ajoute 0,78 cm3 (1,28 g, 0,Q107 mole) de chlorure de thionyle à travers la cloison, au moyen d'une seringue, goutte à goutte, en agitant énergiquement en une période de 10 minutes. La température est maintenue au-dessous de -10 C du rant l'addition et ensuite au-dessous de 0 C pendent les 2 heu res suivantes. La solution initialement incolore vire au vert foncé après l'addition, mais ensuite devient lentement jaune clair. le mélange de réaction froid est versé dans 180 ca3 de solution 0,25 N d'hydroxyde de sodium avec refroidissement et agitation. La solution brun clair résultante est chauffée à l'ébullition dans un bain d'huile pendant une heure, période durant laquelle on recueille 180 cm3 de distillat, avec rempla cernent simultané de 70 cm3 d'eau par un entonnoir à robinet. À la fin, le.mélange de réaction est exempt de pyridine et con tient une matière solide cristalline blanche.Après refriodisse- ment dans un bain de glace, on filtre le mélange de réaction et les cristaux sont lavés à l'eau froide et séchés à l'air à poids constant. La production de thébaïne est de 2,49 g (rendement 80%); point de fusion 194-195 C ; spectre IR (dans CH2C12) superposable au spectre-d'un échantillon authentique ; tache unique qui coin- cide avec celle d'une matière authentique par chromatographie sur couches minces (10% MeOH/CHC13 sur gel de silice et CHCl3 sur alumine) et pic unique par chromatographie en phase liquide (colle de 2 IPAt revêtue d'oxyde de 2-cyanoéthyle et éluée avec 10% d'éthanol dans de l'hexane saturé à 25% d'oxyde de 2-cyano éthyle). - EXEMPLE 2 À une solution refroidie de 99 mg (0,3 mole) de salutaridinol-I dans 3 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute 27 pl (0,36 mmole) de chlorure de thionyle au moyen d'une seringue dans une atmosphère d'azote. La solution jaune résultante est maintenue dans un réfrigérateur pendant toute une nuit et ensuite versée brusquement dans une solution de 100 mg (0,?2 mmole) de carbonate de potassium dans 20 cm3 d'eau.La solution résultante est Concentrée sous vide (bain d'eau au-dessous de 400C) de manière à éliminer la pyridine et le liquide résiduel est dilué avec de l'eau et rendu alcalin (pH 11,?) avec de l'hydroxyde de sodium. Un examen par chromatographie sur couches minces à ce moment indique une quantité de l'ordre de trace de thébaine et une tache lourde se déplaçant lentement près de l'origine. Après chauffage au bain-marie bouillant pendant une demi-heure, la thébaïne brute se sépare sous la forme de cristaux faiblement colorés ; rendement 81,?%. Par chromatographie sur couches minces du mélange de réaction, on obtient uns tache unique pour la thébaïne et pas la tache se déplaçant lentement obtenue précédemment. - EXEMPLE 3 On soumet du salutaridinol-II aux conditions de l'Erea- ple 2. On verse brusquement le mélange de réaction dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium comme dans l'Exemple 1 et on élimine la pyridine par ébullition sous la pression atmosphérique tandis que le produit brut se sépare de la solution avec un rendement comparable. - EXEMPLE 4 Une solution de 99 ag (0,3 mmole) de salutaridinol-I dans 3 cm3 de pyridine anhydre est refroidie à -15 C dans une atmosphère d'azote et on ajoute goutte à goutte 3,8 cx3 d'une solution contenant du pentachiorure de phosphore dans du chlorure de méthylène (20 mg/cm3). La solution jaune clair résultante est agitée pendant 2 heures et versée brusquement dans 70 cm3 de solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium. Par chauffage à la température d'ébullition pendant 0,5 heure, la pyridine est chassée par distillation et la thébaïne brute se sépare tandis que l'eau est remplacée contlnuellement au moyen d'un entonnoir à robinet.Un extrait chloroformique du mélange de réaction total est soumis à un titrage de la thébaine par chromatographie en phase liquide qui indique un rendement de 50,3%. - EXEMPLE 5 On utilise de l'oxychlorure de phosphore (33 l) et du trichlorure de phosphore (32 l) à la même échelle et de la même manière qu'à l'Exemple 4, à ceci près qu on introduit Ces composés sous une forme non diluée dans le mélange réactionnel à l'aide d'une seringue. La thébaïne est détectée dans les deux mélanges de réaction avec des rendements comparables. - EXEMPLE 6 On ajoute de l'anhydride acétique (160 l) à une solution de 60 mg de salutaridinol-I dans 1 cm3 de pyridine à 250C. Après un jour à la température ambiante, le mélange de réaction est traité comme dans l'Exemple 4 et la thébaine brute isolée est titrée par chromatographie en phase liquide. - EXEMPLE 7 Une solution de 99 mg de salutaridinol-II (0,3 mmole) dans 3 cm3 de chlorure de méthylène anhydre est refroidie dans un bain de glace et on ajoute au moyen d'une seringue 78 jil (0;6 mole) de collidine, puis-30 l (0,3 mole) de chlorure de méthanesulfonyle contenant 4% d'anhydride sulfureux. Le mélange réactionnel est agité à 250C pendant 3 heures et la solution au chlorure de méthylène est agitée avec 20 cm3 d'hydroxyde de sodium 1 N. La couche organique est séchée et chromatographie sur de l'alumine pour donner de la thébaine pure. - EXEMPLE 8 Une solution de 33 mg (0,1 mmole) de salutaridinol-I dans 3 cm3 de diméthylformamide est traitée avec 20 l (0,2 mole) de triéthylamine et 10 l (0,1 nole) de chlorure de méthanesulfonyle tandis qu'on refroidit et au'on agite Après 1 heure de chauffage au reflux (atmosphère de N2), le mélange de réaction est traité comme dans l'Exemple 7 avec des résul tats similaires. - EXEMPLES 9 à 20 Selon les modes opératoires décrits dans les Exemples précédents, on fait réagir des salutaridinols avecd d'autres chlorure d'acide et présence de divers solvants pour obtenir la thébaïne. Ces réactifs et solvants sont indiqués dans le tableau suivant : Exemple Matière de N départ Réactif Solvant Salutaridinol 9 II SOCl2 Tétrahydrofuranne * 10 I POCl3 Pyridine I PCl3 Pyridine I PCl5 Pyridine 11 I ClCOCl Pyridine I CH3SO2Cl Acétonitrile/collidine I CH3SO2Cl Dim*thylformamide 12 I CH3SO2Cl Diméthylformamide/ triéthylamine I CH3SO2Cl ** chlorure de méthylène/ + SO2 collidine 13 I CH3SO2Cl chlorure d'éthyle/colli + SO2 ** dine 14 I CH3SO2Cl diméthylformamide/colli + SO2 ** dine 15 I CH3SO2Cl tétrahydrofuranne/colli + SO2 ** dine 16 I CH3SO2Cl acétonitrile/collidine + SO2 ** 17 II CH3SO2Cl chlorure de méthylène/ + SO2 ** collidine 18 I CLCOOCH3 acétonitrile/collidine Exemple Matière de J0 départ Réactif Solvant Salutaridinol 19 I ClCOOCH2 Acétonitrile/collidine 20 I ClCOOC6H4NO2-p acétonitrile/éthyldiisopro pylamine I Ac2O pyridine * le N basique du salutaridinol est la base ** Considéré comme le chlorure d'acide complexe Les procédés des exemples ci-dessus peuvent être mis en oeuvre de la même manière avec les divers bromures d'acide mentionnés ci-dessus pour produire de la thébaïne. REVENDICATIONS 1) Un procédé selon lequel on fait réagir du salutaridinol avec un halogénure d'acide organique ou inorganique ou un anhydride d'acide et on traite le produit de réaction résultant avec une base forte pour produire de la thébaine. 2) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction avec le salutaridinol est conduite à une température comprise entre -10 et 250C. 3) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction du salutaridinol est conduite en présence d'une amine tertiaires 4) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le salutaridinol avec un chlorure d'acide organique ou inorganique. 5) Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le chlorure d'acide est un chlorure d'acide inorganique. 6) Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le chlorure d'acide inorganique est du chlorure de thionyle. 7) Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le chlorure d'acide inorganique est de l'oxychlorure de phosphore. 8) Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le chlorure d'acide inorganique est du pentachlorure de phosphore. 9) Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que-le chlorure d'acide est un chlorure d'acide organique. 10) Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le chlorure d'acide inorganique est un chlorure de sulfonyle. 11) Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le chlorure d'acide est di chlorure de méthane- sulfonyle. 12) Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le chlorure d'acide est un mélange de chlorure de méthanesulfonyle et d'anhydride suureux. 13) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le salutaridinol avec un bromure d'acide organique ou inorwanique. 14) Un procédé selon la revendication 1, caracterisé en ce que l'anhydride d'acide est de l'anhydride acétique. 15) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le salutaridinol avec du chlorure de thionyle en présence de pyridine. 16) Un procédé selon la revendicat-on 1, caractérisé en ce que la' salutaridinol est du salutar dinol-I. 17) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la salutaridinol est du salutarinidol-II. 18) Un procédé selon la revendicaticn 1, caractérisé en ce qu'on utilise un mélange de salutaridinole épimères. 15) Un procédé selon la revendication ', catactérisé en ce qu'on fait réagir le salutaridinol ave du chlorure le thionyle et que le produit de réaction résiliant est traité avec de l'hydroxyde de sodium a un pH supérieur à 10 environ.