FR 2309232 A1 19761126 FR 7513182 A 19750428 La présente invention concerne le 3-acétoxyméthyl-7- [D-alpha-aminophénylacétamido] c éph-3-ême-4-carboxylat e de phtalide et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également des procédés de préparation de ce composé ainsi que les intermédiaires utiles à sa préparation. L'acide 3-acétoxyméthyl-7-[D-alpha-aminophénylacétamido7 céph-3-ème-4-carboxylique, habituellement connu sous le nom admis "céphaloglycine" est un composé connu présentant une activite antibactérienne. On l'a utilisé pour traiter des infections bactériennes provoquées par une grande diversité de bactéries Gram-positives et Grai-négatives, mais il présente un inconvé- nient du fait qu'il est nécessaire de l'administrer par injection sous-cutanée oa intramusculaire, car il est très insuffisaiient absorbé lorsqu'on l'administre par voie orale. On a constaté que l'ester phtalidylique de la céphaloglycine, que l'on administre habituellement sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, est bien absorbé lorsqu'on l'administre par voie orale, et qu'il se décompose dans le corps on donnant des taux sériques élevés de la céphaloglycine/nêre. Ainsi, l'invention concerne l'ester phtalidylique de la céphaloglycine répondant & la formule (I) et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables Le sel d'addition avec un acide préféré du composé selon l'invention est le chlorhydrate, mais on peut utiliser des sels formés avec d'autres acides minéraux ou organiques (en particulier avec les acides utilisés pour former des sels avec la céphaloglycine elle-même). Dans la formule (I) ci-dessus, on peut constater que l'atome de carbone repéré par est asymétrique. Dans le composé selon l'invention, la configuration sur cet atome de carbone peut 8tre 1) ou L ou, en fait, le composé selon l'invention peut être un mélange de molécules dont le centre asymétrique n'a pas été dédoublé. On peut préparer l'ester selon l'invention par un procédé qui consiste â faire réagir le 7-amino-3-acétoxyiéthyl- céph-3-éme-4-carboxylate de phtalide que l'on appellera ultE- rieurement ici wester phtalidylique du 7-ACA") ouun dérivé silylé de celui-ci avec un dérivé réactif de N-acylation de l'isomère D d'un composé répondant è la formule (II) dans laquelle I représente un groupe amino, un groupe amino protégé ou un groupe susceptible d'entre transformé en un groupe amino, à éliminer le groupe silyle, lorsque celui-ci est présent, par hydrolyse ou alcoolyse, et lorsque x ne représente pas un groupe amino, à le transformer en un tel groupe dans des conditions neutres ou acides. Le terme dérivé silyléw de l'ester phtalidylique du 7-ACA se rapporte au produit de la réaction entre l'ester phtalidylique du 7-ACA et un agent de silylation tel qu'un halogénotrialcoylsilane, un dihalogénodialcoylsilane, un halogénotrialcoxysilane, un dihalogénodialcoxysilane ou un aryl- ou aralcoylsilane correspondant et des composés tels que l'hexaméthyldisi- lazane. En général, on préfère les halogénotrialcoylsilanes, en particulier le triméthylchlorosilane. Les dérivés silylés de l'ester phtalidylique du 7-ACA sont extrêmement sensibles à l'humidité et aux composés hydroxylés, et après la réaction avec le dérivé réactif du composé (II), on peut éliminer le groupe silyle du composé acylé intermédiaire par hydrolyse ou alcoolyse. Dans le composé (II), le groupe X représente un groupe amino, un groupe amino protégé ou un groupe susceptible d'être transformé en un groupe amino. A titre d'exemples de groupe amino protégé, on peut citer le groupe amino protoné (X 5 NH3+) qui, après la réaction d'acylation, peut être transformé en un groupe amino libre par simple neutralisation ; le groupe benzyloxycarbonylamino (X = NH.C02CH2Ph) ou des groupes benzylcarbonylamino substitués, que l'on transforme ultérieurement en NH2 par hydrogénation catalytique, et divers groupes qui, après la réaction d'acylation, permettent de régénérer le groupe amino par hydrolyse acide douce. (En général, l'hydrolyse alcaline n'est pas utile étant donné que le groupe phtalide s'hydrolyse dans des conditions alcalines). A titre d'exemples de groupe X susceptible d'être transformé ultérieurement en NH2 par hydrolyse acide, on peut citer le groupe t-butoxycarbonylamino et les groupes énamine de formule générale (III) ou leurs formes tautomères, et les groupes alpha-hydroqyarylidène répondant à la formule générale (IV) ou leurs formes tautomères Dans les structures (III) et (IV), les lignes en pointillé représentent des liaisons hydrogène. Dans la structure (III), R1 représente un groupe alcoyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou forme conjointement avec R1 un noyau carboxyclique, et R3 représente un groupe alcoyle inférieur, aryle ou alcoxy inférieur.Dans la structure (IV), Z représente le reste d'un noyau benzénique ou naphtalénique substitué ou non substitué. A titre d'exemple de groupe X susceptible d'être transformé en NH2 après la réaction d'acylation de l'ester phtalidylique de l'acide 7-ACA avec le dérivé réactif de (II), on peut citer le groupe azido. Dans ce cas, la transformation finale en NH2 peut être effectuée par hydrogénation catalytique ou par réduction électrolytique. On utilise un dérivé réactif de N-acylation de l'acide (II) dans le procédé ci-dessus. Le choix du réactif est, bien entendu, influencé par la nature chimique du substituant X en alpha. Ainsi, lorsque X est un groupe stable vis-à-vis des aci des, des, tel que le groupe amino protoné NH3 ou le groupe azido, il est souvent commode de transformer l'acide (II) en halogénure d'acide, par exemple en le traitant par du chlorure de thionyle ou du pentachlorure de phosphore, ce qui donne le chlorure d'acide. I1 convient, cependant, d'éviter ces réactifs lorsque X représente un groupe labile vis-à-vis des acides du type (III) ou (IV). Dans ces cas, il est souvent commode d'utiliser un anhydride mixte. A cet effet, les anhydrides mixtes particulièrement Judicieux comprennent les anhydrides alcoxyformiques, que l'on prépare commodément en traitant un sel de métal alcalin ou d'amine tertiaire de l'acide (II) par le chloroformiate d'alcoyle approprié, en milieu anhydre à la température ambiante ou au-dessous. On peut préparer l'ester phtalidylique du 7-ACA utilisé dans le procédé-ci-dessus par élimination de la chaîne latérale 7-acylée d'un 7-acylamino-3-acétoxyméthyl-céph-3-ème- 4-carboxylate de phtalide (commodément le 7-(2-thiénylacétamido)3-acétoxyméthyl-céph-3-ème-4-carboxylate de phtalide ou un ester diphtalidylique de la céphalosporine-C protégé à l'azote). Les techniques d'élimination du groupe 7-acylé des céphalosporines sont bien connues. Par exemple, on peut traiter l'ester phtalidylique de la 7-acylaminocéphalosporine appropriée par du PC15 en vue de former une liaison imino-chlorure sur le cation azote 7-amido, traiter l'imino-chlorure par un alcool en vue de former un imino-éther, et hydrolyser ensuite la liaison imino en vue de former l'ester phtalidylique du 7-ACA. Le procédé de préparation de l'ester phtalidylique de la céphaloglycine décrit précédemment comporte l'acylation de l'ester phtalidylique du 7-ACA. I1 est également possible de préparer l'ester phtalidylique de la céphaloglycine par estérification directe du groupe acide 4-carboxylique, mais en général, ce procédé donne lieu à un mélange du composé désiré et de son isomère h 2. D'une façon similaire, llestérification directe du 7-ACA ou de la plupart des autres céphalosporines donne lieu à un mélange des isomères 2 et . Cependant, des techniques ont été mises au point, et elles ont fait l'objet de nombreuses publications, pour la transformation des esters de céphalospori ne #2 en esters de céphalosporine #3.En général, ces techniques comportent l'oxydation de l'isomère #@ ou du mélange d'i- somères #2 / # 3 en un sulfoxyde, à l'aide d'un peracide (par exemple de l'acide 3-chloroperoxybenzoïque), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu, ce qui donne le composé 3 désiré. On peut représenter la succession principale des réactions permettant la préparation du composé selon l'invention comme suit 1. Estérification d'un acide 7-acylamino-3-a;étoxymé- thyl-céph-3-ème-4-carboxylique convenable (par exemple en utilisant le 3-broiophtalide et un sel de l'acide céph-3-ème, ou en utilisant l'acide céph-3-ème, un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou un acide O-phtalaldéhydique). 2. Si cela est nécessaire, isomérisation de tout ester phtalidylique en isomère #3 3 (oxydation suivie de réduction) 3. Scission de la chatte latérale 7-acylaminée au moyen de l'une quelconque des techniques connues, ce qui donne l'ester phtalidylique du 7-ACA. 4. acylation de l'ester phtalidylique du 7-ACA en utilisant un dérivé protégé à l'azote de la D-phénylglycine. 5. Elimination du groupe de protection à l'azote. I1 est évident qu'il est possible d'utiliser un certain nombre de permutations ou de variations de ce schéma général. Par exemple, on peut estérifier directement le 7-ACA et acyler l'ester ainsi obtenu (d'ordinaire, un mélange d'isomères #2 et #3) en utilisant un dérivé protégé à l'azote de la D- phénylglycine. On peut ensuite oxyder et réduire le mélange d'isomères #2 / #3 protégés à l'azote ainsi obtenu, ce qui donne l'isomère #3 @ pur. L'élimination du groupe de protection à l'azote donne ensuite l'ester phtalidylique souhaité de la céphaloglycine. On peut réaliser la réaction d'estérification définie ci-dessus, par exemple, en faisant réagir un composé répondant i la formule (V) dans laquelle X est tel que défini en ce qui concerne la formule (II) ci-dessus, avec un composé répondant à la formule (VI) dans des conditions provoquant l'élimination des éléments du composé AB, ce qui donne lieu à la formation d'une liaison ester si cela est nécessaire, en isonérisant tout ester phtalidylique a2 en isomère a 3, et, lorsque X ne représente pas un groupe amino, en le transformant ultérieurement en un groupe amino, les symboles A et B dans les formules (V) et (VI) étant tels que A représente de l'hydrogène ou un ion formateur de sel, et B représente un groupe hydroxy, alcoylsulfonyloxy, un groupe arylsul fonyloxy ou un atome d'halogène, ou bien A représente un groupe acyle organique et B représente un groupe hydroxy, un groupe alcoylsulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy. De préférence, B représente de l'iode, c'est-a-dire que le composé répondant â la formule (VI) est l'iodophtalide, la migration de la double liaison au cours de l'estérification étant ainsi sensiblement réduite. Etant donné qu'il s'agit d'intermédiaires utiles pour la préparation de l'ester phtalidylique de la céphaloglycine, l'invention concerne également les composés répondant à la formule (VIII) dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical répondant à la formule (IX) dans laquelle X représente un groupe amino protégé à l'azote, dont le groupe protecteur peut être éliminé dans des conditions neutres ou acides ne provoquant pas la rupture du cycle r-lac- tame ; la ligne en pointillé dans le cycle renfermant le soufre représente une double liaison en position 2 ou 3, et l'astérisque désigne un atome de carbone asymétrique dont la configuration peut être D, L ou IL. Dans certains cas, on peut estérifier directement un dérivé protégé à l'azote de la céphaloglycine (par exemple, le céphaloglycinate de N-t-butyloxycarbonyle) avec formation d'aucun (ou d'une faible quantité seulement) isomère b2, par exemple par réaction avec le 3-bromophtalide ou par réaction avec l'acide O-phtalaldéhydique et un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On peut ensuite éliminer le groupe de protection & l'azote, ce qui donne l'ester de la céphaloglycine désiré. Le composé selon l'invention est bien toléré et on l'administre, de préférence, par voie orale, éventuellement sous forme d'un sel d'addition avec un acide. Normalement, on l'admi- nistre en combinaison avec des véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans ces compositions, le composé selon l'invention peut constituer entre 1 * et 95 ffi en poids de la totalité de la composition. Les compositions préférées sont celles qui conviennent à l'administration orale à I'homme, par exemple celles qui sont présentées sous forme d'une poudre utilisable pour la préparation de sirops, de comprimés, de gélules, de pilules ou de toutes autres formes classiques. On peut administrer judicieusement l'ester selon 1 'in- vention, ou ses sels en unités posologiques contenant l'équivalent de 0,025 g à 1 g d'acide 6[D(-)alpha-aminophénylacétamido] céphalosporanique, de préférence l'équivalent de 0,1 à 0,7 g dtacide céphalosporanique. Les unités posologiques contenant l'équivalent de 250 mg à 500 mg de l'acide céphalosporanique pè re peuvent éventuellement être commodes. les doses journalières sont fonction de l'état du malade mais, en général, une quantité comprise entre 1 et 3 g de l'ester selon l'invention (calculée en acide céphalosporanique père) convient. Le composé selon l'invention, à savoir l'ester phtalidylique de l'acide 6/n(-)alpha-aminophénylacétamido7 céphalosporanique, est bien absorbé lorsqu'on l'administre à l'homme et à l'animal par voie orale. Dans le sérum, on obtient des taux élevés de l'acide 6/n(-)alpha-aminophénylacétamido7 céphalosporanique père. Les Exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent l'invention EXEMPLE 1 A. Préparation du 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de phtalide (mélange / Procédé 1. On ajoute du 3-bromophtalide (5,37 g, 0,025 M) à une suspension agitée de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de sodium (10,45 g, 0,025 M) dans du diméthylforfamide (700 ml) A OOC et on fait réagir le mélange pendant une heure à la température ambiante, après quoi on obtient une solution brun clair. On ajoute la solution réactionnelle à de l'eau glacée environ 1500 ml), on agite pendant 20 minutes, après quoi on recueille le produit solide blanc crémeux précipité, on le lave soigneusement avec de l'eau froide et on le lyophilise, ce qui donne 10,5 g d'une poudre amorphe. Un biochromatogramme révèle deux zones d'inhibition, une principale au Rf = 0,90 (ester) et une secondaire au Rf = 0,39 (céphalotine n'ayant pas réagi). On sépare l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanique n'ayant pas réagi du mélange en dissolvant le produit solide dans la quantité minimum d'acétate d'éthyle et en lavant deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium à 2 * et de l'eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore le solvant sous vide, ce qui donne un produit solide collant qui se solidifie par trituration avec un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole, Eb = 40 - 60 C, avec un rendement 70 f. Suivant une variante, l'addition d'une solution concentrée de l'ester dans l'acétate d'éthyle à un grand excès d'éther de pétrole donne lieu à la précipitation du produit sous forme d'un solide crémeux amorphe. Le spectre de R.M.N. indique que le produit est un mélange des isomères a 3 et #2 selon un rapport approximatif de 3 2. Procédé 2. On ajoute 1 - 2 gouttes de diméthylformamide sec à une suspension de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de sodium (2,09 g, 5 x 10 3 M) dans du chlorure de méthylène C3O ml) et on refroidit le mélange dans un bain de glace et de sel à une température comprise entre -50C et OOC, On ajoute, goutte à goutte, du chlorure de thionyle (0,6 g ; 5 x 10-3 3 N) dans du chlorure de méthylène (5 ml), en un laps de temps de 2 - 3 minutes, et on agite la réaction à 0 C pendant 1 heure. Après cette période de temps, on évapore la solution sous vide, ce qui donne le chlorure de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanique sous forme d'une huile jaune visqueuse.On ajoute une petite quantité de benzène à l'huile et on évapore la solution à nouveau sous vide afin d'assurer l'élimination des dernières traces de chlorure de thionyle ntayant pas réagi à partir du produit. On dissout le chlorure d'acide dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) contenant un équivalent de diisopropylèthylamine et on le fait réagir avec une suspension fine d'acide p-phtalaldéhydique (0,75 g, 5 x 10-3 3 M) dans du chlorure de méthylène sec (25 ml), pendant un temps compris entre 1 et 2 heures, ce qui donne une solution presque brun clair. On lave la solution réactionnelle avec du bicarbonate de sodium à 2 % (2 x 75 ml) et de l'eau (2 x 100 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous vide jusqu'à environ 3 ml.L'addition de cette solution a un fort excès d'éther de pétrole, Eb = 60 800C donne lieu à la précipitation du 7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanate de phtalide. Le R.M.N. révèle que l'on obtient les isomères a 3 et A2 selon un rapport approximatif de 1 : 1. B. Préparation du sulfoxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalos- poranate de phtalide ( 3 pur). On dissout un mélange environ 1 : 1 des isomères #2 du 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de phtalide (124 g) dans du chloroforme sec exempt d'alcool (2 litres)à 0 C. On ajoute une solution d'acide 3-chloroperoxybenzoSque (42 g, teneur en oxygène réactif 89 * par dosage iodométrique) dans du chloroforme (800 ml) en un temps de 10 minutes. Après une réaction de 5 heures à la température ambiante, on lave la solution successivement avec des volumes égaux d'une solution de bicarbonate de sodium saturée et d'eau. On sépare la couche organique et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre avant d'évaporer sous vide, ce qui donne une mousse contenant une certaine quantité de matière cristalline.On dissout la matière solide dans de l'acétone (1,5 1) et on agite à 5 - 10 C pendant plusieurs heures, au cours desquelles on obtient des cristaux roses pales de sulfoxyde (40 g) ; quand on concentre la liqueur mère, on obtient une récolte supplémentaire de 13 g de matière cristalline. La recristallisation dans l'acétonitrile donne un produit cristallin incolore. On met en suspension, dans du diméthylformamide (6 ml), du 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate surf oxyde de phtalide (0,55 g) et du dithionite de sodium (0,5 g) et on refroidit à 3 - 5 C sous agitation. On ajoute du chlorure d'acétyle (3 ml) en 10 minutes, tout en maintenant la température entre 3 et 50C, et on maintient le mélange pendant encore 30 minutes dans cette gamme de température. On ajoute ensuite le mélange réactionnel en une fois à une solution de bicarbonate de sodium (50 ml, 10 % p/v). Un précipité brun apparat, que l'on recueille, on lave avec de l'eau, on dissout dans de l'acétate d'éthyle (20 ml), on traite par du charbon et on filtre. On évapore le filtrat sous vide, ce qui donne un produit solide cristallin brun pâle.La trituration avec de l'acétonitrite et de l'éther donne 0,19 g de cristaux presque incolores, Fp = 185 C/dec. (Kofler). uv (EtOH) #= = 234 nm ( E = 21.000) #= 267 nm ( # = 8.800) = 280 nm ( = 7.700) - palier Biochromatogramme : zone au Rf = 0,90 IR. (nujol) bandes prononcées entre autres à : 3270, 1797, 1769, 1748, 1661 cm~1 R.M.N. (CDCl3) : # = 2,1 (3H. s. OCOCH3) ; = env. 3,9 CC et CH2 du thiényle, m.) ; = 5,33 - 4,77 (3H, m, CH2 de C3 et H de C6) ; # = 5,8 (1H, q, H de C7, J = 5,4, 9,0 HZ) ; # = 6,37 (1H, d, N-H ; J = 9,0 HZ). C. Préparation du chlorhydrate du 7-amino-céphalosporanate de phtalide. On refroidit à -10 C du 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de phtalide préparé comme sous (B) ci-dessus (1,73 g, 3,5 x 10-3 M) dans du chlorure de méthylène sec (20 ml) et on ajoute cette solution, goutte à goutte, à une solution agitée de PCi5 (0,96 g) et de pyridine (0,6 ml ; 6,6 x 10-3 3 M) dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) à -10 C. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant encore plusieurs heures, après quoi on refroidit à -10 C et on ajoute du méthanol (5 ml) en une seule fois. On laisse la température du mélange réactionnel atteindre la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant encore 1 heure. On verse ensuite le mélange dans de l'eau (100 ml) et on rend alcalin à l'aide de bicarbonate de sodium. On lave la couche organique plusieurs fois avec de l'eau et une solution de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous vide.On dissout l'huile jaune résiduelle dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on précipite le produit sous forme d'une matière solide blanche amorphe par l'addition lente, avec agitation énergique, d'une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique dans du propan-2-ol (solution iN). On recueille le produit (0,6 g, 42 ), on lave soigneusement avec de l'éther sec et on maintient sous vide sur P205 pendant une nuit. D. Préparation du chlorhydrate de 7-(D-alpha-aminophénylacétami- do)-céphalosporanate de phtalide. On agite énergiquement du chlorhydrate de 7-aminocéphalosporanate de phtalide préparé comme sous (C) ci-dessus (2,2 g, 5 x 10-3 3 M) dans un mélange d'acétate d'éthyle (50 ml) et de bicarbonate de sodium (50 ml, solution 1N) pendant 10 minutes. On sépare la couche organique et on lave avec une portion franche de 50 ml de bicarbonate de sodium (solution 1N) et d'eau (2 x 100 ml), puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre sous vide à environ 20 ml de solution. On prépare un anhydride mixte de D(-)N-(1-méthoxycar- bonylpropèn *2-yl-) alpha-aminophénylacétate de sodium (1,3 g 5 x 10-3 3 M) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) par addition de chioroformiate d'éthyle (0,5 ml, 5 x 10-3 3 M) et de N-méthylmorpholine (2 gouttes) à -150C et agitation du mélange réactionnel pendant 15 minutes à une température comprise entre -150C et -20 C. On ajoute à cette solution d'anhydride mixte, la solution d'acétate d'éthyle du 7-aminocéphalosporanate de phtalide et on agite le mélange à -150C pendant 20 minutes et pendant encore fi heure sans refroidissement.On lave le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium (2 x 50 ml, solution O,5N), de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure (1 x 100 ml), et on évapore le solvant organique sous vide. On dissout la mousse résiduelle dans un mélange 1 : 1 d'acétone : eau (volume total 100 ml) et on agite à pH 2,0 pensant 40 minutes, en vue d'éliminer le groupe de protection énamine. On élimine l'acétone par évaporation sous vide et une huile jaunie se dépose dans toute la phase aqueuse. On ajoute du chlorure de sodium en vue de "relarguer" le reste de la matière organique dissoute dans l'acétate d'éthyle (environ 100 ml). On lave cette solution avec de l'eau (1 x 50 ml), on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre sous vide à environ 1/5e du volume, moment auquel une certaine quantité de matière solide se sépare de la solution par précipitation. On ajoute quelques ml d'éther et on maintient la solution à 0 C pendant une nuit afin d'achever le processus de précipitation. On obtient un produit solide de couleur crème pâle avec un rendement de 56 *, on le lave soigneusement avec de l'éther sec et on le maintient sous vide sur P205 pendant une nuit. Les spectres I.R. et de R.M.N. confirment que le produit est le 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-céphalosporanate de phtalide. EXEMPLE 2 Préparation du chlorhydrate de 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)- céphalosporanate de phtalide (mélange d #3 Z a ). On prépare un anhydride mixte du D(-)N-(1-méthoxy- carbonylpropén -2-yl)alpha-aminophénylacétate de sodium (5,4 g 0,02 M) dans de l'acétone sèche (120 ml) par addition de chloroformiate d'éthyle (1,0 ml ; 0,02 M) et de N-méthylmorpholine (2 - 3 gouttes) à 150C et agitation du mélange réactionnel à ?OOC pendant 20 minutes. On refroidit ensuite le mélange à 350C et on l'ajoute, goutte à goutte, à une solution agitée d'acide 7-aminocéphalosporanique (5,2 g ; 0,02 M) et de triéthylamine (2,76 ml ; 0,02 M) dans une solution à 75 % d'acétone aqueuse (400 ml). On laisse la température du mélange réactionnel s'élever jusqu'à la température ambiante et on agite ensuite pendant encore 90 minutes.On évapore l'acétone sous vide et on sature la phase aqueuse par du chlorure de sodium. On dissout dans de l'acétate d'éthyle (500 ml) la matière organique qui se sépare par dépôt à partir de la phase aqueuse, on sépare la couche or ganique et on la lave successivement avec de l'eau et une solution de saumure, après quoi on sèche sur du sulfate de sodium (anhydre) et filtre. L'abandon de la solution à 0 C donne lieu à la cristallisation du produit sous forme d'une matière solide blanche (6,5 g ; 66 %) rp = 165 - 6 C/dec. I.R. (KBr) bandes prononcées entre autres à : 1760, 1660, 1595, 1380, 1265, 1230, 1170, 1130 cm1. uv (EtOH) # Amax = 207 ( E = 15.040) # max = 222 ( # = 9.520) # max = 284 ( # = 20.350) R.M.N. ((CD3)2SO) signaux à : = 7,25 - 7,55 (m) ; = 5,45 - 5,70 (m) ; # = 4,95 (m) 1;= 4,50 (s) ; # = 3,55 (s) ; = = 3,48 (s) ; # = 3,37 (m) # = 2,0 (s) ; # = 1,78 (s). On ajoute du 3-bromophtalide (0,213 g ; 1 x 10-3 3 M) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) en une seule fois à une solution agitée de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-céphalosporanique protégé par I'énamine (0,49 g ; 1,0 x 10-3 3 M) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) contenant de la triéthylamine (0,1 ml) et du diméthylformamide (10 ml). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures. On élimine l'acétate d'éthyle soue vide et on verse la solution de diméthylformamide dans de l'eau glacée (500 ml). On dissout la matière précipitée dans de l'acétate d'éthyle et on lave deux fois avec une solution de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on filtre.Après élimination du solvant sous vide, la gomme résiduelle se solidifie par trituration avec de l'éther (0,34 mg, 60 *). L'analyse spectroscopique de R.M.N. indique que l'on a obtenu le 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)céphalosporanate de phtalide protégé par l'énamine sous forme d'un mélange d'isomères : #2 selon un rapport d'environ 3 : 2. On élimine le groupe protecteur énamine comme à l'Exem- ple 1, ce qui donne un mélange d'isomères #3 et #2 du 7-(D- alpha-aminophénylacétamido)-céphalosporanate de phtalide avec un rendement de 45 %. EXEMPLE 3 (A) 7-(2-Thiénylacétamido)-céphalosporanate phtalidylique (Epi mères A et B) Procédé (a) On ajoute du 3-bromophtalide (53,2 g, 0,25 mole) à une suspension agitée de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de sodium (104,5 g, 0,25 mole) dans du DMF sec (850 ml) à O - 50C. Après 65 minutes à 200C, on ajoute la solution presque claire à de l'eau glacée (12 litres), on recueille le produit solide précipité et on le lave avec de l'eau. Après dissolution du précipité dans de l'acétate d'éthyle et lavage avec une solution de NaHCO3 à 2 * et de l'eau, séchage et évaporation, on reprécipite le produit brut dans du méthanol aqueux et on le chauffe ensuite au reflux dans du méthanol pendant 15 minutes. Après refroidissement, on recueille l'épimère A insoluble (19,0 g, 15 %) Fp = 172 - 50C.On recristallise un échantillon pour l'analyse deux fois dans du méthanol, Fp = 175 - 8 C ; (alpha) D25 = - 40,8 (C = 0,72, acétone) : #maxKBr 1780 (b), 1735, 1670, 1530, 1230, 975 cm-1 ; #maxdioxanne 272,5 nm (# , 8.150) et 280 nm, (# , 7600) (palier). # (CDCl3 : 2,10) (s, 3H, CH3), 3,51 et 3,56 (pics principaux de ABq, 2H, -S-CH2), 3,88 (s, 2H, -CH2CO), 4,96 (d, J = 4,7 Hz, H de C6) et 5,03, 5,12 (pics principaux de ABq, -CH2-O) (3H en tout), 5,85 (q, J6,7 # 4,7 Hz, J7,NH # 9 Hz, 1H, H de C7), 6,52 (d, 1H, NH), 7,0 - 8,1 (m, 8H, H de Ar et -O-CH O-). Trouvé : C, 54,62 ; H, 3,91 ; N, 5,13 Calculé pour C24H20N2S2O8 (528) : C, 54,54 ; H, 3,81 ; N, 5,30 %) Procédé (b) Les liqueurs-mères de la réaction contiennent des quantités supplémentaires de l'ester phtalidylique sous forme d'un mélange d'isomères A #3 et ss 2 On isole des quantités supplémentaires de l'isomère #3 après l'oxydation - réduction suivant la description ci-dessous (i) Sulfoxyde de 7-(2-Thiénylacétamido)-céphalosporanate phtalidylique. On dissout un mélange de 7-(2-thiénylacétamido)-cépha- losporanate phtalidylique et de son isomère a2 (14,4 g) dans du chloroforme exempt d'alcool (230 ml) à 0 - 50C et on ajoute une solution d'acide 3-chloroperbenzoTque (5,09 g) dans du chloroforme (97 ml) en un temps de 15 minutes. Après 5 heures à 250C, on lave la solution avec du NaHCO et de l'eau, on sèche et on évapore. On chauffe le produit brut au reflux avec du méthanol (100 ml) pendant une heure et on recueille le sulfoxyde recher ché (10,3 g ; 70 %). #maxKBr 1790 (b), 1740, 1680, 1515, 1230, 1050, 975 cm-1. max X Dioxanne 275 nm ( E , 8220) ; # ((CD3)2SO) 2,04 (s, 3H, CH3), 3,8 et 3,93 (pics principaux de ABq, H de C3) et 3,87 (s, CH2CO) C4H en tout), 4,8 et 5,1 (pics principaux de ABq, CH20) et 4,87, 4,96 (d, J = 4, H de C6) C3H en tout), 5,9 (m, 4 raies, J7,NH = 8, J6,7 = 4 1H, H de C7), 7,0 - 8,0 (m, 8H, H de Ar et O-CH-O) et 8,4 (d, J = 8, NH). Trouvé : C, 52,6 ; H, 3,7 ; N, 5,0 Calculé pour C24H20N209S2 (544) : C, 52,9 ;H, 3,7 ; N, 5,1 %. (ii) Réduction du sulfoxyde On dissout le sulfoxyde (7,5 g, 13,81nmoles) dans du DMF (60 ml) et le traite par de la triphénylphosphine (7,2 g) et du chlorure d'acétyle (3,4 ml) à O - 5 C. Après 1 heure, on traite la solution jaune par une quantité supplémentaire de triphénylphosphine (1,8 g) et on poursuit l'agitation pendant encore une heure. On ajoute ensuite de l'eau glacée (300 ml) et du NaHCO @@N (100 ml) et on épuise le mélange par de l'acétate d'éthyle (3 fois). On lave ces extraits avec de l'eau, on sèche et on évapore, après quoi on triture le résidu brun ainsi obtenu avec de l'éther à plusieurs reprises, en vue de séparer l'excès de triphénylphosphine. On reprend le résidu insoluble dans le méthanol, on le décolore à l'aide de charbon activé et on laisse la cristallisation s'effectuer dans le filtrat. Après réfrigération, on recueille le produit solide insoluble (3,1 g) et on obtient une seconde récolte (4,4 g) par addition d'eau aux liqueurs. On libère la triphénylphosphine résiduelle des matières réunies par trituration avec de 11 éther, ce qui donne l'ester recherché (4,2 g, 58 *) sous forme d'un mélange des épimères A et B. Procédé (c) On prépare une solution d'acide 7-(2-thiénylacétamido) céphalosporanique Cà partir de 2,1 g, 5 mmoles du sel de sodium), d'acide phtalaldéhydique (0,75 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (1,03 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml). Après 4 heures à O - 50C, on filtre le produit solide insoluble et on lave les filtrats avec du Na HCO3 et de l'eau, on sèche et on évapore.La chromatographie du résidu donne l'épimère B (0,54 g, 20 *, Fp = 169 - 1710C, (alpha) 25 + 43,40 (C,O,94, acétone), après cristallisation dans le méthanol. (CDCl3) : 2,06 (s, 3H, CH3), 3,47 et 3,53 (pics principaux de ABq, 2H, S-CH2), 3,87 (s, 2H, CH2CO), 4,7 - 5,3 (d et ABq, 3H, H de C6 et CH2O), 5,85 (dd, 1H, H de C7), 6,6 (d, NH), 7,0 - 8,0 (m, 9H, H de Ar et O-CH-O). Trouvé : C, 54,4 ; H, 3,9 ; N, 5,3 Calculé pour C24H20N2S208 : C, 54,5 ; H, 3,8 ; N, 5,3 *. (B) Chlorhydrate du 7-aminocéphalosporanate phtalidylique. Procédé (a) On ajoute l'épimère A précédent (18,1 g, 34 mmoles) en une seule fois à une suspension agitée contenant du PCl5 (10,7 g 51,3 mmoles) et de la quinoléine (8,1 ml, 68,4 mmoles) dans du chlorure de méthylène (410 ml) à -10 C. On agite la solution, qui à présent est claire, pendant 40 minutes à -100C, avant d'ajouter du n-propanol (51,9 ml) en un temps de 10 minutes. Après encore 45 minutes à -100C, on verse le mélange dans de l'eau glacée Cl litre) et de l'éther de pétrole (Eb = 60 - 800C) (3 l). On recueille un précipité insoluble (4,2 g) et on l'identifie comme étant le produit de départ. On sépare la phase aqueuse, on lave avec de l'éther de pétrole (2 x 500 ml) et on amène ensuite à pH 8,5 à l'aide d'une solution de NaHCO3, à 0 - 5 C. On extrait l'huile précipitée dans de l'acétate d'éthyle et on lave cette solution avec du NaHC03 à 5 % et du NaCl aqueux, après quoi on sèche et on évapore. On débarrasse la base libre brute ainsi obtenue de la quinoléine par trituration avec de l'éther de pétrole et on précipite le chlorhydrate (10,8 g ; 72 %) à partir d'une solution dans l'acétate d'éthyle (450 ml), par addition d'une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique 3,95N dans du n-propanol à 0 - 5 C. On effectue une purification supplémentaire par reconversion en base libre, CCC1)Cl3) 1,94 (s, NH2), 2,10 (s, 3H, 3,54 et 3,57 (pics principaux de ABq, 2H, -S-CH2-), 4,6 - 5,3 Cm, 4H, H de C6 et C7 et 0-CH2-), 7,3 - 8,0 (Ar-H et -O-CH-O)) à l'aide d'acétate d'éthyle - NaHC03 aqueux, on élimine la quinoléine par trituration par de l'éther de pétrole, et on reprécipite le chlorhydrate comme ci-dessus. Les données physiques confirment la structure attribuée, mais il n'a pas été possible d'obtenir une micro-analyse satisfaisante. #maxKBr 1620, 1390, 1230, 975 cm @ :#EtOH 272,5 nm ( # , 7230) et max. 280 nm (# , 6870) (palier) ; (CDCl3) : # = 2,12 (s, 3H, CH3), 3,8 (m, 2H, S-CH2), 5,0 - 5,5 (m, 4H, H de C5 et C7, -CH2O), 7,3 - 8,2 (s, H de Ar et O-CH-O) et 8,8 - 9,4 (s, NH3). Trouvé : C, 49,7 g H, 4@3 t N, 5,7 Calculé pour C18H17N207ClS,H, 3,9 g N, 6,3 %. Procédé (b) (i) Préparation de l'ester bisphtalidyiigue de la N- phtaloycéphalosporine C. On disperse de la N-phtaloylcéphalosporine C disodique (100 mg, 1,7 x 10-4M), préparée sous forme d'un produit solide amorphe blanc avec un rendement de 81 % suivant le procédé de Fechtig et ai. Helv, Acta 51 (5), 108, (1968) dans du diméthyl- formamide sec (2 ml) et on refroidit l'ensemble à une température comprise entre OC et 5.C au bain glacé. On dissout du 3-bronophtalide (74,5 Dg, 3,5 x 10-4 M) dans du diméthylformamide sec (1 ml) et on ajoute, goutte i goutte, à la solution refroidie de la solution de céphalosporine C protégée A l'azote.Après 5 minutes, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures. On verse la solution dans de l'eau glacée, ce qui donne un précipité blanc floconneux que l'on épuise par de l'acéta- te d'éthyle (3 x 20 ml). On lave ensuite la phase organique successivement avec une solution diluée de bicarbonate (2 x 10 ml, 2 % p/v), de l'eau (20 ml) et de la saumure (20 ml). On sèche finalement la solution sur du sulfate de sodium, on filtre et on évapore le solvant sous vide à un faible volume. On ajoute ensuite le résidu, goutte à goutte, à un excès d'éther de pétrole, Eb - 40 - 60'C, ce qui donne un produit solide amorphe blanc (85 mg).On purifie le produit encore davantage par chro satographie sur une colonne de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant (50 mg, 36 %). L'analyse spectroscopique de R.M.N. indique que l'on obtient un mélange en proportions approximativement égales des isomères #3 et #2 de l'ester bisphtalidylique de la N-phtaloylcéphalosporine C. #KBr 1775 1740 (palier) 1710 1385 1215 et 980 cm-1 @ max. 1775, 1740 (palier), 1710, 1385, 1215 et 980 @@ (CDCl3) : : # - 8,2 - 7,2 (s, 8H, m, aromatiques phtalidyliques 8,2, 8 3 ; aromatiques du phtalimide 4 2, 4 3 h protons de la lactone : 2 2, 2 3), 6,85 - 6,4 (3H, i, NHCO s 1, 1 3, -CH-C CH20COCH3 : 1 2), 5,9 - 4,5 (11H, m, bêta-lactames s 2 2, 2 3, -CH2OCOCH3 : 2 2, 2 3, -CH-(CH2)3 s 1 2, 1 3, ) : 1 2), 3,5 (2H s i, CH2 : 2 2,7 - 2,1 (8H, , CH CH2CH2CH2CO : 4 2, 4 3), 2,05 (6H, q, -O- CO-CH3, 3 2, 3 2), 2,0 - 1,2 (4H, m, CH CH2CH2CH2CO- : 2 2, 2 3). C40H31N3SO14 calculé * : C, 59,33 ; H, 3,83 ; N, 5,19 trouvé % : C, 58,52 ; H, 4,02 ; N, -4,93. (ii) Scission de l'ester bisphtalidylique de la Nphtaloylcéphalosporine C On dissout l'ester bisphtalidylique de la N-phtaloylcéphalosporine C (160 mg, 2 x 10 4 cm) dans du chlorure de méthylène sec (10 ml) et on refroidit à -200C. On ajoute ensuite de la pyridine sèche (0,2 ml, 2,4 x 10-3 cm) à la solution agitée, puis, goutte à goutte, du PC15 (120 mg, 6 x 10-4 M) dans du chlorure abméthylène (4 ml). On poursuit la réaction à -200C pendant 10 minutes et ensuite à -12 C pendant encore 45 minutes. On fait barboter de l'azote dans l'ensemble du mélange réactionnel. On ajoute ensuite du méthanol (1,2 g, 3,2 x 10-2 M), on poursuit la réaction à -10 C pendant 30 minutes et ultérieurement à la température ambiante pendant encore 3/4 d'heure. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué (4,4 ml, 0,1 N) et on agite le mélange énergiquement sans refroidir. On amène ensuite le pH du mélange à 7,9 à l'aide d'une solution de K3P04 (50 % p/v) et on sépare les phases. On extrait à la phase aqueuse avec un même volume de chlorure de méthylène et on lave les phases organiques réunies successivement avec de l'eau et de la saumure, et on sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, on évapore le solvant sons vide, ce qui donne un sirop jaune. L'addition d'acétate d'éthyle sec donne lieu à la dissolution partielle du résidu et on sépare la matière insoluble par filtration.L'addition d'une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique sec dans de l'isopropan2-ol (2 ml, 0,01 N) donne un précipité floconneux qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther, ce qui donne une poudre amorphe jaune (15 mg). La comparaison des spectres de R.M.N. et I.R. ainsi que des caractéristiques de c.c.m. et biochromatographiques de ce produit avec ceux du produit authentique préparé suivant le procédé (a) indique que le produit est lester recherché sous forme d'un mélange d'isomères #2 et #3. (C) N-butyloxycarbonylcéphaloglycinate phtalidylique Procédé A On prépare l'anhydride mixte à partir de t-butyloxy carbonyl-P-phénylglycine (2,76 g, 11,8 mmoles), de triéthylamine (1,65 ml, 11,8 mmoles) et de chloroformiate d'isobutyle (1,54 ml, 11,8 mmoles) à une température comprise entre -10 C et -150C dans du TBF sec (35 ml). Après agitation pendant 16 minutes à une température comprise entre -10 C et -150C, on ajoute une solution contenant le chlorhydrate de l'ester phtalidylique de ACA (5,2 g, 11,8 mmoles) et de la triéthylamine (1,65 ml, 11,8 mmoles) dans du THF (25 ml) et du chlorure de méthylène (45 ml), en un temps de 3 minutes, tout en maintenant la température audessous de -10 C.Après 3/4 d'heure à -100C et 2 heures à O 5 C, on ajoute de l'eau glacée et on élimine la majeure partie des solvants organiques par évaporation. Après extraction de la solution aqueuse par de l'acétate d'éthyle (200 ml), on lave les extraits avec de l'acide citrique à 10 *, de l'eau, du NaHCO de l'eau, on sèche et on évapore. La trituration avec de l'éther donne un produit solide (4,1 g, 56 %) que l'on recristallise dans de méthanol chaud, ce qui donne l'ester désiré, Fp = 182 4 C, [&alpha;]D25 - 62,2 (C, 0,61, acétone) Trouvé % : C, 57,5 ; H, 4,9 ; N, 6,5. Calculé pour C31H31N3O10S (637,7) : C, 58,4 ; H, 4,9 ; N, 6,6 % ; #maxCHCl3 3400, 1790, 1745, 1690, 1495, 1220, 980 cm-1. #maxDioxanne 273,5 nm ( # , 8.440) et 280 nm ( # , 7820) (pa lier). ((CD3)2SO)# = 1,42 (s, 9H, H de Bu), 2,04 (s, 3H, CH3CO), 3,60 et 3,63 (pics principaux de ABq, 2H, -S-CH2-), 4,7 - 5,5 (m, 5H, H de Calpha et C6, -CH20 et NH), 5,8 (dd, 1H, H de C7), 7,2 - 8,0 (m, 10H, H de Ar et -0-CH-O-) et 9,2 ppm (d, 1H, NH). Procédé B Le traitement du t-butyloxycarbonyl-céphaloglycinate de sodium par le bromophtalide conformément à la description donnée pour la céphalothine dans l'expérience 1 donne l'ester phtalidylique brut avec un rendement de 60 *. Les données physiques concernant ce produit suggèrent un mélange des isomères a 2 et #3 selon un rapport approximatif de 35 : 65. (D) Trifluoracétate de céphaloglycinate phtalidylique. On traite le dérivé de t-butyloxycarbonyle précédent à 5 - 10 C sous azote par de l'acide trifluoroacétique aqueux à 98 % pendant une heure, après quoi on évapore la majeure partie de ce dernier. La trituration du résidu avec de l'éther sec donne l'ester souhaité sous forme de son trifluoracétate sel (2,6 g) Fp = 140 - 20C déc, lequel est homogène du point de vue chromatographique : #max.KBr 1780, 1735, 1675, 1560 (p), 1530, 1200, 1140, 970 cm-1. AmftaxOH. 227 nm ( # , 13645) et 270 nm ( # , 7770) ; ((CD3)2 SO) 5 = 2,02 (s, 3H, CH3), 3,6 (q, 2H, S-CH2), 4,6 - 5,3 (m, 4H, H de Calpha et C6 et CH2-O), 5,9 (dd, 1H, H de C7), 7,3 - 8,1 (m, 10H, H de Ar et O-CH-O), 8,9 (large s, 3H, NH3) et 9,6 (d, 1H, NH). Trouvé % : C, 49,4 ; H, 3,8 ; N, 6,5 Calculé pour C24H24N3O10F3H2O % : C, 50,2 ; H, 3,9 ; N, 6,3 %. EXEMPLE 4 N-t-Butyloxycarbonyl-céphaloglycinate phtalidylique On traite de la N-t-BOC céphaloglycine (1,1 mmole) dans du DMSO par Et3N (1 mmole) à la température ambiante et on introduit par filtration dans ce mélange une solution d'iodophtalide (1,5 mmole) dans l'acétonitrile, après quoi on agite pendant 15 minutes à la température ambiante et on verse dans de l'eau glacée, ce qui donne lieu à la précipitation de l'ester phtalidylique. Rendement 77 %. La c.c.m. et le spectre de R.M.N. indiquent la présence de l'ester céph-3-ème- d'une pureté de 90 W. (CDCl3) Aç = 1,40 (s, 9H, H de Bu), 2,10 (d, 3H, -OCOCH3), 3,48 large s, 2H, H de C2), 4,6 - 5,6 (m, 4H, C6 + -CH20- + 5,7 - 6,1 (m, 2H, C7 + NHBOC), 7,2 - 8,2 (m, 11H, alpha-phényle + aromatiques et -OCHO- phtalidyliques + NH de 1'amide). max (CHCl3) 3400, 2960, 1792, 1742, 1693, 1495, 1230, 981 cm-1 ; maux. (EtOH) 270 nm ( # , 7400). EXEMPLE 5 7-Aminocéphalosporanate phtalidylique (a) 7-N-(3-méthoxycarbonyl-prop-2-én-2-yl)-aminocéphalosporanate de sodium On met en suspension du ACA (3,68 mmoles) dans du méthanol sec et on ajoute, goutte à goutte, une solution de sodium (3,68 mmoles) dans du méthanol sec. A la fin de l'addition, on ajoute de l'acétylacétate de méthyle (4 mmoles) et on agite la solution pendant 5 heures avec des tamis moléculaires C4A), on filtre et on évapore. On lave le résidu avec de l'éther. Rendement 69 %. (DMSO) 2,03 (s, 6H, CH3-C = CH + -OCOCH3), 3,56 (large s, 5H, -COOCH, + H de C2), 4,67 (s, 1H, alpha = CH-), 4,7 - 5,3 (m, 3H, -OCH2O- + C6), 5,5 - 5,9 Cm, 1H, C7), 9,00 Cd, 1H, NH). #max (nujol) 1762, 1665, 1620, 1280 cm-1. (b) 7-N-(3-Méthoxycarbonyl-prop-2-én-2-yl) aminocéphalosporanate phtalidylique On estérifie le sel de sodium ci-dessus suivant le même procédé que celui décrit à l'Exemple 4, en utilisant un solvant à base de DMSO/acétonitrile à 0- 5 C. Rendement : 83 * d'ester céph-3-ème pur. (CDCl3) ss = 2,05 (s, 3H, CH3C = CH), 2,12 (d, 3H, -OCOCH3), 3,2 4,0 (s, à 3,68 + m, 5H, OCH3 + H de C2), 4,6 - 5,8 (m, 5H, #C = CH- + C6 + C7 + -CH0-), 7,4 - 8,2 (m, env. 5H, aromatiques et -OCHO- phtalidyliques), 9,30 (d, 1H, NH). #max. (CHCl3), 3540, 3020, 1800, 1750, 1667, 1630, 1230, 995 cm-1. #max. (EtOH) 279 nm ( # , 14800). On enlève le groupe protecteur du produit brut cidessus (HCl/acétone), ce qui donne l'ester phtalidylique du ACA avec un rendement de 70 *. On élimine par lavage les impuretés dans le composé protégé à l'azote après enlèvement du groupe protecteur. EXEMPLE 6 7-p-Nitrobenzyloxycarbonylamino-céphalosporanate phtalidylique. On estérifie le 7-p-nitrobenzyloxycarbonylamino- céphalosporanate de sodium suivant le procédé de 1'Exemple 4 avec un rendement de 48 *. (CDCl) d = 2,07 et 2,12 (2s, 3H, COCH3), 3,63 (large s, 2H, H de C2), 4,7 - 5,5 Cm, 3H, C6 + CH20-), 5,30 Cs, 2H, ~~~ -NO2), 5,5 - 6,0 (m, 2H, C7 + NH), 7,3 - 8,4 (m, 9H, aromatiques + -OCHO- phtalidyliques), # max (CHC13) = 3400, 1785, 1740, 1520, 1350, 1230, 1050, 980 cm-1. EXEMPLE 7 N-(3-Méthoxycarbonylprop-2-én-2-yl) céphaloglycinate phtalidylique (a) N-(3-Méthoxycarbonylprop-2-én-2-yl) céphaloglycinate de sodium On prépare ce produit suivant deux procédés (i) D'une façon analogue au procédé de l'Exemple 5 (a) en remplaçant le ACA par la céphaloglycine. Rendement 89 *. (ii) Par acylation du sel sodique du ACA par un dérivé activé de l'acide D-alpha-N-(3-méthoxycarbonylprop-2-én-2-yl) aminophénylacétique (voir J. Med. Chem. 2,749, 1966). On lyophilise la solution aqueuse et on obtient un rendement de 50 %. (b) N-(3-Méthoxycarbonylprop-2-én-2-yl) céphaloglycinate phtalidylique On estérifie le sel de sodium ci-dessus suivant l'Exem- ple 4 avec un rendement de 53 %. REVENDICATIONS 1. - Ester phtalidylique de la céphaloglycine répondant à la formule (I) et sels d'addition avec les acides pharma ceutiquement acceptables de celui-ci : 2. - Composition pharmaceutique renfermant l'ester phtalidylique de la céphaloglycine ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, conjointement & un ou plusieurs réhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 3. - Composition pharmaceutique suivant la revendication 2, sous une forme adaptée à 1'administration orale à l'homme. 4. - Composition pharmaceutique suivant la revendication 3, sous forme de comprimés, de gélules ou de sirops aqueux 5. - Composés destinés à servir d'intermédiaires pour la préparation de l'ester phtalidylique de la céphaloglycine, répondant à la formule (VIII) : dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical de for mule (IX) : dans laquelle X représente un groupe amino protégé à l'azote dont le groupe de protection peut être éliminé dans des conditions neutres ou acides ne provoquant pas la rupture du cycle bêta-lactame, la ligne en pointillé dans le cycle contenant le soufre représentant une double liaison en position 2 ou 3, et l'astérisque désignant un atome de carbone asymétrique dont la configuration peut être D, L ou DL.