FR 2267096 A1 19751107 FR 7511213 A 19750410 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la dibenzylamine, leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments . L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de la dibenzylamine répondant a la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alcoxy a chaine droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun le groupe méthyle ou éthyle, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on fait réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule II dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec des composés de formule III R4NH2 (III) dans laquelle R4 a la signification déjà donnée. Comme solvants organiques appropriés, on peut citer des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, et des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène; on utilisera de préférence le benzène. On opère avantageusement à une température comprise entre 25 et 1500, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel, et pendant 10 à 48 heures, généralement pendant 20 à 26 heures. La réaction peut fournir un produit secondaire résultant de la condensation de l'amine de formule III avec le groupe carbonyle du composé de formule II. Dans ce cas, on sépare les produits de la réaction selon les méthodes connues. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres de formule I en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Pour préparer les composés de formule II, utilisés comme produits de départ,on traite par un agent de chloruration ou de bromuration, dans un solvant organique, des composés de formule IV dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà données, la réaction étant amorcée par des radicaux libres. Comme agents de chloruration ou de bromuration, on utilise avantageusement le chlore ou le brome, le N-chlorophtalimide ou le N-bromophtalimide, le N-chloroacétamide ou le N-bromoacétamide ou bien, de préférence, le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosuccinimide. Llaction de l'halogène sur le composé de formule IV peut être initiée par la lumière ultraviolette ou par des générateurs chimiques de radicaux libres, comme par exemple des peroxydes organiques tels que le peroxyde de benzoyle. Comme solvants appropriés, on peut citer des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, et, de préférence, des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. On opère de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel, avantageusement pendant 12 à 48 heures, généra-le- ment pendant 18 à 25 heures. Dans certains cas, la réaction fournit un mélange d'un composé monohalogéné et d'un compose dihalogéné. On peut alors, si on le désire, séparer le composé monohalogéné selon les méthodes habituelles. Par ailleurs, lorsque R1 dans le composé de formule IV représente un groupe alkyle, en particulier un groupe méthyle, ce groupe peut dans une certaine mesure être halogéné, surtout lorsqulil se trouve en ortno du groupe méthyle. On obtient alors un mélange dont on peut séparer les constituants selon les méthodes connues. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les produits de départ de formule III et IV sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Les exemples suivants illsustrent-la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les tempéra- tures y sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 4 n r4"'-methyliminodimethylene-dipivaloLhenone a) &alpha;-bromo-p-pivaloyl-toluène A une suspension de 28,5 g (1,17 atome-gramme) de tournures de magnésium dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute sous atmosphère d'azote 10 ml (1,17 mole) de p-bromo-tolune dans 650 ml de tétrahydrofuranne anhydre après avoir amorcé la réaction, on ajoute le reste de la solution de p-bromo-toluène goutte à goutte, à une cadence permettant de maintenir un reflux modéré. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant une heure et demie.On ajoute ensuite goutte a goutte la solution de Grignard ainsi obtenue à une solution froide de 128,0 g de chlorure de pivaloyle (1,06 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à une cadence telle que la température reste comprise entre -5 et 00. On agite la solution pendant encore une heure et demie à 00, puis pendant 18 heures à la température ambiante. On refroidit le mélange fractionnel à00 et on hydrolyse le produit de la réaction par addition de 100 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On sépare les phases, on ajoute 200 ml d'éther à la phase organique et on la lave successivement avec 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10% et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on élimine le solvant sous pression réduite, ce qui donne le p-pivaloyl-toluène; 21 il bout à 80-840 sous 0,7 mmHg ; nD = 1,5108. On ajoute 156,3 g (0,886 mole) de p-pivaloyl-toluène obtenu ci-dessus à un mélange de 157,8 g (0,886 mole) de N-bromosuccinimide, de 4,0 g (0,016 mole) de peroxyde de benzoyle et de 150 mi de tétrachlorure de carbone et on chauffe au reflux pendant 18 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on distille l'huile ainsi obtenue sous pression réduite. On obtient ainsi l'a-bromo-p-pival9yl- 22 toluène; il bout à 124-132 sous 0,7 mmHg ; nD = 1,5546; composition : 96% du dérive monobromo et 4% du dérivé dibromo. b) 4",4"'-méthyliminodiméthylène-dipivalophénone On ajoute goutte à goutte un mélange de 300 ml de benzène et de methylamine anhydre à 6,0 g (0,235 mole} d1-bromo-p-pivaloyl-toluène dans 600 ml de benzène et on fait barboter à travers la solution ainsi obtenue un excès de méthylamine anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures1 tout en maintenant le courant de méthylamine. On arrête ensuite- le courant de méthylamine, on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant encore 18 heures, on le refroidit dans de la glace et on évapore le solvant sous pression réduite.On traite le résidu d'évaporation par de l'eau et de l'éther diéthylique, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique. On lave les phases organiques réunies à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique 2N, on refroidit les phases acides, on les basifie par addition d'hydroxyde de sodium solide, puis on les extrait avec de llether. On lave l'extrait éthéré avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on l'évapore sous pression réduite On dissout le résidu dans de I'éthanol et on le traite par de l'acide chlorhydrique anhydre.On refroidit le mélange dans de la glace, on filtre les cristaux qui se sont formés et on les lave avec de l'méthanol froid, ce qui donne le chlorhydrate de 4",4"'- méthyliminodiméthylène-dipivalophénone; il fond à 238-239 . Exemple 2 En procédant comme décrit à exemple 1, mais en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants - la 4" ,4" '-éthyliminodiméthylène-dipivalophénone ; F=106-108 , - la 3" , 3" '-dichloro-4 '4" '-méthyliminodiméthylène-dipivalo- phénone, - la 3",3"'-diméthoxy-4",4"'-méthyliminodiméthylène-dipivalo- phénone, et - la 3",3"'-difluoro-4 lophénone; F-205-2060. Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. C'est ainsi qu'ils exercent notamment une action hypolipémiante en abaissant en particulier le taux des lipidoprotéides. On a déterminé l'action hypolipémiante des composés de formule I chez des rats albinos mâles, souche Wistar, pesant de 110 à 130 g. On nourrit les animaux pendant 7 jours puis on les répartit, pour l'essai, par groupes de 8 à 10. A l'exception des groupes témoins, chaque groupe reçoit quotidiennement, pendant 6 jours, la substance à essayer mélangée dans la nourriture. On anesthésie ensuite les animaux avec de l'hexobarbital sodique et on prélève du sang à partir de la carotide. On extrait les échantillons de sérum ou de plasma et on ajoute 1 ml du sérum ainsi obtenu à 9 ml d'isopropanol redistillé. On ajoute encore le contenu de deux godets de l'autoanalyseur remplis d'un mélange de zéolite, d'hydroxyde de cuivre et de réactif de Lloydds [Xessler et coll., Technicon Symposium, Mediad Inc., New-York, 345-347 (1965)l, et on agite le tout pendant une heure.On détermine simultanément la teneur en cholestérol et en triglycérides sur le même échantillon, à l'aide du "Technicon Autoanalyser", selon les méthodes N-24a et N-78 respectivement. On calcule les valeurs moyennes des taux de cholestérol et des triglycérides dans le sérum et on les compare à celles des animaux témoins. Les composés de formule I exercent dans cet essai une action hypolipémiante. Avec la 4",4"'-méthyliminodiméthylène-dipivalophénone, par exemple, on observe une action prononcée après administration quotidienne d'une dose de 120 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent etre utilisés en thérapeutique comme hypolipémiants, en particulier pour abaisser le taux des lipido-proteides. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 300 et 2000 mg de substance active, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune due 75 à 1000 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. La toxicité aigus des composés de formule I a été déterminée chez la souris. On administre le composé à étudier par voie intrapéritonéale, dissous dans un volume de 0,1 ml/lQ g de poids corporel. Le calcul de la dose létale 50% s'effectue selon la méthode décrite par L.J.Reed et H.Muench dans Amer J.Hyg. 27, 493(1938), et par H.N.Wright dans J.Amer.Pharm.Assoc.30, 177 (1941). Pour la 4",4" 7 - méthyliminodiméthylène-dipivalophénone, par exemple, la DL50 est de 600 mg/kg. En tant que médicaments, les composés de formule I peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharma ceutiques appropriées, telles que des comprimées, des poudres, des granulés, des capsules, des gélules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions injectables, ou des suppositoires. Les cpositiais phá.2acautiques destinées à l'adminis- tration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables d point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimés,on pourra utiliser des excipients tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc...., des agents de granulation et de désagrégation tels que 11 amidon, l'acide alginique etc..., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc..., des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc etc.... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc..., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylène-sorbitane, et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benfoate de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de dispersion identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et conti-ennent, outre la substance active, des gr isses, des huiles naturelles ou durcies, des cires,etc... Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dont l'activit est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Comme sels appropriés, on peut citer par exemple ceux formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide succinique, l'acide benzorque ou l'acide maléique. Exemple de comoosition pharmaceutique On prépare selon les méthodes habituelles des capsules à administrer 2 à 4 fois par jour et ayant la composition suivante (composition voir page suivante) 4" ,4" '-méthyliminodiméthylène- dipivalophénone 100 mg Véhicule inerte solide (amidon, lactose, kaolin...) 200 mg Pour une capsule pesant 300 mg Les composés de formule I préférés du point de vue de leur application en thérapeutique sont ceux ou R2 et R3 représentent chacun le groupe méthyle. Parmi ceux-ci, on peut citer en particulier les composés où R4 représente le groupe méthyle et ceux où R1 signifie l'hydrogène ou le chlore, et plus particulièrement la 4",4"'-méthyliminodimé- thylène-dipivalophénone. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la dibenzylamine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun le groupe méthyle ou éthyle, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la dibenzylamine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3 représentent chacun le groupe méthyle, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de la dibenzylamine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2, R3 et R4 représentent chacun le groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de la dibenzylamine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Nouveaux dérivés de la dibenzylamine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 4",4"'-éthylimino- diméthylene-dipivalophenone, la 3",3"'-dichloro-4",4"'méthyliminodiméthylène-dipivalophénone, la 3" , 3" '-diméthoxy- 4" ,4" '-méthyliminodiméthylène-dipivalophénone et la 3",3"'-difluoro-4",4"'-methyliminodlmethyldne-dipivaloPhenone, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 6.- La 4",4"'-methyliminodimethylene-dipivalophenone et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- Un procédé de préparation des dérivés de la dibenzylamine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun le groupe méthyle ou éthyle, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant organique inerte des composés de formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome, avec des composés de formule III R4NH2 (III) dans laquelle R4 a la signification déjà donnée, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.- L'application en thérapeutique des dérivés de la dibenzylamine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, à titre de principes actifs de médicaments. 9.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzylamine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3, qui peuvent etre identiques ou différents, repr6- sentent chacun le groupe méthyle ou éthyle, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à -4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzylamine repondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3 représentent chacun le groupe méthyle, et Rq représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipemiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzylamine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe alcoxy à chaîne droite contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2,R3 et R4 représentent chacun le groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contint, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzylamine répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore, R2 et R3 représentent chacun un groupe méthyle, et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante , caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la dibenzylamine choisi parmi a 4",4"'-éthyliminodiméthylène-dipivalophénone, la 3",3"'- dichloro-4",4"'-méthyliminodiméthylène-dipivalophénone, la 3'',3'''-dimethoxy-4'',4'''-methyliminodimethylene-dipiva- lophénone et la 3",3"'-difluoro-4",4"'-methyliminodimethylène- dipivalophénone, et les sels pharmaceutiquement acceptables que forment ces composés. 14.- Un médicament exerçant notamment une action hypolipémiante, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 4-1114"'-méthyliminodiméthylène-dipivalo phénone, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 9 à 14, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.