FR 2269329 A1 19751128 FR 7513733 A 19750430 La présente invention concerne l'utilisation de la technologie des membranes liquides pour préparer des médicaments. 'les médicaments préparés selon la présente invention peuvent Qtre ingérés et ils peuvent servir de pièges pour des toxines présentes dans l'appareil digestif ou dans le tube digestif ou gastro-intestinal, ou ils peuvent servir de compositions pour la lente libération de produits actifs, ou bien ils peuvent servir de composés devant réagir.Dans le cas du piège à toxine, le produit médicinal enfermé dans la membrane liquide est une émulsion comprenant (a) une phase externe qui est non miscible aux liquides présents dans le tube digestif et qui est perméable aux toxines contenues dans ce tube digestif, et (b) une phase intérieure qui comprend un composé capable de transformer par réaction cette toxine en une forme non perméable.En outre, des agents hydrophiles d'adsorption, comme un carbone hydrophile ou un gel de silice hydrophile, peuvent titre encapsulés. 'lorsque lton utilise les compositions de ltin- vention pour la lente libération de produits actifs, la phase interne de l'émulsion comprendra un produit actif qui est légèrement soluble dans la phase externe de l'émulsion, de sorte que ce produit actif passe à travers cette phase extérieure de 11 émulsion, en une certaine période de temps, et va ensuite dans le tube digestif. Dans le troisième aspect des compositions de la présente invention, celles-ci comprennent, sous forme encapsulée, un catalyseur pour une réaction que l'on désire effectuer dans le tube digestif.Dans ce cas, les composés devant réagir et qui sont présents dans le tube digestif traversent par perméation la phase externe de 1 émulsion et parviennent dans une phase intérieure dans laquelle ce catalyseur, par exemple, une enzyme, est immobilisé, et ces composés sont transformés en des produits de réaction qui peuvent ensuite passer par perméation à travers la phase externe et retourner dans le tube digestif. Dans tous les cas, les produits médicinaux encapsulés dans la membrane liquide peuvent etre administrés par ingestion orale, ou bien par une injection effectuée en n'importe quel autre endroit et qui leur permet d'atteindre le tube digestif. On sait en pratique que lton peut utiliser des microcapsules solides pour encapsuler des produits médicinaux. Par exemple, dans le numéro de "The Journal of the American Médical Association" du 20 Décembre 1971, à la section des nouvelles médicales, on passe en revue le domaine des médicaments placés dans des microcapsules. Dans l'article précité, on décrit une technique pour traiter, à l'aide de charbon actif micro-encapsulé, des déchets urémiques dans le tube digestif. La microcapsule est perméable aux déchets urémiques, et lton utilise le charbon actif pour absorber une partie des déchets. Dans cette technique, on enlève l'acide urique et la créatinine.La réfé rénce ci-dessus enseigne également une technique permettant de transformer l'urée en ammoniac et en C02 gracie à l'utilisation d'une uréase micro-encapsulée. 'l'ammoniac réagit ensuite avec un copolymère de l'éthylène et de l'acide maléique microencapsulé et qui emprisonne cet ammoniac, cependant que-le gaz carbonique est exhalé par les poumons. On sait, dans le domaine des médicaments à libération lente, que lton peut encapsuler des produits médicinaux à l'aide de diverses matières solides, par exemple des éthers hydroxyalkyliques de la cellulose, comme enseigné dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N0.3 493 407, et de la gélatine, comme enseigné dans le brevet des Etats-Unis dtAmérique N0 3 526 682. Dans ces deux brevets, le produit médicinal micro-encapsulé est libéré en une certaine période de temps dans le tube digestif, par dissolution de la matière solide de la capsule. On contact en pratique divers problèmes concernant l'utilisation de microcapsules solides comme lieux de réaction, comme pièges et comme compositions à libération lente. Un problème réside dans le fait que les capsules solides tendent à gonfler puis à se rompre et l'on a, bien entendu, utilisé divers procédés pour résoudre ce problème, comme la formation de crénelures, etc. Cela augmente le prix de revient des ensembles mis-en microcapsule,et lorsque lton rencontre de longues durées de séjour dans le tube digestif, ces composés ou compositions crénelés se rompent encore à un degré inopportun. En outre, les produits micro-encapsulés qui ne se dissolvent pas dans le tube digestif conduisent souvent à une-compaction fécale. Dans les compositions de la présente invention, le milieu d'encapsulation est liquide. Ainsi, la dilatation de la phase interne ne conduit pas à une rupture de la composition comme dans le cas d'un système enfermé dans une microcapsule solide, décrit ci-dessus. Comme indiqué dans les brevets précités, lorsque l'on utilise de la gélatine pour encapsuler des produits médicinaux afin d'obtenir une libération lente, diverses conditions rencontrées au cours du magasinage peuvent influer sur la vitesse dé libération dans le tube digestif. Par exemple, la gélatine est très sensible à la température et à lrhumidité, etc. Dans les systèmes en émulsion selon la présente invention, les conditions du magasinage n'influent sensiblement pas sur la vitesse de libération des compositions dans le tube digestif. Be brevet des Etats-Unis dtAmérique NO 3 538 216 décrit une invention selon laquelle on injecte à un animal une huile -thixotrope ou gélatineuse contenant un produit pharmaceutique dont on souhaite une libération prolongée. La présente invention est tout à fait différente puisque l'on fait ingérer une émulsion pouvant être mise en suspension. La présente invention concerne des compositions médicinales qui comprennent un produit médicinal émulsionné dans une phase externe non miscible à l'eau. émulsion est prévue pour etre stable pendant son passage dans le tube digestif où ces produits médicinaux seront utilisés. Pour préparer la composition de la présente invention, on dissout habituellement le produit médicinal dans un milieu aqueux et l'on émulsionne cette solution dans une huile qui n'est pas miscible avec les liquides présents dans le tube digestif. La phase huileuse contiendra généralement un surfactif pour permettre la préparation d'une émulsion qui sera stable pendant son passage dans le tube digestif. Sa phase externe de l'émulsion joue ainsi le orale d'une membrane liquide entourant la phase interne. Dans un aspect préféré, l'émulsion décrite ci-dessus est encore dispersée dans un liquide qui n'est pas miscible à la phase extérieure de l'émulsion, par exemple de l'eau. Cette forme préférée de réalisation permet d'utiliser les compositions de la présente invention sous une forme dans laquelle il y a augmentation de la dispersion de l'émulsion dans le tube digestif. En outre, en raison du mauvais goft bien connu des huiles usuelles servant à former les émulsions de la présente invention, la phase continue,qui comprend de l'eau ou de l'eau et des agents d'aromatisation,est une phase souhaitable. On peut utiliser les compositions de la présente invention de trois façons différentes. Par exemple, pour enlever des toxines, on peut émulsionner des composés devant réagir et des agents d'absorption dans la phase intérieure d'une émulsion. La phase extérieure de cette émulsion sera destinée à permettre le passage des toxines présentes dans le tube digestif et leur réaction avec le composé devant réagir ou leur adsorption sur l'agent d'adsorption présent dans la phase interne de l'émulsion. De cette façon, les toxines sont enlevées continuellement et de manière irréversible à mesure que l'émulsion progresse dans le tube digestif.Dans cette technique, la membrane est conçue de façon à entre imperméable aux produits de la réaction ou aux produits adsorbés formés dans la phase intérieure de ltémulsion.-Dans un autre aspect, la membrane liquide sert à encapsuler des catalyseurs qui serviront à effectuer des réactions pendant le passage dans le tube digestif. Be catalyseur peut 8très, par exemple,une enzyme comme l'uréase. En raison de la présence de la membrane liquide encapsulant les catalyseurs, ce catalyseur lui-meme peut servir dans des conditions où un catalyseur, à l'état non encapsulé, serait détruit.Par exemple, l'uréase peut Qtre protégée de l'action du faible pH présent dans l'estomac du tube digestif lorsque la membrane liquide est conçue de façon à exclure le passage des ions comprenant l'ion hydrogène. Dans la troisième utilisation des compositions de la présente invention, des produits médicinaux sont libérés gracie à leur traversée de la phase extérieure de émulsion et à leur transfert dans le tube digestif au cours du passage de 1' émul- sion dans le tube digestif. Dans cette forme de réalisation, le composé médicinal est émulsionné dans un liquide dans lequel ce composé médicinal nrest que peu soluble. Cette faible solubilité dans la phase externe de l'émulsion permet le passage sur de longues périodes de temps du produit médicinal dans le tube digestif. Tors de la préparation des compositions de la présente invention, il est souhaitable d'incorporer un surfactif dans la phase externe. Ce surfactif peut être présent en des proportions comprises entre 0,01 et 90 % du poids de cette phase externe. De préférence, le surfactif sera présent en des proportions comprises entre I et 5 ffi du poids de cette phase externe. La phase externe est généralement constituée du surfactif et d'une huile. Bien entendu, huile est destinée à être non miscible avec les liquides présents dans le tube digestif. Une autre caractéristique de qualification des huiles pouvant servir à préparer les compositions de la présente invention est que les huiles ne doivent pas Qttre nuisibles pour l'organisme humain.Ces huiles, ainsi que le surfactif, doivent également être assez inertes pour ne pas etre détruites par le milieu environnant rencontré dans le tube digestif. 'l'organisme digère de nombreuses huiles naturelles, animales ou végétales. Ces huiles facilement digérées, comme les triglycérides, ne peuvent servir à former une grande proportion de l'huile se trouvant dans la phase externe. On s'at- tendrait à ce que les processus naturels de la digestion enlèvent ces huiles de 11 émulsion à mesure que celle-ci progresse dans le tube digestif. Il est bien connu en pratique que "la plupart des émulsions artificielles ou naturelles sont brisées dans l'es- toman". Voir, par exemple, "Physiology of the Digestive Tract (Physiologie dutube digestif), H. W. Davenport, 3ème édition, 1971, Year Book Medical Publishers, Inc. (Chicago, Etats-Unis d'Amérique), page 197. Il faut un type spécial de composition en émulsion pour que celle-ci traverse intacte le tube digestif. Quelques exemples d'huiles que l'on peut utiliser pour former les compositions de la présente invention comprennent des huiles hydrocarbonées, par exemple des paraffines, des isoparaffines, des naphtènes et des composés aromatiques, ayant des masses moléculaires pouvant atteindre 1000 au maximum. 'les huiles minérales qui ont été hautement raffinées pour servir à l'ingestion humaine sont particulièrement intéressantes. En outre, on peut utiliser des huiles ou des huiles traitées d2ori- gine animale ou végétale, si elles peuvent traverser le tube digestif sans entre sensiblement modifiées. On peut utiliser par exemple des huiles végétales et des graisses animales qui sont fortement hydrogénées, de façon à contenir au moins 10 % en poids d'hydrogène de plus qu'à la saturation normale.En outre, on peut utiliser des fluides de siliconoecontenant le motif répété On peut également utiliser des hydrocarbures perfluorés. N'importe laquelle de ces huiles doit avoir, à la température normale de ltorganisme, une viscosité comprise entre 2 et 1000 centistokes ; l'intervalle préférable se situe entre 10 et 150 centistokes. 'les surfactifs doivent également ne pas etre nuisibles pour l'organisme humain si l'on doit utiliser ces surfactifs dans la présente invention. les surfactifs particuliers que l'on peut utiliser pour préparer des émulsions ci-dessus comprennent du mono-oléate de sorbitanne et d'autres types d'esters diacides gras du sorbitanne, par exemple le sorbitanne, le monolaurate de sorbitanne, le monopalmitate de sorbitanne, le stéarate de sorbitanne, le tristéarate de sorbitanne, le trioléate de sorbitanne ; des esters polyoxyéthyléniques d'acides gras de sorbitanne ; et des mono-et diglycérides. il peut également etre souhaitable d'utiliser des agents de renforcement pour améliorer la stabilité des émulsions. Voici des exemples non limItatifs gagent de renforcement du polyisobutylène, et en particulier celui ayant de faibles masses moléculaires et ayant, par exemple, une masse moléculaires d'environ 900, des produits d'addition de l'anhydride polysiobutylène-succinique et du pentaérythritol, des copolymères de l'éthylène et de 11 acétate de vinyle, du caoutchoucbutyle sulfoné et des copolymères de méthacrylate de méthyle et de vinyl-pyridine. Exemple Produit médicinal (salicylate de sodium) à libéra tion réglée Dans l'expérience N I, on utilise une solution de 8 % en poids de salicylate de sodium et de 8 % en poids de saccharose dans de l'eau distillée pour former la phase interne de l'émulsion. L'expérience N 2 utilise 10 % en poids de salicylate de sodium et 8 % en poids de saccharose dans de l'eau, mais l'expérience est la même que l'expérience NO 1 à tous les autres égards. On ajoute ces phases internes, avec une agitation rapide et en une quantité suffisante pour former 33 % du poids de l'émulsion finale, à une phase huileuse consistant en 2,0 % en poids de mono-oléate de sorbitanne 0,5 % en poids d'une polyamine à masse moléculaire élevée, ayant la structure (où m est un nombre entier valant 40 environ) 3,5 % en poids dsun~polyisobutylène ayant une masse moléculaire d'environ 900 94,0 % en poids d'une huile -lubrifiante isoparaffinique ayant à 37,80C une viscosité d'environ 100 se secondes universelles Saybolt (20,6 centi stokes). On met 200 g de cette émulsion en suspension dans 600 g d'un suc intestinal synthétique, qui comprend 0,8 % en poids d'ovalbumine 0,5 % en poids de NaCl 0,4 % en poids de NaHC03 et 98,3 % en poids d'eau distillée avec une agitation modérée pour simuler les conditions que lton rencontre dans l'intestion grêle. On suit par analyse, à mesure que le temps s'écoule, 11 aspect du salicylate de sodium et du saccharose dans le suc intestinal synthétique global. 'les résultats obtenus sont présentés au tableau I ci-après. TABLEAU I Libération réglée de produits médicinaux (salicylate de sodium) par diffusion dans une membrane liquide Concentration Pourcentage de la concen dans la phase tration maximale à ltéqui- externe (o) libre dans la phase externe Durée (h) Salicy- Saccha- Salicylate Saccharose late de rose de sodium sodium Expérience N 1 O 0,0 0,005 0,0 0,5 80 0,83 0,010 64,0 1,0 Expérience N 2 O 0,0 0,008 0,0 1,0 80 0,59 0,013 45,0 1,6 Ainsi qu'il ressort du tableau ci-dessus, le saccharose est retenu à 98 r au moins sur- la période des 80 heures dans les deux expériences, ce qui indique que les émulsions restent sensiblement intactes.La libération réglée du salicylate de sodium est montrée par la libération de 64 0 et de 45 %, respectivement, du maximum possible sur la période de 80 heures. Be choix de la phase interne des émulsions de la présente invention dépend de l'utilisation à laquelle on les destine. Par exemple, on peut enlever les toxines présentes dans le tube digestif en les enfermant dans la phase interne de ltémul- sion, c'est-à-dire en transformant une toxine, qui peut traverser la phase externe de l'émulsion, en une forme qui ne peut plus traverser cette phase externe. On peut également transformer, dans la phase interne, les toxines en une forme inoffensive ou bien en une forme qui peut etre ensuite enfermée.Un exemple de cette technique consiste en la transformation de l'urée, grecs à l'utilisation de l'uréase, en du gaz carbonique, qui peut eAtre exhalé, et- en ammoniac, qui peut être enfermé par un acide fort présent à l'intérieur de la capsule. Be tableau II montre les diverses toxines qui peuvent etre enlevées du tube digestif par emprisonnement dans la phase interne des compositions de la présente invention. TABLEAU Il Enlèvement des toxines à-l'aide de réactifs encapsulés dans des membranes liquides Toxine Réactifs Ammoniac Acide ; de préférence Itacide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide citrique Phénol Base ; de préférence l'hydroxyde de sodium Phosphate Sels de calcium, de préférence une combinaison du chlo rure de calcium et de l'hydroxyde de calcium Acide lactique Base, de préférence lthydroxyde de sodium Fer Base, de préférence l'hydroxyde de sodium Cuivre Sulfure, de préférence le sulfure de sodium Argent Sulfure, de préférence le sulfure de sodium Mercure Sulfure, de préférence le sulfure de sodium Voici des exemples de l'application de la présente invention pour la transformation de matières présentes dans le tube digestif en des produits utiles (1) utilisation de l'amylase encapsulée dans une membrane liquide ( amylase est une enzyme provoquant l'hydro- lyse des amidons pour la digestion des amidons) (2) utilisation de la lipase encapsulée dans une membrane liquide (la lipase est une enzyme d'hydrolyse des triglycérides pour la digestion des triglycérides) (3) utilisation d'une lactase encapsulée dans une membrane liquide pour aider les jeunes enfants à hydrolyser le lactose (4) utilisation d'enzymes pancréatiques mixtes, encapsulées dans une membrane liquide, pour promouvoir la digestion et l'utilisation de protéines chez des enfants présentant une fibrose cystique. D'autres exemples de l'utilisation des composés tions de la présente inven-c;iuri comme sites de réaction, où des matières qui ne sont pas capables autre enfermées par réaction ou adsorption dans la phase interne des émulsions de la présente invention sont transformées en des produits qui peuvent ainsi Entre enfermés ou adsorbés, comprennent la transformation du glucose en acide gluconique et la transformation du lactose en acide lactique. 'les compositions de la présente invention peuvent servir pour la lente libération de produits actifs afin de libérer, par exemple, le salicylate de sodium, comme décrit cidessus, le camphdsulfonate de triméthaphan, la triméthadione, le métronidazole ou la pénicilline 0, en particulier le sel de potassium hydrosoluble. Tors de la préparation de produits de ce genre, l'émulsion est conçue de façon que le produit médicinal ne soit que légèrement soluble dans la phase externe, pour permettre le passage du produit médicinal en une certaine période de temps à travers la phase externe jusque dans le tube digestif. En générai, les émulsions de ce genre sont conçues de façon que le produit médicinal ou actif présente dans la phase externe une solubilité comprise entre environ 0,0001 % en poids et environ 10 % en poids à 370C. Dans la mise en oeuvre de cet aspect de la présente invention, la phase interne est choisie selon les critères ci dessus afin de permettre à la personne expérimentée d'effectuer les opérations souhaitées. Par exemple, lorsqu'on désire fournir une composition~destinée à l'enlèvement de l'ammoniac dans le tube digestif, on émulsipnne une phase interne, comprenant une solution aqueuse 10 N d'acide chlorhydrique, dans une solution hydrocarbonée contenant un surfactif non ionique ainsi qu'un épaississant de la phase hydrocarbonée.Cet épaississant, comme plus amplement décrit ci-après, sert à fournir des émulsions qui ne se brisent pas au cours de leur passage vers le tube digestif, puisqu'il sera bien évident pour l'expert en ce domaine que l'on n'obtient pas les avantages de la présente invention avec des émulsions qui ne sont pas stables au cours de la traversée du tube digestif. On émulsionne le mélange aqueux et hydrocarboné sous une agitation vigoureuse pour former une émulsion stable. Dans cette façon d'opérer, on ajoute lentement, en une certaine période de temps, la phase aqueuse à la solution hydrocarbonée du surfactif et de l'épaississant afin de former une émulsion continue dans l'huile. Cette émulsion peut passer directement par injection dans le tube digestif.Cependant, dans l'aspect préféré, on mélangera dans des conditions de lente agitation cette émulsion avec de l'eau afin d'obtenir un système à trois phases. Ce système à trois phases peut etre ensuite ingéré et puis passer dans le tube digestif. Cette émulsion particulière passera par l'estomac et entrera dans les intestins, où l'ammoniac présent traversera par perméation la phase externe de l'émulsion, c'est-à-dire la phase hydrocarbonée continue, pour entrer dans-Ia phase aqueuse d'acide chlorhydrique où l'ammoniac sera transformé en chlorure d'ammonium qui ne peut passer et qui est ainsi enfermé dans la phase interne.L'émulsion, étant stable au cours de sa traversée vers le tube digestif, sortira du corps humain en emportant l'am- moniac enfermé dans la phase interne de cette émulsion. On trouvera ci-après d'autres modes particuliers de réalisation de la présente invention. il va cependant de soi que lton ne souhaite pas astre limité par ces modes de réalisation, puisquton peut leur apporter des variantes évidentes pour l'homme de l'art. Exemple 2 Enlèvement de l'ammoniac L'encapsulation dans une membrane liquide, c'est-àdire l'utilisation de la phase extérieure d'une émulsion à titre de membrane, permet d'utiliser des réactifs ioniques efficaces comme acide chlorhydrique, que l'on ne peut utiliser avec d'autres procédés d'encapsulation. On utilise une membrane liquide à base hydrocarbonée. La propriété de cette membrane de jouer le roule d'une barrière pour les ions empêche les ions hydrogène et chlore de cet acide fort totalement ionisé de pénétrer dans la membrane et de la traverser pour aller vers la masse du fluide (qui serait dans ce cas le suc intestinal). L'espèce à enlever, l'ammoniac, existe toujours en équilibre avec l'ion ammonium 'la forme dominante dépend du pH. L'ammoniac, qui est l'espèce moléculaire NH3 existant aux pH de l'intestin, peut facilement pénétrer dans la membrane liquide pour entrer en contact avec l'acide chlorhydrique. Au pH très faible de l'acide chlorhydrique enfermé ou encapsulé, l'ammoniac moléculaire qui a traversé la membrane liquide est transformé en ion ammonium (NH4+). 'les propriétés de barrière à l'égard des ions, caractéristant cette membrane liquide, empêchent l'espèce ionique (NH4+) de revenir vers les sucs intestinaux. - On montre expérimentalement l'efficacité de l'acide chlorhydrique encapsulé par la membrane liquide. Pour qu'un système de réactifs quelconques soit efficace dans l'intestin, ce système doit enlever llammoniac, aux très faibles concentrations rencontrées dans lSintestin. Des essais effectués avec de l'acide chlorhydrique eneapsulé dans une membrane liquide ont montré que la concentration de l'ammoniac d'une solution a été abaissée à moins de 3 mg , c'est-à-dire 3 mg % cm3. En plus de l'enlèvement de ammoniac jusqu'à de très faibles taux, il est fortement souhaitable que les volumes du réactif soient faibles. On peut y parvenir en utilisant de l'acide chlorhydrique concentré (10 N) encapsulé dans la mem brane liquide. Dans cette expérience, on produit la phase dthui- le constituant la membrane liquide à partir de : 2 g de mono-oléate de sorbitanne 0,5 g d'une polyamine à grande masse moléculaire ayant la structure 4,5 g dtun polyisobutylène ayant une masse molécu laire moyenne d'environ 900, 93,0 g d'une huile lubrifiante isoparaffinique ayant à 37,80C une viscosité de t30 centistokes en viron (600 secondes universelles Saybolt en viron), ce qui donne au total 100 g de la phase d'huile. Aux 100 g ci-dessus de la phase huileuse, on ajoute 50 g d'acide chlorhydrique 10 N en une succession de gouttes, avec une agitation vigoureuse afin de former une émulsion. On ajoute 1 g de cette émulsion à 100 g d'une solution diluée d'ammoniaque dans un bécher. On agite la combinaison avec un agitateur à palettes tournant à la très faible vitesse de 50 tr/mn pour obtenir une agitation très douce. Cette agitation est probablement plus douce que celle qui se produit dans l'intestin. Du fait qu'une agitation trop ménagée peut produire un lent enlèvement, il s'agit d'un essai difficile. Be tableau III ciaprès montre l'enlèvement rapide de l'ammoniac, que l'on obtient ainsi. Cette rapidité d'enlèvement est très encourageante. TABLEAU III Enièvement de ammoniac par des membranes liquides Durée de contact Concentration de (heures) ammoniac dans la phase globale (mR %) 0 26 1/2 21 2 10 24 6 On notera que le taux d'ammoniac a été diminué de 26 mg % à 10 mg % au cours des deux premières heures de cette mise en contact dans des conditions modérées. Le taux ou niveau est tombé à 6 mg % en 24 heures. L'efficacité de l'enlèvement de l'ammoniac est aussi très encourageante. En se fondant sur l'enlèvement ammoniac que l'on peut obtenir dans cette expé rience avec 1 g du réactif encapsulé dans une membrane liquide, on a calculé la quantité nécessaire pour enlever la totalité de l'azote dans le cas de 12 g d'urée par jour.Il ne faut que 300 cm3 de l'émulsion par jour. L'utilisation d'une suspension comme membrane liquide, c'est-à-dire l'émulsion décrite cidessus en suspension dans une phase aqueuse, et dans laquelle 40 % du volume de ltémulsion sont constitués par de l'acide chlorhydrique concentré, réduirait à 100 cm3 le volume nécessaire pour l'enlèvement de tout l'azote de Durée. Le membrane liquide doit également jouer son relie dans le suc intestinal. Pour vérifier cela, on a préparé un suc intestinal synthétique. On a produit le suc intestinal synthétique avec 0,5 % en poids de NaCl pour simuler la concentration des sels, on a .tamponné avec 0,4 k en poids de NaHC03 pour maintenir le pH approprié, et le liquide a contenu 0,8 % en poids d'ovalbumine pour simuler les protéines contenues. On a effectué le même type d'expérience que celle décrite cidessus. 'les résultats obtenus sont présentés au tableau IV ciaprès. Ils montrent très nettement que l'acide chlorhydrique encapsulé dans une membrane liquide enlève l'ammoniac d'un suc intestinal synthétique. TABLEAU IV Enlèvement de l'ammoniac d'un suc intestinal synthtétique Durée de contact Concentration de llammo- (heures) niac dans le suc intes tinal tinal synthétique (mg %) O 38 19 24 20 48 12 On a effectué une autre observation très intéressante lors de la mise en contact de émulsion décrite cidessus avec le suc intestinal synthétique. La stabilité a été améliorée. Cela peut résulter de l'adsorption des protéines sur les gouttelettes de l'émulsion en suspension. L'augmentation de la stabilité dans le suc intestinal peut jouer un orale important dans la stabilité de l'émulsion in vivo, étudiée ci-après. On peut remplacer dans l'exemple ci-dessus l'acide chlorhydrique servant de réactif par de l'acide citrique ou par n'importe quel autre acide capable de neutraliser l'ammoniac. Exemple 3 Encapsulation de l'uréase L'approche étudiée ci-dessus concerne de 1' ammoniac qui a été produit à partir de l'urée par l'action de l'enzyme qu'est l'uréase. 'la littérature a bien établi l'exis- tence d'une activité importante d'uréase dans l'intestin. Cependant, il n'a pas été trouvé de façon concluante qu'il y a suffisamment d'activité d'uréase pour transformer la totalité de l'urée devant être enlevée chaque jour. il peut s'avérer nécessaire d'introduire davantage d'activité d'uréase dans l'intes- tin. il ne semble pas qutune simple injection d'uréase non encapsulée scit efficace, car le faible pH de l'estomac risque de dénaturer la plupart de l'enzyme. O'est pourquoi,on a essayé d'encapsuler dans une solution neutre l'uréase par une membrane liquide excluant les ions. Ta propriété d'exclusion-des ions caractérisant la membrane liquide doit empêcher les ions hydrogène présents au faible pH de l'estomac de pénétrer et de traverser la membrane, et d'endommager lSuréase. Cependant, l'urée est une espèce moléculaire pouvant facilement traverser la membrane pour être hydrolysée en ammoniac et en gaz carbonique. Be gaz carbonique, qui est lui aussi une espèce moléculaire ou une molécule, peut traverser à nouveau la membrane dans l'autre sens. Les poumons peuvent facilement traiter les 9 g d'anhydride carbonique produit par jour à partir des 12 g d'urée par jour. L'ammoniac produit par lturéase encapsulée dans la membrane liquide peut traverser la membrane liquide. Cette traversée est possible en raison du fait que la phase encapsulée dans ces membranes est presque neutre. A des pH voisins de la neutralité, ltespèce ou molécule principale est de l'ammoniac non ionisé qui peut traverser la membrane liquide constituant une barrière pour les ions et qui peut ainsi sortir de la capsule. L'ammoniac quittant l'uréase encapsulée peut ensuite Qtre enlevé du suc intestinal par le piège à ammoniac étudié ci-dessus. On a vérifié expérimentalement la capacité du système décrit ci-dessus pour le transfert du réactif et des produits dans la phase interne contenant l'uréase et pour sortir de cette phase, ainsi que l'activité et l'isolement efficaces de l'uréase. On a produit une émulsion formant une membrane liquide en dissolvant 0,046 % en poids d'uréase dans de l'eau et en l'ajoutant goutte à goutte à une phase d'huile sous agitation vigoureuse. La phase d'huile a consisté en 2 % en poids de mono-oléate de sorbitanne 3 % en poids de polyamine à masse moléculaire élevée ayant la structure 95 % en pois d'une huile lubrifiante isoparaffinique ayant à 37,80C une viscosité d'environ 100 se condes universelles Saybolt (20,6 centistokes). Dans 12 émulsion finale, le rapport pondéral entre la solution d'uréase et la phase d'huile a été de 0,82. On a ajouté 2 ml d'émulsion ci-dessus à 30 ml d'une solution contenant 0,43 molaire en-urée, 0,1 molaire en NaCl, 0-,0008 molaire en tampon de phosphate et qui contenait 0,1 g de réactif de Clelands. On a utilisé une agitation modérée pour disperser émulsion en forme de membrane liquide.Se pH de cette solution globale contenant de l'urée a eté maintenu à 6,7 + 0,05 à l'aide d'un appareil automatique de titrage qui a neutralisé (par HCl 10 N) l'excès d'ammoniac produit. (Au pH de 6,7, la moitié de l'ammoniac produit est en excès par rapport à la quantité formant du bicarbonate avec le gaz carbonique). Dans ces expériences, la quantité de HCI nécessaire pour contrebalancer l'excès d'ammoniac produit a été enregistrée en fonction du temps. On a retiré les membranes liquides au cours des expériences et on les a réintroduites à une période ultérieure. il a fallu augmenter la quantité de HCl, ce qui indique que enzyme a catalysé la réaction et aussi que le transfert de l'urée vers la phase interne contenant l'uréase s'est produit, comme s'est produite la sortie du gaz carbonique et de l'ammoniac hors de cette phase interne.-horsqu'on a enlevé l'émulsion, la réaction s'est arrêtée. Cela montre que enzyme n'a pas traversé la membrane liquide pour atteindre la phase globale externe, et que la vitesse initiale mesurée pour la réaction est celle produite par l'uréase encapsulée dans la membraneliquide. Une réintroduction de l'émulsion a fait redémarrer la réaction. ha formation d'ammoniac dans ces expériences a été également confirmée par une analyse spécifique indépendante de l'accumulation de l'ammoniac en fonction du temps. 'les vitesses de réaction ont été environ le 1/50 de celles mesurées dans des conditions semblables avec de l'uréase fratchemant dissoute dans la phase global-e externe non protégée. Cela constitue une vitesse raisonnable, et la diminution par rapport à ce qu'on observe dans la phase globale externe comprend les effets de plusieurs facteurs. Ba dénaturation de 1' enzyme au cours de l'encapsulation, et toutes les limitations dues au transfert de matière à travers la membrane liquide ou à l'intérieur de la phase encapsulée expliquent tous que la mesure de l'activité de l'uréase se trouve alors diminuer. Exemple 4 Enlèvement de l'ion phosphate Puis que l'ion phosphate est difficile à enlever par hémodialyse, un procédé d'enlèvement de cet ion serait par- ticulièrement utile. Be système de réactifs choisis pour. l'en- capsulation est suggéré par la nature. Dans 11 organisme, 11 excès de phosphate peut précipiter avec du calcium en des modes non physiologiques. Ce système choisi encapsule des sels de calcium dans une membrane liquide de transfert de l'anion. Be cation calcium est retenu dans la membrane liquide.L'anion phosphate passe par transfert à travers la membrane liquide et peut réagir avec le calcium, en formant un précipité de phosphate de calcium qui est enfermé dans la phase de l'émulsion interne. Ce système a été expérimentalement essayé et l'on a utilisé un réactif à 15% en poids de CaCl2 et un réactif à 5 % en poids de Ca(OH)2 encapsulés dans une membrane liquide de transfert ou de transport d'anions. La phase huileuse de cette émulsion a consisté en 95 % en poids d'une huile isoparaffinique lubrifiante ayant à 37,80C une viscosité d'environ 100 se condes universelles Saybolt (soit environ 20,6 centistokes) 2 % en poids d'un mélange d'amines primaires et se condaires présentant un intervalle de la masse moléculaire compris entre 353 et 393 et ayant unicapacité d'échange d'ions d'environ 2,7 meq/g, par exemple"Amberlite LA 2" disponible chez Roha and Hass 2 % en poids de polyamine ayant une masse molécu laire d'environ 2000 et possédant la structure 1 % en poids de mono-oléate de sorbitanne. On ajoute la phase aqueuse à 12 huile, avec une agitation vigoureuse, de façon que cette phase aqueuse constitue 33 % du poids total de la phase aqueuse plus la phase huileuse. On disperse ensuite cette émulsion (281 g) dans une solution de phosphate (500 g). Le tableau V ci-après montre l'enlèvement rapide de l'ion phosphate. TABLEAU V Enlèvement rapide de l'ion phosphate temps (minutes) Phosphate po en poids) 0 0,273 2 0,123 5 0,073 18 0,016 44 0,004 En supposant que l'on désire l'enlèvement de la totalité de l'ion phosphate (0,5 g de phosphore par jour), on peut calculer la quantité nécessaire de la suspension constituant la membrane liquide, c'est-à-dire l'émulsion en suspension dans une phase aqueuse.En se fondant sur la concentration ci-dessus de réactif et en sachant que le réactif occupe 40 % du volume d'une suspension constituant une membrane liquide, il faudra 57 cm3 par jour. Exemple 5 Stabilité des r'mulion in vivo 'les émulsions qui servent à traiter par ingestion une urémie chronique doivent être stables dans tout le tube digestif (gastro-intestinai). On a effectué un essai décisif de stabilité : on a encapsulé -de fortes doses d'un poison dans une émulsion pour voir si la stabilité de la membrane liquide constituant une barrière était suffisante pour empêcher le poison de tuer des animaux d'essai. Be poison choisi a été le cyanure de sodium à dix fois la dose léthale moyenne. La formulation de la membrane liquide a été la même formulation, destinée à I'exclusion d'ions, que celle utilisée pour enlever l'ammoniac d'une solution et d'un suc intestinal synthétique. On a utilisé pour cette étude des rats albinos de souche Wistar.En plus des rats servant à déterminer la dose léthale moyenne (DL50) de cette population, on a utilisé trois groupes de dix rats. Un groupe a reçu de l'eau distillée encapsulée dans la membrane liquide. Un second groupe a reçu dix fois la dose léthale moyenne de cyanure de sodium encapsulée dans la membrane liquide. La phase aqueuse encapsulée représentait 0,5 % en poids de cyanure de sodium. On a émulsionné cette solution de cyanure de sodium, par un niveau de 33 % en poids, dans la même composition de phase huileuse que celle usuelle pour les exemples d'enlèvement de l'ammoniac. On a ensuite mis cette émulsion en suspension dans un volume égal d'eau avant l'administration. Dans le troisième groupe, on a introduit la solution hydrocarbonée et la solution de cyanure de sodium sous forme de liquide séparés,de façon qutil n?y ait pas de membranes liquides. Toutes les matières ont été adminiftrées--par intubation orale. lies résultats obtenus sont résumés au tableau VI ci-après. T A B L E A U VI Stabilité de la membrane liquide in vivo Temps après Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 administration H2O encapsulé dans HCN encapsulé dans HCN non encapsulé la membrane liquide la membrane liquide 5 minutes Animaux actifs et animaux actifs et tous les animaux qui s'alimentent qui s'alimentent assommés 30 minutes " " tous morts 1 heure " " 2 heures " " 1 jour " " 7 jours " " En outre, on a observé que les rats ayant reçu une administration de 10 fois la dose léthale de NaCN dans l'émulsion ne présentent aucun signe de toxicité ni d'effets pharma- cologiques pendant tout l'essai. il en a été conclu que les émulsions de la présente invention ont une bonne stabilité in vivo. REVENDICATIONS 1. médicament en forme d'émulsion utile pour enlever une toxine du tube digestif ou gastro-intestinal, ou pour transforr;lew cette toxine, ce médicament étant caractérisé en ce que l'émulsion est stable dans le tube digestif et comprend (A) une phase intérieure comportant (a) un réactif capable de faire passer la toxine (qui a traversé la phase extérieure de 1' émulsion, par perméation, pour pénétrer dans la phase intérieure) sous une forme ne pouvant plus traverser la phase extérieure par perméation, ou (b) un catalyseur insoluble dans la phase extérieure et qui est capable de transformer, dans cette phase intérieure, la toxine qui a pu traverser par perméation la phase ext.érieure ; et (B) une phase extérieure, qui contient du surfactif, qui ntest pas miscible avec l'envrionnement aqueux du tube intestinal, qui est perméable aux toxines et qui entoure la phase intérieure. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que la phase extérieure comprend environ 0,01 à environ 10 ffi en poids d'un surfactif soluble dans les huiles. 3. Médicament selon la revendication 2, caractérisé en ce que la toxineest l'ammoniac. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que le réactif est un acide capable de réagir avec l'ammoniac (toxine). 5. Médicament selon la revendication I, caractérisé en ce que la phase aqueuse intérieure comprend une enzyme comme catalyseur. 6. Médicament selon l'une des revendications 1 et 5, caractérisé en ce que le produit de la transformation n1 est pas une toxine et il passe, par perméation, de la phase intérieure de émulsion dans le tube digestif. 7. Médicament selon la revendication 1, à faire pénétrer dans le tube digestif et caractérisé en ce qutil comprend deux émulsions stables dans ce tube digestif, la première émulsion comprenant (A) ime phase intérieure comportant un catalyseur insoluble dans la phase extérieure de cette première émulsion et qui est capable de transformer la toxine en un produit de réac tion ; et (B) une phase extérieure, contenant du surfactif, qui n'est pas miscible au milieu environnant du tube digestif et qui est perméable à la toxine ; et une seconde émulsion comprenant (C) une phase intérieure comportant un catalyseur ou un réactif capable de transformer la toxine pour la faire passer sous une forme ne pouvant plus traverser la phase externe par perméation et (D) une phase extérieure, non miscible au milieu environnant du tube digestif, perméable au produit de réaction précité et qui entoure la phase intérieure ; la toxine traverse par perméation la phase extérieure de la pre mière émulsion et cette toxine est transforméeen un produit de réaction dans la phase intérieure de la première émulsion le produit de la réaction traverse par perméation la phase extérieure de la seconde émulsion et il est transformé dans la phase interne de la seconde émulsion en un produit qui ne peut plus traverser la phase externe. 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce que la toxine à éliminer est l'urée; la première émulsion contient de l'uréase comme catalyseur disponible pour transformer l'urée. 9. Médicament destiné à permettre la libération, sur une certaine période de temps, d'un produit médicinal actif dans le tube digestif, ce médicament étant caractérisé en ce qu1il comprend une émulsion, stable dans le tube digestif et qui comprend un composé à activité médicinale, soluble à raison d'environ 0,01 à environ 10 % en poids dans une phase non miscible à lteau et qui est émulsionné dans cette phase non miscible à I1 eau ; après l'ingestion. du médicament, le composé à action médicinale traverse par perméation, en une certaine période de temps, la phase non miscible à l'eau pour parvenir au tube digestif. 10. Médicament selon la revendication' 9, caractérisé en ce que la phase non miscible à l'eau comprend de 0,01 à 10 % en poids d'un surfactif soluble dans les huiles. 11. Médicament selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé à activité médicinale est choisi parmi le salicylate de sodium, le campho-sulfonate de triméthaphan, la triméthadione, le métronidazole et la pénicilline 0, notamment le sel potassique hydrosoluble de cette pénicilline.