FR 2273532 A1 19760102 FR 7419476 A 19740606 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du thiényl-2 acétonitrile, répondant à la formule générale (I) et leurs sels d'addition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que le procédé de préparation de ces composés et les médicaments qui en contiennent à titre de principes actifs. Dans cette formule R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical benzoyle pouvant porter 1 à 3 substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes, en particu lier le fluor, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle, âlkényle ou alkinyle en chatne linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pouvant por ter un substituant choisi dans le groupe constitué par les halo gènes, notazinent le chlore, le radical carboxyle, les radicaux alkoxycarbonyle, l'alkyle de ces derniers renfermant I à 3 atomes de carbone et les radicaux aminés, l'amine étant notamment un hétérocycle azoté comportant 5 ou 6 chaînons, relié à la channe aliphatique par son atome d'azote soit enfin un radical benzyle ou -hydroxy-benzyle R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical alkyle en channe linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de catbone, ou un radical phénylaîkyle dont la channe alkylénique possède 1 à 3 atomes de carbonate. -ou bien forme un radical hétérocyclique azoté, renfermant 5 à 7 chat- nons pouvant comporter un second hétéroatome tel que 0, S ou N et porter 1 à 3 substituants choisis entre le radical méthyle et le radical éthyle, et n représente 2 ou 3. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, en particulier comme spasmolytiques et vasodilatateurs. On peut les préparer par application de méthodes connues et, notamment, selon le schéma réactionnel suivant qui comporte 1, 2 ou 3 étapes suivant le composé (I) terminal. Schéma réactionnel Dans les formules ci-dessus R1,R2,R3,R4 et n ont les significations déjà précisées. X représente un halogène, en particulier le chlore ou le brome, Y représente un halogène, notamment le fluor et m représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 3. Les étapes a) et b) peuvent être inversées, c'est à dire que l'on peut fixer le radical R2 avant le radical sur le thiényl-2 acétonitrile, sans que le résultat final soit modifié. Ces deux étapes, quelle que soit la variante b) choisie sont effectuées en milieu fortement alcalin, obtenu notamment par l'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, au sein d'un solvant apolaire, tel qu'un éther ou un hydrocarbure aromatique. L'étape c) est réalisée au sein d'un solvant apolaire, par exemple un hydrocarbure halogéné, en présence d'un catalyseur de la fixation du radical benzoyle, substitué ou non, par exemple le chlorure d'aluminium. Les exemples non limitatifs ci-après illustrent comment l'invention peut être réalisée. EXEMPLE 1 : N-benzvl N-méthylamino-4 (thiényl-2')-2 butyronitrile (R1=H; R2=H; R3=CH3; R4=C6H5-CH2; n=2 On prépare une solution d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide, en ajoutant peu à peu 7,25 g (0,315 atome gramme) de sodium à 300 ml d'am moniac en présence de quelques cristaux de nitrate ferrique (0,3g). On agite pendant 20 minutes après la disparition de la coloration bleue du sodammonium, puis on ajoute goutte à goutte, en 1 heure environ, 36,9 g (0,3 mole) de (thiényl-2')-2 acétonitrile dilué de son volume d'éther éthylique anhydre. L'addition terminée, on agite encore 1 heure à la température du reflux de l'ammoniac, puis on introduit lentement en 30 minutes 60,55 g (0,33 mole) de N-(chloro-2 éthyl) N-méthyl benzylamine diluée d'un volume d'éther. On agite pendant 2 heures.On chasse l'ammoniac qu'on remplace au fur et à mesure de l'évaporation par 150 ml d'éther anhydre, puis on ajoute 150 ml de benzène. On distille l'éther et on chauffe pendant 2 heures à la température de reflux du benzène. On refroidit, on introduit 17 g (0,315 mole) de chlorure d'ammonium, puis 150 ml d'éther éthylique saturé d'eau et enfin 100 ml d'eau. On acidifie le mélange jusqu'à ce que le pH soit voisin de 2, par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 4N, et on extrait à l'éther. On sépare la phase aqueuse acide, on l'alcalinise par une solution de carbonate de sodium et on extrait à l'éther. On décante la couche organique, on la lave à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse l'éther et on fractionne le résidu sous pression réduite.On recueille 33 g (Rendement = 40,7 %) de N-benzyl N-méthylamino-4 (thiényl-2')-2 butyronitrile, liquide jaune pâle distillant de 210 à 214 C sous une pression de 1,1 mm. Analyse: C16H18N2S Poids moléculaire déterminé par dosage acidimétrique en milieu non aqueux. Calc. : 270,398 Tr. : 264 Spectre I.R.: #C#N = 2250cm-1 EXEMPLE 2 : Allvl-2 N-benzyl N méthylamino-4 (thiényl-2')-2 butyronitrile et son chlorhydrate. (R1 H ; R2 2 CH2=CH-CH2 ; R3=CH3 ; R4= C C6H5CH2 ; n=2 ; n de code: SL B 779) A 100 ml d'ammoniac liquide, on ajoute quelques cristaux de nitrate ferrique, puis, peu à peu, 0,72 g (0,0315 atome/gr) de sodium. On agite pendant 15 minutes la solution d'amidure de sodium obtenue et on introduit goutte à goutte en 15 minutes 8,90 g (0,03 mole) de N-benzyl N-méthylamino-4 (thiényl-2) -2 butyronitrile dilué dans son volume d'éther anhydre. On agite pendant une heure à la température du reflux de l'ammoniac et on ajoute en 15 minutes 4 g (0,033 mole) de bromure d'allyle dilué de son volume d'éther. On continue l'agitation pendant 4 heures et on ajoute 1,7g (0,0315 mole) de chlorure d'ammonium, puis, tout en chassant l'ammoniac et en laissant le mélange revenir à la température ambiante, 100 ml d'éther saturé d'eau et enfin 100 ml d'eau.On sépare la couche organique, on extrait la phase aqueuse par de l'éther, on réunit les solutions éthérées, on les lave à l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite. On recueille 6,55 g (Rdt = 70,4%) d'allyl-2 N-benzyl.N-méthylamino-4 (thiényl-2') -2 butyronitrile, liquide jaune pâle distillant de 2150 à 217C sous une pression de 1,1 mm. On prépare le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique gazeux à la solution de la base précédente dans l'éther. On le recristallise dans le propanol1-2. P.F. = 125 C. Analyse Base C19H22N2S = Poids moléculaire déterminé par dosage acidimétrique en milieu non aqueux : Calc. 310,164 Tr. 298 Spectre I.R #C#N = 2250 cm-l Chlorhydrate : C19H23ClN2 S ; P.M.=346,925 Calc. % C 65,78 H 6,68 Cl 10,22 N 8,07 S 9,24 Tr. % 65,70 6,65 10,35 7,91 9,21 65,84 6,77 7,83 EXEMPLE 3 : (&alpha;-Hydroxybenzyl)-2 (morpholinvl-1')-4 (thiényl-2")-2 butyronitrile et son chlorhydrate. ( R -H ; R2 = C 6H5 CHOH n=2 ; n de code: SL B 784) A une solution d'amidure de sodium préparée en présence d'un peu de nitrate ferrique à partir de 1,03g (0,045 atome/gr) de sodium et 100 ml d'ammoniac liquide on ajoute en 25 minutes un mélange de 10,03g (0,0425 mole) de (morpholinyl-l')-4 (thiényl-2'')-2 butyronitrile et d'un volume égal d'éther anhydre. On agite une heure à la température du reflux de l'ammoniac, puis on introduit en 10 minutes 4,98g (0,047 mole) de benzaldéhyde dilué de son volume d'éther. On agite pendant 5 heures, on ajoute peu à peu 2,4g -(0,045 mole) de chlorure d'ammonium, puis en chassant l'ammoniac et en laissant revenir à la température ambiante, 200 ml d'éther saturé d'eau et enfin 100 ml d'eau.On acidifie le mélange réactionnel jusqu'a un pH voisin de 2 par une solution d'acide chlorhydrique 4N, on extrait à l'éther, on sépare la phase aqueuse acide, on l'alcalinise par une solution de carbonate de sodium et on extrait à nouveau par de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on chasse l'éther, on dissout le résidu huileux dans de l'hexane à l'ébullition et on laisse cristalliser. On sépare les cristaux et on les purifie en les recristallisant dans le dichloro-1,2 éthane. On recueille 5,05 g (Rendement = 34,7%) de (a-hydroxy benzyl)-2 (morpholinyl-l') -4 (thiényl-2VV)-2 butyronitrile, solide blanc, fondant à 1120C. On prépare le chlorhydrate dans l'éther ethylique et on le recristallise dans le propanol-2. C'est un solide blanc fondant à 1400C. Analyse Base : C19H22N202S ; Poids moléculaire déterminé par dosage acidimétrique en milieu anhydre Calc. : 342,463 Tr. : 339 -1; #C N = 2250 cm-1 Spectre IR : tyOH = 3350 cm@ Chlorhydrate : C19H23C1N202S ; PM = 378,924 Calc. % : C 60,23 H 6,12 N 7,39 Cl 9,36 0 8,44 S 8,46 Tr. % : 60,40 6,05 7,18 9,43 8,40 8,44 EXEMPLE 4 : Cyano-3 N,N -diethylamino-5 (thiényl-2')-3 valérate d'éthyle et son citrate. (R1 = H ; R2 5 CH2-C02C2H5 R3 R4 = C2H5 ; n = 2 ; n de code SL B 783) A une solution d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide préparée à partir de 2,42 g (0,105 atome/gr) de sodium et 100 ml d'ammoniac, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes 22,2 g (0,1 mole) de N,N -diéthylamino-4 (thiényl-2')-2 butyronitrile dilué de son volume d'éther anhydre. On agite pendant 1 heure à la température du reflux de l'ammoniac, puis on introduit en 15 minutes 18,35 g (0,11 mole) de bromo-2 acétate d'éthyle dilué de son volume d'éther et on agite pendant 5 heures. On ajoute 5,6 g (0,105 mole) de chlorure d'ammonium, puis, en chassant l'ammoniac, 100 ml d'éther saturé d'eau, et enfin 100 ml d'eau. On extrait à l'éther, on lave les solutions éthérées avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre.On évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient 19g (Rendement = 62%) de cyano-3 N,N-diéthylamino-5 (thiényl-25-3 valérate d'éthyle, liquide jaune pâle distillant de 170 à 175 C sous une pression de 1,1mm. On prépare le citrate par addition d'acide citrique à la quantité équimoléculaire de la base précédente. On le recristallise dans l'acétone. I1 fond à 90 en se décomposant. Analyse Base C16H24N2O2S; Dosage acidimétrique en milieu non equeux Poide moléculaire Calc: 308,446 Tr. : 310 -1 Spectre I.R. #C#N = 2250 cm #C=O = 1740 cm Citrate C22H32N2O28; PM = 500,572 Calc. % : C 52,78 H 6,44 N 5,60 0 28,77 S 6,40 Tr. % : 52,50 6,47 5,57 29,15 6,37 52,24 6,43 5,35 29,33 6,41 EXEMPLE 9 : (Benzoyl-5' thiényl-2')-2 benzyl-2(pyrrolidiny1-1") -4 butyronitrile et son chlorhydrate. A une suspension vigoureusement agitée de lOg (0,074 mole) de chlorure d'aluminium anhydre dans 30 ml de dichlorométhane fratchement distillé on ajoute en 2 heures un mélange de 10,85g (0,035 mole) de benzyl-2 (pyrrolidinyl-l')4 (thiényl-2")-2 butyronitrile, de 5,65g (0,04 mole) de chlorure de benzoyle et de 30g de dichlorométhane. On agite pendant 6 heures à la température ambiante, on laisse reposer une nuit et on chauffe pendant 2 heures à la température du reflux. On verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau glacée, on extrait avec du chloroforme, on sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau et on la sèche sur du chlorure de calcium anhydre. On évapore les solvants et on épuise le résidu solide par du white spirit. On laisse cristalliser, on sépare le produit et on le purifie en le recristallisant dans le méthanol.On recueille 8,55g (Rendement = 59%) de (benzoyl-5' thiényl-2')-2 benzyl-2 (pyrrolidinyl-1")-4 butyronitrile, aiguilles blanches fondant à 142 C: Son chlorhydrate, recristallisé dans le propanol-2, fond à 215 C. Analyse Base : C 6H26N2OS ; Poids moléculaire déterminé par dosage acidimétrique en milieu anhydre : Calc : 414,573 Tr : 418 Spectre IR: #C#N = 2250 cm-1; #C=0 = 1640 cm-1 Chlorhydrate: C26H27 N2ClOS ; P.M.=451,034 Calc. % : C 69,24 H 6,03 Cl 7,86 N 6,21 0 3,55 S 7,11 Tr. % : 68,75 6,17 8,29 6,43 3,23 7,16 EXEMPLE 6 : (Pvrrolidinvl-l')-4 (thiényl-2")-2 butyronitrile et son citrate. On prépare, en présence de nitrate ferrique, une solution d'amidure de sodium, à partir de 7,25 g (0,315 atome/gr.) de métal et 300 ml d'ammoniac. On agite pendant 20 minutes, et en 1 heure on ajoute 36,9 g (0,3 mole) de (thiényl-2')-2 acétonitrile dilué par son volume d'éther anhydre. On agite pendant une heure et en 30 minutes on introduit dans le mélange réactionnel 44,05 g (0,33 mole) de (chloro-2 éthyl)-l pyrrolidine diluée par un volume égal d'éther anhydre. On agite pendant 2 heures à la température du reflux du solvant. On chasse l'ammoniac tout en ajoutant peu à peu 150ml d'éther anhydre, puis on ajoute 150ml de benzène. On évapore l'éther et chauffe pendant 2 heures à la température du reflux du benzène. On refroidit et on ajoute successivement 17g (0,315 mole) de chlorure d'ammonium, 150ml d'éther saturé d'eau et enfin lOOml d'eau.On acidifie le milieu réactionnel jusqu'à un pH voisin de 2 par une solution d'acide chlorhydrique 4N, on sépare la couche aqueuse, on l'extrait à l'éther et on l'alcalinise par une solution de carbonate de sodium. On extrait à nouveau par de l'éther, on lave la solution éthérée à l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant et on distille le résidu sous pression réduite on obtient 38g (Rendement = 58%) de (pyrrolidinyl1')-4 (thiényl-2")-2 butyronitrile passant de 135 à 138 C sous une pression de 0,8mm. On prépare le citrate par addition de la quantité équimoléculaire d'acide citrique à la base précédente. I1 fond à 990C après cristallisation dans le propanol-2. Analyse Base : C12H16N2 S ; poids moléculaire déterminé par dosage acidimétrique en milieu anhydre. Calc. : 220,339 Tr. : 221,216 Spectre IR : -YC--N =2250 cm 1 Citrate : C18H24N207S ; P.M:412,465 Calc. % : C 52,42 H 5,86 N 6,79 0 27,15 S 7,77 Tr. % : 51,96 5,86 6,54 27,46 7,96 51;99 6,03 6,51 EXEMPLE 7: Benzyl-2 (yrrolidinvl-l')-4 (thiényl-2")-2 butyronitrile. On prépare une solution d'amidure de sodium dans l'ammoniac liquide à partir de 0,72 g (0,0315 atome/gr) de sodium et 100 ml d'ammoniac. Après 15 minutes d'agitation on ajoute en 15 minutes 6,6 g (0,03 mole) de (pyrrolidinyl-l') -4 (thiényl-2")-2 butyronitrile dilué de son volume d'éther anhydre. On agite pendant 1 heure et on introduit en 15 minutes, 4,17 g (0,033 mole) de chlorure de benzyle dilué de son volume d'éther. On agite pendant 4 heures au reflux du solvant et on introduit 1,7 g(O,0315 mole) de chlorure d'ammonium, puis tout en chassant l'ammoniac, 100 ml d'éther saturé d'eau et enfin 100 ml d'eau. On extrait à l'éther, on lave les solutions éthérées avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre on évapore l'éther et on distille le résidu sous pression réduite.On recueille 6,30 g (Rendement : 68%) de benzyl-2 (pyrrolidinyl-l')-4 (thiényl-2")-2 butyronitrile, liquide-jaune pâle, distillant de 154 à 162 C sous une pression de 1,2 mm. Le chlorhydrate solide blanc, recristallisé dans l'acétone fond à 140"C le citrate recristallisé dans le propanol-2 fond à 1300C. Analyse Base : C19H22N2S ; Dosage acidimétrique ; Poids moléculaire déterminé en milieu non aqueux : Calc : 310,464 Tr. : 307,5 Spectre IR: #C#N = 2255 cm-1 Chlorhydrate: C19H23CIN2S Poids moléculaire déterminé par dosage acidimétrique en milieu anhydre en présence de Hg++ Calc. : 346,925 Tr. : 352 Citrate : C25H30N207S ; P.M. : 502,591 Calc. % : C 59,75 H 6,02 N 5,57 0 22,28 Tr. % : 59,42 5,97 5,56 22,28 Le tableau I rassemble un certain nombre de composés de formule (I) avec leurs caractéristiques physiques et les résultats de leurs analyses. Tableau I #R3 N de code R1 R2 -N n Constances Formule brute Analyse #R4 P.M. C H N Cl S SL A 773 H CH2=CH-CH2- -N#-CH3 2 HCl:F = 158 C C17H25N2Cl Calc: 62,84 7,76 8,62 10,91 9,87 324,92 Tr : 62,76 7,84 8,76 11,04 9,98 11,04 C H N Cl S SL A 774 H CH3# -N#-CH3 2 HCl:F = 203 C C17H27CIN2S Calc: 62,45 8,33 8,57 10,84 9,81 CH 326,92 Tr : 61,94 8,44 8,66 11,00 9,76 CH3# 10,89 9,88 CH3# #C2H5 C H N Cl S SL A 775 H CH -N 2 HCl:F = 139 C C15H25CIN2S Calc: 59,87 8,57 9,31 11,78 10,65 CH3# #C2H5 300,90 Tr. : 59,61 8,45 9,11 11,59 10,81 11,76 CH3# #CH3 C H N Cl S SL A 776 H CH -N 2 HCl:F = 149 C C13H21CIN2S Calc: 57,22 7,75 10,27 12,99 11,75 CH3# #CH3 272,84 Tr. : 57,01 7,82 10,06 13,17 11,88 13,15 #CH3 C H N Cl S SL A 777 H ClCH2-CH2-CH2-CH2- -N 2 HCl:F = 146 C C14H22Cl2N2S Calc: 52,33 6,90 8,72 22,06 9,97 #CH3 321,31 Tr. : 51,93 6,68 8,81 22,19 10,40 CH3# C H N Cl SL A 778 H C6H5-CH2- N# 2 HCl:F = 218 C C22H29CIN2S Calc: 67,92 7,51 7,20 9,11 CH3# 389,00 Tr : 67,68 7,71 7,26 9,15 C H N Cl S SL A 779 H C6H5-CH2- -N#O 2 HCl:F = 176 C C19H23CIN2OS Calc: 62,90 6,39 7,72 9,77 8,83 362,92 Tr. : 62,46 6,81 7,68 9,87 8,70 62,42 6,81 7,70 9,71 8,59 C H N Cl S O SL A 780 H H -N#O 2 Base E0,7=156- C12H17CIN2OS Calc: 52,83 6,28 10,28 13,01 11,77 5,83 HCl:F = 134 C 272,80 Tr. : 52,79 6,40 10,44 19,03 11,84 5,95 #(CH2)3CH3 SO3H C H N O S SL A 781 H HC#C-CH2- -N 2 # :F = 189 C C26H34N2O6S2 Calc: 58,40 6,41 17,96 5,24 11,99 #(CH2)3CH3 #COOH 534,70 Tr. : 58,35 6,56 18,15 5,21 12,18 OH #(CH2)3CH3 SO3H C H N Cl S O SL A 782 H ClCH2-CH2-CH2-CH2- -N 2 # F = 163 C C27S39CIN2O6S2 Calc: 55,23 6,69 4,77 6,04 10,92 16,35 #(CH2)3CH3 #COOH 587,20 Tr. : 55,42 6,73 4,78 6,01 10,99 16,37 OH 6,06 #CH3 C H N Cl S SL A 783 H HC#C-CH2- -N 2 HCl:F = 179 C C13H17CIN2S Calc: 58,09 6,37 10,42 13,19 11,93 #CH3 268,81 Tr : 57,98 6,57 10,57 13,05 11,85 .../... #CH3 C H N Cl S SL A 784 H CH3-CH2- -N 2 HCl:F=150 C C12H19ClN2S Calc:55,69 7,40 10,63 13,69 12,39 #CH3 258,81 Tr :55,63 7,51 10,95 13,67 12,46 C H N O S SL A 785 H CH3-CH2- -N#O 2 Cartrate F=86 C C18H26N2O7S Calc:49,11 6,59 6,37 30,54 7,29 414,48 Tr :49,36 6,47 6,46 30,50 7,32 C H N Cl S O SL A 786 H #N-CH2-C#C-CH2 -N#O 2 diHCl:F=135,5 C21H31Cl2N3OS Calc::56,75 7,03 9,46 15,95 7,21 3,60 444,48 Tr :56,96 7,07 9,57 15,56 7,36 3,50 56,78 15,45 C H N Cl S SL A 787 H CH2=CH-CH2- -N# 2 HCl:F=170 C C16H23ClN2S Calc:61,81 7,46 9,01 11,40 10,31 310,89 Tr :61,34 7,49 8,99 11,40 10,45 11,41 10,32 C H N Cl S SL A 788 H CH3- -N# 2 HCl:F=194 C C14H21ClN2S Calc:59,03 7,43 9,84 12,45 11,26 284,85 Tr : :59,22 7,54 10,05 12,36 11,20 12,44 11,16 #(CH2)3CH3 #SO3H C H N Cl S SL A 789 H CH2=CH-CH2- -N 2 # F=202 C C26H36N2O6S2 Calc:58,18 6,76 5,22 17,89 11,95 #(CH2)3CH3 ##COOH 536,72 Tr :57,96 6,85 5,15 18,02 11,84 OH 11,72 .../... # C H N O S SL A 792 H HC # C-CH2- -N O 2 Citrate:F=135 C21H26N2O8S Calc:54,07 5,62 6,00 27,43 6,87 # 466,51 Tr :54,24 5,74 6,15 26,82 6,40 #CH3 C H N Cl S SL A 795 H CH3-(CH2)2- CH2 - -N 2 HCl: F=144 C C24H23N2ClS Calc:58,62 8,08 9,77 12,36 11,18 #CH3 286,87 Tr: 58,64 8,31 9,97 12,23 11,05 58,71 8,17 12,17 #CH2-CH2-CH3 #SO3H C H N O S SL A 796 H CH3 -N 2 # F=154 C C22H30N2O6S2 Calc:54,75 6,27 5,81 19,88 13,29 #CH2-CH2-CH3 #OH #CO 482,62 Tr :54,74 6,43 5,84 19,68 13,45 13,30 #CH2-CH2-CH3 #SO3H C H N O S SL A 797 H CH3-CH2-CH2-CH2- -N 2 # F=156 C C25H36N2O6S2 Calc:57,23 6,91 5,34 18,30 12,22 #CH2-CH2-CH3 #OH #COOH 524,70 Tr ::56,97 6,96 5,37 18,29 12,22 12,27 #CH2-CH2-CH3 #SO3H C H N Cl S O SL A 798 H Cl-CH2-CH2-CH2- -N 2 # F=130 C C24H33CIN2O6S2 Calc:52,88 6,10 5,14 6,50 11,76 17,62 #CH2-CH2-CH3 #OH #COOH 545,12 Tr :52,88 6,16 5,30 6,49 11,98 17,73 11,81 .../... #CH2-CH2-CH3 #SO3H C H N Cl S O SL A 799 H Cl-CH2-CH2-CH2-CH2- -N 2 # F=145 C C25H35CIN2O6S2 Calc:53,70 6,31 5,01 6,34 11,47 17,17 #CH2-CH2-CH3 #OH #COOH 559,15 Tr :53,40 6,46 4,99 6,33 11,44 17,43 6,10 # C H N Cl S SL B 775 H C6H5-CH2- -N -CH3 2 HCl: F=209 C C21H27CIN2S Calc:67,26 7,25 7,47 9,45 8,55 # 374,96 Tr: 67,39 7,64 7,29 9,50 8,46 67,40 7,64 7,26 9,52 8,50 H2O (KF)=1,1% # C H N Cl S SL B 776 H C6H5-CH2- -N 2 HCl: F=140 C C19H23N2SCl Calc:65,05 6,73 7,98 10,11 9,14 # 346,92 Tr :64,94 6,80 7,67 9,99 8,95 64,93 6,96 #CH3 C H N Cl S SL B 777 H C6H5CH2- -N 2 HCl: F=186 C C23H25N2SCl Calc:69,58 6,35 7,06 8,93 8,08 #CH2-C6H5 396,96 Tr :69,57 6,55 6,88 8,98 8,02 69,55 6,54 6,89 #CH3 C H N Cl S SL B 778 H CH3-CH2-CH2-CH2- -N 2 HCl: F=143 C C20H27CIN2S Calc:66,18 7,50 7,72 9,77 8,83 #CH2-C6H5 362,95 Tr :65,98 7,77 7,65 10,10 8,85 66,19 8,00 10,01 8,80 C2H5O # C H N O S SL B 780 #C-CH2 -N 2 Citrate F=70 C C22H30N2O9S Calc:53,00 6,06 5,62 28,88 6,43 O # 498,54 Tr :52,64 5,87 5,45 29,05 6,41 52,80 5,89 5,50 6,45 .../... C2H5O# #CH3 C H N O S SL B 781 H C-CH2- -N 2 Citrate F=76 C C20H28N2O9S Calc: 50,84 5,97 5,93 30,48 6,79 O# #CH3 472,50 Tr : 50,30 5,72 5,60 31,61 6,58 50,51 5,87 5,65 5,51 CH3# #CH3 C H N Cl S SL B 782 H CH- -N 2 HCl: F=125 C C19H25ClN2S Calc: 65,40 7,22 8,03 10,16 9,19 CH3# #CH2-C6H5 348,93 Tr : 65,07 7,16 7,77 10,10 9,02 65,18 7,34 10,04 8,98 #C2H5 C H N Cl S SL B 785 H Cl-CH2-CH2- -N 2 HCl: F=157 C C14H22Cl2N2S Calc: 52,33 6,90 8,72 22,04 9,98 #C2H5 321,30 Tr : 52,38 7,08 8,87 22,03 9,89 C H N Cl O S SL C 777 C6H5-CO- CH3- -N# 2 HCl: F=206 C C20H23ClN2OS Calc: 64,07 6,18 7,47 9,46 4,27 8,55 374,93 Tr : 64,33 6,16 7,46 9,60 8,70 C H N Cl S SL C 775 H CH2=CH-CH2- -N# 2 HCl: F=170 C C15H21ClN2S Calc: 60,69 7,13 9,44 11,94 10,80 296,86 Tr : 60,74 7,18 9,42 11,93 10,79 CH3 C H N Cl S SL C 776 H CH2=CH-CH2- -N# 2 HCl: F=200 C C18H27ClN2S Calc: 63,79 8,03 8,26 10,46 9,46 CH3 338,95 Tr : 63,68 7,99 8,30 10,53 9,45 C H N Cl S S 1102 H CH3-CH2- -N#CH3 2 HCl: F=190 C C16H25N2S Calc: 61,42 8,05 8,95 11,33 10,25 312,91 Tr : 60,85 8,29 8,28 11,64 9,79 #CH3 S 100 H H -N 2 E1mm=135-6 C C10H14N2S Titrage acidimétrique en milieu non #CH3 194,30 aqueux : Tr: 196 #C2H5 S 200 H H -N 2 E1mm=139 C C12H18N2S Tr: 221 #C2H5 222,35 #CH2-CH2-CH3 S 300 H H -N 2 E0,7=132-4 C C14H22N2S Tr: 245 #CH2-CH2-CH3 250,11 #CH2-CH2-CH2-CH3 S 400 H H -N 2 E0,7=144-6 C C16H26N2S Tr: 280 #CH2-CH2-CH2-CH3 278,46 S 600 H H -N# 2 E1mm=168 C C13H18N2S Tr: 233 234,36 S 1100 H H -N#CH3 2 E1,1=175 C C14H20N2S Tr: 245 248,39 #CH3 S 4100 H H -N 2 E1,3=215-20 C C17H20N2S Tr: 270 #CH2-CH2-C6H5 284,43 CH3 S 1000 H H -N# 2 E1,1=178-80 C C15H22N2S Tr: 264 CH3 262,42 .../... #O C H N Cl O S SL B 786 #-C- #-CH2- -N# 2 HCl F=215 C C26H27N2OSCl Calc: 69,24 6,03 6,21 7,86 3,55 7,11 451,04 Tr : 68,75 6,07 6,43 8,29 3,23 7,18 7,20 C H N O S SL A 794 -H -H -N# 2 Citr: F=99 C C18H24N2O7S Calc: 52,42 5,86 6,79 27,15 7,77 412,46 Tr : 51,96 5,86 6,54 27,46 7,96 51,99 6,03 6,51 #CH3 Titrage acidimétrique en milieu non SM 100 -H -H -N 3 E1,3=136-9 C C11H16N2S aqueux Tr: 208,5 #CH3 208,31 #CH3 -d S 3100 -H -H -N 2 E1,1=210-4 C C16H18N2S Tr: 264 #CH2# 270,39 #CH3 C H N S Cl SL B 779 -H CH2=CH-CH2- -N 2 HCl: F=125 C C19H23N2SCl Calc: 65,78 6,68 8,07 9,24 10,22 #CH2# 346,90 Tr : 65,84 6,65 7,91 9,21 10,35 H C H N S Cl SL B 784 -H #C- -N#O 2 HCl: F=140 C C19H23N2O2SCl Calc: 6,23 6,12 8,44 8,46 9,36 OH 378,90 Tr : 6,40 6,05 8,40 8,26 9,49 8,44 9,53 C H N O #O #C2H5 C22H32N2O9S Calc: 32,78 6,44 5,60 28,77 SL B 783 -H C2H5-O-C-CH2- -N 2 Citr: F=90 C 500,56 Tr : 52,50 6,47 5,57 29,15 #C2H5 décomp. 52,19 6,21 5,35 29,33 52,24 6,43 5,30 .../... C H N O S SL A 791 -H #-CH2 -N# 2 Citr: F=130 C C25H30N2O7S Calc: 59,75 6,02 5,57 22,28 6,37 502,57 Tr : 59,42 5,97 5,56 22,28 6,47 #CH3 Base Titrage acidimétrique en milieu nou S 108 -H #-CH2- -N 2 E2,0=185-6 C C17H20N2S aqueux Tr: 285,5 #CH3 284,41 #C2H5 Base S 203 -H n Butyle -N 2 E1,5=170-5 C C16H26N2S Tr: 273 #C2H5 278,45 #C2H5 Base S 206 -H CH2=CH-CH2- -N 2 E1,1=138-9 C C15H22N2S Tr: 259 #C2H5 262,41 #C2H5 Base S 207 -H CH#C-CH2- -N 2 E0,4=145-6 C C15H20N2S Tr: 263 #C2H5 260,41 Base C13H18N2S Tr: 232 S 501 -H -CH3 -N# 2 E1,0=152-4 C 234,53 Base C16H24N2S Tr: 281,5 S 503 -H CH3-(CH2)2-CH2- -N# 2 E1,3=173-4 C 276,61 #CH3 Base C15H22N2S Tr: 264 S 509 -H -CH -N# 2 E1,0=150-4 C 262,41 #CH3 #O Base C H N O S SB 1108 #C- -CH2# -N#CH3 2 F = 114 C C28H30N2OS Calc: 75,98 6,83 6,33 3,61 7,24 442,60 Tr : 76,00 6,83 6,28 3,59 7,32 Tr: 455 #O HCl C H N O S F Cl SF 508 F#C- -CH2# -N# 2 F = 205 C C26H26OSFCl Calc: 66,58 5,59 5,97 3,41 6,84 4,05 7,56 469,00 Tr : 66,43 5,70 6,16 3,35 7,32 3,99 7,60 Tr: 4833 S 700 H H -N#O 2 E0,7=156-159 C C12H16N2OS Titrage acidimétrique en milieu non 236,33 aqueux : Tr 236 #CH3 S 100H H H -N 3 E1mm=143-146 C C11H16N2S #CH3 208,32 Tr: 204,5 ClH C20H21FN2OS C H N O S F SLC 778 F#CO -CH3 -N# 2 F=109 C 356,35 Calc: 67,38 5,94 7,86 4,49 8,99 5,33 Tr : 67,51 5,95 7,90 4,46 9,18 5,16 #CH3 ClH SLC 779 H #CH2 -N 3 C18H23N2Cl C H N S Cl #CH3 F = 210 C 334,89 Calc: 64,55 6,92 8,37 9,57 10,59 Tr : 64,44 6,95 8,28 9,52 10,66 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés, en particulier comme spasmolytiques et vasodilatateurs. Le tableau II rassemble les résultats obtenus sur les composés SL A 778, SL A 791, SL B 777, SL B 778, SL B 779, SL C 776 et SL C 777, qui sont représentatifs de la série, en comparaison de ceux fournis par la papavérine, choisie comme substance de référence. Toxicité aigus Les essais ont porté sur des souris Swiss des deux sexes, de souche CDI, d'un poids moyen de 20 grammes. Les doses léthales 50% ont été déterminées graphiquement. Action spasmolytiue sur l'iléon isolé de Cobaye. L'activité antagoniste des composés de l'invention a été déterminée in vitro, sur l'iléon isolé de cobaye vis-à-vis d'une dose de chlorure de Baryum capable de provoquer une contraction submaximale. L'activité de la papavérine étant prise arbitrairement comme égale à 1, les résultats obtenus sur les composés de l'invention sont exprimés en valeur relative. La CA 50 (concentration capable d'inhiber la contraction de 50%) de la papavérine a été, dans ces expériences, de l'ordre de îxlO -5 g/ml Action vasodilatatrice périphérique. L'action vasodilatatrice périphérique des composés a été étudiée par détermination du débit fémoral chez le Chien anesthésié au Nembutal après injection intra-artérielle du composé (injection de 0,5 ml en 60 secondes dans tine collatérale de l'artère fémorale). Le débit fémoral a été enregistré au moyen d'un débitmètre électromagnétique Statham en utilisant un capteur placé directement sur l'artère fémorale en aval du point d'injection. On s'est assuré que, dans les mêmes conditions d'injection (volume et vitesse) le solvant (soluté isotonique de chlorure de sodium) n'avait qu'une action insignifiante sur le débit fémoral. Les effets ont été déterminés selon deux paramètres 10. l'augmentation maximale du débit fémoral (ml/min.) 2 - la surface comprise entre la courbe d'augmentation du débit fémoral et la ligne de base de ce débit (cm) Des doses actives moyennes correspondant à chacun de ces paramètres ont été définies comme les doses pour lesquelles 10. l'augmentation maximale du débit est de 40ml/min. 2 - la surface représentant l'augmentation du débit est de 1cm. L'activité des composés a été comparée à celle de la papavérine. Les résultats de ces essais figurent dans le tableau II. I1s montrent que quatre d'entre eux sont doués d'une activité spasmolytique supérieure à celle de la papavérine et que parmi ces derniers le composé SL B 779 est 4 à 6 fois (selon les tests mis en oeuvre) plus actif que la papavérine et environ 2 fois moins toxique que cette dernière (voie orale et voie intrapéritoneale) Tableau II Composé Toxicité aiguë Activité Débit fémoral Souris Spasmoly Chien DL 50 mg/kg tique DAM mg/kg voie I.A in vitro per os I.P. Valeurs Débit Surface Relative SL A 778 Chlorhydrate 165 75 3,5 0,70 0,60 SL A 791 Citrate 600 300 2 2,00 1,00 SL B 777 Chlorhydrate 520 300 1,7 4,00 3,00 SL B 778 chlorhydrate 420 150 1,8 4,00 3,00 SL B 779 Chlorhydrate 560 150 3,8 0,06 0,10 SL C 776 Chlorhidrate 300 - 3,7 - SL C 777 Chlorhydrate 200 - 5 - - Papavérine chlorhydrate 300 90 1 0,40 0,50 Ces résultats montrent que les composés de l'invention ont une activité spasmolytique 1,7 a 5 fois plus forte que celle de la papavérine ; ce sont également des vasodilatateurs efficaces, le SL B 779, en particulier est au moins 5 fois plus actif que la substance de référence à cet égard. Les composés de l'invention sont donc des médicaments utilisables en médecine humaine et vétérinaire dans les spasmes de la musculature lisse et, notamment, comme vasodilatateurs périphériques. L'invention comprend, par conséquent toute composition pharmaceutique renfermant les composés (I) en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, rectale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est à dire les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, la prise unitaire de composé (I) pouvant varier entre 5 et 100 mg et la dose quotidienne étant comprise entre lOmg et lg. Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 10 à 300 mg de composé (I) administrés au patient à raison de 1 à 3 par 24 heures. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés injectables tamponnés à pH physiologique, préparés de façon extemporanée ou à l'avance, la prise unitaire de composé (I) varie de 5 à 20 mg et la dose quotidienne est comprise entre 5 et lOOmg. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés du thiényl-2 acétonitrile répondant à la formule générale (i) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical benzoyle pouvant porter 1 à 3 substituants choisis dans le groupe formé par les halogènes, en particulier le fluor, R2 représente : soit un atome d'hydrogène, soit un radical allyle, alkényle ou alkinyle, en channe liné aire ou ramifiée renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et pou vant porter un substituant choisi dans le groupe constitué par les halogènes, notamment le chlore, le radical carboxyle, les radicaux alkoxy-carbonyle, l'alkyle de ces derniers renfermant 1 å 3 atomes de carbonate, et les radicaux aminé8, l'amine étant notamment un hétérocycle azoté comportant 5 ou 6 chaînons, re lié à la channe aliphatique par son atome d'azote, soit enfin un radical benzyle ou a-hydroxybenzyle, R3 et R4, qui sont identiques ou différents, représentent, indépendamment l'un de I'autre, un radical alkyle en channe linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 6 atomes de carbonate, ou un radical phénylalkyle dont la channe alkylénique posse- de 1 à 3 atomes de carbone ou bien forme un radical hétérocyclique azoté, renfermant 5 à 7 chainons pouvant comporter un second hétéroatome tel que 0, S ou N et porter 1 à 3 substituants choisis entre le radical méthyle et le radical éthyle, et n représente 2 ou 3, " à l'exception des composés pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical sec-butyle et représentent un cycle pyrro lidinique, pipéridinique ou morpholinique". 2) Sels d'addition des composés selon la revendication 1) aux acides minéraux et organiques thérapeutiquement acceptables. 3) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels R1 et R2 représentent H, n est le chiffre 2 et représente un radical diéthylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, N-méthyl N-benzyl amino, N-méthyl N-phénéthylamino, pyrrolidino, morpholinoa pipéridino, méthyl-4 pipéridino ou diméthyl-2,6 pipéridino. 4) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2), dans lesquels R1 et R2 représentent H > n est égal à 2 ou 3 et représente un radical diméthylamino. 5) Composés selon lune quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels R, représente H, n est égal à 2 > R2 représente un radical méthyle, éthyle, isopropyle ou n-butyle et représente un radical diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, N-méthyl N-benzylamino, N-méthyl N-phénéthylamino, pyrrolidino, morpholino, pipéridino, méthyl-4 pipéridino ou diméthyl2,6 pipéridino. 6) Le n-butyl-2 N-benzyl N-méthyl-amino-4 thiényl-2 butyronitrile et ses sels. 7) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels R, représente H, n est égal à 2, R2 représente un radical allyle ou propynyle représente un radical diméthylamino, diéthylamino, di-n-butylamino, pyrrolidino, morphoîino, pipéridino, méthyl-4 pipéridino, diméthyl-2,6 pipéridino ou N-méthyl N-benzylamino. 8) L'allyl-2 N-benzyl N-méthyîamino-4 (thiényl-2)-2 butyronitrile et ses sels. 9) L'allyl-2 (dimÇthyl-2,6) pipéridinyl-1)-4 (thiényl-2)-2 butyronitrile et ses sels. 10) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels R1 représente H, n est égal à 2, R2 représente un radical chloro-2 éthyle, chloro-3 n-propyle, chloro-4 n-butyle, et représente un radical diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, pyrrolidino ou morpholino. 11) Composés selon ltune quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels Ri représente H, n est égal à 2, R2 représente un radical benzoyle ou u-hydro- xy-benzyle et représente un radical N-méthyl N-benzyl amino, pyrrolidino, morpholiho, méthyl-4 pipéridino, ou diméthyî-2,6 pipéridino. 12) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2), dans lesquels R1 représente H, n est égal à 2 ou 3, R2 représente un radical benzyle et représente le radical diméthylamino. 13) Le benzyl-2 N-benzyl N-méthylamino-4 (thiényl-2)-2 butyronitrile et ses sels. 14) Le benzyl-2 (pyrrolidinyî-î)-4 (thiényl-2)-2 butyronitrile et ses sels. 15) Le benzyl-2 (diméthyl-2,6 pipéridinyî-l)-4 thiényl-2 butyronitrile et ses sels. 16) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) dans lesquels R1 représente un radical benzoyle ou p-fluoro-benzoyle, n est égal à 2, représente un radical pyrrolidino et R2 représente un radical méthyle ou benzoyle le. 17) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 16). 18) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon lune quelconque des revendications 1) à 16). 19) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) caractérisée par le fait que l'on condense le thiényl-2 acétonitrile avec un composé de formule puis avec un composé de formule X-R2 ou et enfin, éventuellement avec un halogénure de benzoyle qui peut porter, sur le noyau phénile, 1 à 3 substituants choisis dans le groupe des halogènes, les symboles R2, R3 et R4 ayant les significations déjà spécifiées dans la revendication 1) et X représentant un halogène, en particulier le chlore ou le brome. 20) Variante de la méthode de préparation selon la revendication 19) caractéri- sée par le fait que l'on inverse les deux premières étapes de la préparation.