FR 2285140 A1 19760416 FR 7528919 A 19750922 La présente invention concerne des composés acétylés ayant des propriétés médicinales, la synthèse de ces composés et leur utilisation en médecine. La Demanderesse a en effet trouvé que les composés acétylés de formule I définie ci-dessous exercaient chez les mammifères,et in vitro sur des préparations de mammifères, une action inhibitrice de réactions allergiques liées à la présence d'anticorps réaginiques du type responsable de l'asthme chez l'homme, et que cet effet pouvait être attribué à la suppression de la libération de médiateurs anaphylactiques. Dans la formule I I désigne un groupe carboxylique ou un sel de ce groupe, un groupe alcoxycarbonyle dont la partie allylique peut avoir de I à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4, ou bien un groupe carboxamide éventuellement substitué sur l'azote par un ou deux groupes alkyles ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4, ou par un groupe acyle ayant de 1 à 7 atomes de carbone. L'activité inhibitrice des composés de formule I a été montrée (a) par des essais utilisant la réponse d'ana- phylaxie cutanée passive (essai APC) dans lesquels on mesure la réaction cutanée produite par l'interaction entre l'antigène spécifique injecté par voie intraveineuse et l'anticorps réaginique fixé par les cellules, qui a été préalablement injecté dans la peau d'un mammifère (voir par exemple S. Ovary: Bedon. Proc. Ma. Soc. exp. Biol. 24, 94 (1965)), (b) par la mesure de la quantité d'histamine libérée par le dextrane et la pnosphatidyl-sérine de mastocytes péritonéales (voir par exemple 1. Brit. J.Pharmac. 50 137 (1974) et 2. Science 173 1034 (1971), et (c) par la détermination de l'histamine libérée par des tissus pulmonaires humains broyés qui ont été passivement sensibilisés in vitro avec un anticorps réaginique introduit avec 11 antigène homologue (3r. Med. J. 2,272 (1968)). L'action anti-allergique observée est indépendante de tout effet inhibiteur sur la prostaglantine synthétase. L'activité des composés de formule I a été montrée par les essais cidessus avec des solution de l'anion carboxylate. Pour une raison de commodité, les composés de formule I dans lesquels X est un groupe alcoxycarbonyle seront appelés par la suite "esters" de formule I, et de même, on appellera "amides" de formule I les comoosés dans lesquels X est un groupe carboxamide éventuellement substitué, et "sels" de formule I ceux dans lesquels Z désigne un sel du groupe carboxylique. Les sels de formule I pouvant être utilisés en pharmacie sont par exemple les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme le sodium et le potassium, de métaux alcalino-terreux comme magnésium et le calcium, ainsi que les sels de bases organiques, par exemple des sels d'amines comme la triéthanolamine et la diéthylamino-ethylamine, la pipérazine et la morpholine. Particulièrement intéressants sont les sels solubles dans l'eau, en particulier ceux dont la solubilité est d'au moins I mg/ml. L'activité anti-allergique des sels de formule I réside dans l'anion, la nature du cation ne contribuant pas à son activité, mais naturellement le cation doit convenir aux usages médicaux. Des cations pharmaceutiquement acceptables pour les composés de formule I sont- par exemple les cations hydrogène et ammonium,les cations de métaux alcalins comme le sodium et le potassium, de métaux alcalino-terreux comme le calcium et le magnésium, ainsi que de bases organiques, par exemple des cations alkylammoniums d'åikylamines comme la triéthanolamine et la diéthylamino-éthylamineX , ainsi que les cations pipéra- zinium et morpholinium. Des groupes carboxamides ayant des substituants appropriés sont par exemple les groupes N-alkyl et X,-dialkyl- carboxamides dont lâ partie alkylique peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4. D'autres groupes carboxamides substitués sont les groupes N-acyl-carboxamides dont le radical acyle a de 1 à 7 atomes de carbone, y compris le radical benzoyle. Ta préparation des composés de formule I peut se faire par toute méthode connue pour ces composés et pour des composés ayant une structure analogue, par exemple par les méthodes décrites dans la publication Berichte 30, 1776 (1897) et 47, 156 (1914). On les prépare en général en traitant l'acide acétylsalicylique avec un acide de Bruis, par exemple le chlorure d'aluminium, ou par acétylation d'un composé 2-X-PhOE, X ayant la signification indiquée pour la formule I. Les amides,esters et sels de l'acide peuvent être obtenus directement par la méthode sslacétylation ou bien formés à partir de l'acide, avec ou sans isolement préalable de celui-ci. Tes esters et les amides peuvent CAtre préparés par toute méthode traditionnelle comprenant l'estérification de l'acide ou du chlorure d'acide avec un alcanol ou un alcool arylique pour former l'ester allylique ou arylique corresponaant, et la réaction de l'acide ou du chlorure d'acide avec l'ammo- niac ou une amine pour obtenir l'amide correspondant éventuellement substitué. Les composés de formule I sont intéressants pour le traitement ou la prophylaxie d'états allergiques ches les mammifères, comme l'asthme et autres états allergiques de la poitrine, le rhume des foins (rhinite allergique), la conjonctivite, llurticaire et l'eczéma. Ils sont particulièrement utiles pour le traitement de l'asthme d'hyper- sensibilité du type I à médiateurs réaginiques (asthme dit "extrinsèque"), ainsi que de l'asthme dit "intrinsèque" pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être montrée. L'importance d'une dose prophylactique ou théra- peutique d'un composé de formule I dépend naturellement de la nature et du degré de l'état allergique à traiter ainsi que du composé particulier choisi et de la voie d'administration En général, la dose sera comprise entre 2 g et NOQçlg par kg de poids corporel d'un mammifère. Dans le cas d'un état allergique tel que défini ci-dessus, par exemple de L'asthme de type allergique, une dose convenable sera de 20 g à 0,5 mg, par exemple d'environ 0,1 à 0,5 mg de corps actif, par kg de poids eorporel du malade à traiter, lorsque le traitement se fait par une administration pulmonaire telle que décrite ci-après. Dans le cas d'un médicament pour l'admInistration par voie intraveineuse, les doses appropmi-es sont de 0,2 à 10 mg/kg (de préférence de 1 à 5 m), et dans le cas d'une administration par la voie orale, les doses appropriées sont de 1 à 50 mg/kg, de préférence de 5 à 40 mg/kg, mieux encore d'environ 10 mo/kg. Si l'on utilise une composition pour l'administration nasale ou oculaire, par exemple dans le traitement de la rhinite allergique, des doses appropriées sont de 0,5 à 25 mg d'un composé de formule I par patient, 'les compositions pharmaceutiques ou médicaments selon la présente invention comprennent un composé de formule I comme matière active et peuvent aussi contenir un véhicule pour usages pharmaceutiques, avec éventuellement d'autres ingrédients ayant une action thérapeutique0 Ces médicaments comprennent des compositions pour l'administration par la voie orale,rectale, ophtalmique, pulmonaire , nasale, dermique, topique ou pa rentdrale (hypodermique, intramusculaire et intraveineuse), mais la meilleure voie d'administration, pour un cas particulier donné, dépend de la nature et du degré de la maladie à traiter, ainsi que de la nature du corps actif. Ces médicaments peuvent être facilement présentés sous forme d'unités de prise et préparés suivant toutes les méthodes bien connues de la pharmacie. Les présents médicaments pour l'administration orale peuvent se présenter sous forme d'unités de prise telles que capsules, cachets ou comprimés contenant chacun une quantité déterminée du corps actif, en solution ou en suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ou dans une émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile. Chaque unité de prise contiendra avantageusement de 50 à 500 mg de l'ingrédient actif. Une forme de médicaments particulièrement intéressante pour le traitement de l'asthme allergique est une composition pour l'administration par voie pulmonaire, par la cavité buccale, de préférence en particules ayant un diamètre de 0,5 à 7 microns, mieux encore de 1 à 6 microns, contenant l'ingrédient actif, qui sont introduites dans les poumons du malade.Ces compositions sont avantabeusement présentées sous forme de poudres sèches pour l'administration au moyen d'un appareil d'inhalation de poudres ou de récipients autopropulseurs de poudres, la poudre comprenant de préférence des particules contenant l'ingrézient actif, dont au moins 98 cjo en poids contre un diamètre supérieur à 0,5 e et au moins 95 k en nombre un diamètre inférieur à 7 p. De préférence, au moins 95 % en poids des particules auront un diamètre supérieur à 1 F et au moins 90 % en nombre un diamètre inférieur à Les compositions sous forme de poudres sèches comprendront de préférence une fine poudre solide comme diluant et seront avantageusement présentées dans des capsules perçables, par exemple de gélatine. Les compositions autopropulsives peuvent fournir soit une poudre,soit l'ingrédient actif sous forme de gouttelettes d'une solution ou d'une suspension, celles fournissant une poudre comprenant un propulseur liquide dont le point d'ébullition est inférieur à 1800 à la pression atmosphérique, propulseur qui peut, d'une manière générale, constituer de 50 à 99,9 5 en poids de la composition, le corps actif en représentant de 0,1 à 20 yo en poids, par exemple environ 2 %. Dans de telles conpositions, le véhicule peut comprendre d'autres constituants, en particulier un surfactif liquide non ionique ou un surfactif solide anionique, ou un diluant solide (de préférence en particules du même ordre de grandeur que celles du corps actif), ou bien les deux à la fois. Le surfactif peut représenter jusqu'à 20 % du poids de la composition, mais de préférence il représentera moins de 1 h. 'les compositions autopropulsives dans lesquelles l'ingrédient actif est en solution comprennent, avec celui-ci, un propulseur et un cosolvant, avec avantageusement un stabilisant anti-oxydant. Be cosolvant peut constituer de 5 à 40 % du poids de la composition, mais de préférence moins de 20 %. 'les médicaments selon la présente invention peuvent aussi être présentés sous forme de solutions aqueuse ou de solutions alcooliques diluées, éventuellement de solutions stériles, de l'ingrédient actif, destinées à être utilisées dans un appareil de nébulisation ou d'atomisation. 'les médicaments selon l'invention pour l'administration par la voie parentérale comprennent avantagousement des solutions aqueuses stériles du corps actif, qui sont de préférence isotoniques avec le sang du malade à traiter et qui comprendront avantageusement un agent de conservation comme le thiomersalate. 'les présents médicaments pour usages locaux comprennent des compositions convenant pour l'administration sur la peau, dans les yeux, le nez et la bouche, Les médicaments destinés à être utilisés'sur la peau comprennent des lotions et crèmes contenant des émulsions liquides ou semi-solides, huile dans l'eau ou eau dans l'huile, ainsi que des pommades, contenant de préférence de 0,2 à 5 % en poids par volume du corps actif 0 Il est bon que les crèmes et pommades contiennent un agent de conservation, par exemple l'hydroxybenzoate de méthyle. 'les médicaments destinés à être mis dans l'oeil comprennent des gouttes ophtalmiques contenant l'ingrédient actif en solution aqueuse ou huileuse, ainsi que des pommades contenant de préférence de 0,2 à 5 Les médicaments pour l'administration dans le nez comprennent des poudres, compositions autopropulsives et à pulvériser semblables à celles qui ont été décrites pour l'administration par la voie pulmonaire mais ayant, lorsqu'elles sont dispersées, des particules un peu plus grosses, de l'ordre de 10 à 200 microns. D'autres compositions pour l'administration nasale comprennent une poudre grossière en particules de 20 à 500 microns, que l'on prend comme une poudre à priser, c'est-à-dire par une inhalation rapide par les narines au moyen d'un récipient que l'on maintient près du nez. Une autre composition pour l'administration nasale est constituée par des gouttes contenant de 0,2 à 5 IS en poids par volume du corps-actif en solution aqueuse ou huileuse. Les médicaments pour usages locaux dans la bouche comprennent des pastilles contenant de 10 à 100 mg du corps actif dans un véhicule aromatisé, en général du saccharose avec de la gomme arabique ou de la gomme adragante, ainsi que des pastilles comprenant 10 à 100 mg du corps actif dans une base inerte comme de la gélatine et du glycérol, ou du saccharose et de la gomme arabique D'autres ingrédients ayant une activité thérapeutique, pouvant être inclus dans les présents médicaments, en particulier dans le cas où ceux-ci sont destinés au traitement de l'asthme allergique, sont par exemple des bronchodilatateurs comme l'isoprénaline, l'adrénaline, l'orciprénaline, l'isoéthanine ou leurs sels d'addition avec des acides tolérés par l'organisme, notamment le sulfate d'isoprénaline, la proportion du bronchodilateur pouvant être avantageusement de 0,1 à 50 , du poids de l'ingrédient actif présent. Sont exclus du domaine de la présente invention les mélanges non stériles qui sont de simples solutions ou suspensions des composés connus de formule I dans des solvants ou liquides connus pour être utilisés dans la synthèse et l'isolement des composés par les méthodes qui ont été décrites plus haut, Cette invention comprend les solutions et suspensions connue s qui peuvent être données aux malades à traiter et qui contienent en plus au moins un autre ingrédient pharmaceutiquement acceptable. En résumé, l'invention comprend notamment, la liste n'étant pas limitative : 1. Les composés de formule I tels qu'ils ont été définis plus haut, dans la mesure oû,il-s'agit de produits nouveaux. 2. 'la synthèse de ces composés suivant toutes les méthodes connues pour leur préparation ainsi que pour la préparation de composés ayant une structure chimique analogue. 3. Les médicaments comprenant un composé de formule I avec un véhicule pour usages pharceutiques, mais à I' erlusion des solutions aqueuses connues du 5-acétylsalicylate de sodium ne contenant pas d'autre inbrédient pharmaceutiquement acceptable. 4 Les compositions inJectables stériles comprenant un composé de formule I avec un véhicule pour usages pharma- ceutiques et de préférence un agent de conservation. 50 les compositions pour l'administration par la voie orale, constituées par des unités ds prise contenant chacune une quantité déterminée dgun composé de formule I, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques0 6. Un médicament comprenant de l'acide 5-acétylsalicylique en mélange avec un véhicule pour usages pharma ceutique s0 7. Un médicament comprenant du 5-acétylsalicylate de sodium en mélange avec un véhicule pour usages pharmaceutiques, à l'exclusion des solutions aqueuses ne contenant pas d'autre ingrédient pharmaceutiquement acceptable. 8. La préparation des médicaments ci-dessus par toutes les méthodes traditionnelles de la pharmacie. 90 L'utilisation des composés et médicaments cidessus pour le traitement ou la prophylaxie de maladies allergiques chez les mammifères. 100 Les médicaments solides ou semi-solides comprenant un composé de formule I sous la forme d'une matière solide finement divisée avec un véhicule solide ou semi-solide pour usages pharmaceutique se 11. 'les comprimés comprenant un composé de formule I en mélange intime avec un véhicule pour usages pharmaceutiques. 'les exemples ci-après illustrent la présente invention 4 EXEPf;E 1 : SiroD Sel sodique de l'acide 5-acétyl salicylique 5,0 g Saccharose 50,0 g Eydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Glycérol 10,0 g Agent aromatisant q. s. Eau purifiée pour 100,0 mi. On dissout l'hydroxybenzoate de méthyle dans 50 ml d'eau purifiée à 800C, on ajoute le saccharose et on le dissout puis on laisse refroidir la solution. On ajoute ensuite le glycérol, le 5-acétylsalicylate de sodium et l'agent aromatisant avec le reste de l'eau, le sirop ainsi obtenu contenant 250 mg diacide 5-acétylsalicylique dans 5 ml. EXE 2 : Suspension sirupeuse Acide 5-acétylsalicylique en poudre fine 5,0 g Saccharose 50,0 g Glycérol 10,0 g Saccharine sodique 0,1 g Poudre de gomme adragante 0,3 g Poudre de gomme arabique 0,3 g Hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Agent aromatisant q.s. Eau purifiée pour 100,0 ml. Les poudres de gomme adragante et de gomme arabique sont dispersées dans le glycérol, le mélange est ajouté à une solution dans l'eau de l'hydroxybenzoate de méthyle, de la saccharine sodique et du saccharose puis on ajoute l'acide 5-acétylsalicylique et on le disperse et finalement on ajoute ltagent aromatisant et on dilue le mélange au volume voulu. EXEMPLE 3 : Gouttes nasales Sel sodique de l'acide 5-acétylsalicylique 0,5 g Chlorbutol 0,5 g Chlorure de sodium 0,5 g Eau distillée pour 100,0 ml. Tes ingrédients sont dissous ensemble dans 90 % de l'eau nécessaire puis la solution est diluée au volume voulu et filtrée SIEEPbZ 4 : Gouttes ophtalmiques Sel sodique de acide 5-acétyl salicylique 0,5 g Chlorure de sodium 0,6 g Hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g Alcool phényl-éthylique 0,5 mi Eau distillée pour 100,0 mi. On dissout l'hydroxyben oate de méthyle dans 90 Iol d'eau à 800C, on laisse refroidir la solution puis on ajoute les autres ingrédients, on dilue la solution au volume voulu et on la stérilise par filtration. EXEMPLE 5 : Solution in,iectable Sel sodique de l'acide 5-acétyl salicylique 10,0 g Eau pour injections pour 100,0 ml Chlorocrésol 0,1 g. On dissout le sel sodique dans l'eau et on le dilue au volume voulu puis on stérilise la solution par filtration et on la répartit aseptiquement dans des flacons que l'on ferme avec un bouchon de caoutchouc approprié et que l'on scelle, EI 6 : Pommade Acide 5-acétylsalicylique en poudre fine 5,0 g Paraffine blanche molle 95,0 g. On mélange l'acide avec un peu de la paraffine et on triture le mélange pour former une pâte lisse que l'on incorpore progressivement au reste de la paraffine, puis on répartit la pommade ainsi obtenue dans des tubes métalliques. EXEMPLE 7 Comprimé Acide 5-acétylsalicylique 250 mg Lactose 100 mg Amidon 60 mg Polyvinyl-pyrrolidone 10 mg Stéarate de magnésium 5 mg 425 mg. On mélange l'acide avec le lactose et l'amidon, on granule le mélange avec une solution dans l'eau de la polyvinyl-pyrrolidone puis on sèche les granules, on leur mélange le stéarate de magnésium et on presse le mélange pour former -des comprimés de 425 mg contenant 250 mg d'acide 5-acétylsalicylique. EXEMPlE 8 : Capsule Acide 5-acétylsalicylique 250 mg Lactose 100 mg Amidon 30 mg. On mélange intimement les poudres entre elles et avec le mélange on remplit des capsules de gélatine dure qui contiennent chacune 250 mg d'acide 5-acétylsalicylique. EXEMPLE 9 : Activité anti-allergique A. En opér sur des rats Wistar, on prépare des suspensions de cellules péritonéales contenant des mastocytes et on les fait incuber avec un mélange de dextrane et de pnosphatidyl-sérine et du composé à examiner, à savoir l'acide 5-acetylsalicylique, en suivant les procédés de Garland, L.G. & Mongar, J.L., Brit J0 Enarmac 50 137-154 (1974) (voir également Goth et al Science 173 1034-5 (1971)), puis on titre l'histamine libérée et l'histamine résiduelle sur l'iléon de cobaye atropinisé suivant la méthode de Boura, A.L.A., Mongar, J.TO & Schill, H000 Drit, J.Pharmac, Chemother, 2 24-30 (1954). Résultats L'histamine libérée est exprimée en pourcentage de l'histamine totale initialenent présente (libarée + résiduelle), avec correction pour la libération spontanée en l'absence de dextrane et de phosphatîdyl-sérine. Pour une concentration 10-4 molaire en acide 5-acétylsalicylique, on obtient un degré d'inhibition de la libération d'histamine de 77 %. B. On étudie l'activité anti-allergique de l'acide 5-acêtylsalicylique par administration orale à des rats, suivant la méthode de Goose, J., et al., Immunology, 16, 749 (1969), mais modifiée pour un haut titre dilué d'anticorps réaginiques produits suivant Orr T.S.C, et al., Immunology, 20, 185 (1971). On a obtenu les résultats suivants Dose : mg de médicament Degré d'inhibition % par kg de poids corporel Degré d'inhibition % Voie 300 orale 60 ioe orale 57 30 orale 35 10 orale 28. EXEMPLE 10 5,N-Diacétylsalicylamide On chauffe au reflux pendant 2 heures a g de 5-acétylsalicylamide avec 10 ml d'anhydride acétique puis on évapore la solution à un faible volume à 60 C et on lui ajoute 20 ml d'éthanolO Il se forme par refroidissement des aiguilles blanches de 5,0-diacétylsalicylamide qui, après séchage, fondent à 117-119 C. On dissout le 5,0-diacétylsalicylamide dans de l'hydroxyde d'ammonium aqueux binormal et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré. le 5,N-diacétylsalicylamide précipite, on le sépare par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol0 Point de fusion 198-2000C0 EXEMPLE 11 : Acide 5 -acétylsalicylique On le prépare par Hydrolyse de l'ester éthylique au moyen d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol, pendant 5 heures. Une acidification au moyen d'acide chlorhydrique concentré donne le composé cherché, point de fusion 218-2190C après recristallisation dans l'éthanol. EXEMPLE 12 : 5-Acétylsalcylamide On traite le 5-acétylsalicylate de méthyle avec de l'ammoniac, on filtre et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui donne le composé cherché, point de fusion 228-230aC après recristallisation dans lBéthanole EXEMPLE 13 : 13 5-4cétylsalicylate d'éthyle On ajoute lentement du salicylate d'éthyle à un mélange agité de chlorure d'acétyle et de sulfure de carbone auquel on a ajouté rapidement du chlorure l'aluminium. Après chauffage au reflux et élimination du sulfure de carbone par distillation, on ajoute de l'eau glacée acidifiée par de l'acide chlorhydrique puis on extrait l'huile formée à l'éther, on lave l'extrait éthéré à l'eau et on le sèche puis on évapore l'éther et on cristallise la matière solide restante dans de lléthanol, ce qui donne le composé cherché, point de fusion 6264oC. EXEMPLE 14 5-Acétylsalieylate de sodium On dissout l'acide 5-acétylsalicylique dans de l'eau contenant un équivalent d'hydroxyde de sodium, on filtre la solution et on l'évapore à siccité. Le 5-acétylsalicylate de sodium ainsi formé cristallise dans de ltéthanol par addition d'éther et il fond alors à 270-2750C en se décomposant. Son spectre dans l'infra-rouge présente de fortes absorptions à 1559, 1592, 1450, 1497, 1587, 1629 et 1670 cl 1. REVENDICATIONS 1.- médicament ayant notamment une action antiallergique, caractérisé en ce qu'il comprend comme matière active un composé de formule I ci-dessous dans laquelle X désigne un groupe carboxylique ou un sel de ce groupe, un groupe alcoxyearbonyle dont la partie alkylique peut avoir de I à 6 atomes de carbone ou un groupe carboxamide éventuellement substitué sur l'azote par un ou deux radicaux aryles ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe acyle ayant de 1 à 7 atones de carbone, avec un véhicule pour usages pharmaceutiques0 2.- Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans le composé de formule I, X est un groupe carboxylique ou un sel de ce groupe, un groupe alcoxycarbonyle ou bien un groupe carboxamide éventuellement substitué sur l'azote par un ou deux radicaux allyles ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone, 30- Médicament selon la revendication 1, dans lequel le composé de formule I est l'acide 5-acétylsalicylique ou un sel de cet acide pharmaceutiquement acceptable. 4.- Zédicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le sel est choisi parmi les sels de sodium, de potassium, d'ammonium et de calsium. 50 Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend une dose d'un composé de formule I efficace pour la prophylaxie antiallergique. 6.- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel la proportion du composé de formule I convient pour l'administration à l'homme à une dose ne dépassant pas 10 mu par kg de poids corporel, en particulier à une dose de 2 à 5 mg par kg. 70- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, présenté sous forme d'unités de prise séparées ne contenant chacune pas plus de 600 mg du composé de formule I, en particulier pas plus de 300 mg. 80- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, présenté sous forme de comprimés, de capsules ou cachets ou bien de compositions stériles injectables. 9e- Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, présenté sous une forme convenant pour l'administration par la voie intrapulmonaire, dans laquelle le composé de formule I est sous forme de particules de 0,5 à 7 microns de diamètre, en particulier sous la forme d'une composition autopropulsive. 100- Comprimé comprenant une dose anti-allergique d'acide 5-acétylsalicylique ou d'un sel de cet acide pharmaceutiquement acceptable0 11.-A titre de produits industriels nouveaux, les composts de formule I définie dans la revendication 1, dans la mesure où ces composés sont nouveaux. 12.- Le 5,N-diacétylsalicylamide.