FR 2284318 A1 19760409 FR 7526972 A 19750903 La présente invention a pour objet des nouvelles compositions à base d'antibiotiques de type depsipeptidique et lactone macrocyclique appartenant au groupe de la virginiamycine, à savoir, la virginiamycine elle-même, la mikamycine, l'ostréogrycine, la vernamycine, la pristinamycine et autres analogues (P. Crooij et R. De Neys, J. Ant. Jap. XXV, 6, 371-72, 1972) adaptés pour leur administration par voie orale et leur procédé de préparation. Les composés antibiotiques du groupe de la virginiamycine se caractérisent notamment par une saveur extrêmement amère qui constitue un inconvénient majeur pour la préparation de poudres ou de sirops qui sont les formes habituelles d'administration orale aux enfants en bas âge. Pour masquer le goût désagréable d'un principe actif dans une poudre ou un sirop, on a recours à l'addition d'agents édulcorants et/ou aromatisants et, dans le cas de poudres, on peut également utiliser les techniques d'enrobage qui fournissent des microgranules ou des microcapsules. Dans le cas des antibiotiques du groupe de la virginiamycine, on constate que l'amertume ne peut pas être entièrement masquée par l'addition d'agents édulcorants ou aromatisants. Dans la préparation de poudres, on n'obtient pas de résultats entièrement satisfaisants par granulation d'une masse dans laquelle on a préalablement dispersé le principe actif en question car, dans une telle formulation, le principe actif se trouve dispersé uniformément non seulement à l'intérieur des microgranules mais également à leur surface de sorte que la quantité, même faible, d'antibiotique se trouvant en surface est suffisante pour communiquer son amertume à la composition. Un autre procédé de préparation d'enrobage de poudre est connu sous le nom de procédé de microencapsulation (Theory and Practice of Industrial Pharmacy, édité par Léon Lachman et autres, Lea & Febiger, Philadelphie, U.S.A., 1970). Pour réaliser une microencapsulation, le choix de la matière d'enrobage est fixé par sa compatibilité avec le principe actif et par sa faculté de fournir avec le principe actif des microcapsules qui ne se prennent pas en masse. Enfin, les microcapsules obtenues doivent se déliter dans l'organisme pour permettre la libération du principe actif. On constate que les antibiotiques cités ci-avant sont incompatibles avec un grand nombre de matériaux couramment utilisés dans le procédé de microencapsulation; tel est le cas par exemple avec la cire de carnauba, l'alcool stéarique, la cire de polyéthylène, la cire d'abeille, l'huile de palme hydrogénée, l'huile de ricin hydrogénée, l'alcool cétylique et le polyéthylène glycol. Des matériaux d'enrobage tels que la cire de paraffine et le beurre de cacao sont compatibles avec ces antibiotiques mais le mélange ne permet pas de fournir des microcapsules qui ne se prennent pas en masse. Enfin, la cire de spermaceti est compatible avec ces antibiotiques et permet d'obtenir des microcapsules,mais ces microcapsules ne se délitent pas dans l'organisme, à cause de l'insolubilité de ces antibiotiques dans l'eau. Nous avons trouvé que, par addition d'une certaine quantité d'un certain agent tensioactif au mélange antibiotique/cire de spermaceti avant microencapsulation, il est possible d'obtenir des microcapsules qui,non seulement se délitent dans l'organisme et par là libèrent l'antibiotique, mais encore le libèrent au niveau de l'estomac, de sorte que l'amertume n'est plus perceptible. Suivant l'invention, l'agent tensioactif utilisé est le sulfate de lauroyle sodique. Nous avons en effet constaté que, contrairement à d'autres agents tensio actifs comme le monostéarate de glycéryle, le monostéarate de propylène-glycol, le monostéarate de polyoxyéthylène, le monooléate de polyoxyéthylène et de sorbitan, le monopalmitate de sorbitan et le tristéarate de sorbitan, le sulfate de lauroyle sodique est compatible avec les antibiotiques intervenant dans l'invention. De plus, le sulfate de lauroyle sodique est non seulement compatible avec lesdits antibiotiques à l'instar du sulfosuccinate de dioctyle sodique mais, contrairement à ce dernier, il n'a pas lui-même une saveur amère. Suivant l'invention, la quantité de sulfate de lauroyle sodique ne dépasse pas 5 % de la quantité de cire de spermaceti et nous avons constaté qu'une matière d'enrobage constituée de spermaceti contenant jusque 5 % de sulfate de lauroyle permet d'obtenir des microcapsules pouvant contenir jusqu'à 50 % d'antibiotique du groupe de la virginiamycine. Néanmoins, pour masquer l'amertume, il convient de ne pas dépasser un pourcentage de 30 % -et de préférence 15 %0- en antibiotique. La présente invention concerne donc des nouvelles compositions d'antibiotiques du groupe de la virginiamycine pour administration orale sous forme de poudre microencapsulée comprenant de 1 à 30 pour-cent d'au moins un antibiotique du groupe de la virginiamycine sous forme micronisée dans une matière d'enrobage-constituée de cire de spermaceti contenant de 1 à 5 % de sulfate de lauroyle sodique. Pour assurer les conditions optimales de délitement et d'élimination de l'amertume, les compositions suivant l'invention contiennent de préférence de 10 à 15 % d'antibiotique et de 2 à 4 % de sulfate de lauroyle sodique. Etant donné que les antibiotiques du groupe de la virginiamycine sont des mélanges de facteurs antibiotiques présentant une synergie, les quantités d'antibiotiques se réfèrent à des poids de principe actif à 100 % d'activité antibiotique. Les compositions sous forme de poudre microencapsulée suivant l'invention peuvent etre administrées seules mais, de préférence, elles sont administrées en mélange avec un véhicule solide ou liquide thérapeutiquement administrable par voie orale, par exemple un mélange de saccharose et d'un agent aromatisant. L'invention concerne également la préparation des poudres microencapsulées ci-avant décrites. Le procédé consiste à microniser -de préférence à une dimension inférieure à 10 micronsun antibiotique du groupe de la virginiamycine, à le mettre en suspension dans une matière d'enrobage constituée de cire de spermaceti et de sulfate de lauroyle sodique, la teneur en sulfate de lauroyle sodique ne dépassant pas 5 %, et étant de préférence de l'ordre de 3 % en poids de mélange et en maintenant la température du mélange entre 42 et 900 C, de préférence entre 65 et 700 C. Pour mettre en oeuvre le procédé, on refroidit la matière d'enrobage par atomisation en la faisant passer à travers un pistolet de pulvérisation du type AIRLESS (ou tout autre dispositif analogue) équipé d'un gicleur du type à noyau hélicoldal, dans une enceinte de pulvérisation maintenue à température ordinaire et au bas de laquelle on recueille les microcapsules qui sty déposent. Les particules constituant ces granules enrobées se présentent sous forme sphérique ou pratiquement sphérique. Les exemples qui suivent sont donnés à titre illustratif, mais non limitatif de l'invention. EXEMPLE 1 On introduit 9700 gr de cire de spermaceti dans une cuve en acier inoxydable de dix litres préalablement chauffée à 750 c par de liteau circulant à l'intérieur des parois de la cuve. On mélange intimement 300 gr de sulfate de lauroyle sodique désséché à la cire de spermaceti fondue et, à la suspension homogène maintenue à + 700 C, on ajoute 1470 gr de virginiamycine en poudre de dimension de 5 à 10 microns. A l'aide d'une pompe de circulation, on amène la suspension à travers un pistolet de pulvérisation équipé d'un gicleur du type à noyau hilicoldal. On pulvérise le mélange en continu à une pression de 6 kg/cm2 pendant 15 à 20 minutes, dans une enceinte de 2 m3 présentant une section verticale triangulaire et au fond de laquelle les granules refroidis viennent se déposer. On passe les granules (10 kg) à travers un tamis (ouverture des mailles : 0,75 mm) et on contrôle leur dimension et leur forme conformément aux réglementations légales en vigueur (particules sphériques de.50 à 200 microns de diamètre moyen). EXEMPLE 2 Dans un mélangeur approprié, on mélange jusqu'S homogénéisation 150 gr d'arôme caramel et 270 gr de benzoate sodique préalablement passés au tamis. On y ajoute les granules (10 kg) préparés selon l'exemple 1 et on maintient les ingrédients en contact pendant 30 minutes et sous agitation; on passe ensuite la masse à travers un tamis (ouverture des mailles : 0,75 mm) et on la réintroduit dans le mélangeur pendant une nouvelle période de 30 minutes. On répartit la préparation ainsi obtenue dans des sachets en aluminium soudés thermiquement et contenant chacun une dose de 2;5 gr. Détermination du degré de délitement Dans un appareil à détermination du degré de délitement, on introduit deux capsules en gélatine molle contenant respectivement 50 mg de virginiamycine non enrobée et 50 mg de virginiamycine enrobée selon le procédé décrit dans l'invention. On maintient lesdites capsules à une température de 370 C et on les introduit successivement - pendant une heure dans un milieu (pH 1,2) constitué de 1 gr de chlorure de sodium, 3,5 ml. d'acide chlorhydrique 12N et 1,6 gr de pepsine dans de l'eau distillée (jusq9'à 500 ml.) - pendant deux heures dans un milieu (pH 4) constitué de 1,665 gr de pancréatine, 2 gr d'extrait de bile de boeuf, 5,105 gr de biphtalate de potassium et 2 ml. d'hydroxyde de sodium 0,7N dans de l'eau distillée (jusqu'à 500 ml.) - pendant deux heures dans un milieu (pH 6,9) constitué de 5 gr de pancréatine, 5 ml. de CaCl2-2H20 (5 ml. d'une solution à 1 %), 3,4 gr de tH2P04 et 118 ml. d'hydroxyle de sodium 0,1N dans de l'eau distillée (jusqu'à 500 mû.). Après cette période de digestion, on constate que la quantité de virginiamycine enrobée préparée selon l'invention qui est libérée correspond à 50 % de la quantité de virginiamycine non enrobée libérée dans le même test. Détermination de la dose protectrice50 (PD50) Des souris femelles pesant 20 à 21 gr à jeun depuis 24 heures sont infectées par du Staphylococcus aureus ATCC 6538P. Deux heures plus tard, on leur administre, par voie orale, la préparation enrobée obtenue ci-dessus. A cette fin, on constitue trois groupes de 10 souris et on leur administre à chacune une dose de virginiamycine enrobée contenant respectivement 1000, 333 et 1t1 mg/kg dans 0,5 nil. d'eau bidistillée. A trois autres groupes de 10 souris, on administre en même temps les mêmes quantités de virginiamycine non enrobée; deux groupes de 10 souris servent de témoin et on leur administre uniquement 0,5 ml. d'eau bidistillée. Les mortalités constatées au moment où 85-100 % des souris témoins sont décédées servent de base de calcul de la dose protectrice 50 (suivant la méthode de Reed L.J. et Muench H. publiée dans Am. J. Hyg. 27, 493, 1938j. Après 47 heures, on enregistre une PD50 de 504 mg/kg avec la préparation enrobée selon l'invention et une PD50 de 404 mg/kg avec la virginiamycine non enrobée. - REVENDICATIONS 1 - Compositions d'antibiotiques du groupe de la virginiamycine sous forme microencapsulée pour administration orale caractérisées en ce qu'elles comprennent de 1 à 30 pour-cent d'au moins un antibiotique du groupe de la virginiamycine dans une matière d'enrobage constituée de cire de spermaceti contenant de 1 à 5 pour-cent de sulfate de lauroyle sodique. 2 - Compositions d'antibiotiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent de 10 à 15 pour-cent d'antibiotique et de 2 à 4 pour-cent de sulfate de lauroyle sodique. 3 - Compositions d'antibiotiques suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisées en ce qu'elles sont associées à un véhicule thérapeutiquement administrable par voie orale. 4 - Procédé de préparation de compositions suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on met un antibiotique du groupe de la virginiamycine sous forme de poudre micronisée en suspension dans de la cire de spermaceti additionnée de 1 à 5 % de sulfate de lauroyle sodique, à une température comprise entre 42 et 900 C et qu'on fait passer le mélange par un gicleur à pulvérisation dans une enceinte maintenue à température ordinaire au fond de laquelle on recueille les microcapsules. 5 - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la quantité de sulfate de lauroyle est comprise entre 2 et 4 pour-cent. 6 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que la température du mélange fondu est maintenue entre 65 et 700 C. 7 - Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisé en ce que le gicleur est du type à noyau hélicodal,