FR 2279383 A1 19760220 FR 7414355 A 19740425 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés tétrasubstitués des aîcoylènediamines répondant a la formule générale (I5, ainsi que leurs sels d'addition aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, le mode de préparation de ces composés et les médicaments qui les contiennent. Dans cette formule, X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, notamment de fluor. n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4. R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun, in dépendamment l'un de l'autre, un radical d'hydrocarbure aliphatique en chaîne linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée, renfermant de 1 9 6 atomes de carbone. et R3 représente un radical -C H2 dans lequel m est un nombre entier au moins égal è 1 et au plus égal à 5, Y représente soit un atome d'oxygène, soit une chaine -O - CO-, soit une chaine -CO-NH-, et R4, R5, R6 qui sont identiques ou différents représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle R7, un radical alcoxy -OR7 ou un radical acyle -COR7, le symbole R7 représentant un radical alcoyle en chaîne linéaire ou ramifiée renfermant de 1 a 4 atomes de carbone. Les produits de l'invention peuvent donner des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Ces sels font également partie de l'invention. Ces composés (I) et leurs sels sont des médicaments utilisables en médecine humaine et vétérinaire, en particulier dans le domaine cardiovasculaire. On peut les préparer par application de méthodes connues qui sont illustrées par les schémas réactionnels I, Il et III non limitatifs suivants, qui sont en fait des variantes d'un procédé général. Schéma I Dans ces formules Z représente un halogène, notamment le brome, les autres symboles ayant les significations déja précisées. On opère de préférence å la température du reflux d'un solvant apolaire, tel qu'une cétone, en particulier la méthyl-4 pentanone-2. Les intermédiaires (II) et (III) peuvent se préparer de façons diverses. Par exemple, l'alcoylène diamine trisubstituée (II) peut être obtenue selon le schéma général ci-dessous (Ia). Dans les diverses formules, les symboles ont la signification déjà mentionnée et R8 représente un groupe protecteur tel qu'un radical benzyle, benzhydryle, trityle, tosyle ou carbethoxy. Schéma Ia (Préparation de II) Schéma II Schéma III Les procédés II et III sont des simples variantes du schéma I. Quand Y représente la chaine -O-CO-, on peut également fixer un radical portant un OH terminal et acyler. Les particularités et modes de réalisation des variantes, brièvement rapportées ci-dessus, ressortent des exemples non limitatifs qui vont suivre pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : g [bis-(fluoro-4 phényl)-4*4 bute; N N'-diméthyl éthylène diami no-2 diméthyl-2', 6' acétanilide et son dichlorhydrate. CH3 [(I) ; X = F ; Rl=R2 = CH3 ; n = 2 ; R3 = -CH2-CO-NH- 9 numéro de code SL A-373J a) Bromo-4 di-(fluoro-4 phényl)-1,1 butène -1 A 15,6 g (0,0705 mole) de cyclopropyl di-(fluoro-4 phényl) méthanol, on ajoute goutte à goutte, en refroidissant de façon à maintenir la température entre 5 et 100, 25,6 ml d'acide bromhydrique à 48%. Quand l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et on le reprend par de l'éther de pétrole.On sépare la phase organique, on la lave avec une solution de carbonate acide de sodium, puis avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore l'éther de pétrole et on distille le résidu pour obtenir finalement 17,7 g (Rdt = 80%) de bromo-4 di(fluoro-4 phényl) -1,1 butène-l passant à 1360/0,01 mm. Analyse : Calc. % Br 24,79 Tr. % 25,05 b) Bromo-4 di(fluoro-4 phényl)-4,4 butane On hydrogène à la pression atmosphérique et à la température ambiante une solution de 12,9 g (0,04 mole) de bromo-4 di(fluoro-4 phényl)-l,l butène-l dans 500 ml de méthanol en présence de Nickel de Raney (l'oxyde de platine peut également convenir). Lorsque la quantité théorique d'hydrogène est absorbée (30 minutes) on filtre le catalyseur, on évapore le méthanol et on distille le résidu. On recueille 9,9 g (Rdt = 76%) de bromo-l di-(fluoro-4 phényl)-4,4 butane passant à 140 /0,01mm. Analyse : Calc. % Br 24,64 Tr. % 24,30 c) Dichlorhydrate de N-benzyl N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyi-N,N'-diméthyl éthylène diamine. On chauffe à la température du reflux un mélange de 25 g (0,14 mole) de N-benzyl N,N'-diméthyl éthylène diamine, de 47,5 g (0,448 mole) de carbonate de sodium et de 500 ml de méthyl-4 pentanone-2. On ajoute quelques cristaux d'iodure de sodium, puis, peu à peu, une solution de 47,0 g (0,145 mole) de bromo-l di-(fluoro-4 phényl)-4,4 butane dans 150 ml de méthyl-4 pentanone-2. On complète la réaction par un chauffage de 24 heures à la température du reflux. On évapore à siccité, on reprend la résidu par de l'eau, on l'extrait à l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore le solvant, et on transforme la base huileuse, dissoute dans l'isopropanol, en dichlorhydrate. On essore ce dernier et on le recristallise dans 1'méthanol. On recueille ainsi 50,6 g (Rdt = 73,5%) de dichlorhydrate de N-benzyl N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl-éthylène diamine fondant à 200-202 C. Analyse : Calc. % Cl- 14,34 Tr. % 14,58 d) N-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4]butyl N,N'-diméthyléthylène diamine. On dissout 49,5 g (0,10 mole) de dichlorhydrate de N-benzyl N'-[bis- (fluoro-4 phényl)-4,4 butyl] N,N'-diméthyl éthylène diamine dans 400 ml de méthanol, on ajoute 5 g de charbon palladié à 10% et on hydrogène la solution à la pression atmosphérique et à la température ambiante (30 minutes). On filtre le catalyseur et on chasse le méthanol. On cristallise le résidu dans l'acétone pour obtenir 37,6 g (Rdt = 93%) de dichlorhydrate de N-[bis-(fluoro-4 phényl) -4,4butyl N,N'-diméthyl éthylène diamine fondant à 148-150 . On libère la base en alcalinisant la solution aqueuse du dichlorhydrate par de la soude, en la relarguant avec du carbonate de potassium, et en trayant par de l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de sodium et on distille le solvant. On obtient finalement 29 g (Rdt = 27,2%) de N-[bis- (fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamine sous forme d'une huile indistillable et incristallisable. Analyse : Dosage de base Equivalent Calc. : 166,2 Tr. : 167,5 e) {N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamino} -2 diméthyl-2',6' acétanilide. A un mélange de 11,6 g (0,035 mole) de N-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl] N,N'-diméthyl éthylène diamine, 10,6 g (0,10 mole) de carbonate de sodium et 100 ml de méthyl-4 pentanone-2 on ajoute quelques cristaux d'iodure de sodium et on chauffe ce mélange à la température du reflux. On ajoute alors peu à peu, une solution chaude de 7,1 g (0,036 mole) de diméthyl-2,6 chloro-2 acétanilide dans 50 ml de méthyl-4 pentanone-2 et on complète la réaction par un chauffage de 24 heures à la température du reflux. On évapore le solvant, on reprend le résidu par de l'eau, on extrait par de l'éther, on lave la couche éthérée plusieurs fois par de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore l'éther, et on transforme le résidu de 16,5 g d'huile basique, par addition d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther, en chlorhydrate.On recristallise ce dernier dans l'acétone. On recueille 17 g (Rdt = 86%) de dichlorhydrate de {N'- Lbis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl] N,N'-diméthyl éthylène diamino -2 diméthyl-2',6' acétanilide fondant à 138-140 . Analyse C30H39Cl2F2N30 Calc. % C 63,60 H 6,94 N 7,42 C1 12,52 F 6,72 Calc. % avec 62,71 6,99 7,31 12,34 6,62 1,4 % d'eau (dosé par la méthode de Karl Fischer) Tr. % 62,64 6,97 7,43 12,61 6,56 62,71 7,14 7,48 6,57 EXEMPLE 2 :{N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl triméthylène diamine}-2 diméthyl-2',6' acétanilide et son dichlorhydrate. numéro de code : SL B-049] a) N-benzyl N,N'-diméthyltriméthylène diamine A 250 g d'une solution aqueuse à 40% de méthylamine on ajoute lentement, en agitant 130 g (0,55 mole) de chlorhydrate de N-(chloro-3 propyl). NLméthyl N'-benzylamine. L'amine chlorée précipite sous forme d'une huile. On agite la suspension obtenue pendant 1 heure à la température ambiante, puis on la chauffe pendant 4 heures 9 70-90"C. en poursuivant l'agitation. On refroidit, on ajoute 100 g de soude en pastilles, on extrait le mélange plusieurs fois par de l'éther, on sèche les extraits éthérés réunis sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant.En rectifiant le résidu on recueille 55,6 g (Rdt = 53%) de N-benzyl N, N'-diméthyltriméthylène diamine sous forme d'une huile passant à 98-95 /1mm Analyse : C12H20N2 P.M.:192,306 Dosage de base : Equivalent Calc. : 96,15 Tr. : 96,8 b) Dichlorhydrate de N-benzyl N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl triméthylène diamine. A un mélange de 11,5 g (0,06 mole) de N-benzyl N,N'-diméthyl triméthylène diamine, de 19,1 g (0,18 mole) de carbonate de sodium et de 200 ml de méthyl-4 pentanone-2 on ajoute quelques cristaux d'iodure de sodium. Dans le mélange porté à la température du reflux, on introduit goutte à goutte une solution de 19,8 g (0,061 mole) de bromo-l di-(fluoro-4 phényl)-4,4 butane dans 100 ml de méthyl-4 pentanone-2 et on poursuit le chauffage pendant 24 heures. On évapore à siccité, on reprend le résidu de l'évaporation par de l'eau, on extrait par de l'éther, on lave la phase éthérée par de l'eau et on la traite par un excès d'une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique.On sépare ensemble une huile et la couche acide, on alcalinise par un excès de solution de carbonate de sodium, on extrait à nouveau par l'éther, on lave la phase éthérée et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant, on dissout l'huile résiduelle dans 1'éthanol et on acidifie la solution par un excès d'éthanol chlorhydrique. On évapore à sec et on obtient une huile qui cristallise par addition d'acétone. On sépare les cristaux, on les dissout dans l'alcool isopropylique à l'ébullition, on sépare un léger insoluble et on laisse cristalliser. Il se forme très lentement des cristaux incolores. On recueille ainsi 22,7 g (Rdt:74%) de dichlorhydrate de N-benzyl N'- rbis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butylj N,N'-diméthyl triméthylène diamine fondant à 198-200 C. Analyse : C28H36Cl2F2N2 ; P.M.:509,515 Dosage de CL : Calc. X : 13,92 Tr. % : 14,00 c) N-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl triméthylène diamine. On dissout 22,5 g (0,044 mole) de dichlorhydrate de N-benzyl N'-Ldi (fluoro-4 phényl)-4,4 butyl N,N'-diméthyl triméthylène diamine dans 300 ml de méthanol. On ajoute 2 g de charbon palladié à 10% et on hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique (2 heures). On filtre le catalyseur, on évapore à sec, on cristallise le résidu huileux dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle (50-50), eton recristallise dans l'acétone. On recueille 13,9 g (Rdt : 75,3%) de chlorhydrate de N- [bis-(fluoro-4 phényl)4,4 butyl] N,N'-diméthyl triméthylène diamine, dont le point de fusion peu net est de 98-1000. Analyse : C21H30Cl2F2N : P.M.: 419,389 Dosage de Cl-: Calc. % 16,90 Tr. % 16,18 Pour libérer la base on dissout 13 g (0,031 mole) du dichlorhydrate précédent dans de l'eau, on ajoute un excès d'une solution diluée de carbonate de sodium, on extrait à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche et on chasse le solvant, et on rectifie. On obtient 8 g (Rdt : 74,4 %) de N-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl] N,N'-diméthyltriméthylène diamine sous forme d'huile, incolore passant à 190-195 sous 0,03mm. Analyse : C21H28F2N2 i P.M.: 346,457 Dosage de base : Equivalent Calc.: 173,23 Tr. : 173 d[bis(fîuoro=4phényî)=44butyNN'diméthyîtriméthyîène diamin 2 diméthyl-2'6' acétanilide. pendant 12 heures On chauffe à la température du reflux /un mélange de 7,65 g (0,022 mole) de N-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyi\ N,N'-diméthyl-triméthylène diamine, 4,45 g (0,0225 mole) de chîoro-2 diméthyl-2'6' acétanilide, 7 g (0,066 mole) de carbonate de sodium, de 150 ml de méthyl-4 pentanone-2 et quelques cristaux d'iodure de sodium. On évapore à siccité, on reprend le résidu de l'évaporation par de l'eau, on extrait à l'éther, on la lave la phase éthérée à l'eau, et on lui ajoute un excès d'une solution diluée d'acide chlorhydrique. On sépare le chlorhydrate huileux qui se forme en même temps que la couche aqueuse acide, on réalcalinise par addition d'une solution de carbonate de sodium et on extrait à l'éther.On lave les extraits éthérés à l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on chasse le solvant. On dissout le résidu huileux dans de l'alcool et à cette solution on ajoute un excès d'éthanol chlorhydrique. On évapore, et on cristallise l'huile résiduelle par addition d'acétone. On sépare les cristaux, on les lave avec un peu d'éther et on les sèche. On recueille ainsi 10,2 g (Rdt : 79%) de dichlorhydrate de {N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-di méthyl triméthylène diamino3-2 diméthyl-2',6 acétanilide fondant à 190-192 C. Analyse : C31H41C12F2N30 ; P.M.: 580,595 Calc. %: C 64,13 H 7,12 N 7,24 Cl 12,21 F 6,54 Tr. %: 64,17 7,13 7,42 12,35 6,36 7,41 12,38 6,42 EXEMPLE 3 : 0 is-(fluoro-4 phényl-4,4 butyli N,N' -diméthyl éthylène diamine -2 triméthyl-2',4',6' acétanilide et son dichlorhydrate. numéro de code SL A-372] a) Dichlorhydrate de (N'-benzyl N,N'-dimethyl éthylène-diamino)-2 trimethyl- 2', 4', 6' acétanilide. Dans un Erlenmeyer on introduit 22,8 g (0,128 moles) de N-benzyl N,N'diméthyléthylènediamine, 31,8 g (0,150 moles) de chloro-2 triméthyl-2', 4', 6' acétanilide, 42,5 g (0,390 moles) de carbonate de sodium, quelques cristaux d'iodure de sodium et 250 ml de méthyl-4 pentanone-2. On chauffe ce mélange, tout en agitant, pendant 30 heures à la température du reflux. On chasse le solvant, on reprend le résidu par de l'eau, on extrait à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau, on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique dilué et on sépare un chlorhydrate huileux en même temps que la solution aqueuse. On alcalinise ce mélange par une solution de carbonate de sodium, on extrait à nouveau la base par de l'éther, on lave la solution éthérée par de l'eau on la sèche et on évapore le solvant.On dissout l'huile résiduelle dans méthanol et on acidifie par de méthanol chlorhydrique. On évapore l'alcool, on laisse le résidu solide digérer pendant 1 heure dans l'acétone bouillant, on filtre et on recristallise dans le propanol. On recueille 39,2 g (Rdt : 72%) de dichlorhydrate de (N'-benzyl N,N'-diméthyléthylènediamino)-2 triméthyl-2', 4', 6' acétanilide qui fond å 198-200 . Analyse : C22H33ClN30 ; P.M.: 426,43 Cl % : Calc. 16,62 Tr. 16,35 b)(N,N'-diméthyl éthylène diamino)-2 triméthyl-2', 4', 6', acétanilide. On dissout 38,7 g (0,091 mole) de dichlorhydrate de (N'-benzyl N,N'-diméthyléthylènediamino)-2 triméthyl-2',4',6' acétanilide dans 700 ml de méthanol, on ajoute 5g de charbon palladié a 105 et on hydrogène ce mélange à la pression atmosphérique et à la température ambiante (30 minutes). On filtre le catalyseur, et on évapore le méthanol, on triture le résidu dans l'acétone jusqu'à cristallisation. On dissout ce dichlorhydrate impur dans de l'eau, on libère la base en additionnant de la soude concentrée, on la relargue par du carbonate de potassium et on l'extrait à l'éther. On lave la solution éthérée par de l'eau, et on sèche et on fait passer dans cette solution un courant de gaz carbonique. On essore le carbonate précipité et on en libère la base dans l'eau par addition de soude concentrée et de carbonate de potassium. On l'extrait à l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant. On recristallise le résidu dans le pentane. On recueille ainsi 8,7g (Rdt:36,5%) de (N,N' -diméthyléthylène diamino)-2 triméthyl-2',4',6' acétanilide qui fond a 600. Analyse ; C15H25N3O P.M. 263,38 Dosage de base : Equivalent Calc. : 131,7 Tr. : 132 c) {N'-(bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl) N,N'-diméthyl-éthylènediamino}-2 triméthyl-2',4',6' acétanilide. A une solution de 8,5 g (0,0323 mole) de (N,N'-diméthyl éthylène diamino) -2 triméthyl-2',4',6' acétanilide dans 150 ml de méthyl-4 pentanone-2, on ajoute 11,1 g (0,105 mole) de carbonate de sodium et quelques cristaux d'iodure de sodium. Dans le mélange porté a l'ébullition on introduit goutte à goutte une solution de 9,8 g (0,035 mole) de bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 chloro-l butane dans 50 ml de méthyl-4 pentanone-2, on continue le chauffage pendant 20 heures après la fin de l'addition. On évapore le mélange réactionnel à siccité, on reprend le résidu par de l'eau, on extrait la solution aqueuse par de l'éther, on sépare la phase éthérée et on lui ajoute un excès d'une solution diluée d'acide chlorhydrique. Le dichlorhydrate peu soluble précipite sous forme de gouttelettes huileuses.On les sépare avec la phase aqueuse acide, et on alcalinise le mélange par une solution de carbonate de sodium. On extrait à nouveau à l'éther, on lave la couche éthérée à plusieurs reprises par de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium en présence de noir animal, on filtre et on évapore le solvant. On extrait le résidu huileux par du cyclohexane, on évapore ce dernier, et on transforme la base en chlorhydrate par de l'méthanol chlorhydrique. On évapore à sec, pour obtenir le chlorhydrate huileux, qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle bouillant. En refroidissant le chlorhydrate cristallise lentement. On recueille 9,6 g (Rdt : 51%) de fins cristaux de dichlorhydrate de {N'-[bis- (p-fluorophényl)-4,4 butyl]-N,N'-diméthyléthylène diamino}-2 triméthyl-2',4',6' acétanilide qui fond å 178-180 . Analyse : C31H41C12F2N30 i P.M.: 580,58 Calc. % : C 64,13 H 7,12 N 7,24 C1 12,21 Calc. avee0,75% H20: 63,65 7,14 7,18 12,12 (dosée par la méthode de Karl Fischer) Tr. 63,47 7,03 7,04 12,00 63,31 7,07 7,01 EXEMPLE 4 : fN'.[bis-(fîuoro-4 phényl)-4,4 butyl] N,N'-diméthyl éthylène-diami- no}-2 diméthyl-2',6' acétanilide et son dichlorhydrate. numéro de code SL A 373J a) Méthylamino-2 diméthyl-2',6' acétanilide A une solution refroidie de 15,5 g (0,50 mole) de méthylamine dans 300 ml d'éthanol on ajoute quelques cristaux d'iodure de sodium, puis peu à peu 9,9 g (0,05 mole) de chloro-2 diméthyl-2',6' acétanilide. Ce mélange étant placé dans un autoclave on le laisse réagir pendant 4 heures à 80 . On évapore l'éthanol, on reprend le résidu par une solution saturée de carbonate de potassium, on extrait à l'éther, on extrait la solution éthérée par de l'acide chlorhydrique dilué, on alcalinise cette dernière par un exces de carbonate de potassium, on extrait à nouveau la base par de l'éther, on lave et sèche la solution éthérée et on l'évapore à sec. On obtient un produit huileux qui cristallise au refroidissement.On recueille ainsi 7 g (Rdt: 73%) de méthylamino-2 diméthyl-2',6' acétanilide fondant à 38-40 . On prépare son chlorhydrate dans l'éther chlorhydrique, F = 263-5 . Analyse de la base : C11H16N2O ; P.M.: 192,26 Equivalent Calc. : 192,26 Tr. : 194,3 b) N-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl] N-méthyl-amino-éthanol On chauffe å 150 pendant 2 heures un mélange de 11,22 g (0,04 mole) de chloro-l di-(fluoro-4 phényl)-4,4 butane, 6 g (0,08 mole) de méthylamino-2 éthanol, et de quelques cristaux d'iodure de sodium. On refroidit le mélange réactionnel, on le reprend par de l'eau, on extrait à l'éther, on extrait la phase éthérée par une solution diluée d'acide chlorhydrique, on alcalinise cette dernière par du carbonate de sodium et on extrait à nouveau à l'éther. On lave la couche organique de nombreuses fois å l'eau pour éliminer toute trace de méthylaminoéthanol, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et distille le résidu. On recueille 8,55 g (Rdt : 67%) de N-flbis- (fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N-méthyl-amino éthanol. E0,01 = 173-175 . Analyse : C19H23F2NO ; P.M.: 319,40 Dosage de base : Equivalent Calc. : 319,40 Tr. : 321 c) Chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl) N-méthyl bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butylamine. A une solution de 5,3 g de N-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N-méthyl aminoéthanol dans de l'éther on ajoute peu à peu un excès d'éther chlorhydrique. On évapore l'éther, on ajoute au résidu huileux 10 ml de chlorure de thionyle, et on agite le mélange pendant 24 heures à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite, et on élimine le chlorure de thionyle restant par distillation en présence de benzène. On utilise le chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl)N-méthyl bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butylamine brut obtenu pour les condensations ultérieures. d) {N'-[bis-(fluoro-4 phényl-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamino}-2 diméthyl-2',6' acétanilide. On libère la base du chlorhydrate de N-(chloro-2 éthyl) N-méthyl bis (fluoro-4 phényl)-4,4 butylamine en le traitant en solution aqueuse par du carbonate de sodium. On extrait l'amine par de l'éther, on sèche la solution éthérée et on évapore le solvant sous pression réduite, sans chauffer. Cette préparation de l'amine s'effectue juste avant son emploi. On chauffe à la température du reflux une solution de 1,92 g (0,01 mole) de méthylamino-2 diméthyl 2', 6' acétanilide dans 30 ml de méthyl-4 pentanone-2. On ajoute 3,4 g de carbonate de sodium, quelques cristaux d'iodure de sodium, puis goutte à goutte une solution de 3,38 g (0,01 mole) de l'amine chlorée dans 20 ml de méthyl-4 pentanone -2.On chauffe le mélange pendant 10 heures, on évapore le solvant, on reprend le résidu par de l'eau, on extrait à l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau et on l'extrait par une solution diluée d'acide chlorhydrique. On sépare la phase aqueuse acide, on l'alcalinise et on extrait à nouveau à l'éther. On lave cette solution éthérée à plusieurs reprises par de l'eau pour éliminer toute trace de méthylamino-2 diméthyl-2',6' acétanilide, on évapore l'éther, et on traite le résidu huileux par de l'alcool chlorhydrique. On évapore l'alcool, on triture le produit dans de l'acétone, où il cristallise. On recueille 2,3 g (Rdt : 41%) de dichlorhydrate de {N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'- diméthyléthylène diamino}-2 diméthyl-2',6' acétanilide fondant à 137-138'. EXEMPLE 5 : {N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamino} -2 éthoxi- Propiophénone et son maléate acide. numéro de code SL B 110] a) N-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamine. A un mélange de 9,7 g (0,11 mole) de N,N'-diméthyléthylène diamine, 7g de carbonate de sodium et 100 ml de méthyl-4 pentanone-2 on ajoute quelques cristaux d'iodure de sodium, puis, peu a peu une solution de 6,15 g (0,022 mole) de chloro-l di-(fluoro-4 phényl)-4,4 butane dans 50 ml de méthyl-4 pentanone-2. On chauffe ce mélange pendant 20 heures a la température du reflux, on évapore le solvant et l'excès de N,N'-diméthyléthylène diamine. On reprend le résidu de l'évaporation par une solution saturée de carbonate de potassium, on extrait à l'éther, on extrait la solution éthérée par de l'acide chlorhydrique dilué, on alcalinise la solution acide par un excès de carbonate de potassium et on extrait à nouveau à l'éther. On lave la couche organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on évapore l'éther et on ajoute au résidu huileux de 1'éthanol chlorhydrique. On évapore l'éthanol, on cristallise le sel en le triturant dans de l'acétate d'éthyle, et on le recristallise dans l'acétone.On recueille 5 g (Rdt . 56%) de dichlorhydrate de N-rbis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butez -N,N'-diméthyléthylènediamine qui fond à 146-148 . A partir de ce dichlorhydrate on prépare la base par alcalinisation de sa solution aqueuse par du carbonate de potassium, extraction à l'éther, et évaporation du solvant. Ce produit est analogue à celui qui est obtenu dans l'exemple Ia. b)[{N'-[bis(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamino}-2 éthoxy] -4' propiophénone. A un mélange de 10 g (0,031 mole) de N-[bis(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl] N,N-diméthyl éthylène diamine, 9,90g (0,093 mole) de carbonate de sodium et 80 ml de méthyl-4 pentanone-2, on ajoute quelques cristaux d'iodure de sodium. On le chauffe à la température du reflux, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 8,78g (0,0342 mole) de (bromo-2 éthoxy)-4' propiophénone dans 30 ml de méthyl-4 pentanone-2, et on maintien le chauffage pendant 3 heures. On évapore le mélange à siccité, on ajoute de l'eau au résidu et on l'extrait à l'éther. On extrait la solution éthérée par une solution diluée d'acide chlorhydrique, on alcalinise la solution acide par addition d'une solution de soude et on extrait à plusieurs reprises par de l'éther. On lave les solutions éthérées réunies avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium, et on évapore le solvant.On recueille 14,3 g (Rdt = 90,7%) de[{N'-[bis(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamino}-2 éthoxy]-4' propiophénone, sous forme d'une huile jaune pâle Pour préparer le maléate on dissout 10,98g (0,02165 mole) de la base précédente dans le méthanol et on ajoute 5,02 g (0,0433 mole) d'acide maléique en solution dans le même solvant. On évapore à sec, on triture le résidu huileux dans de l'éther jusqu'à cristallisation, on essore et sèche. On recueille 12,7 g (Rdt : 83%) de dimaléate de[N'-[bis-(p- fluorophényl-4,4 butyl]N,N'-dimé- thyléthylène diamino}-2 éthoxy]-4' propiophénone fondant à 87 . Analyse : C39H46F2N2010 2 P.H : 740,806 Calc. % : C 63,23 H 6,26 N 3,78 F 5,13 Calc. avec 0,5 % H20: 62,91 6,29 3,X76 5,10 (dosée par la méthode de Karl Ficher) Tr. % : 62,79 6,26 3,99 5,01 62,83 6,12 3,77 5,03 EXEMPLE 6 : Triméthoxy-345 benzoate de de {N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4.4 butyl] N,N'-diméthyl éthylène diamino}-3 propyle et son dioxalate. numéro de code : SL B 224 a) {N-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamino}-3 propanol-l Dans une fiole d'Erlenmeyer de 500 ml, on introduit 22,6 g (0,068 mole) de N-Lbis-(fîuoro-4 phényl)-4,4 buty] N,N'-diméthyl éthylène diamine, 21,6 g (0,204 mole) de carbonate de sodium, quelques cristaux d'iodure de sodium et 200 ml de méthyl-4 pentanone-2. On chauffe ce mélange à la température du reflux tout en ajoutant, goutte à goutte, 7,37g (0,078 mole) de chloro-3 propanol. On maintient l'ébullition pendant 40 heures, on évapore à siccité le mélange réactionnel et on reprend le résidu par de l'éther et de l'eau. On extrait la solution par de l'acide chlorhydrique dilué et on alcalinise ce dernier, on reextrait a l'éther, on sèche la solution éthérée, on évapore le solvant et on rectifie le résidu.On recueille ainsi 19,2g (Rdt : 72,5%) dey N [bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamine}-3 propanol-1 passant å 1800 sous 0,002 mm. Analyse : Dosage d'amine Equivalent Calc. 195,26 Tr. 196,50 b) Triméthoxy-3,4,5 benzoate de {N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylènediamino}-3 propyle. Dans une fiole d'Erlenmeyer de 500 ml, on introduit 1,695g (0,03448 mole) d'hydrure de sodium à 50% et lOOml de xylène et on ajoute goutte à goutte 13,41g (0,03431 mole) de l'alcool obtenu sous a). On chauffe ce mélange å la température d'ébullition du xylène pour compléter la formation du sel de sodium. On refroidit, et on ajoute lentement 7,91g (0,03431 mole) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle. On chauffe pendant 40h à température du reflux, on évapore le mélange réactionnel å siccité, on reprend le résidu par un mélange d'eau et d'éther, on extrait la solution par de l'acide chlorhydrique dilué, on reprend l'huile formée par du chloroforme, on lave la phase organique avec de l'eau, on l'alcalinise et on évapore le solvant. On recueille l'ester sous forme d'une huile que l'on transforme en dioxalate. On recristallise ce dernier dans le méthanol. P.F.=184 (déc.) Par alcalinisation, on peut repasser 9 la triméthoxy-3,4,5 benzoate de N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamino}-3 propyle base qui se présente sous forme d'une huile visqueuse de couleur jaune ambré. Analyse Calc. % C 67,79 H 7,24 N 4,79 Tr. % 68,00 7,40 5,12 67,95 7,35 4,87 Par des méthodes similaires à celles utilisées dans les exemples 1 à 6 et correspondant aux schémas réactionnels I, II et III, on a également préparé d'autres composés, et notamment Le{N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthylèthylène diamino}-2 dichloro-2',6' acétanilide et son dichlorhydrate. P.F. du dichlorhydrate = 176-1800. Numéro de code : SL B 016. Le{N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyléthylène diamino}-2 chloro2' méthyl-6' acétanilide et son dichlorhydrate. P.F. du dichlorhydrate = 163-5 . Numéro de code SL B 015. Le{N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyléthylène diamino}-2 triméthoxy-3', 4', 5' acétanilide et son dichlorhydrate. P.F. du dichlorhydrate = 1360. Numéro de code SL B 081. La N-0bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl3N,N'-diméthyl N'-[(diméthyl-2,6 phénoxy) -2 éthyl3 éthylène diamine et son citrate. P.F. du citrate = 134 Numéro de code : SL B 059. Le {N'-Fbis-(fîuoro-4 phényl)-4,4 butyl] N,N'-diéthyl éthylène-diamino}-2 diméthyl-2',6' acétanilide. P.F. = 660. Numéro de code : SL B 135. La N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl lN,N'-diméthyl N'-p(diméthyl-2',6' phénoxy)-l propyl-2] éthylène diamine, son oxalate et son tartrate. P.F. de l'oxalate = 2020 Numéro de code SL B 137 P.F. du tartrate = 980 Le{N'[bis-(fluoro-4 phenyl)-4,4 butyl]N-éthyl N'-méthyl éthylène-diamino}-2%Le{N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyléthylène diamino}-2 dichlodiméthyl-2',6' acétanilide. P.F.= 620 Numéro de code SL B 160. Le N'-Lbis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl] N,N'-dibutyl éthylène diamine -2 dimé- thyl-2', 6' acétanilide et son dioxalate. P.F. du sel = 112-113 Numéro de code SL B 230. Les résultats des analyses de tous les produits préparés sont en accord avec les résultats attendus. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'études pharmacologiques, qui ont révélé leurs intéressantes propriétés, notamment dans le domaine cardiovasculaire. On donnera ci-après les résultats obtenus avec les composés SL A 373, SL B 089 et SL B 110, qui sont représentatifs de la série, ainsi que ceux fournis par la lidoflazine, choisie comme substance de référence. Toxicité aiguë chez la souris. Les essais ont porté sur des souris Swiss des deux sexes, de souche CDl, les composés étant administrés par voie orale et par voie intraveineuse. On a déterminé graphiquement les doses léthales 50%. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I. Tableau I Composé DL 50 DL 50 Rapport per os mg/kg voie I.V. mg/kg DL 50 PO DL 50 IV SL A 373 540 26 20 SL B 049 460 16 28 SL B 110 1100 49 22 idoflazine > 4000 40 > 100 Ce tableau montre que par voie intraveineuse, la toxicité des composés SL A 373 et SL B 049 est légèrement supérieure à celle de la lidoflazine, alors que la toxicité du SL B 110 est sensiblement identique 9 celle de cette dernière;; par voie orale, les trois composés SL cités apparaissent comme nettement plus toxiques que la lidoflazine, cette différence devant être considérée non pas comme un inconvénient mais comme un avantage puisqu'elle est en rapport avec une résorption par les voies digestives très supérieure à celle de la lidoflazine.Des trois substances assez peu différentes de cette dernière en ce qui concerne leur toxicité aigüe véritable, bien exprimée par la DL 50 par voie intraveineuse, la comparaison des rapports DL 50 PO, qui peuvent être DL 50 IV considérés comme un indice inversement proportionnel au degré de résorption des composés étudiés par le tractus digestif, est-particulièrement instructive à cet égard.Les valeurs des indices des trois composés SL, nettement inférieurs a celui de la lidoflazine, prouvent que la résorption par voie digestive des composés de l'invention est très améliorée par rapport à celle de la substance de référence. Etude de l'hémodynamique générale et coronaire chez le chien. L'étude a été pratiquée chez le chien anesthésié au chlorale. On a mesuré et enregistré les paramètres suivants - pression artérielle systolique et diastolique et pression artérielle moyenne, - débit cardiaque, selon la méthode de Remington et Hamilton (Am. Physiol. 1947, 148, 14,24), - débit veineux coronaire, par cathétérisme du sinus coronaire et débitmétrie électromagnétique, - pression partielle d'oxygène (P02) artérielle, - pression partielle d'oxygène (P02) veineux, dans le sinus coronaire. Les paramètres suivants ont été calculés à partir des précédents - résistance périphérique, - travail cardiaque, - différence artério-veineuse coronaire de la P02, - consommation d'oxygène par le myocarde,. - rendement cardiaque (ou efficience) Le tableau II rassemble les résultats obtenus avec les composés de l'invention, en comparaison de ceux fournis par la substance de référence. Les effets exercés par les composés de l'invention sur les principaux paramètres étudiés montrent qu'ils peuvent être classés, comme la lidoflazine, dans la catégorie des agents antiangineux typiques. En effet, les principales variations observées sont - une augmentation du débit cardiaque, - une baisse des résistances périphériques, - une augmentation du débit coronaire, - une baisse de la consommation d'oxygène par le myocarde, - une augmentation du rendement cardiaque. Ce dernier paramètre est généralement considéré comme le plus important. L'examen du tableau II permet de constater que, précisément, l'augmentation du rendement cardiaque des composés SL est supérieure à celle de la lidoflazine. D'autre part, la consommation d'oxygène par le myocarde diminue de manière nettement plus marquée que sous l'effet de la lidoflazine, alors que le travail cardiaque reste sensiblement normal. Compte tenu de ces résultats et de l'avantage important constitué par la meilleure résorption digestive les composés de l'invention apparaissent comme Tableau II Hémodynamique générale et coronaire chez le chien. La valeur maximale de chaque paramètre est indiqués en pourcentage des valeurs normales Composé Dose I.V. initiales (moyennes sur 3 ou 4 chiens) mg/kg voie I.V. Pression Débit Résistance Travail Débit Consommation Rendement artérielle Cardiaque périphlérique cardiaque Coronaire d'oxygène du Cardiaque moyenne myocarde SL A 373 1 #28 % #57 % #55 % #7 % #41 % #45 % #50 % SL B 049 1 #24 % #60 % #52 % #20 % #100 % #35 % #60 % SL B 110 1 #15 % #14 % #6 % #6 % #36 % #35 % #61 % Lidoflazine 1,5 #26 % #52 % #49 % #30 % #78 % #7,5 % #34 % des agents anti-angineux doués de caractéristiques plus favorables que celles de la lidoflazine. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, rectale et parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est à dire les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables, etc... la prise unitaire de composé (I) pouvant varier entre 10 et 100 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 40 et 400 mg. Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 10 à 100 mg de composé I, et administrés au patient à raison de 1 à 4 par 24 heures. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés préparés à l'avance ou extemporanément, répartis en pratique en ampoules de 1 à 5 ml renfermant 5 à 50 mg de principe actif en solution tamponnée à pH physiologique. La dose quotidienne est comprise entre 10 et 150 mg. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés tétrasubstitués des alcoylène diamines répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 4, R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un radical d'hydrocarbure aliphatique, en channe linéaire ou ramifiée, saturée ou non saturée, renfermant de 1 å 6 atomes de carbone et R3 représente un radical -CmH2m-Y- dans lequel m est un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal å 5, Y représente soit un atome d'oxygène, soit une channe -O-CO-, soit une chaine -CO-NH-, et R4 > R5 > R6 qui sont identiques ou différents représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle R7, un radical alcoxy OR7 ou un radical acyle -CO-R7, le symbole R7 représentant un radical alcoyle en chaîne linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. 2) Sels d'addition des composés selon la revendication 1) aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3) Composés selon la revendication 1), pour lesquels X représente un atome de fluor, n représente le chiffre 2 ou le chiffre 3 et R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone et leurs sels. 4) Composés selon la revendication 1) pour lesquels X représente un atome de fluor. n représente le chiffre 2. R et R renrésentent tous deux un radical " 1 2 méthyle, m représente le chiffre 1, Y représente la chaîne CO-NH, et représente un radical triméthyl 2,4,6 phényle, dichloro-2,6 phényle, chloro-2 méthyl-6 phényle ou triméthoxy-3,4,5 phényle et leurs sels. %) Le{N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'-diméthyl éthylène diamino}-2 diméthyl-2', 6' acétanilide et son dichlorhydrate. 6) Le{N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butylg N,N' -diméthyl triméthylène diamine -2 dimethyl-2', 6' acétanilide et son dichlorhydrate. 7) Composés selon la revendication 1) pour lesquels X représente un atome de fluor, n représente le chiffre 2, R3 représente le radical et R1 et R2 représentent tous deux un radical éthyle ou n-butyle, ou bien R1 représente un radical méthyle et R2 un radical éthyle. 8) Composés selon la revendication 1) pour lesquels X représente un atome de fluor, n représente le chiffre 2, R et R représentent tous deux un radical I L HC méthyle, et R3 représente un radical 3 H,C et W -CH 3 ou -CH - CH2 - O D et leurs sels. I CH3 H3 9) La[{N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl] N,N'-diméthyl éthylène diamino}-2 éthoxy -4' propiophénone et son maléate acide. 10) Le triméthoxy-3,4,5 benzoate de {N'-[bis-(fluoro-4 phényl)-4,4 butyl]N,N'diméthyl éthylène diamino -3 propyle et son dioxalate. 11) Médicament renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 10). 12) Médicament renfermant parmi ses principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 10). 13) Méthodes de préparation des composés selon la revendication 1) conformes aux schémas I, Ia, II et III exposés dans la description.