FR 2286654 A1 19760430 FR 7530111 A 19751001 La présente invention concerne de nouveaux dérivés cycliques de l'acide adénosine-monophosphorique cuadénosine monophosphate, lesquels dérivés ont d'excellentes activités biologiques et pharmacologiques. L'invention a également pour objet le procédé pour la préparation de ces dérivés. Plus spécifiquement, l'invention concerne de nouveaux dérivés cycliques d'adénosine substitués en position 8 qui sont reErése - t, par la formule générale suivante, ainsi que les sels non toxiques correspondants dans laquelle A représente -S- ou -NE- et n est un nombre entier allant de 2 à 12 ; l'invention concerne en particulier les procédés de préparation de ces dérivés. En 1957, Sutherland et al ont trouvé que, lorsque l'épinéphrine et le glucagon agissent sur les cellules du foie d'animaux supérieurs, un nucléotide de bas poids moléculaire, activant les kinases, était formé. Par la suite, cette substance a été identifiée comme étant 12adénosine 3', 5' cyclique-monophospilate (dcsignée ciaprès par "c-AMP"). lie c-AMP est maintenant considéré comme un second messager intracellulaire des activités des hormones chez les animaux supérleurs. Plus spécifiquement, lorsqu'une certaine hormone est liée à un récepteur d'hormone d'une cellule cible ou réceptrice, une adénylate cyclase est activée pour élever la teneur c-AMP.Par suite de l'élévation de la teneur en c-AMP, les protéines-kinases déperldant du c-AMP sont activées et diverses réactions biologiques sont elles-mêmes fortement stimulées. Dans quelques cas, le démasquage des nucléchistonesest stimulé et la formation de divers enzymes (protéines) est amorcée. Dans un autre cas, la glucose- ou glycogène-phophorylase stockée est activée pour accélérer la glycogénolyse. De nombreuses autres réactions biologiques sont influencées par le taux de c-AMP.L'asthme peut être mentionné comme étant l'une de ces réactions biologiques. lia principale cause de l'asthme est analysée comme la réduction de la réactivité du récepteur ss -adrénergique (l'un des récepteurs d'hormane) des muscles lisses des respirateurs. Le stéroide possède une activité consistant à favoriser la réactivité du récepteur ss -adrénergique et la théophylline possède une activité d'antagonisme et de blocage d'un enzyme de décomposition du c-AMP (la phosphodiestérase pour le c-AMP, qui est ci-après désignée par "PDE"). Ces deux produits chimiques ont une influence sur l'élévation du taux de c-AMPt A. Szentivanyi, J.Allergy, 42, 203-232 (1968)] On considère aussi que la gale, qui est une des maladies de la peau, est provoquée par la réduction du taux de c-AMP. lia gale est une maladie due à une prolifération excessive de cellules épithéliales anormales riches en glycogène et cette maladie est caractérisée en ce que le fonctionnement de récepteur d'hormone s'est déjà modifié et qu'il ne peut pas subir les actions des promoteurs X -adrénergique, des activateurs d'adénylate-cyclase, et de NaF LJ.J. Vcorhees et al, Arch. Derntcl., 105, 695 (1972)]. On a reporté jusqu a présent un nombre considérable de maladies provoquées par les anomalies du taux de c-AMP. lie c-AMP est décomposé en 5'-adérosine monophosphate par la phosphodiestérase. En d'autres termes, les taux intracellulaires de c-AMP sont contrôlés ou régulés par la différence d'activité entre l'enzyme synthétisant, l'adénylate-cyclase, et l'enzyme de décomposition, la PDE. lies activités biologiques du c-AMP intracellulaire se manifestent pas l'intermédiaire des protéines-kinases. En raison de ces faits, la demanderesse a effectué des travaux de rechercha sur les dérivés 8- substitués d c-AMP. dans le but de mettre au point des médicaements pour remédier à et contrôler les maladies provoquées par des taux anormaux de c-AMP.En bref, des dérivés 8-substitués qui satisfont tout ou partie des exigences suivantes ont été synthétisés: 1. Etre stable en présence de l'activité de la PDE. 2. Inhiber spécifiquement la PDE (agir sur la PDE comme inhi biteur compétitif). 3. Avoir une excellente perméabilité aux membranes. 4. Activer les protéine6-kinases. Mors que la demanderesse effectuait des synthèses chimiques et des expérimentations biiiogiques, elle a trouvé un nouveau fait biologique et, sur la base de ce fait, elle a réussi la synthèse de nouveaux dérivés de c-AMP ayant d'excellentes propriétés que ne possèdent pas les composés connus. On connait, dans la technique, quelques dérivés 8-substitués du c-AMP. Ces dérivés-connus sont classés comme il suit. Dans cette classification, les dérivés alcoyliques dans lesquels un groupe alcoylelinéaire est lié à l'atome de carbone aux positions 8 par l'intermédiaire d'un groupe amino ou thio sont appelés dérivés alcoylamino ou alcoylthio. 1. Dérivés 8-halogénés (incluant les dérivés Cl- et Br-). 2. Dérivés 8-alcoylamino (incluant les dérivés NH2-, CH3NH- et CH3CH2NH-). 3. Dérivés 8-alcoylthio (incluant les dérivés CH3S- et CH3CH2S-). Comme on peut le voir d'après ce qui précède, dans chacun des dérivés connus 8-alcoylés du c-AMP, le nombre d'atomes de carbone dans le groupe alcoyle va jusqu a 2. Alors que la demanderesse était en train de synthétiser du c-AMP 8-alcoylé dans lequel le nombre d'atomes de carbone du groupe alcoyle était accru, elle a trouvé que de nouveaux dérivés, dans lesquels le nombre atomes de carbone était de 6 ou plus, à savoir les dérivés CH3(CH2)5NH- et CH3(CH2)5S- ainsi que les dérivés substitués par des alcoyle supérieurs, avaient une activité d'inhibition de la PDE beaucoup plus élevée que les dérivés connus. De plus, la demanderesse a trouvé que les nouveaux dérivés dans lesquels le nombre d'atomes de carbone du groupe alcoyle était de tO ou plus, à savoir les dérivés C (CH2)NH- et CH(CH2)9S- ainsi que les dérivés substitués par des alcoyle supérieurs, possédaient une activité d'inhibition de la PDE et se révélaient excellents pour la perméabilité vis à vis des membranes vivantes. D'une manière plus spécifique, les dérivés de c-AMP synthé tisés par la demanderesse, qui contiennent un groupe alcoyle lind- aire ayant 3 à 13 atomes de carbone (n dans la formule générale donnée plus haut va de 2 à 12) comme substituant lié à la position 8 par l'intermédiaire d'un groupe amino ou thio, agissent principalement comme inhibiteurs de la PDE in vivo et accroissent le taux intracellulaire de c-AMP. De plus, toutes ces nouvelles substances maintenant synthétisées par la demanderesse ne sont pas d6s composées par c-AMP Pue mais sont très stables sous l'action de PDE. On illustre dans le tableau 1 ei-après des donnes concernant les principales propriétés biochimiques de ces nouveaux dérivés. Pour raison de commodité, la demanderesse a divisé ces nouveaux dérivés en les trois groupes suivants, sur la base de leurs activités (1) Groupe I 8-CH3(CH2)nNH-c-AMP (dans lequel n va de 2 à 4) et 8 CH3(CH2)nS-c-AMP (dans lequel n va de 2 à 4) (2) Groupe Il 8-CH3(CH2)nNH-c-AMP (dans lequel n va de 5 à 8) et 8 CH3(CH2)nS-c-AMP (dans lequel n va de 5 à 8). (3) Groupe III 8-CH3(CH2)nNH-c-AMP (dans lequel n va de 9 à 12) et 8 CH3(CH2)S-c-AMP (dans lequel n va de 9 à 12). lies dérivés du groupe Il ayant un groupe alcoyle de 5 à 9 atomes de carbone ont une activité d'inhibition de la PDE beaucoup plus élevée que les dérivés connus de c-AMP. De plus, leur activité d'inhibition est beaucoup plus élevée que celle de la théoptylline connue. La théophylline et ses dérivés sont utilisés comme agent anti-asthmatique. Les nouveaux dérivés de e-AMP du groupe II prendront la place de ces agents anti-asthmatiques connus. lie dérivés du groupe III sont caractérisés par une perméabilité aux membranes plus élevée que celle des dérivés connues. D'après les résultats d'expérience utilisant les protéines-kinases, la demanderesse a pu s'assurer que les dérivés de ce groupe n'avaient pas du tout de propriétés d'activation des kinases. in bref, les dérivés de ce groupe sont des inhibiteurs de PDE qui ont une excellente perméabilité vis à-vis des membranes. Comme indiqué plus haut, la gale qui est une maladie provoquée par la réduction du taux de c-AMP, est caractérisée en ce que les fonctions ou fonctioertiements à la fois du récepteur d'hormore et de l'adénylate-cyclase se sont modifiés et qu'ils ne peuvent pas autre, en général, rendus normaux (re-transformés). Comme mayens pour élever le taux de c-AMP intracellulaire, on peut retenir une inhibition de la PDE. A cet égard, les dérivés du groupe III ont une activité élevée d'inhibition de la PDE et ont une excellente perméabilité aux membranes. Par conséquent, on peut s'attendre à un effet curatif important en appliquant un onguent ou pommade contenant un dérivé du groupe III sur des peaux affectées par la gale. On illustrera maintenant des essais biologiques effectués sur les nouveaux dérivés de c-AMP de la présente invention. 1. Essai utilisant des cellules cultivées de CHO-Ki. En 1971, A. W. Hsie et T. T. Puck ont découvert que lorsqu'on ajoute du N6,O2'-dibutyryl-c-AMP, à une concentration de 10-3 mole/ litre, dans un milieu contenant des cellules cultivées (CHO-Ki) provenant du hamster de Chine, le CLO-Ki est transformé en sens inverse partir de la forme epithéliale pour la forme fibroplastique (Proc. Nat. Acd. Sci. U. S., 68, 358-361). Par la suite, ils ont mis à jour que le N6,O2 -dibutyryl-c-AMP inhibe la PDE pour élever le taux intracellulaire de c-AMP et active les protéines-kinases. La demanderesse a utilisé leur système d'essais et a expérimenté de nouveaux dérivés en ce qui concerne les deux propriétés suivantes 1. Aptitude à élever le taux de c-AMP dans les cellules CHO-Ki. 2. Perméabilité des membranes à ces dérivés. lies essais ont été effectués de la manière suivante, selon la modification de la méthode de Ilsie et Puck (1) Afin d'évaluer l'aptitude à élever le taux de c-AMP, les nouveaux dérivés ont été ajoutés au milieu précité, à une concentra tio de 1 millimole/litre ou de 10-1 millimole/litre et après 24 heures, on a effectué une analyse microscopique. A titre de témoins, on a testé, d'une manière similaire, le milieu de cellules de CHO-Ki exempt de tout composé biologique et le milieu de cellules de CHO-Ki contenant 10-3 mole/litre de N6, O2' -dibutyryl-c-AMP. (2) lia perméabilité desfembranes à ces dérivés a été évaluée sur la base de la transformation inversée. Plus spécifiquement, on a ajouté les nouveaux dérivés, à des concentrations de 10-3, 5 x 10-2, 10-1 2 x 10-1, 5 x 10-1 ou 1 millimole/litre, au milieu précité. Au bout de 16 et 30 heures, on a effectué l'analyse microscopique, et on a déterminé la concentratioL de transformation inverse limite (désignée ci-après par "L.P.C."), à la suite de quoi on a évalué la perméabilité des membranes, sur la base de la valeur L.P.C. ainsi déterminée. lies résultats obtenus dans ces essais sont donnés dans les tableaux 1 et 2 ci-après. Tableau 1. Nouveaux dérivés c-AMP Substances connues de c-AMP de la Stabilité à Perméabilité N6,O2'-dibutyryl-c-AMP PDE* des membraprésente invention nes *** [N6,O2'-(CH3CH23CH2CO)2-c-AMP] Stabilité à Inhibition de Perméabilité des PDE* PDE** membranes*** Groupe I ++ + + + Groupe II ++ + + ++ # Groupe III ++ ++ + + ++ Tableau 1 (suite). Nouveaux déri- 8-Bromo-c-AMP 8-Méthylamino-c-AMP vés de c-AMP de (8-Br-c-AMP) (8-CH3NH-c-AMP) la présente invention Stabilité Inhibition Perméabilité des Stabilité Inhibition Perméabilité à PDE* de PDE* membranes *** PDE* de PDE** des membranes*** Groupe I + + # # # Groupe II + ++ + # ++ # Groupe III + + ++ # + ++ Remarques : * :La fraction DII obtenue par purification de la phospho diestérase provenant du cerveau deporc a été utilisée commè enzyme de référence et la stabilité vis à vis de PDE a été evaluée par le rapport de décompo; ion à une concentration de 1 millimole/litre. ** : L'inhibition de la PDE a été évaluée sur la base de l'inhibition relative observée lorsque le composé de l'échantillon a été ajouté à la même concentration mo laire que celle du substrat (1 millimole/litre) et la constante d'inhibition (ki) a été calculée selon la méthode enzymologique (diagrame de Lineweaver-Burk). ***: Bs perméabilité des membranes a été déterminée sur la base de la concentration minimale provoquant la re transformation des cellules cultivées de CHO-Ki (la re-transformation des CHO-Ki est provoquée par l'élé vation du taux de c-AMP). lies symboles apparaissant sur le tableau 1 indiquent les résultats de comparaison entre les propriétés précitées des nouveaux dérivés de la présente invention et celles des composés connus , et ils ont les significations suivantes ++ : lie nouveau dérivé de cette invention est de beaucoup supérieur au composé connu. + : Le nouveau dérivé de cette invention est supérieur au composé connu. + : Il n'y a pas de différence substantielle des propriétés entre le nouveau dérivé de cette invention et le compo sé connu. - : lie composé connu est supérieur au nouveau dérivé de la présente invention. Tableau 2. Transformation inverse de cellules cultivées (CHO-Ki) par les nouveaux dérivés 8 - substitués de c-AMP Transformation inverse L.R.C. Composé à 10-4 à 10-3 mole/litre mole/litre mole/litre 1. c-AMP C C 2. N6,O2'(CH3CH2CH2CO)2- C A 0,2 # 0,4 c-AMP 3. 8-Br-c-AMP C A 0,2 # 4. 8-CH3NH-c-AMP C A 0,5 # 5. 8-CH3(CH2)2NH-c-AMP C a 6. 8-CH3(CH2)3NH C A 7. 8-CH3(CH2)4NH C C ?. 8-CH3(CH2)5NH C C 9. 8-CH3(CH2)6NH C C 10. 8-CH3(CH2)7NH C C 11. 8-CH3(CH2)8NH C C 12. 8-CH3(CH2)9NH A C(toxique) 0,08# 13. 8-CH3(CH2)10NH A C(toxique) 0,05# 14. 8-CH3(CH2)11NH A C(toxique) 0,07# 15. 8-CH3(CH2)12NH A C(toxique) 0,09# 16. 8-CH3(CH2)2S-c-AMP C A 0,4# 17. 8-CH3(CH2)3S C A 0,4# 18. 8-CH3(CH2)4S C A 0,4 19. 8-CH3(CH2)S C A 0,3 20. 8-CH3(CH2)6S C A 0,3 23. 8-CH3(CH2)7 A C(toxique) 0,02 24. 8-CH3(CH2)8S A C(toxique) 0,01 25. 8-CH3(CH2)9S A C(toxique) Remarques : A : activité la plus élevée dans la transformation inverse. B : susceptible de transformation inverse. C : transformation inverse non décelable. D'après les résultats d'essai cidessus, on comprendra aisément que, dans les nouveaux dérivés de la présente invention, lorsque le nombre d'atomes de carbone du groupe alcoyle est 9 ou plus, la valeur B.R.C. décroit indépendamment du fait de savoir si le groupe alcoyle est lié à la position 8 par l'intermédiaire du groupe amino ou du groupe thio. On croit que la raison en est que, lorsque le nombre de groupes méthylène croit dans le groupe aloeyle (c'est-à-dire lorsque n est plus élevé dans la formule générale donnée plus haut), le caractère hydrophobe est accru et la perméabilité des membranes cellulaires vis à vis des dérivés est accrue. Par d'autres expériences, il a été confirmé que les nouveaux dérivés ayant 8 atomes de carbone ou plus dans le groupe alcoyle n'agissent plus comme le c-AMP vis à vis des protéines-0anases. En d'autres termes, dans le cas de ces dérivés, la transformation inverse des CHOKi (élévation du taux de c-AMP intracellulaire), est provoquée exclusivement par une inhibition de la PDE. 2. Essais utilisant la phosphodiestérase (PDE) du cerveau du porc En général, le c-AMP est décomposé en 5'-AMP par la PDE présente dans les cellules et il perd son activité ou sa fonction en tant que c-AMP. C'est en raison de cette décomposition par la PDE que le c-AMP est souvent inefficace dans diverses expériences et essais cliniques. En conséquence, afin que les dérivés de c-AMP soient suffisamments efficaces, il est tout d'abord important qu'ils aient une stabilité élevée vis à vis de l'action de la PDE.D'autre part, ils doivent également avoir une activité d'inhibition élevée vis à vis de l'enzyme qu'est'la ?DE. En conséquence, la demanderesse a choisi une IDE classique en l'occurrence extraite du cortex du cerveau du porc et partiellement purifiée selon la méthode de Teo, Wang et al. Cet enzyme de référence ne contenait aucun autre contaminant du type estérase (5'-nucléotidase). La purification de l'enzyme a été effectuée par fractionnement au sulfate d' ammonium et passage à travers une colonne de diéthylaminoéthyl -celltil'ose selon la modification de la méthode de T.S. Teo, T.T. Wang et al (j. Biol; Chemi., E ,585). lie mélange réactionnel (10 ml) comprenait 40 mrnlimoles de tris-HCl (pH = 8,0), 7 millimoles de MgCl2, 0,3 à 4,0 millimoles de c-AMP, 0,5 ou 1,0 millimples de dérivé de c-AMP et 82 g, en tant que protéine, de l'enzyme. La réaction et l'analyse ont été conduites comme enseigné par Bucher et Sutherland LJ. Biol. Chemi., 237, 1244 (1962)]. Les résultats d'essais sont donnés dans le tableau 3 ci- après. Tableau 3. Effets d'inhibition des dérivés 8-substitués de c-AMP sur l'hydrolyse de c-AMP par la phosphodiestérase du cerveau de porc Inhibition I Inhibition II Concentration Inhibition Constante (millimole/litre) relative* d'inhibition Composé dans le mélange réactionnel. c-AMP Dérivé c-AMP 1, 0 - 0 8-Er-c-AMP 1,0 1,0 38,9 0,47 8-CH3NH-c-AMP 1,0 1,0 47,6 0,21 8-CH3(CH2)2NH-c-AMP 1,0 1,0 51,1 0,23 8-CH3(CH2)3NH-c-AMP 1,0 1,0 55,6 0,12 8-CH3(CH2)4NH-c-AMP 1,0 1,0 62,3 0,072 8-CH3(CH2)5NH-c-AMP 1,0 1,0 76,1 0,058 8-CH3(CH2)6NH-c-AMP 1,0 1,0 78,2 0,026 8-CH3(CH2)7NH-c-AMP 1,0 0,5 C,0 0,0093 8-CH3(CH2)8NH-c-AMP 1,0 0,5 71,3 0,027 8-CH3(CH2)9NHa-AMP 1,0 0,5 67,6 0,082 8-CH3(CH2)10NH-c-AMP 1,0 0,5 51,4 0,17 8-CH3(CH2)11NH-c-AMP 1,0 0,5 18,3 0,66 8-CH3(CH2)12NH-c-AMP 1,0 0,5 11,) 0,84 8-CH3(CH2)2S-c-AMP I,O 1,0 60,1 0,078 8-CH3(CH2)3S-c-AMP 1,0 1,0 64,3 0,074 8-CH3(CH2)4S-c-AMP 1,0 1,0 76,7 0,040 8-CH3(CH2)5S-c-AMP 1,0 1,0 92,4 0,019 8-CH3(CH2)S-c-AMP 1,0 0,5 90,4 0,0095 8-CH3(CH2)7-c-AMP 1,0 1,0 05,0 0,016 8-CH3(CH2)8S-c-AMP 1,0 0,5 74,9 0,031 8-CH3(CH2)9S-c-AMP 1,0 0,5 68,2 0,046 8-CH3(CH2)10S-c-AMP 1,0 1,0 39,1 0,088 8-CH3(CH2)11S-c-AMP 1,0 1,0 26,4 0,14 Remarques * : les valeurs ont été calculées selon l'équation sui vante 100 x (1 - a/b) dans laquelle a représente le rapport d'hydrolyse de c-AMP dans le mélange réactionnel contenant 1' inhibi- teur (c'est-à-dire le dérivé de c-AMP) et d représente le rapport d'hydrolyse de c-AMP dans le mélange réac tionnel ne contenant pas d'inhibiteur. ** : Les valeurs Ki ont été calculées à partir de la pente de la courbe du diagrame de Lineweaver-Burk et du point d'intersection de la courbe de Dixon. Aucun des nouveaux dérivés nra été décomposé par PDE, bien que N6,02 -dibutyryl-c-AMP, 8-Br-c-AMP et 3-NH2-c-AMP aient été décomposés par PDE. Il a été trouvé que, parmi les nouveaux dérivés alcoyle-amino-c-AMP de la présente invention, ceux qui peuvent être des inhibiteurs de PDE ayant une activité plus élevée que les 8-CH3NH-c-AMP et 8-CH3CH2NH-c-AMP connus sont les dérivés 8-CH3 (CH2)nNH-c-AMP dans lesquels n va de 5 à 9. Il a aussi trouvé que l'activité d'inhibition de la PDE par les dérivés 8-CH3(CH2)nNH-c AMP dans lesquels n est 3 ou 4est légèrement inférieure ou comparable à celle des dérivés alcoylamino connus.En ce qui concerne les nouveaux dérivés alcoylthio de cette invention, on a trouvé que, quoique l'activité d'inhibition de PDE par les dérivés 8-CH(CH2)n S-c-AMP dans lesquels n est 3 ou 4 soit comparable ou légèrement inférieure à celle des dérivés 8-CH3 S-c-AMP et 8-CH3CH2S-c-AMP connus, l'activité d'inhibition de PDE par le dérivé 8-CH3(CH2)nS-c- AMP dans lequel n va de 5 à 8 est beaucoup plus élevée que celle des dérivés alcoylthio connus. Les constantes d'inhibition de 8-CH3(CH2)7NH-c-AMP et 8-CH3(CH2)6S-c-AMP ont été déterminées comr.e gales à 9,3 mM et 9,5 mM, respectivement, chacune desquelles est la plus élevée parmi les valeurs des dérivés de c-AMP synthétisés auparavant. Afin d'examiner le mécaniste d'inhibition des dérivés 8-substitués du c-AMP, le diagrarmede Lineweaver-Burk a été repris en relation avec chaque dérivé. En d'autres termes, la réaction a été ef fectuée à une concentration de substrat (c-AMP) de 0,3 à 4,0 millimole/litre et une concentration de dérivé de 0,5 millimole/litre. On a trouvé que tous les nouveaux dérivés de la présente invention possédaient un mécanisme d'inhibition antagoniste (convergeant sur max). Ainsi, il a été confirmé que tous les nouveaux dérivés maintenant synthétisés par la demanderesse inhibàient, d'une manière spécifique, l'enzyme de décomposition du c-AMP, à savoir la PDE. D'une manière plus spécifique, les nouveaux dérivés du groupe précité II à savoir les 8-CH3(CH2)nNH-c-AMP et 8-CH3(CH2)nS-c AMP dans lesquels n va de 5 à 8, inhibent, par antagonisme, la PDE d'une manière plus forte que n' importe lequel des dérivés connus de c-AMP. lies nouveaux dérivés du groupe II sonnes inhibi- teurs de PDE, chacun d'entre eux ayant une activité d'inhibition plus élevée que celle de la théophylline ou de son dérivé qui est maintenant utilisé comme agent anti-asthmatique. De plus, puisque la propriété d!activation de la protéine-kinase est substantiellement perdue chez chacun de ces dérivés du groupe II, ils agissent seulement comme inhibiteurs de PDE.Par conséquent, on doit s'attendre à ce qu'ils prennent la place de la théophylline comme agents anti-asthmatiques. On va maintenant illustrer la synthèse des nouveaux dérivés de c-AMP de la présente invention. Cette invention concerne un nouveau dérivé 8-substitué de c-AMP, représenté par la formule générale suivante (T) et ses sels inorganiques et organiques non toxiques où A représente -S- ou -NH- et n est un nombre entier allant de 2 à 12 ladite invention concernant également un procédé de ces dérivés. lies nouveaux dérivés cycliques 8- (alcoyl linéraire) mercapto de AMP de formule (I) dans laquelle A représente -S-,n étant défini comme indiqué plus haut, et leurs sels inorganiques et organiques non toxiques,sont synthétisés en faisant réagir le dérivé cyclique 8-hilogéno d'AMP représenté par la formule générale suivante (II) ou son sel organique ou inorganique dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que par exemple le brome, avec un sel de métal alcalin de (alcoyl linéaire) mercaptan représenté par la formule CH3(CH2)nSH dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 12, dans un solvant de type alcoolique. lies dérivés cycliques de 8-halogéno AMP à utiliser dans la prés ente invention, par exemple le 8-bromo-c-AMP, peuvent être facilement synthétisés en traitante c-AMP par le brome dans un tampon acide acétique (M. Ikehara et al, Chem. Pharm. Bull., JI 348 (1969). Dans cette réaction, le 8-bromo-c-AMP peut être utilisé soit sous forme libre, soit sous forme d'un sel inorganique tel qu'un sel de sodium , soit encore sous la forme d'un sel d'une base organique tel3-e que la triéthylamine. On utilise un alcool comme solvant. Un sel de métal alcalin de l'alcoylmercaptan est formé selon une méthode usuelle, par exemple en faisant réagir l'acoylmercaptan dans l'alcool avec un alcoolate de métal alcalin tel que le méthoxy-sodium ou le t-butoxy-potassium. La quantité de sel de métal alcalin de l'acoylmercaptan qui est utilisa est d'au moins une mole, de préférence 2 à 10 moles, par mole du 8-halogéno-c AMP.Un usage excessif du sel alcalin de l'alcoylmercaptam n'est pas préféré du point de vue économique et est désavantageux en ce sens que le traitement ultérieur devient ennuyeux. la réaction est effectuée au point de fusion du solvant utilisé. La durée de réaction est grandement influencée par d'autres conditions de réaction, telles que la quantité utilisée de sel alcalin de l'alcoylmercap- tan et le type de solvant utilisé, mais, en général, de bons résultats sont obtenus lorsque la réaction est conduite pendant 1 à 5 heures. Une durée de réaction trop longue n'est pas préférée en raison du fait qu'elle favorise la décomposition du produit recherché.Ce produit peut être facilement récupéré sous la forme de cristaux de l'ester libre. , selon une méthode usuelle, par exemple par concentration du produit de réaction liquide résultant, à 40 C et sous pression réduite, addition d'eau froide au concentré pour e dissoudre dans l'eau et addition d'acide chlorhydrique concentré à la solution sous refroidissement et agitation pour amener le pH dans le domaine d'acidité. lies nouveaux 8- (alcoyl linéaire) amino c-AMP de la formule ci-dessus (I) dans laquelle A représente -NH-,n étant comme défini plus haut, ot leurs sels inorganiques ou organiques non toxiques, peuvent être synthétisés en faisant réagir un halogéno-AMP cyclique de la formule précitée (II) ou son sel organique ou inorganique avec une alcoylamine linéaire de formule CH (CH2)nEUE2 dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 12. La réaction est effectuée à 50-150 C pendant 1 à 24 heures. On peut utiliser tout solvant qui n' inhibe pas le déroulement de la réaction, mais en vue de son pouvoir dissolvant, on préfère utiliser l'eau ou un alcool comme solvant dans la réaction. Lorsque l'acoylamine de de départ a 10 atomes de carbone ou plus, des résultats spécialement bons sont obtenus e ttilisant le méthoxy- éthanol. La quantité d'alcoylamine utilisée est de 1 à 20 moles par mole de 8-halogéno-c-AMP.L'utilisation d'un grand excès d'alcoylamine n'est pas préféré en raison du fait que le traitement ultérieur est ennuyeux et que le coût de la préparation devient élevé, quoique la réaction ne soit pas défavorablement influencée même en utilisant l'alcoylamine en grand excès. lie produit de réaction peut être facilement isolé sous la forme de cristaux de l'ester libre, selon une méthode usuelle, par exemple par concentration du produit de réaction liquide à 4O0C sous pression réduite, dissolution du résidu dans l'ammoniaque à 0,5 N, extraction de la solution avec de l'éther pour enlever les impuretés solubles dans l'éther telles que l'excès d'alcoylamine, addition d'acide chlorhydrique concentré pour amener le pH à une valeur acide et, si on le désire, addition de méthanol, éthanol, acétone, ou analogue. lies nouveaux dérivés 8-substitués de c-AMP de la présente invention sont très stables in vivo et agissent in vivo principalement comme inhibiteurs antagonistes vis à vis de l'enzyme de décomposition du c-AMP, la PDE. Parmi ces nouveaux dérivés, ceux contenant 5 à 10 atomes de carbone dans le groupe alcoylesubstituant ont une activité spécialement élevée en tant qu'inhibiteurs antagonistes de la PDE. De plus, puisque la propriété d'activation de la protéine-kinase est considérablement réduite dans ces dérivés, ils n'agissent plus comme le c-AMP de type actif, même stils sont administrés à l'organisme vivant. En d'autres termes, dans ces dérivés, les effets secondaires par élévation directe du taux de c-AMP peuvent être éliminés ou atténués. Les composés de la présente invention sont utiles dans le traitement de divers maladies ou états maladifs incluant les ddeor- dres métaboliques et endocriniens, en raison de leur aptitude à accroitre les teneurs des médiateurs intracellulaires d'effet hormonal. Ils présentent une activité et une sélectivité biologiques élevées dans leur action sur différents tissus cibles ou récepteurs. Ils présentent aussi une stabilité vis à vis des enzymes dégénératifs tels que la phosphodiestérase cyclique.Ainsi, les composés de la présente invention sont utiies, par exemple,dans le traitement de I'astome bronehlque, des défaillances cardiaques réfractaires d'origine congestives, du diabète sucré, du pseudohypoparathyroidisme, de l'obésité, de quelques manifestations néoplastiques, du diabète insipide résistant à la vasopressine, et d'autres troubles attribuables à un mauvais fonctionnement pituitaire. La présente invention, dans un second aspect, concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) en tant que constituant actif essentiel, en mélange avec un support, diluant ou véhicule non toIiQ'e pharmaceutiquement acceptable. Les supports pharmaceutiques utiles pour la préparation des compositions ei-dessus peuvent être des solides, des liquides ou des gaz. Ainsi, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, pillules, capsules, poudres, formulations à relachement entretenu, solutions, suspensions, élixirs, aérosols et analogues. lies supports peuvent être choisis parmi les diverses huiles incluant les huiles de pétrole, les huiles animales, les huiles végétales ou les huiles synthétiques, par exemple l'huile d'ara chide., , lthuile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame et analogues. L'eau, les solutions salines, le dextrose aqueux et les glycols constituent des supports liquides préférés particulièrement pour solutions injectables.Des excipients pharmaceutiques appropriés comprennent l'amidon, la cellulose, la talc, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, la craie, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol , le chlorure de sodium, le lait écrémé en poudre, le glycérol, te propylène-glycol, l'eau et analogues. De telles compositions contiendront, en tout cas, une quantité efficace du composé actif en même temps qu'une quantité appropriée de support de façon à préparer la forme dosée appropriée pour une administration adéquate au patient. La présente invention concerne également une méthode utile pour le traitement des troubles biologiques, laquelle méthode comprend l'administration d'une quantité efficace du composé de formule (I) ci-dessus. Une quantité du présent composé qui est efficace pour le traitement des troubles biologiques précités peut génëralement varie dans l'intervalle allant d'environ 1 mg à environ 100 mg par kg de poids du corps du patient, adiiiibistrée une ou plusieurs fois par jour. IB composé actif peut être administré de toute manière appropriée, par voie parentérale ou orale, et sous toute forme appropriée pour le mode d'administration, notamment sous forme de solutionsisotoniques , de suspension de comprimés, de capsules et analogues (voir par exemple le brevet américain 3 872 084). Les dérivés de c-AMP du groupe Il de la présente invention, spécialement le 8-CH3(CH)6S-c-AMP lifte 8-CH3(CH2)7NH-c-AMP, ont une activité anti-asthmatique très élevée et, par conséquent, ils peuvent remplacer la théophylline ou son dérivé qui est maintenant utilisé à une large échelle comme agent anti-asthmatique. lies dérivés de c-AMP du groupe III de la présente invention sont des inhibiteurs antagonistes de la PDE de beaucoup meilleurs que les dérivés de c-AMP connus en ce qui concernela perméabilité des membranes à de tels dérivés. lorsque des médicaments contenant ces dérivés de l'invention sont appliqués à des peaux souffrant de gales ou de maladies analogues de la peau, ces dérivés du groupe III sont suffisamment absorbés pour procurer un effet curatif élevé. De plus, lorsque ces dérivés sont administrés dansle corps vivant, ils sont rapidement absorbés dans les cellules, même à de faibles concentrations et ils produisent leurs effets d'une manière efficace. La méthode de traitement de la gale, qui est maintenant considérée comme la plus efficace, consiste en une inhibition de-la PDE et l'élévation du taux de c-AMP intracellulaire. En raison de ce fait, on comprendra facilement que les nouveaux dérivés de c-AMP de la présente invention sont très efficaces pour le traitement médical de la gale. On va maintenant donner, d'une manière plus détaillée et à titre non limitatif, en référence aux exemples suivants, la synthèse des nouveaux dérivés 8-substitués de c-AMP de la présente invention. EXEMPLE 1 On dissout 400 mg (18 millimoles) de sodium métallique dans 60 ml de méthanol anhydre et on ajoute à la solution 3,4 nil (24 millimoles) de n-hexylmercaptan. lie mélange est agité pendant environ 30 minutes à température ambiante. Ensuite, on ajoute 2,46 g (6 millimoles) de 8-bromo-c-AMP et le mélange est ensuite chauffé et soumis au reflux sous agitation pendant 1 heure. Le produit de réaction liquide résultant est concentré à 40 C et l'on ajoute 70 ml d'eau froide au résidu. Ensuite, le pH est ajusté à 6 scus agitation au moyen d'acidechlorhydricue concentré. Ce mélange est extrait deux fois avec 100 ml d'éther. La couche aqueuse est filtrée et le filtrat est refroidi, à la suite de quoi on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré, sous agitation, pour amener le pH à 2. lie mélange est refroidi et agité pour effectuer la cristallisation. Les crIstaux précipités sont récupérés par filtration et lavés avec ae petites quantités d'alcool éthylique et d'éther froid, pour enlever l'odeur du thiol. Les cristaux sont ensuite séchés à la température ambiante sous pression réduite, pour obtenir 2,16 g(rendement : 81%) de cristaux de 8-n-hexyllrer- captan-c-AMP, dont les propriétés se sont révélés être les sui vantes Température Ce décomposition 2250C. Maximum d'absorption ultraviolette: #maxpH2 285m ; #maxpH13 282 m ; #pH2285 m 19 400; E250/E260 = 0,48; E280/E260 = 2,36 Chromatographie sur papier n-butanol : acide acétique : eau = 4 : 1 : 5 (couche supérieure)] Valeur Rf = 0,65 Analyse élémentaire (C16H24N5O6SP): Expérience : C = 43,24% ; H = 5,95% ; N = 15,57% ; S = 7,02 % P = 6,73 % Calcul :C = 43,14 % ; H = 5,43 % ; N = 15,72 % ; S = 7,02 % p = 6,95 % Exemple 2 On répète lesprocessus de exemple 1, en opérant de la même manière, excepté que l'on utilise 2,9 ml (24 millimoles)de n-amylmercaptan au lieu de 3,4 ml de n-hexylmercaptan, pour obtenir 2,22 g (rendement : 85%) de cristaux de 8-n-amylmercapta-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 226 C. Maximum d'absorption ultraviolette 284 m #maxpH2 284m ; #maxpH13 282 m ; 19 600; E250/E260 pH2 = 0,45 ; E280/E260 = 2,46 Chromatographie sur papier (n-butanol : acide acétique : eau = 4 : 1 : 5 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,65 Analyse élémentaire (C15H22N5O6SP) Expérience : C =41,37% ; H = 5,44% ; N = 16,03% ; S = 7,23% P = 7,05% Calcul :C = 41,76% ; H = 5,14% ; N = 16,23% ; S = 7,43% P = 7,18% Exemple 3 On répète les processus de l'exemple 1, de la même manière, excepté que l'on utilise 2,6 ml (24 millimoles) de n-butylmercaptan au lieu de 3,4 mi de n-hexylmercaptan, pour obtenir 1,79 g (rendement : 72%) de cristaux de 8-n-butylmercapto-c -AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2240C. Maximul d'absorption ultraviolette: 284 m #maxpH2 284 m ; #maxpH13 282 m ; 20 100; E250/E260 pH2 = 0,44 ; E280/E260 = 2,52 Chromatographie sur papier tn-butaaol : acide acétique : eau = 4 : 1 : 5 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,66 Analyse élémentaire (C14H20N5O6SP) Expérience : C = 40,02% ; H = 5,33% ; N = 15,50% ; S = 7,48%; P = 7,24% Calcul : C = 40,29% ; H = 4,83% ; N = 16,78% ; S = 7,68%; P = 7,42% Exemple 4 Dans 80 mi d'alcool éthylique, on dissout 400 mg (18 millimoles) de sodium métallique et on ajoute 4,2 ml (24 millimoles) de n-octylmercaptan à la solution. lie mélange est agité pendant 30 minutes à la température ambiante.On ajoute ensuite 2,46 g (6 millimoles) de 8-bromo-c-AMP et l'on chauffe et porte au reflux le mélange sous agitation pendant 3 heures. De la même manière que décrit dans l'exemple 1, le produit de réaction résultant est traité ultérieurement pour obtenir 2,32 g (rendement : 82%) de cristaux de 8-n-octylmercapto-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes : Température de décomposition 223 C. Maximum d'absorption ultraviolette # pH2 285m ;# pH13 282m ; 285m 18 400; E250/E260 max max pH2 max max = 0,48; E280/E260 = 2,70 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide-acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,65 Analyse élémentaire (C18H28N5O6SP) Expérience : C = 45,43% ; H = 6,34% ; N = 14,80% ; S = 6,52%; P = 6,38% Calcul : C = 45,66% ; H = 5,96% ; N = 14,79% ; S = 6,77%; p = 6,54% Exemple 5 On répète les processus de l'exemple 4, de la même manière, excepté que l'on utilise 3,8 mi (24 millimoles) de n-heptylmercaptan au lieu de 4,2 ml de n-octylmercaptan, pour obtenir 2,26 g (rendement : 82%) de cristaux de 8-n-heptylmercapto-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2280C. Maximum d'absorption ultraviolette: 285 m #maxpH2 285 m ; #maxpH13 282 m ; 19300; E250/E260 pH2 = 0,47 ; E280/E260 = 2,45 Chromatographie sur papier [n-butanol ; acide acétique :- eau = 4:1:5 (couche supérieure)J Valeur Rf : 0,65 Analyse élémentaire (C H N O SP) 17 24 5 6 Expérience : C = 44,45% ; H = 5,98% ; N = 15,13% ; S .6,78%; P = 6,65% Calc il : C = 44,44% ; H = 5,70% ; N = 15,24% ; S = 6,98%; r = 6,74% Exemple 6 Dans 100 mi d'alcool t-butylique anhydre, on dissout 620 mg (20 millimoles) de potassium métallique sous chauffage à 400C.On ajoute ensuite à la solution 5,0 ml (24 millimoles) de n-décyl- mercaptan et l'on agite le mélange pendant environ 20 minutes. On ajoute ensuite au mélange 2,46 g (6 millimoles) de 8-bromo-c-AMP et l'on chauffe etporte au reflux le mélange pendant une heure. lie produit de réaction résultant est traité ultérieurement de la mêe manière que décrit dans l'exemple 1 pour obtenir 2,60 g (rendement : 86%) de crIstaux de 8-n-décylmercapto-c-AMP dont les propriétés se sont révélées être les uivantes Température de décomposition 227 C. Maximum d'absorption ultraviolette: #maxpH2 285 m ; #maxpH13 282 m ; #pH2285 m 17800; E250/E260 = 0,52; E280/E260 = 2,69 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)]: Valeur Rf = 0,75 Analyse élémentaire (C20H32N5O6SP): Expérience : C = 47,64 ; H = 6,58% ; N = 13,86% ; S = 6,25% P = 6,07% Calcul :C = 47,90% ; H = 6,43% ; N = 13,96% ; S = 6,39% ; P = 6,18% Exemple 7 On repètre le processus de l'exemple 6, de la même manière, excepté que l'on utilise 5,7 ml (24 millimoles) de n-dodécylmercap- tan au lieu de 5,0 mi de r-décylmercaptan, pour obtenir 2,70 g (rendement : 85%) de cristaux de 8-n-dodécylmercapto-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2280C Maximum d'absorption ultraviolette: #maxpH2 285 m ; #maxpH13 282 m ; #pH2285 m 17 800; E250/E260 = 0,53;E280/E260 = 2,70 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure L Valeur Rf : 0,80 Analyse élémentaire (C22H36N5O6SP) Expérience : C = 49,60% ; H = 6,85% ; N = 13,02% ; S = 5,95%; P = 5,76% Calcul :C = 49,9G% ; H = 6,85% ; N = 13,22% ; S = 6,05% r = 5,89% Exemple 8 On répète le processus de l'exemple 4, de la même marière, excepté que l'on utilise 2,18 ml (24 millimoles) de n-propylmercaptan au lieu de 4,2 mi de n-octylmercaptan, pour obtenir r 1,94 g (rende met : 80%) de cristaux de 8-n-propylmercapto-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 225 C Maximum d'absorption ultraviolette PH2 pH13 284 m #max 284 m ; #max 282 m ; #pH2 20 300; E250/E260 = 0,45; E280/E260 = 2,45 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)] Valeur Rf :O,55 Analyse élémentaire (C13H18N5O6SP) Expérience : C = 38,78% ; H = 4,86% ; N = 17,08% ; S = 7,80%; P = 7,55% Calcul : C = 38,71% ; H = 4,50% ; N = 17,36% ; B = 7,95%; P = 7,68% Exemple 9 On répètre les processus de l'exemple 4, de la même manière, excepté que l'on utilise 5,7 ml (30 millimoles) de n-nonylmercaptan au lieu de 4,2 ml de n-octylmercaptan, pour obtenir 2,49 g (rendement : 85%) de cristaux de 8-n-nonylmercapto-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition : 2250C. Maximum d'absorption ultraviolette : #maxpH2285 m ; #maxpH13282 m ; #pH2285m 18 200; E250/E260 = 0,49 ; E280/E260 = 2,70 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide acétique : eau 4 4:5:1 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,68 Analyse élémentaire : Expérience : C = 46,70%; H = 6,45% ; N = 14,20% ; S = 6,48%; P = 6,22% Calcul :C = 46,81% ; H = 6,20% ; N= 14,37% ; S = 6,57%; p = 6,35% Exemple 10 On répète les processus de l'exemple 1, de la même manière, excepté que l'on utilise 5,4 ml (24 millimoles) de n-undécylmercaptan au lieu de 3,4 mi de n-hexylmercaptan, pour obtenir 2,32 g (rendement : 75%) de cristaux de 8-n-undécylmercaptBl4c-dMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2270C. Maximum d'absorption ultraviolette: #pH2max285 m ; #maxpH13282 m ; #pH2285 m 17 800; E250/E260 r- 0,52; E280/E260 = 2,68 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)l: Valeur Rf : 0,75 Analyse élémentaire (C21H34N5O6SP) Expérience : C = 48,83% ; H = 6,80% ; N = 13,67% ; S = 6,09%; P = 6,12% Calcul : C = 48,92% ; H = 6,65% ; N = 13,58% ; S = 6,22%; P = 6,01% Exemple 11 A 20 ml de 2-méthoxyéthanol, on ajoute 820 mg (2 millimoles de 8-bromo-c-AMP et 3,14 g (20 millimoles)-de n-décylamine, à la suite de quoi on chauffe et on porte au reflux sous agitation pen- dant2 heures.Le mélange réactionnel est jeté dans 100 ml d'ammoniaque 1N et extrait deux fois avec 200 ml d'éther. La couche aqueuse est concentrée à 400C sous pression réduite jusqu a ce que le volume soit réduit à 10 ml. lie concentré est ajouté goutte à goutte sous agitation à du méthanol contenant de l'acide chlorhydrique, dont le pH a été pré-réglé à 1,5, et on poursuit l'agitation pendant toute une nuit, sous refroidissement, pour effectuer la cristallisation. Les cristaux précipités sont récupérées par filtration, lavés avec de petites quantités d'eau froide et d'éthanol froid et séchés à la température ambiante sous pression réduite, pour obtenir 805 mg (rendement : 83%) de cristaux de 8-n-décylami- no-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2260C. Maximum d'absorption ultraviolette pH2 227 m; #maxpH13277 m; #pH2277 m 12 700; E250/E260 max = 0,74; E280/E260 = 1,34 Chromatographie sur papier n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,83 Analyse élémentaire (C20H33N6O6P) Expérience : C = 49,96% ; H = 7,03% ; N = 17,40% ; P = 6,21%; Calcul : C = 49,58% ; H = 6,96% ; N = 17,35% ; P = 6,39% Exemple 12 On répète les processus de l'exemple 11, de la même manière, excepté que l'on utilise 3,43 g (20 millimoles) de n-undécylamine au lieu de 3,14 g de n-décylamine, pour obtenir 785 mg (rendement 79%) de cristaux de 8-n-undécylamino-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décompositicn 2250C. Maximum d'absorption ultraviolette #maxpH2277 m ; #maxpH13277 m ; #pH2277 m 12 300; E250/E260 = 0,87; E280/E260 = 1,31 Chromatographie sur papier[n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,86 Analyse élémentaire (C21H35N6O6P) Expérience : C = 50,18% ; H = 7,23% ; N = 16,65% ; P = 6,14% Calcul :C = 50,60% ; H = 7,08% ; N = 16,86% ; P = 6,21% Exemple 13 On répète les processus de l'exemple 11, de la même manière, excepté que l'on utilise 3,71 g (20 millimoles) de n-dodécylamine au lieu de 3,14 g de n-décylamine pour obtenir 750 mg (rendement 73%) de cristaux de 8-n-dodécylamino-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2270C Maximum d'absorption ultraviolette #maxpH2 277 m ; #maxpH13 277 m ; #pH2277 m 12 100; E250/E260 = 0,88; E280/E260 = 1,30 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide acétique :eau = 4:1:5 (couche supérieure)]: Valeur Hf : 0,86 Analyse élémentaire (C22H37N6O6P) Expérience :C = 51,27% ; H = 7,36% ; N = 16,30% ; P = 5,96% Calcul : C = 51,55%; H = 7,28%; N = 16,40 % ; P = 6,04% Exemple 14 On répète les processus de l'exemple 11, de la même manière, excepté que l'on utilise 3,99 g (20 millimoles) de n-tridécylamine au lieu de 3,14 g de n-décylamine, pour obtenir 650 mg (rendement 62%) de cristaux de 8-n-tridécylamino-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposit-lon 234 C. Maximum d'absorption ultraviolette #maxpH2277 m ; #maxpH13277 m 12 000; E250/E260 = 0,87; E280/E260 = 1,35 Chromatographie sur papier in-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)]: Valeur Rf : 0,90 Analyse élémentaire (C23H39N6O6P) Expérience : C = 51,30% ; H = 7,32% ; N = 16,04 ; P = 5,75% Calcul : C = 52,46% ; H = 7,47% ; N = 15,96% ; P = 5,88% Exemple 15 On ajoute 820 mg (2 millimoles) de 8-bromo-c-AMP et 2,59 g (20 millimoles) de n-octylamine à 40 ml de n-butanol et on chauffe le mélange à reflux (la température interne étant de 120oC) sous agitation pendant 3 heures.On concentre le mélange à 400C sous pression réduite et on ajoute 50 ml d'ammoniaque 0,5 N au résidu pour le dissoudre. lia solution est extraite deux fois avec 100 ml d'éther, à la suite de quoi la couche aqueuse est filtrée. Le pH du filtrat est ajusté à 1,5 paraddition d'acide ehlorhydriquecon- centré sous refroidissement et agitation. On ajoute ensuite goutte à goutte 50 ml de méthanol à la solution et on agite le mélange à SOC pendant toute une nuit , pour effectuer la cristallisation. Les cristaux précépités sont récupérés par filtration, lavés avec de petites quantités d'eau froide et d'éthanol froid et séchés à la température ambiante sous pression réduite, pour obtenir 420 mg (rendement : 46%) de cristaux de 8-n-octylamino-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 223 C. Maximum d'absorption ultraviolette pH2 277 m ; #maxpH13 277 m ; #pH2277 m 13 200; E250/E260 max = 0,53; E280/E260 = 1,42 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,8D Analyse élémentaire (C18H29N6O6P) Expérience : C = 46,29% ; H =-6,52% ; N = 18,20 % ; P = 6,53% Calcul :C = 47,36% ; H = 6,40% ; N = 18,42 % ;P = 6,78 Exemple 16 On ajoute 820 mg (2 millimoles) de 8-bromo-c-AMP et 2,02g (20 millimoles) de n-hexylamine à 60 ml d'éthaaol et on fait réagir le mélange à 100 C pendant 6 heures dans une bombe cylindrique en verre. lie mélange réactionnel est traité ultérieurement de la même manière que dans l'exemple 15, pour obtenir 497 mg (rendement : 58%) de cristaux de 8-n-hesylamino-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2240C Maximum d'absorption ultraviolette #maxpH2 277 m ; #maxpH13 277 m ; #pH2 277m 13 600; E250/E260 = 0,52;E280/E260 = 1,45 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,78 Analyse élémentaire (C16H25N6O6P): Expérience : C = 44,75%; H = 6,01%; N = 19,35%; P = 7,02% Calcul : C = 44,86% ; H = 5,88% ;N = 19,62% ; P = 7,23% Exemple 17 On répète les processus de-l'exemple 16, de la même manière, excepté que l'on utilise 1,46 g (2 millimoles) de n-butylamine au lieu de 2,02 g de n-hexylamine, pour obtenir 520 mg (rendement 65%) de cristaux de 8-n-butylamino-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées etre les suivantes Température de décomposition 2230C Maximum d'absorption ultraviolette: #maxpH2 277 m ; #maxpH13 277 m ; #pH2277 m 13 700; E250/E260 = 0,53; E280/E260 = 1,41 Chromatographie sur papier[n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)] Valeur Rf = 0,7Q Analyse élémentaire (C14H21N6O6P) Expérience :C = 41,80% ; H = 5,35% ; N = 21,22% ; P = 7,68% Calcul : C = 42,00% ; H = 5,29% ; N = 21,00% ;- P = 7,74% Exemple 18 On ajoute 820 mg (2 milSimoles) de 8-bromo-c-AMP et 2,36 g (40 millimoles) de n-propylamine à 40 ml de méthanol et or fait réagir le mélange à 800C pendant 5 heures dans une ampoule en verre. Le mélange de réaction résultant est traité ultérieurement de la même manière que décrit dans l'exemple 15, pour obtenir 540 mg (rendement : 70%) de cristaux de 8-n-propylamino-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2260C Maximum d'absorption ultraviolette: #maxpH2 277 m ; #maxpH13 27 m; #pH2277 m 13 400; E250/E260 = 0,49; E280/E260 = 1,45 Chromatographie sur papier tn-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,56 Analyse élémentaire (C13H19N6O6P) Expérience : C = 40,30% ; H = 5,13 % ; N = 21,65% ; P = 7,86% Calcul :C = 40,42% ; H = 4,96% ; N = 21,76% ; P = 8,02% Exemple 19 On répète les processus de l'exemple 11, de la même manière, excepté que l'on utilise 2,87 g (20 millimoles) de n-nonylamine au lieu de 3,14 g de n-décylamine, pour obtenir 706 mg (rendement 75%) de cristaux de 8-n-nonylamino-c-AMP, dont les propriétés se sct révélées être les suivantes Température de décomposition 2250C. Maximum d'absorption ultraviollete: #maxpH2 277 m ; #maxpH13 277 m ; #pH2277 m 13 000; E250/E260 = 0,60 ; E280/E260 = 1,37 Chromatographie sur papier tn-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure)] Valeur Rf : 0,75 Analyse élémentaire (C19H31N6O6P) Expérience : C = 48,25% ; H = 6,86% ; N = 17,70% ; P = 6,23% Calcul :C = 48,51% ; H = 6,64% ; N = 17,86% ; P r 6,58% Exemple 20 On répète les processus de l'exemple 8, de la même manière, excepté que l'or utilise 2,30 g (20 millimoles) de n-heptylamine au lieu de 3,14 g de n-décylamine, pour obtenir 549 mg (rendement 62%) de cristaux de 8-n-heptylamino-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2230C Maximum d'absorption ultraviolette #maxpH2 277 m ; #maxpH13 277 m ; #pH2277 m 13 400; E250/E260 = 0,52; E280/E260 = 1,42 Chromatographie sur papier [n-butanol : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure Valeur Hf : 0,72 Analyse élémentaire (C17H27N6O6P) Expérience :C = 46,33% ; H = 6,27% ; N = 19,10% ; P = 6,87% Calcul : C = 46,15% ; H = 6,15% ; N = 19,00% ; P = 7,00% Exemple 21 On répète les processus de l'exemple 16, de la même manière, excepté que l'on utilise 1,74 g (20 millimoles) de n-pentylamine au lieu de 2,02 g de p-hexylamine, pour obtenir 406 mg (rendement 49%) de cristaux de 8-n-pentylamino-c-AMP, dont les propriétés se sont révélées être les suivantes Température de décomposition 2230C. Maximum d'absorption ultraviolette: #maxpH2 277 m ; #maxpH13 277 m ; #pH2277 m 13 600; E250/E260 = 0,52; E280/E260 = 1,43 Chronatographie sur papier Cn-butanoî : acide acétique : eau = 4:1:5 (couche supérieure Valeur Rf : 0,60 Analyse élémentaire (C15H23N6O6P) Expérience : C = 43,60% ; H = 5,78% ; N = 20,10%.; P = 7,32% Calcul : C = 43,48% ; H = 5,60% ; N = 20,28% ; P = 7,48% Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux modes d'exécution décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituants des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1 - Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il est constitué par un acide adénosine-monophosphorique cyclique représenté par la formule générale suivante ou par un de ses sels inorganiques ou organiques non toxiques dans laquelle A représente -S- ou -NH- , n étant un nombre entier allant de 2 à 12. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par un acide 8-alcoylmercapto-adénosine-monophosphori- que cyclique représenté par la formule générale suivante ou par un de ses sels inorganiques ou organiques non toxiques ayant la signification précitée. 3 - Composé selon -la revendication 2, caractérisé en ce que n est sin.nombre entier allant de 5 à 8. 4 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ee que n est un nombre entier allant de 9 à t2. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par un acide 8-alcoylamino-adénosine-monophosphorique cyclique représenté par la formule générale suivante ou par un de ses sels inorganiques ou organiques non toxiques n étant un nombre entier allant de 2 à 12. 6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que n est un nombre entier allant de 5 à 8. 7 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que n est un nombre entier allant de 9 à 12. 8 - Procédé de préparation du composé de la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un acide 8-hologéno- adénosine-monophosphorique cyclique représenté par la formule générale suivante ou d'un de ses sels inorganiques ou organiques dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que le brome, avec un sel de métal alcalin d'un (alcoyl linéaire) mercaptan représenté par la formule générale suivante CH (CH ) SH 3 2n dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 12. 9 - Procédé de préparation du composé de la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un acide 8-halogénoadénosine-monophosphorique représenté par la formule générale suivante ou d'un de ses sels inorganiques ou organiques dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que le brome, avec une- (alcoyl linéaire) amine représentée par la formule générale suivante CH3(CH2)nNH2 dans laquelle n est un nombre entier allant de 2 à 12. 10 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un alcool, utilisé en tant que solvant. 11 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un alcool ou d'eau, utilisé comme solvant. 12 - Procédé selon la revendication 8 ou 10, caractérisé en ce que le sel de métal alcalin de l'(alcoyl linéaire) mercaptan est utilisé en une quantité de 1 à 10 n.cles par mole d'acide 8-halogénoadénosine-monophosphorique cyclique 17 - Procédé selon la revendication 9 ou 11, caractérisé en ce que l'(alcoyl linéaire) amine est utilisée en une quantité de 1 à 20 moles par mole diacide 8-halogéno-adénosine-monophosphriquecy- clique. 14 - Procédé selon l'une des revendications 8, 10 et 12, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à la température d'ébullition du solvant utilisé. 15 - Procédé selon l'une des revendications 9, 11 et 13, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à la température d'ébullition du solvant utilisé. 16 - Procédé selon l'une des revendications 8, 10, 12 et 14, caractérisé en ce que la réaction est effectuée pendant 1 à 5 heures. 17 - Procédé selon l'une des revendications 9, 11, 13 et 15, caractérisé en ce que la réaction est effectuée pendant 1 à 24 heures. 18 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que, dans la formule générale, n est un nombre entier allant de 9 à 12 et en ce que le méthoxyéthanol est utilisé comme solvant. 19 - Nouveau médicament utile notamment pour le traitement de l'asthme bronchique et de la gale, caractérisé en ce que son constituant actif est formé par au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.