FR 2278326 A1 19760213 FR 7425241 A 19740719 La présente invention a pour objet la production industrielle de nouveaux dérivés de l'acide 3,5-diméthylbenzo- ïque et de ses sels par addition d'acides, de formule générale dans laquelle X est un hétéroatome, tel que l'oxygène, Il azote ou le soufre et Y une chaîne éthylique portant un groupe aminé en position 2. Le procédé général de synthèse de ces produits est basé sur la réaction de dérivés actifs de l'acide, corme le chlorure ou les anhydrides de celui-ci, avec le dérivé correspondant de l'éthylamine substituée, au sein d'un solvant approprié, suivie d 'un traitement du produit obtenu par une base, après quoi on extrait avec un solvant adéquat, on sèche, on élimine le solvant et on distille ou cristallise le produit résiduel. Quelques exemples non limitatifs de réalisation de la présente invention sont décrits ci-après. EXEMPLE 1 (X = 0; Y = CH2 - CH2 - N(CH3)2) Dans un ballon à deux tubulures de 100 ml de capacité, pourvu d'un agitateur électromagnétique, d'un réfrigérant à reflux avec un tube de chlorure de calcium et d'un entonnoir à robinet, on place 8,4g (0,05 mole) de chlorure d'acide 3,5 di méthylbenzoique dissous dans 40 ml d'acétone sèche. A cette solution, on ajoute par l'entonnoir à robinet, goutte à goutte et avec agitation, 4,5g (0,05 mole) de 2-diméthylaminoéthane dissous dans 20 mi d'acétone sèche.La réaction est exothermique et > une fois addition terminée, se poursuit au reflux pendant deux heures; après refroidissement, la solution est filtrée et le gâteau est dissous dans l'eau, après quoi on alcalinise avec de la soude à 10% et on extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est séché sur sulfate de magnésie anhydre, on filtre, on élimine l'éther sous vide et on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. Le 3,5-dimdthylbenzoate de 2-diméthylaminoéthyle est un liquide incolore, P.E. = 121 - 1220C/1,5 mm de Hg. Analyse Calculé pour C13HlgN 02 C : 70,55; H : 8,65 ; N : 6,32 Trouvé C : 70,76 ; H : 8,92 ; N : 6,45 Chlorhydrate : P.F. = 187 - 189 C (dioxanne). EXEMPLE 2 (X = 0; Y = CH2 - CH2 - N(CH2 - CH3)2) Dans un ballon à deux tubulures de 100 ml de capacité,pourvu d'un agitateur électromagnétique, d'un réfrigérant de reflux avec un tube de chlorure de calcium et d'un entonnoir à robinet, on place 8,4 g (0,05 mole) de chlorure d'acide 3,5diméthylbenzoïque dissous dans 40 ml d'acétone sèche. A cette solution, on ajoute par l'entonnoir à robinet, goutte à goutte et avec agitation, 6,0g (0,05 mole) de 2-diméthylaminoéthane dissous dans 26 mi d'acétone sèche. La réaction est exothermique et,une fois l'addition terminée, est poursuivie au reflux pendant deux heures. Une fois froide, la solution est filtre et le gâteau est dissous dans l'eau, on alcalinise avec de la soude à 10% et on extrait avec de l'éther.L'extrait éthéré est séché sur sulfate de magnésie anhydre, on filtre, on élimine l'éther sous vide et l'huile résiduelle est distillée sous pression réduite. Le 3,5-diméthylbenzoate de 2-diéthylaminoéthyle est un liquide incolore, P.E. = 139 C/1,5 mm Hg. Analyse Calculé pour C15 H23 N 2 C : 72,25 ; H : 9,29 ; N : 5,61 Trouvé C : 72,43 ; H : 8,96; N : 5,68 Chlorhydrate : P.F. = 165 - 166 C (éthane). EXEMPLE 3 Dans un ballon de 100 mi de capacité, pourvu d'un réfrigérant à reflux avec un tube de chlorure de calcium on place 1,1g (0,01 mole) de N-(2-hydroxyéthyl)-pyrrolidine, 2,8 g (0,01 mole) dlanhydride d'acide 3,5-diméthylbenzoïque et 20 Il de chloreforme sec et on fait bouillir à reflux pendant quatre heures. Au bout de ce temps, on laisse refroidir, on lave la solution chloroformique avec une solution de soude à 10% puis avec de 1'eau et finalement on sèche sur sulfate de magnésie anhydre. La solution est filtrée, on distille le chloroforme sous vide et le résidu huileux est distillé sous pression réduite. Le 3,5-diméthylbenzoate de 2-(N-pyrrolidine)-éthyle est un liquide incolore, P.N. = 162 C/2,5 mm Hg. Analyse Calculé pour C13H21NO2 c : 72,84 ; H : 8,55 ; N : 5,66 Trouvé C : 72,70 ; H : 8,70 ; N : 5,51 EXEMPLE 4 (X = S; Y = CH2 - CH2 - N Dans un ballon de 100 il de capacité, on et 8,4 g (0,05 mole) de chlorure d'acide 3,5-diméthylbenzoïque dissous dans 40 ml d'acétone sèche, 7,0g (0,05 mole) de chlorhydrate de 2-diméthylaminocéthyle-mercaptan et 10 ml de pyridine; on chaufre à reflux pendant deux heures, on distille l'acétone et on traite le résidu avec un mélange de 50 lal de soude à 10% et 50 ml d'é- ther. On décante la couche d'éther surnageante, on sèche sur sulrate de magnésie anhydre, on élimine l'éther et on distille le ré sidu. Le 3,5-diméthylbenzoate de thio-(2-diméthylamino éthyle)egt un liquide incolore, P.S = 140 C/1 ai Hg. Analyse : Calculé pour C13H19NOS C : 65,80 ; H : 8,07 ; N : 5,90 ; s 13,48. Trouvé C: 65,92 ; H : 8,02 ; N : 6,10 ; S:13.48 EXEMPLE 5 (X = S; Y = CH2 - CH2 - N(CH2 Dans un ballon à deux tubulures de 100 mi de capa cité, pourvu d'un agitateur électromagnétique, d'un réfrigérant à reflux. avec tube de chlorure de calcium et d'un entonnoir à robinet, on met 5,2 g (0,031 mole) de chlorure d'acide 3,5-di- méthylbenzoïque dissous dans 30 mi d'acétone sèche. A cette solution, on ajoute par l'entonnoir à robinet, goutte à goutte et avec agitation, 4,1 g (0,031 mole) de 2-diéthylaminoéthylmercap- tan, dissous dans 20 ml d'acétone sèche. La réaction est exother- mique, et, une fois l'addition terminée, est poursuivie au reflux pendant deux heures.Après refroidissement, la solution est fil- trée et le solide est dissous dans l'eau alcalinisée avec de la soude à 10% et extrait avec de l'éther. L'extrait éthéré est séché sur sulfate de magnésie anhydre, puis filtré, on élimine l'éther sous videeton distille l'huile résiduelle sous pression réduite. Le 3,5 diméthyithiobenzoate de thio-(2-diéthylami- no) éthyle est un liquide incolore, P.E. = 158 C/l mm Hg. Analyse Calculé pour C15H23N O S C : 67,89; H : 8,73 ; N : 5,27 Trouvé C :67,67; H : 8,89 ; N: 5,46 Chlorhydrate : P.F. = 177-1780C (dioxanne) EXEMPLE 6 (X = NH; Y = CH2 - CH2 - N(CH3)2) Dans un ballon à deux tubulures de 100 ml de capacité, pourvu d'un agitateur électromagnétique, d'un réfrigérant de reflux avec tube de chlorure de calcium et d'un entonnoir à robinet, on met 8,4g (0,05 os mole) de chlorure d'acide 3,5-dimé thylbenzolque dissous dans 40 mi d'acétone sèche. A cette solution, on ajoute par l'entonoir à robinet, goutte à goutte et avec agitation, 4,4g (0,05 mole) de N,N-diméthyiéthyldiamine dissous dans 20 ml d'acétone sèche.La réaction est exothermique et, une fois addition terminée, est poursuivie à reflux pendant deux heures; on évapore l'acétone et on traite le résidu avec 50 ml de soude à 10% et 50 ml d'éther. La couche éthérée est décantée, on sèche sur sulfate de magnésie anhydre,on filtre et on élimine l'éther sous vide puis on distille l'huile résiduelle sous pression réduite. Le N-(2-diméthylaminoéthyle) - 3,5-diméthylbenzamide est un liquide incolore P.E. n 160-162 C/1,5 mm Hg. Analyse : Calculé pour C13H20N2O C : 70,87 ; H : 9,15 ; N 12,71 Trouvé c : 70,62 ; H : 9,15 ; N : 12,75 Chlorhydrate : P.F,. = 135-1360C (chloroforme-éther). EXEMPLE 7 (X = NH; Y = CH2 - CH2 - N(CH2 - CH3)2) Dans un ballon à deux tubulures de 100 ml de capacité, pourvu d'un agitateur électromagnétique, d'un réfrigérant à reflux avec tube de chlorure de calcium et d'un entonnoir à robinet, on met 8,4 g (0,05 mole) de chlorure d'acide 3,5diméthylbenzoïque dissous dans 40 ml d'acétone sèche. A omette solution, on ajoute par l'entonnoir à robinet, goutte à goutte et avec agitation, 5,8g(0,05 mole) de N,N-diéthyléthyldiamine dissous dans 20 ml d'acétone sèche. La réaction est exothermique et, une fois l'addition terminée, est poursuivie au reflux pendant deux heures, l'acétone s'évapore et le résidu se traite avec 50 mi de soude à 10% et 50 mi d'éther.La couche éthérée est décantée, on sèche sur sulfate de magnésie anhydre, on filtre et on élimine l'éther sous vide, puis l'huile résiduelle est distillée sous pression réduite. Le N-(2-diéthylaminoéthyl)-3,5-diméthylbenzamide est un liquide incolore, P. E. = 164-166 C/0,6 mm Hg. Analyse Calculé pour C15 H24 N20 C : 72,53 ; H : 9,74 ; N : 11,27 Trouvé C : 72,15 ; H 9,47 ; N : 11,54 Chlorhydrate P.F. : 111-113 C (acétate d'éthyle) Dans un ballon à deux tubulures de 100 ml de capacité, pourvu d'un agitateur électromagnétique, d'un réfrigérant à reflux avec tube de chlorure de calcium et d'un entonnoir à robinet, on met 4,2 g (0,025 mole) de chlorure d'acide 3,5-diméthyl- benzoïque dissous dans 30 ml d'acétone sèche. A cette solution, on ajoute par l'entonnoir à robinet, goutte à goutte et avec agitation, 2,8g (0,025 mole) de N-(2-aminoéthyl) pyrrolidine dissous dans 15 ml d'acétone seche. La réaction est exothermique et, une fois l'addition terminée, est poursuivie à reflux pendant deux heures.On évapore l'acétone et on traite le résidu avec 50 ml de soude à 10% et 50 ml d'éther. La couche éthérée est décantée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on élimine l'éther sous vide, is reste alors un résidu solide que l'on cristallise dans l'éther de pétrole. Le N-(2-(N-pyrrolidino)-éthyle)-3,5-diméthylbenzamide est un solide blanc, P.F - 88-89 C (sans correction). Analyse Calculé pour C15 H22 N20 C: 73,13 ; H : 9,00 ; N : 11,37 Trouvé C : 73,09 ; H:9,22; N : 11,55 Chlorhydrate - P.F. = 170-172 C (acétate d'éthyle). Dans un ballon à deux tubulures de 100 ml de capacité, pourvu d'un agitateur électromagnétique, d'un réfrigérant avec un tube de chlorure de calcium et d'un entonnoir à robinet, on met 4,2g (0,025 mole) de chlorure d'acide 3,5-dimétylbenzoïque dissous dans 30 ml d'acétone sèche. A cette solution, on ajoute par l'entonnoir à robinet, goutte à goutte et avec agitation, 3,2g (0,025 mole) de N-(2-aminoéthyl)-pipéridine dissous dans 15 ml d'acétone sèche. La réaction est exothermique et, une fois l'ad- dition terminée, est poursuivie à reflux pendant deux heures; l'acétone est évaporeeet le résidu est traité avec 50 mi d'éther. La couche éthérée est décantée, on sèche sur sulfate de magnésiun anhydre, on filtre et on élimine l'éther sous vide. I1 reste alors un résidu pâteux qui est cristallisé dans le n-heptane. Le N-(2-(N-pipéridino)-éthyle)-3,5-diméthylbenzamide est un solide blanc de P.F. = 72-730C (sans correction). Analyse Calculé pour C16H24N2O : Ce 73,80 ; H : 9,29; N : 10,75 Trouvé C : 73,84; H : 9,54 ; N : 10,95 Chlorhydrate : P.F. = 193 - 195 C (alcool-éther). Les produits conformes à 1 t invention trouvent une ap plication à titre de médicaments, notamment comme médicaments antiulcérogènes. Les propriétés pharnacologiques des produits selon l'invention ont été déterminées de la façon suivante 10) - Toxicité aigue On a contrôlé la toxicité aigue des produits obtenus selon les exemples 1 à 9 ci-dessus et de celle de trois produits utilisés pour la même indication thérapeutique, c'est-à-dire d titre d'antiulcérogènes. On a utilisé à cet effet des souris albinos I-C-A. Swiss des deux sexes, ayant un poids moyen de 2 graves, auxquelles on a administré les produits par la voie intrapéritoné- ale. L'évaluation statistique des résultats a été faite au moyen du test de Litchfield-Wilcoson. Les résultats sont portés dans le tableau I. TABLEAU I Toxicité aigue en mg/kg Produits DL16 DL50 DL84 Exemples 1 546 657 875 2 318 380 480 3 233 306 400 4 206 228 253 TABLEAU I (suite) Toxicité aiguë en mg/kg Produits DL16 DL50 DL84 Exemples 5 131 162 200 6 114 145 182 7 86 140 148 8 144 188 256 9 74 105 151 Pharnésilacétate de gêranyle - 1666 Xylamide - 2775 Métochlopramide - 140 Comme on peut voir d'après le tableau I, les produits conformes à l'invention ont également une toxicité égale ou inférieure à celle de la métochlopramide, mais sont plus toxiques que le pharnésilacétate de géranyle et que la xylamide. 2 ) Activité antiulcérogène des produits ci-dessus mentionnés L'activité protectrice contre l'ulcération gastrique chez le rat en état de stress par immobilisation a été éva luée. Le rat a été immobilisé pendant 24 heures, à la suite desquelles les animaux ont été sacrifiés et le degré d'ulcération évalué selon l'échelle d'Adami, de 1 à 5. Les résultats sont portés dans le tableau II. TABLEAU II Activité antiulcérogène des 9 produits de synthèse et comparaison avec trois médicaments antiulcéreux. Les valeurs moyennes des ulcères (#) sont expri mées selon l'échelle d'Adami # erreur standard de la moyenne (S.E.M.) Degré de significativité avec : Produits Nombre Doses Voie # # S.E.M. Témoins Pharnésil Xylami- Métochlo : : d'ani- acétate de de pramide : : maux géranyle : : Ex.1 5 30 mg/kg i.p. 0,6#0,242 p 0,005 p 0,02 p 0,05 p 0,002 : : " 2 5 60 mg/kg i.p. 0,6#0,242 p 0,005 p 0,02 p 0,05 p 0,002 : : 3 5 20 mg/kg i.p. 1,6#0,583 p N.S. N.S. N.S. N.S. : : 4 5 20 mg/kg i.p. 1,4#0,67 N.S. N.S. N.S. N.S. : : 5 5 10 mg/kg i.p. 1,8#0,372 N.S. N.S. N.S. N.S. : : 6 5 20 mg/kg i.p. 1,4#0,67 N.S. N.S. N.S. N.S. : : 7 5 5 mg/kg i.p. 0,6#0,242 p 0,005 p 0,02 p 0,05 p 0,002 : : 8 5 10 mg/kg i.p. 1,4#0,67 N.S. N.S. N.S. N.S. : TABLEAU II (suite) Activité antiulcérogène des 9 produits de synthèse et comparaison avec trois médicaments antiulcéreux. Les valeurs moyennes des ulcères (#) sont expri mées selon l'échelle d'Adami # erreur standard de la moyenne (S.E.M.) Degré de significativité avec : Produits Nombre Doses Voie # # S.E.M. Témoins Pharnésil Xylami- Métochlo : : d'ani- acétate de de pramide : : maux géranyle : : Ex.9 5 10 mg/kg i.p 0,8#0,583 p 0,02 p 0,05 N.S. p 0,02 : : Pharnésil : : acétate de 40 200 mg/kg i.p. 2,05#0,206 N.S. - - - : : géranyle : : Xylamide 40 400 mg/kg i.p. 1,85#0,22 N.S. - - - : : Métochlo- 40 20 mg/kg i.p. 2,5#0,397 N.S. - - - : : pramide : : Témoins 40 - H2O dis- 2 # 0,179 - - - - : : tillée : : i.p. : N.S. non significatif. D'après le tableau II, on peut observer que les produits 1,2,7 et 9 ont une activité antiulcérogène beaucoup plus forte que le pharnésilacé/de géranyle, la métochlopramide et la xylamide. Bien que ces derniers médicaments soient moins toxiques que les produits confortes à l'invention, leur activité est de loin inférieure, la marge de sécurité des produits selon l'inven- tion étant plus grande, dans les cas 1,2, 7 et 9 que celle des trois substances de comparaison qui ont été utilisées. On peut utiliser les composés selon l'invention en thérapeutique humaine, en association avec un véhicule pharmaceutique usuel, sous des formes analogues à celles adoptées pour les composés connus sus-mentionnés, lais à des doses moins élevées, tenant compte à la fois de leur efficacité très accrue et de leur toxicité quelque peu plus élevée en moyenne. REVENDICATIONS 1. Procédé de production industrielle des derivés de l'acide 3,5-diméthylbenzoïque et de ses sels par addition d'acide des, de formule générale dans laquelle X est un hétéroatome, tel que l'oxygène, ltazote ou le soufre et Y une channe éthylique portant groupe aminé en position 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé actif de l'acide avec le dérivé correspondant de l'éthylamine substituée au sein d'un solvant approprié, on traite par une base le produit obtenu, on extrait avec un solvant adéquat, on sèche, on élimine le solvant et on distille ou cristallise le produit résiduel. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé actif de l'acide utilisé est le chlorure ou l'anhy dride. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'éthylamine mise en oeuvre est le 2-diméthylaminoéthane, le 2-diéthylaminoéthane, la N-(2-hydroxyéthyl)pyrrolidine, le 2-diméthylaminoéthyl-mercaptan, le 2-diéthylaminoéthyl-mercaptan, la N, N-diméthyléthyldiamine, la N,N-diéthyléthyldiamine, la N-(2-aminoéthyl)-pyrrolidine ou la N-(2-aminoéthyl)-pipéridine. 4. Dérivés de l'acide 3,5-diméthylbenzotque et de ses sels d'addition d'acides, de formule générale : dans laquelle X est un hétéroatome, tel l'oxygène, l'azote ou le soufre et Y une chaîne éthylique portant un groupe aminé en posi 5. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, un dérivé de l'acide 3,5-diméthylbenzoique selon la revendication 4 ou l'un de ses sels, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.