FR 2284332 A1 19760409 FR 7431276 A 19740916 L'invention a pour objet de nouveaux médicaments renfermant dans leur substance active des dérivés d'hétérosides d'anthraquinone ; elle a également pour objet un procédé de préparation desdits dérivés. Les dérivés entrant dans la substance active des médicaments selon 1'invention répondent å la formule dans laquelle R représente un radical provenant d'un ose, et notassent du lactose, du galactose, du glucose ou d'un ou des osides obtenus par hydrolyse de l'amidon. Les dérivés sus-mentionnés sont doués notassent d'effets laxatifs doux et purgatifs, mis profit dans les médicaments selon l'invention. Pour fabriquer ces dérivés, -an met en oeuvre un procédé comportant essentiellement les étapes successives suivantes - condensation, en présence d'oxyde d'argent, d'un dérivé d'acyl-halogéno-ose de formule A - R' - X (II) dans laquelle A représente un ou plusieurs radicaux acyle de 1 à 4 atomes de carbone, R' est un radical divalent provenant d'un ose et notamment du lactose, du galactose, du glucose ou d'un ou des osides provenant de l'hydrolyse de l'amidon, et X est un atome d'halogène, avec la dihydroxy-1,8-anthraquinone de formule - hydrolyse du dérivé acétylé obtenu en milieu basique, ledit procédé étant caractérisé par le fait qu'on effectue l'étape de condensation dans un solvant aprotique polaire, en particulier dans de l'hexaméthylphosphorotriamide (HMPT). Par mise en oeuvre de ce procédé, on obtient des dérivés anthraquinoniques très purs alors que si l'on utilise les procédés connus d ce jour, les produits obtenus sont impurs et nécesssitent en particulier un passage sur colonne adsorbante pour Litre utilisables en thêrapeutique. Des caractéristiques supplémentaires de l'invention apparattront encore au cours de la description qui suit. Les substances actives des médicaments conformes à l'inven- tion comprennent le galactoside de dihydroxy-î,8-anthraquinone-, le lactoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone, le ou les osides provenant de l'hydrolyse de l'amidon de dihydroxy-1,8-anthraquino- ne, ainsi que l'association d'un dialcoylsulfosuccinate de sel alcalin avec l'un des susdits dérivés ou le glucoside de dihydroxy 1 -8-anthraquinone. Pour mettre en évidence l'activité thérapeutique des médicaments selon l'invention, on rapporte ci-après les résultats des essais pharmacologiques effectués avec le lactoside de dihydroxy- 1,8-anthraquinone désigné ci-après par L, ainsi qu'avec les associations constituées respectivement par le lactoside et le glucoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone avec le dioctylsulfosuccinate de sodium, et appelées respectivement ci-après IS et'GS. 1") ACTIVITE DE L. On a étudié l'action purgative de L, l'influence de ce dérivé sur le transit intestinal, et sur le débit de perfusion de l'intestin, in situ, et comparé ces différentes actions à celles observées avec la dihydroxy-1,8-anthraquinone, non liée à un ose, et désignée ci-après par A. a) Action purgative. La technique utilisée est celle décrite par LOU et FAIR BAIRN dans J. Pharm. Pharmacol., 1951, ), 225. On provoque la purgation de groupes de 10 souris soumises à un régime alimentaire équilibré en eau, de telle façon que le fonctionnement normal de l'appareil digestif soit assuré. Le nombre et l'aspect des selles émises de 15 en 15 minutes, au cours des quatre heures consécutives à l'administration des susdits dérivés, renseignent sur la nature de l'action purgative exercée par le dérivé, à savoir une action laxative (selles globales en plus grand nombre), purgative (selles molles) ou diarrhéique (selles liquides). On constate qu'aux doses respectives de 250, et 750 mg/kg, les dérivés L et A n'entratnent pas une augmentation du nombre global des exonérations ; toutefois, des selles molles apparaissent au cours des trois heures consécutives à leur administration. A des doses de 300 mg/kg de L on observe une action laxative et purgative, tandis que cette double action n'est observée avec A qutà des doses de 900 mg/kg. Bien que les effets globaux résultant de l'administration de l'un ou l'autre produit soient pratiquement du meme ordre de grandeur au bout de quatre heures, L paratt exercer des effets plus rapides. A des doses élevées, à savoir de 375 mg/kg pour L ou de 1125 mg/kg pour A, ces produits exercent un effet diarrhéique, L se révélant plus actif que A administré à une dose triple. L'émission de selles liquides (effet diarrhéique) chez 50 s des animaux est obtenue en administrant aux animaux 500 mgXkg de L, et 2 g/kg de A, L agit dans les deux heures qui suivent 1 'administration. L'examen de ces résultats montre tout d'abord la supériorité de l'action du lactoside de dthydroxy-1,8-anthraquinone par rapport à la dihydroxv-î,8-anthraquinone non liée à un ose. On observe de plus, que pour obtenir des effets identiques avec L et A il est nécessaire d'administrer A à des doses trois fois plus élevées que L. En outre, on constate que selon les doses d'administration utilisées, les susdits dérivés peuvent exercer soit une action laxative soit une action purgative, soit encore une action diarrhéique. b) Influence sur le transit intestinal. On a comparé l'action de L à celle exercée par A sur la progression du bol alimentaire selon la méthode de Loewe et Faure décrite dans Arch. Exp. Path. Pharma. 1925, 107, 271 modifiée par Aurousseau et Quinn (voir Annales Pharm. Fran.1961,19,241). On administre par voie orale, à un lot homogène de souris Swiss de 20 g environ, mises à jeun depuis environ 22 heures, 0,50 ml d'une bouillie de consistance convenable (à base de 3 ç d'empois d'amidon), colorée par unetrace de fuschine et additionnée ou non des produits L ou A. Les animaux sont ensuite sacrifiés, par saignée, par groupe de 10, respectivement 5 ou 10 minutes plus tard. L'intestin grêle est prélevé et la coloration de son contenu examinée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de longueur parcourue par le colorant par rapport à la longueur totale de l'intestin. Au bout de 5 minutes, on ne note pas de différence significative dans les longueurs de chemin parcourues par le bol alimentaire des témoins et des animaux traités par L ou A. Mais, on observe au bout de 10 minutes une tendance à l'accélération du transit chez les animaux traités par L ou A par rapport aux témoins, plus particulièrement aux doses les plus élevées, ainsi qu il ressort du tableau ci-après Pourcentage d'intestin grole parcouru par le colorant en 10 mn Chez les souris témoins 69,5 % Chez les souris ayant reçu L 250 mg/kg 76,2 % 300 mg/kg 78,o % Chez les souris ayant reçu A 750 mg/kg 63,0 % 900 mg/kg 75,5 % il ressort de ce tableau que l'accélération du transit intestinal est plus importante lorsque les animaux sont traités avec L qu'avec A, et ce, à des doses trois fois moins élevées en L quten A. c) Débit de perfusion de l'intestin de rat in situ. On a étudié suivant la technique de STRAUB et TRIENDL décri- te dans Arch. Exp. Path. Pharma. 1934, 175 > 518, modifiée par VALETTE et HUREAU (1957) (voir Thérapie 1957 > 12, 885), les modifications survenant dans le débit de perfusion de l'intestin du rat in situ, lorsqu'on ajoute L à un liquide de perfusion, par exemple celui commercialisé sous la dénomination Tyrode. Ce dérivé étant insoluble et se déposant sur les parois des éprouvettes et tubulures avant de parvenir dans l'intestion, on l'introduit directement en suspension (5 mg/5 ml) dans une anse duodénale du rat dont on perfuse le colon. Le débit de perfusion est visualisé par une inscription graphique. On constate que l'introduction d'une suspension de L dans l'anse duodénale du rat est suivie d'une augmentation de débit de perfusion du colon ; mais l'insolubilité du produit, sa précipitation dans le liquide de perfusion, n'ont pas permis de quantifier les résultats. 2 ) ACTIVITE DE LS ET DE GS. Le composé S présente des propriétés tensio-actives et provoque de ce fait une humidification des selles dans le colon, facilitant ainsi la défécation. En étudiant action laxative des associations LS et GS, on a donc également apprécié quantitativement la consistance des selles pour tenir compte de l'action de S. A cet effet, on a utilisé la technique de Geiger modifiée, décrite dans Acta Pharmacol. et Toxicol. 1959, 373 à 383 basée sur l'aptitude des féces à adhérer à un papier filtre. L'expérimentation est réalisée pendant une semaine sur des rats de 250 à 340 g. Les composés GS ou IS sont introduits directement dans l'estomac chaque matin, à des doses croissantes, la quantité de S dans l'association étant soit de 3 mg/kg, soit de 30 mg/kg. Pour évaluer l'activité de l'as-sociation,on détermine l'index correspondant à la proportion de selles adhérant à une plaque de verre. Les résultats suivants représentent les doses de GS et LS qui produisent la moitié de l'effet purgatif maximum (I1 5) en fonction de leur concentration en S. association dose de GS LS produisant I1,5 avec S = 3 mgfkg 100 me;Skg 120 mg/kg avec S =30 mgZkg 95 mg/kg 110 mg/kg En opérant dans les mêmes conditions on évalue l'activité de G et de L pris séparément. On obtient les résultats suivants G : 170 mg/kg L : 170 mg/kg A l'examen de ces résultats, on constate une potentialisation notable de l'action de G et L par S. Le pouvoir humidificateur de S pratiquement dénué d'action irritante sur la muqueuse intestinale, et primordiale par rapport à son-action complexe sur les mouvements péristaltiques, s'ajoutant à sa capacité de potentialisation de l'effet laxatif des hétérosides, présente un intérêt considérable pour les applications thérapeutiques des associations sus-désignées. L'intérêt des dérivés mis en oeuvre dans les médicaments selon l'invention est encore accru du fait de leur faible toxicité. Les essais toxicologiques ont été réalisés comme suit. On administre par voie orale à des groupes de 10 souris Swiss de sexe mâle, pesant 20 g et appartenant à un lot homogène, 0 > 50 ml, pour 20 g de poids corporel, de suspensions gommeuses de titre croissant en G et L et, à titre comparatif, en A. Les animaux sont observés durant 1 semaine. On ne relève aucune léthalité au cours de la semaine consécutive à ces administrations mme à des doses de 2 g/kg de poids corporel. On a étudié également-la toxicité aiguë et la toxicité chronique de S comme suit. Toxicité aiguë : Pour obtenir des solutions suffisamment concentrées, on administre S en solution à 25 ffi dans du propylène glycol. La toxicité par voie orale est déterminée sur un lot de 40 souris et la toxicité par voie sous-cutanée est déterminée sur un lot de 60 souris. La DL 50 obtenue est de 3,98 g/kg par voie orale et de 4,10 g/kg par voie sous-cutanée. Toxicité chronique Par voie orale on administre S à des rats à la dose de 0,87 g/kg pendant 6 mois. On n'observe aucun signe de toxicité. L'administration de S à des doses élevées et pendant des périodes assez longues montre que la toxicité de S est très faible et inexistante aux doses actives. L'ensemble de ces résultats montre les propriétés avantageuses des produits mis en oeuvre dans les médicaments selon l'invention. Ces médicaments sont donc utilisables avantageusement pour le traitement notamment de la constipation. L'étude comparative avec A montre une supériorité d'action pour G et L.Les effets observés sont pratiquement identiques lorsque ces derniers sont administrés à une dose trois fois moins Efsée. Si l'on tient compte du poids de dihydroxy-1,8-anthraquinone, intervenant dans une molécule de G ou L, les résultats sus-indiqués montrent que, pour des effets identiques la quantité de dihydroxy-1,8-anthraquinone (A) nécessaire est respectivement 5 et 7 fois moindre que lorsqu'elle est administrée à l'état pur, ce qui présente un intérêt considérable pour l'utilisation de ces produits en thérapeutique. Ces médicaments peuvent être administrés à l'homme par voie orale, sous forme de dragées, pilules, cachets, gélules, solutions dans des ampoules buvables, potions, pâtes, gels, ou par voie rectale sous forme de suppositoires, lavements etc..., ou encore par voie sous-cutanée sous forme de solutions injectables. Les doses de substances actives dans les médicaments selon l'invention varient dans une large mesure suivant l'effet recherché et l'état du patient. En moyenne, la dose posologique unitaire est de 8 à 100 mg lorsque les susdits hétérosides d'anthraquinone sont utilisés seuls. Dans les associations, la dose posologique unitaire est de 10 à 100 mg de dialcoylsulfosuccinate de sel de métal alcalin et de 2 à 50 mg du dérivé d'hétéroside d'anthraquinone. Dans les formulations pharmaceutiques, les produits sus-indi qués, qui entrent dans la composition de la substance active des médicaments selon l'invention, peuvent être associés aux excipients pharmaceutiques et supports habituels. Comme indiqué ci-dessus, les dérivés d'hétérosides d'anthraquinone mis en oeuvre dans les médicaments selon l'invention sont obtenus à l'aide d'un procédé selon lequel - on condense, en présence d'oxyde d'argent, un acyl-halogénoose de formule A - R' - X (il) dans laquelle A représente un ou plusieurs radicaux acyle de 1 à 4 atomes de carbone, R' est un radical divalent provenant d'un ose et notamment du lactose, du galactose, du glucose ou d'un ou des osides provenant de l'hydrolyse de l'amidon, et X représente un atome d'halogène avec la dthydroxy-1,8-anthraquinone de formule - puis on hydrolyse le dérivé acétylé obtenu en milieu basique, ledit procédé étant caractérisé par le fait qu'on effectue l'étape de condensation dans un solvant aprotique polaire, en particuler dans de l'hexaméthylphosphorotriamide. La susdite condensation est réalisée sous agitation, à des températures de l'ordre de -20 C à 500C de préférence de O"C à la température ambiante. Après la réaction le produit acétylé obtenu est extrait à l'aide d'un solvant organique, par exemple du chloroforme. Le mélange réactionnel peut être au préalable dilué avec de l'eau. La solution organique d'extraction est lavée en milieu alcalin, de préférence à l'aide d'une solution saturée de carbonate acide de sodium. Ci-après on donne des exemples de préparation de glucoside du lactoside et du galactoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone. EXEMPLE 1 Préparation du glucoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone. a) Alpha-bromotétraacétyl-glucose A un mélange de 100 mg d'anhydride acétique et de 0,6 ml d'acide perchlorique, on ajoute 25 g de glucose en évitant une élévation de température trop importante. On ajoute ensuite 7,5 g de phosphore amorphe rouge et on refroidit le mélange réactionnel avec de la glace. On ajoute ensuite avec précaution 45 g de brome, puis 9 ml d'eau. Après deux heures à température ambiante, on ajoute 75 mi de chloroforme. On verse le mélange dans 200 ml d'eau glacée et l'on récupère la phase chioroformique qu'on lave plusieurs fois avec de l'eau glacée. Cette phase chloroformique est ensuite traitée par une solution saturée de carbonate acide de sodium, puis séchée durant environ 24 heures sur du chlorure de sodium. On purifie la solution chloroformique en la filtrant en présence d'une faible quantité de charbon actif, puis on évapore sous vide le chloroforme. Le résidu obtenu est cristallisé dans de l'éther, puis séché, sans chauffer, en présence de potasse et d'anhydride phosphorique, à l'abri de la lumière. On obtient un composé parfaitement blanc de P.F. 90 C. b) glucoside dihydroxy-1,8-anthraquinone tétraacétylé. On dissout 24 g de dihydroxy-1,8-anthraquinone dans 500 ml de H.M.P.T., puis après avoir refroidi le mélange réactionnel à une température de l'ordre de O à -20C, on verse en pluie 28 g d'oxyde d'argent. Après une agitation d'environ 5 minutes, on aJoute 41 g de tétraacétyl-bromo-glucose. Le mélange réactionnel est soumis à une agitation pendant 5 heures, à une température de OOC, puis on le laisse revenir à la température ambiante. Après environ 15 heures, on ajoute 1,5 litre d'eau. il se forme un précipité qu'on filtre et qu'on sèche sous vide, puis qu'on dissout dans un litre de chloroforme. On sèche la solution chloroformique sur du chlorure de calcium. Le chloroforme est évaporé sous vide. Par addition de 400ml d'éther, le glucoside tétraacétylé précipite. P.F. = 215"C Analyse C H Calculé 58,9 4,56 Trouvé 59,05 4,51 o) glucoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone. On porte à ébullition une suspension de 4,5 g du produit tétraacétylé dans de l'éthanol. On ajoute goutte à goutte 15 ml d'une solution aqueuse à 33 % de soude et, après addition d'eau, on chauffe jusqu'à dissolution et on neutralise au moyen d'acide chlorhydrique. Le glucoside cristallise en refroidissant et se présente sous forme d'aiguilles jaunes par recristallisation dans de ltéthanol : P.F. : 2350C. Analyse C H Calculé 59,70 4,47 Trouvé 59,90 4,35 EXEMPLE 2 : Préparation du lactoside de dlhydroxy-i,8-anthraouinone. a) Alpha bromo-heptaaoétgf-lactose . A un mélange de 350 ml d'anhydride acétique et 2,1 il d'acide perchlorique, on ajoute 100 g de lactose en évitant une élévation de la température trop importante. On ajoute ensuite 15 g de phosphore amorphe rouge, et on refroidit le mélange réactionnel avec de la glace puis on ajoute avec précaution 90 g de brome et enfin 18 ml d'eau. Après deux heures à la température ambiante, on ajoute 300 ml de chloroforme, puis on verse le mélange dans 800 ml d'eau gla cée. On récupère la phase chloroformique qu'on lave plusieurs fois avec de l'eau glacée. La phase chloroformique est traitée par une solution saturée de carbonate acide de sodium, séchée durant environ 24 heures sur du chlorure de calcium, puis filtrée en présence d'une faible quantité de charbon actif. Le chloroforme est évaporé sous vide et le résidu obtenu est cristallisé dans de l'éther puis séché sans chauffer en présence de potasse et d'anhydride phosphorique à l'abri de la lumière. On obtient un produit blanc de P.F. 90 C. b) lactoside de dthydroxy-l,8-anthraquinone heptaacétylé. On dissout 24 g de dihydroxy-1,8-anthraquinone dans 500 ml de H.M.P.T. On refroidit la solution obtenue à une température de l'ordre de O à -20C et on ajoute en pluie 28 g d'oxyde d'argent. Après une agitation d'environ 5 minutes du mélange réaction- nel, on ajoute 80 g d'heptaacétyle-bromo-lactose. -Le mélange est alors soumis à une agitation pendant 5 heures à une température de OOC, puis on le laisse revenir à température ambiante. Après environ 15 heures, on ajoute 1,5 litre d'eau, ce qui provoque la formation d'un précipité. Ce dernier est filtré, séché sous vide, puis dissous dans un litre de chloroforme. On sèche la solution chioroformique sur du chlorure de calcium. Après avoir évaporé le chloroforme sous vide, on ajoute 400 ml d'éther et l'on obtient, sous forme d'un précipité, le lactoside heptaacétylé. P.F. : 2220C. Analyse C H Calculé 54,66 4,78 Trouvé 54,45 4,70 c) Lactoside de dihydroxy-1,8-anthraguinone. On porte à ébullition une suspension éthanolique de 4,0g de lactoside acétylé. On ajoute goutte à goutte 20 ml d'une solution aqueuse à 33 % de soude et, après addition d'eau, on chauffe le mélange jusqu'à dissolution et on neutralise au moyen d'acide chlorhydrique. Le lactoside cristallise en refroidissant, sous forme de cristaux jaunes de P.F. : 550C. Analyse C H Calculé 55,31 4,96 Trouvé 55,80 5,00 EXEMPLE 3 Préparation du galactoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone On opère comme dans l'exemple 2, mais en utilisant de l'alpha bromo-tétraacétyl-galactose. A l'issue de la première étape, on obtient le galactoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone tétraacétylé de P.F. 195 0C. Analyse : C H Calculé 58,95 4,56 Trouvé 58 > 80 4,65 La mise en oeuvre de la deuxième étape conduit au galactoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone de P.F. =2220C. Analyse C H Calculé 59,70 4,47 Trouvé 59,80 4,42 Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation, ayant été plus spécialement envisagés ; elle en embrasse > au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Médicaments, caractérisés par le fait qu'ils renferment dans leur substance active une quantité efficace d'au moins un dérivé de formule dans laquelle R représente un radical provenant d'un ose, et notamment du lactose, du galactose, du glucose ou d'un ou des osides obtenus par hydrolyse de l'amidon. 2. Médicaments, caractérisés par le fait qu'ils renferment dans leur substance active une quantité efficace d'au moins un dérivé de formule dans laquelle R représente un radical provenant d'un ose, et notamment du lactose, du galactose, du glucose ou d'un ou des osides obtenus par hydrolyse de l'amidon en association avec un dialeoylsulfosuccinate de métal alcalin. 3. Médicaments, caractérisés par le fait qu'ils renferment dans leur substance active une quantité efficace de lactoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone, 4. Médicaments , caractérisés par le fait qu'ils renferment dans leur substance active une quantité efficace de galactoside de dShydroxy-1,8-anthraquinone. 5. Médicaments, caractérisés par le fait qu'ils renferment dans leur substance active une quantité efficace d'une association constituée par le glucoside de dihydroxy-1,8-anthraquinone avec le dioctylsulfosuccinate de sodium ou de potassium. 6. Médicaments, caractérisés par le fait qu'ils renferment dans leur substance active une quantité efficace d'une assoâiation constituée par le lactoside de dihydroxy-i > 8-anthraquinone avec le dioctylsulfosuccinate de sodium ou de potassium. 7. Médicaments, caractérisés par le fait qu'ils renferment dans leur substance active une quantité efficace d'une association constituée par le galactoside de dihydroxy-1J8-anthraquinone avec le dioctylsulfosuccinate de sodium ou de potassium. 8. Médicament selon l'une quelconque des revendications 3 ou 4, caractérisé par le fait qu'il est administré à des doses posologiques unitaires renfermant 8 à 100 mg de substance active. 9. Médicament selon l'une quelconque des revendications 2 et 5 à 7, caractérisé par le fait qu'il est administré à des doses posologiques unitaires renfermant de 2 à 50 mg de dérivé d'hétéroside et de 10 à 100 mg de dialcoylsulfosuccinate de sel de métal alcalin. 10. Procédé de préparation d'un dérivé d'hétéroside de dihydroxy-1,8-anthraquinone de formule dans laquelle R représente un radical provenant d'un ose, et notamment du lactose, du galactose, du glucose ou d'un ou des osides obtenus par hydrolyse de l'amidon comportant les étapes suivantes - condensation en présence d'oxyde d'argent, d'un dérivé d'acyl-halogéno-ose de formule A - R' - X (il) dans laquelle A représente un ou plusieurs radicaux acyle de 1 à 4 atomes de carbone, R' est un radical divalent provenant d'un ose et notamment du lactose, du glucoside, du lactose, ou d'un ou des oxydes provenant de l'hydrolyse de l'amidon, et X est un atome d'halogéne, avec la dihydroxy-1,8-anthraquinone de formule - hydrolyse du dérivé acétylé obtenu en milieu basique, lequel procédé est caractérisé par le fait qu'on effectue l'éta- pe de condensation dans un solvant aprotique polaire, en particulier dans de l'hexaméthylphosphorotriamide.