FR 2275216 A1 19760116 FR 7421641 A 19740621 La présente invention se rapporte à des nouveaux diesters d' hormones sexuelles dont le constituant acide porte une liaison éthylénique. On connaît de nombreux esters dérivés d'hormones sexuelles est d'acides acyliques; dans le brevet américain n 3006928 des Laboratoires Français de Chimiothérapie, le brevet Japonais n0 9580 (1959) de Teikoky Hormone Manufacturing C , dans le brevet américain n 2683725 de Upjohn C et dans le brevet suisse n 220923 de la Société pour l'industrie Chimique, on cite des esters ae l'acide acétique; dans le brevet italien n 478999 de Br-ncesco lismana, le brevet français n 1058341 de la Société civile de Recherches Techniques, le brevet américain n 2802839 de Syntex S.A., le brevet suisse n 380118 de Ciba Ltd et le brevet américain n 2672456 de Upjohn C , on cite à la fois des esters de l'acide acétique et des esters de l'acide propionique; dans le brevet hongrois n 150957 de Gyogyzeripari Kutato Intezet, les brevets américains n 2467460 et 2.33514 de Lovens Kemiske Fabrikved, le brevet britannique n 771308, le brevet américain n 2841598 et le brevet allemand n 81258 des Laboratoires Organon, le brevet soviétique n 166334 de Volovel Skii et les brevets suisses n 215548, 215550 et 222441 de la Société pour l'Industrie Chimique, on cite des esters de 11 acide propionique; dans le brevet allemand n 921696 de Schering A.G. et les brevets suisses n 215551 et 215557 de la Société pour l'Industrie Chimique, on cite des esters de l'acide butyrique; dans le brevet américain n 2840508 de Schering A. G., on cite des esters de l'acide hexanoïque, dans le brevet tchéchoslovaque n 95825 de Miroslav Ubrich et le brevet japonais n 14089 (1958) de Tsuroko Kasugai on cite des esters ae l'acide heptanoïque; dans le brevet belge n 646319 de Aktiebolaget éo, on cite des esters des acides acétique, propioniçue ou pivalicue; dans le brevet américain ae Lakeside Laboratory, on cite des esters de l'acide acétique ou de l'acide nivalioue;; ans le brevet espagnol de Alter ù.A., on cite des esters des acides pivalique, valérianique, hexanolcue, lauricue, gy- ristique ou méthoxybutyrique; dans les brevets américains n 2864831, 2864832 et 2868809 de Upjohn CO, on cite des esters des acides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérianique, hexanoïque, heptanolque, octanoique, undécénoicue, éthoxyacétique, ou trifluoracéticue; dans le brevet américain n 3009932 de Schering A.G., on cite des esters des acides acéticue ou.hexa- noique; dn: le brevet américain n 2672466 de Upjohn CO, on cite des esters de l'acide glycolique; dans le brevet américain n 3275623 de Syntax S. A., on cite des esters de l'acide chlorofluoracétique; dans le brevet américain n 3257431 de Syntex S.A., on cite des esters des acides fluoracétiaue, dichloracétique ou difluoracétique; dans le brevet américain n 2843523 de U.S.Vitamin Corp., on cite des esters des acides chloropropionique ou bromopropionique; dans le brevet japonais n 21179 (1961) de Teikoku Hormone kanufacturing CO, on cite des esters des acides chloracétique, bromopropionique, bromobutyrique ou dialkyl aminobutyrique; dans le brevet britannique n 660199 de Sterling Drug Inc. et dans le brevet japonais n 17006 (1960) de Shionogi & CO, on cite des esters d'acides alcanoyloxyacétiques; dans le brevet Japonais n 4967 (1960) de Teikoku Hormone lianufacturing CO, on cite des esters de l'acide mercapto-2 acétique; dans le brevet belge n0 644173 de Novo Terapeutish Laboratorium, on cite des esters des acides alkylsuflonylacétiques ou de l'acide sulfoacétique; dans le brevet français n 1392L48 de la même firme, on cite d'autres esters des acides alkylsulfonylacétiques. On trouve peu d'esters dérivés des acides dicarboxyliques dans la littérature : dans le brevet américain n 2864832 de Upjohn CO, n cite un monomaléate et un monosuccinate; dans le brevet américain n 3082222 et le brevet français n 1326329 de Erwin OTT, on cite un ester monomalonique; dans le brevet américain n 2868809 de Upjohn CO, on cite un ester monoglutarique; dans le brevet britannique n 817735 des Laboratoires Français de Chimiothérapie, on cite des esters mixtes dérivés de l'acide hexahydro térépataliaue. Les esters dont il est questicn dans la présente invention sont des diesters dérivés de diacides insaturés et, à ce titre, sont nouveaux. Ils sont particulièrement intéressants pour la réalisation de dérivés obtenus par polynérisation. L'invention vise donc les esters itinis par la formule I dans laquelle A et X, semblables ou différents, représentent chacun une liaison simple ou un groupe hydrocarboné saturé divalent comprenant un à sept atomes de carbone; R et R', semblables ou diffrents, représentent chacun un atome d'h.ydroWène ou un reste alcoyle comprenant un à trois atomes de carbone; R" représente un reste provenant, par perte d'un reste hydroxy, d'un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle et choisi parmi les oestrogènes, les gestagènes et les androgènes et/ou anabolisants. invention vise aussi un procédé de préparation desdits esters suivant lequel on fait agir un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle sur un dérivé activé, de formule II, d'acide alcénédioique dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome ou un reste - 0 - C0 - O - R , dans leauel R est un reste alcoyle, benzyle, ou phényle ou un reste de formule III dans laquelle A est nn atome de carbone ou de soufre. Les composés de formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont des composés connus et faciles à préparer (Rec. Trav. Chim., 1906, 25, 96; J. Mn. Chem. Soc., 1937, 59, 207). Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste - O - CO - O - R sont facilement préparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Z' - CO - O - RO, dan laquelle Z' est un atome de chlore ou de brome, sur l'acide alcénédioioue choisi, ou sur l'un de ses sels. Les composés de formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogénures de thionyle ou les co-posés halogénés de phosphore, sur l'acide alcénédioique choisi, ou l'un de ses sels. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste de formule III' sont facilement préparés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyîoxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur l'acide alcénédioique choisi ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de l'acide alcénédioique, on peut citer ceux de sodium, de potassium de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d 'é- thylmorpholine, de diméthylaniline e-t, plus généralement1 les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaire. Le composé activé de l'acide alcénédioique peut aussi être un anhydride mais dans ce cas on obtient un ester acide ou'il est nécessaire d'activer pour, ensuite, procéder à l'estérification de la fonction acide restée libre. L'opération est effectuée dans un solvant inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,N-dialcoylamide. On opère, préférablement, à une température peu élevée comme, par exemple, une température comprise entre - 50C et + 20 C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. I1 peut etre intéressant d'utiliser le dérivé O-métallique du composé hydroxylé comme, par exemple, les dérivés sodés ou potasses ou halogénomagnésien. Dans les autres cas, on ajoute, avantageusement, au milieu réactionnel un accepteur d'acide comme, par exemple, une base azotée tertiaire ou un carbonate alcalin. Les acides alcénédioiaues convenables sont de la forme Parmi ceux-ci, il peut être cité les suivants comme exemples non limitatifs B B R R' - - H H acides maléique et fumarioue CH2 - H H acide glutaconique (CH2)2 - H H acide hydromuconique (CH2)3 - H H acide heptène-2 dioique-1,7 CH2 CH2H H acide hexène-3-dioique-1,6 (CH2)2 CH2 H H acide heptène-3 dioique-1,7 (CH2)2 (CH2)2 H H acide octéne-3 dioique-1,8 (CH2)3 (CH2)3 H H acide décéne-4 dioique-1,10 (CH2)6 (CH2)6 H H acide hexadécéne-7 dioique-1,16 (CH2)7 (CH2+ H H acide octadécéne-8 dioiaue-1,18 - - CH3 H acide mésaconique CH(CH)3 - H H acide methyl-2 glutaconique CH2 - CH3 H acide homomésaconique - - CH3 CH3 acide diméthylfumarique - - C2H5 C2H5 acide diéthylfumarique - - CH7 CH7 acide ditrorylfumarique Gomme composés hydroxylés ayant une activité hormonale sexuelle entrant dans la composition des esters ici visés, il peut etre cité, non limitativement, les suivants 1 -Oestrogènes oestradiol oestrone déhydro-7,8 oestrome déhydro-6,7,8,9 oestrome oestriol mestranol doisynoestrol méthallénoestrol éthynyloestradiol 2 - Gestagènes ethistérone médroxyprogestérone hydroxyprogésterone (17) chlormadinone mégestrol noréthindrone (noréthistérone) noréthinodrel éthinyloestranol (lynoestrénol) éthinodiol allyloestrénol norméthandrolone médroxyprogestérone dichloro-9,11 méthyl-6 hydroxy-17 progésterone bromo-9 chloro-11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,1l fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,11 iodo-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone bromo-9 chloro-ll fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone chloro-ll fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,ll fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,11 difluoro-6,21 hydroxy-17 progestérone bromo-9 trifluoro-6,11,21 hydroxy-17 progestérone chloro-11 difluoro-6,21 iodo-9 hydroxy-17 progestérone méthyl-2 hydroxy-17 progestérone méthyl-2 hydroxy-ll progestérone fluoro-6 hydroxy-11 progestérone déhydro-l,2 fluoro-6 hydroxy-11 progestérone fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone chloro-16 hydroxy-21 progestérone bromo-12 hydroxy-ll progestérone chloro-12 hydroxy-11 progestérone fluoro-la hydroxy-ll progestérone 3 -Androgènes et/ou anabolisants testostérone androstérone méthyl-17 testostérone déhydro-5,6 androstérone déhydro-9,10 testostérone androstanolone méthalone chloro-4 testostérone dromostanole oxymétholone méthandriol 19-nortestostérone nor éthandro lone fluoxymestérone méthandrostérone (méthandiénone) éthynylo e strénol bolastérone nandrolone stanozolol méthylandrosténolone oxymestérone (hexyn-1 yl)-17 nortestostérone (19) allyl-17 nortestostérone (19) (butén-l yl-3)-17 nortestostérone (19) méthallyl-17 nortestostérone (19) hexényl-17 nortestostérone (19) méthyléthynyl-17 nortestostérone (19) dihydro-9,10,11,12 nortestostérone (19) trenbolone phtanazolone zéranol On peut avantageusement ajouter, dans le milieu réactionnel, une petite proportion drun agent anti oxydant connu comme, par exemple 1' l'hydroquinone, les phénols alcoylés, les phényléne-diamines, le dihydroquinoléines alcoylées et les naphtylamines. Lorsque le composé hydroxylé mis en oeuvre comporte plusieurs fonctions alcool , une ou plusieurs de ces fonctions Cupplémen taires peut etro estériée par un acide quelconque tel oue, par exemple, un acide acétique, propionique, butyrique, valérianioue, hexanoique, heptanoique, octanoique, pivalonique, benzoique, phénylacétique, phénylpropionique, hexahydrobenzoique, hexahydrophénylacétique ou hexahydrophénylpropionique. Quelques exemples de tréparation sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans au'il en résulte de limitation. Exemple 1 Maléate de bis-androstérone Dans 500 millilitres de pyridine anhydre, on introduit 29 grammes (0,1 mole) d'androstérone et 9,8 grammes (0,1 mole) d'anhydride maléique; on norte progressivement au reflux qu'on maintenant pendant deux heures; on élimine 450 millilitres de pyridine sous pression réduite dans un évaporateur rotatif et verse le résidu dans 500 millilitres de soude M/5 refroidie à 0 C. On agite puis élimine 1 phase aoueuse et introduit le produit formé dans 500 Millilitres de benzène; on élimine l'eau présente par distillation aéotropique puis refroidit vers + 50C et ajoute 17 grammes (0,01 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N,N-di- méthylformiminium en solution dans 100 millilitres de benzène et provenant ae l'action du phosgène sur le N,N-diméthylformamide. On agite pendant 30 minutes à l'abri de l'air puis ajoute 29 grammes (0,1 mole) d'androstérone et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on abandonne jusqu'au lendemain à l'abri de l'air puis chauffe vers 750C et filtre pour éliminer les sels. On lave le résidu plusieurs fois avec du benzène bouillant et réunit les fractions benzéniaues. Le benzène est évaporé trous pression réduite. Exemple 2 Fumarate de bis-(monobenzoate-3 d'oestradiol) flans 1 litre de dioxanne anhydre, on introduit 15,3 grammes (0,1 mole) de bichlorure de fumaroyle et ajoute une solution de 75,2 grammes (0,2 mole) de benzoate d'oestradiol et 26,6 grammes (0,2 mole) de oromure d'éthylagnésium, contenant 4 millilitres de pyridine, dans 6 litres de oioxanne anhydre. On abandonne pendant 24 heures à la température ambiante puis porte progressivement à 600C qu'on maintient pendant 4 heures. On élimine la presaue totalité du dioxanne sous pression réduite dans un evaporateur rotatif et lave le résidu avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau pure.On sèche dans une étuve ventilée. Exemple 3 Glutaconate de bis (hydroxy-17 progestérone) Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers - 50C, on introduit 6,5 grammes (0,0( mole) d'acide glutaconiaue, 20,2 grammes (G,2 mole) de triéthylamine et 10,8 grammes (0,1 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite pendant une heure à l'abri de 1' air en maintenant vers - 50c puis ajoute 33 grammes (0,1 mole) dthydroxy-17 progestérone; on laisse progressivement remonter la température à celle de l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine; on lave le résidu avec de l'acétone bouillante, réunit les fractions acétoniques et alimine l'acétone par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 4 Mésaconate de bis (monocétate-14 de zéranol) Dans 100 millilitres de dioxanne anhydre contenant 0,1 gramme de butyl hydroxytoluene (BHT) et 17 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N,N-diméthylformiminium provenant de la réaction du phosgene sur le diméthylformamide, on introduit, en une heure environ, 8,7 grammes (0,05 mole) de mésaconate de sodium sec. On soumet le tout à une forte agitation pendant une heure puis verse, en 70.minutes environ, dans une solution de 36,4 grammes (0,1 mole) d'acétate-14 de zéranol et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine dans 600 millilitres de dioxanne anhydre. On refroidit vers 12 O pendant toute l'opération puis laisse remonter la températuré à celle de l'ambiante; on maintient ainsi jusqu'au lendemain puis porte à 60/70 C et filtre pour éliminer les sels. On évapore le dioxanne sous pression réduite et lave avec un peu de pentane. R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels nouveaux constitués par les esters définis er la formule I dan laquelle A et 3, semblables ou différents, représentent chacun une liaison simple ou un groupe hydrocarboné saturé diva lent comprenant un à sept atones de carbone; R et R', semblables ou diffèrents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un resté alcoyle comprenant un à trois atomes de carbone; R" repré sente un reste provenant, par perte d'un reste hydroxy, d'un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle et choisi parmi les oestrogènes, les estagènes et les androgènes et/ou anabolisants. 2. Produit confonde à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé oestrogène choisi parmi les suivants Oestradiol; oestrone; déhydro-7,8 oestrone; déhydro-6,7,8,9 oes trone, oestriol; mestranol; doisynoestrol; méthallénoestrol; éthynyloestradiol. 3. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé gestagène choisi parmi les suivants Ethistérone; médroxyprogestérone; hydroxyprogésterone (17); chlormadione; mégestrol; noréthindrone (noréthistérone);noré thinodrel; éthinyloestranol (lynoestranol); éthynodiol; allyloes trénol; norméthandrolone; médroxyprogestérone; dichloro-9,11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 cnloro-ll méthyî-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-5,ll fluoro-21 méthyl-6 hydro xy-17 progesterone; bromo-9 chloro-11 fluoro-21 méthyl-6 hydro xy-17 progestérone; bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro-11 fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 Drogestérone; dichloro-9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progesté rone; dichloro-9,11 difluoro-6,21 hydroxy-17 progestérone; bromo9 trifluoro-6,11,21 hydroxy-17 progestérone; chloro-ll difluoro- 6,21 iodo-9 hydroxy-17 progestérone; méthyl-2 hydroxy-17 proges térone; méthyl-1 hydroxy-11 progestérone; fluoro-6 hydroxy-11 progéstérone; déhydro-1,2 fluoro-6 hydroxy-11 progésterone; fluoro-21 methyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro-16 hydroxy-21 progestérone; bromo-12 hydroxy-ll progestérone; chloro-12 hydro xy-ll progestérone, fluoro-12 hydroxy(ll progestérone. 4. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé androgène et/ou anabolisant choisi parmi les sivants testostérone; androstérone; méthyl-l7 testostérone; déhydro-5,6 androstérone; déhydro-9,10 testostérone; androstanolone; méthalone; chloro-4 testostérone; dromostanolone; oLymétholone; méthan driol; 19-nortestostérone; noréthandrolone; fluoxymestérone; méthandrosténolone (méthandiénone) éthynyloestrénol; bolastérone; nandrolone; stanozolol; méthylandrosténolone; oxymestérone; (hexyn-1 yl)-17 nrtestostérone (19); allyl-17 nortestostérone (19) (butén-l yl-3)-17 nortestostérone (19); methallyl-17 nortestostérone (19); hexényl-17 nortestostérone (19); méthyléthynyl-17 nortestostérone (19); dihydro-9,10,11,12 nortestostérone (19); trenbolone; phtanazolone; zéranol. 5. Produit conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il contient au moins une autre fonction ester étrangère à l'invention. 6. Procédé de fabrication des esters définis dans la revendication 1 consistant à faire agir un composé hydroxyle ayant une activité hormonale sexuelle sur un dérivé activé, de formule II, d'acide alcénédioique dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome ou un reste - 0 - CO - 0 - RO, dans lequel R est un reste alcoyle, benzyîe ou phényle, ou'un reste de formule iii dans laquelle À est un atome de carbone ou de soufre. 7. Procédé de fabrication des esters définis dans la revendication 1 consistant à faire agir un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle sur un anhydride dérivé d'un acide alcénédioique de formule IV dans laquelle A, B, R et R' sont comme il est dit pour la revendication 1, le monoester résultant de l'opération tant transformé ensuite en dérivé activé de formule V dans laquelle Z est comme il est dit dans la revendication 6 puis en diester par l'action, à nouveau, dudit composé hydroxylé. 8. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 6 et 7 caractérisé en ce nue le milieu réactionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales ou organiques tertiaires. 9. Procédé conforme à la revendication 8 caractérisé en ce oue l'accepteur d'acide est la triéthylamine. 10. Procédé conforme à l'une quelconoue des revendications 6 et 7 caractérisé en ce que le composé hydroxylé est utilisé sous la forme de son dérivé O-métallique.