FR 2269948 A1 19751205 FR 7514085 A 19750506 La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse utilisable en thérapeutique notamment polir le traitement de la maladie de Parkinson. On sait que les composés exerçant une action stimulante sur les récepteurs dopaminergiques centraux peuvent être utilisés comme anti-parkinsoniens Ils conviènnent par ailleurs pour le traitement des conséquences de l'ischémie cérébrale telles que l'apoplexie et des effets secondaires extrapyramidaux résultant par exemple d'une thérapie neuro leptique. La demanderesse a maintenant trouvé que la- stimula- tion dopaminergique centrale des alcaloVdes de l'ergot de seigle susceptibles de stimuler les récepteurs dopaminergiques centraux est potentialisée et/ou prolongee par administration simultanée d'un inhibiteur de la phosphodies térase. La présente invention a donc pour objet une nouvelle association médicamenteuse contenant, comme principes actifs, un alcaloVde de l'ergot de seigle exer çant une action stimulante dopaminergique centrale et un inhibiteur de la phosphodiestérase, éventuellement sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Comme alcaloïdes de l'ergot de seigle appropriés pour l'association de l'invention, on peut citer par exemple des dérivés peptidiques de l'acide lysergique tels que l'ergocornine ou la 2-bromo-a-ergokryptine, ou des derivés de l'acide lysergique à bas poids moléculaire, comme par exemple des dérivés du (5R, 8R)-8-(phénylo-1-pipérazinylméthyl)-6- méthyL-ergolène tels que le (5R,8R)-8-[4-(p-méthoxyphényl)-l- pipérazinylméthyll-6-méthyl-ergolène, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point d vue pharmaceutique.On peut citer par ailleurs des alcaloïdes de l'ergot de seigle du groupe clavine, en particulier des alcaloïdes naturels du groupe clavine, comme par exemple des dérivés de l'ergolene substitués en position 8 tels que l'agroclavine, l'élymoclavine ou la molliclavine, des dérivés de 1' ergolène substitués en position 9 tels que la lysergine, le lysergol, le lysergène, la sétoclavine, l'isosétoclavine, la penniclavine ou l'isopenniclavine, des dérivés de l'ergoline tels que la festuclavine, la pyroclavine, la costaclavine ou des dérivés chano comme la chanoclavine, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Les alcalofdes du groupe clavine préférés pour l'association selon l'invention sont l'agroclavine et la festuclavine. Les alcaloïdes de l'ergot de seigle particulièrement appropriés pour l'association de l'invention sont ceux qui présentent une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques limbiques. Comme inhibiteurs de la phosphodiestérase appropriés, on peut citer les dérivés de la méthylxanthine tels que la caféine et la théophylline, les dérivés des esters de.l'acide 4-amino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylique tels que le 1-éthyl-4-(isopropylidène-hydrazino)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle, le 1-éthyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle et le l-éthyl-4-butylamino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle, la 4-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-imidazolidinone et dérivés analogues tels que la 4-(3-butoxy-4-méthoxybenzyl)-2-imidazolidinone, des tranquillisants mineurs, par exemple de la serie de la 1,4-benzodiazépine tels qute le 7-chloro-2-méthylamino-5-phényl- 3H-1,4-benzodiazépine-4-oxyde et la 7-chloro-1,3-dihydro-1 métliyl-5-phényl-2H-l, 4-benzodiazépine-2-one, des antidépresseurs tricycliques tels que le 4-[3-(5H-dibenzo[b,f]azépine- 5-yl)propyll-l-pipérazineéthanoi des phénothiazines telles que le 4-{3-[2-(trifluorométhyl)phénothiazine-10-y1]propyl}-1 .pipérazine-ethanol , et la 2,o-bis (diéthanolamino)-4, 8-dipipé- ridinopyrimidino[5,4-d]pyrimidine, et les sels pharmaceutiquement acceptables que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. L'effet des inhibiteurs de la phosphodiestérase sur l'intensité et la durée de l'action stimulante dopaminer gique centrale des alcaloïdes de l'ergot de seigle a été mise en évidence chez le rat selon la méthode décrite par U Ungerstedt dans Acta physiol.scand., Suppl. 367, 69-93 (1971). On injecte unilatéralement delta 6-hydroxydopamine dans la substance noire, ce qui entrain, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigrostriées. Cette lésion unilatérale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques striés qui se traduit, après administration d'une substance stimulante par un com- portement de rotations contralatérales à la lésion. On détermine d'abord l'action exercée par le sti- mulant dopaminergique et l'inhibiteur de la phosphodiestérase pris isolément. Pour mettre en évidence l'effet exercé par l'association des deux principes actifs, on répète ensuite 1 essai en administrant aux animaux successivement l'inhibi- teur de la phosphodiestérase et le stimulant dopaminergique. Une potentialisation de l'action stimulante dopaminergique centrale se traduit alors par un nombre de rotations supérieur a la somme des nombres de rotations obtenus d'une part avec le stimulant dopaminergique et d'autre part avec l'inhibiteur de la phosphodiestêrase lorsque celui-ci est administré à des doses od lui-même stimule les récepteurs dopaminergiques centraux; par ailleurs, une augmentation de la durée du comportement de rotations permet de conclure à une prolongation de la stimulation dopaminergique.Dans cet essai, les inhibiteurs de la phosp,hodiestérase potentialisent.et/ou prolongent la stimulation dopaminergique centrale des alcalof- des de l'ergot de seigle, On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec quelques associations de l'invention. (tableau I voir page suivante) T A B L E A U I Inhibiteur de la Dose administrée Stimulement Dose administrée Nombre Durée des phosphodiestérase en mg/kg (voie dopaminergique en mg/kg (voie total de rotations intrapéritonéale) intrapéritonéale) rotations (en heures) Théophyline 25 - - 465 Caféine 25 - - 227 - - 2-bromo-&alpha;-ergokryptine 0,25 49 0 Théophyline 25 2-bromo-&alpha;-ergokryptine 0,25 5947 10 Caféine 25 2-bromo-&alpha; ;-ergokryptine 0,25 4501 10 - - Ergocornine 0,25 7 0 Théophyline 25 Ergocornine 0,25 2400 8 Caféine 25 Ergocornine 0,25 3916 9 (5R, 8R)-8-[4-(p-méthoxy - - phényl)-1-pipérazinyl- 0,10 82 0 méthyl]-6-méthyl ergolène (5R, 8R)-8-[4-(p-méthoxy Théophyline 25 phényl)-1-pipérazinyl- 0,10 1041 2-3 méthyl]-6-méthyl ergolène (5R, 8R)-8-[4-(p-méthoxy Caféine 25 phényl)-1-pipérazinyl- 0,10 2771 4-5 méthyl]-6-méthyl ergolène T A B L E A U I (suite) Inhibiteur de la Dose administrée Stimulement Dose administrée Nombre Durée des phosphodiestérase en mg/kg (voie dopaminergique en mg/kg (voie total de rotations intrapéritonéale) intrapéritonéale) rotations (en heures) - - Agroclavine 0,025 324 Théophyline 25 Agroclavine 0,025 3445 - - Elymoclavine 0,050 98 Théophyline 25 Agroclavine 0,050 868 - - Penniclavine 0,10 25 Théophyline 25 Penniclavine 0,10 876 - - Festuclavine 0,10 43 Théophyline 25 Festuclavine 0,10 3986 D'une façon générale, on a constaté une nette potentialisation et/ou prolongation de la durée de la stimulation dopaminergique après administration-par voie intrapéritonéale d'environ 5 à 50 mg/kg d'une méthylxanthine et d'environ 0,025 à 1 mg/kg d'un alcalorde de l'ergot de seigle susceptible de stimuler les récepteurs dopaminergiques centraux. Grâce à cette propriété, la nouvelle association peut être utilisée en thérapeutique pour le traitement de la maladie de Parkinson, des conséquences de l'ischémie cérébrale et des effets secondaires extrapyramidaux résultant par exemple d'une thérapie neuroleptique. Elle sera prescrite à une dose quotidienne comprise entre environ 0,25 à 25 mg du stimulant dopaminergique en association' avec environ 25 à 500 mg de l'inhibiteur de la phosphodiestérase, à administrer en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires convenant chacune environ 0,05 à 13 mg du stimulant dopaminergique en association avec environ 5 à 250 mg de l'inhibiteur de la phosphodiestérase, à raison de 2 à 5 fois par jour. Le rapport pondéral du stimulant dopaminergique à l'inhibiteur de la phosphodiestérase sera d'une façon générale compris entre 1:1 et 1:50; lorsque l'inhibiteur de la phosphodiestérase est une méthylxanthine telle que la théophylline.ou la caféine, il sera compris par exemple entre 1:10 et 1:50. En plus de l'association des principes actifs définis plus haut, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques qui renferment une telle association et qui se prêtent à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, telles que des comprimés, des dragées, des capsules, des sirops, des préparations injectables, des. suppositoires etc... Les principes actifs peuvent être administrés séparément ou bien simultanément sous forme d'une composition pharmaceutique unique. Comme compositions pharmaceutiques contenant à la fois les deux principes actifs, on peut envisager par exemple des comprimés à deux noyaux dont chacun contient l'un des principes actifs, des comprimés où les principes actifs sont disposés en couches ou des comprimés contenant les principes actifs en mélange. Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on travaille les principes actifs avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemples: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc ; pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc... Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, des agents de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropries. Les compositions pharmaceutiques préférées du point de vue de leurs préparation et mode d'administration sont les compositions solides, comme par exemple les comprimés, les capsules et les dragées. Lés exemples de compositions pharmaceutiques suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 Comprimés On prépare selon les méthodes habituelles des comprimés ayant par exemple les compositions suivantes, à administrer à raison de 3xlou 2 x 2 comprimés par jour. a) Méthanesulfonate de la 2-bromo-&alpha;- ergokryptine 2,87 mg Caféine 50,00 iag Lactose 89,18 mg Amidon de mazots 13,00 mg Polyviny Ipyrrolidone 5,00 mg Stéarate de magnésium 0,70 mg Talc 1,20 mg Acide tartrique 3,00 mg Colorants 0,05 mg Pour un comprimé pesant 165,00 mg * Ce qui correspond à 2,5 mg de la base libré b) Méthanesulfonate d'ergocornine 2,87 mg Théophylline 40,00 mg Lactose 84,18 mg Amidon de maVs 14,00 mg Polyvinylpyrrolidone 5,00 mg Stéarate de magnésium 0,70 mg Talc 1,20 mg Acide tartrique 2,00 mg Colorants 0,05 mg Pour un comprimé pesant 150,00 mg * Ce qui correspond à 2,45 mg de la base libre . c) Bis-méthanesulfonate de (5R,8R) 8-[4-(p-méthoxyphényl)-1 pipérazinylméthyl]-6-méthyl- ergolène 0,10 mg Caféine 20,00 mg Phosphate dicalcique dihydraté 53,26 mg Acide silicique amorphe 0,60 mg Amidon de maïs 8,00 mg Stéarate de magnésium 0,24 mg Acide tartrique 1,00 mg Polyvinylpyrrolidone 1,80 mg Pour un comprimé pesant 85,00 mg d) Alcalofde du groupe clavine 1,26 mg Inhibiteur de la phosphodiestérase 50,00 mg Lactose -76,29 mg Amidon de maïs 14,00 mg Polyvinylpyrrolidone 5,00.mg Stéarate de magnésium 0,70 mg Talc 1,20 mg Acide tartrique 1,50 mg Colorants 0,05 mg Pour un comprimé pesant 150,0 mg Exemple 2 Capsules On prépare selon les méthodes connues des capsules ayant par exemple les compositions suivantes à administrer à raison de 3 à 5 capsules par jour. a) Méthanesulfonate de la 2-bromo-a ergokryptine 1,5 mg Théophylline 30,0 mg Lactose 93,5 mg Amidon de maïs 17,0 mg Talc 4,0 mg Acide silicique finement dispersé 1,0 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Acide tartrique 1,5 mg Pour une capsule pesant 150,0 mg * Ce qui correspond à 1,3 mg de la base libre b) Méthanesulfonate d'ergocornine 3,0 mg Caféine 25,0 mg Lactose 92,0 mg Amidon de maïs 20,0 mg Talc 4,5 mg Acide silicique finement dispersé 1,0 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Acide tartrique 3,0 mg Pour une capsule pesant 150,0 mg * Ce qui correspond à 2,56 mg de base libre c) Alcaloïde du groupe clavine 1,5 mg Inhibiteur de la phosphodiestérase 40,0 mg Lactose 94,0 mg Amidon de maïs 20,0 mg Talc 4,5 mg Acide silicique finement dispersé 1,5 mg Stéarate de magnésium 1,5 mg Acide tartrique 1,5 mg Colorants Pour une capsule pesant 165,0' mg Dragees Exemple 3 On prépare selon les méthodes connues des dragées ayant par exemple les compositions suivantes à administrer à raison de 3 x 1, 4 x 1 ou 3 x 2 dragées par jour. a) Méthanesulfonate de la 2-bromo-a- ergokryptine 1,2 mg Caféine 20,0 mg Polyvinylpyrrplidone 2,0 mg Lactose 43,3 mg Acide stéarique 1,0 mg Talc 2,0 mg Acide tartrique 1,5 mg Amidon de maïs 4,0 mg Pour une dragée pesant 75,0 mg b) Alcaloïde du groupe clavine 1,0 mg Inhibiteur de la phosphodiestérase 40,0 mg Polyvinylpyrrolidone 2,0 mg Lactose 40,0 mg Acide stéarique 1,0 mg Talc 2,0 mg Amidon de maïs 4,0 mg Acide tartrique 1,5 mg Enrobage 58,5 mg Pour une dragée pesant 150,0 mg Dans les exemples ld), 2c) et 3b), les alcaloïdes du groupe clavine peuvent être par exemple l'agroclavine, l'élymoclavine, la festuclavine ou la penniclavine. La substance active peut être utilisée sous forme de sel. L'inhibiteur de la phosphodiestérase peut être par exemple la théophylline ou la caféine et peut également être utilisé sous forme de sel. Exemple 4 Solutions Dour amEoules Méthanesulfonate de la 2-bromo-&alpha;- ergokryptine 0,72 mg Théophylline 6,00 mg Acide ascorbique 0,50 Acide acétique concentré q.s.p. pH 2,9 Ethanol 120,00 mg Eau q.s.p. 976,00 mg * Ce qui correspond à 0,6 mg/ml de base libre REVENDICATIONS 1.- Nouvelle association médicamenteusse utilisable notamment pour le traitement de la maladie de Parkinson, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principes actifs, un alcaloïde de l'ergot de seigle exerçant une action stimulante dopaminergique centrale et un' inhibiteur de la phosphodiestérase. 2.- Une association médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le stimulant dopaminer- gique central et/ou l'inhibiteur de la phosphodiestérase sont présents sous forme d'un sel d'addition d'acide accentable du point de vue pharmaceutique. 3.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme stimulant dopaminergique central, un dérivé peptidique de l'acide lysergique. 4.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme stimulant dopaminergique central, l'ergo- cornine. 5.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme stimulant dopaminergique central, la 2bromo-a-ergokryptine. 6.- Une association médicamenteuse 'selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme stimulant dopaminergique central, un dérivé de l'acide lysergique à bas poids moléculaire. 7.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle côntient, comme stimulant dopaminergique central, le (5R,8R) 8-f4-(p-mthOxyphenyl)-l~piperazinylmEthyl]-6-méthyl-ergolène. 8.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme stimulant dopaminergique central, un alcaloïde naturel de l'ergot de seigle du groupe clavine. 9.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des 'revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme stimulant dopaminergique central, l'élymoclavine, la molliclavine, la lysergine, le lysergol, le lysergène, la sétoclavine, l'isosetoclavine,-la penniclavine, l'isopenniclavine, 'la pyroclavine, la costaclavine ou la chanoclavine. 10.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme stimulant dopaminergique central, l'agroclavine. il.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme stimulant dopaminergique central, la festuclavine 12.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme inhibiteur de. la phosphodiestérase, un dérivé de la méthylxanthine. 13.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme inhibiteur de la phosphodiestérase, la caféine. 14.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme inhibiteur de la phosphodiestérase, la théophylline. 15.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle contient, comme inhibiteur de la phosphodiestérase, le l-éthyl- 4 - (isoproDylidène-hydrazino)-lH-syrazolo[3,4-b] pyridine-5-carboxylate d'éthyle, le 1-éthyl-4-hydrazino-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylate d'éthyle, le 1-éthyl-4 butylamino-lH-pyrazolof3,4-b}pyridine-5-carboXvlate d'ethyle, la 4- (3,4-diméthoxy-benzyl)-2-imidazolidinone, la 4- (3-butoxy-4méthoxybenzyl)-2-imisazolidinone, le 7-chloro-2-méthoxylamino5-phényl-3H-1,4-benzodiazépine-4-oxyde, la 7-chloro-1,3 dihydro-1-méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-one, le 4-[3 (5H-dibenzo[b,f] azépine-5-yl)propyl] -1-pipérazine--éthanol, le 4-{3-[2-(trifluorométhyl)-phénothiazine-10-yl]propyl}-1-pipé razine-éthanol ou la 2,6-bis(diéthanolamino)-4,8-dipipéridino- pyrimidino[5,4-d]pyrimidine. 16.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 15; caractérisée en ce que le rapport pondéral du stimulant dopaminergique à l'inhibiteur de la phosphodiestérase est compris entre 1:1 et 1:50. 17.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications là 16, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'une composition-pharmaceu- tique unique contentant, outre les principes actifs, desexcipients et Véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 18.- Une association médicamenteuse selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de deux compositions pharmaceutiques à administrer séparément et contenant chacune l'un des principes actifs en association avec des excipients et véhicules acXceptables du point de vue pharmaceutique.