FR 2268015 A1 19751114 FR 7413653 A 19740419 L'invention a trait à un procédé de préparation du bisulfure de bis-[4-hydroxyméthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridyl-(3)méthyle]de formule i Le composé de formule I est connu en tant que médicament pour le traitement des troubles cérébraux. I1 a un effet favorable dans les cas de réactions névrotiques ou de faiblesse, respectivement les états d'épuisement et de syndrome neurasthénique. On l'utilise dans le traitement de la maladie des cadres, de l'alcoolisme chronique et de la maladie de Parkinson, etc... Il existe de nombreuses synthèses connues pour la fabrication de ce composé, mais son importance et son activité en médecine humaine cnt mis en évidence le besoin d'une méthode de préparation simple et économique de ce composé. Les procédés de fabrication connus du composé I partent du bronure de 3,4-bis-bromométhyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridine ou de la 3-halogénométhyl-4-hydroxyméthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridine et ses dérivés. Dans le premier groupe il existe les procédés suivants Selon DAS 1 135 460 on obtient le composé (I) en transformant le bromure de 3,4-bis-bromométhyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridine et l'éthyl-xantogênate de potassium en ester correspondant de l'acide xanthique, en laissant réagir ce dernier avec de l'ammoniac alcoolique pendant 5 Jours à la température ambiante. Le Brevet Allemand 1 197 455 décrit le procédé de fabrication à partir de la même substance de départ avec du bisulfure de so- dium. L'inconvénient de ces procédés, qui fut partiellement compensé plus tsrd par la mise au point de nouvelles synthèses, est ie travail onéreux et incommode (au point de rue technique) avec de l'acide bromhydrique à 48 %. Le principe des procédés améliorés ent l'utilisation comme matière de départ de la 3-halogéno-méthyl4-hydroxyméthyl-5-hydroxy-méthyl-pyridine. Selon le brevet japonais 2006/67, on prépare le composé (T) à partir du pyridoxol, 0' -d-ms le preriier stade de la synthèse la protection des groupes hydroxy en position 3 et 5 est effectuée par transformation en dérive isopropylidène. La chloration donne la 4',5'-isopropylidène-3-chlorométhyl-4-hydroxyméthyl-5-hydroxy6-méthyl-pyridine, qui réagit ensuite avec la thiourée ; on abandonne le dérivé de thiouronium obtenu dans une solution aqueuse d'ammoniac et après plusieurs ours, il se trjnsfor:ne en bisulfure (I) désiré. Le brevet belge 659 1 expose le procéda de préparation du composé (I) par oxydation de la 3-mercaptométhyl-4-hydroxyméthyl- 5-hydroxy-6-méthyl-pyridine où les groupes hydroxy en position 4 et 5 sont protégés par des groupes acyle ou fixés sous forme d' acétals ou de cétals de divers aldéhydes ou cétones. Selon les brevets japonais 16 654/69 et 19 097/66, on prépare d'une manière similaire les dérivés du thiosulfate de 3-méthyle qui, avec un sulfate ac.ide alcalin ou des alkylmercaptides donnent le bisulfure (I). Une fabrication simplifiée de ces dérivés de thiosulfate est exposée dans le brevet Sud-Africain 68-1154. Selon le brevet DOS Allemand 1 936 743, on peut l'obtenir en faisant réagir de la 3-chlorométhyl-4-hyaroxyméthyl-5-hydroxy-6- méthyl-pyridine, du tniocyanatejde potassium et de l'hydrogène sulfuré. Le brevet japonais 22581/72 expose la préparation du bisulfure (I) par condensation de l'acide bétalne -4-hydroxy-méthyl-5hydroxy-6-méthyl-pyridyl-(3)-méthyl-thiosulfurique et de la 3-mercaptaméthyl-4-hydroxyméthyl-4-hydroxy-6-méthyl-pyridyne. Selon les brevets japonais 22 2)0/72 et 22 590/72, on obtient le composé I à partir des thiosulfates de pyridyl-(3)-méthyle par oxydation avec de l'eau oxygénée ou par la réaction avec du bisulfure de sodium, respectivement. Tous les procédés de préparation du bisulfure (I) ont en con mun d'utiliser comme substance de départ la vitamine B6 (chlorure de pyridoxol) qui auprès la protection nécessaire des groupes hydroxy en position 4 et 5, est transiormée par halogénation en dérivé 3-halogéno. A partir du dérivé chloré obtenu, on peut faire la synthèse du bisulfure (I) au moyen des produits intermédiaires correspondants, des xanthogénates, des thiosulfates, du sel d d'isothiouronium, des dérivés mercapto, etc... Dans les spécifications des procédés.susmentionnés ce fait n'est pas suffisamment mis en évidence. a protection du pyridoxol même, au moyen des acétals, de cétals, de diesters, de diéthers est un problème. Les expériences avec une estérification partielle démontrent la difficulté de la préparation de ces dérivés avec exactitude, on obtient des mélanges d'esters qui ne peuvent être identifiés que par chromatographie (W. Korytnyk et B. Paul "J. org. chem"32/1967/3791) La protection qui est en général la plus utilisée au moyen du dérivé de 04', 05'-isopropylène qui est obtenue en faisant réagir du pyridoxol dans l'acétone sec avec du chlorhyddrate gazeux, exige des conditions de réaction spéciales pour empêcher la forma- tion d'un noyau heptagonal par réaction du groupe hydroxyméthyle en position 3 et. 4 ou par hydrolyse dans la substance de départ, respectivement. (J. Baddiley et A.P. Mathias, J. Chem. Soc 1952, 2583 ; A. Cohen et E. G. Hughes, J. Chem. Soc. 1952, 1384 ; W. Korytnyk et W. Wiedman, J. Chem. Soc. 1962, 2531 ; W. Korytnyk, J. Org. Chem. 27/1962/, 2724). La Demanderesse a découvert que le bisulfure de bis-/4-hydroxy-méthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridyl-(3)-méthyle peut être obtenu plus facilement et avec un bon rendement pour la synthèse ; la 3-hydroxyméthyl-4-méthoxyméthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridine (II), un produit intermédiaire obtenu par la synthèse de Harris-Folkers de la vitamine 3-6, est utilisée comme substance de départ. Le procédé est mis en évidence par le tableau de succession suivant: Les avantages de la présente invention, et de ce fait, le progrès technique reposent sur l'utilisation de la 3-hydroxy-méthyl-4-méthoxyméthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridine (II) qui est le dernier composé Jars la série des produits intermédiaires dans la synthèse de la vitamine o-5. Au lieu de transformer le composé (LT) par hydrolyse en vitamine B-6, et, apres protection des groupes hydroxy 4 et 5, d'obtenir à partir de ce composé le dérivé 3-halogéno correspondant, comme cela était nécessaire avec la technique antérieure, suivant le procédé selon la présente invention, on effectue la substitution directe du groupe hydroxy en position 3 par du chlore, en obtenant ainsi du chlorure de 3-chlo-. rométhyl-4-méthoxy-méthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridine (III) avec un rendement pratiquement quantitatif. Avec ce nouveau procédé, il n'est pas nécessaire de protéger les groupes hydroxy en position 4 et 5, car le groupe 4-hydroxyméthyl est déjà protégé et le groupe phénol en position 5 n'entre pas en réaction de chloration avec le chlorure de thionyle. A partir du composé 3-chloro-méthyle (III) et par la voie des produits intermédiaires comme cela est indiqué sur le tableau de succession, ou par une autre voie usuelle, on obtient le bisulfure de bis-/4-méthoxyméthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridyl-(3)-méthyle (V) non décrit jusqu'ici, avec un rendement de 60 à 98 %. On soumet le cono (v) ou après séparation ou directement dans le mélange réactionnel, à une hydrolyse en milieu acide (de préférence de l' acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique dilués) pour obtenir le bisulfure recherché (I) avec un très bon rendement. Si on le désire, on peut transformer Je composé (I) par de procédés usuels, en sel dichlorhydrique on tout autre sel mixte. EXEMPLE 1 On chauffe à 40 C, 53,2 g du dérivé 4-methoxy-méthylé (II), 150 ml de toluène et 120 ml de chlorure de thionyle on sépare ce dernier par distillation sous pression réduite, en maintenant la température du mélange réactionnel à 40 C. On essore à la trompe la suspension du produit dans le toluène et ensuite, on lave avec du toluène. Le rendement est de 55 g (96 % du rendement théorique) de dérivé 3-chlorométhylé (III), p.f. 135 à 136 C. On chuaffe à 80 C 16 g de dérivé 3-chlorméthylé (III) et 17,6 g de thiosulfate de sodium dans 43 ml d'éthanol à 50 % et ensuite on refroidit à la température ambiante. Après refroidissement à + 500 du mélange réactionnel par de la glace, on essore le produit précipité. Le rendement est de 17,3 g (96 ss du rendement théorique) de thiosulfate de 4-méthoxyméthyl-5-hydroxy-6méthyl-pyridil-(3)-méthyle (IV d). On chauffe au point d'ébullition LT, g de thiosulfate (IV d) et 5 g de thiourée dans 320 ml de HC1 (N), puis au reflux pendant une heure. Après refroidissement, on neutralise le mélange réactionnel avec une solution saturée de NaHCO3. On essore le produit précipité et on le lave avec de l'eau. Le rendement est de 9 g (70 ss du rendement théorique) de bisulfure (V) p.f. 1C6 à 1080C (avec l'acétate d'éthyle). On chauffe dans un autoclave jusqu'à 150 à 1600C une solution de 8,2 g de bisulfure (V) dans 500 ml d'eau et 6,6 ml de HCl conc. et on maintient cette température pendant une heure et demie. On traite ensuite le mélange réactionnel avec du charbon actif et on évapore à sec. On ajoute au résidu 50 ml d'éthanol absolu, on filtre la solution obtenue, et on l'évapore à sec. On dissout ie résidu dans 300 ml d'eau et on neutralise avec NaHCO3. On lave le produit précipité avec de l'eau. Le rendement est de 6 g (79 % du rendement théorique) de composé (1), p.f. 216 à 219 C (décomposition) (avec du n-butanol). EXEMPLE 2 4 un mélange de 5,22 g de thiosulfate (IV d) (préparé comme dans l'Exemple 1) et de 50 ml d'eau, on ajoute en plusieurs heures 1,8 g d'iode dans 20 ml d'éthanol, sous agitation et à la température ambiante. On décolore le mélange réactionnel avec quelques gouttes d'acide sulfurique auxquelles on ajoute 0,3 g de charbon actif, on le filtre et on neutralise le filtrat avec NaHCO3. On essore à la trompe le produit précipité et on le lave avec de l'eau. Le rendement est de 2,3 g (62% du rendement théorique) du composé (V). On transforme le bisulfure pour obtenir le produit (I) recherché, comme dans l'Exemple 1. EXEMPLE 3 On refroidit à 0 C une solution de 12 g d'éthylxantogénate de potassium dans 48 ml d'eau et pendant une demi-heure on ajoute goutte à goutte une solution de 5,5 g de composé (III), (préparé comme dans l'Exemple 1) dans 100 ml d'eau, en maintenant la température à 2 C. On poursuit l'agitation pendant une heure et ensuite on essore le produit et on le lave avec de l'eau. Le rendement est de 5,97 g (90% du rendement théorique) d'ester de 4-méthoxy-méthyl-5-hydroxy-6-méthyl(pyridyl-(3-/méthyle de l'acide xanthogénique (IV a) , p.f. 85 à 87 C. On abandonne pendant 5 jours, à la température ambiante, 5,97 g du composé (IV a) dans 80 ml d'ammoniaque et 160 ml d'éthanol. On évapore à sec le mélange réactionnel et on mélange le résidu avec 10 ml d'éther. On essore le produit. Le rendement est de 4 g (98% du rendement théorique) du composé (V). On transforme le bisulfure (V) en produit (I) désiré, par hydrolyse en milieu d'acide chlorhydrique de la même manière que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 4 On chauffe au point d'ébullition 13,7 g du composé (III) (préparé comme dans l'Exemple 1) et 14,4 g de ESCN dans 73 ml d' éthanol, et ensuite on fait bouillir au reflux pendant 2 heures et demie. Sans isoler le composé (IV b), on ajoute 177 ml d'éthanol et 19,5 g de Na2S.9 H2O et on agite le mélange pendant deux heures à 30 C. On essore à la trompe le sel précipité et on évapore à sec le filtrat. On dissout le résidu dans 250 ml d'eau et on neutralise la solution avec HCl conc. On essore le produit précipité et on le lave avec de l'eau. Le rendement est de 8,1 g (71% du rendement théorique) du composé (V). On transforme le bisulfure (V) en produit (I) recherché, par hydrolyse en milieu d'acide chlorhydrique de la même manière que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 5 On dissout 8,5 g dc Na2S.9H2O et 1,1 g de soufre dans 12 ml d'eau à 70 C. En l'espace de 2 heures et demie, on ajoute goutte à goutte la solution de 4,4 g de composé (ici) (préparé comme dans l'Exemple 1) dans 100 ml d'eau et 50 ml de méthanol en main tenant le mélange réactionnel t ure température de 10 à 14 C. Ensuite, on neutralise le mélange réactionnel, on essore le produit précipité et on le lave avec de l'eau. Le rendement est de 3,27 g (88,1 % du rendement théorique) du composé (V). On transforme le bisulfure (v) en produit (l) désiré, de la même manière que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 6 On chauffe au point d'ébullition 4,8 g du composé (III) préparé comme dans l'Exemple 1), 1,6 g de thiourée et 20 g d'éthanol et ensuite or les fait bouillir au reflux pendant 5 heures. On évapore à sec le mélange réactionnel, on ajoute au résidu 10 ml d'éthanol et on essore le produit. le rendement est de 5,85 g (97 % du rendement théorique) de chlorure de 4-méthoxyméthyl-5- hydroxy-6-méthyl-3-isothiouréido-méthyl-pyridine (IV f), p.f. 180 à 185 C. A 1,6 g du composé (IV f) dans 10 mi d'éthanol, on ajoute 0,67 ml de H2O2 à 30 %, à 0 C. On abandonne le mélange réactionnel pendant 4 jours à la température ambiante. Après évaporation à sec, on obtient le bisulfure (V), que l'on transforme en produit (I) désiré, de la même manière que dans l'Exemple 1. D'autres exemples de préparation du bisulfure (I), en partant du chlorure de 3-chlorméthyl-4-méthoxyméthyl-5-hydroxy-6-méthyl- pyridine (III) au moyen du produit intermédiaire IV sont indiqués sur le Tableau suivant (IV) N Réactif (IV) Réactif Bisulfure Hydrolyse p.f. du X= (V) de (IV) produit brut p.f.( C) (I) ( C) 7 NaS2O3 -S2O3 HCl sans sépa- 206-208 (IV d) ration 8 KSCOCH3 -S-COCH3 J2 sans sépa- H2SO4 à 212-215 (IV c) ration 5 % 9 NE4SOSNH2 SOSNH2 NH3 sans sépa- HCl à 212-215 (IV g) ration 4 % 10 NH2CSNH2 -SH J2 102-104 HCl à 212-218 (IV h) 4 % 11 NH2CSNH2 -SH H2O2 103-106 HCl à 216-218 (IV h) 4 % REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation du bisulfure de bis-[4-hydroxyméthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridyl-(3)-méthyle] (I), caractérisé en ce que lton transforme le chlorure de 3-hydroxyméthyl-4-méthoxy- méthyl-5-hydroxy-6-méthyl-pyridine, par chloration avec du chlorure de thionyle en chlorure de 3-chlorméthyl-4-méthoxyméthyl-5hydroxy-6-méthyl-pyridine (III), à partir de ce composé (III), on obtient le bisulfure de bis-[4-hydroxyméthyl-5-hydroxy-6-méthylpyridyl-(3)-méthyle] (V), soit directement par réaction avec des bisulfures alcalins, soit par réaction 'vec des xanthogénates, des thiocyanates, des thioacétates, des thiosulfates, des trithiocarbonates alcalins, la thiourée ou des sels de l'acide dithiocarbamique en passant par dos composés intermédiaires de formule générale (IV) dans laquelle X représente -S--C-OH (IV a), -SCN (IV b), # S -SCOCH3 (IV c), -S2O3- (IV d), -S-C-S- (IV e), -S-C-NH2 (IV f), # # S NH -S-C-NH2 (IV g), ou -SH (IV h), et on hydrolyse le composé (V) # S en milieu acide pour obtenir le composé final. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction du composé (III) avec du bisulfure de sodium s'effectue en milieu aqueux alcoolique et que le bisulfure obtenu (V) après séparation ou sans séparation, est transformé en bisulfure (I) par hydrolyse dans l'acide chlorhydrique ou l'acide s-un ri- que dilué. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction du composé (III) avec de l'éthylxanthogénate de sodium s'effectue dans une solution aqueuse et que l'on fait réagir l'ester de l'acide xanthogénique obtenu, de formule (IV a), où X = -S-C-OC2H5, avec de l'ammoniac alcoolique, et par le fait que le bisulfure (V) obtenu est transformé par hydrolyse en composé (I). 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction du composé (III) avec du thiocyanate de potassium s'effectue en les chauffant dans l'alcool, et que le thiocyanate obtenu de formule (IV b), dans laquelle X = -SCN, est transformé, sans séparation, en ajoutant du bisulfure de sodium, en bisulfure (V), lequel après hydrolyse donne le composé (I). 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction du composé (III) avec du thioacétate de potasium s'effectue dans l'alcool et par le fait que le thioacétate obtenu de formule (IV c), dans laquelle X- -SCOCH3, est transformé en bisulfure (V) avec de l'iode ou de l'eau oxygénée, par hydrolyse oxydante en milieu alcalin, de bisulfure (V) après hydrolyse acide donnant le composé (I). 6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la réaction du composé (III) avec le thiosulfate disodique s' effectue dans l'alcool dilué et que le thiosulfate obtenu de formule (IV d), dans laquelle X = -S2O3, en réagissant avec de l'acide ou en le chauffant avec de la thiourée dans l'acide chlorhydrique dilué, est transformé en bisulfure (V), lequel après hydrolyse donne le composé (I). 7) Procédé selon la revendication 1, carctérisé par le fait que la réaction du composé (III) s'effectue avec du thiocarbonate disodique et que le trihiocarbonate obtenu de formule (IV e), dans laquelle X = -S-C-S-, est transformé, par hydrolyse acide et S oxydation avec de l'iode ou de l'eau oxygénée, en bisulfure (V) lequel après hydrolyse donne le composé (I). 8) Procédé selon la revendication 1, carcatérisé par le fait que de réaction du composé (III) avec de la thiourée s'effectue en les chauffant dans l'alcool, et que le sel d'isothiouronium obtenu de formule (IV f), dans laquelle X = -S-C-NH2#2HCl, est NH transformé par oxydation avec de l'eau oxygénée en bisulfure (V), lequel après hydrolyse donne le composé (I). 9) Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le réaction du composé (III) s'effectue avec du dithiocarbamate d'ammonium, et que le dithiocarbamate de formule (IV g) qui est obtenu, où X = -S-C-NH2, est transformé au moyen d'ammoniac alcoolique en bisulfure (V), lequel après hydrolyse donne le composé (I). 10) Procédé selon la revendication 1, carctérisé par le fait que les produits intermédiaires répondent à la formule générale (IV), dans laquelle: I = -S-C-OH (IV a), -SCH (IV b), -SCOCH3 (IV c), -S2O3- (IV d), # S -S-C-S- (IV e), -S-C-NH2 (IV f), -C-C-NH2 (IV g) sont transfor # # # S NH S més par des réactions connues en dérivé mercapto de formule (IV h) dans laquelle 2 = -SH, qui est oxydé par de l'air, de l'iode, de l'eau oxygénée ou par un agent d'oxydation usuel, pour donner le composé (V), lequel après hydrolyse donne le composé (I). S Procédé selon une des revendications 1 à 10, caractérisé par le fait que l'hydrolyse du bisulfure (V) s'effectue dans l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dilué, en chauffant à des températurea de l'ordre de 140 à 160 C pendant une période de 1 à 3 heures.