FR 2275460 A1 19760116 FR 7421395 A 19740620 La présente invention concerne un procédé de préparation de l'acide 6-aminopénicillanique de formule (I) L'acide 6-aminopénicillanique (désigné ci-après sous le nom de 6-APA) est pratiquement dépourvu d'activité biologique, mais c'est un composé important comme produit de départ pour la fabrication de nombreuses pénicillines semi-synthétiques, telles que l'ampicilline, ltoxacilline, la cloxacilline,..., car il est facile d'introduire un reste acide (acylation) sur le groupement 6-amino. On peut préparer le 6-APA par fermentation directe mais les rendements sont faibles et sa purification présente de grandes difficultés. On peut également obtenir le 6A par hydrolyse enzymatique de la liaison amide d'une pénicilline naturelle, notamment des pénicillines G et V. Toutefois ces procédés, généralement lents, doivent être réalisés dans des conditions de stérilité bien contr81ées, et impliquent le traitement de volumes liquides importants à partir desquels l'isolement du 6-APA s'avère difficile. De plus le 6-APA obtenu contient des impuretés parfois nocives et difficiles a éliminer. Les opérations d'isolement et de purification entrainent une baisse de rendement de ces procédés enzymatiques. Ces inconvénients peuvent être évités par des procédés d'hydrolyse non-enzymatique d'une pénicilline naturelle, notamment des pénicillines G et V. L'avantage important de l'hydrolyse chimique de la liaison amide d'une pénicilline naturelle réside dans le fait que la réaction peut être effectuée dans des solutions concentrées, on évite ainsi les difficultés de l'étape d'isolement, d'autre part on obtient un produit d'une pureté plus élevée. Cependant, l'hydrolyse chimique des pénicillines doit être réalisée par des moyens doux, étant donné la fragilité du noyau 6-lactame et particulièrement sa grande sensibilité à l'action des agents hydrolytiques. Pour cette raison il faut protéger le groupe carboxyle de la pénicilline de départ, puis transformer la liaison amide en liaison imine dont l'hydrolyse est plus facile. Le choix du groupe protecteur de la fonction carboxyle est très important, car tout en apportant une protection efficace, il doit être libéré facilement en fin de réaction. On peut protéger la molécule de pénicilline en transformant le groupe carboxyle par exemple en un ester alcoylsilylique (Brevet Français nO 1.523.029) ou en un ester organo-stannique (Brevet Français nO 2.184.590) ou encore en un anhydride mixte (Brevet Français nO 2.100.706). On a découvert avec surprise que l'on pouvait également assurer une protection efficace du noyau de pénicilline en transformant cette pénicilline en son anhydride symétrique. La présente invention a pour objet un procédé de préparation du 6-APA caractérisé en ce que l'on transforme la pénicilline naturelle de départ en son anhydride symétrique en la soumettant à l'action, soit du chlorure de thionyle, du chlorure d'oxalyle ou du dicyclohexylcarbodiimide. On transforme l'anhydride symétrique en un iminohalogénure par action d'un agent capable de former des iminohalogénures. Un tel agent peut être un chlorure, bromure ou iodure de phosphore, par exemple l'oxychlorure de phosphore (POCl3), le pentachlorure de phosphore (PC15), le pentabromure de phosphore (PBr5). Cette réaction est réalisée dans un solvant inerte, en présence d'un fixateur d'acide, par exemple une amine tertiaire, telle la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, la pyridine.On fait ensuite réagir I'iminohalogénure obtenu avec un alcool inférieur pour obtenir un iminoether. On utilise habituellement les alcools aliphatiques à channe linéaire ou ramifiée, ayant 1 à 4 atomes de carbone. Par addition d'eau à la solution d'iminoether, il se produit simultanément une hydrolyse de la liaison imine et une régénération progressive de la fonction carboxyle. On précipite alors les cristaux de 6-APA par traitement du mélange réactionnel précédent avec une substance basique telle que, par exemple, la triéthylamine, l'ammoniaque, le carbonate d'ammonium, jusqu'à un pH d'environ 4 (point isoélectrique du 6-APA). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention Exemple 1 On met en suspension 37,2 g (0,1 mole) de sel de potassium de la benzylpénicilline dans 200 ml de chlorure de méthylène.A cette suspension, refroidie à -100C, on ajoute lentement, sous agitation, une solution de 6 g (0,05 mole) de chlorure de thionyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité trente minutes, en maintenant la température dans les limites de -50C à 100 C. Le sel de potassium de la benzylpénicilline disparaît et un fin précipité de chlorure de potassium se dépose. On ajoute alors 40 ml de N,N-diméthylaniline et au mélange refroidi à -400C on additionne, en une seule fois, 23 g (0-,11 mole) de pentachlorure de phosphore finement pulvérisé. On observe une élévation de température à -25/-300C. Le mélange est agité environ deux heures à -400C, puis est refroidi à -800C.On lui additionne alors, goutte à goutte, sous agitation vigoureuse, 100 ml de n-butanol anhydre. La réaction est exothermique, on prend soin de maintenir le mélange à une température inférieure à -350C. Le mélange à -350C est agité environ 2 heures, puis on lui ajoute 100 ml d'eau distillée. La température de la solution s'élève entre -100 et OOC, et son pH se situe -entre 1 et 2. Cette solution est agitée vigoureusement quinze minutes. La phase aqueuse est séparée et son pH est ajusté à 4,3 par addition d'ammoniaque concentré. Les cristaux de 6-APA sont filtrés et lavés rapidement avec un mélange eauacétone 1 : 1, puis séchés une nuit à une température maximum de 400C. On obtient 15 g de cristaux de 6-APA (rendement 69,5 %) fondant à '207-2080C (avec décomposition). Exemple 2 A une suspension de 18,6 g (0,05 mole) de sel de potassium de la benzylpénicilline dans 200 ml de chloroforme anhydre, on ajoute trois gouttes de diméthylformmide. Au mélange laiteux, refroidi à -80C, on ajoute, en cinq minutes, une solution de 3,17 g (0,025 mole) de chlorure d'oxalyle dans 20 ml de chloroforme anhydre. Le mélange est agité une heure environ à -8 C. Des cristaux de chlorure de potassium se déposent et le milieu réaction nel devient pratiquement limpide. A cette solution refroidie à -300C, et vigoureusement agitée, on ajoute alors 20,6 ml de N,N dimêthylaniline, puis 11,5 g (0,055 mole) de pentachlorure de phosphore broyé. Cette addition s'accompagne d'un dégagement de chaleur, on prend soin de maintenir la température en dessous de -300C. Le mélange réactionnel est maintenu deux heures à -30 C, sous agitation, puis est refroidi à -500C. Dans le milieu réaction nel à -500C, on coule lentement 40 ml de n-butanol. On agite à nouveau le mélange deux heures à une température de -300C, puis on verse, goutte à goutte, 100 ml d'eau distillée. La température du milieu s'eleve rapidement à -50C. On introduit alors, par petites quantités, de l'ammoniaque à 28 %, jusqu'à obtention d'un pH stable de 4,3.Le mélange est agité une heure a une température comprise entre + 50 et +100C. Le précipité de 6-APA filtré, est lavé rapidement avec un mélange eau-acétone 1 : 1, puis avec de l'eau glacée et finalement avec de l'acétone. Les cristaux sont séchés une nuit à 400C. On obtient 6 g de produit (rendement 55 *) de point de fusion 206-2080C (avec décomposition). ExempLe 3 A un mélange de 300 ml d'eau et 300 ml de chlorure de méthylène, on additionne 35,6 g (0,1 mole) de sel de sodium de la benzylpénicilline. La solution limpide obtenue est refroidie à -5 0C, et on lui ajoute, goutte à goutte, sous violente agitation, de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2,2. La phase aqueuse est décantée et séparée rapidement. La phase organique obtenue est alors lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, à une température comprise entre -100 et -150C, jusqu'à obtention d'un pH neutre, puis séchée sur sulfate de magnésium. A cette solution séchée et filtrée, on ajoute une solution de 11 g (0,053 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 50 ml de chlorure de méthylène. On observe l'apparition immédiate d'un trouble puis une précipitation abondante. Le mélange réactionnel est agité une heure à -100C. Le précipité de dicyclohexylurée formé est éliminé par filtration. La solution d'anhydride symétrique de la benzylpénicilline est alors traitée successivement par le pentachlorure de phosphore, le n-butanol et l'eau distillée, suivant le mode opératoire de l'exemple 1. On obtient 8,85 g de cristaux d'acide 6-aminopénicillanique (rendement 41 %) fondant à 206-2080C (avec décomposition). Les spectres d'absorption infra-rouge des produits obtenus sont identiques à celui d'un échantillon témoin de 6-APA. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de l'acide 6-aminopénicillanique de formule (I), ci-dessous caractérisé en ce qu'on protège la fonction carboxyle de la pénicilline naturelle de départ en la transformant en son anhydride symétrique, en ce qu'on soumet l'anhydride symétrique à l'action d'un halogénure de phosphore pour former un imino halogénure, en ce qu'on fait réagir l'iminohalogénure avec un alcool inférieur pour former un iminoéther et en ce qu'on hydro lyse finalement l'iminoéther ainsi formé. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la for mation de l'anhydride symétrique de la pénicilline est assurée par l'action du chlorure de thionyle. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la for mation de 11 anhydride symétrique de la pénicilline est assurée par l'action du chlorure d'oxalyle. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la for mation de 11 anhydride symétrique de la pénicilline est assurée par l'action du dicyclohexylcarbodiimide. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet l'anhydride symétrique obtenu à l'action d'un halogénure de phosphore, à une température comprise entre -100 et -400C. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'iminohalogénure avec un alcool aliphatique à chaîne linéaire ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, le propanol, le n-butanol. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et -800C. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hy drolyse de I'iminoether est réalisée dans des conditions acides pour libérer l'acide 6-aminopénicillanique.