FR 2287216 A1 19760507 FR 7433904 A 19741009 La présente invention est relative à une nouvelle forme galénique d'administration de médicaments ainsi qu'aux médicaments préparés sous cette nouvelle forme. Comme on le sait, l'administration par voie orale de certains médicaments à l'état pulvérulent pose un certain-nomhre de problèmes. C'est ainsi, en particulier, que l'administration d'aspirine pure, en comprimés par exemple présente un certain nombre d'inconvénients ; en particulier - l'administration et principalement- I 'ingestion d'aspirine provoque des hémorragies et des microhémorragies au niveau du tube digestif chez les patients traités, par l'action systémique qu'elle exerce et essentiellement en raison de la présence dans l'aspirine de cristaux qui favorisent l'apparition de microhémorragies ; - l'action de l'aspirine est très rapide et peut être qualifiée de fugace en ce qu'elle ne dure que deux heures environ ; en effet, l'aspirine pure en poudre se libère rapidement ; des taux sanguins importants sont atteints très rapidement, avec un maximum aux environs de la 2ème heure après la prise. L'InRustrie Pharmaceutique s'est efforcée d'apporter des solutions à ce double problème. C'est ainsi que 1 'on a proposé dans l'Art antérieure des comprimés d'aspirine préparés à partir de poudre micronisée, l'extreme finesse de la granulométrie constituant un très léger frein à la vitesse de libération de l'aspirine. Toutefois, si l'utilisation de l'aspirine sous forme de poudre micronisée permettait d'obtenir une faible prolongation de la durée d'action, en revanche elle ne résolvait parlement le problème majeur représenté par les risques d'hémorragies et de microhémorragies entrainés par l'administration d'aspirine. De nouvelles formes d'administration de l'aspirine ont donc été proposées conformément à l'Art antérieur, dans lesquelles l'as- pirine sous forme de micrograins est soit enrobée d'une mince pellicule d'un matériau polymbre, par exemple du matériau connu sous la dénomination commerciale de "PRECIROL" (qui est un mélange d'esters mono-, di- et tri-palmitostéariques de glycérol), soit microencapsulée - en quelque sorte "microemballée" dans une mince pellicule neutre, le plus souvent en éthylcellulose, qui constitue une paroi à travers laquelle l'aspirine est libérée progressivement. Ces formes d'administration sont sensiblement mieux tolérees par la muqueuse gastrique que l'aspirine non-enrobée, en sorte qu'elles minimisent dans une mesure importante les risques d'hémorragies et de microhémorragies. Dè plus, la libération dé l'as pirine se produit progressivement en sorte qu'un taux sanguin actif d'acide salicylique chez le malade traité, se maintient pendant une dizaine d'heures. Toutefois, les aspirines enrobées et microencapsulées disponibles dans le commerce se sont avérées présenter certains iin- convénients, à l'usage, à savoir - la compression que subissent les micrograins enrobés ou les microcapsules est à l'origine de contraintes mécaniques qui entraînent la destruction immédiate ou à terme d'une partie de l'acide acétylsalicylique enrobé ou microencapsulé, en sorte que le dosage des comprimés réalisés est imprécis, soit inférieur au dosage voulu, soit surdosé pour tenir compte des pertes d'acide acétysalicylique auzcours:de la fabrication ; de plus la décomposition de l'acide acétysalicylique par compression dégage une odeur caractéristique désagréable ; - les formes d'administration, enrobées ou microencapsulées de l'aspirine proposées conformément à l'Art antérieur sont des formes-retard dont l'action n'est pas immédiate, puisqu'elle est précédée d'un temps de latence, qui peut atteindre une durée de deux heures, en sorte que ces formes d 'administration sont incapables d'apporter un soulagement rapide dans un traitement d'attaque ou dans les algies aiguës nécessitant une réponse rapide. La présente invention s'est en conséquence donné pour but de pourvoir à une nouvelle forme galénique d'administration de médicaments, qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les formes d'administration proposées précédemment, notamment en ce qu'elle ne provoque pratiquement pas d'effets secondaires et et ne provoque pas, notamment, d'hémorragies dans le cas de l'administration d'aspirine, en ce qu'elle a en même temps un effet immédiat, sans aucune période de latence, et un effet retard pouvant atteindre 8 à 10 heures et en ce qu'elle se conserve parfaite tement dans le temps et ne dégage aucune odeur. La présente invention a pour objet une nouvelle forme didW ministration de médicaments, caractérisée en ce qu'elle est constituée par des gélules contenant le médicament sous deux formes associées distinctes,respectivement sous la forme d'une poudre micropulvérisée libre et sous forme microencapsulée. La Demanderesse s'est en effet aperçue qu'en particulier en ce qui concerne l'aspirine, l'aspirine micropulvêrisée ne contenant aucun cristal d'acide acétylsalicylique et répondant aux normes granulométriques suivantes :40 à 200p et, de préférence, 50 à 100 , contribue à la diminution des effets secondaires en même temps que la microencapsulation. Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention,le rapport poudre libre / poudre microencapsulée contenues dan la gélule varie entre 10/90 et 60/40. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de l'objet de l'invention, le rapport poudre libre/poudre microencapsulée est de l'ordre de 25/75. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, la granulométrie de la poudre micropulvérisée libre est comprise entre 40 et 200 . La présente invention a plus particulièrement pour objet des gélules contenant de l'acide acétylsalicylique sous deux formes associées distinces,à savoir sous la forme d'une poudre micropulvérisée libre, de granulométrie très fine de préférence comprise entre 50 et 100 p , à action immédiate, et sous la forme d'une poudre microencapsulée, à action retard. Selon une disposition préférée de ce mode de réalisation de l'objet de l'invention, une gélule contient de 250 à 500 mg d'acide acétylsalicylique sous ses deux formes associées. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention com- prend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'efficacité des formes d'administration conformes à la présente invention a été mise en évidence à l'aide d'expérimentations pharmacologiques et cliniques dont il sera rendu compte ci-après.L'expérimentation pharmacologique a eu tut essentiellement à une étude comparative effectuée chez le rat, de l'influence, selon les formes galéniques d'aspirine administrées, sur le nom- bre d'hématies détruites évacuées dans les féces, tandis que l'ex- périmentation clinique a fait apparaître les differences entre les taux sanguins actifs en fonction des formes galéniques d'aspirine administrées à l'Homme. Il doit être bien entendu toutefois que ces compte.--rendus d' expérimentations, de même que l'exemple de fabrication de gélu les conformes à l'invention, qui va suivre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple de fabrication d'une charge our 100 000 gélules. Pour fabriquer: un lot de 100 000 gélules on met en oeuvre: - Constituant actif acide acétysalicylique micropulvérisé 40 kg - Excipients Ethylcellulose 3,5kg env. Agar-agar 3,5 kg env. - Solvant à évaporer Ethanol . 35 1. env. - Gélules vides 100 000 unités composants de gélules vides Bleu patenté bioxyde de titane sulfite monosodique e p. 1000 exprimé en S02 gélatine L'on introduit dans un appareil équipé pour réaliser l'enrobage selon la technique du lit fluidisé (de type GLATT ou AERO MATIC), 30 kc d'acide acétylsalicylique et on pulvérise par des moyens appropriés la solution alcoolique d'ethylcellulose, jus qu'à obtention d'un grain complétement enrobé d'éthylcellulose. On vérifie à la loupe binoculaire ou au microscope la régularité de l'enrobage obtenu sur les micrograins d'aspirine. Les 10 kg d'acide acétysalicylque restant, sont ensuite mélangés à la gélose puis réunis aux 30 kg d'acide acétylsalicylique enrobés, après quoi l'ensemble du mélange est réparti dans les gélules vides au moyen d'une machine à remplir automatique, à raison de 470 mg par gélule. COMPTE-RENDU DE L'ExPERIMENTATION PHARMACOLOGIgUE. Partant du fait que, dans l'organisme, les hématies détrui- tes sont évacuées dans les fèces, l'expérimentation dont il est rendu compte ci-après a eu pour but de démontrer que l'administEe tion d'aspirine provoque une augmentation du nombre d'hématies évacuées et que cette augmentation est plus ou moins importante selon les formes galéniques sous lesquelles l'aspirine est administrée. L'expérimentation a été menée sur des rats pesant de 200 à 250 grammes et le dénombrement des hématies a pu être réalisé en les repérant au chrome 51 (@ Cr 51). I - marquage des hématies au chrome 51 as Cr 51) - I - Anesthésie On endort les rats à l'éther, cequi rend l'injection d'anesthésiant par voie péritonéale plus facile. On met un coton imbibé d'éther dans un récipient hermétiquement clos (Cuve de chromatographie par exemple). On met ie rat dans la cuve quelques instants jusqu'à ce qu'il ne bouge plus. On le ressort et on lui fait une piqûre intra-péritonéale d'uréthanne à 16 % 3 (1 cm d'uréthane à 16 X par 100 grammes d'animal). On attend que le rat soit endormi, puis on l'épingle sur une plaque de liège, les pattes supérieures bien écartées. - 2 - Ponction cardiaque On prélève directement dans le coeur 2ml de sang dans une seringue héparinée. L'on introduit ces 2 ml de sang dans un tube également hépariné. - 3 - Marquage des hématies On ajoute par petites fractions et en agitant une quantité de or Cr 51 correspondant en activité à 100 micro-Curie. On fait en sorte que le volume de la solution s Cr 51 ajouté soit égal à 1/3 du volume total. On homogénéise bien le mélange par tous moyens ménagés appropriés. Temps de marquage : L'on et le tube à l'étuve à 370 C (pendant 40 minutes) en agitant de temps en temps afin de mettre en contact avec le Cr 51 le plus grand nombres d'hématies. - 4 - Lavage des hèmaties marquées On procéde au lavage des hématies marquées afin d'éliminer le Chrome 51 non fixé sur les hématies et restant en solution. Des la sortie de l'étuve, on centrifuge pendant 10 à 15 minutes à environ 5000 tours/minute. ler lavage : On pipette et on jette le surnageant (plasma + m Cr 51non fixé sur les hématies) et on rajoute par petites fractions, en agitant doucement, un volume équivalent de sérum physiologique stérile. On mélange en retournant doucement le tube. On centrifuge de nouveau 10 à 15 minutes à 5000 tours/ minute. On effectue deux autres lavages en procédant de mime. Après la centrifugation du 3ème lavage, on remplace le surnageant par du sérum physiologique stérile et on mélange. On obtient une purée d'hématies marquées. - 5 - Détermination de la dose à injecter On prélève 0,2 ml de cette purée d'hématies à l'aide d'une micro-pipette et on les dilue à 100 ml dans de l'eau. On détermine l'activité de 1 ml de cette solution à l'aide d'un ensemble de comptage de radiations #. Soit xn cette activité an coup/minute (Cp/mn). L'activité de 0,2 ml de sang marqué dilué à 100 ml est donc - xn X 100 On dn déduit l'activité Xn de 1 ml de sang marqué dilué à 100 ml: - 1 ml = 5 x 0,2 ml - Xn = 5 X xn X 100 On connait donc l'activité de 1 ml de sang marqué ou purée d'hématies - Xn = 5 x Xn x 100 Cp/mn On peut en effet injecter cette dose-là puisqu'elle est connue. Mais on remarque que lorsqu'on marque les hématies d'une série de rats en procédant de la meme façon et avec les mêmes quantités de Chrome 51 et de sang, on obtient une activité Xn légèrement différente pour chaque rat. C'est la raison pour laquelle il est préférable de réinjecter la meme dose à chaque animal. Soit D cette dose que l'on fixe arbitrairement. La quantité Nen ml de sang marqué à prélever pour réinjecter la dose fixée D est alors égale à D N = ------- en mi. Xn N.B. ; Pour faciliter la réinjection de sang, il est préférable que la quantité N de sang soit égale ou inférieure à 1 ml. L'in- jection se fait avec une seringue à insuline de 1 ml. - 6 - Injection de sanqué On prélève la quantité N de sang marqué à injecter, dans une se ringue à insuline de I ml. L'injection se fait dans une veine de la queue. II - Période de repos Une fois les hématies marquées, les rats sont mis dans des cages à métabolisme permettant de recueillir les féces. Les rats restent endormis 1 ou 2 jours après le marquage. Ils ont souvent les yeux injectés de sang ; ils ne mangent pas et ne boivent pas normalement. Une période de 5 à 6 jours de repos est nécessaire au rétablissement normal des fonctions de l'organisme. III - Expérimentation Une fois la période de repos écoulée ( 5 à 6 jours ), débute l'expérimentation proprement dite. Elle consiste - à recueillir les féces des rats, - à déterminer l'activité des féces quotidiennement, - à administrer l'Aspirine aux rats, - à interpréter les résultats obtenus. Plan de i 'expérimentation Expérience faite en général sur 10 rats au total. lere semaine : Récolte des crottes et détermination quo tidienne de l'activité des crottes par rat, afin d 'obtenir un taux d1 élimination journa lier par rat. 2ème semaine :Administration d'aspirine le premier jour de la semaine. On administre une aspirine enrobée à un lot de 5 rats, et la meme aspi rine non enrobée ou moins enrobée à un autre lot de 5 rats. Récolte des crottes et détermi nation de leur activité. 3ème semaine Le ler jour de la semaine, nouvelle adminis tration d'aspirine, mais en inversant les lots des rats. Le lot de rats qui a reçu l'aspirine enrobée reçoit l'aspirine non enrobée ou moins enrobée et vice versa. Récolte des crottes et détermination de leur activité. Au total, avec le temps de marquage des hématies et la période de repos, l'expérimentation dure 4 semaines. - 1 - Récolte des féces et détermination de l'activité des féces les rats sont mis par 2 ou 3, ou bien isolés,dans des cages à métabolisme permettant de recueillir les fécès séparément de l'urine. Chaque jour, les crottes des 24 heures écoulées sont ramassées, mises à sécher soit à l'étude à 700 pendant 24 heures,soit à l'air libre pendant 48 heures à la tepéérature ambiante de l'animalerie (Z5 à 270 C) dans des récipients très plats permettant de bien étaler les crottes. Les crottes sont ensuite écrasées au pilon le plus finement posai ble et pesées. On détermine alors l'activité journalière des crottes évacuées un un rat à l'aide d'un ensemble de comptage de radiations y Tracelab " , muni - d'une échelle de comptage avec visualisation du temps et de l'activité en nombre de coups, - d'un spectromètre permettant de sélectionner les radiations correspondant à l'isotope considéré, - d'une sonde de cristal à iodure de sodium. Les crottes pilées sont introduites dans de petits tubes de verre. La quantité introduite, de poids exactement connu, ne doit pas dépasser 2 cm de hauteur sinon on obtient un mauvais comptage de l'activité. Les tubes sont mis un à un dans la sonde au dessus du cristal pendant un temps déterminé qui a été fixé à 3 minutes. L'activité de la quantité de crottes introduites dans la sonde se lit directement en coups par 3 minutes (Cp/3mn). On détermine par le calcul l'activité du poids total de crottes par rat. D'autre part il semble intéressant de calculer le pourcentage d'activité évacuée par jour et par rat par rapport à la dose initialement injectée D. Sachant que le Chrome x 51 a une période de 27,8 jours, on calcule la décroissance de la dose pour chaque jour de l'expérience à l'aide de la formule suivante Nt = No e t = nombre de jours à partir du marquage No = dose injectée A = constante de radioactivite T 1/2 T 1/2 = 27,8 jours - 2 - Administration d'asEirine Elle se fait par tubage gastrique après avoir endormi les rats à l'éther. Dans un cathéter assez gros, on introduit la quantité d'aspirine à administrer à l'aide d'un petit entonnoir. Avant d'intuber les rats et afin d'éviter d'introduire de l'air dans leur estomac on remplit le cathéter d' 1 ml de sirop à l'aide d'une seringue fixée à une extrémité du cathéter, et on essaie de ne pas entasser l'aspirine au même endroit. Pour éviter cela, on répartit l'aspirine tout le long du cathéter. On garde une partie du sirop dans la seringue pour rincer le cathéter. On intube les rats et injecte doucement l'aspirine et les 1 m1 de sirop. - 3 - InterEretation des résultats (cf.Tableau I) Trois séries d'expériences ont été effectuées sur 10 rats pour chaque série. Deux aspirines sont étudiées par série.Les 10 rats sont partagés en 2 lots de 5 rats et sur chaque lot sont testées les 2 aspirines. Première série :Etude de l'aspirine cristallisée et de l'aspirine cristallisée enrobée à 10 % par du "Précirol" sur les lots 1 et 2 - lot 1 - 1ère administration : aspirine cristallisée 2ème " : aspirine cristallisée enrobée au "Précirol" - lot 2 -lère administration : aspirine cristallisée enrobée au "PrécirolZ 2ème " : aspirine cristallisée. Deuxième,série étude de l'aspirine micro-fine et de l'aspirine micro-fine enrobée à 10 X de "Précirol" sur les lots 3 et 4. - lot 3 - 1ère administration : aspirine micro-fine 2ème " : aspirine micro-fine enrobée au "Précirol" - lot 4 - 1ère administration : aspirine micro-fine enrobée au "Précirol" 2ème n : aspirine micro-fine Troisième série : Etude de 1 'aspirine micro-encapsulée et du contenu des gélules conformes à l'invention sur les lots 5 et 6. - lot 5 -lère administration : aspirine micro-encapsulée 2ème " : aspirine sous ses deux formes associées conformes à la présente invention. - lot 6 - 1ère administration : aspirine sous ses deux formes associées conformes à la présente invention. 2ème " : aspirine micro-oncapsuléc. Après l'administration de l'aspirine sous ses deux formes asso ciées, conformément à la présente invention (2ème administration pour le lot 5 et première administration pour le lot 6) on note une légère augmentation du taux d'activité (0,33 - 0,49 - 0,40 et 0,22 - 0,35 - 0,28) I1 y a lieu de remarquer que l'on obtient un taux de très faible activité le premier jour après la deuxième administration pour les lots 1 et 2 . Ceci est dû au fait que les 2 lots de rats ont été mis à la diète la veille de l'administration. I1 en résulte que les féces sont peu nombreuses. Pour les deux autres séries d'expériences, la diète a été supprimée, en raison du fait qu'elle perturbait les résultats et que d'autre part, les conditions normales habituelles de prise d'aspirine n'étaient pas respectées, en cas de diète. I1 faut aussi noter qu'après chaque administration d'aspirine le taux d'activité est toujours très faible,ce qui est caractéristique de chaque série. L'anesthésie et l'administration d'aspirine par tubage gastrique doivent traumatiser les rats. Les résultats obtenus ont été réunis dans le Tableau I ci-après TANLEAU I TAUX D'ELIMINATION DANS LES FECES DES HEMATITES MARQUEES AU # Cr 51 EN FORCTION DE LA FORME GALENIQUE D'ADMINISTRATION DE L'ASPIRINE ET EN FONCTION DU TEMPS LOT ler 2ème 3ème 4ème 5ème ler 2ème 3ème 4ème 5ème N jour jour jour jour jour jour jour jour jour jour Forme galénique d'administration de l'aspirine Aspirine cristal- 1 0,26 0,52 0,30 0,26 0,06 0,23 0,25 0,14 lisée et 0,53 Aspirine cristallisée enrobée à 2 0,30 0,27 0,32 0,30 0,06 0,31 0,36 0,20 10% au "Précirol" Aspirine microfi ne et 3 0,72 0,93 0,71 Aspirine microfi- 1,09 ne enrobée à 4 0,83 0,72 0,75 10 % au "Précirol" Aspirine micro encapaulée 5 0,88 0,51 0,54 0,49 0,46 0,33 0,33 0,49 0,40 Aspirine sous ses deux formes associées conformément à l'in- 6 0,56 0,22 0,34 0,28 0,35 0,17 0,25 0,18 0,17 vention ANALYSE DES RESULTATS - 1 - Aspirine cristallisée pure et enrobée On remarque nettement l'augmentation du taux d'élimination le deuxième jour après l'administration de cette aspirine pour le lot 1 (0,26, - 0,52 - 0,27) alors que pour le même lot l'administration de l'aspirine cristallisée enrobée ne provoque aucune augmentation (0,23 - 0,25 - 0,14). Dememe pour le lot 2, aucune augmentation n'est visible après la première administration (aspirine cristallisée enrobée) alors qu'on note une légère augmentation après la 2ème administration (aspirine cristallisée). Cette augmentation est en effet plus faible. I1 faut certainement l'attribuer au fait que le nombre d'hématies marquées dans le cerps des rats est plus faible à ce stade de.l'expérience, donc que les rats éliminent un nombre d'hématies marquées moins élevé, ce qui explique que l'activité est plus faible. - 2 - Aspirine micro-fine et micro-fine enrobée Une seule administration a été effectuée pour chaque lot 3 et 4 et on note très bien la différence entre l'aspirine micro-fine pure qui provoque une nette augmentation du taux d'activité du lot 3 le deuxième jour après l'administration, alors que l'aspirine micro-fine enrobée ne provoque aucune augmentation. Le taux d'activité du lot 4 reste constant. - 3 - Äspirine micro-encapsulée et aspirine sous ses deux formes associées. Alors que pour les deux autres séries, on notait une différence caractéristique entre les deux aspirines, étudiées dans chaque série, pour cette série la difference est peu sensible, ce qui semble normal puisque la quantité d'aspirine pure est faible comparativement à la quantité d'aspirine micro-encapsulée. Après la première administration pour le lot 5 et la deuxième administration pour le lot 6, on ne note aucune perturbation due à l'aspirine micro-encapsulée. I1 ressort de l'expérimentation dont il vient d'etre rendu compte ci-dessus que l'augmentation du nombre d'hématies évacuées dans les fèces est supérieure pour ce qui concerne l'aspirine mi croencapsuléè,par rapport à l'aspirine sous ses deux formes associées conformément-à la présente invention,aussi bien dans le temps -que sur le plan du pourcentage de radioactivité évacuée par jour COMPTE-RENDU D'EXPERIMENTATIONS CLINIQUES Des études in vivo portant sur les taux sanguins d'acide acétylsalicylique chez l'homme après ingestion d'aspirine, ont été réalisées. Les résultats obtenus sont extrêmement divers et sont étroitement dépendants de la forme galénique utilisée pour l'administration du constituant actif. Ces résultats ont été réunis dans le Tableau Il qui va suivre et ressortent de l'expérimentation effectuée ; ils mettent en évidence le taux de salicylémie dans le sang, chez 1 'Homme, en fonction du temps, respectivement dans le cas de 1 'administration d'aspirine ordinaire du commerce, et dans le cas de l'administration d'aspirine sous ses deux formes associées conformément à la présente invention. T A B h E A U II Taux sanguins de salicylémie chez l'Homme. ASPIRINE SOUS SES - DEUX A S P I R I N E FORES ASSQCIEES COHPORbg R R D I N A I R E. MENT A L'INVENTION (moyen ne sur 1Q sujets). ne ~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ~ sur 10 sujets). v z /ml alicylémie Salicylémie salicylémie Salicylémie heure X tòtale libre totale libre heure totale libre totale libre 0,5 30,5 ug/nl 19 42,2 11,5 1 58 i 50 1 44,5 i 14,5 2 85 75 65,5 20,6 3 79 i 72 75 25 4 68 61 i 77,4 1 28,4 8 37 29 62, f i 18,2 ,,,,,,,,,,,,, ~~~~~~ Il ressort du tableau II ci-dessus que : l'aspirine pure en poudre dite aspirine ordinaire se libère rapidement. Des taux sanguins importants sont atteints très rapidement, avec un maximum aux environs de la deuxième heure après la prise du médicament. l'aspirine microencapsulée ne commence à se libérer qu'environ deux heures après la prise du médicament, la libération de l'aspirine croissant progressivement jusqu'à un maximum environ 5 heures après la prise, pour décroître lentement jusqu'à disparition du taux de salicylémie du sang au bout de 8 à 10 heures après la prise du médicament. l'aspirine sous ses deux formes associées conformément à l'invention dans des gélules, commence à agir moins de 15 minutes après son ingestion et son action se poursuit pendant plus de 8 heures. Les résultats tels qu'ils ressortent du Tableau II cidessus et de l'expérimentation clinique réalisée,montrent que la nouvelle forme galénique déadministration de l'aspirine conforme à la présente invention, permet d'obtenir en moins de 15 minutes une salicylémie totale supérieure à 20-30 #/ml, valeur considérée comme seuil d'activité thérapeutique, - et que les taux sanguins sont largement supérieurs à 50 #/ml pendant plus de 8 heures. De plus, les taux sanguins de salicylémie libre sont très faibles, contrairement à ce qui se passe dans le cas de l'administration d'aspirine en poudre de type classique.Le taux représentatif de la libération par les protéines de l'aspirine qu'elles ont fixée permet d'apprécier l "'aspirine inactive" ; en pareil cas, alors que pour les aspirines en poudre de type classique les taux de salicylémie libre représentent environ 90 % de la salicylémie totale, ils ne sont que de 35 % pour la nouvelle forme galénique conforme à la présente invention, ce qui se traduit, à dose égale, par une activité très supérieure. 51 résulte de l'expérimentation clinique dont il vient d'entre rendu compte,que l'association d'une aspirine micropulvérulente de faible granulométrie, à une aspirine microencapsulée-retard, dans des gélules, permet d'atteindre en moins de 15 minutes, chez l'Homme, des taux sanguins de salicylémie importants, donc d'obtenir une efficacité thérapeutique quasi- instantanée et de maintenir cette activité pendant plus de 8 heures avec un taux sanguin sensiblement constant, résultat que ne permettaient pas d'obtenir les formes galéniques propo- sées conformément à l'Art antérieur. I1 ressort de la description qui précède que l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation et de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière sans s'é- carter du cadre ni de la portée de l'invention. En particulier, si l'aspirine a été donnée à titre d'exemple particulièrement représentatif, l'on comprendra aisément qu'elle peut être rem- placée de façon équivalente par un autre médicament contenu dans des gélules, sous les deux formes associées conforméent à la présente invention, c'est-à-dire sous la forme d'une poudre à action immédiate, associée à une poudre microencapsulée à action retard. REVENDICATIONS 1 - Nouvelle forme d'administration de médicaments, caractérisée en ce qu'elle est constituée par des gélules contenant le médicament sous deux formes associées distinctes, respectivement sous la forme d'une poudre micropulvérisée libre dont la granulométrie est comprise entre 40 et 200 ,et sous forme microencapsulée. 2 - Nouvelle forme d'administration de médicaments, selon la Revendication 1, caractérisée en ce que le rapport poudre libre/poudre microencapsulée contenues dans la gélule varie entre 10/90 et 60/40, et est de préférence de l'ordre de 25/75. 3 - Nouvelle forme d'administration de médicaments selon l'une quelconque des Revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est constituée par des gélules contenant de l'acide acétylsalicylique sous deux formes associées distinctes, à savoir sous la forme d'une poudre micropulvérisée de granulométrie très fine, de préférence de l'ordre de 50 à 100 , à action immédiate, t sous la forme d'une poudre microencapsulée à action retard. 4 - Nouvelle forme d'administration de médicaments selon la Revendication 3, caractérisée en ce qu'une gélule contient de 250 à 500 mg d'acide acétylsalicylique sous ses deux formes associées.