FR 2272078 A1 19751219 FR 7417719 A 19740521 La présente invention se rapporte à des n@uveaux esters d'hormones sexuelles dont le constituant acide porte une liaison éthylénique. On connaît de nombreux esters dérivés d'hormones sexuelles et d'acides acyliques : dans le brevet américain n 3006928 des Laboratares Français de Chimiothérapi@, le brevet japonais n 9580 (1959) de Teikoku Hormone Manufacturing CO, dans le brevet américain n 2683725 de Upjohn C0 et dans le brevet suisse n 220923 de là Société pour l'Industrie Chimique,-on.cite des esters de l'acide acétique ; dans le brevet italien n 478999 de Francesco Vismana, le brevet français n 1058341 de là Société Civile de Recherches Techniques, le brevet américain n 2802839 de Syntex S.., le brevet suisse n 380118 de Ciba Ltd et le brevet américain n 2672466 de Upjohn C , on cite à la fois des esters de 1' acide acétique et des esters de l'acide propionique; dans le brevet hongrois n 150957 de Gyogyzeripari Kutato Integet, les brevets américains n 2467460 et 2933514 de Lovens Kemiske Fabrik- ved, le brevet britannique n 771308, le brevet américain n 2841598 et le brevet allemand n 81258 des Laboratoires Organon, le brevet soviétique n0 116334 de Volovel Skli et les brevets suIsses n 215548, 215550 et 222441 de la Société pour l'Industrie Chimique, on cite des esters de l'acide propionique; dans le brevet allemand n 921696 de Schering A.G. et les brevets suisses n 215551 et 215557 de la Société pour l'Insustrie Chi mique, on cite des esters de l'acide butyrique; dans le brevet américain n 2840508 de Schering A.G., on cite des esters de l'acide hexanoïque; dans le brevet tchécoslovaque n 95825 de Miroolav Ubrich et le brevet japonais n 14089 (1958) de Tsuruko Kasugai, on cite des esters de l'acide heptanoïque; dans le brevet belge n 646319 de Aktiebolaget Léo, on cite des esters des acides acétique, propionique ou pivalique; dans le brevet amé- ricain de Lakeside Laboratory, on cite des esters de l'acide acétique ou de l'acide pivalique; dans le brevet espagnol de Alter S.A., on cite des esters des acides pivalique, valériani- que, hexanoïque, laurique, pyristique ou méthoxybutyrique; dans les brevets américains n 2864831, 2864832et 2868809 de Upjohn CO, on cite des esters des acides acétique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérianique, hexanoïque, heptanoïque, octa nolaue, undécénoioue, éthoxyacétique ou trifluoracétique; dans lebrevet américain n 3009932 de Schering A.G., on cite des esters des acides acétique ou hexanoïque; dans le brevet améri- cain n 2672466 de Upjohn C , on cité des esters de l'acide gly- colique; dans le brevet américain n 3275623 de Syntex S.A., on cite des esters de l'acide chlorofluoracétique; dans le brevet américain n 3257431 de Syntex S.A., on cite des esters des acides fluoracétiqué, dichloracétique, ou difluoracétique; dans le brevet américain n 2843523 de U.S. Vitamin Corp., on cite des esters des acides chloropropionique ou bromopropionique; dans le brevet japonais n 21179 (1961) de meikoku Hormone Manufacturing CO, on cite des esters des acides chloracétique, bromopropionique, bromobutyrique ou dialkylaminobutyrique; dans le brevet britannicue n 660199 de Sterling Prug Inc. et d-Ts le brevet japonais n 17006 (1960) de Shionogi & CO, on cite des es-ters d'acides alcanoyloxyacétiques; dans le brevet japonais n 4967 (1960) de Teikoku Hormone Manufacturing CO, on cite des esters de l'acide mercapto-2 acétique; dans le brevet belge n 644173 de Hovo Terapeutish Laboratorium, on cite des esters dès acides alkylsulfonylacétiques ou de l'acide sulfoacétique; dans le brevet français n 1392048 de la meme firme, on cite d'autres esters des acides alkylsulfonylacétiques. 'les esters dont il est question dans la présente invention sont nouveaux; ils sont particulièrement intéressants pour la réalisation de dérivés obtenus par polymérisation. L'invention vise donc des esters définis par la formule I dans laquelle P. représenue un atone d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un.à six atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un a six atomes de carbone; R" représente un reste provenant, par certe d'un reste hydroxy, d'un composé hydroxyle airant une activité hormonale sexuelle et choisi parmi les oestrogènes, les gestagènes et les androgènes et/ou anabolisants. L'invention vise aussi un procédé de préparation desdits esters suivant lequel on fait agir un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle sur un dérivé activé, de formule II, d'acide alcénoique dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome ou un reste - 0 - CO - 0 - R , dans lequel R est un reste alcoyle, benzyle ou phényle, ou un reste de formule III dans laquelle A est un atome de carbone ou de soufre. Les composés de formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont des composés connus et faciles à préparer (U.5. Pat. 1159266; Ange. Chem., 1960, 72, 836). Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste - 0 - CO - 0 - R sont facilement préparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Z' - CO - 0 - RO, dans laquelle Z' est un atome de chlore ou de brome, sur l'acide alcénoïque choisi ou sur l'un de ses sels. Les composés de formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent @halogénation, comme les halogénures de thionyle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide alcénoSque choisi ou l'un de ses sels. 'les composés de formule II dans lesquels Z est un reste de formule III@sont facilement préparés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur l'acide alcénoique choisi ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de l'acide alcénoïque, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammon4l7m, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthyle morpholine, de diméthylamîline et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. L'opération est effectuée dans un solvant inerte envers les réactifs en présence comme, par exemple, un hydrocarbure, un éther oxyde, un hétérocycle oxygéné, un nitrile, une cétone, un hydrocarbure halogéné ou un N,N-dialcoylamide. On opère, préférablement, à une température peu élevée comme, par exemplé, une température comprise entre - 50C et + 200C mais il est parfois intéressant de chauffer pour terminer la réaction. Il peut être intéressant d'utiliser le dérivé O-métallique du composé hydroxylé comme, par exemple, les dérivés sodés ou potassés ou halogénomagnésien. Dans les autres cas, on ajoute, avantageusement, au milieu réactionnel un accepteur d'acide, comme, par exemple, une base tertiaire ou un carbonate alcalin. 'les acides alcénoSques convenabies sont des acides alpha- éthyléniques de la forme R - CH = C(R') - COOL, parmi ceux-ci, il peut être cité les suivants comme exemples non limitatifs R R' H H acide acrylique H méthyle acide méthacrylique H éthyle acide éthacrylique H propyle acide propyl-2 acrylique H butyle acide butyl-2 acrylique H hexyle acide hexyl-2 acrylique H isopropyle acide isopropyl-2 acrylique méthyle H acides crotonique et isocrotonique éthyle H acide pentène-2 oique propyle H acide hexène-2oique pentyle H acide octène-2 oique hexyle H acide nonène-2 oique isopropyle H acide méthyl-4 pentène-2 oique isobutyle H acide méthyl-5 hexène-2 oique méthyle méthyle acides tiglique et angélique éthyle méthyle acide méthyl-2 pentène-2 oique isobutyle méthyle acide diméthyl-2,5 hexène-2 oique Comme composés hydroxylés ayant une activité hormonale se -xuelle entrant dans la composition des esters ici visés, il peut être cité non limitativement les suivants 10- Oestrogènes oestradiol oestrone déhydro-7,.8 oestrone déhydro-6,7,8,9 oestrone oestriol mestranol doisynoestrol méthallénoestrol ethynyloestradiol 2 - Gestagènes ethistérone médroxyprogestérone hydroxyprogestérone (17) chlormadinone mégestrol noréthindrone (noréthistérone) norétninodrel éthynyloestranol (lynoestrénol) éthinodiol allyloestrénol norméthandrolone médroxyprogestérone dîchloro-9,ll méthyl-6 hydroxyl7 progestérone bromo-9 chloro-ll méthyl-G hydroxy-17 progestérone dichloro-9,11 Iluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,11 iodo-21 méthyl-6 hydroxy(17 progestérone bromo-9 chloro-ll fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 tydroxy-17 progestérone chloro-11 fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,11 fluoro-6 iodo-21 hydroxy-17 progestérone dichloro-9,ll diflucro-6,21 hydroxy-17 progestérone bromo-9 trifluoro-6,11,21 hydroxy-17 progestérone chloro-11 dnfluoro-6,21 iodo-9 hydroxy-17 progestérone méthyl-2 hydroxy-17 progestérone méthyl-2 hydroxy-11 progestérone déhydro-1,2 fluoro-6 hydroxy-11 progestérone fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone chloro-16 hydroxy-21 progestérone bromo-12 hydroxy-11 progestérone chloro-12 hydroxy-ll progestérone fluoro-12 hydroxy-ll progestérone 3 - Androgènes et/ou anabolisants testotérone androstérone méthyl-17 testostérone déhydro-5,6 androstérone déhydro-9,10 testostérone androstanolone méthalone chloro-4 testostérone dromostanolone oxymétholone méthandrioax 19 - nortestostérone noréthandrolone fluoxymestérone méthandrosténolone (méthandiénone) e thynylo e strénol bolastérone nandrolone stanozolol méthylandrosténolone oxymestérone (hexyn-l yl)-17 nortestostérone (19) allyl-17 nortestostérone (19) (butén-l yl-3)-17 nortestostérone (19) méthallyl-17 nortestostérone (19) hexényl-17 nortestostérone (19) méthyléthynyl-17 nortestostérone (19) déhydro-9,10,11,12 nortestostérone(19) trenbolone phtanazolone zéranol @n peut avantageusement ajouter, dans le milieu réactionnel, une petite proportion d'un agent antioxydant connu comme, par exemple, l'hydroquinone, les phénols alcoylés, les phényléne-dia- mines, les dihydroqulnoleines alcoylées et les naphtylamines. Lorsque le composé hydroxylé mis en oeuvre comporte plusieurs fonctions alcool, une ou plusieurs de ces fonctions supplémentai- res peut etre estérifié par un- acide -quelconc-ue tel que, nar exemple, un acide- acétique, prorionique, butyrique, valérianique, hexanoique, heptano que, octanoique, pivaloique, benzoique, phénylacétique, phénylpropionique, hexahydrobenzoique, hexahydrophénylacétique ou hexahydrophénylpropionique. Quelques exemples de préparation sont donnés ci-après dans l'unique but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Crotonate d'androstanolone Dans 200 millilitres de pyridine anhydre refroidie vers + 50C et contenant 0,1 gramme d'hydroquinone, on introduit 29 grammes (0,1 mole) d'androstanolone et C,1 gras de chlorure de crotonoyle (0,1 mole); on abandonne sous agitation pendant une nuit puis lave à l'eau, à l'eau légèrement chlorhydrique puis à nouveau-à l'eau. On recristallise auns un mélange dioxanne-cyclohexane. Exemple 2 Acrylate d'androstérone Dans un litre de benzène anhydre refroidi vers 5 G et contenant 0,1 gramme d'hydroquinone, on introduit 29-grammes (0,1 mole) d'androstérone et 10,5 grammes (0,1 mole) de chlorure d'a crylcyle puis aJoute 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on agite pendant une heure en laissent venir la température à celle de l'ambiante puis porte à 500G en 30 minutes environ; on filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine et distille le benzène dans un evaporateur rotatif On peut recristalliser dans un mélange cyclohexane-benzène. Exemple 3 Méthacrylate de monobenzoate d'oestradiol Dans 100 millilitres de dioxanne anhydre contenant 0,1 gramme de butylhydroxytoluéne (BHT) et 17 grammes (0,1 mole) de chlorure de chlorocarbonyloxy N N,N-diméthylformiminium provenant de la réaction du phosgène sur le diméthylSormamide, on introduit, en une heure environ, 12,2 grammes (0,1 mole)-de méthacrylate de sodium; on soumet le tout à une forte agitation pendant uen heure puis ajoute 500 millilitres de dioxanne anhydre contenant 37,6 grammes (0,1 mole) de monobenzoate d'oestradiol et 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine; on refroidit vers 1200 pendant toute la durée de l'opération.On laisse ensuite remonter la température à celle de l'ambiante et abandonne jusqu'au lendemain puis filtre pour éliminer les sels et évapore le dioxanne sous pression réduite; on peut recristalliser dans un mélange éthanol-oxyde d'isopropyle. Exemple 4 Ethacrylate d'hydroxy-17 progestérone Dans un litre d'acétone anhydre redroidie vers - 50C, on introduit 11,4 grammes (0,1 mole) d'acide éthacrylique, 20,2 grammes (0,2 mole) de triéthylamine et 10 > 8 grammes (O,l mole) de chloroformiate d'éthyle; on agite pendant une heure en maintenant vers - 50 puis ajoute 33 grammes (0,1 mole) dthydroxy-17 progestérone; on laisse progressivement remonter la température à celle dé l'ambiante puis filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine; on élimine l'acétone par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. On peut recrista liser dans un mélange benzène-éther de pétrole. Exemple 5 Dis-acrylate d'oestradiol Dans 3 litres d'oxyde d'éthyle anhydre, on introduit 27,2 grammes (0,1 mole) d'oestr-adiol puis ajoute une solution de 13,3 grammes (0,1 mole) de bromure d'éthylmagnésium dans 150 millilitres d'oxyde d'éthyle anhydre contenant 2 millilitres de pyridine; on ajoute 21 grammes (0,2 mole) de chlorure d'acryloyle. On abandonne pendant 24 heures à la température ambiante puis porte au reflux pendant 5 heures et abandonne à nouveau pendant 24 heures. On lave avec une solution aqueuse staurée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau pure; on sèche sur sulfate de calcium puis évapore l'oxyde d'éthyle; on peut recristalliser dans un mélange méthanol-acétone. R E V E N D I C A T I O N S 1. Produits industriels nouveaux constitués par les esters définis par la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un a. six atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle ayant un à six atones de carbone; R" représente un reste provenant, par perte d'un reste hydroxy, d'un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle et choisi parmI les oestrogènes 7 les gestagènes et les androgenes et/ou anabolisants. 2. Produit conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé oestrogène choisi parmi les suivants Oestradiol; oestrone; déhydro-7,8 oestrone; déhydro-6,7,8,9 oestrone; oestriol; mestranol; doisynoestrol; méthallénoestrol; éthynyloestradiol. 3. Produit conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R" provient dtun composé gestagène choisi parmi les suivants Ethistérone; médroxyprogestérone; hydroxyprogestérone (17); chlor madinone@ mégestrol; noréthindrone (noréhistérone); noréthinodrel; éthinyloestranol (lynoestrénol); éthinodiol; allyloestrénol; norméthandrolone; médroxyprogestérone; dichloro-9,11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 chloro-11 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 iodo-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 chloro-11 fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 difluoro-11,21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro11 fluoro-21 iodo-9 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; dichloro9,11 fluoro-6 io o-21 hycfroxy-17 progestérone; dichloro-9,11 difluoro-6;21 hydroxy-17 progestérone; bromo-9 trifluoro-6,11,21 hydroxy-17 progestérone; chloro-11 difluoro-6,21 iodo-9 hydroxy17 progestérone; méthyl-2 hydroxy-17 progestérone; méthyl-2 hydroxy-11 progestérone; fluoro-6 hydroxy-11 progestérone; déhydro-1,2 fluoro-6 hydroxy-11 progestérone; fluoro-21 méthyl-6 hydroxy-17 progestérone; chloro-16 hydroxy-21 progestérone; bromo-12 hydroxy-11 progestérone; chloro-12 hydroxy-11 proges térone; fluoro-12 hydroxy-11 progestérone. 4. Produit corforne à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R" provient d'un composé androgène et/ou anabolisant choisi parmi les suivants Testostérone; androstérone; méthyl-17 testostérone; déhydro-5,6 androstérone; déhydro-9,10 testostérone; androstanolone; méthalone; chloro-4 testostérone; dromostanolone; oxymétholone; méthandriol; 19-noitestostérone; norétilanarolone; fluoxymestérone; méthandrosténolone (méthandiénone); éthynyloestrénol; bolastérone; nandrolone; stanozolol; méthylandrosténolone; oxymestérone; (hexyn-1 yl)-17 nortestostérone (19); @llyl-17 nortestostérone (19); (butén-1 yl-3)-17 nortestostérone (19); méthallyl-17 nortestostérone (19); hexényl-17 nortestostérone (19); méthyléthynyl-17 nortestostérone (19); déhydro-9,10,11,12 nortestostérone (19); trenbolone; phtanazolone; aéranol. . Produit conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il contient au moins une autre fonction ester étrangère à l'invention. 6. Procédé de fabrication des esters définis dans la revendica- tion 1 consistant à faire agir un composé hydroxylé ayant une activité hormonale sexuelle sur un dérivé activé, de formule II, d'acide alcénoique dans laquelle Z représente un atone de chlore ou de brome ou un reste - O - CO - O - R , dans lequel R est un reste alcoyle, benle ou phényle, ou un reste de formule III dans laquelle A est un atome de carbone ou de soufre. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le milieu réactionnel contient un accepteur d'acide choisi parmi les bases minérales ou organiques azotées tertiaires. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que l'acdepteur d'acide est la triéthylamine. c. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le co@posé hydroxylé est utilisé sous la forme de son dérivé O-métallique. 10. Procédé donîorme à la revendication 9 caractérisé en ce que le dérivé O-métallique est un dérivé halogénomagnésien.