FR 2269334 A1 19751128 FR 7513797 A 19750502 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques etdes composés nouveaux utilisables pour ltinhibition des effets de certains types de réactions antigènes anticorps, ces composés étant par consequent intéressants pour la prophylaxie et le traitement de maladies associées à des réactions allergiques ou immunologiques, par exemple d'un certain type d'asthme ou de fièvre des foins, et également pour le traitement de la rhinite. L'invention concerne en outre un procédé pour la préparation de ces nouveaux composés. Les recherches ayant abouti à l'invention ont montré que-les composés de formule (I) et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, formule danv laquelle R1, R2, R3 et R4 désignent chacun de l'hydrogène ou un atome d'halogène, ou bien un groupe alcoyle ou alcoxy, ou bien deux quelconques des groupes R1, R2, R3 et R4, considérés conjointement aux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixes, forment un carbocycle substitué ou insubstitué, et X représente une liaison ou un atome d'oxygène, ont une activité utile chez les mammifères, en ce sens qu'ils inhibent les effets de certains types de réactions antigènes-anticorps. Toutefois, une recherche dans la littérature se rapportant à ce sujet a montré que tous ces composés de formule (I) ne sont pas nouveaux. On indiquera ci-dessous les deux composés de formule (I) qui ont été retrouvés dans la littérature, ainsi que la référence bibliographique s'y rapportant : 2-Cyanoindane-1,3-dionel 3-Cyano-4-hydroxycoumarine Références biblioqraPhiques 1. Zh. Org. Khim, 9, 1307 (1973). 2. Gazz. Chim. Ital. (1968), 98, 1488 (Chem. Abs., 70, 96547). Bien que les composés ci-dessus aient été mentionnés dans la littérature, aucune forme d'activité biologique utile ne leur a été attribuée. De même, on ne retrouve dans la littératu re aucune suggestion selon laquelle ces composés pourraient posséder une forme quelconque d'activité biologique utile, et en particulier la constatation qu'ils présentent une activité anti-allergique n'a été prédite d'aucune manière. L'invention concerne en conséquence, sous son aspect le plus large, une composition pharmaceutique ayant une activité anti-allergique renfermant un composé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou bien un groupe alcoyle ou alcoxy, ou encore deux quelconques des groupes R1, R2, h et R4, considérés conjointement aux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, forment un carbocycle substitué ou insubstitué et X représente une liaison ou un atome d'oxygène, conjointement à un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. D'une façon judicieuse, les groupes alcoyle et alcoxy renferment de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes Rî, R2, R3 et R4 pouvant être présents dans les composés de formule (I), on peut citer l'hydrogène, le fluor, le chlore, le brome et l'iode, et les groupes méthyle, éthyle, n- et iso-propyle, n-, sec- et t-butyle, méthoxy, éthoxy, n- et iso-propoxy, n-, sec- et tbutoxy. En outre, les groupes R1 et R2, R2 et R3, ou R3 et R4, considérés conjointement aux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, peuvent former un cycle phényle, 1,2-cyclopentylène ou 1,2-cyclohexénylène,fusionné, qui peut porter un ou plusieurs des substituants indiqués ci-avant. De préférence, les groupes R1 et R4 sont des atomes d'hydrogène et un ou deux des groupes R2 et R3 désignent un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. A titre d'exemples des sels convenables des composés de formule (It, on peut citer les sels de métaux alcalinS/ en particulier de potassium et de sodium, et les sels de métaux alcalino-terreux, tels que les sels d'aluminium et de magnésium) de même que les sels formés avec des bases organiques telles que les amines ou les composés aminés. A titre de composés convenables pouvant être incorporés aux compositions suivantl'invention, on peut citer La 2-cyano-indane-1, 3-dione. La 2-cyano-5-méthyl-indane-1, 3-dione. La 2-cyano-5,6-diméthyl-indane-1,3-dione. La 2-cyano-4-méthyl-indane-1,3-dione. La 2-cyano-4-méthoxy-indane-1,3-dione. La 5, 6-benzo-2-cyano-indane-1,3-dione. La 5-chloro-2-cyano-indane-1, 3-dione. La 2-cyano-5,6-diéthyl-indane-1s3-dione. La 3-cyano-4-hydroxy-coumarine. La 3 -cyano- 6-éthyl-4-hydroxy-7-méthyl-coumarine. La 3-cyano-6,7-diméthyl-4-hydroxycoumarine, monohydrate. La 3-cyano-6,7-diéthyl-4-hydroxycoumarine. La 3-cyano-4-hydroxy-6-méthylcoumatine. La 3 -cyano-4 -hydroxy-7 -méthyl-coumarine. La 3 -cyano-7 -éthyl-4-hydroxy-coumarine. La 3-cyano--éthoxy-4-hydroxycoumarine, monohydrate. Le 3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-2H-naphto/-2,3-b 7pyranne. Le 3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-2H-naphto[2,3-b] pyranne. La 3-cyano-4-hydroxy-8-méthylcoumarine, monohydrate. La 3 -cyano-4 -hydroxy-6-méthyloxycoumarine. La 3-cyano-7,8-diméthyl-3-hydroxycoumarine, monohydrate. Les composés de formule (I) peuvent exister selon un certain nombre de formes tautomères, et on comprendra que, chaque fois que l'on se réfère dans le corps de la description à des composés de formule (I), cette expression comprend les formes tautomères de celle-ci. Les formes tautomères qui prédominent pour un composé particulier de formule (I) dépendent de la nature du substituant X.Quand X représente une liaison, les formes tautomères prédominantes comprennent : (voir formules page suivante) Quand X représente un atome d'oxygène, les formes tautomères prédominantes comprennent : Les compositions suivant l'invention sont destinées d une administration aux êtres humains et elles peuvent être présentées sous forme d'une poudre microfine destine à l'insuffla- tion, par exemple sous forme d'une poudre à priser, ou bien en capsules ou gélules de gélatine dure. Dans unetel cas, les particules de composé actif ont judicieusement des diamètres inférieurs i 50 microns, de préférence inférieurs à 10 microns. Les compositions peuvent être présentées avec un véhicule ou excipient liquide stérile pour l'injection. Les composés de formule (I) qui sont actifs lorsqu'ils sont administrés par voie orale peuvent être présentés sous la forme de sirops, comprimés, capsules, gélules, pilules, etc.... De préférence, les compositions sont présentées sous forme de doses unitaires, ou bien sous une forme telle que le patient puisse s'administrer è me une dose unitaire. Par exemple, quand la composition se présente sous la forme d'un comprimé, d'une pilule ou d'une gélule ou capsule, une unité de dose convenable peut renfermer de 1 à 500 mg d'ingrédient actif.Si désiré, une petite quantité de composé bronchodilatateur tel que de l'isoprénaline peut être incorporée aux compositions suivant I1 invention, à la fois pour inhiber la réponse tussive si la composition est insufflée, ou pour assurer un soulagement immédiat-pendant une crise d'asthme. La dose efficace du composé (I) dépend du composé particulier utilisé, mais elle est en général comprise entre 0,1 mg/kg/jour et 100 mg/kg/jour. La nature précise du véhicule ou de l'excipient pharmaceutique utilisé dans les compositions suivant l'invention n'est pas importante. On peut procéder selon-la pratique pharmaceutique usuelle. Comme dans la pratique usuelle, les compositions vont être accompagnées habituellement d'instructions écrites ou imprimées, en vue d'une utilisation dans le traitement médiaal considéré, dans ce cas å titre d'agent anti-allergique pour la prophylaxie ou le traitement par exemple de l'asthme de la fièvre des foins ou de la rhinite. Selon un second aspect, l'invention concerne de nouveaux composés de formule (I) : et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 désignent chacun de 1'hydrogène ou un atome d'halogène, ou bien un groupe alcoyle ou alcoxy, ou bien deux quelconques des groupes R1, R2, R3 et R4 considérés conjointement aux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, forment un carbocycle substitué ou insubstitué, et X représente une liaison ou un atome d'oxygène à condition que les groupes R1, R2, R3 et R4 ne soient pas tous des atomes-d'hydrogène. Les identités et les significations préférées des groupes R1, R2, R3 et R4 ont déjà été étudiées pour les compositions pharmaceutiques suivant l'invention et les mêmes remarques s'appliquent ici. Le procédé de préparation des nouveaux composés suivant l'invention dépend de la signification du substituant X dans la formule (I). Quand X représente une liaison, les nouveaux composés répondent à la formule (II) et couvrent les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans le cas de la formule I, sauf que R12 R2, R3 et R4 ne peuvent pas tous être des atomes d'hydrogène. Ces composés peuvent être préparés en faisant réagir un 3-cyanométhylène-phtalide substitué de façon appropriée de formule (V) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans le cas de formule (II) avec une base, pUi8 sXdésiré en convertissant le composé ainsi formé de formule (II) en un sel correspondant. Les recherches ont montré que les bases les plus judicieuses pour cette réaction sont celles de formule MOR1, dans laquelle M est un ion métal alcalin ou métal alcalinoterreux et R1 est le reste organique d'un alcool à chaîne linéaire contenant un à quatre atomes de carbone. A titre d'exemples de bases de ce type, on peut citer le méthylate et lréthylate de sodium Toutefois, d'autres bases peuvent être utilisées, y compris des bases tertiaires comme la pyridine, la picoline et les trialcoylamines comme la triéthylamine. Le choix du solvant pour cette réaction dépend de la base utilisée. Par exemple, quand la base est un alcoolate tel qu'indiqué précédemment, un solvant convenable est constitué par l'alcool correspondant. D'une façon analogue, quand la base utilisée est une base tertiaire, cette base peut constituer alors elle-mOme le solvant pour la réaction, ou bien suivant une variante un solvant inerte tel qu'un éther dialcoylique inférieur, du dioxanne, du tétrahydrofuranne, ou du diméthylsulfoxyde, peut être utilisé. Le composé connu 2-cyanoindane-1,3-dione (formule(II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tous des atomes d'hydrogène) peut également être préparé par ce procédé en utilisant les intermédiaires non substitués correspondants. Les composés de formule (V) peuvent à leur tout être préparés par traitement d'un anhydride phtalique substitué de façon convenable avec un acide cyanoacétique, en présence d'une base comme la pyridine à titre d'activateur. On notera que, lorsque l'anhydride présente une substitution asymétrique sur le cycle phényle, cette réaction fournit les cyanométhylène-phtalides isomères de formule (V). Toutefois, ces isomères donnent simplement un composé de formule (II) lors du traitement par une base. Les intermédiaires de formule V peuvent également être préparés par la voie indiquée dans le schéma opératoire I (voir H.W. Moore, Chem. Soc. Reviews, 2, 41.5 (1973)). (voir schéma I page suivante) Une variante de procédé pour la préparation des composés de formule (II) dans laquelle X représente une liaison consiste à faire réagir un composé de formule (IX) SCHEMA I dans laquelle R1, R21 R3 et R4 ont la mOme signification que dans le cas de la formule (I) et R5 et R6 sont identiques ou différents et désignent chacun un groupe alcoyle, avec de l'acétonitrile, en présence d'une base, puis si désiré à convertir le composé ainsi formé de formule (II) en un sel de celui-ci. Les bases convenables utilisables pour cette réaction sont les bases fortes comme les sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux des alcools aliphatiques, en particulier ceux contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthylate et l'éthylate de sodium. Quand X représente un atome d'oxygène, les nouveaux composés sont deux de formule (III) ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans le cas de la formule (I), sauf que R1, R2, R3 et R4 ne sont pas tous des atomes d'hydrogène. Ces composés peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé benzénique substitué de façon convenable de formule (VI) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans le cas de la formule (II) et A représente un groupe carbonyle activé avec un carbanion de formule NC-5H-R dans laquelle R représente un groupe ester carboxylique, puis si désiré en convertissant le composé ainsi formé de formule (III) en un sel correspondant. Le carbanion NC- H-R peut être préparé par réaction du composé NC-CH2-R avec une base. Des bases convenables pour cette soustraction d'un proton sont l'éthylate de sodium et l'hy- drure de sodium. Le groupe A représente un dérivé de carbonyle activé et de tels groupes comprennent les groupes de formule -COtB dans laquelle B est un atome de chlore ou de brome, ou le reste d'un anhydride mixte. B représente de préférence un atome de chlore La nature du groupe ester carboxylique R n'est pas critique pour le succès de la réaction, mais on a constaté que des esters alcoyliques dans lesquels la fraction molaire alcoyle renferme de 1 à 4 atomes de carbone, comme l'ester éthylique conviennent particulièrement bien. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant anhydre inerte. A titre de solvants convenables, on peut citer les éthers dialcoyliques inférieurs comme l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et le diméthylsulfoxyde. Le composé connu 3-cyano-4-hydroxycoumarine (formule (III) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tous des atomes d'hydrogène) peut également être préparé par ce procédé. Dans ce cas un composé non substitué de formule (VI) est utilisé comme matière de départ. Les exemples donnés ci-après à titre non limitatif illustrent la préparation et les propriétés d'un certain nombre de composés de formule (I). EXEMPLE 1 a) 3-Cyanométhylène-phtalide On fait dissoudre un mélange à l'état finement pulvérisé d'anhydride phtalique (34 g ; 0,23 mole) et d'acide cyanoacétique (22 g ; 0,26 mole) dans de la pyridine anhydre (28 ml) et on agite le mélange pendant 6 heures à 60-70 C. Après refroidissement pendant une nuit, on traite le solide de couleur foncée avec de l'eau (800 ml) et on amène à pH 4-5 avec de l'acide chlorhydrique. On sépare le solide jaune résultant par filtration, on le lave soigneusement avec de l'eau et on recristallise dans l'acide acétique glacial, Fp 78-1800C (Fp. selon la littérature 195"C). b) 2-Cyano-indane-9,3-dione On ajoute du 3-cyanométhylène-phtalide (6,0 g ; 0,035 mole) à une solution de sodium (0,8 g) dans le méthanol (35 ml) et on chauffe la solution rouge au reflux pendant 20 minutes. Par refroidissement et acidification avec un tiers de son volumed'acide chlorhydrique concentré, l'indanedione se sépare sous forme d'un solide jaune abondant. Fp. 204-207"C (déc) (Fp. selon la littérature 201-202 C). EXEMPLE 2 a) 3-Ceanomethylène-5 ou 6-méthyl-phtalide On fait dissoudre de l'anhydride 4-méthylphtalique à l'état pulvérulent (37,2 g ; 0,23 mole) et de l'acide cyanoacétique (22 g ; 0,26 mole) dans de la pyridine sèche (28 ml) et on agite le mélange à 60-70"C pendant 6 heures. Après trituration et après avoir versé dans l'eau (800 ml), on amène la masse à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare le phtalide huileux par filtration et on cristallise dans l'acide acétique glacial, ce qui donne un solide de couleur chamois, Fp 151-1520C (Trouve C, 7i,19 ; H, 4,08 ; N, 7,49 ; calculé pour CltH7NOa : C, 71, 35 ; H, 3,81 N, 7,56%). b) 2-Cyano-5-méthylindane-1,3-dione On ajoute à une solution de sodium (0,62 g) dans le méthanol (27 ml) le mélange de 5- et 6-méthyl- cyanométhylènephtalides provenant de exemple 2 (a) (5,0 g ; 0,027 mole). Après chauffage au reflux de la solution rouge résultante pendant 20 minutes, on refroidit et on traite avec un tiers de son volume d'acide chlorhydrique concentré. On sépare la. dione jaune précipitée par filtration et on recristallise dans l'eau : acide chlorhydrique, Fp. 176-1780C (Trouvé C, 60,50 ; H, 4,20 ; N, 6,39. Calculé pour CllH7NO2e2H20 C, 59,73 ; H, 5,01 ; N, 6,33%. EXEMPLE 3 a) 2-Bromo-6 t 7-diméthyl-naphto-1 4-guinone On agite une solution de 6,7-diméthyl-naphto- 1,4- quinone (20,0 g ; 0,107 mole) dans l'acide acétique glacial (250 ml) pendant l'addition goutte à goutte de brome (5,6 ml 17,2 g ; 0,107 mole) dans l'acide acétique (10 ml) à 15 C et on laisse sous agitation à cette température pendant encore 2 heures. On ajoute de l'acétate de sodium anhydre (20 g) et on agite le mélange à 1000C pendant 13s heure après une période initiale d'une demi-heure à la température ambiante.On refroidit, on verse dans l'eau (2,5 1) et on sépare par filtration le produit bromé jaune. I1 a un Fp (éthanol, chloroforme) de 156-159 C. (Trouvé : C, 53,47 ; H, 3,39 ; Br, 30,23. Calculé pour C12H9Br02 C, 54,36 ; H, 3,42 ; Br, 30,14%). b) 2-Azido-6,7-diméthyl-naphto-1,4-quinone On ajoute en une seule fois une solution aqueuse d'azothydrure de sodium (4,4 g ; 0,068 mole) à une suspension au reflux de 2-bromo-6,7-diméthyl-naphto-1,4-quinone (13,3 g ; 0,052 mole) dans méthanol (130 ml) et on chauffe la solution rouge résultante pendant encore 2 minutes. Après refroidissement dans la glace, on sépare l'azothydrure précipité, on lave soigneusement avec de l'eau et on recristallise dans méthanol sous forme d'un solide orange-rouge, Fp. 116-119 C (déc). c) 3-Cyanométhylène-5,6-diméthylphtalide On ajoute de la 2-azido-6,7-diméthyl-naphto-1,4-quinone (2,0 g), par petites fractions (10 mg), à de l'acide sulfurique concentré froid (0-50C) sous agitation vigoureuse (30 ml), en heure, et on agite la solution rouge pendant encore 10 minutes à 3 C jusquà ce que le dégagement d'azote cesse. On verse sur un mélange de glace et d'eau (400 g), le phtalide se séparant alors sous la forme d'un solide blanchâtre. Après recristallisation dans méthanol en présence de charbon de bois, le solide blanc a un Fp de 165-1800C. (mélange d'isomères E et Z) (Trouvé : C, 72,10 ; H, 4,7i ; N, 6,91. Calculé pour C12ligNO2: C, 72,35 ; H, 4,55 ; N, 7,03%). d) 2-Cyano-5,6-diméthyl-indane-1,3-dione On chauffe une solution de 3-cyanométhylène-5,6-dimé- thylphtalide (2,0 g) et de sodium (0,23 g) dans le méthanol (10 ml) au reflux pendant 20 minutes, on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5 N (50 ml). L'extraction du solide précipité avec 3 fois 3000 ml d'eau chaude, suivie d'une acidification des extraits avec 300 ml d'acide chlorhydrique concentré, donne la cyano-indane-dione sous forme d'un solide jaune-orange, Fp. 209-2100C (déc). (Trouvé : C, 69,61 ; H, 5,14 N, 6,71 ; calculé pour C12H9N02.H2O ; C, 69,22 ; H, 4,84 N, 6,72%). EXEMPLE 4 a) 3-Cyanométhylène 4 et 7-méthylphtalide Par un processus analogue à celui indiqué dans l'exem- ple 3, on effectue la contraction cyclique de 2-azido-5-méthyl- naphto1,4-quinone (6,4 g) pour donner un mélange des 4 et 7-mé thyl-3-cyanométhylènephtalides, Fp (EtOH) indéterminé. (Trouvé c, 71,40 ; H, 4,09 ; N, 7,42. Calculé pour CflH7NO2 : C, 71,35 H, 3,81 ; N, 7,56%). b) 2-Cyano-4-méthyl- indane-,3- dione On chauffe le mélange de phtalides préparé dans l'exemple 4 (a) (2,1 g) reflux avec une solution de sodium (0,25 g) dans le méthanol (11 mi) pendant 20 minutes et on traite comme décrit, ce qui donne le composé du titre sous forme d'un solide jaune, Fp (eau, acide chlorhydrique) 188-1900C (déc) (Trouvé : C, 70,77 ; H, 4,14 ; N, 7,18. Calculé pour C11H7NO2 : C, 71,35 H, 3,81 ; N, 7,56%). EXEMPLE 5 2-Cyano-4-méthoxy-indane-1,3-dione On agite un mélange de 3-méthoxy-phtalate de diméthyle (18,1 g ; 0,0845 mole), d'acétonitrile (8,7 g ; 0,212 mole) et de méthylate de sodium (9,1 g ; 0,17 mole) à 100 C pendant 6 heures, une nouvelle quantité du nitrile étant ajoutée après une heure.Après refroidissement et dilution avec de l'éther anhydre, on sépare le solide jaune précipité par filtration, on le fait dissoudre dans une quantité maximale d'eau et on reprécipite avec de l'acide chlorhydrique sous forme d'un solide orange 3aune. Fp. 186-1890C (déc) (Trouvé : C, 60,?2 ; H, 4,10 ; N, 6,15. Calculé pour C11H7N03.H20 : C, 60,28 ; H, 4,14 ; N, 6,39%). EXEMPLE 6 5,6-Benzo-2-cyano-indane-1,3-dione En opérant comme décrit dans l'exemple 5, on convertit du naphtalène-2,3-dicarboxylate de diméthyle (24,4 g ; 0,1 mole) en composé du titre, Fp. (eau, acide chlornydrique) 264-265"C (déc) (Trouvé : C, 70,02 ; H, 3,93 ; H, 5,60% . Calculé pour C14H7NO2.H20 C, 70,29 ; H, 3,79 ; N, 5,85%). EXEMPLE 7 5-Chloro-2-cyano-indane-1, 3-dione On condense du 4-chlorophtalate de diméthyle (28,3 g 0,13 mole) avec de l'acétonitrile (13,0 g ; 0,345 mole) en présence de méthylate de sodium (13,75 g ; 0,25 mole) comme décrit dans l'exemple 5, ce qui donne la 2-cyano-indane-dione, Fp. (Benzène) 162-1700C (d). (Trouvé : C, 58,49 ; H, 1,98 ; N, 6,79 C1, 16,79. Calculé pour CloH4ClNO2 : C, 58,41 ; H, 1,96 ; N, 6,81 ; C1, 17,25%). EXEMPLE 8 a) 6 ,7-Diéthyl-1-trétralone On effectue la réduction catalytique d'acide 3-(3',4'- diéthylbenzoyl) propionique (Fp : 93 C) préparé par acylation de 1,2-diéthyl-benzène avec de l'anhydride succinique, pour donner l'acide 4-(3' '4 '-diéthylphényl) butanoique (Eb. 0,7 mm, 1431470C). On chauffe un mélange de cet acide (59 g ; 0,27 mole) et d'acide polyphosphorique à 85% (450 g) à 800C en agitant pendant 30 minutes, on refroidit et on verse sur un litre d'eau glacée. On extrait le produit huileux dans l'éther, on lave avec de l'eau, une solution saturée de carbonate de sodium, puis à nouveau de l'eau, et on sèche sur MgS04. L'évaporation donne une huile qui, par distillation, fournit 48,30 g (89%) de trétralone. Eb : 0,7 mm, 118-122 C (Trou- vé : C, 82,95 ; H, 9,21. Calculé pour C14H180 : C, 83,12 ; H, 8,97%). Suivant une variante, on peut effectuer la cyclisation de l'acide 4-(3'4'-diéthylphényl) butanolque (23,3 g ; 0,106 mole) par agitation à 100 C avec de l'acide sulfurique à 80% (115 ml) pendant 1 heure. Après dilution, extraction dans l'é- ther et distillation, on obtient 15,83 g (74 S) de tétralone. b) 6,7-Diéthyl-2-hydroxy-1,4-naphtoquinone On sature une solution 1M de t-butylate de potassium dans le t-butanol anhydre (2 l) avec de l'oxygène et on ajoute de la 6,7-diéthyl-l-tétralone (48 g ; 0,24 mole). On agite le mélange à la température ambiante jusqu'à ce que deux équivalents d'oxygène soient absorbés, puis on refroidit la solution rouge et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après élimination de la plus grande partie du t-butanol sous vide, on répartit le résidu entre de l'eau et du chloroforme et on extrait la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.L'acidification des extraits dans le bicarbonate donne 34,60 g (63%) de la naphtoquinone, sous forme d'un solide orange-jaune. Une recristallisation dans méthanol aqueux en présence de charbon de bois donne un produit cristallin jaune ayant un Fp de 105-109"C (Trouvé : C, 70,45 ; H, 6,10. Calculé pour C14H1403.H20 : C, 70,28 ; H, 6,32%). c) 2-Chloro-6,7-diéthyl-1,4-naphtoquinone On chauffe une solution de 6s7-diéthyi-2-hydroxy-1,4- naphtoquinone (22 g ; 0,096 mole) dans le chlorure de thionyle (250 ml) au reflux pendant 12 heures et on élimine le solvant sous vide. Une évaporation répétée avec du benzène anhydre donne un solide orange qui, après recristallisation dans l'éthanol en présence de charbon de bois, pèse 18,04 g (76%) et a un Fp de 90-92 C (Trouvé : C, 67,21 ; H, 5,39 ; Cl, 14,21 Calculé pour C14 E 3C\02 : C C, 67,61 ; H, 5,27 ; Cl, 14,26%). d) 2-Azido-6,7-diéthyl-1,4-naphtoquinone On ajoute une solution aqueuse d'azothydrure de sodium (6,15 g ; 0,095 mole) en une fois à une solution agitée chauffée au reflux de 2-chloro-6,7-diéthyl-1,4-naphtoquinone (18,0 g ; 0,073 mole) dans l'éthanol (180 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant encore 2 minutes. On refroidit la solution rouge et on sépare le solide orange par filtration, puis on le lave avec de méthanol froid et ensuite avec de l'eau. Après séchage, le produit pèse 13,87 g (75%) et a un Fp de 73-76 C (déc). Une recristallisation dans méthanol donne de longues aiguilles oranges Fp. 74-760C (déc). (Trouvé : C, 65,64 ; H, 5,27 ; N, 16,66 Calculé pour C14H13N302 : C, 65,87 ; H, 5,13 ; N, 16,46%). e) 3-Cyano-méthylène-5,6-diéthylphtalide On ajoute par fractions successives de la 2-azido-6i7- diéthyl-1,4-naphtoquinone (6,0 g ; 0,024 mole) à de l'acide sulfurique concentré froid (0-50C) sous agitation (100 ml), en 2 heures, et on agite la solution rouge à cette température jusqu'à ce que l'on ne note plus de dégagement d'azote (environ 15 minutes). On verse les produits résultants de deux réactions de ce type, effectuées simultanément, dans 1J200 mld'eau glacée et on sépare le solide lilas formé par filtration, puis on le lave soigneusement avec de l'eau.Une recristallisation dans l'étha- nol en présence dé charbon de bois donne le composé du titre, 5,00 g (47%), sous forme d'un solide blanchâtre ayant un Fp de 147-158"C. Une nouvelle recristallisation donne un échantillon blanc, Fp 159-168 C, qui comme le montre la RMN est un mélange d'isomères E et Z (Trouvé : C, 73,70 ; H, 5,95 ; N, 5,94. Calculé pour C14H13NO2 : C, 73,99 ; H, 5,77 ; N, 6,16%). f) 2-Cyano-5 t 6-diéthyl-indane-1, 3-dione On chauffe au reflux un mélange de 3-cyano-méthylène5,6-diéthylphtalide (4,7 g ; 0,021 mole) et une solution méthanolique de méthylate de sodium (formée à partir de sodium (0,48g) et de méthanol (21 ml)) pendant 20 minutés, on refroidit et on verse la solution rouge dans de l'acide chlorhydrique 5N (100 ml). On sépare le solide jaune précipité par filtration et on sèche sous vide sur P205/ NaOH, ce qui donne 3,711 g (79%) de matière ayant un Fp de 172-1730C (déc). (Trouvé : C, 73,60 ; H, 5,94 N, 6,13. Calculé pour C14H13NO2 : C, 73,99 ; H, 5,77 ; N, 6,16%). EXEMPLE 9 3-Cyano-4-hydroxycoumarine On ajoute lentement du chlorure de 2-acétoxy-benzoyle (13,45 g) dans l'éther anhydre (100 ml) à une suspension sous agitation chauffée au reflux du sel de sodium du cyanoacétate d'éthyle ( H, 2,69 ; N, 7,48). EXEIL'IPLE 10 3-Cyano-6-éthyl-4-hydroxy- 7-méthylcoumarine a) Acide 5-éthyl-4-méthylsalicelique On chauffe un mélange de 4-éthyl-3-méthylphénol (31,51g) et de carbonate de-potassium anhydre (91,25 g) à 1750C pendant 4 heures sous une pression d'anhydride carboniaue égale à 91 kg/cm1 On fait dissoudre les produits de la réaction refroidis dans l'eau (2 1). Une acidification avec de l'acide chlorhydrique, une filtration et une recristallisation du solide dans l'éthanol- eau donne l'acide 5-éthyl-4-méthylsalicylique, Fp. 152,5-154 C. (Trouvé : C, 66,55 ; H, 6,71. Calculé pour C10Hl203 : C, 6665 H, 6,71). b) Acide 2-acétoxy-5-éthyl-4-méthylbenzolque On chauffe au reflux un mélange d'acide 5-éthyl-4-méthylsalicylique (15,00 g), d'anhydride acétique (80 ml) et d'acide acétique CBO ml) pendant 1 heure, on verse dans l'eau (1 1) et on laisse reposer pendant une nuit. On sépare le solide formé par filtration et on recristallise dans le benzène, ce qui donne l'acide 2-acétoxy-5-éthyl-4-méthylbenzoïque, Fp. 132-134 C (Trouvé : C, 64,-71 ; H, 6,46. Calculé pour C12H1404 : C, 64,85 H, 6,35). c) Chlorure de 2-ace'toxv-5-éthyl-4-méthylbenzoyle On chauffe un mélange acide 2-acétoxy-5-éthyl-4-mé thylbenzoïque (11,10 g) et de chlorure de thionyle (20 ml) dans le benzène anhydre (100 ml) au reflux pendant 6 heures, on refroidit et on élimine les solvants sous vide. On obtient le chlorure de 2-acétoxy-5-éthyl-4-méthyl-benzoyle brut sous forme d'un liquide qui est utilisé aussi rapidement que possible au cours du stade suivant de la synthèse, sans autre purification. d) 3-Cyano-6-éthyl-4-hydroxy-7-méthylcoumarine On ajoute lentement du chlorure de 2-acétoxy-5-éthyl-4méthylbenzoyle (11,5 g) dans l'éther anhydre75 ml)à une suspen sion sous agitation chauffée au reflux du sel de sodium du cyanoacétate d'éthyle ((préparée à partir de cyano-acétate d'éthyle (14,97 g) et d'une suspension à 60% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (5,00 g)) dans l'éther anhydre (275 ml). On poursuit le chauffage au reflux pendant 18 heures, on refroidit le mélange et on verse dans de l'eau (500 ml) contenant de la soude 2,5 N (30 ml). On sépare la phase alcaline, on lave avec de l'éther (3 fois), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 12N et on filtre.Une recristallisation dans acide chlorhydrique dilué-éthanol donne la 3-cyano-6-éthyl-4-hydroxy-7-méthylcoumarine, Fp. 224-226 C. (Trouvé : C, 68,22 ; H, 5,01 ; X, 5,64. Calculé pour C13H11N03 : C, 68,11 ; H, 4,84 ; N, 6,11). EXEMPLE 11 3-Cyano-6, 7-diméthyl-4-hydroxycoumarine, monohydrate On prépare le monohydrate de 3-cyano-6,7-diméthyl-4-hydroxycoumarine, Fp. (EtOH - HCl dilué) 262-264"C. (Trouvé : C, 62,09 ; H, 4,83 ; N, 5,62. Calculé pour C12H9NO31HO : C, 61,80 H, 4,75 ; N, 6,01) à partir de 3, 4-diméthylphénol, en passant par l'acide 4,5-diméthylsalicylique (Fp. 204-2050C), l'acide 2-acétoxy-4,5-diméthyl-benzolque (Fp. 128-130 C) et le chlorure de 2-acétoxy-4,S-diméthylbeflzoyle, par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 12 3-Cyano-6,7-diéthy1-4-hydroxycoumarine On prépare la 3Tcyano-6,7-diéthyl-4-hydroxycoumarine, Fp. (EtOH- HC1 dilué, puis CHCl3 - éther de pétrole) 198-200 C. (Trouvé : C, 68,76 ; H, 5,33 ; N, 5,68. Calculé pour C14H13N03 C, 69,12 ; H, 5,39 ; N, 5,76) à partir de 3,4-diéthylphénol, en passant par l'acide 4,5-diéthylsalicylique (Fp. 126-128,5 "C), l'acide 2-acétoxy-4,5-diéthyIbenzoque (Fp. 127-90C) et le chlorure de 2-acétoxy-4,5-diéthylbenzoyle, par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 13 3-Cyano-4-hydroxy-6-méthylcoumarine On prépare de la 3-cyano-4-hydroxy-6-méthylcoumarine Fp. (EtOH-HCl dilué) 238-2410C. (Trouvé : C, 65,32 ; H, 3,80 N, 6,98. Calculé pour C11H7NO3 : C, 65,57 ; H, 3,51 ; N, 6,96) à partir de 4-méthylphénol, en passant par l'acide S-méthylsalicylique (Fp. 147-1490C), l'acide 2-acétoxy-5-méthyl-benzolque (Fp. 142-144 C) et le chlorure de 2-acétoxy-5-méthylbenzoyle, par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 14 3-Cyano-4-hydroxy-7-méthylcoumarine On prépare la 3-cyano-4-hydroxy-7-méthylcoumarine Fp. (EtOH-HC1 dilué) 261-264"C. (Trouvé : C, 65,15 ; H, 3,86 ; N, 6,39. Calculé pour C11H7NO3 : C, 65,67 ; H, 3,51 ; N, 6,96) à partir d'acide 4-méthylsalicylique en passant par l'acide 2-acé toxy-4-méthylbenzolque (Fp. 132-133"C) et le chlorure de 2-acétoxy-4-méthylbenzoyle (Eb. 420-1220/1,5 mm) par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 15 3-Cyano-7-éthyl-4-hydroxycoumarine On prépare la 3-cyano-7-éthyl-4-hydroxycoumarine Fp. (EtOH-HCl dilué) 211-215 C. (Trouvé : C, 66,60 ; H, 4,55 ; N, 6,05. Calculé pour C12H9N03 : C, 66,97 ; H, 4,22 ; N, 6,51) à partir de 3-éthylphénol en passant par l'acide 4-éthyl-salicylique (Fp. 122,5-125,5 C), l'acide 2-acétoxy-4-éthylbenzoìque (Fp. 84-87"C) et le chlorure de 2-acétoxy-4-éthylbenzoyle, par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 16 3-Cyano-7-éthyloxy-4-hydroxycoumarine, monohydrate On prépare le monohydrate de 3-cyano-7-éthyloxy-4-hydroxycoumarine, Fp. (EtOH-HCl dilué) 224-225 C. (Trouvé : C, 57,97 ; H, 4,50 ; N, 5,44. Calculé pour C12HgNO4.H20 : C, 57,83 H, 4,45 ; N, 5,62) à partir d'acide 4-éthyloxysalicylique, en passant par l'acide 2-acétoxy-4-éthyloxybenzoïque (Fp. 122-124 C) et le chlorure de 2-acétoxy-4-éthyloxybenzoyle, par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 17 3-Cyano-4-hydroxy-2-oxo-2H-naphto / 2,3-b 7 pyranne. On prépare le 3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-2H-naphto-[2,3- b] pyranne, Fp. (EtOH-HCl dilué) 2972990C. (Trouvé : C, 70,50; H, 3,17 ; N, 5,60. Calculé pour C14H7NO3 : C, 70,89 ; H, 2,97 N, 5,90) à partir d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique, en passant par l'acide 3-acétoxy-2-naphtoique (Fp. 182-185 C)- et par le chlorure de 3-acétoxy-naphtoyle (Fp. 88-89 C), par un processus analogue à celui décrit dans 1'exemple 10. EXEMPLE 18 3-Cyano-4-hydroxy-2-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-2H-naphto /-2,3-b 7 pyranne. On prépare le 3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-6,7,8,9-tétrahy- dro-2H-naphto 2,3-b 7-pyranne, Fp. (EtOH-HCl dilué) 265-2670C. (Trouvé : C, 69,44 ; H, 4,90 ; N, 5,39. Calculé pour C14H11NO3 C, 69,70 ; H, 4,60 ; N, 5,81) à partir de 5,6,7,8-tétrahydro-2naphtol, en passant par l'acide 3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtoïque (Fp. 180-1820C), l'acide 3-acétoxy-5,6,7,8-tétrahy dro-2-naphtoSque (Fp. 140-150 C) et le chlorure de 3-acétoxy-5,6, 7,8-tetrahydro-2-naphtoyle, par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 19 3-Cyano-4-hydroxy-8-méthylcoumarine. monohydrate On prépare le monohydrate de 3-cyano-4-hydroxy-8-méthyl coumarine, Fp. (EtOH aqueux - HC1 dilué) 211-4 C. (Trouvé : C, 60,C4 ; H, 4,26 ; N, 5,91. Calculé pour C11H7N03.H20 : C, 60,28 H, 4,14 ; N, 6,39) à partir d'acide 3-méthylsalicylique, en passant par l'acide 2-acétoxy-3-méthylbenzolque (Fp. 115-70C) et le chlorure de 2-acétoxy-3-méthXylbenzoyle, par un procédé analogue à celui décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 20 3-Cyano-4-hydroxy-6-méthyloxycoumarine On prépare la 3-cyano-4-hydroxy-6-méthyloxycoumarine Fp. (H20-HCl dilué) 249-2530C (déc). (Trouvé : C, 59,67 ; H, 3,22 ; N, 6,41. Calculé pour C1lH7NO4 : C, 60,83 ; H, 3,25 ; N, 6,45) à partir d'acide 5-méthyloxysalicylique, en passant par l'acide 2-acétoxy-5-méthyloxybenzoïque (Fp. 156-8 C) et par le chlorure de 2-acétoxy-5-méthyloxy-benzoyle, par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 10. EXEMPLE 21 3-Cyano-7,8-diméthyl-3-hydroxycoumarine, monohydrate On prépare le monohydrate de 3-cyano-7,8-diméthyl-4-hydroxycoumarine, Fp. (EtOH-éther de pétrole) 255-6 C. (Trouvé C, 62,04 ; H, 4,80 ; N, 6,04. Calculé pour C12H9N03.H20 : C, 61,79 ; H, 4,76 > ; N, 6,01) à partir de 2,3-diméthylphénol en passant par l'acide 3,4-diméthylsalicylique (Fp. 192-3 C), l'acide 2-acétoxy-3 , 4-diméthylbenzoique (Fp. 142-40C) et le chlorure de 2-acétoxy-3,4-diméthylbenzoyle, par un processus analogue à celui décrit dans l'exemple 10. DONNEES BIOLOGIQUES On a testé les composés préparés dans les exemples précédents selon le test d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat (Test ACP) décrit ci-après. On les a administrés sous la forme de leurs sels de sodium, soit dans un tampon au phosphate à pH 7,2 (pour les sels solubles), soit sous forme d'une suspension dans la méthylcellulose à 1% (pour les sels insolubles). (i) Du sérum contenant de l'anticorps homocytotrope labile à la chaleur a été développé chez des rats par une méthode analogue à celle utilisée par Mota (I. Mota, Immunology 1964, 7, 681). On a injecté par voie intrapéritonéale à des rats Wistar mâles de 250-300 g 0,5 ml de vaccin Bordatella pertussis (contenant 4 x î010 organismes morts par ml) et par voie sous-cutanée 0,-5 ml d'une émulsion de 100 mg d'ovalbumine dans 2 ml de sérum physiologique et 3 ml d'adjuvant de Freunds incomplet. On a tué les rats par perforation cardiaque au 18 ème jour, on a recueilli le sang, on la séparé et on a stocké le sérum à -200 en le décongelant une seule fois avant l'emploi. (ii) Le test A.C.P. était semblable à celui décrit par Ovary et Bier (A. Ovary et O.E. Bier, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1952, 81, 584) et par Goose et Blair (J Goose et ANJ. N. Blair, Immunology 1969, 16, 769). On injecte par voie intradermique 0,1 ml de chacune de six dilutions en série de raison 2 du sérum dans une solution de sérum physiologique à 0,9% en des points séparés de la surface dorsale rasée de rats Wistar Mâles de 250-350 g. 72 heures plus tard, on traite les animaux par injection intraveineuse de 0,3ml d'ovalbumine à 1% mélangée avec 0,1 ml d'une solution à 5 de colorant bleu ciel pontamine, chaque fois dans une solution de sérum physiologique isotonique tamponnée à 7,2 avec un tampon Sorenson (P.B.S.). On tue les rats après 20 minutes et on mesure le diamètre des taches bleues aux points d'injection de ltanti- corps.On règle la dilution de départ du sérum de telle sorte qu'on n'obtienne pas de réponse après le test au point d'injection qui correspond à la dilution la plus grande, et qu'on obtienne une réponse maximale pour les deux ou trois dilutions les plus faibles D'une façon caractéristique, on utilise six dilutions en série de raison 2 du sérum de 1/4 à 1/128. On essaie les composés afin de déterminer leur capacité à réduire le diamètre des taches aux points d'injection des dilutions de l'anticorps qui, pour tous les témoins, ont une réponse inférieure à la réponse maximale. On administre des quantités des composés à des rats par injection sous-cutanée, dans la région dorsale, d'une solution du composé dans P.B.S. ou d'une suspension dans la méthylcellulose à 1 , chaque quantité étant administrée à un groupe de six animaux testés à un temps spécifié avant l'administration intraveineuse d'ovalbumine. Les diamètres des taches bleues qui se développent sur le groupe d'animaux soumis aux essais sont comparés avec ceux d'un groupe témoin de six animaux traités de la meme manière que le groupe d'essai, mais qui ont reçu une injection sous-cutanée équivalente de véhicule, sans le composé testé. % d'inhibition de A.C.P. = 100 (1 a = moyenne de la somme des diamètres des taches produites dans le groupe d'animaux testés aux points d'injection de l'actif corps quand tous les animaux témoins fournissent une réponse inférieure à la réponse maximale. b = moyenne de la somme des diamètres des taches produites dans le groupe d'animaux témoins aux points d'injection de lan- ticorps quand tous les animaux fournissent une réponse infé rieure à la réponse maximale. Le mode d'administration préféré est constitué par une solution du composé testé dissous dans un tampon à pH 7,2 et neutralisé avec du bicarbonate de sodium. Pour les composés ayant des sels de sodium insolubles, ces sels sont isolés par réaction du composé cyano libre avec de la soude 2,5 N, et le sel de sodium filtré est ensuite lavé pour le débarrasser de l'alcalin avec de l'eau. Les sels séchés sont ensuite administrés sous forme d'une suspension dans la méthylcellulose à 1%. RESULTATS BIOLOGIQUES pose Temps % dtinhibition de (mg/kg) (minutes) la réponse au test ACP Exemple 1 0 25 0 43 100 0 64 C.N TTN 25 30 8 100 100 30 16 O Exemple 2 25 0 45 CH3 D%W 100 0 76 N > ~CN 25 30 15 71 i00 30 35 0 Exemple 100 3 35 2,5 10 46 CH 5 10 56 CN con 10 10 77 20 10 92 CH3 0 Exemple 4 CH3 Q 5 10 21 O 10 10 25 20 - cru 20 10 75 10 40 10 83 Exemple 5 OCH3 0 5 10 28 10 10 16 20 20 10 57 40 10 81 0 Dose Temps % d'inhibition de (mg/kg) (minutes) la réponse au test ACP Exemple 6 25 10 88 O 100 10 70 25 30 2? CN 10c lOC 30 30 O Exemple 7 O 10 10 33 Cl 25 10 76 C.N 10 lo 30 21 lr 25 30 15 o 25 30 15 Exemple 8 5 10 74 Et 10 10 90 CN 20 10 78 ciO 10 64 Exemple 9 OH 25 0 64 CN 100 0 87 25 30 30 100 100 30 40 o Exemple 10 OH 10 10 71 CH3CH CN 25 10 67 10 30 24 CH3 25 30 17 Dose Temps % d'inhibition de (mg/kg) (minutes) la réponse au test ACP Exemple 11 OH 25 0 51 CH CN 100 0 72 100 30 11 cEs , \ Q.H20 120 OH 2,5 10 64 Et C.N 10 72 10 10 10 68 Et 9 20 10 93 O. Exemple 13 OH 25 25 0 14 CH CN 100 o 40 a0 25 30 2i 100 \0/ 100 30 22 Exemple 14 30 21 OH 25 0 45 CN 100 0 74 25 30 14 CH3 100 30 18 Exemple 15 OH 25 0 34 CN 100 0 64 25 25 30 27 ls { 100 30 17 100 30 17 Et Dose Temps % d'inhibition de (mg/kg) (minutes) la réponse au test ACP Exemple 16 OH 5 10 59 N 10 10 71 20 l 20 10 86 40 10 73 CH3CH2 OgH2O Exemple 17 OH 25 0 9 N 100 O 15 25 (9CN 100 60 23 100 100 60 18 O Exemple 18 OH 1 10 2 CN con 2 10 22 4 10 52 7 8 10 67 Exemple 19 OH 25 0 48 100 0 67 N 25 30 23 100 30 35 o 25 30 23 CH3 Exemple 20 O i 25 0 54 CH O 3CN %SzCN 100 0 72 25 Ll 1 25 30 29 100 100 30 36 Dose Temps % d'inhibition de (mg/kg) (minutes) la réponse au test ACP Exemple 21 OH 10 20 CN 5 10 llo 39 I 10 10 65 CH3 10 10 65 Ch o 3 REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique à activité anti-allergique, caractérisée en ce qu'elle renferme un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables, conjointement à un composé de formule (I) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alcoyle ou alcoxy, ou bien deux quelconques des groupes R1, R2, R3 et R4, considérés conjointement aux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, forment un carbocycle substitué ou insubstitué, et X représente une liaison ou un atome d'oxygène. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R1 et R4 sont chacun des atomes d'hydrogène et l'un au moins des groupes R2 et R3 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. 3.- Composition suivant la revendication 1 ou 2, carac térisée en ce que la substance active est choisie parmi les composés ci-après et leurs sels pharmaceutiquement acceptables :2-cyano-indane-1,3-dione. 2-cyano-5-méthyl-indane-1,3-dione. 2-cyano-5 , 6-dime'thyl-indane-1, 3-dione 2-cyano-4-méthyl-indane-1,3-dione 2-cyano-4-méthoxy-indane-1,3-dione 5, 6-benzo-2-cyano-indane-1, 3-dione 5-chloro-2-cyano-indane-1,3-dione 2-cyano-5,6-diéthyl-indane-1,3-dione 3-cyano-4-hydroxycoumarine 3-cyano-6-éthy1-4-hydroxy-7-méthyl-coumarine 3-cyano-6,7-diméthyl-4-hydroxycoumarine, monohydrate 3-cyano-6,7-diéthyl-4-hydroxycoumarine 3-cyano-4-hydroxy-6-méthylcoumarine 3-cyano-4-hydroxy-7-méthylcoumarine 3-cyano-7-éthyl-4-hydroxycoumarine 3-cyano-7-éthoxy-4-hydroxycoumarine, monohydrate 3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-2H-naphto / 2,3-b 7pyranne 3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-2H-naphto[2,3-b] pyranne 3-cyano-4-hydroxy-8-méthylcoumarine, monohydrate 3-cyano-4-hydroxy-6-méthyloxycoumarine 3-cyano-7,8-diméthyl-3-hydroxy-coumarine, monohydrate 4.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle renferme un sel du composé de formule (I). 5.- Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce que ce sel est le sel de sodium. 6.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre microfine destinée à l'insufflation. 7.- Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre un composé bronchodilatateur. 8.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le composé bronchodilatateur est de l'isoprénaline. 9.- Composition suivant l'une quelconque des revendication 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle renferme un véhicule liquide stérile convenant à l'injection. 10.- Compsitio suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle renferme un véhicule ou excipient solide. 11.- composé de formule (I) ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci dans laquelle R1, R2, R3,et R4 désignent chacun un atome d'hy hydrogène ou d'halogène, ou bien un groupe alcoyle ou alcoxy, ou deux quelconques des groupes R1, R2, R3, R4 considérés conjointement aux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés forment un carbocycle substitué ou insubstitué, et X représente une liaison ou un atome d'oxygène, à condition que les groupes R1, R2, R3 et R4 ne soient pas tous des atomes d'hydrogène. 12.- Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que R1 et R4 désignent chacun des atomes d'hydrogène et l'un au moins des groupes R2 et R3 est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, méthoxy, éthoxy ou n-propoxy 13.- Composé suivant la revendication 11, constitué par l'un des composés spécifiques ci-après 2-cyano-indane-1, 3-dione 2-cyano-5-méthyl-indane-1,3-dione 2-cyano-5 , 6-dime'thyl-indane-1, 3-dione 2-cyano-4-méthyle?indane-1,3-dione 2-cyano-4-méthoxy-indane-1,3-dione 5, 6-benzo-2-cyano-indane-1,3-dione 5-chloro-2-cyano-indane-1,3-dione ; 2-cyano--5,6-diéthyl-indane-1,3-dione 3-cyano-4-hydroxycoumarine ; 3-cyano-6-éthyl-4-hydroxy-7-méthylcoumarine ; 3-cyano-6,7-diméthyl-4-hydroxycoumarine, monohydrate 3-cyano-6,7-diéthyl-4-hydroxycoumarine 3-cyano-4-hydroxy-6-méthylcoumarine ; 3-cyano-4-hydroxy-7-méthylcoumarine ; 3-cyano-7-éthyl-4-hydroxycoumarine 3-cyano-7-éthoxy-4-hydroxycoumarine, monohydrate 3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-2H-naphto-/ 2,3-b pyranne 3-cyano-4-hydroxy-2-oxo-6,7,8,9-tétrahydro-2H-naphto [2,3-b] pyranne 3-cyano-4-hydroxy-8-méthylcoumarine, monohydrate 3-cyano-4-hydroxy-6-méthyloxy-coumarine ; 3-cyano-7 , 8-diméthyl-3-hydroxy-coumarine, monohydrate. 14.- Composé suivant l'une quelconque des revendications Il à 13 se présentant sous la forme de son sel de sodium ou de potassium. 15.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 11, dans lequel X représente une liaison, carac térisé en ce que : (a) on fait réagir un composé de formule (V) (voir formule V page suivante) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication Il avec une base ou (b) on fait réagir un composé de formule (IX) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signfication que dans la revendication il et R5 et R6 sont identiques ou différents et désignent chacun un groupe alcoyle, avec de l'acétonile, en présence d'une base ; et (c) après le stade (a) ou le stade (b), on convertit éventuellement le composé ainsi formé de formule (I) en un sel de ce composé. 16.- Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que la base utilisée au cours du stade (a) ou du stade (b) est un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux d'un alcool aliphatique. 17.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 11, dans lequel X représente un atome d'oxygène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 11 et A représente un groupe carbonyle activé, avec un carbanion de formule R - CH - CN dans laquelle R représente un groupe ester carboxylique, puis si désiré on convertit le produit ainsi formé en un sel. 18.- Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que le groupe A représente un groupe de formule -CO.B, dans laquelle B est un atome de chlore ou de brome ou le reste d'un -anhydride mixte. 19.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que B est un atome de chlore. 20.- Composé suivant la rev-ndication Il dans lequel X représente une liaison, caractérisé en ce qu'il est préparé par le procédé suivant la revendication 15 ou 16. 21.- Composé suivant la revendication 11 dans lequel X représente un atome d'oxygène, caractérisé en ce qu'il est préparé par le procédé suivant la revendication 17, 18 ou 19. 22.- Intermédiaire chimique de formule (V) : dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la revendication 11.