FR 2282258 A1 19760319 FR 7428431 A 19740819 La présente invention concerne un procédé de préparation de comprimés pharmaceutiques à forte teneur. En particulier l'invention concerne un procédé de préparation de comprimés contenant du chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpenicillinate de pivaloyloxyméthyle comme antibiotique sans utiliser d'agents de granulation ou de matières de liants. Il est connu que la D-alpha-aminobenzyl-pénicillis- ne présente une grande utilité comme agent antibactérien et comice agent thérapeutique chez les animaux, y compris 1'être humain, pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries à Gram positif et à Gram négatif. Une difficulté inhérente à utilisation de la D-alpha-aminobenzyl-pénicilline pour le traitement des infections réside dans le fait qu'elle est absorbée de façon assez inefficace lorsquton l'administre par voie orale, comparativement à l'administration parentérale, par exempie, on obtient des taux sanguins et une récupération dans les urines beaucoup plus élevés après administration parentérale qu'après administration orale.En formant l'ester pivaloyloxysithyli- que de D-alpha-aminobenzylpénicilline, on a trouvé qu'on pouvait atteindre des taux sanguins plus élevés par administration orale. Dans l'industrie pharmaceutique, il est un fait bien connu que très peu de matières cristallines ou pulvérulentes peuvent Etre pressées directement en comprimés appropriés au moyen d'un appareillage de pastillage automatique. Pour qu'une matière solide puisse convenir à la mise directe en comprimés, cette matière doit avoir une forme physique propre, etre sèche et à écoulement libre, et posséder des qualités de liantsuffisantes pour s'agglomérer lorsqu'on la comprime, sans coller au poinçon ou à la matrice des machines à pastiller les comprimés. Certaines matières possèdent les propriétés définies ci-dessus et on peut les presser directement en comprimés sans autre traitement ultérieur.Toutefois, la majorité des substances sont dépourvuesXb l'une ou de plusieurs de ces caractéristiques et exigent un traitement spécial avant la compression. Ce traitement spécial consiste habituellement en une granulation de la matière solide par mélange avec une matière de liant ou avec un agent de granulation dissous ou dispersé dans un solvant approprié. Au cours du processus de granulation, les agents de granulation "collent les particules ensemble ce qui diminue les lacunes et l'interface entre l'air et leur surface. Ces agents comprennent des gommes, de la pâte d'amidon, des agents filmogènes et la gélatine. En raison de la nature de ces agents de granulation et du fait qu'ils fonctionnent par recouvrement des particules du médicament, ce type de traitement donne lieu invariablement à des modifications des caractéristiques de dissolution. Les caractéristiques de dissolution des médicaments faiblement solubles et hydrophobes, sont habituellement améliorées par les techniques classiques de "granulation", puisque le mécanisme impliqué dans de tels cas est la diminution de l'interface entre le médicament et l'air et le remplacement des interfaces entre le médicament et l'air une interface agent de granulation-air et une interface médicament-agent de granulation. Le résultat net est un mouillage plus rapide de la surface par le milieu de dissolution, et, en conséquence, une vitesse de dissolution plus grande. Toutefois, avec une substance soluble, comme le chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle, l'addition d'agents de granulation tend à diminuer la vitesse de dissolution. En tant qu'opération de fabrication, la granulation présente également l'inconvénient entre difficile à régulariser et des variations d'un lot à l'autre sont courantes dans de nombreuses opérations pharmaceutiques.Cette variation peut se manifester dans une variété de paramètres importants tels que la durée de désintégration, la vitesse de dissolution, la dureté du comprimé, la friabilité et analogues. Cette variation peut donner lieu à des conséquences indésirables in vivo, particulièrement si l'obtention de taux sanguins prévisibles et rapides du médicament administré revêt une importance primordiale, comme tel est le cas pour des infections aigues.Lorsqu'un médicament peut provoquer un embarras gastrique comme des vomissements, une douleur abdominale, une douleur épigastrique, une pyrosis et, lorsqu'il irrite les muqueuses, le comportement reproductible prévisible de la forme de dosage est également important. La présente invention repose sur la découverte que le chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle peut se préparer sous forme de comprimés à forte teneur par un processus qui n'utilise pas d'agents de granulation, de liants ou de charges, et qui élimine donc les problèmes associés à ces adjuvants. Avec le procédé selon la présente invention, la densité apparente du chlorhydrate -D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle est accrue et les propriétés cohésives sont modifiées par trituration avec un alcool. La matière triturée est ensuite séchée, broyée pour avoir la dimension granulométrique requise, mélangée avec un lubrifiant de pastillage, pressée en comprimés au moyen d'un équipement classique et ensuite revêtue d'une pellicule par des procédés bien connus de cette technique. On peut préparer le chlorhydrate de -D-(-)-alphaaminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle utilisé dans le procédé selon la présente invention, conformément au procédé de Daehne et ses collaborateurs rapporté dans le J. Med. Chez. 13, 607 (1970). Conformément au procédé de trituration de la présente invention on aJoute l'alcool au chlorhydrate de -D-(-)-alphaaminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle en agitant. Parmi les alcools que l'on peut utiliser pour la mise en oeuvre de la présente invention se trouvent les alcanols inférieurs comportant de 1 à 6 atomes de carbone, comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le t.-butanol et analogues. L'alcool utilisé dans le procédé selon la présente invention, peut contenir jusqu'à 5% d'eau sans perturba, de façon défavorable le procédé, le produit ou le comprimé obtenu. On ajoute lentement l'alcool à raison de 50 à 200 ml/minute. La quantité d'alcool que l'on peut utiliser peut varier entre 14 et 60 ml d'alcool pour 100 g de chlorhydrate de -D-(-)-aWhaamilobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. La durée totale du mélange, y compris l'addition de 11 alcool, peut varier entre 10 et 25 minutes. L'addition et le mélange de l'alcool s'effectuent à la température ambiante. Après que l'alcool et chlorhydrate de -D-(-) alpha aminobenzylpénicillinate du pivaloyloxyméthyle ont été mélangés, on peut faire passer la matière à travers un tamis pour éliminer de gros agrégats éventuels. Un tamis approprié est celui dont l'ouverture de mailles est comprise entre 6,35 et 12,7 mm. On sèche ensuite la matière contenant l'alcool, par des procédés classiques pour éliminer l'alcool. il est préférable, de sécher la matière en dessous de 350C pendant 16 à 48 heures pour éviter une décoloration. On peut utiliser un lit fluidisé à température de 5O0C, à la condition que la durée du séchage ne dépasse pas 2 à 4 heures. On peut utiliser un four à courant d'air ou un four à vide à 350C pendant 16 à 48 heures. Après séchage, la matière tassée peut être passée à travers un tamis, un tamis approprié présente une ouverture de mailles efficace de 0,68 à 1,27 mm, de préférence de 1,09 m. Après élimination de l'alcool et broyage, le chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpéricillate de pivaloyloxyméthyle a une densité apparente d'environ 0,410 à 0,640 g/ml la matière première non tassée a habituellement une densité inférieure à 0,2 g/ml. Le chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillate de pivaloyloxyméthyle tassé est ensuite mélangé avec un lubrifiant. Comme lubrifiant on préfère utiliser du stéarate de magnésium, cependant on peut utiliser d'autres lubrifiants qui sont habituellement utilisés pour la préparation de compositions de pastillage, comme le talc, le stéarate de calcium, l'acide stéarique. On mélange la matière tassée et le lubrifiant, de fa çon appropriée, pendant environ 3 à 15 minutes pour donner la composition selon la présente invertion qu'on peut directement presser en comprimés. On a trouvé que l'on peut utiliser entre 0,28 et 2,8 g de lubrifiant pour 100 g de chlorhydrate de D-(-)-alphaaminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle dans le procédé de la présente invention. Pour la production de comprimés, on peut presser le chlorhydrate de D-(-)-alpna-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle, tassé et un mélange lubrifiant en comprimés dans une machine à pastiller classique. Le comprimé peut être également revêtu au moyen de l'une quelconque des compositions d'enduction en pellicule utilisées habituellement dans cette technique. EXEMPLE -1 On prépare de la façon suivante un lot de 10.000 comprimés de chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle revêtus d'une pellicule. On place 5.580 g de chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminopénicillinate de piva loyloxyméthyle dans la cuve d'un mélangeur planétaire de capacité appropriée. On ajoute lentement un litre d'alcool absolu tout en mélaAMneant à vitesse moyenne pendant une durée de 10 minutes. On sèche le solide contenant l'alcool dans un lit fluidisé à 500C pendant 2 heures après quoi on le fait passer à travers un tamis présentant des ouvertures de 1,016 mm. On le remet dans le mélangeur planétaire, on ajoute 40 g de stéarate de magnésium et on mélange le système à vitesse moyenne pendant 5 minutes.On presse des comprimés de 6,35 x 15 mm pesant chacun 362 mg et contenant 358 mg de chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle et 4 mg de stéarate de magnésium au moyen d'une machine classique à pastiller et on les recouvre ensuite d'une pellicule de façon bien connue de cette industrie. EXEMPLE -2 On prépare un lot de- 20.000 comprimé-s-contenant chacun 179 mg de chlorydratede D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle conformément au procédé décrit à l'exemple 7, à ceci près que les comprimés pèsent 181 mg. En plus du médicament, chaque comprimé contient 2 mg de stéarate de magnésium. On les recouvre d'une pellicule de la façon classique. EXEMPLE -3 On prépare un lot de 5.000 comprimés contenant chacun 716 mg de chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle conformément au procédé décrit à l'exem- ple 1, à ceci près que l'on presse des comprimés pesant 724g. En plus du médicament, chaque comprimé contient 8 mg de stéarate de magnésium. On recouvre ensuite les comprimés de la façon classique. EXEMPLE -4 On prépare un lot de 560 comprimés de chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle revêtus d'une pellicule de la façon suivante: on place 250 g de chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzgpénicillinate de pivaloyloxyméthyle dans la cuve d'un mélangeur planétaire de capacité appro priée. Tout en mélangeant à faible vitesse, on ajoute lentement 150 ml d'isopropanol jusqu'à ce qu'une granulation dense et humia de se soit formée. La masse contenant l'alcool est tamisée à l'état humide à travers un tamis en acier inoxydable nO 10 et on sèche en four à 32-340C, pendant 16 à 18 heures. On fait ensuite passer la matière séchée à travers un tamis en acier inoxydable, nO 20. On place à nouveau la matière dans le mélangeur planétaire où l'on ajoute 2,25g de stéaratesde magnésium et on mélange le système pendant 2 minutes. On presse des comprimés pesant 375 mg et contenant 371 mg de chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzyl- pénicillinate de pivaloyloxyméthyle et 4 mg de stéarate de magnésium au moyen d'une machine à pastiller classique et on les recouvre ensuite d'une pellicule de la façon bien connue dans cette industrie. REVENDICATIONS 10) - Procédé de préparation d'un comprimé pharmaceutique à forte teneur en chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzyl-pénicillinate de pivaloyloxyméthyle, dont la densité apparente est de 0,410 à 0,640 g/ml, caractérisé en ce que (a) on triture l'antibiotique solide, non tassé, pratiquement pur, dont la densité est inférieure à 0,2 g/ml avec un alcanol inférieur, environ à la température ambiante, pour augmenter sa densité apparente; (b) on sèche le mélange contenant l'alcool pour chasser l'alcanol inférieur; (c) on mélange du stéarate de magnésium avec la matière séchée provenant de ltét & e précédente qui a une densité volumique de 0,410 à 0,640 g/ml; et (d) on presse le mélange constitué par du stéarate de magnésium et du chlorhydrate de -D ( alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle tassé pour former des comprimés. 20) - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'alcanol inférieur est l'éthanol. 30) - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'alcanol inférieur est l'isopropanol. 4 ) - Procédé selon la revendication 3, caractérisé ea-rce qu'on utilise de 14 à 60 ml d'isopropanol pour 100 g de chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. 50) - Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise de 0,28 à 2,8g de stéarate de magnésium pour 100 g de chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. 60) - Procédé pour augmenter la densité apparente du chlorhydrate de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle antibiotique non tassé pour avoir une densité finale de 0;410 à 0,640 g/ml, caractérisé en ce qu'on aJoute un alcanol inférieur à l'antibiotique solide pratiquement pur non tassé, dont la densité volumique est inférieure à 0,2 g/ml, on triture ces composants environ à la température ambiante et on sèche le mélange pour chasser l'alcanol inférieur. 70) - Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on utilise de 14 à 60 ml d'alcanol inférieur pour 100 g de D-(-)-alpha-aminobenzylpénicillinate de pivaloyloxyméthyle. 80) - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'alcanol inférieur est l'éthanol. 9 ) - Procédé selon la revendication T, caractérisé en ce que l'alcanol inférieur est l'isopropanol.