FR 2283129 A1 19760326 FR 7407043 A 19740301 La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'un dérivé de pyrimidine, la 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimétho- xybenzyl)pyrimidine qui consiste Etape 1 : à faire réagir le 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde avec un malonate de formule (I) dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, et à sou mettre le produit de condensation à une hydrogénation ; Etape 2 : à faire réagir le composé résultant ayant la formule (Il) dans laquelle R est tel que désigné ci-dessus, avec de l'urée ; Etape3 : à faire réagir le composé résultant ayant la formule (III) avec un agent de chloration ; et Etape~ 4 : à soumettre le composé résultant ayant la formule (IV) à une amination, suivie d'une réduction pour donner le composé recherché ayant la formule (v) Dans le but de la présente invention, les produits de départ, c'est-à-dire le 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde et les diesters maloniques (I : R = CH3, C2H5, C ), peuvent être ceux disponibles dans le commerce, soit tels qu ils sont présentes, soit après une purification ordinaire, si on le désire. La première étape du présent procédé se compose de deux réactions successives, ctest-à-dire une condensation du 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde avec un malonate pour donner un composé de benzylidène de formule (VI) où R est tel que désigné ci-dessus, et une hydrogénation catalytique du composé de benzylidène (VI) pour donner un composé de benzyle correspondant (II). La première moitié de cette étape, la condensation du benzaldéhyde et du malonate, peut être réalisée en accord avec des techniques classiques pour la condensation de Knoevenagel bien connue (voir Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Vol. 15, page 204 (1967)). Le catalyseur à utiliser dans la condensation peut etre une base faible, telle qu'une amine primaire ou secondaire (par exemple, la méthylamine, la n-butylamine, l'aniline, la diéthylamine, la pipéridine), la pyridine, l'ammoniac ou l'acétate d ammonium, parmi lesquelles la pyridine et la pipéridine sont particulièrement préférées. Atitre de variante, une résine échangeuse dotions peut être utilisée comme catalyseur à la place des bases indiquées ci-dessus à titre d'exemples.Généralement, on recommande d'utiliser, comme solvant de réaction, un solvant convenable non miscible à l'eau, tel que le benzène, le toluène, le chloroforme ou l'hexane. Cependant, si on le désire, on peut aussi employer d' autres solvants organiques, tels que des éthers (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane, l'éther diéthylique) ou des alcools (par exemple le méthanol, méthanol, le propanol, le butanol). L'addition d'une faible quantité d'acide carboxylique (par exemple l'acide acétique) au milieu réactionnel peut améliorer le rendement. La condensation se déroule de manière satisfaisante à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du solvant employé et peut être achevée en quelques heures jusqu a 20 heures. La dernière moitié de cette première étape, l'hydrogénation catalytique, peut être effectuée sans difficulté sous un courant d'hydrogène, en présence d'un catalyseur convenable. Dans cette hydrogénation, on peut utiliser tout catalyseur bien connu comme convenant à l'hydrogénation de doubles liaisons du type stilbène ou conjuguées avec le groupe carbonyle. Des exemples de ces catalyseurs sont des catalyseurs au palladium, des catalyseurs au platine, des catalyseurs au nickel et des catalyseurs au rhodium. Des techniques classiques pour l'hydrogénation catalytique peuvent être appliquées avec succès. La seconde étape est la condensation du malonate de benzyle (II) avec l'urée. Cette réaction est une variation de celles qui ont été appliquées en général pour la préparation des dérivés d'acide barbiturique. Dans le présent cas où la combinaison des produits réagissants est dlfférente de celle pour des préparations classiques d'acides barbituriques, la condensation se déroule régulièrement pour donner le dérivé de benzylpyrimidine (III) avec un bon rendement.La condensation peut eAtre réalisée entre 80 et 1200C, de préférence entre 90 et 110 0C, pendant plusieurs heures, en présence d'un alcoolate de métal alcalin, particulièrement le méthylate, l'éthylate ou le t-butylate de sodium ou de potassium, dans un solvant correspondant à l'alcoolate employé, c'est-à-dire le méthanol, l'éthanol ou le t-butanol. La troisième étape est la chloration du dérivé de benzyl- pyrimidine (III) avec un agent de chloration. Cette étape consiste à remplacer les trois groupes hydroxyles sur le noyau de pyrimidine par des atomes de chlore, et on peut utiliser d'une manière Sa- tisfaisante n'importe lequel des agents bien connus pour cette chloration, par exemple 1' oxychlorure de phosphore et le pentachlorure de phosphore. Plus particulièrement, l'utilisation d'oxychlorure de phosphore est préférée. La réaction peut être obtenue simplement en chauffant un mélange de dérivé de benzylpyrimidine (III) avec l'agent de chloration. Dans la quatrième étape, le composé trichloré (IV) préparé ci-dessus est soumis à une amination pour remplacer sélectivement deux substituants chlore en position 2 et 4 par des groupes amino, et, ultérieurement, à une élimination réductrice du substituant chlore restant à la position 6. L'amination sélective peut être réalisée par chauffage d'un mélange du composé trichloré ("r) avec une solution alcoolique d'ammoniac entre 140 et i8o0c pendant plusieurs heures. Dans ces conditions, l'amination a lieu à l'exclusion de l'atome de chlore de la position 6 pour donner le dérivé de 2,4-diamino-6 chîcropyrimidine. Lut atome de chlore restant est ultérieurement éliminé au moyen d'une réduction par une combinaison de zinc avec de l'eau ou de l'ammonique, ou par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur au palladium. Lorsquton utilise ce dernier mode opératoire, le catalyseur au palladium peut être supporté par un support convenable dont des exemples comprennent le palladium-carbone, le palladium-carbonate de calcium, le palladium-sulfate de baryum et le palladium-carbonate de strontium. En outre, on préfère avoir un accepteur de protons tel que l'oxyde de baryum, l'oxyde de magnésium ou un alcali (par exemple la potasse), le carbonate de sodium, ajouté au milieu réactionnel. Généralement, ni le chauffage, ni la compression n'est essentiel. Comme on Ita décrit ci-dessus, le procédé de la présente invention comprend quatre étapes successives et chaque produit intermédiaire peut être utilisé même sans purification comme matière de départ dans l'étape ultérieure. Ainsi, le fait de savoir si on purifie ou non un intermédiaire avant l'étape suivante doit être déterminé en considérant bien le plan total pour les modes opératoires pratiques utilisés. Le produits la 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)py- rimidine, est bien connu pour avoir une activité antibactérienne marquée et renforcer l'activité antibactérienne de produits pharmaceutiques dits "sulfa", tels que le sulfisoxazole, le sulfaméthoxazole et la sulfadiméthoxine, lorsqu'il est administré avec ces produits de manière concomitante. L'exemple suivant illustre comment le procédé de la présente invention peut être réalisé. EXEMPLE Un mélange de 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde (5,494 g), de malonate de diéthyle (4,004 g), de pipéridine (256 mg), d'acide acétique (120 mg) et de benzène sec (20 ml) est agité à la température ambiante toute la nuit, et puis chauffé au reflux pendant 3 heures et demie, alors que liteau, formée comme sous-produit, est continuellement séparée par distillation sous forme d'un mélange azéotropique. Après avoir été refroidi, le mélange réactionnel est dilué avec de l'éther et agité avec une solution à 5 ss de sulfite acide de sodium pour récupérer l'aldéhyde non transformé.La couche éthérée est lavée à l'eau avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau successivement, séchée et concentrée pour laisser du 3,4,5-triméthoxybenzylidènemalonate de diéthyle (7,645 g) sous for me d'huile jaune pâle. IR # mafixlm 1729, 1631 cm 1. RMN # (CCl4)ppm, max 1,93 et 1,33 (COOCH2CH3; triplet, J = 7,2 Hz), 3,76 (4-CH3O; singlet), 3,79( 3- et 5-CH3O; singlet), 4,24 (COOCH2CH3: quadruplet, J = 7,2 Hz), 6,68 (2 et 6-H; singlet), 7,49 (Ar-CH=; singlet). Analyse calculée pour C17H22O7 C, 60,34 ; H, 6,55 Trouvé : C, 60,37 ; H, 6,71. Dans une solution du benzylidènemalonate indiqué ci-dessus (7,545 g) dans l'acétate d'éthyle (35 ml), on ajoute du palladium à 10 % - carbone (0,2 g), et le mélange est agité avec de l'hydro- gène à environ 40 C pendant 2 heures. Après enlèvement du catalyseur par filtration, le filtrat est concentré et le produit brut résultant est recristallisé dans l'hexane pour donner du 3,4,5-triméthoxybenzylmalonate de diéthyle (7,349 g) dont le point de fusion est 78-78,5 C, IR #max Nujol 1734 cm-1. RMN # (CCl4) ppm, 1,20 (COOCH2CH3; triplet, J = 7,2 Hz), 3,02 (Ar-CH2-CH ; type AB2, J = 7,6 Hz), 3,43 (Ar-CH2-CH; type AB2, J = 7,6 Hz), 3,67 (4-CH3O; singlet), 376 (3- et 5-CH30 ; singlet), 4,12 (COOCH2CH3 ; quadruplet, J = 7,2 Hz), 6,32 (2- et 6-H; singlet). Analyse calculée pour C17H24O7 C, 59,99; $h, 7,11 Trouvé : C, 60,06 ; H, 7,22. Dans un mélange de sodium (127 mg) et d'éthanol anhydre (11 ml), on ajoute le benzylmalonate indiqué ci-dessus (1,70 g) et de l'urée en poudre (331 mg), et le mélange est agité à 90 C pendant 5 heures. Ensuite, le mélange est concentré jusqu'à approximativement la moitié du volume. Après addition d'eau (10 ml), la solution est réglée à un pH de 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré, lavée au dichlorométhane pour retirer les impuretés indésirables et concentrée sous pression réduite pour donner l'acide 3,4,5-triméthoxybenzylbarbiturique (1,077 g) sous forme d'une substance amorphe. IR #maxNujol 3555, 3445, 3115, 1698-1590 cm-1. Un mélange de l'acide barbiturique indiqué ci-dessus (206 mg), d'oxychlorure de phosphore (1,0 ml) et de diméthylaniline (80 mg) est chauffé à 1300C pendant 45 minutes. Après la réac tison, le mélange est concentre à sec sous pression réduite. On ajoute au résidu de l'eau et de la glace, puis le mélange est extrait à l'éther. L'extrait est lavé à l'eau, séché avec du sulfate de sodium anhydre et le solvant est retiré pour laisser un résidu cristallin qui est recristallisé dans l'éther pour donner la 2,4J6-trichloro-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)pyrimidine (204 mg) sous forme d'écailles incolores dont le point de fusion est 120-120,5 C. IR#max Nujol 1603 cm-1. RMN # (CCl4) ppm, 3,71 (4-CH3O; singlet), 3,78 (3-et 5-CH3O; singlet), 4,12 (Ar-CH2; singlet), 6,37 (2- et 6-H singlet). Analyse calculée pour C14H13N2O3Cl: C, 46,24 ; H, 3,60 ; N, 7,70 Trouvé : C, 46,20 ; H, 3,72 ; N, 7,69. Dans une solution du composé trichloré indiqué ci-dessus (105 mg) dans méthanol anhydre (1 ml), on ajoute une solution éthanolique d'ammoniac qui est préparée en saturant de l'éthanol (14 ml) à -12 C avec de l'ammoniac, et le mélange est agité à 1421430C pendant 8 heures dans un autoclave. Après concentration, la poudre marron jaunâtre pâle (132 mg) est lavée avec de l'acétone chaude, et les cristaux insolubles sont rassemblés par filtration pour donner la 6-chloro-2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)py- rimidine (89,4 mg) sous forme de prismes incolores dont le point de fusion est 224-2250C. IRv Nujol 3450. 3320, 3180, 1663, 1638 cm-1.RMN # (a6-DMSO) ppm, 3,62 (4-CH3O, singlet), 3,71 (3- et 5 CH5O ; singlet), 3,73 (Ar-CH2; singlet), 6,09 et 6,40 (2- et 4-NH2), 6,53 (2- et 6-H; singlet). Analyse calculée pour C14H17N4O3Cl; C, 51,77 ; H, 5,28 ; N, 17,25 Trouvé : C, 51,98 ; H, 5,56 ; N, 17,43. Dans une solution du composé 6-chloro-2,4-diaminé (160 mg) dans méthanol (150 ml), on ajoute une autre solution de carbonate de sodium (52 mg) dans l'eau (2 ml) et du palladium à 10 ,- carbone (150 mg), et le mélange est agité avec de l'hydrogène à la température ambiante pendant 3 heures. Après enlèvement du catalyseur, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. A la poudre blanche résiduelle (200 mg), on ajoute de l'eau refroidie (10 ml). la matière insoluble est rassemblée par filtration, lavée à l'eau et séchée. La recristallisation dans l'acétone donne la 2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)pyrimidine (128 mg) sous forme de prismes incolores dont le point de fusion est 197-l980C. IR #max Nujol 3460, 3300, 1655, 1638, 1597, 1570, 1237, 1131 cm 1 max La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation. d'un dérivé de pyrimidine, caractérisé en ce qu'il consiste Etape 1 : à faire réagir du ),4,5-triméthoxybenzaldéhyde avec un malonate de formule (I) dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, et à sou mettre le produit de condensation à une hydrogénation ; Etape 2 : à faire réagir le composé résultant ayant la formule (II) dans laquelle R est tel que spécifié ci-dessus, avec de l'urée ; Etape 3 : à faire réagir le composé résultant de formule (III) avec un agent de chloration ; et Etape 4 : à soumettre le composé résultant de formule (lu) : à une amination, suivie d'une réduction pour donner le composé recherché ayant la formule (V) : 2 - A titre de produit industriel nouveau, 2,4-diamino5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)pyrimidine obtenue par le procédé selon la revendication 1.