FR 2282265 A1 19760319 FR 7428849 A 19740822 La présente invention concerne un nouveau médicament pour le traitement des affections fongiques, des affections virales des yeux, de la peau, des muqueuses et des affections aiguës des voies respiratoires. Conformément à l'invention, le médicament indiqué contient à titre de principe actif la 2,4,6 - triiodorésorcine de formule générale suivante en association avec une matière de base d'onguent pharmaceutique. Le médicament proposé a un effet thérapeutique stable pour le traitement des affections fongiques de la peau. L'étude de l'activité antifongique du médicament a mis en évidence qu'il est doué d'une action fongistatique vis-à-vis des champignons pathogène en concentrations bactériostatiques minimales suivantes s Microsporum lanosum - 125 g/cm ; Trichophyton gypseum - 250 mg/cm ; Achorion Schönleini 62 g/cm ; Actinomyces - 500 g/cm ; Candida albicans ; 250 g/cm , Aspergillus niger - 1000 g/cm . En outre, le médicament à une concentration de 250 cm3 présente une activité fongicide à ltégard des champignons pathogène Microsporum lanosum et Candida aibicans. Au cours d'essais effectués sur le cobaye, avec une microsporie expérimentale de la peau, on a étudié l'activité thérapeutique d'un onguent du médicament à des concentrations de 1, 0,5, 0,25, 0,1, 0,05% en poids. L'étude a porté sur 49 animaux pesant 200 à 250 grammes. Les cobayes ont été infectés par friction d'une suspension du champignon pathogène Microsporum lanosum sur une zone scarifiée de la peau, préalablement épilée à la main. Au bout de 10 à 12 gaurs un processus infectieux s'est développé à l'endroit de la friction. L'examen de cet endroit à l'aide d'une lampe luminescente a montré une luminescence verdâtre. Dès ce moment, le traitement des animaux a été entrepris. Un effet therapeutique a été constaté chez les animaux traités par un onguent contenant 1, 0,5 et 0,25% en poids de médicament. La luminescence des foyers d'infection a cessé 3 semaines après le début du traitement. L'examen microscopique des poils n'a montré aucun champignon pathogène.Les onguents à o,1 et 0,05% en poids de médicament se sont révélés inefficaces. On a observé chez les animaux traités par ces onguents et chez les animaux non traités une affection fongique de la peau au bout de 4 à 5 semaines. L'efficacité thérapeutique élevée du médicament, qui s'est manifestée lors de l'emploi des onguents à 1, 0,5 et 0,25% en poids, distingue ce médicament d'une façon avantageuse en comparaison d'autres médicaments antifongiques tels que l'amycazole (5% en poids), ltoctathione (3% en poids), etc. L'activité fonctionnelle du médicament vis-à-vis du champignon levuriforme Candida albicans indique la possibilité d'employer l'onguent du médicament non seulement contre les mycoses provoquées par les dermatophytes, mais aussi les candidamycoses, ce qui est très important, étant donné que les candidamycoses résistent bien au traitement par des médicaments antifongiques connus. Le médicament en question exerce également une forte action antivirale à l'égard de certaines souches du virus de l'herpès simple. On connaît à l'heure actuelle un médicament pour le traitement de l'affection virale herpétique des yeux, la 5iodo-2'-désoxyuridine (Kérécide, Idoxuridine). Ce médicament exerce une action mutogène, aussi a-t-on constaté l'accoutumance du virus herpétique à l'effet de celui-ci. L'étude de l'action antivirale du médicament proposé a été effectuée à l'égard du virus de l'herpès simple. Le médicament a été essayé sur un modèle le kératite du lapin provoquée par des souches de l'herpès simple "Ela-5699" "I-C" et "Koptvv". Le produit viral a été employé sur des lapins de l'espèce des chinchillas, pesant 1,5 à 2 kg et anesthésiés au dicaine, en l'appliquant sur la cornée scarifiée des yeux. Au bout de 48 à 72 heures des signes cliniques de kératite ont été notés chez les lapins. Le caractère herpétique de l'infection a été confirmé par l'apparition de l'infection herpétique au cours d'une contagion intracéébrale de souris blanches ou des cornées d'autres lapin au moyen d'une suspension de matière de raclage de la cornée et de la conjonctive de l'oeil malade du lapin. Le médicament a été employé sous forme de suspension à 0, ou 0,25% en poids de principe actif dans l'eau ou sous forme d'onguent à 0,5. Le médicament a été administré par instillations, à raison d'une goutte de suspension, ou en introduisant dans le sac conjonctival 70 ml d'onguent du médicament 4 à 5 fois par jour. Le traitement a débuté dès le moment du développement des signes cliniques de la kératite chez les lapins et a été poursuivi jusqu'à la guérison complète des lapins. Des substances de base correspondantes ont été administrées dans les mêmes conditions à des lapins témoins. En outre, on a effectué une étude comparative de l'activité anti-herpétique du produit médicamenteux de l'invention et celle de la 5-iodo-2'-désoxyuridine (kérécide). L'état des yeux des lapins a té examiné chaque jour visuellement et à l'aide d'une loupe et d'éclairage focal. Pour révéler les défauts de l'épithélium, la surface de la cornée a été colorée avec une solution à 1% de fluorescéine de sodium. Pour évaluer l'effet thérapeutique du médicament, on a calculé les indices moyens de la gravité de l'évolution clinique de la maladie d'après la gravité globale des symptômes individuels de la maladie.Conformément au système d'appréciation en trois notes, on a pris en considération la gravité de l'évolution des symptômes suivants : l'oedème et l'hyperémie des paupières, l'hyperémie et l'infiltra- tion de la conjonctive, la sécrétion du sac conjonctival, l'importance de l'infiltrat et de l'ulcération sur la cornée, l'épanouissement des vaisseaux sur la cornée, les symptômes d'inflammation de l'iris. Trois séries d'expériences ont été réalisées sur 40 lapins (80 yeux), dont 24 (48 yeux) ont reçu le médicament, 12 (24 yeux) ont servi au contrôle et 4 (8 yeux) ont reçu le kérécide par instillations. On a constaté que l'utilisation du médicament à une concentration de 0,5 ou de 0,2tu permet d'obtEnir un effet thérapeutique très net. La durée de la guérison clinique de la kératite a diminué de 2 fois et plus en comparaison de celle des témoins. L'opacité cicatricielle de la cornée s'est révélée moins marquée que chez les témoins. L'examen au microscope des yeux des animaux au bout de 12 jours après le début du traitement avec le médicament n'a montré aucun défaut dans l'épithélium pavimenteux à couches multiples, l'épaississement de la cornée étant égal sur toute l'étendue. On n'a pas noté de signes d'épithélisation anormale et de formation du tissu cicatriciel avec épanouissement des vaisseaux et des fibroblastes. L'oedème du cul-de-sac conjonctival et de la conjonctive du globe de l'oeil ainsi que l'hémophtalmie et les leucocytes granulés étaient absents. Seules des acculumations peu considérables et temporaires de cellules rondes étaient présentes. On a observé chez les animaux de contrôle un oedème prononcé du cul-de-sac conjonctival et de la conjonctive du globe de l'oeil ainsi que l'hyperémie et l'infiltration de préférence par des leucocytes à noyaux segmentés. La cornée présentait des défauts de l'épithélium de revêtement avec accumulation de cellules rondes et de cellules allongées du type fibroblaste. L'étude comparative du médicament de l'invention et du kérécide (5-iodo-2'-désoxyuridine) a montré que, grâce au traitement par le médicament proposé, le processus infectieux se terminait vers le 19ème jour, tandis que lors du traitement au kérécide il ne se terminait que vers le 41émue jour. La guérison des témoins a eu lieu au bout du 48ème jour après le moment d'infection. La longue durée de guérison des lapins traités avec le kérécide s'explique par l'apparition d'une récidive chez l'un de ces animaux. La concentration de 0,5% de médicament s'est révélée plus efficace que celle de 0,25 lors du traitement des lapins avec la kératite herpétique expérimentale. L'etude de l'activité du médicament vis-à-vis du virus de la grippe, type A, (souche PR-8, type A2 Hong Kong) 68, a révélé une forte activité virulicide au cours d'essais in vitro. On a mélangé, dars des tubes d'essai, des volumes égaux de diverses concentrations de suspensions du produit dans une solution tampon de phosphate (pH " 7,2 à 7,4) et de diverses dilutions du virus de la grippe APR-8. On a maintenu le mélange pendant une heure à une température de +120C à + 14 C. Des mélanges de dilution du virus dans une solution tampon de phosphate ont servi au contrôle. L'évaluation de l'activité virulicide du produit a été faite par infection intra-nasale desouris blanches avec les mélanges obtenus (0,05 ml) et par observation de leur survie pendant 2 semaines. L'authenticité des résultats a été confirmée par des essais réitérés. On a constaté que le médicament à une dose de 0,05 ag neutralise complètement les propriétés infectieuses d'une dose, léthale à 100% pour la souris, de virus de la grippe. On n'a décelé aucune action inhibitrice du médicament sur la croissance du virus de la grippe dans les embryons de poules et aucune action curative sur la souris atteinte de pneumonie grippale. Il n exerce également aucune action bactériostatique vis-à-vis des agents d'infections bactériennes aigues, et exerce une action bactériostatique vis-à-vis du bacille de la tuberculose en dilution à 1:8000. La dose maximale du médicament toléré par la souris blanche en cas d'administration quotidienne per os pendant 5 jours est de 500 mg par kg de poids corporel, la dose mortelle minimale étant de 1000 mg7kg. L'action locale et résorbante d'onguents à 1 et à 0w5 de médicament a été étudiée sur des rats blancs bâtards et des lapins de 11 espèce des chinchillas. L'onguent à 1 a été déposé sur la peau de la queue et sur la surface latérale tondue du corps du rat (200 mg d'onguent sur une surface de 9 cm2). Chez les lapins, un onguent à 1% a été déposé sur la peau intacte et scarifiée (800 mg d'onguent sur une surface de 25 cm2). Une quantité égale de la matière de base de l'onguent a été déposée sur des endroits symétriques de la peau. Pour mettre en évidence l'action de l'onguent de l'invention sur les tissus de l'oeil, des onguents à 0,5 et à 1% ont ét'é introduits dans le sac conjonctival. Pour le contrôle on a étudié l'action de la matière de base. Le médicament a été administré une fois par jour pendant 2 mois. Une observation systématique du comportement, de l'état général ainsi que des modifications du poids des animaux a été réalisée pendant la duré de l'essai. On a effectué un examen de la teneur en protéine de l'urine. On n'a constaté aucun changement du comportement et de l'état général des animaux après l'application d'onguents à 0,5 et à 1% du médicament de l'invention sur la peau et derrière les paupières. Un gain pondéral égal a été enregistré dans les groupes traités et témoin. On n'a pas noté d'augmentation de la teneur en protéine de l'urine. On n'a décelé aucune manifestation pathologique dans les viscères des animaux sacrifiés le lendemain de l'arrat de l'application du médicament. La zone cutanée soumise au traitement et les endroits limites étaient restés inchangés. On a constaté que la peau ne portait aucune trace notable de pigmentation, de desquamation, de modifications d'épaisseur de l'épiderme ou d'irritation.L'hyperémie des vaisseaux sur les endroits traités par le médicament était la même que dans les endroits témoins. L'examen microscopique des coupes de peau colorées par l'hématoxyline-éosine (coupes de la peau sur laquelle on avait effectué une onction de l'onguent à 1% de médicament pendant 2 mois) n'a montré aucune modification de la structure des couches de la peau et des follicules pileux. On n'a pas observé d'irritation après l'application du médicament sous forme d'onguents à 0,5 et à 1% dans le sac conjonctival du lapin chaque jour pendant 2 mois. On n'a pas noté de différence dans la largeur de la fente palpébrale et des muqueuses oculaires entre les groupes d'animaux testés et témoins. Lors de l'introduction goutte à goutte d'une solution à 1% de fluorescéine de sodium dans l'oeil on n'a observé' aucun endroit coloré par la fluorescéine tant sur la conjonctive que sur la cornée. L'examen microscopique des coupes du globe de l'oeil des lapins (coupes colorées avec de l'hématoxyline-ésoine) après l'application d'onguents à 0,5 et à 1% de médicament n'a révélé aucune différence entre l'oeil des animaux testés et celui des témoins. Le médicament proposé renferme comme principe actif la 2,4,6 -triiodorésorcine associée à une matière de base d'onguent pharmaceutique. Conformément à l'invention, le médicament contient en tant que matière de base d'onguent pharmaceutique, de préférence, une matière de base contenant les constituants suivants (en grammes) : émulgateur diéthyleneglycol-stéarate 18,0 laurylsulfate de sodium 0,2 huile d'olive ou de pêche 10,0 métabisulfite de sodium 0,2 nipagine 0,15 nipasol 0,05 eau distillée jusqu'à 100 Le médicament en questioncontient le principe actif de préférence à raison de 0,5 ou 1% en poids. Pour le traitement des affections fongiques de la peau on utilise un onguent à 0,5 ou à 1%, que l'on dépose sur les endroits affectés de la peau 2 fois par jour durant 2-3 semaines, et en cas de besoin, pendant une période plus longue La cure est déterminée en fonction de la guérison clinique et la disparition de l'excitateur dans le foyer d'affection. Pour le traitement des affections herpétiques des yeux (kératite herpétique, kérato-conjonctivite due à un adénorivus) on utilise un onguent à 0,25 ou à 0,5 de médicament en l'appliquant sur le sac conjonctival 3 ou 4 fois par jour, pendant 10 à 12 jours et au besoin pendant une période plus longuet jusqu'à guérison. Pour le traitement de la stomatite herpétique on effectue des onctions quotidiennes des endroits affectés de la muqueuse de la cavité buccale avec un onguent à 0,25 ou à 0,5%0 2 ou 3 fois par jour et åusqutà guérison (10 à 14 jours). Pour le traitement des affections génitales herpétiques on enduit les endroits affectés d'un onguent à 0,25 ou à 0,5s, ou ou trois fois par jour pendant 10 à-f2- aours et au-~besoin pendant une période plus longue, jusqu'à guérison. Pour le traitement des affections virales de la peau (herpès simple, herpès zoster, verrues vulgaires, varicelle) on effectue des onctions quotidiennes des endroits affectés avec un onguent à O,5 ou à 1%, dans ou trois fois par jour, pendant 1 à 3 semaines, jusqu'à guérison. il est avantageux de préparer le principe actif du médicament proposé par induration de la résorcine au moyen de chlorure d'iode au sein d'acide chlorhydrique dilué, à une température pouvant aller jusqu'à 600C. La préparation du médicament est réalisée par des procédés connus. Le médicament objet de l'invention ne donne pas lieu à des incidents secondaires. il est conservé à l'abri de la lumière, liste B. La durée de conservation est de 6 mois. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation décrit et représenté qui n'a été donné qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Médicament pour le traitement des affections fongiques, des affections virales des yeux, de la peau, des muqueuses, et des affections aiguës des voies respiratoires, caractérisé en ce qu'il est constitué du principe actif 2,4,6 - triiodorésorcine de formule générale en association avec une matière de base d'onguent pharmaceutique. 2. Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la matière-de base précitée comprend les constituants suivants (en grammes) : émulgateur diéthylèneglycol-stéarate - 18,0 laurylsulfate de sodium - 0i2 huile d'olive ou de puche - 19,0 métabisulfite -de sodium - 0,2 nipagine - 0,15 nipasol - 0,05 eau distillée jusqu'à 100 3. Médicament suivant l'une des revendications t et 2, caractérisé en ce qu'il eontient ledit principe actif à raison de 0,5% en poids. 4. Médicament suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif à raison de 1% en poids.