FR 2275438 A1 19760116 FR 7421424 A 19740620 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur Jean BUENDIA et Mademoiselle Jeanine SCEAIBAR, a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide prostanoique. L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation des dérivés de l'acide prostanoSque de foitule générale I: dans laquelle R représente un atome dthydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5, n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4, R' est soit un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et pouvant éventuellement comporter une double liaison, et de leurs sels lorsque R représente de l'hydrogène, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale II :: dans laquelle R, m et n ont la signification précitée, avec un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule générale : dans laquelle R, m et n ont la signification précitée, que l'on traite par un dérivé organomagnésien de formule R' Mg X dans laquelle X représente un atome d'halogène et R' a la signification déjà donnée, pour obtenir un mélange de produits ayant la formule générale mélange que l'on peut éventuellement séparer en chacun des produits qui le constituent, puis que l'on traite le mélange précédent des produits de formule IV ou l'un de ces produits par un acide pour obtenir un mélange de produits ayant les formules générales correspondant à des produits de formule générale I ou pour obtenir l'un de ces produits, le mélange pouvant être éventuellement sépare en chacun des produits qui le constituent, mélange ou produits que l'on peut salifier, si désiré, par les méthodes usuelles quand R = E. Parmi les valeurs que peut prendre le radical R, on citera le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou terbutyle et parmi les valeurs que peut prendre le radical Rt, on citera le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, terbutyle, vinyle, butényle, éthynyle, propargyle, cyclohezyle ou 3-cyclo- hexènyle. Parmi les sels que peuvent former les produits de formule générale I quand R représente de lthydrogene, on peut citer par exemple les sels minéraux tels que les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium et les sels organiques formes avec les bases organiques aminées. te passage C-s rroduits de formule générale II aux produits de formule générale III se fait à l'aide d'un agent d'oxydation. On utn1ise de préférence le complexe anhydride chromique-pyridine mais on peut utiliser également d'autres agents dtoxydation tels par par exemple l'anhydride chromique dans l'acétone, le bioxyde de manganèse ou l silicate T transformation des produits de formule générale III en produits de formule générale IV est effectuée a' l'aide de dérivés organomagnésiens de formule R' Mg X dans laquelle R' représente soit un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et pouvant éventuellement comporter une double liaison et x représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou l'iode. La réaction est avantageusement effectuée dans un solvant organique tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuran. L'acide que l'on utilise à la fin du procédé pour transformer le groupement hydroxyimnno fixé sur le cycle cyclopentanique en groupement cétonique est de préférence l'acide nitreux en solution aqueuse, mais on peut également utiliser l'acide chlorhydrique aqueux ou acide sulfurique aqueux. Les constituants des mélanges formés par les produits de formule IV et I peuvent être séparés par les méthodes physiques habituelles, en particulier la chromatographie. La salification des produits de formule générale I dans laquelle R représente de l'hydrogène peut être réalisée par les méthodes usuelles. Elle peut etre obtenue, par exemple, par action sur ces acides, d'une base minérale telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou d'une base organique comme la triéthylamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, telsque l'eau, l'éther éthylique, l'éthanoi ou l'acétone. lies produits de formule générale I et leurs sels, lorsque R = H peuvent exister sous formes racémiques ou optiquement actives. lies isomères optiquement actifs peuvent être séparés par les méthodes habituellement employées ; on peut citer, par exemple, le dédoublement des acides à l'aide des sels formés avec des bases optiquement actives ; il en est de même des produits de départ. L'invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule générale I tels que définis comme précédemment, les produits de formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4. Les produits de formule générale II utilisés au départ du procédé de l'invention sont décrits dans la demande de brevet français déposée par la Société demanderesse le 23 Novembre 1972 sous le numéro 72-41604. Ces produits sont préparés par un procédé caractérisé en ce que 12 on fait réagir sur un produit de formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical -tétrahydropyrannyloxy, m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et n est/noXbre entier égal à 2, 3 ou 4, un sel d'hydroxylamine de formule générale H2NOR1 (VI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant un ou deux atomes de carbone. Les produits de formule générale I que permet d'obtenir le procédé qui fait l'objet de la présente invention ont été décrits par la Société demanderesse dans une demande de brevet déposée en France le 27 Décembre 1972 sous le n 72-46324, et dans une demande de certificat d'addition déposée le 2 Janvier 1974 sous le n 74 00044. Ces produits manifestent en pharmacologie des activités hypotensive, contracturante de la musculature lisse et antibronchoconstrictrice. Ces propriétés pharmacologiques les rendent aptes à être utilisés comme médicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension et des troubles circulatoires, ainsi que dans le traitement des effections respiratoires telles que l'asthme par exemple. lie procédé décrit dans ces deux demandes comporte six étapes à partir d'un produit déjà connu pour obtenir les produits de formule générale I. lie procédé de préparation des produits de formule générale I, objet de la présente invention a été trouvé particulièrement avantageux pour obtenir ces produits puisqu'il ne nécessite que trois stades. Ceci entrains un certain nombre d'avantages sur le plan de la réalisation industrielle tant par la mise en oeuvre qui est ainsi largement simplifiée et donc plus économique que par l'amé- lioration du rendement global de la synthèse. lies exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Esemple-1 : (8 RS. 12 RS, 15 i ) (5 Z, 13 E) 15-hydroxy 15-méthyl 9-oxo 5.13-rostadiénoate de méthyle. Stade A : (8 RS, 12 RS) (5 Z , 13 E) 9-hydroxyimino 15-oxo 5,13 rostadiènoate de méthyle : On dissout 300 mg de(8RS, 12RS, 15SR) tZ, 13E) 15-hydroxy 9hydroxyimino 5,1 3-prostadiènoate de méthyle dans un mélange de 6 cm3 de benzène et 6 cm3 dtéther. On ajoute 218 mg de réactif contenant 1 mole d'anhydride chromique dans 2 moles de pyridine à intervalles réguliers six fois en trois heures. Â la fin de l'addition, on laisse en contact encore trois heures. On filtre le mélange réactionnel sur verre fritté et lave le précipité au benzène.Le filtrat est évaporé à sec sous vide sans dépasser 400 C, ce qui donne 208 mg de (8RS, 12RS) (5Z, 13E) 9-hydroxyimino 15-oxo 5,13prostadiènoate de méthyle sous forme d'une huile que lton utilise sans purification pour le stade suivant. Cette huile contient les isomères syn et anti de l'oxime que l'on peut mettre en évidence par chromatographie sur couche mince sur silice (Eluant : benzène-acétate d'éthyle 1-1) 1ec isomère Rf. = 0,36 2ème isomère Rf. = 0,49 Stade B : (8RS, 12RS, 15#) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-hydroxyimino 15-méthyl 5,13-prostadiènoate de méthyle À une solution de 208 mg de produit obtenu au stade précédent dans 3 cm3 de tétrahydrofuran, on ajoute 0,8 cm3 d'une solution 1,7 N de chlorure de méthylmagnésium dans le tétrahydrofuran. On agite pendant quarante-cinq minutes, et verse dans une solution aqueuse de phosphate de sodium. On extrait le mélange à l'éther, lave la phase organique à l'eau et évapore à sec après séchage sur sulfate de magnésium. On purifie le produit obtenu sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate méthyle 6-4,ce qui donne 113 mg de (8RS, 12RS, 15#) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-hydroxyimino 15-méthyl 5,13-prostadiènoate de méthyle sous forme d'une huile jaune plie. Chromatographie sur couche mince sur gel de silice (Eluant : benzène acétate d'éthyle 7-3) Rf. n 0,5. Stade C : 8RS, 12RS, 15#) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-hydroxyimino 15-méthyl 9-oxo 5,13-prostadiènoate de méthyle : On dissout 172 mg de produit préparé selon le mode opératoire précédent dans 9 cm3 d'une solution de nitrite de sodium à 10 % dans le mélange eau-méthanol 1-1. On ajoute 4,5 cm3 dtacide acétique aqueux à 50 % et agite pendant une nuit. On évapore l'éthanol sous pression réduite, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation à sec, on chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4. On obtient 77 mg de (8RS, 12RS, 15#) (5Z, 13E) 15- hydroxy 15-méthyl 9-oxo 5,13-prostadiènoate de méthyle sous forme d'une huile Jaune pale. Chromatographie sur couche mince sur gel de silice (Eluant : cyclohexane-acétate dtéthyle 1-1) Rf. = 0,5. Le produit utilisé au départ du stade A peut titre obtenu de la manière suivante On ajoute 605 mg de (8RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-oxo 5,1 3-prostadiènoate de méthyle dissous dans 8 cm3 de méthanol et 8 cm3 d'eau à un mélange de 605 mg d'acétate de sodium et 600 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine. On agite la solution obtenue pendant une heure trente minutes puis on évapore les solvants sous vide. On reprend le résidu à l'eau et à l'éther, on sépare la phase organique que l'on lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther, on chromatographie le résidu sur silice à Itaide d'un mélange benzène-acétate d'éthyle 7-3.On recueille successivement deux fractions huileuses pures qui sont les isomères syn et anti du (8RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-hydroxyimino 5,13-prostadiènoate de méthyle. Chromatographie en couche mince sur silice (Eluant : bsnzène- acétate d'éthyle 1-1). 1er isomère : Rf. = 0,3 2ème isomère : Rf. = 0,4 Exemple 2 : (8RS, 12RS, 15#) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-oxo 15-vinyl 5,13-prostadiènoate de méthyle : En opérant comme aux stades B et C de l'exemple précédent, mais en utilisant du bromure de vinylmagnésium, on obtient le (8RS, 12RS, 15#) (5Z, 13E) 15-hydroxy 9-oxo 15-vinyl 5,13 prostadiènoate de méthyle sous forme dtune huile jaune pale. Chromatographie sur couche mince sur gel de silice (Eluant benzène-acétate dtéthyle 9-1) Rf. = 0,2 Exemple 3 : (8RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 15-éthynyl 15-hydroxy 9oxo 5,13-prostadiènoate de méthyle et (8RS, 12RS, 15RS) 5Z, 13E) 15-éthynyl 15-hydroxy 9-oxo 5,13-prostadiènoate de méthyle : En opérant comme aux stades B et C de l'exemple 1, mais en utilisant du bromure dtéthynylmagnésium, on obtient après chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange bensène- acétate d'éthyle 8-2 le (8RS, 12RS, 15RS) (5Z, 13E) 15-éthynyl 15- hydroxy 9-oxo 5,13-prostadiènoate de méthyle et le (8RS, 12RS, 15SR) (5Z, 13E) 15-éthynyl 15-hydroxy 9-oxo -5,13-prostadiènoate de méthyle. Le premier produit a, en chromatographie sur couche mince sur silice (Eluant : benzène-acétate d'éthyle 8-2) un Rf. de 0,34, le second un Rf. de 0,28 REVENI)ICATIONS 1. Procédé de préparation des dérivés de acide prostanolque de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier égal i3, 4 ou 5, n est un nombre entier égal i2, 3 ou 4, Rt est soit un radical alcoyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et pouvant éventuellement comporter une double liaison et de leurs sels lorsque R représente de l'hydrogène, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale Il dans laquelle R, m et n ont la signification précitée, avec un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule générale : dans laquelle R, m et n ont la signification précitée, que l'on traite par un dérivé organomagnésien de formule R' Mg X dans laquelle X représente un atome d'halogène et Rt a la signification déjà donnée, pour obtenir un mélange de produits ayant la formule générale mélange que lton peut éventuellement séparer en chacun des produits qui le constituent, puis que lton traite le mélange précédent des produits de formule IV ou l'un de ces produits par un acide pour obtenir un mélange de produits ayant les formules générales :: correspondant à des produits de formule générale I ou pour obtenir l'un de ces produits, le mélange pouvant être éventuellement séparé en chacun des produits qui le constituent, mélange ou produits que l'on peut salifier, si désiré, par les méthodes usuelles quand R = H. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation que l'on fait réagir sur un produit de formule générale II est le complexe anhydride chromique-pyridine. 3. Procédé selon la revendication l, caractérisé en ce que l'acide que l'on fait réagir sur un produit de formule générale IV est l'acide nitreux en solution aqueuse. 4. A titre de produits industriels nouveaux, nécessaires pour la préparation des produits de formule générale I tels que définis à la revendication I, les produits de formule générale : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, m est un nombre entier égal à 3, 4 ou 5 et n est un nombre entier égal à 2, 3 ou 4.