FR 2280370 A1 19760227 FR 7426753 A 19740801 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'azétidinol, à un procédé de préparation de ceux-ci et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupement aminé de formule R5 et R6, identiques ou différents, étant alcoyle ou formant avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de 5 à 7 chaînons incorporant éventuellement, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène ou un autre atome d'azote qui peut etre substitué par un alcoyle, R2 et R3, identiques ou différents, sont alcoyle ou aryle, notamment phényle ou naphtyle éventuellement subsitué par un ou plusieurs substituants, ou forment ensemble et avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un mono- ou polycarbocycle saturé de 4 à 12 atomes de carbone, R4 est l'hydrogène ou un groupe de formule -L-R7 dans laquelle L est carbonyle, carbamoyle ou sulfonyle et R7 est alcoylesalcényle, alcinyle, aryle, alcoylaryle, benzyle ou cycloalcoyle, éventullement mono- ou polysubstitué. Génralement, les alcoyle, alcényle et alcinyle qui figurent à la définition ci-dessus ont de 1 à 20 et mieux de 1 à 10 atomes de carbone, disposés en chaîne linéaire ou en ramification. Les plus simples ont jusqu'à 6 et mieux 4 atomes de carbone. L'hétérocycle formé avec R5 et R6 peut être avec avantage un noyau pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino. Le monocarbocycle est de préférence un cycloalcoyle, notamment un cyclohexyle, tandis que le polycarbocycle est avantageusement un cycle ponté. R7 est un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique. I1 peut comporter une ou plusieurs insaturations, dont l'une de préférence en bout de chaîne. R7 est aussi avantageusement un cycloalcoyle, un phényle, un tolyle, un naphtyle ou un alcoyl naphtyle.Les halogènes portés par R2, R3 et/ou R7 sont de préférence le chlore, le fluor et le brome. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques et les dérivés d'ammonium quaternaire des composés de formule I. On peut préparer ces composés comme il suit on condense une amine acétylénique de formule sur-une épihalohydrine, notamment sur l'épichlorhydrine, pour obtenir un composé Ia dans lequel Rî et R4 sont de l'hydrogène, et, pour préparer un composé Ib dans lequel R1 est autre que l'hydro- gène et R4 est de l'hydrogène. on effectue une réaction de Mannich entre un composé Ia et une amine tR5R6) MII, tandis que, pour preparer un composé Ic dans lequel R1 est l'hydrogène et R4 est autre que l'hydrogène, on fait réagir un composé Ia sur un réactif de formule (R7~P-)n Y dans laquelle, si L est carbamoyle, P est un atome d'azote, n est égal à un et Y est un carbonyle, alors que si L est carbonyle ou sulfonyle, P est L, n étant alors égal à un quand Y est un atome d'halogène, notamment le chlore, mais égal à deux quand Y est un atome d'oxygène, et, pour obtenir un composé dans lequel ni R1 ni R4 ne sont de l'hydrogène, on effectue soit la réaction de Mannich précitée sur un composé Ic soit la réaction par ledit réactif sur un composé Ib. Ce procédé est illustré par le schéma réaction- nel indiqué a la page suivante. Le premier stade (a) du procédé de l'invention consiste à condenser une amine acétylénique (II) sur une épihalohydrine, notamment I'épichlorhydrine, X représentant alors le chlore. On trouvera un procédé de préparation des amines acétyléniques (II) de départ dans J. Org. Chem. 26 (1961) pages 725 et dans J. Am. Chem. Soc. 75 (1953) page 1653. A titre d'amine acétylénique de départ et pour des valeurs de R2 et R3 differentes, on peut utiliser l'amino-l diméthyl-l, 1 propyne-2, l'amino-l diéthyl-l, 1 propyne-2, l'amino1 éthynyl-l cyclohexane, l'amino-3 méthyl-3 hexyne-l, l'amino-3 méthyl-3 octyne-l, l'amino-3 diméthyl-3, 6 heptyne-l, 1'amino-1 éthynyl-l cyclododécane, l'amino-2 ethynyl-2 bicyclo L2,2,1] heptane, l'amino-3 méthyl-3 pentyne-l, l'amino-3 éthyl-3 méthyl-5 pentyne-l, l'amino-3 isopropyl-3 méthyl-5 pentyne-l, l'amino-3 phényl-3 butyne-l, l'amino-l diphényl-l, lpropyne-2,l'amino-1 éthynyl-l diméthyl-2, 6 cyclohexane, 1'amino-1 éthynyl-l cyclopentane. Cette réaction de condensation s'effectue de préférence en milieu solvant organique inerte, tel qu'un alcanol, no notamment le méthanol, l'éthanol, ou un alcane halolFéné,tel que le diloro- forme etc... et à chaud, par exemple à la température de reflux du solvant pendant une durée de 2 à 4 jours. La purification des composés obtenus s'effectue par recristallisation après évaporation du solvant. On obtient ainsi un composé (Ia) zanis lequel R1 et R4 sont de lthydrogène. Pour préparer un composé (Ib), dans lequel R4 est l'hydrogène et R1 est autre que l'hydrogène, on effectue une aminométhylation classique du composé I(a) suivant le stade (b) illustré. Pour préparer un composé (Ic), dans lequel R1 est l'hydrogène et R4 est autre que l'hydrogène, on effectue une réaction du composé (Ia) sur un réactif (R7~P)n Y suivant le stade (c) illustré. On dispose à cet effet de trois modes opératoires. Lorsqu'on désire que R4 soit un groupe acyle, ctest-à-dire que L soit carbonyle (-CO-), on estérifie le composé (Ia) par un halogénure d'acide carboxylique, notamment un chlorure, de formule (R7~P)n Y, dans laquelle Y est un halogène, n est un et P est carbonyle. On peut également estérifier l'alcool secondaire (Ia) par un anhydride de formule (R7~P)n Y, Y étant un atome d'oxygène, P est carbonyle et n est 2. Lorsque l'on souhaite que L soit un groupe carbamoyle (-NH-CO-), on met le composé (Ia) à réagir sur un isocyanate de formule (R7~P)n Y dans laquelle P est un atome d'azote,Y est carbonyle et n est égal à un. Si l'on veut obtenir un composé sulfonyloxylé on fait réagir le composé (la) sur un halogénure, notamment chlorure, d'acide sulfonique de formule (R7-P) n Y dans laquelle Y est un halogène, P est sulfonyle (-S02-) et n est égal à un. Pour préparer un composé (Id) dans lequel ni R1 ni R4 ne sont de I'hydrogène, on peut effectuer le stade (c'), semblable au stade (c) sur un composé (lob) ou le stade (b'), semblable au stade (b) sur un composé (Ic). Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Préparation du chlorhydrate de la (diéthyl-l,l propyne2 yl)-l hydroxy-3 azétidine R1=R4=H; R2=R3=éthyle. Dans une solution, maintenue à l'abri de l'air et de l'humidité, de 50 g d'amino-l diéthyl-l,l propyne-2 (0,45 mole) dans 120 ml de méthanol, on introduit 35,5 g d'épichlorhydrine 3 (0,45 mole) dissous dans 80 cm du même solvant. Le mélange réac- tionnel est maintenu à la température ambiante pendant 2 jours puis porté à l'ébullition pendant encore 72 heures. On évapore ensuite le méthanol et on recristallise le résidu dans 11 acétone. On isole ainsi 72 g (rendement 85 p. 100) de cristaux blancs, dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 1180-1200C. EXEMPLE 2 : Préparation de l'acétyloxy-3 (éthynyl-l cyclohexyl)-l azétidine, R1=H; C(R2R3)= cyclohexyle, R4= acétyle. Un mélange de 6 g du coirpesén' 7et de 20 ml d'anhydride acétique est maintenu sous agitation et à l'abri de la lumière, pendant 36 heures, à la température ambiante. L'excès de réactif et le solvant sont ensuite évaporés sous vide à 200C puis le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène. La solution obtenue est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et éva porée. On obtient ainsi un résidu huileux que l'on dissout dans de l'isopropanol. Par addition d'acide chlorhydrique sec, on obtient un précipité de cristaux blancs que lton recueille par filtration (rendement 65 p. 100). Le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 2000C. EXEMPLE 3 : Préparation de la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l méthylsulfonyloxy-3 azétidine Rl=ll; R2=R3= éthyle; R4=S02-CI3 Dans une solution de 6 g du composé de l'exemple 1 dans 20 ml de pyridine, on ajoute, goutte à goutte, en agitant et en refroidissant, 7 g de chlorure de méthanesulfonyle. Le mélange est laissé à 50C pendant plusieurs heures, puis versé sur de la glace. I1 se forme des cristaux qu'on recueille par filtra tion et qu'on redissout dans l'isopropanol. Par addition d'acide chlorhydrique on provoque la précipitation du chlorhydrate du dé rivé recherché. Par filtration, on isole des cristaux blancs (ren dement 58 p. 100) dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler , est de 1620 - 1640C. EXEMPLE 4 : Préparation de la (diéthyl-l,l propyne-2yl)-l propyl carbamoyloxy-3 azétidine, R1=H; R2=R3= éthyle; R4= -CO-NH-C3H7. On chauffe pendant 24 heures, à reflux, un mélange comprenant 15 g du dérivé nO 1, 23 g d'isocyanate de propyle, 0,5 ml de triéthylamine et 250 ml de benzène. Le solvant est ensuite évaporé et le résidu est repris par l'éther éthylique. Dans la solution ainsi obtenue, on introduit de l'acide chlorhydrique sec qui provoque la précipitation du chlorhydrate de carbamate formé. Après filtration et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on recueille une poudre blanche (rendement 62 p. 100) dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler , est de 1350C. EXEMPLE 5 : Préparation de la (diéthyl-l,l diéthylamino-4 butyne 2yl)-1 hydroxy-3 azétidine, R diéthylaminométhyle; R2=R3= éthyle, R4=H. Un mélange de 9 g du composé de l'exemple 1, de 8 g de trioxyméthylène, de 0,15 g du chlorure cuivreux et de 150 ml de dioxanne est chauffé à 600C, puis additionné de 8,5 g de diéthylamine. Après chauffage pendant 2 heures à reflux, le mélange est filtré et évaporé sous vide. L'huile résiduelle est dissoute dans 50 ml d'acide chlorhydrique 3 N et la solution est extraite à l'éther. La fraction aqueuse est ensuite rendue alcaline par addition d'hydroxyde de sodium 3 N et de nouveau extraite à l'éther. Les phases éthérées sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées. On recueille un résidu huileux qui est recristallisé sous forme de fumarate. On isole, par filtration, des cristaux blancs (rendement 62 p. 100) dont le point du fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 1400 - 1420C. EXEMPLE 6 : Préparation de l'éthyl-4 (propylcarbamoyloxy-3 azé tidino)-4 hexyne-2 ylpipéridine, R1 pipéridinométhyle R2=R3= éthyle; R4=n-propylcarbamoyle. Un mélange de 15 g du carbamate acétylénique du composé de l'exemple nO 4, de 10 g de trioxyméthylène, de 0,15 g de chlorure cuivreux et de 150 ml dedioxanne est chauffé à 600C puis additionné de pipéridine. Après chauffage pendant 2 heures, à reflux, le mélange est filtré puis évaporé sous vide. L'huile résiduelle est ensuite dissoute dans 50 ml d'acide chlorhydrique 3 N et la solution est extraite à l'éther.La fraction aqueuse est ensuite alcalinisée d'hydroxyde de sodium 3 N et de nouveau extraite à ltéther. Les phases organiques sont réunies et additionnées d'acide chlorhydrique : on recueille ainsi des cristaux blancs de di ch lorhydrate du dérivé cherché, dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler est de 1380 - 1400C (rendement 28 % rapporté à l'amine acétylénique de départ) On a préparé les composés définis au tableau I ci-dessous par un procédé analogue à celui illustré aux exemples 1 à 6. 1 Ne R1 R2-C-R3 R4 Caractéristiques rende " I physiques ment 5 7 H -C- II HC1. CTistaux 0 blancsjFusion 80 164 - 165 OC I 8 H CH,-C-BI3 H HC1. Cristaux 9 H 2H5-C-C2H5 -CO-CII3 HC1. Cristaux jaunâtres; Fusion 60 1380 - 1400C 10 H 2H5-C-C2H5 -CO-CH=Qi- HCl. Cristaux t blancs; Fusion 43 1660 - 1680C 11 H CZH,CZH5 : 'CO- (-$ HC1. Cristaux " f blancs; Fusion 62 ~ 162 C ll H C2H5--C2H5 -CO- HCl. Cristaux I blancs, 62 1620C 12 H -C- -S02-CH3 Cristaux jaunâ À' tres; Fusion 800C 52 13 H C2H5-C-C2H5 -S0CH3 HCl. Cristaux blancs; Fusion 58 1660 - 1680C 14 H -C- -SO \H3 HC1 Cristaux C 3 - blancs; 172 C 34 I 15 H C,H,-C-C2H5 -CO-HN- H1. Cristaux 1660 - 1680C . ~~ ~. . I Cl CZEIS- Fusion 43 1660 - 1680C 16 H C2H5-C-C2H5 -CO-SH-C1 H(tl. Cristaux blancs; Fusion 56 1950 - 1970C I 17 H C2H5-C-C2H5 -CO-NIl- HC1. Cristaux blancs; Fusion 45 2050C I HC1. Cristawr 18 H C2H5-C-C2H5 -CO-NH- HC1. Cristaux I blancs' Fusion 38 3 1520 - 1530C 19 H C2H5-C-C?H, -CO-NH-C4HS HC1 Cristaux I"" biancs-jaunes; 41 19 H C2H5-C-C2H5 -CO-NH-C4Hg HC1 Cristaux blancs-j aunes, 41 Fusion 1200-1220C 19 H C2H5-C-C2H5 -C0-NH-C4H9 HCî Cristaux I H C2H5-C-C,H, 41 Fusion 1200-1220C 20 H blancs; - CO-NH-CH3 Fumarate Cristaux blancs; Fusion 52 1260C I 21 H CH3-C-CH3 -CO-NH-C3H7 H-C1. Cristaux blancs; Fusion 50 1620 - 1640C 22 H C2El5-C-C2H5 -CO-NH-CIl2-CH=CH2 lICl. Cristaux blancs; Fusion 34 1080 - 108 - 1100C 23 H Cl C2H5-C-C2H5 -CO-NH-C2H5 HCl.Cristaux blancs; 45 I Fusion 990-1010C I I CH 24 Il C2Hr C C2115 ( 3 HC1. Cristaux -CU-NH-C-CH3 blancs' Fusion 49 CH3 1620 - 1640C Mg 25 FI C2H5-C-C2H5 -CO-NH-(CH2)17-CH3 HCI. Cristaux blancs; Fusion 51 940 - 960C 26 H -C- -C0-NH- O Paillettes lé gère ment Jaunâtres; Fusion 1310-1330C / 55 27 H -C- Cristaux blancs ~ ~ 0 -CO-NH- O Fusion 1200C 38 28 H -C- -C0-NII-CH2-CH=CH2 Cristaux jaunes; Fusion 840C 47 Z9 H -C- -C0-NH-CH(CH3)2 Cristaux blancs; 0 Fusion 920C 43 30 H -C- -CO-NH- -Cristaux blancs, ~ Cl Fusion l140C 36 31 H -C- -oe-NH-CH3 HC1. Cristaux blancs' Fusion 50 1740C 52 H -C- -C0-NH- Cristaux blancs légèrement jau- 28 natres;Fusion 117au l190C 33 H -C- -C0-NH-C3H7 HC1. Cristaux blancs' Fusion 162 39 164 0C 34 H C2115-C-C2H5 -C0-NlF O HC1. Cristaux " I blancs' Fusion 46 165"-1670C I 35 H C2H5-C-C2H5 -CO-NH-CH (CH3)2 HC1 Poudre I blanche; fusion S1 1510-1530C ~ .~. . ~ 36 H C2H5-C-C2H5 -CO-NH-C) NH I blancs; 40 169 - 1710C I iHC1 Cristaux 37 H C2Hg C-CHS 'CO NH-k- blancs Fusion 44 I J 1850 - 1870C CH; I 38 C/- :-".-C-C Hg H HC1. Cfstaux L J ( 2 Fusion 60 aunes; 39 CN CH2 H Cristaux jau nâtres; Fusion 62 780 - 800C I ~ 40 ) i CH2 C2H5-C-C2H H Fumarate-cristaux crème; Fusion 1240- 65 l260C 41 N-CH2 -C- H Cristaux Fusion 1020-1040C 62 - C2H5 -C 42 XN-CH /X H Cristaux blancs; 42 C2HN 0 Cristaux blancs; CH 5 \/ Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les propriétés sédative, antitussive, hypotensive, et anti-inflammatoire des composés de l'invention, en même temps que leur parfaite tolérance. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions sédative, anti-tussive, hypotensive et anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. I. ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention. A titre indicatif, la DL 50/24H/Kg de poids corporel, calculée selon la méthode de Miller et Tainter, par la voie intraveineuse est chez la souris de 75 mg pour le composé nO Vide 110 mg pour les composés nO 2 et 3, de 130 mg pour le composé nO 5, de 81 mg pour le composé nO 6, de 89 mg pour le composé nO 7, de 230 mg pour le composé no 8, de 121 mg pour le composé nO 9, de 102 mg pour le composé nO 12, de 80 mg pour le composé nO 13, de 125 mg pour le composé nO 14, de 88 mg pour le composé nO 16, de 80 mg pour le composé nO 18, de 65 mg pour le composé nO 19, de 196 mg pour le composé n0 20, de 202 mg pour le composé 21, de 110 mg pour le composé nO 23, de 68 mg pour le composé n 24, de 82 mg pour le composé nO 29, de 126 mg pour le composé nO 31, de 78 mg pour le composé nO 32, de 65 mg pour le composé n 34, de 105 mg pour le composé n 35, de 130 mg pour le composé n 36 de 63 mg pour le composé n 38, de 63 mg pour le composé n 41, de 75 mg pour le composé n- 42. En outre les examens pratiqués tout au long des essais de toxicité aiguë, chronique ou retardée n'ont mis en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques. Il. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1. Action sédative : Cette action qui est produite notamment par les composés n 4, 6, 22, 31, 35 et 37 a été étudiée selon la méthode de Samuel Irwin (Ph. D. Animal and Clinical Pharmacology Technics in Drug evaluation). Administrés par la voie orale, à des souris, à la dose de 50 mg/Kg, ces dérivés produisent chez ces animaux une nette action sédative qui se manifeste par la modification du comportement et de divers paramètres physiologiques (température, vitesses cardiaque et respira- toire). De plus les composés de l'invention produisent une action très nette vis-à-vis des hypnotiques : en effet, administrés, par la voie orale, à la dose de 50 mgjg avant une injection intrapéritonéale de chloral, ils raccourcissent le temps d'endormissement et allongent en moyenne de 58 p. 100 la durée du sommeil induit. 2. Action anti-tussive : Elle a été mise en évidence, pour les composés nO 35, 36, 41 et 42 par la méthode de Salle-Brunaud (Arch. Int. Pharmacodyn, 1.2, 120-126, 1960). Les mouvements de la toux produits par un aérosol de gaz ammoniac administré aux cobayes dans une enceinte fermée sont réduits dans une proportion importante par les dérivés de l'invention. 3. Action hypotensive : Administrés au lapin, les composés nO 27, 28, 30 et 34 sont très actifs vis-à-vis de l'hyper- tension provoquée par l'injection de 5 pg/Kg d'adrénaline : en effet, l'enregistrement de la tension artérielle à l'aide d'un manomètre Palmer fait ressortir que les dérivés de l'invention produisent rapidement un retour à la normalc de la tension artérielle artificiellement élevée. 4. Action anti-inflammatoire : Cette action a été mise en évidence pour les composés nO 1, 3, 7 et 27, par la méthode de l'oedème localisé provoqué par la carragénine. Une solution de carragénine (0,1 mol) est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, lO0mg/Kg du dérivé à tester respectivement une heure avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis une heure et deux heures et demie après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de Loch, aux temps 0, une heure deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine, permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-flammatoire par rapport au lot témoin. Les résultats sont résumés dans le tableau II suivant TABLEAU Il Pourcentage d' activité anti-inflammatoire lere.heure 2eme.heure 3ème.heure Sème heure composé nO 1 37 44 47 45 composé nO 3 35 38 45 46 composé nO 7 43 46 51 51 composé nO 27 39 44 52 54 Ces études, qui ont mis en évidence les activités des dérivés de formule I ainsi que leur bonne tolérance, montrent que le médicament de l'invention peut être utilisé avec profit en médecine. I1 peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. I1 peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,010 g à 0,250 g, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,010 g à T g. On donnera, ci-après, à titre d'exemple non limitatif quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1. COMPRIMES dérivé n9 4.............................. 0,050 g sorbitol 0,010 g stéarate de magnésium 0,002 g acide stéarique 0,002 g gélatine 0,005 g tartrazine Traces talc 0,010 g gomme laque............................ Taque O,ûOl g 2. COMPRIliES DRAGEIFIES dérivé n ............................. 0,100 g lactose 0,010 g Noyau amidon de maïs......................... mais 0,005 g stéarate de magnésium 0,005 g gomme laque............................ laque 0,002 g Alcool à 95 ........................... 0,005 g talc 0,010 g gomme arabique 0,005 g cire de carnauba ....................... 0,002 g Enrobage cire blanche 0,001 g coccine nouvelle Traces sucre cristallisé .............q.s.p.... 1 comprimé dragéifié 3. CAPSULES dérivé n 28........................... 28 0,075 g acide stéarique 0,010 g stéarate de magnésium 0,005 g 4. SOLUTE INJECTABLE dérivé n 42........................... 42 0,050 g soluté isotonique q.s.p 3 ml 5.SUPPOSITOIRES dérivé n 31........................... 31 0,100 g triglycérides semi synthétiques..q.s.p. 1 suppositoire Grâce à ses nombreuses actions, le médicament de l'invention peut être efficacement administré en thérapeutique. En tant que sédatif, il réduit toutes les manifestations d'excitation cérébrale et crée un sommeil très proche du sommeil naturel. Par son action anti-tussive, le médicament de l'invention agit sur la toux, quelle qu'en soit son origine en respectant l'expectoration. Son action hypotensive en fait un antihypertenseur efficace à tous les stades de l'hypertension artérielle permanente, depuis les formes légères jusqu'aux formes graves. Très maniable, il jouit d'une excellente tolérance et ne provoque pas les effets secondaires habituels dans cette catégorie de produits. En outre, par son action anti-inflammatoire, il diminue considérablement I'oedème, l'hypersécrétion, et l'exsudation. En évitant l'organisation de la lésion inflammatoire, il maintient une perméabilité capillairc normale et s'oppose à T'exhémie plasmatique. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Composés de formule dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupement aminé (R5R6) N-CH2-, R5 et R6, identiques ou différents, étant alcoyle ou formant ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle saturé à 5 à 7 chaînons incorporant éventuellement, à titre de second hétéroatome, un atome d'oxygène ou un autre atome d'azote qui peut entre substitué par un alcoyle, R2 et R3, identiques ou différents, sont alcoyle ou aryle éventuellement mono- ou polysubstitué ou forment ensemble et avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés un mono-ou polycarbocycle saturé de 4 à 12 atomes de carbone, R4 est l'hydrogène ou un groupe de formule -L-R7 dans laquelle L est un radical divalent carbamoyle ou carbonyle et R7 est alcoyle, alcényle, alcinyle, alcoylaryle, benzyle ou cycloalcoyle, éventuellement mono- ou polysubstitué, et leurs sels. 2 - Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que leurs radicaux alcoyle, alcényle et alcinylesont inférieurs. 3 - Composés suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé sés en ce que R2 et R3 sont alcoyle inférieur ou un -noyau phényle éventuellement substitué. 4 - Composés suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que l'hétérocycle formé avec R5 et R6 est un noyau pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino. 5 - Composés suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérises en ce que le monocarbocycle est un cycloalcoyle, notamment un cyclohexyle. 6 - Composés suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que R7, est phényle, tolyle, chlorophényle, naphtyle ou cycloalcoyle. 7 - La (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l hydroxy-3 azétidioe, l'acétyloxy-3 (éthynyl-l cyclohexyl)-l azétidine, la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l méthylsulfonyloxy-3 azétidine, la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l n-propylcarbamoyloxy-3 azétidine, la diéthyl-l,l diéthylamino-4 butyne-2 yl)-l hydroxy-3 azétidine, l'acétyloxy-3 (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l azétidine, la (diéthyl1,1 propyne-2 yl)-l paratolylsulfonyloxy-3 azétidine, la (chloro- 3 phénylcarbamoyloxy)-3 (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l azétidine, la (dichloro-3,4 phénylcarbamoyloxy)-3 (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l azétidine, la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l (naphtyl-2 carbamoyloxy) -3 azétidine, la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l (méthyl-3 phénylcarbamoyloxy)-3 azétidine, la butylcarbamoyloxy-3 (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l azétidine, la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l méthylcarbamoyloxy-3 azétidine, la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l (propène-2 ylcarbamoyloxy)-3 azétidine;;l'éthylcarbamoyloxy-3 (diéthyl1,1 propyne-2 yl)-l azétidine, la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l tert-butylcarbamoyloxy-3 azétidine, la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l octadécylcarbamoyloxy-3 azétidine, la (diéthyl-1,1 propyne-2 yl)-l phénylcarbamoyloxy-3 azétidine, la (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l isopropylcarbamoyloxy-3 azétidine, la cyclohexylcarbamoyloxy-3 (diéthyl-1,1 propyne-2 yl)-l azétidine, la (chloro-4 phénylcarbamoyloxy)-3 (diéthyl-l,l propyne-2 yl)-l azétidine, l'(éthynyl-1 cyclohexyl)-l méthylsulfonyloxy-3 azétidine, 1' (éthynyl-l cyclohexyl)-l paratolylsulfonyloxy-3 azétidine, l'(éthynyl-1 cyclohexyl)-l phénylcarbamoyloxy-3 azétidine, la cyclohexylcarbamoyloxy-3 (éthynyl-l cyclohexyl)-l azétidine, l'(éthynyl-l cyclohexyl)-l (propène-2 yl-carbamoyloxy)-3 azétidine, 1' (éthynyl-l cyclohexyl)-l isopropylcarbamoyloxy-3 azétidine, la (dichloro-3,4 phénylcarbamoyloxy)-3 (éthynyl-l cyclohexyl)-l azétidine, l'(éthynyl-l cyclo texyl)-l methylcarbamoyloxy-3 azétidine, 1' (éthynyl-l cyclohexyl)-l (naphtyl-2 carbamoyloxy)-3 azétidine, 1' (éthynyl-l cyclohexyl)-l propylcarbamoyloxy-3 azétidine, la diethyl-l,l pipéridino-4 butynyl-2)-l hydroxy-3 azétidine,l'hydroxy-3 (pyrroîidino-3 propynyl-l)-l cyclo hexyl -1 azétidine, l'hydroxy-3 [(pipéridino-3 propynyl-l) -l cyclo hexyl]-1 azétidine,l'hydroxy-3 ff(diéthyTamino3 propynyl-l)-l cyclo- hexyl] -1 azétidine,la(diéthyl-l,l pipéridino-4 butynyl-2)-1 n-propylcarbamoyloxy-3 azétidine, la (diméthyl-l,l propyne-2 yl)-l hydroxy-3 azétidine, la (diméthyl-l,l propyne-2 yl)-l n-propylcarbamoyloxy-3 azétidine, la (diéthyl-1,1 pyrrolidino-4 butynyl-2)-1 hydroxy-3 azetidine, cinnamoyloxy-3 (diéthyl-1,1 propynyl-2)-1 azétidine,Bbenzoyloxy-3 (diethyl-l, propynyl-2)-l azétidine et leurs sels. 8. Procédé de préparation des composés définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense une amine acétylénique de formule sur une épihalohydrine, notamment sur l'épichlorhydrine, pour obtenir un composé Ia dans lequel R1 et R4 sont de l'hydrogène, et, pour préparer un composé Ib dans lequel R1 est autre que l'hy- drogène et Rq est de l'hydrogène, on effectue une réaction de Mannich entre un composé Ia et une amine (R5R6) NH, tandis que, pour préparer un composé Ic dans lequel R1 est l'hydrigène et R4 est autre que l'hydrogène, on fait réagir un composé Ia sur un réactif de formule (R7~P~)nY dans laquelle, si L est carbamoyle, P est un atome d'azote, n est égal à un et Y est un carbonyle, alors que, si L est carbonyle, P est L, n étant alors égal à un quand Y est un atome d'halogène, notamment le chlore, mais égal à deux quand Y est un atome d'oxygène, et, pour obtenir un composé dans lequel ni R1 ni R4 ne sont de l'hydrogène, on effectue soit la réaction de Mannich précitée sur un composé Ic soit la réaction par ledit réactif sur un composé Ib. 9 - Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on condense l'amine acéglénique et l'halohydrine dans un solvant alcanolique ou d'alcane halogèné avantageusement en chauffant au reflux. 10 - Un médicament, notamment sédatif, antitussif, hypotenseur et anti-inflaninatoire, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé suivant l'une des revendications 1 à 7.