FR 2276308 A1 19760123 FR 7520267 A 19750627 La présente invention a pour objet un procédé méthodique pour la préparation de dérivés méthylés, en particulier de dérivés d'acide 7B-amino-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique de formule dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur d'amine RA et Rbl est de l'hydrogne ou un groupe acyle Ac, ou bien R a et R i R1 forment ensemble un groupe bivalent protecteur d'amine et R2 est A un groupe hydroxy ou un radical R2 formant avec le groupement car- bonyle -C (=0)- un groupe carboxyle protégé, ainsi que les l-oxydes des dérivés 3-cephem de formule IA et des dérivés 2-cephem correspondants de formule dans laquelle Ra1, Rb et R2 ont les significations ci-dessus, ou les sels de ceux de ces dérivés qui ont des groupes formant des sels. Dans les dérivés 2-cephem de formule IB ayant la double liaison en position 2, 3 le groupe carboxyle éventuellement protégé de formule -C (=0) -R2 présente de préférence la configuration a A Un groupe protecteur diamine R1 est un groupe remplaçable par lthydrogène, en premier lieu un groupe acyle Ac, ou un groupe triarylméthyle, en particulier le groupe trityle, ou un groupe silyle ou stannyle organique.Un groupe Ac, qui peut aussi représenter un groupe Rbl est en premier lieu le radical acyle d'un acide carboxylique, contenant de préférence jusqu'a 18 atomes de carbone, en particulier le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique, araliphatique, hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique éventuellement substitué (y compris l'acide formique), ainsi que le radical acyle d'un semi-dérivé de l'acide carbonique. Un groupe bivalent protecteur d'amine formé par les radicaux R a et R b est en particulier le radical acyle bivalent d'un acide 1 1 dicarboxylique organique, contenant de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone, en particulier le radical diacyle d'un acide di-carboxylique aliphatique ou aromatique, ou encore le radical acyle d'un acide a-amino-acétique substitué de préférence en position a, par exemple contenant un radical aromatique ou hétérocyclique, dans lequel le groupe amino est relié à l'atome d'azote par un groupe méthylène, de préférence substitué, contenant deux groupes alcoyle inférieur, comme des groupes méthyle.Les radicaux Rua et Rbl R1 1 aussi former ensemble un radical ylidène organique, par exemple aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique ou araliphatique contenant de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone. A Un groupe carboxyle protégé de formule -C(=O)-RA est en pre- mier lieu un groupe carboxyle estérifié, mais aussi un groupe anhydride de préférence mixte ou un groupe carbamoyle ou hydrazinocarbonyle éventuellement substitué. A Le groupe R2 peut donc être un groupe hydroxy éthérifié par un radical organique, le groupe organique contenant de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone, qui forme avec le groupement -C (=0)- un groupe carboxyle estérifié. De tels radicaux organiques sont par exemple des radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques, en particulier des radicaux hydrocarbonés de ce genre éventuellementsubstitués, ainsi que des radicaux hétérocycliques ou hétérocycliques-aliphatiques. A Le groupe R2 peut aussi représenter un radical silyloxy orga- nique, ainsi qu'un groupe hydroxy éthérifié par un radical organométallique, comme un groupe stannyloxy organique correspondant, en particulier un tel groupe substitué par un à 3 radicaux hydrocar bonés éventuellement substitués contenant de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone, comme des radicaux hydrocarbonés aliphatiques et éventuellement par un halogène, comme un groupe silyloxy ou stan nyloxy substitué par du chlore. Un radical RA formant avec un groupement -C (=0)- un groupe an 2 hydride, en premier lieu mixte est par exemple un halogène, comme le chlore, ou un radical acyloxy dans lequel le radical acyle constitue le radical correspondant d'un acide carboxylique organique, contenant de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone, comme un acide aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique ou le radical d'un semi-dérivé de l'acide carbonique, comme un semi-ester de l'acide carbonique. A Un radical R2 formant avec un groupement -C (=0) un groupe car- bamoyle est un groupe amino éventuellement substitué, dans lequel les substituants sont des radicaux hydrocarbonés mono- ou bivalents éventuellement substitués, contenant de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone comme des radicaux hydrocarbonés aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou des radicaux hétérocycliques ou hétérocycliques-aliphatiques correspondants contenant jusqu'à 18 atomes de carbone et/ou des groupes fonctionnels, comme un groupe hydroxy éventuellement modifié fonctionnellement, en particulier libre, ou encore un hydroxy éthérifié ou estérifié, dans lequel les radicaux éthérifiants ou estérifiants ont par exemple les significations ci-dessus et contiennent de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que des radicaux acyle, en premier lieu d'acides carboxyliques et de semi-dérivés de l'acide carbonique, contenant de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone. Dansun groupe hydrazinocarbonyle substitué de formule -C (=0) - A R2 l'un ou les deux atomes d'azote peuvent être substitués, les substituants étant en premier lieu des radicaux hydrocarbonés monoou bivalents éventuellement substitués, contenant de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone, comme des radicaux hydrocarbonés aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques éventuellement substitués contenant jusqu'à 18 atomes de carbone ou encore les radicaux hétérocycliques ou hétérocycliques-aliphatiques correspondants contenant jusqu' à 18 atomes de carbone, et/ou des groupes fonctionnels, comme des radicaux acyle, en premier lieu d'acides carboxyliques organiques ou de semi-dérivés de l'acide carbonique, contenant jusqu'à 18 atomes de carbone. Les expressions générales employées dans ce qui précède et par la suite ont par exemple les significations suivantes Un radical aliphatique, y compris le radical aliphatique d'un acide carboxylique correspondant, ainsi qu'un radical ylidène correspondant, est un radical hydrocarboné mono- ou bivalent éventuellement substitué, en particulier un radical alcoyle inférieur, al cényle inférieur ou alcinyle inférieur, ou encore alcoyl(inférieur) idène, qui peut contenir par exemple jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone.De tels radicaux peuvent éventuellement être mono-, di- ou polysubstitués par des groupes fonctionnels, par exemple par des groupes hydroxy ou mercapto libres, éthérifiés ou estérifiés, comme des alcoxy inférieur, alcényl (inférieur)oxy, alcoylène (inférieur)dioxy, phényloxy ou phénylalcoxy inférieur, éventuellement substitué, alcoyl (inférieur) thio ou phénylthio éventuellement substitué, phénylalcoyl (inférieur) thio, h8térocyclyl- thio, ou hétérocyclyl-alcoyl (inférieur)thio, alcoxy (inférieur) carbonyloxy ou alcanoyl (inférieur)oxy éventuellement substitué, ou un halogène, ou encore par un radical oxo, nitro, amino éventuellement substitué, par exemple alcoyl (inférieur)amino, dialcoyl (inférieur)amino, alcoylène (inférieur)amino, oxaalcoylène (inférieur)amino ou azaalcoylène (inférieur)amino, ainsi qu'acylamino, comme alcanoyl (inférieur)amino, alcoxy (inférieur)-carbonylamino, haloalcoxy (inférieur) carbonylamino, phénylalcoxy (inférieur) carbonylamino éventuellement substitué, carbamoylamino éventuellement substitué, uréidocarbonylamino ou guanidinocarbonylamino, ou encore sulfoamino se trouvant éventuellement sous forme de sel, comme de sel de métal alcalin, azido, acyle, comme alcanoyle inférieur ou benzoyle, carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, comme carboxyle sous forme d'un sel, carboxyle estérifié, comme alcoxy (inférieur)carbonyle, carbamoyle éventuellement substitué, comme Nalcoyl (inférieur) carbamoyle ou N,N-dialcoyl (inférieur) carbamoyle, uréidocarbonyle ou guanidinocarbonyle ou cyano, sulfo éventuellement modifié fonctionnellement, comme sulfamoyle ou sulfo se pré- sentant sous forme de sel, ou phosphono éventuellement O-mono- ou O,O-disubstitué, les substituants étant par exempleun alcoyle inf8- rieur éventuellement substitué, phényle ou phénylalcoyle inférieur, les groupements phosphono non substitués à l'oxygène ou mono-substitués à l'oxygène pouvant exister aussi sous forme de sel, par exemple un sel de métal alcalin. Un radical aliphatique bivalent, y compris le radical correspondant d'un acide carboxylique aliphatique bivalent, est par exemple un alcoyle inférieur ou un alcénylène inférieur qui peut éventuellement être mono-, di- ou polysubstitué par exemple comme un radical aliphatique indiqué ci-dessus et/ou être interrompu par des hétéroatomes, comme l'oxygène, l'azote ou le soufre. Un radical cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique, y compris le radical cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique dans un acide carboxylique organique correspondant ou un radical ylidène cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique correspondant est un radical hydrocarboné mono- ou bivalent cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique éventuellement substitué, par exemple un radical cycloalcoyle mono-, bi- ou polysubstitué ou cycloalcényle, ou encore un radical cycloalcoylidène ou cycloalcoylou cycloalcényl-alcoyle inférieur ou -alcényle inférieur, cycloalcoyl-alcoylidène inférieur ou cycloalcénylalcoylidène inférieur, les radicaux cycloalcoyle et cycloalcoylidène contenant par exemple jusqu'à 12, comme 3 à 8, de préférence 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle, tandis qu'un radical cycloalcényle contient par exemple jusqu'à 12, comme 3 à 8, de préférence 5 ou 6, atomes de carbone dans le cycle, ainsi qu'une ou deux doubles liaisons et la partie aliphatique d'un radical cycloaliphatique-aliphatique contient par exemple jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Les radicaux cycloaliphatiques ou cycloaliphatiques-aliphatiques ci-dessus peuvent, si on le désire, être mono-, di- ou polysub stitués par exemple par des radicaux hydrocarbonés éventuellement substitués , comme par les groupes alcoyle inférieur éventuellement substitués précités, ou encore par des groupes fonctionnels,comme les hydrocarbures aliphatiques susnommés. Un radical aromatique, y compris le radical aromatique d'un acide carboxylique correspondant, est un radical hydrocarboné aromatique éventuellement substitué, par exemple un radical hydrocar boné aromatique mono-, bi- ou polycyclique, en particulier phényle, biphényle ou naphtyle, qui peut éventuellement être mono-, di- ou polysubstitué, par exemple comme les radicaux hydrocarbonés aliphatiques et cycloaliphatiques susnommés. Un radical aromatique bivalent, par exemple d'un acide carboxylique aromatique est en premier lieu un radical 1,2-arylène, en particulier 1,2-phénylène, qui peut éventuellement être mono-, diou polysubstitué, par exemple comme les radicaux hydrocarbonés aliphatiques et cycloaliphatiques susnommés. Un radical araliphatique, y compris le radical araliphatique dans un acide carboxylique correspondant, ou un radical ylidène araliphatique est par exemple un radical hydrocarboné araliphatique éventuellementsubstitué, comme un radical aliphatique éventuellement substitué, par exemple présentant jusqu'à 3 radicaux hydrocarbonés aromatiques mono-, bi- ou polycycliques éventuellement substitués et est en premier lieu un radical phényl-alcoyle inférieur, ou phényl-alcényle inférieur, ainsi que phényl-alcinyle ou encore phénylalcoylidène inférieur, lesdits radicaux contenant par exemple 1 à 3 groupes phényle et pouvant être mono-, di- ou polysubstitués, par exemple comme les radicaux aliphatiques et cycloaliphatiques, dans la partie aromatique et/ou aliphatique. Des groupes hétérocycliques, y compris ceux dans des radicaux hétérocycliques-aliphatiques, y compris également les groupes hétérocycliques ou hétérocycliques-aliphatiques dans des acides carboxyliques correspondants, sont en particulier des radicaux aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- ou tétrazacycliques de caractère aromatique mono-, bi- ou polycycliques, ou des radicaux hétérocycliques correspondants partiellement ou totalement saturés, de tels radicaux pouvant éventuellement être monodi- ou polysubstitués, par exemple comme les radicaux cycloaliphatiques susnommés. La portion aliphatique dans les radicaux hétérocycliques -aliphatiques a par exemple la signification donnée pour les radicaux cycloaliphatiques-aliphatiques ou araliphatiques. Le radical acyle d'un semi-dérivé de l'acide carbonique est de préférence le radical acyle d'un semi-ester correspondant dans lequel le radical organique du groupe ester est un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou araliphatique éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique-aliphatique, en premier lieu le radical acyle d'un semi-ester d'alcoyle inférieur de l'acide carbonique éventuellement substitué, par exemple en position a ou ss, ainsi que d'un semi-ester d'alcényle inférieur, de cycloalcoyle, de phényle, ou de phényl-alcoyle inférieur.Les radicaux acyle d'un semi-ester de l'acide carbonique sont en outre des radicaux correspondants de semi-esters alcoyliques de l'acide carbonique dans lesquels la portion alcoyle inférieur contient un groupe hétérocyclique, par exemple un des groupes hétérocycliques de caractère aromatique précités, dans lequel aussi bien la portion alcoyle inférieur que le groupe hétérocyclique peuvent éventuellement être substitués. Le radical acyle d'un semi-dérivé de l'acide carbonique peut aussi être un groupe carbamoyle éventuellement Nsubstitué, comme un groupe N-alcoyl(inférieur)carbamoyle éventuel lement halogéné. Un groupe hydroxy éthérifié est en premier lieu un alcoxy inférieur éventuellement substitué, dans lequel les substituants sont en premier lieu des groupes hydroxy libres ou modifiés fonctionnellement, comme éthérifiés ou estérifiés, ou encore des groupes alcoxy inférieur ou des halogènes, des groupes alqényl(inférieur)oxy, cycloalcoyloxy ou phényloxy éventuellement substitué, ainsi qu'hétérocyclyloxy ou hétérocyclylalcoxy inférieur, en particulier également phénylalcoxy inférieur éventuellement substitué. Un groupe amino éventuellement substitué est par exemple un groupe amino, alcoyl(inférieur)amino, dialcoyl(inférieur)amino, al coylène(inférieur)amino, oxaalcoylène-(inférieur)amino, thiaalcoy Iène(inférieur)amino, azaalcoylène(inférieur)amino, hydroxy-amino, alcoxy (inférieur) amino, alcanoyl (inférieur) oxyamino, alcoxy (infé rieur) carbonyl-amino ou alcanoyl (inférieur) amino. Un groupe hydrazino éventuellement substitué est par exemple un groupe hydrazino, 2-alcoyl (inférieur) hydrazino, 2 ,2-dialcoyl (infé- rieur) hydrazino, 2-alcoxy (inférieur) carbonylhydrazino ou 2-alcanoyl (inférieur) hydraz ino. Un groupe alcoyle inférieur est par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle ou tert.-butyle, ainsi que n-pentyle, isopentyle, n-hexyle, isohexyle ou n-heptyle, tandis qu'un alcényle inférieur est par exemple un groupe vinyle, allyle, isopropényle, 2- ou 3-méthallyle ou 3-butényle, un alcinyle inférieur est par exemple un groupe propargyle ou 2-butinyle, et un alcoylidène inférieur par exemple peut être un isopropylidène ou un isobutylidène Un alcoylène inférieur est par exempleun groupe 1,2-éthylène, 1,2- ou 1,3-propylène, 1,4-butylène, 1,5-pentylène ou 1,6-hexylene, tandis qu'un alcénylène inférieur est par exemple un groupe 1,2éthénylène ou 2-butène-1,4-ylène.Un alcoylène inférieur interrompu par des hétéroatomes est par exemple un groupe oxaalcoylène inférieur, comme 3-oxa-1,5-pentylène, thiaalcoylène inférieur, comme 3-thia-1,5-pentylène, ou azaalcoylène inférieur, comme 3-alcoyl (inférleur)-3-aza-l,5-pentyléne, par exemple 3-methyl-3-aza-1,5- pentylène. Un cycloalcoyle est par exemple un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, ainsi qu'adamantyle, cycloalcényle, par exemple cyclopropényle, 1-, 2- ou 3-cyclopentényle, 1-, 2- ou 3-cyclohexényle, 3-cycloheptényle ou 1,3-cyclohexadiényle, et cycloalcoylidène, par exemple cyclopentylidène ou cyclohexylidène.Un cycloalcoyl-alcoyle inférieur ou -alcényle inférieur est par exemple un groupe cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- ou cycloheptyl-méthyle, -1,1- ou -1,2-éthyle, -1,1-, -1,2- ou -1,3-propyle, -vinyle ou -allyle, tandis qu'un cycloalcényl-alcoyl inférieur ou -alcényle inférieur est par exempleun groupe 1-, 2- ou 3-cyclopentényl-, 1-, 2- ou 3-cyclohexényl- ou 1-, 2- ou 3-cycloheptényl-méthyle, -1,1- ou -1,2-éthyle, -1,1-, -1,2ou -1,3-propyle, -vinyle ou -allyle. Un.cycloalcoyl-alcoylidène inférieur est par exemple 3-cyclohexénylméthylène. Un groupe naphtyle est un groupe l-naphtyle ou 2-naphtyle, tandis qu'un groupe biphénylyle est par exemple le groupe 4-biphe- nylyle. Un groupe phényl-alcoyle inférieur ou phényl-alcényle inférieur est par exemple un groupe benzyle, 1- ou 2-phényléthyle, 1-, 2- ou 3-phényl-propyle, diphénylméthyle, trityle, styryle ou cinnamyle, un groupe naphtyl-alcoyle inférieur est par exemple un groupe 1- ou 2-naphtyl-méthyle et un groupe phénylalcoylidène inférieur, par exemple benzylidène. Des radicaux hétérocycliques sont en premier lieu des radicaux hétérocycliques de caractère aromatique éventuellement substitués, par exemple des radicaux monoaza-, monothia- ou monooxacycliques monocycliques correspondants, comme les radicaux pyrryle, par exemple 2-pyrryle ou 3-pyrryle, pyridyle, par exemple 2-, 3- ou 4pyridyle, ou encore pyridinium, thiényle, par exemple 2- ou 3-thiényle, ou furyle, par exemple 2-furyle, des radicaux monoaza-, monooxa- ou monothiacycliques bicycliques, comme indolyle, par exemple 2- ou 3-indolyle, quinolinyle, par exemple 2- ou 4-quinolinyle, isoquinolinyle, par exemple l-isoquinilinyle, benzofurannyle, par exemple 2- ou 3-benzofurannyle ou benzothiényle, par exemple 2- ou 3-benzothiényle, des radicaux diaza-, triaza-, tétraza-, oxaza-, thiaza- ou thiadiazacycliques monocycliques, comme imidazolyle, par exemple 2-imidazolyle, pyrimidinyle, par exemple 2- ou 4-pyrimidinyle, triazolyle, par exemple 1- ou 5-triazolyle, oxazolyle, par exemple 2-oxazolyle, isoxazolyle, par exemple 3- ou 4-isoxazolyle, thiazolyle, par exemple 2-thiazolyle, isothiazolyle, par exemple 3- ou 4-isothiazolyle ou 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolyle, par exemple 1,2,4-thiadiazol-3-yle ou 1,3,4-thiadiazol-2-yle ou des radicaux diaza-, oxaza- ou thiazacycliques bicycliques, comme benzimidazolyle, par exemple 2-benzimidazolyle, benzoxazolyle, par exemple 2benzoxazolyle, ou benzothiazolyle, par exemple 2-benzthiazolyle. Des radicaux partiellement ou totalement saturés correspondants sont par exemple des radicaux tétrahydrothiényle, comme 2-tétrahydrothiényle, tétrahydrofuryle, comme 2-tétrahydrofuryle, ou pipéridyle, par exemple 2- ou 4-pipéridyle. Des radicaux hétérocycliques -aliphatiques sont des radicaux alcoyle inférieur ou alcényle inférieur contenant des groupes hétérocycliques, en particulier les susnommés. Les radicaux hétérocyclyle susnommés peuvent être substitués par exemple par des radicaux hydrocarbonés aliphatiques ou aromatiques éventuellement substitués, en particulier des alcoyle inférieur, comme méthyle, ou bien un phényle éventuellement substitué par exemple par un halogène, comme le chlore, par exemple un groupe phényle ou 4-chlorophényle, ou par des groupes fonctionnels, par exemple comme les radicauxaliphatiques. Un groupe alcoxy inférieur est par e xemple un groupe méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec.butyloxy, tert.-butyloxy, n-pentyloxy ou tert.-pentyloxy. Ces groupes peuvent être substitués, par exemple comme dans les halo-alcoxy inférieur, en particulier 2-halo-alcoxy inférieur, par exemple 2,2, 2-trichloro-, 2-chloro-, 2-bromo- ou 2-iodoéthoxy.Un alcényl(infé rieur)oxy est par exemple le groupe vinyloxy ou allyloxy, un alcoy lène(inférieur)dioxy par exemple le groupe méthylènedioxy, éthylènedioxy ou isopropylidènedioxy, un cycloalcoxy par exemple un groupe cyclopentyloxy, cyclohexyloxy ou adamantyloxy, un phénylalcoxy inférieur, par exemple un groupe benzyloxy, 1- ou 2-phényléthoxy, diphénylméthoxy ou 4,4'-dim8thoxy-diphenylméthoxy, ou hétérocyclyloxy ou hétérocyclylalcoxy inférieur, par exemple pyridylalcoxy inférieur, comme 2-pyridylméthoxy, furyl-alcoxy inférieur, comme furfuryloxy, ou thiényl-alcoxy inférieur, comme 2-thényloxy. Un groupe alcoyl(inférieur)thio est par exemple un groupe méthylthio, éthylthio ou n-butylthio, un alcényl(inférieur)thio, par exemple le groupe allylthio et un phényl-alcoyl(inférieur)thio, par exemple le groupe benzylthio, tandis que des groupes mercapto éthérifiés par des radicaux hétérocyclyle ou hétérocyclhlaliphatiques sont en particulier des groupes pyridylthio, par exemple 4-pyridylthio, imidazolylthio, par exemple 2-imidazolylthio, thiazolylthio, par exemple 2-thiazolylthio, 1,2,4- ou 1,3,4-thiadiazolylthio, par exemple 1,2 ,4-thiadiazol-3-ylthio ou 1,3 ,4-thiadiazol-2-ylthio, ou tétrazolylthio,par exemple 1-méthyl-5-tétrazolylthio. Des groupes hydroxy estérifiés sont en premier lieu des halogènes, par exemple le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ainsi que des radicaux alcanoyl(inférieur)-oxy, par exemple acétyloxy ou propionyloxy, alcoxy (inférieur) carbonyloxy, par exemple méthoxycarbonyloxy, éthoxycarbonyloxy, ou tert.-butyloxycarbonyloxy, 2-halo alcoxy (inférieur) carbonyloxy, par exemple 2,2, 2-trichloroéthoxycar- bonyloxy, 2-bromoéthoxycarbonyloxy ou 2-iodoéthoxycarbonyloxy, ou arylcarbonylméthoxycarbonyloxy, par exemple phénacyloxycarbonyloxy. Un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle est par exemple un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n-propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle ou tert.-pentyloxycarbonyle. Un groupe N-alcoyl(inferieur)- ou N,N-dialcoyl(inférieur)-carbamoyle est par exemple un groupe N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, N,N-diméthylcarbamoyle ou N,N-diéthylcarbamoyle, tandis qu' un N-alcoyl(inférieur)-sulfamoyle est par exemple un groupe N-méthyl-sulfamoyle ou N,N-diméthylsulfamoyle. Un carboxyle ou un sulfo se présentant sous forme d'un sel de métal alcalin est par exemple un carboxyle u un sulfo se présentant sous forme d'un sel de sodium ou de potassium. Un groupe alcoyl(inférieur)amino ou un dialcoyl (inférieur) amino est par exemple un groupe méthylamiho, éthylamino, diméthyle- mino ou diéthylamino, un alcoylèneamino par exemple un groupe pyrrolidino ou pipéridino, un oxaalcoylène(inférieur)aminopar exemple un groupe morpholino, un thiaalcoylène(inférieur)amino, par exemple un groupe thiomorpholino et un azaalcoylène (inférieur)amino, par exemple un groupe pipérazino ou 4-méthylpipérazino.Acylamino représente en particulier un groupe carbamoylamino, alcoyl(inférieur) -carbamoylamino, comme méthylcarbamoylamino, uréidocarbonylamino, guanidinocarbonylamino, alcoxy (inférieur) carbonylamino, par exemple méthoxycarbonylamino, éthoxycarbonylamino ou tert.-butyloxycarbonylamino, haloalcoxy (inférieur) carbonylamino, comme 2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino, phénylalcoxy (inférieur) carbonylamino, comme 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, alcanoyl (inférieur) amino, comme acétylamino ou propionylamino, ou encore phtalimido ou sulfoamino se présentant éventuellement sous forme de sel, comme un sel de métal alcalin, par exemple de sodium, ou d'ammonium. Un groupe alcanoyle inférieur est par exemple un groupe acetyle, formyle, propionyle ou pivaloyle. Un O-alcoyl(inférieur)-phosphono est par exempleun groupe Ométhyl- ou O-éthyl-phosphono, Un 0,0'-dialcoyl(inferieur)-phospho- no, par exemple un groupe 0,0'-dimethyl-phosphono ou 0,0'-diethyl- phosphono, 0-phényl-alcoyl (inférieur) -phosphono, par exemple le groupe.0-benzyl-phosphono et un 0-alcoyl(inférieur)-0'-phényl-al- coyl(inférieur)-phosphono par exemple le groupe 0-benzyl-O'-methyl- phosphono. Un groupealcényl (inférieur)oxycarbonyle est par exemple le groupe vinyloxycarbonyle, tandis qu'un cycloalcoxycarbonyle et un phénylalcoxy(inférieur)carbonyle est par exemple un radical adaman- tyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle ou a-4-biphénylyl-a-méthyl-éthoxycarbonyle. Un alcoxy(inférieur)-carbonyle, dans lequel la portion alcoyle inférieur contient par exemple un groupe mono-aza-, monooxa- ou monothiacyclique, est par exemple un groupe furylalcoxy(inférieur)carbonyle, comme furfuryloxycarbonyle, ou hiénylalcoxy(inférieur)car- bonyle, comme 2-thiényl-oxycarbonyle. Un groupe 2-alcoyl(inferieur)- et 2,2-dialcoyl(inferieur)hy- drazino est par exemple un groupe 2-méthylhydrazino ou 2,2-diméthylhydrazino, un 2-alcoxy(inférieur)carbonilhydrazino par exemple un groupe 2-méthoxycarbonylhydrazino, 2-8thoxycarbonylhydrazino ou 2-tert.-butyloxycarbonylhydrazino et un alcanoyl (inférieur) hydrazi- no est par exemple un groupe 2-acetylhydrazino. Un groupe Ac représente en particulier un dérivé acyle d'un acide carboxylique contenu dans un dérivé N-acylé de préférence physiologiquement actif dérivé d'un acide 6-amino-penam-3-carboxylique ou 7-amino-3-cephem-4-carboxylique existant à l'état naturel ou pouvant être obtenu par voie bio-, semi- ou entièrement synthétique, contenant de préférence jusqu'à 18 atomes de carbone, ou un radical acyle facilement séparable, en particulier d'un semi-dérivé d'acide carbonique. Un radical acyle contenu dans un dérivé pharmacologiquement actif d'un acide 6-amino-penam-3-carboxylique ou 7-amino-3-cephem4-carboxylique Ac est en premier lieu un groupe de formule dans laquelle n représente 0 et R représente de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné cycloaliphatique ou aromatique éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué, de préférence de caractère aromatique, un groupe hydroxy ou mercapto modifié fonctionnellement, par exemple estérifié ou éthérifié ou un groupe amino éventuellement substitué, ou dans lequel n est égal à 1, RI est de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique éventuellement substitué, dans lequel le radical hétérocyclique présente de préférence un caractère aromatique et/ou un atome d'azote quaternaire, un groupe hydroxy ou mercapto éventuellement modifié fonctionnellement, de préférence éthérifié ou estérifié, un groupe carboxyle éventuellementmodifié fonctionnellement, un groupe acyle, un groupe amino ou azido éventuellement substitué et chacun des symboles R11 et RIII représente de 1' hydrogène, ou, dans laquelle n est égal à 1, RI représenteun radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique, dans lequel le radical hétérocyclique est de préférence de caractère aromatique, R11 est un groupe hydroxy ou mercapto éventuellement modifié fonctionnellement, par exemple estérifié ou éthérifié, comme un atome d'halogène ou un groupe amino éventuellement substitué, un groupe carboxyle ou sulfo éventuellement modifié fonctionnellement, un groupe phosphono éventuellement O-mono- ou O,O'-disubstitué ou un groupe azido et RIII estde l'hydrogène, ou dans laquelle n est égal à 1, RI est de l'hydrogène ou un radical hydrocarbonéaliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatiquealiphatique, aromatique ou araliphatique et RII et RIII forment ensemble un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, cyclo-aliphatique ou araliphatique éventuellement substitué, relié à l'atome de carbonepar une double liaison, ou dans laquelle n est égal à 1, et RI représente un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique ou hétérocyclique-aliphatique éventuellement substitué, dans lequel les radicaux hétérocycliques sont de préférence de caractère aromatique, RII est un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique éventuellement substitué et R111 est de l'hy drogène ou un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aromatique ou araliphatique éventuellement substitué. Dansles groupes acyle susnommés de formule A, n est par exemple égal à O et RI représente de l'hydrogène ou un groupe cycloaccoyle, contenant 5 à 7 atomes de carbone dans le cycle, éventuellement substitué de préférence en position 1 par un groupe amino éventuellement protégé, un acylamino, dans lequel acyle représente en premier lieu le radical acyle d'un semi-esterde l'acide carbonique, comme un radical alcoxy(inférieur)carbonyle, 2-haloalcoxy(inférieur)carbonyle ou phénylalcoxy(inférieur)carbonyle ou un groupe sulfoamino se présentant éventuellement sous forme de sel, par exemple de sel de métal alcalin, un groupe phényle, naphtyle ou tétrahydronaphtyle éventuellement substitué par un hydroxy, un alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, acyloxy, dans lequel acyle est en premier lieu le radical acyle d'un semi-ester de l'acide carbonique, comme un radical alcoxy(inférieur)carbonyle, 2-haloal coxy (inférieur) carbonyle ou phénylalcoxy (inférieur) çarbonyle, et/ou un halogène, par exemple du chlore, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, par exemple méthyle, et/ou un phényle, qui peut de son côté porter des substituants, comme des halogènes, par exemple du chlore, comme un groupe 4-isoxazolyle, ou un groupe amino substitué à l'azote par exemple par un groupe alcoyle inférieur, de préférence substitué, comme par un halogène, par exemple le chlore, ou dans laquelle n est égal à 1, RI représente un groupe alcoyle inférieur éventuellement substitué, de préférence par un halogène, comme du chlore, par un phényloxy, éventuellement substitué, par exemple contenant un hydroxy, un acyloxy, dans lequel acyle a la signification donnée plus haut, et/ou contenant un halogène, par exemple du chlore, ou un groupe alcoyle inférieur substitué par un amino éventuellement substitué et/ou un carboxy, par exemple un radical 3-amino-3-carboxy-propyle avec le groupe amino et/ou carboxy éventuellement protégé, par exemple si lylé, comme trialcoyl(inférieur)silylé, par exemple triméthylsilylé, un groupe amino ou acylamino, comme alcanoyl(inférieur)amino, haloalcanoyl(inférieur)amino ou phtaloylamino et/ou un groupe carboxy silylé, comme trialcoyl(inférieur)silylé, par exemple trimé thylsilylé, ou estérifié, comme par exemple estérifié par un alcoyle inférieur, 2-haloalcoyle inférieur ou phénylalcoyle inférieur, par exemple diphénylméthyle, un groupe alcényle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué, comme contenant un hydroxy éventuellement substitué, par exemple acylé comme indiqué ci-dessus, et/ou un halogène, par exemple le chlore, ou encore un aminoalcoyle inférieur éventuellement protégé, par exemple acylé comme indiqué ci-dessus ou un groupe hydroxy éventuellement acylé, par exemple comme indiqué ci-dessus et/ou présentant un halogène, par exemple du chlore, un groupe pyridyle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, comme méthyle ou un groupe amino ou aminométhyle éventuellement protégé, par exemple acylé comme indiqué ci-dessus, par exemple 4-pyridyle, pyridinium, par exemple 4-pyridinium, thiényle, par exemple 2-thi8nyle, furyle, par exemple 2-furyle, imidazolyle, par exemple l-imidazolyle, ou tétrazolyle, par exemple 1trétrazolyle, un groupe alcoxy inférieur éventuellement substitué, un groupe phényle contenant un groupe hydroxy éventuellement protégé, par exemple acylé comme indiqué ci-dessus, un groupe alcoyl(in férieur)thio, par exemple n-butylthio, ou alcényl(inférieur)-thio, par exemple allylthio, un groupe phénylthio, pyridylthio, par exemple 4-pyridylthio, 2-imidazolylthio, 1,2,4-triazole-3-ylthio,1,3,4- triazol-2-ylthio, 1,2 ,4-thiadiazol-3-ylthio, comme 5-méthyl-1,2,4- thiadiazoie-3-yl-thio, 1,3, 4-thiadiazole-2-ylthio, comme méthyle, 3,4-thiadiazole-2-ylthio, ou 5-tétrazolylthio, comme 1-méthyl-5- tétrazolylthio eventuellement substitué par exemple par un alcoyle inférieur, comme méthyle, un atome d'halogène, en particulier de chlore ou de brome, un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, comme alcoxy(inférieur)carbonyle, par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxyxarbonyle, cyano carbamoyle substitué à l'azote par un alcoyle inférieur, comme méthyle, ou un phényle, un groupe alcanoyle inférieur, par exemple acétyle ou propionyle, ou benzoyle éventuellement substitué ou un groupe azido, et RII et sont de l'hydrogène ,) ou dans laquelle n est égal à 1, RI représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, furyle, par exemple 2-furyle, thiényle, par exemple 2- ou 3-thiényle, ou isothiazolyle, par exemple 4-isothiazolyle éventuellement substitué, par exemple un hydroxy éventuellement acylé, par exemple comme indiqué précédemment, ou encore un groupe 1,4-cyclohexadiényle, R est un amino éventuellement protégé ou substitué, par exemple amino; acylamino, comme alcoxy(inférieur)carbonylamino, 2-haloalcoxy(inférieur)carbonylamino ou un phénylalcoxy(inférieur)carbonylamino éventuellement substitué, comme contenant un alcoxy inférieur, par exemple, ou un nitro, par exemple tert. -butyloxycarbonylamino, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino, 4-méthoxybenzyloxycarbonylamino ou diphénylméthyloxycarbonylamino, arylsulfonylamino, par exemple 4-méthylphénylsulfonylamino;; tritylamino, arylthioamino, comme nitrophénylthioamino, par exemple 2-nitrophénylthioamino, ou tritylthioamino ou 2-propylidèneamino éventuellement substitué comme contenant un alcoxy(inférieur)carbo- nyle, par exemple éthoxycarbonyle, ou un alcanoyle inférieur, par exemple acétyle, comme l-éthoxycarbonyl-2-propylidèneamino, ou carbamoylamino éventuellement substitué, comme guanidinocarbonylamino ou un groupe sulfoamino éventuellement présent sous forme de sel, par exemple de sel de métal alcalin, un groupe azido, un groupe carboxyle se trouvant éventuellement sous forme de sel, par exemple de métal alcalin, ou sous forme protégée, comme estérifiée, par exemple se trouvant sous forme d'un groupe méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle, phénylcarbonyle ou diphénylméthoxycarbonyle, un groupe cyano, un groupe sulfo, un groupe hydroxy éventuellement modifié fonctionnellement, le groupe hydroxy modifié fonctionnellement étant en particulier les groupes acyloxy, comme formyloxy,alcoxy(inférieur) carbonyloxy, 2-haloalcoxy (inférieur) carbonyloxy ou éventuellement substituée comme phénylalcoxy(infêrieur) carbonyloxy contenant un alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, ou nitro, par exemple tert.-butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-trichloroéthoxyearbonyloxy, 4-méthoxybenzyloxycarbonyloxy ou diphénylméthoxycarbonyloxy, ou un alcoxy inférieur éventuellement substitué, par exemple méthoxy, ou un phényloxy, un groupe O-alcoyl(inférieur)- ou O,O'-dialcoyl(inférieur)-phosphono, par exemple 0-méthyl-phosphono ou O,O'-diméthyl- phosphono, ou un atome d'halogène par exemple de chlore ou de brome, et R = est de l'hydrogène, ou dans laquelle n est égal à 1, RI et RII sont chacun de l'halogène, par exemple du brome, ou un alcoxy(inférieur)carbonyle, par exemple méthoxycarbonyle, et m est de l'hydrogène, ou bien n est égal à 1, RI représente un groupe phényle, furyle, par exemple 2-furyle, ou thiényle, par exemple 2- ou 3-thi8nyle, ou isothiazolyle, par exemple 4-isothiazolyle éventuellement substitué, ou encore un groupe 1,4-cyclohexadiényle, RII est un groupeamino- méthyle éventuellement protégé, par exemple comme indiqué préce-dem- 'n. ment, et Rm est de l'hydrogene, ou n est égal à 1 et chacun des groupes RI et R = représente un al- coyle inférieur, par exemple méthyle. De tels radicaux acyle Ac sont par exemple les groupes formyle, cyclopentylcarbonyle, a-aminocyclopentylcarbonyle, ou a-amino-cyclohexylcarbonyle(avec le groupe amino éventuellement substitué, par exemple un groupe sulfoamino se présentant sous forme de sel ou un groupe amino substitué par un radical acyle séparable, de préféren ce facilement, par exemple par traitement avec un agent acide, comme l'acide trifluoroacétique, par réduction, par exemple par traitement avec un agent réducteur chimique, comme le zinc en pré- sence d'acide acétique aqueux ou par l'hydrogène catalytique, ou séparable par hydrolyse ou un radical transformable en un tel radical, comme un radical alcoxy(inférieur)carbonyle, par exemple tert.-butoxycarbonyle, 2-halo-alcoyl(inférieur)carbonyle, par exemple 2,2, 2-trichloroéthyloxycarbonyle, 2-bromoéthoxycarbonyle ou 2-iodoéthoxycarbonyle, arylcarbonylméthoxycarbonyle, par exemple phénacyloxycarbonyle, phénylalcoxy(inférieur) carbonyle éventuellement substitué, comme contenant un alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, ou un groupe nitro, par exemple 4-méthoxy-benzyloxycarbo- nyle ou diphénylméthoxycarbonyle, ou un semi-amide de l'acide carbonique, comme carbamoyle ou carbamoyle N-substitué, comme N-alcoyl (inférieur), par exemple N-méthylcarbamoyle, ainsi qu'un radical arylsulfonyle substitué par un arylthio, par exemple 2-nitrophenyl- thio, par exemple 4-méthylsulfonyle ou l-alcoxy(inférieur)carbonyl- 2-propylidène, par exemple 1-éthoxycarbonyl-2-propylidène), 2,6diméthoxybenzoyle, 5,6,7,8-tétrahydronaphtoyle, 2-méthoxy-1-naphtoyle, 2-m8thoxy-1-naphtoyle, 2-éthoxy-1-naphtoyle, benzyloxycarbonyle, hexahydrobenzyloxycarbonyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolylcarbonyle, 3-(2-chlorophenyl)-5-m8thyl-4-isoxazolylcarbonyle, 3-(2,6-di chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolylcarbonyle, 2-chloroéthylaminocarbonyle, acétyle, propionyle, butyryle, pivaloyle, hexanoyle, octanoyle, acrylyle, crotonoyle, 3-buténoyle, 2-penténoyle, méthoxyacétyle, butylthioacêtyle, allylthioacétyle, méthylthioacétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dibromoacétyle, 3-chloropropionyle, 3-bromopropionyle, aminoacétyle ou 5-amino-5-c boxy-val8ryle, avec éventuellement le groupe amino substitué, par exemple comme indiqué, comme par un radical monoacyle ou diacyle, par exemple par un radical alcanoyle inférieur éventuellement halogéné, comme acétyle ou dichloroacétyle, ou phtaloyle, et/ou le groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, par exemple sous forme de sel, comme un sel de sodium, ou d'ester, comme sous forme d'ester d'alcoyle, par exemple de méthyle oud1éthyle, ou d'arylalcoyle inférieur, par exemple de diphénylméthyle, azidoacétyle, carboxyacétyle, méthoxycarbonylacétyle, éthoxycarbonylacétyle, bis-méthoxy-carbonyl acétyle, N-phénylcarbamoylacétyle, cyanoacétyle, a-cyanopropionyle, 2-cyano-3,3-diméthyl-acrylyle, phenylacétyle, a-bromophénylacétyle, a-azido-phényladétyle, 3-chlorophénylacétyle, 2- ou 4-aminométhylphénylacétyle (avec éventuellement le groupe amino substitué, par exemple comme indiqué), phénacylcarbonyle, phényloxyacétyle, 4-tri fluorométhylphényloxyacétyle, benzyloxyacEtyle, phênylthiôacétyle, bromophênylthioacétyle, 2-phényloxypropionyle, a-ph8nyloxyphényl- acétyle, a-méthoxy-phénylacétyle, a-éthoxy-phénylacétyle, a-méthoxy 3,4-dichlorophénylacétyle, a-cyano-phénylac8tyle, en particulier phénylglycyle, 4-hydroxyphénylglycyle, 3,5-dichloro-4-hydroxy-phé- nylglycyle, a-amino-a(1,4-cyclohexadiényl)-acétyle, a-amino-a- (1- cyclohéxényl)-acétyle,a -aminométhyl-a-phénylacétyle ou a-hydroxyphénylacétyle, (un groupe amino présent dans ces radicaux pouvant éventuellement être substitué, par exemple comme indiqué ci-dessus et/ou un groupe hydroxy présent de caractère aliphatique et/ou phénolique pouvant éventuellement être protégé de façon analogue au groupe amino, par exemple par un radical acyle approprié en particulier par un groupe formyle ou par le radical acyle d'un semi-ester de l'acide carbonique), ou a-0-méthylphosphono-phénylacétyle ou a -0, 0-diméthylphosphono-phénylacétyle, ou encore benzylthioacétyle, a-carboxyphénylacétyle (avec le groupe carboyle éventuellement modifié fonctionnellement, comme indiqué ci-dessus, par exemple), 3-phénylpropionyle, 3- (3-cyanophényl) -propionyle, 4- (3-méthoxyphé- nyl)-butyryle, 2-pyridylacétyle, 4-amino-pyridîniumacétyle (avec le groupe amino éventuellement substitué, par exemple comme indiqué précédemment), 2-thiénylacétyle, 3-thiénylacétyle, 2-tétrahydrothiénylacétyle, 2-furylacétyle, l-imidazolylacétyle, 1-tétrazolyl- acétyle, a-carboxy-2-thiénylacétyle, ou a-carboxy-3-thiénylacétyle (avec le groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, par exemple comme indiqué précédemment), a-cyano-2-thiénylacétyle, a-amino-a- (2-thiényl) -acétyle, a-amino-a- (2-furyl) -acétyle ou a-amno-a-(4-isothiazolyl)-acétyle (avec le groupe amino éventuellement substitué, par exemple comme indiqué précédemment, a-sulfophénylacétyle (avec le groupe sulfo éventuellement modifié fonctionnellement, par exemple comme le groupe carboxyle), 3-méthyl-2-imidazolyl-thioacétyle, 1,2,4-triazole-2-ylthioacétyle, 1,3,4-triazole-2 ylthioacétyle, 5-méthyl-1,2,4-thiadiazoLe-3-yl-thioacétyle, 5-méthyl 1,3,4-thiadiazole-2-yl-thio-acétyle ou 1-méthyl-5-tétrazolylthioacé- tyle. Un radical acyle facilement séparable Ac, en particulier d'un semi-ester de l'acide carbonique, est en premier lieu un radical acyle d'un semi-ester de l'acide carbonique séparable par réduction, par exemple par traitement avec un réducteur chimique, ou par traitement avec un acide, par exemple avec l'acide trifluoroacétique, comme un groupe alcoxy (inférieur) carbonyle de préférence plusieurs fois ramifié en position a du groupe oxy et/ou à substituant aromatique, ou un groupe méthoxycarbonyle substitué par des radicaux arylcarbonyle, en particulier benzoyle, ou un radical alcoxy (inférieur) carbonyle substitué en position ss par des atomes d'halogène, par exemple tert.-butyloxycarbonyle, tert.-pentyloxycarbonyle, pénacyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou 2-iodo-éthdxycartonyle ou un radical transformable en ce dernier, comme 2-chloro- ou 2-bromo-éthoxycarbonyle, ou encore un cycloalcoxycarbonyle polycyclique, par exemple adamantyloxycarbonyle, phénylalcoxy(inférieur)carbonyl, en premier lieu a-pénylalcoxy(inférieur) carbonyle, dans lequel la position a est de préférence plusieurs fois substituée, par exemple diphénylméthoxycarbonyle ou a-4-biphénylyl-a-méthyl-éthyloxycarbonyle, ou furylalcoxy (inférieur > carbonyle, en premier lieu &alpha;-furylalcoxy(inférieur)carbonyle, par exemple furyloxycarbonyle. Un radical acyle bivalent formé par les deux radicaux RA et 1 Rb est par exemple le radical acyle d'un acide alcane(inférieur)- 1 ou alcène(inférieur)-dicarboxylique, comme succinyle, ou d'un acide o-aryldnedicarboxylique, comme phtaloyle. A b Un autre radical bivalent formé par les groupes R1 et R1 est par exemple un radical 1-oxo-3-aza-1,4-butylène substitué en particulier en position 2, contenant par exemple un phényle ou un thiényle éventuellement substitué et mono- ou disubstitué éventuellement en position 4 par un alcoyle inférieur, comme méthyle, par exemple 4,4-diméthyl-2-phényl-1-oxo-3-aza-S,4-butyldne. Un groupe hydroxy éthérifié R2 forme avec le groupement carbonyle un groupe carboxyle estérifié, de préférence facilement séparable ou facilement transformable en un autre groupe carboxyle modifié fonctionnellement, comme en un groupe carbamoyle ou hydrazino A carbonyle. Un tel groupe R2 est par exemple un groupe alcoxy inférieur, comme méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropyloxy, qui forme avec le groupement carbonyle un groupe carboxyle estérifié, qui peut facilement, en particulier dans les composés 2-cephem, être transformé en un groupe carboxyle libre ou en un autre groupe carboxyle modifié fonctionnellement. A Un groupe carboxy éthérifié R2 qui forme avec un grou- pement -C (=0)- un groupe carboxyle estérifié facilement séparable, représente par exemple un 2-halo-alcoxy inférieur, dans lequel l'atome d'halogène a un poids atomique de préférence supérieur à 19. Un tel radical forme avec le groupement -C (=0)- un groupe carboxyle estérifié facilement séparable par traitement avec des réducteurs chimiques dans des conditions neutres ou faiblement acides, par exemple avec le zinc en présence d'acide acétique aqueux, ou un groupe carboxyle estérifié transformable en un tel groupe, et est, par exemple, un groupe 2,2,2-trichloroéthoxy ou 2-iodoéthoxy ou un groupe 2-chloroéthoxy ou 2 bromoéthoxy, qui peut être transformé facilement en le précédent. A Un groupe hydroxy'étherifie R2 qui forme avec le groupement -C(=O)- un groupe carboxyle estérifié facilement séparable par traitement avec des réducteurs chimiques dans des conditions neutres ou faiblement acides, par exemple par traitement -avec le zinc en présence d'acide acétique aqueux, ou encore par traitement avec un réactif nucléophile approprié, par exemple le thiophénate de sodium, est un groupe arylcarbonylméthoxy, dans lequel aryle représente un groupe phényle éventuellement substitué, et de préférence phénacyloxy. A Le groupe R2 peut aussi représenter un groupe arylméthoxy, dans lequel aryle représente un radical hydrocarboné aromatique de préférence substitué. Un tel radical forme avec le 'groupement-C(=0)- un groupe carboxyle estérifié facilement separa-ble par irradiation à la lumière ultra-violette, dans des conditions neutres ou acides. Un radical aryle dans un tel groupe arylméthoxy est en particulier un groupe alcoxy(inférieur)phé-nyle, par exemple methoxyphe'nyle (le méthoxy se trouvant en premier lieu en position 3, 4 etZou 5) , et/ ou surtout nitrophenyle (le radical nitro se trouvant de préférence en position 2). De tels radicaux sont surtout des groupes alcoxy (inférieur)-, par exemple méthoxy, et/ou nitro-benzyloxy, en premier lieu 3- ou 4-méthoxybenzyloxy, 3,5-diméthoxy-benzyloxy, 2-nitro-benzyloxy ou 4,5-diméthoxy-2-nitro-benzyloxy. A Un groupe hydroxy éthérifié R2 peut aussi être un radical qui forme avec le groupement -C (=0)- un groupe carboxyle estérifié facilement séparable dans des conditions acides, par exemple par traitement avec l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique.Un tel radical est en premier lieu un groupe méthoxy, dans lequel le groupe méthyle peut êtrepolysubstitué par des radicaux hydrocarbonés éventuellement substitués, en particulier des radicaux hydrocarbonés aliphatiques ou aromatiques, comme des groupes alcoyle inférieur par exemple méthyle, et/ou phényle, ou bien est monosubstitué par un groupe aryle carbocyclique ou un groupe hétérocyclique de caractère aromatique présentant de l'oxygène ou du soufre comme chaînon du cycle, ou représente un chaînon du cycle dans un radical hydrocarboné polycycloaliphatique ou, dans un radical oxa- ou thiacycloaliphatique, le chaînon du cycle formant la position a par rapport à l'atome d'oxygène ou de soufre. Des groupes méthoxy polysubstitués préférentiels de ce genre sont les groupes tert.-alcoxy inférieur, par exemple tert.-butyloxy ou tert.-pentyloxy, diphénylméthoxy éventuellement substitué, par exemple diphénylméthoxy ou 4,4'-diméthoxy-diphénylméthoxy, ou encore 2-(4-biphényle)-2-propyloxy, tandis qu'un groupe méthoxy contenant le groupe aryle substitué susnommé ou le groupe hétérocyclique est par exemple un groupe a-alcoxy-(inférieur)-phénylalcoxy inférieur, comme 4-méthoxybenzyloxy ou 3,4-diméthoxybenzyloxy, ou furfuryloxy. Un radical hydrocarboné polycycloaliphatique dans lequel le méthyle du groupe méthoxy constitue un membre ramifié, de préférence trois fois, du cycle, est de préférence un groupe adamantyle, comme l-adamantyle, et un radical oxa- ou thiacycloaliphatique susnommé, dans lequel le méthyle du groupe méthoxy est un membre du cycle formant la position a par rapport à Atome d'oxy- gène ou de soufre, représente par exemple un radical 2-oxo- ou 2-thia-alcoylène inférieur ou -alcénylène inférieur avec 5 à 7 atomes cycliques, comme 2-tétrahydrofuryle, 2-tétrahydropyrannyle ou 2,3-dihydro-2-pyrannyle ou les analogues soufrés correspondants. A Le radical R2 peut aussi représenter un groupe hydroxy éthérifié qui forme avec le groupement -C (=0)- un groupe carboxyle estérifié séparable par hydrolyse, par exemple dans des conditions faiblement acides ou basiques. Un tel radical est de préférence un groupe hydroxy éthérifié formant avec le groupement -C(=O)- un groupe ester activé, comme nitrophényloxy, par exemple 4-nitrophényloxy ou 2,4-dinitrophényloxy, nitrophénylalcoxy inférieur, par exemple 4 nitro-benzyloxy, hydroxy-alcoyl(inférieur)-benzyloxy, par exemple 4-hydroxy-3,5-tert.-butyl-benzyloxy, polyhalophényloxy, par exemple 2, 4,6-trichlorophényloxy ou 2,3,4,5, 6-pentachlorophényloxy, ou encore cyanométhoxy, ainsi qu'acylaminométhoxy, par exemple phtaliminométhoxy ou succinyliminométhoxy. A -Le groupe R2 peut aussi être un groupe hydroxy éthérifié formant avec le groupement carbonyle de formule -C(=O)- un groupe carboxyle estérifié facilement séparable dans des conditions hydrogénolytiques et est par exemple un groupe a-phénylalcoxy inférieur éventuellement substitué par exemple par un alcoxy inférieur ou un groupe nitro, comme benzyloxy, 4-méthoxy-benzyloxy ou 4 nitrobenzyloxy. A Le groupe R2 peut aussi être un groupe hydroxy éthérifié formant avec le groupement carbonyle -C(=O)- un groupe carboxyle estérifié séparable dans des conditions physiologiques, en premier lieu un groupe acyloxyméthoxy, dans lequel acyle est par exemple le radical d'un acide carboxylique organique, en premier lieu d'un acide alcane(inférieur)carboxylique éventuellement substitué, ou dans lequel acyloxyméthyle est le radical d'une lactone.DessrQupes hydroxy ainsi éthérifiés sont des groupes alcanoyl(inférieur)oxymé- thoxy, par exemple acétyloxyméthoxy ou pivaloyloxy, amino-alcanoyl (inferieur)-oxymEthoxy, en particulier a-amino-alcanoyl(inférieur) oxyméthoxy, par exemple glycyloxyméthoxy, L-valyloxyméthoxy, L-leucyloxyméthoxy, ou encore phtalidyloxy. A Un groupe silyloxy ou stannyloxy R2 contient comme substi- tuants des radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques ou araliphatiques de préférence éventuellement substitués comme des groupes alcoyle inférieur, halo-alcoyle inférieur, cycloalcoyle, phényle ou phénylalcoyle inférieur, ou des groupes éventuellement modifiés fonctionnellement comme des groupes hydroxy éthérifiés, par exemple alcoxy inférieur, ou des atomes d'halogène, par exemple de chlore et est en premier lieu un radical trialcoyl(inférieur)oty, par exemple triméthylsilyloxy, halo-alcoxy (inférieur) -alcoyl (infé- rieur)-silyle, par exemple chloro-méthoxy-méthyl-silyle, ou tri alcoyl (inférieur) stannyloxy, par exemple tri-n-butyl-stannyloxy. A Un groupe acyloxy R2 formant avec un groupement -C (=0) - un groupe anhydride mixte séparable, de préférence par hydrolyse, contient par exemple le radical acyle de l'un des acides carboxyliques ou des semi-dérivés de l'acide carbonique susnommés et est par exemple un groupe alcanoyl(inférieur)oxy éventuellement substitué, comme par un halogène, par exemple le fluor ou le chlore, de préférence en position a, par exemple acétyloxy, pivaloyloxy, ou trichloroacétyloxy, ou alcoxy(inférieur)carbonyloxy, par exemple méthoxycarbonyloxy ou éthoxycarbonyloxy. Un radical A formant avec un groupement -C (=0)- un groupe R2 carbamoyle ou hydrazinocarbonyle éventuellement substitué est par exemple un groupe amino, alcoyl(inférieur)amino ou dialcoyl(inférieur)amino, comme méthylamino, éthylamino-diméthylamino ou diéthylamino, alcoylène(inférieur)amino, par exemple pyrrolidino ou pipéridino, oxaalcoylene(inférieur)amino, par exemple morpholino, hydroxyamino, hydrazino, 2-alcoyl(inférieur)hydrazino ou 2,2-dialcoyl (inférieur)hydrazino, par exemple 2-méthylhydrazino ou 2,2-diméthyl- hydrazino. Les sels sont en particulier ceux des dérivés de formules IA et IB contenant un groupement acide, comme un groupe carboxy, sulfo ou phosphono, en premier lieu les sels de métaux ou d'ammonium, comme les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple les sels de sodium, potassium, magnésium ou calcium, ainsi que les sels d'ammonium avec l'ammoniac ou des amines organiques appropriées, les amines entrant en premier lieu en ligne de compte pour la formation de sels étant les mono-, di- ou polyamines aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatiques-aliphatiques et araliphatiques primaires, secondaires ou tertiaires, comme les alcoyl(inférieur)amines, par exemple la triéthylamine, les hydroxy alcoyl (inférieur) amines, par exemple la 2-hydroxyéthylamine, la bis-(2-hydroxyéthyl)-amine ou la tris-(2-hydroxyéthyl)-amine les esters aliphatiques basiques d'acides carboxyliques, par exemple le 4-amino-benzoate de 2-diéthylaminoéthyle, les alcoylene(inférieur) -amines, par exemple la l-éthyl-pipéridine, les cycloalcoylamines, par exemple la bi-cyclohexylamine, ou les benzylamines, par exemple la N,N'-dibenzyl-éthylènediamine, les bases du type pyridine, par exemple la pyridine, la collidine ou la quinoléine. Des composés de formules IA et IB qui présentent un groupe basique, peuvent aussi former des sels d'addition d'acides, par exemple avec des acides inorganiques, comme l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou avec des acides carboxyliques ou sulfoniques appropriés, par exemple les acides trifluoroacétique ou p-toluènesulfonique. Des dérivés de formules IA et IB contenant un groupe acide et un groupe basique peuvent se présenter sous forme de sels internes, c'est-à-dire sous forme d'ions hybrides. Les l-oxydes de composés de formule IA contenant des groupes formant des sels peuvent aussi former des sels, comme décrit ci-dessus. Les composés de la présente invention présentent de précieuses propriétés pharmacologiques ou peuvent être employés pour préparer de tels composés. Des composés de formule IA, dans lesquels par exemple R a représente un radical acyle Ac se trouvant dans des dérivés N-acylés de dérivés de l'acide 6ss-amino-penam-3-carboxyli- b que ou de l'acide 7ss-amino-3-cephem-4-carboxylique et R1 est de a b l'hydrogène, ou dans lesquels R1 et R1 forment ensemble un radi- cal l-oxo-3-aza-1,4-butylène substitué de préférence en position 2 par exemple par un radical aromatique ou hétérocyclique et en position 4, de préférence par 2 radicaux alcoyle inférieur, comme méthyle, et R2 représente un hydroxy ou un groupe hydroxy éthéri fié RA formant avec le groupe carbonyle un groupe carboxyle estéri 2 fié facilement séparable dans des conditions physiologiques, les groupes fonctionnels, comme amino, carboxy, hydroxy et/ou sulfo éventuellement présents dans un radical acyle Ral se trouvent en général sous forme libre, ou des sels de tels composés contenant des groupes formant des sels et leurs activités antibiotiques étant connues. Des composés de formule IB ou le-s l-oxydes de composés de formule IA, dans lesquels Ra, b et R2 ont les significations données en rapport avec la formule IA, ou les composés de formule IA, dans lesquels les radicaux Ra et Rb sont de l'hydrogène, ou Ra repré 1 1 1 sente un groupe protecteur d'amino différent d'un radical acyle se trouvant dans les dérivés N-acylés de dérivés de l'acide 6B-amino- penam-3-carboxylique ou de l'acide 78-amino-3-cephem-4-carboxylique et b est de l'hydrogène, ou Ra et R b forment ensemble un groupe R1 1 1 protecteur d'amine bivalent différent d'un radical 1-oxo-3-aza-1,4butylène substitué en position 2 de préférence par exemple par un radical aromatique ou hétérocyclique et en position 4 de préférence par exemple par deux groupes alcoyle inférieur, comme méthyle, et R2 représente de l'hydrogène, ou Ra et Rb ont les significations don 1 1 A nées ci-dessus et R2 représente un radical R2 formant avec le groupement -C(=O)- un groupe carboxyle protégé, de préférence facilement séparable, un tel groupe carboxyle ainsi protégé étant différent d'un groupe carboxyle physiologiquement séparable, sont des produits intermédiaires de valeur, qui peuvent être transformés de façon simple, par exemple commeonledécriraplus loin, en les composés pharmacologiquement actifs susnommés L'invention concerne en particulier la préparation de composés 3-cephem de formule IA, dans lesquels R a est de l'hydrogène ou de préférence un radical acyle contenu dans un dérivé N-acylé d'un acide 6ss-amino-penam-3-carboxylique ou d'un acide 7ss-amino-3-cephem- 4-carboxylique pouvant être obtenu par fermentation (c'est-à-dire existant à l'état naturel) ou par voie bio-, semi- ou totalement synthétique, en particulier pharmacologiquement actif, comme un dérivé fortement actif, comme un des radicaux acyle de formule A susnommés, RI, RII, R = et n'ayant en premier lieu les significa b tions préférentielles et R1 est de l'hydrogène, ou bien dans lesquels Ra et R b forment ensemble un radical l-oxo-3-aza-1,4-butylène 1 1 substitué en position 2 de préférence par exemple par un radical aromatique ou hétérocyclique, comme phényle, et en position 4, de préférence par exemple par deux groupes alcoyle inférieur, comme méthyle, et R2 représente un hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, mono- ou poly- substitué, de préférence en position a par exemple par un aryloxy éventuellement substitué, comme alcoxy(inférieur)phényloxy, par exemple 4-methoxyphenyloxy, alcanoyl (inférieur) oxy, par exemple acétyloxy ou pivaloyloxy, a-aminoalcanoyl(inférieur)oxy, par exemple glycyloxy, L-valyloxy ou L-leucyloxy, arylcarbonyle, par exemple benzoyle, ou aryle éventuellement substitué, comme phényle alcoxy(inférieur)phényle, par exemple 4-méthoxyphényle, nitrophényle, par exemple 4-nitrophényle, ou biphénylyle, ou en position ss par exemple par un halogène, par exemple chlore, brome ou iode, comme alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert.-butyloxy ou tert.-pentyloxy, bisphényloxy-méthoxy, par exemple bis-4-méthoxyphényloxy, alcanoyl(inférieur)oxy-méthoxy, par exemple acétyloxyméthoxy ou pivaloyloxyméthoxy, a-aminoalcanoyl(inférieur)oxy-méthoxy, par exemple glycyloxyméthoxy, phénacyloxy, phénacyloxy inférieur éventuellement subs titué, en particulier l-phénylalcoxy inférieur, comme phénylméthoxy, lesdits radicaux pouvant contenir 1 à 3 radicaux phényle éventuellement substitués par exemple par des radicaux alcoxy inférieur, comme méthoxy, nitro ou phényle, par exemple benzyloxy, 4-méthoxybenzyloxy, 2-biphényl-2-propyloxy, 4-nitro-benzyloxy, diphénylméthoxy, 4,4'-diméthoxy-diphénylméthoxy, ou trityloxy, ou 2-haloalcoxy inférieur, par exemple 2,2,2-trichloroéthoxy, 2-chloroéthoxy, 2-bromoéthoxy ou 2-iodoéthoxy, ou encore 2-phtalidyloxy, ainsi qu'acyloxy, comme alcoxy(inférieur)carbonyloxy, par exemple méthoxycarbonyloxy ou éthoxycarbonyloxy, ou alcanoyl(inférieur)oxy, par exemple acétyloxy ou pivaloyloxy, trialcoyl(inférieur)silyloxy, par exemple triméthylsilyloxy, ou amino ou hydrazino éventuellement substitué par exemple par un alcoyle inférieur, comme méthylène, ou par un hydroxy, par exemple amino, alcoyl (inférieur) -ou d)alcoyl(inférieur) amino, hydrazino, 2-alcoyl(inférieur)- ou 2,2-dialcoyl(inférieur) hydrazino, par exemple 2-methylhydrazino ou 2,2-dimethylhydrazino, ou hydroxyamino, ainsi que leurs l-oxydes et les composés 2-cephem correspondants de formule IB, ou les sels de ces composés qui contiennent des groupes formant des sels. En premier lieu, dans un composé 3-céphem de formule IA, dans un composé 2-cephem correspondant de formule IB, dans un 1-oxyde d'un composé-3-cephem de formule IA ou dans un sel d'un tel composé contenant des groupes formant des sels, Ra représente de l'hydrogè- ne ou un radical acyle contenu dans des dérivés N-acylés de l'acide 6 ss-amino-penam-3-carboxylique ou de l'acide 7ss-amino-3-cephem-4- carboxylique pouvant être obtenus par fermentation (c'est-à-dire existant à l'état naturel) ou par biosynthèse, en particulier de formule A, dans laquelle RI, RII,Rm et n ont en premier lieu les significations préférentielles, comme un radical phénylacétyle ou phényloxyacétyle éventuellement substitué par exemple par un hydroxy, un groupe alcanoyle inférieur ou alcénoyle inférieur éventuellement substitué par un groupe alcoyl(inférieur)thio ou alcényl (inférieur)thio, par un groupe amino éventuellement substitué, comme acylé et/ou un carboxyle modifié fonctionnellement, comme estérifié, par exemple 4-hydroxy-phénylacétyle, hexanoyle, octanoyle, ou n-butyl-thioacétyle et en particulier 5-amino-5-carboxyvaléryle, dans lesquels les groupes amino et/ou carboxyle sont éventuellement protégés et se présentent par exemple sous la forme d'acylamino ou de carboxyle estérifié, phénylacétyle ou phényloxyacétyle ou un radical acyle se trouvant dans les dérivés N-acylés fortement actifs des composés de l'acide 6ss-amino-penam-3-carboxy- lique ou 7B-amino-3-cephem-4-carboxylique, en particulier de formule A, dans laquelle R1, R I, RII et n ont en premier lieu les significations préférentielles, comme formyle, 2-haloethylcarbamoy- le, par exemple 2-chloroéthylcarbamoyle, cyanoacétyle, phénylacétyle, thiénylacétyle, par exemple 2-thiénylacétyle, ou tétrazolylacétyle, par exemple l-tétrazolylacétyle, mais en particulier acétyle substitué en position a par un radical cyclique, comme cycloaliphatique, aromatique ou hétérocyclique, en premier lieu monocyclique, et par un groupe fonctionnel, en premier lieu amino, carboxy, sulfo ou hydroxy, en particulier phénylglycyle, dans lequel le groupe phényle est éventuellement substitué par un hydroxy éventuellement protégé, comme acyloxy, par exemple un groupe alcoxy(inférieur)carbonyloxy ou alcanoyl(inférieur)oxy à substituant halogène éventuel, et/ou par un halogène, par exemple, le chlore, par exemple phényle, ou 3- ou 4-hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy- ou 3,5dichloro-4-hydroxyphényle (éventuellement aussi avec le groupe hydroxy protégé, comme acylé), et dans lequel le groupe amino peut aussi éventuellement être substitué et constitue par exemple un groupe sulfoamino se trouvant éventuellement sous forme de sel ou un groupe amino, qui contient comme substituant un groupe trityle séparable par hydrolyse ou en premier lieu un groupe acyle, comme un groupe carbamoyle éventuellement substitué, comme un groupe uréidocarbonyle éventuellement substitué, par exemple uréidocarbonyle ou N'-trichlorométhyluréidocarbonyle, ou un groupe guan.idinocarbo- nyle éventuellement substitué, par exemple guanidinocarbonyle, ou un radical acyle facilement séparable, par exemple par traitement avec un agent acide, comme l'acide trifluoroacétique, ou par réduction, comme par traitement avec un réducteur chimique, comme le zinc en présence d'acide acétique aqueux, ou par l'hydrogène catalytique ou transformable en un tel radical, de préférence un radical acyle approprié d'un semi-ester de l'acide carbonique, comme un des susnommés, par exemple des radicaux alcoyl(inférieur) oxycarbonyle à substituants éventuels halogène ou benzoyle, par exemple tert.-butyloxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthyloxycarbonyle, 2-chloroéthoxycarbonyle, 2-bromoéthoxycarbonyle, 2-iodoéthoxycarbonyle, ou phénylacyloxycarbonyle, phénylalcoxy(inférieur)carbonyle à substituants éventuels alcoxy inférieur ou nitro, par exemple 4-méthoxybenzyloxycarbonyle ou diphénylméthoxycarbonyle, ou un semi-amide de l'acide carbonique, comme carbamoyle ou N-mé- Z thylecarbamoyle, ou encore un radical arylthio- ou aryalcoyl(inférieur)thio séparable par un réactif nucléophile, comme l'acide cyanhydrique, l'acide sulfureux ou le thioacétamide, par exemple 2nitrophénylthio ou tritylthio, un radical arylsulfonyle séparable par réduction électrolytique, par exemple 4-methyl-phényl-sulfony- le ou un radical l-alcoxy(inférieurEcarbonyle ou 1-alcanoyl(infé- rieur)-2-propylidène séparable par un agent acide, comme l'acide formique ou un acide minéral aqueux, par exemple l-éthoxycarbonyl- 2-propylidène, ou encore a-(1,4-cyclohexadiényl)-glycyle, a-(lcyclohexényl)-glycyle, a-thiénylglycyle, comme a-2- on.a-3-thiényl- glycyle, a-furylglycyle, comme a-2-furylglycyle, a-isothiazolylglycyle, comme a-4-isothiazolyl-glycyle, le groupe amino dans de tels radicaux pouvant être protégé ou substitué comme indiqué pour un radical phénylglycyle, a-carboxy-phénylacétyle ou a-carboxythiénylacétyle, par exemple a-carboxy-2-thiénylacétyle (éventuellement avec le groupe carboxyle se trouvant sous forme modifiée fonctionnellement, par exemple sous forme de sel, comme un sel de sodium ou sous forme d'ester, comme d'ester d'alcoyle inférieur, par exemple méthyle ou éthyle, ou de phénylalcoyle inférieur), a-sulfophénylacétyle (éventuellement avec le groupe sulfo modifié fonctionnellement, par exemple comme le groupe carboxy) , a-phosphono, a-0-méthylphosphono ou a-O , 0' -diméthylphosphono-phénylacétyle, ou a-hydroxy-phénylacétyle (éventuellement avec le groupe hydroxy modifié fonctionnellement, en particulier avec un groupe acyloxy, dans lequel acyle représente un radical acyle séparable, de préférence facilement, par exemple par un traitement avec un agent acide, comme l'acide trifluoroacétique ou avec un réducteur chimique, comme le zinc en présence d'acide acétique aqueux, ou transformable en un tel radical, de préférence un radical acyle approprié d'un semi-ester de l'acide carbonique, comme un des susnommés, par exemple un radical alcoxy(inférieur)carbonyle éventuellement substitué par un halogène ou un benzoyle, par exemple 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2-chloroéthoxycarbonyle, 2-bromoethoxycarbonyle, 2-iodo éthoxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle ou phénacyloxycarbonyle, ou encore formyle), ainsi que l-amino-cyclohexylcarbonyle, aminométhylphénylacétyle, comme 2- ou 4-aminométhyl-phénylacétyle, ou amino-pyridiniumacétyle, par exemple 4-aminopyridiniumacétyle (éventuellement aussi avec le groupe amino substitué, par exemple comme indiqué précédemment); ou pyridylthioacétyle, par exemple 4-pyridyl thioacétyle, et Rb est de l'hydrogène, ou bien R a et Rlb ensemble 1 1 1 représentent un groupe l-oxo-3-aza-1,4-butyIène éventuellement subs titué, de préférence en position 2, par un hydroxy protégé, comme acyloxy, par exemple un radical alcoxy(inférieur)carbonyloxy ou alcanoyl(inférieur)oxy, et/ou phényle substitué par un halogène, par exemple le chlore, par exemple phényle, ou 3- ou 4-hydroxy-, 3-chloro-4-hydroxy- ou 3, 5-dichloro-4-hydroxy-phényle (éventuellement avec le groupe hydroxy protégé, par exemple acylé comme indiqué précédemment)le groupe l-oxo-3-aza-1,4-butyIène contenant éventuellement en position 4 deux radicaux alcoyle inférieur, comme méthyle et R2 représente un hydroxy, un alcoxy inférieur, en particulier un alcoxy inférieur polyramifié en a, par exemple tert.-butyloxy, ou encore méthoxy ou éthoxy, 2-haloalcoxy inférieur, par exemple 2,2,2trichloroéthoxy, 2-iodoéthoxy ou le 2-chloroéthoxy ou le 2-bromoéthoxy facilement transformable en le précédent, phénacyloxy, 1phényl-alcoxy inférieur avec 1 à 3 radicaux phényle à substituants alcoxy inférieur ou nitro éventuels, par exemple 4-méthoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphénylméthoxy, 4,4' -diméthoxydiphénylméthoxy ou trityloxy, alcanoyl(inférieur)oxyméthoxy, par exemple acétyloxyméthoxy ou pivaloyloxyméthoxy, a-aminoalcanoyl (inférieur) oxyméthoxy, par exemple glycyloxyméthoxy, 2-phtalidMloxyméthoxy, alcoxy(infé rieur)carbonyloxy, par exemple éthoxycarbonyloxy, ou alcanoyl(inférieur)oxy, par exemple acétoxy, ou encore trialcoyl(inférieur) silyloxy, par exemple trimêthylsilyoxy. L'invention concerne en premier lieu la préparation de composés 3-cephem de formule IA, dans lesquels R a est de l'hydrogène ou un groupe acyle de formule dans laquelle R a est un radical phényle ou hydroxyphényle, par exemple 3 ou 4-hydroxyphényle, hydroxychlorophényle, par exemple 3-chloro-4-hydroxyphényle, ou 3,5-dichloro-4-hydroxyphényle, les substituants hydroxy dans de tels radicaux pouvant être protégés par des radicaux acyle, comme des radicaux alcoxy(inférieur)carbonyle éventuellement halogénés, par exemple tert.-butyloxycarbonyle ou 2,2,2trichloroéthoxycarbonyle, ainsi que thiényle, par exemple 2- ou 3thiényle, pyridyle, par exemple 4-pyridyle, aminopyridinium, par exemple 4-aminopyridinium, furyle, par exemple 2-furyle, isothiazolyle, par exemple 4-isothiazolyle, ou tétrazolyle, par exemple 1tétrazolyle, ou aussi 1,4-cyclo-hexadiényle ou 1 cyclohexényle, X est de l'oxygène ou du soufre, m est 0 ou 1 et Rb est de l'hydrogène, ou, quand m est égal à 0, un groupe amino, ainsi qu'amino protégé, comme acylamino, par exemple alcoxy(inférieur)carbonylamino polyra mifié en a, comme tert.-butyloxycarbonylamino, ou 2-haloalcoxy(inférieur)carbonylamino, par exemple 2,2,2-trichlorothoxycarbonylamino, 2-iodoéthoxycarbonylamino ou 2-bromoéthoxycarbonylamino, ou phénylalcoxy(inférieur)carbonylamino a substituants alcoxy inférieur ou nitro éventuels, par exemple 4-méthoxybenzylcarbonylamino ou diphénylméthoxycarbonylamino, ou 3-guanyluréido, ou encore sulfoamino ou tritylamino, ainsi que arylthioamino, par exemple 2-nitrophénylthioamino, arylsulfonylamino, par exemple 4-méthylphénylsulfonylamino ou l-alcoxy(inférieur)carbonyl-2-propylidèneamino, par exemple 1éthoxycarbonyl-2-propylidèneamino, carboxy ou carboxy sous forme de sel, par exemple de métal alcalin, comme sous forme de sel de sodium, ainsi que carboxy protégé, par exemple carboxy estérifié, comme phé nylalcoxy (inférieur) carbonyle, par exemple diphénylméthoxycarbonyle, sulfo ou sulfo se trouvant sous forme de sel, par exemple de métal alcalin, comme sous forme de sel de sodium, ainsi que sulfo protégé hydroxy, ainsi qu'hydroxy protégé, comme acyloxy, par exemple alcoxy(inférieur)carbonyloxy polyramifiF en a, comme tert.-butyloxycarbonyloxy, ou 2-haloalcoxy (inférieur) carbonyl, comme 2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino, 2-iodoéthoxycarbonylamino ou 2-bromoéthoxycarbonylamino, ou encore formyloxy, ou O-alcoyl(inférieur)phosphono ou 0,0' dialcoyl(inférieur)phosphono, ou représente un radical 5-amino5-carboxy-valéryle dans lequel les groupes amino et/ou carboxy peuvent aussi être protégés et se trouvent par exemple sous forme de radicaux acylamino, par exemple alcanoyl(inférieur)amino, comme acétylamino, haloalcanoyl(inférieur)amino, comme dichloroacétylamino, benzoylamino ou phtaloylamino, ou sous forme de carboxy estérifié, comme phénylalcoxy(inférieur)carbonyle, par exemple diphénylméthoxycarbonyle, m représentant de préférence 1 quand Ra représente un radical phényle, hydroxyphényle, hydroxychlorophényle ou pyridyle, et m étant égal à 0 et R b étant différent de l'hydrogène, quand R a est un radical phényle, hydroxy-phényle, hydroxy-chlorophényle, thiényle, furyle, isothiazolyle, 1,4-cyclohexadiényle ou b I-cyclohexényle,R1 représente de l'hydrogène et R2 représente en premier lieu un hydroxy ou encore un radical alcoxy inférieur, en particulier un alcoxy inférieur polyramifié en a, par exemple tert.butyloxy, 2-halo-alcoxy inférieur, par exemple 2,2,2-trichloroéthoxy, 2-iodoéthoxy ou 2-bromoéthoxy, ou diphénylméthoxy éventuellement substitué, par exemple par un alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, par exemple diphénylméthoxy ou 4,4'-diméthoxy-diphényl-méthoxy, ou encore trialcoyl(inférieur)silyloxy, par exemple triméthylsilyloxy, ainsi que les l-oxydes de tels composés 3-cephem de formule IA, et de plus les composés 2-cephem correspondants de formule IB, ou les sels, en particulier les sels non toxiques pharmaceutiquement utilisables de tels composés contenant des groupes formant des sels, comme des sels de métaux alcalins, par exemple de sodium, ou de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium, ou d'ammonium, y compris ceuxaeecdesa'eees,deoarésdnns lesquels R2 est un hydroxy, ou les sels internes de composés dans lesquels R2 est un hydroxy et qui contiennent un groupe amino libre dans le radical acyle de formule B. Dans les composés 3-cephem de formule IA, dans les composés 2-cephem correspondants de formule IB , ainsi que dans les sels,en particulier les sels non toxiques pharmaceutiquement utilisables des composés contenant des groupes formant des sels, comme dans les sels nommés dans le paragraphe précédent, Raî représente en premier lieu de l'hydrogène, le radical acyle de formule B, dans lequel Ra représente un radical phényle, ainsi qu'hydroxy-phényle, par exemple 4-hydroxy-phényle, thiényle, par exemple 2- ou 3- thiényle, 4-isothiazolyle, 1,4-cyclohexadiényle ou l-cyclohéxényle, X est de l'oxygène, m est 0 ou. 1 et Rb est de l'hydrogène ou, quand m est égal à 0, un groupe amino, amino protégé, comme acylamino, par exemple alcoxy(inférieur)carbonylamino polyramifié en a, comme tert.butyloxycarbonylamino, ou 2-halo-alcoxy(inférieur)carbonylamino, par exemple 2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino, 2-iodoéthoxycarbonylamino ou 2-bromoéthoxycarbonylamino ou formyloxy, ou un radical 5amino-5-carboxy-valéryle, dans lequel les groupes amino et carboxy peuvent aussi être protégés et existent par exemple sous forme de radicaux acylamino, par exemple alcanoylfinfOrieur)omino, comme acétylamino, haloalcanoyl(inférieur)amino, calme dichloroacFtylami- no, benzoylamino ou phtaloylamino,. ou sous forme de carboxy estérifié comme phénylalcoxy(inférieur)carbonyle, par exemple diphénylméthoxy- carbonyle, et dans ce cas, m est de préférence égal a 1, quand Ra est un- phényle ou un hydroxy-phényle, R1b est de l'hydrogêne et R2 représente en premier lieu un hydroxy, un alcoxy inférieur *ven- tuellement substitué en position 2 par un halogène, par exemple le chlore, le brome ou l'iode, en particulier un alcoxy inférieur polyramifié en a, par exemple tert.-butyloxy, ou 2-halo-alcoxy inférieur par exemple 2,2,2-trichloroéthoxy, 2-iodoéthoxy ou 2-bromoéthoxy ou diphénylméthoxy éventuellement substitué par un alcoxy inférieur, comme méthoxy, par exemple diphénylméthoxy, ou 4,4'-diméthoxy-diphe- nylméthoxy, ou p-nitrobenzyloxy, ou encore trialcoyl(inférieur)silyS oxy, par exemple triméthylsilyloxy. L'invention a sa signification en premier lieu pour la préparation d'acides 7ss-(D-&alpha;-amino-&alpha;-Ra-acétylamino)-3-méthyl-3-cephem-4- carboxyliques, dans lesquels R a est un groupe phényle, 4-hydroxyphényle, 2-thiEnyle, 1,4-cyclohexadiényle ou 1 cyclohexényle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier les sels internes et surtout pour la préparation de l'acide 3-methyl-7ss-(D-&alpha;- phényl-glycylamino)-3-cephem-4-carboxylique et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier de ses sels internes.Les pro priétés antibiotiques remarquables de ces capsést en particulier parminisira- tion orale, aussi bien contre les bactéries gram-positives que gram-négatives sont connues. D'après le procédé selon l'invention, on obtient des composés de formule IA, leurs I-oxydes, des composés de formule IB et les sels de ceux de ces composés qui contiennent des groupes formant des sels en traitant un composé de formule dans laquelle A R B et A ont les significations données sous la R1, R2 formule lA et Y est un groupe qui s'élimine, ou un tautomère de ce composé, dans un solvant aprotique polaire avec un catalyseur nucléo- phile et, si on le désire, dans un composé de formule IA ou IB obte A nu on transforme le groupe carboxyle protégé de formule -C(=O)-R2 en le groupe carboxyle libre ou en un autre groupe carboxyle protégé et/ou, si on le désire, on scinde un groupe protecteur d amine RA R1 ou on le transforme en un autre groupe protecteur d'amine et/ou, si on le désire, à l'intérieur de la définition des produits finals, on transforme un composé obtenu en un autre composé, et/ou, si on le désire, on transforme un composé obtenu contenant un groupe formant des sels en un sel, ou un sel obtenu en le composé libre et/ou, si on le désire, on sépare un mélange de composés isomères obtenu en les isomères individuels. Dans un composé de départ de formule II, un groupe qui. se sépare Y est par exemple un groupe -S-R3 (formule IIa), un groupe -S02-R4 (formule IIb) relié avec l'atome de soufre au groupe thio -S- ou encore un groupe -S-S02-R4 (formule IIc). Dans le groupe -S-R3 le symbole R3 est un radical hétéroaromatique éventuellement substitué contenant jusqu 15, de préférence jusqu'à 9, atomes de carbone et au moins au autre atome d'azote dans le cycle et éventuellement encore un autre hétéroatome, comme l'oxygène ou le soufre, dans le cycle, qui est relié avec un atome d'azote par une double liaison au groupe thio -S-. De tels radicaux sont mono- ou bicycliques et peuvent être substitués par exemple par des radicaux alcoyle inférieur, comme méthyle ou éthyle, alcoxy inférieur, comme méthoxy ou éthoxy, halo, comme fluoro ou chloro, ou aryle, comme phényle. De tels radicaux R3 sont par exemple des radicaux thiadiaz.a-, thiatriaza-, oxadiaza- ou oxatriazacycliques monocycliques à cinq chaînons de caractère aromatique, mais en particulier des radicaux diaza-, oxaza et thiaza monocycliques à cinq chaînons de caractère aromatique et/ou en premier lieu les radicaux benzdiazacycliques, benzoxazacycliques ou benzthiazacycliques correspondants, dans lesquels la portion hétérocyclique contient cinq chaînons et présente un caractère aromatique, un atome d'azote cyclique substituable dans les radicaux R3 pouvant être substitué par exemple par un alcoyle inférieur.Des groupes représentatifs de tels groupes R3 sont par exemple les groupes 1-méthyl-imidazole-2-yle, 1,3thiazole-2-yle, 1,3,4-thiadiazole-2-yle, 1,3 ,4,5-thiatriazole-2- yle, 1,3-oxazole-2-yle, 1,3,4-oxadiazole-2-yle, 1,3,4,5-oxatriazole-2-yle, 2-quinoléyle, 1-méthyl-benzimidazole-2-yle, benzoxazole2-yle et en particulier benzothiazole-2-yle.D'autres groupes R3 sont des radicaux acyle d'acides carboxyliques ou thiocarboxyliques, comme des groupes acyle ou thioacyle aliphatique, cycloaliphatiques, araliphatiques ou aromatiques éventuellement substitués contenant jusqu'à 18, de préférence jusqu'd 10, atomes de carbone, comme alcanoyle inférieur, par exemple acétyle ou propionyle, thioalcanoyle inférieur, par exemple thioacétyle ou thiopropionyle, cycloalcanecarbonyle, par exemple cyclohexanecarbonyle, cycloalcanethiocarbonyle, par exemple cyclohexanethiocarbonyle, benzoyle, thiobenzoyle, naphtylcarbonyle, naphtylthiocarbonyle, carbonyle ou thiocarbonyle hétérocyclique, comme 2-, 3- ou 4-pyridylcarbonyle, 2- ou 3-thénoyle, 2-, ou 3- furoyle, 2-, 3- ou 4-pyridylthiocarbonyle; 2- ou 3-thiothénoyle, 2- ou 3-thiofuroyle ou des composes acyle ou thioacyle correspondants mono- ou polysubstitués par exemple par des groupes alcoyle inférieur, comme méthyle, halo, comme fluoro ou chloro, alcoxy inférieur comme méthoxy, aryle, comme phé nyle, aryloxy, comme phénoxy. R3 peut encore être un radical aliphatique substitué en position 1 par un groupement éther ou thioéther, par exemple par un alcoxy inférieur, comme méthoxy, alcoyl (inférieur)thio, comme méthylthio, ou un alcoyl inférieur substitué de même façon, comme méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ou méthylthiométhyle, ou R3 peut être en outre un radical vinyle éventuellement substitué, par exemple vinyle, ou vinyle substitué en position 1 et/ou 2 par des groupes alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcoylène inférieur ou aryle, comme l-butényle, l-cyclohexbnyle, ou 2-phénylvinyle, ou R3 peut être encore un radical hydrocarboné aromatique éventuellement substitué, par exemple phényle ou naphtyle ou phényle ou naphtyle substitué, comme xylyle, tolyle,chlrophé nyle,brarophényle, nitrophényle, méthoxyphényle, diméthoxyphényle, dichlorophényle, chloronitrophényle, chloronaphtyle, méthoxynapht- yle ou nitronaphtyle. Dans les groupes -SO2-R4 et -S-S02-R4 le symbole R4 représente un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique araliphatique ou aromatique contenant jusqu'à 18, de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué. Des groupes R4 appropriéseoet par exemple des groupes alcoyle, en particulier alcoyle inférieur, comme méthyle, éthyle ou butyle, alcényle, comme allyle ou butOny- le, cycloalcoyle, comme cyclopentyle ou cyclohexyle éventuellement mono- ou polysubstitués, comme par un alcoxy inférieur, comme m- thoxy, halogène comme le fluor, le chlore ou le brome, aryle, comme phényle, aryloxy comme phényloxy, ou des groupes naphtyle ou en particulier phényle, mono- ou polysubstitués par un alcoyle inférieur, comme méthyle, un alcoxy inférieur, comme méthoxy, un halogène, comme le fluor, le chlore ou le brome, un aryle, comme phényle, un aryloxy, comme phfinyloxy, ou nitro, par exemple phényle, o-, m- ou préférentiellement p-tolyle, o-, m- ou préférentiellement p-méthoxyphényle, o-, m- ou p-chlorophényle, p-biphénylyle, p-phénoxyphényle, p-nitrophényle ou 1- ou 2-naphtyle. Dans un produit de départ de formule II, R2 représente de pré- férence un groupe hydroxy éthérifié formant avec le groupement -C (=0)- un groupe carboxyle estérifié séparable, en particulier dans des conditions douces, des groupes fonctionnels éventuellement pré- sents dans un groupe protecteur d 'amino RA2 pouvant être protégés de façon en soi connue, par exemple comme indiqué précédemment.Un A groupe R2 est par exemple en particulier un groupe alcoxy inférieur éventuellement substitué par un halogène, comme un alcoxy inférieur polyramifié en a, par exemple tert. -butyloxy ou 2-halo-alcoxy inférieur, halo étant par exemple du brome ou de l'iode, en premier 2,2,2 trichloroéthoxy, 2-bromoéthoxy, ou 2-iodoéthoxy, ou un groupe l-phénylalcoxy inférieur éventuellement substituer, comme contenant un groupe alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, ou nitro, comme un groupe benzyloxy ou diphénylméthoxy éventuellement substitué, par exemple comme indiqué, par exemple benzyloxy, 4-méthoxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphénylméthoxy ou 4,4' -diméthoxy-diphénylméthoxy ou encore un groupe silyloxy ou stannyloxy organique, comme trialco yl(inférieur)silyloxy, par exemple triméthylsilyloxy ou encore un halogène, par exemple le chlore,. De préférence, dans un produit A de départ de formule II, le groupe R1 représente un groupe acyle Ac, dans lequel des groupes fonctionnels libres éventuellement présents, par exemple des groupes amino, hydroxy, carboxyle ou phosphono peuvent être protégés de façon en soi connue, les groupes amino par exemple par les radicaux acyle, trityle, silyle ou stannyle susnommés, ainsi que les radicaux thio ou sulfonyle, et les groupes hydroxy, carboxy ou phosphono par exemple par les groupes éthers et esters susnommés, y compris les groupes silyle et stannyle, et Rb est de l'hydrogène. Les catalyseurs nucléophiles appropriés à la réaction de cyclisation sont par exemple des anions de sels solubles dans le solvant utilisé, ainsi que des bases. Des anions appropriés sont par exemple des anions halogénures, en particulier iodures, ou des nucléophiles du soufre, commes les ions rhodanates, xanthogénates, surtout les anions xanthogénates d'alcoyle, comme d'alcoyle inférieur, par exemple de méthyle ou d'éthyle, des anions d'acides dithiocarboxyliques aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques éventuellement substitués, connue des anions dithioformiates, par exemple azidodithioformiates, dithioacétates, dithiocyclohexylcarboxylates ou dithiobenzoates ou aussi thiosulfonates de formule eS-S02-R4, dans laquelle R4 a la signification donnée ci-dessus. Les anions sont ajoutés sous forme de leurs sels solubles, comme de leurs sels alcalins, par exemple de lithium ou de sodium. des bases appropriées sont de nature inorganique ou organique, comme des hydroxydes métalliques, en particulier des hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de lithium, de sodium, de potassium, de calcium, ou de magnésium, ou en particulier de bases azotées, qui contiennent de un à trois atomes d'azote, comme l'ammoniac, ou des amines aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, hétérocycliques et hétéroaromatiques, primaires, secondaires ou tertiaires, commes les mono-, di ou trialcoyl-, en particulier -alcoyle inférieur, par exemple -méthyl, -éthyl, ou isopropylamine, mono-, di- ou tri-cycloalcoyl-, comme -cycloalcoyl(inférieur)-, par exemple -cyclopentyl- ou -cyclohexylamine primaire, secendaire ou tertiaire, arylamine, par exemple de l'aniline non substituée ou de l'aniline N-mono- ou di-N,N-di-al coyl (inférieur) -substituée, comme la N-méthylaniline ou la N,N-diméthylaniline, ou la pyrrolidine, la pipéridine ou la pyridine éventuellement substituée, ou les diamines correspondantes, comme les alcoylènesdiamines, par exemple la 1,2-éthylènediamine ou la N,N' -diméthyl-1 , 1 ,2-éthylènediamine. Des bases appropriées sont aussi de l'hydroxylamine éventuellement N- ou O-substituée, par exemple la N-alcoyl(inférieur)-, comme la N-méthyl-hydroxylamine, ou la O-alcoyl(inférieur)-, comme N-méthyl-hydroxylamine, ou en particulier llhydroxylamine non substituée, ou l'hydrazine éventuellement substituée, comme alcoylée(inférieur), par exemple la Nméthylhydrazine, la N,N-diméthylhydrazine, la N,N'-diméthylhydrazi- ne et en particulier l'hydrazine non substituée. En outre, on peut utiliser aussi des amidines bicycliques, comme les diaza-bicycloalcènes, par exemple le 1,5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ène ou le 1,5-diazabicyclo (5.4.O)undec-5-ène, ou des guanidines avec plusieurs substituants alcoyle inférieur, comme la tétraméthylguanidine. La quantité du catalyseur nucléophile à employer dépend de l'acidité de l'acide H-Y à séparer au cours de la réaction. Au cas où ce H-Y est un acide H-S-R3 relativement faible, il suffit de quantités catalytiques de catalyseur nucléophile, de préférence environ 0,5 à environ 1,0 équivalent, dans le cas où H-Y est un acide relativement fort H-SO2.R4 cu H-S-SO2-R4, on emploie avantageusement plus d'un équivalent, de préférence 1,1 à environ 1,5 équivalent, du catalyseur nucléophile. La réaction selon l'invention est conduite dans un solvant aprotique polaire approprié, en particulier dans un amide d'acide N,N-dialcoyl(inférieur)carboxylique, comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, dans un dialcoyl(inférieur)sulfoxyde comme le diméthylsulfoxyde, un hexaalcoyl(inférieur)phosphotriamide, comme l'hexaméthylphosphotriamine, un nitrile, comme I'acétoni- trile ou une cétone, comme une dialcoyl(inférieur)cétone, par exemple l'acétone, ouunde leurs mélanges, à des températures entre -50 et +500C, de préférence entre environ -2O0C et environ +250C et en particulier à environ -200C. Des catalyseurs nucléophiles et des solvants particulièrement préférentiels, en particulier pour la transformation de composés de formule II, dans lesquels Y représente un groupe -S-R3 sont le gaz ammoniac ou une solution d'ammoniaque aqueuse à environ 2024%, ainsi que des mono- ou di-alcoyl(inférieur)amines, comme la méthylamine ou la diméthylamine, ou des alcoylènes(inférieur)dia- mines, comme la 1,2-ethylènediamine, ainsi que l'hydroxylamine ou l'hydrazine ou une solution aqueuse correspondante à environ 20 à 40% d'amine dans le diméthylacétamide ou en particulier le diméthylformamide, ou encore le rhodanate de sodium dans le diméthylformamide, l'acétone, l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphotriamide, et l'iodure de sodium dans le diméthylformamide.Les réactifs et les solvants employés n'ont pas besoin d'être absolument anhydres, mais peuvent contenir jusqu'à 10% d'eau. Dans un mode de réalisation préférentiel, la réaction est conduite avec le gaz ammoniac ou avec une solution aqueuse d'ammoniaque à environ 20 à 24% dans le diméthylformamide à environ -200C. L'isomérisation basique connue de composés de formule II, dans lesquels Y est un groupe de formule -S-R3 et R3 est le radical benzothiazole-2-ylthio pour donner des composés tautomères de formule (littérature: I. Kamiya et coll. Tetrahedron Letters, N032, 1973 page 3001), ainsi que de produits finals de formule IA à des produits finals de formule IB ne se produit pas ou ne se produit que peu dans ces conditions préférentielles. Un produit de formule III se formant comme sous-produit, ou aussi un produit de départ de formule II, peut être détruit dans les conditions de la réaction par addition d'un agent réducteur, comme un borohydrure complexe, par exemple, le borohydrure de sodium, et ceci de façon sélective. Un composé de formule III se formant comme produit accessoire peut aussi, si on le désire, après l'avoir isole, être transformé par traitement avec une des bases organiques fortes nommées, en particulier avec une amidine bicyclique, comme un diazabicycloalcane, par exemple le 1,5-diazabicyclo (4.3.0) non-5-ène ou le 1,5-diazabicyclo(5.4.0) undéc-5-ène ou une guanidine substituée, par exemple comportant plusieurs substituants alcoyle inférieur, comme la tétraméthylguanidine, en un mélange consistant en un composé de formule IA et d'un de ses isomères de formule IB. La transformation d'un composé de formule III éventuellement obtenu comme sous-produit en composés de formules IA et IB se produit sous l'action des bases fortes nommées dans les mêmes solvants et dans les mêmes conditions opératoires que la transformation selon l'invention, de composés de formule II en composés de formules IA et IB. Dans la réaction de cyclisation selon l'invention, on peut, suivant les produits de départ et les conditions de réaction, obtenir des composés unitaires de formules IA ou IB ou des mélanges de composés de formules IA et IB. Des mélanges obtenus peuvent être séparés de façon en soi connue, par exemple à l'aide de méthodes de séparation appropriées, par exemple par adsorption et élution fractionnée, y compris par chromatographie (colonne, papier ou plaques) en employant des agents d'adsorption appropriés, comme le gel de silice ou l'oxyde d'aluminium, et des agents d'élution ap propriés, ou encore par cristallisation fractionnée, distribution dans des solvants, etc... Des composés de formules IA et IB obtenus , qui sont des produits appropriés à l'obtention de produits finals plus actifs, peu vent être transformés en de tels produits finals actifs par des mesures additionnelles. Dans le procédé selon l'invention, ainsi que dans les mesures additionnelles à appliquer éventuellement, des groupes fonctionnels libres ne prenant pas part à la réaction qui se trouvent dans les produits de départ ou dans les produits qu'on peut obtenir dans le procédé selon l'invention peuvent, au besoin, être protégés de façon transitoire, par exemple les groupes amino libres par acylation, tritylation ou silylation, les composés hydroxy ou mercapto libres par exemple par éthérification ou estérification et les groupes carboxyle libres, par exemple par estérification, et être mis en liberté de façon en soi connue une fois la réaction terminez née, ces opérations pouvant être effectuées séparément ou ensemble. A b C'est ainsi que, dans un radical acyle R1 ou R1 on peut protéger par exemple des groupes amino, hydroxy, carboxyle ou phosphono sous forme de groupes acylamino, comme les susnommés, par exemple 2,2, 2-trichloroéthoxycarbonylamino, 2-bromoéthoxycarbonylamino, 4-mé thoxybenzyloxycarbonylamino, diphénylméthoxycarbonylamino, de groupe aryl- ou arylalcoyl(inférieur)thioamino, par exemple 2-nitrophénylthioamino, ou arylsulfonylamino, par exemple 4-méthylphénylsulfonylamino, ou de groupes l-alcoxy (inféri.eur) carbonyl-2-propyli- dèneamino, ou de groupes acyloxy, comme les susnommés, par exemple tert.-butyloxycarbonylamino, 2,2, 2-trichloroéthoxycarbonyloxy ou 2-bromoéthoxycarbonyloxy, par exemple de groupes carboxy estérifiés, comme les susnommés, par exemple diphénylméthoxycarbonyle ou 0,0'di-phosphono, comme les susnommés, par exemple les groupes 0,0' dialcoyl (inférieur) phosphono, par exemple 0,0'-diméthyl-phosphono et ultérieurement, éventuellement après transformation du groupe protecteur, par exemple d'un groupe 2-bromoéthoxycarbonyle en un groupe 2-iodo-éthoxycarbonyle, de façon en soi connue et suivant la nature du groupe protecteur, par exemple séparer un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonylamino ou 2-iodo-éthoxycarbonylamino par traitement avec des réducteurs appropriés, comme le zinc en présence d'acide acétique aqueux, un groupe diphénylméthoxycarbonyl amino ou tert.-butyloxycarbonylamino par traitement avec l'acide formique ou trifluoroacétique, un groupe aryl- ou arylalcoyl(inférieur)thioamino par traitement avec un réactif nucléophile, comme l'acide sulfureux, un groupe 1-alcoxy (inférieur)carbonyl-2-propyli- dèneamino par traitement avec un acide minéral aqueux ou un groupe tert.-butyloxycarbonyloxy par traitement avec l'acide formique ou l'acide trifluoroacétique ou un groupe 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyloxy par traitement avec un réducteur chimique, comme le zinc en présence d'acide acétique aqueux ou un groupe diphénylméthoxycarbonyle par traitement avec l'acide formique ou trifluoroacétique ou par hydrogénolyse, ou un groupe phosphono O,O'-disubstitué par traitement avec un halogénure de métal alcalin, si on le désire par exemple partiellement. Dans un composé de formule IA ou IB pouvant être obtenu selon l'invention, contenant un groupe carboxyle protegé, en particulier estPri- A fié de formule -C(=O)-R2 , ce dernier peut être transformé de façon A en soi connue, par exemple selon la nature du groupe R2 en le grou- pe carboxy libre.Un groupe carboxyle estérifié, par exemple estérifié par un radical alcoyle inférieur, en particulier méthyle ou éthyle, en particulier dans un composé 2-cephem de formule IB, peut être transformé en un groupe carboxyle libre par hydrolyse en milieu faiblement basique, par exemple par traitement avec une solution aqueuse d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple de sodium ou de potassium, de préférence à une valeur de pH d'environ 9 à 10 et éventuellement en présent ce d'un alcanol inférieur.Un groupe carboxyle estérifié par un groupe 2-haloalcoyl(inférieur)- ou arylcarbonylméthyle peut être scindé par exemple par traitement avec un agent réducteur chimique, comme un métal, par exemple le zinc, ou un sel métallique réducteur, comme un sel de chrome-II, par exemple le chlorure de chrome-Il, généralement en présence d'un agent dégageant de l'hydrogène, qui peut produire de l'hydrogène naissant avec le métal, en premier lieu l'acide acétique, ainsi que l'acide formique ou un alcool, en ajoutant de préférence de l'eau, un groupe carboxyle estérifié par un groupe arylcarbonylméthyle également par traitement avec un réactif nucléophile, de préférence formant des sels, comme le thiophénate de sodium ou l'iodure de sodium, un groupe carboxyle estérifié par un groupement arylméthyle approprié, par exemple par irradiation, de préférence à la lumière ultra-violette, par exemple au-dessous de 290 p, quand le groupe arylméthyle est par exemple un groupebenzyle éventuellement substitué en position 3,4 et/ou 5 par exemple par des groupes alcoxy inférieur et/ou nitro, ou avec de la lumière ultra-violette de plus grande longueur d'onde, par exemple au-dessus de 290 ij quand le groupe arylméthyle est substitué par exemple en position 2 par un groupe nitro, un groupe carboxyle estérifié par un groupe méthyle substitué de façon appropriée, comme tert.-butyle ou diphénylméthyle par exemple par traitement avec un agent acide approprié, comme l'acide formique, ou trifluoroacétique, en ajoutant éventuellement un composé nucléophile comme le phénol ou l'anisol, un groupe carboxyleestér::ifiéactivé ouungxxçe carb- oxyle sous forme d'anhydride par hydrolyse, par exemple par traitement avec un agent acide ou faiblement basique aqueux, comme l'acide chlorhydrique ou le bicarbonate de sodium aqueux, ou un tampon phosphate aqueux de pH environ 7 à environ 9, et un groupe carboxyle estérifié séparable par hydrogénolyse, par exemple par traitement avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur métal noble, par exemple un catalyseur au palladium. Un groupe carboxyle protégé par silylation ou par stannylation peut être mis en liberté de façon usuelle, par exemple par traitement à l'eau ou avec un alcool. Des composés de formule IA ou IB > tenus.petêtre..aneforrnésde façon en soi connue en d'autres composés de formule IA ou IB. Dans un composé obtenu un groupe protecteur d'amino RA ou R b 1 1 en particulier un groupe acyle facilement séparable peut être scindé de façon en soi connue, par exemple un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle, comme tert.-butyloxycarbonyle par traitement avec l'acide trifluoroacétique et un groupe 2-halo-alcoxy (inférieur) carbonyle, comme 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle ou 2-iodoéthoxycarbonyle, ou un groupe phénacyloxycarbonyle par traitement avec métal réducteur approprié ou un composé métallique correspondant, par exemple le zinc ou un composé de chrome-II, comme le chlorure ou l'acétate, avantageusement en présence d'un agent produisant de l'hydrogène naissant avec le métal ou le composé metallique, de préférence en présence d'acide acétique aqueux. De plus, dans un composé de formule IA ou IB obtenu dans lequel un groupe carboxyle de formule -C(=O)-R2 est un groupe carboxyle protégé, par exemple par estérification, y compris par silylation, par exemple par réaction avec un composé organique d'halosilicium ou d'halo-étain-IV, comme le triméthylchlorosilane ou le chlorure de tri-n-butyle, un groupe acyle Ra ou Rb dans lequel des groupes fonc 1 1 tionnels libres éventuellement présents sont éventuellement protégés, peut être scindé par traitement avec un agent formant un halogénure d'imide, traitement de l'halogénure d'imide obtenu avec un alcool et scission de l'iminoéther formé, un groupe carboxyle protégé, par exemple par un radical silyle étant mis en liberté déjà en cours de la réaction. Des agents formant un halogénure d'imide, dans lesquels l'ha logène est relié à un atome central électrophile, sont surtout des halogénures d'acides, comme des bromures et surtout des chlorures d'acides. Ce sont en premier lieu des halogénures d'acides inorganiques, surtout d'acides phosphorés comme les oxy-, tri-, et en particulier pentahalogénures de phosphore, par exemple l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore et en premier lieu le pentachlorure de phosphore, ou encore le trichlorure de pyrocatéchyl-phosphore,ainsi que les halogénures d'acides, en particulier les chlorures d'acides du soufre ou d'acides carboxyliques comme le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle. La réaction avec un des agents formant un halogénure d'imide nommés est en général conduite en présence d'une base appropriée, en particulier organique, en premier lieu d'une amine tertiaire, par exemple une mono- ou diamine tertiaire aliphatique, par exemple la triméthyl-, triéthyl- ou N,N -diisopropyl-N-éthyl-amine, en outre une N,N,N',N'-tetraalcoyl(inferieur)-alcoylene(inferieur)diamine, par exemple le N ,N,N',N'-tétraméthyl-1,5-pentylène-diamine ou la N,N,N' ,N'-tétraméthyl-l, 6-hexaméthylènediamine , une mono- ou diamine mono- ou bicyclique, comme une alcoylène-, azaalcoylène- ou oxaalcoylèneamine N- substituée, par exemple substituée à l'azote par un alcoyle inférieur, par exemple la N-méthylpipéridine, ou la N-méthylmorpholine, ou encore la 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo (1,2-a)pyrimidine (diazabicyclononene;DBN) ou une amine aromatique tertiaire comme une dialcoyl(inférieur)-aniline, par exemple la N, N-diméthyl-aniline, ou en premier lieu en présence d'une base monoou bicyclique hétérocyclique tertiaire, comme la quinoléine, la quinoléine ou l'isoquinoléine de préférence en présence d'un solvant, comme un hydrocarbure aliphatique ou aromatique éventuellement halogéné, par exemple chloré, par exemple le chlorure de méthy lène. Dans cette réaction on peut utiliser des quantités environ équimolaires de l'agent formant un halogénure d'imide et de la base; mais cette dernière peut aussi être présente en quantités inférieures ou supérieures, par exemple en quantité d'environ 0,2 à environ 1 ou alors dans un excès allant jusqu'à 10 fois, en particulier un excès de 3 à 5. La réaction avec l'agent formait un halogénure d'imide est conduite de préférence en refroidissant, par exemple à des températures allant d'environ -500C à environ +10 C mais on peut aussi opérer à des températures supérieures, c'est-à-dire par exemple jusqu'à environ 750C, au cas où la stabilité des produits de départ et du produit obtenu permet une température élevée. Le produit halogénure d'imide, qu'on emploie en général sans l'isoler, est, selon le procédé, amené à réagir avec un alcool, de préférence en présence de l'une des bases susnommées, pour donner l'iminoéther. Des alcools appropriés sont par exemple des alcools aliphatiques ainsi qu'aromatiques, en premier lieu des alcanols inférieurs éventuellement substitués, comme halogénés, par exemple chlorés, ou présentant des groupes hydroxy supplémentaires, par exemple l'éthanol, lepropanol, le butanol, en particulier le méthanol, ou encore les 2-haloalcanols inférieurs, par exemple le 2,2,2-trichloroéthanol ou le 2-bromoéthanol, ainsi que des phénylalcanols éventuellement substitués, comme l'alcool benzylique.On emploie en général un excès -, par exemple jusqu' 100 fois, d'alcool et on opère de préférence en refroidissant, par exemple à des températures d'environ -500C à environ 100C. Le produit iminoéther peut avantageusement être soumis à la scission sans l'isoler. La scission de l'iminoéther peut être obtenue par traitement avec un composé hydroxy approprié, de préférence par hydrolyse, ou encore par alcoolyse, cette dernière pouvant se produire par emploi d'un excès de l'alcool directement après la formation de l'iminoéther. Pour cela on emploiedepréféren- ce de l'eau ou un alcool, en particulier un alcanol inférieur, par exemple le méthanol,ou un mélange aqueux d'un solvant organique, comme un alcool.On opère en général en milieu acide, par exemple à un pH entre environ 1 et environ 5 que, si nécessaire, on peut établir par addition d'un agent basique, comme un hydroxyde alcalin aqueux, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou d'un acide, par exemple un acide minéral ou organique, comme l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, fluoborique, trifluoacétique ou p-toluènesulfonique. Le procédé en trois phases décrit ci-dessus pour la scission d'un groupe acyle est avantageusement conduit sans isoler les produits intermédiaires halogénure d'imide et iminoéther, en général en présence d'un solvant organique inerte à l'égard des réactifs, comme un hydrocarbure éventuellement halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, et/ou en atmosphère de gaz inerte, comme en atmosphère d'azote. Si, dans le procédé ci-dessus, au lieu de faire réagir le produit intermédiaire halogénure d'imide avec un alcool, on le fait réagir avec un sel, comme un sel de métal alcalin d'un acide carbocylique, en particulier empêché stériquement, on obtient un com posé de formule IA ou IB dans lequel les deux radicaux Ra et R b 1 1 sont des groupes acyle. Dans un composé de formule IA ou IB, dans lequel les deux radicaux Ra et Rb sont des groupes acyle, on peut éliminer sélectivement l'un de ces groupes, de préférence le moins empêché stériquement, par exemple par hydrolyse ou aminolyse. A b Dans un composé de formules IA ou IB, dans lequel R1 et R1 forment un groupe phtalimido avec l'atome d'azote, ce groupe phtalimido peut être transformé en le groupe amino libre, par exemple par hydrazinolyse, c'est-à-dire par traitement d'un tel composé avec l'hydrazine. Certains radicaux acyle RA d'un groupement acylaminodans des composés pouvant être obtenus selon l'invention, comme par exemple le radical 5-amino-5-carboxy-valéryle, dans lesquels le groupe carboxyle est éventuellement protégé par exemple par estérification, par un diphénylméthyle en particulier, et/ou le groupe amino par exemple par acylation, en particulier par un radical acyle d'un acide organique carboxylique, comme un radical haloalcanoyle inférieur, comme dichloroacétyle, ou phtaloyle, peuvent aussi être scindés par traitement avec un agent de nitrosation, comme le chlorure de nitrosyle, avec un sel carbocyclique d'arènediazonium, comme le chlorure de benzènediazonium, ou avec un agent donnant un halogène positif, comme un N-halo-amide ou -imide, par exemple le N-bromosuccinimide de préférence dans un solvant ou mélange de solvant approprié, comme l'acide formique en même temps qu'un nitro- ou cyano-alcane inférieur, et traitement du produit de réaction avec un agent hydroxylé, comme l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, ou, dans le cas où, dans le radical A 5-amino-5-carboxy-valéryle R1 , le groupe amino est non substitué et le groupe carboxy est protégé par exemple par estérification, et R1b est de préférence un radical acyle, mais peut aussi représenter de l'hydrogène, par repos dans un solvant inerte, comme le dioxanne ou un hydrocarbure aliphatique halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, et, si nécessaire, par traitement du composé amino libre ou monoacylé par des méthodes en soi connues. Un groupe formyle RA peut aussi être scindé par traitement avec un agent acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique ou chlorhydrique, un agent faiblement basique, par exemple l'ammoniaque diluée, ou un agent de décarbonylation, par exemple le chlorure de tris-(triphénylphosphine)-rhodium. A Un groupe triarylméthyle, comme le groupe trityle R1 peut être scindé par exemple par traitement avec un agent acide, comme un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique. a b Dans un composé de formule 'A ou lB dans lequel R1 et R1 sont de l'hydrogène, on peut substituer le groupe amino libre selon des méthodes en soi connues, en premier lieu l'acyler par traitement avec des acides,comme des acides carboxyliques, ou leurs d- rivés réactifs. Quand un acide libre, contenant éventuellement des groupes fonctionnels protégés, comme un groupe amino éventuel, est soumis à l'acylation, en emploie en général des agents de condensation appropriés, comme des carbodiimides, par exemple le N,N'-diéthyl, le N,N'-dipropyl, le N,N'-diisopropyl-, le N,N'-dicyclohexyl- ou le N-éthyl-N'-3-diméthylaminopropyl-carbodiimide, des composés carbonylés appropriés, par exemple le carbonyldiimidatole, ou des sels d'isoxazolinium, par exemple le sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolinium-3' et le perchlorate de N-tert.-butyl-5-méthyl-isoxazolinium, ou un composé acylamino approprié, par exemple la 2-éthoxy-1-éthoxycarbonyl-1,2-didydroquinoléine. La réaction de condensation est de préférence conduite dans l'un des milieux de réaction anhydre qui seront cités plus loin, par exemple dans le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acetonitrile. Un dérivé fonctionnel d'un acide formant des amides, de préférence dont les groupes éventuellement présents sont protégés, comme un groupe amino éventuellement présent, est en premier lieu un anhydrided'untel acide, y compris, et de préférence,un anhydride mixte. Les anhydrides mixtes sont par exemple ceux avec des acides inorganiques en particulier avec les acides halohydriques, c'est-àdire les halogénures d'acides correspondants par exemple les chlorures ou les bromures, ou avec l'acide azothydrique, c'est-à-dire les azidures d'acides correspondants, avec un acide du phosphore, par exemple l'acide phosphorique ou l'acide phosphoreux, avec un acide du soufre, par exemple l'acide sulfurique, ou avec l'acide cyanhydrique.D'autres anhydrides mixtes sont par exemple ceux avec les acides organiques , comme les acides organiques carboxyliques, comme des acides alcane(inférieur)carboxyliques éventuellement substitués, par exemple par des halogènes, comme le chlore ou le fluor, par exemple l'acide pivalique ou l'acide trichloroacétique, ou avec des semi-esters, en particulier des semi-esters d'alcoyle inférieur, de l'acide carbonique, comme les semi-esters d'éthyle ou d'isobutyle de l'acide carbonique, ou avec des acides organiques sulfoniques, en particulier aliphatiques ou aromatiques, par exemple l'acide p-toluènesulfonique. On peut encore employer comme agents d'acylation des anhydrides internes comme les cétènes, par exemple le dicétène, les isocyanates (c'est-à-dire des anhydrides internes de l'acide carbamique) ou des anhydrides internes de composés d'acides carboxyliques contenant des groupes hydroxy ou amino à substituant carboxy, comme l'O-carboxanhydride de l'acide mandélique ou l'anhydride de l'acidP i- N-carboxyamino-cyclohexanecarboxylique. D'autres dérivés d'acides convenant à- la tEactiot avec le groupe amino libre sont les esters activés, généralement avec les groupes fonctionnels protégés éventuellement présents comme les esters avec des alcools vinylogues (c'est-à-dire des énols) comme les alcanols inférieurs vinylogues, ou les esters aryliques, comme des esters phényliques de préférence substitués, par exempleFar un groupe nitro ou un halogène, comme le chlore, par exemple tes esters de pentachîorophéiiyle, de 4-nitrophenyle ou de 2,4-dinitrophényle, des esters hétéroaromatiques, commes les esters de benzotriazole, ou les esters de diacylimino, comme les esters de succinylimino ou phtalylimino. D'autres dérivés d'acylation sont par exemple des dérivés formimino substitués, comme les dérivés N,N-diméthylchloroformimino d'acides ou des N,N-diacylamines N-substituées, comme une aniline N,N-diacylée. L'acylation avec un dérivé d'acide, comme un anhydride et en particulier avec un halogénure d'acide, peut être conduilte en présence d'un accepteur d'acide, par exemple d'une base organique, comme une amine organique, par exemple une amine tertiaire, comme une trialcoy (inférieur) amine, par exemple la triéthylamine, une N,N-dialcoyl(inférieur)-aniline, par exemple la N,N-diméthylaniline, ou une base du type pyridine, par exemple la pyridine, une base inorganique, par exemple un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple l'hydroxyde, le carbonateoubicarbonate de sodium, potassium ou calcium, ou d'un oxirane, par exemple un 1,2-alcoylèneoxyde, comme l'oxyde d'éthylène ou de propylène. L'acylation ci-dessus peut être effectuée dans un solvant ou mélange de solvants aqueux ou de préférence non aqueux, par exemple dans un amide d'acide carboxylique, comme un N,N-dialcoyl(inférieur) amide, par exemple le diméthylformamide, un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène, une cétone, par exemple, l'acétone, un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un nitrile, par exemple l'acéto- nitrile, ou leurs mélanges, et, au besoin, à basse température ou à température élevée et/ou en atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote. Dans les réactions de N-acylation ci-dessus on peut partir de composés de formules IA ou IB, dans lesquelles R2 a la signification ci-dessus, dans lesquels les composés de formule -C(=O)-R2, dans lesquelles R2 représente un hydroxy, peuvent être employés aussi sous forme de sels, par exemple de sels d'ammonium, comme avec la triéthylamine, ou sous forme d'un composé avec un groupe carboxyle protégé par réaction avec un composé halogénure de phosphore approprié, comme avec un dihàlogénure d'alcoyl(inférieur)- ou d'alcoxy(inférieur)-phosphore, comme le dichlorure de méthylphosphore, le dibromure d'éthylphosphore ou le dichlorure de méth- oxyphosphore; dans le composé d'acylation obtenu le groupe carboxyle protégé peut être mis en liberté de façon en soi connue, par exemple comme décrit ci-dessus, y compris par hydrolyse ou par alcoolyse. Un groupe acyle peut aussi être introduit quand on acyle un composé de formule IA ou IB, dans lequel R a et R b forment ensemble 1 1 un radical ylidène (qu'on peut aussi introduire après coup, par a b exemple par traitement d'un composé dans lequel R1 et R1 sont de l'hydrogène, avec un aldéhyde, comme un aldéhyde aliphatique, aromatique ou araliphatique), par exemple par les méthodes données ci-dessus, et qu'on hydrolyse le produit d'acylation, de préférence ce en milieu neutre ou faiblement acide. Dans cette opération un groupe acyle peut aussi être introduit par étapes. C'est ainsi qu'on peut par exemple dans un composé de formule IA ou IB contenant un groupe amino libre introduire un groupe halo-alcanoyle inférieur, par exemple bromoacétyle, ou par exemple par traitement avec un dihalogénure de l'acide carbonique, comme le phosgène, un groupe halocarbonyle, par exemple chlorocarbonyle et faire réagir un composé N-(halo-alcanoyl inférieur)- ou N-(halocarbonyl)-amino avec des réactifs d'échange appropriés, comme des composés basiques, par exemple le tétrazole, des composés thio, par exemple le 2-mercapto-1-méthyl-imidazole ou des sels métalliques, par exemple l'azidure de sodium, ou des alcools, comme des alcanols inférieurs, par exemple le tert.-butanol, et arriver ainsi à des composés N-alcanoyl(inférieur)- ou N-hydroxycarbonyl amino. Dans les deux réactifs, des groupes fonctionnels libres peuvent être protégés temporairement pendant la réaction d'acétylation et être mis en liberté après l'acylation selon des méthodes en soi connues, par exemple comme décrit précédemment. L'acylation peut aussi être effectuée par l'échange d'un groupe acyle déjà existant par un autre groupe acyle, de préférence empêché stériquement, par exemple selon le procédé décrit ci-dessus, en préparant le composé halogénure d'imide, traitant ce dernier par un sel d'un acide et scindant par hydrolyse un des groupes acyle se trouvant dans le produit ainsi obtenu, de préférence le groupe acyle le moins empêche stériquement. De plus, on peut faire réagir un composé de formule IA ou IB, dans lequel R a est un groupe glycyle substitué de préférence en 1 b position a comme phénylglydyle, et R1 est de l'hydrogène, avec un aldéhyde, par exemple le formaldéhyde, ou une cétone, comme une alcanone inférieure, comme l'acétone, et arriver ainsi à des compo A b sés de formule IA ou IB, dans lesquels R1 et R1 forment avec l'a- tome d'azote un radical 5-oxo-1,3-diaza-cyclopentyle substitué de préférence en position 4, éventuellement substitué en position 2. Dans un composé de formule IA ou IB dans lequel Ra et b sont de l'hydrogène, le groupe amino libre peut aussi être protégé par introduction d'un groupe triarylméthyle, par exemple par traitement avec un ester réactif d'un triarylméthanol, comme le chlorure de trityle, de préférence en présence d'un agent basique, comme la pyridine. Un groupe amino peut aussi être protégé par introduction d'un groupe silyle et stannyle. De tels groupes peuvent être introduits de façon en soi connue, par exemple par traitement avec un agent de silylation approprié, comme avec un dihalo-dialcoyl(inférieur)silane, un alcoxy(inférieur)-alcoyl(inférieur)-dihalo-silane ou un halogénure de trialcoyl(inférieur)-silyle, par exemple le dichlorodiméthyl-silane, le méthoxy-méthyl-dichloro-silane, le chlorure de triméthylsilyle ou le chlorure de diméthyl-tert.-butyl-silyle, de tels composés d'halosilyle étant employés de préférence en presence d'une base, par exemple la pyridine, avec une N-(tri-alcoyl) (inférieur) silyl) -amine éventuellement N-mono-alcoylée (inférieur > , N,N-dialcoylée (inférieur) , N-trialcoyl (inférieur) silylée ou N-alcoyl (inférieur)-N-trialcoyl(inférieur)silylé (cf. brevet britannique 1 073 530), ou avec un amide d'acide carboxylique silylé, comme un bis-trialcoyl(inférieur) silyl-acétamide. par exemple bis-triméthylsilyl-acétamide ou trifluorosilylacétamide, ou encore avec un oxyde de bis-(trialcoyl(inférieur)étain), par exemple l'oxyde de bis-(trin-butyl-étain), un hydroxyde de tri-alcoyl(inférieur)-étain, par exemple l'hydroxyde de triéthyl-étain, un composé de tri-alcoyl(infé rieur) -alcoxy (inférieur) étain, dè tétra-alcoxy (inférieur) -étain ou de tétraalcoyl(inférieur)-étain, ainsi qu'un halogénure de tri-alcoyl(inférieur)-étain, par exemple le chlorure de tri-n-butyl-étain (cf. demande néerlandaise 67/11107). Dans un composé de formule IA ou IB pouvant être obtenu selon l'invention, qui contient un groupe carboxyle libre de formule -C(=O)-R2, un tel groupe peut être transformé de façon en soi connue en un groupe carboxyle protégé. On obtient par exemple des esters par exemple par traitement avec un composé diazo approprié, comme diazoalcane inférieur, par exemple le diazométhane, ou le diazobutène, ou un phényldiazoalcane inférieur, par exemple le phényldiazométhane, si nécessaire en présence d'un acide de Lewis, comme par exemple le trifluorure de bore, ou aussi par réaction avec un alcool convenant à l'estérification en présence d'un agent d'estérification, comme un carbodiimide, par exemple le dicyclohexylcardiimide, ainsi que le carbonyldiimidazole, ou encore avec une iso-urée ou une isothiourée N,N1-disubstituée et substituée à l'oxygène ou au soufre, les substituants à l'azote ou au soufre étant par exemple un alcoyle inférieur, en particulier tert.-butyle, phénylalcoyle inférieur ou cycloalcoyle et les substituants en N et N' étant un alcoyle inférieur, en particulier isopropyle, cycloalcoyle ou phényle, ou selon l'un quelconque des autres procédés d'estérification connus et appropriés, comme la réaction d'un sel de l'acide avec un ester réactif d'un alcool et un acide inorganique fort, ainsi que d'un acide organique sulfonique fort.En outre, les halogénures d'acides, comme les chlorures (obtenus par exemple par traitement avec le chlorure d'oxalyle), les esters activés(formés par exemple avec des composés azotés N -hydroxy, comme le N -hydroxysuccinimide) ou les anhydrides mixtes (obtenus par exemple avec les haloformiates d'alcoyle inférieur, comme les chloroformiates d'éthyle ou d'isobutyle, ou les halogénures d'acides haloacétiques, comme le chlorure de trichloroacétyle) sont transformés en un groupe carboxyle estérifié par réaction avec des alcools, éventuellement en présence d'une base, comme la pyridine. Dans un composé obtenu contenant un groupement estérifié de formule -C(=O)-R2 ce dernier peut être transformé en un autre groupe carboxy estérifié de cette formule, par exemple un groupe 2-chloroéthoxycarbonyle ou 2-bromoéthoxycarbonyle par traitement avec un sel d'iode, comme l'iodure de sodium, en présence d'un solvant approprié, comme l'acétone, en un groupe 2-iodoéthoxycarbonyle. Des anhydrides mixtes peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule IA ou IB contenant un groupe carboxyle libre de formule -C(=O)-R2, de préférence un sel, en particulier un sel de métal alcalin, par exemple de sodium, ou d'ammonium, par exemple de triéthylammonium, avec un dérivé réactif, comme un halogénure, par exemple le chlorure, d'un acide, par exemple un haloformiate d'alcoyle inférieur ou un chlorure d'acide alcane(inférieur)carboxylique. Dans un composé pouvant être obtenu selon le procédé, contenant un groupe carboxyle libre de formule -C(=O)-R2, ce dernier peut aussi être transformé en un groupe carbamoyle ou hydrazinocarbonyle éventuellement substitué, en faisant réagir des dérivés de prefé- rence réactifs modifiés fonctionnellement, comme les halogénures d'acides susnommés, les esters, comme aussi les esters activés susnommés ou des anhydres mixtes des acides correspondants avec l'am- moniac ou des amines, y compris l'hydroxylamine ou des hydrazines. Un groupe carboxylé protégé par un groupe organique silyle ou stannyle peut être formé de façon en soi connue, par exemple en traitant des composés de formules IA ou lB, dans lesquels R2 représente un hydroxy, ou des sels, comme dEs sels de métaux alcalins, par exemple de sodium, avec un agent de silylation ou de stannylation approprié, comme un des agents de silylation ou de stannylation susnommés; cf. par exemple brevet britannique 1 073 530 ou la demande néerlandaise publiée 67/17107. A b On peut en outre, dans des groupes R1, R1 et/ou R2 mettre en li- berté des substituants modifiés fonctionnellement, conne des groupes amino substitués, des groupes hydroxy acylés, des groupes carboxy estérifiés ou des groupes O,O'-phosphono disubstitués, selon des méthodes en soi connues, par exemple celles qu'on a dXcrites ci-dessus, ou modifier des substituants fonctionnels dans les grou A b pes R1 ,R1 et/ou R2 comme des groupes amino, hydroxy, carboxy ou phosphono selon des méthodes en soi connues, par exemple les acyler, les estérifier, ou les substituer.Ainsi un groupe amino peut être transformé par -traitement avec le trioxyde de soufre, de préférence sous forme d'un complexe avec une base organique, comme une tri -alcoyl (inférieur) amine, par exemple la triéthylamine, en un groupe sulfoamino. On peut encore faire réagir le mélange réactionnel obtenu par réaction d'un sel d'addition d'acide d'un 4-guanylsemicarbazide avec le nitrite de sodium, avec un composé de formule lA ou A IB, dans lequel par exemple le groupe protecteur d'amine R1 est un groupe glycyle éventuellement substitué et transformer ainsi le groupe amino en un groupe 3-guanyluréido.En outre, on peut faire réagir des composés contenant un halogène lié de façon aliphatique, par exemple présentant un groupement a-bromoacétyle éventuellement substitué avec des esters de l'acide phsphoreux, comme des phosphites de trialcoyle inférieur, et arriver ainsi des dérivés phosphono correspondants. Des composés cephem de formule IA et IB obtenus peuvent, par oxydation avec des oxydants appropriés, comme on le décrira plus loin, être transformés en 1-oxydes des composés 3-cephem de formule IA correspondants. Des l-oxydes de composés 3-cephem de formule IA peuvent être réduits par réduction axtec des réducteurs appropriés, comme par exemple ceux qu'on décrira plus loin, aux dérivés 3-cephem correspondants de formule IA. Dans ces réactions il faut veiller ce que, si nécessaire, des groupes fonctionnels libres soient protégés et, si on le désire, remis ensuite en liberté. Des composés cephem obtenus peuvent être isomérisés. On peut ainsi transformer des composés 2-cephem de formule IB obtenus ou un mélange de composés 2- et 3-cephem obtenu en les composés 3cephem correspondants de formule IA en isomérisant un composé 2-céphem de formule IB ou un mélange consistant en un composé 2- et 3-cephem, dans lesquels les groupes fonctionnels libres sont éventuellement protégés temporairement, par exemple comme indiqué. Pour ce faire on peut mettre en oeuvre par exemple un composé 2-cephem de formule IB, dans lequel le groupe de formule -C(=O)-R2 est un groupe carboxyle libre ou protégé, un groupe carboxyle protégé se formant aussi pendant la réaction. On peut ainsi isomériser un composé 2-cephem de formule IB , en le traitant avec un agent basique et isolant le composé 3-cephem de formule IA correspondant à partir d'un mélangea'équilibre des composés 2- et 3-cephem éventuellement obtenus. Des agents d'isomérisation appropriés sont par exemple des bases azotées organiques, comme des bases hétérocycliques tertiaires de caractère aromatique et en premier lieu des bases tertiaires aliphatiques, azacycloaliphåtiques ou araliphatiques, comme les N,N,N trialcoyl(inférieur)amine, par exemple la N,N,N-triméthylamine, la N,N-diméthyl-N-éthylamine, la N,N,N-triéthylamine ou la N,N-diisopropyl-N-éthylamine, les N-alcoyl(inférieur)-azacycloalcanes, par exemple la N-méthylpipéridine, ou la N-phényl-alcoyl(inférieur)-N,N- dialcoyl (inférieur) amine, par exemple la N-benzyl-N,N-diméthylamine, ainsi que leurs mélanges, comme le mélange d'une base du type pyridine et d'une N,N,N-trialcoyl(inférieur)amine, par exemple la pyridine et le triéthylamine. De plus, on peut aussi employer des sels inorganiques ou organiques de bases, en particulier de bases moyennement fortes à fortes avec des acides faibles, comme des sels de métaux alcalins ou d'ammonium d'acides alcane(inférieur)carboxyliques, par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de triéthylammonium ou l'acétate de N-méthylpipéridine, ainsi que d'autres bases analogues ou des mélanges de tels agents basiques. L'isomérisation ci-dessus avec des agents basiques peut être conduite par exemple en présence d'un dérivé d'acide carboxylique, qui convient à la formation d'un anhydride mixte, comme un halogé- nure ou un anhydride d'acide carboxylique, par exemple avec la pyridine en présence d'anhydride acétique,. On opère de préférence en milieu anhydre en presence ou en l'absence d'un solvant, comme un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique éventuellement halogéné, par exemple chloré, ou en présence d'un mélange de solvants, les bases liquides dans les conditions de la réaction employées comme réactif pouvant servir aussi de solvants, si nécessaire enrefroidissant ou en chauffant, de préférence dans un intervalle de température d'environ -300C à environ +1000C, en atmosphère de gaz interte, par exemple d'azote, et/ou en vase clos. Les composés 3-cephem de formule IA ainsi obtenus peuvent être séparés de façon en soi connue, par exemple par adsorption et/ou cristallisation, de composés 2-cephem éventuellement encore présents. L'isomérisation de composés 2-cephem de formule IB peut également être réalisée en oxydant des composés en position 1, si on le désire, en séparant un mélange d'isomères obtenu des l-oxydes de composés 3-cephem de formule IA, et réduisant les l-oxydes de composés 3-cephem correspondants de formule IA correspondants obtenus. Des agents d'oxydation appropriés à l'oxydation en position 1 de composés 2-cephem sont des peracides inorganiques qui ont un potentiel de réduction d'au moins + 1,5 volt et qui consistent en éléments non-métalliques, des peracides organiques ou des mélanges de peroxydes et d'hydrogène et d'acides, en particulier des acides organiques carboxyliques ayant une constante de dissociation d'au moins 10 5. Des acides inorganiques appropriés sont les acides pé- riodique et persulfurique.Des peracides organiques sont des acides percarboxyliques et persulfoniques correspondants qui peuvent être ajoutés comme tels ou être formés in situ par emploi d'au moins un équivalent de peroxyde d'hydrogène et d'un acide carboxylique. I1 convient d'employer un grand excès de l'acide carboxylique, quand on emploieparexemple l'acide acétique comme solvant. Des peracides appropriés sont par exemple les acides performique, paracétique, pertrifluoroacétique, permaléique, perbenzoique, monoperphtalique ou p-toluènesulfonique. L'oxydation peut aussi être effectuée en employant du peroxyde d'hydrogène avec des quantités catalytiques d'un acide ayant une constante de dissociation d'au moins 10 5, et on peut alors employer de faibles concentrations, par exemple 1 à 2% et moins, mais aussi de plus grandes quantités de l'acide. L'activité du mélange dépend en premier lieu de la force de l'acide. Des mélanges appropriés sont, par exemple, ceux de peroxyde d'hydrogène avec l'acide acétique, l'acide perchlorique ou l'acide trifluoroacétique. L'oxydation ci-dessus peut être effectuée en présence de catalyseurs appropriés. C'est ainsi, par exemple, que l'oxydation avec des acides percarboxyliques peut être catalysée par la présence d'un acide ayant une constante de dissociation d'au moins 10 valeur activité dépendant de leur force. Des acides appropriés comme catalyseurs sont par exemple l'acide acétique, l'acide perchlorique et l'acide trifluoroacétique. Ordinairement on emploie des quantités au moins équimolaires de l'agent d'oxydation, de préférence un léger excès d'environ 10% à environ 20%. L'oxydation est conduite dans des conditions douces, par exemple à des températures d'environ -500C à environ +1O00C, de préférence d'environ -100C à environ +400C. L'oxydation de composés 2-cephem en les 1oxyde des composés 3-cephem correspondants peut aussi être réalisez à l'ozone, ou encore avec les hypohalogénits organiques, commes les hypochlorites d'alcoyle inférieur, par exemple 'l'hypochlorite de tert.-butyle, qu'on emploie en présence de solvants inertes, comme des hydrocarbures éventuellement halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, et à des températures d'environ -100C à environ +300C, avec des periodates, comme les periodates de métaux alcalins, par exemple le periodate de potassium, qu'on emploie de préférence en milieu aqueux à un pH d'environ 6 et à des températures d'environ -100C à environ +300C, avec le dichlorure d'iodobenzène, qu'on emploie en milieu aqueux, de préférence en présence d'une base organique, par exemple la pyridine, et en refroidissant, par exemple à des températures d'environ -2O0C à environ OOC, ou avec tout autre agent d'oxydation qui convient pour transformer un groupement thio en un groupement sulfoxyde. Dans les l-oxydes de composés 3-cephem de formule IA ainsi a b obtenus, en particulier dans les composés dans lesquels R1, R1 et R2 ont les significations données précédemment, les groupes Ra Rlb et/ou R2 peuvent, à l'intérieur du cadre défini, être transfor més les uns dans les autres, scindés ou introduits. Un mélange d'a- et ss-l-oxydes isomères peut être séparé, par exemple par chromatographie. La réduction des l-oxydes de composés 3-cephem de formule IA, peut être effectuée de façon en soi connue par traitement avec un agent réducteur, si nécessaire, en présence d'un agent activant. Entrent en ligne de compte comme agents réducteurs: l'hydrogène activé catalytiquement en employant des catalyseurs de métal noble, qui contiennent du palladium, du platine, ou du rhodium et qu'on emploie éventuellement avec un support approprié comme le charbon ou le sulfate de baryum; des cations réducteurs d'étain, fer, cuivre ou manganèse, qui sont employés sous forme de composés ou de complexes inorganiques ou organiques correspondants, par exemple sous forme de chlorure, fluorure, acétate ou formiate d'étain-II, de chlorure, sulfate, oxalate ou succinate de fer-II, de chlorure, benzoate, ou oxyde de cuivre-I, ou de chlorure, sulfate, acétate ou oxyde de manganèse-II, ou sous forme de complexes, par exemple avec l'acide éthylènediaminetétraacétique ou nitrilotriacétique; des anions réducteurs dithionite, iodo ou cyanure de fer-II qui sont employés sous forme de sels inorganiques ou organiques correspondants, comme un dithionite de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, un iodure de sodium ou de potassium, ou de cyanure de fer-II, ou sous forme des acides correspondants, comme l'acide iodhydrique; des composés du phosphore trivalent inorganiques ou organiques réducteurs, comme les phosphines ou les esters, amides et halogénures des acides phoniniques, phosphoniques ou phosphoreux, ainsi que les composés de phosphore et soufre correspondant à des composés de phosphore et oxygène, dans lesquels les radicaux aromatiques sont en premier lieu des radicaux aliphatiques, aromatiques ou araliphatiques, par exemple des groupes alcoyle inférieur, phényle ou phénylalcoyle inférieur, comme par exemple la triphénylphosphine, la tri-n-butylphosphine, la diphénlphosphinate de méthyle, la diphénylchlorophosphine, la phényldichlorophosphine, le benzènephosphonate de diméthyle, le butanephosphonate de diméthyle, le phosphite de triphényle, le phosphite de triméthyle, le tribromure de phosphore, le tribromure de phosphore, etc.; des composés d'halosilane réducteurs, qui présentent au moins un atome d'hydrogène lié à l'atome de silicium et qui, outre un halogène, comme le chlore, le brome ou l'iode, peuvent aussi présenter des radicaux organiques, comme des groupes aliphatiques ou aromatiques, par exemple des groupes alcoyle inférieur ou phényle éventuellement substitués, comme le chlorosilane, le bromosilane, le di- ou tri-chlorosilane, le di- ou tribromosilane, le diphénylchlorosilane, le diméthylchlorosilane, etc.; des sels réducteurs de chlorométhylène-iminium quaternaire, en particulier des chlorures ou des bromures, dans lesquels le groupe iminium est substitué par un radical bivalent ou par deux radicaux monovalents, comme des groupes alcoylène inférieur ou alcoyle inférieur éventuellement substitués, comme le chlorure de N-chlorométhylène-N,N-diéthyliminium ou le chlorure de N-chlorométhylène-pyrrolidium; et des hydrures métalliques complexes, comme Ieborohydrure de sodium, en présence d'agents activants appropriés, comme le chlorure de cobalt II, ainsi que le dichlorure de borane. Comme agents activants, qui sont employés en même temps que les agents réducteurs susnommés, qui ne présentent pas en eux-mêmes des propriétés d'acide de Lewis, c'est-à-dire qui sont mis en oeuvre en premier lieu avec les dithionites, iodo ou cyanure de fer-Il et les agents réducteurs phosphorés trivalents ne contenant pas d'halogène, sont à mentionner en particulier des halogénures d'acides carboxyliques et sulfoniques, les halogénures de soufre, de phosphore ou de silicium ayant une constante d'hydrolyse du-second ordre égale à celle du chlorure de benzoyle, par exemple le phosgène, le chlorure d'oxalyle, le chlorure ou le bromure d'acétyle, le chlorure de chloroacétyle, le chlorure de pivaloyle, le chlorure de 4-méthoxybenzoyle, le chlorure de 4-cyanobenzoyle, le chlorure de p-toluène-sulfonyle, le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, la phényldichlorophosphine, le dichlorure de benzènephosphonyle, le diméthylchlorosilane ou le trichlorosilane, ou encore des anhydrides d'acides appropriés, comme l'anhydride trifluoroacétique, ou des sultones cycliques, comme l'éthanesultone, la 1,3-propanesultone, la 1,4-butanesultone ou la 1,3-hexanesultone. La réduction est effectuée de préférence en présence de solvants ou mélanges de solvants, dont le choix est conditionné en premier lieu par la solubilité des produits de départ et le choix des réducteurs, par exemple des acides alcane(inférieur)carboxyliques et leurs exters, comme l'acide acétique et l'acétate d'éthyle, pour la réduction catalytique, et par exemple des hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques ou araliphatiques éventuellement substitués, comme halogénés ou nitrés, par exemple le benzène le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le nitriméthane, des dérivés appropriés d'acides, comme les esters ou nitriles d'acides alcane (inférieur)carboxyliques, comme l'acétate d'éthyle ou l'acé- tonitrile, ou des amides d'acides inorganiques ou organiques, par exemple le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'hexamethyl- phosphotriamide, des éthers, par exemple le diéthyl éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des cétones, par exemple l'acétone, ou des sulfones, en particulier des sulfones aliphatiques, par exemple la diméthylsulfone ou la tétraméthylsulfone, etc. avec les agents de réduction chimique, ces solvants ne contenant de préférence pas d'eau. On opère en général à des températures d'environ -200C à environ 100 C, la réaction pouvant être conduite à de plus basses températures quand on emploie des agents activants très réactifs. Dans les composés 3-oephem de formule IA ainsi obtenus, Ra, R1 et/ou R2 peuvent, comme décrit précédemment, être transfor "1 més en d'autres groupes Hz , R1 ou R2. Des sels composés de formules IA et IB peuvent être préparés de façon en soi connue. Ainsi, on peut obtenir des sels de ceux deces oowx6Ss qui ont des groupes acides par exemple par traitement avec des composés de métaux, comme des sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques appropriés, par exemple le sel de sodium de l'acide a-éthylcaproique, ou avec l'ammoniac ou une amine organique appropriée, des quantites stoechiométriques ou seulement un petit excès du composé formant le sel étant employé. Des sels d'addition d'acides de composés de formules IA et IB contenant des groupements basiques sont obtenus de façon usuelle, par exemple par traitement avec un acide ou un réactif échangeur d'anions approprié.Des sels internes de composés de formules IA et IB, qui possèdent un groupe amino formant un sel et un groupe carboxyle libre, peuvent par exemple être préparés par neutralisation de sels, comme des sels d'addition d'acides, au point isoélectrique, par exemple avec des bases faibles, ou par traitement avec des échangeurs d'ions liquides. Des sels de l-oxydes de composés de formule IA contenant des groupes formant des sels peuvent être obtenus de façon analogue. Les sels peuvent être transformés en les composés libres de façon usuelle, les sels de métaux et d'ammonium par exemple par traitement avec des acides appropriés et les sels d'addition d'acides par exemple par traitement avec un agent basique approprié. Des mélanges d'isomères obtenus peuvent être séparés en les isomères individuels par des méthodes en soi connues, des mélanges d'isomères diastéréomères par exemple par cristallisation frac tionnée, chromatographie d'adsorption (chromatographie en colonne ou en couche mince) ou autres procédés de séparation appropriés. Des racémates obtenus peuvent être résolus de façon usuelle en les antipodes, éventuellement après introduction de groupes appropriés formant des sels, par exemple en formant un mélange de sels diastéréoisomères avec des agents optiquement actifs formant des sels, séparation du mélange en les sels diastéréoisomères et transformation des sels séparés en les composés libres ou par cristallisation fractionnée dans des solvants optiquement actifs. Le procédé englobe aussi les modes de réalisation selon lesquels on emploie comme produits de départ des composés se formant comme produits intermédiaires et en particulier comme sous-produits de formule III, et on effectue avec ces composés les opérations manquantes, ou bien on interrompt le procédé à une étape quelconque; de plus, des produits de départ peuvent être employés sous forme de dérivés ou être formés pendant la réaction. De préférence, on emploie des produits de départ et on choisit les conditions de la réaction pour arriver aux composés déjà indiqués comme étant préférentiels. Le procédé selon l'invention se signale par rapport aux procédés connus à ce jour par le fait qu'on part de composés bon marché, facilement accessibles, comme les l-oxydes des pénicillines G ou V et de l'acide 6-aminopenicillanique pouvant être obtenus par fermentation, dont les groupes réactifs sont protégés de façon connue quelconque et sont facilement remis en liberté après la réaction, qu'il est conduit dans des conditions basiquestrèdouoesouneutresetàbasse température, que la cyclisation est effectuée en une étape (au contraire de la synthèse en deux étapes du brevet néerlandais 72.08671, qu'il obtient des rendements élevés et que les produits finals sont obtenus avec une grande pureté (également la préparation des produits intermédiaires nécessaires selon l'invention se fait avec des rendements élevés), qu'il ne demande que des temps de réaction relativement courts et que des sous-produits éventuels de formule m qui ne se forment qu'en petites quantités, peuvent également être transformés en les produits finals de formule IA phamacologiquement actifs désirés. Un avantage particulier du procédé selon l'invention par rapport aux transpositions connues de 1-oxydes de pénicillines dans des conditions acides (brevet E.U.A. 3.275.626, DOS 2344-130, brevet japonais 9007-299) consiste en ce que les produits de départ peuvent aussi contenir des groupes protecteurs, qui peuvent être séparés dans des conditions acides. Les produits de départ de formules II et III employés selon l'invention peuvent être obtenus par exemple par le schéma de réactions ci-après. IIa : Y = -S-R3 IIb : Y = -SO2-R4 IIc : Y = -S-SO2-R4 IIIa : Y = -S-R3 IIIb : Y = -S02-R4 IIIc : Y = -S-S02-R4 Les produits de départ de formule IV sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus. Les composés de formules IIa et IIIa sont également connus ou peuvent être préparés selon le brevet néerlandais 72.08671. Les composés de formule IIb peuvent être obtenus à partir de composés de formule IV par réaction avec un acide sulfinique de formule HS02-R4 ou un cyanure de sulfonyle de formule NEC-S02-R4. Des composés de-formule IIc peuvent être obtenus à partir de composés de formule IV par réaction avec un acide thiosulfonique de formule H-S-S02-R4. La réaction se produit dans un solvant inerte ou un mélange de solvants, par exemple un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique éventuellement halogéné, comme chloré, comme le pentane, l'hexane, le cyclohexane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le chlorobenzène, un alcool aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique, comme un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, le cyclohexanol ou le phénol, un composé polyhydroxylé, par exemple un polyhydroxyalcane, comme un dihydroxyalcane inférieur, par exemple l'é- thylène- ou le propylène-glycol, une cétone inférieure, comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, un solvant du type éther, comme le diéthyl éther, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un amide inférieur d'acide carboxylique, comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, un dialcoylsulfoxyde inférieur, comme le diméthylsulfoxyde et analogues ou leurs mélanges. La réaction a lieu à la température ambiante ou de préférence à température élevée, par exemple à la température d'ébullition du solvant mis en oeuvre, si on le désire en atmosphère de gaz inerte, comme en atmosphère d'azote. La réaction avec le cyanure de sulfonyle de formule NEC-S02R4 est accélérée par addition de composés fournissant des anions halogène. Des composés appropriés fournissant des anions halogènes sont par exemple des halogénures, en particulier des chlorures et des bromures,d'ammonium quaternaire, comme des halogénures de tétra alcoyl(inférieur)ammonium éventuellement mono- ou polysubstitués sur les groupes alcoyle inférieur, par exemple par un groupe aryle,comme phényle, comme le chlorure ou le bromure de tétraéthyl- ou benzyltriéthylammonium. Les composés fournissant des anions halogènes sont aJoutés en quantité d'environ 1 à environ 50 moles pour cent, de préférence d'environ 2 a environ 5 moles pour cent. Les composés de formule IIb et IIc peuvent encore être obtenus en faisant réagir un composé de formule IIa avec un sulfinate de métal lourd de formule Mn ( S02-R4)n ou avec un thiosulfonate de métal lourd de formule Mn ( S-S02-R4)n, formules dans lesquelles M est un cation de métal lourd et n la valence de ce cation.Des sulfinates ou thiosulfonates de métaux lourds qui conviennent sont en particulier ceux qui, dans le milieu réactionnel employé ont un produit de solubilité plus grand que le composé de métal lourdtdeifor- mule Mn (-S-R3)n qui se forme pendant la réaction. Des cations de métal lourd Mn+ appropriés sont en particulier ceux qui forment des sulfures surtout difficilement solubles.Dans cette définition tombent par exemple les cations mono- ou bivalents de cuivre, mercure, argent et étain, les cations cuivre-++ et argent-+ étant préférés. Le sulfinate ou le thiosulfonate de métal lourd peut être mis en oeuvre en tant que tel ou être formé pendant la réaction, par exemple à partir d'un acide sulfinique de formule HS02-R4 ou un acide thiosulfonique de formule H-S-S02-R4 ou un sel soluble, par exemple un sel de métal alcalin, comme un sel de sodium, et d'un sel de métal lourd dont le produit de solubilité est plus grand que celui du sulfinate ou thiosulfonate de métal lourd qui se forme, par exemple un nitrate, acétate ou sulfate de métal lourd, par exemple le nitrate d'argent, le diacétate de mercure-II ou le sulfate de cuivre-II ou aussi un chlorure soluble, comme le chlorure d'étain-II. La réaction d'un composé de formule IIa avec un sulfinate de métal lourdde formule Mn+( S02-R4)n ou un thiosulfonate de métal lourd de formule Mn+( S-S02-R4)n peut se faire dans un solvant orga- nique inerte, dans l'eau ou dans un melange solvant consistant en eau et solvant miscible à l'eau.Des solvants organiques inertes appropriés sont par exemle des hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, comme le pentane, l'hexane, le cyclohexane, le benzène, le toluène, le xylène ou des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, comme des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol ou l'éthano, le cyclohexanol ou le phénol, des composés polyhydroxylés, par exemple des dihydroxyalcanes inférieurs, comme l'éthylene- ou le propylèneglycol, des esters d'acides carboxy liques, par exemple des esters d'alcoyle inférieur d'acide alcane (inférieur) carboxyliques, comme l'acétate d'éthyle, des cétones inférieures, -comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, des solvants du type éther, comme'le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou des polyéthers, comme le diméthoxyéthane, des amides inférieurs d'acides carboxyliques, comme le diméthylformamide, des alcoyl(inférieur)nitriles, comme l'acétonitrile ou des sulfoxydes inférieurs, comme le diméthylsulfoxyde. Dans l'eau ou dans des mélanges d'eau et de l'un des solvants nommés, y compris en émulsion, la réaction va d'ordinaire nettement plus vite que dans les solvants organiques seuls. La température de réaction se trouve en général à la température ambiante, mais peut aussi être abaissée pour retarder la réaction, ou élevée, pour accélérer la réaction, jusqu'aux environs de la température d'ébullition du solvant mis en oeuvre, et on peut aussi opérer sous pression. En connexion avec la présente description les radicaux organiques appelés "inférieurs" contiennent, sauf indication contraire, jusqu'à 7, de préférencé jusqu'à 4, atomes de carbone: les radicaux acyle contiennent jusqu'a 20, de préférence jusqu'à 12 et en premier lieu jusqu'à. 7, atomes de carbone. Les exemples qui suivent servent à illustrer l'invention ; les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Du diméthylformamide est filtré à travers une courte colonne d'oxyde d'aluminium basique (activité Woelm I) et donne alors une réaction positive en amine avec le 2,4-dinitrofluorobenzène. Un mélange de 101 mg de 2-p4-(2-benzothiazolyldithio)- 3-phénoxyacétamîdo-2-oxoazétidine-1-yl -3-méthylène-butyrate de 2,2,2-trichloroéthyle dans 10 ml de ce diméthylformamide basique est agité pendant 20 minutes à la température ambiante. Le mélarge réactionnel est repris dans 150ml d'une solution aqueuse à 5% de carbonate de sodium et 50ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et débarassée de solvant.Du résidu consstant en un mélange de 7 - phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-3-en-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle et de 2-[4-(2-benzothiazolyldithio)-3-phénoxyacé- tamido-2-oxoazétidine-1 -yl -3-méthyl-crotonate de 2,2,2-trichloroéthyle dans le rapport d'environ 9:1, on obtient par cristallisation dans l'isopropanol chaud le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl- ceph-3-em-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle, fondant à 113-116 . Le produit de départ peut être obtenu comme suit En opérant comme dans l'exemple 4b), on prépare à partir de 498mg (lmM) de 1oxyde du 6-phénoxyacétamido-Penicil- lanate de 2,2,2-trichloroéthyle et 200,7mg (1,2mM) de 2-mercaptobenzothiazole le 2-4- (benzothiazol-2-yl-dithio)-3-phénoxyacé- tamido-2-oxoazétîdine-1-yl -3-méthylène-butyrate de 2,2,2-tri chloroéthyle, fondant à 144-1490C (recrist. dans chlorure de méthylène-pentane), valeur de Rf = 0,5 (gel de silice ; éther). EXEMPLE 2 Le 73-phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle est aussi obtenu quand, au lieu de diméthylformamide basique selon l'exemple 1, on emploie 10 ml de diméthylacétairide contenant 10 mg de diméth"lamine aqueuse à '60 comme solvant. EXEMPLE 3 Une solution de t11 mg de 2-[4-(2-benzothiazolyldithio)| 3-phénoxyacétainido-2-oxo-azétidine-1 -yl] -3-méthylène-butyrate de diphénylméthyle dans 10 ml de diméthylformamide basique (selon l'exemple i) est agitée pendant 15 minutes à la température ambiante. Le traitement selon l'exemple 1 donne le 7ss- phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de diphénylméthyle. Le produit de départ peut être préparé comme suit a) à partir de 100 g (27,3 mM) de 1-ss-oxyde de l'acide 6-phénoxyacétarnido-pénicillanique, 500 ml de dioxanne et 58,4 g de diphénylméthyldiazométhane on obtient après environ 2 heures le 1oxyde du 6-phénoxyacétamidopénicillanate de diphénylméthyle, fondant à 144146o (acétate d'éthyle/éther de pétrole). b) En opérant comme dans l'exemple 4b) on obtient à partir de 292 g (55mM) de 1oxyde de 6-phénoxyacétamido-pénicillanate de diphénylméthyle et 99 g (59,5 mM) de 2-mercaptobenzothiazole le 2-L4-(benzothiazole-2-yl-dithio)-3-phénoxyacéta- mido-2-oxoazétîdine-1 -yij -3-méthylène-butyrate de diphénylméthyle, fondant à 140 - 1410 (recrist. dans toluène/éther). EXEMPLE 4 Une solution de 103 mg de 2-[4-(p-toluènesulfonylthio) 3-phénoxyacétmmido-2-oxo-azétidine-1 -yî3 -3-méthylène-butyrate de p-nitrobenzyle dans 10 ml de diméthylacétamide contenant 21 mg de triéthylamine est agité pendant 15 minutes à la température ambiante.Le traitement comme dans l'exemple 1 donne le 7ss-phéno- xyacétamido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de p-nitrobenzyle Le produit de départ peut être préparé comme suit : a) Une solution de 36,6 g (0,1 M) de 1oxyde de l'a-, cide 6-phénoxyacétamido-pénicillanique, 11,1 ml (0,11 M) de triéthylamine et 23,8 g (0,11 M) de bromure de p-nitrobenzyle dans 200 ml de diméthylformamide est agitée sous azote pendant 4 heures à la température ambiante. La solution réactionnelle est alors amenée dans 1,5 litre d'eau glacée, le précipité est séparé par filtration, séché et recristallisé deux fois dans l'ester acétique-chlorure de méthylène.Le 1ss-oxyde du 6-phénoxyacétamidopénicillanate de p-nitrobenzyle cristallin incolore fond à 179-1800. b) Une solution de 5,01 g (10 mM) de 1ss-oxyde du 6phénoxyacétamido-pénicillanate de p-nitrobenzyle et 1,67 g (10mM) de 2-rrercaptobenzothiazole dans 110 ml de toluène sec est chauffé à reflux pendant 4 heures en atmosphère d'azote. a solution est concentrée à environ 25 ml par distillation et diluée avec 400 mi d'étiler. Le produit qui se sépare est recristallisé dans le chlorure de méthylène-éther et on obtient le 2-4- (benzothiazol-2-yldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine- 1-yl]-3-méthylène-butyrate de p-nitrobenzyle, fondant à 138-141 . c) A une solution de 3,25 g (5,0mM) de 2-E4-(benzothia- zoîe-2-yîdithio)-5-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-ylJ-3 méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle dans 200 ml d'un mélange acétone/eau 9:1 (en volume) on ajoute 1,06 g de nitrate d'argent finement pulvérisé. immédiatement après on ajoute la solution de 890 mg (5 mY) de p-toluènesulfinate de sodium dans 100 ml du même mélange de solvants (en 10 minutes). il se forme immédiatement un précipité jaune clair. Après une heure d'agitation à la température ambiante on filtre en ajoutant Je la Celite. Le filtrat est dilué à l'eau et extrait deux fois à l'éther.Les extraits éthérés réunis sont séchés sur sulfate de sodium et donnent après concentration le 2-[4-(p-toluènesulfonylthio)-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yl3-3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle. Chromatogramme en couche mince sur gel de silice (tolune/acétate d'éthyle 2:1) : valeur de Rf = 0,24 ; Spectre IR (dans CH2C12) : bandes caractéristiques à 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 8,10, 8,72, 9,25, 10,95 . Le produit peut ttre utilisé sans autre purificàtion dans la suite de réactions. Le même composé peut aussi être obtenu selon les méthodes suivantes ci) A une solution de 3,25 g (5,0mM) de 2-[4-(benzo- thiazole-9-yldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yl]-3- méthylènebutyrate de p-nltrobenzyle dans 200 ml d'un mélange acétone/eau (9:1) (en volumes), on ajoute par portions en 10 iutes 1,58 g (1,2 équivalent) de p-toluènesulfinate d'argent. La suspension est agltée pendant une heure à la température ambiante filtrée et traitée ensuite comme dans l'exemple 4c). Le 2-[4-(p-toluènesulfonylthio)-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidine-1-yl]-3-méthylène-butyrate de p-nitrobenzyle est obtenu avec un rendement quantitatif. Le p-toluènesulfinate d'argent est obtenu en amenant ensemble des solutions équimolaires de nitrate d'argent et de p-toluènesulfinate de sodium, sous forme d'un précipité incolore. Le produit est séché pendant 24 heures dans le vide. cii) Le 2-[4-(p-toluènesulfonylthio)-3-ssnoxyacétamido- 2-oxoazétidine1-ylj -3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle peut aussi être obtenu comme dans l'exemple 4ci) à partir de 3,25 g de 2- 4-(benzothiazole-2-yldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazéti- dine-1-yl2-3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle et 1,87 g (2 équivalents) de di-p-toluènesulfinate de cuivre-II avec un rendement quantitatif. Le di-p-toluènesulfinate de cuivre-II est obtenu par réaction du sulfate de cuivre et du p-toluènesulfinate de sodium (2 équivalents) dans l'eau. Après filtration le sel est séché sous vide pendant 12 heures à 600. ciii) Le 2-04-(p-toluènesulfonylthio)-3-phénoxyacéta- mido-2-oxoazétidine-1 -yl -3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle peut encore être préparé comme dans l'exemple 4ci) à partir de 130 mg de 2-[4-(benzothiazole-2-yldithio)-3-phénoxyacétamido-2 oxoazétidine-l-yl7-3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle et 85 mg (2 équivalents) de di-p-toluènesulfinate d'étain-II. Le di-p-toluènesulfinate d'étain-II est obtenu par réaction de chlorure d'étain-II (2H20) et de p-toluènesulfinate de sodium dans l'eau. Après filtration et lavage à l'eau, le sel est séché au vide pendant environ 12 heures à 50-60 . civ) Le 2- r4- (p-toluènesulfonylthio ) -3-phénoxyacétamino- 2-oxoazétidine-1 -y13 -3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle peut aussi être obtenu comme dans l'exemple Ici) à partir de 130 mg de 2-[4-(benzothiazole-2-yldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazé- tidine-1-yl0-3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle et 102 mg (2 équivalents) de di-p-toluènesulfinate de mercure-II. Le di-p-toluènesulfinate de mercure-II est obtenu par réaction du di-acétate de mercure II et du p-toluènesufinate de sodium dans l'eau. Après filtration et lavage à l'eau, le sel est séché au vide pendant environ 12 heures à 50-60 . cv) Une solution de 517 mg (1,02 mM) de 1oxyde du 6-phénoxyacétamido-pénicillanate de p-nitrobenzyle et 187 mg (1,2 mM) d'acide p-toluènesulfinique dans 10 ml de diméthoxy éthane est chauffée à reflux pendant 4,5 heures en atmosphère d'azote, après quoi on aJoute encore 308 mg (1,98 mM) d'acide p-toluènesulfinique dissous dans 2 mi de 1,2-diméthoxyéthane en cinq portions à des intervalles de 5 minutes. Après 4,5 heures le mélange réactionnel est versé dans 100 mi d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 et extrait à l1acé- tate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et avec une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées. Le résidu est chromatographié sur des plaques épaisses de gel de silice avec le toluène/acétate d'éthyle 2:1 et donne le 2-t4-(p-toluèhesul- fonylthio )-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1 y1] -3-méthylène- butyrate de p-nitrobenzyle. cvi) Un mélange de 250 mg (0,5 mN) de 18-oxyde du phénoxyacétamidopénicillanate de p-nitrobenzyle, 110 mg (0,61 mM) de cyanure de p-toluènesulfonyle et 5 mg (0,022 mM) de chlorure de benzyl-triéthylammonium dans 2 mi de dioxanne sec, exempt de peroxyde est agité à 1100 sous azote pendant 4,5 heures. Le solvant est évaporé sous vide et l'huile jaune restante est chrometographiée sur gel de silice lavé à l'acide. L'élution avec du toluène à 30 6 d'acétate d'éthyle donne le 2-È4-(p- toluènesulfonylthio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yl1-3- méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle. cvii) Un mélange de 110 mg (0,61 mN) de cyanure de ptoluènesulfonyle et 4,5 mg (0,021 mN) de bromure de tétrathylammonium dans 1 ml de dioxanne pur est agité sous argon à 1100 pendant 30 minutes. On ajoute alors une suspension de 250 mg (0,5 mN) de 1oxyde de 6-phénoxyacétamidopénicillanate de p nitrobenzyle dans 1 ml de dioxanne et la solution résultante est agitée pendant 4 heures à 1100 sous argon. Le solvant est chassé dans le vide, le produit brut est dissous dans l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et débarassée de solvant dans le vide et donne le toluènesulfonylthio) -3-phénoxy-acétamido-2-oxoazétidine-1 y13-3 'méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle. EXEMPLE 5 Une solution de 3,28 g de 2- 4-(2-benzothiazolyldithio) -3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-ylj -3-méthylènebutyrate de 2,2,2-trichloroéthyle dans 15 ml de diméthylformamide basique obtenu comme dans l'exemple 1, est agitée pendant 60 minutes à la température ambiante, puis additionnée à environ -15. (bain glace et sel) d'une solution de 20 mg de borohydrure de sodium dans 1 ml de diméthylformamide et agitée pendant encore 5 minutes. Le traitement comme dans l'exemple 1 donne le 7e-phénoxyacétamido- 3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle brut qui ne contient pas le sous-produit 2-G4-(2-benzothiazolyldithio) 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1 -y)tj -3-méthyl-crotonate de 2,2,2-trichloroéthyle. EXEMPLE 6 Une solution de 390 mg de rhodonate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide est additionnée de 219 mg de 2-54-(2-benzo- thiazolyldithio) -3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-l -yl] -3-méthylènebutyrate de 2,2,2-trichloroéthyle et agitée pendant 15 minutes à la température ambiante (220+ 5 ). La solution réactionnelle est additionnée de 100 ml d'acétate d'éthyle et lavée successivement avec 250 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 %, trois fois avec chaque fois 100 ml d'eau et une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous vide.Le résidu est recristallisé dans 5 ml d'isopropanol chaud et donne le 7P -phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxyiate de 2,2,2trichloroéthyle, fondant à 113-116 . EXEMPLE 7 Le 73 -phénoxyacétamido-3-méthyi-ceph-3-em-4-carboxylate de 2,2,2-trichbroéthyle est aussi obtenu quand 390 mg de rhodonate de sodium sont agités pendant 4 heures à 100 dans un mélange diméthylformamide/eau 9:1 avec 219 mg de 2-[4-(2-benzothia zolldithio) -3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1 -yij -3-méthylène- butyrate de 2,2,2-trichloroéthyle, et traitant comme dans l'exemple 6. EXEMPLE 8 Une solution de 200 mg de rhodonate de sodium dans 10 ml de diméthylformamide est additionnée de 100 mg de (2-benzothiazolydithio)-3-phénoxyacétamido-2-oXoazétidine-1-yl3 -3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle et agitée à la tempé rature ambiante pendant 15 minutes. Le traitement selon l'exemple 6 donne le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de p-nitrobenzyle. EXEMPLE 9 Une solution de 200 mg de rhodonate de sodium et 100 mg de 2- (Z-Senzothiazolyld ithio) --phénoxyacéta: ido-2-oxoazéti- dine-1-yl]-3-méthylènebutyrate de 2,2, 2-trichloroéthyle dans 15 ml d'acétone est agitée pendant 15 heures à la température ambiante et débarrassée ensuite de solvant sous vide. Le résidu est repris dans le chlorure de méthylène et la solution est lavée successvernent avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5%, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est lavée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide.La chromatographie préparative en couche épaisse sur gel de silice avec le toluène/acétate d'éthyle 2:1 comme éluant donne le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-3- em-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle fondant à 1131160 (isopropanol). EXEMPLE 10 Le 73 -phénoxyacétar'ido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle peut aussi être obtenu quand la réaction selon l'exemple 9 est conduite dans 25 ml d'acétonitrile comme solvant. Le traitement est analogue à celui de l'exemple 9. EXEMPLE il Le 73 -phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de 2,2,2-trichloroéthyle peut aussi-etre obtenu quand la réaction selon l'exemple 9, au lieu d'être conduite en présence de rhodanate de sodium, est conduite en présence de 313 g d'iodure de sodium. Le traiteront est le même que celui de l'exemple 9. EXEMPLE 12 Une solution de 89mg de 2-E4-(p-toluènesulfonylthio)-3- phénoxyacétamido]-3-méthyl-crotonate de p-nitrobenzyle dans 4 ml de tétrahydrofuranne (distillé sur sodium en présence de benzophénone) contenant 4s,6 Y1 de 1,5-diazabicyclo 5.4.0 undéc-5-ène est agitée en atmosphère d'aote pendant 35 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'acide citrique à 10% et extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, encore de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et évaporée sous vide.Le résidu contient le 73-phéno- xyacétamido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de p-nitrobenzyle et le 73-phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-2-em-4 -carbOxylate de p-nitrobenzyle dans le rapport d'environ 3:1, qui peuvent être séparés de produits secondaires par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 13 Une solution de 1 g de 2- 4-(2-benzothiazolyldithio)-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1 -yl -3-méthylènebutyrate de pnitrobenzyle et 355 mg de p-toluènethiosulfonate de sodium (G. Troeger, T. Volkmer, J. Prakt. Chem. 70, 382) dans 10 ml d'acétone est agitée pendant 4 1/2 heures à la température ambiante, filtrée, puis débarassée de solvant sous vide. Le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle, la solution est lavée successivement avec de liteau, une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et débarrassée de solvant sous vide.Le résidu est chromatographié sur 40 g de gel de silice avec le toluène-acétate d'éthyle 2:1 comme éluant et donne le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de p-nitrobenzyle. EXEMPLE 14 Une solution de 55 mg de 2-L4-(p-toluènesulfonyldithio)- 3-Phénpxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yl3 -3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle dans 10 ml de diméthylformamide est additionnée d'une goutte de diméthylamine à 40 % etagitée à 0 pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec 25 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement avec 100 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 %, 100 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 ,' ; 100 ml d'eau et 25 mi de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide.Le résidu est chromatographié sur des plaques à couche épaisse de gel de silice avec le toluène/acétate d'éthyle 2:1 comme éluant et donne le 7ss-phénoxyacétamido--3-méthyl-ceph- 3(em-4-carboxylate de p-nitrobenzyle sous forme pure. Le produit de départ peut être obtenu comme suit Une solution de 1 g de 2- 4-(benzothiazol-2-ylthio)-3- phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-ylJ -3-méthylènebutyrate de pnitrobenzyle dans 10 ml d'acétone est additionnée de 500 mg (1,1 équivalent) de p-toluènethiosulfanate d'argent et agitée à la température ambiante pendant 22 heures. Le mélange réactionnel est filtré et lavé à l'acétone. Le filtrat est évaporé jusqu'à environ 3 ml et additionné d'une petite quantité de diéthyl éther.On filtre au vide le 2-[4-(p-tolunesulfonyldithio) 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1 -yî] -3-méthylènebutyrate de p-nitrobenzyle cristallin et on le recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et diéthyl éther ; P.F. 129-1310. Le p-toluènethiosulfonate d'argent est obtenu en réunissant des solutions aqueuses de quantités équivalentes de nitrate d'argent et de p-toluènethiosulfonate de sodium. Les cristaux sont filtrés au vide, lavés à l'eau et séchés sous vide élevé à 800.P.F. 174I760. EXEMPLE 15 Une solution de 117 mg (0,194 mM) de 2-[4-(benzothia zolyldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1 -ylJ-3-méthylène- butyrate de benzyle dans 2 ml de diméthylsulfoxyde est additionnée à 150 de 12 mg (0,150 mN) d'une solution aqueuse de méthylamine à 40 % et agitée pendant 20 minutes à la même température. Le mélange réactionnel est dilué avec 25 ml d'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10 %, de l'eau, deux fois avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 %, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide.Le résidu est recristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et de diéthyl éther et donne le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de benzyle fondant à 152-1530. Le produit de départ peut être obtenu comme suit a) A une solution de 36,6 g (0,1 mole) de 1oxyde de l'acide 6-phénoxyacétåmidopénicillanique dans 150 ml de diméthylformamide sec, on ajoute en refroidissant à l'eau courante 20 ml (14,6 g, 0,145 mole) de triéthylamine et 17 ml (24,5 g, 0,143 mole) de bromure de benzyle. Le mélange est agité pendant 20 heures, puis versé sur de l'eau glacée. Le précipité est filtré au vide, lavé avec environ 1000 ml d'eau, séché pendant 2 jours au vide à 4CO, puis repris dans 200 ml de chlorure de méthylène et séché encore une fois sur sulfate se sodium.La mousse blanche restante après l'évaporation du solvant dans le vide est dissoute dans 150 ml d'acétate d'éthyle et la solution est abandonnée au repos d'abord à la température ambiante, puis à -200, ce qui amène la cristallisation du 1oxyde du 6-phénoxyacétamidopénicillanate de benzyle pur. P.F. 139-140 . Spectre IR (chlorure de méthylène), bandes caractéristiques à 5,55; 5,75; 5,90 ; = = + 1740 + 10 (c = 1, chloroforme). D De la liqueur mère on peut, par chDmatographie sur 250 g de gel de silice lavé à l'acide, obtenir avec le toluèhe-acétate d'éthyle (1:1) d'autres quantités du 1oxyde de l'ester benzylique cristallin. b) 4,56 g (10 mmoles) de 1ss-oxyde du 6-phénoxyacétamidopénicillanate de benzyle et 1,84 g(li mmoles) de 2-mercaptobenzothiazole sont chauffés dans 100 ml de toluène pendant 5 heures à reflux (température du bain 1350). Le mélange est abandonné au repos et le 2-[4(benzothiazole-2-yldithio)-3-phénoxyacétamido- 2-oxoazétidine-1-yl]-3-méthylène-butyrate de benzyle cristallise. Les cristaux dont filtrés au vide, lavés avec 50 ml de toluène et séchés sous vide élevé. Par chromatographie de la liqueur mère sur 70 g de gel de silice lavé à l'acide on peut avec le toluèneacétate d'éthyle (3:1) obtenir de nouvelles quantités de produit cristallin. P.F. du produit pur 150N1530 ; spectre IR (chlorure de méthylène): bandes caractéristiques à 5,60; 5,75; 5,90 ; []20 1120 + 10 (C = 1 ; chloroforme). D EXEMPLE 16 Une solution de 0,263 g (0,5 mM) de 2-L4-(2-benzothia- zolyldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yll -3-méthylènebutyrate de méthyle dans 1 ml de diméthylformamide est additionnée goutte à goutte à -200 + 5 sous agitation de 1 ml d'une solution anhydre de 0,165 mM d'ammoniac dans le diméthylformamide et on continue à agiter pendant encore une heure à la même température. Après avoir fait passer 10 mg (0,25 mN) de gaz chlorhydrique, on chasse le diméthylformamide par distillation sous vide, on reprend le résidu dans 5 ml d'acétate d'éthyle, lave successivement avec deux fois 5 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5 ,6 et avec une solution saturée de dorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous vide. Le résidu est recristallisé dans le chlorure de méthylène/ diéthyl éther et donne le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-cephem- 4-carboxylate de méthyle fondant à 138-140 et qui est identique au produit préparé selon R.B. Morin et coll., J. Amer. Chem.-Soc. 91, 1401 (19694. Le produit de départ peut être obtenu comme suit Une solution de 19,25 g (50 mMole) de 1ss-oxyde du 6phénoxyacétamido-pénicillanate de méthyle et 9,4 g (55 mNole) de 2-mercaptobenzothiazole dans 500 ml de toluène sec est chauffé à reflux pendant 8 heures et concentré ensuite dans le vide. Le résidu est dissous en chauffant (~80 ) dans 400 ml d'acétate d'éthyle, traité par 0,2 g de charbon actif et la solution est filtrée au vide à travers une fritte de verre chauffée électriquement.Par refroidissement se sépare le 2-[4-(benzothiazole-2 yldithio )-3-phénoxyacétanido-2-oxoazétidine-1 -yîJ -3-méthylène- butyrate de méthyle fondant à 132 ^)134 . Des liqueurs mères on peut encore obtenir d'autres quantités de ce composé (P.F. 135tU 137 ). EXEMPLE 17 Une solution de 682,5 mg (1 mM) de 2-[4-(2-benzothia- diazolyldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yl]-3-méthy- lènebutyrate de diphénylméthyle dans 5 ml de diméthylformamide est additionnée goutte à goutte à -250 + 5 et en agitant de 78 mg d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 24 % (contenant 1,25 équivalent de NH ) et agitée pendant encore 30 minutes à la même température.Le mélange réactionnel est dilué avec 15 ml d'acétate d'éthyle, lavé successivement avec 50 ml d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10%, 10 ml d'eau, deux fois 10 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5% et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium anhydre et évaporé dans le vide. Le résidu est recristallisé dans le chlorure de méthylène/diéthyl éther et donne le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle fondant à 155-156 . EXEMPLE 18 Une solution de 500 mg de 2- 4-(2-benzothiazolyldithio) -3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-7-yll--méthylène-butyrate de p-nitrobenzyle brut (pureté environ 90%) est dissoute dans 3 ml de diméthylformamide et additionnée goutte à goutte à -250 + 50 et sous agitation de 40 mg d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 24% (contenant 0,9 équivalent de NH3) et agitée à la même température pendant encore 30 minutes. Un traitement comme dans l'exemple 17 et une cristallisation dans le chlorure de méthylène/diéthyl éther donne le 7B-phénoxyacétamido-3-méthyl-3cephem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle fondant à 189-191 , qui, d'après le point de fusion et le point de fusion mixte, est identique à un produit préparé selon Hatfield et décrit dans E. H. Flynn "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press, New-York, 1972, page 670. EXEMPLE 19 a) Uns solution de 214 mg (0,32 mM) de 2-[4-(benzothia- zolyldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yl]-3-méthylène butyrate de 2,2,2-trichloroétyle dans 3 ml de dfméthylforrnamide est additionnée à -250 + 5 de 13 mg d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 24% (contenant 0,65 équivalent de NH3) et agitée à la même température pendant 30 minutes. Le traitement du mélange comme dans l'exemple 17 et la recristallisation dans l'iso- propanol donne le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-cephem-4-carbo- xylate de 2,2,2-trichloroéthyle fondant à 115-117 . b) Le même composé est obtenu quand, toutes crases égales d'ailleurs, on emploie au lieu de la solution aqueuse d'ammoniaque Or75 équivalent de gaz ammoniac anhydre. c) Le même composé est obtenu quand, toutes choses égales d'ailleurs, on emploie au lieu de la solution aqueuse d'ammoniaque 0,24 mM d'ethylènediamine anhydre. d) Le même composé est obtenu quand, toutes choses égales d'ailleurs, on emploie au lieu de la solution aqueuse d'ammoniaque 0,5 équivalent de cyclohexylamine anhydre. e) Le même composé est obtenu quand, toutes choses égales d'ailleurs, on emploie au lieu de la solution aqueuse d'ammoniaque 1,15 équivalent d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. EXEMPLE 20 Une solution de 95 mg de 2-C4-c2-benzothiazolyldithio)- -3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yl]-3-méthylène-butyrate de 2,2,2-trichloroéthyle dans 1,5 mi de diméthylsulfoxyde est additionnée de 13 mg d'une solutioh aqueuse d'ammoniaque à 20% (contenant 1,25 équivalent de NH3) et agitée à la température amliante pendant 4 minutes. Le traitement du mélange réaction nel corne dans l'exemple 17 donne un mélange 4:1 de 73-phénoxy- acétamido-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de 2,2,2-trichloro- éthyle et du dérivé ?-cephem correspondant, à partir duquel on obtint le composé 3-cephem fondant à 114-116 par cristallisation dans le diéthyl éther. EXEMPLE 21 Une solution de 98 mg (0,165 mY) de 2-04-(2-benzo- thiazolyldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yl]-3- méthylène-butyrate de diphénylmèthyle dans 1,5 ml de diméthyl- formamide est agitée pendant 30 minutes à -25 + 50 avec 1,1 équivalent d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 24 % et traitée ensuite comme dans l'exemple 17.On obtient le 7ss-phénylacétamido- 3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle scus forme d'une mousse incolore; Rf ~ 0,62 (gel de silice ; toluène/ acétate d'ét;le 2:1) ; spectre IR (dans le chlorure de méthy lène) : bandes caractéristiques à 5,60; 5,80; 5,95; 6,70; 7,30; 8,20 )1. Le produit de départ peut être obtenu comme suit a) un mélange de 37,24 g (0,1 mole) de sel de potassium de la pénicilline G dans 90 ml d'eau, 7,3 ml d'acétone et 150 ml de chloroforme est additionnée en 40 minutes, sous agitation, à 0 de 1 ,4 mi d'une solution d'acide peracétique à 40 ,. Après 15 autres minutes, on ajoute à la même température, par portions, 28 g (0,15 mole) de benzophénone-hydrazone, puis 6,3 ml d'une solution d'iodure de potassium à 1 % et enfin, en une heure et demie, goutte à goutte un mélange de 32,5 ml d'acide sulfurique à 10 % et 28 ml d'acide peracétique à 40 2,0. Une fois l'addition terminée, on agite pendant encore 30 minutes à 00, réchauffe à 150 et dilue avec 400 mi de chloroforme. La phase aqueuse est séparée et la phase organique est lavée successivement avec 300 ml d'une solution aqueuse de bisulfate de sodium à 5 %, 300 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 300 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide.Le résidu d'évaporation est recristallisé dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole et donne le 1ss-oxyde du 6-phénylacétamidopénicillanate de diphénylméthyle, fondant à 1390 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : RfA > 0,40 (système toluène/acétate d'éthyle 1:1), spectre IR (chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 2,94; 5,56; 5,70; 5,92 et 6,57 A b) Un mélange de 5,165 g (10 mNol) de 1 -oxyde du 6-phénylacéXmidopénicillanate de diphénylméthyle dans 50 ml de toluène et 0,5 ml d'acide acétique glacial est additionnée de 1,83 g (11 mMol) de 2-mercaptobenzothiazole et chauffé pendant 2 heures dans un appareil à reflux muni d'un séprateur d'eau. Par refroidissement cristallise spontanément le 2-t4-(benzo- thiazole-2-yldithio)-3-phénylacétamido-2-oxoazétidine-1-yl]-3- méthylène-butyrate de diphénylméthyle. Après une recristallisation unique dans le chlorure de méthylène/diéthyl éther on obtient des cristaux fondant à 134-136 ; chromatogramme en couche mince (gel de silice) : Rf~0,52 (système toluène/acétate d'éthyle 1:1), spectre UV (éthanol) : kmax = 269 mp ( = 12700) spectre IR (chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 2,90; 5,60; 5,72; 5,92 et 6,61 . EXEMPLE 22 Une solution de 103 mg (0,195 mM) de2- 4-(2-benzothia lyldithio)-3-phtalimido-2-oxoazétidine-1 -ylJ -3-méthylène-butyrate de diphénylméthyle dans 1,5 ml de diméthylformamide est agitée pendant 30 minutes à -25 + 50 avec 0,9 équivalent d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 24 % et traitée ensuite comme dans l'exern- ple 17. On obtient le 7ss-phtalimido-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle ; spectre de RMN (DMS0-d6) :g2,17 (3H, s) ; 3,47 (2H, AB) ; 5,31 (1H, d; J = 4,5 Hz) ; 5,98 (1H, d; J = 4,5 Hz); 6,93 (1H, s) ; 6,2 - 6,7 (10H, m) ; 6,90 (4H, s). Le produit de départ peut être obtenu comme suit a) une solution de 10 g d'acide 6ss-phtalimido-pénicil- lanique dans 60 ml de tétrahydrofuranne est additionnée, en refroidissant au bain de glace, de 7,0 g de diphényldiazométhane, agitée à 0 pendant encore une heure et abandonnée au repos pendant 15 heures à la même température.Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène, de nouveau évaporé, puis dissous dans 290 ml de chlorure de méthylène, et additionné en 10 minutes à 0 sous agitation de 6,5 g d'acide m-chlorobenzotque. On agite pendant encore 30 minutes, puis on lave -le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice avec du toluène/acétate d'éthyle 4:1 et donne le 1B- oxyde du 6ss-phtalimidopénicillanate de diphénylméthyle. b) Une solution de 5,3 g de l'oxyde du 6-phtalimido-pénicillanate de diphénylméthyle dans 100 ml de benzène est chauffée au reflux pendant 2,5 heures avec 1,82 g de 2-mercaptobenzothiazole. Le mélange réactionnel est évaporé et séché sous vide élevé et donne le 2-C4-(2-benzothiazolyldithio)-3-phtalimido-2oxoazétidine-1yl]-3-méthylène-butyrate de diphénylméthyle fondant à 137-138 . EXEMPLE 23 Une solution de 50 mg de 2-S4-(2-benzothiazolyldithio)- 3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-yl]-3-méthylène-butyrate de tert.-butyle dans 1 ml d'hexaméthylphosphotriamide contenant 5 sg d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20 % est agitée pendant 20 minutes au bain de glace. Le mélange réactiomiel est dilué au diéthyl éther, lavée la mEme façon que dans l'exemple t7, séché et évaporé.Du résidu, consistant en un mélange 1:2 de 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert . - butyle et de 2-4- (2-benzothiazolylditnio )-3-phénoxyacétamido-2- oxoazétidine-1-yl]-3-méthylcrotonate de tert.butyle, on peut, par chromatographie sur gel de silice avec le toluène/acétate d'éthyle 2:1 comme éluant (Rf : 0,52), obtenir le 7/-phénoxy- acétamido-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert.-butyle. Spectre IR (dans le chlorure de méthylène) : bandes caractéristiques à 5,60; 5,90; 6,60; 7,35; 8,20 p. Le produit de départ peut être obtenu-comme suit : Une solution de 422 mg (1 mM) de oxyde du 66-phéno- xyacétamido-pénicillanate de tert.-butyle (DOS 2 011 376) et 167 mg (1 mM) de 2-marcaptobenzothiazole dans 10 ml de toluène sec est chauffée lentement sous atmosphère d'azote à la température du reflux et chauffée à reflux pendant 4 heures. Le toluène est chassé par évaporation et le résidu est traité au diéthyl éther ce qui donne, sous forme pure, le 2-[4-(2-ben zothiazolyldithio)-3-phénoxyacétamido-2-oxazétidine-1-yl] -3méthylène-butyrate de tert.-butyle. EXEMPLE 24 Une solution de 268 mg (0,4 mN) de 2-Ç4-(p-toluènesul- fonylthio)-3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1-ylg -3-méthylène butyrate de diphénylméthyle dans 2 ml de diméthyl-formamide contenant 50 mg d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20 % (1,8 équivalent de NH3) est agitée pendant une heure à -25 + 5 et traitée ensuite comme dans l'exemple 17. Le produit brut est recristallisé dans le chlorure de méthylène/diéthyl éther et donne le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle, fondant à 152-154 . EXEMPLE 25 Une solution de 256 mg (0,4 mM) de 2-04-(p-toluènesul- fonylthio) -3-phénoxyacétamido-2-oxoazétidine-1 yîJ -3-méthylène- butyrate de p-nitrobenzyle dans 2 ml de diméthyl-formamide contenant 50 mg d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20 % (1,25 équivalent de NH3) est agitée pendant une heure à -25 + 50 et traitée ensuite comme dans l'exemple 17. Le résidu est recristallisé dans le chlorure de méthylène/diéthyl éther et donne le 7ss-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle fondant à 188-190 . EXEMPLE 26 On peut obtenir de façon analogue, en partant de com- en effectuant posés de formule II appropriés et éventuellement des opérations supplémentaires appropriées, les composés suivants l'acide 3-méthyl-7ss-(D-&alpha;-phénylglycyl-amino)-3-cephem- 4-carboxylique ou ses sels ; le sel interne de -l'acide 3-méthyl 7S-(Dst--phénylglycyl-amino)-3-cephem-4-carboxylique ; le 7ss- - amino-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle ou ses sels et l'acide 7ss-a-mino-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique ou ses sels. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'acide 7ss -amino3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique de formule dans laquelle R1a est de l'hydrogène ou un groupe protecteur A b d'amine R1, et R1 est de l'hydrogène ou un groupe acyle Ac, ou bien Ra et b forment ensemble un groupe protecteur d'amine R1 A bivalent et R2 est un groupe hydroxy ou un radical R2 formant avec le groupement carbonyle -C(=O)- un groupe carboxyle protégé, ainsi -ue les 1-oxydes des composés 3-cephem de formule IA ou des dérivés 2-cephem correspondants de formule a b dans laquelle R1, R1 et R2 ont les significatIons données ci- dessus, ou les sels de tels composés contenant des groupes formant des sels, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule dans laquelle A RB et RA ont les significations données sous R1, nl 2 la formule IA, et Y est un groupe qui se sépare, dans un solvant aprotique polaire avec un catalyseur nucléophile, et, si on le désire, dans un composé obtenu de formule IA ou IB on transforme le groupe carboxyle protégé de formule -C(=O)-R2 en le groupe ''2 carboxyle libre ou en un autre groupe carboxyle protégé, et/ou si on le désire, on scinde un groupe protecteur d'amine RA ou on le transforme en un autre groupe protecteur d'amine et/ou, si on le désire, dans le cadre de la définition des produits finals on transforme un composé obtenu en un autre composé, et/ou, si on le désire, on transforme un composé obtenu contenant un groupe formant des sels en un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel et/ou, si on le désire, on sépare en les isomères individuels un mélange de composés isomètes obtenu. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on emploie des produits de départ de formule Il, dans lesquels RA représente un groupe acyle Ac, dans lequel des groupes fonctionnels libres éventuellement présents peuvent être protégés, Rb avec de 1'hydrogène, R2 représente un groupe hydroxy éthérifié formant avec le groupement -C(=0)-un groupe carboxyle estérifié, des groupes fonctionnels éventuellement présents dans un groupe protecteur de carboxyle A pouvant être protégés, et Y est un R2 groupe -S-R3, un groupe -S02-R4 lié à l'atome de soufre dans le groupe thio ou un groupe -S-S02-R4. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on emploie des produits de départ, dans lesquels RA2 est un groupe benzyloxy, p-nitrophénoxy, diphényl me'thoxy, tert.-butyloxy ou 2,2,2-trichloroéthoxy, Y est un groupe -S-R3, dans lequel R3 est un radical benzodiacyclique, benzoxazacyclique ou benzothiazacyclique, dans lequel la portion hétérocyclique contient cinq chainons et présente un caractère aromatique, comme benzothiazole-2-yle, ou bien Y est un groupe -S02-R4 ou -S-S02-R4, dans lequel R4 est un radical hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique éventuellement substitué, contenant jusqu'à 18 atomes de carbone, comme phényle, P-tolyle, p-méthoxyphényle ou p-nitrophényle. 4. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'on emploie comme -catalyseur nucléophile l'anion d'un sel soluble dans le solvant employé ou une base, comme l'anion iodure, l'anion rhodanate ou un anion thiosulfonate de formule S-S02-R4 sous forme d'un sel de sodium soluble, ou une base azotée contenant un à trois atomes d'azote, comme l'ammoniac, la monométhylamine ou la dimétnylamine. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction dans un N,N-diicoyl(in- férieur)carboxamide, un dialcoyl(inférieur)sulfoxyde, un hexa alcoyl(inférieur)phosphotriamide, un nitrile, une cétone ou un de leurs mélanges, à une température d'environ -20 à environ +250C. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on conduit la réaction à environ -200C dans le diméthylformamide avec le gaz ammoniac ou avec une solution aqueuse d'ammoniaque à environ 20 à 24%. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, A caractérisé en ce que, dans un composé obtenu, dans lequel R1 ou Rt est un groupe acyle, on sépare un groupe acyle approprié, par exemple par traitement avec un agent formant un halogénure imide, réaction de l'halogénure d'imide formé avec un alcool et scission de l'iminoéther formé et on le remplace par de l'hydrogène, et/ou que, dans un composé obtenu, on protège un groupe amino libre, par exemple en l'acylant, et/ou que, dans un composé obtenu, on transforme un groupe carboxyle protégé de formule -C(=O)-RA en un groupe carboxyle libre par hydrolyse al 2 caline ou acide, par alcoolyse, par acidolyse ou par traitement avec un réducteur ou par irradiation, et/ou qu'on transforme un composé de -formule IB obtenu ou un mélange obtenu consistant en un composé de formule IB et un composé de formule IA en un 1oxyde d'un composé de formule IA, et qu'on réduit un 1-oxyde d'un composé de formule IA obtenu en un composé de formule IA. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caracégrisé en ce qu'on prépare des composés de formule IA selon la revendication 1 ou leurs 1-oxydes, ou les composés 2-cephem correspondants de formule IB selon la revendication 1, ainsi que des sels de tels composés contenant des groupes formant des sels, dans lesquels Rra est de l'hydrogène ou un radical acyle contenu dans un dérivé N-acylé d'un composé, pouvant être obtenu par fermentation, par biosynthèse, semi-synthèse ou synthèse totale, d'un acide 6p-amino-penam-3-carboxylique ou 7jLamino-3-cephem-4- carboxylique, Rb est de l'hydrogène et R2 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur éventuellement substitué, acyloxy, trialcoyl (inférieur)silyboxy, ou amino ou hydrazino éventuellement substitué. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare des composés 3-cephem ou 2-cephem de formule IA ou IB ou les sels de tels composés qui contiennent des b groupes formant des sels, dans lesquels R1 est de l'hydrogène, R1a est de l'hydrogène, un groupe acyle de formule dans laquelle R a représente un groupe phényle, hydroxyphényle, hydroxy-chlorophényle, 2- ou 3-thiényle, pyridyle, aminopyridinium, furyle, isothiazyle, tétrazolyle, 1,4-cyclohexadiényle ou 1-cyclohéxényle, les substituants hydroxy dans de tels radicaux pouvant être protégés par des radicaux acyle, X est de l'oxygène ou du soufre, m est égal à O ou 1 et Rb est de l'hydrogène ou, quand m est égal à O, un groupe amino éventuellement protégé, carboxy, sulfo ou hydroxy, ou O-alcoyl(inférieur)-phosphono ou 0,0'-dialcoyl(inférieur)-phosphono ou un radical 5-amino-5carboxy-valéryle, dans lequel les groupes amino et carboxy sont éventuellement protégés, et R2 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur éventuellement substitué en position2 par un halogène, par exemple le chlore, le brome ou l'iode, en particulier alcoxy inférieur polyramifié enor, par exemple tert.-butyloxy, ou 2-haloalcoxy inférieur, par exemple 2,2,2-trichloroéthoxy, 2-iodoéthoxy- ou 2-bromoéthoxy, ou diphénylméthoxy à substituant évehtuel alcoxy inférieur, comme méthoxy, par exemple diphénylméthoxy, ou 2,4'diméthoxy-diphénylméthoxy, p-nitrobenzyloxy, ou encore trialcoyl (inférieur) silyloxy, par exemple triméthylsilyloxy. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on prépare le 70-phénoxyacétamido-3-méthyl- ceph-3-em-4-carboxylate de p-nitrobenzyle, le 7ss-phénoxyacétami- do-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de diAénylméthyle, le 7/5- phénoxyacétamido-3-méthyl-ceph-3-em-4-carboxylate de 2,2,2trichloroéthyle, 1 'acide 3-méthyl-7ss-(D-&alpha; ;-phényl-glycyl-amino) -3-cephem-4-carboxylique, le 7#-amino-3-méthyl-3-cephem-4-car- boxylate de diphénylméthyle, l'acide 7#-amino-3-méthyl-3-cephem- 4-carboxylique, le 7ss-phénylacétamido-3-méthyl-3-cephem-4-carbo- xylate de diphénylméthyle, le 7pPphtalimido-3-méthyl-3-cephem- 4-carboxylate de diphénylméthyle, le 7ss-phénoxyacétamido-3- méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert. -butyle ou les sels de ceux de ces composés qui contiennent des groupes formant des sels.