FR 2274283 A1 19760109 FR 7420333 A 19740612 La présente invention est relative à un nouveau sel de vincanine, à un procédé de préparation de celui-ci et à ses applications en médecine humaine et vétérinaire. Le nouveau composé de l'invention, le (para-hydroxy benzoyl)-2 benzoate de vincamine, correspond à la formule développée suivante : Découverte en 1950 par ZABOLOTBAJB, la vincamine est l'alcaloide principal de la petite pervenche (Vinca Minorapocynacées-). De nombreuses publications font état de propriétés physiologiques multiples et intéressantes de cet alcaloïde comme vasodilatateur et oxygénateur cérébral faiblement hypotenseur et sédatif, et il est utilisé comme tel en thérapeutique. Cependant son action est de courte durée, et il est indispensable, pour conserver dans l'organisme une concentration efficace en vincamine, de recourir à des prises régulières et fréquentes. Le nouveau sel de vincamine de l'invention remédie à cet inconvénient : la vincamine se libère lentement et régulièrement dans ltorganisrne et permet d'obtenir, avec un nombre de prises réduit, un taux sanguin élevé et constant en vincamine. De plus, en évitant les concentrations sanguines élevées consécutives à chaque prise (pics), il améliore la tolérance et diminue nette ment la toxicité. L'invention a également pour objet un procédé de préparation du (para-hydroxy-benzoyl)-2 benzoate de vincamine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de métal alcalin de l'acide (para hydroxy benzoyl)-2 benzoique, par exemple le sel de sodium, sur un sel d'addition avec un acide de vincamine, notamment un halohydrate, tel que le chlorhydrate par exemple. La réaction s'effectue de préférence en milieu aqueux, à la température ambiante (20 à 250C). L'exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustration du procédé de préparation du composé suivant l'invention Sur 5 grammes de vincamine base (0,014 mole)-on verse, goutte à goutte, (à la burette) 14 millilitres d'acide chlorhydrique N (0,014 mole), puis on ajoute 290 millilitres d'eau purifiée pour dissoudrè le chlorhydrate de vincamine formé. On obtient la solution A. Dans un autre récipient contenant 3,4 grammes d'acide (para-hydroxy-benzoyl)-2 benzoique, on ajoute, goutte à goutte, (à la burette) 14 millilitres d'hydroxyde de sodium N, puis on dissout le sel de sodium par addition de 70 millilitres d'eau purifiée (solution B). Dans un vase à précipiter, on mélange, sous agitation, les deux solutions A.et B. La cristallisation est immédiate. Le précipité formé est isolé par filtration, abondamment lavé à l'eau, puis séché sous vide à l'étuve à 600C. On obtient 6,75 grammes d'une poudre grise dont le point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de 15800. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les propriétés du dérivé de l'invention qui le rendent précieux en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des activités vasodilatatrice et oxygénatrice cérébrale, caractérisé en ce qutil contient, à titre de principe actif, le (para-hydroxy-benzoyl)-2 benzoate de vincamine. I - UDS OXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la faible toxicité et la bonne tolérance du dérivé de l'invention. A titre indicatif, la DL 50 par Kg par 24 heures (toxicité aiguë), déterminée chez la souris selon la méthode de MILS et de TAINDER, est de ltor- dre de 1,75 gramme pour la voie intraveineuse et de 2,20 grammes pour la voie sous-cutanée. Administré à la souris, par la voie orale, en suspension dans une solution de gomme, à la dose de 4 grammes par gg, il n'a provoqué aucun décès. Les études de la toxicité chronique, et de la toxicité retardée, effectuée par voie buccale chez la souris et le cobaye, par voie intraveineuse chez le lapin et par voie intramusculaire chez le chien, ont montré que le produit était parfaitement toléré. II - MUDE PHERMACOIOGIQUE Guette étude a montré que le dérivé de l'invention présentait les propriétés suivantes 1) Action vasodilatatrice cérébrale Cette activité a été mise en évidence chez le chien : l'étude réographique a montré que le dérivé de l'invention, administré aux doses de 10 mg par Kg, par la voie intraveineuse, produit une augmentation d'amplitude du tracé réographique correspondant à un accroissement de 40 pour cent du débit sanguin global entre les électrodes. 2) Débit vertébral Administré, au chien, à la dose de 10 mg par Kg, par la voie intraveineuse, le dérivé de l'invention produit une augmentation du débit vertébral : ainsi le débit de l'artère vertébrale, par l'intermédiaire de laquelle s'effectue l'irrigation cérébrale, chez le chien, augmente en moyenne de 26 pour cent. 3) Action coronaro-dilatatrice Oette action a été étudiée par la technique de Langendorff (Gaze t du CHAPELIER G. STRÂSKY E. - Ami. Pharm. Fr. 1956, 14, 11, 677-685) sur le coeur normal isolé de lapin on constate que le dérivé de l'invention, administré, par perfusion aux concentrattions 10-5 produit une action coronarodilatatrice nette, le pourcentage moyen d'augmentation du débit étant de 46 pour cent. En utilisant la même technique, mais en faisant agir le nouveau sel de vincamine, après perfusion d'une solution nutritive contenant de la vasopressine, on constate que le dérivé de l'invention produit une inhibition totale de la vaso-constriction provoquée par la vasopressine. Les résultats de cette étude montrent que le composé de l'invention possède d'importantes propriétés vasodilatatrice cérébrale et coronaro-dilatatrice. Il a été aussi mis en évidence qu'il produit, par rapport à la vincamine base, un effet plus régulier et plus durable. -En effet, les mêmes essais, effectués avec une dose correspondante de vincamine-base ont montré que les actions produites par le nouveau sel de vincamine sont légèrement retardées, mais ont une durée prolongée dans des proportions de 200 à 400 pour cent. Le médicament de l'invention est présenté, pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés et gélules. Les doses administrables journellement pourront varier, selon la gravité de l'affection traitée et l'âge du patient, de 10 mg à 100 mg. titre d'exemples non limitatifs, on donnera, ci apures, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de ='invention : 1. COMPRIMES DRAGEIFIES ara-hydroxy-benzoyl)-2 benzoate de vincamine... 0,050 g amidon 0 0,010 g Noyau acide stéarique............................... stéarique 0,005 g lactose................................... 0,010 g gomme sandaraque 0,010 g talc 0,005 g Enrobage dextrine blanche ........................................ 0,010 g glucoce 0,005 g érythrosine Traces sucre blanc................................q.s.p. 1 comprimé dragéifié 2. COMPRIMES SKA13IMS (para-hydroxy-benzoyl)-2 benzoate de vincamine.. 0,100 g Kaolin q . 0,025 g amidon de maïs.................................. 0,010 g stéarate de magnésium 0,005 g glucose ................................. 0,010 g 3. GELURES (para-hydroxy-benzoyl)-2 benzoate de vincamine O 0,075 g talc 0,010 g stéarate de magnésium . 0,010 g Le médicament de l'invention peut titre utilement administré en thérapeutique. Agissant en oxygénateur et irrigateur cérébral, il intervient directement dans le métabolisme des cellules du parenchyme cérébral et augmente en outre le flux sanguin par diminution des résistances artério-capillaires, en permettant une activité prolongée et régulière. Le médicament de l'invention est donc indiqué dans - le traitement et la prévention des affections vas culaires cérébrales ; - l'insuffisance circulatoire cérébrale. REVENDICATIONS 1. Le (para-hydroxy-benzoyl)-2 benzoate de vincamine. 2. Un procédé de préparation du (para-hydroxy-benzoyX -2 benzoate de vincamine, caractérisé en ce qu'on fait réagir un sel de métal alcalin de l'acide (para-hydroxy-benzoyl)-2 benzoi- que sur un sel d'addition avec un acide de vincamine. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le sel de métal alcalin est le sel de sodium. 4. Procédé suivant la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que le sel d'addition avec un acide est un halohydrate de vincamine. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'halohydrate est le chlorhydrate. 6. Procédé suivant l'une des revendicatiors 2 à 5, ca- ractérisé en ce qu'on effectue la réaction en milieu aqueux, à température ambiante. 7. Médicament, notamment vasodilatateur et oxygénateur cérébral faiblement hypotenseur et sédatif, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre. de principe actif, du (para-hydroxy-benzoyl)-2 benzoate de vincamine. 8. Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est formulé pour l'administration par voie orale de 10 à 100 mg environ de principe actif par 24 heures. 9. Médicament suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce qu'il est formulé en unités de prise contenant chacune de 0,05 à 0,100 gramme environ de principe actif. 10. Procédé de traitement d'un malade souffrant d'insuffisancecirculatoire cérébrale, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer à ce malade le médicament défini aux revendications 7 à 9.