FR 2265369 A1 19751024 FR 7509429 A 19750326 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de la benzo-isoindoline repondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe alkyle contenant de 1 à-4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant-de 3 à 6 avares de carbone, le groupe 2-hydroxyethyle, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 11 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste répondant saune des formules -A-CO-R3 et dans lesquelles A signifie un groupe alkylène contenant de I à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe hydroxy, . un groupe phényle éventuellemént substitué par un ou deux atomes d'halogène, ou un reste de formule -NR R où R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes dé carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro ou hydroxy, ou un reste de formule -NR8 où R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone-et R8 signifie l'hydro- gène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 ne devant toutefois pas représenter le groupe amino ou un groupe alkylamino contenant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque R1 représente un reste et les sels que forment ces composés. Lorsque le substituant R1 represente un groupe alkyle, celui-ci contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone-et représente en particulier le groupe méthyle ou un groupe alkyle ramifié tel que le groupe isopropyle. Lorsque R1 représente un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence de.3 à 6 atomes de carbone, en particulier 5 atomes de carbone. Lorsque R1 représente un groupe alcényle ou alcynyle, celui-ci contient de préférence 3 atomes de carbone. Lorsque R1 représente un groupe alkyle substitué par un groupe cycloalkyle, la partie alkyle contient en particulier 1 ou 2 atomes de carbone et le reste cycloalkyle contient en particulier 3 atomes de carbone, et signifie de préférence le groupe cyclopropylméthyle.Lorsque R1 représente un groupe phénylalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy, ce groupe phénylalkyle contient.de préférence de 7 à-9 atomes de carbone, en particulier 7 ou 8 atomes de carbone. Comme atomes d'halogène pouvant substituer le groupe phénylalkyle, on peut envisager le fluor, le chlore et le brome; il s'agit de préférence du fluor ou du chlore. Le substituant alkyle ou alcoxy du groupe phénylakyle contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, en particulierl atome de carbone.Lorsque R1 représente un reste -A-CO-R3 ot R3 ne représente pas un groupe phényle éventuellement substitué, le groupe alkylene A contient de préférence de 1--à 3 atomes de carbone, en-particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Lorsque le substituant R3 représente un groupe alkyle, il contient de préférence de 1 3 atomes de carbone et désigne en particulier le groupe méthyle Lorsque R3 représente un groupe phényle substitué par de 11 halogène, il s'agit de préférence d'un groupe phényle monosubstitué. Par halogene, on entend dans-ce cas le fluor, le chlore et le brome, de préférence le fluor et le chlore. Lorsque R3 représente un groupe alcoxy, celui-ci contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier I ou 2 atomes de carbone Lorsque R3 représente-un reste -NR4R5 dans lequel R4 ou R5 représentent un groupe alkyle, il s'agit en particulier d'ungroupe méthyle. Le groupe alkyle représenté par R6, lorsque R1 désigne un reste - Lorsque le substituant R2 représente un groupe alkyle, il s'agit en particulier du groupe méthyle. Lorsque R2 représente un groupe alcoxy, celui-ci contient de préférence I ou 2 atomes de carbone et représente en particulier le groupe méthoxy. Lorsque R2 représente un reste -NR R dans lequel R ou R8 représentent un groupe alkyle, celui-ci con 7 8 tient de préférence 1 ou 2 atomes de carbone et signifie en particulier le groupe méthyle. Lorsque R8 désigne un groupe alcanoyle, il contient de préférence 2 atomes de carbone. Lorsque R2 représente un atome dthalogene, il s'agit du fluor, du chlore ou du brome, de préférence du chlore. Les atomes d'hydrogène aux positions 3a et 9a sont en trans l'un par rapport à l'autre. Parmi les composés de formule I, les composés préférés répondent à la formule Iw (formule Iw voir page suivante) dans laquelle R a représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de I à 3 atomes-de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyle, acétonyle, 3-oxobutyle, 2-carboxyéthyle, 2-méthoxycarbonyl éthyle, 2-éthoxycarbonyl-éthyle ou 2-carbamoyléthyle, ou a un reste de formule -A-C0-R3 dans laquelle A a la signifi- cation déjà donnée et 3 représente un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, et Ra2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le groupe méthyle. Conformément au procédé de l'invention, on prépare les composés de formule I comme décrit ci-après: a) Pour préparer les composés de formule ira dans laquelle Ril possède l'une des significations de R1 mais ne peut toutefois représenter l'hydrogène, et RI 2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy cqntenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxy ou nitro, ou un reste de formule -NR7,R81 ou soit R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R8 représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, soit R et R8 représentent chacun un groupe alkyle contenant de-l à 4 atomes de carbone, on alkyle des composés de formule Ib dans laquelle R2 a la signification déjQ donnée, Par alkylation des composés de formule Ib, il faut entendre l'introduction d'un groupe R1 en position 2 des composés de formule Ib. On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour alkyler des amines secondaires. On fait par exemple réagir les composes de formule Ib avec des composés de formule V XR1 (V) I dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et X représen- te le reste acide d'un ester réactif. Comme restes X, on peut citer par exemple des halogènes tels que le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore ou le brome, ou des restes acides d'acides sulfoniques organiques, comme par exemple des restes alkylsulfonyloxy tels que le groupe méthylsulfonyloxy ou des restes arylsulfonyloxy tels que les groupes phénylsulfonyloxy ou p-tolylsulfonyloxy. On effectue avantageusement l'alkylation des composés de formule Ib avec les composés de formule V dans un solvant organique, comme par exemple un amide d'un acide carboxylique aliphatique, tel que le diméthylformamide, et en présence d'un agent de condensation basique tel que le carbonate de sodium ou la N-éthyl-N,N-diisopropylamine. On opère a une température comprise entre la température ambiante et environ 1000. On peut également effectuer ltalkylation au moyen de dérivés réactifs des composés de formule V. On peut utiliser avantageusement des composés carbonylés insaturés en a,ss pour introduire un groupe -A-CO-R3 où A représente le groupe éthylène, et l'oxyde d'éthylène pour introduire le groupe hydroxyéthyle On effectue avantageusement la réaction des composés de formule Ib avec des composés carbonylés insaturés en a,p tels que la méthyl-vinyl-cétone et les acrylates d'alkyle (inférieur), dans un solvant organique approprié, comme par exemple l'acide acétique glacial ou un alcool inférieur tel que le méthanol et l'ethanol, et sous agitation.On opère à une température comprise entre la température ambiante et la température du reflux du mélange réactionnel; on chauffe de préférence le mélange réactionnel à une température comprise entre environ 40 et 1200. La réaction des composés de formule Ib avec l'oxyde d'méthylène peut être effectuée selon les méthodes connues. On opère à une température comprise entre environ -10 et 1000. Lorsqu'on désire préparer des composés de formule T Ia dans laquelle R1 représente un groupe alkyle primaire ou secondaire contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 6 atomes de carbone, l'atome de carbone en a de ce groupe alkyle portant au moins un atome d'hydrogène, on peut également effectuer une alkylation réductrice comme indiqué ci-après. On peut par exemple effectuer l'alkylation des composés de formule Ib avec les aldéhydes ou les cétones correspondants en présence d'acide formique, selon la méthode de Leuckart-Wallach. On opère dans un solvant organique approprié, de préférence dans un excès d'acide formique, et a température élevée, avantageusement au reflux. On peut également effectuer l'alkylation réductrice par hydrogenolyse, c'est-a-dire au moyen d'hydrogène et en présence d'un catalyseur à base d'un métal tel que le nickel de Raney, le pallaaium,le- platine etc... Cependant, lorsqu'on effectue l'alkylation par hydrogénolyse, les atomes de chlore et de brome et les groupes nitro et cyclopropyle éventuellement présents dans la molédule sont également réduits, au moins partiellement, Pour alkyler des composés de formule Ib od une telle réduction est a craindre, on utilise de préférence la méthode de Leuckart-Wallach.Pour l'hydroge- nation catalytiquei on opère dans un solvant organique approprié, comme par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol, avantageusement-à la température ambiante; b) Pour préparer les composés de formule Ic dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, on fait réagir un dérivé réactif du composé de formule II avec des composés de formule III H2N-R1 (III) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée. On peut effectuer la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la préparation de pyrrolidines, par condensaticn de dérivés réactifs de butane-1,4-diols avec des amines. Comme dérivé réactif du composé de formule II, on utilise par exemple un diester, de préférenceun diester que le composé de formule II forme avec un acide sulfonique aromatique tel que l'acide p-toluenesulfonique. On fait réagir le composé de formule II de préférence avec une quantité équimolaire du composé de formule III. La réaction peut être effectuée dans la masse en fusion ou dans un solvant organique inerte tel que le toluène, le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide.Il convient d'ajouter un agent de condensation basique tel que l'hydroxyde de sodium en solution aeuse, le carbonate de sodium, la triéthylamine ou la pyridine; cette dernière peut également tenir lieu de solvant La température de la réaction est comprise entre environ 20 et 2000, de préférence entre 20 et 1200. L'amine de formule III est de préférence mise en jeu à l'état de base libre. On opere à l'abri de l'humidité. c) Pour préparer les composés de formule Id II II dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données pour R1 et R2, R2II devant cependant représenter un reste -NHR7 où R7 a la signification déjà- donnée, lorsque Il R1 ne signifie pas l'hydrogène, on élimine les groupes protecteurs des composés de formule IV dans laquelle Rg possède l'une des significations de R1 ou représente un groupe protecteur et R10 signifie l'hydro gène, um halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxy ou nitro ou un reste répondant à l'une des formules -NR7,R8, et -NR7S dans lesquelles R7,, R'8 et-R7 ont les significations déjà données et S représente un groupe protecteur, R10 devant toutefois représenter un reste -NR7S lorsque Rg ne signifie pas un groupe protecteur. Comme groupes protecteurs appropriés, -on peut citer des radicaux susceptibles d'être éliminés par hydrolyse, comme par exemple des groupes acyle tels que le groupe trifluoroacétyle, les groupes alcanoyle inférieurs, le groupe benzoyle, les groupes alcoxycarbonyle inférieurs, comme le groupe methoxycarbolnyle ou éthoxycarbonyle, et le groupe phénoxycar- bonyle, ou bien des radicaux susceptibles d'être éliminés aussi bien par hydrolyse que sous des conditions réductrices, comme Far exemple le reste acide d'un acide sulfonique aliphatique ou aromatique tel que le groupe tosyle, ou encore des radicaux susceptibles d'être éliminés par hydrogénolyse ou par.l'intermédiaire du carbamate, tels que le groupe benzyle. Lorsque Rg et S - représentent tous deux un groupe protecteur, ces groupes protecteurs peuvent etre identiques. Selon leur nature ou selon les conditions de la réaction, l'élimination des deux groupes a lieu simultanément, ou bien dans un ordre quelconque, par exemple lorsque l'un d'eux est élimine par hydrolyse et l'autre par hydrogénolyse, ou encore dans un ordre déterminé, lorsque les deux sont éliminés par hydrolyse mais llun moins facilement que l'autre. L'élimination des groupes protecteurs peut être effectuée selon les méthodes habituelles. Lorsquvon procède par hydrolyse, on utilise par exemple une solution 1 à environ 5N d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. On opère dans un solvant approprié comme par exemple un alcanol inférieur; le méthanol et l'éthanol conviennent particulièrement bien. Lorsque Rg ou S représente un groupe acyle facile à éliminer tel que le groupe trifluoroacétyle, on peut effectuer l'hydrolyse à la température ambiante ou à une température légèrement élevée. Dans ce cas, la réaction dure environ une demi-heure à 2 heures. Lorsque R9 ou S représente un groupe acyle plus difficile à éliminer, comme par exemple le groupe éthoxycarbonyle, on opere avantageusement à température élevée, de préférence à la température de reflux du mélange réactlonnel. La réaction dure alors environ 10 à 20 heures. On peut également effectuer 17 hydrolyse des composés de formule V sous des conditions acides, par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique 2N. I1 convient, dans ce cas, d'opérer à température élevée, de Mreference à la température de reflux du mélange réactionnel, Lorsque R9 ou S représente un groupe susceptible d'être éliminé par hydrogénolyse, comme par exemple le groupe benzyle, on opère de préférence en présence d'un catalyseur. Comme catalyseurs appropriés, on peut citer des catalyseurs à base de métaux nobles tels que le palladium. On effectue l'hydrogénation dans un solvant organique, comme par exemple un alcanol inférieur tel que le methanol ou l'ethanol, de préférence à température élevée, par exemple comprise entre environ 40 et 800, et sous une pression légèrement élevée, par exemple comprise entre environ,2 et 6 atmosphères. Lorsque R9 ou S représente le reste acide d'un acide sulfonique aliphatique ou aromatique, ce groupe peut être éliminé sous des conditions réductrices selon les méthodes connues, par exemple au moyen d'un mélange de sodium et d'ammoniac. Pour préparer des composés de formule Id contenant des groupes ester ou amide, on utilise -avantageusement des composés de formule IV dont les groupes protecteurs peuvent être éliminés par hydrogénation ou peuvent facilement être éliminés par hydrolyse. Tout groupe éther éventuellement présent dans le produit de départ de formule IV est attaqué lorsqu'on utilise des acides forts. Lorsqu'on désire préparer des composés de formule Id contenant des atomes de chlore ou de brome ou des groupes nitro, alcényle, alcynyle, cyclopropyle ou oxo, il convient d'utiliser des composés de départ de formule IV dont les groupes protecteurs sont susceptibles d'être éliminés par hydrolyse. d) Pour préparer les composés de formule le dans laquelle tIII représente un atome -d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de là 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de -carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe alkyle contenant de 1 4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, le groupe 2hydroxyéthyle, un groupe phenylalkyle contenant de 7 à Il atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone, ou un reste de I I formule -ACOR3 où A a la signification déjà donnée et R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxy, un reste -NR R où R4 et R5 ont les significations déjà données, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, on scinde le groupe éther des composés de formule If III dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et Alk représente un groupe alkyle contenant de 1 à4 atomes de carbone. On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour la scission de groupes éther phénoliques. On fait par exemple réagir les composés de formule If avec des acides de Lewis tels que le tribromure de bore ou le chlorure d'aluminium, dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure ae carbone, ou un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou le benzène, et å une température comprise entre -80 et +700. Lorsqu'on utilise le chlorure d'aluminium, il faut opérer sous des conditions relativement énergiques.Par contre, la scission au moyen du tribromure de bore peut être effectuée sous des conditions très ménagées; pour cette raison, on utilise de III préférence le tribromure de bore lorsque R1 représente un groupe susceptible de réagir facilement, par exemple lorsque III R1 contient un groupe ester. Onpeut aussi traiter les~composés de formule If, pendant un temps relativement court, par des acides minéraux forts tels que l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, éventuellement à une température élevée, par exemple comprise entre environ 20 et 1000, et éventuellement en présence acide acétique glacial. Sous ces conditions, les groupes amides éventuellement présents dans la molécule sont hydrolysés, les groupes hydroxy aliphatiques sont éliminés ou substitués par des atomes d'halogène -ou par le groupe acétoxy, et les groupes alcényle, alcynyle et cyclopropyle réagissent également, au moins partiellement. On peut également effectuer la scission du groupe éther en faisant réagir le composé de formule If avec un thiolate de métal alcalin, par exemple avec le thiophénolate de potassium dans le diéthylèneglycol et sous des conditions ménagées, ou bien avec un métal alcalin ou un mélange d'un hydrure de métal alcalin et d'un mercaptan, par exemple avec un mélange d'hydrure de sodium et d'éthylmercaptan, dans un solvant organique polaire inerte tel que le diméthylformamide et à une température comprise entre environ 50 et 1500, de préférence entre 80 et 1200. On peut encore effectuer la scission par réaction du composé de formule If avec l'iodure de lithium, en présence de 2,4,6-triméthylpyridine, à une température comprise entre 100 et 1500. e) Pour préparer les composés de formule Ix dans laquelle x R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxy ou nitro ou un groupe -N(Alk)Alk' où Alk et Alk' représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et D représente un atome d'hydrogene, un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phénylalkyie contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, on réduit - des composés de formule VI dans laquelle R2 a la signification déjà donnée et D' possède l'une des significations de D ou représente un groupe alcoxy infér eur On peut effectuer la réduction au moyen hydrures métalliques ou du diborane, selon les méthodes connues pour la réduction d'amides tertiaires en amines tertiaires.Comme hydrures métalliques appropriés, on peut citer en particulier des hydrures d'aluminium tels que l'hydrure d'aluminium, les hydrures de dialkyl-aluminium, l'hydrure d'aluminium et de lithium et les mélanges d'hydrure d'aluminium et de lithium et de chlorure d'aluminium. On opère dans un solvant inerte, comme par exemple un éther cyclique ou å chaîne ouverte tel que le tétrahydrofuranne, par exemple à la température ambiante. Lorsque le composé de formule VI contient un reste chloro-aryle ou bromo-aryle, on utilise avantageusement l'hydrure d'aluminium ou un hydrure de dialkylaluminium, ou encore le diborane.Lorsque dans le composé de formule VI R2 représente le groupe nitro, on utilise avantageusement l'hydrure d'aluminium ou le diborane et on effectue la réduction sous des conditions modérées, par exemple à une température comprise entre -40 et l0. Ce procédé de préparation des composés de formule Ix par réduction des composés de formule VI est particulièrement approprié pour l'introduction d'un groupe cyclopropylméthyle en position 2 des composés de formule Ib. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les composés libres de formule I en leurs sels; à partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. Les composés de formule IV, utilisés comme produits de départ sous c), sont des composés nouveaux. Ils peuvent être préparés comme décrit ci-après. On fait réagir des composés de formule VII dans laquelle Ac représente un groupe acyle et Rîl signifie l'hydrogène1 un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule -NR12R13 où R12 représente le groupe benzyle ou un groupe alkyle contenant de I à 4 atomes de carbone et R13 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe protecteur, avec un hydrure ou un amidure de métal alcalin, puis on fait réagir le sel de métal alcalin ainsi obtenu avec un halogénure- d7allyle.On soumet ensuite à une cyclisation thermique les composés ainsi obtenus répondant à la formule VIII dans laquelle R11 et Ac ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule IX dans laquelle R11 et Ac ont les significations déjà données. A partir des composés de formule IX on obtient les composés de formule IV par introduction sélective et élimination de groupes protecteurs, N-alkylation et/ou introduction d'un groupe alcanoyle. Les groupes acyle représentés parAc seront par exemple des groupes aryl-carbonyle tels que le groupe benzoyle, ou des groupes alcanoyle tels que le groupe acétyle et, en particulier, le groupe trifluoroacétyle. Comme groupes protecteurs R13 éventuellement présents dans les composés de formule VII, on peut citer par exemple ceux déjà mentionnés sous c) pour Rg et S. On effectue la cyclisation thermique des composés de formule VIII à une température élevée, par exemple comprise entre 160 et 2400, éventuellement dans un autoclave. On opère dans un solvant organique inerte, comme par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, ou un hydrocarbure chloré, en particulier aromatique, tel que le dichlorobenzène, avantageusement à l'abri de l'oxygène. La durée de la reaction est comprise entre li heures et environ 5 jours. On évapore ensuite le mélange réactionnel et on isole et on purifie le résidu contenant le composé de formule IX selon les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie, ou-bien on utilise directement le résidu d'évaporation à l'état brut pour la réaction suivante. Les composés de formule IX dans laquelle R11 ne signifie pas l'hydrogène, peuvent aussi être obtenus par substitution en position 7 des composés correspondants où R représente un atome d'hydrogène. Ctest ainsi par exemple qu'on obtient les composés de formule IX ou R11 représente le groupe nitro, par nitration des composés de formule IX ou R11 signifie l'hydrogène. Par reduction des composés nitrés, et å condition que Ac représente un groupe inerte sous les conditions de la réduction, tel que le groupe benzoyle, on obtient les composés correspondants où R11 signifie le groupe amino.A partir de ces composés, on peut encore obtenir d'autres composés de formule IX par réaction de Sandmeyer ou par d'autres transformations usuelles. Pour la nitration des composés de formule IX où R11 représente un atome d'hydrogène, il faut opérer sous des conditions relativement ménagées, afin d'éviter une dinitration. On utilise par exemple un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique dans le rapport molaire 2:3-; la température de la réaction sera comprise entre -20 et +100. Les différentes étapes de la préparation des composés de formule IV a partir des composés de formule IX ainsi obtenus, mentionnées plus haut, sont ensuite effectuées selon les méthodes connues, dans un ordre approprié. Les composés de formule IV peuvent ensuite être isolés et purifies selon les méthodes habituelles. Les posés de forrrnale VI, utilisés conne produits de départ sous e), comme produits de départ peuvent être obtenus par acylation des composés de formule Ib correspondants, selon des méthodes connues. Comme agents d'acylation, on utilise par exemple des halogénures acides, de préférence des chlorures ou des bromures, ourles anhydrides correspondants. Pour l'introduction d'un groupe formyle, on utilise en particulier l'anhydride mixte de l'acide formique et d'un acide carboxylique tel que l'acide acétique. Lorsqu'on traite les composés de formule Ib par des halogénoformiates d'alkyle, on obtient les composés de formule VI correspondants présentant en position 2 un reste alcoxycarbonyle. Par réduction de ces composés comme decrit sous e), on obtient les composés de formule Ix dans laquelle D signifie l'hydrogène. On effectue avantageusement l'acylation dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther tel que le dioxanne, un hydrocarbure aliphatique chloré tel que le chlorure de méthylène, ou l'acétonitrile. Lorsqu'on utilise des anhydrides d'acides comme agents d'acylation, on peut employer comme solvant un exces d'anhydride. La température de la réaction sera choisie en fonction de la nature du composé de formule Ib et de l'agent d'acylation utilisé, entre 00 et la température de reflux du mélange réactionnel, par exemple aux environs de 800; d'une façon générale, on peut opérer à la température ambiante. On effectue avantageusement ltacylation en présence d'une base telle que la pyridine, la triethylamine ou des sels de sodium d'acides carboxyliques; la pyridine peut aussi tenir lieu de solvant.Lorsqu'on désire préparer des composés de formule VI où Rx2 signifie le groupe hydroxy, il convient d'opérer sous des conditions ménagées. Le composé de formule II, utilisé comme produit de départ sous b), est un composé connu. Les composés de formule If, utilisés comme produits de départ sous d), tombent sous la portée de la formule Ia et peuvent donc être préparés comme décrit sous a). Les composés de formule Ib, utilisés comme produits de départ sous a), tombent sous la portée de la formule Id et peuvent donc être préparés comme décrit sous c). Lorsque la préparation des produits de depart n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, å partir de composés connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les tempé-ratures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-2-méthyl-benzo[f]isoindoline On chauffe à ébullition pendant 2-heures sous at mosphère d'azote, une solution de 4 g de trans-3a,4,9,9a tetrahydro-benzotflisoindoline dans un mélange de 60 ml d'acide formique à 100% et de 60 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 40%.On évapore le mélange réactionnel, on extrait le résidu avec un excès d'un mélange d'hydroxyde de sodium 2N et d'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on l'évapore. On ajoute au résidu une solution saturée de 3,3 g d'acide naphtalène-1,5-disulfonique dans du méthanol et on fait cristalliser le naphtalène-1,5-disulfonate de bis(trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-2-méthyl-benzo[f]isoindoline) par addition d'éther;; il fond à 296-2980, Exemple 2 trans-2-cyclopropylméthyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f] isoindollne A une solution de 1,98 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution obtenue par chauffage de 6 g de trans-3a,4,9,9a- tétrahydro-2-cyclopropylcarbonyl-benzo[f]isoindoline brute dans 30 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réaction- nel à la température ambiante pendant 16 heures, on y ajoute une solution saturée de sulfate d'ammonium, puis on filtre. On évapore le filtrat, on ajoute au résidu d'évaporation une concentrée solution ae 2,6 g d'acide naphtalene-1,5-disulfonique et on fait cristalliser le naphtalène-1,5-disulfonate de bis-(trans- 2-cyclopropylméthyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline) par addition d'éther; il fond à 293-295a, Pour préparer la trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-2-cyclo- propylcarbonyl-benzoÇf3isoindoline, utilise comme produit de départ, on procède comme suit: A une solution de 4,5 g de trans-3a,4,9,9a-tétrahydro benzo[flisoindoline et 6,2 g de pyridine dans 30 ml de chlorure de methylbne, on ajoute goutte à goutte, à -10 , une solution de 3,7 g de chlorure de cyclopropanecarbonyle et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la tempera- ture ambiante.On l'extrait d'abord à deux reprises avec une solution d'acide citrique à 10%, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On obtient ainsi la trans-2-cyclopropylcarbonyl-3a, 4,9,9a-tétralydro-benzo[f]isoindoline, sous forme d'un résidu cristallin. Exemple 3 trans-2-cyclopentyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-6-méthyl-benzo[f] isoindoline On dissout 3,1 g de trans-3a,4,9,9a--tétrahydro-6- méthyl-benzo[fJisoindoline et 1,5 g de cyclopentanone dans un melange de 30 ml d'éthanol et 3 ml d'acide acétique glacial et, après addition de 0,3 g de charbon palladié, on hydrogène sous 5 atmosphères, à 500, pendant 5 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on élimine lé catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on dissout le residu dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N et de l'eau, on la sèche et on 1'evapore, ce qui donne le composé du titre qu'on fait cristalliser sous forme d'hydrogênomaléate; ce dernier fond à 148-150 . Exemple 4 trans-2-cyclopentyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline On dissout 6,5 g de chlorhydrate de trans-3a,4,9,9atétrahydro-benzo[f]isoindoline et 0,2 g de bromure de benzyltri-n-butylammonium dans 50 mi de chlorure de méthylène. A ce mélange, on ajoute sous vivre agitation 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et, tout en continuant d'agiter, on ajoute goutte a goutte, en l'espace de 48 heures, 13,5 g de bromure de cyclopentyle et 30 mi d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N.On sépare la phase de chlorure de méthylène, on l'évapore et on reprend le résidu dans de l'éther. On extrait la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique 2N, on alcalinise l'extrait au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait à nouveau avec de l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation et on transforme la base ainsi obtenue en hydrogénomaléate. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient l'hydrogénomaléate a l'état pur; il fond à 169-171 . Exemple 5 trans-6-(N-éthyl-N-méthylamino)-3a,4,9,9a-tétrahydro-2-(2- propynyl)-benzo r f b isoindoline On ajoute à la température ambiante 3,4 g de bromure de propargyle à un mélange de 6 g de trans-6-(N-éthyl- N-méthylamino)-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, 3,4 g de N-éthyl-diisopropylamine et 45 ml de diméthyîform- amide, on agite le mélange ainsi obtenu pendant 2 heures, puis on llevapore. On extrait le résidu d'évaporation avec un mélange d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N et de chlorure de méthylène, on lave l'extrait organique avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi le composé titre à l'état brut. Exemple 6 trans-6-acétamido-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline2-éthanol Tout en agitant, on introduit à -15 1,5 g d'oxyde d'éthylene dans une solution de 4 g de trans-6-acétamido-3a, 4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline dans 30 ml d'éthanol. On laisse reposer le mélange réactionnel à 0 pendant 16 heures, puis on l'évapore. On obtient ainsi le compose du titre a l'état br. Exemple 7 trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-6-(N-méthylacétamido)-benzo[f] isoindoline-2-propionate de méthyle On agite pendant b heures, à 50, un me lange de 15 g de trans-3a,4,9,9avtettahydro-6-(N-methylacetamido)-benzo [f]isoindoline, 6 g d'acrylate de méthyle et 1 mi d'une solution méthanolique dshydroxyde de benzyltriméthylammonium à 40%, puis on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre a l'état brut. Exemple- 8 trans-2-benzyS-3a,4,9,9a-tetrahydro-benzofflisoinaoline On agite pendant 6 heures à 1000 un mélange de 10 g de trans-2,3-bis(p-tosyloxyméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène, 2,1 g de benzylamine, 3 g de carbonate de sodium et 30 ml de dimethylformamide. On refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on evapore le filtrat. On dissout le résidu dans de l'éther, on lave la solution éthéree à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. On fait cristalliser sous forme de chlorhydrate le composé du titre ainsi obtenu; le chlorhydrate fond à 240-2430. Pour préparer le trans-2,3-bis(p-tosyloxyméthyl)-l, 2,3,4-tétrahydro-naphtaîène, utilisé comme produit de départ, on procede comme suit: a) On réduit 34,5 g de trans-1,2,3,-tetrahydro-naphta- lène-2,3-dicarboxylate de diméthyle dans 500 ml de tétrahydro- furanne avec 19 g d'hydrure d'aluminium et de lithium. Tout en refroidissant, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, on le dissout dans d l'acide chlorhydrique dilué et on extrait le trans-2,3-bis(hydroxyméthyl)-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène avec de l'isobutanoi. On sèche l'extrait et on chasse le solvant par distillation. Après recristallisation dans l'éthanoî, le trans-2, 3-bis (hydroxyméthyl)-1,2,3,4-tétra- hydro-naphtalène fond a 121-1230. b) On dissout à 0" 19,2 g de trans-2,3-bis(hydroxy- méthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène dans 260 ml de pyridine et on ajoute à la même température 40 g de chlorure de ptoluènesulfonyle. On agite le mélange réactionnel a +50 pendant 3 heures, puis on le verse sur de la glace. On obtient ainsi un précipité cristallin qu'on filtre et qu'on sèche. Après recristallisation dans un mélange d'acetate dtéthyle et d'éther de pétrole, on obtient le trans-2,3-bis(p-tosyloxy- méthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-naphtalène; il fond à iO9-111 . Exemple 9 trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline On laisse reposer pendant une heure sous atmosphère d'azote, à la température aMbiantessune une solution de 164 g de trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-2-trifluoroacétyl-benzo[f]isoin- doline à l'état brut et 168 g d'hydroxyde de potassium dans 1,5 litre de méthanol. On verse ensuite le mélange réactionnel sur 1,2 litre d'eau et on extrait à trois reprises avec a chaque fois 300 ml d'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on l'évapore et on chromatographie le résidu huileux sur 1250 g de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque à 25%. On évapore les fractions contenant le produit, on ajoute au résidu d'évaporation un excès d'acide chlorhydrique méthanolique et on évapore à nouveau Après cristallisation du residu d'évaporation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate de trans-3a,4,9,9a-tétra- hydro-benzoffJisoindoline; il fond à 259-266 . Pour préparer la trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-2- trifluoroacétyl-benzo[f]isoindoline, utilisée comme produit de départ, on procède comme suit: a) Tout en refroidissant au bain de glace et en agitant, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, une solution de 343 g de N-cinnamyl-trifluoroacétamide dans 690 ml d'hexaméthylphosphotriamide à une suspension de 45 g d'hydrure de sodium à 80% (dans de l'huile minérale) dans 200 ml d'hexaméthylphosphotriamide. Après environ une heure, le dégagement -gazeux est terminé; on ajoute alors goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et à une température compuise entre O et 200, 199 g de bromure d'allyle.On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, on le verse sur de l'eau, puis on extrait avec de l'éther On lave la phase éthérée avec de l'eau t on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On chromatographie le résidu huileux ainsi obtenu sur 2,4 kg de gel de silice en utilisant, comme éludant, un mélange de toluène et d'éther de pétrole dans le rapport 3:1. On obtient ainsi le N-allyl-N trans-cinnamyl-trifluoroacétamide pur sous forme d'une huile incolore. b) Dans un autoclave d'acier on chauffe a 2350, pendant 20 heures, une solution de 336 g de N-allyl-N-trans-cinnamyl- trifluoroåcétamide dans 3 litres de toluène, puis on évapore. On chromatographie le résidu d'évaporation sur 2,2 kg de gel de silice en éluant d'abord- avec 2,2 litres d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole dans le rapport 4:1, puis avec 2,4 litres de toluène. On recueille les fractions contenant le produit et on les évapore. On obtient ainsi la trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-2-trifluoroacétyl-benzo [f]isoindoline sous forme d'un résidu huileux. On peut utiliser directement le produit ainsi obtenu pour la réaction suivante. Exemple 10 trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline On dissout 12 g de chlorhydrate de trans-2-benzyl3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline dans 100 ml de méthanol et, après addition de 0,2 g de charbon palladié, on hydrogène sous 5 atmosphères, à 500, pendant 3 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel, on évapore le filtrat et-on recristallise le résidu d'evaporation dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi le composé du titre sous forme de chlorhydrate; il fond à 261-263 . Exemple il irans-3a,4,g,9a-tetrahydro-6-nitro-benzoff]isoindoline On chauffe au reflux pendant 24 heures, sous agita- tion, un mélange de 30 g de trans-2-benzoyl-3a,4,9,9a-tétra- hydro-6-nitro-benzo[f]isoindoline, 300 ml d'acide chlorhydrique 6N et 50 ml d1éthanoi On évapore le mélange réactionnel a la moitié de son volume initial, on l'alcalinise au moyen d'une solution aqueuse d'hydroxyde sodium et on extrait avec de l'éther On sèche extrait étheré et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre sous forme d'un produit huileux; le chlorhydrate fond au-dessus de 2500 (avec décomposition). Pour préparer la tlans-2-benzoyl-3a,4,9,9a-tetra- hydro-6-nitro.-benzXf]isoindoline, utilisée comme produit de départ, on procède comme suit On introduit à -5 , sous agitation, 30 g de trans2-benzoyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline (F = 132-135 , préparée a partir de la trans-3a,4,9,9a-tetraSydro-benzo[f] isoindoline et du chlorure de benzoyle dans du chloroforme, en présence de carbonate de sodium) dans un mélange de 76 ml d'acide nitrique concentré et 38 ml d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, on lue verse sur de la glace et on filtre les cristaux qui se sont formés.Après recristallisa- tion dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on obtient la trans-2-benzoyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-6-nitro- benzotflisoindoline; elle fond à 368-1700. Exemple 12 trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-6-hydroxy-2-méthyl-benzo[f]fi isoindoline On dissout 20 g de 3a,4,9,9a-tetrahydro-6-methoxy- 2-méthyl-benzo[f] isoindoline dans 250 ml de chlorure de méthylène et tout en agitant on ajoute lentement, -750, 26 g de tribromure de bore sous forme d'une solution 1M dans du chlorure de méthylène. Après 5 heures, on chasse solvant par distillation sous pression réduite, on chauffe le résidu au reflux pendant une heure avec 100 ml d'méthanol et on évapore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme de bromhydrate. On obtient les composés de formule Ia du tableau I suivant à partir des composés de formule Ib correspondants, en procédant comme décrit aux exemples mentionnés dans le tableau. TABLEAU I Exemple Par analogie R1 R2 Point de aux fusion exemples 13 2,3,4,5 Me (a) H 296-298 (Bisna)(b) 14 1,2s3,4,5 Me -N(Me)COMe 15 1,2,3,4,5 Ne - N(Me)Et(C) 16 1,2,3,4,5 - N(Me)2 17 1,2,3,4,5 Me Cl 166-169 (Hmal) (d) 18 1,2,3,4,5 Me MeO 19 1,2,3,4,5 Me Me 250-254 (HCl) (e) 20- 1,2,4,5 Me N02 90-92 21 1,3,4,5 Ne -NH-COMe 22 1,2,3,4,5 Et H 172-175 (Hmal) 23 1,3,4,5 Isopropyl Me 150-155 (Hmal) 24 1,3,4,5 Isopropyl H 145-147 (Hmal) 25 1,3,4,5 Isopropyl Cl 133-135 135o (Hmal) 26 1,3,4,5 Isôpropyl - NH-COMe (a) Me = CH3 (b) Bisna = Bis[base]naphtalène-1,5-disulfonate (c) Et = C2H5 (d) Hmal = Hydrogénomaléate (e) HC1 = Chlorhydrate TABLEAU I (suite) Par ana- R R Point de Exemple logie aux 1 2 fusion exemples 27 1 -CH H 293-2950 (Bisna) 2 28 1,2 CH C1 143-145 tHsal) 29 4,5 Me 148-150 ( al) 30 3,5 H 169-171 (mal) 31 1,3,4,5 -I-COMe 32 1,3,4,5 rycloheptyle H 17Q-173 (rzaal) 33 1,2,3,4,5 CH2 H 240-243 (HC1) 34 1,3,4,5 SCH2 -Ndi-COMe 35 4,5 H2CH2OlI ~SHCO.\te Base brute) 36 4,5,6 H2CH2OH Me 12ol21o (11maI) 37 4,5,6 H2CH2OH H > 2800 (Bisna;;ave decomposition) 38 4,5- (CH2)20-Coe'te H 39 4,5 CH2CH2COOile -N0,le)CO''e Base (brute) 40 4,5,7 -(CH2)2c Et Me Huile 41 4,5,7 -(CH2)2COOH Me 190-i93" (EC1) 42 4,-S '7 (cl2) 2-COOH -N (Me) COMa TABEAU I (suite) &verbar;; Par ana- R R R2 Point de logie au RI R, aux Exemple exemples 43 4,5,-7 (CH2) 2COhTH2 C1 160-1630 44 4,5,7 (cH2)2C0NR2 MeO 45 4,5,7 -(CX2)2CON(Me)2 MeO o CH2)3c"F 46 4,5 H l56l63Ô (11mai) O 47 4,5 -(CH233C b F C1 154-1570 (Hmal) 48 4,5 CH2-COOH H > 250 (HC1; avec décomposition) 49 4,5 CH2COOEt H 103-1050 (Hmal) 50 4,5 CH2-CH=CH2 -Cl 198-200 (HCl) 51 4,5 CH2-CH=CH2 H 97-99 (mal) 52 4,5 ZH2-CH=CH2 MeO 53 4,5 -CH2-CH=CH2 Me 195-197 > (HC1) 54 4,5 -CH2-C-CH Me 226-2270 tic1) 55 4X5 CH2-C=-CH H 239-247 (HCi) 56 4,5 CH2-COMe Me9 57 2,3,4,5 .(CH2)2 H 175-1790 (Hmal) 58 1,2,3,4,5 %H2Me H 59 1,2,3,4,5 CH2OMe H 60 4,5 -CH -CO H TABLEAU I (suite) - Par analo- R R Point de Exemple gie aux 1 2 fusion exemples CI 61 4,5 -(CH2)3-C001 H 61a 1,3,4,5 cyclohexyle Me 280 (Bisna) En procédant comme décrit à l'exemple 8, mais en faisant réagir un dérivé approprié du composé de formule II avec les composés de formule III correspondants, on obtient les composés de formule Ic du tableau II suivant TABLEAU II - R1 Point de Exemple fusion 62 H 261-263 tHCl) 63 Ne 296-298" (Bisna) 64 Et 172-175 (Hmal) 65 1 Isopropyle 145-147 (mal) 66 Cyclopropyle 176-178 (11maI) 67 - CE24 293-295 (Bisna) 68 ' 169-i71 (mal) 69 Cycloheptyle 170-173 (anal) 70 - CH2 e 240-243 (HCl) 71 -CH2CH2OH > 2800 (Bisna; avec - - 2 2 de composition) 72 . (CH2)3Co + F 156-1630 (Hmal) 73 --CH2COOH > 250 & - (HCl; avec de-composition) TABLEAU II (suite) &verbar; Exemple R1 Point de fusion 74 - CH2COOEt 103-1050 (mal) 75 - CH2-CH=CH2 97-990 (mal) 76 - CH2-C-=CH 239-2470 (HCI) C1 79 (chez 77 - l75l790 (Emal) En procédant comme décrit à l'exemple 9, mais en utilisant les composés de départ de formule IV correspondants on obtient les composés de formule Id du tableau III suivant TABLEAU III s Par ana- R R Exemple logie aux 2 Point de fusion exemples 78 9,10,11 H Me 284 (HC1) 79 9,10 > 11 H Et 80 9,10 H -NHCOMe 81 9,10 H -N(He)COMe 82 9,10,11 H MeO- 248-250 (HC1) 83 9,10,11 K Ci 254-2550 (HC1) 84 9,10,11 H -N(Me)2 85 9,10,11- R NH2 > 260" (di HC1) 86 9,10,11 Me NH2 2300 (Mal( ); ; avec de composition) 87 9,lt -CH9 e -NHS > 260 (Bisna) 88 9,10,11 Me -NflMe (f) Mal = maléate Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signàlent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, notamment par une action anti-agressive. L'action anti-agressive des composés de formule I a été mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur l'agressivité provoquée par l'isolement chez la souris. On opère selon la méthode décrite par H.C.Y. Yen et coll. dans Isolation-induced aggressive behavior in ataractic tests, J.Pharmacol.exp.Ther.122, 85A (1958). Lorsqu'on isole des souris mâles dans une cage, elles manifestent au bout de 4 semaines un état d'agressivité caractéristique. Après les avoir ainsi isoles, on met en présence deux souris et on compte pendant 5 minutes les réactions d'agressivité. La substance à essayer est administrée par voie orale. On a rassemblé- dans le tableau IV suivant les DE50 obtenues avec quelques composés de formule I. La DE50 est la dose qui réduit de 50e le nombre des réactions d'agressivité. TABLEAU IV Substance DE50 en mg/kg (voie orale) ==----========--============= ==========~~=~~==~======== Composé de l'exemple 1 1,5 " 2 2,6 9 1,7 " 17 7,6 22 22 2,2 " 25 2,0 " 28 1,6 " 46 2,2 " 50 #20 N 54 9,3 " 57 26t2 n 78 1,9 n 83 2,3 D'une façon générale, les composés de formule I inhibent I''agressivité provoquée par l'isolement chez la souris , après administration par voie orale à des doses comprises entre 1 et 30 mg/kg. Cette activité est spécifique, c'èst-à-dire qu 1a ces doses aucune action sédative sur le systeme nerveux central n'est encore décelable. Grâce à cette propriété, les composés de fo-rmule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement du comportement agressif chez les psychopathes et les débiles mentaux. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 20 et 1000 mg de -substance active. Les composés de formule I particulièrement interessants du point de vue de leur action anti-agressive sont ceux où-R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de l a 3 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou le groupe-méthyle. Parmi ces composés on peut citer plus particulièrement, en raison de leur forte activité anti-agressive hautement spécifique, la trans-3a,4,9 ,9a-tétrahydrq-benza rfl isoindoline, la trans 6-methyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans 6-chloro-2-isopropyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-benzo[f]isoindoline et la trans-2-methyl-3a,4,9,9a-tetrahydro-benzo[f]isoindoline. Les composés de formule I exercent par ailleurs une action analgésique, comme il ressort des essais suivants effectués sur la souris. L'action analgésique a été mise en évidence, chez la souris, par l'inhibition du syndrome provoqué par la phény-benzoquinone. Administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 2mg/kg, la phénylbenzoquinone provoque chez l'animal, entre autres, des contractions abdominales qui peuvent être inhibées par les substances analgésiques. On administre la substance à essayer, par voie orale, 20 minutes avant l'administration de la phénylbenzoquinone. 6 minutes après l'administration de la phénylbenzoquinone, on .détermine, pendant une durée de 4 minutes, le nombre des contractions abdominales. Le pourcentage d'inhibition est obtenu par comparaison du nombre de contractions des animaux traités avec celui des animaux témoins. Administrés par voie orale. a des doses comprises entre 30 et 100 mg/kg, les composés de formule I inhibent fortement les contractions abdominales provoquées par la phénylbenzoquinone. On a rassemblé dans le tableau V suivant les résultats obtenus avec quelques-uns d'entre eux. TABLEAU V Dose Dose administrée Inhibition des en mg/kg (voie-orale) contractions ab- dominales en % Compose de l'exemple 1 32 84 " 2 32 98 " 9 32 - 91 " 17 32 - 87 22 22 56 -- 65 1 23 32 - - 76 tr 28 32 - 95 " 46 10 - 44 " 47 10 72 " 53 56 68 54 56 93 n 57 - 32 73 - - " - 78 - 32 - 64 " 83 32 45 On a également déterminé l'action analgésique des composés de formule I par l'allongement du temps que mettent des souris à retirer leur queue d'un faisceau lumineux qui provoque une brulure douloureuse.Après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 30 et 150 mg/kg, les composés de formule I allongent de façon significative c laps de temps Les résultats obtenus avec quelques composés sont rassemblés dans le tableau VI suivant TABLEAU VI Dose administrée Allongement du Substance en mg/kg (voie orale) temps de réaction en Z Composé de exemple 23 100 80 " 28 100 40 46 10 - 60 .t 47 10 60 " 53 100 100 54 32 - 40 IV 78 100 80 Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques, pour le traitement des algies d'origines diverses. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre 300 et 1000 mg de substance active. Les composés de formule I particulièrement intéressants du point de vue de leur action analgésique sont ceux où R1 représente un groupe alkyle contenant de 1- a 3 atomes de carbone, le groupe allyle ou propynyle ou un reste -A-COR a dans lequel A et R a ont les significations 3 3 déjà données, et R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou le groupe méthyle. Parmi ces composés, on peut citer plus particulièrement la p-fluoro-4-(trans-3a,4,9,9a tetrahydro-benzo[fjisoindolinyl-2)-butyrop,aenone et la p fluoro-4-(trans-6-chloro-3a,4,9Z9a-tétrahydro-benzoff]isoin- dolinyl -2)-butyrophénone. La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez le rat. D'une façon générale, la DLso des composés de formule I est supérieure à 300 mg/kg par voie orale. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être a Les nouveaux composés ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour 1' administration par la voie orale, rectale ou parentérale Les formes pharmaceutiques préférées sont les formes solides appropriées pour l'administration par voie orale, telles que les comprimés, les capsules, les dragées etc... Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients mineraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.Comme excipients, on pourra utiliser par exemple pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc.; pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc.; pour des préparations-injectables l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc.; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc.. Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropriés. ExemEle de composition Eharmaceutigue : comprimés Chlorhydrate de trans-3a,4,9,9a-tétra- * hydro-benzo[ffisoindoline 60,5 mg Stéarate de magnesium 1 mg Polyvinylpyrrol idone 4 mg Talc 5 mg Amidon de mals -10 mg Lactose 167,5 mg Huile de diméthylsilicone 0,5 mg Pc-lyéthylèneglycol 6000 - 1,5 mg Pour un comprimé pesant -250 mg *) Ce qui correspond à 50 mg de base libre. On mélange a sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrrolidone, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés. Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 400 comprimés pesant chacun 0,250 g et contenant chacun 50 mg de substance active(calculée comme base libre). REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la benzo-isoindoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 a 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyle, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 11 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules -A-CO-R3 et dans lesquelles A signifie un groupe alkylène contenant de I à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle Qu alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbonate, le groupe hydroxy, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, ou un reste de formule -NR4R5 où R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 å 4 atomes de carbone, le groupe nitro ou hydroxy, ou un reste de formule -NR7 R8 où R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R8 signifie l'hydro gène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 ne devant toutefois pas representer le groupe amino ou un groupe alkylamino contenant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque R1 représente un reste et les sels que forment ces composés. 2.- Nouveaux dérivés de la benzo-isoindoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Iw dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyle, acétonyle, 3-oxobutyle, 2-carboxyéthyle, 2-méthoxycarbonyl éthyle, 2-éthoxycarbonyl-éthyle ou 2-carbamoyléthyle, ou a un reste de formule -A-CO-R3 dans laquelle A signifie un groupe aikylène contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Ra3 représente un groupe phényle substitué par un atome d'halogène, et R2a représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le groupe méthyle, et les sels que forment ces composés. 3.- Nouveaux dérivés de la benzo-isoindoline, caractérisés en ce qu'ils sont choisis panni la trans2-cyclopropylméthyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-2-cyclopentyl-6-methyl-3a,4,9,Ga tetrahydro-benzoff] isoindoline, la trans-2-cyclopentyl-3a,4,9,9a-tetra hydro-benzo[f!isoindoline, la trans-2-propynyl-6- (N-éthyl-N- méthyl-amino)-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f] isoindoline, le trans-6-acétamido-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline- 2-éthanol, le trans-6-(N-méthylacétamido)-3a,4,9,9a-tétra- hydro-benzo[f]isoindoline-2-propionate de méthyle, la trans-2benzyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-6 nitro-3a, 4,9, 9a-tétrahydro-benzo [f] isoindoline,la trans-6-nydroxy- 2-méthyl- 3a,4 ,9 ,9 a-tétrahydro-benzo I f] isoindoline,la trans-2-methyS 6-(N-méthylacétamido)-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans- 2-méthyl-6-(N-éthyl-N-méthyl-amino)-3a,4,9,9a-tétra- hydro-benzo [f] isoindoline, la trans-2-méthyl-6-diméthylamino- 3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-2-méthyl6-chloro-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans2-méthyl-6-méthoxy-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-2,6-diméthyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-2-méthyl-6-nitro-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f] isoindoline, la trans-2-méthyl-6-acétamido-3a,4,9,9a-tétra- hydro-benzo[f]isoindoline, la trans-2-éthyl-3a,4,9,9a-tétra- hydro-benzo [fi isoindoline, la- trans-2-isopropyl-3a, 4,9, 9a- tétrahydro-benzo[flisoindoline, la trans-2-isopropyl-6-chloro- 3a,4,9,9a-tetrahydro-benzotflisoindoline, la trans-2-isopropyl 6-acetamido-3a,4,9,9a-tetrahydro-benzofflisoindoline, la trans'-2-cyclopropylméthyl-3a, 4,9 ,9a-tétrahydro-benzo [f] isoindoline, la trans-2-cyclopropylméthyl-6-chloro-3a,4,9,9a- tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans- 2-cyclopentyl- 6- acétamido-3a,4,9, 9a-tétrahydro-benzoEfl isoindoline, la trans2-cycloheptyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-2-benzyl-6-acetamido-3at4t9r9a-tetrahydro-benzorf] isoindoline, le trans-6-acétamido-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo [f]isoindoline-2-éthanol le trans-6-méthyl-3a,4,9,9a-tétra- hydro-benzo[f]isoindoline-2-éthanol, le trans-3a,4,9,9atétrahydro-benzo[f]isoindoline-2-éthanol, le trans-3a,4,9,9atétrahydro-benzo[f]isoindoline-2-propionate de méthyle, le trans-6-méthyl-3a, 4,9, 9a-tétrahydro-benzo [f] isoindoline- 2-propionate d'éthyle l'acide trans-6-méthyl-3a,4,9,9a- tétrahydro-benzo[f]isoindoline-2-propionique, le trans-6chloro-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline-2-propiona- mide, 1V acide trans-6-(N-méthyl-acétamido)-3a,4,9,9a-tétrahydro- benzo[f]isoindoline-2-propionique, le trans-6-méthoxy-3a,4, 9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline-2-propionamide, le trans6-méthoxy-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline-2-(N,N- dimethyl-propionamide), l'acide trans-3a,4,9,9a-tétrahydro- benzo[f]isoindoline-2-acétique, le trans-3a,4,9,9a-tétrahydro- benzo[f]isoindoline-2-acétate d'éthyle, la transv2-allyl- 6-chloro-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans2-allyl-5-méthoxy-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-2-allyl-6-méthyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f] isoindoline,la trans-2-prnyl-6-méthyl-3a, 4,9, 9a-tétrahydro- benzo[f]isoindoline, la trans-2-propynyl-3a,4,9,9a-térahydro- benzo{f] isoindoline, la trans-2-allyl-3a,4,9,9a-tétrahydro- benzo[f]isoindoline, la trans-2-acétylméthyl-6-méthoxy-3a, 4,9 ,9a-tetrahydro-benzo [f] isoindoline,la trans-2-(o-chloro phénéthyl) -3a, 4,9, 9a-tétrahydro-benzo[f] isoindoline, la trans-2-(p-méthylbenzyl)-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoin- doline, la trans-2-(p-méthoxybenzyl)-3a,4,9,9a-tétrahydro- benzo[f]isoindoline, la trans-2-benzoylmethyl-3a,4,9,9a- tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la 3',4'-dichloro-4-(trans- 3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindolinyl-2)-butyrophénone, la trans-2-cyclohexyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trarls-6-(N-ethyl-N-mathyl-amino)-3a,4,9,9a-tetrahydro-. benzo[f]isoindoline, la trans-6-acétamido-3a,4-,9,9a-tétra- hydro-benzo[f]isoindoline, la trans-6- (N-méthyl-acétamido) - 3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-6-méthoxy3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-6-diméthyl amino-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzc[f] isoindoline, la trans 6-amino-3a, 4,9, 9a-tétrahydro-benzo[f] isoindoline,la- trans2-méthyl-6-amino-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, la trans-2-benzyl-6-amino-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f] isoindoline, et la trans-2-méthyl-6-méthylamino-3a,4,9,9a-tétra- hydro-benzo[f]isoindoline, et les sels que forment ces composées. 4.- La trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoin- doline et ses sels. 5.- La trans-2-méthyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo [f]isoindoline et ses sels. 6.- La trans-2-isopropyl-6-méthyl-3a,4,9,9a- étrahydro-benzolflisoiodoline et ses sels. 7.- La trans-6-méthyl-3a,4,9,9a-tétrahydro- benzo[f]isoindoline et ses sels. 8.- La trans-6-chloro-2-isopropyl-3a,4,9,9a- têtrahydro-benzo[f3isoindoline et ses sels. 9.- La p-fluoro-4-(trans-3a,4,9,9a-tétrahydro- benzo[f]isoindolinyl-2)-butyrophénone et ses sels. 10.- La p-fluoro-4-(trans-6-chloro-3a,4,9,9a- tétrahydro-benzo[f]isoindolinyl-2)-butyrophénone et ses sels. 11.- Un procédé de préparation des dérivés de la benzo[f]lsoindoline répondant à- la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position par rapport -à l'atome d'azote auquel ce groupe est lié, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 6 atomes de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyle, un groupe phénylaîkyle contenant de 7 à 11 atomes de carbone et dont le noyau benzenique est éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules -A-CO-R3 et dans lesquelles A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe hydroxy, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, ou un reste de formule -NR R où R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et représente un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro ou hydroxy, ou un reste de formule -NR7R8 où Ra signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R8 signifie-lthydro- gène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 ne devant toutefois pas représenter le groupe amino ou un groupe alkylamino contenant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque R1 représente un reste (CH2)2 O-CO-R6, et de leur sels, caractérisé en ce que a) pour préparer les composés de formule Ia dans laquelle R1 possede l'une des significations de R1 mais ne peut toutefois représenter i ' hydrogene, et I R2 represente un atome d'hydrogène, un hålogene, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxy ou nitro, ou un reste de formule -NR7,R8, où soit R;; signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R'8 représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à4 atomes de carbone, soit R'7 et R'8 représentent chacun un groupe alkyle contenant d. a 4 atomes de carbone, on alkyle des composés de formule Ib dans laquelle R a la signification déjà donnée, ou b) pour préparer les composés de formule Ic dans laquelle R1 a la signification déjà. donnée, on fait réagir un dérivé réactif du composé de formule II avec des composés de formule III H2N R, (III) dans laquelle- R1 a la signification déjà donnée, ou c) pour préparer les composés de formule Id II II dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà II II données pour R1 et R2, R2 devant cependant représenter un reste -NHR7 où R7 a la signification déjà donnée, lorsque II R1 ne signifie pas l'hydrogène, on élimine les groupes protecteurs des composés de formule IV dans laquelle Rg possède l'une des significatlons de'PI ou représente un groupe protecteur et Rlo signifie l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxy ou nitro ou un reste répondant à l'une des formules -NRjR8 et -NR7S dans lesquelles R7,, R8 et R7 ont les significations déjà données et--S représente un groupe protecteur, R10 devant toutefois représenter un reste -NR7 S lorsque Rg ne signifie pas un groupe protecteur, ou pour préparer les composés de formule Ie III dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène,- un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcenyle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple ne se trouve pas en position a par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est -lié, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, le groupe 2hydroxyéthyle, un groupe phénylalkyle contenant-de 7 à 11 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkylecontenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule -ACOR3I où A a la signification déjà donnée et R3 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxy, un reste -NR4R5 où R4 et R5 ont les significations déjà données, ou un groupe phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, on scinde le groupe éther des composés de formule If (formule If voir page suivante) dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et Alk représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou e) pour préparer les composés de formule Ix dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe hydroxy ou nitro ou un groupe -N(Alk)Alkl où Alk et Alk' représentent chacun un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et D représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, un-groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe pnénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de I à 4 atomes de carbone, on réduit des composés de formule VI dans laquelle R2x a la signification déjà donnée et D' possède l'une des significations de D ou représente un groupe alcoxy inférieur, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels. 12.- L'application en thérapeutique des dérivés de la benzo[f]isoindoline spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 10, à titre de principes actifs de médicaments. 13.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive et analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la benzo [f)isoindoline répondant à la formule I dans laquelle R1 represente uIl atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte nant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 5 atomes de carbone et dont la liaison multiple, ne se trouve pas en position CL par rapport à l'atome d'azote auquel ce groupe est iié, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyle, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à Il atomes de carbone et dont le noyau benzénique est éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste répondant à l'une des formules -A-CO-R3 et dans lesquelles A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 représente un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, le groupe hydroxy, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, ou un reste de formule -NR R où R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R6 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe nitro ou hydroxy, OU un reste de formule -NR7- R8 où R7 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R8 signifie lthydro- gène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aîcanoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 ne devant toutefois pas représenter le groupe amino ou un groupe alkylamino contenant de 1 à 4 atomes de carbone lorsque R1 représente un reste a l état libre ou sous torme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive et analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérive de la benzo[f] isoindoline répondant à la formule Iw dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe 2-hydroxyéthyîe, acetonyle, 3-oxobutyle, 2-carboxyéthyle, 2-méthoxycarbonyl éthyle, 2-éthoxycarbonyl-éthyle ou 2-carbamoylethyle, ou un reste de formule -A-CO-R3 dans laquelle A signifie un groupe 3 alkylene contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 repre- sente un groupe phényle substitué par un atome d'halogene, et représente un atome d'hydrogène ou halogène ou le groupe méthyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 1D.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive et analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la benzo[f]isoindoline spécifié à la revendication 3, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique 16.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive et analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la trans-2-isopropyl-6-méthyl-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo[f]isoindoline, à l'état libre ou sous forme dlun sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,un dérivé de la benzo[f]isoindoline répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de I à 3 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou le groupe méthyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la trans-3a,4,9,9a-tétrahydro-benzo [flisoindoline, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 19.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive, caractérisé en ce quVil contient, à titre de principe actif, la trans-2-méthyl-3a,4,9,9a-tétra- hydro-benzo[f]isoindoline, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la trans-6-méthyl-3a,4,9,9a-tétra- hydro-benzo[f]isoindoline, à lVétat libre ou sous forme dlun sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 21.- Un médicament exerçant notamment une action antiagressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la tlans-6-chloro-2-isopropyl- 3a,4,9,9a-tetrahydro-benzo[f]isoindoline, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 22.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la benzo[f] isoindoline répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, le groupe allyle ou propynyle ou un reste de formule -A-COR3a où A signifie un groupe alkylène contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Ra3 représente un groupe phényle substitué par un atome d'halogene, et R2 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou le gce méthyle, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 23.- Un médicament exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la p-fluoro-4-(trans-3a,4,9,9a-tétrahydro- benzo[f]isoindolinyl-2)-butyrophénone, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 24.- Un médicament' exerçant notamment une action analgésique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la p-fluoro-4-(trans-6-chloro- 3a,4,9,9a-tetrahydro-benzo[f]isoindolinyl-2)butyrophenone, à l'état libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 25. - Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 13 à 24, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.