FR 2287222 A1 19760507 FR 7433662 A 19741007 La présente invention concerne de nouveaux de'rivés du furopyrrole exerçant un effet analgésique. L'invention a pour objet un dérivé du furopyrrole de formule: où R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical isobutyle ou t-butyle, un radical cyclo- aikyle de 4 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle de 3 ou 4 atomes de carbone dont la double liaison est sépare de l'atome d'azote du cycle par au moins un atome de carbone, un radical phényle, un radical phénylalkyle de 8 à 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène, un radical alcanoyle de 2 à 4 atomes de carbone, iri radical benzoyle portant éventuellement 1 ou 2 atomes d'halogène ou radicaux méthyle ou un radical méthoxy, un radical phénylalcanoyle de 8 à lOatones de car bone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène, un radical pyridylcarbonyle, ou un radical thiénylcarbonyle, et au cas où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, un radical cycloalLyle, un radical alcényle, un radical phényle ou un radical phénylalkyle éventuellement substitu, ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Aux fins de l'invention, le système cyclique du furopyrrole totalement réduit est numéroté comme indiqué ci-après: Le système cyclique de base est donc le 2ass, 5ass-perhydro-2H-furo (3,4-c)-pyrrole. I1 convient de noter que lorsque la configuration des atomes d'hydrogène aux positions 2a et 5a n'est pas précisée, ces derniers ont la configuration , c'est-à-dire que les cycles réduits du furanne et du pyrrole sont condensés en configuration cis. Une classe particuliere de composés de l'invention comme prend ceux de formule I où R1 représente un radical phenylalkyle de 8 à 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène, un radical benzoyle portant éventuellement l ou 2 atomes d'halogène ou radicaux méthyle ou un radical méthoxy, un radical phénylalcanoyle de 8 à 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome dshalo- gène, un radical pyridylcarbonyle ou un radical thiénylcarbonyle. Une signification particulière pour l'atome d'halogène porté éventuellement par un radical phénylaîkyle, benzoyle ou phénylalcanoyle que représente R1 est l'atome de chlore. Une classe particulière de composés de l'invention comprend ceux de formule I où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical cyclohexyle, allyle, phényle, phényléthyle, (chlorophényl) éthyle, propionyle, benzoyle, chlorobenzoyle, dichlorobenzyle, méthylbenzoyle, diméthylbenzoyle, méthoxybenzoyle, phénylacétyle, (chlorophényl) acétyle , pyridylcarbonyle ou thiénylcarbonyle. Une autre classe particulière de composés de l'invention comprend ceux de formule I où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical cyclohexyle, allyle, phényle, phényléthyle, (4-chloro phényl) éthyle, propionyle, benzoyle, 4-chlorobenzoyle, 3-chloroben- zoyle, 2-chlorobenzoyle, 3' 4-dichlorobenzoyle, 4-méthylbenzoyle, 2,6-dimèthylbenzoyle, 3-methoxttenzoyle, 4-méthoxybenzoyle, phényle acétyle, (4-chlorophényl)acétyle, (3-chlorophényl)acétyle, (2-chlo rophényl) acétyle, 3-pyridylcarbonyle ou 2-thiénylcarbonyle. Une sous-classe particulière de composés de l'invention comprend ceux de formule I où R1 représente un radical (4-chlorophényl)éthyle, benzoyle, 4-chlorobenzoyle, 3-chlorobenzoyle, 3,4-di- chlorobenzoyle, 2,6-diméthylbenzoyle, (4-chlorophényl)acéthyle, (3-chlorophényl) acétyle , 3-pyridylcarbonyle ou 2-thiénylcarbonyle. Une autre sous-classe particulière de composés de l'invent ion comprend ceux de formule I où R1 représente un radical (4-chlorophényl)éthyle, benzyle, 4-chlorobenzoyle ou 3-chlorobenzoyle. Un composé particulier de l'invention est celui de formule I où R1 représente le radical benzoyle, Lorsque R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical alcényle, un radical phényle ou un radical phénylalkyle éventuellement substitué, un sel d'addition d'acide approprié du dérivé du furopyrrole de l'invention est,par exemple,un chlorhydrate, un bromhydrate, un phosphate ou un sulfate,oi bien un citrate, un acétate, un oxalate, un propionato, un maléate, un fumarate, un tartrate, un benzoate, un méthanesulfonate, un toluène-p-sulfonate ou un gluconate. Le dérivé du furopyrrole de l'invention peut être préparé suivant des procédés connus pour la synthèse de composés chmiquement analogues, par exemple (a) pour obtenir 1 composé dans la formule duquel R1 représente un atonie d'hydrogène ou. un radical alkyle, un radIcal cycloalkyle, un radical alcényle, un radical phényle ou un radical phénylalkyle éventuellement substitué, on fait réagir un composé de formule où X et Y identiques ou différents représentent des atomes d'halogène mobiles, par exemple des atomes de chlore ou de brome ou des radicaux arènesulfonyloxy ou alcanesulfonyloxy, par exemple des radicaux toluène-p-sulfonyloxy ou méthanesulf onyloxy, cvec mi composé de formule:: 2 R-NH2 où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle- de 1 à 3 atomes de carbone, un radical isobutyle, un radical t-butyle, un radical cycloalkyle de 4 à 8 atomes de carbone, un radical alcenyle de 3 ou 4 atomes da carbone dont la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone, un radical phényle ou un radical phénylalkyle de 8 à 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène; la réaction peut être exécutée dans un diluant ou solvant comme l'éthanol, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol ou l'éther diméthylique du triéthylèneglycol et peut Être amenée à son terme ou accélérée par un apport de chaleur, par exemple par chauffage à une température de 100 à 250 C et de préférence de 120 à 200 C; lorsque le composé de formule R-NH2 est relativement volatil, par exemple lorsque R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, un radical cycloalkyle ou un radical alcényle, la réaction peut être effectuée avantageusement dans un autoclave en présence d'méthanol comme solvant; le composé de formule III peut être un isomère cis pur comme illustré ou bien un mélange d'isomères cis et trans, auquel cas seul l'isomère cis réagit pour donner le produit bicyclique; (b) pour obtenir le composé dans la formule duquel R1 représente un atome d'hydrogène, on remplace par un atome d'hydrogène le radical R3 d'un composé de formule: ou R3 représente un radical alkyle, par exemple de 1 à 6 atomes de carbone, comme isopropyle, ou un radical &alpha;-arylalkyle, par exemple comptant jusqu'à 10 atomes de carbone comme benzyle; lorsque R3 représente un radical alkyle ou &alpha;-arylalkyle, celui-ci peut être remplacé par un atome d'hydrogène par réaction avec un chloroformiate d'aryle ou d'alkyle tel que le chloroformiate d'éthyle ou de phényle, puis pa.r hydrolyse à l'aide d'une base du dérivé alkyloxycarbonylé ou aryloxycarbonylé résultants la réaction avec le chloroformiate peut être effectuée dans un diluant ou solvant, par exemple le benzène ou le toluène, et peut etre accélérée ou amenéeà son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage au point d'ébullition du solvant ou diluant;; l'hydrolyse du composé intermédiaire peut être exécutée à l'aide d'une base, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant ou diluant, comme l'éthanol, l'éthanol aqueux ou le diméthylsulfoxyde et peut ertre accélérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur; lorsque R3 représente un radical &alpha;-arylalkyle, celui-ti peut être remplacé par un atome d'hydrogè- ne par réaction avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple le charbon palladié; cette dernière réaction peut être exécuté dans un diluant ou solvant, par exemple l'éthanol ct peut être accé- gérée ou amenée à son terme par un apport de chaleur, par exemple par chauffage jusqu'à une température de 100 C, et par exécution sous pression, par exemple sous une préssion atteignant 10 atmosphères; (c) pour obtenir un composé dans la formule duquel R1 représente un radical alcanoyle, un radical benzoyle éventuellement substitué, un radical phénylalcanoyle éventuellement substitué, un radical pyridylcarbonyle ou un radical thiénylcarbonyle, on fait réagir un composé de formule: avec un acide ou avec un agent d'acylation dérivant d'un acide de la formule:: R4Co.oR où R4 représente un radical alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone, un radical phényle portant éventuellement 1 ou 2 atomes d'halogène ou radicaux méthyle ou un radical méthoxy, un radical phénylalkyle de 9 ou 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène, un radical pyridyle ou un radical thiényle. Un agent d'acylation particulièrement approprié répond à la formule: R4CO.Cl ou (R4CO)2O La réactior peut titre effectuée dans un diluant ou solvant comme l'eau ou le benzène et peut être exécutée en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium ou la tridthylamine. La fonction de solvant et celle de base peuvent entre assurées par un composé unique, par exemple la pyridine. Le composé de départ de formule III pour le procédé (a) peut être préparé de différentes façons. Ainsi, le 3,4-bis(hydro- xyméthyl)furanne peut être obtenu à partir du 3,4-bisacétate correspondant soit par hydrolyse au moyen d'une base, soit par transestérification. La réduction de ce diol, par exemple au moyen de nickel en présence d'hydrogène sous pression,conduit au 3,4-bis(hydroxymé- tyl)tétrahydrofuranne sous la forme d'un mélange des isomères cis trans. Ces isomères peuvent être séparés du fait que seul l'isomère cis donne un isopropyldènecétal. Ce cétal est alors séparé du trans diol inchangé, par exemple par distillation,après quoi le cétal pur est hydrolysé en cis diol pur. En variante, le 3,4-bis(hydroxyméthyl)furanne peut être transformé en son isopropylidènecétal et ce dernier composé peut titre réduit directement en l'isopropylidènecétal du cis-3,4-bis(hydroxy- méthyl)tétrahydrofuranne pur par l'hydrogène en présence de nickel. Le cis diol pur obtenu suivant l'une ou l'autre des voies ci-dessus peut etre mis à réagir alors avec un agent d'halogénation ou avec un chlorure d'alcanesulfonyle ou d'arènesulfonyle en présence d' une base pour donner le composé de formule III sous la forme de l'isomère cis pur. En variante, le mélange des isomères cis et trans du 3,4-bis(hydroxyméthyl)tétrahydrofuranne peut être mis à réagir comme décrit immédiatement ci-dessus pour donner le composé de formule III sous la forme d'un mélange des isomères cis et trans. Le composé de départ de formule IV pour le procédé (b) peut être préparé par répétition du procédé (a) au moyen de l'alkyl amine ou a-arylakylamine convenable en remplacement de l'amine de formule R2 NH2. Les composés de l'invention ont un pouvoir analgésique chez les animaux homéothermes et certains d'entre eux ont aussi un pouvoir anti-inflammatoire. Le pouvoir analgésique peut être démontré,par exemplepar l'effet exercé lors de l'essai de pression sur la patte enflamme du rat. La dose sublétale maximale du 4-benzoylperhydro-2H-furo - (3,4-c)pyrrole chez le rat est de 316 mg/kg en administration par voie intrapéritonéale et de 1.000 mg/kg en administration par voie orale. L'invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un dérivé du furopyrrole de l'invention en association avec un diluant ou véhicule non toxique pharmaceuti- quement acceptable. La composition de l'invention peut se présenter,par exemple, sous une forme propre à l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, auxquelles fins elle peut être amenée suivant les techniques classiques sous la forme, par exemple,de comprimés, de capsules, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses stériles à injecter ou de suppositoires. La composit.on. qe l'invention peut également contenir un ou plusieurs médicaments choisis parmi d'autres analgésiques, comme l'Aspirine, la phénacétine, la codéine, la péthidine et la morphine, les neuroleptiques, comme la chlorpromazine, la prochloropérazine, la trifluopérazine et l'halopéridol et d'autres sédatifs et tranquillisants,comme le chlordiazépoxyde, la phénobarbitone et l'amylobarbitone. Une composition pharmaceutique préférée de l'invention est une composition propre à l'administration par voie orale présentée en doses unitaires, par exemple en comprimés ou capsules conte nant 50 a 500 mg d'agent actif ou propre à l'administration par voie parentérale, par exemple une solution aqueuse ou huiles sté- rile contenant 0,5 à 5% en poids d'agent actif. L'invention est illustrée sans autre limitée par les exemples suivants parmi lesnuels les exemples 1 à 10 décrivent le pré parution des composés de départ. XEMPLE 1 On introduit 2.200 tal de méthanol dans un ballon à 3 cols d'une capacité de 5 litres et on y ajoute peu à peu 3 g de sodium. On munit le ballon d'un agitateur mécanique, d'une colonne de Vigreux ae 20 cm avec azote de distillation et d'un condenseur. Après dissolution totale du sodium, on ajoute 1.374 g, soit 6,48 moles, de 3,4bis(acétoxyméthyl)furanne. On chauffe le mélange de réaction à 600C et on chasse par distillation l'acétate de méthyle à mesure de sa formation. Une durée inférieure à 2 heures suffit à chasser totalement l'acétate de méthyle. Finalement, on élimine par distillation le méthanol en excès pour laisser subsister le 3,4-bis(hydroxyméthyl)fu ranne dans le ballon. Par chromatographie gaz-liquide, on observe l'avancement de la réaction et on détermine la pureté du produit. EXEMPLE 2 On introduit 1 Lg, soit 4,71 moles,de 3,4-bis(acétoxymé- thyl)furanne darsun ballon à 3 cols muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un condenseur et d'une ampoule à brome. On introduit lentement au moyen de l'ampoule une solution de 500 g, soit 12,5 moles,dShydroxyde de sodium dans 1.500 ml d'eau. Après 1 heure, la réaction devient exothermique et la température s'élève jusqu'à 74 C. Après l'hydrolyse, on exécute une analyse par chromatographie gaz-liquide à 190 OC sur une colonne de GOcm garnie du produit vendu sous le nom de Carbowax 20M. On refroidit alors le mélange de réaction au bain d'eau et de glace jusqu'à la température ambiante, puis on extrait le produit dans l'éther diéthylique.Après cinq extractions, chacune au moyen de 3 litres d'éther diéthylique, on concentre le mélange de réaction jusqu'à début de précipitation des sels et on l'extrait dans un appareil d'extraction continue. L'analyse par chromatographie gaz-liquide indique que l'hydrolyse est quantitative. EXEMPLE 3 On hydrogène du 3,4-bis(hydroxyméthyl)furanne en un mélange des isomères cis et trans du 3,4-bis(hydroxyméthyl)tétrahydro- furanne (dans un rapport d'environ 1:1) dans les conditions suivantes: température de 120 OC, durée de 3 heures et pression d'hydrogène de 78 à 82 atmsophères. Une charge typique pour l'autoclave comprend 800 g de diol avec 160 g de nickel ordinaire (à 23%) et 1.300 ml d'éthanol. On détermIne le terme de la réaction par chromatographie gaz-liquide à 2350C dans une colonne de 60 c garnie de Carbonax 2G tt. Au terme de la réaction, on sépare le catalyseur par filtration ct on chasse l'éthanol sous pression réduite. EXEMPLE 4 On introduit 1.082 g, soit 8,16 moles, du diol préparé comme dans l'exemple 3 et 1.270 g, soit un excès de 50%, de 2,2-dimé- thoxypropane dans un ballon à 3 cols muni d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'un condenseur,puis on ajoute 1,0 g d'acide to luène-p-sulfonique monshydraté. Dès l'addition de l'acide, la olution devient limpide et sa température tombe à 16 C. On agite le mélange Ce réaction pendant 30 minutes, puis on y ajoute de l'hydroxyde de sodium méthanolique pour le rendre légèrement alcalin, c'est-à- dire l'amener à un pH d'environ 8 à 9. On détermine le terme de la réaction par chromatographie gaz-liquide. Après neutralisation, on évapore sous pression réduite l'excès de diméthoxypropane et on distille l'isopropylidènecétal du cis-3,4-bis(hydroxyméthyl)tétrahydrofuranno à 55-62 C/0,45 à 0,50 mm Hg. Le trans-3,4-bis(hydroxyméthyl)tétrahydrofouranne subsiste comme résidu dans le ballon ou peut autre collecté par distillation. EXEMPLE 5 On hydrolyse 800 g, soit 4,65 moles, du cétal préparé dans l'exemple 4 au moyen de 1,5 g d'acide toluène-p-sulfonique monohydraté et de 200 mi d'eau. On agite le mélange de réaction pendant 30 à 60 minutes à la température ambiante. On observe l'avancement de l'hydrolyse par chromatographie gaz-liquide. On neutralise le mélange de réaction alors avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 2,0 g pour 50 ml d'eau de manière à rendre le mélange de réaction faiblement alcalin, c'est-à-dire l'amener à un pH d'environ 8 à 9. Après évaporation de l'eau et de l'acétone, on distille le cis-3,4-bis(hydroxyméthyl)tétrahydrofouranne sous une pression de 0,1 mm Hg à 120 C. EXEMPLE 6 On introduit 640 g soit 5 moles d 3,4-bis(hydroxyméthyl)- furanne et 1.560 g, soit 15 moles de 2,2-diméthyoxypropane dans un becter et on les mélange à l'aide d'un agitateur magnétique. Au terme du mélange, on ajoute 2,0 g d'acide t toluène-p-sulfonique monohy draté. Le mélange de réaction devient instantanément limpide et sa température tombe de 21 à 1600. L'analyse par chromatographie gazliquide indique l'achèvement de la réaction. On chasse immédiate- ment le méthanol et l'excès de diméthoxypropane à l'évaporateur rotatif sous vide à une température du bain de 40 à 450C pour obtenir It i soprcpylidunncétai du 3,4-bis(hydroxyméthyl)furanne. Ce cétal est fort instable à l'état solide et il est impératif de le dissoudre dans le benzène immédiatement après avoir chassé le méthanol et l'excès de diméthosypropane. EXEMPLE 7 On dissout le cétal préparé dans exemple 6 dans 700 ml de benne et on introduit la solution dans un autoclave de 4 litres. On ajoute 225 g de nickel catalytique ordinaire (à 23% de nickel) dans 300 ml de benzène et 1 g de m'thylate de sodium, puis on hydrogène le cétal à 12500 sous une pression d'hydrogène de 75 atmosphères pendant 4 heure et 30 minutes. Au terme de l'hydrogénation, on sépare le catalyseur par filtration et on chasse la majeure partie du benzène par distillation. On caractérise l'isopropylidènecétal du cis-3,4-bis(hydroxyméthyl)tétrahydrofouranne par chromatographie gaz-liquide et on l'hydrolyse, sans autre purification, en le cis diolen appliquant le procédé de l'exemple 5. EXEMPLE 8 On introduit 528,64 g, soit 4,0 moles,du cis diol préparé dans l'exemple 5 ou 7 et 500 mit de pyridine dans un ballon à trois cols muni d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome, puis on refroidit le mélange à une température de O à 500. On ajoute lentement au moyen de l'ampoule une solution de 1.557 g, soit 8 moles,de chlorure de toluène-p-sulfonyle dans 1.300 ml de pyridine. On maintient la température au-dessous de 1000 pendant l'addition. Au terme de l'addition du chlorure de toluène-p-sulfonyle, on agite le mélange de réaction pendant 2 à 3 heures,après quoi on le laisse reposér à la température ambiante jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction dans un mélange d'eau et de glace et on agite le tout pendant 30 minutes, puis on décante la couche aqueuse. On purifie le produit davantage en le lavant à l'eau distillée de manière à obtenir le cis-3,4-bis(toluène-p-sulfonyloxyméthyl)tétrahydrofouranne. EXEMPLE 9 On introduit 323 g, soit 2,45 moles ,du mélange des isome res cis et trans du 3,4-bis(hydroxyméthyl)tétrahydrofouranne et 350 ml de pyridine dans un ballon à 3 cols muni d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome et on refroidit le mélange à une température de O à 50C. On ajoute lentement au moyen de l'ampoule une solution de 953 g, soit 4,89 moles,de chlorure de toluène-p-sulfonyle à 98 dans 700 ml de pyridine. Au terme de l'addition du chlorure de toluène p-sulfonyle, on agite le mélange de réaction pendant 2 à 3 heures, puis on le laisse reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction sous vive agitation dans un mélange d'eau et de glace. Après 30 minutes d'agitation, on obtient le produit sous la forme d'un solide qu'on sépare par décantation de la couche aqueuse. On lave le produit qui est un mélange des isomères cis et trans du 3,4-bis(toluène-p-sulfoxyméthyl)tétrahydro- furanne de nombreuses fois à l'eau et on le sèche. E .PLE 10 On introduit 484,5 g, soit 1,1 mole,de cis-3,4-bis(to- luène-p-sulfonyloxyméthyl)-tétrahydrofouranne, 353,6 g, soit 3,3 moles,de benzylamine et 500 ml d'éther diméthylique de diéthylèneglycol dans un ballon à 3 cols muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux. On chauffe le mélange à 1400C, temprature à laquelle la réaction devisent assez vive. On retire le manteau chauffant et on refroidit le mélange de réaction au bain d'eau froide jusqu'à ce que la réaction vive s'arrête, après quoi on chauffe le mélange de réaction à 160 OC pendant 2 heures et 30 minutes.On refroidit le mélange jusqu'à une température de 30 à 40OC et on y ajoute, sous agitation,une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium comprenant 88 g d'hydroxyde de sodium dans 600 ml de méthanol. I1 convient d'ajouter 100 à 2CO ml de méthanol avant l'hydroxyde de sodium si le mélange de réaction est trop visqueux lorsqu'il est refroidi jusqu'à la température de 30 à 40 C. Après 30 minutes d'agitation, on sépare par filtration le toluène-p-sulfonate de sodium qu'on lave avec un mélange 95:5 d'éther éthylique et de-méthanol. On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage éthérées et méthanoliques,puis on en évapore les solvants organiques sous pression réduite. Pendant l'évaporation des solvants, il se forme un supplément de précipité de sel de sodium qu'on collecte par filtration et qu'on lave avec le mélange d'éther et de méthanol. On évapore les solvants des filtrats combinés et on distille le produit, à savoir le 4-benzylperhydro-2H-furo- (3,4-c)pyrrole, de 95 à 105 C sous 0,15 mm Hg. On prépare le chlorhydrate en dissolvant le produit dans de l'éther et en faisant barboter du chlorure d'hydrogène anhy dre dans la solution. Ce chlorohydrate a un point de fusion de 182 à 183 C. EXEMPLE 11 On introduit 502 g, soit 2,47 moles, de 4-benzylperhydro- 2H-furo(3,4-c)pyrrolo, 30 g de charbon palladié à 10; et 675 ml méthanol absolu dans un autoclave de L litres. On introduit de l'hydrogène et on chauffe le mélange à 70-75 C pendant 4 heures sous une pression dc 4,75 atmosphères. On observe l'avancement de la réaction par l'absorption de l'hydrogène et par chromatographie gaz-liquide. On spare le catalyseur par filtration sur terre de diatonées,puis on évapore l'éthanol du filtrat sous la pression atmosphérique.On distille le produit, à savoir le perhydro-2H-fu- ro-(3,4-c)pyrrole, qui est un liquide limpede incolore, à 182-188 C. EXEMPLE 12 On chauffe 190 g de cis-3,4-bis(toluène-p-sulfonyloxy,é- thyl)tétrahydrofuranne et 100 g d'ammoniac liquide dans 1 litre d'éthanol absolu à 15000 pendant 2 heures sous une pression de 40 at mosphères dans un autoclave do 4 litres. Cn refroidit le mélange de réaction, on y ajoute une solution méthanolique d'hydroxyde de sodium contenant 34,5 g d'hydroxyde de sodium dans 200 mi de méthanol, on filtre le tout et on lave les solides à l'éther diéthylique. On mélange le filtrat et les liqueurs de lavage étherées, puis on en évapore les solvants sous la pression atmosphérique.On sépare par filtration un supplément Ge toluène-p-sulfonate de sodium qui précipite après la distillation de la majeure partie des solvants et on poursuit l'évaporation. Cn distille le produit,à savoir le perhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole, de 182 à 188 C sous la pression atmosphé rique. On prépare le chlorhydrate en faisant passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans une solution éthérée de base. EXEMPLE 13 On ajoute à 1000 lentement 15,46 g,soit 0,1 mole,dechlorurede phénylacétyle à un mélange de 14,96 g, soit 0,1 mole, de perhydro-2H furo(3,4-c)pyrrole et de 300 ml d'hydroxyde de sodium aqueux contenant 10,0 g, soit 0,25 mole,d'hydroxyde de sodium. Au terme de l'addl- tion du chlorure de phénylacétyle, on retire le bain de glace et on agite le mélange de réaction pendant 90 minutes. On extrait le mélange de réaction 4 fois à l'éther diéthylique en quantité de 200 ml à chaque reprise et on traite les extraits avec du charbon actif. En chassant l'éther, on obtient le 4-phénylacétylperhydro-2H-furo(3, 4-c)pyrrole sous la forme d'un liquide visqueux limpide qui se soli- difie au refroidissement.On recristallise dans l'éther diéthylique le produit qui atteint un point de fusion de 47,5 à 48,5 C. EXEMPLE 14 On ajoute lentement 14,06 g, soit 0,1 mole, de chlorure de benzoyle à un mélange de 11,3 g, soit 0,1 mole, de perhydro-2H- furo(3,4-c)pyrrole et de 10 g d'hydroxyde dc sodium dans 300 ml d'eau à 10 OC. Au terme dc l'addition du chlorure de benzoyle, on agite le mélange de réaction pendant 2 à 3 heures à la température ambiante, puis on extrait le produit dans 4 fractions successives de 200 ml d'éther diéthylique. En chassant l'éther, on obtient le 4-benzoylperhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole sous la forme d'un liquide visqueux limpide qui se solidifie au repos. On cristallise dans l'éther diéthylîque le produit qui atteint ainsi un point de fusion de 47 à 480C. EXEMPLE 15 On répète le procédé de l'exemple 14 avec une quantité équivalente du chlorure d'acide convenable en remplacement du chlorure de benzoyle. On prépare ainsi les composés suivants R P.F., C note 4-chlorobenzoyle 1 3-chlorobenzoyle 2 2-chlorobenzoyle 3 3-chlororphénylacétyle 85,5-86,5 4-chlorophénylacétyle 99,5-100 n-propionyle 4 3-méthoxybenzoyle 5 2-thénoyle 170-171 Notes: 1. Analyse pour C13H14NO2Cl calculé C, 62,03; H, 5,61; N, 5,57; C1, 14,09% trouve C, 62,04; H, 5,42; N, 5,53; C1, i4,19% 2.On purifie le produit par chromatographie sur gel de silice avec élution à l'éther Analyse pour C13H14NO2Cl trouvé C, 61,89; H, 5,59; N, 5,46; Cl, 14,01% 3. Analyse pour C13H14NO2Cl trouvé C 61,93; H, 5,67; N, 5,45; C1, 14,28% 4. Le produit bout à 118 C sous 0,05 mm Hg 5. On distille le produit à une, température du bain de 204-210OC sous 0,15 mm Hg et on poursuit la purification par chromatogra phie sur une colonne de gel de silice avec élution à l'éther. Analyse pour C14H17NO3 calculé C, 67,99; H, 6,93; N, 5,66% trouvé C, 68,14; H, 6,96; N, 5,70% EXEMPLE 16 On ajoute lentement 17,81 g, soit 0,1 mole, de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyie à un mélange de 11,3 g, soit 0,1 mo le,de perhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole et de 20,24 g, soit C,2 mole, de triéthylamine dans 160 ml de benzène à 15 C. On agite le mélange de réaction pendant 90 minutes à 15 C, puis on le laisse reposer jusqu' au lendemain à la température ambiante. On sépare par filtration le chlorhydrate de la triéthylamine et on le lave au benzène. On mélange les liqueurs de lavage avec le filtrat et on en évapore le benzène sous vide.On purifie le produit, à savoir le 4-nicotinoylperhydro-2H-furo(3,4-c)-pyrrole, qui est un liquide visqueux jaune pâle, par chromatographie sur alumine avec élution à l'acétate de méthyle. Analyse pour C12H14O2N2 calculé C, 66,03; H, 6,46; N, 12,83% trouvé C, 65,83; H, 6,40; N, 12,85% EXEMPLE 17 On répète le procédé de l'exemple 16 au moyen d'une quantité équivalente du chlorure d'acide eonvenable en remplacement du chlorure de nicotinyle.On obtient ainsi les composés ci-après sous la forme de liquides visqueux. R A n a i v s e c a l c u l é % t r o u v é % C H N C1 C H N C1 2,6-diméthyl- 73,44 7,81 5,71 - 73,35 7,81 5,69 - benzoyle 3,4-dichloro- 54,57 4,58 4,90 24,78 54,53 4,87 4,82 24,75 benzoyle EXEMPLE 18 On chauffe pendant 2 heures à l'autoclave à 150 C sous une pression de 14 atmosphères 35 g, soit 0,6 mole,d'allylamine et 88,0 g, soit 0,2 mole,de cis-3,4-bis(toluène-p-sulfonyloxyméthyl)- tétrahydrofuranne dans 300 ml d'éthanol absolu. On refroidit le mélange de réaction et on y ajoute une solution de 13 g d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol. On sépare par filtration le toluène-p-sulfonate de sodium, puis on évapore l'excès d'allylamine et l'éthanol du filtrat sous la pression atmosphérique. On distille le produit, à savoir le 4-allylperhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole, à 560C sous 0,5 mm Hg pour obtenir un liquide incolore. EXEMPLE 19 On fait réagir 18,2 g, soit 0,15 mole,de phénéthylamine à 185 C avec 22,0 g, soit 0,05 mole, d'un mélange des isomères cis et trans du 3,4-bis(toluène-p-sulfonyloxyméthyl)tétrahydrofuran- ne dans 60 ml d'éther diméthylique de triéthylèneglycol, pendant 180 minutes. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la tempé- rature ambiante et on le neutralise avec 75 ml d'une solution de 4,0 g, soit 0,10 mole d'hydroxyde de sodium dans du méthanol. Après concentration du mélange de réaction sous la pression de la trompe à eau, on ajoute 150 ml d'éther diéthylique et on sépare par filtration 18,5 g de toluène-p-sulfonate de sodium.Par distillation du filtrat sous vide, on obtient 6,9 g de 4-phénéthylperhydro-2H-furo(3,4- c)pyrrole bouillant de 111 à 112 C sous 0,12 mm Hg. On dissout le composé dans 700 ml d'éther diéthylique anhydre et on fait barboter du chlorure d'hydrogène anhydre dans la solution. On recueille par filtration le chlorhydrate résultant qu'on lave à l'éther et qu'on sèche. Le sel obtenu a un point de fusion de 176-177 C. EXEMPLE 20 On répète les opérations de exemple 19 au moyen d'une quantité équivalente de l'amine convenable cn replacement de la phénéthylamine. On obtient ainsi les composés suivants: R P.F. C 4-chlorophénéthyle 174-175 cyclohexyle 247-249 phényle 152,5-153,5 EXEMPLE 21 On chauffe pendant 2 heures à l'autoclave à 150 C sous une pression de 14 atmosphères 30,4 g, soit 0,416 mole,de n-butylamine et 61 g, soit 0,14 mole,de cis-3,4-bis(toluène-p-sulfonyloxymé- thyl)tétrahydrofuranne dans 300 ml d'éthanol absolu. On refroidit le mélange de réaction et on y ajoute une solution de 11,3 g d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol. On sépare le toluène-p-sulfonate de sodium par filtration,p-ais on évapore l'excès de n-butylamine et méthanol sous la pression atmosphérique. On distille le produit, à savoir le 4-n-butylperhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole, de 81 à 850C sous 3,5 mm Hg pour obtenir un liquide incolore. TEMPLE 22 On peut préparer comme décrit ci-après des comprimés contenant lGO mg de 4-benzoylperhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole. 4-benzoylperhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole 100g amidon 80 g lactose en poudre 80 g talc 20 g poids à la granulation 280 g On mélange tous les constituants,puis on les presse en pains. On concasse les pains en granules passant au tamis à malles de 1,2 à 1,0 mm. On presse les groles alors à nouveau en comprimés d'un poids unitaire de 28C mg dans un moule à pastiller convenable. EXEMPLE 23 On peut préparer des capsules contenant 200 mg de 4-(mchlorophénylacétyl)perhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole comme décrit ciaprès: 4-(m-chlorophénylacétyl)perhydro-2H furo-(3,4-c)pyrrole 200 mg lactose en poudre 100 mg On mélange les constituants pour répartir soigneusement l'agent actif dans le lactose. On introduit la poudre dans des capsules en gélatine n01 vides. EXEMPLE 24 On peut préparer comme décrit ci-après une suspension dont 5 ml contiennent 50 mg de 4-benzoylperhydro-2H-furo(3,4-c)pyr- role. 4-benzoylperhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole 10 g gomme adragante 50 g amarante 10 g sirop de cerises sauvages 60 ml eau distillée pour faire 1.000 ml On hydrate la gomme adragante avec suffisamment d'eau pour obtenir une pate lisse et on y ajoute le 4-benzoylperhydro-2H- furo(3,4-c)pyrrole,puis l'amarante préalablement dissoute dans de l'eau. On ajoute le sirop de cerises sauvages et on ajoute de l'eau distillée pour faire 1.000 ml. EXEMPLE 25 On peut préparer comme décrit ci-après une solution à injecter contenant 5 mg de 5-nicotionylperhydro-2H-furo(3,4-c)pyrrole par ml et se prestant à l'administration intramusculaire et intrapé- ritonéale ou sous-cutanée. 4-nicotinoylperhydro-2H-furo(3,4-c) pyrrole 5,0 g chlorobutanol 3,0 g propylènegly-col 20,0 mi eau pour injection pour faire 1.000,0 mî On mélange les constituants, on clarifie la solution par filtration et on l'introduit dans des ampoules qu'on scelle et qu'on passe à l'autoclave. EXEMPLE 26 On peut préparer comme décrit ci-après un suppositoire contenant 200 mg de chlorhydrate de 4-phénéthyiperhydro-2H-furo- (3,4-c)pyrrole. 4-phdne'thylperhy dro-2H-furo- (3,4-c)pyrrole 0,2 g beurre de cacao 1,8 g On fait fondre le beurre de cacao et sous agitation, on y disperse le chlorhydrate de 4-phénéthylperhydro-2H-furo(3,4-c)pyr- role jusqu'à uniformité. Cn coule la masse fondue résultante dans un moule à suppositoires et on l'y laisse refroidir. Après démoulage, on emballe les suppositoires. R E V E N D I C A T T O N 8. 1 - Dérivé du furopyrrole de formule: où R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical isobutyle ou t-butyle, un radical cy cloalkyle de 4 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle de 3 ou 4 atomes de carbone dont la double liaison est séparée de l'atome d'azote du cycle par au moins un atome de carbone, un radical phényle, un radical phénylaîkyle de 8 à 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène, un radical alcanoyle de 2 à 4 atomes de carbone, un radical benzoyle portant éventuellement 1 ou 2 atomes d'halogène ou radicaux méthyle ou un radical méthoxy, un radical phénylalcanoyle de 8 à 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène, un radical pyridylcarbonyle, ou un radical thiénylcarbonyle, et au cas où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical abbnyle, un radical phényle ou un radical phénylalkyle éventuellement substitué, ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2 - Dérivé du furopyrrole suivant la revendication 1, dans la formule duquel R1 représente un radical phénylalkyle de 8 à 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène, un radical benzoyle portant éventuellement 1 ou 2 atomes d'halogène ou radicaux méthyle ou un radical méthoxy, un radical phénylalcanoyle de 8 à 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte avantuellement un atome d'halogène, un radical pyridylcarbonyle ou un radical thiénylcarbonyle. 3 - Dérivé du furopyrrole suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'atome d'halogène éventuellement porté par le radical phénylalkyle, benzoyle ou phénylalcanoyle est un atome de chlore. 4 - Dérivé du furopyrrole suivant la revendication 1, dans la formule duquel R1 représente un radical (4-chlorophényl)éthyle, benzoyle, 4-chiorobenzoyle ou 3-chlorobenzoyle. 5 - Dérivé du furopyrrole suivant la revendication 1 dans la formule duquel R1 représente le radical benzoyle. 6 - Sel d'addition d'acide suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 qui est un chlorhydrate, un bromhydrate, un phosphate ou un sulfate ou bien un citrate, un acétate, un oxalate, un propionate, un maléate, un fumarate, un tartrate, un benzoate, un méthancsulfonate, un toluene-p-sulfonate ou un gluconate. 7 - Procédé de préparation d'un dérivé du furopyrrole suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: (a) pour obtenir un composé dans la formule duquel R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, un radical cycloafkyle, un radical alcényle, un radical phényle ou un radical phénylalklle éventuellement substitué, on fait réagir un composé de formule: où X et Y,identiques ou différentsssreprésentent,des atomes d'halogène mobiles, ou des radicaux arènesulfonyloxy ou alcanesulfonyloxy, avec un composé de formule :: R2-NH2 où R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aLkyle de 1 à 3 atomes de carbone, un radical isobutyle, un radical t-butyle, un radical cycloalkyle de 4 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle de 3 ou 4 atomes de carbone dont la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins un atome de carbone, un radical phényle ou un radical pnénylalkyle de 8 à 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène; (b) pour obtenir le composé dans la formule duquelR1 représente un atome d'hydrogène, on remplace par un atome d'hydrogène le radical R3 d'un composé de formule:: où R3 représente un radical alkyle ou un radical a-arylalkyle; (c) pour obtenir un composé dans la formule duquel R1 représente un radical alcanoyle, un radical benzoyle éventuellement substitué, u.n radical phénylalcanoyle éventuellement substitué, un radical pyridylcarbonyle ou un radical thiénylcarbonyle, on fait réagir un composé de formule: avec un acide ou avec un agent d'acylation dérivant d'un acide de la forrnule: : R4Co.OH où Ri représente un radical alkyle de 3 ou 4 atomes de carbone, un radical phényle portant éventuellement 1 ou 2 atomes d'halogène ou radicaux méthyle ou un radical méthoxy, un radical phénylaîkyle de 9 ou 10 atomes de carbone dont le radical phényle porte éventuellement un atome d'halogène, un radical pyridyle ou un radical thiény- le. 8 - Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé du furopyrrole suivant la revendication 1 en association avec un diluant ou véhicule non toxique pharmaceutique ment acceptable. 9 - Composition pharmaceutique 8, caractérisé en ce qu'elle se pr8te à l'administration par voie orale. 10 - Composition pharmaceutique suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se prote à l'administration par voie parentérale.