FR 2267777 A1 19751114 FR 7413521 A 19740418 La presente invention est relative à de nouveaux phenyl-l methyl-2 éthoxycarboxyl-3 (pyrrolo [3T,2ifJ chromanes), leur procede de preparation et leur application en therapeutique Plus précisément, la presente demande a pour objet des composes repondant à la formule générale (I) dans laquelle .R1 est choisi entre un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, un noyau phenyle et un groupement methoxycarbonyl R2 et R3 designent chacun un atome d'hydrogène avec un radical alkyle comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec les cinquième et sixieme atomes de carbone du cycle pyrrolo (3t,2'f) chromane un cycle choisi parmi les suivants : cyclopentane, cyclohexane, N-benzyl piperidine et Nmethyl piperidine ; et . R4 symbolise soit un groupement hydroxy, soit un radical amino eventuellement substitue par une ou deux channes alkyles comportant au plus quatre atomes de carbone, soit un radical pyrrolidino. Le procede selon l'invention consiste à condenser une base de Mannich, à savoir le phenyl-l méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 dimethylaminomethyl-4 hydroxy-5 indole, repondant à la formule : avec une amine de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), et R'4 represente soit un radical pyrrolidino, soit un radical amino eventuellement substitué par une ou deux chaînes alkyles comportant au plus quatre atomes de carbone, puis eventuellement à hydrolyser en milieu aqueux les composes ainsi obtenus. La condensation est effectuée en presence de toluène, de dioxanne ou de benzène, et à reflux. Les preparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : phényl-l trimethyl-2,5,5 éthoxycarbonyl-3 dimethylamino-6 (pyrrolo [3',2'f] chromane) Numéro de code : 730 350 A une solution à reflux de 0,2 mole de phényl-l méthyl-2 éthoxycarbonyl3 diméthylaminométhyl-4 hydroxy-5 indole dans 200 ml de toluène, on ajoute 0,24 mole de N1N-diméthylisobutènylamine. Le reflux est maintenu 20 heures (jusqu'à la fin du dégagement de dimethylamine). Apres évaporation du toluène, le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. Point de fusion : 1400 C Rendement : 71 % Formule brute : C25H30N203 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 73,86 7,44 6,89 Trouvé (%) 74,06 7,64 6,82 EXEMPLE 2 : diphényl-1,5 diméthyl-2,6 éthoxycarbonyl-3 pyrrolidino-6 (pyrrolo L3',2' f] chromane) Numéro de code : 730 359 A une solution à reflux de Q,15 mole de phényl acétone dans 150 ml de benzène, on ajoute 0,15 mole de pyrrolidine. L'eau formée durant la préparation du phenyl-1 pyrrolidino-2 propene-1 est recueillie en 1 h 45 à l'aide d'un Dean Stark.On ajoute alors 0,1 mole de phenyl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 diméthylaminométhyl-4 hydroxy-5 indole. On porte à reflux pendant 24 h (jusqu'à la fin du dégagement de diméthylamine). Après évaporation du benzène, le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. . Point de fusion : 160 C . Rendement : 48 % . Pormule brute : C32H34N2O3 Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) 77,77 6,93 5,66 Trouvé (%) 77,80 7,00 5,49 EXEMPLE 3 : phenyl-1 triméthyl-2,5,5 éthoxycarbonyl-3 pyrrolidino-6 (pyrrolo ,2'f]chromane) Numéro de code : 730 328 A une solution de 0,12 mole de pyrrolidino-1 méthyl-2 propene-1 dans 100 ml de dioxanne, on ajoute 0,1 mole de phényl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 diméthylaminométhyl-4 hydroxy-5 indole. Après un reflux de 13 h, le dioxanne est évaporé. Le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l'éther isopropylique. . Point de fusion : 1500 C Rendement : 56 Z Formule brute : C27H32N203 .Analyse élémentaire Calculé (%) 74,97 7,46 6,48 Trouvé (%) 75,13 7,54 1 6,37 EXEMPLE 4 : phenyl-1 dimethyl-2,6 éthoxycarbonyl-3 méthoxycarbonyl-5 pyrro lidino-6 (pyrrolo 3',2'f] chromane) Numéro de code : 730 263 A une solution de 0,1 mole de p-pyrrolidino crotonate de méthyle dans 100 ml de dioxanne, on ajoute 0,1 mole de phenyl-1 méthyl-2 éthoxy carbonyl-3 diméthylaminométhyl-4 hydroxy-5 indole.Après un reflux de 12 h le dioxanne est évaporé. Le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion : 1630 C . Rendement : 57 % . Formule brute : C28H32N205 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 70,57 6,77 5,88 Trouvé (%) 70,55 6,75 5,89 EXEMPLE 5 : phényl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 pyrrolidino-7a cyclopenta[bj (pyrrolo [3',2'f] chromane) Numéro de code : 730 351 A une solution de 0,12 mole de pyrrolidino-1 cyclopentène-1 dans 100 ml de dioxanne, on ajoute 0,1 mole de phenyl-1 méthyl-2 éthoxy carbonyl-3 diméthyl- aminométhyl-4 hydroxy-5 indole. Après un reflux de 13 h 30, on évapore le dioxanne. Le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. . Point de fusion : 100 C . Rendement :31 % Formule brute : C28H32N203 . Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) 75,64 7,26 6,30 Trouvé Z) 75,77 7,42 6,16 EXEMPLE 6 : phenyl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 pyrrolidino-8a cyclohexa [b] (pyrrolo [3',2'f] chromane) Numéro de code : 730 411 A une solution de 0,16 mole de pyrrolidino-1 cyclohexene-1 dans 150 ml de toluène, on ajoute 0,15 mole de phényl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 diméthylaminométhyl-4 hydroxy-5 indole. Après un reflux de 18 h, le toluène est éva poré. Le produit brut est purifié par recristallisation dans l'alcool isopropylique. , Point de fusion : 1840 C . Rendement : 62 % Formule brute : C29H34N203 . Analyse élémentaire H Calculé (%) 75,95 7,47 6,11 Trouvé (%) 76,13 7,376,12 EXEMPLE 7 : phényl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 pyrrolidino-8a N-benzyl pipéri dino [ 3",4"b (pyrrolo [3',2'f] chromane) Numéro de code : 730 333 A une solution de 0,12 mole de benzyl-1 (pyrrolidin-1'yl)-4 tétrahydro 1,2,3,6 pyridine dans 100 ml de dioxanne, on ajoute 0,1 mole de phenyl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 diméthylaminométhyl-4 hydroxy-5 indole. Après un reflux de 14 h, le dioxanne est évaporé.Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d' éthyle. . Point de fusion : 1830 G . Rendement : 68 Z . Formule brute : C35H39N3O3 . Analyse élémentaire : C C H N Calculé (%) 76,46 7,15 7,65 Trouvé (%) 76,67 7,35 7,70 EXEMPLE 8 : phényl-I methyl-2 éthoxycarbonyl-3 pyrrolidino-8a N-méthylpipéri- dino[3",4"b] (pyrrolo [3',2'f] chromane) Numéro de code : 730 364 A une solution de 0,16 mole de méthyl-1 (pyrrolidin-1'yl)-4 térahydro-1, 2,3,6 pyridine dans 120 ml de toluène, on ajoute 0,15 mole de phényl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 diméthylaminométhyl-4 hydroxy-5 indole. Après un reflux de 14 h, on évapore le toluène. Le produit obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. . Point de fusion : 2080 C . Rendement: 79 % . Formule brute : C29H35N303 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 73,54 7,45 8,87 Trouvé (%) 73,48 7,65 8,66 I I I EXEMPLE 9 : phenyl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-8a cyclohexa [b] (pyrrolo [3',2'f] chromane) Numéro de code : 730 001 A une solution de 0,05 mole de phenyl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 pyrrolidino-8a cyclohexa [b] (pyrrolo [3',2'f] chromane de numéro de code 730 411, préparé selon l'exemple 6, dans 50 ml de dioxanne, on ajoute 12 ml d'eau. On porte le milieu réactionnel à reflux pendant I heure.Après évaporation du dioxanne, le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l'alcool isopropylique. Point de fusion : 1600 C Rendement : 45 % Formule brute : C25H27N 04 Analyse élémentaire -C H N Calculé (Z) 74,05 6,71 3,45 Trouvé (%) 74,00 6,58 3,60 EXEMPLE 10 : phenyl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 hydroxy-8a N-méthylpipéridino (pyrrolo [3',2'f] chromane) Numero de code : 730 061 A une solution de 0,05 mole de phenyl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 pyrrolidino-8a N-méthylpipéridino [3",4"b] (pyrrolo [3',2'fg chromane) de numéro de code 730 364 préparé selon l'exemple 8, dans 80 mi de dioxanne, on ajoute 15 ml d'eau. Après 3 heures de reflux, on évapore le dioxanne.Le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans l'éthanol. . Point de fusion: 174 C . Rendement: 57 % Formule brute : C25H28N204 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 71,40 6,71 6,66 Trouvé (%) 71,44 6,87 6,74 Les dérivés de formule (I) ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés anti-ulcéreuses, analgésiques, anti-inflammatoires analeptiques respiratoires, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, et antihistaminiques. 1 ) Propriétés anti-ulcéreuses Les composés de formule (I), administrés par voie intraduodénale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore, chez le rat (ulcère de Shay). Ainsi, à la suite de l'administration de 50 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730 061, on observe un pourcentage de réduction de l'ulcère de Shay de 61 Z. 20) Propriétés analgésiques Les composés de formule (I), administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemple, on répertorie dans le tableau I ci-dessous le pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, observé à la suite de l'administration orale de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule (I). TABLEAU I Numéro de code Pourcentage de diminution du nombre des étirements du composé testé du nombre des ell@em douloureux - (%) 730 061 51 730 263 50 730 328 53 730 333 40 730 364 44 30) Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué chez le rat par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine, à la suite de l'administration orale des composés de formule (I). Ainsi, à la suite de l'administration du composé de numéro de code 730 328 à la dose de 100 mg/kg/p.o., on observe un pourcentage de diminution de I'oedeme égal à 72 Z. 4 ) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule (I), administrés par voie intraduodénale au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. Ainsi, à la suite de l'administration de 100 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730 328, on observe chez le cobaye anesthésié un pourcentage d'augmentation de l'amplitude des mouvements respiratoires égal à 160 %. 50) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergigues Injectés par voie intraduodénale, les composés de formule (I) sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730 333, permet d'inhiber la bronchoconstriction de de-70 %. 60) Propriétés antihistaminiques Les composés de formule (I), introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante de lthistamine sur l'iléon isolé de cobaye. Cette activité est appréciée en prenant la prométhazine pour étalon. A titre d'example, le composé de numéro de code 730 333 possède une activité antihistaminique égale au 1/30 de celle de la prométhazine. Par ailleurs, les composés de formule (I) étant peu toxiques, conane cela ressort du tableau II suivant, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives et les doses léthales est suffisant, pour ces composés, pour permettre leur utilisation en thérapeutique. TABLEAU II Numéro de code Dose administrée Pourcentage de mortalité du composé teste (mg/*g/p.o.) (%) 730 061 2 000 0 730 263 2 000 0 730 328 2 000 0 730 333 2 000 Q 730 364 2 000 10 Les composés de formule (I), sont indiqués dans le traitement des ulcères gastro-duodenaux, des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des insuffisances respiratoires, de l'asthme, des spasmes viscéraux et de l'allergie. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 % de principe actif (20 à 60 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 250 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les phenyl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 (pyrrolo [3' > 2'fJ chromane répondant à la formule générale (I) dans laquelle .R1 est choisi entre un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, un noyau phényle et un groupement méthoxy carbonyl . h et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec lescinquième et sixième atomes de carbone du cycle pyrrolo (3t,2tE) chromane, un cycle choisi parmi les suivants : cyclopentane, cyclohexane, N-benzyl pipérîdine, et N-méthyl pipéridine ; et . R4 symbolise soit un groupement hydroxy, soit un radical amino eventuelle- ment substitué par une ou deux chaînes alkyles comportant au plus quatre atomes de carbone, soit un radical pyrrolidino. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (I) selon la revendication 1, où R1 et R2 représentent chacun un radical méthyle, R3 désigne un atome d'hydrogène, et R4 désigne soit un radical diméthylamino, soit un radical pyrrolidino. 3.- A titre produits industriels no weaux, les composés selon la revendication 1, où R1 représente un atome d'hydrogène, R2 et R3 forment conjointement avec les cinquième et sixième atomes de carbone du cycle pyrrolo [3',2'f] chromane, un cycle choisi parmi les suivants : cyclopentane, cyclohexane, N-benzyl pipéridine, et N-methyl pipéridine, et R4 représente soit un radical pyrrolidino, soit un groupement hydroxy. 4.- A titre de produits industriels nouveaux, le composé selon la revendication 1, où R1 désigne un noyau phényle, R2 désigne un atome d'hydrogène, R3 représente un groupement méthyle et R4 désigne un radical pyrrolidino. 5.- A titre de produits industriels nouveaux, le composé selon la reven dication 1, où R1 représente un groupement méthoxycarbonyle, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un groupement méthyle, et R4 désigne un radical pyrrolidino. 6.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des ulcères gastro-duodénaux, des douleurs d'origines diverses, des douleurs inflammatoires, des insuffisances respiratoires, de l'asthme, des spasmes viscéraux et de l'allergie. 7.- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser sur une base de Mannich, à savoir le phényl-1 méthyl-2 éthoxycarbonyl-3 diméthylaminométhyl-4 hydroxy-5 indole, répondant à la formule avec une amine de formule dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (I), et R'4 représente soit un radical pyrrolidino, soit un radical amino éventuellement substitué-par une ou deux chaines alkyles comportant au plus quatre atomes de carbone, puis éventuellement à hydrolyser en milieu aqueux les co composés ainsi obtenus.