FR 2266688 A1 19751031 FR 7422492 A 19740627 L'objet de la présente invention est un procédé stéréospécifique pour la préparation de l'acide cis hydroxy-2 phényl-2 cyclo hexanecarboxylique-r-l (également connu selon la dénomination internationale sous le nom d'acide cycloxylique), répondant à la formule La structure réelle de ce composé, telle qu'elle résuite de l'étude de ses spectres de résonance magnétique (NMR) et infrarouge (IR), est représentée avec plus de précision par la configuration suivante Cet acide, qui a déjà été étudié sous son aspect pharmaceutique et thérapeutique par la demanderesse (voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3 700 775) possède une activité anticholérique marquée. Ce composé a été préparé pour la première fois par H.E. Zimmerman et J. English Jr. par un procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. 76, p. 2289 (1954), et pouvant être représenté par le schéma suivant: O O OH U E U 2 H KMnp" 0 CH,O ÇHOH COOR À ~~~ ÀÀOÀ (II) (III) (IV) (I) Comme l'indique ce schéma (I), l'acide cis hydroxy-2 phényl-2 cyclohexanecarboxylique-r-l résulte de l'oxydation par le permanganate de potassium du phényl-l cis hydroxyméthyl-2 cyclohexanol-r-l (IV), ayant la même configuration que l'acide (I), et lui-même obtenu'par réaction du bromure de phénylmagnésium (PhMgBr) sur lthydroxyméthyl-2 cyclohexanone (III). Cependant,la préparation de ce diol cis (IV) par le procédé de Zimmerman est difficile et incertaine, car le produit visé par ce procédé est obtenu, malgré un excès important (supérieur à 300 %) du bromure de phenylmagnésium, avec un faible rendement (environ 26 % de la théorie), et en mélange avec d'autres sous-produits, parmi lesquels on a pu mettre en évidence l'autre diol, c'est-à-dire le stéréoisomère trans de formule (V) : La présence de ce stéréoisomère est prouvée sans équivoque par la chrosatographie gazeuse d'un mélange réactionnel obtenu par le procédé de préparation du diol (IV), décrit par Zimmerman et English. Un autre inconvénient du procédé antérieur ci-dessus décrit est d'utiliser comme produit de départ l'hydroxyméthyl-2 cyclohexanone (III) qui, comme il a souvent été mentionné dans la littérature, est très sensible à la chaleur, et par suite difficile à obtenir par distil-lation avec un rendement élevé et à l'état pur, même par distillation moléculaire. De plus, dans le procédé Zimmerman et English, une étape de purification intermédiaire du diol (IV) est indispensable avant l'obtention du composé final (I) cherché, ce diol étant impur comme il a été dit plus haut. L'objet principal de l'invention est un procédé permettant d'obtenir, de manière plus simple et avec des rendements plus élevés, l'acide cherché (I) ne contenant pas comme impureté l'autre acide stéréoisomère dérivé du diol (V). Un objet plus particulier de l'invention est un procédé permettant la préparation stéréosp4cifique et avec des rendements pratiquement quantitatifs du diol cis (IV), sans purifications intermédiaires avant sa conversion en acide cis hydroxy-2 phényl-2 cyclohexanecarboxylique-r-l. Selon l'invention, on atteint les objets ci-dessus par un procédé comprenant les étapes suivantes a) oxydation stéréospécifique du phényl-l bicyclo /4.1.0i-heptane (VI) par l'acétate de thallium trivalent, dans un solvant aprotique à basse polarité ; b) hydrolyse alcaline du dérivé monoacétylé (VII) conduisant au diol cis (IV) ; c) oxydation par le permanganate de postassium du diol cis (IV), donnant le composé de formule (I). La présente invention peut donc être traduite par le schéma suivant L'oxydation stéréospécifique des dérivés des bicycloheptanes est déjà connue et a été décrite, mais suivant la présente invention et pour la première fois A - cette technique (oxydation par T1+++) est appliquée au phényl-l bicyclo-[4.1.0] heptane ; B - on obtient le seul diol cis (IV), alors que,d'après la littérature, on aurait dû obtenir le seul diol trans (R.J. Ouelette ; J. Am. Chem. Soc. 87, p. 2602-2607 (1965) C - on obtient ce résultat en effectuant l'oxydation dans un solvant apro tique à basse polarité, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzùne, le chlorobenzène, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique. L'importance de la nature du solvant pour la stéréospécificité de la réaction est prouvée par le fait que, Si l'on effectue l'oxydation du phényl-2 bicyclo-[4.1.0.]-heptane dans des solvants protiques et polaires tels que l'acide acétique glacial, un mélange acide acétique-eau, ou un mélange chlorure de méthylène-acide acétique, on obtient des melanges à composicion variable des diols stéréoisomères cis (IV) ettrans ('). L'invention va maintenant être exposée plus an détail par les exemples qui suivent. Dans ceux-ci, l'exemple 1 illustre le procédé de l'invention ; l'exemple 2 décrit à itre de comparaison les résultats d'une oxydation stéréospécifique dans l'acide acétique glacial, donc dans un solvant protique et polaire. On doit de plus indiquer que le phényl-l bicyclo-[4.1.0]- heptane (Ví) est préparé par le procédé de Yu. S. Shabarov et coll. (Chem. Abs 68, p 21607-21608,(1968)) à partir du phénylcyclohexène, lui-meme obtenu par le procédé d E.W Garbisch jr. (J. Org. Chem. 26, pages 4165-4166, (1961)). Exemple 1. A - Préparation du phényl-1 cis acétoxyméthyl-2 cyclohexanol-r-l Dans 7000 ml environ de chlorure de méthylène anhydre, on dissout 172 g de phényl-1 bicyclo-[4.1.0]-heptane (VI). On ajoute à cette solution 187 g (environ 2 moles) d'acétate de thallium (III) sesquihydraté. La suspension-est agitée pendant 24 h à la température ambiante, puis diluée par 1000 ul d'eau. Laoeuche aqueuse est séparée et conservée pour la récupé- ration du thallium. La couche organique est lavée deux fois avec 500 ml d'eau. Les eaux de lavage sont également traitées pour la récupération du thallium. La couche organique ne contenant pas de thallium est déshydratée par le sulfate de magnésium, et amenée à sec à la pression atmosphérique. On obtient ainsi 243 g (soit 0,98 mole) du composé (VII) pratiquement pur, fondant à 103-105 C. Le rendement est de 98 % de la théorie. B - Préparation du phényl-1 cis hydroxyméthyl-2 cyclohexanol-r-l Les 243 g (0,98 mole) du composé (VII) sont mis en solution dans 1000 ml d'éthanol à 95 C. On ajoute à la solution 150 mi d'eau et 50 g d'hydroxyde de sodium en écailles. La solution est agitée pendant 12 h à la température ambiante, puis diluée par l'eau, et extraite par le chloroforme. Les extraits sont réunis et lavés à l'eau jusqu'à neutralité. Le solvant est évaporé en totalité, d'abord à la pression ambiante, puis sous vide. Le résidu sec obtenu (198 soit environ 0,96 mole) est formé par le composé (IV) pratiquement pur. Il fond à 81-83 C. Le rendement est de 98 % de la theorie. C - Préparation de l'acide cis hydroxy-2 phényl-2 cyclohexanecarboxylique-r-l Les 198 g du composé (IV), soit 0,96 mole, sont mis en suspension dans 11000 ml d'eau à 85 C. On ajoute à cette suspension, en 30 à 40 mn et sous agitation énergique, 198 g de carbonate de sodium et 396 g de permanganate de potassium intimement mélangés. On agite encore pendant 30 à 40 mn et on filtre le bioxyde de manganèse, qui est lavé avec 1000 ml d'eau chaude. La phase aqueuse est acidifiée à 20-25 C par HCl dilué jusqu'à un pH de 1,5 à 2,0. Le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'eau et séché à 60 C sous vide. On recueille ainsi 169 g (0,768 mole) d'acide cis hydroxy-2 phényl-2 cyclohexanecarboxylique-r-l pur fondant à 145-147 C. Le rendement est de 80 % de la théorie. Exemple 2. On dissout 17,2 g (environ 0,1 mole) de phényl-l bicyclo-/4.l.07-heptane (VI) dans 1720 ml d'acide acétique glacial. On ajoute à cette solution 81,i g d'acétate de thallium (III) sesquihydraté. La solution est agitée pendant 24 h à la température ambiante, puis diluée par 1000 mi d'eau. On extrait trois fois par 500 ml d'éther diéthylique. Les extraits éthérés Sont séchés sur sulfate de magnésium, et l'éther est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml d'éthanol à 95 %, et on ajoute à la solution 30 mi d'eau et 10 g d'hydroxyde de sodium en écailles. La solution est agitée pendant 12 h à la température ambiante, puis diluée à l'eau et extraite par le chloroforme. La couche organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, et le solvant est chassé par distillation sous vide. Le résidu obtenu (19,8 g) est formé pour 37 % par le diol cis (IV) et pour 63 % par son stéréoisomère le diol trans (V). Le procédé de la présente invention a été décrit suivant une forme préférée de mise en oeuvre, mais il est évident que toutes les variantes sensiblement équivalentes doivent être considérées comme entrant dans le cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation de acide cis hydroxy-2 phenyl-2 cyclohexanecarboxylique-r-l de formule caractérisé par la suite des opérations ci-après a) oxydation stéréospécifique du phényl-l bicyclo-[4.1.0]-heptane (vi) par l'acétate de thallium trivalents dans un solvant aprotique à basse polarité ; b) hydrolyse alcaline du dérivé monoacétylé (VII) conduisant au diol cis (IV) ; c) oxydation par le permanganate de potassium du diol cis (IV),donnant le composé de formule (I); suivant le schéma 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant aprotique dans lequel est effectuée l'oxydation stéréospécifique est choisi parmi le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le chlorobenzène, le tétrahydrofuranne et l'éther éthylique.