FR 2285130 A1 19760416 FR 7408447 A 19740313 La présente invention est relative à une série de nouveaux dérivés du type et à leurs intermédIaires de synthèse Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables (tels que chlorhydrate, iodométhylate, camphosulfonate, etc...). Dans ces formules générales, aryle représente un cycle phényle substitué ou non en diverses positions par OH, CN, NO2, -O-alkyle, O-aryle, O-acyle, halogène, CF3, NH2, ou groupement amino substitué ; la position préférentielle étant la position 3. Aryle peut également représenter un cycle isostère du cycle phényle tel que pyridyle, ou un système aromatique à cycles condensés tels qu'anthracényle ou naphtyle. Dans les produits du type (I) R1 = H, alkyle ou alcényle inférieur (c à C5) ramifié ou non, à C5) cyclobutylméthylène, cyclopropyln é thylène,. arylalkyle (la chaine alkyle pouvant être ou non substituée par un OH.) R2, R3, R4, R5 = H ou a1jkyle inférieur (C1 a C5) ramifié ou non. Z = halogène ou tout groupement pouvant se substituer à un halo gène, tel que alcool, O-acyl, O-alkyl, C-aryl, NH2, C CN, COOH. En outre, dan les produits du type (II) R' ayant la mem. signification que R1. Ce. produits sont utiles en tant que médicaments et présentent en particulier des propriétés analgésiques sans induire de phénomène de dépendance. On connaît bien l'activité analgésique des produits du type phényl-4 pipéridine, ela-se à law-elle appartient la péthidine Les nombreuses synthèses effectuées à partir de ce squelette de base ont permis de fixer un certain nombre de caractéristiques structurales nécessaires à la manifestation d'une activité analgésique (on peut consulter à cet effet le Medicinal Chemistry de Burger, tome II, pages 1336-1338 et Médicaments Organiques de Synthèse, éditeurs Masson, tome V, pages 141-144). Les modifications de cette structure ont porté sur - le substituant de l'azote du cycle pipéridine. On peut faire varier ce substituant dans certaines proportions tout en conservant l'activité du produit. - le groupement ester éthylique en 4 du cycle pipéridine. On peut remplacer -COOEt par un groupement ester inversé, un éther, etc.. tout en conservant l'activité. - les autres positions du cycle pipéridine ont été beaucoup plus rarement substituées. On cannait quelques produits substitués, par des alkyles inférieurs en position 3, mais les substitutions, en particulier de la position 2, par des groupements fonctionnels se sont soldées par des échecs. Or nous avons maintenant découvert que les aryl-4 pipéridines monosubstituées en 4 et substituées en g de l'azote sur une chaine latérale portée par le carbone 2 présentaient des propriétés analgésiques fort améliorées ; ces activités vont être décrites de façon plus précise dans ce qui suit. La synthèse de ces produits nouveaux s'effectue en plusieurs étapes à partir d'un aldéhyde aromatique. Ce dérivé est dans une première étape condensé avec le malonate d'éthyle. Le produit ainsi obtenu en présence d'un organométallique dérivant d'un halogénure d'allyle, donne un dérivé d'addition. Celui-ci est ensuite saponifié, hydrolysé, décarboxylé, transformé en chlorure d'acide, en amide et enfin en amine. Cette première étape conduit à des allyl-3 aryl-3 propylamines primaires, secondaires ou tertiaires. Ce sont les produits du type II. Dans une deuxième étape l'amine (dans le cas ou elle est primaire ou secondaire) est transformée en N-chloroamine, puis cyclisée en aryl-4 chlorométhyl-2 pipéridine. (Produit du type I dans lequel Z = Cl). Le chlore peut ensuite être remplacé par une des fonctions déjà citées. Le schéma de ces diverses réactions est le suivant Première étape Produits du type (II) Deuxième étape Produits du type (I) Les opérations conduisant de l'aldéhyde aromatique à la N-chloroamine utilisent des moyens connus, mais permettent d'ac céder à des produits nouveaux. Le passage de la N-chloroamine au dérivé pipéridinique cyclisé est obtenu par cyclisation radicalaire intramoléculaire. Ces cyclisations sont habituellement réalisées au moyen d'un mélange du sel réducteur et du sel oxydant du même métal. Or nous avons découvert que, dans le cas du titane, l'remploi du seul sel réducteur Tical3 et non du couple TiCi3 - TiC 14 permet l'accès, dans de meilleures conditions, au produit de cyclisation. Les améliorations apportées par l'emploi de TiC13 seul, résident entre autres dans la simplification des opérations de séparation et purification du produit final. Cette méthode va etre illustrée plus précisément dans les exemples ci-dessous. Exemple t Le produit de départ est le benzaldéhyde (1) que l'on condense au malonate de diéthyle. On introduit dans un ballon de réaction 100 g de malonate d'éthyle, 75 g de benzaldéhyde, 5 cm3 de pipéridine et 200 cm3 de benzène. Le ballon est surmonté d'un appareil de distillation azéotropique destiné à recueillir l'eau qui se forme au cours de la réaction. Le mélange est chauffé au reflux pendant 10 à 18 heures environ. Après refroidissement on ajoute tOO cm3 de benzène et la solution est lavée à plusieurs reprises avec 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution N de HCI et enfin, 100 em3 d'une solution saturée de bicarbonate de Na. La phase aqueuse est lavée avec 50 cm3 de benzène. Les phases organiques sont réunies et séchées sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé et le résidu organique est purifié par'distillation. On recueille un liquide incolore qui bout à 1200 environ sous 0,1 mm de Hg. Le rendement est de 90 %. Le produit ainsi obtenu (2) réagit sur le bromure d'allyle : on place dans un réacteur 26 g de zinc, préalablement activé, que l'on recouvre de tétrahydrofuranne anhydre. Le réacteur et ses accessoires sont isolés de l'humidité et la réaction s'effectue sous azote. La réaction débute par l'addition de quelques gouttes de dibromoéthane puis on ajoute goutte à goutte 48 g de bromure d'allyle dissous dans 200 cm3 environ de tétrahydrofuranne anhydre en maintenant une température d'environ 300 C. On introduit ensuite goutte à goutte 50 g du produit (2). L'agitation est maintenue une à deux heures après la fin de l'addition. On hydrolyse le milieu réactionnel par HCl dilué, à une température de 0 C environ. On filtre pour éliminer les hydroxydes de zinc, et on sépare la phase aqueuse de la phase organique. La phase aqueuse est extraite par de l'éther et on réunit les phases organiques que l'on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On recueille, après dibtillation, un produit huileux qui bout à 120 1250 C sous 0,1 mm Hg. Produit (3). Rendement 75 %. Le diester éthylique (3) est hydrolysé de la façon suivante : dans un ballon à système d'agitation, on dissout 45 g de potasse dans 120 cn.3 d'eau ; on chauffe la solution à 700 C environ et on ajoute le produit (3) goutte à goutte. On maintient pendant 10 à 15 heures sous agitation régulière à environ 1200 C. L'éthanol formé est éliminé par distillation. On acidifie par une solution aqueuse de HCl. Après avoir maintenu l'agitation pendant une heure environ, on extrait le mélange réactionnel à l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre. Le solvant est évaporé et le diacide brut (4) obtenu est utilisé tel quel dans l'étape suivante de décarboxylation. On place ce diacide (4) dans un ballon avec une faible quantité de poudre de cuivre. La réaction de décarboxylation se produit à environ 1800 C. On maintient le chauffage jusqu'à la cessation du dégagement de C02. On purifie le résidu organique par distillation. Le produit obtenu (5) bout à 110 - 1150 C sous 0,09 fimi de Hg. Le passage de (3) à (5) s'effectue avec un rendement de 75 %. Le produit (5) va ensuite etre transformé en chlorure d'acide. Dans un ballon de réaction protégé de l'humidité, on introduit 33 g de (5). Sous agitation-on ajoute goutte à goutte 26 g de chlorure de thionyle puis on chauffe pendant environ ure heure à une température voisine de 1500 C. Après refroidissement on ajoute un mélange de 50 cm de benzène et on él-wD-- raç r dis 1." tous les produits qui bouil lent au dessous de 950 C. On refroidit le mélange, on ajoute à nouveau 50 cm3 de benzène et on redistille. Lorsque la température du distillat atteint 950 C, on arrète le chauffage et on 'utilise le chlorure d'acide (6) tel quel dans l'étape suivante qui conduit à l'amide (7). Dans un ballon maintenu à - 400 C et protégé de l'humidi- té, on introduit une solution de 14 g de méthylamine dans 50 cm3 de benzène anhydre. L'addition du chlorure d'acide (6) se fait goutte à goutte en maintenant une agitation efficace. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 2 à 3 heures encore à - 40 C. On laisse le mélange se réchauffer progressivement jusqu'à la température ambiante. On ajoute 50 cm3 d'eau et on sépare la phase aqueuse. On l'extrait à l'éther. Les phases organiques sont réunies et lavées par une solution saturée de NaCl et séchées sur du sulfate de magnésium anhydre. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. On recueille l'amide (7) sous forme d'une huile visqueuse. Cette amide (7) est ensuite réduite : dans un ballon réactionnel protégé de l'humidité, on introduit 76 g d'AlLiH4 et 80 cm3 d'éther anhydre. L'amide brute (7) est diluée dans 30 cm3 d'éther anhydre puis versée goutte à goutte de façon à maintenir un léger reflux de l'éther. Lorsque l'addition est terminée on chauffe au reflux pendant une dizaine d'heures. On refroidit à 0 C puis on ajoute très lentement 100 cm3 d'eau. Après filtration on sépare les 2 phases. La phase aqueuse est extraite à l'éther. Les phases organiques, réunies sont séchées sur potasse. L'éther est évaporé. On purifie le résidu organique par distillation. On obtient ainsi la N-méthyl phényl-3 hexèn-5 yl-amine (8), dont les caractéristiques sont les suivantes. Le produit bout à 80-830 C, sous 0s1 mm de Hg. Microanalyse élémentaire C13H19N calculé C ffi 82,54 H % 10,05 N % 7,40 trouvé C Spectre IR et ses attributions NH 3300 cl C / 3300 cm = = i640 C -1 w , 1 1600 cm -1 C - N il 30 cm -1 - CH = CH2 995 - 915 cm ~ 2 995 - 915 cm~ NH 765 clil -1 C-H aromatiques 755 - 700 cm RMN, référence interne : tétraméthylsilane Protons de la liaison éthylénique multiplet 3 H 4,7 - 6,o ppm Protons aromatiques singulet 5 H 7,15 ppm Protons aliphatiques multiplet 7 H 1,5 - 3,0 ppm Protons du CH3- N singulet 3 H 2,25 ppm Protons sur N singulet 1 H 0,55 ppm Exemple 2 Préparation de On applique la méthode décrite dans l'exemple 1 en remplaçant le benzaldéhyde par son dérivé Dans la première étape on condense 100 g de malonate d'éthyle et 88 g de m-méthoxybenzaldéhyde. L'amine obtenue bout à 90 C sous une pression de 0,15 mm de Hg. Analyse elémentaire C14H21NO calculé C * 76,7t H * 9,59 N % 6,39 trouvé C * 76,31 H * 9,47 N * 6,42 Spectre IR et ses attributions NH 3300 es = = C/ î64o CIR I-1 o i6oo c -1 -C-N- 1150 cn CH3-É0115 cm 1 -CH=CH2 990 et 910 ct3 NH 770 cm CH aromatiques 780 et 700 Ca Spectre de RMN a multiplet 1 H 6,9 - 7,2 ppm b multiplet 3 H 6,4 - 6,8 ppm c multiplet 1 H 5,3 - 6,0 ppm d multiplet 2 H 4,7 - 5,1 ppm e singulet 3 H 3,70 ppm f multiplet 5 H 2,1 - 3,0 ppm g singulet 3 H 2,3 ppm h multiplet 2 H 1,4 - 2,0 ppm i singulet 1 H 0,62 ppm Exemple Mëme méthode de synthèse que dans l'exemple 1 mais lors de la formation de l'amide, utilisation de la diméthylamine. Analyse élémentaire C14H21N calculé C % 82,75 H % 10,34 N % 6,89 trouvé C % 82,37 H % 10,55 N % 6,49 Spectre IR -CH=CH2 990 et 910 cm -I -CH aromatiques 760 et 700 cm Spectre de RMN a singulet 5 H 7,08 ppm b multiplet t H 5,2 - 6,0 ppm c multiplet 2 H 4,6 - 5,05 ppm d multiplet 7 H 1,5 - 2,9 ppm e singulet 6 H 2,08 ppm C16H23N calculé C % 83,84 H % 10,04 N % 6,11 trouvé C % 83,62 H % 9,85 N % 6,21 Spectre IR Spectre a singulet 5 H 7,1 ppm b multiplet 2 H 5,2 - 6,1 ppm c multiplet 4 H 4,65 - 5,2 ppm d doublet 2 H 2,84 ppm 3 = 7,5 Hz e multiplet 7 H 1,5 - 2,5 ppm f singulet 3 H 2,08 ppm C20H25N calculé C % 86,02 H % 8,96 N % 5,01 trouvé C % 85,79 H % 8,75 N % 4,82 Spectre IR -CH=CH2 990 - 910 cm -I - CH aromatiques 760, 730 et 700 cm a deux singulets 10 H 7,05 et 7,11 ppm b multiplets 1 H 5,2 - 6,0 ppm c singulet 2 H 4,6 - 5,1 ppm d singulet 2 H 3,3 ppm e multiplet 7 H 1,5 - 2,9 ppm f singulet 3 H 2,03 ppm Analyse élémentaire C15H23NO calculé C % 77,25 H % 9,87 N % 6,00 trouvé C % 77,42 H % 9,65 N % 5,88 Spectre IR XC = Cs allyle 1640 cm -1 XC = Cw aromatique 1600 cm CH3-0- 1040 cm1 -1 -CH=CH2 990 et 910 cm -1 CH aromatiques 780 et 700 cm Spectre de RMN a multiplet 1 H 6,8 - 7,3 ppm b multiplet 2 H 6,4 - 6,75 ppm c multiplet 1 H 5,2 - 6,0 ppm d multiplet 2 H 4,6 - 5,1 ppm e singulet 3 H 3,8 ppm f multiplet 7 H 1,5 - 2,9 ppm g singulet -6 H 2,12 ppm Analyse élémentaire C17H25NO calculé C % 78,76 H % 9,65 N % 5,54 trouvé C % 78,75 H % 9,33 N % 5,42 Spectre IR = = CX allyle 1640 cm -1 = = C = aromatique 1600 ex CH3-o- 1040 cm -1 -CH=CH2 990 et 910 cm -1 -CH aromatiques 770 et 700 cm a multiplet 1 H 6.8 - 7,3 ppm b multiplet 3 H 6,4 - 6,8 ppm c multiplet 1 H 5,2 - 6,0 ppm d multiplet 2 H 4,6 - 5,2 ppm e singulet 3 H 3,8 ppm f doublet 2 H 2,8 ppm J = 7,5 Hz g multiplet 7 H 1,4 - 2,7 ppm h singulet 3 H 2,05 ppm Analyse élémentaire C21H27NO calculé C % 8t,55 H % 6,79 N % 4,53 trouvé C * 81,16 H % 6,93 N % 4,62 Spectre IR C = Cl allyle t64o c t = = CX arematique t600 CH -O 040 -1 -CH=CH2 990 - 9ro ca -1 CH aromatique 780 - 740 - 100 cm a singulet 5 H 7,t ppm b multiplet 1 H 6,8 - 7,3 ppm c multiplet 3 H 6,3 - 6,8 ppm d multiplet 1 H 5,2 - 6,o ppm e multiplet 2 H 4,6 - 5,1 ppm f singulet 3 H 3,7 ppm g singulet 2 H 3,3 ppm h multiplet 7 H 1,5 - 2,9 ppm i singulet 3 H 2,02 ppm Exemple 9 Synthèse de à partir du produit décrit dans lrexemple 1 il g de (8) mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sont placés dans un ballon réactionnel. On ajoute 120 cm3 d'une solution molaire de NaClO. Une agitation maintenue pendant une à deux heures permet d'assurer un contact maximum entre la phase aqueuse et la phase organique. L'agitation arrêtée, on sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse au chlorure. de méthylène. Les phases organiques sont réunies et séchées sur Na2S04 anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite. La N-chloroamine (9) est obtenue sous la forme d'un liquide légèrement jaune, lacrymogène, avec un rendement de 90 à 95 %. Cette N-chloroamine va être cyclisée de la façon suivante. Dans un réacteur maintenu entre -10 et Oe C, on verse 4o cm3 d'un melange d'acide acétique et d'eau à 50 %. Le mélange est par couru par n courant d'azate finement divisé. On ajoute 5 g de (9) puis, goutte à goutte, et sous agitation, 5 em3 d'une solution aqueuse à 15 * de TiCi3. Cette addition effectuée, on ajoute au mélange 30 cm3 d'é- ther et, goutte à goutte, une solution de -soude 10 N, jusqu'à pH alcalin. Après filtration on sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse à l'éther. Les phases organiques sont réunies et séchées sur MgS04 anhydre. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par distillation. On recueille un produit (10) limpide qui bout à 80-9Oo C, sous une pression de 0,1 mm de Hg. L'analyse chromatographique révèle la présence d'un produit qui est isolé et identifié à la chlorométhyl-2 méthyl-1 phényl-4 pipéridine ; rendement 70 %. Microanalyse élémentaire C13H18ClN calculé C % 69,80 H % 8,05 N % 6,26 trouvé C % 69,69 H 46 8,35 N % 6,37 Spectre IR CH aromatiques 3100, 3080 et 3040 cm 1600 cm1 1290, 1140 et 1070 cm CH2- Cl 760 cm -1 CH aromatiques 750 et 700 cm RMN, étalon interne : tétraméthylsilane Protons aronatiques singulet 5 H 7,15 ppm Protons du -CH2Cl multiplet 2 H 3,50 ppm Protons du CH3 singulet 3 H 2,22 ppm Spectre de masse Pic moléculaire m = 223 e Pic de base de -CH2Cl Exemple 1-0 -------Synthse de Çe produit est préparé à partir du produit de l'exemple 2 de la façon suivante. On dissout 0,8 g de Na dans 15 cm3 de méthanol. On ajoute à cette solution 1 g de (10) et on chauffe au bain marie pendant environ une heure. Après refroidissement, on ajoute 30 cm3 d'eau et on extrait à l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est évaporé ; le résidu recueilli est chromatographiquement pur. Le rendement de la réaction est quantitatif. Le produit obtenu est identifié à la méthoxyméthyl-2 méthyl-1 phényl-4 pipéridine. Microanalyse élémentaire Ct4H21NO calculé C % 76,71 H % 9,59 N % 6,39 trouvé C % 76,56 H % 9,89 N % 6,12 Spectre IR CH aromatiques 3100, 3080 et 3040 cm -1 C6H5 1580 cm 1290 t 1290 et 1070 cm CH2- O - CH3 1100 cm -1 -CH aromatiques 755 et 700 cm RMN étalon interne : tétraméthylsilane Protons aromatiques singulet 5 H 7,15 ppm Proton du -O-CH3 singulet 3 H 3,20 ppm Proton du -N-CH3 singulet 3 H 2,30 ppm Spectre de masse Pic moléculaire m = 219 e Pic de base - = 174 perte de -CH2 - O - CH3 q ETUDE PHARMACOLOGIQUE : matériel et méthodes L'expérimentation a porté sur la toxicité et les propriétés analgésiques des produits décrits dans la présente invention. 1 - Détermination de la toxicité aigre L'expérimentation a été effectuée sur des souris de race swiss E.O.P.S., d'un poids de 22 + 2 g, de sexe mâle et femelle. Les animaux ont été maintenus dans une pièce climatisée à 220 + 1. Les produits étudiés ont été administrés par voie intra péritonéale, en solution dans du sérum physiologique, sous un vo lume de 0,2 ml pour une souris de 20 g. Les animaux traités et témoins ont été observés pendant deux heures après l'administration, puis toutes les heures le premier jour, enfin tous les jours pendant 15 jours. La DL 50 a été calculée selon une variante de la méthode de Litchfield et Wilcoxon. 2 - Détermination de l'activité analgésique L'expérimentation a porté sur des souris mâles groupées, de race swiss E.O.P.S. pesant 20 à 24 g. L'activité a été déterminée par une variante de la méthode de Siegmund : on administre par voie intrapéritonéale une solution hydroalcoolique à 0,02 ffi de phényl p-benzoquinone (PBQ) provoquant au bout de 5 minutes plusieurs contorsions caractéristiques de l'abdomen et un étirement des pattes postérieures des souris. Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale 10 minutes avant l'injection de PBQ. La DE 50 analgésique est calculé à partir de la droite de régression qui exprime le nombre de contractions en fonction de la dose. En outre, l'activité analgésique-a été précisée par une épreuve basee sur une stimulation thermique. (variante de la eétho- de de la "Plaque chauffante" de Woolfe et Mc Donald). Par cette méthode on détermine le nombre d'animaux qui, placés dans un cylindre chauffé à 56 C, réagissent au stimulus après un temps égal ou supérieur à 150 * du temps témoin, t5 minutes après l'administration intrapéritonéale des substances étudiées. RESULTATS DE L' ETUDE PHARMACOLOGIQUE Pouvoir analgésique DL 50 (ip) DE 50 test PBQ Souris en mg/kg en enmg/kg voie ip CH - CH = CH2 CH 80 9 CH CH2 - NH HCl CH 3 CH2 - CH = CH2 12 cB 80 5 CH2 CH2 - N/CH3 .HCl CH3 CH2 - CH = CH2 110 21 CH2 j2 CH2 - N - CH2 - CH = CH2 CH3 , HCl CH2 - CH = CH2 CC?HH 100 il5 -e CH2 - N - CH2 CH3 HCl HGI WmCH CB ' HCl 100 t,2 - 3 O CH2 CH3 125 2,4 DC#CH3 PETNIDINE 135 6 Compte tenu de leurs diverses activités pharmacologiques et de leur faible toxicité, les composés faisant l'objet de la pré- sente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans toutes les algies aigries ou chroniques quelle qu'en soit l'origine et notamment : - dans les douleurs post-opératoires, - dans les douleurs des néoplasies, - dans les douleurs viscérales : coliques néphrétiques, coliques hépatiques, pancréatites chroniques', - dans les douleurs des troubles circulatoires : arté rites, - dans les douleurs obstétricales, - dans les douleurs rhumatismales, - dans les douleurs des affections organiques du système nerveux central et des nerfs rachidiens. Ils peuvent être administrés par les voies orale rectale et parentérale, sous de nombreuses formes pharmaceutiques : comprimés, dragées, gélules, suppositoires, ampoules injectables. Ils peuvent être associés aux véhicules appropriés à ces formes pharmaceutiques. Les formes orales sont dosées de 5 mg à 100 mg, les suppositoires de 10 mg à 200 mg, les ampoules injectables de 5 mg à 100 mg. La posologie moyenne quotidienne est de 20 mg à 400 mg par voie orale, de 40 mg à 600 mg par voie rectale, de 20 mg à 400 mg par voie parentérale. La durée du traitement est fonction de l'affection en cause. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits industriels constitués par les composés défi nis par la formule suivante dans laquelle aryle représente un cycle phényle substitué ou non en diverses positions par OH, CN, N02, O-alkyle, O-aryle, O-acyle, halogène, CF3, NH2, ou un groupement amino diversement substitué. Aryle peut également représenter un cycle isostère du cycle phényle tel que pyridyle, ou un système aromatique à cycles condensés tel qu'anthracényle ou naphtyle. Les substituants R1, R2, R3, R4, R5, Z sont tels que R1 = H, alkyle ou alcényle inférieur (C à C ) ramifié ou non, 1 5 cyclobutylméthylène, cyclopropylméthylène, arylalkyl (la chaine alkyl pouvant être substituée ou non par un OH). R2, R3, R4, R5 = H ou groupement alkyl inférieur (C1 à C5) ra mifié ou non. Z = halogène ou tout groupement pouvant se substituer à un ha logène tel qu'alcool, O-acyl, O-alkyl, O-aryl, NH2, CN, COOH. 2 - Nouveaux produits industriels constitués par les sels des dé rivés décrits dans la revendication 1 avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3 - Produit conforme à la première revendication et constitué par le chlorhydrate de la chlorométhyl-2 méthyl-1 phényl-4 pipéri dine. 4 - Produit conforme à la première revendication et constitué par le chlorhydrate de la méthoxyméthyl-2 méthyl-1 phényl-4 pipéri dine. 5 - Nouveaux produits industriels constitués par les intermédiaires de synthèse des produits conformes à la première revendication et représen Dans cette formule allyle représente R' 1 a la même signification que R1 dans la première revendica tion. 6 - Méthode de synthèse des dérivés conformes à la première reven dication caractérisée en ce que l'on cyclise par une méthode radicalaire les chloroamines représentées par la formule généralle, et en ce que l'on utilise notamment le trichlorure de titane pour cycliser les chloroamines. 7 - Médicament analgésique utilisable en médecine humaine et vété rinaire caracterisé en ce qu'il renferme à titre de principe actif un des composés spécifiés dans les revendications t à 5.