FR 2281108 A1 19760305 FR 7427327 A 19740806 La présente invention a pour objet, à titre de médicaments, de nouvelles dihalogène-acétamino-benzylamines et leur procéde de fabrication. La formule développée des produits est la suivante où Hal représente un atome de brome ou diode et R un reste d'adamantine. Suivant l'invention, on obtient ces composés en partant de la 2-bromométhyl-4,6-dihalo-N,N-diacétyl-aniline, où Hal peut être du brome ou de l'iode : elle est traitée à reflux pendant 8 heures avec la N-méthyl adamantine dissoute dans l'éthanol absolu. Ensuite l'éthanol absolu est éliminé et le résidu lavé plusieurs fois avec de l'éther éthylique. Le produit solide qui en résulte est traité à reflux pendant 2 heures avec 150 ml de CIH 2N. L'ensemble est refroidi et maintenu pendant dix ou douze heures dans un réfrigérateur à 4 C. La masse cristalline obtenue est lavée avec une grande quantité d'eau distillée et le produit qui en résulte est recristallisé dans un mélange d'acide acétique et d'eau dans la proportion de 2 pour 1 (v/v). Les études realisites ont permis de constater que ces produits ont une bonne activité spasmolytique et tussiplégique. L'étude de l'activité spasmolytique "in vitro" a été réalisée sur des trachées isolées de cobaye et de rat, le spasme étant produit par plusieurs agents antagonistes comme l'histamine, la sérotonine et le chlorure de baryum, avec les résultats signalés dans le tableau suivant TABLEAU Pourcentages de réduction de spasme "in vitro" sur la trachée isolée decobaye et de rat dans le cas du chlorure de baryum Produit Dose Histamine Serotonine Chlorure Antagoniste de Baryum 27 x 10-5 86 x 10-6 40 x 10-6 mM/ml mM/ml mM/ml mM/ml 47 x 10-8 33,38 Chlorhy- 94 x 10-8 62,25 drate de 189 x 10-8 76,73 N-(3,5-di- 15 x 10-6 35,33 iode-2- 30 x 10-6 54,33 acétamino- 61 x 10-6 73,96 benzyl) 121 x 10-6 19,12 N-méthyl 242 x 10-6 34,88 adamantine 485 x 10-6 54,74 Chlorhy- 61 x 10-6 drate de 121 x 10-6 13,29 33,90 N-(3,5- 242 x 10-6 21,67 31,20 50,80 dibrome- 485 x 10-6 30,99 46,70 66,03 2-acéta- 63,00 minoben zyl) N méthyl adamantine On décrira ci-dessous en détail comme exemple illustratif mais non limitatif, la préparation des composés :: Exemple 1.- Pour obtenir le Chlorhydrate de N-(3,5-di-iode-2-acétaminobenzyl)-N-méthyl adamantine, dont la formule développée est: 5,25 g de 2-bromométhyl-4,6-di-iodo-N,N-diacétyl-aniline sont traités à reflux pendant 8 heures avec 1,650 g de N-méthyl adamantine préalablement dissous dans 100 ml d'méthanol absolu. Après cette première phase, on évapore l'éthanol et on lave le résidu plusieurs fois avec de l'éther éthylique. La masse qui en résulte est traitée à nouveau à reflux pendant 2 heures avec 150 ml de ClH 2N ; ensuite le produit est refroidi et maintenu dans un réfrigérateur à 40c pendant dix ou douze heures. La masse cristalline obtenue est filtrée et lavée avec une grande quantité d'eau distillée. Le produit peut être recristallisé dans un mélange d'acide acétique et aleau dans la proportion de 2 pour i (v/v). Le produit final obtenu est le Chlorhydrate de N-(3,5di-iodo-2-acétaminobenzyl)-N-méthyladamantine qui se présente sous forme de poudre cristalline blanche avec un poids moléculaire de 600,70 et un point de fusion (Köfler) de 223-2260C. Il présente un maximum au spectre U.V. à 228 m8. Exemple 2. Pour obtenir le Chlorhydrate de N-(3,5-dibromo-2-acétaminobenzyl)-N-méthyl adamantine, dont la formule développée est En synthèse, le procédé est réalisé d'une façon simi laire à celui qui a été décrit dans l'exemple i, mais avec 4,30 g de 2-bromométhyl-4,6-dibromo-N,N-diacétyl-aniline et 1,650 g de N-méthyl adamantine. Le chlorhydrate de N-(3,5-dibromo-2-acétaminobenzyl-N- méthyl-adamantine se présente sous forme d?une poudre cristalline blanche avec un poids moléculaire de 506,72 et un point de fusion (Köfler) de 250 - 2540 C. il présente un maximum au spectre U.V. à 221 Les produits obtenus selon cette invention ont des propriétés spasmolytiques et tusssiplégiques, et sont utilisés dans la thérapeutique comme mucolytique dans toutes les affections de l'appareil respiratoire qui ont une production de mucosités ; ils sont employés par la voie orale sous forme de comprimés, de solutions ou d'aérosols à des doses comprises entre 0,09-mg/kg et 1,5mg/kg par jour. Propriétés pharmacologiques. - Les glandes et cellulesmucipares développent une hypersécrétion muqueuse dans les processus inflammatoires de l'arbre bronchial. Cette sécrétion a une plus grande viscosité à cause des modifications physico-chimiques sur sa composante mucopolysaccharide et, en étant retenue, elle peut provoquer une obstruction bronchiale avec une diminution de ltexpansibilité pulmonaire, une augmentation des efforts respiratoires et des quintes de toux rebelles. L'administration des produits suivant l'invention détermine une diminution de la production de mucus et une fluidification de celui-ci qui provoque une diminution de la viscosité du crachat par fragmentation des fibres mucopolysaccharides du mucus. Applications thérapeutiques. - Hypersécrétions muqueuses dans les bronchopathies chroniques et aigües (bronchite chronique, asthme bronchial, bronchite aigüe, emphysème pulmonaire). Présentation. - Comprimés avec 5,32 mg de Chlorhydrate de N (3,5-di-iodo-2-acétaminobenzyl3-N-méthyl-cyclohexilamine 5,32 mg de Chlorhydrate de N-(3,5-di-iodo-2-acétaminobenzyl)-N-méthyl-adamantine et 5,32 mg de Chlorhydrate de N-(3,5-dibromo-2acétaminobenzyl)-N-méthyl-adamantine. Solution : 5,32mgj5cc de Chlorhydrate de N-(3,5-di-iodo-2acétaminobenzyl)-N-méthyl-cyclohexilamine, 5,32 mg/5 cc de Chlorhydrate de N-(3, 5-di-iode-2-acétaminobenzyl) N-méthyl adamantine et 5,32 mgi5 cc de Chlorhydrate de N-(3,5-dibrome-2acétaminobenzyl)-N-méthyl-adamantine. Capsules : de meme que pour les comprimés. Posologie.- 1 à 5 comprimés, 1 à 5 capsules, 3 cuillerées de 5 cc chaque jour administrés près des repas. Rsultats cliniques.- Les produits ont été administrés à trois groupes de 25 malades chacun avec des affections diverses du système respiratoire, afin d'évaluer l'action mucolytique que les produits ont développé sur les crachats. Les essais pathologiques sur les crachats à la fin du traitement ont montré que dans 80% des cas il n'y avait pas de crachats mucopurulents ou purulents et dans le reste des cas queil n'y avait pas de quantité significative de crachats. On a observé un état général excellent des malades. Les résultats obtenus prouvent l'efficacité de l'action mucolytique des produits étudiés. La tolérance a été excellente sauf pour trois malades qui ont présenté des désordres dans l'estomac par suite probablement de la diète, puisque ces désordres ont disparu après le traitement. REVENDICATIONS 1.- Médicaments, ayant des propriétés spasmolytiques et tussiplégiques, constitués par des dihalogène-acétaminobenzylamines de formule où Hal représente un atome de brome ou diode et R un reste d'adamantine. 2.- Médicament suivant la revendication 2 constitué par le chlorhydrate de N-(3,5-di-iodo-2-acétaminobenzyl)-N-méthyl adamantine. 3.- Médicament suivant la revendication 1 constitué par le chlorhydrate de N-(3,5-dibromo-2-acétaminobenzyl)-N-méthyl adamantine. 4.- Procédé pour l'obtention des nouvelles dihalogène acétamino-benzylamines, ainsi que du chlorhydrate de N-(3,5-di iodo-2-acétaminobenzvl) -N-méthvl adamantine, avec in formule développée caractérisé par la réaction du 2-bromométhyl-4,6-di-iodo-N,N- diacétyl-aniline à reflux avec le N-méthyl adamantine. 5.- Procédé pour l'obtention des nouvelles dihalogèneacétamino-benzylamines, ainsi que du chlorhydrate de N-(3,5- dibromo-2-acétaminobenzyl) N-méthyl adamantine avec la formule développée suivante caractérisé par la réaction du 2-bromométhyl-4,6-dibromo-N,N- diacétyl-aniline à reflux avec le N-méthyl adamantine.