FR 2278337 A1 19760213 FR 7424631 A 19740716 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la thiénopyridine, lthydroxy-7 tétrahydro-4, 5, 6 > 7 thiéno L 3, 2-c 7pyridine (dérivé 1) et son isomère, l'hydroxy-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 thiéno L 2, 3-c] py ridine, qui correspondent aux formules générales suivantes ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. L'invention concerne aussi un procédé de préparation de ces deux dérivés ainsi que leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Ces composés peuvent aussi etre employés en tant que dérivés intermédiaires dans la synthèse d'un grand nombre de dérivés utilisés aussi bien dans l'industrie chimique que pharmaceutique. Le procédé de préparation selon l'invention est caractérisé en ce qu'on cyclise la N- L (OR)2 -2,2 l éthyl (thiényl-3) méthylamine (formule 3) ou la N-E(OR)2 -2,2) éthyl (thiényl-2) méthylamine (formule 4),dans lesquelles R est un groupe alcoyle inférieur ou les deux groupes R forment ensemble un radical alcoylène à 2 ou 3 chainons,par traitement à l'acide chlorhydrique, les corps recherches étant obtenus sous forme de leur chlorhydrate. Le schéma réactionnel du procédé de préparation est le suivant: La base libre peut etre obtenue par neutralisation d'une solution aqueuse du dérivé à l'aide d'une base telle que la soude (NaOH) ou l'ammoniaque (NH40H) suivie d'une extraction par un solvant organique tel que l'éther par exemple. Les corps de formule 3 et 4 sont eux-memes obtenus par hydrogénation de la base de Schiff formée entre le thiénaldéhyde-2 ou le thienaldéhy- de-3 et l'acétal de l'aminoacétaldéhyde correspondant. A titre d'agent dthydrogénation, on utilise avantageusement un dérivé réducteur tel qu'un borohydrure de métal alcalin par exemple le borohydrure de sodium. La réaction de cyclisation qui produit les composés recherchés de formule 1 ou 2 est réalisée par traitement par un acide minéral fort concentré tel que l'acide chlorhydrique par exemple. La réaction s'effectue à la température ambiante sous agitation continue et peut durer de quelques heures à quelques jours. Les amino cétals condensés à la thiénaldéhyde peuvent dériver d'alcools variés : ainsi le groupe - CH (OR)2, où R à la signification donnée ci-dessus, peut être notamment Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illus- tration de la préparation des composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 - Préparation de l'hydroxy-7 tétrahydro-4, 5, 6, 7 thléno F3 > 2-c 7 pyridine Dans un ballon muni d'un séparateur d'eau selon Dean-Stark et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 22 > 4g (0, 2 mole) de thiénaldéhyde-3, 23, 1 g (0, 2 mole) du diméthyl acétal de l'aminoacétaldéhyde et 45 ml de benzène. Le mélange est chauffé, à reflux, pendant lh30 jusqu'à ce qu'on ait receuilli la quantité théorique d'eau formée dans la réaction. Après évaporation du benzène, et distillation de l'huile résiduelle, on recueille 38, 2g de base de Schiff de formule 5 (rendement 96 p. 100 - Ebullition sous 0, 1 mm Hg = 86 -90 C). 43, 8 g (0, 2 mole) du composé de formule 5 sont dissous dans 185 ml d'éthanol et on introduit, par petites portions dans cette solution, 12, 5 g (0, 33 mole) de borohydrure de sodium Na BH4. Le mélange est laissé pendant une heure à la température ambiante, puis chauffé pendant une heure à reflux. L'alcool est évaporé sous vide et le résidu est repris par 250 ml d'une solution aqueuse à 20 p. 100 d'acide acétique. La solution obtenue est lavée à I'éther, puis rendue alcaline par addition d'ammoniaque et de nouveau extraite à l'éther. Les fractions éthérées sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium puis concentrées sous vide. On obtient 31,4 g (rendement 71 p. 100) d'un résidu huileux constitué du composé aminé de formule (3). On agite pendant 20 heures, à la température ambiante, un mélange de 5 g de l'aminoacétal de formule (3) et 100 cm d'acide chlorhydrique 6 N Après évaporation, sous vide à 40 , le résidu solide est repris par ltether, filtré et lavé à l'éther. Après séchage, ob obtient 4,1 1 g (rendement 86 p. 100) du chlorhydrate du dérivé de formule (1) dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 205 C. La base correspondante peut etre isolée par neutralisation d'une solution aqueuse du dérivé obtenu par l'ammoniaque et extraction par l'éther. Après évaporation de l'éther, on recueille un solide dont le point de fusion, déterminé au Bloc Kofler, est de 122 C. EXEMPLE 2 - Préparation de l'hydroxy-4 tétrahydro 4, 5,6,7 thiéno T 2, 3-c7 pyridine Avec le même mode opératoire, mais en utilisant une matière de départ la thiénaldéhyde -2, on obtient le chlorhydrate du dérivé cherché, dont le point de fusion, déterminé au bloc Kofler, est de 203 C. -Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après mettent en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment anti-inflammatoire et antalgique. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions anti-inflammatoire et antalgique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, l'hydroxy-7 tétrahydro-4, 5, 6,7 thiéno 2-c~7 pyridine ou son isomère, l'hydroxy-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 thiéno L 2 > 3-cS pyridine, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou les dérivés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables de ces composés. ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention. En ce qui concerne la toxicité aigüe, à titre indicatif, la DL 50/ 24h/Kg de poids corporel, calculée selon la méthode de Miller et Tainter par la voie intraveineuse, est chez la souris de 75 mg pour le dérivé 1 et de 68 mg pour le dérivé 2. Par la voie orale, la DL 50/24h/Kg de poids corporel est supérieu- re à 300 mg pour les deux dérivés de l'invention. Les essais de toxicité chronique ou retardée ont mis en évidente la bonne tolérance des dérivés de l'invention qui n'ont jamais provoqué de réaction locale ou générale,ni de perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués. ETUDE PHARMACOLOGUE 10) action anti-inflammatoire a - méthode de oedème localise provoqué par la carragénine Une solution de carragénine (0 > 1 ml), à 1 p. 100, est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps O. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/Kg du dérivé à tester respectivement 1 heure avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis une heure et deux heures et demi après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de ROCH aux temps 0 > une heure, deux heures, trois heures et cinq heures après l'administration de la carragénine permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire. Les résultats montrent que ces pourcentages sont respectivement de 41 pour le dérivé 1 et 43 pour le dérivé 2 à la première heure, de 48 et 54 à la deuxième heure, de 51 et 57 à la troisième heure et de 53 et 58 à la quatrième heure. b - méthode de l'oedème généralisé à l'ovaLbumine Une injection intrapéritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml dtune solution aqueuse de bleu Evans à 1 p. 100 est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/Kg du dérivé à tester une heure avant et en même temps que l'ovalbumine. L'indu phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité oedémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction oedmateuse par rapport au témoin. Ces pourcentages ont été respectivement, pour les dérivés 1 et 2, de 54 et 56 à la deuxième heure et de 58 et 65 à la troisième heure. 2") action antalgique a- méthode de l'acide acétique de Koster, Anderson et de Beer (Fed.proced. 18, 1959, 412,1,626) L'injection intrapéritonéale d'une solution diluée d'acide acétique, provoque, chez les souris, des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur. L'administration du médicament de l'invention aux animaux du lot traité, à la dose orale de 100 mg/Kg, 30 minutes avant l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, montre que par rapport au lot témoin non traité,le nombre d'étirements est nettement diminué dans les 30 minutes suivantes. Le pourcentage d'antalgie ainsi déterminé est de 63 p. 100 pour le dérivé N" 1 et de 66 p. 100 pour le dérivé N02. b - méthode de la stimulation mécanique de Haffner (Deutsch. Wisch. 1959, 55, 731-733) qui consiste à placer une pince à frocipressure à la base de la queue d'une souris et à noter le nombre de morsures que l'animal se porte en essayant de se débarasser de la pince. La diminution du nombre de morsures avant et après l'administration orale du médicament à tester à la dose de 100 mg/Kg permet de déterminer l'activité antalgique des dérivés de l'invention. Ainsi les pourcentages moyens d'antalgie obtenus respectivement pour les dérivés 1 et 2, en fonction du temps, sont de 72 et 76 après 30 minutes, de 68 et 69 après l heure, de 62 et 60 après 2 heures et de 55 et 54 après 3 heures. Les résultats de ces études ont mis en évidence la bonne tolérance et les intéressantes propriétés anti-inflammatoire et antalgique des dérivés de l'invention qui peuvent être utilisés avec profit en médecine humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention peut etre présenté, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. Il peut aussi étre présenté, pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0, 025 g à 0, 500 g de principe actif, les doses administrables journellement pouvant varier de 0, 025 g à 1 g de principe actif. On donnera, ci-après, à. titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - COMPRIMES DRAGEIFIES # dérivé n 1..................................... 0,075 g # talc............................................ 0,010 g # acide alginique................................. 0,010 g 5 # amidon de blé................................... 0,025 g Noyan # gomme laque..................................... 0,005 g # stéarate de magnésium........................... 0,005 g # talc............................................ 0,010 g # amidon de blé................................... 0,015 g 10 Enrobe gomme arabique 0,005 g gélatine..................................... 0,002 g cire blance.................................. 0,001 g cire de carnaube............................. 0,001 g saccharose.............................q.s.p. 1 comprimé dragéifié 2- COMPRIMES dérivé N 2.................................. 0,100 g talc 0,010 g lactose..................................... 0,025 g stéarate de magnésium.......................... 0, 005 g silice hydratée.............................. 0,010 g 3 - CAPSULES dérivé N 2................................... 0,125 g stéarate de magnésium........................ 0,010 g talc......................................... 0,005 g 4 - GOUTTES dérivé N 1................................... 3,0 g excipient aromatisé....................q.s.p. 30 ml 5 - SOLUTE INJECTABLE dérivé N 2................................ 0,100 g soluté isotonique...................q.s.p. 2 ml Le médicament de l'invention, qui fait preuve d'une puissante action anti-inflamm,atoire sur les différents stades de l'inflammation et produit en meme temps une puissante action antalgique, peut etre utilement administré en thérapeutique. n est indiqué dans les rhumatismes inflammatoires chroniques, dans les rhumatismes dégénératifs et les affections abarticulaires, dans les manifestations inflammatoires des voies respiratoires, en odontostomatologie,en chirurgie dans les suites opératoires, en traumatologie. - REVENDICATIONS 1 - Hydroxy-7 tétrahydro-4, 5, 6, 7 thiéno [3, 2-c] pyridine, et ses sels d'addition avec un acide minéral.ou organique. 2 - Hydroxy-4 tétrahydro-4, 5, 6, 7 thiéno [2, 3-c] pyridine, et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique 3 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on cyclise la N -D(OR)2-2,2 7 éthyl (thiényl-3) méthyl- amine, dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur ou les deux groupes R forment ensemble un radical alcoylène à 2 ou 3 chainons, par traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. 4 - Procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce que la N - g (OR)2 - 2,2 2 éthyl (thiényl-3) méthylamine est préparée par réaction du thiénaldéhyde-3 sur l'acétal de l'aminoacétaldéhyde correspondant dans lequel R est un groupe alcoyle inférieur ou les deux groupes R forment ensemble un radical alcoylène à 2 ou 3 chaïnons, puis par hydrogénation de la base de Schiff obtenue. 5 - Procédé de préparation du compose selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on cyclise la N -LT (OR2) - 2, 27;éthyl (Eiényl-2) méthyl .. amine, dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur ou les groupes R forment ensemble un radical alcoyène à 2 ou 3 chaïnons, par traitement avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. 6 - Procédé dc préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que la NE (OR)2 - 2,2 2 éthyl (thiényl-2) méthylamine est préparée par réaction du thiénaldéhyde - 2 sur l'acétal de l'aminoacétaldéhyde correspond, dans lequel R est un groupe alcoyle inférieur ou les deux groupes R forment ensemble un radical alcoylène à 2 ou 3 chainons,puis par hydrogénation de la base de Schiff obtenue. 7-N-[(OR)2-2,2] éthyl (thiényl-3)méthylamine et N-[(OR)2 2-2 7 éthyl (thiényl-2) méthylamine, dans lesquelles R est un groupe alcoyle inférieur ou les deux groupes R forment ensemble un radical alcoyle à 2 ou 3 chaïnons, utiles pour la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 3 ou 5. 8 - Médicament ayant notamment une activité anti-inflammatoire et antalgique caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique.