FR 2267102 A1 19751107 FR 7511211 A 19750410 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments, L'invention concerne plus particulierement les dérivés de la 2,6-diaminopyridine répondant a la formule I dans laquelle R et R', qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un groupe alkyle secondaire ou tertiaire contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 a 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogene, de chlore ou de brome, R2 devant représenter un atome d'hydrogene lorsque RI signifie un atome d'hydrogène, et R3 signifie un atome dEhydrogene, un groupe cyano ou un reste -COR4 dans lequel R4 signifie un groupe amino, un groupe alkyle contenant de I a 4 atomes de carbone, ou un reste de formule II dans laquelle R5, R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de I à 3 atomes de carbone, R5, R6 ou R7 ne pouvant être situés aux positions ortho du reste phényle lorsqu'ils représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou bien deux des symboles R5, R6 et R7 forment ensemble un groupe méthylènedioxy lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et le troisième possède l'une des significations déjà données, R et R' devant représenter chacun, independamment l'un de l'autre, un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 7 atomes de carbone lorsque R3 signifie le groupe cyano, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Lorsque R et R' représentent un groupe alkyle tertiaire, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 à 6 atomes de carbone, en particulier le groupe tert.-butyle. Lorsque R1 signifie un groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe méthyle ou éthyle. Le symbole R2 représente de préférence un atome d'hydrogène ou de brome. Lorsque R3 représente un groupe alcanoyle, celui-ci contient de préférence de 2 à 4 atomes de carbone et signifie en particulier un groupe acétyle ou propionyle. Lorsque R3 représente un reste de formule II, il s'agit de préférence d'un groupe benzoyle éventuellement substitué en méta et/ou en para par un groupe méthyle, éthyle, méthoxy et/ou éthoxy, en particulier un groupe 4-méthoxybenzoyle. Conformément au procédé de l'invention a) on fait réagir un composé de formule III dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, R3, a l'une des significations données pour R3, R3 ne pouvant toutefois signifier un groupe alcanoyle, et X et X' reprises tent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome de chlore ou de brome, ou bien l'un des symboles X et X' représente un atome de chlore ou de brome et l'autre signifie un reste -NH-R ou -NH-R' où R et R' ont les signi fications déjà données, avec une amine de formule IV R-NH2 (IV) ou une amine de formule IVa R' -NH2 (IVa) dans lesquelles R et R' ont les significations déjà données, ou avec un mélange de ces amines, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle R, R', R1 et R3, ont les significations déjà données. Lorsque X et/ou Xt représentent un atome de chlore ou de brome, il s'agit de préférence du chlore. On effectue avantageusement la réaction à une tempé- rature comprise entre 20 et 2000, de préférence entre 160 et 1800; on opère de préférence à une température elevée lorsqu'on utilise une amine de formule IV ou IVa présentant un encombrement stérique, par exemple une naine tertiaire. On peut effectuer la réaction dans un solvant organique, comme par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que I'éthanol, ou utiliser, comme solvant, un excès de l'amine de formule IV ou IVa. Selon le procédé de l'invention, on peut introduire sur les composés de formule III un ou deux groupes amino suivant les significations de X et X'. Lorsqu'on met en jeu un composé de formule III où X et Xt représentent chacun un atome de chlore ou de brome, il est nécessaire d'utiliser au moins deux équivalents d'amine de formule IV ou IVa pour introduire les groupes -NHR et/ou -NHR'. Lorsqu'on met en jeu un composé de formule III où un seul des symboles X et X' représente un atome de chlore ou de brome, on utilise au moins un equivalent d'amine de formule IV ou IVa. I1 est recommandE d'utiliser un léger excès d'amine de formule IV ou IVa, par exemple un excès de 10% pour fixer l'acide formé au cours de la réaction. Lorsqu'on met en jeu des composés de formule III où X et Xl représentent chacun un atome de chlore ou de brome pour préparer des composés de formule I où R et R' sont différents l'un de l'autre, on utilise un mélange d'amines de formules IV et IVa. Dans ce cas, on obtient un mélange de composés de formule -I que l'on peut séparer selon les méthodes habituelles. Toutefois, pour préparer de tels composés, il est préférable de mettre en jeu des composés de formule IIIa dans laquelle R1 et R; ont les significations déjà données, et soit X1 représente un atome de chlore ou de brome et Xi signifie un reste R'-NH- déjà spécifié, soit X1 représente un reste R-NH- déjà spécifié et Xi signifie un atome de chlore ou de brome.Bien entendu, ces produits de départ peuvent également etre utilisés pour la préparation de composés de formule I où R et R' sont identiques. b) Pour préparer les composés de formule Ib dans laquelle R et R' ont les significations déjà données, R; représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Rfl signifie un groupe alkyle contenant de 1 à -4 atomes de carbone ou un reste de formule Il déjà spécifié, on fait réagir, en presence d'une base forte, un composé de formule Va dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données, avec un composé de formule VI dans laquelle Rl et R4 ont les significations déjà données. Ce procédé est particulièrement approprié lorsqu'on désire préparer des composés de formule Ib où R et Rl représentent chacun un groupe alkyle tertiaire. Comme base forte appropriée, on peut utiliser un alkyl-lithium inférieur tel que le méthyllithium ou le n Dutyllithium, un alcoolate inférieur de sodium ou de potassium tel que le méthanolate de sodium ou le tert -butylate de potassium, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium, un hydrure métallique tel que l'hydrure de sodium ou de calcium, ou le di-isopropylamidure de lithium, de préférence le di-isopropylamidure de lithium ou le n-butyllithium. On utilise de préférence un équivalent de base calculé par rapport au composé de formule VI. On effectue avantageusement la réaction à une température comprise entre 15 et 60o, de préférence entre 20 et 300, sous atmosphpère inerte, de préférence sous azote. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther acyclique contenant de 5 à 10 atomes de carbone, un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un éther 2-alcoxyinférieur)éthylique tel que l'oxyde de bis-2-méthoxyéthyle ou de bis-2-éthoxyéthyle, ou l'éthylèneglycol éthérifié par des groupes alkyle infe- rieurs tels que le 1,2-diméthoxyéthane, le 1,2-diéthoxyéthane ou le l-éthoxy-2-méthqxyéthane. On utilise de préférence le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Il est cependant possible également d'employer ces solvants en mélange avec des alcanes contenant par exemple de 6 à 10 atomes de carbone.La durée de la réaction peut varier par exemple entre 30 et 180 minutes, plus généralement entre 30 et 120 minutes. Le rapport molaire entre l'amidine de formule VI et la cétocétimine de formule Va est avantageusement de 1:1, bien qu'il soit également possible d'utiliser un léger excès du composé de formule Va par exemple un excès de ce composé pouvant aller jusqu'à 10%. Au cours de cette réaction, il se forme parfois un produit secondaire non identifié. Toutefois, on peut séparer selon les méthodes habituelles le composé de formule Ib du produit secondaire. Par ailleurs, il est également possible de transformer ce proauitsecondaire en composé de formule Ib, par chauffage à une température comprise entre 35 et 700, de préférence entre 40 et 600; on opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple l'un de ceux mentionnés ci-dessus ou un alcanol inférieur tel que le méthanol, 1'méthanol ou l'isopropanol-eventuellement sous forme de mélanges dans l'eau. Le chauffage est effectué avantageusement pendant 1 à 60 minutes. de préférence pendant 5 à 30 minutes. c) Pour préparer les composés de formule Ic, dans laquelle R, R', R1 et R2 ont les significations déjà données, on hydrolyse des composés de formule Id dans laquelle R, R', R1 et R2 ont les significations déjà données et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. La réaction est effectuée selon des méthodes connues, par exemple en présence d'un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique, On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol, à une température comprise entre 50 et 700, de préférence à la température de reflux du milieu reactionnel. La durée de Ia réaction peut varier par exemple entre 90 minutes et 5 heures; en général, la réaction dure entre 150 minutes et 4 heures. On utilise de préférence de 1,02 à 1,1 équivalent d'acide-et 1,2 à 2 équivalents d'eau. L'hydrolyse des composés dé formule Id peut également être effectuée en présence d'une base, par exemple le chlorhydrate d'hydroxylamine. Dans ce cas, on opère avantageusement à une température comprise entre 20 eut500, de préférence entre 20 et 300 pendant une durée comprise par exemple entre 5 et 120 minutes. d) Pour préparer les composés de formule le dans laquelle R, R', R1, et R3 ont les significations déjà données et R2 représente un atome de chlore ou de brome, on chlore ou on brome, dans un solvant organique inerte, des composés de formule If dans laquelle R, R', RI et R3 ont les significations déjà données. La réaction peut être effectuée au moyen d'un agent de chloruration ou de bromuration tel que le N-chloro succinimide ou le N-bromo-succinimide. On peut également utiliser, pour la chloruration ou la bromuration, une solution de chlore gazeux ou de brome liquide dans un solvant organique inerte. On opère avantageusement à une température comprise entre O et 300, de préférence entre 20 et 250 lorsqu'on utilise le N-chloro-succinimide ou le N-bromo-succinimide, et entre O et 100 lorsqu'on met en jeu le chlore ou le brome. Comme solvants appropriés, on peut citer les alcanols inférieurs tels que l'éthanol, le tétrachlorure de carbone ou, lorsqu'on utilise le chlore ou le brome, l'acide acétique glacial. La durée de la réaction varie entre 30 minutes et 12 heures; on opère de préférence pendant une durée comprise entre 1 et 3 heures. e) Pour préparer les composés de formule Ig dans laquelle R, R' et R1 ont les significations déjà données et R4' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, on hydrolyse des composés de formule VIII dans laquelle R, R', R1 et R4,' ont les significations déjà données. La réaction est effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour hydrolyser une imine en cétone. On opère par exemple en présence d'un acide tel que l'acide acétique, de préférence sous forme d'une solution diluée, en particulier en présence d'une solution d'acide acétique 0,01 à 0,1 N. On effectue l'hydrolyse par exemple à une temperature comprise entre 60 et 1000, pendant par exemple 5 à 120 minutes. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut éventuellement, si on le désire, transformer les bases libres en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ, sont connus et peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus Les composés de formule IIIa peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IIIb dans laquelle R1 et R' ont les significations déjà données, et X2 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome de chlore ou de brome, avec une amine de formule IV ou IVa déjà spécifiée La réaction est avantageusement effectuée à une température comprise entre 20 et 500, dans un solvant organique inerte comme par exemple un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone tel que 1'méthanol. Le rapport molaire entre les composés de formule IIIb et les composés de formule IV ou IVa est avantageusement de 1:1. On obtient un mélange de composés de formule Illa dans laquelle X1 représente un reste amino correspondant à l'amine de formule IV ou IVa utilisée, et de composés de formule Illa où XI représente un tel reste amino. La composition de ce mélange dépend de la nature de l'amine de formule IV ou IVa mise en jeu; ainsi, des amines ayant un faible encombrement stérique réagiront de préférence en position 2 du cycle pyridinique. Dans tous les cas, les composés de formule IIIa ainsi obtenus peuvent être séparés et purifiés selon les méthodes connues. Pour préparer les composés de formule VI, utilisés comme produits de départ, on fait réagir un composé de formule V dans laquelle R' et R' ont les significations déjà données, ou un composé de formule VII dans laquelle R' et R' ont les significations déjà données - 4 et A représente un anion n'interférant pas avec la réaction, avec de l'ammoniac. Dans les composés de formule VII, AO représnte de préférence un ion perchlorate, tétrafluoroborate, methylsul- fate, éthylsulfate, bisulfate, chlorure, bromure, iodure ou p-toluenesulfonate. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'ammoniac liquide anhydre. On opère avantageusement sous atmosphère inerte, par exemple sous azote, dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène. On effectue la réactiqn sous agitation à une température comprise entre -40 et -600, pendant par exemple 5 à 60 minutes. Les produits de départ de formules V et Va sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues, à partir de produits connus. On peut les obtenir par exemple selon le procédé décrit par Woodward et coll. dans J.Am.Chem. Soc., 88, 3169-3170 (1966),en traitant un composé de formule VII par une base, par exemple la triéthylamine. On opere dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, à une température comprise entre -10 et 00. La durée de la réaction varie, par exemple, entre 15 minutes et 4 heures. On peut également utiliser, tomme base, de l'ammoniac; toutefois, ceci n'est pas recommandé lorsqu'on désire isoler les composés de formule V, ces composés réagissant avec l'ammoniac pour former les composés de formule VI comme indiqué ci-dessus. Les composés de formules V et VI ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues. Comme il ressort des indications données ci-dessus, les composes de formules Va et VI peuvent être tous les deux obtenus en traitant les composés de formule VII par de l'ammoniac. Les composés de formules Va et VI étant eux-mêmes utilisés comme produits de départ dans le procédé b) de l'inventionr une variante de ce procédé consiste à obtenir les composés de formule Ib à partir des composés de formule VII. Selon cette variante, on obtient donc les composés de formule Ib en préparant in situ les composés de formules Va et VI par réaction des composés de formule VII ou un melange de tels composés avec l'ammoniac. Selon cette variante, la réaction des composés de formule VII avec l'ammoniac est effectuée avantageusement sous atmosphère inerte, par exemple sous azote, à une température comprise entre 15 et 300, de préférence entre 15 et 250. Il convient d'utiliser de l'ammoniac anhydre. On opère avantageusement en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcane inférieur halogéné tel que le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloroéthane, le 1,2-dibromoéthane, le chloroforme, le l,1,1-trichloroéthane ou le 1-bromo-2-chloro- éthane, un éther de dialkyle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, un éther cyclique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, le N,N-diméthylacétamide ou un formamide éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs tel que le formamide, le N-ethylformamide, le N,N-diméthylformami- de, le N,N-diéthylformamîde ou le N-éthyl-N-méthylformamide. On utilise de préférence un alcane inférieur halogéné, en particulier le chlorure de méthylène. La durée de la réaction varie par exemple entre 2 et 10 jours, plus généralement entre 3 et 5 jours. Le rapport molaire entre l'ammoniac et le composé de formule VII peut être de 3:2; cependant, il est préférable d'utiliser un large excès d'ammoniac, par exemple de 5 à 200 fois la quantité théorique. Les composés de formules IV, IVa et VII sont connus. Ils peuvent être prépares selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Ainsi, on peut préparer les composés de formule VII en procédant comme décrit à l'exemple 3a) ciaprès. Les composés de formulé VIII,,utilisés comme produits de départ, peuvent être obtenus par exemple par réaction, dans un solvant organique inerte, d'un composé de formule Ihn dans laquelle R1 a la signification déjà donnée et Ro et R' o représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle secondaire ou tertiaire contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, avec un composé de formule IX R4"'-Q (IX) dans laquelle R4' a la signification déjà donnée et Q représente un atome de lithium ou un reste -MgBr ou -MgCl, et hydrolyse subséquente des composés obtenus. On effectue la réaction selon les méthodes connues. On utilise avantageusement au moins trois équivalents du composé de formule IX, de préférence de 3,01 à 20 équivalents. On opère avantageusement à une température comprise entre O et 100 , de préférence à la température de reflux du milieu réactionnel, pendant une durée pouvant varier par exemple entre 2 et 24 heures. Comme solvant organique inerte, on peut utiliser par exemple un éther tel que le tétrahydrofuranne ou éther diéthylique, en particulier un mélange de tels solvants. L'hydrolyse subséquente peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour hydrolyser un composé de Grignard ou un dérive du lithium; on peut, par exemple, opérer en présence d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, à une température comprise par exemple entre -10 et 00. Les composés de formule VIII ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon des méthodes connues. Si on le désire, on peut également préparer les composés de formule VIII in situ et les utiliser directement pour l'étape suivante, sans les isoler au préalable. Les composés de formule Ihn sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Ils peuvent par exemple être obtenus selon le procédé décrit ci-dessus pour la préparation des composes de formule Ia. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 2, 6-di-tert. -butylamino-3-cyano-4-méthyî-pyridine On chauffe dans un autoclave, à 2000 et pendant 5 heures, 1 g (5,35 millimoles) de 2,6-dichloro-3-cyano-4 méthylpyridine et environ 40 ml de tert.-butylamine distillée sur hydrure de sodium. Le fait de chauffer le mélange réactionnel pendant encore 4 heures à la même température ne produit aucun changement. Après avoir laissé reposer le mélange réactionnel pendant la nuit, on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne un produit solide gommeux. On répartit ce résidu entre du chloroforme et de l'eau contenant une trace de carbonate de sodium, on extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du chloroforme, on réunit les trois phases chloroformiques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans 10 ml de chloroforme et on le dilue avec 70 ml d'hexane. On élimine par filtration la petite quantité de cristaux formés et on chromatographie le filtrat sur une colonne de 50 ml de gel de silice dans de l'hexane a 20% de chloroforme en éluant avec le même mélange. On élimine les premiers 130 ml d'éluat, on recueille les 100 ml suivants et on les évapore, ce qui douze la 6-tert.-butylamino-2-chloro- 3-cyano-4-méthylpyridine fondant à 1090. On réunit les fractions suivantes contenant le composé désiré, on les évapore sous pression réduite et on y ajoute de l'hexane. Après avoir évaporé 1'hexane sous pression réduite, on laisse cristalliser le résidu au réfrigérateur.On obtient ainsi la 2,6 di-tert.-butylamino-3-cyano-4-méthyl-pyridine fondant a 134-138 . Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés suivants: a) la 2,6-di-tert.-butylamino-3- (4-méthoxybenzoyl) -4-méthyl- pyridine, F = 127-129 ; b) la 2, 6-di-tert. -butylamino-4-méthylpyridine, le méthane sulfonate fond à 179-182 ; c) la 2, 6-di-tert. -butylaminopyridine; d) la 3-benzoyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-methylpyridine; e) la 2,6-di-tert.-butylamino-3- (4-méthylbenzoyl) -4-méthyl- pyridine ; f) la 2,6-di-sec.-butylamino-4-méthylpyridine; g) la 2-tert.-pentylamino-6-tert.-butylamino-4-méthylpyridine, et h) la 2,6-di-tert.-butylamino-3-carbamoyl-4-méthylpyridine. Exemple 3 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-methylpyridine a) Eerchlorate de 2-tert ~butyl-Z-méthylisoxazolium On agite, sous atmosphère d'azote et à 00, 1 kg de 5-méthylisoxazole et 892 g de tert.-butanol puis, en l'espace de 2 heures et demie on ajoute lentement, sous vive agitation à 0-50, 6,37 kg d'acide perchlorique à 60%. On laisse revenir la suspens ion ainsi obtenue à la température ambiante et on la laissereposer pendant une nuit.On ajoute ensuite lentement ce mélange, en l'espace de 2 heures et sous agitation à 0-100, à un mélange composé de 20 litres de tétrahydrofuranne et de 10 litres d'éther. On refroidit le mélange réactionnel à -5 et on l'agite pendant encore 2 heures. On filtre le perchlorate de 2-tert.-butyl-5-méthylisoxazolium qui s'est formé et on le lave abondamment avec de l'éther; il fond à 120-1220. A partir de la liqueur mère, on obtient un second jet fondant à 118-121 . b) N'-tert.-butyl-3-hydroxy-2-butène-amidine Tout en agitant on ajoute, à -50 et sous atmos- phère d'azote, une solution de 100 g de perchlorate de 2-tert.butyl-5-méthylisoxazolium dans 200 ml de chlorure de méthy lène à mélange composé de 60 ml d'ammoniac anhydre et de 240 ml de chlorure de méthylène. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, on extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore le chlorure de méthylène sous pression réduite. Par recristallisation du résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la N' -tert. -butyl-3-hydroxy-2- butène-amidine fondant à 118-120 . Après une seconde recristallisation dans l'acétate d'éthyle, elle fond à 126-1290. On peut également obtenir la N'-tert.-butyl-3hydroxy-2-butène-amidine en procédant comme suit: A un mélange de 900 ml d'ammoniac fraîchement distillé et de 900 ml de chlorure de méthylène séché sur alumine on ajoute, sous agitation à une température comprise entre -50 et -60 , une solution de 9CO g de perchlorate de 2-tert.-butyl-5méthylisoxazolium dans 1,80 litre de chlorure de méthylène séché sur alumine On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'agite pendant la nuit et on élimine Excès d'ammoniac en l'espace d'une heure à 20-25 sous une hotte aspirante.On filtre les particules solides qui ont précipité, on les lave avec du chlorure de méthylène, on réunit le filtrat et les liqueurs de lavage, on lave la solution organique à deux reprises avec à chaque fois 2 litres d'une solution saturée de carbonate de potassium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On évapore ensuite le chlorure de méthylène sous pression réduite à une température de 450, on fait cristalliser le résidu d'évaporation solide dans l'acétate d'éthyle et on lave avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On obtient ainsi la N'-tert. butyl-3-hydroxy-2-butène-amidine fondant à 126-129 0 . A partir de la liqueur mere, on obtient un second jet fondant a 1191250. c) 4-tert.-butylimino-3-butène-2-one -A un mélange de 700 ml de triéthylamine ét de 1500 ml de chlorure de méthylène séché sur alumine, on ajoute par portions, sous agitation vigoureuse à une température comprise entre -10 et -5 et en l'espace de-2 heures et demie, 1 kg de perchlorate de 2-tert.-butylr5-méthyl-isoxazoîium de sorte que la~température du mélange réactionnel reste comprise entre -5 et 00.L'addition terminée, on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant encore 1 heure à -5-0 puis on le verse, sous vive agitation et à la temperature ambiante, sur 38 litres de tétrachlorure de carbone; il se forme un solide huileux. --On ajoute ensuite 7,5 kg de sulfate de sodium anhydre et, après avoir agite-le mélange réactionnel pendant 30 minutes, on filtre la suspension et on lave le residu avec du tétrachlorure de carbone. On réunit les liqueurs de lavage et le filtrat et on évapore à 500 sous pression réduite, ce qui donne une huile jaune orange foncée. Par distillation de cette huile sous vide poussé, on obtient la 4-tert.-butylimino-3-butène-2-one; elle bout à 54-550 sous 0,8 mm Hg. d) 3-acetyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylEyridine On met en suspension, sous atmosphère d'azote,3,17 g (20,3 millimoles) de l'amidine obtenue sous b) dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 12,7 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. La réaction qui est exothermique donne une solution ayant une température environ 400. On agite la solution ainsi obtenue pendant 45 minutes à 30-40 et, à 30-38 , on ajoute ensuite 2,80 g (20,3 millimoles) du produit obtenu sous c) dissout dans 8 ml de tétrahydrofuranne, puis encore 2 ml de tétrahydrofuranne. Après 10 minutes de réaction, il se forme un précipité On continue d'agiter le mélange pendant 35 minutes puis on le laisse reposer pendant une nuit.Les chromatogrammes en couche mince effectues sur le mélange réactionnel sont les mêmes, qu'ils soient établis après 45 minutes de réaction ou le lendemain matin. Après avoir refroidi le mélange réactionnel à -5 , on ajoute 2 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis suffisamment de chloroforme et une trace de méthanol; on obtient une solution que l'on évapore sous pression réduite. On répartit le mélange d'huile et de produits solides ainsi obtenu entre du chloroforme et de l'eau et on filtre une petite quantité (environ 0,5 gramme) de produit blanc insoluble. On extrait la phase aqueuse avec du chloroforme, on réunit cette phase chloroformique à l'autre phase chloroformique obtenue cidessus, on sèche la solution chloroformique globale sur sulrate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évapore.On obtient ainsi une huile brune que l'on dissout à 400 dans un faible volume de méthanol et on y ajoute de l'eau jusqu'à ce que le trouble obtenu persiste; le produit de la réaction cristallise sous forme d'aiguilles jaunes. Par filtration et lavage avec une petite quantité d'un mélange à parts égales de méthanol et d'eau, on obtient la 3-acétyl-2,6-di-tert.- butylamino-4-méthyl-pyridine fondant à 127-1280, Spectre RMN (CDC13):: 1,43 J (9 protons, singulet) 1,47 S(9 protons, singulet) 2,32 & (3 protons, singulet) 2,43 z (3 protons, singulet) 4,60 9 (1 proton, bande large, echan- geable) 5,47 g (1 proton, singulet large) 9,94 # (1 proton, bande large, échangeable) Spectre I.R. (CHC13): bandes à 3440, 2985, 1720 (signal faible), 1605-1580, 1525, 1450, 1420, -l 1390, 1360, 1290, 1210, 960 cm Spectre U.V. (CH30H):A max 222 mu ( = 13650) max 267 mp (t = 15000) À max 286 mp (g = 10670) nmax 368 mu ( = 20500) On peut également préparer le composé du titre en procédant comme décrit ci-après. A un mélange de 468 g du produit obtenu à l'exemple b) et 6 litres-de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous agitation à la temperature ambiante et sous atmosphère d'azote, 1,92 litre d'une solution 1,611. de n-butyllithium dans de l'hexane à une cadence telle que la température du mélange réactionnel reste comprise entre 20 et 400. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore une heure. A ce mélange on ajoute goutte à goutte, sous refroidissement,une solution de 417 g du produit obtenu sous c) dans 2 litres de tétrahydrofuranne anhydre, de manière que la température reste comprise entre 20 et 250 et on agite le mélange réactionnel à la tem- pérature ambiante pendant une nuit.Après addition d'environ 1,2 litre d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, il se forme un épais précipité blanc. A ce mélange, on ajoute 12 litres de méthanol et 12 kg de sulfate de sodium anhydre, on filtre sur terre d'infusoires et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On dissout ensuite le résidu d'évaporation dans 25 litres de chloroforme, on extrait la solution chlorof-ormique à deux reprises avec à chaque fois 25 litres d'eau et une fois avec 25 litres d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre sur gel de silice. Le filtrat jaune clair est évaporé à siccité presque complète, à environ 500 et sous pression réduite. Tout en refroidissant, on ajoute à ce résidu 5 litres d'éther de pétrole, ce qui donne la 3-acetyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine fondant à 127-129 . On peut transformer le composé ainsi obtenu en son bromhydrate en opérant de la manière suivante: à une solution de la base libre dans l'éther, on ajoute goutte à goutte à 0-10 , une solution 1,6N d'acide bromhydrique gazeux dans de l'éther puis on agite le mélange ainsi obtenu pendant une heure. On lave avec de l'éther le précipité qui s'est formé, on extrait avec du chloroforme et, à cette solution7 on ajoute du charbon actif. Après avoir filtré sur de la terre dlinfu- soires, on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui donne le bromhydrate du composé du titre; il fond à 172-175 , après recristallisation dans l'éther. En procédant de manière analogue, mais en utilisant une solution 5,5N d'acide chlorhydrique gazeux dans de l'éther, ou une solution d'acide méthanesulfonique dans de l'éther, on obtient le composé du titre sous forme de chlorhydrate fondant à 164-166 ,ou sous forme de méthanesulfonate fondant à 118-1210. Exemple 4 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthyl-pyridine a) produit secondaire non-identifie On ajoute, à 25-40 et sous atmosphère d'azote, 73,6 ml d'une solution 1,622M de n-butyllithium dans de l'hexane (119 millimoles) à 18,6g(119 millimoles) du produit obtenu à l'exemple 3b) dissout dans du tétrahydrofuranne. Au début la réaction est exothermique et on laisse la température du mélange réactionnel revenir à la température ambiante par agitation pendant une heure. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte à 23-25 une solution de 16,6 g (119 millimoles) du produit obtenu sous 3c) dans du tétrahydrofuranne et on laisse reposer pendant la nuit. On ajoute ensuite 4 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et suffisamment de méthanol pour obtenir une solution foncée que l'on évapore sous pression réduite. On répartit le résidu d'évaporation entre du chloroforme et de lleau et on filtre le produit blanc insoliblç; il fond à 1300 avec décomposition. Analyse élémentaire: C% H% N% 55,8-56,0 8,3-8,4 11,7 Spectre RMN (CD30D): S = 1,43 (singulet) # = 1,47 (singulet) a = 2,23 (singulet) o = 4,80 (singulet) Spectre I.R. (nujol): bandes à 3370, 3280, 3120, 2880-2890, 1605, 1580, 1500, 1460, 1420, 1400, 1385, 1370, 1255, 1240, 1230, 1180, 1125, -1 1095, 1050, 1010, 990, 970 cm Spectre U.V. (méthanol) Â max 218 mp (t = 443 solution à 1%) # max 264 mp C= 638 solution à 1%) # max 365 m (# = 650 solution à 18). On sèche la phase chloroformique obtenue ci-dessus et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne un solide brun. Par traitement de ce solide brun avec du chlorure de méthylène, on obtient un supplément de solide blanc fondant à 1300 (avec décomposition). b) 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine 1) On recristallise une petite quantité du produit obtenu sous a) dans un mélange de méthanol et d'eau; il se forme un précipité jaune soluble dans le chloroforme fondant à 127-128 (le point de fusion mélangé avec un échantillon authentique du composé du titre n'est pas abaissé). 2) On chauffe à ébullition pendant 5 minutes dans du méthanol aqueux la masse du produit obtenu sous a). On filtre les cristaux jaunes qui se sont formés et on les lave dans un mélange à parts égales de méthanol et d'eau. On obtient ainsi la 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine fondant à 127-128 . Exemple 5 2,6-di-tert.-butylamino-3-(4-méthoxybenzoyl)-4-méthylpyridine a) NE-tert*-butyl-3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-propene- amidine En procédant comme décrit aux exemples 3a) et 3b) et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on prépare la N'-tert.-butyl- 3-hydroxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-propène-amidine fondant à 166-168 . b) ) 2f6-di-tert-butylamino-3-(4-methoxybenzoyl)-4-méth pyridine A 500 mg du produit obtenu sous a) dissout dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute lentement sous agitation et sous atmosphère d'azote 1,24 ml d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans de l'hexane. Pendant l'addition, la température du mélange réactionnel s'élève 35 . Après avoir agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes, on ajoute lentement 2,2-ml d'une solution lM du produit obtenu à l'exemple 3c) dans du dioxanne et on agite pendant encore une heure.A ce mélange, on ajoute ensuite 1 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait avec du chloroforme et de l'eau, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous pression réduite. On dissout dans de l'éther l'huile ainsi obtenue, on extrait la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique 2N, on la lave à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite Après cristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'éther et d'heptane, on obtient la 2,6-di-tert.-butylamino-3 (4-méthoxybenzoyl)-4-méthylpyridine; elle fond à 127-1290, Exemple 6 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine Dans un ballon contenant 60 ml de chlorure de méthylène, on condense environ 60 ml d'ammoniac anhydre. On maintient le mélange ainsi obtenu au-dessous de -30 et sous atmosphère d'azote et on ajoute rapidement une solution de 50 g de perchlorate de 2-tert,-butyl- 5-méthy lisoxazolium dans 100 ml de chlorure de méthylène. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite à- cette température pendant 4 jours. On évapore ensuite le chlorure de méthylène sous pression réduite et on triture le résidu gommeux avec de l'eau, ce qui donne un solide jaune.Par re cristallisation de ce solide jaune dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient le composé du titre;il fonda 128-1290. Exemple 7 En procédant comme décrit aux exemples 3 à 6 et en utilisant les produits de depart appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient les composés des exemples 3 [uniquement par analogie à l'exemple 5], 2a) tuniquement par analogie aux exemples 3, 4 et 6], 2d) et 2e) ainsi que les composés suivants: a) la 2, 6-di-isopropylamino-4-éthyl-3-propionylpyridine, b) la 3-acétyl-2,6-di-tert.-pentylamino-4-méthylpyridine, c) la 2,6-di-tert.-butylamino-3- (4-méthylbenzoyl) -4-méthyl- pyridine, d) la 2,6-di-tert.-butylamino-4-ethyl-3-propionylpyridine, et e) la 3-acétyl-2,6-di- (l,1-diéthylpropylamino) -4-méthyl- pyridine. Exemple 8 2, 6-di-tert. -butyîamino-4-méthylpyridine On chauffe au reflux pendant 3 heures, un mélange composé de 4,22 g (15,2 millimoles) de3-acétyl-2,6-di-tert.- butylamino-4-méthylpyridine, de 1 ml (15,4 millimoles) d'acide méthanesulfonique et de 0,5 ml (28 millimoles) d'eau dans 50 ml de méthanol. On filtre les particules solides qui se forment lors du refroidissement et on évapore le filtrat. La trituration du résidu dans de l'éther donne un solide fondant à 1680 (avec décomposition). Par recristallisation de ce solide dans de l'acétate d'éthyle, on obtient la 2,6-di-tert.butylamino-4-méthylpyridine sous forme de méthanesulfonate; il fond à 181-182 . A partir de la liqueur mère on obtient encore 1,72 g de ce sel; il fond à 179-181 . Exemple 9 En procédant comme décrit à l'exemple 8 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, cn obtient les composés des exemples 2c), 2f) et 2g). Exemple 10 3-acétyl-5-bromo-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine On ajoute par petites portions 534 mg (3 millimoles) de N-bromosuccinimide (recristallisé dans de l'eau) -a une solution de 381 mg (3 millimoles) de 3-acétyl-2,6-di-tert.- butylamino-4-méthylpyridine dans 20 ml de tétrachlorure de carbone et 5 ml d'méthanol et on laisse reposer ce mélange pendant une nuit à la température ambiante. Après avoir évaporé le mélange réactionnel sous pression réduite, on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne des cristaux jaunes.Par recristallisation de ces cristaux dans un mélange de méthanol et d'eau, on obtient le composé du titre; il fond à 99-1000, Exemple li En procédant comme décrit à l'exemple 10 et en utilisant les produits de départ appropriés en quantités approximativement équivalentes, on obtient la 3-acétyl-5chloro-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthylpyridine. Exemple 12 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylaminopyridine Tout en agitant on ajoute goutte à goutte, à -15 et sous atmosphère d'azote, 250 ml d'une solution 0,4M de méthyllithium dans de l'éther diéthylique à une solution de 6 g de 3-cyano-2,6-di-tert.-butylaminopyridine dans 350 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on le chauffe au reflux pendant 4 heures. Après avoir refroidi ce mélange à 00, on l'ajoute à une température comprise entre -10 et -4 à une solution de 17 g de chlorure d'ammonium dans 100 ml d'eau. On évapore le tétrahydrofuranne et l'éther sous pression réduite, on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau, on sèche la phase de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le chlorure de méthylène sous pression réduite. On ajoute l'imine brute ainsiwobtenue à 100 ml d'acide acétique 0,01N et on chauffe le mélange à 80 pendant 2 heures. On refroidit ensuite le mélange reactionnel, on extrait avec du chlorure de méthylène et on évapore la phase de chlorure de méthylène sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre à l'état brut; on purifie le produit par chromatographie sur gel de silice. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu a présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peuvent être utilises comme agents antiobésité et anti-diabetiques. On sait que l'amidon, qui est la principale source de nourriture pour l'homme, est dégradé très rapidement en glucose dans le tractus gastrointestinal [voir W.Puls et colt. Diabetologia 9, 97-101 (1973)1. Quelques minutes après l'ingestion d'amidon, on observe en effet une hyperglycémie marquée conduisant à une hyperinsulinémie. I1 va de soi que ces deux phénomènes sont hautement indésirables chez les personnes souffrant de diabète, d'obésité ou d'hyperlipopro téinéie, et c'est la raison pour laquelle les substances inhibant ou retardant le transfert du glucose intestinal présentent un très grand intérêt en thérapeutique. La demanderesse a maintenant constaté que les composés de l'invention inhibaient le transfert du glucose intestinal.Cette propriété a été mise en évidence chez les animaux de laboratoire par l'inhibition qu'ils exercent sur le transfert de glucose à travers la paroi intestinale du rat et par leur action antihyperglycémiante chez la souris après administration de glucose. a) Inhibition du transfert de glucose à travers la paroi intestinale du rat On maintient au jeûne pendant au moins 20 heures des rats Wistar mâles, puis on leur administre par voie orale une dose comprise entre 2 et 80 mg/kg du composé a essayer. Une heure après, on sacrifie les animaux, on prélève la partie supérieure de l'intestin grêle et on la lave avec une solution de glucose et de chlorure de sodium. On en retourne une section de 5 cm de long de telle sorte que la muqueuse soit tournée vers l'extérieur. On ligature ensuite une extrémité du segment et on remplit la poche ainsi formée avec une solution tampon de Kreb au bicarbonate saturée en oxygène. On ligature également l'autre extrémité et on plonge le segment ainsi rempli dans 10 ml de la solution tampon de bicarbonate saturée en oxygène, à 370. Les solutions interne et externe contiennent initialement 0,3e de glucose. Après une heure d'incubation, on détermine à l'aide d'un autoanalyseur le taux de glucose de la solution externe (côté muqueuse) et interne (côté séreuse). On effectue les même déterminations chez des animaux témoins traites uniquement avec les excipients. Dans cet essai, les composés de formule I inhibent le transfert de glucose. Les résultats obtenus avec quelques composés de formule I sont rassemblés dans le tableau suivant. TABLEAU Dose administrée Inhibition du Substance en mg/kg transfert de (voie orale) glucose 2,6-di-tert.-butylamino-4 méthyl-pyridine 10 3-acetyl-5-bromo-2,6-di- tert.-butylamino-4-methyl- 80 pyridine 2,6-di-tert.-butylamino-3- (4- methoxybenzoyl)-4-methyl- 60 ++ pyridine 2, 6-di-tert. -butyîamino-3- cyano-4-méthyl-pyridine 80 ++ 3-acétyl-2 , 6-di-tert. - butylamino-4-méthyl- 2 pyridine +++ : effet prononcé ++ : effet significatif b) Action anti-hyperglycemiante On utilise pour 1'essai des groupes de 5 souris mâles de souche Royal Hart, agées de 6 à 8 semaines et pesant de 30 à 35 g. On maintient les animaux au jeûne pendant 16 heures, puis on leur administre par voie orale le composé a essayer. Une heure et demie plus tard, les souris reçoivent par voie orale 2 g/kg de glucose [voir Laboratory Animal Digest 7, (4), 76 (1972)1. Au bout de 25 minutes, on les anesthésie avec 85 mg d'hexobarbital sodique administré par voie intrapéritonéale et, 5 minutes après, on prélève du sang par ponction cardiaque.On place les échantillons de sang dans des godets d'autoanalyseur contenant 0,025 ml d'héparine à 1000 unités/ml, on ferme les godets, on les secoue et on les conserve dans de la glace. On détermine la teneur en glucose sanguin par dosage au ferricyanure de potassium au moyen de l'autoanalyseur ("Technicon Autoanalyzer", méthode N-2b); on détermine en même temps la teneur en glucose sanguin pour un groupe d'animaux témoins auxquels on a administré par voie orale de la carboxyméthylcellulose à 0,5%, on calcule les taux de glucose sanguin des animaux soumis à l'essai et des animaux témoins et on compare les valeurs obtenues. Dans cet essai, les composés de formule I diminuent le taux de glucose sanguin de la souris après administration par voie orale à des doses comprises entre 75 et 200 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'obésité et du diabète. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 75 et 1500 mg qu'on administrera avantageusement en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ 20 à 750 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. De préférence, ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 150 et 450 mg qu'on administrera avantageusement sous forme de 3 doses unitaires contenant chacune de 50 à 150 mg de substance active. Toxicité aiqu La toxicité aigus des composés de formule I a été déterminée chez le rat. Pour la 3-acétyl-2,6-di-tert,-butyl- amino-4-méthyl-pyridine, par exemple, la DL50 est supérieure à 800 mg/kg par voie orale. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés à l'état de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides. Ces sels, dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes, sont par exemple des sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, ou avec des acides organiques tels que l'acide méthanesulfonique. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels peuvent être administrés par voie orale, paren térale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriees, telles que des comprimées, des poudres, des granulés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des sirops, des solutions ou des suspensions~ injectables, ou des suppositoires. Les compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie orale peuvent contenir, outre la substance active, un ou plusieurs excipients organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que des édulcorants, des aromatisants, des colorants, des agents de conservation etc... Pour la préparation des comprimes on pourra utiliser des excipients tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le talc etc.., des agents de granulation et de désagrégation tels que l'amidon, l'acide alginique etc.., des liants tels que l'amidon, la gélatine, la gomme arabique etc.., des lubrifiants tels que le stéarate de magnesium, l'acide stéarique, le talc etc... Les comprimés peuvent être revêtus ou non. Le revêtement a pour but, entre autres, de retarder la décomposition et l'absorption de la substance active dans le tractus gastro-intestinal et de produire ainsi un effet retard. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir, outre la substance active, des agents de suspension tels que la methyl-cellulose, la gomme adragante, l'alginate de sodium etc.., des mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène, le mono-oléate de polyoxyéthylènesorbitane et des agents de conservation tels que le p-hydroxy-benzoate de méthyle, d'éthyle et de propyle. Les capsules peuvent contenir la substance active soit seule, soit en mélange avec des excipients inertes solides, comme par exemple l'amidon, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate-de calcium et le kaolin. Les solutions et suspensions injectables peuvent être préparées de manière connue et contenir, outre la substance active, 'des solvants, des solubilisants, des agents de dispersion ou des mouillants appropriés et des agents de suspension identiques ou semblables à ceux cités plus haut. Les suppositoires peuvent être préparés de manière connue et contiennent, outre la substance active, des graisses, des huiles naturelles ou durcies, des cires, etc.. La substance active peut être mise, par exemple pour l'administration par la voie orale, sous forme de comprimés ayant la composition suivante: de 1 à 3% d'un liant (par exemple la gomme adragante), de 3 à 10% d'amidon, de 2 à 10% de talc, de 0,25 à 1% de stéarate de magnésium, la quantité voulue de substance active, et, pour le reste, une matière de charge qui peut etre par exemple le lactose. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir, par exemple, jusqu'à 90% en poids de substance active ExemPles de composition Eharmaceutique On prépare selon des méthodes connues des comprimés et des capsules ayant la composition suivante: Comprimé Méthanesulfonate de la 2,6-di-tert. butylamino-4-méthyl-pyridine 150 mg Gomme adragante 10 mg Lactose 222,50 mg Amidon de mais 25 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Capsule 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4méthyl-pyridine 50 mg Lactose 50 mg Les composés de formule I intéressants du point de vue de leur activité thérapeutique sont les composés dans lesquels:: - R et/ou R' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 à 7 atomes de carbone, en particulier le groupe tert.-butyle, - R1 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou éthyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou de brome, de 2 préférence d'hydrogène, et/ou - R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe cyano ou un reste -COR4 dans lequel R4a représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino ou un reste de formule IIa dans laquelle R5 et R6,, qui peuvent être identiques cu différents, repré sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. Les composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels R et R' sont identiques et/ou R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe acétyle, propionyle ou 4-méthoxybenzoyle, en particulier la 3-acetyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-methyl- pyridine. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de la 2,6-diamino-pyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R et R', qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un groupe alkyle secondaire ou tertiaire contenant jusqu a 7 atomes de carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 devant représenter un atome d'hydrogène lorsque R1 signifie un atome d'hydrogène, et R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe cyano ou un reste -COR4 dans lequel R4 signifie un groupe amino, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule II dans laquelle R5, R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, R5, R6 ou R7 ne pouvant être situés aux positions ortho du reste phényle lorsqu'ils représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou bien deux des symboles R5, R6 et R7 forment ensemble un groupe méthylênedioxy lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et le troisième possède l'une des significations déjà donnees, R et R' devant représenter chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 à 7 atomes de carbone lorsque R3 signifie le groupe cyano, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux dérivés de la 2,6-diamino-pyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R et R' représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 à 7atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle contenant- de 1 à 4 atomes de carbone, R2 signifie un atome d'hydrogène ou de brome, et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano ou un reste -COR4a dans lequel R4a signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino ou un reste de formule IIa dans laquelle R;; et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux dérivés de la 2,6-diaminopyridine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R et R' représentent chacun un groupe tert.-butyle, R1 signifie un groupe méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou de brome, et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, propionyle ou 4-méthoxybenzoyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouveaux dérivés de la 2,6-diaminopyridine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 2,6-di-tert.butylamino-3-cyano-4-méthyl-pyridine, la 2,6-di-tert.-butyl amino-3- (4-méthoxybenzoyl)-4-méthyî-pyridine, la 2 ,6-di-tert.- butylamino-pyridine, la 3-benzoyl-2,6-di-tert.-butylamino4-méthyl-pyridine, la 2,6-di-tert.-butylamino-3-(4-méthyl- benzoyl)-4-methyl-pyridine, la 2,6-di-sec.-butylamino-4méthyl-pyridine, la- 2-tert.-entvlamino-6-tert. -butylamino- 4-méthyl-pyridine, la 2,6-di-tert.-butylamino-3-carbamoyl4-méthyl-pyridine, la 2, 6-di-isopropylamino-4-éthyl-3-propionyl- pyridine, la 3-acétyl-2 ,6-di-tert.-pentylamino-4-méthyl- pyridine, la 2,6-di-tert.-butylamino-4-éthyl-3-propionyl- pyridine, la 3-acétyl-2,6-di-(1,1-diéthylpropylamino)-4- méthyl-pyridine, la 3-acétyl-5-chlaro-2,6-di-tert.-butylamino- 4-méthyl-pyridine et la 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylaminopyridine et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- La 2, 6-di-tert . -butylamino-4-méthyl-pyridine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6.- La 3-acetyl-5-bromo-2,6-di-tert.-butylamino- 4-méthyl-pyridinei et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7.- La 3-acétyl-2,6-di-tert.-butylamino-4-méthy pyridine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des dérivés de la 2,6-diamino-pyridine de formule I dans laquelle R et Rl, qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un groupe alkyle secondaire ou tertiaire contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 devant représenter un atome d'hydrogène lorsque R1 signifie un atome d'hydrogène, et R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe cyano ou un reste -COR4 dans lequel R4 signifie un groupe amino, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule II dans laquelle R5, R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe aikyle ou alcoxy contenant chacun de 1 a 3 atomes de carbone, R5, R6 ou R7 ne pouvant être situés aux-positions ortho du reste phényle lorsqu'ils représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou bien deux des symboles R5, R6 et R7 forment ensemble un groupe méthylènedioxy lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et le troisième possède l'une des significations déjà données, R et R' devant représenter chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 à 7 atomes de carbone lorsque R3 signifie le groupe cyano, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule III dans laquelle R1 a la signification déjà donnée, R3, a l'une des significations données pour R3, R3, ne pouvant toutefois signifier un groupe alcanoyle,etX etX9 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome de chlore ou de brome, ou bien l'un des symboles X et X' représente un atome de chlore ou de brome et l'autre signifie un reste -NH-R ou -NH-R' où R et R' ont les significations déjà données, avec une amine de formule IV R-NH2 (IV) ou une amine de formule IVa R'-NH (IVa) dans lesquelles R et R' ont les significations déjà données, ou avec un mélange de ces amines, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle R, R', R1 et R3 ont les significations déjà données, ou on fait réagir, en présence d'une base forte, un composé de formule Va dans laquelle R a la signification déjà donnee et Ri représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un composé de formule VI dans laquelle R' a la signification déjà donnée et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 à A atomes de carbone ou un reste de formule II déjà spécifié, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle R, R', R;; et R' ont les significations déjà données , ou on hydrolyse un composé de formule Id (formule Id voir page suivante) dans laquelle R, R', R1 et R2 ont les significations déjà données et R4 représente un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, ce qui donne les composes de formule Ic dans laquelle R, R', R1 et R2 ont les significations déjà données, ou on chlore ou on brome, dans un solvant organique inerte, des composés de formule If dans laquelle R, R', R;; et R3 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ie dans laquelle R, R', R1 et R3 ont les significations déjà données et R2 représente un atome de chlore ou de brome, ou on hydrolyse des composés de formule VIII dans laquelle R, R', R1 ont les significations déjà données et R4' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, ce qui donne les composés de formule Ig dans laquelle R, R', R1 et R"' ont les significations déjà 4 données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que, pour obtenir les composés de formule Ib, on prépare in situ les composés de formules Va et VI par réaction d'un composé ou d'un mélange de composés de formule VII dans laquelle R et R' ont les significations données à la revendication 8 et ~2 représente un anion n'affectant pas le déroulement de la réaction, avec l'ammoniac. 10.- -L'application en thérapeutique des dérivés de la 2,6-diamino-pyridine spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à titre de principes actifs de médicaments. 11.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la 2,6diamino-pyridine répondant à la formule I dans laquelle R et R', qui peuvent être identiques ou différents, repré sentent chacun un groupe alkyle secondaire ou tertiaire contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 devant représenter un atome d'hydrogène lorsque R1 signifie un atome d'hydrogène, et R3 signifie un atome d'hydrogène, un groupe cyano ou un reste -COR4 dans lequel R signifie un groupe amino, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un reste de formule II dans laquelle R5, R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, signifient chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 3 atomes de carbone, R5, R6 ou R7 ne pouvant être situés aux positions ortho du reste phényle lorsqu'ils représentent un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou bien deux des symboles R5, R6 et R7 forment ensemble un groupe méthylènedioxy lorsqu'ils sont situés sur des atomes de carbone adjacents, et le troisiee possède l'une des significations déjà données, R et R' devant représenter chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 à 7 atomes de carbone lorsque R3 signifie le groupe cyano, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue Pharmaceutique. 12.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,un dérivé de la 2,6diamino-pyridine répondant à la formule I dans laquelle R et R' représentent chacun, independamment l'un de l'autre, un groupe alkyle tertiaire contenant de 4 à 7 atomes de carbone, R1 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 signifie un atome d'hydrogène ou de brome, et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyano ou un reste -COR4a dans lequel R4a signifie un groupe alkvle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino ou un reste de formule IIa dans laquelle R'- e t R'6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogene ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, a titre de principe actif, un dérivé de la 2,6-diamino-pyridine répondant à la formule I dans laquelle R et R' reorésentent chacun un groupe tert.-butyle, R1 signifie un groupe méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou de brome, et R3 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, propionyle ou 4-métnoxybenzoyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14.- Un médicament, caracterisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,l'un au moins des dérivés de la 2,6-diamino-pyridine spécifiés à la revendication 4, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 2,6-di-tert.-butyl amino-4-méthyl-pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-acétyl-5-bromo 2,6-di-tert.-butylamino-4-méthyl-pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 3-acétyl-2,6-ditert.-butylamino-4-méthyl-pyridine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 18.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 11 à 17, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique