FR 2278704 A1 19760213 FR 7435649 A 19741024 ta présente invention se rapporte à un procédé de synthèse relatif à la préparation du (20 S) 3 ss-N-diméthylamino 18,20-diacétoxy (5 a) prégnane (XI) et vise un ensemble d'opéra- tions conduisant à l'obtention de dérives stéroïdiques nouveaux lesquels constituent des stades intermédiaires dans la synthèse du produit (XI). Le dérivé (XI) présente d'intéressantes propriétés pharmacologiques utilisées en thérapeutique. Cependant son application se trouve freinée par le fait qu'il est obtenu à partir de la paravallarine ou (20 S) 3 ss-N-méthylamino-20-hydroxy pregn-5-ène 18 oïque (18-20) lactone qui se trouve en très petites quantités dans le Paravallaris microphylla. L'invention a pour but de conduire au dérivé (XI) et consiste essentiellement en ce que cette préparation a lieu par hémisynthèse à partir de la funtumine ou 3 a-amino (5 a) prégnane-20-one. Dans la réalisation pratique de l'invention, la funtumine qui est utilisée, peut etre obtenue à partir de feuilles de Funtumia latifolia où cet alcaloïde est disponible en quan tités relativement importantes. Selon l'invention, dans un premier stade, la funtumine (I) donne par réduction catalytique presque quantitative ment l'isofuntumidine (II) ou 3-a-amino 20 p-hydroxy (5 ) prégnane. Dans un deuxième stade, l'isofuntumidine (II) soumise à la désamination oxydative de Ruschig donne le 3-oxo 20 hydroxy (5 a) prégnane (III). Dans un troisième stade, la cétone (III) est bloquée sous forme de dioxolanne pour donner le 3,3-éthylènedioxy 20 p-hydroxy (5 a) prégnane (IV). Dans un quatrième stade, le dérivé dioxolanne (IV) est transformé par la méthode de l'halogénation à l'hypoiodite de Wettstein simplifiée et améliorée en 3,3-éthylènedioxy 18-iodo 20 p-hydroxy (5 a) prégnane (V), Dans un cinquième stade, le dérivé iodé (V) est cyclisé en (20 R), 3,3-éthylène dioxy 18,20-oxydo (5 a) prégnane (VI). Dans un sixième stade, le dérivé (VI) est hydrolysé en milieu acide pour donner le (20 R) 3-oxo 18,20-oxydo (5 a) prégnane (VII) Dans un septième stade, le dérivé (VII) est transformé en (20 R) 3-oximino 18,20-oxydo (5 a) prégnane (VIII) par le chlorhydrate d'hydroxylamine Dans un huitième stade, l'oxime (VIII) est réduite en (20 R) 3 ss-amino 18,20-oxydo (5 &alpha;) prégnane (IX). Dans un neuvième stade, le dérivé aminé (IX) est diméthylé par la méthode d'Eschweiller-Clark en (20 R) 3 p-NL diméthylamino 18,20-oxydo (5 a) prégnane (X). Dans un dixième stade, le dérivé (X) est transformé en (20 S) 3 p N-diméthylamino 18,20 diacétoxy (5 a) prégnane (XI) par la méthode de Jeger. Dans un onzième stade, le dérivé (XI) peut donner par hydrolyse le diol correspondant (XII), De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la manière suivante Les deux premiers stades qui concernent le passage de la funtumine (I) au 3-oxo 20 p-hydroxy (5 a) prégnane (III) sont décrits dans le brevet U.S. 3.09B.082 , 16 juillet 1963(Inventeur : J.L.P. Mainil - Cession à : S.A Oletta). Dans le troisième stade, le dérivé (III) dissous dans un hydrocarbure aromatique tel que' le benzène ou le xylène est traité par l'éthylène glycol en présence d'acide paratoluène sulfonique à reflux, avec entraînement azéotropique de l'eau. Après 4 heures de reflux, la solution est refroidie et alcalinisée à l'ammoniaque, la phase organique est décantée, lavée avec de l'eau pure, séchée sur sulfate de sodium anhydre et finalement privée de solvant par distillation. Le résidu (IV) est recristallisé dans un-mélange acétone-hexane. Dans le quatrième stade, le dérivé (IV) est soumis à la méthode d'halogénation à l'hypoiodite de Wettstein simplifiée et améliorée de la façon suivante : A une suspension refroidie de carbonate de calcium et de tétracétate de plomb dans du cyclohexane préalablement chauffé à reflux pendant 15 minutes, on ajoute le dérivé (IV) dissous dans du cyclohexane et de l'iode. te mélange est chauffé à l'ébullition à reflux durant 45 minutes par irradiation avec une lampe ordinaire 1000 Watts. On refroidit dans un bain d'eau et de glace et filtre. Le précipité retenu est lavé par du cyclohexane. La totalité du cyclohexane est lavée par une solution de thiosulfate de sodium à 10 X, par de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite.On obtient une huile légèrement jaune qui cristallise dans l'acétone pour donner le 3,3-éthylènedioxy-18-iodo 20 p-hydroxy (5 ) prégnane (V). Dans le cinquième stade, le dérivé iodé (V) est chauffé à reflux dans la diméthylformamide pendant 2 heures, une extraction par le chlorure de méthylène après dilution par de l'eau et lavages répétés donne par évaporation du solvant sous pression réduite le dérivé (VI). flans le sixième stade, le dérivé (v') est chauffé à reflux pendant 30 minutes dans le méthanol en présence d'eau sulfurique à 4 56.- La solution est ensuite alcalinisée par 1'2m- moniaque et extraite au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous vide pour donner le dérivé (VII). Ce produit est identique au produit préparé 1) par G.CAINELLI, B. KAMBER, M. MIHAILOVIC, D.hRIGONI et O.JEGER (Helv.Chim.Acta., 44, 518, 1961) à partir du (20 R), 3,3-éthylènedioxy-18,20-oxydo-5- pregnène 2) par R. BEUGELMANS, H.P.HUSSON et J.LE SEN (Bull.Soc.Chim. France 1964 (1) 136-40) a partir du (20 S)-3,3 éthylènedioxy-5 &alpha;-prégnane-18-ol 20-oSque 18 H 20 lactone. Dans le septième stade, le dérivé (VII) est chauffé à reflux dans le méthanol en présence de chlorhydrate d'hydroxylamine et d'acétate de sodium. Après concentration et reprise à l'eau et alcalinisation, on extrait la phase aqueuse par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans le méthanol pour donner l'oxime (VIII). Dans le huitième stade, l'oxime (VIII) est réduite par le sodium dans méthanol. Lorsque la réaction est terminée, on dilue avec de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'méthanol pour donner l'amine (IX). Dans un neuvième stade, le dérivé aminé (IX) est méthylé suivant la méthode dXEschweiller-Clark, par chauffage à reflux dans un mélange formol-acide formique. La solution réactionnelle est noyée dans l'eau, alcalinisée et extraite par le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée, séchée et évaporée à sec sous vide. Le produit (X) obtenu est identique au produit préparé 1) par M. M. JANOT, F. LAINE et R.GOUTAREL (Bull.Soc.Chim. France 1962 (3) 648) à partir de l'hydroxyde de triméthyl dihydrodésoxomalouphyllinolium 2) par R.BEUGELMANS, H. P. HUSSON et J. tE HZN (Bull.Soc.Chim. France 1964 (1) 136) à partir du N-méthyldihydroparavalla rinol. Dans un dixième stade, le dérivé (X) est, suivant la méthode de Jeger qui permet l'ouverture des dérivés oxydo-18,20 R avec inversion de configuration, traité par l'anhydride acétique en présence d'éthérate de trifluorure de bore. Après 1 heure de contact à la température ordinaire, on dilue le produit par de l'eau et alcalinise par de la soude. La phase aqueuse est extraite par le chlorure de méthylène, la phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium1 évaporée à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole pour donner le dérivé (XI). Le produit (XI) obtenu est identique au produit préparé par J. LE MEN, C.KAN et R.BEUGELMANS (Bull.Soc. Chim. 1963 (3) 597). Les exemples suivants illustrent de façon non limitative les caractéristiques de l'invention. EXEMPLE 1 3,3-éthylènedioxy 20 ss-hydroxy (5 &alpha;) prégnane (IV) 10 g de 3-oxo 20 p-hydroxy (5 &alpha;) prégnane sont dissous dans 500 ml de benzène contenant 80 ml d' éthylène-glycol fraîchement distillé et 1 g d'acide paratoluène sulfonique. Le mélange est chauffé à reflux et l'eau formée est éliminée par azéotropie. Après 5 heures, le mélange réactionnel est refroidi et alcalinisé à l'ammoniaque. La phase organique est décantée, lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est recristallisé dans un mé- lange acétone-hexane pour donner 11 g de dérivé (IV). Fus. 173-175 C Spectre R.M.N. : s(CH3)18 0,70 ; s(CH3)19 0,85 ; d(CH3)21 1,10 (J=6) ; s(CH2-CH2) 4 ppm Analyse : Calculée pour C23H38O3 = 362,55 % C % H Calculé 76,19 10,56 Trouvé 76,21 10,51 Exemple 2 3,3-éthylènedioxy 18-iodo 20 ss-hydroxy-5 &alpha;-prégnane (V) 5 g de carbonate de calcium et 15 g de tétracétate de plomb sont mis en suspension dans 500 ml de cyclohexane. Après ébullition à reflux durant 15 minutes, la solution est refroidie et l'on ajoute 5 g de 3,3 éthylènedioxy 20 ss-hydroxy (5 a) prégnane dissous préalablement dans 100 ml de cyclohexane puis 1,8 g d'iode. Le mélange est chauffé à l'ébullition à reflux durant 45 minutes par irradiation avec une lampe ordinaire 1000 Watts. On.refroidit dans un bain d'eau et de glace et filtre. Le précipité retenu est lavé abondamment par du cyclohexane. La totalité du cyclohexane est lavée par une solution de thiosulfate de sodium à 10 %, par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite sans dépasser la température de 60 C. On obtient une huile jaune qui cristallise dans l'acétone pour donner 3,2 g de dérivé (V). Fus. : 148-150 C Spectre I.R. : (ICBr, cm-1) : 1120, 1040 Spectre R.M.N. : s(CH3)19 à 0,85 ; d(CH3)21 à 1,20 ; (CH2)18 AB à 3,15 et 3,40 (J=8) s(éthylène cétal) à 4 ppm. Spectre de masse M+ = 488 (calculé pour C23H37O3I = 488,45) Analyse : % C % H Calculé 56,55 7,63 Trouvé 56,53 7,68 EXEMPLE 3 (20 R), 3,3-éthylènedioxy 18,20-oxydo (5 a) prégnane (VI) 5 g de dérivé (V) en solution dans 150 ml de diméthyl- formamide sont chauffés à 90 - 1000 durant 2 heures. Après refroidissement et dilution par de l'eau, la phase aqueuse est extraite par le chlorure de méthylène et la phase organique est ensuite lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est cristallisé dans l'acétone pour donner 2,3 g de dérivé (VI). Fus. : 149-151 C Spectre I.R. : (KBr, cm-1) : 1120, 1080, 1040 Spectre R.M.N. : s(CH3)19 à 0,70 ; d(CH3)21 à 1,25 ; (CH2)18 AB à 3,50 et 3,80 (J=10) ; s(éthylène cétal) à 4 ppm. Spectre de masse : M+ 360 (calculé pour C23H3603 = 360,54) Analyse : % C % H Calculé 76,62 10,06 Trouvé 76,59 10,13 EXEIsíPLE 4 (20 R) 3-oxo 18,20-oxydo (5 &alpha;) prégnane (VII) 4,8 g de dérivé (VI) en solution dans 200 ml de inetha- nol contenant 4 ml d'eau sulfurique à 5 % sont chauffés à reflux pendant 30 minutes. Après concentration de la solution, et dilution par de l'eau, la phase aqueuse est alcalinisée par l'ammo- niaque et extraite par le chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu donne par cristallisation dans le mélange benzène-chlorure de méthylène 3,9 g de dérivé (VII). Fus. : 153-1540C Analyse : calculée pour C21H32O2 % C % H Calculé 79,70 10,19 Trouvé 79,72 10,15 EXEMPLE 5 (20 R) 3-oximino 18,20-oxydo (5 &alpha;) prégnane (VIII) On traite à l'ébullition à reflux dans 150 ml de méthanol, 2,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 3 g d'acé- tate de sodium anhydre. Le précipité de chlorure de sodium est filtré après refroidissement. A cette solution, on ajoute 2,34 g de dérivé (VII) et porte l'ébullition à reflux pendant 2 heures. On concentre à 50 ml, ajoute de l'eau. Le précipité est séparé par filtration, lavé, séché et recristallisé dans le méthanol. Fus. : 205 C Spectre R.M.N. : s(CH3)19 à 0,90 ; d(CH3)21 à 1,25 ; (CH2)18 AB à 3,40 et 3,70 ppm (J=8) Spectre de masse M' = 331 (calculé pour C21H33O2N = 331) Analyse : % C % H % N Calculé 76,09 l0,03 4,23 Trouvé 76,12 10,12 4,21 EXEMPLE 6 (20 R) 3 ss amino 18,20-oxydo (5 &alpha;) prégnane (IX) 4,3 g de l'oxime (VIII) sont dissous dans 150 ml d'alcool éthylique absolu. On fait bouillir à reflux et ajoute peu à peu en une heure, 10 g de sodium. Après refroidissement, on dilue avec de l'eau et ertrait au chlorure de méthylène. Cette solution est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec sous vide.On obtient un résidu C:ui recristal- lis dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène donne 4 g de dérivé aminé (IX). Fus. : 88-90 C Spectre R.M.N. : s(CH3)19 à 0,90 ; d(CH3)21 à 1,35 s(NH2) à 2,10 ; (CH2)18 AB à 3,50 et 3,80 ppm (J=8) Spectre de masse : M+ à 317 (calculé pour C21H35ON = 317) Analyse : % C % H % N Calculé 79,44 11,11 4,41 Trouvé 79,34 11,18 4,57 EXEMPLE 7 (20 R) 3ss-N-diméthylamino 18,20-oxydo (5 &alpha;) prégnane (X) 4 g de dérivé aminé (IX) sont méthylés par chauffage pendant 6 heures avec 100 ml de formol à 30 % et 150 mi d'acide formique. La solution réactionnelle est noyée dans 250 ml d'eau, alcalinisée par la soude et extraite au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu recristallisé dans un mélange méthanol-chlorure de méthylène donne 4,1 g de dérivé (X). Fus. : 119-120 C Analyse : Calculée pour C23H39NO % C % H % N Calculé 79,94 11,38 4,05 Trouvé 79,88 11,37 4,11 EXEMPLE 8 (20 S) 3 ss-N-diméthylamino 18,20-diacétoxy (5 &alpha;) prégnane (XI) A 6,8 g de dérivé (X) en solution dans 100 ml dXanhy- dride acétique, on ajoute 5 mi, d'éthérate de trifluorure de bore fraichement distillé ; après 1 heure de contact à la température du laboratoire, on jette sur de la glace et alcalinise par de la soude caustique. L'extraction par le chlorure de méthylène fournit quantitativement le dérivé (XI). Fus. : 95 C Analyse calculée pour C27H45NO4 = 447,66 % C % H % N Calculé 72,44 10,13 3,12 Trouvé 72,39 10,17 3,10 EXEMPLE 9 (20 S) 3ss-N-diméthylamino 18,20-dihydroxy (5&alpha;) prégnane (XII) S g de dérivé (XI) sont chauffés à reflux pendant 1 h.30 dans 100 ml d'une solution de potasse méthanolique N. Le mélange réactionnel est alors concentré- sous vide au demi et dilué par de l'eau. Le précipité filtré et séché donne 3,8 g de dérivé (XII). Fus. : 2170C (&alpha;)D = + 420 (CHCl3, c = 0,25) Analyse : calculée pour C23H41NO2 % C % H % N Calculé 75,98 11,37 3,85 Trouvé 75,94 11,40 3,89 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du (20 S) z -N-diméthy1amino 18,20-diacétoxy (5&alpha;) prégnane, caractérisé en ce que dans un premier stade la funtumine (I) est traitée par réduction catalytique presque quantitativement pour donner l'isofuntumidine (11) ou 3- -amino 20 p-hydroxy (5&alpha;) prégnane, dans un deuxième stade l'isofuntumidine (II) est soumise à la désamination oxydative de Ruschig et donne le 3-oxo 20 ss-hydroxy (5&alpha;;) prégnane (III), dans un troisième stade la cétonc (III) est bloquée sous forme de dioxolanne pour donner le 3,3-éthylènedioxy 20 ss-hydroxy (5&alpha;) prégnane (IV), dans un quatrième stade le dérivé dioxolanne (IV) est transformé par la méthode de l'halogénation à l'hypoiodite de Wettstein simplifiée et améliorée en 3,3-éthylènedioxy 18-iodo 20 ss-hydroxy (5&alpha;) prégnane (V), dans un sixième stade le dérivé (VI) est hydrolysé en milieu acide pour donner le (20 R) 3-oxo 18,20-oxydo (5&alpha;) prégnane (VII), dans un septième stade le dérivé (VII) est transformé en (20 R) 3-oximino 18,20-oxydo (5&alpha;;) ) pré- gnane (VIII) par exemple par le chlorhydrate d'hydroxylamine, dans un huitième stade l'oxime (VIII) est réduite en (20 R) 3 ss-amino 18,20-oxydo (5&alpha;) prégnane (IX), dans un neuvième stade le dérivé aminé (IX) est diméthylé par la méthode d'Eschweiller-Clark en (20 R) 3 ss-N-diméthylamino 18,20-oxydo (5&alpha;) prégnane (X), et dans un dixième stade, le dérivé (X) est transformé en (20 S) 3 ss-N- diméthylamino 18,20-diacétoxy (5 &alpha;) prégnane (XI) par la méthode de Jeger. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le dérivé (XI) est hydrolysé en le diol correspondant (XII). 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le troisième stade le dérivé (III) dissous dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le xylène est traité par l'éthylène glycol en présence d1acide paratoluène -sulfonique à reflux, avec entraînement azéotropique de l'eau. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le quatrième stade le dérivé (IV) est soumis à la méthode d'halogénation à l1hypoiodite de Wettstein par addition à une suspension refroidie de carbonate de calcium et de tétracétate de plomb dans du cyclohexane préalablement chauffé à reflux du dérivé (IV) dissous dans du cyclohexane et de l'iode, le mélange étant alors' chauffé à ébullition à reflux durant 45 minutes par irradiation pour donner le 3,3-éthylènedioxy-18-iodo 20 3-hydroxo (5 i ) prégnane (V). 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le cinquième stade, le dérivé iodé (V) est chauffé à reflux dans la diméthylformamide pour donner le dérivé (VI). 6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le sixième stade le dérivé (VI) est chauffé à reflux pendant 30 minutes dans le méthanol en présence d'eau sulfurique à 4 % pour donner le dérivé (VII). 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le septième stade le dérivé (VII) est chauffé à reflux dans le méthanol en présence de chlorhydrate d'hydroxylamine et d'acétate de sodium pour donner ltoxime (VIII). 8. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le huitième stade l'oxime (VIII) est réduite par le sodium dans l'éthanol pour donner l'amine (IX). 9. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le neuvième stade le dérivé aminé (IX) est méthylé suivant la méthode d'Eschweiller-Clark, par chauffage à reflux dans un mélange formol-acide formique. 10. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le dixième stade le dérivé (X) est, suivant la méthode de Jeger qui permet l'ouverture des dérivés oxydo-18,20 R avec inversion de configuration, traité par l'anhydride acétique en présence d'éthérate de trifluorure de bore pour donner le dérivé (xi). il. Dérivés stéroldiques nouveaux servant comme produits intermédiaires dans la préparation du (20 S) 3 p-N-diméthyl- amino 18,20 diacétoxy (5&alpha;) prégnane 1) le 3,3 éthylènedioxy-20 ss hydroxy 5&alpha;prégnane (1V) 2) le 3,3 éthylènedioxy 18-iodo 20 ss hydroxy (5o() prégnane (V) 3) le 3,3 éthylbnedioxy 18,20 oxydo (50() prégnane (VI) 4) le (20 R) 3-oximino 18,20 oxydo (5&alpha;) prégnane (VIII) 5) le (20 R) 3-p amino 18,20 oxydo (5 &alpha;) prégnane (IX)