FR 2285869 A1 19760423 FR 7432893 A 19740930 La présente invention est relative à de nouveaux acides iminodiacétiques N-substitués, au procédé de préparation de ces composés et aux applications de ceux-ci en tant qu'agents chélatants ou thérapeutiques. L'on connaît des agents chélatants ou séquestrants d'ions métalliques, et en particulier de l'ion calcium, qui sont largement utilisés pour éliminer les ions métalliques, calcium notamment, indésirables présents dans des phases liquides. En effet le problème de l'"adoucissement" des eaux, notamment à l'usage industriel (chaudières à vapeur, par exemple), requiert une utilisation de plus en plus généralisée de séquestrants du calcium. De plus l'industrie nucléaire, l'industrie des détersifs, la métallurgie, la biochimie sous toutes ses formes, sont grandes consommatrices d'agents chélatants. Les agents de chélation du calcium les plus fréquemment utilisés,notamment dans l'industrie des détersifs, sont des acides polyphosphoriques. Malheureusement ces produits, qui présentent l'avantage d'être peu croûteux, constituent de véritables engrais dont la présence dans les eaux résiduelles tant domestiques qu'industrielles, favorise un développement excessif de certaines algues, qui modifie l'équilibre naturel, et sont nuisibles à la flore et à la faune des rivières, des lacs et même des mers, lorsque ces eaux résiduelles y sont déversées. Ces inconvénients ont amené des chercheurs à proposer des chélatants organiques, et notamment des agents chélatants polycarboxyliques (SCHWARZENBACR et Collab.in Helv.Chim.Acta 1945, 28,p.828 et 1949,32,p.1.175), qui ont suscité un grand intérêt en raison de la formation de chélates solubles en milieu aqueux. Ces produits sont obtenus par substitution des hydrogènes de l'ammoniac ou de l'éthylènediamine par des groupes CH2-COOH, la substitution des trois hydrogènes de l'ammoniac par trois groupements acétiques conduit à un très bon chélatant : l'acide nitrilotriacétique - ou tricarboxyméthylamine - (cf.les travaux de HEINZ dans Annales 1869, 149, p.88 ; DUBSKY et Collab. dans BERICHTE 1916, 49, p.1.041 ; MARTELL et Collab.dans J.ORG.CHEM.1950,15, p.46). Malheureusement il vient d'être vérifié que ce chélatant puissant, dont le très bon pouvoir chélatant a été très rapidement exploité dans diverses industries (textiles, pétrole, détergents, alimentation, pharmacie, etc...), est très toxique et aurait même des effets génétiques fâcheux (cf. C.BARRY, "l'Encerclement", Ed.du Seuil, 1972, p. 184 et "L'Education" zPlanete Malade, 27 Septembre 1973,p.25). Il s'ensuit que certains projets d'exploitation du pouvoir chélatant de l'acide nitrilotriacétique ont dû être abandonnés. La recherche de chélatants non toxiques a conduit tout d'abord à l'acide iminodiacétique - obtenu par la substitution de deux hydrogènes seulement de l'ammoniac, par deux groupements acétiques - qui, s'il n'est pas toxique, présente un pouvoir chélatant sensiblement inférieur à celui du triacide, puis à des acides alkyliminodiacétiques (obtenus par fixation de deux groupements acétiques sur l'azote d'une amine primaire), dont le pouvoir chélatant est, lui aussi, nettement inférieur à celui du triacide. La présente invention s'est, en conséquence, donné pour but de pourvoir à de nouveaux acides iminodiacétiques N-substitués non toxiques, qui possèdent des propriétés chélatantes supérieures à celles des agents chélatants polycarboxyliques non toxiques antérieurement connus, et au moins comparables à celles de l'acide nitrilotriacétique, lesdits acides iminodiacétiques N-substitués pouvant être préparés par un procédé simple et économique, avec d'excellents rendements. La présente invention a pour objet de nouveaux acides iminodiacétiques N-substitués, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un radical hydroxyalkyle (autre qu'hydroxyéthyle), un radical alcoxyalkyle , un radical dihydroxyalkyle dans lequel les radicaux hydroxy- ne sont pas portés par des carbones adjacents, ou encore un radical polyhydroxyalkyle. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux acides iminodiacétiques N-substitués qui répondent à la formule générale I ci-dessus, lequel procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir, au cours d'un premier stade une amine primaire qui répond à la formule générale II ci-après R - NH2 (II) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec un halogénacétate alcalin et en ce qu'au ---------------- cours d'un second stade, le sel dimétallique alcalin obtenu au cours du premier stade, est purifié en l'acide iminodiacétique N-substitué libre correspondant. Les deux stades du procédé qui fait l'objet de la présente invention se déroulent conformément aux réactions sui vantes O CH - COOMe 1) 2 iH2 - t - Me + RNH2 - N /2 CH2 - COOMe O CH2 - COÓMe CH2 - C? / 2 / \ O 2)- R - R - N7 H+ I - C (I) CH2 - COOMe H CH2 C OH ou X est un atome d'halogène et Me un métal alcalin tel que Na ou K. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, le second stade du procédé consiste à transformer le sel alcalin dimétallique obtenu au cours du premier stade, en le diacide libre correspondant, en faisant réagir sur ledit sel alcalin dimétallique un sel de baryum, l'acide libre étant obtenu paraction, sur le produit de cette réaction, d'un acide i donne lieu à un sel de baryum insoluble, conformément au schéma réactionnel (3) ci-après Selon un autre mode de réalisation particulierement avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la purification , au cours du second stade du procédé, du sel alcalin dimétallique en l'acide libre correspondant est réalisée en-présence de résines échangeuses d'ions. Selon encore un autre mode de réalisation particulierement avantageux de l'objet de l'invention, spécialement pour l'obtention d'acides -hydroxylés, la transformation, au cours du second stade du procédé, du sel dimétallique alcalin en l'acide libre correspondant s'opère par traitement du sel dimétallique alcalin par de l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate 'et traitement par de l'oxyde de plomb, du résidu obtenu par concentration d'une solution du chlorhydrate dans l'éthanol enfermant 5t d'éther, le sel de plomb du diacide aminéfl -hydroxylé obtenu étant décomposé pour donner lieu à l'acide libre. Selon un autre mode de réalisation du procédé objet de la présente invention, la transformation, au cours du second stade du procédé, du sel dimétallique alcalin en l'acide libre correspondant, est obtenue par traitement du sel alcalin par un sel de baryum, suivi d'un traitement par un sel de plomb. Conformément à la présente invention, l'acide aminé hydroxylé libre obtenu en mettant en oeuvre le procédé qui fait l'objet de l'invention est purifié par dissolution dans un solvant de purification approprié tel que l'éthanol contenant une faible quantité d'eau et d'éther, par exemple. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé qui fait l'objet de la présente invention, la condensation au cours du premier stade du procédé, de l'halogénacétate alcalin avec l'amine de formule II ci-dessus a lieu en présence d'une base organique dont le PKH est au voisinage de 7 et qui n'est pas alkylable dans les conditions opératoires du procédé. L'efficacité des nouveaux composés conformes à- la présente invention en tant qu'agents de chélation, s'explique par le fait que le radical R que comportent les composés de formule I conformes à l'invention, est fonctionnel et peut stabiliser le chélate de calcium soit par formation d'une véritable liaison avec l'ion Ca++, soit en stabilisant l'association de oet ion àdistance, par un effet électrostatique attracteur, selv le mode de chélation envisagé. Les titrages potentiométriques des nouveaux composés de formule I conformes à la présente invention (cf.le Tableau I cl dessous} montrent que l'on se trouve en présence d'àgents de chélation plus puissants que l'acide iminodiacétique, comparables, par leur puissance, à l'acide nitrilotriacétique, dont ils n'ont cependant pas la toxicité. Ces titrages potentiométriques ont visé à mesurer la constante de formation F des chélates, caractérisant la réaction réversible entre le métal M à chélater et le chélatant C Le pouvoir chélatant est d'autant plus élevé que log F est élevé. TABLEAU I Valeurs de la constante de formation F de chélates de composés de formule générale I Groupement - R Log F CHL COO 6,40 (acide nitrilotriacétique connu) -H 3,33 (acide iminodiacétique connu) - C(CH3)2 2 CH2OH 4,66 - CH2 - CH(OH) - CH3 4,93 - CH(CE2OH) - CH2 - CH3 5,49 CL OH f2 -C - H 4,96 CH2OH CL OH zCH2 H C - CH3 6,10 CH2OH CH OH -C - CH2 3 CH3 5,52 CH2OH il ressort de ce Tableau I que le pouvoir chélatant des nouveaux composés conformes à la présente invention est comparable à celui de l'acide nitrilotriacétique. Les nouveaux composés conformes à la présente invention constituent donc des agents chélatants de grande valeur, utilisables dans différents domaines industriels et notamment pour l'adoucissement des eaux, sans entraîner de pollution nuisible, ainsi que dans ltindustrie chimique, par exemple. Les nouveaux composés de formule générale I conformes à la présente invention constituent également des produits thérapeutiques de grande valeur, utilisables notamment comme agents dtélimination des calculs rénaux. Comme on le sait, la dissolution des calculs rénaux est réalisée actuellement soit directement, ctest-à-dire au moyen d'une sonde qui irrigue localement le rein à laide dtune solution dtagent solubilisant, soit indirectement, en administrant par voie générale des médicaments susceptibles de solubiliser ces calculs. Lton obtient ainsi des résultats satisfaisants pour certains calculs à base d'acide urique , de phosphate d'ammonium et de magnésium ou de L- cystéinel'on n'était cependant pas parvenu jusqu'a présent à trouver un médicament peu ou pas toxique, pouvant être administré par voie orale ou sanguine, capable de solubiliser les calculs rénaux à base d'oxalates de calcium monohydrate et dihydraté qui sont à la fois les plus abondants (57 % de l'ensemble des calculs rénaux) et extrêmement peu solubles aux pH habituels de l'urine (6,o à 6,5). il stest avéré que les nouveaux composés de formule I conformes à l'invention constituen des agents puissants de dissolution des calculs rénaux à baE- d'acide oxalique, administrables par voie orale et qui évitent aux malades les hospitalisations pénibles et coûteuses qu'entrain la durée relativement longue de l'irrigation locale au niveau du rein à laquelle on a recours pour solubiliser des calculs rénaux qui ne peuvent pas être éliminés d'une autre manière. Les excellentes propriétés de dissolution des calculs rénaux des nouveaux composés de formule I conformes à la présente în- tion, doivent être rapportées aux propriétés chélatantes de ces composés. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. La présente invention vise plus particulièrement les nouveaux composés décrits dans ce qui précède, ainsi que leurs procédés de préparation et les moyens propres à la mise en oeuvre de ces procédés et à l'obtention des composés susdits ; l'invention vise également les applications industrielles et thérapeutiques de ces produits et les opérations ou les traitements incluant lesdits produits. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui comprend des exemples de préparation des composés conformes à la présente invention. il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de objet de l'invention et ntont aucun caractère limitatif. EXEMPLES EXEMPLE 1. Préparation de l'acide hydroxy-3 propyljjiiinodiacétique. Llon introduit 189 g (2 moles) d'acide monochloracétique dissous dans 150 ml d'eau distillée dans un tricol de 2 1 muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un thermomètre plongeant. On verse ensuite une solution froide de 160 g (4 moles) de soude dans 500 ml d'eau distillée. Le tricol est plongé dans un bain refroidissant. On règle la vitesse d'addition de soude de manière à ne pas élever la température au-dessus de 300C. A la fin de l'addition de la soude on enlève le bain refroidissant et on ajoute 1 mole de propanolamine-l,3. On ajoute ensuite une solution de 257 g (1,05 mole) de chlorure de baryum dihydraté dans 500 ml d'eau distillée chaude et on agite énergiquement. On chauffe le mélange réactionnel pendant 48 heures à environ 700 C. On filtre au bout de ce temps et on lave le précipité avec quatre fois 200 ml dteau distillée à 900C. On sèche à l'étuve sous vide (à 800C) le sel de baryum obtenu (environ 246 g, soit 75,3 %). On procède ensuite à la décomposition du sel de baryum : 100 g de ce sel sont introduits dans un tricol de 500 ml muni dlun agitateur et d'un réfrigérant ascendant, puis on introduit 300 ml d'eau distillée et on porte ce mélange à l'ébullition pendant une heure. Au bout de ce temps on verse lentement (en ltespace de 90 minutes environ) 122 ml d'acide sulfurique 5 N. On filtre pour séparer la solution contenant le diacide aminé hydroxylé. Le résidu est à nouveau repris par une petite quantité diacide sulfurique que llon réunit au filtrat . On concentre sous vide jusqu' obtention d'un liquide sirupeux. On refroidit et on ajoute 400 ml de méthanol absolu. Acide hydroxy3 propylaminodiacétique précipite. On lave les cristaux par 100 ml d'éthanol absolu, puis on sèche. Le rendement de transformation est de ltordre de 60 %. EXEMPLE 2. Préparation de ltacide hydroxy-l 2-- butyliminodiacétique. On prépare le sel disodique à partir de l'amino-2 butanol-1 et du chloracétate de sodium, dans les conditions décrites à Exemple 1. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé pour évaporer I1 eau. Le résidu est traité par 500 ml dtéthanol anhydre pour éliminer le sel monosodique insoluble dans ce solvant. L'alcool est ensuite évaporé et le résidu traité par l'éther sec pour éliminer l t amine qui n?a pas réagi. La transformation en acide s'opère de la manière suivante 20 g du sel disodique sont dissous dans un litre d'eau distillée puis llon fait passer le produit sur une colonne contenant 1 kg de résine cationique sous forme hydrogène("Amberlite"l R 120 polystyrène sulfoné - résine vendue par ROHM et HAAS), puis sur une colonne contenant une résine anionique comportant des groupements fonctionnels ammonium quaternaires (par exemple résine DUOLITE A.102- D). On concentre le coeur dtéluat jusqu'à obtention d'un produit visqueux que llon cristallise plusieurs fois dans un mélange eau : méthanol 1/3. L'on obtient acide analytiquement pur. EXEMPLE 3. Préparation de placide méthoxy-3 propyliminodiacétique. Même mode dtélaboration qu'à exemple 1 mais à la place de propanolamine-1,3 on meten oeuvre la méthoxy-3 propylamine. EXEMPLE 4. Préparation de T'acide dihydroxy-l,3 Qéthy1-2 2-propyl iminodiacétique. On introduit dans un tricol muni d'un agitateur mécanique, dtune ampoule à bromeet dTun thermomètre plongeant, 94,5 g (1 mole) diacide monochloracétique dissous dans 75ml d'eau distillée. On refroidit dans 1 bain de glace puis l?on ajoute 40g (1 mole) de soude dans 125ml d'eau : la vitesse d'addition de la soude est réglée de manière que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 300C. Quand la totalité de la soude est ajoutée on enlève le bain refrigérant et on ajoute 52,56 g (0,5 mole) de méthyl-2 amine~ 2 propanediol-1,3 dans 500 ml d'eau. L'amine solide passe en solution après une heure dtagitation mécanique vigoureuse. La dicondensation est endothermique et lente ; son déroulement est suivi par chromatographie sur couche mince. Quand la condensation est terminée, on chasse l'eau par petites portions sous pression réduite, afin d'éliminer par filtration lamine solide nrayant pas réagi .Le précipité fini est imbibé 5 fois avec 200 ml méthanol anhydre qui solubilise l'amine dihydroxylée et le dihydroxy-1,3 méthyl-2 2-propyliminodiacétate de sodium. t1 amine est séparée du sel de sodium dihydroxylé, par extraction à l'éther anhydre. On obtient 79,2 g du sel de sodium avec un rendement de 60 %. On transforme ensuite le sel disodique en sel de baryum. Dans ce but, on dissout les 79,2 g obtenusdans 200 ml d'eau distillée dans un bicol de 1 litre muni un agitateur mécanique et d'un réfrigérant ascendant. Ce mélange est chauffé à 600C puis on verse une solution bouillante de 72,9 g (0,3 mole) de Bacul2 dihydraté. Une très légère précipitation se produit immédiatement et elle s'accentue par chauffage à 700C sous une forte agitation pendant 48 heures. Au bout de ce temps, on filtre et on lave. On obtient 57,8 g soit soit un rendement de 53 % - du sel de baryum pratiquement pur Ba N r8 13 N 6 Ba, 1/2 H20 : calculé : 37,56 % 3,83 r H NO6 Ba, H2 0 : calculé : trouvé : 37,53 % 3,73 % On décompose ensuite le sel de baryum en en introduisant 30 g dans un bicol de 250 ml muni de moyens d'agitation vigoureuse et d'un réfrigérant ascendant. On imbibe par 150 ml d'eau distillée et on porte le tout à l'ébullition pendant une heure. On verse ensuite en l'espace de deux heures, 33,6 ml d'acide sulfurique 5 N. Le sulfate de baryum précipité est séparé par filtration à 1000C, puis lavé à l'eau bouillante que l'on réunitau filtrat riche .On concentre sous vide jusqu'à ltobtention d'un sirop visqueux. On précipite ltacide par abaissement brusque de la température en milieu alcoolique. il résulte de la description qui précède que quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient de nouveaux composés qui présentent un grand intérêt pratique sur le plan industriel en raison de leurs propriétés chélatantes et sur le plan thérapeutique en raison de leurs propriétés drélimination des calculs rénaux, et en raison de leur absence de toxicité, les composés conformes à la présente invention pouvant être obtenus par des procédés économiquement intéress ant3 et avec d'excellents rendements industriels. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre,de réalisation et dtapplication qui viennent d'être décrits de fanon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l t esprit du technicien en la matière, sans s carter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux acides iminodiacétiques N-substitués, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un radical hydroxyalkyle (autre qu'hydroxyéthyle et hydroxy-3-propyle), un radical alcoxyalkyle, un radical dihydroxyalkyle dans lequel les hydroxyles sont portés par des carbones non-adjacents 2 - Procédé de préparation de nouveaux composés de formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir au cours d'un premier stade une amine primaire qui répond à la formule générale II ci-après R - NH2 (Il) dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec un halogéno-acétate alcalin et en ce qu'au cours d'un second stade, le sel dimétallique alcalin obtenu au cours du premier stade, est transformé en l'acide iminodiacétique libre. 3 - Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que la transformation, au cours du second stade du procédé, du sel alcalin dimétallique en l'acide libre correspondant, est réalisée en présence de résines échangeuses d'ions, de préférence après une première purification par l'intermédiaire d'un sel de baryum. 4 - Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que la transformation, au cours du second stade du procédé, du sel dimétallique alcalin en l'acide libre correspondant, s'opère par traitement du sel dimétallique alcalin par de l'acide chlorhydrique pour former le chlorhydrate, et traitement par de l'oxyde de plomb du résidu obtenu par concentration d'une solution du chlorhydrate dans l'éthanol renfermant 5% d'éther, le sel de plomb du diacide aminé hydroxylé étant décomposé pour donner lieu à l'acide libre. 5 - Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que la transformation, au cours du second stade du procédé, du sel dimétallique alcalin en l'acide libre correspondant, pur, passe successivement par l'intermédiaire du sel de baryum et du sel de plomb. 6 - Procédé selon la Revendication 2 et l'une quelconque des Revendications 3 à 5, caractérisé en ce que l'acide aminé hydroxylé libre obtenu en mettant en oeuvre le procédé qui fait l'objet de l'invention,est purifié par dissolution dans un solvant de purification approprié tel que l'méthanol contenant une faible quantité d'eau ou d'éther. 7 - Procédé selon la Revendication 2, caractérisé en ce que la condensation, au cours du premier stade du procédé, de l'halo- géno-acétate alcalin sur l'amine de formule II selon la Revendication 2, a lieu en présence d'une base organique dont le pkH est au voisinage de 7 et qui n'est pas alkylable dans les conditions opératoires du procédé. 8- Nouveaux agents chélatants caractérisés en ce qu'ils sont essentiellement constitués par les composés de formule générale I selon la Revendication 1. 9 - Nouveaux produits thérapeutiques, notamment pour le traitement des coliques néphrétiques, caractérisés en ce quril comprennent comme constituants actifs au moins un composé de formule générale I' ci-après dans laquelle R représente un radical hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, polyhydroxyou polyalcoxyalkyle.