FR 2269348 A1 19751128 FR 7415226 A 19740502 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Christian BERGER, Daniel FARGE, Georges GROS, Mayer Naoum MESSER et Claude MOUTONNIER, concerne de nouveaux dérivés de la céphalosporine de formule générale : leurs sels, leur préparation et les Compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (1), R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient t a' 4 atomes de carbone, n est un nombre entier égal à zéros 1 ou 2 R1 représente un atome d'hydrogère ou un radical acétoxy, (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5) thio et R2 re sente un radical carboxy, ou bien Rt représente le radical pyridino et Rt représente l'ion carboxylato. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un acide (imidazolyl-1)acétique de formule générale : dans laquelle R et n sont définis comme précédemment, ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure, l'anhydride ou un anhydride mixte, sur une céphalosporine de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment. Lorsque l'on utilise un acide de formule générale (II) et lorsque R2 représente un radical carboxy, il est préferable de protéger préalablement la fonction acide du produit de formule generale (III) par un groupement, tel que le radical t.butyle, qui est facilement éliminable. Généralement on effectue la condensation dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, à une temperature comprise entre Q et 400C, puis on élimine le groupement protecteur de la fonction acide, par exemple par coupure en milieu acide. Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (II) sous forme d'un halogénures de l'anhydride ou d'un anhydride mixte, la protection de la fonction acide du produit de formule generale (III) n'est pas nécessaire. Généralement, on effectue la condensation-dans un solvant organique tel que le chloroforme en présence d'un accepteur d'acide tel qutune base organique azotée comme la pyridine ou la triéthylamine ou dans un milieu hydroorganique an présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium. le produit de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 est le radical carboxy est l'acide amino-7 désacé toxy-3 cephalosporanique (ou 7-ADCA) qui peut entre obtenu soit à partir d'une pénicilline, par exemple selon le procédé qui fait l'objet du brevet belge 747.382, soit par désacétoxylation d'un produit de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un radical acétoxy et Rt est le radical carboxy, par exemple selon le procédé qui fait l'objet du brevet belge 779.034. Le produit de formule générale (III) dans laquelle Rt représente un radical acétoxy et R2 est le radical carboxy est l'acide amino-7 céphalosporanique (ou 7-ACA) qui peut entre obtenu, par exemple, selon le procédé qui fait l'objet du brevet belge 615.955 ou du brevet américain 3.239.394. les produits de formule générale (III) dans laquelle R1 reprd- sente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5) thio et R2 représente un radical carboxy ou bien Rt repré- sente un radical pyrididoet R2 represente ltion carboxylato peuvent entre obtenus par action de la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine, de la méthyl-1 thioxo-5 tétrazol-1,2,3,4 ine ou de la pyridine sur un produit de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un radical acétoxy et R2 représente le radical carboxy. Généralement la reaction Si effectua par chauffage en milieu aqueux alcalin à une température comprise entre 40 et 80 C et éventuellement, plus particulièrement lorsque R1 représente un radical pyridinio, en présence d'un activateur tel qu'un iodure ou un sulfocyanure alcalin,- L'acide (imidazolyl-1) acétique de formule générale (II) peut entre obtenu par saponification de l'aster néthylique ou éthylique correspondant qui peut lui-même être obtenu par action de l'&alpha;-bromo- ou de l'&alpha;-chloro-acétate de méthyle ou dtéthyle sur un dérivé de l'imidazole de formule générale t dans laquelle R et n sont définis corme précédemment. Le dérivé de l'imidazole de formule générale (IV) dans laquelle n est égal à zéro peut être obtenu selon le procédé décrit par W. Marckwald, Chem. Ber., 25, 2360 (1892). Le drivé de l'imidazole de formule générale (IV) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 peut être obtenu selon le procédé qui est décrit dans le brevet américain 3.499.001. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par action d'un dérivé de l'imidazole de formule générale (IV) sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome. Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou un me lange de ces solvants à une tempe rature comprise entre 20 et 600C. Lorsque dans la formule générale (V), R2 représente un radical carboxy, il est préférable de protéger préalablement la fonction acide du produit de formule générale (V) par un groupement tel que le radical t.butyle qui est facilement eliainable par exemple par coupure en milieu acide. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'un halogénure acide de formule générale X-CH2-CO-Y (VI) dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, sur une céphalosporine de formule générale (III) dans les conditions qui sont décrites en particulier dans l'article de L.B. Crast Jr. et coll., J. Med. Chem., 16, 1413 (1973). Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-l tétrazol-1,2,3,4 yl-5) thio et R2 représente un radical carboxy ou bien R1 représente un radical pyridinio et R2 représente l'ion carboxylato peuvent Qtre également obtenus par action de la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1,3,4 ine, de la méthyl-1 thioxo-5 tétrazol-1,2,3,4 ine ou de la pyridine sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical acetoxy et R2 représente un radical carboxy. La réaction s'effectue dans les conditions indiquées précédemment pour la préparation des produits de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1E3,4 yl-2) thio ou (méthyl-l tétrazol-1,2,3,4 yl-5) thio et R2 représente un radical carboxy ou bien R1 représente un radical pyridinio et Rt représente li ion carboxylato. Las nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la chromatographie ou la cristallisation. les produits de formule générale (I) dans laquelle R2 représente le radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi Ces sels peuvent entre obtenus par action d'une base alcaline ou alcalinoterreuse, de l'ammoniaque ou d'une amine sur un produit de formule géné- rale (I) dans un solvant approprie tel qu'un alcool, un éther, une cétone ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et il est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux dérivés de la céphalosporine de formule générale (I) presentent des propriétés antibactériannes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gran-positifs et Gram-négatifs. In vitro, les produits se sont montres actifs à des concentrations comprises entre 0,1 et 50 pg/cn3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la penicilline G (Stap#ylococcus aureus 209 P, Staphylococcus aureus Smith) ou résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9) ou sur Escherichia coli Souche Monod. In vivo,- les produits se sont montras actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par jour par voie orale ou sous-cutanée, à Stapbylococcus aureus NE 9 (résistante à la peni- cilline G) à des doses comprises entre 100 et 300 mg/kg par voie sous-cutanée ou à Escherichia coli, à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg par jour par voie sous-cutanée ou comprises entre 100 et 500 mg/kg par jour par voie orale. Las exemples suivantes, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 On dissout 10,3 g d'acide (méthylthio-2 inidazolyl-l) acétique dans 360 cm3 de diméthylformamide en chauffant à $0 C. Après refroidissement on ajoute 21,4 g d'acétoxyméthyl-3 amino-7 tert-butoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 et 13,5 g de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse en contact pendant 18 heures sous agitation à une temperature voisine de 200C puis on sépare le solide par filtration. On reprend le filtrat par 2,5 litres d'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse saturee de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On extrait ensuite par 400 cm3 d'scide chlorhydrique N, on lave la phase aqueuse acide avec de l'éther éthylique puis amène à pH 8 par addition d'une solution de soude 4 N.L'huile qui relargue est extraite par 500 cm3 de chlorure de methylène. On lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche sur sulfate de sodium, les traite au noir décolorant et les concentre à sec sous pression réduite (20 om de mercure). On obtient 30,2 g d'un residu huileux jaune orangé que l'on purifie par cristallisation dans un me lange de 32 on3 de méthanol et 210 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 12,3 g d'acétoxyméthyl-3 tert-butoxycarbonyl-2 [(méthylthio-2 imidazolyl-1) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 fondant à 170 C. On dissout 12,3 g d'acétoxyméthyl-3 tert-butoxycarbonyl-2 [(méthylthio-2 imidazolyl-1) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 dans 100 cm3 d'acide trifluoroacétique. On laisse en contact pendant 2 heures en maintenant la température au voisinage de 4 C. On concentre ensuite à sec sous pression reduite (1 mm de mercure) à 400C. Par deux fois on ajoute 40 cm3 de benzène et concentre de nouveau à sec sous pression réduite. On reprend le residu sous agitation par 100 cm3 dtoxyde d'isopropyle : un produit se solidifie. On sépare le solide par filtration et on le lave avec 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle.Après purification par recristallisation dans un mélange de 30 cm3 d'acétonitrile et de 25 cm3 dtoxyde d'isopropyle, on obtient 9,04 g d'acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(méthylthio-2 imidazolyl-1) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0.] octène-2 fondant à 245-2470C. [&alpha;]D20= + 76,5 # 1,5 (c = 1, diméthylformamide). L'acide (methylthio-2 imidazolyl-l) acetique peut être prepare de la manière suivante On chauffe à reflux pendant 1 heure 14,5 g de (methylthio-2 imidazolyl-1) acetate d'éthyle dans 30 cmss dtacide sulfurique 4 N. On preci- pite ensuite les ions Sulfates par addition dtune solution aqueuse de baryte. On sépare le sulfate de baryum par filtration ; on traite le filtrat au noir décolorant puis on le concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Par deux fois on reprend le résidu dans 80 cm3 de benzene et on concentre de nouveau à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). Après purification par recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide, on obtient 7,5 g dtacide (méthylthio-2 imidazolyl-1) acétique fondant à 176oC. Le [méthylthio-2 imidazolyl-1) acétate dléthyle peut être prépare de la manière suivante t A une solution de 10 g de méthylthio-2 imidazole dans 100 cm3 de diméthylfornamide, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 4,22 g dthydrure de sodium (en suspension à 50 % dans l'huile minérale). On ajoute ensuite 10,8 g de chloracétate dtéthyle. On laisse réagir pendant 20 heures sous agitation à une température voisine de 200C puis on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu par 1,8 litre d'eau puis on extrait par 560 cm3 de chlorure de méthylène. On lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche sur sulfate de sodium les traite au noir décolorant et les concentre à sec sous pression réduite (2n mm de mercure).On obtient ainsi 14,5 g de (méthylthio-2 imidazolyl-1) acétate d'éthyle sous forme d'huile. Le méthylthio-2 imidazole peut être préparé selon W. MARCKWALD, Chem. Ber., 25, 2360 (1892 > . L'acétoxyméthyl-3 anino-7 tert-butoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 peut être préparé selon R.J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9, 444 (1966). Exemple 2 On ajoute en 1 heure une solution de 6,9 g d'acétoxyméthyl-3 bromacétamido-7 tert-butoxycarbony 1-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 dans 60 cm3 de chlorure de méthylène à 5,74 g de méthylthio-2 imidazole en solution dans 90 cm3 de diméthylformamide. Après la fin de l'addition on chauffe à 450C pendant 1 heure. On verse le me lange réactionnel dans 400 cm3 d'eau. On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse avec 200 cm3 de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques reunis à lteau, on sèche sur sulfate de sodium puis concentre à sec sous pression reduite (1 mn de mercure). On obtient 12 g d'un résidu que l'on chromatographie sur 100 g de silice contenus dans une colonne de 3cm de diamètre. On élue avec 800 cm3 dtun mélange acétate d'éthyle-méthanol (9-1 en volumes) et concentre les éluats à sec sous pression réduite (20 mn de mercure). On recristallise le résidu dans un me lange oxyde d'isopropyle-méthanol (4-1 en volumes). On obtient ainsi 3,35 g d'acétoxyméthyl-3 tert-butoxycarbonyl-2 [(méthylthio-2 imidazolyl-1) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 fondant à 1700C. En traitant le produit obtenu par 1' acide trifluoroacétique dans les conditions decrites dans exemple 1, on obtient l'acétoxyméthyl-3 carboxy-2 (m6thylthio-2 imidazolyl-1) acétamido-7 oxo-8 thia.5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 fondant à 245-247 C. L'acétoxyméthyl-3 bromacétamido-7 tert-butoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante: On ajoute une solution de 12,6 g dc chlorure de bromacétyle dans 30 cm3 de chloroforme à une solution de 26,2 g d'acétoxyméthyl-3 amino-7 tert-butoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène 2 et 8,08 g de triéthylamine dans 125 cm3 de chloroforme. On maintient la température à 3 OC pendant 1 heure et demie puis on laisse revenir à 20 C. On concentre ensuite à sec sous pression réduite (20 an de mercure). On verse le mélange réactionnel dans 120 cm3 d'eau. On décante la phase organique et on la lave avec une solution aqueuse sature de bicarbonate de sodium puis à l'eau. On sèche sur sulfate de sodium, traite au noir décolorant et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On cristallise le résidu dans 40 cm3 de benzène. On obtient ainsi 18,7 g d'acétoxyméthyl-3 bromacétamido-7 tertbutoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 fondant à 175 C. Exemple 3 A une solution de 3,53 g d'acide (mésyl-2 imidazolyl-l) acé- tique dans 30 cm3 de dimethylformanide on ajoute 5,65 g d'acétoxyméthyl-3 amino-7 tert-butoxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-í bicyclo [4.2.0] octène-2 et 3,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. On laisse en contact pendant 3 jours à une température voisine de 200C puis on sépare le solide par filtration. On reprend le filtrat par 150 cm3 d'acétate d'éthyle et le lave successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, à l'acide chlorhydrique 0,5 N puis à l'eau. Las extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium, puis traités au noir décolorant. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mn de mercure), le résidu cristallin. est lavé avec 70 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 7,4 g d'acétoxy- méthyl-3 tert-butoxycarbonyl-2 [(mésyl-2 imidazolyl-1) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo (4.2.0] octène-2 fondant à 164 C. On dissout 6 g d'acétoxyméthyl-3 tert-butoxycarbonyl-2 [(mésyl-2 imidazolyl-1) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 dans 60 cm3 d'acide trifluoroacétique. On laisse en contact pendant 3 heures en maintenant la température au voisinage de 40C. On concentre ensuite à sec sous pression réduite (1 arn de mercure) à 4000. Le résidu est recristallisé dans 15 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 4 g d'acétoxyméthyl-3 carboxy-2[(mésyl-2 imidazolyl-1) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo (4.2.0) octène-2 fondant à 223 C. 20 = + 78,9 + 1,50 (c = 1, dimethylformamide). L'acide (mésyl-2 imidazolyl-13 acétique peut être préparé de la manière suivante On chauffe à reflux pendant 1 heure et demie 21,4 g de (mésyl-2 imidazolyl-1) acétate d'ethyle dans 50 cm3 diacide sulfurique 4 N.Par refroidissement, un produit cristallise. On complète la cristallisation en maintenant 5 heures dans un bain glace-eau. Après filtration, on obtient 13,7 g de cristaux fondant à 216-217 C. Après recristallisation dans 110 cm3 d'eau, on obtient 12,7 g dtacide (mésyl-2 imidazolyl-l) acetique fondant à 218-21900. Le (mésyl-2 imidazolyl-l) acetate d'éthyle peut Qtre préparé de la manière suivante A une solution de 15,3 g de mésyl-2 imidazole dans 130 cm3 de diméthylformamide, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 5,04 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale). On ajoute ensuite 12,9 g de chloracétate d'éthyle. On laisse réagir pendant 20 heures sous agitation à une température voisine de 20 C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 4 litres d'eau, puis on extrait avec 1 litre de chlorure de methylène. On lave les extraits chlorométhyléniques à l'eau, les sèche sur sulfate de sodium les traite au noir décolorant puis les concentre à sec sous pression reduite (0,5 mm de mercure). On obtient ainsi 21,4 g de (mésyl-2 imidazolyl-1) acetate d'éthyle sous forme d'huile. Le mésyl-2 imidazole peut être préparé selon le brevet américain 3.499.001. Exemple 4 On dissout 6,4 g d'acétoxyméthyl-3 carboxy-2 [(méthylthio-2 imidazolyl-1) acétamido ]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 dans 70 cm3 d'eau distillée et 1,26 g de bicarbonate de sodium. On ajoute une solution de 2,38 g de méthyl-2 thioxo-5 thiadiazol-1,3,4 ine dans 150 cm3 d'eau distillée et 1151 g de bicarbonate de sodium. On chauffe le mélange obtenu à 60 C pendant 6 heures, puis on laisse 10 heures à température voisine de 20 C. Un produit précipite. Par filtration on sépare 1,7 g d'un produit fondant vers 220 C. On amende le pH du filtrat à 8 par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis on lave la phase aqueuse avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit ensuite à 40C et on acidifie jus qu > à pH 4,4 par addition d'acide chlorhydrique N.Un produit cristallise. Par filtration on sépare 2,17 g d'un produit fondant à 220 C. On réunit les deux lots de cristaux, puis on ajoute 160 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium préalablement refroidie à 4 C. On amène le pH à 5,4 par addition d'une solution aqueuse concentrée diacide citrique. Un produit precipite ; on laisse la precipitation se développer pendant 30 minutes à 400. On separe les cristaux par filtration. On obtient ainsi 3,13 g de carboxy-2([méthylthio-2 imidazolyl-1) acétamido]-7 [(méthyl-5 thiadiazol -1,3,4 yl-2) thiométhyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 fondant à 220 C. [&alpha;]D20 = -14,8 # 0,7 (c = 1 , bicarbonate de sodium). La méthyl-2 thioxo-5 thiadiazol-1,3,4 ine peut être préparée selon le brevet américain 3.073.731. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables, Ces compositions peuvent être utilises par voie orale, parentérale ou rectale. Conne compositions solides pour administration orale peuvent titre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stearate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhiculez on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycols les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'e'thyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjwants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à ltaide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de liteau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. les compositions pour administration rectale sont des suppositoises qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les compositions selon ltinvention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. D'une fanon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée enibnction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autras facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1 à 12 g par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare une solution injectable ayant la composition suivante - acétoxyméthyl-3 carboxy-2 (méthylthio-2 imidazolyl-1) acétamido ]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 ... 250 mg - chlorure de sodium ... 1,6 mg - soluté injectable ... 2 cm3 RE V E N D I C AT IO N S 1 - Un nouveau dérivé de la céphalosporine caractérisé en ce qutil répond à la formule générale : dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, n est un nombre entier égal à zéro, 1 ou R1 représente un atome dthydrogène ou un radical acétoxy, (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio ou (méthyl-l tétrazol-1s2s3,4 yl-5)thio et R2 représente un radical carboxy, ou bien R1 représente le radical pyridinio et R2 représente l'ion carboxylato ainsi que ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide (imidazolyl-1) acétique de formule générale dans laquelle R et n sont définis comme dans la revendication 1, ou un dérivé de cet acide, sur une céphalosporine de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'inidazole de formule générale: dans laquelle R et n sont défiais comme dans la revendication 1, sur une céphalosporine de formule générale: dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication t et X représente un atome d'halogène, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée. 4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 9 pour lequel Rt représente un radical (méthyl-5 thiadiazol-1,3,4 yl-2) thio, (mêthyl-1 tétrazol-1,2,3,4 yl-5) thio et R2 représente un radical carboxy ou bien R1 représente le radical pyridinlo et R2 représente l'ion carboxylato, caractérisé en ce que l'on fait réagir la méthyl-5 thioxo-2 thiadiazol-1 ,3 ,4 ine, la méthyl-l thioxo-5 tétrazol-1,2,3,4 ine ou la pyridine sur un produit selon la revendication i pour lequel R1 représente un radical acétoxy et R2 représente le radical carboxy, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en un sel d' addition avec une base azotée. 5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.