FR 2269508 A1 19751128 FR 7414975 A 19740430 la présente invention concerne un procédé de préparation de composés organiques présentant une fonction carboxylate halogénée en alpha de formule : I1 est connu (H.E, FRENCH, R. ADAMS - J. Âm. Chem. Soc., 43, 651 (1921) ; l.H. ULICH, R. ADAMS - J. Am,Chem. Soc., 43, 660 (1921) que l'on obtient les esters -halogénés de formule ci-dessus par l'action d'un aldéhyde sur un halogénure d'acide en présence d'halogénure de métal du groupe II B de la classification périodique des éléments. les produits faisant l'objet de cette invention sont des intermédiaires précieux en synthèse organique, notamment dans l'industrie pharmaceutique. Par leur atome d'halogène ils réagissent sur les amines primaires et secondaires pour donner des amines secondaires ou tertiaires, sur les alcoolates alcalins pour donner des éther-oxydes-esters, et sur les sels alcalins organiques pour former des esters mixtes. Contrairement aux procédés décrits dans la littérature qui utilisent toujours des chlorures d'acides, dans la présente invention les matières de départ sont les acides carboxyliques et un aldéhyde. Ce procédé est caractérisé parce qu'on fait réagir un acide de formule : R-COOH sur un aldéhyde de formule : R1-CHO en présence d'un excès d'halogénure de thionyle SOX2, la réaction étant catalysée par un halogénure métallique du groupe II 3,tel qu'un halogénure de zinc. Une des caractéristiques de la présente invention est la mise en solution homogène du catalyseur. Les radicaux R et R1 qui peuvent être égaux ou différents représentent l'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié d'1 à 10 atomes de carbone, unradical alcényle ai alcoyle linéaire ou ramifié de 2 à 10 atomes de carbone, un radical cy cloalcoyle, aryle, tel que phényle et naphtyle, aralcoyle, ou hétérocyclique, tel que thiényle, furyle, pyridyle ou quinolyle. le plus souvent les radicaux alcoyle comportent un nombre d'atomes de carbone inférieur à 6. Les radicaux R et R1 peuvent porter des fonctions compatibles avec le milieu réactionnel, tel un halogène, un alco zycarbonyle, une cétone, un amide tertiaire, un aldéhyde, un nitrile, une fonction nitroso, une fonction nitro, une sulfone, un thioéther, un trifluorométhyle, etc. le milieu réactionnel est constitué par un excès d'halogénure de thionyle dans lequel on dissout le catalyseur (par exemple : ZnC12) de la façon suivante Une solution aqueuse concentrée du catalyseur est ajoutée lentement, à la température ambiante, à l'halogénure de thionyle donnant ainsi lieu à la formation d'une solution homogène du catalyseur dans cet halogénure. La différence essentielle entre ce procédé et les procédés utilisés jusqu'ici réside dans le fait qu'on obtient une solution homogène du catalyseur dans le milieu réactionnel, contrairement aux suspensions du catalyseur qui sont utilisées dans les procédés décrits dans la littérature. Dans la pratique, on commence par préparer la solution homogène du catalyseur dans l'halogénure de thionyle comme indiqué ci-dessus, c'est-à-dire en y ajoutant lentement une solution aqueuse du catalyseur. Dans cette solution on verse lentement un mélange de l'acide et de l'aldéhyde. Ce mélange peut-8tre une suspension dans le cas où l'un des deux réactifs est insoluble dans l'autre, par exemple lorsque l'aldéhyde utilisé est la paraformaldéhyde. Dans le cas ou l'acide et/ou l'aldéhyde seraient un ou des solides, on ajoute un solvant inerte pour obtenir soit une solution, soit une suspension fine. Le choix du solvant dépendra des caractéristiques physiques du produit final désiré et, principalement les points d'ébullition du solvant et du carboxylate d'-halogéno alcoyle seront aussi différents que possible afin d'éviter des difficultés de séparation par distillation. Le solvant sera inerte vis-à-vis du milieu réactionnel et peut être un alcane, un alcène, un hydrocarbure aromatique, un ester d'alcoyle inférieur, tel que l'acétate d'éthyle, un alcane halogéné, tel que le chlorure de méthylène ou le dichloréthane, un éther, un nitroalcane, tel que le nitrométhan ou un nitrile, tel que l'acétonitrile. A la fin de l'adjonction des réactifs, le mélange réactionnel est chauffé progressivement provoquant en un premier temps le dégazage du milieu ; ensuite lorsque le dégazage a cessé, on distille le solvant et le chlorure d'acide qui 5 est formé en petite quantité comme produit secondaire, en limitant toutefois la température du milieu réactionnel à 1000C afin de minimiser des réactions de décomposition. Après distillation des produits volatils consistant en une partie du solvant et du chlorure d'acide, le mélange réactionnel restant est refre- di et on y ajoute avec précaution une quantité d'eau suffisante pour détruire l'excès de l'halogénure de thionyle restant.La phase organique est séparée de la phase aqueuse acide, et est agitée de façon efficace avec une solution aqueuse d'une base inorganique, telle que le carbonate de sodium, de potassium ou un hydroxyde de métal alcalin afin d'éliminer le chlorure dtacide. Le contrôle de l'élimination du chlorure d'acide se fait avantageusement par chromatographie en phase vapeur. La phase organique ainsi traitée est séchée par un agent de dessication, tel que le carbonate de potassium, le sulfate de sodium ou le chlorure de calcium. Après filtration, l'halogéno-alcoyle carboxylate est soit distillé sous pressionadéquate, soit filtré sur une colonne de charbon actif afin d'éliminer les quantités minimes de matière colorante. La distillation est conduite sous une pression telle que le point d'ébullition reste en dessous de la température de décomposition.Il est recommandé de faire cette distillation à une température inférieure à 1000C, quoique dans certain cas, la distillation puisse s'effectuer à une température allant jusqu'à 1500C, Ainsi que l'indique le schéma réactionnel sui vantez 2 moles de gaz par mole d'halogéno alcoyle carboxylate se dégagent du milieu réactionnel. En général la réaction est rapide et la vitesse d'adjonction du mélange acide-aldéhyde n'est limitée que par les possibilités d'évacuation de cesdits gaz. On constate généralement un abaissement de la température au cours de la réaction. Les températures de réaction sont situées entre -45 et +100 C et préférentiellement vers la température ambiante. De préférence, la réaction est effectuée à la pression atmosphérique. Le rapport molaire sera tel que l'halogénure de thionyle est en excès par rapport à l'acide carboxylique. Ce rapport peu-t varier de 1 à 5, et sera généralement compris entre 2 et 4. Le rapport molaire entre l'aldéhyde utilisé et l'acide carboxylique peut également varier dans le rapport de 0,5 à 5 ; le rapport molaire entre l'acide carboxylique et le catalyseur est généralement d'environ 100. I1 va de soi que, dans le cas où l'halogénoester est un solide ou un liquide de poids moléculaire élevé, le traitement du milieu réactionnel et la purification du produit de la réaction seront adaptés en fonction des caractéristiques physiques et chimiques du produit. Ces méthodes classiques de séparation et de purification, bien connues, sont par exemple la cristallisation, la décoloration sur adsorbants, la chromatographie sur colonne, etc. L'exemple suivant illustre l'invention. Préparation du pivalate de chlorométhyle On dissout 3,6 grammes de chlorure de zinc (ZnC12) dans 1,8 gramme d'eau et on verse lentement cette solution dans 720 grammes de chlorure de thionyle (SOC12) à la température ambiante. Lorsque l'acide chlorhydrique et l'anhydride sulfureux se sont dégagés, on verse lentement dans le milieu une suspension de 175 grammes de paraformaldéhyde dans 210 grammes d'acide pivalique et 156 grammes de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel dont la température s'est abaissée durant cette opération, est porté progressivement à une température de 1000C, puis laissé refroidi à la température ambiante. On ajoute alors lentement, et en agitant, 400 grammes d'eau et 2 grammes d'un agent de filtration (célite). On laisse en contact pendant 1 heure, puis on filtre la solution et on recueille la phase organique. Cette phase est alcalinisée par une solution aqueuse de NaOH, agitée jusqu 'a' élimination totale du chlorure de pivaloyle (contrôle par chromatographie en phase vapeur) puis distillée sous pression réduite (15 torr). On recueille ainsi 250 grammes de pivalate de chlorométhyle (rendement : 80*) qui distille à une température de 44-46tC. - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés organiques prés-entant une fonction carboxylate halogénée en alpha de formule dans laquelle X est un halogène ; R et R1 > qui sont identiques ou différents, sont alcoyle, alcényle, alcinyle linéaire ou ramifié, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle ou hétérocyclique éventuellement porteur de fonctions compatibles avec le milieu réactionnel, tel un halogène, un alcoxycarbonyle, une cétone, un amide tertiaire, un aldéhyde, un nitrile, une fonction nitroso, une fonction nitro, une sulfone, un thioéther ou un trifluorométhyle, par réaction d'un aldéhyde de formule R1-CHO en présence d'un halogénure métallique du groupe II 3, de la classification périodique des éléments, tel qu'un halogénure de zinc, à titre de catalyseur, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'aldéhyde sur un acide de formule R-COOH en présence d'un excès d'halogénure de thionyle. 2. Procédé suivant la revendication I, caractérisé en ce qu'on engage le catalyseur sous la forme dtune solution homogène. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractéri sé en ce qu'on ajoute une solution aqueuse concentrée du catalyseur à l'halognure de thionyle pour former la solution homogène. 4. Procédé suivant les revendications précédentes prises ensemble, caractérisé en ce qu'on verse un mélange de l'acide et de l'aldéhyde dans la solution homogène du catalyseur pour former le mélange réactionnel. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on dissout ou met en suspension le mélange de l'acide et de l'aldéhyde dans un solvant inerte dont le point d'ébullition diffère de celui du composé à fonction carboxylate halogénée en alpha cherché. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant est un alcane, un alcène, un hydrocarbure aromatique, un ester d'alcoyle inférieur, tel que l'acétate d'éthyle, un alcane halogéné, tel que le chlorure de méthylène ou le dichloréthane, un éther, un nitroalcane, tel que le nitrométhane ou un nitrile, tel quel'acétonitrile. 7. Procédé suivant les revendications 4 et 6 prises ensemble, caractérisé en ce qu'après avoir versé le mélange, on chauffe progressivement le mélange réactionnel en provoquant un dégazage et, ce dégazage terminé, on distille le solvant et du chlorure d'acide qui s'est formé comme produit secondaire à une température inférieure à 1000C. 8. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'halogénure de thionyle à l'acide va de 1 à 5 et mieux de 2 à 4 environ. 9. Procédé suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le rapport molaire de l'aldéhyde à l'acide va de 0,5 à 5 environ. 10. Procédé suivant l'une des revendications pré cédentes caractérisé en ce que le rapport molaire de l'acide au catalyseur est d'environ 100.