FR 2283886 A1 19760402 FR 7527314 A 19750905 La présente invention concerne de nouveaux composés de la formule générale dans laquelle R1 est un reste cyclohexyle, R2 et R3 sont des restes n-octyle ou R est un atome d'hydrogène et R3 un reste alkyle comportant 12 à 16 atomes de carbone en chaîne droite, ainsi que des procédés de préparation de ces composés et des compositions microbicides contenant ces composés en quantité efficace. Par le terme de reste alkyle à chaîne droite, on entendra à ce propos aussi un mélange de restes alkyle à longueur de channe variée contenant en moyenne 12 à 16 atomes de carbone. De tels mélanges de groupe alkyle peuvent se dériver de corps gras existant dans la nature. Les progrès de la technologie de la préparation d'aliments, que ce soit dans les laiteries, les brasseries, les fabriques de conserves de viande et de charcuterie, mais aussi la nécessité de désinfection dans les hôpitaux, les piscines ainsi que les abattoirs, exigent la mise à disposition de composés hautement actifs capables d'agir dans toute la mesure du possible, non seulement contre les bactéries, mais de la même manière contre les bactéries, les champignons et les levures, et cela non seulement comme inhibiteurs, mais aussi destructeurs. Le développement de souches résistantes et la sélection naturelle créent la nécessité de rendre disponibles sans cesse de nouveaux agents dont l'activité dépasse ou complète celle des produits plus anciens qui ont en partie fait leurs preuves.Le progrès technique donné par la découverte de nouveaux composés actifs ne doit pas forcément résider dans le fait que l'activité absolue de ces composés est supérieure à celle des composés de l'état de la technique. Leur seule mise à disposition permet de les substituer à des désinfectants existants et réduit par là la formation de souches résistantes, ce qui peut représenter déjà à lui seul un progrès technique considérable. Or, au-delà de la possibilité de cette substitution, les nouveaux composés sont, de façon surprenante, hautement actifs contre les bactéries, les champignons et les levures et peuvent par conséquent être qualifiés de composés microbicides. Les composés ne sont pas solubles dans l'eau, ou Si diffici lement qu'il est impossible d'en préparer des solutions aqueuses concentrées. Pour pouvoir les appliquer, on doit pour cette raison les conditionner de manière usuelle. On entendra à ce propos par conditionnement, d'une part la solubilisation des composés ainsi que l'ajustement du pH à une valeur déterminée, éventuellement la coloration et/ou la correction de l'odeur de la composition, éventuellement aussi la préparation d'un produit anhydre qui se dissout dans l'eau ou l'alcool aqueux sous l'influence des solubilisants ajoutés. La dissolution des substances actives dans des solvants bouillant à basse température ou la pulvérisation au moyen d'azote comprimé des substances actives dissoutes dans de 1' eau ou des mélanges d'eau et d'alcool à l'aide de solubilisants acquièrent, elles aussi, récemment de l'importance.Les deux prépare rations mentionnées en dernier lieu sont commercialisées dans des bottes à aérosols. Les agents auxiliaires pour la solubilisation des substances dans l'eau ou des mélanges d'eau et d'alcool peuvent etre des produits en soi connus de l'addition d'oxyde d'éthylène à des composés comportant de l'hydrogène acides en particulier à des alcools d'une longueur de chaîne de 8 à 14 atomes de carbone. Conviennent en outre des composés d'ammonium quaternaire tels que, par exemple, le chlorure de cétylpyridinium qui n'agit pas seulement comme so lubilisant, mais possède en même temps des propriétés qui augmentent l'activité. Pour ajuster le pH à la valeur appropriée, on utilise avantageusement des acides organiques faibles, de préférence l'acide acétique. Des acides polyfonctionnels comme par exemple l'acide citrique ou l'acide lactique conviennent cependant également. On peut préparer les nouveaux composés selon l'invention de manière en soi connue, en faisant réagir, éventuellement dans un solvant, à des températures de 120 à 1800C, des composés de la formule R1-NH-(CH2)3-NE2 II et des halogénures de n-octyle dans des proportions molaires de 4 : 1 à 2 : 1 ou des halogénures d'alkyle comportant 12 à 16 atomes de carbone en channe droite, dans des proportions molaires de 4 : 1 à 1 : 1 en présence de quantités d'hydroxyde alcalin au moins équimolaires par rapport aux halogénures d'alkyle, en séparant du sel précipité et en soumettant le mélange réactionnel obtenu à la distillation fractionnée. Une température de la région de 120 à 160 C est préférée pour la réaction. Au lieu d'hydroxyde alcalin, d'autres bases sont également utilisables, mais pour des raisons économiques, on utilise les hydroxydes alcalins. A caté du sel précipité, il se trouve dans. le mélange réactionnel de la N-cyclohexylpropylènediamine comme composé de départ ainsi qu'éventuellement le solvant et des produits plus fortement alkylés. La manière la plus simple de diviser le mélange réactionnel après l'élimination du sel précipité consiste à le soumettre à la distillation fractionnée. Les exemples ci-après montrent la préparation des composés selon l'invention, la préparation des compositions microbicides à partir d'eux et les propriétés microbicides de ces compositions. Le dernier exemple sert d'exemple de comparaison avec un produit connu et actif de l'état de la technique. L'examen quant à l'effet microbicide s'est effectué selon les "Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie e.V., Gustav Fischer Editeur, Stuttgart, 1972. Dans les tableaux, les indices signifient : + : croissance de germes ; - : pas de croissance de germes. Exemple 1 a) Préparation de cyclohexylamino-l-dioctylamino-3-propane Une mole de cyclohexylamino-l-amino-3-propane et 3,2 moles de NaOH sont chauffées à 100 C. On y ajoute en trois portions 2 moles de bromure de n-octyle et l'on chauffe ensuite pendant 30 minutes à 1250C. Puis le résidu inorganique est écarté par filtration à chaud et lavé à l'éther et au benzène. Les filtrats réunis sont distillés. 98 g de cyclohexyl-amino-1-dioctylamino-3-propane passent alors entre 168 et l720C sous 0,1 mm de Hg. Analyse élémentaire pour C25E52N2: Calculé Trouvé C 78,8 % C 78,7 % H 13,7 m H 13,7 % N 7,4 N 7,3% b) Préparation de la composition microbicide 10 parties en poids de cyclohexylamino-l-dioctylamino-3- -propane, 8 parties en poids d'un produit d'addition de 12 noles d'oxyde d'éthylène à 1 mole d'alcool isotridécylique, 5 parties en poids d'acide acétique et 77 parties en poids d'eau sont chauffées à environ 450C et agitées jusqu'à formation d'une solution limpide. c) Examen de l'activité microbicide h partir de la composition ci-dessus décrite, on prépare une solution contenant 0,1 % en poids de principe actif dont on ajuste le pH à une valeur de 4,6 à l'aide d'acide acétique. Concentration Durée d'action en min. Souche témoin en % 1 2 5 10 20 30 E. coli 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - 0,01 + + + + - - 0,005 + + + + + + 0,001 + + + + + + P. aeruginosa 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - 0,01 + + + + + + 0,005 + + + + + + 0,001 + + + + + + G. candidum 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - 0,01 + - - - - 0,005 + + - - - 0,001 + + # - - M. gypseum 0,1 + + - - - , 5 + + - - - - 0,01 + + - - - 0,005 + + - - - - 0,001 + + + - - - Exemple 2 a)Préparation de cyclohexylamino-1-n-dodécylamino-3-propane 12 moles de cyclohexylamino-1-amino-3- propane et 3 moles de bromure de n-dodécyle sont chauffées à 1000C et additionnées après 15 minutes, avec prudence, de 4,8 moles de NaOH.Puis on chauffe pendant 2 heures à environ 1500 C. La solution encore chaude est filtrée, le résidu lavé à l'éther et au benzène et les filtrats réunis sont distillés. 804 g de cyclohexylamino-1-n-dodécylamino- 3-propane passent alors entre 175 et 180 C sous 0,4 mm de Hg. Analyse élémentaire pour C21H44N2 Calculé Trouvé C 77,6 % C 77,4 ' H 13,7 % H 13,2 G N 8,7 % N 9,2 % b) Préparation des compositions microbicides Composition 1 On honogénéise, en chauffant à environ 50 C, 10 parties en poids de cyclohexylamino-1-n-dodécylamino-3-propane, 8 parties en poids d'un produit d'addition de 12 moles d'oxyde d'éthylène à 1 mole d'alcool isotridécylique, 3 parties en poids d'acide acétique et 79 parties en poins d'eau. On parvient ainsi à un liquide limpide jaune pâle qui peut être mélangé avec de l'eau dans n 'importe quelles proportions. Composition 2 6 parties en poids de cyclohexylamino-1-n-dodécylamino-3- propane et 5 parties en poids d'une solution constituée par 80 % en poids de et 20 fÓ en poids d'éthanol sont transformées conjointement avec 5 parties en poids d'acide acétique et 85 parties en poids d'eau par agitation en solution limpide. c) Examen de l'activité microbicide A partir de la composition 1 ci-dessus décrite, on prépare une solution contenant 0,1 % en poids de principe actif dont on ajuste le pH à une valeur de 7,5 à l'aide d'acide acétique. -Tableau page suivante Concentration Durée d'action en min. Souche témoin en % 1 2 5 10 20 30 E. coli 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - - 0,01 - - - - - 0,005 + - - - - 0,001 + + + + + + P. vulgaris 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - - 0,01 + + - - - - 0,005 + + + - - 0,001 + + + + + + C. albicans 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - - 0,01 - - - - - 0,005 + - - - - 0,001 + + + - - - M. gypseum 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - - 0,01 - - - - - 0,005 - - - - - 0,001 + + - - - - A partir de la composition 2 ci-dessus décrite, on prépare une solution contenant 0,1 % en poids de principe actif 'dont on ajuste le pH à une valeur de 7,3 à l'aide d'acide acétique. -Tableau page suivante Souche témoin Concentration Durée d'action en min. en % 1 2 5 10 20 30 S. aureus 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - - 0,01 - - - - - 0,005 - - - - - 0,001 + + + + + P. vulgaris 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - - 0,01 + + - - - - 0,005 + + + - - - 0,001 + + + + + + G. candidum 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - - 0,01 - - - - - 0,005 - - - - - 0,001 + - - - - - T. mentagrophytes 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - - 0,01 - - - - - - 0,005 - - - - - 0,001 - - - - - Exemple 3 a) Préparation de cyclohexylamino-1-n-hexadécylamino-3-propane 12 moles de cyclohexylamino-l-amino-3-propane sont chauffées à 110 C et additionnées lentement de 3 moles de bromure de nhexadécyle.Après 30 minutes, on ajoute avec prudence 4,8 moles de NaOH et l'on fait ensuite bouillir à reflux pendant 2 heures. Puis la solution encore chaude est filtrée et le résidu lavé à 1' l'éther et au benzène. Lors de la distillation des filtrats réunis, 930 g de cyclohexylamino-1-n-hexadécylamino-3-propane passent entre 198 et 201 C sous 0,2 mm de Hg. Analyse élémentaire pour C25H52N2: Calculé Trouvé C 78,8 % C 78,2 :f H 13,7 C/o H 13,3 % N 7,4 C/ N 7,6 b) Préparation de la composition microbicide On homogénéise, en chauffant à environ 450C, 10 parties en poids de cyclohexylamino-1-n-hexadécylamino-3-propane, 8 parties en poids d'un produit d'addition de 12 moles d'oxyde d'éthylène à 1 mole d'alcool isotridécylique, 5 parties en poids d'acide acétique et 77 parties en poids d'eau. La solution ainsi obtenue est apte à la dilution avec de l'eau. c) Examen de l'activité microbicide A partir de la composition ci-dessus décrite, on prépare une solution contenant 0,1 % en poids de principe actif dont on ajuste le pH à une valeur de 6,6 à l'aide d'acide acétique. - voir tableau page 9 Exemple de comparaison (Tableaux pages 10 et 11) L'exemple ci-après n'est pas conforme à 11 invention et sert d'exemple de comparaison destiné à démontrer les propriétés supérieures des composés selon l'invention. On utilise comme substance de comparaison l'oxyde de trichloro-2,4,4-hydroxy-2'-diphénylene du commerce (Rompp, 7ième édition, 1973, Franckh Editeur-libraire, Stuttgart, page 1625). Le produit est connu sous la dénomination commerciale d' "Irgasan DP 300". La solution de comparaison contient 10 % de la substance active, 7,7 % du produit de la réaction d'alcool isotridécylique avec 12 moles d'oxyde d'éthylène, 50 % d'isopropanol, le reste étant de l'eau. La composition est étudiée à une valeur de pH de 4,6 et à une valeur de pH de 7,15. Chacune de ces valeurs de pli est ajustée par addition d'acide acétique. Souche témoin Concentration Durée d'action en min. en % 1 2 5 10 20 30 S. aureus 0,1 - - - - - - 0,05 - - - - - 0,01 - - - - - 0,005 + - - - - 0,001 + + + + + P. aeruginosa 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - 0,01 + - - - - - 0,005 + + + + + 0,001 + + + + + + C. albicans 0,1 - - - - - 0,05 - - - - - 0,01 - - - - - 0,005 - - - - - 0,001 + - - - - P. expansum 0,1 + - - - - 0,05 + - - - - 0,01 + - - - - 0,005 + + - - - 0,001 + + + - - - pH = 4,6 pH = 7,15 Souche témoin Concen- Durée d'action Durée d'action tration en min. en min. en % 1 2 5 10 20 30 1 2 5 10 20 30 S. aureus 0,1 0,05 0,01 + + + + + + + + + + - - 0,005 + + + + + + + + + + + + 0,001 + + + + + + + + + + + + E. coli 0,1 0,05 + + + + + + + + + + + + 0,01 + + + + + + + + + + + + 0,005 + + + + + + + + + + + + 0,001 + + + + + + + + + + + + P. vulgaris 0,1 + + + + - - + + + + - 0,05 + + + + + + + + + + + + 0,01 + + + + + + + + + + + + 0,005 + + + + + + + + + + + + 0,001 + + + + + + + + + + + + P. aeruginosa 0,1 + + + + + + + + + + + + 0,05 + + + + + + + + + + + + 0,01 + + + + + + + + + + + + 0,005 + + + + + + + + + + + + 0,001 + + + + + + + + + + + + C. albicans 0,1 + + + + + + + + + + + + 0,05 + + + + + + + + + + + + 0,01 + + + + + + + + + + + + 0,005 + + + + + + + + + + + + 0,001 + + + + + + + + + + + + pH = 4,6 pH = 7,15 Souche témoin Concen- Durée d'action Durée d'action tration en min. en min. en % 1 2 5 10 20 30 1 2 5 10 20 30 G. candidum 0,1 + + + + + + + + + + + + 0,05 + + + + + + + + + + + + 0,01 + + + + + + + + + + + + 0,005 + + + + + + + + + + + + 0,001 + + + + + + + + + + + + P. expansum 0,1 + + + + + + + + + + + + 0,05 + + + + + + + + + + + + 0,01 + + + + + + + + + + + + 0,005 + + + + + + + + + + + + 0,001 + + + + + + + + + + + + U. menta- 0,1 grophytes 0,05 + - - - - - - - - - - 0,01 + + + - - - + + - - - - 0,005 + + + + + - + + + + + 0,001 + + + + + + + + + + + + M. gypseum 0,1 + + + + + + + + + + + + 0,05 + + + + + + + + + + + + 0,01 + + + + + + + + + + + + 0,005 + + + + + + + + + + + + 0,00l + + + + + + + + + + + + REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés de la formule générale dans laquelle R1 est un reste cyclohexyle, R2 et R3 sont des restes n-octyle, ou bien R2 est un atome d'hydrogène et R3 un reste alkyle comportant 12 à 16 atomes de carbone en chaîne droite. 2. Procédé de préparation des composés de la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir à des températures de 120 à 1800C, éventuellement dans un solvant, des composés de la formule R1-H-(CH2)3-NH2 II et des halogénures de n-octyle dans des proportions molaires de 4 : 1 à 2 : 1 ou des halogénures d'alkyle comportant 12 à 16 atomes de carbone en chaîne droite dans des proportions molaires de 4 : 1 à 1 : 1 en présence de quantités d'hydroxyde alcalin au moins équimolaires par rapport aux halogénures d'alkyle, on sépare du sel précipité et l'on soumet le mélange réactionnel obtenu à la distillation fractionnée. 3. Composition microbicide caractérisée par une teneur efficace en composés de la revendication 1 à côté d'agents de conditionnement usuels.