FR 2277829 A1 19760206 FR 7424043 A 19740710 La présente invention se rapporte d un procédé de préparation d'halogénopyrimidines, d certains composés nouveaux obtenus par ce procédé et également à certains composés intermédiaires utilisés. dans ce procédé. Les composés qu'on prépare conformément à l'invention sont des 2-halogénopyrimidines répondant à la formule générale dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou amino, R4 représente un groupe alkyle inférieur et X un atome d'halogène. Ces composés présentent de l'importance dans de nombreux domaines, par exemple en tant que médicaments ou en tant que matières premières de la préparation de médicaments du type sulfamides, de bases puriques et de produits analogues. Jusqu'à maintenant, il n'existait qu'un seul procéde pour préparer les 2-halogeno-4-alcosy-6-aminopyrfimidines répondant à la formule générale (I) ; dans ce procédé, on faisait réagir des 6-amino-2,4dichloro-pyrimidines avec un alcoolate de sodium (cf. Chemical & Pharmaceutical Bulletin volume 13, page 557 (1965) et brevet japonais nO 19804/1966). Cependant, le produit principal obtenu dans ce procédé est une 2-alcoxy-4chloro-6-aminopyrimidine et le dérivé 4-alcosy-2-chloro n'est obtenu qu'en produit secondaire avec un mauvais rendement. En raison de la réactivité de l'atome d'halogène en position 2 du cycle pyrimidine, qui est très supérieure à la réactivité de l'atome d'halogène en position 4, on s'explique que le procédé connu ne permette pas d'obtenir en produit principal une 2-halogeno-4-alcoxy-6-aminopyrimidine. Par ailleurs, le procédé antérieur comporte plusieurs stades opératoires pénibles : en dehors de la chloration qui peut provoquer des pollutions, l'utilisation d'oxychlorure de phosphore donne par exemple des phosphites.En résumé1 le procédé de la technique antérieure ne présente pratiquement aucun intérêt industriel. La demanderesse a procéde à des recherches en vue de remédier à ces inconvénients et a trouvé un procédé nouveau pour preparer les bases pyrimidiques répondant à la formule (I) à partir de matières premières disponibles dans l'industrie à des prix acceptables. Le procédé selon l'invention peut être représenté par le dans lequel R2 R4 et X ont les significations indiquées en référence à la formule (I) et M représente le résidu d'un acide minéral, par exemple un halogène. Plus précisément, on prépare les bases pyrimidiques de formule (I) en condensant un cyanacétimidate de formule (II) avec le cyanamide de formule (III), en présence ou en l'absence de solvant ; on obtient un N-cyanocyanacétimidate de formule (IV) qu'on cyclise en le produit recherché de formule (I), en présence d'un halogénure d'hydrogène. Les composés de depart (II) utilisés dans l'invention peuvent être prépares facilement à partir du malonitrile ou de ses dérivés, avec de bons rendements, selon le procédé décrit dans J. Am. Chem. Soc. 71 40 (1949) ; le cyanamide (III) est un composé bien connu dans le commerce et peu motteux. I1 existe deux publications antérieures qui decrivent un procédé analogue au premier stade opératoire du procédé selon l'invention; ces publications sont les suivantes : W. Lwowski, SYNTHESIS 263 (1971) et K.R. Huffman et col., J. Org. Chem. 28, 1816 (1963).Les procedés décrits dans ces deux publications sont résumés ci-apres On prépare des N-cyanimidates de formule dans laquelle R1 représente un groupe alkyle ou aryle et R2 un groupe alkyle en faisant réagir un alkylimidate ou arylimidate de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mimes significations que ci-dessus, avec le cyanamide dans un solvant aqueux réglé à pH 6,5-7,0 par Na2HP04 (selon la première publication précitée) ou dans un solvant alcoolique (selon la seconde publication précitée). Malheureusement, ces réactions ne se produisent que dans le cas où le groupe R1 ne porte pas de groupes fonctionnels, tels que des groupes cyano, des groupes hydroxy ou des atomes d'halogène.Lorsque le groupe R1 porte des groupes fonctionnels, il se produit une reaction de type entièrement différent donnant un autre composé ; ce détail est clairement décrit dans le colonne de droite de la page 1816 de la seconde des publications précitées. On pouvait donc penser qu'il était impossible d'obtenir des N-cyanocyanalkylimidates de formule (in), portant un substituant, par réaction du composé de formule (II) avec le cyanamide. Effectivement, lorsque la demanderesse a tenté de faire réagir le conpose de formule (II) avec le cyanamide da ns les conditions observées par les chercheurs antérieurs, telles que décrites dans les deux publications précitées, elle n'a pas pu obtenir le composé (IV) recherché. La demanderesse a alors procédé à de nouvelles recherches qui ont mis en évidence des faits nouveaux.Dans le cas où le groupe alkyle de llalkylimidate porte les substituants decrits en référence à la formule (II), il suffit de faire réagir un halohydrate de l'alkylimidate avec le cyanamide dans un solvant inactif pour obtenir le composé recherché (in). Toua- les composés répondant à la formule (fiv) sont des composes nouveaux. Pour cette réaction, on ne peut pas utiliser des alcools comme solvant.Mais on peut utiliser des hydrocarbures polyhalogénés comme le chloroforme, le dichlorethylène, le trichlorethane ou le tétrachlorure de carbone, des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène et myrte des éthers, des cétones, des esters ou des hydrocarbures de pétrole ; d'une manière générale, on peut utiliser tous les solvants non polaires. Pour rendre la réaction plus régulière, on peut ajouter des dérivés de la silice et, en particulier, du gel de silice, des zéolites naturelles ou synthétiques, des tamis moléculaires, des oxydes métalliques comme l'alumine, l'oxyde de zinc, la magnésie ou l'oxyde de titane et des sels minéraux comme le carbonate de calcium, le carbonate de baryum, le sulfate de calcium, le sulfate de baryum, le chlorure de calcium ou le chlorure de baryum. La réaction est effectuez à une température de O à 600C, de préférence de 15 à 30eC. Pour isoler le composé de formule (IV) du mélange de réaction, on filtre le sel d'ammonium formé en sous-produit qui peut être le chlorure d'ammonium et le dérivé de silice ou les additifs minéraux. On elimine ensuite le solvant par distillation ; on obtient en résidu le composé de formule (IV) dans un état de haute pureté. La demanderesse a en outre trouvé un procédé de préparation de base pyrimidique par cyclisation des composés de formule (IV). Pour préparer les bases pyrimidiques de formule (I), on dissout un composé de formule (IV) dans un solvant approprié et on introduit dans la solution un halogénure d'hydrogène ou on mélange la solution avec un solvant contenant un halogénure d'hydrogène. La cylisation du composé de formule (IV) peut donner deux types de base pyrimidique. Mais, la 2-halogénopyrimidine recherchée peut filtre obtenue sélectivement par cyclisation du composé de formule (IV) en présence d'un acide de Lewis comme le complexe du trifluorure de bore et de l'éther éthylique. Dans cette réaction, on peut utiliser des solvants inertes vis-à-vis de 1'halogénure d'hydrogène et du composé (IV). On apprécie plus particulièrement les solvants permettant de dissoudre des quantités appropri8E d'halogénure d'hydrogène. On peut utiliser des éthers, tels que l'éther éthylique, l'éther propylique, des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, des cétones comme l'acétone5 la méthyléthylcétone ou la mé thylisobutylcetone, des hydrocarbures polyhalogénés comme le chloroforme, le dichlordthylène, le trichloréthane, le tétrachlorure de carbone et leurs mélanges. La température de reaction n'est pas un facteur critique. Habituellement, on obtient de bons resultats entre 15 et 300C, mais on peut opérer entre 0 et 600C. L'halogénure d'hydrogène est utilisé en quantité équivalente ou en excès par rapport au composé (IV) ; on obtient les meilleurs résultats avec des excès de 3 à 6 moles par mole du composé (IV). La concentration de l'halogénure d'hydrogène dans la solution n'est pas limitée non plus. Ainsi, par exemple, on peut operer dans une solution d'halogénure d'hydrogène à 20 % dans l'éther ou à 1 % dans le chlorure d'éthylène. Le compose de formule (I) précipite de la solution de réaction à l'état d'halogénhydrate ; on peut le ramener facilement à l'état de base libre par traitement dans une solution aqueuse. On l'isole ensuite facilement par filtration. La réaction représentée par le schéma (II) -t (IV) 5 (I) constitue un procédé perfectionné de l'industrie de la synthèse chimique, non seulement parce qu'il permet de préparer des bases pyrimidiques difficiles à preparer antérieurement, mais également parce qu'il peut etre mis en oeuvre dans des conditions très modérées, parce que l'isolement du produit final est très commode et parce qu'il supprime l'utilisation d'un agent halogénant risquant de provoquer des pollutions. Les composés de formule (I) possèdent des utilisations étendues et, en particulier, on peut transformer le composé de formule (I), dans laquelle R est un groupe méthyles R un atome d'hydrogène et X un atome de chlore, en 2,4-dim6thoy-6-aminopyrimidine ou 4-méthoxy-6-aminopyr imidine, respectivement, par réaction avec le méthylate de sodium ou par réduction deshalogdnante. les deux pyrimidines mentionnées en dernier sont les bases de médicaments importants du type sulfamides. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 On met en suspension 2,97 g de chlorhydrate de I'a-méthyl- cyanacétimidate de méthyle et 1,26 g de cyanamide dans 30 ml de benzène et on busse réagir pendant 5 h à 250C. On filtre le chlorure d'ammonium qui a précipité et on concentre le filtrat à sec sous vide ; on obtient 2,38 g de N-cyano à 68,56C. Analyse élémentaire pour C6H7N30 Calculé : C 52,54 % H 5,15 % N 30,64 X Trouvé : C 52,57 % H 5,14 % N 30,62 % EXEMPLE 2 On mélange à température ambiante et on laisse réagir pendant 5 h 4,21 g de chlorhydrate de l'&alpha;-phénylcyanacétimidate de méthyle et 1,26 g de cyanamide. On ajoute ensuite 50 ml de benzène et on extrait le produit de réaction. On concentre l'extrait à sec sous vide ; on obtient 3,06 g (rendement 76,8 %) de N-cyano-ar-phénylcyanacétimidate de méthyle. La structure du composé est confirmée par les spectres infrarouge-et de résonance magnetique nucléaire. EXEMPLE 3 Onmet en suspension dans 30 ml de benzène 2,97 g de chlorhydrate du cyanacétimidate d'éthyle, 1,26 g de cyanamide et 5,0 g d'alumine. On traite comme décrit dans l'exemple 1 ; on obtient 2,29 g de N-cyanacétimidate d'ethyle (rendement 83,6 Z) fondant à 64,56C. Analyse élémentaire pour C6H7N30 Calculé : C 52,55 Z H 5,15 % N 30,64 Z Trouvé : C 52,47 Z H 5,12 Z N 30,38 Z EXEMPLE 4 On traite comme décrit dans l'exemple 1 3,25 g de chlorhydrate du cyanacétimidate de n-propyle et 1,26 g de cyanamide on obtient 2,18 g (rendement 72,1 %) de N-cyanocyanacétimidate de n-propyle huileux. La structura du composé est confirmée par les spectres infrarouge et de résonance magnétique nucléaire. Analyse élémentaire pour C7H9N30 Calculé : C 55,62 H 6,00 N 27,80 Z Trouvé : C 54,80 H 6,27 N 27,13 Z EXEMPLE 5 On traite comme décrit dans l'exemple i 3,25 g de chlorhydrate du cyanacétimidate d'isopropyle et 1,26 g de cyanamide on obtient 2,07 g de N-cyanocyanacétimidate d'isopropyle (rendement 68,5 %) fondant à 66,5"C. Analyse élémentaire pour C7H9N30 Calculé : C 55,62 H 6,00 N 27,80 Z Trouvé : C 55,41 H 5,91 N 27,66 r EXEMPLE 6 On met en suspension dans 30 ml de benzène 2,69 g du chlorhydrate du cyanacétimidate de méthyle, 1,68 g de cyanamide et 5,0 g de tamis moléculaire de type 4A en particules passant au travers d'un tamis à ouvertures de mailles de 0,250 mm et on laisse réagir pendant 5 h à 250C sous agitation. Après la réaction, on filtre les substances insolubles et on concentre le filtrat à sec sous vide ; on obtient 2,26 g de N-cyanocyanacétimidate de méthyle (rendement 91,2 %) fondant à 45,50C. Analyse élémentaire pour CgHgN30 Calculé : C 48,78 H 4,09 N 34,13 Z Trouvé : C 48,61 H 4,12 N 33,98 Z On dissout 1,23 g du N-cyanocyanacétimidate de méthyle obtenu ci-dessus dans 10 ml d'un mélange solvant benzEne-éther (1:2), on ajoute à la solution 0,14 g de complexe éther ethylique-trifluorure de bore puis on introduit goutte à goutte, 250C,10,7 g d'une solution de chlorure d'hydrogène à 20,5 Z dans l'éther. On laisse réagir 6 h à la meme température. On distille ensuite le solvant ; on reprend le résidu dans 10 ml d'eau et on neutralise la solution par une solution de bicarbonate de sodium. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche ; on obtient 1,48 g de 2-chloro-4-méthoxy-6-aminopyrimidine (rendement 92,5 %) fondant à 186"C. EXEMPLE 7 On dissout 1, 37g du N-cyanow-méthylcyanacétimidate de méthyle obtenu dans exemple 1 ci-dessus dans 15 ml d'un mélange solvant benzène-éther (1:2), on ajoute à la solution 0,14 g du complexe trifluorure de bore-éther éthylique et on introduit en 2 h à 250C 1,1 g de chlorure d'hydrogène. On laisse ensuite réagir pendant 3 h à la marne température. On distille le solvant. On dissout le résidu dans 10 ml d'eau et on neutralise la solution par une solution de bicarbonate de sodiua. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche; on obtient 1,42 g de 2-chloro-4-méthoxy-5méthyl-6-aminopyrimidine (rendement 81,6 %) fondant à 1890C. Analyse élémentaire pour C6H8N3OCl Calculé : C 41,51 H 4,65 N 24,24 CI 20,24 Trouvé : C 41,54 H 4,95 N 23,77 Cl 20,66 EXEMPLE 8 On dissout 1, 99 g du N-cyanocyanacétimidate de méthyle obtenu dans l'exemple 2 dans 15 ml d'éther; on ajoute à la solution à 250C 6,6 g d'une solution à 16,7 Z de chlorure d'hydrogène dans ltéther. On laisse réagir pendant 5 h à la même température On traite comme décrit dans la dernière partie de l'exemple 7 ; on abdest 1,66 g de 2-chloro-4- méthoxy-5-phényl-6-aminopyrimidine (rendement 70,3 Z) fondant à 2130C. Analyse élémentaire pour C11H10N3OC1 : 235,675 Calculé: C 56,06 H 4,28 N 17,83 C1 15,04 Z Trouvé : C 56,04 H 4,31 N 17,71 C1 15,67 Z EXEMPLE 9 On traite comme décrit dans l'exemple 7 1,37 g du N-cyanocyanacétimidate d'éthyle obtenu comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 1,49 g (rendement 85,6 %) de 2-chloro-4-éthoxy-6-aminopyrimidine fondant à 133 C. Analyse élémentaire pour C6H8N30C1 Calculé: C 41,51 H 4,64 N 24,20 C1 20,42 X Trouvé : C 41,69 H 4,67 N 24,34 C1 20,63 Z EXEMPLE 10 On met en suspension dans 30 ml de benzène 2,69 g de chlorhydrate du cyanacétimidate de méthyle, 1,68 g de cyanamide et 5,0 g de tamis moléculaire 4A, passant au travers d'un tamis à ouvertures de mailles de 0,250 mm et on laisse réagir pendant 5 h à 25 C. On filtre ensuite les substances insolubles et on ajoute au filtrat 30 ml d'une solution de 0,28 g du complexe trifluorure de bore-éther éthylique dans l'éther puis onintroduit 2,9 g de chlorure d'hydrogène gazeux, lentement, à 20-250C. Après agitation pendant 6 h à la même température, on distille le solvant.On reprend le résidu dans 20 ml d'eau et on neutralise par une solution de bicarbonate de sodium. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche ; rendement 2,59 g soit 81,1 %, de 2-chloro-4-méthoxy6-aminopyrimidine fondant à 1860C. EXEMPLE 1l On dissout 1,23 g de N-cyanocyanacétimidate de méthyle dans 10 ml d'acide acétique glacial et on ajoute goutte à goutte à 15-250C 10,7 g d'une solution à 20 Z de chlorure d'hydrogène dans l'éther. On laisse ensuite réagir 6 h à température ambiante puis on distille le solvant on reprend le résidu dans 10 ml d'eau et on neutralise par une solution de bicarbonate de sodium. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche ; rendement : 1,47 g de cristaux bruts qu'on recristallise dans l'acide chlorhydrique dilué ; rendement final : 1,33 g, soit 83,1 Z, de 2-chloro-4-méthoxy-6-aminopyrimidine fondant à 186-187 C. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 2-halogénopyrimidines répondant - dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou amino, R4 représente un groupe alkyle inférieur et X un atome d'halogène, le procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un cyanacétimidate répondant à la formule générale dans laquelle R2 et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, et M représente un reste d'acide minéral avec le cyanamide, ce qui donne un N-cyanocyanacétimidate de formule générale dans laquelle RZ et R4 ont les significations indiquées ci-dessus, qu'on fait réagir avec un halogénure dthydrogène. 2. Procédé de préparation de composés de formule dans laquelle R2, R4 et X ont la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce q u uton fait réagir un Ncyanocyanacétimidate de formule dans laquelle R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus avec un halogénure d'hydrogène. 3. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent 9 la formule dans laquelle R représente un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, aryle ou amino, R4 représente un groupe alkyle inférieur et X représente un atome d'halogène. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il consiste en la 2-chloro-4-méthoxy-5-méthyl-6-aminopyrimidine ou en la 2-chloro-4-méthoxy-5-phényl-6-aminopyrimidine