FR 2285887 A1 19760423 FR 7432773 A 19740927 La présente invention concerne de nouvelles 2-phényl tétrahydro 1,4-oxazines substituées, ainsi qu'un procédé pour leur obtention et leur application à titre de médicament du système nerveux central. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et X1, en position méta ou para, représente un atome dthalo- gène ou le radical -CF3. Dans le brevet français n 1 564 792 et ses ler et 2ème certificats d'addition nOs 95 182 et 69 04203, ainsi que d'autre part dans les brevets spéciaux de médicaments n s 7443 M, 7733 M et 7745 M, on a déjà décrit des 2-phényl tétrahydro 1,4-oxazines mono substituées sur le radical phényle et,plus particulièrement > de tels composés dans lesquels le substituant unique sur le radical phényle est un atome d'halogène ou un radical -CF3. On a maintenant pu synthétiser des 2-phényl tétrahydro 1,4oxazines portant non plus un seul, mais deux substituants sur le radical phényle, l'un de ces substituants étant le radical -CF3, en position méta, et l'autre étant un atome d'halogène ou le radical -CF3 , en position méta ou para. Le procédé pour l'obtention de ces nouveaux composés fait également partie de l'invention et consiste fondamentalement en la succession des trois stades réactionnels ci-après 1) réaction d'addition, de façon connue en soi, du brome sur un éther vinylique * - halogéné répondant à la formule 0-CH=CH2 où X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, ce qui conduit à un dérivé de formule 2) condensation du composé (a) avec un composé organomagnésien de formule où X1 > en position méta ou para du groupe MgBr, représente un atome d'halogène ou le radical -CF3, ce qui conduit à un composé de formule 3) condensation du composé (b) avec une amine primaire de formule R-NH, dans laquelle R est un radical alkyle ce qui conduit au composé désiré de formule I. En variante, dans le cas où l'on désire obtenir un composé de formule I avec R = H, on substitue au stade 3) du procédé le stade 3') suivant 3') condensation du composé (b) avec une amine primaire de formule R-NH2, où R est le radical benzyle, et élimination du substituant benzyle de la 2-()-trifluorométhyl) phényl-4-benzyl tétrahydro 124 oxazine substituée ainsi obtenue par hydrogénation catalytique de ce dernier composé. Cette réaction d'hydrogénation catalytique se déroule aisément à la température ambiante en milieu hydroalcoolique, et sous une pression d'hydrogène de l-'ordre de quelques kg/cm2, le catalyseur pouvantspar exemplefiêtre du charbon actif à 5 % de palladium. Comme exemples de radicaux alkyle pour le substituant R des composés de l'invention, on peut citer les radicaux méthyle,éthyle, n-propyle et isopropyle. La réaction (1) d'addition du brome sur les éthers vinyliques halogénés s'effectue à une température inférieure à la normale et de préférence inférieure à OOC, en particulier entre-150 C et -10 C dans un milieu solvant ou diluant, par exemple en milieu chloroformique. Le rapport molaire du brome à l'éther vinylique t-halogéné est sensiblement égal à 1. On peut récupérer partielle- ment le solvant, une fois que l'addition est terminée, par distal lation du milieu réactionnel. La réaction (2) de condensation des dérivés bromés (a) avec les organomagnésiens peut s'effectuer dans les conditions prévues pour les condensations dites de Boord 9. Krauch et H. Kunz (Reaktionen der organischen Chemie) Dème édition, p. 88 (1966) 7. On opère avantageusement dans l'éther, à la température d'ébullition de l'éther, en maintenant un léger reflux de ce solvant. Le rapport molaire du dérivé bromé (a) à l'organomagnésien est voisin de 1. La condensation des dérivés de formule (b) avec les amines primaires s'effectue dans les proportions d'une molécule du dérivé (b) pour trois molécules d'amine primaire. La réaction est conduite dans un solvant, tel que le toluène, à des températures modérément élevées, de l'ordre de 100 C et éventuellement à l'autoclave. Les composés selon la présente invention sont utiles à titre de médicament du système nerveux central; ils se sont révélés posséder des activités analgésique, anti-agressive, protectrice du syndrome d'abstinence à la morphine et, pour certains d'entre eux, des activités anticonvulsivante et noanaleptique. Ils peuvent être administrés, en thérapeutique humaine, par exemple par voie orale ou par voie parentérale,à raison de 2 à 100 mg par jour selon la voie d'administration, en association avec les véhicules et excipients pharmaceutiquement acceptables habituels. L'invention est illustrée plus en détail dans les exemples ciaprès qui ne la limitent aucunement. Exemple 1 2-(3-trifluorométhyl 4-chloro )phényl 4-isopropyl tétrahydro 1,4 oxazine. 1) Obtention du 1,2-dibromo 2-(2-chloro)éthoxy éthane. On a ajouté goutte à goutte en agitant 640 g de brome à 426 g éther 2-chloro éthyl vinylique dissous dans 1040 ml de chloroforme maintenu à -100C. L'addition une fois terminée, on a distillé le solvant, puis le résidu, sous vide pour obtenir 690 g de produit ayant un point d'ébullition E1 = 1020 C et un indice de réfraction 15305 ( rendement = 65 %). 2) Obtention du 2-(3-trifluorométhyl 4-ehloro)phényl 2-(2-chloro) éthoxy l-bromo éthane. On a préparé, dans les conditions habituelles pour les dérivés magnésiens, le bromure de (3-trifluorométhyl 4-chloro) phényl magnésium à partir de 24 grammes de magnésium en tournures et 259,5 g de 3-trifluorométhyl 4-chloro bromobenzène dans 750 ml d'éther éthylique anhydre. A la solution magnésienne ainsi obtenue, on a ajouté, sous bonne agitation, et de façon à maintenir un léger reflux de l'éther, la solution suivante - 1,2 dibromo 2-(2-chloro) éthoxy éthane ......... 266 g - Ether éthylique anhydre ........................ 400 ml Lorsque l'addition était terminée, on a chauffé encore une heure à reflux, on a refroidi et on a hydrolysé en versant le mélange réactionnel sur - glace pilée ................................... 250 g - HCl concentré ................................. 100 ml On a décanté la phase organique, on a lavé à l'eau saturée en NaCl et on séché sur du Na2S04 anhydre. Après avoir chassé le solvant, on a rectifié sous vide pour obtenir 210 g de 2-(3-trifluorométhyl 4-chloro)éthoxy 1-bromo éthane (E0,1 = 115 C ; nD20 = 1,5165), avec une pureté déterminée par chromatographie en phase gazeuse de 95 % 3.Obtention du produit du titre On a chauffé en autoclave pendant 8 heures à 800C 36,6 g du produit du stade - précédent, 24 ml d'isopropylamine et 100 ml de benzène. Après filtration des chlorhydrateset bromhydrate d'isopropylamine, on a chassé le solvant, on a repris le résidu par HCl#4N, on a lavé la phase aqueuse à éther. Ensuite, on a traité la phase aqqeuse par Na OH 50 %, et on a extrait l'amine à l'éther. Après lavage de la phase organique par une solution saturée de Na C1 et séchage sur Na2SO4, on a chassé le solvant et on a rectifié le r sidu. On a obtenu 17 g de produit (E0,1 = 130 C ; nD20 = 1,4952), avec une pureté dé terminée par chromatographie en phase gazeuse de 98 %. Ce produit est référencé dans la suite sous l'appellation "Composé n 3". On a préparé le chlorhydrate en ajoutant une solution d'EtOH saturéé en HCl (gaz) à une. solution de la base dans Et20 anhydre. Caractéristiques du chlorhydrate : C'est une poudre cristalline bâanche, solu ble dans l'eau et les alcools, ayant un point de fusion de 211 C. Analyses pour C14H18NCl2F3O = 344,22 : C% H% N% - calculés ........................... 48,85 5,27 4,07 - trouvés ............................ 49,03 5,23 4,06 Exemple 2 2-(3-trifluorométhyl 4-chloro)phényl tétrahydro 1,4-oxazine, (1) et (2).On a opéré comme inliqué aux stades (1) et (2) de l'exemple pré@édent@@ @@ ai@s obtenu du 2-(3-trifluorométhyl 4-chloro)phényl 2-(2-chloro)éthoxy 1-bromo éthane. (3) Obtention de la 2-(3-trifluorométhyl 4-chloro)phényl 4-benzyl tétrahydro 1, 4-oxazine On a chauffé à reflux en @@itant pendant 5-6 heures 74 grammes de 2-(3-triflu@- rométhyl 4-chloro)phényl 2-(2-chloro)éthoxy l-bromo étane, 160 ml de xylène et 65 g de benzylamine. Lorsque la réaction était terminée, on a opéré comme décrit dans la partie correspondante de l'exemple 1. On a obtenu 42 g de produit (E0,1 = 163 C 20 = 1,5388)avec une pureté déterminée par chromatographie en phase gazeuse, supérieure à 98 %. On a ensuite dissous 40 g du produit ci-dessus, sous forme de son chlorhydrate dans 100 mi d'éthanol à 960 et 20 mi d'eau. On les a soumis à une hydrogénation catalytique en présence de 4 g de charbon actif à 5 % de palladium, en à la température ambiante et sous une pression d'hydrogène de 0,7 Une fois la réaction terminée, on a chassé les solvants sous vide et on a recristallisé le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On a ainsi obtenu 26 g de 2-(3-trifluorométhyl 4-chloro) phényl tétrahydro 1,4-oxazine, sous forme de chlorhydrate. Ce produit avait l'aspect d'une poudre cristalline blanche, soluble dans l'eau et dans les alcools, et il avait un point de fusion de 2000C. Les analyses ont donné, pour C11H12NCl2F3O = 302,13 C% H% N% - calculés ............... 43,73 4,00 4,63 - trouvés .............. 43,69 4,02 4,70 Exemples 3 à 6 En opérant dans des conditions analogues à celles décrites respectivement dans l'exemple 1 pour R = allyle et dans l'exemple 2 pour R ~ H on a pu obtenir d'autres composés répondant à la formule I, et en particulier ceux dont les caractéristiques sont données dans le tableau I ci-dessous sel Analyses ::C04POSE (chlca.dsit I$ N% R R de vueîéss OC 1 , hic1 5,53 553 4,27 d 1 -4-F -CE ' 2080 51,50 5,62 4,24 CH3 2 -4-F 2 H E ICI 46,24 4s23 4,90 191 116,56 4 ,2 5,00 : /CIS t C1 : 48,85 5,27 ,07 : 3 -4-Cl -CH , 211 ;4g,o3 5,23 4v06 ~ ~ ~ ICI XS7R H j lta fl,oe h Zf3 5,61 : 4 200 -4-Cl - H Sel Ch1oebydra Analyses -x R te : C% - NX No . Point de Calcules fusion Trouvés e 3 H3 , > HOl : 47,69 4,80 3,71 5 : -5-CF3 -CH : 1950 4 48 3,80 3 : 7,90 6 55-CF3 6 : H : , HC1 : 42,93 3 > 60 4,17 : 2200 : 42,52 3,54 4,24 Essais pharmacologiques L'activité des composés de l'invention sur le système nerveux central a pu etre établie à la suite des tests pharmacologiques suivants,.effectues chez la souris. Ces tests sont précisés en référence aux auteurs qui les ont dEcribs pour la première fois.Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau II qui suit la description de ces tests. Motilité spontanée de la souris Elle a été étudiée au moyen d'un couloir circulaire balayé par des faisceaux infrarouges permettant de mesurer le nombre de déplacements des animaux. L'ED 50 représente la dose par voie orale exprimée en mg/kg qui diminue de 50 @ le nombre des déplacements des animaux traités par rapport à ceux des animaux témoins. Electrochoc suprainaxinal chez la souris PUINAM T.J. and MEERITT H.H., Science 85, 525-26 (1937) Les produits de l'invention ont été administrés par voie orale une heure avant l'électrochoc supramaximal (50 mA, 40 c/s, 10 ms pendant 2 s) produit au moy@n -d'électrodes cornéennes à des lots de 10 souris. L'ED 50 représente en mg/kg, la dose de produit de l'invention qui protège 50 % des animaux vis à vis de l'extension tonique. Bataille électrique chez la souris TEDESHI P.E., TEDESHI D.H., MUCH A., COOK L., MATTIS P. and fellows - J. Phar@. Exptl. Therap. 125 , 28-34, (1959). Les produits ont été administrés P.O. à des lots de 8 souris males, anciens reproducteurs. L'ED 50 exprime, en mg/kg, la dose de produit qui diminue de 50 % le score des animaux traités par rapport aux animaux témoins. Stéréotypies à l'apomorphine chez le rat JANSSEN P., NIEMEGEERS C., JAGENEAU A., Arzneim. Forsch. 10, 1003-1005,(1960). L1 apomorphine a été administrée à raison de 0,6 mg/kg par voie intraveineuse à des lots de 6 rats mâles OFA de 140 à 160 g. L'ED 50 exprime, en mg/kg par voie intrapéritonéale, la dose de produit selon l'invention qui diminue de 50 % le score des animaux traités par rapport aux animaux témoins. Mouse jumping test SEALENS J.K., GRANAT F. and SAWYER W.K. - Arch. Int. Pharmacodyn. 190, 213-218 (1971). Le produit selon l'invention a été administré par voie orale 1 heure avant l'injection de Naloxone. L'ED 50 représente la dose, en mg/kg par voie orale, du produit selon l'invention qui diminue 50 % des bonds par rapport au lot témoin. Dans le cas où cette valeur n'a pas pu etre déterminée, le premier chiffre indique la dose et le deuxième le pourcentage de variation correspondant. Plaque chauffante chez la souris Le test est effectué selon le protocole de WOLFE G. and MACDONALD A.D. - J. PHarmacol. Exp. Ther. 80, 300,307 (1944) L'ED 50 exprime, en mg/kg par voie orale, la dose de produit de l'invention qui diminue de 50 % le nombre de crises douloureuses chez les animaux ttaités, par rapport aux animaux témoins. Test à l'acide acétique chez la souris Le test a été effectué selon le protocole de KOIER R., ANDERSON M. and DE FEER E.J. - Fed. Proc. 18, 412 (1959) L'ED 50 a la meme signification que dans le test de la plaque chauffante. Test à la phénylquinone chez la souris Le test a été effectué selon le protocole de SIEGMUND E., CADMUS R. and GOLU - Proc. Soc. Exp. Viol. Med. 95, 729-731, (1957). L'ED 50 exprime la dose, en mg/kg par voie orale, du produit selon ltinvention qui diminue de 50 % le nombre d'étirements. Ptosis réserpinioue chez la souris Le test a eté effectué selon le protocole de RUBIN B., MALONE M.H., WAUGH M.H. and BURKE J.C. - J. Pharm. Exp. Ther. 120, 125-136 (1957). La réserpine a été administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 1mg/kg, et le produit à tester a été administré par voie orale 2 heures avant la réserpine. L'ED 50 représente la dose, en mg/kg par voie orale du produit selon l'inven- tion qui diminue le ptosis chez 50 % des an@@@@ @@@ par rapport aux animaux temoins. Dans le cas où cette valeur n'a pas pu être déterminée, le premier chiffre indique la dose et le deuxième le pourcentage de variation correspondant. Le tableau II indique les valeurs des ED 50 des tests précédents et comporte en outre la DL 50 effectuée chez la souris, par voie orale, et calculée selon la methode de BEHRENS et KARBER - Arch. Exp. Path. Pharm. 177, 379 (1935). Les résultats du Tableau II font apparaître pour les produits de l'invention un spectre d'activité complexe traduisant leur action sur le système nerveux central, et cependant non-superposable à celui des psychotropes connus à ce jour. Les produits de l'invention présentent des propriétés analgésiques, les ED 50 aux tests de l'acide acétique et de la phénylquinone étant parfois très basses, et des propriétés alti-q3ressives à des doses n'entraînant pas de dépression motrice marquée - il est toutefois intéressant de noter que, pour plusieurs produits, il apparait à forte dose une inversion de l'effet et on observe au con traire une excitation (composés n s 5 et 6). Sur le modèle de dépendance physique à la morphine ("Mouse jumping test"), les produits possèdent des actions variées ; les plus actifs en tant qu'antagonis- tes sont les composés nOs 1 et 2, alors que d'autres composés peuvent au contraire accentuer le syndrome d'abstinence, notamment le composé n 5 - il n'apparait toutefois aucune relation évidente entre cette activité et l'activité analgésique. En conclusion, ces composés sont utilisables en activités analgésiqueganti-agressive, protectrice du syndrome d'abstinence à la morphine et, pour certains d'entre eux, anti-convulsivante et noanaleptique. Ces produits, associés aux excipients pharmaceutiques habituels, peuvent être en thérapeutique humaine administrés des doses journalieres comprises entre 2 et 100 mg selon les voies d'administration . TABLEAU II COMPOSE Toxicité Bataille Stéréo. Jumping Acide Phényl Ptosis Motilité Eléctrochoc Plaque N aiguë électrique apomorph. test acétique quinone réserpinique Inactif à Inactif 1 487 118 12 40;- 64 % 74 30 10 160 ; - 35 % 200 à 40 Inactif à Inactif 2 600 80 14 40;- 57 % 58 9 8 160 ; - 23 % 400 à 40 3 700 50 170 40 110 40; + 11,4% 44 50 29 160 ; - 26 % 4 800 72 300 10 > 80 40;- 9,9% 38 16 19 40 Inactif Inactif à 5 500 * 28 40 40;+ 77,1% 130 / 25 ; - 19 % à 20 100 140 Inactif 6 400 ** 16 Irrégulier > 80 70 Inactif 50 80 ; - 6 % à 40 * Légère dépression puis excitation ** Augmentation de la motilité REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et X1 en position méta ou para représente un atome d'halogène ou le radical -CF3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la 2-(3-trifluorométhyl 4-fluoro)phényl 4-isopropyl tétrahydro 1,4 oxazine > la 2-(3-trifluorométhyl 4-fluoro)phényl tétrahydro 1,4-oxazine, la 2-(3-trifluorométhyl 4-chloro)phényl 4-isopropyl tétrahydro 1,4oxazine, la 2-(3-trifluorométhyl 4-chloro)phényl tétrahydro 1,4-oxazine, la 2-(3,5-bistrifluorométhyl)phényl 4-isopropyl tétrahydro 1, 4-oxa- zine, ou la 2-(3,5-bistrifluorométhyl)phényl tétrahydro 1,4-oxazine. 3. Application des composés selon l'une des revendications 1 ou 2 à titre de médicaments du système nerveux central. 4. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce quelle comprend, à titre d'ingrédient actif, une quantité efficace d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 ou 2, en association avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.