FR 2265373 A1 19751024 FR 7509945 A 19750328 La présente invention concerne de nouvelles pyridylalkylamidines, un procédé a plusieurs variantes permettant de les obtenir, ainsi que des médicaments qui les contiennent, notamment comme agents antidiabétiques. On connaît déjà Inactivité hypoglycémique d'amides telles que la N-(diphénylméthyl)-pipéridine-2-imine [Voir "Journal of Medicinal Chemistry" 16, 679-683 (1973) ; Ibid. 16, 885893 (1973)J. Toutefois, ces amidines présentent l'inconvénient d'agir avec un certain retard. La Demanderesse vient de découvrir les propriétés anti-hyperglycémiques prononcées des nouvelles pyridylalkyl- amidines (et de leurs sels addition acides acceptables du point de vue physiologique) de formule I dans laquelle :: R1 désigne un atome dthydrogene, un groupe alkyle, alkoxy, phényle éventuellement substitué ou benzyle R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, benzyle ou phénéthyle R4 est un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, cycloalkyle, hjétéroaryle ou benzyle R5 est un atome drhydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué ou benzoyle R6 est un groupe alkyle ; R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle X, Y et Z désignent une liaison simple ou un groupe méthylène ; et R5 et R6 peuvent aussi être attachés par une liaison simple. La Demanderesse a en outre découvert un procédé de préparation de pyridylaîkylamidines de formule I, procédé qui consiste (a) à faire réagir des amides réactionnels de formule II (dans laquelle R3 et R6 ont les définitions données ci-dessus et-R8 désigne un radical alkoxy, alkylthio, halogène, acyloxy, acylthio, halogénure d'oxyphosphoryl,e halogénothionyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy éventuellement substitué, ou halogénure de thiophosphoryle) avec des amines de formule III (dans laquelle R1, R2, R3, R4, X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus), le cas échéant en présence d'accepteurs d'acides ou en présence d'acides, ou (b) à faire réagir des amides réactionnels de formule IV (dans laquelle R5, R6, R7 et R8 ont les définitions données cidessus et Rg désigne un radical halogéno, alkoxy, alkylthio, O-SO2-OCH3, BF4, POCl4, AlCl4, et les groupes alkoxy et alkylthio indiqués pour R8 et Rg peuvent aussi stassocier pour former un noyau) avec des amines de forme III, le cas échéant en présence d'accepteurs d'acides. Certains des dérivés amidiques de formule IV existent exclusivement sous la forme B (par exemle R9 = BF4). On peut aussi obtenir des amidines de formule I en faisant réagir des cétène-ON-acétals convenablement substitués que l'lon peut obtenir par des procédés classiques avoir, entre autres publications, "Zeitschrift für Chemie" 9,213 (1969)] avec des amines de foimule III, selon la variante (b) du procédé. Il est surprenant de constater que les pyridylalkylamidines conformes à lrinvention exercent une activité antihyperglycémique prononcée dans des essais oraux de surcharge glucidique. Par rapport aux sulfonylurées et aux dérivés de biguanide obtenus jusqu'à présent, ces composés offrent Iravan tage réagir également en ltabsence d'insuline chez des animaux atteints de diabète alloxanique. Par rapport aux diphénylméthylamidines connues ["J. Med. chem." 16, 885-892 (1973)], les composés de l'inven- tion offrent l'avantage de déployer une plus grande activité et réagir plus rapidement. tes substances conformes à l'invention représentent donc un enrichissement du domaine pharmaceutique. Si on utilise la 2-(a-aminobenzyl)-pyridine et la 2-méthoxy-1-pyrroline comme matières premières, on peut reproduire le processus réactionnel par Le schéma suivant Variante (a) du procédé Si l'on utilise la 2-(a-aminobenzyl)-pyridine et la 1-méthyl-2, 2-diéthoxypyrrolidine comme matières premières, on peut reproduire le processus réactionnel par le schéma suivant Variante (b) du procédé tes amines que Iron peut utiliser conformément à l'invention sont définies par la formule générale III. Dans cette formule, R1 désigne avantageusement un atome d1hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à benzyle ou phényle éventuellement substitué par un halogène ; R2 désigne avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe al- kyle en C1 a' O4 R3 est avantageusement un atome d2hydrogène, un groupe alkyle à channe droite ou ramifiée en C1 à C4, benzylc, phénéthyle ou phényle éventuellement substitué par un halogène R4 désigne de préférence un groupe alkyle à chaste droite ou ramifiée en C1 à C4, cycloalkyle, phényle qui peut éventuellement porter un ou plusieurs substituants halogéno, alkyle, alkoxy, nitro ou carbéthoxy, un groupe benzoyle, phénéthyle ou hétéroaryle éventuellement substitué, notamment 2-pyridyle, - 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-thiényle, 3-thiényle ou 2-furyle. tes amines de formule III que l'on peut utiliser conformément à l'invention sont déjà connues ou peuvent être préparées par des procédés connus, par exemple à partir des cétones correspondantes, en passant par les oximes, ou bien par réduction des imines correspondantes avec le borohydrure de sodium (voir les exemples de préparation). A titre d'exemples de ces amines (voir aussi le tableau IV), on mentionne les composés suivants 2-(&alpha;-aminobenzyl)-pyridine, 3-(&alpha;-aminobenzyl)-pyridine, 4-(&alpha;-aminobenzyl)-pyridine, 2-[&alpha;-(aminobenzyl)-benzyl]-pyridine, 3-[&alpha;-(aminobenzyl)-benzyl]-pyridine, 4-[&alpha;-(aminobenzyl)-benzyl]-pyridine, 2-(&alpha;-aminobenzyl)-pyridine, 2-(ss-aminobenzyl)-pyridine, 3-(&alpha;-aminobenzyl)-pyridine, 3-(ss-aminobenzyl)-pyridine, 4-(&alpha;-aminobenzyl)-pyridine, 4-(ss-aminobenzyl)-pyridine, 2-(&alpha;-aminobenzyl)-3-méthylpyridine, 2-(&alpha;-aminobenzyl)-4-méthylpyridine, 2-(&alpha;-aminobenzyl)-6-méthylpyridine, 4-(&alpha;-aminobenzyl)-2-méthylpyridine, 2-(&alpha;;-amino-2-méthylbenzyl)-pyridine, 2-(&alpha;-amino-3-méthylbenzyl)-pyridine, 2-(&alpha;-amino-4-méthylbenzyl)-pyridine, 3-[ss-(aminométhyl)-phényléthyl-pyridine, 4-[ss-(aminométhyl)-phényléthyl-pyridine, 2-[2-amino-2-(2-pyridyl)-éthyl]-pyridine, 2-[2-amino-2-(3-pyridyl)-éthyl]-pyridine, 2-[2-amino-2-(4-pyridyl)-éthyl]-pyridine, 2-[2-amino-2-(4-pyridyl)-éthyl]-pyridine, 3-[2-amino-2-(4-pyridyl)-éthyl]-pyridine, 4-l-amino-2-(4-pyrid3rl)-éthyl]-pyridine. Les dérivés amidiques que l'on peut utiliser conformément à l'invention sont définis par les formules générales Il et IV. Dans ces formules, R5 désigne avantageusement un atome d'hydrogène, un groupe alkyle à chaste droite ou ramifiée en C1 à C4, un groupe phényle éventuellement substitué par du chlore ou un radical méthyle, ou un groupe benzyle; R6 est de préférence un groupe alkyle à chaSne droite ou ramifiée en C1 à ; R7 est de préférence un atome dthydrogene, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1 à a4 ;R8 et R9 désignent de préférence un groupe alkoxy en C1 à C dans la partie alkylique, 4 ou bien R5 et R6 peuvent être reliés ensemble par une liaison simple, de manière à former un noyau tétragonal à heptagonal tes dérivés amidiques réactionnels II et IV peuvent être préparés par les procédés classiques à partir des amides indiqués dans la littérature avoir, entre autres, "Chimia" 27, 65-68 (1973) et "Zeitschrift für Chemie" 9, 201-213 (1969)]. A titre d'exemples de ces amides, on mentionne les composés suivants N-méthylformamide, N-t ertiobutylformamide, N-méthylacétamide, N-isdpropylacétamide, N-méthylpropionamide, N-méthylisobutyramide, N-méthylvaléramide, 4,4-diméthylacétidinone-(2), Pyrrolidone-(2), 3-méthylpyrrolidone-(2), N,N-diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide, N,N-diméthylpropionamide, N,N-diméthylbutyramide, N,N-diméthylisobutyramide, N,N-diméthylvaléramide, N,N-diéthylformamide, 3-méthylpyrrolidone-(5), 2-méthylpyrrolidone-(5), Valérolactame, Caprolactame, #-méthylcaprolactame, N-méthylbenzamide, N-tertiobutylbenzamide, 2-chloro-N-méthylbenzamide, 4-chloro-N-méthylbenzamide, 4,N-diméthylbenzamide, N-méthylphénylacétamide, N-éthylphénylacétamide, N,N-diéthylacétamide, N,N-diéthylpropionamide, N,N-diéthylisobutyramide, 1,4,4-triméthylazétidinone-(2), 1-méthylpyrrolidone-(2), 1,2-diméthylpyrrolidone-(5), 1,3-diméthylpyrrolidone-(5), 1,3-diméthylpyrrolidone-(2), 1-éthylpyrrolidone-(2), 1-n-butylpyrrolidone-(2), N-méthylvalérolactame, N-méthylcarpolactame, N,#-diméthylcaprolactame, N,N-diméthylbenzamide, 3-chloro-N,N-diméthylbenzamide, 4-chloro-N,N-diméthylbenzamide, 4,N,N-triméthylbenzamide, N,N-diméthylphénylacétamide, N,N-diéthylphénylacétamide. Dans les variantes (a) et (b) du procédé de l'invention, on considère comme diluants de très nombreux solvants. Ce sont notamment dés hydrocarbures tels que la ligroïne, le benzène, le toluène, des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le diozanne, des hydrocarbures halogénés tels que @ - -. - - - - - tétrachLorure de le eniorure de methylene, le chloroforme, le/carbone, le tétra chloréthylène, le chlorobenzène, des sulfoxydes tels que le di méthylsulfoxyde, des sulfones telles que la tétraméthylène-sulfone, des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, des composés basiques tels que la pyridine, la N,Ndiméthylaniline, ainsi que l'eau. Ces diluants peuvent être utilisés seuls ou en mélange.Le choix des solvants ou des diluants convennables est alors dicté de façon connue par la stabilité et la réactivité des composants réactionnels utilisés dans chaque cas. Stutilisa- tion de solvants ou de diluants est avantageuse dans la plupart des cas, mais elle n'est pas absolument indispensable. tes température de réaction peuvent varier entre d'assex larges limites. On opère généralement entre -70 et +200oC, de préférence entre -30 et +150 C. On peut utiliser comme accepteurs d'acides tous les accepteurs classiques. On utilise en particulier la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline ou la pyridine, Les acides que l'on ajoute peuvent être des acides quelconques. On-préfère utiliser le gaz chlorhydrique, l'acide benzène-sulfonique - ou l'acide toluènesulfonique. Dans la mise en oeuvre du procédé conforme à ltin- vention, on utilise, généralement, par mole d'amine, une mole de dérivé amidique réactionnel. Le cas échéant, il peut toutefois entre avantageux d'utiliser un excès de dérivé amidique réactionnel allant jusqu'à 100 %. A titre de nouvelles substances actives, on mentionne en particulier les composés suivants (voir également les tableaux II et III) 1-méthyl-N-[jphényl-(2-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2 imine, N-[(phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2-imine, 1-méthyl-N-[phényl-(3-pyridyl)-méthyl]pyrrolidine-2imine, N-[phjényl-(3-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2-imine, 1-méthyl-N-tphény'-(4-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2- imine, N-[ph^nyl-(3-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2-imine, N,N-diméthyl-N phényl-(2-pyridyl)-méthyl}-formamidine, N,N-diméthyl-N'-[phjényl-(3-pyridyl)-méthyl]-formamidine, N,N-diméthyl-N t ~t phényl-(4-pyridyl)-méthyl]-formamidine, N,N-diméthyl-N'-[phén6yl-(2-pyridyl)-méthyl]-acétamidine, N,N-diméthyl-N'-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-propionamidi ne, N,N-diméthyl-N'-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-valéramidine, N,N-diméthyl-N'-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-isobutyramidine, iso N,N-diméthyl-N'-[phényl-(3-pyridyl)-méthyl-butyremidine, N,N-diméthyl-N'-[phényl-(4-pyridyl)-méthyl]-isobutyrnmi~ dine, N,N-diméthyl-Nt-[benzyl-(2-pyridyl)-méthyl]-isobutyrami- dine, N,N-diméthyl-N'-[benzyl-(3-pyridyl)-méthyl]-isobutyrami dine, N,N-diméthyl-N'-[benzyl-(4-pyridyl)-méthyl]-isobutyramidine, 1-méthyl-N-[cyclohexyl-(2-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine2-imine, 1-méthyl-N-[cyclohexyl-(3-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine2-imine, 1-méthyl-N-[cyclohexyl-(4-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine2-imine, N,N-diméthyl-N'-[(2-pyridyl)-(2-thiényl)-méthyl]-isobuty t 7 N,-diméthyl-N2-t(3-pyridyl)-(2-thiényl)-méthyl]-isobuty- ramidine, N,-diméthyl-N'-[(4-pyridyl)-(2-thiényl)-méthyl]-isobutyramidine, 1-méthyl-N-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-pipéridine-2-imine, 1-méthyl-N-[phényl-(3-pyridyl)-méthyl]-pipéridine-2-imine, 1-méthyl-N-[phényl-(4-pyridyl)-méthyl]-pipéridine-2-imine, 1-méthyl-N-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-pipéridine-2-imine, 1-méthyl-N-[phényl-(4-pyridyl)-méthyl]-pipéridine-2-imine, 1-méthyl-N-t(2-pyridyl)-(2-thiényl)-méthyl]-pipéridine-2- imine, 1-méthyl-N-[3-pyridyl)-2-thiényl)-méthyl]-pipéridine-2 imine, 1-méthyl-N-[(4-pyridyl)-(2-thiényl)-méthyl]-pipéridine-2- imine, 1-méthyl-N-[2-pyridyl)-(3-thiényl)-méthyl]-pipéridine-2imine, 1-méthyl-g-t(2-furyl)-(2-pyridyl)-méthyl3-pipéridine-2- -imine, 1,3-diméthyl-N-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine2-imine, 1,3-diméthyl-N-[phényl-(3-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine 2-imine, 1,3-diméthyl-N-[phényl-(4-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine 2-imine, 1,4-diméthyl-N-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine 2-imine, 1,4-diméthyl-N-[phényl-(3-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine- 2-imine, 1,4-diméthyl-N-[phényl-(4-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine 2-imine, 1,5-diméthyl-N-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine- 2-imine, 1,5-diméthyl-N-tphényl-(3-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine- 2-imine, 1,5-diméthyl-N-[phényl-(4-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine 2-imine, 1,4,4-triméthyL phényl-(2-pyridyl)-méthyl1-azétidine- 2-imine, 1,4,4-triméthyl-N-[phényl-(4-pyridyl)-méthyl-azétidine 2-imine, 4,4-diméthyl-N-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-azétidine-2imine, 4,4-diméthyl-N-rphényl-i3-pyridyl)-méthyl]-azétidine- 2-imine, 1-méthyl-N-tbenzyl-(2-pyridyI)-méthyl]-pyrrolidine-2- imine, 1-méthyl-N-[benzyl-(3-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2imine, 1-méthyl-N-[benzyl-(4-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2imine, 1-méthyl-g-[phényl-(2-picolyl)-méthyl3-pytrolidine-2- imine, 1-méthyl-N-|phényl-(5-picolyl)-méthyl]-pyrrolidine-2- imine, 1-méthyl-N-[benzyl-(4-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2imine, N-[benzyl-(2-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2-imine, N-rbenzyl-(3-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2-imine, N-[benzyl-(4-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2-imine, Les substances actives conformes à l'invention abaissent la glycémie chez les animaux et chez l'homme et influencent favorablement le métabolisme des graisses, en sorte quton peut les utiliser pour le traitement du diabète sucré et les troubles du métabolisme des graisses (par exemple hyperlipémie, adiposité). tes substances actives de l'invention peuvent être incorporées de manière connue dans les formulations classiques telles que comprimés, etc. Ces substances actives peuvent être administrées de façon classique, notamment par voie orale, rectale ou parentérale, à des doses comprises entre 1 et 100 mg par kilogramme par jour, réparties en une à six prises, à savoir avant et/ou pendant et/ou après les repas. L'activité des substances actives conformes à lrinvention ressort en détail de l'exemple pratique A suivant (voir tableau I). Exemple A Methode d'essai de détermination de l'activité des substances conformes à l'invention chez le rat Pour obtenir une hyperglycémie alimentaire d'origine gluciaique chez des rats (n = 6), on fait absorber à ces rats par voie orale 2,5 g/kg de glucose. On fait en outre absorber à six autres rats, en même temps ou 15 ou 50 minutes avant, en utilisant une sonde oesophagienne, les substances indiquées dans les- exemples,à la dose mentionnée sur les tableaux,sous la forme d'une suspension dans la gomme adragante. On détermine la glycémie à l'aide d'un appareil auto-analyseur ["Xechnicon", marque déposée, d'après Hoffman : "J. biol.Chem." 120, 51 (1937)], aux intervalles indiqués de temps après l'administration du glucose, dans le sang prélevé dans le plexus veineux rétro-orbitaire. TABLEAU I relatif à l'exemple A Glycémie moyenne en mg/100 ml # 1s, chez des rats à jeun, à divers intervalles de temps après l'administration par voie orale de glucose, avec ou sans substance active Substance Dose en Toxicité, active (nu- mg/kg, par DL50, sou méro de pré- voie ora- Glycémie ris, par ration) le 15 30 45 60 mn vois orale 13 50 mg 101 # 17, 86 # 14 84 + 16 --- -- Témoin + glueose 145 # 24 144 # 20 158 # 16 --- Temoin à jeun 75 # 3 77 # 2 73 # 7 --- 14 2,5 mg 125# 16 128#7 126#6 --- 500 mg/kg 7,5 mg 111 # 5 114#13 108#26 -- 25 mg 104 # 7 108 # 12 103 # 25 -- Témoin + glucose 121 # 14 141 # 12 157 # 10 -- Témoin à jeun 61 # 3 77 # 12 75 # 12 -- 56 50 mg 125 # 11 86 # 17 92 # 10 93 # 17 -- Témoin + 146 # 23 133 # 16 148 # 22 149 # 21 --- glucose Témoin 76 # 6 78 # 80 80 # 4 82 # 7 -- à jeun 26 50 mg 93 # 23 85 # 22 74 # 8 70 # 9 -- Témoin + glucose 134 # 211 114 # 13 112 # 4 122 # 5 --- Témoin à 71 # 6 72 # 5 83 # 7 59 # 10 -- jeun 23 50 mg 114 # 11 88 # 39 80 # 7 59 # 10 -- Témoin + 134 # 11 114 # 13 112 # 4 122 # 5 -- glucose Témoin à 71 # 6 72 # 5 83 # 10 85 # 67 -- jeun fital TABLEAU I (suite) Substance Dose en Toxicité, active (nu- mg/kg, par Glycémie Dl50, sou méro de pré- voie cra- ris, par ration) le 15 30 45 69 mn voie orale 24 50 mg 115 # 15 94 # 12 84 # 11 91 # 9 --- Témoin + glucose 134 # 11 114 # 13 112 # 4 122 # 5 -- Témoin à jeun 71 # 6 72 # 5 83 # 10 85 # 7 -- 64 15 mg 119 # 6 123 # 15 93 # 11 92 # 19 > 1000 mg/ kg 30 mg 122 # 12 116 # 12 94 # 16 84 # 12 60 mg 83 # 17 72 # 12 88 # 16 86 # 19 Témoin + glucose 141 # 16 142 # 22 127 # 17 126 # 15 Témoin à jeun 60 # 5,6 56 # 7,4 68 # 8,2 65 # 11 79 50 mg 107 # 12 78 # 14 94 # 13 81 # 9,8-- Témoin + flucose 133 # 9,2119 # 26 125 3 8,4 116 # 16 Témoin à jeun 71 # 5,9 59 # 7,0 82 # 3,4 72 # 5,5 81 50 mg 118 * 7,4 112 t 13 120 + 11 114 + 16 @@@@@@@@@ 162 # 23 146 # 17 147 # 14 136 # 15 glucose Témoin à 92 # 8,3 89 # 8,0 96 # 8,5 89 # 7,7 jeun 82 50 mg 165 # 5,6 148 # 17 118 # 8,5 123 # 10 Témoin + 207 # 12 155 # 22 159 # 16 156 # 7,5 glucose Témoin à 106 # 7,2 94 # 8,7 103 # 8,3 97 # 11 jeun TABLEAU I (suite) Poxicité, Substance Dose en active (nu- mg/kg, par méro de pré- voie orale Glycémie ris, par paration) 15 30 45 60 mn vois orale N-(dihényl- 2,5 mg 167 # 24 141 # 11 --- 148 # 10 315 mg/ méthyl)-pi- kg péridine-2- 7,5 mg 158 # 12 127 # 14 --- 138 # 20 imine - - -25 mg 135 + 8 -132 # 24 --- -109 + 8 75 mg 138 # 16 147 # 17 --- 85 # 10' Témoin + glucose 157 # 10 140 # 17 --- 152 # 11 Témoin à jeun 83 # 3 79 # 6 --- 89 # 5 ----- P 0,05 ----------P 0,01 ------------- P 0,001 par rapport au témoin + glucose Exemples de préparation relatifs à la variante (a) du procédé Exemple 1 On chauffe pendant une heure à 160oC (température du bain), 18,4 g (0,1 mole) de 2-(&alpha;-aminobenzyl)-pyridine, 13,8 g (0,14 mole) de 2-méthoxy-1-pyrroline et 1 g d'acide paratoluène-sulfonique dans un appareil de distillation. Du méthanol distille alors lentement. Ensuite, on dissout le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait au chloroforme. On sépare la phase aqueuse, on la rend alcaline par addition de lessive de soude et on l'extrait plusieurs fois au chloroforme. On déshydrate la phase chloroformique sur du sulfate de sodium, puis on la concentre sous vide. On fait recristalliser le résidu dans un peu d'acétone. On obtient 15 g (60 % de la théorie) da N-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-pyrrolidine-2-imine fondant à 110 C. Exemnie 2 On mélange 22,1 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 2-(&alpha;-aminobenzyl)-pyridine, 17 g de o-méthylvalérolactime et 40 ml d'éthanol absolu et on laisse reposer le mélange pendant trois jours à la température ambiante. Ensuite, on chasse le solvant sous vide et on alcalinise le résidu. On l'extrait ensuite plusieurs fois au chloroforme. On déshydrate la phase chloroformique sur du sulfate de sodium et on la concentre. On dissout le résidu dans de l'éthanol et on précipite le composé à l'état de sel par addition d'une solution éthanolique d'acide naphtalène-1, 5-disulfonique.On obtient 28,5 g (52 % de la théorie) de naphtalène-1,5-disulfonate de N-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]pipéridine-2-imine fondant à 275-278 C. On prépare de la même façon les amidines indiquées sur le tableau It. TABLEAU II R2 R3 R1 # X- C- Z- R4 Synthèse, N Y (numéro R7 N de N-C l'exem R6 R5 ple cor Exem- Iso R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z respon- Rende- Sel Eb. ou P.F. ple mère dant ment 3 2 4-CH3 H H C6H5 -(CH2)4- H - - - 2 80 % NDSa P.F.274 C 4 2 H H H C6H5 -(CH2)4- H - - CH2 2 72 % NDSa P.F.293 C 5 2 H H H C6H5 -(CH2)5- H - - - 1 65 % HClb P.F.140 C 6 2 H H H C6H5 -(CH2)3- H - CH2 - 1 58 % NDSa P.F.225 C 7 2 H H H C6H5 -(CH2)4- H CH2 - - 2 43 % NDSa P.F.273-277 C 8 2 6-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- H - - - 2 54 % - Eb. 0,05mm 173-181 C 9 4 H H H C6H5 -(CH2)3- H - - - 2 63 % - P.F. 154-155 C 10 3 H H H C6H5 -(CH2)3- H - - - 2 77 % - Eb. 0,1 mm 180-185 C 11 4 H H H C6H5 -(CH2)4- H - - - 2 48 % - Eb. 0,1 mm 184-191 C 12 3 H H H CH3 -(CH2)3- H - - - 2 83 % Eb. 0,05 mm 107-108 C (a) NDS = 1,5-naphtalène-disulfonate HCl = ohlorhydrate Exemples de préparation relatifs à la variante (b) du procédé Exemple 13 Dans un appareil de distillation, on chauffe à 13000 (-température du bain) 26 g (0,14 mole) de 2-(alpha-amino-- benzyl)-pyridlne avec 40 g de 1,1-diéthoxy-1-(diméthylemino)- éthane. De l'éthanol distille lentement. Au bout de 30 minutes, on refroidit le mélange et on le concentre sous vide. On obtient un résidu cristallin que l'on fait recristalliser dans de l'é- ther de pétrole. Il se forme ainsi 26,6 g (73 % de la théorie) de N,N-diméthyl-N'-[phényl-(2-pyridyl)-méthyl]-acétamidine, fondant à 64-66 C. Exemple 14 On chauffe pendant 30 minutes à 130 C (température du bain) dans un appareil de distillation, 31,7 g (0,17 mole) de 2-(alpha-aminobenzyl)-pyridine avec 45 g de 2,2-diéthoxy- 1-méthylpyrrolidine. Ensuite, on concentre sous vide et on fait recristalliser le résidu dans de l'éthanol. On obtient 29,5 g (65 % de la théorie) de l'méthyl-N-[phényl-(2-pyridyl)- méthyl1-pyrrolldine-2-imine Çondant à 114 C. En suivant le mdme mode opératoire, on obtient les amidines indiquées sur le tableau III TABLEAU III Isomé- 0 rie de Rende- Sel Eb. ou P.F. Exemple la py- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z ridine ment 15 2 H H H C6H5 H CH3 CH3 - - - 89 % - P.F. 74 C (H) 16 2 3-CH3 H H C6H5 H CH3 CH3 - - - 87 % - P.F. 55 C (H) 17 2 H H H CH3 CH3 CH3 CH3 - - - 76 % NDS P.F. 232 C (M/AC) 18 2 3-CH3 H H C6H5 CH3 CH3 CH3 - - - 56 % NDS P.F. 242 C 19 2 4-CH3 H H C6H5 CH3 CH3 CH3 - - - 61 % NDS P.F. 287-290 C 20 2 H H H C6H5 CH3 CH3 CH3 - CH2 - 57 % - Eb. 0,45 mm 168-170 C 21 2 H H H C6H5 C2H5 CH3 CH3 - - - 71 % - P.F. 55 C (H) 22 2 H H H CH3 -(CH2)3- CH3 - - - 92 % NDS P.F 278-280 C 23 2 3-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 69 % NDS P.F 276-280 C 24 2 4-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 62 % - P.F. 65 C (H) 25 2 6-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 73 % - P.F. 93 C (H) 26 2 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - CH2 65 % NDS P.F. 197 C 27 2 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - CH2 - 75 % - Eb.0,35mm 186-190 C TABLEAU III (suite) Isomé rie de Rende- Sel Eb. ou P.F. Exem- la py- R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z ment ple ridine 28 2 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 CH2 - - 82 % NDS P.F.307 C 29 4 2-CH3 H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 65 % NDS P.F.235 C 30 2 H H H C6H5 -(CH2)4- CH3 - - - 72 % NDS P.F.254 C Base:P.F.87 31 2 H H H CH3 -(CH2)4- CH3 - - - 77 % - Eb.0,3mm 90-92 C 89 C(H) 32 4 2-CH3 H H C6H5 -(CH2)4- CH3 - - - 74 % - Eb.0,2mm195-198 C 33 2 H H H C6H5 -(CH2)5- CH3 - - - 91 % NDS P.F.238 C (A) 34 2 H H H CH3 -(CH2)5- CH3 - - - 98 % NDS P.F.262 C 35 2 3-CH3 H H C6H5 -(CH2)5- CH3 - - - 69 % - P.F. 66 C (H) 36 2 H H H i-C3H7 i-C3H7 CH3 CH3 - - - 73 % - Eb.0,1mm107-109 C 37 2 H H H t-C4H9 -(CH2)3- CH3 - - - 87 % - Eb.0,2mm115-119 C 38 2 4-Méth- H H CH3 n-C4H9 CH3 CH3 - - - 70 % - Eb.0,15mm146-147 C 39 4 H H H CH3 C6H5 CH3 CH3 - - - 35 % - Eb.0,05mm140-146 C TABLEAU III (suite) Isomé rie de Exem- la py- Rende- Sel Eb. ou P.F. ple ridine R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z ment 40 4 H H H CH3 Benzyl CH3 CH3 - - - 36 % - Eb.0,1mm 183-187 C 41 2 H H H 2-Furyle -(CH2)3- CH3 CH2 - - 45 % - Eb.0,05mm 168-171 C 42 2 H H H 2-Thienyle -(CH2)3- CH3 CH2 - - 52 % - Eb.0,05mm 193-198 C 43 2 H H H 3-Thienyle -(CH2)3- CH3 CH2 - - 44 % - Eb.0,05mm 195-204 C 44 2 4-CH3 6-CH3 H CH3 -(CH2)3- n-C4H5 - - - 59 % - Eb.0,05mm 169-173 C 45 2 4-Benyle H H CH3 -(CH2)3- CH3 - - - 57 % - Eb.0,1mm 178-183 C 46 3 6-C6H5 2-CH3 H CH3 -(CH2)3- CH3 - - - 39% - Eb.0,05mm 47 3 6-C6H5 H H C6H5 H CH3 CH3 - - - 190-192 C TABLEAU III (suite) Isomé rie de Exem- la pyri- Rende- Sel Eb. ou P.F. ple dine R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z ment 48 4 H H H n-C4H9 -(CH2)3- CH3 - - - 81 % - Eb.0,2mm 117 - 121 C 49 4 2-CH3 6-CH3 H C6H5 CH3 CH3 CH3 - - - 73 % - Eb.0,15mm 185 - 189 C 50 2 5-C2H5 H H C6H5 H CH3 CH3 CH3 - - 47 % - Eb.0,25mm 190 - 193 C 51 2 5-C4H9 H H C2H5 -(CH2)3- CH3 - - - 53 % - Eb.0,15mm 173 - 176 C 52 2 H H H 2-Cl-C6H4 -(CH2)3- CH3 - - - 85 % - P.F. 105-108 C(H) 53 2 H H H 2.4-Cl2-C6H3 -(CH2)3- CH3 - - - 65 % - P.F. 108-111 C(P) 54 2 H H H 3-CH3-C6H4 -(CH2)3- CH3 - - - 56 % - P.F. 54-55 C(H) 55 2 H H H 4-CH3O-C6H4 -(CH2)3- CH3 - - - 84 % - P.F. 80-84 C(L) 56 2 H H H 2-Thiényle -(CH2)3- CH3 - - - 46 % - P.F. 68-70 C(L/E) 57 2 H H H 2-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - - 87 % - P.F. 136-138 C(E) 58 2 H H H 3-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - - 67 % - P.F. 52-53 C 59 2 H H H 4-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - - 68 % - P.F. 74-77 C (L) 60 3 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 49 % - P.F. 92-94 C (L) Isomé rie de Exem- la py- Rende- Eb. ou P.F. ple ridine R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z ment Sel 61 3 H H H 2-Thiényle -(CH2)3- CH3 - - - 35 % HCl P.F. 182-186 C (I/Ae) 62 3 H H H 3-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - - 33 % - Eb. 0,05mm 182-185 C 63 3 H H H 4-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - - 57 % - Eb. 0,15mm 190-197 C 64 4 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - - 45 % - Eb. 87-89 C(E) 65 4 H H H 2-Thiényle -(CH2)3- CH3 - - - 42 % - Eb. 82-84 C (L/E) 66 4 H H H 4-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - - 72 % - Eb. 0,2 mm 194-200 C 67 3 H H CH3 CH3 -(CH2)3- CH3 - - - 48 % - Eb. 0,15mm 104-105 C 68 2 H H C6H5 C6H5 H CH3 CH3 - - - 73 % - Eb. 85-87 C (H) Isomé rie de Exem- la py- Rende- Sel P.F. ou Eb. ple ridine R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 X Y Z ment 69 4 H H H 2-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - CH2 91 % - 0,1/200-205 C 70 4 H H H 4-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - CH2 76 % - 0,2/195-198 C 71 3 H H H 2-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - CH2 82 % - 0,4/188-195 C 72 2 H H H 4-Pyridyle -(CH2)3- CH3 - - CH2 82 % - 0,3/190-196 C 73 4 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 - - CH2 73 % - 0,3/179-185 C 74 4 H H H C6H5 -(CH2)3- CH3 CH2 - - 70 % - 0,2/176-180 C 75 2 H H H t-C4H9 -(CH2)4- CH3 - - - 78 % - 0,01/118-122 C 76 2 H H H Cyclohexyle -(CH2)3- CH3 - - - 85 % - 0,3/156-164 C 77 2 H H H Cyclohexyle -(CH2)4- CH3 - - - 89 % - 0,01/150-158 C 78 2 H H H C6H5 n-C3H7 CH3 CH3 - - - 80 % - P.F. 84-86 C (R) 79 2 H H H C6H5 -CH2-CH2-CH2 CH3 - - - 66 % - 0,2/180-183 C # CH3 80 2 H H H C6H5 CH3 CH3 CH3 - - CH2 82 % NDS P.F. 187-188 C 81 2 H H H C6H5 H CH3 CH3 - - CH2 87 % NDS P.F. 253-255 C 82 4 2-CH3 H H C6H5 H CH3 CH3 - - - 71 % - 0,2/170-180 C 83 4 H H H C6H5 CH3 CH3 CH3 - - - 57 % - P.F 57-59 C (H) 84 4 H H H C6H5 n-C3H7 CH3 CH3 - - - 69 % - 0,01/178-183 C 85 4 H H H C6H5 -CH2-CH2-CH- CH3 - - - 53 % - 0,05/172-179 C CH3 86 4 H H H C6H5 -(CH2)4- CH3 - - - 72 % - 0,1/189-195 C 87 4 H H H C6H5 -(CH2)4- CH3 CH2 - - 81 % - 0,05/187-197 C Exeplieations relatives au tableau III Abréviations t A = éthanol Ac = acétone Ae = éther E = acétate d'éthyle H = n-hexane I = isopropanol L = ligroïne M = méthanol MDS = 1,5-naphtalène-disulfonate P = éther de pétrole. (a) La 1,5-diméthyl-2,2-diéthoxypyrrolidine (Eb13 58-63 C) utilisée comme matière première a été obtenue par le procédé décrit pour la préparation de la 2, 2-diéthoxy-l -méthyl- pyrrolidine ("Chem. Ber." 97, 3081-3087). Préparation des substances actives Exemple I On ajoute en deux heures à la température d'ébullition 37,5 g de poudre de zinc à une solution de 26,7 g (0,126 mole) de (3-méthyl-2-pyridyl)-phénylcvétonoxime et 10 g d'acétate d'ammonium dans un mélange de 375 ml de solution aqueuse concentrée d'ammoniac, 250 ml d'eau et 250 ml d'éthanol. Ensuite, on fait encore bouillir le mélange au reflux pendant trois heures. Après refroidissement, on filtre, on concentre le filtrat sous vide, on rend le résidu fortement alcalin par l'addition de lessive de soude et on l'extrait à l'éther. On déshydrate la phase d'éther sur du sulfate de sodium et on la concentre à l'é- vaporateur rotatif, on distille- le résidu sous vide. on obtient 21,2 g (85 % de la theorie) de 2-(alpha-aminobonzyl)-3-méthylpyridi- ne, de point d'ébullition Eb. 0,4 mm égal à 136-142 C. Préparation de la cétonoxime On dissout 19,7 g (0,1 mole) de 2-benzoyl-3-méthyl- pyridine et 14 g de chlorhydrate dthydroxylamine dans 90 ml de pyridine. On fait bouillir lé mélange au reflux pendant quatre heures, et après refroidissement, on le verse dans de l'eau glacée en agitant. Il se forme un précipité qu'on filtre à la trompe, qu'on lave à l'eau et quion déshydrate sur du pentoxyde de phosphore. On obtient 19,1 g (90 % de la théorie) de (3-méthyl2-pyridyl)-phénylcétonoxime fondant à 163-171 C (mélange des formes syn et anti). Préparation de la cétone En opérant à 20-30 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 38,6 g (0,32 mole) de 2-cyano-3-méthylpyridine dans un mélange de 240 ml dtéther et 120 ml de benzène à une solution dans l'éther de bromure de phénylmagnésium (obtenu à partir de 77,3 g (0,49 mole) de bromobenzène et 10,2 g (0,42 atome-gramme) de copeaux de magnésium) On agite le mélange réactionnel pendant trois heures à la température ambiante. Ensuite, on y ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau puis 200 ml d'acide chlorhydrique, à demi-concentré. On agite le mélange pendant 30 minutes puis on le rend alcalin par l'addition de lessive de soude et on l'extrait à l'éther. On déshydrate la phase d'éther sur du sulfate de sodium et on la concentre a' l'évaporateur rotatif. On distille le résidu sous vide. On obtient 53 g (82,4 % de la théorie) de 2-benzoyl-3-méthylpyridine de point d'ébullition Eb 0,4 mm égal à 130-142 C. Exemple II On dissout 9 g (0,03 mole) de M-[diphényl-(2-py- ridyl)-méthylj-acétamide dans 100 ml diacide chlorhydrique concentre et on fait bouillir la solution au reflux pendant 15 heures. Après refroidissement, on rend le mélange réactionnel alcalin par addition de lessive de soude et on l'extrait au chloroforme. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de sodium et on la concentre à sec sous vide. On distille le résidu sous vide (Eb 0,3 mm = 180-190 C) puis on le fait recristal- liser dans l2hexane. On obtient 7 g (89 % de la théorie) dé diphényl-(2-pyridyl)-méthyl]-amine fondant à 89oC. Prénaration de l'acétamide On mélange à 0 C, 26,1 g (0,1 mole) d'alcool diphényl-(2-pyridyl)-méthylique, 8,2 g (0,2 mole) d'acétonitrile et 20 ml,d1acide sulfurique concentré, puis on agite pendant 15 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel en agitant dans de l'eau glacée, on le rend alcalin par addition de lessive de soude et on 12 extrait au chlorure de méthylène. On déshydrate la phase organique sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On fait recristaJliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane. On obtient 24,3 g (80 % de la théorie) de N-tdiphényl-(2-pyridyl)- méthyl]-acétamide fondant à 153-154 C. En suivant le mode opératoire de l'exemple I, on prépare les amines indiquées sur le tableau 1W. La cétone utilisée dans l'exemple XXXIII est nouvelle et peut Aetre préparée comme suit On ajoute goutte à goutte entre -45 et -35 C une solution de 63,2 g (0,4 mole) de 2-bromopyridine dans 100 ml d'éther à une solution de 28 g (0,44 mole) de n-butyl-lithium dans 200 ml de n-hexane, sous atmosphère d'azote. On ajoute goutte à goutte à -35oC une solution de 32,4 g (0,39 mole) de nitrile d'acide pivalique dans 400 ml d'éther. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à -30 C, puis on le chauffe lentement à 0 C.Ensuite, on acidifie le mélange par addition d'acide chlorhydrique et on l'agite pendant une heure à la température ambiante. On sépare ensuite la phase aqueuse, on la rend alcaline par addition de lessive de soude et on l'extrait au chloroforme. On déshydrate la phase chloroformique sur du sulfate de sodium et on la concentre à l'évaporateur rotatif. On distille le résidu sous vide. On obtient 44,7 g (67 % de la théorie) de 2-pivaloylpyridine de point d'ébullition Eb. 0,3 mm à 65 C. TABLEAU IV Exemple R8 R11 P.F. ou Eb. en C R8 R8 C = NOH CH - NH2 R11 R11 III 2-pyridyle 2-Cl-C6H4 163-165 (E)a 0,1/139-142 IV 2-pyridyle 2,4-Cl2-C6H5 Produit brut 0,5/164-171 V 2-pyridyle 3-CH3-C6H4 98-99b / 182-184 (E/P)a 0,3/135 # VI 2-pyridyle 4-CH3O-C6H4 166-168 (E)a 0,3/156-160 VII 2-pyridyle 2-thiényle 170-182 (E)a 0,07/127-132 VIII 2-pyridyle 2-pyridyle 141-143 (E)a 0,75/147-151 IX 2-pyridyle 3-pyridyle 183-186 (A)a 0,15/137-143 X 2-pyridyle 4-pyridyle 207-210 (A)a 0,1/142-146 XI 3-pyridyle C6H5 143 146 (E)a 0,15/138-140 XII 3-pyridyle 2-thiényle 162-167 (E)a 0,1/157-162 ; P.F. 47-49 XIII 3-pyridyle 3-pyridyle 160-165 (E)a 1,4/180-195 XIV 3-pyridyle 4-pyridyle 150-153 (E)a P.F. 60-62 XV 4-pyridyle C6H5 175-180 (E)a 0,04/126-130 ; P.F. 32-35 XVI 4-pyridyle 2-thiényle 149-150 (E)a 0,35/141-143 ; P.F. 27-29 XVII 4-pyridyle 4-pyridyle 189-199 0,3/155-160 ; P.F. 93-95 (E)a XVIII 4-(2-méthylpy ridyle) C6H5 168-170 (A)a 0,4/140 TABLEAU IV (suite) Exemple R8 R11 P.F. ou Eb. en C R8 R8 C = NOH CH-NH2 R11 R11 XIX 2-(6-méthylpyri- C6H5 94-110 (E/P)a 0,4/134 dyle) XX 2-pyridyle Benzyle 151 0,5/135 XXI 2-(3-méthyl pyridyle) C6H5 168-171 (A)a 0,4/136 XXII 2-(4-méthyl-pyri dyle) C6H5 - 0,7/150 d XXIII 2-(4-méthylpyri dyle) CH3 Décrit dans la lit- 13/99-103 térature (e) XXIV 2-(4-éthylpyridy le) CH3 " 3/93-99 XXV 2-(4-méthoxypyri dyle) CH3 " 0,3/89-94 XXVI 2-(4-phénylpyri-) dyle) CH3 " 0,4/140-146 XXVII 2-(6-méthylpyridyle) CH3 " 11/97-101 XXVIII 2-(6-phénylpyridyle) CH3 " 0,3/138-141 XXIX 2-(4-phénylpyridyle) C6H5 " 0,1/195-199 XXX 2-(4-éthylpyridyle) C6H5 " 0,3/155-159 TABLEAU IV (suite) Exemple R8 R11 P.F. ou Eb. en C R8 R8 C = NOH CH - NH2 R11 R11 XXXI 2-(6-phénylpyridyle) C6H5 Décrit dans la littérature 0,1/199-196 XXXII 2-pyridyle i-C3H7 Utilisé comme produit 13/95-98 brut XXXIII 2-pyridyle t-C4H9 117-119 (P)a 11/101-105 XXXIV 2-pyridylméthyle 2-pyridyle Produit brut 0,2/151-157 XXXV 2-pyridylméthyle 3-pyridyle " 0,4/163-165 XXVI 2-pyridylméthyle 4-pyridyle 153-156(W)a 0,4/166-170 ; P.F. 35-37 XXXVII 2-pyridylméthyle 2-thiényle Produit brut 0,15/157-159 XXXVIII 2-pyridylméthyle 2-furyle " 0,1/144-149 XXXIX 3-pyridylméthyle 2-thiényle " 0,05/143-149 XL 2-(4,6-diméthyl pyridyle) CH3 " 1/82-85 XLI 2-(4-benzylpyri dyle) CH3 " 0,3/139-144 XLII 3-(2-méthyl-6-phé nylpyridyle) CH3 " 0,1/137-142 XLIII 3-(6-phénylpyridyle) C6H5 " 0,1/197-205 XLIV 4-pyridyle n-C4H9 " 13/112-118 XLV 4-(2,6-diméthylpyri dyle) C6H5 " 0,05/135-139 TABLEAU IV (suite) Exemple R8 R11 P.F. ou Eb. en C R8 R8 C = NOH CH = NH2 R11 R11 XLVI 2-(4-méthylpyridyl)- C6H5 Produit brut 0,1/142-144 méthyle XLVII 2-(6-méthylpyridyl) méthyle C6H5 " 0,2/149-153 XLVIII 2-(5-éthylpyridyl) méthyle C6H5 " 0,1/148-155 XLIX 2-(5-n-butylpyridyle) C2H5 " 0,3/112-117 L 4-pyridylméthyle 2-pyridyle 186-190(E)a, f 0,3/157-162 LI 4-pyridylméthyle 4-pyridyle 172-174 (E/P) 0,6/180-188; P.F. 38-41 LII 4-pyridylméthyle C6H5 160-162(W)a 1,0/155-160 LIII 4-pyridyle Benzyle 188-191 (W)a 0,5/176-180 ; P.F. 55-57 (E/P) Explications relatives au tableau IV (a) solvant : A = éthanol ; E = acétate d'éthyle I = isopropanol ; P = éther de pétrole ; W = eau (b) forme syn ou anti (c) les formes syn et anti donnent des produits identiques (d) la cétimine correspondante ("J. Heterocyclic Chem." 5, 161-164) a été réduite au borohydrure de sodium en solution méthanolique (e) "J. Reterocyclic Chem." 5, 161-164 (1968) (f) la cétone de départ (P.F. 82-84 C (I)) a été obtenue par le procédé décrit pour la préparation de la 4-pyridylméthyl-4-pyridyl-cétone (voir "J. Org. Chem." 22, 959 (1957)). REVENDICATIONS 1. Nouvelles pyridylalkylamidines (ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique), caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule I dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkoxy, phényle éventuellement substitué ou benzyle ; R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, benzyleouphénéthyle ; R est un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué, cycloalkyle, hétéroaryle ou benzyle RS est un atome dthydrogène , un groupe alkyle, phényle éventuellement substitué (?u benzyle;; R6 est un groupe alkyle R7 est un atome dthydrogène ou un groupe, alkyle ; X, Y et Z désignent une liaison simple ou un groupe méthylène ; et R5 et R6 peuvent aussi être attachés par une liaison simple. 2. Procédé de préparation de pyridylaîkylamidines de formule I (dans laquelle R1 à R7, X, Y et Z ont les définitions s données dans la revendication 1) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique, procédé caractérisé par le fait qutil consiste à faire réagir des dérivés amidiques réactionnels de formule Il (dans laquelle R5 et R6 ont les définitions données ci-dessus et R8 désigne un radical alkoxy, alkylthio, halogéno, acyloxy, -acylthio, halogénure d'oxyphosphoryle, halogénothionyloxy, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy éventuellement substitué- ou halogénure de thiophosphoryle) avec des amines de formule III:. (dans laquelle R1, R2, R3, R4, X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus) , le cas échéant en présence d'accepteurs d'acides ou-en présence d'acides. 3. Procédé de préparation de pyridylalkylamidines.de forme I (dans laquelle R1 à R7, Xs Y et Z ont les définitions données dans la revendication 1) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir des dérivés amidiques réactionnels de formule IV (dans laquelle R5, R6, R7 et R8 ont les définitions données ci-dessus, Rg désigne un halogène, un groupe alkoxy, alkylthio, O-SO2-OCH3, BF4, POCl4 ou AlCl4 et les groupes alkoxy et alkylthio indiqués pour R8 et Rg peuvent aussi s'associer pour former un noyau) avec des amines de formule III, le cas échéant en présence d'accepteurs d'acides. 4. Médicament destiné à traiter une ou plusieurs des affections telles que le diabète, l'adiposité et les hyperlipémies, caractérisé par le fait qu2il contient au moins une pyridylaîkylamidine suivant la revendication 1. 5. Médicament suivant la revendication 4, caractérisé, par le fait qu'il contient en outre des supports inertes non toxiques, acceptables du point de vue pharmaceutique.