FR 2276049 A1 19760123 FR 7519545 A 19750623 La présente invention concerne la préparation de nou- veaux dérivés d'acides quinoléine-carboxyliques, substitués en position 5, de formule générale I 1)ans la formule générale I, X représente un groupe nitro, amino, NH-acyle, NH-alcoyle, N, N-diacyle, N, N-diacoyle et R et R1 représentent indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle. Les composées de formule générale I ainsi que leurs sels auxquels se rapporte également la présente invention, présentent une puissante action bactériostatique. A titre de matière de départ, dans le procédé selon la présente invention, on utilise l'acide oxolinique (acide N- éthyl-1, 4-dihydro-4-oxo-6, 7-méthylèn-dioxy-quinoléine-3-carboxylique) ou des composés connus comme produits intermédiaires de la synthèse de l'acide oxolinique (acide 1, 4-dihydro-4-oxo- 6, 7-méthylèn-dioxy-quinoléine-3-carboxylique et ses esters). Dans le mode entier, on s'est grandement intéressé à la préparation de nouveaux dérivés, pharmaceutiquement efficaces de l'acide oxolinique. Pour cette raison, dans ces derniers temps ont paru de nombreuses publications et textes de brevets dtinvention qui couvrent ce domaine. L'ensemble de ces procédés de préparation conserve la structure d'acide N-alcoyl-4-oxo- quinoléine-3-carboxylique, et on ne modifie que les substituants qui se trouvent en positions 6 et 7 du noyau quinoléique. Conformément au brevet français N 2 054 503, on obtient des composés dans lesquels la position 6 et 7 est substituée par un cycle à 6 chalAnons, contenant un ou deux atomes d'oxygène. D'après le brevet français NO 2 013 519, on choisit les substituants en positions 6, 7 et 8 de sorte qu'il se forme un cycle 7,8- ou 6,7-propylène, c'est-à-dire qu'on prépare une 6,7- ou 7,8-cyclopentane-quinoléine. Dans la demande de brevet Japonais N 73.11 118, on décrit les 5X6-thiazolo-quinoléines. La demande de brevet japo- nais N 72.20 627 concerne des quinoléines substituées par un groupe 6, 7-éthylène-dioxy. En plus de ces textes de brevets, indiqués uniquement à titre d'exemples, il est aussi question dans de nombreuses publications de la synthèse de composés de type analogue. D'après ces publications, il ressort que Jusqu'à présent on n'était pas parvenu à préparer un bactériostatique, dont l'effet atteigne ou surpasse celui de l'acide oxolinique. Or la Demanderesse a maintenant découvert que des dérivés de l'acide quinoléine-carboxylique substitué en position 5 de formule générale I dans laquelle I représente un groupe nitro, amino, NH-acyle, NH-alcoyle, N,N-diacyle ou N,N-dialcoyle et R et R1 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, ainsi que les sels de ces composés présentent une remarquable efficacité à titre de bactériostatique. La Demanderesse a en outre, découvert que l'on peut préparer les composés de formule générale I, dans laquelle I, R et R1 ont les mêmes significations que ci-dessus, par nitration de composés de formule générale II dans laquelle R et R1 sont tels que ci-dessus, Si on le désire on effectue une réduction, si on le désire on effectue une alcoylation lors d'une étape quelconque du procédé, de composés contenant à titre de substituant R1 un atome d'hydrogène, et/ou, Si on le désire, on transforme en acide carboxylique cùrres- pondant, des composés de formule générale I contenant à titre de substituant R un groupe alcoyle ou si on le désire, on estérifie lors d'une étape quelconque du procédé des acides carboxyliques de formule générale I contenant un atome d'hydrogène à titre de substituant R et, si on le désire, on transforme le produit obtenu en son sel ou bien on le libère de son sel. Lorsque x représente un groupe NH-acyle ou N,N-diacyle, le groupe acyle contient alors de préférence 4 atomes de carbone (par exemple les groupes formule, acétyle, n-butyryle ou isobutyryle). Lorsque X représente un groupe NE-alcoyle ou N,Ndialcoyle, ces groupes alcoyle sont de préférence des groupes alcoyle inférieurs par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle ou isobutyle. Les groupes alcoyle R ou R ont de préférence 4 atomes de carbone (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle ou iso-butyle). On effectue la nitration de composés de formule générale II, de préférence en milieu acide, en présence de nitrate de potassium à basse température. On peut réduire le groupe nitro par hydrogénation catalytique, en ce sens que l'on utilise de préférence un catalyseur au palladium sur charbon activé. En outre, on peut procédés selon la réduction de Béchamps ou bien effectuer la réduction en système acide chlorhydrique- et zinc. La réduction s'effectue en milieu acide, de préférence en présence d'acide acétique et d'acide chlorhydrique, sous la pression de l'atmosphère ou supérieure. Lorsque l'on acyle le groupe amino, on envisage alors les agents habituels d'acylation, de préférence les anhydrides d'acide, en présence d'acétate de sodium. On conduit l'alcoylation avec les agents d'alcoylation habituels, de préférence le sulfate de diméthyle ou le phosphate de triéthyle, en présence d'agents de fixation des acides. Lla- gent d'alcoylation peut servir simultanément de milieu réactionnel La réaction s'effectue conformément au but, à température élevée, par exemple au point d'ébullition du nélange réactionnel. On transforme des composés de formule générale I contenant à titre de substituant R un groupe alcoyle, en acide carboxylique contenant à titre de substituant R un atome d'hydrogène, de préférence par saponification en milieu alcalin. Les acides carboxyliques de formule générale I contenant à titre de substituant R un atome d'hydrogène peuvent être transformés en leurs esters conformément aux procédés connus d'estérification. On envisage, à titre de sels des composés de formule générale I, les sels alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium), les sels alcalino-terreux ou ceux formes avec des bases organiques (par exemple avec des amines). La préparation des sels ou bien la libération des composés de formule générale I de leurs sels s'effectuent de façon en elle-même connue. Le composé le plus efficace parmi les composés préparés selon la présente invention s'est avéré être l'acide N-éthyl 1,4-dihydro-4-oXo-5-amino-6,7-méthylèn-dioxy-quinoléine-3-carbo- xylique (ci-après "acide amino-oxolinique"). Son effet est sensiblement supérieur à celui de l'acide nalidixique, et atteint approximativement celui de l'acide oxolinique.Les résultats d'expériences comparatives quantitatives sont présentés au Tableau suivant Concentration minimale en g/ml d'arrêt Bactéries à réaction de GRAM négative Acide amino-oxolinique Acide nalidixique Proteus regretti 1,5 6 Escherichia coli K-12 0,7 3 Pseudomonas aeruginosa 12,5 50 Pseudomonas fluorescens 6 25 Salmonella typhi 0,7 3 Salmonella paratyphi B 1,5 6 Shigella flexneri 0,7 3 Streptococcus faecalis 12,5 50 Staphylococcus aureus 0,7 12,5 Corynebacterium michigahense 0,15 3 Bacillus subtilis 0,07 0,3 Bacillus cereus var. mycoides 0,15 0,3 Mycobacterium frieburgii 12,5 25 L'acide amino-oxolinique n'est pas toxique. Lors des études de toxicité, on a déterminé qu'une dose de 300 m g n'entraîne aucune mortalité au cours de 72 heures. Les composés de formule générale I ou leurs sels peuvent trouver leur application, en raison de leur action bactériostatique, à titre de substance active dans des préparations de médicaments. On prépare ces médicaments par mélange de la substance active avec des véhicules ou agents de dispersion habituels solides ou liquides physiologiquement tolérés, organiques ou inorganiques et si on le désire avec d'autres adjuvants. Les préparations de médicament peuvent être mises en formules sous les formes habituelles d'administration, de préférence sous forme de comprimés, de capsules, de comprimés recouvetts d'une pellicule, de dragées, de dragées à enrobage entérique soluble, pillules, solutions, suspensions, granulés ou prémélanges. Le procédé selon la présente invention sera plus am- plement expliqué à l'aide des exemples suivants, sans pour autant qu'elle y soit limitée. - EXEMPLE 1 On dissout dans 34,5 g (0,33 mole) d'acide sulfurique concentré 7,83 g (0,03 mole) de 1,4-dihydro-4-oxo-5,7-méthylèn- dioxy-quinoléine 3-carboxylate d'éthyle. On refroidit la solution à OOC et on mélange ensuite lentement par petites portions avec 3,70 g (0,031 mole) de nitrate de potassium, de sorte que la température du mélange réactionnelle ne dépasse pas 10 C. On régularise la réaction exothermique par refroidissement et régulation de la vitesse d'addition. La durée de l'addition est d'environ 30 minutes.Ensuite, on continue d'agiter le mélange réactionnel pendant une heure en dessous de 1000 puis on réchauffe à la température ambiante et on continue d'agiter pendant 10 heures supplémentaires. enfin, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau glacée. L'huile primitivement roue se dissocie en raison de la dilution en une poudre Jaune. On la sépare par filtration, on la lave jusqu'à neutralité et on la traite à l'alcool. On obtient 8,35 g (91fiio) de 1,4-dihydro-4-oxo-5-nitro 6s7-méthylèn-dioxy-quinoléine 3-carboxylate d'éthyle sous forme d'une substance de couleur moutarde qui ne fond pas toujours à 3600C.De même, par recristallisation dans le diméthylformami de, les crisraux jaunes ont un point de fusion supérieur à 36O0C. Analyse élémentaire pour C13H10N2O7 (M = 306,233) Calculé (%) C = 50,98 ; H = 3,29 ; N = 9,15. Trouvé (%) C = 50,49 ; H = 3,31 ; N = 9,30. Spectre infra-rouge (dans KBr) : 3155 (NH); 1702 (C=O ester) 1648 (C=O), 1558 (NO2), 1270 et 1032 (C-O(C > m1 -EXEMPLE 2 On effectue l'hydrogénation de 12,24 g (0,04 mole) de 1,4~dihyaro-4-oxo-5-nitro-6,7-méthylèn-dioxy-quiDoléiDe 3- carboxylate d'éthyle dans un mélange de 300 ml d'acide acétique et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, en présence de 2,4 g de palladium sur charbon activé. Après l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène on sépare le catalyseur et on concentre le filtrat sous vide. On reprend le résidu solide, Jaune dans 100 mi d'eau et on règle le pH de la suspension avec une lessive de soude diluée, Jusqu'à neutralité.On sépare par filtration la matière insoluble et on lave à l'eau. On obtient 9,6 g (85,) d'un produit jaune-verdâtre qui ne fond toujours pas à 60 C. Après recristallisation dans le diméthylformamide on obtient le 1,4-dihydro-4-oxo-5-amino-6,7méthylèn-dioxy-quino- léine 3-carboxylate d'éthyle sous la forme de cristaux de couleur sable. Analyse élémentaire pour C13H12N2O5 (M = 276,251) Calculé (%) C = 56,53 ; H = 4,38 ; N = 10,14 Trouvé (%) C = 56,38 ; H = 4,39 ; N = 10,09 Spectre infra-rouge (dans KBr) : 3470 et 3300 (NH2), 3180 (NH), -1 1705 (C=0 ester), 1665 (C=0), 1300, 1180 et 1072 (C~O~C) cm -EXEMPLE 3 a) - On dissout 11,62 g (0,05 mole) d'acide 6,7méthylèn-dioxy-4-quinoléine-carboxylique en agitant dans 57 g (0,55 mole) d'acide sulfurique concentré. Cn refroidit la solution à OOC et on mélange par petites portions avec 5,55 g (0,01 mole) de nitrate de potassium. Au cours de l'addition, on conserve la température inférieure à 1000 et on agite après addition le mélange réactionnel pendant encore une heure à basse température.Ensuite on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on agite pendant 10 heures supplémentaires. On verse l'huile épaisse rouge dans 500 ml d'eau glacée et le produit nitré se dissocie en une poudre Jaune que l'on peut séparer par filtration. On lave le produit à l'eau et on le traite à l'alcool. On obtient 12,7 g (92,4%) d'acide 1,4-dihydroxy-4-oxo-5-nitro-6,7-méthylèn-dioxyquinoléine-3carboxylique jaune qui ne fond toujours pas à 360 C. Après recristallisation dans le diméthylformamide, le point de fusion n'est également pas mesurable, du fait que le produit absorbe une mole de diméthylformamide et que le produit d'addition se décompose vers 310 C. b) - On peut également préparer l'acide 1,4-dihydro4-oxo-5-nitro-6,7-méthylèn-dioxyquinoléine-3-carboxylique par hydrolyse de 1,4-dihydro-4-oxo-5-nitro-6,7-méthylèn-dioxyquinoléine 3-carboxylate d'éthyle : On chauffe au bain-marie bouillant pendant une heure 4,6 g (0,015 mole) de 1,4-dihydro-4-oxo-5-nitro-6,7-méthylèn- dioxy-quinoléine 3-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 100 ml d'une lessive de potasse à 5% et 15 ml d'alcool à 960 in- suite, on clarifie le mélange réactionnel avec du charbon actif et on filtre. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique à 9 à pH 2. On sépare le dépôt formé par filtration et on le lave à l'eau. On obtient 3,2 g (76,8%) d'acide 1,4-dihydro4-oxo-5-nitro-6,7-diméthylèn-dioxy-quinoléine-3-carboxylique, qui ne fond toujours pas à 380 C. Par chromatographie en couche mince, et étude spectroscopique, le produit s'avère être identique au produit obtenu selon le point (a). Analyse élémentaire pour C11H6N207 (M = 278,80) Calculé (%) C = 47,49% ; H = 2,17 ; N = 10,08 Trouvé (%) C = 47,33% ; H = 2,27 ; N = 10,03. Spectre infrarouge (dans KBr) : 1725 (C=O acide), 1648 (C=0), 1550 (NO2), 1270 et 1062 (C-P-C) cm RMN (n-NaOD) : 8,57 (1, a, 2H), 7,02 (1, s, 8H), 6,04 (2, s, O-CH2-O) ppm. -EXEMPLE 4 On chauffe au bain-marie bouillant 2,76 g (0,01 mole) de 1,4-dihydro-4-oso-5-amino-6s7-méthylèn-dioxyquinoléine-3- carboxylate d'éthyle pendant une heure dans un mélange de 80 Il de lessive de potasse à 5% et 10 ml d'alcool. Vers la fin de la réaction, la totalité de la substance s'est dissoute. On clarifie à chaud la solution avec du charbon activé, on sépare par aspiration et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 5% à pH 2. On sépare le dépôt formé et on le lave à neutralité avec de l'eau. On obtient 2,3 g (92,8%) d'acide 1,4-dihydro-4oxo-5-amino-6, 7-méthylèn-dioxy-quinoléine-3-carboxylique jaune qui ne fond touJours pas à 360 C. Analyse élémentaire pour C11H8N2O5 (I = 248,197) Calculé (%) C - 53,23 ; H = 3,25 ; N = 11,29 Trouvé (O C = 53,17 ; H = 3,40 ; N = Il, 11. Spectre infra-rouge (dans KBr) : 3455, 3390 (NH2) ; 3350 (NH) ; 1968 (C=0 acide), 1662 (C=0), 1292 et 1050 (C-O-C) cm-1. RMN (n-NaOD) : 8,42 (1, s, 2H), 6,58 (1, s, 8H), 5,96 (2, s, O-0H2-0) ppin. -EXEMPLE 5 On dissout dans 230 g (2,2 moles) d'acide sulfurique concentré en agitant, 52,24 g (0,2 mole) d'acide N-éthyl-1,4- dihydro-4-oxo-6,7-méthylèn-dioxy.quinoléine-3-carboxylique. La solution se réchauffe légèrement. Après environ 50 minutes, on obtient une solution huileuse, visqueuse de couleur foncée. On la refroidit à 0 C et on mélange en petites portions avec 30,3 g (0,3 mole) de nitrate de potassium, tout en régularisant la vitesse de l'addition pour que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 10 C, par refroidissement continu. Ensuite, on agite pendant encore une heure le mélange réactionnel à 50C puis pendant 15 heures à la température ambiante. On verse dans 2000 ml d'eau glacée la solution huileuse rouge foncé. Après une agitation énergique, la substance se dissocie saune poudre jaune qu'on sépare par aspiration et on lave à l'eau. On obtient 54,5 g (89%) d'acide N-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-5-nitro 6,7-méthylèn-dioxy-quinoléine-3-carboxylique qui fond à 31500 en se décomposant. Après recristallisation dans le diméthylformamide, le point de décomposition s'élève à 325 C. Analyse élémentaire pour C13H10N2O7 (M=306,233) Calculé (%) C = 50,98 ; H = 3,29 ; N = 9,15 Trouvé (%) C = 50,75 ; H = 3,12 ; N = 9,17. Spectre W (éthanol) : Maxima en 317 et 271 nm Spectre infra-rouge (dans KBr) : 1730 (C=O acide), 1646 (C=O), 1558 (N02), 1278 et 1052 (C-O-C) cm 1 e RMN (n-NaOD): 8,12 (1, s, 2H) ; 8,10 (1, s, 8H) ; 6,55 (2, s, O-CH2-0) ; 4,16 (2, q, CH2), 1,41 (2, t, CH3) ppm. -EXEMPLE 6 On met en suspension 21,44 g (0,07 mole) d'acide Néthyl-1,4-dihydro-4-oxo-5-nitro-6,7-méthylèn-dioxy-quinoléine3-carboxylique dans un mélange de 525 ml d'acide acétique et 175 ml d'acide chlrohydrique concentré et on effectue ensuite l'hydrogénation sous la pression atmosphérique en présence de 4 g de palladium sur charbon. Après achèvement de l'absorption d'hydrogène, on verse la solution dans 3000 ml d'eau. Le produit se sépare aussitôt. On filtre et on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. On obtient 16,6 g (86% ) d'acide N-éthyl-1,4-dihydro4-oxo-5-amino-6,7-méthylèn-dioxy-quinoléine-3-carboxylique jaune, qui se décompose à 292 C.Le produit recristallisé dans le diméthylformamide forme des cristaux jaunes luisants et se décompose se à 292-294 Co Analyse élémentaire pour C13H12N205 (M = 276,251) Calculé (%) C = 56,52 ; H = 4,38 ; N = 10,14 Trouvé (%) C = 56,31 ; H = 4,27 ; N = 10,20. Spectre W (éthanol) : Maxima en 358, 277 et 264 nm. Spectre infrarouge (dans KBr) : 3475 et 3340 (NH2), 1726 (C=0 acide), 1664 (C=O), 1310 et 1042 (C-O-C) cm-12. Spectre de masse : 276 (M, 100%), 258 (M-18, 5%), 232 (M-44, 22%), 231 (M-45, 12%), 218 (M-58, 1,5%), 204 (M-72, 13%), 203 (M-73, 20%). - EXEMPLE 7 On met en suspension 5,52 g (0,02 mole) d'acide Néthyl-1,4-dihydro-4-oxo-5-amino-6,7-méthylèn-dioxy-quinoléine3-carboxylique dans 60 ml d'anhydride acétique et on mélange avec 1,6 g (0,02 mole) d'acétate de sodium anhydre. On porte le mélange à ébullition pendant 90 minutes sur un bain d'huile, ce qui fait lentement passer la substance en solution. Ensuite, on évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu dans 60 Il d'eau et ou laisse reposer pendant une nuit en réfrigérateur. On sépare le produit par aspiration le lendement et on lave à l'eau. On obtient 6,32 g (99,4%) d'acide N'éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-5acétylamino-6,7-méthylèn-dioxyquinoléine-3-carboxylique sous la forme d'une substance couleur sable, qui se décompose à 2390C. Après recristallisation dans l'acide acétique, on obtient des cristaux blancs qui se décomposent à 242 C. Analyse élémentaire pour C15H14N206 (k = 318,287). Calculé:(%) C = 56,60 ; H = 4,43 ; N - 8,80 Trouvé :(%) C = 56,52 ; H = 4,47 ; N = 8,72. Spectre W (éthanol) : maxima en 338, 324 et 272 nm. Spectre infra-rouge (cans KBr) : 1725 (C=0 acétyle), 1712 (C=0 acide), 1648 (C=0), 1270, 1240 et 1040 (C-O-C) cm-1. RMN (n-NaOH) : 8,38 (1, s, 2H), 6,89 (1, s, 8H), 6,15 (2, s, O-CH2-O) 4,12 (2, q, N-CH2), 2,25 (3, s, CO-CH3), 1,40 (3, t, CH3) ppm. Spectre de masse : 318, (M, 100%), 303 (M-15, 48%), 301 (M-17, 290%), 285 (M-33, 124%), 276 (M-42, 170%), 259 (M-59, 30%), 258 (M-60, 25%), 257 (M-61, 39%). - EXEMPLE 8 On poste à ébullition pendant une heure en agitant, 5,52 g (0,02 mole) d'acide N-éthyl-1,4-dihydro-4-oxo-5-amino 6,7-méthylèn-dioxy-quinoléine-3-carboxylique, 17,1 ml (0,1mole) de phosphate de triéthyle et 2,76 g (0,02 mole) de carbonate de potassium. Ensuite on ajoute 200 ml d'une lessive de soude à 10% et on effectue l'hydrolyse de l'ester formé lors de la réaction par chauffage pendant une heure au bain-marie bouillant. On filtre le mélange à chaud et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à demi-concentré, jusqu'à pH 30 On sépare le produit qui s'est formé par filtration et on le lave à l'eau et on le traite à l'alcool. On obtient 5 g d'un mélange de substances qui se décompose à 260 C. On le met en suspension dans 150 ml de chloroforme, ce qui fait passer le produit mono-éthylé en solution. On reJette l'insoluble, constitué par la matière première qui n'a pas réagi. On évapore le filtrat sous vide à siccités On obtient 2,05 g (33,7%) d'acide 5-éthylamino-6,7méthylèn-dioxy-quinoléine-3-carboxylique, jaune, fondant à 2200C, dont le point de fusion ne se modifie pas non plus après recristallisation dans l'alcool absolu. Analyse élémentaire pour C15H16N2O5 (M = 304,305) Calculé (%) C = 59,21 ; H = 5,30 ; N = 9,20 Trouvé (%) C = 59,16 ; H = 5,18 ; N = 9,12. Spectre W (Ethanol) : Maxima en 365 et 282 (infl.) nm. Spectre infra-rouge : (dans KBr) ; 3275 (NH) ; 1715 (C=0 acide); 1648 (C=0), 1295 et 1060 (C-O-C) cm-1. RMN (CDCl3) : 15,2(1, s, COOH, 9,4 (1, b, NH), 8,58(1, s, 2H), 6,30 (1, s, 8H) ; 6,05 (2, s, 0-CH2-0), 4,2 (2, q, -N-CH2), 3,7 (2, q NH-CR2), 1,53 (3, t, NCH2-CH3), 1,28 (3, t, NHCH2-CH3) ppm. REVENDICATIONS 1 ) Procédé de préparation de dérivés d'acide quinoléine-carboxylique substitués en position 5, de formule générale I dans laquelle X représente un groupe nitro, amino, NH-acyle, N,N-diacyle ou NH-alcoyle ou N,N-dialcoyle, et R et R représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, ainsi que la préparation dea sels de ces composés, caractérisé en ce que l'on effectue la nitration des composés de fqrmule générale II dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que cidessus, que si on le désire on réduit, que si on le désire on effectue l'alcoylation lors d'une étape quelconque du procédé des composés de formule générale I contenant de l'hydrogène à titre de substituant de R1 et/ou si on le désire, qu'on transforme lors d'une étape quelconque du procédé un ester de formule générale I contenant un groupe alcoyle à titre de substituant R en un acide carboxylique ou si on le désire on estérifie lors d'une étape quelconque du procédé un acide carboxylique de formule générale I contenant de l'hydrogène à titre de substituant R et, si on le désire on transforme le produit obtenu en son sel ou bien on le libère de son sel. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la nitration en présence de nitrate de potassium à basse température dans un milieu acide. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction de préférence sous forme d'hydrogénation catalytique ou de réduction de Béchamps, Ou dans un système acide chlorhydrique-zince 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise à titre de catalyseur de préférence du palladium sur charbon ou du platine. 5) Procédé selon les revendications 3 et 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction en milieu acide, de préférence en présence d'acide acétiqueo 6) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'acylation avec un anhydride d'acide. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'alcoylation à l'aide de sulfate de diéthyle ou de phosphate de triéthyle, en présence d'un agent de fixation des acides au point d'ébullition du mélange réactionnel. 8) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse de l'ester dans un milieu alcalin 9) Application des dérivés d'acide quinoléine-carboxylique substitués en position tels que définis dans la revendication 1 comme agent bactériostatique pour la préparation de médicaments.