FR 2285134 A1 19760416 FR 7528486 A 19750917 L'invention concerne de nouveaux dérivés cephem de formule générale I dans laquelle R1 représente R ou CHO, R2 représente H, Cl, Br ou NO2, R3 représente H, OC0aS3 ou -S-Het, et Het représente un groupe 1,3,4-thiadiazolyl-2, 5-méthyl-1,3,4 thiadiazolyl-2, 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5, 1-méthyl tétrazolyl-5 ou 1,2,3-triazolyl-5, ainsi que leurs esters facilement scindables et leurs sels physiologiquement acceptables. le problème envisagé par l'invention était de découvrir de nouveaux composés qui puissent être utilisés pour la préparation de médicaments. Ce problème a été résolu par la mise à disposition des composés de formule I. Ces composés possèdent une activité antibactérienne remarquable contre les germes gram-négatifs et gram-positifs. Par compara son avec des céphalosporines connues obtenues par voie semi-synthétique ils présentent une différence remarquable en ce qui concerne la sensibilité des germes individuels. Dans de nombreux cas les céphalosporines connues sont surpassees considérablement par les nouveaux composés, de sorte que ces derniers présentent des avantages décisifs pour la lutte contre certaines infections bactériennes. C'est ainsi que la concentration inhibitrice minimale de l'acide 7-L2-amino-2-(3-chloro-5 nitro-4-hydroxyphényI)-acétamido-3-(1-méthyltétrazolyl-5- mercaptométhyl)-3-cephem-carboxylique et du sel de sodium de cet acide est remarquablement basse pour une série de microbes pathogènes parmi lesquels Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei et Klebsiella pneumoniae.L'acide 7-[2-amino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]céphaloporanique montre par exemple sur. les souris une activité remarquable contre Staphylococcus aureus-(mesurée comme DC 50). Les composés peuvent de ce fait être employés comme médicaments, en particulier dans la lutte contre les infections bactériennes. Ils peuvent. aussi etre employés comme produits intermédiaires pour l'obtention d'autres médicaments. La présente invention a donc pour objet les nouveaux composé s de formule I, ainsi que leurs esters facilement scindables et leurs sels physiologiquement acceptables. Le radical R1, outre un radical formyle, représente de préférence H. R2, en plus de l'hydrogène et CI, représente de préférence Br ou N02. R3 représente de préférence H ou OCOCH3, et en particulier des groupes 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto 5méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto ou 1-méthyl-tétrazolyl-5mercapto, et surtout 1,2,3-triazolyl-5-mercapto; mais il peut s'agir aussi pour R3 du groupe 1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto. Le 1,2,3-triazolyl-5-thiol est tautomère du 1,2,3 triazolyl-4-tniol. Les deux composés ne peuvent pas, surtout en solution, âtre séparés l'un de l'autre. Il en est de même pour les radicaux 1,2,3-triazolyl-5-(mercapto) et 1,2,3-triazolyl-4 (mercapto), qui dérivent des deux thiols qu'on vient de-citer et qui ne peuvent non plus être séparés l'un de l'autre. Ici et dans la suite, -par 1,2,3-triazolyl-5- ou 1,2,3-triazolyl-5- mercapto, il faut aussi entendre les groupes-1,2,3-triazolyl-4 ou 1,2,3-triazolyl-4-mercapto. Comme esters facilement scindables des composés de formule I, on peut citer en premier lieu les esters de tert.butyle, puis les esters de triméthylsilyle, de benzyle, de benzhydryle, dé trichloroéthyle, de benzoylméthyle, de p-méthoxybenzyle ou de méthoxyméthyle, ainsi que les esters de pivaloyloxyméthyle. Conformément à ce qui précède, l'invention a pour objet en particulier ceux des composés de formule I, dans lesquels au moins un des radicaux cités a l'une des significations prç-férées données ci-dessus. Certains des groupes préférés des-composés peuvent être exprimés par les formules partielles suivantes Ia à Ih, qui répondent s la formule I et dans lesquelles les radicaux non précisés ont les significations données pour la formule I, dans lesquelles néanmoins dans Ia R3 représente -OCOCH3 ; dans Ib R3 représente 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto; dans Ic R3 représente 5-méthyl-1,3,4-thiediazolyl-2-mercapto; dans Id R3 représente 1-méthyl-tétrazolyl-5-mercapto; dans Ie R3 représente 1,2,3-triazolyl-5-mercapto; dans If R3 représente H; dans Ig R1 représente H et R2 représente Br ou @O2; dans In R1 représente H, R2 représente Br ou NO2 et R3 represente -S-Het; dans Ii R1 représente H, R2 représente Rr ou @O2 et R3 représente H; dans Ij R1 représente H et R3 représente 1,2,3-triazolyl-5-mercapto. L'atome de carbone en a du radical phénylacétyle substitué, qui constitue le chaîne latérale dans un composé de formule I, est asymétrique. l'invention concerne de ce fait les épimères purs dans lesquels cet atome de carbone a la confi- guration D et les épimères pnrs dans lesquels cet autre de carbone a la configuration L. Mais les mélanges d'épimères de formule I, dans lesquels l'stase de carbone en a de la channe latérale est de configuration D et L par parties sensiblement égales, font aussi partie de l'invention.On préfère particulièrement les composés de formule I, en particulier de formules partielles la à Ij, dans lesquels l'atome de carbone en a de la chaîne latérale présente la configuration D. L'invention a encore pour objet un procédé de prepara- tion des composés de formule I ainsi qne de leurs esters facile ment scindables et de leurs sels physiologiquement acceptables, procédé qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide 3-CH2R3-7-amino-3-cephem-4-carboxylique de formule générale II dans laquelle R3 a la signification indiquée, ou un de ses dérivés fonctionnels, avec un acide phénylacétique substitué de formule générale III dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées, ou un de ses dérivés activés, l'acide III ou son dérivé activé se trouvant sous forme de sel d'addition d'acide quand R1 représente de l'hydrogène, ou en ce que, dans un composé correspondant par ailleurs å la formule I, on met en liberté par traitement avec des agents de solvolyse ou d'hydrogénolyse des groupes OH ou NH2 modifiés fonctionnellement et qu'éventuellement dans le composé obtenu on remplace le substituant R3 par un autre substituant R3, et on transforme un groupe acétoxy, par traitement avec un thiol de formule Het-SH, ou un mercaptide correspondant, en le radical -S-Het, et/ou on transforme un groupe amino par traitement avec un agent de formylation en un groupe formylamino et/ou on transforme un groupe carboxyle par traitement avec un agent d'estérification en un groupe ester d'acide carboxylique facile ment scindable et/ou on met un acide en liberté à partir d'un sel ou d'un ester et/ou on transforme un composé acide ou basi que obtenu par traitement avec une base ou un acide en un de ses sels physiologiquement acceptables et on isole, si on le désire, un épimère pur à partir d'un mélange d'épimères de formule I. Toutes ces réactions se déroulent selon des méthodes qui sont en elles-mêmes connues pour la chimie de la céphalosporine et décrites dans la littérature. Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on met sous une forme de dosage appropriée un composé de formule générale I et/ou un de ses esters facilement scindables et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables en même temps qu'un support ou adjuvant solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement conjointement avec une autre substance active. L'invention a enfin pour objet des préparations pharmaceutiques contenant un composé de formule générale I et/ou un de leurs esters facilement scindables et/ou un de leurs sels physiologiquement acceptables. Les composés de départ pour le procédé selon l'invention sont en partie connus; ils peuvent être préparés par des méthodes en soi connues, de façon analogue à des composés connus. Par exemple les acides II (R = -S-Eet) peuvent être obtenus à partir de l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACS; R = -oeOCH3) par réaction avec les thiols hétérocycliques de formule Het-SH connus, ou avec les mercaptides métalliques correspondants, par exemple par réaction des sels de métaux alcalins correspondants dans l'acétone aqueuse chaude. Des dérivés fonctionnels d'un acide de formule Il qui conviennent sont en premier lieu les esters facilèment scindables, par exemple les esters de tert.-butyle, les esters de triméthylsilyle (qui peuvent prendre naissance in situ à partir de II et de N-trizéttylsilyl-acétatide) et les autres esters cités ci-dessus. Les sels, en particulier les sels neutres de ces acides, conviennent aussi. Des sels qui conviennent en particulier sont les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium ou de potassium), de métaux alcalino-terreux (par exemple de magnésium ou de calcium) et d'ammonium.Parmi ces derniers on préfère les sels d'amines, en particulier d'amines tertiaires, par exemple de triéthylamine, de triéthanolamine, de pyridine, de collidine. Ces sels peuvent être mis en oeuvre tels quels; ils peuvent aussi être préparés izsitu à partir d'un acide II et d'une base, par exemple Na003, Na2HPO4 ou la triéthylamine. Des dérivés activés des acides III qui conviennent sont en particulier les halogénures, de préférence les chlorures et les bromures, les anhydrides et les anhydrides mixtes ainsi que les azides et les esters activés, par exemple avec le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, le p-nitrophénylmercaptan, la méthylènecyanhydrine ou le N-hydroxysuccinimide.Des anhydrides mixtes des acides III qui conviennent sont par exemple d'une part ceux avec des acides alcanoiques inférieurs, en particulier l'acide acétique, et les acides substitués, comme par exemple l'acide trichloracétique, l'acide pivalique et l'acide cyanacétique, et d'autre part les anhydrides avec les semi-esters de l'acide carbonique, qu'on peut obtenir par exemple en faisant réagir les acides III avec les chloroformia- tes de benzyle, de p-nitrobenzyle, d'isobutyle, d'éthyle et d'allyle. Tous ces dérivés fonctionnels de III sont de préférence obtenus in situ. Quand on-emploie un dérivé activé d'un composé de formule III (R1 - H) ,on le met en oeuvre toujours sous la forme d'un sel d'addition d'acide, le proton servant de groupe de bloquage d'amino et empêchant les autoacylations. Comme sels d'addition d'acides il s'agit en premier lieu de ceux formés avec les acides forts, de préférence des acides minéraux forts, comme HCI, HBr, HI, H2S04 ou EN03, mais éventuellement on peut aussi employer des acides organiques forts, par exemple l'acide trichloracétique ou l'acide trifluoracétique.Il est particulière ment. avantageu d'employer, pour l'acylation d'un composé de formule II ou d'un de ses dérivés fonctionnels, le chlorhydrate du chlorure d'acide d'un composé de formule III. D'une façon générale, la réaction des composés cephem II (ou de leurs dérivés fonctionnels) avec les composés de formule III (ou avec leurs dérivés activés) a lieu en présence d'un solvant inerte. Des solvants qui conviennent sont en particulier des hydrocarbures chlorés, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme; des éthers, comme le diéthyl éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne; des cétones comme l'acétone, la butanone; des amides comme le diméthylformamide (DMP), le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphotriamide; des sulfoxydes, comme le diméthylsulfoxyde (DMSO); l'eau; ou encore des bases inorganiques aqueuses. On peut aussi employer des mélanges des solvants ci-dessus.Dans la mesure où l'on doit obtenir un sel d'un composé de formule I, un solvant particulièrement approprié est un excès de la base servant à former ce sel, par exemple la triéthylamine ou une lessive de soude aqueuse. La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III (ou avec un de ses dérivés activés) a lieu en gé neural à des températures comprises entre -70 et +800, de préférence entre -50 et +300, en particulier entre -40 et 100. La durée de la réaction dépend de la nature des composés de départ choisis et de la température de la réaction; elle est comprise normalement entre 5 minutes et 72 heures. Il est particulièrement préférable de mettre en oeuvre un ester, de préférence un ester de tert.-butyle de l'acide Il avec l'acide phénylacétique libre III (R = CE0), en ajoutant avantageusement un agent fixant l'eau. Comme tels, il s'agit par exemple de carbodiimides, en particulier de dicyclohexyl carbodiimide (DCC). On peut ainsi faire réagir par exemple l'ester de tert.-butyle de l'acide 7-ACS, l'acide III (R1 = CHO), et DCC en proportions sensiblement équimolaires dans un solvant inerte, en particulier dans le chlorure de méthylène, le DMP, le DMSO ou aussi dans des mélanges de solvants. La réaction de II avec des dérivés activés (ou leurs sels) des acides III est conduite de préférence en presence d'un catalyseur basique. Des catalyseurs basiques qui conviennent sont des hydroxydes métalliques, de préférence des hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreur, des sels basiques, ainsi que des amines organiques, de préférence des amines organiques tertiaires. On emploie en particulier NaRCO3, KHCO3, Na2CO3, E2CO3, WaOR, KOH, la pyridine ou une base de faible nucléophilie, par exemple une amine tertiaire comme la triéthylamine, la N méthyl-niorpholine, l'éthyldiisopropylamine ou le tert.-butylate de potassium. On peut encore obtenir les dérivés cephem de formule I en mettant en liberté un groupe OH ou NE2 modifié fonctionnellement dans un composé répondant par ailleurs à la formule I, selon des méthodes en soi connues. Bes composés de départ pour cette variante du procédé peuvent être obtenus de façon analogue aux méthodes décrites ci-dessus, en prenant soin de protéger toutefois par des groupes protecteurs les groupes fonctionnels sensibles. Comme groupes OH modifiés fonctionnellement il s1 agit par exemple de groupes hydroxy éthérifiés ou est tifié , par exemple benzyloxy ou acétoxy. Bes groupes NH2 modifiés fonctionnellement ont des significations particulières. On obtient les composés correspondants qui, par ailleurs, correspondent à la formule I, par réaction de composés de formule I ou de leurs dérivés fonctionnels, avec des composés qui répondent par ailleurs à la formule III (ou avec leurs dérivés fonctionnels), mais dans lesquels le groupe amino est bloqué par un groupe protecteur connu par la chimie des peptides. Des groupes protecteurs appropriés sont par exemple les groupes tert.-butoxycarbonyle, carbobenzyloxy, 2-hydroxy-1 -naphtylcarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, 2-éthoxycArbonyl-1-méthylvinyle et 2-méthoxycarbonyl-1méthylvinyle et le groupe formyle. Si on utilise les groupes protecteurs t-butoxycarbonyle, p-cétoester, ss-dicétone ou ss-cétamide (cf. brevet britannique 1.123.333 ou brevets américains 3.325.479 et 3.316.247 ou brevet japonais 71/24714), on emploie de préférence comme dérivé activé de l'acide acylant, qui, sans tenir compte du groupe amino protégé, correspond à la formule III, un anhydride mixte, par exemple avec un semi-ester de l'acide carbonique. L'acylation d'un groupe 7-amino d'une céphalosporine est une réaction connue et on peut employer tout équivalent fonctionnel d'un composé de formule III qui est employé couram- ment comme agent d'acylation pour des groupes amino primaires. Des exemples pour des dérivés acylants appropriés de l'acide libre ont déåà été cités. L'acide libre peut être couplé avec un composé II quand on a fait réagir d'abord l'acide libre avec le chlorure de N,N'-diméthylchloroformiminium, ou bien par l'emploi d'enzymes ou d'un réactif N,N'-carbonyldiimidazole ou N,N'-carbonylditriazole ou carbodiimide, par exemple le N,N'diisopropylcarbodiimide, le N,N' -dicyclohexylcarbodiimide ou le N-cyclohegyl-N ?-morpholinoéthyl)-carbodiimide ou à l'aide d'un sel d'isoxazolium.Un autre dérivé activé est un azolide correspondant, c'est-à-dire un amide de l'acide correspondant, dont ltazote amidique est membre d'un cycle quasi-aromatique à 5 membres, qui contient au moins 2 atomes d'azote, par exemple d'un cycle imidazole, pyrazole, triazole, benzimidazole ou benzo triazol@ un autre dérivé approprié de l'acide phénylglycine de formule III est le N-carboxyahhydride (anhydride de Beuchs). Dans ce culs, le groupe qui active le groupe carboxyle sert aussi à la protection du groupe amino. Les groupes modifiés fonctionnellement peuvent être mis en liberté par des méthodes enFoi connues décrites dans la littérature par solvolyse, en particulier par hydrolyse ou par hydrogénolyse. Une solvolyse, depréférence une hydrolyse, en particulier aussi d'un groupe formylamino est réalisée, par exemple, par l'acide trifluoracétique, ou par un acide minéral aqueux, par exemple l'acide chlorhydrique, à des températures comprises entre -10 et 500. Une hydrogénolyse de groupes modifiés fonctionnellement, en particulier une scission de radicaux benzyle, tert.-butoxycarbonyle et carbobenzyloxy, est possible par hydrogénation en présence de catalyseurs à métaux nobles, comme le palladium sur noir à 5 - 50 %, ou l'oxyde de palladium. De préférence, on hydrogénolyse à des températures situées entre -10 et +500, en particulier à la température ambiante, ainsi qu a des pressions comprises entre 1 et 10 at, de préférence sous pression normale. Il faut particulièrement choisir des conditions d'hydrogénation douces pour éviter toute réduction indésirable de groupes NO2. Si on- le désire, on peut, dans le composé de formule I obtenu, échanger un substituant R3 contre un autre substituant R3 selon des méthodes connues par la littérature. Il est particulièrement avantageux de transformer un acide céphalosporaniql.e de formule I (R3 = OCOCH2) en le thioéther correspondant (R3 = -SHet) par réaction avec un mercaptan de formule HetH. On peut, par exemple, faire réagir un sel de l'acide céphalosporanique avec un sel du thiol dans l'acétone aqueuse à des températures situées entre 20 et 1000 et à des valeurs de pH comprises entre 4 et 8. Des sels qui conviennent sont en particulier ceux de métaux alcalins, surtout les sels de sodium. Cette voie de synthèse est particulièrement appropriée pour l'obtention de composés de formule I (R1 = Ces). Bes composés de formule I, comme on l'a déjà dit, possèdent un centre d'asymétrie dans la chaine latérale liée au cycle (3-lactame. De ce fait, ils sont obtenus la plupart du temps sous forme de mélanges de deux formes épimères qui peuvent être isolées du mélange grâce à leurs propriétés physiques différentes et peuvent être obtenues à l'état pur par exemple par recristallisation dans des solvants appropriés (au lieu des composés eux-mêmes, on peut mettre en oeuvre des dérivés cristallisant bien), mais aussi en particulier à l'aide de méthodes chromatographiques, par adsorption, par répartition ou par des méthodes mixtes. Bien entendu il est encore possible d'obtenir des composés diastéréomères purs de formule I en employant comme composés de départ des composés de formule III (ou leurs dérivés activés) qui sont déjà optiquement actifs. 1es composés de formule III optiquement actifs ou leurs dérivés activés peuvent être obtenus à partir des racémates par un grand nombre de méthodes connues existant dans la littérature, en particulier pour la scission d'aminoacides a racémiques. On préfère la méthode chimique de séparation. Selon cette méthode on obtient à partir du mélange racémique, des diastéréomères par réaction avec un adjuvant optiquement actif. On peut ainsi éventuellement faire réagir une base optiquement active avec le groupe carboxyle d'un composé de formule III. Par exemple on peut former des sels diastéréomères des composés de formule III avec des amines optiquement actives, comme la quinine, la brucine, la morphine ou la 1-phényléthylamine. Be groupe amino peut être avantageusement choisi pour la formation de sels diastéréomères appropriés par réaction avec un acide optiquement actif, comme l'acide (+) et (-)tartrique, l'acide camphorique ou l'acide (3-camphorique, en mettant en oeuvre dans ce but un ester de l'acide aminé. La différence de solubilité des sels diastéréomères qui se forment permet la cristallisation sélective de l'une des formes et la régénération des composés optiquement actifs du mélange. On peut aussi transformer un acide carboxylique libre I par estérification en un ester facilement scindable. Par exemple, on obtient l'ester de tert.-butyle par réaction avec l'isobuty- lène. Inversement, à partir d'un ester obtenu, on peut mettre en liberté l'acicRe I par exemple par solvolyse, en particulier par hydrolyse acide. Les esters de tert. -butyle obtenus avantageusement lors de la synthèse sont scindés par exemple avec l'acide trifluoracétique à des températires comprises entre O et 400. Les nouveaux dérivés cephem sont des produits solides cristallins ou amorphes. Ils forment des sels de métaux alcalins, d'ammonium, et de métaux alcalino-terreux cristallisés la plupart du temps, ainsi que des sels avec des bases organiques comme la diéthylamine, la triéthylaminé, la diéthanolamine, la N-éthyl-diéthanolamine, la pyrrolidine, la pipéridine, la N-éthylpipéridine, la 1-(2-hydroxyéthyl)-pipéridine, la morpholine, la procaïne, la benzylamifle, la dibenzylamine, la 1-phényl-2-propylanine et d'autres amines qui sont utilisées de façon courante pour préparer des sels de céphalosporines. Parmi les sels de métaux alcalins, les sels de sodium et de potassium sont particulièrement importants. Ils peuvent être obtenus en mélangeant une solution d'un acide I dans un solvant organique avec une solution d'un sel de sodium ou de potassium d'un acide gras, par exemple l'acide diéthylacétique ou l'acide 2-éthylcaproïque dans un solvant, par exemple l'acé- tone ou le n-butanol, ou encore dans un mélange de solvants. Les sels qui précipitent alors, éventuellement avec addition d'éther, peuvent autre séparés par filtration les composés basiques de formule I peuvent être transformés de façon usuelle avec des acides en les sels d'addition d'acides correspondants, par exemple les chlorhydrates ou les citrates. Comme les composés de formule I ne possèdent pas de point de fusion défini, ils sont caractérisés commodésent par d'autres constantes physiques, avantageusement en particulier par leurs spectres de résonance nucléaire. Ils peuvent en outre être caractérisés par le chromatogramme en couche mince. A cet effet on peut employer avantageusement les plaques de gel de silice DC F254 de L'erck (éluant par exemple dioxanne/eau 85:15). Bes nouveaux composés peuvent être employés comme mé- dicaments en médecine humaine ou vétérinaire avec des supports médicamenteux solides, liquides ou semi-liquides. Des supports qui peuvent être envisagés sont des substances organiques ou inorganiques qui conviennent pour l'application par voie entérale, de préférence, orale, mais aussi parentérale ou topique et qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme l'eau, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les polyéthylèneglycols, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la vaseline, le cholestérol. Pour l'ap- plication par voie entérale on peut utiliser par exemple les comprimés, les capsules, ou gélules, les dragées, les sirops, les élixirs ou les suppositoires.Pour l'application parentérale on utilise en particulier des solutions, de préférence des solutions huileuses ou aqueuses, des émulsions ou des implants; pour l'application topique, des pommades, des crèmes ou des poudres. Ces préparations peuvent être stérilisées ou être additionnées d'adjuvants, émulsifiants, sels pour agir sur la pression osmotique, des tampons, des colorants. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances actives. Les composés de formule générale I, ainsi que leurs esters facilement scindables et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être utilisés essentiellement de la même façon que les composés connus, Céphalexine et Céphalotine, pour combattre les infections; ils sont adlministrés à des dosages situés entre 1 et 5Q00, en particulier entre -200 et 2000 mg par unité de dosage. La dose journalière est de préférence comprise entre 4 et 100 , en particulier entre 10 et 40 mg/kg de poids du corps. Chacun des composés cités dans les exemples qui suivent convient particulièrement à l'obtention de préparations pharmaceutiques. Bes spectres IR sont mesurés dans KBr Les spectres de RMN sont pris dans le diméthylsulfoxyde. DMF = diméthylformamide, 7-ACS = acide 7-aminocéphalosporanique, DCC = dicyclohexylcarbodiimide. Sauf indication contraire, les acides 2-NHR1-2-phényl- acétiques de formule II (ou leurs dérivés) sont mis en oeuvre dans les exemples qui suivent sous forme de racémates; en conséquence les composés de formule I sont alors obtenus sous forme de mélanges de deux épimères. Exemple 1 a) On agite un mélange de 3,28 g de 3-desacétoxy-7-ACStert.butyl ester, 3,29 g d'acide 2-formylamino-2-(3-chloro-5nitro-4-hydroxy-phényl)-acétique, 2,5 g de DCC, 10 ml de DMF sec et 15 ml de chlorure de méthylène sec pendant une heure à la température ambiante; on filtre; on fait passer le filtrat sur une colonne de gel de silice; on élue avec de l'acétate d'éthyle et on obtient de l'éluat, après distillation du solvant, le 7-Lo-forDylamino-c-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)- acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert.-butyle comme résidu. : : Signaux à 1,5 ppm (9 protons), 2 ppm (3 protons), 3,1 - 3,7 ppm (2 protons), 4,9 - 5,1 ppm (1 proton), 5,4 - 5,8 ppm (2 protons), 7,8 - 7,9 ppm (@ protons), 8,9 - 9,1 ppm (1 proton), 9,3 - 9,5 ppm (1 proton). De façon analogue, à partir des acides c-phényl-2- formulaminoacétiques substitués de façon correspondante, on peut obtenir par réaction avec l'ester de tert.-butyle de 2désacéoxy-7-ACS : le 7-L2-formylamino---(3-nitro 'I-hydroxyphényl)-acétsmido]- 3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert.-butyle, le 7-L2-forrylamino--ct-(3-bromo-5-nitro-4-hydroLyphényl)- acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert.-butyle, le 7-[2-formylamino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] 3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert.-butyle. b) On dissout 1,4 g de 7-[2-formylamino-2-(3-chloro- 5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxy late de tert.-butyle dans 15 ml d'acide trifluoracétique sec; on agite pendant 15 minutes à la température ambiante; on chasse l'acide trifluoracétique par distillation, et obtient comme résidu l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxy phényl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique. De façon analogue, à partir des cephem-4-carboxylates de tert.-butyle correspondants, on peut obtenir par traitement avec l'acide trifluoracétique sec l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] 3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-[2-formylamino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique. c) On laisse au repos pendant une nuit à 50 un mélange de 0,5 g de 7-[2-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxy- phényl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert. butyle 30 ml de THF et 4 ml d'acide chlorhydrique aqueux concentré, on verse dans l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on obtient comme résidu, après avoir chassé le solvant par distillation, le 7-[2-amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert.-butyle. De façon analogue on peut obtenir, à partir des composés formylamino correspondants, par traitement avec HCl dans TBF: le 7[2-amino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-méthyl 3-cephem-4-carooxylate de tert. -butyle, le 7[2-amino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétarido] 3-méthyl-3-cephez-4-carboxylate de tert. -butyle, le 7[2-amino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] 3-méthyl-3-cephem-4-carboxylate de tert. -butyle. d) On agite pendant 30 minutes à 50 1,2 g de 7-[2- amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-méthyl3-cephem-4-carboxylate de tert.-butyle, dissous dans 15 ml d'acide trifluoracétique; on chasse le solvant par distillation et on obtient comme résidu le trifluoracétate de l'acide 7-[2-amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] 3-méthyl-3-cephem 4-carboxylique. On agite ce sel, dissous dans 40 ml at eau, pendant une heure à 250 avec 20 g d'une résine échangeuse d'ions polystyrene-amine (Amberlite IR-45), on sépare l'échangeur d'ions et on lyophilise la solution aqueuse. On obtient l'acide 7-[2-amino-@-(3-chloro-5-nitro-4-hydrocy- phéryl)-acétamido]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique (forme bétaïne). De façon analogue, à partir des esters de tert.-butyle correspondants, on peut obtenir sous forme bétaine par traitement avec l'acide trifluoracétique : l'acide 7-[2-amino-@-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3- méthyl-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-[2-amino- -(3-bromo-5-nitro-4-hydroxgphényl)-acétami- do]-3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-[2-amino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] 3-méthyl-3-cephem-4-carboxylique. L'acide 2-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydorxyphényl)-acétique substitué employé comme compos de départ peut être obtenu comme suit On agite un mélange de 1,8 g d'acide 2-amino-2-(3- chloro-4-hydroxyphényl)-acétique, 4 ml d'anhydride acétique et 14 ml d'acide formique pendant 3 heures à Oa; on chasse le solvant par distillation et on obtient comme résidu l'acide 2-formylamino-2-(3-chloro-4-hudroxyphényl)-acéique. A 300 mg d'acide 2-formylamino-2-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-acétique dissous dans 10 ml d'acide acétique glacial et 5 mi d'anhydride acétique, on ajoute à 0 0,2 mi d'acide nitrique (densité 1,5). Au bout de 10 minutes on sépare par filtration le précipité d'acide 2-formylamino-2-(3-chloro-5- nitro-4-hydroxyphényl)-acetique qui s' est formé et on le sèche. De façon analogue, à partir de l'acide 2-amino-(3bromo-4-hydroxyphényl)-acétique, on obtient par formylation et nitration à 0 , l'acide 2-formylamino-(3-bromo-5-nitro-4- hydroxyphényl)-acétique et de façon correspondante, à partir de l'acide 2-amino-2-(4-hydroxyphényl)-acétiqie, l'acide 2 formylamino---(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétique. Si la nitration de l'acide 2-formylamino-2-(4-hydroxyphényl)-acétique est effectuée à la température ambiante, on obtient l'acide 2-formylamino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)acétique. Bes acides amino-phénylacétiques substitués libres peuvent être obtenus à partir des acides formylaminophénylacétiques substitués par traitement avec HCl dans THF à la température ambiante. Exemple 2 On agite 2,4 g d'acide 7-iv-tert.-butoxycarbonylamino- 2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-céphalosporanique pendant 30 minutes à 250 dans un mélange de 10 ml d'acide trifluoracétique et 5 ml d'anisole; on chasse le solvant par distillation et on obtient l'acide 7-[2-amino-(3-bromo-5-nitro-4hydroxyphényl)-acétamido]-céphalosporanique sous forme de trifluoracétate. On peut en préparer l'acide libre comme dans exemple Id sous forme de bétoine. On obtient le composé de départ par réaction de l'acide 2-tert. butoxycarbonylamino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxy phényl)-acétique (qu'on peut obtenir à partir de l'acide 2amino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl )-acétique par réaction avec l'azide de tert. -butoxycarbonyle en présence de MgO) avec le 7-ACS en présence de chloroformiate d'éthyle. De façon analogue on peut obtenir par solvolyse des dérivés N-tert.-butoxycarbonyle correspondants : l'acide 7-[2-amino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] céphalosporanique, l'acide 7-[2-amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-céphalosporanique, l'acide 7-L2-amino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]- céphalosporanique. Exemple 5 a) On met en suspension dans 8 ml d'eau à la tempéra- ture ambiante 1,45 g d'acide 7-L2-formylamino-2-(3-bromo-5- nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-céphalosporanique et 232 mg de 1-méthyltétrazol-5-thiol; on effectue la dissolution des réactifs par addition de NaHCO3, le pH se trouvant entre 4 et 7; on chauffe pendant 3 heures à 70 ; on amène le mélange réaction nel après refroidissement à pH 2 avec l'acide chlorhydrique concentré, on filtre et on sèche le précipité. On obtient l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-(I -méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem 4-carboxylique. De façon analogue, on peut obtenir par réaction des acides céphalosporaniques correspondants avec le 1-méthyltétrazol-5-thiol : l'acide 7-L2-formylanino-'-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]- 3-(1-métLyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4- carboxylique, l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamino]-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl) 3-cephemlc-carboxylique, 1'acide 7-L 2-formylamino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acét- amido]-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3 cephem-4-carboxylique. b) On agite 0,6 g d'acIde 7-[2-formylamino-2-(3-bromo- 5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5- mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylique pendant une nuit à la température ambiante dans un mélange de 20 ml de TBF et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré; on chasse la majorité du solvant par distillation, on ajoute au résidu 5 ml d'HSO, on amène le pH à 4 avec une solution aqueuse diluée de NaHC03, on laisse reposer pendant 4 heures à 00, on filtre et on sèche le précipité. Cn obtient l'acide 7-[2-amino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydro- xyphényl)-acétamido]-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)3-cephem-4-carboxylique. De façon analogue, par solvolyse des composés formylamino de formule I correspondants, on peut obtenir l'acide 7-L2-ar.ino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido1-3- (1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique, l'acide 7- L p-amino-c-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acét- amido,-3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3- cephem-4-carboxylique, l'acide 7-L2-anino-c-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido}- 3-(1-méthyl-tétrazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique. ExemPle 4 a) En opérant de façon analogue à celle décrite dans l'exemple 3a, on peut, à partir des acides céphalosporaniques correspondants, obtenir par réaction avec le 1,3,4-thiadiazol thiol : l'acide 7-Lp-formylamino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]- 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem-4- carboxylique, l'acide 7-t2-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)- acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3 c ephem-4-carboxyli que, l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3 c ephem-4-c arb oxyli que, l'acide 7-[2-formylamino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)- 3-cephem-4-carboxyli que; et par réaction avec le 5-méthyl-1,3,4,-thiadiazol-2-thiol : l'acide 7-?--formylamino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido3 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3- cephem-4-carboxylique, 1 'acide 7-[2-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl) -3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique, l'acide 7-[2-formylamino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acét amido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl) 3-cephem-4-carboxylique. b) En opérant de façon analogue à celle de l'exemple Id on peut, à partir des dérivés cephem nommés dans l'exemple 4a, obtenir par réaction avec l'acide trifluoracétique l'acide 7-[2-amino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3- (1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique l'acide 7-i2-amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétami- do]-3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem-4 carboxylique l'acide 7-L2-amino-g-(3-bromo-5-nitro-4-hvdroxyphényl)-acétSmldo] -3-(1,3,4-thiadiazolyl- -mercaptométhyl)-3-cephem-4- carboxylique 1' acide 7-L2-amino--(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]- 3-(1,3,4-thiadiazolyl---mercaptométhyl)-3-cephem-4- carboxylique l'acide 7-[2-RMi no-;;-(3-nitro-4-hydroxyphCnyl)-acétamido-3- (5-méthyl-1,3,4-t@iadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3-cephem 4-carboxylique l'acide 7-[2-amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acét amido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl---mercaptométhyl)- 3-cepiem-4-carboxylique 1'acide 7-L2-amino-~-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxgphényl)-acétamido]- 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-Z-mercaptométLyl)-3- cephem-4-carboxylique l'acide 7-[2-amino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)-3 cephem-4-carboxylique. Exemple 5 a) On ajoute à 2,85 g d'acide 2-formylamino-2-(3,5- dinitrophényl)-acétique et 1,1 ml de triéthylamine dissous dans 50 ml de THF anhydre et sous agitation 1,15 ml de chloroformiate d'isobutyle, et goutte à goutte à -10 4,45 g de 7-amino-3 (3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4 earboxylate de triéthylamine dissous dans 20 ml de TBF et 20 il d'eau; on agite pendant une heure à 0 et encore une heure à 250, on chasse TBF par distillation, on ajoute 20 mi d'eau au résidu, on amène le pH à 3 avec HCl, on extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur MgS04, on chasse le solvant par distillation et on obtient comme résidu l'acide 7-[2-formylamino- 2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(3-méthyl-1,2,4thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylique. On peut obtenir de façon analogue partir des acides 2-formylaminophénylacétiques correspondants, par réaction avec l'acide 7-amino-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-2-mercaptométhyl)3-cephem-4-carboxylique ou avec les sels de cet acide en présence de chloroformiate d'isobutyle l'acide 7- [2-formylamino-2- (3-nitro-4-hydroxyphényl )-acétamido] - 3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3- cephem-4-carboxylique l'acide 7- L2-formylamîno-2- (3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl ) - acétamido]-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamidol-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-cephem-4-carboxylique b) En opérant de façon analogue à celle de 11 exemple Id, on peut obtenir à partir des dérivés cephem indiqués dans l'exemple 5a, par réaction avec l'acide trifluoracétique l'acide 7-[2-amino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] 3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3- ff cephem-4-carboxylique l'acide 7-[2-amino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3 (3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3 cephem-4-carboxylique l'acide 7-[2-amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique l'acide 7-[2-amino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] -3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3- cephem-4-carboxylique. Exemple 6 a) On agite pendant 3 heures à 400C un mélange de 32,8 g d'ester de tert.-butyle de 7-ACS, 25 g de DCC et 32,9 g d'acide 2-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hycroxyphényl)-acétique dans 150 ml de dioxanne et 5C ml de DER, on filtre le mélange réactionnel, on chasse le solvant par distillation, on amène le résidu avec de l'acétate d'méthyle sur une colonne de gel de silice, on élue à l'acétate d'éthyle, on sèche l'éluat sur Na2SO4, on chasse le solvant par distillation et on obtient comme résidu le 7-[2-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]céphalosporanate de tert.-butyle. De façon analogue, on peut, à partir des acides 2formylamino-2-phénylacétiques correspondants, obtenir par réaction avec l'ester de tert.-butyle de 7-ACS le 7-[2-formylamino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] céphalosporanate de tert.-butyle le 7-lp-formylamino-L-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl)- acétamido]-céphalosporanate de tert.-butyle le 7-[2-formylamino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] céphalosporanate de tert.-butyle. b) En opérant de façon analogue à celle de l'exemple 1, on peut, en traitant avec l'acide trifluoracétique sec les esters de tert.-butyle cités dans l'exemple 6a, obtenir l'acide 7-L3-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)- acétamido]-céphalosporanique l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] céphalosp orani que l'acide 7-t2-tormylamino- -(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl)- acétamido]-céphalosporanique l'acide 7-[2-formylamino-2-(3,5-dinitro-r-hydroxyphényl) acétamido]-céphalosporanique. c) On dissout 5,2 g d'acide 7-[2-formylamino-2-(3- chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-céphalosporanique et 1,3 g de 5-méthyl-1,5,4-thiadiazol-2-thiol par addition de NaBCG3 dans 40 ml d'eau et on ajuste le pH à 5,2. On agite pendant @ heures à 750 en contrôlant le p de façon continue, on précipite par HCl concentré, on filtre et on sèche le gateau du filtre. On obtient l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-chloro-5- nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl 2-mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylique. De façon analogue, on obtient avec les autres acides céphalosporanîques cités dans l'exemple 6b, par réaction avec le 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol : l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl- > -mercaptométhyl) cephem-4-carboxylique l'acide 7-[2-formylamino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto méthyl)-3-cephem-4-carboxylique l'acide 7-[2-formylamino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acét amido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-G-mercaptométhyl)- 3-cephem-4-carboxylique. Exemple 7 En opérant de façon analogue à celle de l'exemple 6a, on obtient par réaction de l'ester de tert.-butyle de 7-ACS avec l'acide 2-D-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétique (qu'on peut obtenir à partir de l'acide racémique par résolution à l'aide de la cinchonine dans l'eau) le 7-[2-D-formylamino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-céphalosporanate de tert.-butylester. Exemple 8 A une solution de 2,8 g d'acide 2-1-formylamino-2- (3,5-dinitrophényl)-acétique (qu'on peut obtenir à partir de l'acide racémique par résolution à l'aide de la (+)-a-naphtyléthylamine dans l'éthanol) et 1,15 g de N-hydroxysuccinimide dans 30 ml de THF sec, on ajoute à 0 2,1 g deDCC et on agite pendant 5 heures à 00, on filtre, on chasse le solvant par distillation et on ajoute le résidu à 0 à une solution de 3,4 g d'acide 7-amino-3-(3-méthyl-1,2,4-thiaddiazolyl-5-mercaptométhyl) 3-céphem-4-carboxylique et 1 g de triéthylamine dans 80 ml de pyridine sèche.On agite pendant 3 heures à 400, on verse dans 180 ml d'eau, on amène à pH 2 avec HCl aqueux,on filtre et on sèche le précipité. On obtient l'acide 7-[2-L-formyl-amino-2 (3,5-dinitrophényl)-acétamido]-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. Exemple 9 a) On met en suspension 3,4 g d'acide 7-amino-3-(3 méthyl ,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxy- lique dans 50 ml d'acétonitrile sec; on ajoute 1 g de triéthylamine et 2 ml de N,N-diméthylaniline, on refroidit à 50 et on ajoute goutte à goutte 12,7 g de triméthylchlorosilane. On laisse reposer pendant 10 minutes, on aboute alors en 15 minutes à 50 3 g de chlorhydrate du chlorure de -amino-2-(3-chloro-5- nitro-4-hydroxyphényl)-acétyle (qu'on peut obtenir à partir d'une suspension d'acide 2-amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétique dans le dioxanne sec en faisant passer successivement du phosgène sec et du gaz chlorhydrique sec), on agite le mé lange pendant une heure à 120, on ajoute sous agitation 40 ml d'eau, on ajoute Na2CO3 jusqu'à obtention d'un pH de 2,5, on sépare laphase organiqu?, on amène la phase aqueuse à pH 2 avec HCl, on lave au diéthyl éther, on amène la phase aqueuse a pH 4 avec NaOH (solution aqueuse diluée)et on concentre jusqu'à formation de cristaux.On laisse reposer la nuit à 50, on filtre et on sèche le précipité. On obtient l'acide 7-L2amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(3méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylique. Le mélange d'épimères obtenu peut être séparé en les épimères purs par chromatographie en couche mince (gel de silice/dioxanne: eau 85:15). b) On agite 2,2 g d'acide 7-[2-amino-2-(3-chloro-5- nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylique pendant 2 heures à 50 dans un mélange de 15 ml d'acide formique et 4 ml d'anhydride acétique;on chasse la majorité du solvant par distillation (environ 16 nl de distillat), on ajoute au résidu 20 mi d'eau, on laisse au repos pendant une heure à 00, on filtre et on sèche le précipité On obtient l'acide 7-[2-formylamino-2 (3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(3-méthyl-1,2,4thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylique. c) Â -100 on charge un autoclave (contenance environ 100 ml) avec une solution de 0,6 g d'acide 7-[2-formylamino-2- (3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(3-méthyl-1,2,4thiadiazolyl-5-mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylique @mélange des deux épimères) dans 22 mi de dioxanne sec, qui contient une goutte d'acide sulfurique concentré et 5 mi d'isobutylène. Cn agite pendant 2 heures à la température ambiante, on verse dans 200 mi d'une solution aqueuse diluée de NaHCO3 et on extrait à l'acétate dlethyle. Après sechage sur MgS04 on chasse le solvant par distillation.On obtient le 7-[2-formylamino-2-(3-chloro-5- nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(3-méthyl-1,2,4,-thiadiazolyl5-mercaptométhyl)-3-cephem-4-carboxylate de tert.-butyle sous forme d'un mélange de deux épimères qu'on peut séparer en les épimères purs par chromatographie (gel de silice, colonnes prêtes à l'emploi de la firae E. Merci, Darrstadt/acétate d'é- thyle. Exemple 10 a) On amène à un pli de 5,5 avec une solution aqueuse saturée de NaTEC03 un mélange de 600 mg d'acide 7-[2-D-formyl- amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-céphalosporanique (qu'on peut obtenir à partir de l'ester de tert.butyle obtenu dans l'exemple 7 par réaction avec l'acide trifluoracétique comme dans l'exemple 2), 200 mg de 1,2,3-triazo- lyl-5-thiol et 20 ml d'eau; on agite pendant 2 heures à 800, on verse dans 30 ml d'eau, on précipite à HCl concentré, on filtre, on amène le filtrat à pE 1 avec HCl concentré, on extrait avec un mélange de THF et d'acétate d'éthyle (7:8), on sèche la phase organique sur MgS04, on chasse le solvant par distillation et on recristallise le résidu dans le diéthyl éther. On obtient l'acide 7-[2-D-formylamino-2-(3-chloro-5- nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto méthyl) -3-cephem-4-carboxylique. A partir des autres acides céphalosporaniques nommés dans l'exemple 6b on peut obtenir de façon analogue l'acide 7-[2-D-formylamino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] -3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carbo xylique, l'acide 7-[2-D-formylamino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl) acétamido]-3-(1,2,3-trazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem 4-carboxylique, l'acide 7-[p-D-formylamino-2-(3X5-dinitro-4-hydroxyphényl)- acétamido1-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem- 4-carboxylique. b) On dissout 323 mg d'acide 7-[2-D-formylamino-2-(3- chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique et 42 mg de NaHCO3 dans 6 mi d'eau; on agite pendant 30 minutes à la température ambiante et, après séchage de la solution par congélation, on obtient le sel de sodium de l'acide 7-[2-D-formylamino-2-(3-chloro-5- nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique. On peut de façon analogue obtenir, à partir des autres dérivés céphem cités dans l'exemple 10a par réaction avec NaHCO3 : le sel de sodium de l'acide 7-[2-D-formylamino-2-(3-nitro-4- hydroxyphényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique le sel de sodium de l'acide 7-[2-D-formylamino-2-(3-bromo-5- nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5 mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique le sel de sodium de l'acide 7-[2-D-formylamino-2-(3,5-dinitro- 4-hydroxd7phéLyl)-acétamido-3-(1,z,3-triazolyl-5-mercapto- méthyl)-3-céphem-4-carboxylique. c) En opérant de façon analogue à celle de l'exemple 3b, on obtient, par hydrolyse de l'acide 7-[2-D-formylamino-2- (3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique avec THF/acide chlorhydrique, l'acide 7-[2-D-amino-2-(3-chloro-5-nitro-4hydroxyphényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)3-céphem-4-carboxylique. On peut obtenir de façon analogue, par hydrolyse des autres dérivés céphem cités dans l'exemple 10 a l'acide 7-[2-D-amino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3 (1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxy lique l'acide 7-[2-D-amino-@-(3-bromo-5-nitro-@-hydroxyphényl)-acét- amido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4 carboxylique l'acide 7-[@-D-amino-@-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]- 3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxy lique. d) En opérant de açon analogue à celle de l'exemple 10b, on obtient, en faisant réagir l'acide 7-[2-D-amino-2-(3chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl5-mercaptométhyl)-3-céphem-4-carboxylique avec NaHCO3, le sel de sodium de cet acide. IR : bandes à 1765, 1695, 16C5, 1540, 1505, 1405, 1360, 1~60, 1190, 110G, 1070, 10 0, 980 et 780 cm-1. De façon analogue, on peut obtenir en faisant réagir avec NaHCO3 les autres dérivés céphem cités s dans l'exemple 10c le sel de sodium de l'acide 7-[2-D-amino-2-(3-nitro-4-hydroxy- phényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl) 3-céphem-4-carboxylique le sel de sodium de l'acide 7-[2-D-amino-2-(3-bromo-5-nitro-4- hydroxyphényl)-acétamino]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique le sel de sodium de l'acide 7-[2-D-amino-2--(3,5-dinitro-4- hydroxyphényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercapto méthyl)-3-céphem-4-carboxylique. Les substances actives de formule I peuvent être élaborées en préparations pharmaceutiques selon les méthodes connues par la littérature, comme le montre l'exemple suivant Exemple A : ampoules Une solution de 100 g du sel de sodium de l'acide 7-[2- amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxyphényl) -acétanido3 -céphalo- sporanique est dissoute dans 0,3 1 d'eau bidistillée, filtrée de façon stérile, répartie en ampoules, lyophilisée dans des conditions stériles; ces ampoules tant scellées de façon stérile. Chaque anpoule contient 1 g de substance active. Bes ampoules de solution sont obtenues en dissolvant 50 g de chlorhydrate de lidocaine dans 3 1 d'eau bidistillée et en répartissant dans des ampoules après filtration stérile, puis les ampoules sont stérilisées à 1200 pendant 20 minutes. Chaque ampoule de solution contient 50 mg de chlorhydrate de lidocaïne dans 3 ml d'eau. Exemple B : comprimés Un mélange consistant en ,00 g de sel de sodium de l'acide 7-[2-amino-2-(3-bromo-5-nitro-4-hydroxyphényl)-acétamido] -3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl----mercaptométhyl)-3-cephem-4- carboxylique, 500 g de sucre de lait, 180 g d'amidon de blé, 10 g de poudre de cellulose et 10 g de stéarate de magnésium est pressé de façon usuelle en comprimés, de façon cue chaque comprimé contienne 50 mg de substance active. - REVENDICATIONS 1 - Composés de formule générale I dans laquelle R1 représente H ou CHO, R2 représente X, Cl, Br ou NO2, R3 représente H, OCOCE3 ou -S-Het, et Het représente un groupe 1,3,4,-thiadiazolyl-2, 5-méthyl-1,3,4- thiadiazolyl-2, 3-méthyl-1,2,4,-thiadizolyl-5, 1-méthyl tétrazolyl-5 ou 1,2,3-triazolyl-5, ainsi que leurs esters facilement scindables et leurs sels physiologiquement acceptables. 2 - Acide 7-[2-amino-@-(3-nitro-4-hydroxyphényl)- acétai:iido3-céphalosporanique et son sel de sodium. 3 - Acide 7-[2-amino-@-(3-bromo-5-nitor-4-hydroxyphényl)- acétamido]-céphalosporanique et son sel de sodium. 4 - Acide 7-[2-amino-@-(3-chloro-5-nitor-4-hydroxy- phényl)-acétamido]-céphalosporanique et son sel de sodium. 5 - Acide 7-[2-amino-2-(3,5-dinitro-4-hydroxyphényl)- acétamidoj-céphalosporanique et son sel de sodium. 6 - Acide 7-[2-D-amino-2-(3-chloro-5-nitro-4-hydroxy- phényl)-acétamido]-3-(1,2,3-triazolyl-5-mercaptométhyl)-3céphem-4-carboxylique et son sel de sodium. 7 - Procédé de préparation d'un composé de formule générale I dans laquelle R1 représente H ou CHO, R2 représente H, Cl, Br ou NO2, R3 représente H, OCOCH ou -S-Het, et Het représente un groupe 1,3,4-thiadiazolyl-2, 5-méthyl-I,3,4- thiadiazolyl-2, 3-méthyl-1,2,4-thiadiazolyl-5, 1-méthyl tétrazolyl-5 ou 1,2,3-triazolyl-5, ainsi que de leurs esters facilement scindables et de leurs sels physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide 3-CH2R3-7-amino-3-céphem-4-carboxylique de formule générale II dans laquelle R3 a la signification donnée précédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels avec un acide phénylacétique substitué de formule. générale lii dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées, ou avec un de ses dérivés activés, qui se trouve sous forme de sel d'addition d'acide quand R1 est de l'hydrogène, ou en ce que, dans un composé correspondant par ailleurs à la formule I on met en liberté des groupes OH ou NElS modifiés fonctionnellement par traitement avec des agents de solvolyse ou d'hydrogé- nolyse et qu'éventuellement, dans le produit obtenu, on remplace le substituant R3 par un autre substituant R3, on transforme un groupe acétoxy par traitement avec un thiol de formule Het-SH ou avec un mercaptide correspondant en le radical -S-Eet et/ou on transforme un groupe amino par traitement avec un agent de formylation en un groupe formylamino, et/ou on transforme un groupe carboxyle par traitement avec un agent d'estérification en un groupe ester facilement scindable etXou on met en liberté l'acide à partir d'un sel ou ester obtenu, et/ou on transforme un compost acide ou basique de formule I obtenu par traitement avec une base ou un acide en un sel physiologiquement acceptable et, si on le désire, on isole un épinière pur à partir d'un mélange d'épimères de formule I. 8 - Procédé d'obtention de préparations pharmaceutiques, caractérisé en ce qu'on amène sous une forme de dosage approprié un composé de formule générale I et/ou un de ses esters facilement scindables et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 à 6, avec au moins un support ou adjuvant solide, liquide ou semi-liquide et éventuellement avec une autre substance active. 9 - Fréparation pharmaceutique, contenant un composé de formule générale I et/ou un de e esters facilement scindables et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 a 6. 10 - A titre de médicament nouveau, un composé selon ltune des revendications I à 9.