FR 2267099 A1 19751107 FR 7511062 A 19750409 La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques utiles comme produits intermédiaires dans la préparation dtune nouvelle classe de composés pharma coIoiquement actifs. En particulier, l'invention concerne ces composés intermédiaires tels quels, leurs procédas de préparation, des procédés en vue de les transformer en composésphar- macologiquement actifs d'une nouvelle classe, ainsi que ces composés pharmacologiquement actifs tels quels. Les composés intermédiaires de l'invention sont les j ,4-bis-halogénométhyl-I , 2 ,-thiadiazoles de formule I dans laquelle X représente un atome de brome ou, de préférence un atome de chlore.Cn peut préparer ces composés, par exemple, par halogénation de 3f4-diméthyl-1,2,5-thiadiazole ou par halométhylation de 1,2,5-thiadiazole en adoptant des procédés connus en soi. D'auprès les travaux de Weinstock et al ("Advance in Heterocyclic Chemistry", 1968, 9, 107), on pensait que le 1,L,5-thiadiazole résistait à la substitution électrophile,mais la demanderesse a trouvé que ce composé subissait une chlorométhylation ou une bromométhylation. En particulier, on peut effectuer cette halométhylation pa; chauffage de l,2,5-thiadia- zole avec du chlorure d'hydrogène ou du bromure d'hydrogène dans un mélange an'nydre d'un acide polaire, de préférence, l'acide acétique glacial, et de formaldhyde. On effectue avantageusement ce procédé dans des conditions de reflux. Un autre procédé en vue de préparer les bis-halométhyl-1,2,5-thiadiazoles de l'invention consiste à chauffer le 5 ,4-diméthyl-1,2,5-thiadiazole avec du N-chlorosuccinimide ou du N-bromosuccinimide dans un perhalohydrocarbure, de préférence, le tétrachlorure de carbone, ainsi qu'en présence d'un initiateur de radicaux libres, par exemple, le peroxyde de benzoyle ou la lumière ultraviolette. I1 est préférable d'effectuer la réaction dans des conditions de reflux et/ou sous un gaz inerte afin à'exclure l'oxygène moléculaire. On peut transformer les bis-halométhyl-1,2,5thiadiazoles de formule I en halogénhydrates de bis-(méthylène isothiourée)-1,2,5-thiadiazole de formule II dans laquelle R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant thérapeutiquement compatible (comme défini ci-après) ou encore R1 et R2 ensemble représentent un substituant bivalent thérapeutiquement compatible, tandis que X représente un atome de chlore ou un atome de brome, en chauffant, de préférence, dans des conditions de reflux, une thiourée de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les significations définies ci-dessus, de préférence, dans un solvant organique polaire, par exemple, l'alcool absolu.On peut transformer les composés halogénhydrates de formule II en bases libres correspondantes par des procédés connus en soi. Les composés de formule II sont nouveaux et exercent une activité pharmacologique en ce sens qu'ils sont actifs dans l'essai de constriction abdominale à la phénylbenzoquinone (comme décrit par Parkes et Pickens dans "Brit. J. Pharmacol. Chemother" , 1964, 25, 8) et/ou l'essai du volume des-pattes de rats (version modifiée de l'essai de l'oedème provoque par la carraghenine décrit par Winter et al dans '1Proc. Soc. Exp. Biol.Med." 1962, III, 544), ces essais indiquant entre autres l'activité analgésique et l'activité anti-inflammatoire. Par exemple, en une dose orale de 64 mg/kg du poids du corps, le dichlorhydrate de l,2,5-thiadiazole-3,4-bis(méthylène-isothiourée) provoque une réduction de 47 % de l'oedème témoin, cette réduction étant pratiquement la meAme que celle provoquée par l'acide acétyl-salicylique. On a également trouvé que les analogues des composés de formule II dans lesquels le noyau 1,A,5-thiadiazole est remplacé par un autre noyau hétérocyclique aromatique pen tagonal, étaient actifs dans au moins un des essais de constriction abdominale à la phénylbenzoquinone et du volume des pattes ae rats. Par exemple, en une dose orale de 64 mg/kg du poids du corps, le dibromhydrate de 2,5-diméthylthiophène-,4- bis(méthylène-isothiourée) provoque une réduction de 27 Lio de 1'oedème témoin. On pense que ces analogues sont également de nouveaux composés. in conséquence, suivant un deuxième aspect de la présente invention, on fournit un composé de bis(méthylène-iso- thiourée) pharmacologiquement actif dans lequel, à deux atomes de carbone d'un noyau hétérocyclique aromatique pentagonal comportant åeux-ou plusieurs atomes de carbone, est chaque fois f-ix un groupe methylène-isothiourée respectif de formule IV dans laquelle R1 et a~ peuvent etre identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un substituant thé--peutiquement compatible (comme défini ci-après) ou encore R1 et Ra ensemble représentent un substituant bivalent thérapeutiquement compatible ou un de ses sels d'addition acide, en partIculier, le dichlorhydrate ou le dibromhydrate. L'expression "thérapeutiquement compatible" est utilisée dans la prsente spécification à propos d'un substituant pour indiquer que la présence de ce dernier ne détruit pas l'activité pharmacologique de la molécule et ne diminue pas cette activité et/ou n'augmente pas la toxicité de la molécule au point de réduire le rapport thérapeutique à 5 ou moins. La compatibilité thérapeutique d'un substituant particulier peut dépendre du point envisagé de substitutIon dans la molécule et/ou de la présence, dans cette derrs re, d'autres substituants. Pa-rtant, un substituant donné peut être théra- peutiquement compatible vis-à-vis d'une molécule dans laquelle il doit astre introduit, cependant qu'il est incompatible (c'est-à-dire inactif) vis-à-vis d'une autre molécule. La compatibilité de n'importe quel substituant vis-å-vis de n'importe quelle molécule répondant à la formule I peut entre aisément déterminée en soumettant le composé en cause à des essais classiques de sélection tels que ceux mentionnes ci-après.L'homme de métier spécialisé dans la mise au point de nouveaux médicaments peut aisément déterminer les substituants qui peuvent-etre présents dans des composes pharmacologiquement actifs de formule I Parmi les substituants R1 et H2 il y a, par exemple, les groupes alkyles, cycloalkyles, phényles et phénylalkyles et, lorsque R1 et h2 ensemble représentent un substituant bivalent, les groupes alkylènes . N'importe lequel de ces substituants peut être lui-meme substitué par des substituants thérapeutiquement compatibles.De préférence, R1 et B2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomesMde carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle ou encore, ensemble, ils représentent un groupe alkytène contenant 2 à 4 atomes de carbone. Parmi les noyaux hétérocycliques, il y a, par exemple, le furanne, le thiophène, le thiazole (en particulier le 1,3-thiazole) et le thiadiazole (en particulier, le 1,2,5thiadiazole). Lorsque le noyau comporte plus de deux atomes de carbone cycliques, des substituants thérapeutiquement compatibles peuvent etre-fixés aux atomes de carbone qui ne sont pas fixés à un troupe méthylène-isothiourée. Parmi les substituants cycliques appropriés, il y a les groupes alkyles (en particulier, les groupes alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone),les groupes phényles ou alcoxycarbonyles (en particulier, les groupes alcoxycarbonyles contenant 2 à 5 atomes de carbone). Les groupes jrnlkyles (y compris les fractions de groupes alkyles) des composés de l'invention peuvent être des groupes d'hydrocarbures saturés ou insaturés, à channe droite ou ramifiée contenant jusqu'à 12 atomes de carbone, sauf lorsque le contexte impose clairement ces limitations à la notion "groupe alkyle". En outre, une référence à un groupe alkyle spécifique comportant des isomères structuraux englobe tous ces isomères et leurs mélanges, à moins que ltòn ne spécifie un isomère particulier. On comprendra que le groupe de formule 1V est tautomère avec le groupe de formule IVa et, partant , les références à la formule IV dans la présente spécification (y compris les revendications) englobent également la formule IVa. Une classe préférée de composés de bis(méthy- lène-isothiourée) de l'invention englobe ceux répondant à la formule V dans laquelle représente un noyau hétérocyclique aromatique pentagonal, tandis que g représente un groupe méthylne-isothiourée de formule IV dans laquelle R1 et R2 ont les significations oéfinies ci-dessus, ainsi que les sels d'addition acide de ces composés. I1 est particulierement préférable que le noyau hétérocyclique représenté par soit un noyau furanne, un noyau thiophène, un noyau thiazole, en particulier , un noyau 1,3-thiazole, ou un noyau thiadiazole, en particulier un noyau 1,2,5-thiadiazone Le noyau hétérocyclique actuellement de loin préféré est le noyau 1,z,5- thiadiazole. I1 est également particulièrement préférable que R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'au- tre un atome d t hydrogène, un groupe alkyle, en particulier, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle , en particulier, un groupe cyclohexyle, un groupe phényle, ou un groupe phénylalkyle, en particulier , un groupe benzyle, ou, ensemble, ils représentent un groupe alkylène réunissant les tomes d'azote de 1'isothiourée, en particulier , un groupe alkylène contenant 2 à 4 atomes de carbone. Une classe particulièrement préférée de com pou's de formule V englobe ceux répondant à -la formule lia dans laquelle R1 et R2 peuvent entre identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, de même que les dichlorhydrates et les dibromhydrates de ces composés. On donnera ci-après des exemples de composés de formule IIa que l'on a préparés la 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(méthylene-isothiourée), la 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N-méthyl-méthylène-isothiourée) la l,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-dicyclohexyl-méthylène-iso- thiourée)- la 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-diméthyl-méthylène-iso- thiourée), la 1,2,5-thiadiazole-3,4-bisç -diéthyl-méthylène-iso- thiourée), la 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N-phényl-méthylène-isothiourée), la 1,2,5-thiadiazole-3 ,4puis l,k,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-diphényl-méthylène-iso- thiourée), la 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-di-n-butyl-méthylène- isothiourée) et le 3,4-bis(2-imidazolin-2-yl-thiométhyl)-1,2,5-thiadiazole. Une autre classe particulière préférée de composés de formule V englobe ceux dans lesquels le noyau hétérocyclique répond à la formule VI dans laquelle Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, tandis que R3 et R4 représentent chacun indépendamment Xtun de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier, un groupe méthyle, un groupe phényle ou un groupe alcoxycarbonyle contenant 2 à 5 atomes de carbone, en particulier, un groupe éthoxycarbonyle. On donnera ci-après des exemples de composés de formule V oui ont été préparés et dans lesquels le noyau hétérocyclique répond à la formule VI la 2,5-diméthyl-thiophène-3,4-bis(méthylène-isothiourée), la 2-éthoxycarbonyl-thiophène-4,5-bis(méthylène-isothiourée) et la ,5-diphényl-furanne-v,4-bis(méthylene-isothiourf'we). Un autre composé préféré de l'invention est la 2-phényl-1,3-thiazole-4,5-bis(méthylène-isothiourée). On peut préparer les compos de bis(méthylène- isothiourée) de l'invention en chauffant, de préf rence, dans un solvant organique polaire, par exemple, l'alcool absolu et, en particulier, dans des conditions de reflux, un composé de bis-halométhyle dans lequel à deux atomes ae carbone d'un noyau hétérocyclique aromatique pentagonal contenant deux atomes de carbone ou plus, est chaque fois fixé un groupe halomé thyle respectif, en particulier, un groupe chlorométhyle ou un groupe bromométhyle, avec une thiourée de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les significations d'finies cidessus à propos de la formule IV. La réaction mentionnée ci-dessus donne l1haîogên- hydrate qui peut être transformé en base libre ou en vautres sels d'addition acide de façon connue en soi. De préfrence, les sels d'addition acide sont les -sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec des acides appropriés, par exemple, ceux accompagnés d'acides inorganiques, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique1 ou encore d'acides organiques tels que les acices carboxyliques organiques, par exemple, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléiaue, l'acide malioue l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide o-acétvloxyUenzoSque, l'acide nicotinique ou l'acide isonicotinique, ou encore des acides sulfoniques organiques, par exemple, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfo- nique, l'acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l'acide toluène-psulfonique ou l'acide naphtalène-2-sulfonique Hormis les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, d'autres sels rentrent également dans le cadre des sels addition acide, par exemple, ceux accompzgnés a'acide picrique ou d'acide oxalique ; ces sels peuvent servir de produits intermédiaires dans la purification des composés ou dans la prEparation d'autres sels, par exemple, de sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables ; ces sels sont étalement utiles pour l'identification ou la caractérisation des bases. Comme on l'a ntionné ci-dessus, les composes de bis(méthylène-isothiourc'e) de l'invention exercent une activité pharmacologique du moins dans la mesure où ils sont actifs dans des essais préliminaires de sélection indiquant notamment une activité analgésique et une activité antiinflammatoire. En conséquence, l'invention fournit également des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de bis(méthylène-lsothiourée) du type défini ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables conjointement avec un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable. On prépare ces compositions de façon bien connue en soi dans la technique pharmaceutique. Par exemple, on peut mélanger l'ingrédient actif avec un support ou on peut le diluer par un support ou encore, on peut l'enfermer ou l'enrober dans une capsule, un sachet, un cachet, du papier ou un autre récipient. Un support ou un diluant peut être une matière solide, semi-solide ou liquide servant de véhicule, d'excipient ou de milieu pour l'ingrédient actif.Parmi ces diluants ou supports, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de cacao, l'essence de théobrome, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P., la méthylcellulose, le monolaurate de polyoxyéthylène-sorbitanne, l'hydroxybenzoate de méthyle, l'hydroxybenzoate de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile minérale. Les compositions de l'invention peuvent être adapt es pour une administration par n'importe quelle voies appropriée, habituellement par voie orale ou rectale et elles peuvent entre administrées au sujet à traiter, par exemple, un animal souffrant d'un état inflammatoire et ce, sous forme de comprimés, de capsules, de suppositoires, de solutions, de suspensions ou analogues. la dose requise pour le traitement de n'importe quel animal se situe habituellement dans l'intervalle de ,Q1 à 250 mg/kg. Par exemple, pour le traitement d'êtres humains adultes, chaque dosage de l'ingrédient actif se si- tuera, ainsi qu'on s' y attend, entrë 0,01 et 15-mg/kg tandis que, pour le traitement d'animaux d'essai tels que les souris et les lapins, on peut utiliser un dosage de 10 à 200 mg.kg. En conséquence, les formulations de l'invention peuvent être prévues sous forme de dosages unitaires, chaque unité de dosage contenant, de préférence, 1 à 1000 mg, plus avantageusement 5 à 500 mg et, mieux encore, 20 à 250 mg de 1 'ingré- dient actif de l'invention. L'expression l'forme de dosage unitaire'1 est utilisée dans la présente spécification pour désigner une unité physiquement distincte contenant une quantité individuelle de l'ingrédient actif en mélange avec ou associé dtu- ne autre manière avec le support, cette quantité étant calculée de telle sorte qu'une ou plusieurs unités sient normale- ment requises pour une seule administration thérapeutique ou que, dans le cas d'unités sécables telles que des comprimés à entaille, au moins une fraction telle que la moitié ou le quart d'une unité sécable soit nécessaire pour une seule administration thérapeutique. les exemples suivants illustrent l'invention d'une manière plus détaillée. Toutes les températures sont indiquées en degrés centigrades. Exemple 1 3,4-,is-chloro3éthgl-1,2,5-thiadazole Pendant quatre jours, sous une atmosphère d'azote et avec irradiation au moyen d'une lampe au tungstène de 100 watts, on chauffe à reflux une solution convenablement agitée de 19,8 g de 3,4-diméthyl-1,2,5-thiadiazole (préparé par le procédé de Weinstock et al., "J. Org. Chem.-" 1967, 32, 2823) et de 24 g de N-chlorosuccinimide dans 1 litre de t~trachloru e de carbone contenant environ 50 mg de peroxyde de benzoyle. On ajoute une quantité supplémentaire de 7 g de N-chlorosuccinimide, ainsi que 50 mg de peroxyde de benzoyle et l'on poursuit le chauffage à reflux.On contrtle la réaction par le spectre de résonance magnétique protonique après quatre jours, on observe des singulets à ff ^ 7,36 5,21 ; 7,24, ainsi qu a 5,09, correspondant à la matière de départ, au produit monochloré et au produit bis-chlorométhyle respectivement. On effectue des additions complémentaires de 7 g de N-chlorosuccinimide et de 50 mg de peroxyde de benzoyle à des intervalles de 2 jours jusqu a ce que le spectre de résonance magnétique protonique indique que la concentration du produit bis-chlorométhyle est à un maximum. On refroidit le mélange, on le filtre et on élimine le tétrachlorure de carbone sous vide, pour obtenir une huile jaune-vert poule. Rendement : 23 g. On fractionne cette huile à 0,2 mm pour obtenir quatre fractions 1.Point d'ébullition : Rendement : 1,1 g 6OO ; rapport = 2:3:6:0 2. Point d'ébullition : Rendement : 13,5 g 68-70 ; rapport 1:2:9:0 3. Point d'ébullition : Rendement : 5,1 g 70-800 ; rapport a 0:1:6:10 4. Point d'ébullition : 120-1250 Rendement: 2,0 g (Les rapports sont les suivants : matière de départ, monochlorométhyle, bischlorométhyle et polychlorométhyle respectivement). Exemple 2 Dichlororhydrate de 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(méthy- lène-isothiourée) Pendant 3 heures, on chauffe à reflux 13,5 g de 3,4-bis-chlorométhyl-1,2,5-thiadiazole (fraction 2 de l'exemple 1 contenant 10,1 g de la matière requise) avec 11,7 g de thiourée dans 350 ml d'alcool absolu.Après refroidissement, on filtre le mélange et on lave le filtrat avec de l'alcool ; on sèche sous vide pendant une nuit et l'on obtient 14,8 g (81 % calculés sur la matière de départ de bis-chlorométhyle de la fraction (2) d'un solide jaune pale d'un point de fusion de 243 - 2450 Analyse pour C6H12Cl2N6S3 Trouvé : C 21,6 ; H 3,6 ; N 25,1 ; C1 21,0 Calculé : Spectre de résonance magnétique protonique (D6-diméthylsulfoxyde) # 0,55 s (large) (8H) ; 4,97 s (4E). Exemple 3 Préparation de 3,4-bis-chhlorométhyl-1,2, 3,4-bis-chlorométhyl-1,2,5-thiadiazole On met 6 g de paraformaldéhyde en suspension dans 34 ml d'acide acétique glacial et on fait barboter du chlorure d' hydrogène jusqu'à ce qu'on obtenne une solution. On ajoute 5 g de 1,2,5-thiadiazole et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, par filtration, on sépare le paraformaldéhyde en excès et on. concentre la solution sous vide. Par extraction avec 25 ml de pétrole (fraction de 40 à 600), puis par filtration et concentration de l'extrait, on obtient une huile incolore, Rendement : 0,7 g. Exemple 4 ?réparation de dichlorhydrate de 1,2,5-thiadiazole-3,4- bis(méthylène-isothiourée) On dissout 0,7 g de l'huile incolore de l'exemple 3 ci-dessus dans 200 ml d'alcool absolu et on chauffe à reflux pendant 4 heures avec 0,4 g de thiourée. On concentre le mélange à 100 ml lorsque le sel d'isothiouronium désiré se sépare par cristallisation. Point de fusion 2440 ; rendement 0,05 g. On prépare les composés ci-après en faisant réagir du 3,4-bis(chlorométhyl)-1,2,5-thiadiazole avec la thiourée de combinaison en adoptant pratiquement les procédés décrits à l'exemple 2 ou 4 Le dichlorhydrate de 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N-métnyl- méthylène-isothiourée) point point de fusion : 211 - 2140 le dichlorhydrate de 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-dicy- clohex-lméthylène-isothiourée) ; point de fusion :225-227 ; le dichlorhydrate de 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N"-diméthyl- méthylène-isothiourée) ; point de fusion : 145-148Q le dichlorhydrate de 1,2,5-thaadiazolel3,4-bis(N,N"-diéthyl- méthylène-isothiourée) ; point de fusion : 185-187 le dichlorhydrate de 1,2,5-thiadiazole-3 ,4-bis (N-phényl-mé- thylène-isothiourée) ; point de fusion : 190-193 le dichlorhydrate de 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-diphényl- méthylène-isothiourée) le dichlorhydrate de 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-di-n-butyl- méthylène-isothiourée) le dichlorhydrate de 3,4-bis(imidazolin-2-yl)-thiométhyl)-1,2, 5-thiadiazole ; point de fusion : 256-258 i Exemple 5 Dichlorhydrate de 2,5-diméthyl-thiophène-3,4-bis(méthylène isothiourée) Pendant 6 heures, on chauffe à reflux 4,2 g de 3,4-bis-(chlorométhyl)-2,5-diméthyl-thiophène préparé par le procédé de Dimroth ("Chem. Ber." 1966, 99, 634) et 3,1 g de thiourée dans 100 ml d'éthanol.On laisse refroidir le mélange, on le filtre et on lave le précipité cristallin ainsi séparé avec de l'éthanol froid, puis on sèche sous vide pour obtenir le chlorure d'isothiouronium désiré ; rendement 5,6 g ; point de fusion : 253-254 . Analyse pour C10H18Cl2N4S3 Trouvé : C 33,3 ; H 5,00 ; N 15,33 ; C1 19,5; S 26,5 % Calculé : C 33,2 ; H 5,00 , N 15,5 ; C1 19,7; S 26,6 % Exemple 6 Dichlorhydrate de 2-éthoxycarbonyl-thiophène-4,5-bis (rnéthylène-isothiourée) Pendant 4 jours, on chauffe à reflux 25,3 g de 2-éthoxy-carbonyl-4,5-bis(chlorométhyl)-thiophène et 15,2 g de thiourée dans 1000 ml d'éthanol. On concentre la solution sous vide à 150 ml et, en laissant reposer cette solution, le chlonure d?isothiouronium désiré se sépare par cristallisation, puis on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir des cristaux incolores d'un point de fusion de 233 ; rendement : 30g Analyse pour C 11H16N202S3.2HCl Trouvé : C -32,7 ; H 4,5 ; N 13,6 ; S 23,5 Calculé C 32,6 ; H 4,4 ; N 13,8 ; S 23,7 ; C1 17,5 On peut préparer le réactif 2-éthoxycarbonyl 4 ,5-bis(chlorométhyl)-thiophène à partir de 2-éthoxycarbonylthiophène par le procédé de Zwanenberg et al ("J. Org. Chem", 1966, 31, 3363). Exemple 7 Dibromhydrate de 2-phénylthiazole-4,5-bis(méthylène- isothiour ée) Pendant 4 heures, on chauffe à reflux 3,6 g de bromhydrate de 2-phényl-4,5-bis(bromométhyl)thiazole et 1,4 g de thiourée dans 250 ml d'éthanol. On laisse refroidir le mélange, on le filtre, on lave le précipité cristallin ainsi obtenu avec de l'éthanol froid et on le sèche sous vide pour obtenir le bromure d'isothiouronium désiré d'un point de fusion de 266 - 2880 - rendement : 3,8 g. Analyse pour C13H17Br2N5S3 Trouvé : C 51,3 H 3,4 N 14,19 ; Br 31,72 Calculé : C 31,3 H 3,4 ; N 14,03 ; Br 32,00 On peut obtenir le réactif bromhydrate de 2phényl-4,5-bis(bromométhyl)thiazole en faisant barboter du bromure d'hydrogène à travers du 2-phénylthiazole-'1,5-bis- méthanol que l'on peut préparer lui-mQme par réduction de 2-phényl-4,5-diéthoxycarbonyl-thiophène (Huntress et al, tlJ, Amer. Chem . Soc. " , 1943, 65, 2167) avec de l'hydrure de lithlum-aluminium dans du tétrahydrofuranne. Exemple 8 Dichlorhydrate de 2,5-diphénylfuranne-3,4-bis(méth:ylène- isothiourée) à deux molécules d'eau Pendant 6 heures, on chauffe à reflux 2,2 g de 3,4-bis-(chlorométhyl)-2,5-diphénylfuranne préparé par le procédé de Lutz et al (ttJ Amer. Chem. Soc.", 1946 , 68, 2002) avec 1,1 g de thiourée dans 500 ml d'alcool absolu. On concentre le mélange à environ 100 ml et on le laisse refroidir ; on obtient ensuite des cristaux du chlorure dtisothi- curonium hydraté désiré sous forme de longues aiguilles. Point de fusion : 2450 ; rendement 2,8 g. Analyse pour C20H24o12N4 5ss2 Trouvé : C 47,52 ; H 5,18 ; N 11,08 ; C1 , 23 12,62 Calculé : C 47,82 ; H 5,24 ; N 11,08 ; Cl 14,03; S 12,69 Dans les exemples suivants relatifs à des compositions pharmaceutiques, l'expression médicament est utilisée pour indiquer le sel d'isothiouronium de l'exemple 4. Dans ces compositions, on peut remplacer ce composé par n'importe quel autre composé de bis(méthylène-isothiourée) de l'invention ou ses sels d'addition acide pharmaceutiquement accept-ables. Des réglages dans la quantité du médicament peuvent être nécessaires ou souhaitables suivant le degré d'activité du médicament, de façon bien connue dans la technique. Exemple 9 Formulation de comprimés mg/comprimé Médicament 15 Lactose 86 Amidon de malus (séché) 45,5 Gélatine 2,5 Stéarate de magnésium 1,0 On transforme le médicament en poudre et on le fait passer à travers un tamis standard britannique nO 100, puis on le mélange convenablement avec le lactose et 30 mg de l'amidon de malus passant tous deux à travers un tamis standard britannique nO 44. On transforme les poudres mélangées en une masse avec une solution chaude de gélatine préparée en agitant la gélatine dans l'eau et en chauffant pour former une solution à 10 % en poids/poids. On transforme cette masse en granules en la faisant passer à travers un tamis standard britannique nO 12 , puis on sèche les granules humides à 400 On soumet les granules séchés à une nouvelle granulation en les faisant passer à travers un tamis standard britannique nO 14, puis on ajoute le reste de l'amidon tamisé à 44 mailles et du stéarate de magnésium tamisé à 60 mailles, puis on mélange convenablement. On comprime les granules pour former des comprimés pesant chacun 150 mg Exemple 10 Formulation de comprimés mg/comprimé médicament 100 lactose 39 Amidon de mais (séché) 80 Gélatine 4 Magnésium 2 Le procédé de préparation est identique à celui de l'exemple 9, avec cette exception que l'on utilise 60 mg d'amidon lors du procédé de granulation, tandis qu'on enutilise 20 mg au cours de la formation de comprimés. Exemple ll Formulation de capsules mg/capsule Médicament 250 Lactose 150 On fait passer le médicament et le lactose à travers un tamis standard britannique ne 447 puis on mélange convenablement les poudres avant de les verser dans des capsules de gélatine dure d'une dimension appropriée de telle sorte que chaque capsule contierne- 40D mg des poudres mélangées. Exemple 12 Suppositoires mg/suppositoire Médicament 50 Essence de théobrome 950 On transforme le médicament en poudre et on le fait passer à travers un tamis stancard briténnique nO lOÔ,puis on triture avec de ltessence de théobrome fondue à 45 C pour former une suspension lisse. On agite convenablement le mélange et on le verse dans des moules ayant chacun une capacité nominale de 1 g pour former des suppositoires. Exemple 13 Cachets mg/cachet Médicament 100 lactose 400 On fait passer le médicament à travers un tamis standard britannique nO 40, on le mélange avec le lactose préalablement tamisé à 44 mailles,~pnis on verse le mélange dans des cachets d'une dimension appropriée de telle sorte que chaque cachet contienne 500 mg. REVENDICATIONS 1.- 3,4-bis-halogenomethyl-1,2,5-thiadiazoles, répondant à la formule générale I dans laquelle X représente le brome ou le chlore. 2.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en de que l'on chauffe du 1,2,54hiadiazole avec de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique dans un mélange anhydre d'acide polaire et de formaldéhyde. 3.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton chauffe du 3,4-diméthyl1,2,5-thiadiazole avec du N-chloro- ou N-bromo-succinimide, dans un hydrocarbure perhalogéné et en présence d'un amorceur à radicaux libres. 4.- Composé de bis(méthylène-isothiourée) pharmacologiquement actif, caractérisé en ce qu'à chacun des deux atomes de carbone d'uîi noyau hétérocyclique aromatique à cinq éléments comprenant deux atomes de carbone ou plus est fixé un groupe méthylène isothiourée respectif répondant à la formule IV dans laquelle R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent l'hydrogène ou un substituant thérapeutiquement compatible (selon la définition donne précédemment), ou bien R1 et R2 représentent ensemble un substituant divalent thérapeutiquement compatible, ou bien un sel d'addition d'acide de celui-ci. 5.- Composé de bis(méthylène-isothiourée) répondant à la formule générale V dans laquelle est un noyau hétérocyclique aromatique à cinq éléments etT est un groupe méthylène-isothiourée répondant à la formule générale IV où R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent lthydrogène ou un substituant therapeutiquement compatible (selon la définition donnée plus haut), ou bien R1 et R2 représentent ensemble un substituant divalent thérapeutiquement compatible, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci. 6.- Composé ou sel selon la revendication 5, caractérisé en ce que le noyau hétérocyclique est le furanne, le thiophène, un thiazole ou un thiadiazole. 7.-- Composé ou sel selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que R1 - et R2 représentent indépendamment l'hydrogène ou bien un groupe alcoyle, cyclo-alcoyle, phényle ou phényl-alcoyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble un alcoylène joignant les atomes d'azote de l'iso-thiourée. 8.- Composé ou sel selon la revendication 7 , caractérisé en ce que R1 et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alcoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou phényle, ou bien représentent ensemble un alcoylène comportant 2 à 4 atomes de carbone. 9.- Bis-(méthylène-isothiourée)-1,2,5-thiadiazole répondant à la formule lia dans laquelle R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent lthydrogène ou un groupe alcoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un dichlorhydrate ou dibromhydrate de celui-ci. 10.- Composé ou sel selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé répondant à la formule IIa est choisi parmi les 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(méthylène-isothiourée), 1,2,4-thiadiazole-3,4-bis(N~méthyl-méthylène-isothiourée), 1 , 2 ,5-thiadiazole-3, 4-bis (N,N'dicyclohexyîéthyIène-isothicurée), 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-diméthyl-méthylène-isothiourée), 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-diéthyl-méthylène-isothiourée), 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N-phényl-méthylène-isothiourée), 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-diphényl-méthylène-isothiourée), 1,2,5-thiadiazole-3,4-bis(N,N'-di-n-butyl-méthylène-isothiourée), et 3,4-bis(2-imidazolin-2-yl-thiométhyl)-1,2,5-thiadiazole. 11.- Composé ou sel selon la revendication 5, caractérisé en ce que le noyau hétérocyclique à cinq éléments répond à la formule VI dans laquelle Y représente l'oxygène ou le soufre, et R3 et R4 représentent indépendamment l'hydrogène, ou bien un groupe alcoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe alcoxycarbonyle comportant 2 à 5 atomes de carbone. 12.- Composé ou sel selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi les 2,5-diméthylthiophène-3,4-bis(méthylène-isothiourée), 2-éthoxycarbonyl-thiophène-4, 5-bis (méthylène-isothiourée) > et 2, 5-diphénylfuran-3, 4-bis(méthylène-isothiourée). 13.- 2-phényl-1 ,3-thiazole-4,5-bis(méthylène-isothiourée). 14.- Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on chauffe un composé de bishalométhyle dans lequel à chacun des atomes de carbone d'un noyau hétérocyclique aromatique à cinq éléments comprenant deux atomes de carbone ou plus est fixé un groupe halométhyle respectif avec une thiourée répondant à la formule III dans laquelle R1 et R2 repondent à la définition donnée dans la revendication 16. 15.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 4 à 8 et 11 à 13, en associa tison avec un support pharmaceutiquement acceptable. 16.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable selon ltune quelconque des revendications 9 et 10 à 25, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.