FR 2285868 A1 19760423 FR 7432322 A 19740925 L'invention concerne des compositions pharmaceutiques destinées à l'administration parentérale contenant, avec d'autres aminoacides essentiels, et non essentiels, de la lysine sous forme d'acétate de L-lysine. L'hyperalimentation parentérale représente un tsroblème d'actualité médicale. Par hyperalimentaticn parentérale, on entend une alimentation exclusive ou semi-exclusive réalisée par perfusions, apportant à des malades l'eau, les éléments minéraux, les éléments énergétiques et les sources protidiques indispensables à la survie du patient. L'hyperalimentation parentérale doit titre réalisez chaque fois que l'alimentation orale est impossible ou insuffisante. L'apport protidique doit entre le plus concentré possible mais, cependant. suffisant. Il est réalisé généralement par des acides anisés de forme L. Parmi les acides aminés utilisés, certains sont considérés comme indispensables ; ils sont dit "essentiels". La lysine en fait partie. La lysine, jusqu'S présent, était utilisée sous forme de chlorhydrate de lysine. Or, il est absolument nécessaire d'apporter de fortes quantité de lysine, cet aminoacide ayant des fonctions métaboliques multiples. Cet apport de lysine sous forme de chlorhydrate s'accompagnait donc d'un apport de chlore excessif, qui peut entre générateur d'acidoses métaboliques. Or, l'état d'acidose se retrouve très fréquemment au cours de l'hyperalimentatien parentérale, d'une part, du fait de la présence de certains acides aminés et, d'autre part, du fait de la présence en excès de chlore. Il est donc plue intéressant d'utiliser des sels de lysine autres que le chlorhydrate, et l'acétate de lysine semble le plus intéressant parmi les sels de lysine existant, du rait, non seulement de son absence de chlore, mais aussi de son apport d'acétate, dont le but est double. D'une part, les ions acétate jouent un rôle de tampon et maintiennent le pH en luttant contre les acidoses éventuelles. D'autre part, les acétates interviennent comme facteur énergétique ; ils sont en effet activés sous forme d'acétylcoenzyme A, seul combustible accepté dans le cycle de Krebs, la coenzyme À n'intervenant pour sa part que comme transporteur des groupes acétyle dans les cellules. L'acétate de lysine utilisé selon l'invention est le monoacétate de L-lyslne, de formule NH2(CH2)4 CH(NH2)CO2H, CH3 CO2H I1 se présente sous forme de cristaux blancs, ou d'une poudre cristalline, sans odeur, de goût légèrement acide. Il est très soluble dans l'eau, insoluble, ou peu soluble dans les solvants organiques. On prépare le monoacétate de L-lysine de la façon suivante De la L-lysine base est mise en suspension dans 1,7 fois son poids d'eau. Le mélange est agité et additionné de la quantité théorique d'acide acétique cristallisable. On amène à 60eC pour obtenir la dissolution complète. La solution est filtrée et refroidie à température ambiante puis additionnée, sous agitation, d'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. On utilise une quantité de solvant correspondant à 6 à 7 fois le volume d'eau employé. Le mélange est abandonné une nuit à 40C. Le précipité de mono acétate de L-lysine est essoré, lavé avec le solvant, puis séché sous vide à 50qu. Selon une variante, la solution aqueuse de monoacétate de L-lysine est concentrée, par évaporation sous vide à 40-500C, jusqu'à début de cristallisation. Le résidu est additionné de 3 à 4 volumes d'un des solvants cités plus haut. Après repos une nuit à C, le sel est isolé et séché comne il a été précédemment indiqué. Quelle que soit la variante du procédé utilisée, le rendement est voisin de 90 70. Le monoacétate de L-lysine est utilisé selon l'invention dans les solutions pour l'administration parentérale qui contiennent des acides aminés sous la forme L renfermant au total 9 à 60 g d'azote par litre. Ces solutions contiennent alors 10 à 50 g/l de monoacétate de L-lysine. On donne ci-apres trois exemples de solutions d'acides aminés sous la forme L, pour l'administration parentérale, qui contiennent la lysine sous forme de monoacétate de -L-lysine. EXEMPLE 1 Solution d'acides aminés contenant 25 g d'azote par litre g au litre N apporté Isoleucine - -5,10 O, 546 Leucine 13,90 1,487 Lysine (monoacétate) 19,50 2,646 Méthionine - 9,40 0, 882 Phénylalanine 12,50 1,063 Thréonine 5,00 0,590 Tryptophane - 2,60 0,356 Valine - 12,50 1,500 80,50 9,070 g au litre N apporté Acide aspartique 4,00 0,420 Acide glutamique 5,00 0,475 Alanine 9,50 - 1,492 Arginine base 25,00 8,025 Citrulline 3,00 0,'20 Cystéine (chlorhydrate) 1,50 0,120 Glycine 9,00 1,674 Hystidine base 5,00 1,350 Ornithine (monochlorhydrate) 3,00 0,498 Proline 8,00 0,976 Sérine 1,30 0,173 Tyrosine 0,25 0,019 155,05 25,012 EXEMPLE 2 Solution d'acides aminés contenant 40 g d'azote par litre g au litre - N apporté Isoleucine 5,5 0;588 Leucine 12,5 1,338 Lysine (monoacétate) 21,0 2,849 Méthionine 10,0 0,94e Phénylalanine 13,0 1,105 Thréonine 7,0 0,826 Tryptophane 4,0 0,548 Valine @,0 0,@20 Acide aspartique 3,0 O 315 Acide glutamique 5,0 O.w75 Alanine 16,0 2,512 Arginine (base) 45,0 14,440 Citrulline 14,0 3,360 Cystéine (chlorhydrate) 5,0 0,400 Glycocolle 28,0 5,208 Histidine 8,5 2,25 Ornithine (monochlorhydrate) 4,0 O, 664 Proline 10,0 1,220 Sérine 2,0 0,266 219,5 40,067 EXEMPLE 3 Solution d'acides aminés contenant 50 g d'azote par litre g au litre N apporte Isoleucine 10 1,07 Leucine 15 1,605 Lysine (acétate) - 44,5 6,052 Méthionine 5 0,465 Phénylalanine 24 2,040 Thréonine 20 2,360 Tryptophane 7 0,959 Valine 30 3,60 155,5 18,151 Acide aspartique 4 0,420 Acide glutamique 5 0,475 Alanine 20 3,140 Arginine base 52 13,862 Citrulline 8,5 2,040 Cystéine (chlorhydrate) 3 0,24 Glycine 30 5,580 Histidine base 10,25 - 2,767 Ornithine (chîorhydrate) 6 0,996 Proline - 16 1,952 Sérine 3 3 0,399 Tyrosine 0,25 0,019 313,50 50,041 REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques pour l'administration parentérale, comprenant les aminoacides essentiels et d'autres aminoacides non essentiels sous la forme L, caractérisées en ce que la L-lysine qu'elles contiennent est sous forme de son monoacétate. 2. Compositions selon la revendication 1, sous forme de solutions aqueuses renfermant 9 à 60 g d'azote par litre, caractérisées en ce qu'elles contiennent 10 à 50 g/l de monoacétate de Lysine.