FR 2269932 A1 19751205 FR 7514209 A 19750506 La présente invention concerne une nouvelle combinaison utile d'agents hypotenseurs et plus particulièrement une composition destinée à l'administration orale constituée de guancydine et de réserpine et caractérisée par des propriétés synergiques remarquables. La guancydine est la tert-amyl-l cyano-3 guanidine (appelée parfois tert-amyldicyandiamide) qui est un agent hypotenseur connu. La réserpine est le réserpate de triméthoxy-3,4,5 benzoyle et de méthyle qu'on,prépare à partir de sa source naturelle (végétaux de type Rauwolfia). La réserpine est un agent antihypertenseur connu. L'invention concerne de nouvelles compositions pour abaisser des pressions sanguines élevées. La demanderesse a découvert que la combinaison de la guancydine et de la réserpine a un effet synergique provoquant un abaissement plus important d'une pression sanguine élevée. La combinaison de ces deux composés, lorsqu'on l'administre à des animaux à sang chaud sous forme orale, produit un abaissement de la pression sanguine supérieur à la somme des effets qu'an obtient en administrant séparément la même quantité de ces composés. De plus, ce qui est peut être aussi importants l'accroissement de la fréquence cardiaque qui accompagne l'administration de la guancydine est bien moins prononcé après addition de réserpine qu'après l'administration de guancydine seule. Bien qu'au départ les fréquences cardiaques soient comparables) après 2 ou 3 jours de traitement, la fréquence cardiaque est inférieure à celle qu'on obtient lors de l'administration de la guancydine pure. La raison de cette action synergique est probablement la différence des mécanismes d'action de ces deux agents antihypertenseurs, la guancydine agissant essentiellement par vaso-dilatation de lits vasculaires déterminés tels que le lit mésentérique, et la réserpine agissant essentiellement par déplétion de la norépinéphrine au niveau des terminaisons nerveuses. Cependant, le mécanisme exact d'action des compositions de l'invention n'est pas connu et l'invention n'est limitée par aucune théorie relative au mécanisme produisant l'effet synergique. Un des avantages importants de l'invention est la gamme étendue dans laquelle on peut utiliser les agents hypotenseurs en conservant leur effet synergique. Par exemple, la proportion de la guancydine à la réserpine peut être comprise entre 50/1 et 12.500/1 parties en poids, bien que la gamme préférée ne soit pas aussi étendue et soit comprise entre 250/1 et 2.500/1 parties en poids. Bien que la dose unitaire ou la dose journalière puisse varier, elle doit être telle que la- posologie équilibrée soit comprise entre environ 5 mg à environ 25 mg/kg de poids corporel par jour pour la guancydine et d'environ 0,002 mg à environ 0,1 mg/kg de poids corporel par jour pour la réserpine.La combinaison de ces deux ingrédients actifs est donc très utile comme hypotenseur chez les mammifères lorsqu'on l'administre à des doses orales comprises entre environ 5 mg et environ 25 mg/kg de poids corporel et par jour en respectant les proportions précédemment indiquées des deux ingrédients actifs. Une posologie préférée donnant les résultats optimaux correspond à environ 10 mg à environ 20 mglkg de poids corporel et par jour en utilisant des doses unitaires telles qu'au total environ 0,3 g à environ 1,5 g de la combinaison des deux ingrédients actifs soient adminis trés à un sujet pesant environ 70 kg en une période de 24 heures. On peut ajuster cette posologie pour obtenir la réponse thérapeutique optimale. Par exemple, on peut administrer chaque jour plusieurs doses divisées ou réduire la dose selon les nécessités de la situation thérapeutique. Un des effets secondaires les plus courants des agents anti hypertenseuss, y compris la réserpine et la. guancydine, est la rétention des liquides et/ou du sodium. On préfère donc administrer la nouvelle combinaison synergique de l'invention en association avec un diurétique. Des diurétiques appropriés à cet effet sont les salurétiques mercuriels bien connus, le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide et les quinazolinones non réduites. Cependant, les diurétiques qu'on préfère à cet effet sont l'acétazolamide et la quinéthazone. L'acétazolamide est l'acétylamino-2 thiadiazole-l,3,4 sulfonamide-5, tandis que la quinéthazone est la chloro-7 éthyl-2 tétrahydro1,2,3,4 oxo-4 sulfamyl-6 quinazoline. L'acétazolamide est un inhibiteur puissant de l'anhydrase carbonique qui accrott la diurèse dans les cas de rétention anormale de liquide tels que l'oedème cardiaque. La quinéthazone produit rne excrétion urinaire du sodium et des chlorures en quantités pratiquement équivalentes (salidiurèse) tandis que le potassium est excrété à un moindre degré.On incorpore le diurétique à la combinaison synergique de guancydine et de réserpine à raison d'environ 0,01% à environ 10,09. en poids de la combinai son synergique. On peut administrer le produit hypotenseur de l'invention par exemple avec un diluant inerte ou avec un support comestible assimilable, l'introduire dans des capsules de- gélatine dure ou molle, le façonner en comprimés ou l'incorporer directement à l'alimentation. Pour l'administration thérapeutique par voie orale, on peut incorporer le produit à des excipients et l'utiliser sous forme de compris, pastilles, capsules, élixirs, suspensionso sirops, cachets et similaires. Ces compositions et préparations doivent renfermer au moins 0,1% de produit hypotenseur. Le pourcentage dans les cOmpOsitiOns et préparations peut, bien entendu > varier et, de façon pratique, il peut être compris entre environ 5% et environ 25% du poids unitaire.La quantité de produit dans -ces compositions utiles en thérapeu- tique est telle qu'on obtienne une posologie appropriée. De préférence, on réalise les compositions ou préparations de l'invention de telle sorte qu'une dose unitaire d'administration par voie orale renferme entre environ 1 et 25 mg de produit hypotenseur. Les comprimes, cachets, pilules, capsules et similaires peuvent également renfermer un liant tel que la gomme adragante, la gomme arabique, l'amidon de mats ou la gélatine ; un excipient tel que du phosphate dicalcique ; un agent de désintégration tel que de l'amidon de malts, de l'amidon de pomme de terre, de l'acide alginique et similaires ; un lubrifiant tel que du stéarate de magnésium-et un édulcorant tel que la saccharose, le lactose ou la saccharine ou un agent d'aromatisation tel que la menthe poivrés, l'essence de winter-green ou un arome de cerise.Lorsque la dose unitaire est sous forme d'une capsule, elle peut renfermer en plus des matièfes du type ci-dessus un support liquide tel qu'une huile grasse. Diverses autres matières peuvent entre présentes comme revêtements ou pour modifier d'autre façon la nature physique des doses unitaires. Par exemple, les comprimes, pilules ou capsules peuvent etre revetus de gomme-laque, de sucre ou des deux. Un sirop ou un élixir peut renfermer les composés actifs, du saccharose comme agent édulcorant, le méthyl ou le propyl-parabens comme conservateurs, un colorant et un arme tel que l'arome de cerise ou d'orange, Bien entendu, les matières utilisées pour préparer les doses unitaires doivent être de pureté pharmaceutique et pratiquement non toxiques aux quantités utilisées. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Effet synergique de la combinaison hypotensive On détermine L'activité hypotensive séparément et en combinaison de la guancydine et de la réserpine selon le protocole d'essai suivant. A titre-comparatif, on étudie également l'activité hypotensive d'une combinaison de guancydine et de propanolol Lisopropylamino-l (naphtyloxy-l)-3 propanol-2J. On utilise dans cette étude des chiens Beagle pesant 10 à 15 kg, non anesthésiés, atteints d'kypertension rénale. On enregistre la pression sanguine et la fréquence cardiaque de la façon suivante : on utilise un capteur de pression Statham P 23 Db (Statham Instruments Inc., Los Angeles, Californie) fixé à un amplificateur pour jauge de contraintes d'un enregistreur Sanborn Poly-Viso. Pour la ponction directe de l'artère fémorale, on utilise la partie boutonnée d'une aiguille de calibre 26 à paroi mince fixée à un petit cathéter de Nylon réuni à la partie formant embout d'une aiguille à paroi mince de calibre 26 qui est assujettie au transmetteur de pression.On détermine la pression artérielle moyenne par l'intermédiaire d'un circuit électrique d'établissement de la moyenne dans l'enre gistreur On utilise un appareil de perfusion constante. avec une résistance-- élevée à l'écoulement pour perfuser une solution salée à un débit d'environ 2 ml/h pour éviter l'obturation de l'aiguille et du cathéter. On détermine les fr8quences- cardiaques en accélérant la machine de façon à compter les battements cardiaques et en les exprimant en battements par minute. On pèse les médicaments à administrer et on les introduit dans des capsules de gélatine molle n 13. Après avoir déterminé deux témoins de la pression sanguine et de la fréquence cardiaque, on administre les médicaments par voie orale et on détermine la pression sanguine et le rythme cardiaque 4 heures après l'administration, chaque jour pendant 10 jours. Les résultats des essais individuels figurent dans les tableaux I, II, III et Iv ci-après et l'ensemble des résultats est résumé dans le tableau V ci-après. EXEMPLE 2 Préparation d'unercompositioa pour caPsules. Ingrédients mg par capsule Cuancidyne 25. Réserpine 0,002 Lactose 150 Stéarate de magnésium 5 On mélange les ingrédients actifs, le lactose et le stéarate de magnésium. On utilise le mélange pour remplir des capsules de-gélatine dure de taille appropriés avec une charge de 180, 002 mg par. capsule. EXEMPLE 3 Préparation d'une composition pour comprimés. Ingrédients - tng par comprimé Guancydine 5 Résarpine 0,1 Saccharose 100 Amidon de mats (pour le mélange) 50 Amidon de mais (pour la pâte) 50 Stéarate de magnésium 5 On mélange les ingrédients actifs le saccharose et l'amidon de mats utilisé pour le mélange. On met l'amidon de mats utilisé pour la pâte en suspension dans de l'eau à raison de 10 g d'amidon de mats pour 80 ml d'eau et on chauffe en agitant pour former.une p te. On utilise cette pite pour granuler les poudres mélangées. On fait passer les granules humides au tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille et on sèche à 49 C. On fait passer les granules secs au tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille.On lubrifie le mélange avec le stéarate de magnésium et on gazonne en comprimés sécables avec une machine appropriée. Chaque comprimé renferme 5,1 mg d'ingrédients- actifs. EXEMPLE 4 Préparation d'une composition pour sirop à administrer par voie orale Ingrédients Quantités Guancydine 250 mg Réserpine 1,0 mg Acétazolamide 25 mg Solution de sorbitol (à 70% selon le National Formulary) 40 ml Benzoate de sodium 150 mg Sucaryl 90 mg Saccharine 10 mg Colorant rouge (F.C. & C. n 2) 10 mg Arme de cerisè 50-mg Eau distillée q.s.p. 100 ml. On ajoute la solution de sorbitol -40ml d'eau distillée et on y met les ingrédients actifs en suspension. 0t ajoute le sucaryl, la saccharine, le benzoate de sodium, l'arôme et le colorant et on les dissout dans la solution ci-dessus. On ajuste le volume à 100 ml avec de l'eau distillée. On peut remplacer les ingrédients de la composition ci-dessus par d'autres. Par exemple, on peut utiliser un agent de mise en suspension tel que de la pate de bentonite, de la gomme adragante, de la carboxytnéthyl- cellulose ou de la méthylcellulose. On peut ajouter comme tampons des phosphates, des citrates ou des tartrates. On peut utiliser des conservateurs tels que les parabens, l'acide sorbique et similaires et d'autres armes et colorants au lieu de ceux indiqués. Bien entendu, diverses modifications peuvent entre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés quiviennent d'etre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU I Effet hypotenseur de l'administration journalière à des chiens atteints d'hypertension rénale de 25 mg/kg de guancydine et 0,1 mg/kg de réserpine, pendant 10 jours. Chiens individuels Moyenne des Changement en fonction 4 chiens 1 2 3 4 du temps par rapport Pression aux témoins avant sanguine Fréquence PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC artérielle cardiaque traitement moyenne Témoins avant traite- 173 72 170 88 148 56 152 100 161 79 ment 175 72 150 64 160 60 155 92 160 72 Moyenne 174 72 160 76 154 58 154 96 161 76 Changement le premier 152 192 145 132 135 136 145 204 144 166 jour -22 +120 -15 +56 -19 +78 -8 +108 -17 +90 Changement la deuxième 135 180 123 144 128 120 114 176 125 155 jour -39 +108 -37 +68 -26 +62 -40 +80 -36 +79 Changement la troisième 82 132 117 100 123 116 70 176 98 131 jour -92 +60 -43 -24 -31 +58 -84 +80 -63 +55 Changement la quatrième 114 164 100 112 140 104 65 144 105 131 jour -60 +92 -60 -36 -14 +46 -89 +48 -56 +55 TABLEAU I (suite) Chiens individuels Moyenne des Changement en fonction 4 chiens 1 2 3 4 du temps par rapport Pression aux témoins avant traitement sanguine Fréquence PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC artérielle cardiaque moyenne Changement le cinquième 105 140 100 104 115 100 101 112 105 114 jour -69 +68 -60 +28 -39 +42 -52 +16 -56 +38 Changement le huitième 118 140 97 104 118 108 90 144 106 124 jour # -56 +68 -63 +28 -36 +50 -64 +48 -55 +48 Changement le neuvième 130 104 94 104 95 112 88 124 102 111 jour -44 +32 -66 +28 -59 +54 -66 +28 -59 +35 Changement le dixième 131 112 119 100 110 88 69 128 107 107 jour -43 -40 -42 +24 -44 +30 -85 +32 -54 +31 Moyenne 111 130 Changement moyen -50 +54 Changement moyen (%) -31 +71 # La sixième et la septième jour on administre les médicaments sans effectuer de mesure. TABLEAU II Effet hypotenseur de l'administration journalière à des chiens atteints d'hypertension rénale de 25 mg/kg de guancydine pendant 10 jours. Chiens individuels Moyenne des Changement en fonc- 4 chiens 1 2 3 4 tion du temps par Pression rapport aux témoins sanguine Fréquence PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC artérielle cardiaque avant traitement moyenne Témoins vant traite- 148 64 148 112 173 108 153 72 156 89 ment 150 52 156 108 175 92 158 68 160 80 Moyenne 149 58 152 110 174 100 156 70 158 85 Changement le premier 113 124 114 180 135 228 117 160 120 173 jour -36 +66 -38 +70 -39 +128 -39 +90 -38 +88 Changement le deuxième 170 56 110 192 145 152 114 156 123 167 jour +21** -2** -42 +82 -29 +52 -42 +86 -35 +82 Changement le troisième 137 156 120 140 137 208 120 128 129 158 jour -12 +98 -32 +30 -37 +108 -36 +58 -29 +73 Changement le quatrième 119 172 107 156 158 160 123 128 127 154 jour -30 +114 -47 +46 -16 +60 -33 +58 -31 +69 Changement le cinquième 143 116 141 164 163 160 111 152 140 148 jour -6 +58 -11 +54 -11 +60 -45 +82 -18 +63 TABLEAU II (suite) Chiens individuels Moyenne des Changement en fonction 4 chiens 1 2 3 4 du temps par rapport Pression aux témoins avant traitement sanguine Fréquence PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC artérielle cardiaque moyenne Changement le huitième 148 132 119 176 146 196 120 184 133 172 jour # -1 +74 -33 +66 -28 +96 -36 +114 -25 +87 Changement le neuvième 147 124 134 152 160 172 125 152 162 150 jour -2 +66 -18 +42 -14 +72 -31 +82 -16 +65 Changement le dixième 158 96 112 192 153 120 118 128 135 134 jour +9 +38 -40 +82 -21 +20 -38 +58 -23 +49 Moyenne 131 157 Changement moyen -27 +72 Changement moyen (%) -17 +85 # Le sixième et le septième jour un administre le médicament sans effectuer les mesures. ## Médicament sans effet, resultats exclus des moyennes (vomissent 2 heures après l'administration) TABLEAU III Effet hypotenseur de l'administration journalière à des chiens atteints d'hypertension rénale de 0,1 mg/kg de réserpine, pendant 10 jours Changement en fonction Chiens individuels Moyenne des du temps par rapport aux 1 2 3 4 4 chiens témoins avant traitement Pression sanguine Fréquence artérielle cardiaque PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC moyenne Témoins avant traite- 187 88 172 56 165 116 165 60 172 80 ment 189 90 163 56 157 108 157 80 167 84 Moyenne 188 89 168 56 161 112 161 70 170 82 Changement le premier 181 100 157 56 160 100 147 96 161 88 jour -7 +11 -11 0 -1 -12 -14 +26 -9 +6 Changement le deuxième 164 100 162 64 142 92 148 92 154 87 jour -24 +11 -6 +8 -19 -20 -13 +22 -16 +5 Changement le troisième 162 80 150 64 140 85 130 76 146 76 jour -26 -9 -18 +8 -21 -27 -31 +6 -24 -6 Changement le quatrième 145 72 148 68 140 80 135 68 142 72 jour -43 -17 -20 +12 -21 -32 -26 -2 -28 -10 Changement le cinquième 130 68 140 60 110 100 117 70 124 75 jour -58 -21 -28 +4 -41 -12 -44 0 -46 -7 TABLEAU III(suite) Changement en fonction Chiens individuels Moyenne des du temps par rapport aux 1 2 3 4 4 chiens témoins avant traitement Pression sanguine Fréquence artérielle cardiaque PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC moyenne Changement le huitième 140 80 135 60 114 75 123 60 128 69 jour -48 -9 -33 +4 -47 -37 -38 -10 -42 -13 Changement le neuvième 147 75 130 60 137 84 127 60 135 70 jour -41 -14 -38 +4 -24 -28 -34 -10 -35 -12 Changement le dixième 145 80 120 48 127 75 127 68 130 -68 jour -39 -9 -48 -8 -34 -37 -34 -2 -40 -14 Moyenne 140 76 Changement moyen -30 -6 Changement moyen (%) -18 -7 * Le sixième et le septième jour on administre le médicament sans effectuer les mesures. TABLEAU IV Effet hypotenseur de l'administration journalière à des chiens atteints d'hypertension rénale de 25 mg/kg de guancydine et de 1 mg/kg de propanolol, pendant 10 jours Changement en fonction Chiens individuels Moyenne des du temps par rapport aux 1 2 3 4 4 chiens témoins avant traitement Pression sanguine Fréquence artérielle cardiaque PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC moyenne Témoins avant traite- 175 100 135 56 150 92 140 64 150 78 ment 185 92 155 48 148 108 155 64 161 78 Moyenne 180 96 145 52 149 100 148 64 156 78 Changement le premier 165 132 135 128 105 176 118 144 131 145 jour -15 +36 -10 +76 -44 +76 -30 +80 -25 +67 Changement le deuxième 165 100 130 124 103 124 118 124 129 118 jour -15 +4 -15 +72 -46 +24 -30 +60 -27 +40 Changement le troisième 175 128 115 104 115 124 125 108 133 116 jour -5 +32 -30 +52 -34 +24 -23 +44 -23 +38 Changement le quatrième 165 100 120 96 121 120 145 96 138 103 jour -15 +4 -25 +44 -28 +20 -3 +32 -18 +25 Changement le cinquième 165 80 155 100 140 108 150 112 153 100 jour -15 +16 +10 +48 -9 +8 +2 +48 -3 +22 TABLEAU IV (suite) Changement en fonction Chiens individuels Moyenne des du temps par rapport aux 1 2 3 4 4 chiens témoins avant traitement Pression sanguine Fréquence artérielle cardiaque PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC moyenne Changement le huitième 165 100 132 88 123 116 125 112 136 104 jour -15 +4 -13 +35 -26 +16 -23 +48 -20 +26 Changement le neuvième 168 104 125 112 105 128 130 108 132 113 jour -12 +8 -20 +60 -44 +28 -18 +44 -24 +35 Changement le dixième 155 96 125 100 106 128 125 92 128 104 jour -25 0 -20 +48 -43 +28 -23 +28 -28 +26 Moyenne 135 113 Changement moyen -21 +35 Changement moyen (%) -13 +45 * Le sixième et le septième jour on administre le médicament sans effectuer les mesures. TABLEAU V Résumé de l'effet hypotenseur (moyenne de quatre chiens) Changement en fonction Guancydine Réserpine Guancydine 25 mg/kg Guancydine 25 mg/kg du temps par rapport aux 25 mg/kg 0,1 mg/kg + réserpine 0,1 mg/kg + propanolol 1 mg/kg témoins avant traitement PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC Témoins avant traitement 158 85 170 82 161 76 156 78 Changement le premier 120 173 161 88 144 166 131 145 jour -38 +88 -9 +6 -17 +90 -25 +67 Changement le deuxième *123 167* 154 87 125 155 129 118 jour -35 +82 -16 +5 -36 +79 -27 +40 Changement le troisième 129 158 146 76 98 131 133 116 jour -29 +73 -24 -6 -63 +55 -23 +38 Changement le quatrième 127 154 142 72 105 131 138 103 jour -31 +69 -28 -10 -56 +55 -18 +25 Changement le cinquième 140 148 124 75 105 114 153 100 jour -18 +63 -46 -7 -56 +38 -3 +22 Changement le huitième 133 172 128 69 106 124 136 104 jour -25 +87 -42 -13 -55 +48 -20 +26 TABLEAU V (suite) Changement en fonction Guancydine Réserpine Guancydine 25 mg/kg Guancydine 25 mg/kg du temps par rapport aux 25 mg/kg 0,1 mg/kg + réserpine 0,1 mg/kg + propanolol 1 mg/kg témoins avant traitement PSAM FC PSAM FC PSAM FC PSAM FC Changement le neuvième 142 150 135 70 102 111 132 113 jour -16 +65 -35 -12 -59 +35 -24 +35 Changement le dixième 135 134 130 68 107 107 128 104 jour -23 +49 -40 -14 -54 +31 -28 +26 Moyenne 131 157 140 76 111 130 135 113 Changement moyen -27 +72 +30 -6 -50 +54 -21 +35 Changement moyen (%) -17 +85 -18 -7 -31 +71 -13 +45 * Moyenne de trois chiens, un chein ayant vomi 2 heures après l'administration. R-E V E N D I C A T I 0 N S 1. Nouveau médicament utile notamment comme hypotenseur, caractérisé en ce qu'il consiste en une combinaison synergique drun mélange de guancydine et de réserpine avec des proportions de la guancydine à la réserpine comprises entre 50/1 et 12,500/1 en parties en poids. 2. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un medicament selon la revendication 1. 3. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un médicament selon la revendication I et de 0,01 à 10,0% d'un diurétique, par rapport au poids de la composition synergique. 4. Composition selon la revendication 3 > caractérisée en ce que le diuretique est l'acétazolamide. 5. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le diurétique est la quinéthazone. 6. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des compositions thérapeutiques selon l'une quelconque des revendications 2 à- 5, caractérisées en ce que la dose journalière d'administration est comprise entre environ 5 mg et environ 25 mg/kg de poids corporel pour la guancydine et entre environ 0,002 mg et environ 0,1 mg/kg de poids corporel pour la réserpine.