FR 2282877 A1 19760326 FR 7521387 A 19750708 La présente invention est relative à de nouvelles 1,2,4oxadiazolonylacétyl-pénicillines et céphalosporines utilisables notamment comme agents anti-hactériens. Les composés selon l'invention ont pour formule dans laquelle A représente l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) répondant à la formule et certains de ses dérivés, ou l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) répondant à la formule ainsi que certain de ses dérivés ; R1 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur ;R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle, hydroxyphényle, thiényle, furyle ou pyridyle ; et R3 représente l'hydro- gène, un radical alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, benzhydryle, triméthylsilyle, un ion formant un sel choisi entre l'aluminium, les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, une alkyl inférieur-amine, une phényl-alkyl inférieur-amine et une Nalkyl inférieur-pipéridine, ou encore le radical o -CH2-O-C-R4 dans lequel R4 représente un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur ; et X représente l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, alkanoyloxy inférieur, alkyl inférieur mercapto, pyridinium, ou un radical La présente invention vise également un procédé pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle A est choisi entre R1 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur ;R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle, hydroxyphényle, thiényle,furyle ou pyridyle et R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, benzhydryle, triméthylsilyle, un ion formant un sel et choisi entre l'aluminium, les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, les alkyl inférieur amines, les phényl-alkyl inférieur amines et les N-alkyl inférieur pipéridines, ou le radical O # -CH2-O-C-R4 dans lequel R4 représente un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur ; et X représente l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, un radical alcanoyloxy inférieur, un radical alkyl inférieur mercapto ou pyridinium, ou un des radicaux procédé consistant à faire réagir un acide 6-aminopénicillanique de formule dans lesquelles R3 et X ont les significations précédentes, avec un dérivé réactif d'un acide de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes. Les groupes alkyle inférieur auxquels cn se réfère dans la présente description sont les groupes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 8 atomes de carbone et de préfErence 1 à 4 atomes de carbone. Les exemples de ce type de groupe sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, etc. Les groupements alcoxy inferieur sont les groupements alkyle inférieur précédents fixés à un atome d'oxygène, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, etc. Les groupements phényl-alkyle inférieur sont les groupements alkyle inférieur précédents fixés à un radical phényle, par exemple le benzyle, le phénéthyle, etc. Les ions formant des sels représentés par R3 peuvent être des ions métalliques, par exemple le cation aluminium ou des cations de métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, des cations de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium ou le magnésium, ou un ion de sel d'amine dont on connaît un certain nombre à cet effet, par exemple les phényl-alkyl inférieur amines telles que la dibenzylamine, le N,N-dibenzyléthylènediamine, les alkyl inférieur amines telles que la méthylamine, la triéthylamine, et les N,N-alkyl inférieur pipéridines telles que la N-éthyl pipéridine. Les radicaux dérivés d'une base azotée représentés par X peuvent étre des radicaux d'une amine par exemple la méthylamine, l'éthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, la dibenzylamine, le N,N'-dibenzylpyridinium, le pyridinium, le 1-quinolinium, le l-picolinium, etc. Les groupements thiényle, furyle et pyridyle, quand on les utilise en tant que substituants R2, sont fixés en toute position disponible telle que les positions 2 ou 3 sur le thiényle, 2 ou 3 sur le furyle, 2, 3 ou 4 sur le pyridyle. Des modes de réalisation préférés de l'invention sont les suivants R1 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, le benzyle ou le phénéthyle. R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 atomes de carbone, le phényle, l'hydroxyphényie, le thiényle, le furyle ou le pyridyle. R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur deYl a 4 atomes de carbone,-le benzyle, le phénéthyle, le benzhydryle, l'aluminium, un métal alcalino-terreux, un métal alcalin, 16 triméthylsilyle ou le radical R4 représente un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, le phényle le benzyle ou le phénéthyle. X représente l'hydrogène, un radical alcanoyloxy inférieur de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyl inférieur mercapto de 1 a 4 atomes de carbone, le pyridinium ou un radical de formule Parmi ces modes de réalisation on préfère encore davantage les cas particuliers suivants R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, et en particulier l'hydrogène ou le méthyle. R2 représente le phényle, l'hydroxyphenyle, le thiényle, le furyle ou le pyridyle et plus spécialement le phényle ou le 2thiényle. R3 représente l'hydrogène ou le benzhydryle et plus spécialement l'hydrogène. X représente l'hydrogène ou un radical alcanoyloxy inférieur de 2 a 5 atomes de carbone et plus spécialement On prépare les nouveaux composés selon l'invention par acylation d'un acide 6-aminopénicillanique de formule II qui englobe ainsi l'acide 6-aminopénicillanique (6-APA) et ses autres dérivés ou d'un acide 7-aminocéphalospcranique de formule III qui englobe ainsi l'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA), l'acide 7-amino-3-desacétoxycéphalosporanique (7-ADCA) et ses autres dérivés, avec un dérivé réactif d'un acide de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes. Les dérivés réactifs de l'acide de formule IV sont par exemple les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide, les anhydrides mixtes de l'acide de formule IV avec les monoesters d'acides carboxyliques, de l'acide triméthylacétique ou de l'acide benzoïque, les azotures d'acides, les esters actifs tels que l'ester cyanométhylique, l'ester nitrophénylique ou lester 2,4dinitrophénylique ou les amides actifs tels que les acylimidazoles. On peut également réaliser la réaction des composés de formules II et III avec l'acide de formule IV en présence de carbodiimides tels que le dicyclohexylcarbodiimide, les sels d'isoxazolium tels que le 3'-sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium ou l'ester de l'acide 2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine-1-carboxylique. On peut préparer les acides de formule IV par les méthodes suivantes On peut faire réagir un acétonitrile substitué de formule (V) NC-CH2-R2 avec l'hydroxylamine pour obtenir une amidoxime de formule On traite l'amidoxime de formule VI par le chlorure de trichloroacétyle en présence d'une base telle que la pyridine pour obtenir un 1,2,4-oxadiazole substitué de formule que l'on traite à son tour par la soude pour obtenir une 1,2,4oxadiazol-5(4H)-one 3-substituée de formule Quand R1 représente l'hydrogène, on obtient l'acide de formule IV en traitant la 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one 3-substituée de formule VIII par une solution de butyl-lithium en présence d'une source d'anhydride carbonique. Quand R1 représente un radical alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur, on obtient l'acide de formule IV en traitant la 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one 3-substituée de formule VIII par un composé de formule (IX) R1-halo (halo pouvant représenter Cl, Br ou I) tel que l'iodure de méthyle, en présence d'une base telle que le méthylate de sodium, puis en traitant le composé intermédiaire obtenu par le butyl-lithium et l'anhydride carbonique. Selon les variantes on peut préparer les acides de formule IV en traitant un composé de formule par l'hydroxylamine pour obtenir un composé de formule que l'on traite à son tour par le chlorure de trichloroacétyle en présence d'une base telle que la pyridine pour obtenir un 1,2,4oxadiazole substitué de formule On peut préparer les acides de formule IV dans laquelle R1 représente l'hydrogène en traitant le 1,2,4-oxadiazole substitué de formule XII par la soude. On peut ensuite faire réagir cet acide avec un composé de formule IX en présence d'une base pour obtenir l'acide de formule IV dans laquelle R1 représente un radical alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur. Les dérivés réactifs préférés des acides de formule IV sont les halogénures d'acide et en particulier les chlorures d'acide que l'on peut préparer en faisant réagir l'acide avec le chlorure de thionyle. Des éléments très détaillés vont être fournis à propos des exemples d'illustration. Certains des composés selon l'invention peuvent exister sous différentes formes optiquement actives. Les diverses formes stéréo-isomères ainsi que les mélanges racémiques entrent toutes dans le cadre de l'invention. Les composés selon l'invention présentent un large spectre d'activité anti-bacterienne vis-à-vis des organismes aussi bien gram-positifs que gram-négatifs tels que Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Streptococcus pyogenes et plus spécialement le Pseudomonas aeruginosa. On peut les utiliser comme agents anti-bactériens de manière prophylactique, par exemple dans des compositions de nettoyage ou de désinfection ou bien on peut les utiliser pour combattre des infections dues à des organismes tels que ceux qui sont cités ci-dessus et plus généralement on peut les utiliser d'une manière semblable à la céphalothine et autres céphalosporines. Par exemple, on peut utiliser un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement acceptables dans diverses espèces animales en quantités allant d'environ 1 à 100 mg par kg, quotidiennement, par voie orale ou parentérale, sous forme d'une dose unique ou divisée en deux à quatre pour traiter des infections d'origine bactérienne par exemple 2,5 à 5,0 mg par kg chez la souris. Les formes orales atteignent rapidement un niveau sanguin élevé qui se maintient pendant des periodes de temps relativement longues. Jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables, peuvent etre incorporés dans des formes posologiques orales telles que des comprimés, des capsules ou des élixirs, ou dans une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé conformément aux pratiques pharmaceutiques classiques. On peut également les utiliser dans des compositions de nettoyage ou de désinfection, par exemple pour le nettoyage des granges ou des installations de laiterie, à une concentration d'environ 0,01 à 0,5 z en poids des composés mélangées avec, en suspension ou dissous dans des véhicules inertes, secs ou aqueux classiques pour application par lavage ou pulvérisation. Ils sont également utilisables comme suppléments tritifs dais les aliments pour animaux. Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont données en degrés centigrades. Exemple 1 Acide 68-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,1,4-oxidazol-3-yl)phénylacétyl]amino]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0 heptane-2carboxylique. a) 3-(phénylméthyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one On dissout 60 g (0,22 mole) de 3-(phénylmethyl)-5-trichloro- méthyl-1,2,4-oxadiazole dans 100 ml d'éthanol. On agite cette solution et on ajoute goutte à goutte 132 ml (0,264 mole) d'une solution 2N de soude. La température du mélange s'élève jusqu'd environ 40 . A l'achèvement de l'addition, on agite encore le mélange pendant encore 30 minutes, puis on le concentre dans un évaporateur rotatif. On traite le résidu par l'eau, on le filtre et on acidifie le filtrat à l'acide chlorhydrique 2N. On filtre les cristaux sous aspiration et on les purifie par dissolution dans une solution de bicarbonate de sodium, on les filtre et on les reprécipite par l'acide chlorhydrique dilué.On obtient 29,7g de 3-(phénylméthyl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one, de point de fusion 114-1160C. b) Acide 4,5-dihydro-5-oxo-a-phenyl-1,2,4-oxadiazole-3-acetique On refroidit jusqu'à - 600 sous atmosphère d'azote 169,2 g (0,328 mole t 20 %) d'une solution à 15 % de butyl lithium dans 14 hexane. A cette température, on ajoute goutte à goutte une solution de 28,9 g (X0,164 mole) de 3-(phénylméthyl) -1,2,4-oxadiazol- 5(4H)-one, dans 360 ml de tétrahydrofuranne anhydre en agitant sur une période d'environ 2 heures. On fait passer un courant d'anhydride carbonique proportionné, à travers la suspension résultante, pendant une période de temps de 2 heures. On retire le bain de refroidissement et on permet à la solution de revenir à la température ambiante. On concentre la solution dans un évaporateur rotatif, on traite le résidu à l'eau, on extrait la solution aqueuse par l'éther et on acidifie la phase aqueuse par l'acide chlorhydrique 2N. On extrait cette phase aqueuse acidifiée, à plusieurs reprises, par de l'ether. On sèche les phases éthérées réunies sur du sulfate de magnésium et on évapore l'éther. On cristallise le résidu par trituration avec de l'éther de pétrole. On obtient 23,9 g d'acide 4,5-dihydro-5-oxo-&alpha;-phényl-1,2,4-oxadiazole- 3-acétique, de point de fusion 140-1410 (avec décomposition). On purifie le produit par dissolution dans une petite quantité d'eau avec addition de bicarbonate de sodium et on le précipite à nouveau par l'acide chlorhydrique dilué. Le produit précipité fond à 1421430 (avec décompositionj. c) Chlorure de 4,5-dihydro-5-oxo-a-phényl-1,2,4-oxauiazole-3- acétyle On agite 3,5 g de l'acide 4,5-dihydro-5-oxo-a-phényl-1,2,4oxadiazole-3-acétique avec 70 ml de chlorure de thionyle et 0,5 ml de diméthylformamide à une température de bain de 400. Après 15 minutes, on obtient une solution limpide. On concentre celleci dans un évaporateur rotatif, on traite le résidu par le chloroforme anhydre, on le filtre et on le concentre à nouveau à température ambiante. On obtient 4,9 g d'un résidu visqueux qui contient encore un peu de solvant. On utilise ce chlorure de 4,5 dihydro-5-oxo-&alpha;-phényl-1,2,4-oxadiazole-3-acétyle brut, sans autre purification. d) Acide 6ss- LE(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl- acétyl]-amino]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0 heptane-2-carboxylique. On met en suspension 3,-1 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 100 ml de chloroforme anhydre et on porte en solution par addition de 3,05 g de triéthylamine à 0 en agitant. On refroidit cette solution à -5 et on ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de 4,5-dihydro-5-oxo- -phényl1,2,4-oxadiazole-3-acétyle provenant de l'étape (c) précédente, dans 50 ml de chloroforme anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant encore une heure. On ajoute de l'acide chlorhydrique 2N pour porter le pH à 1,5. Après l'addition de 30 ml d'acétate d'éthyle, on sépare les phases et on extrait la phase organique à deux reprises par une solution diluée de bicarbonate de sodium. On réunit les deux extraits et on les extrait encore une fois par l'éther. On refroidit la phase aqueuse à 0 et on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 2,5. On filtre le précipité sous aspiration, ce qui donne 1,2 g d'acide 6ss- [[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)- phénylacétyl amino3-3 ,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- 3.2.0 heptane-2-carboxylique, de point de fusion 158-160 (décomposition). Exemple 2 Acide 3-[(Acétyloxy-méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxox-1,2,4-oxadiazol 3-yl)phénylacétyl [amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0] oct 2-ene-2-carboxylique. En traitant 4 g du produit de l'Exemple 1 (c) avec 4,5 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dissous dans 100 ml de chloroforme anhydre avec 6 ml de triéthylamine, conformément au processus de l'Exemple 1 (d), on obtient 2,8 g d'acide 3- [(acétyloxyméthyl] -7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiqzol-3-yl)phényl-acétyl]amino]8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique qui se décompose entre 95 et 1O0 Exemple 3 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol3-yl)2-thiéthylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicycle[4,2,0]oct2-ène-2-carboxylique. a) 5-(trichlorométhyl)-3-(2-thiénylméthyl)-1,2,4-oxadiazole On agite pendant une nuit 290 g (2,35 moles) de 2-hiényl- acétonitrile et la quantité équivalente d'une solution alcoolique d'hydroxylamine pour obtenir de la 2-thiénylacétamidoxime. En concentrant, en reprenant le résidu par le chloroforme anhydre, en filtrant et en concentrant à nouveau, on obtient l'amidoxime brute sous forme d'un sirop. On dissout le résidu sirupeux dans 1000 ml de dioxane anhydre et on traite d'abord la solution par addition goutte à goutte en refroidissant de 854 g de chlorure de trichloroacétyle, puis par 380 ml de pyridine. On agite le mélange jusqu'an lendemain à température ambiante.On chasse le dioxane par distillation dans un évaporateur rotatif et on ajoute 1 litre d'eau au résidu. I1 se sépare une substance huileuse que l'on traite par l'éther. On lave à plusieurs reprises la solution éthérique par l'eaux puis on la neutralise par une solution saturée de bicarbonate de sodium et on la lave à nouveau à l'eau et on la seche sur sulfate de magnésium. Après évaporation, on traite le résidu par 750 ml de toluène et on le soumet au reflux pendant environ 2 heures. Une petite quantité d'eau seulement est éliminée. On traite la solution toluénique par du charbon actif, on la filtre, on la concentre et on distille le résidu sous vide. On obtient 258 g de 5-(trichloromethyl)-3-(2-thienylmethyl)-1,2,4-oxadiazole de point de fusion 119-122 sous 0,01 rmn de pression. b) 3-(2-thiénylméthyl)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)-one On convertit 124,8 du 5-(trichlorométhyl)-3-(2-thiénylméthyl)- 1,2,4-oxadiazole obtenu à l'étape (a) en 3-(2-thiénylméthyl)-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-one par le processus ae l'Exemple 1 (a), en obte nant un rendement de 55,1 g, pour un produit de point de fusion 97-98 . c) Acide 4,5-dihydro-5-oxo-a-(2-thienyl)-1,2,4-cxadiazcqe-J- acétique On convertit la 3-(2-thiénylméthyl)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)one obtenue à l'étape (b) en acide 4,5-dihydro-5-oxo-a-(2-thiényl)- 1,2,4-oxadiazole-3-acétique en suivant le processus de l'Exemple 1 (b). d) Chlorure de 4,5-dihydro-5-oxo-a-(2-thiényl)-1,2,4-oxadiazole- 3-acétyle On convertit l'acide obtenu à l'étape (c) en chlorure d'acide au moyen du chlorure de thionyle en suivant le processus de l'Exemple i (c). e) Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl) 2-thiénylacétyl amino7 -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 2,0]oct-2-ène-2-carboxylique. On traite 1,9 g du chlorure de 4,5-dihydro-5-oxo-a-(2-thiényl)- 1,2,4-oxadiazole-3-acétyle brut obtenu à l'étape (d) par 2 g d'acide 7-aminocéphalosporanique en présence de triéthylamine conformément au processus de l'Exemple 1 (d) pour obtenir 1,2 g d'acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadîazol-3-yl) 2-thiénylacétyl-amino -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.01oct-2-ène-2-carboxylique. Exemple 4 Acide 3-[(acéthyloxy]méthyl]-7ss-[[84,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol3-yl)phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct2-ène-2-carboxylique. a) 4-méthyl-3-(phénylméthyl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H) -one On dissout 35,2 g (0,2 mole) de la 3-(phénylméthyl)-1,2,4oxadiazol-5(4H)-one obtenue à l'Exemple 1 (a) dans 100 ml de méthanol et on ajoute 110 ml (0,22 mole) d'une solution 2N de méthylate de sodium. On évapore la solution jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans 200 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute, goutte à goutte, 35,5 g (0,25 mole) d'iodure de méthyle en refroidissant à l'eau glacée et en agitant. Le mélange réactionnel se réchauffe légèrement, et on l'agite pendant une nuit à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel et on traite le résidu par l'eau et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique 2N. On filtre les cristaux sous aspiration, on les triture avec une solution de bicarbonate de sodium, alors qu'ils sont encore humides, on les filtre à nouveau sous aspiration et cn les lave à l'eau. On obtient 33,6 g de 4-méthyl-3-(phénylmthyl)- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one, de point de fusion 105-107 . Apres deux recristallisations dans l'isopropanol, le point de fusion passe à 11O-1120C-. b) Acide 4,5-dihydro-4-méthyl-5-oxo-&alpha;-phényl-1,2,4-oxadiazole-3-3 acétique On convertit la 4-méthyl-3-(phénylméthyl)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)- one obtenue à l'étape (a) en l'acide correspondant, conformément au processus de l'Exemple 1 (b) et en utilisant 1,2 mole de butyl lithium par mole de 4-méthyl-3-(phénylméthyl)-1,2,4-oxadiazol-5-(4H)- one. c) Chlorure de 4,5-dihydro-4-méthyl-5-oxo-&alpha;-phényl-1,2,4-oxadi- azàle-3 -acétyle On convertit l'acide obtenu à l'étape (b) en chlorure d'acide au moyen du chlorure de thionyle en suivant le processus de l'Exemple 1 (c) On peut utiliser le chlorure d'acide brut sans autre purification. d) Acide 3-[(Acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-4-méthyl-5-oxo1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo f4.2.01 oct-2-ène-2-carboxylique On traite le chlorure d'acide obtenu à l'étape (c) par l'acide 7-amino-céphalosporanique en présence de triéthylamine, conformément au processus de l'exemple 1 (d) pour obtenir l'acide 3-[(acetyloxy) méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-4-méthyl-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.9]oct-2-ène-2carboxylique Exemple 5 Acide 3-[(acéthyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol 3-yl) phénylacétyli amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo fl4 .2.O Oct-2-ène- 2 carboxylique. a) Ester diphényl méthylique de l'acide 3- [(acéthyloxy]méthyl]-7ss [[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénylacétyl]amino]-8oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-carboxylique On dissout 4,38 g (0,01 mole) de l'ester diphénylméthylique de l'acide 7-aminocéphalosporanique dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 2,64 g (0,012 mole) de l'acide 4,5-dihydro-5-oxo-&alpha;- phényl=1,2,4-oxadiazole-3-acétique obtenu à l'Exemple 1 (b). On refroidit la solution à 0 C et on y ajoute, goutte à goutte, sur une période d'une heure, une solution de 2,27 g (0,011 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 40 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 90 minutes à 0 puis pendant 90 minutes # température ambiante.On élimine par filtration sous aspiration la dicyclohexylurée précipitée et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le traite par du charbon actif, on le filtre et on concentre le filtrat à petit volume. Par addition d'éther de pétrole, il précipite 6,8 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide 3- (acétyloxy)-méthyl 7-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiqzol-3-yl)-phénylcétyl]amino]8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4,2,0)oct-2-ène-2-carboxylique. On purifie ce produit brut par chromatographie sur 500 g de gel de Kiesel (Merck). On utilise comme éluant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (1:3). On obtient 3,6 g du même ester à l'état purifie. b) Acide 3- [(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4- oxadiazol-3-yl)phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0] oct-ène-2-carboxyligue On ajoute 3,5 g de l'ester purifié de l'étape (a), à 0-5 , à un mélange de-70 ml d'acide trifluoroacétique et 21 ml d'anisole. On laisse reposer le mélange pendant 10 minutes à température ambiante, on le concentre, on ajoute de l'éther au résidu et on élimine le précipité résultant par filtration sous aspiration. On obtient 2,5 g de l'acide 3- [(acétyloxy)méthy]-7ss- [[(4 ,5-dihydro5-oxo-1,2,4-oxadiqzol-3-yl)phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique. On dissout ce produit brut dans l'acétate d'éthyle, on le traite au charbon de bois et on le précipite par addition d'éther de pétrole. On obtient ainsi 2,0 g du même acide à l'état purifié, dont le point de décomposition se situe au-dessus de 115 . Exemple 6 Acide 3-[[(2-méthyl-2H-tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-7ss-[[(4,5dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique a) Ester diphénylméthylique de l'acide 3- r 22-methyl-2H-tetrazol- 5-yl)thio]méthyl9-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique On dissout 1,32 g (0,006 mole) de l'acide 4,5-dihydro-5-oxoa-phényl-1,2,4-oxadiazole-3-acétique provenant de l'exemple 1(b) et 2,47 g (0,005 mole) de l'acide 7-amino-3-[[(2-méthyl-2H-tétrazol- 5-yl)thio]méthyl]-céphalosparanique dans 50 ml d'un mélange à parties égales de tétrahydrofuranne et de chlorure de méthylène puis on les traite par 1,13 g (0,0055 mole) de dicyclohexylcarbodiimide à une température comprise entre 0 et 5o. On agite le mélange pendant 1,5 heure à cette température puis pendant encore 1,5 heure à température ambiante. Le mélange est alors filtré et le filtrat concentré sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le filtre et on le concentre jusqu'à un petit volume. Par addition d'éther de pétrole, on obtient un précipité de 2,3 g de l'ester diphénylméthylique de l'acide 3- [f(2-méthyl-2H-tétrazoiyl- 5-yl)thio]méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique fondant à 114-120 (avec décomposition). b) Acide 3-[[(2-métyl-2H-tétrazol-5-yl)thio],éthyl]-7ss-[[84,5dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia 1-azabicyclo[4.2.0]oct-1-ène-2-carboxylique On ajoute 2,1 g de l'ester provenant de l'étape (a) à une température de 0 à 5 à un mélange de 44 ml d'acide trifluoroacétique et 13,2 ml d'anisole. On agite le mélange pendant 10 minutes, on le concentre puis on traite le résidu par l'éther. On traite le produit résultant brut par 40 ml d'acétate d'éthyle, on le filtre, on traite le filtrat par du charbon actif et on le concentre jusqu'à environ 10 ml. Par addition d'éther de pétrole, on obtient un précipité de 1,3 g de l'acide 3- (2-méthyl-2H- tétrazolyl-5-yl)thio méthyl-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol3-yl)phénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo 84.2.0 9oct.2.ène2-carboxylique fondant à 130-133 C. Exemples 7-10 En suivant le processus de l'exemple 6, mais en remplaçant l'ester diphénylméthylique de l'acide 7-amino-3-t[(2-méthyi-2H- tétrazol-5-yl)thio]méthyl]-céphalosporanique par les réactifs suivants Exemples 7 Ester diphénylméthylique de l'acide 7-amino-3-[[(Sméthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiogmethyl]-cephalosporanique 8 Ester diphénylméthylique de l'acide 7-amino-3-[[(5-méthyl- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio]méthyl]-céphalosparanique 9 Ester diphénylméthylique de l'acide 7-amido-3-[[(3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yl]thio]méthyl]-céphalosporanique 10 Ester diphénylméthylique de l'acide 7-amino-3-[[(2- pyridinyl,1-oxyde)thio]-méthyl]-céphalosporanique on obtient les composés suivants 7 Acide 3-t[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio0-methyS - 7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol]-3-yl)phénylacétyl] amino[-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique 8 Acide 3- [[(5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thio]-méthyl]- 7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol]-3-yl)phénylacétyl] amino[-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique 9 Acide 3-[[(3-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5)thio]-méthyl] 7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol]-3-yl)phénylacétyl] amino[-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2 carboxylique 10 Acide 3-[[(2-pyridinyl, 1-oxyde)thio]méthyl]-7ss-[[4,5 dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-phénylacétyl]amino] 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique Exemples 11-15 En suivant le processus de l'exemple 4, mais en remplaçant l'iodure de méthyle de l'étape (a) par le réactif R1-halo approprié, on obtient les composés suivants : Exemples Composé 11 Acide 3- [(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-4-éthyl-5 oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénylacéthyl]amino]-8-oxo-5-thia 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 12 Acide 3- [(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-4-propyl-5- oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénylacéthyl]amino]-8-oxo-5-thia 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 13 Acide 3-[(acéthyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-4-butyl 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ylfphénylacétylI aminol -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 14 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-4-(phényl méthyl)-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénylacétyl]amino]-8 oXo-5-thia-1-azabicyclo14.2.01oct-2-ène-2-carboxylique 15 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-4-(phényl éthyl)-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénylacétyl]amino]-8 oxo-5-thia-l-azabicyclor4.2. 01 oct-2-ène-2-carboxylique Exemples 16-27 En suivant le processus de l'exemple 3 mais en remplaçant le 2-thiénylacétonitrile de l'étape (a) par l'acétonitrile substitué approprié, on obtient les composés suivants Exemples Composés 16 Acide-3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)acétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylique 17 Acide 3- [(acetyloxy)methyl]-7 (4,5-dihydro-5-oxo- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)méthylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 18 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)éthylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 19 Acide 3- [(acétyloxy)méthyl -78-1[ (4,5-dihydro-5-oxo-l,2,4- oxadiazol-3-yl)propylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 20 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)butylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 21 Acide 3- [(acêtyîoxy)méthyî] -7$-[[ (4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4- oxadiazol-3-yl)hydroxyphénylacétyl]amino] -8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 22 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)3-thiénylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 23 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)2-furylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 24 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)3-furylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 25 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)2-pyridylacétyl]amino]-8-oxo-5-thia-1 azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 26 Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)3-pyridylacéty11 aminc]-8-oxo-5-thia-l- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique 27 Acide 3-[(acétyloxa)métyl]-7ss-[[(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4 oxadiazol-3-yl)-4-pyridylacetyllamino]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-carboxylique De manière semblable, on obtient les composés d'acide pénicillanique correspondants aux composés d'acide céphalesporanique des exemples 11 à 27, en remplaçant le 7-ACA par le 6-APA. Exemples 28-47 En suivant le processus de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide 6-aminopénicillanique par les dérivés de cet acide 6aminopénicillanique énumérés à la colonne 1, on obtient les composés ci-après énumérés dans la colonne 2 Colonne 1 Colonne 2 CH3 CH3 H2N T Y CH3 Hb C-C-N loS Y HZN a -N - COOR3 COOR3 o O COOR3 Ex. R 28 C2H5 29 i-C3H7 CH 30 ~ &num;CH 65 31 -CH2 32 -CH2-CH2 33 A1/3 34 Na Ex. R 35 Ca/2 36 Mg/2 37 K 38 Si(CH3)3 3 -39 cH3NH3 i 40 (C6H5CH2) 2NH2 41 H2-cH3 o 42 -CHZ-O-g-C2H5 43 -CB2-0-C-C3He 44 -CH2-0-g-C4H9 45 -CE2-O-Il E 2 o 46 -CI 2'0-C-CfI2 o 47 -CH2C11- o Exemples 48-67 En suivant le processus de l'exemple 2 mais en remplaçant l'acide 7-aminocéphalosporanique par les dérivés de cet acide 7-aminocéphalosporanique énumérés à la colonne 1 ci-après, on obtient les composés énumérés dans la colonne 2 cl-après. Colonne 1 Colonne 2 [ç0 HZN' HZX H3$0 CHI CH 2X O COOR3 o O COOR3 Ex. R3 X 48 H H 49 CH3 H 50 C2H5 -oeH3 51 i-C3H7 -oe H 52 -CH2 t H o 53 -CH2-CH2 -O--CH3 o 101 54 H -O-C-C2H5 o 55- CH3 -O-C-C3H7 Ex. R X 56 -CH2-O-C11-CH3 2 íl 3 H o o 57. Na -O-C-CH3 58 1CH3NH3] . H rC6z5 59 -C H 6H5 60 pyridinium 61 H -S-CH3 62 H -S-C3H7 o 63: il -CH2-O-C-C2H5 X 51 CH3 CH3 3 64. -CHZ-O-C- -S CH3 65! -CH29 CH3 S 1l V C H3 66 Si Si(CH)3 67 -CH2 sjD o Les dérivés d'acide 5-aminopénicillanique de la colonne 1 des exemples 28 à 47 et les dérivés d'acide 7-aminocéphalosporanique de la colonne 1 des exemples 48 à 67 peuvent être employés dans les exemples 11 à 27 pour obtenir des composés de formule I portant les divers substituants R1, R2, R3 et X. REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle : A est choisi entre et R1 représente l'hydrogene, un radical alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur ; R2 représente l'hydrogene, un radical alkyle inférieur, phényle, hydroxyphényle, thiényle, furyle, ou pyridyle et R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, benzhydryle, triméthylsilyle, un ion formant un sel et choisi entre l'aluminium, les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, les alkyl inférieur amines, les phényl-alkyl inférieur amines et les N-alkyl inférieur, pipéridines, ou le radical dans lequel R4 représente un radical alkyle inférieur, phényle, ou phényl-alkyle inférieur ; et X représente l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, alkyl inférieur mercapto, ou pyridinium, ou un radical de formule 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, benzyle ou phénéthyle ;R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, phényle, hydroxyphényle, thiényle, furyle ou pyridyle ; et R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, benzyle, phénéthyle, benzhydryle, triméthylsilyle, un ion formant un sel et choisi entre l'aluminium, les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, les alkyl inférieur amines de 1 à 4 atomes de carbone, les phényl-alkyl inférieur amines dans lesquelles le groupement alkyle compte 1 à 4 atomes de carbone, et les N-alkyl inférieur pipéridines dans lesquelles le groupement alkyle inférieur continent 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical dans lequel R4 représente un groupement alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, phényle, benzyle, ou phénéthyle ; et X représente l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcanoyloxy inférieur de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkyl inférieur mercapto de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical pyridinium, ou l'un des radicaux 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que A représente 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical phényle, hydroxyphényle, thienyle, furyle ou pyridyle et R3 représente l'hydrogène ou le benzhydryle. -5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène, R2 représente le phényle et R3 représente l'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que A représente 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qe R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente le phényle, l'hydrcxyphényle, le thiényle, le furyle ou ie pyridyle, R3 représente l'hy-drogène cu le benzhydryle et X représente l'hydrogène ou un radical alcanoyloxy inférieur de 2 à 5 atomes dë carbone. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène ou le méthyle, R2 représente le phényle ou le 2-thienyle et X représente 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 et R3 représentent l'hydrogène, et R2 représente le 2-phényle. 10. Composé selon la revendication 8, caractérisé,en ce que R1 et R3 représentent l'hydrogène et R2 représente le 2-thiényle. 11. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 représente le méthyle, R2 représente le phényle et R3 représente 1 'hydrogène. 12. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène, R2 représente le phényle et R3 représente le benzhydryle. 13. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 représente l'hydrogène, R2 represente le phényle, R3 représente l'hydrogène ou le benzhydryle et X représente 14. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente le benzhydryle. 15. Composé selon la revendication 13, caractérisé en ce que R3 représente l'hydrogène. 16. Procédé pour la préparation d'un composé de formule dans laquelle A est choisi entre R1 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur ; R2 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle, hydroxyphényle, thiényle, furyle ou pyridyle et R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phénylalkyle inférieur, benzhydryle, triméthylsilyle, un ion formant un sel et choisi entre l'aluminium, les metaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, les alkyl inférieur amines, les phényl-alkyl inférieur amines, et les N-alkyl inférieur pipéridines, ou le radical O # -CH2-O-C-R4 dans lequel R4 représente un radical alkyle, phényle ou phényl-alkyle inférieur ; et X représente l'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, alcanoyloxy inférieur, alkyl inférieur mercapto, pyridinium, ou de la forme procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide 6-aminopénicillanique de formule dans lesquelles R3 et X ont les significations précédentes, avec un dérivé réactif d'un acide de formule dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes. 17. Composition à activité thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé selon la revendication 1.