FR 2255889 A1 19750725 FR 7400083 A 19740102 La présente invention concerne une combinaison nouvelle d'ingrédients actifs, se constituant d'ingrédients actifs chimiothérapeutiques déjà connus et qui dispose d.une efficacité supérieure. I1 est connu que le Métronidazol9 un 1 A Oxyéthyl-2-méthyl-5-nitroimidazol, est très efficace contre des infections par le trichomonas9 mais moins efficace que son isomère, c'est-à-dire l'Isométronidazol, un 1-ss-Oxyéthyl-2-méthyl-4 nitroimidazol. Un désavantage de l'application thérapeutique est qu'ils ne sont efficaces que contre les germes trichomonas vaginale9 alors que les infections à trichomonas9 comme les flueurs blanches, sont des infections mixtes9 causées par des spores fongiques et mycétoïdes du type candida ou par des coccus pathogènes, ce qui provoque des récidives et les résultats ne sont pas assez convaincants On a fait des efforts, déjà9 par synthèse de nouveaux dérivés pour écarter ces désavantages du Métronidazol; cependant le succès noa pas été assez convaincant. Par contre on a été surpris de constater que la combinaison nouvelle de substances à base de Métronidazol de la formule A ou Isométronidazol de la formule B et 5-Nitrofurantoine- de la constitution C dispose d'une efficacité antitrichomonas énorme. Il est connu aussi que la 5-Nitrofurantolne est pratiquement insoluble dans lieauO Par la combinaison avec le Nétronidazol ou l'Isométronidazol, la solubilité de la 5 Nitrofurantoine est augmentée. Ainsi à une température de 200 C dans 100-ml d'eau, 20 -mg 5-Nitrofurantoine seulement se dissolvent. Dans une solution aqueuse de 5 % de Métronidazol9 2 g de 5-Nitrofurantoine se dissolvent facilement à une température de 200 C. Par évaporation de telles solutions on peut obtenir des préparations solubles dans lgeau de 5-Nitro furantoine. Ce sera donc une autre signification caractéristique de cette invention9 que, par la combinaison indiquée9 la solubilité dans l'eau de la 5-Nitrofurantoïne est augmentée. .La 5-Nitrofurantoïne ne peut donc former avec le Métronidazol de sels respectivement des combinaisons moléculaires. Ces possibilités aussi font partie de l'invention. EXAMEN IN-VITRO Pour l'examen in-vitro le test suivant après Bock (Arzneimittelforschung vol. 11, pages 587=590 (1961) a été choisi. Germe d'essai Trichomonas vaginale, 200.000 germes par tube à essai Une période uniforme de 10 heures a été choisie. signifie destruction totale des germes + signifie pas de destruction + signifie destruction partielle Désignation des substances 1 = Métronidazol 2 = Isométronidazol 3 = 5-Nitrofurantoïne 4 = 1 part, Métronidazol l part. 5-Nitrofurantoïne 5 = 2 part Métronidazol 1 part. 5-Nitrofurantolne 6 = 3 part.Métronidazol 1 part. 5-Nitrofurantolne 7 = 10 part. Métronidazol 1 part. 5-Nitrofurantoine 8 = 1 part. Isométronidazol 1 part. 5-Nitrofuranto,ne 9 = 2 part Isométronidazol n parts 5-Nitrofurantoine 10 = 3 part.Isométronidazol l part. 5-Nitrofurantoïne Pour les essais9 on a dissous la 5-Nitro furantoine-substance No. 3 - dans un mélange polyéthylène glycol 300/eau9 tandis que toutes les autres substances ont été dissoutes dans l'eau seule. Le tableau suivant indique les résultats : Substance Dilutions 1:1000 1:2000 1:4000 1:8000 1:10000 1:15000 1 - - - # + + 2 - - # # + + 3 # # + + + + 4 o o = - + + 5 - - - - - 6 = = - = + 7 - - - - - 8 - - - - - # 9 - - - - - # 10 - - - - # + 11 - - - # + + La 5-Nitrofurantoine a une influence inhibi- toire très faible, celle du Métronidazol d'après cette expérience est convaincante seulement à la dilution de 1:4000, et celle de l'Isométronidazol seulement à la dilution de 1::2000, tandis que les combinaisons avec 5-Nitrofurantoïne montraient une efficacité convaincants, même à la dilution de 1:1500. En conséquence, l'effet inhibitoire est augmenté par la 5=Nitrofurantoine moins efficace. Certainement l'effet inhibitoire se fait remarquer relativement lentement. Ainsi on ne peut constater aucun effet après 2 heures à la dilution de 1:1000; cette influence se fait remarquer seulement à partir de la troisième-heure. Par contre, même à la dilution de 1:65000, le Métronidazol peut avoir pour résultat une inhibition totale. Cependant cette expérience sur plusieurs heures est peu apte à nos buts, bien que la combinaison 5 donne une inhibition totale même après 48 heures à la dilution de 1:300.000, ce qui constitue alors un autre avantage.Le Métronidazol et l2Isométronidazol n"ont aucune efficacité sur le Candida albicansO les combinaisons 4-11 sont efficaces aux dilutions de 1:1000 à 1:20000; envers E.Coli et Staphylococcus aureus, le Métronidazol ni l'isométronidazol n'ont d'efficacité, mais9 par contre, les combinaisons 4-11 en ont uneo EFFICACITE IN-VIVO On s'est servi comme animaux d'expérience de souris, qui ont été infectées par injection intracutanée avec 0,5 ml d'une culture de trichomonas, contenant approximati vement 850.000 trichomonas par ml. Les substances ont été appliquées quotidiennement, oralement et on administrait la dose curative DC509 avec laquelle la moitié des animaux a retrouvé la santé. Le tableau suivant indique les résultats Substance DC50 en mg/kg 1 63 2 80 3 310 4 48 5 35 6 46 7 69 8 54 9 40 10 65 11 67 Dans le test chimiothérapique sur les animaux, la 5-Nitrofuratoïne se montrait efficace seulement après l'application de doses très importantes. La combinaison 4011 était en tout cas plues efficace que les parties prises isolément. CLINIQUE Pour le test clinique, on administrait des comprimés contenant 250 mg de Métronidazol et 100 mg 5-Nitro- furatolne par comprime (comprimé A), respectivement 250 mg d2Iso- métronidazol et 100-mg 5-Nitrofuratoïne (comprimé B). Comme préparation de comparaison, on administrait le Métronidazol à 250 mg par comprimé. On traitait la trichomoniose des hommes, parce que, comme on sait, la trichomoniose ne guérit pas toujours complètement après le traitement avec le Métronidazol. Pendant 10 jours on administrait oralement 2 fois par jour un comprimé. les examens ont été faits par des prélèvements et par une culture, etce 4 fois respectivement 6 fois après l'interruption de la thérapeutique jusqu'à-l 'fin du deuxième mois. Avec le comprimé A, on a traité 55 hommes, avec le comprimé B, 42 hommes et avec le Métronidazol 58 hommes. Le tableau suivant montre les résultats Préparation Nombre des malades Guéri Négatif Succès en I total Métronidazol 58 46 12 79,31 Comprimé A 35 32 3 91,42 Comprimé B 42 41 1 97961 Les comprimés A et B ou alors une combinaison de 5-Nitrofuratoïne avec Métronidazol ou Isométronidazol ont montré une supériorité dans 19application thérapeutique. Cette combinaison peut autre appliquée pratiquement sous forme de poudre, capsules9 comprimés9 dragées9 pâtes, suppositoires et d'autres manières courantes. Selon l9invention, on peut également dissoudre dans l'eau ou un autre solvant le Métronidazol ou l'Isométronidazol ensemble avec la 5-Nitrofuratoïne. Par évaporation de telles solution, on obtient une poudre jaune facilement soluble dans l'eau. Ci-après quelques exemples caractériseront l'objet de la présente invention, cependant sans aucune idée de limitation. EXEMPLE No d d Poudre soluble dans l'eau - On a dissous 30 g de Metronidazol dans 250 ml d'eau ehaude. Puis on ajoute dans une solution chaude 10 g de 5-Nitrofuratoïne. En agitant encore, on chauffe pendant quelques minutes, ainsi on obtient une solution jaune d'or. On fait ensuite évaporer cette solution soit au bain mariep soit sous vide. Le résultat est une poudre jaune cristalline, facilement soluble dans l'eau. Rendement environ 40 gO EXEMPLE Nos 2 Capsules ^ a) Métronidazol 200 mg 5=Nitrofurantoine 50 mg b) Isométronidazol 250 mg 5-Nitrofurantoïne 100 mg EXEMPLE No. 3 Comprimés a) Métronidazol 200 mg 5-Nitrofurantoïne 100 mg Lactose 202 mg Fécule de mais 80 mg Fécule de mais hydrolisée 20 mg Stéarate de calcium 8 mg Total : 610 mg EXEMPLE No. 4 Suppositoires Isométronidazol 200 mg (ou Métronidazol) 50 mg 5-Nitrofurantoïne Beurre de cacao, Synth 1155 mg Cire de carnauba 45 mg EXEMPLE No. 5 Pâte Métronidazol (ou Isométronidazol) 20,000 g 5-Nitrofurantoïne 5,000 g Acide stéarique 10,000 g Huiles minérales légères 1,500 g Mono stéarate de Sorbitan 2,000 g p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,080 g Solution de sorbite 5,000 g Mono stéarate de poiyoxyéthylène Sorbitan 1,690 g Eau distillée 57,500 g REVENDICATIONS 1.- Préparation combinée chimothérapique caractérisée en ce qu'elle contient du Métronidazol de la formule A ou de l'Isométranidazol de la formule B et de la 5-Nitrofurantoïne de la formule C. 2.= Préparation combinée selon la revendication 1, caractérisée en de qu'elle contient dune part du Métros nidazol de la formule A ou de 1 Isométronidazol de la--formule 3 et d'autre part de la 5=Nitrofurantoine de la formule C dans un rapport en poids 1:1 à 10:1, de préférence de 2::1 à 4010 3. Procédé de préparation d'une préparation combin-ée chimiothérapique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on dissout dans l'eau ou dans un autre solvant du Métronidazol ou de 1 Isométronidazol avec de la 5-Nitrofurantoïne et on fait évaporer ces solutions et/ou que l'on mélange la préparation selon les revendications 1 et 2 avec des composés véhiculeurs inertes, non toxiques, propres à l'usage pharmaceutique et avec d'autres ingrédients actifs' appropriés. 400 Application dës préparations suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, comme agent curatif dans les infections à trichomonas et dans les infections mixtes comprenant des spores fongiques et mycetoides.