FR 2247463 A1 19750509 FR 7336388 A 19731012 La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de dérivés de céphalosporines possédant un groupement méthyle en position -3, qui répondent à la formule générale I ciaprès dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe acyle substitué ou non. Les procédés connus jusqu a ce jour pour la synthèse de ce type de dérivé ont recours à la réduction catalytique des dérivés 3-acétoxyméthyle ou à la transformation des dérivés sulfoxydes des pénicillines par agrandissement du cycle. Nul n'ignore actuellement les inconvénients de ces deux types de procédés, en particulier le prix de revient et les difficultés de purification On a trouvé que l'action d'un agent réducteur, dérivé de l'é- tain stanneux, du fer ferreux et surtout l'action de l'amalgame dtaluminium, de zinc ou de magnésium, sur un dérivé 3-acétoxyméthylé de formule générale II ci-après dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, conduit directement et très facilement aux dérivés 3-méthyle de formule générale I. Conformément à la présente invention, on prépare les dérivés de la céphalosporine de formule générale I en faisant réagir des composés de formule II avec un agent réducteur, par exemple 1 'amal- game d'aluminium, de zinc ou de magnésium Dans les composés de départ de formule II, R peut être l'hydrogène ou un groupe acyle qui peut comprendre tous les groupes -Nacyle de la céphalosporine ou de la pénicilline connus. Parmi ces groupes, on peut citer, par exemple, le phénylglycyle Dans ce cas, et dans tous les cas où le dérivé acylé est aminé, on protège le groupe amine par des moyens connus, tels que la protonation. On peut utiliser comme solvant tous les solvants organiques ou des mélanges de solvants compatibles avec la réaction. La réaction se fait avantageusement sous atmosphère d'azote ou de gaz carbonique. On peut purifier le produit de la réaction par des techniques connues telles que l'extraction, la recristallisation, la chromatographie. Les exemples ci-après sont purement illustratifs et ne limitent en aucun cas l'étendue de l'invention. EXEMPLE 1 a) Préparation de 1 'amalgame d'aluminium. On ajoute 100 g d'aluminium en grains à une solution de 100 g de chlorure mercurique dans 4 litres d'eau. On agite le mélange jusqu'à ce que l'hydrogène se dégage violemment. On verse ensuite la plus grande partie de la solution aqueuse en décantant et on filtre ensuite rapidement. L 'aluminium amalgamé est lavé rapidement avec 400 ml de méthanol et 400 ml d'éther anhydre. On répète cette opération par deux fois. On recouvre ensuite 1 'aluminium amalgamé par de l'éther anhydre, jusqu'au moment de son utilisation. b) 400 g de chlorhydrate d'acide 7-amino-céphalosporanique sont mis en solution dans un mélange méthanol-eau (500 ml et 50 ml). On refroidit ensuite à - 100 C et on ajoute 1 'aluminium amalgamé préparé à partir de 100 g d'aluminium. On maintient, en refroidissant, la température à 250 C On ajoute ensuite au bout d' une heure, de 1 'aluminium amalgamé préparé à partir de 100 g d'aluminium. On agite- encore pendant une heure à 250 C et on ajoute à nouveau de 1 'aluminium amalgamé préparé à partir de 100 g d'aluminium et 50 ml d'eau. On agite pendant une heure à 250 C, on ajoute 200 g de sulfate de magnésium, on filtre, on lave le précipité avec du dichioro- méthane, on distille le filtrat, et on obtient ainsi l'acide 7amino-3-méthyl-3 céphem-4carboxyflque après avoir ajusté le pH à 4,5 par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Spectre I R (nujol) = absorption à 5,58pI lactame U V (eau) = absorption à 263 ( - 7,5103) cycle 63-céphem - EXEMPLE 2 On met en solution dans un mélange de méthanol et d'eau (500 ml et 50 ml), 400 g d'acétate de l'acide 7-(D-2 amino-2-phényl- acétamido)- céphalosporanique. On opère comme dans l'Exemple l-b) et, après traitement on obtient l'acide 7-(D-2-amino-2-phényl-acé- tamido)-3-méthyl-3-céphem-4-carboxylique. Spectre U V (eau) absorption à 260 ( #= 7,0.103) cycle A 3 - céphem Spectre de R M N du sel de sodium (eau lourde) singulet (3-CH3) à 2,06 ppm quadruplet (2-méthylène) à 3,45ppm 2 doublets (H en 6 et 7) à 5,14 et 15,66ppm singulet (phényle) à 7,62 ppm EXEMPLE 3 A une solution de chlorure stanneux dihydraté, dans l'acide chlorhydrique, on ajoute, en agitant et en refroidissant, 400 g de chlorhydrate de l'acide 7-aminocéphalosporanique en solution dans l'eau. Quand le solide edissous,l'on abandonne le mélange à la température ambiante pendant deux heures puis on chauffe légèrement pendant deux heures. La solution est ensuite refroidie et additionnée d'une solution de soude, sous agitation (température maintenue inférieure à l0C C par addition de glace). On laisse déposer l'acide 7-amino3-méthyl - 3-céphem - 4-carboxylique que l'on filtre et lave. On décolore avec de la"Norite"si nécessaire. EXEMPLE 4 Dans une solution aqueuse d'amalgame de zinc additionnée d'acide chlorhydrique et de toluène, on ajoute l'acide 7-(D2-amino-2- phényl- acétamido) - céphalosporanique. La réduction terminée, on neutralise à froid, on décante la couche organique, on lave, on sèche, on distille le solvant et on obtient ainsi l'acide 7-(D2-amino- 2 - phényl-acétamido)-3-méthyl3 céphem-4-carboxylique. REVENDICATIONS 10 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale I ci-après dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle substitué ou non, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé qui répond à la formule générale II ci-après dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, avec l'amal- game d'aluminium, de zinc ou de magnésium, ou un dérivé de l'étain stanneux. 20 - Procédé de préparation de composés de formule générale I, selon la Revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale II, dans laquelle R est un groupement acyle, avec l'amalgame d'aluminium, de zinc ou de magnésium, ou un dérivé de l'étain stanneux. 30 - Procédé de préparation de composés de formule générale I, selon la Révendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule générale II, dans laquelle R-est un groupe acylaminé, avec l'amalgame d'aluminium, de zinc ou de magnésium ou un dérivé de l'étain stanneux. 40 - Procédé de préparation de composés de formule générale. I, selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II, dans laquelle R est un groupement alkylamine dont la fonction amine est protégée par protonation, avec l'amalgame d'aluminium, de zinc ou de magnésium ou un dérivé de l'étain stanneux, l'amine étant libérée en fin de réaction, par action d'une base appropriée. 5" - Pro cédé selon 1 'une quelconque des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction a lieu dans un solvant organique, tout en assurant la protection de la fonction amine 60 - Procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, dans le cas où l'on utilise l'étain stanneux en tant qu'agent réducteur, l'on opère en milieu acide.