FR 2241549 A1 19750321 FR 7330185 A 19730820 La présente invention concerne les procédés d'obtention d'analogues de nucléosides, et a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des uraciles N1-(dihydroxyalcoyle)-5-substitués répondant à la formule générale suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle ou un halogène, R2 est le 1,4-dihydroxybutyle- 2, le 1,4-dihydroxypentyle-2, le 2,5-dihydroxypentyle-l. tes composés en question sont des analogues des pyrimidine-nucléosides, dans lesquels le résidu de sucre est substitué par un groupement dihydroxyalcoyle. Ces composés sont intéressants comme inhibiteurs potentiels du métabolisme nucléique, aussi peuvent-ils entre employés pour la préparation d'analogues de mononucléotides, d'oligonucléotides et d'acides nucléiques. On connais déjà un procédé de préparation du N1-(2,3dihydroxypropyle-1)-uracile par alcoylation de l'uracile ou de la 4-éthoxy-2-céto-1,2-dihydropyrimidine avec du glycide au sein de diméthylformamide et en présence de carbonate de potassium anhydre. On connaît aussi un procédé d'obtention du N1-(315'- dihydroxypentyle-l)-uracile par condensation de l'uracile avec le l-chloro-3,5-diacétoxypentane, suivie de l'hydrolyse des groupements acétyle par la butylamine. Aucun des procédés mentionnés ne peut être appliqué à la synthèse d'autres N1-dihydroxyalcoyle- uraciles. t'invention vise à éliminer cet inconvénient. On s'est donc proposé de créer un procédé d'obtention des uraciles N1-(dihydroxyalcoyle)-5-substitués, permettant de préparer tous les composés répondant à la formule générale précitée. Ce problème est résolu grâce à un procédé de préparation des uraciles N1-(dihydroxyalcoyle)-5-substitués de formule générale suivante dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle ou un halogène, R2 est le 1,4-dihydroxy- butyle-2, le 1,4-dihydroxypentyle-2, le 2, 5-dihydroxypentyle-l, ledit procédé étant caractérisé suivant l'invention, en ce que l'on procède à une réduction des N1-(butyrolactone )uraciles de formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle ou un halogène, A représenté par le borohydrure d'un métal alcalin au sein d'une solution aqueuse ou aqua-alcoolique à une température de 150 à 500 C. La réaction des constituants précités s'effectue suivant les schémas I, II, III suivants te procédé proposé d'obtention des N1-(dinydroxyalcoyle) uraciles est mis en oeuvre de la manière suivante. On ajoute en continu, à la température ambiante et sous agitation, une suspension d'uracile Nl-(butyrolactone)-5- substitué dans l'eau à une solution aqueuse ou alcoolique d'un borohydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure de sodium. Au bout de 20 à 30 minutes après l'introduction de toute la quantité de Nl-(butyrolactone) uracile, on constate que celui-ci s'est complètement dissout dans le milieu réactionnel. On maintient le mélange réactionnel pendant 2 à 3 heures, on l'acidifie ensuite par l'acide acétique jusqu'à un pH de 5 pour décomposer l'excès dudit borohydrure, ensuite on le fait passer à travers une colonne remplie de cationite conn sous la dénomination "Amberlite IR - 120" et on élue par l'eau. On fait passer l'éluat à travers une colonne remplie d'anionite connu sous la dénomination "Dowex-3", on l'élue par l'eau et ensuite par une solution aqueuse 0,5 M d'ammoniac. On obtient à partir de l'éluat aqueux, après avoir réduit son volume par évaporation, les dérivés Nl-(dihydroxyalcoyle)-5- substitués d'uracile. La solution ammoniacale contient le sel ammonique d'hydroxy-acide correspondant, qui est un produit secondaire de la réaction. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples d'obtention des uraciles Nl-(dihydroxyalcoyle)- 5-substitués conformément au procédé proposé. Exemple 1 Préparation de N1-(1,4-dihydroxybutyle-2)uracile. Dans une solution de 0,8 g (0,022 mole) de borohydrure de sodium dans 40 cm3 d'eau on introduit, sous agitation, une suspension de 3 g (0,015 mole) de N1-(-butyro1actone)uracile dans 40 cm3 d'eau. On agite le mélange réactionnel pendant 2 à 3 heures à la température ambiante. On décompose ensuite l'excès de borohydrure de sodium par l'acide acétique, on le fait passer à travers une colonne garnie de cationite "Amberlite IR-120", on élue par l'eau. On fait passer l'éluat à travers une colonne remplie d'anionite "Dowex-3". On élue par l'eau, ensuite par une solution 0,5 M d'ammoniac. On obtient à partir de l'éluat aqueux, par réduction de son volume par évaporation, 1,7 g (57 %0 du rendement théorique) de N1-(l,4-dihydroxybutyle-2) uracile sous forme de cristaux blancs.On recristallise dans l'éthanol. La température de fusion est de 108 à 110 ; spectre ultraviolet : pour pH = 2 #max. 266 ( # 9.630) ; pour pH = 12 r max. 265 (# 7.100) ; spectre infrarouge 1060 cm1 (# C-CH), 3300-3450 cm (4 OH), 1680, 1720 cm-1 (4 CO). Analyse trouvé, % : C 48,25 ; H 6,20 ; N 14,12. Calculé, % pour C8H12N204, : C 47,99 ; H 6,04 ; N 13,99. Exemple 2 Préparation de N1-(1,4-dihydroxybutyle-2)-5-fluorouracile. On effectue la réaction de la même manière que dans l'exemple 1. A partir de 3 g (0,014 mole) de N1-(&alpha;-butyrolactone)- 5-fluoro-uracile et de 9,8 g (0,022 mole) de borohydrure de sodium on obtient 1 g (33 % du rendement théorique) de N1-(1,4-dihydroxybutyle-2)-5-fluoro-uracile sous forme d'une substance cristalline blanche. On recristallise le produit visé dans l'éthanol. La température de fusion est de 181 à 1820. Spectre ultraviolet : pour pH = 2#max. 276 (# 8540) pour pH = 12 > max. 276 (# 6420) ; spectre infrarouge 1670, 1720 cm-1 (# co), 3200 à 3400 (# OH), 1050 (# c-OH). Analyse. Trouvé, % : C 44,49 ; H 5,10 ; N 12,93 ; F 8,16 Calculé, % pour C8H11N204F, : C 44,04 ; H 5,08 ; N 12,84 F 8,70. Exemple 3 Préparation de N1-(1,4-dihydroxypentyle-2)-5-méthyluracile, On effectue la réaction de la même manière que dans l'exemple 1. En partant de 3,3 g (0,015 mole) de N1(&gamma;-méthyl-&alpha;- butyrolactone)-5-méthyluracile et de 0,8 g (0,022 mole) de borohydrure de sodium on obtient 1,2 g (53 %) de N1-(1,4- dihydroxypentyle-2)-5-méthyluracile. On le recristallise dans l'méthanol La température @e fusion est de 166 à 1680 Spectre ultraviolet : pour pH -= 2 2 max. 273 (# 9200) ; pour pH = 12 max. 273 (# 7100) ; spectre infrarouge 1680, 1700 cm-1 (# CO) ; 3230 à 3420 ?m1 (# OH), 1050 cm1 ( (# 0-OH) Calculé, % pour C10H16N2O4 : C 52,19 ; H 7,02 ; N 12,28. Trouvé, % : C 52,05 ; H 7,28 ; N 12,42. Exemple 4 - Préparation de N1-(2,5-dihydroxypentyle -1)-5- trifluoro-méthyluracile. On réalise la réaction de la même manière que dans l'exemple 1. En partant de 4,2 g (0,015 mole) de N1-(butyrolactone- &gamma;-méthylène)-5-trifluorométhyluracile et de 0,8 g (0,022 mole) de borohydrure de sodium on obtient 0,8 g (28 %)de Nl-(2,5-dihydroxypentyle-1)-5-trifluoro-méthyluracile. On le recristallise dans l'éthanol. Le point de fusion est de 195 à 197 C. Spectre ultraviolet : pour pH = 2 # max 262 (# 9940) ; pour pH = 12 maux, 261 (# 6720) ; spectre infrarouge 1680, 1700 cm-1 (# CO), 3200 à 3400 cm-1 (# OH), 1050, 1090, cm-1 (# C-OH). Analyse, Trouvé, % : C 42,85 ; H 4,60 ; N 9,99 ; F 19,73 ; Calculé i pour C10H13N204F3 : C 42,55 ; H 4,64 N 9,79 ; F 20,20. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et.mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. BEVENDI CATIONS 1 - Procédé de préparation des uraciles Nl-(dihydroxy- alcoyle)-5-substitués répondant à la formule générale : dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle, un halogène ; R2 est le 1,4-dihydroxybutyle-2; le 1,4-dihydroxypentyle-2 ; le 2,5-dihydroxypentyle 1, caractérisé en ce qu'on procède à une réduction des N1 (butyrolactone)uraciles de formule générale dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, le méthyle, le trihalogénométhyle, un halogène, tandis que A représente par un borohydrure de métal alcalin dans une solution aqueuse ou aqua-alcoolique à une température de 15 à 50%C. 2 - les uraciles N1-(dihydroxyalcoyle)-5-substitués, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé faisant l'objet de la revendication 1.