FR 2245632 A1 19750425 FR 7425724 A 19740724 La présente invention a pour objet de nouvelles 3-oximino azétidinones -(2) répondant à la formule générale dans laquelle: R1 désigne l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, R2 l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoyîthio infé- rieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe benzylthio, R3 1n groupe alcoyle ou aleènyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3 pouvant également être liés entre eux pour former un cycle éventuellement insaturé et éventuellement substitué par des halogènes, des groupes hydroxyle, alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, et Z l'hydrogène, un groupe alcoyle ou acyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe triméthylsilyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule I, caractérisé en ce qu'on métallise des composés répondant à la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification ci-dessus, dans un solvant inerte, par des composés de métaux alcalins fortement basiques, à la position 3 du cycle azetidinone, en ce qu'on les fait réagir ensuite avec un ester de 1'acide nitreux pour donner le sel alcalin de ] a 3-oximino-azétidinone-(2), et en ce qu'on transforme celui-ci d'une manière connue, à l'aide d'un acide minéral ou organique, d'un agent d'alcoylation ou d'acylation ou de triméthylchlorosilane, en le composé correspondant de formule I. Le mécanisme de la réaction est expliqué par le schéma réac- tionnel général suivant : La préparation de II peut s'effectuer par exemple conformé- ment à la demande de brevet français de la Demanderesse déposée ce même jour pourhydroxythio-ozadicyclo-octonones et leur procédé de- préparationr sous le n 74 25 725. Comme agents de métallisation MeX, dans lequel Me désigne un cation alcalin ou alcalino-terreux, on préfère d'une part les amidures alcalins, tels que les amidures de Li, Na, E, mais surtout l'amidure de li, et d'autre part des alcoolates alcalins d'alcools tertiaires, en particulier ceux des métaux alcalins qui possèdent une masse atomique supérieure à 30, et en premier lieu le potassium. Comme alcools tertiaires, on peut utiliser par exemple l'alcool tert.-butylique, l'éthyl-di'aéthylcarbinol, le diméthyl-isopropyl-carbinol. On préfère le tert.-butylate de potassium. Comme esters de l'acide nitreux RONO, on peut utiliser par exemple ceux dans lesquels-Rlest un alcoyle ou un alcènyle ayant 1 à 18 atomes de carbone, un cycloalcoyle, ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, un aryle ou un aralcoyle; dans ce dernier cas, le système aromatique peut être substitué par exemple par un alcoyle ou un halogène. On préfère les esters d'alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, tels que lesnitrites de méthyle, d'éthyle, de propyle, d'iso propyle, de butyle, de tert.-butyle, de pentyle, d'isopentyle, d' hexyle, de cyclohexyle ainsi que les nitrites de phényle ou de benzyle. Comme partenaires réactionnels ZY, où Y désigne le radical acide, on utilise pour l'introduction de a) Z = H : un acide minéral ou organique, tel qu'HCl, H2S04, H3P04, acide formique, l'acide acétique, de préférence un acide minéral. Si on travaille dans 11 ammoniac liquide, l'acide peut également être ajouté sous la forme de son sel d'ammonium. b) Z = alcoyle :un agent d'alcoylation, de préférence le sulfate de diméthyle et le sulfate de diéthyle. c) Z = acyle : un agent d'acylation, de préférence l'halogénure d'acide correspondant, en particulier le chlorure ou le bromure, tel que le chlorure d'acétyle, le bromure d'acétyle, le chlorure de propionyle, l'anhydride acétique, le chloroformiate de méthyle ou d'éthyle, ou le chloroformiate de tert.-butyle. d) Z = triméthylsilyle : le triméthylchlorosilane. Comme composés de départ de forpule II, on préfère ceux dans lesquels R1 et R2 sont indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un méthyle ou un éthyle, R3 un méthyle ou un éthyle, ainsi que les composés eorrespondants dans lesquels R2 est un méthoxy, un éthoxy, un méthylthio, un éthylthio ou un benzylthio,-mais surtout des composés cycliques répondant aux formules générales: Céphème Cephame * (ep ce qui concerne la nomenclature, se référer à J. Aiti. Chem. Soc. 84, 1962, p. 3400) dans lesquels R4 à R9 désignent lthydrogène, un méthyle, un éthyle, un méthoxy ou un éthoxy, en particulier ceux dans lesquels R9 est un groupe méthoxy ou éthoxy et R8 l'hydrogène, ou inversement. Comme solvants, on utilise gar exemple le diméthyl-formsmide, le diméthylacétamide, le diéthylformamide, le diéthylacétamide, le tétrahydrofuranne, les éthers diéthylique ou diisopropylique, ou leurs mélanges, ainsi que de l'ammoniac liquide si l'on utilise des amidures- alcalins. Les températures de réaction pour la métallisation, l'oxima- tion et également la neutralisation sont comprises entre environ -80 et +300 C, de préférence entre -80 et +00 C, la température optima pour chacune de ces réactions dépendant de la sensibilité du substrat, de la nature de la base, du solvant et aussi de la durée de réaction souhaitée. En général, avec les systèmes cephè es, qui sont sensibles, on opère à des températures aussi basses que possible, de préférence au-dessous de -50 a. La durée de -ré- action nécessaire peut aller de quelque-s minutes à quelques jours suivant le composé de départ. Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention consiste à utiliser un tert.-alcoolate de K associé au nitrite du même alcool tertiaire. Cette façon de procéder permet d'ajouter les partenaires réactionnels dans un ordre quelconque ou même simultanément, les conditions réactionnelles étant par ailleurs les mêmes. Les partenaires réactionnels du procédé de l'invention sont en général mis en jeu dans des proportions stoechiométriques, ou en faible excès (environ 1 à 20 %). Dans le cas des tert-alcoolates, l'excès peut être supérieur, il peut aller par exemple jusqu'à 200 %. La quantité de solvant n'est pas critique, elle est de l'ordre de 1--à 10 parties en poids, de préférence de 2 à 5 parties en poids, pour 1 partie en poids de produit de départ. La séparation du composé désiré peut se faire par exemple par évaporation du solvant, et recristallisation ou chromatogra phie ultérieure. Les composés de l'invention sont nouveaux, on ne connaissait pas jusqu'à présent de procédé pour les préparer, car l'activa- tion du groupe &alpha; -méthylène par un groupe amide ne suffit pas pour introduire le groupe nitroso au moyen de chlorure de nitrosyle ou d'un ester de l'acide nitreux. On ne pouvait s'attendre à une oximation du cycle ss -lactame, particulièrement dans 7e cas du système céphème, qui est sensible, car ce cycle s'ouvre au cours de cette réaction. les produits de l'invention sont des intermédiaires précieux pour la préparation de produits chimiothérapiques. Si l'on part par exemple de composés de formule IIa, ils peuvent être transf or- més par réduction en 7-amino-céphèmes, qui contiennent le sque lette des antibiotiques de a céphalosporine, et qui sont également utilisables tels quels ou sous la forme de leurs dérivés acylés comme agents bactéricides et bactériostatiques. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d' illustration de l'invention. Exemple 1 3-oximino-1,4,4-triméthylazétidinone-(2) On prépare une solution de 40 g de potassium dans 600 ml de NH3 liauide, et on y ajoute 120 g de 1,4,4-triméthylazétidinone-(2) Au bout d'une 1/2 heure, on additionne cette solution de 130 g de nitrite d'isoamyle, on continue à agiter pendant 3 heures à -350C, et on fait réagir avec 70 g de NH4Cl. On élimine l'ammoniac par distillation et on extrait le résidu par CH2Cl2. On élimine le solvant par distillation, et on continue à concentrer sous pompe à huile. Le résidu cristallise alors lentement. Par recristallisa- tion dans du méthanol, on obtient 30 g de cristaux, Pf = 16800. On obtient 30 g d'oxime récupéré par évaporation de la liqueur mère, 57 g de 1,4,4-triméthyllactame, ainsi que 45 g d'un sousproduit huileux. Pour un degré de transformation d'environ 50 %, le rendement est de 43 % de la théorie. Composition : 06H10N2Q2 Masse moléculaire Oalculée : 142,16 trouvée : 142 (spectrométrie de masse) dosage de 0, H, N : calculé: C 50,6 %; H 7,1 %; N 19,8 %, trouvé: C 50,8 %; H 7,2 %; N 19,7 %. Exemple 2 3-oximino-1,4-diméthylazétidinone-(2) 10,0 g de 1,4-diméthylazétidinone-(2) (0,1 mole), dissous dans 100 ml de diméthylformamide et 15 ml de tétrahydrofuranne sont additionnés de 20 ml de nitrite de tert-butyle et refroidis à -700 O. On ajoute ensuite en agitant 20 g de tert-butylate de K, et on agite le mélange une nuit à -700 C. Après réaction avec 40 ml d'une solution d'acide phosphorique 3N dans l'éther, on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. On filtre le précipité, puis on élimine- en grande partie, par distillation, d'abord le tétrahydrofuranne sous la trompe à eau, puis le diméthylformamide sous le vide d'une pompe à huile. Le distil lat contient encore environ 1 g de 1,4-diméthyllactame; le résidu (5g) cristallise, et on peut le faire recristalliser dans l'acé- tate d'éthyle. Il se compose de 3-oximino-1,4-diméthylazétidinone- (2), rendement 43 %, Pf = 25-27 C. Composition : C5H8N202 Masse moléculaire : Calculée : 128,13 trouvée : 128 (Spectrométrie de masse) dosage de C, H, N : Calculé: C 46,8 %; H 6,29 %; N 21,85%, trouvé: C 47,1 %; H 6,3 %; N 21,7 %. IR : bandes du A lactame à 5,70 Par le procédé de- préparation dans l'ammoniac liquide décrit à l'exemple 1, on peut obtenir cet oxime du 1,4-diméthyllactame avec un rendement presque équivalent. Exemple 3 3-oximino-4-éthylthio-1-méthylazétidinone-(2) Dans 100 ml de diméthylformamide et 25 ml de tétrahydrofuranne, on dissout 10 g de 4-éthylthio-1-méthylazétidinone-(2) et 22 ml de nitrite de tert-butyle, et on refroidit à -700 C. Puis on ajoute 22 g de tert-butylate de K, de telle sorte que la température ne dépasse pas -500 C. Au bout de 16 heures d'agitation à -70 C, on ajoute 40 ml de H3P04 3N dans l'éther, et on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration, et on concentre le filtrat d'abord sous la trompe à vide, puis sous le vide à'une pompe à huile.On reprend le résidu dans CH2C12, on le lave avec la même quantité d'E20 et on le sèche sur Na2SO4. La concentration de la solution dans CE2Cl2 sur évaporation rotatif donne 9,1 g de résidu cristallin. Après lavage à l'éther, le point de fusion est de 111,50 C; après recristallisation dans l'acétate d'éthyie, il est de .17 C. Rendement 4,5 g (37,5 % de la théorie). Composition : C6H10N202S Masse moléculaire Calculée : 174,22 Trouvée : 174 (spectrométrie de masse) dosage de C, H, N : Calculé : C.41,4 %; H 6,2 %; N 16,1 %, trouvé : C 41,6 %; H 6,0 %; N 16,0 %. IR = bandes caractéristiques: 2,8 - 3,2 u (-OH) 5,60 (C=0 du K -lactame) forte 6,20 (C=N) faible Exemple 4 7-oximino-2,2,4-triméthyl-4-méthoxy-céphame A 12 g de diisopropylamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 50 ml de lithium n-butyle 2, 1N dans de l'hexane. Puis on refroidit à -70 C et on ajoute goutte à goutte 22 g de 2,2,4triméthyl-4-méthoxycéphame. On agite le mélange pendant une nuit à -70 C. On l'ajoute froid à 10 ml de nitrite de méthyle dans 80 ml de tétrahydrofuranne, on le refroidit à -70 C, on le pompe, ce qui donne lieu à un net dégagement de chaleur.Au bout d'une durée de réaction de 10 minutes, on ajoute 20 ml d' HC1 5N en solution dans l'éther, et on laisse revenir à la température ambian- te. On essore le précipité, on concentre le filtrat sur un évaporateur rotatif; il reste un produit visqueux semi-cristallin, que l'on reprend dans CH2Cl2 et qu'on lave à l'eau. Après séchage sur Na2SO4, on concentre la solution. On dissout le résidu dans 15 ml d'éther diisopropylique et on obtient après refroidissement 5,4 g d'oxime pure, Pf = 1760 C (déc.) De la liqueur-mère, on peut encore faire recristalliser 3,0 g de produit de départ, et on obtient 11 g d'une huile. De l'huile, il cristallise encore 2,2 g d'oxime. On obtient donc.en tout 7,6 g d'oxime et 3 g de produit de départ. Rendement en oxime environ 34 %. Composition : C10H16N2O3S Masse moléculaire Calculée : 244,31 trouvée : 244 spectrométrie de masse) dosage de C, H, N,S Calculé : C 49,2 %; H 6;56 %; N 11,45 %; S 13,09 %, trouvé : C 47,9 %; H 6,6 %; N 11,1 %; S 13,1 %. IR = bandes caractéristiques 3,2 (bande OH) 5,60 (bande C=O du ss -lactame) Exemple 5 7-oximino-3-méthyl-4-éthoxy-céphame Dans tOO ml de diméthylformamide et 25 ml de tétrahydrofuran- ne, on dissout 20 g de nitrite de tert-butyle et 10 g de 3-méthyl4-éthoxy-céphame, on refroidit à -70 C et on additionne de 20 g de tert-butylate de potassium. Au bout de 16 heures d'agitation à -700 C, on fait réagir avec 40 ml de H3P04 3N dans l'éther, et on élimine le solvant par distillation sous vide. On dissout le résidu, environ 10 g, dans l'éther, et on chromatographie avec de l'éther sur 70 g de gel de silice. Les premières fractions fournissent 4,5 g d'oxime. Celle-ci se prend lentement par repos enune masse cristalline, mais on ne peut pas obtenir de composé à point de fusion net du fait de la présence de plusieurs stéréoisomères. Composition : C9H14N203S Masse moléculaire Calculée : 230,31 Trouvée : 230 (spectrométrie de masse) dosage de C, H, N, S : Calculé : C 46,9 %; H 6,12 %; N 12,17-%; S 13,92 %, trouvé : C 46,0 %; H 6,2%; N 10,9%; S 13,0 %. IR : bandes caractéristiques 3,20 (bande OH) 5,60 (bande C= O du ss -lactame) Exemple 6a 7-oximino-2,2,4-triméthylcéphème Dans 100 ml de diméthylformamide absolu, on dissout 20 g de tert-butylate de K, on refroidit à -70 C et on ajoute en agitant un mélange de 10 g de 2,2,4-triméthylcéphème et 6,5 ml = 5,8 g de nitrite de tert-butyle, de telle sorte que la température ne dépasse pas -50 C. Au bout de 20 minutes, on neutralise avec 44 ml de HC1 4N en solution dans l'éther. On laisse revenir à la température ambiante, et on élimine le solvant par distillation sous 10-1 1 Torr à une température- de bain de 400 C. Le résidu est une huile de couleur claire; on la chromatographie avec CH2Cl2 sur 100 g de SiO2.Après les premières fractions, 2 g de substance visqueuse, on isole 5 g de 7-oximino-2,2,4-triméthylcéphème cristallin, fondant à 1630 C après recristallisation dans le benzène. Composition : C9H12N2O2S Masse moléculaire -: Calculée : 212,27 trouvée : 212 (spectrométrie de masse) Dosage de C, H, N, S Calculé : C 50,9 %; H 5,7 %; N 13,2 %; S 15,1 %, trouvé: a 50,7 %; H 5,4 %; N 13,2 %;.S 14,-7 %. IR : bandes caractéristiques 3,2 (bande OH) 5,60 N (bande C= O du ss -lactame) Exemple 6b ?-methoximino-2,2,4-triméthylcépbème Si, au lieu de HCl dans l'éther, on fait réagir avec 22,2 g de sulfate de méthyle, et poursuit le traitement comme ci-dessus après la filtration, on obtient. après chromatographie sur SiO2, 3 g de cristaux jaunes, Pf = 880 C. Composition : C10H14O2N2S Masse moléculaire : Calculée : 226,30 trouvée : 226 (spectrométrie de masse) dosage de C,H, N : calculé : C 53,1 %; H 6,29 %; N 12,4 *, trouvé:C 53,2 %; H 6,3 %; N 12,4 %. IR = 5,60 (bande C=O du ss -lactame) 5,90 (bande C= N) la bande OH est absente. Exemple 7a 7-oximino-3-méthylcéphème in fait réagir 10 g de 3-méthylcéphème avec 6,2 g de nitrite de tert-butyle et 16 g de tert-butylate de K à-70 C pendant 5 heures, puis on additionne de 30 ml de HCl 5N dans l'éther. La suite du traitement -s'effectue comme aux exemples précédents, la purification du produit brut s'effectue par chromatographie avec CH2Cl2 sur la quantité décuple de SiO. On obtient 3 g d'oxime (rendement environ 25 % de la théorie); après recristallisation dans l'acétonitrile, ?f = 176 - 1780 C. Composition : C7H8N2O2S Masse moléculaire Calculée : 184,24 trouvée : 184 (spectrométrie de masse) IR .bandes caractéristiques : 3,0 - 3,2 (bande OH) bandes doubles 5,70/5,80 (bandes C=O / C=N du ss -lactame) Exemple 7b 3-méthylcéphème-7-oximino-orthoformiate de méthyle Si on fait réagir le mélange réactionnel ci-dessus avec 14,1 g de chloroformiate de méthyle au lieu de l'acide chlorhydrique dans l'éther, on obtient le 3-méthylcéphème-i-oximino- orthoformiate de méthyle correspondant, Pf = 1330 C, avec un rendement du même ordre. Composition : C9H10N2O4S Masse moléculaire : Calculée : 242,26 trouvée : 242 (spectrométrie de masse) dosage de C, H, N : Calculé : C 44,6 %; H 4,15 %; N 11,58 %, trouvé : C 44,9 %; H 4,0 %; N 11,3 %. IR * pas de bande OH, 3,3 ( C-H), bandes doubles à 5,5 p et 5,60 p. Revendications 1 - 3-oximino-azétidinones répondant à la formule générale I dans laquelle R1 désigne l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, R2 l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy ou alcoylthio in térieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzylthio, R un groupe alcoyle ou alcènyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, R2 et R3 pouvant également être liés entre eux pour donner un cycle éventuellement insaturé, substitué le cas échéant par des halogènes des groupes hydroxyle, alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, et Z llhydrogene, un groupe alcoyle ou acyle ayant 1 à4 atomes de carbone ou le groupe triméthylsilyle. 2 - 7-osiminocéphèmes répondant à la formule générale dans laquelle R4 à R7 désignent lthydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, et Z a la même signification que dans la formule I. 3 - 7-oximinocéphème répondant à la formule générale : dans laquelle R4 à Rg désignent l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, et Z a la même signification que dans la formule I. 4 - Procédé de préparation de composés répondant à-la formule I, caractérisé en ce mulon métallise des composés répondant à la formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification ci-dessus, dans un solvant inerte, avec des composés de métaux alcalins fortement basiques, à la position 3 du cycle azétidinone, en ce qu'on les fait ensuite réagir avec un ester de l'acide nitreux pour donner un sel alcalin de la 3-oxim-ino-azétidinone-(2), et en ce qu'on transforme celui-ci d'une manière connue.à l'aide d'un acide minéral ou organique, d'un agent alosylation ou d'acylation ou de triméthylchlbrosilane, en le composé de formule I correspondant. 5 - Procédé suivant la revendication 4, caràctérisé en ce qu' on utilise comme agents de métallisation des amidures alcalins ou des alcoolates alcalins.