FR 2258397 A1 19750818 FR 7501892 A 19750122 La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés formylés de la digitoxine, de la digoxine eu de la gito vine. On sait que les glucosides cardiotoniques dits digitoxine, digoxine et gitoxine sont en général difficilement solubles dans les solvants habituels utilisables sur le plan thérapeutique, ce qui réduit les possibilités de leur utilisation parentérale. Ils sont d'autre part difficilement résorbés depuis le tube digestif, d'où la difficulté de leur administration par la voie orale. On sait aussi que, lors de la formylation de ces glucosides, les groupes hydroxyles secondaires de la molécule sont estérifiés, ce qui diminue la polarité. I1 en résulte que le glucoside devient plus soluble et plus lipophile, ce qui accroît notablement sa facilité de résorption à partir du tube digestif. On connaît un procédé de préparation des dérivés formylés des glucosides cardiotoniques digitoxIne, digoxine et gitoxine (voir par exemple le brevet Est-Allemand 1 261 894 et le B,SIM, français nO 4 984 M). On utilise suivant ce procédé, comme agent de formylation l'anhydride mixte formique-acétique, en solution dans la pyridine. Parmi les autres dérivés de l'acide formique utilisables pour l'obtention de ses esters, seul le fluorure de formyle gazeux est stable à la température ordinaire. Son emploi est cependant dangereux en raison de ses propriétés et du dégagement de fluorure d'hydrogène au cours de la réaction. Le chlorure de formyle est également un agent de formylation utilisable, mais il n'est stable qu'aux très basses températures. La présente invention est basée sur l'utilisation du chlorure de formyle comme agent de formylation, et sur sa formation filin site" au cours de la réaction, en raison de son instabilité. I1 a été découvert que les glucosides cardiotoniques digitoxine, digoxine et gitoxine peuvent facilement, suivant l'invention, être formylés avec des rendements intéressants en opérant en solution dans la méthyl-3 pyridine (picoliness ou picoline-3)ou la pyridine, et en utilisant le chlorure de formyle formé "in situ", le mélange réactionnel, contenant l'acide formique, etant traité par un agent chlorant comme le chlorure de thionyle SOC12, le pentachlorure de phosphore Pu15, un mélange d'anhydride phosphorique P205 et de pentachlorure de phosphore, par un mélange d'acide sulfurique et de pentachlorure de phosphore, par le chlorure de benzoyle, par le chlorure de p.toluéne-sulfonyle, mais de préfé- rence par 1'oxychlorure de phosphore POC13. Pour une formylation intégrale de la totalité des groupes hydroxyles secondaires de la molécule, l'acide formique et l'agent chlorant doivent être introduits en grand excès. I1 a été trouvé que les meilleurs résultats sont obtenus lorsque la formylation est effectuée avec un excèdent stoechiométrique de 120 à 250 fois la quantité théorique d'acide formique. Si l'on opère au dessous de la limite inférieure ci-dessus, on n'obtient que des dérivés partiellement formylés, tandis que si l'on opère au dessus de la limite supérieut:e, on obtient des anhydro-dérivés, caractérisés par une fluorescence intense en lumière U.V. sous 366 m . La formylation est effectuée à une température comprise entre -200C et +800C, mais de préférence entre 20 et 250C, La durée de la réaction dépend de la température, et peut aller d'une heure à 72 heures. Le produit final,isoléjdu mélange réactionnel, contient de 70 à 80 > du dérivé le plus formylé. Ce produit est purifié par passage sur une colonne chromatographique, par exemple formée de gel de silice, avec élution par un mélange chloroforme-acétone (97 : 3 ); Si l'on soumet le produit brut obtenu comme il vient d'être décrit, à une nouvelle formylation suivant l'invention, on obtient un nouveau produit, qui contient de 95 à 99 % du dérivé le plus formylé, et n'a pas besoin d'être formylé à nouveau. Les produits finals sont identifiés par la chromatographie en couche mince sur "Kieselguhr G" de Merck imprégné d'un mélange acétone-formamide (9:1), avec comme phase mobile un mélange cyclohexane-méthyléthylcétone (5:4), avec développement par un mélange de 4 volumes d'une solution à 25 % d'acide trichloraceti- que dans l'méthanol et d'un volume d'une solution à 3 % de chloramine T dans l'eau, l'examen étant fait en lumière U.V. sous 366 m > i. L'invention va être décrite sur quelques exemples de mise en oeuvre, qui ne sont nullement limitatifs. EXEMPLE 1 On dissout 1 g de digitoxine dans 40 ml de picoline-ss anhydre. La solution est refroidie dans la glace, et on ajoute goutte à goutte, en agitant énergiquement, 38 ml d'acide formique. On ajoute ensuite, toujours en agitant et en refroidissant et goutte à goutte, 6 mi de chlorure de thiole en veillant à ce que la température ne monte pas au dessus de 10 C. On laisse le mélange réactionnel au repos de 24 à 32 heures, à une température de 20 à 25 C. On le verse ensuite dans un litre de solution saturée de chlorure de sodium à -10 C. Le précipité blanc formé est essoré au bout de 10 à 15 minutes, lavé à fond à l'eau et séché à 200C sous 1 mus de mercure. On recueille 1,1 g de produit qu'on soumet à un nouveau traitement suivant le premier paragraphe du présent exemple. Le précipité blanc obtenu après précipitation par la solution saturée de chlorure de sodium, essorage et lavage à l'eau, est dis- sons dans 50 mi de chloroforme. La solution chloroformique est lavée par 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N , puis deux fois par 50 mi d'eau. On sépare les deux couches. La couche chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée à un volume de 8 ml, et versée en agitant énergiquement dans 100 ml d' éther de pétrole à 000. Le précipité qui se forme est filté immédiatement, lavé à l'éther de pétrole et séché à 20 C sous 1 mm de mercure. On obtient 0,96 g de tétraformyl-digitoxine ne contenant que des traces du dérivé triformylé. RF=0,75 . Point de fusion : 154 C. Le spectre RMN (résonance magnétique nucléaire) indique un groupe formyle en 7,94 ppn et trois groupes formyle en 8,08 ppm. EXEMPLE 2 On formyle 1 g de digoxine comme à l'exemple 1. On obtient 0,96 g de pentaformyl-digoxine, ne contenant que des traces du dérivé tétraformylé. RF= 0,59 . Point de fusion : 16300. Le spectre RNN indique un groupe formyle en 7,91 ppm et quatre groupes formyle en 8,02 ppm. EXEMPLE 3 On formyle 1 g de gitoxine comme à 1 'exemple 1. On obtient 0,96 g de pentaformyl-gitoxine, ne contenant que des traces de tétraformyl-gitoxine et d'anhydro-gitoxine. b= p,59 . Point de fusion : 153 à 155 C. 20 &alpha;D20 = + 189 (c=l dans le chloroforme). Le spectre BMN indique un groupe formyle en 7,88 ppm, un groupe formyle en 7,99 ppm, deux groupes formyle en 8,02 ppm et un groupe formyle en 8,07 ppm. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés formylés de la digitoxine, de la digoxine ou de la gitoxine, caractérisé en ce que la digitoxine, la digoxine ou la gitoxine sont formylées en solution dans la picoline-t ou la pyridine par le chlorure de formyle formé "in situ". 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, pour la formation "in situ" du chlorure de formyle,-le mélange réactionnel contenant de l'acide formique est traité par un agent chlorant tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, un mélange d'anhydride phosphorique et de pentachlorure de phosphore, un mélange d'acide sulfurique et de pentachlorure de phosphore, le chlorure de p-toluène-sulfonyle, et de préférence l'oxychlorure de phosphore. 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la formylation est effectuée avec un excès stoechioeétri- que de 120 à 250 fois en acide formique. 4. Procédé suivant une des revendications 1, 2, 3, caractérisé en ce que la formylation est effectuée à une température comprise entre -200C et +80au, et de préférence entre 20 et 250C, 5. Drivés formylés de la digitoxine, digoxine ou gitoxine, préparés par procédé suivant une quelconque des revendications 1 à 4.