FR 2258840 A1 19750822 FR 7402793 A 19740129 La présente invention a pour objet de nouveaux esters, dérivés des arylpipérazino alcanols, répondant à la formule générale (I) et leurs sels d'addi- tion aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, ainsi que la préparation de ces composés et les médicaments qui en contiennent en tant que principes actifs Dans cette formule n représente un nombre entier au moins égal à I et au plus égal à 4 R1 représente - soit un radical alcoyle, en channe linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, - soit un radical phényle pouvant porter de 1 à 3 substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, acétoxy, alcoxy (l'alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone), amino-4 ou phénylamino substitué dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical CF3 > OCF3 ou 5CF3, soit un radical benzyle substitué R étant un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, - soit un radical benzyle substitué dans lequel Ar représente un radical phényle, cyclohexyle ou pipéridinyle-l et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle - soit un radical phényl-l cycioalcoyle m représentant un nombre entier au moins égal à 2 et au plus égal à 6, - soit le radical de l'acide nicotinique, pouvant porter un substituant en position 2 R5 étant choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, un halogène ou un radical phénylamino, dans lequel R6 représente une ou 2 substitutions facultatives, identiques ou différentes, choisies dans le groupe constitué par les alcoyles renfermant 1 à 3 atomes de carbone les halogènes et les radicaux CF3 > OCF et SCF3, 3 - soit un radical aminé R7-NH-, dans lequel R7 représente un radical alcoyle en chaine linéaire ou ramifiée renfermant de 1 a 6 atomes de carbone, un radical phényle, ou un radical naphtylea - soit enfin un radical phénothiazinyle dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène ou de chlore et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy, dont l'alcoyle renferme un à trois atomes de carbone, ou un radical CF3 > OCF3 ou SCF3. Les composés de l'invention sont des médicaments utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment comme analgésiques. On peut les préparer par application de méthodes connues et, notamment, par les procédés suivants 1) Procédé général, applicable quelque soit R1. On fait réagir à chaud un acide ou l'un de ses dérivés fonctionnels, qui peut être notamment un halogénure, un anhydride ou un ester sur le pipérazino-alcanol dans les conditions les plus favorables selon le dérivé d'acide choisi. Par exemple L'halogénure d'acide, en particulier le chlorure, et le pipérazino-alcanol sont mis en réaction a la température du reflux d'un solvant polaire, tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène et le xylène, ou le chloroforme ; dans ce cas, la présence d'une base tertiaire acceptrice d'acide halogénohydrique peut être avantageuse. L'anhydride d'acide et le pipérazino-alcanol sont chauffés a une température comprise entre 800 et 150 ; dans ce cas, la présence d'un solvant n'est indispensable. L'ester, R1-COORg ( Rg représentant un alcoyle de faible masse moléculaire, comme le méthyle, l'éthyie ou le propyle) et le pipérazino-alcanol réagissent à la température du reflux d'un solvant apolaire, tel qu'un hydrocarbure arola- tique. I1 se produit une réaction de transestérification qui est souvent favori- sée par la présence d'un métal alcalin, par exemple le sodium. - 2) Procédés particuliers. a) dans le cas des esters carbamiques (R1-R7-NH), outre le procédé gé néral, on peut aussi utiliser la réaction entre le pipérazino alcanol et un isocyanate pour obtenir les composés (I). La réaction est avantageusement réalisée à chaud, au sein d'un solvant apolaire tel que le chloroforme. b) dans le cas des dérivés de l'acide amino-2 nicotinique, on peut également faire réagir un ester halogéné (X étant un halogène, notamment le chlore) avec une amine à la température du reflux d'un solvant polaire, comme un alcool, un glycol ou un alcoxy-alcanol, par exemple le méthoxy-2 éthanol. Dans tout ce qui précède n, R1, R2, R6 et R possèdent les significations 7 déjà précisées Les exemples non limitatifs ci-après illustrent la réalisation de l'in- Invention. Le tableau I rassemble d'autres composés de la série, qui ont été préparés par des méthodes similaires à celles décrites dans les exemples. EXEMPLE 1: Acétate de (m-trifluorométhylphényl -4 pioérazino-) -2 éthyle et son mono chlorhydrate (R1 = CH3 ; R2 =CF3-3 ; n = 2 ; de code : SL B 093) A une solution de 12 g (0,0437 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthanol dans 100 ml d'anhydride acétique on ajoute 2 gouttes de chlorure d'acétyle et on chauffe le mélange à 100 pendant 1 heure. On évapore l'excès d'anhydride acétique sous pression réduite, et on dissout le résidu de l'évapo- ration dans de éther. On lave la; solution éthérée avec de l'eau. puis avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant. On obtient un produit huileux qu'on distille sous pression réduite.On recueille 11,5 g (Rendement : 83,25) d'acétate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle distillant à 185 C sous une pression de 0,01 mm de mercure. Analyse: C15H19F3N2O2; P. M. 316,325 Calc. % : C 56,95 H 6,05 N 8,85 Tr. % : 57,07 5,93 8,90 Pour préparer le chlorbydrate on dissout 15,8 g (0,05 mole) de la base précédente dans 100 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute 12,5 ml (0,05 mole) d'une solution éthanolique 4 N de gaz chlorhydrique. On évapore les sol vants et on recristallise le sel dans le propanol-2. On recueille 15,6 g (Ren dement: 88,5%) de monochlorhydrate d'acétate de (m-trifluorométhyl-phényl-4 pipérazino)-2 éthyle qui fond à 170 C. Analyse : C15H20ClF3N202 ; PM = 352,786 Calc. % : C 51,06 H 5,71 N 7,98 C1 10,04 Tr. % : 51,11 5,73 7,97 9,86 EXEMPLE 2 : Acétate de (m-trifluorométhylthiophényl-4 pipérazino)-2 éthyle et son monochlorhydrate. (R1 = CH3 ; R2 = SCF-3 ; n = 2 ; n de code : SL B 157) En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant 10 g (0,0326 mole) de (m-trifluorométhylthiophényl-4 pipérazino)-2 éthanol et 60 ml d'anhydride acétique on recueille 9,55 g Rendement : 84%) d'acétate de (m-trifluorométhylthiophényl-4 pipérazino)-2 éthyle distillant à 145-150 C sous une pression de 0,01 mm de mercure. Analyse : C15H19F3N2O2S ; PM = 348,389 Calc. % : C 51,71 H 5,47 N 8,04 Tr. % : 51,84 5,41 8,10 On prépare le monochlorhydrate en dissolvant 9,55 g (0,0274 mole) de la base précédente dans 70 ml de propanol-2 et en ajoutant 6,85 ml d'une solution éthanolique 4N de gaz chlorhydrique. On essore le sel formé et on le sèche dans le vide. On recueille ainsi 8,5 g (Rendement : 80,4%) de monochlorhydrate d'acétate de (m-trifluorométhylthiophényl-4 pipérazino)-2 éthyle qui fond à 114 C. Analyse: C15H20ClF3N2O2S; PM = 384,850 Calc. % : C 46,81 E 5,23 N 7,27 Cl 9,21 Tr. % : 46,77 5,42 7,51 9,47 46,84 5,43 7,51 9,40 EXEMPLE 3: Chloro-5 méthoxy-2 benzoate de (m-trifluoromEthylphényl-4 pipérazino) -2 éthyle et son monochlorhydrate. R2 = CF3-3 , n = 2 ; n de code = SL B 165) On dissout 9,1 g (0,033 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)2 éthanol et 6,7 g (0,066 mole) de triéthylamine dans 80 ml de benzène anhydre. On chauffe cette solution à la température du reflux, et on ajoute, goutte à goutte, en agitant, une solution de 6,9 g (0,033 mole) de chlorure de chlore 5 méthoxy-2 benzoyle dans 80 ml de benzène. On continue le chauffage à reflux et ltagitation pendant 3 heures après la fin de l'additions. On refroidit, on essore le chlorhydrate de triéthylamine, et on lave le filtrat avec de l'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de magnésion et on évapore le solvant. On dissout le résidu huileux dans de éther et ou ajoute à la solution un léger excès d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique On essore le sel précipité et on le recristallise dans l'éthanol On recueille 10,2 g (Rendement : 65%) de monochlorhydrate de chloro-5 méthoxy-Z benzaate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle fondant à 1900 C Analyse: C21H23Cl2F3N2O3; PM: 479,329 Calc. % : C 52,51 H 5,03 N 5,83 Cl total 14,76 Tr. % 52,33 5,08 5,71 14,59 52,39 5,10 5,84 14,65 EXEMPLE 4 : Phénothiazinyl-10 carboxylate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipe- razino)-2 éthyle et son monochlorhydrate. R2 @ CF3-3; n = 2 ; n de code : SL B 16) On chauffe pendant 2 heures àla température du reflux 5g (0,0191 mole) de chlorure de phénothiazinyl-l0 carbonyle, 5,24 g (0,0191 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthanol et 30 ml de toluène sec. On refroidit, on ajoute 2,65 ml (1,93 g ; 0,0191 mole) de triéthylamine, et on chauffe lentement le mélange jusqu'à la température du reflux que l'on maintient pendant 5 heures. On refroidit, on essore le chlorhydrate de triéthylamine, on lave la solution toluènique avec de liteau, on la sèche et on évapore le toluène. On obtient un produit huileux qu'on purifie en la chromatographiant sur une colonne de silice.On élue en utilisant d'abord le chloroforme, qui entraine la phénothiazine, produit de dégradation du chlorure d'acides puis un mélange de chloroforme et d'acétone (90-10). On évapore les solvants de ce dernier éluat, et on recueille 7 g (Rendement : 73,4%) de phéno thiazinyl-10 carboxylate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle sous forme d'huile jaune paie. On dissout le produit basique précédent dans l'alcool isopropylique, et on ajoute la quantité calculée d'éther chlorhydrique 4N, (3,5 ml) pour former le monochlorhydrate qui précipite en poudre cristalline. On recueille ainsi 7 g (Rendement: 93,3%) de monochlorhydrate de phénothiazinyl-10-carboxylate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle, fondant à 180 C. Analyse : C26H25ClF3N3O2S; PM : 536,020 Calc. % :C 58,26 H 4,70 N 7,84 F 10,63 Ci 6,61 Tr. % : 58,29 5,07 7,76 10,76 6,61 58,32 5,11 10,93 6,40 EXEMPLE 5: Benzoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle. (RI = C6H5; R2: CF3-3; n-2; n de code: SL B 108) Dans un appareil à distiller on introduit 15 g (0,054 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4 piperazino)-2 éthanol, 14 g (0,103 mole) de benzoate de méthyle et 125. ml de toluène sec. On chauffe à la température du reflux pour entrainer azéotropiquement les traces d'eau éventuellement présentes dans le mélange réactionnel, puis on ajoute 0,06 g de sodium, et on continue de distiller lentement le méthanol formé au cours de la réaction.La réaction étant terminée on filtre le mélange réactionnel ehaud pour éliminer un léger insoluble, on évapore le toluène du filtrat, on triture le résidu gommeux dans de l'éther de pétrole pour le transformer en poudre fine, on I'essore, on le sèche dnas le vide et on le recristallise dans l'alcool isopropylique. On recueille 17,2 g (Rendement: 84%) de benzoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino) -2 éthyle fondant à 95 C. Analyse:: C20H21F3N2O2; PM: 378,397 Calc %: C 63 > 48 K 5,59 N 7,40 tr. %: 63,54 5,71 7,32. EXEMPLE 6: Triméthoxy-3,4,5 benzoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino) -2. éthyle et son monochlorhydrate. R2 = CF3-3 ; n = 2 ; n de code : SL B 169) On suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, mais en employant 5,4 g (0,02 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthanol, 4,5 g (0,02 mole) de triméthoxy-3,4,5 benzoate de méthylène, 80 ml de toluène et 0,02 g de sodium. La réaction est totale après 8 heures de chauffage et de distillation lente. On évapore le toluène, on dissout le résidu huileux dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de ma gnesium et on chasse l'éther. On recueille 9,2 g (Rendement : 97,8%) de triméthoxy-3,4,5 benzoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle huileux. On dissout le produit basique précédent dans de l'alcool isopropylique, et on ajoute la quantité calculée d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. On essore le sel précipité et on le recristallise dans le propanol-2. On recueille 7,1 g (Rendement : 72%) de chlorhydrate de triméthoxy-2,3,4 benzoate de (m-trifluorométhylphényl-4 piperazino)-2 éthyle fondait à 198 C. Analyse : C23H28ClF3N205 ; PM : 504,94 Calc. % : C 54,71 H 5,59 F 11,29 Cl 7,02 Tr. % : 54,68 5,48 11,11 6,99 6,98 EXEMPLE 7 : n-Propyi-2 pentanoate de (m-trifluorométhylphényî-4 piperazino)-2 éthyle et son dichlorhydrate. R2 = CF3-3; n = 2 ; n0 de code : SL B 198) En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 on met en oeuvre 10,32 g (0,06 mole) de n-propyl-2 pentanoate d'éthyle, 16,44 g (0,06 mole) de (m-trifluorométhylphényl -4 pipérazino)-2 éthanol, 200 ml de toluène et 0,03 g de sodium. Après 8 heures de chauffage on évapore le toluène, et on dissout le produit restant dans de l'éther. On lave la solution organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore l'éther. On rectifie le résidu huileux sous pression réduite. On recueille 14,4 g (Rendement : 60%) de n-propyl-2 pentanoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle distillant à 172-174C sous une pression de 0,1 mm de mercure. Pour préparer le dichlorhydrate on dissout la base précédente (0,036 mole) dans un mélange d'acétone et d'éther (60-40), et on ajoute peu à peu, en agi- tant 18 ml (0,072 mole) d'éther chlorhydrique 4N. On essore le sel précipité, on le lave avec de l'éther et on le sèche. Pour le purifiera on le dissout dans l'acétone bouillant,-on filtre la solution chaude pour éliminer un insoluble et on ajoute au filtrat 1/2 volume d'éther. On recueille 12 g (Rendement: 70,5%) de dichlorhydrate de n-propyl-2 pentanoate de (m-trifluorométhylphényl4 pipérazno)-2 éthyle fondant à 140 C. Analyse: C21H33Cl2F3N2O2; PM: 473,41 Calc %: C 53,28 H 7,02 Cl 14,97 Tr. %: 53,00 6,99 15,11 52,98 6,99 15,15 EXEMPLE 8 : Phényl-2 pipéridino-2 acétate de (m-trifluorométhylphénvl-4 pipérazino)-2 éthyle et son dichlorhydrate. R2 = CF3-3 ; n = 2 ; n de code: SL B164) Dans un appareil à distiller on introduit 11 g (0,0445 mole) de phényl-2 pipéridino-2 acétate d'éthyle, 12,8 g (0,0468 mole) de (m-trifluorométhylphényl4 pipérazino)-2 éthanol et 150 ml de xylène sec. Comme dans l'exemple 5 on procède à 1'entxRinement azéotropique des traces d'eau contenues dans le mélange réactionnel avant d'ajouter 0,2 g de sodium. On distille lentement l'éthanol forme dans la réaction, puis on évapore le xylène restant. On dissout le résidu de l'évaporation dans de l'éther, on lave la solution éthérée avec de l'eau, puis on l'extrait avec une solution d'acide chlorhydrique dilué.On sépare la phase aqueuse acide, on l'alcalinise à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium, on extrait la base libérée avec de I'éther, on lave l'extrait éthérée à l'eau, on le sèche et on évapore le solvant. On dissout le phényl-2 pipéridino2 acétate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle huileux dans de l'éthanol, et on ajoute un léger excès d'une solution alcoolique de gaz chlorhydrique. On essore le dichlorhydrate précipité, on le sèche et on le lave avec de l'acétone bouillant. On recueille ainsi 18,5 g (Rendement : 76%) de dichlor-hy- drate de phényl-2 pipéridino-2 acétate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino) -2 éthyle, produit hygroscopique fondant à 183 C avec décomposition. Analyse : C26H34C12F3N302 ; P. M.: 548,481 Calc. D : C 56,94 H 6,25 N 7,66 C1 12,93 Tr. % : 56,70 6,58 i,64 12,76 12,80. EXEMPLE 9: m-trif luorométhyltlhioanilino -2 benzoate de (m-chlorophényl-4 pipéra- zino)-2 éthyle et son monochlorhydrate. R2 = C1-3 ; n = 2 ; N de code: SL B 146) Dans un appareil à distiller on introduit 11,4 g (0,035 mole) de m-trifluorométhylthioanilino-2 benzoate de méthyle, 9,63 g (0,04 mole) de (m-chlorophényl-4 pipérazino)-2 éthanol, 150 ml de toluène sec et 0,06 g de sodium. On chauffe ce mélange à la température du reflux, et on dis-tille lentement pendant 6 heures le méthanol formé. On évapore le toluène restant, et on recueille un produit huileux qu'on purifie par cbromatographie sur une colonne de silice en en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (90-10). On réunit les fractions contenant le produit pur et on évapore les soLvants.On obtient ainsi 17,5 g (Rendement: 93,2%) de m-trifluorométhylthioanilino-2 benzoate de (m-chlorophényl-4 pipérazino)-2 éthyle huileuse On dissout 17,48 g (0,0326 mole) de la base précédente dans 150 ml de chlorure de méthylène et on ajoute, en agitant, 8,15 ml (0,0326 mole) d'une solution éthanolique 4N de gaz chlorhydrique. on évapore le solvant et ou cristallise le produit restant dans 1'éthanol. On recueille 12,6g (Rendement: 67,7 %) de monochlorhydrate de m-trifluorométhylthioanilino-2 benzoate de m--chlo- rophényl-4 pipérazino-2 éthyle fondant à 200 C. Analyse:C26H26Cl2F3N3O2S; P. M.: 572,481 Calc.%: C 54,55 H 4,58 N 7,34 Cl total 12,38 Tr. % : 54,41 4,78 7,16 12,32 54,43 4,63 7,22 12,45 EXEMPLE 10: Chloro-2 nicotinate de (m-trifluorométholphényl-4 pipérazino)-2 éthyle et son monochlorhydrate R2 CF3-3; n = 2) On refroidit à -5 C une solution de 27,5 g (0,1 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthanol dans 100 ml de chloroforme, et en 30 minutes, on introduit, goutte à goutte, en agitant, une solution de 8,8 g (0,055 mole) de chlorure de chlore2 nicotinoyle dans 50 ml de chloroforme. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, et on continue l'agitation pendant 1 heure.On essore le chlorhydrate de (m-trifluorométhylphényl4 pipérazino)-2 éthanol précipité, on lave la solution chloroformique avec une solution de bicarbonate de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant, et on recueille 19,6 g (Rendement : 86,3%) de chloro-2 nicotinate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle huileux. On dissout 19 g (0,046 mole) de l'amino-ester précédent dans le chlorure de méthylène, et on ajoute 11,5 ml (0,046 mole) d'une solution éthanolique 4N de gaz chlorhydrique. On évapore les solvants, et on cristallise le produit restant dans l'alcool isopropylique. On recueille 16,1 g (Rendement : 77,8%) de monochlorhydrate de chloro-2 nicotinate de (m-trifluoromêthylphén-yî-4 pipérazino) -2 éthyle fondant à 182 C. Analyse : C19H20C12F3N302 ; P.M.: 450,291 Calc. % C 50,68 H 4,47 N 9,33 Cl- 7,87 Tr. % : 50,55 4,68 9,28 8,03 50,51 4,66 8,04 EXEMPLE 11: (Chloro-3 méthyl-2 anilino)-2 nicotinate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle. R2 CF3-3 ; n :2 ;n de code : SL B 152) On chauffe à la température du reflux un mélange de 4,5 g (0,01 mole) de monochlorhydrate de chloro-2 nicotinate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle préparé dans l'exemple 10, 2,83 g (0,02 mole) de chloro-3 méthyle: aniline et 30 ml de méthoxy-2 éthanol. Après 1h de chauffage on acidifie ie mélange à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique de façon que le pll soit compris entre 2 et 3, puis on continue le chauffage pendent 7 heures. Qn évapore les solvants pour obtenir le chlorhydrate brut. On en libère la base en le traitant par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.On extrait à l'éther, on lave et sèche la solution organique et on évapore l'éther. On purifie l'amino ester obtenu par chromatographie sur une colonne de silice et en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (90-10). On réunit les fractions contenant le produit pur, on chasse les solvants, et on cristallise le produit restant dans le propanol-2. On recueille 2,5 g (Rendement : 48%) de (chloro-3 méthyl-2 anilino)-2 nicotinate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle fondant à 91 C. Analyse: C26H26ClFN4O2; P. M.:518,971 Calc. % : C 6G,17 H 5,05 N 10,79 Tr. %: 59,94 5,10 10,60 60,00 5,04 10,64 EXEMPLE 12: N-phénylcarb@@ate de (m-trifluorométhyl-4 pipérazino)-2 éthyle. (R1 = 6H5-NH-; R2 =CF3-3 ; n = 2 ; n de code : SL B 193) A une solution refroidie à 0 C de 11 g (0,04 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino) -2 éthanol dans 60 ml de chloroforme sec, on ajoute peu à peu, en agitant, 6,552 g (6 ml; 0,055 mole) d'isocyanate de phényle. On agite pendant 2 heures à 0 C, et on abandonne le mélange pendant 24 heures à la température ambiante. On évapore le chloroforme sous pression réduite, et on purifie le produit restant en le chromatographiant sur une colonne de silice et en éluant avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (20-80). On réunit les fractions de l'éluat contenant le produit pur, et on chasse les solvants. On obtient un produit gommeux qu'on triture dans l'éther de pétrole pour le rendre poudreux. On l'essore et on le recristallise dans le propanol-2. On recueille. 7,5 g (Rendement : 47,6%) de N-phénylcarbamate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle fondant à 97 C. Analyse: C20H22F3N3O2; P. M.: 393,412 Calc. % : C 61,06 H 5,63 N 10,68 Tr. % : 61,15 5,94 10,63. EXEMPLE 13: N-naphtyl-l carbamate de (m-trifluorométhylthiophdnyl-4 piperazino) -2 éthyle et son monochlorhydrate. R2= SCF3-3;n = 2 ; n de code : SL B 202) A une solution de 18,38 g (0,06 mole) de (m-trifluorométhylthiophényl- 4 pipérazino)-2 éthanol dans 100 ml de chloroforme sec on ajoute lentement, en agitant, et en maintenant la température à 0 C, 11 g (O,C65 mole) d'isocyanate de naphtyle-l. On abandonne le mélange une nuit à la température ambiante, et on évapore le chloroforme. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de silice, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (80-20); on réunit les fractions de l'éluat contenant le produit pur, et on évapore les solvants. On obtient 19,2 g de produit huileux. On le dissout dans l'alcool isopropylique, et on ajoute 10 ml d'une solution éthanolique 4N de gaz chlorhydrique.On essore le sel précipité, on le lave à l'éther et on le sèche dans le vide à 50 C. On recueille 16,1 g (Rendement: 52,4%) de monochlorhydrate de N-naphtyl-l carbamate de (m-trifluorométhylthiophényl-4 pipérazino) -2 éthyle fondant à 1930C. Analyse : C24H25ClF3N3O2S ; P.M.: 511,998 Calc. %:C 56,30 H 4,92 Cl 6,92 Tr. %: 56,37 4,75 6,85 EXEMPLE 14: m-trif luorométhvlanilino -2 benzoate de (p-méthoxyphényl-4 pipérazino) -2 éthyle et son monochlorhydrate. R2 OCH3 ; n=2 ; n de code : SL A 224) Dans un ballon à distiller équipe d'une agltation magne tique on chautte à la température du reflux 11,615 g (0.05 mole) de (p-méthoxyphényl-4 pipérazino)-2 éthanol, 13,918 g (0,045 mole) de m-trifluorométhylanilino-2 benzoate d'éthyle, 0,06 g de sodium et 100 ml de toluène. On distille lentement, pendant 5 heures, en entrainant l'éthanol formé dans la réaction. On filtre le mélange réactionnel chaud, et on évapore le toluène du filtrat. On dissout le produit restant dans de l'éther, on lave la solution éthérée plusieurs fois avec de L'eau, et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.On chasse le solvant, et on rècristallise le produit solide résiduel dans de l'alcool isopropylique. On recueille ainsi 16,2 g (Rendement : 72,2%) de m-trifluorométhylanilino-2 benzoate de (p-méthoxyphényl-4 pipérazino)-2 éthyle qui fond à 78'C. On prépare le chlorhydrate en dissolvant 10 g (0,02 mole) de 1 'amino- ester précédent dans 60 ml de chlorure de méthylène, solution à laquelle on ajoute 5 ml d'éthanol chlorhydrique 4N. On évapore les solvants, et on recristallise le sel dans l'éthanol. On recueille 9,65 g (Rendement : 90%) de monochlorhydrate de (m-trifluorométhylanilino)-2 benzoate de (p-méthoxyphényî-4 pipérazino)-2 éthyle qui fond à 182 C. Analyse : C27H29F3ClN3O3 ; P.M.: 535,998 Calc. % : C 60,50 H 5,45 N 7,83 Cl 6,61 Tr. % : 60,36 5,50 7,72 6,66 EXEMPLE 15: Salicylate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle. R2 CF3-3; n = 2 ; n de code : SL B 262) On chauffe à la température du reflux un mélange de 13,75 g (0,05 mole) de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthanol, 7 g (0,07 mole) de salicylate de méthylène, 0,20 g de sodium et 150 ml de toluène sec. On poursuit le chauffage pendant 6 heures en entrainant lentement le méthanol formé au cours de la réaction. On filtre le mélange chaud, et on évapore le toluène. On obtient un produit huileux qu'on dissout dans le chlorure de méthylène. On lave la solution organique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium on chasse le solvant et on recristallise le résidu à 2 reprises dans l'alcool isopropylique.On recueille ainsi 12,75 g (Rendement : 65,2%) de salicylate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle fondant à 61 C. Analyse: C20H21F3N2O3; P. M. 394,406 Calc. % : C 60,90 H 5,36 N - 7,10 Tr. % : 60,95 5,47 7,14 60,77 5,50 EXEMPLE 16 : Aeétoxy-2 benzoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle et son monochlorhydrate. R2=CF3-3; n=2; n de code: SL E 258) On prépare une solution de 36,6 g (0,134 mole) de (m-trifluorométlt- phényl-4 pipérazino)-2 éthanol dans 300 ml de chloroforme sec On la refroidit à -10 C et, à cette température, on ajoute par petites fractions, en agitant, 14 g (0,07 mole) de chlorure d'acétoxy-2 benzoyle. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, et on continue l'agitation pendant 3 heures. On filtre le chlorhydrate d'amino-alcool, et on lave la solution chloroformique avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau. On la seche, on évapore le solvant, et on purifie le produit résiduel par chromatographie sur une colonne de silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (9-1). On réunit les fractions contenant le produit pur (vérification par C.C.M) et on chasse les solvants. On recueille 17,6 g (Rendement: 57,7%) de acétoxy-2 benzoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)2 éthyle sous forme d'huile. On dissout l'aminoester précédent dans l'alcool isopropylique, et on ajoute 9 ml (0,036 mole) d'éthanol chlorhydrique 4N. On évapore les solvants, et on recristallise le sel obtenu dans l'alcool isopropylique. On recueille 14,1 g (Rendement : 82,9%) de monochlorhydrate de acétoxy-2 benzoate de (m trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle fondant à 1700C. Analyse : C22H24ClF3N2O4 ; P.M: 472,895 Calc. 70: C 55,7 H 5,12 N 5,92 Cl 7,49 Tr. % : 55,86 5,13 5,99 7,67 55,79 5,87 Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en relief leurs intéressantes propriétés, notamment comme analgésiques. Le tableau II rassemble les résultats obtenus avec les composés SL B 093, SL B 108, SL B 169 et SL B 198, bien représentatifs de la série, et avec l'amidopyrine, choisie comme substance de référence. Toxicité aigue Les essais ont porté sur des souris Swiss de souche CD1, des deux sexes, et les doses léthales 50% (DL 50) ont été calculées graphiquement. Effet analgésique Get effet a été étudié en suivant deux protocoles expérimentaux classiques. Tableau I n de code R1 R2 n Rdt Constantes Analyse % physiques Calculé % Trouvé C H N Cl F C H N Cl F SL B 238 H2N-#- CF3 -3 2 Base Base 26 F=129 ,5 61,06 5,63 10,68 60,68 5,56 10,49 SL B 212 nC4H9C-#-CH2 CF3 -3 2 2 HCl 2HCL 51,4 F=142-144 55,87 6,18 5,21 13,19 56,09 6,40 5,17 13,40 55,93 6,38 13,39 C6H5 SL B 158 #CH CF3 -3 2 Base Base 69,22 5,81 5,98 69,09 5,84 5,68 C6H5 54 F=70 69,13 5,82 5,84 C6H5 Base F=78 66,93 5,62 5,78 66,94 5,57 5,58 SL B 161 #C# CF3 -3 2 Base HCl F=134 66,76 5,73 C6H5 OH 70,5 Oxalate F=164 # SL B 162 CH- CF3 -3 2 Oxalate Oxalate 61,70 6,24 10,10 61,96 6,11 10,14 # 70 F=177 9,93 Tableau I (suite) n de code R1 R2 n Rdt Constantes Analyse % Physiques Calculé % Trouvé % C H N Cl F C H N Cl F 7,65 SL B 163 C6H5# CF3 -3 2 HCl 60 HCl F=179 7,34 7,64 oxalate oxalate 60,44 5,82 5,22 10,62 60,40 5,83 5,28 10,67 96 F=180 60,37 5,81 5,23 10,41 SL B 210 # CF3 -3 2 HCl 60 HCl F=220 54,87 5,09 10,10 8,52 54,89 5,17 10,09 8,71 54,94 5,21 8,67 SL B 145 #N#NH#SCF3 Cl -3 2 HCl 77 HCl F=220 52,36 4,39 9,77 12,36 52,13 4,44 9,66 12,49 52,26 9,74 SL B 147 #NH#SCF3 CF3 -3 2 HCl 83 HCl F=212 53,51 4,32 6,93 5,85 53,59 4,39 6,86 6,03 53,44 4,37 6,78 3,92 SL B 148 #N#NH-#SCF3 CF3 -3 2 HCl 59 HCl F=224 51,44 4,15 9,23 5,84 51,55 4,42 9,25 5,95 51,43 4,46 6,11 Tableau I (suite) n de code R1 R2 n Rdt Constantes Analyse % Physiques Calculé % Trouvé % C H N Cl F C H N Cl F SL B 149 #NH-#CF3 CF3 -3 2 HCl 58 HCl F=188 56,50 4,57 7,32 6,18 56,40 4,83 7,34 6,39 56,38 4,92 7,28 6,08 SL B 167 #CL CF3 -3 2 HCl 70 HCl F=190 54,74 4,24 12,42 9,99 54,88 4,15 12,32 9,80 S#N # SL B 201 C6H5-NH- SCF3 -3 2 HCl Base F=78 52,00 5,01 7,67 51,82 5,23 7,79 54,1 HCl F=174 7,83 SL B 203 #-NH- CF3 -3 2 HCl HCl F=164 60,06 5,25 7,38 60,24 5,01 7,43 # 50,3 SL B 211 nC4H9-NH- CF3 -3 2 HCl 72 HCL F=160 52,74 6,63 10,25 8,64 52,91 6,72 10,35 8,71 53,05 6,57 8,72 Tableau I (suite) n de code R1 R2 n Rdt Constantes Analyse % physiques Calculé % Trouvé % C H N Cl F C H N Cl F SL B 279 #NH-# H 2 Base 58 Base F=65 CF3 HCl 80 HCl F=186 61,72 5,38 8,30 6,95 11,26 61,88 5,31 8,07 6,96 11,20 8,24 11,17 SL B 260 #OCOCH3 H 2 Base Base F=60 68,46 6,56 7,60 68,26 6,55 7,64 49,5 68,25 6,56 7,48 HCl HCl F=150 62,29 6,22 6,91 8,75 62,23 6,37 6,91 9,04 86,9 62,01 6,42 6,93 9,04 a) Effet contre la douleur provoquée, chez la souris CD1, par l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, selon la- technique décrite par Koster et coll. (Fed. Proc. 1959, 18, 42) et midifiée par Peterflavi, Branceni et coll. (Med. Pharmacol. exp. 1966, 15, 254) b) Epreuve de la plaque chauffée par des vapeurs d'acétone, réalisée sur la souris CD1 selon la méthode d'Eddy et Leimbach (J.Pharmacol. exp. Therap. 1953, 107, 386) Les résultats montrent que les composés de la série, tout en étant nettement moins toxiques que la substance de référence, possèdent une activité analgésique très supérieure à la sienne dans les deux types d'essais réalisés qui mettent en évidence, d'une part les actions analgésiques à prépondérance périphérique (test de Koster) et, d'autre part, celles à prépondérance centrale (test d la plaque chauffée). La marge thérapeutique des nouveaux dérivés est considérable. Tableau .11 , Toxicité aiguë Activité analgésique Composé: voie orale voie orale mgXkg Test de Koster Plaque chauffée DL 50 mg/kg DA 50 (1) DAM (2) SL B 093 925 3,5 15 SL B 108 > 4000 10 25 SL B 169 2200 15 30 SL B 198 2200 4,3 10 Amidopyrine 850 40 175 (1) Dose active 50% (2)! Dose active moyenne Les composés (I) peuvent donc être utilisés en médecine humaine et vétérinaire, dans le traitement de divers syndrômes douloureux. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, endorectale ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'au- tres substances médicamenteuses avec lesquelles les composés (I) sont pharmaceutiquement et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est à dire les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou suspensions buvables. La prise unitaire de composé (I) peut varier entre 10 et 500 ng, et la dose, quotidienne est comprise entre 50 à 2000 mg Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires renfermant 20 à 500 mg de composé (I) et administres au patient a raison d'un à quatre par 24 heures. Par voie parentérale, on utilise des solutés injectables, tamponnés à pH physiologique et préparés à l'avance ou extemporanément. La prise unitaire est comprise entre 10 et 500 mg et la dose maximale journalière est de 1000 mg. REVENDICATIONS 1) Nouveaux esters, dérivés d'aryl-pipérazino-alcanols, répondant à la formule générale (I) dans laquelle n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à quatre, RI représente : - soit un radical alcoyle, en channe linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 10 atomes de carbone, - soit un radical phényle pouvant porter de I à 3 substituants identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, les groupements hydroxyle, acétoxy, alcoxy (l'alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone), amino-4 ou phénylamino substitué dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical CF3, OCF3 ou SCF3, - soit un radical benzyle substitué R étant un radical alcoyle en chaîne linéaire ou ramifiée renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, - soit un radical benzyle substitué dans lequel Ar représente un radical phényle, cyclohexyle ou pipéridinyle-1 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle, - soit un radical phényl-l cycloalcoyle m représentant un nombre entier, au moins égal à 2 et au plus égal à 6, - soit le radical de l'acide nicotinique, pouvant porter un substituant en position 2 R5 étant choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, un halogène ou un radical phénylamino dans lequel R6 représente une ou deux substitutions facultatives, identiques ou différentes, choisies dans le groupe constitué par les alcoyles renfermant 1 à 3 atomes de carbone, les halogènes et les radicaux CF3 > OCF3 et SCF3 - soit un radical aminé R7-NH- > dans lequel R7 représente un radical alcoyle, en chaine linéaire ou ramifiée, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical naphtyle, - soit enfin un radical phénothiazinyle dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou de chlore et R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy, dit l'alcoyle renferme un à trois atomes de carbone, ou un radical CF3, OCF3 ou SCF3 2) Sels d'addition des composés selon la revendication I) aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables 3) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) pour lesquels n représente le chiffre 2, R1 représente un alcoyle en channe linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 7 atomes de carbone et R2 représente un radical CF3 ou SCF3. 4) L'acétate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle et son monochlo hydrate. 5) Le n-propyl-2 pentanoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle et son dichlorhydrate. 6) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) pour lesquels n représente le chiffre 2, R1 représente un radical phényle, hydroxy-2 phényle, acétoxy-2 phényle, amino-4 phényle, triméthoxy-3,4,5 phényle, chloro-5 méthoxy2 phényle, m-trifluorométhylanilino-2 phényle ou m-trifluorométhylthioanilino2 phényle et R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un radical OCH3 ou CF3. 7) Le benzoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-3 éthyle. 8) Le triméthoxy-3,4,5 benzoate de (m-trifluorométhylphényl-4 pipérazino)-2 éthyle et son monochlorhydrate. 9) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) pour lesquels E représente le chiffre 2, R1 représente un radical alcoxy-4 benzyle5 l'alcoyle de ce radical renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un radical CF3. 10) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ) ou 2) pour lesquels n représente le chiffre 2, R1 représente un radical benzyle substitué Ar et R4 ayant les significations spécifiées dans la revendicationl et R2 représente un radical CF3. 11) Composés selon l'une quelconque des revendications 15 ou 2) pour lesquels n représente le chiffre 2, R1 représente un radical phényl-l cyclopentyle et R2 représente un radical CF3. 12) Composés selon lune quelconque des revendications 1) ou 2) pour lesquels n représente le chiffre 2, R1 représente un radical pyridinyl-3, chloro-2 py ridinyî-3, (chiero-3 méthyl-2 anilino)-2 pyridinyl-3 ou m-trifluorométhylthioanilino-2 pyridinyl-3 et R2 représente un atome de chlore ou un radical CF3. 13) Composés selon l'une quelconque des revendications 1) ou 2) pour lesquels n représente le chiffre 2, R1 représente un radical n-butyl-amino, phénylamino ou &alpha;-naphtylamino et R2 représente un radical CF3 ou SCF3 14) Composés selon I 'une quelconque des revendications 1) ou 2) pour lesquels n représente le chiffre 2 > R1 représente un radical phénothiazinyl-10 ou chloro2 phénothiazinyl-10 et R2 représente un radical CF3 15) Médicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon 1 lune quelconque des revendications 1) à 14). 16) Médicaments renfermant parmi leurs principes actifs l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1) à 14} 17) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1), qui consiste à estérifier un aryl-pipérazino-alcanol avec un acide ou l'un de ses dérives fonctionnels, n, R1 et R2 ayant les significations précisées dans la revendication 1). 18Y Méthode de préparation selon la revendication 17) caractérisée par le fait que le dérivé fonctionnel de l'acide est un halogénure et que la réaction est réalisée à la température du reflux d'un solvant apolaireen présence d'une base acceptrice d'acide halogénohydrique. 19) Méthode de préparation selon la revendication 17), caractérisée par le fait que le dérivé fonctionnel de l'acide est un anhydride et que la réaction est efféctuée entre 80 et 150 . 20) Méthode de préparation selon la revendication 17) caractérisée par le fait que le dérivé fonctionnel -de l'acide est un ester d'alcoyle de faible masse moléculaire, comme le méthylène, l'éthyle ou le propyle et que la réaction est effectuée à la température du reflux d'un solvant apolaire en présence d'un métal alcalin. 21) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1) pour lesquels R1 représente un radical aminé R7 - NH3 qui consiste à faire réagir un isocyanate sur l'aryl-pipérazino alcanol à chauds au sein d'un solvant polaire, n , R2 et R7 possédant les significations spécifiées dans la revendication 1). 22) Méthode de préparation des composés selon la revendication 1): pour lesquels R1 représente un radical phénylamino-2 pyridyle-3 qui consiste à faire réagir l'ester-2 halogéné avec une amine à à la température du reflux d'un solvant polaire, X représentant un halogène, notamment le chlore, et n, R2 et R6 ayant les significations spécifiées dans la revendication 1).