FR 2247224 A1 19750509 FR 7303979 A 19730205 La présente invention se. rapporte à des nouveaux dérivEs de Itacide xanthone-2 carboxylique -caractriss en ce que deux molécules de cet acide sont unies par l'intermédiaire d'un pont hydrocarboné. On connaît des acides xanthone-2 carboxyliques portant, en position 5, 5, 7 ou 8 un reste alcoxy léger (J. Med. Chem., 1972, 15, 1032) ; ces composés possedent une activité antiallergique. Or il a été trouvé par la Demanderesse que les acides bis (xanthone-2 carboxyliques) comportant un pont hydrocarboné, facultativement oxygéné, reliant les deux molécules xanthone carboxyliques possédaient une efficacité antiallergique encore plus grande, en particulier dans le traitement de l'asthme bronchique. Il a été trouvé, en outre, que, contrairement aux composés actuellement utilisés dans le traitement de ltasthme bronchique comme, par exemple, le composé connu sous le nom de disodium cromoglycate (Advances in Drug Research, 1970, 3, 115), les composés trouvés par la Demanderesse pouvaient être appliqués par ingestion, ce qui constitue un progres considérable dans ce type de traitement. L'invention vise donc des composés définis par la formule I dans laquelle A représente un reste hydrocarboné bivalent choisi parmi les groupes suivants -CH2-CH(OH)-CH2- -CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH(OH)-CH2 -CH2-CO-CH2- -CH2-CH=CH-CH2 -CH2-CH2-O-CH2-CH2- -CH2-CH(OR)-CH2 -(CnH2n) n étant un reste alcoyle léger et n étant un nombre entier compris entre deux et cinq. L'invention vise aussi les sels formés entre lesacides définis par la formule I et les métaux ou les bases azotées. Comme exemples de métaux convenables, il peut être citd le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le strontium, le baryum, le magnésium, l'aluminium, le fer, le nickel, le cobalt, le chrome, le zinc, le manganèse et le cadmium. Comme exemples de bases azotées convenables, il pout être cité l'ammoniac, les mono, di et tri méthylamines, les mono, di et tri éthylamines, les mono, di et tri propylamines, les mono, di et tri butylamines, la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine, la pipérazine, la méthyl-l pipérazine, l'éthyl-1 pipérazine, les mono, di et tri éthanolamines, les mono, di et tri propanolamines, la diméthyléthanolamine, la diéthyléthanolamine, la méthyldiéthanolamine et l'éthyldiéthanolamine. L'invention vise aussi un procédé de préparation des composés définis par la formule I, procédé suivant lequel on fait agir une molécule d'un composé dihalogéné de formule X-A-X', dans laquelle X et X' sont des atomes halogènes, sur deux molécules placide hydroxyxanthone-2 carboxylique de formule II Les acides hydroxyxanthone-2 carboxyliques de formule II sont des composés connus facilement obtenus par l'action des acides halohydriques sur les acides méthoxyanthone-2 carboxyliques correspondants. La préparation des composés de formule I, suivant le procédé de l'invention, est faite en présence deux accepteur d'acide destiné à fixer ltacide halohydrique formé ; un tel accepteur est choisi parmi les bases minérales comme, par exemple, les hydroxydes et les carbonates ou bicarbonates métallique, de préférence alcalins, ou parmi les bases organiques azotées comme les amines et les hétérocycles azotés. Lorsque les halogènes X et/ou X' sont des atomes de chlore ou de brome, il est souvent intéressant d'ajouter, au milieu réactionnel, un sel de l'acide iodhydrique comme, par exemple, l'ioduré de sodium. Lorsque le composé de formule I désir est symétrique, il suffit de mettre en présence deux molécules identiques du composé de formule II et le composé dihalogéné X-A-X', X et X' pouvant être identiques. Lorsque le comoosé de formule I désiré est assymétrique, il est préférable de faire d'abord agir la première molécule de formule II choisie sur le composé dihalogéné X-A-X', X étant alors préférablement différent de Xt, puis de faire agir, en un douxième temps, la deuxième molécule de formule Il. Dans tous les cas, il est préférable d'òpérer dans un milieu liquide servant de solvant ou de support. Un tel milieu est choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures, les éthers-oxydes, les hétérocycles oxygénés, les N,N-dialcoylamides, les cétones, l'eau et le diméthylsulfoxyde. ta reaction a lieu, préférablement, à une température comprise entre 50 et 7530C pouvant entre, par exemple, celle du reflux du solvant Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Dans 200 millilitres de méthyl-éthyl-cétone, on introduit 10,9 grammes (0,03 mole) de ss-dibromhydrine du glycérol et 15 grammes (0,1 mole) dtiodure de sodium sec ; on porte au reflux et, au bout de 15 minutes, on ajoute 25,6 grammes (O,l mole) d'acide hydroxv-5 xanthone-2 carboxylique puis, peu à peu, 10 grammes (0,1 mole) de bicarbonate de potassium.On maintient le reflux pendant six heures puis règle le pH à - par addition de quelques gouttes d'acide chlorhydrique si besoin est ; on éliminé le solvant par distillation dans un évaporateur rotatif et reprend le résidu par le benzène bouillant ; on filtre et lave le résidu par le benzène bouillant et réunit les fractions bénzéniques ; on élimine le benzène dans un évaporateur rotatif en terminant sous pression réduite. Exemple 2 Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane, sel de sodium Le produit obtenu dans l'exemple 1 est introduit dans 250 millilitres de méthanol ; on porte à ébullition et ajoute, goutte à goutte, une solution normale de soude caustique dans le méthanol jusqu'à ce que le pH atteigne 12 ; on laisse refroidir et sépare le sel formé par filtration. On sèche dans un courant d'air sec. Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'acide hydroxy-5 xanthone-2 carboxylique par un autre acide hydroxyxanthone-2 carboxylique de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants : Bis(carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis(carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis(carboxy-2 xanthon-8 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Exemple 4 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la ss-dibromhydrine du glycérol par un autre composé dihalogéne de formule X-A-X', on peut, notamment, obtenir les composés suivants :: Bis(carboxy-2 xanthon-5 yîoxy)-î , 3 propane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,4 butane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,2 éthane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,2 propane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l,2 butane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,5 pentane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 acétone Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,5 oxa-3 pentane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,4 butène-2 Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 méthoxy-2 propane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 éthoxy-2 propane Exemple 5 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-3 propane Dans 250 millilitres de méthyl-éthyl-cétone, on introduit 71 grammes (0,05 mole) de bromo-1 ehloro-v propane et 7,5 gramme (0,25 mole) d'iodure de sodium sec ; on porte au reflux et, au bout de 15 minutes, on ajoute 12,8 grammes (0,05 mole) d'acide hydroxy-5 xanthone-2 carboxylique ; on ajoute peu à peu 5 grammes (0,05 mole) de bicarbonate de potassium et maintient au reflux pendant trois heures. On ajoute, a nouveau 7,5 grammes d'iodure de sodium sec et maintient le reflux pendant une heure on ajoute 12,8 grammes (0,05 mole) d'acide hydroxy-7 xanthone-2 carboxylique et 5 grammes de bicarbonate de potassium. On maintient le reflux pendant cinq heures puis règle le pH è 4 et termine Comme dans 1 t exemple 3. Exemple 6 En opérant comme dans l'exemple 5 et en faisant varier les acides hydroxyxanthone-2 carboxyliques, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-8 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthone-7 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-l (carboxy-2 xanthone-8 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-l (carboxy-2 xanthone-8 yloxy)-3 propane Exemple 7 En opérant comme dans 11 exemple 5 mais en remplaçant le bromochloropropane par un autre composé dihalogéné X-A-X', on peut, notamment, obtenir les composés suivants (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-4 butane (carboxy-2 xanthon-5 yloTy)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 éthane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l (earboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 butane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-5 pentane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 acetone (carboxy-2 xanthon- 5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-5 oxa-3 pentane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-7 oxadihydroxy-2,6 heptane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-4 butène-2 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 méthoxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 ethoxy-2 propane. R E V E N D I C A T I O N S I - Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I dans laquelle A représente un reste hydrocarboné bivalent choisi parmi les groupes suivants -CH2-CH(OH)-CH2- -CH2-CH(OH)-CH2 -CH2-CO-CH2- -CH2-CH=CH-CH2 -CH2-CH2-O-CH2-CH2- -CH2-CH(OR)-CH2- -(CnH2n) R étant un reste alcoyle léger et n étant un nombre entier compris entre deux et cinq 2 - produit conforme à la revendication 1 constitué par le bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane. 3 - produit conforme à la revendication I constitue par l'un des composés suivants : Bis(carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-l,3 hydroxy-2 propane Bis(carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis(carboxy-2 xanthon-8 yloxy)-1,3 hydroxy-2 propane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l,3 propane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,4 butane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-I,2 éthane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,2 propane is(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,2 butane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,5 pentane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 acétone Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,5 oxa-3 pentane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,4 butène-2 Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 méthoxy-2 propane Bis(carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1,3 éthoxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-8 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-6 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-8 yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-1 (carboxy-2 anthone-S yloxy)-3 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 hydroxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-4 butane (earboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 éthane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxr)-l (earboxy-2 xanthon-7 yloxy)-2- butane (carboxv-2 xanthon-5 yloxy)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-5 pentane (carboxy-2 xanthon-5 ylory)-l (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 acétone (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-5 oxa-3 pentane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-7 oxa-4 dihydroxy-2,6 heptane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-4 butène-2 (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 méthoxy-2 propane (carboxy-2 xanthon-5 yloxy)-1 (carboxy-2 xanthon-7 yloxy)-3 éthoxy-2 propane. 4 - Produit industriel nouveau constitué par le sel formé entre 1 un quelconque des composés définis dans les revendications 1 à 3 et un métal ou une base azotée. 5 - Produit conforme à la revendication 4 caractèrisé en ce que le métal entrant dans la composition du sel est le sodium. 6 - Procédé de fabrication de composés définis dans la revendication 1 consistant à faire agir un composé dihalogéné de formule X-A-Xt, dans laquelle X et X' sont chacun un atome halogène choisis entre le chlore, le brome et Itiode, sur deux molécules d'acide hydroxyxanthone-2 carboxylique de formule II 7 - Procédé conforme à la revendication 6 caractèrisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un accepteur diacide choisi parmi les bases minérales et les bases organiques azotées. 8 - Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un sel de l'acide iodhydrique, les atomes halogènes X et/ou X' du composé X-A-X' étant outres que l'iode. -9 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractérisé en ce que les deux molécules d'acide hydroxyxanthone-2 carboxylique sont différentes, l'addition de celles-ci se-faisant en deux temps séparés, en vue obtenir un composé de formule as symétrique. -10 - Procédé conforme à la revendication 9 caractérisé en ce que les deux atomes halogènes X et X' du composé X-A-X' sont différents l'un de l'autre.