FR 2260358 A1 19750905 FR 7404558 A 19740211 La présente invention concerne la réfection chirurgicale des tissus de l'organisme et plus particulièrement, la suture des tissus de l'organisme avec des matériels pour suture chirurgicale absorbables, nouveaux et améliorés, préparés à partir de copolymères plastifiés de glycolide et de L (-) lactide Les catguts monofilamentaires (en collagène dérivant des intestins du boeuf ou du mouton) constituent les matériels pour suture absorbables les plus couramment utilisés.On fabrique également les matériels pour suture en collagène, en extrudant des fibrilles de collagène gonflées par un acide, dérivant de tendons de boeuf dans un bain déshydratant pour former des filaments qu'on étire pour orienter davantage les fibrilles de collagène et qu'on unit sous forme d'un cordon. La fabrication de matériels pour suture en collagène reconstitué est décrite dans les brevets américains nO 3 114 373 et nO 3 114 593. On peut également fabriquer des matériels pour suture ab absorbables, à partir d'un homopolymère de polyglycolide, comme décrit dans le brevet américain n0 3 297 033. Un des inconvénients des monofilaments en homopolymère de polyglcolide est qu'ils sont eitrOmement rigides et que le chirurgien les noue difficilement, en particulier pour les grosses tailles, par exemple la taille 2/O. Bien que la souplesse d'un matériel pour suture soit difficile à définir, il ne doit pas être raide ni rigide et doit demeurer dans la position où on le place tant que le chirurgien ne le déplace pas. Un autre inconvénient des monofilaments en homopolymère de polyglycolide est qu'ils ont tendance à reprendre la forme qu'ils avaient dans l'emballage. Ainsi, lorsqu'on emballe un mo nofilazent de polyglycolide sous forme d'une bobine, il conserve dans une grande mesure cette forme, après avoir été retiré de l'emballage. Le chirurgien a donc des difficultés pour manipuler et nouer le monofilament, en particulier pour les grosses tailles. Un autre inconvénient des monofilaments en polyglycolide est qu'ils perdent rapidement leur résistance à la traction lorsqu'on les implante dans des tissus animanx Bien mulon puisse, dans une certaine mesure, réduire cette perte rapide de la résistance à la traction par recuit dans les conditions définies dans le brevet américain nO 3 422 181, les monofilaments recuits sont trop rigides pour que les chirurgiens les adoptent couramment. Pour améliorer les caractéristiques de souplesse des matériels pour suture en homopolymère de polyglycolide, on fabrique actuellement ces produits sous forme de multifilaments tressés. On sait que les matériels tressés pour suture ont une souplesse convenable et certains chirurgiens les préfèrent car les noeuds qu'ils forment sont supérieurs à ceux des monofilaments. Cependant, la température élevée nécessaire pour extruder les multifilaments à faible denier entraîne obligatoirement une certaine altération thermique de l'homopolymère de polyglycolide. De plus, beaucoup de chirurgiens préfèrent utiliser une suture monofilamentaire dans les zones infectées. Les tentatives pour plastifier un homopolymère de polyglycolide pour améliorer la flexibilité et la souplesse du monofilament extrudé en conservant les avantages de la structure monofilamentaire, n1 ont pas été couronnées de succès par suite de l'insolubilité de l'homopolymère de polyglycolide et de son incompatibilité avec les plastifiants connus. Les homopolymères de polyglycolide ne sont pas miscibles aux plastifiants connus et, lorsqu'on tente d'extruder un monofilament plastifié, le plastifiant se sépare du polyglycolide. L'invention résout ces problèmes et permet la fabrication de matériels pour suture monofilamentaires absorbables, ayant une ténacité et une résistance de noeuds satisfaisantes et conservant les caractéristiques de pourcentage d'allongement, de flexibilité et d'absorption qu'exigeant les chirurgiens. Selon l'invention, on peut préparer un poly 0L (-) lactide- co-glycolidi plastifié et stable, en faisant réagir avec le glycolide, en présence d'une quantité atteignant 10 à 15 % en poids de phtalate de bis-2-méthoxyéthyle, d'environ 10 moles * â environ 15 moles ffi de L (-) lactide. On peut remplacer le phtalate de bis-2-méthoxyéthyle par des quantités semblables d'autres plastifiants polaires non toxiques compatibles avec le poly (-) lac tide-co-glycoliden tels que l'acétxy-citrate de triéthyle. Les monofilaments extrudés à partir de ces compositions de poly L (-) lactide-co-glycolide plastifié ont une excellente souplesse et une résistance à la traction après stérilisation d'environ 4 480 bars à 4 960 bars. Après 15 jours d'implantation dans des tissus animaux, on constate une conservation atteignant 37 ffi de la résistance a' la traction d'origine du matériel pour suture.Cette conservation d'une portion importante de la résis- tance à la traction d'origine, après 15 jours d'implantation dans des tissus vivants, semble être une caractéristique des compositions de copolymères â teneur élevée en glycolide, et elle est particulièrement remarquable dans le cas d'une composition de co polymère à 10 moles % de L (-) lactide et 90 moles % de glycolide, comme le montrent les exemples et les valeurs figurant ciaprès. Comme précédemment indiqué, un chirurgien a des difficultés pour manipuler et nouer un matériel pour suture, dur ou raide. Au contraires une suture flexible est souple et le chirurgien la manipule facilement. Par chance, la souplesse d'un matériel monofilamentaire pour suture peut être reliée à certaines caractéristiques physiques, ce qui permet de prévoir si ce matériel conviendra à un chirurgien, indépendamment de caractères subjectifs tels que la flexibilité et la souplesse. Les caractéristiques physiques des matériels monofilamentares pour suture qu'on peut relier directement à la facilité de manipulation par le chirurgien sont le module d'Young qui mesure la flexibilité, l'écoulement plastique qui mesure l'exten- sibilité, la limite élastique et le pourcentage d'allongement à la rupture. Ces propriétés fournissent une indication de l'acceptabilité d'un monofilament par le chirurgien. Le procédé de détermination de ces caractéristiques et leur corrélation avec la souplesse sont décrits ci-dessous. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui suit, faite en regard des dessins annexés dans lesquels: La fiv.1 illustre un appareil pour extruder et étirer les matériels pour suture plastifiés de l'invention. La fig. 2 représente une courbe tension-extension où la force est représentée en ordonnée et l'allongement en abscisse, qu'on obtient en appliquant un effort de tension croissant de façon constante à un matériel pour suture monofilamentaire en poly tL C-) lactide-co-glycolid La fig. 3 représente une courbe semblable à celle de la fig.2, obtenue en appliquant un effort de tension croissant de façon constante à un matériel pour suture monofilamentaire, en poly EL (-) lactide-co-glycolidi La composition servant à fabriquer des matériels pour su ture monofilamentaires en poly Et (-) lactide-co-glycolid p plas- tifié de ltinvention sont des copolymères obtenus en faisant réagir au moins 10 moles % et au plus 15 moles %-de L (-) lactide, en présence d'au moins 85 moles % et d'au plus 90 moles ffi de glycolide. Le L (-) lactide et le glycolide utilisés dans la réaction de polymérisation doivent être purs et secs. On conduit la réaction dans un récipient sec, sous atmosphère azote sec. On utilise l'octanoate stanneux pour catalyser la polymérisation. Le rapport molaire du monomère au catalyseur est de façon désirable compris dans la gamme d'environ 25 000 à 150 oye/1. Une petite quantité d'acide glycolique peut être présente pour régler le poids moléculaire. Le rapport du monomère à l'acide glycolique est compris dans la gamme de 400/1 à 4 000/1. On introduit de préférence dans le réacteur, avant la polymérisation, 10 à 15% en poids de plastifiant. Pour réaliser la polymérisation, on chauffe à une température d'environ 2000C pendant environ 5 heures, le mélange de L (-) lactide, de plastifiant et de glycolide. Si on utilise le copolymère plastifié pour fabriquer des matériels de structure colorés, on introduit comme colorant dans le réacteur avant la polymérisation, 0,1 % \ 0,5 % en poids de Violet n02 D & . Le Violet n02 D & est la î-hydroxy-4-p-toluino- anthraquinone. On disperse uniformément ce colorant dans le mélange réactionnel et il a peu d'effet nuisible sur la réaction de polymérisation. Lorsque la réaction de polymérisation est achevée, on peut extruder dans l'air, la composition de polymère colorée et plastifiée, en obtenant un monofilament, qu'on étire et qu'on recuit avant stérilisation. L'appareil utilisé pour extruder les compositions de copolymère de l'invention est illustré par la figure 1, à laquelle on se réfère pour décrire les stades d'extrusion du copolymère en un monofilament. L'extrudeuse 10, utilisée pour former le monofilament comporte une trémie 71 placée verticalement et qui communique par son extrémité inférieure avec un cylindre 12. Une vis 14, ayant un diamètre légèrement inférieur à celui du cylindre 12, est montée de façon à y tourner et est entrainée par un moteur vitesse variable 16 par l'intermédiaire de l'arbre 18. On introduit dans la trémie, par la branche latérale 21, la composition plastifiée 20 de poly fla C-) lactide-co-glycoli definement divisé en opérant sous azote sec et on élimine lth- midité de l'extrudeuse en faisant s'écouler en continu de l'azo- te sec qui pénètre dans la trémie par l'orifice 22 et sort par l'orifice 24. te poly FL (-) lactide-co-glycolide plastifié finement divisé s'écoule par le fond de la trémie dans le cylindre de I'ex- trudeuse, où il est fondu et poussé par la vis à travers un orifice 26 dans la chambre d'une pompe à engrenage 28. La pompe à engrenage est entraînée par un moteur à vitesse variable (non représenté), de façon à introduire une quantité mesurée du copolymère fondu dans la filière 32 à travers un orifice 30. Immédiatement avant cette filière, se trouve une toile filtrante 34. La filière d'extrusion est réalisée avec une longueur de plage importante et un orifice unique. De préférence, ltorifice de la filière comporte un angle d'entrée d'environ 200. Avec un tel angle d'entrée, on obtient un écoulement laminaire assurant ltobtention d'un produit extrudé uniforme. Pendant le fonctionnement de l'extrudeuse précédemment décrite, on règle en continu en utilisant trois éléments de chauffagé électrique entourant respectivement la vis, la pompe doseuse et la filière, la température de la vis (Zone 1), de la pompe doseuse à engrenage (Zone 2) et de la filière (Zone 3). De plus, un dispositif permet de suivre en continu la pression exercée sur le copolymère fondu par la vis 14 et par la pompe doseuse 28. Lorsqu'on extrude les copolymères plastifiés décrits dans les exemples suivants, on place la poudre de copolymère séchée dans la trémie 11 et elle s'écoule sous l'effet de la pesanteur dans le cylindre 12 de l'extrudeuse. La vis 14 transporte le polymère à travers la zone 1, où il fond et mousse le polymère fondu sous des pressions atteignant 138 bars, à travers l'orifice 26 dans la pompe à engrenage 28 qui introduit un volume mesuré de matière à travers la filière 32. On règle la température du copolymère fondu, lorsqu'il traverse la pompe doseuse (zone 2) et la filière d'extrusion (zone 3). Dans le fonctionnement normal, onmaintient la vis (zone 1) à une température d'environ 240 à 24500, la pompe doseuse (zone 2) entre 195 et 210oC et la filière (zone 3) entre 195 et 2150C. On refroidit le monofilament extrudé 33, dans un bain d'eau 31 à la température ordinaire. Le monofilament traverse le fond du bain d'eau, les éponges 41, passe autour du galet libre 35, du galet 36 et est enroulé autour des bobines 37 et 38 pour éviter un glissement dû à des variations d'étirage entre la face de la matrice et le galet libre 35. Le monofilament de la bobine 37 est-enroulé sur un tambour de réception 40. Comme précédemment indiqué, on peut étirer le monofilament 33 et le recuire avant stérilisation. On peut stériliser le matériel pour suture monofilamentaire avec une faible diminution de sa résistance à la traction, en l'exposnt à l'action d'une atmosphère humide de Fréon et d'oxyde d'éthylène. On détermine la résistance à la traction et le pourcentage d'allongement à la rupture, indiqués dans les exemples I à XI, en utilisant la norme américaine A.S.e.E D-2256-66X, avec un appareil de mesure qui est le modèle de table Universal Testing Instrument INSRON, fabriqué par Instron Corporation de Canton, Massachu- setts avec une vitesse d'étirage constante.Ce procédé d'essai est décrit dans l'édition 1966 de A.S.T.fl. Standards, Partie 24 (publiée en Août 1966 par l'américain Society for Tésting Material, 1916 Race Street, Philadelphie Pennsylvanie). On évalue la rupture en 20 secondes, en utilisant un échantillon de 50,8 mm, avec l'appareil de mesure INE?RON utilisé avec une vitesse de la tête de 50,8 mm par minute. Toutes les mesures de visco-élasticité figurant dans les tableaux ont été obtenues avec un appareil de table de mesure de la résistance à la traction INS?RON avec une cellule de tension de type C, avec une gamme totale de l'échelle de 0,45 à 4,5 kg. Les mesures ont été réalisées dans un laboratoire à air conditionné à 220C et 50 % d'humidité relative. On utilise des mâchoires à deux lignes de contact pour maintenir les échantillons. On mesure le diamètre des filaments à 0,0025 mm-près et on calcule la surface du filament. On place un échantillon de 50,8 mm entre les mEchoires revêtues de caoutchouc et on ferme les deux mtchoires à la main, en empechant le glissement du filament. On allonge le filament à vitesse constante, jusqu'à rupture. On utilise l'appareil INSTRON, avec une vitesse de la tête de 50,8 mm par minute et une vitesse d'enregistrement de 25 cm/minute. On a constaté qu'on peut relier la souplesse d'un matériel de suture en poly rL (-, lactide-co-glycolideplastifié à son comportement sous tension. Les déterminations physiques qu'on peut utiliser pour évaluer de façon fiable les caractéristiques subjectives que sont la souplesse, la flexibilité et l'estensi- bilité, sont décrites dans ltexemple I. tes exemples suivants décrivent la préparation de matériels de suture monofilamentaires en poly [L (-) lactice-co glycolideplastifîé, qui conservent tous au moins 19 * de leur résistance à la traction d'origine, après 15 jours d'implantation chez l'animal. Sauf indication contraire, les quantités sont exprimées en parties en poids. EXEMPLE I Préparation de poly L (-)lactide-co-glycolide à partir de 15 moles pour cent de L (-) lactide et de 85 moles pour cent de glycolide renfermant 10 parties pour cent de phtalate de bis 2-méthoxyéthyle (1023-164). On chauffe à 11000 sous vide, pour chasser l'humidité des surfaces intérieures, un réacteur en acier inoxydable de 1 litre, muni d'un agitateur à pale actionné par un moteur et d'une sortie de gaz. On prépare avec de la verrerie sèche dans une boite à F gants sous atmosphère d'azote sec, un mélange de 89,3 g (0,62 mole) de L (-) lactide pur(ayant un point de fusion de 97-99 C et un pouvoir rotatoire spécifique d'au moins 2820) et de 406,0 g (3,5 moles) de glycolide pur, point de fusion 82,5 - 84,5 C. On introduit ie mélange de 15 moles * de t (-)lactide et de 85 moles * de glycolide, dans le réacteur sous atmosphère d'azotè. On ajoute à ce mélange réactionnel 42,62 ml (49,53g) de phtalate de bis-2-méthoxyéthyle et 0,50 ml d'une solution catalytique 0,33 M renfermant 13,41 g d'octanoate stanneux dans 100 ml de toluène (1,65 x 1Q moles) en utilisant une seringue de verre sèche. te rapport molaire du monomère au catalyseur est de 25 000/1. On ajoute ensuite 0,1566 g (2,06 x 10- 3 moles) d'aci- de glycolique. te rapport molaire du monomère à l'acide glycolique est de 2 0oe/l. On ferme le réacteur et on crée un vide poussé (0,1 0,2 mm "g) pour chasser le toluène. On purge le réacteur par de l'azote sec en créant le vide et en le rompant deux fois avec de l'azote. On remplit à nouveau le réacteur d'azote sec, jusqu'à ce que la pression soit supérieure d'environ 0,07 bar à la pression atmosphérique et on ferme la vanne de sortie. On introduit le réacteur et son contenu dans un bain de silicone, préalablement chauffé à 7850C, et on chauffe en agitant à cette température pendant 40 minutes. On soulève l'agitateur au-dessus du niveau du liquide et on poursuit le chauffage à 18500 pendant encore4 heures et 20 minutes. On refroidit l'en- semble et on retire la masse de polymère du réacteur.On refroidit le polymère par de la glace carbonique, on le découpe en morceaux avec une scie à main et on le broie avec de la neige carbonique dans un broyeur Cumberland , puis on le sèche sous vide pendant 48 heures sous 0,1 mm "g et à 250C. te rendement en copolymère obtenu (produit 1023-164) est de 78 %.-te copolymère ainsi obtenu a une température de transition (ramollissement) comprise dans la gamme de 180 à 185 C; un point d'adhésivité de 19100; un point d'étirage de 197 C;; un point de fusion (écoulement) de 205 C. La viscosité inhérente de ce copolymère à la concentration de 0,1 * dans l'hexafluoroisopropanol à 25 C est de 1,40 (corrigée). L'in- dice de fluidité d'un échantillon du copolymère plastifié déterminé selon un mode opératoire semblable à celui de la norme A.S. T.M. D 1238-65T publiée par l'American Society for Testing Nate- rials, 1916 Race Street, Philadelphie, Pennsylvanie 19103, avec un appareil de détermination de l'indice de fluidité fabriqué par Tinius Olsen Testing Machine Co,, Easton Road, Willow, Grove, Pennsylvanie 19090, à 215QC, avec un poids de 3 800 g et un orifice de 0,635 mm, est de 1,25 (g/10 minutespour 900 secondes). E X z fi P L E Il - Extrusion de poly [L (-) lactide-co-glycolidei plastifié (1038-86). On extrude sous atmosphère d'azote sec, le copolymère plastifié (1023-164) décrit dans l'exemple I ci-dessus, en utilisant une extrudeuse à vis du type illustré par la-figure 1, en obtenant un monofilament. On place trois toiles ayant une ouverture de mailles de 0,175 mm, entre la pompe doseuse et la filiere 32. La filière utilisée a un orifice unique de 1,016 mm de diamètre On actionne la vis de ltextrudeuse, de façon à maintenir une pression de 103 bars et on actionne la pompe doseuse, de fa çon à maintenir une pression dans la filière de 6,9 à 34 bars, le débit d'extrusion étant de 55 g/h. Pendant l'extrusion, on maintient la section d'alimentation par vis de l'extrudeuse (zone 1) à 2400C; la température de la pompe doseuse (zone 2) à 2050G ; et la température de la filière (zone 3) à 2050C, On recueille le monofilament sur la bobine d'enroulement 40 à la vitesse de 3,5 m/mn. On conditionne le monofilament extrudé sur la bobine par chauffage pendant une demi-heure à 650C, puis on l'étire à quatre fois sa longueur dans un bain de glycérine maintenu à 11070C (1001- 193). Après étirage, on enroule sous tension le monofilament étiré sur un bâti, et on plonge le bâti dans du phtalate de bis-2méthoxyéthyle, maintenu à 1200C pendant 24 heures (ioei-196). E X E fi P L E III Stérilisation et conditionnement de matériel pour suture en poly E (-) lactide-co-glycolideg (15/85) renfermant 10 parties en poids de phtalate de bis-2cméthoxyéthyle (1001-207). On découpe le monofilament étiré et recuit, décrit dans l'exemple II précédent, en longueurs convenant pourréaliser des sutures et on le stérilise par l'oxyde d'éthylène, dans des emballages ouverts, en exposant le matériel pour suture à l'action d'une atmosphère constitué de Fréon et d'oxyde d'éthylène (500mg d'oxyde d'éthylène par litre de gaz) à 70% d'humidité relative et à 380G pendant 6 heures. On ferme les emballages renfermant les matériels pour suture monofilamentaires stérilisés (diamètre 0,246 mm) pour maintenir la stérilité Jusqu a utilisation. tes matériels pour suture stériles emballés a- une résistance à la traction directe de 2,17 kg (4 480 bars). On détermine les caractéristiques d'absorption de ce produit (conservation de la résistance à la traction après 5 jours d'implantation chez le rat) en implantant 10 échantillons dans 5 animaux différents. De façon semblable, on détermine la conservation de la résistance à la traction, 10, 15 et 21 jours après l'implantation.Les moyennes de 10 ruptures, déterminées avec un appareil de mesure INSTRON avec une vitesse de la tête dd 2,5cm/mn sur des échantillons de 12,7 mm, figurent dans le tableau suivant: Jours d'implantation 0 5 10 15 21 Résistance à la traction directe (kg) 2,18 1,86 1,36 0,54 0 Pourcentage de conservation de la résistance à la traction. - 89 65 25 0 Les courbes tension-extension, obtenues avec les monofilaments stériles de cet exemple, avec un appareil de détermination de la résistance à la traction INSTRON, modAle de table, avec une cellule de tension de type C et une gamme totale de 0,45 à 4,5 kg, o?tla forme générale illustrée par la figure 2. te module d'Young (kg/cm2 x 105) est le module initial déterminé par la pente de la courbe A de la figure 2. Le module d'Young est le rapport de la tension appliquée, à l'extension dans la région élastique et mesure la composante élastique de la résistance à la tension dtun matériel de suture. Cette valeur est liée à la flexibilité d'un matériel pour suture. L'écoulement plastique (kg/cm2 x 105) est le module vis coXaastique déterminé par la pente de la courbe B de la figure 2. Il mesure la composante plastique de la résistance à la tension d'un matériel de suture et est lié au relâchement que présente un matériel de suture sous une force supérieure à la limite élastique. 4 La limite élastique (kg/em2 x 10) est le premier point d'inflexion de la courbe tension-extension, c'est-à-dire le point d'intersection C des pentes A et B de la figure 2. La limite élastique mesure la force nécessaire pour provoquer l'écoulement visco-élastique et est liée à l'aptitude au redressement d'un matériel pour suture. Le module d'Young des matériels pour suture monofilamentaires décrits dans l'exemple III, est de 0,31+ 0,04 x 105 kg/ cm2. E X E M P L E IV Préparation d'un poly LL C-) lactide-co-glycolidà partir de 10 moles pour cent de L (-) lactide et de 90 moles % de glycolide plastifié par 15 parties % de phtalate de bis-2 méthoxyéthyle (1023-192). On chauffe à 110 C sous vide, un réacteur en acier inoxydable de 1 litre, muni d'un agitateur à pale à moteur et d'une sortie de gaz pour chasser l'humidité des surfaces intérieures du réacteur. On prépare, en utilisant de la verrerie sèche dans une boîte à gants sous azote sec, un mélange de 56,16 g (0,39 mole) de L (-) lactide.pur, point de fusion 97~99oC (ayant un pouvoir rotatoire spécifique d'au moins 2820) et 406 g (3,5 moles) de glycolide pur, point de fusion 82,584,5o0. On introduit ce mélange de 10 moles % de L (-) lactide et 90 moles * de glycolide, dans le réacteur sous atmosphère d'azote sec.A ce mélange réactionnel, on ajoute 59,66 ml (69,32) de phtalate de bis-2-méthoxyéthyle, 0,47 ml d'une solution catalytique 0,33 fi renfermant 13,41 g d'octanoate stanneux dans 100 ml de toluène (1,56 x mole), en utilisant une seringue de verre sèche. te rapport molaire du monomère au catalyseur' est de 25 000/1. On ajoute ensuite 0,1478 g (1,94 x 10-3 mole) d'acide glycolique. te rapport molaire du monomère a' l'acide glycolique est de 2 000/1. On ferme le réacteur et on crée un vide poussé (0,1 0,2 mm "g) pour chasser le toluène. On purge le réacteur avec de l'azote sec, en créant le vide et en rompant le vide deux fois avec le gaz. On remplit à nouveau le réacteur avec de l'azote te sec, jusqu'a' ce que la pression intérieure soit supérieure d'environ 0,07 bar à la pression atmosphérique, et on ferme la vanne de sortie. On introduit le réacteur et son contenu dans un bain de silicone qu'on a préalablement chauffé à 18500 et on chauffe en agitant à cette température pendant 50 minutes. On élève l'agitateur au-dessus du niveau du liquide et on poursuit le chauffage à 18500 pendant encore 4 heures et 30 minutes. On refroidit l'ensemble , on ouvre le réacteur et on retire la masse du polymère. On refroidit le polymère par de la glace carbonique, on le découpe en morceaux avec une scie à main et on le broie avec de la glace carbonique dans un broyeur Cumberland et on le sèche sous vide pendant 48 heures sous 0,1 mm Rg et 250CI Le rendement en copolymère obtenu est de 473 g.Ce produit a une température de transition (ramollissement) comprise dans la gamme de 190 à 19200 ; un point d'adhésivité de 19900 ; un point d'étirage de 20500 et un point de fusion (point d'écoulement) de 20900. La viscosité inhérente de ce copolymère, à la concentration de 0,1% dans l'hexafluoroisopropanol à 250C, est de 1,62 (corrigée). L'indice de fluidité du copolymère plastifié, déterminé selon le procédé décrit dans l'exemple I ci-dessus, est de 2,21. EXErIPtE V Extrusion de poly L (-) lactide-co-glycolide (10/90) renfermant 15 parties pour cent de phtalate de bis-2-méthoxyéthyle (1038-90) On extrude le copolymère plastifié (1023-192) décrit dans l'exemple IV, en opérant comme décrit dans l'exemble II, à travers un orifice de 0,939 mm, en formant un monofilament. On remplace l'une des toiles de 0,175 mm d'ouverture de mailles placées devant la filière, par deux toiles de 0,147 mm d'ouverture de mailles. On actionne la vis de l'extrudeuse, de façon à maintenir une pression de 103 bars et on actionne la pompe doseuse, de fa çon à maintenir une pression de la filière de 3,4 à 10,3 bars, le débit d'extrusion étant de 55 g/h. Pendant l'extrusion, on maintient la température de la section d'alimentation par vis de l'extrudeuse (zone 1) à 240 C; la température de la pompe doseuse (zone 2) à 195au; et la température de la filière (zone 3) à 19500. On obtient le monofilament sur la bobine de récupération 40, à la vitesse de 3,35 m/mn. On étire et on recuit le monofilament extrudé (1001-202) comme décrit précédemment dans l'exemple II et on stérilise comme décrit dans l'exemple III (1007-208), On scelle les emballages des matériels pour suture monofilamentaires stérilisés (diamètre 0,249 mm), de façon à maintenir la stérilité jusqu'à l'utilisation. tes matériels pour suture stériles emballés, ont une résistance à la traction directe de 2,25 kg (4 960 kg/cm2). te module d'Young, déterminé comme précédemment décrit dans l'exemple III, est de 0,43 + 0,05 x 105 kg/cm2. On détermine les caractéristiques d'absorption de ce produit (conservation de la résistance à la traction après 5 jours d'implantation chez le rat) en implantant 10 échantillons dans 5 animaux différents. De façon semblable, on détermine la conser vation de la résistance à la traction, 10, 15 et 21 jours après l'implantation. Les moyennes de 10 ruptures, obtenues en utilisant la machine d'essai INSTRON, avec une vitesse de la tête de 2,54 cm/mn sur un échantillon de 12,7 mm, apparaissent dans le tableau ci-dessous t la figure 2. Jours d1inrplantation 0 5 10 15 21 Résistance à la traction directeCkg) 2,26 1,91 1,54 0,86 Pourcentage de conservation de la résistance à la traction - 81 65 37 EXEMPLE VI Préparation d'un poly 2 (-) lactide-co-glycolid à partir de 10 moles pour cent de lactide et 90 moles pour cent de glycolide renfermant 10 parties pour cent de phtalate de bis-2méthoxyéthyle (1023-160). On chauffe à 110 C sous vide, un réacteur en acier inoxydable de 1 litre, muni d'un agitateur à pale actionné par un moteur et d'une sortie de gaz, pour chasser l'humidité des surfaces intérieures du réacteur. On prépare, en utilisant de la verrerie sèche, dans une botte à gants sous atmosphère d'azote sec, un mélange de 56, 16 g (0,39 mole) de t (-) lactide pur, point de fusion 97~99 C (ayant un pouvoir rotatoire spécifique d'au moins 2820) et 406,0 parties (3,5 moles) de glycolide pur, point de fusion 82,5-84,5 C. On introduit amans le réacteur, sous atmos- phère d'azote, ce mélange de 10 moles % de L C-) lactide et de 90 moles % de glycolide On ajoute à ce mélange réactionnel,39,8 ml (46,2 g) de phtalate de bis-2-méthoxyéthyle et 0,47 ml d'une solution catalytique 0,33 fi renfermant 13,41 g d'octanoate stanneux dans 100 ml de toluène (1,56 x 10-4 moles), en utilisant une seringue sèche de verre. te rapport molaire du monomère au catalyseur est de 25 000/1. On ajoute ensuite 0,148 g (1,94 x 10-3 mole) d'acide glycolique. Le rapport molaire du monomère à l'acide glycolique est de 2 000/1. On ferme le réacteur et on crée un vide poussé (0,1 - 0,2 mm Hg) pour chasser le toluène On purge le réacteur avec de l'a zote sec en le mettant sous vide et en rompant le vide deux fois avec le gaz. Qn remplit à nouveau le réacteur d'azote sec jusqu'à ce que sa pression soit supérieure d'environ 0,07 bar à la pression atmosphérique. On introduit le réacteur et son contenu dans un bain de silicone préalablement chauffé à 18500 et on chauf- fe en agitant à cette température pendant 45 minutes. On élève va gitateur au-dessus du niveau du liquide et on poursuit le chauffage à 18500 pendant 4 heures et 15 minutes.On refroidit l'ensemble, on ouvre le réacteur et on retire la masse de copolymère On refroidit le copolymère par de la glace carbonique, on le découpe en morceaux avec une scie à main, on le broie avec de la neige carbonique dans un broyeur Cumberland pour qu'il passe au tamis de 4,76 mm d'ouverture de mailles et-on élimine les éléments métalliques avec un aimant. On sèche le copolymère broyé sous vide pendant 48 heures, sous 0,1 mm fig et à 2500. te copolymère ainsi obtenu a un point de ramollissement compris dans la gamme de 189 à 19200 ; un point d'adhésivité de 19700 ; un point d'étirage de 2070C et un point de fusion de 211 C. La viscosité inhérente de ce copolymère plastifié à la concentration de 0,1 fio dans lthexafluoroisopropanol à 250C est de 1,38 (corrigée). L'indice de fluidité du copolymère plastifié, déterminé comme décrit dans l'exemple I ci-dessus, est de 1,95. E X E fi P I E VII Extrusion de poly [L (-) lactide-co-glycolide](10/90) renfermant 10 parties pour cent de phtalate de bis-2-méthoxyéthyle (1038-85). On extrude le polymère (1023-160) décrit dans ltexemple VI, en utilisant une extrudeuse à vis du type illustré par la figure 1, en obtenant un monofilament. On place un filtre constitué de trois toiles de 0,175 mm d'ouverture de mailles, entre la pompe doseuse 28 et la filière 32. La filière utilisée a un orifice unique de 1,016 mm de diamètre. On actionne la vis de l'extrudeuse, de façon à maintenir une pression de 103 bars et on actionne la pompe doseuse, de fa çon à maintenir une pression dans la filière de 3,4 bars, le débit d'extrusion étant de 55 g/h. Pendant l'extrusion, on maintient la température de la section de la vis d'alimentation de- l'extrudeuse (zone 1) à 2450C la température de la pompe doseuse (zone 2) à 21000 ; et la température de la filière (zone 3) à 215qu. On obtient le monofilament sur la bobine de récupération 40 à la vitesse de 35 m/mn. On conditionne le monofilament ainsi obtenu, on l'étire et on le recuit sous tension, comme décrit dans l'exemple II cidessus. On découpe les monofilaments étirés et recuits (1001-192) en longueurs convenant à la réalisation de sutures et on stérilise par de l'oxyde d'éthylène dans des emballages ouverts, par exposition à l'action d'une atmosphère de Fréon et d'oxyde d'éthylène (500 mg d'oxyde d'éthylène par litre de gaz) à 70% d'humidité relative et à 380C pendant 6 heures (1001-206). On scelle les emballages des matériels pour suture stérilisés, de façon à maintenir la stérilité jusqu'à l'utilisation. tes matériels pour suture stériles emballés (ayant un diamètre de 0,243 mm) ont une- résstan?e à la traction directe de 2,17 kg (4 570 kg/cm2). Le module d'Young, déterminé comme précédemment décrit dans ltexemple III, est de 0,47 t 0,07 x 10 5 kg/cm2. On détermine les caractéristiques d'absorption de ce produit (conservation de la résistance à la traction après 5 jours d'implantation chez le rat), en implantant 10 échantillons dans cinq animaux différents. De façon semblable, on détermine la conservation de la résistance à la traction, 10, 15 et 21 jours après l'implantation. La moyenne de 10 ruptures, déterminée avec une machine d t essai INSEEON, utilisée avec une vitesse de la tête de 2,54 cm/mn, avec un échantillon de 12,7 mm, figure ci-dessous. Jours d t implantation o 5 10 15 21 Résistance à la traction directe (kg) 2,18 0,18 1,32 0,41 0 Pourcentage de conservation de la résistance à - 89 66 19 - - la traction. E X E N P t E VIII Préparation de poly (-)lactide-co-glycolidel (1 5/85) (1078-45) On chauffe à 11000 sous vide, un réacteur-en acier inoxydable de 1 litre, muni d'un agitateur à pale actionne par un moteur et d'une sortie de gaz, pour chasser l'humidité des surfaces intérieures du réacteur. On prépare, en utilisant de la verrerie sèche, dans une boîte à gants sous atmosphère d'azote sec, un mélange de 126,7 g (0,88 mole) de L (-) lactide pur, point de fusion 97-990C (ayant un pouvoir rotatoire spécifique d'au moins 2820) et 580 parties (5,0 moles) de glycolide pur.On introduit ce mélange de 15 moles Yo de L (-) lactide et 85 moles ffi de glycolide, dans le réacteur, sous atmosphère d'azote. On ajoute à ce mélange réactionnel, 36 ml d'une solution catalytique 0,33 M renfermant 13,41 g d'octanoate stanneux dans 100 mi de toluène (1,18 x 10-4 mole) en utilisant une seringue de verre sèche. On ajoute ensuite 0,1397 g (1,8 x 10 3 mole) d'acide glycolique. Le rapport molaire du monomère au catalyseur est de 50 000/1 et le rapport molaire du monomère à l'acide glycolique est de 3 200/1. On ferme le réacteur et on crée un vide poussé (0,1-0,2 mm hg) pour chasser le toluène et l'éther. On purge le réacteur avec de l'azote sec, en créant le vide et en rompant le vide deux fois avec le gaz. On remplit à nouveau le réacteur avec de l'azote sec, jusqu!à ce que la pression dans le réacteur soit supérieure d'environ 0,07 bar à la pression atmosphérique et on ferme la vanne de sortie. On introduit le réacteur et son contenu dans un bain de silicone préalablement chauffé à 200 C et on chauffe en agitant à cette température pendant 40 minutes. On élève l'agitâ- teur au-dessus du niveau du liquide et on poursuit le chauffage à 20000 pendant 4 heures et 20 minutes. On refroidit l'ensemble, on ouvre le réacteur et on retire la masse de polymère.On refroidit le polymère par de la glace carbonique, on le découpe en morceaux avec une scie à main, on le broie avec de la glace carbonique dans un broyeur Cumberland et on sèche sous vide pendant 48 heures sous 0,1 mm Hg et à 25 C. Le copolymère ainsi obtenu a un point d'adhésivité de 201 C; un point d'étirage de 21200 et un point de fusion de 228 C, La viscosité inhérente de ce copolymère, à la concentration de 0,1 % dans l'hexafluoroisopropanol à 25 C est de 1,74. L'indice de fluidité de ce copolymère, déterminé selon le procédé décrit dans l'exemple I, est de 0,219. ElEfiPLE Ix Extrusion de poly EL C-) lactide-co-glycolid 4 (15/85) (1038-188). On extrude le copolymère (1078-45-B1) décrit dans l'exem- ple VIII, en opérant comme décrit dans l'exemple V, en obtenant un monofilament. On actionne la vis de ltextrudeuse de façon à maintenir une pression de 138 bars et on actionne la pompe doseuse, de façon à maintenir une pression dans la filière de 37,9 79,2 bars, le débit d'extrusion étant de 48 g/h. Pendant l'extrusion, on maintient la température de la section d'alimentation par vis de l'extrudeuse (zone 1) à 245 C, la température de la pompe doseuse (zone 2) à 205 C et la température de la filière (zone 3) à 20500. On obtient le monofilament sur la bobine de récupération 40, à la vitesse de 2,74 m/mn. On conditionne le monofilament extrudé et on l'étire comme décrit dans l'exemple II et on le recuit sur un bâti sous tension pendant 24 heures à 120 C (088-55). On découpe les mono filaments étirés et recuits en lon- gueurs convenant à l'utilisation comme sutures et on les stérilise par de l'oxyde d'éthylène dans des emballages ouverts en les exposant à l'action d'une atmosphère de Fréon et d'oxyde d'éthylène (500 mg d'oxyde d'éthylène par litre de gaz), à 70 % d'hu- midité relative et à 38 C pendant 6 heures. On scelle les emballages des sutures stérilisées (1088-67) de façon à maintenir la stérilité jusqu'à l'utilisation. Les matériels pour sutures stériles emballés (ayant un diamètre de 0,251 mm) ont une résistance à la traction directe de 6 070 kg/cm2. Le module d'Young, déterminé comme décrit dans ltexemple III précédent, illustré par la figure 3, est de 0,73 x 105 kg/cm2. EXEMPLE X Préparation d'un poly t (-)lactide-co-glycolide à partir de 10 moles pour cent de lactide et 90 moles pour cent de glycolide(1094-98). On prépare un poly L (-)lactide-co-glycolide (10/90) selon le mode opératoire décrit dans l'exemple IX ci-dessus dans un réacteur chemisé, en utilisant 374 g (2,6 moles) de L C-) lactide, 2 668 g (23 moles) de glycolide, 1,56 ml d'une solution catalytique 0,33 M renfermant 13,41 g dloctanoate stanneux dans 100 ml de toluène(5,12 x li0-4. mole), 2,432 g (3,2 x 10 2 mole) d'acide glycolique et 6,1 g (0,2 % en poids) de eolorant Violet n 2 D & . te rapport molaire du monomère au catalyseur est de 50 000/1 et le rapport molaire du monomère à l'acide glycolique est de 800/1.On chauffe les composés réagissants de 72 C ( température de départ) à 200 C en 50 minutes, et on agite à 14-30 tr/mn pendant la polymérisation. La chaleur de la réaction de polymérisation élève la température à 226 C environ une heure après le début de la réaction et la température s'abaisse à 21200 à la fin de la réaction (après 4 heures). te copolymère obtenu a une température de transition (ramollissement ) de 185 C, un point d'adhésivité de 19300, un point d'étirage de 200 C et un point de fusion de 205 C. La viscosité inhérente de ce copolymère, à la concentration de 0,1 ffi dans l'hexafluoroisopropanol à 25 C, est de 1,43. L'indice de fluidité du copolymère, déterminé comme décrit dans l'exemple I ci-dessus, est de O,64. EXEMPLE XI Extrusion de poly G (-) lactide-co-glycolidd (10/90) (1038-189) On extrude le copolymère (1094-98) décrit dans l'exemple sous atmosphère d'azote sec, en utilisant une extrudeuse à vis du-type illustré par la figure 1, en obtenant un monofilament. On place le filtre décrit dans l'exemple V entre la pompe doseuse et la filière 32. La filière utilisée a un orifice unique de 0,939 mm de diamètre. On actionne la vis de l'extrudeuse, de façon obtenir une pression de 138 bars, et on actionne la pompe doseuse, de façon à maintenir une pression dans la filière-de 51,7 à 62,0 bars, le débit d'extrusion étant de 46 g/h. Pendant l'extrusion, on maintient la température de la section d'alimentation par vis de l'extrudeuse (zone 1) à 2450C, la température de la pompe doseuse (zone 2) à 205 C et la température de la filière (zone 3) à 20500. On obtient le monofilament sur la bobine de récupération 40, à la vitesse de 2,74 m/mn. On conditionne le monofilament extrudé pendant une heure à 65 C et on étire à 4 fois sa longueur dans un bain de glycérine à 10700 C1088-56). Auprès étirage, on enroule le monofilament étiré sous tension, sur un bâti et on le recuit pendant 24 heures à 1200C dans une atmosphère d'azote sec (1088~59). On stérilise ensuite les monofilaments et on les emballe comme décrit précédemment dans ltexemple III. Les matériels pour suture stériles emballés (1088-66) ayant un diamètre de 0,238 mm, ont une résistance à la traction de 6 470 kg/cm2 et un module d'Young de 0,76 x 105 kg/cm2. R E V E N D I C A T I O N S. 1- Matériel pour souture monofilamentaire stérile en poly [L (-) lactide-co-glycolide] plastifié, obtenu par polymérisa d'environ 10 moles % a environ 15 moles % de L (-) lactide avec environ 90 moles * à environ 85 moles % de glycolide et plastifié avec environ 10 % en poids à environ 15 % en poids d'un plastifiant miscible non toxique polaire, caractérisé en ce qu'il présente une résistance à la traction directe d'au moins 4 480 kg/cm2 et un module d'Young d'environ 0,31 x kg/cm2 à environ 0,47 x 105 kg/cm2. 2- Matériel pour suture monofilamentaire stérile en poly [L (-) lactide-co-glycolide] plastifié selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on l'a plastifié avec environ 10 % en poids à environ 15 % en poids de phtalate de bis-2-méthoxyéthyle. 3- Matériel pour suture monofilamentairesstérile en poly Li (-) lactide-co-glycolidej plastifié selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on l'a plastifié avec environ 10 % en poids à environ 15 % en poids d'acétoxy-citrate de triéthyle. 4- Matériel pour suture monofilamentaire stérile en poly Et (-) lactide-co-glycolidea plastifié selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on l'a obtenu en polymérisant environ 15 moles % de L (-) lactide avec environ 85 moles % de glycolique et en plastifiant avec environ 10 % en poids de phtalate de bis2-méthoxyéthyle. 5- Matériel pour suture monofilamentaire stérile en poly Et (-) lactide-co-glycolideffl1plastifié selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on l'a obtenu en polymérisant environ 10 moles * de L (-) lactide avec environ 90 moles % de glycolide et en plastifiant avec environ 15 % poids de phtalate de bis-2méthoxyéthyle. 6- Matériel pour suture monofilamentaire stérile en poly C-) lactide-co-glycolide nplastifié selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on l'a obtenu en polymérisant environ 10 moles % de L (-)lactide avec environ 90 moles % de glycolide et en plastifiant avec environ 10 % en poids de phtalate de bis-2méthoxyéthyle.