FR 2239460 A1 19750228 FR 7426768 A 19740801 La présente invention a pour objet de nouvelles 3-amino-azétidinones de formule générale dans laquelle R1 désigne l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant t à 4 atomes de carbone; R2 l1hydrogêne, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzylthio, R3 un groupe alcoyle ou alcènyle inférieur ayant jusqu' à 4 atomes de carbone, R2 et R3 pouvant également être liés pour former un cycle éventuellement insaturé et éventuellement substitué par des halogènes, des groupes hydroxyle, alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone. l'invention a en outre pour objet un procédé de préparation de composés de formule I, caractérisé en ce qu'on réduit des composés de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 ont la signification ci-dessus et I est 1' hydrogène, un cation, en particulier un métal alcalin ou le groupe ammonium, le groupe triméthylsilyle ou un groupe acyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, par l'aluminium métallique en présence d'eau dans un solvant inerte les oximes de formule II peuvent se préparer conformément à la demande de brevet français de la Demanderesse déposée le 24 Juillet 1974 pour "5-oximigo-azétidinones-(2) et leur procédé de préparation" sous le N 74 25 724. La quantité molaire d'aluminium métallique nécessaire pour la réduction est généralement de 2 à 10 fois, de préférence de 5 à 10 fois la quantité molaire du composé de formule II. L'aluminium est avantageusement utilisé sous une forme finement divisée telle que grenaille, poudre ou copeaux, et il est de préférence activé avant le début de la réaction ou également pendant la réaction d'une manière connue en soi, par exemple par addition de quantités catalytiques d'iode, de CuCl2 ou de Hg Cl2. La quantité d'eau nécessaire peut être mise en jeu sous forme d'eau, d'une base aqueuse ou d'un acide aqueux, mais on utilise de préférence de 11 eau pure, car dans ce cas il ne se forme comme produit d'oxydation que de l'hydroxyde d'aluminium, et pas d'autres sels. La quantité molaire d'eau est d'environ 4 à 50 fois, de préférence de 10 à 30 fois celle de l'oxime; ou de 2 à 5 fois, de préférence de 2 à 3 fois celle de l'aluminium. l'eau est de préférence ajoutée goutte à goutte ou par petites portions, pour éviter une réaction trop vive. Comme solvants, on peut utiliser ceux qui ne réagissent pas avec l'aluminium activé, par exemple des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques comme le cyclohexane, le benzène, le toluène, le xy lente, des éthers comme l'éther diéthylique ou l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne, ou des esters comme l'acétate de méthyle, le propionate d'éthyle, l'acétate de tert-butyle, ou encore le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diéthylacétamide. La température de réaction est en gdnéral comprise entre 0 et +80 C, de préférence entre +30 et +500 C; la durée de réaction est, suivant les conditions de réaction, d'environ-30 minutes à 2 heures. La réduction suivant l'invention peut par exemple s'effectuer avantageusement dans les conditions suivantes : on dissout environ une partie en poids de l'oxime -considéré ou d'un de ses dérivés, comme son éther triméthylsilylique, dans un solvant inerte comme le benzène, l'éther diéthylique ou le tétrahydrôfuranne et on ajoute environ une partie en poids d'aluminium métallique sous forme de poudre, de grenaille ou de copeaux, c'est-à-dire un excès molaire de métal de 5 à 10 fois environ. Puis on ajoute goutte à goutte en agitant sur environ w à 1 heure environ 3 parties d'eau en poids. Si la réaction ne démarre pas d'elle-même après quelques minutes, on peut activer l'aluminium, par exemple avec un peu d' EgCl2 ou d'iode. On effectue en général la réaction à la température -ambiante ou en chauffant légèrement, par exemple à 500C. Après dissolution de la plus grande partie du métal, on filtre et on concentre le filtrat. les produits de réaction de formule I peuvent par exemple être obtenus par filtration de l'hydroxyde d'Al puis en concentration du solvant Ils se présentent le plus souvent sous forme très pure et avec des rendements de 80 à 90 % de la théorie. Le rapport des composés cis- aux composés trans-, qui peut par exemple être déterminé à partir du spectre de RMN, est en général compris entre 1:4 et 4:1. la séparation des isomères est possible par exemple par chromatographie en phase gazeuse ou liquide. - Comme composés de départ de formule II, on préfère ceux dans lesquels R1 et R2 désignent indépendamment-l'un de l'autre lthydro- gène, un méthyle ou un éthyle, R2 pouvant aussi être un méthoxy, un éthoxy, un méthylthio, un éthylthio ou un benzylthio, mais surtout des composés cycliques répondant aux formules générales en ce qui concerne la nomenclature, on peut consulter J. Am. Chem. Soc 84, 1962, 3400. dans lesquels X est l'hydrogène ou un catioa, en particulier un métal alcalin ou le groupe ammonium, le groupe triméthylsilyle ou un groupe acyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et R à R9 l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, en particulier ceux dans lesquels Rg est un méthoxy ou un éthoxy, R8 étant alors l'hy- drogène, ou inversement. On sait il est vrai réduire des oximes en les amines correspon amantes par divers procédés (voir par exemple Houben-Wayl, Vol. t1/1, 1957, p. 495-504), mais ceux-ci ne s'appliquent généralement pas aux oximes de formule II, ou conduisent à de très mauvais rendements, principalement du fait de l'attaque du cycle /g-lactame fragile. Ceci vaut en particulier pour les composés répondant aux formules IIa, iib, dans lesquels la présence de soufre de sulfure et d'une double liaison complique encore la réduction, de sorte que la réduc tion catalytique, la réduction par les hydrures ou ltutilisation d' acides ou de bases forts dans la suite du traitement sont peu effi caces et contre-indiqués. De même, l'utilisation d dithionite ou de magnésium et d'acé tate d'ammonium échoue ici complètement. il est étonnant dans ces conditions que le procédé de l'invention permette la réduction de composés de formule II avec un bon rendement et dans des conditions ménagées. Les composés de formule I obtenus conformément à l'invention sont des intermédiaires précieux pour la préparation d'antibiotiques; en particulier, les 7-amino-céphèmes appartiennent à la classe des céphalosporines qui sont des antibiotiques importants, et constituent ainsi eux-mêmes, ou sous la forme de leurs dérivés acylés, des produits chimiothérapiques présentant une activité bactéricide et bactériostatique. les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 N-méthyl-3-amino-4-méthylthio-azétidinone-(2) 1 g de N-méthyl-3-oximino-4-méthylthio-azétidinone-(2), dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne, est additionné de 1 g de copeaux d'Al et de 3 ml d'eau, et l'aluminium est activé avec environ 0,05 g de HgCl2. La réaction démarre-aussittt, on maintient la température 2 heures à 400 C, puis on filtre et on débarrasse le filtrat du solvant par distillation. On chromatographie le résidu, 0,8 g, avec CH2Cl2 sur 10 g de SiO2 et on obtient une huile de couleur claire. Comme elle ne cristallise pas, on la caractérise par IR et RNN. IR : bandes NH à 3,0 p, 0=0 du ss -lactame à 5,70 > i RMN : CDCl3 S-CH3 : 2,2/2,1 ppm ( 3 protons, forme cis-trans) N-CH3 : 2,85 ppm (3 protons) NH2 - : 3,0 ppm (2 protons, coïncide avec le signal de NCH3 -) CH sur C3 et CA : 4,2 - 4,8 ppm (2 protons) 1 spectre AB centré sur 4,6 ppm avec J = 5 Hz (forme cis) I spectre AB centré sur 4,4 ppm avec J = 2 Hz (forme trans) Rapport molaire amine cis-trans = 3:1 Pour cette substance comme pour celles qui suivent, le signal de EMN caractéristique du composé de départ, l'oxime, à 5,5 pour le proton tertiaire sur le cycle ss-lactane au voisinage du soufre, disparaît toujours. Exemple 2 2,2,4-triméthyl-4-méthoxy-7-amino-céphame On dissout 1 g de 2,2,4-triméthyl-4-méthoxy-7-oximino-céphame dans 25 ml de tétrahydrofuranne exempt de peroxyde, on ajoute 1 g de copeaux d'a1 et, après activation par environ 0,05 g de HgCl2, on ajoute 3 ml de H20 et on maintient le mélange à 400 C pendant 2 heures en agitant. Puis on poursuit le traitement comme à l'exemple précédent et on chromatographie avec CH2Cl2 sur 10 g de SiO2. Rendement 0,5 g. IR: bande NH à 3,0 , d'intensité à peu près égale à celle de la bande C-H à 3,45 ; C=0 du ss -lactame à 5,70 . RMS: mesurée dans CDCl3 Groupes CH2 et CH3: 1,2-1,7 ppm, groupe de signaux discrets, cor respondant à 11 protons Groupe -OCH3 : 3,0 ppm, correspondant à 3 protons Groupe NH2 : 3,8 ppm, correspondant à 2 protons Protons sur le cycle à 4 chaînons : 3,8 à 4,6 ppm, coïncidant en partie avec des protons NH2, cor respondant à 2 protons. Exemple 3 3-méthyl-4-éthoxy-7-amino-céphame On dissout 0,8 g d'oxime dans 25 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,8 g de grenaille d'aluminium et environ 0,03 g HgCl2, puis on y verse goutte à goutte 2 ml d'eau, on maintient à 400 C et agite pendant deux heures. On poursuit le traitement comme à l'exemple 1, on purifie par chromatographie sur SiO2 avec CH2Cl2, rendement 0,5 g de 3-méthyl-4-éthoxy-7-amino-céphame. IR : bandes NH à 3,0 p, C=0 de ss -lactame à 5,65 . RMN: du fait de la présence de 3 carbones optiquement actifs (C3, C4 et C6), et du mélange d'amines cis- et trans, 16 formes stériques sont théoriquement possibles, de sorte que le spectre est très complexe. Mais les groupes méthyle entre 1,0 et 1,4 ppm, correspondant à 6 protons, ainsi que la disparition du proton de C6 du composé de départ à 5,5 ppm sont cependant caractéristiques. Par des expériences de découplage en RMN, àn a pu dtablir le rapport d'amines cis-trans à 1:2. Exemple 4 2,2,4-triméthyl-7-amino- #3-céphème On réduit 1 g de 2,2,4-triméthyl-7-oximino-#3-céphème, dissous dans 25 ml d'éther pur sous reflux par 1 g d'aluminium activé et 3 ml de H2O en agitant énergiquement. Àu bout d'1 heure, on poursuit le traitement comme à l'exemple 1. L'amine obtenue par élimination du solvant par distillation est caractérisée comme suit IR : bandes les plus intenses à 2,90 (N-H); 3,3-3,4 (C-H); 5,65 (C=C de ss-lactame), bandes doubles à 7,10 p et 7,25 . RMN: CDCl3 CH3 mes. : 1,40/1,45 ppm (6 protons, correspondant aux formes cis et trans) CH3 oléfinique : 2,15 ppm (3 protons, pic double pour les formes cis et trans) -NH2 : 2,0 ppm (2 protons, signal large, coïncide avec le CH3 olé finique) H oléfinique : 4,78 ppm (I proton, dédoublement peu marqué des for mes cis et trans) protons C6-C7 : 2 spectres AD, forme cis centrée sur 4,85 ppm, J = 5 Hz forme trans centrée sur 4,35 ppm, J = 2 Hz Rapport molaire de l'amine cis à 1 amine trans = 3:7 Exemple 5 3-méthyl-7-amino-#3-céphème On réduit pendant 1 heure sous reflux t g de 3-méthyl-7-oximi no-#3-céphème, dissous dans 25 ml d'éther, par 1 g de copeaux d' aluminium activés et 2 ml d'eau. On poursuit le traitement comme à l'exemple 1. Le produit obtenu est caractérisé comme suit IR : bandes les plus intenses : 2,90 (N-H); 3,40 F (C-H); 5,60-5,70 , forte (C=C de A -lactame); épaulement à bandes doubles 7,15 /7,25 . :CDCl3 -CH3 oléfinique : 1,8 ppm (3 protons) -NH2: 2,6 ppm (2 protons) protons de C2 : spectre AB entre 2,8 et 3,7 ppm, centré sur 3,2 ppm, J=t8 Hz (2 protons ensemble) protons C6-C7 forme cis : spectre Ab centré sur 4,75 ppm, J = 5 Hz forme trans : spectre AB centré sur 4,25 ppm, J = 2 Hz (2 pro tons ensemble) Rapport molaire de l'amine cis à l'amine trans : 27:73 proton oléfinique : 6,5 ppm, assez large (1 proton) Exemple 6 3-amino-1,4,4-triméthyl-azétidinone-(2) On additionne 10 g de 3-oximino-1,4,4-triméthyl-azétidinone- (2), dissous dans 250 ml de tétrahydrofuranne, de 10 g de copeaux d'Al et 30 ml d'eau et on active l'aluminium par environ 0,5 g de HgCl2. On effectue la réaction et la suite du traitement comme in diqué à l'exemple 1.On isole 6 g d'amine, Eb0,01 : 790 C, c'est-à- dire rendement 66 %. 'R : bandes NH à 3,0 . C=0 de 4.-lactsme à 5,70 RMN: dans CCl4, valeurs en ppm N-CH3 : 2,62 (3 protons) -CH3: 1,2/1,3 (3 protons pour chaque) C3-H: 3,7 (1 proton) C-NH3 : 1,76 (2 protons) Exemple 7 3-amino-1,4-diméthyl-azétidinone-(2) A 10 g de 3-oximino-1,4-diméthylazétidinone-(2) dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 10 g de copeaux d'aluminium et environ 0,05 g de HgCl2. Puis on ajoute lentement goutte à goutte en 1 heure 30 ml de H20. Au bout de 5 minutes, la réduction démarre en formant de la mousseet avec un fort dégagement de chaleur, de sorte que l'on doit refroidir à l'eau froide. La température monte à 50 C. Une fois la réaction terminée, on filtre à la trompe la bouillie dl aluminium, on concentre le filtrat, et distille le résidu, Eb0,1 91-93 C, 7,2 g = 81 % de la théorie. IR: bandes NH à 3,0 , C=C de ss-lactame à 5,70 RMN: dans CDCl3, valeurs en ppm Groupe N-CH3 : 2,7 (3 protons) Groupe C4-CH3 : 1,15/1,25 (3 protons ensemble, correspondant aux formes cis et trans) Groupe NH2 : 2,65 (2 protons, -coincide en partie avec le groupe N-CH3) C-H sur C) et C4 : 3,5 - 4,3 (2 protons ensemble 2 spectres AR en coïncidence, forme cis centrée sur 4,0 avec J= 5 Hz, forme trans centrée sur 3,7 avec J = 1 Hz) Rapport molaire amine cis:trans = 7:3. Revendications 1 - Composés répondant à la formule générale dans laquelle R1 désigne l'hydrogène ou un alcoyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone; R2 l'hydrogène, un groupe alcoyle, alcoxy, alcoylthio inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzylthio; R3 un groupe alcoyle ou alcoyle inférieur ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, R2 et R3 pouvant également être liés pour former un cycle éventuellement insaturé et éventuellement substitué par des halogènes, des groupes hydroxyle, alcoyle ou alcoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Composés répondant aux formules générales Ia ou Ib dans lesquels R4 à R9 désignent l'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un méthoxy ou un éthoxy, en particulier ceux dans lesquels R9 désigne unméthoxy ou un éthoxy, R8 désignant en même temps l'hydrogène, ou inversement. 3 - Procédé de préparation de composés répondant à la formule I, caractérisé en ce qu'on réduit des composés de formule générale dans laquelle R1, R2, R3 ont la signification indiquée ci-dessus, et X désigne l'hydrogène, un cation, en particulier un métal alcalin ou le groupe ammonium, le groupe trimdthylsilyle ou un groupe acyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, par l'aluminium métallique en présence d'eau dans un solvant inerte