FR 2262513 A1 19750926 FR 7407002 A 19740301 La présente invention a pour objet de nouvelles S 2 oxadiazolines1,2,4 trisubstituees, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux composés selon 1'invention répondent a la formule générale I dans laquelle . R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un groupement nitro .R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement trifluorométhyl .R3 symbolise un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupement méthoxy ou nitro ; . R4 représente un atome d'hydrogene, un groupement hydroxy, méthoxy ou nitro ; et . R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement methoxy. Le procédé selon ltinvention consiste a condenser une aldimine de formule Il et un nitrile oxyde de formule III ce dernier étant formé in situ par la succession d'etapes suivante - préparation du chlorure d'acide hydroxamique de formule IV par réaction du chlore sur une benzaldoxime convenablement substituée de formule V : d'une manière connue en soi, et - traitement du chlorure d'acide hydroxamique de formule IV par la triéthyla mine de formule VI N(C2H5)3 (VI) en milieu éther ou acétone, R1, R2, R3, R4 et R5 ayant dans les formules II à V la meme signification que dans la formule I. On pourra trouver une description complète d'un mode opératoire applicable à la préparation des composés de formuleIV dans les articles de WERNER et PILOTY parus dans les "Chemische Berichte" et ayant respectivement les références suivantes : Ber. (1894) 27, 2193 et Ber. (1902) 35, 3112. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : métafluorophényl-3 phényl-4 (méthoxy-3' phényl)-5 oxadiazoline-1,2,4 Numéro de code : 730 603 A une solution de (méthoxy-3) benzylidène aniline (0,1 mole) et de 3 triéthylamine (0,1 mole) dans 300 cm d'éther maintenue a 00 C, on ajoute en une heure une solution de l' &alpha; chloro métafluoro benzaldoxime (0,1 mole) dans 3 200 cm d'éther. Après fin d'addition, le mélange réactionnel est maintenu deux heures à 00 C, puis deux heures au reflux de l'éther. Après refroidissq - ment, le précipité de chlorhydrate de triéthylamine est séparé par filtration et les liqueurs éthérées sont concentrées. Le résidu recueilli est recristallisé dans l'éthanol. . Point de fusion : 970 C . Rendement : 60 % .Formule brute : C21Hl7F N202 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 72,40 4,92 8,04 Trouvé (%) 72,08 5,01 7,88 EXEMPLE 2 : diphényl-3,4 [(diméthoxy 3',5' hydroxy-4') phényl]-5 A 2 oxadiazoline-1,2,4 Numéro de code : 730 4i4 A une solution de 0,1 mole de (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) benzylidène aniline et de 0,1 mole d'aniline dans 1 litre d'acétone, maintenue à O" C, on ajoute en une heure une solution de 0,1 mole d'&alpha;-chloro benzaldoxime dans 3 100 cn d'acétone. Le mélange réactionnel est maintenu deux heures 0 " après fin d'addition, puis deux heures au reflux de l'acétone. Après refroidissement, on dilue par 4 litres d'eau : le chlorhydrate de triéthylamine passe en solution et l'oxadiazoline précipite. Le produit ainsi obtenu est pur. Point de fusion : 192 C . Rendement : 70 Z . Formule brute : C22H20N2O4 . Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 70,20 5 5,36 7,44 Trouvé (%) 70,11 5,49 7,36 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés selon le même node opératoire. TABLEAU I Rendement Analyse élémantaire #R1 #R2 R5# Poids Point (%) Numéro #- #- R4-#- Formule molé- de (solvant de C H N de R3# brute culaire fusion recristalcode ( C) lisation) #CF3 45 Calculé (%) 68,47 4,10 7,61 730601 #- #- #- C21H15F3N2O 368,35 67 (a) Trouvé (%) 68,41 4,22 7,47 #OCH3 30 Calculé (%) 62,70 4,54 9,97 730611 O2N-#- #- HO-#- C22H19N3O6 421,40 100 (b) Trouvé (%) 62,67 4,42 10,14 #OCH3 #OCH3 84 Calculé (%) 63,44 4,86 9,65 730475 O2N-#- #- H3CO-#- C23H21N3O6 435,42 83 (g) Trouvé (%) 63,43 5,10 9,73 #OCH3 #OCH3 86 Calculé (%) 65,18 4,72 10,37 730484 O2N-#- #- H3CO-#- C22H19N3O5 405,40 158 (g) Trouvé (%) 65,26 4,73 10,47 88 Calculé (%) 67,19 4,57 11,20 730480 O2N-#- #- H3CO-#- C21H17N3O4 375,37 161 (g) Trouvé (%) 67,33 4,70 11,22 TABLEAU I (suite) Rendement Analyse élémantaire #R1 #R2 R5# Poids Point (%) Numéro #- #- R4-#- Formule molé- de (solvant de C H N de R3# brute culaire fusion recriscode ( C) tallisation) NO2# 78 Calculé (%) 61,54 3,62 14,35 730536 O2N-#- #- #- C20H14N4O5 390,34 172 (d) Trouvé (%) 61,79 3,71 14,22 #OCH3 65 Calculé (%) 67,19 4,57 11,20 730604 O2N-#- #- #- C21H17N3O4 375,37 172 (e) Trouvé (%) 67,10 4,56 11,32 #OCH3 44 Calculé (%) 67,63 5,18 6,86 730644 F-#- #- OCH3-#- C23H21FN2O4 408,41 84 (f) Trouvé (%) 67,66 5,25 7,06 #OCH3 F# #OCH3 61 Calculé (%) 67,63 5,18 6,86 730476 #- #- OCH3-#- C23H21FN2O4 408,41 153 (g) Trouvé (%) 67,42 5,25 6,98 #OCH3 F# #OCH3 38 Calculé (%) 66,99 4,86 7,10 730477 #- #- HO-#- C22H19FN2O4 394,39 152 (h) Trouvé (%) 67,19 4,94 6,91 #OCH3 TABLEAU I (suite) Rendement Analyse élémentaire #R1 #R2 R5# Poids Point (%) Numéro #- #- R4-#- Formule molé- de (solvant de C H N de R3# brute culaire fusion recristalcode ( C) lisation) F# 70 Calculé (%) 72,40 4,92 8,04 730481 #- #- H3CO#- C21H17FN2O2 348,36 65 (i) Trouvé (%) 72,41 4,84 8,06 F# NO2# 56 Calculé (%) 66,11 3,88 11,56 730599 #- #- #- C20H14FN3O3 363,34 131 (e) Trouvé (%) 65,89 3,94 11,46 (a) hexane (f) isopropanol (b) 6 recristallisations successives dans l'éthanol, (g) sans recristallisation puis l'isopropanol (h) benzène (c) méthanol (i) éther de pétrole (d) méthylcellosolve (j) acétate d'éthyle (e) éthanol TABLEAU I (suite) R1 = R2 = H Numéro #R5 Formule Poids Point Rendement (%) Analyse élémentaire de R4-#- brute molé- de (solvent de code #R3 culaire fusion recristallisation Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N #OCH3 730473 H3CO-#- C23H22N2O4 390,42 177 82 70,75 5,68 7,18 70,55 5,74 7,01 #OCH3 (j) 730479 H3CO-#- C21H18N2O2 330,37 75 78 76,34 5,49 8,48 76,54 5,49 8,48 (a) #OCH3 730602 H3CO-#- C21H18N2O2 330,37 142 73 76,34 5,49 8,48 76,50 5,62 8,50 (a) #OCH3 730478 H3CO-#- C22H20N2O3 360,40 79 77 73,31 5,59 7,77 73,49 5,61 7,91 (c) 730538 O2N-#- C20H15N3O3 345,34 166 76 69,55 4,38 12,17 69,26 4,66 12,20 (g) #NO2 730537 #- C20H15N3O3 345,34 139 57 69,55 4,38 12,17 69,50 4,55 12,09 (c) #F 730600 #- C20H15FN2O 318,34 89 69,5 75,45 4,75 8,80 75,58 4,91 8,96 (a) Les composés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, hypertensives, analgésiques, anti-inflammatoires, diurétiques, anti-ulcéreuses, vasodilatatrices, analeptiques respiratoires et sédatives. 10) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés par vois intraduodénale, les composés de formule I sont capables de s'opposer à la brochoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemples, les pourcentages d'inhibition de la bronchoconstriction observés par administration de 100 mg/kg/i.d. de différents composés de formule I sont consignés dans le tableau II suivant TABLEAU II Numéro de code du composé testé 730473 730537 730603 Pourcentages d'inhibition de 47 100 40 la bronchoconstriction (%) 20) Propriétés hypertensives Par voie intraveineuse, les composés de formule I provoquent une éléva- tion de la pression artérielle chez le rat anesthésié. Le tableau III suivant rapporte, à titre d'exemples, les résultats obtenus par administration de différents composés de formule I. TABLEAU III Dose Pourcentage d'augmen- Durée Numéro de code administrée tation de la pression de l'effet du composé testé (mg/kg/i. v.) artérielle - (%) (mn) 730 473 1 38 # 40 730 478 2 21 # 30 730 480 2 27 # 30 3t) Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. Ainsi, par administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I, on obtent les résultats répertoriés dans le tableau IV suivant TABLEAU IV Numéro de code du composé testé 730477 730474 730478 730479 730483 730603 730611 Pourcentage de diminution du nombre des étirements 64 72 55 69 70 60 73 douloureux - (Z) 4 ) Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution, à la suite de l'administration orale des composés de formule I, de l'oedème local provoqué chez le rat par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine. A titre d'exemple, l'administration de I00 mg/kg/p. o. du composé de numéro de code 730474 permet de réduire de 50 % l'oedème sous-plantaire à la carragénine. 50) Propriétés diurétiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport è des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. Ainsi, l'administration de 25 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I permet d'augmenter l'élimination urinaire comme indiqué dans le tableau V suivant TABLEAU V Numéro de code du composé testé 730478 730479 730480 730484 730537 Pourcentage d'augmentation de l'élimination urinaire (%) 138 103 100 45 72 60) Propriétés anti-ulcéreuses Les composés de formule I, administrés par voie intraduodénale réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). A titre d'exemples, le tableau VI suivant rapporte les résultats obtenus par administration de 50 mg/kg/i.d. de deux composés de formule I TABLEAU VI Numéro de code du composé testé 730478 730482 Pourcentage de réduction de 73 57 l'ulcère de Shay - (Z) 70) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, on repertorie dans le tableau VII suivant les résultats obtenus en ajoutant différents composés de formule I, à la concentration de Ioug/ml, au liquide de perfusion. TABLEAU VII Numéro de code du composé testé 730479 730484 730611 Pourcentage d'augmenta tion du débit du coeur 78 105 175 isolé de cobaye - (%) 8 ) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés deformule I, administrés par voie intraduodénale au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. Ainsi, l'qdministration de 100 mg/kg/i.d. du composé de numéro de code 730603 permet d'augmenter de 120 Z l'amplitude des mouvements respiratoires. 90) Propriétés sédatives Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemple, on observe 48 Z de réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion à la suite de l'administration de 100 mg/kg/p.o. du composé de numéro de code 730603. Par ailleurs, le tableau VIII suivant montrant que l'administration de 2 000 mg/kg/p.o. des différents composés de formule I testés entraîne au plus 10 Z de mortalité, il est clair que l1écart entre les doses pharmacologiquementactives citées ci-dessus et les doses léthales est suffisant pour permettre l'emploi de ces composés en thérapeutique humaine. TABLEAU VIII Pourcentage de mortalité observé Numéro de code à la suite de l'administration du composé testé de 2000 mg/kg/p. o. (%) 730473 O 730477 O 730474 0 730478 0 730479 0 730480 10 730482 0 730483 0 730484 0 730537 0 730603 0 730611 0 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des spasmes viscéraux, de l'asthme, des ulcères gastro-duodénaux, de l'hypotension, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des oedèmes, de l'insuffisance circulatoire, de l'anxiété et de la nervosité. Ils seront adainistrés par voie orale sous forme de comprimés, dragees, gélules contenant 50 a 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 Z de principe actif (20 à 60 gouttes - 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 250 ag de principe actif (1 à 3) par jour par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale I dans laquelle .R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un groupement nitro; .R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupement trifluorométhyl; .R3 symbolise un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupement méthoxy ou nitro . R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, méthoxy ou nitro; et . R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthoxy, R1, R2, R3, R4 et R5 ne pouvant représenter simultanément un atome d'hydrogène, et R4 ne pouvant désigner un atome d'hydrogène ou un groupement nitro quand le couple(R , R ) 1 2 prend la valeur (N02,H). 2. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale I, ou R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène. 3. A titre de produits industriels nouveaux. les composés selon la revendication 2, dans lesquels le symbole désigne un radical choisi parmi les suivants : triméthoxy-3,4,5 phényl; dimethoxy-3,5 hydroxy4 phényl; méthoxy-4 phényl; méthoxy-3 phényl, diméthoxy-3,4 phényl; nitro-4 phényl; nitro-3 phényl et fluoro-3 phényl. 4. A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule I où le symb eprésente un radical nitro-4 phenyl, R9 désignant un atome d'hydrogène. 5. A titre de produits industrie ls nouveaux. les composés selon la revendication 4 dans lesquels le symbol désigne un radical choisi parmi les suivants : diméthoxy -3,5 hydroxy-4 phé nyl; triméthoxy-3,4,5 phényl; diméthoxy-3,4 phényl, méthoxy-4 phényl; nitro-3 phényl et méthoxy-3 phényl. 6.- A titre de produits industriels nou veaux, les co mposés répondant à la formule générale I dans laquelle le symbole désigne le radical fluoro-3 phényl, R2 représentant un atome dthydrogène 7.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon la revendication 6, dans lesquels le symbole désigne un radical choisi parmi les suivants : triméthoxy-3,4 > 5 phényl ; dimé thoxy-3,5 hydroxy-4 phényl ; méthoxy-4 phényl ; nitro-3 phényl et méthoxy-3 phényl. #.- A titre de produit industriel nouveau, la phényl-3 (trifluorométhyl-3') phényl-4 phényl-5 # oxadiazoline-1,2,4. 9.- A titre de produit industriel nouveau, la (fluoro-3') phényl-3 phényl-4 (triméthoxy-3", 4", 5") phényl-5 oxadiazoline-1,2,4. 10.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des spasmes viscéraux, de l'asthme, des ulceres gastro-duodénaux, de l'hypotension, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des oedèmes, de l'insuffisance circulatoire, de l'anxiété et de la nervosité, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9. 11.- Procédé de préparation des composés selon la revendication I, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser une aldimine de formule II et un nitrile oxyde de formule III ce dernier étant formé in situ par la succession d'étapes suivantes - préparation du chlorure d'acide hydroxamique de formule IV par réaction du chlore sur une benzaldoxime convenablement substituée de formule V d'une manière connue en soi, et - traitement du chlorure d'acide hydroxamique de formule IV par la triéthy lamine de formule VI : N (C2 5)3 (VI) en milieu éther ou acétone, R1, R2, R3, R4 et R5 ayant dans les formules II à V la même signification que dans la formule I.