FR 2257276 A1 19750808 FR 7401449 A 19740116 La présente invention, à la réalisation de laquelle a participé Monsieur Jean-Pierre LEROY, concerne de nouvelles compositions thérapeutiques contmant la (nitro-5 thiarolyl-2)-1 imidezolidincthione-2 en association avec au moins un agent tensio-actif et éventuellement du autres adjuvants ou diluants compatibles. La énitro-5 thiazolyl-2)-1 imidasolidinethione-2 et sa préparation sont decrites en particulier dans le brevet belge 781 084, La (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinethione-2 présente des propriétés antiparasitaires intéressantes et c'est plus particulièrement un produit anti-bilharzien remarquable, Ce produit peut être utilisé dans des compositions pharmaceutiques qui peuvent autre administrées à l'homme de préférence par vote orale. Il a maintenant été trouve et c'est ce qui fait l'objet de la présente inventions que la (nitro-5 thiasolyl-2)-1 Imidazolidinethione-2 additionnée d'un agent tensio-actif présente une activité nettement supérieure à celle de la (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinethione-2 utilisée seule. Parmi les agents tensio-actifs qui peuvent être utilisés pour améliorer ltactivité de la (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinethione-2 peuvent être cites t le laurylsulfate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium, le taurocholate de sodium, le taurodésoxycholste de sodium, le glycolate de sodium, les l6cithines, les sels dlammonium quaternaires (comme le chlorure de benzalkonium ou de cétylpyridinium), les "fween", les "Spans" et les polyoxyéthyl8neglycols.Dtun intérêt tout particulier sont le laurylsulfate de sodium et le dioctylsulfosuccinate de sodium La proportion d'agent tensio-actif ajoutée au produit actif peut varier dans d1 assez larges limites elle est généralement comprise entre 0,1 et 2,5 %. L'addition dlun agent tansio-actif à la (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinethione-2 ne modifie pas sensiblement la toxicite du produit. L'activité de l'association zelon la pressente invention peut être mise en évidence sur la bilharziose expérimentale du singe à Schistosoma mansoni en opérant de la manière suivante : Des singes (macaca flatta pesant environ 3 kg) sont inocules par injection sous-cutanée d'une suspension de 800 cercaires environ de Schistosoma mansoni. La réalité de l'infestation est attestée par l'élimination d'oeufs dans les féces. Chez les animaux témoins les oeufs apparaissent dans les féces vers le 40ème jour après l1inoculation, leur nombre croit rapidement, atteint un maximum vers le 60ème jour et de croit ensuite vers le 80ême jour et se stabilise. Le traitement est commencé aux environs du 60ème jour après l'inoculationa soit au moment de l'élindnation maximale, après dénombrement des oeufs dans les féces. Le produit ou l'association à étudier est administré par voie orale sous forme de gélules une fois par jour pendant 5 jours consécutifs. On utilise 2 singes par dose. On dénombre les oeufs de Schistosomce éliminés dans les féces des singes avant le traitement et chaque semaine après le traitement jusqu'à llautopsie. On établit ainsi la courbe dtélimination des oeufs pour chaque dose de chaque présentation (nombre moyen d'oeufs émis par les 2 singes ou nombre d'oeufs émis par chaque singe) en fonction du temps. L'autopsie des animaux est effectuée entre ie 35ème et le 90ème jour après le début du traitemen; Les Schistosomes contenus dans les veines mésentériques et dans la veine porte sont recueillis et les vers vivants et morts sont don ombrés séparément. La migration éventuelle des vers dans le foie est examinée. L'oogramme (proportions respectives d'oeufs jeunes, oeufs mûre et d'oeufs morts trouvés à l'examen d'un fragment de rectum d'environ 10 cm2) est établi. L'activité est définie d'après les critères suivants s - arrêt de l'élimination des oeufs dans les féces, - absence d'oeufs jeunes à ltoogramme, - migration des vers dans le foie, - absence de vers vivants dans les vaisseaux. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux I et Il et les graphiques des figures 1 à 4 ci-après. Ces graphiques représentent, en fonction du temps, l'élimination des oeufs dans les féces de singes traités par la (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinethione-2 (produit A) à diverses doses respectivement seule et additionnée de 0,5 % de laurylsulfate de sodium, de 1 % de dioctylsulfosuc et de 2 1. de dioctylsulfosuccinate de sodium cinate de sodium/.Dans ces graphiques on a porte en abscisses le nombre de jours après l'infestation et en ordonnées le nombre d'oeufs par gramme de féces. L'examen détaillé des tableaux et des courbes d'élimination des oeufs dans les fèces des animaux montre que l'activité de la (nitro-5 thia zolyl-2).1 imidazolidinethione-2 (produit A) est notablement améliorée par l'addition d'un agent tensic-actif. Le produit 4 administré en gélules sans addition d'agent tensioactif provoque une réduction du nombre des vers aux doses de 80 et 50 mg/kg p.c. par jour pendant 5 jours ; l'action létale est plus importante sur les vers femelles que sur les vers mâles. La majorité des vers femelles trouvés à l'autopsie montre de profondes lésions génitales (ovariennes essentiellement). Â la dose de 30 mg/kg p. o. par jour pendant 5 jours le produit A non additionné d'un agent tensio-actif ne manifeste plus d'action l6tale. Le produit A additionné de 0,5 Z de laurylsulfate de sodium ou de 2 X de dioctylsulfosuccinate de sodium provoque une action létales surtout sur les vers femelles, aux doses de 80, 50 et 30 mg/kg p.o. par jour pendant 5 jours aux 3 doses les vers femelles zrwvants mc montrent de très profondes altérations Z lyse de la partie antérieure, réduction de la taille, très profondes lésions ovariennes. Lorsque le dioctylsulfosuccinate de sodium est utilisé à la concentration de 1 %. l'action létale est nette aux doses de 80 et 50 mg/kg p. os par jour pendant 5 jours, mais elle-est moins importante à la dose de 30 mg/kg p. os par jour pendant 5 jours. Toutefois à cette dose une certaine proportion des vers femelles montre encore de profondes lésions ovariennes. L'effet favorable d'un agent tensio-actif est aussi démontré si l'on considère l'action du produit A sur l'élimination des oeufs dans les féces des animaux traités. Le produit Â administré en gélules sans addition d'un agent tensio- actif (Fig.1) n'exerce une action durable sur l'élimination des oeufs qu'aux 2 doses de 80 et 50 mg/kg p. os par jour pendant 5 jours. Additionné de'O,5 % de 1 )lsurfate de sodium (Fig. 2) ou de 2% de dioctylsulfosuccfnate de sodium / le produit A exercé une nation durable sur la ponte aux 3 doses de 80, 50 et 30 mg/kg p.c. par jour pendant 5 jours. L'action du produit A additionné d'un agent tensio-actif, tel que le dioctylsulfosuccinate de sodium1 a été étudiée en thérapeutique humaine Ainsi, 25 sujets atteints de bilharziose intestinale (Schistosoma mansoni) ou urinaire (SchstosoDa hasmatobium) ont été traités par le produit A,additionné de 1 5 de dioctylsulfosuccinate de sodium et administré par voie orale sous forme de gélules dosées à 250 mg de principe actif. Dans 3 cas, le produit a été administré pendant 7 jours à la posologie de 12,5 mglkg (soit 3 gélulejs), dans Il cas à la posologie de 13 mg/kg (soit 4 gélules) et dans li cas à la posologie de 25 mg/kg (soit 6 gélules). La tolérance du produit est bonne ou moyenne dans 22 cas. Le bilan des résultats parasitologiques aux 1er, 2ème, 3ème et 4ème mois a été établi : 15 malades sur 25 ont été contrelés ; avant traitement 14 étaient porteurs de S. heamatobium et 1 de S. mansoni. - 12 sujets sur 15 n'éliminent plus d'oeufs vivants dans les féces ou l'urine (6 sujets avaient reçu 18 mg/kg par jour pendant 7 jours et 6 avaient reçu 25 mg/kg par jour pendant 7 jours). - 3 sujets sur 15 éliminent encore des oeufs vivants de S. hoematobium mais l'ovurie a été fortement réduite chez deux d'entre euz. La proportion de malades ntéliminant plus d'oeufs de parasites aux 2ème, 3ème et 4ème sois après traitement est de 80 %. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent la (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinetbioneZadditionnée d'un agent tensio-actif se présentent sous forme de compositions solides administrales par voie orale telles que les comprimés, les pilules, les poudres ou les granulés. De pré- férence, les compositions sont administrées sous forme de gélules. Dans ces compositions, le produit actif additionné d'un agent tensio-actif est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose, amidon ou talc. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon la présente invention : Exemple On prépare selon la technique habituelle des gélules dosées à 250 mg de principe actif ayant la composition suivante s - (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinethione-2 additionnée de 1 X de dioctylsulfosuccinate de sodium. ........ 255 mg - lactose...... 280 mg - talc .... 20 mg. TABLEAU I - Activité comparée de la (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinethione-2 (produit A) seule et additionnée de 0,5% de laurylsulfate de sodium (90 jours d'observation) Nombre d'animaux Nombre total de porteurs de vers Oogramme de la paroi Dos@s Nombre de vers à vers vivants vivants intestinale mg/kg l'autopsie (a) Nombre d'animaux % d'oeufs Produit p.o. traités % d'oeufs /jour Veine Veines Mâles Femelles Total Vers Vers vivants morts mésenté- Foie porte riques mâles femelles jeunes mûrs 4 M 23M + 8 C 0 35 8 43 0 0 100 80 2/2 2/2 9 M 15M + 8 C 0 32 8 40 0 0 0 7 M 12M + 6 C 0 25 6 31 0 0 0 50 2/2 1/2 0 1 M 0 1 0 1 0 0 0 A 13 M 25M + 39C 0 77 39 116 0 0 100 30 2/2 2/2 1 C 14M + 40C 0 55 41 96 0 30 70 2 M 17M + 25C 0 44 25 69 45 30 25 20 2/2 2/2 4M + 1C 33M + 41C 0 79 42 121 0 0 100 0 0 0 0 0 0 0 0 100 80 1/2 1/2 14 M 22M + 4C 0 38 2 40 0 0 100 A + 4 M 15 M 0 19 0 19 0 0 0 50 2/2 0/2 0,5 % 3 M 9 M 0 12 0 12 0 0 0 de lauryl- 11H + 1C 20M + 6C 0 38 7 45 0 0 0 30 2/2 2/2 sulfate 2M + 1C 6M + 4C 0 13 5 18 0 0 100 de 0 5M + 2C 0 7 2 9 90 10 0 sodium 20 2/2 2/2 19M + 3C 46M + 58C 0 126 61 187 0 5 95 Témoins 3M + 7C 6M + 43C 0 59 50 109 25 35 40 non 2/2 2/2 traités 1M + 3C 12M + 15C 0 31 18 49 40 50 10 (a) Vers vivants + vers morts ; sauf indications contraires, il s'agit de vers vivants. C = couple, M = mâle, F = femelle. TABLEAU II - Activité de la (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinethione-2 (produit A) additionnée de 1 % ou de 2 % de dioctylsulfosuccinate de sodium (35 jours d'observation) Nombre d'animaux Nombre total de porteurs de vers Oogramme de la paroi Dos@s Nombre de vers à vers vivants vivants intestinale mg/kg l'autopsie (a) Nombre d'animaux % d'oeufs Produit p.o. traités % d'oeufs /jour Veine Veines Mâles Femelles Total Vers Vers vivants morts mésenté- Foie porte riques mâles femelles jeunes mûrs 1 M 3 M vers morts 4 0 4 0 0 100 80 2/2 1/2 A 7M + 2F 32M + 21F vers morts 39 23 62 0 0 100 + 0 2 M vers morts 2 0 2 0 0 100 1 % de 50 2/2 1/2 dioctyl- 28M + 17F 71M + 49F vers morts 99 66 165 0 0 100 sulfosuc- 1 M 24M + 9F vers morts 25 9 34 0 0 0 30 2/2 2/2 cinate de 5M + 1F 52M + 38F 0 57 39 96 voisin infé- voisin de sodium de 40 rieur 60 à 1 Témonins non 1M + 1F 16M + 15F 0 17 16 33 1/1 1/1 80 20 0 traités 7 M 9M + 1F 80 morte 2/2 0/2 A O 2M vers morts 2 0 2 0 0 100 + 2 % de 2 M vers morts 16 4 20 50 dioctyl- 5M + 1F 41M - 15F vers morts 46 16 62 2/2 2/2 sulfosuc- 4M 16M + 2F vers morts 20 2 22 0 0 100 30 2/2 1/2 cinate de 4 M 16M + 2F vers morts 20 2 22 0 0 100 sodium 3 M 0 vers morts 3 0 3 0 0 100 Témoins 2 M 6C + 2M 0 10 6 16 70 30 0 non 2/2 2/2 12M + 7F 127M + 71F 0 139 78 217 2/2 2/2 60 40 quelques traités (a) Vers vivants + vers morts ; sauf indications contraires, il s'agit de vers vivants. C = couple; M = mâle; F = femelle. Remargue : L'absence d'oeufs (vivants ou morts) constatée lors de l'établissement de l'oogramme de la paroi intestinale s'explique par les lésions génitales très profondes que provoque chez les schistosomes l'administration du produit à certaines doses et par la faible surface de la paroi intestinale (environ 10 cm2) explorée. REVENDICATIONS 1 - Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient la (nitro-5 thiazolyl-2)-1 imidazolidinethione-2 en association avec un agent tensio-actif et éventuellement un ou plusieurs diluants ou adjuvants. 2 - Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'agent tensio-actif est choisi parti le laurylsulfate de sodium n le dioctylsulfosuccinate de sodium;