FR 2247219 A1 19750509 FR 7434340 A 19741011 L'invention concerne de nouveaux produits analogues aux prostaglandines à activités biologiaues. Les prostaglandines dérivent en principe d'un composé fondamental, 1' acide (octyl-2'-cyclopntyl)-7-heptanoïque. Ce composé basique dans lequel la chaise latérale aliphatique du cycle cyclopentyle est en position trans par rapport à l'autre channe latérale est également appelé acide prostanoTque, tandis aue son- stéréo-isomère dans lequel les chaînes latérales sont en position cis, est appelé acide isoprostanoSqueO La nomenclature des diverses prostaglandines naturelles connues a été abondamment décrite dans la littérature, par exemple dans J. Amer. Obstet 107, 1111, (1970).Oertains aspects stéréochimiques des prostagl2ndines sont par exemple décrits dans Nature, 212, 38 (1966), Les prostaglandines connues et les produits analogues ont diverses activités biologiques. On a donc propose de les utiliser dans divers buts thérapeutinues. Certaines de ces activités biologiques sont - une activité hypotensive sur le système artériel périphérique - une activité vasomotrice - un effet stimulant sur les muscles lisses ainsi au'un effet inhibiteur, par exemple sur la contraction des muscles de l'oviducte de la femme, en particulier dans le cas des P;E ; - un effet lipolytique ainsi qu'un effet antilipolytique selon les doses administrées ;; - une diminution de la sécrétion acide de l'estomac - une diminution de l'agglutination des plaquettes sanguines, coraìe le montre la mesure de l'adhésion des plaquettes au verre - une stimulation de la multiplication épidermique et de la formation de kératine ; et - une inhibition de la bronchoconstriction provoquée par la sérotonine. On a de plus découvert que les prostaglandines naturelles connues sont des antagonistes d'autres prostaglandines et sont capables de réduire ou d'inniber les effets (nocifs) produits par d'autres prostaglandines. Bien que les prostaglandines connues puissent être utiles sées à diverses fins thérapeutiques, ces composés présentent quelques inconvénients qui réduisent leur utilité. Tout d'abord les prostaglandines connues sont dégradées très rapidement par l'organisme si bien que leur durée d'action est brève. Ensuite, le spectre d'activité pharmacologieque de chacune des prostaglandines connues est très étendu, si bien que 11 administration de ces prostaglandines peut également provoquer divers effets secondaires indésirables. "a présente invention concerne des produits analogues aux prostaglandines de formule générale où X représente un radical -CH2-CHR4- ou un radical -CH#CR4-; Z représente un radical -CH2-CHR4- ou -CH#CR4 CnE2n représente un radical alkylène en C1 à C89 ce radical allylène pouvant être substitué par I à 4 atomes de fluor et 1 à 5 atomes de carbone étant présents dans la channe carbonée droite entre les symboles X et Y ;Y représente un radical -COOH, -O-CH2-COOH, ou un radical R représente un radical alkyle ou alcényle en C1 à Clo dans lequel 1 à 7 atomes de carbone sont présents dans une chai- ne droite, un radical phénoxyalkyle en C1 à C4, un radical alcoxyalkyle en C2 à C10, un radical adamantyle ou adaman tylalkyle en C1 à C4, ces radicaux pouvant être substitués par 1 à 4 atomes de fluor ; R1 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à ;R2 R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical acyle ; et le symbole # représente une liaison en position I ou p, ainsi que les esters, amides et sels correspondants, sous réserve que les conditions ci-après ne soient pas réalisées simultanément dans le même composé : le radical hydroxy alicyclique est en position &alpha;, X et Z représentent un radi cal -CH=CH-, CnH2n représente un radical propylène, Y représente un radical carboxy, R1, R2 et N représentent un atome d'hydrogène et R représente un radical pentyle. les composés de l'invention comportent plusieurs atomes de carbone asymétriques, ce aui signifie que divers stéréo-isomères à activité optique sont possibles, de même que les mélanges des énantiomères et/ou des diastéréo-isomères. Les composés de l'invention ont un spectre d'activité semblable à celui précédemment indiqué pour les prostaglandines-. Cependant, les importances relatives de ces activités diffèrent de celles des prostaglandines naturelles, certaines activités étant bien plus prononcées tandis que d'autres sont assez faibles. En général, les produits analogues aux prostaglandines de l'invention ont une activite médiocre sur les muscles lisses, en particulier sur les muscles de l'utérus. 1' effet sur la pression sanguine est modéré. L'antagonisme de la sérotonine est très prononcé. De plus, la durée de cet effet est bien plus prolonge que pour les prostaglandines naturelles et par conséquent, on peut ad ministre les composés de formule I à intervalles moins rapprochés. L'effet prononcé et prolonge sur les bronches et l'activité relativement faible sur beaucoup de muscles lisses rendent les composés de 11 invention particulièrement utiles pour le traitement de l'asthme par voie orale. les produits analogues aux prostaglandines de l'invention peuvent être administrés par voies orale, parentérale, sous-cutanée, intravaginale, intra-utérine ou rectale, de préférence à des doses Journalières comprises entre 0,01 et 50 mg > de poids corporel selon le mode d'administration. les composés aue l'on préfère en raison de leur spectre d'activité pharmacologiaue sont les composés de formule I répondant aux conditions suivantes (prises séparément ou en combinaison) : - le radical hydroxy alicyclique est en position a, - Y représente un radical carboxy ou carboxy estérifié, - X est un radical -CH#OH- en position cis, - Z est un radical -CH=CH- en position trans, - R1 représente un radical acyle inférieur, de préférence un radical méthyle, - n112n est un radical altylène linéaire en C1 à C4, - R est un radical adamantyle ou adamantylméthyle, -(CH2)3-OCH3, p-fluorophénoxyméthyle, -C(CH3)2-(CH2)3-CH3, -CH(CH3)-(CH2)3-CH3 ou -(CH2)3-C(CH3)3, et - la channe latérale supérieure est en position a par rapport au cycle alicyclique. On préfère particulièrement, en raison de leurs excellentes propriétés pharmacologiques, les composés de formule I dans lesquels le radical hydroxy alicyclique ou, de préférence, le radical hydroxy de la channe latérale inférieure (hydroxy-15) est acylé et en particulier acétylé. On peut synthétiser les produits analogues aux prostaglan dines de l'invention selon les procédés couramment utilisés pour ces composés. on peut préparer les composés de formule I en éliminant un ou plusieurs groupes protecteurs des radicaux hydroxy et/ou carboxy d'un composé de formule générale où X, Z, R, R1 et CnH2n ont les significations précédemment indiquées, Y1 est identique au symbole Y précédemment défi ni, mais peut également représenter un radical carboxy protégé, et R5 et R6 représentent un atome d'-hydrogène ou un groupe protecteur du radical hydroxy, au moins un des symboles Y1, R5 ou R6 renfermant un groupe protecteur. les groupes protecteurs des radicaux hydroxy et carboxy sont des groupes protégeant ou modifiant les radicaux hydroxy et carboxy de telle sorte que ces radicaux ne puissent plus participer à une réaction chimique, ces groupes protecteurs pouvant être facilement éliminés ou transformés pour régénérer Le radical hydroxy ou carboxy de départ. On obtient de façon générale des groupes protecteurs efficaces du radical hydroxy, par estérification ou éthérification du radical hydroxy. On peut effectuer par exemple une estérification avec des acides aliphatiques, cyclo-aliphatiques ou aromatiques, ou des acides sulfoniques, tels que les acides formique, acétique, isobutyrioue, trichloroacétique, benzorque, p-phénylbenzoiaue, p-méthylbenzoTque, palmitique, oléique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluènesulfoniaue, etc. Dans le cas où on éthérifie le radical hydroxy à protéger, on le transforme généralement en un radical alcoxy ouanalcoxy tel que méthoxy, tert-butoxy, benzyloxy, p-méthylbenzyloiy, phényléthoxy, diphénylméthoxy, etc. D'autres groupes éthers qu'on préfère, même dans les synthèses des prostaglandines de l'invention, sont les groupes tétrahydropyranyloxy et triméthylsilyloxy. Parmi les groupes pouvant protéger un radical carboxy, les groupes cyanure (CN), amide (COEI() ou ester sont particulièrement efficaces. On utilise de préférence un groupe ester de formule -COOR7 dans lequel R7 représente un radical organique tel qutun radical alkyle, cycîcaikyle, aryle ou araikyle oui peut être substitué ou un radical renfermant du silicium, de préférence un radical triaikylsilyle tel que triméthylsilyle ou diméttyl-tert-butyl- silyle. Bn général, on élimine les groupes protecteurs (en régénérant les radicaux hydroxy et carboxy d' origine) -par hydrolyse ou réduction en opérant selon des procédés bien connus en chimie organique. La technique utilisée dépend essentiellement de la nature et des propriétés chimiques du groupe protecteur utilisé, ainsi que de la molécule protégée. On trouvera dans les manuels chimiques connus, l'énumération des groupes protecteurs et des procédés de leur élimination. On peut de plus préparer les composés de formule I en faisant réagir un composé de formule générale ou l'énantiomère optique ou le racémate correspondant, où Z, R et R1 ont les définitions précédemment indiquées, avec un réactif de Wittig de formule Ph3P=CR4-CnH2n-Y1 IV où Pi représente un radical aryle ou alkyle, de préférence un radical phényle, et R4, CnH2n et Y1 ont les définitions précédemment indiquées. On peut mettre ce procédé en oeuvre sans utiliser un groupe protecteur des radicaux hydroxy ou carboxy. Un procédé de préparation du composé ss(&alpha;)hydroxyalicyclique de formule I à partir du composé I correspondant où le radical hydroxyalcyclique est en position &alpha;(ss), consiste à substituer le radical sulfonyloxy d'un composé de formule générale : où X, Z, CnH2n, Y1, R1, R6 et R ont les définitions précé gemment indiquées et R8 représente un radical a- ou ss-sul- fonyloxy tel aue tosyloxy ou mésyloxy, par un radical acy loxy, dérivant d'un acide carboxylique aliphatique inférieur tel que l'acide formiaue ou l'acide acétique, puis à hydrolyser le radical acyloxy ainsi obtenu. On effectue de préférence la réaction de substitution avec un sel de métal alcalin ou d'ammonium de l'acide carboxylique ali phatique inférieur considéré, par exemple un formiate de tétraalkyl-ammonium, l'acétate de sodium ou l'acétate de potassium, en présence d'un solvant approprié tel que le diméthylformamide. Un autre procédé de préparation des composés de formule I consiste à réduire par exemple par des hydrures métalliques comme le borohydrure de sodium, un composé de formule générale VI : où X, Z, CnH2n, Y1, R1, R6 et R ont les définitions précédemment indiquées. La réaction fournit un mélange de diastéréo-isomères avec le radi cal hydroxyalicyclique en positions a et ss, qu'on peut séparer en les diastéréo-isomères constitutifs. On peut effectuer la réduction sans utiliser de groupe pro tecteur des radicaux hydroxy ou carboxy. Bien entendu, on peut si on le désire, dédoubler et/ou sépa rer les produits finals I obtenus à partir des procédés précités en les stéréo-isomères distincts. Cependant, on effectue de préférence ce dédoublement en les énantiomères optiquement actifs dans un~sta- de antérieur de la synthèse. On peut également transformer le conpo-4 final de formule I en un l rivé fonctionnel tel qu'un ester, unamide, un dérivé acylé ou un sel. Il convient cependant de noter qu'il est inutile d'élimi ner un fragment ester, amide ou acyle que l'on a utilisé dans les procédés précités pour protéger le radical hydroxy ou carboxy du pro duit de départ, si l'on désire séparer le même ester, de ou dérivé acylé du produit final I. On peut synthétiser les composés de départ précédemment indiqués de diverses façons connues. Cependant, on prépare de pré férence ces composés de départ en utilisant la synthèse totale suivante. la substance de départ de cette synthèse totale est un composé de formule ou l'énantiomère optique ou le racé@ate correspondant, oU R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec- teur du radical hydroxy. Un produit de départ particulièrement approprié est l'hydroxy protégé-1&alpha;-formyl-2ss-hydroxy-4&alpha;-&gamma;-acétolactone-3&alpha;-cyclopen- tane de formule VII où R5 peut représenter un radical p-phénylbenzoyle. les substances de départ VII sont décrites par E.J. Corey dans J. Amer. Chem. 93. 1489 (1971) et 93, 1491 (1971). Par exemple, selon la réaction de Wittig-Horner, la substance de départ VII réagit avec un composé de formule où Âlk représente un radical alkyle inférieur, R et R ont les significations précédemment indiquées et X est un ion métallique. On obtient ce sel (VIII) en traitant le phosphonate de diaikyle correspondant par un hydrure métalique, de préférence l'hydrure de sodium, de potassium ou de lithium, ou par un alkylou aryl-lithium. On peut préparer le phosphonate de dialkyle, tel aue le phosphonate de diméthyle, en faisant réagir un ester de l'acide R - COOH Ix où R a la signification précédemment indiquée, avec un composé de formule (CH3O)2P(O)CHR4-Li. On obtient ce dernier composé en faisant réagir le composé (CH3O)2P(O)CH2R4 avec un alkyl-lithium tel que le butyl-lithium. Cette réaction de la substance de départ VII et du réactif de Wittig-Horner (VIII) fournit un composé de formule générale ou l'énantiomère optique ou le racémate correspondant, où R, R4 et R5 ont les significations précédemment indi quées. On peut, si on le désire, hydrogéner le composé X en transformant la chaste latérale insaturée en la channe saturée correspondante. On peut effectuer cette hydrogénation catalytique, en utilisant comme catalyseur du palladium ou du charbon palladié. On peut transformer le composé obtenu en un composé de formule I, où Z représente un radical -CH2-CH2-, en opérant comme décrit ci-après pour le composé X. On déshydrate ensuite le composé 1. On peut effectuer cette déshydratation en utilisant une base et/ou un agent déshydratant approprié tel que le diaza-5,9-bicyclor 4.3.0~7nonène-5, des carbodiimides tels que le diphényl- ou le dîcyclohexylcarbodiimide ou, plus particulièrement, des mélanges d'un carbodiimide et d'une quantité catalytique d'un sel de cuivre. Dans certains cas, on peut avoir avantage à éliminer préalablement le radical R5 protégeant le radical hydroxy. De plus, on peut halogéner le radical hydroxy après élimination du groupe protecteur, puis soumettre le produit obtenu à une déshalo-hydratation de façon connue.La déshydratation fournit un composé de formule générale : ou l'énantiomère optique ou le racémate correspondant, où R et R4 ont les significations précédemment indiquées. On réduit ensuite le radical céto de la chaîne latérale du composé XI, en utilisant un agent réducteur approprié, en obtenant le composé hydroxylé correspondant, de formule générale ou l'énantiomère optique ou le racémate correspondant, où R et R4 ont les significations précédemment indiquées. En général cette réduction fournit un mélange des composés a-hydroxy et p-hydroxy de formule XII. Un agent réducteur fournissant de façon presque ouantitati- ve le-dérivé a-hydroxy est décrit par Corey, dans J. Amer. Chem. Soc. 93, 1491 (1971). On obtient cet agent réducteur en faisant réagir le tertbutyl-lithium avec le trialkylborane obtenu par réaction de l'hexylborane avec le (+) ou (+)limonène. On peut citer comme agents réducteurs appropriés non stéréospécifiques, le borohydrure de zinc (Zn(3H4)2) ou le borohydrure de sodium dans un solvant approprié tel qu'un mélange de méthanol et de diméthoxyéthane. On peut, de façon connue, isoler les formes épimères (hy droxy-1 Sa et -15p) du mélange XII, par exemple par chromatographie, ou utiliser le mélange XII lui-m8me dans les réactions chimiques ultérieures. On sépare de préférence les formes épimères à partir du composé XII (mélange des formes 15&alpha; et 15ss) dont le radical hydroxy de la channe aliphatique est protégé par un groupe protecteur approprié tel qu'un radical tétrahydropyranyle, triméthylsilyle ou acétyle. On réduit ensuite le composé XII avec un agent approprié pour transformér le radical lactone en un radical lactol. Cette réduction fournit un composé de formule générale : ou un stéréo-isomère correspondant, dans lequel R et R4 ont les définitions précédemment indi quées et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical hydroxy (cf. le composé de départ III). Cette réduction est presque quantitative si lton utilise il hydrure de diisobutyl-aluminium. On peut également utiliser d'autres agents réducteurs tels que l'hydrure de lithium-aluminium, mais le rendement peut hêtre quelque peu réduit par suite des reactions secondaires éventuelles. On soumet ensuite le lactol XIII à une réaction bien c onnue de Wittig. Des réactifs de Wittig convenant à cet effet sont des composés de formule générale où Ph est un radical aryle ou aIkyle, de préférence un radical phényle, et R4, CnH2n et Y1 ont les significations précédemment indiquées. On peut préparer les réactifs de Wittig de formule IV en faisant réagir la triphénylphosphine avec un composé de formule générale où Hal représente un atome d'halogène et R4, Cn N n et Y1 ont les significations précédemment indiquées, puis en traitant l'halogénure de triphénylphosphonium obtenu par une base forte telle que le phényl-lithium ou le phényl-sodium. Dans cette dernière conversion en le composé de type phosphorylidène IV, il est ra commandé d'utiliser comme base forte le méthyl sulfinylcarbanide @@ sodium qu'or obtient par réaction de l'hydrure de sodium et du diméthylsulfoxyde, si l'on désire introduire une double liaison cis dans la channe latérale supérieure du produit analogue aux prostaglandines de formule I. La réaction du composé XIII avec un des réactifs de Wittig de formule IV précitée, fournit un composé de formule générale ou l'énantiomère optique ou le racémate correspondant. On élimine de façon classique les groupes protecteurs des radicaux carboxy et/ou hydroxy éventuellement présents en éliminant de préférence le groupe protecteur R6 en protégeant tout d'abord le radical hydroxyalicyclique, puis en éliminant le groupe protecteur R6, puis le groupe protecteur du radical hydroxyaîicycîique. Un procédé de préparation des produits analogues aux prostaglandines aikylés en position 15 de formule I (R1 représente un radical acyle en C1 à C5) consiste à oxyder, par exemple par le bioxyde de manganèse, le radical hydroxy de la channe latérale inférieure de la molécule de prostaglandine de formule I, où R1 représente un atome d'hydrogène, en ayant protégé le radical carboxy, et de préférence, le radical hydroxyalicyclique, pour obtenir le composé céto-15 correspondant, puis à faire réagir avec le composé R1M ou R1 représente un radical allyle en C1 à C5, et M représente un métal alcalin, un halogénure de zinc (ZnCl, ZnBr, ZnI) ou un halogénure de magnésium (MgCl, EgBr, MgI), puis à hydrolyser le composé ainsi obtenu. Cependant, on préfère introduire le substituant alkyle en position 15 dans un stade antérieur de la synthèse totale. Si l'on fait réagir le composé R1M avec l'intermédiaire de formule XI ou un, stéréo-isomère correspondant, qu'on hydrolyse le composé ainsi obtenu et qu'on le munit éventuellement d'un groupe protecteur du radical hydroxy, on obtient un composé de formule générale ou l'énantiomère optique ou le racémate correspondant, où R, R4 et R6 ont les significations précédemment indiquées et R1 représente un radical alkyle en Q1 à C5. On peut transformer le composé sVl obtenu en un produit analogue aux prostaglandines de formule I en opérant comme précédemment dé- crit pour le composé de formule XII. On peut préparer les sels, esters et amides des prostaglandines de formule I à partir du composé I à fonction carboxy libre ou introduire ces fonctions dans un stade antérieur de la synthèse totale. Lorsqu'on prépare un composé I de type acide et qu'on désire un ester alkylique, on effectue de préférence l'estérification en utilisant un hydrocarbure diazoSque. Par exemple, on obtient un ester méthyliaue de formule I en utilisant le diazométhane. En utilisant de même par exemple du diazoéthane ou le phényl-diazométhane, on obtient respectivement les esters éthylique et benzylique. Un autre procédé d'estérification du radical carboxy consiste à transformer l'acide libre en le sel d'argent correspondant, puis à faire réagir le sel avec un iodure. Des exemples d'iodures appropriés sont l'iodure de méthyle, l'iodure d'ethyle, l'iodure de butyle, l'iodure d'isobutyle, l'iodure de tert-butyle et similaires0 On prépare de préférence les amides des produits analogues aux prostaglandines de l'invention par aminolyse de l'ester corres- pondant. On peut aussi, cependant, préparer les amides selon d'autres procédés connus, par exemple par réaction de l'halogénure ou de l'anhydride d'acide avec l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire. On prépare les sels convenant en pharmacologie des produits analogues aux prostaglandines de l'invention à partir de l'acide libre correspondant par neutralisation avec une auantité appropriée de la base minérale ou organique désirée. Les produits analogues aux prostaglandines de formule I (où R2 et/ou R3 représentent un atome d'hydrogène) ou les esters ou amides correspondants peuvent, si on le désire, être acylés (sur les radicaux hydroxy disponibles) par un agent d'acylation, de préférence l'halogénure ou l'anhydride d'un acide alcanoSque inférieur. Les esters des produits analogues aux prostaglandines de formule I dérivent d'alcools aliphatiques.en C1 à C18, d'alcools cyclo-aliphatiques en C3 à C12, ou de phénols ou d'alcools phénylaliphatiques en C6 à C12, dont le radical phényle peut être substitué par 1 à 3 atomes d'halogène et/ou un ou plusieurs radicaux alkyle en C1 à C4, éventuellement substitués par des halogènes. On peut citer comme exemples d'alcools aliphatiques en C1 à C18, le méthanol, l'éthanol. le butanol, le décanol, l'isobutanol, le tert-butanol, le pentanol, l'hexadécanol, l'octadécanol et leurs isomères. On peut citer comme exemplés d'alcools cycloaliphatiques en 'à à C12, y compris le radical cycloalkyle alkyl-substitué, les alcools cyclopropylique, méthyl-2-cyclopropylique, diméthyl-2,2- cyclopropylique, diéthyl-2,3-cyclopropylique, butyl-2-cyclopropylique, cyclobutylique, méthyl-2-cyclobutylique, propyl-3-cyclobutylique, triéthyl-2,3,4-cyclobutylique, cyclopentylique, diméthyl 2,2-cyclopentylique, pentyl-3-cyclopentylique, tert-butyl-3-cyclo pentylîque, cyclohexylique, tert-butyl-4-cyclohexylique, isopropyl3-cyclohexylique, diméthyl-2,2-cyclohexylique, cyclohepthylique, cyclo-octylique-, cyclononylique et cyclodécylique. On peut citer comme exemple d'alcools phénylaliphatiques en C7 à C12 les alcools benzylique, phénéthylique, phényl-1 -éthylique, phényl-2-propylique, phényl-4-butylique et phényl-3-butylique.Des exemples de phénols substitués par 1 à 3 atomes d'halogène et un ou plusieurs radicaux alkyle en C1 à C4 sont le p-chlorophénol, le m-chlorophénol, lto- chlorophénol, le dichloro-2,4-phenol, le trichloro-2,4,6-phénol, le p-crésol, le m-crésol, l'o-crésol, le p-éthylphénol, le p-tert butylphénol, le diméthyl-2,5-phénol, le chloro-4-méthyl-2-phénol et le dichloro-2,4-méthyl-3-phénol. Selon l'invention, on entend par amides les amides non substitués, ainsi que les amides substitués par un ou deux radicaux aliphatiques (en c1 à C18), ) cyclo-aliphatiques ou aromatiques (en C5 à c18), l'atome d'azote de l'amide pouvant également faire partie d'un hétérocycle, de préférence un hétérocycle pentagonal ou hexagonal. Les sels convenant en pharmacologie des produits analogues ar-n prostaglandines de l'invention sont les sels comportant un cation métallique convenant en pharmacologie, un cation ammonium, des cations aminés ou des cations ammonium quaternaire. les cations métalliques utilisables dérivent de métaux alcalins tels que le lithium, le sodium et le potassium et de métaux alcalino-terreux tels que le magnésium et le calcium. Les cations aminés convenant en pharmacologie dérivent d'amines primaires, secondaires ou tertiaires, telles que la méthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-methylhexylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la cyclopentylamine, la benzylamine, l'&alpha;;-phényléthylamine, la ss-phényléthylamine, l'éthylènediamine et d'autres amines aliphatiques, cyclo-aliphatiques et araliphatiques qui peuvent renfermer jusqu'à environ 18 atomes de carbone, ainsi que d'amines héterocy- cliques telles que la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkylés inférieurs correspondants, par exemple la méthyl-1-pipéridine, l'éthyl-4-morpboline, l'isopropyl t-pyrrolidine, la méthyl-2-pyrrolidine, la diméthyl-1,4-pipérazine et la méthyl-2-pipéridine. On préfère cependant utiliser des amines renfermant des radicaux hydrophiles, par exemple la mono-, di- et triéthanolamine, l'ethyldiéthanolamine, la N-butyléthanolamine, l'amino-2-butanol-1, la N-phényléthanolamine, la galactamine, la N-mé'thylglucamine, l'éphédrine, la phényléphédrine, etc. Des exemples de cations ammonium-quaternaire convenant en pharmacologie sont les ions ammonium-quaternaire renfermant essentiellement des radicaux alkyle inférieurs (en C1 à C4) tels que les ions tétraméthyl-ammonium, tétraéthyl-ammonium, benzyl-triméthylammonium et phényl-triéthyl-ammonium. Le radical acyle dans les définitions de R2 et R3 dérive de préférence d'un acide aliphatique inférieur en Cj à' C6. Les radicaux acyle appropriés sont -les radicaux propionyle, butyryle, valéryle, hexanoyle et les isomères correspondants à channe latérale alkylée, et l'on préfère le radical acétyle. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple I A- Préparation de l'hydroxy-1&alpha;-&gamma;-aétolactol-2&alpha;-(tétrahydropyra- nyloxy-3'-actène-1',-yl)-3-cyclopnetène-3. (1) À 10 g d'hydroxy-1a- &gamma;-acétolactone-2&alpha;-(céto-3'-octène- 1'-yl)-3ss-p-phénylbenzoyloxy-4&alpha;-cyclopentane dissous dans 50 mi de benzène, on ajoute goutte à goutte à 20 C, sous atomosphère d'azote, une solution de 3,4 g de diaza-5,9-bicyclo[4.3.0]nonène-5 (DBN) dans 50 mi de benzène. Après-une demi-heure, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et on filtre. On lave la solution puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on cristallise le résidu dans l'éther diisopropylique. On obtient ainsi l'hydroxy-1&alpha;- &gamma;-acétolactane-2&alpha;-(céto-3'-octène-1'-yl)-3-cyclopentène-3. Rf dans un mélange 90/10 de benzène et d'méthanol = 0,57 sur SiO2. Spectre infrafouge (CH2Cl2, en cm-1): &gamma; = 1775, 1690, 1670, 1620. (2) On dissout 5 g du composé préparé en 1, dans 320 ml d'un mélange 1/1 de méthanol et de diméthoxyéthane. On refroidit le mélange à 0 C puis on ajoute goutte à goutte 63,5 ml d'une solution de borohydrure de sodium dans le diméthoxyéthane renfermant 6,27 mg de borohydrure de sodium par mi. L'addition nécessite environ 1 heure et on agite ensuite le mélange pendant 5 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel puis on l'extrait par l'éther. On recueille les extraits éthérés on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on-évapore l'éther. On obtient une huile jaune qu'on peut utiliser dans le stade de synthèse suivant sans purification. L'huile est constituée d'un mélange d'hydroxy-1&alpha;-&gamma;-acéto- lactone-2a-(hydroxy-3 'a-octène-1 '-yl)-3-cyclopentène-3 et du composé hydroxy-3'ss correspondant. Rf dans un mélange 90/10 de benzène et d'méthanol = 0,48 sur SiO2 Rf dans l'éther = 0,31 sur Si02. Spectre infrarouge (CH2Cl2, en cm 1) . = 3600, 3600-3200, 1775. (3) Pour protéger le radical hydroxy libre, on dissout 5 g du composé obtenu en 2, dans du chlorure de méthylène puis on traite par 1,5 équivalent de dihydropyranne. On ajoute une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique (0,7 ml d'une solution à 2 % dans le tétrahydrofuranne). Lorsque la réaction s'est effectuée pendant 20 mn à OOC, on ajoute quelques gouttes de pyridine. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, puis on lave avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche la couche organique séparée -sur du sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant.On obtient le résidu constitué d'hydroxy-1&alpha;-&gamma;-acétolac- tone-2&alpha;(tétrahydropyranyloxy-3'-octène-1'-yl)-3-cyclopentène-3 sous forme d'une huile jaune. Rf dans un mélange 90/10 de benzène et d'acétate d'éthyle = 0,49 sur SiO2. Spectre inrfrarouge (CH2Cl2, en cm-1) : &gamma; = 1770. (4) On dissout.dans 110 ml de toluène, 6,7 g du composé obtenu en 3, puis on refroidit le mélange à -700O sous atmosphère d'azote. On ajoute ensuite 21 ml d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutyl-aluiinium et on agite le mélange à -70 C pendant 15 mn. On ajoute ensuite 0,4 mi d'eau au mélange, on laisse la température de la réaction s1 élever à environ ooa, puis on ajoute au mélange de l'acétate d'éthyle. On filtre la solution obtenue et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 7 g d'une huile jaune qu'on chromatographie sur du silicagel (100 g ; liquide d'solution : mélange 50/50 d'éther de pétrole et d'éther). On obtient ainsi 4,4 g du lactol pur. Rf dans un mélange 50/50 de benzène et d'acétate d'éthyle = 0,38 sur SiO2 Rf dans un mélange 90/10de de benzène et d'éthanol = 0,47 sur SiO2. Spectre infrarouge (CH2Cl2, en cm-1) : &gamma; = 3950, 3590-3100. 3 - produits analogues aux proetaglandines On soumet le composé obtenu en A-4 à une réaction de Wittig en utilisant divers réactifs de Wittig. (1) A 29 g de bromure d'#-carboxy-alkyltriphényl-phospho- nium dans 59 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO), on ajoute lentement à 10 C, sous atmosphère dtargon, une solution 2 M de méthylsulfinylcarbanide de sodium dans le DMSO (2 équivalents). On ajoute lentement à la solution rouge une solution de 4,4 g du lactol (A-4) dissous dans 40 ml de DMSO. Après avoir lais Bd reposer une nuit a la température ordinaire, on verse la solu- tion dans de l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On acidifie la solution à pH 5 avec de l'acide oxalique, puis on extrait par l'éther. On lave les extraits éthérés avec une solution de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 6 g d'une huile jaune qu'on chromatographie sur du silicagel. On obtient ainsi -l'acide [(tétrahydropyranyloxy-5-3'-octène-1'-yl)-2-hydro xy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-6-hexène-4-oîque, -l'acide [(tétrahydropyranyloxy-5-3'-octène-1'-yl)-2-hydro xy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-8-octène-6-oîque, -l'acide [(tétrahydropyranyloxy-5-3'-octène-1'-yl)-2-hydro xy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-méthyl-2-heptène-5-oîque, -l'acide [(tétrahydropyranyloxy-5-3'-octène-1'-yl)-2-hydro xy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-difluoro-2,2-heptène-5-oîque, et -l'acide [(tétrahydropyranyloxy-5-3'-octène-1'-yl)-2-hydro xy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-oxa-3-heptène-5-oîque. (2) Pour protéger le radical hydroxyalicyclique, on ajoute 0,99 g de chlorure d'acétyle, à une solution de 2,4 g du composé obtenu en 1, dissous dans 50 ml de benzène et 1 g de pyridine. On lave la solution à l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant à 200C en obtenant 2,4 à 2,8 g du dérivé,acétoxy-5a huileux. (3) On élimine le radical tétrahydropyranyle par hydrolyse de 2,7 g du composé obtenu en B-2, en s1 aidant d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne dans le rapport de 20/10/3. L'hydrolyse nécessite environ 20 mn et on l'effectue à 450C sous azote. Après la réaction, on extrait le mélange fractionnel par 11 éther, on lave les extraits éthérés avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant.On obtient les composés suivants, sous forme d'une huile jaune (2,7-2,9 g) : -acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-acétoxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-6-hexène-4-oîque, -acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-acétoxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-8-octène-6-oîque, -acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-acétoxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-7-méthyl-2-heptène-5-oîque, -acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-acétoxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-7-difluoro-2,2-heptène-5-oîque, -acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-acétoxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;;]-7-oxa-3-heptène-5-oîque, et -acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-acétoxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque. (4) On peut éliminer le radical acétoxy en traitant 2,25 g du composé obtenu en B-3 avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium dans 42 ml de méthanol, à la température ordinaire, sous azote. Après avoir laissé reposer une nuit, on dilue le mélange réactionnel par de l'eau, on acidifie à pH 5 par de l'acide oxalique 2 N et on extrait par l'éther. On lave à l'eau les extraits éthérés recueillis et on sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore le solvant et on purifie le résidu huileux par chromatographie sur du silicagel pour obtenir les produits analogues aux prostaglandines non protégés suivants sous forme d'un mélange des diastéréo-isomères hydroxy-3'&alpha; et -3'ss - acide E (hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-6-hexène-4-oîque, -acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-8-octène-6-oîque. - acide E (hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-7-méthyl-2-heptène-5-oîque, - acide t(hydroxy-3'-octène-l '-yI)-2-hvdroxy-5a-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-7-difluoro-2,2-heptène-5-oîque, et -acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclo- pentène-2-yl-1&alpha;]-7-oxy-3-heptène-5-oîque. Exemnie II Préparation de l'acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5ss cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque (1) - on traite à 35 C sous atmosphère d'azote, 4 g dthy- droxy-1&alpha;-#-acétolactone-2&alpha;-(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-3-cyclopen- tène-3 (cf. exemple I, 2) avec 3,6 g de dindthyl-tert-butylchloro- silane et 3,5 g d'imidazole dissous dans du diméthylformamide anhydre. Après dilution par 11 eau, on extrait le mélange réactionnel à l'éther. On sèche les couches éthérées recueillies sur du sulfate de magnésium, puis on évapore l'éther. On chromatographie le résidu sur du silicagel. on obtient ainsi l'hydroxy-1&alpha;-# i-acétolactone-2a-(diméthyl- tert-butylsiloxy-3'-octène-1'-yl)-3-cyclopentène-3 sous forme d'un produit huileux. Rf dans l'éther éthylique = 0,37 sur SiO2. Spectre infrarouge (CH2Cl2, en cm-1) : #=1770 (2) - On ajoute une solution de 1,2 équivalent d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène à une solution de 6 g de la lactone obtenue en 1, dans 50 ml de toluène, à - 78 C, en atmosphère d'azote. Après avoir agite' pendant 3 heures à environ - 70 C, on ajoute goutte à goutte 3 mi d'eau en portant lentement la solution à la température ambiante. On ajoute ensuite 10 g de sulfate de magnésium et 20 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on filtre la suspension, on lave le résidu en trois fois par de l'acétate d'éthyle (20 ml à chaque fois),puis on évapore le filtrat. on obtient ainsi une huile limpide constituée d'hydroxy-1&alpha;- #-acétolactone-2&alpha;-(diméthyl-tert-butylsiloxy-3'-octène-1'-yl)-3- cyclopentène-3. Rf dans un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et de benzène : 0,51 sur SiO2. (3) - On ajoute une solution de 6 g du lactol prépare en 2, dans le DMSO anhydre à un excès de (phényl)3 P=CH(CH2)3COONa, dissous dans le DMSO. On prépare à l'avance ce composé en faisant réagir 25,2 g de bromure d' #-carboxy-butyl-triphényl-phosphonium et 2,9 g d'hydrure de sodium dans 75 ml de diméthylsulfoxyde anhydre à la température ordinaire et sous atmosphère d'azote. Après avoir laissé reposer environ 12 heures à la température ordinaire, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On acidifie la solution aqueuse à pR 5 avec de l'acide oxalique 2 N, puis on filtre. On extrait le filtrat par l'acétate d'éthyle. On lave les extraits à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium puis on évapore le solvant.On purifie ce résidu obtenu par chromatographie sur du silicagel pour obtenir l a- cide (diméthyl-tert-butylsiloxy-3'-octène-1 '-yl)-2-hydroxy-5a- cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque. Rf dans l'éther : 0,3 sur Si02. (4) - On protège ensuite le radical hydroxy-5a du composé obtenu en 3, par un radical tosyloxy en opérant comme décrit par N. M. Weinshenker et coll., Tetrahedron Letters 1972, 3265. Rf du produit tosylé dans 11 éther : 0,4 sur Si02. On fait ensuite réagir le tosylate avec le formiate de tétraéthylammonium à la température - ordinaire, pour obtenir la substitution du radical a-tosyloxy par le radical ss-formyloxy. On hydrolyse le formiate obtenu avec une solution à 10 % de carbonate de sodium dans le méthanol, et on obtient l'acide r(diméthyl-tertbutylsiloxy-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5ss(épimère)-cyclopentène 2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque. Rf dans un mélange 50/50 de benzène et d'éthanol = 0,35 sur Si02. (5) - On dissout le composé hydroxy-5ss obtenu en 4, dans un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne (20/10/3), puis on chauffe la solution pendant une heure à 40 C. On extrait le mélange réactionnel par l'éther, on sèche les extraits éthérés recueillis sur du sulfate de magnésium, on évapore l'éther et on purifie le résidu sur une colonne de silicagel, pour obtenir l'acide [(hydroxy-3'-octène-1-yl)-2-hydroxy-5ss-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7heptène-5-oSque. Rf dans un mélange 90/5/5 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique = 0,35 et 0,45 sur SiO2 (deux taches). (6) - On sépare le mélange des diastéréo-isomères obtenus en 5 par chromatographie préparative en couche mince en utilisant le système solvant précité, en obtenant l'épimère hydroxy-3'a (Rf : 0,35 sur Si02) et l'épimère hydroxy-3'ss (Rf : 0,45 sur SiO2). Les spectres en absorption ultraviolette et de résonance magnétique nucléaire des deux épimères sont identiques. Spectre ultraviolet (méthanol) : 208 nm ( : 15 000) 240 nm (# : 23 000) Spectre RMN (en ppm par rapport au tétramêthylsilane dans le CHC) : 6,2 (1E) ; 6,0-5,2 (4H) ; 4,55 (1H) ; 4,1-4,0. (7) - On obtient le même composé en réduisant par le borohydrure de sodium l'acide [(hydroxy-3'-octène-1'-yl)-2-céto-5 cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque, puis en isolant l'épimère hydroxy-5ss du mélange des épimères hydroxy-Sa et -5p par chromatographie préparative en couche mince. Exemple III Acide [(hydroxy-3'-méthyl-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclopen- tène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque (1) - On ajoute une solution d'iodure de méthyl-magnésium dans l'éther anhydre à une solution éthérée d'hydroxy-1&alpha;-#-acéto- lactone-2a-( céto-3' -octène-1 '-yl)-3-cyclopentène-3 (I.A.1). Après agitation à la température ordinaire pendant 2 heures, on hydrolyse le produit réactionnel avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On sépare ensuite la couche organique de la couche aqueuse, puis on extrait la couche aqueuse par l'éther. On lave finalement les fractions éthérées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur une colonne de silicagel, pour obtenir l'hydroxy-la- #-acétolactone-2&alpha;- (hydroxy-3' méthyl-3 ' -octne-1 '-yl)-3-cyclopentène-3 sous forme d'une substance huileuse. (2) Comme décrit dans les exemples I.A.3 et I.A.4 on transforme le composé obtenu en 1 en l'hydroxy-1&alpha;-#-acétolactol-2&alpha;- (tétrahydropyranyloxy-5'-octène-1t-yl)-3-cyclopentène-5 (substance huileuse). (3) En opérant comme décrit dans les exemples I.B.1 à 4, on transforme le composé obtenu en 2 en le composé désiré, en utili sant comme réactif de Wittig le bromure d' # #-carboxy-butyl-triphé- nylphosphonium. Le composé désiré est une substance huileuse : Rf dans 11 éther : 0,6 sur SiO2. Spectre infrarouge (CH2Cl2, en cm1) : = 3600, 3600-3100, 3100-2400, 1710. (4) - En remplaçant dans le mode opératoire ci-dessus, 1' io- dure de méthyl-magnésium par le bromure d'éthyl-magnésium, le bromure d'isopropyl-magnésium ou le bromure de propyl-magnésium, on obtient les composés : -acide [(hydroxy-3'éthyl-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;- ciclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque, -acide [(hydroxy-3'-isopropyl-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy 5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque, et -acide [(hydroxy-3'-propyl-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;- cyclopent ène-2-yl-1 aJ-7-heptène-5-oTque. On sépare chacune de ces substances qui est un mélange de deux diastéréo-is omères, en opérant par chromatographie sur silicagel, et on obtient séparément les composés alkyl-3'R-hydroxy-3' et hydroxy-3 'R-alkyl-31 S séparés. (5) - Esters On ajoute 50 mg du composé obtenu en 3, à une solution d'une quantité équivalente de diazométhane dans 5 ml d'éther éthylique. Après 5 mn de mélange, on évapore l'éther et on purifie l'huile obtenue sur une colonne de silicagel. On obtient l'ester méthylique de 3 sous forme d'une huile incolore. On prépare de façon semblable l'ester éthylique et l'ester benzylique. Lorsqu'on transforme l'acide libre préparé en 3 en le sel d'argent correspondant, et qu'on fait réagir ce sel d'argent avec un iodure, on obtient les esters butylique, isobutylique, tertbutylique, benzylique, phényléthylique, cyclohexylméthylique, octadécylique, diméthyl-2,2-cyclopropylique, p-chlorobenzylique et otolylméthylique. Exemple IV Acide [(hydroxy-3'-diméthyl-4',4'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;- cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque (1) On dissout 17,7 g de l'aldéhyde constitué par lthydro- xy-1&alpha;-#-acétolactone-2&alpha;-formyl-3ss-p-phénylbenzoyloxy-4&alpha;;-cyclopen tane dans 250 ml de tétrahydrofuranne, puis on ajoute rapidement à une solution du sel de sodium du phosphonate de diméthyl-3,3-oxo-2- diméthylheptyle à 000. On prépare cette solution à l'avance en faisant réagir 12,8 g de phosphonate de diméthyl-3,3-oxo-2-diméthyl- heptyle (point d'ébullition 107-10900, sous 0,25 mmEg) avec 1,5 g d'hydrure de sodium dans 250 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir laissé reposer une demi-heure à OOC, on chauffe le mélange réactionnel à la température ordinaire. On lave la solution à l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore ensuite le tétrahydrofuranne sous pression réduite.On chromatographie le résidu sur une colonne de silicagel en utilisant du chloroforme comme solvant, puis on recristallise dans l'isopropanol. On obtient 1'hydro- xy-1&alpha;-acétolactone-2&alpha;-(diméthyl-4',4'-céto-3'-octène-1'-yl)-3ss-p- phénylbenzoyloxy-4&alpha;-cyclopentane, point de fusion 123-124 C. Rf dans un mélange 9/1 de benzène et d'éthanol : 0,52 sur SiO2. (2) - En opérant comme décrit dans l'exemple I.Â.1, on déshydrate le composé obtenu en obtenant l'hydroxy-1&alpha;-#-acétolac- tone-2&alpha;-(diméthyl-4',4'-céto-3'-octène-1'-yl)-3-cyclopentène-3 sous forme d'une huile jaune claire. Rf dans un mélange 9/1 de benzène et d'éthanol - 0,46 sur Si02. (3) - En opérant comme décrit dans les exemples I.A.2 et I.A.4, on transforme ce composé par réduction successive par le borohydrure de sodium et l'hydrure de di-disobutyl-aluminium en hydroxy-1&alpha;-#-acétolactol-2&alpha;-(diméthyl-4',4'-hydroxy-3'-octène-1'- yl)-3-cyclopentène-3. Huile jaune ; Rf dans un mélange 9/1 de benzène et d' étha- nol : 0,25 sur SiO2. (4) -En opérant comme décrit dans l'exemple I.B.1, on transforme le composé obtenu en 3 en l'acidé [(hydroxy-3'-dimé thyl-4',4'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7- heptène-5-oîque, en utilisant le bromure d'#-carboxy-butyl-triphé nyl-phosphonium. Rf dans un mélange 9/1 de benzène et d'éthanol = 0,15 sur SiO2. Rf dans un mélange 90/5/5 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique = 0,35 pour l'épimère bydroxy-3'a et 0,41 pour l'épimère hydroxy-3'ss. Spectre infrarouge (CH2Cl2 en cm-) : 4 = 3600, 2960, 1710. Spectre RMN (en ppm par rapport au tétraméthylsilane ; en solution dans le CHCl3): 6,3 (1H, d) ; 6,0-5,4 (4E) ; 4,8 (3E) 4,55 (1H, g) ; 3,85 (1H, d) ; 3,0-1,1 (17H) et 0,85 (9H, 3 tr.). (5) - On sépare le mélange des diastéréo-isomères obtenu en 4 en les épimères purs par chromatographie préparative en couche minee sur gel de silice. Exemple V Hydroxy-1&alpha;-[(tétrazole-5)-6'-hexène-2'-yl]-2&alpha;(hydroxy-3'-dimé- thyl-4',4'-octène-1'-yl)-3-cyclopentène-3. En opérant comme décrit dans l'exemple I.B.1, on transforme le lactol préparé dans l'exemple IV.3, en utilisant le bromure d'# -(tétrazolyl-5)-n-butyl-triphényl-phosphonium et le sulfinyl carbanide de sodium en l'hydroxy-1&alpha;-[(tétrazolyl-5)-6'-hexène-2'- ylJ-2a-( hydroxy-3' -diméthyl-41 14' -octène-1 1-yl) -3-cyclopentène-3. Exemple VI À partir' du lactol qu'est l'hydroxy-1&alpha;-&gamma;-acétolactol-2&alpha;- (hydroxy-3'-méthoxy-6'-hexène-1'-yl)-3-cyclopentène-3, ayant un Rf dans le chloroforme de 0,15 sur Si02, on prépare les composés suivants par réaction avec le réactif de Wittig approprié, en opérant comme dans exemple I.B.1. (1) - On obtient l'acide [(hydroxy-3'-méthoxy-6'-hexène 1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque, avec le réactif de Wittig obtenu par réaction du bromure d'#-carboxy- butyl-triphényl-phosphonium et de l'hydrure de sodium. Rf dans le chloroforme = 0,1 sur SiO2. Rf dans l'acétate d'éthyle = 0,29 pour le composé hydroxy3'a et 0,33 pour le composé hydroxy-3'ss. Spectre ultraviolet (éthanol) : 208 nm (#: 15 000), 240 nm (#: 21 000). (2) - On prépare l'acide [(hydroxy-3'-méthoxy-6'-hexène- 1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-6-hexène-4-oîque en utilisant le réactif de Wittig préparé par réaction du bromure d' - carboxy-propyl-triphénylphosphonium et l'hydrure de sodium. Rf dans l'acétate d'éthyle = 0,29 pour ltépimère hydroxy 31a et 0,52 pour ltépimere hydroxy-3'ss. Spectre ultraviolet (méthanol) : 208 nm (#=15 000) et 240 nm (t = 21 000). in partant du lactol qu'est l'hydroxy-1&alpha;-&gamma;-acétolactol-2&alpha;- (hydroxy-3'-méthyl-3'-octène-1'-yl)-3-cyclopentène-3 (exemple III.2), on prépare les composés suivants, en opérant comme décrit dans l'exemple I.B.1 : -acide [(hydroxy-3'-méthyl-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;- cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-méthyl-2-heptène-5-oîque, et -acide [(hydroxy-3'-méthyl-3'-octène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;- cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-oxa-3-heptène-5-oîque. Exemple VII PréParation de l'hydroxy-1&alpha;-[(tétrazolyl-5)-6'-hexène-2'-yl 7-2a (hydroxy-3'-octène-1'-yl)-3-cyclopentène-3 En opérant comme décrit dans l'exemple I, on prépare ce produit en passant par les intermédiaires suivants (1) - Hydroxy-1&alpha;-#-acétolactol-2&alpha;-(tétrahydropyranyloxy- 3'-octène-1'-yl)-3-cyclopentène-3 ; huile. Rf dans un mélange 9/1 de benzène et d'acétate d'éthyle = 0,49 sur Si02 (exemple I.AX4). (2) - Hydroxy-1&alpha;-[(tétrazolyl-5)-6'-hexène-2'-yl]-2&alpha; (tétrahydropyranyloxy-3' -octène-1 '-yl)-3-cyclopentène-3 (huile), par réaction du produit obtenu en 1 avec le sel de sodium du dérivé d'#-(tétrazolyl-5)-n-butyl-triphényl-phosphonium, préparé de façon classique à partir du bromure d'#-(tétrazolyl-5)-n-butyl- triphényl-phosphonium et de 2 équivalents de méthylsulfinylcarbanide de sodium dans le DMBO. Rf dans un mélange 90/5/5 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique = 0,3 sur SiO2. (3) - Hydroxy-1&alpha;-[(tétrazolyl-5)-6' -hexène-2' -ylJ-2a- (hydroxy-3'-octène-1'-yl)-3-cyclopentène-3 (huile) par hydrolyse du produit obtenu en 2, par un mélange 3/11/19 de tétrahydrofuranne, d'eau et d'acide acétique. Rf dans un mélange 90/5/5 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique = 0,15 sur SiO2. Exemple VIII [(hydroxy-3'-adamantyl-4'-butène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclopentène2-yl-1&alpha;]-7-#5-heptanoîque. (1) À une solution du dérivé de phosphonium obtenu par réaction de 7 g d'hydrure de sodium et de 40 g de phosphonate d'oxo2-(adamantyl-1)-3-propane-diméthyle dans 700 ml de tétrahydrofuran- ne, on ajoute une solution de 45 g dhydroxy-1a- &gamma;-acétolactone-2&alpha;- formyl-3ss-p-phényl-benzoloxy-4&alpha;-cyclopentane dans I litre de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 12 heures, puis on dilue la solution avec 1,5 litre d'eau. On extrait la solution par du chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques, et on évapore. On chromatographie le résidu sur du silicagel, on élue avec du chloroforme, puis on cristallise dans un mélange d'acétone et d'éther éthylique. On obtient l'hydroxy-1&alpha;-&gamma;-acétolactone-2&alpha;-(céto-3'-adaman- tyl-4'-butène-1'-yl)-3ss-p-phénylbenzoyloxy-4&alpha;-cyclopentane : p.f. 178-185 C ; Rf dans l'éther = 0,45 sur SiO2. (2) - On dissout 14 g du composé obtenu en 1 dans 200 ml de chloroforme, puis on ajoute goutte à goutte 3,7 g de DBN dissous dans 50 ml de chloroforme en agitant énergiquement. Après une heure, on dilue le mélange réactionnel par l'éther et on filtre. On lave le filtrat, on sèche et on évapore. On transforme immédiatement le résidu huileux constitué d' hydroxy-Ia- &gamma;-acétolactone-2&alpha;-(céto-3'- adamantyl-4'-butène-1'-yl)-3-cyclopentène-3, sans purification ultérieure. Rf dans un mélange 9/1 de benzène et d1 méthanol = 0,65 sur SiO2. Spectre infrarouge (ORCl3) : t775, 1690, 1670, 1620 cm-1. (3) - on transforme 6 g du composé obtenu en 2, avec 0,01 mole de borohydrure de sodium, en opérant comme décrit dans l'exem- ple I .À.2, en hydroxy-1&alpha;-&gamma;-acétolactone-2&alpha;-(hydroxy-3'-adamantyl- 4'-butène-1'-yl)-3-cyclopentène-3, puis on transforme le lactol correspondant en opérant comme dans l'exemple I.A.4. (4) - On dissout 6 g du lactol obtenu en 7 dans 50 mi de DMSO et on les ajoute ensuite goutte à goutte à une solution du dérivé obtenu à partir de 39,5 g d'iodure de l'acide triphényl-5phosphoniovalérique (iodure d'#-carboxy-butyl-triphényl-phospho nium) et 4,8 g d'hydrure de sodium dans 150 ml de DMSO. Après avoir agité pendant 16 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'veau et on extrait la solution par l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse à pH 4 avec de l'acide osalique-2 X, on filtre et on extrait par l'acétate d'éthyle. On combine les extraits, or les lave, on les sèche et on évapore à sec. On purifie le résidu constitué d'acide [(hydro- xy-3'-adamantyl-4'-butène-1'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl- 1&alpha;]-7-heptène-oîque par chromatographie sur une colonne de silicagel. On sépare ensuite le produit en les épimères hydroxy-3'&alpha; et -3' p par chromatographie sur une colonne de silicagel sec préalable- ment lavé avec un acide en éluant par l'éther. Spectre infrarouge : 3600, 3600-3100, 3100-2400, 1710 cm-1 Spectre ultraviolet (éthanol) : 208 nm (# = 15 000) 240 nm (# = 23 000). Rf dans l'éther éthylique = 0,36 et 0,5. Exemple IX On prépare, en-opérant comme dans l'exemple VIII, les racémates suivants : -Acide [(hydroxy-3'-p-fluorophénoxy-4'-butène-1'-yl)-2 hydroxy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque, - acide [hydroxy-3'-diméthyl-7',7'-octène-1 yl)-2-hydro- xy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque, -hydroxy-1&alpha;[(tétrazolyl-5)-6'-hexène-2'-yl]-2&alpha;-(hydroxy- 3'-adamantyl-4'-butène-1'-yl)-3-cyclopentène-3, -acide[(hydroxy-3'-adamantyl-4'-butène-1'-yl)-2-hydroxy 5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-oxa-3-heptène-5-oîque, -acide[(hydroxy-3'-adamantyl-4'-butène-1'-yl)-2-hydroxy 5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha; ;]-7-méthyl-5-heptène-5-oîque, -acide[(hydroxy-3'-diméthyl-3',7'-octène-1'-yl)-2-hydroxy xy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque, et -acide[(hydroxy-3'-octadiène-1',5'-yl)-2-hydroxy-5&alpha;-cyclopentène-2-yl-1&alpha;]-7-heptène-5-oîque. REVENDICATIONS 1. - Composés de formule générale où X représente un radical -CH2-CHR4- ou -CH=CR4- ; Z représente un radical -CH2-CHR4- ou -CH=CR4- ; CnH2n représente un radical alkylène en C1 à C8 qui peut étre substitué par 1 à 4 atomes de fluor et où I à 5 atomes de carbone sont présents dans une chaSne droite entre les symboles X et Y ;Y représente un radical -COOR, -O-CH2-COOH ou R représente un radical alkyle ou alcényle en C1 à C10, 1 à 7 atomes de carbone étant présents dans une chaîne droite, un radical phénoxyalkyle en C1 à %, alcoxy alkyle en C2 à C10, adamantyle ou adamantylalkyle en C1 à O4, qui peuvent être substitués par 1 à 4 atomes de fluor; R1 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C5 ;R2 et R3 représentent un atome d'hydro gène ou un radical acyle; et le symbole rJ représente une liaison en position a ou ss, ainsi que les esters, amides et sels correspondants, sous réserve qu'un composé ne puisse présenter simultanément les caractéristi ques suivantes : le radical hydroxyalicyclique est en position a, X et Z représentent un fragment vinylène, OnH2n représente un radical propylène. Y représente un radical carboxy, R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, et R représente un radical pentyle. 2. - Composés selon la revendication t, dans lesquels le radical hydroxyalicyclique est en position &alpha;. 3. - Composés selon la revendication 1, dans lesquels Y représente un radical carboxy ou carboxy estérifié. 4. - Composée selon la revendication 1, dans lesquels X représente un radical -CH=CH- en position cis 5. - Composés selon la revendication 1, dans lesquels Z représente un radical -CR=CH- en position trains, 6. - Composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 représente un radical allyle inférieur, de préférence un radical méthyle. 7. - Composés selon la revendication 1, dans lesquels CnH2n représente un radical alkylène linéaire renfermant 1 à 4 atomes de carbone. 8. - Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un radical adamantyle ou adamantylméthyle, -(CH2)3- OCH3, p-fluorophénoxyméthyle, -C(CH3)2-(CH2)3-CH3, -CH(CH3)-(CH2)3 CH3 ou -(CH2)3-C(CH3)3 9. - Composés selon la revendication 1, dans lesquels la channe latérale supérieure est en position a par rapport au cycle alicyclique. 10. - Composés selon la revendication 1, dans lesquels au moins un des radicaux hydroxy a été acyle. 11. - Nouveaux médicaments possédant les propriétés des prostaglandines utiles notamment pour le traitement de l'asthme, caractérisés par le fait qu'ils consistent en un composé selon l'une des revendications 1 à 10. 12. - Compositions thérapeutiques, caractérisées par le fait qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication Il. 13. - Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 12, caractérisées par le fait qu'elles conviennent à l'administration orale, parentérale, sous-cutanée, intravaginale, intra-utérine ou rectale, la dose journalière d'administration de l'ingrédient actif étant comprise entre 0,01 et 50 mg/kg de poids corporel