FR 2262987 A1 19751003 FR 7506899 A 19750305 La présente invention concerne d'une façon générale des composés nouveaux ayant un effet thérapeutique et leurs sels physiologiquement acceptables. Elle concerne plus particulièrement des composés nouveaux ayant la propriété d'a.baisser la concentration des lipides dans le sérum et ne présentant qu'un très faible degré d'effets secondaires. L'invention a. également pour oojet un procédé pour l'obtention de tels composés, des compositions pharmaceutiques contenant ces composés et leur application au traitement de certaines maladies, par l'administration d'une dose thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. I1 est tout à fait net que l'abaissement de la concentration des lipides dans le sérum a une action positive lors du traitement de la. sclérose artérielle et de diverses autres maladies vasculaires. I1 semble que l'acide nicotinique et certains de ses dériv-és ont une banne a.ction de dilatation sur les vaissea.ux sanguins périphériques,une aptitude masquée à l'abaissement du taux des lipides dans le sérum (cholestérol,phospho-lipides et trigly- cérides, acides gras libres appelés ci-après "AGL").gn général,les doses nécessaires sont cependant suffisamment importantes pour provoquer fa.cilement des effets secondaires.Le rapport qui existe entre la concentration dans le plasma de l'acide nicotinique libre et ses effets a été étudié pa.rvedmyr, L. Harthon et L. I,undholm (Clin. Pharm. Ther.10,559(1969)). Ces auteurs précisent que pour produire les divers effets pharmaceutiques de l'acide nicotinique, y compris desiactions métaboliques telles que l'abaissement du taux d'AaL, il suffit d'une concentration a.ussi faible qu'env-iron 0,5g d'acide nicotinique libre par ml de plasma.Des concentrations plus élevées n'ont pas donné d'effets plus prononcés parmi les divers paramètres métaboliques. Cependant,des concentrations plus élevées d'acide nicotinique libre se sont traduites par une vasodilatation plus prononcée,par exemple par des bouffées de chaleur,qu > on peut considérer dans la. plupart des ca.s comme éta.nt un effet secondaire. En raison de son métabolisme rapide,l'acide nicotinique libre ne présente qu'une très brève période d'activité dans le courant sanguin et les auteurs L. Harthon et Nils Svedmyr (IRCS 7-7,8-l-2) indiquent que la demi-vie de l'acide nicotinique est d'environ 15 minutes. En ra.ison de son métabolisme rapide,l'acide nicotinique doit être administré aux doses élevées en vue d'entretenir un certain taux d'acide nicotinique libre dans le plasma pendant une période suffisamment longue.Ces dosages élevés provoquent cepen dant l'établissement d'un taux initial tellement élevé d'acide ni- cotinique libre dans le plasma que des effets secondaires intenses, tels que des bouffées de chaleur, deviennent inévitables. On cesire aonc, du point de vue médical,créer des dérivés nouveaux d'acide nicotinique nui,une fois dans l'organisme, libèrent progressivement l'acide nicotinique, ce qui permet d'obtenir un tx faible,mais d'une durée prolongée,d'acide nicotinique libre cens le plasa. L'acide nicotinique répond à la formule générale: On va maintenant décrire l'invention plus en détail et, dans la présente description, toutes les proportions sont en poilas sauf stipulation contraire. On a maintenant constaté de façon surprenante que les composés répondant à la formule générale: dans laquelle R représente un atome d'hydrogàne,un radical alkyle à chalne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone,un ra dical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone,un radical phény- le ou un groupe phénylalkyle ou pyridylaîkyle dont le radical alkyle est à chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 3 atomes de car- bone, ou des sels d'addition physiologiquement acceptables de ces composés, possèdent des propriétés telles que les composés,une fois introduits dans l'organisme,libèrent successivement de l'acide nicotinique pour assurer un taux faible mais de longue durée d'acide nicotinique libre dans le plasma Par ce moyen, les composés selon l'invention ont également une action prononcée sur l'abaissement de la concentration de lipides dans le sérum,surtout en ce qui concerne le cholestérol. Cette combinaison de propriétés pharmaceutiques avantageuses, du taux faible mais prolongé d'acide nicotinique dans le sérum et de l'action d'abaissement de la concentration des lipides dans le sérum rend les nouveaux composés très efficaces comme agents thérapeutiques dont les propriétés sont supérieures à celles de l'acide nicotinique. Comme exemples représentatifs des radicaux R, on peut mentionner les suivants: On peut préparer les composés nouveaux de formule I selon l'invention par des procédés connus,par exemple: a) en faisant réagir le composé de formule R-NH2 II avec deux équiva.lents du composé de formule: b) en faisant réagir le composé de formule avec un équivalent du composé de formule: formules dans lesquelles R a la même signification que ci-dessus alors que X est un groupe carboxyle ou un dérivé à fonction équivalente de celui-ci,comme par exemple un sel métallique,un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d' acide,un ester actif, un anhydride d'acide ou un mélange d'anhydrides; ou c) pour préparer des composés de formule I dans laquelle R est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone,un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, le ra.dical phényle ou un groupe phényla.lkyle ou pyridylalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ra.mifié et contient de 1 à 3 atomes de carbone,en faisant réagir le composé de formule avec le composé de formule: R1 y V1:: dans laquelle R1 représente un ra.dical alkyle à chaîne droite ou ra.mifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone,un radical cycloaîkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone,le radical phényle ou un groupe phénylalkyle ou pyridylaîkyle dont le radical alkyle linéaire ou ramifié contient de 1 à 3 atomes de carbone,et Y est un atome dthalogbne tel que Br ou C1 ou un équivalent fonctionnel de celuici,par exemple un radical tosyle. Parmi les composés selon 1'invention,on préfère particulièrement ceux de formule I dans laquelle R est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes lo carbone ou un groupe phénylalkyle dont le radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée contient de 1 à 3 atomes de carbone. Les composés spécialement préférés sont: le N-benzyl-dinicotineamide: le N-(a-phényléthylY-dinicotineamide: et le N-rnéthyl-dinicotinea.mide: On préfère plus particulièrement le N-(-phény1éthyl)-dinicotin-a- mide. On peut préparer les composés serva.nt de ma.tières premières par des procédés connus. D'autre part,on peut effectuer les réactions mentionnées ci-dessus par des techniques connues au sein de solvants polaires ou non polaires. De façon appropriée, on opère en présence d'une base telle que lthydrure de sodiumgou une amine tertiaire telle que la triméthylamine ou la pyridine. Dans le cas où l'on utilise la pyridine comme base,celle-ci joue également le roule du solvant pour la réaction. Dans la pratique médicale,on administre normalement les composés par voie orale ou par injection sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant l'ingrédient actif, qui peut être le composé originel ou ëtre,facultativement,sous forme d'une base libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, habituellement en association a.vec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pouvant ëtre un diluant solide,semi-solide ou liquide,ou une capsule ingestible, et les compositions de ce type constituent un autre a.spect de l'invention.Habituellement,la. substance a.ctive constitue de 0,1 à 99 de la composition,et par exemple de 0,5 à 20 dans le cas d'une composition injectable et de 0,1 à 50% dans le cas d'une composition orale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques sous forme de doses unitaires pour administration par voie orale contenant un composé selon l'invention,on peut mélanger l'ingrédient actif avec un véhicule solide pulvérulent,par exer:ple le lactose, le saccharose, le sorbitol,le mannitol,un amidon (amidon de pommes de terre ou de mais, amylopectine),la laminaire en poudre, une poudre de pulpe d'agrumes, un dérivé cellulosique ou une gélatine, et aussi incorporer des lubrifiants comme le stéarate de ma.gnésium ou de calcium,le produit commercialisé sous la dénomination "Ca.rbowax" ou une autre cire de polyéthylène-glycol,et ensuite on comprime pour former des comprimés ou des noyaux de dragées. Si l'on désire préparer des dragées, on peut enrober les noyaux par exemple avec une solution sucrée concentrée pouvant contenir de la gomme arabique, du talc, et/ou du bioxyde de titane ou encore avec un vernis dissous da.ns un solvant organique très volatil ou un mélange de tels solvants organiques. On peut incorporer des colorants dans les enrobages, par exemple pour permettre la distinction entre les teneurs variées en substances actives.Pour préparer des capsules de gélatine molle,(capsules closes en forme de perles)consistant en gélatine et, par exemple, en glycérol,ou pour former des capsules closes d'un type analogue, on peut mélanger la substance active avec le "Carbowax". Les capsules de gélatine dure peuvent contenir des granulés de la substance active avec des véhicules pulvérulents solides comme le lactose, le saccharose, le sorbitol,le mannitol,un amidon (par exemple l'amidon de pommes de terre ou de mais ou l'amylopectine),un dérivé cellulosique ou une gélatine,et peuvent également contenir du stéarate de magnésium ou de l'acide . stéarique. Si l'on utilise plusieurs couches du médicament actif séparées par des enrobages à dissolution lente,on obtient des comprimés à effet différé ou comprimés à effet retard. Une autre façon de préparer les comprimés à libération différée consiste à diviser la dose du médicament actif en granules portant des enrobages d'épaisseurs différentes et à comprimer ces granules pour former des comprimés conjointement avec le véhicule . On peut également incorporer la substance active dans des comprimés à dissolution lente qu'on prépa.re, par exemple, avec des substances grasses et cireuses,ou ladite substance active peut ëtre régulièrement répartie dans un comprimé formé d'une substance insoluble telle qu'une ma.tière plastique physiologiquement inerte. On peut préparer des poudres effervescentes en mélangeant l'ingrédient actif avec des carbonates-ou des hydrogéno-carbonates non toxiques, comme pa.r exemple le carbona.te de calcium ou de po- tassium,ltnydrogéno-carbonate de potassium,des acides non toxiques comme l'acide tartrique ou citrique et, par exemple,un produit d 'aromatisation. On peut préparer des compositions liquides pour administration pa.r voie ora.le, sous forme de sirops ou de suspensions,par exemple des solutions contenant d'environ 0,1 à 20 de la substance active, du sucre et un mélange d'éthanol,d'eau, de glycérol, de propylèneglycol etyfacultativemen d'un produit d'aromatisation,de saccharine et/ou de carboxyméthylcellwlose en qualité d'agent de dispersion. Pour des applications parentérales, la composition injectable peut comprendre une solution aqueuse d'un sel hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable d'un acide actif selon l'invention,avantageusement en une concentration de 0,5 à 10 et aussi, de façon facultative, un stabilisant et/ou un agent-tampon en solution aqueuse. Des doses unitaires d'une telle solution peuvent être placées dans des ampoules. En ce qui concerne les agents de formation de sels, on peut utiliser notamment des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique ou des acides organiques tels que les acides acétique, lactique ou citrique,a.insi que plusieurs a.utres acides permettant d'obtenir des sels d'addition physiologiquement acceptables. L2a.dministration par voie orale est le mode d'administration particulièrement préféré en thérapeutique. Le dosage dépend des besoins de chaque patient,mais on peut indiquer qu'environ 0,5 à 5 g de la substance active par jour constitue un dosa.ge possible pour un traitement thérapeutique de 1'hy- percholestérolémie chez l'homme. Ce dosage convient principalement pour l'administration par voie orale Les exemples suivants servent à illustrer l'ir.vention sans aucunement en limiter la portée. Outre les données physiques et chimiques qui figurent da,ns ce qui suit , on a enregistré egale- ment les spectres RMN et IR pour chacun des produits fina.ls. Ces spectres concordent raisonnablement bien avec les structures indiquées. EXEMPLE 1 Dinicotine-amide (composé I dans lequel R est H) On a chauffé une solution de 24,4 g d'amide d'a.cide nicotinique da.ns 400ml de monoglyme (1,2-diméthoxyéthane)jusqu 'au reflux et on a ajouté 12,4 g d'une dispersion à 50,a,b d'hydrure de sodium, par fractions successives. Après 90 minutes, on a ajouté une nouvelle quantité de 12,4 g d'une dispersion à 50,ó d'hydrure de sodium. On a ensuite ajouté une solution de 45,6 g d'anhydride d'acide nicotinique dans 1200 ml de monoglyme, goutte à goutte,après quoi quoi on a soumis le mélange au reflux pendant 3 heures et on a. laissé au repos pendant 16 heures à température ambiante.On a filtré le sel non dissous et on l'a ajouté par petites fractions à une solution refroidie sur de la glace de 115 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 1,75 litre d'éthanol absolu.On a filtré le précipité, on l'a dispersé dans 600 ml d'eau glacée et on a neutralisé avec une solution 2N de NaOH. On a filtré le produit non dissous et on a. recristallisé dans du chlorure de méthylène,ce qui a donné 26,3g (5'8go ) d'un produit blanc. Point de fusion : 127,6-129,40C Analyse : calculé 63,43 C, 3,99 H, 18,49 N. Trouvé: 63,88% C, 4,18 H, 18,37% N. EXEMPLE 2 N-benzyldinicotineamide (composé I dans lequel R est ) A une solution refroidie sur de la gla.ce de 10,7 g de benzylamine dans 100 ml de pyridine, on a ajouté 19,1 g de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique,par petites fractions,au cours d'une heure. On a agité le mélange de réaction pendant 16 heures à la température ambiante,puis on a ajouté 19,1 g de chlorhydrate de chlorure diacide nicotinique . On a poursuivi l'agitation à 500C pendant 24 heures. Après refroidissement,on a. agité le mélange de réaction avec 500 ml d'eau et on a évaporé la solution pyridinique. An a recristallisé le restant dans l'éthanol et on a obtenu 25,Og (73%) d'un produit blanc. Point de fusion : 127,5-128,00C Analyse, calculé : 71,91% C, 4,76% H, 13,24%N Trouvé : 72,38%, C, 4,62% H, 13,14 N EXEMPLE 3- N-(a-phényléthyl )-dinicotine -amide(composé I da.ns lequel R est: ) On a refroidi à 0 C une dispersion de 56,5 g de N-(a.-phényl- éthyl)-nicotineamide dans 55 g de triéthylamine et 1500 ml de toluène sec et on a ajouté en une seule fois 44,5g de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique. On a. traité le mélange de réaction sous reflux pendant 4 jours.Après refroidissement,on a filtré le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on a évaporé la solution pyridinique. On a recristallisé le restant dans de l'éthanol et on a obtenu 67,0 g(81 %) du produit. Point de fusion : 128,8-129,2 C Analyse,calculé : 72,49% C, 5,27% H, 12,68 S N. Trouvé : 72,95% C , 5,32 %H, 12,77% N. On a préparé de façon analogue les composés suivants: N-(3-picolyl)-dinicotineamide (composé I dans lequel R est ) Rendement: 56 Point de fusion : 120,0-121,50C Agent de recristallisation :éthanol Analyse, calculé : 67,91 C, 4,43 % H, 17,60 N Trouvé : 67,54% C, 4,28% H, 17,51 N. N-Phényldinicotineamide (composé I dans lequel R est ) Rendement : 44 Point de fusion : 110-1110C Agent de recristallisation : éthanol Analyse, calculé : 71,27 C, 4,32 % H, 13,85% N Trouvé : 71,59% C, 4,48% H, 13,91 N EXEMPLE 4 N-isopropyl-dinicotineamide (composé I dans lequel R est -CH(CH3)2) On a dissous 32,6 g de N-isopropyl-nicotineamide dans 250 ml de pyridine, puis on a ajouté 44,0 g de chlorhydrate de chlorure d'acide nicotinique. On a chauffé le mélange de réaction à 60 C pendant 24 heures, puis on a. évaporé le solvant dans un évaporateur sous vide et on a versé l'huile restante dans 250 ml d'eau.On a neutralisé la phase aqueuse avec de l'hydrogéno-carbo- nate de sodium et on a extrait a.vec 2 x 250 ml de chloroforme. On a séché la solution chloroformée sur du sulfate de magnésium et on a évaporé le solvant dans un évaporateur sous vide. On a purifié le reliquat avec du charbon actif et on a recristallisé dans un mélange (3:1) d'éther méthylique et de ligroine,pour obtenir ainsi 34,3 g (65%) d'un produit incolore. Point de fusion : 71,0 -72,0 C Analyse,calculé : 66,90% C, 5,61 H, 15,60% N. Trouvé : 67,23% C, 5,74% H, 15,45% N. De la même fa.çon,on a préparé: le N-n-UropSl-dinicotineamide (composé I dans lequel R est -CH2CH2CH ) Rendement : 64 Point de fusion:77,0-78,0 C Agent de recristallisation,Acétone: eau (1:3) Analyse ,calculé : 66,90% C, 5,61% H, 15,60 N Trouvé : 67,42 C, 5,78 H, 15,49% N. N-méthyl-dinicotineamide (composé I dans lequel R est -CH3) Rendement : 68% Point de fusion : 118,0-119,0 C Agent de recristallisation:éthanol Analyse, calculé : 64,72 C, 4,60 H, 17,42 % N Trouvé : 64,78%C, 4,47 H, 17,55 %N. N-cyclohexyl-dinicotineamide (composé I dans lequel R est ) Rendement : 63 % Point de fusion : 104,0-105,00C Agent de recristallisation:éthanol Analyse,calculé : 69,88% C, 6,19 H, 13,58 % N. Trouvé : 70,13 % C, 6,o6 H, 13,69% N. N-n-hexyl-dinicotine-amide (composé I dans lequel R est 4 )5-CH3) 20 Rendement: 58% , n20 = 1,5525 Point de fusion: (sous forme de chlorhydrate) 157,0-159,00C Analyse,calculé : 69,42% C, 6,79% H, 13,50 îs > 5o% N Trouvé : 69,85% C > ,92 H > 13,38 N. EXEMPLE 5 Préparation de capsules en gélatine molle On a mélangé 500g de N-benzyl-dinicotineamide avec 500g d'huile de mais puis rempli avec ce mélange des capsules de gélatine molle,chaque capsule contenant 500 mg du mélange,c'est-à- dire 250 mg de substance active. EXEMPLE 6 Préparation de capsules en gélatine molle. On a mélangé 500g de N-(a-phényléthyl)-dinicotineamide avec 750g d'huile d'arachide, puis on a rempli avec ce mélange des capsules de gélatine molle,chaque capsule contenant 500 mg du mélange, c'est-à-dire 200 mg de substance active. EXEMPLE 7 Préparation de comprimés On a mélangé 5 kg de N-méthyl-dinicotineamide avec 2 kg de bioxyde de silicium commercialisé sous la dénomination "Aerosil", puis on a ajouté 4,5 kg d'amidon de pommes de terre et 5 kg de lactose, qu'on a incorporés par malaxage; on a humidifié le mélange avec une pâte amylacée préparée à partir de 0,5 kg d'amidon de pommes de terre et de l'eau distillée, on a granulé le mélange en le faisant passer à travers un tamis, on a séché le produit granulé et on a tamisé encore une fois, puis on a incorporé 0,2 kg de stéarate de magnésium et finalement on a comprimé le mélange pour former des comprimés pesant chacun 688 mg. EXEMPLE 8 Préparation d'une émulsion On a mélangé lOOg de N-benzyl-dinicotineamide avec 2500g d'huile d'arachide. On a utilisé ce mélange,ainsi que 90g de tomme arabique,un agent d'aromatisation et un colorant (q.s.) et 2500 ml d'eau pour préparer une émulsion. EXEMPLE 9 Préparation de comprimés effervescents On a mélangé 100 g de N-(a-phényléthyl)-dinicotineamide, 140 g d'acide citrique en poudre,lOOg d'hydrogéno-carbonate de sodium en poudre, 3,5 g de stéarate de magnésium et un ingrédient d'aromatisation (q.s.),et on a comprimé ce mélange pour former des comprimés dont chacun contenait 200 mg de substance active. EXEMPLE 10 Préparation d'un comprimé à libération différez ou effet retard. On a fait fondre ensemble 200g de N-méthyl-dinicotineamide, 50g d'acide stéarique et 50g de cire de carnauba. On a refroidi ce mélange et on a broyé jusqu'à une granulométrie ne dépassant pas 1 mm. On a mélangé la masse ainsi obtenue avec 5g de stéarate de magnésium, on a comprimé et on a ainsi obtenu des comprimés pesant chacun 610 mg et contenant 400 mg de substance active. Essais Dharmacologiaues Pour déterminer les activités pharmacologiques des composés, on a utilisé les tests suivants: Réduction du cholestérol dans le plasma On a affamé des rates pesant chacune 160 à l90g ,pendant 60 heures, ce qui a provoqué une légère cholestérolémie. Pendant cette période, on a alimenté les animaux à la sonde à cinq reprises avec les compositions testées, qui étaient des suspensions des diverses substances qu'on désirait tester dans des solutions aqueuses à 1 d'un sel sodique de carboxyméthylcellulose(CMC-Na). Un groupe de rates-témoins avait reçu le même traitement,mais ne comportant que du CMC-Na. Deux heures après l'administation finale,on a recueilli du plasma, pour analyser la teneur totale en cholestérol.La quantité de la substance testée administrée était de 100 mg/kg à chaque administration. Dans chaque groupe > le nombre de rates testées était de dix. La substance de référence était l'acide nicotinique. Les résultats sont donnés dans le tableau I ci-après. Ce tableau indique clairement que les nouveaux composés ont une activité marquée pour l'abaissement de la concentration de cholestérol. TABLEAU I Pouvoir des composés pour abaisser la concentration de cholestérol dans le plasma Substance testée Réduction du cholestérol dans le plas ma %(moyenne + erreur) Nombre d'animaux normalisée de dosage) utilisés Substance de référence Acide nicotinique 35 + 8 10 Composé de l'invention dans lequel R est H 24 + 10 10 CH2- À 36 + 10 10 CH,37 + 5 10 -CH2 À 37 + 6 10 Is A > Nz 42 + 7 10 -CH2CH2CH3 27 + 9 10 -CH(CH3)2 31 + 6 10 -CH3 21 + 5 10 sCH2-CH2s -CH / CH2 22 + 6 10 CH2CH2 Teneurs en composés diacide nicotinique dans le plasma A des chiens affamés, on a administré par voie orale les composés testés, en suspension dans une solution à 1 de carboxyméthylcellulose (CMC-Na). Avant l'administration et 0,5-6 heures après l'a.dministration de la substance,on a recueilli le plasma.. On a analysé les échantillons de plasma pour déterminer l'acide nicotinique libre et l'acide nicotinique total (procédé de L.A. Carlson, Clin, Chim. Acta 13 ,349 (1966). On a calculé les changements de ce paramètre pendant ladite période de 0,5 à 6 heures, en soustrayant les valeurs obtenues à l'analyse au temps 0. Pour chaque substance, on a effectué les tests sur des groupes de quatre à cinq chiens et on a calculé les valeurs moyennes. Dans le tableau II, on a indiqué les résultats montrant les niveaux maximaux de l'acide nicotinique et la durée pendant laquelle le taux légèrement plus élevé d'acide nicotinique a persisté. TABLEAU II Composé Dose Acide nicotinique libre mg/kg Augmentation maximale Durée de l'augmenta dans le plasma (g/ml) tion > 1 Ag/ml(h) CMC-Na 0 Acide nicol tinique 75 65 > 6 Acide nico tinique 20 30 3 Composé de l'in vention dans lequel R est -CH2 75 2 > 6 -CH2 -8H e 75 0,5-1 4 -CH3 75 1 4 Le tableau II donne une nouvelle confirmation de l'affirmation précédemment faite selon laquelle on obtient des taux très élevés d'acide nicotinique libre dans le plasma si l'on désire établir des concentrations durables par administration d'acide nicotinique. D'autre part, les diamides selon l'invention,par exemple le composé dans lequel R est un radical benzoyle, possède es propriétés meilleures que la substance de référence connue. Avec le composé de l'invention dans lequel R est un radical benzoyle, on obtient une concentration faible, mais de longue durée,d'acide nicotinique libre dans le plasma et un abaissement également de longue durée de la teneur en AGL. -REVENDICATIONS 1. Composés possédant une activité thérapeutique, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène,un radical alkyle à channe droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone,le radical phényle ou un groupe phénylakyle ou pyridylalkyle dont le radical alkyle est à chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 3 atomes de carbone,et les sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables de ces composés. 2. Composés selon la revendication 1J caractérisés en ce que R est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle dont le radical alkyle est à chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 3 atomes de carbone, et les sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables de ces composés. 3. Composés selon la revendication lvearactérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules suivantes et les sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables de ces composés: 4. Procédé de préparation d'un composé tel que défini dans la revendication I,caractérisé en ce qu'il consiste: (a) à faire réagir un composé de formule générale R-NH2 II avec un composé de formule générale: dans lesquelles R est tel que défini dans la. revendication 1 et X est un groupe carboxyle ou un dérivé à fonction équivalente de celui-ci; (b) à faire réagir un composé de formule avec un composé de formule: dans lesquelles R et X ont la meme signification que dans le paragraphe (a) ci-dessus; ou (c) pour préparer des composés de formule I dans laquelle R est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, le radical phényle ou un groupe phénylalkyle ou pyridylalkyle dans lequel le radical alkyle est à chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 3 atomes de carbone,à faire réagir un composé de formule: avec un composé de formule:: Rl,y VI dans laquelle Y est un atome d'halogène ou son équivalent fonctionnel et R1 est un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone,un radical cycloalkyle contenant de 3 à 8 atomes de carbone,le radical phényle ou un groupe phénylalkyle ou pyridylaikyle dans lequel le radical alkyle est à chaîne droite ou ramifiée et contient de 1 à 3 atomes de carbone; et ensuite à transformer le composé ainsi obtenu en un sel d'addi tion avec un acide physiologiquement acceptable. 5. Procédé selon la revendication 4,caractérisé en ce qu'on le met en oeuvre pour préparer un composé tel que défini dans la revendication 3. 6. Composition pharmaceutique,caractérisée en ce qu'elle contient,à titre d'ingrédient actif,une dose thérapeutiquement ef ficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition selon la revendication 6,caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé selon la reven diction 3 ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide physiolo giquement acceptable. 8. Application des composés selon l'une quelconque des re vendications 1 à 3 à l'abaissement de la concentration des lipides dans le sérum chez les mamlifères et notamment chez I'homme,com- prenant 1'administration à un hôte Justifiant d'un tel traitement ne dose thérapeutiquement efficace d'au moins un desdits composés. 9. Application selon la revendication 8 consistant à abais ser la concentration de cholestérol dans le sérum.