FR 2244526 A1 19750418 FR 7329031 A 19730808 La-présente invention concerne les dérivés des dihalogénoacylazépines et un procédé de préparation desdits dérivés. les dérivés faisant l'objet de l'invention répondent à la formule générale I suivante dans laquelle R est un alcoyle en C1 - C5, un aryle ; RI R2, R3, R4 sont H, un alcoyle, un aryle, ou bien RI et R2 constitue ensemble un noyau aromatique substitué ou non substitué, tandis que R3 et R4 représentent H, un alcoyle inférieur, un aryle ; X est un halogène. les dérivés représentés par la formule I sont nouveaux et n'ont pas été décrits dans la littérature. Ce sont pour la plupart des corps cristallisés, pratiquement insolubles dans lteau. Ces dérivés sont biologiquement actifs et peuvent présenter un intérêt pratique comme moyens anticancéreux, On sait déjà que parmi les substances douées d'une activité antitumorale il existe un grand nombre de composés dont les propriétés cancérolytiaues sont dues à la présence, dans leur moléculs, de groupements ss -halogèncalcoylamine. Parmi les substances de ce genre on classe les remèdes anticancéreux connus tels que l'embihine, la novembihine, le dopante, la sarcolysine et plusieurs autres substances un groupement di- (halogénoalcoyl) amine [voir L.F. Larionov, "La chimiothérapie des tumeurs malignes", Moscou, Editions "Medghiz", 1962 (en russe)] Toutefois l'effet thérapeutique des remèdes précités est temporaire et ne s'obtient, en règle générale, qu'avec une posologie qui provoque des effets secondaires vivoir V.A. Tchernov, "Les substances cytotoxiques dans la chimiothérapie des formations malignes, Moscou, Editions "Méditsina", 1964 (en russe). Il est donc indispensable de rechercher-des moyens antitumoraux nouveaux, se distinguant de ceux qui ont été proposés par une moindre toxicité et par une action plus sélective sur les tumeurs. On a trouvé que l'introduction dans une molécule de diazépine de résidus halogénoacyles confère à ces dérivés des particularités nouvelles intéressantes au point de vue de leurs effets biologiques. C'est ainsi que la N,N' -di ()3 -bromopropionyl)-hexahydrodiazépine-1,4 a manifesté une haute activité anticancéreuse dans les essais effectués sur des animaux, et se distingue, par ses effets, des produits anticancéreux connus. L'activité anticancéreuse du composé précité a été mise en évidence dans les essais sur des tumeurs greffables de la souris (sarcome ÂK, sarcome 180, carcinome NE) et du rat (sarcome de Jensen,- sarcome 45, carcinosarcome de Walker, sarcome M-I). Les tumeurs qui se sont montrées les plus sensibles audit composé sont le sarcome de Jensen du rat et le carcinome NE de la souris. le produit administré per os aux rats atteints du sarcome de Jensen a entraîné une inhibition presque totale (à 98 % ) de la croissance de la tumeur, tandis qu'il a provoqué chez les souris atteintes du carcinome NK une inhibition à 71 % de la croissance de la tumeur. Il a été établi que ce produit est faiblement toxique. Quand on l'administre en doses provoquant une faible inhibition de la tumeur, le poids des animaux testés ne diffère pas, à la fin de l'essai, du poids des animaux témoins. Des propriétés analogues, mais moins prononcées, caractérisent certains autres composés répondant à la formule I, notamment la N,N'-diZ -bromovaléryl) hexahydrodiazépine-1,4 et la N,N'-di-( -bromopropionyl) tétrahydrobenzodiazépine-1,5. le-procédé proposé d'obtention des dihalogénoacyldiazépines conformes à l'invention consiste à faire réagir des dérivés de la diazépine, répondant à la formule générale il : dans laquelle RI, R2, R3, R4 sont un atome d'hydrogène, des radicaux alcoyle, un aryle, ou bien RI et R2 constituent ensemble un noyau aromatique substitué ou non substitué, alors que R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryle, avec des halogénures d'acides halogénés répondant à la formule générale III X R C O Y (III), dans laquelle R est un alcoyle en CI - C5, un aryle ; X et Y sont- des halogènes, au sein d'un solvant organique inérte vis-à-vis des réactifs indiqués, en présence d'un accepteur dthalogénure d'hydrogène. On peut employer, en tant qu'accepteurs d'halogénure d'hydrogène, des bases faibles, des carbonates de métaux alcalins et, d'une façon géné-rale, toute substance présentant des propriétés basiques. Comme solvants organiques on peut employer l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le chloroforme et d'autres solvants appropriés0 La réaction peut être représentée par le schéma suivant dans lequel R, RI, R2, R3, R4, X et Y ont les significations indiquées dans les formules I, III. La réaction intervient dans les conditions ordinaires, ctest-a-dire à une température de 900 à 200C et sous pression atmosphérique. le procédé proposé est facile à utiliser à ltéchelle industrielle, car il ne nécessite pas de matériel spécial et peut être mis en oeuvre dans des conditions ordinaires ; il est fondé sur l'emploi de matières premieres facilement disponibles et aboutit à la formation des produits finals avec des rendements élevés (jusqu'à 80 %). Pratiquement, on met en oeuvre le procédé de l'invention de la manière suivante. On fait réagir les réactifs de départ introduits dans des proportions équimolaires ou en présence d'un- excès de 50 % d'halogénure d'acide halogéné, sous pression atmosphérique et à la température de 100 à 200C. On sépare par filtration les produits finals formant des dépôts ou des huiles ou bien on les extrait au moyen d'un solvant organique, on les lave à l'eau ét on les recristallise dans des solvants organiques. Ainsi, les corps répondant à la formule I, sont disponibles et peuvent offrir un intérêt pratique en qualité de remèdes, notamment pour le traitement des tumeurs malignes. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé proposé d'obtention des composés conformes à l'invention, répondant à la formule générale I. EXEMPLE 7 Préparation de la N,N'-di (ss -bromopropionyl) hexabydrodiazépine-I ,4 A un mélange de I,37 grammes (0,008 mole) de dichlorhydrate d'hexahydrodiazépine-I,4, de 4,32 grammes (0,051 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, de 0,5 cm3 d'eau et de 7 cm3 d'éther on ajoute progressivement, tout en agitant et en refroidissant, une solution de 4,04 grammes (0,024 mole) de chlorure d'acide ss -bromopropionique dans 7 cm3 d'éther. Ensuite on ajoute 2,74 grammes d'hydrogénocarbonate de sodium et, après agitation pendant 2 à 3 heures à une température de t80 à 20 C on ajoute 30 à 40 cm3 d'eau et on procède à l'extraction au chloroforme. On secoue la solution dans le chloroforme avec du charbon, on filtre et on sèche en présence de sulfate de sodium calciné. On réduit le volume de la solution dans le chloroforme sous vide pour chasser le solvant et on abandonne le résidu huileux en vue de cristallisation. On obtient 2,18 grammes de produit (75 % du rendement théorique), F = température de fusion = 56-590C (dans l'éther). Analyse. Trouvé, % : C 35,97 ; H 4,92 ; N 7,7t ; Br 43,27. C11H18N2O2Br2. Calculé, %: C 35,78; H 4,87 N 7,58 ; Fr 43,10 EXEMPLE 2 Préparation de la N,N'-di ( ss -bromopropionyl) tétrahydro-1,2,3,4 benzodiazépine-1,5. A une solution de 1 gramme (0,007 mole) de tétrahydro1,2,3,4 benzodiazépine-t,5 dans t5 cm3 d'éther on ajoute 3 grammes (0,036 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium. Tout en agitant vigoureusement et en refroidissant, on ajoute progressivement au mélange obtenu une solution de 3,47 grammes (0,021 mole de chlorure d'acide ss -bromopropionique dans 10 cm3 d'éther anhydre. Après addition de la totalité du chlorure d'acide on agite le mélange réactionnel à la température ambiante (90 C) pendant 2 heures, après quoi on ajoute un solution saturée d'hydrogénocarbonate jusqu'à un pH de 7 à 8 et on agite pendant encore -2 à 3 heures. On sépare par filtration le précipité cristallisé blanc, on le lave à l'eau réfrigérée. Rendement : 2,26 grammes (80% du rendement théorique), F = 127 C à 129 C (dans le benzène). Analyse. Trouvé, % C 42,90 ; H 4,40 ; N 6,62 ; Fr 38,40. C15H18N2O2Br2. Calculé, g : C 43,10 ; H 4,31 ; N 6,70 ; Fr 38,24. EXEMPLE 3. Préparation de la N,N'-di-(ss -bromopropionyl) diméthyl-2,4-tétrahydro-1,2,3,4-benzodiazépine-1,5. A une solution de 4,9 grammes (0,098 mole) de diméthyl-2,4 tétrahydro-1,2,3,4-dizépine-1,5 dans 100 cm3 d'éther on ajoute 12,25 grammes (0,146 mole) de NaHCO3. Tout en agitant vigoureusement et en refroidissant extérieurement, on ajoute au mélange obtenu 14,21 grammes (0,084 mole) de chlorure d'acide ss -bromopropionique dans 30 cm3 d'éther sec. le traitement subséquent est le même que dans l'exemple 2. Le rendement est de 6,75 grammes (60 % du rendement théorique). On obtient une substance cristallisée blanche insoluble dans l'eau. F = 1340 à 5360C (dans le benzène). Analyse. Trouvé, % : C 45,74 ; -H 4,94 ; N 6,33 ; Br 35,95 C17H22O2N2Br2. Calculé, % : C 45,76 ; H 4,93 ; N 6?28 Br 35,66. EXEMPLE 4 Préparation de la N,N-'-di-( ss -bromopropionyl) méthyl-2 phényltétrahydro-1,2,3,4-diazépine- 1,5. A un mélange composé de 2,41 grammes (0,009 mole) de monochlorhydrate de méthyl-2 phényî-4 tétrahydrobenzodiazépine1,5 de 4,35 grammes (0,051 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium et de 30 cm3 d'éther, on ajoute graduellement, tout en refroidissant extérieurement, 4,71 grammes (0,027 cm3) de chlorure d'acide ss -bromopropionique dans 10 cm3 d'éther sec. Après avoir additionné tout le chlorure d'acide on agite le mélange réactionnel à.la température ambiante pendant 2-heures, après quoi on ajoute une solution saturée d'hydrogénocarbonate jusqu a un pH de 7 à 8, et on agite pendant encore 2 heures. On effectue l'extraction à l'éther, on sèche la solution dans l'éther avec du sulfate de sodium, on élimine le solvant dans le vide. Poids du précipité 2,2 grammes (rendement 55 % du rendement théorique), F = 155 C -1570C (dans le benzène}. Analyse. Trouvé, %: C 52,09 ; H 4,78; N 5,26; Br 31,70. C22H24N2O2Br2. Calculé, % C 51,98 ; H 4,72 ; N 5,51 ; Fr 31,46. EXEMPLE 5 Préparation de la N,N'-di(p-bromobenzoyl) hexahydrodiazépine-1,4. A un mélange de 3 grammes (0,03 mole) d'hexahydrodiazépine-1,4, de 8,7 gramme (0,I g mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, de 10 cm3 d'éther sec, on ajoute, tout en refroidissant extérieurement, 19,8 grammes (0,09 mole) de chlorure de p-bromobenzoyle dans 30cm3 d'éther. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à t80C, après quoi on ajoute encore 6,3 grammes (0,075 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 1 heure. On ajoute au mélange réactionnel 50 cm3 d'eau, on sépare par filtration le dépôt formé, on le lave à l'eau, on le sèche. Poids : 9 grammes (65 % du rendement théorique), F = 1940 à 1980C (dans l'alcool). Analyse. Trouvé, %: C 48,60 ; H 4,05 ; N 5,80 Br 34,05. C19H18O2N2Br2. Calculé, %: C 48,94 ; H 3,86 N 6,01 ; Br 34,30. EXEMPLE 6 Préparation de la N,N'-di-(&alpha; -bromovaléryl) hexahydrodiazépine-1,4. A un mélange de 2 grammes (0,11 mole) de dichlorhydrate d'hexahydrodiazépine-I,4, de 3,4 grammes (0,04 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, de 10 cm3 d'éther sec, on ajoute graduellement 7 grammes (0,033 mole) de chlorure d'acide &alpha; -bromovalérique dans 10 cm3 d'éther. On agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 200C, après -quoi on ajoute encore 2,4 grammes (0,028 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite le mélange réactionnel pendant 7 heure, On ajoute au mélange réactionnel 100 cm3 d'eau, on effectue l'extraction au benzène. On sèche la solution dans le benzène et on chasse le solvant sous vide. Le résidu huileux - pèse : 2,78 grammes (57 % du rendement théorique), ND20 = 1,529. Analyse. Trouvé, %: C 42,30 ; H 6,28 ; N 6,41 ; Br 37,38. C15H26N2O2Br2. Calculé, %: 42,27 ; H 6,11; Br 37,52. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n"ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendication qui suivent. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de halogénoacyldiazépines, utiles notamment en tant que remèdes anticancéreux, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R est un alcoyle en Ct - C5, un aryle ; Rss, R2, R3, R4 sont un atome d'hydrogène, un alcoyle, un aryle, ou bien R1 et R2 constituent ensemble un noyau aromatique substitué ou non substitué, alors que R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, un alcoyle inférieur, un aryle ; X est un halogène. 2. Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des dérivés de diazépine répondant à la formule générale: dans laquelle RX, R2, R3, R4 sont un atome d'hydrogène un alcoyle, un aryle, ou bien R1 et R2 constituent ensemble un noyau aromatique alors que R3, R4 représentent H, un alcoyle inférieur, un aryle, sur des halogénures d'acides halogénés répondant à- la Formule générale XRGOY, dans laquelle R est un alcoyle en C1 - r un àryle ; X et Y sont des halogènes, au sein d'un solvant organique inerte vis-à-vis desdits réactifs, et en présence d'un accepteur d'halogénure d'hydrogène. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir les réactifs à une température de 100 à 200C et sous pression atmosphérique. 4. Procédé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'on utiliser en tant que solvant organique, l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le chloroforme. 5. Procédé suivant l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise des bases faibles en tant qu'accepteur d'halogénure d'hydrogène. 6. Procédé suivant l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise des carbonates de métaux alcalins comme accepteurs d'halogénure d'hydrogène.