FR 2260577 A1 19750905 FR 7404818 A 19740213 La présente invention concerne des intermédiaires utilisables pour la préparation de composés présentant la structure cyclique péname ou céphème, en particulier de composés des pénicillines et des céphalosporines ayant une activité antibactérienne. L'invention concerne plus particulièrement un composé de formule (I) dans laquelle n est égal à O ou 1 et Z est un radical bivalent de formule (Il), (III) ou (IV). dans lesquelles R désigne de l'hydrogène, un groupe acétoxy, un groupe pyridinium ou un groupe thio hétérocyclique, et X est un groupe acide carboxylique ou un sel ou ester de celui-ci, et X et R considérés ensemble dans la formule (III) ou (IV) représentent le radical bivalent Lorsque X est un groupe acide carboxylique estérifié, les esters ayant l'utilisation la plus large sont ceux qui peuvent etre hydrolysés facilement en acide père.A titre d'exemples d'esters convenables, on peut citer les esters benzyliques, par méthoxybenzylique,2 ,2 ,2-trichloréthylique et t.-butylique.D'autres esters convenables comprennent les esters acyloxyméthyliques comme les esters acétoxyméthylique et pivaloyloxyméthylique, de même que les esters du type "lactone" de structure (V) : dans laquelle Z1 est un radical bivalent comme le radical 1,2 phénylène ou 4,5-diméthoxyphényl-1,2-ène . La liaison CN-C dans les composés (I) peut être cis ou trans relativement à l'hydrogène formant tête de pont et,comme cela apparaitra plus loin,des mélanges d'isomères cis et trans sont généralement formés lors de la préparation des composés (I). Quand R désigne un groupe thio hétérocyclique,des exemples particuliers sont les suivants : bien que de nombreux autres exemples de groupes thio hétérocycliques soient connus ( voir par exemple ceux énumérés dans le brevet britannique nO 1.328.340). Les composés de formule (I) sont préparés par réaction d'un composé de formule (VI) : dans laquelle n et Z ont la même signification que dans la formule I avec du phosgène1 en présence d'un accepteur ou fixateur d'acide . De préférence, le fixateur d'acide est une amine tertiaire , telle que la N-méthylmorpholine. Le composé de formule (VI) utilisé comme matière de départ peut être préparé par acylation sur N du composé 6- ou 7- amino avec un dérivé d'acylation sur N de acide formique,par exemple avec l'anhydride formacétiquesou l'intermédiaire formé quand un agent de copulation constitué par un carbodiimide est utilisé avec de l'acide formique.La réaction qui précède est effectuée le plus judicieusement en utilisant un composé (VI) dans lequel le groupe X est un groupe acide carboxylique estérifié,étant donné que ceci fournit une réaction plus-nette. Si désiré,le groupe ester peut ensuite être hydrolysé pour donner 11 acide père ou le sel.Quand on doit préparer des structures céphèmes (I),il peut être préférable d'effectuer la réaction avec le phosgène en utilisant un composé (VI) dans lequel R ne constitue pas le groupe finalement désiré,puis en introduisant le groupe désiré par exemple par déplacement nucléophile. Ainsi,la réaction avec le phosgène peut être effectuée en utilisant le composé 3-acétoxy correspondant,qui est ensuite déplacé par un thiol hétérocyclique En général,on obtient après la réaction avec le phosgène des mélanges des isomères alpha et bêta du composé isocyano (I) le rapport entre les isomères étant en fonction des conditions de la réaction,par exemple du solvant, de la température et de la durée.Habituellement,la séparation des isomères n'est pas nécessaire ,étant donné que le mélange d'isomères peut être utilisé comme intermédiaire de la même façon que les isomères purs L'intért des composés (I) résulte de leur utilisation pour la préparation du composé correspondant (VII) substitué en position 6 ou 7 formule dans laquelle n et Z -ont la même signification que pour la formule (I), et R est un groupe dérivé d'un radical électrophile,par exemple un groupe hydroxyalcoyle,alcoxycarbonylalcoyle aralcoxycarbonylalcoyle , aralcoyle , alcoylamino ,etc ...On sait que les pénicillines et les céphalosporines comportant à la fois un substituant acylamino et un second substituant dans la position 6 ou 7 respectivement sont intéressantes comme agents antibactériens ( voir le brevet belge nO 768528). Le groupe isocyano des composés (VII) ci-dessus peut être converti en un groupe amino libre par réaction avec un acide qui ne va pas dissocier le cycle bêta-lactame du péname ou du céphème (par exemple acides arylsulfoniques comme l'acide p-toluènesulfonique).Le groupe amino libre peut ensuite etre acylé par n'importe lequel des processus d'acylation sur N connus pour les pénicillines hémi-synthétiques et les céphalosporines .En outrerle substituant R1 des composés (VII) peut être encore modifié,avant ou après la conversion du groupe isocyano,en un groupe amino ou acylamino.Ainsi, l'universalité des composés intermédiaires (I) est évidente, et des exemples spécifiques de leur utilisation sont donnés ci-après Les exemples suivants 1 à 9 illustrent la préparation de composés particuliers répondant à la formule (I),tandis que les exemples restants illustrent l'utilisation de ces composés pour la préparation des structures péname et céphème portant un substituant dérivé électrophile en position 6 ou 7 EXEMPLE 1 6-Isocyanopénicillanate de benzyle On traite une solution de 6-bêta-formylaminopénicillanate de benzyle ( 4g) dans le chlorure de méthylène anhydre (40 ml) avec de la N-méthylmorpholine (3,3 ml),puis à -50 C avec une solution de phosgène dans le chlorure de méthylène (1,2 g).La réaction est exothermique.Après 30 minutes à -400C,on ajoute un mélange de glace et d'eau et on lave la phase organique avec de l'eau,puis on sèche L'évaporation donne le 6-isocyanopénicillanate de benzyle brut. Une chromatographie en colonne de gel de silice,en utilisant un mélange 30 v/v d'acétate d'éthyle dans l'éther de pétrole (60-80"C),donne un mélange semi-solide des épimères 6-alpha et 6-bêta (rapport 55/45) (1,2 g) ,à -partir duquel on obtient l'isomère 6-alpha par cristallisation frac CHCl3 -1 tionnée dans l'éther, Fp. 87-89 C. # 2140 cm-. N#C EXEMPLE 2 En opérant de la même manière que dans l'exemple 1,on convertit l'ester de phtalidyle de l'acide 6-bêta-formylaminopénicl- lanique en 6-isocyanopénicillanate de phtalidyle. V max(CHCl3) 2120, 1790, 1770 (palier) cm EXEMPLE 3 En opérant de la meme manière que dans l'exemple 1,on conver tit l'ester t-butylique de l'acide 7-bta-formylaminocéphalospo- rinique en 7-bêta-isocyanocépholosporinate de t-butyle, sous forme d'un sirop chromatographiquement homogène. CHCl3 -1 2140 cm NEC EXEMPLE 4 On traite une solution de 7-bêta-formylaminodésacetoxycéphaloti poranate de méthyle (1,02 g) dans le chlorure de méthylène (25ml) avec de la N-méthylmorpholine (1,1 ml), puis entre -40' et -50.C avec une solution 2M de phosgène dans le chlorure de méthyle lène (2,5 ml). Après 1 heure, on ajoute de l'eau et on sépare la phase organique.On lave cette dernière avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on sèche et on fait évaporer,ce qui donne le 7-bêta-isocyanodésacétoxycéphalosporanate de méthyle. Une chromatographie sur gel de silice donne le produit sous forme d'une huile, 9 max (CHC13) 2110, 1785, 1720 cm1. EXEMPLE 5 On traite une solution de 7-bêta-formylamino-3-(2'-méthyl-1', ormylaino-3-(2'-méthyl-1' 3',4'-thiadiazol-5'-yl)-thiométhyl-cEph-3-ème-4-carboxylate de méthyle (0,81 g) dans le chlorure de méthylène (15 ml) avec de la N-mAthylmorpholine (0,56 ml),puis entre -50 et -600C avecune solution 2M de phosgène dans le chlorure de méthylène (1,2 ml). Après 1 heure à -400C et 30 minutes à -20 C,on ajoute un mélange d'eau et de glace et on sépare la couche organique.On lave cette dernière avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eauflet on sèche et on fait évaporer. Une chromatographie sur de la silice donne le 7-bêta-isocyano 3-(2'-méthyl-ls,3',4'-thiadiazol-5'-yl)-thiométhylcéph-3-ème- 4-carboxylate de méthyle (0,16 g). smax(CHC13) 2110, 1780, -1 1720 cm EXEMPLE 6 On prépare par le processus général décrit dans l'exemple 1 et en utilisant comme matière de départ du sulfoxyde de 6-bêta- formylaminopénicillanate de benzyle le sulfoxyde de 6-isocyanopénicillanate de benzyle. EXEMPLE 7 On prépare par le processus général décrit dans l'exemple 4, en utilisant comme matière de départ du 7-bêta-formylaminodésacétoxycéphalosporanate de méthyle sulfoxyde de 7-bêta-formylaminodésacétoxycéphalosporanate de méthyle. EXEMPLE 8 On prépare par le processus général décrit dans l'exemple 4, en utilisant comme matière de départ le 7-bêta-formylamlno-3- méthylcéph-2-ème-4-carboxylate de méthyle, le 7-b8ta-isocyano- 3-méthylcéph-2-ème-4-carboxylate de méthyle. EXEMPLE 9 L'hydrogénation catalytique du produit de l'exemple 1, en utilisant du nickel Raney, donne l'acide 6-isocyanopénicillanique EXEMPLE 10 6-alpha-/ 1'-Hydroxyisopropyl 7-6-bêta-isocyanopénicillanate de benzyle On agite un mélange de 6-alpha- et de 6-bêta-isocyanopénicillanate de benzyle (0,71 g) , d'acétone anhydre (5 ml) et de carbonate de potassium à l'état pulvérulent (0,31 g) à 200C,en contrôlant la réaction par chromatographie en couche mince. Lorsque la totalité de la matière de départ a disparu (2 heures) on ajoute un mélange d'eau et de glace et on élimine l'acétone à 20 C. L'extraction du résidu aqueux avec de ltéthersuivie d'un lavage des extraits à l'eau, d'un séchage et d'une évapo ration donnent le dérivé 6-alpha-/1'-hydroxyisopropylique] brut.Une purification par chromatographie en colonne sur gel de silice conduit au produit,qui se présente sous forme d'un sirop (0,5 g). y CHCl3 2130 cm- NC- EXEMPLE Il pyyyA5yp de benzyle Quand on agite ensemble un mélange des épimères 6-alpha- et 6-bêta-isocyanopénicillanate de benzyle, du diméthylformamide (3 ml) et du carbonate de potassium à l'état pulvérulent(0,24 g) en présence de bromacétate de méthyle (0,16 ml) pendant 3 heures dans un bain de glace,et lorsqu'on traite et qu'on soumet à une chromatographie comme décrit dans l'exemple 6,on obtient le 6-alpha-méthoxycarbonyl-6-bêta-isocyanopénicillanate de benzyle, sous forme d'un sirop incolore clair. (0,3 g) , ç CHC13 2130, max 1790, 1740 cm EXEMPLE 12 pBeyyyyA5yp de benzyle On agite à 20 C un mélange des épimères 6-alpha- et 6-bêtaisocyanopénicillanate de benzyle (3,8 g) dans le diméthylformamide anhydre (15 mi) , avec du carbonate de potassium en poudre (1,7 g) et de l'acrylate de benzyle C2,5),pendant 90 minutes.L'addition d'un mélange de glace et d'eau est suivie de l'extraction de l'huile précipitée dans acétate d'éthyle.On lave les extraits à l'eau ,on sèche et on fait évaporer.Une chromatographie en colonne du résidu sur gel de silice,en utilisant une solution d'acétate d'éthyle à 30% dans l'éther de pétrole à titre d'agent d'élution,donne le 6-alpha-benzyloxycarbonyléthyl 6-bêta-isocyanopénicillanate de benzyle sous forme d'un sirop CHCl3 (2,8 g). 9 2120 cm N#C EXEISLE 13 6-alpha-Benzyl-6-bêta-isocyanopénicillanate de benzyle. On agite ensemble un mélange des épimères 6-alpha- et 6-bêtaisocyanopénicillanate de benzyle (1,0 g), du diméthyl-formamide (3,5 ml) , du carbonate de potassium (0,47 g) et du bromure de benzyle (0,43 ml) pendant 2 heures dans un bain de glace. On surveille la réaction comme dans l'exemple 10. Une chromatographie en colonne donne le 6-alpha-benzyl-6-bêta-isocyanopénicil- lanate de benzyle (0,24 g) , Fp 105-7"C EXEMPLE 14 7-alpha-Benzvloxvcarbonyléthyl-7-bta-isocyanocéphalosporanate de t.-butyle On fait réagir du 6-bêta-isocyanocéphalosporanate de de t.-butyle comme décrit dans l'exemple 12.La chromatographie du produit brut donne le 7-alpha-benzyloxycarbonylethyl-7-bêta-isocyano- céphalosporanate de t*-butyle sous forme d'un sirop incolore CHC1 2120, 1795 , 1735 cm max EXEMPLE 15 6-alpha-Benzoylméthyl-6-bêta-isoceanopénicillanate de benzyle. On agite une solution de 6-isocyanopénicillanate de benzyle (épimères en C6 mélangés) (-1,43 g) dans le diméthylformamide contenant du carbonate de potassium anhydre (0,63 g) et du bronu- re de phénacyle (0,9 g) pendant 4 heures à 50 Le traitement requis et une chromatographie donnent le composé désiré,sous forme d'une huile (0,35 g) 9 max (CHC13) 2120 ,1795, 1740 ,1680 cm EXEMPLE 16 7-alpha-Isocyano-7-bêta-méthylthiocéphalosporanate de t.-butyle. On agite un mélange de 7-bêta-isocyanocéphalosporanate de t.butyle (,7g) , du carbonate de potassium (0,7 g), du bisulfure de méthylméthoxycarbonyle (0,7 g) et du diméthylformamide (lOml) pendant 2 heures 1/4 à 5-10 C.Après addition d'eau,on isole le produit neutre à partir d'acétate d'éthyle.Sur la base de l'analyse spectrale,ce produit renferme l'isocyanure désiré. max (CHC13) : 2120,1795, 1740 cm- EXEMPLE 17 6-alpha-Benzyl-6-bêta-aminopénicillanate de benzyle. On agite une solution de 6-alpha-benzyl-6-bêta-isocyano- pénicillanate de benzyle (175 g) dans le chloroforme Cso ml) avec de l'acide p-toluène-sulfonique (0,83 g) pendant 30 minutes à 20 C On lave le chloroforme avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium,on sèche et on fait évaporer,ce qui donne l'amine sensiblement pure (100%). Une chromatographie sur gel de silice donne l'amine pure. Fp 99-1010 9 #max (CHCl3) 3360 , 1775 1750 cm- . Suivant une variante l'addition d'acide p-toluènesulfonique à l'amine brute,avec dissolution dans l'éther,donne le sel de l'acide p-toluène-sulfonique,Fp. 163-40 C. xEMPLE 18 6-alpha-(Benzvloxecarbonyléthyl)-6-bêta-aminopénicillanate de benzyle Si l'on opère comme décrit dans l'exemple 12,le 6-alphabenzylcarbonyléthyl-6-bêta-isocyanopénicillanate de benzyle (2,54 g) fournit le composé du titre sous forme d'un sirop ç max CCHcl3) 3350, 1770, 1740 , 1600 cmi. EXEMPLE 19 6-alpha-(Méthylthio)-6-bêta-aminopénicillanate de benzyle On fait dissoudre du 6-alpha-méthylthio-6-bêta-isocyanopéni- cillanate de benzyle (3,61 g) dans le chloroforme (110 ml) et on traite avec de l'acide p-toluène-sulfonique (1,9 g). Après 80 minutes à 50,on lave la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium,on sèche et on fait évaporet.Une solution de la base libre résiduelle dans l'éther (150 ml) donne,par traitement avec de l'acide p-toluène-sulfonique,le sel cristallisé de l'acide p-toluène-sulfonique (56%). Fp. 136-80C (déc.) max (CHC13) 3200-3300 (b), 1785, 1740 cm 1 Une phénylacétylation du 5-alpha-(méthylthio)-6-bêta-amino- pénicillanate de benzyle,en utilisant du chlorure de phénylacétyle,suivi d'un traitement au chlore-triéthylamine-méthanol selon Spitzer et Goodson (Tétrahedron Letters ; / 1973 7273) donne le 6-bêta-méthoxy-phénylacétamido-pénicillanate de benzyle, qui est converti en acide 6-alpha-méthoxy-phénylacétamidopéni cillanique par hydrogénation catalytique Ues modifications peuvent être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits,dans le domaine des équivalences techniques, sans s'écarter de l'invention REVENDICATIONS 1.- Composé de formule (I) dans lequel n désigne 0 ou 1, et Z est un radical bivalent de formule (II), (III) ou (IV) dans lesquelles R est de l'hydrogène, un groupe acétoxy, un groupe pyridinium ou un groupe thio hétérocyclique, et X est un groupe acide carboxylique ou un sel ou ester dérivé de celui-ci, et X et R considérés ensemble dans la formule (III) ou (IV) représentent le radical bivalent 2.- Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à O 3.- Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Z est un groupe de formule (II) dans laquelle X est un groupe acide carboxylique estérifié. 4.- Composé suivant la revendication~3, dans lequel X est un ester benzylique, phtalidylique ou t.-butylique 5.- Composé suivant la revendication 1 ou- 2, caractérisé en ce que Z est un groupe de formule (III) dans laquelle X est un groupe acide carboxylique estérifié et R est un groupe thio hétérocyclique ou un groupe acétoxy. 6.- Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que R est un groupe de formule 7.- Composés suivant la revendication 1, et plus particulièrement : -6-Isocyanopénicillanate de benzyle. -6-Isocyanopénicillanate de phtalidyle. -6-Isocyanocéphalosporanate de t.-butyle. -7-Isocyanodésacétoxycéphalosporanate-de méthyle. -7-Isocyano-3-(2'-méthyl-1',3',4'-thiadiazol-5'-yl)thiométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de- méthyle. 8.- Procédé pour la préparation d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (M dans laquelle n et Z ont la me me signification que suivant la revendication 1 avec du phosgène en présence d'un accepteur ou fixateur d'acide. 9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le fixateur d'acide est une amine tertiaire. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caracterisé en ce que l'amine tertiaire est de la N-méthylmorpholine