FR 2254324 A1 19750711 FR 7441556 A 19741217 La présente invention a pour objet les l-thymoxy-2-pro- panol-amines de structure générale : Elle concerne également leur synthèse. Pour obtenir cette série de composés nouveaux; on part du Thymol qui, avec le I-chloro-2,3-époxypropane en présence de catalyseurs (pipéridine, acetate de pipéridine, chlorhydrate de pipéridine ou pipérazine), produit le 3-chloro-2-hydroxy-1-thy moxy-propane, lequel traite avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium a diverses concentrations ou bien en suspension dans l'éther, se cyclise en formant le dérivé oxyranique l-thymoxy- 2,3-epoxy-propane. Dans une seconde phase, on fait réagir l'éther glyci dique -2,3-époxy-1-thymoxy-propane avec diverses amines ou des amino-alcools en produisant les 3-thymoxy-2-propanol-amines correspondantes sous forme de bases libres. A partir de ces 3-thymoxy-2-propanol-amines, après distillation, on prépare divers sels thérapeutiquement utilisables. -Les réactions qui ont lieu sont les suivantes a) lère phase b) 2ème phase Par le procédé décrit ci-dessus, on a synthétisé les composes suivants que l'on dénomme selon les références ci-dessous Ref: EL- 435 Ref: EL - 438 Ref: EL - 439 ReF: EL - 440 Ref: EL - 442 Ref: EL - 445 Ref: EL - 446 Ref: EL - 447 Ref: EL - 448 Ref: EL - 449 Ref: EL - 450 Ref EL - 451 Ref: EL - 453 Ref: EL - 454 Reference: EL -455 Réf: EL - 456 Réf: EL - 457 Réf: EL - 458 Réf: EL -459 Réf: EL - 460 Réf: EL - 461 Réf:EL - 465 Le points de fusion des composés de cette série, ainsi que leur analyse élémentaire quantitative sont donnés dans le tableau I et leur spectre infrarouge dans le tableau II. Outre les chlorhydrates de ces composés, on peut obtenir d'autres sels, que ce soit d'acides organiques ou inorganiques, appropriés pour être-utilisés en thérapeutique. L'invention sera décrité à l'aide des exemples qui suivent sans pour autant que ceux-ci doivent être considérés comme des limitations à l'objet de l'invention. Exemple 1 : Synthèse du EL -440. - -1ère phase : Synthèse du 1-thymoxy-2,3-époxy-propane. Dansun matras à trois ouvertures pourvu d'un agitateur mécanique, d'un entonnoir goutte à goutte et d'un réfrigérant à reflux, on ajoute -75 grammes de thymol (0,5 moles), 13- & 5 grammes de 1-chloro-2,3-époxy-propane et 1cm3 de pipéridine. Le mélange à 95 - 100 C sous agitation pendant 16 heures. L'exces d'épichlorhydrine est évaporé sous vide et le résidu est traité par 250 cc d'une solution d'hydroxyde de sodium à 16 %, en maintenant la suspension sous une vigoureuse agitation pendant 24 heures à la température ambiante. Le mélange est extrait plusieurs fois au moyen de chloro forme et séché sur du sulfate sodique anhydre ou un autre agent desséchant. On élimine le chloroforme sou-s vide dans un évaporateur rotatif et le résidu est distillé à pression réduite. Point d'ébullition : 85 C /0,5 mm Hg. CHROMOTOGRAPHIE en phase gazeuse. Appareil : Hewlett - Packard ; Modèle 7621 Détecteur ionisation de flamme ; Gaz porteur : Hélium. Débit : 45 cc/min.; Colonne: 10 % UCW sous"CHromosorb" W - 6' x 1" 8. Programme: 100 /1 min.; 100 - 160 /20 min.; 160 /1min.; 1600 - 2100/30 min.; 2100/1 min.; 210 - 2500/15 min.; 2500/1 min. Distance de réeention : 5,6 cm. 2ème phase : Synthèse du chlorydrate de l-thymoxy-2 propanol-Tert-Butyl-amino-éthanol (EL 440). Dans un matras à trois ouvertures pourvu d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux, d d'un entonnoir goutte à goutte et d'une jaquette chauffante, on dissout 20,6 gr. (0,1 mole) de 1-thymoxy2,3-époxy-propane dans 160 cc d'éthanol. on ajoute en continu 14,05 grammes de 2-Tert-Butyl-amino-éthanol goutte à goutte avec une forte agitation et on chauffe le tout à 600 C pendant trois heures. On laisse refroidir et on élimine l'méthanol sous vide. Le concentré est distillé sous vide pour éliminer l'excès d'amine et le résidu est dissout dans l'éthanol absolu. On ajoute jusqu'à p11 acide de l'acool absolu saturé de chlorure d'hydrogène et on introduit le tout dans un réfrigérateur. Le produit cristallise et on le recristallise dans l'éta- nol absolu ou.dans le mélange éthanol absolu-éther. On obtient un rendement de 87 %. Point de fusion : -135 - 136 c. Chromatographie en couche mince. Solvant : n Butanol/acide acétique/H2O 4 : 1 : 5 Rf. = 0,47 Solvant : chloroforme/méthanol 5 : 1 Rf. = 0,71 ANALYSE ELEMENTAIRE Trouvée Calculée % C % H % N % Cl % C % H % N % Cl 63,41 9,61 3,92 9,21 63,38 9,53 3,89 9,85 Formule brute C19H33NO3-Cl H ABSORPTION EN ULTRAVIOLET #m = = 198 - 2 nm E = 1.205 C = 0,813 mg/IOO cc SPECTRE INFRAROUGE Figure n 6 Exemple 2 : Synthèse EL -445 - 1èrs phase : Identique à la première phase de l'exemple précédent. - 2ème phase: Synthèse du Chlorhydrate de 1-thymoxy 2-propanol-3-éthyl-étanol-amine (EL 445) Dans un matras à trois ouvertures muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant à reflux et d'un entonnoir goutte à goutte, on dissout 20,6 grammes (0,1 mole) de 1-thymoxy-2,3-époxy- propane dans 160 cc d'éthanol. A cette dissolution, on ajoute lentement à l'aide de l'entonnoir 10,70 grammes de N-éthyl-éthanol-amine. On chauffe à 50 C pendant trois heures. On laisse refroidir et on élimine l'éthanol et l'excès d'amine par distillation sous vide. Le résidu est dissout dans l'étanol absolu et on forme le chlorydrate en ajoutant, jusqu' pH acide, de l'étanol absolu saturé de chlorure d'hydrogène. On laisse cristalliser dans un réfrigérateur et on recristallise dans l'isopropanol. Rendement 92 z Point de fusion : 114 C. ANALYSE ELEMENTAIRE Trouvée Calculée % C % H % N % Cl % C % H 5 N % Cl 61,48 9,14 4,25 10,82 61,50 9,12 4,22 10,69 Formule brute C 17H29N03.CI H CHROMATOGRAPHIE EN COUCHE MINCE Solvant : n ButanolXacide acétique/H20 4 : 1 : 5 Rf = 0,46 Solvant : Chloroforme/Méthanol 5 : 1 Rf = 0,62 Absorption en ultraviolet Am =-198- 2 E = 1.611 C =0,962 mg/100 cc. Spectre infrarouge voir figure no 6 Dans les figures annexées à la présente description, on a représenté les spectres infrarouges de ces- composés selon les relations entre les figures et les composés ci-après Figure 1 . Spectre infrarouge du EL - 435 Figure 2 . Spectre infrarouge du EL - 436 Figure 3 . Spectre infrarouge du EL - 437 Figure 4 . Spectre infrarouge du EL - 438 Figure 5 . Spectre infrarouge du EL - 439 Figure 6 . Spectre infrarouge du EL - 440 Figure 7 . Spectre infrarouge du EL - 442 Figure 8 . Spectre infrarouge du EL - 445 Figure 9 . Spectre infrarouge du EL - 446 Figure 10. Spectre infrarouge du EL - 447 Figure Il. Spectre infrarouge du EL - 448 Fi-gure 12. Spectre infrarouge du EL - 449 Figure 13. Spectre infrarouge du EL - 450 Figure 14. Spectre infrarquge du EL - 451 Figure 15.Spectre infrarouge du EL - 453 Figure 16. Spectre infrarouge du EL - 454 Figure 17. Spectre infrarouge du EL - 455 Figure 18. Spectre infrarouge duEL - 456 Figure .19. Spectre infrarouge du EL - 457 Figure 20. Spectre infrarouge du EL - 458 Figure 21-. Spectre infrarouge du EL - 459 Figure 22. Spectre infrarouge du EL - 460 Figure 23. Spectre infrarouge du EL - 461 Figure 24. Spectre infrarouge du EL - 465 Ces composés se caractérisent par une activité pharmacologique très étendue, qui varie selon les composés dont il s'agit, montrant parfois des activités antagonistes. Dune manière générale; les activités représentées sont résumées dans ce qui suit. Sur les organes isolés (intestin,. utérus, conduit déférent, etc- ... )on observe une réduction des réponses induites par l'adrénaline, la noradrenaline, le chlorure de baryum, l'acetyl- choline, la sérotonine, etc .... ce qui suggère une activité antispasmodique non spécifique. Sur la pression artérielle chez le chien anesthésié, les réponses obtenues indiquent, pour quelques dérivés, des effets alpha et bétabloquants et pour d'autres.une potentialisation de l'adrénaline et l'inhibition de la sérotonine. Ilse présente également pour d'autres composés une activité antagoniste de l'hysta- mine et pour d'autres une diminution de la réponse à la stimulation du vague, l'occlusion de la carotide, à la noradrénaline et à l'acetylcholine. Dans le schéma de IRWIN chez la souris, le profil psychopharmacologique indique que les produits essayés ont une activité tranquillisante, et il apparaît dans quelques cas unie ptose palpé- brale, une appréhension modifiée, un signe du saut avec ponction haute et autres modifications. Les composés qui ont montré une activité pharmacologique particulièrement. intéressante sont les suivants : Essais psychopharmacologiques : on a observé une nette potentialisation de la durée du sommeil induit par l'hescobarbital chez la souris aux doses indiquées EL - 436 (250 mg/kg) P 0,01 EL - 445 (100.mg/kg) P 0,01 P = désigne la probabi EL - 447 (100 mg/kg) P 0,01 lité et indique dans EL - les (100 tous les cas que les EL - 456 (100 mg/kg) P 0,02 résultats sont sta tistiquement significatifs. Les EL 445 et EL 447 présentent aussi un antagonisme, bien que léger, vis-à-vi-s de la benzoinoléine. Essais hémodynamiques: Les produits EL 458 et EL 460 montrent un antagonisme plus marqué vis-à-vis de l'isoprénaline. Ces effets bétabloquants se manifestent à différentes doses dans des essais réalisés au moyen de l'enregistrement de la pression artérielle chez le chien anesthésié. Essais analgésiques : le EL 436 se révèle particulièrement intéressant comme analgésique à la dose de 250 mg/kg dans le test de Soegmund, pour réduire de façon significative le nombre de crises douloureuses chez les souris. Activité antiinflammatoire : le EL 438 inhibe (à la dose de 80mg/ kg) l'inflammation provoquée à la patte du rat par la carragenine, en ayant dans cet essai une activité analogue à celle que possède la phénylbutazone au même niveau de doses. Le EL 436 (à la dose de 250 mg/kg) montre également une activité antiinflammatoire d'intensité moindre. D'autres variantes du procédé objet de l'invention pourront tre utilisées par l'homme de l'art sans pour cela sortir du cadre delta présente invention. TABLEAU I 1 - THYMOXY - 2 - PROPANOL - AMENES R1 ANALYSE ELEMENTAIRE ANALYSE ELEMENTAIRE / THEORIQUE TROUVEE FORMULE PRODUIT -N % C % H % N %Cl % C % H % N % Cl BRUTE \ R2 EL-435 -NH-CH2-CH2-# 1122C 69,28 8,31 3,85 9,74 69,32 8,47 3,98 9,67 C21H29NO2 # ClH /# EL-436 -N 1862C 70,78 9,98 3,30 8,36 70,08 10,00 3,27 8,40 C25H41NO2 # ClH \# CH3 / CH / \ EL-437 -N CH3 1262C 63,33 9,97 4,07 10,31 63,39 9,95 3,98 10,27 C19H33NO2 # ClH \ CH3-CH-CH3 # EL-438 -NH-CH-# 1862C 73,29 7,57 3,29 8,32 73,31 7,61 3,25 8,23 C26H31NO2 # ClH CH2-CH # CH2 / EL-439 -N 1102C 64,08 7,95 3,56 - 64,11 8,00 3,49 - C19H29NO2 # C2H4H2 \ CH2-CH # CH2 CH2-CH2OH / EL-440 -N CH3 136 C 63,38 9,52 3,89 9,85 63,41 9,61 3,92 9,81 C19H33NO3 # ClH \ / C-CH3 \ CH3 TABLEAU I 1 - THYMOXY - 2 - PROPANOL - AMINES R1 ANALYSE ELEMENTAIRE ANALYSE ELEMENTAIRE / THEORIQUE TROUVEE FORMULE PRODUIT -N % C % H % N %Cl % C % H % N % Cl BRUTE \ R2 CH3 # EL-442 -N#N-CH2-CH-CH2-O-# 2502C 63,01 8,47 4,90 12,41 63,11 2,37 4,99 12,37 C30H43N2O2 # 2ClH # # OH CH3-CH-CH3 CH2-CH3 / EL-445 -N 1142C 61,50 9,12 4,22 10,69 61,40 9,16 4,25 10,75 C17H29NO3 # Cl H \ CH2-CH2OH CH3 # EL-446 -NH-C-CH2OH 1202C 61,50 9,12 4,22 10,69 61,43 9,19 4,15 10,71 C17H29NO3 # Cl H # CH3 EL-447 -NH-CH2-CH2-NH2 2382C 53,08 8,32 8,76 20,91 53,12 8,41 8,17 20,83 C15H26N2O2 # 2Cl H CH2-# / EL-448 -N 1162C 67,03 8,19 3,56 9,00 67,00 8,22 3,59 8,22 C22H31NO3 # Cl H \ CH2-CH2OH EL-449 -N# 932C 62,85 8,80 4,08 10,31 62,92 8,91 4,17 10,30 C16H29NO3 # Cl H \ OH TABLEAU I 1 - THYMOXY - 2 - PROPANOL - AMINES #R1 ANALYSE ELEMENTAIRE ANALYSE ELEMENTAIRE FORMULE PRODUIT - N THEORIQUE TROUVES BRUTE #R2 %C %H %N %Cl %C %H %N %Cl # [1-450 -NH-CH-CH2-# 211 -C 73,68 7,79 3,19 2,06 73,72 7,84 3,21 8,57 C27H33NO2.ClH #CH3 EL-451 -NH-CH2-CH2-N 121 -C 55,56 8,79 7,63 19,31 55,61 8,82 7,71 19,43 C17H30N2O2.2ClH #CH3 #OCH3 EL-453 -NH-CH2-CH2-#-OCH3 126 -C 65,14 8,09 3,31 8,37 65,06 8,00 3,43 8,28 C23H33NO4.ClH # EL-454 -N 150 -C 71,81 8,69 3,35 @,49 71,75 3,71 3,43 2,51 C25H34NO2.ClH # EL-455 -N-CH2-CH2OH 113 -C 60,44 8,88 4,41 11,16 60,47 8,91 4,33 11,24 C16H22NO3.ClH #CH3 EL-456 -NH-CH2-CH2-O-CH3 104 -C 60,44 8,88 4,41 11,16 60,43 8,81 4,43 11,32 C16H27NO3.ClH TABLEAU I 1 - THYMOXY - 2 - PROPANOL - AMINES #R1 ANALYSE ELEMENTAIRE ANALYSE ELEMENTAIRE FORMULE PRODUIT - N THEORIQUE TROUVES BRUTE #R2 %C %H %N %Cl %C %H %N %Cl # EL-457 -N 97 -C 67,47 9,63 3,94 9,97 67,31 9,72 3,84 9,90 C20H33NO2.ClH #CH3 #CH3 EL-458 -NH-CH2-CH2-CH2-N 186 -C 55,66 8,99 7,35 18,61 35,70 9,00 7,52 18,57 C18H32N2O2.ClH #CH3 EL-459 -NH-CH2-CH-CH3 126 -C 133 -C 40,44 8,68 4,41 11,16 60,49 8,93 4,31 11,20 C16H27NO3.ClH #OH EL-460 -NH-# 166 -C 66,72 9,44 4,10 10,37 66,01 9,51 4,16 10,24 C19H31NO2.ClH #CH3 EL-461 -NH-#-CH 122 -C 69,89 8,54 3,71 9,89 70,00 8,41 3,67 9,45 C22H31NO2.ClH #CH3 EL-465 -NH-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3 92 -C 69,03 7,54 4,03 10,20 49,12 7,47 4,12 10,26 C20H25NO2.ClH #CH3 REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention des 1-thymoxy-2-propanol-amines pharmacologiquement actives qui répondent à la formule générale. dans laquelle les radicaux qui sont liés à l'azote aminée sont choisis parmi les suivants procédé caractérisé en ce que la réaction se déroule en deux pha- ses, dans la première le thymol en présence de catalyseurs une température comprise entre 700 C. et 1000 C. pendant un temps compris entre dix et vingt heures, est traité par l1épichlorhy- drine de façon à obtenir le 3-chloro-2-hydroxy-thymoxy-propana le mélange réactionnel étant ensuite traité par une solution d'hydroxyde de sodium ou de potassium pendant vingt quatre heures, puis extrait à ltaide de chloroforme, ce dernier étant éliminé sous vide et le résidu distillé sous pression réduite et dans la secon- de phase, on additionne sur le glycidyléther obtenu à la première phase, dissout dans de l'éthanol,-du méthanol ou du tétrahydrofurane, l'amine correspondante dans chaque cas. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les catalyseurs utilisés dans la première phase sont la pipéridine, l'acétate de pipéridine, le chlorhydrate de pipéridine et la pipérazine. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que à la seconde phase, -les amines qui se forment réagissant avec le 1-thymoxy-2,3-époxypropane sont les phénétyl-amine, dicyclohexylamine, diisopropylamine, 1, 1-Diphényl méthyl-amine, dialylamine, tert-but-y-l-éthanolamine, pipérazine, éthyléthanolamine, 2-amino-2-méthyl-1-propanol, hydrazine, benzyl, éthanol-amine, 3-hydroxy-pipéridine, 1,2-diphényl-éthylamine, 2-diméthylamino-éthylamine, 2-[3,4-diméthoxyphényl] -éthylamine, phényl-cyclochexylamine, méthyléthynolamine, 2- [méthoxy-éthylamine]. méthylcyclohexylamine, diméthylamino-propylamine, 2-hydroxypropylamine, cyclohexylamine, para-isopropyl-phénylamine et tuaminoheptane. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que les composés obtenus sont des amines sous forme de bases libres. 5 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications i à 3 caractérisé en ce que les composés obtenus sont sous forme de chlorhydrate. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que les composés obtenus sont des sels or10 ganiques ou inorganiques. 7. Produits obtenus selon l'une quelconque des reven dications 1 à 6. 8. Produits selon la revendication 7 utilisés en thérapeutique.