FR 2251333 A1 19750613 FR 7437538 A 19741114 La c-acacine, lui est aussi appelée dans la litérature aescine acide, est un mélange complexe de probablement plus de 30 composés différents (cf. Diebigs Ann. Chem. 669, 171 à 182 [1963] et Tetraneuron 25, 415 à 536 [1969]). La @-aescine cristailine naturelle n'est soluble dans l'eau qu'à environ 0,01 % (en poids). Pour l'emploi dans des préparations pharmaceutiques, il est portant désirable de disposer d'une # -aescine sous une forme aussi soluble dans l'eau que possible. On sait qu'un substance peut être rendue lus soluble dans l'eau par augmentation de son énergie superticielie, c'est- à-dire par augmentation de son degré de aispersionf Ainsi, le brevet allemand 1 282 852 décrit un procédé de préparation de la #-aescine qui est soluble dans l'eau jusqu'à 2 % environ. Selon ce procédé, la #-aescine cristalline est transformée en la forme amorphe aux rayons Roentgen par un traitement mécanique destructif. De plus en connaît par le demande allemande publiée 2 257 755 un procédé selon lequel on parvient aussi à une #-aescine soluble dans l'eau jusqu'à 2 %. Ce procédé consiste à dissoudre la -aescine dans un mélange d'eau ou d'un alcool alipnatique et d'une base organique azotée, à chasser ensuite la base organique azotée de la solution et à évaporer alors l'eau ou l'alcool aliphatique. il est vrai que ce procédé est techniquement plus facile à mettre en oeuvre que celui qui est décrit dans le brevet allemand 1 282 852, mais il ne dorule qu'une #-aescine ayant la solubilité dans l'eau connue. La présente invention vise à obtenir une #-aescine soluble dans l'eau avec une solubilité améliorée d'au moins 8 @, de préférence de plus de 12 K. ün autre but de la présente invention est de fournir un procédé, facile à mettre ea oeuvre tech- niquement pour obtenir une aescine ayant cette solubilité. On a résolu ce problème de façon surprenante en soumettant la #-aescine cristalline à un traitement spécial en solution et an isolant la -aescine soluble dans l'eau par sécnage par pulvérisation ou par sécnage par congélation à partir d'une solution ainsi obtenue. L'objet de l'invention est donc un procédé d'estension de la -aescine micellaire colioidale soluble dans l'eau ayant une solubilité dans l'eau d'au moins 8 %, de préférence de plus le 12 , Par dissolution de -aescne cristalline en présence d'une base, élimination de cette base et élimination du solvant, qui consiste en ce qu'on dissout de la #-aescine cristalline dans une base inorganique aqueuse, éventuellement en présence d'un solvant orgajlique au moins partiellement soluble dans l'eau, on élimine ce solvant, si on en a ajouté, puis on élimine la base organique et on soumet la solution obtenue à un séchage par pulvérisation ou par congélation. Un autre objet de l'invention est la #-aescine micellaire colloïdale soluble dans l'eau avec une solubilité dans lteau d'au moins & 8 %, de préférence de plus de 12 ;. L'invention concerne en outre les médicaments qui sont caracterisés par une teneur en #-aescine soluble dans l'eau selon l'invention. our dissoudre la #-aescine cristalline dans le procédé selon l'invention, on emploie des oases inorganiques aqueuses. Pour ces bases, il s'agit par exemple de solutions aqueuses à réaction basique d'oxydes, hydroxydes ou sels métalliques ou des composés d'ammonium correspondants. Comme hyuroxydes ou oxydes métalliques il s'agit surtout des métaux alcalins ou alcalino-terreux, de préférence des composés de sodium, de potassium, de calcium et d'ammonium. L'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde d'ammonium sont préférés du fait de leur facile accessibilité et pour des raisons d'économie.Comue sels dont les solutions aqueuses ont une réaction basique on peut employer les sels de bases fortes avec des acides faibles, de préférence également les sels alcalins et alcalino-terreux d'acides inorganiques faibles, comme l'acide carbonique, l'acide borique, ou l'acide phosphorique ou d'acides organiques faioles, en particulier d'acides alcanecarboxyliques contenant de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone, comme les acides acétique et propionique. On préfère en particulier le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de soaium, le bicarbonate de potassium, le phosphate bisodique, le phosphate bipotassique, le pnospnate trisodique, l'acétate de sodium et l'acétate de potassium et les sels d'ammonium correspondants. La concentration des bases employées n'est en soi pas critique : de préférence on emploie des solutions relativement diluées avec des normalités comprises entre 0,5 et 2,5. La valeur de pH de la solution basiaue peut varier dans de vastes limites. En général elle est comprise entre 7,3 et 12,5, de préférence entre 7,5 et 10,5. On peut aussi, pour dissoudre la p-aescine cristalline selon le procédé de l'invention, opérer en ajoutant un solvant organique. Comme solvants organiques il s'agit de solvants au moins partiellement miscibles à l'eau, contenant en particulier des groupes-hydroxydes, de préférence des alcanois comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'alcool isopropylique, le butanol, l'alcool isobutylique ou l'alcool sec.-butylique mais on peut employer aussi des cétones comme l'acétone, ou des éthers comme le tétrahydrofuranne ou ie dioxanne. L'addition du solvant organique est particulièrement avantageuse quand on emploie comme base inorganique l'ammoniac ou un sel à réaction basique.Le solvant organique doit être éliminé avant l'élimination de la base. Le solvant organique peut selon les besoins être ajouté en plus ou mains grandes quantités. En général on emploie entre 1 et 50 volumes %, calculés sur la solution laqueuse. L'élimination de la base inorganique peut selon l'invention être réalisée suivant tous les procédés connus à cet effet dans la littérature. On préfère traiter la solution aqueuse basique contenant la p--aescine avec un échangeur de cations fortement acide. En particulier tous les échangeurs de cations fortement acides qu'on trouve dans le commerce conviennent. On connaît par exemple des échangeurs de cations fortement acides sous la forme H+ à base de résines artificielles (dérivés polyvinyliques rétieulés, comme les polystyrènes, les polyacrylates, les polyméthacrylates ainsi que les prouaits polycondensés comme les résines pnénoliques), qui contiennent des groupes acides, en particulier des groupes acides sulfoniques. Conviennent aussi les échangeurs de cations à base de polysaccharides. On utilise de préférence des échangeurs de cations à base de polystyrène, en particulier avec des groupes acides sulfoniques, qui pré sentent de préférence une dimension particulaire de 0,037 à 0,84 mm.Le degré de réticulation se trouve de préférence dans un intervalle de 2 à 12 %, la capacité d'échange par exemple dans un intervalle de 0,6 à 5,5 mVal/g. Le traitement par l'échangeur de cations peut être soit executé dans une colonie remplie de l'échangeur de cations dans laquelle on chromatographie la solution aqueuse, soit par un procédé discontinu. Les caractéristiques de ce procédé sont en soi cornues et peuvent être trouvées dans la littérature. On a trouvé avantageux dans certains cas d'ajuster à une valeur de pH faiblement acide la solution alcaline aqueuse de -aescine, par exemple.par addition d'un acide miscible à l'eau. Comme acides, il s'agit surtout d'acides faibles, de préférence des acides organiques, en particulier des acides alcanecarboxyliques comme les acides formique, acétique ou propionique. Ces acides sont préférés parce qu'ils se volatilisent lors du séchage par pulvérisation ou par congélation ultérieur. La valeur de pH faiblement acide ainsi ajustée se trouve convenablement comprise entre 4,5 et 6,5, de préférence entre 5 et 6. Si on opère à des valeurs de pH supérieures à 8,0, il faut veiller à ce que la durée de séjour de la P-aescine dans- la solution alcaline soit aussi faible que possible. Dans ces cas, il est avantageux d'opérer sans ajouter de solvant organique. Il est en effet connu que la F-aescine est isomérisée par traitement avec des bases pour donner l'-aescine. Malgré cela, il est surprenant que, dans le procédé selon l'invention, on obtienne avec de bons rendements de la -aescine miscellaire colloIdale soluble dans l'eau. il stest en outre montré convenable, dans le procédé selon l'invention, de ne pas dépasser en règle générale, dans toutes les opérations du procédé, une température de +450C environ (sauf poule séchage par pulvérisation). On opère en général à des températures inférieures à 400C, de préférence entre 0 et 250C. L'isolement ultérieur de l'aescine selon l'invention à partir de la solution est effectué de façon usuelle selon les procédés classiques, pour le séchage par pulvérisation ou par congélation, qui sont amplement décrits dans la littérature. L'aescine est obtenue sous forme de produits colloïdale micellaire. Il peut, de la même façon que l'aescine ou l'aescinate de sodium, dextre transformé en nédicaments. En raison de sa bonne solubilité dans l'eau, elle possède par rapport aux produits antérieurement connus un spectre d'emploi plus lare et la préparation du médicament est conduite de façon analogue à celle des prouuits connus, le dosage pouvant éventuellement être réduit en raison de la solubilité exceptionnelle. Ainsi donc, selon l'invention, on peut pour la première fois obtenir de la -aescine très fortement soluble dans l'eau. On peut sans difficulté préparer des proauits colloïdaux micella ires ayant des solubilités de plus de 15 et plus de 20 %. Une limite supérieure de la solubilité dans l'eau est atteinte en dernier lieu par la viscosité des solutions aqueuses obtenues contenant de la -aescine. k partir de concentrations d'environ 21 ou 22 ffi les solutions sont du genre gel et sont si visqueuses quelles ne peuvent être maniées que difficilement. iiais pour certaines applications on peut disposer par le présent procédé de -aescine ayant une solubilité dans l'eau de 20 % et plus. On peut par suite préparer également des médicaments qui contiennent de la #-aescine sous une forme présentant une solubilité de plus de 15 *. Les modes opératoires généraux préférentiels qui suivent expliquent mieux le-procédé selon l'invention. (A) On met une partie en poids de -aescine cristalline en suspension dans 7 à 12 parties d'eau, on refroidit la suspension à des temyératures comprises entre 10 et 20 C, on ajoute de la soude N jusqu'à obtenir une valeur de pH entre 8 et 10,5, on fait couler la solution (éventuellement après filtration préalable) sur une colonne remplie de 2,5 à 4 parties d'un échangeur de cations fortement acide, on lave avec 1,5 à 4 parties d'eau et on isole par séchage par palvérisation la H-aescine soluble dans l'eau désirée. (B) On opère comme décrit sous (k), mais, après la fin de l'audition de la soude, on ajoute de l'acide acétique aqueux, jusqu'à otention d'une valeur de pH entre 5 et 6. On opère ensuite comme décrit en (A). (C) On met une partie de -aescine cristalline en suspension dans 7 à 12 parties d'eau, on ajoute 7 à 12 parties d'alcool isopropylique et on établit une valeur de pH d'environ 7,5 au moyen d'une solution aqueuse d'annonialue, en prenant soin de ne pas dépasser une température de 250C. Après filtration éventuelle de la solution, on chaste par distillation le solvant organique, sans dépasser la température de 450C pour le bain. La solution débarassée d'alcool est refroidie à des tenpératures entre 10 et 20 C et traitée, comme décrit sous (A), avec 2,5 à 4 parties d'échangeur de cations. Au lieu des bases citées dans les modes opératoires généraux (A), (B) et (C), on peut aussi utiliser les autres bases citées précédemment. De même, il est possible, au lieu d'alcool isopropylique, d'employer un autre des solvants cités plus haut De plus, bien entendu, les températures et les concentrations des bases utilisées peuvent varier dans les limites indiquées ci-dessus. Exemple 1 On met 150 g de #-aescine cristallisée en suspension dans 1,5 litre d'eau, on refroidit à 15 C, on ajoute lentement sous agitation au mélange réactionnel 121 ml de soude N, ce qui amène une valeur de pH de 8,2. On agite pendant encore 5 minutes et on ajoute alors au mélange réactionnel 50 ml d'acide acétique aqueux à 1 %. On filtre la solution et on fait couler sur une colonne remplie de 450 g d'un échangeur de cations fortement acide. Cet échangeur de cations est un produit courant du commerce (échangeur d'ions I de la firme E. Merck, Darmstadt) à base de polystyrène avec des groupes SO3H dans le noyau, un degré de réticulation de 8 % et une grosseur de grains (diamètre) de 0,3 à C,9 mm. On lave avec 400 ml d'eau et on sèche l'éluat obtenu par pulvérisation à 120 . La #-aescine soluble dans l'eau obtenue a une solubilité dans l'eau de 20 %, [&alpha;]nD = -27,5 , P.F. = 217-220 C (déc.) ; pH d'une solution aqueuse à 5 % Exemple 2 On met 150 g de #-aescine en suspension dans 1,5 1 d'eau, on ajoute sous agitation 1,5 1 d'alcool isopropylilue, on refroidit à 250C et on établit une valeur de oH de 7,4 en ajoutant sous agitation 130 ml d'ammoniaque N.On agite pendant encore 10 minutes et on chasse l'alcool isopropylique dans l'évaporateur rotatif en ne damassant pas une température de bain de 450C. On refroidit à 150C la solution restante et on la fait couler sur une colonne remplie de 450 g de l'échangeur de cations décrit dans l'exemple 1. Après lavage avec 200 ml d'eau on sèche par pulvérisation les éluats réunis. La # -aescine obtenue a les propriétés physiques données dans l'exemple 1. Exemple 3 On refroidit à 0 C une suspension de 150 g de #-aescine cristalline dans 975 ml d'eau, on ajoute 114 ml de potasse N, ce qui donne une température de 30C et une valeur de pH de 10,1, on agite rendant encore 10 minutes, on filtre et fait passer la solution à travers u:.e colonne remplie de 450 g de l'échangeur de cations décrit dans l'exemple 1. On lave avec 300 ml d'eau et sèche par pulvérisation les éluats réunis. i g de la 4-aescine soluble dans l'eau obtenue est soluble dans 6,5 ml d'eau en donnant une solution limpide.La solubilité dans l'eau est donc d'au moins 13,3 56. [&alpha;]D20 = ~ 26,20, P.F. = 217.- 2200C (déc.), pH d'une solution aqueuse à 5% = 2,9, viscosité d'une-solution aqueuse à 5 56 = 1,4 cP. Exemple 4 100 g de #-aescine cristalline sont mis en suspension dans 1,1 l d'eau, la suspension est refroidie à + 110C ; on ajoute sous agitation 40 ml de soude 2N, on agite pendant encore 10 minutes, on ajoute 17 ml d'acide acétique aqueux à 2% et on agite le mélange avec 400 g de l'échangeur de cations décrit dans l'exemple 1. Qn agite pendant encore une heure, on filtre et on sèche le filtrat par pulvérisation. La -aescine soluble dans l'eau obtenue a les propriétés physiques données dans l'exemple 1. Exemple 5 On met 50 g de #-aescine cristalline en suspension dans 400 ml.d'eau et on ajoute sous agitation 450 ml d'alcool isopropylique. On refroidit le mélange réactionnel à 220C, on ajoute sous agitation 86 ml d'ammoniaque 0,5 N de manière à obtenir une valeur du pH égale à 7,3, on filtre et on chasse l'alcool isopropylique à une température de bain de 430G. On fait passer le résidu exempt d'alcool à travers une colonne remplie de 150 g de l'échangeur de cations décrit dans l'exemple 1 et, après lavage avec 150 ml d'eau, on sèche par pulvérisation les éluats réunis. La p-aescine soluble dans l'eau obtenue a les propriétés physiques données dans l'exemple 3. Exemple 6 100 g de @-aescine cristalline sont dissous comme dans l'exemple 1 dans la soude aqueuse puis traités avec de l'acide acétique et 400 g de l'écnangeur de cations décrit dans l'exemple 1. La solution obtenue est séchée par congélation de façon usuelle. On obtient de la -aescine ayant une solubilité dans l'eau d'au moins 13,3 %,[&alpha;] 20 -26,80, P.F. = 217 - 2200C (déc. > . Exemple 7 On presse en comprimés de façon usuelle un mélange qui, pour 60 parties d'une p-aescine colloïdale micellaire ayant une solubilité dans l'eau de 15 %, contient 240 parties de lactose, 92 parties d'amidon de maïs, 4 parties de poudre de cellulose et 4 parties de stéarate de magnésium. Chaque comprimé contient 15 mg de substance active. Les noyaux sont ensuite revêtus de façon usuelle d'un enrobage de sucre, d'amidon de mars, de talc et de gomme adragante, de sorte qu'on obtient des dragées. Exemple 8 On remplit des capsules de gélatine avec un mélange de 5 parties de trihydroxyéthylrutine et une partie d'aescine colloldale micellaire ayant une solubilité dans l'eau de 15 %. Chaque capsule contient 20 mg d'aescine soluble dans l'eau. REVENDICATIONS 1. procédé de préparation de -aescine colloldale micellaire soluble dans l'eau par dissolution de la @-aescine cristalline dans l'eau en présence d'une base, élimination de cette base et élimination du solvant, caractérisé en ce qu'on dissout de la @-aescine cristaltine dans une base inorganique aqueuse, en ajoutant éventuellement un solvant organique miscible au moins partiellement à l'eau, qu'on élimine ce solvant organique, si on en a ajouté, que, de la solution aqueuse ainsi obtenue, on élimine la base inorganique et qu'on soumet alors la solution à un séchage par pulvérisation ou par congélation. 2. procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout la @-aescine cristalline dans un hydroxyde alcalin ou d'ammonium aqueux, qu'on élimine la base inorganique et qu'on soumet la solution obtenue à un séchage par pulvérisation ou par congélation. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, comme solvant organique, on emploie des alcanols. 4. procédé selon L'une des revendications t à 5, caractérisé en ce que la base est éliminée au moyen d'un échangeur de cations. 5. rrocédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, avant d'éliminer la base, on ajuste la solution alcaline aqueuse de F > -aescine à une valeur de pH de 4,5 à 6,5 par audition d'un acide. 6. Procédé selon les revendications 7 à 5, caractérisé en ce que toute l'operation, à l'exception du séchage par pulvérisation, est effectué à des températures inférieures à 45 C. 7. @-aescine colloïdale micellaire soluble dans l'eau ayant une solubilité dans l'eau d'au moins 8% en poids. 8. ss-aescine colloïdale micellaire soluble dans l'eau ayant une solubilité dans l'eau ae plus de 12 % en poids, 9. Médicament caractérisé par une teneur en -aescine colloïdale micellaire soluble dans l'eau ayant une solubilité uans l'eau dlau moins b * en poids, de préférence de plus de 12 % en poius.