FR 2257287 A1 19750808 FR 7438085 A 19741120 La présente invention se rapporte à de nouveaux composes, à des procédés pour les préparer et aux compositions en cqntenant. Les nouveaux composés de l'invention sont ceux de formule: où Ra représente un atome d'hydrogène et Rb représente un radical 4-carboxyphényle ou bien Ra et Rb représentent ensemble un radical qui, avec les atomes de carbone auxquels il est uni,forme un carbocycle aromatique hexagonal portant en une seule position accessible comme substituant un radical carboxyle, R1, R , R et R , identiques ou différents,représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkényle, alkanoyle ou alkyle, et X représente une channe hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone portant éventuellement comme substituant un radical hydroxyle, et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables. L'invention a de plus pour objet un procédé de préparation d > un composé de formule I ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel: (a) on hydrolyse un composé de formule où R1, R , R3, R4 et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et soit Rc représente un atome d'hydrogène et Rd représente un radical phényle portant comme substituant en position 4 un radical D qui est un radical hydrolysable en radical carboxyle soit Rc et Rd représentent ensemble un radical qui,avec les atomes de carbone auxquels il est uni,forme un carbocycle aromatique hexa gonal portant en une seule position accessible comme substituant un radical D tel que défini ci-dessus, ou bien (b) on fait réagir un composé de formule III ou un de ses- esters avec un composé de formule IV : où Ra, Rb, R1, R2, R3 et Ri ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et Y et Z représentent la paire de radicaux ou atomes comprenant (i) un atome d'hydrogène ou de métal réactif et (ii) une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone portant un radical formant anion ou un radical époxyde, et (c) si désirable ou nécessaire, on convertit le composé résultant de formule I en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, et réciproquement. Pour le procédé (a), le radical D peut êtreXpar exemple, un radical ester carboxylique, amide ou nitrile pouvant s'hydrolyser en un radical carboxyle. L'hydrolyse peut être exécutée suivant les techniques habituelles, par exemple en milieu modérément basique, par exemple au moyen de bicarbonate de sodium. Pour le procédé (b), lorsque Y ou Z représente un atome de métal réactif, ce dernier peut être,par exemple,un métal alcalin, comme le sodium ou un autre métal réactif, comme le thallium. Lorsque Y ou Z représente une chaîne hydrocarbonée portant un radical formant anion, ce radical formant anion peut ctre, par exemple,un atome d'halogène, comme un atome de tJ o efou un radical sulfonate, comme un radical riéthylsulfonate ou -)-'boluL esulfo- nate. Lorsque Y ou Z représente une chaîne hydrocarbonée portant un atome d'halogène, la réaction peut être exécutée en présence d'un solvant qui est inerte dans les conditions de la réaction, par exemple l'acétone, et en présence d'un accepteur d'acide, par exemple le carbonate de potassium.La réaction est exécutée de ré- férence aussi en milieu anhydre et en présence d'un catalyseur approprié, par exemple l'iodure de potassium. Lorsque Y ou Z représente une chaîne hydrocarbonée portant un radical époxyde, la réac tion peut être exécutée à une température élevée dans un solvant qui est inerte dans les conditions de réaction, par exemple le dioxanne ou le dimèthylforamide, et en présence d'un catalyseur approprie, par exemple l'Ylydrxyde de triméthylbenzylammonium. En variante, la réaction peut être exécutée en présence d'un alcool tertiaire, par exemple le t-butanol ou le l,l-diméthyl-pro- pane-l-ol et en présence du sel de potassium de l'alcool comme ca- talyseur. Les composés des formules III, IV et XIII sont connus ou peuvent être obtenus à partir de composés de départ connus d'une manière classique pour la synthèse de composés connus semblables. Par exemple, les composés de formule XIII peuvent s'obtenir par un procédé analogue au procédé b ci-dessus. Les composés de formule I et, si désirable ou nécessaire, leurs intermédiaires peuvent être isolés suivant les techniques habituelles des mélanges de réaction dans lesquels ils ont été formés. Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables, par exemple leurs sels, esters et amides pharmaceutiquement acceptables,comme leurs sels de sodium et leurs sels d'alkylamines inférieures telles que l'éthylamine et d'alkylamines inférîeureshydroxylées,sont également utiles en raison de -leurs pro priétés pharmacologiques. En particulier, ces composés sont des antagonistes de la substance à réaction lente de l'anaphylaxie (dite ci-aprNs SRS-A), ou de ses effets pathologiques comme le montre l'activité manifestée dans l'essai décrit dans l'exemple A. Res composés sont également antagonistes des effets du SRS-A observés au cours de l'attaque par antigène au moyen de tissu de poumon sensibilisé hache-sur l'iléon de cobaye isolé, comme décrit dans exemple A. Les composés ont la même utilité aux mêmes doses que les composés de la demande de brevet des Pays-Bas n 68.11740. Les composés de l'invention sont donc utiles pour le traitement des affections dont le BRS-A est un facteur, par exemple certaines irritations de la peau, le rhume des foins et les maladies accompagnées d'obstruction des voies respiratoires, comme l'asthme. Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceuti-. quement acceptables sont également utiles parce qu'ils sont antagonistes du bronchospasme induit par la méthacholine et l'histamine chez le cobaye (procédé de Konzett J et Rossler R. Arch. exp.Path. Pharmak. 1940, 195 71 modifié par Burden D T et Parkes M W Br. J. Pharmac.1971 Xfl 122). Ces composés sont utiles comme bronchodilatateurs chez l'homme. Pour les applications ci-dessus comme bronchospasmolyti- que et bronchodilatateur, la dose administrée varie évidemment avec la nature du compose, le mode d'administration et l'effet rechercé. En règle générale cependant, les résultats sont satisfaisants lorsque les composés sont adainistrés-en une dose de 0,5 à 5,0 mg par kg du poids du corps lors de l'essai décrit ci-dessus. Chez l'hommo, la dose quotidienne totale indiquée est d'environ 20 à 200 mg et peut être répartie en 2 à 3 prises par jour ou présentée sous une forme à dégagement étalé. Ainsi, des doses unitaires propres à l'administration (par inhalation ou. par la bouche) comprennent environ 10 à 100 mg du composé en mélange avec un diluant, véhicule ou adJuvant solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. Pour les applications ci-dessus contre les effets du 5RS-A, la dose administrée varie évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et l'effet recherché. En règle générale cependant, les résultats sont satisfaisants lorsque les composés sont administrés en une dose quotidienne d'environ 1 à 10 mg par kg du poids du corps qui est de préférenee répartie en-2 à 4 prises par jour ou présentée sous forme de dégagement étalé. Pour les mammifères de grande taille, la dose quotidienne totale est d'environ 50 à 700 mg et des doses propres à l'administration comprennent environ 12 à 350 mg du composé en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ouliquide. Les composés peuvent être administrés pendant ou avant la manifestation des troubles à traiter. Les composés peuvent etre administrés en mélange avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, la forme de la composition dépendant de nombreux facteurs dont la nature de l'affection à traiter. Les composés peuvent être administrés par voie parentérale, par voie orale, par inhalation ou par voie topique. L'invention a également pour objet un procédé pour préparer un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule IX suivant lequel on fait réagir un composé de formule I, un ester ou amide correspondant ou un autre sel de ce composé avec une base convenable, par exemple une base sodique ou avec un sel approprié par double décomposition. Les composés flavonyliques dans lesquels le radical -OX0est uni au noyau de chromone en position 7 sont préférés, et il en est de même des composés xanthonyliques dans lesquels le radical -0X0- est uni au noyau de xanthone en position 6 ou 7. Les xanthones préférées de formule I sont celles dont les radicaux Ra et Rb forment ensemble un radical -CH=C(COOH)-CH=CH-, c'est-à-dire dont le radical -COOH est uni à la position 2 ou 3 du noyau de xanthone. Il est préférable que R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. I1 est préférable aussi que R4 occupe la position 6 ou 8 des composés flavonyliques ou bien la position 5 ou 8 adjacente au radical -OXO- des composés xanthonyliques. Les significations préférées pour R1, R2, R3 et R4 sont les atomes d'hydrogène et les radicaux hydroxyle, alkanoyle inférieurs et alkyle inférieurs. 4 Les composés préférés de formule I sont ceux dont R représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical propyle, R2 représente un radical hydroxyle et R3 représente un radical acétyle. De préférence, le radical X est un radical alkylène en chaîne droite comptant par exemple 2 à 7 atomes de carbone et portant éventuellement comme substituant un radical hydroxyle. I1 est préférable que X représente un radical 2-hydroxytriméthylène. Des composes spécifiques préférés de l'invention sont l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy] 9-oxo-xanthène-2-carboxylique et son sel de sodium, l'acide 7-g-(4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphéhoxy)-2-hydroxypropoxy]-9-oxo-8-propylxanthène-2-carboxylique et son sel de sodium, l'acide 4-[7-(3-(4- acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydropropoxy)-4-oxo-8-propyl4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoïque et son sel de sodium, l'acide 4 [7-(3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy)-4-oxo-8-propyl4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoïque et son sel de sodium et l'acide 4-L7-(2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphén éthoxy) 4-oxo-8-propyl 4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoïque et son sel de sodium. Aux fins de l'invention, on qualifie d'"inférieur" un radical comptant jusqu'à et y compris 6 atomes de carbone. L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants dans lesquels les températures sont données en OC. EXEMPLE A On applique le mode opératoire ci-après pour-apprécier l'efficacité d'un composé comme antagoniste du SRS-A. L'essai est fondé sur le pouvoir du SRS-A de faire se contracter l'iléon isolé de cobaye. On peut obtenir une préparation satisfaisante de SRS-A au départ de cobayes sensibilisés à l'albumine d'oeuf. On prélève les poumons de ces cobayes 3 semaines après la sensibilisation, on perfuse jusqu'à ce qu'ils soient exempts de sang et on les hache. On soumet alors les fragments de poumon haches lavés à une attaque par une solution d'albumine d'oeuf (antigène). Le liquide surnageant collecté 15 minutes après l'addition de l'antigène contient de l'histamine et du SRS-A et peut être utilisé, en présence d'un antihistamini que, pour induire les effets dus au SRS-A. On suspend un segment isolé de la partie terminale d'un iléon de cobaye dans une solution de Tyrode contenant du sulfate d'atropine 10 6 molaire (700 g/litre) et du maléate de mépyramine 10-6 molaire (400 /ug/litre).Le sulfate d'atropine sert à atténuer l'activité spcntanée de la préparation de l'iléon et à exclure les effets possibles des agents cholinergiques.Le maléate de mépyramine sert à ex dure les effets de l'hi-stamine.La solution de Tyrode comprend, par litre d'eau distillée, 8,0 g de NaCl, 0,2 g de KC1, 0,2 g de CaCl2, 0,1 g de 1,0 g de NaHC03? 0,05 g de NaHS 04.2H20 et 1,0 g de dextrose. Pour l'économie du SRS-A, on préfère un bain de 2 ml, la tension exercée sur le tissu doit être d'environ 600mg, la température du bain étant de 37C. On choisit une dose de SRS-A non purifiée qui induit des contractions semblables répétées sous-maximales de l'îléon. Chaque contraction est enregistrée pendant 90 secondes au terme desquelles le tissu est lavé en vue de sa relaxation. Un délai de 5 minutes s'écoule entre l'apport des doses successives de SRS-A. On ajoute le composé à essayer au bain contenant l'organe 30 secondes avant la dose de SRS-A. On choisit des concentrations en composé à essayer permettant de tracer un diagramme logarithme de la concentration/réponse inhibitrice. On déduit du diagramme la concentration en composé qui inhiberait de 50% (CI50) la contraction de l'iléon provoquée par le SRS-A. EXEMPLE 1 7-[3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-9-oxoxanthène-2-carboxylate de sodium (a) 7-[3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-9 oxo-xanthène-2-carboxylate d'éthyle On chauffe à 100 pendant 60 heures une solution de 13,6 g de 7-hydroxy-9-oxo-xanthène-2-carboxylate d'éthyle, de 13,8 g dé 4-(2,3-époxypropoxy)-2-hydroxy-3-propylacétophénone et de 3 gouttes d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium dans 200 ml de diméthylforma mide sec Par évaporation du solvant, on obtient un résidu qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle, puis on lave cette solution avec une solution à 5 d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, après quoi on la sèche et on l'évapore pour obtenir un solide.On lave le solide à l'éthanol chaud, puis on le chromatographie sur du gel de silice en l'éluant au chloroforme pour obtenir 2,5 g de 7-z3- (4-acétyl-3-hydroxy2-propylphénoxy) 2-hydroxypropox/-9-oxoxanthè- ne-2-carboxylate d'éthyle fondant à 170-172 . Analyse pour C30H30O9 calculé C, 67,4; H, 5,7 trouvé C, 67,0; H, 5,9% (b) Acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropo xy/-9-oxoxanthène-2-carboxylique On chauffe 2,1 g de l'ester obtenu en (a) au reflux pendant 1 heure avec 5 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'éthanol. On ajoute de l'eau à la solution et on l'acidifie pour obtenir un solide qu'on cristallise dans le dioxanne aqueux pour isoler 1,4 g d'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propyl- phénoxy)-2-hydroxypropoxy]-9-oxoxanthène-2-carboxylique fondant à 245-2460. Analyse pour C28H26O9.0,5 H2O calculé C, 65,2; H, 5,% trouvé C, 65,0; H, 5,3% (c) 7--(4-AcétyI-3-hydroxy-2-propylphénoxy) 2-hydroxypropoxJ-9 oxoxanthène-2-carboxylate de sodium A A 1,17 g de l'acide préparé comme ci-dessus dans 150 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 0,194 g de bicarbonate de sodium dans 5 ml d'eau. On filtre la solution et on l'évapore pour collecter un solide vitreux qu'on dissout dans d I 'eau, après quoi on lyophilise la solution pour isoler 1,1 g de 7-[3 (4-acétyl-3-hy- droxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-9-oxoxanthène-2-carboxylate de sodium. Analyse pour C28H25NaO9+ 7,2% H2O calculé C, 57,0; H, 5,3% trouvé C, 59,0; H, 5,1% EXF.EPLE 2 7-[3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-9-oxo 8-propylxanthène-2-carboxylate de sodium (a) 7-Allyloxy-9-oxoxanthène-2-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux sous agitation pendant 16 heures un mélange de 16,0 g de 7-hydroxy-9-oxoxanthène-2-carboxylate d'éthyle, de 8,0 g de carbonate de potassium et de 7,0 g de bromure d'allyle dans 100 ml d'acétone,puis on le filtre.On évapore le filtrat, puis on dissout le résidu dans du chloroforme, on lave la solution avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5%,puis avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore pour obtenir un solide donnant -des aiguilles par cristallisation dans lnéthanol. On obtient ainsi 17 g de 7allyloxy-9-oxoxanthène-2-carboxylate d'éthyle fondant à 140-140,5 . Analyse pour C19Hl605 calculé C, 70, H, 5,0 trouvé C, 70,6; H, 5,2% (b) 7-Acétoxy-8-allsTl-9-oxoxanthène-2-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 15 jours en atmosphère d'azote 1,0 g de 7-allyloxy-9-oxoxanthène-2-carboxylate d'éthyle et 15 ml d'anhydride acétique,puis on verse le mélange dans un excès d'acide chlorhydrique dilué. On recristallise le solide résultant dans l'éthanol pour obtenir 0,2 g de 7-acétoxy-8-allyl- 9-oxoxanthène-2-carboxylate d'éthyle fondant à 161-161,5 . Analyse pour C21H1806 calculé C, 68,8; H, 4,95% trouvé C, 68,5; H, 4,9% (c) 7-Hydroxy-9-oxo-8-propylxanthène-2-carboxylate d'éthyle On soumet 28,5 g de 7-allyloxy-9-oxoxanthène-2-carboxyla- te d'éthyle à l'hydrogénation dans un mélange 1:1 de dioxanne et d'éthanol sous une pression de 3,2 kg/cm à environ 40 sur du charbon palladié à 5%. On dilue le mélange au dioxanne chaud et on le filtre. On évapore le-filtrat,puis on chauffe le résidu au reflux pendant 10 minutes avec de l'méthanol saturé de chlorure d'hydrogène. Par dilution à l'eau, on obtient un solide qu'on fait cristalliser dans l'éthanol pour obtenir 22,2 g de 7-hydroxy-9-oxo-8-propylxan thène-2-carboxylate d'éthyle en aiguilles fondant à 179-180 . Analyse pour C19TIl805 calculé C, 69,9; H, 5,6% trouvé C, 70,2; H, 5,7% (d) 73-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) -2-hydroxypropoxÇ-9- oxo-8-propylxanthène-2-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 3 heures et 30 minutes 6,5 g de 7-hydroxy-9-oxo-8-propylxanthène-2-carboxylate d'éthyle avec de la 4-(2,3-époxypropoxy)-2-hydroxy-3-propylacétophénone dans lOQ mî de diméthylformamide contenant 4 gouttes d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium.On évapore le solvant,puis on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution à plu- sieurs reprises avec une solution glacée d'hydroxyde de sodium à 10%. Par évaporation de l'acétate d'éthyle et chromatographie du résidu sur du gel de siliceXavec élution au moyen de chlorure de méthylène contenant 1% d'acétate d'éthyle, on isole 2,6 g de 7-[3- (4-acétyl-3hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-9-oxo-8-propylxanthène-2-carboxylate d'éthyle fondant à 169,5-170,5 . Analyse pour C33H3609 calculé C, 68,7; H, 6,3% trouvé C, 68,4; H, 6,4 (e) Acide 7-z3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropo- xy]-9-oxo-8-propylxanthène-2-carboxylique On-chauffe au reflux sous agitation pendant 20 minutes 2,2 g de l'ester xanthène-carboxylique ci-dessus avec 4 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 et 80 ml d'éthanol. On acidifie le mélange et on l'extrait a' l'acétate d'éthyle, puis on soumet l'extrait organique à une extraction par une solution de bicarbonate de sodium. Par acidification, on obtient une gomme jaune qu'on cristallise dans l'éthanol pour isoler 1,2 g d'acide 7-- (4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) 2-hydroxypropoxy/-9-oxo- 8-propylxanthène-2-carboxylique fondant à 173l750. Analyse pour C31H32O9 calculé C, 67,9; H, 5,9% trouvé C, 67,5; H, 6,2% (f) 7-[3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-9-oxo 8-propzlxanthène-2-carboxylate de sodium On dissout 0,83 g de l'acide xanthène-carboxylique cidessus dans 20 ml d'éthanol chaud. On ajoute à cette solution une quantité équivalente de bicarbonate de sodium en solution dans le minimum d'eau de manière à obtenir une solution limpide qu'on évapore pour collecter un gel. -On cristallise le gel dans l'méthanol contenant une trace d'eau pour obtenir 0,6 g de 7-[3-(4-acétyl-3-hy- droxy-2-propylphénxy) -2-hydroxypropox-9-cxo-8-propylxanthène-2 carboxylaWe de sodium. Analyse pour C31H31NaO9 avec 7,3 de H20 calculé C, 60,5; H, 5,9; Na, 3,7% trouvé C, 60,5; H, 5,8; Na, 3,7 EXEMPLE R 4-[7-(3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy)-4oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoate de sodium (a) Acide 4-[7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl)benzoïque On ajoute une solution de 9,7 g de 3-propylresåcétophéno- ne dans 50 ml de pyridine sèche à une solution de 19,85 g de chlorure de 4-méthoxycarbonylbenzoyle dans 50 ml de pyridine sèche et on agite la nouvelle solution pendant 24 heures à la température ambiante.On verse le mélange dans de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué,avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau,puis on la sèche sur du sulfate de magnésium et on filtre le tout. Par évaporation du solvant, on obtient une huile jaune qu'on dissout dans de la pyridine sèche, après quoi on ajoute 2,3 g d'hydroxyde de potassium en poudre à la solution et on chauffe le mélange à 1000 pendant 1 heure. On verse le mélange résultant dans de l'acide acétique dilué,puis on recueille le solide par filtration, on le sèche et on y ajoute 100 ml d'acide acétique et 10 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heurespuis on le verse dans de l'eau.On recueille par filtration le solide résultant qu'on dissout dans de l'hydroxyde de sodium dilué. Par acidification à l'acide chlorhydrique dilué, on obtient un solide brun qu'on recueille par filtration et qu'on recristallise deux fois dans l'éthanol pour isoler 5,0 g d'acide 4-(7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl)benzoïque sous la forme d'un solide incolore. (b) 4-(7-Hydroxy-4-oxo-8-urovl-4H-l-benzonyranne-2-vl)benzoate d'éthyle On met 5,0 g de l'acide obtenu en (a) en suspension dans de l'éthanol sec et on sature le mélange au moyen de chlorure d'hydrogène de manière à faire se dissoudre le solide. On chauffe la solution au reflux pendant 1 heure,puis on l'évapore à siccité. On dissout le solide résultant dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat pour obtenir un solidc rose. On recristallise le solide dans l'éthanol aqueux pour obtenir 3,5 g de 4-(7-hydroxy-4-oxo-8-pro- pyl-4H-1-benzopyranne-2-yl)benzoate d'éthyle fondant à 225-226 . Analyse pour C21H2005 calculé C, 71,6, H, 5,76 trouvé C, 71,6; Il, 5,8,Ç (c) Acide 4-(7-Z3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-}:ydroxy- propoxL/-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-yl)benzoïque On chauffe au reflux pendant 4 heures, puis on évapore pour obtenir une huile fonce un mélange de 2,5 g de 4-(2,3-époxypropoxy)-2-hydroxy-3-propylacétophénone et de 3,15 g de l'ester obtenu en (b) dans 25 ml de diméthylformamide contenant comme catalyseur 3 gouttes de Triton B.On dissout cette huile dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution à l,o d'hydroxyde de sodium, après quoi on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat pour obtenir un solide. On recristallise le solide deux fois dans l'éthanol pour obtenir 3,5 g de 4-(7-J-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) 2-hydroypropoxy/- 4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl)benzoate d'éthyle. On hydrolyse cet ester par chauffage au reflux pendant 1 heure avec 30 ml d'une solution de carbonate de sodium à IO, et 30 ml d'éthanol. On acidifie la solution pour obtenir un solide qu'on recristallise trois fois dans l'éthanol-pour isoler 1,4 g d'acide 4-[7-(3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl)benzoïque fondant à 204 2060. Analyse pour C33H3409 1,5 H20 calculé 65,8; H, 6,0 trouvé C, 66,0; H, 6,1% (d) 4-(7-[3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy74-oxo-4H-1-benzopyranne-2-yl)benzoate de sodium On chauffe au bain de vapeur un mélange de 2,5 g dc l'acide obtenu en (c) et de 0,37 g de bicarbonate de sodium dans 200 ml d'éthanol et 50 nl d'eau pour provoque" la dissolution. On évapore la solution presque jusqu' siccité,puis on chasse l'eau restante sous forme d'azéotrope avec le benzène. On sèche le solide jaunâtre résultant pour obtenir 2,6 g de 4-(7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy- 2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-yl)ben zoate de sodium. Analyse pour C33H33O9Na 1H2O calculé C, 64,4; H, 5,7% trouvé C, 64,6; H, 5,8P EXEI4PJW 4 4-[7-(2-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy)-4-oxo-8-propyl4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoate de sodium (a) 4-(2-Bromoéthoxy)-2-hydroxy-3-propylacétophénone On ajoute lentement en 15 minutes une solution de 4,0 g d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau à un mélange agité au reflux de 19,4 g de 2,4-dihydroxy-3-propylacétophénone, de 75,0 g de 1,2-dibromoéthane et de 300 ml d'eau.Après 5 heures, on refroidit le mélange et on le soumet à un partage entre le chloroforme et l'eau. On lave la phase organique avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5% et de l'eau, puis on la sèche et on l'évapore pour obtenir une huile qu'on distille à 205-210 sous ll mm Hg pour obtenir 8,8 g de 4-(2-bromoéthoxy)-2-hydroxy-3-propylacétophénone sous la forme d'une huile qui donne ultérieurement un solide fondant à 54-580. La pureté du produit est de plus de 96%, comme le montre la chromatographie gaz-liquide, son spectre de résonance magnétique nucléaire est compatible avec la structure prévue et le rapport m/e est de 300/302. (b) 4-[7-(2-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoate d'éthyle On chauffe au reflux sous agitation pendant 24 heures, puis on filtre à chaud un mélange de 6,85 g du bromure ci-dessus, de 7,3 g de 4-(7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl)ben- zoate d'éthyle , de 3,1 g de carbonate de potassium anhydre, de 0,5 g d'iodure de potassium et de 200 ml d'acétone sèche. On évapore le filtrat pour obtenir une huile qu'on dissout dans l'acétate d'éthyle, puis on lave cette solution avec une solution à 2% d'hydroxyde de sodium.Par évaporation, on obtient un solide qu'on recristallise dans un mélange d'éthanol et de dioxanne pour isoler 5,0-g de 4-t7- (2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1 benzopyranne-2-yl/benzoate d'éthyle fondant d 167-168 . Analyse pour C34H36O8 calculé C, 71,3; H, 6,3% trouvé C, 70,5; H, 6,4% (c) Acide 4-[7-(2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy)-4-oxo 8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoïque On dissout 4,5 g de l'ester ci-dessus dans 600 ml dyétha- nol et on ajoute 120 ml d'hydroxyde de sodium O,lN à la solution. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, on le refroidit, on le dilue à l'eau et on l'acidifie pour obtenir 4,0 g d'acide 4- [7-(2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy)-4-oxo-8-propyl-4H l-benzopyr-anne-2-yl/benzoïque sous la forme d'un solide fondant à 271-272C avec décomposition. Analyse pour C32H32O8 calculé C, 70,6 H, 5,9% trouvé C, 70,55; H, 6,2$ (d) 4-7-(2-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy) éthoxy) -4-oxo-8-pro- pyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoate de sodium On chauffe à 600 4,0 g de l'acide ci-dessus et 0,608 g de bicarbonate de sodium dans de l'méthanol à 90% jusqu'à dissolution. On filtre la solution et on l'évapore pour isolen 3,8 g de 4-t7-(2- (4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy)-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzo pyranne-2-yÇbenzoate de sodium EXEMPLE 5 4-[7-(3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy)-4-oxo-8-propyl4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoate de sodium (a) 4-(3-Bromopropoxy)-2-hydroxy-3-propylacétophénone On ajoute 38,8 g de 3-propylresacétophénone à un mélange bouillant au reflux de 80,8 g de 1,3-dibromopropane, de 27,6 g de carbonate de potassium et de 0,5 g d'iodure de potassium dans 500 ml d'acétone sèche et on maintient le nouveau mélange au reflux pendant 24 heures. On filtre le mélange et on évapore la solution pour obtenir une huile foncée qu'on distille pour collecter deux fractions. On recueille la fraction bouillant à 190-1950 sous 0,2 min Hg pour obtenir 13,0 g de 4-(3-bromopropoxy)-2-hydroxy-3-propylacétophénone dont le spectre de résonance magnétique nucléaire est compatible avec la structure proposée. (b) 4-[7-(3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy)-4-oxo-8propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoate d'éthyle On condense comme dans l'exemple 4(b) un mélange de 10,6 g de 4-(7-hydroxy-4-oxo-8-propyl-4H-l-benzopyranne-2-yl)ben- zoate d'éthyle et de 9,9 g du bromure cl-dessus pour obtenir 7,0 g de 4--(3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy) -4-oxo8- propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoate d 'éthyle hémihydraté sous la forme d'un solide qui, après cristallisation dans l'éthanol, fond à 170-171 . Analyse pour C35H38O8.0,5 H20 calcul C, 70,6; H, 6,55% trouvé C. 70,7; H, 6,6% (c) Acide 4-[7-(3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy)-4-oxo 8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoïque On hydrolyse 5,85 g de l'ester ci-dessus par le procédé de l'exemple 4 (c) pour obtenir 3,4 g d'acide 4-[7-(3-(4-acétyl-3- hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy) -4-oxo-8 propyl-4H-l-benzopyranne-2yl]benzoïque fondant à 226-228 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Analyse pour C33H3408 calculé C, 70,95; H, 6,14% trouvé C, 70,55; H, 6,35% (d) 4-7-(3-(4-Acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy)-4-oxo-8- propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoate de sodium On fait réagir comme dans l'exemple 4(d) 3,54 g de l'acide ci-dessus avec 0,533 g de bicarbonate de sodium pour obtenir 3,5 g de 4-[7-(3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)propoxy)-4-oxo 8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoate de sodium Analyse pour C33H33Na08 calculé C, 67,6; H, 5,9% trouvé C, 67,2; H, 6,2% R E V E N D I C A T I O N S. 1 - Procédé dc préparation d'un composé de formule: où Ra représente un atome d'hydrogène et Rb représente un radical 4-carboxyphenyle ou bien Ra et Rb représentent ensemble un radical qui,avec les atomes de carbone auxquels il est uni, forme un carbocycle aromatique hexagonal portant en une seule position accessible comme substituant un radical carboxyle, R1, R, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alkényle, alkanoyle ou alkyle, et X représente une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone portant éventuellement comme substituant un radical hydroxyle, ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que (a) on hydrolyse un composé de formule:: où g R2, R3, R4 et X ont les significations qui leur ont été don douées ci-dessus et soit Rc représente un atome d'hydrogène et Rd représente un radical phényle portant comme substituant en position 4 un radical D qui est un radical hydrolysable en radical carboxyle soit Ro et Rd représentent ensemble un radical qui, avec les atomes de carbone auxquels il est uni, forme un carbocycle aromatique hexa gonal portant en une seule position accessible comme substituant un radical D tel que dcfini ci-dessus, ou bien (b) on fait réagir un composé de formule III ou un de ses esters avec un composé de formule IV où Ra, Rb, R1, R2, R3 et R4 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et Y et Z representent la paire de radicaux ou atomes comprenant (i) un atome d'hydrogène ou de métal réactif et (ii) une chaîne hydrocarbonée de 2 à 10 atomes de carbone portant un radical formant anion ou un radical époxyde, et-(c) si désirable ou nécessaire, on convertit le composé résultant de formule I en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, et reciproquement. 2 - Procédé suivant la revendication I en (a), caractérisé en ce que D représente un radical ester carboxylique, amide ou nitrile 3 - Procedé suivant la revendication 1 en (b), caractérisé en ce que ltun des symboles Y et Z représente un atome dthydro- gène, de sodium ou de thallium et l'autre ?S symboles Y et Z représente une chaîne hydrocarbonée portant un atome d'halogène, un radical sulfonate ou un radical époxyde. 4 - Compos de formule I et ses dérives pharmaceutiquement acceptables obtenus par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5 - Composé de formule I suivant la revendication 1 et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables. 6 - Composé suivant la revendication 5, dans la formule duquel R1, R, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome dthydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle en C1 -C6 ou un radical alkanoyle en C1 -C6 et X représente un radical alkylene en c2 - C7 en chaîne droite portant eventuellement comme substituant un radical hydroxyle. 7 - Composé suivant la revendication 5 ou 6, qui est le sel de sodium, un sel d'alkylamine en C1-C6 ou un sel d'alkylamine en C1-C6 hydroxylée. 8 - Composé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 7 choisi parmi l'acide 7-[3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)2-hydroxypropoxy]-9-oxoxanthène-2-carboxylique et son sel de sodium, l'acide 7-L3-(4-acétyL-3-hydroxy-2-ropglphdnoy -2-hydroxypropoxy/ 9-oxo-8-propylxanthène-2-carboxylique ct son sel de sodium, l'acide 4-[7-(3-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)-2-hydroxypropoxy)-4oxo-8-propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoïque et son sel de sodium, l'acide 4-7-(3-(4-acéty1-3-hydroxy-2-propy1phénoxy)propoxy-4-oxo8 propyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoïque et son sel de sodium et l'a- cide 4-[7-(2-(4-acétyl-3-hydroxy-2-propylphénoxy)éthoxy-4-oxo-8-pro pyl-4H-1-benzopyranne-2-yl]benzoïque et son sel de sodium. 9 - Composition -pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs composés suivant l'une quelconque des revendications 4 à 8 en association avec un adjuvant, diluant ou véhicule pharmaceutique approprié.