FR 2245348 A1 19750425 FR 7335158 A 19731002 La prdsente invention, à la réalisation de laquelle ont parti- cipé Messieurs François DEEARRE, Claude JEANNART et Pierre, Edouard STMON, concerne les formes racemiques, les formes optiquenent actives et les mélanges de ces dernières des nouveaux dérivés de l'imidazo [2,1-b] thiazole de formule générale : leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), le symbole X représente un atone d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 a 4 atomes de carbone ou alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) pewent ttre obtenus par cyclisation en milieu acide d'une inidazolidinethione-2 de formule générale t dans laquelle X est défini comne précédemment. Généralement, la réaction steffectue par chauffage d'un produit de formule generale (II) dans un acide mineral fort tel que l'acide polyphosphorique. Les dérivés de l'imidazolidinethione-2 de formule générale (II) peuvent entre obtenus par action du sulfure de carbone sur un dérivé de l'ethylènedianine de fornule générale t dans laquelle X est défini comme précédemment. Généralement, la réaction s'effectue au sein d'un alcool aliphatique tel que l'éthanol ou le n,butanol à une temperature comprise entre 20 C et la température d'ebullition du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (III) peuvent etrc obtenus par action de l'éthylènediamine sur un dérive dc la pyridine dc formule géne- raie dans laquelle X est défini comme précédement et Hal représente un atone d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome, Généralement, les produits qui sont préparés selon le procédé de la présente invention sont obtenus sous la forme racémique et ils peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques par application des méthodes connues de dédoublement des racémiques telles que la cristallisation fractionnée ou la combinaison avec un produit lui-même optiquement actif. Les nouveaux produits de formulc générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la distillation, la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin dans dans ces conditions, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel doit bien défini et aisément cristallisable). les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides-dans des solvants appropriés ; comme solvants organiques, on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concen- tration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décan station, Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme anti-dépresseurs et psycho- énergisants. Ils possèdent également des propriétés anorexigènes. Chez l'animal (rat), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,5 et 20 mglkg p.o. en particulier dans les tests suivants - antagonisme du ptosis induit par la tétrabénazine selon la technique de M. Giurgea et coll,, Med. exp., 9, 249 (1963) - antagonisme vis-à-vis de la catalepsie induite par la prochlorpérazine selon une technique voisine de celle de 8. Courvoisier et coll., Psychotropic Drugs, p. 373 - Elsevier Publishing Company, 1957. - potentialisation des stéréotypies à l'amphétamine selon la technique de R.M. Quinton et G. Halliwell, Nature, 200. 178 (1963). Pour ltemploi médicinal il est fait usage des nouveaux conposés soit å l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement accep tables peuvent étre cités des sels diacides minéraux (tels que les chlor hydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-ss-oxy naphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif nontrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemnie 1 On chauffe pendant 3 heures à 100-110 C un mélange de 7 g d@hydroxy-2 (pyridyl-2)-2 éthyl]-1 imidazolidinethione-2 etde 70 g d'acide polyphosphorique. On refroidit le nélenge réactionnel dans un bain d'eau glacée et verse alors dans 210 cm3 d'eau distillée. On alcalinise par addition de 150 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) jusqulà pH = 11 en maintenant la température inférieure à 300C. On extrait par 450 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche sur carbonate de potassium anhydre, filtre et évapore le solvant. On obtient ainsi 6,3 g d'une huile brun-clair.On dissout cette huile dans 60 cm3 d'éthanol, décolore par du noir décolorant et après filtration on ajoute au filtrat 85 cm3 d'une solution d'éther chlorhydrique 4 N. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé avec 10 cm3 d'éthanol et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 5,4 g de chlorhydrate de (pyridyl-2)-2 tétrahydro-2,3,5,6 inidazo [2,1-b] thiazole. Le chlorhydrate obtenu est dissous dans 12 cm3 d'eau. A la solution obtenue on ajoute 3,9 g de carbonate de potassium anhydre. On extrait par 40 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche les extraits sur carbonate de potassium anhydre. Après filtration on évapore le solvant sous pression réduite (300 trin de mercure) et on obtient 4 g d'une huile qui cristallise après traitement par 700 cm3 de cyclohexane. On obtient ainsi 3,1 g de (pyridyl-2)-2 tétrahydro-2,3,5,6 inidazo [2,1-b] thiazole, fondant à 70 C. L'[hydroxy-2 (pyridyl-2)-2 éthyl]-i imidazolidinethione-2 peut être préparée de la façon suivante t 17 g de N-[hydroxy-2 (pyridyl-2)-2 éthyl] éthylènediamine sont dissous dans 170 cm3 de n. butanol et à la solution obtenue on ajoute 21,4 g de sulfure de carbone. Pendant l'addition la température monte de 20 à 34cC. On agite 15 minutes puis on chauffe à reflux 30 minutes. Après concentration sous pression réduite (20 an de mercure), le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis séché. On obtient ainsi 16 g d'((hydroxy-2 (pyridyl-2)-2 éthyl]-1 imidazolidinethione-2 fondant à 1200C. La N-[hydroxy-2 (pyridyl-2)-2 éthyl] éthylènediamine peut entre préparée par chauffage à 740C pendant 4 heures d'un mélange de 49 g de bromo-2 (pyridyl-2)-1 éthanol dissous dans 98 cm3 de méthanol, 31 cm3 d'eau et 94,5 g d'éthylènediamine hydratée. Après concentration sous pression réduite (25 nnn de mercure) à 1200C, le résidu noir est dissous dans 350 cm3 d'éthanol. Le produit qui cristallise est séparé par filtra tion, lavé par 100 cm3 d'éthanol, et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 32,7 g de N-[hydroxy-2 (pyridyl-2)-2 éthyl] éthylènediamine fondant à 144-1460C. Le broao-2 (pyridyl-2)-1 éthanol peut être obtenu par addition, en 1 heure, d'une solution glacée de 17,2 g de borohydrure de sodiun dans 310 cm3 d'eau à une solution de 82,9 g de bromhydrate de (broxno-2 acétyl)-2 pyridine dans 830 cn3 de méthanol maintenue à 100C. On laisse le mélange revenir à une température voisine de 200C et on amène le pH à 2 par addition de 70 cn3 d'acide bromhydrique à 48 %. On concentre à sec sous pression réduite (30 mn de mercure) à une température inférieure à 400C. Le résidu est repris par 400 cm3 d'eau distillée et la solution est décolorée partrai tement avec du noir décolorant. On amène le pH à 7-8 par addition de 50 g de bicarbonate de sodium. On extrait par 1500 cm3 d'éther diéthylique, et sèche les extraits sur carbonate de potassium anhydre. Après filtration et concentration sous pression réduite (30 ma de nercure), on obtient 49 g dc bromo-2 (pyridyl-2)-1 éthanol sous forne d'une huile. La (bromo-2 acétyl)-2 pyridine peut être préparée selon la méthode décrite par W. WUNDERLICH, J. Prakt. Chem. 274, 302 (1955). Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 17 g d'[hydroxy-2 (pyridyl-3)-2 éthyl]-1 imidazolidinethione-2, on obtient 9,8 g de (pyridyl-3)-2 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole fondant à 95-96 C. On obtient 29,4 g d'[hydroxy-2 (pyridyl-3)-2 éthyl]-1 imidazolidinethione-2, fondant à 200-202 C, par action de 60,5 g de sulfure de carbone sur 48,0 g de N-[hydroxy-2 (pyridyl-3)-2 éthyl) éthylènediamine dans 480 cm3 de butanol. On obtient 48,0 g de N-[hydroxy-2 (pyridyl-3)-2 éthyl] éthylènediamine, sous forme d'une huile, par action de 212 g d'éthylènediamine dans 212 cn3 de méthanol sur 110 g de bromo-2 (pyridyl-3)-2 éthanol dans 220 cm3 de méthznol. On obtient 110,5 g dc bromo-2 (pyridyl-3)-1 éthanol par action de 35,4 g de borohydrure de sodium dans 635 co3 dteau distillée sur 171 g de bremhydrate de bromo-2 acétyl-3 pyridine dans 1710 cn3 de méthanol. Le bromhydrate de (brono-2 acétyl)-3 pyridine peut entre préparé selon la méthode décrite par W. WUNDERLICH, J. Prakt. Chem., 274, 302 (1955). Exemple 3-- En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de 11,2 g d'[hydroxy-2 (pyridyl-4)-2 éthyl]-1 imidanolidinethione-2,on obtient 6,68 g de (pyridyl-4)-2 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole fondant à 98 C. On obtient 75,2 g d'[hydroxy-2 (pyridyl-4)-2 éthyl]-1 imidazolidinethione-2, fondant à 204 C, par action de 100 cm3 de sulfure de carbone sur 100 g de N-[hydroxy-2 (pyridyl-4)-2 éthyl] éthylènediamine dans 100 cm3 de butanol. On obtient 111 g de N-[hydroxy-2 (pyridyl-4)-2 éthyl] éthylènediamine par action dc 315 g d'éthylènadiamine sur 111 g de bromo-2 (pyridyl-4)-1 éthanol dans un mélange de 576 cm3 de méthanol et 99 cm3 d'eau. Le brono-2 (pyridyl-4)-1 éthanol peut être préparé selon la méthode décrite par L.P. FRIZ, Il Farmaco, Ed. Sc., 18, 972 (1963). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou un de leurs sels à lét2t pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces compositions peuvent filtre utilisées par voie orale, rectale ou parentérale. Corne compositions solides pour administration orale peuvent entre utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon ltinvention est mClangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également conprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Corne compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent entre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Corne solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le poly éthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par cxemple l'oléate méthyle. Ces compo- sitions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incor- porant à la composition des agents stérilisants , par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent Ètre également prépares sous forme de compositions solides stériles qui peuvent entre dissoutes au moment de l'cmploi dans de lleau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les compositions selon l'invention sont particulierement utiles dans le traitement des syndromes des états dépressifs divers et des états psychasténiques. Les doses .^ utiliser dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 5 et 150 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et- de tous autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon ltinvention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante - (pyridyl-2)-2 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo [2,1-b] thiazole ... 0,025 g - amidon ... 0,090 g - silice précipitée ... 0,030 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g REVENDICATIONS i - Un dérivé de l'imidazo [2a1-b] thiazole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone ou alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, et leurs sels dtaddition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que lton cyclise en milieu acide un produit de formule générale: dans laquelle X est défini corne dans la revendication i puis sépare éventuellement le produit racémique ou le mélange de formole optiquement actives obtenu en ses isomères optiques et/ou transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3 - Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique caractérisées en ce qu'elles renferment corne produit actif au moins un produit selon la revendication 1.