FR 2249083 A1 19750523 FR 7338477 A 19731029 La pr@sente invention se rapporte à un procédé de fabrication de l'acide amino-7 desacétoxycéphalosporanique caractérisé e ce r--e celu--ci est obtenu partir dé. l'acide amino-7 céphalosporanique qui est désacetoxylé au moyen d'un sel vanadeux Il existe des procédés de préparation @e ces composés mais aucun n'est réellement satisfaisant. Pour la plupart, les modes connus opèrent l'oxydation d'une pénicilline et ne diffèrent entre eux que par le mode de déshyératation et réarrangement de l'oxyde obtenu.Ils nécessitent tous la scission de l'acide ac@lamido-7 désacétoxycéphalosporanique atteint par cette@ré- @uction. Dans le brevet français n 1589659 de Eli Lilly & C , on a recours au chauffage dans un solvant en milieu acide pour réaliser la déshydratation; dans le brebet français n 2035416 de Eli Lilly & C , on utilise l'anhydridr acétique comme agent déshyoratant; dans le brevet américain n 3275626 de Eli Lilly on utilise un acide sulfoni@ue; il en est de meme dans les brevets fr@nçais n 2037857, 2037858 et 207587 de Glaxo Laboratoriec Ltd qui précomisent @ussi l'emploi de l'acide phosphorique; dans le orevet français n 2133761 de Toyama Chemical C , on opère en présence d'un acide de Lewis; dans le brevet allemand n 2064107 de HOECHST, on utilise un sel de triphényl-phosphouium. Un autre inconvénient de ce type de procédé est qu'il exige que l@ pénicilline traités soit sous la forme d'esters, ce qui entraîne la nécessité de désestérifier le composé céphalosporanique obtenu. Pour toutes ces raisons, on a cherché ure autre voie d'accès à l'acide amino-7 désaceto@ycéphalosporanique; cette autre voie consiste dans la désacétonylation directe de l'acide amino-7 céphalosporanioue ou de ses dérivés acylamido-7. Dans le brevet allemand n 2209020 de Eli Lilly, on forme un amidinothiométhyl-3 dérivé au moyen de la thiourée et ce dériv@ est réduit par le nickel de Raney; ce procédé présente l'inconvénient de la présence d'impuretés, provenant de la thiourée, difficiles à éliminer.Dans le brevet allemand n 2160319 de Takeda Chemical industri@@, on traite directement l'acide amino-7 céphalosppranique par un sel chromeux; ce procédé est très intéressant parce qu'il ne @onne pas de sous produit gênant mais la réduction est parfoie incomplete de sorte @ue le dérivé désacétoxylé est so@vent accompagn@ du dérivé acétoxylé de départ. Il a et9 trouve tar la Demanderesse que l'acide désatoxycéphalosporanique pouvait être plus complètement et plus facilement obtenu en effectuant la réduction de l'acide amino-7 céphalosporanique par un sel vanadeux. Il se forme un isomère du dérivé désiré lequel est obtenu par réarrangement au moyen d'une base azotés tertiaire dans un solvant polaire. t'invention vise donc un procédé de fabrication Qe l'acide amino-7 désacétoxycéphalosporanique de formule I procédé suivant lequel on fait agir un sel de vanadium II sur l'acide amino-7 céphalosporanique de formule II cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en solution dans un solvant polaire. Comme sels de vanadium II, on peut citer, par exemple, le sulfate, le chlorure et l'acétate; ces sels sont utilisés en solution dans un solvant convenable tel ce l'eau, les acides minéraux dilués non oxydants, les acides carboxyliques non oxydants dilués ou non et les alcools. Dans la deuxdième partie de l'opération, la base azotée est choisie parmi les amines tertiair@s comme la triéthylamine, la tributylamine, la diméthylaniline, la pyridine, la N-méthylpipéridine, la N-éthyl pipéridine, la N-méthylmorpholine et la N-éthylmorpholine. Le solvant polaire est choisi, préférablement, parmi les carboxamides N,N-disubstitués, les pyrrolidones et pipéridones N-substituées, les urées tétrasubstituées, les imidazolidones N,N'-disubstituées et les trialcoylchlorosilanes. Comme exemple de tels solvants, il peut etre cité le N,N-di@éthylformamide, le N,N-diéthylformamide, le N,N-diisopropylformamide, le N,Ndibutylformamide, le N,N-dipentylformamide, le N-méthyl-N-éthylformamide, le N-méthyl N-phénylformamide, le N-éthyl N-(m-tolyl) formamide, le N-propyl N-(diméthyl-3,5 phényl)formamide, le N,N-diphénylformamide, le N,N-bis(méthyl-4 phényl)formamide, le N-(diméthyl-3,5 phényl) N-méthylformamide, le N,N-bis-(diméthyl2,4 phényl) formamide, le N,N-diméthylacétamide, le N,N-diéthylacétamide, le N,N-diisopropylacétamide, le N,N-dibutylacétamide, le N,N-diéthylbutanamide, le N,N-diméthyldécanamide, le N,Ndiméthylbenzamide, le N,N-diéthylbenzamide, le N,N-dipropyl-mtoluamide, le N,N-dibutyl-p-toluamide, le N-phényl N-méthylacétamide, le N-(p-tolyl) N-éthylacétamide, le N-(diméthyl-3,5 phényl) N-méthyl-propionamide, le tétraméthyl-N,N,3,5 benzamide, le N,N-dibutyl éthyl-4 benzamide, le N,N-diphénylacétamide, le N (méthyl-3 phényl) N-éthylbenzamide, le N,N-bis(méthyl-2 phényl) propionamide, le N,N-bis(diméthyl-3,5 phényl)propionamide, la N-formylpipéridine, la N-acétylpyrrolidine, la N-propionylmorpholine, la N-acétyl diméthyl-4,5 pyrrolidine, la N-butanoylpipéridine, la N-acétyl méthyl-6 pipéridine, la méthyl-l pyrrolidone-2, la phényl-1 pyrrolidone-2, la butyl-1 pipéridone-2, la pentyl-1 pipéridone-2, la (m-tolyl)-1 pipéridone-2, la éthyl-1 pipéridone-2, la méthyl-1 pipéridone-2, la phényl-1 pipéridone-2, la propyl-2 pipéridone-2, la isopropyl-1 pyrrolidone-2, la N-méthyl homopipéridone-2, la N-éthyl homopipéridone-2, la tétraméthylurée, la tétraéthylurée, la N,N-distéthyl N',N'-diéthylurée, le N,N'-diméthylcarbanilide, la N-(p-tolyl)-N,N',N'-triméthylurée, la diméthyl-1,3 imidazolidone-2, la dipropyl-1,3 imidazoîidone-2, la diisobutyl-1,3 imidazolidone-2, la méthyl-1 phényl-3 imidazolidone-2, la tétraméthyl-1,3,4,5 imidazolidone-2, la diméthyl-1,3 diéthyl-4,5 imidazolidone-2, la éthyl-l patolyl-3 imidazolidone-2, la diméthyl-1,3 hexahydropyrimidone-2, la bis(hydroxyméthyl)-1,3 tétrahydropyrimidone-2, la isopropyl-1 tétrahydropyrimidone-2,1, la dimorpholinocarbonyle, le dipyrrolidiniocarbonyle et le dipipéridino carbonyle. Un exemple de préparation est donné ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Dans 300 millilitres d'acide chlorhydrique normal, on introduit 27,1 grammes (0,1 - mole) d'acide amino-7 céphalosporanique; on élimine l'air présent par un courant d'azote et ajoute, en quelques minutes, une solution aqueuse contenant 44 grammes (0,3 mole) de sulfate vanadeux dans 500 millilitres d'eau distillée bouillie et saturée d'azcte. On abandonne tendant deux heures sous courant d'azote puir torte à léger reflux; on ajoute 27 grammes (0,1 mole) ae chlorure ferrique hexahydraté pour détruire l'excès de sulfate vanadeux puis de l'ammoniaque concentrée pour éliminer les sels métalliques sous forme d'hydroxyde. On maintient l'ébullition encore quelques minutes puis refroidit et accorde le pli au voisinage de 7 par addition d'acide phosphorique. On extrait le composé organique formé trois fois avec du chloroforme; les solutions chloroformiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est élimlné dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange de 200 grinities de pyridine et 50 grammes de triméthylchlorosilane. On abandonne jusqu'au lendemain puis élimine, par ébullition, d'abord le triméthylchlorosilane et ensuite la pyridine, en terminant sous pression réduite; le résidu est repris par 300 Millilitres d'eau distillée et le pH est accordé au voisinage de 7 car addition d'acide phosphorique; on extrait trois fois avec du chloroforme, réunit les trois produits d'extraction, seche et évapore le solvant sous pression réduite. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de l'acide amino-7 désacétoxycéphalosporanique de formule I suivant lequel on fait agir un sel de vanadium II sur l'acide amino-7 céphalosporanique, cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en solution dans un solvant polaire. 2. Procédé conforme à la revendication 1 suivant lequel on utilise le @ulfate, le chlorure ou l'acétate vanadeux. 3. Procéd@ conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que la première phase de l'opération est faite dans un acide dilué. t. Procédé conforme à la revendication 3 caractrisé en ce qu'on utilise de l'acide chlorhydrique dilué. 5. Procédé conforme I la revendication 1 caractorise en ce que le solvant polaire est choisi parmi les carboxamides N,N-disubstitués, les pyrroli@@nes et pipéridones N-substituées, les urées tétrasubstituées et les imidazolidones N,N'-disubstituées. 6. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant polaire est un trialcoylchlorosilane. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant polaire est le triméthylchlorosilane.