FR 2243639 A1 19750411 FR 7333269 A 19730917 Les fourchettes des pourcentages áe produiB actig devant être incorporés dans les préparations d'appats prets à l'emplog ont été établies en fonction de la relativité des effets selon les doses et selon les especes, ne modifient en rien la pharmacodynamie des composants et de leurs interactions. La présente invention concerne la potentialisation,des propriétés spécifiques des dérivés coumariniques, d'induire les processus physio-pathologiques de diathèses hémorragiques et leur aggravation mortelle par inhibition des principales phases deRhémostase. Les dérivés coumariniques utilisés comme rodenticides sont absorbés par la muqueuse gastro-intestinale, fixés et véhiculés par les protéines sériques, métabolisés par le foie et éliminés en majeure partie par les reins. Leur action sur la phase de coagulation de l'hémostase est indirecte et résulte d'une réduction de la synthèse hépatique de quatre protéines indispen sables à la coagulation : pro-thrombine, pro-converiine, facteurStuart et facteur anti-hXmophilique B, dont la formation nécessite la présence de vitamines K. En provenance de l'intestin, où elles sont fixées par les sels biliaires, pour etre amenées au foie par lecircuit Porte, les vitamines K entrent en compétiti on à ce niveau avec les coumariniques pour constituer le groupement prosthétique d'un enzyme indispensable à la synthèse hépatique des fôcteurs de coagu latin. Les dérivés coumariniques agissant comme des anti-vitamines K > se substituant à cette vitamine dans la constitution de cet enzyme, lui font perdre son activité. Mais l'action des anti-vitamines K est extrêmement variable en raison des multiples facteurs qui peuvent intervenir dans leur métabolisme. L'intensité toxique dont dépend essentiellement l'efficacité rodenticide est directement liée à leur degré de concentration plasmatique, répercutée par le circuit vasculaire sur leur terrain d'action élective au niveau du foie,d'une part,et,à la durée plus ou moins longue de leur présence dans Itorganisme,d'autre part. Indirectement l'acuité toxique peut etre également développée par la réduction relative des apports de vitamines K résultant des troubles de la fonction biliaire provoqués par la dégradation du parenchyme hépatique soumis à l'action des coumariniques (TISSIER, CHEVALLIER...). Les capacités de défense de l'organisme par le jeu des bio-transformations, sont débordées dès que le- mécanisme métabolique est saturé (LECHAT). Il existe donc un seuil de toxicité, au niveau et au-delà duquel les effets toxiques sont catastrophiques et en dessous duquel le sujet peut très bien limiter les dégradations, les ré parer, et acquérir progressivement une résistance physiologique secondaire susceptible de se transformer en résistance génétique primaire. Dans la pratique de- la lutte contre les rongeurs nuisibles, ce seuil de toxicité est concrétisé par la détermination de la dose minimum qui doit être absorbée journellement pour provoquer inéluctablement la mort. Grâce aux travaux expérimentaux du Docteur TîSSlERrapportés en 1953 devant le Conseil Départemental d'Hygiène de la Seine, la dose minimum mortelle par kilo de poids vif a été délimitée à t mg pour le rat gris ordinaire R. Norvégicus. Avec des doses inférieures, Omg 20, par exemple, par kilo, administrées journellement, aucune mortalité n'était enregistrée après plusieurs semaines de consommation régulière. ; Cette observati démontrait à l'évidence l'inexistence d'une accumu- lation progressive des charges toxiques dans l'organisme des sujets traités était confirmée par ailleurs, par l'utilisation des anticoagulants coumariniques en médecine humaine,aux doses thérapeutiques normales. En effet, l'expérience acquise dans le maniement thérapeutique des anti-coagulants montrait que les malades soumis à des traitements d'entretien pro longés, à doses faibles, quoique voisines des limites dangereuses, les supportaient généralement très bien,avec la seule réserve importante, cependant, que des sujets primitivement sensibles aux effets des anti-coagulants pouvaient devenir ultérieurement totalement réfractaires, alors que la résistance d'emblée est extrêmement rare et limitée à quelques cas anormaux. Par contre, la plupart des accidents hémorragiques graves et souvent mortels sont imputables à des erreurs de sur-dosage (CHEVALLIER, SOULIER, L IAN . . . ) . L'application de ces données techniques élémentaires de la physio-patologie des anti-coagulants à la recherche de solutions efficaces du problème de destruction radicale des rongeurs nuisibles par l'emploi de ces produits à des fins toxiques et non thérapeutiques, posait donc comme condition technique fondamentale de réussite, l'obligation formelle de réaliser des préparations rigoureusement dosées pour garantir,à toute consommation, le dépassement du seuil de toxicité. Malheureusement, trop d'erreurs et de confusions ont été commises depuis l'apparition des anticoagulants. C'est ainsi que la plupart des préparations raticides offertes au grand public des usagers de la dératisation, s'inspirent encore du principe erroné selon lequel ces produits agiraient par accumulation toxique progressive de doses faibles et répétées. A partir de cette conception de facilité, simpliste selon laquelle tout rongeur absorbant peu ou prou de matière active finirait par succomber à la longue dès que l'accumulation serait suffisante, la nécessité -d'assurer une répartition absoluement homogène de la matière active à l'intérieur des appats n'a pas été ressentie. Avec une règlementation officielle qui limite à une proportion extrêmement faible, le pourcentage de produit'actif incorporé dans les appats, la confusion entre mélange et dosage devait rapidement s'établir. C'est ainsi qu'en raison de l'utilisation intensive des raticides anticoagulants, un tonnage considérable de préparations imparfaitement dosées a été répandu dans la nature. Avec une répartition hétérogène de matière active, l'excès en trop d'un côté, manquant forcément de l'autre, les rongeurs qui absorbaient les parties sur-dosées mouraient à coup sur, par contre les autres, les plus nombreux qui consommaient les parties sous-dosées pouvaient continuer tranquillement à vivre et trouver dans une phase de pré résistance plus ou moins longue, les conditions les plus favorables pour devenir, par la suite, physiologiquement réfractaires. La présente invention a précisément pour objet: de permettre de contro - ler les rongeurs en état de pré-résistance, tant que leur sensibilité aux anticoa gulants reste encore positive, même si elle est atténuéS en en remédiant à la plus grave des carences, l'insuffisance initiale d'efficacité toxique,et,de neutraliser ainsi, les risques de formation et de généralisation de résistance qui se manifestent de toutes parts et menacent gravement l'avenir de la lutte contre les rongeurs nuisibles Les moyens techniques retenus pour parvenir à ce résultat s'inspirent de deux principes généraux - Porter au plus haut niveau possible l'efficacité toxique de l'anti-coagulant de base en utilisant au mieux les effets de potentialisation par interactions des divers coumariniques avec- certains agents thérapeutiques i - Compléter l'impact d'inhibition du mécanisme de la coagulation sanguine par les anti-vitamines K, par la mise en oeuvre d'un deuxième système anti-hémostatique agissant en amont et en aval de la coagulation: : par déficit qualitatif et quantitatif, provoqué des plaquettes sanguines. Le premier effet de potentialisation recherché a été l'amélioration des conditions d'absorption de transport et de concentration des anti-vitamines K. de façon à assurer leur plein effet d'activité. La protection de l'anticoagulant est assurée par un enrobage par saturation d'huile minérale surparaffineequi loue un rôle antagoniste non négligeable à ltencontre des vitamines K), de façon à prêserver,l'intégrité de la matière active et faciliter son absorption maximum. Dans le plasma, les dérivés coumariniques montrent une très grande affinité pour les protéines :20 0A pour les Beta et Gamma globulines, 50 0% pour les Alpha globulines et 90 % pour les albumines sériques. Par ses effets hypolipidémiants, le clofibrate ou dichloro-phenoxyisobutyrate d'ethyle intervient activement pour déplacer les dérivés coumariniques de leur liaison avec les albumines sériques par lesquelles ils sont transportés, facilitant ainsi leur acheminement et leur concentration maximum au niveau du foie, pour neutraliser les vitamines K. Les effets de potentialisation du clofibrate sont-tellement sensibles -que dans les traitements mixtes, il est prescrit de réduire de 50 Xó la dose d'anticoagulant associé. Enfin, le clofibrate agit également par réduction du fibrinogène plasmatique par son action fibrinolytique et par diminution de l'adhésivité des pla queutes. Cette potentialisation double ou triple des effets toxiques des antivitamines K. due au clofibrate est encore augmentée sensiblement par les effets de la phényl-butazone qui retarde considérablement leur évacbuation et permet de provoquer artificiellement une cumulation des doses toxiques qui augmente l'effet de toxicité, à ce point,que dans les traitements associés avec l'anti - coagulant, il est prescrit de réduire la dose de ce dernier de 50 Çó. Dans les experimentaflons de traitements associés phényl-butazone anti-coagulant, les contrôles de laboratoire ont montré que l'élimination rénale de l'anti--coagulant se faisait deux fois plus lentement lorsque phényl-butazone était administrée en même temps : cette particularité prend d'autant plus d'importance que l'on sait que le capital prothrombique ne peut être restauré tant que les anti-vitamdnes K ne sont pas éliminées. Pour vérifier expérimentalement la portée potentialisatrice de cette action retard du phényl-butazone, il a été administré par sonde, à des rats pesant 400 à 450 gris, une dose journalière réduite de coumafène représentant le 1/5è de la dose minimum mortelle. Alors que le Docteur TISSIER n'avait enregistré aucune mortalité avec des doses de coumafène de cet ordre, tous les sujets d'expérimentation sont morts dans un délai de 5 à 9 jours. Indépendamment des effets d'aggravation toxique par blocage de ltéli- mination rénale, I'action de potentialisation due à phényl-butazone s'enrichit de propriétés ulcérigènes, hémorragipares avec localisation élective à la muqueuse gastrique. Enfin, pour ce qui concerne la mobilisation d'un deuxième système anti-hémostatique susceptible de perturber le mécanisme de l'hémostase indépendamment de l'action anti-vitamines K, le choix du dernier composant s'est fixé sur l'aspirine, en raison de la richesse de la documentation rassemblée dans les annales de toxicologie, sur la gravité des accidents hémorragiques qui peuvent être observés dans des traitements mixtes avec les anti-coagulants ou l'intensité des effets de destruction des plaquettes et d'inhibition des fonctions thrombodynamiques est quelquefois telle qúe des hémorragies mortelles ont pu être observées malgré une hyppocoagulabilité modérée. Les contrôles de laboratoire effectués par thromboélastographie confirment pleinement l'intensité provoquée des effets anti-plaquettaires. La combinaison polyergique, objet de l'invention est destinée à la fabrication industriel le de préparatior6d'appats rodenticides toxi-hémorragiques et anti-hémostatiques sur-activés. REVENDICATIONS I. La combinaison médicamenteuse polyergique qui fait I'objet de la présente invention a pour but de remédier aux causes d'insuffisance d'eHicacité toxique des dérives coumariniques utilisés comme rodenticides en sur-activant (parle jeu des inter-acfions de potentialisation des-agents thérapeutiques composants), les effets toxiques hémorragiques et anti-hémostatiques1en vue de neutraliser les causes favorisantes de génération et de développement,de résistance physiologique secondairewdes rongeurs nuisibles aux anti-coagulants. 2. Cette combinaison, selon la revendication t provoque par l'action hypolipidémiante du clofibrate la libération massive des anti-vitamines K, déterminantes de l'intensité d'inhibition du 3ème temps de l'hémostase par blocage de la syntèse hépatique des facteurs de coagulation. 3. Cette combinaison selon la revendication 1 favorise par l'action conjuguée de phényl-butazo e la rétention rénale des anti-vitamines K, contribuant ainsi à l'accroissement d'activité foxique. 4. Cette combinaison selon la revendication 1 du préhambule ajoute encore au processus physio-pathologique d'intoxication les effets d'altération des fonctions plaquettaires par l'action combinée de l'acide acétyl salicylique sur les phases de l'hémostase, où les plaquettes jouent un rôle déterminant.