FR 2264019 A1 19751010 FR 7408531 A 19740313 La présente in tion se rapporte à un nouveau mode de fabrication de pénicillines et céphalosporines comportant un reste amino. Les pénicillines alpha-aminées comptent parmi les antibiotiques les plus intéressants; parmi ceux-ci l'AMPICOLLINE (Brit. J. Pharm. 1962, 18, 356) et l'AMOXYCILLINE (Chemotherapy, 1973, 18 supplé., 1) occupent une place de choix. De la même façon, les dérivés alpha-aminés sont, parmi les céphalosporines, les plus intéressants; telles sont, par exemple, la CEPHALEXINE (Appl. Microbio., 1967, 15, 765; J. Aemr. Med. Ass., 1969, 209, 1331) et la CEPHALOGLYCINE (Appl. Microbiol., 1965, 13, 248; J. Antibiotics, Tokyo, 1966, 19 A, 243). Bien que ces composés soient couverts par des brevets de produit, de nombreux inventeurs se sont attaqués à leurs modes de synthèse. Dans les brevets français couvrant l'Ampicilline (BSM 246 de BEECHAM Res. Lab.) et l'Amoxycilline (2016283 et BSM 3034 de BEECHAM Res. Lab.), ces composés et leurs homologues sont préparés par l'action, sur l'acide amino-6 pénicillanique (APA), d'un halogénure ou anhydride mixte d'amino acide; la fonction amineest protégée par un reste trityle ou un. reste R-O-CO- dans lequel R est un reste alcoyle, benzoyle ou phényle; après condensation, le reste protecteur est éliminé par hydrogénation catalysée par un métal du groupe du platine. C'est un procédé analogue qu'on retrouve dans le brevet français 1584639 de BRISTOL-MYERS C . Dans le brevet français 2052673 de YAMANOUCHI Pharm. C , on remplace l'APA par un ester de benzyl pénicilline qui est transformé en iminohalogénure, par le pentachlorure de phosphore, avant condensation avec un halogénure d'amino acide; il faut ensuite saponifier la fonction ester. Dans la catégorie des céphalosporines, on rencontre des procédés analogues pour la préparation de la céphalexine et de la céphaloglycine ou de leurs homologues. Dans le brevet français n 1585093 et le brevet britannique de ELI LILLY & C , on trouve un procédé de condensation analogue à celui utilisé par BEECHAM pour préparer l'ampicilline (BSM 246); on utilise donc un amino acide protégé par un groupe alcoxycarbonique. C'est le même principe qu'on retrouve dans le brevet britannique 1054806 et le brevet français 2005620 de GLAXO Laboratories et dans le brevet français 1603618 de BRISTOL-PYERS CO, Dans le brevet britannique 1123333 de ELI LILLY & C , on utilise un variante mettant en oeuvre un agent protecteur bêta-dicétonique. Quelques perfectionnements a ces procédés ont été décrits; par exemple, dans le brevet français 2089870 de TAKEDA Chen. Ind., on facilite la condensation du dérive d'aminoacide par le dimétho- xydichlorosilane; dans le brevet français 2074139 de GLAXO Lab., cette condensation est aidée par un époxyde. Le procédé de YAMA NOUCHI passant par un iminohalogénure est utilisé dans le domaine des céphalosporines par AMERICAN HOME Erod. G0 dan le brevet français 2018219. Dans le brevet français 2132271 de TAKEDA Chem. Ind., on évite la protection du groupe amino en confiant l' l'acylation ç l'action enzymatique de microorganismes; il est connu, toutefois, q.ue ce mode de fabrication est tres onéreux par les volu- mes mis en oeuvre et par le nombre d'extractions et d'évaporations et donc par l'importance du matériel nécessaire. I1 a été trouvé par la Demanderesse que toutes les diffi- cultés occasionnées par ces divers procédés pouvaient être evi tees en utilisant un agent protecteur, efficace, mais aussi, et plus particulièrement, très facile à éliminer en fin d'opé- ration. Cet agent protecteur est un reste aralcoyloxycarbonyle qui peut être éliminé par simple hydrolyse en un temps très court; le procédé évite donc de mitre en oeuvre des catalyseurs couteux, tels nue ceux issus de la faille du platine, et un matériel spécial d'hydrogénation. L'hydrolase finale est réalisée dans un matériel simple et standard tel qu'on le trouve dams toutes les usines chimiques. I1 a été trouvé par la Demanderesse que si u tel procédé d'hydrolyse était appliqué en utilisant un groupe oxycarbonique connu, comme, par exemple, un reste terbutyloxycarbonyle ou benzyloxcarbonyle, la durée de l'opération serait voisine de deux mois alors qu'en utilisant vn groupe préconisé par l'invention, cette durée n'est que de quelques minutes C quelques heures. l'invention vise donc un procédé ce fabrication de composés de formule I dans laquelle A représente un reste -C(CH3)2 - CH(COOH) - ou un reste - CH2 - CR = C(COOH) -, R étant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou vu reste acétoxyméthyle ou un reste cyclo alcoyle léger ou un reste cycloalcoylalcoyle léger ou un reste alcényle léger ou un reste cycloalcoylalcényle léger ou un reste phénylacényle léger;R' est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et R" est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit procédé étant caractérisé en ce que, dans un premier temps, on fait agir un composé de formule II ou l'un de ses sels carboxyliques dans laouelle k est comme il est dit pour la formule I, sur un composé de formule III dans laquelle R' et R" sont comme il est dit pour la formule I, R"' étant choisi parmi les restes de formules IIIa et IIIb dans lesuqlles Y est un reste méthoxy ou é@loxy, Y' est un atome d'@ydrogene ou un reste méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou phényle, Y" est un reste méthyle ou éthyle et Y"' est un reste méthyle, éthyle, phényle, tolyle, éthylphényle, anisyle, éthoxyphényle ou biphénylyle;Z est un atome de chlore ou de brome, ou un reste - O - CO - O - R"', dans lequel R"' est comme il est dit ci-dessus, ou un reste - O - CO - O - R"", dans lequel R"" est un reste alcoyle, vinyle, benzyle ou phényle, ou un reste de formule IIIc dans laquelle k est un atome de carbone ou de seufre. Dans un deuxième temps, on procède à l'élimination du groupe protecteur - GO - 0 - R"' par hydrolyse en milieu acide. Parmi les sels carboxyliques convenables du composé de formule II, il peut être cité, par exemple, ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. la réaction qui a lieu dans le premier temps du trocédé est, de préférence, conduite dans un milieu liquide anhydre choisi, par exemple, parmi les hydrocarbures halogénés ou non, les éthersoxydes et les hétérocycles oxygénés. Les composés de formule III dans lesquels Z est un reste - 0 - GO - 0 - R"' ou -O - GO - 0 - R"" sont facilement préparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Z' - CO - O R"* (ou R"* ) dans laquelle Z' est un atome de chlore ou de brome, sur l'acide correspondant (Z = OH) ou sur l'un de ses sels. Les composés de formule III dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogénures de thionyle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide correspondant (Z=OH). les composés de formule III dans lesquels Z est un reste de formule IIIc sont facilement préparés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur l'acide correspondant (Z=OH) ou sur l'un de ses sels. On acc-de au adides de formule IIi (Z=OH) par l'action d'un ester halogénoformique de formule Z' - CO - O - R"', Z' étant un atome de chlore ou de brome, sur les acides a@inés correspomdants. Il découle de ce qui précède que les composés de formule III dans lesquels Z est un reste de formule - O - GO - O - R"' sont obtenus par l'action d'un ester halogénoformique de formule - Z' CO - O - R"', en quantité stochhiométrisue double de celle de l'acide aminé correspondant. Le milieu acide convenable à l'hydrolyse intervenant dans la deuxième phase du procédé contient un acide choisi parmi les acides forts organiques ou minéraux à l'état non anhydre. Les acides préférés sont les acides organiques forts comme, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, les acides acétiques halogénés, l'acide propionique et les acides propioni- ques halogénés. la proportion d'acide organique dais le milieu est préféra- blement supérieure à 25 % et, mieux encore, supérieure à 50 %. L'acide peut être dilué simplement par de l'eau mais on peut aussi utiliser un mélangsed'eau et de solvant miscible à l'eau comme, par exemple, un alcool léer, un @lycol, le sulfoxyde de diméthyle, l'acétone, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. On opère, de préférence, entre 15 et 60 C, une température élevée favorisant toujours l'opération. la quantité de milieu acide est préférablement comprise entre une et vingt fois la quantité de composé à hydrolyser; mieux encore, cette quantité est comprise entre 3 et 15 fois la quantité de composé à hydrolyser. la durée de l'hydrolyse est variable suivant la nature du groupe protecteur mis en oeuvre; elle varie aussi suivant la température de l'opération, suivant la nature de l'acide employé et sa concentration dans lemilieu. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation, Exemple 1 Acide alpha[(biphényl-6 yl)-2 isotropoxycarbonylamino] phénylacétroue Dans cinq litres d'acétone anhydre, on introduit 173 grammes (1 mole) d'alpha-aminophénylacétate de sodium en poudre fine; on refroidit vers 0 C et ajoute peu à peu 275 grammes (1 mole) de chloroformiate de (biphényl-4 yl)-2 isopropyle. On laisse venir la température du mélange réactionnel au voisinage de celle de l'ambiante et maintient ainsi, en agitant, pendant deux heures à l'abri de l'air. On peut éliminer le chlorure de sodium formé par filtration mais cette opération n'est pas mécessaire pour la suite des opérations décrite dans les exemples suivants. Exemple 2 Ethoxycarbonyl anhydride mixte alpha-[(biphényl-4 yl)-2 isopropoxy carbonylamino] phénylacétique le milieu réactionnel obtenu dans l'exemple 1 est refroidi vers 0 C et additionné de 101 grammes (1 mole) de triéthylamine puis, peu à peu, de 109 grammes (1 mole) de chloroformiate d'éthy- le; on laisse ainsi en agitant pendant une heure à l'abri de l'air. On peut éliminer les sels formés par filtration mais cette opération n'est pas nécessaire pour la suite des opérations décrite dans les exemples suivants. Exemple 3 alpha-aminobenxylpénicilline ou AMPICILLINE Dans le milieu réactionnel obtenu dans l'exemple 2, on ajoute peu à peu 238 grammes (1 mole) d'amino-6 pénicillanate de sodium en poudre fine; o-n maintient la température vers 0 C pendant toute l'addition puis laisse remonter enuite au voisinage de l'ambiante. On maintient ainsi pendant une heure puis porte progressivement au reflux qu'on maintient pendant une heure. On filtre pour éliminer les sels et rince le re-sidu deux fois avec de l'acétone bouillante. On évapore l'acétone dans un évaporateur rotatif sous pression réduite et reprend le résidu par 5 litres du mélange acide acéti- que/acide formique/eau (-6=1=3). On maintient à la température ambiante pendant trois heures en agitant. On élimine l'acide acétique par distillation sous pressiom réduite lans un évaporateur rotatif. Le résidu est repris par daux litres d'eau et amené à pH2 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On extrait trois fois au benzène et réunit les fractions benzéniques qu'on lave avec une solution aqueuse do carbonate de sodium jusqu'à neutralité. On seche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le benzè- ne dans un évaporateur rotatif pour récupérer le (biphényl-4 yl)-2 isopropanol qui permettra de préparer à nouveau l'ester chloroformique utilisé dans l'exemple 1.La partie equeuse restante après extraction au benzène est neutra@isée à pE7 par addition de carbonate de sodium en solution aqueuse; on extrait trois fois au chloroforme, réunit les extraits qu'on sèche sur sulfate de calcium anhydre en agitant pendant toute une nuit. On filtre et élimine le chloroforme sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 4 En opérant comme dans l'exemple 3 mais en réalisant l'hédrolyse à une température de 30 C, le temps nécessaire est ramené à 1,5 heure. En opérant à une température de 40 C, le temps nécessaire est ramené à 45 minutes. Exemple 5 En opérant comme dans les exemples 1 à 3 et en remplaçant le chloformiate de (biphényl-4 yl)-2 isopropyle par un autre ester chloroformique de formule cl - CO - O - R"', les conditions d'hydrolyse peuvent être modifiées comme suit : durée température R"' (en heures) bis méthoxy-4,4' benzhydryle 20 C 0,1 bis éthoxy-4,4' benzhydryle 20 C 0,2 bis méthoxy-2,2' benzhydryle 20 C 0,2 phényl-2 isopropyle 30 C 6 (méthyl-4 phényl)-2 isoporopyle 20 C 1 (éthyl-4 phényl)-2 isopropyle 20 C 2 (méthoxy-4 phényl)-2 isopropyle 20 C 3 (éthoxy-4 phényle)-2 isopropyle 20 C 4 phényl-2 sec-butyle 40 C 5 (méthyl-2 phényl)-2 sec-butyle 30 C 1,5 (biphényl-4 yl)-2 sec-butyle 30 C 3 phényl-3 pentyle-3 40 C 8 (méthyl-4 phényl)-3 pentyle-3 30 C 2,5 diphényl-1,1 éthyle 30 C 1,5 bis (méthyl-4 phényl)-1,1 éthyle 30 C 1,5 bis (méthoxy-4 phényl)-1,1 éthyle 30 C 3 bis (biphényl-4 yl)-1,1 éthyle 30 C 4 diphényl-1,1 propyle 30 C 2,5 Exemple 6 Bn opérant comme dans les exemples 1 à 5 et en remplaçant l'acide amino-6 pénicillanique par un amino-7 céphème de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants : (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cérhème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 @éthyl-3 céphème-3 (a) (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 sthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 i@obutyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopentyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclppropyl-2 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 vinyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 allyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 crotyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cinnamyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 styryl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropylméthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexylméthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropylvinyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexylvinyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 acétoxyméthyl-3 céphème-3 (b) (a) CEPHALEXINE (b) CEPHALOGLYCINE Exemple 7 En opérant comme dans les exemples 1 à 5 et en remplaçant le dérivé de l'acide alpha-aminophénylacétique par un autre composé de formule III, on peut, notamment, obtenir les composés suivants : acide (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-6 pénicillanique (c) acide (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-6 pénicillanique acide (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-6 pénicillanique acide (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-6 pénicillanique (c) AMOXYCILLINE R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de composés définis par la formule I dans laquelle A représente un reste - C(CH3)2 - CH(COOH) - ou un reste - CH2 - CR = C(COOH) -, R étant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger ou un reste acétoxyméthyle ou un reste cycloalcoyle léger ou un reste cycloalcoylalcoyle léger ou un reste alcényle léger ou un reste cycloalcoylalcényle léger ou un reste phénylacényle léger;R' est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et R" est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit procédé étant caractérisé en ce cas, dans un pre- mier temps, on fait agir un composé de formule II ou l'un de ses sels carboxyliques dans laquelle k est comme il est dit tour la formule I, sur un composé de formule III dans laquelle R' et R" sont comme il est dit pour la formule I, R"' étant choisi parmi les restes de formules IIIa et IIIb dans lesquelles Y est un reste méthoxy ou éthoxy, Y' est un atome d'hydrogène ou un reste méthyle, éthyle, méthoxy,éthoxy ou phényle, Y" est un reste m thyle ou éthyle et Y"' est un reste méthyle, éthyle, phényle, tolyle, éthylphényle, anisyle, éthoxyphényle ou biphénylyle; Z est un atore de chlore ou de brome, ou un reste - O - CO - O - R"', dans leouei R"' est comme il est dit ci-dessus ou un reste - G - GO - O - R"", dans lequel R"" est un reste alcoyle, vinyle, benzyle ou phényle, ou un reste de formule IIIc dans laquelle A est un atome de carbone ou de soufre. Dans un deuxième temps, on procède à l'élimination du groupe protecteur - CO - O - R"' par hydrolyse en milieu acide. 2. Procéé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce ú'on utilise un sel carboxylique du composé de formule II choisi parmi ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine et de diméthylaniline. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le reste R"' de la formule II est un reste (biphényl-4 yl)-2 isopro- pyle. 4. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le milleu acide comtient un acide organique fort à l'état non anhydre. 5. Procédé comforme à la reverdication 4 caractérisé en ce que l(acide est choisi parmi l'acide formique et les acides acétique et propionique et leurs dérivés halogénés. 6. Produits industriels constitués par les composés fabriqués suivant l'une quelconque des revendications l à 5. 7. Produit industriel conforme à la revendication 6 constitué par l'acide (alpha-amino phénylacétamido)-7 pénicillanique ou alphaaminobenzylpénicilline. 8. Produits industriels conformes à la revendication 6 constitués par les composés suivants : (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (a) (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 éthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 isobutyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopentyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropyl-5 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 vunyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 allyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 crotyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cinnamyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 styryl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropylméthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexylméthyl-3 céphème-3 (alpha-amion phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropylvinyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexylvinyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamide)-7 carboxy-4 acétoxyméthyl-3 céphème-3 (b) (a) CEPHALEFINE (b) OEPHALOGLYCINE 9. Produits industriela conformes à la revendication 6 constitués par les composés suivarts : acide (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-6 pénicillanique (c) acide (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-6 pénicillanique acide (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-6 pénicillanique acide (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétanido)-6 pénicillai cue (c) AMOXYCILLINE