FR 2249660 A1 19750530 FR 7436465 A 19741031 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de cyclopentane répondant à la formule générale suivante dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C7; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle en C1-C7; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle en C1-C7 ; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C7; ; ---------------------------- m est égal à 6 ou 7 et les lignes ondulées indiquent la configuration stéréochimique absolue facultative R ou S ou le melange épimère. Les radicaux alkyle visés par la formule ci-dessus sont illustrés par les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés. Les radicaux alcanoyle désignés dans la formule ci-dessus sont illustres par les radicaux formyle, acetyle, propionyle, butyryle, valéryle, caproyle, heptanoyle et leurs isomères ramifiés. On prépare les composés de l'invention en condensant un composé de formule générale dans laquelle R, m et la ligne ondulée sont tels que définis ci-dessus le groupe alkyle contient I à 4 atomes de carbone et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxyméthyle, avec un composé organométallique de formule générale dans laquelle R3 et les lignes ondulées sont tels que définis ci-dessus et R" est un atome d'hydrogène, un radical tetrahydropyrannyle-2 ou un radical tri(alkyl en C1-C4)silyle. La réaction s'effectue dans un solvant organique inerte, de preférence un éther, tel que le tétrahydrofuranne. Bien que l'on puisse mélanger les réactifs à la température ambiante, il peut être utile de chauffer le mélange réactionnel à la température ce reflux du solvant pour assurer une réaction complète. Le mélange de réaction final est traité avec un acide de la manière habituelle pour hydrolyser l'adduct organométallique et séparer les groupements protecteurs. Les alcools tertiaires selon l'invention tels que définis dans la formule précédente, dans laquelle R3 est un radical alkyle, sont de préférence préparés par réaction du réactif de Grignard approprié avec un dérivé de méthoxyméthoxy-4 cyclopentane du type décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.558.682. Par exemple, on fait réagir l'acide méthoxy-2-méthoxyméthoxy-4 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1 avec le bromure de -,S-irétrahydropyrannyl-2)oxy-4 (RS)-(méthyl-4 octyne-l yl)magnésium et on traite le produit résultant avec l'acide chlorhydrique dans le méthanol pour séparer les groupes tétrahydropyrannyle-2 et méthoxyméthoxy, en donnant ainsi l'acide hydroxy-3 (RS)-hydroxy-4 (RS)-(méthyl-4 octyne-l yl)-2 oxD-5 c-clopentèneheptanoPque-l. Les dérivés optiquement actifs R et S de l'invention sont o:,tenus par utilisation comme produits de départ des alcools acétyléniques optiquement actifs appropriés. Par exemple, on transforme le (RS)-octyne-1 ol-4 en semiester de l'acide phtalique par réaction avec l'anhydride phtalique, et l'on fait réagir le semiester avec la (-) &alpha;-méthylbenzylamine pour donner les sels distéréoisomères que l'on sépare par cristallisation fraction- née puis en hydrolyse pour donner des alcoolys acétyléniques R et S individuels. Les esters d'acidescarboxyliquesselon l'invention sont facilement obtenus par estérification des acides correspondants. Par exemple, on fait réagir l'acide hydroxy-3 (RS)-(hydroxy-4 octyne-l yl)-2 oxo-5 cyclopentène heptanoique-1 avec le diezométhane en solution éthérée pour donner lthydroxy-3 (RS)-(hydroxy-4 octyne-1 yl)-2 oxo-5 cyclopentaneheptanoate-1 de méthyle On obtient les dérivés alcanoylés de l'invention par réaction des substance hydroxy correspondantes avec l'anhydride ou l'halogénure d'un acide alcanotque, de préférence en présence d'un accepteur d'acide approprié, tel que pyridine ou triéthylamine.Ainsi, on fait réagir l'acide hydroxy-3 (RS)-(hydroxy-4 octyne-l)-2 oxo-5 cyclopentèneheptanotque-l avec l'anhydride acétique et la pyridine pour donner un acide acétoxy-3 (RS)-(acétoxy-4 octyne-l yl)-2 oxo-5 cyclopenteneheptanofque-l. On prépare avantageusement les composés de départ de l'invention en utilisant des acides oxoalcanotques et des esters oxaliques comme produits de départ. Par exemple, on condense l'acide oxo-9 décanoique avec l'oxalate de diméthyle en présence de tertiobutylate de potassium pour donner l'acide trioxo-2,3, 5 méthoxalyl-4 cyclopentanehaptanoique. Le chauffage de cet ester avec l'acide chlorhydrique entrains la perte de la chaîne latérale méthoxalyle en donnant ainsi l'acide trioxo-2,3,5 cyclopentaneheptanoSque. On réduit sélectivement le tricétoacide par hydrogénation catalytique, avantageusement avec un catalyseur au charbon palladié à 5 % pour donner l'acide dioxo-2,5 hydroxy-3 cyclopentaneheptanotque La formation d'éther Oenolique avec estérification concomitante du groupe carboxy s'effectue par exemple par réaction avec un alcanol inférieur en présence d'un catalyseur acide. Ainsi, la réaction de l'acide dioxo-2 > 5 hydroxy-3 cyclopentanehepta notque avec le méthanol et l'acide sulfurique dans le benzène donne le méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentènaheptanoate-1 de méthyle.La conversion en acide carboxylique libre s'effectue avantageusement par saponification à la température ambiante avec l'hydroxyde de sodium aqueux dilué dans le méthanol. pour donner l'acide méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1. La condensation de Qat t acide avec le bromure de (RS)-(tétrahydropyrannyl-2)oxy-4 octyne-l ylmagnésium ou le tétrakis[(RS)-(triéthylsilyloxy-4 octyne-l yl)7aluminate de lithium donne l'acide hydroxy-3 [(RS)-(tétrahydropyrannyl-2)oxy-4 octynexl yl7-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoSque-l et l'acide hydroxy-3[(RS)-(tri- Xthylsiloxy-4 octyne-l yV7-2 oxo-5 cyclopentènehaptanoique-1 respectivement. On élimine les groupements protecteurs pyrannyl-2 et triéthylsilyle par coupure par un acide, avantageusement l'acide chlorhydrique dans le méthanol, qui donne l'acide hydroxy-3 [ [(RS)-hydroxy-4 octyne-l yl7-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1. Les composés de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes, par exemple comme agents antiulcérogènes et antisécréteurs. En outre, ils possèdent une activité antimicrobienne mise en évidence par leur aptitude à inhiber la croissance microbienne de bactéries, telles que Erwinia sp. de protozoaires tels que Tetrahymena pyriformis et de chamignons tels que Trichophyton mentagrophytes et Verticillium albo-atrum. L'activité des composés de l'invention comme antisécréteure est déterminée par le mode opératoire suivant On munit des chiennes beagles adultes pesant 4,5 à 7,3 kg d'une canule gastrique en acier inoxydable doublé de Téflon, implantée dans la portion la plus dépendante de l'estomac au voisinage de l'antre. Au bout d'une période de récupération de 1 mois après l'acte chirurgical, on fait jenner les animaux pendant environ 20 h puis on les place dans un harnais de cuir ne permettant que des mouvements limités.On ouvre la canule gastrique et on la nettoie avec une solution saline tiède (37"C). On injecte aux chiennes l'un des deux sécrétogogues suivants : l'histamine et la pentagastrine, à une dose d'environ 2/3 de celle qui donne la stimulation maximale. br,média- tement après, on administre par voie sous-cutanée le composé essayé dissous dans une solution tampon iso-osmotique. On recueille le suc gastrique pendant une durée de 2 h après l'administration du sécrétogogue et on mesure le volume total. Ces résultats sont comparés avec ceux obtenus sur des chiens témoins traités avec le sécrétogogue seul.On considère un composé comme actif s'il se produit une inhibition statistiquement significative des paramètres de sécrétion après le traitement par le composé. Les propriétés antiulcdrogènes des composés de l'invention sont mises en évidence par leur activité dans l'essai décrit en détail dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.479.357. Les essais utilisés pour déceler l'activité antibactérienne et antiprotozoaire des composés de l'invention sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.692.799, tandis que le brevet des Etats-Unis dlAmdrique n0 3.682.951 décrit les modes opératoires pour la détection de leur activité antifongique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter le portée. Dans ces exemples, les quantités de substances sont données en parties en poids sauf indication de parties en volume. EXEMPLE 1 A une solution de 56,5 parties de potassium métallique dans 936 parties d'alcool tertiobutylique, on ajoute successivement 105 parties d'oxalate de diméthyle et une solution de 54 parties d'acide oxo-9 décanotque dans 156 parties d'alcool tertiobutylique. Cette addition s'effectue en une durée d'environ 40 mn pendant que l'on chauffe le mélange au reflux en atmosphère d'azote. A la fin de la période d'addition, on continue à chauffer pendant encore environ 90 mn et on refroidit le mélange de réaction et on le filtre sous atmosphère d'azote. On ajoute le gateau de filtration à une solution diluée d'acide chlorhydrique et on extrait ce mélange par le chloroforme.On sépare la couche chioroformique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on sépare le solvant sous pression réduite. La recristallisation du résidu résultant dans l'éther donne l'acide trioxo-2,3,5 méthoxalyl-4 cyclopentaneheptanoYque, F. environ 127-129"C. EXEMPLE 2 On distille lentement sous atmosphère d'azote pendant environ , h un mélange contenant 50 parties d'acide trioxo-2,3,5 méthoxalyl-4 cyclopentaneheptanoique t 28O parties en volume d'acide chlorhydrique "n, puis on refroidit t en décolore par Le charbon actif.On concentre à siccité sous vide le filtrat ainsi obtenu et on extrait le résidu résultant par l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique plusieurs fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis par l'eau et, enfin, on sèche sur sulfate de sodiumaahydre et on sépare le solvant par distillation sous pression réduite. La recristallisation dans l'eau du résidu résultant donne l'acide trioxo-2,3,5 cyclopentaneheptanoique pur, @ environ 102-104 V. EXEMPLE 3 A une solution de 2 parties d'acide trioxo-2,3,5 cyclopentane heptanoique dans 50 parties d'alcool isopropylique aqueux à 70 %, on ajoute 0,2 partie de charbon palledié à 5 % comme catalyseur et on agite le mélange de réaction résultant sous une pression d'hydrogène de 1 kg/cm et à la Lempdrature ambiante jusqu'à absorption d'un équivalent moléculaire d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on distille le solvant sous pression réduite pour donner le produit brut sous forme d'un résidu solide. La purification par recristallisation dans l'eau donne acide dioxo-2,5 hydroxy-3 cyclopentaneheptanoique pur, F. environ 127-129,5 C. EXEMPLE 4 On conserve à température ambiante pendant environ 60 h une solution contenant 10 parties d'acide dioxo-2,5 bydroxy-3 cyclopentane heptanotque dans 1000 parties en volume d'acide chlorhydrique méthanolique a 1 , puis on concentre à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu résultant dans 280 parties de méthanol et on ajoute 10 parties de ciazométhane dissous dans l'éther.Par concentration à siccité du mélange dc redaction. on obtient un résidu contenant le méthoxy-2 hydroxy-3 oxo-5 cyc opantèneheptanoate-1 de méthyle et: le méthoxy-, hydroxy-4 oxo-5 cyclo pentèneheptanoate-1 de méthyle. La recristallisation dans l'éther donne ce dernier composé. On dissout la substance obtenue à partir du filtra t éthéré ci-dessus mentionne dans 42 parties d'éther et on ajoute 4 parties de méthanol contenant 0,8-partie de chlorure d'hydrogène. On laisse reposer le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 5 jours et la substance cristallisée qui se sépare consiste en méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentèneheptanoate-l de méthyle supplémentaire. On concentre le filtrat à siccité et on recristallise le résidu dans le mélange acétone-hexane puis dans l'eau pour obtenir le dioxc-2,5 hydroxy-3 cyclopentaneheptanoate de méthyle, F. environ 98-99 C. EXEMPLE 5 A une solution de 5 parties de méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopenteneheptanoate-l de-mAthyle dans 120 parties de méthanol, on ajoute 185 parties d'hydroxyde de sodium aqueux 0,1 N et on laisse reposer le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant environ 24 h, et on sépare ensuite le solvant organique par distilation sous pression réduite. On extrait le mélange résiduel par le benzène et on sépare la coche aqueuse, on l'acidifie par l'acide chlorhydrique dilué puis on l'extrait par le chloroforme. On sépare la couche aqueuse rEsiduel-le, puis on l'extrait par l'acétate d'éthyle. La solution dans l'acétate d'éthyle ainsi obtenue est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis concentrée à siccité et on purifie le résidu résultant par recristallisation dans l'acétone pour obtenir l'acide méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1, r, environ 113,5-117 C. EXEMPLE 6 A une solution de 2,5 parties de (RS)-octyne-l ol-4 dans 10 parties de benzène, on ajoute 1,6 partie de dihydropyranne et 0,15 partie d'acide p-toluènesulfonique. On contrôle la réaction exothermique initiale en refroidissant au bain de glace et on maintient ainsi la température à environ 25 C. On laisse reposer le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant environ 5 h, puis on dilue par le benzène, on lave successivement par l'hydroxyde de sodium aqueux dilué et par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et ensuite on sépare le solvant sous pression réduite pour obtenir le (RS)-(tétrahydropyrannyl-2)oxy-4 octyne-l. EXEMPLE 7 A une solution de 12,6 parties de (RS)-(tétrahydropyrannyl-2)oxy-4 octyne-l dans 112 parties de tétrahydrofuranne, on ajoute 15,25 parties en volume de solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium 3,3 M, et on laisse reposer le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant environ 2 h. La solution contient le bromure de (RS)-(tétrahydropyrannyl-2) oxy-4 octyne-l yimagnésium. EXEMPLE 3 Méthode A On refroidit sous ntuosphère d'azote à environ -5 C une solution contenant Q,882 partie de (RS)-(tétrahydropyrannyî-2) oxy-4 octyne-1 dans 2 parties en volume de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte en agitant 2 parties en volume de solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium 3N. On agite le mélange de réaction pendant environ 2 h 30 à la température ambiante, après quoi on ajoute 0,256 partie d'acide hydroxy-4 méthoxy-2 oxo-5 cyclopentèneheptanotque-l et dissous dans 30 parties en volume de tétrahydrofuranne. On chauffe ce mélange à la température de reflux en agitant pendant environ 16 h, puis on refroidit et on trempe par l'acide chlorhydrique dilué. On continue à agiter pendant encore environ 10 mn, après quoi on évapore le tétrahydrofuranne et on ajoute de ltether. On sépare la couche éthérée et on extrait par le carbonate de potassium aqueux. On acidifie ensuite l'extrait alcalin et'on extrait par l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à siccité sous pression réduite. On purifie le produit brut résultant sur une colonne chromatographique et on obtient ainsi l'acide hydroxy-3 [(RS)-hydroxy-4- octyne-1 yl]-2 oxo-5 cyclopentèneheptano ique-1, F. environ 77-80 C Méthode B A une solution de 3,53 parties de (RS)-octyne-l ol-4 dans 150 parties en volume de tétrahydrofuranne à environ OPC, on ajoute goutte à goutte 16 parties en volume de solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium 3M, On agite le mélange de réaction résultant à la température ambiante perdant environ 5 h, après quoi, on ajoute goutte à goutte 1 partie d'acide hydroxy-4 méthoxy-2 oxo-5 cyelopenteneheptanoSque-l dissous dans 50 parties en volume de tétrahydrofuranne en une période d'environ 30 mn.On chauffe le mélange de réaction résultant à la température de reflux pendant environ 5 h, puis on refroidit à environ 0 C et on a ajoute goutte à goutte 5 parties en volume de solution éthérée de bromure d'ethylmagnésium 3M. On agite le mélange pendant environ 2 h à environ 0 C,puis pendant encore 2 h a la température ambiante et enfin on chauffe au reflux pendant environ 3 h. On trempe le mélange de réaction par addition d'acide chlorhydrique dilué et on sépare le solvant par distillation sous pression réduite. On extrait le mélange aqueux résultant par l'acétate d'éthyle et on extrait la couche organique par le carbonate de potassium aqueux dilué.On lave l'extrait alcalin par l'acétate d'éthyle, puis on l'acidifie par l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on sépare le solfiant sous pression réduite pour obtenir le produit brut que l'on purifie par adsorption sur une colonne chromatographique de gel de silice et on élue par 10 % d'éther dans le benzène pour obtenir l'acide hydroxy-3 [(RS)-hydroxy-4 octyne-1 yl]-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1, F. environ 17-80 C. EXEMPLE 9 Méthode A A une solution agitée de 150 parties de (RS)-méthyl-4 (RS)-(tétrahydropyrannyl1-2)oxy-4 octyne-l dans environ 1954 parties de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte 283 parties en volume de solution éthérée de bromure d'éthylmagnésium 3M en maintenant la température de ia solution au-dessous de 30 C. On continue à agiter pendant environ 1 h 30, après quoi on ajoute 31,5 parties d'acide méthoxy-2 méthoxyméthoxy-4 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1 dissous dans environ 710 parties de tétrahydro- furanne en environ 10 mn. On laisse reposer lu mélange réactionnel pendant environ 16 h, après quoi on trempe la réaction par addition d'acide ctjlorhydrique dilué.On sépare le solvant par distillation sous pression réduite et on dilue le résidu par ie benzène. On sépare la couche organique et on ta lave à l'eau, puis on distIlle à siccité pour obtenir l'acide [(RS)-méthyl-4 (RS)-(tétrahydropyrannyl-2)oxy-4 octyne-1 yl]-5 méthoxy méthoxy-4 méthoxy-2 cyclopentèneheptanoique-1. On dissout ce dernier produit dans 4400 parties d'acétone, 1600 parties d'eau et 71 parties d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant environ 20 h. L'élimlnation de l'acétone sous pression réduite donne une solution aqueuse que l'on extrait par le mélange benzène-6ther 1:1. On extrait la solution organique par le carbonate de potassium aqueux à 5 %, et on acidifie cet extrait par l'acide chlorhydrique, puis on extrait par le mélange benzène-éther. On sèche ce dernier extrait sur sulfate de sodium anhydre et on sépare le solvant par distillation-sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux que t'on purifie par chromatographie sur ur.e colonne d'acide silicique.On purifie à- nouveau le produit brut psr recristallisation dans l'éther pour obtenir l'acide hydroxy-3 [(RS)-méthyl-4 (RS)-hydroxy-4-octyne-1 yl]-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1, qui se caractérise par un maximum d'absorption dans l'infrarouge à environ 1715 cm-1 at un maximum d'absorption dans l'ultraviolet à environ 270 nm (#= = 23000'. Méthode B On chauffe au reflux pendant une nuit en agitant un mélange contenant 2,4 parties de (RSj-méthyl-4 octyne-l (RS)-ol-4, 3,3 parties de chieure de triéthylailyle, 10 parties en volume de N,N-diméthylformamide et 3 parties de triéthylamine, après quoi on ajoute I partie de chlorure de triéthylsilyle et on poursuit le reflux pendant environ 2 h. On refroidit ensuite le mélange de réaction à la température ambiante et on le verse dans un mélange d'éther et d'eau. On sépare la couche organique et on la lave à l'acide chlorhydrique 1N puis à l'eau. L'élimination du solvant par distillation sous pression réduite donne le (RS)-méthyl-4 (RS)-triéthylsilyîoxy-4 octyne-1. On refroidit à environ -400C au moyen d'un bain de neige carbonique une solution consistant en 2 parties de (RS)-méthyl-4 (RS)-tri éthylsilyloxy-4 octyne-l dans 25 parties de tétrahydrofuranne et on ajoute 3,3 parties en volume d'une solution de butyllithium 2,42 M dans l'hexane, on laisse revenir le mélange résultant à la température ambiante et ensuite on l'agite pendant environ 30 mn. On refroidit ensuite le mélange à -40 C dans un bain de neige carbonique et on ajoute. 0,268 partie de chlorure d'aluminium.On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on ajoute 0,48 partie de méthoxy-2 hydroxy-4 oxo-5 cyclopentèneheptanoate-l de méthyle dissous dans le tétrahydrofuranne On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 2 ,après quoi on dilue le mélange par l'éther et on acidifie par l'acide chlorhydrique dilué. On sépare le solvant par évaporation à la température ambiante et on dissout le résidu dans un mélange méthanol-acide chlorhydrique dilué. On maintient ce mélange à la température ambiante pendant 2 h et, ensuite, on le traite par le carbonate de potassium aqueux dilue et on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On lave l'extrait alcalin par l'acétate d'éthyle puis on acidifie par l'acide chlorhydrique et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur sulfate de sodiun anhydre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir une huile jaune visqueuse. On purifie ce produit brut résultant sur une colonne chromatographique et on obtient l'acide hydroxy-3 1 [(RS)-méthyl-4 (RS)hydroxy-4 octyne-l yl7-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1, caractérisé par -1 un maximum dtabsorption dans l'infrarouge à environ 1715 cm et un maximum d'absorption dans l'ultraviolet à environ 270 mm nm = 23000). EXEMPLE 10 A nw rnélange consistant en 7 parties d'hydroxyde de potassiun dissous dans i3 parties d'eau et 100 parties en volume d'éther, on ajoute 6 parties de N-nitrosométhylurée. On agite le mélange résultant jusqu'à dissolution dans la majeure partie du solide et on décante le solution éthérée jaune que i'on verse dans une solution consistant en 1 partie d'acide hydroxy-3 [(RS)-hydroxy-4 octyne-1 yl]-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1 dissous dans 50 parties en volume d'éther froid. On laisse reposer le mélange réactionnel à cette température pendant plusieurs minutés, après quoi on détruit l'excès de réactif en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique cristallisable.Lorsque la solution éthérée s'est décolorée, on la lave successivement à l'eau froide, Au carbonate de sodium aqueux dilué et à l'eau froide, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à siccité sous pression réduite. On purifie encore le produit ainsi obtenu par adsorption sur une colonne chromatographique d'acide silicique puis solution avec des mélanges a cétate d'éthyle-benzène et on obtient ainsi lthyd oxy-3 S (RS)-hydroxy-4 octyne-l y17-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoate-l de méthyle. EXEMPLE 11 On laisse reposer à la température ambiante pendant environ 16 h un mélange consistant en 25 parties d'acide hydroxy-3 [(RS)-hydroxy-4 octyne-l yl7-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1, iO parties d'anhydride acétique et 10 parties de pyridine, puis on le verse soigneusement dans un excès d'acide citrique aqueux froid. On laisse reposer le mélange aqueux résultant à la température ambiante pendant environ 1 h, puis on l'extrait plusieurs fois par l'éther. On réunit les extraits éthérés, on lave à l'eau froide, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite.On purifie le résidu résultant par adsorption sur une colonne chromatographique d'acide silicique suivie d'élution par des mélanges b enzène-acétate d'éthyle, pour obtenir acéthoxy-3 [(RS)-acéthoxy-4 octyno-1 yl]-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1. EXEMPLE 12 On chauffe au reflux pendant environ 3 h un mélange consistant en 6,3 parties de (RS)-octyne-l ol-4, 7,4 parties d'anhydride phtalique et 10 parties de pyridine, puis on le refroidit à la température ambiante, on dilue par l'éther et on lave à l'acide chlorhydrique dilué, L'extraction par l'hydroxyde de sodium aqueux dilué suivie d'acidification de l'extrait alcalin et d'extraction du mélange acidifié par l'éther donnent une solution organique que l'on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on décolore par le charbon actif, puis on chasse le solvant pour obtenir le phtalate de (RS)octyne-l yl-4. On agite pendant environ 10 mn un mélange contenant 2,24 parties de ce dernier ester, 0,99 partie de L(-) &alpha;-méthylbenzylamina et 125 parties en volume de dichlorométhane, puis on élimine le solvant sous pression réduite et on dilue par l'éther, On purifie le produit par recristallisation dans le cyclohexane pour obtenir le sel de L(-) a-méthylbenzylamine du phtalate de (S)-octyne-l yl-, F. environ 109-112 C. On chauffe à environ 60 C pendant environ 90 mn un mélange contenant 1,07 partie du sel ci-dessus, 10 parties en volume d'hydroxyde de sodium 1 N et 10 parties en volume de méthanol, puis on le refroidit et on le dilue par l'hexane. On sépare la couche d'hexane, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on sépare le solvant sous pression réduite pour obtenir le (S)-octyne-l ol-4, caractérisé par une rotation optique dans l'éther de -46,5 . EXEMPLE 13 Lorsque l'on répète le mode opératoire de l'exemple 12 en utilisant la D(+) &alpha;-méthylbenzylamine au lieu de la L(-) a-méthylbenzylamine, on stient le (R)-octyne-1 01-4. EXEMPLE 14 Lorsque l'on utilise dans le mode opératoire de L'exemple 8 (méthode A) une quantité équivalente de (R) ou (S)-(tétrahydropyrannyl-2)oxy-4 octyne-l, on obtient l'acide hydroxy-3 1 (R) ou (S)-hydroxy-4 octyne-l yl7-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1, respectivement. EXEMPLE 15 Lorsque l'on utilise dans le mode opératoire de l'exemple 8 (méthode B) une quantité équivalente de (R) eu tS)--octyne-i ol-4, on obtient l'acide hydroxy-3 [(K) ou (S)-octyne-1 yl]-2 oxo-5 cyclopentène heptanoique-1, respectivement EXEMPLE 16 Les composés de l'invention sont en général des solides blancs ou des huiles brun clair non hygroscopiques et stables à la température ambiante. Les composes de l'invention sont solubles dans les solvants organiques courants, tels que chloroforme, acétate d'éthyle, méthanol, éther, benzène et acétone et insolubles dans l'hexane et l'eau. On decrit ci-dessous des compositions pharmaceutiques et caractéristiques contenant les composés de l'invention, adaptées à ladministration par voie orale. D'autres formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration orale de ces composés comprennent les pastilles, dragées, pilules, poudres, solutions, suspensions, sirops et émulsions. Tablettes Ingrédient Quantité par tablette Composé de l'invention, par exemple acide [(RS)-hydroxy-4 octyne-l yl7-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentènehep tanotque-l 10 mg Lactose 155 mg Amidon de mats 155 mg Polyvinylpyrrolidone 16 mg Stéarate de magnésium 3 mg On dissout l'ingrédient actif dans un mélange dthanol-eau et on répartit la solution sur le lactose, on sèche le mélange à l'air et on le fait passer au tamis de 0,42 mm d'ouverture de mailles. On ajoute au mélange l'amidon et la polyvinylpyrrolidone, on mélange vigoureusement et on fait passer au tamis de 0,42 mm. On granule ensuite le mélange avec de l'éthanol, on l'étale sur des plateaux et on seche à 490C pendant 16 h. On tamise ensuite le granulé séché. On mélange énergiquement les granules avec le stéarate de magnésium et on presse le mélange en tablettes. Capsules Ingrédient Quantité par capsule Composé de 1'invention, par exemple l'acide / (RS)-hydroxy-4 octyne-l yl7-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1 4 - 15 mg Amidou de mais 123 - 200 mg Lactose 125-200 mg On dissout l'ingrédient actif dans un mélange éthanol-eau et on répartit la solution sur. le lactose. On ajoute au mélange l'amidon de mats, on mélange énergiquement, on tamise et on mélange à nouveau. On remplit avec le mélange à la main ou à la machine1des capsules de gélatine dures appropriées, en utilisant 254 à 415 mg de mélange par capsule. D'autres supports pharmaceutiques acceptables pour l'utilisation dans les compositions du type décrit ci-dessus sont illustrés par : les -sucres-, tels que lactose, saccharose, mannitol ou sorbitol ; ies amidons, tels qu'amidon de mats, amidon de tapioca ou amidon de pomme dT Lerre ; les dérivés de cellulose, tels que carboxyméthylcellulose de sodium, éthylcellulose ou méthylcellulose ; 12 gélatine ; les phosphates de calcin, tels que phosphate dicalcique ou phosphate tricalcique ; le sulfate de sodium ou le sulfate de calcium ; la polyvinylpyrrolidone ; l'alcool polyvinylique ; l'acide stéarique ; les stéarates alcalino-terreux, tels que le stéarate de magnésium ; l'acide stéarique ; les huiles végétales, telles que l'huile dlarachide, huile de coton, l'huile de sésame, l'huile de mais ; les tensioactifs (non ioniques, cationiques et anioniques) ; les polyéthylêneglycols ; la -cyclodextrine; les alcools gras ; les solides de céréale hydrolysée ; ainsi que d'autres charges, liants, désagrégeants et lubrifiants, compatibles non toxiques couramment utilisées dans les compositions pharmaceutiques. Dans les compositions du type décrit ci-dessus, les nouveaux médicaments de l'invention sont présents en quantité destinée à produire l'effet désiré. Bien qu'une quantité de 10 mg par dose unitaire soit souvent appropriée, on peut incorporer, si on le désire, dans chaque unité de dosage beaucoup plus ou beaucoup moins de l'ingrédient actif. La dose journalière de ces composés dépend de divers facteurs tels que le composé particulier utilisé, l'étant pour lequel le composé est administré et la réponse individuelle du patient. Les doses caractéristiques pour l'utilisation comme agents antiulcérogènes varient de 2 à 75 mg par jour, administrées oralement. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux dérivés d'acide hydroxy-3 [hydroxy-4 alkyne-1 yl]-2 oxo-5 cyclopentènealcanoiques-1. caractérisés en ce qu'ils repondent à la formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C7, R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle en C1-C7, R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle en C1-C7, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle au C1-C7, m est égal à 6 ou 7, et les lignes ondulées indiquent la configuration stéréochimique absolue facultative R ou S ou le mélange épimère. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé- en ce qutil répond à la formule dans laquelle R1, R2, R3 et les lignes ondulées sont tels que définis à la revendication 1. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en [ [(RS)-hydroxy-4 octyne-.l yl7-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentene- heptanoate-1 de méthyle. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en acide [(RS)-hydroxy-4 octyne-l yl7-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1. 5. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qutil consiste en acide [(R)-hydroxy-4 octyne-l yl7-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en acide [ [(S)-hydroxy-4 octyne-l yl7-2 hydroxy-3 oxo-5 cyclo pentènehep tanotque-l. 7, Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en acide / (RS)-acétoxy-4 octyne-l yl7-2 acétoxy-3 oxo-5 cyclopentène heptanotque-l. 8. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce quril consiste en-acide [(RS)-hydroxy-8 (RS)-méthyl-4 octyne-l yl7-2 hydroxy-3 oxo-5 cyc lopentènehep tanorq ue -1. 9. Procéde pour la préparation des composés selon la revendication caractérisé en ce que 1' o n condense un compose de formule générale dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxyméthyle, le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R, m et la ligne ondulée, sont tels que définis ci-dessus, avec un composé organométallique de formule générale dans laquelle R3 et les lignes ondulées sont tels que définis ci-dessus et R" est un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tri(alkyl en Cl-C4)silyle, avec la condition que R est seulement l'hydrogène lorsque l'on utilise le réactif de Grignard, puis on estérifie, si on le désire, l'acide obtenu. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que -R est un atome d'hydrogène et m est égal à 6. 11. Procédé selon la revendication 9, pour préparer le composé selon la revendication 3, caractérise en ce que l'on fait réagir l'acide hydroxy-4 méthoxy-2 oxo-5 cyclopentèneheptanotque-l avec un dérivé organométallique du (RS)-octyne-l ol-4, puis on hydrolyse le produit obtenu et on effectue la méthylation de l'acide. 12. ' Procédé selon la revendication 9, pour la préparation du composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide hydroxy-4 méthoxy-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoIque-l avec un dérivé organométallique du (RS)-octyne-l ol-4. 13. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation du composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide hydroxy-4 méthoxy-2 oxo-5 cyclopentèneheptanoSque-l avec un dérivé organométallique du (R)-octyne-l ol-4. 14. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation du composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide hydroxy-4 méthoxy-2 oxo-5 cyclopent,neheptanotque-l avec un dérivé organométallique du S-octyne-l ol-4. 15. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation du composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide hydroxy-4 méthoxy2 oxo-5 cyclopentèneheptanoique-1 avec un dérivé organométallique du (RS)-octyne-l ol-4, puis on hydrolyse le mélange de réaction et on effectue l'acétylation du produit obtenu. 16. Procédé selon la revendication 9, pour la préparation du composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide hyd oxy-4 méthoxy-2 oxo-5 cyclopentineheptanoSque-l avec un drive organométallique du (RS)-méthyl-4 octyne-l (RS)-ol-4. 17. Nouveaux médicaments utiles notamment comme antiulcérogènes, caractérises en ce qu'ils consistent en composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 18, Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moine des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 19. Compositions vétérinaires, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 h 8. 20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18 ou 19. destinées à l'administration orale ou parentérale, caractérisées en ce qu'elles consistent notamment en tablettes5 capsules, pastilles, dagées, pilules, poudres, solutions, suspensions, sirop et émulsions. 21. Compositions selon la revendication 20, caractérisées en ce qu'elles consistent en tablettes ou capsules contenant 10 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire. 22. Compositions selon la revendication 20, pour l'administration des médicaments comme antiuîcérogènes, caractérisées en ce que la dose journalière par voie orale est de 2 à 75 mg. 23. Compositions selon la reverdication 18, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est le compose selon la revendication 3. 24. Compositions selon la revendication 18, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est le composé selon la revendication 4. 25. Compositipns selon la revendication 18, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est le composé selon la revendication 5. 26. CompOsitiOw selon la revendication 18, caractérisées encre que l'ingrédient actif est le composé selon la revendication 6. 27. Compositions selon la revendication 18, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est le composé selon la revendication 7. 28. Compositions selon la revendication 18, caracterisées en ce que l'ingrédient actif est le composé selon la revendication 8.