FR 2245662 A1 19750425 FR 7425720 A 19740724 Il est bien connu que les pénicillines et les céphalosporines, utilisées de façon courante comme antibiotiques dans la pratique médicale, présentent divers inconvénients. Parmi ceux-ci on peut citer la manifestation d'allergies, les spectres d'efficacité limités de la plupart des préparations et l'extension du nombre de souches bactériennes devenues résistantes. Une des préoccupations constantes de la recherche pharmaceutique est donc de préparer des composés avec de nouvelles propriétés par modification des structures dont on connait l'efficacité. Des composés particulierement intéressants à ce point de vue sont ceux qui peuvent être utilisés comme produits intermédiaires dans la synthese des antibiotiques, et parmi eux les dérivés de 1'acidess-cé- phème-4-carboxylique. L'invention a pour objet des céphèmes 4,4-disubstitués de formule générale dans laquelle R représente l'hydrogène, un cation métallique, de .préférence un cation de métal alcalin, un groupe alkyle en C1-C4, phénylalkyle en C1-C4 ou benzhydryle dont les cycles phényle peuvent être éventuellement.substitués, ou le groupe-tétrahydropyra- nyle :R2 et R3 représentent l'hydrogène, ou bien R2 est un radical -N=CH-R5 dans lequel R5est un groupe alkyle en Cl -C4, phényle ou phényle substitué et en même temps R3 est un radical -N=CH-R5 dans lequel R5 est groupe alkyle en C1-C4, phényle ou phényle substitué, ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C2-C4, benzyle, al Xkoxy en C1-C4 ou un groupe -COOR6 dans lequel R6 est un groupe al- kyle en C1-C4ou phénylalkyle en C1-C4;; et R4 représente un groupe alkyle en C -C , alcényle en C2-C4 , phénylaikyle en C1-C4 dont le 14 cycle phényle peut être substitué, un groupe -COOR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle en C1-C4ou benzyle ou un radical -COR a dans lequel R8 peut être un groupe phényle, phényle substitue ou un radical dans lequel R1, R2,et R3ont les définitions précitées. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule I précitée, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule générale II ou III dans lesquelles R ,R2xR3 sont tels que définis précédernment la. différence près que R1 ne peut pas représenter un hydrogène, avec une base de formule générale Me - A, IV dans laquelle A peut être un hydrogène, un radical -ORlldans lequel R11est un groupe alkyle en C1-C4éventuellement ramifié ou un radical dans lequel Rg et R10 représentent un groupe alkyle en C1-C6 cycloalKyle en C3-C6 ou trimêthylsilyle, et me represente un atome de métal alcalin, puis on fait réagir avec un composé de formule générale V R4 - X, V dans laquelle R4 a la même signification que ci-dessus et X représente le chlore, le brome ou l'iode ou bien dans le cas où R4 est un radical méthyle ou éthyle, on fait réagir avec du sulfate de diméthyle ou du sulfate de diéthyle, et enfin dans le cas où R1 est un cation métallique, on libère l'acide carboxylique par acidification. Un procédé de préparation de composés analogues est décrit dans la demande allemande publiée Dossier N 2 221 361, mais ce procédé est basé sur l'emploi initial de dérivés Y-oxydes qui doi vent d'abord être preparés partir de dérivés S,puis réduits ensui te en composés S. Les composés de départ de formules II et III sont connus et peuvent être obtenus par exemple selon les procédés décrits dans les demandes-allemandes publiées Dos 2 129 675, 2 129 637 et 2 221 035 et dans un article de D. Bormain dans Liebigs Ann. Chem. en cours d'impression. Les bases de formule IV sont également connues dans la littérature ou peuvent être préparées selon des procédés connus. Dans la mesure où les radicaux Rlet R3à R7 contiennent un groupe alkyle en C1-C4, on préfere utiliser le groupe méthyle. Si les radicaux R3et R4 contiennent un groupe alcényle en -C*, on préfère utiliser le groupe allyle ; dans le cas où il y a un groupe alkoxy en C1-C4 dans le radical R on préfère que cé soit le groupe méthoxy, et dans le cas où il y a un groupe phénylalkyle en C1-Co dans les radicaux Ri, R4et R6 on préfere que ce soit le groupe benzoyle, Si Rlest un cation de métal alcalin, on citera en particulier le sodium ou le potassium. Dans la mesure où un cycle phényle peut être substitué dans les radicaux R1 à R8 t on préfère les cycles qui sont une fois ou deux fois substitués, et en particulier une fois par un halogène, avant tout le chlore ou le brome, un alkyle en C1-C4, en particulier méthyle et/ou un alkoxy en Cl-C4,en particulier méthoxy. On préfère particulièrement un cycle phényle non-substitué ou un radical benzyle non-substitué. Si Rg ou R représentent un groupe alkyle en C1-C6, on peut 10 choisir par exemple parmi les grouses méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, mais on préfère le groupe iso-propyle ; dans le cas d'un groupe, cycloalkyle en C3-C6, ce peut être un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, en particulier un groupe cyclohexyle. Le métal alcalin Me peut être choisi, en particulier lorsque A représente un radical ou un groupe triméthysilyle parmi le lithium, le sodium, et le potassium, avantageusement le li lithium Les composés de formule IV que l'on préfère sont le diisopropylamidure de lithium et l'hexamethyldisilazane-lithium, ainsi que lorsque A représente l'hydrogène ou un radical -ORll, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium par exemple. Comme composés de formule R4 - X, on citera entre autres l'iô dure d'iso-propyle, l'iodure d'éthyle, en particulier l'iodure de méthyle ; et également le bromure d'allyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de p-méthoxybenzyle, le chlorure de benzoyle, le chlorure de p-nitroxybenzoyle, et les esters de l'acide chloroformique tels que les. esters benzoylique ou éthylique avantageusement le chloroformiate de méthyle. Comme composés de formule I, on citera particulièrement l'ester p-méthoxybenzylique de l'acide 3-mEthyl-4-n-propyl-2 céphè- me-4-carboxyliaue.l'ester méthylique de l'acide 3-méthyl-4-allyl #2-céphème-carboxylique le 3-méthyl-4-carbométhoxy-4-&alpha;;-tétrahydro- pyranyloxy-carbonyli2-céphème, le 3-méthyl-4-carbo- (p-méthoxy) benzyloxy-4-carbo-(p-nitro)benzyloxy-#2-céphème, le 3-méthyl-4,4-di- carbométhoxy-7,7-dibenzylidènamino-#2-céphème, le 3-méthyl-4-isopro pyl-4-carbométhoxy-7-benzylidènamino-7-méthoxy2-céphème, le 3-méthyl-4-(p-nitro)-benzoyl-4-carbo(p-méthoxy)benzyloxy-7-benzylidènami- no-7-méthoxy-A2-céphème, le 3-méthyl-4-allyl-4-carbo(p-méthoxy)benzy- loxy-7-benzylidènamino-7-benzoyl-#2-céphème et le 3,4-diméthyl-4-ben- zhydryloxycarbonyl-7-benzylidénamino-7-n-butyl-#2-céphème, La réaction de la base IV avec les composés de départ II ou III, qui est une déprotonation, est effectuée en raison de la sensibilité l'air et à l'humidité des bases et des carbanions formés, a l'abri de l'air ou gaz inerte et dans des conditions anhydres, par exemple dans des solvants absolus, afin d'obtenir de bons rendements. On peut a cet effet utiliser des solvants polaires aprotiques qui ont encore un pouvoir solvant suffisant à basses températures et sont inertes dans les conditions de la réaction. Ils doivent, en particulier, être liquides a la température de réaction. Pour abaisser le point de congélation, on utilise le cas échéant des me- langes de'deux ou plusieurs solvants.On préfère par exemple des éthers tels que l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, l'éther diméthylique du glycol, l'éther diméthylique du diéthylèneglycol, ainsi que le diméthylformamide, le diéthylformamide, le diméthylacétamide, le diéthylacétamide ou le toluène. On peut également utiliser des mélanges de ces solvants ayant un point de fusion assez bas. Les quantités de solvant sônt déterminées de façon a obtenir dans chaque cas des solutions homogènes, Les températures de réaction sont comprises entre 0 et -100 C environ, de préférence entre -20 et -800C et en particulier entre -40 et -700C. Si on utilise comme composés de départ des composés de formule II ou III dans lesquels R1 est de l'hydrogène, on doit protéger le groupe carboxyle, par exemple par salification, en ajoutant par exemple un exces du constituant IV. Le procédé selon l'invention est mis en oeuvre, généralement de telle manière qu'à une solution très refroidié de la base IV dans un des solvants énumérés, on ajoute en agitant une solution - de préférence également refroidie - d'un céphème de formule II ou III de façon à rester dans le domaine de température de réaction souhaité. On peut cependant procéder de façon inverse. Le déprotonation du céphème demande en général de 1 à 2 heures Pour les groupes R1 à fort encombrement stérique, comme par exemple le groupe-benzhydryle, cette réaction demande jusqu'à 10 à 15 heures. Puis à la solution de carbanions très refroidie, ainsi obte nue, on ajoute une solution - de préférence également refroidie du partenaire de réaction contenant le radical R4 ou celui-ci sans solvant, mais toujours de fagon à rester dans le domaine de température souhaité, malgré la réaction exothermique provenant du mélange. Lorsque la réaction est terminée , on laisse le mélange revenir à température ordinaire, on chasse s'il y a lieu les cons titubants volatils par distillation, on reprend le résidu le plus souvent résineux avec un solvant organique, par exemple le chlorure de méthylène, on filtre sur gel de silice par exemple puis on concentre le filtrat. Les produits obtenus, généralement. cristallisés, peuvent être purifiés de façon classique, par exemple par recristallisation ou chromatographie. L'invention a donc pour objet les composés de formule I qui possèdent une activité antibactérienne et peuvent être utilisés comme produits intermédiaires valables pour la préparation d'antibiotiques. Les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention Les structures indiquées dans les exemples ont été vérifiées par des spectres IR et de RMN. EXEMPLE I - ACIDE 3,4-DIMETHYL- A 2-CEPHENE-4-CARBoXYLIQUE A 25 ml d'.une solution 1,0 molaire, refroidie à - 700C, de hexaméthyldisilazane-lithium dans le tétrahydrofurane, on ajoute en agitant, 25 mld'une solution 1,0 molaire d'acide 3-méthyl- 82- céphème-4-carboxylique dans le même solvant pour préparer le sel de lithium. Après avoir agité pendant une heure à -70 C, on ajoute goutte à goutte 25 ml d'une solution 1,0 molaire de-diisopropyl ami dure de lithium dans le tétrahydrofurane, on laisse le mélange pendant 12 heures à cette température et on ajoute finalement 3,6 g d'iodure de méthyle (25 mmole).On agite encore pendant 3 heures à -700C, on réchauffe le mélange réactionnel à 200C et on le verse dans 50 ml d'eau.Après acidification avec HC1 2n, on obtient 3,2 g (60,0 %) de la substance recherchée sous forme de cristaux incolores (Point de fusion = 168 - 172 C). C9H11NO3S- PM 213,3 Analyse CALCULE : C 50,69 %; H 5,19% ; N 6,57 % ; 8 15,03 z TROUVE : C 50,6 %; H 5,3 % ; N 6,3 % ; S 14,8 % EXEMPLE 2 : ESTER METHYLIQUE-DE L'-ACIDE 3,4-dimethyl- #2-CEPHEME-4-CARBOXILIQUE A 10 ml d'une solution 1,0 molaire, refroidie à - 700C, d'hexaméthyldisilazane-lithium dans le tétrahydrofurane, on ajoute peu à peu une solution de 2,13 g d'ester'méthylique de l'acide 3-méthyl- 3-céphème-4-c; ;rboxylique (lOmmole ? dans 15 ml de té trahydrofurane. Après environ 10 heures à -700C, on ajoute 1,5 g de sulfate de diméthyle (12 mmole), on attend la fin de la réaction exothermique et on réchauffe à 200C. On sépare le solvant et l'hexaméthyldisilazane sous vide, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, on filtre la solution trouble à travers une couche de gel de silice de 10 cm d'épaisseur et on concentre. On obtient 0,9g de cristaux incolores (39,6 % de la théorie, point de fusion 64660C. C10H13NO3S PM 227,28 Analyse : calculé : C 53,0 % ; H 5,8 % ; N 7,2 % ; S 13,8 % trouvé : C 52,84 %; H 5,76 %; N 6,16 87 S 14,11 EXEMPLE 3 : ESTER BENZHYDRYLIQUE DE L'ACIDE 3,4- DIMETHYL -#2- CEPHEME-4-CARBOXYLIQUE A 10 ml d'une solution 0,5 molaire refroidie à -70 C, de diisopropylamidure de lithium dans le diméthoxyéthane, on ajoute d'abord 20 ml d'une solution 0,25 molaire d'ester benzhydrique de l'acide 3-Methyl -3 céphème carboxylique, puis après 16 heures on traite avec 1,42 g d'iodure de méthyle (10mmole) on -aXite:! pendant 2 heures à -700C et on procède comme dans l'exemple 2. On obtient 1,6 g d'huile (88 % de la théorie). C22H21N03S PM 379,48 Analyse calculé : C 69,63 % H.5,58 * ; N 3,68 % ; S 8,45 % trouvé : C 70,1 % H 5,4 % ; N 3,7 % ; S 8,8 % EXEMPLE 4 : 3-METHYL-7-BENZYLIDENAMINO-4,4,7- TRICARBOME THOXY-#2-CEPHEME A 15 ml d'une solution 0,67 molaire, refroidie à -70 C, de diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofurane, on ajoute en agitant 15 ml d'une solution 0,67 molaire de 3-méthyl-7- benzylidènamino-4,7-dicarbométhoxy-"2-céphéme dans le même sovant et, 30 minutes après, on traite avec 0,95 g d'ester méthylique de l'acide chloroformique. On procède comme dans l'exemple 2.On obtient une huile jaune que l'on chromatographie sur du gel de silice (acétate d'éthyle - cyclohexane on obtient 1,5 g de cristaux incolores (34,8 % de la théorie), point de fusion 125-128 C. C20H20N2O7S PM 432,5 Analyse calculé : C 55,53 % ; H 5,1 % ; N 6,6 % ; S 7,5 % trouvé : C 56;0 % ; H 4,66 % t N 6,48% ; S 7,42 % EXEMPLE 5 : 3-METHYL-4-CARBOMETHOXY: -4- (P-METHOXY) -BENZYL- #2 CEPHEME On répète 11 exemple 2 en ajoutant 30 ml d'une solution 1,0 molaire d'ester méthylique de l'acide 3-méthyl-céphème-4-carboxylique dans le tétrahydrofurane à 30 ml d'une solution 1,0 molaire d'hexaméthyldisilazane-lithium, et au bout de 45 minutes, on mélange la solution de carbanions ainsi formée avec une solution 1,0 molaire, refroidie à -700C et bien agitée, de chlorure de p-mAthoxybenzyle dans le tétrahydrofurane. Après avoir procédé comme dans l'exemple 2, on obtient 7,1 g de cristaux incolores (71 % de la théorie) qui fondent à 1160C après recristallisation dans l'ether. C18H19N06S PM 333,3 Analyse calculé ; C 61,26 % ; H 5,75 % ; N 4,22 % ; S 9,62 % trouvé : C 61,5 % ; H 6,0 % ; N 4,1 % ; S 9,3 % EXEMPLE 6 : 3-METHYL-4-CARBOMETHOXY-4-CARBOBENZYLOXY-#2- CEPHEME On répète le mode opératoire de l'exemple 2 en mélangeant 15 mmole d'hexaméthyldisilazane-lithium, 15 mmole d'ester méthylique de l'acide 3-méthyl-#3-céphème-4-carboxylique et 17 mmole d'ester benzylique de l'acide chloroformique.Le rendement est de 2,8 g de cristaux incolores (53,7 % de la théorie), point de fusion 1280C/ C H NO S PM 347,4 17 17 5 Analyse calculé : C 58,78 % ; H 4,9 z ; N 3,9 %; S 8,9 % trouvé : C 58,1 % ; H 4,93 % ; N 4,03%; S -9,238 EXEMPLE 7 : 3-METHYL-4,4-DICARBOMETHOXY-d2-CEPHEME On répète l'exemple 2 en mélageant 55 mmole d'hexaméthyldisilazane-lithium, 50 mmole d'ester méthylique de l'acide 3-méthylA3- cepheme-4-carboxylique et 75 mmole d'ester méthylique de l'acide chloroformique dans le tétrahydrofurane à -700C. Le rendement est de 8,1 g de cristaux incolores (60 % de la théorie), point de fusion 960C. CllH13N 5S PM 271,3 Analyse calculé : C 48,70 % ; H 4,83 5-; N 5,16 % ; S 11,82 % trouvé : C 49,0 % ; H 4,9 % ; N 5,2 % ; S 11,6 % EXEMPLE 8 : DI- (4-CARBOMETHOXY-3-METHYL-#2-CEPHEME-4-YL)- CETONE On répète le mode opération de l'exemple 2 en mélangeant 10 mmole d'hexaméthyldisilazane-lithium, 10 mmole de 3-méthyl-4-carbo méthoxy-3-céphème et 5 mmole de phosgène. Le rendement est de 0,9 g de cristaux incolores, point de décomposition 183 C. Analyse calculé : C 50,43 %; H 4,45 %; N 6,19 % ; S 14,17 % trouvé : C 50,0 %; H 4,4 %; N 6,0 % ; S 13,7 % EXEMPLE 9 : 3-METHYL-4-CARBOMETHOXY-4-BENZOYL-#2-CEPHEME On répète le mode opération de l'exemple 2 en ajoutant 10 ml d'une solution 1,0 molaire d'ester méthylique de l'acide 3-méthyl céphème-4-carboxylique dans le tétrahydrofurane à 10 ml d'une solu tion 1,0 molaire d'hexaméthyldisilazane-lithium. Au bout de 45 minutes, on ajoute 1,3 g de chlorure de benzoyle (9 mmole), on agite encore un peu à -700C ét on précède comme dans l'exemple 2 ; on obtient 2,0 g de cristaux incolores (63,1 % de la quantité théorique) point de fusion 1310C. C16H15N04S PM 317,36 Analyse calculé : C 60,55 % ; H 4,77 % ; N 4,41 % ; S 10,13 8 trouvé : C 61,2 % ; H 4,8 % ; N 4,1 % t S 10,2 % R E V E N D I C A T I O N S 1. Céphèmes 4,4-disubstitués de formule génèrale dans laquelle R représente l'hydrogène, un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin, un groupe alkyle en C1-C4, phénylalkyle en C1-C4 ou benzhydryle dont les cycles phényle peuvent etre éventuellement substitués, ou le groupe &alpha;-tétrahydropyra- -nyle :R2 et R3 représentent l'hydrogène, ou bien R2 est un radical -N=CH-R5 dans lequel R5 est un groupe alkyle en C1 -C4, phényle ou phényle substitué et en même temps R3 est un radical -N=CH-R5 dans lequel R5 est regroupe alkyle en C1-C4, phényle ou phényle substi tue, ou un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C2-C4, benzyle, alkoxy en C1-C4 ou un groupe -COOR6 dans lequel R6 est un groupe alkyle en Cl-C4ou phénylalkyle en C--C4, et R4 représente un groupe alkyle en C -C , alcényle en C2-C4 , phénylalkyle en C1-C4 dont cycle phényle peut être substitué, un groupe -COOR7 dans- lequel est un groupe alkyle en C1-C4ou benzyle ou un radical -COR8 dans lequel R8 peut être un groupe phényle, phényle substitue ou un radical dans lequel R1, R2,et R3ot les définitions précitées, 2.Procédé de préparation des composés suivant la revendicationt caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule générale II ou III dans lesquelles R1,R2,R3 sont tels que définis à lareeedicaticn ltà la différence près que R1 ne peut pas représenter un hydrogène, avec une base de formule générale Me - A, IV dans laquelle A peut être un hydrogène, un radical -ORlldans lequel R11est un groupe alkyle en C1-C4éventuellement ramifié ou un radical dans lequel Rg et R10 représentent un groupe alkyle en C1-C6 cycloalkyle en C3-C6 ou triméthylsilyle, et me represente un atome de métal alcalin, puis on fait réagir avec un composé de formule générale V R4 - x, V dans laquelle R4 a la même signification que ci-dessus et X représente le chlore, le brome ou l'iodeou bien dans le cas où R4 est un radical méthyle ou éthyle, on fait réagir avec du sulfate de diméthyle ou du sulfate de diéthyle, et enfin dans le cas où R1 est un cation métallique, on libère l'acide carboxylique par acidification.