FR 2255887 A1 19750725 FR 7346826 A 19731228 La présente inventon concerne une composition pharmaceutique renfermant deux substances analgésiques connues dont les effets se potentialisent mutuellement. On connatt le N-acétyl para amino phénol pour son utilisation en thérapeutique humaine, en tant qu'analgésique. Cette substance active est en général bien tolérée, mais est cependant considérée par certains auteurs comme toxique à fortes doses. On connait d autre part l'aconit, également en tant qu'analgésique.On sait que l'aconit est extrait d'une plante appelée 'tAconitum Napellus" qui pousse dans les régions montagneuses. L'aconit est constitué essentiellement par le mélange des composés suivants : l'aconitine, l'aconine, la napelline, la picraconitine, l'acide aconitique, l'acide succinique, la levulose et des acides gras. La toxicité élevée de l'aconit, limite cependant son emploi en tant qu'analgésique. Suivant l'invention, on a découvert qu'une composition pharmaceutique, renfermant en tant que substances actives du N-acétyl para amino phénol et de l'aconit présentait une activité globale supérieure aux activités cumulées des deux substances actives précitées, considérées isolément. Cette association présente ainsi une activité analgésique très intéressante pour des doses relativement faibles et par conséquent non toxiques. L'effet analgésique du N-acétyl para amino phénol est potentialisé par l'aconit à toutes les doses. Il est cependant préférable que la composition ne renferme qu'une faible proportion d'aconit, compte tenu de la toxicité assez élevée de cette substance. Selon une version avantageuse de l'invention, la composition pharmaceutique renferme I à 9 parties en poids d'extrait sec d'aconit pour 250 parties en poids environ de N-acétyl para amino phénol. L'activité analgésique globale d'une telle composition est à dose égale, environ 3 fois supérieure à celle du N-acétyl para amino phénol considéré isolément. La toxicité de la composition est d'autre part à dose égale, sensiblement identique à celle du N-acétyl para amino phénol. La composition conforme à l'invention est de préférence dosée en vue de l'usage au poids médicinal, à un poids d'extrait sec d'aconit compris entre 1 et 9 mg et à un poids de N-acétyl para amino phénol sensiblement égal à 250 mg. Une telle composition administrée oralement, par exemple sous la forme de gélules ou de comprimés a permis d'obtenir des résultats très intéressants chez des malades atteints de rhumatismes dégénératifs. Les essais pharmacologiques destinés à montrer la potentialisation mutuelle des deux substances actives présentes dans la composition conforme à l'invention ont été conduits de la façon suivante On a utilisé 180 souris, d'un pîds compris entre 19 et 21 g mises à jeun la veille de l'essai et réparties par lots de 10 animaux. Les compositions analgésiques à étudier ont été administrées par voie orale. Quarante minutes après cette administration on a injecté aux souris, par voie intrapéritonéale, 0,25 ml d'une solution aqueuse contenant 0,02% de 2-phényl 1-4 benzoquinone et 5% d'alcool éthylique. L'injection de cette solution provoque rapidement chez les souris, un syndrome caractérisé par une torsion périodique du tronc et par l'extension des pattes postérieures (voir E. SIEGMUED, R. CADMUS et GO LU (Arch. Exp. Path. und Pharm., 1964, 247, 729-731). Les analgésiques suppriment plus ou moins ce syndr8me. Après l'injection de la solution contenant la 2-phényl-1,4 benzoquinone, on a noté le nombre de torsions présentées par chaque souris pendant une période comprise entre la cinquième et la dixième minute suivant l'injection. On détermine ainsi le taux de protection (0) procuré par l'analgésique, selon la formule suivante dans laquelle Nté et Ntr. désignent respectivement le nombre moyen de torsions relevées chez les souris témoins et celui relevé chez les souris traitées au moyen de l'analgésique. Le tableau I suivant concerne les résultats obtenus pour le N-acétyl para amino phénol TABLEAU I Essais Nié et Ntr. Souris témoins 14,2 - Souris traitées par le N-acétyl para amino phénol 100 mg/kg 10,1 29 % 150 mg/kg 7,9 44 % 300 mggkg 4,6 68 % 400 mg/kg 2,1 85% Le tableau II suivant concerne les résultats obtenus pour l'aconit. TABLEAU II Essais Mté et Ntr. T Souris témoins 13,4 ~ Souris traitées par de l'extrait fluide d'aconit 150 mg/kg 8,5 37% 300 mg/kg 6,1 55% 600 mg/kg 5,6 58% 800 mg/kg 4,3 68% L'extrait fluide d'aconit utilisé dans ces essais était constitué par une suspension d'aconit dans l'alcool éthylique renfermant 15,4 g d'extrait sec pour 100 g de suspension. D'après les résultats indiqués dans les tableaux I et II on détermine par extrapolation selon la méthode des moindres carrés une dose minimale active (D.M.A.) comme étant la dose qui entraxe 30% de protection (T). On trouve ainsi pour le N-acétyl para amino phénol D.M.A. - = 100 mg/kg et pour l'extrait fluide d'aconit D.M.A. = 100 mg/kg On peut admettre selon E. SURGI (Über das Kombinieren von Arzneim. Wien. Med. Wschr., 1931, 1, 7-8, 55-58) que l'administration de deux substances à une dose égale à 45% de la D.M.A. conduit à des résultats identiques. 45% de la D.M.A. équivalent pour les substances actives de la composition conforme à l'invention à une dose égale à 45 mg/kg. Le tableau III suivant concerne les résultats obtenus pour la composition conforme à l'invention administrée à raison de 45 mg/kg d'extrait fluide d'aconit associé avec des doses variables de N-acétyl para amino phénol. TABLEAU III Essais Nté et Ntr. T Souris témoins 14,1 Souris traitées par 45 mg/kg d'extrait fluide d'aconit et par les doses de N-acétyl para amino phénol suivantes: 50 mg/kg 9 36 % 100 mg/kg 5,7 60 % 200 mg/kg 2,2 84 % Le tableau IV suivant concerne les résultats obtenus pour la composition conforme à l'invention administrée à raison de 45 mg/kg de N-acétyl para aminophénol associé avec des doses variables d'extrait fluide d'aconit, TABLEAU Iv Essais Nté et Ntr. T Souris témoins 12,6 Souris traitées par 45 mg/kg de N-acétyl para amino phénol et par les doses d'extrait fluide d'aconit suivantes 50 mg/kg 9,6 24 % 120 mg/kg 8,4 33 % 200 mg/kg 6,2 48 k Les courbes reproduites aux figures 1 et 2 ont été établies à partir des résultats indiqués dans les tableaux I à IV. Â la figure I - A1 désigne la droite obtenue en traçant T (taux de protection) en fonction de D (dose exprimée en pourcentage de la D.M.A.), à partir des résultats indiqués dans le tableau I, Bî désigne la droite théorique déterminée en additionnant les effets procurés par le N-acétyl para amino phénol et par 45 mg/kg d' extrait fluide d'aconit considérés isolément, - C1 désigne la droite obtenue expérimentalement pour l'association (N-acétyl para amino phénol + 45 mg/kg d'extrait fluide d'aconit), à partir des résultats indiqués dans le tableau III. A la figure 2 - A2 désigne la droite obtenue en traçant T (taux de protection) en fonction de D (dose exprimée er de la D.M.A.), à partir des résultats indiqués dans le tableau II, - B2 désigne la droite théorique déterminée en additionnant les effets procurés par l'extrait fluide d'aconit et par 45 mg/kg de N-acétyl para amino phénol considérés isolément, - C2 désigne la droite obtenue expérimentalement pour l'association (éxtrait fluide d'aconit + 45 mg/kg de N-acétyl para amino phénol), à partir des résultats indiqués dans le tableau IV. La droite C1 de la figure 1, montre qu'il y a potentialisation de effet analgésique du N-acétyl para amino phénol par l'extrait fluide d'aconit, à toutes les dosses D la droite C2 de la figure 2, montre qu'il n'y a potentia libation de l'effet analgésique de l'extrait fluide d'aconit par. le N-acétyl para anino phénol qu'aux fortes doses D. Une autre série d'expérimentations chez des souris a été effectuée pour déterminer la plus faible dose d'extrait d'aconit capable de réduire d'un tiers la dose utile de N-acétyl para amino phénol. Cette dose a été trouvée égale à 1 mg d'extrait sec d'aconit pour 249 mg de N-acétyl para amino phénol. Le tableau V ci-après indique les résultats obtenus à partir de la composition précitée. TABLEAU V Essais Nté et Ntr. T Souris témoins 15 Souris traitées par la composition I mg d'aconit + 249 mg de N-acétyl para amino phénol à raison de 50 mg/kg 9,7 35 % 60 mg/kg 8,8 41 % 120 mg/kg 7,2 52 * D'après les résultats indiqués dans ce tableau, la DE50 analgésique (dose d'activité analgésique égale à 50%) est de l'ordre de 110 mg/kg (selon le test de SIEGMIN)). Comparativement, les DE50 analgésiques des composés ci-après, considérés isolément, sont les suivants test de SIEGMUND test de KOSTER N-acétyl para amino phénol : 170 mg/kg 230 mg/kg Extrait fluide d' aconit : 300 mg/kg 300 mg/kg Acide acétyl salicylique : 150 mg/kg 180 mg/kg Les expérimentations ont montré d'autre part qu'à la dose correspondant à la DE50, la composition comprenant 1 mg d'extrait d'aconit pour 249 mg de N-acétyl para amino phénol, n'a pas d'effet néfaste sur le transit intestinal chez le rat, le système nerveux central et la coordination motrice chez la souris, l'appareil cardiovalculaire et respiratoire chez le chien, la glycémie et la diurèse chez le rat. Les essais de toxicologie ont montré que chez la souris, la DL50 par voie orale de la composition précitée est de 950 mg/kg. Par voie intra-péritonéale la DL50 est égale à 543 mg/kg. L'administration de cette.composition à la dose de 140 mg/kg/jour pendant 16 semaines n'a entraîné chez les rats, aucune modification significative de leur comportement et de leur état clinique. Les résultats des essais précités destinent particulière menti la composition conforme à l'invention à la thérapeutique e. étude clinique a été conduite sur deux séries de 32 malades po eurs de rhumatismes dégénératifs en poussée douloureuse, Une série de malades a reçu quotidiennement trois gélules renfermant : du N-acétyl para amino phénol : 249 mg et de l'extrait fluide d'aconit : 6,5 mg (con en-nt 1 mg d'extrait sec d'ac iit ans le CO l'alcool éthylique). La seconde série de malades a reçu quotidiennement trois gélules renfermant du N-acétyl para amino phénol : 250 mg. Dans la première série de maladeg il a été enregistré 11 très bons résultats (suppression de la douleur) 12 bons résultats (amélioration sensible) et 1 échec (aucun effet). Dans la seconde série de malades, il n'a été relevé par contre, qu'un seul très bon résultat, les autres résultats étant moyens ou correspondent à des échecs. D'autres succès cliniques ont encore été obtenus sur 85 malades atteints d'algies, telles que rhumatismes dégénératifs, arthrites rhumatoSdes, rhumatismes inflammatoires chroniques, cervicalgies, lombalgies, sciatiques, algies dentaires et péri-arthrites. Bur ces 85 malades on a enregistré 74 bons et très bons résultats et seulement 7 échecs. Pour l'ensemble des malades, la tolérance de la composition pharmaceutique a été très satisfaisante et aucune altération rénale ou hématologique n'a été décelée au cours d'examens biologiques. La composition pharmaceutique conforme à l'invention est de préférence dosée en vue de l'usage au poids médicinal à un poids d'extrait sec d'aconit compris entre 1 et 9 mg et à un poids dè N-acétyl para amino phénol sensiblement égal à 250 mg. Au-delà de 9 mg d'aconit la potentialisation du N-acétyl para amino phénol n'est améliorée en effet qu'au détriment de l'inocuité globale de la composition. On donne ci-après quelques exemples de formes pharmaceutiques administrables par voie orale à raison de 1 à 5 prises quotidiennes Exemple 1 Gelule : N-acétyl amino phénol : 249 mg Extrait fluide d'aconit : 6,5 mg (suspension d'aconit dans (soit 1 mg d'extrait sec) l'alcool éthylique) Exemple 2 : Comprimé N-acétyl amino phénol : 249 mg Extrait fluide d'aconit : 6,5 mg Excipient pour compression 250 mg (par exemple, talc d'amidon) Bien entendu on ne sortirait pas du cadre de l'invention en remplaçant l'extrait d'aconit tel que disponible commercialement par une substance synthétique comprenant les constituants essentiels de l'aconit naturel. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique analgésique, caractérisée en ce qu'elle renferme 1 à 9 parties en poids d'extrait sec d'aconit pour 250 parties en poids environ de N-acétyl para amino phénol. 2. Composition pharmaceutique conforme à la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est dosée en vue de l'usage au poids médicinal, à un poids d'extrait sec d'aconit compris entre 1 et 9 mg et à un poids de N-acétyl para amino phénol sensiblement égal à 250 mg. 3. Composition pharmaceutique conforme à l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de gélules ou de comprimés dosés à environ 6,5 mg d'extrait alcoolique d'aconit renfermant 1 mg d'extrait d'aconit sec et à environ 250 mg de N-acétyl para amino phénol.