FR 2258846 A1 19750822 FR 7502307 A 19750124 La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux les bis-[N-hydroxyalkyl)-aminoalkylthio]-alcanes et leurs dérivés. Elle concerne également le procédé de préparation et l'applica- tion thérapeutique desdits produits. On sait que lton a déjà proposé, comme produits ayant une action pharmacologique sur le tonus musculaire, certains bis-(aminoalkylthio)-alcanes et leurs sels d'ammonium quaternaires (cf. brevet français n 1.056.130), en particulier les sels du 1,16-di-triéthylammonium-3,14- dithia-hexadécane qui ont été mentionnés comme agents curarisants et spasmolytiques. On sait en outre que l'on a proposé plus récemment des bis /(S-hydroxyalkylthio)7-alcanes comme agents normolipémiants (cf. brevet britannique n 1.307.227). On vient de trouver que des composés disoufrés symétriques dont chaque atome de soufre est substitué par un reste S-[N-hydroxyalkyl- aminoalkyle/, où le groupe OH peut être estérifié, sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Notamment les bis-[N-hydroxyalkyl)-aminoalkylthio]-alcanes et leurs dérivés selon l'invention s'opposent à l'intégration des plaquettes sanguines. L'invention concerne les composés répondant à la formule générale B-NR-A-SOx-(CH2)N-SOx-A-NR-B I dans laquelle n n est un nombre entier ayant pour valeur 5 à 15 ; x x est un nombre entier ayant pour valeur 0,1 ou 2 À A est un groupe alkylène en C2-C6 ; B B est un groupe hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle ou acyloxyalkyle, les restes alkyle de ces groupes renfermant de 2 à 4 atomes de carbone ; R R est R, alkyle, acyle, B, ou un groupe alkylsulfonique ou alkylsulfonate et leurs dérivés Par dérivés des bis-[N-hydroxyalkyl)-aminoalkylthio]alcanes, on entend, les sels d'addition, à savoir les sels d'addition~ d'acides,d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Le groupe alkylène A comporte de 2 à 6 atomes de carbone. Ce groupe alkylène peut être notamment l'un des groupes suivants -C(CH3)2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, -C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, Les groupes alkylène préférés sont -C(CN )2CH2-, -CH(CH3)CH2- et surtout -CH2CH2- comme illus- tré ci-après. Le groupe R = alkyle est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée renfermant 1 à 4 4 atomes de carbone, R est notamment et et C2H5. Le groupe R = alkyle peut btre substitué par S03H ou un sel de la fonction acide sulfonique pour former les restes alkylsulfonique et alkylsulfonate mentionnés plus haut.Le groupe R = acyle peut entre aliphatique, aromatique ou aralkylique, dans cette éventualité R peut notamment représenter COCH3, COCH2CH3, COC6H5, 2-acétyloxybenzoyle, COCR2OC6R5, p-COCH20C6H4Cl ou un groupe acyle d'un acide de formule VIII, par exemple Conne exemple de groupe B, on peut mentionner -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH20H, -CH(C2H5)CH2OH et les dérivés esters de ces fonctions alcool, tels que par exemple -CH2CH2O-CO-CH3. D'une façon générale l'atome d'hydrogène d'une fonction alcool peut être remplacé par un groupe acyle tel que défini ci-dessus pour R. Sont notamment inclus dans la définition- de- la formule I les composés dans lesquels x est 1, 2 et de préférence O ; A est -CH2CH2-, -C(CH3)2CH2- ou -CH(CH3)CH2-, R est H ,CH3, CH2CH2OH, et B est CH2CH2OH, CH(CH3)2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CHOHCH2OH, CH2CHOHCH3 ou CH2CH2OCOCH3. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi. D'une manière générale, on peut procéder selon l'équation (1). Ra1-A-SOx(CH2)nSOx-A-Ha1 + 2HNRB#I (1) où Hal est un atome dthalogène, et où A, R, B, x et n sont définis comme ci-dessus, l'un des OH des groupes B pouvant être remplacé par S03H, SO3Na ou SO3K. Selon l'invention, on préconise un procédé caractérisé en ce que lton fait réagir pendant au moins 1 h à une température comprise entre 100 et 1800C un #,#'-dichloro-dithia-alcane de formule CI-A-S-(CH2)n-S-A-CI (II) où A et n sont définis comme ci-dessus avec un excès, par rapport aux conditions stoechiométriques d'une amine de formule RNRB (lit) où R et B sont définis comme ci-dessus,et en ce que, si nécessaire, on soumet le produit I ainsi obtenu, où x = O, à une oxydation avec H202 pour obtenir un produit I où x = 1 ou 2. Selon un mode préféré de mise en oeuvre de ce procédé, on fait réagir 1 mole de Il avec 5 à 11 moles de III pendant 1 à 5 h, L'oxydation de S en SO et S02 est effectuée avec H202 à 110 volumes. Pour ltobtention d'un composé sulfinyle (x = l), on opère à une température inférieure à 1000C et > de préférence, comprise entre 20 et 50 C, la durée de réaction étant fonction de la température. Pour l'obtention d'un composé sulfonyle (x = 2) on peut opérer à une température supérieure ou égale à 200C et éventuellement supérieure à 1000C, la durée de réaction étant également fonction de la température. Dans les deux cas, la durée de réaction et la température sont choisies en fonction du rendement de la réaction. En pratique, en opérant à une température de 20-25 C, on fera réagir 6 moles de H202 à 110 volumes avec -1 mole de I (x a O) pendant 14 h pour obtenir un composé sulfonyle (x = 2) et on fera réagir environ 2 à 2,2 moles de H202 à 110 volumes avec une mole de I (x ' O) pendant 5 à 6 h pour obtenir un composé sulfinyle (x = 1), Bien entendu, d'autres méthodes sont utilisables pour obtenir les composés de formule I.En particulier, on peut faire appel ê celles qui consistent à faire réagir un alcool approprié HB avec une dithia-#,#'. alcanediamine de formule HNR-A-S-(CH2)n-S-A-NRH (IV) On peut également, selon une méthode connue en soi, introduire un groupe alkyle R sur un produit de formule B-NH-A-S-(CH2)n-S-A-NH-B (V) Les composés dans lesquels R comporte un groupe acide sulfonique ou un groupe sulfonate métallique peuvent être préparés directement selon l'équation (1) ou toute autre méthode indirecte, çomme par exemple celle qui consiste à faire réagir à 70 C environ le mélange équimolécu laire NaHSO3 + HCHO préalablement chauffé (a 600C environ) avec une diamine pour obtenir un composé du type Les sels d'addition d'acide des produits de formule I sont obtenus à partir d'un acide minéral ou organique. Comme acidessvsceptibles d'être utilisé à cet effet, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, formique, fumarique, maléique, oxalique, succinique, ascorbique, citrique, malique, acétique, benzotque, salicylique, lactique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique, nicotinique, isonicotinique, aspartique, glutamique, p-chlorophénoxyacétique, p-chlorophénoxyisobutyrique et les acides mercaptocarboxyliques en particulier les acides mercaptocarboxyliques de formules ou A1 est un groupe arylène ou alkylène ; X est un groupe-alkyle ou l'atome d'hydrogène; y a pour valeur 0, 1 ou 2 ;R1 est R ou représente un ou plusieurs groupes choisis parmi F, C1, Br, OR, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, NO2, méthylènedioxy; R2 est un groupe choisi parmi CH2COOH, CH(CH3)COOH, C(CH3)2COOH, OCH2COOH, OCH(CH3)COOH, OC(CH3)2COOH. Les acides de formule (VIII) ont été décrits dans la spécification provisoire britannique n 42 387 du 30 septembre 1974. On a rassemblé de façon non limitative, dans le tableau I suivant, un certain nombre de produits selon l'invention qui ont été préparés. Dans ce tableau I, les points de fusion indiqués ont été mesurés au banc Kofler. On remarquera également que les LL 1770, CRL 40118, CRL 40119, CRL 40123, CRL 40125, CRL 40154, CRL 40178, CRL 40179, CRL 40187, CRL 40240, CRL 40241, CRI 40242, CRL 40247 et CRL 40249 sont des sels d'addition d'acides de la même base libre. TABLEAU I BNR-A-SOx-(CH2)n-SOx-A-NRB n de code n x A R B Point de fusion ou indice de réfraction LL 1768 (a) 10 0 CH2CH2 CH2CH2OH CH2CH2OH F # 80 C (h) LL 1770 (a) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 204 C CRL 4008 (a) 10 2 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 190 C CRL 4009 (a) 10 1 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 135-136 C CRL 40071 (a) 12 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 210-211 C CRL 40072 (a) 10 0 CH2CH2 H C(CH3)2CH2OH F # 130 C (h) CRL 40075 (a) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2CH2OH F = 198 C CRL 40076 (a) 10 0 CH2CH2 H CH2CHOHCH2OH F = 188 C CRL 40078 (a) 10 0 CH2CH2 H CH2CHOHCH3 F = 206-207 C (i) CRL 40079 (a) 10 0 CH2CH2 CH3 CH2CH2OH F # 100 C CRL 40080 (a) 8 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 198 C (j) CRL 40087 (a) 6 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 176-177 C (k) CRL 40095 (a) 8 0 CH2CH2 H C(CH3)2CH2OH F = 164 C (l) CRL 40096 (a) 8 0 CH2CH2 CH3 CH2CH2OH F = 95 C (h) CRL 40097 (a) 8 0 CH2CH2 H CH2CHOHCH3 F = 202 C (m) CRL 40098 (b) 8 0 CH2CH2 CH3 CH2CHOHCH3 nD25 = 1,5007 TABLEAU I (suite) n de code n x A R B Point de fusion ou indice de réfraction CRL 40105 (a) 10 0 C(CH3)2CH2 H CH2CH2OH F # 100 C (h) CRL 40117 (a) 9 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 203 C (n) CRL 40118 (c) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F # 50 C (h) CRL 40119 (d) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 113-1150C CRL 40121 (a) 7 0 CH2CH2 H CH2CHOHCH3 F = 185-186 C (o) CRL 40123 (e) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F N 80 C (h) CRL 40124 (a) 10 0 CH(CH3)CH2 H CH2CH2OH F = 130 C (h) CRL 40125 (f) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F # 110 C (p) CRL 40128 (b) 10 0 CH2CH2 CH2SO3Na CH2CH2OH F # 120 C (h) CRL 40154 (g) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F # 85-86 C (h) CRL 40159 10 0 CH2CH2 * CH2CH2OH F = 85 C CRL 40168 (a) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OCOCH3 F = 194 C CRL 40175 (q) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OCOCH3 F = 100 C CRL 40178 (r) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 76 C CRL 40179 (s) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 148 C CRL 40187 (z) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 78 C CRL 40196 (a) 11 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 201 C (t) CRL 40223 10 0 CH2CH2 ** CH2CH2OCOCH3 nD20 = 1,5281 CRL 40240 (u) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 75 C 40241 (v) 10 O CH2CH2 R CH2CH2OH F = 1370C RL 40242 (w) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 85 C RL 40247 (x) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 70 C RL 40249 (y) 10 0 CH2CH2 H CH2CH2OH F = 76 C RL 40254 10 0 CH2CH2 *** CH2CH2OH Notes (a) . dichlorhydrate (b) : base libre (c) : dinicotinate (d) : di-(2,15-diméthyl-3,14-dithia-hexadécanoate acide) (e) : diméthanesulfonate o- (f): di-(L)-aspartate acide: 2[HOOC-CH(NH2)CH2-COO] (g) : di-p-chlorophénoxyacétate (h): point de fusion pâteux (i) : la base libre fond à 830C (j) : la base libre fond à 70-710C (k) : la base libre fond à 630C (1) : la base libre fond à 67 C (m) : la base libre fond à 78 C (n) : la base libre fond à 780C (o) : la base libre fond à 74 > C (p) : début de fusion (q) : disulfate acide (r): diacétylsalicylate (s) : sulfate neutre (t) : la base libre fond à 780C (u): di-p-(p-clorophénylthio)phénoxyisobutyrate (v): di-p-(p-clorophénylsulfonyl)phénoxyisobutyrate (w): di-p-(p-clorophénylsulfinyl)phénoxyisobutyrate (x): di(#)-2-[p-(p-clorophénylthio)phénoxy]-propionate (y): di(#)-2-[p-(p-clorophénylsulfonyl)phénoxy]propionate (z) : di-p-chlorophénoxyisobutyrate Selon 11 invention on préconise des compositions thérapeutiques caractérisées en ce qu'elles renferment en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. A titre d'illustration, on a donne quelques exemples de pr6pa- ration de composés de formule I et de leurs dérivés. Dans ces exemples, la nomenclature utilisée est celle de la sous-section C-0.6 de l'I.U.P.A.C. (règles C-62 à C-65). EXEMPLE 1 Dichlorhydrate de 3,20-dihydroxyéthyl-6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol, na de code : LL 1768. On chauffe 6,6 g (0,02 mole) de 1,16-dichloro-3,14-dithia- hexadecane avec 21 g (0,2 mole) de diéthanolamine sèche pendant 5 h à 150oC. On partage le milieu réactionnel entre l'eau et le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 8,5 g d'une huile orangée dont on prépare le dichlorhydrate avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, puis addition d'éther éthylique. On obtient 7,95 g d'une poudre blanc-crème, inodore, très soluble dans l'eau et le méthanol, soluble dans l'éthanol. Finst(Köfler) = fusion pateuse vers 800C. Rendement = 80,7%. EXEMPLE 2 Dichlorhydrate de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol. HO-(CH2)2-NH-(CH2)2-S-(CH2)10-S-(CH2)2-NH-(CH2)2OH, 2HCl no de code LL 1770. Dans un monocol de 100 ml on introduit 8,3 g (0,025 mole) de 1,16-dichloro-3,14-dithia-hexadécane et 15,25 g (0,25 mole) d'éthanolamine anhydre. On chauffe au reflux (170 C) pendant 3 h 40 mn. On amène le milieu réactionnel à siccité et reprend le résidu dans 50 ml d'eau. On filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient 9,35 g d'une poudre beige. 9,1 g de cette-poudre sont traités par l'éthanol chlorhydrique pour donner après purification par cristallisation dans l'éthanol : 5,5 g d'une poudre blanche, soluble dans l'eau. Finst (Köfler) = 2040C. Rendement 52,5%. EXEMPLE 3 Dichlorhydrate de 6,6,17,17-tétraoxo-6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-doco sanediol. HO-CH2CH2NH-(CH2)2SO2(CH2)10SO2(CH2)2NHCH2CH2OH, 2HCl n de code CRL 4008. Dissoudre 8,35 g (0,022 mole) de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22- docosanediol dans 50 ml d'acide acétique. Agiter 14 h en présence de 15 1 (0,132 mole) d'eau oxygénée à 110 volumes. Après avoir amené le milieu réactionnel à siccité sous pression réduite, on obtient 18,2 g d'unehuile jaune soluble dans l'eau 16,5 g de cette huile dissous dans l'alcool sont traités par l'éthanol chlorhydrique à chaud, pour donner, après purification par cristallisation dans le mélange eau-isopropanol (20:80), 3,2 g d'une poudre blanche soluble dans l'eau. F inst (rafler) = 190 C. Rendement = 31,55. EXEMPLE 4 Dichlorhydrate de 6 17-dioxo-6 17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol. HOCH2CH2NH(CH2)2SO(CH2)10SO(CH2)2NHCH2CH2OH,2HCl n de corde CRL 4009. Dissoudre 9,5 g (0,025 mole) de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22docosanediol dans 50 ml d'acide acétique. Agiter 5 h 30 mn en présence de 5,6 ml (0,055 mole) d'eau oxygénée à 110 volumes. Après avoir amené le milieu réactionnel à siccité sous pression réduite, on obtient 23 g d'une huile jaune soluble dans l'eau. 20 g de cette huile dissous dans l'alcool sont traités par l'éthanol chlorhydrique pour donner après purification par cristallisation dans l'alcool 6,9 g d'une poudre blanche soluble dans l'eau. F inst (Köfler)= 135-1360C. Rendement = 60%. EXEMPLE 5 Dichlorhydrate de 6,17-dithia-3,20-diaza-2,2,21,21-tétraméthyl-1,22-doco sanediol, n de code CRL 40072 6,62 g (0,02 mole) de 1,16-dichloro-3,14-dithia-hexadécane et 8,91 g (0,1 mole) de 2-amino-2-méthylpropanol sont mélangés et chauffés 2 h à 1000C. Le milieu réactionnel est ensuite partagé entre l'eau et le chloroforme. La phase organique est lavée, séchée, puis évaporée a sec. Le résidu est cristallisé dans l'acétone. 5,7 g (rendement = 65,S6) poudre cristalline beige clair. Après traitement A l'éther chlorhydrique dans l'acétone, on obtient le dichlorhydrate qui est cristallisé dans le mélange isopropanol-acdtone (75:25). On obtient 4,8 g d'une poudre blanche, soluble dans l'eau. F inst = vers 1300C (fusion pâteuse). EXEMPLE 6 Dichlorhydrate de 1,2,23,24-tétrahydroxy-7,18-dithia-4,21-diazatétracosane. n de code CRL 40076. On chauffe au reflux pendant 1 h 30 mn, une solution de 9,75 g (0,0334 mole) de 1,16-diamino-3,14-dithia-hexadécane dans 100 ml d'éthanol avec 10,6 g (0,077 mole) de carbonate de potasium et du 1,2-propanediol (0,077 mole). On filtre l'insoluble et chasse l'éthanol sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau, l'huile, relarguée par addition de carbonate de potassium, est décantée, lavée par du chloroforme, puis séchée. Cette huile est traitée par de l'éthanol chlorhydrique dans l'éthanol pour donner, après purification par cristallisation dans l'éthanol, 2,2 g d'une poudre blanche soluble dans l'eau a 4%. F ont (Kfler) = 188 C. Rendement = 16%. EXEMPLE 7 Dichlorhydrate de 7,18-dithia-4,21-diaza-2,23-tétracosanediol. n de code CRL 40078. On chauffe vers 1600C,pendant 1 h, un mélange de 9,9 g (0,03 mole) de 1,16-dichloro-3,14-dithia-hexadécane et de 23,2 g (0,3 mole) d'amino-l propanol-2. On reprend le milieu réactionnel à l'eau et on extrait l'insoluble par du chloroforme. Après avoir évaporé le solvant, on obtient 11,2 g d'une poudre blanche qui, purifiée par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, donne 10,35 g d'une poudre blanche. Finst (Köfler) = 83 C. Cette poudre blanche est traitée dans l'éthanol par de l'éthanol chlorhydrique au reflux pour donner, après cristallisation, 10,15 g de paillettes blanches, solubles à 2,5 % dans l'eau. F inst (Köfler) = 206-2070C. Rendement = 69,5%. EXEMPLE 8 Dichlorhydrate de 7,18-dithia-4,19-diaza-2,21-docosanediol n de code CRL 40097. On chauffe pendant 1 h, vers 140-1410C, un mélange de 14,1 g (0,0465 mole) de 1,14-dichloro-3,12-dithia-tétradécane et de 36 g (0,4650 mole) de l-amino-2-propanol. On reprend le milieu réactionnel à l'eau et on extrait l'insoluble par du chloroforme. Après avoir évaporé le solvant, on obtient 17 g d'une poudre blanchatre qui, purifiée par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, donne 14,7 g d'une poudre cristalline blanche. F inst (Ktsfler) = 780C. 4,7 g de cette poudre sont traités dans l'éthanol au reflux par de l'éthanol chlorhydrique pour donner, après cristallisation, 3,3 g de paillettes blanches solubles à 5% dans l'eau. F inst (Köfler) = 2020C. Rendement = 50Z, EXEMPLE 9 7,16-dithia-4,19-diaza-4,19-diméthyl-2,21-docosanediol. n de code CRL 40098. On chauffe pendant 4 h au reflux un mélange de 9,85 g (0,0259 mole) de la base libre de exemple 8, de 5,7 g (0,0570 mole) d'une solution aqueuse à 309, de formaldéhyde et de 7,15 g (0,1554 mole) d'acide formique. On reprend le milieu réactionnel par de la soudediluée et on extrait l'insoluble par du chloroforme. Après avoir évaporé le solvant, on obtient 10,5 g d'une huile jaune. 10 g de cette huile sont purifiés par deux passages acide-base, pour donner 7,2 g d'une huile jaune pâle, limpide, soluble dans l'alcool et dans l'eau en milieu acide. Rendement = 80,5%. nD25 = 1,5007. EXEMPLE 10 Di-(2,15-diméthyl-3,14-dithia-hexadécanoate acide) de 6,17-dithia-3o20- diaza-1,22-docosanediol. n de code CRL 40119. Dans 200 ml d'une solution d'éthanol au reflux contenant 14,5 g (0,042 mole) d'acide 2,15-diméthyl-3,14-dithia-1,16-hexadécane-dioïque, on coule une solution de 7,6 g (0,02 mole) de 6,17 dithia-3,20-diaza-l,22-docosane- diol (base libre du LL 1770) dans 250 ml d'éthanol. Le reflux est maintenu tout le temps de la coulée, puis on refroidit le mélange. Des. cristaux apparaissent, on les filtre, lave, essore et recristallise dans de l'éthanol. On obtient 11,7 g d'une poudre cristalline blanche, insoluble dans l'eau. Finst (Köfler) = 113-115 C. Rendement = 40%. EXEMPLE 11 Dichlorhydrate de 6,17-dithia-3,20-diaza-5,18-diméthyl-1,22-docosanediol n de code CRL 40124. a) 1,16-dichloro-2,15-diméthyl-3,14-dithia-hexadécane. A une solution chloroformique agitée de 11 g (0,0341 mole) de 2,15-diméthyl-3,14-dithia-1,18-hexadécanediol, on ajoute lentement 8,95 g (0,0750 mole) de chlorure de thionyle. En fin de coulée, on chauffe 2 h au reflux, soit jusqu'à fin de dégagement gazeux. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans l'éther anesthésique. La solution éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Apres évaporation du solvant, on obtient 11 g d'une huile jaune pale odorante qui est utiliséé telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 89,7%. b) CRL 40124 On chauffe pendant 2 h à 1250C un mélange de 11 g (0,0305 mole) du produit préparé ci-dessus et de 19,2 g (0,315 mole) d'éthanolamine. En fin de réaction et après refroidissement, le milieu est partagé entre l'eau et le chloroforme. La phase organique est décantée, lavée à l'eau jusqu'à neutrallté, puis séchée Le solvant est évaporé et le résidu repris A l'eau est acidulé à l'acide chlorhydrique. La solution acide est lavée à l'éther, puis alcalinisée avec de la soude. La solution alcaline est lavée au chloroforme; le chloroforme lavé à l'eau, puis séché. Après évaporation, on obtient 11,50 g d'une huile jaune limpide qui est reprise par de l'acétone. La solution acétonique est traitée par une solution chlorhydrique d'éther. Le précipité obtenu est filtré, puis recristallisé dans le mélange d'isopropanol-acétone (50:50).On obtient 6,83 g d'une poudre cristalline blanche inodore, tres soluble dans l'eau. F inst (Köfler) = 1040C. Rendement = 53,8%. EXEMPLE 12 6,17-dithia-3,20-diaza-3,20-dihydroxyéthyl-docosane-1,22-disulfonate de sodium. n de code CRL 40128. On chauffe 3Q mn vers 60 C une solution de 15,6 g (0,150-mole) de bisulfite de sodium et de 12,9 g (0,150 mole) de formaldéhyde en solu tion à 35%, dans 20 ml d'eau, On coule ensuite, en 30 mn, une solution de 28,5 g (0,075-mole) de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol dans 50 ml d'éthanol. Après avoir ajouté 5 ml d'eau pour dissoudre completement, on chauffe 3 h 30 mn vers 70-750C. Le milieu réactionnel est amené à sec sous pression réduite, et le résidu lavé sous agitation avec du méthanol, pour donner, après filtra tion, 31 g d!une poudre blanche, soluble dans l'eau à 20%. Finst (Köfler) = vers 120 C (fusion pateuse). Rendement = 67,6%. EXEMPLE 13 1,22-Di-(4-chlorophénoxy)-3,20-di-(2-hydroxyéthyl)-3,20-diaza-6,17-dithia 2,21-docosanedione. 17 2o,CR2CR2OR S-CH 20/ L / CO-C82-0 2L 22 2 1 (C t 6 3/CO-CH2-0 C1 L2'N . n de code CRL 40159 Dans un ballon surmonté d'une colonne à distiller de Vigreux, on introduit 9,5 g (0,025 mole) de dichlorhydrate de 6,17-dithia-3,20-diaza-l,Z2- docosanediol, décrit à l'exemple 2 ci-dessus (LL 1770), 10,3 g (0,05 mole) de 4-chlorophénoxy-acétate de méthyle, 50 cm de toluène anhydre et 0,5 g d'isopropylatc d'aluminium.On agite et chauffe lentement le mélange, de façon à distiller le méthanol formé au cours de la réaction, pendant 8 h. Le milieu est ensuite repris à l'eau et au chloroforme. La phase chloroformique est lavée jusqu'à neutralité, puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient une huile qui cristallise lentement dans l'acétate d'éthyle. Le produit blanc cristallin obtenu est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient 7,12 g d'une poudre blanche insoluble dans l'eau. Finst(Köfler) = 85 C environ. EXEMPLE 14 Dichlorhydrate de 9,20-dithia-6,23-diaza-3,26-dioxa-2,27-octacosanedione. (CH2)10[-S-(CH2)2-NH-(CH2)2-OCOCH3]2, 2 HCl n de code CRL 40168 Au sein d'une solution chaude de 22,7 g (0,05 mole) de dichlorhydrate de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol (LL 1770) dans 150 ml d'acide acétique, on coule en 15 mm 15,7 g (0,20 mole) de chlorure d'acétyle. On maintient la température vers 90-100 C jusqu'à la fin du dega- gement d'acide chlorhydrique, soit pendant environ 20 mn. Après avoir laissé refroidir le milieu réactionnel jusqu'à la température ambiante (15-25 C), on filtre le produit cristallisé qu'on lave à l'acide acétique puis à l'éther diéthylique, pour donner après séchage sous pression réduite 23,3 g d'une poudre blanche insoluble dans l'eau et l'alcool. Finst (rifler) = 1940C. Rendement = 87 %. EXEMPLE 15 Disulfate acide de 9,20-dithia-6,23-diaza-3,26-dioxa-2,27-octacosanedione e (CH2)10[-S-(CH2)2-NH2-(CH2)2-OCOCH3]2, 2SO4H n de code CRL 40175 On traite une suspension de 18,5 g (0,0345 mole) du dichlorhydrate de l'exemple 14 (CRL 40168) dans 100 ml d'eau, par 19 ml (0,076 mole) de NaOH4N. On extrait l'insoluble par du chloroforme.Après avoir lavé et séché la phase organique, on obtient après évaporation du solvant sous pression réduite 16,4 g d'une huile jaune limpide (base libre du CRL 40168). 15 g (0,0323 mole) de cette huile sont traités dans150 ml d'éther diéthylique par 3,6 ml (0,0646 mole) d'acide sulfurique 36 N, pour donner, après purification par cristallisation en présence de noir de carbone dans l'éthanol, 13,4 g d'une poudre blanche soluble à 200g/l dans l'eau. Finst (Kâfler) = 1000C. Rendement = 63 %. EXEMPLE 16 Diacétylsalicylate de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol. n de code CRL 40178 Au sein d'une suspension froide de 9,35 g (0,052 mole) d'acide acétylsalicylique dans -15 ml de chloroforme, on coule lentement une solution froide de 9,90 g (0,026 mole) de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol dans 45 ml de chloroforme. On refroidit la solution obtenue par un bain glace/éthanol, et on coule en agitant 150 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir décanté la liqueur surnageante, on triture le résidu pâteux dans l'acétate d'éthyle en amorçant, et on obtient, après filtration, lavage et séchage sous pression réduite, 14,35 g d'une poudre blanche soluble dans l'alcool et en toutes proportions dans l'eau. Finst (Kdfler) = 760C. Rendement = 74,5 %. EXEMPLE 17 Sulfate neutre de 6, 17-dithia-3 ,20-diaza-l, 22-docosanediol. n de code CRL 40179 Au sein d'une solution chaude de 19 g (0,05 mole) de 6,17dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol dans 150 mi d'éthanol, on coule une solution de 2,78 ml (0,05 mole) d'acide sulfurique 36 N en solution dans 50 ml d'éthanol. Après avoir agité 2 h à ia température ambiante, on filtre le précipité. Après l'avoir lavé à l'éthanol et à l'éther diéthylique, on obtient : 22,55 g d'une poudre légèrement beige soluble dans l'eau à 200 g/l. Finst (Kofler) = 1480C. Rendement = 94,5 %. EXEMPLE 18 Di[2-(4-chlorophénoxy)-2-méthylpropionate] de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22docosanediol. n de code CRL 40187 1,9 g (0,005 mole) de LL 1770 dissous à 480C dans 16 ml d'éthanol sont ajoutés à 2,14 g (0,010 mole) d'acide 2-(4-chlorophénoxy)-2- méthylpropionique dissous à 440C dans 2,4 ml d'éthanol. On agite 4 h à la température ambiante puis coule la solution brun orangé dans 100 ml d'étheroxyde d'isopropyle. On filtre les cristaux qui sont apparus. On obtient 2,92 g d'une poudre cristalline beige pâle insoluble dans l'eau. Finst(tofler) = 780C. Rendement 73 %. EXEMPLE 19 Dichlorhydrate de 6,18-dithia-3 ,21-diaza-l ,23-tricosanediol. 17 7 6 5 4 3 2 1 2 11- 2 2 2 2 - 2 18 19 20 21 22 23 n de code CRL 40196 On chauffe vers 1S00C- pendant 45 mn un mélange de 34,4 g (0,1 mole) de 1,17-dichloro-3,15-dithiaheptadécane et de 30,5 g (0,5 mole) de 2-amlaoéthanol. On reprend le milieu réactionnel par de l'eau et 20 ml (0,2 mole) de soude lON. Après avoir extrait l'insoluble par du chloroforme, et l'avoir purifié par deux cristallisatiornsuccessives dans l'acétate d'éthyle, on obtient 22,7 g d'une poudre beige insoluble dans l'eau. Finst (Köfler) = 78 C. (Base libre). Cette poudre est traitée dans de l'éthanol chlorhydrique pour donner, après deux cristallisation successives dans l'éthanol, 15 g de CRL 40196 qui se présente sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau à 100 g/l. Finst(Köfler) = 201 C. EXEMPLE 20 6,23-Di(o-acétyloxybenzoyl)-9,20-dithia-6,23-diaza-3,26-dioxa-2,27-octacosanedione. n de code CRL 40223 On coule en 30 mm, entre 0 et 100C, 8,55 g (0,0430 mole) de chlorure d'acétylsalicyloyle dissous dans 50 ml de benzène anhydre, au sein d'une solution de 10 g (0,0215 mole) de 9,20-dithia-6,23-diaza-3,26- dioxa-2,27-octacosanedione (qui est la base libre du CRL 40168 de 1'exemplel4) et de 4,34 g (0,0430 mole) de triéthylamine dans 150 ml de benzène anhydre. On agite la suspension ainsi obtenue pendant 1 h à 10 C environ puis on laisse reposer 2 jours à la température ambiante. On lave ensuite le milieu réactionnel, sucessivement par de lweau, de l'acide chlorhydrique 0,5 N, une solution de carbonate de potassium à 100 g/l et de l'acide sulfurique 0,5 N pour donner après séchage et évaporation du solvant 18 g d'une huile jaune. On obtient après purification de cette huile par filtration sur colonne d'alumine avec du benzène 12 g d'une huile limpide jaune pâle. Rendement = 71 X, 20 nD = 1,5281. EXEMPLE 21 di-p-(p-chlorophénylthio)-phénoxy-isobutyrate de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22 docosanediol. n de code CRL 40240 Au sein d'une solution chaude de 3,8 g (0,01 mole) de 6,17dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol (base libre du IL 1770) dans 25 ml d'éthanol anhydre, on coule une solution chaude de 6,45 g (0,02 mole) d'acide p-(p-chlorophénylthio)-phénoxy-isobutyrique dans -25 ml d'éthanolanhydre. On agite 2 h à la température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite. Après avoir lavé le résidu avec de l'acétonitrile, on obtient 8,4 g d'une poudre légèrement beige, insoluble dan l'eau, soluble dans l'alcool. Finst(Köfler) = 750 C. Rendement = 82 %. EXEMPLE 22 Di-p-(p-chlorophénylsulfonyl)-phénoxy-isobutyrate de 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22 docosanediol. n de code CRL 40241 Au sein d'une solution chaude de 3,54 g (0,0093 mole) de 6,17 dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol dans 25 ml d'éthanol anhydre, on coule une solution chaude de 6,6 g (0,0186 mole) d'acide p-(p-chlorophénylsulfonyl) phenoxy-isobutyrique dans 25 ml d'éthanol anhydre. On agite 2 h à la température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite. Après avoir lavé le résidu dans l'acétonitrile, on obtient 9,9 g d'une poudre légèrement rose, insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool chaud. Finit Rendement 98% EXEMPLE 23 di-(#)-2-[p-(p-chlorophénylsulfonyl)-phénoxy]-propionate de 6,17-dithia 3 ,20-diaza-1 ,22-docosanediol. n de code CRL 40249 Au sein d'une solution chaude de 2,84 g (0,0075 mole) de-6,17- dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol (base libre du LI 1770) dans 20 ml d'éthanol anhydre, on coule une solution chaude de 5,10 g (0,0150 mole) d'acide (+)-2 [p-(p-chlorophénylsulfonyl)-phénoxy]-propionique dans 20 ml d'éthanol anhydre. Après avoir laissé en contact 15 mm, on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu cristallisé est ensuite lavé par de l'acétonitrile, pour donner 7,8 g d'une poudre blanche, insoluble dans l'eau et dans l'alcool. Finat (Köfler) = 149-1500C. Rendement : 98,3 %. J EXEMPLE 24 3,20-di[p-(p-chlorophénylthio)phénoxy-isobutyryl]-6,17-dithia-3,20-diaza-1,22docosanediol. n de code CRL 40254 a) Chlorure de p-( p-chlorophénylthio)-phénoxy-isobutyryle On chauffe au reflux, pendant 10 mn, un mélange de 15 g (0,0465 mole) d'acide p-(p-chlorophénylthio)-phénoxy-isobutyrique et de 16,75 ml (0,2320 mole) de chlorure de thionyle. Après avoir repris le milieu réactionnel par du benzène, filtré la solution en présence de noir de carbone et évaporé le solvant, on obtient 16 g d'une huile orangée. Rendement : 100 70. b) CRL 40254 On coule à 0 C en 50 mn, une solution de 17 g (0,050 mole) du chlorure d'acide obtenu comme ci-dessus dans 50 ml de chloroforme, au sein d'une suspension de- 9,5 g t0,025 mole) de 6,17-dithia-3,20-diaza- 1,22-docosanediol (base libre du IL 1770) et de 5 g (0,050 mole) de triéthylamine dans 75 ml de chloroforme. Après avoir agité une nuit à la température ambiante, on lave le milieu réactionnel successivement par de l'eau, une solution d'acide chlorhyrique dilué et par une solution de bicarbonate de potassium, puis on évapore le solvant sous pression réduite pour donner 23 g d'une huile orangée épaisse. On obtient, après purification de 15 g de cette huile par chromatographie sur colonne de silice 7,7 g d'une huile orangée limpide, insoluble dans l'eau.Rendement total = 48 Z. Ltinvention concerne également les compositions thérapeutiques renfermant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses dérivés non toxiques conne ingrédient actif. On a résumé ci-après les résultats des mesures d'agrégation afin de mettre en évidence une action antiagrégante.Ces mesure ont été effectuées in vitro et in vivo chez le rat male Wistar. I - Agrégation in vitro. L'étude de l'agrégation est pratiquée selon la technique de BORN G.X.R. et ÇROSS J. Physiol. (tond.),. (1962), 168. 13 à l'aide de l'agrégomètre Bryston, Le sang des rats à jeun depuis la veille est prélevé par ponction cardiaque et recueilli sur citrate trisodique en solution à 38 g/l (9 volumes de sang pour 1 volume de solution citrique) dans des tubes siliconés. Le plasma riche en plaquettes (en abrégé PRP) et le plasma pauvre en plaquettes (en abrégé PPP) sont séparés par centrifugation réfrigérée PRP = 1800 tours; 12 minutes PPP = 5000 tours; 15 minutes. La concentration plaquettaire est déterminée par lecture 3 spectrophotométrique et ajustée à 400 000 mm par dilution dans le PPP autologue. Le PPP et le PRP sont conservés dans des tubes siliconés au froid jusqu'à leur utilisation. L'agent agrégant utilisé est le collagène (commercialisé sous la dénomination "Collagène Stago" par les Laboratoires Stago). Il est employé à concentration convenable par dilution dans du tampon tris ou Michaelis (50 g/ml concentration finale). Les produits en solution à pH $ 7,3 sont ajoutés au PRP. Le tout est placé à 370C pendant 10 mn avant l'essai. L'action de chaque produit est vérifiée au moins deux fois. La concentration maximale utilisée pour chacun des produits est de 150 g/ml concentration finale; elle est exprimée en concentration: molaire dans les tableaux ci-après. Une étude préliminaire a été effectuée sur des produits réputés actifs sur l'agrégation plaquettaire : théophylline, aspirine, persantine, phénylbutazone, papavérine, clofibrate et N-éthylmaléimide. L'activité des produits est calculée par rapport au témoin étudié le jour meme, II - Agrégation in vivo. On constitue 2 lots de rats répartis au hasard : 1 lot de rats témoins et 1 lot de rats recevant le produit à étudier par avoir buccale pendant un nombre de jours variable. Le sang des animaux à jeun est prélevé par ponction cardiaque. l'activité du produit est toujours déterminée par rapport au témoin étudié le jour même Trois paramètres caractérisent la courbe de l'agrégation des plaquettes induite par le collagene : le pourcentage de transmission (qui permet d'évaluer l'inhibition de l'agrégation), le temps de latence et la vélocité. Le parametre le plus reproductible et le plus chiffrable se trouve être le pourcentage de transmission. On a exprimé les résultats en fonction de celui-ci et en notant les modifications des deux autres. Les résulats obtenus selon ces protocoles ont étg résumés ciaprès. Le tableau II concerne l'activité anti-agrégante in vitro et fait état de 4 lots différents de fabrication de LL 1770. On pourra constater que ces lots de IL 1770 présentent une activité semblable. Aux concentrations de 3,93 x 10 4 M et 3,93 x 10-5 M le LL 1770 possède une tres bonne activité anti-agrégante.Alaconcentration de 3,9 x 10 M, l'activité, bien que diminuée, est encore assez nette surtout pour le dernier lot de fabrication. Le tableau II suivant montre également que la CRL 40168 a des propriétés antiagrégante intéressantes à des doses faibles. TABLEAU II Activité anti-agrégante in vitro Produit Concentration X Transmission Modificaio's ~ Concentration latence IL 1768 2,77 x 10 M 29 - 2,77 x 10 M 7 peu modifié peu modifié CRL 4009 3,09 x 10 M 100 7/ nulle - 3,09 x 10 5 M 17 LL 1770 3,93 x 10 M L 100nulle - 3,93 x 10 S M 64 / - 3,9 x î06 M O - 3,93 x 1Q M 100 // nulle - 3,93 x 10 5 M 37 - 3,9 x 10 N N 4 // inchangé -4 - 3,93 x 10 N 100 nulle - 3,93 x 10 5 M 81 jl - 3,9 10 N M 9 s TABLEAU II (suite) Produit Concentration % Transmission Nodifiçations Temps de Vélocité, latence LL 1770 3,93 x 10 M 100 7 / nulle ~ 3,93 x 10 5 M 72 / \ - 3,9 x -6 N 17 CRL 40168 5 x 10-5 M 72 - 1 x 10 M 36 inchangé - 5 x 10-6 M 22 inchangé inchangée Les tableaux III et IV ci-après ont trait à l'activité in vivo du IL 1770 par rapport à un groupe témoin aux doses respectives de 50 mg/kg et 100 mg/kg. Dans ce protocole expérimental, le IL 1770 est administré par gavage chaque jour et, le jour de la mesure, les 10 animaux de chaque lot reçoivent chacun un dernier gavage 3 h avant le prélèvement. TABLEAU III Activité anti-agrégante du LL 1770 à la dose de 100 mg/kg Lots Durée % transmission Nodifications Tsmpcl latence A 4 jours 16 - 7 B 4 jours 24 n c C 5 jours 100 i nulle D P nulle ff \ 5 5 jours 50 A p 9 jours 35 7 a F 17 jours 46 / / f G 24 jours 43 On retrouve donc parfaitement l'activité trouvée in vitro. L'activité in vivo correspond approximativement à celle décelée à la concentration de 3,93 x 10 5M M in vitro. TABLEAU IV Activité anti-agrégante du LL 1770 a la dose de 50 mg/kg Lot de Durée Inhibition Variations rats traitement % transmission Temps de Vélocité latence 4-jours 6 / inchangée H 23 jours 3 11 jours 19 26 jours 37 y' 26 jours 37 I 16 jours 24 J i 29 jours 21 18 jours 23 K 4 jours après arrêt de trai- O inchangé inchangé tement de 30 jours L'activité anti-agrégante est retrouvée en moyenne 2 fois plus faible que celle trouvée à 100 mg/kg in vivo. 4 jours après arrêt d'un traitement de 30 jours, on ne retrouve plus aucune activité. Par ailleurs, les essais in vivo effectués avec le CRL 40168 mettent en-évidence que ce produit est anti-agrégant, notamment àla dose de . 60 mg/kg pendant une durée de 4 jours, l'inhibition de la transmission étant au cours de ces essais de 18 Z. La comparaison de ces résultats avec ceux des produits de référence montre que le LL 1770 est particulièrement avantageux en tant qu'agent anti-agrégant. Ces résultats ont été confirmé chez le lapin selon la méthode décrite par BOUSSER et col., La nouvelle Presse Médicale (1973), 25, 1687-1692. On a observé apres l'ingestion du 1770 (50 mg dans 5 mi de solution aqueuse de NaCl à 9 g/l) une diminution de 60 Z du taux de l'agrégation induite par le collagène et de 40 % de celle induite par l'ADP-adrénaline. Les résultats des essais toxicologiques du IL 1770 chez la souris femelle ont été résumés ci-après dans le tableau V. TABLEAU V Toxicité du LL 1770 Par voie intraveineuse Par voie buccale DL 50 108 mglkg 900 mg/kg DL O # 90mg/kg # 500mg/kg DL 100 120 mglkg- > 1 g/kg Sur le sang humain, on a observé, après incubation du LL 1770, pendant 4 mn, une action hypoagrégable très nette. Chez l'homme, le LL 1770 a été administré à la dose de 1 à 2 comprimés à 25 mg d'ingrédient actif, avec une bonne tolérance dans le traitement de l'insuffisance coronarienne et cardiaque. Les indications thérapeutiques dérivent des propriétés antiagrégantes et sont la prévention et le traitement de l'athérosclérose. Plus précisément, la thérapeutique antiagrégante trouve une indication remarquable dans les accidents ischémiques survenant en aval d'une plaque d'athérome. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés appartenant à la famille des bis-[(N-hydroxy- alkyl)-aminoalkylthio]-alcanes répondant à la formule générale B-NR-A-SOx-(CH2)n-SOx-A-NR-B (I) dans laquelle n n est un nombre entier ayant pour valeur 5 à 15 x x est un nombre entier ayant pour valeur 0, 1 ou 2 A A est un groupe alkylène en C2-C6 B B est un groupe hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle ou acyloxyalkyle ; R B est H, alkyle, acyle B, un groupe alkylsulfonique ou alkylsulfonate ; et leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que B est -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CHOHCH2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH(C2H5)CH2OH et un de leurs esters. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en que R est un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkyle en C1-C4 substitué par un groupe S03H ou S03Na ou un groupe acyle choisi parmi l'ensemble constitué par COCH3, COCH2CH3, COC6H5, 2-acétyloxybenzoyle, COCH2OC6R5, p-COCH2OC6H4Cl et un groupe acyle d'un acide de formule où y est 0, 1 ou 2, R1 est H ou représente un ou plusieurs groupes choisis parmi F, C1, Br, OH, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, NO2, methylènedioxy, et R2 est CH2COOH, CH(CH3)COOH, C(CH3)2COOH, OCH2COOH, OCH(CH3)COOH, OC(CH3)2COOH. 4. Nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que x = O ; A est -CH2CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH(CH3)CH2-; R est H, CH3, CH2CH2OH, CH2SO3Na, p-COCH2O-C6H4Cl, o-CO-C6H4-O-CO-CH3, et B est CH2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH2CHOHCH2OH, CH2CHOHCH3, CH2CH2OCOCH3. 5. 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol et ses sels d'addition. 6. 3,20-dihydroxyéthyl-6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosanediol et ses sels d'addition. 7. 6,17-dioxo-6,17-dithia-3,20-diaza-l,22-docosanediol et ses sels d'addition. 8. 9 ,20-dithia-6,23-diaza-3 ,26-dioxa-2 ,27-octacosanedione. 9. Sels d'addition du 6,17-dithia-3,20-diaza-1,22-docosane- diol selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus à partir des acides nicotinique, 2,15-diméthyl-3,14-dithia-hexadécanedioïque, méthanesulfonique, aspartique, chlorhydrique, p-chlorophénoxyacétique, acétylsalicylique, p-(p-chlorophénylthio)-phénoxyisobutyrique, p-(p-chlorophénylsulfinyl)-phénoxyisobutyrique, p-(p-chlorophénylsulfonyl)phénoxyisobutyrique, 2-[p-(p-chlorophénoxythio)phénoxy]-propionique, 2-[p-(p-chlorophénylsulfonyl)phénoxy]-propionique et p-chlorophénoxy isobutyrique. 10. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme,en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques connue agent anti-agrégant des plaquettes sanguines.