FR 2241300 A1 19750321 FR 7427773 A 19740809 La présente invention a pour objet de nouvelles N-carbamoylamidines, leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre -de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les N-carbamoylamidines répondant à la formule I dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2- ou -CHR3 - où R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle inférieurs ou un groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d t hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyleinférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Dans les composés de formule I, les groupes alkyle et alcoxy inférieurs contiennent de préférence de 1 a 4 atomes de carbone, en particulier-l ou 2 atomes de carbone; il s'agit par exemple des groupes méthyle et méthoxy. Par halogène, on entend de préférence le brome et, en particulier, le chlore Lorsque l'un des substituants R1et R2 signifie l'hydrogène, 11 autre représente en particulier un atome de chlore en position 2 ou 3 du groupe phényle. Lorsque les deux substituants R1 et R2 ont une signification autre que l'hydrogène, ils sont de préférence identiques et situés aux positions 3 et 4 du groupe phényle, et représentent en particulier un atome de chlore ou un groupe alkyle inférieur.Lorsque X représente un groupe -CHR3-, R3 signifie de préférence l'hydrogène Le substituant R4 représente de préférence un atome d'hydrogène. Parmi les composés de formule I, on peut citer notamment ceux où X a la signification déjà donnée, R1 représente un atome de chlore ou un groupe alkyle inférieur, R2 signifie l'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe alkyle inférieur, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R6 signifie l'hydrogène. Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention a) on hydrolyse des composés de formule II dans laquelle X, R1, R2 et R4 ont les significations déja données, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle X, R1, R2 et R4 ont les significations déja données et R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène. -5 R6 On effectue avantageusement l'hydrolyse en présence d'un acide, de préférence un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. I1 convient d'opérer dans un solvant acide, comme par exemple une solution alcoolique, de préférence méthanolique ou éthanolique, d'acide chlorhydrique ou une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, de préférence concentrée, par exemple i2N. La température de la réaction est avantageusement comprise entre O et 1200, de préférence entre O et 500. Afin d'éviter l'hydrolyse ultérieure des composés de formule I en acétylurées, on opère sous des conditions ménagées. C'est ainsi par exemple qu'on peut utiliser une solution alcoolique d'acide chlorhydrique à basse température, par exemple à la température ambiante.- Lorsque la réaction est terminée, on élimine rapidement par évaporation l'excès de gaz chlorhydrique encore en solution. b) On fait réagir des composés de formule III dans laquelle X, R1, R2 et R4 ont les significations déjà donnees, avec des composés de formule IV R5 - NCO (IV) dans laquelle R5 a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle X, R1, R2, R4, R5 et R6 ont les significations deja données. On effectue la réaction selon les méthodes connues pour introduire dans une amine un groupe N-carbamoyle au moyen d'un isocyanate. La température de la réaction est avantageusement comprise entre 0 et 500. Le composé de formule IV dans laquelle R5 signifie l'hydrogène peut être préparé in situ selon les méthodes habituelles , par exemple par traitement d'un cyanatehde métal alcalin tel que le cyanate de potassium, par des acides tels que l'acide chlorhydrique . Pour préparer les composés de formule Ib où R5 représente l'hydrogène, on fait- réagir un cyanate de métal alcalin tel que le cyanate de potassium avec un sel d'addition d'acide du composé de formule III, par exemple le chlorhydrate. On effectue la réaction de préférence dans l'eau. Lorsque R5 dans les composés de formule IV représente un groupe alkyle, on opère dans un solvant inerte comme par exemple un alcool, avantageusement dans l'éthanol. Dans ce cas, on fait réagir les composés de formule III de préférence a l'état de bases libres, obtenues par exemple à partir de leurs sels d'addition d'acides par réaction avec un agent accepteur d'acides, comme par exemple une amine tertiaire, de préférence la triéthylamine ou la pyridine. c) On fait réagir les composés de formule III avec des composés 'de formule V dans laquelle R5 et Il d qui peuvent être identiques ou R6 différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule Ic II II R5 tions déjà données. On effectue la réaction selon les méthodes connues pour introduire dans une amine un groupe N-carbamoyle au moyen d'un chlorure de carbamoyle. On opère avantageusement en solution, de préférence dans un alcool tel que l'éthanol, et à une température comprise entre 00 et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence entre O et 500. On peut effectuer la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides approprié, comme par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Si on le désire, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés; a partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ sous a), peuvent être préparés comme décrit ci-apres. On fait réagir le cyanamide avec des sels d'addition d'acides de composés de formule VI dans laquelle X, R1 et R2 ont les significations déjà données et R7 représente un groupe alkyle inférieur, ce qui donne des composés de formule VII dans laquelle X, R1, R2 et R7 ont les significations déjà données, qu'on fait ensuite réagir avec des composés de formule VIII R4 - NH 2 (VIII) dans laquelle R4 a la signification déja donnée. Comme sel d'addition d'acide du composé de formule VI, on peut envisager par exemple le chlorhydrate. La réaction du sel du composé de formule VI avec le cyanamide peut être effectuée selon les méthodes habituelles. On opère par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, avantageusement à une température comprise entre O et SOC. On peut effectuer la réaction ultérieure du composé de formule VII avec le composé de formule VIII selon les méthodes connues1 par exemple dans un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, et à une température avantageusement comprise entre O et 500. On peut également préparer les composés de formule II par réaction des composés de formule III avec le bromure de cyanogène. Le composé de formule III est de préférence mis en jeu à l'état de base libre. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple une solution aqueuse d'un alcali tel que l'hydroxyde de sodium. I1 convient d'utiliser le bromure de cyanogène en solution dans l'éther diethylique. La température de la réaction est avantageusement comprise entre -15 et +200, de préférence inférieure a -5 . On peut encore préparer les composés de formule II par réaction des composés de formule III, à l'état de bases libres, avec le cyanamide. On opère avantageusement dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre O et 500. Pour préparer les composés de formule lia dans laquelle X, R1 et R2 ont les significations déjà données et R4 signifie l'hydrogène, on peut aussi faire réagir directement les composés de formule VI, à l'état de bases libres, avec le cyanamide, selon les méthodes connues. Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ sous b) et c), peuvent être- obtenus par réaction des composés de formule VI avec les composés de formule VIII. On opère par exemple comme décrit pour la réaction des composés de formule VII avec les composés de formule VIII. Pour préparer les produits de départ de formule VI, on fait réagir des composés de formule IX dans laquelle X, R1 et R2 ont les significations déjà données, avec un alcool en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Les composés de formule IX dans laquelle X représente un groupe -CHR3 - où R3 représente un groupe alkyle inférieur, peuvent être obtenus par réaction des composés de formule IX dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, avec un iodure d'alkyle en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium. Les produits de départ dont la préparation ncest pas décrite sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus. Les exemples suivaitsillustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les-températures sont indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées. La température ambiante est comprise entre 15 et 30 . Les évaporations sont, si nécessaire, effectuées sous pression réduite, qénéralement sous 8 à 20 mm Hg. Par éther, on entend l'éther diéthylique. Les points de fusion sont déterminés auprès recristallisation; sauf indication contraire, les points-de fusion indiqués se rapportent au chlorhydrate. Exemple 1 N-carbamoyl-2- (3, 4-dichlorophényl) -acétamidine On ajoute à la température ambiante 17,0 g (0,075 mole) de N-cyano-2-(3,4-dichlorophenyl)acétamidine à 50 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. En l'espace de 3 minutes, la température monte à 600 et il se forme une solution dans laquelle un produit-solide blanc cristallise rapidement. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, on refroidit la suspension formée et on la filtre. On lave le résidu avec un peu d'éthanol, puis avec de l'éther et on le sèche. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une fine poudre blanche fondant à 184-1850. Pour préparer la N-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, utilisée comme produit de départ, on peut procéder comme suit: On agite pendant 12 heures à la température ambiante une solution de 40,0 g (0,15 mole) de chlorhydrate du 2-(3,4dichlorophényl)acétimidate d'éthyle et 6,3 g (0,15 mole) de cyanamide dans 200 ml de méthanol. Au bout de 30 minutes il se forme un précipité de chlorure d'ammonium et on obtient le N cyano-2-(3,4-dichlorophényl)acétimidate d'éthyle. On agite la suspension et on y fait passer un courant d'ammoniac gazeux jusqu'à saturation. On continue d'agiter la suspension pendant 24 heures à la température ambiante, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne un solide huileux jaune pale. On élimine le chlorure d'ammonium du produit ainsi obtenu en le chauffant avec de l'eau et en décantant la phase aqueuse. On triture le produit huileux dans du benzène, ce qui fait cristalliser la N-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine brute, (F = 140-144 ). Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient des aiguilles incolores fondant à 143-147 . Exemple 2 N-carbamoy1-2-(3,4-diméthylphén)-acétamidine On prépare une solution de 10,0 g (0,0543 mole) de N cyano-2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine dans 100 ml d'acide chlorhydrique éthanolique et on l'évapore immédiatement à la température ambiante, de manière à éliminer l'acide chlorhydrique. On traite le résidu par 200 ml d'eau, on filtre sur célite la suspension qui s'est formée et on alcalinise le filtrat par addition de 50 ml d'hydroxyde de sodium 4N. On extrait rapidement avec du chloroforme la suspension ainsi obtenue, on lave les extraits chloroformiques réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les acidifie au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique.On évapore à siccité la suspension ainsi obtenue et on fait cristalliser le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther dîisopropylique. Après recristallisation, on obtient le composé du titre sous forme de petites aiguilles blanches fondant à 1580 (avec décomposition). Pour préparer la N-cyano-2-(3,4-diméthylphényl)acétami- dine (F w 137-139 ), utilisée comme produit de départ, on procède comme décrit à l'exemple 1 pour la préparation du produit de départ. Exemple 3 N-carbamoyl-N' -méthyl-2- (2-chlorophényl) -acétamidine On chauffe pendant 15 minutes à une température de 500, une suspension de 6,4 g (31,0 millimoles) de N-cyano-N'-méthyl- 2-(2-chlorophényl)acétamidine dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. En l'espace de 10 minutes, on obtient une solution claire qu'on refroidit et qu'on évapore à siccité. On reprend le rosidu blanc dans 200 ml d'eau et on filtre le solide blanc insoluble. On évapore le filtrat à siccité et on fait cristalliser le résidu blanc dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'aiguilles blanches fondant à 188-1890 après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. Pour préparer la N-cyano-N'-méthyl-2-(2-chlorophényl) acétamidine, utilisée comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après: On dissout 2,69 g (0,0642 mole) de cyanamide dans une solution de 15,0 g (0,0642 mole} de chlorhydrate du 2-(2-chlorophényl)acétimidate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol absolu et on maintient la solution à la temperature ambiante pendant 2 jours; un précipité- de chlorure d'ammonium se forme en l'espace de 25 minutes. On filtre le précipité , on évapore le filtrat à siccité, on traite le résidu huileux de N-cyano-2-(2-chlorophé nyl)acétimidate d'éthyle par de l'isopropanol et on filtre la suspension obtenue afin d'éliminer le chlorure d'ammonium résiduel. On- évapore le filtrat à siccité et on traite le résidu huileux par 50 ml de méthylamine éthanolique à 33$ en volume. On maintient la solution à la température ambiante pendant 12 heures, puis on l'évapore à siccité. On fait cristalliser le résidu d'évaporation dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne la N-cyano-N'-méthyl-2-(2-chlorophényl)acétamidine brute fondant à 123-145 . Après recristallisation dans de l'éthanol aqueux, on obtient une poudre blanche cristalline fondant à 166-167 . Exemple 4 N-carbamoyl-2-(2-chlorophényl)propionamide On agite à la température ambiante une suspension de 5,0 g (24,1 millimoles) de N-cyano-2-(2-chlorophényl)propionamidine dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré; une solution se forme en l'espace de 10 minutes et la température passe de 20 à 35 . On évapore la solution à siccité, ce qui donne un solide huileux jaune pâle qu'on débarasse de la petite quantité de produit insoluble dans l'eau qu'il contient en le traitant par 50 ml d'isopropanol. On filtre ensuite la suspension formée et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne une huile jaune pàle qu'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique.On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'aiguilles blanches fondant à 2662670 (avec décomposition). Pour préparer la N-cyano-2-(2-chlorophényl)propionami- dine, utilisée comme produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-dessous: On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et sous agitation, 121,0 ml (0,121 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N à une suspension refroidie à lOC de 26,4 g (0,121 mole) de chlorhydrate de 2-(2-chlorophényl)propionamidine dans 120 mld'éther, de manière que la température reste inférieure à -5 . On agite la suspension à -10 pendant 30 minutes, puis on ajoute simultanément, en l'espace de 30 minutes, 12,8 g (0,121 mole) de bromure de cyanogène dans 120 ml d'éther et 121,0 ml (0,121 mole) d'hydroxyde de sodium 1 N, de manière à maintenir la température au dessous de -5 . On laisse revenir le mélange réactionnel à OC en l'espace de 30 minutes et on sépare la phase éthérée. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec de l'éther, on lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate.de sodium et on les évapore à siccité, ce qui donne la N-cyano-2-(2-chlorophényl)propionamidi- ne sous forme d'un résidu blanc. Après recristallisation dans un mE- lange d'eau et d'éthanol, on obtient-des aiguilles incolores fondant à 123-125C. Exemple 5 N-(N-mEthylcarbamoyl)-2-(2-chlorophenyI)-acetamidine ~ On traite sous agitation une solution, refroidie au bain de glace, de 10,0 g (48,7 millimoles) -de chlorhydrate de 2-(2 chlorophényl)acétamidine et 9,4 ml (65,2 millimoles, 1,34 équivalent molaire) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol, par 3,8 ml (65,2 millimoles, 1,34 équivalent molaire) d'isocyanate de méthyle. En l'espace de 2 minutes, la température de la solution monte à 40 . On maintient la solution à la température ambiante pendant 12 heures; quelques cristaux se forment alors. On évapore la suspension à siccité, on traite le résidu d'évaporation par une solution d'acide chlorhydrique 4 N et on filtre la suspension obtenue. On évapore le filtrat à siccité et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 194-197 . Pour préparer le chlorhydrate de la 2-(2-chlorophényl)acétamidine, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme suit: Tout en agitant à 0 , on fait passer en l'espace de 2 heures, jusqu'à saturation, un courant de gaz ammoniac dans une solution de 63,0 g (0,269 mole) de chlorhydrate du 2-(2 chlorophenyl)acetimidate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol absolu. I1 se forme un précipite blanc qui passe en solution au bout de 10 minutes. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 jours, puis on le dégaze avec de l'azote et on l'évapore à siccité, ce qui donne un résidu blanc. Par addition d'un excès d'hydroxyde de sodium à la solution claire de ce résidu dans 500 ml d'eau, on obtient un précipité blanc de 2-(2-chlorophényl)acétamidine à l'état de base libre; il fond à 122-123 . On acidifie une suspension de 29,1 g (0,172 mole) de 2-(2-chlorophényl)acétamidine dans 100 ml d'eau avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. On filtre la petite quantité de produit insoluble et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne une huile jaune pâle qui cristallise lentement. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, on obtient le chlorhydrate de la 2-(2-chlorophenyl)- acétamidine sous forme de cristaux blancs fondant à 142-146 . Exemple 6 N-carbamoyl-2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine A une solution de 0,016 mole de chlorhydrate de2-(3,4- diméthylphényl)acétamidine dans 50 ml d'eau, on ajoute à 200 une solution de 1,4 g (0,017 mole) de cyanate de potassium dans 10 ml d'eau. Après avoir traité le mélange réactionnel selon les méthodes habituelles, on obtient le composé du titre à l'état brut sous forme de base libre que l'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore à siccité la suspension ainsi obtenue et on fait cristalliser le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. Après recristallisation, on obtient le chorhydrate du composé du titre sous forme de petites aiguilles blanches fondant à 1580 (avec décomposition). Exemple 7 N-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine A une solution de 0,05 mole de 2-(3,4-dichlorophényl)- acétamidine dans 200 ml d'éthanol on ajoute sous agitation 11,5 g (0,11 mole) de triéthylamine et, par portions, 6 g (0,055 mole) de chlorure de diméthylcarbamoyle. On maintient la solution à la température ambiante pendant 16 heures, puis on l'évapore à siccité. On traite le résidu d'évaporation par de l'acide chlorhydrique éthanolique dilué dans de l'isopropanol et on amorce la cristallisation. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'un précipité blanc; il fond à 2080 après recristallisation dans ltisopropanol. En procédant comme décrit aux exemples 1 à 4, on peut préparer les composés du tableau I suivant, répondant à la formule I dans laquelle R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, à partir des composés correspondants de formule II, euxmêmes obtenus à partir des composés correspondants de formule VI dans laquelle R7 représente un groupe éthyle ou des composés correspondants de formule III. On peut préparer ces mêmes composés de formule I en procédant comme décrit à l'exemple 6, à partir des composés correspondants de formule III. TABLEAU I Exemple R1 R2 X R4 Point de fusion 8 3-Cl 4-Cl -CH2- -CH3 187-190 9 2-C1 H -CH2- H 178-182 10 3-Cl 4-Cl -CH(CH3)- H 167-170 Il 3-C1 H- -CH2- H 185-187 12 3-CF3 H -CH2- H 186-190 13 2-Cl 4-Cl -CH2- H 195-196 14* 2-C1 5-C1 -CH2- H 171-1730 15 3-Cl 5-Cl -CH2- H 194-196 16 4-Cl H -CH2- H 213-216 17 3-OCH3 4-OCH3 -CH2- H 176-178 18 4-S02CH3 H -CH2- H 185-187 19 H H -CH2- H 184-185 20 H H -CH(CH3)- H 181-184 21 H H -CH2- -CH3 183-184 22 3-Cl 4-Cl -CH2-CH2- H 192-196 23 3-Br 4-Br -CH2- H huile 24 3-OCH3 4-OCH3 -CH(CH3)- H huile * forme ( 4 .H20) En procédant comme décrit à exemple 5, on peut préparer les composés du tableau II suivant, répondant à la formule I dans laquelle X représente le groupe -CH2- et R4 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, à partir des composés correspondants de formule III, eux-memes obtenus à partir des composés correspondants de formule VI dans laquelle R7 représente un groupe éthyle. TABLEAU Il Exemple R@ R@ R@ Point de fusion 25 3-C1 4-C1 CH3 195-197 26 3-OCH 3 4-OCH3 CH3 huile En procédant comme décrit à l'exemple 6, on peut préparer les composés du tableau III suivant, répondant à la formule I dans laquelle R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, à partir des composés correspondants de formule III. TABLEAU III Exemple R1 R2 X R4 Point de fusion 27 3-Cl 4-Cl -CH2- H 184-185 28 2-Cl H -CH2- -CH3 188-189 29 2-Cl H -CH(CH3)- H 266-267 En procédant comme décrit à l'exemple 7, on peut préparer le composés du tableau IV suivant, répondant à la formule I-dans laquelle X représente le groupe -CH2- et R5 et R6 représentent chacun un groupe méthyle, à partir des composés de formule III correspondants, eux-memes obtenus à partir des composés correspondants de formule VI dans laquelle R7 représente un groupe éthyle. TABLEAU IV emple R1 R2 R4 Point de 30 3-Br 4-Br- H huile 31 3-CH3 4-CH3 H huile 32 3-OCH3 4-OCH3 CH3 huile 33 2-C1 H H huile Exemple 34 N-cyano-2-(3,5-dichlorphényl)acétamide A une suspension froide de 10,5 g (0,041 mole) de chlorhydrate du 2-(3,5-dichlorophényl)acétamidate de méthyle dans de 1'méthanol absolu, on ajoute sous agitation une solution refroidie d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,95g(0,041 mole) de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu.Après 1 minute, on ajoute une solution de 1,7 g (0,041 mole) de cyanamide dans 50 ml d'éther anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le sel en suspension et on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu huileux avec de l'veau et on fait cristalliser à 2 reprises dans de llisopropanol le produit solide obtenu, ce qui donne le compose du titre sous forme d'aiguilles blanches fondant à 153-155 . On peut-utiliser le composé du titre comme produit intermédiaire pour la préparation du composé de l'exemple 15, en procédant comme décrit à l'un quelconque des exemples 1 à 4. En procédant comme décrit ci-dessus, on peut préparer les composés de formule IIa utilisés comme produits de départ pour la préparation des composés des exemples 1, 2, 4, 9 à 14, 16 -à 20 et 22 à 24, à partir des composés correspondants de formule VI dans laquelle R7 représente un groupe méthyle. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littéra- ture. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes-propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une action antidépressive. L'action antidépressive des composés de formule I a été mise en évidence par l'inhibition qu'ils exercent sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine chez le rat. Administrée par voie intrapéritonéale à une dose de 10 mg/kg, la tétrabénazine provoque chez le rat -une ptôse et une catalepsie. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée aux deux notes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, cette valeur augmente. Une substance exerce donc une action antidépressive lorsqu'elle abaisse de façcn significative la note des symptômes. Le composé à essayer est administré par voie intrapéritonéale. D'une façon générale, les composés de formule I inhibent de façon significative la ptôse et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine lorsqu'ils sont administrés à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg. On a rassemblé dans le tableau V suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I. TABLEAU V Substance Dose admi- Action antitétrabénazine nistrée Inhibiton en % de en mg/kg (voie intra péritonéale) la ptôse la catalepsie N-carbamoyl-2-(3,4-dichloro- 7, 50 phényl)acétamidine 10 50 N-carbamoyl-2-(3,4-dimethyl- N-carbamoyl-2-(3-chlorophé- #10 nyl)acétamidine 26 N-carbamoyl-2-(4-chlorophé- nyl)acétamidine 40 100 N-carbamoyl-N' -méthyl-2-(3,4- dichlorophényl)acétamidine 40 80 20 N-(N-métyhlcarbamoyl)-2-(3,4 dichlorophényl)acétamidine 40 40 TABLEAU V ( suite) Dose admi- Action antitétrabénazine nistrée en Inhibition en % de Substance mg/kg (voie intra péritoneale) la ptôse la catalepsie N-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2 (3,4-dichlorophényl)acétamidine 40 40 20 N-carbamoyl-2-(2,4-dichloro phényl)acétamidine 40 20 20 N-carbamoyl-2-(3,4-dichloro phényl)propionamîdine 40 100 L'action antidépresive des composés formule I a été confirmée par la potentialisation qu'ils exercent sur l'action hypertensive provoquée par la noradrénaline chez le rat spinal [voir à ce sujet J.S. Gillespie et coll., Brit.J.Pharmacol., 30, 78 (1967) et 40, 257 (1970)]. D'une façon générale, les composés de formule I potentialisent l'action hypertensive exercée par la noradrénaline chez le rat spinal, après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,1 et 2 mg/kg.Arec la N-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, par exemple, la DE150 est de 0,36 mg/kg-par voie intraveineuse et la DE200 est de 1,1 mg/kg par voie intraveineuse (on appelle DE150 et DE200 la dose qui augmente de 50%,- respectivement de 100%, 11 hypertension provoquée par la noradrénaline). L'action antidépressive des composés de formule I a par ailleurs été confirmée par la potentialisation de l'effet inotrope de la noradrénaline sur l'oreillette isolée du cobaye lavoir à ce sujet G. Stille et coll., Int. Pharmacopsychiatry, 1, 214 (1968)]. D'une façon générale, les composés de formule I potentialisent l'action inotrope exercée par la noradrénaline sur l'oreillette du cobaye, à des concentrations comprises entre 1 et 10 g par ml de solution aqueuse. Avec la N-carbamoyl-2-(3,4dichlorophényl)acétamidine la CE400, c'est-à-dire la concentration en substance active qui multiplie par quatre la réponse ob tenue avec la noradrénaline seule, est de 5,6 Hg/ml. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 10 et 500 mg de substance active. La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez la souris; pour la N-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, par exemple, la DL50 est d'environ 360 mg/kg par voie orale. Pour leur application en thérapeutique, les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dont 1' activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiaues appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmacologique.On pourra utiliser par exemple: pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc pour des sirops: 11 eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc...; pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc ...; pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc Les -préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édul.corants, des colorants, des aromatisants etc ..., appropriés. Du point de vue de leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I préférés sont la N-carbamoyl-2-(3,4dichlorophényl) acétamidine, la N-carbamoyl-2-(3-chlorophényl)acé- tamidine et la N-carbamoyl-2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine. Exemple de composition pharmaceutique: comprimés N-carbamoyl-2- (3, 4-dichlorophényl)acétamidine 50 mg Lactose 500 mg Amidon de mafs 10 mg Talc 8 mg Stéarate de magnésium 1 mg Polyvinylpyrrôli done 4 4 mg Huile de diméthlsilicone 5 mg Polyéthylèneglycoi 6000 1,5 mg REVENDICATIONS 1. Nouvelles N-carbamoylamidines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2- ou -CHR3- où R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogene, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle inférieurs ou un groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2. Nouvelles N-carbamoylamidines, caracterisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2- ou-CHR3- où R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 représente un atome de chlore ou un groupe alkyle inférieur, R2 signifie l'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe alkyle inférieur, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R6 signifie l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3. Nouvelles N-carbamoylamidines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I dans laquelle X représente un groupe -CH2-ÇH2 - ou -CHR3 - où R3 signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène , de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylsulfonyle ou trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, et R4, R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, -- et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4. Nouvelles N-carbamoylamidines, caractérisées en ce qu'elles sont choisies parmi la N-carbamoyl-N'-méthyl-2-(2-chloro- phényl) acétamidine, la N-carbamoyl-2- (2-chlorophényl) propionami- dine, la N-tN-méthylcarbamoyl)-2-(2-chlorophényl)acétamiaine, la N-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-N'-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, la N carbamoyl-2-(2-chlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(3,4 dichlorophenyl)propionamidine, la N-carbamoyl-2-(3-trifluoro- méthylphényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(2,4-dichlorophényl)acétamidine, la N-carbamtoyl-2-(2,5-dichlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(3,5-dichlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl2-(4-chlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2- (3, 4-diméthoxy- phényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(4-méthylsulfonylphényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-phéhylacétamidine, la N-carbamoyl2-phéhylpropionamidine, la N-carbamoyl-N'-méthyl-2-phénylacé tamidine, la N-carbamoyl-3-(3,4-dichlorphényl)propionamidine, la N-carbamoyl-2- (3,4-dibromophényl) acétamidine, la N-carbamoyl2-(3,4-diméthoxyphényl)propionamide, la N-(N-méthylcarbamoyl)2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, la N-(N-méthylcarbamoyl)-2 (3,4-dimethoxyphényl)acétamidine, la N- N-(N,N-diméthylcarbamoyl)- 2-(3,4-dibromphényl)acétamidine, la N-(N,N-diméthylcarbamoyl)2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine, la N-(N,N-diméthylcarbamoyl) N'-méthyl-2-(3,4-diméthoxyphényl)acétamidine et la N-(N,-di- méthylcarbamoyl)-2-(2-chlorophényl)acétamidine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5. La N-carbamoyl-2- (3, 4-dichlorophényl) acétamidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 6. La N-carbamoyl-2-(3-chlorophényl)acétamidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 7. La N-carbamoyl-2- (3, 4-diméthylphényl) acétamidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques 8. Un procédé de préparation des N-carbamoylamidines répondant à la formule I dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2- ou -CHR3 - où R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle inférieurs ou un groupe tri fluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infe- rieur, et de leurs sels, caractérisé en ce que a) on hydrolyse des composés de formule II dans laquelle X, R1, R2 et R4 ont les significations déjà données, ce qui donne les composés de formule Ia dans laquelle X, R1, R2 et R4 ont les significations déjà données et R5I et.R6I représent chacun un atome d'hydro gène ou b)-on fait réagir des composés de formule III dans laquelle X, R1, R2 et R4 ont les significations déjà données, avec des composés de formule IV R5 - NCO (IV) dans laquelle R a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Ib dans laquelle X, R1, R2, R4, R5 etR6I ont- les significations déjà données, ou c) on fait réagir les composés de formule III avec des composés de formule V dans laquelle R5II et R6II, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule Ic dans laquelle X, R1, R2, R4, R5II et R6II ont les significa tions déjà données, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leur sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9. L'application en thérapeutique des N-carbamoylamidines spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 7-, à titre de principes actifs de médicaments. 10. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une N-carbamoylamidine répondant à la formule I dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2- ou -CHR3-- où R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle inférieurs ou un groupe trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et R4, R5 et R & qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun-un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une N-carbamoylamidine répondant à la formule I dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2- ou-CER3- où R3 signifie l'hydro- gne ou un groupe aikyle inférieur, R1 représente un atome de chlore ou un groupe alkyle inférieur, R2 signifie l'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe alkyle inférieur, R4 et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R6 signifie l'hydrogène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient,à titre de principe actif, une N-carbamoylamidine répondant à la formule I dans laquelle X représente un groupe -CH2-CH2 - ou -CHR3- où R3 signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène , de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle, méthoxy, méthylsulfonyle ou trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, et R4, R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 13. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif,une N-carbamoylamidine choisie parmi la N-carbmcyl-N' thyl-2- (2- chlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(2-chlorophényl)propionamidine, la N-(N-methylcarbamovl)-2-(2-chlorophényl)acetamidine, la N-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorophenyl)acetamidine, la N-carbamoyl-N'-methyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, la Ncarbamoyl-2-(2-chlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(3,4 dichlorophényl)propionamidine, la N-carbamoyl-2-(3-trifluorométhylphényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(2,4-dichlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(2,5-dichlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(3,5-dichlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl2-(4-chlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(3,4-diméthoxy phényl) acétamidine, la N--carbamoyl-2- (4-méthylsulfonylphényl) - acétamidine, la N-carbamoyl-2-phénylacétamidine, la N-carbamoyl- 2-phénylpropionamidine, la N-carbamoyl-N'-méthyl-2-phénylacétamidine, la N-carbamoyl-3-(3,4-dichlorophényl)propionamidine, la N-carbamoyl-2-(3,4-dibromophényl)acétamidine, la N-carbamoyl2-(3,4-diméthoxyphényl)propionamidine, la N- (N-méthylcarbamoyl) 2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, la N-(N-méthylcarbamoyl)-2 (3, 4-diméthoxyphényl) acétamidine, la N- (N,N-diméthylcarbamoyl) - 2-(3,4-dibromophényl)acétamidine, la N-(N,N-diméthylcarbamoyl)2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine, la N-(N,N-diméthylcarbamoyl) N'-méthyl-2-(3,4-diméthoxyphényl)acétamidine et la N- (N,N-di- méthylcarbamoyl)-2-(2-chlorophényl)acétamidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 14. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu1il contient, à titre de principe actif, la N-carbamqyl-2-(3,4-dichlorophenyl)acEtamidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 15. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu il contient, à titre de principe actif, la N-carbamoyl-2-(3-chlorophényl)acétamidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 16. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu il contient, à titre de principe actif, la N-carbamoyl-2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 17. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient ltun au moins des principes actifs spéfifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 16, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.