FR 2250795 A1 19750606 FR 7436929 A 19741107 La présente invention concerne un polymère antithrombogène, et, plus particulièrement5 un polymère antithrombogène utile pour le traitement extra-corporel du sang, et un procédé de sa préparation. Lorsqu'on utilise des dispositifs extra-corporels, tels que des reins artificiels et des appareils d'oxygénation du sang5 il est nécessaire d'hépariner le sang du patient pour empêcher sa coagulation lorsqu'il quitte l'organisme pour 8tre traité. L'utilisation de l'héparine par voie générale présente certains Inconvénients, tels qu'unie augmentation du danger d'hémorragie chez les patients souffrant d'urémie chronique qui, par suite de leur maladie, ont un temps de saignement prolongé qui est encore accru par l'utilisation de l'héparine. L'héparine active également de nombreux systèmes enzymatiques différents de l'organisme1 tels que la lipase des lipoprotéine* et on a récemment signalé l'association d'un ostéoporose grave liée à une heparination prolongée. Un des objets de l'invention est un procédé de préparation de polymères et de matières polymères antithrombogènes supprimant La nécessité dthepariner un patient dont le sang subit un traitement extra-corporel. De façon générale, l'invention concerne un polymère antithrombogène dont la surface au contact du sang est unie à de l'héparine ou greffée par de l'héparine. Les matières polymères qu'on peut utiliser pour réaliser le produit hépariné de l'invention sont des polymères hydrophiles dont la surface renferme des radicaux hydroxy ou amino actifs ou qu'on peut traiter pour former de tels groupes hydroxy ou amino. Parmi les polymères qu'on peut utiliser figurent la cellulose acétylée (après désacétylation), le Nylon hydrolysé, un polyethylèneglycolpolyearbonate, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, des polypeptfdes tels que les polyglutamates, et des polymères hydrophiles ayant des radicaux hydroxy qu'on peut remplacer par des radicaux amino et similaires. On peut unir l'héparine à la surface d'un polymère (tel que la cellulose dtsacétylée) par activation de la surface par le bromure de cyanogène (BrCN), puis traitement ultérieur de la surface du polymère par de l'héparine. On traite un polymère5 tel que de la cellulose acétylée, avec de l'hydroxylamine pour désacétyler la surface, puis on le traite avec du bromure de cyanogène pour former un ester instable de l'acide cyanique à la surface de la cellulose. Le radical amino de l'héparine, sous l'effet d'une attaque nucléophile,réagit avec le radical cyano en formant un dérivé d'iso-urée de la cellulose et de l'héparine. On peut représenter ces réactions par le schéma suivant où R-OH représente la cellulose désacétylée 1) R-OH + BrC=-N ) R-O-C=N 2) R-O-CiN + NH2-héparine R-O-C \ s , NH-héparine Le degré du traitement par le bromure de cyanogène-détermine le degré de formation de l'ester d'acide cyanique qui détermine å son tour le degré auquel on peut hepariner le po1ymère. Par exemple, les fibres cellulosiques creuses du rein artificiel décrit dar l'exemple ci-après peuvent entre traitées par une solution de bromure de cyanogène renfermant environ 25 à 50 g de bromure de cya'nogène, et on peut traiter l'ester d'acide cyanique de la cellulose obtenu avec une solution d'héparine à environ 1 à 5 % pour héparine la surface de la cellulose. Il est évident pour l'homme de l'art qu'il suffit d'hépariner a surface du polymère au contact du sang et que la membrane de dialyse h8parinée obtenue est particulièrement utile dans des reins artificiels du type à serpentin, Kiil ou à fibres creuses. On peut également utiliser la membrane polymère héparinée dans d'autres dispositifs extra-corporels, tels que des dispositifs d'oxygénation du sang et similaires. Bien que l'exemple ci-dessus concerne l'héperination d'une membrane constituée de fibres creuses, l'invention peut entre appliquée à des tubes polymères destinés à renfermer du sang, des valves polymères pour le sang et similaires. L'invention fournit des articles polymères antithrombogànes ayant une surface héparinée, dont la surface héparinée a été obtenue par traitement par l'héparine5 la surface ayant un radical cyano remplaçant un atome d'hydrogène d'un radical amino libre ou hydroxy libre d'un polymère hydrophile. On peut introduire le radical cyano remplaçant l'atome d'hydrogène du radical amino ou hydroxy en traitant la surface de l'article par le bromure de cyanogène. EXEMPLE On traite un rein artificiel à fibres creuses (Hollow Fibre Artificial Kidney ; HFAK ; Dow Chemical Corp. Cordis Rollot Fibre Artificial Kidney Model III), renfermant des fibres creuses de cellulose acétylées en opérant de la façon suivante 1) On désacétyle les fibres creuses de cellulose acetylées en mettant leurs surfaces internes au contact dthydroxylamine à la température ordinaire, à un pH de 7,5,pendant 60 mn, en faisant passer la solution de désacetylation de l'extrémité artérielle du rein artificiel vers l'extrémité veineuse. 2) On active la surface interne des fibres désacétylées avec du bromure de cyanogène. On prépare la solution d'activation en dissolvant 50 g de bromure de cyanogène dans 50 ml de diméthylformamide, puis en ajustant le volume de la solution à 400 ml avec de l'eau.On divise les 400 ml de bromure de cyanogène en quatre portions de 100 ml et on maintient à 15"C pendant environ 1 mn ; on ajoute à c'lacune des portions 15 ml de solution à 20 % de bicarbonate de sodium pour élever le pH à environ 11fui0. On fait passer en continu à travers les fibres creuses trois portions de 100 ml de solution de bromure de cyanogène en fixant un entonnoir à 1 extrémité artérielle du rein artificiel, pendant environ 10 mn, et on introduit alors dans le rein artificiel la quatrième portion de 100 ml de solution de bromure de cyanogène, et on la maintient au contact des fibres pendant environ 2 mn. On élimine ensuite la solution de bromure de cyanogène du rein artificiel. On lave alors les fibres activées avec de l'eau à OOC, puis avec une solution de bicarbonate de sodium 0,2 M à OOC. 3) On ajoute aux fibres creuses activées 130 ml d'une solution à 2 g/l00 ml d'héparine et on maintient la solution au contact des fibres pendant 24 h à 40C. Après la durée de contact, on lave les fibres avec de l'eau distillée et une solution salée physiologique, puis on stérilise avec du formaldéhyde à 1 Z en solution salée pendant 24 h. On lave les fibres avec une solution salée stérile pour éliminer le formaldéhyde. On voit donc que le procédé de production d'un article polymère antithrombogène de l'invention consiste à traiter avec de l'héparine la surface de l'article, cette surface ayant un radical cyano remplaçant l'atome d'hydrogène d'un radical amino libre ou hydroxy libre d'un polymère hydrophile. Bien entendu, diverses modifications peuvent entre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'!tre décrits uniquement à titre d'exemple non limitatif zanis sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Article polymère antithrombogène ayant une surface héparinée, caractérisé en ce qu'on a produit la surface héparinée par traitement avec de 1'héparine de la surface de l'article polymère. cette surface ayant un radical cyano remplaçant un atome dthydrogène d'un radical amino libre ou hydroxy libre d'un polymère hydrophile. 2. Article polymère antithrombogène selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on a introduit le radical cyano remplaçant l'atome d'hydrogène du radical amino ou hydroxy en traitant la surface de l'article polymère par le bromure de cyanogène. 3. Article polymère antithrzmbogène selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'article polymère est une membrane dont une des faces est héparinée en surface. 4. Article polymère antithrombogène selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le polymère hydrophile est de la cellulose acétylée désacétylée. 5. Article polymère antithrombogène selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le polymère hydrophile est du Nylon hydrolysé, du polyéthyldneglycolpolyearbonate, du méthacrylate d'hydroxyéthyle, des polypeptides, tels que les polyglutamates, et des polymères hydrophiles ayant des radicaux hydroxy qu'on peut remplacer par des radicaux amino. 6. Procédé de' préparation d'un article polymère antithrombogène, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter avec de l'héparine la surface de l'article, cette surface ayant un radical cyano remplaçant un atome d'hydrogène d'un radical amino libre ou hydroxy libre d'un polymère hydrophile. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le radical cyano remplaçant l'atome d'hydrogène du radical amino libre ou hydroxy libre a été introduit par traitement de la surface de l'article polymère par le bromure de cyanogène. 8. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce qu'il consiste à désacétyler un article polymère en cellulose acétylée pour produire des radicaux bydroxy libres à la surface de l'article, à traiter la surface ainsi préparée avec du bromure de cyanogène pour introduire un radical cyano en remplacement des atomes d'hydrogène des radicaux hydroxy, puis à traiter la surface portant le radical cyano par de l'héparine. 9. Article polymère antithrombogène, caractérisé en ce qu'on l'a préparé selon le procédé de l'une quelconque des revendications 6 à 8.