FR 2244462 A1 19750418 FR 7334281 A 19730925 La presente invention a pour objet de nouveaux derives de l'hydroxy- methyl-5 triazole-I,2,4, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule générale I dans laquelle - Z désigne soit un atome d'hydrogène, soit un radical aminocarbonyl éventuel lement N-substitué par une chaîne alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, - X représente un atome d'halogene, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, un groupement trifluorométhyl ou méthoxy, et - n est compris entre O et 3. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir l'aniline de formule II sur un dérivé de l'hydroxyméthyl-2 oxadiazole-1,3,4 de formule III où X et n ont la même signification que dans la formule I, et, éventuellement, à traiter le dérivé résultant répondant à la formule IV par un compoeéchoisi entre - l'isocyanate de méthyl de formule V CH3 - N = C = O (V) et - le chloroformiate de phényle de formule VI cette derniere réaction produisant le dérivé de formule VII qui est ensuite soumis à l'action de l'ammoniac liquide. La réaction entre l'aniline de formule II et les dérivés de formule III se fait généralement dans le toluène ou le xylène à ébullition, l'eau formée etant recueillie dans un appareil de Dean-Stark. Mais cette réalisation peut également être conduite sans solvant à la température d'ébullition de l'aniline utilisée alors en excès. Par ailleurs, le traitement des dérivés de formule IV par l'isocyanate de méthyle est réalisé dans le benzène sous pression et à température comprise entre 100 et 1200 C. Enfin, les composés de formule III sont obtenus en condensant en milieu alcoolique anhydre et à l'ébullition, l'&alpha;(hydroxy) acéimidate d'éthyle de formule VIII sur un phénylhydrazide de formule IX X et n ayant la même signification que dans la formule (I). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE I : phenyl-4 hydroxyméthyl-5 p.méthoxyphényl-3 triazole-1,2,4 Numéro de code : 72 713 lère étape : hydroxyméthyl-2 p.méthoxyphényl-5 oxydiazole-1, 3, 4 numéro de code : 72 115 On introduit assez rapidement à la température ambiante et sous une bonne agitation 83 g (0,5 mole) de phényl-hydrazide dissous dans 600 cm d'éthanol anhydre (distillé sur sodium) dans une solution de 84 g (0,6 mole) de 3 chlorhydrate @@@ d'éthyle dans 600 cm @@@ anhydre On garde la préparation 15 mn à la température ordinaire, puis chauffe 1 h à ébullition, On essore le chlorure d'ammonium formé et concentre le filtrat sous pression réduite en distillant les 2/3 de l'alcool utilisé. Le produit cristallise.On l'essore, le lave à l'eau, puis à l'éther isopropylique. Il est purifié par recristallisation dans l'alcool absolu. Point de fusion : 146 C Rendement : 87,5 % Formule brute . C10H10N2O3 analyse élémentaire H Calculé (Z) 58,25 - 4,89 13,59 Trouvé (%) 58,23 5,07 13,50 2ème étape : phényl-4 hydroxyméthyl-5 p.méthoxyphényl-3 triazole-1, 2, 4 numéro de code : 72 713 On chauffe a ébullition dans un réacteur surmonté d'un appareil de Dean Stark 31 g (0,15 mole) d'hydroxyméthyl-2 p.méthoxy phényl-5 oxadiazole-1,3,4 et 28 g (0,3 mole) d'aniline dans 300 cm detoluème. Au bout de B h on recueille environ 2,5 cm d'eau. En refroidissant, le produit cristallise. On l'essore, le purifie par recristallisation dans de l'alcool absolu. Point de fusion : 208 C Rendement : 90 % Formule brute , C16H15N302 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 68,31 5,37 14,94 Trouvé (%) 68,22 1 5,27 14,94 EXEMPLE 2 : phényl-4 aminocarbonyloxyméthyl-5 p.méthoxyphényl-3 triazole-1, 2, 4 Numéro de code : 730 179 lère étape : phényl- phénoxycarbonyloxyméthyl- p.méthoxyphényl triazole-1, ,4 On traite 1 g (0,29 nole) de phényl-1 hydroxyméthyl-2 p.méthoxyphényl-5 3 triazole-1,3,4 décrit a l'exemple 1-et placé en solution dans 500 cm de pyridine séche, par 54,5 g (0,35 mole) de chloroformiate de phényle. L'addition se fait en maintenant la température entre 0 et 50 C. On-maintient ensuite la préparation une vingtaine d'heures à température ordinaire et filtre le chlorhydrate de pyridine formé. On verse le filtrat dans de l'eau glacée et essore le produit qui précipite. Le carbonate ainsi préparé est séché sous vide à température ordinaire et est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. . 2ème étape : phényl-4 aminocarbonyloxyméthyl-5 p.méthoxyphényl-3 triazole-1,2,4 Le carbonate préparé a l'étape précédente est précipité par petites portions dans 500 cm3 d'ammoniac liquide, où il se dissout. On garde 4 heures la préparation au reflux de l'ammoniac, puis ce dernier est évaporé. 3 Le résidu d'évaporation est mis en suspension dans 1000 cm d'éther isopropylique, puis essoré. Le produit brut est recristallisé dans 800 em3 de dioxane. Point de fusion : 2030 C Rendement : 57 % . Formule brute : C17H16N403 analyse élémentaire C H N Calculé (%) 62,95 4,97 17,28 Trouvé (Z) 62,87 4,93 17,17 EXEMPLE 3 : phényl-4 méthylaminocarbonyloxyméthyl-5 p.méthoxyphényl-3 triazole-1,2,4. Numéro de code : 730 178 On chauffe dans un autoclave 42 g (0,15 mole) de phényl-4 hydroxyméthyl-5 p.méthoxyphényl-3 triazole-1,2,4 décrit à ltexemple I avec 11,5 g (0,2 mole) 3 d'isocyanate de méthyle et 300 cm de benzène anhydre à 1200 c pendant 7 heures. Après refroidissement, le produit cristallise. On l'essore et le recristallise une prmière fois dans de l'alcool absolu (150 cm ) puis dans 100 cm de dioxane . Point de-fusion : 1800 C . Rendement : 50 % . Formule brute : C18H18N403 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 63,89 5,36 16,56 Trouvé (%) 63,69 5,30 16,37 Le tableau I suivant répertorie les caractéristiques d'intermédiaires de synthèse préparés par le mode opératoire décrit à la première étape selon l'exemple 1. Les tableaux Il, III et IV, quant à eux, rapportent les caractéristiques de composés selon ltinvention, préparés comme indiqué ci-dessus. TABLEAU I Numéro Poids Point Analyse élémentaire de (X)n# Formule molé- de Rendement code #- brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N H3C# 72460 #- C10H10N2O2 190,20 82 78 63,15 5,30 14,73 63,23 5,41 14,53 72415 H3C-#- C10H10N2O2 190,20 108 64 63,15 5,30 14,73 63,12 5,46 14,93 72349 Cl-#- C9H7ClN2O2 210,62 127 70 51,32 3,35 13,30 51,44 3,44 13,39 F# 72130 #- C9H7FN2O2 194,16 118 60 55,67 3,63 14,43 55,88 3,87 14,23 72329 F-#- C9H7FN2O2 194,16 110 60 55,67 3,63 14,43 45,88 3,66 14,46 F3C# 72293 #- C10H7F3N2O2 244,17 126 81 49,19 2,89 11,47 48,99 2,91 11,51 C1# 72132 Cl-#- C9H6Cl2N2O2 245,07 184 91 44,11 2,47 11,43 44,02 2,36 11,26 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Analyse élémentaire de (X)n# Formule molé- de Rendement code #- brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N H3CO# 72357 H3CO-#- C11H12N2O4 236,22 120 60 55,93 5,12 11,86 56,10 5,21 11,86 H3CO# 72403 H3CO-#- C12H14N2O5 266,25 160 60 54,13 5,30 10,52 53,93 5,28 10,60 H3CO# 72845 #- C9H7ClN2O2 210,62 105 57 51,32 3,35 13,30 51,60 3,37 13,45 #Cl 72846 #- C10H10N2O3 206,20 86 50 58,25 4,89 13,59 58,08 4,91 13,61 #OCH3 72558 #- C9H8N2O2 176,17 127 89 61,36 4,58 15,90 61,31 4,75 16,04 TABLEAU II Numéro Poids Point Analyse élémentaire de #- Formule molé- de Rendement code (X)n# brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 7259 #- C15H13N3O 251,0 202 80 71,69 5,21 16,72 71,83 5,14 16,56 H3C# 72658 #- C16H15N3O 265,30 168 70 72,43 5,70 15,84 72,39 5,72 15,87 730013 H3C-#- C16H15N3O 265,30 236 82 72,43 5,70 15,84 72,34 5,88 15,90 730014 #- C15H12ClN3O 285,73 158 86 63,05 4,23 14,71 63,23 4,28 14,53 #Cl 72620 Cl-#- C15H12ClN3O 285,73 248 78 63,05 4,23 14,71 63,14 4,36 14,51 F# 730012 #- C15H12FN3O 269,27 168 85 66,90 4,49 15,61 66,99 4,55 15,78 TABLEAU II(suite) Numéro Poids Point Analyse élémentaire de #- Formule molé- de Rendement code (X)n# brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 72683 F-#- C15H12FN3O 269,27 192 76 66,90 4,49 15,61 66,99 4,57 15,74 F3C# 72766 #- C16H12F3N3O 319,28 174 81 60,19 3,80 13,16 60,19 3,76 13,21 Cl# 72280 Cl-#- C15H11Cl2N3O 320,18 212 63 56,27 3,46 13,13 56,31 3,44 12,96 #OCH3 72801 #- C16H15N3O2 281,30 161 66 68,31 5,37 14,94 68,11 5,24 14,92 OCH3# 72649 H3CO-#- C17H17N3O3 311,33 150 83 65,58 5,50 13,50 65,54 5,45 13,57 #OCH3 72667 H3CO-#- C18H19N3O4 341,36 192 91 63,33 5,61 12,31 63,33 5,77 12,40 #OCH3 TABLEAU III Numéro Poids Point Analyse élémentaire de #- Formule molé- de Rendement code (X)n# brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 72151 #- C16H14N4O2 294,30 210 76 65,29 4,80 19,04 65,31 4,92 19,16 H3C# 730247 #- C17H16N4O2 308,33 178 66 66,22 5,23 18,17 66,28 5,25 18,35 730210 H3C-#- C17H16N4O2 308,33 223 75 66,22 5,23 18,17 66,39 5,39 18,24 72671 Cl-#- C16H13ClN4O2 328,75 208 96 58,45 3,99 17,04 58,51 4,10 16,87 F# 730209 #- C16H13FN4O2 312,30 175 81 61,53 4,20 17,94 61,68 4,33 18,06 72790 F-#- C16H13FN4O2 312,30 192 77 61,53 4,20 17,94 61,33 4,20 17,82 TABLEAU III(suite) Numéro Poids Point Analyse élémentaire de #- Formule molé- de Rendement code (X)n# brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N F3C# 730042 #- C17H13F3N4O2 362,31 186 73 56,35 3,62 15,47 56,55 3,72 15,58 Cl# 72648 Cl-#- C16H12ClN4O2 363,10 200 80 52,91 3,33 15,43 52,84 3,29 15,42 730324 #- C17H16N4O3 324,33 190 68 62,95 4,97 17,28 63,08 5,04 17,45 #OCH3 730289 H3CO-#- C18H18N4O4 354,36 211 30 61,01 5,12 15,81 61,01 5,00 15,83 #OCH3 #OCH3 72822 H3CO-#- C19H20N4O5 384,38 198 66 59,37 5,24 14,58 59,31 5,22 14,64 #OCH3 TABLEAU IV Numéro Poids Point Analyse élémentaire de #- Formule molé- de Rendement code (X)n# brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 72580 #- C17H16N4O2 308,33 165 84 66,22 5,23 18,17 66,02 5,26 18,12 H3C# 730257 #- C18H18N4O2 322,36 160 74 67,06 5,63 17,38 67,03 5,73 17,54 730189 H3C-#- C18H18N4O2 322,36 188 68 67,06 5,63 17,38 66,85 5,64 17,57 #Cl 730302 #- C17H15ClN4O2 342,78 165 82 59,56 4,41 16,35 59,66 4,55 16,46 72703 Cl-#- C17H15ClN4O2 342,78 162 67 59,56 4,41 16,35 59,72 4,53 16,15 F# 730208 #- C17H15FN4O2 326,32 136 56 62,57 4,63 17,17 62,60 4,72 17,12 TABLEAU IV(suite) Numéro Poids Point Analyse élémentaire de #- Formule molé- de Rendement code (X)n# brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) ( C) C H N C H N 72771 F-#- C17H15FN4O2 326,32 172 73 62,57 4,63 17,17 62,56 4,59 17,10 F3C# 730017 #- C18H15F3N4O2 376,33 144 66 57,44 4,01 14,89 57,41 4,13 15,01 Cl# 72668 Cl-#- C17H14Cl2N4O2 377,23 167 50 54,12 3,74 14,85 52,93 3,88 14,70 #OCH3 730318 #- C18H18N4O3 338,36 138 46 63,89 5,36 16,56 63,69 5,46 16,75 730015 H3CO-#- C19H20N4O4 368,38 132 74 61,94 5,47 15,21 61,83 5,73 15,29 #OCH3 #OCH3 730016 H3CO-#- C20H22N4O5 398,41 156 75 60,29 5,57 14,06 60,25 5,64 14,10 #OCH3 Les dérives de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés antihypertensives, anticonvulsivantes et anxiolytiques, sédatives, analgésiques, antiinflammatoires, analeptiques respiratoires, analeptiques cardiaques, hypertensives, stimulantes du système nerveux central, vasodilatatrices, antiarythmiques et diurétiques, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, et antiulcéreuses. 1 ) Propriétés antihypertensives Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez le rat hypertendu sont capables d'abaisser la pression artérielle systolique. A titre d'exemples, le tableau V ci-dessous rapporte les résultats observés à la suite de l'administration de 100 nig/kg/p.o. de différents dérives de formule I. TABLEAU V Numéro de code du dérivé testé 72059 72280 72658 730013 Pourcentage d'animaux traités dont la pression artérielle systolique est ramenée à la 50 75 50 75 normale - (%) 2 ) Propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques Les dérives de formule I possèdent la propriété d'inhiber par voie orale la mortalité provoquéechez la souris par l'administration de pentétrazole. Ainsi, le dérivé de numéro de code 72 059, administré à la dose de 100 mg/kg/p.o. permet une protection à 50 % contre la léthalité due au pente- trazole. 3 ) propriétés sédatives Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion A titre d'exemples, les pourcentages de réduction du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion consécutifs à l'administration de 100 mg/kg/p.o. de différents dérivés de formule I, sont consignés dans le tableau VI suivant. TABLEAU VI Numéro de code du dérivé testé 72658 72766 730012 730013 72771 Pourcentage de réduction du nombre d'explorations - (%) 45 35 35 50 30 4 ) Propriétés analgésiques Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs l'injection intrapéritonéale d'acide acétique. A titre d'exemples, le tableau VII suivant indique les pourcentages de réduction du nombre des étirements douloureux, obtenus par l'administration de 100 mg/kg/p.c. de différents dérives de formule I. TABLEAU VII Numéro de code du dérivé testé 72280 730013 72580 Pourcentage de réduction du nombre des étirements douloureux 75 70 50 (%) 5 ) Propriétés antiinflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local-sous- plantaire provoqué par l'injection d'un agent phlogogène tel la carraghénine chez le rat à la suite de ltadministration orale des dérives de formule I. Ainsi, les dérives de numéros de code 72 801 et 72 668, administrés à a dose de 100 ing/kg/p.o., entraînent une réduction de 65 % de lloedPme sousplantaire à la carraghénine, tandis que le dérive de numéro de code 72 766, administré à la morne dose, permet de réduire l'oedème de 80 Z 64) Propriétés analeptiques respiratoires Les dérives de formule I, administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s' opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemple, on indique que le dérive de numéro de code 72 280 administré à la dose de 100 mg/kg/i.d., entraîne une augmentation de 30 % de la fréquence respiratoire, et de 75 % de l'amplitude des mouvements respiratoires. 7 ) Propriétés analeptiques cardiaques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropriés. A titre d'exemples, les dérives de numéros de code 72 658, 72 683, 730 012, 72 671, 72 79Q, 730 247 et 72 822, à la concentration de 1 g/ml dans le milieu de survie, ont une action inotrope positive sur le coeur isolé de cobaye. 8 ) Propriétés hypertensives Par voie intraveineuse, les dérives de formule I provoquent une eleva- tion de la pression artérielle chez le rat anesthésié. A titre d'exemples, on indique que l'administration de 2 mg/kgli.v. des dérives de numéros de code 72 151 et 72 671, permet d'augmenter de 40 % la pression artérielle du rat anesthésie pendant une durée supérieure à 20 mn. 9 ) Propriétés stimulantes du système nerveux central Les dérives de formule I, administrés par voie orale chez la souris, provoquent une augmentation du nombre de sorties dans l'enceinte d'évasion. Ainsi, le dérivé de numéro de code 72 822, administré à la dose de 100 mg/kg/p.o. entrîne, au test de l'évasion, une augmentation de 40 % du nombre de sorties. 10 ) Propriétés vasodilatatrices Les dérivés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre d'exemples, les résultats obtenus avec différents dérivés de formule I sont rapportés dans le tableau VIII suivant TABLEAU VIII Numéro de code Concentration dans Pourcentage du dérive testé le liquide de perfusion du débit du coeur isolé @@@ (%) 72 649 1 35 730016 0,5 55 730189 1 70 Il ) Propriétés antiarythuiques Administrés par voie intrapéritonéale, les dérives de formule I sont capables de protéger la souris contre les fibrillations ventriculaires provoques par l'inhalation de chloroforme. A titre d'exemples, les dérivés de numéros de code 72 648 et 72 671 présentent une DE 50 de 120 mgXkg/i.p. et de 100 mg/kg/i.p. respectivement. i2 ) Propriétés diurétiques Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris simultanément avec un vol un de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du volume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. Ainsi, le dérive de numéro de code 730 208, administré à la dose de 25 mg/kg/p.o., entraîne une augmentation de 85 z de l'élimination urinaire. 13 ) Propriétés antibronchoconstrictrices et anticholinergiques Injectés parsvoie intraduodénale, les dérives de formule I sont capables de s'opposer à la bronchoconstriction provoquée chez le cobaye par l'injection intraveineuse d'acétylcholine et évaluée selon la méthode de Konzett. A titre d'exemples les pourcentages d'inhibiti de la bronchoconstriction permis par l'administration de 100 mg/kg/i.d. de différents dérivés de formule I, sont consignés dans le tableau Ix suivant TABLEAU IX Numéro de code Pourcentage d'inhibition du dérive testé de la bronchoconstriction - (%) 72 801 50 730 012 60 730 014 50 72 151 50 72 703 40 730 017 40 730 208 40 14 ) Propriétés antinicéreuses Les dérives de formule I, administrés par voie orale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). A titre d'exemples, le tableau X suivant rapporte les résultats obtenus par l'administration de différents dérives de formule I. TABLEAU X Numéro de code Dose administrée Pourcentage de réduction du dérive testé (mg/kg/i.d.) de l'ulcère de Shay - (Z) 72 766 50 45 no 013 5Q 55 73n 179 50 35 72 668 50 55 72 703 50 40 72 771 100 40 Par ailleurs, comme cela ressort d'une comparaison entre les doses pharmacologiquement actives citées ci-les sus et les doses létales répertonées dans le tableau XI suivant, l'écart entre lesdites doses est suffisant pour permettre l'utilisation en thérapeutique des dérives de formule I. TABLEAU XI Numéro de code Dose administrées Pourcentage de mortalité du dérivé testé (mg/kg/p.c.) (%) 72059 2000 0 72280 2000 0 72 649 2 000 10 72 658 2 000 0 72 683 2 000 O 72 766 2 000 0 72 801 2 000 O 73Q 012 2 000 0 730 013 2 000 O 730 014 2 000 10 72 151 2 000 O 72 648 2 000 0 72 671 2 000 20 72 790 2 000 O 72 822 2 000 0 730 247 2 000 0 730 179 2 000 0 72 580 2 000 0 72 668 2 000 0 72 703 1 800 # 50 72 771 2 000 0 730 189 2 000 0 730 016 2 000 0 730 017 2 000 # 50 730 208 2 000 20 Les dérivés de formule I sont indiqués dans le traitement de lthyper- tension, de l'anxiété, de l'épilepsie, de la nervosité, des douleurs inflam- matoires et d'origines diverses, des insuffisances respiratoires, des insuffisances cardiaques, de l'hypotension, de l'esthénie, des insuffisances circulatoires, des arythmies cardiaques, de l'oedème, de l'asthme, des spasmes visce- raux et des ulcères gastroduodénaux. Ils seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 % de principe actif (20 à 60 gouttes, 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 250 mg de principe actif (1 3 par jour), et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle - Z désigne soit un atome d'hydrogène, soit un radical aminocarbonyl éventuel lement N-substitué par une chaîne alkyle contenant au plus quatre atomes de carbone, - X représente un atome d'halogène, un radical alkyl contenant au plus quatre atomes de carbone, un groupement trifluorométhyl ou méthoxy, et - n est compris entre 0 et 3. 2.- A titre de produits industriels nouveaux. les dérives selon la revendication 1, dans lesquels le radical prend 11 une des significations choisi parmi les suivantes : phénol, methyl-3 phényl, méthyl-4 phényl, chloro-2 phényl, chloro-4 phényl, fluoro-3 phényl, fluoro-4 phényl, trifluorométhyl-3 phényl, dichloro-3, 4 phényl, méthoxy-2 phényl, dimethoxy-3,4 phénol et triméthoxy-3,4,5 phényl, Z- désignant soit un atome d'hydrogène, soit un radical (N-méthyl) aminocarbonyl. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1, dans lesquels le radical prend une signification choisi parmi les suivantes : phényl, méthyl-3 phényl, méthyl-4 phényl, chloro-4 phényl, fluoro-3 phényl. fluoro-4 phényl, trifluorométhyl-3 phényl, dichloro-3, 4 phényl, méthoxy-2 phényl, méthoxy-4 phényl, diméthoxy-3, 4 phényl et triméthoxy-3, 4, 5 phényl, Z désignant un radical aminocarbonyl. 4.- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement de l'hypertension, de 11 anxiété, de l'épilepsie, de la nervosité, des douleurs inflammatoires et d'origines diverses, des insuffisances respiratoires, des insuffisances cardiaques, de l'hypotension, de l'asthénie, des insuffisances circulatoires, des arythmies cardiaques, de l'oedème, de l'asthme, des spasmes viscéraux et des ulcères gastroduodénaux, les dérives selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5.- Procédé de préparation des dérives selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste faire réagir l'aniline de formule Il sur un dérive de lthydroxymethyl-2 oxadiazole-1, 2, 3 de formule III où X et n ont la morne signification que dans la formule I, et, éventuellement à traiter le dérivé résultant répondant la formule IV par un composé choisi entre -l'isocyanate de méthyl de formule V CH3 - N = C = O (V) et - le chloroformiate de phényle de formule VI cette dernière réaction produisant le dérive de formule VII qui est ensuite soumis à l'action de l'ammoniac liquide. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction entre l'aniline de formule Il et les dérives de formule III, est conduite dans le toluène ou le xylène à ébullition. 7.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction entre l'aniline de formule Il et les dérives de formule III est conduite sans solvant, à la température d'ébullition de l'aniline, utilisée en excès. 8.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction entre les dérives de formule IV et l'isocyanate de niéthyl est réalisée dans le benzène sous pression, et à température comprise entre 100 et 1200 C.