FR 2245352 A1 19750425 FR 7427136 A 19740805 1,1 invention concerne de nouveaux composés cyclohexé- nyliques de formule générale I dans laquelle Ph est un radical phényle éventuellement substitué, alc est un radical alcoyle inférieur ou alcénylène inférieur et Z est un radical carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, un radical pyridoyle éventuellement substitué, pyridylhydroxyméthyle ou un groupe hydroxyle éventuellement estérifié par un acide carboxylique, à l'exception de l'acide 3-(4-phézyl-3-cyclohexèn-1-yl)-propionique, sous forme libre ou sous forme de sels, ainsi qu'un procédé pour préparer les substances selon l'invention, les préparations pharmaceutiques contenant ces produits, et leur emploi. Les radicaux inférieurs sont dans ce qui précède et ce qui suit, des radicaux contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone. Un radical phényle éventuellement substitué Ph est en particulier un radical phényle éventuellement substitué par des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo ou trifluorométhyle Un radical alcoyle inférieur est par exemple un radical éthyle, propyle, isopropyle à chaîne droite ou ramifiée, butyle, pentyle, hexyle ou heptyle relié en une position quelconque, et en particulier méthyle Un radical alcoxy inférieur est par exemple un radical éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy ou amyloxy, et en particulier méthoxy Un halogène est par exemple le fluor, le brome et surtout le chlore. Un radical alcoyl e' ne inférieur est en particulier un radical 1,1-, 1,2- ou 1,3-alcoylne-contenant jusqu'à 7, surtout jusqu'à 4, atomes de carbone et peut être à chaîne droite ou ramifiée. On citera par exemple les radicaux 1,3-, 1,2- ou 2,3butylène, 1,3-isobutylène, 1,1- ou 2,2-butylidene ou 1,1-isobu tylène ou surtout 1,3- ou 1,2-propylêne ou spécialement propy lidène, isopropylidêne, éthylidène, éthylène ou méthylène0 Un radical alcénylène inférieur contient en particulier jusqu'a' 7, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone et peut être à chaine droite ou ramifiée A titre d'exemples on citera les radicaux propénylène, propénylidène, vinylidène et en particulier vinylène. Un groupe carboxyle modifié fonctionnellement est par exemple le groupe cyano, amidino, ou hydroxyaminocarbonyle ou un groupe carboxyle amidifié ou estérifié Des groupes carboxyle estérifiés sont en particulier ceux qui sont estérifiés par des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques.Comme alcools formant des esters entrent particulièrement en ligne de compte les alcanols inférieurs qui contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone et peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, les butanols, les hexanols ou les heptanols, les cycloalcanols qui contiennent de 4 à 8 atomes de carbone, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, dans le cycle et qui peuvent être substitués par un alcoyle inférieur, comme par exemple le cyclopentanol ou le cyclohexanol, des phénylalcaqols inférieurs dont le radical phényle est non substitué ou peut contenir un ou plusieurs substituants, comme des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo ou trifluorométhyle, et dont la portion alcanol inférieur a la définition donnée ci-après, comme par exemple l'alcool benzylique ou le 2-phényléthanol, ou des alcools de formule H0-Q-Py dans laquelle Q est un radical alcoylène ou une liaison directe et Py est un radical pyridyle. Des radicaux alcoylène Q sont des radicaux alcoylène inférieur à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène, en particulier ceux qui contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, comme les radieux 1,3- 1,2- ou 2,3-butylène, 1,3-isobutylène, 1,1- ou 2,2-butylidène ou 1,1-isobutylidène ou surtout 1,3- ou 1,2-propylène ou spécialement propylidène, isopropylidène, éthylidène, éthylène ou méthylène. Dans les groupes carboxyle amidifiés (groupes carbamoyle) l'atome d'azote amidique peut être non substitué, monoou disubstitué, par exemple par des radicaux de caractère aliphatique par exemple inférieurs contenant au plus 7 atomes de carbone, qui peuvent être aussi interrompus par des hétéroatomes, comme par exemple des atomes d'oxygène ou de soufre Comme substituants de l'amide on peut citer par exemple des radicaux alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle ou alcoylène, qui peuvent aussi être interrompus par des atomes d'oxygène ou de soufre, ainsi que des radicaux phénylalcoyle0 Comme substituants de l'amide entrent particulièrement en ligne de compte : des radicaux alcoyle inférieur, comme les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, des radicaux butyle, pentyle, hexyle ou heptyle à chaîne droite ou ramifiée, fixés en une position quelconque, des radicaux alcényle infériez, comme par exemple allyle ou méthallyle, alcoylène inférieur comme par exemple butylène-(1,4), pentylène-(1,5), hexylène (1,6) ou heptylène-(2,6), cycloalcoyle avec 4 à 8 atomes de carbone, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle, comme par exemple les radicaux cyclopentyle ou cyclohexyle, cycloalcoylalcoyle, en particuliertycloalcoylalcoyle inférieur, par exemple cyclohexylméthyle ou des radicaux correspondants interrompus par les hétéroatomes cités, comme par exemple des radicaux alcoxyalcoyle ou alcoylmercaptoalcoyle, comme par exemple 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, 3-méthoxypropyle ou 2-méthylmercaptoéthyle, ou des radicaux oxa- ou thiaalcoylène, comme des radicaux 3-oxa- ou 3-thiapentylene-(1,5), 1,5-dimé thyl-3-thiapentylène-(1,5) ou des radicaux phénylalcoyle ou en particulier phénylalcoyle inférieur qui, dans la portion phényle, peuvent être non substitués ou substitués une ou plusieurs fois, les substituants entrant en ligne de compte étant surtout des radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo ou trifluorométhyle, comme les radicaux benzyle ou 2-phényléthyle. Le groupe amino du groupe carboxyle amidifié (groupe carbamoyle) est en particulier un groupe amino libre ou avec un ou deux substituants alcoyle inférieur, ou un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino éventuellement substitué à l'azote par un alcoyle inférieur. Le radical pyridyle dans les groupes pyridoyle éventuellement substitués Z et dans les groupes pyridylhydroxyméthyle Z est relié en position 2, 3 ou 4 et peut être substitué par exemple par un radical alcoyle inférieur, comme un de ceux qu'on a cités surtout méthyle, alcoxy inférieur, comme un de ceux qu'on a cités, surtout méthoxy ou éthoxy, et/ou un halogène, comme un de ceux qu'on a cités, surtout le chlore, et est pourtant de préférence non substituée Un groupe hydroxy estérifié par un acide carboxylique Z est en particulier un groupe hydroxy estérifié par un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, aromatique ou hétéro aromatiqueO Un groupe hydroxy estérifié par un acide carboxylique aliphatique est par exemple un groupe hydroxy estérifié par un acide carboxylique aliphatique inférieur, de préférence par un acide alcane(inférieur)carboxylique contenant jusqu'à 8, en particulier jusqu'à 5, atomes de carbone, par un acide alcène (inférieur)carboxylique contenant jusqu'à 5, en particulier 3 ou 4, atomes de carbone, ou par un acide alcine(inférieur)carboxylique contenant 3 ou 4 atomes de carboneo Com.-ze groupe hydroxy estérifié par un acide carboxylique aliphatique entre de préfé .rence en ligne de compte un groupe de formule -00C-R, dans lequel R est un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, vinyle, allyle, 1-propényle ou éthinyle. Un groupe hydroxy estérifié avec un acide carboxylique cycloaliphatique Z est par exemple un groupe hydroxy estérifié par un acide cycloal ylcarboxylique contenant 5 à 8, en particulier 5 à 7 membres du cycle, ramifié, c'est-à-dire substitué par un radical alcoyle inférieur en particulier en C1 à C4, mais de préférence non substitué, estérifié de préférence par l'acide cyclopentane-, cyclohexane- ou cycloheptanecarboxylique. Un groupe hydroxy estérifié par un acide carboxylique aromatique éventuellement substitué Z est par exemple un groupe hydroxy estérifié par un acide benzoïque substitué éventuellement par un radical alcoyle inférieur comme un de ceux qu'on a cités, par exemple par un radical méthyle, alcoxy inférieur, comme un de ceux qu'on a cités, par exemple méthode un halogène comme un de ceux qu'on a cités, par exemple le chlore, etgou trifluorométhyle, mais surtout non substitué Un groupe hydroxy estérifié par un acide carboxylique hétéroaromatique Z est par exemple un groupe hydroxy estérifié par un acide pyridinecarboxylique éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur comme un de ceux qu'on a cités, par exemple méthyle, alcoxy inférieur, comme un de ceux qu'on a cités, par exemple méthoxy, ou un halogène, comme un de ceux qu"on a cités, par exemple le chlore, mais surtout non substitué, comme l'acide nicotinique, isonicotinique ou picolinique. Les nouveaux composés possèdent des propriétés phar macologiques précieuses, surtout une activité fîbrinolytique et hypolipidemique. C'est ainsi qu'ils provoquent chez le rat par administration orale de 3 à 30 mg/kg un raccourcissement notable du temps de lyse du coagulat d'euglobuline (Pharmacology 4, 242, 1970) En outre ils provoquent chez le rat male après traitement de 4 jours et administration orale d'une dose journalière de 3 à 100, par exemple 30 mg/kg une diminution de la concentra- tion du sérum en cholestérine et en triglycérides Les nouveaux composés peuvent donc entre employés comme fibrinolytiques, thrombolytiques et hypolipidémiquesO Mais ce sont aussi de précieux intermédiaires pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés à action pharmacologique l'invention concerne en particulier les composés de formule I, dans lesquels Ph est un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, halo ou trifulorométhyle, alc est un radical alcoylène inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou alcénylène inférieur contenant de 2 à 4 atomes de carbone et Z est un groupe carboxyle éventuellement estérifié ou amidifié, un groupe pyridoyle non substitué, un groupe pyridyl-hydroxyméthyle non substitué ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane (inférieur)carboxylique, un acide alcène(inférieur)carboxylique contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou un acide pyridinecarboxylique non substitué, à l'exception de l'acide 3-(4-phényl-3 cyclohexèn-1-yl)-propionique, sous forme libre ou sous forme de sels L'invention concerne tout particulièrement les composés de formule I dans lesquels Ph est un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un radical alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, halo ou trifluorométhyle, alc est un groupe alcoylène contenant de 1 à 4 atomes de carbone et Z est un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un alcanol inférieur ou amidifié contenant le groupe amino libre, un groupe pyridoyle non substitué, un radical pyridyl-hydroxyméthyle non substitué ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane(inférieur)carboxylique, un acide alcène(inférieur) carboxylique contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou un acide pyridinecarboxylique non substitué, à l'exception de l'acide 384- phényl-3-cyclohexèn-1-yl)-propionique, sous forme libre ou sous forme de sels. L'invention concerne surtout les composés de formule I, dans lesquels Ph est un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alc est un radical méthylène, éthylène, éthylidène ou propylidène et Z est un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un alcanol inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe pyridoyle non substitué, un radical pyridylhydroxyméthyle non substitué ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié par un acide-alcane(inférieur)carboxylique contenant 2, 3 ou 4 atomes de carbone, un acide alcène(inférieur)carboxy- lique contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou un acide pyridinecarboxylique non substitué, à l'exception de l'acide 3-(4-phé nyl-)-cyclohexèn-1-yl)-propionique sous forme libre ou sous forme de sel. L'invention concerne en premier lieu les composés de formule I dans lesquels Ph est un groupe phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou méthoxy, alc est un radical méthylène, éthylène ou éthylidène et Z est un groupe carboxyle, pyridoyle non substitué, pyridylhydroxyméthyle non substitué ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié par l'acide acétique, propionique, crotonique, nicotinique, isonicotinique ou picolinique, à l'exception de l'acide 3-(4-phényl 3-cyclohexényl)-propionique, sous forme libre ou sous forme de selso L'invention concerne en particulier les composés nommés dans les Exemples à l'exception de Acide 3-(4-phényl-3- cyclohexèn-1-yI )-propionique. Les nouveaux composés peuvent être préparés salon des procédés en soi connus. On peut par exemple préparer les nouveaux composés a) en séparant EY dans un composé de formule II dans laquelle Ph, alc et Z ont les significations ci-dessus et Y est un radical séparable en formant un ion carbonium La séparation peut être effectuée selon des procédés en soi connus.Les radicaux séparables en laissant un ion car- bonium sont en particulier un groupe hydroxyle libre ou estérifié réactif, un groupe ammonium quaternaire, par exemple un groupe trialcoyl(inférieur)ammonium, comme le groupe triméthyl ammonium, un groupe alcoyl(inférieur) sulflonyle, un groupe sulfonium ternaire, par exemple un groupe dialcoyl(inférieur)sulfo nium, comme le groupe diméthylsulfonium, ou un groupe dialcoyl (inférieur)aminoxyde, par exemple le groupe diéthylaminoxydeO Un groupe hydroxyle estérifié réactif est par exemple un groupe hydroxyle estérifié par exemple par un acide organique ou inorganique fort, par exemple un atome d'halogène, comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe arylsulfonyloxy, comme le groupe p-toluènesulfonyloxyn ou un groupe xanthogényle, ou encore un groupe acyloxy, en particulier un groupe alcanoyle(inférieur) oxy, comme le groupe acétoxyo Un groupe hydroxyle éthérifié est en particulier un groupe alcoxy inférieur, par exemple un groupe méthoxy. La scission se produit de façon usuelle. Si le radical séparable est un groupe hydroxyle libre ou éthérifié, on opère de préférence par exemple en présence d'acides forts, comme des acides minéraux, par exemple l'acide sulfurique, ou un acide halohydrique, comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique.Si le radical séparable est un groupe hydroxyle estérifié réactif, on opère de préférence en milieu basique, par exemple en présence de bases inorganiques, comme des hydroxydes métalliques, comme des hydroxydes de métaux alcalins par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou de carbonates, par exemple des carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, comme le carbonate de sodium ou de potassium, ou des amines organiques, comme par exemple la pyridine, et le cas échéant, à température élevées Si le radical séparable est, comme groupe hydroxyle estérifié réactif, un groupe xanthogénule, on peut effectuer la séparation sans solvant ou dans un solvant à point d'ébullition élevé, comme le diméthyl éther de di- ou triéthylèneglycol, et à température élevée, de préférence sous pression réduites On peut encore préparer les nouveaux-composés b) en transformant, dans un composé de formule III dans laquelle Y1 est un radical transformable en un radical -alc-Z et Ph, alc et Z ont les significations données, le radical Y1 en un radical-alc-Z. Un radical transformable en un radical de formule alc-Z est par exemple un radical de formule alc-Y2, dans laquelle Y2 est un atome de métal, un groupe hydroxyle éventuellement estérifié, un groupe czrboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, un groupe pyridyl-Y3-méthyle, dans lequel Y3 est un groupe hydroxy ou un radical renplaçable par un radical hydroxy, un groupe pyridoyl éventuellement modifié fonctionnellement ou un groupe diazonium, un radical de formule alc'-Z, dans laquelle alc' est un radical alc substitué, de préférence ne position oe par rapport à Z par un radical séparable Y4, ou un groupe oxoalcoyle, de préférence un radical oxoalcoyle inférieur présentant en a un groupe oxo et/ou aldéhydique Un atome métallique Y2 est en particulier un atome de métal alcalino-terreux ou surtout alcalin, par exemple un atome de zinc, de cadmium ou de magnésium, ce dernier étant relié par la valence libre à un radical pyridyle, ou de préférence à un halogène, comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un atome de sodium, potassium et surtout de lithium On préfère donc comme atome métallique un atome de sodium, potassium ou surtout lithium, un groupe de formule -Zn-Ral ou surtout -Cd-Xal ou -Mg-liaI, Hal représentant du chlore ou surtout de l'iode ou du brome, ou un groupe de formule -Zn 1/2, Cd 1/2 ou -Mg 1/20 Un groupe hydroxyle estérifié Y2 est par exemple un groupe hydroxyle estérifié par un acide carboxylique, comme un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou hét éroaromatique, par exemple un acide alcane- ou alcène(inférieur)carboxylique, de préférence par l'acide acétique, un acide benzolque éventuellement substitué, par exemple comme indiqué pour le radical Ph, ou un acide pyridinecarboxylique de préférence non substitué, mais de préférence un groupe hy roxyle estérifié réactif Un groupe hydroxyle estérifié réactif Y2 est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide organique ou inorganique fort, surtout un acide halohydrique, comme l'acide chlorhydrique, bromhyarique ou iodhydrique, ou un acide organique sulfonique, en particulier un acide sulfonique aromatique, par exemple 1' acide benzènesulfonque, p-bromobenzènesulfonique, ou p-toluènesulfonique, ou un acide alcane-, surtout alcene(in- férieur)sulfonique, par exemple l'acide méthanesulfonque, étha nesulfonlque ou un acide sulfoniqle oléfinique, par exemple 1'acide éthênesulfonique Un groupe carboxyle modifié fonctionnellement Y2 est par exemple le groupe cyano ou un groupe carbonyle modifié fonctionnellement contenant un groupe oxo, comme un groupe carboxyle anhydridifié ou estérifié.Un groupe carboxyle anhydridifié est en particulier un groupe carboxy anhydridi-fié par un acide fort inorganique, comme un acide halohydrique, par exemple par l'acide bromhydrique ou de préférence chlorhydrique0 Un groupe carboxyle estérifié est en particulier un groupe carboxyle estérifié par un alcool aliphatique ou araliphatique, comme un alcanol inférieur, par exemple un alcanol inférieur correspondant à l'un des radicaux alcoyle inférieur nommés ou signalés, de préférence par le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou l'un des butanols isomères, ou un phénylalcanol éventuellement substitué comme on l'a indiqué pour Ph, par exemple l'alcool benzylique ou un phényléthanol. Un groupe pyridyl-Y3-méthyle est par exemple un groupe dans lequel Y3 est un radical séparable en laissant un ion carbonium, par exemple un groupe hydroxyle estérifié, de préférence réactif, comme un de ceux cités comme groupes hydroxyle estérifié Y2, le groupe amino primaire ou un groupe HH3. Un groupe pyridyle éventuellement modifié fonctionnellement contient comme radical pyridyle par exemple un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle par exemple substitué comme déjà indiqué, mais de préférence non substitué et comme groupe oxo modifié fonctionnellement en particulier un groupe imino, par exemple le groupe imino libre ou aussi un groupe hydroxyimino ou un groupe oxo cétalisé, l'alcool formant le cétal étant surtout l'éthanol, le méthanol, l'éthylèneglycol ou un propylèneglycloO Un radical séparable Y4 est par exemple un radical acyle, comme un radical alcanoyle inférieur, par exemple acétyle, ou carboxyle Un radical oxoalcoyle est de préférence un radical oxoalcoyle inférieur de formule -CR1=t, R1 étant un groupe alcoyle inférieur ou surtout de l'hydrogène. La transformation de radicaux Y1 en radicaux de formule alc-Z peut être effectuée selon des réactions en soi connues, en particulier de la façon décrite dans la littérature pour des réactions analogues. Par exemple on peut réduire un radical -alc-Y2 dans lequel Y2 est un groupe carboxyle éventuellement estérifié ou anhydrifié ou un radical oxoalcoyle en un radical alc-Z dans lequel Z représente le groupe hydroxyle libre0 On peut en outre réduire un radical -alc-Y2 dans lequel Y2 est un radical pyridoyle éventuellement substitué Y2, en un radical alc-Z dans lequel Z est un radical pyridyl-hydroxyméthyle. La réduction peut être conduite de façon usuelle, en partant d'une cétone ou d'un aldéhyde par exemple avec un métal et un acide, comme le zinc et l'acide chlorhydrique, ou en général avec un hydrure, par exemple un hydrure simple ou complexe, comme un boranne, diboranne ou le complexe hydrure de boretétrahydrofuranne, un hydrure d' aluminium ou un dihydrure complexe de métal léger, par exemple avec un hydrure d'alcoxy-inférieur)aluminium, un hydrure de métal alcalin-aluminium, le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, hydrure de sodiumri s-( 2-dimSithyl aminoéthoxy)- alumiaium ou 1 'hydrure de lithium aluminium, en particulier dans un solvant inerte, comme un éther, par exemple le tétrahydrofuranneO En partant d'un composé de formule III dans laquelle Y1 est un radical oxoalcoyle inférieur ou Un radical -alc-Y2 dans lequel Y2 est un radical pyridoyle, on peut aussi conduire la réaction par réaction avec un alcool, surtout un alcanol secondaire inférieur, comme l'isopropanol ou l'isobutanol ou un cycloalcanol comme le cyclohexanol, en présence drun catalyseur approprié, comme un sel métallique en particulier un sel d' alu- minium, d1un alcool, comme un alcanol secondaire inférieur, surtout un de ceux déåà cités, dans un solvant inerte, de préférence dans un excès de l'alcool employé et en séparant de façon appropriée, par exemple par distillation, la cétone qui s'est formée à partir de l'alcool employé. On peut encore par exemple oxyder un radical de formule alc-Y2 dans laquelle Y2 représente un groupe hydroxyméthyle éventùellement estérifié, mais surtout libre, ou un groupe oxoalxoyle inférieur contenant un groupe oxo terminal, c'est-à- dire aldéhydique? en un radical -alc-Z dans lequel Z représente le groupe carboxy libre, ou un radical alc-Y2 dans lequel h est un radical pyridylhydroxyméthyle, en un radical alc-Z, dans lequel Z représente le groupe pyridoyle correspondant à Y2. L'oxydation peut être conduite de façon usuelle avec un agent oxydant en milieu alcalin, neutre ou acide, comme avec l'oxyde d'argent et un alcali, par exemple de la lessive de soude, avec du permanganate de potassium aqueux ou avec une solution acide, par exemple sulfurique, de chromate, par exemple à la température ambiante ou en chauffant, en particulier avec du trioxyde de chrome et de la pyridine dans le chlorure de méthylène. En partant d'un composé de formule III dans lequel r1 est un radical elc-Y2 et Y2 est un radical pyridyl-hydroxyméthyle, on peut encore réaliser l'oxydation avec des oxydants organiques, par exemple avec le N-chloro--succinimide, de préférence en présence d'un sulfure, comme le diméthylsulfure, ou avec des hypohalites, par exemple l'hypochlorite de tert.-butyle, ou des quinones halogénées, par exemple avec le chloranil, ou en particulier avec des aldéhydes ou surtout des cétones, par exemple avec des alcanones inférieures, des cycloalcanones ou la benzoquinone, en présence de catalyseurs appropriés, comme des sels métalliques, en particulier des sels d'aluminium d'alcanols inférieurs ramifiés ou des phénols, par exemple avec l'isobutylate d'aluminium, le tert.-butylate d'aluminium ou le phénate d'aluminium, ici aussi de préférence dans un solvant, en particulier un excès de la cétone employée et/ou de l'alcool correspondant à l'alcoolate métallique utilisé0 Quand on effectue l'oxydation, il faut toutefois veiller à ce que la double liaison du radical cyclohexényle ne soit pas touchée. On peut, en outre, par exemple solvolyser un radical Y1 dans lequel Y1 est un radical alc-Y2 et Y2 un groupe hydroxyle estérifié à l'exception d'un groupe hydeoxyle estérifié par un acide carboxylique, un groupe diazonium ou un groupe en un radical alc-Z dans lequel 7r est un groupe hydroxyle éventuellement estérifié par un acide carboxylique. De façon analogue, on peut par exemple hydrolyser un radical Y1 dans lequel Y1 est un radical -alc-Y2, Y2 est un radical pyridyl-Y3-méthyle et Y3 un radical échangeable contre le groupe hydroxyle, ou un groupe pyridoyle modifié fonctionnellement, en radical alc-Z, dans lequel Z est un radical pyridyl-hydroxyméthyle ou un radical pyridoyle. On peut ainsi, par exemple, préparer des composés de formule I dans lesquels Z est un groupe hydroxyle éventuellement estérifié par un acide carboxylique, en hydrolysant un composé de formule III dans laquelle Y1 est alc-Y2 et Y2 un groupe hydroxyle estérifié réactif, estérifié par exemple par un acide inorganique, un groupe diazomium ou un groupe de formule rye3, ou on le fait réagir avec un acide carboxylique, par exemple un acide alcane(inférieur)carboxylique ou un acide pyridinecarboxylique non substituée De façon analogue, on peut préparer les composés de formule I, dans laquelle Z est un radical pyridyl-hydroxyméthyle en hydrolysant un composé de formule III dans lequel Y1 est un radical alc-Y2, Ph et alc ont les significations données, Y2 est un groupe pyridyl-Y3-méthyle et Y3 un groupe hydroxyle estérifié, de préférence réactif, comme un de ceux cités, un groupe diazonium, pouvant etre obtenu par diazotation, par exemple avec l'acide nitreux, du groupe amino primaire ou un groupe -BH3. L'hydrolyse de groupes Y2 et I peut être réalisée de façon usuelle, de préférence en présence d'un adjuvant, comme un catalyseur, par exemple un acide fort, surtout un acide halohydrique, par exemple l'acide chlor- ou bromhydrique, d'acide sulfurique ou phosphorique, un acide alcane(inférieur)carboxyli- qie ou un acide sulfonique organique, comme l'acide benzène-, p-bromobenzène-, p-toluène-, méthanol éthane- ou éthènesulfoni- que ou en présence d'une base, surtout un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, comme lthydroxyde de sodium, de potassium ou de calcium ou le carbonate de sodium ou de potassium, ou quand on part d'un atome d'halogène, d'oxyde d'argent humide, ou quand on part du groupe BH3 pour Y3, d'un agent d'oxydation, comme le peroxyde d'hydrogène ou d'un peracide organique, par exemple l'acide m-chloroperbenzolque pou peracétique. La réaction avec un acide carboxylique peut aussi s'effectuer de façon usuelle, par exemple en faisant réagir l'acide carboxylique sous forme d'un sel, par exemple d'un sel de métal alcalin, de préférence le sel de sodium ou de potaesium, ou on opère en présence d'un agent de condensation, par exemple la pyridine ou la triéthylamine et, si nécessaire, à température élevée. En outre, on peut par exemple par condensation, transformer un radical Y1 dans lequel Y1 est un radical alc-Y2 et Y2 un groupe hydroxyle estérifié réactif en un radical alc-Z dans lequel Z est le groupe cyano, ou un radical de formule Y1 où Y1 est un radical oxoalcoyle inférieur ou un radical alc-Y2 et Y2 un atome métallique, en un radical alc-Z, où Z est un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, un radical pyridoyle éventuellement substitué ou un radical pyridyl-hydroxyméthyle, ou un radical Y1, dans lequel Y1 est un radical alc-Y2 et Y2 un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, en un radical alc-Z, dans lequel Z est un groupe pyridoyle éventuellement substitué. C'est ainsi qu'on peut obtenir les nouveaux composés par exemple en faisant agir un composé de formule IIIa avec un composé de formule IIIb dans lesauelles Ph et alc ont les significations indiquées, Py est un radical pyridyle, de préférence non substitué, l'un des radicaux li et X2, en particulier X2 est un atome métallique et l'autre un groupe.carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement ou un radical oxoalcoyle, en particulier de formule alc"-ct w 1 dans laquelle alc" est un radical alc ou une liaison directe et R1 est un groupe alcoyle inférieur ou surtout de l'hydrogène. La réaction peut être conduite de façon connue en soi, par exemple dans un solvant inerte, de préférence un solvant polaire aprotique, comme un éther aliphatique inférieur, comme par exemple dans le diéthyl- ou diisopropyl éther ou un éther cyclique, par exemple dans le dioxanne ou surtout le tétrahydro furanne, mais aussi, pour la réaction avec des composés de cad mien, dans un hydrocarbure, de préférence aromatique, comme le benzène, ou quand on fait réagir des composés de lithium, dans un mélange d'un éther et d'un hydrocarbure, de préférence ali phatique, surtout un alcane, comme dans le tétrahydrofuranne/ hexane et de préférence à température base, normale ou modéré ment élevée. C'est ainsi qu'on peut, dans un mode de réalisation préférentiel du procédé ci-dessus, faire réagir un composé de formule '11a, dans laquelle X1 est le groupe carboxyle libre ou le groupe cyano, dans un éther, comme le diéthyl éther ou le tétrahydrofuranne, avec un composé de formule IIIb dans laquelle 12 est un atonie de lithium pour donner un composé de formule I correspondant, dans lequel Z est un groupe -G(Q)-Py ou et Pv un groupe pyridyle en opérant de préférence entre -100 et la température d'ébullition du solvant, surtout entre -80 et 25 , et on hydrolyse un groupe -C(NE)-Pt en un groupe -C(O)-Py par exemple comme indiqué. De préférence on emploie un acide carboxylique IIIa sous forme d'un sel, par exemple le sel de lithium. Dans un autre mode de réalisation préférentiel du pro cédé ci-dessus, on peut faire réagir un composé de formule IIIa, dans laquelle alc11 est un radical alo"-CHO et alo" estune li aison directe, dans un éther comme le diéthyl éther ou le tétra hydrofuranne, avec un composé de formule IIIb, dans laquelle X2 est un atome de lithium, en opérant commodément à des températu res entre -100 C ou surtout -8Q C et la température ambiante, en particulier entre -800C et 0 De façon analogue on peut préparer des composés de formule I, dans lesquels Z est un groupe carboxyle en faisant réagir un composé de formule III, dans lequel Y1 est un radical alc-Y2 et Y2 est un atome métallique et 1h et alc ont les signi fications indiquées, avec un dérivé réactif de l'acide carboni que, comme le dioxyde de carbone, un ester haloformique, par exemple un ester chlor- ou bromoformique, un haloformamide, par exemple un N,N-dialcoylchloroformamide, un- carbonate, par un carbonate de dialcoyle inférieur, ou un halogénure de cyanogène, par exemple le chlorure ou le bromure de cyanogène. La réaction peut être conduite de façon usuelle, en particulier comme On l'a exposé précédemment. 'On peut ainsi préparer des composés de formule I, dans lesquels Z est le groupe cyano, en-faisant réagir un posé de formule III, dans laquelle r1 est un. radical alc-Y2, Y2 est un groupe hydroxyle estérifié réactif et Pu et alc ont les significations données, avec un cyanure alcalins La réaction se produit de la façon -habituelle, en particulier dans un solvant inerte, de préférence dans un solvant. inerte polaire, comme un amide, par exemple le diméthylformamide. On peut ainsi encore préparer des composés de formule I, dans lesquels alc est un radical vinylène à substituant alcoyle inférieur éventuel et Z un groupe carboxyle, de préférence modifié fonctionnellement, ou un groupe pyridoyle, de préférence libre en faisant réagir un composé de formule IIIc avec un composé de formule IIId aveC séparation de .WO, où Ph a la signification ci-dessus, Z' est un groupe carboxyle, de préférence modifié fonctionnellement, par exemple anhydridifié ou estérifié, ou un radical pyridoyle, de préférence non substitué dans la portion pyridyle, R1 et R2 sont de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et W représente deux atomes d'hydrogène ou un radical phosphoranyiidène. Un radical phosphoranylidène est par exemple un radical de formule Àr?=, (BrO)P ou (alcO)(QE)=, dans lequel alc est un radical alcoyle, par exemple méthyle ou éthyle, et Ar est un radical aryle, qui peut être éventuellement substitué, par exemple par un radical alcoyle inférieur ou alcool inférieur, en particulier le groupe (C6H5)3P= ou (C6H50)3P=. Quand W représente deux atomes d'hydrogène, la réaction avec un composé de formule (IIId), dans laquelle Z' est un groupe carboxyle anhydridifié ou un radical pyridoyle de préférence-non substitué dans la portion pyridyle est conduite surtout selon la méthode de Perkin, de préférence sans solvant, mais à tempéråture élevée et éventuellement en présence d'une base, comme un sel de l'acide correspondant à l'anhydride (IIId) ou d'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium ou en partant d'un composé de formule (IIId) dans lequel Z' est un groupe carboxyle estérifié, ou un radical pyridoyle de préférence non substitué dans la portion pyridyle, selon la méthode de Claisen,, de préférence dans un solvant, ou par exemple dans un excès de l'ester (IIId) et éventuellement en refroidissant et ajoutant de petites portions d'un métal alcalin, par exemple le sodiums Quand W est un radical phosphoranylidène, la réaction est effectuée selon la méthode deWittig-Schöllkopf ou Wittig Horner, de préférence dans un solvant inerte, par exemple un éther, en particulier le diéthyl éther ou le chlorure de méthyle lène, ou dans une atmosphère de gaz inerte, par exemple d'azote ou d'argon, et éventuellement à température élevée. On peut encore préparer les nouveaux composés dans lesquels Z est un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement ou un radic'aipyridoyle, de préférence non substitué dans la portion pyridye.en remplaçant, dans un composé de formule III, dans laquelle Y7 est un radical alc'-Z, alc' représente alc substitué, de préférence en position a par rapport à Z, par un radical séparable Y4 et Ph, alc et Z ont les significations indiquées, le radical Y4 par un atome d'hydrogène. Un radical' séparable Y4 est par exemple un radical acyle, comme un radical alcanoyle inférieur, par exemple acétyle, ou le radical carboxyle. Le remplacement d'un radical Y4 par de l'hydrogène peut être effectué de façon usuelle en partant d'un composé alcanoyle inférieur par exemple comme il est connu pour la scission des esters P-céto, en particulier par action d'une base forte, comme un hydroxyde ou alcoolate d'un métal alcalin, par exemple d'hydroxyde, d'éthylate ou de méthylate de sodium ou de potassium, ou en partant d'un composé carboxyle par exemple par chauffage, le cas échéant en présence d'un catalyseur de décarboxylation, comme un composé de cuivre-II, par exemple de chlorure de cuivre, de préférence dans-un solvant inerte, en partant de carboxyle par exemple dans la pyridine et en partant d'un alcanoyle inférieur par exemple dans un alcool correspondant au groupe carboxyle estérifié, si nécessaire en mélange avec l'eau. On peut ainsi préparer des composés de formule I, dans lesquels Z est un groupe pyridoyle de préférence non substitué dans la portion pyridyle et alc est un radical alcényle inférieur de formule -CR1=CH- dans laquelle R1 est un atome d'h y- drogène ou un radical alcoyle inférieur, par exemple en décarbo xgant un composé de formule IIIe dans laquelle Ph et Z ont les significations ci-dessus et R1 est de I'hydrogéne ou un radical alcoyle inférieur. La décarboxylation peut être effectuée de façon usuelle, par exemple comme indiqué précédemment, de préférence par chauffage, en particulier en présence d'un acide, comme un acide inorganique fort, comme l'acide sulfurique, par exemple à la température d'ébullition d'un solvant employé avantageusement, comme l'eau ou un alcanol inférieur, par exemple d'éthanol aqueux. Dans les composés obtenus on peut, dans le cadre de la définition des produits finals, introduire, modifier ou séparer des substituantso On peut ainsi par exemple dans des composés obtenus dans lesquels Z est un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement ou un groupe. pyridoyle Z de préférence non substitué dans la portion pyridyle et qui présentent en position a par rapport à Z au moins un atome d'hydrogène, remplacer ce(s) groupe(s) par un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur. On peut transformer un tel composé de formule I de façon usuelle en le sel métallique en a, par exemple par réaction avec des bases fortes, comme des amidures, hydrures ou composés hydrocarbonis de métaux alcalins, comme le diisopropylamide de lithium ou le phényl- ou le butyllîthium, et faire alors réagir ce dernier sans l'isoler avec un ester réactif d'un alcanol inférieur ou alcénol inférieur correspondant0 Des esters réactifs sont en particulier ceux avec des acides inorganiques ou organiques forts, de préférence avec les acides halohydriques, comme l'acide chlor-, brom- ou iodhydrique, ou avec des acides arylsulfoniques, comme l'acide benzène-, p-bromobenzène- ou p-toluènesulfonique. On peut aussi dans des composés obtenus transformer les uns dans les autres des groupes carboxyliques libres ou modifiés fonctionnellement Des groupes carboxyle estérifiés et ainidifiés, c'est à-dire des groupes carbamyle, ainsi que les groupes cyano peuvent être transformés de la façon habituelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence de bases fortes ou d'acides forts, par exemple ceux cités plus haut, en groupes carboxyle libres0 Si on le désire, on peut aussi, pour l'hydrolyse des groupes carbamyle, aJouter des agents d'oxydation, comme l'acide nitreux. Des groupes carboxyle libres ou estérifiés peuvent aussi être transformés de façon usuelle en groupes carbamyle, par exemple par réaction avec l'ammoniac ou des amines présentant au moins un atome d'hydrogène sur l'atome d'azote et éventuellement déshydratation du sel d'ammonium formé intermédiairementO Des groupes carboxyle libres peuvent être estérifiés de façon usuelle, par exemple par réaction avec un alcool correspondant, avantageusement en présence d'un acide, comme un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou l'acide-chlor- hydrique, ou en présence d'un agent fixant l'eau, comme le dicy clohexylcarbodiimide, ou par réaction avec un composé diazoalcane0 L'estérification peut aussi être effectuée par réaction d'un sel de l'acide, par exemple du sel de sodium avec un alcool estérifié réactif, par exemple un halogénure. Les groupes carboxyle libres peuvent par exemple aussi être transformés en groupements halogénure d'acide ou anhydride, par exemple par réaction avec des halogénures du phosphore ou du soufre, comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou avec des halogénures d'acides, comme les esters chioroformiques. les groupes anhydrides ou halogénur.es d'acide peuvent alors être transfor- més de façon usuelle en groupes carboxyle estérifiés ou en groupes carbargle par réaction avec les alcools correspondants, Si on le désire, en présence d.'accepteurs d'acides, comme des bases organiques ou inorganiques ou avec l'ammoniac ou des anilines. On peut aussi dans les composés obtenus, par exemple ceux dans lesquels Z n'est pas un groupe carboxyle éventuellement fonctionnellement, transformer--un radical alcényle inférieur alc en un radical alcoylène inférieure La réduction peut être conduite sélectivement de façon en soi connue, par exemple en faisant réagir en présence d'un catalyseur dthydrogénation, par exemple d'un catalyseur au palladium, au platine ou au nickel, comme le palladium sur noir ou sur carbonate de calcium, l'oxyde de platine ou le nickel Raney, l'hydrogène jusqu'à absorption de la quantité approximativement stoechiométrique, de préférence sous pression élevée d'hydrogène et à température ambiante ou;;élevée, avantageusement dans un solvant inerte dans les conditions de l'hydrogénation, comme par exemple l'éthanol, le méthanol, l'acides acétique ou le diox,anne. En général Qn emploie des pressions jusqu'à 150 atm et des températures entre la température ambiante et environ 1500C. En raison de la double liaison du radical cyclohexényle, il est avantageux de conduire l'hydrogénation en présence d'oxyde de platine, par exemple dans l'éthanol, le méthanol ou de préférence dans l'acide acétique à température et pression normales ou faiblement élevées. On peut en outre dans des composés obtenus, transformer les uns dans les autres des groupes hydroxyle libres ou estérifiés par un acide carboxylique On peut ainsi par exemple estérifier un composé de formule I obtenu dans lequel Z.est le groupe hydroxy libre par réaction avec un acide carboxylique évzntuellement réactif modifié fonctionnellement. Un dérivé réactif d'acide d'un acide carboxylique est ~surtout un halogénure d'acide, comme un chlorure d'acide, ou un anhydride avec une autre mole d'acide ou aussi un anhydride mixte, par exemple l'acide acétique, ou aussi un ester, comme un ester d'alcoyle -inférieur ou en particulier un ester de phényle. La réaction peut être effectuée de façon usuelle. Avantageusement, on réalise l'estérification par réaction de l'alcool avec l'acide carboxylique libre, par exemple en présence d'un acide, comme un acide minéral, par exemple l'acide sul purique ou l'acide chlorhydrique, ou en présence d'un agent fixant l'eau, comme le dicyclohexylcarbodîimide. Mais la réaction peut aussi être effectuée en faisant réagir l'acide ou un sel de l'acide, par exemple un sel de métal alcalin, comme le sel de sodium avec un alcool estérifié réactif, comme un de ceux nommés, par exemple avec un halogénure, comme le chlorure ou l'iodure, éventuellement en présence de bases comme celles citées plus loin.Les anhydrides d'acides ou les halogénures d'acides peuvent être amenés à réagir par exemple avec l'alcool, si on le désire, en présence d'accepteurs d'acides, comme des bases organiques ou inorganiques, comme des amines, par exemple des amines tertiaires, par exemple la triéthylamine, ou la pyridine. Si, comme dérivé réactif d'acide, on emploie un nitri le? on obtient d'abord un composé de formule I, dans laquelle Z représente un radical -O-C(=NH)-R', se trouvant éventuellement sous forme de sel, par exemple de chlorbydrate ou de bromhydrate, formule dans laquelle R' -est le radical, R' correspondant à l'acide R'-COOB employé, par exemple de formule R-COOE, ce radical étant alors, le cas échéant sans traitement ou in situ, hydrolysé en composés de formule I. L'hydrolyse d'un tel composé imino en un composé oxo peut être conduite de façon usuelle, par exemple en présence d'une base aqueuse, comme un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalino-terreux ou alcalin ou d'une base organique, par exemple une base azotée tertiaire, comme-la pyridine ou en particulier un acide aqueux, par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorou bromhydrique ou en présence d'un acide organique fort, par exemple un acide carboxylique, comme l'acide acétique ou d'un acide sulfonique organique, comme l'acide p-toluène-, p-bromobenzène-, méthane- -ou benzène sulfonique. Mais on peut aussi estérifier de façon usuelle les composés obtenus dans lesquels Z est un groupe hydroxyle estérifié par un acide carboxylique, par exemple par réaction avec un autre acide carboxylique, de préférence de la façon indiquée pour l'estérification d'acides carboxyliques obtenus dans lesquels Z représente le groupe carboxylique libre. Des composés obtenus, dans lesquels Z est un groupe hydroxyle estérifié par un acide carboxylique peuvent aussi être transformés en les alcols correspondants, dans lesquels Z est un groupe hydroxy, par exemple par une hydrolyse usuelle, de préférence de la façon indiquée précédemment pour l'hydrolyse de groupes estérifiés réactifs Y2 et Y3, ou par une réduction usuelle, de préférence commepour la réduction de radicaux oxo alc=O en radicaux alc-OH décrite précédemmento Selon les conditions opératoires et les produits de départ on obtient les produits finals formant éventuellement des sels, sous forme libre ou sous forme de leurs sels, qui peuvent être transformés les uns dans les autres ou en d'autres sels. C'est ainsi qu'on obtient des produits finals acides, c'est-àdire ceux qui. contiennent un groupe carboxyle, sous forme libre ou sous forme de leurs sels avec.des bases. Des composés acides libres obtenus peuvent de façon connue, par exemple par réaction avec des agents basiques correspondants, être transformés en des sels avec des bases, surtout en des sels théeapeutiquement utilisables avec des bases, par exemple des sels avec des amines organiques, ou des sels métalliques. Comme sels métalliques il s'agit surtout de sel de métaux alcalins ou alcalino terreux, comme des sels de sodium, potassium, magnésium ou calcium. A partir des sels, on peut obtenir les acides libres de façon usuelle, par exemple par réaction avec des agents acides. Les produits finals de caractère basique peuvent de même être obtenus sous forme libre ou sous forme de leurs sels.Les sels des produits finals basiques peuvent être transformés de façon connue en les bases libres, par exemple avec des alcalins ou des échangeurs d'ions. A partir de ces dernières, on peut, par réaction avec des acides organiques ou inorganiques, préparer des sels, en particulier ceux qui conviennent à la formation de sels thérapeutiquement utilisables.On peut citer par exemple, les acides suivants : acides halohydriques, acides sulfuriques, acides phosphoriques, acide nitrique, acide perchlorique, les acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques, comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydro xymaléique ou pyruvique, phénylacétique, benzoïque, p-aminoben zolque, anthranilique, p-hydroxybenzolque, salicylique ou paminosalicylique, embonique, méthanesulfonique, éthane-sulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylènesulfonique, halobenzène- sulfonique, toluènesulfonique, cyclohexylaminosulfonique ou sulfanilique, la méthionine ou le tryptophan, la lysine ou lar- ginine. Les sels peuvent .aussi servir à la purification des bases libres obtenues, en transofrmant les bases libres en sels, séparant ces derniers et remettant les bases en liberté à partir des sels. En raison des rapports existant entre les nouveaux composés sous forme libre et sous forme de leurs sels, il y a lieu, dans ce qui précède et ce qui suit, de comprendre parmi les composés libres également les sels correspondants. Les nouveaux composés peuvent, suivant le choix des produits de départ et des conditions opératoires et suivant le nombre des atomes de carbone asymétriques, se présenter sous forme d'antipodes optiques, de racémates ou de mélanges dtiso mères. Des mélanges d'isomères obtenus (mélange de racémates) peuvent, sur la base des différences physico-chimiques des constituants,-être séparés de façon connue en les deux isomères purs stéréoisomères (diastéréomènes) (par exemple les racémates), par exemple par chromatographie et/ou cristallisation fractionnée. Les racémates obtenus peuvent être scindés selon des méthodes connues en les antipodes optiques, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes ou par réaction d'un acide libre avec une base formant des sels optiquement actifs avec le composé racémique et séparation des sels obtenus de cette façon, par exemple sur la base, de leurs-solubilités différentes, en les diastéréomères ; à partir de ceux-ci les antipodes peuvent être mis en liberté par action d moyens appropriés. Une base optiquement active particulièrement utilisable est par exemple la forme D et la forme L de la cinchonine. On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes. -Les racémates de composés basiques obtenus peuvent en outre, par réaction avec un acide optiquement actif formant des sels avec le composé racémique et séparation des sels obtenus de cette façon, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, être séparés en les diastéréomères, à partir desquels les antipodes peuvent être mis en liberté par action de moyens appropriés. Des acides actifs particulièrement utilisables sont par exemple les formes 13 et L des acides tartrique, di-o-toulyltartrique, malique, mandélique, camphresulfonique ou quinique. L'invention concerne aussi les modes de réalisation du procédé selon lesquels on part d'un composé pouvant être obtenu dans une étape quelconque du procédé comme produit intermédiaire et on effectue les opérations manquantes, ou on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou dans lesquels on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction, ou dans lesquels un des composants de la réaction se trouve éventuellement sous forme de ses sels. Il convient pour effectuer les réactions selon l'invention d'employer des produits de départ qui conduisent aux L'invention concerne aussi les modes de réalisation du procédé selon lesquels on part d'un composé obtenu dans une étape quelconque du procédé comme produit intermédiaire et on effectue les opérations manquantes, ou on interrompt le procédé dé à une étape quelconque, ou dans lesquels on forme un produit de départ dans les conditions de la réfaction, ou dans lesquels un des composants de la réaction se trouve éventuellement- sous forme de ses sels. Il convient pour effectuer les réactions selon l'invention d'employer des produits de départ qui conduisent aux groupes de produits finals déåà signalés et spécialement aux produits finals particulièrement décrits ou préférentiels. Les produits de départ sont connus ou peuvent, s'ils sont nouveaux, être préparés selon-des procédés en soi connus. On peut préparer les produits de départ de formule II dans lesquels Y est un groupe hydroxy en faisant réagir un composé de formule IV avec un composé de formule V dans lesquelles Ph, alc et Z ont les significations ci-dessus, et on hydrolyse. Un radical métallique est par exemple un atome d'un métal du groupe Ia du système périodique approprié, par exemple le lithium ou le sodium, ou le groupe de formule ~Mg-Hal dans lequel Hal est un atome d'halogène, comme le chlore, le brome ou l'iode. La réaction peut se produire de la façon usuelle, de préférence dans un solvant inerte, comme un éther, par exemple le diéthyl ou le dibutyl éther ou le tétrahydrofuranne. D'une façon générale on peut préparer les produits de départ de formule III en bromant, par exemple avec le Nbromosuccinimide, un composé de formule dans lequel Ph et Y1 ont les significations données, en position a par rapport au radical phényle Ph, en transformant le bromure en composé hydroxy, par exemple par hydrolyse avec de la lessive de soude aqueuse et en séparant de l'eau, comme an l'a décrit pour la transformation de composés de formule II en composés de formule I, ou en séparant directement de l'acide bromhydrique du bromure comme on l'a décrit pour les composés Il. Selon le mode de formation qu'on vient de décrire on peut, en particulier, obtenir des composés de formule III dans lesquels Y1 est un radical alc-Y2 où Y2 est un radical pyridyl-Y3-méthyle ou un groupe hydroxyle estérifié réactif ou un radical a-oxoalcoyle de formule -CO-R1 ou alc"-C(O)-R1. On peut obtenir des produits de départ de formule III dans lesquels Y1 est un radical alc-Y2 et Y2 est le groupe amino, par exemple en réduisant un composé de formule III dans lequel Y1 est un radical alc-Y2 et Y2 le groupe cyano ou le groupe carbamyle, de façon usuelle, par exemple avec un dihydrure de métal léger, comme l'hydrure de lithium-aluminium, par exemple comme on l'a indiqué pour l'obtention de composés de formule I, dans lesquels Z est un radical alc-OHO On peut obtenir les produits de départ de formule III dans lesquels Y1 est un radical alc-Y2 et Y2 est un groupe ou un radical -CH(BH3)-pyridyle, par exemple par réaction d'une oléfine correspondante avec l'acide borohydrique, par exemple sous forme d'un éthérate. On peut obtenir les produits de départ de formule III dans lesquels Y est un radical alc-Y2 et Y2 représente un atome 1 2 et Y2 représente UD atome de métal, par exemple en faisant réagir un halogégunre correspindant avec le métal correspondant, par exemple avec le magnésium ou le lithiums On peut obtenir des produits de départ de formule III dans lesquels Y1 est un radical alc'-Z et alc' un radical alc substitué en position a de Z par un groupe acyle par exemple,en faisant réagir un composé de formule III dans lequel Y1 est un radical oxoalcoyle, avec un composé de formule Z1-CH2-Z2 dans lequel Z1 est un radical pyridoyle ou un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement et Z2 est un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement et un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement est de préférence un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle ou un groupe carboxyle libre. On peut ainsi obtenir des produits de départ de formule IIIe, par exemple en faisant réagir une (4-Ph-3-cyclohe- wèn-1-yl)-alcoyl(inférieur)cétone avec un composé alcoyl-0-0C- CH2-CO-Py et en saponifiant l'ester obtenu, par exemple avec de la soude aqueuse ou hydro-éthanolique. De façon analogue, on peut obtenir des produits de départ de formule III dans lesquels Y1 est un radical -alc'-Z et alc un radical alc substitué en position a par rapport à 2 par un groupe carboxyle, en faisant réagir un composé de formule III dans lequel Y1 est un radical alc-Y2 et Y2 est un groupe hydroxyle estérifié réactif, avec un alcali et un semi- ou un di-ester de l'acide malonique et hydrolysant le(s) groupe ( s) carboxyle éventuellement estérifiéso Les nouveaux composés peuvent trouverun emploi par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent sous forme libre ou sous forme de leurs sels, en particulier des sels de métaux alcalins thérapeutiquement utilisables en mélange avec un support pharmaceutique organique ou inorganique solide ou liquide convenant à l'application entérale, par exemple orale ou parentérale. Pour la préparation de celles-ci entrent en ligne de compte les substances qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme par exemple 1' eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, l'alcool benzylique, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, ou autres supports connus de médicaments. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, suppositoires, crèmes, pommades, ou sous forme liquide comme solutions (par exemple comme élixirs ou sirops), suspension ou émulsions.Eventuellement elles sont stérilisées et/ou contiennent des adjuvants, comme des agents de conservation, des sta bilisants,- des mouillants ou des émulsifiants, des solubilisants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir encore d'autres substances de valeur thérapeutique. Les préparations sont obtenues selon les méthodes usuelles. La dose journalière pour un sujet à sang chaud pesant environ 75 kg est d'environ 100 mg les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois lalimiter. Les températures sont données en degrés CelsiusO - EXEMPLE 1 A une solution de 100 ml de butyllithium (1,5 N dans 1'éther) on ajoute en atmosphère d'azote sous agitation à -600 et goutte à goutte 22 g de 2-bromopyridine dans 50 ml d'éther absolu. Après la fin de l'addition on agite pendant encore 30 minutes. On ajoute alors lentement goutte à goutte au mélange réactionnel 10 g d'acide (4-phényl-3-cyclohexén-1-yl)-acétique dans 100 ml d'éther absolu.Après la fin de l'addition on agite pendant encore 60 minutes à -600, On laisse alors la température monter en une heure à ~5 e On verse alors le mélange réactionnel sur un mélange de 100 g de glace et 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec 2 fois 100 ml d'éther Les extraits organiques sont lavés successivement avec 2 fois 100 ml de soude 2 N et 2 fois avec 100 ml d'eau, séchés sur sulfate de sodium, filtrés et évaporés sous vide. Du résidu d'évaporation on obtient par plusieurs cristallisations fractionnées dans-l'éthanol à froid la (4-phényl-3-cyclohexén-1-yl) 'iéthyl-(2-pyridyl)-cétone, P.F 80-82 o - EXEMPLE 2 En partant d'acide 4-(2-méthyl-phényl)-3-cyclohexén-1- yl-acétique, on obtient selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 I a la }Ç-(2-méthyl-phényl)-3-cyclohexén-I-yl7-méthyl -(2-pyridyl)-cétone, P.E 120-1220 (0,02 mm Hg). - EXE$2LE 3 A une solution de Il g d'alcool 4-(4-méthoxy-phényl)- 3-cyclohexén-1-yl-méttylique dans 100 ml de pyridine absolue et 50 ml de benzène absolu, on ajoute sous agitation en atmosphère anhydre à -5 13,4 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique et 18 ml de triéthylamine. On agite ensuite pendant 12 heures à 200 environ. On partage alors le mélange réactionnel entre 3 fois 500 ml d'eau et 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, filtre et évapore sous vide à sec (à la fin sous vide élevé) Du résidu d'évaporation on cristallise après traitement au charbon actif dans l'éther le nicotinate de [4-(4-méthoxy- phényl)-3-cyclohexén-1-yl7-méthyle, P.F. 71-72 . - EXEMPE 4 En partant d'alcool 2-(4-phenyl-3-cyclohexén-1-yl) éthylique, on obtient selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 3 le nicotinate de 2-(4-phényl-3-cyclohexén-1-yl)- éthyle, P.E. 188-1910 (0,05 mm Hg), P.F. 58-500 (à partir d'éther-éther de pétrole). - EXEMPLE 5 En partant de [4(o-tolyl)-3-cyclohexén-1-yl]-méthanol et de chlorure d'acétyle, on obtient selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 l'acétate de (2-méthyl-phényl)3-cyclo- hexén-1-yl7-méthyle P.E. 105-110 (0,04 mm Hg) D - EXEMPLE 6 En partant de [4-( o-tolyl ) -3-cyclohexén -l-yl7-méthanol et de chlorure de crotonyle, on obtient selon le mode opératoire de l'Exemple 3 le crotonfte de /6-(2-méthyl-phényl)3-cyclohe- xén-1-yl7-méthyle, P.E.0,025120-125 . - EXEMPLE 7 Une solution de 30 g d'alcool (4-phényl-3-cyclohexén 1-yl)-méthylique est ajoutée lentement goutte à goutte dans 100 ml de pyridine absolue à -10 sous agitation en atmosphère anhydre à une solution de 46 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 150 ml de pyridine absolue et abandonnée au repos pendant 12 heures à -5 . On refroidit alors à -15 , on ajoute goutte à goutte 40 ml d'eau entre -5 et -15 et on partage le mélange réactionnel entre 3 fois 1 litre de chlorure de méthylène et 2 fois 1 litre d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et évapore sous vide.A partir du résidu d'évaporation on cristallise avec le chlorure de méthylène/éther/éther de pétrole le p-toluènesulfonate de (4-phényl-3-cyclohexén-1-yl)-méthyle, P.F, 86-880. A une solution de 40 g de ce tosylate dans 200 ml de diméthylformamide absolu on ajoute 20 g de cyanure de sodium et on agite pendant 6 heures à 800 à l'abri de l'eau. On évapore alors à sec sous vide, on partage le résidu d'évaporation entre 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène et 3 fois 400 ml d'eau. Les phases oragniques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide. Du résidu d'évaporation cristallise avec l'éther-éther de pétrole le (4-phényl-3-cyclohexén-1yl)-acétonitrile, P.F. 46490 A une solution de 20 g de ce nitrile dans 150 ml d'éthylèneglycol on ajoute 20 g d'hydroxyde de sodium finement pulvérisé et on agite pendant 6 heures à 1300 à l'abri de l'eau. On laisse alors refroidir à 200 environ et on partage le mélange réactionnel entre 3 fois 500 ml d'eau et 3 fois 500 ml d'é thero Les phases aqueuses réunies sont ajustées à 0 à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraites avec 3 fois 500 ml de chlorure de méthylène On lave les phases organique s à neutralité avec 3 fois 200 ml d'eau. On les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec sous vide. Du résidu d'évaporation cristallise avec l'éther de pétrole l'acide (4 phényl-3-cyclohexén-1-yl)-acétique, P.F 97-98 o - Exemple 8 A une solution de 3,35 ml de diisopropylamine absolue dans 17 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute lentement à -50 sous agitation en atmosphère d'azote sec 8,3 ml de butyllithium (2,9 N dans l'hexane) et ensuite 2,2 g d'acide (4-phényl3-3-cyclohesén-1-yl)-acétique dans 5 ml de tétrahydrofuranne absolu. Quand l'addition est terminée on agite pendant encore 15 minutes à -5 . On ajoute alors lentement à la solution réac tionnelle 4,5 ml d'hexaméthylphosphotriamide absolu et ensuite d'un seul coup 4,3 g d'iodure de méthyle. La température monte à 30-35 0 environ. On continue à agiter pendant encore une heure à 20 environ.La solution réactionnelle est alors partagée entre 3 fois 50 ml d'éther et 3 fois 50 ml d'eau Les phases aqueuses réunies sont ajustées à O à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraites avec 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. Ces phases organiques sont lavées à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide. Du résidu d'évaporation on obtient par cristallisation fractionnée dans 1'éther-éther de pétrole l'acide a-(4-phényl- cyclohexén-1-yl)-propionique, P.F. 1211230. - EXEMPLE 9 On opérant de façon analogue à celle décrite dans l'Exemple 7, on obtient en partant de l'alcool (2-méthyl- phényl)-3-cyclohexén-1-yl7-méthylique 1' acide /4-(2-méthyl-phényl)3cyclohexén-1-y7-acétique (P.F. 75-760 à partir d'éther éther de pétrole). - EXEMPLE 10 En partant du 4-(4-méthoxy-phényl)-3-cyclohexén-1-yl acétonitrile, P.F. 67-690 (à partir d'éther-éther de pétrole) on obtient selon le mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 l'acide 4(4-méthoxy-phényl)-3-cyclohexén-1-yl -acétique, P.F. 128-129 (à partir de chlorure de méthylène(éther)O Le produit de départ peut être obtenu par un procédé analogue à celui qui est décrit dans l'Exemple 7 en partant de 1 'alcool /Ç-(4-méthoxy-phényl)-3-cyclohexén-1-yl7-méthylique, P.F. 109-111 (d partir du benzène-éther de pétrole) en passant par le p-toluènesulfonate de /4-(4-méthoxy-phényl)-3- cyclohexén-1-yl/-méthyle, P.F. 99-100 (à partir du chlorure de méthylène) - EXEMPLE 11 En partant de /F-( 2-méthoqg-phényl )-3-cyclobexén-l- yl]-acétonitrile on obtient en opérant comme dans l'Exemple 7 l'acide /-(2-méthoxy-phényl)-3-cyclohexén-1-yl7-acétique, P.F. 85-870 (à partir de l'éther-éther de pétrole)o Le produit de départ peut être obtenu comme dans l'Exemple 9 en partant de l'alcool /4-(2-méthoxy-phényl)-3- cyclohexén -1-y/-méthylique. - EXEMPLE 12 À une solution de 9,3 g d'acide (4-phényl-3-cyclohexén-I-yl)-acétique dans 100 ml d'éthanol absolu on ajoute 1 ml d'acide sulfurique concentré et on chauffe pendant 5 heures à l'abri de l'eau et au reflux On évapore alors sous vide jusqu 'à un volume de 20 ml et on partage le résidu de l'évaporation entre 3 fois 100 ml d'éther et 3 fois 100 ml d'eau. Les phases organiques sont lavées avec 100 mi de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml d'eau, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous vide (à la fin sous vide élevé). On obtient ainsi comme résidu d'évaporation le (4-phényl-3-cyclohesén-1-yl)-acétate d'éthyle. - EXEMPLE 13 En opérant comme dans l'Exemple 12, on obtient à par tir de l' acide /4-(2-méthoxy-phényl3-3-cyclohexén-1-yl)-acéti- que le ( 2-niéthoxy-phényl ) 3-cyclohexén-1-y7-acétate d'éthyle. - EXEMPLE 14-- En opérant comme dans l'Exemple 12, on obtient à partir de 1' acide [4-(2-méthyl-phémyl)-3-cyclohexén-1-y17-acétiquc le iwA(2-méthyl-phényl)-3-cyclohexén-1-yl]-acétate d'éthyle. EXEMPLE 15 En partant de 1'&alpha;-(4-phényl-3-cyclohexén-1-yl)-propi nitrile on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 7 I Tacide &alpha;-(4-phényl-3-cyclohexén-1-yl)-propionique, P.F. 121123o (à partir de ltether-éther de pétrole). Le produit de départ peut être obtenu de façon analogue à celle de l'Exemple 7 à partir de l'alcool 1-(4-phényl- 3-cyclohexén-1-yl)-éthylique, P.F. 57-59 en passant par le p-toluènesulfonate de 1-(4-phényl-3-cyclohexén-1-yl)-éthyle, P.F. 69-71 (à partir de ltéthanol). - EXEMPLE 16 On chauffe de l'alcool (4-phényl-4-hydroxy-cyclohex 1-yl)-méthylique dissous dans 800 ml d'éthanol avec 80C nil d'acide chlorhydrique 1 N pendant 1 1/2 heure à 80 C. On refroidit alors à 200 environ , on évapore sous vide à la moitié du volume et partage le résidu entre 3 fois 1,5 litre de chlorure de méthylène et 3 fois 1,5 litre d'eau. Les phases Organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide0 Du résidu d'évaporation on obtient par cristallisation fractionnée dans 1'éther-éther de pétrole l'alcool (4-phényl3-cyclohexén-1-yl)-méthylique, P.F. 71-72e (plaquettes)o Le produit de départ peut être obtenu comme suit Une solution de 170 g de 4-oxo-cyclohexanecarboxylate d'éthyle et 100 g d'éthylèneglycol est additionnée de 5 g d'acide p-toluènesulfonique et chauffée pendant 12 heures au reflux et en employant un séparateur d'eau. On laisse alors refroidir vers 200 et on extrait successivement avec 1 litre de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 1 litre d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec sous vide. La distillation du résidu de distillation sous vide élevé donne dans la fraction bouillant à 75-800 sous 0,08 mm Hg le 4-éthylènedioxy-cyclohexane-1-carboxylate d'éthyle. Une solution de 87,7 g de cet ester dans 800 ml de dioxanne absolu est ajoutée goutte à goutte sous azote et agitation à une suspension de 29 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 1,2 litres de dioxanne à 80-90 . On continue ensuite à agiter à cette température pendant 90 minutes. On refroidit alors à 0 et on décompose l'excès d'hydrure métallique par 45 ml d'eau ajoutés goutte à goutte. On filtre alors le mélange réactionnel en employant un adjuvant de filtration et on évapore à sec sous vide le filtrat.L'alcool 4-éthylènedioxy-cyclohexyl-méthylique brut restant dans le résidu d'évaporation est employé tel quels A un mélange de 93 g de cet alcool et 500 ml d'eau on ajoute 75 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on chauffe sous agitation pendant une heure à 500. On refroidit alors vers 200, on neutralise avec 75 ml de lessive de soude 1 N et on sature de chlorure de sodium la solution réactionnelle0 L'extraction du mélange réactionnel avec 1 fois 1000 ml et 7 fois 500 ml de chloroforme, lavage de la phase organique avec 2 fois 200 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et évaporation des phases organiques séchées sur sulfate de sodium et filtrées donnent dans le résidu d'évaporation l'alcool 4-oxo-cyclohexylméthylique.A 40 g de tournures de magnésium recouvertes d'un peu de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte sous agitation en atmosphère d'azote une solution de 255 g de bromobenzène dans 600 ml de tétrahydrofuranne absolu à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 4-50. Quand l'addition est terminée on continue à agiter pendant encore 30 minutes à 500 On ajoute alors goutte à goutte à la solution réactionnelle une solution de 69,5 g d'alcool 4-oxo-cyclohexyl-méthylique (séché sur P205 sous vide élevé) dans 500 ml de tétrahydrofuranne absolu. Quand l'addition est terminée on chauffe pendant 3 heures à reflux. On verse alors le mélange réactionnel sur un litre de solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec 3 fois 1 litre de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont lavées à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide. On obtient comme résidu d'évaporation l'alcool (4-phényl-4-hydroxy-cyclohex-1-yl)-méthyliqueO - EXEMPLE 17 En opérant comme dans l'Exemple 16, on obtient à partir de l'alcool 4-oxo-cyclohexyl-méthylique et de 2-méthylbromobenzène l'alcool /Ç-(2-méthyl-phényl)-3-cyclohexén-1-yl7-méthyli- 1201300. que, P.E.0,06 mm Hg - EXEMPLE 18 En opérant comme dans l'Exemple 16 on obtient, à partir de l'alcool 4-oxo-cyclohexyl-méthylique et de l'o-bromo- anisole, l'alcool [4-(2-méthoxy-phényl)-3-cyclohexén-1-yl]- méthylique, P.E.0,04 mm Hg 110 . - EXEMPLE 19 En opérant comme dans l'Exemple 16, on obtient à partir de l'alcool 4-ozo-cyclohexyl-méthylique et de p-bromoanisol 1' alcool [4-(4-méthoxy-phényl-3-cyclohexén-1-yl/-méthyliques P.B. 109-111 (à partir de benzène-éther de pétrole). - EXEEPLE 20 À une suspension de 8,6 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml de dioxanne absolu on aJoute lentement goutte à goutte à 800 en atmosphère d'azote sous agitation une solution de 22 g de (4-phényl-cyclohexén-1-yl)-acétate d'éthyle dans 100 ml de dioxanne absolu. Quand l'addition est terminée on agite pendant encore 1 heure à 20 environ.On refroidit alors à 0 et on détruit l'excès d'hydrure métallique avec 40 ml d'eau ajoutée goutte à goutte On filtre alors le mélange réactionnel en employant un adjuvant de filtration et on lave bien le résidu au diozanne Après évaporation du filtrat sous vide on obtient dans le résidu d'évaporation l'alcool 2-(4-phényl-3cyclohexén-1-yl)-éthylique, qui peut encore être purifié par distillation sous vide élevé (P.E.0,04 mm HG133-135 ) EXEMPLE 21 En opérant selon le procédé décrit dans l'Exemple 20, on obtient en partant du [4-(2-méthoxy-phényl)-3-cyclohexén-1- yl7-acétate d' éthyle l' alcool 2-[4- 2-méthoxy-phényl)-3-cyclo hexén1-yl7-éthylique, P.E.0,08 mm Hg130 . - EXEMPLE 22 En opérant selon la méthode décrite dans l'Exemple 20, on qbtient en.partant du [4-(2-méthyl-phényl) -3-cyclohexén-1-yl)- acétate d'éthyle 1 'alcool 2-[4-(2-méthyl-phényl)-3-cyclohexén- 1-y17-éthylique, P.E00,07 mm Hg 130 . - EXEMPLE 23 À une solution de 3 mi d'eau dans 10 ml de méthanol ou ajoute à 0 90US agitation 290 mg de borohydrure de sodium et ensuite 1,5 g de (4-phényl-3-cyclohesén-1-yl)-méthylcétone. Après 6 heures d'agitation à 200 environ on décompose l'excès de borohydrure de sodium avec un peu d'acide acétique et on partage le mélange-réactionnel entre 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène et 3 fois 50 ml d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide. Du résidu d'évaporation cristallise avec l'éther de pétrolepentane 1' alcool 1-(4-phényl-3-cyclohexén-1-yl )-éthylique, PeFo 57-590, - EXEEELE 24 A une solution de 13,2 g d'alcool /Ç-(2-méthyl-phényl)- 3-cyclohexén-1-yl7-méthylique dans 140 ml de pyridine absolue et 70 ml de benzène absolu, on ajoute à 50 sous agitation sous atmosphère anhydre par portions 16,5 g-de chlorhydrate de chlorure de l'acide nicotinique et ensuite goutte à goutte 13 g de triéthylamine. Quand l'addition est terminée on agite pendant encore 16 heures à la température ambinate.On verse alors sur 1 kg de glase et on extrait avec 2 fois 100 ml de chlorure de méthylène Les phases organiques sont lavées avec 5 fois 500 ml d'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées sous vide. La chromatographie du résidu d'évaporation sur 500 g de gel de silice avec l'éther comme éluant donne le nicotinate de /6-(2- méthyl-phényl)-3-cyclohexén-1-yl7-méthyles P.E.0,04 mm 160-1700. - EXEMPLE 25 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'Exemple 24, on obtient en partant de 4 g d'alcool /6-(2-méthyl-phényl)- 3-cyclohexén-1-yl]-méthylique et 5,35 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide isonicotinique -l'isonicotinate de /4L(2-methyl- phényl)-3-cyclohexén-1-yl]-méthyle, P.E.0,02 mm 1700. - EMPLIR 26 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'Exemple 24 on obtient en partant de 7 g d'alcool 2-/-(2-méthyl-phényl)- 3-cyclohexén-1-yl7-éthylique et de 9,3 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique le nicotinate de 2-[4-(2-méthyl- phényl)-3-cyclohexén-yl7-éthyles P.E.0,01 mm 170 C. - EXEMPLE 27 De façon analogue à ce qui est décrit dans l'Exemple 24 on obtient en partant de 9,4 g d'alcool (4-phényl-3-cyclo- hexén-1-yl)-méthylique- et de 13,3 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique le chlorhydrate du nicotinate de (4-phé nyl-3-cyclohexén-1-yl)-méthyle, P.F. 160-162 (à partir de 1 'éther-éthanol)o - EXEMPLE 28 Une solution de 32 g d'acide-2-J-(2-méthyl-phényl)- 3-cyclohexén-1-yl-méthyl7-malonique dans 350 mi de pyridine est chauffée à reflux pendant 4 heures. On évapore alors à sec sous vide et partage le résidu à 0 entre 3 fois 500 ml de soude 2 N et 2 fois 500 ml d'éther.Les phases aqueuses sont ajustées à pH 2 avec de- l'acide chlorhydrique concentré et extraites avec 3 fois 300 ml de chloroforme0 Les phases organiques sont lavées à neutralité, séchées, sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous vide. Après traitement au charbon actif cristallise du résidu d'évaporation avec l'éther de pétrole 1' acide 3-[4-(2-méthyl-phényl)-3-cyclohexén-5-yl]-propio- nique, PIF. 101-102 . Le produit de départ peut être obtenu comme suit Dans une solution de 31,4 g de malonate d'éthyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne absolu on dissout en atmosphère anhydre sous agitation 4,2 g de sodium. On ajoute alors au mélange de réaction 50 g de tosylate de i-(2-méthyl-phényl)-3- cyclohexén-1-yl7-méthyle et on chauffe à reflux pendant 28 heures. On refroidit alors à 250 environ, on verse sur 1 kg de glace, on ajuste à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec 3 fois 500 mi de chloroforme Les extraits organiques sont lavés à neutralité, séchés sur sulfate de sodium, filtrés et évaporés sous vide.Le 2-/5-(2-méthyl-phényl)- 3-cyclohexén-1-yl -méthyl7-mal on at e de diéthyle brut restant dans le résidu d'évaporation est employé-directement. Une solution de 54 g de 2-/4-(2-méthyl-phényl)-3 cyclohexén-1-yl)-méthyl/-malonate de diéthyle brut dan-s 500 ml d'éthanol et 170 ml de soude 2 N est chauffée à reflux pendant 10 heures. On évapore alors sous vide à 150 ml environ, on ajoute 500 g de glace, on ajuste le pH à 1 à 0 avec de l'acide chlorhydrique-concentré et on extrait avec 3 fois TOO ml de chloroformeO Les phases organiques sont lavées à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous vide. Du résidu d'évaporation cristallise avec l1éther-éther de pétrole 1'acide2- -(2-méthyl-phény 3-cyclohexén-1-yl-méthyl7- malonique POF. 136-140 (déc.). - EXELE 29 Des comprimés contenant 100 mg de (4-phényl-3-cyclo- hexén-1-yl )-méthyl(2-pyridyl ) -cétone peuvent être préparés par exemple dans la composition suivante Composition par comprimé substance active 100,0 mg amidon de blé 90,0 mg lactose 120,0 mg acide silicique colloïdal 10,0 mg talc 18,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 340,0 mg Préparation La substance active est mélangée avec une partie de l'amidon de blé et l'acide silicique colloïdal et le mélange est forcé dans un tamis. Une autre partie de l'amidon de blé est empâtée avec 5 fois sa quantité d'eau au bain-marie et le mélange de poudres est pétri avec cette pâte jusqu'à obtention d'une masse faiblement plastique. La masse plastique est formée à travers un tamis à mailles d'environ 3 mi et séchée et le granulé sec est forcé à travers un tamis. On mélange alors avec le restant de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium, Le mélange obtenu est pressé en tablettes de 340 mg avec une rainure de rupture. - E3iaFiE 30- Des comprimés~contenant 100 Mg de nicotinate de 2-(4 phényl-3-cyclohexén-1-yl)-éthyle peuvent être préparés par exemple dans la composition suivante Composition par comprimé substance active 100,0 mg amidon de blé 90,0 ig lactose 120,0 mg acide silicique colloïdal 10,0 mg talc 18,0 mg stéarate de magnésium 2,0 ig 340,0 mg Préparation La substance active est aélangée avec une partie de l'amidon de blé et l'acide silicique colloïdal et le mélange est forcé dans un tamis.Une autre partie de l'amidon de blé est empâtée avec 5 fois sa quantité d'eau au bain-marie et le mélange de poudres est pétri avec cette pâte jusqu'à obtention d'une masse faiblement plastique. La masse plastique est formée à travers un tamis à mailles d'environ 3 mm et séchée et le granulé sec est forcé à travers un tamis. On mélange alors avec le restant de l'amidon de blé, le tab et le stéarate de magnésium Le mélange obtenu est pressé en tablettes de 340 mg avec une rainure de ruptureo - EXEMPLE 31 Des comprimés contenant 100 ng de LF (2-méthyl-phényl)- ?3-cyc lohexén -1-y17-niéthyl (2-pyridyl ) -c ét on e peuvent être prépa rés par exemple dans la composition suivante :: Composition par comprimé substance active 100,0 mg amidon de blé 90,0 ig lactose 120,0 mg acide silicique colloïdal 10,0 mg talc 18,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 340,0 mg Préparation La substance active'est mélangée avec une partie de l'amidon de blé et l'acide silicique colloïdal et le mélange est forcé dans un tamis. Une autre partie de l'amidon de blé est empâtée avec 5 fois sa quantité d'eau au bain-marie et le mélange de poudres est pétri avec cette pâte jusqu'à obtention d'une masse faiblement plastique. La masse plastique est formée à travers un tamis à mailles d'environ 3 mm et séchée et le granulé sec est forcé à travers un tamis. On mélange alors avec le restant de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium. Le mélange obtenu est pressé en tablettes de~340 mg avec un rainure de rupture - SaEXELE 32 - Des comprimés contenant 100 mg d'acide (4-phényl-3- cyclohexén-1-yl)-acétique peuvent être préparés par exemple dans la composition suivante Composition par comprimé substance active 100,0 mg amidon de blé 90,0 mg lactose 120,0 mg acide silicique colloïdal 10,0 mg talc 18,0 mg stéarate de magnesium 2,0 mR 340,0 mg Préparation La substance active est mélangée avec une partie de l'amidon de blé et l'acide silicique colloïdal et le mélange est forcé dans un tamis. Une autre partie de l'amidon de blé est empattée avec 5 fois sa quantité d'eau au bain-marie et le mélanges de poudres est pétri avec cette pâte jusqu'à obtention d'une masse faiblement plastique. La masse plastique est formée à travers un tamis à mailles d'environ 3 mm et séchée et le granulé sec est force à travers un tamis. On mélange alors avec le restant de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium. Le mélange obtenu est pressé en tablettes de 340 mg avec une rainure de rupture. - EXEMPLE 33 Des comprimés contenant 100 mg d'acide A(2-méthyl- phényl)-3-cyclohexén-1-yl7-acAtique peuvent etre préparés par exemple dans la composition suivante Composition par comprimé substance active 100,0 mg amidon de blé 90,0 mg lactose 120,0 mg acide silicique colloïdal 10,0 mg talc 18,0 mg stéarate de magnésium 20 mg 340,0 mg Préparation La substance active est mélangée avec une partie de l'amidon de blé et l'acide silicique colloïdal et le mélange est forcé dans un tamis. Une autre partie de l'amidon de blé est empâtée avec 5 fois sa quantité d'eau au bain-marie et le mélange de poudres est pétri avec cette pâte jusqu'à obtention d'une masse faiblement plastique La masse plastique est formée à travers un tamis à mailles d'environ 3 mm et séchée et le granulé sec est forcé à travers un tamis. On mélange alors avec le restant de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium. Le mélange obtenu est pressé en tablettes de 340 mg avec une rainure de rupture REvENDICATIONS 1) Composés cyclohexényliques de formule générale I dans lesquels Ph est un radical phényle éventuellement substitué, alc est un radical alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur et Z est un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, un groupe pyridoyle-éventuellement substitué ou pyridylhydroxyméthyle ou un groupe hydroxyle éventuellement estérifié avec un acide carboxylique, à l?exception de l'acide 3-(4-phényl-3-cyclohexén-l-yl)-propioniq à l'état libre ou sous forme de sels. 2) Composés cyclohexényliques de formule générale I dans lesquels Ph est un groupe phényle éventuellement substitue, alc est un radical alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur et Z est un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, pyridoyle non substitué, pyridylhydroxyméthyle non substitué ou un groupe hydroxyle éventuellement estérifié avec un acide pyridinecarboxylique non substitué ou un acide alcane(inférieur)carboxylique, à l'exception de l'acide 3-(4-phényl-3cyclohexén-1-yl)-propionique, sous forme libre ou sous forme de sels 3) Composés cyclohexényliques de formule générale i dans lesquels Ph est un groupe phényle éventuellement substitué, alc est un radical alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur et Z est un groupe carboxyle éventuellement modifié fonction nellement, pyridoyle non substitué, pyridylhydroxyméthyle non substitué ou un groupe hydroxyle éventuellement estérifié avec un acide pyrîdinecarboxylique non substitué, à l'exception de 1' acide 3-(4-phényl-3-cyclohexén-1-yl)-propionique, sous forme libre, ou sous forme de sels. 4) Composés selon la revendication 1 de formule I, dans lesquels Ph est un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, alco inférieur, halo ou triflubrométhyle, alc est un radical alcoylène inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcénylène contenant de 2 à 4 atomes de carbone et Z est un groupe carboxyle éventuellement estérifié ou amidifié, pyridoyle non substitué, pyridylhydroxyrné- thyle, non substitué, ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié par un acide aicane(inférieur)carboxylique, un acide alcène (inférieur)carboxyiique contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou un acide pyridinecarboxylique non substitué. 5) Composés selon la revendication 1 de formule I, dans lesquels Ph est un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcool inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, alc est un radical méthylène, éthylène, éthylidène ou propylidène et Z est un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un alcanol inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone, pyridoyle non substitué, pyridylhydroxyméthyle non substitué ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié par un acide alcane(inférieur)carboxylique contenant 2, 3 ou 4 atomes de carbone, un acide alcène(inférieur)carbotylique contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou un acide pyridinecarboxylique non substitué0 6) Composés selon la revendication 1 de formule I, dans lesquels Ph est un groupe phényle éventuellement monosubstitué par un radical méthyle ou méthode, alc est un radical mé- thylène, éthylène ou éthylidène et Z est un groupe carboxyle, pyridoyle non substitué, pyridyl-hydroxyméthyle non substitué ou un groupe hydroxy éventuellement estérifié par-l'acide acétique, propionique, crotonique, nicotinique, isonicotinique ou picolinique. 7) Acide ( 2-méthylphényl) -3-cyclohexén 1-yl7-ac é- tique. 8) (3-phényl-3--cyclohexen-1-yl)-séthyl-(2-pwridyl)- cétones 9) Nicotinate de 2-(4-phényl-3-cyclohexén-l-yl)- éthyle. 10) Alcool 2-(4-phényl-3-cyclohexén-1-yl)-éthyliquè. 11-) Un des composés revendiqués dans l'une des revendications 1 10. 12) Procédé pour- l'obtention de nouveaux composés cyclohexényliques de formule générale I dans laquelle Ph est un radical phényle éventuellement substitué, alc est un groupe alcoylène inférieur ou alcénylène inférieur et Z est un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnel lement,- un groupe pyrîdoyle ou pyridyl-hydrosaméthyle éventuellement substitué ou un groupe hydroxyle éventuellement estérifié par un acide carboxylique, à l'exception de 1'acide 3-(4phényl-3-cyclohexényl-1-yl)-propionique, sous forme libre ou sous forme de sels, caractérise en ce que à partir d'un composé de formule II dans lequel Ph, alc et Z ont les significations ci-dessus et r est un radical séparable- en laissant un ion carbonium, on sépare HY, ou dans un composé de formule III dans lequel Y1 est un radical transformable en un radical -alc-Z et Ph, alc et Z ont les significations indiquéès, on transforme Y1 en un radical -alc-Z, et que, si on le désire, dans des composés obtenus, dans le cadre de la définition des produits finals, on introduit, modifie ou sépare des substituants et/ou on sépare des mélanges d'isomères obtenus (mélanges de racémates) en les isomères purs et/ou on sépare des racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou on transforme des sels obtenus en les composés libres ou des composé s libres obtenus en leurs sels. 13) Préparations pharmaceutiques contenant un des composés revendiqués dans l'une des revendications 1 à 11 avec un support pharmaceutioue.