FR 2251313 A1 19750613 FR 7342466 A 19731121 Médicaments spasolytiques à activité @rinique et à effect lipidoprotecteur ce la parui artérielle à base d'esters du Diméthyl 1,1-dioxa-2,8 (Hydroxéthyl)-5-sila-1-aza-5-cyclooctane et leurs applications thérapeutiques. L'invention porte sur le secteur de la technique constitué par les médicaments à usage humain. Jusqu'à ce jour, la maladie artérielle athéroma- teuse relevait du traitement par les lyophilisats d'origine pancréatique despécifiés, les spasmes vasculaires et leurs conséquences étant traités entre autre par les rutosides associés à la papavérine. La présente invention, que nous allons décrire, concerne un nouveau composé organo-silicié dérivé de polyol, en l'espèce le Olmèthyl 1,1-dioxa-2,8- (Hydroxéthyl)-5-sila-1-aza-5-cyclooctane, dans lequel la fonction alcool primaire a été estérifiée par un acide "X", pour donner des esters pharmaceutiquement acceptables, dont l'activité thérapeutique se manifeste dans les états athéroscléreux et leurs conséquences sur le réseau vasculaire, répondant à la formule générale du type (I):: et étant soit des cycles aromatiques (benzène) ou des cycles cyclo- hexanes, soit des hétérocycles saturés ou à caractères aromatiques, en particulier les isostères du benzène tels que le thiophène par exemple ou ces memes cycles partiellement insaturés. Les dérivés de ce tyje sont obtenus en deu > étapes, les produits nécessaires étant 1 L'aciede 20) L'alcool La réaction d'estérification classique ne peut être réalisée, en raison de la sensibilité de l'hétérocycle silicié à l'hydrolyse par l'eau produite par l'estérification Il faut donc préparer à partir de ces matières premieres précitées - d'une part, le chlorure d'acide (ou ses dérivés de substitution) -D'autre part- l'alcoolate sodé correspondant à l'alcool silicité (triéthanol amine siliciée) que l'on condensera, in tu, sur le chlorure d'acide précédemment isolé. Méthode générale d'obtention 1 Obtention du chlorure d'acide La méthode de synthèse utilisée est une méthode classique halogénation par le chlorure de thionyle, préalablement purifié par distillation sur huile de lin ; l'excès de chlorure est ensuite chassé par distillation et le chlorure d'acide solide isolé (son point de fusion correspond aux données de la littérature). 20) Obtention de l'alcoolate a) Préparation de l'amino-alcool silicié (triéthanolamine sili ciée) -Mélange réactionnel - Triéthanolamine (nD20 1,484, Eb15=206 C ......46,2 g. (0,031 mole) - Hexams-thylcyclotrisilazane .. 23,00g. (0,31 mole exprimé en (CH3)2 - Si - NH) -Diméthylformamide...................30,00g. L'hexaméthylcyclotrisilazane est préparé par barbotage d'un courant 'ammoniac dans le diméthyldichlorosilane en solution dans du benzène anhydre. Le Mélange réacticnnel est maintenu à OCC. On peut écrire la réaction Au cours de cette réaction, il y a également formation d'un tétramère cyclique [(CH3)2 Si NH]4 Après élimination du benzène, u ne distillation permet de séparer le trimère [(CH3)2 Si NH]3 Eb10 = 70 C du tétramère ...........Eb1 = 105 C L': iexaméthylcycl3trisilazane est ajouté goutte à goutte à 46,2 g. de triéth-anolamine (0,31 mole) en solution dans 30 g. de diméthylformamide. Le mélange est chauffé au reflux du diméthylformamide à 1500C pendant 24 heures (jusqu'à ce que cesse le dégagement d'ammoniac). Après élimination du solvant, le produit est purifié par distillation. On obtient un liquide visqueux jaune clair qui doit être conservé en flacon brun à l'abri de la lumière. (Eb1,5 = 119 - 120 C, nD20 = 1,4700) Pour réaliser l'alcoolate correspondant nous faisons réagir de lthydrure de sodium sur l'amino-alcool silicié précité,dont la formule est la suivante Diméthyl 1,1 - dioxa-2,8-(Hydroxéthyl)-5-sila-1-aza-5-cyclooctane La réaction sera effectuée dans un solvant dipolaire aprotique : l'hexaméthyl- phosphotriamide ou Hexamétapol (H.M.P.T). Ce solvant a été choisi en fonction de la condensation future de l'alcool sodé sur le chlorure d'acide.En effet, d'après une étude bibliographique1 il samble que ca solvant aprotonique soit un des meilleurs donneurs drélectrons et un des plus dissociants de tous les solvants convenables. Il se révèle être un milieu idéal pour la formation d'anions qui deviennent ainsi très réactifs vis à vis d'agents électrophiles. Ces effets se traduisent par des réactions de substitution plus faciles et par un abaissement notable du seuil thermique de celle-ci. C'est ainsi que la pr6- paration d'alcoolate avec l'alcool décrit plus haut devient possible sans ris ques de rupture de l'hétérocycle silicié. Protocole opératoire : Dans un ballon à trois tubulures, une tubulure servant à l'agitation, une tubulure munie d'une ampoule à brome surmontée d'une clochs à chlorure de calcium et la troisième munis d'un réfrigérant surmonté d'une cloche à chlorure de calcium, elle-même suivis d'un piège à gaz, à 0,12 mole d'Hy drure de sodium (2,88 g.) recuvert d'H.M.P.T. distillé sur Hydrure de calcium, on ajoute goutte à goutte un mélange équiioléculaire de 0,1 .ole d'H.M.P.T. st de Diméthyl 1,1-dioxa-2,8-(Hydroxéthyl)-5-sila 1-aza-5 cyclooctane (20,5g.) préparé selon le procéda indiqué plus haut On observe un dégagement rapide d'hydrogène et un lèger échauffement du ballon.On agite àtempérature ambiante A la solution gris clair obtenus, on ajoute 0,1 mole de chlorure d'acide précédement préparé, apr petite quantité. On refroidit extérieurement le nélange réactionnel dans un bain-marie de glace. On observe un changement de couleur. On ajoute environ 50 ml de H.M.P.T. On chauffe à 60 - 70 C pendant 12 heures. Après retour à la température ambiante, le milieu réactionnel de couleur brune est versé sur un mSme volume d'eau glacée, afin d'éliminer l'excès d'h9- drure. Les composés organiques sont très rapidement extraits à l'éther. On lave la phase éthérée par une solution aqueuse à 10 % de carbonate neutre de sodium, afin d'éliminer les traces d'acide, puis à l'eau plusieurs fois, jus qu'à neutralité des eaux de lavages. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis on évapore l'éther sous vide sans trop chauffer. On obtient un produit tres visqueux de couleur brune, répondant à la formule générale ; (I) Pour faire aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée, nous allons donner 3 exemples d'ester que nous avons synthétisés et qui se sont révélés utiles en médecine humainè. Exemples Ester de l'acide diphénylacétique Préparation du chlorure de diphénylacétyle On purifie préalablement le chlorure de Thionyle. Pour ce faire, on distille 0,2 mole de chlorure de Thionyle (23,80g.) sur 100 ral d'huile de lin. Dans un ballon à trois tubulures muni d'un réfrigérant, en milieu rigoureusement anhydre, on mélange 0,15 mole de chlorure de Thionyle (17,85 g.) et 0w1 mole d'acide diphénylacétiqus (21,20 g.) recristallisé dans le benzène. On chauffe à une température de 80 C (température d'ébullition) ; dès que le dégagement de Sh a cessé, on distille l'excès de chlorure de Thionyle. Le résidu constitue le chlorure d'acide qui se présente sous forme cristallisée blanche (point de fusion 55 C). Préparation de l'alcoolate sodé Dans le ballon à trois tubulures que nous avons décrit plus haut, à 0,12 mole d'hydrure de sodium (2,88 g.) recouvert de H.M.P.T. (distillé sur hydrure de calcium), on ajoute goutte à goutte un mélange équimoléculaire de 0,1 mole de H.M.P.T. et de Diméthyl ,1-dioxa-2 ,8-(Hydroxéthyl)-5-sila-1-aya-5-cyclooc- tane (20,5 g.) préparé selon le procédé indiqué plus haut. On observe un dégagement rapide d'hydrogène et un léger échauffement du ballon. On agite à la température ambiante. A la solution gris clair obtenue, on ajoute 0,1 mole de chlorure de diphénylacétyle (23,05 g.) précédemment préparé, par petite quantité. Oo refroidit extérieurement le mélange réactionnel dans un bain-marie de glace. On observe un changement de couleur. On opère ensuite comme il est indiqué dans le protocole opératoire cité plus haut. On obtient un produit très visqueux de couleur brune, d'indice de réfraction n020 0 = 1,5419 s soluble dans les solvants organiques, insoluble dans veau, et répondant à la formule ude en B.M.N. (solvent CCl4, référence T.M.S. Sur le spectre on relève: -à 7,6 p.p.m. un pic correspondant au déplacement chimique des 10 protons aromatiques -à 5,3 p.p.m. un pic correspondant au déplacement chimique du proton du groupe Ch en &alpha; du Carconyle - entre 4,5 et 4,8 p.p.m. un massif correspondant au déplacement chimique de deux protons du groupe CH2 situé en &alpha; du groupe ester - à 4 p.p.m. un pic correspondant aux quatre protons des deux groupes situés en position &alpha; du groupe siloxane. - à 3 p.p.m un pic correspondant aux six protons des 3 groupes CH2 H2 situés en de l'atome diazote - à 0,4 p.p.m. un pic correspondant aux six protons des deux groupes CH3 situés sur l'atome de silicium Après échange avec "eau lourde, le spectre reste inchangé, ce qui confirme l'absence de fonction hydroxyle libre. Etude en spectroscopie I.R. L'étude en spectroscopie I.R. est en accord avec les conclusions de l'étude en R.M.N. Le composé de l'invention, sous la forme de son ester diphénylacétique aété soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence des propriétés intéressantes dans le domaine des affections vasculaires périphériques et dans les états athéroscléraux. Toxicité aigus Les essais ont porté sur des souris mâles d'un poids moyen de 28 g. Les doses léthales 50 % ont été calculées selon la méthode de MILLER et TAINTER. On a obtenu les résultats suivants DL 50 - intrapéritonéale 7110 + 730 mgíkg OL 50 - vaie orale 13290 + 1700 mg/kg Propriétés pharmacologiques 1 )Stude spasmolytique du composé de l'invention On a utilisé une méthode "in vitro" dérivée de la technique de MANGUE sur l'iléon isolé de rat L'orgsne est maintenu en survie à 37 C dans le liquide de Tyrode oxy géné. On réalise un enregistrement kimographique. La dilution mère du produit est réalisée, du fait de l'insolubilité de cette substance à l'aide de polyéthylène glycol 400 dans les propos tions suivantes Composé de l'invention..............0,1 ml Polyéthylène Glycol 400.............0,2 ml Eau..............q.s.p.............100 ml Les dilutions suivantes sont faites uniquement avec du l'quide de Tyrode. Afin d'éviter d'éventuelles perturbations, les dilutions d'acVtyl choline, de chlorure de Baryum, d'atropine et de Papavérine ont été réalisées dans les mêmes conditions. Résultats Les résultats confirmes par les enregistrements ont permis de montrer - que les solutions contenant uniquement du polyéthylène glycol ne per turbent pas la contraction de l'organe. - que le composé de l'invention possède une activité spasmolytique neurotrope. Cette activité est évaluée par rapport à l'atropine vis à vis de la contraction engendrée par l'acétyl-cheline. Nous avons conclu que - 3 x 10-5 ml ml composé de l'invention par ml ont une activité équiva lente à 2,5 x 103g. d'atropine/ml. - que le produit possède une activité spasmolytique musculotrope évaluée par rapport à la papavérine vis à vis de la contraction due au Chlo rure de Baryum. Nous pouvons dire que - 12,5 x 10-6 ml du composé de l'invention par ml ont une activité équivalente à 5 x 10 5 g. de Papavérine/ml. Conclusion Le composé de l'invention se montre actif vis à vis des contracturants classiques de l'iléon isolé du rat, Il possède une action neurotrope mais surtout musculatrope importante comme le montrent les comparaisons avec la Papavérine. 20) Athérome expérimental du lapin Les essais ont porté sur 42 lapins race "fauve de Bourgogne' d'un poids moyen de 2,500 kg et âgés de 5 mois - en début d'expérimenta tion. Les animaux sont répartis en trois séries Série A : animaux soumis à un régime hypercholestérolé administré par voie buccale. Série 8 : animaux auxquels en vue de déceler une éventuelle action oréventive du dérivé organosilicié précité, le régime hypercholestérolé est administré simultanément avec le traitement silicié. Série C : animaux pour lesquels le traitement silicié, dont on recherche les effets curatifs, est effectué après arrêt du régime hypercholestérolé dont la durée E été la même que celle des séries A et B. Protocole expérimental a) Régime alimentaire et traitement silicié - Régime alimentaire normal : ration quotidienne de 100 g.de granulés complets - Régime alimentaire hypercholestérolé . ration quotidienne de 100 g. de granu lés contenant 1 g. de cholestérol pour 99 g. daliments complets, - Traitement silicié : Trois fois par semaine, une injection I.V. de 2 ml de solution du produit organosilicié précité, pra tiquée dans la veine marginale de l'oreille du lapin, cette solution étant à 1 g. pour 1M3 mi, préparée ainsi 10 g. du composé organosilicié sont dissous (1 heure à 100 C), dans 1.000 ml d'huile d'olive, La solution limpide obtenue est stérilisée. b) Conduite de l'expérimentation : L'expérimentation s'étale sur seize semaines et les animaux sont sacrifiés à la fin de celle-ci. Le tableau ci-dessous schématise l'expérimentation Régime alimentaire Régime alimentaire Traitement Séries hypercholestérolé normal Silicié A 1ère à Sème semaine 9ème à 16ème semaine non B 1ère à 8ème semaine 9ère à 16ème semaine 1ère à 8ème semaine C 1ère à 8ème semaine 9ère à 16ème semaine 9ère à 16ème semaine étude biochimique Pas de modification du taux sérique des paramètres classiques de la lipémie. Etude histologique : Discussion : les contrôles histologiques sont effectués sur la paroi artérielle de la crosse de l'aorte. 1 ) Dans la série A : Tous les animaux sont en vie. (Poids moyen en fin d'exp 1ère à 8ème semainerimentation 3,500 kg) Douze lapins présentent des lésions macroscopiques ; des examens microscopique, pretiqués au niveau des zones macroscopiquement léséas montrent des altérations dont les plus importantes sont - dépôt lipidique intimal (coloration au noir Soudan) - effraction et dédoublement de la L.E.l. (coloration par l'H.E.S. ou le Weigert) - infiltration lipidique dans la zone superficielle de la média. 20) Dans la Série B : Tous les animaux sont en vie (Poids moyen en fin d'expérimentation 3,400 kg). Quatre lapins sont indemnes, Sept animaux présentent des lésions macroscopiques légères. Trois animaux sont plus atteints. Cependant, bien que les lésions macroscopiques sur la surface interne de l'aorte- soient assez éten dues, les altérations histologiques sont moins importantes que chez les lapins de la série A, en particulier au niveau de la L.E.I. 30) Dans la série C : En fin d'expérimentation, tous les animaux sont en vie ; le poids moyen est de 3,4DO kg. Quatre lapins sontbindemnes. Sept animaux présentent des lésions débutantes. Trois animaux montrent d'importantes infiltrations lipidiques dans l'intima. On note l'épaississement des fibres élastiques. Nous constatons donc que, si les animaux de la série A présentent tous des lésions importantes, en revanche, les animaux des séries B et C montrent des lésions moins évoluées. Même dans les cas extrêmes où l'on constate d'importantes infiltrations lipidiques, la L.E.I. est peu modifiée et ne présente jamais les altérations notes chez les lapins de la série A. Conclusion : Cette expérimentation met en lumière l'action freinatrice du traitement silicié sur le développement des lésions histologiques.-Ces faits sont d'ailleurs en accord avec ceux décrits par LOEPER : Le silicium agirait essentiellement en frainant l'infiltration lipidique au niveau de l'intima et surtout de la média et en renforçant la résistance des fibres élastiques de la média et de la L.E.I. Esters de l'acide cyclohexyl-thiényl-acétique Nous avons également réalisé la synthèse de l'ester de l'acide cyclohexyl-thiényl-3 acétique Les ceux esters racémiques prédités ont manifesté des propriétes pharmacologiques semblables à l'ester diphénylacétique décrit @ haut. En autre, comme pour ce dernier, l'étude du débit fémoral @@ le chien a donée des résultats intéressants. Afaibles doses, on a constaté une augmentation notable du déDit fémorai. Applications thérapeutique Les composés de l'invention se sont révélés efficaces : lo) Dans les affections vasculaires périphériques L'administration orale de 300 è 420 mg par jour en trois prises égales pendant 20 jours donne de bons résultats dans l'athérosclérose oblitérante des membres, se manifestant par une reprise de la marche, une amélioration des troubles trophiques. L'action bénéfique sur les troubles vasomoteurs des extrémités se traduit par le réchauffement progressif de celles-ci. 20) Dans l'athérosclérose t ses résonnances sur le réseau vasculaire. L'étude clinique a mis en évidence les bons résultats obtenus chez les cardio-angio-scléreux et l'athéromateux. P leur action lipido protectrice de la paroi artérielle, les composVs de l'invention in terviennent valablement dans toutes les atteintes vasculaires d'ori gine athéroscléreuse et de leurs complications cardiaques, cérébrales et périphériques. La posologie orale varie de 300 à 600 mg par jour en trois prises, la posologie optimale étant obtenue en augmentant progressivement la posologie journalière jusqu'à la dose efficace. En outre, antisoasmodiques musculotropes les composés précités lèvent le spasme des fibres musculaires lisses et comme conséquence directe possèdent une action rapide sur les phénomènes douloureux. La forme galénique adoptée est la capsule ou la gélule enrobée dosée à 100 mg de principe actif. Il est envisagé une forme injectable. REVENDICATIONS 1.-Le Dimétryl 1,1.dioxa-2,8-(Hydroxéthyl)-5-sila-1-aza-cyclooctane répon dent à la formule: 2.- - Esters pharmaceutiquement acceptables du produit selon la revendication 1, répondant à la formule générale et et 2 étant soit des cycles aromatiques (benzène) soit des cycles cyclohexanes soit des hétérocycles saturés ou à caractères aromatiques, en particulier les isostères du benzène, tels que le thiophène par exemple ou ces mimes cycles partiellement insaturés, plus particulièrement - lester de l'acide Oiphénylacétique - l'ester de l'acide Cyclohexyl-thiényl 2 ecétique - l'ester de l'acide Cyclohexyl-thianyl j acétique 3 - Procédé de préparation du produit selon le revendication 1, caractérisé par le fait que celui-ci est obtenu en faisant agir l'hexaméthylcyclo- trisilazane sur la triéthanolamine en solution dans le dimétnylformamide, le mélange étant chauffé à 150 C pendant 24 heures au reflux de diméthylforma mide et ce, dans des conditions réactionnelles bien définies. 4. - Procédé général de préparation d'esters du produit selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'estérification doit faire intervenir, d'une part, le chlorure de l'acide choisi et d'autre part, l'alcoolate sodé correspondant à l'alcool silicié dérivé de la triéthanolamine. - - ;édicament renfermant comme principe actif un produit selon l'une quel- conque des revendications 1 ou 2, utile notamment comme soasmolytique type papavérinique ayant une action vasculaire périphérique et comme agent anti-athéroscléreux.