FR 2255883 A1 19750725 FR 7346740 A 19731228 La présente invention a pour objet un nouveau médicament à action hypocholestérolémiante et normolipémiante caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une association composée d'au moins un dérivé de l'acide para-chloro phénoxy isobutyrique ou acide clofibrique et d'au moins une substance à action vitaminique B6 I1 est connu que l'acide para-chlorophénoxy- isobutyrique, ainsi que ses esters et ses sels, sont doués d'une bonne action hypocholestérolémiante. Parmi ceux-ci, peuvent être cités, à titre illustratif : le para-chlorophénoxyisobutyrate d'éthyle (1), la bis-&alpha;-[para-chlorophénoxy]isobutyrate d'aluminium (2), décrit dans le brevet spécial de médicament n 5 149 M, le mono-para-chlorophénoxyisobutyrate d'aluminium (3), le mono para-chlorophénoxyisohutyrate de bismuth (4) et le bis-&alpha;-[para chlorophénoxy] isobutyrate de magnésium (5). La substance à action vitaminique B6 qui est associée au dérivé de- l'acide para-chlorophénoxyisobutyrique peut répondre à la formule dans laquelle R1 est de l'hydrogène, R2 est hydroxy, méthyle ou amino ou R1 et R2 représentent ensemble un atome d'oxygène. Les principales substances de ce type sont la pyridoxine, la pyridoxamine et le pyridoxal. La vitamine B6 joue un rale extrêmement complexe dans l'organisme et possède, de ce fait, des actions pharmacologiques multiples. Elle intervient dans le métabolisme des glucides en facilitant et en accélérant la glycogenèse et la récupération musculaire. Elle agit en outre dans le métabolisme des protides où elle participe au processus de transamination et de dégradation des acides aminés. Elle occupe enfin une place prépondérante dans le métabolisme des lipides et son rôle dans la prévention de l'athérome expérimental n'est plus à démontrer. Les essais ont montré que si les dérivés de l'acide para-chlorophénoxyisobutyrique, d'une part, et les substances à action vitaminique B6, d'autre part, étaient doués d'une bonne action hypocholestérolémiante et normolipëmiante, leur association dans le médicament de l'in-vention produisait des effets nettement supérieurs à la simple addition des effets qu'ils exercent quand ils agissent seuls. En d'autres termes, les deux constituants du principe actif produisent une action synergique tout à fait inattendue. Cette potentialisation des propriétés de l'aci- de clofibrique ou de ses dérivés et de la vitamine B6 a été mise en évidence dans l'étude pharmacologique qui est rapportée ciaprès en même temps que l'étude toxicologique. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE Elle a porté sur a) la toxicité aiguë des dérivés de l'acide para-chlorophénoxyisobutyrique, des substances à action vitaminique B6 et de leurs associations, la DL 50/24h/Kg chez la souris est de 5 g (4 g pour dérivé 2 et 1 g pour la pyridoxine. c) la toxicité retardée d) la tolérance locale et générale e) les effets tératogènes possibles et a permis de constater que l'association de l'invention-ne présente pas de toxicité particulière par rapport à celle de ses constituants. Elle est parfaitement tolérée aussi bien par voie orale que parentérale ou rectale et ne produit aucune réaction locale ou générale. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE On a déterminé au cours de cette étude les variations des taux sanguins de cholestérol et des lipides sous l'e f- fet des dérivés de l'acide para-chlorophénoxyisobutyrique, de la vitamine B6 et de l'association de l'invention. Les essais ont été effectués sur les lapins et les rats. Les animaux sont répartis en plusieurs lots le lot A sert de témoin normal; il a été nourri avec l'alimentation standard, et on ne lui a administré aucun médicament; le lot B, témoin ne reçoit qu'une alimentation enrichie en cholestérol. Les autres lots traités reçoivent en outre journellement, pendant 15 jours : le lot C 200 mg/Kg d'acide clofibrique, le lot D 50 mg/Kg de vitamine B6. le lot E 200 mg/Kg acide clofibrique et 50 mg/Kg dc vitamine B6 Les résultats consignés dans le tableau suivant représentent les moyennes établies à l'intérieur de chaque lot composé de 40 animaux. Le tableau I correspond aux essais effectués sur le rat. Tableau I lots cholesté- Kunkel Kunkel Burstein trigly- phospholi- lipides rol total phénol phénol cérides pides totaux K1 K2 A 0,55 g 12 U.V. 18 U.V. 15 U.V. 0,31 g 1,62g 2,95 g B 4,25 g 60 U.V. 76 U.V. 83 U.V. 1,40 g 4,20g 10,40 g ( ( C 2,60 g 39 U.V. 52 U.V. 62 U.V. 0,83 g 2,60 g 6,40 C ( D 4,00 g 54 U.V. 68 U.V. 72 U.V. 1,25 g 3,85 g 9,50 ( E E 2,05 g 28 U V. 32 U.V 46 U.V. 0,62 g 2,10 g g 5,95 4 ( Cette étude fait ressortir la nette potentialisation produite par le médicament de l'invention. Ainsi, dans le tableau suivant, son rapportés, pour différents éléments traduisant les dyslipémies le pourcentages de diminution obtenus par rapport au lot témoin a l'intérieur de chaque lot. On peut constater que les effets produits par l'association de l'invention sont nettement supérieurs à l'addition de ceux que produisent les 2 principes actifs agissant séparément. Tableau II pourcentage de diminution des taux de cholestérol triglycérides phospholipides lipides total totaux lot C 38,9 40,8 33,3 38,5 lot D 5,7 10,8 8,4 8,7 lot E 51,8 55,7 50,0 57,2 tes essais effectués sur les lapins conduisent à des résultats tout à fait similaires. L'étude pharmacologique qui vient d'être rapportée met en évidence l'intérêt de l'association de l'acide clofibrique ou deses dérivés et de la vitamine B6 suivant l'invention. En effet, les importantes propriétés hypocholestérolémiantes et normolipémiantes de l'acide clofibrique et de ses dérivés se trouvent accrues en présence de vitamine B6 qui, par son rôle dans le métabolisme hépatique, permet une meilleure utilisation de 1' acide clofibrique. En raison de cette action synergique remarquable, le médicament de l'invention peut être administré utilement en médecine humaine et vétérinaire. I1 peut être avantageusement formulé en association avec un v;icu1e thérapeutiquement administrable, pour l'administration par voie orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou gélules. Chaque dosc unitaire peut avantageuserent conte nir de 0,050 g a 0,500 g d'acide clofibrique ou d'un de ses dérivés et de 0,025 g à 0,500 g de vitamine B6, les doses administrables par 24 heures pouvant varier de O,IOO g à 3,00 g pour l'acide clofibrique ou ses dérivés et de 0,050 g à 3,00 g pour la vitamine B6. On donnera, ci-après, quelques exemples, non limitatifs, de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - COMPRISES dérivé n 5.......................... 0,300 g pyridoxine 0,150 g amidon 0,010 g dextrine 0,005 g silice hydratée 0,005 g gélatine officinale 0,010 g stéarate du magnésium 0,002 g 2 - COMPRIMES DRAGEIPIES dérivé n0 1 ........ 0,250 g pyridoxamine O,250 g noyau amidon............................... 0,005 g lactose 0,015 g acide stéarique 0,010 g gomme................................ 0,010 g talc 0,005 g enrobage dextrine 0,002 g crythrosine........................... Traces sucre blanc q.s.p 1 comprimé 3 - GELULES dérivé n 2.......................... 0,250 g pyridoxal 0,050 g talc 0,010 g acide stéarique...................... 0,005 g stéarate de magnésium 0,005 g Les propriétés hypocholestérolémiantes et nor molipemiantes du médicament de l'invention le rendent précieux en thérapeutique. En effet, l'adjonction du facteur vitaminique B6 confère au dérivé de l'acide clofibrique qui lui est associé, des effets plus rapides et plus intenses sur les taux sanguins de cholestérol et des lipides, substances responsables de la cons titution des dépotes dans les artères ainsi que des troubles de la fibrinolyse et de la coagulation. I1 est indiqué dans la prévention et le traitement de la maladie athéromateuse associée ou non à des perturbations lipidiques telles que l'insuffisance coronarienne, les séquelles d'infarctus, l'hypertension artérielle, l'artérite des membres inférieurs et dans le traitement des perturbations lipidiques isolées telles que l'hypertriglycéridémie ou lthyperlipé- mie et les rétinopathies diabétiques. R E V E N D I C A T I O N S 1. Médicament hypocholestérolémiant et normolipémiant comprenant à titre de principes actifs, de l'acide parachlorophé- floxyisobutyrique et une substance à action vitaminique 36 caractérisé en ce que le rapport en poids dudit acide à la substance va de 0,1 à 20 et mieux de 7 à 10 environ. 2. 2. hédicament suivant la revendication 1, formulé en doses unitaires, caractérisé en ce que chaque dose renferme de 0,050 à 0,500 grammes dudit acide pour 0,025 à 0,500 grammes de titamine B6. Procédé de traitement d'un malade atteint de la maladie athéromateuse éventuellement associée à des perturbations li pidiques, caractérisé en ce qu'il consiste à lui administrer de 0,100 à 3 grammes d'acide para-chlorophénoxyisobutyrique et de 0,050 à 3 grammes de substance à action vitaminique B6 sous la forme du médicament des revendications précédentes. 4.,procédé de traitement d'un malade atteint de la maladie athéromateuse éventuellement associée à des perturbations lipidiques, qui consiste à lui administrer de 0,100 à 3 grammes d' acide para-chlorophénoxyisobutyritue par 24 heures, caractérisé en ce qu'il consiste à lui administrer dans le même temps de 0,050 à 3 grammes de substance à action vitaminique B6.