FR 2245633 A1 19750425 FR 7425721 A 19740724 La présente invention est relative à des o( -halogéno azétidinones et à leur procédé de préparation. Les i &alpha;-halogéno azétidinones visées par l'invention sont des composés de formule générale dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle en C1-C4, phényl-alcoyle en C1-C4 ou phényle, R2 représente lthydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C4, alcényle en C2-C4 , phényle ou alcoyle (en C1-C4) thio, R2 et R1 pouvant par ailleurs former ensemble un cycle thiazine entièrement ou partiellement hydrogéne selon l'une des formules II à IV ci-après dans lesquelles R4, R5 et R6 représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C4 , R7 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-C4 ou le groupe tertbutoiy carbonyle, R8 représente un groupe alcoyle en C1-C4, benzyle ou le groupe tétrahydropyranyle, R9 représente un groupe alcoyle en C1-C4, phényl-alcoyle en C1-C4 ou benzbydryle dont les cycles phényle peuvent éventuellement entre substitués, ou le groupe tétrahydropyranyle, et R10 représente un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe alcényle en C2-G4, un groupe -COOR11 dans lequel R11 représente un groupe alcoyle en C1-C4 ou phényl-alcoyle en C1-C4, ou un reste -COR12, R12 étant un groupe phényle ou phényle substitué, R3 représente l'hydrogène, ou un groupe alcoyle en C1-C4, de préférence le groupe méthyle, et X est un atome de chlore, de brome et d'iode. L'invention a encore pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont-les significations précitées avec une base de formule générale Me-A (VI) dans laquelle A représente lthydrogène, -OR16 dans lequel R16 est un groupe.alcoyle enC1-C4 éventuellement ramifié, ou dans lequel R13 et R14 représentent un groupe alcoyle en C1 -C6, cycloalcoyle en C3-C6, ou le groupe triméthylsilyle, et Me représente un atome de métal alcalin, puis on fait réagir le produit formé avec un halogénure diacide sulfonique, de formule générale R15SO2X (VII) dans laquelle R15 représente un groupe alcoyle en C1-C4 mais de préférence un groupe aryle éventuellement substitué, et X représente le chlore, le brome ou l'iode. On peut obtenir les composés de départ de formule V par exemple d'après les brevets belges Na 688 243 et 662 257, ou en référant à Liebigs Ann. Chem. 661, 111 (1963) et 722, 122 (1969), à la demande de brevet déposée en France ce .iour Dar la Demanderesse sous le N de PV 74 25 720 pour h2 Cephèmes 4,4-disuEstitues et leur procédé de préparation", ainsi qu'aux publications en cours d'impression dans Liebigs Ann.Chem. - de D.Bormann et de K. Clauss, D.Grimmet G.Prossel. Les bases de formule VI peuvent être également préparées par des procédés connus. On choisit avantageusement comme alcoyle en C1-C4 dans les groupes R1-R16 les groupes méthyle et éthyle, en particulier le premier, comme groupe alcényle en C2-C4 dans R2 le groupe vinyle et dans R10 le groupe alkyle; comme groupe alcoyle (en C1-Cg) thio dans R2 de préférence les groupes méthyl thio et-éthylthio, et comme groupe phényl- lcoyle en C1-C4 dans Rl-Rll le groupe benzyle Lorsque, dans les groupes R1 à R15, un cycle phényle peut être substitué, on préfère utiliser comme substituant - au nombre de 1 de préférence, ou 2 éventuellement - un halogène surtout le chlore ou le brome, un groupe alcoyle en C1-C4, en particulier le groupe méthyle, et/ou alcoxy en C1 -C4, en particulier le groupe méthoxy.Mais il est particulièrement recommandé d'utiliser un radical phényle ou benzyle exempt de substituants. Lorsque R13 et/ou R14 représentent un groupe alcoyle en C1 -C6 on peut choisir par exemple le groupe méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ou, de préférence, isopropyle, et, s'il s'agit d'un groupe cycloalcoyle en C3-C6, par exemple le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou, de préférence, cyclohexyle. Parmi les métaux alcalins Me, on prend avantageusement le lithium, le sodium ou le potassium, en particulier le lithium. Comme composés de formule VI, on utilise de préférence le diisopropylamidure de lithium et l'hexaméthyldisilazane-lithium et, lorsque A représente-l'hydrogène ou -OR16, on peut aussi choisir l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium. Comme composés de formule VII, on choisit par exemple des composés dans lesquels R15 représente un groupe méthyle, phényle ou naphtyle, en particulier des composés du type halogénure d'acide sulfonique aromatique comme, de préférence, un halogénure d'acide phényl- -ou tosyl sulfonique. La réaction de la base VI avec les composés de formule V, qui consiste en une déprotonation, est conduite de façon convenable, en vue d'obtenir de bons rendements à labri de l'air, ou sous la protection d'un gaz inertie) et dans des conditions anhydres, en raison de la sensibilité à l'air et à l'humidité des bases et des carbanions formés. A ce titre, on utilise de préférence des solvants polaires aprotiques qui ont un pouvoir solvant encore suffisant aux températures assez basses et qui sont inertes dans les conditions de réaction. On peut éventuellement utiliser, pour abaisser le point de congélation, des mélanges comprenant deux solvants ou davantage.On choisit de préférence des solvants tels que des éthers, comme l'éther diméthylique, diéthylique ou diisopropylique, le tétrahydrofuranne, l'éther diméthylique du glycol, ou des amides, comme la diméthyl-formamide, le diéthyl-formamide, le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, ou encore le toluène. On peut aussi utiliser des mélanges à bas point de congélation de ces solvants. Les proportions des solvants doivent être aSustées pour donner toujours des solutions homogenes. Les températures réactionnelles sont comprises entre 0 et -1000C environ, de préférence èntre -20 et -800C, en particulier entre -40 et -70 C. D'une façon générale, dans le procédé selon l'invention, on ajoute sous agitation à une solution refroidie à une basse température de la base VI, dans lun des solvants mentionnés, une solution de l'azétidinone de formule V, de manière à rester dans la gamme de température désirée. On peut également procéder de manière inverse. La déprotonationde l'azétidinone est en général terminée au bout de 1 à 2 heures. Toutefois, avec des composés peu réactifs, ou renfermant des groupes R7, R8, Rg et R10 à grand encombrement stérique, comme, par exemple, le groupe benzhydryle, la durée de la réaction peut aller jusqu'à 10-20 heures. On ajoute ensuite à la solution obtenue, maintenue à basse température, l'halogénure d'acide sulfonique, en opérant-de façon à maintenir le mélange dans la gamme de température voulue, malgré le caractère généralement exothermique de la réaction. Pour isoler ensuite le produit cherché on peut, par exemple, après la fin de la réaction, évaporer sous pression réduite vers 200C les parties volatiles du mélange réactionnel, reprendre le résidu (principalement résineux) dans un solvant organique, comme par exemple le chlorure de méthylène, filtrer la solution, par exemple sur gel de silice et concentrer le filtrat : les azétidinones halogénees ainsi isolées peuvent ensuite être purifiées d'une manière connue, par exemple par recristallisation ou chromatographie, ou encore par distillation dans le cas des azétitinones monocycliques. En raison de la possibilité offerte par sa structure, le produit final de formule I peut apparaltre sous forme d'un mélange d'isomères cis et trains, dans lesquels prédomine la forme trans. La séparation peut se faire par exemple par chromatographie ou recristallisation. La proportion des formes cis et trans peut être déterminée par spectroscopie de R.M.N. L'invention a donc pour objet les composés de formule I- en particulier les composés bicycliques. Les composés selon l'invention, en particulier les composés bicycliques, sont des produits intermédiaires avantageux pour préparer des composés ayant une activité pharmacologique, en particulier des antibiotiques, et ils possèdent eux-memes des propriétés antibactériennes. Le procédé selon l'invention doit être considéré comme original et inattendu du fait qu'on escompterait normalement obtenir des sulfones par la réaction et non les composés halogénés auxquels on aboutit finalement. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. a structure des composés préparés dans ces exemples a été déterminée d'après leurs spectres I-R et de R.M.N. EXEMPLE I 3-bromo-1,4,4-triméthglazétidinone A 200 ml d'une solution molaire (1 M) de diisopropylamidure de lithium dans l'éther on ajoute 0 > 19 mole de 1,4,4-tri- méthylazétidinone, on agite pendant environ 15 h, à une température comprise entre -400 et -70 C, et pn ajoute par portions, à -700C, 0,2 mole de bromure d'acide benzène sulfonique. Après la fin de la réaction exothermique, on réchauffe le mélange jusqu'à la température ambiante. On filtre pour séparer le benzène sulfinate, on concentre la solution et on distille le résidu sous vide. On obtient 17,0 g (44,3 % de la théorie) dtun liquide incolore bouillant à 690C sous 0,4 Torr; n20= 1,4951. Formule : C6H10BrNO P.M = 192,1 Analyse : C % H % N % Br % Calculé : 37,52 5,30 7,29 41,61 Trouvé : 38,0 5ss4 7,6 41,5 EXEMPLES 2-5 3-halogéno-1,4-diméthyl-azétidinones Le tableau ci-aprbs donne les rendements en 3-halogéno 1,4-diméthyl azétidinones obtenues par la réaction entre la 1,4diméthyl azétidinone avec le diisopropylamidure de lithium et divers halogénures d'acides sulfoniques, en opérant comme à l'exemple I. no no Od nIn X x XDS \0\0 > m M090 CU cu cu to uon :4 aw a GQO Cn z Agent F0 C-cO \DU3 rl trans 2d0 P./ calc./ H N Hal x Torr, trouvé 00 00 tc\rc\ nco x \o \o c\ 2 o n Cl 64,0 75 l.729 62/0,05 44,96 o 10,49 o rD H o I UrlO i 9,9 26,0 (d k Ln (UU i ;;t= i - I"- Ln Ln 82 162/0 > 05\\45,2 .S .~ . S 0 Ln (U (U tn rI 4 X = Br S02Br 47,0 40 1.5050 74/0,1 33,73 4,53 7,87 44,88 33,0 4, 8,0 45,1 CU- rtCO I 3V) rO i 5 o SOI 42,0 64 1.5515 78/0,01 26,69 3,58 6,22 56,39 m;;e 3,8 6,3 56,5 t1 V & H bO 1 V 1 1 9n me- g g W f V l } v V & H = I 1 n ll ll Mo > e X X X ~m cu n Q In EXEMPLE 6 3-bromo-1-méthyl-4-vinyl- azétidinone A 200 ml d'une solution 0,75 M dans l'éther de diisopropylamidure de lithium on ajoute goutte à goutte, à -600C, 0,15 mole-de l-méthyl-4-vinyl azétidinone dissoute dans 30 ml d'éther, on agite pendant 15 heures à -60 C puis on ajoute 0,15 mole de bromure d'acide benzène sulfonique.En opérant pour la suite comme à l'exemple 1, on recueille 10,0 g (33,0 % de la théorie) d'un liquide in@@l@@@ @@uillent à @@ C sous @ @ mm @20@ 1 5160 d'un liquide incolore bouillant à 90 C sous 1,2 mm. nD = 1,5169 Formule : C6H8BrNO P.M. : 190,1 Analyse : C % H % N % Br ss Calculé : 37,92 4,24 7,37 42,0 Trouvé 38,3 4,4 7,5 41,8 EXEMPLE 7 4-éthylthio-3-bromo-l-méthyl azétidinone A 300 ml d'une solution 1 M dans l'éther de diisopropylamidure de lithium on ajoute goutte à goutte, à -700C, 100 ml d'une solution 3 M dans l'éther de 4-éthylthio-l-méthyl azétidinone puis on agite pendant 10 heures à - 700C et on traite finalement par 0,3 mole de bromure d'acide benzène sulfonique.Apres la fin de la réaction exothermique, on amène le mélange à la température ambiante, on filtre et on concentre la solution éthérée pour purifier le résidu par chromatographie sur gel de silice. On obtient 35,0 g (56 % de la théorie) d'un liquide jaune clair. Formule : C6HlOBrNOS P.M. = 208,1 Analyse : C % H % N ffi S % Calculé : 34,62 4,84 6,78 15,45 Trouvé : 34,5 4,8 6,4 14,8 EXEMPLE 8 7-bromo-4-méthoxy-2,2,4-triméthyl céphame En opérant comme à l'exemple 7 avec 10,8 g (50 mM) de 4-méthoxy-2,2,4-triméthylcéphame, 50 mM de diisopropyl-amidure de lithium et 11,1 g (50 mM) de bromure d'acide benzène sulfonique, on obtient 7,0 g (47,5 X de la théorie) du dérivé bromé sous forme d'un mélange cis (35 %) et trans (65 %). Par recristallisation dans l'éther isopropylique on enrichit le produit en dérivé trans (80 % contre 20 % de cis). P.F = 78-920C. Formule : C10H16BrNO2S P.M. = 294,2 Analyse : C % H % N % S % Br % Calculé : 40,82 5,48 4,76 10,89 27,15 Trouvé : 41,5 5,4 4,7 10,9 26,9 EXEMPLE 9 7-bromo-3-méthylcéphème En utilisant 50 mM d'examéthyl disilazane-lithium, 7,3 g (50 mM) de 3-méthyl céphème dans 80 ml de tétrahydrofuranne et 11,0 g (50 mM) de bromure dtacide benzène-sulfonique, on obtient après une durée de réaction de 24 heures à -70 C, 10,5 g d'une huile brune formée d'un mélange d'isomère trans (55 ) et cis (45 %) comme le montre le spectre de RMN du proton 1H. Au bout de quelques jours le produit est partiellement cristallisé. On essore les cristaux et on les recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 3,9 g (33,4 % de la théorie) du dérivé bromé (P.F. = 83 880C) sous forme d'isomère trans presque pur. Formule : C7H8BrNOS P.M. = 234,2 Analyse : C % H % N % S % Br % Calculé : 35,89 3,44 5,98 13,69 34,12 Trouvé : 36,8 3,5 5,9 13,3 34,1 EXEMPLE 10 Acide 7-bromo-3,4-diméthyl-#2-céphème-4-carboxylique A 20 mM d'une solution 0,5 M d'examéthyldisilazane-lithium dans le tétrahydrofuranne on ajoute 2,13 g (10 mM) d'acide 3,4 diméthyl-# 2-céphème-4-carboxylique dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite 10 ml d'une solution molaire (1 M) de diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne, on agite pendant 8 heures et on traite finalement par 2,21 g (10 mM) de bromure d'acide benzène sulfonique.On chasse le solvant à la température ordinaire, on dissout le résidu dans 20 ml d'eau glacée, on filtre avec du noir animal et on acidifie asec une solution de H2S04 à 50 % à OOC. On obtient une huile qui cristallise partiellement par addition de chloroforme. On recueille 1,20 g (41,9 % de la théorie) du dérivé bromé. P.F. = 172 C (décomp.). D'après le spectre R.M.N. de 1 H il s'agit de l'isomère trans pur. Formule : C9XlOBrNOS P.M. = 292,2 Analyse : C % H % S % Calculé : 37,0 3,45 10,97 Trouvé : 36,8 3,4 10,9 EXEMPLE 11 7-bromo-4,4-dicarbométhoxy-3-méthyl-#2-céphème A une solution contenant 0,015 mole d'hexaméthyldisi1aan- lithium dans 40 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à -70 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,1 g (0,015 M) de 4,4 dicarbométhoxy-3-méthyl-#2-céphème, on agite 4 heures à -700C, puis on ajoute 0,015 Mole de bromure d'acide benzène sulfonique. On amène le mélange à 200C, on chasse le solvant sous vide, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et on filtre la solution à travers une couche de 20 cm de gel de silice On concentre le filtrat et on obtient, par trituration avec de l'éther diéthylique, 3,45 g (65,6 ss de la théorie) de cristaux incolores d'isomère trans (P.F. = 116 C). Formule : C11H12BrNO5S P.M. = 350,2 Analyse : C % H % N % S % Br % Calculé : 37,73 3,45 3,99 9,l5 22,82 Trouvé : 38,0 3,4 3,9 9,1 24,4 EXEMPLE 12 7-iodo-4,4-dicarbométhoxy-3-méthyl-#2-céphème En opérant comme à l'exemple 11, on déprotonise 0,02 mole de 3-méthyl-4,4-dicarbométhoxy-#2-céphème. On fait ensuite couler la solution du carbanion dans 60 ml d'une solution 0,33 M d'iodure d'acide benzène sulfonique dans le tétrahydrofuranne à -700C. Après la fin de la réaction fortement exothermique, on amène le mélange à 20 C, et on opère ensuite comme à l'exemple 11.On obtient 2,4 g (30,3 , de la théorie) de cristaux (P.F. = l340C) Formule : C11H12IN05S P.M. = 397,2 Analyse : C % H % N % I % Calculé : 33,26 3,05 3,52 31,95 Trouvé : 34,0 3,1 3,1 32,2 EXEMPLE 19 7-bromo-4-méthoxy-2,2-diméthyl-4-tert butoxy carbonyl céphame A 30 ml d'une solution molaire (1 M) de diisoporpylamidure de sodium dans le tétrahydrofuranne à -70 C, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, 30 ml d'une solution molaire (1 M) de 4-méthoxy-2,2-diméthyl-4-tert butoxy carbonyl céphame dans le tétrahydrofuranne.Au bout de 18 heures on ajoute 30 mMole de bro- mure d'acide benzène sulfonique, on attend la fin de la réaction exothermique pour amener le mélange à la température ordinaire et on opère ensuite comme à l'exemple 11. On obtient dans l'éther isopropylique X,5 g (39,5 % de la théorie) de cristaux incolores. (P.F. = 102 C). D'après le spectre de RtMN, il s'agit de l'isomère trans pur. Formule : C14H22BrNO4S P.M. = 381,3 Analyse . C % H % N % S % Br % Calculé : 44,09 5,82 3,67 8,41 20,95 Trouvé : 44,6 5,9 4,5 8,8 21,1 EXEMPLE 14 7-iodo-4-méthoxy-2,2-diméthyl-4-tert butoxy carbonyl céphame On opère comme à exemple 13, en employant cette fois de l'iodure d'acide benzène sulfonique. On obtient dans l'éther isopropylique 5,3 g (41,4 % de la théorie) de cristaux (P.F. = 94 C). D'après le spectre de RMN il s'agit de l'isomère trans pur, l'iso- mère-cis se trouvant enrichi dans la solution mère. Formule : C14H2INO4S P.M. = 427,3 Analyse : C , H , N % S % I % Calculé : 39,30 5,19 3,28 7,50 29,70 Trouvé : 39,5 5,20 3,4 7,3 29,1 REVENDICATIONS 1. &alpha;-halogéno azétidinones de formule dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle en C1-C4 , phényl-alcoyle en C1-C4 ou phényle, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-CX , alcényle en C2-C4 , phényle ou alcoyl (en C1-C4) thio, R2 et R1 pouvant par ailleurs former ensemble un cycle thiazine entièrement ou partiellement hydrogéné selon ltune des formules II à IV ci-après dans lesquelles R4, R5 et R6 représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-Ct b R7 représente l'hydrogène, un groupe alcoyle en C -C ou le groupe tert butoxy carbonyle, R8 représente un groupe alcoyle en C1-C4, benzyle ou le groupe tétrahydrcpyranyle, Rg représente un groupe alcoyle en C1-Ct, phényl-alcoyle en C1-C4 ou benzhydryle, dont les cycles phényle peuvent éventuellement être substitués, ou le groupe tétrahydropyranyle, et R10 représente un groupe alcoyle en C1-C4, un groupe alcényle en C2-C4, un groupe -COOR11 dans lequel R11 représente un groupe alcoyle en C1-C4 ou phényl-alcoyle en C1-C4, ou un reste -COR12, R12 étant un groupe phényle ou phényl substitué, R3 représente l'hydrogène, ou un groupe alcoyle en C1-C4 de pré sérance le groupe méthyle, et X est un atome de chlore, de brome et d'iode. 2. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, avec une base de formule générale Me-A (VI) dans laquelle A représente l'hydrogène, -OR16 dans lequel R16 est un groupe alcoyle en C1-C4, éventuellement ramifié, ou dans lequel R13 et R14 représentent un groupe alcoyle en C1-C6, cycloalcoyle en C3-C6, ou le groupe triméthylsilyle, et Me représente un atome de métal alcalin, puis on fait réagir le produit formé avec un halogénure diacide sulfonique, de formule générale R15S02X (VII) dans laquelle R15 représente un groupe alcoyle en C1-C4 måis de préférence un groupe aryle éventuellement substitué, et X représente le chlore, le brome ou l'iode.