FR 2239244 A1 19750228 FR 7426369 A 19740730 La présente invention concerne des composés nouveaux, un procédé permettant de les obtenir et un médicament qui les contient. lies nouveaux composés de l'invention répondent à -la formule I dans laquelle E représente un groupe acide carboxylique7 acide carbohydroxamique ou 1H-tétrazol-5-yle ou un dérivé de ce groupe, et X représente une chatne alkylénique éventuellement substituée par un groupe bydroxy ; ces composés se présentent également sous la forme de leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique. L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'un composé de formule I ou drun dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé qui consiste (a) à faire réagir un composé de formule II : (dans laquelle E et X ont~les définitions données ci-dessus et Hal représente un atome dthalogène) avec un nucléophile sulfuré, ou (b) à faire réagir un composé de formule IV ou V (dans laquelle E et x ont les définitions données ci-dessus- et Z représente un atome d'hydrogène ou un cation de métal alcalin) avec le pentasulfure de phosphore, le sulfure de bore ou le disulfure de silicium et, le cas échéant ou en cas de besoin, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique, ou vice versa. La variante (a) du procédé peut astre conduite dans un solvant inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple le'benzène. La réaction est de préférence conduite à une température dtenviron O à 100 C. Lorsque le groupe I représente une chaine alkylénique substituée. par un. groupe hydroxy, il peut être désira- ble de protéger ce groupe hydroiy, par exemple par formylation, avant la réaction et d'éliminer le groupe protecteur après la réaction. le nucléophile sulfuré peut être, par exemple,un ion bisulfure, ut bisulfure de métal alcalin en milieu alcanolique, lthydrogène sulfuré et l'acide chlorhydrique dans un alcanol, la thiourée, un thiosulfate, un xanthate de métal alcalin dans l'éther de pétrole ou un composé de formule III RCOSH III dans laquelle R représente un groupe alkyle (par exemple en C1 à C6) ou un groupe aryle (par exemple un groupe phényle). La variante (b) du procédé peut être conduite dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple benzène ou chloroforme. La réaction est avantageusement conduite à une température élevée; par exemple la température de reflux du mélange réactionnel. Les composés de formule I peuvent etre isolés des mé langes réactionnels qui les contiennent par des opérations clas siques. les composés de formule II et leurs dérivés protégés peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule IV ou 7 ou d'un dérivé protégé de ce composé, avec un halogénure de thionyle Il est courant de ne pas isoler le composé de formule II, mais de le transformer directement en composé de formule. les composés de formules IV et 7 sont des composés connus ou peuvent être préparés à partir de composés connus, par des techniques classiques. Les dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule I comprennent des sels acceptables du point point de vue pharmaceutique et, lorsque E est un groupe -COOH, leurs esters et leurs amides. Des sels convenables comprennent des sels hydrosolubles, par exemple des sels d'ammonium, de métaux alcalins (par exemple sodium et potassium) et des métaux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnésium) et des sels formés avec des bases organiques convenables, par exemple des sels formés avec des alkylaiines inférieures en C1 à a6 telles que la méthylamine ou l'éthylamine, des aikylamines en C1 à C6 à sub stituant hydroxy, ou avec de simples composés hétérocycliques azotés monocycliques, par exemple la pipéridine et la morpholine. Des esters convenables comprennent des esters allyliques en C1 à C10, notamment en C1 à C6, et des esters .allylaiinoalkyliques dont chaque groupe aikyle comprend 1 à 6 atomes de carbone,-par exemple-un ester diéthylaminoéthylique, et leurs sels d'addition d'acides. lies dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique du composé de formule I peuvent etre préparés par. des procédés classiques ; des procédés connus permettent également de passer des uns aux autres. Les composés de formule I et IV et leurs dérivés ac ceptables du point de vue pharmaceutique sont intéressants à uti liser parce qu'ils exercent une activité pharmacologique chez les animaux ; en particulier, ils présentent un intéret parce qu' ils inhibent la libération et/ou l'action de médiateurs pharmacolo- giques qui résultent de llassociation in vivo de certains types d'anticorps et de ltantigène spécifique, par exemple l'association d'un anticorps réaginique avec lrantigène spécifique (voir l'exem- ple 15 du brevet britannique N0 1 230 087). Chez l'homme, des modifications subjectives et objectives qui résultent de l'inhalation dpun antigène spécifique par des sujets sensibilisés sont inhibés dès l'administration des nouveaux composés. Ainsi, les nouveaux composés sont indiqués pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique. Ils sont également indiqués pour le traitement de l'asthme dit "intrinsèque" (dans lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être mise en évidence). lies nouveaux composés sont également intéressants à utiliser dans le traitement d'autres états dont des réactions antigène-anticorps sont responsables, par exemple la rhinite allergique, certains troubles oculaires, par exem- ple trachome ; l'urticaire ; et ltallergie gastrô-intestiaale, notamment chez les jeunes enfants, par exemple 12 allergie lactée. Pour les applications mentionnées ci-dessus, la dose administrée varie naturellement avec le composé utilisé, le mode d'administration et le traitement désiré. Toutefois, en général, on obtient des résultats satisfaisants lorsque ces composés sont administrés a' la dose de 0,1 à 50 mg par kg de poids corporel de l'animal dans l'essai indiqué dans l'exemple 15 du brevet britannique N 1 230 087 précité. Chez lthomme, la dose quotidienne totale est comprise entre environ 1 et 3 500 mg, que lton peut administrer en dose divisée une à six fois par jour ou sous une forme à libération lente . Ainsi, des formes posologiques qui conviennent pour l'administration (par inhalation ou par voie oesophagienne) contiennent environ 0,17 à 600 mg du composé en mélange avec un diluant ou support solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique. li'invention concerne également une composition pharmaceutique qui contient, de préférence en faible quantité, un composé de formule I ou un dérivé acceptable du point de vue phar maceutique de ce composé, en association avec un adjuvant, diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. Degexemplas d'adjuvants, diluants ou supports convenables comprennent, pour des comprimés et dragées, le lactose, l'amidon, le-talc ou acide stéarique ; pour des capsules, 11 acide tartrique ou le lactose pour des suppositoires, des huiles naturelles ou durcies ou des cires ; pour des compositions destinées à l'inhalation, du lactose en grains grossiers.Pour des compositions destinées à l'inhalation, le composé de formule I ou son dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique se présente de préférence en particules de diamètre moyen égal à 0,01 à 10 microns. lies compositions peuvent aussi renfermer des formes convenables d'agents antiseptiques, stabilisants et mouillants, des agents solubilisants, des édulcorants et des colorants, ainsi que des substances améliorant le dont. le cas échéant, les compositions peuvent être présentées sous une forme à libération lente. concerne également un procédé de préparation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule I, procédé qui consiste à traiter un composé de formule Ix : (dans laquelle X a la définition donnée ci-dessus et G est un groupe E ou un autre sel de ce groupe, ou bien lorsque E du composé de formule I est un groupe acide carboxylique, G peut entre un groupe ester carboxylique, un groupe nitrile, un groupe halogénure d'acide ou un groupe amide) avec un composé renfermant un cation disponible acceptable du point de vue pharmaceutique et capable de transformer le groupe G en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un groupe E. lies composés capables de transformer le groupe G en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de E comprennent des composés tels que des bases et des résines d'échange ionique, renfermant des cations acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple les cations sodium, potassium, calcium, ammonium et des cations organiques azotés appropriés.Généralement, on préfère former le sel acceptable du point de vue pharmaceutique par traitement de l'acide libre de formule I avec une base convenable, par exemple avec un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalino-terreux ou alcalin en solution aqueuse, ou bien en traitant un autre sel d'un composé de formule I avec un sel approprié, par un procédé de métathèse. Lorsqu'on utilise un composé très basique, on doit faire en sorte, en maintenant la température suffisamment basse, que le composé de formule I ne soit pas hydrolysé ou autrement dégradé. lie sel acceptable du point de vue pharmaceutique peut être isolé du mélange réactionnel, par exemple par précipitation au solvant et/ou élimination du solvant par évaporation, par exemple par lyophilisation. Selon une autre de ses particularités, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule IV, qui comprend une hydrolyse, ou une alkylation suivie d'une hydrolyse ou une oxydation suivie d'une hydrolyse, d'un composé de formule I ou d'un dérivé de ce composé. Lorsqu'on utilise une hydrolyse simple, on peut conduire la réaction en présence d'un catalyseur consistant en un composé de métal lourd, par exemple un composé d'un métal du Groupe Ib, IIb ou IIIb du Tableau Périodique. Des composés conve- nables comprennent les composés de mercure, de thallium et d2argent, par exemple l'acétate ou le chlorure de mercure-(II), le trifluoracétate de thallium-(III) et l'oxyde d'argent. La réac tion peut autre conduite en présence dSeau et dXun solvant organique tel qu'un mélange d'acétone et d'acide acétique, des alcanols, un mélange de tétrahydrofuranne et de méthanol, ou le tétrahydro furanne.A titre de variante, l'hydrolyse peut être conduite en présence d'un acide, par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoracétique, l'acide p-toluènesulfonique ou un acide de Lexis tel que le trifluorure de bore, de préférence en présence dun solvant polaire tel que le diméthylsulfoxyde. Lorsque la réaction implique une alkylation suivie d'une hydrolyse, on peut la conduire (i) en utilisant un halogénure ou un sulfonate d'alkyle (par exemple l'iodure de méthyle) dans un solvant humide, par exemple l'acétone, (ii) en utilisant un alkyl- fluorosulfonate et de l'eau dans l'anhydride sulfureux, (iii) en utilisant un fluoroborate de trialkyloxonium, puis une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Lorsque la réaction implique une oxydation suivie d'une hydrolyse, on peut la conduire en utilisant du 1-chlorobenzo- triazole le chlorure de méthylène puis en effectuant lthydro- lyse avec l'hydroxyde de sodium, la chloramine-T dans l'eau ou dans un alcanol aqueux, le nitrate cérique d'ammonium dans l'acéto nitrile aqueux,-ou un b-halogénosuccinimide, le cas échéant con jointement avec du nitrate d'argent en solution aqueuse dtacéto- nitrile. Il est préférable que X contienne 2 à 10 et notam -ment 3 à 7 atomes de carbone, par exemple un groupe -CH2CHCHCH2-, et que le groupe -oxo- relie les positions 5 et 5t des noyaux de benzopyranne. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif Exemple 1 5,5'-(2-hydroxytriméthylènedioxy)-bis-(4-oxo-4H-1-benzopyranne2-carboxylate) diéthylique On mélange- 41 - mg (0,074 mmole) de 5,5'-(2-hydroxy- triméthylènedioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate) diéthylique dans 10 ml d'acétone "Analarn plus 4 gouttes d'veau avec un excès d'acétate de mercure (302 mg ; 0,95 mmole) dans 6 ml d'acide acétique cristallisable. On observe immédiate- ment une couleur rouge et le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 5 minutes puis chauffé pendant 2 minutes sur une plaque chauffante. A ce stade, la couleur a viré à l'orangé. Te mélange réactionnel est filtré sur "Hiflo-supercal" et le résidu est lavé correctement à liacétone. lie filtrat est versé dans l'eau et extrait 3 fois au dichlorométhane. lies phases organiques rassemblées sont agitées par secousses avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, lavées à l'eau, déshydratées {sur du sulfate anhydre de sodium) et concentrées en donnant un mélange d'une substance solide et dgune gomme.Ce produit brut est recristallisé dans l'éthanol en donnant 6 mg d'un produit solide fondant à 172-180 , dont la valeur de Rf par chromatographie en couche mince, en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant, est identique à celle d'un échantillon authentique de 5,5'-(2- hydroxy-triméthyle'ne )-bis-( 4-oxo-4H-1 benzopyranne-2-carboxylate) de diéthyle. Exemple 2 5,5'-(2-hydroxytriméthylènedioxy)-bis-(4-oxo-4H-1-benzopyranne2-carboxylate) de diéthyle On agite à l'obscurité à la température ambiante pendant 2 jours un mélange de 25 mg (0,045 mmole) de 5,5'-(2hydroxytriméthylènedioxy) -bis- ( 4-thioxo -4H- 1-b enzopyranne-2carboxylate) de diéthyle et de 7 gouttes d'iodure de méthyle dans 10 ml d'acétone "Analar". La concentration du mélange réactionnel donne une substance solide de couleur brun clair qu'on fait recristalliser dans l'éthanol aqueux ; on obtient une substance solide d'un jaune sale fondant à 178-180 C. lie spectre infrarouge et la valeur Rf obtenus par chromatographie en couche mince (éluant = acétate d'éthyle) de cette substance solide sont identiques à ceux dtun échantillon authentique de 5,5'-(2-hydroxy-triméthylènedioxy)-bis-(4-oxo 4H-1-benzopyranne-2-carboxylate) de diéthyle. Exemple 3 5,5'-(2-hydroxytriméthylènedioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyranne2-carboxylate) de diéthyle (a) 5,5'-(2-formyloxytriméthylènedioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1 benzoyranne-2-carboxvlate) de diéthyle on chauffe au reflux pendant heures un mélange sous agitation de 2,0 g (3,62 mmoles) de 5,5'-(2-formyloxytri- méthylènedioxy)-bis-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate) de diéthyle dans 15 ml de chlorure de thionyle. La solution de couleur orangé est évaporée à sec et le résidu vitreux est dissous dans du benzène. Cette solution est traitée avec 2 ml (28,2 mmoles) acide thioacétique et le mélange résultant est chauffé au reflux pendant 4 heures.Par évaporation de la solution, on obtient une gomme de couleur verte qui donne, par cristallisation dans l'éthanol, 1,57 g drune substance solide verte fondant à 137-140 . (b) 5,5 '-( 2-hydroxytriméthylènedioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1 -benzo- yranne-2-carboxylate) de diéthyle On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange sous agitation de 0,5 g (0,86 mmole) de 5,5'-(2-formyloxytri- méthylènedioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate) diéthylique dans 15 ml d'éthanol contenant 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, puis on le maintient sous agitationpen- dant environ 16 heures à la température ambiante. lie mélange réactionnel est dilué au chloroforme et lavé 2 fois à l'eau. La phase organique est déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium et concentrée en donnant 0,46 g d'une substance solide de couleur vert foncé fondant à 150-155. L'ester diéthylique peut être hydrolysée en acide dicarboxylique correspondant, à savoir l'acide 5,5'-(2-hydroxytriméthylènedioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule I: (dans laquelle E représente un groupe acide carboxylique, acide carboxydroxamique ou un groupe 1H-tétrazol-5-yle ou un dérivé de ce groupe. et X représente une chaîne aItylénique éventuellement substituée par un groupe hydroxy) ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (a) à faire réagir un composé de formule II (dans laquelle E et X ont les définitions données ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène) avec un nucléophile sulfuré, ou (b) à faire réagir un composé de formule IV ou 7 (dans laquelle E et X ont les définitions données ci-dessus et Z représente un atome d'hydrogène ou un cation de métal alcalin) avec du pentasulfure de phosphore, du sulfure de bore ou du disulfure de silicium et, le cas échéant ou en cas de besoin, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique ou vice versa. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule IV suivant la revendication 17 caractérisé par. le fait qu'il consiste à conduire une hydrolyse ; ou une alkylation suivie dtune hydrolyse ; ou une oxydation suivie d'une hydrolyse, d'un composé de formule I ou d'un dérivé de ce compose. 3. Un composé de formule I suivant la revendication 1 ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 4. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que les deux groupes E sont des groupes -COOH. 5. Composé suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisé par le fait que X contient 2 à 10 atomes de carbone 6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait que X contient 3 à 7 atomes de carbone. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 6, caractérisé par le fait que le groupe -oxo- relie les positions 5 et St des noyaux de benzopyranne. 8. Le 5,5'-(2-hydroxytriméthylènedioxy)-bis-(4thioxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylate) de diéthyle ou l'acide 5,5'-(2-hydroxytriméthylènedioxy)-bis-(4-thioxo-4H-1-benzopyranne 2-carboxylique). 9. Composé suivant l'une quelconque des revendica tions 3 à 8, caractérisé par le fait que ses particules ont un diamètre moyen de 0,01 à 10 microns. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 8 comme ingrédient actif en association avec un adjuvant, diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. 11. Des composés de formule II suivant larevendica- tion 1.