FR 2245355 A1 19750425 FR 7419672 A 19740607 La présente invention a trait à des procédés industriels de synthèse de dérivés de sobrérol très pur pour emploi pharmaceutique, obtenus eux aussi à un degré de pureté élevé et destinés, grâce à leurs propriétés pharmaco-toxicologiques, à etre employés dans le domaine pharmaceutique. En particulier, la présente invention a trait à la préparation industrielle de 2,6-dihydroxycinéol et à son emploi dans le domaine pharmaceutique, grâce à son activité cholérétique. Le 2,6-dihydroxycinéol est un produit, qui récemment a été objet de publications se rapportant à des recherches de structure (J. Wolinski et al. Tetrahedron vol. 27 753/65 1971, 1579/87, Cocker et coll. J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1972, 15/1, pag. 1971/ 80). De ces recherches il est résulté que ce produit précédemment dénommé cis-pinol, par conséquent coïncide avec celui préparé industriellement par les procédés selon l'invention. Ce produit, que Iton ne trouve pas dans le commerce, n a jamais été fabriqué jusqu'à présent sur échelle industrielle, ni son emploi était connu dans le domaine pharmaceutique comme substance à activité cholérétique. La littérature susdite rapporte des préparations de laboratoire, à petite échelle, qui ne tiennent pas compte des rendements et de la pureté du produit fini et donc elles ne sont pas telles à permettre leur emploi dans le domaine pharmaceutnque, autrement que celles découvertes et revendiquées dans la présente demande. Selon la présente invention le 2,6-dihydroxycinéol est obtenu en partant du sobrérol, à travers le pinol, par hydrolyse : (a) de époxyde de pinol ou (b) de l'acétyle dérivé du 2,6-dihydroxyci néol (à son tour obtenu du dérivé de bromuration du pinol (2,6dibromocinéol, précédemment dénommé par la littérature pinoldibromure). Les deux lignes de synthèse s'expriment comme il suit L'hydrolyse de l'époxyde donne lieu au diol 2,6 avec, en même temps, une migration du pont intérieur La bromuration du pinol donne lieu au dibromoderivé du cinéol 2,6 à la suite de la migration simultanée du pont intérieur. La préparation du pinol du sobrérol a été citée par de différents auteurs, tout d'abord Sobrero (comp. rend. 1851, 33, 68) toutefois, ces auteurs ne se sont pas posés le problème de l'obtenir à un état de grande pureté, vérifiable seulement par des moyens analytiques très sensibles, tel que l'analyse chromatographique en phase gazeuse non disponible à l'époque. L'objet des recherches qui ont amené à la présente invention, au contraire, a été avant tout d'obtention d'un pinol à l'état d'extrême pureté. Une condition déterminante pour cette obtention est de partir du sobrérol à un degré très élevé de pureté, comme celui qu' on peut obtenir à échelle industrielle seulement par le procédé décrit dans le brevet anglais 1 295 580 du même inventeur de la présente invention. I1 faut fer.ir compte, en outre, que, comme il résulte des études sur la cinématique de transformation du sobrérol en pinol, effectués par l'inventeur de la présente invention, le pinol, dans les conditions de transformation prévues dans les recherches précédemment connues, est toujours en équilibre avec un certain pourcentage de cis-sobrérol, il est facile, donc que ce dernier soit extrait ensemble aupinol, en constituant une impureté difficile à séparer soit même après plusieurs lavages avec l'eau, où le cissobrérol est soluble, soit avec une rectification très poussée dans la distillation, très difficile à obtenir. Maintenant, ce cis-sobrérol, présent, comme impureté, donne lieu, au cours du travail du pinol, à des produits d'époxydation et de bromuration, qui représentent des impuretés bien difficilement séparables du 2,6 dihydroxycinéol. Si, ensuite, dans le sobrérol de départ sont présents, comme il arrive en général, des impuretés de nature terpénique (carvéols, aldehyde campholénique, etc.) comme dans le sobrérol préparé selon différents auteurs, par exemple selon les brevets U.S.A. 2 949 489, 16 août 1960 et 2 815 378 du 3 décembre 1957, le système de purification est encore plus complexe et la purification du pinol devient très aléatoire sur échelle industrielle. En effet, on apprend de la littérature connue (Cocker, Crow ley pag. 1972) que le pinol obtenu a invariablement untitre qui ne dépasse pas le 95 %. Au contraire, les études cinétiques de l'inventeur de la présente invention ont permis de déterminer les conditions optimales où l'équilibre est presque totalement déplacé vers la formation du pinol. Ces conditions sont rapportées en détail dans les exemples qui suivent. La possibilité d'avoir un pinol pur facilite extraordinairement l'opération successive d'époxydation. L'époxyde de pinol, qui est obtenu par le procédé selon la présente invention, avec des rendements très élevés, peut être employé comme obtenu (titre 95 %) pour l'hydrolyse successive, puisque l'impureté constituée par le pinol qui n'a pas réagi, qui peut être éventuellement présente, est insoluble dans l'eau et donc facilement séparable du 2,6-dihydroxycinéol formé qui, au contraire, est très soluble dans l'eau. Comme on l'a indiqué ci-dessus, le second pas nécessaire dans la préparation du dihydroxycinéol est la préparation de 1' époxyde de pinol (phase a). On a déjà décrit des procédés de préparation de celui-ci, en particulier du 1,2 dichoro-p-menthan-6,8 diol (bichlorure de sobrérol) ou du dibromure de sobrérol avec alcalis, mais toujours sur échelle de laboratoire et avec un rendement insuffisant ou par des procédés peu pratiques et coûteux. Successivement Piatkowski et Kuczynski (K. Piatkowski et H. Kuczynski RQzonicki Chem. 1961, 35, 239) déclarent avoir prépare, avec de l'acide acétique de choroforme à OOC, époxyde de pinol, dont citent certaines propriétés physiques sans toutefois rapporter des données précises, comme les données gazchromatographiques, sur le titre du produit, qui n'est pas même déductible par le pinol de départ,puisque sa pureté n'est pas connue. De toute façon, le procédé décrit diffère de celui de la présente invention. Le produit final selon le procédé susdit est obtenu au moyen d'une distillation fractionnée, dont on n'a pas rapporté le. rendement pour le produit en question : il est possible, d'autre part, de calculer un rendement d'époxydation- finale (rapportée à 138 g considérés au 100 %) de 82 %.Comme on l'a déjà remarqué, dans le cas de la présente invention au contraire, la distillation n' est pas requise et on atteint le 90 % du théorique. Wolinski et coll. (J. Wolinski et al. Tetrahedron vol. 27 753/65 1971, 1579/87) préparent du pinol, par traitement avec l'acide métachloroperbenzoique, un époxyde de pinol ayant un 20 20 index de réfraction ND = 1,4657 (ND20 théorique = 1,4661) et, par hydrolyse successive, ils obtiennent un produit (2,6-dihydroxyoinéol) jaune, avec un rendement du 38 %, donc très impure. Cocker, au contraire, déclare avoir obtenu un époxyde très pur au 99 % (par voie gazchromatographique) sans ni citer, toutefois, ni le rendement ni décrire la méthode de distillation employée pour le finissage (type de rectification et nombre des distillations), et, d'autre part, l'époxydation est effectuée de façon tout à fait différente de celle de la présente invention. Selon la présente invention, l'époxyde de pinol (1:2:6:8 diépoxy-pmenthane) est préparé selon une voie particulière, nouvelle par rapport à celles susdites qui, en soi, constitue une nouveauté dans le procédé général . Et précisément, on procède par époxydation avec des peracides dans un milieu de solvant organique. On part, comme on l'a déjà dit, du pinol très pur, qui est dissous dans un solvant, capable de dissoudre même le peracide. Comme solvants peuvent servir l'éther éthylique, l'acétate éthylique, le chloroforme, le chlorure de méthylène. La présence d'eau, même en petite quantité, est préjudicielle au rendement, qui peut être abaissé même au 40-59 % du théorique. Comme peracides utiles on peut citer les acides perbenzolque, peracétique, perphtalique et d'autres. On opère à 00-400C, selon la labilité du peracide choisi, et, par conséquent, les temps de réaction varient de 5 à 24 heures. La masse de réaction, obtenue de l'époxydation, est lavée avec une solution alcaline et, après l'élimination du solvant, on obtient un produit huileux. Puisque, dans le cas de la présente invention, on part du pinol très pur, la rectification n'est pas nécessaire. Le produit (brut) obtenu par une évaporation soignée, est pratiquement pure (titre 97-98 %). L'époxyde de pinol, qui bout à 205-2080C à 760 mm, est distillé à 2 mm au p.eb. 540C. Le pro duit, de titre 99,9 %, a un N20 = 1,4660. D Dans la distillation industrielle on emploie une colonne à remplissage de DN 200 mm et h = 1500 mm. Le produit ainsi obtenu, a la formule de structure suivante, I1 faut remarquer, encore, que l'obtention et l'emploi de ce produit intermédiaire à l'état très pur, dans la rpéparation du dihydroxycinéol, comme celui du pinol très pur, susdit et employé pour la préparation de l'époxyde, constituent des nouveautés et des points d'importance essentielle pour l'obtention successive du 2,6-dihydroxycinéol de pureté pharmaceutique.L'époxyde de pinol, comme obtenu ou distillé, est ensuite soumis à l'état final d'hydrolyse en présence d'acides minéraux ou organiques dilués, qui mène à la formation de 2,6-dihydroxycinéol, ayant la formule de structure suivante On opère dans un milieu aqueux ou hydroalcoolique (10-20 % d'aleool éthylique,-pour faciliter la solution de l'époxyde) en employant des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique , sulfurique, phosphorique, ou les acides organiques comme l'acide citrique, malique, tartrique, acétique,formique. La concentration des acides employés, qui a une importance notable dans le développement de l'hydrolyse, peut varier d'une quantité de l'ordre de 0,1 %, dans certains cas même de traces destinées à conférer le pH désiré, à des valeurs de 1-2 %. Des valeurs de concentration supérieures sont inutiles. Le pH du milieu de réaction peut varier de 5 à 0,5, avec un interval préférentiel de 0,5-1,5. La température de l'hydrolyse est comprise entre 10 et 1250C, et varie naturellement avec le type de solvant préchoisi. Les temps de réaction vont de 6 à 24 heures, en se réduisant à 3/4 d'heure si l'hydrolyse est réalisée dans un autoclave. Pour obtenir le produit final, les solutions aqueuses peuvent être concentrées jusqu'à cristallisation. Les solutions hydroalcooliques, après l'évaporation de l'alcool, peuvent être concentrées et cristallisées, ou bien, pour améliorer le rendement, il est possible d'obtenir le produit par relargage des solutions concentrées sous vide et par l'extraction avec des solvants organiques comme l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène récupérant, ensuite, le produit de l'extrait par évaporation à sec ou par cristallisation de solvant. Le 2,6 dihydroxycinéol, obtenu du procédé selon l'invention par des intermédiaires très purs, préparés à leur tour par les moyens particuliers et nouveaux susdits, présente un titre gazchromatographique supérieur au 98 %, jusqu'à présent jamais atteint, et un p.f. de 124-1250C. Le produit est soluble dans l'eau et dans les solvants organique. Dans le but de clarté, on fait remarquer que aussi Wolinski, déjà cité, décrit la préparation du produit correspondant à la formule du dihydroxycinéol, toutefois directement du pinol et donc par autre voie et avec rendement du 50 % sur le théorique. Ainsi Cocker obtient le même produit directement du pinol et avec un rendement d'environ 45 % sur le théorique. En outre, les préparations susdites ne se prêtent pas pour des travaux sur échelle industrielle. Comme on l'a déjà indiqué sur le schéma à la page 2-3 (b), on peut obtenir le 2,6-dihydroxycinéol selon la présente invention aussi selon une variante de synthèse ; cette variante implique la bromuration du pinol, en obtènant- le 2,6-dibromocinéol, sa transformation successive en diacétyldérivé du 2,6-dihydroxycinéol et l'hydrolyse de ce dernier. I1 faut noter que la bromuration directe du pinol pourrait être réalisée aussi dans un milieu d'acide acétique, chloroforme, tétrachlorure de carbone, où on dissous le pinol. Le brome est dissous dans le même solvant où se développe la réaction et on en ajoute la solution, par égouttement à 0-10 C. Après l'élimination des solvants, le 2,6-dibromocinéol séparé est recristallisé. Toutefois, dans ce cas, on obtient des rendements plutot bas (60-70 %). Selon la présente invention, la bromuration s'effectue, au contraire, selon une ultérieure variante possible et précisément par bromuration indirecte, c'est-à-dire en obtenant le 2,6 dibromocinéol par réaction du pinol avec des agents bromurants organiques, comme le bromure de Bromhydrate de pyridine, N-bromosuoinimi- de,N-bromoacétamide. De cette façon on obtient des produits très purs avec des rendements de l'ordre de 80-90 %, bien supérieurs, donc, à ceux obtenus avec la bromuration directe. En pratique, on opère en dissolvant le pinol dans du chloroforme ou dans le tétrachlorure de carbone et en le faisant réagir avec le produit bromurant organique dans une quantité telle à fournir 2 atomes de brome pour chaque mole de pinol employé. La réaction a lieu par ébullition à retomber jusqu'à la disparition de la réaction du brome. Les temps de réaction varient de 8 à 24 heures. Le produit-est filtré à chaud pour éliminer les amides sans brome, insolubles, et il est laissé cristalliser. Le produit ainsi obtenu, avec un point de fusion de 940C, a un titre supérieur à 98 %. Le 2,6 dibromocinéol est fondu ensuite avec l'acétate sodique dans un milieu acétique et on obtient le 2,6 diacétoxycinéol, qui, par hydrolyse avec H2SO4 dilué, donne le 2,6 dihydroxycinéol. - Aussi Wolinski propose une préparation du dibromure par traitement avec l'hydroxyde de plomb , toutefois, évidemment, cette réaction doit être encartée pour l'emploi pharmaceutique, à cause de la possibilité de pollution du produit final avec les sels de plomb. A cause de motifs analogues et à cause du prix élevé, la diacétylation par l'acétate d'argent doit être écartée. L'identité du dihydroxycinéol obtenu selon la présente invention a été confirmée avant tout par la: 1) spectrophotometrie I.R. Le spectre I.R. du 2,6-dihydroxycinéol obtenu en solution au 10 % dans du CHCl3 présente les maxima d'absorption suivants 3360 cm (=2,97y) 1453 cm (=6,88 ) 1370 cm-1 (=7,3 ) 1107 cm-1 (=9,03 ) 1075 cm-1 (=9,30 ) 1010 cm-1 (=9,90 ) Avec la technique du KBr (pastilles) les valeurs ont été confirmées avec les données suivantes 3340 cm 1 (= 2,99 1456 cm-1 (= 6,87 1368 cm-1 (= 7,31 ) 1116 cm-1 (= 8,96 ) 1080 cm-1 (= 9,26 ) 1017 cm-1 (= 9,83 ) et 2) en second lieu avec la spectrographie NMR, annexée.Les données spectrales NMR, ont été obtenues sur des échantillons préparés selon la présente invention et analisés auprès de l'institut de Chimie du Politecnicum de Milan et elles sont rapportées à la Fig. 1 (solution de l'échantillon dans du CDCl3). En ce qui concerne l'utilité des composants obtenus selon la présente invention, lesdits produits ont révélés d'après une recherche toxicologique une très basse toxicité tandis que des essais de pharmacodynamique ont a relevé une action cholérétique, qui est particulièrement important dans le cas du 2,6 dihydroxycinéol. Les tableaux qui suivent rapportent les données plus intéressantes des recherches pharmacotoxicoloqiques réalisées sur le 2,6-dihydroxycinéol. Comparaison entre l'activité cholérétique du 2,6 dihydrocycinéol et d'autres produits pharmaceutiques cholérétiques d'usage normal dans le rat. TABLEAU 1 Substances Activité cholérétique - Dose mg/kg 25 sc 50 sc 100 sc 200 os 100 os Acide déhydrocholique 22 25 70 36 6 hymechromone 35 Acide 2-alpha- (1-hydroxy- 4-phényl-cclohexylbutrique)l7 11 Dihydroxydibutyléther 4 24 2,6-dihydroxycinéol 46 88 61 87 62 (sc = sous-cutan6) Le 2,6 dihydroxycinéol, comme il résulte du Tableau 1, présente dans le rat une activité cholérétique, par somministration soit parentérale soit orale, bien supérieure à celle de l'acide dehydrocholique, de l'hymechromone, de l'acide 2 alpha (l-hydroxy4-cyclohexylbutyrique) et du dihydroxydibutyléther, ces substances actives bases de produits pharmacologiques cholérétiques connus dans le commerce. TABLEAU 2 Toxicité aigue du 2,6 dihydroxycinéol Substance DL50 mc/kg Souris Rat os. ev ep. os. -ev. ep. 2,6 dihydroxycinéol 1500 600 1000 2000 (Ev. = intraveineux; ep. = intrapéritonéalel Le composé résulte pratiquement sans effets toxiques à doses maxima. TABLEAU 3 Activité des solides biliaires Substance Doses mg/kg Pigments Sels Cholestérol 2,6 dihydroxycinéol - 100 sc + 24 - 60 % - 80 % Le 2,6 dihydroxycinéol agit sur les solides bilaires en augmentant la concentration pour cent des pigments, en diminuant celle des sels et du cholestérol. On peut, par conséquent, définir un hydrocholérétique partiel. Activité cholérétique dans le chien On a employé des chiens bâtards des deux sexes et de poids de 11-14 kq. Sous anesthésie générale de pentobarbital sodique (35 mg/kg, ev.) les animaux subissaient une laparatomie médiane et le cholé-' doque était isolé et lié. Un cathéter de caoutchouc étant introduit dans la vésicule bilaire, lié "en situ" et fait sortir de l'abdomen en position ventrale (la bile était laissée couler librement). Après 3-4 jours de l'opération, les animaux étaient employés pour la détermination de l'activité cholérétique des produits pharmaceutiques en étude. Sur le tableau 4 sont rapportés les résultats en comparaison à l'acide déhydrocholique TABLEAU 4 Flux bilaire (ml) après des heures Substance Dose mg/kg/os 0 1 2 3 4 5 2,6-dihydroxycinéol 50 5,3 3,4 7,1 7,4 7,4 7,5 Variation % du flux -55 +34 +40 +40 +42 bilaire 2,6-dihydroxycinéol 100 1,5 3,2 4,7 4,8 7,5 6,7 Variation % +113 +213 +220 +400 +346 Acide déhydrocoolique 50 6,2 5 6,9 7,9 7,9 8,2 Variation % -20 +11 +28 +28 +32 Acide déhydrocoolique 100 6,3 6,6 9,8 11,4 16,2 16,2 Variation % +5 +56 +82 +158 +158 TABLEAU 5 Activité de 2,6 dihydroxycinéol et de l'acide dihydrodolique- administrés par os. dans le chien, sur bilirubina (B) cholestérol (C) et sels bilaires (S). Substance Dose Temps en heures mg/kg os 0 1 2 3 4 5 2,6 dihydroxy- 50 B mcg/ml 275 363 300 200 188 188 cinéol B mg/h 1,475 1,234 2,130 1,280 1,391 1,410 C mg/ml 1,550 2,540 1,680 0,818 0,545 0,545 C mg/h 6,215 8,636 12,432 6,153 4,033 4,087 S mg/h 79,5 64,6 95,85 81,4 51,8 52,5 2,6 dihydroxy- 100 B mcg/ml 243 519 362 223 187 194 cinéol B mg/h 1,364 1,661 11,701 1,270 1,402 1,300 C mg/ml 3,290 2,200 1,228 0,603 0,342 0,386 C mg/h 49,35 70,40 57,71 32,78 25,65 25,86 S mg/h 58 22 9 9 5 4 S mg/h 87 70,4 42,3 43,2 37,5 26,8 Acide déhydrooo 50 B mcg/ml 400 475 425 425 375 375 lique B mg/h 2,480 2,375 2,932 3,357 2,962 3,075 C mg/ml 2,73 3,63 1,31 0,235 0,782 0,782 C mg/h 16,926 18,150 9,039 6,912 6,177 6,412 S mg/h 15 19 6 4,30 3,50 3,50 S mg/h 93 95 41,4 33,9 27,6 28,7 Acide déhydrooo 100 B mcg/ml 313 313 237 156 117 113 lique B mg/h 19,71 20,65 23,22 17,78 18,95 18,30 C mg/ml 4,63 3,64 1,73 1,27 1 0,910 C mg/h 29,169 24,02 16,95 14,47 16,2 14,74 S mg/h 40 25 12 8 4,5 1,8 S mg/h 252 165 117 91,2 72,9 29,1 Les résultat s pharmacotoxicologiques obtenus par voie expéri- mentale-sur les animaux, ont été confirmés par des recherches cli- niques en cours, Pour mieux illustrer la présente invention, on rapporte ciaprès les exemples n'ayant bien entendu aucun caractère limitatif. Exemple 1) Préparation de pinol du sobrérol 9 %. 1;02 kg de sobrérol à un titre supérieur à 99 % sont dissous dans 50 1 d'eau distillée à 500C. Ensuite, on ajoute 0,05 kg de HCI à 17 % amenés à'2000 ml avec de l'eau distillée. La réaction est com plétée en agitant pendant 24 heures. On laisse refroidire à température ambiante, on extrait ensuite avec de l'acétate d'ethylaet on sépare. La solution organique, convenablement déshydratée par des sels comme le sulfate sodique, le sulfate de magnésium, le carbonate potassique, anhydres, est placée en évaporation sous vide jusqu'à l'élimination du solvant volatile. L'huile brute obtenue est rec tifiée par une colonne type Todd, constituée par 2 éléments à remplissage de 80 cm de hauteur. On prend le produit constitué de pinol qui bout à 183-184 C. Le rendement sur le théorique obtenu est égal au 75/80 %. Exemple 1bis) Préparation du pinol de sobrérol brut. En repétant l'opération décrite a l'exemple I, en remplaçant le sobrérol 99 % avec du sobrérol brut, on obtient une huile brute qui donne par rectification un pinol impur pour un % d'environ 4-5 % de substances;de celles-ci n'est pas possible la séparation au moyen d'un procédé de distillation normal même en modifiant les rapports de reflux relatifs. Ce procédé serait en tous cas anti-économique parce qu'on prolongerait énormément les temps. Exemple 2) Preparation du pinol de sobrérol sur échelle industrielle. 20 kg de sobrérol à un titre de 99 % sont dissous dans un réacteur isovetrifié convenable avec 1200 1 d'eau distillée. On ajoute 20 kg environ de H2SO4 au 96 % dilués à 100 1 complexifs avec de l'eau distillée. La masse de réaction est maintenue à 600C pendant 8 heures. On agite ensuite pendant 12 heures jusqu une température ambiante. La masse aqueuse est extraite avec 300 1 de chloroforme. La solution organique séparée est évaporée sous vide jusqu'à l'élimination du solvant organique. L' huile brute obtenue est rectifiée et on obtient le pinol, qui présente les caractéristiques suivantes Rendement sur le théorieque : 95 % d20 = 0,942 ND20 = 1,4714 et le point d' ébullition cité, avec un rendement de 95 % sur le théorique Exemple 3) Préparation de pinol gazchromatographiquement pur du sobrérol à 99 %, sur échelle industrielle, sous pression. 20 kg de sobrérol à un titre de 99 %, sont placés en suspension dans un autoclave convenable émaillé dans 200 1 d'eau distillée, où on dissout 0,2 kg d'acide oxalique. L'autoclave est fermé et maintenu à 120/1250C pendant 3/4 d'heure. La masse aqueuse est successivement extraite avec 50 1 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée soigneusement, déshydratée sur K2CO3 anhydre, et évaporée. L'huile brute est rectifiée, en obtenant du pinol de pureté gazchromatographique et avec un rendement de 95 % du théorique. Exemple 3 bis) Préparation du pinol gazchromatographiquement pur du sobrérol à 99 %, sur échelle industrielle, sous pression. 20 kg de sobrérol à un titre de 99 % sont placés en suspension dans un autoclave émaillé convenable dans n001d'eau distillée, où on dissout 0,2 kg d'acide oxalique. L'autoclave est fermé et maintenu à 120/125"C pendant 3/4 d'heure. La masse aqueuse est successivement extraite avec 50 1 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée soigneusement, déshydratée sur K2CO3 anhydre, et évaporée. L'huile brute est rectifiée, en obtenant du pinol de pureté gazchromatographique et avec un rendement de 95 % du théorique. Exemple 3 ter) Préparation du pinol du sobrérol brut dans un réacteur sous pression. Dans un autoclave inox de 5 1 sont suspendus 0,2 kg de sobrérol brut dans 2 litres d'eau distillée, dans laquelle on a dissous 2g d'acide oxalique. On opère comme dans l'exemple 2. Le pinol obtenu a un titre de 95 % et il n'est pas économiquement purifiable par distillation fractionnée, étant donné la séparation difficile des impuretes et des pertes de rendement. Exemple 4) Préparation de laboratoire d'époxyde de pinol avec de l'acide perbenzoique. 31,3 g de pinol à un titre de 98 % , obtenu avec le procédé cité dans les exemples 1 ét 2, sont dissous dans 120 g de chloroforme et on fait .égoutter lentement à une température de 25"C, 20 g d' d'acide perbenzoique, dissous dans ml 120 de chloroforme. Ittaddi- tion goutte à goutte dure 4 heures, à la fin desquelles on agite pendant 24 heures à température ambiante. La solution organique, ainsi obtenue, est lavée avec une solution à 20 % de carbonate de potassium, pour éliminer l'acide benzolque. Successivement on évapore sous vide le chloroforme et l'huile brute obtenue se rectifie. On prend enfin le produit qui bout à 205/2080C et il est constitué par époxyde de pinol. Le rendement obtenu est supérieur à 85 % du théorique. Exemple 5) Préparation de l'époxyde de pinol avec de l'acide perbenzoïque sur échelle industrielle. 15,4 kg de pinol à un titre de 98 %, obtenu par le procédé cité aux exemples 1 et 2, sont dissous dans 60 1 de chloroforme, dans un réacteur de 200 1, muni d'un agitateur et d'une chemise de refroidissement. Très soigneusement on ajoute, goutte à goutte, pendant 10 heures, 14 kg d'acide perbenzoique, dissous dans 70 1 de chloroforme et on maintient la température à 28-300 Cpar refroidissement, étant donné que dans la masse de réaction se manifeste un foret développement de chaleur. On agite pendant 24 heures j usqu'à ce que l'acide perbenzoi- que n'est plus relevable dans la masse de réaction. La réaction une fois terminée, la solution organique est lavée avec une solution à 20 % de K2CO3, séparée et ensuite évaporée jusqu'à l'élimination du chloroforme. Le produit brut est ensuite rectifié avec l'appareillage cité dans l'exemple 1 et on obtient un produit pur. Exemple 6) Préparation d'époxyde de pinol avec de l'acide peracétique. 31,5 kg d'époxyde de pinol à 99 % sont dissous dans 80 1 de chlorure de méthylène. A la masse on ajoute 20 kg d'acétate sodique anhydre. L'époxydation est réalisée à une température de 150C, en faisant tomber goutte à aoutte pendant 2 heures le péracide. On agite pendant 24 heures, on effectue les lavages convenables de la masse, avec de l'eau et-successivement avec une solution de Na2CO3 à 20 % et enfin la solution chlorométhylénique est déshydratée avec Na2SO4 an hydre. Après l'évaporation du chlorure de méthylène, l'époxyde est purifié en rectifiant le produit. Rendement obtenu = 90 9s sur le théorique. Pureté du produit obtenu plus grandeque 99 n9 Exemple 7) Préparation du 2,6-dibromocinéol par bromuration di recte de pinol. 31,3 g de pinol à un titre de 98 %, obtenu par le procédé cité dans les exemples 1 et 2, sont dissous dans 200 g de chloroforme. La bromuration est effectuée en faisant tomber goutte à goutte à 5"C une solution de 16 g de brome dans 100 g de chloroforme et le produit bromuré est séparé en cristaux par évaporation partielle du solvant. Le rendement du produit obtenu est d'environ de 70 % du théorique. Exemple 8) Préparation du 2,6 dibromocinéol par bromuration avec N-bromo-succinimide. 31,3 g de pinol, égal à celui employé dans l'exemple 6, sont dissous dans 400 g de tétrachlorure de carbone anhydre ; on ajoute, sous une forte agitation, 36 g de N-bromo-succinimide et on bout à retomber jusqu'à ce que la réaction du brome ait disparu ; on sépare, par filtration à chaud, lasuccinimide précipitée et on obtient le produit bromuré par cristallisation, après évaporation partielle. On obtient le produit avec un rendement pratiquement égal au théorique. Exemple 8bis) Préparation du 2,6-dibromocinéol par bromuration avec N-bromo-acétamide. On fait réagir dans 400 g de tétrachlorure de carbone 31,3 g de pinol avec 28 g de N-bromo-acétamide. Le procédé est analogue à celui de l'exemple 7, il diffère de ce celui-ci par le fait qu'on dilue après le refroidissement, avec 500 ml-d'éther, pour permettre la séparation de l'acétamide. Après ceci on filtre, et le filtré organique, par évaporation des solvants, donne le composé dibromuré avec des rendements supérieurs à 90 % du théorique. Exemple 9) Préparation du 2,6-dibromocinéol avec N-bromo-succinimide sur échelle industrielle. Dans un récipient émaillé à 100 1, muni d'un agitateur, retomber et condensateur, on place 50,1 kg de pinol à un titre de 99 % et on dissous dans 300 1 de tétrachlorure de carbone. On ajoute successivement 50 kg de N-bromo-succimide, en maintenant une bonne agitation, et pendant une heure environ on amène la masse a ébullition à reflux. Apres 8 heures environ on ne trouve plus la réaction du brome. La masse chaude est passée, par aspiration du réacteur sur un filtre-presse pour éliminer la succinimide. Le liquide est rechargé dans le même réacteur de bromuration et vaporé sous vide, jusqu'à 1/3 du volume. Se produit concentré est déchargé dans un réacteur, refroidit à 1' extérieur, de la capacité de 500 1 et on le laisse cristalliser. On obtient ainsi 100 kg de 2,6-dibromocinéol à p.f. = 95 C, pratiquement pur. Exemple 10) Préparation de 2,6-dihydroxycinéol d'époxyde de pinol. 16,8 g d'époxyde de pinol à un titre supérieur à 98 %, obtenu selon les exemples 4 et 5, sont dispersés dans 300 ml d'eau et on ajoute 3 g d'acide phosphorique, dissous dans 300 ml d'eau. La température de la dispersion aqueuse est élevée à 700C et maintenue pendant 1 heure à ce niveau. On agite ensuite pendant 12 heures jusqu'à une température ambiante. A la fin on neutralise à pH 6,5, avec une solution à 25 % de soude caustique. La solution obtenue est évaporée sous vide jusqu'à 1/3 du volume et laissée cristalliser. Le produit cristallin obtenu est filtré et recristallisé par l'éthanol 50 %. On obtient 15g de 2,6-dihydroxycinéol à point de fusion 124-125 C Exemple 11) Préparation de 2,6-dihydroxycinéol d'époxyde de pinol sur échelle industrielle. 3,4 kg d'époxyde de pinol à un titre supérieur à 98 *, obtenu selon les exemples 4-6, sont dispersés dans 160 1 d'eau distillée. On ajoute 0,2 kg d'acide sulfirique, dissous dans 20 1 d'eau. La masse de réaction est amenée à 850 C, par réchauffement du bain extérieur et maintenue pendant 5 heures à cette température. On agite ensuite pendant 12 heures à une température ambiante. Après ceci on neutralise à pH 6,5 (avec une solution à 25 % de carbonate sodique). La solution est évaporée sous vide à 1/3 du volume et laissée cristalliser. Le produit brut obtenu est purifié par cristallisation d'éthanol à 50 % ; le rendement du produit pur, obtenu au point de fusion de 124-125 C, et ayant un titre supérieur à 99 % dépasse le 90 % du théorique, en tenant compte des récupérations. Exemple 12)Préparation industrielle de 2,6-dihydroxycinéol d'époxyde de pinol, sous pression. 17,0 kg de pinol époxyde à un titre supérieur à 98 %, obtenu selon les exemples 4-5, sont placés dans un autoclave émaillé avec 50 1 d'eau distillée, auxquels on ajoute préalablement 5 g d'acide sulfurique pur. On ferme l'autoclave et on réchauffe à 1250C pendant 3/4 d'heure. Le liquide déchargé est neutralisé à 6,5 ph avec carbonate de calcium R.P. La solution filtrée à froid avec l'addition de 0,1 kg de farine fossile, est concentrée à 1/Z du volume, salée avec NaCl et extraite avec du chloroforme (5 extractions de 10 1 chacune). Des extraits chloroformiques concentrés on obtientle 2, 6-dihydroxycinéol cristallisé, de pureté gazchromatographique. Le rendement sur le théorique, en tenant compte des récupérations, dépasse le 90 %. Exemple 13) Préparation industrielle de 2,6-dihydroxycinéol du2,6-dibromocinéol. 31i 3 kg de 2,6-dibromocinéol sont placés réagir dans une chaudière émaillée fermée, munie de prise de vide et condensateur, avec 250 kg d'acide acétique glacial et 20 kg d'acétate sodique anhydre. La masse est réchauffée pendant 2 heures à 800C et maintenue à ce niveau pendant 36 heures jusqu'à la transformation com plate du produit en diacétate du 2,6-dihydroxycinéol. On pratique ensuite un vide de 50 mm de pression, avec une température de 600 C, en produisant la distillation de l'acide acétique, qui est récupéré 90 %. La masse résidue est diluée avec 100 1 d'eau, qui dissout le bromure et l'acide acétique ; le diacétate de 2,6-dihydroxycinéol brut est filtré et, si on le désire purifié , il peut être soumis à cristallisation. Dans ce cas, on obtient 35 kg de produit à un point de fusion de 97-980c. Pour la préparation du 2,6-dihydroxycinéol, cette purification toutefois n'est pas nécessaire : le produit obtenu en pâte '40 kg environ) est placé à réagir. dans un réacteur émaillé, muni de retomber avec"200 1 d'une solution à 5 % de H2SO4. On bout à retomber pendant 10-12 heures. A la fin, la masse refroidie, après évaporation à 1/2 du volume, est salée et extraite avec le chloroforme. De la solution chloroformique, évaporée partiellement, on sépare par cristallisation le 2,6-dihydroxycinéol. On obtient 15 kg de 2,6-dihydroxycinéol au point de fusion de 1250C. REVENDICATIONS i- Procédé pour la synthèse de 2,6-dihydroxycinéol, caractérisé en ce qu'il est préparé à partir du sobrérol très pur, par l'intermédiaire d'un pinol pur, en deux stades, dans le premier desquels on obtient l'époxyde de pinol (1:2:6:8-diepoxy-p-menthane) à 98 %, dans le second stade on soumet ce dernier, tel qu'obtenu, c'est-à-dire à environ 98 %, à une hydrolyse, dans un milieu aqueux ou hydroalcoolique, avec un acide choisi parmi les acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et les acides organiques, comme l'acide formique, acétique, tartrique, malique, citrique, à une concentration qui peut varier depuis des traces, destinées à donner-un pH entre 5 et 0,5, jusqu'à des valeurs de 1-2 %, à une température entre 10 et 1250C, selon le solvant employé, à pression normale, pour une durée de 6-24 heures ; la solution aqueuse (ou hydroalcoolique) obtenue est soumise à un relargage et à une extraction avec un solvant organique, choisi parmi l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène, et on soumet enfin l'extrait à une évaporation et une cristallisation pour isoler le 2,6-dihydroxycinéol ; et caractérisé en ce qu'on opère sur échelle industrielle. 2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée dans un autoclave pendant une période de 3/4 d'heure. 3- procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à un pH entre 0,5 et 1,5. 4- Procédé pour la synthèse de 2,6-dihydroxycinéol selon une des tevendications précédentes, caractérisé en ce que dans le premier stade le pinol très pur est soumis, au lieu de l'époxydation, à bromuration dans 2,6-dibromocinéol qui est transformé en diacétate de 2,6-dibromocinéol avec acétate sodique et acide acétique, et dans le second stade on soumet à hydrolyse ce dernier avec une solution diluée d'un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, à environ 1000C, selon les réactions suivantes en obtenant une masse, qui est refroidie, lavée et extraite avec le chloroforme ; et de la solution chloroformique on isole le dihydroxycinéol par évaporation et cristallisation ; et en ce qu'on opère sur échelle industrielle. 5- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le pinol très pur est obtenu du sobrérol très pur selon la réaction qui est réalisée dans un milieu aqueux à des températures variar bles de 10 à 1250X, à pression ambiante ; à retomber ou sous pression, en présence de traces de petits pourcentages d'acides minéraux, choisis,en particulier parmi l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique ou des acides organiques shoisis en particulier parmi l'acide formique, acétique, tartrique, citrique, et un pH qui peut varier entre 5 et 0,1 pour un temps de réaction variant de 3/4 d'heure à 8 heures, en obtenant ainsi un mélange huileux-aqueux qui est soumis à séparation des deux phases au moyen d'extraction de la phase huileuse du pinol avec un solvant choisi entre l'éther de pétrole et un solvant chloruré comme le chlorure de méthylène, de chloroéthylène, trichloroéthylène, et avec l'isolation successive du pinol par rectification. 6- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on opère à un pH préféré de 0,5-1,5. 7- Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce qu'on opère dans un autoclave avec l'emploi d'acide oxalique. 8- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'épo- xyde de pinol à 98 W est préparé du pinol obtenu selon les revendications 5-7, par traitement avec un peracide choisi en particulier parmi l'acide perbenzoique, peracétique, perphtalique dans un solvant organique, destiné à maintenir en solution soit le pinol soit le peracide, à 0-400C, pendant une période qui peut varier entre 5 et 24 heures, selon le peracide choisi, en obtenant ainsi une masse d'époxydation qui est lavée en solution alcaline et successivement privée du solvant jusqu'à obtenir un produit huileux, duquel, par rectification, on isole l'époxyde de pinol et caractérisé en ce qu'on opère sur échelle industrielle 9- Procédé-selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on opère dans un milieu de chlorure de méthylène en présence d'acétate sodique anhydre, en employant comme peracide l'acide peracétique. 10- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le 2,6dibromocinéol est préparé du pinol très pur obtenu selon les revendications 5-7, par solution du pinol dans un solvant organique, choisi en particulier entre le chloroforme et le tétrachlorure de carbone, aVec un agent bromurant organiuqe choisi en particulier parmi le bromure de bromidrate de piridine, N-bromo-succinimide, N-bromoacétamide, en quantité telle à fournir deux atomes de brome pour chaque molécule de pinol traité ; en opérant par ébullition à retomber jusqu'à disparition de la réaction du brome, pendans une période qui peut varier de 8 à 24 heures, en filtrant successivement à chaud, de manière à éliminer les amides sans brome, insolubles et en laissant cristalliser ; et caractérisé en ce qu' on opère sur échelle industrielle 11- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le diacétate de 2,6-dihydroxycinéol est obtenu du 2,6-dibromocinéol préparé selon la revendication 10 par traitement avec l'acétate de sodium anhydre et l'acide acétique, filtration du diacétate brut et sa purification par cristallisation de solution d'eau bouillante ; et-caractérisé en ce qu'on opère sur échelle industrielle. 12- 2,6-dihydroxycinéol obtenu selon une des revendications 1-4, caractérisé en ce que le produit obtenu a un point de fusion de 124-1250C et un titre supérieur à 98 %. 13- Pinol obtenu par le procédé décrit dans les revendications 5-7, caractérisé en ce qu'il présente un point d'abullition de 183-1840C, et une pureté supérieure -98 %. 14- Pinol obtenu selon la revendication 7, et comme décrit à 1 exemple 3, dans un autoclave et avec l'acide oxalique, caractérisé en ce que le produit est gazchrdmatographiquement pur. 15- Epoxyde de pinol selon les revendications 8, 9, caractérisé en ce qu'il présente un point de fusion de 205-208"C et un titre su périeur à 98 %. 16- 2,6-dibromocinéol obtenu selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il présente un point de fusion de 950C et un titre su périeur à 98 %. 17- Pinol préparé selon l'exemple 1 de la description annexée. 18- Pinol préparé selon l'exemple 2 de la description annexée. 19- Pinol prépare selon l'exemple 3 de la description annexée. 20- Epoxyde de pinol préparé selon l'exemple 4 et 5 de la description annexée. 21- Epoxyde de pinol préparé selon l'exemple 6 de la description annexé. 22- 2,6-dibromocinéol préparé par bromuration directe selon l'exemple 7. 23- 2,6-dibromocinéol préparé par bromuration avec N-bromo-succinimide selon l'exemple 8. 24- 2,6-dibromocinéol préparé par bromuration avec N-bromo-acétamide selon l'exemple 8 bis. 25- 2,6-dibromocinéol préparé par bromuration avec N-bromo-succinimide sur échelle industrielle selon l'exemple 9. 26- 2,6-dihydroxycinéol d'époxyde de pinol selon l'exemple 10. 27- 2,6-dihydroxycinéol~d'époxyde de pinol selon l'exemple 11, (préparation industrielle). 28- 2,6-dihydroxycinéol d'époxyde de pinol selon l'exemple 12 ypréparation industrielle). 29- 2,6-dihydroxycinéol de 2,6-dibromocinéol selon l'exemple 13 (préparation industrielle). 30- Procedés pharmaceutiques à actioncholérétique, caractérisés en ce qu'ils contiennent, à côté des excipients habituels, une quantité de 100-200 mg/pro dose de produit actif. 31- Procédé pharmaceutiques à action cholérétique selon la revendication 30, contenant comme substance pharmacologiquement active le 2,6-dihydroxycinéol. 32- Procédés pharmaceutiques à action cholérétique selon la revendication 30, contenant comme substance pharmaceutiquement active le 2, 6-dibromocinéol. 33- Procédés pharmaceutiques à action cholérétique selon la revendication 30, contenant comme substance pharmacologiquement active le pinol. 34- Procédés pharmaceutiques selon une des revendications 30-33, caractérisés en ce qu'ils ont une forme pharmaceutique choisie parmi le sirop les capsules, les pilules, les dragées et l'ampoule.