FR 2263752 A1 19751010 FR 7408730 A 19740314 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Claude COTREL, Cornel CRISAN, Claude JEANMART et Mayer @aoum MESSER, concerne de nouveaux dérives de la naphtyridine de formule générale et leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les conpositions qui les contiennent. Dans la formule générale (I), un des symboles =X- represente =N- et les trois autres représentent chacun un groupement dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou gène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, les symboles Y des trois groupements pouvant être identiques ou différents, le symbole - représente un atome d'azote ou un groupement =CH- les symboles Z représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et nitro, et 1) n est égal a zero et R represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2-a4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 a 4 atomes de carbone ou phényle, ou 2) n-est égal à 1 et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, Selon l'invention, les nouveaux produits de formule genérale (I) dans laquelle n est égal à zéro, peuvent être prépares par action dcune chlorocarbonyl-l pipérazine de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcényle, alcynylet hydroxyalcoyle ou phényle, sur une naphtyridine de formule géné- rale dans laquelle les symboles X, A et Z sont définis comme précédemment. Généralement, on fait réagir un produit de formule générale (II) sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ , d'un produit de forrmle générale (III) en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le daméthylformamideoule tétrahydrofuranne à une température inférieure à 600C. La réaction peut aussi être effectuée en faisant réagir un sel du produit de formule générale (II), de préférence le chlorhydrate, sur un produit de formule générale (ici) en opérant dans la pyridine et éventuellement en présence dlune-amine tertiaire telle que la triéthylanine qui libère le produit de formule générale (II) de son sel. Le produit de formule générale (ici) peut être obtenu par réduction partielle d'une imide de formule générale : dans laquelle X, A et Z sont définis cormne précédemment, Généralement, la réduction s'effectue au moyen d1un borohydrure alcalin en solution organique ou hydroorganique telle que le mélange dioxanneméthanol, dioxanne-eau, méthanol-eau ou éthanol-eau. La réduction partielle d'un produit de formule générale (IV) peut conduire à des produits isomères qui peuvent tre séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie. Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu par action dtune amino-2 naphtyridine sur un anhydride de formule générale dans laquelle A et Z sont définis commue précédemment, en passant éventuellement par l'intermédiaire diun produit de formule générale dans Laquelle X, A et Z sont définis comme précédemnent. Généralement la réaction de l'anino-2 naphtyridine sur ltanhy- dride de formule générale (V) steffectue par chauffage dans un solvant organique tel que l'acide acétique, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou l'oxyde de phényle Généralement la cyclisation du produit de formule générale (VI) en prodtiit de formule générale (w) peut être effectuée soit par chauffage avec du chlorure d'acétyle dans ltacide acétique ou avec de il anhydride acétique soit par action d'un agent de condensation tel que le N,N-dicyclo- hexylcarbodiimide dans le diméthylformamide sa une température voisine de 20 C. Selon 11 inventions les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle n est égal à zéro ou i et R a les significations correspondantes données précédemment, peuvent être préparés par action d'une pipérazine de formule générale dans laquelle n est égal à zéro ou 1 et R est défini comme ci-dessus én fonction de n, sur un carbonate mixte de formule générale: dans laquelle X, A et Z sont définis comme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitue par exemple par un radical alcoyle par contenant 1 à 4 atomes de carbone ou/un radical nitro. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que llacétonitrile ou le diméthylformamide à une température voisine de 200C. Le produit-de formule générale (VII) dans laquelle n est égal à 1 et R représente le radical méthyle et son dichlorhydrate peuvent titre préparés par oxydation du (méthyl-4 pipérazinyl-l) carboxylate de tertiobutyle au moyen de ltacide nitro-4 perbenzoique dans le chloroforme anhydre et à une température n'excédant pas 400C, puis remplacenent du groupenent tertiobutyloxycarbonyle par un atome d'hydrogène par chauffage au reflux du chlorhydrate de la méthyl-l tertiobutyloxycarbonyl -4 pipérazine-oxyde-1 en milieu éthanolique en présence d'acide chlorhydrique anhydre.Les autres produits de formule générale (VII) dans laquelle n est égal à i et R repré- sente un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle peuvent entre obtenus de manière analogue. Le carbonate nixte de formule générale (VIII) peut être préparé par action d'un chloroformiate de formule générale : Cl - CO - 0 - Ar (IX) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un produit de formule générale (III). La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine et à une température comprise entre 0 et 600C. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 1 et R représente un radical alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle, peuvent être également obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle n est égal à zéro et R est défini corne ci-dessus. Généralement, l'oxydation est effectuée au doyen d'u peracide organique, tel que l'acide chloro-3 perbenzoïque ou l'acide nitro-4 per benzolques dans un solvant organique tel que le chloroforme et a' une température voisine de 20 C Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chronatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations, la nature de fanion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable)0 les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; conne solvants organiques on utilise par exenple des alcools, des éthers des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs conne tranquillisants et anticonvulsivants. Chez 11 animal (souris), ils se sont contrés actifs à des doses comprises entre 0 > 1 et 100 mg/kg p.o, en particulier dans les tests suivants: - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedeschi et coll. [J. Pharmacol., 125, 28 (1959)] - convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards [J, Pharmacol., 81, 402 (1944)3 - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll. [J.Pharmacol., 106, 319 (1952)] et activité locomotrice selon la technique de Courvoisier [Congrès des Nédecins Aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 Juin 1959)] et Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, n 2, Janvier 1967, page 7). Par ailleurs ils ne présentent qu'unie faible toxicité ; leur dose létale 50 % (DL50) est généralement supérieure à 300 mg/kg p.o chez la souris. Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-ss-oxynaphtoates) ou des dérives de substitution de ces acides. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent connent il invention peut entre mise en pratique. Exemple 1 A une suspension de 7,2 g d'hydroxy-5 (uéthyl-5 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 123 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute 12 8 de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pi?érazine. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 50 C pendant 2 heures. Après refroidissement la suspension obtenue est versée dans un mélange de 750 cm3 d'eau, 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodiun et 250 cn3 de chlorure de méthylène. La couche aqueuse est décantée et lavée 4 fois avec 100 cra3 de chlorure de méthylène. Les couches organiques sont réunies, lavées par décantation 4 fois avec 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées et éva- porées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 dc chlorure de méthylène et la solution obtenue est filtrée sur 200 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,8 aa de diamètre. On élue avec 1000 c33 de chlorure de méthylène pur puis avec ZOO cm3 d'un nelange chlorure de néthylène-methanol (95-5 en volumes), Ces éluats sont rejetés. On élue ensuite avec 1200 cm3 dtun mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5 en volumes) ; l'élu@t correspondant est concentré à sec sous pression reduite. Après recristallisation du résidu dans 40 cm3 d'acétonitrile, on obtient 5,1 g de (méthyl-5 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 184 C. L'hydroxy-5 (méthyl-5 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine (fondant à 260 C avec décomposition) peut être préparée par action du borohydrure de potassium sur la (méthyl-5 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans un mélange dioxanne-eau (97-3 en volumes) > à une température voisine de 20 C. La (méthyl-5 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut être préparée en ajoutant 258 g de dicyclohexylcarbodiimide à une susponsion de 77 g d'acide (méthyl-5 naphtyridine-1,8 yl-2) carbamoyl-3 pyr@zine carboxylique-2 dans 2500 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange réectionnel est ensuite agité pendent 72 heures à une température voisine de 20 C. La dlcyclohexylurée qui a cristallisé est alors séparée par filtration puis lavée avec 300 cra3 de diméthylformamide et 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On ajoute ensuite au filtrat 25 litres d'oxyde d'isopropyle. Le produit qui cristallise est séparé par filtration puis lavé avec 2000 cn3 d'oxyde d'isopropyle.Après séchage on obtient 60,9 g de (méthyl-5 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 265 C avec décomposition. L'acide (méthyl-5 naphtyridine-1,8 yl-2) carbamoyl-3 pyrazine carboxylique-2 (fondant à 2650C avec décomposition) peut être préparé par condensation de l'anhydride de l'acide pyridine dicarboxylique-2,3 avec l'amino-2 méthyl-5 naphtyridine-1,8 au reflux de l'acétonitrile. L'amino-2 méthyl-5 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par E.V, Brown, J. Org. Chem. 30, 1607 (1965). L'anhydride de l'acide pyrazine dicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par 8. Gabriel et A. Sonn, Chem. Ber. 40, 4850 (1907). Exemple 2 A une suspension de 5 g de (chloro-7 naphtyridine-i,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 31 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 5,75 cm3 de méthyl-1 pipérazine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à une température voisine de 200C puis on ajoute 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle. La suspension obtenue est alors versée dans 300 cm3 d'oxyde d'isopropyle et le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 40 cn3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 3,6 g d'un produit fondant vers 18500 qui est dissous dans 150 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est filtrée sur 95 g de gel de silice contenus dans une colonne de 3,2 cn de diamètre. On élue successivement par 1000 cm3 de chlorure de méthylène, 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75-25 en volumes), 300 cn3 d'un mélange de chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (50-50 an volumes) et 1500 cm3 dtacétate d'éthyle pur. Ces éluats sont rejetés On élue ensuite par 1750 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (90-10 en volumes) ; l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite. Par recristallisation du résidu dans 38 cm3 d'acétonitrile, on obtient 1,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 245 C. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut être préparée en ajoutant, s@us chloroformiate d@ phé@yle à 6,3 g de agitation et en maintenant la température au voisinage de 5 C, 9,4 g de / (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 63 cm3 de pyridine anhydre. L'addition terminée, le mélange réactionnel est chauffé progressivement jusqu'à 600C et cette température est maintenue pendant 1 heure. Le mélange réactionnel refroidi est ensuite verse. dans 350 cn3 d'eau distilléc en maintenant la température au voisinage de 10 C.Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé successivement avec 120 cm3 d'eau, 40 cm3 d'acétonitrile et 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 7,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 270 C. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut etre préparée en ajoutant sous agitation et en maintenant la température au voisinage de 3 C, 0,97 g de borohydrure de potassium à une suspension de 7,45 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 288 cn3 d'un mélange dioxanne-méthanol (50-50 en volumes). Après 2 heures d'agitation à une tenpérature voisine de 3 C, le produit insoluble est séparé par filtration, lave successivement avec 24 cn3 d'un mélange dioxanne-méthanol (50-50 en vo lunes), 24 cm3 d'eau, 24 cm3 d'un mélange dioxanne-méthanol (50-50 en volumes) et 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle.Après séchage on obtient 5,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 2700C avec décomposition. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut être préparée en ajoutant progressivement et à une température voisine de 15 C, 32 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine à une solution de 3,8 cm3 de diméthylformamide dans 128 cm3 d'oxychlorure de phosphore. L'addition terminée,le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une deni-heure, puis refroidi et versé par petites portions dans 1,3 kg de glace pilée. Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé à lteau jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient à pR 5. Après séchage on obtient 21,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant vers 340 C avec décomposition. L'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut être préparée en chauffant à reflux une suspension de 22,4 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 et de 23 g d'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 dans 280 cm3 d'acide acétique. Après 1 heure de reflux le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 300C puis on y ajoute 230 cm3 d'anhydride acé- tique. Le mélange réactionnel est de nouveau chauffe à reflux pendant 10 minutes, puis refroidi à une température voisine de 20 C.Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 40 cm3 dtacide acétique et 300 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 32,1 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 373 C. L'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965). Exemple 3 A une suspension de 5 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 8,15 g de méthyl-1 pipérazine. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 minutes à une température voisine de 17 C, puis on ajoute 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le produit insoluble est séparé par filtration, lavé avec 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché. Le produit obtenu est dissous dans 130 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est chromatographiée sur 90 g de gel de silice contenus dans ars colonne de 2,4 cm de diamètre. On élue successivement par 130 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (75-25 en volum@s), 130 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-(50-50 en volumes), 130 cm3 d'un mélange chloxure de méthylène-acétate d'éthyle (25-75 en volumes), 780 cm3 d'acétate d'éhyle pur, 390 cm3 d'un mélange acétate d'éthyleméthanol (98-2 en volumes), 390 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (96-4 en volumes), 650 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (90-10 en volumes). Ces éluats sont rejetés.On élue ensuite avec 1300 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol (90-10 en volumes). L'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite. Après recristallisation du résidu dans 62 cm3 d'acétonitrile on obtient 1,8 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrroly [3,4-b] pyrazine fondant à 237 C. La (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 SH-pyrrolo L3,4-b] pyrazine (fondant à 255 C) peut entre préparée par action du chloroformiate de phényle sur l'hydroxy-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans la pyridine anhydre, à une température voisine de 20oc. L'hydroxy-5 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine (fondant à 2550C), peut entre préparée par action du borohydrure de potassium sur la (méthoxy.7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans un mélange dioxanneeau 98-2 en volumes) A une température voisine de 2000. La (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine (fondant à 296 C) peut être préparée par action de l'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 sur l'amino-2 méthoxy-7 naphtyridine-1,8 dans l'acide acétique en présence d1 anhydride acétique à la température du reflux, Exemple 4 En opérant comme à l'exemple 3 mais à partir de 2,8 g de (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine et de 7 cm3 de méthyl-1 pipérazine dans 7 cm3 de diméthylformamide, on obtient 0,7 g de (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 255 C. La (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 phénoxycarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine (fondant à 220 C) peut être préparée par action du chloroformiate de phényle sur la (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, dans la pyridine anhydre, à une température voisine de 200. La (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine (fondant à 265 C avec décomposition) peut être préparée par action du borohydrure de potassium sur la (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans un mélange dioxanne-eau (99-1 en volumes), à une température voisine de 20 C. La (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine peut être préparée en chauffant à reflux une suspension de 12 g d'acide (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2) carbamoyl-3 pyrazine carboxylique-2 dans 120 cm3 de chlorure de thionyle. Lorsque le dégagement gazeux a cesse le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 5.C puis on ajoute 200 cm3 d'oxyde dtisopropyle. Le produit insoluble est sépare par filtration et lavé avec 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage on obtient 11,5 g de (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant vers 250 C avec décomposition. L'acide (diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 yl-2)-carbamoyl-3 pyrazinecarboxylique-2 (fondant à 2550C avec décomposition) peut ttre préparé par action de ltanhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 sur l'amino-2 diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8 dans le diméthylformamide anhydre une température voisine de 100 C. L'amino-2 diméthyl-5,7 naphtyridine-1,8, fondant à 225-226 C, peut être préparée selon la méthode de J. Bernstein et col I, > J, Amer. Chem, Soc. 69 > t151 (1947). Exemple 5 A une solution de 2t7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine dans 45 cm3 de chlorofornet on ajoute une solution de 1,77 g d'acide chloro-3 perbenzoïque dans 60 ca3 de chloroforme. Le mélange reactionnel est agité pendant i heure à une température voisine de 200G puis on ajoute 40 cm3 dune solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 de chlorure de méthylène, La couche aqueuse est décantée puis lavée 2 fois avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les couches organiques sont ensuite réunies lavées 2 fois avec 30 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre puis concentrées à sec sous pression réduite.Le résidu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est filtrée sur 25 g de gel de silice contenus dans une colonne de 1,8 cm de diamètre. On élue successivement par 620 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (94-6 en volumes) et 190 cm3 dtun mélange chlorure de méthylène-méthanol (90-10 @en volumes). Ces éluats sont rejetés.On élue ensuite successivement par 140 enS d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (90-10 en volumes), 330 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (85-15 en volumes) et 330 cm3 ,d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (80-20 en volumes); les éluats correspondants sont réunies et concentrés à sec sous pression réduite, Après recristallisation du résidu ainsi obtenu dans 20 cm3 de méthanol on obtient 0t6 g de #[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrlo [3,4-b] pyrazinyl-5] oxycarbonyl#-4 méthyl-1 pipérazine oxyde 1 fondant à 2450C avec décomposition. Exemple 6 A une suspension de 5,4 g d'hydroxy-7 (chloro-7 naphtyridine-1,3 yl-2)-6 oxo-5 pyrrolo [3,4-b] pyridine dans 55 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute en une seule fois 1,83 g dthydrure de sodium (enrobé à 50 % dans lthuile minérale). Une fois le dégagement gazeux terminés on ajoute en 5 minutes une solution de 6,2 g de chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine dans 62 cm3 de diméthylformamide anhydre.On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à une température voisine de 200C puis ajoute 70 cm3 dhexa- méthylphosphotriamide anhydre4 Après 18 heures de repos, le mélange réactionnel est versé sur 550 cm3 dteau glacée. le précipité apparu est séparé par filtration lavé avec 4 cm3 d'eau et séché ; on obtient ainsi 2,6 g de produit brut Le filtrat aqueux est extrait 3 fois par 100 cm3 de chlorure de méthylène ; les extraits réunis sont lavés par 150 oti3 d'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à un volume de 50 cm3 ; on ajoute alors 110 cm3 d'oxyde d'isopropyle ; le produit qui cristallise est séparé par filtration ; on on obtient ainsi 1 > 1 g de produit brut.L'ensemble du produit brut (3,7 g) est dissous dans 90 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est passée sur une colonne de 37 g de gel de silice. On élue dtabord par 6 fois 90 cm3 de chlorure de méthylène puis par 3 fois 40 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (50-50 en volumes). Les trois dernières fractions sont concentrées à sec et on obtient 3,7 g de produit humide que lton recristallise dans 600 cm3 d'éther diméthylique du glycol. On obtient ainsi 1,85 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (methyl-4 pipé razinyl-1) carbonyloxy-7 oxo-5 pyrrolo [3,4-b] pyridine fondant à 270 C. L'hydroxy-7 (chloro-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-6 oxo-5 pyrrolo [3,4-b] pyridine de départ peut entre préparée de la fanon suivante - Préparation de 31,6 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide (PF = 364 C) à partir de 24,2 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8, 45 g d'anhydride quinoléique d-ans 120 cm3 d'acide acétique et 45 cm3 d'anhydride acétique à 130-135 C pendant 1 heure. - Préparation de 11,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) quinoléimide (P.F. = 278 C) à partir de 14 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide, dans 80 cm3 d'oxychlorure de phosphore et 2 cm3 de diméthylformamide pendant 1 heure à 95-97 C. - Préparation de 7,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-7 oxo-5 pyrrolo [3,4-b] pyridine (P.F. = 290 C) à partir de 10,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide et 1,36 g de borohydrure de potassium dans 410 cm3 d'un mélange (50-50 en volumes) de méthanol-dioxanne à 10-15 C pendant 30 minutes. Exemple 7 En opérant comme à l'exemple 6, mais à partir d'une suspension de 2,7 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-7 oxo-5 pyrrolo [3,4-b] pydridine dans 27 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, 0,885 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 Z dans l'huile minérale) et 3 g de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre on obtient un mélange réactionnel que l'on verse sur 210 cn3 d'eau glacée. On extrait par 3 fois 400 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits réunis sont séchés sur carbonate de potassium et concentrés à sec. On obtient ainsi un résidu pesant 4,9 g que l'on triture avec 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle. le précipité apparu est séparé par filtration. On obtient ainsi 3,6 g de produit que l'on dissout dans 72 cm3 de chlorure de méthylène. La solution obtenue est passée sur une colonne de 36 O de gel de silice. On élue sucessivement par 3 fois 550 cm3 de chlorure de méthylène, 3 fois 500 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), 3 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur et 4 fois 500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyleméthanol (90-10 en volumes). Les quatre derniers éluats sont concentrés à sec et le résidu obtenu est recristallisé dans 53 aa3 dtacétonitrile. On obtient ainsi 1,12 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-7 oxo-5 pyrrolo [3,4-b] pyridine fondant à 226 C. La (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-7 oxo-5 pyrrolo [3,4-b] pyridine peut être préparée de la façon suivante - Préparation de l'acide N-(méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2) carbamoyl-3 pyridinecarboxylique-2 par chauffage, pendant 15 minutes à reflux nans 200 cm3 d'acétonitrile, de 10,6 g d'amino-2 méthyl-7 naphtyridine-1,8 et 10,9 g d'anhydride quinoléique. On obtient ainsi 16,1 ç de produit fondant à 220 C. Préparation de la (méthyl~7 naphtyridine-1,8 yl-2) quinoléimide en traitant ltacide précédent par 2,3 cm3 de chlorure d'acétyle dans 40 ca3 d'acide acétique. On naintient le mélange pendant 30 minutes à 85 C puis on refroidit et on filtre. On recueille 5,2 8 de produitfondant à 270 C. - Préparation de 2,7 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-7 oxo-5 pyrrolo [3,4-b] pyridine (P.F. = 360 C) à partir de 3,7 g de (méthyl-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide et 0,69 g de borohydrure de sodium dans 33 cm3 de méthanol. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou un de leurs sels,à l'état pur ou en présence dtun diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Cas compositions peuvent être employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades. Comne compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comne compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou araatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parenté raie peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou v6hiculet on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en partit culier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle.Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. la stéri lisation peut se faire de.plusieurs façons, par exemple à laide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stéri lisant par irradiation QU par chauffage. Elles peuvent également entre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour adninistration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, Outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement conprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale le médecin déterminera la posologie qu'il estine la plus appropriéc en action de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non linitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple : On prépare selon la technique habituelle des comprimés doses à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante : - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthyl-4 pipé razinyl)carbonyloxy-7 oxo-5 pyrrolo [3,4-b] pyrazine ... 0,025 g - amidon ... 0,090 g - silice précipitée ... 0,030 g - stéarate de magnésium ... 0,005 g R EV E N DI C AT IONS 1 e Un dérivé de la naphtyridine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle t un des symboles =X- représente =N- et les trois autres représentent chacun un groupement dans lequel Y représente un atone d'bydrogene ou dthalo- gène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, les symboles Y des trois groupenents pouvant être identiques ou différents, le symbole = A - représente un atome d'azotc ou un groupement = CH - les symboles Z représentent des atones ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atones de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro, et 1) n est égal à zéro et R représente un atome hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atones de carbone alcényle contenant 2 à 4 atones de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atones de carbone, hydroxyalcoyle dont la portion alcoyle contient i à 4 atomes de carbone ou phényle, ou 2) n est égal à 1 et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atones de carbone, hydroxyalcoyle dont la portion alcoyle contient 1 à 4 atones de carbone ou phényle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication I pour lequel n est égal à zéros caractérisé en ce que l'on fait réagir une chlorocarbonylpipérazine de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle conte- nant 1 a 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 a 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dent la partie alcoyle contient 1 à 4 atones de carbone ou phényle, sur un produit de formule générale :: dans laquelle X, A et Z sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, 3 - Un procédé selon la revendIcation 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir une chlorocarbonylpipérazine définie conne dans la revendication 2 sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de la naphty- ridine défini conne dans la revendiçation 2 en opérant dans un solvant organique, puis transforme éventuel lament la produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4 e Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'une chlorocarbonylpipérazine définie comme dans la revendication 2, sur un dérivé de la naphtyridine défini coatne dans la reven- dication 2 en opérant dans la pyridine et éventuellement en présence d'une base organique tertiaire puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 5 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication i pour lequel n est égal à zéro ou s et R a les significations correspond.antes données à la revendication I, caractérIsé en ce que lton fait réagir une pipérazine de formule générale : dans laquelle n et R sont définis corne ci-dessus, sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle X, A et Z sont définis comne dans la revendication i et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 6 - Uh-procédé de préparation d'un produit selon la revendication i pour lequel n est égal à i et R a les significations correspondantes donnees à la revendication I, caractérisé en ce que lion oxyde un produit selon la revendication i pour lequel n est égal à zéro et R est défini corne ci-dessus puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 7 - Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique caractérisées en ce qutelles contiennent corne produit actif au noins un produit selon la revendication i.