FR 2249084 A1 19750523 FR 7338478 A 19731029 La précente i@ven@i@@ se rap@orte à un neuveru procédé de febrication d'alpha-aminocép@alo@porines belles que celle connue co le no@ de c@@@ale@ine, proc de caractérisé en ce qu'on fait @@ir un @ciae @ @nylglyoxyliqué sctivé sur un amino-7 car@ory-4 céphéme, cette action @tant suivie d'une oximation et d'une roduction. Les alpha-aminoc@@@alosporines sont des antibiotiques @orti@uliérement insére@@an@s @ar leur large spectre antibactérien : pormi celles-ci, la c@p@alexine (Appl. Microbiol., 1957, 15, 765), est mai@tenant utilisée couramment en thórapeutique humaine et animale. Les procédès connus de préparation de ces conposés sont no@breur m@i@ aucun n'est réellement sa@isfaisant. Suivant les br@vets françai@ n 1589659 et 2035416 et le brevet américain n 327626 de Eli Lilly & C , on peut obt@nir la céphalexine par oxydation et réarr@@@ement de l'ampicilline; il en est de même dans les brevets @rançais n 2037857, 2037858 et 2075879 de Glaxo Laboratories Ltd; mais ce type de procédé donne des rendements @én@rslement faibles et, en outre, utilise, comme matière de mepart, l'@mpi@illine qui est un produit très cher. Pour ces raisens, on a cherché des méthodes d'acc@s à la cép@alonine par acylation du noyau amino-7 céphème convenable au moyen du chlorure ou d'un anhydride mixte de l'acide alpha amino@hénylacétique. Par exomple, dans le brevet français n 2089870 de Takeda Chemical Imdustries Ltd, on utilise le chlorure d'acide aidé par le di@@th@xydichlorosilane; dans le brevet fr@nçois n 2074139 de Glaxo Laboratories Ltd, on utilise le chlorure d'acide @idé d'un époxyde; dans le brêvet français n 1585093 et dans les brevets britanniques n 985747 et 1123333 de Eli Lilly @ C , on utilise un anhydride mixte; il en est de même dans le revet britannique n 1054806 de Glaxo Laboratoiries Ltd; on retrouve le même procédé dans le brevet @rançais n 1603618 de Bristol-Myers C concernant des dérivés para-hydroxylés de la céphalexine. Tous ces procédés nécessitent la pr@tection du gro@@e NH2 de l'acide slpha-arinophénylacétique par un r@ste trityle, bonzyloxycarbonyle, bêta-dicarbonyle ou autre qui @ols @neuite être eliminé, ce qui complique beaucoup l'opération et fait baisser les rendements; en cutre, les composés cotonus son$ souvent impurs et ceci explique la profusion @e brevets de purification (brevets français n 2055565, 2055566, 2055598 et 2084422 de Gla@o Labora@orios Ltd); ce @enre d'opération est décrit en détail dans J. Med. Chem., 1966 (9) 746. Dans le brevet fr@nçais n 2132271 de Takeda Chemical Industries Ltd, on évite la protection du groupe NH2 en confiant l'acylation à l'action enzymatique de microorganismes; mais il est connu que ce mode de fabrication est très onéreu@ par les volumes mis on oeuvre et d@nc par l'importance du matériel mécessaire et par celle des extractions. Il a été trcuvé par la Demanderesse cue ces inconvéniente pouvaient être évités en utilisant un procédé ne nécessitant aucune protection particuliére. Ce procédé consiste dans l'utilisation des acides phénylglyoxyliques sous une de leurs formes activées, le composé obtenu étant, en dernier lieu, transformé en reste amine en passant pa- un reste oximino. L'invention vise donc un procédé de fabrication de cénnaléxines définies par la formule I dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé suivant lequel on fait agir, dans un premier temps, l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé de formule II dans laquelle X et X' sont comme dans le formule I, Z étant un atome de chlorure ou de brome ou un reste -C-CO-O-R' dans lequel R' est un reste alcoyle, benzyle ou pényle, ou un reste dans lecuel A est un atome de carbone ou de soufre; dans un deurdeme temps, on fait agir l'hydroxylamine ou l'un de ses sels pour obtenir une cétoxime qui est, dans une troisième phase, traitée par un agent réducteur pour obtenir un composé de formule I. lies composés de formule II dans lesquels Z est un reste -C-CO-O-R sont facilement préparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Y'-CO-O-R, dans laquelle Y' est un atome de chlore ou de Drome, sur l'acide phénylglyoxylique correspondant ou sur l'un de ses sels. lies composés de formule Il dans lesouels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogénures de thionyle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide phénylglyoxylique correspondant. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste de formule III sont facilement préparés pur l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chloros@lfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur l'acide phénylglyoxylique correspondant ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 cépneme-3+ on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline et, plus gonéralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Il n'est tas indispensable d'isoler le sel, celui-ci pouvant être préparé au moment de l'emploi dans le milieu réactionnel. La réaction qui a-lieu d=-ns le premier tens du procédé est, de préférence, conduite dans un milieu liquide contenant, par exemple, un hydrocarbure halogéné ou non, un éther-oxyde, un riétérocycle oxygéné, une cétone, ou leurs mélanges. On opère, préférablement, à une température inférieure à celle de l'ambiante comme, par exemple, vers OOC. Les deux phases suivantes sont conduites, préférablement dans un milieu liquide pouvant contenir un des solvants déjà cités, à l'exécution des cétones, et aussi l'eau et les alcools légers. Lorsqu'on utilise un sel d'hydroxylamine, il est utile d'ajouter una base minérale ou organique dan le milieu réaction nel, cette base étant destinée à fixer l1 acide libéré du sel d'hydroxylamine et à faci'iter la réaction. Parmi les agents réducteus corvenaJoles pour accomplir la troisième phase, il peut être cité le, borohydrure alcalins, les hydrures d'aluminium et des métaux alcalins, les hydrures d'aluminium et de magnésium, les métaux des familles du fer, du zinc et de l'étain en présence d'un acide fort, les métaux alcalins, les amalgames formés entre le mercure et les métaux alcalins, les sels stanueux et l'hydrogène en présence dtun catalyseur d'hydrogénation. lies catalyseurs d'hydrogénation sont cloisis, de préférence, parmi les métaux de la famille du nickel et ceux de la famille du platine. Quelques exemples sont donnés ci-anrès dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 (alpha-aminophénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 ou céphaléxine Phase I : phénylglyoxylamido-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers 0 C, on introduit 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine et 21,4 grammes (0,1 mole) d'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3; on agite pendant quelques minutes puis ajoute peu à peu 16,9 grammes (0,1 mole) de chlorure de phénylglyoxylyle; on laisse progressivement remonter la température à celle de l'ambiante et, après une heure à cette température, on filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine formé. On élimine l'acétone par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif en -terminant en présence d'éthanol pour chasser les derniores traces d'acétone. Phase II : oximation lie résidu de la phase I est repris tar 500 millilitres d'un mélange éthanol-eau (80 : 20) contenant en solution 7 grammes (0,1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine; on ajoute 100 millilitres de potasse alcoolique N et porte le tout au reflux pendant 4 heures. Phase III : réduction Le résultat de la phase II est additionné de ,0 grammes de catalyseur d'hydrogénation comprenant 25 % de palladium réduit sur carbonate de baryum; on fait passer un courant d'hydrogène en @@interant une prossion de 50 à 100 g/cm2 jusqu'à refus. On filtro c@r @liminer le catalyserur et lavo celui-ci dou@ fois @vec un @u @@@thanol. On @varore le mél@nge éthanol-eau sous @r@@cien r@duite d@@@ un @vaporsteu@ rotatif.Le résidu est épuisé troi@ fois avec 200 milli@itrss de chloroforme; on séche sur ulfate de so@ium anhydre, @iltre et évapore le @olvant sous @r@ssion réduite lan@ un évapor@teur rotatif. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure de p@@nylglyoxylyle par un autre dérivé de l'acide phénylglyoxylique de for@ule II, on teut, notamsent, obtenir les composés @@ivants : (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céhpème-3 (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 cépheme-3 (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (alpha-amino chloro-4 -h@nylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 ph@nylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication @e @@@@ale@ines définies par le formule I : dans laquelle X et un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' et un atome d'hydrogène ou un atome ce clore, procédé suivant lequel on fait agir, dans un premier temps, l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé de formule II dans laquelle X et X' sont comme dan la formule I, Z étant un atome de chlore ou de brome ou un reste -O-CO-O-R' dans lequel R' est un reste alcoyle, benzoyle ou phényle, ou un reste III dans lequel A est un atome de carbone ou de soufre; dans un deuxième temps, on fait agir l'hydroxylamine ou l'un de ses sels pour obtenir une cétoxime qui est, dans une tro sième phase, traitée par un agent réducteur pour obtenir un composé de formule I. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caracterisé en ce que l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 se trouve sous la forme de l'un de ses sels formés avec le sodium, le potassium ou le calcium. 3. Procédé corforme à la reven@ication 1 caractérisé en ce @ue l'amino-7 carboxy-4 méthyl-3 cep@ème-3 se trouve sous la forme de l'un de ses sels formés avec l'ar@@oniac ou avec umbane orta-nioue azotée tertiaire. 4. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent réducteur est choisi parmi les borohydrures alcalins, les hydrures d'aluminium et des métaux alcalins, les hydrures d'aluminium et de magnésium, les métaux des familles du fer, du zinc et de ltétain en présence a'un acide fort, les métaux alcalins, les amalgames formés entre le mercure et les métaux alcalins, les sels stanueux et l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 5. Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que la réduction est faite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur choisi parmi les métaux du groupe platine. 6. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce que le catalyseur est à base de palladium réduit sur un support minéral. 7. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que la réduction est faite en milieu aqueux ou hydre alcoolique. 8. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydroxylamine est utilisée sous la forme de chlorhydrate, le milieu réactionnel étant additionné d'une base alcaline. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que la première phase de l'opération est faite dans un milieu liquide comprenant un hydrocarbure halogéné ou non, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné et/ou une cétone. 10. Procédé conforme à ltune quelconque des revendications I à q caractérisé en ce que la deuxième phase de l'opération est faite en milieu aqueux ou hydroalcoolicue.