FR 2247233 A1 19750509 FR 7230282 A 19720825 La présente invention se rapporte à l'emploi de composés dérivés des hydroxyphènylazorhodanines pour le traitement antiparasitaire des animaux domestiques et à des compositions contenant au moins 1 l'un de ces composés. Il est connu d'utiliser des dérivés de la phenylazorhcdanine pour le traitement des maladies parasitaires des animaux domestiques ; ce mode de traitement est décrit, notamment, dans le brevet beige n 637282 déposé le 11 septembre 1963 et la fabrication des composés en question est décrite dans le brevet américain n 2952673 déposé le 2d février 1938. Ces composés sont particulièrement intéressants dans l'emploi contre les vers parasites des genres ascarides et ankylostomes. Or il a été trouvé par la Demanderesse que les phènylazorhodanines portant un reste hydroxy ou alcoxy sur leur noyau phènyle possédaient une efficacité antiparasitaire beaucoup plus grande que celle des phènylazorhodanines connues. L'invention vise donc, à titre de produits industriels et de médicaments nouveaux, les composés définis par la formule I suivante dans laquelle R représente un atome dthydrogène ou un reste alcoyle léger, R' représente un a' trois substituants facultatifs choisis parmi le reste méthyle, les halogènes, le reste nitro, le reste méthoxy et le reste éthoxy, R" représente un atome d'hydrogène aucun reste alcoyle léger. A titre d'exemples non limitatifs de tels composés il peut entre cité les suivants (hydroxy-2 phènylazo)-5 rhodanine (méthoxy-2 phènylazo)-5 rhodanine (éthoxy-2 phènylazo)-5 rhodanine (hydroxy-3 phènylazo)-5 rhodanine (methoxy-3 phènylazo)-5 rhodanine (éthoxy-3 phènylazo)-5 rhodanine (hydroxy-4 phènylazo)-5 rhodanine (méthoxy-+ phènylazo)-5 rhodanine (éthoxy-+ phènylazo)-5 rhodanine (hydroxy-+ trichloro-2,3,5 phènylazo)-5 rhodanine (hydroxy-+ diméthyl-2,6 phènylazo)-5 rhodanine (chloro-+ hydroxy-2 phènylazo)-5 rhodanine (hydroxy-2 dinitro-3,5 phènylazo )-5 rhodanine (bromo-3 hydroxy-2 méthyle phenylazo)-5 rhodanine (diéthoxy-2,4 phènylazo)-5 rhodanine (diéthoxy-3,4 phènylazo)-5 rhodanine (diméthoxy-2,4 phènylazo)-5 rhodanine (méthoxy-4 méthyl-2 phènylazo)-5 rhodanine (éthoxy-4 méthoxy-3 phènylazo)-5 rhodanine (hydroxy-2 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (méthoxy-2 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (éthoxy-2 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (hydroxy-3 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (méthoxy-3 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (éthoxy-3 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (hydroxy-4 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (méthoxy-4 phenylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (éthoxy-4 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (hydroxy-4 trichloro-2,3,5 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (hydroxy-4 diméthyl-2,6 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (chloro-it hydroxy-2 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (hydroxy-2 dinitro-3,5 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (bromo-3 hydroxy-2 méthyle phènylazo)-5 méthyl-3 rhodamine (diéthoxy-2,+ phènalazo)-5 méthyl-3 rhodanine (diéthoxy-3,4 phènylazo)-5 méthyle rhodanine (diméthoxy-2,4 phénylazo)-5 méthyl-5 rhodanine (méthoxy-4 méthyl-2 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (éthoxy-4 méthoxy-3 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine (hydroxy-2 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (méthoxy-2 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (nvdroxy-3 phenylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (méthoxy-3 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (hydroxy--- phènylazo)-g Qthyl-3 rhodanine (méthoxy-4 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (hydroxy-4 trichloro-2,3,5 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (hydroxy-4 diméthyl-2,6 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (chloro-4 hydroxy-2 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (hydroxy-Z dinitro-3,5 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (bromo-3 hydroxy-2 méthyl-5 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (diméthoxy-2,4 phènylazo)-5 éthyl-3 rhodanine (hydroxy-2 phènylazo)-5 propyl-3 rhodanine (hydroxy-3 phènylazo)-5 propyl-3 rhodanine (hydroxy-3 phènylazo)-5 propyl-3 rhodanine (hydroxy-4 phènylazo)-5 propyl-3 rhodanine (hydroxy-4 trichloro-2,3,5 phènylazo)-5 propyl-3 rhodanine (chloro-4 hydroxy-2 phènylazo)-5 propyl-3 rhodanine (hydroxy-2 dinitro-3,5 phènylazo)-5 propyl-3 rhodanine (hydroxy-2 phènylazo)-5 butyl-3 rhodanine (hydroxy-3 phènylazo)-5 butyl-3 rhodanine (hydroxy-4 phènylazo)-5 butyl-3 rhodanine (hydrozy-4 trichîoro-?,3,5 phènylazo)-5 butyl-3 rhodanine (chloro-4 hydroxy-2 phènylazo)-5 butyl-3 rhodanine (hydroxy-2 dinitro-3,5 phènylazo)-5 butyl-3 rhodanine L'invention vise aussi un procédé de fabrication des composés définis par la formule I, procédé suivant lequel on fait agir une rhodanine de formule II dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle légers sur un sel de diazonium provenant de la diazotation d'une aniline de formule III dans laquelle R et R" sont comme il a déjà été dit. Les sels de diazonium mis en oeuvre sont des composés connus de longue date (SCHMITT, Ber., 1867, 1, 67 ; BOMMER, J. Prakt. Chem., 1877, 24, 449). L'action de ces composés sur les rhodanines de formule Il est réalisée en milieu préférablement aqueux et froid ; on peut préalablement dissoudre la rhodanine utilisée dans un solvant non aqueux mais miscible à 11 eau comme, par exemple, l'acide acétique, la pyridine ou le méthanol ; l'acide fort provenant du sel de diazonlun, est neutralisé par addition d'une base telle que, par exemple, les bases alcaliques utilisées en quantité stoechiométrique, les carbonates alcalins et les acétates alcalins. Les températures préférées sont situées entre 0 et 20 C. Le produit formé est séparé par filtration ou centrifugation. Un exemple de préparation est donné ci-apres pour mieux faire comprendre ce qui précède et sans qutil en résulte de limitation. Préparation de l'(hydroxv-2 dinitro-3,5 phènvlazo)-5 méthyl-3 rhodanine Dans un litre d'acide chlorhydrique à 20 % d'HCl, on introduit 20 grammes (0,1 mole) d'hydroxy-2 dinitro-3,5 aniline on refroidit vers OOC et ajoute peu à peu une solution aqueuse concentrée contenant 7,6 grammes (0,11 mole) de nitrite de sodium ; on maintient vers 0 O et ajoute lentement une solution de 14,7 grammes (O,1 mole) de méthyl-3 rhodanine dans 50 millilitres d'acide acétique. On maintient entre 0 et 50C pendant la durée de l'addition. On verse le tout dans un litre d'une solution aqueuse à 30 * d'acetate de sodium et on agite pendant quatre heures. On sépare le produit formé par filtration, on le lave à l'eau glacée et on le sèche sous pression réduite. L'invention vise aussi les compositions contenant au moins un composé défini par la formule I et au moins un autre composé choisi parmi les matières nutritives et les adjuvants connus et utilisés dans l'industrie pharmaceutique. Une composition suivant l'invention peut aussi contenir une ou plusieurs autres matières médicamenteuses choisies, par exemple, parmi les composés antiparasitaires et les vitamines. Les composés antiparasitaires utilisés à titre complémentaire sont choisis principalement parmi les antibactériens, les antifongiques, les anthelminthiques et les anticoccidiens. A titre d'exemples non limitatifs de tels composés antiparasitaires, il peut être cité ceux ci-après sulfadiazine sulfaméthazine sulfaquinoxazoline sul fapyridine sulfaguanidine sul fadimidine sulfamérazine sulfapyrazine sulfisoxazole phtalylsulfathiazole acide arsanilique et ses sels auréomycine bacitracine vancomycine hygromycine oléandomycine oxytétracycline terramycine tétracycline tylosine benzylpeniciline Oxacilline cloxacilline flucloxacilline méthicilline dicloxacilline propicilline phénéthicilline ampicilline carbencilline penicilline V nafcilline Amoxycilline Quinacilline streptomycine kanamycine néomycine chloramphénicol Acide nalidixique et ses sels nitrodan nitrofurantoine nitrofurazone furazolidone zoalène chloro-2 nitro-4 benzamide dichloro-2,6 nitro-4 benzamide Dinitro-3,5 benzamide Acide hydroxy-4 nitro-3 phènylarsonique et ses sels quinacrine nitrophènide bithionol Méthiotriazamine Arzène glycarbylamide chloro-5 hydroxy-8 quinoléine dichloro-5,7 hydroxy-8 quinoléine niclofolan nitroxynil pipérazine et ses sels clopidol Ethobaçat e Decoquinate Amprolium Méthylbenzoquate Dichlorvos thiabendazole tétramisole et levamisole Pyrant el Morantel Parbendazole oxyclozamide cloxlonide phénothiazine dimétridazole Cyanaoéthydrazine Les compositions suivant ltinvention peuvent etre présentées sous toutes les formes d'administration pharmaceutique connues telles que, car exemple, sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de cachets, de gélules, de granulés, de soluté buvable et de solute injectable. Elles peuvent aussi constituer des additifs pour aliments ou pour eaux de boisson destinées aux animaux. Les formes pharamceutiques solides peuvent être revêtues d'au moins une couche continue d'une matière résistant aux sucs gastriques. Cette couche peut être choisie, par exemple, parmi les revêtements décrits dans le Galenisches Praktikum de Münzel, Düchi et Schultz (1959, pp 790 et 791) et dans Drugs made in Germany (1969, 12, 59). Un revetement spécialement intéressant est constitué d'acétophtalate de cellulose plastifie et de poudres contenant un stéarate de magnésium ou d'aluminium ou de calcium et une poudre inerte telle que le talc ou le kaolin. D'autres revetements convenables sont ceux contenant un copolymère styrènefacide maléfique, un copolymère méthylvinyléther/ ester maleïque ou un polyméthacrylate de diméthylaminoéthyle. Le revêtement peut etre favorablement précédé par un enrobage, destiné à protéger la forme pharmaceutique de l'humidité, et contenant une résine silicone, une benzylamino méthylcellulose, un dodécylaminolactoside, un polyvinylaceto- acétal ou un p-aminobenzoate de sucrose, de mannitol ou d'acétyl- cellulose La teneur en compose de formule I dans une forme pharmaceutique suivant l'invention est calculée de façon à administrer une dose de ce composé comprise entre 5 et 100 mg par kilogramme de poids vif, la dose étant répartie au maximum sur une journée. D'une matière préférée cette dose est fixée entre 10 et 50 mg/Kg. Quelques exemples de compositions conformes à l'invention sont données ci-après à titre purement illustratif de celle-ci et sans qu'il en résulte de limitation. I - composition pour une capsule (chloro-4 hydroxy-2 phènylazo)-7 rhodanine 25 mg glucose anhydre 13 mg silice légère 2 mg II - Dragée A. Eartie active (hydroxy-2 dinitro-3,5 phènylazo)-5 rhodanine 75,0 % glucose 20,0 % silice légère 2,5 % B. Revêtement polyméthacrylate de diméthylaminoéthyle 0,5 % Kaolin + pigment 2,0 % Mode opératoire La partie active, formée en noyau de 97,5 mg par compression, est introduite, à raison de 9-75 parties en poids, dans une machine enrobeuse fermée telle qu'il en existe dans l'industrie pharmaceutioue.Le polyméthacrylate est ajoute sous la forme d'une pluie fine dtune solution à 5 o dans l'isopropanol, et à raison de l0 parties de solution, pendant que le mélange kaolin + pigment est introduit en poudre fine à raison de 20 parties de poudre. On termine en évaporant l'isopropanol dans un courant d'air chaud. III - Granulé entérique A. tartie active (chloro-4 hydroxy-2 phènyla;o)-5 méthyl-3 rhodanine 50,0 % saccarose Zx,O 9 Bentonite 9,0 % Morantel 15,0 % 3. Revêtement Acétophtalate de cellulose 0,4 % phtalate de dioctyle 0,1 % Stéarate de magnésium 0,5 % kaolin + pigment 1,O % La partie active est formée en microgranulés pesant unitairement entre 0, 1 et 0,5 mg par mouillage à l'eau des constituants de cette partie active dans un granulateur, tel qu'il en existe dans l'industrie pharmaceutique, puis séchage. Le revêtement est déposé suivant la technique décrite en I en utilisant une solution dans l'acétone contenant 4 % d'acétophtalate et 1 % de phtalate de dicétyle et une poudre contenant le stéaraté de magnésium, le kaolin et le pigment. IV - Poudre pour eaux de boisson (hydroxy, phènaylazo)-5 rhodanine 8 % Pipérazine citrate 30 % glucose 42 % V - additif alimentaire (hydroxy-+ trichloro-2,3,5 phènylazo)-5 méthyl-3 rhodanine 30 g vitamine A óuO mg Vitamine D 5 mg Vitamine B1 (mononitrate) 1 g Vitamine B2 600 mg Vitamine B6 300 mg Pantothénate de sodium 2 g Nicotinamide 5 g Vitamine C 15 g Auréomycine 3 g Pénicilline G 5 g Glycérophosphate de calcium : QSP 100 grammes E V E N D I C A T I O N S 1 - Produits industriels constitués par les composés définis par la formule I suivante dans laquelle R représente un atoiiie d'hydrogène ou un reste alcoyle léger R' représente un à trois substituants facultatifs choisis parmi le reste méthyle, les halogènes, le reste nitro, le reste méthoxy et le reste éthoxy, R" représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger. 2 - Procédé de fabrication de composés définis dans la revendication 1 consistant dans l'action d'une rhodanine de formule II dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle léger, sur un sel de diazonium provenant de la diazotation dtune aniline de formule III dans laquelle ;' représente un à trois substituants facultatifs, choisis parmi le reste méthyle, les halogènes, le reste nitro, le reste méthoxy et le reste éthoxy, R" étant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyleléger. 3 - Composition contenant au moins un des composés définis dans la revendication 1 et au moins un adjuvant utilisés dans l'industrie pharmaceutique. 4 - Composition contenant au moins un des composés définis dans la revendication l et au moins une matière nutritive. 5 - Composition contenant au moins un des composés définis dans la revendication 1 et au moins une autre matiere médicamenteuse choisie parmi les composés antiparasitaires et les vitamines. 5 - Composition conforme à la revendication 5 caractérisée en ce que le composé antiparasitaire est choisi parmi les antibactériens, les antifongiques, les anthelminthiques et les anticoccidiens 7 - Composé ou composition conformes à lune des revendications 1 et 3 à 6 caractèrisés en ce qu'ils sont présentés sous une forme pharmaceutique connue. 8 - Composé ou composition conformes à la revendication 7 caractèrisés en ce que la forme pharmaceutique est choisie parmi les comprimés, dragées, capsules , cachets, gelules, granulés, solutés buvables et solutés injectables. 9 - Forme pharmaceutique conforme à la revendication 8 caractèrisée en ce que la dose est calculée de façon à administrer 5 à 100 mg de composé défini dans la revendication 1 par kilogramme de poids vif de l'animal traité. 10 - Forme pharmaceutique conforme à la revendication 9 caractèrisée en ce que ladite dose est comprise entre 10 et 50 mg.