FR 2263230 A1 19751003 FR 7407285 A 19740304 La présente invention concerne un procédé de préparation d'acides trans-aminométhyl-4 cyclohexanecarboxyliques-l avec un haut rendement, en une étape unique, à partir d'acide p-aminométhylbenzoïque (explicité ci-après), ou d'un de ses dérivés,au moyen d'une réduction et d'une transisomérisation simultanées. On s'est aperçu récemment que les acides trans-aminomethyl-4 cyclohexanecarboxyliqueFl sont des produits de départ intéressants dans la préparation d'un grand nombre de produits pharmaceutiques ou à haut poids moléculaire, Un procédé classique typique de préparation d'un acide transaminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-l comprend généralement deux étapes, c'est-à-dire la réduction catalytique de l'acide p-aminométhylbenzoïque ou d'un dérivé, ou de l'acide cyanobenzotque ou d'un de ses dérivés, afin de préparer l'isomère cis de l'acide aminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-l, puis la conversion de llisomère cis de-l'acide carboxylique ainsi obtenu en l'isomère trans souhaité, par chauffage de l'isomère cis dans une solution aqueuse d'un acide ou d'un alcali L'un des objets de l'invention est de proposer un procédé de préparation d'un acide trans-aminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-l, qui élimine pratiquement les inconvénients liés aux procédés connus, et convenant à la production de cet acide carboxylique à l'échelle industrielle. Dans le procédé selon l'invention, les étapes de réduction et de trans-isomérisation,qui sont effectuées séparément dans le procédé de la technique antérieure, peuvent etre effectuées simultanément, au cours d'une étape unique, et, de plus, on peut préparer l'acide aminqniéthyl-4 cyclohexanecarboxylique-l souhaité avec un haut rendement, supérieur au rendement que l'on peut atteindre au cours du procédé classique à deux étapes. C'est-à-dire que le procédé selon l'invention comprend la réduction catalytique et la trans-isomérisation de l'acide p-aminométhylbenzoïque ou d'un de ces dérivés, en présence d'un catalyseur au ruthénium et d'une solution d'un acide fort ou d'un alcali fort servant de solvant, à une température située entre environ 70 et environ 200 C, sous une pression d'hydrogène comprise entre 20 et 200 kg/cm2, pendant 30 mn à 20 h. l'une des caractéristiques de l'invention est I'emploi d'un catalyseur au ruthénium. La demanderesse a découvert précédemment qu'un catalyseur au ruthénium peut etre utilisé de façon efficace au cours de la rdduc- tion de l'acide p-aminométhylbenzotque, comme cela est décrit dans le brevet de Grande-Bretagne n 1.202,189.Au terme d'études complémentaires, la demanderesse a découvert que le catalyseur au ruthénium est supérieur aux autres catalyseurs connus, au cours de la réduction et de la trans-isomérisation de l'acide p-aminométhylbenzoSque en présence d'un acide fort ou d'un alcali fort, selon le procédé de l'invention, C'est ainsi que le catalyseur au ruthénium utilisé selon l'invention agit comme un catalyseur de réduction et de trans-isomérisation en ce qui concerne l'acide p-aminométhylbenzoSque, ou un de ses dérivés, en présence d'une solution d'un acide fort ou d'un alcali fort. Le catalyseur au ruthénium utilise selon l'invention peut se présenter sous la forme du métal ruthénium ou d'un oxyde de ruthénium, associé le cas échéant à un support appmprié utilisé couramment en tant que tel pour des catalyseurs, par exemple le charbon actif, le sulfate de baryum, le carbonate de calcium, l'alumine, les terres d'infusoires, l'oxyde de thorium ou un analogue. D'autres supports convenables peuvent également etre utilisés selon l'invention afin d'étire associés au catalyseur au ruthénium. La quantité de catalyseur au ruthénium n'est pas d'importance critique, mais on emploie de préférence le catalyseur au ruthénium en quantité représentant de 0,2 à 155 du poids du réactif, l'acide p-aminométhylbenzotque ou un de ses dérivés, cette quantité étant calculée sur la base du métal ruthénium. L'homme de l'art comprendra facilement que la quantité de catalyseur dépend de la mise en oeuvre de la réaction, c'est-à-dire du fait que l'on effectue la réaction en discontinu ou au cours d'un procédé continu, comme cela est décrit plus précisément ci-après. Si l'on effectue la réaction au cours d'un procédé en discontinu, la quantité de catalyseur est de préférence comprise entre 0,3 et 5% du poids du réactif, cette quantité étant calculée sur la base du métal ruthénium, et dans un souci d'économie, La quantité de catalyseur utilisée au cours d'une réaction effectuée en discontinu peut cependant etre comprise entre 0 > 2 et 15% en poids, sans que cela affecte la réaction selon l'invention. Tout au long de la description et des revendications, l'expires sion "acide p-aminométhylbenzoique ou un de ses dérivés" comprend les composés représentés par la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyl-e inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical cyclokexyle. Des exemples typiques des composés représentés par la formule ci-dessus sont l'acide p-aminométhyl- benzorque, le p-aminométhylbenzoate de méthyle, l'acide N-acétylaminométhyl-4 benzotque, le N-acétylaminométhyl-4 benzoate de méthyle, et les analogues. Une autre caractéristique de l'invention est l'emploi d'un solvate spécifique qui peut etre,soit une solution d'un acide fort, soit une solution d'un alcali fort. Parmi les acides forts pouvant etre utilisés dans le procédé selon l'invention, on peut citer des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, les acidesphosphoriques et les analogues, et des acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, et les analogues, ou un de leurs mélanges. Parmi les alcalis forts pouvant etre utilisés selon l'invention, on peut citer les hydroxydes de métal alcalin ou les hydroxydes d'alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde de calcium, et les analogues, ou un de leurs mélanges.Le diluant servant à réaliser la solution d'acide fort ou d'alcali fort peut être l'eau ou un alcanol inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbonate, tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol ou le butanol. La concentration d'acide fort dans la solution servant de solvant dépend du type d'acide utilisé. Il est par exemple possible d'utiliser de préférence, au cours procédé selon l'invention,de de l'acide chlorhydrique en concentration comprise entre IN et 20N (c'est-d-dire en solution de une fois normale à vingt fois normale). I1 est de préférence possible d'utiliser l'alcali fort en solution de concentration comprise entre 5 et 20Z en poids. Outre ces solutions d'acide ou d'alcali utilisées comme solvant, il est également possible d'utiliser de façon efficace des solvants organiques employés couramment au cours des réactions organiques, afin d'améliorer la solubilité des produits de départ, l'acide p-aminométhylbenzotque ou un de ses dérivés.De façon générale, les solvant organiques doivent etre de préfi- rences ceux capables de dissoudre le réactif en quantité représentant au moins 1% en poids. I1 est également nécessaire que les solvants organiques utilisés ne subissent pas d'hydrogénation et/ou de décomposition dans les conditions de la réaction, et il est nécessaire que les solvants soient inertes vis-a-vis des acides ou des alcalis mentionnés ci-dessus, et vis-à-vis du catalyseur, le solvant ne devant par exemple pas désactiver le catalyseur. Le dioxanne, les alcanols inférieurs ayant de 1 à 6 atomes de carbone (tels que le méthanol,l'éthanol, le propanol, le butanol, le pentanol,lthexanol, et les analogues) sont des exemples de solvants organiques convenables. Dans le solvant précisé ci-dessus, ou dans le mélange de solvants, la concentration du produit de départ est de préférence comprise entre 5 et 50% en poids. Le procédé selon l'invention est généralement mis en oeuvre sous une pression manométrique d'hydrogène comprise entre environ 20 et environ 200 kg/cm2, de préférence comprise entre 50 et 150 kg/cm2, à une température comprise entre environ 70 et environ 200 C, de préférence entre 80 et 150 Lorsque la température est supérieure à environ 200"C, le réactif et le produit de la réaction ont tendance à subir une désamimation. La pression initiale d'hydrogène n'est pas d'importance critique, à condition qu'elle soit située entre les limites précisées ci-dessus, mais on règle de préférence cette pression de telle façon que la pression finale d'hydrogène (à la fin de la réaction) soit encore supérieure à 20 kg/cm2 (pression manométrique), à la température ambiante. On poursuit la réaction selon l'invention jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée, le temps nécessaire à l'achèvement de ladite réaction variant légèrement, comme cela a été décrit ci-dessus, avec les conditions opératoires, mais se situant généralement entre 30 mn et 20 h > la fin de l'absorption d'hydrogène correspondant à l'équilibre. Le rendement en l'acide trans-aminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-l souhaité, ainsi que le taux d'isomérisation (c'est-è-dire le taux de conversion de l'sombre cis en l'isomère trans que l'on peut atteindre au cours du procédé selon l'invention) sont extrêmement élevés et le procédé selon l'invention ne présente aucun inconvénient par rapport au procédé classique à deux étapes et n'est inférieur en rien à ce procédé de la technique antérieure. Le procédé selon l'invention présente donc un grand intéret en ce qui concerne la production industrielle d'un acide transaminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-l à partir de l'acide p-aminométhyl benzotque. Comme cela a été décrit ci-dessus, il est possible d'effectuer les étapes de réduction et de trans-isomérisation selon l'invention de façon, soit discontinue, soit continue. Il est par exemple possible de mettre en oeuvre, de façon pratique, le procédé en discontinu en utilisant un récipient résistant à la pression tel qu'un autoclave, et de mettre en oeuvre de façon pratique le procédé en continu en introduisant en continu la solution de réactif et l'hydrogène à une extrémité d'un réacteur tubulaire, ces produits passant sur le catalyseur placé dans le réacteur, le produit final étant récupéré en continu à l'autre extrémité dudit réacteur.Les conditions opératoires, telles qu la proportion de catalyseur par rapport aux réactif s, le type du solvant utilisé et la concentration en acide ou en alcali dans ce solvant, la température de réaction, la pression dthydrogène, et les conditions analogues, sont pratiquement identiques aussi bien au cours du procédé en discontinu qu'au cours du procédé en continu. Au cours du procédé en continu, le temps de séjour du réactif dans le réacteur varie en fonction du type de réacteur, de la vitesse d'introduction du réactif, de la température de réaction, du type de l'acide ou de l'alcali utilisé, et d'autres paramètres, et peut etre facilement déterminé expérimentalement par la mesure du temps nécessaire pour atteindre la fin de l'absorption de l'hydrogène, en tenant compte des conditions opératoires spécifiques choisies. Lorsque l'on utilise, au cours de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, et en tant que solvant, une solution d'un alcali on obtient le produit final sous la forme d'un sel de métal alcalin ou d'un sel d'alcalino-terreux, le métal étant celui de l'alcali utilisé, et il est possible de transformer le sel ainsi obtenu en l'acide carboxylique libre, en suivant un quelconque mode opératoire connu, en traitant par exemple le selpar une résine échangeuse d'ions. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, toutes les parties, pourcentages et rapports sont en poids, sauf indication contraire. EXEMPLE 1 On effectue la réduction de 30 g d'acide p~aminométhyl- benzotque dans 300 ml de chacun des solvants et en présence de chacun des catalyseurs spécifiques mentionnés dans le tableau I ci-après. On effectue la réduction sous une pression initiale d'hydrogène de 100 kg/cm2, à une température de 150 C, jusqu'd ce que l'absorption d'hydrogène corresponde dans chaque cas à l'équilibre. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I, les essais n" 3 à 6 étant donnés dans un but comparatif. D'après les résultats rassemblés dans le tableau I, il est évident que le procédé selon l'invention est de loin supérieur au procédé classique utilisant un catalyseur au platine, au platine-rhodiun, au palladium ou au nickel de Raney, en ce qui concerne le rendement en acide aminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-l, et en ce qui concerne le taux d'isomérisation. EXEMPLE 2 On prépare un acide trans-aminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-l en utilisant 30 g d'acide p-aminométhylbenzotque, 3 g de ruthénium sur charbon actif (5X) et 300 ml d'acide chlorhydrique 14N ou une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium, la solution employée servant de solvant, dans les conditions décrites dans le tableau II ci-après. Dans un but comparatif, les résultats obtenus lors de l'isomérisation de l'acide aminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-l (cis à 100%)dans les mèmes conditions que ci-dessus, sauf en ce que l'on n'utilise pas l'hydrogène de la réduction, sont également rassemblés dans le tableau Il ci-après. Les résultats rassemblés dans le tableau II indiquent clairement que le procédé de réduction-isomérisation selon l'invention est supérieur aux procédés classiques, en ce qui concerne l'isomérisation de l'acide cisaminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-1, EXEMPLE 3 On prépare un acide trans-aminomXthyl-4 cyclohexanecarboxylique-l en utilisant 30 g d'acide p-aminométhylbenzotque, 3 g de ruthénium sur charbon actif (5%) et de l'acide chlorbydrique en solution de concentration decrite dans le tableau III ci-après, à une température de 80 C, 100 C, 150 C et 180 C, la pression initiale d'hydrogène étant de 150 kg/cm2 Les résuitats obtenus sont rassemblés dans le tableau III ci-après. D'après les résultats rassemblés dans ce tableau IIIa il est visible que l'isomérisation, c'est-à-dire la conversion de l'isomère cis en l'isomère trans, est légèrement accélérée, meme lorsque l'on n'utilise pas d'acide, par une élévation de la température utilisée au cours du procédé. I1 est également visible que le rendement maximal en produit souhaité, ainsi que le taux maximal d'isomérisation, sont atteints à une température proche de 1500C, et ont plutOt tendance à diminuer lorsque la température est supérieure (180 C) EXEMPLE 4 On introduit dans un autoclave 30 g d'acide p-aminomdthyl- benotque, 3 g de ruthénium sur charbon actif (5%) et 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium (utilisée comme solvant), dans les conditions décrites dans le tableau IV ci-après, et l'on fait réagir ces réactifs à une température de 80 C, 100 C, et 1500C, respectivement, la pression initiale d'hydrogène étant de 150 kg/cm2, un acide trans-aminomethyl-4 cyclohexanecarboxylique-l étant obtenu dans chaque cas.Le produit de la réaction ainsi obtenu se présente sous la forme du sel de sodium et est transformé en l'acide libre au moyen d'une résine échangeuse d'ions. On détermine la proportion quantitative de chacun des isomères cis et trans dudit produit en soumettant à une chromatographie en phase gazeuse des échantillons obtenus par une estérification du produit de la réaction. D'après les résultats rassemblés dans le tableau IV, il est visible qu'il est possible d'obtenir des résultats tout à fait excellents même en présence d'hydroxyde de sodium, des résultats particulièrement excellents étant obtenus pour des températures d'environ 800C a environ 1000C. L'isomérisation de l'isomère cis en l'isomère trans a jusqu'a présent été réalisée à haute température, mais il est cependant possible, selon l'invention, de réaliser cette isomérisation à basse température, en obtenant de bons résultats. EXEMPLE 3 On introduit, dans un réacteur tubulaire résistant à la pression (résistant à une pression de 300 kg/cm2) et de diametre intérieur 25,4 mm environ, du ruthénium sur charbon en paillettes, sur une longueur de 2 m. On fait passer en continu, sur le lit de catalyseur ci-dessus, à raison de 10 l/h, à une tempétature de 90 C et sous une pression d'hydrogène de 100 kg/cm2, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium contenant l'acide p-aminométhylbenzoïque (concentration en produit de départ 10% en poids; rapport molaire (produit de départ)/NaOH . 1,0), pendant 10 h, afin de réduire l'acide p-aminométhylbenzotque. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau V ci-après. ( * à 10 % en poids ) EXEMPLE 6 On suit le mode opératoire de l'exemple 4, sauf en ce que l'on utilise BaCOH)2 ou Ca (OH)2 comme alcali fort. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau VI ci-après, Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par lthomme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'etre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU I Solvant Essai n Catalyseur NaOH (solution aqueuse à 20%) HCl (14N) KOCH3(EtOH)2) à 10% Ren- (%)3) 4) Ren- 4) Ren- 4) dement Trans/Cis dement (%) Trans/Cis dement (%) Trans/Cis 1 Ru-C (3g) à 5% 73 78/22 91 89/11 81 81/19 2 RuO2 (3g) à 5% 78 75/25 90 90/10 83 83/17 3 Pt-C (3g) à 5% 30 15/85 70 21/79 10 20/80 4 Pt-Rh-Cl) 29 13/87 65 18/82 10 21/79 (3g) à 5% 5 Pd-C (3 g) à 5% Trace - Trace - Trace 6 Nickel de Raney Trace - Trace - Trace 1) Pt:Rn = 1::1 en poids 2) Alcoolate de potassium 3) Rendemment en acide aminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-1 (isomères cis et trans) 4) Rapport en poids TABLEAU II Réduction de l'acide p-amino- Isomérisation de l'acide cis-aminométhylbenzoique méthyl-4 cyclohexanecarboxylique-1 solvant HCl (14N) NaCH (20%)* BCl (14N) NaOH (20%)* Température 150 150 150 150 ( C) Pression d'hydrogène (kg/cm2) 100 100 - Temps de réaction 10 15 10 15 (heures) Rendement 88 75 - (%) Rapport 89/11 78/22 53/47 43/57 trans/cis * Solution aqueuse ( % en poids ) TABLEAU III Température ( C) Concentration en HCl 80 100 150 180 (Normalité) Ren- Ren- Ren- Rendement Trans/Cis dement Trans/Cis dement Trans/Cis dement Trans/Cis (%) (%) (%) (%) 0 85 10/90 84 10/90 70 15/85 60 16/84 6 87 20/80 87 35/65 82 43/57 80 62/38 12 95 40/60 91 50/50 90 65/35 82 69/31 14 94 45/55 93 50/50 91 90/10 81 82/18 TABLEAU IV Concentration Température ( C) en NaOH; 80 100 150 (rapport molaire Ren- Ren- Ren (produit de départ)*/ dement Trans/Cis dement Trans/cis dement Trans/Cis NaOH ) (%) (%) (%) % en poids NaOH 5 % 93 70/30 90 75/25 78 73/27 (0,625) NaOH 8 % 95 80/20 93 82/18 79 81/19 (1,0) NaOH 10 % 95 80/20 92 82/18 77 80/20 (1,25) * Acide p-aminométhylbenzoïque. TABLEAU V Rendement ( par rapport au produit brut contenant à la fois l'isomère cis et l'isomère trans ) 70 % Produits n'ayant pas réagi 20 % Sous-produits 10 X Trans/cia 70 = 30 TABLEAU VI ( Température de réaction: 100 C, Pression d'hydrogène : 100 kg/cm2) Ba(OH)2 Ca(OH)2 Rapport molaire (produit de départ)/ (alcali) 0,5 0,5 Rendement (par rapport au produit brut contenant à la fois l'isomère cis et l'isomère trans) 95Z 95% Rapport trans/cis 70/30 63/37 REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un acide trans-aminométhyl-4 cyclohexanecarboxylique-l, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction et la trans-isomérisation simultanées, en présence d'un catalyseur au ruthénium, de l'acide p-aminométhylbenzotque ou d'un de ses dérivés, le solvant étant une solution aqueuse ou une solution dans un alcanol d'un acide fort ou d'un alcali fort, ledit alcanol ayant de I à 6 atomes de carbone. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit acide p-aminométhylbenzotque ou un de ses dérivés est un composé répondant à la formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle. 3 3 3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit composé est choisi dans le groupe formé par le p-aminométhylbenzoate de methyie, l'acide N-acétylaminométhyl-4 benzoïque, et le N-acétylaminométhyl-4 benzoate de méthyle. \ 4 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite réduction et ladite trans-isomérisation sont effectuées à une température comprise entre 70 et 2000C, sous une pression d'hydrogène comprise entre 20 et 200 kg/cm2. 5 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit catalyseur au ruthénium est à base de métal ruthénium ou d'un oxyde de ruthénium. 6 - Procédé selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce que ledit acide fort est l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, les acides phosphoriques, l'acide formique, l'acide acétique, ou un de leurs mélanges. 7 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit alcali fort est un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde d'alcalinoterreux ou un de leurs mélanges. 8 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ladite solution aqueuse ou ladite solution dans un alcanol peut contenir de plus un autre solvant organique. 9 - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que ledit catalyseur au ruthénium est supporté par du charbon actif, du sulfate de baryum, du carbonate de calcium, de l'alumine, des terres d'infusoires, ou de l'oxyde de thorium. 10 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit hydroxyde de métal alcalin ou ledit hydroxyde d'alcalino-terreux est l'hydro- xyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de calcium. 11 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ledit- solvant organique est du dioxanne ou un alcanol présentant de 1 à 6 atomes de carbone. 12 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on effectue ladite réduction et ladite trans-isomérisation en discontinu. 13 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on effectue ladite réduction et ladite trans-isomérisation en continu.