FR 2240001 A1 19750307 FR 7426732 A 19740801 La présente invention se rapporte à de nouveaux benzodipyrannes. L'invention a pour objet des composés de formule oW deux des radicaux représentés par P, Q, R et T, en positions adjacentes, représentent une chatne -COCH=C(CORx)-O- ou -COCH=C(COOR)-O- et chacun des symboles P, Q, R et T qui ne forment pas une chaîne -COCH=C(CORx)-O- ou -COCH=C(COCH)-O-, identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkoxy, hydroxyle, alkényle ou alkényloxy; Rx représente un radical -CHRCO-R1:: R1 représente un radical alkyle, alkoxy, phényle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino et R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical -COR3, oW R3 représente un radical allyle, alkoxy amino, monoalkylamino ou dialkylamino, ou bien R1 et R forment ensemble une chaîne alkylénique de 3 ou 4 atomes qui est éventuellement interrompue par un dical -NH- et est éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux alkyle et/ou, sur l'atome de carbone en a par rapport au proton méthyinique, par un atome d'oxygène fie fonction carbonyle, ainsi que leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet un procédé de production d'un composé de formule I.ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, suivant lequel: (a) on fait réagir un halogénure d'acide, un ester ou un anhy- dride mixte d'un composé de formule : où P, Q, R et T ont les significations indiquées ci-des;us, avec un composé de formule RCH2COR1 III où R1 et R ont les significations identiquées ci-dessus, éventuel lement sous forme de sel ou d'énamine, et, lorsqu'on prend une zna- mine, on hydrolyse le composé résultant; (b) on hydrolyse un composé de formule :: où Pb, Qb, Rb et Tb ont les significations indiquées à propos de P, Q, R et T ci-dessus si ce n'est que deux des radicaux représentés par Pb, Qb, Rb et Tb, en positions adjacentes, peuvent constituer une channe de formule : ou une channe -COCH=C(D)-O-, chacun des symboles R9 et R10, identiques ou différents, représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou R9 et R10 forment avec l'atome d'azote un radical hétérocycliquepentagonal, hexagonal ou heptagonal pouvant dventuel- lement contenir un atome d'oxygène et D représente un radical carboxyle ou un radical hydrolysable en un radical carboxyle (c) pour produire un composé de formule I ou l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical allyle ou un radical allyle allyle en position adjacente au cycle de benzène et un autre des symboles P, Q, R et T représente un radical hydroxyle, on soumet N l'effet d'une température élevée un composé de formule I où l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical allyloxy ou un radical alxyloxy alkylé; (d) pour produire un composé de formule I où R2 représente un atome d'hydrogène et R1 a la signification indiquée ci-dessus, on décarboxyle le composé correspondant de formule I ou R2 représente un radical -COR3, R3 représentant un radical hydroxyle, ou bien (e) pour produire un composé de formule :: ou Pa, Ba, Ra et Ta ont les significations indiquées à propos de P, Q, R et T ci-dessus si ce n'est que-deux des radicaux représentés par Pa, Qa, Ra et Ta, en positions adjacentes, peuvent consti- tuer une chaîne -COCH=C(COCHR5COR4)-O-; R4 représente un radical allyle ou phényle et R5 représente l'atome d'hydrogène Qu un radical -COR3, R3 ayant la signification indiquée ci-dessus, on fait réagir un composé de formule: où R5 a la signification indiquée ci-dessus et Pc, Qc, Rc et Tc ont les significations indiquées à propos de P, Q, R et T ci-des- sus si ce n'est que deux des radicaux représentés par Pc, Qc, Rc et Tc, en positions adjacentes, peuvent représenter une chaîne -COCH=C(COCH2R3)-O-, éventuellement sous forme de sel ou d'énamine, avec un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride d'un composé . de formule : R4COOH VII où R4 a la signification identiqués ci-dessus, en présence d'un acide de Lexis et, lorsqu'il est désirable ou nécessaire, on conver-- tit le composé de formule I en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou vice versa. On peut exécuter le procédé- (a) en milieu anhydre et avan- tageusement dans un solvant non protique convenable, comme le chlo- roforme, le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloroéthane. Lors queon prend le composé de formule III lui-mEme pour la réaction, celle-ci est de préférence exécutée en présence d'un accepteur d'acide qui, dans le cas d'un solvant basique, peut être un excès du solvant ou qui peut etre une amine tertiaire, comme la triétL;l- amine. La réaction peut être exécutée à une température d'environ O à 10000. L'halogénure d'acide peut autre, par exemple, un chlorure diacide ou un bromure d'acide. L'anhydride mixte est de préféren- ce un tel anhydride qui se scinde préférentiellementpour donner le benzodipyranne (3-dicarbonylé et/ou -tricarbonylé recherché. Des exemples d'acides appropriés dont peut dériver l'anhydride mixte sont les acides sulfoniques, comme l'acide benzènesulfonique; les acides carboxyliques à encombrement stérique,comme l'acide pivalique, isovalérique, diéthylacétique ou triphénylacétique; et les acides alkoxyformiques, comme l'acide éthoxyformique ou isobutoxyformique. L'ester peut être un ester alkylique dont le radical alkyle compte 1 à 10 atomes de carbone et de préférence 1 à 6 atomes de carbone, ou bien un ester phénylaîkylique dont le radical alkyle compte là 6 atomes de carbone. Lorsqu'on prend une énamine, celle-ci contient avantageusement le radical -R9R10, où R9 et R10 ont les significations indiquées ci-dessus et représentent, par exemple, des radicaux méthyle ou éthyle.La Demanderesse préfère recourir à une énamine contenant le-radical ci-dessus où R9 et R10 forment avec l'atome d'azote un radical hétérocyclique pentagonal ou hexagonal qui peut éventuellement contenir un atome d'oxygène, comme un radical pipéridino, morpholino ou pyrrolidino. Lorsqu'on recourt à un sel, celui-ci est avantageusement un sel de métal alcalin, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, un sel de thallium ou un sel complexe, par exemple un sel d'alkoxymagnésium, comme un sel d'éthoxymagnésium. L'hydrolyse du procédé (a) et le procédé (b) peuvent être exécutés, par exemple une température élevée qui est d'environ 25 à 100 C dans un acide aqueux, comme l'acide chlorhydrique aqueux. Pour le procédé (b), dans la formule peut, par exemple,représenter un radical ester, halogénure d'acide, amide ou nitrile. Des esters et halogénures appropriés sont décrits ci-dessus à propos des composés-de départ pour le procédé (a). La réaction du procédé (c) peut être exécutée dans des conditions classiques pour une transposition de Claisen,- par exemple à une température d'environ 170 à 2500C ,éventuellement dans un solvant à haut point d'ébullition qui est inerte dans les condit ions de réaction, comme le tétrahydronaphtalène ou une dialkyl aniline. On peut exécuter le procédé (d) en soumettant un compos de formule I où R2 représente un radical -CoR3 et R3 représente un radical alkoxy, à des conditions de transestérification, par exemple en présence d'un acide aikanoique inférieur et d'une faible quantité d'un acide fort tel que l'acide sulfuriques pour obtenir l'acide carboxylique libre qui se décarboxyle alors spontanément à une température d'environ 20 à 150 C. Lorsqu'on prend un ester ou halogénure d'acide pour le procédé (e), la réaction peut être exécutée avec les mêmes dérivés et dans les mêmes conditions que pour le procédé (a). Lorsqu'on prend un anhydride du composé de formule VII, celui-ci peut être un anhydride mixte, par exemple dériver de l'un des acides mentionnés ci-dessus comme convenant pour la formation des anhydrides mixtes des composés de formule Il, mais la Demanderesse préfère ce- pendant prendre un anhydride symétrique de formule : (R4CO)2O VIII où R4 a- la signification indiquée ci-dessus.La réaction exécutée au moyen dJanhydride peut être menée dans un solvant qui est iner-- te dans les conditions de réaction, comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloroéthane, mais est de préférence exécutée au moyen-d'un excès de l'anhydride comme solvant. La rection est de préférence menée en présence d'au moins 2 qui valents molaires de l'acide de Lewis qui peut être, par exemple, du trifluorure de bore, du chlorure ferrique ou du chlorure de zinc et a4 une température environ O à 40 C Lorsqu'on prend un composé libre de formule VI,-la réaction est de préférence exécutée en présence dan accepteur d'acide. On peut isoler les composés de formule I des mélanges de réaction dans lesquels ils sont formés suivant les techniques classiques. Les halogénures d'acide, esters et anhydrides mixtes des composés de formule II, les composés de formule II eux-mêmes, les composés de formule III et leurs sels et énamines et les composés de formule VII sont connus ou peuvent être obtenus suivant des procédés classiques pour la production de composés connus semblables. Les composés de formule IV sont obtenus comme intermédiaires au procédé (a). La plupart des composés de formule VI sont des composés de formule I et peuvent etre obtenus par les procédes (a) à (d) convenables. Les composés de formule VI ou R5 représente l'ato- me d'hydroge'ne peuvent être obtenus par décarboxylation des cu-in- posés correspondants de formule I où R2 représente l'atome d'hydre gène et 1 représente un radical alkoxy dans les conditions décrites ci-dessus à propos du procédé (d). Certains des radicaux représentés par P, Q, R et T peuvent être modifiés par les conditions de réaction décrites ci-dessus. Lorsque la chose est nécessaire ou désirable, la réaction est donc menée avec des dérivés protégés des réactifs. Des dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I sont notamment les sels pharmaceutiquement acceptables. Des sels appropriés sont notamment les sels hydrosolubles, comme les sels formés avec des bases organiques convenables, par exemple les sels formés avec des-alkylamines à radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone; comme la méthylamine ou l'éthyl- amine, avec desalkylamines hydroxylées à radical allyle de 1 à 6 atomes de carbone ou avec des composés hétérocycliques azotés monocycliques simples, comme la pipéridine ou la morpholine, et de préférence les sels formés avec des cations inorganiques, comme les sels d'ammonium, de métaux alcalins, par exemple de sodium et de potassiums et de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium et de magnésium. Les dérivés pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I peuvent être obtenus et transformés l'un en lXau- tre suivant les techniques classiques. Les composés de formule I ss-dicarbonylés ou bien p- tricarbonylés peuvent exister sous des formes énoliques tautomères dans lesquelles il existe un atome d'hydrogène acide labile. Les composés de formule I et leurs dérivés pharmaceutiquement acceptables sont utiles du fait qu'ils exercent une activité pharmacologique chez les animaux et en particulier du fait qu'ils inhibent le dégagement et/ou l'effet des médiateurs pharmacologiques résultant de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et d'antigène spécifiques, par exemple de la combinai son d'un anticorps réaginique avec un antigène spécifique (voir exemple 27 du brevet anglais n 1.292.601). Chez l'homme, l'administration préalable des nouveaux composés inhibe les modifications subjectives et objectives résultant de l'inhalation dJun antigène spécifique par un sujet sen sibilise. Ainsi, les nouveau composés de l'invention conviennent pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergiqu=. Les nouveaux composés conviennent également pour le traitement de l'asthme dit intrinsèque pour lequel aucune sensibilité à l'antigène extrinsèque ne peut astre démontrée. Les nouveaux composés conviennent également pour le traitement d'autres états dont sont responsables des réactions entre antigèneset anticorps, par exemple pour le rhume des foins; certaines maladies de l'oeil telles que le trachome; l'urticaire et l'eczéma atopique; ainsi que les allergies gastrointestinales, spécialement chez l'enfant, par exemple iXallergie au lait. Aux fins ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec la nature du composé, le mode d'administration et le traitement voulu. Cependant, en général, on.obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés en une dose de 0,1 à 50 mg par kg de poids du corps de l'animal dans l'essai indiqué à l'exemple 27 du brevet anglais n I. 292. 601. Pour l'homme, la dose quotidienne totale varie d'environ 1 à 3.500 mg- pouvant etre administrés en plusieurs prises absorbées 1 à 6 fois par jour ou bien sous une forme à dégagement. étalé. Ainsi, des formes dosées convenant pour l'administration par inhalation pu par l'oesophage comprennent environ 0,17 à 600 mg du composé en mélange avec un véhicule ou diluant solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable. L'invention a en outre pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant,de préférence en proportion mineure un composé de formule I ou l'un de ses dérivés pharmaceutiquement accepta blesven association avec un véhicule, diluant ou adjuvant pharma ceùtiquement accéptable. Des exemples de véhicules, diluants ou adjuvants appropriés sont pour les comprimés et dragées, le lactose, l'amidon, le talc et l'acide stéarique; pour les capsules, l'acide tartrique ou le lactose; pour les suppositoires, les huiles et ci- res nature11es ou durcies; pour les compositions à inhaler, le lactose grossier; et pour les applications topiques, la lanoline, la parafe fine molle ou une crème de la Pharmacopée Britannique. Pour l'uti- lisation dans les compositions à inhaler, le composé de formule I ou son dérivé pharmaceutiquement acceptable a de préférence un diamètre médian en poids de 0,01 à 10 microns. Les compositions peuvent également contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des solubilisants, des édulcorants,des colorants et des aromatisants convenables. tes compositions peuvent, si désirés être présentées sous une forme à dégagement étalé. L'invention a en-outre pour obJet un procédé de production d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule I, suivant lequel on fait réagir un composé de formule I ou un autre sel du composé de formule I avec un composé contenant un cation pharmaceutiquement acceptable disponible. Des composés convenant pour la conversion du composé de formule I ou d'un autre sel de ce composé en un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I sont notamment des bases et des résines échangeuses d'ions contenant des cations pharmaceutiquement acceptables > comme des cations sodium, potassium, calcium ou ammoniumsou des cations organiques azotés convenables. De manière générale, la Demanderesse préfère former le sel pharmaceutiquement acceptable par réaction de l'acide libre de formule I - avec une base appropriée, par exemple avec un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux en solution aqueuse ou par réaction d'un autre sel d'un composé de formule I avec un sel convenable par double décomposition. Lorsqu'on utilise un composé fortement basique, il convient. de veiller, par exemple en maintenant la température suffisamment basse, à ce que .le composé de formule I ne soit pas hydrolysé ni autrement dégradé. Le sel pharmaceutiquement acceptable peut entre isolé du mélange de réaction, par exemplepar précipitation en solvant et/ou par élimination du solvant par évaporation par exemple par lyophilisation. La Demanderesse préfère les composés de formule I sous forme d'acide libre du fait qu'ils sont généralement plus stables en solution aqueuse sous cette forme. Il est préférable que,dans la formule I des composés, ceux des symboles P, Q, R et T qui ne forment pas une chatnede formule -COCH=C(CORx)-O- ou -COCE=C(COOH)-O- contiennent chacun moins de 8 et de préférence moins de 4 atomes de carbone. Les composés pré- férés sont ceux dans la formule desquels l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical alkoxy. Des exemples spécifiques de significations pour P, Q, R et T sont les radicaux méthoxy, hydroxyle, allyle, éthyle et allyloxy et les atomes de brome et de chlore.La Demanderesse préfère les composés dans la formule desquels Q et R et plus avantageusement R et T forment une channe de formule -COCR=c(cORx)-O- ou -COCH=C(COOR)-O-. La Demanderesse préfère également les composés dans lesquels 1 l'oxygène de la channe formée par deux radicaux adjacents représentés par Q, R et T est fixé à la position portant le radical représenté par R.Les composés dans lesquels deux des radicaux représentés par P, Q, R et T, en positions adjacentes, forment une chaîne -COCH=C(CORx)-O-, sont préféré La Demanderesse préfère que les radicaux représentés par R1 et R2 individuellement contiennent jusque 6 atomes de carbone ou bien, lorsqu'ils forment ensemble une chaîne, que celle-ci contienne, en tenant compte de tous les substituants éventuels portés, 3 à 12 et de préférence 3 à 7 et plus avantageusement 3 à 5 atomes de carbone. Des significations spécifiques pour R2 qu'il convient de citer sont l'atome d'hydrogène et les radicaux carbé- thoxy, acétyle et -CON(CH3)2. Des significations spécifiques pour R1 qu'il convient de citer sont les radicaux phényle, éthoxy, mé- thyle et -N(CH3)2.Lorsque R1 et R2 forment ensemble une chaine alkylénique de 3 ou 4 atomes, la Demanderesse préfère que la chatne ne soit pas interrompue par un radical -NH-. La Demanderesse préfère également que la chaîne ne soit passubstituée ou bien porte un ou deux radicaux allyle de 1 à 4 atomes de carbone et/ou, sur l'atome de carbone en a par rapport au proton méthinique, un atome d'oxygène de fonction carbonyle. La Demanderesse préfère plus spécialement les composés dans la formule desquels l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical méthoxy et un autre représente l'atome d'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble une channe alkylénique non subs titubée de 3 ou 4 atomes. Lorsque les composés de formule I sont optiquement actifs, l'invention se rapporte aux isomères optiques qui peuvent être dédoublés suivant des techniques classiques ainsi qu'aux racémiques ou à d'autres mélanges des isomères. L'invention est illustrée, sans être limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE l.- Cet exemple se rapporte aux composés intermédiaires. On prépare le diéthylmalonate d'éthoxymagnésium de la manière décrite dans Organic Syntheses Coll. volume 4, page 285. On prépare de la même manière les dérivés d'éthoxymagnésium de l'acétoacétate méthyle, de l'acétylacétone, de la 5,-5diméthylcyclohexane-- 1,3-dione et du diméthylaminoformyiacétae d'éthyle. On utilise ces dérivés pour la synthèse des composés repris au tableau I. EXEMPLE 2. Chlorure de 5-méthoxy-4,10-diozo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-2,8-dicarbonyle Cet exemple se rapporte à des composés intermédiaires. On chauffe au reflux 28,0 g d'acide 5-méthoxy-4,10-dioxo- 4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylique et 22,4 g de chlorure de thionyle dans 800 ml de dichloroéthane contenant 16 gouttes de diméthylformamide pendant 16 heures. On refroidit le mélange et on le filtre pour obtenir 25,0 g du chlorure de diacide sous forme d > aiguilles blanches fondant à 242-243 C avec décomposition. Analyse pour C15H6Cl2O7 Calculé : C, 48,8; H, 1,6% Trouvé : C, 48,9; H, 1,65% Confirmation spectrale La spectrométrie de masse indique un poids moléculaire de 368. Le spectre infrarouge présente des bandes dues aux carbonyle à 1.760 cml et 1.650 cm correspondant respectivement au chlorure d'acide et au radical 0±oxo. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente trois singulets à 2,8 Y (protons en 3 et en 9), à 3,1# (proton en 6) et à 5,93# (OCH3). On synthétise les chlorures d'acide requis de la manière décrite ci-dessus pour la production du chlorure de 5-méthoxy4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-B']dipyranne-2,8-dicarbonyle et on convertit un échantillon de chacun des composés en l'anilide correspondant pour la caractérisation complète. T A B L E A U II Chlorure d'acide Point de Point- de Analyse fusion fusion de Trouvé C l'anilide % OC Chlorure de 6-allyl-5- C 68,5 hydroxy-4,10-dioxo-4H,10H- H 3,8 benzo[1,2-b: 3,4-b']- 186-188 N 5,2 dipyranne-2,8-dicarbonyle Chlorure de 10-éthyl-4,6- C 70,1 dioxo-4H, 6H-benzo- H 4,3 [1,2-b: 5,4-b']di- 188 N 5,9 pyranne-2,8-dicarbonyle Chlorure de 6-bromo-5- C 68,4 hydroxy-4,10-dioxo-4H,10H- H 3,7 benzo[1,2-b: 3,4-b']di- N 5,4 pyranne-2,8-dicarbonyle Chlorure de 5-allyloxy- C 57,0 4,10-dioxo-4H,10H-benzo- H 2,7 [1,2-b: 3,4-b']di- 243-245 N 5,3 pyranns-2,8-dicarbonyle EXEMPLE 3. 2,8-Bis(#,#-diéthoxycarbonyl)acétyl-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H- benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne (composé 3a, tableau I) A une solution agitee de diéthylmalonate d'éthoxymagné- sium dans 300 ml de- 1,2-dichloroéthane sec, on ajoute 7,38 g de chlorure de 5-méthoxy-4,10-dioxo-1H,10H-benzo[1, 2-b: 3,4-b 'Jdi- pyranne-2,8-dicarbonyle en-quatre fractions. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 30 minutes et on chasse le solvant sous vide. On triture le solide-résiduel en présence d'acide chlorhydrique lN et on extrait l'huile résultante dans le 1,2-dichloroéthane.On lave la solution à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité. On triture l'huile résiduelle en présence d'acétate-d'éthyle pourobtenir un solide jaune pâle qu'on isole par filtration et qu'on sèche de manitre à colleeter 5,3 g (43%) de 2,8-bis(#,#-diéthoxycarbonyl)acé- tyl-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne fondant à 162-163 C. Analyse pour C29H28O15 : Calculé : C, 56,4; H, 4,5% Trouvé : C, 56,2; H, 4,7% Confirmation spectrale Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutétrachloroforme présente un multiplet à 8,75 # correspondant aux protons méthyliques du groupement malonate de diéthyle et un multiplet à 5,8 # correspondant -au radical méthoxy et aux protons mé- thyléniques du groupement de diéthyle ainsi qu'un multiplet dans le domaine aromatique correspondant aux protons du noyau de dipyranne. le spectre infrarouge présente des bandes intenses à 1.725 cm-1, correspondant au radical carbonyle de ester et à 1.660 cm-1, correspondant au radical carbonyle de pyranne. On prépare les composés indiqués au tableau I en appliquant le mode opératoire ci-dessus de manière générale, nais an re- nent le dérivé d'éthoxymagnésium convenable. T A B L E A U I Composé Point de fusion, C Analyse, trouvé % 2,8-Bis(#,#-diéthoxycarbonyl)acétyl-5-méthoxy-4,10dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne 162-163 C, 56,2; H, 4,7 2,8-Bis(#-acétyl-#-éthoxycarbonyl)acétyl-5-méthoxy4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne 134 C, 57,9; H, 4,5 2,8-Bis[#,#-diacétyl)acétyl-5-méthoxy-4,10-dioxo4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne 136-138 C, 60,2; H, 4,1 2,8-Bis[5,5-diméthylcyclohexane-1,3-dione-2-carbonyl]5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne 208-210 C, 64,2; H, 5,2 2,8-bis(#-Diméthylaminoformyl-#-éthoxycarbonyl)acétyl-5méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne 140 C, 53,5; H, 5,0; N, 4,0 2,8-Bis(#,#-diéthoxycarbonyl)acétyl-10-éthyl-4,6-dioxo4H,6H[1,2-b: 5,4-b']dipyranne 195 C, 56,6; H, 4,9 6-Bromo-2,8-bis(#,#-diéthoxycarbonyl)acétyl-5-hydroxy4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne 133-140 C, 49,25; H, 3,45 EXEMPLE 4. 2,8-Bis(#-acétyl)acétyl-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 38,2 g de 2,8-bis(#-acétyl-#-éthoxycarbonyl)acétyl-5-méthoxy- 4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne dans 500 ml d'a cide propionique contenant 2 gouttes d'acide sulfurique. On traite la solution par du charbon, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité.On triture le résidu en présence d'acétone, on filtre le mélange et on cristallise le solide dans l'acide acé- tique pour obtenir 4,9 g (17%) de 2,8-bis(#-acétyl)acétyl-5-métho- xy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 244-245 C. Analyse pour C21H16O9 avec 1,08% d'eau Calculé : C, 60,6; H, 3,97% Trouvé : C, 60,7; H, 4,0% Confirmation spectrale Le spectre de masse présente un ion pour m/e = 412. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'acide trifluoroacétique présente des singulets à 7,5# et 7,42# correspndant aux radicaux méthyle d'acétyle età 5,73 W correspondant au radical méthoxy. Le proton en 6 du noyau de dipyranne apparat à 3,3# sous forme d'un singulet. EXEMPLE 5.2,8-Bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H benzo (1,2-b: 3, 4-b' )dipyranne (a) 2,8-Bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo 4H,10H-benzo(1,2b: 3,4-b')dipyranne On agite et on conserbe à moins de 15 C une solution de 21,7 g de l-morpholinocyclopentine et de 15 g de triéthylamine dans 160 ml de chloroforme, cependant qu'on ajoute par fractions en 30 minutes une suspension de 25,8 g de chlorure de 5-méthoxy4,10-dioxo-4H,10H-benzo(1,2-b: 3,4-b')dipyranne-2,8-dicarbonyle dans 150 ml de chloroforme. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant une nuit. On la chauffe alors au reflux pendant l heure, puis on la refroidit et on y ajoute alors un mélange de 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 65 ml d'eau. On agite le mélange qu'on chauffe au reflux pendant 4 heures durant lesquelles il se forme un précipité solide. On refroidit le mélange et on isole le solide par filtration. On lave le filtrat chloroformique à l'eau et on l'évapore pour obtenir un résidu collant qu'on triture en présence d'éther de manière à isoler 25,7 @ d'une poudre crème. On extrait cette poudre à plusieurs reprises au méthanol chaud, puis au dioxanne à l'ébullition pour obtenir 6,8 g de 2,8-bis(cyclopentanons-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo4H,10H-benzo(1,2-b: 3,4-b')dipyranne sous forme d'un solide jaune fondant à 231-238 C avec décomposition. Analyse pour C25H20O9 : Calculé : C, 64,65; H, 4,34% Trouvé : C, 64,4; H, 4,4% Poids moléculaire = Trouvé par spectrométrie de masse : 464 Calculé : 464 (b) Sel disodique du 2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5 méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo(1,2-b: 3,4-b')dipyranne On filtre une solution de 4,7 g de 2,8-bis(cyclopentanone2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo(1,2-b: 3,4-b')dipyranne dans 0,8 g d'hydroxyde de sodium dans 45 ml d'eau, puis on lyophilise le filtrat pour obtenir 5,0 g du sel disodique tétrahydraté du 2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-méthoxy-4H,10Hbenzo(1,2-b: 3,4-b')dipyranne sous forme d'une poudre orange. Analyse pour C25H18O9Na2.4H2O : Calculé : C, 51,75; H, 4,48% Trouvé : C, 51,8; H, 4,2% EXEMPLE 6.2,8-Bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10Hbenzo(1,2-b: 3,4-b')dipyranne (a) 2,8-Bis(1-morpholinocyclopentène-2-carbonyl)-5-méthoxy 4,10-dioxo-4H,10H-benzi[1,2-b: 3,4-b']dipyranne On agite et on conserve à moins de 15 C une solution de 8,3 g de 1-morpholinocyclopentène et de 5,7 g de triéthylamine dans 70 ml de 1,2-dichloroéthane sec, cependant qu'on ajoute par fractions en 30 minutes une suspension de 10 g de chlorure de 5méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-2,8-dicarbonyle dans 70 ml de 1,2-dichloroéthane sec. On agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit, puis on le chauffe au reflux pendant 1 heure.On frefroidit alors le mélange, on isole par filtration les insolubles et on les lave au 1,2-dichloroéthane, puis du évapore l'ensemble du filtrat. On triture le résidu orange en présence d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de @@ à 80 C, puis on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave la solution chloroformique à l'eau, cn la sèche sur du sulfate de ma- gnésium, on la filtre et on évapore le filtrat pour obtenir 8,5 g de 2,8-bis(morpholinocyclopentène-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne intermédiaire sous forme d'une poudre orange fondant à 142-156 C avec décomposition. Poids moléculaire Calculé pour C33H34N2O8 : 602 Trouvé par spectroscopie de masse: 602 (b) 2,8-Bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo 4H,10H-benzo(1,2-b: 3,4-b')dipyranne On dissout 0,1 g de l'intermédiaire ci-dessus dans 5 ml d'acide chlorhydrique 2N. On chauffe la solution pendant 2 minutes au bain de vapeur pour obtenir un précipité. On isole ce pré -cipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 0,55 g de 2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,lO- dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne fondant à 210-215 C avec décomposition. Par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, on identifie le produit avec l'échantillon préparé à l'exemple 5. EXEMPLE 7. (a) 2,8-Di(2-benzoylacétyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne monohydraté On prépare ce composé à partir des réactifs convenables comme décrit à exemple 6. On isole l'énaminocétone intermédiaire, à savoir le 2,8-bis[#-(morpholino)cinnamoyl]-5-méthoxy-4,10-dioxo- 4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne fondant à 252-256 C. On hydrolyse ce composé dans l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir le composé recherché fondant à 238-2390C. Analyse pour C31H20O9.H2O Calculé : C, 67,2; H, 4,0% Trouvé : C, 67,5; H, 4,2% (b) 2,8-Bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-10-éthyl-4,6-dioxo 4H,6H[1,2-b: 5,4-b']dipyranne A partir des réactifs convenables, on prépare comme décrit à l'exemple 6 le composé recherché fondant à 2500C avec décomposi- tion. Analyse pour C26H22O8.H2O Calculé : C, 65,0; 11, 5,0% Trouvé : C, 65,0; 11, 4,8 EXEMPLE 8.2,8-Bis(cyclohexanone-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10Hbenzo[1,2b: 3,4-b']dipyranne A une solution agitée de 21 g de morpholino-l-cycloheène et de 13,1 g de triéthylamine dans 150 ml de 1, 2-dichloroéthane sec maintenue à moins de 15 C, on ajoute en 30 minutes une suspension de chlorure de 5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1, 2-b: 3,4-b']dipyranne-2,8-dicarbonyle dans 150 ml de 1,2-dichloroéthane sec.On arrête le refroidissement et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures, puis on l'agite et on le chauffe au reflux pendant 1 heure. On ajoute alors un mélange de 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 65 mi d'eau et on maintient le nouveau mélange au reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange et on isole la phase organique à laquelle on ajoute ensuite 100 ml du 1,2-dichloréthane constituant les liqueurs de lavage de la phase aqueuse.On évapore la solution et on extrait le résidu avec 150 ml de chloroforme pour laisser subsister un solide non dissous de couleur crème qu'on isole, qu'on sèche et qu'on identifie comme étant le 8-carboxy-2-(cyclohexano- ne-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne obtenu à raison de 3,6 g et fondant à 230-2400C. analyse pour C21H16O9 : Calculé : C, 61,17; 11, 3,91% Trouvé : C, 60,8; H,:4,l% On chromatographie la solution chmoroformique résultante dans une colonne de gel de silice de type MFC. On évapore la première fraction éluée de la colonne et on cristallise le résidu dans un mélange de 1,2-dichloroéthane et d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 60 à 800C pour obtenir 0,5 g de 2,8-bis (cyclohexanone-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo [1,2-b: 3,4-b']dipyranne fondant à 217-227 C avec décomposition, Analyse pour C27H24O9: Calculé : C, 65,9: H, 4,88% Trouvé :C, 65,6; H, 5,2% Poids moléculaire : Calculé : 492 Trouvé par spectroscopie de masse: 492 EXEMPLE 9.2,8-Bis[5,5-diméthylcyclohexane-1,3-dione-2-carbonyl]-5-méthoxy4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne Cet exemple illustre un autre mode d'obtention du composé 3d. (a) 2,8-Bis[5,5-diméthyl-1-(N-pyrrolidino)cyclohex-1-ène-3 one-2-carbonyl]-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo [1,2-b: 3,4-b']dipyranne On agite et on refroidit dans de la glace une solution de 11,1 g de triéthylamine et de 21,2 g de 5,5-diméthyl-l-(N-pyrroli- dino)cyclohex-l-ène-3-one dans 600 nil de l,2-dichloroéthane sec, cependant qu'on ajoute par petites fractions en 30 minutes 18,45 g de chlorure de 5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-2, 8-dicarbonyle. Il se forme une solution orange qu'on maintient sous agitation au bain de glace avec un lent échauffement jusqu'à la température ambiante en 18 heures. On filtre le mélange pour séparer le chlorhydrate de triéthylamine.On lave le filtrat avec plusieurs fractions d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on conserve ces liqueurs de lavage. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité. On eristallise le résidu solide à deux reprises dans l'éthanol pour obtenir 15,2 g (50%) de 2,8-bis[5,5-diméthyl-1-(N-pyrro- lidino)cyclohex-1-ène-3-one-2-carbonyl]-5-méthoxy-4,10-dioxo4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne sous forme d'aiguilles jaunes fondant à plus de 25000. Analyse pour C39H42N2O9 avec 2,0% d'eau : Calculé : C, 67,3; H, 6,3; N, 4,0% Trouvé : C, 67,3; H, 6,6; N, 3,65% Confiation spectrale Le spectre infrarouge présente une large bande 'a 1.660 cm-1 (radicaux carbonyles de pyranne et cétones conjugées). Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme présente des singulets à 8,9# (radicaux gem-diméthyle), à 7,78, 7,72, 7,48 et 7,42# (quatre radicaux méthylène différents), à 6,05# (radical méthoxy) et à 3,5, 3,32 et 3,28 (les trois protons aromatiques).Les protons des cycles de pyrrolidine se présentent sous forme de larges massifs a' 8,o5 et 8,85# . Ljion massique de base apparalt à m/e = 682 dans le spectre de masse. (b) Hydrolyse On chauffe au reflux et on agite en présence de 50 ml d'acide chlorhydrique 2 pendant 3 heures une solution de 1,36 g de 2,8-bis[5,5-diméthyl-1-(N-pyrrolidino)cyclohex-1-ène-3-one 2-carbonyl]-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo- 1,2-b : 3,h J dipyranne dans 50 ml de 1,2-dichloroéthane. On sépare la phase organique, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à siccité. On trlture le résidu en présence d'acétate d'éthyle et on isole par filtration le solide qu'on sèche pour obtenir 1,0 g (87%) de 2,8-bis[5,5-diméthylcyclohexane-1,3-dione-2-carbonyl]-5méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H[1,2-b: 3,4-b'] dipyranne fondant à 208-210 C. Ce composé se révèle identique à celui obtenu à l'exemple 3d ci-dessus. (c) Acide 2-[5,5-diméthyl-1-(N-pyrrolidino)cyclohex-1-ène 3-one-2-carbonyl]-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo [1,2-b: 3,4-b']dipyranne-8-carboxylique on acidifie les liqueurs aqueuses de bicarbonate de so- diun de lavage conservées au stade (a) ci-dessus au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On isole par filtration le solide préci- pité qu'on cristallise dans l'éthanol pour obtenir 11,0 g (30%) d'acide 2-[5,5-diméthyl-1-(N-pyrrolidino)cyclohex-1-ène-3-one-2carbonyl]-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-8-carboxylique fondant à 2500C avec décomposition. Analyse pour C27H25NO9.H2O : Calculé : -C, 61,5; H, 5,1; N, 2,7% Trouvé : C, 61,3; H, 4,9; N, 2,65% Confirmation spectrale -Le spectre infrarouge présente une large bande à 1.750 cm-1 correspondant au radical acide carboxylique. Le spectre de résonance ce magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde présen te des singulets à 8,95-t (radicaux gem-dinéthyle), à 7,9 z et 7,3# (protons méthléniques du cycle de dimédone), à 6,05# (radical méthoxy) et à 3,65#, 3,25# et 2,95# (protons aromatiques. Les protons du cycle de pyrrolidine apparaissent sous forme de signaux larges à 8,1# et 6,7#. (d) 2-[5,5-Diméthyl-1-(N-pyrrolidino)cyclohex-1-ène-3-one-2 carbonyl]-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-dioxo-benzo[1,2-b: 3, 4-b']dipyranne-8-carboxylate de sodium A une suspension agitee de 5,07 g d'acide 2-[5,5-diméthyl- 1-(N-pyrrolidino)cyclohex-1-ène-3-one-2-carbonyl]-5-méthoxy-4,10dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-8-carboxylique dans 50 ml d'eau, on ajoute 0,84 g de bicarbonate de sodium. On agite le mélange jusqu'à dissolution complète. On lyophilise la solution et on sèche davantage à 80 C sous vide le solide résultant pour obtenir 5,3 g (100%) de 2-[5,5-diméthyl-1-(N-pyrrolidino)cyclohex-1-ène-3-one-2-carbobyl]-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10Hbenzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-8-carboxylate de sodium sous forme d'une poudre jaune fondant à plus de 250 C. Analyse pour C27H24NO9Na avec 9,8% d'eau Calculé : C, 55,2; H, 5,2; N, 2,4% Trouvé : C, 55,2; H, 5,3; N, 2,2% Confirmation spectrale Le spectre infrarouge est typique d'un sel d'acide carboxylique, cependant que le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde est fort semblable à celui de l'acide libre. EXEMPLE 10.5-Méthoxy-2,8-bis(6-méthylcyclohexanone-2-carbonyl)-4,10-dioxo-4H, 10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne A une suspension agitée de 8,0 g de triéthylamine et de 13,9 g,de chlorure de 5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b"~/dipyranne-2,8-dicarbony-ie dans 250 ml de l,2-dichloroéthane maintenue à moins de 100C, on ajoute une solution de 25 g de l'énamine de pyrrolidine de la 2-méthylcyclohexanone dans 60 ml de l,2-dichloroéthane. On agite la solution résultante à 50C pendant 1 heure, à la température ambiante pendant 2 heures, puis au reflux pendant 3 heures.On refroidit alors le mélange, on le filtre et on évapore le filtrat pour obtenir une huile rouge foncé qu'on triture en présence d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 60 C de manière à isoler 19,5 g d'un solide orange. On dissout ce solide orange dans 125 ml d'acide chlorhydrique IN et on chauffe la solution au bain de vapeu-r pendant 5 minutes au terme desquelles il s'est formé une huile brune précipitée. On extrait ensuite l'huile avec 120 ml de chloroforme et on extrait la solution chloroformique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on la lave à l'eau, on la sèche sur du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat pour obtenir 12 g d'un solide orange. On dissout le solide dans du l,2-dichloro- éthane et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice de type MFC. On isole une fraction dont le front se déplace rapidement et on l'évapore pour obtenir 2,4 g de 5-méthoxy-2,8-bis (6-méthylcyclohexanone-2-carbonyl)-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, après séchage sous vide à 100 C pendant 4 heures sous forme d'un solide orange fondant à 135-139 C. Analyse pour C28H24O9: Calculé : C, 66,9; H, 5,4% Trouvé : C, 65,9; H, 5,5% Poids moléculaire Calculé : 520 Trouvé par spectroscopie de masse : 520 EXEMPLE 11.6-Allyl-2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-hydroxy-4,10-dioxo4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne (a) 6-Allyl-5-hydroxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1, 2-b: 3,4-b 'J- dipyranne-2,8-dicarboxylate de diéthyle On chauffe à 140 C, puis à 200 C pendant 1 heure un échantillon de 25 g de 5-allyloxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b'] dipyranne-2,8-dicarboxylate de méthyle On maintient la température à 2000C pendant 30 minutes, puis on la laisse tomber et on recristallise la masse cristalline résiduelle dans l'éthanol pour obtenir 23,8 g de 6-allyl-5-hydroxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylate de dié thyle sous fore d 'un solide jaune pale fondant à 144-146 C. Analyse pour C21H18O9 t Calculé : C, 60,87; H, 4,3 Trouvé : C, 60,7 ; H, 4,6% Poids moléculaire Calculé : 414 Trouvé par spectroscopie de masse : 414 (b) Acide 6-allyl-5-hydroxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylique On agite et on chauffe au bain de vapeur pendant 90 minu tes un mélange de 22 g de 6-allyI-5-hydroxy-4, l0-dioxo-4H, lOH-ben- zo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-2,8-dicarboxylate de diéthyle et de 11 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau et 40 ml de méthanol. Après dissolution complète, on refroidit la solution, on la lave au chloroforme, on la filtre et on l'acidifie au moyen d'aci- de chlorhydrique concentré.On soumet le précipité résultant à une brève digestion au bain de vapeur, puis on refroidit le mélange et on isole le solide par filtration, après quoi on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 16,3-g d'acide 6-allyl-5-bydroxy-4,l0- dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4v'-]dipyrane-2,8-dicarboxylique monohydraté sous forme d'nixe poudre ja-une pale fondant à 267-269 Analyse pour C17H19O9.H2O : Calculé C, 54,25; H, 33333,2% Trouvé : C, 53,8; H, 3,0% Poids moléculaire Calculé : 358 Trouvé par spectroscopie de masse : 358 On convertit l'acide carboxylique en le chlorure d'aci- de correspondant comme décrit à l'exemple 2. (c) 6-Allyl-2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-hydroxy-4,10 dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne On ajoute goutte à goutte en 20 minutes une suspension de 9,6 g de chlorure de 6-allyl-5-hydroxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo- [1,2-b: 3,4-b']dipyranne-2,8-dicarbonyle dans 150 ml de 1,2-dichloroéthane à une solution agitée de 7,5 g de l-morpholinocyclopentène et de 5 g de triéthylamine dans 100 ml de l,2-diehloroetha- ne maintenue 'a moins de 150C. Au terme de l'addition, on arrête le refroidissement et on agite le mélange à la température ambian- te pendant 20 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 1 heure. On refroidit le mélange, on le lave avec 200 ml d'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore le filtrat pour obtenir ainsi une huile rouge à laquelle on ajoute un mélange de 80 ml d'eau ét de 10 mi d'acide chlorhydrique concentré, après quoi on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 15 minutes. Après refroidissement du mélange, on isole par filtration les insolubles qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir un solide brun clair qu'on dissout dans du l,2-dichloroéthane, après quoi on élue la solution sur une courte colonne de gel de silice. On évapore l'éluat et on triture le résidu en présence d'éther, puis on le sèche pour obtenir 3,9 g de 6-allyl-2,8-bis(cyclopentanone-2- carbonyl)-5-hydroxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipqranne monohydraté sous forme d'un solide jaune foncé fondant à 199-201 C avec décomposition. Analyse pour C27H22O9.H2O: Calculé : C, 63,8; H, 4,72% Trouvé : C, 63,8; H, 4,7% Poids moléculaire : Calculé:490 Trouvé par spectroscopie-de masse : 490 EXEMPLE 12.5-Allyloxy-2,8-biz(cyclopentanone-2-carbonyl)-4,10-dioxo-4H,10Hbenzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne On ajoute goutte a goutte en 30 minutes ulle suspension de 23 g de chlorure de 5-allyloxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-2,8-dicarbonyle dans 150 ml de 1,2-dichloroéthane sec à une solution agitée de 18,4 g de l-morpholinocyclopentène et de 12,1 g de triéthylamine dans 250 ml de 1,2-dichoroéthane see maintenue à moins de 15 C.On arrête le refroidIssement et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 90 minutes. On refroidit le mélange ge, on le lave à l'eau et on l'évapore. On ajoute au résidu 100 ml d'acide chlorhydrique 2,5N et on chauffe le mélange au bain de vapeur pendant 15 minutes, puis on le refroidit et on en isole par filtration les insolubles quson lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir 23'g du produit brut sous forme d'un solide jaune fondant à 227-229 C On cristallise 12 g du produit brut dans le chloroforme pour obtenir 5,6 g de 5-allyloxy-2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne hémihydraté sous forme d'une poudre jaune pâle fondant à 236-2380C Analyse pour C27H22O9.O,5H2O Calculé : C, 64,9; H, 4,51P Trouvé :C, 64,95; H, 4,55% Poids moléculaire : Calculé pour C27H22O9: 490 Trouvé par spectroscopie de masse: 490 EXEMPLE 13.2,8-Di(2-benzoylacétyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne monohydraté (a) 2,8-Bisacétyl-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne On chauffe au reflux pendant 2 heures 30 minutes une solution de 32,5 g de 2,8-bis(#,#-diéthoxycarbonyl)acétyl-5-méthoxy- 4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne obtenu à l'exemple 3 dans 500 ml d'acide propionique contenant 2 gouttes d'acide sulfurique. On réduit la solution jusqu'à la moitié de son volume initial, puis on refroidit le concentré dans de la glace et on fil- tre le mélange, On traite par du charbon une solution chloroformique du solide résultant, on sépare le charbon par filtration et on évapore le filtrat à siecité. On cristallise le résidu dam. Le dioxanne ou l'acide acétique pour obtenir 10,0 g (96. 2,8-bitacétyl-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b'] dipyranne fondant à 239 C. Analyse pour C17H12O7 avec 1,4% d'eau: Calculé: C, 61,3; H, 3,8% Trouvé: C, 61,3; H, 3,9% Confirmation spectrale L'ion massique apparaît pour m/e = 328 dans le spectre de ruasse. Le spectre infrarouge présente des bandes intenses a 1.720 et 1.660 cm-1 dues respectivement aux radicaux carbonyle d'acétyle et de pyranne. Le spectre de résonance mahnétique dans l'hexadeutérediméthylsufoxyde présente des singulets à 7,45 ) et 7,35 ) (les deux radicaux méthyle d'acéthyle), à 6,05 # (radical méthoxy) et à 3,4#, 3,2# et 2,9# (protons du noyau de dipyranne). 2,8-Di(2-benzoylacéthyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne monohydraté. (b) On sature 0,6 mole d'acétate d'éthyle avec du tri fluolorure de bore à 0 C. A cette solution, on ajoute 0,4 mole d'anhydride benzoïque et 0,2 mole de 2,8-bisacétyl-5-méthoxy4,10-dioxo-4H,10H-benzo(1,2-b: 3,4-b')dipyranne sous vive agitation. On maintien le mélange de réaction à OCC pendant 30 minutes, pus on le laisse reposer pendant W heures à la tempé- rature ambiante. On-verse alors le mélange dans une solution d'acétate. de- sodium et on chauffe le tout au reflux pendant 1 heure. A la solution résultante, on ajoute 100 ml- do dichloro- éthane et on isole la phase organique qu'on lave au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis qu'on seche sur du sulfate de sodium. Par évaporation des solvants, on obtient le composé recherché sous forme d'un solide jaune pale fondant--à 238-239 C avec décomposition. Les composés de l'invetnion administrés à l'homme s-e révèlent avoir une activité protectrice contre l'effet de l'attaque ultérieure par un antigène. R E V E N D I C A T I O N S 1.- Procédé de production d'un componé de formule: ou deux des radicaux représentés par P, Q, R et T, en positions adjacentes, représentent une chaîne COGH=C(CORx)-O- ou -COCH=C(COOH)-O- et chacun des symboles P, Q, R et T qui ne forment pas une chaîne -COCH=C(CORx)-O-ou-CO CH=C(COOH)-O-, identiques - ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, alkoxy, hydrosyle, alkényle ou alkényloxy; Rx représente un radical -CHCO-R1;R1 représente un radical allyle alkoxy, phényle, amino, monoalkylamîno ou diadylamino et R2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical -COR3, ou R3 re pressente un radical alkyle, alkoxy, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, ou bien -R1 et R forment ensemble une chaîne alkylé nique -de 3 ou 4 atomes qui est éventuellement interrompue par un radical -NH- et est éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux allyle et/ou, sur atome de carbone en a par rapport au proton méthinique, par un atome d'oxygène de fonction carbonyle, -ou d'un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables, caractéri en en ce que Ca) on fait réagir un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride mixte d'un composé de formule où P, Q, R et T ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule # 2 où R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus, éventuel- lement sous forme de sel ou d'énamine, et, lorsqu'on prend une énamine, on hydrolyse le composé résultant; (b) on hydrolyse un composé de formule:: où Pb, Qb, Rb et Tb. ont les significations indiquées à propos-de P, Q, R et T ci-dessus si ce n'est que deux des radicaux représente tés par Pb, Qb, Rb et Tb, en positions adjacentes, peuvent consti tuer une chaîne de - formule ou une chaîne -COCH=C(D)-O-, chacun des symboles R9 et Rl0-, identiques ou différents, représente un radical alkyle del à 6 atomes de carbone ou R9 et R10 forment avec l'atome d'azote un radical hétécyclique pentagonal,hexagonal ou heptagonal pouvant éventuellement contenir un atome d'oxygène et D représente un radical carboxyle oa un radical hydrolysable en un radical carboxyles (c) pour produire un composé de formule I où l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical allyle ou un radical allyle alkylé en position adjacente au cycle de benzène et un autre des symboles P, Q, R et T représente un radical hydroxyle, on soumet à l'effet d'une, température élevée un composé de formule I où l'un des symboles P, Q, R et T représente un radical allyloxy ou un radical allyloxy alkylé;; (d) pour produire un composé de formule I ou R2 représente un atome d'hydrogène et R1 a la signification indiquée ci-dessus, on décarboxyle le composé correspondant de formule I où R2 représente un radical -COR3, R3 représentant un radical hydroxyle, ou bien- (a) pour produire un composé de formule: où Pa, Qa, Ra et #a ont les significations indiquées à propos de P, Q, -R et- T ci-dessus si ca n'est que deux des radicaux représen- tés par pas Qa, Ra et Ta, en positions adjacentes, peuvent constituer une chaîne -COCH=C(COCHR5COR4)-O-;R4 représente un radical allyle. ou phényle et R7 représente l'atome d'hydrogène ou un radical -COR3, R3 ayant la signification indiquée ci-dessus,on fait réagir un composé de formule: où R) a la signification indiquée ci-dessus et Pc, Qc, Rc et Tc ont les significations indiquées à propos de P, Q, R et.T ci-dessus si ce n'est que deux des radicaux représentés par Pc,Qc,Rc et Tc9 en positions adjacentes peuvent représenter une chaîne -COCH=C(COCH2R5)-O-, éventuallement sous forme de sel ou d'énamine avec un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride d'un composé de formule: R4COOH VII où R4 a la signification indiquée ci-dessus, en présance d'un acide de Levis et, lorsqu'il est désirable ou nécessaire, on convertit le composé de formule I en un de ses dérivés pharmaceutiquement acceptables ou vice versa. 2.- Composé de formule I,- comme défini à, la revendication 1 et ses dérivés pharmaceutiquement acceptables. 3.- Composé suivant la revendication 2 dans la formule du- quel chacun- des symboles P, Q, R et T qui ne contribue pas à forme une channe -COCH=C(CORx)-O- ou -COCH=C(COOH)-O- représente un radi comptant moins de 8 atomes de carbone. W.- Composé suivant la revendication 3, dans la for- mule duquel chacun des symboles P, Q1 R et T qui ne contribue pas à former une chaîne -COCH=C(CORx)-O- ou -COCH=C(COOH)-O- repr:--- sente un radical 5 comptant moins de 4 atomes de carbone. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, dans la formule duquel l'un des symboles P, Q, R et R représente un radical alkoxy. 6.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 a' 5, dans la formule duquel ceux des symboles P, Q, R et T qui ne contribuent pas à former une chalne -COCH=C(CORx)-O- ou -COCH=C(COOH)-O- sont choisis pariai les atomes d'hydrogène, do brome et de chlore et les radicaux méthoxy, hydroxyle, allyle, éthyle et allyloxy. 7.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, dans la formule duquel Q et R ou bien R et T forment une chaîne -C0CH=C(CORx)-0- ou -COCH=C(COOH)-O-. 8.- Compose suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7, dans la formule duquel l'oxygène de la channe formée par deux radicaux adjacents représentés par Q, R et T est fixé à la position occupée par- le radical représenté par R. 9.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé en ee que deux des radicaux représentés par P, Q, R et T, en positions adjacentes, forment une chaîne de formule -COCH=C(CORx)-O-. 10.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 9, dans la formule duquel R1 et R2 comptent individuellement jusqu'à 6 atomes de carbone ou forment ensemble une chaîne qui, en tenant compte des substituants éventuels, contient 3 à 12 atomes de carbone. 11. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 10 dans la formule duquel R2 represente l'atome d'hydrogène ou le radical carbéthoxy, acétyle ou -C0N(CH3)2 et R1 représente un radical phényle, éthoxy, méthyle ou diméthylamino. 12.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 10,dans la formule duquel R1 et R2 forment ensemble une chaîne alkylénique de 3 ou 4 atomes qui n'est pas interrompue par un radical -NHç 13.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 10 et 12, dans la formule duquel R1 et R2 forment une chaîne qui n'est pas substituée ou bien qui porte un ou deux radicaux al kyle de 1 à 4 atomes de carbone et/ou, sur l'atome de carbone en a du proton méthinique, un atome d'oxygène de fonction carbonyle. 14.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 10, 12 et 13, dans la formule duquel l'un des symboles P, Q, R et T représente le radical méthoxy et un autre représente l'atome d'hydrogène et R1 et R2 forment ensemble une chaine alkylénique non substituée de 3 ou 4 atomes de carbone. 15. Le 2,8-bis(#,#)-diéthoxycarbonyl)acéthyl-5-méthoxy- 4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 2,8-bis(#- acéthyl)acéthyl-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 2,8-bis(#-acétyl-#-éthoxycarbonyl)acétyl-5-méthoxy- -4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 2,8-bis(#,#- diacéthyl)acéthyl-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 2,8-bisr 5,5-diméthylcyclohexane-1,3-dione-2-carbo- nyl]-5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 2,8-bis(#-diméthylaminoformyl-#-éthoxycarbonyl)acétyl-5-mé- thoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 2,8 bis(#,# diéthoxycarbonyl)acéthyl-10-éthyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo [1,2-b: 5,4-b']dipyranne, le 6-bromo-2,8-bis(#,#-diéthoxycarbo- nyl)acéthyl-5-hydroxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-méthoxy-4,10-dioxo4H,10H-benzo[1, 2-b: 3,4-b'Jdipyranne, le 2, 8-di(2-benzoylacétyl)5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-10-éthyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo [1,2-b: 5,4-b']dipyranne, le 2,8-bis(cyclohexanone-2-carbonyl)5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne,le 5-méthoxy-2,8-bis(6-méthylcyclohexanone-2-carbonyl)-4,10-dioxo4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 6-allyl-2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl)-5-hydroxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne, le 5-allyloxy-2,8-bis(cyclopentanone-2-carbonyl) 4,l0-dioxo-4H,lOH-benzoZ 1,2-b: 3,4-b']dipyranne et l'acide 2-[5,5-diméthyl-1-(N-pyrrolidino)cyclohex-1-ène-3-one-2-corbonyl]5-méthoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo[1,2-b: 3,4-b']dipyranne-8-carboxylique. 16.- Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 15, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de particules d'un diamètre -médian en masse de 0,01 à 10 microns. 17.- Composition pharmaceutique, caractérisée ence qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 16 ,comme agent actif,en association avec un véhicule, diluant ou adjuvant pharmaceutiquement acceptable. 18.- Composés de formules IV et VI comme défini à la revendication 1. 19.- Procédé de traitement d'états dont sont responsa- bles des réactions antigène-anticorps, caractérisé en ce qu'on administre une quantité efficace dlun composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 16 ou d'une composition suivant la revendication 17 à un patient souffrant de cet état.