FR 2258174 A1 19750818 FR 7402214 A 19740123 La présente invention, a la réalisation de laquelle ont participe Messieurs Jean-Paul BRUNET et André CCMETTI, concerne de nouveaux dérivés du dibenzo [a, d] cycloheptène de formule générale leur préparation et les compositions medicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 ( 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, R1 et R2, identiques ou différents, representent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone, R3 represente un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un radical (diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl)-4 méthoyloxy ou un radical NR4R5 dans lequel E represente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone, hydroxyalceyle dont la partie alcoyle contient i a' 4 atomes de carbone ou phenyle, et R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou bien et R5 forment avec atome dtazote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 charnons contenant éventuellement un second heteroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote éventuellement substitué par un radical alcoylc contenant i à 4 atomes de carbone Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent autre obtenus par les méthodes usuelles de préparation des esters ou des amides et plus @ettin@@ièrement par accion d'un produit de formule générale :: R3 = H (II) dans laquelle R3 est défini comme précédement, sur un halogenure d'acide de formule générale dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédement et Z représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore. Généralement la réaction s1 effectue dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène à une tempèrature comprise entre -10 et +500C. Lorsque R3 représente un radical alcoyloxyle ou (diméthyl-2,2-dioxo- Ianne-1,3 yl)-4 méthyloxy, il est préférable d'opérer en présence d'un agent basique de condensation tel que la pyridine. L'halogénure d'acide de formule générale (III) peut autre obtenu à partir de l'acide correspondant de formule générale dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment, selon les méthodes usuelles de preparation des halogénures diacide Généralement, on utilise le chlorure de thionyle à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les acides de formule générale (IV) peuvent autre obtenus par cyclisation, suivie d'hydrolyse d'un produit de formule générale dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment. Généralement la cyclisation s'effectue par chauffage du produit de formule générale (V) dans 11 acide polyphosphorique à une température voisine de 100 C. Elle conduit alors à un produit de formule générale : dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment. La cyclisation d'un produit de formule générale (V) peut également être effectuée par une réaction de Friedel-Crafts interne sur le chlorure dtacide correspondant, au moyen par exemple de chlorure dalumi- nium dans un solvant tel que le sulfure de carbone, le chlorure de méthylène ou le nitrobenzène ou de pentafluorure d'antimoine dans le nitrométhane ou le nitrobenzene en opérant à 50C environ. Elle conduit alors à un produit de formule générale : dans laquelle X, R1 et R2 sont définis conne précédemment. L' hydrolyse dtun produit de formule générale (VI) ou (VII) obtenu par cyclisation s'effectue par chauffage dans une solution aqueuse d'un acide minéral fort tel que l'acide sulfurique à une température voisine de 10000. Les produits de formule générale (V) peuvent autre obtenus par action d'un nitrile de formula générale : dans laquelle R1 et R2 sont définis conne précédemment, sur un dérivé de l'acide benzoïque de formule generale : dans laquelle X est défini comme précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome en position -2 ou -4, selon la méthode de ER. BIEHL, J.Org. Chem., 31, 602 (1966), Généralement, la réaction steffectue dans l'ammoniac liquide anhydre en présence dlamidure de sodium et à une température voisine de -300C. Ltaction dtun nitrile de formule générale (VIII) sur un dérivé de l'acide benzoïque de formule générale (IX) peut conduire à un mélange du produit de formule générale (V) avec ses isomères, en particulier avec le produit de formule générale : dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme précédemment. Le-produit de formule gEnérnle (v) peut être séparé de ces mélanges par application des méthodes habituelles de séparation des constituants de tels me langes, en particulier la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (IX) peuvent être obtenus par action de l'acide chloro-2 ou -4 ou broco-2 ou -4 phénylacétique sur un anhydride de formule générale t dans laquelle X est défini comme précédemment, suivie de la reduction etde l'hydrolyse du produit obtenu. Les nouveaux produits selon l'invention et éventuellement leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressan- tes. Ce sont des analgésiques, des antipyrétiques et des anti-inflammatoires puissants. Chez le rat, les produits de formule generale (I), et éventuellement leurs sels, se sont montres actifs par voie orale à des doses comprises entre 0 > 1 et 50 mg/kg en particulier dans les tests suivants . suppression du phénomène douloureux provoqué par une compression méca nique au niveau du tissu enflammé selon la technique de L.0. RANDALL et J.J. SELITTO [Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)] modifiée per K .F. SWINGLE et coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 137, 536 (1971)] - activité antipyrétique chez rat rendu hyperthermique par injection sous cutanée de levure de bière selon la technique de R.DOMENJOZ Ànn. N.Y. Arcade Sci., 86, 263 (1960)], et -activité anti-inflammatoire selon la technique de K.F. BERITZ et L.M.HALL [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)]. Ils se sont révélés par ailleurs n'être que faiblement toxiques. Les nouveaux composés peuvent être employés en thérapeutique humaine Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la presente invention. Exemple 1 A une solution de 10 g de chlorure d'[oxo-5 dihydro-1O,11 dibenzo [n, d] cycloheptényl-2]-2 propionyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 0 C et en 30 minutes, 250 cm3 d'une solution chloro méthylénique 2,6 N de methylamine. Le mélange réactionnel est évaporé, repris par 100 cm3 d'eau distillée et 300 cm3 de benzène, La couche organique est decantée, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à 60 C sous pression réduite (20 de mercure). Le produit obtenu est recristallisé dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 5,8 g d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 N-méthylpropionamide fondant à 140 C. Le chlorure d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl 2]-2 propionyle est obtenu en chauffant pendant une heure 28 g d'acide [oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionique dans 280 cm3 de chlorure de thionyle. Après refroidissement, le chlorure de thionyle est evaporé à 600C sous pression reduite (20 na de mercure). On obtient ainsi 28,8 g da chlorure d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionyle sous forme d'huile. L'acide [oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionique peut être préparé de la nanière suivante : Une suspension de 15 g d'[oxo-5 dihydro-10h11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionanide dans un nélange de 50 cm3 d'acide sulfurique (d = 1036) et de 60 cm3 d'veau est chauffée sous vive agitation pendent 3 heures à 110 C. Après refroidissement, le produit qui précipite est séparé par filtration puis ajouté à 55 cm3 de soude normale. La solution alcaline, clarifiée par filtration, est acidifiée par addition de 60 cm3 d'acide chlorhydrique normal. Le produit qui précipite est séparé par filtration, séché puis recristallisé dans 170 cm3 de tétrachlorure de carbone.On obtient 7,4 g d'acide [oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cyclo heptényl-2]-2 propionique fondant à 1220C. L'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionamide peut atre préparée de la manière suivante : A 135 g diacide polyphosphorique, préparé à partir de 430 g d'acide orthophosphorique (d = 1,7 ) et de 500 g d'anhydride phosphorique, on ajoute 26 g de L(carboxy-2 phénéthyl)-3 phényl]-2 propionitrile et chauffe l'émulsion obtenue pendant 1 heure à 100 C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est repris par 200 cm3 d'eau et 200 cm3 de chlorure de méthylène. La couche organique est décantées lavée avec 2 fois 100 cn3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 2 fois 100 an3 d'eau et enfin séchée sur 50 g de sulfate de sodium anhydre.Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 60 C, l'huile obtenue est reprise par 80 cm3 d'acétate d'éthyle. Le produit qui cristallise est sépare par filtration. On obtient ainsi 6 g d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionamide fondant à 175 C. Après recristallisation dans l'éthanol, le produit fond à 1810C. Le [(carboxy-2 phénéthyl)-3 phényl]-2 propionitrila peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 248 g d'amidure de sodium préparé à partir de 139,5 g de sodium dans 4 litres dtammoniac liquide, on ajoute en 40 minutes et sous vive agitation 286,5 g de propionitrile, puis en 10 minutes 117 g de (carboxy-2 phénéthyl)-4 chlorobenzène. On laisse l'ammoniac s'évaporer pendant 16 heures. Le résidu brun est repris par 1 litre d'éther anesthésique puis par 2 litres d'eau avec précaution, La solution aqueuse alcalinc est décantée, extraite par 2 fois 400 cm3 d'éther anesthésique puis acidifiée par addition de 350 cm3 dtacide sulfurique (d = 1,36) en refroidissant L'huile qui décante est extraite 2 fois par 500 cm3 de chlorure de méthylène.Les extraits organiques sont seches sur 100 g de sulfate de sodium anhydre et concentres à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 60 C. L'huile résiduelle obtenue est dissoute dans 120 cm3 d'oxyde dtisopropyle chaud ; par refroidissementsun produit cristallise que l'on sépare par filtration. On obtient ainsi 55 g de [(carboxy-2 phénéthyl)-4 phényl]-2 propionitrile fondant à 730C ; après trois recristallisations dans l'acétate dtéthyle le produit fond à 129 C. En opérant de la m8me manière mais en remplaçant la méthylamine par l'isopropylamine, on obtient l'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 N-isopropylpropionamide fondant à 142 C. Exemple 2 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 10 g de chlorure d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionyle et de 4,5 g de diméthylamine, on obtient, sous forme huileuse, 10 g d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2)-2 N, N diméthylpropionamide Rf = 0,55 (silice ; chloroforme - acétate d'éthyle 80-20 en volumes). Exemple 3 En opérant conne à l'exemple 1, mais à partir de 8 g de chlorure d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionyle et de 7,5 g d'aniline, on obtient, après recristallisation dans 100 cm3 d'isopropanol, 6,7 g d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 N phénylpropionamide fondant à 149 OC. Exemple 4 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 8 g de chlorure d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionyle et de 8,2 g de méthylpipérazine, on obtient, sous forme huileuse, 10 g d'#[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionyl#-4 méthyl-1 pipérazine. Cette huile est dissoute dans 100 cm3 d'éther anesthésique ; on ajoute 8,5 cm3 d'éther chlorhydrique 3,1 N. Le produit qui cristallise est séparé par filtration et recristallisé dans 10 cm3 d'acétone. On obtient ainsi 4,3 g de chlorhydrate d'#[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionyl#-4 méthyl-1 pipérazine, fondant à 216 C. Exemple 5 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 1 g de chlorure d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionyle et de 2 g d'aminoéthanol, on obtient 11 g d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 N hydroxyethylpropionamide fondant à 118 C. Exemple 6 Au mélange de 100 cm3 de méthanol et de 10 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute à 200C et en 10 minutes, une solution de 10 g de chlorure d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. Par concentration à sec du mélange réactionnel, on obtient un résidu pâteux, pesant 14 g que l'on reprend par 500 cm3 d'éther anesthésique et 100 cm3 dteau. La phase éthérée est décantée levée 2 fois par 100 cm3 d1eau au total et séchés sur carbonate de potassium. Par concentration à selon obtient 8,6 g d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo à,d] cyclocheptényl-2]-2 propionate de méthyle. Rf = 0,83 (silice ; acétate d'éthyle). Exemple 7 En opérant comme à 11 exemple 6, mais à partir de 0,5 g de dimé- thyl-2,2 hydroxyméthyl-4 dioxolanne-1,3, 0,6 cm3 de pyridine anhydre et 1 g de chlorure d'[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propio nyle, on obtient, après concentration du melange réactionnel, un résidu de 1 g. Ce residu est repris par 20 cm3 de chloroforme et la solution obtenue est chromatographiée sur une colonne de 17 cm3 de hauteur contenant 10 g de silice.On élue avec du chloroforme en recueillant des fractions d'éluat de 10 cm3. On réunit les deux premières fractions d'éluat et, après concentra tion à selon obtient 0,2 g d'#[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo (a,d] cycloheptényl-2]-2 propionyloxyméthyl#-4 diméthyl-2,2 dioxolanne-1, 3, forme A, fondant à 800C. La troisième fraction d'éluat (10 cm3), donne, après concentration à sec, 0,2 g d'#[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 propionyloxyméthyl#-4 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 (forme B), sous forme d'huile Rf = 0,84 (silice ; chloroforme - acétate d'éthyle: 80-20 en volumes). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérives de formule générale (I) et éventuellement leurs sels, à l'état pur ou en présence d'un diluant ou dtun enrobage, constituent un autre objet de la présente invention, Ces compositions peuvent être employées par voie orale, rectale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon Il invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants ou aromatisants. Les compositions selon 11 invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stérilets aqueuses Ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Corne solvant ou véhicule, on peut employer le propylène glycol, le polySthylèneglycol, les huiles végétales en particulier Ivhuile d'olive, ou les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjwantsfen particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bacteriologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par-irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stérilets qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de lteau stérile ou tout autre milieu sterile injectableo Les compositions pour administration rectale sont des supposi- toires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Bn thérapeutique humaine, les doses dépendent de 11 effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles comme analgésiques. Elles peuvent Stre utilisees dans le traitement des algies aigles ou chroniques d'origine rhumatismale, dentaire ou autres. D'une façon generale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donne à titre non linitatif, illustre une composition selon 11 invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 250 mg de produit actif ayant la composition suivante : -[oxo-5 dihydro-10,11 dibenzo [a, d] cycloheptényl-2]-2 N-méthyl propionamide ... 250 mg - amidon ... 190 mg - silice colloidale ... 50 mg - stéarate de magnésium ... 10 mg REVENDICATIONS 1. Un nouveau dérive du dibenzo [a, d] cycloheptène caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou dthalogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome dthydrogène ou un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone, R3 represente un radical alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 1 à 4 atomes de carbone, un radical (diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl)-4 méthyloxy ou un radical NR4R5 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou unradical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, R5 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou phényle ou bien R4 et R3 fornent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons contenant éventuellement un second hétéro- atome choisi parmi les atones d'oxygène, de soufre et d'azote éventuelle ment substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atones de carbones et éventuellement, losqu'ils existent, ses sels d'addition avec les acides. 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale: R3 H dans laquelle R3 est défini comme dans la revendication i > sur un halogénure d'acide de formule générale dans laquelle Xt R1 et R2 sont définis comme dans la revendication i et Z représente un atome dthalogène, puis transforne éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3. Une composition pharmaceutique utilisable en thérapeutique humaine caractérisée en ce qu'elle contient un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.