FR 2256761 A1 19750801 FR 7500030 A 19750102 La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement es composés répondant la formule I dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, le groupe trifluorométhyle ou nitro ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, trois au moins des substituants h , R3, R4 et R5 devant toutefois représenter l'hydrogdne-, et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Les atomes d'halogène présents dans la molécule sont de préférence des atomes de fluor ou de brome, en particulier des atomes de chlore. - Les groupes alkyle inférieurs contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone; il s'agit par exemple du groupe éthyle, propyle, isopropyle ou n-butyle, en particulier du groupe méthyle. Les groupes alcoxy inférieurs contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone, et représentent plus particulièrement le groupe méthoxy. Pour préparer les composés de formule I conforme- ment au procédé de l'invention, on cyclise des composés de formule II (formule II voir page suivante) dans laquelle R1 à R5 et n ont les significations déjà données et X représente un reste susceptible d'être éliminé. Comme restes X susceptibles d'être éliminés, on peut citer par exemple des halogènes ou des restes organosulfonyloxy contenant de 1 à 10 atomes de carbone, comme par exemple des restes alkylsulfonyloxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que le groupe méthylsulfonyloxy, ou des restes alkylphénylsulfonyloxy contenant de 7 à 10 atomes de carbone, tels que le groupe tosyloxy. X représente de préférence le chlore, le brome ou l'iode, en particulier le brome. La cyclisation peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour des condensations intramoléculaires de ce type. On opère avantageusement dans un solvant inerte, par exemple dans un solvant aprotique; il s'agira par exemple d'une cétone aliphatique telle que l'acétone, d'un éther tel que le dioxanne ou d'un dialkylamide d'acide carboxylique tel que le diméthylformamide. On effectue la réaction de préférence en présence d'un agent accepteur d'acides minéral, comme par exemple un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, tel que le carbonate de sodium, et sous des conditions anhydres,de préférence en présence de sulfate de sodium-. La température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence entre 50 et 1000. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les composés de formule I en leurs sels par réaction avec des acides appropriés tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique ; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Pour préparer les produits de départ de formule II, on fait réagir des composés de formule III dans laquelle R1 à R5 et-x ont les significations déjà données, avec des composés de formule IV dans laquelle n a la signification déjà donnée. On effectue la réaction selon les méthodes connues, par exemple comme décrit plus haut pour la condensation intramoléculaire des composés de formule II. Cependant, on opère de préférence sous des conditions Plus modérées, notamment à une température plus basse, par exemple à 200,et en l'absence ou en présence d'une faible quantité d'agents accepteurs d'acides. Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Cependant, on peut également effectuer la cyclisation ultérieure in situ, sans isoler préalablement le produit de départ de formule II. Les composés de départ dont la préparation n'est pas décrite sont connus ou peuvent être préparés selon -des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes exprimées en degrés centigrades. Exemple 1 6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-1H-pyrimidino[2,3-c][2,4]benzothiazépine On chauffe à ébullition à faible reflux, pendant 6 jours et sous agitation, une suspension de 18,7 g (0,041 mole) de bromhydrate de 2-[&alpha;-(bromométhylphényl)benzylthio]- 1,4,5,6-tétrahydro-pyrimdine, 8,6 g (0,082 mole) de carbonate de sodium anhydre et 5 g de sulfate de sodium dans 600 ml d'acétone anhydre. On filtre le mélange réactionnel, on l'évapore et on ajoute au résidu d'évaporation d'abord un peu d'isopropanol, puis 100 ml d'acétone anhydre Qn ajuste ensuite à 6 le pH du mélange ainsi obtenu, au moyen d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48%, et en amorce la cristallisation.On obtient le bromhydrate du composé du titre sous forme d'un corps solide blanc fondant à 252-254 . Après évaporation du filtrat et addition d'un peu d'isopropanol, on obtient encore du bromhydrate du composé du titre Pour préparer le bromhydrate de 2-[&alpha;-(2-bromo- méthylphényl)benzylthio]-1,4,5,6,-tétrahydro-pyrimidine, utilisé comme produit de départ, on procède comme suit On ajoute goutte à goutte, sous agitation, une solution de 5,8 g (0,05 mole) de propylènethio-urée dans 500 mS d'acétone anhydre à une solution de 17 g (0,05 mole) de bromure d'&alpha;-(2-bromométhylphényl)-benzyle dans 150 ml d'acétone anhydre. On agite pendant une heure la suspension ainsi obtenue, on la filtre et on lave le résidu avec de l'acétone anhydre.On obtient le bromhydrate de 2-[&alpha;-(2-bromo-méthyl- phényl)benzylthio]-1,4,5,6-tétrahydro-pyrimidine; il fond à 175-177 . Exemple 2 7-chloro-5-phényl-1,2,5,10-tétrahydro-imidazo[2,3-c][2,4]benzothiazépine On chauffe à ébullition au reflux,pendant 48 heures, une suspension de 10 g (0,021 mole) de bromhydrate de 2-ta-(2- bromométhyl-5-chlorophényl)benzylthio]-2-imidazoline et de 4,8 g (0,045 mole) de carbonate de sodium anhydre dans 350 ml d'acétone anhydre. On élimine les produits solides par filtration et on chasse l'acétone sous pression réduite. On reprend l'huile brune ainsi obtenue par du dioxanne; le composé du titre cristallise sous forme d'une fine poudre blanche qui fond à 224-2270. Exemple 3 6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-1H-pyrimido[2,3-c][2,4]benzothiazépine On chauffe à ébullition au reflux, pendant 85 heures, un mélange de 17 g (0,05 mole) de bromure d' -[2- bromométhylphényl] -benzyle, de 6,1 g (0,052 mole) de propylènethio-urée et de 10,6 g (0,1 mole) de carbonate de sodium dans de l'acétone. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat. On reprend l'huile ainsi obtenue par du chloroforme, puis on extrait avec de l'acide acétique 2N. On alcalinise les extraits réunis avec de l'ammoniac, on extrait avec du chloroforme et on évapore les extraits chloroformiques, ce qui donne une huile brun clair qui cristallise après addition de dioxanne On obtient ainsi le composé du titre sous forme de fines plaquettes blanches fondant à 169-1710. En procédant comme décrit aux exemples 1 et 2 et en utilisant les produits de départ appropriés de formule Il dans laquelle X représente le brome, ou bien en procédant comme décrit à l'exemple 3 et en utilisant les produits de départ appropriés de formule III dans laquelle X représente le brome, et ceux de formule IV, on obtient les composés de formule I dans laquelle R1à R5 et n ont les significations données dans le tableau I suivant. (Tableau I voir page suivante) TABLEAU I Exemple R1 R2 R4 R5 a Point de fusion de la base libre 4 H H H H H 2- 210-213 * 5 H H H Cl H 2 huile 6 o-Cl H Cl H H 2 " 7 H H H H H H 4 " ** 8 H H Cl H H 4 " 9 9 H H NO2 H H 3 10 H H OCH3 H H 3 " il 11 H H CF3 H H 3 12 H H Cl H H 3 " 13 H H CH3 H i H 3 14 H H H Cl H 3 " 15 H H H -CH3 H 3 " 16 o-Cl H Cl H H 3 17 p-Cl H Cl H H 3 18 o-F H Cl H H 3 19 o-Cl H H H H 3 20 i p-Cl H H H H j 3 21 p-CF3 H H H H 3 22 p-NO2 H H H H 3 23 p-OCH3 H , H H H 3 24 p-Cl H Cl H H 2 25 p-F F H H H 2 26 m-Cl H Cl H H 2 * Perte de l'eau de cristallisation a 1300 ** Le bromhydrate fond a 254-256 *** Le bromhydrate a 0,5 molécule d'eau fond a 204-206 **** Le bromhydrate a 1 molecule d'eau fond a 274-275 TABLEAU I (suite) Exemple R1 R2 R3 R4 R5 n 27 o-CH3 H H CH3 H 2 28 p-Br H H H Br 2 29 H H F H H 2 30 H H 3 H H 2 31 H H H CE3 H 2 Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent pard'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ils exercent notamment une action anti-arythmique, comme il ressort de l'essai suivant-: - L'action anti-arythmique des composés de formule I a été mise en évidence chez la souris selon la méthode décrite par J.W. Lawson dans J.Pharmacol.exp.Therapeut. 160, 22-31 (1968).Dix minutes après l'administration par voie intrapéritonéale de la substance à essayer, on place chaque souris dans une cage d'observation contenant un tampon de coton saturé avec environ 20 m1 de chloroforme. Dès que l'on constate l'arrêt respiratoire, on expose le coeur de l'animal et on observe la frequence et le rythme ventri culaires. Les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action anti-arythmique. On a rassemblé dans le tableau II suivant les résultats obtenus avec quelques uns d'entre eux.Les DE50 mentionnées dans ce tableau sont les doses qui protègent 50% des animaux des effets du chloroforme ainsi observés (Tableau II voir page suivante) TABLEAU II Substance Action anti-arythmique DE50 en mg/kg (voie intrapéritonéale) 7-chloro-5-phényl-1,2,5,10-tétra hydro-imidazo[2,3-c][2,4]benzo- 33 thiazépine 5-phenyl-1,2,5,10-tetrahydro- imidazo[2,3-c][2,4]benzothiazépine 19 6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-1H pyrimidino[2,3-c][2,4]benzothia- 7,5 zépine L'action anti-arythmique des composés de formule I repose sur une activité anti-fibrillante -mise en évidence in vitro sur l'oreillette isolée du cobaye. On stimule électriquement l'oreillette plongée dans une solution dè tyrode contenant la substance à essayer et on détermine la période réfractaire fonctionnelle, selon la méthode décrite par N. Reuteret coll. dans Naunyn -Schmiedebergs Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 268, 323-333 (1971). Dans cet essai, les composés de formule I prolongent de façon significative la période réfractaire fonctionnelle. On a-rassemblé dans le tableau III suivant les résultats obtenus avec quelques composés. Les CE50 mentionnées dans ae tableau sont les concentrations qui prolongent de 50% la période réfractaire fonctionnelle. TABLEAU III Action sur la période Substance réfractaire fonctionelle CE50 en mol/l 7-chloro-5-phényl-1,2,5,10 étrahydro-imidazo [2,3-c] [2,41 1,35 benzothiazépine TABLEAU III (suite) Action sur la oériode Substance réfractaire fonctionelle CE50 en mol/l 5-phényl-1,2,5,10-tétrahydro-imi dazo [2, 3-c] [2,4] benzothiazépine 1,45 6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-1H pyrimidino[2,3-c][2,4]benzothia- 3 zéine Grâce à leur action anti-arythmique, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles du rythme cardiaque. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 100 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 0,2 à 50 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Les composés de formule I exercent par ailleurs une action sedative,comme il ressort de l'étude de la motricité spontanée de la souris et du rat après administration par voie intrapéritonéale à des doses de 0,05 à 20 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent etre utilisés en thérapeutique comme sédatifs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre 4 et 500 mg de substance active qu t on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 1 à 250 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour. Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc...; pour des sirops : l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc...; pour des suppositoires : des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc. Les compositions peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc..., appropriés. Les composés de formule I peuvent être administrés aussi bien a l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique-dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. Les composés de formule I préférés du point de vue de leur application en thérapeutique sont ceux où n signifie le nombre 3. Les symboles R2, R4 et R5 représentent de préférence un atome d'hydrogène et R3 représente de préférence un atome d'hydrogène ou d'halogène. La 6-phényl-2,3,6,11 tétrahydro-lH-pyrimido[2,3-c][2,4]benzothiazepine présente un intérêt tout particulier. ExemEle de composition pharmaceutique : comprimés 6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-1H-pyri- mido[2,3-c] [2,4]benzothiazépine 20 mg Lactose 70 mg Amidon de maMs 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 0w1 mg REVENDICATIONS 1.- Nouveaux composés hétérocycliques, -caracté- risés en ce qu'ils répondent a la formule I dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 representent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, le groupe trifluorométhyle ou nitro ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, trois au moins des substituants R2, R3, R4 et R5 devant toutefois représenter l'hydrogène, et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène1 le groupe trifluorométhyle ou nitro ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R2, R4 et R5 signifient chacun 1'hydro- gène, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et n signifie le nombre 3, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 3.- Nouveaux composés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 7-chloro-5-phenyl- 1,2,5,10-tétrahydro-imidazo[2,3-c][2,4]benzothiazépine, la 5 phenyl-1,2,5,10-tetrahydro-imidazof2,3-c][2,4]benzothiazépine, la 8-chloro-5-phényl-l,2,5,lO-tétrahydro-lmidazo [2, 3-c] [2,4] benzothiazépine, la 7-chloro-5-(o-chlorophényl)-1,2,5,10tétrahydro-imidazo[2,3-c][2,4]benzothiazépine, la 7-chloro 5-(p-chlorophényl)-1,2,5,10-tetrahydro-imidazo[2,3-c][2,4] benzothiazépine, la 6-fluoro-5-(p-fluorophényl)-1,2,5,10 tétrahydro-imidazo[2,3-c] [2,4]benzothiazépine, la 7-chloro 5- (m-chlorophényl) -l2,5,îO-tétrahydro[2, 3-c] [2, 4]benzothia- zépine, la 8-méthyl-5-(o-methylphenyl)-1,2,S,10-tétrahydro- imidazo[2,3-cJ [,-4]benzothiazépine, la 9-bromo-5- (p-bromo- phényl)-1,2,5,10-tétrahydro-imidazo[2,3-c][2,4]benzOthiaze- pine, la 7-fluoro-5-phényl-1,2,5,10-tétrahydro-imidazo[2,3-c] [2,4]benzothiazépine, la 7-trifluorométhyl-5-phényl-1,2,5,10tétrahydro-imidazo[2,3-c][2,4]benzothiazépine, la 8-méthyl5-phényl-1,2,5,10-tétrahydro-imidazo[2,3-c][2,4]benzothiazépine, la 8-nitro-6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-1H-pyrimido-[2,3-c] [2,4]benzothiazépine, la 8-méthoxy-6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-1H-pyrimido[2,3-c][2,4]benzothiazépine, la 8-trifluorométhyl-6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-1H-pyrimido[2,3-c][2,4] benzothiazépine, la 8-chloro-6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro lH-pyrimido [2,3-c] [2,4] benzothiazépine, la 8-methyl-6-phenyl- 2,3,6,11-terahydro-lH-pyrimido[2,3-c]t2,4]benzOthiazepine, la 9-chloro-6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-1H-pyrimido[2,3-c] [2,4]benzothiazépine, la 9-méthyl-6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro1H-pyrimido[2,3-c][2,4]benzothiazépine, la 8-chloro-6-(o-chloro phényl)-2,3,6,11-tetrahydro-lH-pyrimido[2,3-c][2,4]benzo- thiazépine, la 8-chloro-6-(p-chlorophényl)-2,3,6,11-tétrahydro lH-pyrimido[2,3-c] [2,4]benzothiazépine, la 8-chloro-6-(ofluorophényl)-2,3,6,11-tétrahydro-1H-pyrimido[2,3-c][2,4] benzothiazépine, la 6-(o-chlorophényl)-2,3,6,11-tétrahydro lH-pyrimid[2,3-c][2,4]benzothiazepine, la 6- (p-chlorophényl) - 2,3,6,ll-tétrahydro-lH-pyrimido[2,3-c] [2,43benzothiazéplne, la 6-(p-trifluoromethylphényl)-2,3,6,11-tétrahydro4H-pyrimido [2,3-c][2,4]benzothiazépine, la 6-(p-nitrophényl)-2,3,6,11tétrahydro-1H-pyrimido[2,3-c][2,4]benzothiazépine, la 6-(p méthoxyphényl)-2,3,6,Il-tétrahydro-lH-pyrimido[2,3-c] [2,4] benzothiazêpine, la 7-phényl-1,2,3,4, 7,12-hexahydro-diazépino (2,3-c] [2,4]benzothiazépine et la 9-chloro-7-phényl-l,2,3,4, 7,12-hexahydro-diazépino[2,3-c][2,4]benzothiazépine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 4.- La 6-phényl-2,3,6,11-tétrahydro-IH-pyrimido [2,3-c][2,4]benzothiazépine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des composés hétérocycliques répondant à la formule I dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, le groupe trifluorométhyle ou nitro ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, trois au moins des substituants R2, R3, R4 et R5 devant toutefois représenter l'hydrogène, et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on cyclise des composés de formule II dans laquelle R1 à R5 et n ont les significations déjà données et X représente un reste susceptible d'être éliminé, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des composés hétérocycliques répondant à la formule I dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, le groupe trifluorométhyle ou nitro ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, trois au moins des substituants R2, R3, R4 et R5 devant toutefois représenter lwhydrogène, et n signifie le nombre 2, 3 ou 4, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formule III dans laquelle R1 à R5 ont les significations déjà données et X représente un reste susceptible d'être éliminé, avec des composés de formule IV (formule IV voir page suivante) dans laquelle n a la signification déjà donnée, on cyclise in situ les composés ainsi obtenus répondant à la formule II dans laquelle R1 à R5, n et X ont les significations déjà données , et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- L'application en thérapeutique des composes hétérocycliques spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de medicaments. 8.. - Un médicament exerçant notamment une action anti-arythmique, caractérisé en ce-qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétéracyclique répondant à la formule I dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, le groupe trifluorométhyle ou nitro ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, trois au moins des substituants R2, R3, R4 et R5 devant toutefois représenter l'hydrogène, et n signifie le nombre 2, 3 qu 4, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un-médicament exerçant notamment une action anti-arythmique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique répondant à la formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, le groupe trifluorométhyle ou nitro ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, R2, R4 et R5 signifient chacun l'hydrogène, R3 represente un atome d'hydrogène où d'halogène et n signifie le nombre 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament exerçant notamment une action anti-arythmique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé hétérocyclique spécifié à la revendication 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament exerçant notamment une action anti-arythmique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 6-phényl-2,3,6,11-tetrahydro-lH- pyrimido[2,3-cJ [2,4benzothiazépine1 à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 8 à 11, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.