FR 2244525 A1 19750418 FR 7327652 A 19730727 La présente invention concerne de nouveaux dérivés substitués de la benzodiazépine, leur préparation et leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule g- nerale suivante : R5 NH-CH -C - C-CH -N R2N =iI Ri (I) R3 R dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone; R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un halogène (notamment F, C1 ou Br) ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, cyano, amin, mono- et di-alcoyl(inf.)amino, trifluorométhyle, carbamyle, alcoyl(inf.)thio, alcoyl(inf.)sulfinyle, carboxy, alcoxy(inf.)- carbonyle ou acyloxy inférieur;R4 est un radical aryle éventuellement substitué par au moins un halogène ou un groupe alcoyle infé rieur-cyclohexyle éventuellement substitué par 7m groupe alcoyle in inférieur, cyclohexényle, thionyle, furyle ou alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone; et R5 et R6, qui peuvent être identiques ou differents, représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ou un groupe aryle (tel que phényle), ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle saturé à cinq ou six chaînons pouvant porter un autre hétéro-atome (notamment un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, N-alcoyl-inf.pipérazino,tel que N-méthylpipêrazino, etc.?. Par "alcoyle inf-rieu " et "acy]oxy inférieur", on entend ici désigner des groupes ayant de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention comprend aussi les N-oxydes et les sels d'addition avec des acides minéraux et organiques des composés de formule (I). Ilt inventton a encore pour objet un procédé de préparation des composés précités, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, et X représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino ou un groupe -SR dans lequel R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,ou son 4-N-oxyde lorsque X est un groupe amino, avec un composé de formule dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis précédemment. La réaction s'effectue à chaud, de préférence en milieu acide et en présence d'unXsolvant inerte. A titre d'acide, on utilisera avantageusement un acide fort organique ou minéral, tel que l'acide paratoluène sulfonique, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Comme solvant inerte, on utilise de préférence un solvant à haut point d'ébullition, tel que le butanol, l'alcool amylique, le diméthyl sulfoxyde, le xylène, etc. Les dérivés de départ de formule (II) peuvent être préparés, par exemple, par les modes opératoires décrits par G.A. Archer et L.H. Stermbach (J. Org. Chem. 28, 231, 1964). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1. Chloro-7 (pipéridin-4 -butynyl-2 amino)-2 phéuyl-5 3H-benzodiazépine I .4 On chauffe pendant deux heures-et-demie, à 1200C, un mélange de 2,2 g de chloro-7 thio-2 phényl-5, 3H-benzodiazipine-1,4, 4 ml d'amino-1 pipéridino-4 butyne-2, 50 mg d'acide petolwuène sulfonique et 50 ml de butanol. Le résidu d'évaporation du solvant est repris par le chloroforme et filtré. La solution est lavée à l'eau, séchée et évaporée. L'huile brune résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant : méthanol-acdtate d'éthyle 3/7).La solution ainsi obtenue laisse à l'évaporation un résidu solide que on cristallise en présence d'acétate d'éthyle. Le rendement obtenu est de 0,7 g, soit 23 %. Autre part, le point de fusion, déterminé au bloc de Koefler, est de 1680C. A l'analyse élémentaire, on obtient les résultats ci-après (formule brute : C24H25ClN4) s C % H % N % Calculé : 71,18 6,22 13,83 Trouvé : 71,10 6,24 13,79 EXEMPLE 2. Chloro-7 (pipéridino-4 butynyl-2 amino)-2 phdnyl-5 3H-benzodiazépine-1,4 N-oxyde-4 On chauffe pendant six heures, à reflux, 5 g de chloro-7 amino2 phényl-5 3H-benzodiazépine-1,4 N-oxyde-k, 7.6 g d'amino1 pipéridîno-4-butyne-2, 20 mg d'acide p.tolubne sulfonique et 100 ml de diméthylsulfoxyde. La solution refroidie est diluée par addition d'eau et extraite à l'aide de chloroforme. La phase organique est séparée, séchée et évaporée. Le résidu solide est ensuite cristallisé en présence d'éthanol. Le rendement obtenu est de 2 g, soit 27 sO D'autre part, le point de fusion, déterminé au bloc de Soefler, est de 2100C. A l'analyse élémentaire, on obtient les résultats ci-après (formule brute : C24H25ClN40)0 C% H % N % Calculé : 68,47 5,98 13,31 Trouvé : 68,54 5,94 13,52 EXEMPLE 3. Chloro-7 (diéthylamino-4 butynyl-2 amino)-2 phényl-5 3H-benzodiaépine-1 a4 N-oxyde-k On opère comme à l'exemple 2 en remplaçant les 7,6 g d'amino-1 pipEridino-4 butyne-2 par 8 g d'amino-1 diéthylamino-4 butyne-2. Rendement obtenu s 20 %. Point de fusion (Koefler) : 1770C, A l'analyse élémentaire, on obtient les résultats ci-après (formule brute : C23K25C1N40). C % H % N % Calculé z 67,56 6,16 13,70 Trouvé : 67,34 6,06 13,74 Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après, mettent en valeur les intéressantes activités, notamment tranquillisantes, des dérivés de l'invention, qui les rendent précieux en thérapeutique. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier une action tranquillisante caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) précité ou un sel d'addition avec un acide ou un N-oxyde thérapeutiquement administrable de celui-ci. I - ETUDE TOXICOLOGIQUE. Les dérivés de formule (I) présentent une faible toxicité; à titre indicatif, le tableau ci-dessous rapporte en milligrammes, les DL 50/24 h/kg d'animal, déterminée chez le rat Vistar selon la mé- thode de MIIT2R et TEINTER pour les voies orale, intrapéritonéale et intraveineuse. Composé Voie Voie intra- Voie intra de l'exemple orale péritonéale veineuse 1 2500 345 92 2 2850 422 89 3 2270 407 85 Les essais portant sur les toxicités chronique et retardée et sur la tolérance locale et générale ont montré que les dérivés de l'invention sont parfaitement tolérés quelle que soit leur voie d- administration et qu'ils sont en particulier dépourvus des effets secondaires que l'en rencontre habituellement dans cette classe thérapeutique. II - ETUDE PHARMAC0L0GIQUE. L'action tranquillisante des dérivés de l'invention a été étudiée selon plusieurs méthodes. 10 - étude du comportement. Cette étude a été effectuée selon la méthode de Samuel IRWIN (pH, D, animal and clinicat Pharmacology Technics in Drug Evaluation). Les dérivés de l'invention sont administrés par la voie orale à la dose de 20 mg/kg à des souris. L'étude de leur comportement et de différents paramètres physiologiques (température, vitesse cardiaque et respiratoire) fait apparaitre la nette action sédative des dérivés de l'invention. 20 - Action vis-à-vis des hypnotiques. Les dérivés de itinvention sont administrés à des souris par la voie orale à la dose de 30 mg/kg, trente minutes avant l'injection intrapéritonéale de chloral.-On note le nombre de souris endormies, le temps d'endormissement et la durée du sommeil. On constate que les dérivés de l'invention potentialisent considérablement l'action du chloral, notamment en ce qui concerne la durée du sommeil induit. Le même essai, effectué avec le Nembutal, montre que le nombre de souris endormies est accru dans des proportions importantes par rapport au lot témoin non traité. 30 - Test de la traction. Ce test consiste à suspendre sur un fil, par les pattes antérieures, des souris qui ont reçu 30 mg/kg des dérivés de 1tinven- tion. Sont considérées comme tranquillisées les souris qui ne par viennent pas, en trente secondes, à effectuer un rétablissement qui amène au moins une de leurs pattes postérieures sur le fil. Les animaux sont testés avant l'essai et ceux qui n'arrivent pas à se rétablir dans le temps de trente secondes sont éliminés. On constate au cours de cet essai que seulement 3 * des souris traitées parviennent à se rétablir. 4 - Test de la batailLe électrique chez la souris. (J. Pharmacol. 1971, 2, 87-89). Deux souris placées dans une enceinte réduite et soumises à un stimulus nociceptif (plancher électrifié) réagissent par un comportement agressif se traduisant par une lutte au cours de laquelle elles se précipitent l'une sur l'autre et essayent de se mordre, On considère que les souris sont tranquillisées par le produit à tester lorsque le passage du courant ne provoque plus de réponse agressive. On constate ainsi que l'administration du dérivé de l'invention à la dose de 20 mg/kg par la voie orale produit un pourcentage de diminution du nombre de luttes de 63 %, quinze minutes après le traitement, de 75 % après quarante-cinq minutes et de 50 % après quatre-vingt-dix minutes. 50 - Test des quatre plaques. (BOISSIER, SIMON et ARON, Europ. J. Pharmac., 4, 1968, 145-151). Une souris placée dans une enceinte contenant quatre plaques électrifiées reçoit, à chaque passage d'une plaque vers l'autre, un stimulus éleetrique provoquant une fuite désordonnée. Au bout de n chocs électriques, la souris ne bouge plus. On considère que le degré de tranquillisation obtenu est proportionnel au nombre n de secousses électriques que la souris traitée aura reçu avant qu'elle ne s'immobilise dans un coin. On détermine ainsi qu'administré, par la voie orale, à la dose de 20 mg/kg, le dérivé de l'invention produit un pourcentage d'accroissement du nombre de secousses électriques n de 58 % après quinze minutes, de 63 % après quarante-cinq minutes et de 29 % après quatre-vingt-dix minutes. Les résultats de cette étude montrent que les composés de l'in- vention possèdent une activité tranquillisante importante. Le médicament de l'invention peut être présenté pour l'administration orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, sirop, granulés et gouttes. Il peut être aussi présenté, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et pour l'ad- ministration parentérale sous forme de soluté injectable. Chaque dose unitaire peut avantageusement contenir de 2 à 50 mg de principe actif. Les doses administrables par vingt-quatre heures, pouvant varier en fonction de l'age du malade et de la gravité de l'affection traitée, sont de 2 à 500 mg. On donnera ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 - Comprimés. Dérivé de l'exemple 1 0,002 g Excipients Polyvinylpyrrolidone Carboxyméthylcellulose sodique q.s.p. 1 comprimé Stéarate de magnésium de 0,052 g Talc Hydroxypropylméthylcellulo se 2 - Comprimés dragéifiés. Noyau : Dérivé de l'exemple 2 0,010 g Lactose, amidon de mats, talc, stéarate de magnésium, q.s.p. 1 comprimé de 0,034 g Enrobage : Gomme laque, gomme arabique pulvérisée talc, bioxyde de titane, tartrazine, cire de carnauba, sucre cristallisé q.s.p. 1 comprimé dragéifié de 0,080 g 3 - Capsules. Dérivé de l'exemple 2 0,020 g Stéarate de magnésium 0,008 g Talc 0,002 g 4 - Sirop. Dérivé de l'exemple 1 0,060 g Excipient sucré et aromatisé q.s.p. 100 mi 5 - Suppositoires. Dérivé de l'exemple 3 0,010 g Glycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire 6 - Ampoules injectables. Dérivé de l'exemple 2 0,010 g Solvant isotonique injectable q.sOpO 2 mi Par son activité tranquillisante, le médicament de l'invention est indiqué en tant qu'anxiolytique, sédatif et myorelaxant0 Bénéfi- ciant d'une grande tolérance, il peut être administré au cours de traitements de longue durée sans provoquer d'effets secondaires durables ou dangereux tels que, en particulier, somnolence et obnubilation. Il permet ainsi un retour rapide de l'équilibre psycho-affectif indispensable au maintien du dynamisme vital. Il est indiqué dans le traitement de tous les états anxieux relevant aussi bien de la psychopathologie de la pratique courante que de la psychiatrie et en pédiatrie. - REVENDICATIONS. 1 - Drivés de benzodiazépine de formule dans laquelle R1 est l'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 3 ato. mes de carbone; R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun 1'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, cyano, amino, mono- et di alcoyl(inf. )amino, trifluorométhyle, carbamyle, alcoyl(inf0 )thio, alcoyl(inf.)sulfinyle, carbone, alcoxy(inf.)carbonyle ou acyloxy inférieur;R4 est un radical aryle éventuellement substitué par au moins un halogène ou un groupe alcoyleinférieur,cyclohexyle éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur,cyclohexényle,thié- nyle,furyle ou alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone;et R5 et R6, qui peuvent-tre--identiques ou différents,représentent chacun un groupe alcoyle inférieur ou un groupe aryle,ou bien forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un hétérocycle saturé à cinq ou six chaînons pouvant porter un autre hétéroatome;leurs N-oxydes et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. 2 - Chloro-7 (pipéridino-4 butynyl-2 amino)-2 phényl-5 3H benzodiazépine-1t4. 3 - Chloro-7 (pipdridino-4 butynyl-2 amino)-2 phinyl-5 3H benzodiazépine-124 N-oxyde-4. 4 - Chloro-7 (didthylamino-4 butynyl-2 amino)-2 phényl-5 3Hbenzodiazépine-1,4 N-oxyde-4. 5 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R7 R2, R3 e t R4 sont tels que définis à la revendica tion-l, et X représente un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino ou un groupe -SR dans lequel R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,ou son 4-N-oxyde lorsque X est un groupe amino, avec un composé de formule: : dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis à la revendication lo 6 - Médicament ayant notamment une action tranquillisante,ca- ractérisé en ce quril contient, à titre de principe actif, un dérivé suivant la revendication 1 ou un sel d'addition avec un acide ou un N-oxyde thérapeutiquement administrable de celui-ci. 7 - Médicament suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le principe actif est un dérivé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 40 8 - Médicament suivant la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses unitaires pour l'administration orale* parentérale ou rectale, chaque dose unitaire contenant notamment de 2 à 500 mg de principe actif.