FR 2248277 A1 19750516 FR 7337122 A 19731017 La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'acides acylamido-7 désacétoxycéphalorporaniques caractérisés en ce qu'ils sont obtenus à partir d'acides acylamido-7 céphalosporaniques qui sont iésacetoxylés au moyen d'un sel titaneux. I1 existe des procédés de préparation de ces composés mais aucun n'est réellement satisfaisant. Pour la plupart, les modes connus opèrent l'oxydation d'une pénicilline et ne diffèrent entre eux que par le mode de déshydratation et réarrangement de ltoxy- de obtenu.Dans le brevet français n 1589659 de Eli Lilly & CC, on a recours au chauffage dans un solvant en milieu acide pour réaliser la déshydratatio-l; dans le brevet français n 2035416 de Eli Lilly & GO, on utilise l'anhydride acétique comme~agent déshydratant; dans le brevet américain n 3275626 de Eli Iilly, on utilise un acide sulfonique; il en est de même dans les brevets français 2037857, 2037858 et 2075879 de Glaxo Laboratories Ltd qui préconisent aussi l'emploi de l'acide phosphorique; dans le brevet français n 2133761 de Toyama Chemical CO, on opère en présence d'un acide de Lewis; dans le brevet alle- mand n 2064107 de Hoechst, on utilise un sel de triphényl-phos phonium Un autre inconvénient de ce type de procédé est qu'il exige que la pénicilline traitée soit sous la forme d'ester, ce qui entralane la nécessité de désestérifier le composé ce phalosporanique obtenu. Pour toutes ces raisons, on a cherché une autre voie d'a cès aux acides acylamido-7 désacétoxycéphalosporaniques; cette autre voie consiste dans la désacétoxylation directe des acides acylamido-7 céphalosporaniques. Dans le brevet allemand n 2209020 de Eli Lilly, on forme un amidinothiométhyl-3 dérivé au moyen de la thiourée et ce dérivé est réduit par le nickel de Raney; ce procédé présente l'inconvénient de la présence d'impuretés, provenant de la thioarée, difficiles à éliminer, Dans le brevet allemand n 2160319 de Dakeda Chemical Industries, on traite directement les acides actlamido-7 céphalosporaniques par un sel chromeux; ce procédé est très intéressant parce qu'il ne donne pas de sous produit gênant mais la réduction est parfois incomplète de sorte que le dérivé désacétoxylé est souvent accompagné du dérivé acétoxylé de départ. I1 a été trouvé par la Demanderesse que les acides acylami do-7 désacétoxycéphalOsporaniques pouvaient être plus complètement et plus facilement obtenus en effectuant la réduction des acides acylamido-7 céphalosporaniques par un sel titaneux. I1 se forme un isomère du dérivé désiré, lequel est obtenu par réar- rangement au moyen d'une base azotée tertiaire dans un solvant polaire. L'invention vise donc un procédé de fabrication de désacétoxycéphalosporines de formule I dans laquelle Â représente une liaison directe ou un groupe divalent choisi parmi le groupe méthyle-5 isoazolylène-3,4 et ceux 4e formule , CH2 -, - O - CH2 -, - O - CH(CH -, - 0 - CH (C2H5) -, - 0 - CHCC6H5) -, - GH(OCH3) - et - CHcmI2) ; R repré- sente un atome d'hydrogène ou-un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, le reste hydroxy et le reste méthoxy, procédé suivant lequel on fait agir un sel titaneux sur une céphalosporine de formule II cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en solution dans un solvant polaire. Comme sels titaneux, on peut citer, par exemple, le sulfate, le chlorure et l'acétate; ces sels sont utilisés en solution dans un solvant convenable tel que l'eau, les acides minéraux dilués non oxydants, les acides carboliques non oxydants dilués ou non et les alcools. Pour la deuxième partie de l'opération, la base azotée est choisie parmi les amines tertiaires comme la triéthylamine, la tributylamine, la diméthylaniline, la pyridine, la N-méthylpipéridine, la N-éthyl pipéridine, la N-méthylmorpholine- et la N- é thylmorpho line. Le solvant polaire est choisi, préférablement, parmi les carboxamides N,N-disubstitués, les pyrrolidones et pipéridones N-substituées, les urées tétrasubstituées, les imidazolidones N,N'-disubstituées et les trialcoylchlorosilanes.Comme exemples de tels solvants, il peut être cité le N,N-diméthylformamide, le N,-diéthylformamide, le N,N-diisopropylformamide, le N,N-éthyl- formamide, le N,méthyl N-phénylformamide, le N-éthyl N-(m-tolyl) formamide, le N-propyl N(diméthyl-3,5 phényl) formamide, le N,N-diphénylformamide, le N,N-bis(méthyl-4 phényl)formamide, le N-(diméthyl-3,5 phényl) N-méthylformamide, le N,N-bis-(diméthyl 2,4 phényl)formamide, le N,N-diméthylac étamide , le ,-diéthyla- cnémide, le X,N-diisopropylacétamide, le N,N-dibutylacétamide, le N,N-di-tert-butylacétamide, le N,N-diméthylpropionamide, le N,N-diéthylpropionamide, le N,N-dipentylpropionamide, le N,Ndiméthylbutanamide, le N,N-diéthylbutanamide, le N,N-diméthyldé- canamide, le N,N-diméthylbenzamide, le N,N-diéthylbenzamide, le N,N-dipropyl-m-toluamide, le N,N-dibutyî-p-toluamide, le Nphényl-N-méthytacétamide, le B-(p-tolyl) N-éthylacétamide, le N-(diméthyl-3,5 Iphényl) N-méthyl-propionamide, le tétraméthyl N,N,3,5 benzamide, le N,N-dibutyl éthyl-4 benzamide, le N,Ndiphénylacétamide, le N-(méthyl-3 phényl) N-éthylbenzamide, le N,N-bis (méthyl-2 phényl)propionamide, le N,N-bis(diméthyl-3,5- -lphényl)propionamide, la N-formylpipéridine, la N-acétylpyrrolidine,la N-propionylmorpholine, la N-acétyl diméthyl-4,5 pyrro lidine, -la N-butanoylpipéridine, la N-acétyl méthyl-6 pipéridine, la méthyl-l pyrrolidone-2, la phényl-1 pyrrolidone-2, la butyl-l pipérodône-2, la pentyl-l pipéridone-2, la (m-tolyl)-l pipéridone-2, liéthyl-l pipéridone-2, la méthyl-l pipéridone-2, la phényl-l pipéridone-2, la propyl-2 pipéridone-2, la isopropyl-l pyrrolidone-2, la N-méthyl homopipéridone-2, la N-éthyl homopipéridone-2, la tétraméthylurée, la tetraéthylurée, la N,N-dimé thyl B'-N'-diétnylurée, le N,N'-diméthylcarbanilide, la N- (p-tolyl)-N,N' N'-triméthylurée, la diméthyl-1,3 imidazolidone-2, la dipropyl-1,3 imidazolidone-2, la diisobutyl-1,3 imidazolidone -2, la méthyl-l phényl-3 imidazolidone-2, la tétraméthyl-1,3,4,5 imidazolidone-2, la diméthyl-1,3 diéthyl-4,5 imidazolidone-2, la éthyl-l p-tolyl-3 imidazolidone-2, la diméthyl-l,3 hexahydropyrimidone-2, la bis(hydroxyméthyl)-1,3 tétrahydropyrimidone-2, laisopropyl-l, tétrahydropyrimidone-2,1, le dimorpholinocarbonyle, ledipyrrolidiniocarbonyle et le dipipéridinocarbonyle. Des exemples de préparation sont donnés ci-après dans le -seul but d'iîlusterl'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Acide alPha-nminopkénylacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique ou C:EP' CEPHALEXINE Dans 600 millilitres d'acide chlorhydrique N/2, on introduit 40,4 grammes (0,1 mole) d'acide alpha-Sminophénylacëtamido-7 céphalosporanique; on élimine l'air présent par un courant de gaz carbonique et ajoute, en quelques minutes, une solution aqueuse contenant 46 grammes (0,3 mole) de chlorure titaneux dans 500 millilitres d'eau distillée bouillie et saturée de gaz carbonique. On abandonne pendant deux heures sous courant de gaz carbo- nique puis porte à léger reflux; on ajoute 27 grammes (0,1 mole)de chlorure ferrique hexahydraté pour détruire l'excès de chlorure titaneux puis de l'ammoniaque concentrée pour éliminer les sels métalliques sous forme d'hydroxyde.On maintient 1'ébulîi- tioiencore quelques minutes puis refroidit et accorde le pH au voisinage de 7 par addition d'acide phosphorique. On extrait le composé organique formé trois fois avec du chloroforme; les solutions chloroformiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est éliminé dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange de 200 grammes de triéthylamine et 50 grammes de trimé- - thylchlorosilane.On abandonne jusqu'au lendemain puis élimine, par ébullition, d'abord le triméthylchlorosilane et ensuite la triéthylamine, en terminant sous pression réduite; le résidu est repris par 500 millilitres d'eau distillée et le pH est accordé au voisinage de 7 par addition d'acide phosphorique; on extrait trois fois avec du chloroforme, réunit les trois produits d'extraction, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. Exemple 2 Acide phénoxyacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Dans 500 millilitres d'éthanol, on introduit 30 millilitres d'acide chlorhydrique concentré et 40,5 grammes (0,1 mole) d'acide phénoxyacétamido-7 céphalosporanique; on élimine l'air présent par un courant d'azote-et ajoute, en quelques minutes, une solution - de 46 grammes de chlorure titaneux dans un litre d'éthanol. On abandonne pendant deux heures en agitant sous courant d'air jusqu'à décoloration de la solution et neutralise à pH 5 par addition d'ammoniaque concentrée; on élimine l'étha- nol par distillation dans un évaporateur rotatif et rePrend le résidu par un litre d'éther; on sèche sur sulfate de sodium anhydre et alimine l'éther dans un évaporateur rotatif.Le résidu est repris par 300 grammes d'un mélange de pyridine et diméthylformamide (1:2) et maintenu à 600C pendant 3 heures; on éli- mine ces deux derniers composés souspression réduite dans un évaporateur rotatif et reprend le résidu par 600 millilitres d'eau distillée et accorde le pH au voisinage de 5 par addition d'acide chlorhydrique. On extrait trois fois avec de l'éther, réunit les trois produits d'extraction, sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant dans un évaporateur rotatif. Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant l'acide alpha-aminophénylacétamido-7 céphalosporanique par une autre céphalosporine de formule II, on peut, notamment, préparer les composés suivants Acide p(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido]-7 désacé toxyc éphalosporanique Acideméthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazoly )-2 acétamido5-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (méthyl-5 (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido]-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 désacétoxycépha lo$poranique Acide (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 désa cétoxycéphalosporan1.que Exemple 4 En opérant comme dans l'exemple 2 et en remplaçant l'acide phénoxyacétamido-7 céphalosporanique par une autre céphalosporinede forme II, on peut, notamment, préparer les composés suivants Acide phénylacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 propionamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 butyramido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (plénoxy-2 phényl-2 acétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (diméthoxy-2,6-henzamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (dichloro-3,4 alpha-méthoxgphénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique REVENDICATI0N 1. Procéde de fabrication de désacétoxycéphalosporines, de formule I dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe divalent choisi parmi le groupe méthyle-5 isoxazolylène-3X4 et ceux de formule - CH2 -, - 9 - CH2 -, - O - CH(CH3) -, - O - CH (C2H5) -, - O - CH(C6H5) -, - CH(OCH3) - et - CH(NH2);; R repris sente un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, le reste hydroxy et le reste methoxy, procédé suivant lequel on fait agir un sel titaneux sur une céphalosporine de formule II cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en solution dans un solvant polaire. 2. Procédé conforme à la revendication I suivant lequel on uti lise le sulfate, le chlorure ou l'acétate titaneux. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que la première phase de l'opération est faite en milieu acide. 4. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce qu' on utilise de l'acide chlorhydrique. 5. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant polaire est choisi parmi les carboxamides N,N-di- substitués, les pyrrolidones et pipéridones N-substituées, les urées tétrasubstituées et les idazolidones X,N'-disubstituées. 6. Procédé conforme à la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant polaire est le N,N-diméthylformaiiiide. 7. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant polaire est ha trialcoylchlorosilane. 8. Procédé conforme à la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant polaire est le triméthylchlorosilane. 9. Procédé conforme à l'une quelconque des revendiçations 1 à 8 appliqué à la préparation de la céphaléxine. 10. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 8 appliqué à la préparation de l'un des composés suivants Acide [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido]-7 désacétoxycéphalosporanique Acide E(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido]3-7 désacétoxycéphalosporanique Acide[(méthyl-5 (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-4)-2 acéta mido0-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido ) -7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide phénoxyacétamido-7 désacétoxycépBalosporanique Acide phénylacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 propionamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 butyramido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide diméthoxy-2 , 6 benzamido) -7 désacétoxycéphalosporanique Acide (dichloro 3,4 alpha-méthoxyphénylacétamido)-7 désacéto xycéphalo sporanique