FR 2259598 A1 19750829 FR 7503361 A 19750204 La présente invention concerne des composés nouveaux, leur préparation et-des compositions qui les contiennent. Les composés de l'invention répondent à la formule I: dans laquelle R désigne un noyau de thiophène ; un groupe cycloalkyle en C4 à C7; un groupe alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes OH ; un groupe -CH2COOH ou un ester alkylique en C1 à G6 ou amide en C0 à C6 de ce groupe ; ou un groupe de formule V dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différentes, représentent chacun de l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1 à C8, un groupe carboxy ou un ester alkylique en C1 à C10 ou un amide en C0 à C6 de ce groupe, un groupe alkoxy en C1 à C10, un groupe hydroxy, un groupe alcanoyle en C1 à C10, trihalogénométhyle, (alkyle en C1 à C8)-sulfinyle, cycloalkyle en C5 ou C6, benzoyle ou amino, ou bien une paire adjacente des groupes R1, R2, R3, R4 et R5 forme en association une chaîne méthylénique à 3 ou 4 maillons, n est égal à 0, 1 ou 2, R' désigne un atome d'hydrogène, un groupe phénylé, alkyle en G1 à C6, cycloalkyle en C4 à G6 ou alkylcycloalkyle en C5 à G8, x est un nombre entier égal à 0-8 et z est un nombre entier égal à 0-5 ; lorsque la formule I des composés de l'invention renferme un groupe -COOH, les composés peuvent exister aussi sous la forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. L'invention concerne en outre un procédé de production dtun composé de formule I et de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique lorsque la formule I renferme un groupe -CCOH, procédé qui consiste (a) pour produire un composé de formule I dans laquelle n est égal à O, (i) à faire réagir un composé de formule II : (dans laquelle Rr et x ont les définitions données ci-dessus et X est un groupe partant) avec un composé de formule III MS(CH2)yR III (dans laquelle R et y ont les définitions données ci-dessus et M désigne un atome d'hydrogène ou dtun métal alcalin), (ii) à faire réagir du ferrocène avec un composé 'de formule.IV :: HalCOCHR'(CH2)xS(CH2)yR IV (dans laquelle R, R', y et x ont les définitions données ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène), (b) pour produire un composé de formule I dans laquelle n est égal à 1 ou 2, à oxyder sélectivement un composé de formule I dans laquelle n est égal à O, (c) pour produire un composé de formule I dans laquelle R est un amide en C0 à C6 d'un groupe -CH2COOH ou au moins l'un des symboles R1 à R5 est un amide en C0 à C6 d'un groupe carboxy, à faire réagir d'un composé de formule I dans laquelle, respective- ment, R est un groupe -CH2COOH, ou un ester ou halogénure d'acide de ce groupe, ou bien l'un des symboles R1 à R5 est un groupe carboxy ou un ester ou halogénure d'acide de ce groupe, avec une amine en C1 à G6 ou l'ammoniac, (d) pour produire un composé de formule I dans laquelle R est un groupe -CH2COOH, ou l'un au moins des symboles R1 à R5 désigne un-groupe carboxy, à hydrolyser un composé correspondant dans'la formule duquel R est un groupe GH2-D ou l'un au moins des symboles R1 à R5 est un groupe D, et D est un groupe hydrolysable en un groupe -COOH, (e) pour produire un composé de formule I dans laquelle R.est un groupe. ester alkylique en C1 à G6 d'un groupe -CH2COOH ou au moins l'un des symboles R1 à R5 est un ester alkylique en C1 à C10 d'un groupe carboxy, à faire réagir un composé correspondant de formule I dans laquelle R est un groupe -CH2COOH ou un halogénure d'acide ou un sel de ce'groupe ou bien l'un au moins des symboles R1 à R5 est un groupe carboxy ou un halogénure d'acide ou un sel de ce groupe,' avec respectivement un alcanol en G1 à C6 ou un alcanol en C1 . à C10 ou bien, lorsqu'un sel est utilisé comme matière pre mière, respectivement avec un sulfate d'alkyle en C1 à C6 ou un sulfate d'alkyle en C1 à C10, ou (f) pour produire un composé de formule I dans laquelle R' est un groupe alkyle en C1 à C6, à faire réagir un composé correspondant de formule I dans laquelle R' est un atome dthydrogène, avec.un-composé RzX dans laquelle X'a la définition donnée 'ci-dessus et Rz est un groupe alkyle en C1 à C6, et,le cas'échéant, à transformer le composé-de formule I en un sel acceptable .du point de vue'pharmaceutique. Le procédé (a) (i) peut entre mis en oeuvre dans un solvant convenable, par exemple un mélange de dioxanne et d'eau, à une température environ 20 à 120 C. Le groupe X peut entre, par exemple , un groupe formant un anion, par exemple un atome d'halogène tel que le lipome ou l'iode ou, de préférence, un atome de chlore, ou bien il peut s'agir d'un groupe sulfonate organi.- que, par exemple un groupe méthanesulfonate ou p-toluènesulfonate. Il est préférable d'utilis-er un sel de métal alcalin, par eXem- ple un sel de sodium, comme composé de formule III. Le procédé (a)(ii) peut entre mis en oeuvre dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple le chlorure de méthylène. La réaction est avantageusement conduite dans les conditions réactionnelles de Friedel Crafts, par exemple en présence d'un acide de .lewis tel que le chlorure d'aluminium. La réaction est avantageusement conduite à une température d'environ -25 à 45 C. Dans la variante (b), l'oxydation peut être conduite dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple le chloroforme. Lorsqu'on désire obtenir un com- posé dans lequel n est égal à 1, on peut utiliser des proportions équimolaires du composé de formule I (dans laquelle n est égal à o) et de l'agent oxydant. lorsqu'on désire obtenir un composé dans lequel n est égal à 2, on doit utiliser 2 ou plusieurs moles d'agent oxydant par mole de composé de formule I dans laquelle n est égal à O. Des agents oxydants que l'on peut utiliser avantageusement dans cette réaction comprennent le peroxyde d'hydrogène et des peracides organiques renfermant un groupe -CO3H, par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque. -La réaction de la variante (c) du-procédé peut entre conduite par mélange des deux corps réactionnels, éventuellement en présence d'un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles. A titre de variante,- la réaction peut être conduite (le cas échéant) en utilisant un excès de l'amine comme mélange réactionnel. la réaction peut entre conduite à une température d'environ Oà 200 C. Il est-préIérable que l'ester utilisé comme matière première soit un ester d'alkyle en C1 à C6. 6 Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide, il est préférable qu'il s'agisse d'un chlorure d'acide. Dans la variante (d) du procédé, le groupe D eut gtre par exemple un groupe ester, halogénure d'acide, amide ou nitrile, qui peut titre hydrolysé eii un groupe -COOEI. On peut conduire l'hydrolyse par des techniques classiques telles qu'une hydrolyse dans des conditions modérément basiques, par exemple en utilisant du carbonate de sodium, du bicarbonate de sodium, ou dans des conditions acides, par exemple en utilisant un mélan ge aqueux de dioxanne et diacide chlorhydrique ou une solution de gaz bromhydrique dans l'acide acétique. L'hydrolyse peut-8tre conduite à une température d'environ 25 à 120 C, selon les comme posés que l'on utilise. Pour la mise en oeuvre de-la variante (.e) du procédé, on peut opérer dans les conditions classiques pour des réactions d'estérification, par exemple en utilisant l'acide libre, un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, et un excès d'aîcanol. On peut conduire la réactionà une température élevée, par exemple entre 25 et 150 C, de préférence au reflux. Lors- qu'on utilise un halogénure d'acide, il s'agit de préférence du chlorure d'acide La réaction selon la variante (f) du procédé est avantageusement conduite en présence d'un agent non nucléophile avide de protons, par exemple d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de lithium ou, notamment, de sodium.La réaction est également conduite avantageusement dans un Solvant de, préfé- rence polaire tel que l'éther diméthylique de l'éthylène glycol. Elle est conduite de préférence à une température élevée, par exemple au point d'ébullition du mélange réactionnel. les composés de formule-T'peuvent être séparés des mélanges réactionnels qui les contiennent par des techniques classiques., La plupart des composés de formule II dans laquelle X est un atome de chlore sont connus. les autres composés de formule II peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux que l'on utilise pour la préparation des composés connus, ou bien par des réactions impliquant la transposition de l'atome de chlore d'un chloralcanoyl-ferrocène, par exemple la réaction du chloracétylferrocène avec le bromure ou l'iodure de sodium pour former le bromacétylferrocène ou respectivement l'iodacétyl ferrocène. es composes de formules III et IV sont co;'inus ou peuvent être obtenus par des procédés arlalogues à ceux qui sont connus pour la préparation des composés connus. Ainsi, on peut obtenir des composés de formule IV en faisant réagir avec le lithium un thioéther correspondant porteur d'un groupe alkyle ou alkyle substitué et en faisant réagir le produit résultant avec de l'anhydride carbonique et de l'eau pour obtenir l'acide phényl- ou alkylthioalcanoique correspondant ("JACS" 1946, 62, 987) que l'on fait ensuite réagir avec le chlorure de thionyle pour obtenir le composé de formule IV. L'acide phényl- ou alkylthioalcanoïque peut aussi entre obtenu par réaction d'un phénylou d'un alkyl-thiol correspondant avec un acide halogénalcanoi- que ou un sel de métal alcalIn de cet acide: les composés de formule I dans 'laquelle R est un groupe -CH2COOE peuvent entre transformés en leurs halogénures d'acides par des techniques classiques connues. Des exemples avantageux de sels acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule I porteurs d'un groupe -COOH comprennent des sels de .cations organiques ou de préférence de cations minéraux, par exemple des sels de métaux alcalins-ou de métaux alcalino-tèrreux tels que les sels de.sò- dium, potassium, magnésium ou calcium, ou des sels formés avec le cation ammonium. Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique sont intéressants pour l'activité pharmacologique qu'ils exercent chez les animaux. En-particulier, -des composés sont intéressants à utiliser comme agents hématiques (comme démontré par-la.correction-rapide d'une anémie ferri- prive, mise en évidence en suivant la régénération de lthémo- globine chez des rats anémiés auxquels les composés ont été administrés par voie orale :: Lawrence et -Bacharach, "Evaluation of Drug Activities - Pharmacometrics", Academic Press, New York 1964, page 565) et leur utilisation est indiquée pour le traitement d'affections dues au manque de fer chez l'homme et d'autres animaux tels que les porcs, les chevaux et les bovins. Il est particulièrement indiqué de les utiliser pour le traitement de l'anémie ferriprive chez la femme. Une forte proportion de la dose administrée à des rats est transformée en réserves de fer acceptable du point de vue physiologique (ferritine) et est retenue dans les organes tels que le foie.Le degré d'emmagasinage peut être déterminé par mesure du fer non sanguin dans le foie, par la méthode de Torrance et Bothwell parue dans "South African Journal of Medical Science" 1962, Volume 32, page 9. Il est particulièrement indiqué d'administrer ces composés par voie orale. Pour l'application mentionnée ci-dessus, la dose administrée varie naturellement en fonction du composé, de la voie d'administration et du traitement recherché. Toutefois, en général, on obtient dës résultats satisfaisants en administrant le composé par voie orale à la dose quotidienne environ 1 à 230 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel de l'animal, en 1 à 3 foj.s p.ar jour ou sous une forme à libération lente. En médecine humaine, la dose quotidienne totale est comprise entre environ 50 et environ 2000 mg d'ingrédient actif, et les formes posologiques unitaires qui conviennent pour l'administration par voie orale ou par voie parentérale renferment environ 20 à environ 2000 mg d'ingrédient actif. Les composés conformes à l'invention peuvent être formulés en compositions pharmaceutiques avec des adjuvants, véhicules ou diluants acceptables en pharmacie. La nature de l'adjuvant, du véhicule ou du diluant dépend en partie de la.voie désirée d'administration de la composition. Des exemples d'adjuvants, véhicules et diluants convenables comprennent : pour des comprimés et des nagées, le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique ou un couple de composés produisant une effervescence pour des capsules, l'acide tartrique ou le lactose .; pour des solutions ou suspensions administrées par voie orale et pour des solutions injectables, l'eau, des alcools, la glycérine ou des huiles végétales ; et pour des suppositoires, des huiles ou cires naturelles ou durcies. Les composés peuvent aussi Qtre formulés en pate, granulés, gomme à mâcher ou comprimés, gelée, ampoule buvable et/oi en association avec un produit destiné à l'alimentation des êtres humains ou des animaux, par exemple le pain.En outre, les composition peuvent ausii renfermer d'autres composants doués d'activité pharmacologique tels que la vitamine B12, l'acide folique, la vitamine C (et/ou d'autres vitamines) un analgésique tel que l'aspirine, un anthelminthique ou un agent contraceptif oral. -La composition.peut aussi contenir des agents antiseptiques, stabilisants et mouillants convenables, des agents solubilisants et des édulcorants, des colorants et des substances aromatiques. le cas échéant, la composition 'peut être préparée sous une forme à libération lente ou une forme kératinisée. On donne la préférence à des compositions destinées à l'administration par voie orale. Il est préférable d'utiliser le composé de formule I ou le sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, sous une forme solide en particules dont le diamètre élémentaire moyen est inférieur à 10 et notamment inférieur à 5 microns. les composés de l'invention surpassent par leurs propriétés pharmacologiques les composés similaires connus. Lorsque R n'est pas un groupe de formule V, il renferme avantageusement 2 à 6 et notamment 2 à 4 atomes de carbone. Ainsi, R peut être un groupe alkyle en C2 à C4 éventuellement substitué par un ou deux groupes hydroxy. A titre de variante, R peut être un groupe acide acétique, l'ester éthylique ou l'amide monopropylique de ce groupe. Lorsque R est un groupe de formule V, il est préférable qu'un seul des symboles R1 à R5 représente autre chose que de l'hydrogène et que le substituant unique occupe une position en ortho ou para par rapport à la liaison qui relie le groupe de formule V au groupe -(CH2)- On préfère également que chacun des symboles R1 à R5 renferme jusqu'à 4 atomes de carbone. Lorsque R1 à R5 désigne des halogène, on préfère qu'il s'agisse de chlore. Des exemples représentatifs des symboles R1 à R5 comprennent l'hydrogène, le groupe méthyle, le chlore et les groupes éthoxy, éthyle, tertiobutyle, carbéthoxy, carboxy, propylamido, butoxy, hydroxy, acétyle, trifluorométhyle, éthylsulfinyle, cyclohexyle, benzoyle ou amino. On préfère que ' désigne de l'hydrogène, maio on peut mentionner d'autres valeurs, par exemple les groupes éthyle, cyclohexyle, phényle et méthylcycl.ohexyle. Il est également préférable que x soit égal à 0,. 1, 2 ou 3 et .que' n soit égal à.0. Dans un groupe particulier de composés de formule I, R est un groupe phényle, n et ;y. sont tous deux égaux à 0, R' est un atome d'hydrogène et x est égal à 1,-2 ou 3. Btinvention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, dans lesquels les températures sont exprimées en degrés Gelsius. Exemple 1 Isopropylthioacétylferrocène On dissout 1,2 g (0,0297 mole) d'hydroxyde de sodium dans le volume minimal d'eau et on ajoute 2,3 g (0,0297 mole) de propane-2-thiol puis 50 ml de dioxanne et un volume d'eau suffisant pour obtenir une solution homogène. On ajoute 7,8 g (0,0297 mole) de chloracétylferrocène et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On ajoute de l'eau à la solution refroidie et on extrait le mélange aqueux au chloroforme. On lave les .extraits chloroformiques avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. et de lteau, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore pour. obtenir une huile rouge. qui se solidifie au.repos.Par recristallisation de cette substance solide dans de l'éther de pétrole (Eb. 60-800C), on obtient le compose indiqué dans le titre. Rendement = 2,8 g (36-%) P..F. 69-700G. Exemple 2 (N-n-propylamidométhyl)-thioacétylferrocène On chauffe au-reflux pendant 4 heures une solution de 30,4 g (0,091 mole) de (carboxyméthyl)-thioacétylferrocène dans 50 ml de n-propylamine. On chasse l'amine en excès sous vide et on chromatographie le résidu sur du. gel de silice en utilisant du chloroforme comme éluant. Par évaporation de la fraction de produit, on obtient une substance solide de couleur orangé qui donne le composé indiqué-dans le titre après recristal- lisàtion dans l'éther de pétrole. (Eb. 60-80 C). Rendement = 3,1 g (10 %) P.F. 56-58 C. Exemple 3 (Carbéthoxyméthyl)-sulfinylacétylferrocène On dissout 16,5 g (0,0477 mole) de (carbéthoxyméthyl)- thioacétylferrocène dans 200 ml de chloroforme et on refroidit la solution à l'eau glacée. On ajoute par portions 8,2 g (0,0477 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque en agitant, et on laisse reposer le mélange 'réactionnel 'à la température ambiante pendant 3 heures. On lave la solution chloroformique avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau, on la dé- - shydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide. L'huile rouge ainsi produite est chromatographiée sur du gel de silice, avec le chloroforme-comme éluant. Par évapora- tion de la fraction de produit, on obtient le composé indiqué dans le titre. Rendement = 4+5 g (27 %) P.F. 75-770G. Exemple 4 Phénylsulfonylacétylferrocène On dissout 10 g de phénylthioacétylferrocène dans 150 ml de chloroforme et on ajoute 10,4 g d'acide m-chloroperbenzoïque. On laisse reposer la solution résultante à la température ambiante pendant 6 heures. On lave la. sclution.chloro- formique- avec 150 ml d'eau puis on la lave avec 2-portions de 150 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, on la déshydrate sur,du sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite pour obtenir 7 g de 'substance- solide. Par recristallisa- tion-de cette substance dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,7 g du produit indiqué dans le titre, fondant à 143-145 C. Exemple 9 Carboxyméthylthioacétylferrocène (a) Carboxyméthylthioacétylferrocène Par traitement du carbéthoxyméthylthioacétylferrocène avec 1,1 mole d'hydroxyde de potassium dans du méthanol et chauf- fage à 50 C, on produit l'hydrolyse de l'ester avec formation du sel de sodium de l'acide-mère. Par évaporation du méthanol, dissolution dans l'eau, acidification à l'acide chlorhydrique ailué et extraction au chloroforme, on obtient l'acide libre fondant à 93-950C. (b) G arbéthoxyméthylthioac étylferrocène Par traitement du produit acide de l'étape (a) avec le chlorure de thionyle à la température ambiante puis évaporation du réactif avant le traitement à l'éthanol, on obtient l'ester éthylique désiré fondant à 86-880. Exemple 6 o-carboxyphénylthioacétylferrocène On dissout 6,4 g (0,16 mole) d'hydroxyde de sodium dans 250 ml d'eau On ajoute 12,3g (0,08 mole) d'acide o-mercaptobenzoïque puis 200 ml de dioxanne. On ajoute à la solution 10,5 g (0,04 mole) de chloracétylferrocène et on fai.t refluer le mélange pendant 4,5 heures. On refroidit la solution et on l'acidifie, à l'acide chlorhydrique concentré puis on l'extrait au chloroforme. On lave la solution chloroformique avec une solution de carbonate de sodium, on la déshydrate et on la concentre pour obtenir le produit désiré fondant à 150-155 C. Exemple 7 o-carbéthoxyphénylthioacétylferrocène On dissout 13,4 g (0,035 mole) de o-carboxyphénylthioacétylferrocène dans 200 ml d'eau contenant 1,3 g (0,035 mole) d'hydroxyde de sodium. On ajoute 5,5 g (4,7 ml ; 0,035 mole) de sulfate diéthylique et on agite le mélange en le chauffant au reflux pendant 1,5 heure. On refroidit la solution et on -l'extrait au chloroforme.- On lave la solution chloroformique avec une solution de carbonate de sodium (2 fois) et de l'eau (2 fois), on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore pour obtenir une huile qui se solidifie au repos (environ 1 mois) en donnant le produit désiré fondant à 86-880. Exemple 8 Phénylthioacétylferrocène On dissout 18,6 g (0,1 mole) de ferrocène dans 200 ml de dichlorométhane anhydre, et on refroidit la solution à -200C, en l'agitant, dans un bain de neige carbonique et de tétrachlorure de carbone. On ajoute 18,6 g (0,1 mole) de chlorure de thiophénoxyacétyle puis on ajoute lentement 13,3 g (0,1 mole) de chlorure d'aluminium en une période d'une heure. On agite ensuite le mélange à -200C -pendant encore 2 heures puis on le verse dans 800 g d'un mélange de glace et d'eau. On sépare le dichlorométhane et on le lave 4 fois avec des portions de 500 ml d'eau, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec pour obtenir une huile de couleur rouge foncé qui cristallise au repos.Par recristallisation de cette huile dans de ltéther de pétrole (60-80 ) puis séchage sous vide, on obtient 6 g (18 56) de composé fondant à 88 C. Exemple 9 2-thiophénylbutyrylferrocène Quantités Phénylthioacétylferràcène 10,1 g (0,04 mole) Bromure éthylique 8,8 g (0,08 mole) Hydrure de sodium (dispersion à 2,00g (0,04 mole) 50 %) Ether diméthylique d'éthylène-glycol 200 ml (déshydraté sur NaH) On ajoute l'hydrure de sodium par portions à un mélange. des autres corps réactionnels en une période de 10 minutes sous agitation. On agite le mélange résultant au reflux pendant 1,25 heure, et' une chromatographie en couc'ne mince indique alors qu'il ne reste plus de matière première.Le mélange-refroidi est ensuite versé dans 2 1 d'eau, acidifié avec quelques ml d'acide chlorhydrique dilué, puis extrait dans 2 fois 400 ml de chloroforme. les extraits chloroformiques sont rassemblés et lavés à l'eau (3 x 800 ml), déshydratés sur 'du sulfate-de sodium et évaporés en laissant une huile de. couleur brun-rouge. On extrait cette-hu.ile.dans de l'éther de pétrole (60-80 ) chaud et on refroidit 'l'extrait ; on obtient une substance solide de couleur orangé. Rendement = 3,7 g (25,4 %) P.F. 67-60C. Exemple 10 Les composés suivants 'peuvent titre obtenus par le pro- cédé indiqué: N de Point l'exemple de Composé Matières premières du procé- fusion, aé ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ dé 0G 2-thiénylthioacétyl- Chloracétylferrocène et 1 106-110 ferrocène 2-mercaptothiophène o-éthoxyphényl- Chloracétylferrocène et thioacétyl- 2-éthoxythiophénol 1 * ferrocène 3-(cyclohexylthio)- Chloropropionylferrocène 1 46,5-48,5 propionylferrocène et cyclohexylmercaptan (5-phénylpentyl-1- Chloracétylferrocène, 1 51,5-53 thio)-acétyl- et 1-mercapto-5 -ferrocène phénylpentane 2,3-dihydroxy- Chloracétylferrocène 1 88-89 propane-1-thioacétyl-et 3-mercaptopropane-1,2- ferrocène diol (carbéthoxyméthyl)- Chloracétylferrocène 1 + thioacétylferrocène et thioglycolate d'éthyle Ethylthioacétyl- Chloracétylferrocène 1 57-58 ferrocène et éthanediol Ethylsulfinyl- Ethylthioacétylferrocène 3 88-90 acétylferrocène -5-hydroxy-3-thia- Chloracétylferrocène 1 57-58 pentanoylferrocène et 2-mercaptoéthanol Carboxyméthyl- Chloracétylferrocène 1 94-96 thioacétylferrocène et acide thioglycolique 3-(benzylthio)-pro- Chloropropionylferrocène 1 93-95 pionylferrocène et benzylmercaptan Phénylthioacétyl- Chloracétylferrocène -1 82-84 ferrocène et thiophénol p-méthylphénylthio- Chloracétylferrocène 1 86-87 acétylferrocène et p-méthylthiophénol p-chlorophénylthio- Chloracétylferrocène 1 82-85 acétylferrocène et 'p-chlorothi9phénol. Phénylsulfinyl- Phénylthioacétylferrocène 3 142-146 acétylferrocène p-chlorophényl- p-chlorophényl- 3 127-1 29 sulfinylacétyl- thioacétylferrocène ferrocène Composé Matières premières N de Point ltexemple de du procédé fusion, C 4-(phénylthio)- 4-(chlorobutyryl- 1 58-58 butyrylferrocène ferrocène p-t-butylphényl- p-t-butylthiophénol 1 88-89 thioacétylferrocène et chloroacétylferrocène p-t-butylphényl- p-t-butylphénylthioacétyl- 3 114-115 sulfinylacétyl- ferrocène ferrocène o-tolylthioacétyl- o-toluènethiol et 1 87-88 ferrocène chloracétylferrocène m-tolylthioacétyl- m-toluènethiol et 1 96-97 ferrpcène chloracétylferrocène o-tolylsulfinyl- o-tolylthioacétylferrocène 3 106-108 acétylferrocène o-chlorophényl- orchlorophénylthiol et 1 -98-99 thioacétyl- chloracétylf.errocène ferrocène o-chlorophényl- o-chlorophénylthioacétyl- 3 118-122 sulfinylac étyl- ferrocène ferrocène 4-(phényl- 4-phénylthiobutyryl- 3 98-100 sùlfinyl)butyryl- ferrocène ferrocène 3-(phénylthio)- Thiophénol et chloro- 1 75-76 propionyl- propionylferrocène ferrocène 3-(4-chlorophényl- p-chlorothiophénol et 1 95-96 thio)-propionyl-. chloropropionylferrocène ferrocène ss-phényléthyl- ss-phényléthylmercaptan 1 93-95 tioacétyl- et chloroacétylferrocène ferrocène 4 -'(4 -chlorophényl- p-chlorothiophénol et. 1 83-85 thio)butyryl- chlorbutyrylferrocène ferrocène 4-(4-chlorophényl- 4-(4-chlorophénylthio)- 3 106-107 sulfinyl)butyryl- butyrylferrocène ferrocène 5-(phénylthio)- Thiophénol et 1 62-63 pentanoyl- bromopentanoylferrocène ferrocène Composé Matières premières N de Point l'exemple de du procé- fusion, dé C 5-(phénylsulfinyl)- 5-(phénylthio)- 3 130-131 pentanoylferrocène pentanoylferrocène 3-(4-chlorobenzyl- p-chlorobenzylmercap- 1 4244 thio)-propionyl- tan et chloropropionyl ferrocène ferrocène ss-phényléthyl- ss-phényléthylthioacétyl- 3 119-121 sulfinylacétyl- ferrocène ferrocène 6-(phénylthio)- Thiophénol et 1 65-66 hexanoyl- bromohexanoylferrocène ferrocène *- Ce composé est une huile qui ne se caractérise ni par un point de fusion ni par un point d'ébullition. Elle présente une fréquence d'élongation carbonylique à 1660 cm-1.Son spectre de résonance magnétique nucléaire présente les particularités suivantes Triplet à t8,55 correspondant aux atomes méthyliques d'hydrogène du groupe éthoxy. Singulet à t6,00 correspondant au groupe méthylène situé entre le groupe carbonyle et l'atome de soufré. Singulet à#5,84 correspondant aux 5 atomes d'hydrogène du noyau non substitué de ferrocène.. Les deux singulets indiqués ci-dessus recouvrent un quadruplet vers 5., 9 c'orrespondant à la partie méthylénique du groupe éthoxy. Triplet à #5,5 correspondant aux 2 atomes d'hydrogène du noyau substitué de'ferrocène. Triplet à-t 5,2 correspondant -aux 2 atomes d'hydrogène du noyau substitué de ferrocène. Multiplet couvrant l'intervalle t2,4 5-3,25, correspondant aux 4 atomes d'hydrogène du noyau phénolique disubstitué. + Spectre infrarouge: Max. 1660 et 1728 cm-1; spectre de réso nance magnétique nucléaire #1,3 et 4,2 (quadruplet et triplet du groupe éthyle) 3,35 (singulet, -CH2COOEt) 3,75 (singulet -COCH2S-) 4,2, 4,4-4,9 (multiplets cyclopentadiéniques). REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'un composé de formule I (dans laquelle R désigne un noyau de thiophène ; un groupe cycloalkyle en C4 à c7 ; un groupe alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes OH ; un groupe -CH2COOH ou un ester alkylique en C1 à C6 ou amide en C0 à C6 de ce groupe ; ou un groupe de formule V "dans laquelle R1 R2, R3, R4 'et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un halogène un groupe alkyle en C1 à C8, un. groupe carboxy ou un ester alky- lique en C1 à C10 ou amide en C0 à C6 de ce groupe, un groupe alkoxy en C1 à C8, un groupe hydroxy, un groupe alcanoyle en C1 à C10, trihalogénométhyle, (alkyle en C1 à C8)-sulfinyle, cycloalkyle en C@ ou C6, benzoyle ou amino, ou bien une paire adjacente des groupes'R1, R2, R3, R4 et R5 forme en association une channe méthylénique à 3 ou 4 maillons, n est égal à 0, 1 ou 2, R' désigne un atome d'hydrogène, un groupe phényle, alkyle en C1 à C6, cycloalkyle en C4 à C6 ou alkylcycloalkyle en C5 à C8, x est un nombre entier égal à 0-8 et y est un nombre entier egal à 0-5) ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique lorsque la formule I renferme un groupe -COOH, procédé caractérisé par le fait qu'il comprend l'une des étapes suivantes: - lorsque n est égal à 0: (a) réaction d'un composé de formule Il (dans laquelle R' et x ont les définitions données ci-dessus et X est un groupe partant) avec un composé de formule III:: MS(CH2)yR III (dans laquelle R et T ont les définitions données ci-dessus et M est un atome d'hydrogène ou d'un métal alcalin) ou (aa) réaction du ferrocène avec un'composé de fbrmule IV HalCOCHR'(CH2)xS(CH2)yR IV (dans laquelle R, R', y et x ont les définitions données cidessus et Hal représente un atome d'halogène) - lorsque n est égal à 1 ou 2 (b) oxydation sélective d'un composé de formule I dans laquelle n est égal à 0, \ - lorsque R de la formule I est un amide en C0 à C6 d'un groupe -CH2COOH ou qu'au moins l'un des symboles R1 à R5 représente un amide en C0 à C6 d'un groupe carboxy, (c) réaction d'un composé de formule I (dans laquelle R' repré- sente respectivement un groupe -CH2COOH ou un ester ou un halogénure d'acide de ce groupe ou ltun au moins des symboles R1 à R5 est un groupe carboxy ou un ester d'halogénure d'acide de ce groupe) avec une amine en C à C6 ou l'ammoniac, - lorsque R1 de la formule I est un groupe -CH2COOH ou qu'au moins l'un des symboles R1 à R5 est un groupe carboxy, (d) hydrolyse d'un composé correspondant dans lequel R est un groupe -CH2D ou l'un au moins des symboles R1 à R5 est un groupe D et D est un groupe hydrolysable en un groupe -COOH, - lorsque R de la formule I est un ester d'alkyle en C1 à C6 d'un groupe -CH2COOH ou que l'un au moins des symboles Ra à R5 est un ester d'alkyle en C1 à C50 d'un groupe carboxy, (e) réaction d'un composé -correspondant de formule I (dans laquelle R est un groupe -CH2COOH ou un halogénure d'acide de ce groupe ou un sel de ce groupe ou l'un au moins des symboles R1 à R est un groupe carboxy ou un halogénure -d'acide ou un sel S de ce groupe) avec un alcanol en G1 à C6 ou respectivement en C1 à G10 ou lorsqu'un sel est utilisé comme matière première, avec un sulfate d'alkyle en G1 à G6 ou respectivement un sulfate d'alkyle en C1 à G10 ou - lorsque R' de la formule I est un groupe alkyle en G1 à C6, (f) réaction d'un composé correspondant de formule I (dans laquelle R' est un atome d'hydrogène) avec un composé RzX dans lequel X a la définition donnée ci-dessus et Rz est un groupe alkyle en C1 à C6, et le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique 2. Un composé de formule I suivant la revendication 1 ou un sel acceptable du pont de vue pharmaceutique de ce composé. composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R n'est pas un groupe de formule V et renferme 2 à 6 atomes de carbone. 4. Composé suivant l'une des revendications 2 et 3, caractérisé par le fait que R est un groupe alkyle en G2 à C4 éventuellement substitué par un ou deux groupes hydroxy ou est un groupe acide acétique ou l'ester éthylique ou le monopropyl amidé de ce groupe. 5. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R est un groupe de formule V et un seul des symboles R1 à R5 désigne autre ose que dc l'hydrogène. 6. Composé suivant l'une des revendications 2 et 5, caractérisé par le fait que R1 à R5 sont choisis entre de l'hydro- gène, un groupe méthyle, du chlore et des groupes éthoxy, éthyle, tertiobutoxy, carbéthoxy, carboxy, propylamido, butoxy, hydroxy, acétyle, trifluorométhyle, éthylsulfinyle, cyclohexyle, benzoyle et amino. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait que R'. est un atome d'hydro- gène ou un groupe éthyle. 8. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé par le fait que x est égal à 0, 1, 2 ou 3. 9. composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle, n et y sont tous deux égaux à 0, Rt est un atome dthydrogène et"x est égal à 1, 2 ou 3. 10. L'isopropylthioacétylferrocène, le (N-n-propylamidométhyl)-thioacétylferrocène, le (carboxyméthyl)-sulfinylacétylferrocène, le phénylsulfonylacétylferrocène, le 2-thiénylthioacétylferrocène, \ le o-éthoxyphénylthioacétylferrocène, le 3-(cyclohexylthio)-propionylferrocène, le (5-phénylpentyl-1-thio)-acétylferrocène, le 2,3-dihydroxy-propane-1-thioacétylferrocène, le (carboxyméthyl)-thioacétylferrocène, l'éthylthioacétylferrocène, IéthysulfinylacétyIfrrocène, le 5-hydroxy-3-thiapentanoylferrocène, le carboxyméthylthioacétylferrocène, le 3-(benzylthio)-propionylferrocène, le 'phénylthioacétylferrocène, le p-méthylphénylthioacétylferrocène, le p-chlorophénylthioacétylferrocène, le phénylsulfinylacétylferrocène, le p-chlorophénylsulfinylacétylferrocène, le 4-(phénylthio)butyrylferrocène, le o-carboxyphénylthioacétylferrocène, le o-carbéthoxyphénylthioacétylferrocène, le 2-thiophénylbutyrylferrocène, le p-t-butylphénylthioacétylferrocène, le p-t-butylphénylsulfinylacétylferrocène, le -o-tolylthioacétylferrocène, le m-tolylthioacétylferrocène, le o-tolylsulfinylacétylferrocènej le o-chlorophénylthioacétylferrocène, le o-chlorophénylsulfinylacétylferrocène, le 4-(phénylsulfinyl)-butyrylferrocène, le 3-(phénylthio)propionylferrocène, le 3-(4-chlorophénylthio)-propionylferrocène, le ss-phényléthylthioacétylferrocène, le 4-(4-chlorophénylthio)butyrylferrocène, le 4-(4-chlorophénylsulfinyl)-butyrylferrocène, le 5-(phénylthio)pentanoylferrocène, le 5-(phénylsulfinyl)pentanoylferrocène, le 3-(4-chlorobenzylthio)-propionylferrocène, le ss-phényléthylsulfinylacétylferrocène, ou le 6-(phénylthio)-hexanoylferrocène de formule i suivant la revendication 2. 11. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 10, comme ingrédient actif, en association .avec un adjuvant, véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique.