FR 2264021 A1 19751010 FR 7408530 A 19740313 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de fabrication d'alphaaminophénylacétamidocéphèmes, tels que la céphalexine, procédé caractérisé, en ce qu'on acyle le hoyau cephem au moyen d'un dérivé activé de l'acide alpha-aminophénylacé tique sans l'intervention d'aucun groupe protecteur. Les alpha-amino cép@alosporines sont des antibiotiques particulièrement intéressants par leur large spectre antibactérien; parmi celles-ci, la céphaloglycine et son dérivé désacétylé (WICK & BOKIECE, appl. Microbiol., 1965, 13, 248), d'un part et la céphalexine (Appli. Microbiol., 1967, 15, 765), d'autre part, sont maintenant utilisées en thérapeutique humaine et animale. On a décrit de nombreux procedés de préparation de ces con posés mais aucun n'est réellement satisfaisant. Suivant les brevets français n 1589659 et 2035416 et le brevet américain n 3275626 de Eli Lilly & C , on peut obtenir la céphalexine par oxydation et réarrangement de l'ampicilline; il en est de même dans les brevets français n 2037857, 2037858 et 2075879 de Glaxo Laboratories Ltd; mais ce type de procédé donne des rendements généralement faibles et, en outre, utilise comme matière de départ, l'ampicilline qui est un produit tre s cher; on peut noter aussi cue les homologues de la céphalexine ne peuvent pas être atteints par cette tecnnicue. Pour ces raisons, on a cherché des méthodes d'accès à ces composés par acylation d'un noyau amino-7 céphéme convenable au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride mixte de l'acide alpha-aminophénylacétique.Par exemple, dans le brevet français n 2089870 de Takeda Chemical Industries Ltd, on utili@e le chlorure d'acide aidé par le diméthoxydichlorosilane; dans le brevet français n 2074139 de Glaxo Iaboratories Ltd, on utilise le chlorure d'acide aidé d'un époxyde; dans le brevet français nO 1585093 et dans les brevets britanni- ques n 985747 et 1123333 de Eli Lilly & C , on utilise un anhydride mixte: il en est de même dansle brevet britannique n 1054806 de Glaxo Laboratories Ltd; on retrouve le même procédé dans le brevet français n 1603618 de Bristol-Myers C concernant des dérivés para-hydroxylés de la céphaloglycine et de la céphalexine.Tous ces procédés nécessitent la protection du groupe KH2 de l'acide alpha-aminophénylacétique, et on a utilisé, cet effet, des restes trityle, benzyloxycarbonyle, bêta-dicarbonyle ou autres qui doivent ensuite être éliminés, ce qui complique beaucoup l'opération et fait baisser les rendements; en outre, les composés obtenus sont souvent impvrs et ceci explique la profusion de brevets de purification (brevet britan@ique n 1199186 d'@li Lilly @ C pour la céphaloglycine; brevets français n 2055565, 2055566, 2055598 et 2084422 de Glaxo Laboratories Ltd pour la céphalexine); ce genre d'opération est décrit en @étail dans J. Med. Chem., 1956 (9) 745.Dans le brevet français n 2132271 de Takeda Chemical Industries Ltd, on évite la protec tion du groupe NH2 en confiant l'acylation à l'action enzymatique de microorganismes; mais il est connu cu- ce rode de fabrication est très onéreux tar las volumes mis en oeuvre et donc par l'ir portance du matériel nécessaire et par celle des extractions. Dans le brevet suédois n0 329167 de 1 société Astra, on supprime le besoin de protection en utilisant le chlorure d'alpha- azidophénylacétyle; mais cette technique nécessite une réduction catalytique sous pression et donc un matériel spéciale:.ent conçu pour ce genre d'opération. La Demanderesse a trouvé que tous ces inconvénients pouvaient être évités au moyen d'un nouveau procédé d'acylation ne nécessi- tant pas la protection du groupe NH2 suivie d'élimination du groupe protecteur; en effet, dans le procédé faisant l'objet de la présente invention, le groupe amino se trouve protégé par le vecteur d t acylation lui-même et est libéré au moment de l'acyla tion; ce procédé est caractérisé en ce que le vecteur d'acylation est un trihalogénure de phosphore. L'invention vise donc un procédé de fabrication de composés céphalosporaniques de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcanoyloxy- méthyle contenant, au maximum, six atomes de carbone ou un reste alcoyle léger ou cycloalco@le léger ou cycloalcoylalcoyle léger ou alcényle l@ger ou cycloalcoylalcényle léger ou phénylacéhyde léger; R' est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy;R" est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit procédé étant caractérisé en ce cue, dans un premier temps, on fait agir un trihalogénure de phosphore de formule PX3, dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, sur un sel d'acide alpha-aminophényla- cétique de formule II dans laquelle R' et R" sont comme il est dit a propos ae la formule I, pour obtenir un halogéno-2 oxo-5 phényl-4 oxazaphos pholanne-1,3,2 de formule III puis, dans un deuxième temps, on fait agir ae dernier sur le sel d'un amino-7 céphéme de formule IV dans laquelle R est comme il est dit a propos de la formule I. L'opération est faite, préférablement, dans un milieu liquide comprenant, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné et ou une cétone. Parmi les sels convenables de l'acide alpha-amino-7 céphéme, on peut citer ceux de sodium, de potassiun, de calcium, d'ammo- nium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline, de pyridine et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Il n'est pas indispensable d'isoler les sels, ceux-ci pouvant être préparés, au moment de l'emploi, dans le milieu réactionnel. Le compose formé est isolé, en Sa d'opération, par un procédé connu tel que la cristallisation et/ou l'évaporation des solvant, la filtration, la centrifugation ou le passage par un sel peu soluble comte, par exemple, celui formé avec l'acide bêta- naphtalène-sulfonique. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'il- lustrer l'invention et sans au'il en résulte de limitation. Exemple 1 (alpha-aminophénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3 ou CEPHALEXINE Dans deum litres d'acétone anhydre, na introduit 202 grammes (1 mole) de triéthylamine et 163 grammes (1 mole) d'acide aloha- aminophénylacétique. On refroidit à -10 C et ajoute peu à peu 138 grammes (1 mole) de trichlorure de phosphore.On agite encore pendant une heure à -10 C, On intraduit, peu à peu, le mélange résultant dans une solution de 238 grammes (1 mole) de sel de sodium de l'amino-2 carboxy-4 méthyl-3 céphéme-3 dans 12 litres du mélange acétone eau (2=1) refroidie à 0 C. On vérifie le ph du milieu réactionnel tout au long de l'addition et maintient celuici à 7 en ajoutant un peu de triéthylamine si besoin est. Lorsque l'addition est terminée, on maintient encore à 0 C pendant 2 heures et amène le pH à 5 par addition d'un peu d'acide chlorhydrique dilué. On élimine l'acétone dans un évaporateur rotatif sous vide sans dépasser 30 C. On refroidit le résidu aqueux vers 0 C et ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jus qu'à pH2.On extrait les impuretés au moyen de méthyl isobutylcétone (3 fois un litre) puis ramène le pli à 5 au moyen de triéthylamine. On extrait trois s fois avec deux litres de méthyl isobutylcétone, sèche les extraits sur sulfate de sodium anhydre et élimine la méthyl- isobutylcétone sous pression réduite. Exemple 2 (alpha-aminophénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème3 ou CEPHALOGLYCINE Dans cinq litres de tétrahydrofuranne, on introduit 163 grammes (1 mole) d'acide alpha-aminophénylacétique et 202 grammes (2 moles) de triéthylamine; on refroidit entre -5 et -10 C et, an agitant énergiquement, on ajoute peu à peu 272 grammes (1 mole) de tribromure de phosphore; on agite encore pendant une heure en maintenant vers -50G. Par ailleurs, on prépare un mclange comprenant 272 grammes (1 mole) d'amino-7 carboxy-4 acétoxyméthyl-3 céphème-3 et 101 grammes (1 mole) de triéthylamine dans deum litres de tétrahydrofuranne; on ajoute à ce dernier @@lange, la préparation prècédente par petites portioxs en maintenant la température vers 0 C; on laisse peu à peu la température remonter à celle de l'ambiante et abandonne aimsi pendant deux heures. On neutralise à pH 5 puis porte graduellement au reflux et filtre bouillant pour éliminer les sels de triéthylamine formés; on lave plusieurs fois le résidu au tétrahydrofuranne bouillant et réunit toutes les portions liquides; le tétrahydrofuranne est éliminé par distillation dan un évaporateur rotatif sous pression réduite. Exemple 3 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 et en remplaçant l'amino-7 céphème utilisé par un autre amino-7 céphème de formule IV, on peut, notamment, obtenir les composés suivants : (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 éthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 isobutyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopentyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 vinyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 allyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 crotyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cinnamyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 styryl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropylméthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexylméthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropylvinyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexylvinyl-3 céphème-3 Exemple 4 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant l'acide alpha-aminophénylacétique par un autre acide de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants : : (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 Exemple 5 En opérant comme dans l'exemple 2 et en re@plaçant l'acide alpha-amino phénylacétique par un autre acide de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants : (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 (alpha-amino hydroxy-2 phénylacéta ido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 R E V E N D I C A T I O N 1. Procédé te fabrication de composés céphalosporaniques de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste alcanoyloxyméthyle cnntenant, au maximum, six atomes de carbone ou un res te alcoyle léger ou cycloalcoyle léger ou cycloalcoyalcoyle léger ou alcényle léger ou cycloalcoylalcényle léger ou phénylacényle léger; 2' est un atome d'hydrogène ou un resta hydroxy;R" est un atome d d'hydrogène ou un atome de chlore, ledit procédé étant caractérisé an ce que, dans un premier temps, on fait agir un trihalogénure de phosphre de formule PX , dans laquelle X est un atome de chlore ou de brome, sur un sel d'acide alpha-aminophé- nylacétique de formule II dans laquelle R' ett E" sont corme il est dit a propos de la formule I, pour obtenir un halogéno-2 oxo-5 phenyl-4 oxazaphos- pholanne-1,3,2 de formule III puis, dans un deuxième tèmps, on fait agir ce dernier sur le sel un amino-7 céphème de formule IV dans laquelle R est comme il est dit à propos de la formule I. 2. Procédé conforme à la fevendication 1 caractérisé en ce ou'il net en oeuvre un milieu liquide contenant un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné et/ ou une cétone. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le trihalogénure de phosphore est le trichiorure de phosphore. 4. Procédé conforme à la revendication 1 caractérise en ce que le trihalogénure de phosphore est le tribromure de phosphore. 5. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le sel de l'acide alpha-aminophénylacétique de formule II et/ou le sel de l'amino-7 céphème de formule IV sont choisis parmi ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline et de pyridine. 6. Produits industriels constitués par les composés fabriqués suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Produit indust##el conforme à la revendication 6 caractérisé en ce oue ledit composé est chosi prmi l'(alpha-aminophényl acétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 et l'(alpha-amino phénylacétamido)-7 cétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3. 8. Produits industriels conformes à la revendication~6 caractérisés en ce que lesdits composés sont choisis parmi les suivants (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 éthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 isobutyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopentyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 vinyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 allyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 crotyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cinnamyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 etyryl-3 c@@@@me-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropylméthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexylméthyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclopropylvinyl-3 céphème-3 (alpha-amino phénylacétamido)-7 carboxy-4 cyclohexylvinyl-3 céphème-3 9. Produits industriels conformes à la revendication 6 caractérisés en ce que lésdits composés sont choisis parmi les suivants : (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacéta ido)-7 carboxy-4 méthyl-3 céphème-3 10. Produits industriels conformes à la revendication 6 caractérisés en ce que lesdits composés sont choisis parmi les suivants : (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3 (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 carboxy-4 céphème-3