FR 2241316 A1 19750321 FR 7330717 A 19730824 I1 invention concerne de nouveaux composes de nitrofuranne répondant à la formule générale: dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes amine ou acylamine et R3 un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ou alcoxyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, ces groupes pouvant être à chaîne droite ou ramifiée. Dans le cas où R1 et R2 sont des groupes arylamine, le radical acyle est celui d'un acide monocarboxylique aliphatique inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence ce le radical acétyle. Les composés de formule I sont nouveaux et présentent une grande activité contre les micro-organismes tels que les bactéries, les trichomonades et en partie aussi contre les champignons. Comme le montre le tableau ci-après, les composés selon l'inventionf tout en ayant une toxicité notablement moindre, sont jusqu'à 20 fois plus actifs non seulement contre les trichomonades mais aussi contre le Bacterium coli, agent principal des infections bactériennes des voies urinaires, que la substance de comparaison N-[5-nitrofurfurylidène-2]-1-amino- bydantione, substance active de la nitrofurantoîne qui est une composition de la classe des nitrofurannes actuellement employée de façon prépondérante dans la pratique.Ils sont donc des agents curatifs précieux et sont applicables en particulier au traitement des infections urogénitales. D'après des recherches biologiques approfondies sur l'faction après administration buccale, ceux des composés de formule I qui sont préférentiels sont ceux où R1 et h représentent des groupes amine et R3 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle On applique les composés nouveaux par voie buccale ou pour l'usage externe, l'administration buccale se faisant par exemple sous forme de dragées, de sirop, de capsules ou de comprimés et 11 application externe sous forme de poudres et de solutions T A B L E A U Concentraltion minimale d'inhibition C o m p o s é g/ml contre : triohomonades Bact. coli 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidine 0,2 0,5 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-méthylpyrimidine 0,5 0,5 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-éthylpyrimidine 0,5 5,0 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-méthoxypyrimidine 0,2 2,0, 6-(5-Nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-propoxypyrimidine 0,5 1,0 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-butylpyrimidine 0,1 10,0 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4bis-acétylamino-5-éthylpyrimidine 0,5 100 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-bis-acéthylamino-5-méthoxypyrimdins 0,5 100 N-[ 5-Nitrofurfurylidéne-27 - 1-aminohydantoïne 30,0 10,0 (substance de comparaison nitrofurantoïne) DL50 chez la souris, selon Miller et C o m p o s é Tainter, per os, g/kg 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidine 1,30 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-méthylpyrimidine 1,40 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-éthylpyrimidine 2,25 N-[ 5-nitrofurfurylidène-2] -1-aminohydantoïne 0,8 (substance de comparaison nitrofurantoïne). Le procédé selon l'invention, pour la préparation des composés de formule I, est caractérisé par le fait que l'on condense avec cyclisation, avec la guanidine ou le carbonate de guanidine, un composé répondant à la formule générale dans laquelle x représente un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone, de-préférence méthyle ou isobutyle et R3 a la meame signification que dans la formule I, pour obtenir un composé de formule générale et qutensuite, éventuellement après acylation des groupes ami ne, on introduit le groupe nitro et on élimine éventuellement à nouveau le groupe acyle par saponification en milieu acide. La condensation des intermédiaires II avec la guanidine s'effectue de préférence dans un solvant polaire comme le métanol, 1 1éthanol, le 2-méthoxyéthanol ou la diméthylfor- mamide, avec ou sans addition d'alcali. Comme additif s alcalins on utilise la soude et la potasse mais-de préférence le méthoxyde ou l'éthoxyde de sodium. On peut aussi effectuer la con* densation sans solvant en fondant simplement un composé de formule générale II avec le carbonate de guanidine. Les températures préférentielles de réaction sont de 50 à 1500C. On effectue de préférence l'acylation du groupe amine de manière en elle-meme connue en faisant réagir le composé aminé sur un anhydride d'acide approprié, un halogénure d'acyle tel que le chlorure ou un ester tel qu'un ester d'alcoyle inférieur de l'acide, de préférence d'un acide alcanecarboxylique inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone-, en particulier l'acide acétique, à une température élevée comprise entre environ 50 G et le point d'ébullition du mélange réactionnel, éventuellement en présence d'un agent de condensation ou itun accepteur d'acide comme la pyridine ou une amine tertiaire.On opère l'introduction du groupe nitro par des procédés connus, par exemple par nitration au moyen d'acide nitrique concentré dans acide sulfurique concentré ou dans l'anhydride acétique à des températures de -10 à +30 Ce On effectue l'élimination des groupes acyle en chauffant les composés avec un acide aqueux tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique dilué. Les exemples suivants servent à mieux expliquer l'in- vention. - EXEMPLE 1 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidine, a) On dissout 2,3 g de sodium dans 100 ml de méthanol Â la solution de méthoxyde de sodium, on ajoute 10 g de ss-(fu- ryl-2)-ss-méthoxyacrylonitrile, point de fusion 6200, que l'on a préparé en méthylant le furoylacétonitrile par le diazométhane, ainsi que 12 g de nitrate de guanidine et on fait bouillir mélange au reflux pendant 3 heures. Ensuite, on chasse le méthanol par distillation et-on ajoute 100 ml d'eau au résidu. Après neutralisation de la solution par l'acide acétique, il cristallise 13 g de 6-(furyl-2)-2,4-diaminopyrimidine, point de fusion 290 C. On obtient de la meame façon le composé désiré si au lieu de méthanol on introduit de ltéthanol ou si au lieu de sodium, on introduit la quantité équivalente de soude ou de potasse, ou Si l'on utilise comme solvant le diméthylformamide ou le 2-méthoxyéthanol sans ajouter d'alcalis b) On fait bouillir au reflux pendant 3 heures 13 g de 6-(furyl-2)-2,4-diaminopyrimidine avec 50 ml d'anhydride acétique. Ensuite; on chasse l'anhydride acétique par distillation sous vide. On agite le résidu avec de l'-eau et on filtre à la trompe. Rendement : 10 g de 6-(furyl-2)-2,4-bis-acétylamino- pyrimidine, point de fusion : 306 C. L'acétylation dans la pyridine au moyen de chlorure d'acétyle donne le produit désiré avec le même rendement. c) On dissout 10 g de 6-(furyl-2)-2,4-bis-acétylamino- pyrimidine à 0 C dans 100 ml diacide sulfurique à 96%. Puis, en agitant, à -5 C, on ajoute goutte-à-goutte 1,75 ml d'acide nitrique à 100%, dissous dans 50 ml d'acide sulfurique à 96%. On agite encore le mélange 20 minutes à -5 C et on verse le mélange sur de la glace. Ensuite, on précipite le produit de nitration en neutralisant par l'ammoniac en présence de glace, on filtre à la trompe et on lave à l'eau On obtient la 6-(5 nitrofuryl-2)-2,4-bis-acétylaminopyrimidine que 1 on saponifie en la chauffant 30 minutes à 90 C dans 100 ml d'acide sulfurique à 5%. Quand la solution refroidit, le sulfate de 6-(5 nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidine cristallise ; on le filtre à la trompe et on le dissout à chaud dans 100 ml d'eau pour le purifier.On filtre la solution sur du charbon, on ajuste à pH 8 au moyen d'ammoniac et on obtient ainsi un précipité orangé de 8 g de 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidine, point de fusion 286 C. Si l'on conduit la nitration de la 6-(furyl-2)-2,4bis-acétylaminopyrimidine dans l'anhydride acétique entre 18 et 200C en ajoutant goutte-à-goutte la quantité calculée d'acide nitrique, le mode opératoire étant par ailleurs le même, on obtient le produit final désiré avec le même rendement. - EXEMPLE 2 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-méthylpyrimidine De façon analogue à exemple 1, à partir de lla-mé- thyl-ss-(furyl-2)-ss-méthyoxyacrylonitrile (point d'ébullition 74 à 7900/0,04 torr), on obtient la 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4- diamino-5-méthylpyrimidine, point de fusion 302 C. - EXEMPLE 3 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-éthylpyrimidine De façon analogue à lXE emple 1, à partir de l'o- éthyl-ss-(furyl-2)-ss-méthoxyacrylonitrile (point d'ébullition 85 à 86 C/0,04 torr), on obtient la 6-(5-nitrofuryl-2)-214- diamino-5-éthylpyrimidine, point de fusion 2800C, le produit intermédiaire étant la 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-bis-acétylamino- 5-éthylpyrimidine, point de fusion 260 à 261 C. - EXEMPLE 4 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-isopropylpyrimidine Â partir de l'&alpha;-isopropyl-ss-(furyl-2)-ss-méthoxyacry- lonitrile (point d'ébullition 85 à 8700/0,04 torr), on obtient de façon analogue à l'Exemple I, la 6(5-nitrofuryl-2)-2,4- diamino-5-isopropylpyrimidine, point defusion 238 C, l'intermédiaire étant la 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-bis-acétylamino-5- isopropylpyrimidine, point de fusion 255 C. 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-propylpyrimidine A partir de l'&alpha;-n-propyl-ss-(furyl-2)-ss-méthoxyacrylo- nitrile (point d'ébullition 90 à 9500/0,04 torr), de façon analogue à l'exemple 1, on obtient la 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4- diamino-5-n-propylpyrimidine, point de fusion 236 à 237 C. - EXEMPLE 6 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-butylpyrimidine Â partir de 1 '&alpha;-n-butyl-ss-(furyl-2)-ss-méthoxyacrylo- nitrile, de façon analogue à l'Exemple 1, on obtient la 6-(5nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-butylpyrimidine, point de fusion 200 C. - EXEMPLE 7 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-isobutylprimidine A partir de l'&alpha;-isobutyl-ss-méthoxyacrylonitrile, de façon analogne à l'exemple 1, on obtient la 6-(5-nitrofuryl-2)- 2,-diamino-5-isobutylpyrimidin e, point de fusion223 C. - EXEMPLE 8 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-méthoxypyrimidine À partir de l'&alpha;,ss-diméthoxy-ss-(furyl-2)-acrylonitri- le (point d'ébullition 78 C/0,01 torr), de façon analogue à exemple 1, on obtient la 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5- méthoxypyrimidine, point de fusion 290eC et son intermédiaire, la 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-bis-acétylamino-5-méthoxypyrimidine, point de fusion 240 C. - EXEMPLE 9 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-éthoxypyrimidine De façon analogue à l'Exemple 1, à partir de l'&alpha;- éthoxy-ss-méthoxy-ss-(furyl-2)-acrylonitrile, on obtient la 6-(5nitrofuryl-2)-2,4-diemino-5-éthoxypyrimidine, point de fusion 288 C. - E32EELE o 10 - 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-propoxypyrimidine À partir de l'&alpha;-n-propoxy-ss-méthoxy-ss-(furyl-2)- acrylonitrile, de façon analogue à l'Exemple 1, on obtient la 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-propoxypyrimidine, point de fusion 234 C. - EXEMPLE Il 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-butyloxypyrimidine À partir de l'&alpha;-n-butyloxy-ss-méthoxy-ss-(furyl-2) acrylonitrile, de façon analogue à l'Exemple 1, on obtient la 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-n-butoxypyrimidin e, point de fusion 249 C. - EXEMPLE 12 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-isobutyloxypyrimidine De façon analogue à l'Exemple 1, à partir de l'&alpha;- isobutoxy-ss-méthoxy-ss-(furyl-2)-acrylonitrile, on obtient la 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-isobutyloxypyrimidine, point de fusion 246 C. EXEMPLE 13 On mélange intimement : 50,0 mg de 6-(furyl-2)-2,4-diaminopyrimidine, 80,0 mg de lactose (D 20) cristallisé, 15,0 mg de poudre de cellulose 2,5 mg de talc stéarate de magnésium : q.s. pour 150,0 mg ; on tamise et on presse pour former des grains de 150,0 mg ayant un diamètre de 6 mm. - EXEMPLE 14 On dragéifie les pillules préparées selon l'Exemple 13 au moyen d'une suspension de sucre, jusqu'à un poids final de 300,0 mg. - EXEMPLE 15 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-éthylpyrimidine 1,0 g earboxyméthylcellulose 2,0 g bentonite 2,0 g solution de sorbitol à 80% 40,0 g p-hydroxybenzoate de propyle 0,04 g acide sorbique 0,01 g eau t q.s. pour 100,0 g. On fait gonfler préalablement la carboxyméthylcellulose dans liteau, puis on ajoute en agitant la 6-(5-nitrofuryl- 2)-2,4-diamino-5-éthylpyrimidine, la bentonite et la solution de sorbitol On dissout le p-hydroxybenzoate de propyle et l'acide sorbique dans de l'eau chaude et on ajoute également le tout au mélange. Ensuite, on complète à 100,0 go La dose de conditionnement du sirop obtenu correspond à 5,0 ml = 50,0 mg de substance active. - EXEMPLE 16 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidine 1,0 g "Aerosil" 25,0 g amidon de maïs 44,0 g talc 28,0 g oxyde de zinc : q@s@ pour 100,0 g On tamise et on mélange soigneusement tous les constituants de façon usuelle, de sorte que l'on obtient une poudre. REVENDICATIONS 1) Composés de nitrofuranne répondant à la formule générale dans laquelle R1 et R2 sont des groupes amine ou acylamine, le radical acyle étant celui d'un acide monocarboxylique aliphatique inférieur et R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou alcoxyle à chaine droite ou ramifiée contenant I à 5 atomes de carbone 2) 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diaminopyrimidine. 3) 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-méthylpyrimidine. 4) 6-(5-nitrofuryl-2)-2,4-diamino-5-éthylpyrimidine. 5) Médicament caractérise par le fait qu'il. contient comme composant actif un ou plusieurs composés selon l'une des revendications 1 à 4.