FR 2244476 A1 19750418 FR 7320760 A 19730607 La présente invention est relative à des composes nouveaux de formule générale où R représente un atome dthydrogène ou un groupe hydroxyle ou méthoxyle, ainsi qu1 aux -sels de ces composés. Les composés de l'invention ont une action pharmacodynamique, notamment sur le coeur et 1appareil circulatoire. L'invention concerne également la préparation de ces -composés, qui peut avoir lieu, de façon connue en soi, -a) en condensant avec réduotion un composé de formule où X représente un groupe OHO ou OH2NH2, avec un composé de formule où W représente un groupe COCH ou X et W ne contenant pas simultanément le groupe b) en faisant réagir un composé de formule sur un composé de formule Y et Z représentant l'un un atome d'halogène, ltautre un groupe amine, ou c) en réduisant le groupe carbonyle d'un composé de formule ou d) en faisant réagir un composé de formule IV, où Y représente un groupe amine, sur un composé de formule où e) en faisant réagir un composé de formule sur un composé de formule V, où Z représente un groupe amine, en présence de formaldéhydeS ou f) en méthyiant le groupe hydroxyle phénolique d'un composé de formule On a avantage à effectuer la réaction a) entre OOC et 7000C, de préférence entre 200C et 60 Css dans un-sol- vant tel que l'alcool, le dioxanne, le benzène etc. On emploie de préférence comme réducteur un hydrure de bore et de métal alcalin. On effectue la réaction b) entre 200C et 1400C par exemple, dans un milieu de dissolution ou de suspension tel qu'un alcool aliphatique, une cétone, un éther, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde etc.. On a avantage à opérer en présence d'un composé basique tel qu'un alcoolate alcalin, un amidure alcalin, un hydroxyde alcalin, un carbonate alcalin, une amine tertiaire telle que la pyridine, etc... On effectue la réaction c) avantageusement entre OOC et 1000C dans un solvant tel qu'un alcool aliphatique, le dioxanne, le benzene etc.. On a avantage à employer comme réducteur un hydrure de bore et de métal alcalin ou un alcoolate d'aluminiurn. On effectue généralement la réaction d) entre 20 C et 100 C dans un solvant tel que l'alcool-, le benzène ou nn autre hydrocarbure aromatique ou aliphatique, en présence d'une base telle que la soude caustique ou la pyridine. On a avantage à effectuer la réaction e) entre 800 et 1tOt0C dans un solvant, de préférence un éther dialky- lique supérieur ou le dioxanne. -Il est avantageux rajouter comme catalyseur un sel de métal lourd tel que l'acétylure de cuivre, le chlorure de cuivre, le chlorure de zinc ou le chlorure de fer. Dans la réaction f), on -emploie des agents dé méthylation usuels tels que le sulfate de- méthyle, les halogénures de méthyle, le toluène-parasulfonate de méthyle et. On a avantage à effectuer la réaction dans un milieu de dissolution ou de suspension, surtout en présence d'alcali. On peut aussi partir d'un sel alcalin du phénol de formule IX. La méthylation par le diazométhane, généralement effectuée entre -30 C et OOC, est particulièrement avantageuse. On opère alors dans un solvant inerte tel qu'un éther. Les composés obtenus, qui contiennent des atomes de carbone asymétriques optiquement actifs et se présentent généralement sous forme de racémiques, peuvent être dédoublés en isomères optiques dtune manière connue, par exemple à l'aide d'un acide optiquement actif. On peut cependant aussi partir de réactifs optiquement actifs ou diastéréoisomères : on obtient alors un composé optiquement actif ou diastéréo-isomère. Les composés obtenus peuvent titre transformés en sels d'addition d'acide dune manière connue; comme fournisseurs d'anions pour ces sels, on peut citer les esters thérapeutiquement utilisables. Les composés de l'invention se prêtent à la fabrication de compositions et préparations pharmaceutiques pour le traitement des maladies du coeur et de la circulation du sang. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent comme constituants actifs un ou plusieurs compo- sés de l'invention, éventuellement mélanges à d'autres composés doués d'activité pharmacologique. Les médicaments peuvent contenir des excipients et adjuvants usuels. Ils peuvent ê;tre administrés par-voie entérale, parentérale, orale, perlinguale, ou par pulvérisations, sous forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de liquides ou d'aérosols.Les formes liquides peuvent être des solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, des émulsions, des solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, injecta tles. L'action des composés de l'invention sur le coeur et le système circulatoire a été vérifiée sur des coeurs isolés de cobayes d'après Langendorff (Pflùgers Archiv 61 ('1895), 291). A des doses par exemple de 5 à 500 rg par coeur, ils accroissent le débit coronaire et simultanément la force de contraction. Cet effet est comparable à celui de la papavérine. La dose unitaire de substance active peut varier de 100 à 500 mg suivant le mode d'administration et elle peut titre administrée une à plusieurs fois par jour. La toxicité aiguë pour la souris des composés suivant l'invention, exprimée par la DL50 en mg/kgs est supérieure à 200 mg/kg par voie orale. Dans certains cas, les produits de départ sont nouveaux. On peut alors les préparer comme suit -: Procédé-a) On peut préparer les composés de formule Il, ou X = CHO et où R a la signification indiquée, d'après Organic Syntheses, Coll. Vol. III (1955), 732 et Colt. Vol. IV (1963), 801. On peut préparer les composés de formule IIs où X = CH2NH2 et où R a la signification indiquée, par exemple à partir des bromures ou chlorures de phénylpropargyle de formule qu'on traite par lthexaméthylène-tétramine selon Nouben-cyl, "Methoden der Organischen Chemie", vol. 11/1, p. 105. Procédé b) Les composés de formule IVs où Y représente un atome d'halogene (en particulier de chlore ou de bror.le) et où R a la signification indiquée, peuvent être obtenus par exemple corne suit Par la méthode indiquée dans Beilstein, vol. 6, p. 588 et vol. 6 II, p. 558, on traite le sel de sodium d'un composé de formule par le paraformaldéhyde, ou on traite un bromure de phényléthynyl-magnésium de formule générale par le formaldéhyde gazeux, de manière à obtenir l'alcool phénylpropargylique correspondant. Si R = OH, le groupe hydroxyle doit être bloqué, de préférence par acétylation par un acide aliphatique. On traite les alcools phénylpropargyliques ainsi obtenus par PC13. ou .PBr3 dans le chloroforme ou l'éther 3 - en présence de pyridine, par la méthode indiquée dans Beilstein, Handbuch der Organisehen Chemie 2 11, 408 et 2 III, 1353. Si R = OH, le groupe hydroxyle doit également être bloqué par acylation. On désacyle ensuite à l'aide d'un acide dilué, par exemple entre 200C et 100 C. Procédé c) On peut préparer les composés de formule VIs où R a la signification indiquée, comme dans le procédé b), en remplaçant le composé de formule V par un composé connu de formule où Hal = Cl ou Br. Exemple 1 L-1-phényl-2-(3-phényl-2-propynylamino)-1-propanol. On dissout 13 g (0,1 mole) d'aldéhyde phénylpropargylique et 15,1 g (0,1 mole.) de L-norphédrine dans 100 ml de méthanol, et on réduit en agitant à la température ordinaire par-addition de 3,8 g (0s1 mole) hydrure de bore-sodium. Au bout d'une heure, on évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu par l'eau et on extrait par l'éther. On ajoute à la phase organique une solution d'acide maléique dans l'éther, et on recristallise le maléate précipité dans l'alcool isopropylique. Rendement : 12 g. F = 158 -160 C. Exemple 2 L-1-phényl-2-(3-métaméthoxyphényl-2-propynylamino)-1-propanol. On réduit, comme dans l'exemple 1 6 g (0,035 mole) d'aldéhyde métaméthoxyphénylpropargylique et 5,3 g (0,035 mole) de L-noréphédrine par 1,35 g (0,035 mole) d'hydrure de boresodium dans 50 ml de méthanol. On précipite le chlorhydrate en ajoutant à la solution éthérée de la base une solution d'acide chlorhydrique dans l'alcool isopropylique, et on recristallise dans l'alcool isopropylique. Rendement : 3,5 g. F = 165 C. Les aldéhydes phénylpropargyliques sont préparés suivant Organic Synthese, coll. Vol. III, 732 (1955) et coll. Vol. IV, 801 (1963)o REVENDICATIONS 10 Composés de formule générale où R représente un atome dthydrogène ou un groupe hydroxyle ou méthoxyle, ainsi que les sels de ces composes. 20 Composé suivant la revendication 1, de la formule I dans laquelie R est le groupe méthoxyle. 30 Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense avec réduction un composé de formule où X représente un groupe CHO ou CH2NH2 avec un composé de formule où W représente un groupe COCH3 ou CH(CH3)-NH2, X et W ne contenant pas simultanément le groupe NH2. 40 Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule sur un composé de formule Y et Z représentant l'un un atome d'halogène, l'autre un groupe amine. 50 Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit le groupe carbonyle d'un composé de formule 60 Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de la formule IV susindiquée, où Y représente un groupe amine, sur un composé de formule 7 Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule sur un composé de la formule V susindiquée, où Z représente un groupe amine, en présence de formaldéhyde. 80 Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on méthyle le groupe hydroxyle phénolique d'un composé de formule 90 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à8, caractérisé en ce qu'on transforme les composés obtenus en sels d'addition d'acide de façon connue en soi. ioe Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 à 9, caractérisé en ce que les composés obtenus, qui contiennent des atomes de carbone asymétriques optiquement actifs et qui se présentent sous forme de racémiques, sont dédoublés en isoIrères optiques d'une manière connue. 110 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 3 N 9, caractérisé en ce qu'on utilise des matiè- res premières optiquement actives au diasteréo-isomères, pour obtenir des con posés optiquement actifs ou diastéreo-iso- mères. Compositions thérapeutiques ayant une action sur le coeur et le système circulatoire, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé suivant les revendications 1 ou 2, comme substance active et les excipients et adjuvants usuels pharmaceutiquement acceptables. tao Compositions thérapeutiques suivant la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en association avec le composé suivant la revendication 1,0u 2, d'autres substances thérapeutiquement actives. 14 Utilisation d'au moins un composé suivant les revendications 1 ou 2, comme substance active dans des compositions thérapeutiques utiles pour traiter les maladies du coeur et de la circulation du sang, la dose unitaire de substance active étant de 100 à 500 mg suivant le mode d'administration et pouvant être administrée une à plusieurs foins par jour.