FR 2245659 A1 19750425 FR 7425725 A 19740724 L'invention a pour objet de nouvelles 2-hydroxy-5-thia-1azabicyclo- 4.2.0] -octane-8-ones de formule générale dans laquelle R1 a' R3 peuvent etre identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en C1-C4, ou bien, un des radicaux R1 N R2 , R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, des groupes alkyle en C1-C4 ou des groupes alkoxy en C1-C4, et R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, des groupes alkyle en C1-C4 ou des groupes alkoxy en C1-C4, ou un radical tert-alkoxycarbo- nyle de formule générale dans laquelle Rg à R7 représentent des groupes alkyle en C1-C3; R1 ou R2 et R3 ensemble pouvant aussi former un noyau carboxylique comportant de 5 à 7 chainons. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir des azétidine-2-ones de formule générale dans laquelle X représente un groupe acyloxy 8 R8COO-, où 8 est un radical 'alkyle en C1-C4 ou un groupe phényle éventuellement substitué par un alkoxy en C1-C4 ou un atome de chlore, un groupe aryloxy ou un groupe arylsulfonyle dans lequel le radical aryle peut être substitué par unou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, atome-s de chlore ou groupes nitro, ou uz-radical azide-, avec des composés. ss-mercaptocarbonyle de formule générale dans laquelle R1 à R4 ont la-meme signification que ci-dessus, en présence d'agents-fixant les acides. Pour les radicaux-R1 à R8, on préfère parmi les groupes alkyle le- groupe méthyle et parmi les groupes aryle le groupe phényle, les groupes aryle n'étant avantageusement pas substitués ou seulement une fois substitués. de. la. façon indi.quée. Parmi. les groupes alkoxy, on préfère les groupes méthoxy et-éthoxy, lorsque ltha- logène est le chloré. Les azétidinones de formule II appropriées sont avant tout les 4-acyloxyazétidin-2-ones obtenues à partir d'esters vinyliques. et dtisocyanate de chlorsulfonyle selon la demande allemande publiée DOS 1 906 401, par exemple les r-acétoxy-, 4-proprionyloxy-, 4-pivaloyloxy- et 4-benzoyloxy-azétidin-2-ones, et également les 4-aryloxy- ou 4-phénoxy-azétidinones obtenues partir des acyloxyazétidin-2-ones par réaction avec des phénols, selon la demande allemande publiée DOS n 1 945 542, ainsi que les aryl-sulfonyl-azétidinones obtenues par réaction correspondante avec des acides alkylsulfiniques, telles que les 4-phénoxy-, 4-tolyloxy-, 4-(-p-chloro)-phénoxy-, 4-benzènesulfonyl- ou 4-tosyl-azétidin-2-ones et la 4-azido-azétidin-2-ones obtenue également selon la DOS 1 945 542 en faisant réagir les 4-acyloxy-azétidinones avec l'azoture de sodium. - On préfère cependant utiliser les 4-acétoxy-, 4-propionylo xy-, 4-pivaloyloxy-azétidine-2-ones, car on trouve plus facilement dans l'industrie les produits de base servant à les préparer. Parmi les composés ;D-mercapto-carbonyle utilisables, on citera à titre d'exemples les 3-mercapto-propionaldéhyde, 3-mercapto-n-butyraldéhyde, 3-mercapto-2-méthyl-n-butyraldéhyde (sous forme thréo et érythro), 3-mercapto-isobutyraldéhyde, 2-mercaptométhyl-isovaléraldéhyde, 3-mercapto-2-phényl-propionaldéhyde, 3-mercapto-3-phényl-propionaldéhyde, 3-mercapto-3-p-tolyl-propionaldéhyde, 3-mercapto-2-méthyl 3-phényl-propionaldéhyde, 3-mercapto-3-p-chlorophényl-propionaldéhyde, 3-mercapto-hexanal, 3-mercapto-2 ethyl-hexanal, ss-mercap- to-cycloheptan-carbaldéhyde, ss-mercapto-hexahydro-benzaldéhyde, ss-mercapto-cyclopentan-carbaldéhyde, 4-mercapto-butan-2-one, 4-mercapto-3-phényl-butan-2-one, 4-mercapto-4-phényl-butan-2-one, 4-mercapto-pentan-2-one, 4-mercapto-4-méthyl-pentan-2-one, 5-mercapto-pentan-3-one, r, -mercapto-propiophénone, -mercapto ss-phényl-propiophénone, ss -mercapto-p-méthoxy-propiophénone, ss-mercapto-p-méthyl-propiophénone, ss-mercapto-p-chloro-propiophénone, -mercapto-isobutyrophénone, ss -mercapto-butyrophénone, ester tert-butylique de I1 acide 3-mercapto-butan-l-one-lcarboxylique, ester tert-butylique- de l'acide 3-mercapto-3-méthyl-butan-1-one l-carboxylique, ester tert-butylique de l'acide 3-mercapto-2-méthyl-butan-l-one-l- -carboxylique. Les composés de formule III peuvent etre préparés selon des procédés classiques, par exemple par fixation de H2S sur les aldéhydes et cétones &alpha; et ss -insaturés correspondants, ou sur les esters des acides &alpha; -céto-carboxyliques ss et &gamma; -insaturés (Journal fûr.prakt. Chemise, 35, 81-90 (1967)., Liebigs Annalen 619, 137 (1958). On peut utiliser les composés ss -mercapto-carbonyle sous leur forme monomère, mais il est préférable d'employer des mélanges équilibrés tels qu'on les obtient lors de la préparation et qui contiennent le composé mercapto surtout sous forme dimère et/ou oligomère. La réaction selon le procédé a lieu en faisant réagir le comme posé mercapto de formule III avec l'azétidinone de formule II en présence d'agents fixant les acides, en général dans un solvant inerte. De. façon générale, on préfère comme solvant : l'eau; les alcools tels que le méthanol, méthanol ou l'isopropanol; l'acétone; le tétrahydrofurane; le dioxane et l'éther monométhylique de l'éthy lène glycol. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange, de préférence avec l'eau. Le rapport molaire dans lequel les substances de base sont mélangées, est très variable. Normalement, il est d'environ 1 : 1, mais le cas échéant il peut être avantageux d'utiliser une des substances de départ en excès de 1,1 à 2 fois environ par rapport à t autre. La température de réaction est comprise entre -70 et + 100 C. de préférence entre -10 et +500C, et avantageusement entre -5 +300C. Comme dans la réaction selon le procédé, des substances acides telles que des acides carboxyliques, des phénols, des acides sulfiniques ou l'acide azothydrique sont libérées, on travaille en présence d'un agent fixant les acides. A titre d'exemple, on citera l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou de potassium, les alcoolates de sodium, magnésium ou aluminium, l'oxyde ou le carbonate de magnésium, des métaux tels que le magnésium, l'aluminium ou le fer. Certaines substances tampons comme par exemple l'acétate de sodium, le phosphate disodique peuvent etre également utilisées comme agent fixant les acides. Llemploide bases azotées telles que la triéthylamine ou la pyridine est moins avantageux. I1 est recommandé de maintenir le pH du mélange réactionnel entre 3 et 9, et de préférence entre 6 et 9. Comme les azétidinones utilisées, en particulier la 4-acyloxy-azétidinone, sont instables en domaine fortement alcalin (pH supérieur à 9 environ), on doit veiller lorsqu'on utilise, comme agent fixant les acides, des alcalis forts comme par exemple les hydroxydes alcalins; à ce que le pH du mélange réactionnel ne dépasse pas 9. Il est avantageux par exemple, selon la quantité nécessaire, d'ajouter peu à peu l'agent fixant les acides au mélange des solutions d'azétidinone et de mercaptqaldéhyde ou de mercaptocétone. La quantité d'agent fixant les acides est généralement à peu prs équivalente à la quantité d'acide à fixer. I1 est également possible, conformément au procédé, d'ajouter les mercaptans utilisés sous forme de leurs sels avec des métaux des groupes I à III de la Classification Périodique des Eléments, de préférence le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium, l'aluminium, ou également avec des amines ou l'ammoniac. Les sels réagissent alors à la fois comme mercaptans et comme agents fixant les acides. Il est encore possible d'incorporer le mercaptan sous forme de sel avec un échangeur d'anions, tel que, par exemple, une résine échangeuse d'ions à base de chlorure de vinyl-benzyl-triméthyl ammonium, et d'effectuer la réaction dans une colonne à.échange dotions On peut également laisser couler le mélange des solutions d'azétidinone et le mercaptoaldéhyde ou de mercaptocétone sur une colonne remplie d'un échangeur d'anions sous forme OH. Les produits de l'invention sont nouveaux et ont une activité bactériostatique. Ils sont également utiles comme produits intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques. Les mélanges de diastéréomères obtenus par le procédé suivant l'invention peuvent etre séparés en leurs constituants de fa çon classique, par exemple par chromatographie ou recristallisation Ils sont identifiables au moyen de leurs spectres IR et de RMN du proton. Une caractéristique commune à tous les composés décrits est une bande OH à environ 3300-3400 cm~l et une bande CO à environ 1740-1760 cm-1 dans le spectre IR. Dans le spectre de RMN, on remarque surtout le signal du proton en C6. Il représente un double doublet dans le domaine de S = 4,85 à 5,05 ppm. En présence de mélanges de diastéreomères ou d'isomères de conformation, il peut y avoir plusieurs doubles doublets (solvant CDC13 ; - standard interne : tétraméthylsilane) Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 : 2-hydroxy-3-méthyl-5-t-hla-l-aza-bicyclo--L4.2.03- octan-8-one Dans un ballon muni d'un agitateur, on condense sous atmos phère d'azote et à -76 C,34 g (1 mole) d'hydrogène sulfuré, puis on ajoute 350 ml de chloroforme déjà refroidi et on refroidit le tout. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte en agitant, entre -30 et -25 QC, 13,5 ml de triéthylamine, puis en une heure 70 g (l mole) de méthacroléine. On maintient le mélange pendant 20 heures à - 30 OC, puis on le lave à température ordinaire avec deux fois 160 ml d'acide chlorhydrique 2 n et deux fois 100 ml d'eau.On chasse totalement le chloroforme par distillation en chauffant finalement le résidu à 40 C environ sous une pression de 1 Torr. On dissout le résidu liquide, soit 91 g, correspondant à 0,87 mole de 3-mercapto-isobutyraldéhyde, dans 70 ml de méthanol et on l'ajoute a une solution de 112 g (0,87 mole) de 4-acétoxy-azétidin-2-one dans 175 ml d'eau. On ajoute ensuite goutte à goutte, en 1 heure à 1 heure 21, entre O et 5 OC, une solution de 34,8 g (0,87 mole) de NaOH dans 90 ml d'eau, grâce à quoi le pH du mélange réactionnel augmente de 3 à 9. Enfin, on ajuste le pH à 7 avec de l'aci- de chlorhydrique 2n.Après 20 minutes d'agitation entre O et +5 OC, on obtient par essorage 63 g (0,36 mole) d'un produit cristallin qui, après recristallisation, est une forme à point de fusion élevé de l-a 2-hydroxy-3-méthyl-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] -octan-8-one; point de fusion 127-128 C. On chasse le méthanol du filtrat par évaporation et on extrait avec au total 600 ml de chloroforme. On lave deux fois l'extrait chloroformique avec 50 ml d'eau, on le sèche et on le concentre par évaporation. Il reste 89 g (P,52 mole) d'une huile qui cristallise mal. Par recristallisation dans le benzène, on obtient un mélange de diastéréomères de la 2-hydroxy-3 méthyl-5-thia-l-aza-bicyclo- U.2.0j -octan-8-one, point de fusion 90-100 C.Le rendement total est de 88% par rapport à la quantité théorique C7H11NO2S PM 173,23 EXEMPLE 2 : 2-hydroxy-4-méthyl-5-thia-l@aza-bicyclo- [4.2.0] -oc tan-8-one On sature, à -10 OC, 500 ml de chloroforme avec de l'hydrogène sulfuré, puis on ajoute goutte à goutte, entre -25 et - 300C, 105 g (1,5 mole) de crotonaldéhyde fraîchement distillé, mélangés à 20 ml de triéthylamine. On laisse pendant une nuit le mélange réactionnel à -25 OC, puis on le lave à température ordinaire deux fois avec 250 ml d'acide chlorhydrique 2 n et deux fois avec 50 ml d'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On chasse le solvant par distillation. On distille le produit sous vide et on recueille les fractions dans des collecteurs refroidis par de la neige carbonique.On utilise pour la réaction suivante la fraction qui distille à une température de tête de 76-82 OC sous 8 Torr. On dissout 34 g de cette fraction, soit 0,33 mole de 3-mercapto-n-butyraldéhyde, dans 33 ml de méthanol et on l'ajoute à une solution de 42,5 g (0,33 mole) de 4-acétoxy-azétidin-2-one dans 66 ml d'eau. Puis on ajoute goutte à goutte à ce mélange entre O et 5 OC, en 30 minutes environ, une solution de 13,3 g (0,33 mole) de NaOH dans 66 ml de mélange eau-méthanol 1:1, en agitant convenablement. Après essorage et séchage on obtient 55 g d'un produit cristallin, mélange de diastéréomères de 2-hydroxy-4-méthyl-5-thia1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one, de point de fusion 93-115 C; soit un rendement de 99 % . Par recristallisation dans le méthanol, on obtient une 2-hydroxy-4-méthyl-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] -octan-8-one, fondant à 161 OC. On sublime un autre échantillon sous 0,001 Torr dans un bain d'huile à 150 OC.Le point de fusion du sublimat atteint 125-145 OC. C7H11NO2S PM 173,23 EXEMPLE 3 : 2-hydroxy-2,4,4-triméthyl-5-thia-1-azabicyclo- [4.2.0] -octan-8-one On fait passer un fort courant dthydrogène sulfuré, pendant 6 heures à température ordinaire, dans un mélange de 490 g (5 mole) d'oxyde de mésityle, 40 g de triéthylamine et 800 ml d'éthanol (à 94 %). On laisse le. mélange réactionnel une nuit à -30 C; puis on chasse l'alcool par distillation et on reprend le résidu par 1000 ml de chloroforme. On lave la solution avec deux fois 300 ml d'acide chlorhydrique et deux fois 100 ml d'eau et on sèche. On chasse le chloroforme par distillation et on fractionne le résidu sur une colonne de 20 cm. La 4-mercapto-4-méthyl-pentan-2-one bout à 65 C sous 15 Torr (n20 = 1,4610). A 463 g (3,5 mole) de 4-mercapto-4-méthyl-pentan-2-one, on ajoute à -30C 1750 ml de lessive de soude 2 n. En agitant on verse cette solution goutte à goutte, en 1 heure à 1 heure 2, entre 0 et 5 OC, dans 451,5 g (3,5 mole) de 4-acétoxy-azétidin-2-one dissoute dans 875 ml d'eau. On essore les cristaux formés et on-les lave à l'eau : on obtient 645 g (3,37 mole) de 2-hydroxy-2,4,4-triméthyl- 5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one (rendement 94%), point de fusion 116 OC, après recristallisation dans un mélange eau : mé- thanol 7:3. En remplaçant la 4-acétoxy-azétidinone par la quantité correspondante de 4-pivaloyloxy ou 4-formyloxy-azétidinone-2, on obtient le meme produit. C9H15NO2S PM 201,29 En remplaçant la lessive de soude par une lessive de potasse, le résultat est le même. EXEMPLE 4 : 2-hydroxy-4-phényl-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -oc tan-8-one Dans un ballon muni d'un agitateur, on condense 34 g (1,0 mole) d'hydrogène sulfuré sous azote, puis on ajoute 350 ml de chloroforme entre -65 et -70 C, e 13,5 ml de triéthylamine. Dans cette solution, on verse goutte à goutte, en agitant, en I heure environ, et entre -25 et -30 OC, 132,5 g (1,0 mole) d'aldéhyde cinnamique. On maintient pendant 15 à 20 heures entre -25 et -30 C,puis on lave avec deux fois 160 ml d'acide chlorhydrique 2 n et trois fois 200 ml d'eau. On sèche la solution chloroformique sur du sulfate de sodium. Après avoir chassé totalement le chloroforme par distillation, il reste 165 g d'un produit solide incolore, le ss-mer- capto-ss-phényl-propionaldéhyde sous forme dimère ou oligomère. On dissout cette substance dans 200 ml de méthanol et on l'ajoute à 129 g (1,0 mole) de 4-acétoxy-azétidine-2-one dans 200 ml de méthanol. En agitant, et entre O et 5 OC, on verse alors goutte â goutte, en 1 heure à 1 heure 21, une solution de 40 g (1,0 mole) de NaOH dans 500 ml de méthanol. On ajuste finalement le pH du mé lange à 7 avec de l'acide-chlorhydrique 2 n. On évapore le solvant et on extrait le résidu au chloroforme.On évapore les extraits à sec. I1 reste une huile épaisse qui cristallise au bout d'un certain temps, soit 180 g (0,76 mole) d'un produit brut représentant la 2-hydroxy-4-phényl-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan -8-one sous forme d'un mélange de diastéréomères (rendement 76%l. Après deux recristallisations dans le benzène, le produit fond à 117-137 OC. C12H13NO S PM 235,31 EXEMPLE 5 : 2-hydroxy-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one Dans un ballon muni d'un agitateur, on condense 68 g (2- mole) d'hydrogène sulfuré entre -65 et -70 C. En continuant à refroidir, on ajoute 800 ml de chloroforme et 13,5 ml de triéthylamine.En agitant, on ajoute au mélange 112 g (2 mole) d'acroléine, en une heure, entre -25 et -300 C, et on maintient a' environ -30 0C pendant 16 heures. On lave alors à température ordinaire deux fois avec 320 ml d'acide chlorhydrique 2 n et trois fois avec 300 ml d'eau. Dans la phase chloroformique, on obtient le produit, le 3-mercapto-propionaldéhyde oligomère, sous deux formes différentes. Après filtration, il reste 75 g d'une poudre blanche (point de fusion 90-92 C). On évapore le filtrat et on élimine sous vide le solvant résiduel. On récupère 94 g d'une substance liquide. On transforme les deux produits en 2-hydroxy-5-thia-1-aza- bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one, par réaction avec la 4-acétoxy-azétidin-2-one. Il -se forme alors un mélange de diastéréomères. C H NO2S PM 159,21 A. On mélange 66 g du 3-mercapto-propionaldéhyde oligomère obtenu sous forme de poudre blanche et 94,5 g (0,73 mole) de la 4-acétoxyazétidin-2-one avec 490 ml de méthanol et 140 ml d'eau. Entre O et 5 OC, on ajoute goutte a' goutte en 1 heure 2 une solution de 29,3 g (0,73 mole) de NaOH dans 73 ml d'eau. Puis on ajuste le pH du mé- lange réactionnel a' 7 au moyen d'acide chlodhydrique 2 n. Après es sorage, on obtient 57 g (0,36 mole) d'un produit cristallin, point de fusion 150-152 OC. On évapore le filtrat et on reprend le résidu solide par du méthanol chaud. Après évaporation du solvant, il recristallise encore 25 g de produit (0,16 mole), point de fusion 163-169 OC. Le rendement total atteint 71 %. Le produit est un mélange de diastéréomères, point de fusion 173-175 C après plusieurs recristallisations dans le méthanol. B. On mélange 85 g de 3-mercapto-prppionaldéhyde oligomère liquide dans 190 ml de méthanol et 122,5 g ( 05 95 mole) de 4-acétoxyazétidin-2-one dans 190 ml d'eau. Entre O et 5 OC, on ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 38 g (0,95 mole) de NaOH dans 95 ml d'eau, grâce à quoi le pH du mélange augmente à 9 environ. On neutralise finalement avec de l'acide chlorhydrique dilué et on essore le produit : 142 g (0,89 mole), point de fusion 129 - 1320C. On évapore le-filtrat et on extrait le résidu par du méthanol chaud. De l'extrait, il cristallise encore, apres évaporation du solvant, 14 g (0,09 mole) de produit, point de fusion 158-167 OC. Le rendement total atteint 98 %. Selon B, comme selon A, il se forme la 2-hydroxy-5-thia-1- aza-bicyclo- 4.2.0 -octan-8-one, sous forme d'un mélange de diastéréomères de différente composition. EXEMPLE 6 : 2-hydroxy-2,4,4-triméthyl-5-thia-1-aza-bicyclo .2. o) -octan-8-one on dissout 10,5 g (0,05 mole) de 4-phénylsulfonyl-azétidin- 2-one, à 40-45 OC, dans 100 ml de méthanol et on ajoute 50 ml d'eau. A ce mélange, on ajoute goutte à goutte, en heure, en maintenant une température de 30 C, une solution à -3 C de 5,9 g (0,05 mole) de 4-mercapto-pentan-2-one dans 50 ml de NaOH 1 n. Le pH du mélange réactionnel augmente alors de 5 à 9. On évapore finalement le méthanol dans un appareil -Rotavapor (évaporateur rotatif) on essore et on sèche le produit, soit 4 g (0,2 mole) de 2-hydroxy-2,4,4-triméthyl-5-thia-1-aza-bicyclo l4.2.0) -octan-8-one (rendement 40%). C9H15NO S PM 201,29 EXEMPLE 7 : 2-hydroxy-2,4,4-triméthyl-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] -octan-8-one On dissout 8,2 g (0,05 mole) de 4-phénoxy-azétidin-2-one dans 50 ml de méthanol et on ajoute 500 ml d'eau. Dans ce mélange maintenu à une température de 30 OC, on verse goutte à goutte, en 2 heure, une solution à -3 C de 5,9 g (0,05 mole) de 4-mercapto4-méthyl-pentan-2-one dans 50 ml de NaOH 1 n. On évapore la plus grande partie du solvant dans un évaporateur rotatif. On extrait le résidu au chlorure de méthylène. Auprès évaporation du solvant, il reste 4 g (0,02 mole) de-2-hydroxy-2,4,4-triméthyl-5-thia-1-aza bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one : rendement 40% de la théorie. EXEMPLE 8 : 2-hydroxy-2,4,4-triméthyl-5-thia-1-aza-bicyclo [4.2.0] -octan-8-one On dissout à -3 C 5,9 g (0,05 mole) de 4-mercapto-4-pentan2-one dans 50 ml de NaOH 1 n et on l'ajoute goutte à goutte en 45 à 60 minutes, entre O et 5 C, à une solution de 5,6 g (0,05 mole) de 4-azido-azétidin-2-one dans 10 ml d'eau. On ramène finalement le pH du mélange réactionnel de 10 à 8 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On essore les cristaux de 2-hydroxy-2,4,4-triméthyl-5- thia-l-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one : 6,1 g (0,3 mole), rendement 60 % de la théorie. EXEMPLE 9 : 2-hydroxy-3-isopropyl-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] octan-8-one Dans un ballon muni d'un agitateur, on condense 17 g (0,5 mole) de H2S à -70 C, puis en continuant à refroidir, on ajoute 160 ml de chloroforme, de façon à maintenir une température intérieure comprise en -63 et -70 C. On ajoute alors 6,75 ml de triéthylamine et, en agitant, on verse goutte à goutte, en une heure, entre -25 et -30 C, 49,05 g (0,5 mole) d' &alpha; -isopropanyl-acroléine. On maintient le mélange réactionnel à -25 C pendant une nuit et on le lave à température ordinaire avec deux fois 80 ml d'acide chlorhydrique 2 n et deux fois 200 mi d'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on chasse le chloroforme. par distillation On reprend le résidu liquide 69 g contenant encore un peu de chloroforme par 200 ml de méthanol et on l'ajoute à une solution refroidie entre 0 et 5 C de 64,6 g (0,5 mole) de 4-acétoxy-azétidinone dans 100 ml d'eau. Dans ce mélange, on verse en agitant, goutte à goutte en 45-60 minutes, une solution de 20 g (0,5 mole) de NaOH dans 50 ml d'eau. Si celà est nécessaire, on ajuste le pH à 7 avec de l'acide chlorhydrique 2 n. On évapore le plus possible le solvant sur "Rotavapor", on reprend le résidu dans le chloroforme et on le lave avec trois fois 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore.Il reste 105 g de 2-hydroxy-3isopropyl-5-thia-l-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one sous forme d'huile qui contient encore quelques pourcents de chloroforme. Le rendement atteint environ 95 %. C9H15NO2S PM 201,29 EXEMPLE 10 : 2-hydroxy-2-p-méthoxyphényl-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one On dissout 60 g (0,37 mole) de vinyl-p-méthoxyphénylcétone dans 200 ml de chloroforme et on l'ajoute goutte à goutte en agitant, en à 1 heure, à une solution de 12,6 g (0,37 mole) de H2S et de 5 ml de triéthylamine dans 125 ml de chloroforme entre -25 et -30 OC. On laisse la solution pendant une nuit à -25 C, puis on lave à température ordinaire avec deux fois 80 ml d'acide chlorhydrique 2 n et deux fois 100 ml d'eau en agitant.On sèche a phase organique sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation, jusqu'à ce qt'on obtienne une température interne de 40 C sous une pression de 1 torr. On dissout le résidu dans 150 ml de méthanol et on le mélange avec une solution de 47,7 g (0,37 mole) de 4-acétoxy-azétidinone dans 75 ml d'eau à O OC. On ajoute alors goutte à goutte en agitant bien, entre O et 5 OC, une solution de 14,8 g (0,37 mole) de NaOH dans 37 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnel avec trois fois 300 ml de chloroforme. On réunit les extraits et on les lave avec trois fois 60 ml d'eau. on sèche la phase organique et on évapore le solvant. Le produit recherché, 46 g (0,18 mole), est une huile jaune qui représente un mélange de diastéréomères (rendement 48 %). Après un long repos à température ordinaire, il se sépare 7,5 g de cristaux incolores, point de fusion 100-108 OC. C13H15NO S PM 251,33 EXEMPLE il : Ester tert.-butylique de l'acide 2-hydroxy-4-méthyl-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one-2-carboxylique On ajoute goutte à goutte, en agitant, en une heure environ 85 g (0,5 mole) d'ester tert.-butylique de l'acide 2-buten-l-one 1-carboxylique à une solution de 17 g (0,5 mole) de H2S et de 5 g de triethylamine, à -30 OC. On laisse pendant une nuit a' -28 OC, puis on lave avec deux fois 125 ml d'acide chlorhydrique 2 n et quatre fois 125 mi d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation, jusqu'à ce qu'on atteigne une température interne de 40 OC, sous une pression de î Torr.On dissout le résidu, 99 g d'une substance huileuse presqu'incolore, dans 200 mi de méthanol et on l'ajoute, entre O et 4 C, à une solution de 64,6 g (0,5 mole) de 4-acétoxy-azétidinone dans 100 ml d'eau. Puis on verse en agitant, en une heure environ, entre O et 5 C (0,5 mole) de NaOH sous forme dtune solution aqueuse 10 n. on continue l'agitation pendant encore 30 minutes. On évapore le plus possible le méthanol dans un Rotavapor et on extrait le résidu par trois fois 400 ml de chlorure de méthylène. on réunit les extraits, on les lave avec deux fois 50 ml d'eau; on les sèche et on évapore. Le produit, l'ester tert-butylique de l'acide 2-hydroxy-4-méthyl-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan -8-one-2-carboxylique, est une huile presqu'incolore (114 g = 0,42 mole). Le rendement atteint 84 %. C'est en fait un mélange de diastéréomeres qui cristallise au bout d'un certain temps; Les cristaux fondent entre 80 et 117 C. C12H19NO S PM 273,35 EXEMPLE 12 : Ester tert.-butylique de l'acide 2-hydroxy-4,4 diméthyl-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one 2-carboxyligue On répète le mode opératoire décrit dans l'exemple 11 en traitant 182 g (1 mole) de l'ester tert-butylique de l'acide 3-méthyl-2-buten-1-one-1-carboxylique par de l'hydrogène sulfuré. On obtient 211 g d'un produit d'addition que l'on reprend dans 670 ml de méthanol et qu'on fait réagir, selon l'exemple ci-dessus, avec de l'acétoxy-azétidinone et NaOH. On agite encore le mélange réactionnel pendant 1 heure à O OC jusqu'à ce que la cristallisation soit terminée. Après essorage et séchage, on obtient 100 g (0,35 mole) d'ester tert-butylique de l'acide 2-hydroxy-4,4-diméthyl-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one-2-carboxylique (point de fusion 156-157 C par cristallisation dans l'acétone ou après sublimation). On évapore le filtrat et on extrait le résidu avec au total environ 900 ml de chlorure de méthylène. On réunit les extraits, on les sèche et on les évapore. I1 reste encore 170 g (0,59 mole) du produit recherché, sous forme d'une huile jaune. Le rendement total atteint 94 %. L'huile cristallise partiellement, et au bout d'un certain temps oh obtient, après filtration, 47 g de cristaux (0,16 mole). C13H21NO4S PM 287,38 EXEMPLE 13 : 2-hydroxy-3,4-tétraméthylène-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one On ajoute goutte à goutte, en 40 minutes environ, 22 g (0,2 mole) de 3,4,5,6-tétrahydrobenzaldéhyde à une solution de 6,8 g (0,2 mole) dthydrogène sulfuré dans 70 ml de chloroforme et 2,5 ml de triéthylamine, entre -25 et - 30 C. On laisse alors le mélange pendant une nuit à -25 C, et, après l'avoir ramené à température ordinaire, on l'agite avec trois fois 50 ml d'acide chlorhydrique 2 n et deux fois 50 ml dteau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation jusqu'à ce qu'on obtienne une température interne de 40 C, sous une pression de 1 Torr.On dissout le résidu dans 100 ml de méthanol et on l'ajoute à O C à une solution de 25,8 g (0,2 mole) de 4-acétoxy-azétidin-2-one dans 40 ml d'eau. On verse alors goutte à goutte, en 40 à 50 minutes, en agitant bien, une solution environ à 10 % de 8 g de NaOH (0,2 mole) dans l'eau, entre O et 5 C. On chasse le méthanol en distillant sous vide et on extrait plusieurs fois le résidu par du chloroforme. On réunit les extraits, on les lave trois fois avec 25 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore : on obtient 19 g de 2-hydroxy-3,4-tétraméthylène-5-thia-1-aza- bicyclo- [4.2.0] -octan-8-one sous forme d'une huile. Le spectre RMN du proton (CDC13, tétraméthylsilane) montre les signaux caractéristiques de deux protons acétalîques pour 8 = 5,05 ppm C10H15NO2S PM 213,30 REVENDICATIONS 1. 2-hydroxy-5-thia-1-aza-bicyclo- [4.2.0] -octane-8-ones de formule générale dans laquelle R1 à R3 peuvent être identiques ou différents et représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en C1-C4, ou bien un des radicaux R1, R2, R3 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, des groupes alkyle en C1-C4 ou des groupes alkoxy en C1-C4, et R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, des groupes alkyle en C1-C4 ou des groupes alkoxy en C1-C4, ou un radical tert-alkoxycarbo- nyle de formule générale dans laquelle R5 à R7 représentent des groupes alkyle en C1-C3; Ru R2et R3ensemble pouvant aussi former un noyau carboxylique comportant de 5 à 7 chainons. 2. Procédé de préparation de composés de formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des azétidine-2-ones de formule générale dans laquelle X représente un groupe acyloxy R8COO-, où R8 est un radical alkyle en C1-C4 ou un groupe phényle éventuellement substi tué par un alkoxy en C1-C4 ou un atome de chlore, un groupe aryloxy ou un groupe arylsulfonyle dans lequel le radical aryle peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle en C1-C4, atomes de chlore ou groupes nitro, ou un radical azide, avec des composés mercaptocarbonyle de formule générale dans laquelle R1 à R4 ont les memes significations qu'à la revendication 1, en présence d'agents fixant les acides.