FR 2252096 A1 19750620 FR 7438415 A 19741122 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant comme agents antimicrobiens, notamment comme agents antimycosiques, des N-Il-lrmdaaolyl-(l)-2.2.2-trichloré- thylicarboxamides en partie connus, ainsi que leurs sels0 Il est déjà connu d'utiliser les N-[1-imidazolyl-(1)- 2.2.2-trichloréthyl]-carboxamides comme pesticides (voir brevet français Na 2 061 304 ou brevet belge No 756 062 et brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS No 2 019 844 (brevet français No 2 090 668)). La Demanderesse vient de découvrir les bonnes propriétés antimierobiennes, notamment antimycosiques ,des N-[ I -imi- dazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-carboxamrdes en partie connus de formule : -(dans laquelle R désigne un atome dthydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe cycloalkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué ou un groupe aralkyle éventuellement substitué) et de leurs sels non toxiques acceptables du point de vue physiologique. Il est surprenant de constater que les N-[1-imida- zolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl-carboxamides de formule (I) et leurs sels déploient une remarquable activité antimycosique exploitable en thérapeutique, tout en étant bien tolérés,et du représentent donc un enrichissement/domaine pharmaceutique. Les N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-carboxa mides que lron utilise conformément à 11 invention sont définis par la formule générale I et sont en partie connus (voir dans la littérature des brevets, les références précitées). Toutefois, leurs propriétés antimycosiques tétaient pas encore connue8. Lorsque R est un groupe alkyle éventuellement subs titué, il stagit avantageusement d'un groupe alkyle à channe droite ou ramifiée en C1 à C20, notamment en C1 à C16. On mentionne à titre d'exemples les restes alkyle R suivants méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tertiobutyle, n-pentyle, 2-méthylbutyle, n-hexyle, 2,3-diméthylbutyle, 2-éthylpropyle, 2,4-diméthylpentyle, 2,2,4triméthylpentyle,n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-dodécyle, n-undécyle, n-tridécyle, n-tétradécyle, et pentadécyle. Lorsque R est un groupe alkyle, il stagit très avantageusement d'un groupe méthyle, méthyle, n-propyle, isopropyle, tertiobutyle, 2-éthylpropyle, isobutyle, n-heptyle ou n-pentadécyle. Le reste alkyle R peut porter un ou plusieurs, par exemple 1 à 3 et notamment 1 ou 2 atomes d'halogènes, en particulier le chlore. Lorsque R désigne un groupe cycloalkyle éventuellement substitué, il s'agit avantageusement drun reste comportant 5 à 7, notamment 5 ou 6 atomes de carbone. A titre d'exemples avantageux de restes cycloalkyle R, on mentionne les restes cyclopentyle et cyclohexyle. les restes cycloalkyle R peuvent porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents, avantageusement 1 à 3 et notamment 1 ou 2. Comme substituants avantageux, on considère des groupes alkyle à channe droite ou ramifiée en C1 à C4, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle et tertiobutyle; un halogène, notamment le chlore, un groupe nitro ou un groupe amino. Lorsque R est un groupe aryle éventuellement substitué ou aralkyle éventuellement substitué, il comporte avantageusement 6 à 10 atomes de carbone dans la partie arylique et, dans le cas d'un reste aralkyle, un ou-deux atomes de carbone dans la partie alkylique. On mentionne à titre d'exemple le reste phényle ou le reste benzyle. Les restesaryle ou araîkyle R peuvent porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents, de préférence un à trois et notamment un ou deux. Ces substituants sont avantageusement des groupes alkyle à channe droite ou ramifiée en CI à C4, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tertiobutyle, des halogènes, notamment le chlore, des groupes alkoxy ou alkylthio, par exemple méthoxy, éthoxy, des groupes nitro ou des groupes amino. Lorsque R est un groupe aryle ou aralkyle, il s'agit très avantageusement dtun groupe phényle ou benzyle portant le cas échéant, un substituant chlore ou nitro. Il est très avantageux d'utiliser des composés de formule I dans lesquels R désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à 015, notamment méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, terti obutyle, 2-éthylpropyle, isobutyle, heptyle, 2-méthylpropyle ou n-pentadécyle, un groupe cyclohexyle, phényle, chlorophényle, notamment o- ou p-chlorophényle, un groupe nitrophényle, notent o-nitrophényle, un groupe benzyle, un groupe hogénalkyle, notamment chlorométhyle ou 2-chloréthyle et, dans le cas d'un sel, le sel est avantageusement formé avec un acide minéral, notamment l'acide chlorhydrique ou ltacide nitrique. Les composés de formule I se présentent principalement sous la forme de racémates. Les sels non toxiques acceptables du point de vue physiologique des composés de formule I sont des sels formés avec tous les acides utilisables de façon classique en chimie pharmaceutique. Des exemples de ces acides comprennent les acides halogénhydriques tels que ltacide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, des monoacides et diacides carboxyliques et hydroxyearboxyliques, tels que l'acide acétique, l's- cide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, ltacide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide sorbique, l'acide lactique etl'acide 1,5-naphtalène-disulfonique. Â titre afexemples de substances actives que l'on peut utiliser conformément à l'invention, on mentionne les composés suivants : N-[1--imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-formamide N-1-imidazolyl-(1 )-2,2. 2-trichloréthyll -acétamide N4 I -imidazolyl-( i) 2. 2-trichloréthyl]-propionamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichioréthyl]-butyramide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-isobutyramide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-valéramide N-ti -imidazolyl- (1 )-2 .2 2-trich1oréthy7-2-méthylbutyramide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-isovaléramide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]pivalamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-capronamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-isocapronamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-diéthylacétamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-caprylamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-éthylbutylacétamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-capramide N-r 1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl7-lauryla~ide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-myristinamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-palmitamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-chloracétamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-2-chloracétamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl-cyclohexane-carboxamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-cyclopentane-carboxa mide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-benzamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2-2-trichloréthyl]-2-chlorobenzamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-3-chlorobenzamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-4-chlorobenzamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-2,4-dichlorobenzamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-2-nitrobenzamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-4-nitrobenzamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl-2-méthylbenzamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl-phénylacétamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-(p-nitrophényl)acétamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl]-3-nitro-6-chloro benzamide N-[1-imidazolyl-(1)-2.2.2-trichloréthyl-3,6-dichlorobenzamide Certaines des substances actives (et leurs sels) que l'on utilise conformément à l'invention, ne sont pas encore connues.Toutefois, on peut les préparer d'une façon simple par des procédés connus, par réaction de N-(1.2.2-.2-tétrachloréthyl)- carboxamides de formule (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) avec l'imidazole en présence d'un diluant tel que lracétonitrile et d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine,la réaction étant conduite à la température ambiante. Pour isoler les produits de réaction,on chasse le solvant par distillation sous pressionrédnite,on reprend le résidu dans un solvant organique tel que le dichlorométhane et on le lave à l'eau. On déshydrate la phase organique, on la concentre et on fait recristalliser le résidu cristallin restant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, avec addition de charbon actif. Les N-( I .2.2. 2-tétrachloréthyl)-carboxamides de formule il peuvent être préparés par des procédés classiques connus dans la littérature, par réaction de carboxamides (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) avec le chloral, en présence de diluants, par exemple un mélange de tétrahydrofuranne et de dichlorométhane, à des températures de 15 à 250C et isolement--des produits de réaction par concentration de la solution réactionnelle. Le résidu solide restant est traité par digestion à l'éther et filtré au filtre presse. Les N-(1-hydroxy-2.2.2-trichloréthyl)-carboxamides ainsi obtenus, de formule : (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) sont halogénés par des procédés classiques. L'halogénation peut être effectuée, par exemple avec du chlorure de thionyle. Le plus souvent, on la conduit à la température ambiante. Le chlorure de thionyle en excès est chassé par distillation, le résidu est repris dans l'acétate dté- thyle et la solution est additionnée de charbon actif. Après une courte ébullition, on filtre et on concentre sous vide. Les sels des composés de formule I peuvent tr6btenus de façon simple par des procédés classiques de salification, par exemple par dissolution de la base dans un éther tel que l'éther de diéthyle et addition de l'acide, par exemple de gaz chlorhydrique, et ils peuvent être isolés d'une façon simple, par exemple par filtration, et, le cas échéant purifiés. Les composés de formule I (et leurs sels) que l2on peut utiliser conformément à l'invention sont doués d'activité antimicrobienne, notamment d'une forte activité antimycosique. Ils ont un très large spectre d'activité antimycosique, notamment contre des dermatophytes, des saccharomycètes, des moisissures, ainsi que des champignons à deux phases, par exemple des espèces du genre Candida telles que Candida albicans, les espèces du genre Epidermophyton telles qu'Epidermophyton floccosum, des espèces du genre Aspergillus telles qu'Aspergillus niger, des espèces du genre Trichophyton telles que Trichophyton mentagrophytes, des espèces du genre Microsporon telles que Microsporon felineum et des champignons à deux phases tels que les genres Histoplasma, Coccidioides et Sporotrichum. L'énumération de ces micro-organismes ne limite en rien la liste des germes qui peuvent entre combattus, mais n'a qu'un caractère explicatif. Comme domaines d'application, en médecine humaine, on mentionne par exemple Des dermatomycoses et systémomycoses dues à Trichophyton mentagrophytes et à d'autres espèces du genre Trichophyton, des espèces du genre Microsporon, ltespèce Epidermophyton floccosum, des saccharomycètes et des champignons à deux phases, ainsi que des hyphomycètes. Comme domaines dtindication en médecine vétérinaire, on peut indiquer par exemple Toutes les dermatomycoses et systémomycoses, notamment celles qui sont dues aux agents pathogènes ci-dessus. Ltinvention concerne des préparations pharmaceutiques qui contiennent, à côté de supports inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, un ou plusieurs composés de formule I et/ou leurs sels, ou qui sont constituées par un ou plusieurs composés de formule I et/ou leurs sels, ainsi que l'obtention de ces préparations. L'invention concerne aussi des préparations pharmaceutiques sous la forme d'unités posologiques. Cela signifie que les préparations existent sous la forme d'unités telles que comprimés, dragées, capsules, pilules, suppositoires et ampoules dont la teneur en substance active correspond à une fraction ou à un multiple d'une dose individuelle. Les unités posologiques peuvent contenir, par exemple une, deux, trois ou quatre doses individuellei u la moitié, le tiers ou le quart d'une dose indi- viduelle. Une telle dose contient- avantageusement la quantité de substance active qui est administrée en une application et qui correspond habituellement à la totalité ou à la moitié ou au tiers ou au quart d'une dose quotidienne. On entend désigner par supports inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique, des diluants, charges et substances auxiliaires de formulation solides, semi-solides ou liquides de toutes sortes. Des préparations pharmaceutiques avantageuses comprennent des comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des granulés, des suppositoires, des solutions, suspensions et émulsions, des pattes, des pommades, des gels, des crèmes, des lotions, des poudres et des compositions pulvérisables. Les comprimésydragées, capsules, pilules et granulés peuvent contenir, en plus de la ou des substances actives, des supports classiques tels que (a) des charges et diluants, par exemple des amidons, du lactose, du saccharose, du glucose, du mannitol et de la silice, (b) des liants tels que de la carboxy méthylcellulose, des alginates, des gélatines, la polyvinylpyrrolidine, (c) des agents humidifiants, par exemple la glycérine, (d) des substances de désintégration tels que la gélose, le carbonate de calcium et le carbonate de sodium, (e) des retardateurs de dissolution tels que la paraffine et (f) des accélérateurs de résorption tels que des composés dtsmmonium quaternaire, (g) des agents mouillants tels que l'alcool cétylique, le monostéarate de glycérine, (h) des agents adsorbants tels que le kaolin et la bentonite et (i)- des lubrifiants, par exem ple du talc, du stéarate de calcium, du stéarate de magnésium et des polyéthylène-glycols solides, ou des mélanges des subs tances indiquées en (a) à (i). Les comprimés, dragées, capsules, pilules et granulés peuvent être munis de revêtements et enveloppes classiques contenant, le cas échéant, des agents opacifiants et peuvent aussi entre formulés de manière à ne libérer la ou les 8ubstan- ces actives que dans les voies intestinales ou préférentiellement dans une partie déterminée de çes voies, le cas échéant avec retardement, les masses d'enrobage pouvant alors être des substances polymères et des cires. La ou les substances actives peuvent aussi exister sous la forme micro-encapsulée, le cas échéant avec un ou plu sieurs des supports indiqués ci-dessus. Des suppositoires peuvent contenir, en plus de la ou des substances actives, les supports classiques solubles ou in solubles dans lteau, par exemple des polyéthylène-glycols, des graisses telles que du beurre de cacao et des esters supérieurs (par exemple un ester dtalcool en C14 et d'acide gras en C16) ûu des mélanges de ces substances. Des pommades, pâtes, crèmes et gels peuvent contenir en plus de la ou des substances actives, des supports classiques tels que des graisses animales ou végétales, des cires, des paraffines, des amidons, la gomme adragante, des dérivés cel lulosiques, des polyéthylène-glycols, des silicones,de la bentonite, de la silice, du talc et de lroxyde de zinc ou des mélanges de ces substances. Des poudres et compositions pulvérisables peuvent contenir en plus de la ou des substances actives des supports classiques tels que lactose, talc , silice, hydroxyde d'aluminium, silicate de calcium et poudre de polyamide ou des mélanges de ces substances. Des compositions pulvérisables peuvent contenir en outre les propulseurs classiques tels que des hydrocarbures chlorofluorés. Les solutions et émulsions peuvent contenir en plus de la ou des substances actives les supports classiques tels que des solvants, des solvants auxiliaires et des émulsifiants, par exemple lleau,l':éthano-l, l'isopropanol, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzoyle, le propylène-glycol, le 1,3-butylène-glycol, le diméthylformamide, des huiles, notamment l'huile de graine de cotonnier, l'huile d'arachide, l'huile de germe de mais, l'huile, d'olive, lthuile de ricin et l'huile de sésame, de la glycérine, du formal de la glycérine, de l'alcool tétrahydrofurfurylique, des polyéthylène-glycols et des esters d'acides gras du sorbitanne ou des mélanges de ces substances. Pour l'administration par voie parentérale, des solutions et émulsions peuvent aussi exister sous la forme stérile et isotonique. Des suspensions peuvent contenir, en plus de la ou des substances actives, des supports classiques tels que des diluants liquides, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le pro pylène-glyconf des agents de mise en suspension, par exemple des alcools isostéaryliques éthoxylés, des esters de polyoxyéthylènesorbitol et sorbitanne, des celluloses microcristallines, le métahydroxyde d'aluminium, la bentonite, la gélose et la gomme adragante ou des mélanges de ces substances. Les formulations mentiannées peuvent aussi contenir des colorants, des substances de préservationS ainsi que des additifs modifiant l'odeur et le goal, par exemple de l'essence de menthe poivrée et de l'essence d'eucalyptus et des édulcorants tels que la saccharine. Les composés doués d'activité thérapeutique doivent entre présents dans les préparations pharmaceutiques indiquées ci-dessus, de préférence à une concentration d'environ 0,1 à 99,5, notamment d'environ 0,5 à 95 % en poids du mélange total. Les préparations pharmaceutiques indiquées ci-dessus, peuvent contenir, en plus des composés de formule I et/ou de leurs sels, d'autres substances douées d'activité pharmaceutique. Pour obtenir les préparationspharmaceutiques indiquées ci-dessus,on procède de façon classique, par exemple en mélangeant simplement la ou les substances actives avec le ou les supports. Les composés de formule I de l'invention et/ouleurssEs sels et les préparations pharmaceutiques qui contiennent un ou plusieurs de ces composés et/ou de leurs selsieuvent autre utilisés en médecine humaine et en médecine vétérinaire, pour le traitement préventif et/ou curatif des maladies indiquées ci-dessus. Les substances actives ou les préparations pharmaceutiques peuvent être appliquées localement ou administrées par voie orale, parentérale,intra-péritonéale et/ou rectale, notamment administrées par voie orale ou appliquées localement. Dune façon générale, il est apparu avantageux, tant en médecine humaine quten médecine vétérinaire d'administrer la ou les substances actives en quantités d'environ 10 à 300, notamment de 50 à 200 mg/kg de poids corporel par 24 heures, de préférence eRplusieurs prises individuelles pour ltobtention des résultats désirés. Toutefois, il peut être nécessaire de s'écar- ter des doses mentionnées, à savoir en fonction de la nature et de la gravité de la maladie,du mode de préparation et de la voie d'administration du médicament,ainsi que de l'instant ou de l'intervalle de temps où l'administration est effectuée.Ainsi, dans quelques cas,des résultats satisfaisants peuvent entre obtenus avec des quantités de substance active inférieures à la quantité mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la quantité indiquée de substance active doit être dépassée. La détermination de la dose optimale et du meilleur mode d'administration des substances actives, en fonction de chaque cas, est facile à effectuer pour le spécialiste, sur la base de son expérience. La bonne activité microbiologique des substances actives utilisables conformément à l'invention est mise en évidence par les essais suivants, conduits in vitro et in vivo. Du fait de cette activité, les composés de formule I et leurs sels peuvent entre utilisés comme médicaments. La bonne activité des nouveaux composés était imprévisible et doit entre considérée comme extrdmement surprenante. Les substances actives déploient in vitro et in vivo une très bonne activité à large spectre contre les champignons pathogènes,pour les êtres humains et les animaux, qui comprennent aussi bien des dermatophytes que d'autres champignons à mycélium et des sacoharomycètes, des nyphomycètes et des champi gnons à deux phases. 1. Détermination de l'activité antimycosique in vitro (essai de dilution en série) Méthode dtessai : On utilise comme substrat nutritif, le milieu d'essai de Sabouraud. La température d'incubation est de 280C et la durée d'incubation est comprise entre 24 et 96 heures. On utilise comme micro-organismes d'essai Candida albicans, Torulopsis glabrata, Trichophyton mentagrophytes, Microsporon canis, Aspergillus niger et Sporotrichum schenckii. Le tableau A suivant indique la concentration pour laquelle aucune croissance ne peut plus être décelée. TA3IZAU A Nom spécifique du germe Concentrations inhibitrices minimales. v /ml Candida albicans 4 - 16 - 32 Torulopsis glabrata 8 - 16 Trichophyton mentagrophytes I - 8 Nicrosporon canins 1-4 Aspergillus niger 1 - 8 Sporotrichum Schenckii 2 - 4 - 16 Les valeurs indiquées sur le tableau A correspondent aux substances actives des exemples NO 1, 4, 7, 8, 15, 17 et 19. 2. Activité antimycosique des composés de l'invention dans des essais portant sur des animaux. a) Candidose de la souris (Méthode d' essai) On infecte des souris du type CF1SPF en leur injectant par voie intraveineuse 1-3 x 10 cellules de Candida albicans. les animaux non traités meurent de l'infection qui se développe (candidose des organes) trois à six jours après l'infection0 Le taux de survivants, six jours après l'infection, est d'environ 5 % dans le cas des animaux témoins non traités. Ltactivité des substances actives de l'invention, dans le cas de l'administration par voie orale, à la dose quodidienne de 2 à 100 mg/kg de poids corporel, à partir du jour de l'in- fection et jusqu'au cinquième Jour après Irinfection, mesurée d'après le taux de survivants, est indiquée sur le tableau B suivant Tableau B Activité dans le cas de la candidose de la souris Numéro de l'exemple de préparation du Taux de survivants composé 60 % 4 65 * 7 85 % 8 80 % 17 95 % 19 85 % Témoin 5% b) Activité in vivo dans le cas de l'administration par voie orale à des souris infectées avec Trichophyton Méthode d'essai On infecte des souris de souche CF1SP? en leur appliquant dans la région dorsale une suspension de spores de Trichophyton quinckeanum. Chez les animaux non traités, les symptômes typiques d'une dermatophytose avec formation de croates faveuses se développent en douze jours. Lorsque les animaux infectés sont traités avec les substances de l'invention (substances des exemples 1, 4 et 15), les symptômes de la dermatophytose sont largement supprimés par des doses orales de 2 x 50 à 2 x 100 mg/kg/jour entre le premier et le douzième jour après l'infection. c) Application locale dans le cas de la trichopbytie expérimentale du cobaye (agent pathogène : Trichophyton mentagrophytes) Méthode dtessai On infecte des cobayes en leur appliquant dans la région dorsale une suspension de spores de Trichophyton mentagrophytes. Les symptômes typiques d'une dermatophytose, avec chute des poils et altération de l'épithélium, se développent en 14 jours dans le cas des animaux non traités. On traite les animaux infectés en leur appliquant localement une fois par jour à partir du troisième jour après l'infection, une solution à 1 % de la substance active dans un mélange de diméthylsulfoxyde, dteau et de glycérine, à 10:60:50. Chez les animaux ainsi traités, les symptômes de la dermatophytose disparaissent huit jours après ltinfection, et des poils repoussent dans la région infectieuse. Dans le cas des animaux non traités, les infections persistent plus de 50 jours. Dans cet essai, les substances les plus actives ont été celles des exemples 14, 15 et 18. Exemples de préparation chimique Exemple 1 En agitant énergiquement,on ajoute en une heure 56 ml (0,4 mole) de triéthylamine et 27,2 g dtimidazole dissous dans 420 ml dtacétonitrile à une solution de 100,9 g (0,4 mole) de N-r l,2,2,2-tétrachloréthyS -isobutyramide dans 600 ml dtacé- tonitrile. On agite encore pendant trois heures à la température ambiante, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, on reprend le résidu dans du dichlorométhane et on le lave correctement à lteau.Après déshydratation de la phase organique sur du sulfate de sodium, on la concentre à sec et on fait recristalliser le résidu cristallin restant (103,5 g) dans 400 ml d'acétonitrile, en ajoutant du charbon actif. On obtient ainsi 64,1 g (56,3 % de la théorie) de N-z-1-imidazolyl- (1)-2,2,2-trichloréthy7-isobutyramide sous la forme de cristaux incolores fondant à 148-150,50C. La matière première est préparée comme suit On ajoute par portions, 196,2 g (0,837 mole) de N-(l- hydroxy-2.2. 2-trichloréthyl) -isobutgramide à 1000 mi de chlorure de thionyle, et on observe immédiatement un dégagement dtsnhy~ dride sulfureux et de gaz chlorhydrique. On maintient le mélange réactionnel pendant 24 heures à la température ambiante, on chasse par distillation l'excès de chlorure de thionyle, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on ajoute du charbon actif à la solution,on la fait bouillir brièvement, on la filtre et on la concentre sous vide. On obtient ainsi 144 g (67,8 % de la théorie) de N-(1,2,2,2-tétrachloréthyl3- isobutyramide, fondant à 135-1370C. Le N-(1-hydroxy-2,2,2-trichloréthyl)-isobutyramide nécessaire est préparé comme indiqué en b) ci-après. On met en suspension 87,2 g (1 mole) d'isobutyramide dans un mélange de 500 ml de tétrahydrofuranne et de 50 ml de dichlorométhane. On ajoute 147,4 g (1 mole) de chloral, on laisse reposer pendant 48 heures à la température ambiante et on filtre. On concentre le filtrat, on fait digérer le résidu solide avec de l'éther et on ltisole au filtre-presse.On obtient ainsi 190,7 g (81 ss de la théorie) de N-(i-hydroxy-2,2,2-tri- chloréthyl)-isobutyramide fondant à 153-1550C.En suivant le mode opératoire de exemple 1, on obtient les composés indiqués sur le tableau suivant TABLEAU Numéro de I'exemple R Point de fusion (OC) 2. -H 110-112 3. -CH3 s 142,5-144 4. -CH2-CH2Cl 120 - 124 5. -C(CH3)3 114 - 118 - 6. -C2R5 134 7. -CH(C2H5)2 158 - 160 .8. -CH2-CH(CH3)2 151,5-154 9. 152 - 154 10. -Ci 5H31 88 - 89 NO2 11. 177 - 178 12. &commat; 170 - 171 13. e 147 - 150 TABLEAU (suite) Numéro de 1tesem- A joint de fusion, OC ple 14. C.1 160 - 163,5 15. -c7H15 128 -i29,5 16. -CH2C1 173 - 176 17. -C3H7-n 129 - 132 18. ZH2t3 154,5- 155 19. ~fH-C2H5 156 - 158 CHa REVENDICAUIONS 1. Composition antimycosique, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un N-rl-imidazolyl-(l)-trichlor- éthyScarboxamide de formule -(dans laquelle R désigne de lrhydrogène, un groupe alkyle éventuellement substitué, un groupe cycloalkyle éventuellement substitué, un groupe aryle éventuellement substitué ou un groupe aralkyle éventuellement substitué) ou un sel non toxique acceptable du point de vue physiologique de ce composé. 2. Composition antimycosique suivant la revendication 1, caractérisée par le fait quelle contient en outre des supports inertes non toxiques acceptables du point de vue pharma ceutique.