FR 2263790 A1 19751010 FR 7408482 A 19740313 L'invention concerne un dispositif destiné à administrer un médicament ophtalmique dans l'oeil à un débit réglé et continu. Un des premiers dispositifs ophtalmiques destinés à administrer des médicaments directement dans l'oeil était constitué d'une lamelle de médicament dissoute ou dispersée dans un gel hydrosoluble de gélatine glycérinée, qui était appliquée sur la face interne de la paupière. La gélatine glycérinée se dissolvait rapidement dans le liquide lacrymal, entraînant une libération rapide de médicament pour produire le même effet que des formes de dosage liquides telles que dès gouttes ou pommades ophtalmiques. Ces lamelles ne fournissent pas une administration prolongée et ne sont généralement pas utilisées en thérapie ophtalmique.On consultera à ce sujet les ouvrages Remingtonls Pharmaceutical Sciences, 15e ed., pages 547 à 548, 1965, publié par la Mack Publishing Co., Easton, Pa., et An Introduction to Pharmaceutical Formulation, par Fishburn, page 1#6, 1965, publié par Pergamon Press Ltd., New York, N.Y. Des progrès récents dans l'administration des médicaments dans l'oeil sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3.4#6.53o etlebrevet français publié sous le ND 2.148.959. ces brevets décrivent des pièces d'insertion oculaires faisant fonction de préparations retard ou de réservoirs de médicament, destinées et libérer lentement le médicament dans ltoeil pendant une période de temps prolongée. Les pièces d'insertion sont fabriquées avec des matériaux polymères souples qui sont biologiquement inertes, non allergènes et insolubles dans le fluide lacrymal.Pour mettre en route le programme thérapeutique ou place ces pièces d'insertion oculaires dans le cul-de-sac entre la sclérotique du globe oculaire et la paupière de façon à administrer le médicament dans oeil. Comme les pièces d'insertion oculaires sont formées de matériaux polymères qui sont insolubles dans le fluide lacrymal, elles conservent leur forme et leur intégrité tout au long du traitement thérapeutique nécéssaire, servant de réservoir de médicament pour une administration continue de médicament dans l'oeil et les tissus environnants à un débit qui ntest pas modifié par la dissolution ou par l'érosion du matériau polymère. A la fin du programme thérapeutique désiré, la pièce d'insertion oculaire est retirée du cul-de-sac.Ainsi, les pièces d'insertion des brevets cités ci-dessus fournissent un régime de dosage ophtalmique complet pendant une durée prolongée, généralement de l'ordre de 24 heures ou davantage. Le dispositif du brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3.416.530 précité est pourvu d'un certain nombre d'ouvertures capillaires qui font communiquer l'extérieur du dispositif avec une chambre intérieure généralement limitée par une membrane polymère. Bien que ces ouvertures capillaires et cette structure libèrent efficacement le médicament dans l'oeil, ils compliquent considérablement la fabrication du dispositif, car il est difficile de régler la taille de ces ouvertures dans le cas d'une fabrication à grande échelle en utilisant les polymères différents exigés pour les divers médicaments. Le dispositif du brevet français publié sous le No 2.148.959 ne comporte pas de telles ouvertures capillaires, la libération du médicament étant réalisée dans ce cas par diffusion à travers une membrane polymère à un débit pouvant être réglé de façon précise et reproductible. Le dispositif de ce brevet peut être une matrice polymère dans laquelle est dispersé le médicament, ou un récipient hermétiquement fermé contenant le médicament dans une chambre intérieure ayant par exemple une section transversale circulaire ou ellipsoidale. Bien que les dispositifs d'administration de médicaments des brevets ci-dessus soient remarquablement efficaces pour l'administration d'un médicament dans l'oeil, on s'est heurté à certaines difficultés pour la fabrication des dispositifs à partir de divers matériaux polymères. Par exemple, un des problèmes de fabrication auxquels on s'est heurté est la difficulté de sceller les bords de la membrane polymère pour former le récipient désiré. Un autre problème de la fabrication d'un dispositif ophtalmique contenant une formulation de médicament est la mécessité d'étirer les membranes polymères pour les sceller sur leurs bords. Cet étirage est souvent difficile à réaliser sans enfermer trop d'air ni modifier la surface spécifique de la membrane. La présente invention a pour objet un nouveau dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique du type comprenant un médicament renfermé dans un réservoir limité par une paroi perméable au médicament, et la fabrication de ces nouveaux dispositifs d'administration de médicaments ophtalmiques. Les dispositifs d'administration de médicaments ophtalmiques selon cette invention comprennent un récipient scellé ayant une forme permettant son insertion dans un cul-de-sac de l'oeil, dont la paroi délimite un réservoir fermé contenant un médicament qui diffuse à travers la paroi, et ils sont caractérisés en ce que le récipient est constitué d'une première paroi et d'une troisième paroi espacées la'une de l'autre, chacune d'elles étant insoluble dans le fluide lacrymal et l'une d'elles au moins étant perméable au médicament par diffusion à un débit déterminé, et d'une seconde paroi annulaire interposée entre la première et la troisième paroi et scellée à celles-ci.Sur leurs pourtours de façon à ménager un espace entre elles, le réservoir fermé contenant le médicament étant délimité par les faces internes de la première, de la seconde et de la troisième paroi. Le procédé de fabrication des dispositifs d'administration de médicaments ophtalmiques décrits ci-dessus consiste - à former une première paroi à partir d'un matériau insoluble dans le fluide lacrymal et, si on le désire, perméable au médicament à un débit déterminé, dont la forme et les dimensions conviennent pour l'insertion dans un cul-de-sac de l'oeil ; - à former à partir d'un matériau insoluble dans le fluide lacrymal une seconde paroi de forme annulaire ayant un pourtour de même forme générale que le pourtour de la première paroi ; - à Placer la seconde paroi sur la première paroi, le pourtour de la seconde paroi étant en corncidence générale avec'celui de la première paroi ; - à déposer le médicament sur la surface de la première paroi dans la zone de celle-ci délimitée par le pourtour interne de la seconde paroi ;; - à former une troisième paroi d'un matériau insoluble dans le fluide lacrymal et, si on le désire, perméable au médicament à un débit déterminé, sous réserve qu'au moins l'une, parmi la première et la troisième parois, soit perméable au médicament à un débit déterminé, cette troisième paroi ayant la même forme générale que la première ; - à placer la troisième paroi par dessus le médicament, son pourtour étant en coincidence générale avec celui de la seconde paroi et en contact avec celle-ci ; et -à sceller les première et troisième parois à la seconde paroi. Dans les dessins annexés, qui ne sont pas dessinés à l'échelle mais sont plutôt donnés pour illustrer divers modes de réalisation de l'invention. La figure 1 est une vue en plan d'en haut d'un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique de l'invention. La figure 2 est une section transversale agrandie du dispositif de la figure 1 suivant la ligne 2-2 de la figure 1. La figure 3 est une vue miniaturlsée des parois du dispositif de la figure 1. La figure 4 est une vue en élévation de face partiellement schématique d'un oeil humain, montrant un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique de l'invention en position fonctionnelle après son insertion dans l'oeil ; et La figure 5 est une vue partielle en coupe verticale et partiellement schématique d'un globe oculaire et des paupières supérieure et inférieure, montrant le nouvel élément d'insertion ophtalmique de 11 invention en position fonctionnelle pour l'administration d'un médicament. Un des modes de réalisation du dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique de l'invention est indiqué sur la figure 1 par la référence 10. Le dispositif 10 est constitué d'une paroi 11 formée d'un matériau réglant la vitesse de libération du médicament perméable à un médicament 14, par exemple par diffusion. La paroi 11 porte sur sa face interne une paroi 12 disposée à l'intérieur, représentée schématiquement par une ligne pointillée, laquelle s'étend sur tout le pourtour de la paroi il de façon à permettre son scellement à une autre paroi, non représentée sur la figure 1, et à une certaine distance de la paroi ~1, pour former le dispositif 10. Se référant à la figure 2, un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique est représenté en section transversale suivant la ligne 2-2 de la figure 1. Comme on le voit sur la figure 2, le dispositif 10 est constitué d'une première paroi il est d'une troisième paroi 14 écartée de la première paroi 11. La paroi 11 et la paroi i4 portent sur leurs faces internes une seconde paroi 12 qui su étend tout le long du pourtour de la paroi il et de la paroi 14 pour former un réservoir fermé 15. Le réservoir 15 contient un médicament 13, ou un mélange de médicaments.La paroi 11 et la paroi 14 peuvent Etre identiques ou différentes, et au moins une des parois, 11 ou 14, ou les deux, est constituée d'un matériau souple, pratiquement homogène, pratiquement non perforé réglant la vitesse de libération du médicament, perméable au passage du médicament 13, par exemple par diffusion. Une autre solution est qu'une des parois, t1 ou 14 soit constituée d'un matériau microporeux souple dont les micropores contiennent un milieu réglant la vitesse de libération du médicament perméable au médicament 13, par exemple par diffusion. Lorsqu'une des parois 11 ou 14 est perméable au médicament 13, la paroi qui en est écartée peut si on le désire être formée dtun matériau pratiquement imperméable au médicament ou d'un matériau perméable au médicament soit du type homogène soit du type microporeux décrits ci-dessus.La paroi 12 du dispositif 10 est formée d'un matériau souple, non allergène, biologiquement inerte, insoluble dans le fluide lacrymal, permettant d'assembler la paroi 1 et la paroi 14 pour former un réservoir pratique ment fermé 15 limité par# les faces internes des parois 11, 12 et 14. Le médicament 13 est de préférence sous forme solide, soit pur, soit mélangé à un support. Les parties du dispositif 10 agissent conjointement comme dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique administrant efficacement un médicament dans l'oeil et dans les tissus environnants à un débit réglé et continu pendant une durée prolongée. Lorsque la paroi Il ou la paroi 14 est constituée d'un matériau pratiquement homogène et non perforé, les molécules de médicament se dissolvent dans le matériau lui-même et migrent à travers celui-ci par diffusion. Lorsque la paroi il ou la paroi 14 est constituée d'un matériau microporeux, des molécules de médicament migrent par diffusion à travers une phase liquide présente dans les pores du matériau microporeux.La paroi il ou la paroi 14 peuvent aussi être constituées d'un matériau à la fois microporeux et perméable au médicament lui-même. Dans un tel dispositif, le médicament peut être libéré dans ltoeil par diffusion à travers le matériau polymère lui-même et par diffusion à travers un milieu diffusif présent dans les pores du matériau. La paroi 12, disposée entre la paroi 11 et la paroi 14, joue le role d'une paroi de liaison ou d'assemblage servant essentiellement à assembler la paroi 11 et la paroi 14 en position espacée. La paroi 12 est formée d'un matériau qui se prête aisément au scellement des parois il et 14 pour former un dispositif souple, scellé. La paroi 12 peut, si on le désire, être constituée d'un matériau perméable ou imperméable au médicament, car sa surface spécifique libre en contact avec l'oeil et les tissus environnants est faible par rapport à la surface spécifique libre totale des parois 11 et 14. Se référant à la figure 4, le dispositif 10 est représenté disposé au contact direct d'un oeil 16 pour lui administrer un médicament. L'oeil 16 se compose d'une paupière supérieure 17 dont le bord porte des cils 19, et d'une paupière inférieure 18 dont le bord porte des cils 20. L'oeil 16 est constitué anatomiquement d'un globe oculaire 22 dont la région postérieure est recouverte sur sa plus grande partie par une sclérotique 24 et la région centrale par une cornée 21. Les paupières 17 et 18 sont revêtues d'une membrane épithéliale ou conjonctive palpébrale, non représentée, et la sclérotique 24 est revêtue d'une conjonctive bulbaire qui recouvre la surface libre du globe oculaire 22. La cornée 21 est recouverte d'une membrane épithéliale transparente, non représentée.La partie de la conjonctive palpébrale qui revêt la paupière supérieure 17 et la partie sous-jacente de la conjonctive bulbaire définit un cul-de-sac supérieur, non représenté sur la figure 4, tandis que la partie de la conjonctive palpébrale qui reveAt la paupière inférieure 18 et la partie sous-jacente de la conjpnctive bulbaire définit un cul-de-sac inférieur, non représenté sur la figure 4.Le dispositif 10-peut recevoir une forme et des dimensions telles qu'il s'insère dans le cul-de-sac de la conjonctive entre la sclérotique 24 du globe oculaire 22 et la paupière supérieure 17 ou, comme le montre la ligne pointillée continue, recevoir une forme et des dimensions telles qu'il puisse se loger dans le cul-de-sac de la conjonctive entre la sclérotique 24 du globe oculaire 22 et la paupière inférieure 18, en étant généralement maintenu en place par la pression naturelle de la paupière considérée. Sur la figure 5, l'oeil 16 est représenté en section horizontale, le dispositif 10 étant en position pour l'administration du médicament. L'oeil 16 est constitué d'une paupière supérieure 17 et d'une paupière inférieure 18, avec leurs cils respectifs 19 et 20, d'un globe oculaire 22, d'une cornée 21 et d'une sclérotique 24, Un cul-de-sac supérieur 26 et un cul-de-sac inférieur 23 sont définis par une conjonctive 25. Le dispositif 10 est placé dans le cul-de-sac inférieur 23 de façon à dispenser continuellement une quantité prédéterminée de médicament ou une combinaison de médicaments dans l'oeil et les tissus environnants pendant une durée prolongée.En fonctionnement, après que le médi cament a quitté le dispositif, il est transporté vers l'oeil et les tissus environnants par des processus physiologiques tels que l'écoulement du fluide lacrymal et le clignement des paupières. Le dispositif de l'invention peut revêtir n 'importe quelle forme géométrique commode pour une conservation sans gêne dans le cul-de-sac de l'oeil par exemple ellipsodale, en forme de haricot ou de banane, circulaire, rectangulaire trapézoïdale ou enbeignet. En section transversale, il peut être doublement convexe, concavo-convexe ou rectangulaire, car en fonctionnement , le dispositif tendra à s'adapter à la configuration de l'oeil.Les dimensions générales du dispositif peuvent varier suivant la quantité de médicament dans le réservoir du dispositif, la vitesse à laquelle le médicament doit Etre administré à l'oeil et la dimension de l'oeil. Des dispositifs satisfaisants pour l'insertion dans dans le cul-de-sac de ltoeil ont généralement une longueur de 4 à 20 millimètres, une largeur de 1 à 15 millimètres et une épaisseur de 0,1 à 4 millimètres, et contiennent de i microgramme a' 100 microgrammes de médicament ou davantage. Comme matériaux convenant pour fabriquer le ou les paroi (s) du type non perforé, pratiquement homogène décrit ci-dessus, on citera des matériaux naturels ou synthétiques qui sont biologiquement compatibles avec les fluides du corps et des tissus oculaires, et pratiquement insolubles dans les fluides du corps avec lesquels le matériau viendra en contact. L'utilisation de matériaux se dissolvant rapidement ou de matériaux très solubles dans les fluides de l'oeil est à éviter, car la dissolution de la paroi affecterait la constance de la libération de médicament, ainsi que la capacité du système de rester en place pendant une période prolongée.Comme exemples de matériaux naturels ou synthétiques convenant pour fabriquer ces parois, ou citera le poly (méthacrylate de méthyle), le poly (méthacrylate de butyle), le poly (chlorure de vinyle) plastifié, le nylon plastifié, le nylon mou plastifié, le poly (téréphtalate d'éthylene), le caoutchouc naturel, le poly isoprène, le poly isobutylène, le poly butadiène, le poly éthylène, le poly (tétrafluoréthylène), le poly (chlorure de vinylidène) > le poly acrylonitrile, la poly vinylpyrrolidone réticulée, le poly (trifluorochloréthylène), le poly éthylène chloré, le poly (carbonate de 4 > 41 isopropylidène-diphénylène) un copolymère éthylène#acétate de vinyle, un copolymère éthylène-acétate de vinyle plastifié, un copolymère chlorure de vinylidène-acrylonitrile, un copolymère chlorure de vinyle fumarate de diéthyle, les caoutchoucs de silicones, en particulier les poly(diméthylsiloxanes) pour usages médicaux, le caoutchouc éthylène-propylène, les copolymères siliconecarbonate et les copolymères chlorure de vinylidène-oblorure de vinyle, chlorure de vinyle-acrylonitrile et chlorure de vinylidène-acrylonitrile. Comme il a été indiqué ci-dessus, ces matériaux homogènes non perforés délivrent le médicament par un processus de diffusion. Dans ce processus, le médicament se dissout et se met en équilibre dans le matériau sur la face interne de la paroi, puis il diffuse dans la direction du potentiel chimique le plus faible, o'est-à-dire vers la face externe de la paroi. #Sur la face externe de la paroi, l'équilibre se rétablit. Lorsque les conditions des deux contés de la paroi sont maintenues constantes, il stétablit un flux en régime stationnaire de médicament conformément à la loi de la diffusion de Fick. La vitesse de passage du médicament à travers le matériau par diffusion dépend en général de la solubilité du médicament dans celui-ci, ainsi que de l'épaisseur de la paroi.Ceci signifie que le choix de matériaux appropriés pour fabriquer la paroi dépend du médicament particulier à utiliser. En faisant varier la composition et l'épaisseur de la paroi, on peut obtenir des débits variables par unité de surface du dispositif ophtalmique. Les matériaux du type microporeux convenant pour fabriquer la ou les paroi (s) ont des pores qui vont de plusieurs angstrdnls, habituellement au moins environ 10 A, à plusieurs centaines de microns, mais ne dépassent ordinairement pas environ 100 microns. La porosité de ces matériaux peut aller d'environ 5 % à environ 95 %.Comme exemples de matériaux microporeux, on citera la cellulose régénérée insoluble non érodable, les celluloses acylées (estbrifides) comme 1 t aeétate-propionate de cellulose, l'acétate-butyrate de cellulose, l'acétate-phtalate de cellulose, l'acétate diéthyl-amino-acétate de cellulose, les poly uréthannes, les poly carbonates, les polymères microporeux formés par coprécipitation d'un polycation et d'un polyanion comme il est décrit dans les brevets des Etats-Unis d'llmérique Nos 3. 276589 J 3. 541 005 , 3. 541 006 et 3. 546 142 , le collagène modifié insoluble le poly (al#cool vinylique réticulé d'une taille de pores de 7 à 50A, les résines époxydes et les poly (oléfines) ou les poly (chlorure de vinyle) d'une taille de pores d'environ 50 A ou moins à 150 microns ou davantage tels qu'ils sont préparés commodément en extrayant par lessivage des sels incorporés au polymère, des micelles de savon, de l'amidon ou des matériaux analogues pour avoir une membrane microporeuse. De même, les matériaux que l'on peut utiliser comprennent les matériaux qui ont des propriétés d'homogénéité et des propriété#s de microporosité comme les membranes gélatineuses réticulées. Comme il a été indiqué ci-dessus, ces matériaux microporeux délivrent le médicament par un processus dans lequel le médicament diffuse à travers un milieu diffus if présent dans les pores du matériau. Dans ce procédé, les mo lécules de médicament se dissolvent dans le milieu sur la face interne de la paroi et s'écoulent à travers le milieu dans une direction de potentiel chimique plus faible, c 'est-à-dire vers la face externe de la paroi.Un médicament aura une vitesse de diffusion à travers le milieu diffusif définie et caractéristique qui dépendra en général de la solubilité du médicament dans le milieu diffusif, de l'épaisseur et de la porosité du matériau réglant la vitesse de libération et du facteur de tortuosité. Les milieux de diffusion convenant pour l'utilisation avec les matériaux microporeux sont les matériaux non toxiques pour l'oeil et les tissus environnants et dans lesquels le médicament a une solubilité limitée de telle sorte que le médicament est libéré par diffusion plutôt que par une simple dissolution qui serait difficile à régler. Par solubilité limitée", on entend que le médicament est soluble dans des quantités choisies données dans le milieu diffuse, le terme couvrant des degrés de solubilités tels que soluble, peu soluble, légèrement soluble, très légèrement soluble et presque pratiquement insoluble. D'une façon générale, le terme "solubilité limitée couvre une gamme de solubilités du médicament dans le milieu allant de 10 parties par million à 10 000 parties par million sur la base des poids. Le milieu peut être un liquide, un gel, une solution colloidale, un sol, et la solution peut Etre polaire, semi-polaire ou non polaire. Comme milieux représentatifs, on citera l'eau salée, la glycérine, l'éthylène glycol, le propylène glycol, liteau, des agents émulsionnants et des agents de suspension comme la méthyl-cellulose mélangée à de liteau, des mélanges de monostéarate de propylène glycol et d'huiles, la gomme adragante, l'alginate de sodium, la poly (vinyl pyrrolidone), le poly (oxyéthylène stéarate), des acides gras comme l'acide linoléique, et l'huile de silicone.D'autres milieux représentatifs sont énumérés dans l'ouvrage Remington' s Pharmaceutical Sciences, pages 246 à 269 et i 338 à i 380, 1970, publié par la Mack Publishing Company, Easton, Pa. On peut ajouter le milieu de diffusion au maté riau microporeux par des prodédés bien connus, par exemple par immersion du matériau dans un bain contenant le milieu de façon que celui-ci remplisse pa tiellement ou sature complètement les micropores du matériau. Un autre procédé de garnissage des micropores avec un milieu de diffusion consiste à ajouter ce milieu ou un mélange de plusieurs milieux à la formule de médicament de telle sorte que le milieu puisse s'écouler de l'intérieur du réservoir dans les pores et y rester pour. permettre ltécoulemeùt diffusif du médicament.Sous un de ses aspects préférés, le milieu diffusif est une solution isotonique, telle que le fluide lacrymal, pouvant être incluse dans les pores du matériau microporeux par les procédés précédemment décrits, ou mieux incorporée par contact avec l'oeil au moment où on insère dans l'oeil le dispositif ophtalmique, auquel cas on dispose de ces fluides pour un transfert ultérieur dans les micropores du. matériau pour y jouer le raIe de milieu diffusif pour le médicament. Comme matériaux convenant pour former la seconde paroi interposée entre la première et la troisième paroi et qui les unit sur leurs pourtours, on citera des matériaux naturels et synthétiques pouvant servir adhésif durcissant à froid ou d'adhésifs durcissant à chaud présentant un pouvoir collant tout en conservant en même temps leur intégrité de polymère pour jouer le rôle de paroi moyenne et contribuer avec les deux parois espacées à définir le réservoir.L'expression adhésif durcissant à froid", telle qu'elle est utilisée ici, désigne des matériaux polymères qui sont collants et lieront d'autres matériaux polymères à des températures de durcissement de 50 à 50 C, et ltexpression "adhésif durcissant à chaud" désigne un matériau polymère qui est collant et qui liera d'autres polymères à des températures de durcissement de 50 à 25006. Le terme "collant" indique en général l'adhésivite d'un matériau polymère qui lui permet de lier intimement deux parois. Les températures d'utilisation de ces polymères de liaison peuvent aisément être établies par des techniques courantes telles que celles indiquées dans Iiodern Plastic Eneyclopedia, Vol. 46, NO 10A, 1959, et dans ASTM Standards, Structural Sandwich Constructions, 16 partie, T, Essai de pelage : ASTMD 1876-61 T- Résistance au pelage, 1965, publié par l'American Society for Testing and Materials, etc...Comme exemples de ces matériaux, on citera le poly (acétate de vinyle), le poly (alcool vinylique) réticulé, le poly (butyrate de vinyle) réticulé, le copolymère éthylèneacrylate d'éthyle, le poly (hexylacrylate d'éthyle), le poly (chlorure de vinyle), les poly vinyl acétals, le copolymère éthylène-acétate de vinyle, le poly (alcool vinylique), le poly (acétate de vinyle), le copolymère éthylène-chlorure de vinyle, les poly (esters vinyliques), le poly (butyrate de vinyle), le poly vinyl formal et les polyamides. L'utilisation d'une seconde paroi intermédiaire dans les dispositifs présente plusieurs avantages. Elle permet une fabrication aisée d'un récipient scellé à partir de matérivaux présentant des propriétés de diffusion des médicaments différentes. On peut aussi incorporer dans la seconde paroi des colorants servant à identifier divers médicaments, diverses tailles de dispositif et des dates de fabrication. En outre, le colorant n'est pas mélangé au médicament, de sorte qu'on évite des complexes colorant -médicament potentiels. Un autre avantage important de la paroi moyenne est son aptitude à servir d'adhésif pour sceller à basse température des parois semblables ou dissemblables pour former un article manufacturé composite. Ainsi, des parois formées de matériaux comme du poly (chlorure de vinyle) qui exigeraient une température de scellement élevée, telle que 2000C ou davantage, peuvent eztre hermétiquement scellées en utilisant une paroi moyenne, par exemple de copolymère éthylène-acétate de vinyle, qui sert d'adhésif hot melt pour assembler la première et la troisième paroi à une température beaucoup plus basse. En outre, la paroi moyenne, lorsqu'elle sert d'adhésif hot melt, peut être utilisée pour sceller des parois généralement non scellables, comme des parois formées d'acétate de cellulose non plastifié. Le scellement à basse température protège aussi le médicament de l'exposition aux températures élevées qui pourrait l'altérer ou l'affecter dans un sens défavorable. Tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire, le terme de "médicament" désigne d'une manière large des compositions administrables à 11 oeil et aux tissus environnants pour produire un effet bénéfique local ou systémique, physiologique ou pharmacologique.Comme exemples de médicaments, on citera des antibiotiques comme la tétracycline, la chlorotétracycline, la bacitracine, la néomycine, la polymyxine, la gramîcidine, l'oxytétracycline, le chloramphénicol, la gentamycine et ltérythromycine ; des substances anti-bactériennes comme les sulfonamides, le sulfacétamide, le sul faméthizole et le sulfisoxazole ; des substances antivirales, parmi lesquelles l'idoxuridine ; et d'autres agents antibac têriens tels que la nitrofurazone et le propionate de sodium ; des antiallergènes comme l'antazoline, la méthapyriline, la ehlorphéniramine, la pyrilamine et la prophénpyridamine ; et des substances anti-inflammatoires comme lthydrocortisones l'acétate d'hydrocortisone, la dexaméthasone, le dexaméthasone 21-phosphate, la fluocînolone, la médrysone, la prednisolone, la méthylprednisolone, la prednisolone 21-phôsphate, 11 acétate de prednisolone, la fluorométhalone, la betar6tha- sone et la triaminolone ; des décongestifs comme la phényl éphrin e, la naphtazoline, et la tétrahydrazoline ; des miotiques et des anticholinestérases comme la pilocarpine, le salicylate d'ésérine, le carbachol, le fluophosphate de di-isoprophle, l'iodure de phospholine, et le bromure de décamérium ; des mydriatiques comme le sulfate d'atropine, le cyclopentolate, llhomatropine, la scopolamine, la tropiea mide, l' ltencatropine, et l' hydroxy-amphétamine ; et des sympathicomimétiques comme 1 ltépinéphrine. En général,- un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique contiendra de 1 microgramme à 100 milligrammes de médicament ou davantage pour libérer le médicament dans l'oeil à des débits connus.Par exemple, un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique peut administrer 5 à 200 microgrammes par heure de pilocarpine et de ses dérivés pendant 24 heures à un adulte, ou administrer simultanément 5 à 120 microgrammes de chlorhydrate de pilocarpine et 10 microgrammes-à 0,5 milligramme d'acétate d'hydrocortisone comme dose quotidienne etc comme il est décrit dans Physiciansl Desk Reference, Drug Classification Index, Ophtalmologicals, page 217 et suivantes cités ici, 24e Edition, 1969, Medical Economics, Inc. Les médicaments peuvent être sous diverses formes, telles que molécules non chargées, constituants de complexes moléculaires, ou sels non-irritants, pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, nitrate, borate, acétate, maléate, tartrate et salicylate. Pour des médicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations organiques, par exemple d'ammonium quaternaire. En outre, on peut utiliser des dérivés simples des médicaments tels qu'éthers, esters, QmAGes etc... qui ont des caractéristiques favorables de rétention, de libération et de solubilité et qui sont facilement hydrolysés par le pH du corps, par les enzymes ou d'autres processus métaboliques. Le médieament sera avantageusement présent dans le réservoir défini par les parois du dispositif d'une manière, suivant un mode et dans une quantité tels qu'il soit en contact intime, à activité thermodynamique constante, avec le ou les paroi (s) perméable (s) au médicament du dispositif tout au long de la période d'administration. A cet effet, et pour la commodité de la fabrication, il sera de préférence associé à un véhicule ou support solide ou semi-solide perméable au médicament (par exemple un gel ou un colloïde) qui donne une formule pouvant être coulée ou amenée d'une autre manière à 7'état d'un corps pouvant facillement être manipulé et assemblé en combinaison avec les parois.De ce point de vue, il est possible d'utiliser des médicaments liquides ou des formules de médicament liquides dans les dispositifs de ltinvention. Mais l'utilisation de ces liquides présente davantage de problèmes de manipulation et d'assemblage que celle de matériaux#solides. Pour maintenir facilement cette activité thermodynamique, le médicament doit avoir une solubilité limitée dans le véhicule et être présent dans un excès suffisant pour saturer initialement le véhicule et maintenir cette saturation au cours de la période d'administration, Par "solubilité limitée, on entend que le médicament est soluble en quantités données dans le véhicule, c'est-à-dire qu'il se compose d'un médicament dissous dans le véhicule à diverses concentration. Dans la plupart des cas, le médicament sera soluble dans le véhicule dans des proportions de 10 à 10 ~0 ppm. Comme il a été indiqué ci-dessus, il y a aussi un excès de médicament non dissous dans le véhicule. La quantité fractionnaire initiale de médicament dissoute dans le véhicule sera habituellement de l'ordre de 0,1 % à 35 ss du poids total de médicament. Dans tous les cas, on doit incorporer suffisamment de médicament non dissous pour servir cle réserve de médicament afin de remplacer le médicament libéré par dissolution dans le véhicule pour maintenir la concentration du médicament dand le véhicule à saturation pendant toute la durée de service du dispositif ophtalmique, ou jusqu'à ce que le dispositif ophtalmique ne soit plus utilisé. Comme exemples de véhicules solides ou semi-solides, on citera la gélatine, les amidons, les hydrates ire carbone, des extraits solides, des polymères durcis, des copolymères silicone-carbonate, des polymères plastifiés, des polymères hydrophiles tels que des hydrogels hydrophiles d'esters d'aCides acryliques, du collagène modifié, du caoutchouc silicone traité en surface, l'acide alginique et ses dérivés, la pectine et le poly (chlorure de vinyle) plastifié. Le véhicule peut aussi contenir des adJuvants tels que des agents de conservation des stabilisants ou des mouillants. Les matériaux formant la paroi perméable au médicament et le véhicule sont de préférence chimiquement et structuralement différents dans un mEme dispositif, de manière que ce soit la vitesse de libération du médicament à travers la paroi qui détermine principalement la vitesse à laquelle le médicament est dispersé. En 4'autres termes, le degré de perméabilité à travers la paroi sera nettement inférieur au degré de perméabilité à travers le véhicule. Le mélange du véhicule et du médicament peut se préparer par des techniques de mélange courantes telles que broyage dans un broyeur à boulets, calandrage, agitation et malaxage sur cylindres. Le dispositif peut neutre assembI# par des procédés courantes, par exemple en moulant ou en coulant la première paroi, en pressant sur celle-ci la seconde paroi annulaire, en extrudant le médicament dans le réservoir, puis en scellant ma troisième paroi à sa place comme le montre le dessin. Les parois peuvent être scellées par divers procédés tels que le scellement électronique à haute fréquence, qui donne des bords propres et des dispositifs ophtalmiques scellés solidement. En utilisant par exemple le scellement à haute fréquence, les matériaux formant les parois fondent au point de contact, ce qui assemble bien les parois en un article composite.La faculté de concevoir et d'amener les parois sous la forme d'un dispositif ophtalmique Ge formes très reproductibles permet de fabriquer facilement des dispositifs d'administration de médicaments ophtalmiques ayant des propriétés d'administration reproductibles et évite ainsi un inconvénient important des dispositifs antérieurement décrits. D'autres procédés de fabrication courants sont décrits dans Modem Plastics Encyclopedia, Vol. 46 page 62 à 70, 1969, et peuvent facilement être adaptés par les spécialistes à la fabrication des dispositifs ophtalmiques de 11 invention. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 Un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique de forme elliptique, constitué de deux parois extérieures réglant la vitesse de libération du médicament, soudées toutes deux à une paroi interne médiane dont la région centrale délimite un espace, cette paroi médiane s'étendant sur tout le pourtour interne des deux parois extérieures et les reliant entre elles pour former un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique comportant un réservoir destiné à contenir un médicament, réservoir qui est défini par les surfaces internes de toutes les parois, se fabrique de la façon suivante : on commence par former un matériau à paroi régulière en dissolvant un copolymère éthylène#acétate de vinyle du commerce dans du chlorure de méthylène dans un rapport de concentration de 20 % de copolymère à 80 % de solvant et en coulant la solution à l'état de pellicule sur un substrat de verre. On laisse le solvant s'évaporer à la température ambiante et on sèche la pellicule à l'air chaud, ce qui donne une pellicule d'environ 43 + 5 microns d'épaisseur.On presse avec cette pellicule deux parois d'environ 16 X 6,75 mm, destinées à constituer les parois llEJrant le médicament du dispositif ophtalmique, Puis on prépare une paroi médiane en mélangeantrintimement un copolymère éthylène-acétate de vinyle avec du chlorure de méthylène et un colorant bleu pour vernis satisfaisant aux conditions de qualité pour produits alimentaires et cosmétiques, dans les proportions respectives 20 : 80 : ou, dans un mélangeur en V de laboratoire du commerce On coule le mélange sur une surface de verre et on fait évaporer le solvant à la température ambiante. Puis on sèche cette pellicule à l'air chaud, ce qui donne une pellicule de 107 + 7 microns d'épaisseur.On découpe ensuite à la presse cette pellicule en forme d'ellipse ayant les memes dimensions que les parois que lton vient de découper à la presse. On coupe ensuite à la presse la paroi médiane, la région central étant découpée à l'emporte-pièce pour donner une ellipse continue délimitant une ouverture, puis on place cette paroi médiane sur ltune des parois libérant le médicament, et ces deux parois sont placées dans un appareil de stratification sous vide ordinaire. On applique ensuite un vide de 74 cm de mercure et on le maintient pendant 3 minutes.Au bout des 3 minutes, on place au-dessus des parois un appareil à chauffage radiant de forte puissance et on chauffe pendant environ 15 secondes ou jusqu'a ce que la température atteigne environ 70 C. Une fois le chauffage terminé, on applique sur les deux parois une tête de compression, on applique une pression de 6,8 kg pendant 45 secondes pour sceller solidement les deux parois, et on casse le vide. On ajoute ensuite à 500 g d'eau distillée stérile 300 g de pilocarpine base et 25 g d'acide alginique, et on mélange intimement les ingrédients dans un mélangeur en V ordinaire, puis on coule le mélange sur une plaque de verre propre. On fait évaporer l'eau à la température ambiante, ce qui donne un noyau de médicament acide alginique-pilocarpine contenant environ 92,3 % de pilocarpine base et 7,7 ffi d'acide alginique. On dépose ensuite dans le stratifié à deux parois une partie aliquote de 7,0 + 1,0 mg du noyau de médicament, et on met la troisième paroi en contact avec la paroi médiane. On stratifie alors les trois parois en chauffant sous vide comme il a été indiqué ci-dessus, ce qui donne un article composite.Placé dans l'oeil d'un homme adulte, le dispositif obtenu administre 50 microgrammes de pilocarpine par heure pendant 24 heures. Exemple 2 On fabrique un dispositif d'administration de médicaments ophtalmiques pour une administration prolongée continue et à débit réglé d'un médicament, à partir d'un matériau réglant la vitesse de libération du médicament insoluble dans le liquide lacrymal, suivant le mode opéra toire décrit dans exemple i ; dans ce mode de réalisation, le réservoir à médicament comprend de la pilocarpine et de l'acide alginique dans le rapport 12 le rapport de la pilocarpine à l'acide alginique étant de 3 pour la libération réglée du médicament dans l'oeil. Exemple 3 On prépare un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique en forme de cercle de 6mm X 2,5 mm conformément au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, excepté que l'une des parois libérant le médicament est constituée d'un nylon 6-6 du commerce , que le colorant est un rouge autorisé et que le médicament présent dans le réservoir est de l'acétate d'hydrocortisone. La surface du dispositif est de 1 cm2 et les parois ont 50 microns d'épaisseur, le débit de libération pour la paroi de copolymère éthylèneacétate de vinyle étant d'environ 40 microgrammes par heure et le débit de libération pour la paroi de nylon d'environ 2 microgrammes par heure. Exemple 4 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare un dispositif d'administration d'un médicament ophtal mique dans lequel une des parois libérant le médicament est de l'acétate de cellulose, la paroi médiane ne contient pas de colorant et l'autre paroi libérant le médicament est un caoutchouc de siiicone. La vitesse de libération du médicament pour l'hydrocortisone à travers une paroi d'une surface de 1 ayant 50 microns d'épaisseur est de 3 microgrammes par heure pour la paroi d'acétate de cellulose, et 200 microgrammes par heure pour la paroi en caoutchouc de silicone, Exemple 5 Un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique en forme de banane de 21 x ( x 0,25 mm, destiné à l'administration d'un médicament dans l'oeil pendant une duréeproioflgée àun débit régulier et continu, se prépare de la façon suivante : on prépare d'abord un mélange médicament véhicule en mélangeant unpolydiméthylsiloxane liquide avec 2 000 microgrammes d'hydro-cortisone et 0,5 % poids d'octoate stanneux comme catalyseur et on introduit le mélange dans un moule en forme de banane dont les dimensions correspondent au volume de réservoir du dispositif d'administration.On laisse durcir le mélange à la température ambiante puis on le retire du moule et on place le mélange moulé dans le réservoir d'un dispositif ophtalmique comprenant une paroi d'acétate de cellulose réglant la vitesse de libération du médicament sur la face interne de laquelle est lié un anneau en forme de banane, de copolymère éthylèneacétate de vinyle. Puis on scelle à chaud et sous vide la paroi d'acétate de cellulose et on la presse sur la face libre de ltanneau, ce qui donne un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique. Les parois libérant le médicament sont caractérisées par un degré de porosité de 60 %, une dimension Ses pores de 0 > 45 micron et une épaisseur de 100 microns. Lorsqu on insère le dispositif dans le cul-de-sac de la conjonctive, entre sclérotique du globe oculaire et la paupière inférieure, il libère le stéroïde dans l'oeil à un débit réglé, à une dose thérapeutiquement efficace, pendant 24 heures. Exemple 6 On fabrique un dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique de forme rectangulaire en stratifiant suivant le mode opératoire de l'exemple 1, sur la surface du pourtour d'une paroi interne en un copolymère éthylèneacétate de vinyle comportant un vide dans sa région centrale, deux parois externes, l'une en butyrate de cellulose et l'autre en poly-propylène, de manière à former entre les deux parois externes un réservoir intérieur destiné à contenir une composition pharmaceutique constituée d'un médicament et d'un véhicule. REVENDICATIONS 1.- Dispositif pour administrer un médicament ophtalmique dans un oeil à un débit déterminé pendant une durée prolongée, comprenant un récipient scellé d'une forme adaptée à l'insertion dans le cul-de-sac de 11 oeil, dont la paroi délimite un réservoir fermé contenant un médicament qui diffuse à travers la paroi, dispositif caractérisé en ce que le récipient est formé d'une première paroi et d'une troisième paroi espacées l'une de l'autre, toutes deux insolubles dans le liquide lacrymal et dont 12une au moins est perméable au médicament par diffusion à un débit déterminé, et d'une seconde paroi de forne annulaire interposée entre la première et la troisième paroi et scellée à celles-ci sur leurs pourtours de façon à ménager un espace entre elles, le réservoir fermé contenant le médicament étant délimité par les surfaces internes de la première, de la seconde et de la troisième paroi. 2.- Dispositif d'administration d'un médicament ophtalmique suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi qui est perméable au médicament par diffusion à un débit déterminé est formée d'une matière polymère pratiquement homogène et non perforée. 3.- Dispositif suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la première et la troisième parois sont toutes deux perméables au médicament par diffusion à un débit déterminé. 4.- Dispositif suivant la revendication t, caracté- risé en ce que la parois qui est perméable au médicament- à un débit déterminé est formée d'une matière polymère microporeuse dont les pores contiennent un milieu dans lequel le médicament a une solubilité limitée et qui est perméable au médicament à un débit déterminé. 5.- Dispositif suivant l'une quelconque des revendications i à 4, caractérisé en ce que la seconde paroi est formée d'un polymère adhési# -durcissant à froid. 6.- Dispositif suivait l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la seconde paroi est formée d'un polymère adhésif durcissant à chaud. 7.- Dispositif suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'un colorant est incorporé dans la seconde paroi, de sorte que sa couleur diffère de celle de la première et de la troisième paroi. 8.- Dispositif suivant ltune quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la première et la troisième paroi sont formées- d'un copolymère éthylèneacétate de vinyle. 9.- procédé de fabrication d'un dispositif suivant L'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que (a) on forme une .première paroi à partir d'un matériau insoluble dans le fluide lacrymal et, si on le désire, perméable au médicament à un débit déterminé, dont la forme et les dimensions conviennent pour 11 insertion dans un cul-de-sac de l'oeil ; (b) on forme une seconde paroi à partir d'un matériau insoluble dans le liquide lacrymal, de forme annulaire et dont le pourtour a la même forme générale que celui de la première paroi ;; (c) on place la seconde paroi sur la première, le pourtour de la seconde paroi étant en coincidence générale avec celui de la première paroi , (d) on dépose un médicament sur la surface de la première paroi dans la région de celle-ci délimitée par le pourtour interne de la seconde paroi ; (e) on forme une troisième#paroi à partir d'un matériau insoluble dans le li -u-lde lacrymal et, si on le désire, perméable au médicament à un débit déterminé, sous réserve qu'au moins la première ou la troisième paroi soit perméable au médicament à un débit déterminé, cette troisième paroi ayant la même forme générale que la première ;; (f) on place la troisième paroi par-dessus le médicament, son pourtour étant en coincidence générale avec celui de la seconde paroi et en contact avec Icelle-ci ; et (g) on scelle la première et la troisième paroi à la seconde paroi. 10.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'on scelle a chaud la première et la troisième paroi à la seconde paroi. 11.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la seconde paroi est formée d'un polymère adhésif durcissant à froid et en ce que la première et la troisième paroi sont scellées à la seconde paroi à une température de 5 à 500C. 12.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la seconde paroi est formée d'un polymère adhésif durcissant à chaud et en ce que la première et la troisième paroi sont scellées à chaud à la seconde paroi à une température de 50 à 2500C. 13. - Procédé suivant la revendication 9 caractérisé en ce que la première et la seconde paroi sont formées de matières polymères perméables au médicament à des débits déterminés différents. 14.- Procédé suivant L'une quelconque des revendications 9 à 13, caractérisé en ce que la seconde paroi est d'une couleur différente de celle de la première et de la troisième paroi.