FR 2244458 A1 19750418 FR 7333780 A 19730920 La présente. invention concerne de nouveaux dérivés du benzofuranne présentant une activité anti-inflammatoire et analgésique particulierement intéressante. Les nouveaux dérivés selon l'invention concernent le produit de formule I, ainsi que ses sels d'addition avec des acide minéraux ou organiques physiologiquement acceptables. Le produit de formule I est préparé selon l'invention, par un procédé qui comprend les étapes suivantes -: a) On effectue tout d'abord la transposition de la chIoro-3 allyloxy-4-acétophénone de formule II en chloro-3 hydroxy-4 allyl-5-acétophénone de formule III. en chauffant le produit II sous azote a 210-220 C pendant 3 h,- en reprenant le produit apyres -chauffage par de la soude, lavage de la solution obtenue à l'éther et acidification pour précipiter le produit III. b) On cyclise- ensuite la chaine latérale en position 5 du produit III par chauffage à reflux dans l'acide acétique en présente de chlorure de zinc et acide chlorhydrique, et on obtient le produit de formule.IV ci-dessous. c) 9n fait réagir la cétone de formule IV avec un mélange de formiate d'ammonium et du formamide en présence de MgCl2 et après hydrolyse du produit réacti-onnel par l'acide chlorhydrique; on obtient .le composé de formule I ci-dessus, sous forme de chlorhydrate. t1 exemple .suivant illustre la mise en oeuvre de l'invention. EXEMPLE 1 On chauffe à 210-2200C sous azote un ballon contenant 21.g de chloro-3 allyloxy-4 acétophénone, pendant environ 3 h. Après dissolution dans une solution de soude à 10%, on lave à l'-ether, on acidifie pour obtenir le produit que l'on ess-ore et lave. On a 16 g de chloro-3 allyl-5 hydroxy-4 acétophénone ayant un point de fusion de 114-115 C. On dissout par chauffage le- produit ainsi obtenu dans 40 ml d'acide acétique en présence de 6,1:g de Zn Cl2 dans 20 ml d'HCl concentré. On chauffe à reflux 1 h.. Après dégagement de HCl, on verse dans 150 ml d'eau. On extrait par l'ether, on lave par la soude et ensuite par H2O. Après séchage sur MgSO4 et évaporation de l'éther, on distille et recueille le distillat qui passe à 141-143 C sous 1 mm de pression pour obtenir 5,5 g d'un liquide incolore qui cristallise. L'analyse de ce produit a montré qu'il s'agit de l'acéthyl-5 chloro-7-méthy-l-2 dihy.dro-2,3 benzofuranne. On chauffe un mélange de 5,5 g du produit ainsi obtenu avec 25 g de formiate d'ammonium en présence de 0,6 g de MgCl2, pen dant-environ 1h30 à 1650C. On ajoute 11 ml de .formamide et on porte le mélange à 1850C pendant -3 h.. Après dilution, puis extraction par le benzène et enfin évaporation, on hydrolyse ledérivé formylé brut par addition de 30 ml d'HCl -concentré. On lave à l'éther, puis on précipite- la base par addition de soude et on l'extrait de façon usuelle. On prépare le chlorhydrate par passage d'ZCl gazeux. On obtient 3,75 g de chlorhydrate de (amino-l'éthyl)-5 chloro-7 methyl-2 dihydro-2,3 benzofuranne que l'on recristallise dans l'isopropanol.Ce produit présente un point de fus.ion de 228 C. On a constate que ce produit présente les mêmes caractéris tiques physiques (même point de.fusion) et le même spectre de RMN que le produit de l'exemple 1 de la demande de brevet fran gais n 72 16.448 du 9 mai 1972,. que l'on avait désigné comme étant le chlorhydrate de (amino-l'éthyl)-5 chloro-7 méthyl-3 dihydro-2,3 benzofuranne. Cette identité. des deux produits montre que, au cours du procédé de préparation selon la demande de bre vet n 7 16.448, il y avait eu transposition en même temps que cyclisation et qu'on obtenait le dérivé méthyl-2 (et non pas méthyl-3) du benzofuranne. Les nouveaux produits selon l'-invention possèdent d'intéres- santes propriétés pharmacolpgiques, en particulier comme anti inflammatoires et analgésiques. Ces propriétés sont mise en évi dence à l'aide des tests décrits ci-dessous. Le produit décrit dans l'exemple 1 est désigné par A. 10 Activité anti-inflammatoire : a) le test de l'cedème de la patte de rat à la carragénine (technique modifiée de Winter C.A., Proc. Soc. Exp. Biol. Med, 1962, 111, -544)- ;est utilisé pour évaluer l'activité anti-inflam mataire. Les résultats.obtenus sont résumés dans le tableau suivant : # Pourcentage d'activité (diminu-) ( Produit # Dose en mg/kg ! tion du volume de la patte par ) { ! per os ! rapport aux témoins) déterminé ) ( # # après 3 h. ) ( i ( # # ( A # 90 1 80 ( # 60 t 65 t ( # # b) activité sur la deuxième phase de l'inflammation (tissu de gra nulation). La méthode utilisée est celle de l'abcès à la carragénine chez le rat d'après la technique de Benitz K.S. et Hall L.M. (Arch.- Intern. Pharmacoyn. 19-63, 144, 185-194). Après administration de 90 mg/kg per os du produit A, on obtient une réduction du poids du granulome d'environ 28% par rapport aux témoins, alors que l'acetate. d'hydrocortisone à 15 mg/kg testé dans les mêmes conditions donne une réduction de 40%. 20 Activité analgésique. Elle est mise en évidence par le test de l'analgésie a l'acide acétique sur des souris poster R. et Coll., Fed. Proc. 1959, 18, 412). Les résultats obtenus sont donnés dans le tab.leau suivant t ! ! Pourcentage d'activité calculé Produit Dose en mg/kg par la réduction du nombre de per cs contorsions par rapport aux témoins. Amidopyrine 60 59 90 48 60 82 A 120 100 Le produit A montre donc une activité analgésique remarquable et au moins égale a celle de l'amidopyrine. Dans l'application des nouveaux produits selon llinvention comme agents anti-inflammatoires et analgésiques chez l'hommes par exemple au traitement de l'arthrite et de différentes affections rhumatismales, la dose totale recommandée est de 100 a 1o00 zng par 24 h, selon la voie d'administration choisie et la sensibilité du malade. Les nouveaux composés selon l'invention sont admi nistrés aux malades sous forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles ils sont associés à un véhicule pharmaceutique acceptable, convenable pour la voie orale, rectale .ou parentérale, la dose unitaire de produit actif étant de 50 à 500 mg. REVENDICATIONS 1. Produits dérivés du benzofuranne de formule ainsi que les sels d'addition de ce dérivé avec des acides physiologiquement acceptables. 2. Procédé de préparation du produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transpose une acétophénone substituée de formule II : en un composé de formule par chauffage sous azote à 210-2200C pendant environ 3 h ; reprise ensuite par de la soude, lavage à l'éther et acidif i- cation pour précipiter le produit de formule III ; on cyclise ensuite le produit obtenu par chauffage à reflux dans l'acide acétique en présence de chlorure de zinc et d'acide chlorhydrique et on obtient le produit de formule que l'on fait ensuite réagir avec un mélange de formiate d'ammonium et de formamide en présence de chlorure de magnésium, et après hydrolyse du produit intermédiaire .formé par l'acide chlorhydrique on obtient le composé de formule I sous forme de son chlorhydrate. 3. Compositions pharmaceutiques utiles notamment comme analgéstiques et anti-inflammatoires, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme produit actif l'un au moins des produits selon la revendication 1,- associé à un véhicule pharmaceutique acceptable, approprié à l'administration par voie buccale, rectale ou parentérale. 4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent le produit actif à la dose unitaire de 50 à 500 mg.