FR 2242385 A1 19750328 FR 7331532 A 19730831 La présente invention concerne un procédé perfection- né pour la préparation du 6-azauracil-(2,3,4,5-tétrahydro-1,2,4- triazine-3, 5-dione) te 6-azauracile est un composé d'importance croissante. Gtest un produit intermédiaire pour la préparation de médicaments ; on a trouvé également outil est intéressant de ajouter à l'alimentation de la volaille7 pour combattre la coccidiose. La littérature décrit plusieurs procédés de préparation de ce composé ; on pourra consulter les articles sulvants : J. Gut ??Adv. Heterocyclic Chem." 1 204 (1963) W. Seibert : "Chem.Ber. 80 494 (1947) Barlow et collaborateurs e "J. An. Chez, Soc D tt 78 1258 (1956) J. Gut et collaborateurs : "Coll. Czech. Chem. Comm." 24 2986 (1959) PI. Bobek-et collaborateurs : Ibid., 72 1295 (1967). Les procédés connus ne donnent pas entière satisfaction ; les inconvénients qu'ils présentent résident dans les faibles rendements et dans des opérations longues et relati- vement compliquées. Bobek et collaborateurs (voir ci-dessus) décrivent un procédé dans lequel on prépare tout dtabord la thiosemicarbazone d'acide glyoxylique, puis on la chauffe au reflux avec de l'eau et de l'iodure de méthyle. Après le re flux, or concentre la solution par évaporation et on refroidi dit le concentré pour précipiter des cristaux du composé d- airé. La présente invention concerne un procédé perfectionn de préparation du 6-azauracile, procédé qui ne comporte qu'une opération, à partir de matières premières faciles a obtenir, qui ne requiert qu'un appareillage simple et oui peut don ner de grands rendements Dtautres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va su-i- vre. D'une façon générale, selon les formes de réalisation de irinvention illustrées ci-aDrès, on rassemble dans un mi- lieu aqueux du thiosemicarbazide, de l'acide glyoxylique et du sulfate de diméthyle.0n peut faire varier l'ordre de l'addition, comme on l'indiquera en détail ci-après, et dans quelques cas, il se forme la thiosemicarbazone d'acide glyoxylique dont la cyclisation est déclenchée par le sulfate de diméthyle avec formation de 6-azauracile. Pendant la cyclisation, il se forme du méthylmercaptan, mais étant donné que cette substance est un gaz, la séparation du Ç-azauracile du mélange réactionnel ne présente aucune difficulté. Dans une première forme de mise en oeuvre de l'invention, le thiosemicarbazide et l'acide glyoxylique peuvent entre mis en présence l'un de l'autre en solution aqueuse, et il se forme alors la thiosemicarbazone d'acide glyoxylique. tes deux matières premières peuvent titre préparées commodément en solutions aqueuses que l'on mélange ensuite. On poursuit le mélange jusqu'à ce que la formation de thiosemicarbazone d'acide glyoxylique soit sensiblement totale. Il suffit d'agiter pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite le sulfate de diméthyle à ce mélange réactionnel et, en agitant, on chauffe au reflux et on poursuit ce chauffage jusqutà ce que la-cyclisation en 6-azauracile soit sensiblement terminée.On a trouvé qu'une durée de 90 minutes est suffísante. Pendant le chauffage au reflux, le méthylmercaptan qui est dégagé peut être envoyé dans un piège convenable ou bien dans un épurateur pour éviter la pollution de l'atmosphère. On refroidit ensuite le mélange réactionnel dans la gamme de O à environ TOC et on le maintient à cette basse température jus qu:à ce que la cristallisation du 6-azauracile soit sensiblement totale. On a constaté qu'il suffit d'environ 24 heures pour cette opération.A titre facultatif, on sépare ensuite les cristaux par exemple par filtration ou centrifugation, ou de préférence, on les lave à 11 eau glacée et finalement au méthanol. tes cristaux peuvent enfin être séchés par exemple à 500C Conformément au procédé de l'invention, les rendements moyens sont de 70 à 85 %. Le produit est très pur et il a un point de fusion de 274 à 2770C, les proportions de matières premières peuvent varier dans une certaine mesure, comme le fait ressortir la description qui suit.Bien qu'on doive utiliser théoriquement une mole de thiosemicarbazide par mole d'acide glyoxylique, le pre mier a une légère tendance à subir une certaine hydrolyse, en Q -sorte qu'on utilise en pratique au moins un excès de 5 % et de préférence un excès de 10 % de thiosemicarbazide. Un grand excès est inutile et superflu, - si bien que la gamme pratique va d'environ 1,05 à environ 1,25 mole de thiosemicarbazide par mole d'acide gIyoxyliquetorsqu'onutilise ce léger excès de thio semicarbide, on constate que la réaction est sensiblement complète, en sorte que pour-chaque mole utilisée d'acide glyoxylique, il se-forme sensiblement une mole de semicarbazone de cet acide. tâ encore, le mécanisme probable de la cyclisation nécessite une mole de sulfate de diméthyle par mole d'acide glyoxylique de départ. te sulfate diméthylique est toutefois sensible à lthydrolyse, et il semblerait en outre qutun excès raisonnable de ce composé accélère la cyclisation.En conséquence, on a établi qutil est pratique dtutili-ser envi- roi 1,1 à environ 4 moles, avec un optimum d'environ 2 moles, de sulfate diméthylique par mole d'acide glyoxylique La proportion d'eau est variable entre de larges limites, excepté naturellement lorsque la quantité bateau utilisée est supérieure à l'optimum, auquel cas leivitessedSe réaction sont retardées et, en outre, une séparation totale du produit est rendue plus difficile. On a trouvé pratique de dissoudre le thiosemicarbazide dans environ 8 à environ 40 fois son poids d'eau, de préférence chaude (environ 800C), une quantité environ 12 fois étant pratique et préférable il est également commode de dissoudre l'acide glyoxylique ou son hydrate dans 2 à 4 fois son poids dteau, qui peut être à la température ambiante, une proportion d'environ 3 fois étant optimale. Il est évident pour des spécialistes en ce domaine que ces gammes peuvent être considérablement dépassées et que la distribution de l'eau entre les deux solutions peut varier dans une large mesure. te sulfate de diméthyle peut titre ajouté sans dissolution préalable.Il y a lieu de remarquer que la solution acide glyoxylique a un pH très faible, si bien que l'on préfère ajouter cette solution à la solution de thiosemicarbazide, comme on lta déjà indiqué, plu tot que de procéder dans l'ordre inverse. Si l'ordre d'addition est inversé, une certaine quantité de thiosemicarbazide serait présente dans un excès considérable d'acide glyoxylique en solution, et la forte acidité tendrait à provoquer l'hydrolyse du thiosemicarbazide. On donne ci-après un exemple pratique On dissout 20 kg de thiosemicarbazide dans 214 litres d'eau, initialement à environ 8O0C, dans un réacteur à garniture de verre d'environ 380 litres de capacité. On dissout 18,2 kg d'acide glyoxylique monohydraté dans 59 litres d'veau à la température ambiante. On ajoute cette solution au contenu du réacteur en agitant. On continue d'agiter pendant 70 minutes sans chauffage externe. Ensuite,on ajoute 37,3 litres de sulfate de diméthyle sans interrompre l'agitation.Dès que cette addition a été effectuée, on porte le réacteur à la température de reflux et on poursuit le chauffage au reflux pendant 90 minutes. te mercaptan qui se dégage est recueilli dans un piège de type classique, -contenant de la soude caustique. te mélange réactionnel est ensuite refroidi dans la gamme de O à 50C et maintenu à cette température pendant 24 heures. A la fin de cette période, le 6-azauracile formé comme produit a précipité sous la forme de fins, cristaux. On sépare les cristaux par filtration, on les lave 7 fois avec des portions de 5 litres d'eau glacée puis on les lave 2 fois avec des portions de 5 litres de méthanol. te produit cristallin est ensuite séché à environ 500C. te rendement est d'environ 15 kg de 6-azauracile. Dans cet exemple, les rapports molaires sont, pour chaque mole d'acide glyoxylique hydraté, de 1,11 mole de thiosemicarbazide et 2,0 moles de sulfate de diméthyle. te procédé de l'invention, dans la forme de réalisation qui vient titre décrite, offre de grands avantages pra tiques, entce que le produit désiré est obtenu par ce que lton considère essentiellement comme une simple opération discontinue, du fait que les matières premières sont introduites dans le réacteur et qui ntest pas nécessaire de séparer ou purifier des produits intermédiaires, le produit désiré étant formé dans le même réacteur.La difficulté que l'on rencontre lorsqu'on utilise l'ioduré de méthyle, et qui provient du fait que ce composé forme deux phases avec des solutions aqueuses même à des températures élevées et est donc éliminé par distillation à la vapeur, est évitée, attendu que le sulfate de diméthyle forme une solution homogène aux températures utilisées dans le procédé de l'invention. Il est surprenant de constater que le sulfate de diméthyle convient dans cette opération, attendu qu'il est bien connu qu'il sthy- drolyse rapidement en solution dans l'eau, notamment à des températures élevées.I1 est impossible daexpliquer le mécanisme impliqué, et on peut tout au plus supposer que le sulfate de diméthyle est absorbé par la thiosemicarbazone plus ou moins immédiatement, avant dcavoir -été détruit par lthy- drolyse qui ne manquerait pas de se produire si ce composé était encore en simple solution. Bien que la forme de mise en oeuvre de l'invention qui a été décrite ci-dessus implique un chauffage au reflux dans l'opération dans laquelle la cyclisation a lieu, on remarquera que la température d'environ 1000C, selon la pression atmosphérique, qui est atteinte dans le chauffage au reflux n'est pas indispensable pour la conduite de la cyclisation. En pratique, le mélange réactionnel peut être simplement maintenu à une température élevée dtau moins environ 7OC jus qu'à ce que la cyclisation soit terminée. Naturellement, en général, cette opération requiert d'autant plus de temps que la température est plus basse, en sorte queon préfère chauffer au reflux tant pour la commodité que pour l'économie de temps. Dans une autre forme de mise en oeuvre de l'invention, dans laquelle les mêmes matières sont mises en présence dans un ordre différent d'addition, on peut initialement réunir le thiosemicarbazide et le sulfate de diméthyle en solution aqueuse. On peut opérer à la température ambiante ou à une température élevée, par exemple de 85 ou même de 1000C. Si ces matières sont mises en présence à la température ambiante, le mélange à trois phases qui est initialement présent peut être agité, et il forme alors rapidement une solution homogène qui est très stable. Ensuite, l'acide glyoxylique peut être ajouté à cette solution et là encore, la solution peut titre laissée à la température ambiante ou peut être chauffée.Si on la laisse à la température ambiante, du méthylnercaptan se dégage lentement pendant plusieurs jours et il en résulte une cristallisation du 6-azauracile. Si la solution est chauffée (on peut utiliser toute température allant de la température ambiante à 1000C), la transformation en 6-azauracile est accélérée. On peut utiliser un programme quelconque de température ; par exemple, on peut laisser reposer la solution pendant 1 jour après l'addition d'acide glyoxylique puis la chauffer et la faire-refluer, une durée de 30 minutes à température élevée pouvant être suffisante pour effectuer la cyclisation. A titre de variante, le thiosemicarbazide et le sulfate de diméthyle peuvent titre mis en présence en solution aqueuse à température élevée, par exemple à une température quelconque de 50 à 8TOC, et mélangés pendant quelques minutes, et immédiatement après, ou au bout d'un laps de temps qui peut s'étendre sur plusieurs jours, on peut ajouter l'acide glyoxylique, ce qui entratne la formation du produit désiré, rapidement ou lentement selon que la température du mélange réactionnel est élevée ou basse. On décrit ci-après un mode opératoire général illustrant cette forme de réalisation de l'invention, pour le cas où le thiosemicarbazide et le sulfate de diméthyle sont mis en présence de l'eau à température élevée. Pour chaque mole de thiosemicarbazide, o'n ajoute 1,0 à 1,8 mole de sulfate de diméthyle pour former une solution aqueuse, avec de préférence environ 8 à 50 parties en poids dreau par partie en poids de thiosemicarbazide, la solution étant -portée à environ 850C et agitée pendant 1 à 10 minutes On ajoute ensuite envison 0,8 à environ 1,5 mole d'acide glyoxylique, avantageusement en solution à 25 % en poids dans lteau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 minutes à 1 heure.On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel et on le laisse reposer à la température ambiante ou à une température plus basse pendant environ 24 heures. On recueille les cristaux de 6-azauracile qui se forment et on peut les laver aumétha- nol et les sécher de préférence'à 50-60 C. Cette seconde forme de réalisation de l'invention est en outre illustree par le cas où le thiosemncarbazide et le sulfate de diméthyle sont mis en présence d'eau à des températures relativement basses. tà encore, le thiosemicarba zide, le sulfate de diméthyle et l'eau sont ajoutés dans les proportions indiquées ci-dessus.Une réaction exothermique modérée a lieu au moment où le thiosemicarbazide se dissout, et la température peut entre maintenue relativement basse, par exemple à la température ambiante ou à une température un peu plus basse ou un peu plus haute, au gré de Itopérateur, par addition de glacée volume final préféré d'eau,y compris toute l'eau de fusion de la glace qui peut avoir été utilisée,est d'environ 11 ou 12 parties en poids dteau par partie en poids de thiosemicarbazide. ta phase suivante du procédé peut avoir lieu immédiatement, ou bien la solution peut être maintenue à la température ambiante pendant plusieurs heures, plusieurs jours ou même 1 ou 2 semaines, ce qui offre évidemment des avantages du point de vue pratique de la production. t'acide glyoxylique dans les proportions indiquées -ci-dessus et- en solution aqueuse, à une concentration de 25 à 50 ffi en poids de préférence,est ensuite ajouté à la solution que lton peut laisser reposer pendant plusieurs jours comme déjà indiqué, et le 6-azauracile se sépare par cristallisation ; par ailleurs, cette cyclisation peut entre accélérée par chauffage du mélange réactionnel à la température de reflux à laquelle on le maintient pendant la période nécessaire de temps pour que la cyclisation soit totale, ce qui peut prendre 15 minutes à 2 heures selon les conditions. On laisse refroidir la solution chaude à la température ambiante et on recueille les cristaux de 6-azauracile. On peut les laver à l'eau ou au méthanol et les sécher sous vide, le cas échéant, jusqu'à poids constant. Un refroidissement de la solution à une température inférieure à la température ambiante, par exemple à 50C, ne semble pas améliorer notablement-le rendement, bien que ce refroidissement ne présente naturellement aucun inconvénient. te tableau suivant donne à titre drexemples les résultats qui ont été obtenus dans une série de synthèses effectuées conformément à TABLEAU N de DMSi, GLYO , Dempéra- Temps Rende- Rende les moles moles ture du avant ment, ment, sai mélange addi- g préala- tion de ble de glyoxy thiol et DMS, C 1 0,63 0,62 30 16 h 47,0 75 2 0,63 0,6? 50 16 h 48,0 77 3 0,55 0,62 (a) (a) 48,0 77 4 0,66 0,62 (a) (a) 49,0 79 5 0,88 0,62 (a) (a) 47,0 75 6 0,625 0,495 (a) (a) 47,0 75 7 0,625 0,66 (a) (a) 48,0 77 8 0,605 0,615 30-40 48 h 48,0 77 9 0,625 0,615 30 2-3 h 47,0 75 10 0,55 0,615 30-40 2-3 h 48,0 77 11 Q,55 0,495 30-40 2-3 h 47,5 76 Remarque On utilise dans tous les essais 0,55 mole de thiosemicarbazide et 535 ml d'eau. E DMS = sulfate de diméthyle GLYO = acide glyoxylique Thio = thio-semicarbazide (a) On mélange simultanément DMS, GLYO et Thio. Cette seconde forme de réalisation de l'invention est spécialement adaptée à la production de 6-azauracile par une réaction avec écoulement continu, du fait que les composants ajoutés au réacteur à écoulement continu sont en solution et que leurs quantités peuvent donc titre mesurées aisément et de façon continue. Ainsi, un réacteur typique à écoulement continu peut titre composé de quatre récipients en cascade, le niveau de liquide dans chaque récipient étant maintenu par une colonne montante interne.La solution pompée de thiosemicarbazide et de sulfate de diméthyle passe par un débitmètre puis dans un échangeur de chaleur, et arrive ensuite dans le pré-mélangeur chauffé à la vapeur d' eau, à la température choisie, par exemple 80 à 8TOC. ta solution diacide glyoxylique est introduite en quantité automatiquement dosée dans le pré-mélangeur au moyen dtun appareillage classique de réglage de la quantité de liquide.La solution mixte déborde ensuite dans le premier de trois réacteurs chauffés à ltélectricité, portant des condenseurs à reflux, leurs conduits de dégagement étant reliés à un épurateur contenant par exemple une solution-d1hypochlorite destinée à oxyder le méthylmercaptan, afin d'éviter la pollution de l'at mosphère. te mélange réactionnel passe en cascade dans les trois ballons, en subissant un reflux dans chacun d'eux, puis il est recueilli et refroidi à la température ambiante. te 6-azauracile formé est séparé de la solution refroidie, en continu ou en discontinu. Bien que l'acide glyoxylique soit disponible sous la forme hydratée ou hémihydratée, comme on l'a déjà mentionné, on peut naturellement l'utiliser sous toute forme disponible, par exemple sous la forme d'une solution aqueuse à environ 25 ou 50 %- Il va de soi que la présente invention n'a été'décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. t REVENDICATIONS' 1. Procédé de production de 6-azauracile, caractérisé par le fait qutil consiste à former une solution aqueuse de thiosemicarbazide, dtacide glyoxylique et de sulfate de diméthyle pour permettre la production de 6-azauracile, et de séparer du mélange réactionnel le produit ainsi formé. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le sulfate de diméthyle est ajouté à la solution aqueuse après l'addition de thiosemicarbazide et d'acide glyoxylique. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on utilise pour chaque mole d'acide glyoxylique environ 1,05 à environ 1,25 mole de thiosemicarbazide et environ 1,1 à environ 4 moles de sulfate de diméthyle. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que le thiosemicarbazide et l'acide glyoxylique sont dissous séparément dans l'eau, et la solution d'acide glyoxylique est ensuite ajoutée à la solution de thiosemi-carbazide. 5. Procédé de production de 6-azauracile, caractérisé par le fait qu'il consiste à ajouter du sulfate de diméthyle à une solution aqueuse de thiosemicarbazone dtacide glyoxylique ; à maintenir le mélange ainsi formé à une température d'au moins 700C jusqu'à ce que la cyclisation de la thiosemicarbazone d'acide glyoxylique en 6-azauracile soit sensiblement terminée ; et à séparer la solution aqueuse. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé par le fait qu'on utilise environ 1,1 à environ 4 moles de sulfate de diméthyle par mole de thiosemicarbazone d'acide glyoxylique.' 7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que le thiosemicarbazide et le sulfate de diméthyle sont tout d'abord dissous dans liteau, puis l'acide glyoxylique est ajouté à cette solution aqueuse. 8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé par le fait quton utilise pour chaque mole de thiosemicarba zide environ 1,0 à environ 1,8 mole de sulfate de dinéthyle et environ 0,8 à environ 1,5 mole d'acide glyoxylique 9. Procédé suivant'l'une des revendications 2 et 7, caractérisé par le fait qu'on effectue la cyclisation à une température d'au moins 70 C. 10. Procédé suivant l'une des -revendications 5 et 9, caractérisé par le fait que la température est atteinte par chauffage au reflux. continue 11. Procédé de production/de 6-azauracile suivant la revendication 7, caractérisé par le fait que la solution aqueuse de thiosemicarbazide et la solution aqueuse diacide glyoxylique sont introduites chacune en quantité mesurée dans un premier récipient de manière à les mélanger et à les chauffer à une température de réaction préalablement choisie, puis le mélange de solutions est amené à passer en continu dans une série de réacteurs maintenus à la température choisie de réaction ; et le mélange de solutions sortant du dernier réacteur est refroidi, puis le 6-azauracile en est séparé. 12. - Procédé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait que la température réactionnelle préalablement choisie est la température à laquelle le mélange de solutions reflue.