FR 2242395 A1 19750328 FR 7421163 A 19740618 La présente invention qui est due à Monsieur Jean LE MEN, Madame LE MEN-OLIVIER, tous deux 139, Boulevard Ponanery à Reims (France), Monsieur Jean LEVY, Madame LEVY-APPERT-COLIIN, tous deux, 116, Avenue dEpernay à Reims (France) et Monsieur Jean HANNART, 98, Avenue De Fré à Bruxelles (Belgique) se rapporte à un procédé de synthèse de la vincadifformine et de dérivés dè cet alcaloïde. Les composés auxquels se rapporte l > invention ont pour formules dans laquelle W représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou deux atomes d'hydrogène, dans laquelle X, Y, Z, T représentent des atomes d'hydrogène ou même trois des substituants, X, Y, Z, T représentent des atomes d'hydrogène et le quatrième représente un groupement hydroxy ou alcoxy ou meme deux des substituants, X, Y, Z, T représentent des atomes d'bydrogène et les deux autres représentent des groupements hydroxy ou alcoxy. dans laquelle W,X,Y,Z, T ont la même signification que ci des sus. Les composés correspondant à cette dernière formule dérivent des précédents par perte des éléments COOCH2 et isomérisation de la double liaison. Les composés auxquels se rapporte l'invention constituent une matière première pour la préparation d'alcaloides du groupe de la vincamine, selon les procédés décrits dans les brevets français 71.47731, 72.32033, 72.12838, 72.29779, 72.12181. Deux des composés auxquels se rapporte l'invention, ont été préparés par KUTNEY, CHAN, FAILLI, FROWlSON, GLETSOS et NELSON (J.A.C.S. 1968, 90, 3891) : la vincadifformine et la méthoxy-11 vincadifformine. L'oxo-3 déhydro-1,2 aspidospermidine a été préparée mais non caractérisée par HARLEY-MZISON et KispIG (Chem. Comm. 1967 - 915) et la déhydro-1,2 aspidospermidine par PLAT et LE bZEN (Tétrah.Letters 1962, 271) (numérotation des alcaloïdes indoliques selon LE MEN et TAYLOR, Expérientia 1965, 21, 508). La présente invention permet de les obtenir avantageusement en un nombre d'étapes bien inférieur. Les formules sont reproduites au dessin annexé qui illustre le schéma réactionnel du procédé de préparation de la vincadifformine (IX), de l'oxo-3 déhydro-1,2 aspidospermidine (VII) et de la déhydro-1,2 aspidospermidine (VIII). La préparation des dérivés VII, VIII et IX exposee cidessous ne limite en rien les caractéristiques de l'invention. L'invention se caractérise notamment en ce que dans le premier stade les carbones 3, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 et 22 sont apportés simultanément sous forme d'éthyl-4 formyl-4 mélate de diméthyle (II) qui est condensé avec un dérivé d > o- oxydation de la tryptamine, tel que l'hydroxy-2 tryptamine (I). Cette condensation peut être effectuée en deux temps, le premier temps consistant en un chauffage dans un solvant tel que le benzène ou le xylène, avec entrainement azéotropique de l'eau et le second en un chauffage dans un acide tel que l'acide acétique. Le dérivé (III) ainsi obtenu est transformé dans un deuxième stade en un iminoéther (IV) dans lequel R est un substituant méthyl ou éthyl au moyen d'un réactif de MEERWEIN tel que le fluoroborate de triméthyl oxonium ou le fluoroborate de triéthyloxonium. Dans un troisième stade, le dérivé (IV) est cyclisé par l'action d'une base forte, telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant aprotique tel que le diméthylsulfate ou l > hexa- méthylphosphorotriamide, notamment, pour conduire à-un composé pentacyclique (V). Dans un quatrième stade, le dérivé (V) traité par le pentasulfure de phosphore donne le dérivé soufré (VI) qui est privé de soufre dans un cinquième stade par action du Nickel de Raney pour donner la vincadifformine (IX). La vincadifformine (IX), dans un sixième stade, est privée des éléments COOCH2 sous l'action d'un acide minéral à chaud par exemple selon PI,ATt LE MEN (Tétrah.Letters 1962,272) et conduit à la déhydro-1,2 aspidospermidine (VIII). L'oxo-3 vincadifformine (V) obtenue à l'issue du troisième stade de l'invention, traitée par un acide minéral à chaud, donne l'oxo-3 déhydro-1,2 aspidospermidine (VII). Selon une variante de l'invention, l'oxo-3 déhydro-1,2 aspidospermidine (VII) est préparée en traitant le dérivé (III) obtenu à l'issue du premier stade, par un réactif déshydratant tel que l'acide polyphosphorique à chaud. L'ensemble des composés auxquels se rapporte l'invention sont préparés en remplaçant dans le schéma 1 'hydroxy-2 tryptamine (I) par un composé représenté par la formule ci-des sous : dans laquelle X, Y, Z, T ont la signification ci-dessus indiquée. Les exemples ci-dessous illustrent sans la limiter la pré sente invention. Exemple 1. Lactame-ester oxindolitue (III) Une solution de 176 g d'hydroxy-2 tryptamine (I) et de 268 g d'éthyl-4 formyl-4 pimélate de diméthyle (II) dans 3 litres de benzène anhydre est chauffée 4 heures à reflux en assurant l'entratnement azéotropique de l'eau formée au moyen d'un appareil de Dean-Stark, puis évaporée à siccité. Le résidu est dissous dans 2 litres d'acide acétique cristallisable et chauffé à reflux 1 h.30 sous azote. La solution est concentrée sous pression réduite, diluée par 3 litres d'eau et épuisée par le chloroforme. La phase organique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée fournit 266 g. d'une laque translucide qui est chromatographiée en solution benzénique sur une colonne de silice. On élue successivement : - 37 g d'un premier composé de structure plane (III) cristallisé dans le méthanol qui ne sera pas utilisé dans la suite des transformations Fus. 219 - 223 OC UV. max. nm (log #) ) : 215 (4,39), 255 (4,11), 280 (3,92) I.R. (KBr, cm-I) : 1610, 1720, 1730 Spectre de masse : M+ 370 Analyse calculée pour C21H2604N2 C H N Calcule K 68,08 7,07 7,56 Trouvé fi 67,99 7,04 7,58 -230 g d > un second composé de structure (III) cristallisé dans le méthanol qui sera utilisé dans la suite des transformations Fus. : 253 - 2-56 C U.V. max.nm (log ) : 215 (4,44), 254 (3,78), 286 (3,06) I.R. (KBr, cm'l) : 1605, 1725 Spectre de masse :M+ 370 Analyse calculée pour C21H2604N2 C H N Calculé % 68,08 7,07 7,56 Trouvé fi -68,12 7,10 7,49 Exemple 2. iminoéther (IV) R = C2H5 a) 12 g du composé (III) maJoritaire de l'exemple 1 sont mis au contact de 20 g de polyphosphate d'éthyle pendant trois jours à 15-300C. Après dilution par l'eau et- extraction au moyen de chlorure de méthylène l'iminoéther (IV) (R = C2H5) est isolé. On obtient 7,2 g de produit cristallisé dans l'éthanol. Fus. : 173-70C U.V. : max.nm. : 22O, 262, 270 (infl.), 285 (infl.) I.R. (CHCl3, cm-1) : 1640, 1710 Spectre de masse : M+ 398 Analyse calculée pour C23H3004N2 C H N Calculé % 69,32 7,58 7,02 Trouvé % 69,36 7,60 7,10 b) 20 g du composé (III)- majoritaire de l'exemple 1 ci-dessus sont mis au contact de 30 ml de fluoroborate de triéthyl oxonium dans 200 ml de chlorure de méthylène anhvdre pen dant 3 jours à 15-300C. Après lavage à l'eau, le chlorure de méthylène est séché, évaporé et distillé à sec.On obtient 20 g du composé (IV) (R = Exemple 3. iminoéther (IV) (R = CH3) 3 14 g du composé (III) majoritaire de l'exemple 1 cidessus sont mis à réagir dans les mêmes conditions que dans l'exemple 2 ci-dessus en utilisant le fluoroborate de triméthyloxonium. 13,5 g d'imino-éther (IV) (R = CH3) sont isolés sous forme d'une laque translucide, homogène en chromatographie sur couche mince. U. V. max.nm : 220, 260, 269 (infl.), 285 (infl.) I.R. (CHCl3, cm-1 : 1640, 1710 Spectre de masse : M+ 384 Analyse calculée pour C22H2804N2 C H N Calculé 4 68,72 7,34 7,28 Trouvé fi 68,74 7,39 7,25 Exemple 4. oxo-3 vincadifformine (V)- 24 g de l'iminoéther (IV) (R = CH3) dissous dans 100 ml de diméthylsulfoxyde en présence de 30 g de suspension d'hydrure de sodium dans l'huile de paraffine à 70 % sont chauf fes à lG0 C sous azote pendant deux heures. .près dilution par l'eau et extraction par le chlorure de méthylène, on obtient 18 g d'un résidu amorphe qui est chromatographié en solution benzénique sur colonne de silice pour fournir 12 g d'oxo-3 vincadifformine (V), amorphe. U.V. max. nm. : 220, 298, 330 I.R. (CHCl31 cm 1) : 1610, 1650 Spectre de masse : M+ 352 Analyse calculée pour C2lH2403N2 C H N Calculé % 71,56 6,86 7,94 Trouvé % 71,51 6,84 7,90 Exemple 5. Thio-3 vincadifformine (VI) 34 g d'oxo-3 vincadifformine (v) dissous dans 500 ml de tétrahydrofuranne sont agités 4 heures à 15-300C avec 34 g de pentasulfure de phosphore.Après dilution par de l'eau et extraction par le chlorure de méthylène, on obtient 28 g de thio-3 vincadifformine (VI) U.V. max. nm. : 223, 273, 295 (infl.), 328 I.R. (CHC13, cm 1) : 1605, 1680 Spectre de masse : M+ 368 Analyse calculée pour C21H2402N2S C H N Calculé / 68,44 6,56 7,60 Trouvé % 68,49 6,61 7,58 Exemple 6. Vincadifformine (IX) 28 g de thio-3 vincadifformine (VI) dissous dans 500 ml de tétrahydrofuranne sont chauffés à reflux sous azote avec 200 g de nickel de Raney pendant 18 heures.Après filtration, dilution par de l'eau, alcalinisation par le carbonate de sodium et épuisement par le chlorure de méthylène, on isole 22 g de vincadifformine (IX) purifiée par chromatographie en solution benzénique sur colonne de silice et identifiée par comparaison avec un échantillon authentique de (+) vincadifformine. Exemple 7. Oxo-3 déhydro-1,2 aspidospermidine (VII) a) X g d'oxo-3 vincadifformine (V) dissous dans 10-ml d'acide chlorhydrique concentré est chauffé trois heures sous azote à 100 C. Après dilution par de l'eau, alcalinisation et ex traction par le chlorure de méthylène, on obtient 0,8 g d'oxo- 3 déhydro-1,2 aspidospermidine (VII). U,V, max. nm. : 22r, 268 1:.R. (CHC13, cm-1) : 650, 1670 Spectre de masse : M+ 294 Analyse calculée pour CgH220 N2 C H N Calculé % 77,51 7,53 9,51 Trouvé,' 77,48 7,49 9,55 b) 5 g de lactame-ester oxindolique (III), intimement mélangés à 40 g d'acide polyphosphorique sont chauffés à 120-1300C sous azote pendant 2 heures sous agitation mécanique Après dilution par l'eau et extraction par le chloru re de méthylène, on isole 3,4 g d'une laque incolore, puri fiée par chromatographie sur colonne de silice en solution benzénique pour fournir 2,7 g d'oxo-3 déhydro-1,2 aspidos permidine (VII). Bien entendu diverses modifications peuvent etre ap portées par l'homme de l'art au procédé qui vient d'être décrit uniquement à titre d' exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de vincadifformine et de dérivés, de formule dans laquelle W représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou deux atomes d'hydrogène, et X, Y, Z, T représentent des atomes d'hydrogène ou trois des symboles X, Y, Z, T représentent des atomes d'hydrogène et le quatrième représente un groupement hydroxy ou alcoxy ou bien deux des symboles X, Y, Z, T représentent des atomes d'hydrogène et les deux autres représentent des groupements hydroxy ou alcy, procédé caractérisé en ce qu'il consiste à condenser l'éthyl-4 formytL4 pimélate de diméthyle avec un dérivé d'oxydation de la tryptamine, à transformer le dérivé obtenu en un iminoéther2à cycliser cet iminoéther par action d'une base forte pour former le composé pentacyclique de formule ci-dessus dans laquelle W est un atome oxygene, éventuellement~à traiter ce composé pentacyclique par P2S5pour former le dérivé soufré correspondant et éventuellement à faire agir le Nickel de Raney sur le dérivé soufré pour obtenir le composé de la formule ci-dessus dans laquelle W représente deux atomes d'hydrogène. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'opération de condensation est effectuée en deux temps : le premier temps consistant en un chauffage dans un solvant tel que le benzène ou le xylène avec entraînement azéotropique de l'eau et le second en un chauffage dans un acide tel que l'acide acétiqué. 3. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la transformation du produit de condensation en un iminoéther est effectuée au moyen d'un réactif de Meerwein tel que : le fluoroborate de triéthyloxonium ou triméthyloxonium ou au moyen de polyphosphate d'éthyle. 4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la cyclisation de l'iminoéther est réalisée par action d'une base forte telle~que L'hydrure de sodium dans un solvant aprotique tel que le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphorotriamide. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisé en ce que le composé d'oxydation de la tryptamine est l'hydroxy-2 tryptamine. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que I'hydroxy-2 tryptamine (I) est condensée avec ltéthyl- 4 formyi-4 pimélate de diméthyle. puis le composé (III) obtenu est traite par un réactif de Meerwein de formule dans laquelle R est méthyle ou éthyle pour former L'iminoéther puis l'iminoéther(IV)est cyclisé par une base forte pour former le composé qui est ensuite transformé en le composé soufré correspondant et le composé soufré est alors traité par le Nickel de Raney pour donner la vincadifformine. 7. Application de la vincadifformine et ses dérivés, tels qu'obtenus selon le procédé de Itune quelconque des revendications 1 à 6 à la préparation des composés de formule dans laquelle W et X, Y, Z et T ont la même signification que dans la revendication 1, pz traitement de la vincadifformine et ses dérivés par un acide minéral à chaud. 8. Application de la vincadifformine selon la revendication 7, à la préparation de la déhydro-1,2 aspidospermidine par traitement de la vincadifformine obtenue selon l'une quelconque des revendications 5 et 6 par un acide minéral à chaud.