FR 2260334 A1 19750905 FR 7501002 A 19750114 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'indane, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés de l'indane répondent à la formule générale : dans laquelle - X représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; - R1 et R2 > identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur en C1-C5 ou un groupe cycloalkyle en C3-C7, un au moins des RI et R2 pouvant être l'atome d'hydrogène; - R3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C5; - Y représente le radical -CH2OH ou le radical -COOR4 dans lequel R4 représente l'atome d'hydrogène, le groupe M I/v où M est un métal et v sa valence ou le groupe valence ou le groupe :: -(CH2)n -N R5 R6 où n est un nombre entier ayant pour valeur 1 à 5, R5 et R6' identiques ou différents1 représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1-C5' un groupe cycloalkyle en C3-C7, un groupe aryle, aralkyle, R5 et R6 considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets, susceptible de contenir un second hétéroatome et d'être substitué. Selon l'invention par groupe alkyle inférieur on entend des channes hydrocarbonées renfermant de l à 5 atomes de carbone linéaires ou ramifiées. Les groupes cycloalkyle renferment de 3 à 7 atomes de carbone; conviennent par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle, le groupe cyclohexyle etant le groupe cycloalkyle préféré. te groupe M préféré est un métal des groupes I, II et III de la classification périodique; conviennent notamment le sodium, le potassium, le calcium et l'aluminium. Parmi les groupes N-hétérocycliques susceptibles d'tre envisages on peut notamment mentionner les groupes: - pyrrolidino, morpholino, thiomorpholine, 3,5-diméthylmorpholino, pipéridino, 4' méthylpipéridino, pipérazino, 4-(p-hydroxySthyl)- pipérazino, 4-p-chlorophenyl-pipérazino, azdpino, - aryle, - araîkyle -phénéthyle, ss-phénéthyle, benzyle. L'invention vise également les sels d'addition des composés de formule I : par exemple dans le cas où Y est COOR4 les sels d'addition avec des amines lorsque R4 = H, et les sels d'addition d'acides ou les sels d'ammonium quaternaires lorsque R4 = (CH2)nNR5R6. Les sels d'addition d'acides lorsque R4 = (CE2)nN R5R6 sont obtenus par réaction avec un acide minéral ou organique selon une méthode connue en soi. Parmi les acides ùtilisables b cet effet, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, oxalique, succinique, méthanesulfonique, cyclohexylsulfamique, formique, aspartique, glutamique, N-acétylaspartique, N-acétylglutamique, ascorblque, maléique, malique, fumarique, lactique, benzoïque, cinnamique, p-toluènesulfonique. Les composés de formule I peuvent être préparés par tout procédé connu utilisé pour préparer des produits de la même classe. L'on dispose ainsi de plusieurs méthodes et procédés analogiques, applications de principes connus, pour préparer un composé de formule I en utilisant principalement comme produit de départ un indane de formule: dans laquelle R1, R2 et X ont la signification mentionnée ci-dessus. Le procédé général que l'on préconise est le suivant a) on fait réagir un indane de formule : dans laquelle h R1' R2 et X ont la même signification que ci-dessus sur du chlorure d'éthyloxyale ClCO COO C2H5 selon Friedel-Crafts et l'on transforme par hydroyse alcaline ou acide le céto-ester ainsi obtenu en céto-acide de formule b) on soumet le produit de formule VI à une réduction selon Wolff-Kishner pour obtenir les produits de formule I dans laquelle Y - COOR4 et h et R4 sont des atomes d'hydrogène, c) on soumet un composé de formule VI à l'action d'un organomagnésien de formule r3MgZ, dans laquelle Z est un atome d'halogène, de préférence l'iode, suivie d'une déshydratation et d'une hydrogénation pour obtenir un produit de formule I dans laquelle Y =COOR4 et R3 5 alkyle en C1-C5, et R4 est un atome d'hydrogène, d) selon une autre variante d'obtention des de formule (I) dans laquelle Y est produits et 5 est un atome d'hydrogène1 on effectue une réaction de Willgerodt (variante de Kindler) par action de soufre et d'une amine primaire ou secondaire, sur un dérivé mEthylctone de lrindane de formule dana laquelle R1 et -CH2COH et X ont la même signification que ci-dessus pour donner un thioamide de formule dans laquelle R1, R2 5' R6 et X ont la meme signification que ci-dessus Le thioamide (XI) est transformé par hydrolyse acide en acide de formule (I) dans laquelle R4 = R ledit acide étant lui-même éventuellement ultérieurement réduit par un agent réducteur pour donner l'alcool correspondant de formule (I). e) selon une autre variante, pour préparer les produits de formule I dans laquelle X = H et Y dans laquelle R1' R2 ont la même singification que ci-dessus sur un chlorure d'acide ou sur un anhydride d'acide selon Fdedel et Crafts. La cétone ainsi obtenue est réduite en alcool selon les méthodes classiques par un borohydrure L'action du tribromure de phosphore, ou du chlorure de thionyle transforme cet alcool en dérivé bromé ou chloré. La transformation du bromure ou du chlorure obtenu en nitrile par action d'un cyanure alcalin et l'hydrolyse acide ou basique du nitrile permettent l'obtention du produit f) selon une variante, les produits de formule (Ì) dans laquelle Y = COOR4' et R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, peuvent être préparés par chlorométhylation des produits de formule (Il > , transformation du chlorure obtenu en nitrile par action d'un cyanure alcalin et hydrolyse acide ou basique du nitrile pour obtenir le produit désiré. g) pour obtenir les produits de formule I, dans laquelle Y est -CH20H, on effectue la réduction avec un agent réducteur, tel que par exemple l'hydrure double d'aluminium et de lithium,dans un solvant organique tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne d'un acide de formule (I) obtenu au cours des étapes b) > c) > du e) ouf)ci-dessus ou l'un de ses esters alkyliques obtenu de façon connue par estérification. dans lequel le radical alkyle présente de l à 4 atomes de carbone. h) en faisant réagir les halogénures des acides obtenus selon b)c), d), e) ou f) sur un aminoalcool de formule dans laquelle n, R5 et R6 ont la même signification que ci-dessus, on obtient les produits de formule (I) dans laquelle Y = COOR4 et R4 est le radical i) en faisant réagir les sels minéraux des acides obtenus selon b), cX d), e) ou f) avec un halogénure de formule dans laquelle Z est un atome d'halogène et n, R5 et R6 ont la même signification que ci-dessus, on obtient les produits de formule (I) dans laquelle Y = COOR4 et R4 est le radical Les étapes a), b), c) du procédé selon l'inven- tion sont illustrées dans le schéma I ci-dessous, les étapes h) et i) dans le schéma II et la variante f) dans le schéma III. SCHEMA I SCHEMA II Les nouveaux composés et leurs sels d'addition non toxiques selon l'invention sont douEs d'activités pharmacologiques intéressantes et peuvent être utiles en thérapeutique, notamment comme agents analg6siques et anti-inflammatoires.En particulier, les composés selon l'invention sont, par exemple, utilisables comme anti-inflammatoires antirhymatismaux, On peut ainsi préparer des compositions thérapeutiques utiles notamment pour le traitement des inflammations et des algies, des rhuwa- tismes et des syndromes douloureux en associant avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. Les produits de formule I- peuvent être administrés è l'homme sous forme de gelules comportant 50 à 250 mg de principe actif à la dose de 2 à 6 gelules par jour, sous forme de suppositoires comportant 100 à 500 mg de principe actif à la dose journalière de 2 à 5 suppositoires par pour, sous forme de suspensions buvables comportant 3 25 mg de principe actif pour 5 cm à la dose journalière de 10 à 40 cm3 et sous forme de soluté injectable comportant 50 mg de principe actif pour 2 ml de soluté, à la dose journalière de 2 à 4 injections. Les produits de formule I présentent une DL50 sur le rat d'environ 250 mg/kg par voie orale, ont peu d'effet ulcérigène et prd- sentent un rapport activité sur toxicité supérieur aux produits connus présentant des propriétés pharmacologique analogues. L'invention est illustrée ci-après par des exemples de synthèse non limitatifs. Exemple 1 Diméthyl-1,3 chlorométhyl-5 indane Formule III R1 = R2 = CHe X= H On agite 24 heures entre 58 et 600C un mélange de 73 g de diméthyl-1,3 indane, 28 g de trioxyméthylène, 64 ml d'acide acétique, 41 ml d'acide phosphorique 855 et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est repris par un mélange d'eau et de glace et les produits organiques sont extraits à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Apres évaporation de l'éther le résidu obtenu est distillé sous vide. On obtient ainsi 44,8 g de diméthyl-1,3 chlorométhyl-5 indane sous forme d'un liquide incolore. Eb 1mm Rg ' 1100C. Exemple 2 [(Diméthyl-1,3) indanyl-5]-acétonitrile Formule IV R1 = R2 = CH3 x On ajoute à une solution de 44,8 g de diméthyl-1,3 chlorométhyl-5 indane dans 130 ml d'éthanol une solution de 25 g de cyanure de potassium dans 30 ml d'eau en 1 h. Le mélange réactionnel est portd 4 h au reflux, puis refroidi, dilué par un mélange d'eau et de glace et extrait à l'éther. La phase éthérée est soigneusement lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther, le résidu obtenu est distillé sous vide On obtient ainsi 31,8 g de [(diméthyl-1,3)indanyl-5-acétonitrile sous forme d'un liquide incolore. Eb0,7 mm Hg =125-132 C. Exemple 3 Acide [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-acétique Formule I R1 = R2 CH3 R3 R4 = X = H On chauffe au reflux durant 16 h la solution de 31,8 g de [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-acétonitrile dans 175 ml d'éthanol contenant une solution de 62 g de potasse dans 100 ml d'eau. Après évaporation de I'éthanol sous vide, le mélange réactionnel est dilué avec 200 ml d'eau puis filtré. Le filtrat est acidifié à 0 par de l'acide chlorhydrique 10% et le précipité forme est essoré, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans le toluène, on obtient 20 g d'acide [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-acétique sous forme de cristaux blancs. F = 116-117eC. Exemple 4 [(diméthyl-1,3)indanyl-5] glyoxylate d'éthyle Formule V R1 1 R2 = CH3 X = H Une solution de 78 g de diméthyl-1,3 indane et de 83,5 g de chlorure d'éthyloxalyle dans 300 ml de chlorure de méthylène est ajoutée en 1 h à une suspension agitée de 125 g de chlorure d'aluminium dans 300 ml de chlorure de méthylène en refroidissant, de telle sorte que la température du mélange réactionnel reste inférieure à 5 . Le mélange est ensuite agité 2 h à température du laboratoire puis jeté sur 2 kg de glace et acidifié à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique. La phase chlorure de méthylène est séparée et les eaux mères sont extraites au chlorure de méthylène. Les phases chlorure de méthylène sont assemblées, lavées à l'eau saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 119 g de r(diméthyl-1,3 indanyl-5]- glyoxylate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. Exemple S Acide [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-glyoxylique Formyle VI R1 = R2 = CH3 X= H Une solution de 119 g de [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-glyoxylate d'éthyle dans 600 ml d'éthanol est traitée par une solution de 20,5 g de soude dans 600 ml d'eau et est portée au reflux 2 h. Le mélange est ensuite refroidi, dilué avec 300 ml d'eau et acidifié à 0 par de l'acide chlorhydrique 10X. Le mélange est extrait au chloroforme qu'on lave ensuite avec de l'eau saturée de chlorure de sodium, qu'on seche sur sulfate de sodium et qu'on évapore. Apres distillation sous vide du résidu obtenu, on isole 77 g d'acide [(diméthyl-1,30 indany-5]-glyoxylique, Eb1.5mm Hg =170 C. Exemple 6 Acide [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-acétique Formule I R1 = R2 = CH3 - R3 = R4 = X = H Un mélange de 12 g d'acide [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-glyoxy- lique et de 25 ml d'hydrate d'hydrazine est porté au reflux durant.30 mn. Le mélange est refroidi à 700C et on ajoute par petites fractions 15 g de potasse en pastille. Après la fin de l'addition, le mélange est porté 1 h 30 au reflux, puis l'excès d'hydrate d'hydrazine est évaporé sous vide La solution est Ensuite refroidie-et acidifiée è OOC par de l'acide chlorihydrique 10%. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché. Après recristaîlisation dans le toluène, on obtent 7,7 g d'acide [(diméthyl-1,3) indanyl-5]-acétique sous forme de cristaux blancs. F. 116-1170C Exemple 7 [(Chloro-6 diméthyl-1,3)indanyl-5]-glyoxylate d'éthyle Formule V R1- - R2 = CH3 X C1 Selon le mode opératoire de l'exemple 4, mais en utilisant 50 g de diméthyl-1,3 chloro-6 indane et 43 g de chlorure d'éthyl oxalate, on obtient 80 g de rchloro-6 diméthyl-1,3) indanyl-5]-glyoxylate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. Exemple 8 Acide [(chloro-6 diméthyl-1,3)indanyl-5]-glyoxylique Formyle VI R1 = R2 =CH3 X = Cl Selon le mode opératoire de l'exemple 5 > mais à partir de 80 g de [(chloro-6 diméthyl-1,3) indanyl-5]-glyoxyate d'éthyle, on obtient 61 g d'acide [(chlror-6 diméthyl-1,3) indanyl-5]-glyoxylique sous forme de cristaux jaune pale, F. 170-173 C. Exemple 9 acide [(chloro-6 diméthyl-1,3) indanyl-5]-acétique Formule I R1 - R2 = CH3 X ^ Cl R3 =R4 =H Selon le mode opératoire de l'exemple 6, mais à partir de 20 g d'acide [(chloro-6 diméthyl-1,3)indanyl-5]-glyoxylique, on obtent, après recristallisation dans le toluène, 10,5 g d'acide /(chloro-6 diméthyl-1,3)indanyl-5]-acétique sous forme de cristaux blancs. F. 158-1600C. Exemple 10 [(Isopropyl-2)indanyl-5]-glyoxylate d'éthyle Formule V R1 = X = H R2 w isopropyle Selon le mode opératoire de l'exemple 4, mais en utilisant 43 g d'isopropyl-2 indane et 42,2 g de chlorure d'éthyle oxalate, on obtient 69 g d' [(isopropyl-2)indanyl-5]-gyloxyate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. Exemple 11 Acide [(isopropyl-2)indayl-5]-2 glyoxylique Formyle VI R1 = X = H R2 =isopropyle Selon le mode opératoire de exemple 5, mais à partir de 69 g d'[(isopropyl-2)indanyl-5]-glyoxyate d'éthyle, on obtient 58 g d'acide /isopropyl-2)indanyl-57-2 glyoxylique sous forme de cristaux jaune pâle recristallisés dans un mélange hexane-cyclohexane 50/50. F. 55-60 C. Exemple 12 Acide [(isopropyl-2)indanyl-5]-acétique Formule I R1 = X = R3 = R4 = H R2 m isopropyle Selon le ode opératoire de l'exemple 6, mais ê partir de 20 g d'acide [(isopropyl-2)-indanyl-5]-glyoxylique, on obtient, après recristallisation dans l'hexane, 11 g d'acide [(isopropyl-2) indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 80-81 C. Exemple 13 [(Cyclohexyl-1)indanyl-5]-glyoxyalte d'éthyle Formule V R2 g X = H R1 g cyclohexyle Selon le mode opératoire de l'exemple 4, mais en utilisant 70 g de cyclohexyl-l indane et 54,6 g de chlorure d'éthyloxalyle, on obtient 110 g de [(cyclohexyl-1)indanyl-5]-glyoxylate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. Exemple 14 Acide [(cyclohexyl-1)-indanyl-5]-glyoxylique Formule VI R2 = X = H R1 -cyclohe Selon le mode opératoire de l'exemple 5, mais à partir de 110 g de [(cyclohexyl-1)indanyl-5]-glyoxyate d'éthyle, on obtient 90 g d'acide [(cyclohexyl-1) indanyl-5]-glyoxylique sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. Exemple 15 Acide [(cyclohexyl-1)indanyl-5]-acétique Formule I R2 = X = R3 = R4 = H R1 = cyclohexyle Selon le mode opératoire de l'exemple 6, mais à partir de 30 g d'acide [(cyclohexyl-1)indanyl-5]-glyoxylique, on obtent, après recristallisation dans le pentane, 15,9 g d'acide [(cyclohexyl-1)indanyl-5]- acétique sous forme de cristaux blancs. F. 75-78 C. Exemple 16 Acide hydroxy-2 méthyl-2 [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-acétique Formule VII R1 2 R2 3 CH3 X ~ H Le réactif de Grignard préparé à partir de 34,2 g de magnésium dans 75 nil d'éther et 105 ral d'iodure de méthyle dans 200 nil d'éther est ajouté goutte à goutte à une solution refroidie par la glace de 65,5 g d'scide [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-glyoxylique dans 900 ml d'éther L'addition dure 1 h. Le mélange réactionnel est ensuite agité à température du laboratoire pendant 2 h puis versé sur 2 kg de glace et acidifié par de l'acide chlorhydrique 10%. On extrait par l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.Après évaporation du solvant on obtient 53 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-acétique qu'on utilise brut pour la suite des opérations. Exemple 17 Acide méthylène-2 [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-aétique Formule VIII R1 = R2 = CH3 X = H Une solution de 48 g d'hydroxy-2 méthyl-2 [(diméthyl- 1,3) indanyl-5]-acétique dans 2,1 litres de dioxanne et 105 ml d'acide sulfurique concentré est portée au reflux durant 2 h puis refroidie et jetée dans 2 kg de glace et extraite au chloroforme. Les extraits sont lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 42 g diacide mdthylène-2 [(diméthyl-1,3) indanyl-5]-acétique sous forme de cristaux beige clair. F. 66-690C apres recristallisation dans le pentane. Exemple 18 Sel sodique de l'acide méthyl-2 [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-acétique Formule I R1 = R2 = R3 CH3 X = H R4 r Na 35,5 g d'acide méthylène- [(diméthyl-1,3)indanyl-5] acétique en solution dans 350 ml de méthanol sont soumis à hydrogénation en présence de 10 g de nickel de Raney à 80 C sous 40 kg durant 7 h. Après refroidissement, filtration et évaporation du filtrat, on obtient une huile blanche épaisse qui ne cristallise pas. 21,4 g de cette huile sont traités par une solution de 20 ml d'éthylate de sodium préparée à partir de 2 g de sodium dissous dans 20 ml d'éthanol.Après évaporation du solvant, le résidu est repris par l'éther et on obtient 16 g de sel sodique de l'acide méthyl-2 [(diméthyl-1,3)indanyl-5]-acétique sous forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. Analyse : dosage potantiométrique (acide perchlorique) PM trouvé : 239,6 PM calculé : 240 Exemple 19 Acide hydroxy-2 méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]-acétique Formule VII R1 = X = H R2 = isopropyle Selon le mode opératoire de l'exemple 16, mais à partir da 44 g d'acide [(isopropyl-2)indanyl-5]-glyoxylique, on obtient, après recristallisation dans l'isopropanol, 39 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 /Tsopropyl 2)indanyl-5/-acétlque sous forme de cristaux blancs. F. 140-143CC. Exemple 20 Acide méthylène-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]-acétique Formule VIII R1 = x = H R2 = isopropyle Selon le mode opératoire de l'exemple 17, mais en utilisant 21,8 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5] acétique, on obtient 19 g d'acide méthylène-2 [(isopropyl-2) indanyl-5]- acétique sous forme de cristaux beige clair. F. 145-148 C Exemple 21 Acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]-acétique Formule I R1 ~ X = R4 5 H R2 = isopropyle R3 = CH3 Une solution de 19 g d'acide méthylène-2 /tisopropyl-2) indanyl-5]-acétique dans 250 ml de dioxanne contenant 1,5 g de Pd/C 5% est soumise à hydrogénation sous une pression de 50 kg pendant 4 h. Le catalyseur est enlevé par filtration et le filtrat est concentré sous vide. On obtient ainsi, après recristallisation dans le pentane, 15 g d'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]-acétique sous forme de cristaux blancs. F. 81-83 C. Exemple 22 Chlorure de l'acide [(isopropyl-2)indanyl-5]-acétique Formule IX R1 aR3 = X - H R2 = isopropyle Une solution de 9 g d'acide [(isopropyl-2)indanyl-5]-acé- tique etde 6 g de chlorure de thionyle dans 50 ml de benzene est portée à 80 C pendant 2 h. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont ensuite évaporés sous vide. t'huile obtenue est utilisée brute pour la suite des opérations. Exemple 23 Chlorhydrate de l'ester morpholino éthylique de l'acide [(isopropyl-2)- indanyl -57-acétique Formule I R1 = R3 = X = H A une solution du chlorure de l'acide [(isopropyl-2)- indanyl-5]-acétique, préparée à partir de 9 g d'acide, dans 100 ml d'éther, on ajoute à 0 C goutte à goutte 6 g de morpholino éthanol. Le mélange est agité 1 h à température ambiante puis repris par 100 ml d'eau contenant 5% d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est séparée, alcalinisée à 0 C par une solution de soude 5% et on extrait les produits organiques à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à lleau-et séchés sur carbonate de sodium. Après évaporation à l'éther, on obtient 7 g de l'ester morpholino éthylique de l'acide [(isopropyl-2)indanyl-5]-acétique. Par addition d'éther chlorhydrique et recristallisetion dans l'acétone, on obtient 7 g de chlorhydrate sous forme de cristaux blancs. F. 153-156 C Exemple 24 Chlorure de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]-acétique Formule IX R1 = X = H R2 = isopropyle R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 22, on prépare le chlorure de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2) indanyl-5]-acétique a partir de 10 g d'acide. Exemple 25 Ester morpholine éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique Formule I R1 = X = H R2 = isopropyle Selon le mode opératoire de l'exemple 23, mais en utilisant le chlorure de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2) indanyl-5]- acétique préparé à partir de 10 g d'acide, on obtient 7 g d'ester morpholino éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]-acétique. On obtient, après addition de 2,55 g d'acide oxalique dans l'acétone et recristallisa- tion dans l'acétone, 7,3 g d'oxalate sous forme de cristaux blancs. F. 135-140 C. Exemple 26 [(isopropyl-2)indanyl-5]méthylcétone Une solution de 100 g d'isopropyl-2 indane et 65 ml d'anhydride acétique dans 400 ml de chlorure de méthylène est ajoutée en 1 h à une suspension agitée de 190 g de chlorure d'aluminium dans 400 ml de chlorure de méthylène en refroidissant, de telle sorte que la température du mélange réactionnel reste inférieure à 100 C. Le mélange est ensuite agité 5 h à température du laboratoire puis jeté sur 2 kg de glace et acidifié à pH 3 avec de acide chlorhydrique. La phase chlorure de méthyle est séparée et les eaux mères sont extraites au chlorure de méthylène. Les phases chlorures de méthylène sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium.Après évaporation du solvant, le résidu, 137 g, est soumis à distillation sous vide, on obtient ainsi 105,5 g d'[(isopropyl-2) indanyl-5]méthylcétone sous forme de cristaux blancs fondant à très basse température ( E. 1,5 mm Hg = 121-l250C Exemple 27 [(isopropyl-2)indanyl-5]&alpha;-éthnol On additionne à une solution de 105 > 5 g d'[(isopropyl-2)- indnyl-5]méthylcétone, dans 600 ml de méthanol1 25,6 g de borhydrure de potassium par petite fraction. Après 3 h d'agitation magnétique à tempéra- ture du laboratoire, le mélange réactionnel est concentré sous vide, additionne de glace et les produits organiques sont extraits à l'éther. Après lavage à l'eau et séchage sur chlorure de sodiums l'éther est évaporé. On obtient ainsi 106 g d'[(isopropyl-2)-indanyl-5]&alpha;-éthanol qu'on utilise brut pour la suite des opérations. Exemple 28 d'[(isopropyl-2)indanyl-5]&alpha;-chloroéthyle A une solution de 106 g d'[(isopropyl-2)indanyl5]&alpha;- éthanol dans 500 ml de benzène, on ajoute en 2 h 70 ml de chlorure de thionyle sous agitation magnetique. Après agitation 15 mn I température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur de la glace. La phase benzénique est séparee et les eaux mères sont extraites à l'éther. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, avec une solution de bicarbonate 5Z puis encore à l'eau et enfin séchées sur sulfate de sodium. Les solvants organiques évaporés sous vide, le rendu obtenu est soumis à distillation sous vide.On isole ainsi 104,1 g d'/(isopropyl-2) indanyl-5]&alpha;-chloroéthyle sous forme d'une huile. E. 1,5 mm Hg = 132-136 C. Exemple 29 [(Isoprpyl-2)indanyl-5]méthyl-2 acétonitrile On additionne goutte à goutte à une solution de 24,3 g de cyanure de sodium dans 210 ml de diméthylsulfoxyde une solution de 104,1 g d'[(isopropyl-2)indanyl-5]&alpha;-chloroéthyle dans 70 ml de diméthylsulfoxyde. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté à 70-800C durant 4 h 30 mn. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi, repris par un mélange d'eau et de glace et extrait à l'éther. Les extraits éthérés sont soigneusement lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther, le résidu est soumis à distillation sous vide, on obtient ainsi 74,1 g d'[(isopropyl-2)indanyl-5]méthyl-2 acétonitrile sous forme d'une huile. E. 1,5 mm Hg = 135-150 C. Exemple 30 Acide méthyl-2 [(isooproyl-2)indanyl-5]actique Une solution de 74,1 g d'[(isoproopyl-2)indanyl-5] méthyl-2 acétonitrile dans 185 ml d'éthanol contenant 185 ml d'eau et 74 g de potasse est portée à reflux durant 12 h. Le mélange réactionnel est additionné de glace et d'eau et les produits neutres 8ont extraits à l'éther. Après acidification des eaux mères à froid, on extrait l'acide à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther et recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 50,6 g d'acide méthyl-2 [(isopropyl-2) indanyl-57acétique sous forme de cristaux blancs. F. 81-83 C. Exemple 31 [(cycloyhexyl-2)indanyl-5]glyoxylate d'éthyle Formule V R1 = X = H R2 = cyclohexyle Une solution de 110,3 g de cyclohexyl-2 indane et de 86 g de chlorure d'éthyloxyalyle dans 400 ml de chlorure de méthylène est ajoutée en 1 h à une suspension agitée de 128 g de chlorure d'aluminium dans 400 ml de chlorure de méthylène en refroidissant, de telle sorte que la température du mélange réactionnel reste inférieure à 5 C. Le mélange est ensuite agité 2 h à température du laboratoire puis jeté, sur 2 kg de glace et acidifié à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique. La phase chlorure de méthylène est séparée et les eaux mères sont extraites avec du chlorure de méthylène.Les phases chlorure de méthylène sont rassemblées, lavées à l'eau saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 156,3 g de [(cyclohexyl-2)indane-5]glyoxylate d'éthyle qu'on utilise brut pour la suite des opérations. Exemple 32 Acide [(cyclohexyl-2)indanyl-5]glyoxylique Formule VI R1 - X S E R2 = cyclohexyle Une solution de 156,3 g de [(cyclohexyl-2)indanyl-5] glyoxylate d'éthyle dans 700 ml d'éthanol et traitee par une solution de 30 g de soude dans 700 ml d'eau est portée au reflux 2 h. Le mélange est ensuite refroidi, dilué avec 350 ml d'eau et acidifié à 0 C par de l'acide chlorhydrique 10%. Le mélange est extrait à l'éther qu'on lave à l'eau, qu'on sèche sur sulfate de sodium et qu'on évapore.On obtient ainsi, après lavage par le mélange pentane-ether de pétrole, 136 g d'acide [(cyclohexyl-2)indanyl-5]-glyoxylique sous forme de cristaux jaune pale, F. 117-121 C. Exemple 33 Acide IfCyclohexyl-2)indanyl-57acétique Formule I R1 = R3 = X = H R2 = cyclohesyle Un mélange de 40 g d'acide ltcyclohexyl-2)indanyl-57 glyoxylique et de 100 ml d'hydrate d'hydrazine est porté au reflux pendant 45 mn. te mélange est refroidi à 700C et on ajoute par petites fractions 50 g de potasse en pastille. Après la fin de l'addition, le mélange est porté 1 h 30 mn au reflux, puis l'excès d'hydrate d'hydrazine est évaporé sous vide, la solution est ensuite refroidie, diluée par de l'eau distillée et les produits neutres sont extraits par du chloroforme. Les eaux mères sont acidifiées à 0 C par de l'acide chlorhydrique 10% et l'acide est extrait à l'éther qu'on lave à l'eau, qu'on sèche et qu'on évapore. Après recristallisation dans un mélange cyclohexane-hexane 50/50, on obtient 29 g acide [(cyclohexyl-2)indanyl-5] glyoxylique sous forme de cristaux blancs. F. 126-1320C. Exemple 34 [(Méthtyl-2)indanyl-5]glyoxylte d'éthyle Formule V R1 = X = H R2 = méthyle Selon le mode opératoire de l'exemple31, mais en utilisant 66 g de méthyl-2 indane et 78,5 g de chlorure d'6thyloxalyle, on obtient 110 g de /méthyl-2)indanyl-57glyoxylate éthyle sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. Exemple 35 Acide [(méthyl-2)indanyl-5]glyoxylique Formule VI R1 = X = H R2 = Selon le mode opératoire de l'exemple 32, mais à partir de 110 g de [(méthyl-2)indanyl-5]glyoxylate d'éthyle, on obtient 98 g d'acide [( qu'on utilise brut pour la suite des opérations. Exemple 36 Acide [(méthyl-2)indanyl-5]acétique Formule I R1 = R3 = X H H R2 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 33, mais à partir de 40 g d'acide [(méthyl-2)indanyl-5]glyoxylique, on obtient, après recristallisation dans le pentane, 26 g d'acide [(méthyl-2)8indanyl-5] acétique sous forme de cristaux blancs. F. 57-580C. Exemple 37 [(Diméthyl-2,2)indanyl-5]glyoxylate d'éthle Formule V X = H R1 1 R2 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple Bl, mais en utilisant 68 g de diméthyl-2,2 indane et 73,5 g de chlorure d'éthyloxalyle, on obtient 110 g de [(diméthyl-2,2)indanyl-5]glyoxylate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. Exemple 38 Acide [(diméthyl-2,2)indanyl-5]glyoxylique Formule VI X = H R1 R2 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 32,mais à partir de 110 g de [(diméthyl-2.2)indanyl-5]glyoxylate d'éthyle, on obtient 92 g d'acide [(dim6thyl-2.2)indanyl-5]-glyoxylique qu'on utilise brut pour la suite des opérations. Exemple 39 Acide [(diméthyl-2.2)indanyl-5]acétique Formule I R3 = X = H R1 = R2 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 33, mais à partir de 35 g d'acide [(diméthyl-2,2)indanyl-5]glyoxylique, on obtient, après recristallisation dans le pentane, 24,7 g d'acide [(diméthyl-2,2)indanyl-5] acétique sous forme de cristaux blancs. F. Exemple 40 Acide hydroxy-2 méthyle / (cyclohexyl-2)indanyl-5]acétique Formule VII R1 =X=H R2 =cyclohexyle R3=CH3 Le réactif de Grignard préaré à partir de 42,3 g de magnésium et 135 ml d'iodure de méthyle dans 850 ml d'éther anhydre est ajouté goutte à goutte à une solution refroidie par la glace de 100 g d'acide [(cyclohexyl-2)indanyl-5]glyoxylique dans 850 ml d'éther anhydre. L'addition dure 1 h. Le melange réactionnel est ensuite agité à température du laboratoire pendant 2 h puis verse sur kg de glace et acidifié par de l'acide chlorhydrique 10%. On extrait par l'acétate d'éthyle qu'on lave à l'eau et qu'on souche. Après évaporation du solvant et lavage des cristaux obtenus par l'éther de pétrole, on obtient 80,2 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 142-144 C. Exemple 41 Acide méthylène-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5]acétique Formule VIII R1 = X = H R2 = cyclohexyle R'3 H Une solution de 80,2 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5]acétique dans 1,950 1 de dioxanne et de 106 ml d'acide sulfurique concentré est portée au reflux pendant 2 h puis refroidie et jetée dans 2 kg de glace. Le précipité obtenu est lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 72 g d'acide méthylène-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux beige clair. F. 179-182 C Exemple 42 Acide méthyl-2 [(cycloyhexyl-2)indanyl-5]acétique Formule I R1 = X = H R2 - cyclohexyle R3 = CH 72 g d'acide méthylène-2[(cyclohexyl-2)indanyl-5] acétique en solution dans 600 ml de dioxanne sont soumis à hydrogénation en présence de 10 g de nickel de Raney à 80 C sous 50 kg durant 7 h. Après refroidissement, filtration et évaporation du filtrat, les cristaux obtenus sont recristallisés dans un mélange toluène-éther de pétrole 10/90, on obtient ainsi 48 g d'acide méthyl-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. l19-1210C. Exemple 43 Acide hydroxy-2 méthyl-2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique Formule VII R1 =X=H R2 = R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 40, Mais à partir de 63 g d'acide [(méthyl-2)indanyl-5]glyoxylique, on obtient 48 g d'acide hydroyx-2 méthyl2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 97-1000C. Exemple 44 Acide méthylène-2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique Formule VIII R1 = X = H R2 w CH3 R3 = H Selon le mode opératoire de l'exemple 41, mais è partir de 33 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique, on obtient 29 g d'acide méthylène-2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux beige clair. F. 1190C. Exemple 45 Sel sodique de l'acide méthyl-2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique Formule I RI = X = H R2 = R3 = CH3 R4 4 Na 29 g d'acide méthylène-2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique en solution dans 200 ml de méthanol sont soumis à hydrogénation en présence de 10 g de nickel de Raney à 800C sous 50 kg durant 7 h. Après refroidissement, filtration et évaporation du filtrat, on obtient une huile qui ne cristallise pas. 14,6 g de cette huile sont traités par une solution de 20 ml d'éthylate de sodium préparée à partir de 1,65 g de sodium dissous dans 20 ml d'éthanol.Après évaporation du solvant, le résidu est repris par l'éther et on obtient 13 g de sel sodique de l'acide méthyl-2 /(mdthyl-2) indanyl-5]acétique sous forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. F. 127-130 C. Exemple 46 Acide hydroxy-2 méthyl-2 /Tdiméthyl-2,2)indan91-57acétique Formule VII X = H R1 = R2 2 R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 40, mais à partir de 62 g d'acide [(diméthyl-2,2)indanyl-5]glyoxylique, on obtient 37,3 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 [(diméthyl-2,2)indanyl-5]acétique %F. 99-103 C. sous forme de cristaux blancs. F. 99-103 C. Exemple 47 Acide méthylène-2[(diméthyl-2,2)indanyl-5]acétique Formule VIII X = H R1 2 R2 3 CH3 R'3 = H Selon le mode opératoire de l'exemple 41, mais à partir de 37,3 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 /tdiméthyl-2,2)indanyl-57 acétique, on obtient 30,7 g d'acide méthylbne-2 [(diméthyl-2,2)indanyl-5] acétique sous forme de cristaux beige clair. F, 115 C. Exemple 48 Acide méthyl-2 [(diméthyl-2,2)indanyl-5]acétique Formule I X=H R1 = R2 ' R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 45,mais à partir de 30,7 g d'acide méthylène-2 [(diméthyl-2,2) indanyl-5]acétique on obtient après recristallisation dans le pentane 22,5 g d'acide méthyl-2 [(diméthyl-2.2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 64-65 C. Exemple 49 Acide hydroxy-2 éthyl-2 [(isopropyl-2) indanyl-5] acétique Formule VII R1 = H R2 = isopropyle R3 = C2Hs Selon le mode opératoire de Exemple 40,mais à partir de 64,5g d'acide [(isopropyl-2)indanyl-5]glyoxylique (décrit précédemment) et de 207 g de bromure d'éthyle, on obtient 70,9 g d'acide hydroxy-2 éthyl-2 I (isoopropyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 113-116 C Exemple 50 Acide éthylène-2 [isopropyl-2)indanyl-5]acétique Formule VIII R1 u H R2 = isopropyle R'3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 41, mais à partir de 70,9 g d'acide hydroxy-2 éthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acéti que, on obtient 60,7 g d'acide éthylène-2[(isopropyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux beige clair. F. 118-123 C Exemple 51 Acide éthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique Formule I R1 = X = H R2 = isopropyle R3 = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 45,mais à partir de 60,7 g d'acide éthylène-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique on obtient après recri,stallisation dans le pentane 40 g d'acide éthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 78-800C. Exemple 52 [(Ethyl-2)indanyl-5]glyoxylate d'éthyle Formule V R1 = X = H R2 = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 31 mais en utilisant 77 g d'éthyl-2 indane et 83 g de chlorure d'éthyle oxalyle on obtient 116,3 g d'[(éthyl-2)indanyl-5]glyoxylate d'éthyle sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. Exemple 53 Acide [(éthyl-2)indanyl-5]glyoxylique Formule VI R1 D X = H R2 = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 32,mais en utilisant 116,3 g d '~(éthyl-2)lndanyl-57glyoxylate d'éthyle, on obtient 93,6 g d'acide [(éthyl-2)indanyl-5]glyoxylique qu'on utilise brut pour la suite des opérations. Exemple 54 Acide hydroxy-2 méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique Formule VII R1 = X = H R2 = C2H5 R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 40, mias à partir de 93,6 g d'acide [(éthyl-2)indanyl-5]glyoxylique, on obtient 100 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique qu'on utilise brut pour la suite des opérations. Exemple 55 Acide méthylène-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique Formule VIII R1 r X = H R2 = C2H5 ' R'3 =H Selon le mode opératoire de l'exemple 41, mais à partir de 100 g d'acide hydroxy-2 méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique, on obtient 77,5 g d'acide méthylène-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux. F. 88-910C. Exemple 56 Acide méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique Formule I R1 = X = H R2 = C2H5 R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 45, mais à partir de 77,5 g d'acide méthylène-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique, on obtient un résidu de 79 g qui est soumis à distillation sous vide. On isole ainsi 53,6 g d'acide méthyl-2 p[(éthyl-2)indanyl-5]acétique qui cristallise dans le pentane' sous forme de cristaux blancs. F. 44-46 C. Exemple 57 Sel de diméthylaminoéthanol de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5] acétique. Formule I R1 = X = H R2 = isopropyle R3 = CH3 11,6 g d'acide méthyl-2 /TisopTopyl-2)indanyl-57acétique F. 81-830C (décrit précédemment) en solution dans 50 ml d'éther sont additionnés de 4,5 g de diméthylaminoéthanol. La solution est concentrée sous vide et le résidu est dilué par 50 ml de pentane. On précipite à froid 9,8 g de sel de diméthylaminoéthanol de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2) indanyl-57acétique sous forme de cristaux blancs. F. 59-600C. Exemple 58 Sel de diméthylminoéthanol de l'acide éthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5] acétique Formule I R1 = X = H R2 = isopropyle R3 =C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 57, mais à partir de 13,5 g d'acide éthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique et 4,9 g de diméthylaminoéthanol, on obtient 11,2 g du sel de diméthylaminoéthanol de l'acide éthyl-2 /LTisopropyl-2) indanyl-5Tacétique sous forme de cristaux blancs. F. 69-71C. Exemple 59 Chlorure de l'acide [(méthyl-2)indanyl-5]acétique Formule IX R1 = R3 = X =H R2 = CH3 Une solution de 11 g d'acide [(méthyl-2 indanyl-57 acétique, 7,5 ml de chlorure de thionyle dans 75 ml de benzène, est portée à 800C pendant 2 h. Le solvant et 'l'excès de chlorure de thionyle sont ensuite évaporés sous vide. Le résidu obtenu est soumis à fractionnement sous vide conduisant à 8,6 g du chlorure de l'acide [(méthyl-2)indanyl-5] acétique sous forme d'un liquide. E. 12 mm Hg = 148-151 C. Exemple 60 Chlorhydrate de l'ester morpholino éthylique de l'acide [(méthyl-2) indanyl-5]acétique Formule I R1 =R3 = X=H A une solution de 5,4 g de morpholinoétbanol dans 150 ml de benzene anhydre contenant 7,7 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte une solution de 8,6 g de chlorure de l'acide [(méthyl-2) indanyl-5]acétique dans 50 ml de benzène en maintenant le mélange réactionnel à 0 C. Après la fin de l'addition, le mélange'réactionnel est agité 2 h à température ambiante puis abandonné une nuit. La phase benzénique est séparée et les eaux mères sont extraites à l'éther. Les phases organiques rassemblées sont soigneusement lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium.Après concentration sous vide, le résidu repris par un mélange acétone/éther est additionné d'éther chlorhydrique conduisant à 9,4 g de chlorhydrate de l'ester morpholino éthylique de l'acide /(mthyl-2)indanyl-57acétique sous forme de cristaux blancs. F. 107-lIO0C. Exemple 61 Chlorure de l'acide méthyl-2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique Formule IX R1 = X = H R2 = R3 =CH3 Une solution de 11,3 g d'acide méthyl-2 [(méthyl-1) indanyl5]acétique et de 7 ml de chlorure de thionyle dans 100 ml de benzène, est portée à 80 C durant 2 h. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont ensuite evaporés sous vide.L'huile obtenue est utilisée brute pour la suite des opérations. Exemple 62 Oxalate de l'ester morpholino éthylique de l'acide méthyl-2 [(méthyl-2) indanyl-5]acétique Formule I R2 3 R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 60, mais à partir de 7 g du chlorure de l'acide méthyl-2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique, on obtient 6,8 g d'ester morpholino éthylique de l'acide méthyl-2 [(méthyl-2) indanyl-57acétique sous forme d'une huile. Par addition de 2,7 g d'acide oxalique dissous dans l'éthanol, on obtient, après recristallisation dans l'isopropanol, 7,1 g d'oxalate de l'ester morpholino éthylique de l'acide méthyl-2 [(méthyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs F. 140-1450C. Exemple 63 Chlorure de l'acide [(diméthyl-2,2)indayl-5]acétique Formule IX R3 = X w H R1 = R2 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 59, mais à partir de 16 g d'acide [(diméthyl-2,2)indanyl-5]acétique, on obtient, après distillation sous vide du résidu, 14,7 g du chlorure de l'acide [(diméthyl-2,2)indanyl-5]acétique sous forme d'un liquide. E. 10 mm Hg w 140-145 C. Exemple 64 Chlorhydrate de l'ester morpholino éthylique de'l'acide [(diméthyl-2,2) indanyl 57acétique Formule I R1 = $2 =CH3 Selon-le mode opératoire de l'exemple60 , mais à partir de 14,7 g du chlorure de l'acide [(diméthyl-2,2)indanyl-5]acétique, on obtent, après évaporation sous vide des solvants organiques, un résidu qui, repris par un mélange acétone/éther, est additionné d'éther chlorhydrique conduisant à 16 g du chlorhydrate de l'ester morpholino éthylique de l'acide [(diméthyl-2,2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F, 145-150 C. Exemple 65 Chlorure de l'acide méthyl-2 [(diméthyl-2,2)indanyl-5]acétique Formule IX X = H R1 = R2 = R3 Q CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 59, mais à partir de 10,2 g d'acide méthyl-2 [(diméthyl-2,2)indanyl-5]acétique, on obtient 10,5 g du chlorure de l'acide méthyl-2 [(diméthyl-2,2)indanyl-5] acétique sous forme d'une huile qu'on utilise brute pour la--suite des opérations. Exemple 66 chlorhydrate de l'ester morphyolino éthylique de l'acide méthyl-2[(diméthyl2,2)indanyl-5]acétique Formule I X = H R1 = R2 = R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 60, mais à partir de 10,5 g du chlorure de l'acide méthyl-2 [(diméthyl-2,2)indanyl-5] acétique, on obtient, après avoir repris le résidu obtenu par un mélange acétone/éther et additionné de l'éther chlorhydrique, 12 g du chlorhydrate de l'ester morpholino éthylique de l'acide méthyl-2 [(diméthyl-2,2) indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 140-142 C. Exemple 67 Chlorure de l'acide méthyl-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5]acétique Formule IX X = R2 R2 E H R1 = cyclohexyle R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 59, mais à partir de 10 g d'acide méthyl-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5]acétique, on obtient 10,2 g du chlorure de l'acide méthyl-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5] acétique sous forme d'une -huile qu'on utilise brute pour la suite des opérations. Exemple 68 Chlorhydrate de l'ester morpholino ethylique de l'acide mérthyl-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5]acétique Formule I X = R2 = H R1 = cyclohexyle Selon le mode opératoire de l'exemple -60, mais à partir de 10,2 g du chlorure de l'acide méthyl-2 [(cyclohexyl-2)indanyl-5] acétique, on obtient, après avoir dilué le résidu obtenu par un mélange acétone/éther et additionné de l'éther chlorhydrique, 8,9'g du chlorhydrate de l'ester morpholino éthylique de l'acide méthyl-2 [(cyclohexyl-2) indanyl-5]acétique sous forme de cris-taux blancs. F. 154-156 C. Exemple 69 Chlorure de l'acide méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique Formule IX R2 = X = H R1 ,"' w H R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 59, mais à partir de 19,2 g d'acide méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique, on obtient, aprbs distillation sous vide du résidu, 18,5 g du chlorure de l'acide méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique. E. 10 mm Hg = 170-175 C. Exemple 70 Oxalate de l'ester morpholino éthylique de l'acide méthyl-2 [(éthyl-2) indanyl-57acétique Formule I R2 = X ç H R1 = C2H5 Selon le mode opératoire de l'exemple 60, mais à partir de 16,5 g du chlorure de l'acide méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5] acétique, on obtient 15 g d'ester morpholino éthylique de l'acide méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique sous forme d'une huile. Par addition de 5,5 g d'acide oxalique dissous dans l'éthanol, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 15,5 g d'oxalate de l'ester morpholino éthylique de l'acide méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 143-145 C. Exemple 71 Chlorure de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique Formule IX R2 = X = H R1 = isopropyle R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple59, mais en utilisant 31,7 g d'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique F. 81-830C, décrit précédemment, on obtient, après distillation sous vide du résidu, 30,1 g du chlorure de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique. E. 1 mm Hg = 1500C. Exemple 72 Chlorhydrate de l'ester diméthylaminoéthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique Formule I R2 = X = H R2 = isopropyle R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 60, mais en utilisant 10 g du chlorure de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5] acétique et 3,6 g de diméthylaminoéthanol, on obtient, après évaporation sous vide des solvants organiques, un résidu qui, repris par un mélange acétone/éther, est additionné d'éther chlorhydrique conduisant, après recristallisation dans l'acétone des cristaux obtenus, à 11,4 g de chlorhydrate de l'ester diméthylamino éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 123-124 C, Exemple 73 Oxalate de l'ester diéthylamino éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2) indanyl-5]acétique Formyle I R2 = X = H R1 = isopropyle R3 = CH3 Selon le mode opértoire de l'exemple 60, mais en utilisant 10 g du chlorure de l'acide méthyl-2 /tisopropyl-2)indanyl-57 acétique et 4,1 g de diéthylaminoéthanol, on obtiant, sous vide, des solvants organiques, 10 g d'ester diéthylamino éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique qui, par addition de 3,8 g d acide oxalique en solution dans l'éthanol, conduisent, après recristallisation dans l'isopropanol, à 11 g d'oxalate de l'ester diéthylamino éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indayl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 135-137 C. Exemple 74 Maléate dc lester diméthylamino &alpha;-diméthyl éthylique de l acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique Formule I R2 =X=H R1 =isopropyle R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 60 , mais en utilisant 10 g du chlorure de l'acide méthyl-2 /(isopropyl-2)indanyl-57 acétique et 4,1 g de diméthylamîno &alpha;-diméthyléthanol, on obtient 11 g d'ester diméthylamino &alpha;;-diméthyl éthylique de l'acide méthyl-2 /(isopropyl-2) indanyl-5]acétique qui, par addition de 3,8 g d'acide maléique en solution dans ) 'acétone, conduisent à -1,2 g de maléate de L'ester diméthylamino &alpha;-diméthyl éthylique de l'acide méthyl-2 [(isoprpyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 92-95 C. Exemple 75 Oxalate de l'ester pipéridino éthylique de l acide méthyl-2 /(isopropyl-2) indanyl-5]acétique Formule I R4 = X = H R1 = isopropyle Selon le mode opératoire de l'exemple 60, mais en utilisant 14 g du chlorure de l'acide méthyl-2 /(isopropyl-2)indanyL-51 acétique et 7,2 g de pipridinoéthanol, on obtient 15 g d'ester qui, par addition de 5,5 g d'acide oxalique en solution dans l'éthanol,conduisent après, recristallisation dans 1'éthanol, à 14 g d'oxalate de l'ester pipéridinoéthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 139-141 C. Exemple 76 Sel sodique de l'acide méthvl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique Formule I R2 = X = H R1 = isopropyle R3 = CH3 R4 = Na 25,5 g de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique acétique sont traités par une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 2,5 g de sodium dissous dans 40 ml de méthanol. Après évaporation du solvant, Le résidu est repris par l'éther et on obtient 23 g de sel sodique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique sous forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau. Exemple 77 Maléate de l'ester pyrrolidino éthylique de l'acide méthyl-2 l(isopropyl-2) indanyl-57acétique Formule I R2 = X = H R1 = isopropyle On porte au reflux durant 7 h une solution de 11 g du sel sodique de l'acide méthyl-2 [isopropyl-2)indanyl-5]acétique et de 6,9 g de p-chloroéthylpyrrolidine dans 100 ml de xylène. Après refroidissement du mélange réactionnel, la phase organique est lave à l'eau et séchée sur carbonate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient un résidu de 14,3 g qui est additionné d'une solution de 5 g d'acide maléique dans l'acétone. On obtient ainsi 17,4 g de maléate de l'ester pyrrolidino éthylique de l'acide méthyl-2 [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 114-116 C. Exemple 78 Méthyl-2 [(isoproopyl-2)indanyl-5]ss-éthanol Formule I R1 = H R2 = isopropyle R3 = CH3 Une solution de 10 g d'acide méthyl-2 /tisopropyl-2) indanyl-57acétique dans 50 ml d'éther anhydre est ajoutée-goutte à goutte à une suspension de 3,3 g d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 50 ml d'éther anhydre. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est porté 3 h au reflux. Après refroidissement, on ajoute à 0 C goutte à goutte une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium pour détruire l'excès d'hydrure. Dès que l'hydrure ne réagit plus, la action est additionnée de sulfate de sodium et essorée. Le précipité est soigneusement lavé à l'éther, les filtrats sont réunis et l'éther est évaporé. On obtient ainsi 9,5 g de méthyl-2 /(isopropyl-2)indanyl-57 méthanol sous forme de cristaux blancs. F. 45 C. Exemple 79 Méthyl-2[(éthyl-2)indanyl-5] ss-éthanol Formule I R1 = H R2 = C2H5 R3 = CH3 Selon le mode opératoire de l'exemple 78, mais en utilissant 12,8 g d'acide méthyl-2 [(éthyl-2)indanyl-5]acétuque, on récupère, après distillation sous vide du résidu obtenu, 10 g de méthyl-2 [(éthyl-2) indanyl-57 méthanol sous forme d'une huile incolore. E. 1 mm Hg = 130-1320C. Exemple 80 [(Méthyl-2)indnayl-5] ss-éthanol Formule I R1 = H R2 = CH3 R3 =H Selon le mode opératoire de l'exemple 78, mais en utilisant 3,5 g d'acide /Tméthyl-2)indanyl-57acétique, on récupère, après distillation sous vide du résidu obtenu, 2,6 g de [(méthyl-2)indanyl-5] méthanol sous forme d'une huile incolore. E. 0,5 mm Hg = 1150C. Exemple 81 Morpholiethioamide de l'acide [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique Formule XI HI H R2 = isopropyle On chauffe durant 12 h à 1400C un mélange de 100 g d'[(isopropyl-2)indanyl-5]méthylcétone, 22,2 g de soufre et 75 g de morpholine. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide puis repris par 200 ml d'éthanol 95. Les cristaux formés sont essorés et lavés par un peu d'éthanol 95 à froid. On obtient ainsi 95 g de morpholinethioamide de l'acide [(isopropyl-2)indnayl-5]acétique sous forme de cristaux jaune clair. F. l200C. Exemple 82 Acide [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique Formule I R R3 R4 = H R2 = isopropyle On chauffe durant 18 h au reflux une-solution de 95 g du morpholinethioamide de l'acide [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique dans 125 ml d'acide acétique et 175 ml d'acide chlorhydrique. (d=1,18) Le mélange réactionnel est ensuite jeté sur de la glace et les produits organiques sont extraits à l'éther. L'éther soigneusement lavé à l'eau et séché sur sulfate-de sodium est évaporé sous vide. Après recristallisation du résidu obtenu dans l'éther de pétrole, on isole 63 g d'acide [(isopropyl-2)indanyl-5]acétique sous forme de cristaux blancs. F. 80-81"C. Exemple 83 /tIsopropyl-2)indanyl-57 méthanol Formule I HI = R R2 = isopropyle R3 H Selon le mode opératoire de l'exemple 78, mais en utilisant 25 g d'acide [(isopropyl-2)indnayl-5]acétique, on obtient, après recristallisation dans le pentane, 20,5 g d'[(isopropyl-2)indanyl-5] méthanol sous forme de cristaux blancs. F. 41-420C. Les propriétés pharmacologiques des produits selon l'invention sont illustrées par les essais ci-dessous. Activité ati-inflammatoire. Des lots de 12 rats mules SPF, souche OFA, pesant 120-130 g reçoivent par voie orale les produits à essayer 2 h 30 mn (1/2 dose à chaque temps) avant injection sous-cutande plantaire, de 0,05 ml d'une solution de carragheenine à 1%. On mesure le volume de la patte postérieure ayant reçu l'agent phlogogène à intervalles réguliers. La dose efficace 50 est calculée à l'acmé du phénomène chez les témoins. Les résultats sont mentionnés dans les tableaux I à IV ci-dessous dans lesquels on a noté en pourcentage la diminution de l'inflammation. TABLEAU I mg/kg Exemples Exemple 9 Exemple 12 Exemple 18 Exemple 21 Exemple 23 Exemple 25 voie orale 3 et 6 8 - - - - 29 - 16 - - - - 43 - 47 32 - - 10 - 61 17 68 64 15 24 19 16 73 23 80 128 42 36 47 39 75 52 256 88 56 80 44 - 62 DE50 mg/kg 130 200 120 > 256 22 150 17 DE50 = dose efficace 50 VO = voie orale TABLEAU II mg/kg Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple 33 36 39 42 45 48 51 56 57 58 4 - - - - - - - - 25 8 - - - - - - - - 20 16 - 15 23 11 11 4 13 31 44 16 32 4 23 29 5 20 20 24 54 48 24 64 8 49 37 16 27 37 30 61 63 25 128 13 71 47 17 41 61 38 66 67 38 256 13 80 51 31 68 94 43 77 82 37 512 32 - - 34 72 - - - - DE50 mg/kg > 512 70 200 > 512 160 73 > 256 36 30 > 256 VO DE50 = dose efficace 50 VO = voie orale TABLEAU III mg/kg Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple 60 62 64 66 68 70 72 73 74 75 77 4 - - - - - - 29 37 12 10 19 8 - - - - - - - - - - 16 - 17 - 7 26 38 54 31 35 32 21 32 17 7 9 21 28 47 - - - - 64 25 12 30 36 7 54 61 66 45 55 59 128 52 11 50 50 12 68 64 72 72 47 55 256 68 34 55 57 10 70 76 79 65 52 512 - 52 90 73 - - - - - - DE50 mg/kg 130 480 140 142 > 256 40 22 24 55 - 65 VO DE50 = dose efficace 50 VO = voie orale TABLEAU IV mg/kg VO Exemple 78 Exemple 79 Exemple 80 Exemple 83 8 0 - - 16 13 46 43 0 32 34 42 42 1 64 52 51 56 21 128 58 60 76 41 256 63 61 89 30 DE50 mg/kg 85 50 35 > 256 VO VO = voie orale DE50 = dose efficace 50 Activité anti-algique. Des lots de 6 souris mâles (SPF1 souche OF1) pesant 19-20 g reçoivent les produits essayés par voie orale. 1 h après, on injecte par voie intrapéritonéale 0,3 ml à chaqùe souris d'une solution à Q,02Z de phénylbenzoquinone et, de la 5e à la 10e minute après ce dernier traitement, on compte le nombre de réactions douloureuses (torsions abdominales). Les tableaux V à VIII ci-dessous donnent le pourcentage d'inhibition de ces réactions. TABLEAU V mg/kg Exemples Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple voie orale 3 et 6 9 12 15 18 21 23 25 8 - - - - - 17 - 16 25 33 6 - 28 61 - 32 28 51 33 - 41 96 10 28 64 67 66 70 32 59 - 67 26 128 89 66 99 - 78 - 73 79 256 94 94 - 58 72 - 90 97 DE 43 33 40 #150 40 14 70 78 50 mg/kg/VO DE50 : dose efficace 50 VO = voie orale TABLEAU VI mg/kg Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple VO 33 36 39 42 45 48 51 56 57 58 2 - - - - - - - 18 - 4 - - - - - - - 27 5 8 - - - - 14 13 - 58 31 16 - - 15 - 18 30 - 75 54 32 15 9 30 20 68 77 - 95 82 26 64 29 20 71 35 91 96 28 - 96 128 58 46 83 52 - - 70 - - 27 256 59 67 - 62 - - 83 - - 74 512 83 75 - 93 - - 100 - - 100 DE mg/kg 140 175 46 110 23 19 100 6,5 14 175 mg/kg DE50 = dose efficace 50 VO = voie orale TABLEAU VII mg/kg Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple VO 60 62 64 66 68 70 72 73 74 75 77 4 - - - - - - - 21 - - 8 - - 1 0 - 17 7 20 - - 6 16 - 13 20 24 - 52 42 40 8 11 47 32 - 19 36 32 19 69 69 66 43 32 79 64 2 73 82 53 50 94 94 86 57 73 99 128 51 86 45 97 64 - 99 - 86 99 256 71 98 45 - - - - - 96 - 512 81 - - - - - - - - - DE 50 200 45 > 256 35 80 18 23 20 50 37 18 mg/kg DE50 = dose efficace 50 VO = voie orale T A B L E A U VIII mg/kg Exemple 78 Exemple 79 Exemple 80 Exemple 83 VO 2 6 - - 4 25 - - 8 42 - - 16 68 - - 0 32 90 12 10 40 64 - 22 27 55 128 - 60 69 62 256 - 94 95 81 DE 50 mg/kg 9 95 87 60 VO DE50 : dose efficace 50 VO : voie orale R E V E N D I C A T I O 1. Dérivés de l'indane caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X représente l'atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur en C1-C5 ou un groupe cycloalkyle en C3-C7, un'au moins des R1 et R2 pouvant être l'atome d'hydrogène; R3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C5;; Y représente le radical -CH20H ou le radical -COOR4 dans lequel R4 représente l'atome d'hydrogène, le groupe M l/v où M est un métal et v sa valence ou le groupe (CH2)n -N R5R6 où n est un nombre entier ayant pour valeur 1 à 5, R5 et R6 identiques ou différents représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1-C5, un groupe cycloalkyle en C3-C7' un groupe aryle, aralkyle, R5 et R6 considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de contenir un second hétéroatome et d'être substitué. 2. Procédé de préparation des dérivés de l'indane de formule (I) dans laquelle Y w COOR4 et R4 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on effectue les opérations suivantes a) on fait réagir un indane de formule dans laquelle R1, R2 et X ont la meme signification que ci-dessus, sur du chlorure dtéthyloxalyle et l'on transforme par hydrolyse alcaline en acide Le céto-ester ainsi obtenu en céto-acide de formule on soumet le produit de formule (VI) b) soit à une réduction de Wolff-Kishner pour obtenir les produits de formule I dans laquelle Y = COOR4 et R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, c) soit à l'action d'un organomagnésien de formule R3MgZ dans laquelle Z est un atome d'halogène, suivSed'une déshydratation et d'une hydrogénation pour obtenir le produit de formule I dans laquelle Y = -CORR4 et R3 = alkyle en C1-C5 et R4 est un atome d'hydrogene. 3. Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle Y - -COOR4 et R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on effectue une chlorométhylation des produits de formule dans laquelle R1, R2 et X ont la même signification que ci-dessus, suivie d'une transformation du chlorure obtenu en nitrile par action d'un cyanure alcalin et hydrolyse acide ou basique pour obtenir le produit désiré. 4. Procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle X est un atome d'hydrogdne et Y = -COOH, caractérisé en ce qu'on fait réagir un indane de formule dans laquelle R1, R2 ont la même signification que ci-dessus, sur un chlorure d'acide ou sur un anhydride d'acide selon Friedel-Crafts, l'on; réduit la cétone obtenue en alcool, ledit alcool est-transformé ulté rieurement: en dérivé bromé ou chloré par action du tribromure de phosphore ou du chlorure de thionyle, ledit dérivé chloré ou bromé est transformé en nitrile par l'action d'un cyanure alcalin, et l'hydrolyse acide ou basique dudit nitrile permet d'obtenir le produit désiré. 5. Procédé de préparation des produits de formule (I) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et Y est -CH2OOH, caractérisé en ce que l'on effectue une réaction de Willgerodt par action d'une amine primaire ou secondaire, sur un dérivé methylcétone de l'indane de formule dans laquelle R1' R2 et X ont la même signification que ci-dessus pour donner un thioamide de formule dans laquelle R1, IS, R5, R6 et X ont la même signification que ci-desaus, et en ce que l'on transforme par hydrolyse acide ledit thioamide pour obtenir le produit désiré. 6. Procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle Y est -CH20H, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction à l'aide d'un agent réducteur dans un solvant organique dtun acide de formule (I) préparé selon le procédé de l'une quelconque des revendications 2 à 5, d'un ester alkylique dudit acide obtenu de façon connue par estérification et dans lequel le radical alkyle présente de I à 4 atomes de carbone. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en que l'agent réducteur est l'hydrure double d'aluminium ou de lithium. 8 Procédé de préparation des produits de formule (I), dans laquelle Y est -COOR4 et R4 est caractérisé en ce qu'on transtorme un aclde Qe Formule (I) obtenu par un pro;eae selon lune quelconque des revendications 2 à S, en son halogfaure et en ce qu'on fait réagir ledit halogénure sur un aminoalcool de formule dans laquelle n, R5 et R6 ont la même signification que ci-dessus. y. Procédé laquelle Y est-COOR4 et R4 est caractérisé en ce que l'on salifie un acide de formule (I) obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, et en ce que l'on fait réagir le sel obtenu avec un halogénure de formule dans laquelle Z est un atome d'halogène et n, Rg et R6 ont la même signification que ci-dessus. 10. Médicament caractérisé en ce qu'il comporte comme principe actif au moins un dérivé de l'indane selon la revendication 1. 11. Compositions thérapeutiques comportant un médicament selon la revendication 10. 12. Formes d'administration pharmaceutiquement acceptables des compositions selon la revendication 11.