FR 2255076 A1 19750718 FR 7442541 A 19741223 La présente invention est relative à des perfectionnements relatifs à des composés céphalosporiniques et elle concerne, plus particulièrement, une nouvelle classe de composés du type de la céphalosporine possédant des propriJt;s antibiotiques intéressantes. Les composés du type de la céphalosporine dont il est question dans le présent mémoire sont dénommés par référencé au "céphame" selon J. Amer. chem. Soc., 1962, 84, 3400, le terme "céphème" se rapportant à la structure céphame de base comportant une double liaison. Les antibiotiques céphalosporiniques sont d'un usage très répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes; tant chez les entres humains que chez les animaux, par exemple pour le traitement de maladies pro vouées par des bactéries qui résistent à l'action autres antibiotiques, comme des composés pénicilliniques et pour le traitement de patients sensibles à la pénicilline. Dans de nombreuses circonstances, il est souhaitable d'utiliser un antibiotique céphalosporinique qui exerce une activité à la fois contre des micro-organismes gram-positifs et des microorganismes gram-négatifs et, par conséquent, de très nombreuses recherches ont eu et ont pour obJet la mise au point de divers typea d'antibiotiques céphalosporiniques à large spectre. On accorde à heure actuelle un intérêt considérable au développement d'ahtibiotiques céphalosporiniques à large spectre qui possèdent une activité élevée contre des organismes gram-négatifs. Les antibiotiques-8-lactamiques actuellement mis sur le marché tendent à ne présenter qu 'une activité comparativement faible contre certains organismes gram-négatifs, tels que les organismes du genre Proteus, qui constituent une source de plus en plus courante d'infection chez les êtres humains, etsont généralement également sensiblement inactifs contre les organismes du genre Pseudomonas.Nombreux sont les organismes du genre Pseudomonas qui résistent à la majorité des composés antibiotiques existants disponibles dans le commerce et les applications thérapeutiques pratiques dtantibio- tiques du type aminoglycoside, comme la gentamicine, qui ont une activité contre les Pseudomonas, tendent à étre limitées ou compliquées par la toxicité élevée que présentent ces der niers antibiotiques. Il est bien connu que des antibiotiques du type de la céphalosporine présentent normalement une toxicité peu élevée pour l'homme, si bien que la mise au point d'antibiotiques céphalosporiniques à large spectre possédant une activité élevée contre des organismes gram-négatifs, comme des souches de Proteus et de Pseudomonas correspond à un important besoin de la chimiothérapie. La présente invention a par conséquent pour objets des acides 7B-acylamidocéph-3-ème-4-carboxyliques antibiotiques et des dérivés non toxiques de ces composés, qui se caractérisent par le fait que le groupe acylamido précité possède une structure qui répond à la formule suivante (dans laquelle R est un groupe thiényle ou furyle;Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle en C1-C4 (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou butyle), les radicaux alcényle en C2-C4 (par exemple vinyle ou allyle), les radicaux cycloalkyle en C3-C7 (par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), les radicaux phényle, naphtyle, thiényle, furyle, carboxy,- les radicaux (alcoxy en C-C5)carbo- nyle (par exemple éthoxycarbonyle) et cyano, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec Itatome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalcénylidène ou cycloalkylidène en C3-C7 (par exemple un groupe cyclobutylidène, cyclopentylidène ou cyclohexylidène) et m et n sont chacun égaux à O ou à 1, si bien que la somme de m et de n soit égale à O ou à 1),*les composés étant des isomères syn ou existant sous la-forme de mélanges d'isomères syn et anti contenant au moins 90 % de l'isomère . Les composés susmentionnés présentent une activité antibiotique à large spectre, caractérisée par une activité tout particulièrement élevée contre des micro-organismes gramnégatifs, y compris ceux qui engendrent des -lactamases et ces composés possèdent également une stabilité très élevée vis-à-vis des g-lactamases engendrées par toute une série d'organismes gram-négatifs. Une caractéristique toute particu lièvre des composés conformes à l'invention réside dans le fait qu'ils possèdent une activité in vitro élevée contre des organismes gram-négatifs, tels qu'Enterobacter clocae, Serratia marcescens et Kiebsiella aerogenes.Les composés conformes à l'invention ont une activité particulièrement élevée contre des souches d'Escherichia coli, d'Haemophilus influenzae et des organismes du genre Proteus, par exemple des souches de Proteus morganii et de Proteus mirabilis. Les composés dans lesquels au moins l'un des symboles Ra et Rb désigne un substituant autre que l'hydrogène exercent également une activité inhabituellement élevée contre des organismes du genre Pseudomonas, par exemple des souches de Pseudomonas aeruginosa. Les composés selon la présente invention sont définis comme présentant la forme isomère , eu regard à la configuration du groupe par rapport au groupe carboxamido. Dans le présent mémoire, la structure de la configuration syn se représente de la manière suivante cette configuration étant attribuée sur la base des travaux de Ahmad et Spenser que l'on peut lire dans Can. J. Chem., 1961, 39, 1340. Comme indiqué plus haut, les composés peuvent exister sous la forme de mélanges d'isomères syn et anti, à condition que de tels isomères contiennent au moins 90 % de l'isomère syn. Cependant, la demanderesse préfère que les composés soient des isomères syn sensiblement débarrassés des isomères anti correspondants. Les composés antibiotiques conformes à la présente invention sont, par conséquent, des substances qui répondent à la formule de structure générale suivante (dans laquelle R, Ra, Rb, m et n possèdent les significations susmentionnées et Z est un groupe dans lequel 2 atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone en position 4, si bien que le composé possède une insaturation oléfinique A3) et leurs dérivés non toxiques. Par l'expression "dérivés non toxiques" telle qu'on l'utilise dans le présent mémoire, on entend désigner les dérivés qui sont physiologiquement acceptables aux doses où on les administre. Ces dérivés peuvent comprendre, par exemple, des sels, des esters biologiquement acceptables, des 1-oxydes et des solvates (en particulier des hydrates). Il faut comprendre que des dérivés tels que des sels et des esters peuvent se former par réaction de l'un ou des deux groupes carboxyle présents dans les composés qui répondent à la formule I. Des dérivés non toxiques du type sel qui peuvent se former au départ des composés de formule générale I englobent les sels avec des bases inorganiques, comme les sels avec des métaux alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium) et les sels avec des métaux alcalino-terreux (par exemple es sels de calcium); les sels avec des bases organiques (par exemple les sels avec la procaine, la phényléthylbenzylamine, le dibenzyléthylènediamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine et la N-méthylglucosamine); et, lorsque cela est approprié, les sels d'addition avec des acides, par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phospho rique, l'acide trifluoracétique, l'acide toluène-p-sulfonique et l'acide méthane sulfonique. Lessels peuvent également se présenter sous la forme de résinates engendrés avec, par exemple, une résine de polystyrène ou une résine d'un copolymère de divinylbenzène et de polystyrène réticulé, contenant des groupes amino ou amino quaternaire ou, lorsque cela est approprié, des groupes acide sulfonique ou, également lorsque cela est approprié, avec une résine contenant des radicaux carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique.L'emploi de sels de bases fortement solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, comme le sel de sodium) des composés de formule I est généralement avantageux pour les applications thérapeutiques, étant donné la distribution ou répartition rapide de ces sels dans le corps après leur administration. Cependant, lorsque l'on souhaite obtenir des sels insolubles des composés ae formule I pour une application particulière, par exemple pour l'utilisation sous la forme de préparations dépôt, on peut former ces sels de manière classique, par exemple avec dés amines organiques appropriées. Des dérivés du type ester, métaboliquement labiles et biologiquement acceptables, qui peuvent être obtenus à partir de composés de formule I englobent, par exemple, les esters acyloxyméthyliques, par exemple les esters alcanoyl inférieur oxyméthyliques, tels que les esters acétoxyméthyliques ou pivaloyloxyméthylîques. Lorsque le symbole R dans les formules susmentionnées représente un groupe furyle, ce peut être un radical fur-2-yle ou fur-3-yle et lorsque ce symbole R représente un radical thiényle, ce peut être un groupe thién-2-yle ou thién-3-yle. Il faut bien comprendre que lorsque les symboles Ra et R b dans- les formules susmentionnées représentent des substituants différents, l'atome de carbone auquel ils sont attachés peut comprendre un centre d'asymétrie; par conséquent, les composés conformes à la présente invention dans lesquels les symboles Ra et Rb représentent des substituants différents peuvent se présenter sous la forme de diastéréoisomères. L'invention englobe évidemment les diastéréoisomères individuels de ces composés, aussi bien que leurs mélanges. Les antibiotiques céphalosporiniques conformes à la présente invention peuvent ne pas être substitués en position - ou bien ils peuvent porter en cette position n'importe lequel de toute une série de substituants décrits dans la littérature relative aux composés céphalosporiniques, l'aspect caractéristique de la présente invention résidant dans la nature du groupe 7P-acylamido.Ainsi, la portée de la présente invention s'étend à des composés qui répondent à la formule générale suivante (dans laquelle R, Ra, Rb, m et n sont tels que précédemment définis et P représente un atome d'hydrogène; un atome d'halo; gène tel que du fluor, du chlore ou du brome; ou un radical organique, par exemple un radical organique saturé ou insaturé, substitué ou non substitué, contenant de I à 20 atomes de carbone) et leurs dérivés non toxiques. Lorsque P est un groupe organique insaturé, il peut, par exemple, être un groupe représenté par la formule suivante dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun choisis parmi l'hydrogène, les radicaux carboxy, les radicaux cyano, lesradicaux alcoxy en C2-C7 carbonyle (par exemple méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle), et les radicaux aliphatiques substitués ou non substitués (par exemple alkyle, de préférence alkyle en C1-C6, tels que méthyle, éthyle, isopropyle ou n-propyle), les radicaux cycloaliphatiques en C5 -C7 (par exemple cycloalkyle en C5-C7, tels que cyclopentyle ou cyclohexyle), les radicaux aralipha tiques en C7-C10 (par exemple phénylalkyle en C1-C4, r tels que benzyle ou phényléthyle) et les radicaux aromatiques en C6-C12 (par exemple aryle carbocycliques mono- ou bi-cycliques, tels que phényle, nitrophényle, tolyle ou naphtyle). Des groupes vinyle substitués spécifiques répondant à la formule susmentionnée englobent les radicaux 2-carboxyvinyle, 2-méthoxy- carbonylvinyle, 2-éthoxycarbonylvinyle et 2-cyanovinyle. P peut également désigner un groupe méthyle substitué que l'on peut représenter par la formule suivante -CH2Y dans laquelle Y est un atome ou un groupement, par exemple le reste d'un composé nucléophile ou un dérivé d'un reste d'un composé nucléophile. Par conséquent, Y peut, par exemple, provenir de toute une série de substances nucléophiles caractérisées par le fait qu'elles possèdent un atome d'oxygène, de soufre, de carbone ou d'azote nucléophile, déjà amplement décrites dans des brevets antérieurs et la littérature technique relative à la chimie des céphalosporines.Comme exemples de tels composés nucléophiles, on peut citer les suivants SUBSTÂNCES NUCLEOPHILES AZOTEES Comme exemples de substances nucléophiles azotées, on peut citer les amines cycliques, araliphatiques, aromatiques et aliphatiques tertiaires, par exemple les tri(alkyl -en C1-C6)amines, comme la triéthylamine et les amines hétérocycliques tertiaires. Les amines hétérocycliques tertiaires peuvent, si on le souhaite, contenir un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires, outre l'atome d'azote basique et peuvent ne pas être substituées ou être substituées. Par conséquent, l'amine hétérocyclique tertiaire peut, par exemple, être une pyridine, une pyrimidine, une pyridazine, une pyrazine, un pyrazole, un imidazole, -un triazole ou un thiazole; un analogue bi- ou poly-cyclique condensé de ntimporte lequel de ces hétérocycles, par exemple une purine ou un benzotriazole; et n'importe laquelle des amines susmentionnées substituées par un ou plusieurs radicaux aliphatiques (par exemple alkyle inférieurs, tels que méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle), aryle (par exemple aryle carbocycliques mono- ou bi-cycliques en C6-C12 tels que phényle ou naphtyle), araliphatiques (par exemple phénylalkyle inférieurs, tels que benzyle ou phényléthyle), alcoxy inférieur méthyle (par exemple méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, n-propoxyméthyle ou iso propoxyméthyle), acyloxyméthyle (par exemple alcanoyl inférieur oxyméthyle tels qu'acétoxyméthyle), formyle, acyloxy (par exemple alcanoyl inférieur oxy, tels qu'acétoxy), carboxy, carboxy estérifié (par exemple alcoxy inférieur carbonyle, tels que méthoxycarbonyle), carboxyalkyle inférieurs (par exemple carboxyméthyle), sulfo, alcoxy inférieurs (par exemple méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropoxy), aryloxy (par exemple phénoxy), aralcoxy (par exemple benzyloxy), alkylthio (par exemple méthylthio ou éthylthio), arylthio, aralkylthio, cyano, hydroxy, carbamoyle, N-mono(alkyl inférieur)carbamoyle (par exemple N-méthylcarbamoyle ou N-éthylcarbamoyle), N,N-di(alkyl inférieur)carbamoyle (par exemple N,N-diméthylcarbamoyle ou N,N-diéthylcarbamoyle), N-(hydroxyalkyl inférieur)carbamoyle (par exemple N-(hydroxyméthyl)carbamoyle ou N-(hydroxyéthyl)carbamoyle), ou carbamoylalkyle inférieurs (par exemple carbamoylméthyle ou carbamoyléthyle). Comme exemples de groupes Y que l'on-peut obtenir à partir d'amines tertiaires hétérocycliques nucléophiles du type susmentionné, on peut citer les groupements pyridinium, 3- et 4-carbamoylpyridinium, 3-carboxyméthylpyridinium, 3-sulfopyridinium, thiazol-3-yle, pyrazol-1-yle, pyridazininium et benzotriazol-i-yle. Une autre classe de substances nucléophiles azotées comprend les azotures, par exemple les azotures de métaux alcalins, comme l'azoture de sodium. Lorsque le groupe Y est un dérivé d'un reste d'une substance nucléophile azotée, il peut, par exemple, être un groupe amino ou un groupe acylamido. Des composés dans lesquels Y est un groupe amino peuvent provenir du composé correspondant dans lequel Y est un groupe azido, par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique, de l'azide, en utilisant un catalyseur à base d'un métal précieux, comme le palladium ou le platine. Des composés dans lesquels Y est un groupe acylamido peuvent être obtenus par acylation d'un composé dans lequel Y est un groupe amino, par exemple par n'importe quel procédé convenant à l'acylation d'une aminocéphalosporine, par exemple, par réaction du composé du type amino sur un chlorure d'acide, un anhydride ou un anhydride mixte d'un acide correspondant au groupe acyle souhaité et d'un autre acide. Des composés dans lesquels Y est un groupe amino peuvent également être mis en réaction sur un isothiocyanate ou un isocyanate substitué, de façon à engendrer une thiourée ou une urée. D'autres composés dans lesquels Y est un dérivé d'un reste d'une substance nucléophile azotée peuvent être prépares en faisant réagir un composé dans lequel Y est un groupe azido sur un composé dipolarophile. Comme exemples de composés dipolarophiles appropriés, on peut citer les dipolarophiles acéty léniques, éthyléniques et cyano. Les dipolarophiles acétyléniques peuvent être représentés comme possédant la structure suivante R3. CC . R4 .R4 dans laquelle R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes ou des groupes. En général la demanderesse préfère que R et, de préférence également R4, soinet de nature électronégative. Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les groupes cyano, Co2R5, COR5 (où R5 est, par exemple, de l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle inférieur), et trihalométhyle, par exemple trifluorométhyle. Cependant, R3 et de préférence également R4, pourraient être de nature électropositive, par exemple ce pourraient être des radicaux alcoxy ou alkylamino. R3 et R4 peuvent former ensemble un système cyclique avec le groupe acétylénique comme c'est le cas, par exemple, dans un aryne. Lorsque R3 et R4 sont des groupes ou des atomes distincts qui sont identiques, on obtient un composé unique par réaction sur l'azido-céphalosporine; si R3 et R4 sont des substituants différents, on obtient en général un mélange d'isomères de position. On peut représenter les dipolarophiles éthyléniques comme étant des composés qui répondent à la formule de structure suivante dans laquelle R6, R7, R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes ou des groupes. Bien que R6, R7, R8 et R9 puissent tous être de l'hydrogène, l'éthyle lène per se, comme l'acétylène, réagit lentement sur des groupes azido; R6 et R8 peuvent former ensemble une structure cyclique, par exemple une'structure carbocyclique, avec le groupe éthénolde, si bien que la double liaison est soumise à tension. Comme exemples de dipolarophiles éthyléniques contenant des doubles liaisons soumises à tension, on peut citer les norbornènes, les transcycloalcènes et l'acénaphtalène. D'autres dipolarophiles éthyléniques que l'on peut utiliser comprennent des composés qui répondent à la formule R6. R7C = CR8 . R9 dans laquelle au moins l'un des symboles R6, R7, R8 et R9 désigne un groupe électronégatif. R6 et R8 peuvent par conséquent être des groupes électronégatifs identiques, R7 et R9 représentant d'autres groupes souhaités. Ainsi, R7 et R9 peuvent former ensemble un système cyclique. Comme exemples de tels composés dipolarophiles, on peut citer la benzoquinone et des benzoquinones substituées dans le noyau ainsi que le maléimide. Ici également, tous les symboles R6 > R7 R8 et R9 peuvent représenter des groupes électronégatifs identiques. Les groupes électronégatifs que l'on peut utiliser englobent ceux énumérés plus haut à propos de la description des composés dipolarophiles acétyléniques et, à titre d'exemples des composés obtenus avec de tels groupes électronégatifs, on peut citer le dicyanoéthylène et les mono- et di- (alcoxy inférieur) carbonyléthylènes-. Si on le souhaite, un ou plusieurs des symboles R6, R7, R8 et R9 peuvent représenter des groupes électropositifs. Des composés du type cyano, en particulier ceux qui sont activés par des groupes électronégatifs, peuvent servir de cyano dipolarophiles. Comme exemples de tels composés dipolarophiles, on peut citer le cyanogène et les cyanures d'alcoxy inférieur carbonyle. SUBSTANCES NUCLEOPHILE S CARBONEES Comme exemples de substances nucléophiles carbonées, on peut citer des cyanures inorganiques, des pyrroles et des pyrroles substitués, par exemple des indoles et des composés donnant des carbanions stabilisés, par exemple, des acétylènes et des composés possédant des groupes B-dicétone, par exemple des esters acétoacétiques et maloniques et des cyclohexane1,3-diones ou des énamines, amines ou énols. La substance nucleophile carbonée peut, par conséquent, engendrer des composés céphalosporiniques caractérisés par le fait qu'ils possèdent un substituant en position 3 dans lequel un groupe carbonyle est fié au noyau céphalosporinique par l'intermédiaire de deux atomes de carbone.De tels composés peuvent, par conséquent, posséder comme substituant en position 3, un groupe répondant à la formule suivante : dans laquelle R10 et R11, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis parmi- l'hydrogène; les radicaux cyano; alkyle inférieurs, par exemple méthyle ou éthyle; phényle; phényle substitué par, par exemple, des halogènes, des radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro, amino ou aIkyl inférieur amino; carboxy; alcoxy inférieur carbonyle; mono- ou di-aryl(alcoxy inférieur)carbonyle; alkyl inférieur carbonyle; arylalkyle inférieur ou cycloalkyle en C5 ou Cs et R12 est. choisi parmi l'hydrogène; les radicaux alkyle inférièurs, par exemple méthyle ou éthyle; phényle; phényle substitués par, par exemple, des halogènes, des radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro, amino ou alkyl inférieur amino; arylaîkyle inférieurs ou cycloalkyle en C5 ou C6. SUBSTANCES NUCLEOPHILES SULFUREES Comme exemples de substances nucléophiles sulfurées, c'est-à-dire contenant du soufre, on peut citer les thiourées, y compris les thiourées aliphatiques, aromatiques, araliphatiques, alicycliques et les thiourées hétérocycliques; les dithiocarbamates; les thioamides aromatiques, aliphatiques et cycliques, par exemple le thioacétamide et le thiosemicarbazide; les thiosulfates; les thiols; les thiophénols; les thioacides, par exemple l'acide thiobenzoique ou l'acide thiopicolinique et les dithioacides. Une classe de composés nucléophiles sulfurés est celle formée par les substances qui répondent à la formule suivante R13. S(O)nH dàns laquelle R13 est un groupe aliphatique, par exemple un radical alkyle inférieur, tel' que méthyle, éthyle ou n-propy-le; un groupe alicyclique, par exemple un radical cycloalkyle inférieur, tel que cyclohexyle ou cyclopentyle; un groupe aromatique, par exemple un radical aryle carbocyclique mono- ou dicyclique en C6-C12, tel que phényle ou naphtyle; un groupe araliphatique, par exemple phényl(alkyle- inférieur) (pàr exemple C1-C4) tel que benzyle; ou un groupe hétérocyclique, et n est égal à 0, 1 ou 2.Une classe préférée de composé-s nucléophiles définis par la formule susmentionnée, est celle formée par les substances qui répondent à la formule générale R14SH dans laquelle R est un groupe aliphatique, par exemple un radical alkyle inférieur, tel que méthyle, éthyle ou n-propyle ou un radical alcanoyle inférieur, tel qu'acétyle; un groupe araliphatique, par exemple un radical phénylalkyle inférieur, tel que benzyle ou phénéthyle ou un radical phényl substitué alkyle inférieur; un groupe alicyclique, par exemple un radical cycloalkyle, tel que cyclopentyle ou cyclohexyle; un groupe aromatique, par exemple un radical phényle, phényle substitué; ou un groupe hétérocyclique contenant au moins un noyau à 5 ou 6 chaînons et possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre.De tels groupes hétérocycliques R14 peuvent être substitués et, comme exemples de groupes hétérocycliques appropriés, on peut citer les radicaux thiadiazolyle, par exemple 5-méthyl-1,D,4-thiadiazol-2-yle; diazolyle; triazolyle, par exemple triazol-4-yle; tétrazolyle, par exemple 1-méthyltétrazol-5-yle, -- 1-éthyltétrazol-5-yle ou 1-phényltétrazol-5-yle; thiazolyle; thiatriazolyle; oxazôlyle; oxadiazolyle, par exemple 2-phényl-1,3,4-oxadiazol-5-yle; pyridyle,lFar exemple N-méthylpyrid-2-yle; pyrimidyle; des condensés, comme les radicaux benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle tels que benzethia- zol-2-yle, triazolopyridyle ou purinyle; et des versions substituées de tels systèmes cycliques condensés, par exemple les radicaux nitrobenzothiazol-2-yle tels que 5- ou 6-nitrobenzothiazol-2-yle. SUBSTAIJCES NUCLEOPHILES OXYGErEES Co-mme exemples de substances nucléophiles oxygénées, on peut citer l'eau; les alcools, par exemple les alcanols, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et le butanol; et les acides alcanorques et alcénoiques inférieurs. L'expression substance nucléophile oxygénée", englobe par conséquent des composés qui répondent à la formule suivante R15OH dans laquelle le groupe R15 peut être un radical alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle); alcényle inférieur (par exemple allylé); alcynyle inférieur (par exemple propyhyle); cycloalkyle inférieur (par exemple cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle); cycloalkyl inférieur alkyle inférieur (par exemple cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle ou cyclohexyléthyle); aryle (par exemple phényle ou naphtyle); arylaîkyle inférieur (par exemple benzyle); hétérocyclique (par exemple un groupe hétérocyclique tel que défini à propos de R14, tel que N-méthylpyrid2-yle); hétérocycloalkyle inférieur (par exemple furfuryle); ou n'importe lequel de ces groupes substitués par, par exemple, un ou plusieurs halogènes (chlorure, brome, iode ou fluor) ou un ou plusieurs radicaux alcoxy inférieurs (par exemple méthoxy ou éthoxy), alkyl inférieur~thio (parexemple méthylthio ou éthylthio), alkyle inférieur -(par exemple méthyle ou éthyle), nitro, hydroxy, acyloxy, carboxy, carbalcoxy, alkyl inférieur carbonyle, alkyl inférieur sulfonyle, alcoxy inférieur sulfonyle, amino, alkyl inférieur anino ou acylamino. Dans le cas où c'est liteau qui est la substance nucléophile oxygénée, on obtiendra des composés du type 3-hydroxyméthylcéphalosporine. Ces composés 3-hydroxyméthyliques et leurs dérivés non toxiques peuvent présenter une activité antibactérienne et il faut noter que ce peuvent être les métabolites de composés répondant à la formule générale II dans laquelle P est un groupe acétoxyméthyle. Les 3-hydroxyméthylcéphalosporines peuvent être acylées de manière à engendrer des dérivés caractérisés par le fait qu'ils possèdent le groupe 3-CH2.0.CO.R16 ou 3-CH2.0.Co.AR17 où A est 0, S ou NH, R16 est un groupe organique et R17 est de l'hydrogène ou un radical organique. Le groupe R16CO- ou R17A.Co- peut être choisi parmi l'importante classe de tels groupes décrits dans la littérature technique et peut comporter jusqu'à 20 atomes de carbone. 16 et, lorsque cela se révèle approprié, R17 peuvent ainsi représenter chacun un groupe hydrocarboné ou un tel groupe portant un ou plusieurs atomes ou radicaux substituants et peuvent, par conséquent, être choisis parmi la liste de groupes ou radicaux suivante, qui n'est nullement exhaustive. (i) CnH2n+1 où n est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à 7, par exemple de 1 à 4. Ce groupe peut être à chaste droite ou à channe ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou un groupe imino ou être substitué par un radical cyano, carboxy, alcoxy inférieur carbonyle, hydroxy, carboxycarbonyle (HOOC.CO.), un halogène (par exemple le chlore, le brome ou l'iode) ou un radical amino. Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, sec.-butyle et 2-chloréthyle. (ii) CnH2n, 1 où n est un nombre entier dont la valeur varie de 2 à 7. Le groupe en question peut être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, si on le souhaite, il peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imîno. Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les groupes vinyle et propényle. (iii) R18, où R18 est un radical aryle carbocyclique (par exemple un radical aryle carbocyclique mono- ou bicyclique en C6-C12), un radical aryle hétérocyclique (par exemple comprenant un noyau à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre), un radical cycloalkyle inférieur, un radical aryle substitué ou un radical cycloalkyle substitué. Comme exemples d'un tel groupe, on peut citer les radicaux phényle; phényle substitué, par exemple hydroxyphényle, chlorophényle, fluorophényle, tolyle, nitrophényle, aminophényle, méthoxyphényle ou méthylthiophényle; thién-2- et -3-yle; pyridyle; cyclohexyle; cyclopentyle; cyclopropyle; sydnone; naphtyle; et naphtyle substitué, par exemple 2-éthoxmaphtyle. (iv) R18(CH2)m où R18 possède les significations indiquées dans le paragraphe (iii) et m est un nombre entier dont la valeur varie de 1 à-4. Comme exemples d'un tel groupe, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle ou butyle substitués par les divers groupes R18 spécifiques énumérés au paragraphe (iii) > par exemple les radicaux cycloalkyl inférieur en C1-C4 alkyle et les radicaux carbocyclo- ou hétérocyclo--aryl en C1 -C4 alkyle, tels que benzyle et les groupes benzyle substitués de manière appropriée. Les substituants en position 3 du type susmentionné comprennent, par conséquent, les groupes alcanoyl inférieur oxyméthyle, comme des radicaux acétoxyméthyle et isobutyryloxyméthyle; des groupes alcénoyl inférieur oxyméthyle, tels que crqtonyloxyméthyle; des groupes aroyloxyméthyle, tels que benzoyloxyméthyle; des groupes carbamoyloxyméthyle, N-(alkyl inférieur) carbamoyloxyméthyle, tels que N-méthylcarbamoyloxar- méthyle- et des radicaux N-(haloalkylicarbamoyloxyméthyle, tels que N-(2-chloroéthyl)carbamoyloxyméthyle. Une autre classe importante de composés céphalosporiniques est celle formée par les composés possédant un groupe -3-CH2Hal où Hal représente du chlore, du brome ou de l'iode. L'intérêt principal de composés de ce genre réside dans le fait que ce sont des substances intermédiaires à utiliser pour la préparation de composés céphalosporiniques actifs par remplacement de l'atome d'halogène par un composé nucléophile > par exem ple un composé nucléophile contenant de l'azote, de l'oxygène ou du soufre, tel que décrit précédemment. Le terme "inférieur" tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent pour qualifier des groupes aliphatiques indique, sauf spécification contraire, que le groupe en question peut contenir jusqu'à 6 atomes de carbone. Le terme "inférieur", lorsqu'il est utilisé pour qualifier des radicaux cycloaliphatiques, indique que le groupe en question peut contenir de 3 à 7 (par exemple de 5 à 7) atomes de carbone. Une classe tout particulièrement intéressante d'antibiotiques céphalosporiniques conformes à la présente invention est Celle formée par les composés qui répondent à la formule générale suivante (dans laquelle R possède les significations précitées, Rc représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, allyle ou phényle et Rd représente de l'hydrogène, un radical carboxy ou, plus avantageusement, un groupe tel que défini à propos de Rc; ou bien R c et Rd forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe cyclobutylidène, cyclopentylidène ou cyclohexylidène; et W est choisi parmi les substituants suivants i) l'hydrogène et les radicaux ii) acétoxyméthyle, iii) benzoyloxyméthyle, iv) carbamoyloxyméthyle, v) N-méthylcarbamoyloxyméthyle, vi) les groupes de formule -CH=CHRZ (où RZ représente un groupe cyano, carboxy ou alcoxy en C2 à C5 carbonyle, tel que méthoxy carbonyle ou éthoxycarbonyle), vii) les groupes -CH2G où G est le reste d'un composé nucléophile azoté choisi parmi les composés qui répondent à la formule suivante (dans laquele Rf est de l'hydrogène, un radicale carbamoyle, carboxyméthy-le-ou sulfo) et la pyri dazine, viii) azidométhyle, et ix) les groupes -CH2SRW où R est choisi parmi les radicaux pyridine, diazolyle, triazolyle, tétra zolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle et les versions substituées (par exemple à substi tution alkylique inférieure ou phénylique) de ces groupes, comme les radicaux N-méthylpyrid-2-yle, 1-méthyltétrazol-5-yle, 1-phényltétrazol-5-yle; 5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yle et 5-phényl-1,3,4- oxadiazol-2-yle), ainsi que leurs dérivés non toxiques. Ces composés sont dotés d'une activité antibiotique à large spectre (y compris une activité très élevée contre des souches d'Haemophilus influenzae et des organismes du genre Proteus) ainsi que d'une stabilité élevée vis-à-vis des B-lac- tamases et se caractérisent encore tout particulièrement par une activité in vitro élevée contre des organismes du genre Pseudomonas, comme des souches de Pseudomonas aeruginosa. Des composés du type susmentionné tout spécialement préférés en raison de leurs niveaux particulièrement élevés d'activité contre des organismes des genres Proteus et Pseudomondas, comprennent les substances suivantes acide (6R,7R)-7- r-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)- acétamido7-3-pyridiniumméthylcéph-3-èm-4-carboxyîique (isomère syn), acide C 6R, 7R)-7-D2- (2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)- acétamido7-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-céph- 3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7- -(2-carboxyprop-2-yloxy- imino ) -2- (fur-2-yl) -acétamido7-céph-3ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R?R)-7-/ 2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)- acétamido7-3-(trans-2-méthoxycarbonylvinyl)-céph-3-ème-4carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-7- r-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)- acétamido7-3-pyridaziniumméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-7- g-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)- acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-/2-(1-carboxycyclopent-1-ylOxy- imino )-2- (fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-7- g-(1-carboxycyclopent-1-yloxySmino)-2-(fur-2- yl )-acétamido7-3-pyridiniumméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère Ay) acide (6R,7R)-7- g-(1-carboxycyclopent-1-yloxyimino)-2-(fur-2- yl)-acétamido]-3-(trens-2-carboxyvinyl)-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R, 7R)-7-[2-(1-carboxycyclopent-1-yloxyimino)-2-(fur-2yl)-acétamido]-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-céph-3-ème4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7- r- (1-carboxycyclopent-1- yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétamido]-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R77R)-7 1-carboxycyclopent-1-yloxyimino)-2-(fur-2- yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide '(6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7- -(1-carboxybut-3-ényloxyimino)- 2-(fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7- -(1-carboxycyclobut-'1-yloxy- imino )-2- (fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4rcarboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-7- g -(1-carboxycyclobut-1-yloxyimino)-2-(fur-2- y1) -acétamido7-3-pyridiniumméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-7- -(1-carboxycyclobut-1-yloxyimino)-2-(fur-2- yl)-acétamido]-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-céph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-5-carbamoyloxyméthyl-7-r -(1-carboxycyclobut-1- yloxyimino ) -2- (fur-2-yl ) -acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-r -(1-carboxypropoxyimino)-2- (fur-2-yl)-acétamido]-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R, 7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-(carboxypent-3-yloxy imino )-2- (fur-2-yl )-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7- g -(2-carboxyprop-2-yloxy- imino)-2-(thién-2-yl)-acétamido]-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), et leurs dérivés non toxiques, par exemple leurs sels avec des métaux alcalins, comme les sels de sodium ou de potassium. Une autre classe intéressante d'antibiotiques céphalosporiniques conformes à la présente invention, est celle formée par les composés qui retondent à la formule générale suivante (dans laquelle R et W sont tels que définis précédemment et p est égal à 1 ou à 2) ainsi que leurs dérivés non toxiques. Ces composés font preuve d'une activité antibiotique à large spectre, alliée à une stabilité élevée vis-à-vis des 13-lactamases. Une caractéristique des composés en question réside dans leur activité élevée contre des souches d'Haemo philus influenzae alliée à une activité particulièrement élevée contre des souches d'Escherichia coli et des organismes du genre Proteus. Des composés du type susmentionné spécialement préférés en raison de leurs niveaux particulièrement élevés d'activité contre Escherichia coli et des organismes du genre Proteus, englobent les substances suivantes acide (6R, 7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-carboxyméthoxyimino-2 (fur-2-yl)-acétamido9-céph-3-éme-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R, 7R)-3-azidométhyl-7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(fur2-yl)-acétamido]-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R, 7R)-7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido]3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), acide (6R, 7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-carboxyméthoxyimino2-(fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-eme-4-carboxylique (isomère syn), acide (6Ft,7R)-7-fE-carboxyméthoxySmino-2-(fur-2-yl)-acétamido7- céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn), et leurs dérivés non toxiques, par exemple leurs sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium ou de potassium. Les composés conformes à la présente invention peuvent être préparés selon tout procédé commode, par exemple, selon des techniques analogues à celles décrites dans le brevet belge n 783.449. Par conséquent, conformément à l'une de ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé antibiotique répondant à la formule générale I telle que définie précédemment ou d'un de ses dérivés non toxiques, caractérisé en ce que (A) on condense un composé répondant à la formule suivante (dans laquelle B est > S ou > S --, O (a ou ss);; R19 représente de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou aliphatique estérogène, d'un stannanol, d'un silanol ou d'un phénol estéro gène (ledit alcool, phénol, silanol ou stannanol contenant de préférence de 1 à 20 atomes de carbone) ou un groupe anhydride symétrique ou mixte provenant d'un acide convenable; et Z' est un groupe dans lequel 2 atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone en position 4, si bien que le composé possède une insaturation A2 ou A3) ou un sel, par exemple un sel d'addition avec un acide, tel qu'un chlorhy drate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, méthane sulfonate ou tosylate, ou un dérivé N-silylé d'un tel composé; avec un agent acylant correspondant à un acide répondant à la formule suivante (dans laquelle R, Ra, Rb, m et n sont tels que définis précédemment et 1120 est un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple un groupe tel que défini plus haut à propos de R19); ou bien (B) lorsque Z dans la formule I représente le groupement de formule (dans laquelle Y est tel que défini précédemment), on fait réagir un composé répondant à la formule suivante (dans laquelle B, R, Ra, Rb, m et n possèdent les significations susmentionnées; chaque symbole 1119 peut indépendamment représenter de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle;Y' est le reste remplaçable d'une substance nucléophile7 par exemple un groupe acétoxy ou dichloroacétoxy ou un atome d'halogèné, tel que le chlore, le brome ou l'iode; et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est une substance du type céph-2-ème ou céph-3-ème); sur un composé nucléophile; et ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque cas, (C) on réalise n'importe laquelle des réactions suivants, en n'importe quel ordre approprié i) conversion d'un isomère A2 en isomère A3 souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B est S --+ O de manière a engendrer un composé dans lequel B est X S, iii) réduction d'un composé 3-azidométhylique pour former un composé 3-aminométhylique, iv) acylation d'un composé 3-aminométhylique pour former un composé 3-acylaminométhylique, v) réaction d'un composé 3-azidométh-ylique sur un composé dipolarophile pour engendrer un composé possédant un noyau polyazole lié à l'atome de carbone en position 3 par l'intermédiaire d'un groupe-méthylène, vi) désacylation d'un composé 3-acyloxyméthylique pour engen drer un composé 3-hydroxyméthylique, vii) acylation d'un composé 3-hydroxyméthylique pour former un composé 3-acyloxyméthylique, viii) carbamoylation d'un composé 3-hydroxyméthylique de ma nière à former un composé 3-carbamoyloxyméthylique substitué ou non substitué et ix) élimination des groupes bloquant la fonction carboxyle;; et finalement (D) on récupère le composé souhaité de formule I ou un dérivé non toxique de ce dernier au besoin après séparation des isomères. Les dérivés non toxiques des composés de formule I peuvent être formés de n'importe quelle manière appropriée, par exemple, selon des procédés bien connus des techniciens. Ainsi, par exemple, des sels avec des bases peuvent se former en faisant réagir l'acide céphalosporinique sur du 2-éthylhexanoate de sodium ou du 2-éthylhexanoate de potassium. Des dérivés du type ester biologiquement acceptables peuvent être engendrés en utilisant des agents estérifiants classiques. Des 1-oxydes peuvènt être engendrés par traitement du sulfure de céphalosporine correspondant par un agent oxydant approprié, par exemple par traitement de ce sulfure de céphalosporine par un peracide, tel que l'acide métaperiodique, l'acide peracétique, l'acide monoperphtalique ou l'acide m-chloroperbenzoSque, ou par de l'hypochlorite de t-butyle, ce dernier réactif étant commodément utilisé en présence d'une base faible telle que la pyridine. Les agents acylants que l'on peut utiliser pour la préparation de composés de formule I englobent les halogénures d'acide, en particulier les bromures ou chlorures d'acide. De tels agents acylants peuvent être préparés en faisant réagir un acide de formule VI ou un sel d'un tel composé, sur un agent d'halogénation, par exemple du pentachlorure de phosphore, du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle. Le traitement du sel de sodium, de potassium ou de triéthylammonium de l'acide de formule VI par du chlorure d'oxalyle est avantageux, en ce sens que l'isomérisation demeure minimale dans ces conditions. On peut effectuer des acylations faisant appel à des halogénures d'acide dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures de -50 à +50 C, de préférence de -20 à +300C, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides. Des milieux réactionnels convenables comprennent les -- cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que le diméthylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile ou des mélanges de deux ou de plus de deux de tels solvants. Des agents fixant les acides appropriés englobent des amines tertiaires (par exemple la triéthylamine ou la diméthylaniline), des bases inorganiques (par exemple le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium) et des oxiranes, comme des oxydes de 1,2-alkylène inférieurs (par exemple l'oxyde d'méthylène ou l'oxyde de propylène) qui fixent l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acylation. Les acides de formule VI peuvent eux-mêmes servir d'agents d'acylation pour la préparation de composés de formule I. Des acylations faisant appel à des acides de formule VI s'effectuent de manière avantageuse en présence d'un agent de condensationS par exemple, un carbodiimide, comme le N,N'diéthyl-, dipropyl- ou diisopropylcarbodiimide, le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl-N '-Y-diméthylaminopropylcarbo- diimide; d'fun composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole; ou d'un sel d'oxazolinium, tel que le perchlorate de N-éthyl 5-phénylisoxazolinium. Il est souhaitable d'effectuer des réactions d'acylation de ce type dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple, du chlorure de méthylène, du diméthylformamide ou de l'acétonitrile. On peut également réaliser l'acylation à l'aide d' autres dérivés amidogènes d'acides de formule VI tels que, par exemple, un anhydride symétrique ou un acide mixte (par exemple avec l'acide pivalique ou engendré avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alkyle inférieur).L'anhydride mixte ou symétrique peut être engendré in situ; ainsi, par exemple, on peut former un anhydride mixte en utilisant de la N-éthoxy carbonyl-2-éthoxy-1, 2-dihydroquinoléine. On peut également obtenir des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple les acides phosphorique ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou les acides aliphatiques ou aromatiques (par exemple l'acide p-toluène sulfonique) Il faut bien comprendre que dans des procédés pour la préparation de composés de formule I dans laquelle Ra ou 11b représentent un groupe carboxy, il peut, dans de nombreuses circonstances, être nécessaire de protéger la fonction carboxy, par exemple par substitution avec un groupement bloquant la fonction carboxyle, par exemple un groupe tel que précédemment défini à propos de 1119. On peut, par exemple, effectuer n'importe quelles transformations de substituants en position 3 qui peuvent être nécessaires pour la préparation de composés particuliers répondant à la formule I, selon des procédés décrits dans la littérature technique. Ainsi, par exemple, des composés substitués en position 3 par un groupe de formule -CH2Y dans laquelle Y représente une fonction éther ou thioéther ou un atome d'halogène, peuvent se préparer de la manière décrite dans les brevets britanniques nO 1.241.656, 1.241.657, 1.277.415 et 1.279.402. Les composés dans lesquels Y est le reste d'une substance nucléophile peuvent également se préparer par la réaction d'un composé du type 3-acétoxyméthylcéphalosporine sur une substance nucléophile, par exemple de la pyridine ou une autre amine tertiaire, de la manière décrite dans le brevet britannique nO 912.541; sur une substance nucléophile liant le soufre, liant l'azote ou inorganique, de la manière décrite dans le brevet britannique nO 1.012.943; sur une substance nucléophile liant le soufre, de la manière décrite dans les brevets britanniques nO 1.059.562, 1.101.423 et 1.206.305; ou sur une substance nucléophile liant l'azote2 de la manière décrite dans les brevets britanniques nO 1.030.630, 1.082.943 et 1.082.962. Les composés dans lesquels Y est un dérivé d'un reste d'une substance nucléophile, par exemple lorsque Y est un groupe amino ou acylamido provenant d'un groupe azido, peuvent être préparés de la façon décrite dans les brevets britannique s n" 1.057.883 et 1.211.694, ces brevets décrivant également la réaction de composés-dans lesquels Y est un groupe azido sur un composé dipolarophile.Les composés dans lesquels Y est le reste d'un composé nucléophile, peuvent également se préparer par la réaction d'une 3-halométhylcéphalosporine sur ntim- porte laquelle des substances nucléophiles décrites dans les références susmentionnées, un procédé de ce genre étant décrit dans le brevet britannique nO 1.241.657, ou par la réaction d'un sulfoxyde de 3-halométhylcéphalosporine sur n 1importe laquelle-des substances nucléophiles décrites dans les références susmentionnées, un tel procédé étant développé dans le brevet britannique nO 1.326.531. Lorsque l'on fait réagir un sulfure de 3-halométhylcéphalosporine ou un sulfoxyde ester de 3-halométhylcéphalosporine sur un composé nucléophile azoté tertiaire, tel qu'une pyridine, conformément au procédé décrit dans le brevet britannique nO 1.241.657 ou 1.326.531, le produit de la réaction est habituellement obtenu sous la forme, par exemple, de ltha- logénure de 3-pyridiniummethyle correspondant.On a pu observer que la désestérification de composés de ce type par traitement avec de l'acide trifluoracétique tendait à promouvoir l'isomé- risation de la fractionsoxyimino dans la channe latérale 7ss-acylamido; il est manifeste qu'une telle isomérisation est indésirable si l'on cherche à obtenir un produit contenant au moins 90 % de l'isomère , sans devoir recourir à un stade ultériéur de séparation d'isomères. Cependant, on a également pu observer que la tendance à subir une isomérisation pouvait être sensiblement réduite pour autant que l'halogénure de 3-pyridiniumméthyle fût transformé en sel de 3-pyridiniumméthyle d'un acide non-halogénhydrique (par exemple l'acide trifluoracétique, l'acide acétique, l'acide formique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique), avant de procéder à la désestérification. La conversion de l'halogénure sel en sel d'acide non-halogénhydrique peut commodément s'effectuer en passant par un échange d'anions. Ceci peut être réalisé, par exemple, en passant par l'emploi d'une résine échangeuse d'anions appropriée, par exemple sous la forme trifluoracétate. Lorsque l'on utilise une résine échangeuse d'anions, on peut faire passer l'halogénure de 3-pyridiniumméthyle à travers une colonne de la résine, avant de réaliser la désestérification.Il peut être avantageux d'utiliser un système solvant organique inerte (c'est-à-dire un système solvant qui n'exerce aucun effet préjudiciable sur la résine), afin d'assurer la solubilité adéquate du composé céphalosporinique;- des systèmes solvants organiques que l'on peut utiliser englobent les alcanols inférieurs, tels que ltethanol, les cétones, telles que l'acétone et les nitriles tels que l'acétonitrile. Des composés possédant un substituant en position 3 de formule -CH2Y dans laquelle Y est un groupe hydroxy peuvent se préparer selon les procédés décrits dans le brevet britannique n 1.121.308 et-le brevet belge n 841.937. Lorsque Y est un atome d'halogène (c'est-à-dire de chlore, de brome ou d'iode), on peut préparer les composés de départ du type céph-3-ème par halogénation d'un 1p-oxyde d'ester d'acide 7ss-acylamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique, suivie d'une réduction du groupe 1ss-oxyde effectuée plus tard au cours de la suite de réactions; de la manière décrite dans le brevet britannique n 1.326.531. Les composés du type céph-2-ème correspondantspeuvent'se préparer selon le procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée n 6.902.013 par réaction d'un composé du type 3-méthylcéph-2-ème sur du N-bromosuccinimide, de manière à engendrer le composé du type 3-bromo-méthylcéph-2-ème correspondant. La carbamoylation de composés 3-hydroxyméthyliques peut s'effectuer selon tous procédés classiques. Ainsi, par exemple, on peut faire réagir une 3-hydroxyméthylcéphalosporine sur un isocyanate de formule Re.NCO (dans laquelle Re représente un groupe substituant labile ou un groupe alkyle), de manière à obtenir un composé contenant un substituant en position 3 possédant la formule suivante : -CH20.CONHELe (dans laquelle 11e possède les signifioations précitées). Lorsque R e est un groupe substituant labile, ce substituant peut, si on le souhaite, être ensuite séparé, par exemple par hydrolyse, de manière à engendrer un groupe 3-carbamoyloxyméthyle.Des groupes labiles Re que l'on peut aisément séparer par traitement subséquent comprennent les radicaux chlorosulfonyle et bromosulfonyle; les radicaux alcanoyle inférieurs halogénés, comme les groupes dichloracétyle et trichloracétyle; et les radicaux alcoxy inférieur carbonyle halogénés, tels que le radical 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Ces groupes Re labiles peuvent généralement être séparé s par une hydrolyse cataly suée par un acide ou une base (par exemple par une hydrolyse catalysée par une base en faisant appel à du bicarbonate de sodium). Un autre agent de carbamoylation que lton peut utiliser pour la carbamoylation de 3-hydroxyméthylcéphalosporines est l'acide cyanique qui est commodément engendré in situ, par exemple, à partir dtun cysmate de métal alcalin, tel que le cyanate de sodium, la réaction en question étant facilitée par la présence d'un acide, par exemple un acide organique fort, tel que l'acide trifluoracétique. L'acide cyanique correspond effectivement à un composé de formule Re.NCO dans laquelle Re est de l'hydrogène et, par conséquent, il transforme directement les composés du type 3-hydroxyméthylcéphalosporine en leurs analogues 3-carbamoyloxyméthyliques. Les 3-hydroxyméthylcéphalosporines que lton peut utiliser dans les réactions de carbamoylation susmentionnées peuvent, par exemple, se préparer selon les procédés décrits dans le brevet britannique nO 1.121.308 et les brevets belges nô 783,449 et 841.937. Des composés céphalosporiniques possédant un groupe acyloxyméthyle comme substituant en position 3 peuvent, par exemple, être préparés à partir d'un- composé céphalosporinique possédant un groupe de formule -CH2X (dans laquelle X = OH ou est le reste d'un acide HX qui possède un pKa non supérieur à 4,0 , de préférence non supérieur à 3,5 , tel que mesuré dans de l'eau à 250C) en position 3.X peut ainsi, par exemple, représenter du chlore, du brome, de l'iode, un groupe formyloxy, un groupe acétoxy possédant au moins un substituant électrophile sur l'atome de carbone a, ou un groupe benzoyloxy substitué dans le noyau (le substituant nucléaire étant du type électrophile tel que décrit dans le brevet britannique nO 1.241.657) et la réaction de déplacement nucléophile nécessaire pour former le groupe acyloxyméthyle en position 3 souhaité peut être réalisée de la manière décrite dans le brevet britannique nO 1.241.657 précité. Lorsque X est un radical hydroxy, on peut aussi obtenir une 3-acyloxyméthylcéphalosporine en pratiquant une acylation d'une manière analogue à celle décrite dans le brevet britannique nO 1.141.293, c'est-à-dire en faisant subir une araîkylation au groupe'4-carboxy, en acylant le groupe 3-hydroxyméthyle du composé protégé et en séparant ensuite le groupe araîkyle. Des composés possédant un groupe vinyle ou vinyle substitué en position 3 peuvent être obtenus selon le procédé décrit dans le brevet belge nQ 761.897. Des dérivés du type ester de A2-céphalosporine obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention peuvent être transformés en dérivés du type A3 correspondant, par exemple, par traitement de l'ester du type A2 par une base. Les produits de réaction du type céph-2-ème peuvent également être oxydés de façon à engendrer les 1-oxydes de céph-3-ème correspondants, par exemple, par réaction sur un peracide de la manière précédemment mentionnée; le sulfoxyde ainsi obtenu peut, si on le souhaite, être ensuite réduit de la façon décrite dans la suite du présent mémoire, de façon à engendrer le sulfure de céph-3-ème correspondant. Lorsque l1on obtient un composé dans lequel B est S > O, celui-ci peut être transformé en sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou du sel d'alkyloxysulfonium correspondant, préparé in situ, par réaction sur, par exemple, du chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple, l'acide acétique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. La réaction peut être effectuée à une température variant de -20 à +50 C. Lorsque l'on obtiens un composé de formule I, sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère , par exemple, selon des procédés classiques, tels qu'une cristallisation ou une chromatographie. On peut distinguer les isomères syn et anti selon des techniques appropriées, par exemple à l'aide de leurs spectres ultraviolets, par chromatographie en couche mince ou sur papier ou par leurs spectres de résonance magnétique protonique. Ainsi, par exemple, les spectres de résonance magnétique pro tonique de solutions dans du sulfoxyde de diméthyle-d6 (DMSO = sulfoxyde de diméthyle) de composés syn de formule I montrent l'existence du doublet pour le-NH d'amide à un champ inférieur à celui nécessaire avec des solutions similaires des isomères anti correspondants. Ces facteurs peuvent être utilisés pour la surveillance des réactions. Les matières de départ de formule V dans laquelle Z' est un groupe de formule peuvent, par exemple, se préparer selon les procédés dé-crits dans le brevet belge nO 774.480 et dans le brevet français nO 2.165.834. Les matières de départ de formule V dans laquelle Z' est un groupe de formule (dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, tel que le fluor, le chlore ou le brome), peuvent par exemple se préparer de la manière décrite dans la demande de brevet allemand DOS nO 2.408.686. Les acides de formule VI peuvent s'obtenir en faisant réagir un acide glyoxylique de la formule R.CO.COOH (VIII) (dans laquelle R possède les significations susmentionnées) ou un ester de ce dernier sur un dérivé du type hydroxylamine de formule (dans laquelle Ra, Rb, 1120, m et n possèdent les significations susmentionnées). L'ester ou l'acide ainsi obtenu peut être séparé en ses isomères syn et anti, par exemple, par cristallisation, chromatographie ou distillation, après quoi on peut hydrolyser les dérivés du type ester de façon à engendrer les acides correspondants. Les acides de formule VI peuvent également se préparer par éthérification d'un acide de formule (dans laquelle R possède les significations susmentionnées), par exemple, par réaction sur un composé de la formule générale suivante (dans laquelle Ra, Rb, 1120, m et n sont tels que définis plus haut et T est un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode; un groupe sulfate ou un groupe sulfonate, tel que tosylate). La séparation des isomères peut s'effectuer soit avant, soit après ltéthérification en question.La réaction d'éthérification est de préférence effectuée en présence d'une base, par exemple le t-butylate de potassium ou l'hydrure de sodium et elle s'effectue avantageusement dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ou un amide N,N-disubstitué tel que le diméthylformamide. Dans ces conditions, la configuration du groupe oximino demeure sensiblement inchangée au cours de la réaction d'éthérification. Les acides de formule VI et les agents d'acylation qui en dérivent (par exemple les halogénures d'acyle, tels que les chlorures) sont nouveaux et, par conséquent,la portée dé la présente invention-s'étend à ces composés. Des dérivés des composés conformes à l'invention, dans lesquels le substituant carboxy de la chaîne latérale du type 7p-acylamido est substitué par un groupe bloquant la fonction carboxyle, sont également nouveaux et constituent également une des caractéristiques de la présente invention. Les dérivés du type monoester, qui sont représentés par la formule générale suivante (dans laquelle R, Ra, Rb, Z, m et n sont tels que définis précédemment et 1120 est un groupe bloquant la fonction carboxyle, tel qu un radical t-butyle ou diphénylméthyle), présentent un grand intérêt comme intermédiaires pour la préparation de composés antibiotiques de formule générale I. Les composés de formule XII peuvent eux-mêmes posséder une activité antibiotique, bien que généralement dtun niveau très peu élevé, en comparaison de celle des composés correspondants de formule I. Les groupes bloquant la fonction carboxyle R20 et, lorsque cela est d'application, les groupes R19 utilisés pour la préparation de composés de formule I ou pour la préparation des matières de départ nécessaires, sont avantageusement des radicaux qui peuvent aisément être séparés au cours d'une étape appropriée de la suite de réactions, commodément au cours de la dernière étape. Cependant, dans certaines circonstances, il peut être commode d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle biologiquement acceptables et métaboliquement labiles, comme les radicaux acyloxyméthyle (par exemple pivaloyloxyméthyle) et conserver ces radicaux dans le produit final, afin d'obtenir un ester biologiquement acceptable d'un composé de formule I. Des groupes bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes, une liste de groupes carboxyle bloqués illustrative figurant dans le brevet belge nO 783.449. Les groupes carboxyle bloqués préférés englobent'les radicaux arylalcoxy inférieur carbonyle, tels que p-méthoxy benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyle; les radicaux alcoxy inférieur carbonyle, tels que t-butoxycarbonyle; et des groupes haloalcoxycarbonyle, tels que 2,272-trichloréthoxycarbonyle. Le groupe -bloquant la fonction carboxyle peut ensuite être séparé selon tout procédé approprié décrit dans la littérature; ainsi, par exemple, dans de nombreux cas, on peut faire appel à une hydrolyse catalysée par un acide ou une base, tout comme à une hydrolyse à catalyse enzymatique. Les composés antibiotiques conformes à la présente invention, notamment les composés de formule I et leurs dérivés non toxiques, peuvent se présenter sous la forme de compositions convenant à l'administration de toute manière commode, par analogie aux modes de présentation d'autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques comprenant un composé antibiotique conforme à la présente invention, convenant à l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. Ces compositions peuvent se présenter de manière à pouvoir être utilisées d'une manière classique, en se servant de n'importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires. Les composés antibiotiques conformes à la présente invention peuvent se présenter sous la forme de formules convenant à l'injection et être introduits dans des ampoules sous la forme de doses unitaires ou dans des récipients contenant des doses multiples ainsi qu'un conservateur. Les compositions peuvent prendre des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également se présenter sous la forme d'une poudre destinée a être reconstituée avant l'emploi avec un véhicule aqueux, par exemple de l'eau apyrétogène stérile. On peut également présenter les composés antibiotiques sous une forme convenant à l'absorption par le tractus gastro-intestinal. Des comprimés et des capsules convenant à l'administration par la voie buccale peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, tels que des liants, par exemple le sirop, la gomme d'acacia, la gélatine, le sorbitol, la gomme adragante ou la polyvinylpyrrolidone; des charges, par exemple le lactose, le sucre, l'amidon de mals, le phosphate de calcium, le sorbitol ou la glycine; des lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène glycol ou la silice; des agents de désintégration, par exemple l'amidon de pomme de terre; ou des agents mouillants acceptables, tels que le laurylsulfate de sodium. On peut enrober les comprimés selon des procédés bien connus des pharmaciens.Des préparations liquides convenant à l'administration par la voie orale peuvent se présenter sous la forme, par exemple, d'émulsions, de solutions, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops ou d'élixirs, ou bien elles peuvent se présenter sous la forme d'un produit sec destiné à être reconstitué, avant l'emploi, avec de l'eau ou avec tout autre véhicule convenable.De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de mise en suspension, par exemple le sorbitol, le sirop, la méthylcellulose, le glucose/sirop de sucre, la gélatine, lthwfdroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifs, par exemple, la lécithine, le mono-oléate de sorbitan ou la gomme d'acacia; ou des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendredes huiles comestibles), par exemple l'huile d'amande, l'huile de coprah fractionnée, des esters huileux, le propylène glycol ou l'alcool éthylique; et des conservateurs, par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique.- Les composés antibiotiques peuvent également être présentés sous la forme de suppositoires, par exemple contenant des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou tout autre glycéride. Des compositions destinées à la médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se préparer sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération lente ou rapide de la substance médicamenteuse. Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple de 0,1 à 99 %, de préférence de 10 à 60 ,', de la substance active, selon le mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence7 de 50 à 1500 mg d'ingrédient actif. La dose, telle qu'utilisée pour le-traitement de l'être humain adulte, varie, de préférence, de 500 à 5000 mg par jour, selon le mode et la fréquence d'administration, bien que pour le traitement d'infections par des Pseudononas, l'utilisation de doses quotidiennes plus élevées peut être exigée. Les composés antibiotiques conformes à la présente invention peuvent s'administrer en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques, tels que des antibiotiques, par exemple des pénicillines, de tétracyclines ou d'autres céphalosporines. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention; dans ces exemples, toutes les températures sont données en degrés Celsius. La structure des produits a été vérifiée par spectroscopie de résonance magnétique protonique (préparations et exemples) et par spectroscopie infrarouge (eXemples seulement). Préparation 1 Acide 2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2- (fur-2-yl ) -acétique (isomère syn) On a ajusté le pH d'un mélange d'acide fur-2-ylglyoxy- lique (4,2 g), de t-butoxycarbonylméthoxyamine (4,5 g) et d'eau (50 ml) à 5,0 en se servant d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On a agité la solution ainsi obtenue pendant 16 heures. On a élevé le pH de la solution à 7,0 et on a lavé la solution à deux reprises avec de l'éther. On a acidifié la solution aqueuse jusqu'à un pH de 1,8 sous éther et on l'a ensuite extraite par de l'éther.On a lavé les extraits éthérés réunis (eau, saumure saturée), on les a séchés et on les a concentrés de manière à obtenir un produit solide (7,62 g) que l'on a ensuite cristallisé dans du tétrachlorure de carbone afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre (3,67 g, 46 ), P.F. 105,1 - 106,20; Àmax (tampon au phosphate à pH 6) 277,5 nm (# 16.300). Préparation 2 Acide 2-t-butoxyzarbonylméthoxHrimino-2-(thién-3-yl)-acétique (isomère syn) On a fait réagir de l'acide thién-3-ylglyoxylique et de la t-butoxycarbonylméthoxyamine, de la manière décrite dans la préparation 1, afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de 102,6 - 104,40 (dans du tétrachlorure de carbone); #max (tampon au phosphate à pH 6) 258 nm (e 13.700). Préparation 3 Acide 2-RS-a-t-butoxycarbonylbenzyloxyimino-2-(fur-2-yl)acétique (isomère syn) a) (i) On a agité un mélange de N-hydroxyphtalimide (24,5 g), de carbonate de potassium anhydre (16,5 g), d'&alpha;- bromophénylacétate de t-butyle (41 g) et de sulfoxyde de diméthyle (225 ml ; DMSO) pendant' -18 heures pour le verser ensuite dans de l'eau (1,2 litre).-On a séparé le solide précipité par filtration, on l'a convenablement lavé avec de l'eau, on l'a séché et cristallisé dans de l'alcool dénaturé au méthanol, de façon à obtenir du N-/-(t-butoxycarbonyl)- benzyloxy]phtalimide (41 g, 78 ); P.F. 120,6 - 121,50. (ii) A une solution de ltoxyphtalimide susmentionné (40 g) dans du dichlorométhane (500 ml), on a ajouté de 1' hydrate d'hydrazine à 100 % (11,4 ml). Un précipité se forma immédiatement. On a agité le mélange pendant 1,5 heure, puis on lui a ajouté une quantité d'une solution dJhydroxyde d'ammonium 5N suffisant à dissoudre le précipité. On a séparé les deux couches obtenues et on a soumis la couche aqueuse à une seule extraction avec du chlorure~de méthylène. On a lavé les extraits organiques réunis (eau, saumure saturée), on les a séchés et on les a concentrés de façon à obtenir de l'a-(aminooxy)phénylacétate de t-butyle (25,0 g, 98 %) sous la forme de cristaux incolores, possédant un point de fusion de 48,2-49,6 . b) On a fait réagir de l'acide fur-2-ylglyoxylique et de l'a-(aminooxy)phénylacétate de t-butyle, de la manière décrite dans la préparation 1, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, avec un rendement de 42 %, le produit ainsi obtenu possédant un point de fusion de 97,g-98,90 (dans du tétrachlorure de carbone); AmaX (tampon au phosphate à pH 6) 278 nm (e 18.400). Préparation 4 Acide 2-t-bùtoxycarbonylméthoxyimino-2- ( thién-2-yl ) -acétique (isomère syn) A une suspension agitée (dispersion à 60 Só dans de I'huile, 0,96 g) dans du tétrahydrofuranne (40 ml), on a ajouté de l'acide 2-hydroxyimino-2-(thién-2-yl)-acétique (isomère syn) (1,71 g). On a agité le mélange pendant 30 minutes, période au bout de laquelle on lui a ajouté du sulfoxyde de diméthyle (25 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 1 heure supplémentaire.On a ajouté du chloracétate de t-butyle (1,78 g) au mélange que l'on a agité pendant 16 heures et que l'on a finalement versé dans de l'eau (300 mi). Après un double lavage avec de l'éther on a acidifié la phase aqueuse jusqu'à obtenir un pH de 1,7. L'extraction avec de l'éther et la concentration des extraits lavés (eau, saumure saturée) et séchés ont donné un solide (2,71 g) que l'on a cristallisé dans du tétrachlorure de carbone; de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,952 g, 33 %), P.F. 88,3-91,3 ; max (tampon au phosphate à pH 6) 270,5 et 288,5 nm ( 9.200 et 10.800). Préparation 5 Acide 2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino ) -2- ( fur-2-yl)- acétique (isomère syn) On a ajouté une solution d'acide 2-(fur-2-yl)-2-hydroxyiminoacétique (isomère syn) (14,1 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (100 ml), en une seule fois, à une solution magnétiquement agitée de t-butylate de potassium (22,4 g)- dans du sulfoxyde de diméthyle (400 ml), le mélange réactionnel étant maintenu sous atmosphère d'azote sec. Il se forma un gel qui, par repos, se métamorphosa en solide jaune finement divise. On a poursuivi l'agitation pendant 1 heure et on a ensuite ajouté une solution de 2-bromo-2-méthylpropionate de t-butyle (24,0 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (50 ml), en l'espace d'une heure, au mélange réactionnel, à la température ambiante. Une fois ltaddition achevée, on a agité la solution obtenue pendant 1 heure supplémentaire. On a versé le mélange réac- tionnel dans de l'eau glacée (1,5 litre) et on l'a acidifié sous éther (500 ml) jusqu'à obtenir un pH de 1,8 , en se servant d'acide chlorhydrique concentré. On a séparé les deux couches formées et on a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'éther. On a une seule fois lavé les extraits éthérés réunis avec de l'eau, puis on les a extraits par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a acidifié les extraits alcalins réunis sous éther jusqu'à un pH de 1,8 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on a extrait la solution acide avec une quantité supplémentaire d'éther.On a lavé les extraits. éthérés réunis (eau, saumure saturée), on les a séchés et on les a concentrés de façon à obtenir une huile de teinte jaune que l'on a cristallisée sous vide poussé (22,41 g > 83 S > ), Xmax (EtOH) 272,5 nm (F 15.400). On a cristallisé le solide susmentionné (22,4 g) dans du tétrachlorure de carbone (25 ml) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (16,42 g, 61 ), P.F. 72,5-74,2 (73,00). Préparations 6 à 20 Méthode A On a engendré le sel dipotassique de l'acide 2-(fur2-yl)-2-hydroxyiminoacétique (isomère syn) sous une atmosphère d'azote sec et on l'a soumis à une alkylation à l'aide de l'ester halo-t-butylique approprié, de la manière décrite dans la préparation 5. On a isolé les produits par introduction dans de l'eau, acidification et extraction, réalisées de la manière classique. Méthode B Effectuée comme la méthode A mais en utilisant un ester halo-diphénylméthylique. Les hémi-esters préparés conformément à ces procédés figurent dans le tableau 1 annexé au présent mémoire. Préparation 21 Acide 2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(thién-2-yl)acétique (isomère syn) On a préparé le composé indiqué dans le titre à partir d'acide 2-hydroxyimino-2-(thién-2-yl)-acétique (isomère syn) et de 2-bromo-2-méthylpropionate de t-butyle, d'une manière similaire à celle décrite dans la préparation 5, en obtenant un rendement de 78 0/o d'un produit se présentant sous la forme d'une huile incolore. que l'on a caractérisé comme étant le sel de N-benzyl-2-phényléthylammonium, P.F. 201,3 201,90 (dans éthanol). Préparation 22 Acide 2-(2-t-butoxycarbonyléthoxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétique (isomère syn) On a ajouté une solution de t-butylate de potassium ('0,1 g) dans du t-butanol (1 ml) à un mélange d'acide méthylacétohydroximique [CH3.C(:NOH).OCH3] (8,9 g) et d'acrylate de t-butyle (12,8 g). On a maintenu le mélange à 0 pendant 65 heures, on l'a ensuite lavé avec de l'eau, on l'a séché et on l'a distillé, de manière à obtenir du méthyl-acétohydroximate de 2-t-butoxycarbonyléthyle (2,37 g, Il 9;), P.E. 85-87 /1,2 mm Hg. A une solution d'acide fur-2-ylglyoxylique (7,26' g) dans de l'eau (50 ml), on a ajouté du méthylacétohydroximate de 2-t-butoxycarbonyléthyle (2,15 g) et une quantité suffisante de méthanol, pour obtenirvun mélange homogène que l'on a agité pendant 30 minutes à un pH de 1,5. On a ensuite ajusté le pH à 4,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N et on a agité le mélange obtenu pendant 16 heures supplémentaires, période au bout de laquelle la réaction était pratiquement achevée. On a chassé le méthanol sous pression réduite, on a élevé le pH du résidu jusqu'à 7 > 0 et on a lavé le mélange aqueux à deux reprises avec de l'éther. On a acidifié la phase aqueuse en présence de dichlorométhane jusqu'à obtenir un pH de 1,7 et on a séparé les phases formées.On a extrait la phase aqueuse à deux reprises supplémentaires avec du dichlorométhane. On a lavé les extraits au dichlorométhane réunis avec de l'eau, on les a séchés et on les a concentrés de façon à obtenir un solide de teinte fauve (1,55 g) (mélange d'isomères syn et anti, 85:15) que l'on a cristallisé dans du tétrachlorure de carbone, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,975 g, 34 %), P.F. 74,7-77,2 ; #max (tampon à pH 6) 277 nm ( 16.500). Préparation 23 1-bromocyclopentanecarboxylate de t-butyle A un mélange d'acide 1-bromocyclopentanecarboxylique (36,99 g) et d'éther anhydre (35 ml) dans une bouteille résistant à la pression d'une contenance de 500 ml, contenant une barre magnétique agitatrice, on a ajouté de l'acide sulfurique concentré (3,5 ml), cette addition étant suivie de celle d'isobutène précondensé (150 ml). On a hermétiquement fermé la bouteille et on l'a agitée à la température ambiante pendant 20 heures. On a ensuite ouvert la bouteille, on en a évaporé l'isobutène et on a lavé le résidu obtenu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis on l'a séché et concentré.On a soumis le résidu à une distillation sous pression-réduite, de façon à obtenir l'ester indiqué dans le titre (P.E. 66-74 /0,5-2,0 mm) (33,6 g, 70 %); Vmax (CHBr3) 1702 cm-1; % (CDC13) 7,78 , 8,20 (protons cyclopentane) et 8,54 (C(CH3)3). Préparation 24 a-bromohexanoate de diphénylméthyle On a traité de l'acide a-bromohexanoSque (1,95 g) dans de l'essence de pétrole légère (25 ml, P.E. 40-600) par une solution de diphényldiazométhane dans de l'essence de pétrole (P.E. 40-60 ) (environ 3,8 nmoles/10 ml), l'addition se faisant goutte à goutte et sous agitation, jusqu'à la persistance d'une teinte légèrement violette. On a agité le mélange-pendant 2 heures à la température ambiante, puis on a chassé le solvant sous vide. On a lavé l'huile ainsi obtenue dans de l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau et on a enfin séché le produit.L'élimination du solvant a permis d'obtenir l'ester indiqué dans le titre (3,0 g > g, 90 eú), #max (EtOH) 252, 258, 263,5 , 267,5 et 276 nm (e 1650, 1600, 1350, 1150 et 8503. Préparations 25 à 34 Esters d'acides &alpha;-halo-carboxyliques Méthode A On a traité l'acide a-halo-carboxylique approprié -par de l'isobutène et de l'acide sulfurique concentré dans une bouteille resistant à la pression, à la température ambiante, pendant une durée de 10 à 40 heures, selon le procédé décrit dans la préparation 23; de manière à obtenir les esters t-butyliques énumérés dans le tableau 2 annexé au présent mémoire. Méthode B On a traité l'acide a-halo-carboxylique approprié dans un solvant (par exemple éther, pétrole, acétate d'éthyle) par une solution de diphényldiazométhane jusqu'à l'obtention d'une teinte permanente légère. On a lavé l'ester obtenu par un alcali, de la manière décrite dans la préparation 24, afin d'engendrer les esters diphénylméthyliques énumérés dans le tableau 2 annexé au présent mémoire. Préparation 35 2-bromo-2-méthylmalonate de di-t-butyle A une suspension agitée d'hydrure de sodium (1,7 g, dispersion à 80 % dans de l'huile) dans du tétrahydrofuranne (60 ml), sous une atmosphère d'azote, on a ajouté du méthylmalonate de di-t-butyle (11,52 g). On a agité le mélange à une température de 60-700 pendant I 1,5 heure, de façon à obtenir une solution limpide.On refroidi la solution en question jusqu'à -250 et on lui a alors rapidement ajouté une solution de brome (2 > 6 ml) dans du dichlorométhane (30 ml). On a laissé la solution se réchauffer- jusqu'à la température ambiante pour finalement la concentrer.- On a lavé le résidu dans de l'éther avec de l'eau, on l'a séché et on l'a soumit à une distillation fractionnée sous pression réduite, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre, P.E. 78-86 /1,0 mm Hg (7,56 g, 49 %); $#max (CHBr3) 1730 cm-1 (CoBut); valeurs # (CDCl3) englobent 8,05 (s, C(CH3)3) et 8,53 (2 s, CH3 et C(CH3)3). Préparation 36 2-bromo-2-méthylmalonate de t-butyle et d'éthyle On a préparé le composé indiqué dans le titre d'une manière similaire à celle mise en oeuvre pour la préparation de l'ester dibutylique de la préparation 35, le rendement obtenu étant de 83 ,U, le produit possédant un point d'ébullition de 64-68 /0,03 mm Hg. Préparation 37 Acide 1-bromométhylcyclopropane-1-carboxylique La bromation d'acide cyclobutane-carboxylique a donné le bromacide correspondant en même temps que l'acide indiqué danse titre (rendement d'environ 15 55), P.F. 83-84 (essence de pétrole P.E. 60-80 ); valeurs # (d6-DMSO) 6,25, 8,65 et 8,90. Exemple 1 a) Acide (6R9 7R)-3-acétoxyméthyl-7-F2-t-butoxycarbonylméthoxy- imino-2-(fur-2-yl)-acetamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,45 ml) à une température de 50, à une solution agitée d'acide 2-t-butoxycarbenylméthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétique (isomère syn) (1,35 g) dans du dichlorométhane sec (50 ml) contenant de la triéthylamine (0,7 ml) et du diméthylformamide (1 goutte). On a agité la solution à 50 pendant 1 heure, puis on a procédé à son évaporation jusqu'à siccité, à une température de 5 .On a mis le résidu en suspension dans de l'acétone (50 ml) et on l'a ajouté, en l'espace de 30 minutes, à une solution agitée et refroidie à la glace d'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylique (1,36 g) dans de l'eau (100 ml) et de-l'acétone (50 ml) contenant du bicarbonate de sodium (1,0 g). On a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure et on en a ensuite chassé l'acétone par évaporation sous pression réduite. On a acidifié le résidu jusqu'à un pu de 1,8 et on a soumis ce mélange à une extraction par de l'éther. On a lavé les extraits réunis (eau, saumure saturée), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,52 g, 96 Só) sous la forme d'une mousse de teinte jaune pâle, [&alpha;]D + 28,50 (c 0,96 , DMSO); #max (tampon au phosphate à pH 6) 276,5 nm (E 17.900). b) Acide (6R, 7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-carboxyméthoxyimino-2 (fur-2-yl)-acétamidox7--céph-3-ème-4-carboxylique, sel diso digue (isomère syn) Une solution d'acide (6R, 7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-t butoxycarbonylméthoxyimino-2- (fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème- 4-carboxylique (isomère y) (1,422 g) et d'anisole (0,25 ml) dans de l'acide trifluoracétique (5 ml) a été maintenue pendant 5 minutes à la température ambiante. On a concentré le mélange sous pression réduite, on l'a additionné d'acétate d'éthyle (10 ml) et on a réévaporé le mélange. On a réparti le résidu ainsi obtenu entre de l'éther et une solution de bicarbonate de sodium.On a encore extrait la couche éthérée par une solution de bicarbonate de sodium et on a acidifié les extraits alcalins réunis jusqu'à un pH de 1,8 sous éther. On a extrait le mélange acide par de l'éther et on a lavé les extraits éthérés réunis (eau, saumure saturée), puis on les a séchés et on les a finalement évaporés de façon à obtenir rracide dicarboxylique correspondant au composé indiqué dans le titre (942 mg, 74 %), valeurs t (d6-DMSO) englobent 0,24 (d, J 8 Hz, NH), 4,13 (dd, 7-H) et 5,31 (s, CH2CO2H). On a neutralisé ce diacide (900 mg) dans de l'acétone (9 ml) avec une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (700 mg) dans de l'acétone (5 ml). On a agité le mélange pendant 10 minutes, puis on a séparé le solide précipité par filtration, on l'a lavé avec un peu d'acétone et on l'a finalement séché, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (807 mg, 60 %), [&alpha;]D + 150 (c 1,08 > DMSO); vmaX (Nujol) 1766 cml (ss-lacta- me). Exemples 2 à 26 Procédé général de préparation d'acides (6R,7R)-7-(2-aryl-2 carboxy-Rq-oxyiminoacétamido)-3-(substitué)-ceph-3-ème-4- carboxyliques (isomères syn) et/ou de leurs sels. Méthode A Conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 1, on a traité une solution de l'acide 2-aryl-2-t-butoxycarbonyl- Rq-oxyiminoacétique (isomère syn) (1 équiv.) approprié dans du chlorure de méthylène contenant éventuellement quelques gouttes de N,N-diméthylformamide et de la triéthylamine (1 équiv.) par du chlorure d'oxalyle (1 équiv.) à une température de O à 50, pendant environ 1 heure On a évaporé le mélange jusqu'à siccité. On a mis le résidu en suspension ou on l'a dissous dans de l'acétone et on a ajouté la suspension ou la solution ainsi obtenue à une solution agitée et glacée d'acide (6R,7R)-3acétoxyméthyl-7-aminocéph3-ème-4-carboxylique (1-1,2 équiv.) dals de l'eau ou un mélange d'acétone et d'eau contenant du bicarbonate de sodium (2-2,5 équiv.).On a agité le mélange réactionnel ainsi obtenu pendant 0,5 - 2,5 heures, en laissant la température remonter jusqu'à la température ambiante, puis on a chassé l'acétone sous pression réduite. On a réglé le pH à 1,5 - 2,0 et on a extrait le produit par de l'acétate d'éthyle (de l'éther ou du chlorure de méthylène pouvant également être utilisé pour ce faire). On a lavé la couche organique obtenue avec de l'eau et/ou une saumure saturée, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-(2 aryl-2-t-butoxyearbonyl-Rq-oxyiminoacétamido)-céph-3-ème-4- carboxylique (isomère syn) correspondant que l'on a caractérisé par son pouvoir rotatoire et/ou par spectroscopie. On a déprotégé les esters t-butyliques en les traitant par de l'acide trifluoracétique contenant de l'anisole, à la température ambiante, pendant au moins 5 minutes. On a évaporé le mélange réactionnel sous vide et on a isolé le produit par trituration ou par répartition entre de l'acétate d'éthyle (ou de l'éther) et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, séparation des extraits aqueux, acidification de ces extraits sous acétate d T éthyle et isolement de l'acide dicarboxylique indiqué dans le titre de la manière habituelle. Les produits en question sont énumérés dans le tableau 3 annexé au présent mémoire. Méthode B On a effectué cette méthode de la même manière que celle décrite à propos de la méthode A, sauf que l'on a utilisé de l'acide 2-aryl-2-diphénylméthoxycarbonyl-Rq-oxyiminoacétique (isomère syn) au lieu de l'ester t-butylique. Les produits ainsi obtenus apparaissent également dans le tableau 3 annexé au présent mémoire. -Méthode C Cette méthode a été réalisée de la même manière que les méthodes A et B, sauf que l'on a transformé l'acide dicarboxylique en son sel disodique, par traitement d'une solution de l'acide dans de l'acétone par du 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'acétone. On a lavé et séché le sel disodique précipité. Les produits ainsi obtenus apparaissent également dans le tableau 3. Méthode D Cette méthode a été réalisée conformément à la métho- de A, sauf que l'on a utilisé un acide (6R,7R)-3-(méthyl substitué)-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylique ou un sel de ce dernier à la place d'acide (6R, 7R)-3-acétoxyméthyl-7-aminocéph- 3-ème-4-carboxylique. Les produits ainsi obtenus apparaissent dans le tableau 4 annexé au présent mémoire. Exemple 27 Acide (6R, 7R)-7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido]3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) Une solution d'acide 2-t-butoxycarbonylméthoxyimino- 2-(fur-2-yl)-acétique (isomère syn) (0,97 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) a été ajoutée, goutte à goutte, à la température ambiante, en l'espace de 15 minutes, à une solution agitée de (6R,7R)-7-amino-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)- céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,484 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (0,743 g) dans du chlorure de méthylène (45 ml). Après -agitation pendant 2 heures supplémentaires, on a chassé le solvant par évaporation et on a agité le résidu pendant 5 minutes avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) pour ensuite opérer une filtration.On a lavé le filtrat avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on l'a dilué ayec un égal volume d'eau et d'une saumure ensuite (25 ml de chacun), on l'a séché et évaporé jusqu'à obtenir une mousse (2,5 g) quel'on a dissoute dans du benzène et purifiée par chromatographie sur du gel de silice (70 g).L'élution avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (10:1), la réunion des fractions appropriées et leur évaporation jusqu'à siccité ont permis d'obtenir une mousse (2,05 g) que l'on a dissoute dans de l'acétate d'éthyle et introduite dans du pétrole léger de façon à obtenir du (6R, 7R)-7-[2-t-butoxycarbonylméthoxy- imino-2-(fur-2-yl)-acétamido]-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn) (2,02 g, 90 %), sous la forme d'un solide amorphe blanc, [&alpha;]D23 - 102 (c 0,99 , CHCl3); ; max (EtOH) 278 nm ( & 19.800) On a maintenu une solution de ce diester (1,93 g) dans un mélange d'acide trifluoracétique (7,7 ml) et d'anisole (1,9 ml) à une température de 0 , pendant 10-minutes et on l'a ensuite ajoutée à un mélange d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et d'eau (1:3 , 850 ml). Après agitation pendant 10 minutes, on a procédé au lavage du mélange avec de l'acétate d'éthyle, on -a recouvert le mélange lavé d'une quan tité supplémentaire d'acétate d'éthyle (200 ml) et on-a acidi- fié le tout jusqu'à un pH de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.On a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau et une saumure, on l'a séchée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse (1,54 g). La chromatographie en couche mince a suggéré que la déprotection était incomplète et on a retraité le produit avec de l'acide trifluoracétique (4,3 ml) et de l'anisole (1,1 ml), à une température de 200 pendant 15 minutes, période-au bout de laquelle on a isolé le produit sous la forme d'une mousse (1,3 g), de la manière décrite plus haut.On a introduit cette mousse dans de l'acétate d'éthyle dans du pétrole léger, de façon à obtenir l'acide dicarboxylique indiqué dans le titre (0,8 g, 59 %), sous la forme d'un solide amorphe blanc, [&alpha;]D23 - 99 (c 105, acétone); #max (tampon au phosphate à pH 6 0,1 M) 277 nm (# 21.900); #max (Nujol) 1780 cm valeurs # (d6-DMSO) englobent 0,19 (d, NH), 4,14 (dd, 7-H), 5,30 (s, CH2C02H). Exemple 28 Acide Acide (6R, 7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-carboxyméthoxyimino-2 (6R, (6R,7R)-3-carbamoyloxméthyl-7- r 2-carboxyméthoxyimino-2- (fur-2-yl)-acétamido]-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) On a dissous du solide l'acide toluène-p-sulfonique avec le (6R, 7R)-7-amino-3-carbamoyloxyméthyl-céph-3-ème-4 carboxylate de diphénylméthyle (2,08 g) dans un mélange d'acé- tate d'éthyle (60-ml) et d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (60 ml). On a séparé la couche à l'acétate d'éthyle, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse. On a dissous de l'acide 2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétique (isomère syn) (1,0 g) et du dicyclohexylcarbodiimide (0,76 g) dans un faible- volume de dichlorométhane anhydre à une solution de l'amine susmentionnée en solution dans du dichlorométhane anhydre (20 ml). On a agité le mélange réactionnel à 3 pendant 35 minutes, période au cours de laquelle de la N,N'-dicyclohexylurée se sépara par cristallisation. On a séparé ce produit par filtration et on a évaporé le filtrat jusqu'à l'obtention d'une huile qui se solidifia par trituration avec de l'éther diisopropylique. On a dissous le produit solide obtenu dans de l'éthanol et on l'a décoloré à l'aide de charbon de bois. L'évaporation de la solution a permis d'obtenir du (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido] céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn) (2,08 g, 86 %); P.F.97-98 ; [&alpha;]D + 5,5 (c 1,00, DMSO); #max(EtOH) 276,5 nm (# 17.250). On a ajouté de l'acide trifluoracétioue (6 ml) à une suspension de l'ester susmentionné (2,08 g) dans de l'anisole (6 ml) et on a agité le mélange réactionnel à 200 pendant 25 minutes. On a versé la solution ainsi obtenue dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on a séparé la couche aqueuse et on l'a lavée avec de l'acétate d'éthyle. On a ajouté de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'acide chlorhydrique 2N afin de réduire le pH jusqu'à 2. On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée et on l'a évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile jaune.Le spectre de résonance magnétique protonique de ce produit indiquait que c'était de l'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-t-butoxycarbonylméthoxy imino-Z-(fur-2-yl)-acetamidQ7-ceph-3-ème-4-Garboxylique (isomère syn). On a traité cet acide par de llanisole (4 ml) et de l'acide trifluoracétique (4 ml) à une température de 20 , pendant 30 minutes et on a réparti le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a lavé la couche aqueuse par de l'acétate d'ethy- le et on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N sous acétate d'éthyle.L'évaporation de la couche à l'acétate d'éthyle a donné un solide que l'on a purifié par précipitation dans de l'acétate d'éthyle avec de l'éther diisopropylique et que l'on a ensuite séparé par fil traction, de façon à obtenir l'acide dicarboxylique indiqué dans le titre (620 mg, 44%);P.F. 159-161 ; [&alpha;]D21 +35 (c 1,0 , , DMSO); #max (tampon au phosphate a pH 6) 275 nm (# 15.400); vmax (Nujol) 1778cm-1, valeurs # (d6-DMSO) englobent 0,20 (d, NH), 4,15 (dd, 7-H), 5,32 (s, C(CH3)2). Exemples 29 à 42 Pcocédé général de préparation d'acides (6R,7R)-7-[2-carboxy Rq-oxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido]-3-(substitué)-céph-3-ème 4-carboxyliques (isomères syn) en se servant de dicyclohexylcarbodiimide. (i) A une solution d'un (6R,7R)-7-amino-3-(substitué) céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1 équiv.) et de dicyclohexylcarbodiimide (1-1,3 équiv.) dans du chlorure de méthylène, on a ajouté, à une température de O à 25 , une solution de l'acide 2-t-butoxycarbonyl-Rq-oxyimino-2-(fur-2-yl)- acétique approprié (isomère syn) (7-1,15 équiv.) dans du chlorure de méthylène sec. Après agitation pendant une durée de 0,5 à 5,0 heures, on a séparé la dicyclohexylurée formée par filtration et on a évaporé le filtrat. On a lavé le résidu dans de l'acétate d'éthyle ou du chlorure de méthylène, successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure, puis on a procédé à un séchage et une évaporation.On a purifié le diester par chromatographie sur de la silice ou bien par trituration ou cristallisation, après décoloration avec du charbon de bois. On a caractérisé le produit par son spectre de résonance magnétique protonique et par chromatographie en couche mince. Lorsque la matière de départ du type 7-amino était disponible sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, on a libéré la base libre par secouage avec un mélange d'acétate d'éthyle (ou de chlorure de méthylène) et d'un excès d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après lavage avec de l'eau et une saumure, on a évaporé la couche organique jusqu'à siccité et on a utilisé l'amine libre de la manière décrite plus haut. (ii) Méthode A On a déprotégé les diesters intermédiaires ainsi obtenus par dissolution dans un mélange d'acide trifluoracétique (3-10 ml/1 g de diester) et d'anisole (0,8-12 ml/l g de diester) et abandon à une température variant de 0 à la température ambiante, pendant une durée variant de 5 minutes à 2,5 heures. On a concentré le mélange sous pression réduite et on l'a ajouté à un mélange d'acétate d'éthyle ou d'éther et d'un excès d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on a lavé la couche aqueuse obtenue avec de l'acétate d' éthyle. On a recouvert la phase aqueuse d'acétate d'éthyle et on a procédé à une acidification jusqu'à un pH de 1,2 en se servant d'acide chlorhydrique. On a lavé la couche-organique, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'acide dicarboxylique recherché. (ii) Méthode B Dans certains cas où le traitement par de l'acide trifluoracétique était insuffisant pour achever la déprotec tison, on a retraité le monoester intermédiaire (habituellement le groupe t-butoxycarbonyle se séparait plus lentement que le groupe diphénylméthoxycarbonyle) par de l'acide trifluoracétique et de l'anisole et on a isolé le diacide de la manière susmentionnée. (iii) Méthode C On a préparé le dérivé 3-carboxyvinylique décrit à l'exemple 36 à partir d'un dérivé du type 7-amino dans lequel les deux groupes carboxy étaient protégés sous la forme d'ester diphénylméthyliquô. On a déprotégé le triester ainsi obtenu selon la méthode B, -de façon à obtenir l'acide tricarboxylique recherché. Les propriétés des produits réactionnels apparaissent dans le tableau 5 annexé au présent mémoire. Exemple 43 Acide z ( (6R, 7R) -7-F2-( 1-carboxycyclopent-1-yloxyimino )-2- (fur- 2-yl-)-acétamido]-céph-3-ème-4-carboxilique (isomère syn) a) On a traité, goutte à goutte et en l'espace de 20 minutes, une solution agitée de (6R,7R)-7-aminocéph-3-ème4-carboxylate de diphénylméthyle (5,50 g) et d'oxyde de propylène (5,23 g) dans du chlorure de méthylène (100 ml) à une température de-50, par une solution de chlorure de 2-(1-tbutoxycarbonylcyclopent-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétyle (isomère syn) dans du chlorure de méthylène (voir plus bas). On a agité la solution ainsi obtenue à une température de 0 , pendant 40 minutes et on l'a laissé se réchauffer jusqu'à 220, tout en l'agitant pendant 1 heure supplémentaire. On a ajouté du méthanol (15 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 15 minutes. On a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une saumure saturée.Après séchage et clarification avec du charbon de bois, l'évaporation a permis d'obtenir une mousse que l'on a dissoute dans de l'éther, solution que l'on a ajoutée, goutte à goutte, à de l'éther de pétrole, de façon à obtenir le (6R,7R)-7-[2-(1-t-butoxycarbonylcyclopent-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn) sous la forme d'une poudre inco lore (8,3 g, 83 %); [&alpha;]D + 430 (c 0,1 , CHCl3); ax (EtOH) 277 nm (e 17.300). b) On a traité le diester préparé en (a) ci-dessus (6 g) dans de l'anisole (30 ml), à une température de 00, par de l'acide trifluoracétique (24 ml) et on a agité la solution pendant 30 minutes. On a laisse le mélange réactionnel atteindre une température de 220, tout en l'agitant pendant 2 heures supplémentaires et on l'a-ensuite concentré sous vide- Jusqu'à un volume d'environ 20 ml. On a réparti l'huile résiduelle entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium et on a lavé les couches alcalines réunies avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther. On a recouvert la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle et on a ajusté le pH à 1,5 en se servant d'acide chlorhydrique concentré.On a lavé-la couche organique ainsi obtenue avec une saumure saturée, on l'a séchée et évaporée jusqu'à obtenir une mousse qui contenait l'acide indiqué dans lé titre. On a dissous la mousse dans un tampon contenant de l'acétate de sodium 0,1 M, de l'acide acétique 0,1 H et du chlorure de sodium 0,2M (75 ml), à l'aide de bicarbonate de sodium. On a traité la solution par de l'Amberlite XAD-8 (50 ml) et on a ajusté son pH à une valeur de 4,8 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On a traité la suspension agitée ainsi obtenue par de l'alumine neutre de Woelm (20 g), tout en mainte- nant le pH à 4,8. On a agité la suspension pendant 20 minutes et on 1' a ensuite introduite dans une colonne sur de l'alumine neutre de Tfoelm (25 g). On a élué l'acide indiqué dans le titre avec le tampon susmentionné (300 ml) et avec une solution aqueuse à 2 Cia' d'acétate de sodium (500 ml).On a lyophilisé les éluats et on les a ensuite redis souks dans le volume minimal d'eau. Après ajustement du pH à 1,5 en se servant d'acide chlorhydrique concentré, on a extrait les liqueurs acides avec de l'acétate d'éthyle et on a séché et évaporé les extraits réunis de façon à obtenir une mousse.Par trituration avec de l'acétate d'éthyle, du pétrole et de l'éther, on a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide incolore (3,5 g, 88 e,c); ga~7D + 1620 (c 0,01 , NaHCO3 aqueux à 5 %); hmax (tampon au phosphate à-pH 6) 282 nm (e 14.000); cm1 vmax (Nujol) 1775 (ss-lactame), 1710 (CO2H) et 1680 et 1528 (CONH; valeurs # (DMSO-d6) englobent 0,37 (d, J 8 Hz,CONH), 2,10 } 3,24 et 3,31 (m, protons furyle), 4,05 (dd, J 5 et 8 Hz, 7-H), 4,80 (d, J- S Hz, 6-H) et 7,90 et 8,25 (2 x large m, protons cyclopentyle).Le spectre de résonance magnétique protonique a également révélé la présence d'une demi-mole d'acétate d'éthyle et d'une demi-mole d'eau. L'agent acylant utilisé pour la réalisation de l'étape (a) a été préparé de la façon suivante Une suspension agitée de pentachlorure de phosphore (3,75 g) dans du chlorure de méthylène sec (120 ml) et du diméthylacétamide (6,53 g), à une température de -10 , a été traitée par de l'acide 2-(1-t-butoxycarbonylcyclopent-1-yloxy- imino)-2-(fur-2-yl)-acétique (isomère syn) (5,82 g), par petites fractions de façon à maintenir la température en dessous de -5 . Après agitation pendant 15 minutes, on a traité la solution par de la glace (40 g) et on l'a agitée pendant 20 minutes de façon obtenir le chlorure d'acide correspondant dans la couche organique. Exemples 44 à 48 Procédé général de préparation d'acides (6R,7R)-3-(éventuellement substitué)-7-[2-(carboxy-Rq-oxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido]-céph-3-ème-4-carboxyliques (isomères syn) par traitement d'un ester d'un acide (6R,7R)-3-(éventuellement substitué )-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylique par un chlorure d'acide (isomère syn). On a transformé un acide 2-(t-butoxycarbonyl-Rq-oxy- imino)-2-(fur-2-yl)-acétique (isomère syn) en son chlorure d'acide, de la manière décrite dans les exemples 2 à 24. On a ajouté une solution du chlorure d'acide (1-1,3 équiv.), goutte à goutte, à une température variant de -5 à +50, en l'espace de 10 à 30 minutes, à une solution de (6R,7R)-3- (éventuellement substitué)-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de diphényîméthyle (1 équiv.) dans du chlorure de méthylène sec contenant de l'oxyde de propylène (5 à 20 équiv.). On a agité le mélange réactionnel pendant environ 1 à 3 heures, à une température variant de 0 à la température ambiante et on l'a ensuite lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 2M, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et/ou une saumure. On a évaporé la couche organique sechée et on a purifié le résidu par trituration, précipita tion, chromatographie ou cristallisation. On a déprotégé le (6R,7R)-3-(èventuellement substitué) 7-r2-:t-butoxycarbonyl-RQ-oyimio)-2-(f céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn) ainsi obtenu, de la manière décrite pour les diesters obtenus dans les exemples 29 à 42, méthodès A et B. Les produits ainsi obtenus figurent dans le tableau 6 annexé au présent mémoire. Exemple 49 (a) Acide (6R,7R)-3-benzoyloxyméthyl-7-[2-(2-t-butoxycarbonyl prop--yloxyimino) -2-(fur-2-Y1)-acé.tamido7-céph-3-ème-4- carboxylique (isomère syn) On a traité une suspension de pentachlorure de phosphore (313 mg) dans du dichlorométhane sec (4 ml) à une température-de -10 , par du N,N-diméthylacétamide (0,7 ml), ce traitement étant suivi du traitement par de l'acide 2-(2-tbutoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétique (isomère syn) (446 mg), l'addition de ce dernier composé se faisant par fractions. On a agité la solution ainsi obtenue à une température de -10 pendant 30 minutes, on l'a traitée ensuite par de la glace (environ 1 g) et agitée à une température inférieure à OQ, pendant 15 minutes.On a ensuite ajouté la phase organique, goutte à goutte, à une solution d'acide (6R,7R)-7-amino 3-benzoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (502 mg) dans du N,N-diméthylacétamide (2 ml) et de l'acétonitrile (2 ml) contenant de la triéthylamine (1,09 ml), à une température inférieure à 0 . On a agité la solution à une température de 0 à 50 pendant 2 heures, on a ajouté du méthanol (0,3 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 15 minutes. On a dilué la solution avec du dichlorométhane (20 ml) et on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une saumure, puis on l'a séchée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une gomme (1,02 g).Une solution de cette gomme dans de l'acétate d'éthyle (6 ml) a été introduite, goutte à goutte, dans de l'éther de pétrole agité (P.E. 40-60 , 200 ml), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre de teinte crème (769 mg, 83 %);[&alpha;]D + 260 (c 1,05 , acétone); #max (tampon au phosphate à pH 6) 235,5 nm (# 19.200) et 274 nm ( 18.600); #max (Nujol) 1790 cm (ss- lactame); valeurs (d6-DMSO) englobent 0,29 (d, J 8 Hz, NH), 4,03 (dd, J 8 et J 5 Hz, 7-H), 8,50 (s, C(CH3)2) et 8,58 (s, C(CIl3)3). (b) Acide (6R,7R)-3-benzoyloxyméthyl-7-[2-(2-carboxyprop-2 yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxy lique (isomère syn) Une solution d'acide (6R,7R)-3-benzoyloxyméthyl-7 [2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acéta mido7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) (620 mg) dans de l'anisole (o,6 ml) et dè l'acide trifluoracétique (3 ml) > a été agitée à une température de 200 pendant 25 minutes. On a réparti la solution ainsi obtenue entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on a ajusté le pH de la solution à 8 par l'addition de bicarbonate de sodium solide.On a procédé à la séparation de la phase aqueuse que l'on a lavée avec de l'acétate d'éthyle, recouverte d'acétate d'éthyle et dont le pH a ensuite été ajusté à 1,5 par l'addition dl acide chlorhydrique concentré. On a séparé la phase organique,on l'a lavée successivement avec de l'eau et une saumure, puis on l'a séchée et évaporée jusqu'à obtenir une mousse huileuse (584 mg).On a introduit, goutte à goutte, une solution de cette mousse dans de l'acétate d'éthyle, dans de l'éther de pétrole agité (P.E. 40-60 ), de façon à obtenir l'acide dicar boxylique indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanchâtre (384 mg, 67); Fa~7D + 30,4 (c 1,0 , acétone); Amax (tampon au phosphate à. pH 6) 234 nm ( & 19.700) et 273 nm (# 18.450); vmax (Nujol) 1784 cm 1 (ss-lactame); valeurs T (d6-DMSO) englobent 0,30 (d, J 8 Hz, NH), 4,07 (dd, J 8 et J 5 Hz, 7-H), et 8,50 (s, C(CH3)2). Exemple 50 (6R,7R)-7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido]-3pyridiniumméthyl-céph-3-ème-4-carboxylate de potassium (isomère syn) On a agité un mélange de (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7 [2-carboxyméthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido]-céph-3-ème-4carboxylate (isomère syn) (3,26 g), de thiocyanate de potassium (5,25 g), de pyridine (0,72 ml) et d'eau (2 ml) et on l'a ensuite chauffé pendant 40 minutes, à-une température de 800. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec de l'eau (5 ml) et on a procédé à son adsorption sur une colonne de résine XAD-2 (500 g). On a élué les constituants du mélange réactionnel, d'abord avec de l'eau et ensuite avec une solution d'éthanol dans de l'eau (3:1) et on les a recueillis en utilisant un collecteur de fractions automatique.Les fractions possédant le spectre d'absorption ultraviolette caractéristique du produit recherché ont été réunies et évaporées jusqu'a siccité sous vide à une température inférieure à 350 On a cristallisé la matière brute (600 mg) dans un mélange d'eau et d'acétone (1:9) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (295 mg) Amax (tampon au phosphate à pH 6) 261 nm (E 19.000); Sinf 275 nm (E 18.400). Exemple 51 (6R,7R)-7-[2-carboxyprop-2-yloxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido]3-pyridiniumméthyl-céph-3-ème-4-carboxylate de potassium (isomère syn) On On a chauffé un mélange d'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-F2-( carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétami- do7-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) (4,0 g), de pyridine (4 ml) et d'eau (40 ml) pendant I heure à une température de 800, puis on a laissé refroidir le mélange en question.On a dilué le mélange refroidi avec de l'eau (50 ml) et on l'a extrait à cinq reprises avec du chlorure de méthylène (25 ml) et on a lavé les extraits organiques réunis avec de l'eau. On a évaporé les phases aqueuses réunies sous vide à une température inférieure à 350, jusqu'à obtenir un volume d'environ 50 ml et on a ensuite procédé à une acidification jusqu'à un pH de 2 en se servant d'acide chlorhydrique 2N. On a séparé le solide précipité par filtration, on a réglé le pH du filtrat obtenu à 6,5 en se servant de bicarbonate de potassium et on a concentré la solution sous vide à une température inférieure à 350, jusqu'à un volume d'environ 40 ml. On a purifié le produit sur une colonne de résine XAD-2 (500 g), l'é- lution étant effectuée avec de l'eau et ensuite avec un mélange d'eau et d'ethanol (1:3). Les fractions possédant le spectre d'absorption ultraviolette caractéristique du produit ont été réunies et évaporées jusqu'à siccité sous vide à une température inférieure à 350, de façon à donner le composé indiqué dans le titre (880 mg), max (H2O) 261 et 277 nm (E 17.000 et 16.950). Exemple 52 (6R,7R)-7-[2-(carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétamido]-3-pyridiniumméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium (isomère syn) On a chauffé un mélange d'iodure de sodium (50,0 g), d'eau (15,5 ml) et de pyridine (14 ml), jusqu'à une température de800 et on l'a vigoureusement agité au cours de l'addition, en l'espace d'environ 10 minutes, de (6R,7R)-3-acétoxy méthyl-7- r2-(carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétami- do]-céph-3-ème-4-carboxylate (isomère syn) (14,4 g). On a agité le mélange à une température de 800 pendant une durée totale de 55 minutes et on l'a ensuite refroidi et dilué jusqu'à un volume d'environ 400 ml avec de l'eau.On a ajouté une solution O,RN en hydroxyde de sodium pour ajuster le pH à environ 6,5 et--on a concentré la solution sous pression réduite, à une température inférieure à 400, jusqu'à obtenir un volume d'environ 100 ml. On a dilué la solution ainsi obtenue jusqu'à un volume d'environ 400 ml avec de l'eau, on a ajouté de la méthylisobutylcétone (0,3 mlj et on a acidifié la solution agitée à l'aide d'acide chlorhydrique 2N (15 ml), de façon à obtenir un pH de 1-2. On a recueilli le produit solide formé, on l'a lavé avec de l'eau et on l'a écarté.On a traité le filtrat et les liqueurs de lavage avec une quantité supplémentaire d'acide chlorhydrique 2N (environ 10 ml) et on les a soumis à une extraction par de l'acétate d'éthyle, la couche organique obtenue étant réextraite avec un faible volume d'eau. On a ajusté le pH de la phase aqueuse à 6 avec de l'hydroxyde de sodium IN (environ 43 ml) et on l'a évaporée sous pression réduite à une température inférieure à 400, jusqu obtenir un volume d'environ 175 ml. On a introduit cette solution dans une colonne de résine XAD-2 (700 g, 42 cm x 5,5 cm) que l'on avait préalablement lavée à l'eau (2litres). On a élué le contenu de la colonne avec de l'eau, les fractions étant automatiquement recueillies et surveillées par spectroscopie ultraviolette. Après l'élimination des sels inorganiques et de certaines impuretés, on changé I'éluant en un mélange d'éthanol et d'eau (1:4). On a réuni les fractions possédant le spectre d'absorption ultraviolette caractéristique du produit recherché, on les a concentrées sous pression réduite, à une température inférieure à 400, puis on les a lyophilisées.On a séché le produit sur du pentoxyde de phosphore, sous vide, de manière à obtenir le sel indiqué dans le titre (4,10 g); Fa~7D + 10,5 (c 1,00 , H20); #max (tampon à pH 6) 261,5 et 278,5 nm (E PO.100; 19.200); #max (Nujol) 1770 cl -lactame);-valeurs T (D20, 100 MHz englobent 1,03 , 1,43 , 1,91 (protons pyridinium), 4,12 (dd, 7-H) et 8,50 (s, C(CH3)2). Exemples 53 à 57 De la manière décrite à l'exemple 52, on a déplacé le groupe acétoxy d'acides (6R,7R)-3-acéthoxyméthyl-7-[2-(car- boxy-Rq-oxyimino)-2-(fur-2-yl)--acétamido]-céph-3-ème-4-carboxy liques (isomères syn) par traitement avec de la pyridine ou une pyridine substituée dans une solution aqueuse d'iodure de sodium, à une température de 800, pendant 45-60 minutes. On a purifié les produits sous la forme de sels de sodium par chromatographie sur résine XAD-2 et leurs propriétés -physiques sont rassemblées dans le tableau 7 annexé au présent mémoire. Exemple 58 Acide (6R,7R)-7- r2-(Z-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)- acétamido]-3-pyridaziniumméthylcéph-3-ème-4-carboxylique, trifluoracétate (isomère syn) (a) On a traité une suspension de 1-oxyde de (1S,6R,7R)- 3-bromométhyl-7-[2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2 (fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn (1,51 g) dans du N,N-diméthylformamide (1 ml) par de la pyridazine (400 mg). On a agité le mélange pendant 2 heures à 25 , de manière à obtenir une solution limpide, que l'on a ensuite diluée avec de l'éther (50 ml, ajoutés lentement sous agitation).On a séparé le précipité ainsi formé par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché de manière à obtenir du bromure de 1-oxyde de (1S,6R,7R)- 7- r2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)- acétamido7-3-pyridaziniumméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn), sous la forme d'une poudre rose (1,59 g, 94 ); ga-7D + 130 (c 1,07 , DMSO); #max (EtOH) 277 nm (E 21.200); v (Nujol) 1790 cml (ss-lactame); valeurs #(d6-DMSO) englobent 1,21 (d, J 8 Hz, NH), 3,76 (dd, J 4 et 8 Hz, 7-H), 8,51 (s, C(CH3)2) et 8,61 (s, C(CH3)3). (b) On a traité le produit obtenu en (a) ci-dessus (1,49 g) dans du N,N-diméthylformamide (5 ml), à une température de -10 , par de l'iodure de potassium (1,33 g) et ensuite par du chlorure d'acétyle (0,28 ml). On a agité le mélange pendant 1 heure, sous lente élévation de la température jusqu'à 0 et on a ensuite ajouté le mélange obtenu, goutte à goutte, à une solution agitée de métabisulfite de sodium (1 g) dans de l'eau (50 ml). On agité la suspension ainsi obtenue pendant 10 minutes, puis on en a séparé la matière solide formée par filtration, on l'a lavée avec de l'eau et on l'a séchée sur du pentoxyde de phosphore, de manière à obtenir une poudre brun clair (1,28 g).On a fait descendre cette matière, dans un mélange d'acétone et d'éthanol (9:1, 20 ml) à travers une colonne d'une résine de Deacidite FF (forme trifluoracétate, 15 cm x 2,5 cm de diamètre interne), l'élution s'effectuant avec le même mélange solvant. Les fractions d'éluant contenant une matière absorbant la lumière ultraviolette ont été réunies et évaporées et le résidu a été trituré avec de l'éther, de manière à obtenir du trifluoracétate de (6R,7R)-7-[2-(2-t-butoxy- carbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétamido]-3-pyridazi niumméthylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn), (1,24 g, 82%); [&alpha;]D -20 (c 0,76, DMSO); #max (EtOX) 278nm (# 18.300); #max (Nujol) 1780 cm-1; valeurs # (d6-DMSO) englobent 0,30 (d, J 8 Hz, NH), 3,95 (dd, J 5 et 8 Hz, 7-H), 8,55 (s, C(CH3)2) et 8,59 (s, C(CH3)3). (c) On a traité le produit obtenu en (b) ci-dessus (1,13 g) mélangé à-de l'anisole (1,5 ml), par de l'acide trifluoracétique (6 ml), à une température de 50, pendant 5 minutes, et ensuite une température de 200, pendant 55 minutes. On a procédé à l'évaporation de la solution sous vide, on a agité le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on a répété l'étape d'évaporation. On a trituré la gomme ainsi obtenue avec de l'éther, de façon à obtenir le produit brut sous la forme d'un solide de teinte brun pâle que l'on a séparé par filtration, lavé avec de l'éther et séché. On a extrait ce produit avec de l'eau (3 x 150 ml); on a filtré les extraits, on les a lavés avec de l'acétate d'éthyle et ensuite avec de l'éther pour finalement les soumettre à une lyophilisation. On a trituré les résidus réunis avec de l'éther, de façon à obtenir le sel indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre blanche (586 mg, 72%); [&alpha;]D + 48 (c 0,98 , DMSO); #max (tampon au phosphate à pH 6) 277 nm (# 18.100); Vmax (Nujol) 1776 cm (ss-lactame); (d6-DMSO) 0,37 (d; J 8 Hz, NH), 4,09 (dd, J 5 et 8 Hz, 7-H) et 8,53 (s, C(CH3)2). Exemples 59 à 64 On a préparé les sels du type trifluoracétate énumérés dans le tableau 8 en faisant réagir l'ester 3-bromométhy- lique (voir ci-dessous) sur la base tertiaire appropriée (ou le mercaptan quaternaire dans le cas de l'exemple 61), en réduisant le sulfoxyde formé et en éliminant les deux groupes protecteurs d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 58. On a préparé la matière de départ de la façon suivante On a traité une solution de pentachlorure de phosphore (5,20 g) dans du dichlorométhane sec (60 ml), à une température de -10 , par du N,N-diméthylacétamide (12 ml) et ensuite par de l'acide 2- (2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino ) -2- (fur-2-yl ) acétique (isomère syn) (6,43 g), ajouté par fractions.On a agité la solution obtenue à une température de -10 , pendant 15 minutes et on y a ensuite lentement ajouté de la glace (14 g) et on a laissé la température remonter jusqu'à 0 , en l'espace de 10 minutes. On a séparé la couche organique et on l'a ajoutée, goutte à goutte, à une suspension de bromhydrate de 1-oxyde de (1S,6ET,7R)-7-amino-3-bromométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (10,62 g) dans-du dichlorométhane (80 ml) contenant de l'oxyde-de propylène (15 ml) à 00. On a agité le mélange pendant 1 heure, période au cours de-laquelle la température séleva jusqu'à 200 et la suspension se limpidifia.On a lavé la solution jaune ainsi obtenue par une solution aqueuse à 2,5% de bicarbonate de sodium (50 ml) et ensuite avec de l'acide chlorhydrique 2N (50 ml), puis on a procédé au séchage de la solution et à son évaporation jusqu'à obtenir une huile jaune. On a ajouté cette matière, dans de l'acétate d'éthyle (20 ml), goutte à goutte, à du pétrole agité (P.E. 40-600), de façon à obtenir un précipité gommeux. On a séparé la couche surnageante par décantation et on a chromatographié la gomme sur une colonne de gel de silice que l'on a éluée avec du dichlorométhane contenant de O à 10 5 d'acétone. Les fractions d'éluant contenant le produit principal ont été réunies et évaporées jusqu'à former une mousse.La trituration avec du cyclohexane a permis obtenir du 1-oxyde de (1S,6R,7R)-3-bromométhyl-7- [2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn) sous la forme d'une poudre nicrocristalline jaune pâle, (13,61 g, 90 'o'); [&alpha;]D - 220 (c 1,0 , DMSO); #max (EtOII) 281 nm (' 22.200); #max (CHBr3) 1800cm-1 (ss-lactame); valeurs # (d6-DMSO) englobent 1,26 (d, J 8 Hz, NH), 3,86 (dd, J 4 et 8 Hz, 7-H), 8,51 (s, C(CH3)2) et 8,61 (s, C(CH3)3). Exemple 65 Acide (6R,7R)-3-(benzotriazol-1-ylméthyl)-7-[2-(2-carboxyprop2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétamido]-céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn) On a agité du 1-oxyde de (1S,6R,7R)-3-bromométhyl-7- E ( 2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino ) -2- (fur-2-yl ) -acétamido7 céph-Sème-4-carboxylate de diphénylméthyle (isomère syn) (1,51 g) dans du N,N-diméthylformamide (3 ml), avec du benzotriazole' (480 mg), pendant 4 jours.On a dilué la solution avec-du dichlorométhane et on l'a ensuite lavée à deux reprises avec de l'acide chlorhydrique 2N; on a ensuite séché la solution et on l'a évaporée et on a isolé le produit principal du résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en se servant de chloroforme contenant de 0 à 10% v/v d'acétone pour procéder à l'élution. On a traité cette matière (700 mg) dans du N,N-diméthyl- formamide (2 ml) par de l'iodure de potassium (665 mg), à une température de -10 , par du chlorure d'acétyle (0,14 ml). On a agité la suspension pendant 1,25 heure et on l'a laissé lentement se réchauffer jusqu'à 0 pour l'ajouter ensuite, goutte à goutte, à de l'eau (40 ml) contenant du métabisulfite de sodium (0,5 g).On a séparé le précipité formé par filtration, on l'a lavé avec de l'eau, on l'a séché et on l'a purifié par chromatographie sur du gel de silice, en procédant à l'élution avec du dichlorométhane contenant de O à 3 % v/v d'acétone. On a traité le diester ainsi obtenu (520 mg), en même temps que de l'anisole (0,5 ml), par de l'acide trifluoracétique (2 ml), à une température de 250, pendant 1 heure. On a ensuite ajouté la solution, goutte à goutte et sous agitation, à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 ml) et d'eau (25 g). On a agité le mélange, après quoi on l'a additionné d'acétate d'éthyle. On a séparé la couche aqueuse et on l'a acidifiée sous acétate d'éthyle jusqu'à obtenir un pH de 2. On a séparé la couche organique et on a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle. On a sé ché les extraits réunis et on les a concentrés jusqu'à l'obten- tion d'une huile que l'on a ajoutée, goutte à goutte, à du pétrole agité (P.E. 40-60 ).On a séparé le précipité blanc formé par filtration, on l'a lavé aec du pétrole et on l'a séché, de manière à obtenir l'acide dicarboxylique indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre blanche (350 mg, 31 %); Ta: 7n + 370 (c 9,02 , DMSO); Xmax (tampon au phosphate à pH 6) 269 nm ( 23.600); vmax (Nujol) 1780 cm 1 (ss-lactame); valeurs t (d6-DMSO) englobent 0,40 (d, J 8 Hz, NH), 4,11 (dd, J 5 et 8 Hz, 7-Il), et 8,53 (s, C( C(CH3)2) Exemple 66 On a préparé le composé figurant dans le tableau 9 annexé au présent mémoire à partir de la substance nucléophile appropriée en répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 65. Exemple 67 (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(fur-2 yl )-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (isomère syn) On a traité une solution agitée de (6R,7R)-3-carba moyloxyméthyl-7-r2-t-butoxycarbonylmétho ) -2- ( fur-2-yl) acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylate de sodium (isomère syn) (8,50 g) dans du diméthylformamide (100 ml) par du pivalate de chlorométhyle (4,68 ml). On a agité la solution à la température ambiante pendant 25 heures et on l'a ensuite répartie entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On a davantage extrait la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits réunis successivement avec une saumure, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une saumure et on les a finalement sé chés pour les évaporer enfin jusqu'à obtenir un petit volume. On a lentement ajouté le résidu obtenu à du pétrole agité (P.E. 40-600; 1,5 litre) et on a recueilli le précipité pour le laver ensuite avec de l'essence de pétrole et le sécher sous vide, de façon à obtenir un mélange de l'ester t-butylique du composé indiqué dans le titre et de son analogue A2 (8,32 g), (rapport #2 : : A3 leu 3:2 par r.m.p.). On a refroidi une solution de ce mélange d'isomères (8,1 g) dans du dichlorométhane (75 ml) jusqu'à une température de -400 et on l'a agitée au cours de l'addition, goutte à goutte, d'acide m-chloroperbenzolque (2,41 g) dans du dichlorométhane (65 ml). On a agité la solution, à une température de -400, pen dant 1,25 heure et on a ajouté une quantité supplémentaire d'acide m-chloroperbenzolque (1,2 g) dans du dichlorométhane. Après agitation pendant 40 minutes supplémentaires, on a chassé le solvant par évaporation et on a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une saunure. On a lavé la solution à l'a cétate d'éthyle avec une solution de bicarbonate de sodium et une saumure, on l'a séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à obtenir une écume jaune (9,77 g). On a trituré ce pro duit avec de l'éther et on a séparé le solide jaune obtenu par filtration, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché sous vide, de façon à obtenir le 1-oxyde de lester t-butylique du composé indiqué dans le titre (7,27 g). On a entouré une solution de ce sulfoxyde (7,07 g) et d'iodure de potassium (14,34 g) dans du diméthylformamide (100 ml) par un bain de sel et de glace et on l'a agitée au cours de l'addition de chlorure d'acétyle (5,08 ml) dans du diméthyl formamide (15 ml) On a agité la solution pendant 3,5 heures et on lui a ajouté une quantité supplémentaire de chlorure d' acétyle (1,54 ml) dans du diméthylformamide. On a agité la solution pendant 1 heure et on l'a répartie entre une solution de métabisulfite de sodium et de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution de métabisulfite de sodium et avec de l'eau et on l'a ensuite séchée et évaporée jusqu'à obtenir un petit volume.On a lentement ajouté la solution ainsi obtenue à un excès de pétrole agité (P.E. 40-60 ) et on a re cueilli le solide précipité obtenu pour le laver ensuite avec de l'essence, de pétrole et le sécher sous vide, de façon à engendrer du (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-t-butoxycar bonylmé thoxyimino-2- (fur-2-yl ) -acétamido7-céph-3-ème-4- carbo- xylate de pivaloyloxyméthyle (isomère sgn) (7 g); #max (EtOH) 277 nm (E 16.540); Vmax (Nujol) 1782 (ss-lactame), 1740 et 1720 cm (CONH2); valeurs # (d6-DMSO) englobent 0,25 (d, NH), 3,40 (s,'NH2) et 8,8 (s, C(CH3)3). On a dissous le diester susmentionné (1,0 g) dans de l'acide trifluoracétique (5 ml) et on a agité cette solution, à la température ambiante,-pendant 15-minutes et on l'a ensuite diluée avec de l'éther, lavée avec de l'eau et évaporée. On a réparti le résidu obtenu entre de l'acétate d'éthyle et une solution de bicarbonate de sodium et on a réextrait la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium. On a lavé les extraits aqueux réunis à l'aide d'acétate d'éthyle, on les a acidifiés en se servant d'acide chlorhydrique 2N et on les a extraits par de acétate d'éthyle. On a-lavé les extraits avec de l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une huile.On a dissous cette huile dans un faible volume d'acétate d'éthyle et on a ajouté lentement la solution ainsi obtenue à un excès de pétrole agité (P.E. 0-600). On a recueilli le précipité blanchâtre formé, on l'a lavé avec de l'essence de pétrole et on l'a séché de manière à obtenir l'ester indiqué dans le titre (0,645 g); hmax (EtOH) 278 nm (E 16.900); #max (Nujol) 1778 chez (p-lactame);; valeurs Y (d6-DIISO) englobent 0,25 (d,-NH), 2,16 , 3,26 , 3,38 (protons fur-2-yle) et 4,10 (dd, 7-II)- On a préparé le sel de sodium servant de matière de départ à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, de la manière suivante On a ajouté de la triéthylamine (2,58 ml) et du diméthylformamide (2 gouttes) à une solution d'acide 2-t-tutoxy- carbonylméthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétique (isomère syn) (5 g) dans du dichlorométhane sec (200 ml). On a refroidi la solution agitée jusqu OD et on y a ajouté du chlorure d'oxalyle (1,58 ml). On a agité la solution pendant 1 heure et on l'a ensuite évaporée.On a mis le résidu en suspension dans de l'acétone (150 ml) et on l'a ajouté, en l'espace de 0,5 heure, à une solution glacée et agitée d'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl 7-aminocéph-3-ème-4-carboxylique (5,08 g) dans de l'acétone (150 ml) et de l'eau (300 ml) contenant du bicarbonate de sodium (3,74 g). On a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure et on l'a ensuite évaporé de façon à chasser l'acétone. On a acidifié le résidu aqueux, sous éther, jusqu'à obtenir un pH de 1,8 , avec de l'acide chlorhydrique dilué et on a séparé les couches formées.On a davantage extrait la couche aqueuse par de l'éther et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau et une saumure, pour les sécher ensuite et les évaporer enfin, de façon à obtenir l'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7 r2-t-butoxycarbonylnéthoxyimino-2-(fur-2 céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn); AmaX (tampon au phosphate à pH 6) 274,5 nm (E 17.520); #max (CHBr3) 1785 (ss-lactame), 1686 et 1530 cm-1 (CONH); valeurs # (d6-DMSO) englobent 0,29 (d, NH), 4,19 (dd, 7-H) et 4,79 (d, 6-H). On a traité une solution agitée de l'acide ci-dessus (9,02 g) dans de l'acétone (40 ml) par une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (2,86 g) dans de l'acétone (40 ml). On a lentement ajouté la solution ainsi obtenue à de l'essence de pétrole agitée ( 1600 ml, P.JS. 40-60 ) et on a recueilli le précipité, pour le laver et le sécher ensuite sous vide > de façon à obtenir du (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-t-butoxy- carbonylméthoxyimino-2-(fur-2-yl)-acétamido]-céph-3-ème-4 carboxylate de sodium (isomère syn) (8,71 g); Xmax (tampon au phosphate à pH 6) 274,5 nm (# 17.650); #max (Nujol) 1755 (ss-lactame) et 1608 cm-1 (CO2-); valeurs # (d6-DMSO) englobent 0,4 (d, NH), 4,4 (dd, 7-H) et 4,98 (d, 6-H). Exemple 68 1-oxyde d'acide (1S,6R,7R)-3-acéthoxyméthyl-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétamido]-céph-3-ème-4-car boxylique (isomère syn) (a) Une solution d'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7 [2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)-acétamido]-céph3-ème-4-carboxylique, ester di-t-butylique (isomère syn) (1,21 g) dans de la pyridine (25 ml) et de l'eau (1 ml), à une température de-450, a été traitée par de l'hypochlorite de t-butyle (0,3 ml), sous vigoureuse agitation. Après 2 minutes, on a ajouté de l'acide sulfureux 2N (1 ml) à la solution et on a immédiatement versé le mélange dans une solution aqueuse d' acide phosphorique (100 ml, 20 % v/v).On a extrait la solution aqueuse par de l'acétate d'éthyle et on a lavé les extraits organiques avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N (50 ml), une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (50 ml) et de l'eau et on les a ensuite séchés et concentrés sous vide. On a chromatographié le produit brut sur des plaques de gel de silice de préparation, en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (P.E. 60-80 (4:1) à titre d'éluant. On a extrait la bande passant le moins rapidement avec de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir l'ester di-t-butylique du composé indiqué dans le titre (505 mg); Vmax (Nujol) 1798 (ss-lactame), 1738, 1727, 1715 (acétate et C02.tBu), 1680 et 1542 cm (CONH); valeurs # (DMSO-d6) englobent 0,28 (d, J 8 Hz, NH), 4,19 (dd, J 5 et 8 Hz, 7-H), 5,02 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,71 et 6,38-(q AB, J 18 Hz, 2-H). On a agité l'ester di-t-butylique (0,38 g) dans de l'acide trifluoracétique (5 ml, contenant quelques gouttes d' anisole), à la température-ambiante, pendant 15 minutes. On a concentré la solution sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile rouge, que l'on a diluée avec de l'acétate d'éthyle (2 ml) et que l'on a ajoutée sous cette forme et goutte à goutte, à de l'éther de pétrole vigoureusement agité (P.E. 60-80 ) (50 ml). On a recueilli le solide déposé, on l'a lavé avec de l'éther (5 ml) et on l'a séché de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre (185 mg, 60 %); max (éthanol) 276 nm (E 16.600); Vmax (Nujol) 1790 (p-lactame), 1730 (acétate), 1720 (CO2H), 1680 et 1523 (CONH) et 1040 cm-1 (S#o); valeurs #(DMSO-d6) englobent 0,21 (d,'J 8 Hz, NH), 4,17 (dd, J 5 et 8 Hz, 7-H), 5,01 (d, J 5 Hz, 6-H), 5,71 et 6,32 (q AB, J 18 Hz, 2-H), 8,49 (s, C(CH3)2). On a préparé la matière de départ servant à la mise en oeuvre du procédé d'oxydation précité, de la façon suivante On a ajouté une solution de (6R,7R)-7-amino-3-acétoxy méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (1,05 g) dans du dichlorométhane sec (10 ml) à une solution d'acide 2- ( 2-t-butoxycarbonylprop-2-yloxyimino )-2- (fur-2-yl)-acétique (isomère syn (0,99 g) et du dicyclohexylcarbodiimide (0,69 g) dans du dichlorométhane sec (10 ml) et on a ensuite agité le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On a filtré la solution et on l'a concentrée sous vide. On a fait descendre le produit brut à travers une- colonne de gel de silice (MFC, 0,102 mm - 0,002 mm, 2 x 20 cm), en se servant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (P.E. 60-80 ) (1:1) comme éluant.La reunion des fractions appropriées, telles qu'une chromatographie en couche mince a permis d'en juger, a donné l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-carboxyprop 2-yloxyimino )-2- (fur-2-yl)-acétamido7-céph-3-ème-4-carboxyli- que, ester di-t-butylique (isomère syn) (1,29 g); vmax (CHBr ) 3 1776 (ss-lactame), 1725, 1712 (acétate et C02.tBu), 1678 et 1512 cm (C0NH); valeurs # (CDCl3) englobent 1,90 (d, J 8 Hz, NH), 4,08 (dd, J 5 et 8 Hz, 7-H) et 4,98 (d, J'5 Hz, 6-H). Exemple A Cet exemple illustre la réalisation d'une composition pharmaceutique. Poudre sèche destinée à llinjection On a introduit du (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-(1- carboxycyclopent-1-yloxyimino)-2- (fur-2-yl)-acétamido7-céph- 3-ème-4-carboxylate disodique (isomère syn) stérile, dans des fioles en verre, chaque récipient contenant 500 mg ou 1,00 g de l'antibiotique, selon les besoins. On a réalisé le remplissage de manière aseptique, scs atmosphère d'azote. On a fermé les fioles en e servant de disques ou de tampons de caoutchouc maintenus en place par des bagues d'étanchéité en aluminium,~de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute pénétration de micro-organismes.Le produit ainsi obtenu est destiné à être reconstitué avec de l'eau ou-avec tout autre véhicule stérile convenable, peu de temps 'avant de procéder à son administration par injèction. TABLEAU 1 Préparation Rq R20 Méthode P.F. #max,nm E No C (solvent) 6 #CHCH3* -C(CH3)3 A 69,8-73,4 277(tam- 15.500 pon à pH6) 7 -CH2- " A 107 271(EtOH) 13.700 8 # " A 106,8-107,3 277,5(tam- 15.100 pon à pH6) 9 #CH(CH2)3CH3* -CHPh2 B 102-104 275 (EtOH) 12.700 10 #CHCH2CH3* " B - 271,5 14.100 (EtOH) C2H5 11 #C# " B - 269(EtOH) 13.200 C2H5 *Désigne des isomères (RS) TABLEAU 1 (suite) Préparation valeurs # pour d6-DMSO No Rq R20 6 5,31; 8,56 8,58 7 5,32 8,56 8 8,03; 8,30 8,63 9 5,1; 8,16; 3,07(CH) 8,7; 9,18 10 5,13; 8,11 3,09(CH) 9,07 11 8,08; 9,22 3,10(CH) TABLEAU 1 (suite) Préparation Rq R20 Méthode P.F. #max nm # No C (solvant) 12 #CH(CH2)2CH3* -CHPh2 B 116-117 270(EtOH) 14.750 13 #CH-# * -CHPh2 B - 270(EtOH) 13.400 14 #CH-CH(CH3)2* -CHPh2 B - 270,5 13.700 266,5 13.250 (EtOH) 15 #CH-CH2CH-CH2* -C(CH3)3 A 77,0-80,3 276,5 17.500 (tampon à pH 6) 16 # " A 91,5 276,5 16.700 (tampon à pH 6) CH3 17 #C# CO2C(CH3)3 " A 91,5-93,8 276 (tam- 15.800 pon à pH 6) TABLEAU 1 (suite) Préparation valeurs # (solvant) No Rq R20 12 5,10; 7,9-8,9; 3,08(CH) 9,1 (d6-DMSO) 13 5,32; 7,8-9,2 3,07(CH) (d6-DMSO) 14 5,14; 7,68;8,95 3,05(CH) 9,15(CDCl3) 15 4,26; 4,86; 4,91 8,60 5,38; 7,44 (d6-DMSO) 16 8,12; 8,50 8,57 (d6-DMSO) 17 8,39; 8,56 8,56 (d6-DMSO) TABLEAU 1 (suite) Préparation Rq R20 Méthode P.F. #max, nm # No C (solvent) 18 # -C(CH3)3 A 113-114 278 17.200 (tampon à pH 6) CH3* 19 #C# " A + - CO2C2H5 20 -CH2# -CHPh2 B - - *Désigne des isomères (RS) Sel de +N-benzyl-2-phényléthylammonium TABLEAU 1 (suite) Préparation valeurs # d6-DMSO No Rq R20 18 7,4-8,3 8,59 19 5,76; 8,74; 8;33 8,54 (CH3) 20 5,49; 8,6-8,9 3,15 (CH) TABLEAU 2 X-Rq-CO2-R20 Préparation X Rq R20 Méthode Ester No #maxcm-1 (CHBr3) 25 Cl -CH2- -C(CH3)3 A 1735 26 Br #C(CH3)2 " A 1716 27 Br #CHCH2CH3* -CHPh2 B 1737 C2H5 28 Br #C# " B 1729 C2H5 29 Br #CH(CH2)2CH3 " B 1730 30 Br #CH-# " B 1725; 1245 31 Br #CHCH(CH3)2* " B 1738 *Désigne des isomères (RS) TABLEAU 2 (suite) Préparation valeurs # (solvent) No Rq R20 25 4,06 (CDCl3) 8,53 26 5,74; 8,22(CDCl3) 8,51 27 5,29; 7,97; 9,07 3,10 (CH) (d6-DMSO) 28 7,81; 9,10 (d6-DMSO) 3,06 (CH) 29 5,24; 7,7-8,9; 9,12 3,09 (CH) (d6-DMSO) 30 5,45, 7,8-9,3 (d6-DMSO) 3,04 (CH) 31 5,40; 7,79; 9,0; 9,08 3,10 (CH) (d6-DMSO) TABLEAU 2 (suite) Préparation X Rq R20 Méthode Ester No #maxcm-1 (CHBr3) 32 Br # -C(CH3)3 A 1710 33 Br # " A 1714 34 Br -CH2# -CHPh2 B TABLEAU 2 (suite) Préparation valeurs # (CHCl3) No Rq R20 32 7,9; 8,0-8,9 8,51 33 6,9-7,6; 7,7-8,3 8,52 34 6,29; 8,2-9,1 3,08 (CH) TABLEAU 3 Ex. Rp Rq Sel Méthode [&alpha;]D #max. nm # ss-lactame No (DMSO) (tampon #max, cm-1 à pH6) (Nujol) 2 #S# -CH2- disodique A,C +26,5 263 14.900 1762 292 10.200 3 #S# -CH2- - A +35 262 19.700 1798 4 #O# #CHPh** - A +48 277,5 18.700 1778 5 #O# #CHCH3** disodique A,C +63 275 16.800 1764 6 #O# #C(CH3)2 disodique A,C +95 274 16.800 1768 ** Désigne des isomères (RS) TABLEAU 3 (suite) Exemple valeurs* # pour d6-DMSO à 100 Mz N x y Rq 2 0,15 4,10 5,32 3 0,26 4,05 5,27 4 0,13; 0,20 4,08; 4,16 4,28; 4,32(CH) 2,3 - 2,6(Ph) 5 0,29 4,10 5,27(CH) 8,54(CH3) 6 0,32 4,05 8,47 * Valeurs pour acides libres TABLEAU 3 (suite) Ex. Rp Rq Sel Méthode [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No (DMSO) (tampon #max, cm-1 à pH6) (Nujol) 7 #O# # disodique A,C +62 276 16.800 1756 ** 8 #O# #CHCH2CH=CH2 disodique A,C +40 276 15.400 1760 9 #O# # disodique A,C +76,5 275 15.500 1756 CO2H 10 #O# #C# - A +43 274,5 10.100 1760 CH3 11 #O# # - A,B +28 274 14.600 1780 CO2Et 12 #O# #C# ** - A +21 275,5 17.200 1790 CH3 ** Désigne des isomères (RS) TABLEAU 3 (suite) Ex. valeurs* # pour d6-DMSO à 100 MHz No x y Rq 7 0,38 4,10 7,90 et 8,28 8 0,29 -4,15 4,1; 4,8; 5,34; 7,38 9 0,38 4,13 8,20; 8,50 10 0,37 4,16 8,36 11 0,31 4,09 7,56; 8,08 12 0,33 4,16 5,80; 8,33; 8,80 *Valeurs pour acides libres TABLEAU 3 (suite) Ex. Rp Rq Sel Méthode [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No (DMSO) (EtOH) #max,cm-1 (Nujol) ** 13 #O# #CH(CH2)3CH3 - B +45 274 19.150 1771 ** 14 #O# #CHCH2CH3 - B +57 274 18.000 1776 15 #O# #C(C2H5)2 - B +44 272,5 17.000 1773 ** 16 #O# #CH(CH2)2CH3 - B +53 273 16.900 1780 ** 17 #O# #CH-# - B +41 273 18.250 1782 ** 18 #O# #CHCH(CH3)2 - B +69 273 18.100 1781 **Désigne des isomères (RS) TABLEAU 3 (suite) Ex. Valeurs #* pour d6-DMSO à 100 Mz No x y Rq 13 0,31 4,11 5,40; 8,2; 8,6; 9,1 14 0,35 4,10 5,45; 5,50 4,13 8,12; 9,01 15 0,41 4,16 8,1; 9,2 16 0,37 4,10 5,40; 5,42 4,12 8,2; 8,5; 9,1 17 0,4 4,18 5,65; 8,0-9,2 18 0,38 4,14 5,61; 5,69 7,85; 9,0 *Valeurs pour acides libres TABLEAU 3 (suite) Ex. Rp Rq Sel Méthode [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No (DMSO) (tampon #max,cm-1 à pH 6) (Nujol) 19 #S# #C(CH3)2 - A +62,5 262 13.900 1784 20 #O# -CH2CH2- - A +31 276,5 15.800 1784 21 #O# -CH2# - B +43 276 17.250 1788 TABLEAU 3 (suite) Ex. valeurs # pour d6-DMSO à 100 MHz No x y Rq 19 0,37 4,10 8,51 20 0,28 4,19 5,68; 7,34 21 0,33 4,17 5,68; 8,7-9,0 TABLEAU 4 Ex. Rp Rq Y Sel Méthode [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. (solvant) (tampon à #max, cm-1 pH 6) (Nujol) 22 # -CH2- -N3 - D +35 275 15.200 1770 O (dioxanne) 23 # # # -OCONHCH3 - D +41,2 277 17.850 1780 O (DMSO) 24 # -CH2- -OCONH2 disodique D +47,5 264 13.900 1770 S (DMSO) 25 # # # -OCONH2 - D +26 277,5 15.100 1788 O (DMSO) 26 # #C(CH3)2 -OCONH2 disonique D +44 274,5 14.950 1773 O (H2O) TABLEAU 4 (suite) valeurs #* pour d6-DMSO à 100 MHz Ex. No. x y Rq 22 0,14 4,10 5,31 23 0,48 4,18 7,95; 8,3 24 0,25 4,13 5,33 25 0,34 4,12 7,56; 8,10 26 0,44 4,15 8,52 TABLEAU 5 Ex. Rq P Méthode [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. (solvant) (solvant) #max, cm-1 (Nujol) 29 #C(CH3)2 N - N B -12 278 20.050 1781 -CH2S#N#N (H2O) (tampon à pH 6) 30 #C(CH3)2 -CH2OCONH2 B +62 275 14.850 1775 (tampon à pH 6) 31 -CH2- -CH-CHCO2CH3 B -108 295 26.200 1775 (tampon à pH 6) N - N 32 #C(CH3) -CH2S#S#CH3 A -48 278 21.800 1780 (DMSO) (tampon à pH 6) TABLEAU 5 (suite) valeurs #* pour d6-DMSO à 100MHz Ex. No. x y Rq 29 0,33 4,1 8,51 30 0,24 4,14 8,52 31 0,20 4,08 5,32 32 0,38 4,1 8,49; 8,57 TABLEAU 5 (suite) Ex. Rq P Méthode [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. (solvant) (solvant) #max, cm-1 (Nujol) 33 C(CH3)2 Cl B +92,5 272,5 16.600 1780 (CHCl3) (EtOH) N 34 # CH2S#### A -89 221 23.900 1772 S (DMSO) 283 21.550 (tampon à pH 6) 35 " -CH-CHCO2C2H5 B -8 295 26.200 1780 (trans) (NaHCO3 aq.) (tampon à pH 6) 36 " -CH#CHCO2H C -15 C 294,5 31.200 1779 (trans) (NaHCO3 aq.) (tampon à pH 6) TABLEAU 5 (suite) valeurs # pour d6-DMSO à 100 MHz Ex. x y Rq No 33 0,34 4,11 8,51 34 0,42 4,10 7,9; 8,3 35 0,38 4,09 7,9; 8,3 36 0,38 4,07 7,9; 8,3 TABLEAU 5 (suite) Ex. Rq P Méthode [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. (solvant) (solvant) #max, cm-1 (Nujol) 37 # N -N A -71 279 # (CHCl3) (tampon à pH 6) 22.000 1780 -CH2S# #N N # CH3 38 " -CH2OCONH2 A +52 274,5 15.700 1778 (EtOH) (tampon à pH 6) 39 " -CH-CHCO2CH3 B -85 295 26.800 1780 (trans) (NaHCO3 5%) (tampon à pH 6) 40 #C(CH3)2 -CH-CHCO2CH3 B -104,4 295 27.200 1779 (trans) (NaHCO3 5%) (tampon à pH 6) 41 -CH2- H B +84 281,5 15.100 1774 (NaHCO3 5%) (tampon à pH 6) TABLEAU 5 (suite) valeurs # pour d6-DMSO à 100 MHz Ex. x y Rq No. 37 0,42 4,15 7,9; 8,28 38 0,45 4,14 7,9; 8,25 39 0,33 4,05 7,90; 8,25 40 0,34 4,09 8,52; 8,60 41 0,19 4,08 5,31 TABLEAU 5 (suite) Ex. Rq P Méthode [&alpha;]D #max, nm # ss-Lactame No. #max. cm-1 (Nujol) 42 # H B +162 C 283 13.800 1775 (NaHCO3 5%) (tampon à pH 6) TABLEAU 5 (suite) valeurs # pour d6-DMSO à 100 MHz Ex. N x y Rq 42 0,37 4,05 7,9; 8,25 TABLEAU 6 Ex. Rq P [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. Méthode (solvant) (tampon à #max, cm-1 pH 6) (Nujol) 44 -CH2- -CH=CHCO2 Et B - 294,5 26.300 1780 (trans) 45 -CH2- -CH=CHCN B - 291,5 21.800 1785 N 46 -CH2- -CH2S-#N-N A -38 277,5 23.600 1775 # (DMSO) H 47 #C(CH3)2 H B +113 279,5 13.400 1777 NaHCO3 aq.) N-N # # 48 ## -CH2S-#N# Et A -97,3 279 21.900 1782 # (CHCl3) CH3 TABLEAU 6 (suite) valeurs # pour d6-DMSO à 100 MHz Ex. N x y Rq 44 0,12 4,04 5,30 45 0,08 4,01 5,29 46 0,21 4,19 5,30 47 0,41 4,09 8,5 48 0,32 4,11 7,6; 8,1 TABLEAU 7 Ex. Rq P [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. Sel (solvant) (tampon à pH6 #max, cm-1 (Nujol) 53 -CH2- CH2-N# monosodique - 260,5 14.500 54 #C(CH3)2 CH2-N#CONH2 monosodique - - 55 #C(CH3)2 CH2N# disodique - 270,5 19.100 \ CH2CO2Na 56 ## CH2N# monosodique - 260,5 19.100 280,5 19.100 TABLEAU 7 (suite) valeurs # pour D2C à 100 MHz Ex. N x y Rq 53 - 4,16 5,45 54 - 4,11 8,48 55 - 4,11 8,48 56 - 4,16 7,92; 8,30 TABLEAU 7 (suite) Ex. Rq P [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. Sel (tampon à #max, cm-1 pH 6 (Nujol) (Nujol) 57 ## CH2N# monosodique +14 260 19.400 1770 (H2O) 280,5 18.550 TABLEAU 7 (suite) valeurs # pour D2O à 100 MHz Ex. N x y Rq 57 - 4,11 7,58; 8,03 TABLEAU 8 Ex. Rq P [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. Sel (tampon à #max, cm-1 pH 6) (Nujol) 59 #C(CH3)2 CH2N# trifluor- -57,5 267 21.600 1775 # acétate CONH2 S 60 #C(CH3)2 CH2N# trifluor- -43,5 244 14.800 1784 acétate 277 18.200 61 #C(CH3)2 CH2S# trifluor- -14 277 21.500 1782 N acétate # CH3+ SO3H 62 #C(CH3)2 CH2N# trifluor- -58 267 22.200 1780 # acétate TABLEAU 8 (suite) valeurs #* pour d6-DMSO à 100 MHz Ex. N x y Rq 59 0,38 4,11 8,55 60 0,4 4,14 8,54 61 0,40 4,14 8,53 62 0,29 4,05 8,55 *Valeurs pour le trifluoracétate sel TABLEAU 8 (suite) Ex. Rq P [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. Sel (DMSO) (tampon à #max, cm-1 pH 6) (Nujol) CH3 + N 63 C(CH3)2 CH2N# trifluor- -79 225,5 16.100 1778 acétate 271 18.400 64 C(CH3)2 CH2N#N-CH3 trifluor- -32 274 18.100 1773 acétate TABLEAU 8 (suite) valeurs #* pour d6-DMSC à 100 MHz Ex. N x y Rq 63 0,38 4,12 8,50 64 0,40 4,11 8,53 *Valeurs pour le trifluoracétate sel TABLEAU 9 Ex. Rq P [&alpha;]D #max, nm # ss-lactame No. Sel (DMSO) (tampon à #max, cm-1 pH 6) (Nujol) N 66 #C(CH3)2 CH2N# - +2 272 18.100 1780 TABLEAU 9 (suite) valeurs # pour d6-DMSO à 100 MHz Ex. N x y Rq 66 0,41 4,11 8,52 REVENDICATIONS 1. Acides 7ss-acylamidocéph-3-ème-4-carboxyliques et leurs dérivés,non toxiques, caractérisés en ce que le troupe 7ss-acylamide répond à la formule de structure suivante: dans laquelle R est un radical thiényle ou furyle;Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun choisis parmi l'hydrogène les radicaux alkyle en C1-C4, alcényle en C2-C4, cycloalkyle en C3-C7, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, a b carboxy, alcoxy en C2-C5 carbonyle et cyano, ou bien Ra et R forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont -atta- chés, un groupe cycloalkylidène ou cycloalcénylidène en C3-C7; et m et n sont chacun égaux à O ou à 1, si bien que la somme de m et n est égale à0 ou à 1;- les composés se présentant sous la forme d'isomères syn ou existant sous la forme syn et anti contenant au moins 90% de l'isomère syn. 2. Composés suivant la. revendication 1, caractérisés en ce que l'isomère svp est sensiblement débarrassé de l'isomère anti. 3. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et. 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante: Rb [dans laquelle R, Ra, Rb, m et n possèdent les significations indiquées dans la revendication 1 et le symbole P représente un atome ou un radical choisi parmi les suivants: a) l'hydrogène, b) un halogène, c) un groupe de formule dans laquelle R1 et R2, qui peuvent être identiques ou diffé rents, sont chacun choisis parmi l'hydrogène. les radicaux car boxy, cyano, alcoxy en C2-C7 carbonyle, alkyle en C-C6, cyclo alkyle en C5-C7, phényl alkyle en C1-C4 et aryle carbocyclique mono- ou bicyclique en C6-C1v, et d) un groupe de formule -CH2Y dans laquelle Y est choisi parmi:: d) (i) le reste d'une substance nucléophile azotée qui est une tri(alkyl en C1-C6 > amine ou une amine héterocyclique tertiaire par exemple une pyridine, une pyrimidine, une piridazine, une pyrazine, un pyrazole, un imidazole, un triazole, un thiazole, une purine, un benzotriazole ou n importe lequel de ces composés substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle inférieurs, aryle carbocycliques mono- ou bicycliques en C6-C12, phényl alkyle in inférieurs, alcoxy inférieur méthyle, acyloxyméthyle1 formyle, acyloxy, carboxy, carboxy estérifié, carboxy alkyle inférieur; sulfo, alcoxy inférieur, phénoxy, phényl alcoxy inférieur, alkyl inférieur thio, phénylthio, phényl alkyl inférieur thio, cyano, hydroxy, carbamoyle, N-monotalkyl inférieur)carbamoyle, N,N-di (alkyl inférieur)carbamoyle. N-(hydroxy alkyl inférieur) carbamoyle ou carbamoyl alkyle inférieurs d) (ii) un groupe azido, d) (iii) un groupe amino, -d) (iv) un groupe acylamido, d) (v) un dérivé obtenu par la réaction d'un composé dans lequel Y est un groupe azido sur un cyano dipolarophile, un dipolarophile acétylénique ou un dipolarophile éthylénique, d) (vi) un groupe de formule dans laquelle R10 et R11, qui peuvent être identiques ou différents,sont chacun choisis parmi l'hydrogène; les radicaux cyano; alkyle inférieur, phényle, phényle substitué par un ou plusieurs halogènes, radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro, amino ou alkyle inférieur amino; carboxy; alcoxy inférieur carbonyle; mono- ou di-aryl(alcoxy inférieur)carbonyle; alkyl inférieur carbonyle; aryl alkyle inférieur; et cycloalkyle en C5 et C6; et R1 est choisi parmi l'hydrogène; les radicaux alkyle inférieurs; phényle, phénylesubstitué par un ou plusieurs halogènes, radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs, nitro, amino ou alkyl inférieur amino; aryl alkyle inférieur; et cycloalkyle en C5 et C6; d3 (vii) le reste d'un composé nucléophile sulfuré qui est une thiourée, un dithiocarbamate, un thioamide, un thiosulfate, un thioacide ou un dithioacide, d) (viii) un groupe répondant à la formule -s (O)R13 dans laquelle R13 est un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle inférieur, phényl alkyle inférieur, aryle carbocyclique monoou bicyclique en C6-C12 ou un groupe hétérocyclique et n est égal à 0, 1 ou 2, de préférence un groupe de formule -SR14 dans laquelle R14est un radical diazolyle, triazolyle,tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle,oxadiazolyle, pyridyle, pyrîmidyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, triazcllopyridyle ou purinyle. d) (ix) un groupe de formule 15 -OR dans laquelle R15 est de l'hydrogène, un radical alkyle infé rieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalkyle in férieur, cycloalkyle inférieur alkyle inférieur, aryle, aryl alkyle inférieur, hétérocyclique, hétérocyclo-alkyle inférieur, ou n'importe lequel des groupes précédents substitués par un ou plusieurs halogènes ou radicaux alcoxy inférieur, alkyl inférieur thio, alkyle inférieurs, nitro, hydroxy, acyloxy, carboxy, alco xy inférieur carbonyle, alkyl inférieur carbonyle, alkyl infé rieur sulfonyle, alcoxy inférieur sulfonyle, amino, alkyl infé rieur amino et acylamino, d) (x) un groupe de formule -O.CQ.R16 dans laquelle R16 est choisi parmi les radicaux alkyle en C1 à C7, qui peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soutire ou par un groupe imino ou qui peut être substitué par un halogène, un radical cyano, carboxyr alcoxy inférieur carbonyle, hydroxy, carboxycarbonyle ou amino; un groupe alcényle en C2-C7, qui peut être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un groupe imino; un groupe cycloalkyle inférieur; un groupe aryle carbocyclique ou hétérocyclique, qui peut être substitué par un halogène. un radical hydroxy, nitro, amino alkyle inférieur ou alkyl inférieur thio; un radical cycloalkyle inférieur alkyle en C1-C4; et un radical carbocyclo ou hétérocyclo-aryl.alkyle en C1-C4 # par exemple un groupe acétoxy ; et d) (xi) un groupe de formule -O.CO.A R17 dans laquelle R17 est de l'hydrogène ou un groupe tel que défini à propos de p16 et A est une fonction > 0, > S ou > NH' par exemple un groupe carbamoyloxy~7ainsi que leurs dérives non toxiques 4 -. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule de structure générale suivante: [dans laquelle R possède les significations indiquées dans la revendication 1; Rc représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, allyle ou phényle et Rd représente de l'hydrogène, un groupe carboxy ou un groupe tel que défini pour Rc, ou bien Rc et Rd forment ensemble avec l'atome de carbone ququel ils sont atta chés, un groupe cyclobutylidène, cyclopentylidène ou cyclohexylidène; et W est choisi parmi les substituants suivants: i) l'hydrogène et les radicaux ii) acétoxyméthyle, iii) benzoyloxyméthyle, iv) carbamoyloxyméthyle. v)N-méthylcarbamoyloxyméthyle, vi) les groupes de formule -CH=CEiZ (où RZ représente un groupe cyano, carboxy ou alcoxy en C2 à C carbonyle), 5 vii) les groupes -CH2G où G est le reste d'un composé nucléophile azoté choisi parmi les composés qui ré pondent à la formule suivante:: (dans laquelle Rf est de l'hydrogène, un radical carbamoyle, carboxyméthyle ou sulfo) et la pyrida zine, viii) azidométhyle, et ix) les groupes -CH2SRW où R est choisi parmi les radicaux pyridyle. diazolyle, triazolyle, tétra zolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle oú un analogue provenant d'une substitution alkylique inférieure ou phénylique d'un tel groupe par exemple un radical N-mphtyl- pyrid-2-yle 1-méthyltétrazol-5-yle ou 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol2-yle ainsi que leurs dérivés non-toxiques. S. Composés suivant l'une quelconque des revendications 7 et 2, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante [dans laquelle R possède les significations indiquées dans la revendication 1; W est tel que défini dans la revendication4 et p est égal à I ou à 2] ainsi que leurs dérivés non-toxiques. 6. Composés choisis parmi l'acide (6R,7R)-7-[2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2 (fur-2-yl) acétamidoJ-3-pyridiniumméthylcéph-3-ème-4-carboxyli que(isomère syn). l'acide (6R,7R)-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2 (fur-2-yl)acétamido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl) céph-3-ème-4-carboxylique(isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-carboxyloxyméthyl-7-[2-(2-carboxy prop-2-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxyli que(isomère syn). l'acide (6R,7R)-7[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2 (fur-2-yl)acétamido]-3-(trans-2-méthoxycarbonylvinyl)céph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2 (fur-2-yl)acétamido]-3-pyridaziniumméthylcéph-3-ème-4-carboxyli que (isomère syn). l'acide (6R,7R)-7-[2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)-2 (fur-2-yl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-carboxycy clopent-i-yloxyimino) -2- (fur-2-yl)acétamido7céph-3-ème-4-carbo- xylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-7-[2-(1-carboxycyclopent-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido]-3-pyridiniumméthylcéph-3-ème-4-carbo xylique (isomère g l'acide (6R,7R)-7-[2-(1-carboxycyclopent-1-yloxyimi no)-2-(fur-2-yl)acétamido]-3-trans-2-carboxyvinyl)céph-3-ème-4 carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-7-[2-(1-carboxycyclopent-1-yloxyimi no)-2-(fur-2-yl)acétamido]-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl) céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R, 7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-(1-carboxy cyclopent-1-ylOxyimino)-2-(fur-2-y])acétamidogoéph-3-ème-4- carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-7-[2-(1-carboxycyclopent-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-(1-carboxybut3-enyloxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-(1-carboxycyclobut-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxy lique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-7-[2-(1-carboxycyclobut-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido]-3-pyridiniumméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-7-[2-(1-carboxycyclobut-1-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido]-3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-[2-(1-carbo xycyclobut- I -yloxyimino ) -2- (fur-2-yî) acétamidojcéph-3-ème-4 carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-(1-carboxypro poxyimino-2- (fur-2-yl) acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-(3-carboxypent3-yloxyimino)-2-(fur-2-yl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-(2-carboxprop 2-yloxyimino)-2-(thien-2-yl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-[2-carboxméthoxy imino-2-(fur-2-yl)acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-azidométhyl-7-[2-carboxméthoxy imino-2- (fur-2-yl) acétamidoJcéph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(fur-2yl)acétamido]3-(1-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)céph-3-ème-4carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthil-7-[2-carboxy méthoxyimino-2- (fur-2-yl )acétaidojcéph-3ème-4-carboxylique (isomère syn). l'acide (6R,7R)-7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(fur-2 yl)acétamido]céph-3-ème-4-carboxylique (isomère syn). et leurs sels de sodium et de potassium 7 . Procédé de préparation d'un composé antibiotique répondant à la formule générale suivante (dans laquelle R est un radical thiényle ou furyle; Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun choisis parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle en C1-C4, alcényle en C2-C4, cycloalkyle en C3-C7, phényle, naphtyle, thiényle, furyle, carboxyl, alcoxy en C2-C5 carbonyle et cyano, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont attachés, un groupe cycloalkylidène où cycloalcénylidène en C3-C7;; et m et n sont chacun égaux à O ou à 1, si bien que la somme de m et n est égale à O ou à 1, et Z est un groupe dans lequel 2 atomes de carbone lient l'atome de soufre nucléaire et l'atome de carbone en position 4, si bien que le composé possède une in saturation cléfinique #3,0 ) d'un de ses dérivés non-toxiques, le- dit composé étant un isomère syn ou existant sous la forme d'un mélange des isomères syn et anti contenant au moins 90 de l'isomère syn caractérisé en ce que: (A) on condense un composé répondant à la formule suivante dans laquelle B est > S ou > S# O; R19 représente de l 'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle; et Z' est un groupe dans lequel deux atomes de carbone lient l'atome de sou- fre nucléaire et l'atome de carbone en position 4, si bien que le composé possède une insaturation A2 ou A3), . ou un sel d'addi- tion avec un acide ou un dérive N-silylique d'un tel composé, avec un agent d'acylation correspondant à un acide de formule (dans laquelle R, Ra, b m et n sont tels que définis ci-dessus et R20 est un groupe bloquant la fonction carboxyle); ou bien (B) lorsque Z dans la formule I est un groupe de formule (dans laquelle Y est le reste d'une substance nucléophile ou un dérivé du reste d'une substance nucléophile), on fait réagir un composé répondant à la formule suivante (dans laquelle B, R, Ra, Rb, m et n possèdent les significations précitées; chaque symbole R19 peut indépendamment représenter de l'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle; Y' est le reste remplaçable d'une substance nucléophile; et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est une substance du type céph- 2-ème ou céph-3-ème), sur un composé nucléophile; et en ce qu'ensuite si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, (C) on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions suivantes. en tout ordre approprié: i) conversion d'un isomère A2 en isomère # souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B est > S --+ O de ma nière à engendrer un composé dans lequel B est > 5, iii) réduction d'un composé 3-azidométhylique pour former un composé 3-aminométhylique, iv) acylation d'un composé 3-aminométhylique pour former un composé 3-acylaminométhylique, v) réaction d'un composé 3-azidométhyllque sur un composé dipolarophile pour engendrer un composé possédant un noyau polyazole lié à l'atome de carbone en position 3 par l'in termédiaire d'un groupe méthylène, vi) désacylation d'un composé 3-acyloxyméthylique pour engen drer un composé 3-hydroxyméthylique, vii) acylation d'un composé 3-hydroxyméthylique pour former un composé 3-acyloxyméthylique, viii) carbamoylation d'un composé 3-hydroxyméthylique de manière à former un composé 3-carbamoyloxyméthylique substitué ou non substitué et ix) élimination des groupes bloquant la fonction carboxyle; et finalement (D) on récupère le composé souhaité de formule I ou un dérivé non toxique de ce dernier, au besoin après séparation des isomères. 8. Compositions pharmaceutiques ayant notamment une activité antibiotique, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications l à 6, sous une forme appropriée à l'usage en médecine humaine ou vétêrinaire. 9 . Acides de formule VI, telle que définie dans la revendication 7, ainsi que les agents d'acylation qui en dérivent. st Composés répondant à la formule générale suivante: (dans laquelle R, Ray Rb, R20-, Z, m et n sont tels que définis dans la revendication -7