FR 2261756 A1 19750919 FR 7406643 A 19740227 La présente invention a la réalisation de laquelle ont participé Mlle Odile 1E MARTRET et MM. Daniel HUMBERT et Robert FOURNEX, concerne de nouveaux dérivés d'acides thiazolcarboxyliques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. La présente invention a pour objet les composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de f a 10 atomes de carbone ou un radical phényle ou bien R1 et R2 forment ensemble une chaîne alcoylène renfermant de 3 a 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 i 6 atomes de carbone, n représente un nombre entier pouvant varier de 2 a 6 et R4 représente un groupement B représentant un atome d'azote ou un radical et A représentant soit un radical alcoyle renfermant de 1 a 6 atomes de carbone, soit un groupement p représentant un nombre entier pouvant varier de O a 2 et X représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 a 6 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition avec les acides desdits composés de formule générale I. lorsque R1 et R2 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle ou n-octyle. lorsque R1 et R2 forment ensemble une chaîne alcoylène, il s'agit de préférence d'une chaîne alcoylène renfermant 3 ou 4 atomes de carbone. lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle n-propyle isopropyle, n-butyle ou isobutyle. n représente de préférence un nombre entier pouvant varier de 2 à 5. Lorsque X représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle,éthyle, propyle ou butyle. Lorsque X représente un radical alcoxy, il stagit de préférence d'un radical méthoxy, éthoxy, propyloxy ou butyloxy. p représente de préférence les nombres O et 1. Lorsque A représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle ou propyle. l'invention concerne plus particulièrement les composés répondant a la formule géIiéralel,dans laquelle n représente un nombre entier pouvant varier de 2 a 4 et leurs sels d'addition avec les acides, ainsi que les composés de formule générale I, dans laquelle R4 représente le radical p et X conservant la même signification que précédemment et leurs sels d'addition avec les acides. l'invention a tout spécialement pour objet les composés de formule générale I dans laquelle n représente un nombre entier pouvant varier de 2 9 4 et R4 représente un radical p et X conservant leur signification précédente. Parmi ceux-ci, on peut citer tout spécialement ceux pour lesquels p représente le nombre O et X un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthyloxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les composés de l'invention, on peut citer aussi les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et leurs sels d'addition avec les acides. L'invention concerne en particulier les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec les acides décrits dans les exemples ci-dessous, et notamment - le n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) éthylcarboxamide et ses sels - le n-butyl-5 thiazole-2 N-@-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) butylcarboxamide et ses sels - le n-butyl-5 thiazole-2 N-(o-méthylphényl-4' pipérazino) éthylcarboxamide et ses sels. Parmi les sels d'addition, on peut citer ceux formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, des acides carboxyliques tels que les acides acétique, benzolque, tartrique, fumarique ou maléique ou des acides sulfoniques tels que les acides méthanesulfonique ou paratoluenesulfonique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés définis précédemment caractérisé en ce que lton fait réagir un composé de formule générale II dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que préc4- demment avec un composé de formule générale III H2N(CH2)nR4 (III) dans laquelle n et R4 conservent la meme signification que prEcé- demment, obtient le composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène que lton soumet éventuellement a l'action d'un acide pour en former le sel ou bien que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un agent d'alcoylation, obtient ainsi le composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et soumet éventuellement ce dernier a l'action dtun acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, la réaction a lieu par simple chauffage du composé de formule générale Il avec l'amine de formule générale III H2N ( CR2 )flR4 L'alkylation du composé de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peut être réalisée par exemple par action d'un iodure d'alcoyle ou de sulfate de dialcoyle en présence d'hydrure de sodium. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention la réaction a lieu par action de l'iodure d'alcoyle en présence d'hydrure de sodium. Certains des thiazoles de formule sont connus, d'autres sont nouveaux; ils peuvent etre préparés selon la méthode décrite par L. Herzfold et coll. dans Helv. Chim. Jacta 1953,36,1844 qui consiste à faire réagir un thioxamate d'alcoyle avec un aldéhyde de formule dans laquelle R1, R2 conservent la même signification que précédemment et Ral représente un atome d'halogène, obtenant ainsi le thiazole désiré. L'invention concerne également a titre de produits industriels nouveaux les composés dont les noms suivent - le propyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle - l'hexyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle - le phényl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle - le butyl-4 thiazole-2 carboxylate d'éthyle - le tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole-2 carboxylate d'éthyle. les amines de formule générale : dans laquelle n, B et À conservent leur signification précédente sont en général connues ; elles peuvent etre préparées selon la méthode indiquée par R.P. Mull et coll., J. Med. Pharm. Chem. 5 944-949, 1962, par action d'un halonitrile de formule Hal(CH2)n-1 C=N dans laquelle Hal représente un atome d'halogène avec un composé de formule générale dans laquelle B et À conservent leur signification précédente, suivie d'une réduction du nitrile formé, obtenant ainsi l'amine désirée. L'invention concerne également a titre de produit industriel nouveau, la 1-ss-(aminoéthyl) 4-(o-méthoxyphényl) pipéridine. les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils présentent notamment une activité hypotensive et antihypertensive. Les nouveaux composés de formule générale 1 et leurs sels d'addition/eont done ntilisableson thérapeutique dans le taite avec les acides pharmaceutiouement acceptables/ ment de l'hypertension ; ile permettent en partieulier une diminution progressive et prolongée de la tension artérielle et la présente invention a donc également pour objet a titre de médicaments les composés de formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. les médicaments, objet de l'invention, peuvent etre administrés par voie buccale, perlinguale, parentérale ou rectale. A cet effet, ils peuvent être présentés sous forme de comprimai de comprimés sublinguaux, de dragées, de capsules, de gélules, de solutés ou émulsions buvables, de solutions ou de suspensions injectables ou de suppositoires. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé thérapeutiquement actif de formule générale I ou l'un de ses sels avec des acides. la posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration et de l'effet thérapeutique recherché, elle peut être par exemple comprise, chez l'adulte, entre 50 et 500 mg par jour, par voie buccale ou rectale. A/ PréParation des produits de départ 1) Préparation du n-butyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle le n-butyl-5 thiazole-2 carboxyle d'éthyleest connu, il a été préparé selon la méthode indiquée par L. Herzfeld et coll. dans Helv. Chim. Acta. 1953,36,1844, qui consiste a faire réagir le chlorocapronaldéhyde sur le thioxamate d'éthyle. 2) Préparation du n-propy-5 thiazole-2 oarboxylate d'éthyle : On ajoute sous agitation et goutte à goutte 10,7 g de chloro-2 pentanal à 12 g de thioxamate d'éthyle. On porte le mélange ainsi obtenu a 100 C pendant trois heures. On ajoute après refroidissement 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on extrait 9 l'éther, lave la phase organique d'extraction à l'eau, sèche la phase éthérée, et évapore le solvant. On obtient ainsi 11,4 g de n-propyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle dont le point d'ébullition est : 870-890C sous 0,05mm de mercure. 3) Préparation de l'éthyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle : L'éthyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle a été préparé selon la méthode indiquée à l'exemple précédent au départ de chloro-2 butanal et de thioxamate d'éthyle. On obtient ainsi l'éthyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle dont le point d'ébullition est de 5600 sous 10 mm de mercure. 4) Préparation du n-hexyl-5-thiazole-2 carboxylate d'éthyle : En opérant comme précédemment à partir de chloro-2 octanal et de thioxamate d'éthyle, on obtient le n-hexyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle, dont le point d'ébullition est de 130"-135 C sous 0,1 mm de mercure. 5) Phényl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle : En opérant comme précédemment au départ d'&alpha; -chlorophényl acétaldéhyde et de thioxamate d'éthyle, on obtient le phényl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle, fondant a 58 C. 6) Tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole-2 carboxylate d'éthyle En opérant comme précédemment au départ de 1'&alpha; -bromocyclo- hexanone et du thioxamate méthyle, on obtient le tétrahydro-4,5,6, 7 benzothiazole-2 carboxylate d'éthyle, dont le point d'ébullition est 1191200C sous 0,25 mm de mercure. 7) 4-n-butyl-4 thiazole-2 carboxylate d'éthyle : En opérant comme précédemment au départ du 1-chloro-2 hexanone et du thioxamate d'éthyle, on obtient le n-butyl-4 thiazole-2 carboxylate d'éthyle, dont le point d'ébullition est 10000 sous 0,1 mm de mercure. 8) phényl-4 thiazole-2 carboxylate d'éthyle En opérant comme précédemment au départ du bromure de phénacyle et du thioxamate d'éthyle, on obtient le phényl-4 thiazole-2 carboxylate d'éthyle, dont le point d'ébullition est de 150 -160 C sous une pression de 0,) mm de mercure. de la ss-/4-(o-méthoxypényl) pipéridino éthylamine : stade A : 1-cyanométhyl 4-(o-méthoxyphényl) pipéridino : On porte au reflux pendant vingt-quatre heures un mélange de 19,1 g de 4-(o-méthoxyphényl) pipéridine, 5 g de carbonate de magnésium, 200 cm3 de benzène et 10 g de chloracétonitrile. On refroidit et lave la phase benzénique. On extrait la phase organique l'acide chlorhydrique 2N. On lave la phase acide à l'éther et l'alcalinise par de la soude concentrée. On extrait la base libérée à l'éther. On réunît les phases éthérées, les lave, les sèche et les concentre. On obtient ainsi 7,5 g de 1-cyanométhyl 4-(o- méthoxyphényl) pipéridine fondant a 87 C. Stade B : ss-/4-(o-méthoxyphényl) pipéridino/éthylamine : On introduit 1,2 g d'hydrure mixte de lithium et d'aluminium dans 50 cm3 de tétrahydrofuran. On introduit alors lentement par petites portions à OOC 4,2 g de chlorure d'aluminium et 50 cmD de tétrahydrofuran. On ajoute ensuite à 0 C une solution renfermant 7,2 g du produit préparé au stade A dans 50 ml de tétrakydrofu-an anhydre. On porte le mélange ainsi obtenu au reflux quatre heures puis refroidit a OOC, et ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle puis 50 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, les sèche, et les concentre. On obtient ainsi 4 g de ss-/4-(o-méthoxyphényl) pipéridino/ éthylamine sous forme d'huile. Analyse : C14 H22 N2 O Calculé : C % 71,75 H 5 9,4 N% 11,96 Trouvé : 69,6 9,4 11,1 B/ Exemples de préParation de composés objet de ltinvention Exemple 1 : chlorhydrate de n-butvl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxy- phényl-4 : pipérazino) éthyl carboxamide : Stade A : n-butyl-5-thiazole-2 N-ss-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : On chauffe aux environs de 40 C, 7,06g de ss-/4-(o-méthoxyphényl) pipérazino/ éthylamine puis ajoute 6,4 g de n-butyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle. On chauffe le mélange obtenu sous agitation et sous courant d'azote a 1250C pendant trois heures trente minutes. Après refroidissement, on ajoute de l'éther et laisse une nuit au repos.On obtient ainsi 5,72 g de n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide. Stade B : chlorhydrate de n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthox phényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : On ajoute 2,56 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 4,2N a 4,35 g de n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxy- phényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide préparé au stade A. On évapore à sec sous pression réduite. On obtient après recristallisation 2,69 g de chlorhydrate de n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o- méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide, fondant à 168 - 170 C. Exemple 2 : monomaléate de n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthylphényl- 4' pipérazino) éthyl carboxamide Stade A : formation du n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthylphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : En opérant comme au stade A de l'exemple 1, au départ du n-butyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle et de la ss-/4-(o-methyl- phényl ) pipérazino éthylamine, on obtient le n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthylphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide. Stade B : formation du maléate de n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(ométhylphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : On dissout 6 g du produit obtenu au stade A dans 100 ml d'alcool isopropylique. On ajoute a chaud a la solution ainsi obtenue 3,71 g d'acide maléique dans 50 ml d'isopropanol. On laisse au repos pendant vingt-quatre heures. On essore le précipité ainsi obtenu et obtient 3,5 g de monomaléa de de n-butyl-5 thiazole-2 N-p- (o-méthylphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide, fondant a 1360C. Exemple 3 : dichlorhydrate d'éthvl-5 thiazole-2 N-méthyl N-p (o- méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide Stade A : éthyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : En opérant comme à l'exemple 1, au départ de l'éthyl-5 thiazole2 carboxylate d'éthyle et de la ss-/4-(o-méthoxyphényl) pipérazino/ éthylamine, on obtient l1éthyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxyphényl- 4' pipérazino) éthyl carboxamide. Stade B : dichlorhydrate d'éthyl-5 thiazole-2 N-méthyl N-ss- (ométhoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : On introduit 0,5 g d'hydrure de sodium à 50 p.cent dans l'huile dans 3 ml d'hexaméthylphosphorotriamide. On refroidit le mélange ainsi obtenu à 50C puis ajoute goutte à goutte sous agitation une solution d'éthyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide dans 6 ml d'hexaméthylphosphoro- triamide.Après arrêt du dégagement gazeux, on agite une heure a la température ambiante On refroidit la solution a' 50C puis ajoute goutte a goutte une solution de 1,42 g d'iodure de méthyle dans 2 ml d'hexaméthylphosphorotriamide, On maintient la solution, ainsi obtenue pendant vingt heures a la température ambiante. On ajoute alors 40 ml d'acide chlorhydrique normal et lave la phase aqueuse a l'éther. On alcalinise la phase aqueuse par addition de carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène et lave. On sèche sur chlorure de calcium et évapore le solvant. On obtient 3,8g dTune huile que l'on dissout dans 100 ml d'éther. On ajoute au mélange 5 ml d'éther chlorhydrique 5 N. On obtient ainsi un précipité que l'on recristallise dans l'acétonitrile. On obtient 2,6 g de dichlorhydrate d'éthyl-5 thiazole-2 N-méthyle N-ss(0 méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide. Analyse : C20 H30 4 Cl2 O, 2 Calculé : C % 52,05 H % 6,55 N % 12,14 Cl % 15,37 S % 6,95 Trouvé 51,6 6,5 12,0 15,4 6,9 Exemple 4 : dichlorhydrate de n-butyl-5 thiazole-2 N-C.-(o-méthoxy- phényl04' pipérazino) butyl carboxamide Stade A : n-butyl-5 thiazole-2 N-@-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) butyl carboxamide : En opérant comme à l'exemple 1, stade A, au départ de 5 g de n-butyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle et de 6,2 g de méthoxyphényl) pipérazino/ butylamine, on obtient le n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxyphényl-4' pipérazinoj butyl carboxamide. Stade B : dichlorhydrate de n-butyl-5 thiazole-2 N- #(o-méthoxy- phényl-4-' pipérazino) butyl carboxamide : On ajoute 6 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 8N au produit obtenu au stade A. On recristallise le produit ainsi obtenu dans 300 cm3 d'isopropanol. On sèche sous vide et obtient ainsi 6,7 g de dichlorhydrate de n-butyl-5 thiazole 2 N- 2-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) butyl carboxamide, fondant a 1320C. E emple 5 : en opérant comme précédemment par chauffage de produits de départ Il de formule avec des amines III de formule avec n = 2, 3 ou 4 p = O ou 1 X = H, OCH3 ou CX3 ou de formule ou de formule on obtient les composés de formule générale I avec R3=H que lton transforme en chlorhydrate ou maléate selon les méthodes classiques. Produit de départ II Produit de départ III Produit final I Point de fusion méthyl-5 thiazole-2 ss-/4-(o-méthoxyphényl) maléate de méthyl-5 carboxylate d'éthyle pipérazino/ éthylamine thiazole-2 N-P- (o - méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : 210 C éthyl-5 thiazole-2 ss/4-(o-méthoxyphényl) maléate d'éthyl-5 carboxylate d'éthyle pipérazino/ éthylamine thiazole-2 N-ss-(o- méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : 168 C n-propyl-5 thiazole- ss-/4-(o-méthoxyphényl) 2 carboxylate pipérazino/ éthylamine d'éthyle pipérazino) éthyl carboxamide : 1130C n-butyl-5 thiazole-2 -(4-phényl- maléate de n-butyl carboxylate d'éthyle pipérazino) éthyl- 5 thiazole-2 N-P- amine (phényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : 162 C -phényl-5 thiazole-2 ss-/4-(o-méthoxy- maléate de phényl-5 carboxylate d'éthyle phényl) pipérazino/ thiazole-2 N-ss-(o- éthylamine méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : 149 C n-hexyl-5 thiazole-2 ss-/4-(o-méthoxy- maléate de n-hexyl carboxylate d'éthyle phényl) pipérazino/ 5 thiazole-2 N-P- éthylamine (o méthoxyphényî-4' pipérazino) éthyl carboxamide : 12100 Produit de départ II Produit de départ III Produit final - I Point de fusion n-butyl-5 thiazole-2 &gamma; /4-(o-méthoxyphényl) dichlorhydrate de carboxylate d'éthyle pipérazino/ propyl- n-butyl-5 thiazole-2 amine N-ss-(o-méthoxyphényl 4' pipérazino) propya carboxamide : 150oC n-butyl-4 thiazole-2 P-/4-(o-méthoxy- maléate de n-butyl-4 carboxylate méthyle phényl) pipérazino/ thiazole-2 N-ss-(o- éthylamine méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl -carboxamide : 1523C phényl-4 thiazole-2 ss-/4-(o-méthoxy- dichlorhydrate de carboxylate d'éthyle phényl) pipérazino/ phényl-4 thiazole-2 éthylamine N-ss-(o-méthoxy phényl pipérazno) éthyl carboxaide 175 C tétahydro 4,5,6,7- ss0/4-(o-méthoxy- maléalte de tétrahydr benzo thiazole-2 phényl) pipérazino/ 4,5,6,7-benzo- carboxylate d'éthyle éthylamine thiazole-2 N-ss-(o- méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : 170 c n-butyl-5 thiazole-2 ss-/4-(benzyl dimaléate de n-butyl carboxylate d'éthyle pipérazino)/éthyl- 5 thiazole-2 R amine (benzyl-4' pipérazino éthyl carboxamide 21000 n-butyl-5 thiazole-2 ss-(4-méthyl dichlorhydrate de carboxylate d'éthyle pipérazino) éthyl- n-butyl-5 thiazole-2 amine N-ss-(méthyl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : 208 C n-butyl-5 thiazole-2 ss-/4-(o-méthoxy- maléate de n-butyl-5 carboxylate d'éthyle phényl) pipéridino/ thiazole-2 N-ss-(o- éthylamine méthoxyphényl-4' pipéridino) éthyl carboxylate : 136ZC C/ Etude pharmacologique L'étude pharmacologique a porté sur les trois composés suivant: - le chlorhydrate de n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : composé À - le dichlorhydrate de n-butyl-5 thiazole-2 N- #-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) butyl carboxamide : composé B - le maléate de n-butyl-5 thiazole-2 N-(o-méthylphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide : composé C. 1) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de souris pesant de 18 à 22 g. Bes produits ont été administrés en suspension dans la carboxyméthylcellulose à doses croissantes par voie intrapéritonéale. Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine. Bes doses léthales moyennes (DSso) sont les suivantes DL50 en mg/Kg Composé A 100 Composé B 60 Composé C 350 2) Action hypotensive : Bes produits étudiés sont administrés par voie intraveineuse (veine jugulaire) a des groupes de rats. On enregistre la pression sanguine au niveau de la carotide. On détermine le pourcentage de diminution de la pression carotidienne ainsi que la durée d'action t en fonction de la dose du produit étudié Pourcentage de Dose diminution de la Temps t pression carotidienne Composé A 0,1 mg/Kg 30 % 1 h Composé B 0,1 mg/Kg 25 % 1 h Composé C 1 mg/Kg 30% 45mn 3) Détermination de l'effet antihypertensif On administre à différentes doses et par voie orale les produits a étudier a des rats rendus artificiellement hypertendus par administration d'acétate de désoxycorticostérone suivie d'ingestion d'eau salée (cf. D.M.Green, Ann. Internal.Ned. 1953, 39 333 et M. Peterfalvi et R.Jequier, Arch. Intern. Pharmacodynamie 1960, 124, 237). On observe une baisse sensible de la pression artérielle. On calcule le pourcentage de diminution de la pression artérielle (par' rapport 9 la pression initiale) due a l'administration d'un composé P a la dose d, au bout de six heures. Bes résultats sont réunis dans le tableau suivant P d en mg/Eg % de diminution de la pression artérielle Composé Â 5 16 Composé B 10 10 Composé C 5 15 Conclusion : les produits A,3 et C présentent une activité hypotensive et une activité antihypertensive marquées tout en présentant une toxicité faible. D/Exemples de compositions pharmaceutiques Exemple de préparation d'une solution injectable On a préparé une solution injectable de formule Composé A...................................... 5 mg Excipient aqueus q.s.p. 3 cm3 Exemple de préparation de comprimés On a préparé des comprimés de formule Composé A...................................... 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à 100 mg Détail de l'exoipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium. R E V E N D I C A T I O N S 1. Bes composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical phényle ou bien Rt et R2 forment ensemble une chaîne alcoylène renfermant de 3 a 6 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et R4 représente un groupement B représentant un atome d'azote ou un radical et A représen tant,soit un radical alcoyle renfermant de 1 a 6 atomes de carbone, soit un groupement p représentant un nombre entier pouvant varier de O à 2 et X représentant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 a 6 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de t a 6 atomes de carbone ainsi que les sels d'addition avec les acides desdits composés de formule générale I. 2. Tes composés répondant 9 la formule générale I, telle qu'elle est définie la revendication 1, dans laquelle n représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 4 et leurs sels d'addition avec les acides. 3. Bes composés répondant a la formule générale telle qu'elle est définie à la revendication 1 ou 2 dans laquelle R4 représente le radical : p et X conservant la même signification que dans la revendication 1 et leurs sels d'addition avec les acides. 4. Bes composés répondant a la formule générale I telle qu'elle est définie la revendication 3, dans laquelle p représente le nombre O et X un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthyloxy et leurs sels d'addition avec les acides. 5. Bes composés tels qu'ils sont définis 9 la revendication 1, 2, 3 ou 4 répondant a la formule énérale I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et leurs sels d'addition avec les acides. 6. Bes composés tels que définis a la revendication 1, dont les noms suivent : - le n-butyl-5 thiazole-2 N-ss-(o-méthoxyphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide et ses sels - le n-butyl-5 thiazole-2 N- #(o-m thoxyphényl-4' pipéazino) butyl carboxamide et ses sels - le n-butyl-5 thiazole-2 N-(o-méthylphényl-4' pipérazino) éthyl carboxamide et ses sels. 7. Procédé de préparation des composés définis a l'une quelconque des revendications 1 b 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II dans laquelle R1 et R2 conservent la meame signification que dans la revendication 1, avec un composé de formule générale III :: H2N(CH2)nR4 (III) dans laquelle n et R4 conservent la même signification que dans la revendication 1, obtient le composé de formule générale I, dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène que l'on soumet éventuellement à l'action d'un acide pour en former le sel ou bien que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'alcoylation, obtient ainsi le composé de formule générale I, dans laquelle R3 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et soumet éventuellement ce dernier à l'action d'un acide pour en former le sel. 8. A titre de produits intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule générale I - le propyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle - l'hexyl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle - le phényl-5 thiazole-2 carboxylate d'éthyle - le butyl-4 thiazole-2 carboxylate d'éthyle - le tétrahydro-4,5,6,7 benzothiazole-2 carboxylate d'éthyle. 9. A titre de produit intermédiaire, utile pour la préparation des composés de formule générale I, la 1-P-(aminoéthyl) 4-(o-méthoxy- phényl) pipéridine. 10. A titre de médicaments, les composés de formule générale I telle qu'elle est définie à la revendication 1 ou 2,ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Il. À titre de médicaments les composés de formule générale I telle quelle est définie a la revendication -3, 4 ou 5, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 12. À titre de médicaments les composés définis à la revendication 6, ainsi que leurs sels d'addition des acides pharmaceutiquement acceptables 13. tes compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini à la revendication 10, 11 ou 12.