FR 2243938 A1 19750411 FR 7333292 A 19730917 La présente invention se rapporte à un procédé de fabrica- tion de l'acide amino-7 désacétoxycéphalosporanique caractérisé en ce que celui-ci est obtenu à partir de l'acide amino-7 céplialosporanique oui est désacetoxylé au moyen d'un sel titaneux. Il existe des procédés de préparation de ces composés mais aucun n'est réellement satisfaisant. Pour la plupart, les modes connus opèrent l'oxydation d'une pénicilline et ne différent entre eux que par le mode de déshydratation et réarrangement de l'oxyde obtenu. Ils nécessitent tous la scission de l'acide acylamido-7 désacétoxycéphalosporanique atteint par cette réduction.Dans le brevet français n 1589659 de Eli i Lilly & Ga, on a recours au chauffage dans un solvant en milieu acide pour réaliser la déshydratation; dans le brevet français n 2035416 de Eli Lilly & CO, on utilise l'anhydride acétique comme agent déshydratant ; dans le brevet américain n 3275626 de Eli Lilly, on utilise un acide sulfonique; il en est de même dans les brevets français n 2037857, 2037858 et 2075879 de Glaxo labo- ratories ltd oui préconisent aussi l'emploi de l'acide phospharique ; dans le brevet français n 2133761 de Toyama Chemical C , on opère en présence d'un acide de Lewis ; dans le brevet allemand n 2064107 de Hoechst, on utilise un sel de triphénylphosphonium.Un autre inconvénient de ce type de procédé est qu'il exige que la pénicilline traitée soit sous la forme d'ester, ce qui entraîne la nécessité de désestérifier le composé céphalosporanique obtenu. Pour toutes ces raisons, on a cherché une autre voie d'accès à l'acide amino-7 désacétoxycéphalosporanique; cette autre voie consiste dans la désacétoxylation directe de l'acide amino-7 céphalosporanique ou de ses dérivés acylamido-7. Dans le brevet allemand n 2209020 de 311 lilly, on forme un amidincthiométhyl-3 dérivé au moyen de la thiourée et ce dérivé est réduit par le nickel de Raney; ce procédé présente l'inconvénient de la présence d'impuretés, provenant de la thiourée, difficiles à éliminer. flans le brevet allemand n 2160319 de Takeda Chemical Industries, on traite directement l'acide amino-7 céphalosporanique par un sel chromeux; ce procédé est très intéressant parce qu'il ne donne pas de sous produit gênant mais la réduction est rarfois incomplète de sorte que le dérivé désacétoxylé est souvent accompagné du dérivé acetoxylé de départ. I1 a été trouvé par la demanderesse que l'acide amino-7 désacétoxycéphalosporanique pouvait être plus complètement et plus facilement obtenu en effectuant la réduction de l'acide amino-7 céphalosporanique par un sel titaneux. I1 se forme un isomère du dérivé désiré qui est obtenu par réarrangement au moyen d'une base azotée tertiaire dans un solvant polaire. L'invention vise donc un procédé de fabrication de l'acide amino-7 désacétoXycéphalosporaniaue de formule I procédé suivant lequel on fait agir un sel titaneux sur l'acide amino-7 céphalosporanique de formule II cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en solution dan un solvant polaire. Comme sels titaneux, on peut citer, par exemple, le sulfate, le chlorure et l'acétate; ces sels sont utilisés en solution dans un solvant convenahle tel que l'eau, les acides minéraux dilués non oxydants, les acides carboxyliques non oxydants dilués ou non et les alcools. flans la deuxième partie de l'opération, la base azotée est choisie Darmi les amines tertiaires comme la triéthylamine, la tributylamine, la diméthylaniline, la pyridine, la iT-méthyl- pipéridine, la N-éthyl pipéridine, la N-méthylmorpholine et la N-éthylmorpholine. le solvant polaire est choisi, préférablement, parmi les carboxamides N,N-disubstitués, les pyrrolidones et pipéridones N-substituées, les urées tétrasubstituées, les imidazolidones N,N@-disubstituées et les trialcoylchlorosilanes. Comme exemples de tels solvants, il peut être cité le N,N-diméthylformamide, le N,N-diéthylformamide, le N,N-diisopropylformamide, le N,N-dibutylformamide, le N,N-dipentylformamide, le N-méthyl-N- éthylformamide, le N-méthyl N-phénylformamide, le N-éthyl N-(m-tolyl)formamide, le N-propyl N-(diméthyl-3,5 phényi)forma- mide, le N,N-diphénylformamide, le N,N-bis (méthyl-4 phényl) formamide, le N-(diméthyl-3,5 phényl) N-éthylformamide, le N,Nbis-(diméthyl-2,4 phényl) formamide, le N,N-diméthylacétamide, le N,N-diéthylacétamide, le N,N-diisopropylacétamide, le N,N-dibutylacétamide, le N,N-di-tert-butylacétamide, le N,N-diméthylpro- pionamide, le N,N-diéthylpropionamide, le N,N-dipentylpropionamide, le N,N-diméthyl-butanamide, le N,N-diéthylbutanamide, le N,N-diméthyldécanamide, le N,N-diméthylbenzamide, le N,N-dié- thylbenzamide, le N,N-dipropyl-p-toluamide, le N,N-dibutyl-p- toluamide, le N-phényl N-méthylacétamide, le N-(p-tolyl) N-éthy lacetamide, le N-(diméthyl-3,5 phényl) N-méthyl-propionamide, le tétraméthyl-N,N,3,5 benzamide, le N,N-dibutyl éthyl-4 benzamide, le N,N-diphénylacétamide, le N-(méthyl-3 phényl) N-éthylbenzamide, le N,N-bis(méthyl-2 phényl) propionamide, le N,N-bis(diméthyl- 3,5 phényl) propionamide, la N-formylpipéridine, la N-acétylpyrrolidine, la N-propionylmorpholine, la N-acétyl-diméthyl-4,5 pyrrolidine, la N-butanoylpipéridine, la N-acétyl-méthyl-6 pipéridinje, la méthyl-1 pyrrolidone-2, la phényl-1 pyrrolidone-2, la butyl-l pipéridone-2, la pentyl-l pipéridone-2, la (m-tolyl)-l pipéridone-2, la éthyl-1 pipéridone-2, la méthyl-1 pipéridone-2, la phényl-l pipéridone-2, la propyl-2 pipéridone-2, la isopropyl-1 pyrrolidone-2, la N-méthyl homopipéridone-2, la N-éthyl homopipéridone-2, la tétraméthylurée, la tétraéthyl-urée, la N,N-diméthyl N',N'-diéthylurée, le N,N' -diméthylcarbanilide, la N-(p-tolyl)- N,N@,N'-triméthylurée, la diméthyl-1,3 imidazolidone-2, la dipropyl-1,3 imidazolidone-2, la diisobutyl-l, 3 imidazolidone-2, la méthyl-l phényl-3 imidazolidone-2, la tétraméthyl-1,3,4,5 imidazolidone-2, la diméthyl-1,3 diéthyl-4,5 imidazolidone-2, la éthyl-1 p-tolyl-3 imidazolidone-2, la dim thyl-1,3 hexahydropyri midone-2, la bis(hydroxyméthyl)-l,3 tétrahydropyrimidone-2, la isopropyl-l tétrahydropyrimidone-2, le dimorpholinocarbonyle, le dipyrrolidiniocarbonyle et le dipipéridino carbonyle. Un exemple de préparation est donné ci-après dan le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Dans 300 millilitres c'acide chlorhydrique normal, on introduit 27,1 grammes (0,1 mole) d'acide amino-7 cephalosporanique; on climino l'air pr@sent par un courant de gaz carhonique et ajoute, en uelques minutes, une solution aqueuse contenant 46 grammes (0,) mole) de chlorure titaneux dans 500 millilitres d'eau distillée bouillie et saturée de gaz carbonique. On abandonne pendant deux heures eus courant de ç;az carbonicue puis porte à léger reflux; on ajoute 27 grammes (ù,l mole) de chlorure ferrique hexahydraté pour étruire l'excès de chlorure titaneux puis de l'ammoniaque concentrée pour éliminer les sels métalliques sous orme d'hydroxyde.On maintient l'ébullition encore quelques minutes puis refroidit et accorde le pli au voisinage de 7 par addition d'acide phosphorique. On extrait le compose oranique forme trois fois avec du chloroforme; les solutions chloroformiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre et le chloroforme est éliminé an: un évaporateur rotatif sous pression réduite. Le résidu est reprie par un mélange de 200 grammes de triéthylamine et 50 grammes de triméthylchlorosilane. On abandonne jusqu'au lendemain puis élimine, par ébullition, d'abord le triméthylchlorosilane et ensuite la itriétaylamine, en terminant sous pression réduite; le résidu est repris par 300 millilitres d'eau distillée et le pH est accordé au voisinage de 7 par addition d'acide phosphorique; on extrait trois fois avec c croforme, réunit les trois produits d'extraction, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de l'acide amino-7 désacétoxycéphalos- coranique de formule I suivant lequel on fait agir un sel titaneux sur acide amino-7 céphalosporanique, cette action étant suivie de celle d'une base azotée tertiaire en olution dan un solvant polaire. 2. Procédé conforme à la revendication@l suivant lequel on utilise le sulfate, le chlorure ou l'acétate titaneux. 3. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce oue la première phase de 1'opération est faite dans un acide dilué. 4. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce qu'on utilise de l'acide chlorhydrique dilué. 5. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant polaire est choisi parmi les carboxamides X,N-disuRs- titubes et les imidazolidones N,N'-disulbstituées. 6. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en. ce que le solvant polaire est un trialcoylchlorosilane. 7. Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant polaire est le triméthylchlorosilane.