FR 2262662 A1 19750926 FR 7406982 A 19740301 La présente invention concerne des dérivés du thiophane, leur préparation et leur application à la synthèse de la biotine, d'homologues de celle-ci et de dérivés du thiophane portant en position 2 un radical. La biotine ou vitamine H1, utilisée en pharmacie, en parfumerie et dans les fermentations peut être obtenue, par exemple, par les synthèses décrites dans les brevets français Nos 947 209 et 968 724. Quelques homologues de la biotine ont pu être obtenus par le procédé décrit dans le brevet français N0 969 389. Ces procédés nécessitent de nombreuses étapes et ne donnent pas de rendements très élevés en composés finaux La présente invention concerne de nouveaux dérivés du thiophane qui sont utilisables comme intermédiaires dans la synthèse de la biotine, d'homologues de celle-ci et de dérivés du thiophane portant en position 2 un radical. Les composés de ltinvention qui peuvent être sous forme de sulfoxydes (It) répondent à la formule dans laquelle les deux noyaux A et B sont liés de manière cis, R1 et N représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe pouvant être remplacé par de 11 hydrogène, ltun au plus des deux substituants R1 et R2 étant un atome dlhydrogène, R est un radical alkyle, alcényle (avec une ou plusieurs doubles liaisons) ou alcynyle, linéaire, ramifié ou comportant une partie cyclique, pouvant porter soit un radical carboxylique terminal estérifié par un alkyle secondaire ou tertiaire R de 3 à 12 atomes de carbone, soit un ou plusieurs atomes d'halogènes, soit un ou plusieurs radicaux hydroxyles, soit un ou plusieurs radicaux alcoxy ou aryloxy. R1 et R2 peuvent être par exemple des radicaux benzyles pouvant porter comme substituants un méthyle, un éthyle ou un méthoxy. Dans la formule donnée ci-dessus R1 et R2 sont de préférence des radicaux benzyles et R' (porté par le radical R) est un radical tertiobutyle. L'invention concerne plus particulièrement les composés dans lesquels R1 et R2 sont des radicaux benzyles et R représente l'un des groupes suivants -(CH2)4COOtBu, -(CH2)3-CH-COOtBu, CH3 -CH3 5 11 -CH2-CH=CH-CH3 Les composés peuvent être sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs. Selon l'invention, on peut préparer les dérivés du thiophane à partir du composé de formule obtenu. de manière connue. A cet effet on réduit en diol le composé II, cn fait réagir le composé III obtenu avec Z S02C1, Z étant un radical méthyle ou un radical p-tolyle, on transforme le composé obtenu IV en dérivé du thiophane V à l'aide de sulfure de sodium, et on oxyde le composé V obtenu en sulfoxyde VI que l'on fait réagir avec un iodure RI dans un solvant organique anhydre en présence d'une base lithiée. On obtient ainsi le sulfoxyde (I') que lson peut transformer, si on le désire, en composé I, par désulfoxydation. Le schéma réactionnel est le suivant : La première étape (1) peut être effectuée à l'aide de l'hydrure double de lithium et d'aluminium ou de sodium dans de 1'alcool éthylique. La deuxième étape (2) (réaction avec ZS02C1) peut avoir lieu en présence de triéthylamine soit dans CH2Cl2 soit dans de la pyridine. La cyclisation en thiophane (3) est effectuée à l'aide de sulfure de sodium dans un solvant, par exemple dans un mélange d'éthanol et d'eau. La transformation en sulfoxyde (4) est une oxyda tfon que l'on peut effeetuer à l'aide soit de periodate de sodium, soit d'eau oxygénée, soit d'un hypochlorite tel que l'hypochlorite de tertiobutyle, soit de l'iododichlorure de phényle C6H5ICl2. Cette 4e'me étape conduit à un mélange de deux sulfoxydes atome d'oxygène peut en effet autre en position cis ou en posi tion trans par rapport aux deux atomes d'hydrogène. Pour obtenir les dérivés (I) de l'invention dans lesquels la channe R est en position trans, il faut partir du sulfoxyde dans lequel Atome d'oxygène est en position cis par rapport aux deux atomes d'hydrogène. La séparation des deux sulfoxydes est effectuée par chromatographie. La dernière étape (5) conduit au sulfoxyde La désulfoxydation de (I') en,(I) peut être effectuée à l'aide de triphénylphosphine dans du tétrachlorure de carbone. Les composés intermédiaires III, IV et VI sont nouveaux et font partie de l'invention. Le composé de départ II est obtenu de manière connue à partir de l'acide mésodibromo-succinique selon le schéma réactionnel suivant Lorsque R1 = R2 = benzyle, on fait réagir l'acide mésodibromosuccinique avec de la benzylamine puis l'acide bis- (benzylamino)-succinique obtenu avec du phosgène COC12 en solution alcaline, l'acide dibenzyl-1,3-imidazolidone-(2)-cis-dicarboxylique-4,5 que lson estérifie avec du méthanol dans de l'acide sulfurique. Les composés de l'invention (I') donnent après désulfoxydation les composés (I). Ces composés I' et I sont utilisables-pour la synthèse de dérivés du thiophane portant en position 2 un radical, en particulier de la biotine. En fonction de la signification de R, il suffit de procéder aux réactions appropriées pour obtenir des composés de formule R" étant un allyle, un alcényle pouvant porter une ou plusieurs doubles liaisons ou un alcynyle, chacun de ces radicaux pouvant être linéaire ou ramifié et/ou comporter une partie cyclique et/ou porter des substituants tels que des radicaux carboxy, hydroxy, alcoxy ou aryloxy ou des atomes d'halogènes, La synthèse de la biotine qui fait partie de l'invention a été réalisée avec un bon rendement, A cet effet on part du composé de 1!invention (i'a) de formule qui par désulfoxydation, saponification et débenzylation conduit à la biotine. Les exemples suivants illustrent l'invention. Dans ces exemples THF signifie tétrahydrofuranne. EXEMPLE 1 : (Tertiobutoxycarbonyl- 4 butyl)-2 (dibenzyl-1,3 oxo-2 imidazoîido)-3,4 thiophane et son sulfoxyde. R = (CH2)4 COOt Bu R R2 = benzyle 1) dibenzyl-1,3 imidazolidone-(2)-cis-dihydroxyméthyle-4,5 (composé III). On dissout 10 g de dibenzyl-i,3-imidazolidone-(2)cis-dicarboxylate-4,5 de méthyle (composé de départ II) dans 100 cm3d'un mélange 1/1 de THF et d'éther anhydres. On refroidit dans un bain de glace et on ajoute en 10 mn, en agitant, 5 g de AlLiH4 en suspension dans 100 cm3 m3 d'éther. On agite 1 heure à 20 C. On extrait, de manière habituelle, 8,05 g (rendement 95 %) de diol III.F=130 C. Après recristallisation dans un mélange CH2Cl2+étherF = 134 C. Analyse : C19H22O3N2 Calculé % C 69,92 H 6,79 N 8,58 Trouvé % 69,90 6,63 8,45. 2) Dibenzyl-1,3 imidazolidone-(2)-cis-dimésiloxyméthyle-4,5 (composé "r). A 8 g du diol III en solution dans 160 cm3 m3 de CHCl2 sec et 16 cm3 de N(Et)3 anhydre, on ajoute, à 00, en 10 mn, en agitant, 5 cm3 de CH3SO2Cl. On agite encore 20 mn à 00. On dilue avec CH2C12, on lave avec HCl 4N, H20, NaHC03 et H20. On obtient 12 g (rendement - 100%) du composé IV. F = 142 C. On recristallise 2 fois dans un mélange CH2Cl2- éther. F = 144 C. Analyse : C21H2607N2S2 Calculé % C 52,28 H 5,39 N 5,81 Trouvé % 52,12 5,28 5,67 3) (Dibenzyl-1,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane (composé V). On chauffe 10 g de dimésylate IV et 8 g de Na2S, en solution dans 150 cm3 d'un mélange 2/1 éthanol/eau, 3 heures au reflux. On obtient 6,3 g (rendement : 94 %) de sulfure V. F = 120 C. On recristallise dans un mélange CH2Cl2-éther F = 125 C. Analyse : C19H20ON2S Calculé % C 70,35 H 6.22 N 8,64 Trouvé % 70,35 6,12 8,46. 4) Sulfoxyde du (dibenzyl-t,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane (composé VI). A une solution de 5,8 g de sulfure V dans 85 cm3 d'éthanol, refroidie à 00, on ajoute en agitant 4,7 g de NalO4 dans 60 cm3 d'eau. On agite à 0 pendant 16 heures et on laisse 48 heures à 50 Après extraction à CH2CL2, on obtient 5,88 g (rendement : 97 %) d'un mélange de sulfoxydes. On purifie 4 g de ce mélange par chromatographie sur silice (Eluant : benzène-acétone-méthanol 8:1:1). On obtient 3,1 g de sulfoxyde A (atome d'oxygène cis par rapport aux deux atomes d'hydrogène) et 0,41 g de sulfoxyde B (atome d'oxygène trans par rapport aux deux atomes d'hydrogène). Sulfoxyde A : recristallisé 2 fois dans un mélange CH2Cl2+éther : F = 150 C. Analyse : C19H20O2N2S Calculé % C 67,04 H 5,92 N 8,23 Trouvé % 67,24 5,78 8,15. Sulfoxyde B : recristallisé dans un mélange CH2Cl2+éther : F = 216 C. Analyse : C19H20O2N2S Calculé % C 67,04 H 5,92 N 8,23 Trouvé % 66,88 6,oo 8,16. 5) Sulfoxyde du (tertiobutoxycarbonyl-4 butyl)-2 (dibenzyl 1,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane (composé I'a) on dissout 1 g du sulfoxyde A obtenu sous 4 dans 8 cm3 de THF sec refroidi à -780C, on traite pendant I mn avec 1,5 équivalent de O4H9Li dans du THF (solution de C4H9Li 0,39N). On ajoute 1,5 équivalent de I(CH2)4 COO tBu dans 0,8 cm3 de THF et on laisse réagir 7 heures à -78 C. On ajoute de l'eau, extrait à CH2Cl2, lave à l'eau. On obtient 2,5 g de produit brut qui est purifié par chromatographie sur silice. (Eluant : acétate d'éthyle). On obtient 0,432 g (rendement = 30 %) de produit I' qu'on recristallise plusieurs fois dans un mélange CH2Cl2+éther. F =105 C. Analyse : C28H36O4N2S Calculé % C 67,72 H 7,31 N 5,64 Trouvé % 67,77 7,30 5,5T 6) (Tertiobutoxycarbonyl-4 butyl)-2 (dibenzyl-1,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane (composé Ia). On chauffe au reflux, 3 heures 0,700 g de sulfoxyde I' et 0,62 g de triphénylphosphine en solution dans 28 cm3 de CCl4. On chasse le solvant et purifie le produit par chromatographie (Eluant : AcOEt). On obtient 0,650 g (rendement 100 %) de composé I. On recristallise dans un mélange étherXpentane. F = 940c. Analyse : C28H36O3N2 Calculé % C 69,97 H 7,55 N 5,83 Trouvé % 69,50 7,20 6,12 EXEMPLE 2 (Tertiobutoxycarbonyl-4 mdthyl-4 butyl)-2 (dibenzyl 1,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane et son sulfoxyde (composés I'b et Ib). R = (CH2)3 - 9H - COOtBu CH3 R1 R2 = benzyle. On opère comme dans l'exemple 1 mais en utilisant comme iodure RI dans l'étape (5) le composé I(CH2)3-CH-COOtBu CH3 on obtient le produit I' fondant à 95 C. Analyse : C29H3804N2S c % H % N % Calculé : 68,21 7,50 5,49 Trouvé : 68,14 7,59 5,29 EXEMPLE 3 (Tertiobutoxycarbonyl-3 cyclopropyl)-2 (dibenzyl-1,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane et son sulfoxyde. R = R2 = benzyle On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant le bromure BrCH2CH=CH-COOtBu dans étape (5). On obtient un produit I' fondant à 188 C. Analyse C27H32O4N2S C % H % N % Calculé : 67,48 6,71 5,83 Trouvé : 67,05 6,93 5,75. EXEMPLE 4 Pentyl-2 (dibenzyl-1,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane et son sulfoxyde. R = C5H11. R1 R2 = benzyle. On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant l'iodure C5H11I. On obtient un produit I' fondant à 60 C. Analyse C24H30O2N2S C% H% Calculé : 70,22 7,37 6,82 Trouvé : 69,29 7,04 6,99. EXEMPLE 5 Méthyl-2(dibenzyl-1,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane et son sulfoxyde. R = CH3. R1 = R2 = benzyle. On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant l'iodure CH3I. On obtient un produit I' fondant à 120 C. Analyse C20H22O2N2S C % H % N % Calculé : 67,78 6,26 7,91 Trouvé : 67,45 6,30 7,82 EXEMPLE 6 (Butène-2 yl)-2 (dibenzyl-1,3 oxo-2 imidazolido) 3,4 thiophane et son sulfoxyde. R = - CH2-CH=CH-CH3. R1 = R2 = benzyle. On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant l'iodure ICH2-CH=CH-CH3. Le composé obtenu est une huile de formule qui est caractérisée par son spectre en RMN. H(&alpha;) 3,32 multiplet H(a') 3,06 - 2,61 multiplets H(ss,ss') 4,4 multiplet 2CH2 de benzyle 4,00 - 4,90 4,4 - 4,55 quadruplet CH2-CH=CH-CH3 CH3 et CH2 1,65 multiplet CH = CH 5,33 multiplet C6H5 de benzyle 7,2 singulet. Les exemples suivants illustrent l'application des composés de l'invention. EXEMPLE A Synthèse de la biotine. On part du composé la obtenu dans l'exemple 1, c'està-dire du (tertiobutoxycarbonyl-4 butyl)-2 (dibenzyl-1,3 oxo-2 iEidazolido)-D,4 thiophane que l'on saponifie à l'aide d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique puis on débenzyle le composé obtenu à l'aide d'acide bromhydrique à 48 % afin d'obtenir la biotine de formule EXEMPLE B Synthèse de l'&alpha;-méthyl-biotine. On part du composé Ib de l'exemple 2 que l'on saponifie et débenzyle de la meme manière pour obtenir le composé de formule REVENDICATIONS 1.- Dérivés du thiophane qui peuvent être sous la forme de sulfoxydes répondant 51-la formule dans laquelle les deux noyaux A et B sont liés de manière cis, R1 et N représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe pouvant être remplacé par de l'hydrogène, l'un au plus des deux substituants R1 et R2 étant un atome d 'hydrogène, R est un radical alkyle, alcényle (avec une ou plusieurs doubles liaisons) ou alcynyle, linéaire, ramifié ou comportant une partie cyclique, pouvant porter soit un radical carboxylique terminal estérifié par un alkyle secondaire ou tertiaire R' de 3 à 12 atomes de carbone, soit un ou plusieurs atomes d'halogènes, soit un ou plusieurs radicaux hydroxyles, soit un ou plusieurs radicaux alcoxy ou aryloxy. Les composés étant sous forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs. 2.- Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R1 et R2 sont des radicaux benzyles. 3.- Dérivés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé par le fait que R' (radical d'estérification ports par R) est le radical tertiobutyle. 4.- Dérivés du thiophane caractérisé par le fait qu'ils portent un radical R choisi parmi les groupes suivants - (CH2)4COOtBu, -CH3 ; -C5H11 : -CH2-CH=CH-CH3. 5.- Le (tertiobutoxycarbonyl-4 butyl)-2 (dibenzyl-1,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane et son sulfoxyde. 6. - Le (tertiobutoxycarbonyl-4 méthyl-4 butyl)-2 (dibenzyl-1,3 oxo-2 imidazolido)-3,4 thiophane et son sulfoxyde. 7. - Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on réduit en diol le composé (II), on fait réagir le diol (III). obtenu avec ZSO2Cl, Z repré sentant un radical méthyle ou paratolyle, on transforme le disulfonate obtenu (IV) en dérivé du thiophane (V) puis ce dernier en sulfoxyde (VI) que l'on fait réagir avec un halogénure RX (X étant un atome de brome ou diode et R ayant la signification donnée dans la revendication 1) pour obtenir le sulfoxyde (I') spécifié dans la revendication I, selon le schéma réactionnel suivant 8.- Procédé selon la revendication 7, caracte- risé par le fait que la réduction (I) est effectuée à l'aide dthydrure double de lithiùm et d'aluminium. 9.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la cyclisation en dérivé du thiophane (étape 3) est effectuée à l'aide de sulfure de sodium. 10.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'oxydation en sulfoxyde (etape 4) est suivie d'une séparation par chromatographie des deux sulfoxydes obtenus afin d'isoler le sulfoxyde dans lequel l'atome d'oxygène est en position cis par rapport aux deux atomes d'hydrogène. 11.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la réaction entre le sulfoxyde (VI) et ltha- logénure RX a lieu en présence d'une base lithiée dans un solvant organique. 12.- Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que la base lithiée est C4H9Li ou CH3Li. 13.- Procédé selon la revendication 11 > caractérisé par le fait que le solvant est le tétrahydrofuranne. 14.- Application des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à la synthèse de dérivés du thiophane portant en position 2 un radical en position trans par rapport aux deux atomes d'hydrogène de la liaison cis des deux noyaux. 14,- Application selon la revendication 14, du composé de la revendication 5 à la synthèse de la biotine, application caractérisée en ce qu'on saponifie et débenzyle le composé de la revendication 5. 15.- Application selon la revendication 15 à la synthèse de lta-méthyl-biotine, caractérisée en ce qu'on saponifie et débenzyle le composé de la revendication 6. 16. - Dérivés du thiophane répondant à la formule RI et N ayant les significations données dans la revendication 1, utiles comme intermédiaires dans la préparation des composés spécifiés dans la revendication 1. 17. - Dérivés du thiophane répondant à la formule RI ,R2 et Z ayant les significations données dcns les revendications 1 et 7, utiles comme intermédiaires dans le préparation des composés spécifiés dans la revendication 1. 18.- Dérivés du thiophane répondant à la formule et R2 ayant les significations données dans la revendication 1, utiles comme intermédiaires dans la préparation des composés spécifiés dans la revendication 1.