FR 2253525 A1 19750704 FR 7439900 A 19741205 La présente invention concerne de nouveaux composés organiques et elle a trait, en particulier, à de nouvelles 2-(3aminopropyl)-2,4-dihydro-6-phényl-1H-a-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-ones (II) et à leur procédé de préparation. les nouveaux composés et leur procédé de préparation peuvent etre illustrés par le schéma suivant dans lequel R et R1 sont des groupes alkyle en a1 à C3 ou s'associent avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés pour former un groupe 4-méthylpipérazino de formule et R2 et R3 désignent du fluor ou du ehlore. Les composés de l'invention répondent avantageusement à la formule IIa dans laquelle R" et R''' sont des groupes alkyle en C1 à C3. L'invention concerne aussi les sels dtaddition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique des composés des formules II et IIa données ci--dessus. Le procédé de ltinvention consiste à traiter un composé de formule I avec une base forte entre 0 et 1500C, puis à traiter le produit avec une amine de formule III à 201500C pour obtenir le composé correspondant de lune des formules II et IIa données ci-dessus. Pour obtenir un sel acide, on traite la base libre II ou IIa avec un acide acceptable du point de vue pharmacologique. Une définition générale des composés de formule II est donnée dans la demande de brevet japonais N 74 749/70 (brevet belge N 771 756). Cette description n'illustre pas les composés particuliers portant un groupe (3-aminopropyle) en position 2 en association avec un halogène, un groupe tri fluorométhyle ou un groupe nitro attaché en position 8 et un halogène en position ortho, par rapport au groupe 6-phényle. De plus, ces nouveaux composés de formule II se distinguent de ceux qui sont décrits dans ladite demande de brevet japonais, par le fait qu'ils exercent une forte activité anti-dépressive, en plus d'une activité tranquillisante. L'activité anti-dépressive n'a été attribuée à aucun des composés décrits dans le brevet belge précité. les nouveaux composés des formules II et IIa, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, exercent des effets sédatifs, hypnotiques, anticonvulsifs, tranquillisants, de relaxation musculaire et anti-dépressifs,chez les mammifères et chez les oiseaux. les sels d'addition diacides acceptables du point composes de de vue pharmacologique des formules II et IIa de l'invention sont les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, phosphates, cyclohexane-sulfamates, méthane-sulfonates, etc., préparés par réaction d'un composé de formule II ou IIa avec l'acide correspondant, acceptable du point de vue pharmacologique. les effets sédatifs du bromhydrate de 8-chloro-2 [3-(diméthylamino)-propyl]-2,4-dihydro-6-(o-chlorophényl)-1Hs-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one (=A) sont démonstrés par les tests suivants, auxquels on soumet des souris Test de la cheminée LMed. Exp." 4, 145 (1961)]: La dose intrapéritonéale efficace pour 50 % des souris (DE50) est de 5,6 mg/kg. Ce test détermine l'aptitude des souris à grimper le long d'un cylindre vertical en verre et à en sortir en 30 secondes. A la dose efficace, 50 % des souris ntont pas ce comportement. Test de la botte Des souris placées dans des bottes de Pétri (10 cm de diamètre, 5 cm de hauteur, partiellement enfouies dans des copeaux de bois) s'échappent très rapidement lorsqu'elles ntont pas été traitées. Des souris qui restent dans la botte pendant plus de trois minutes traduisent une tranquillisation. La dose DE50 est égale à la dose du composé d'essai à laquelle 50 ffi des souris restent dans la botte. la dose DE50 (administration intrapéritonéale) dans ce test, est de 4,4 mg/kg pour le composé A. Test du perchoir Une sourIs non traitée quitte le perchoir en moins drune minute pour redescendre au fond de sa cage. Des souris tranquillisées restent sur le perchoir pendant plus d'une minute. La dose DE50 de composé A (administration intrapéritonéale) est de 5,0 mg/kg. Test d'antagonisme à la nicotine Des souris groupées par six sont traitées par injection du composé dressai (A). Trente minutes plus tard, les souris, y compris les souris non traitées, reçoivent par rnjec- tion 2 mg/kg de salicylate de nicotine. les souris témoins pré sentent une surstimulation, crestà-dire que (1) elles présentent des convulsions suivies (2) de crampes toniques des extenseurs, suivies (3) de la mort. Une dose intrapéritonéale de 0,9 mg/kg du composé dressai protège 50 % des souris de (2) et une doue de 1,1 mg/kg de composé A protège 50 % des souris de (3) (DE50). Antagonisme à la strychnine Bisous la forme de sul fate) La dose efficace DE50 de composé A, c'est-à-dire le bromhydrate de 8-chloro-2-[3- (diméthylamino )propyJl-2 , 4 dShydro-6-(o-chlorophényl)-1E-s-triazolor 4,3- r1, -benzo- diazépine-1-one, est de 71 mg/kg par vole orale chez la souris. le test consiste à administrer :par voie orale à des groupes de six souris le composé dtessai A et, 30 minutes pluskard, 3 mg/kg de sulfate de strychnine par voie intrapéritonéale. les survivants au bout de quatre heures reflètent activité du composé en tant qu'agent de relaxation musculaire et agent anti spasmodique. Une dose de 3 mg/kg de sulfate de strychnine est ordinairement fatale à toutes les souris témoins. Activité antidé pressive La fonction principale d'un agent anti-dépressif est de ramener un individu déprimé à une fonction normale. Cet agent doit titre soigneusement distingué de stimulants psychiques tels que les amphétamines qui produisent une sur stimulation chez l'individu normal. De nombreuses méthodes différentes ont été et sont encore utilisées pour évaluer l'activité anti-dépressive chez les animaux de laboratoire. En général, ces méthodes impliquent l'antagonisme de activité dépressive de composés tels que la réserpine ou la tétrabénazine, une augmentation synergique de la toxicité de certains composés (c'est-à-dire la yohimbine et la 3,4-dihydroxyphénylalanine) et la comparaison de traction pharmacologique du nouveau composé avec celle des autres antidépressifs connus. Aucun test unique ne permet à lui seul de déterminer si un nouveau composé ou non est anti-dépressif, mais le profil révélé par divers tests établit Traction anti-dépres- sive si elle existe. Plusieurs de ces tests sont décrits ciaprès. Exaltation de la toxicité par aggrégation de la yohimbine La dose DL50 du chlorhydrate de yohimbine chez la souris. est de 45 mg/kg par voie intrapéritonéale. Iradminis tration de 30 mg/kg de chlorhydrate de yohimbine nrest pas mortelle. Si un anti-dépressif est administré avant le chlorhydrate de yohimbine (30 mg), la mortalité du chlorhydrate de yohimbine est augmentée. On traite un groupe témoin de 10 souris du sexe mile de souche CF (Carworth Farms) pesant 18-22-g par injection de chlorhydrate de yohimbine (YCL) en solution saline. Au bout de deux heures, on détermine la dose DL50. Dans ce groupe, aucune souris n'est tuée ou une seule l'est par une dose de 30 mg/ kg de (YCl). On traite des groupes de dix souris par injection de ragent anti-dépressif ou du composé dressai, 30 minutes avant L'administration de 30 mg/kg de chlorhydrate de yohimbine (YCl). Dans ces groupes, l'administration ou la présence d'un antidépressif entratne une augmentation de la. toxicité (YOl). la dose DE50 du composé A (dose antraînant la mort de 50 % des souris) est indiquée sur le tableau I et comparée avec celle d'agents anti-dépressifs du commerce (Imipramine et Iprindole). TABLEAU I DE50, mg/kg 30 mg de (YCl)-, témoin Aucun cas mortel 30 mg de (YCl) + A 13 30 mg de (YCl) + Imipramine 7,9 70 mg de (YCl) + Iprindole 20 Exaltation du rongement sous l'effet de l2apomor- phine On administre le composé d'essai par voie intrapéritonéale à un groupe-de quatre souris (mâles CF, de 18 à 2-2 g) une heure avant l'injection sous-cutanée de chlorhydrate d:apo morphine (10 mg/kg). On place ensuite les souris dans une boîte en matière plastique (15,2 cm x 27,9 cm x 12,7 cm) garnie, au fond, d'un papier absorbant sur substrat de Cellophane. le degré d'altération du papier au bout de trente minutes est affecté d'une note d'évaluation de O à 4. les notes 3 et 4 indiquent que le composé exalte réaction de l'apomorphine dans cet essai.Ce type dtactivité est caractéristique de composés anti-dépressifs. Rongement sous l'effet de l'apomorphine Composés Dose, mg/kg, voie intra- Note attribuée péritonéale néritonéale au rongement Composé A - 10 3 0,5 4 imipramine (HCl) 30 4 10 2 L'électroencéphalogramme chez des singes à la dose de 5 mg/kg du composé A montre les effets attendus d'un tran quillisant et anti-dépressif mineur, c 'est-à-dire que le degré d'activité dans les plages de 0-7,5 Hz et 15-35 Hz augmente et l'activité diminue dans la plage de 7,5 à 15 Hz. Ainsi, les résultats indiqués ci-dessus démontrent que les formules II et leurs sels d'addiction d'acides acceptables du point de vue pharmacologique peuvent Titre utilisés tant comme tranquillisants que comme anti-dépressifs mineurs chez les mammifères pour ramener à la normale un individu déprimé. les formes pharmaceutiques des composés de formules II et lia et leurs sels conformes à l'invention comprennent des compositions pharmaceutiques qui conviennent pour l'administra- tion par voie orale, parentérale et rectale, par exemple des comprimés, sachets de poudre, cachets,dragées, capsules, solutions, suspensions, formes injectables stériles, suppositoires, bougies, etc. On peut aussi utiliser comme véhicules ou à des fins d'enrobage, des diluants ou supports convenables tels que des glucides, le lactose, des protéines, des lipides, le phos phate de calcium, r amidon de mats, I acide stéarique, la méthyl- cellulose, etc.On peut utiliser de liteau ou des huiles, telles que l'huile de noix de coco, huile de sésame, huile de carthame, huile de graines de cotonnier et 1 huile d'arachide,pour préparer des solutions ou suspension du médicament actif. On peut ajouter des agents édulcorants, colorants et aromatiques. On peut préparer des mélanges préalables destinés à l'alimentation des mammifères, contenant de l'amidon, de la farine d'avoine, de la farine séchée de poisson, de la viande de polisson, de la farine de céréales,etc. A titre d'anti-dépressifs, les composés des formules II et IIa leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique peuvent être utilisés.à des doses d'un à dix milligrammes/ kilogramme en préparations orales ou injectables, comme décrit, pour soulager des dépressions qui se manifestent en cas d'an- goisse. De telles situations existent, par exemple, lorsque des animaux changent de propriétaire ou sont temporairement confiés, par exemple à des chenils, en l'absence de leurs propriétaires. On peut préparer d'autres sels d'addition d'acides des composés de formules II et IIa, par exemple les sels d'addi- tion d2acides-fluosiliciques, qui peuvent être utilisés comme agents antimites; ainsi que des sels d'acide trichloracétique que l'on peut utiliser comme herbicides contre le sorgho d'Alep, l'herbe des Bermudes, différentes espèces de vulpin et le panic sanguin. les matières premières de formule I de l'invention à savoir les 2,4-dihydro-6-phényl-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiazépine-Iones substituées, ont été décrites dans le brevet britannique N0 1 254 403. Ces composés (I) sont obtenus par réaction des 1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-2-thiones substituées connues avec un carbazate, comme indiqué dans les préparations 1 et 2. Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, la matière première de formule I est traitée dans un solvant avec une base forte. On peut utiliser une base telle que lthy- drure de sodium ou de potassium, lléthylate de sodium ou de potassium, l'éthylate thalleux, etc On peut utiliser comme solvants des amides d'acides ou éthers dialkyliques, par exemple le diméthyl ou diéthyl-formamide ou -acétamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc. Dans la forme préférée de conduite de cette réaction, la base est utilisée en quantité équimolaire ou en léger exces (5 à 10 %) au-dessus de la stoechiométrie, par rapport à la quantité calculée, et la réaction est conduite à 25-1000C.Toutefois, on peut utiliser des températures de O à 1500C. La durée de la réaction est comprise entre 15 minutes et 3 heures, une durée de 30 minutes étant suffisante si la réaction est conduite à 1000C. Ensuite, le mélange réactionnel est traité avec une chloro- ou une bromo-sîkylamine, de formule III, de préférence à 25-100 C. Toutefois, la réaction peut être conduite à C-150 C, de préférence sous agitation pendant 30 minutes à 24 heures. Après la fin de la réaction, le produit II est séparé du mélange réactionnel par des opérations classiques, par exemple par concentration de ce mélange, extraction, chromatographie, cristallisation, plusieurs de ces opérations combinées, etc. les préparations et les exemples suivants illustrent à titre non limitatif le procédé de ltinvention. Préparation 1 Ester éthylique de l'acide 3-7-chloro-5-(o- chlorophényl)-3H-1,4-benzodiazépine-2-yl]-car basique On fait refluer pendant 24 heures un mélange de 34,5 g (0,108 mole) de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(o-chlorphényl)- 2H-1,4-benzodiazépine-2-thione, 31,5 g (0,303 mole) de carbazate d'éthyle et 1200 ml dréthanol absolu pendant 24 heures en y faisant barboter un lent courant d'azote. On concentre ensuite le mélange pour obtenir un résidu qu'on fait cristalliser dans du 2-propanol à OOC ; on obtient ainsi 40 g dtester éthylique d'acide 3-[7-chloro-5-(o-chlorphényl)-3H-1,4-benzodiazépine-2 yl]-carbazique fondant à 191-1920C en se décomposant. Analyse C % H % Cl r N % Calculé pour C18H16Cl2N402 : 55,26 4,12 18,12 14,32 Trouvé : 55,26 3,96 17,88 14,41 Préparation 2 S-chloro-2,4-dihydro-6-(o-chlorphényl)-1H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one On chauffe sous atmosphère d'azote à 2300C pendant 30 minutes 35 g d'ester éthylique d'acide 3-[7-chloro-5-(o- chlorphényl)-3H-1,4-benzodiazépine-2-yl]carbazique. Par cristallisation de la masse fondue dans de l'éthanol, on obtient 27 g de 8-chloro-2,4-dihydro-6-(o-chlorophényl)-iH-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one solvatée à l'éthanol, fondant à 204-2050C. Analyse a % H % Cl Calculé pour C16H10Cl2N4O C2H6O : 55,26 4,12 18,12 14,32 Trouvé : 54,79 4,05 18,34 14,47 En suivant le mode opératoire des préparations 1 et 2, on peut obtenir d'autres matières premières de formule I, par exemple les suivantes : 8-fluoro-2,4-dihydro-6-(o-fluorophényl)-1H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one; 8-fluoro-2, 4-dihydro-6-( o-chlorophéngl)-l H-s- triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one; et 8-chloro-2,4-dihydro-6-(o-fluorophényl)-1H-striazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one; Exemple 1 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(diméthyl amino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazépine-1-one, son bromhydrate et son chlorhydrate On traite à l'hydrure de sodium (0,463 g ou 0,011 mole de dispersion à 57 % dans l'huile minérale) une solution sous agitation de 3,45 g (0,01 mole) de 8-chloro-6-(ochlorphényl)-2,4-dihydro-1H-S-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one dans 150 ml de diméthylformamide anhydre et on la chauffe sous atmosphère dtazote au bain-marie bouillant pendant 30 minutes.On ajoute ensuite goutte à goutte au mélange chaud, en 20 minuties, une solution de 1,34 g (0,011 mole) de chlorure de 3-(diméthylamino)propyle dans un mélange de 1 , 34 g de xylènes. On maintient le mélange à la température ambiante pendant une heure et au bain-marie bouillant pendant encore une heure. le solvant est évaporé sous vide et le résidu est mélangé ayec une solution de chlorure de sodium dans l'eau et extrait à l'éther. l'extrait est lavé à la saumure, déshy draté sur du carbonate anhydre de potassium et concentré sous vide en donnant la 8-chloro-(o-chlorophényl)-2-[3-(diméthyl- amino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazé p me-1-one, sous la forme d'une huile. On acidifie une solution de cette huile dans l'acétate d'éthyle avec une solution de gaz bromhydrique dans 1'é- thanol, et on recueille le sel résultant par filtration, puis on le fait recristalliser dans un mélange de méthanol, de chloroforme et d'acétate d'éthyle, pour obtenir 2,28 g de bromhydrate de 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(diméthylamino)propyl] 2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one, fondant à 257-260 C. La liqueur-mère donne un supplément de 0,320 g de cette substance fondant à 258-261 C. Analyse: C % H % Br % Cl % N % Calculé pour C21H22BrCl2N5O: 49,33 4,34 15,63 13,87 13,70 Trouvé : 49,14 4,45 15,41 13,61 13,80 En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, mais en utilisant du gaz chlorhydrique au lieu du gaz bromhydrique dissous dans l'éthanol avec la 8-chloro-6-(o-chlorophényl,)- 2-[3-(diméthylamino)propyl]-2,4-dihidro-1H-s-triazolo-[4,3-a] [1,4]benzodiazépine-1-one (A), on obtient le sel d'acide chlorhydrique de la base (A). Exemple 2 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(diéthylamino) propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazéine-1-one et son bromhydrate En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on traite la 8-chloro-6-(o-chloropElényl)-2,4-dihydro-1H-s-triasolo- [4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one avec de l'hydrure de sodium, puis avec du chlorure de 3-(diéthylamino)propyle pour obtenir la 8-chlorophényl-2-[3-(diéthylamino)propyl]-2,4-dihydro 1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one, que l'on transforme avec une solution de gaz bromhydrique dans ltéthanol en son sel d'addition d'acide bromhydrique. Exemple 3 Bromhydrate de 8-chloro-6- (chlorophényl)-2- [3-(dipropylamino)-propyl]-2,4-dihydro-1H s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on traite de la 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2,4-dihydro-1H-s- triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one avec de l'éthylate thalleux puis avec du bromure de 3-(dipropylamino)propyle pour obtenir la 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(dipropylamino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazépine 1-one que l'on transforme avec du gaz bromhydrique anhydre dans l'éthanol, en son sel d'addition acide bromhydrique. Exemple 4 Chlorhydrate de 8-fluoro-6-(o-fluorophényl) 2-[3-(diisopropylamino)propyl]-2,4-dihydro 1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one En suivant le mode opératoire de exemple 1, on traite la 8-fluoro-6-(o-fluorop~ényl)-2,4~dihydro-1H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]bezodiazépine-1-one avec de lthydrure de potassium, puis avec du chlorure de 3-(diisopropylamino)-propyle, pour obtenir la 8-fluoro-6-(o-fluorophényl)-2-[3-(diisopropyl- amino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo diazépine-1-one que r on transforme avec du gaz chlorhydrique anhydre dans l'méthanol en son sel d'addition dracide chlorhydrique. Exemple 5 8-fluoro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(diméthylamino) propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine-1-one et son bromhydrate En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on traite de la 8-fluoro-6-(o-chlorophényl)-2,4-dihydro-1H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one avec de l'hydrure de sodium, puis avec du bromure de 3-(diméthylamino)propyle pour obtenir la 8-fluoro-6- (o-chlorophényl) -2-L-3- (diméthylamino)- propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine 1-one, que l'on transforme avec une solution éthanolique de gaz bromhydrique anhydre, en son sel d'addition d'acide bromhydrique. Exemple 6 8-chloro-6-(o-fluorophényl)-2-[3-(4-méthyl pipérazino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one et son bromhydrate En suivant le mode opératoire de exemple 1, on traite de la 8-chloro-6-(o-fluorophényl)-2,4-dihydro-1H-s triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one avec de l'hydrure de sodium, puis avec du bromure de 3-[(4-méthylpipérazino)propyle] pour obtenir la 8-chloro-6-(o-fluorophényl)-2-[3-(4-méthyl- pipérazino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzo diazépine-t-one, que l2on transforme avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique anhydre en son sel d'addiction d'acide chlorhydrique. Exemple 7 8-fluoro-6-[o-chlorophényl)-2-[3-diéthylamino) propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazépine-1 -one et son chlorhydrate En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on traite la 8-fluoro-6-(o-chlorophényl)-2,4-dihydro-1H-s- triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one avec de l'hydrure de sodium, puis avec du chlorure-de 3-(diéthylaminó)propyle pour obtenir la 8-fluoro-6(o-chlorophényl)-2-[3-(diéthylamino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine1-one que l2on transforme avec une solution éthanolique dé -gaz chlorhydrique anhydre en son sel d'addition d'acide chlo rhydrique. Exemple 8 Bromhydrate de 8-chloro-6- (o-chlorophényl) 2-[3-(4-méthylpipérazino)propyl]-2,4-dihydro 1H-s-triazoloL4, 3-vL 1 ,gbenzodiazépine-1-one En suivant le mode opératoire de exemple 1, on traite de la 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2,4-dihydro-1H-s triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one avec de l'hydrure de sodium, puis avec du bromure de 3-(4-méthylpipérazino)- propyle pour obtenir la 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(4- méthylpipérazino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one, que l2on transforme avec une solution ethanolique de gaz bromhydrique anhydre en son sel d'addition d'acide bromhydrique. Exemple 9 Bromhydrate de 8-chloro-6-(o-fluorophényl)-2-[3 (dipropylamino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo [4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one En suivant le mode opératoire de exemple 1, on traite de la 8-chloro-6-(o-fluoropenyl)-2,4-dihydro-1H-s- triazolo[4,3][1,4]benzodiazépine-1-one avec de l'éthylate de potassium, puis avec du bromure de 3-(dipropylamino)-propyle pour obtenir la 8-chloro-6-( o-fluorophényl) -2-L-3- (dipropylamino)- propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazépine 1-one, que l'on transforme avec une solution éthanolique de gaz bromhydrique anhydre en son sel d'addition d'acide bromhydrique. Les composés des formules II et IIa des exemples précédents sont transformés en sels d'addition d'acides par réaction avec des quantités stoechiométriques dtacides choisis dans l'eau ou l'éthanol ou, notamment, dans le cas des hydracides halogènes, dans ltéther. On obtient ainsi les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, phosphates, acétates, pro pionates, lactates, tarrrates,citrates, maléates, malates, pamoa tes, benzène-sulfonates, p-toluène-sulfonates, méthane-sulfonates, cyclohexane-sulfamates, salicylates, et autres sels des 2-(3-amino propyl)-2,4-dihydro-6-(phényle substitué en ortho)-1 H-s-triazolo- [4,3-a][1,4]benzdiazépine-1-ones indiquées ci-dessus. En suivant le mode opératoire de exemple 1, on peut obtenir d'autres 2-(3-aminopropyl)-triazolobenzodiazépine- 1-ones de formule II ou IIa, par traitement d'un composé de formule I avec une base et une amine de formule III. On donne ci-après des exemples représentatifs des composés ainsi obtenus 8-fluoro-6-(o-fluorophényl)-2-[3-[4-méthylpipé rasino)propyS -2,4-dShydro-1H-s-triazolog 4,3- g1, gbenzodia- zépine-1-one ; 8-fluoro-6-(o-fluorophényl)-2-[3-(diméthylamino) propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1 one ; 8-fluoro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(méthylpipé razino-propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazé pine-1-one; 8-fluoro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(diisopropylamino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1 one; ; 8-fluoro-6-(o-fluorophényl)-2-[3-(éthylméthylamino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one;etc. REVENDICATIONS 1. Nouvelle 2-(3-aminopropyl)-2,4-dihydro-6phényl-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one substituée en position 8 (ou ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique), caractérisée par le fait qutelle répond à la formule II dans laquelle R et Et désignent des groupes alkyle en C1 à C3 ou s'associent avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches pour former un groupe 4-méthylpipérazino : et N et R3 désignent du fluor ou du chlore. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule IIa dans laquelle R" et Rcrt désignent des groupes aikyle en C1 à C3 ce composé existant également sous la forme de ses sels d'addiction d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 3. La 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(diméthylamino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one suivant la revendication 2. 4. Le bromhydrate du composé suivant la revendication 3. 5. La 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(diéthylamino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazépine-1-one suivant la revendication 2. 6. Le bromhydrate du composé suivant la revendication 5. 7. La 8-chloro-6-(o-chlorophényl)-2-[3-(4méthylpipérazino)propyl]-2,4-dihydro-1H-s-triazolo[4,3-a] [1,4]benzodiazépine-1-one suivant la revendication 1. 8. Procédé de préparation d'une 2-(3-aminopropyl)-2,4-dihydro-6-phényl-1H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzo diazépine-1-one substituée en position 8 de formule II : (dans laquelle R et R. sont des groupes alkyle en C1 à C3 ou s'associent avec l'atome d'azote auquel ils sont attaches pour former un groupe 4-méthylpipérazino : et R2 et R3 désignent du fluor ou du chlore), procédé caractérisé par le fait qutil consiste à traiter avec une base forte un composé de formule : : (dans laquelle R2 et R3 ont les définitions données cidessus) puis à ajouter un chlorure d'aminopropyle de formule (dans laquelle R, R1 et leur association avec l'atome adjacent d'azote ont les définitions données ci-dessus) pour obtenir le composé correspondant de formule II donné ci-dessus.