FR 2259095 A1 19750822 FR 7402932 A 19740129 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de fabrication des céphalosporines dérivées de l'acide amino-7@ désacetoxy-) céphalosporanique, procédé caractérisé encre qu'il est procédé à une déhalogénation d'halogénomthyl-3 céphalosporines. Les alpha-amino céphalosporines sont des antibiotiques particulièrement intéressants par leur large spectre antibactérine; parmi celles-ci, la céphalexine (Appl.Microbiol., 1967, 15, 765), est maintenant trs appréciée en thérapeutique humaine et animale. Les procédés connus de préparation de ces composés sont nombreux mais aucun n'est réellement satisfaisant. Suivant les brevets français n 1589659 et 2035416 et le brevet américain n 3275626 de Eli Lilly & C , on peut obtenir la céphalexine par o-dation et réarrangement de l'ampicilline; il en est de même dans les brevets frsnçais n0 2037857, 2037858 et 2075879 de Glaxo Laboratories Ltd; mans ce type de procéd donne des rendements généralement faibles et, en outre, utilise comme matière de départ, l'ampicilline qui est un produit très cher. Pour ces raisons, on a cherché des ma odes d'accès à la céphalexine par acylation du noyau amino-7 céphéme au moyen du chlorure ou d'un anhydride rifte de l'acide alpha-aminophényla- cétique. Par exemple, dans le brevet français n 2089870 de Takeda Chem@cal Industries Ltd, on utilise le chlorure d'acide aidé tar le diméthoxydichlorosilane; dans le brevet français n 2074139 de Glaxo Laboratories Ltd, on utilise le chlorure d'acide aidé d'un époxyde; dans le brevet français n 1585093 et dans les brevets britannioues n 985747 et 1123333 de Eli Lilly & C , on utilise un anhydride mixte; il en est de meme dans le brevet britannique n 1054806 de Glaxo Laboratories Ltd; on retrouve le même procédé dans le brevet français n 1603618 de Bristol-Myers C concernant des dérivés para-hydroxylés,de la céphaloglycine et de la céphalexine. Tous ces procédés nécessitent la protection du groupe NH2 de l'acide alpha-aminophénylacétique par un reste trityle, benzyloxycarbonyle, bêta-dicarbonyle ou autre qui doit ensuite être éliminé, ce qui complique beaucoup l'opération et fait baisser les rendements; en outre, les composés obtenus sont souvent impurs et ceci explique la profusion de brevets de turification (bevets fran çais n 2055565, 2055566, 2055598 et 2084422 de Glaxo Labora tories Ltd); ce Genre d'opération est décrit en détail dans J.Med.Chem. , 1966 (9) 746. pans le brevet français n 2132271 de Takeda Chemical Industries Ltd, on évite la protection du groupe NH2 en confiant l'acylation à l'action enzymatique de microorganismes; mais il est connu ue ce mode de fabrication est très onéreux par les volumes mis en oeuvre et donc par l'importance du matériel nécessaire et par celle des extractions. Dans le brevet sué dois n 329163 de la société Astra, on supprime le besoin de protection en utilisant le chlorure d'al- pha-azidophénylacétyle; mais cette technique nécessite une réduction catalytique sous pression et done un matériel spécia Leent conçu pour ce genre d'opératnon. La Demanderesse a trouvé que tous ces inconvénients pouvaient être évités au moyen d'un nouveau Procédé ne nécessitant pas la protection du groupe NH2, procédé consistant à déhalogéner un dérivé acylé de l'amino-7 halogénomethyl-) céphéme-3. Ce dérivé halogéné est lui-même facilement préparé à partir du dérivé hydroxyméthyl correspondant, rovenant de la désacéthylation d'une cépralosporine, ou directement à partir du dérivé acétoxyméthylé. t1 invention vise donc un procédé de fabrication de composés cépnalosporaniawues de formule I dans lacuelle A représente une liaison directe ou un groupe divalent choisi parmi le groupe méthyl-5 isoxazolylène-3,4 et ceux de formule - CH2 - , - O - CH2 - , - O - CH(CH3) - , - O - CH(C2H5) - , - O - CH(C6H5) - , - CH(OCH3) - et - CH(NH2);; R représente un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis ri le les atomes de chlore, le reste hydroxy et le reste méthoxy, procédé suivant lequel on traite par l'hydrogène une céphalosporine de formule II dans laquelle X est un atome de brome ou de chlores tes céphalosporines de formule II sont connues et facilement préparées g partir des hydroxyméthyl-3 céphalosporines (voir le brevet français n 1589109 de Glaxo taboratories), efles-memes étant facilement obtenues par hydrolyse des acétoxyméthyl-3 céphalosporines (voir le Journal of Medicinal Chemistry, 1968, 11, 1067). L'action de l'hydrogène est préférablement faite en présénce d'un catalyseur choisi parmi les métaux de la famille du nickel et ceux de la famille du platine, ces catalyseurs étant préparés selon les techniques connues de l'homme de l'art. Suivant une variante, l'hydrogène est formé in situ par électrolyse; on utilise dans ce but, par exemple, une cellule comportant une anode de platine et une cathode de mercure, les deux électrodes étant séparées par un matériau poreux tel qu'un verre fritté, Une basse tension, comprise par exemple, entre 6 et 24 volts est généralement suffisante. Il est généralement préférable d'opérer à une température inférieure à 300C et dans un milieu dont le p11 est maintenu au-dessus de 7, par exemple par addition d'une base ou d'un sel basique tel qu'un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux. Le traitenent suivant l'invention peut entraîner une isomérisation partielle du méthyl-3 céphéme-3 formé en méthylène-3 céphame. Dans ce cas, on rèvment facilement à l'isomère méthyl-3 céphème par l'action conjuguée d'une base azotée tertiaire et d'un solvant polaire. La base azotée tertiaire peut être choisie parmi les amines tertiaires comme la triéthylamine, la tribulylamine, la aiméthy- laniline, la pyridine, la N-méthylpipéridine, la N-éthyl pipé- ridine, la N-méthylmorpholine et la N-éthylmorpholine. Le solvant polaire est choisi, préférablement, parmi les carboxamides N,N-disubstitués, les pyrrolidones et pipéridones N-substituées, les urées tétrasubstituées, les imidazolidones N,N'-disubstituées et les trialcoylchlorosilanes. Comme exemple de tels solvants, il peut entre cité le N,N'-diméthylformamide, le N,N-diéthylformamide, le N,N-diisopropylformamide, le N,N-dihutylformamide, le N,N-dipentylformamide, le N-méthyl-Néthylformamide, le N-méthyl-N-phénylformamide, le N-éthyl N-mtolyl-formamide, le N-propyl N-( diméthyl-3,5 phényl-formamide, le N,N-(diphénylformamide, le N,N-bis-méthyl-4 phényl) formamide, le N-diméthyl-3,5 phényl) N-méthylformamide, le N,Nbis-(diméthyl-2,4 phénylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le N,N-diéthylacétamide, le N,N-diisopropylacétamide, le N,Ndibutylacétamide, le N,N-di-tert-butylacétamide, le N,N-diméthyl propionamide, le N,N-diéthylpropionamide, le N,N-dit-entylpropio- namide, le N,N-diméthyl-butanamide, le N,N-diéthylbutanamide, le N,N-diméthyldécanamide, le N,N-diméthylbenzamide, le N,N-dié@ thylbenzamide, le N,N-dipropyl m-toluamide, le N,N-dibutyl-ptoluamide, le N-phényl N-méthylacétamide, le N-(p-tolyl) N-éthylacétamide, le N-(diméthyl-3,5 lphényl) N-méthylpropionamide, le tétraméthyl-N,N,3,5 benzamide, le N,N-dibutyl éthyl-4 benzamide, le N,N-diphénylacétamide, le N-(méthyl-3 phényl) Néthylbenzamide, le N,N-bis méthyl-2 phényl)propionamide, le N bis diméthyl-3,5 lphényl)propionamide, la N-f ormylpipéridine, la N-acéthylpyrrolidine, la N-propionylmorpholine, la N-acéthyl diméthyl-4,5 pyrrolidine, la N-butanoylpipéridine, la N-acéthyl méthyl-6, pipéridine, la méthyl-l pyrrolidone-2, la phényl-1 pyrrolidone-2, la butyl-l pipéridone-2, la pentyl-l pipéridone-2, la (m-tolyl)-1-pipéridone-2, la éthyl-1 pipéridone-2, la phényl-1 pipéridone-2, la propyl-2 pipéridone-2, la isopropyl-1 pyrrolidone-2, la N-méthyl homopipéridone-2, la N-éthyl homopipéridone-2, la tétraméthylurée, la tétraéthylurée, la N,N-diméthyl N'-N'-diéthylure'e, le N,N'-diréthylcarbanilide, la N-(p-tolyl) N,N' N'-triméthylurée, la diméthyl-1,3 imidazolidone-2, la dipropyl-1,3 imidazolidone-2, la diisobutyl-1,3 imidazolidone-2, la méthyl-1 phényl-3 imidazolidone-2, la tétraméthyl-1,3,4,5 imidazolidone-2, la diméthyl-1,3 diéthyl-4,5 imidazolidone-2, l'éthyl-l p-tolyl-3 imidazolidone-2, la diméthyl-l,3 hexakydro- pyrimidone-2, la bis (hydroxyméthyl-1,3 tétrahydropyrimidone,-2, l'isopropyl-1, tétrahydropyrimidone-2, la dimorpholinocarbonyle, le dipyrrolidiniocarbonyle et le dipipéridinocarbonyle. Des exemples de préparation sont onnés ci-après dans le but d'illustrer l'invention et sans au'il en résulte de limitation. Exemple 1 Acide alpha-aminophénylacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique ou CEPHALEXINE Dans 2 litres d'eau distillée, on introduit 40,3 grammes (0,1 mole) d'alpha-aminophénylacétamido-7 chlorométhyl-3 carboery-4 céphéme-3, sel de sodium et 10 grammes ae bicarbonate de sodium. On ajoute 100 grammes de catalyseur constitué par un palladium réduit à 5 % sur un support de sulfate de baryum. On envoie de l'hydrogène en maintenant une pression de 5 Kg/cm2. Au bout de deux heures, or lache la pression et ajoute suffi- samment d'acide chlorhydrique pour amener le p11 au voisinage de 6; on extrait plusieurs fois au moyen de méthyl-isobutylcétone, réunit les fractions, sèche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant dans un évaporateur rotatif. Exemple 2 , Acide phénoxyacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Dans 5 litres d'eau distillée, on introduit 40,4 grammes (0,1 mole) de phénoxyacétamido-7 chlorméthyl-3 céphéme-3 carboxylate-4 de sodium dit 10 grammes de bicarbonate de sodium; on place le tout dan une cellule d'électrolyse contenant une cathode faite d'un lit de mercure et d'une anote horizontale de platine séparées par une plaque de verre frittée de porosité moyenne. On branche un courant continu de 12 volts pendant 48 heures.On sépare le milieu réactionnel cu'on amène à un pE voisin de 5 par addition d'acide chlorhydrique On extrait plusieurs fois par l'éther, réunit les fractions et sèche sur sulfate de sodium anhydre; on élimine l'éther dans un évaporateur rotatif. Le résidu est repris par 300 grammes d'un mélange de pyridine et diméthylformamide (1:2) et maintenu à 600C pendant 5 heures; on élimine ces deux derniers composés sous'pression réduite dans un évaporateur rotatif et reprend le résidu par 600 millilitres d'eau distillée et accorde le pH au voisinage de 5 par addition d'acide chlorhydrique.On extrait trois fois avec de l'éther, réunit les trois produits d'extraction, seche sur sulfate de sodium anhydre et élimine le solvant dans un évaporateur rotatif. Exemple 3 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 et en remplaçant les sels utilisés par celui d'une outre céphalosporine de formule II, on peut, notamment, préparer les composés suivants : Acide [ (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido ]-7 désacétoxycéphalosporanique Acide [ (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4 acétamido ]-7 désacétoycéphalospornique Acide [ (méthyl-5 (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-4)-2 acétamido ]-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-4 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acied (alpha-amino hydroxy-3 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino hydroxy-2 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (alpha-amino chloro-3 hydroxy-4 phénylacétamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide phénylacétamido-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 propionamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 butyramido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (phénoxy-2 phényl-2 acétamido)-7 désacétoxycéphalosporani- que Acide (diméthoxy-2,6 benzamido)-7 désacétoxycéphalosporanique Acide (dichloro-3,4 alpha-méthoxyphénylacétamido)-7 désacétoxy-( céphalosporanique R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de fabrication de désacétoxydéphalosporines de formule i Il C (i) R O 0011 dans laquelle A représente une liaison directe ou un groupe divalent cnoisi parmi le groupe méthyl-5 isoxazolylène-3,4 et ceux de formule - CH2 - , - 0 - CH2 - 5 - O - CH(CH3) - O - CH(C2H5) - , - O - CH(C6H5) - , - CH(OCH3) - et - CH(NH2); R représente un atome d'hydrogène ou un ou deux substituants choisis parmi les atomes de chlore, le reste hydroxy et le reste methoxy, procédé suivant lequel on traite par l'hydrogène une céphalosporine de formule II dans laquelle X est un atome de brome ou de chlore. 2. Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrogène est utilisé en présence d'un catalyseur. 3. Procédé conforme à la revendication 2 caractérisé en ce que le catalyseur est choisi parmi les métaux réduits de la famille du nickel ou de la famille du platine. 4. Procédé conforme à la revendication 3 caractérisé en ce que le métal réduit est le palladium. 5. procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrogène est formé dans le milieu réactionnel par électrolyse. 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'on opère en milieu de pH supérieur à- 7. 7. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'on opère en milieu aqueux. 8. Procéda conforme à la revendication 7 caractérisé en ce qu'on utilise un sel alcalin de la céphalosporine de formule II. 9, Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que -l'opération est suivie d'un traitement par une base azotée tertiaire et un solvant polaire. 10. Procédé conforme la la revendication 9 caractérisé en ce que le solvant polaire est choisi parmi les N,N-dialcoylcarboxamides et les trialcoylchlorosilanes.