FR 2243018 A1 19750404 FR 7430793 A 19740911 La presente invention se refère a' un procédé de fabrication de miero-capsules, pulvérulentes et isolées, qui peuvent être faites d'une gaine gélatineuse ou dune gaine de gélatine mélangée avec des polymères et pouvant contenir également des matières liquides ou solides. La taille des différentes capsules étant de quelques microns. Par rapport à la définition au gens large, selon laquelle on entend par micro-capsules des matières finement dispersées dans une enveloppe de gélatine ou de polymères et pouvant avoir des diamètres de particules allant de quelques microns jusqu'à quelques millimètres, on désigne donc, le cas échéant et d'après la conception moderne, par microcapsules seulement des capsules ayant un diamètre inférieur à 0,2 mm On saint que les micro-capsules peuvent être produites par différents procédés de gaine qui sont soit des procédés purement- mécaniques, soit des procédés basés sur des réactions chimiques-physiques. Fait partie du premier groupe le procédé dit Wuster-Coating basé sur le procédé par-couche fluidisée, selon lequel les particules de matières solides (ou des matières liquides qui ne sont pas susceptibles d'être capsulées) en suspension en lit fluidité sont capsulées par le matériau de gaine injecté à 1 t etat dissou; fait également partie du premier groupe le procédé centrifuge, développé par le South-West-Research- Institute, étant à même de capsuler des matieres liquides et des particules de matière solide.Selon cette méthode, le matériau à capsuler est soumis au processus de la vaporisation rotatoire et est centrifugé entre un cylindre en rotation, dont le cote intérieur de la paroi perforée est enduit d'une pellicule consistant en une solution du mat8riaude la paroi qui renferme forcément les particules projetées à travers les perforations. n'après les procédés énumérés, il ntest pas possible d'entretenir dans la zone de particules sus-mentionnée des micro-capsules en tant que capsules isolées. Un procédé d'enveloppement chimiquephysique est le procédé dit d'aérosol de l'Illinois Institute-of-Technology, qui consiste en- ce que le contenu et le matériau de la paroi sont transformés en aérosols dans des chambres séparées qui, après avoir été chargés électriquement en sens opposé, sont injectés dans un espace réactionnel créant ainsi, de façon spontanée et en compensant la charge, une enveloppe. A part le fait que ce procédé est relativement onéreux, on peut s'en servir seulement pour des matériaux à noyau ou à paroi qui peuvent être chargés électriquement de manière opposée. La coacervation, qui est également un procédé chimique-physique (méthode-NCR de la Fa. National Cash Register Coma.) sur lequel est basé le procédé conforme à l'invention. La coacervation en phase aqueuse comprend une première phase de distribution pendant laquelle la substance à envelopper, qui peut & re solide ou liquide, est distribuée en taille désirée des particules et de manière connue, par exemple en agitant ou en remuant dans un liquide de dispersion comprenant le matériau à paroi à l'état dissous.Suit la formation de coacervate, par exemple par le changement de la valeur Ph ou en additionnant des électrolytes, et/ou par le changement de la température, se manifestant en ce que le matériau à paroi dissous jusque là de la phase extérieure se sépare en tant que troisième phase n'étant plus soluble dans la phase extérieure. Ce coacervate est constitué en même temps autour du noyau fait du matériau solide ou liquide sus-mentionné, en faisant attention à ce qu'on remue constamment pour éviter la formation d'agglomérats. Par la phase de consolidation suivante, qui conclut le processus par la gélification, la réticulation chimique ou des procédés semblables de formation, des micro-capsules peuvent être produits suivis après par la dessication pour les transformer en poudre. Afin d'obtenir une poudre sèche, jusqu'à présent il fallait après la dessication, riper le matériau aggloméré en sédimentation ou le broyer de façon connue. Ces mesures aboutissaient en ce que, pour les matériaux solides et enrobés, le produit final consistait en des blocs de capsules isolées; --tandis que pour des liquides enrobés, une partie plus ou moins grande des capsules était détruite. Les techniques connues de dessication par pulvérisation y compris la vaporisation rotatoire permettent la dessication des différentes micro-capsules, cependant elles sont trop onéreuses parce que dans l'ihstallatron dtaspiratien de courant d'air doivent etre intercalés en arrie're des appareils pourvus d'une dimension de pores inférieure à un micron. Au cours de la transformation des liquides enrobés, la gaine n'ayant une épaisseur que de quelques centaines de nanomètres n'est pas, la plupart des fois, à meme de résister aux charges mécaniques. Le but de 11 invention consiste à éviter les inconvénients susmentionnés et à créer un procédé pour fabriquer des micro-capsules gélatineuses, si nécessaire d'un mélange de gélatine et de polymères, contenant des matériaux liquides ou;solides, permettant la production de capsules discrètes de produits présents. Ainsi, cette invention se réfère à un procédé de fabrication de micro-capsules gélatineuses de contenu liquide ou solide qui consiste en une formation de solution de gélatine dans liteau ou de solution d'un mélange de gélatine et de gomme dans Liteau, en une suspensionpar émulsion du produit à enrober dans cette solution, en une addition d'une électrolyste et en un refroidissement du système à une température à laquelle la gélatine additionnée ne gélifie pas encore formant cependant des coacervates, cette invention étant caractérisé en ce que le coacervate formé par l'additif électrolytique et par le frefroidissement est mélangé, si nécessaire, avec de 11 eau, au besoin, de l'eau glacée et , en ce qu'on ajoute, si nécessaire, au mélange dilué de cette manière un solution tannante et aqueuse pour séparer, par suite, de la phase liquide les capsules ainsi formées et de les sécher, tout en durcissant si nécessaire les parois des capsules à laide d'une solution aldéhydique aqueuse avant ou après l'addition de la solution tannante. Le produit final séché se sépare en une poudre dont les particules consistent en micro-capsules isolées. Les polymères utilisés pour le mélange gélatineux sont, en général, des polymères solubles dans l'eau, comme par exemple la gomme arabique, l'ester de cellulose, l'éther de cellulose, le pyrolidone polyvinylique, l'alcool polyvinylique, etc.. En tant qu'électrolyte, on se sert de préférence dTune solution aqueuse de sulfate de sodium. Cependant, il est évident qu'on peut se servir aussi d'autres électrolytes. On procède à l'addition d'électrolyte, de préférence à la mtme température à laquelle est produit le mélange fait de gélatine et d'eau ou de la solution de gélatine et de gomme. Ûrsqu'on additionne, au cours de la coacervation, plus d'électrolyte que ce qui correspondrait à laqiantité nécessaire pour le processus, on peut obtenir en fonction de la quantité d'électrolyte additionné des microcapsules, formant des agrégations de capsules multiples, respectivement des paquets de capsules fats de capsules isolées sans que cela ait une influence sur la consistance du produit final pulvérisé. Puisque l'acide tannique est facilement disponible, on sé sert de préférence d'une solution aqueuse comme solution tannante. La concentration de la solution tannante et la proportion du tannant utilise, par rapport au produit à précipiter, n'est pas critique et dépend uniquement de considérations techniques. I1 en va de même pour la dilution de la suspension de coacervate à laquelle il ne faut plus procéder, par exemple, pour un mélange qui est déjà suffisamment dilué et refroidi. Il a déjà été dit que le durcissement du produit peut se faire avant ou après l'addition de la solution tannique, mais on peut aussi y renoncer. de façon préférée, on se sert, pour le durcissement, d'une solution aqueuse d'aldéhyde formqiue. Le durcissement des microcapsules permet, du point de vue de la technique de transformation à part une meilleure solidité du produit de conférer aux médicaments capsulés des qualités de résistance au suc gastrique, de marnière à ce qu'on évite que le médicament soit libéré dans ltestomac, pour protéger le médicament ou l'organe, ou bien pour des raisons thérapeutiques, tandis que ne sont pas empêchées la libération et la résorption dans les intestins. La température de procédé se situe préférablement entre 5 à 600 C. Les possibilités d'application du procédé sont données, en pricnipe, par le fait que les gouttelettes liquides en émulsions ou en particules solides en suspensions, peuvent être enrobées isolément par les gaines sus-mentionnées de gélatine ou de gélatine mélangée avec des polymères naturels ou synthétiques, ce qui permet de transformer des liquides en poudre sèche, de fixer des matières volatiles et de protéger largement contre des influences exteieures des~matières liquides ainsi que des matières solides de -grande surface.Pour l'industrie pharmaceutique, ce procédé est particulièrement important, car ainsi la surface des médicaments peut entre considérablement aggrandie, ce qui permet une meilleurerésorption de produit difficilement solubles et, en plus, d'autres qualités peuvent Qtre maintenues, comme, par exemple, les effets d'additifs retardés ou rallongés, liait de masquer le goût de médicaments, l'amplioration de la stabilité de substances peu stables ou instables et l'élimination d'incompatibilités entre différentes substances.Par la transformation postérieure de ces divers micro-éléments vers des médicaments conformes au dosage, on peut produire des comprimés qui peuvent être mâchés et dont le goût est masqué, des comprimés retard permettant quand même une disintégration rapide, des suspensions retard, des suspension parentérales (liquides pour piqûres), mais aussi des onguents ou des suppositoires pourvus de nouvelles qualités. La libération du médicament, a partir de la micro-capsule, se fait soit par diffusion de 1'intérieur vers l'extérieur ou plus rapidement par dissolu- tion fermentative de la paroi mince de la capsule dans la partie gastro-intestinale. Les mécanismes de libération peuvent être influencés par des différences d'épaisseurs de la capsule, la partie du poids de la gaine pouvant varier entre 5 et 50 * et davantage, ou par des différences de préparation de la gaine. Parmi de telles préparations, peuvent être considérées des transformations de la composition du materiau de la gaine et des transformations du degré de durcissement. Le procédé conforme à l'lnvention est expliqué par les exemples suivants Exemple i r micro-capsulation d'un liquide. A l'aide d'un homogénéisateur approprié lOOml de parafine sont dispersés dans une solution contenant 40g de gélatine dans 400 g d'eau distillée. L'émulsion se fait à une température de 400 C et à une vitesse moyenne de 3000 à 4000 tr/n. Par la suite, on ajoute lentement à l'émulsion 600 ml d'une solution aqueuse de sulfate de sodium à 30 % en poids, on refroidit le mélange à 50 C-, on dilue avec de l'eau jusqu'à un volume total d'environ 2 à 31 et on laisse reposer jusqu'à ce que la couche de capsules se sépare.Par la suite, on sépare cette couche et on y ajoute une solution d'aldéhyde formique aqueuse à 35 * en poids dans une proportion de deux volumes de suspension capsulaire et d'un volume de solution d'aldéhyde formique. Tout en remuant, on laisse durcir pendant deux heures et, après, on dilue avec de lleau jusque un volume d'environ 1 1. En remuant constamment (environ 100 tr/mn), on ajoute lentement à cette solution une solution d'acide tannique aqueuse à 30 % en poids jusqu'à ce que la teneur tannique s'élève à 1 96 en poids (par rapport à la quantité totale de liquide). Après avoir remué pendant 10 à 15 minutes, on procède à la filtration, et on lave plusieurs fois avec de 1 t eau la partie capsulaire à travers le filtre et on fait sécher ensuite. Exemple 2 : micro-capsulation d'une solution (extrait de drogue) a) 900 g de racine de valériane sont traités pour l'extraction à l'aide de 2,5 kg de chloroforme pendant 12 heures, suivant le procédé de la macération vibrante. L'extrait de drogue, ainsi que le liquide d'extraction sont concentrés, après la filtration, sous pression réduite, à un volume final d'environ 30 à 40 ml. A l'aide d'un homogénéisateur approprié, 30 ml d'extrait de valériane sont dispersés dans un liquide composé de 10g de gélatine et de 100 g d'eau distillée. L'émulsion se fait à une température de 400 C et à une vitesse moyenne de 3000 à 4000 tr/mm. Par la suite, on ajoute lentement à l'émulsion 175 ml d'une solution aqueuse de sulfate de sodium à 30 96 en poids, on refroidit à 50 C, on dilue avec dé l'eau à-un volume total d'environ 2 1 et on laisse reposer jusqu'Q ce que la couche capsulaire se sépare. b) Ensuite, la couche capsulaire est séparée et on y ajoute une solution aqueuse d'aldéhyde formique à 35 96 en poids, dans la proportion d'un volume de suspension capsulaire et d'un volume de solution d'aldéhyde formique. Après un durcissement de six heures qui se fait en remuant, on dilue avec de l'eau à un volume d'environ I 1 et on ajoute lentement à cette solution tout e. remuant (environ 1000 trlmn), une solution aqueuse d'acide tannique à 30 96 en poids jusqu'à ce que la teneur tannique s'élève à i 96 en poids (par rapport à la quantité totale de liquide). Après avoir remué pendant deux heures, on procède à la filtration et on lave plusieurs fois avec de 11 eau la partie capsulaire à travers le filtre et on fait sécher ensuite. Exemple 3 : micro-capsulation d'une solution (extrait de drogue) On procéde comme pour l'exemple 2, alinéa a) avec la différence qu'on procède pour llalinéa b) de la façon suivante z b) ensuite la couche capsulaire est séparée; si nécessaire, elle est diluée avec de 11 eau jusqu'à ce quelle soit remuable et, tout en remuant, (environ 1000 tr/mn), on y ajoute lentement une solution aqueuse diacide tonique à 10 96 en poids jusqu'à ce que la teneur tannique s'élève à 1 96- en poids (par rapport à la quantité totale de liquide).Après un tannage de trois heures qui se fait en remuant on ajoute à la solution une solution aqueuse aldéhyde formique à 31i 35 % en poids dans la proportion de quatre volumes de solution et un volume de solution d'aldéhyde formique. Après avoir remué pendant trois heures on procède à la filtration, on lave plusieurs fois avec de l'eau la partie capsulaire à travers le filtre, et on fait sécher ensuite. Exemple s micro-capsulation d'une solution (extrait de drogue). On procède comme pour l'exemple 2, alinéa a) à la différence qu'on procède pour l'alinéa b) de la façon suivante s b) ensuite, la couche capsulaire est séparée est diluée si nécessaire avec de l'eau Jusqu'à ce qu'elle soit remuable et, tout en la remuant (environ iooo tr/mn) on y ajoute lentement une solution aqueuse d'acide tannique à 10 96 en poids jusqu'a ce que la teneur tannique s'élève à 1 96 en poids (par rapport à la quantité totale de liquide). Après avoir remué pendant dix heures, on procède à la filtration, on lave plusieurs fois avec de liteau la partie capsulaire à travers le filtre et on fait sécher ensuite Exemie 5 : micro-capsulation d'une matière solide A l'aide d'un homogénéisateur approprié 50 g de talc sont dispersés dans une solution composée de 100 g de gélatine en 100 g d'eau distillée. La dispersion se fait à une température de 40 C et à une vitesse moyenne de 5000 tr/mn. Par la suite, on ajoute lentement à la suspension 2000 ml d'une solution aqueuse de sulfate de sodium à 30 96 en poids, on refroidit à 50 G, on dilue avec de l'eau à un volume total d'environ 5 1, et on laisse reposer jusqu'à ce que la couche capsulaire se sépare. Par la suite, celle-ci est séparée et on y ajoute une solution aqueuse d'aldéhyde formique à 35 % en poids dans la proportion d'un volume de suspension capsulaire et d'un volume de solution d'aldéhyde formique. Après un durcissement de six heuresn tout en remuant, on dilue avec de l'eau à un volume d'environ 1 1 et on ajoute lentement à la solution tout en remuant (environ 1G00 tr/mn) une solution aqueuse d'acide tannique à 30 96 en poids jusqu'à ce que la teneur tannique s'élève à 1 96 en poids (par rapport à la quantité totale de liquide). Après avoir remué pendant 30 minutes, on procède à la filtration, on lave plusieurs fois avec de l'eau la partie capsulaire à travers le filtre, et on fait sécher ensuite. Exemple 6 o micro-capsulation à l'aide d'une gaine d'un mélange de gélatine et de polymères. On procède comme pour les exemples 1 à 5, à la différence que pour l'exemple 1, 40 g de gélatine et 10 g de gomme arabique sont ajoutées à 400 g d'eau distillée; pour les exemples 2, 3,et i, 10 g de gélatine et 4 g de gomme arabique sont ajoutés à 100 g d'eau distillée et pour l'exemple 5, 100g de gélatine et 20 g de gomme arabique sont ajoutes à 1000 g d'eau distillée. bien entendu, ltinvention ntest-pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits et représentés à parti- desquels on pour-ra prévoir d'autres variantes sans pour cela sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 10) Procédé de fabrication de micro capsules gélatineuses à contenu liquide ou solide qui consiste en une formation de solution de -gelatine dans I1 eau ou de solution d'un mélange de gélatine et de gomme dans l'eau, en une suspension par émulsion du produit à enrober dans cette solution, en une addition d'un electrolyte et en un refroidissement du système à une temperature à laquelle la gélatine additionnée ne gélifie pas encore, formant cependant des coacervates, procede caractérisé en ce que le coacervate formé par l'addition d'ôlectrolyte et par le refroidissement est mélangé, si necessaire, avec de lteau, au besoin de l'eau glacée, en ce qu'on ajoute, si nécessaire, au mélange dilue de cette manière une solution tannante et aqueuse pour séparer, par- suite, de la phase liquide les capsules ainsi formées et les sécher, tout en durcissant, si nécessaire, les parois des capsules à l'aide d'une solution aldéhydique aqueuse avant ou après l'addition de la solution tannante. 2 ) Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'addition d'électrolyte se fait à la même température où est produite la solution de gelatine: dans l'eau ou la solution d'un mélange de gélatine et de gomme dans l'eau. 30) Procédé, d'après la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on utilise en tant qu'ôlectrolyte, une solution aqueuse de sulfate de sodium 40) Procédé, d'après la revendication 1, caractérise en ce qu'on utilise en tant qu'électrolyte une solution acide tannante. 50) Procédé, d'après la revendication 1, caractérisé en ce qu'on se sert comme solution aldéhydique d'une solution aqueuse d'aldéhyde formique. 60) Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le mélange est formé a une température de 5 à 60au,