FR 2261753 A1 19750919 FR 7405935 A 19740221 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Lucien NEDELEC, Jacques GUILLAUME et Claude DUMONT, a pour objet de nouveaux dérivés des 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépines, leurs sels, le procédé de préparation et 1'appli- cation à titre de médicaments desdits dérivés et de leurs sels. L'invention a plus particulièrement pour objet les dérivés des 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépines ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule : dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, n peut être égal à 0, I ou 2 et A1E représente un radical alcoyle renfermant 1 ou 2 atomes de carbone. tes sels d'addition avec les acides peuvent être par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzoTque, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, benzylique, glyoxylique, aspartique, alkanesulfonique et aryl sulfonique. Parmi les composés, objet de l'invention, on citera notamment: - les dérivés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, dans laquelle alk représente un radical éthyle, n est égal à O ou à 2, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée-l'oxalate acide de la 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss- diméthylaminoéthyl) 10,11-dihydro /5-R/ dibenzo /b,f/ azépine la 2-éthylsulfonyl 5-méthyl ll-(B-diméthylaminoéthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine. 11 invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule générale I, procédé caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule ou un de ses sels, dans laquelle R1, R2 et alk ont la signification déjà indiquée pour obtenir un dérivé de formule I dans laquelle n est égal à O et R1, R2 et alk ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et, si désiré, salifie ledit produit, soit on oxyde ledit produit de formule I ou un de ses sels pour obtenir un produit de formule I dans laquelle n est égal à 1 ou à 2 et, R1, et R2 et alk ont la signification déjà indiquée et que l'on isole et, si désiré, salifie le produit ainsi obtenu. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation des dérivés de formule I ci-dessus décrit, est en outre caractérisé en ce que : a)la r-iaction du dérivé de formule II est effectuée par le sodium au reflux d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol ou le butanol b) l'oxydation du produit de formule I dans laquelle n est égal à 0 est effectuée, soit par un peracide, soit par de l'eau oxygénée en milieu acétique. Lorsque l'on désire préparer un produit de formule I dans laquelle n est égal à 1, on utilise avantageusement un peracide tel que l'acide peracétique. On peut également faire réagir de l'eau oxygénée en milieu acétique, à température ambiante, en utilisant environ 1,5 mole d'eau oxygénée pour une mole de produit de formule I dans laquelle n est égal à 0. On peut enfin utiliser un periodate alcalin en présence d'un alcool. Lorsque l'on désire préparer un produit de formule I dans laquelle n est égal à 2, on fait réagir de l'eau oxygénée en milieu acétique, à une température supérieure à 30 C, en utilisant environ 3 moles d'eau oxygénée pour une mole de produit de formule I dans laquelle n est égal à 0. également selon l'invention les dérivés définis par la formule T dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle,n et alk ont la signification déjà indiquée, peuvent entre obtenus par un procédé qui consiste à préparer, selon le procédé indiqué précédemment, un dérivé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent un radical méthyle, n est égal à O et alk a la signification déjà indiquée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet ledit dérivé de formule I ainsi préparé à inaction d'un chloroformiate d'alcoyle de formule Cl-COO-Z dans laquelle Z représente un alcoyle, pour obtenir un produit de formule dans laquelle Z représente un alcoyle, alk a la signification déjà indiquée, et que, soit on hydrolyse en milieu alcalin le produit de formule III pour obtenir un dérivé de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle, n est égal à O et alk a la signification déjà indiquée, soit on oxyde le produit de formule III pour obtenir un produit de formule: dans laquelle n est égal à 1 ou à 2, alket Z ont la signification déjà indiquée, que l'on hydrolyse en milieu alcalin pour obtenir un dérivé de formule I dans laquelle n est égal à I ou à 2, R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle et alka la signification déjà indiquée. 'les conditions -préférentielles de mise en oeuvre de ce procédé sont identiques à celles décrites précédemment. 'les dérivés de formule générale I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer des sels d'addition des produits de formule I, en faisant réagir en proportions sensiblement stoéchiométriques un acide minéral ou organique avec ledit produit de formule I. lies sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. 'les produits,objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, ils sont doués notamment de propriétés antidépressives. En raison de ces propriétés, ces produits peuvent trouver leur emploi en thérapeutique et la présente demande a également pour objet l'application à titre de médicaments et notamment de médicaments antidépresseurs ou neurosédatifs, des dérivés des 10,11dihydro /5-E/ dibenzo /b,f/ azdpines tels que définis par la formule générale I,ans1 que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments trouvent leur emploi dans le traitement dee états dépressifs. La dose usuelle est variable selon l'affection en cause, le produit utilisé, le sujet traité et la voie d'administration. Elle peut être par exemple de .25 à 250 mg par jour chez l'homme. ;'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité à titre de principe actif. Â titre de médicaments, les produits répondant à la formule I et leurs sels peuvent être incorporés dans des compositions pharma celtiques destinées à la voie digestive ou parentérale ; ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. lie ou les principes actifs peuvent y Outre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacaq les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention su étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, à savoir - les produits de formule III - les produits de formule IV. 'les produits de formule II peuvent être préparés par le procédé figurant dans la demande française déposée le 9.10.1972 sous le n 72-35 665 par la demanderesse et ayant pour objet de "Nouveaux dérivés des dibenzo fb,f/ azépines, leurs sels, procédé de préparation et application à titre de médicaments". Selon la demande précitée, le procédé de préparation des produits de formule II est caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule avec de la N-bromosuccinimide au sein de diméthylformamide pour obtenir le produit de formule -: soumet celui-ci à l'action d1un orthoformiate d'alcoyle de formule HC(-O-Z)3 dans laquelle Z représente un radical alcoyle inférieur, pour obtenir un produit de formule dans laquelle Z représente un radical alcoyle inférieur, traite ledit produit par un alcoylmeroaptate cuivreux de formule Cu-S-al dans laquelle alk représente un radical alcoyle renfermant 1 ou 2 atomes de carbone, puis hydrolyse le produit formé pour obtenir un produit de formule dans laquelle alk représente un radical alcoyle renfermant 1 ou 2 atomes de carbone, fait réagir le produit ci-dessus avec un halogénoalcanoate d'alcoyle de formule X-CII2-COO-R ' dans laquelle X est un halogène autre que le fluor et R' représente un radical alcoyle inférieur, en présence de zinc, pour former un produit de formule dans laquelle R' etalk ont la signification déjà indiquée, produit que l'on déshydrate en milieu acide pour former un ester éthylénique de formule dans laquelle Rt et alk ont la signification déjà indiquée, soumet celui-ci à l'action d'un agent de saponification, puis d'un acide pour obtenir un acide de formule dans laquelle alk a la signification déjà indiquée, transforme celui-oi en un dérivé fonctionnel de la fonction acide, soumet le dérivé obtenu à l'action d'une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle R1, R2 et alk ont la signification déjà indiquée, soumet ledit produit à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour obtenir un produit de formule II dans laquelle n est égal à O et alk, R1 et-R2 ont la signification déjà indiquée que Iton peut, si désiré, salifier. il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) 10,11dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/azépine et son oxalate acide : On introduit 1 g de chlorhydrate de 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine dans 30 cm3 de butanol normal anhydre puis chauffe à la limite du reflux de manière à dissoudre le chlorhydrate. On ajoute alors par petites fractions, en huit heures environ, 2 g de sodium puis maintient une nuit à température ambiante. On reprend le résidu par environ 100 g de glace, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On purifie le produit brut obtenu par chromatographie sur gel de silice, élue par le mélange : cyclohexane-chloroformetriéthylamine (6-3-1) et recueille après élimination de l'éluant 805 mg de 2-éthylthio 5-méthyl t1-(ss-diméthylaminoéthyl) 10,11dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine. Préparation de l'oxalate acide On dissout 2,3 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylamino- éthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine obtenue comme ci-dessus dans environ 50 cm3 d'isopropanol et ajoute une solution de 800 mg d'acide oxalique dans l'isopropanol. On concentre à environ 50 cm3, filtre et amorce la cristallisation. On glace, essore, lave à l'isopropanol et sèche sous vide. On recueille 2,4 g d'oxalate acide de 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylam4noéthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/azépine que l'on recristallise dans l'isopropanol. On obtient 2 g de produit fondant à 115 -120 C puis à 1580C. Analyse : C23 H30 NOS @ @ Calculé : C % 64,16 H % 7,02 N % 6,51 S % 7,45 Trouvé t 64,0 7,3 6,2 7,2 lie produit de départ, le chlorhydrate de 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine est obtenu de la manière suivante Stade : 2-bromo 5-méthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine 11-one : On dissout sous azote 25 g de 5-méthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo/b,f/ azépine 1 0-one dans 250 cm3 de diméthylformamide, puis ajoute en quinze minutes à température ambiante 22,81 g de N-bromosuccinimide. On laisse agiter trente minutes à température ambiante, puis on verse le mélange réactionnel sur deux litres d'eau glacée. On extrait à l'éther, lave à liteau, sèche la solution obtenue sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 34 g de 2-bromo 5-méthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,-f/ azépine 11-one que l'on redissout dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux. On filtre à chaud et concentre jusqu'à début de la cristallisation. On glace trente minutes, essore et lave le précipité à l'acétate d'éthyle. Après séchage sous pression réduite, on obtient 29,5 g de 2-bromo 5-méthyl 10,11-dihydro /5-11/ dibenzo /b,f/ azépine 11-one sous forme d'un produit cristallisé, fondant à 128 C-129 C. Stade B : 2-bromo 5-méthyl 11-éthoxy /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine On chauffe à 70 C une suspension de 29,5 g de 2-bromo 5-méthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine 11-one, 295 cm3 d'éthanol absolu et 29,5 cm3 d'orthoformiate d'éthyle. On ajoute alors par petites fractions 1 g d'acide paratoluenesulfonique. On maintient la solution à 70 C pendant une heure trente minutes, puis ajoute à chaud et goutte à goutte 15 cm3 de triéthylamine et laisse refroidir. Le produit cristallise. On dilue par 300 cm3 d'eau distillée, agite à température ambiante pendant trente minutes. On essore, lave à lteau et sèche le précipité formé. On obtient 31,8 g de 2-bromo 5-méthyl 11-éthoxy /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine sous forme d'un produit cristallisé, fondant à 131 C. Stade C : 2-éthylthio 5-méthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b azépine 11-one On introduit 31,8 g de 2-bromo 5-méthyl 11-éthoxy /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine, 17,85 g d'éthylmercaptate cuivreux, dans 320 cm3 de quinoléïne à 99 % et 48 cm3 de pyridine. On porte au reflux pendant cinq heures, puis après refroidissement on verse la solution obtenue sur 4 litres d'acide chlorhydrique 6 N. On agite trente minutes à température ambiante, extrait audilorure de méthylène, lave à l'acide chlorhydrique 2 N, puis à lteau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. On obtient 30 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (9-1). On obtient après évaporation de l'éluant 27,1 g de 2-éthylthio 5-méthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine 11-one sous forme d'un produit cristallisé, fondant à 54 C-55 C. Stade D : 2-éthylthio 5-méthyl 11-hydroxy 11-éthoxyearbonylméthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine : 1) Préparation du complexe zincique du bromo acétate d'éthyle Le complexe zincique du bromo acétate d'éthyle est obtenu en faisant agir le zinc sur une solution de bromo acétate d'éthyle dans le méthylal au reflux, on obtient ainsi une solution de complexe zincique du bromo acétate d'éthyle 0,84 M. 2) Condensation On dissout 22,7 g de 2-éthylthio 5-méthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine 11-one dans 290 cm3 de tétrahydrofuran, et ajoute à 8 C-10 C, en vingt minutes environ, 300 cm3 d'une solution de complexe zincique du bromo acétate d'éthyle 0,84 M. On agite trois heures à 10 C, puis maintient pendant seize heures à OOC. On ajoute alors goutte à goutte, en maintenant la température inférieure à 100C, une solution de 120 g de chlorure d'ammonium dans 1,2 L d'eau distillée . On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous pression réduite; on obtient 35 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-hydroxy 11-éthoxycarbonylméthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine sous forme d'un produit huileux. Ce produit est utilisé tel quel dans le stade suivant. Stade E : 2-éthylthio 5-méthyl 11-éthoxycarbonylméthylène 1 dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine : On introduit 35 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-hydroxy 11 éthoxycarbonylméthyl 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/azépine, dans 500 cm3 de méthanol et 50 cm3 acide chlorhydrique 2 N. On agite trois heures à température ambiante, puis verse sur environ 2 Kg de glace, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (98-2) et après évaporation de l'éluant, obtient 27,3 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-éthoxycarbonylméthylène 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine sous forme d'une huile. Stade F : 2-éthylthio 5-méthyl 11-carboxyméthyl /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine : On introduit 27,3 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-éthoxycarbonylméthylène 10,11-dihydro /5-X/ dibenzo /b,f/ azépine dans 750 cm3 d'éthanol, agite jusqu'à dissolution totale et ajoute 120 g de potasse. On maintient trente minutes à température ambiante, puis verse dans un mélange de 2 Kg de glace et 270 cm3 d'acide chlorhydrique. On agite trente minutes, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous vide. On redissout les 23 g du produit obtenu dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, filtre et concentre légèrement.On amorce la cristallisation, glace trente minutes, essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche sous pression réduite; on obtient 19,64 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-carboxyméthyl /5-H/dibenzo |b,f/ azépine que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Stade g : 2-éthylthio 5-méthyl 11-(p-nitrophénoxycarbonyl) méthyl /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine : On met en suspension 2 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-carboxy- méthyl /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle, chauffe Jusqu'6 dissolution, puis laisse refroidir et ajoute 840 mg de paranitrophénol. Après dissolution totale, on ajoute 1,28 g de dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 4,8 cm3 d'acétate d'éthyle. On porte au reflux pendant une heure sous agitation, ajoute 130 mg de dicyclohexylcarbodiimide, puis agite encore trente minutes au reflux. On refroidit, essore le précipité formé et distille à sec sous pression réduite.On obtient 3,9 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant au mélange benzène-acétate d'éthyle (98-2).. On obtient 2,4 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-(paranitrophénoxycarbonyl) méthyl /5-E/ dibenzo /b,f/ azépine sous forme d'un produit huileux. Stade H : 2-éthylthio 5-méthyl 11-diméthylcarbamoylméthyl /5-H/ dibenzo /b;f/ azépine : On dissout 11,35 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-)paranitro- phénoxycarbonyl) méthyl /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine dans 45 cm3 de chloroforme et agite jusqu'à dissolution. On ajoute alors goutte à goutte en dix minutes environ 12 cm3 de diméthylamine en solution dans 45 cm3 de chloroforme. On agite une heure à température ambiante, puis verse sur environ 250 cm3 d'eau et de glace. On décante, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous pression réduite. On obtient 9 g de 2-éthylthio 5-méthyl I1-dimétbylcarbamoylméthyl /5-H/ dibenzo o Zb,f/ azépine que l'on utilise tel quel dans le stade suivant Stade I : 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine et son chlorhydrate : On dissout 9 g de 2-éthylthio 5-méthyl lî-diméthylcarbamoyl méthyl /5-R/ dibenzo /b,f/ azépine dans 270 cm3 de tétrahydrofuren, et ajoute par petites fractions en maintenant la température inférieure à 30 C, 2,2 g d'hydrure d'aluminium et de lithium. On maintient deux heures à température ambiante, refroidit à OOC, ajoute de l'acétate d'éthyle, puis une solution d'hydroxyde de sodium 2 N de manière à dissocier le précipité formé.On élimine par filtration l'insoluble, décante la phase organique, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et evapore à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice, en éluant au mélange cyclohexane-chloroforme-triéthylamine (60-30-10) et après évaporation de l'éluant, obtient 7,1 g de 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine brute. Chlorhydrate : On dissout le produit obtenu dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, puis ajoute goutte à-goutte une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à obtention d'un pH acide. On dissout le précipité formé par addition de 200 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle, puis distille le chlorure de méthylène. On filtre, concentre l'acétate d'éthyle à 200 em3 environ. On amorce la cristallisation, glace, essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche sous pression réduite. On obtient 5,85 g d'un produit fondant à 176 C. Après deux recristallisationssuccessives dans l'acétate d'éthyle, on recueille 4,05 g de chlorhydrate de 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) /5-11/ dibenzo /b,f/ azépine sous forme de cristaux jaunes. Exemple 2 : 2-éthylsulfopyl 5-méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine On dissout 4 g d'oxalate acide de 2-étbylthio 5-méthyl 11 (ss-diméthylaminoéthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine (obtenu selon le procédé indiqué à l'exemple 1) dans 40 cm3 d'acide acétique. On chauffe à 6500 environ puis ajoute alors goutte à goutte en quinze minutes, 4 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes. On agite quatre heures à 650C, puis refroidit, verse sur environ 200 g de glace et alcalinise la solution par addition de lessive de soude. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et distille à sec sous pression réduite. On joint le produit brut obtenu lors d'une seconde préparation sur 2 g effectué dans des conditions identiques et chromatographie la totalité sur gel de silice. On élue par le mélange cyclohexanechloroforme-triéthylamine (60-30-10). Après élimination de l'éluant, on recueille 3,45 g de produit que Iton dissout dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux. On filtre et concentre à environ 20 cm3. On amorce la cristallisation, glace une nuit, essore, lave à l'acétate d'éthyle et sèche sous vide. On obtient 2,65 g de 2-éthylsulfonyl 5-méthyl 11-(ss-diméthyl- aminoéthyl)10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine sous forme de cristaux, fondant à 135 C. Analyse : C21 H28 N2 02 S Calculé : C % 67,71 H % 7,58 N % 7,52 S % 8,61 Trouvé : 67,5 7,6 7,2 8,5 Exemple 3 : on a Préparé des comprimés répondant à la formule - oxalate acide de 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine.................... 25 mg - excipient quantité suffisante pour un comprimé. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 4 : on a Préparé des comprimés répondant à la formule - 2-éthylsulfonyl 5-méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine.................... 25 mg - excipient quantité suffisante pour un comprimé. (Détail de ltexcipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude Pharmacologique des composés objet de l'invention A/ Activité antidépressive : 1)Test à la réserpine : L'activité antidépressive est déterminée par l'antagonisme qu'exercent les composés vis-à-vis de l'effet dépresseur de la réserpine. Cet effet est mesuré par le test de la pt8se des paupières codifié par RUBAN J. Pharm. Exp. Ther., 1957, 120, 125. Le test de la ptôse des paupières est utilisé pour permettre une évaluation quantitative de l'état de l'animal, mais l'anta gonisme s'exerce également sur tous les symptômes neuro-dépressifs de la réserpine : immobilité, adynamie, hypothermie, xyosis... La lecture est effectuée toutes les heures pendant six heures après l'injection intra-péritonéale de 1 mg/Kg de réserpine à des groupes de rats ayant reçu par voie intrapéritonéale une heure auparavant des doses variables des produits étudiés. La ptôse provoquée par l'injection de réserpine est atténuée par l'injection préalable des produits étudiés, d'autant plus que la dose est plus élevée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection. % de protection Produits 2 mg /Kg 5 mg/Kg 10 mg/Kg 20 mg/Kg Oxalate acide de 2 éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylamino- 38 40 50 éthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine 2-éthylsulfonyl 5-méthyl 11-(ss diméthylamino- 16 27 41 41 éthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine On constate d'après ces résultats que la dose qui réduit de 50 % la ptôse des paupières provoquée par la réserpine (DA50) est de l'ordre de 20 mg/Kg pour l'oxalate acide de 2-éthylthio 5méthyl 11-(ss-diméthylaminoéthyl) 10,11 -dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine. 2) Test antitétrabénazine La tétrabénazine produit un effet dépresseur caractérisé par la ptôse des paupières et un certain état catatonique. L'adminis- tration préalable d'un antidépresseur antagonise ou diminue ces symptômes. On utilise des groupes de rats femelles pesant de 100 à 110 g. On administre les produits à étudier en solution aqueuse, par voie intrapéritonéale, à différentes doses. Une heure après, on injecte 10 mg/Kg de tétrabénazine également par voie intrapéritonéale. 'les animaux sont testés trente minutes, une heure, une heure trente minutes et deux heures après 11 injection de tétrabénazine.Pour cela, on évalue, pour chaque animal, la ptose passive des paupières et on totalise les valeurs obtenues pour chaque groupe de rats au cours des quatre lectures. 'les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de protection: % de protection Produits Doses ptose Oxalate acide de 1 mg/Eg 4 2-éthylthio 5-méthyl 2 mg/Kg 40 11-(ss-diméthylamino- 5 mg/Kg 77 éthyl) 10,11-dihydro 10 mg/Kg 80 20 dibenzo /b,f/ 20 mg/Kg 100 azépine 2-éthylsulfonyl 1 mg/Kg 5 5-méthyl 11-(ss- 2 mg/Kg 27 diméthylaminoéthyl 5 mg/Kg 51 10,11-dihydro /5-H/ 10 mg/Kg 92 dibenzo /b,f/ azépine 20 mg/Kg - 87 Ces résultats montrent que vis-à-vis de la ptose, la dose active 50 (DA50) du premier produit étudié est égale à environ 4 mg/Eg et que celle du second produit est égale à environ 5 mg/Kg. B/ Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du produit étudié. Les animaux sont maintenues ei observation pendant sept jours, la dose létale moyenne (DL50) est calculée graphiquement selon la méthode de TAINTER et MILLER. Elle est d t environ 100 mgAkg pour l'oxalate décrit à l'exemple 1, et d'environ 150 mg/Kg pour le produit décrit à l'exemple 2. REVENDICATIONS 1. Dérivés des 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépines ainsi que leurs sels dtaddition avec les acides, lesdits dérivés étant caractérisés en ce qu'ils répondent a' la formule dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, n peut être égal à 0, 1 ou 2 et alk représente un radical alcoyle renfermant 1 ou 2 atomes de carbone. 2. Dérivé répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce que dans ladite formule I, alk représente un radical éthyle, n est égal à O ou à 2, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée. 3. L'oxalate acide de la 2-éthylthio 5-méthyl 11-(ss-diméthylamino- éthyl) 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine. 4. La 2-éthylsulfonyl 5-méthyl 1 1-(i3-diméthylaminoéthyl) 10,11dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépine. 5. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule I de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule ou un de ses sels, dans laquelle R1, R2 et alk ont la signification déjà indiquée pour obtenir un dérivé de formule I dans laquelle n est-égal à O et R1, R2 et alk ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et, si désiré, salifie ledit produit, soit on oxyde ledit produit de formule I ou un de ses sels pour obtenir un produit de formule I dans laquelle n est égal à 1 ou à 2 et R1, R2 et alk ont la signification déjà indiquée et que Iton isole et, si désiré, salifie le produit ainsi obtenu. 6. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que a) la réduction du dérivé de formule II est effectuée par le sodium au reflux d'un alcanol de baspoids moléculaire tel-que l'éthanol ou le butanol. b) ltoxydation du produit de formule I dans laquelle n est égal à O est effectuée,soit par un peracide,soit par de l'eau oxygénée en milieu acétique. 7. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R1 un radical méthyle, n et alk ont la signification déjà indiquée, procédé qui consiste à préparer, selon le procédé indiqué à la revendication 5, un dérivé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent un radical méthyle, n est égal à O et alk a la signification déjà indiquée, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on soumet ledit dérivé de formule I ainsi préparé à l'action d'un chloroformiate d'alcoyle de formule Cl-C00- Z dans laquelle Z représente un alcoyle, pour obtenir un produit de formule dans laquelle Z représente un alcoyle, alk a la signification déjà indiquée, et que, soit on hydrolyse en milieu alcalin le produit de formule III pour obtenir un dérivé de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle, n est égal à O et alk a la signification déjà indiquée, soit on oxyde le produit de formule III pour obtenir un produit de formule dans laquelle. n est égal à 1 ou à 2, alk et Z ont la signification déjà indiquée, que l'on hydrolyse en milieu alcalin pour obtenir un dérivé de formule I dans laquelle n est égal à 1 ou à 2 R2 représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical méthyle et alk a la signification déjà indiquée. 8. Médicaments caractérisés en ce qutils sont constitués par les dérivés des 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépines tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, desdits dérivés. 9. Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de 10,11-dihydro /5-H/ dibenzo /b,f/ azépines tels que définis dans l'une ou l'autre des revendications 2, 3 ou 4 ainsi que par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, desdits dérivés. 10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis dans les revendications 8 et 9. 11. A titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I de la reven diction 1 - les produits de formule dans laquelle Z et alk ont la signification indiquée dans ladite revendication 1. - les produits de formule : dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et Z et alk ont la signification indiquée dans la dite revendication 1.