FR 2243939 A1 19750411 FR 7333293 A 19730917 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de fabrication de céphalosporines portant un reste acyle basique en position 6, procédé c ractérisé en ce qu'on fait air un acide correspondant audit reste acyle, sur un dérivé iminchalogéné. Les céphalosporines fabriouées suivent le présent procédé sont des antibiotiques particulièrement intéressants utiles contre les bactéries Grain positif et négatif. Les procédés connus de préparation des céphalosporines nécessitent tous, à un moment quelconque, l'acylation de l'acide amino-7 cephalospo- ranique dont l'isolation est difficile et couteuse. De plus, il est toujours nécessaire de préparer un dérivé actif de l'acide, destiné à être placé en position 7, comme le chlorure ou un anhydride mixte et il est connu que cette opération est délicate, nécessitant le plus souvent la protection de la fonction basique et l'élimination ultérieure du groupe protecteur, et donc très onéreuse. La Demanderesse a trouvé que ces inconvénients pouvaient être-évités au moyen d'un nouveau procédé ne nécessitant ni protection de la fonction basique ni préparation de l'acide amino-7 céphalosporanique ou du chlorure ou anhydride mixte de l'acide mis en oeuvre. Suivant le procédé de l'invention, on utilise, comme points de départ un sel de l'acide à fixer en position 7 et un dérive de cephéme choisi parmi ceux qui présentent les plus faibles prix de revient comme, par exemple, la céphalosporine C ou la céphalothine. Celui-ci utilise sous forme d'ester, est transformé en dérivé iminohalogéné au moyen d'un pentahalogénure de phosphore ; on fait alors agir l'acide choisi et on élimine lue reste acyle primitif par l'action d'une amine primaire; la fonction ester peut alors être transformée en fonction acide par un procédé connu. L'invention vise donc un procédé de fabrication de composés de formule I dans laquelle A est un groupe méthyl-5 isoxasolylène-4,3 ; R' est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ; R" est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ; R"' est un reste alcoyle ou un reste cycloalcoyle ou un reste benzyle, pouvant porter un ou deux restes nitro ou un ou deux halogènes, ou un reste phénacyle pouvant porter un ou deux halogènes, ou un reste triphényléthyle ;R"' est un atome d'hydrogène ou un reste acétoxy ledit procédé consistant, das un premier temps, à faire agir un pentahalo génure de phosphore de formule PX5, dans laquelle X est choisi parmi le chlore et le brome, sur un ester d'acylamino-7 céphéme de formule II dans laquelle R"' et R"" sont comme il a été dit à propos de la formule I, R9 étant choisi parmi les restes benzyle, thiényl-2 méthyle et amino-4 carboxy-4 butyle, pour obtenir un dérivé iminohalogéné de formule III dans laquelle R , R"' et R"" sont comme il a été dit précédemment ; dans un deuxième temps, on fait agir un acide de formule IV dans laquelle R' et R" sont comme il a été dit àpropos de la formule I, pour obtenir un composé de formule V dans laquelle Ro, Rt, R" et R"', R"" sont comme il a été dit précédemment. Dans un troisième temps, on élimine le groupe R -CO en faisant agir une amine primaire. Les différentes phases de l'opération sont réalisées, de préférence, dans un milieu liquide comprenant, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, un éther-oxyde ou un hétérocycle oxygéné. Les deux premières phases sont conduites, préféra@lement, en présence d'un fixateur diacide comme, par exemple, use base organique azotée tertiaire telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la N-méthylmorpholine, la J-éthylmorpholine et la diméthylaniline ou une base minérale telle qu'un bicarbonate alcalin. Il est généralement intéressant de remplacer l'acide de formule IV par ltun de ses sels alcalins. Dans la troisième phase de l'opération, l'amine primaire est choisie par exemple, parmi l'aniline, les butylamines, les octylamines et la cyclohéxylamine. La première phase de ltopération est-conduite, préférablement, à une température comprise entre -20 et +10 C ; la deuxième et la troisième phase sont conduites, préférablement, entre +10 et +50 o. Les produits formés sont séparés par les moyens connus tels que la distillation, la filtration et la centriIugation. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but dtillustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. EXEMPLE 1 Phase I : [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de benzyle Dans 5 litres de benzène sec, on introduit 419 grammes (1 mole) d'ester benzylique de la céphalothine et 350 grammes de pyridine ; on refroidit vers 0 C et ajoute doucement 209 grammes (1 mole) de pentachlorure de phosphore sans laisser remonter la température. On laisse à 0 C pendant 3 heures en agitant puis on lave plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium dans l'eau ; on sèche sur sulfate de sodium anhydre. (On peut isoler le composé formé par évaporation du benzène sous pression réduite). Phase II : [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) N-(thiényl-2 acétyl) carboxamido]-7 céphalosporanate de benzyle A la solution benzénique obtenue en fin de phase I, on ajoute 260 Grammes (1 mole) de méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4 carboxylate de sodium ; on laisse en agitation à 25/30 O pendant 24 heures et élimine le chlorure de sodium formé par filtration. (On peut isoler le composé formé par évaporation du benzène sous pression réduite). Phase III : Z (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de benzyle A la- solution benzènique obtenue en phase II, on ajoute 200 grammes de butylamine ; on maintient en agitation vers 209C pendant 4 heures puis on élimine la butylamine en excès avec lebenzène dans un évaporateur rotatif sous pression réduite ; on épuise le résidu par 5 litres d'acide chlorhydrique N/2 et filtre sur charbon actif ; on neutralise la solution aqueuse très exactement par la soude caustique et on extrait trois fois au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le chloroforme dans un évaporateur rotatif sous pression réduite.Si on désire préparer l'acide correspondant, on peut procéder à une hydrogénolyse suivant un procédé connu comme, par exemple, sur un catalyseur de la famille du platine tel que le palladium réduit sur un support de charbon ou de sulfate de baryum. EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple 7 et en remplaçant l'ester benzylique de la céphalothine par un autre ester de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants / (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de méthyle / (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido 7-7 céphalosporanate d'éthyl [ (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido 7-7 céphalosporanate d'isobutyle / (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido~7-7 céphalosporanate de tertiobutyle / (méthyl-5 (chloro-2 pnényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de cyclohéxyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de phénacyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido~7-7 céphalosporanate de nitro-4 benyle / (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamidog -7 céphalosporanate de dinitro-2,4 benzyle Z (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamidoJ -7 céphalèspora nate: de chloro-4 benzyle / (méthyl-5 (chloro-2 phény13-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalospora nate de dichloro-3,4 benzyle / (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de bromo-4 phénacyle / (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido ]-7 céphalosporanate de triphènyléthyle / (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de benzyle L (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de méthyle / (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate d'isobutyle / (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de tertiobutyle [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido /-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de cyclohéxyle / (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido~7-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de phénacyle [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido ]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de nitro-4 benzyle [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de chloro-4 benzyle Z (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de dichloro-3,4 benzyle [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de triphényléthyle EXEMPLE 3 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le sel de l'acide méthyle (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4 carboxylique par celui d'un autre acide de formule IV, on peut, notamment, préparer les composés suivants [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de benzyle [(méthyl-5 (dichloro-2,6 phényl)-3 i oxazolyl-4)carboxamido 7-7 céphalosporanate de benzyle [(méthyl-5 (chloro-2 fluoro-4 phényl)-3 isoxazolyl-4)carboxamido 7-7 céphalosporanate de benzyle f (méthyl-5 (chloro-4 fluoro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de benzyle R E V E N D I C A T I O N S 1 - Procédé de fabrication de composés de formule I dans laquelle A est un troupe méthyl-5 i ozazolylène-4,3 ; R' est un atome d'hydrogène, ou un atome de fluor ou un atome de chlore ; R" est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore ; R"' ' est un reste alcoyle ou un reste cycloalcoyle ou un reste benzyle, pouvant porter un ou deux restes nitro ou un ou deux halogènes, ou un reste phénacyle pouvant porter un ou deux halogènes, ou un reste triphényléthyle ;R"" est un atome d'hydrogène ou un reste acétoxy ; le dit procédé consistant, dans un premier temps, à faire agir un pentahalogénure de phosphore de formule PX5, dans laquelle X est choisi parmi le chlore et le bromo, sur un ester d'acylamino-7 céphéme de formule II dans laquelle R"' et R"" sont comme il a été dit à propos de la formule I, Rg étant choisi parmi les restes benzyle, thiényl-2 méthyle et amino-4 car- boxy-4 butyle, pour obtenir un dérivé iminohalogéné de formule III dans laquelle Ro, R"' et Ru sont comme il a été dit précéderrment ; dans un deuxième temps, on fait agir un acide de formule IV dans laquelle R' et R" sont comme il a été dit à propos de la formule I, pour obtenir un composé de formule V dans laquelle R , R' et R"', R"" sont comme il a été dit précédemment. Dans un troisième temps, on élimine le groupe R2-CO en faisant agir une amine primaire. 2 - Procédé conforme à la revendication 1 caractérisé en ce que RQ dans la formule II représente un reste benzyle. 3 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que le pentahalogénure de phosphore de formule PI5 est le pentachlorure de phosphore. 4 - Procédé conforme à l":ne quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'opération est conduite dans un milieu liquide. 5 - Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que le milieu liquide contient un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, un éther-oxyde et/ou un hétérosycle oxygéné. 6 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caracté -risé en ce que les deux premières phases sont conduites en présence d'un fixateur d'acide. 7 - Procédé conforme à la revendication 6 caractérisé en ce que le fixateur d'acide est une base organique azotée tertiaire. 8 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'acide de formule IV est utilisé sous la forme d'un sel alcalin. 9 - Produits industriels nouveaux constitués par les composés définis par la formule I de la revendication 1. 10 - Produit conforme à la revendication 9 constitué par le E (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido /-7 céphalosporanate de ben zyle. 11 - Produits conformes à la revendication 9 constitués par les composés suivants L (méthyl-5 (chloro-2 phényl) -3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de méthyle j (méthyl-5 (chloro-2 phényl) -3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 -7 céphalospora- nate d'éthyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate d'isobutyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalospora nte de tertiobutyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de cyclohéxyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalospora te ae phénacyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de nitro-4 benzyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de dinitro-2,4 benzyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de chloro-4 benzyle / (méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de dichloro-3,4 benzyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de bromo-4 phénacyle [(méthyl-5 (chloro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de triphényléthyle / (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de benzyle / (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de méthyle [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate d'isobutyle [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de tertiobutyle / (méthyl-5 phenyl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de cyclohéxyle [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de phénacyle / (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxemido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de nitro-4 benzyle [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de chloro-4 benzyle / (méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carbo xylate de dichloro-3,4 benzyle [(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 méthyl-3 céphéme-carboxylate de triphényléthyle /(méthyl-5 phényl-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de benzyle / (méthyl-5 (dichloro-2,6 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de benzyle / (méthyl-5 (chloro-2 fluoro-4 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de benzyle / (méthyl-5 (chloro-4 fluoro-2 phényl)-3 isoxazolyl-4) carboxamido]-7 céphalosporanate de benzyle