FR 2244491 A1 19750418 FR 7328038 A 19730731 La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux les éthers de dihydro-5,h benzo;Pépine-l one-5 oxime de formule I, donnée ci-après, et leurs sels d'addition d'acides. Elle concerne également le procédé de preparation de ces produits ainsi que leur application en thérapeutique. Les éthers d oximes selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par a) les éthers de dShydro-3,4 benzoxepine-l one-5 oxime répondant à la formule générale dans R I RM z N-0-(CH2) - NX N laquelle 2 R R représente un atome d'halogène ou un groupe alkoxy inférieur ; n n est un nombre entier ayant pour valeur 2 ou 5 Z1 et S2 identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur, 31 et S2 considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets susceptible de comporter un second hétéroatome notamment N, O et S ; et, b) leurs sels d'addition d'acides. On entend ici par atomes d'halogène, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Par groupes alkyle inférieur et alkoxy inférieur, on entend des groupes comportant au plus 5 atomes de carbone. Les éthers d'oximes ainsi définis ont notamment une activité relaxante au niveau de la fibre lisse intestinale et peuvent être utilisés en thérapeutique humaine, en particulier, comme régulateurs intestinaux. Plus précisément, on préconise des compositions thérapeutiques renfermant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Les produits de l'invention peuvent être administrés par vole orale, sous formes de gélules et comprimés, par voie rectale ou parentérale, la dose thérapeutique pouvant aller de 25 à 250 mg. La préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition peut être effectuée selon une méthode classique par application de principes connus en soi. Le procédé que l'on préconise pour la préparation des composés de formule I, est caractérisé en ce que l'on effectue une acylation intramoléculaire sur un acide phénoxybutyrique R-substitué en para pour obtenir une dihydro5,4 benzoképine-l one-5 de formule où R est défini comme ci-dessus, en ce que lton fait ensuite réagir le produit de formule Il avec un composé de formule H2N-O-A dans lequel A est choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe (CH2)n-NX132, où n, 31 et i2 sont définis comme ci-dessus, et, en ce que, quand A est (CH2)n-NS1z2, on opère dans un solvant alcoolique en milieu acide et à la température de reflux du solvant, et, quand A est H on opère dans la pyridine ou ltéthanol au reflux puis fait réagir sur l'intermédiaire ainsi obtenu, en présence d'une base, un composé de formule X-(CH2)n-NG1z2 dans laquelle X est un atome d'halogène et n, F1 et s2 sont définis comme ci-dessus. Les sels d'addition d'acides des composés de formule I sont préparés par action d'un acide minéral ou organique, dans un solvant approprié. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre dtillustra- tion. Les points de fusion indiqués sont pris au banc Köfler. L'analyse élémentaire des composés nouveaux a été effectuée et les résultats correspondent aux normes généralement admises, (éléments dosés: C, H, N, halogène). L'étude des spectres infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire a permis de confirmer la structure des composés et a mis en évidence que les produits obtenus selon les exemples suivants sont constitués essentiellement d'un des isomères géométriques de l'éther d'oxime : celui en configuration cis par rapport au noyau benzénique. Plus précisément la teneur en isomère cis est comprise entre 95 et 100 %, celle de l'isomère en configuration trans par rapport au noyau benzénique étant par conséquence inférieure ou égale à 5 %. Exemple 1 : Chloro-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l O-(diméthylamino- éthyl) one-5 oxime A - Chloro-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l one-5 : On-verse 30 ml d'acide phosphorique à 85 % (d = 1,71) dans 530 ml-de toluène anhydre, puis on ajoute lentement, sous bonne agitation, 84 g d'anhydride phosphorique. Le mélange est maintenu 2 heures sur bain-marie bouillant, puis toujours à cette température, on ajoute, en 2 heures, une solution tiède de 24 g d'acide p-chlorophénoxybutyrique (F = 1290C) dans 800 ml de toluène anhydre. On prolonge le chauffage 5 heures, puis on refroidit. La phase supérieure toluénique est séparée, agitée en présence d'un mAeme volume d'eau, puis après décantation, agitée avec le même volume de soude à 5 % par deux fois. Elle est ensuite neutralisée par lavage à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 11,5 g d'huile jaune. La phase inférieure phosphorique est versée sur 3 volumes de glace pilée ; à température ambiante, cette solution est par deux fois agitée avec de l'éther. Les phases éthérées sont agitées en présence de soude à 5 ffi et après décantation de la phase aqueuse, elles sont neutraliséeset séchées sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 5 g d'huile jaune. Les deux fractions huileuses sont réunies et distillées sous pression réduite. On obtient 12 g de cétone sous forme d'un liquide incolore de point d'ébullition 105-1080C sous 0,02 mnHg, B - Chbro-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l one-5 oxime On maintient 5 heures 30 à la température de reflux de la pyridine, une solution de 50 g de la benzoxépinone, précédemment obtenue et 26 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 200 ml de pyridine. On évapore alors la pyridine sous pression réduite, on verse 300 ml d'eau sur le résidu d'évaporation et on extrait trois fois la phase aqueuse à l'éther. Les solutions organiques sont lavées à l'eau Jusqu a neutralité des eaux de lavage, séchées sur sulfate de sodium puis de magnésium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans 1 t éthanol absolu. On obtient 47 g d'oxime pur, produit blanc, qui fond à 101-20C. C - Chloro-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l O-(diméthylaminoéthyl) one-5 oxime On introduit 7,1 g d'oxime précédemment obtenu dans 50 ml d'une solution d'éthylate de sodium dans l'méthanol (préparée avec 0,9 g de sodium) ; le milieu réactionnel est porté, durant 1 heure, à la température de reflux du solvant ; on y introduit alors 50ml de diméthylformamide anhydre et on évapore l'éthanol sous pression réduite. 4 g de (chloro-2) éthyldiméthylamine sont ajoutés et le mélange est maintenu 6 heures à 800C. On refroidit, on filtre les séls minérauxet on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est dissous dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique normal, après une extraction à l'éther, la solution est alcalinisée par addition d'une solution de soude normale. On extrait alors l'éther d'oxime, dans le chlorure de méthylène et, après séchage, on évapore le solvant. L'huile résiduelle est dissoute dans l'éther où le chlorhydrate de l'amine précipite par addition d'éther chlorhydrique. Le chlorhydrate est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle-isopropanol (75 : 25). I1 fond à 1809C. Rendement de cette étape 40 X Exemple 2 : Chloro-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l O-(diéthylamino éthyl) one-5 oxime : A une solution de 5 g de chloro-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l one-5 oxime dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute lentement, en agitant, 1,2 g d'hydrure de sodium à 50 % en refroidissant légèrement. Après une heure d'agitation à température ambiante, on introduit, en 15 minutes, dans le milieu, 3,1 g de (chloro-2)éthyl- diéthylamine. Une heure après la fin de l'addition, on ajoute 200 ml d'eau et on extrait le produit final dans l'éther. I1 est ensuite extrait de l'éther' dans une solution d'acide acétique a 5 % ; puis la phase aqueuse est alcalinisée par addition de K2C05, et l'amine extraite dans l'éther de nouveau. Après séchage de la solution organique, le solvant est évaporé et l'huile résiduelle distillée sous pression réduite. La température d'ébullition de éther basique d'oxime final est de 137 C sous 2 x 10-2mmHg. Son chlorhydrate, préparé dans l'éther, est recristallisé dans 1'acétate d'éthyle ou le mélange éther isopropylique - dichlo roéthane-1,2 460 : 40). I1 fond à 115-6 C. Rendement de l'opération 55 %. On peut aussi préparer le sel de sodium de l'oxime dans l'éthanol, par action de l'éthyle de sodium ou dans l'eau par action de la soude. Les exemples 5 et 4 illustrent deux autres modes opératoires pour la préparation du produit de l'exemple 2. Exemple 3 : Préparation de chloro-y dihydro-5,4 benzoxépine-l. O-(diéthylaminoéthyl) one-5 oxime à partir de chloro-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l one-5 et de O-(diéthylamino- éthyl)-hydroxylamine : -hydroxylamine A une solution de 19,65 g de chloro-7 dihydro-5,4 benzoxé pine-l one-5 dans 100 mI d'éthanol absolu, on ajoute 10,25g de dichlorhydrate de O-(diéthylaminoéthyl) hydroxylamine et on porte à la température de reflux du solvant durant 5 heures. Après 1 heure 30 de reflux, 10,25 g de dichlorhydrate de O-(diéthylaminoéthyl) hydroxylamine sont de nouveau introduits dans le milieu. On évapore alors le solvant sous pression réduite, on verse sur le résidu une solution d'acide chlorhydrique diluée, on lave la phase aqueuse obtenue avec de l'éther, puis on l'alcalinise par addition de carbonate de sodium. Le produit final en est extrait dans l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis de magnésium et le solvant évaporé sous pression réduite. On obtient 15,9 g d'huile. Le chlorhydrate du produit final est préparé dans l'éther par action d'acide chlorhydrique gazeux. Après recristallisation dans le mélange éther isopropylique-dichloréthane-1,2 (60 : 40) en présence de noir animal, on obtient 10,5 g de chlorhydrate du produit cherché sous forme de cristaux blancs fondants à 115-60C. L'hémifumarate du produit final est préparé dans l'éthanol par action d'acide fumarique en proportions moléculaires et précipité dans ce milieu par addition d'éther de pétrole. Après recristallisation dans le mélange isopropanol-éther isopropylique (50 50) l'hémifumarate pur fond à 98"C. Exemple 4 : Préparation de chloro-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l O-(diéthylaminoéthyl) òné-5 oxime à partir de chloro-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l one-5 oxime On maintient 15 heures a' la température de reflux du solvant un mélange constitué par 5,5 g de chloro-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l one-5 oxime, 4S3 g de chlorhydrate de (chloro-2)'éthyldiéthylamine, 10,7 g de carbonate de potassium et 50 ml de benzène, puis on filtre le précipité minéral, on lave la phase benzénique avec une solution aqueuse de soude normale et on extrait le produit final dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique normal.Après un lavage avec de l'éther, la phase aqueuse est alcalinisée par addition de carbonate de sodium et le produit final extrait dans l'éther. Après séchage de la solution, évaporation du solvant, on obtient 7,8 g d'huile jaune à partir de laquelle on prépare 6,5 g du chlorhydrate de l'éther basique d'oxime recherché. Point de fusion du chlorhydrate : 115-116"C. Exemple 5 t Chloro-7 dihydro-3,4 benzoxepine-l -tmorpho"noéthyl) one-5 oxime On obtient 11 g de ce composé en appliquant la méthode de préparation décrite à l'exemple I, à partir de 7,6 g de chloro-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l one-5 oxime et 6 g de N-(chloro-2 éthyl) morpholine. Le chlorhydrate, prépare dans l'éther chlorhydrique et recristallisé dans l'acétate d!éthyle, fond à 140 C. Exemple 6 : Chloro-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l O-(pyrrolidinyl-1 éthyl)one-5 oxime A 15,7 g de chloro-7 dihydro-5, 4 benzoxépine-l one-5 en solution dans 100 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 16,3 g de dichlorhydrate de O-(pyrrolidinyl-l éthyl) hydroxylamine (F = 150 C) et quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on porte à la température du reflux du solvant pendant 6 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique lN, on extrait dans l'éther la cétone n'ayant pas réagit, on alcalinise la phase aqueuse par addition de carbonate de sodium et on extrait l'amine finale dans le benzène. La solution benzénique est abondamment lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le chlorhydrate de lamine est préparé dans l'éther chlorhydrique puis recristallisé dans l'isopropanol. Il fond à 154-5 C. Rendement par rapport à la cétone 45 %. Exemple 7 0 Chlorc-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l O-(diméthylamino propyl) one-5 oxime En appliquant la méthode de préparation, décrite à l'exemple 1 et en faisant réagir lors de l'étape (C) 7,6 g d'oxime et 4,9 g de (chloro-5) propyldiméthylamine, on obtient 7 g de produit final brut sous forme d'une huile. Le chlorhydrate, préparé dans l'éther chlorhydrique, après recristallisation dans l'isopropanol, fond à 166"C. Exemple 8 : Méthoxy-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l O-(diméthylamino éthyl) one-5 oxime -A - Méthoxy-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l one-5 On ajoute 40 ml d'acide phosphorique concentré (d = 1,71) à 300 ml de toluène anhydre, puis sous bonne agitation, lentement, 70 g d'anhydride phosphorique. Le mélange est maintenu 2 heures sur bain-marie bouillant , puis à cette température, on ajoute, en 2 heures, une solution tiède de 20 g d'acide p-méthoxyphénoxybutyrique (F = 1040C) dans 1 litre de toluène anhydre. Le mélange, est encore maintenu 3 heures sur bain-marie puis refroidi. La phase supérieure toluénique est décantée et la phase inférieure versée sur 2 volumes de glace pilée.Lorsque ltensemble est revenu à température ambiante on extrait les produits organiques dans l'acétate d'éthyle. Après lavage de cette phase à l'eau puis avec une solution de bicarbonate de sodium et neutralisation, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 15,4 g d'huile qui, après distillation, donne 12 g de méthoxy-7 dihydro-5,4 benzol xépine-l one-5. Point d'ébullition : llO"C sous 0,02 mmHg. B - Méthoxy-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l one-5 oxime A une solution de 19,2 g de méthoxy-7 dihydro-5,4 benzoxé pine-l one-5 dans 45 ml d'éthanol, on ajoute 6,95 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 15 ml d'eau et 5,3 g de carbonate de sodium. Le mélange est laissé sous agitation 24 heures à tempé- rature ambiante. On ajoute alors 100 ml d'eau, on évapore l'alcool on alcalinise la solution aqueuse par addition de soude, on en extrait la benzoxépinone n'ayant pas réagit dans l'éther. On neutralise la phase aqueuse et on extrait l'oxime recherché dans l'éther. Après séchage de la solution organique et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un solide blanc qui, recri-stallisé dans le cyclohexane, donne 17 g du produit cherché pur de point de fusion 103-4 C. C - Méthoxy-7-dihydro-3,4 benzoxépine-l O-(diméthylaminoéthyl) one-5 oxime On ajoute 5,84 g d'oxime préparé comme indiqué ci-dessus à 30 ml d'une solution d'éthylate de sodium, préparée à partir de 0,8 g de sodium et on chauffe le mélange I heure sur bain-marie bouillant. On ajoute alors 30 ml de diméthylformamide anhydre et on évapore l'alcool sous pression réduite. 5,2 g de (chloro-2) éthyldiméthylamine sont ajoutés et le milieu réactionnel est maintenu pendant 1 heure au bain-marie bouillant. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, on lave une fois cette phase à l'éther et on alca-linise par addition de soude à 10 %. On extrait le produit final dans le chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite ç l'huile obtenue est distillée. Point d'ébullition 1600c sous 0,5 mmHg. On obtient 4,1 g d'amine finale ; le chlorhydrate, préparé dans l'éther chlorhydrique et recristallisé dans l'isor propanol, fond à 1780C. Exemple 9 : Méthoxy-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l 0-(diéthylamino- éthyl) one-5 oxime En appliquant la méthode de préparation décrite à l'exemple 8 et faisant réagir au stade (C) 7,25 g d'oxime et 6,8 g de (chloro-2) éthyldiéthylamine, on obtient 7 g d'amine finale brute. Le chlorhydrate, préparé dans éther chlorhydrique, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, fond à 1080C. Exemple 10 Méthoxy-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l O-Biméthylamino- propyl) one-5 oxime En appliquant la méthode de préparation décrite à l'exemple 8 et faisant réagir au stade (C) 5,85 g d'oxime et 4 g de (chloro-5) propyldiméthylamine, on obtient 6,2 g d'amine finale sous forme d'huile jaune. On peut préparer lehémioxalate de l'amine dans l'éthanol en faisant réagir l'amine et l'acide mole à mole. Après recristallisation dans l'éthanol, l'hémioxalate pur fond à l30 C. Exemple il o Bromo-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l O-(diethylamino éthyl) one-5 oxime A - Brome-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l one-5 Cette cétone hétérocyclique est préparée selon la méthode décrite à l'exemple 1 (A) à partir de l'acide p-bromophénoxybutyrique (F = 1320C) avec 40 % de rendement. Sa température d'ébullition est de 105 C sous 0,06 mmHg. B - Bromo-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l O-(déthylaminoéthyl) one-5 oxime L'amine est préparée par action sur la benzoxépinone précédemment obtenue du dichlorhydrate de O (diéthylaminoethyl) hydroxylamine, suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 5 à partir de 7 g de bromo-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l one-5, on obtient 4,5 g de produit final sous forme dune huile. Le chlorhydrate de cette amine est préparé dans éther par action d'acide chlorhydrique gazeux et purifié par dissolution dans 1'éthanol et reprécipitation par addition d'éther éthylique il fond à 138 C. Rendement en chlorhydrate à partir de la cétone 50 %. L'étude Toxicologique et Pharmacologique des produits de l'invention, a mis en évidence l'originalité de leur activité en regard des produits connus. Les essais ont été effectués sur les sels d'addition d'acide des amines de la formule générale. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris Swiss C.D., mâle, d'un poids moyén de 20 grammes, après administration par voies orale (P.O.) et intraveineuse (I.V.). Lsactivité relaxante au niveau de la fibre lisse intestinale, a été mise en évidence in vitre sur organe isolé et in vivo chez le chien anesthésié, en appliquant les techniques suivantes - pour les essas sur organe isolé un fragment;; d'organe, duodénum de rat ou iléon de cobaye, est maintenu en survie dans 50 ml d'une solution de Tyrode oxygénée et thermostatée (37 C). L'activité des composes est res--herchée sur les mouvements spontanés de l'organe, ainsi que sur les contractions provoquées par adjonction au bain d'une solution de chlorure de baryum ou d'acétylcholine. L'enregistrement des mouvements se fait sur physiographe DMP 4A Roucaire. - pour les essais in vivo : chez l'animal chioralosé, un ballonet est introduit au niveau de la partie terminale du duodénum et les mouvements intestinaux sont enregistrés sur poly- graphe Beckamn, par l'intermédiaire d'une jauge Statham PM 97. Les résultats, relatifs à la toxicité aiguë et à l'ac- tivité relaxante in vitro, sont consignés dans le tableau I. Les essais in vivo ont montré que les produits de l'invention, administrés à la dose de 2 mg/kg par voie IV avaient un effet comparable.ou mEme supérieur à l'atropine à la dose de 50 mg/kg, en ce qui concerne la diminution du tonus et du peristaltisme intestinal. Les produits des exemples 1, 2, 5, 7 et 11 sont particulièrement intéressants, et ce d'autant plus que, comme pour les autres produits de l'invention et contrairement à l'atropine, l'activité relaxante existe en denors de toute activité anticholinergique et vagolytique. TABLEAU I TOXICITE-souris ORGANES ISOLES : DL50 (mg/kg) Dose minimale active COMPOSE Concentration en g/ml de P.O. I.V. DECONTRAC- ANTI-ACE l'exemple : TION TYLCHOLINE (duodénum- (iléon rat) cobaye) 1 150 32 0,06 5,5 (chlorhydrate) 2 420 37 0,1 1 (chlorhydrate) 5 > 1000 120 0,15 5,5 (chlorhydrate) 6 450 35 1,5 , 1,3 (chlorhydrate 7 500 60 0,12 5,5 (chlorhyrate) 8 500 35 0,12 1,5 (chlorhydrate) 10 > 1000 - 0,3 2,0 (hémioxalate) 11 250 40 0,1 1 (chlorhydrate) ATROPINE 600 90 inactif 0,006 (sulfate) REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés choisis parmi l'ensemble constitué par a) les éthers de dihydro-5,4 benzoxépine-l one-5 oxime répondant à la formule générale dans laquelle R R représente un atome d'halogène ou un groupe alkoxy inférieur ; n n est un nombre entier ayant pour valeur 2 ou 5 ; Z1 et Z2 identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur, Z1 et Z2 considérés ensemble pouvant former avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés un groupe N-hétérocyclique de 5 à 7 sommets sus ceptible de contenir un second hétéroatome choisi parmi 0, N et S ;; b) les isomères géométriques de l'oxime en configuration cis par rapport au noyau benzénique c) les isomères géométriques de l'oxime en configuration trans par rapport au noyau benzénique ; et, d) leurs sels d'addition d'acides. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont constitués de 95 à 100 % en.isomèregéométrique en configuration cis par rapport au noyau benzénique. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications I et 2 caractérisés en ce que R est Cl, Br et CH3O. 4. Ccmposés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que NZ1Z2 est N(CH)2, N(C2H5)2, morpholino et pyrrolidinylel. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère géométrique en coifiguration cis par rapport au noyau benzénique de chloro-7 dihydro-5,4 benzoxépinewl O-(diméthylaminoéthyl) one-5 oxime et ses sels d'addition d'acides 6. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère géométrique en configuration cis par rapport au noyau benzénique de chloro-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l O-(diéthylaminoéthyl) one-5 oxime et ses sels d'addition d'acides. 7. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère géométrique en configuration cis par rapport au noyau benzénique de chloro-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l O-(pyrrolidinyl-l éthyl) one-5 oxime et ses sels d'addition d'acides. 8. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère géométrique en configuration cis par rapport au noyau benzénique de chloro-7 dihydro-5,4 benzoxépine-l O-(diméthylaminopropyl) one-5 oxime et ses sels d'addition d'acides. 9. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de l'isomère géométrique en configuration cis par rapport au noyau benzénique de bromo-7 dihydro-3,4 benzoxépine-l O-(diéthylaminoéthyl) one-5 oxime et ses sels d'addition d'acides. 10. Composition thérapeutique pouvant être utilisée comme régulateur intestinal, renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 11. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I caractérisé en ce que l'on effectue une acylation intramoléculaire sur un acide phénoxybutyrique R-substitué en para pour obtenir une dShydro-3,4 benzoxépine-l one-5 de formule où R est défini comme ci-dessus, en ce que l'on fait ensuite réagir le produit de formule II avec un composé de formule H2N-0-A dans lequel A est choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -NZ1Z2 où n, Z1 et Z2 sont définis comme ci-dessus, et, en ce.que, quand A est (CH2)n-NZlZ2, on opère dans un solvant alcoolique en milieu acide et à la température de reflux du solvant, et, quand A est H on opère dans un solvant, tel que notamment la pyridine et I'éthanol, au reflux dudit solvant puis fait réagir sur l'intermédiaire ainsi obtenu, en présence d'une base, un composé de formule X-(CH2)n-NzlZ2 dans laquelle X est un atome d'halogène et n, Z1 et Z2 sont définis comme ci-dessus.