FR 2237901 A1 19750214 FR 7424507 A 19740715 La présente invention qui est due à Monsieur Jean LE MEN, Madame LE MEN-OLIVIER, tous deux 139, Boulevard Pommery à Reims (France), Monsieur Jean LEVY, Madame LEVY-APPERT-COLLIN, tous deux 118, Avenue d'Epernay à Reins (France) et Monsieur Jean HANNART, 98, Avenne De Fré, à 1180 Bruxelles (Belgique) se rapporte à un procédé de synthèse relatif à la préparation conjointe de la vincamone et de l'épi-21 vincamone et vise un ensemble d' ope- rations conduisant à l'obtention de dérivés indoliques nouveaux, lesquels constituent des stades intermédiaires dans la synthèse de la vincamone et de l'épi-21 vincamone. La vincamone et l'épi-21 vincamone presentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques utilisées en thérapeutique. Il existe plusieurs procédés de synthèse de la vincamone mals ces procédés font appel à la vincamine comme matière première et donnent de faibles rendements ou bien font appel à la synthèse totale et nécessitent un dédoublement optique. L'invention a pour but de conduire à la vincamone et à l'épi-2î vincamone et consiste essentiellement en ce que la préparation de l'un et l'autre de ces composés a lieu d'une manière connue par hémisynthèse à partir de la tabersonine, alcaloïde disponible en quantités relativement importantes dans les graines de voacanga, laquelle est traitée par hydrogénation catalytique pour donner la (-) vincadifformine ou dihydro-14,15 tabersonine qui par traitement par deux molécules d'un peroxyde donne la (-) déhydro-1, 2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy aspidospermidine (I) (Brevets français 71.47731 (2.184.119) et 72- 32033 (2.155.265) de la demanderesse et en ce que suivant l'invention, ce composé est ensuite transforme en oximino-16 aspido- spermidine (IV). Dans un premier stade, la (-)déhydro-1,2 carbométho- xy-16 hydroxy-16 N-oxy aspidospermidine (I) donne par saponifica tion et décarboxylation l'oxo-16 N-oxy aspidospermidine (II) Le dérivé N-oxyde (II) est, dans deuxième stade, réduit par l'hydrogène, en présence de charl@@ palladié. ou par le triphénylphosphite en milieu acide pour donner l'oxo- 16 aspidospermidine (III). L'oxo-16 aspidospermldine (III) dans un ne stade traitée par le chlorhydrate d'hydroxylamine pour @@@- ner l'oximino-16 aspidospermidine (IV). Selon une variante de l'invention, la déhydro-1, 2 aspidospermidine obtenue par saponification et décarboxylation de la vincadifformine est traitée par un nitrite d'alkyle tel que le nitrite d'amyle ou le nitrite de tertiobutyle pour donner l'oximino-16 déhydro-1, 2 aspidospermidine (V) laquelle est soumise à une réduction ménagée par un hydrure mé- tallique tel que l'hydrure d'aluminium lithium pour donner l'oxi- mino-16 aspidospermidine (IV). Dans un quatrième stade, l'oxime (IV) est soumise aux conditions d'un réarrangement de Beckmann, et conduit au mé- lange de deux nitriles tétracycliques isomères 1 &alpha; éthyl 1 ss cyanométhyl 12b &alpha;-H indolo [2,3 a] quinolizidine (IV) et 1.&alpha; éthyl 1 ss cyanométhyl 12b ss-H indolo [2,3 a] quinolizidine (VII), qui sont séparés par chromatographie . Dans un cinquième stade, le nitrile tI) soumis successivement à une hydrolyse alcaline et à une cyclisation en mi- lieu acide fournit la (-)vincamone (VIII). Le nitrile (VII), soumis à des conditions réactionnelles identiques, fournit la (+) épi-21 vincamone (IX). De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la façon suivante Dans le premier stade, la (-) déhydro-1, 2 carbométhoxy -16 hydroxy-16 N-oxy aspidospermidine (I) est agitée pendant une à deux heures avec de la soude à 5 % à la température ordinaire sous azote à l'abri de la lumière. La solution est ensuite aci difiée par de l'acide chlorhydrique à 5 % et traitée pendant une heure-dans les memes conditions et ensuite chauffée pendant 15 minutes dans un bain-marie bouillant. Le mélange réactionnel est refroidi, alcalinisé par une solution aqueuse alcaline et ensuite extrait par un solvant non miscible à l'eau, du type aromatique benzène ou toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré aliphatique dérivant du méthane ou de l'éthane-chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone, chloroforme ou trichloréthylène ou tétrachloréthane. La phase organique est décantée, lavée avec de l'eau pure, séchée sur un agent déshydratant tel que le sulfate de sodium et finalement privée de solvant par distillation. Le résidu obtenu ainsi avec un rendement voisin de 70 % est constitué d'oxo-16 N-oxy aspidospermidine (II) Spectre U.V. V. : (méthanol) # max (nm) 218, 243, 300 Spectre I.R. : 1615 cm-1 (indoline), 1720 cm-1 (c=0) 3200 cm-1 (amine secondaire) Spectre de masse : pic moléculaire M à m/e 312 Analyse : C19H2402N2 C H N Calculé % 73.04 7,74 8,96 Trouvé % 72,95 7,76 8,94 Dans le deuxième stade, le composé (II) dissous dans un alcool est hydrogéné sous pression ordinaire en présence d'un catalyseur Pa/C jusqu'à absorption du volume théorique. Le catalyseur est séparé de la solution par filtration. La solution est évaporée sous vide. Le résidu constitué par le produit (III) est cristallisé dans le méthanol. Fus. : 1140C (a)D = - 760 (C = 0,8 CHCl3) Spectre U.V. : (méthanol) # max. nm (log.#) : 218 (3,88), 241 (3,72), 294 (3,27) Spectre I.R. : 1615 cm 1 (indoline), 1720 cm-1 (cétone), 3360 cm-1 (amine secondaire) Spectre de masse : pic moléculaire M+ à à mze 296 Analyse C19H24ON2 C H N Calculé efi 76,99 8,16 9,44 Trouvé % 76,95 8,22 9,41 Dans le troisième stade, l'oxo-16 aspidospermidine (III) est chauffé à reflux pendant 15 minutes dans une solution hydro-alcoolique de chlcrhydrate d'hydroxylamine.L'éthanol est ensuite évaporé jusqu'à précipitation et phase aqueuse est extraite par un solvant non miscible à l'eau du type aromatique benzène ou toluène ou du type hydrocarbure chloré aliphatique, chlorure de méthylène, tétrachlorure-de carbone. La phase organique est séchée sur agent déshydratant tel que le sulfate de sodium et évaporée à sec. L'oxine (1V) obtenue avec un rendement de 80 h est recristallisée dans le méthanol. Fus. : 159-161 C (a)D : 300 (C = 0,563, CHCl) Spectre U.V. : (méthanol) > max. nm : 213, 241, 295 Spectre I.R. : 1610 cm 1 (indoline) Spectre de masse : Ms - 18 = 293 Analyse : C19H250N3 C H N Calculé % 73,28 8,09 13,49 Trouvé % 73,26 8,11 13,47 Dans le quatrième stade, l'oxime (IV) est laissée en solution pendant six heures, à 20 C dans un mélange de pyridine ne et d'oxychlorure de phosphore.Le mélange réactionnel, dilué par de l'eau glacée, est alcalinisé par un carbonate alcalin et épuisé par un solvant organique non miscible à l'eau du type aromatique benzène ou toluène, du type éther oxyde ou de type hydrocarbure chloré aliphatique dérivant du méthane ou de l'éthane, chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone, chloroforme, trichloréthylène ou tétrachloréthane. La phase organique est décantée, lavée avec de l'eau, séchée sur un agent déshydratant tel que le sulfate de sodium et finalement privée de solvant par distillation. Le produit obtenu, placé en solution dans le benzène est soumis à une chromatographie sur une colonne de silice, pour fournir le nitrile (VI) le moins polaire et le nitrile (VII) le plus polaire. Ces deux composés peuvent encore être séparés du mélange réactionnel par cristallisation fractionnée dans l'éther. Nitrile (VI) Fus. 202-2030C [&alpha;]D - 74 (méthanol, C=0,56) Spectre U.V. : (méthanol) # max. nm (log.#) : 227 (4,34) 284 (3,91), 291 (3,84) Spectre I.R. : 2250 cm-1 (C=N), 3450 cm-1 (NH) Spectre de masse : pic moléculaire M+ = 293 Analyse : ClgH23N3 C H N Calculé % 77,77 -7,90 14,32 Trouvé X 77,75 7,89 14,34 Nitrile (VII) Fus. 132-134 C [&alpha;]D - 3,5 (méthanol, C=0,79) Spectre U.V. : (méthanol), # max. nm (log. # ) : 228 (4,16) 273 (3,65), 282 (3,65), 291 (3,58) Spectre I.R. : 2250 cm-1 (C=N), 3450 cm-1 (NH) Spectre de masse : pic moléculaire M+ = 293 Analyse : C19H23N3 C H N Calculé % 77,77 7,90 14,32 Trouvé % 77,79 7,86 14,30 Dans le cinquième stade, chacun des deux nitriles (VI) et (VII) est soumis séparément à l'action de la potasse méthanolique à 20 % au reflux pendant vingt heures puis, après acidification à pH l par l'acide chlorhydrique, à un nouveau reflux de vingt minutes. Le mélange réactionnel est, dans chaque cas dilué par de l'eau, alcalinisé par un carbonate alcalin et épuisé, par un solvant organique dans les conditions identiques à celles pré cédemment indiquées. Le nitrile (VI) fournit dans ces conditions la (-) vincamone (VIII) cristallisée dans le méthanol (Référence Taylor). Fus. 173-174 C (&alpha;)D - 800 (CHC13, C = 0,9) Spectre U.V. (méthanol) # max. nm (log.#) 242 (4,28), 266 (3,92), 294 (3,68) 302 (3,68) Spectre I.R. : 1710 cm-1 (C=0) Spectre de masse : pic moléculaire M+= 294 Le nitrile (VII) fournit dans ces conditions la (+). épi-21-vincamone (Ix) cristallisée dans le méthanol. Fus.144-145 C (&alpha;)D + 78 (CHCl3 C=0,71 Spectre U.V. : (méthanol) # max. nm (log. # ) 242 (4,14), 266 (3,92), 294 (3,72), 302 (3,68) Spectre I.R. : 1710 cm-1 (C = 0) Spectre de masse : pic moléculaire M+ = 294 Analyse Ca9H220N2 C H N Calculé % 77,51 7,53 9,51 Trouvé % 77,49 7,56 9,52 Selon la variante indiquée, la déhydro-1,2 aspiro- spermidine, placée en solution dans un solvant tel que le ben zène ou le toluène en présence d'un nitrite d'alkyle tel que le nitrite de tertiobutyle et d'un agent alcalin tel que le tertioamylate de sodium conduit, après extraction selon les procédés indiqués à l'oximino-16 déhydro-1;2 aspidospermidine (V). Spectre U.V. : (méthanol), max. nm 219, 238, 296, Spectre I.R. : 1610 cm-1, 1715 cm-1 (C=N), 3150 cm-1 (-CH). L'oximino-16 déhydro-l,2 aspidospermidine (V) dissoute dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne en presence d'hydrure d'aluminium lithium, fournit après un contact de quatre heures à la température ordinaire, suivi de destruction de l'excès d'hydrure métallique et d'extraction par les procédés indiqués, loximino-16 aspidospermidine (IV). Les exemples suivants illustrent, de façon non limitative, les caractéristiques de l'invention 1) oo-16 N-oxyaspidospermidine (II) On dissout sous azote 95 g. de N-oxyhydroxy-indoléni- ne (I) dans 1 litre de soude à 5 % et on laisse réagir à la tem- pérature ordinaire sous azote, à labri de la lumière et avec agitation pendant 2 h. 30. On ajoute environ 1 litre d'acide chlorhydrique a 5% sous azote jusqu'à pH acide. On laisse réagir pendant une heure dans les mêmes conditions et on chauffe la solution pendant 15 minutes dans un bain-marie bouillant. On refroidit, alcalinise par le bicarbonate de sodium, sature la solution par le chlorure de sodium avant d'ex- traire par le chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation, de la phase organique on obtient 75 g de composé (Il). 2) oxo-16 aspidospermidine (III) 75 g du produit (II) en solution dans 600 mi de me- thanol en présence de 5 g de charbon palladié à 5% sont hydrogénés catalytiquement pendant 2 heures. Après filtration on évapore la solution méthanolique et l'on obtient 53 g d'oxo-16 aspidospermidine (III). 3) oximino-16 déhvdro-I,2 aspidospermidine (v) 10 g. de déhydro-1, 2 aspidospermidine sont dissous dans 200 mi de toluène anhydre. On ajoute 20 mi de nitrite de tertiobutyle et 10 ml d'une solution toluénique de teramylate de sodium et laisse en contact pendant 3 jours, on verse le mélange réactionnel dans une solution de 50 g. de chlorure d'ammonium dans 300 ml d'eau ; on extrait au toluène, lave les phases organiques à 1'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille à sec sous vide. On obtient 8,2 g. de produit (V}. 4)oximino-16 aspidospermidine (IV) a) 50 g du composé (III) sont mis en solution dans un mélange de 500 ml d'éthanol et de 150 ml d'eau. A ce mélange sont ajoutés 1,2 mole de carbonate de sodium et 1,2 mole de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 15 minutes. L'éthanol est ensuite évaporé jusqu'à précipitation. La phase aqueuse est extraite par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans le methanol et donne 42 g d'oxime (IV). b) 6 g du composé (V) sont dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 4 g d'hydrure de lithium aluminium et l'Qn agite à la température ordinaire pendant 4 heures. L'excès d'hydrure de lithium aluminium est détruit par de l'eau saturée de sulfate de sodium Après filtration, le tétrahydrofuranne est distillé à sec et le résidu est repris par le chlorure de méthylène, la phase organique est lavée, séchée sur sulfate de sodium, évaporée à sec. Le résidu obtenu est cristallisé dans le méthanol et donne 4,3 g. d'oxime (IV). 5) Nitriles (VI) et (VII) A 46 g d'oxime (IV) dissous dans 200 ml de pyridine -à OOC, on ajoute, sous azote, 80 ml d'oxychlorure de phosphore. Après un contact de 6 heures à la température ordinaire, on ajoute 500 mi d'une solution saturée de carbonate de sodium et on épuise par le chlorure de méthylène. La phase organique lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporé? jusqu'à sicci té fournit 3Q,4 g d'un produit qui est immédiatement dissous dans le benzène et soumis à une chromatographie sur silice. Les premières fractions, évaporées, donnent 10,5 g du nitrile (VI) cristallisé dans l'éther (Rdt. : 24%). Les fractions suivantes fournissent 11,5 g du nitrile (VII), cristallisé dans l'éther (Rit. : 26 %). 6) (-) vincamone (VIII) 10,5 g de nitrile (VI) sont soumis à une ébullition à reflux dans 20 ml de potasse méthanolique à 20 % pendant 20 heures. La solution est alors acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1, porté à nouveau à reflux pendant 20 minutes, refroidie, alcalinisée par le carbonate de sodium et épuisée par le chloroforme. La phase organique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée fournit 10,5 g de (-) vincamone (VIII) (Rdt. : 99 fi) cristallisée dans le méthanol. 7) (+) épi-21 vincamone (IX) Dans les conditions définies dans l'exemple 6 cidessus, 11,5 g du nitrile (VII) fournissent 11 g de (+) épi-21 vincamone (IX) (Rdt. : 99 %) cristallisée dans le méthanol. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art au procédé qui vient d'entre décrit uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. - REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation conjointe de vincamone et d'épi-21 vincamine, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre, dans un ordre quelconque, la (-) vincadifformine obtenue par hydrogénation catalytique de la tabersonine à une suite de réactions d'oxydation, de saponification et décarboxylation, de réduction et d'action d'un composé azoté pour former l'oximino-16 aspidospermidine (IV) à soumettre ensuite cette oxine (IV)aux conditions de réarrangement de Beckmann -pour former un mélange de deux nitriles tétracycliques isomères : &alpha; éthyl 1ss cyanométhyl 12b &alpha;-H indolo [2,3a] quinolizidine (VI) er 1&alpha; éthyl 1 cyanométhyl 12b ss-H indolo [2,3a] quinolizidine (VII) que l'on sépare par chromatographie. et à soumettre successivement à une hydrolyse alcaline et à une cyclisation en milieu acide le nitrile (VI) pour former la (-) vincamone (VIII) et le nitrile (VII), dans des conditions réactionnelles identiques, pour former la (+) épi-21 vincamone (IX) 2.Procédé selon la revendication 1,caracterisé en ce que l'on soumet la(-) déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy aspidospermidine (I),obtenue par oxydation de 1a(-)vincadifformine, aux réactions conjointes de saponification et décarboxylation pour former l-'oxo-16 N-oxy aspidospermidine(II), que l'on réduit ensuite ce dérivé N-oxyde(II) par l'hydrogène, en présence de charbon palladié ou nar le triphénylphosphine en milieu acide Dour donner l'oxo-16 aspidospermidine (III) et que l'on traite ensuite l'oxo-16 aspidospermidine (III) par le chlorhydrate d'hydroxylamine pour former l'oxmino-l6 aspidospermidine (IV). 3. Procédé selon la revendication ï, caractérisé en ce que l'on soumet en premier lieu la(-)vincadifformine aux réactions conjointes de saponification et décarboxylation-pour former la déhydro-1,2 aspidospermidine,que l'on traite ce composé formé, par un nitrite d'alkyle tel que le nitrite d'amyle ou le nitrite de tertiobutyle, pour donner l'oximinol6 déhydro-1,2 aspidospermidine (Y) laquelle est alors soumise à une réduction ménagée par un hydrure métallique tel que l'hydrure d'aluminium lithium pour donner l'oximíno-16 aspidospermidine (IV). 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la (-)déhydro-1,2 carbométhoxy-16 hydroxy-16 N-oxy aspidospermidine (I) formée par oxydation de la (-)vincadifformine est agitée pendant une à deux heures avec de la soude à 5% à la température ordinaire sous azote à l'abri de la lumière, la solution est ensuite acidifiée par de l'acide chlorhydrique à 5% et traitée pendant une heure dans les mêmes conditions et ensuite chauffée pendant 15 minutes-dans un -bain-marie bouillant, en ce que le mélange réactionnel est refroidi, alcalinisé par une solution aqueuse alcaline et ensuite extrait par un solvant non miscible à l'eau du type aromatique benzène ou toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré aliphatique dérivant du méthane ou de l'éthane-chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone, chloroforme ou trichloréthylène ou tétrachlòréthaneç après quoi la phase organique est décantée, lavée avec de l'eau pure, séchée sur un agent déshydratant tel que le- sulfate de sodium et finalement privée de solvant par distillation. 5. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le composé (II) dissous dans un alcool est hydrogéné sous pression ordinaire en présence d'un catalyseur Pd/C jusqu'à absorption du volume théorique, le catalyseur est séparé de la solution par filtration et la solution est évaporée sous vide. 6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'oxo-16 aspidospermidine (III) est chauffée à reflux pendant 15 minutes dans une solution hydro-alcoolique de chlorhydrate d'hydroxylamine, ltéthanol est ensuite évaporé jusqu'à précipitation et la phase aqueuse est extraite par un solvant non miscible à l'eau du type aromatique benzène ou toluène ou du type hydrocarbure chloré aliphatique, chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone tandis que la phase organique est séchée sur déshydratant tel que le sulfate de sodium et évaporée à sec. 7.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé pn ce que la déhydro-l,2 aspidospermidine, placée en solution dans un solvant tel que le benzène ou le toluène en présence d'un nitrite d'alkyle tel que le nitrite de tertiobutyle et d'un agent alcalin tel que le tertioamylate de sodium conduit, après extraction, selon les procédés indiqués à ltoximino-16 déhydro-1,2 aspidospermidine (V). 8. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'oximino-16 déhydro-1,2 aspidospermidine (V) est soumise à I'action de l'hydrure de lithium aluminium dans le tétrahydrofuranne pour donner l'oximino16-aspidospermidine (IV). 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications I à 8, caractérisé en ce que l'oxime (IV) est laissée en. solution pendant six heures, à 20"C dans un mélange de pyridine et d'oxychlorure de phosphore, le mélange réactionnel, dilué par de l'eau glacée, est alcalinisé par un carbonate alcalin et épuisé par un solvant organique non miscible à l'eau du type aromatique benzène ou toluène, du type éther-oxyde ou de type hydrocarbure chloré aliphatique dérivant du méthane ou de l'éthane, chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone, chloroforme, trichloréthylène ou tétrachloréthane, la phase organique est décantée, lavée avec de l'eau, séchée sur un agent déshydratant tel que le sulfate de sodium et finalement privée de solvant par distillation. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que chacun des deux nitriles (VI) et (VII) est soumis séparément à l'action de la potasse méthanolique à 20% au reflux pendant vingt heures, puis, après acidification à pH 1 par l'acide chlorhydrique, à un nouveau reflux de vingt minutes, le mélange réactionnel est, dans chaque cas dilué par dey'eaux alcalinisé par un carbonate alcalin et épuisé par un solvant organique dans les conditions identiques à celles précédemment indiquées, le nitrile (VI) fournissant dans ces conditions la (-) vincamone (VIII) cristallisée dans le méthanol (Référence Taylor), le nitrile (VII) fournissant dans les mêmes conditions la (+) épi-21 vincamone (IX) cristallisée dans le méthanol.