FR 2243688 A1 19750411 FR 7431210 A 19740916 La présente invention concerne de nouveaux composés de formule générale I Rn - Ph --I - alc - Y dans laquelle R1 représente un radical d'hydrocarbure mono- ou bicyclique cycloaliphatique, En représente un radical phényle éventuellement substitué, X représente un groupe oxy ou thio, alc représente un radical 1,2-alcénylène et Y représente un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement, etleurs sels, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. Le radical d'hydrocarbure cycloaliphatique R1- peut être bicyclique mais il est de préférence un radical monocyclique. Les radicaux monocycliques R1 sont par exemple des radicaux cycloalcoyle ou cycloalcényle, en particulier des radicaux l-cy- cloalcényle, surtout ceux qui ont de 4 à 12- et de préférence 5 à 8 chaînons, comme les radicaux cyclobutyle, cyclo-undécyle, cyclododécyle, 2- on 5-oyclopentényle, 2- ou 3-cyclohexényle, 2-, 3- ou 4-cycloheptényle, 2-, 3- ou 4-cyclo-octényle, ou de préférence cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclononyle, ou cyclodécyle, ou en particulier 1-cyclobutényle, 1-cyclo-undécényle ou 1-cyclododécényle ou 1-cyclononényle ou 1-cyclodécényle ou de préférence 1-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle ou 1-cyclo-océtnyle qui peuvent être éventuellement alcoylés (inférieur). Des radicaux bi-cycliques R1 contiennent de préférence de 5 à 7 chaînons qui ont ensemble de 1 à 4 et de préférence 2 ou 3 atomes de carbone. On peut citer par exemple les 2- et 3-bicyclo[4,4,0]-décyle et -déc 2-ényle, 2-bicyclo[2,2,2]-octyle et -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-bornényle et 2-nor-nornényl e. Le radical alcoyle inférieur contient par exemple de 1 à 7, surtout de I à 4 atomes de carbone et il s'agit par exemple d'un radical heptyle, hexyle ou pentyle ou surtout n-, secO-, iso- ou tertO-butyle, isopropyle, éthyle ou en particulier méthyle, à chaîne droite ou ramifiée fixée en position quelconque. Le radical phénylène Ph est un radical o-, m- ou en particulier p-phénylène, et il peut être non substitué ou substitué une ou plusieurs fois. On envisage en particulier comme suostituants par exemple des radicaux alcoyle et alcoxy inférieurs, en particulier les radicaux alcoyle inférieurs précédemment cités et les radicaux alcoxy inférieurs qui en dérivent, comme les groupes méthyle et méthoxy, un atome d'halogène comme le fluor, le brome et surtout le chlore, un groupe nitro et trifluorométhyle. Le radical alc 1,2-alcénylène contient par exemple de 2 à 14, de préférence de 3 à 8 et surtout de 3 à 6 atomes de carbone et est en particulier un radical 1 ,2-alcénylène ramifié une fois non saturé le cas échéant en une position supérieure à 2, qui est relié de préférence en position 1 au radical Y par exemple un radical 1,2-octénylène, 1,2-hepténylène ou surtout I, 2-hexénylène, 1 ,2-penténylène, 1,2-(3-méthyl)-buténylène, 1,2buténylène ou en particulier 1,2-propénylène. Un groupe carboxyle Y modifié fonctionnellement est par exemple un groupeccyano-, amidino-, ou hydroxyamino-carbonyle ou un groupe carboxyle amidé ou de préférence estérifié. Des groupes carboxyle estérifiés sont en particulier ceux qui sont estérifiés par des alcools aliphatiques, cycloaliphatiques ou araliphatiques, Comme alcools formant des esters, on envisage en particulier des alcanols inférieurs qui contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone et qui peuvent être ramifiés ou à chaîne droite, tel que par exemple le méthanol-, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, les butanols, les hexanols ou les heptanols, les cycloalcanols qui contiennent de 4 à 8 atomes de carbone, de préférence 5 ou 6 atomes dans le cycle, et qui peuvent être substitués par un groupe alcoyle inférieur, tel que par exemple les groupes cyclopentanol ou cyclonexanol, des ph- nyl-alcanols inférieurs, dont le radical phényle peut être non substitué ou porter un ou plusieurs substituants, comme les groupes alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogene ou un groupe trifluorométhyle et dont la portion alcanol inférieur a la signification donnée ci-dessus, par exemple l'alca- nol benzylique ou le 2-phényl-éthanol. Comme alcools formant des esters, on envisage en outre ceux qui présentent la formule HO-Q-Pv, dans laquelle Q représente un radical alcoylène ou une liaison directe et Py représente un radical pyridyle, et les radicaux alcoylène Q sont des radicaux alcoylène inférieurs de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène, de préférence ceux qui ont ensemble 1 à 4 atomes de carbone, comme le 1,1-ou 2,2-butylidène, le 1,1-isobutylidène, le 1,3- ou 1,2-propylène ou en particulier les groupes propylidène, isopropylidène, éthylidène, éthylène ou méthylène, Dans les groupes carboxyle amidés (groupes carbamoyle) l'atome d'azote-de l'amide peut être non substitué, mono- ou disubstitué, par exemple par un radical de caractère aliphatique, de préférence inférieur, par exemple d'au plus 8 atomes de carbone, qui peut être aussi interrompu par des hétéro-atomes com- me des atomes d'oxygène ou de soufre. On peut citer comme exemple de substituants d'amide, par exemple les radicaux alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle ou alcoylène, qui peuvent encore être interrompus par un atone de soufre ou dloxygène, ainsi que le groupe phénylalcoyle. On envisage en particulier comme substituant s d'amide, des radicaux alcoyle -inférieurs, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, des groupes butyle, pentyle, hexyle ou heptyle à chaîne droite ou ramifiée en position gelconque, des radicaux alcoyle, tel que par exemple les groupes allyle ou méthallyle, des radicaux alcoylène inférieurs tels que par exemple 1,4-butylène, 1,5-pentylène, 1,6-hexylène ou 2,6-heptylène, cycloalcoyle de 4 à 8 atonies de carbone, de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle tel que par-esemple-les groupes cyclopentyle ou cyclohexyle, cycloalcoyl-alcoyle, en particulier cycloalcoyl-alcoyle inférieur, par exemple cyclohexylméthyle, ou des radicaux correspondants interrompus par des hêtéroatomes cités, cane par exemple des radicaux alcoxy-alcoyl- ou-alcoyl-mercapto-alcoyle, tels que par exemple les groupes 2-méthoxy-éthyle, 2-étbo::y-éthyle, 3-méthoxy-propyle ou 2-méthyi-niercapto-éthyle, ou des radicaux oxa- ou thia-alcoylène comme les radicaux 3-oxaou 3-thia-penténylène-(1,5), 1,5--diméthyl-3-thiapentylène-(1,5) ou phénylalcoyle, en particulier des radicaux phényl-alcoyle(in- férieur), qui ne sont pas substitués dans la partie phényle ou bien peuvent être substitués une ou plusieurs fois en prenant en considération convie substituants surtout des groupes alcoyle in- férieur, alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe tri fluoro-aéthyle, comme les groupes benzyle ou 2-phényl-éthyle. Le groupe casino du groupe carboxyle amidé (groupe carbanyle) est en particulier un groupe amine libre, mono- ou di-alcoylé (inférieur), ou bien un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpho- lino ou thiomorpholino éventuellement alcoylé par un groupe alcoyle inférieur sur l'atome de carbone. Les nouvelles substances possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, en particulier un effet arrêtant la libération de l'histamine, comme le montre l'expérience in vitro de libération de l'histamine en doses environ 0,005 à 0,05 mg/ml, sur une suspension de cellules péritonéales de rat, par l'hexa-acEtate de l'ester tétradécylique de [D- [D-ser,Lys 17,18]- ss-corticotropin-(1,19)-nonadécapeptide [R. Jaques et n, Brugger, Rharmacology, 2, 361-370, 1969); M. Brugger, Helv.Chim acta 74, 1261, 1274 (1971)]. Bulles présentait également un effet d'arrêt des réactions anaphylactiques, comme on le démontre par exemple in vitro, à des doses de 0,010 à 0,030 mg/ml dans la réaction de Schultz-Dale, sur-la contraction déclenchée par l'albumine de l'oeuf d'un fragment d'intestin de cobaye sensibilisé actif. De meAne elles présentent en particulier une action hypolipidémique, par exemple par administration par voie orale, qui peut être établie par un abaissement du taux de cholestérine et surtout de triglycéride dans le sang après administration répétée en doses de 2 à 20 mg/kg chezdes rats soles conforiaent à des méthodes classiques.Les lipides du sérum sont extraits selon J. Folch et ses collaborateurs [voir "J. Biol. Chea." 226, 497 (1951)3 et on dose les triglycérides en auto-analyseur, d'après G. Kessler et H. Lederer avoir "Antoiation in der analytischen Cheire (1965); Technicon GmbH, Pranefort/Main, p. 863-872], et la cholestérine totale, selon W.D. Block et ses collaborateurs (voir ibid, p. 970-971). Les nouvelles substances peuvent en conséquence être utilisées comme agents anti-allergiques ainsi que comme agents hypolipidémiques. En premier lieu, la présente invention concerne les composés de la formule I, dans laquelle R1 représente un radical cycloalcoyle ou 1-cycloalcényle de 4 à 12, par exeaple de 5 à 8 chaînons, Ph représente un groupe o-, m- ou surtout p-phénylène, éventuellement substitué une ou plusieurs fois par des radicaux alcoyle et/ou alcoxy, par exemple des radicaux alcoyle inférieurs et/ou alcoxy inférieurs, par des atomes d'halogène, par exemple le fluor, le brome et/ou le chlore ou des groupes trifluorométhyle et/ou nitro, X représente le groupe oxy ou thio, alc représente un radical de formule -CR2=CH, dans laquelle h représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, et Y représente un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement. La présente invention concerne surtout les composés de formule I dans laquelle-21 représente un groupe cycloalcoyle ou 1cycloalcényle de 5 à 8 chaînons, Ph représente un radical o-, m- ou surtout p-phénylène, éventuellement substitué par un groupe alcoyle ou alcoxy inférieur, comme les groupes méthyle ou méthoxy, ou un atome d'halogène, comme le chlore, x représente le groupe oxy ou thio, alc représente un radical de formule -CR'=OH- dans laquelle M représente un groupe alcoyle inférieur ie 1 à 6 atomes de carbone et Y représente le groupe amidino.Le groupe hydroxyamino, le groupe cyano, un groupe carboxyle amidé ou en particulier estérifié ou en particulier le groupe carboxyle libre. La présente invention concerne tout particulièrement les composés de formule I, dans laquelle R1 représente un radical cyclo-alcoyle ou 1-cycloalcényle de 5 à 8 chaînons, pH représente un radical p-phénylène substitué éventuellement une fois en particulier en position ortho par rapport à Ri, par un groupe méthyle, méthoxy ou un atome de chlore, X représente le groupe thio- ou oxy, alc représente un radical de formule GR2=CH-, dans laquelle N représente un radical alcoyle inférieur de i à 4 atomes de carbone et Y représente un groupe carbamoyle substitué par un radical d'hydrocarbure de caractère aliphatique d'au plus 8 atomes de carbone, le groupe cyano ou un groupe carboxylique éventuellement estérifié par un alcanol inférieur, un cycloalcanol ou un phénylalcanol, mais surtout un groupe carboxyle libre. En tout premier lieu, la presente invention concerne les composés de formule I, dans laquelle R1 représente un groupe 1-cyclo-octényle, cyclo-octyle, 1-cyclo-heptényle, cycloheptyle, 1-cyclohexényle, cyclohexyle, l-cyclopentényle ou cyclopentyle, Ph représente un groupe p-phénylène éventuellement substitué une fois en position ortho par rapport à R1 par un groupe méthyle, méthoxy ou un atome de chlore, X représente le groupe oxy ou thio, alc représente le radical de formule -CR"'=CH, dans laquelle R2' représente un groupe méthyle, éthyle ou propyle, et Y représente un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un alcanol inférieur comme l'éthanol mais surtout un groupe carboxyle libre. La présente invention concerne spécialement les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe 1-cyclo-octényle, 1-cycloheptényle ou 1-cyclo-hexényle, Ph représente un groupe p-phénylène, X représente le groupe oxy ou thio, alc représente un radical de formule -C(CH3)=CH- ou -C(n-C3)=CH- et Y représente un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un alcanol inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, mais surtout un groupe carboxyle libre, à savoir les composés de formule I cités dans les exemples, par exemple l'ester éthylique de l'acide ss-[p-(1 cyclohexényl)-phénoxy3- crotonique, l'acide ss-[p-(1-cyclohexé- nyl)-phénoxyi-crotonique, l'ester éthylique de l'acide ss-[p-(1- cyclo-octényl)-phénoxy]-crotonique, l'acide -Çp-(1-cyclo-octé nyl)-phénoxy]-crotonique, l'ester éthylique de l'acide ss-[p-(1- cyclo-octényl)-phénylthio]-crotonique, 1 'acide cis-ss-[p-(1-cy- clohexényl)-phOnoxyl-crotonique et l'acide trans-ss-[p-1-cyclo hexényl)-phénoxy]-crotonique. On peut préparer les nouveaux compose selon des procédés en eux-mêmes connus. On prépare de préférence les nouveaux composés de formule I par réaction d'un composé de formule II R1 - Ph - X (II) dans laquelle R1 et Ph ont les significations données ci-dessus et I' représente un groupe hydroxyle ou mercapto libre, avec un composé de formule III alc' - Y ( dans laquelle alc' représente un radical 2-Z-alcényl-(1) ou alcinyl- (1), correspondant au radical 1,2-alcényle alc, alc et Y ont les significations données ci-dessus et'Z représente un groupe hydroxyle estérifié éventuellement réactif, un S-htiroxy- alcène de formule III pouvant également se trouver sous la forme tautomère ss--oxo-alcane. Un groupe hydroxyle Z estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyles estérifié par un acide fort, comme un acide minéral fort, en particulier un acide haRogéno-hydrlque, par exemple 1 acide chlohydrique, ou surtout = tout l'acide bromhydrique, ou l'acide sulfurique, ou bien par un acide organique fort, par exemple un acide sulfonique, comme un acide ai cane (inférieur) ou benzène-sulfonique, par exemple l'acide méthane-sulfonique, éthane-sulfonique. Lorsque le groupe hydroxyle du composant acide Y est fonctionnellement modifié, par exemple estérifié ou amidé, on peut utiliser le phénol ou le thiophénol de formule II, de préférence sous forme d'un sel, en particulier d'un sel métallique, surtout des sels de métaux alcalins, par exemple un sel de sodium ou de potassium. Une forme avantageuse de mise en oeuvre consiste par exemple à faire réagir un ester d'acide ss- chloroalcène-carboxylique ou un ester d'acide alcine-carboxyli que approprié de formule III avec le sel de sodium d'un phénol ou d'un thiophénol de formule lI. Sa réaction peut s'effectuer de la façon habituelle, en particulier dans un solvant inerte, de préférence dans un solvant anhydre et/ou à température éle vée et/ou en présence d'une base forte, par exemple un -alcano- late, surtout un alcanolate alcalin, comme un alcanolate de so dium ou de potassium, par exemple l'ethanolate ou le méthanolate de sodium, ou bien, en partant d'un acide alcine-carboxylique de formule 111 ou d'un ester ou d'un nitrile de celui-ci, également en présence d'un acide fort comme un acide halogéno-hydri que, par exemple l'acide chlorhydrique, ou d'un autre acide miné- ral, par exemple acide sulfurique, ou d'un acide de Lewis, par exemple le trifluorure de bore. Dans les composés obtenus, on peut dans le cadre du produit final, introduire, séparer ou modifier les substituants. On peut ainsi par exemple dans des composés obtenus pour lesquels Y représente un groupe carboxyle éventuellement modifié, par exemple un groupe hydroxyle libre, amidé ou estérifié, le groupe c9ano, amidino ou hydroxymino-carbonyle, transformer entre eux les radicaux Y. Les groupes carboxyle cyano-, amidino et bydroxyamino-car- bonyle, fonctionnellement modifiés, par exemple estérifiés ou amides, peuvent être transformés, de la façon habituelle, par exemple par hydrolyse, de préférence en présence de bases fortes ou d'acides forts, par exemple ceux qui sont cités précédemment, en groupes carboxyle libres.Si on le désire, on peut ajouter lors de l'hydrolyse du groupe carbamoyle, un agent d'oxydation comme un acide nitreux; Les groupes carboxyle libres ou estérifiés peuvent aussi être transformés de la façon habituelle en groupes carboxyle amidés, par exemple par réaction avec l'ammoniac ou par des amines présentant au moins un atome dthydrogène sur l'atome d'azote et le cas échéant par déshydrogénation du sel d'ammonium intermédiaire formé, par exemple avec du pentoxyde de phosphore. Les groupes carbamoyle non substitués peuvent être transfor més de la façon habituelle en groupes cyano, par exemple par déshydrogénation, de préférence avec le pentoxyde de phosphore. Les groupes carboxyle libres peuvent être estérifiés de la façon habituelle, par exemple par réaction avec un alcool correspondant, avantageusement en présence d'un acide comme un acide mInéral par exemple l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, ou bien en présence d'un agent fixant l'eau, comme le dicyclohexyl-carbodiivide, ou bien par réaction avec un composé diazorque correspondant par exemple un diazo-alcane. L'estérification peut aussi se faire par réaction d'un sel de l'acide, par exemple le sel de sodium avec un alcool estérifié réactif, par exemple un halogénure comme un chlorure. Les groupes carboxyle libres peuvent aussi être-transforaXs de la façon habituelle en groupements halogénure ou anhydride d'acide, par exemple par réaction avec des halogénures de phosphore ou de soufre, comme le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore ou bien avec des halogénures d'acides comme les esters de l'acide chlorofor- mique. Les groupes anhydride ou chlorure d'acide peuvent être transformés par réaction de la façon habituelle, avec des alcools correspondants, si on le désire en présence d'agent d 'im- mobilisation des acides, comme des bases organiques ou inorgani ques ou avec l'ammoniaque, en groupes carboxyle ou en groupes carbamoyle estérifiés. On peut en outre, dans les composés obtenus, transformer les groupes carboxyle estérifiés, de la façon habituelle par exemple par trans-estérification, c'est-à-dire par réaction avec l'alcool correspondant, le cas échéant en présence d'un cataly seur, comme une base forte, par exemple un alcoolate de métal correspondant, par exemple un alcoolate de métal alcalin, ou d'un hydroxyde de métal alcalin ou en présence d'un autre catalyseur de trans-estérification, comme l'un des agents acides cités, en d'autres groupes carboxyle estérifiés0 On peut effectuer les réactions indiquées éventuellement simultanément ou successivement et dans un ordre quelconque Les réactions indiquées peuvent s'effectuer de la façon habituelle en présence ou en l'absence d'agents -diluants, d'agents de condensation et/ou de catalyseurs, à basse température, à la température ambiante ou à température élevée, le cas échéant en récipient clos. En fonction des conditions du procédé et des matières premières on obtient éventuellement une substance finale formatrice de sel sous la forme libre ou sous forme de ses sels qu'on peut transformer de la façon habituelle entre eux ou en d'autres sels. On peut ainsi obtenir des substances finales acides, par exemple celles dans lesquelles se trouve un groupe carboxyle libre, sous forme libre ou sous forme de ses sels avec une base0 Les composés acides libres obtenus peuvent être transformés, de la façon habituelle, par exemple par réaction avec des agents basiques correspondants, en sel acide avec des bases, surtout des sels thérapeutiquement utilisables, avec des bases, par exemple des sels avec des amines organiques ou des sels métalliques. On envisage surtout comme sels métalliques des sels de métaux alcalins ou des sels de métaux alcalino-terreux. comme les sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. On peut, à partir des sels, libérer les acides libres de la façon habituelle, par exemple par réaction avec des agents acides. Ges sels et d'autres peuvent aussi servir à purifier les nouveaux composés, par exemple par transformation des composés libres en leurs sels, que l'on isole et retransforme en composés libres. En raison des relations étroites qui existent entre les nouveaux composés sous leur forme libre et sous la forme de leurs- sels, on désigne dans ce qui précède comme dans ce qui va suivre par composés libres, éventuellement aussi les sels correspondants, si cela est approprié. la présente invention concerne aussi les formes de mise en oeuvre du procédé selon lesquelles on part d'un composé obtenu lors d'une étape quelconque du procédé, comme produit intermé diaire et on effectue les étapes manquantes du procédé, ou bien on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou bien selon lesquelles on forme une matière première dans les conditions réactionnelles ou bien un composant réactionnel se trouve éven tuellement sous la forme de son sel. Selon le choix des matières premières et le mode opératoire, les nouveaux composés peuvent se trouver sous la forme des di vers stéréo-isomères ou sous la forme de mélange de stéréo-iso mères, par exemple d'isomères géométriques, c'est-à-dire des isomères cis/trans, ou leurs mélanges et, selon le choix des atomes de carbone asymétriques, sous la forme d'antipodes opti ques, de racémates ou de mélanges de racémates. Les mélanges d'isomères et de racémates obtenus peuvent être séparés sur la base des différences physico-chimiques des consti tuants, de façon connue en leurs deux stéréo-isomères, par exem ple les isomères géométriques ou diastéréo-isomères purs (par exemple les racémates), par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation fractionnée. On peut séparer les racémates obtenus en antipodes optiques selon des procédés en eux-mêmes connus, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro organismes ou par transformation en acides carboxyliques libres avec une base optiquement active formant un sel du composé racé mique, et séparation du sel obtenu de cette façon, par exemple sur la base des solubilités différentes, en diastéréoisomères; à partir de ceux-ci, on peut libérer les antipodes par action d'un agent approprié.Des bases optiquement actives particulièrement utilisables sont par exemple la (-)-brucine, la (+)-quinidine, la (-)-quinidine, la (+)-cinchonine, la (+)-dehydro-abiétyl-ami- ne, la (+)- et (-5-éphédrine, la (+)- et (-)-fl-phényl-éthylsmine ou leurs dérivés N-mono- ou dlalcoylés. On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes. Les matières premières sont connues ou bien, dans le cas où elles sont nouvelles, on peut les préparer conformément à des procédés connus. On peut par exemple préparer les matières premières de formule Il dans laquelle Y' représente un groupe mercapto, par réaction d'une cétone cyclique appropriée avec un composé halogénophényle préparé à partir d'un dihalogéno-benzène, par exemple le dibromo-benzène et séparation de l'eau0 t partir d'un halogénure de phényle substitué par un radical R1 d'hydrocarbure non.saturé en position 1, mono- ou bicyclique, on prépare ensuite par exemple avec le magnésium, un composé de Grignard, qu'on traite avec du soufre et après la reprise habituelle et hydrogénation en cas de nécessité du radical RI on obtient le thiophénol désiré. Les composés pharmacologiquement utilisables selon la présente invention peuvent par exemple être employés pour la fabrication de préparations pharmaceutiqués qui contiennent une quantité efficace ae substance active avec ou en mélange avec des véhicules organiques ou inorganiques,solides ou liquides, pharmaceuti quement utilisables, qui sont appropriées à 11 administration entérale, parentérale ou topique.De préférence, on utilise des comprimés ou des capsules de gélatine qui contiennent la substaa- ce active avec des agents de dilutlon, par exemple le lactose, le dextrose, le saccbarose, la mannite, la sorbite, la cellulose et/ou la glycine et des lubrifiants par exemple la silice, le talc, 1 'a- cide stéarique ou ses sels, comme le stearate de magnésium ou de calcium etzou le polyéthylèneglycol; les comprimés contiennent aussi un liant, par exemple de l'alumino-silicate de magnésium, des amidons, comme amidon de mais, de froment, de riz ou de maraute, de la gélatine, de la gomme adraganthe, la méthylcellulose, le sel de sodium de carboxynétkyl-cellulose et/ou la polyvinylpyrrolidone et, Si on le désire, des agents de désaggrégation, par exemple des amidons, & la gélose, de l'acide alginique ou un de ses sels, comme l'alginate de sodium, des enzymes du liant et/ou des mélanges effervescents, ou-un agent dtadsorptlon, des colorants, des aromatisants et des édulcorants.Les préparations inj ec- tables sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, les suppositoires ou onguents sont en premier lieu des émulsions grasses ou des suspensions. Les préparations phar iacologiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents de conservation, de stabilisation, des mouillants et/ou aes émulsionnants, des aùxiliaires de solubilisation, des sels pour régulariser la pression osmotique et/ou des tampons, On fabrique les préparations pharmaceutiques précédentes qui peuvent contenir si on le désire, d'autres substances pharmacologiquement précieuses, de façonen elle même connue, par exemple par les procédés classiques de mélan- ge, de granulation ou de dragéification et contiennent entre environ 0,1 jusqu'à 75 % environ, en particulier entre i et 50 environ de substances actives. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. EIIEMPLE 1 On ajoute à une solution de 17,4 g de p-(1-cyclohexényl)- phénol dans 500 ml d'acétone anhydre, en agitant 100 g de carbonate de potassium anhydre et on ajoute ensuite goutte à goutte 16 g d'ester éthylique d'acide ss-chloro-crotonique. Après achèvement de l'addition, on chauffe le mélange réactionnel au reflux, on filtre à chaud pour séparer le résidu insoluble et on lave soigneusement à l'acétone chaude. On évapore le filtrat à siccité sous vide et on répartit le résidu de l'évaporation entre 200 ml de. chlorure de méthylène et 2 fois 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous vide.La chromatographie du résidu d'évaporation sur une guantité de 30 fois de gel de silice avec le chloroforme comme agent d'élution, fournit lester éthylique d'acide -p-(1-chloro- hexényl)-phénoxy3-crotonique chromatographi qu ement pur. EXEMPLE 2 On mélange une solution de 27 g d'ester éthylique d'acide ss- p-(1-cyclohexényl)-phénoxy]-crotonique dans 100 ml d'méthanol et 100 il de dioxane avec 60 ml de lessive de soude concentrée et on agite pendant 120 heures à la température ambiante. On évapore ensuite la solution réactionnelle sous dépression à la température ambiante pour un volume d'environ 50 ml et on répartit le résidu d'évaporation entre 500 ml d'eau et 100 ml d'éther. On acidifie la phase aqueuse à 0 C avec de l'acide chlorhydrique concentré à pH 2. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés. Après recristallisation dans le mélange d'eau et de méthanol, on obtient ainsi l'acide pur [p-(1-cyclohexényl)-ph.é noxy]-crotanique, de point-de fusion supérieur à 1700C (avec décomposition). EXEMPLE 3 De façon analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient en partant de p-(1-cyclo-octényl)-phénol et d'ester éthylique d'acide B-chlorocrotonique, l'ester éthylique de l'acide ss-[p- (1 -chloro-octényl)-phénoxy]-crotonique Spectre infra-rouge #Co =-1720 cm (CH2 (0H2012). EXEMPLE 4 De façon analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient en partant d'ester éthylique d'acide ss-[p-(1-cyclo-octényl)-phé- noxy]-crotonique, par saponification avec de la lessive de soude l'acide ss-[p-(1-cyclo-octényl)-phénoxy)]-crotonique, de point de fusion 17500 (avec décomposition), (dans le mélange d'éther et d'éther de pétrole). EXEMPLE 5 D'une façon analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient en partant de 6,8 g de p-(1-cyclo-octényl)-thiophénol et de 7,0 g d'ester éthylique d'acide -chloro-crotonique, l'ester méthylique de l'acide B-llp-(? -cyclo-octéngl) -phénylthio I-crotoni- que huileux. On peut prépare la matière première comme suit On ajoute lentement à 43 g de rognures de magnésium activées à l'iode, recouverts par un peu d'éther absolu, goutte à goutte 354 g de 1,4-dibromoPenzène dans 500 ml d'éther absolu en excluant l'eau et on agite. Après achèvement de l'addition, on porte encore pendant une heure au reflux Ensuite on ajoute au mélange réactionnel goutte à goutte 189 g de cyclo-octanone dans 100 ml d'éther absolu, et on continue d'agiter à la température ambiante pendant 16 heures environ. On refroidit le mélange réactionnel à OOC avec de la glace, on mélange avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther.On lave à neutralité les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide, On chauffe le résidu de l'évaporation sous vide poussé à 100 C, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus séparation d'eau. On distille résidu sous vide. La fraction bouillant entre 120 et 13000/0,2 mm Hg contient le p-(1-cyclo-octényl)-bromobenzène brut, -qu'on filtre pour le purifier, avec du chloroforme sur une quantité de 5 fois de gel de silice et qu'on redistille.Le p-(1-cyclo-octényl)-bromo-benzène, bouillant à 113-116 C/ 0,08 mm Hg est de pureté suffisante pour la synthèse suivante On ajoute lentement à 2,64 g de rognures de magnésium activées à l'iode, recouverts par un peu d'éther absolu, goutte à goutte en agitant en atmosphère d'azote, 26,5 g de p-(1-cyclo- octényl)-bromo-benzène dans 100 ml d'éther absolu et 50 ml de té trahydrofuranne absolu. Après achèvement de l'addition, on porte à ébullition au reflux pendant une heure. On refroidit à 50 la solution réactionnelle et on mélange par portio-ns avec 3,04 g de soufre et on continue d'agiter pendant une heure à la température de reflux.On décompose le mélange réactionnel à OOC en agitant, avec de l'acide chlorhydrique 2N (100 ml) et on extrait à l'éther. On extrait ensuite la phase éthérée sous azote à OOC, cinq fois avec à chaque fois 80 ml de lessive de soude 2 N. On règle la phase aqueuse en refroidissant à la glace, avec de l'acide chlorhydrique concentré à pH 5 et on extrait à l'éther. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur surface de magnésium et on évapore sous vide à la température ambiante, à siccité. On obtient dans le résidu d'évaporation le p-(1-cyclo-octényl)-thiophénol brut qu'on peut reprendre directement sans autre purification. EXEXPIE 6 D'une façon analogue à celle décrite à l'exemple 2, on obtient par saponification de 6,5 g d'ester éthylique d'acide ss- p(1-cyclo-octényl)-phénylthio]-crotonique et cristallisation fractionnée du produit brut dans le mélange éther et d'éther de pétrole, les deux isomères géométriques de l'acide ss-[p-(1-cyclo- octényl)-phénylthio]-crotonique, de points de fusion 184-186 ou de 95-97 C, dont le premier cité est probablement l'isomère cis et le dernier probablement l'isomère trans. SKEMPLE 7 On peut fabriquer de la façon suivante des comprimés contenant 10 mg de substance active par exemple de composition suivante acide ss-[p-(1-cyclo-octényl)-phénoxy-crotonique 10,0 mg amidon de froment 29,5 mg lactose 50,0 mg acide silicique colloldal 5,0 mg talc 5,0 mg stéarate de magnésium 0,5 mg 100,0 mg Fabrication On mélange l'acide ss-p-(1-cyclo-octényl)-phénoxy]-croto nique avec une partie d'amidon de froment, avec le lactose et l'acide silicique colloïdal et on passe le mélange à travers un tamis On met en pâte une autre partie de l'amidon de froment avec une quantité de 5 fois d' eau et au bain-marle et on pétrit cette pâte avec le mélange pulvérulent, jusqu'à obtention d'une masse faiblement plastique. On passe la masse plastique à travers un tamis d'environ 3 mm d'ouvertures de mailles, sous pression, on sèche, et on passe à nouveau le granulé sec à travers un tamis. On y mélange alors le reste de l'amidon de froment, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange obtenu en comprimés-pesant 100 mg. REVENDICATIONS 10- Composé de formule générale I R1 - pu - X - alc - Y (I) dans laquelle R1 représente un radical d'hydrocarbure cycloaliphatique mono- ou bi-cyclique, Ph représente un radical phenyle éventuellement substitué, x représente un groupe oxy ou thio, alc représente un radical 1,2-alcénFlène et Y représente un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement. 2.- Composé selon la formule I donnée sous la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical cycloalcoyle ou 1-cyclo-alcényle comportant 4 à 12 chaînons, pH représente un radical phényle éventuellement substitué une ou plusieurs fois par un groupe alcoyle et/ou alcoxy, des atomes d'halogène ou des groupes trifluorométhyle et/ou nitro, X représente un groupe oxy ou thio, alc représente un radical de formule -CR2=XH- dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogè- ne ou un groupe alcoyle inférieur comportant 1 à 12 atomes de carbone, et Y représente un groupe carboxyle éventuellement Do- difié fonctionnellement. 3.- Composé selon la formule donnée sous la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical cycloalcoyle ou 1-cyclo-alcényle comportant 5 à 8 chaînons, Rh représente un groupe phénylène éventuellement substitué par un groupe alcoyle ou alcoxy ou par un atome d'halogène, X représente un groupe oxy ou thio, alc représente un radical de formule -C N =CE- dans laquelle N représente un groupe alcoyle inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone et Y représente un groupe amidino, un groupe hydroxyamino, un groupe cyano, un groupe carboxyle amidé ou esté- rifié ou le groupe carboxyle libre. 4.- Composé selon la formule I donnée sous la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe î-cyclo-octényle, cyclo-octyle, 1-cyclo-heptényle, cyclo-heptyle, 1-cyclo-hexényle, 1-cyclo-hexyle, 1-cyclo-pentényle ou cyclo-pentyle, Ph représente un groupe p-phénylène éventuellement substitué en position ortho par rapport au groupe R1, par un groupe méthyle, méthoxy ou un atome de chlore, x représente le groupe oxy ou thio, alc représente un radical de formule -CR2,"=CH dans laquelle CR2,N représente un groupe méthyle, éthyle ou propyle, et Y représente un groupe carboxyle éventuellement estérifié par un groupe carboxyle. 5.- L'ester éthylique d'acide f3-p-(l-cyclo-hexényl)-phéno- xy]-crotonique et 1 'acide ss-p-(1-cyclo-hexényl)-phénoxy]-croto- nique. 6.- L'ester ss-[p-(1-cyclo-octényl)-phénoxy]-crotonique. 7.- L'ester éthylique d'acide ss-(1-cyclo-octényl)-phé- nyl-thiol -n-crotonique. 8.- L'acide cis-ss-p-(1-cyclo-octényl)-phénylthio]-croto- nique et l'acide trans-ss-[p(1-cyclo-octényl)-phénylthio]-cro- tonique. 9.- Préparations pharmaceutiques contenant l'un des composés selon les revendications I à 8, sous la forme libre ou sous la forme d'un de leurs sels thérapeutiquement utilisables, avec un véhicule pharmaceutique. 10.- Procédé de fabrication de nouveaux composés de formule générale I R1 - Ph - I - alc - Y (I) dans laquelle R1 représente un radical d'hydrocarbure cycloal- phatique mono- ou bicyclique, Ph représente un radical phénylène éventuellement substitué, I représente un groupe oxy ou thio, alc représente un radical 1,2-alcénylene et Y représente un groupe carboxyle éventuellement modifié fonctionnellement et leurs sels , caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II R1 - Ph - I' (Il) dans laquelle R1 et Ph ont les significations données ci-dessus et I' représente un groupe hydroxyle ou mercarto libre, avec un composé de formule III alc' - Y- (III) dans laquelle alc' représente un radical 2-Z-alcényl-(1) ou alci nyî-(1) correspondant au radical alc-1,2-alcényle, alc et Y ont les significations données ci-dessus, et Z représente un groupe hydroxyle estérifie éventuellement réactif, un groupe ss-hydroxy- alcène pouvant se trouver aussi sous "la forme du tautomère P-oxo- alcane et,si on le désire, on introduit dans le composé obtenu dans le cadre de la définition de la substance finale, des substituants, on les modifie ou on les sépare et/ou on sépare un mélange d'isomèrès ou un mélange racémique obtenu, sous forme d'isomères ou de racémates et/ou un racémate obtenu,sous forme d'antipodes optiques et/ou un sel obtenu, sous forme d'un composé libre, ou d'un composé libre obtenu sous la forme de l'un de ses sels.