FR 2240002 A1 19750307 FR 7426733 A 19740801 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 4-oxo-4H-1-benzopyranne, des compositions pharmaceutiques qui les contiennent et des procédés permettant de les obtenir. L'invention concerne des composés de formule I (et leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique) formule dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd , Re et Rf, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou dthalogène ou un groupe allyle, hydroxy, alcényle, alcényloxy, alkoxy, hydroxyalkyle, hydroiyalkoxy ou alkoxyaIkoxy, X est une chaîne hydrocarbonée qui peut titre interrompue par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique ou par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou groupes carbonyle ou qui peut être substituée par un groupe hydroxy ou alkoxy ou par un atome dthalogène ;; R1 est un groupe alkyle, alkoxy, phényle, amino, monoou dialkylamino R2 est atome dthydrogène ou un groupe -COR3-; et R3 est un groupe alkoxy, alkyle, amino ou mono- ou diaikylamino, ou bien R1 et R2 peuvent s'associer pour former une chape alkylénique à trois ou quatre maillons, éventuellement interrompue par un groupe -RN-, et éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes alkyle, ou par un atome d'oxygène de carbonyle sur l'atome de carbone en a par rapport au proton de méthine, ou ces deux possibilités de substitution. En général, il est recommandable qu'un seul des groupes Ra, Rb et Rc et qu'un seul des groupes Rd, Re et Rf représentent autre chose que de l'hydrogène. Il est préférable que les groupes Ra à Rf soient choisis entre de l'hydrogène, des halogènes, des groupes alkyle, hydroxy, alcényle, alcényloxy, alkoxy, hydroxyalkoxy ou alkoxyalkoxy. Il est préférable également que les groupes Ra à Rf contiennent chacun jusqu'à 6 atomes de carbone. On attribue une préférence particulière aux composés dans lesquels tous les symboles Ra, Rb, Rc, Rd, Re et Rf représentent de lthydrogène. lie groupe X peut être une chatne hydrocarbonée droite ou ramifiée, saturée ou à insaturation éthylénique. En outre, X peut être une chatoie de ce type interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène , groupes carbonyle, ou par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal et peut titre substitué par un ou plusieurs atomes dthalogènes (par exemple des atomes de chlore ou de brome) ou groupes hydroxy ou alkoiy en C1 àC6. lie groupe X contient de préférence 2 à 10, et notamment 3 à 7 atomes de carbone. Ainsi, X est avantageusement une channe alkylénique contenant 3 à 7 atomes de carbone, cette chatne étant éventuellement substituée par un groupe OH.On donne ciaprès des exemples représentatifs illustrant le groupe -X -(CH2)3 -(CH2)5- -CR2CHOH,- cH2CH2CHOHCH2CH2 La chatte -O-X-O- peut relier des positions différentes ou correspondantes sur les noyaux de benzopyrone, mais elle relie de préférence les positions 5,5'. Il est recommandable que R1 et R2 contiennent individuellement jusqu'à 6 atomes de carbone, ou que, s'ils s'associent pour former une channe, cette chatne (et tous substituants qu'elle porte) contienne 3 à 12, de préférence 3 à 7,et notamment 3 à 5 atomes de carbone. Des exemples représentatifs de R2 que l'on peut mentionner comprennent l'hydrogène, le groupe carbéthoxy, le groupe acétyle et le groupe -CON(CH3)2 R1 peut représenter notamment un groupe phényle, éthoxy, méthyle ou -N(CH3)2. Lors- que R1 et R2 s'associent pour former une channe alkylénique de trois ou quatre maillons, il est préférable que cette channe ne soi- pas interrompue par un groupe -RUI-. Il est également pré férable que la chaîne ne soit pas substituée ou qutelle ne le soit que par un ou deux groupes alkyle en-C a à~C4 et/ou, sur l'atome de carbone en a par rapport au proton de méthine, par un atome d'oxygène de carbonyle.Des exemples représentatifs de groupes -COCHR2COR que l'on peut mentionner comprennent les groupes cyclopentanone-2-carbonyle, 2-benzoylacétyle ; (#,#-diéthoxy- carbonyl)acétyle ; (w-acétyl-w-éthoxyoarbonyl)-acétyle ; (#,#-diacétyl)acétyle ; 5,5-diméthylcyclohexane-1,3-dione-2- carbonyle ; cyclohexanone-2-carbonyle ; (w-diméthylaminoformyl-X- éthoxycarbonyî)acétyle ; (#-acétyl)acétyle ; 6-méthylcyclohexano- n e-2-carbonyle ; bis-( éthoxycarbonyl)-acétyle. Lorsque des composés de formule I sont doués dtactivité optique, on considère les isomères optiques (qui peuvent être dédoublés par des opérations classiques) et leurs mélanges rasémiques ou autres. Des formes avantageuses de composés de formule I sont les formes acide libre L'invention concerne également un procédé de préparation d > un composé de formule I ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce-composé, procédé qui consiste : (a) à faire réagir un halogénure d'acide, ester ou anhydride mixte d'un composé de formule II (dans laquelle Ra, Rb, Rc , Rd, Re, Rf et X ont les définitions données ci-dessus) avec un composé de formule III R2CH2COR1 III ou un sel ou une énamine de ce composé (formule dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus) et, lorsqu'on utilise une énamine pour hydrolyser le composé résultant, (b) à hydrolyser un composé de formule IV :: (dans laquelle R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf et X ont les définitions données ci-dessus et Rg et R10, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C6 ou stassocient avec atome dtazote pour former un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal portant éventuellement un atome d'oxygène), (c) à former un composé de formule I, dans laquelle R2 représente de l'hydrogène et R1 a les définitions données cidessus, par décarboxylation d'un composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 représente un groupe -COR3 et R3 représente un groupe -OH ou (d) à produire un composé de formule Ia (dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf et X ont les définitions données ci-dessus, R4 est un groupe alkyle ou phényle et R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe -COR3, dans lequel R3 a la définition donnée ci-dessus) par réaction d'un composé de formule VI ou un sel ou énamine de ce composé (formule dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd , Re, Rf, R5 et X ont les définitions données ci-dessus) avec un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride d'un composé de formule VII R4COOH VII (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus) en présence dtun acide de Lexis , et, le cas échéant, ou en cas de besoin, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique ou vice versa. La variante (a) du procédé peut Qtre mise en oeuvre dans des conditions anhydres et peut être conduite avantageusement dans un solvant aprotique convènable, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le 1, 2-dichloréthane. Lorsque le composé de formule (III) îui-mgme est utilisé, la réaction est de préférence conduite en présence d'un accepteur d'acide qui, lorsqu'on utilise un solvant basique, peut être un excès du solvant, ou qui peut entre une amine tertiaire telle que la tri éthylamine. La réaction peut wetre conduite à une température d'environ O à 100 C. Lthalogénure dtacide peut ttre, par exemple, un chlorure ou un bromure d'acide. L'anhydride mixte est de préférence choisi de maniere qu' il subisse un clivage préférentiel en donnant le dérivé de bis-benzopyranne-2,2'-bêta-dicarbonyle désiré. Des exemples d'acides convenablesdesquels ltanhydride mixte peut dériver comprennent des acides sulfoniques tels que l'acide benzène-sulfonique, des acides carboxyliques à empechement stérique tels que l'acide pivalique, l'acide isovalérique, l'acide diéthylacétique ou l'acide triphénylacétique, et des acides alkoxyformiques tels que les acides éthoxy- et isobutoxy-formiques. L'ester peut titre un ester d'alkyle en C1 à C10, de préférence en C1 à C6 ou un ester de phénylalkyle (alkyle en C1 à Cg). Lorsqu'on utilise une énamine, il peut stagir avantageusement d'une énamine renfermant le groupe -ER 10 dans lequel Rg et R10 ont les définitions données ci-dessus, et sont par exemple des groupes méthyle ou éthyle. Il est recommandable d'utiliser une énamine dcnt les radicaux Rg et R10 s'associent avec l'atome d'azote pour former un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal qui peut éventuellement renfermer un atome d'oxygène, par exemple un noyau pipéridino, morpholino ou pyrrolidino.Lorsqu'on utilise un sel, on peut choisir avantageusement un sel de métal alcalin, par exemple de sodium, de potassium ou de lithium, un sel de thallium ou un sel complexe, par exemple un sel d'alkoxymagnésium tel qu'un sel d'éthoxymagnésium. Dans les variantes (a) et (b) du procédé, l'hydrolyse peut autre conduite, par exemple, à une température élevée d'environ 25 à 1000C dans un acide aqueux, par exemple une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. La variante (c) du procédé peut titre mise en oeuvre en soumettant un composé de formule (I), dans laquelle R2 est un groupe -COR3 et R3 est un groupe alkoxy,à des conditions de transestérification,par exemple en présence dtun acide alcanoique inférieur et d'une petite quantité d'un acide fort tel que l'acide sulfurique, pour produire l'acide carboxylique libre qui se décarboxyle ensuite spontanément à une température d'environ 20 à environ 15O0C. Lorsqu'on utilise un ester ou un halogénure d'acide dans la variante (d) du procedé, la réaction peut être conduite avec les mêmes dérivés et dans les mimes conditions que pour la variante (a). Lorsqu'on utilise un anhydride du composé de formule (VII), cet anhydride peut titre un anhydride mixte dérivé, par exemple, de l'un des acides mentionnés ci-dessus comme étant convenable pour la formation des anhydrides mixtes de composés de formule II ; toutefois, on recommande d'utiliser un anhydride symétrique-de formule (VIII) (R4CO)20 VIII dans laquelle R4 a la définition donnée ci-dessus.La réaction utilisant l'anhydride peut titre conduite dans un solvant inerte dans des conditions réactionnelles, par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le 1,2-dichloréthanek mais on la conduit de préférence en utilisant un excès de l'anhydride comme solvant. La réaction est de préférence conduite en présence d'au moins deux équivalents molaires de l'acide de Lexis qui peut être par exemple le trifluorure de bore, le chlorure ferrique ou le chlorure de zinc et à une température de O à 4000. Lorsqu'on utilise un composé libre de formule VI, la réaction est de préférence conduite en présence dtun accepteur d'acide. lies composés de formule I peuvent & re séparés du mélange réactionnel par des opérations classiques. Les halogénures diacides et les anhydrides mixtes des composés de formule II, les composés de formule II eux-mmes, les composés de formule III et leurs sels et étamines, et les composés de formule VII sont connus ou peuvent être obtenus par des procédés connus pour la préparation de composés connus similaires. Les composés de formule IV sont obtenus comme composés intermédiaires dans la variante (a) du procédé. La plupart des composes de formule VI sont des composés de formule I et peuvent etre obtenus, suivant le cas, par les variantes (a) à (c) du procédé. Des composés de formule VI, dans laquelle R5 est un atome dthydrogène,peureet être obtenus par décarboxylation d'un composé correspondant de formule I dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et R1 est un groupe alkoxy, en utilisant les conditions définies ci-dessus pour la variante t du procédé. Certains des groupes Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf et X peuvent autre affectés par les conditions réactionnelles indiquées cidessus. lie cas échéant, la réaction peut donc être conduite en utilisant -des dérivés protégés des corps réactionnels par exemple le dérivé formylique d'un groupe -OH. lies procédés décrits ci-dessus permettent d'obtenir le composé de formule I ou un dérivé de ce composé. Conformément à l'invention, il est également possible de traiter tout dérivé ainsi produit pour libérer le composé libre de formule I ou pour transformer un dérivé en un autre. lies dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule I comprennent les sels acceptables de ce point de vue. Des sels convenables comprennent les sels hydrosolubles tels que des sels formés avec des bases organiques convenables, par exemple des sels dtalkylamines inférieures (0î à C6), telles que le méthylamine ou ltéthylamine, avec des alkylamines en C1 à C6 portant un substituant hydroxy ou avec de o en Ci a' 6 simples composés hétérocycliques azotés monocycliques tels que la pipéridine ou la morpholine et de préférence avec des cations minéraux, par exemple des sels d'ammonium, de métaux alcalins (par exemple sodium et potassium) et de métaux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnéstumi). lies groupes beta-dicétoniques des composés de formule I peuvent exister sous les formes énoliques tautomères présentant un atome labile drhydrog'ene acide. lies composés de formule I et leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique sont intéressants pour l'activité pharmacologique qu'ils déploient chez les animaux ; en parti- culier, ils sont intéressants du fait qu'ils inhibent la libération et/ou l'action de médiateurs pharmacologiques qui résultent de la combinaison in vivo de certains types d'anticorps et de l'antigène spécifique, par exemple la combinaison d'un anticorps réaginique avec son antigène spécifique (voir-ltexem- ple 15 du brevet britannique NO 1 230 087). Chez l'homme, des modifications tant subjectives qu'objectives qui résultent de l'inhalation d'un antigène spécifique par des sujets sensibilisés sont inhibées dès 'administration des nouveaux composés. Ainsi, ces nouveaux composés sont indiqués pour le traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique. lies nouveaux composés sont également indiqués pour le traitement de l'asthme dit "intrinsèque" (oour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut titre mise en évidence). lies nouveaux composés-sont également intéressants à utiliser dans le traitement dtautres états résultant de réactions antigène-anticorps, par exemple le rhume des foins, certains troubles oculaires, par exemple trachome ; l'urticaire et lteczéma atopique ; et ltallergie gastro-intestinale, notamment chez les jeunes enfants, par exemple l'allergie lactée. Pour les applications mentionnées ci-dessus, la dose administre varie naturellement avec le composé utilisé, le mode -d'administration et le traitement requis. Toutefois, en général, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés à la dose de 0,4 à 50 mg/kg de poids corporel dans l'vessai décrit dans l'exemple 15 du brevet britannique NO 1 230 087 précité. Chez l'homme, la dose quotidienne totale se situe entre environ 1 et 3500 mg , que l'on peut administrer en doses divisées une à six fois par jour ou sous une forme à libération lente. Ainsi, les formes posologiques qui conviennent pour l'adminis- tration (par inhalation ou par voie-oesophagieniie)renferment environ 0,17 à 600 mg du composé en mélange avec un diluant ou véhicule solide ou liquide acceptable du point de vue pharmaceutique. L'invention concerne également une composition pharmaceutique qui contient, de préférence/en petites quantités, un composé de formule I ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un adjuvant, diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. Des exemples d'adjuvants, diluants ou supports convenables comprennent : pour des comprimés ou dragées, le lactose, l'amidon, le talc ou l'acide stéarique; pour des capsules, l'acide tartrique ou le lactose ; pour les suppositoires, des huiles ou cires naturelles ou durcies ; pour des compositions administrées par inhalation, du lactose en particules grossières -et pour l'application topique, la lanoline, une paraffine molle ou une crème admise au Codex. Pour l'application dans des compositions administrées par inhalation, le composé de formule I ou ann dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique est uti .lisé de préférence sous la forme de particules de diamètre moyen compris entre 0,01 et 10 microns.Les compositions peuvent aussi renfermer des formes convenables d'antiseptiques, d'agents sta bilisants et mouillants, d'agents solubilisants, d'édulcorants et de colorants ainsi que de parfums. lie cas échéant, les compositions peuvent titre formulées sous une forme à libération lente. lit invention concerne également un procédé de production dtun sel acceptable du point de vue pharmaceutique d'un composé de formule I, procédé qui consiste à traiter un composé de formule I ou un autre sel de ce composé avec un composé renfermant un cation disponible acceptable du point de vue pharmaceutique, par exemple une base ou une résine d'échange ionique contenant un cation sodium , potassium, calcium, ammonium, ou un cation organique azoté approprié. Généralement, on recommande de former le sel acceptable du point de vue pharmaceutique par traitement de l'acide libre de formule I avec une base correcte, par exemple avec un hydroxyde, carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux en solution aqueuse ou par traitement d'un autre sel d'un composé de formule I avec un sel approprié, par un procédé de métathèse.Lorsqu'on utilise un composé très basique, o oit faire en sorte, par exemple en maintenant la température suffisamment basse, que le composé de formule I ne soit -pas hydrolysé ni dégradé d'une autre façon. lie sel acceptable du point de vue pharmaceutique peut être séparé du mélange réactionnel, par exemple par précipitation au solvant et/ou élimination du solvant pa;r évaporation, par exemple lyophilisation. lit invention est illustrée par 1 exemple suivant, donné à titre non limitatif. Exemple Sel disodique de la 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène) dioxy] bis[ 2-(cyclopentanone-2-carbonyl)-4H-1 -benzo- pyranne-4-one] (a) Hémihydrate de 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)- dioxy]-bis[2-(cyclopentanone-2-carkonyl)-4H- 1 benzopyrarne-4-one j On ajoute goutte à goutte une solution de 9,6 g de 1-morpholino-cyclopentène et de 8,7 ml de triéthylamine dans 50 ml de dichloréthane anhydride à une suspension sous agitation de 10,66 g de 5,5'-[(2-formyloxytriméthylène)-dioxy]-bis[chlorure de 4-oxo-4H-1-benzopyrane-2-carbonyle] dans 200 ml de dichloréthane anhydre, en maintenant la température après l'addition et en poursuivant l'agitation pendant encore 4,25 heures.La solution résultante est chauffée au reflux pendant 1,75 heure. On ajoute de l'acide chlorhydrique dilué (10 mi d'acide concentré plus 26 ml d'eau) et -on fait refluer le mélange pendant encore quatre heures. Une substance solide se sépare par cristallisation pendant le refroidissement. On filtre-cette substance solide, on la triture avec du bicarbonate de sodium chaud, on la filtre de nouveau et on la retriture avec de l'acide chlorhydrique dilué. Finalement, on lave la substance solide avec de l'eau et de l'acétone, puis onla fait cristalliser deux fois dans le diméthylformamide. lie produit cristallin est lavé à l'acétone et à 11 éther puis déshydraté sous vide ; on obtient 3,3 g d'une substance solide de couleur fauve, fondant à 222-2260C en se dé composant Analyse : C % H % Calculé pour C33H28O11.1/2H2O:3HGî01/2H0: 65,0 4,8 Trouvé : 65,0 4,73 (b) Sel disodique de la 5,5-[(2-hydroxytriméthylène) dioxy]-bis[2-(cyclopentanone-2-oarbonylY4lt-1 - benzopyranne-4-one] On ajoute par portions 2,94 g d'hémihydrate de 5,5' [(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]bis[2-(cyclopentanone-2-carbonyl 4H-4benzopyranne-4-one3 àune solution normale dthydroxyde de sodium (9,78 ml de solution 1N) en agitant Lorsque l'addition de la dione est terminée, on ajoute un supplément de 40 ml d'eau pour dissoudre le sel. On filtre la solution et on-lyophilise le filtrat pour obtenir le sel disodique désiré sous la forme d'une poudre jaune qu'on sèche finalement sous vide à 70 O pendant six heures (2,7 g). Analyse : C % H % Calculé pour C33H26O41Na2 avec 14,1 % dreau de cristallisation: 54,7 4,8 Trouvé : 54,7 4,6 On donne ci-après une énumération d'autres composés conformes à ltinvention que lton peut obtenir par les procédés décrits ci-dessus 6,6 ' ftrinéthylène-dioxy )bisL-2-(w ,w-diéthoxy-carbo- nyl)-acétyl-5-chloro-8-éthyl-4H-1 -benzopyranne-4-one], 7,75-(heptaméthylènedioxybis[2-(U-acétyl--éthogyzar- bonyl)-acétyl-5-hydroxy-6-allyl-4H-1-benzopyranne-4-one], 8,8'-[(2-éthoxytriméthylène)-dioxy]-bis[2-(#,#-dia- cétyl 3 -acétyl-5-allyloxy-4H-1-benzopyranne-4-one 3, 5,5'-[(2-chlorotriméthylène)-dioxy]bis[2-(5,5-dimé- thylcyclohexane-1,3-dione-2-carbonyl)-8-propoxy-4H-1-benzopy- ranne-4-one], 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]bis[2-(#-dime- thylaminoformyl-éthoxycarbonyl)ac étyl-7-hydroxyéthyl-4H-1 - benzopyranne-4-one] 5,5'[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]bis[2-(cyclohexa- none-2-carbonyl)-8-(2-hydroxypropoxy)-4H-1-benzopyranne-4-one], 7,7'-(heptaméthylènadioxy)bis[2-(#-acétyl)acétyl-5- hydroxy-6-allyl-4H-1-benzopyranne-4-one], 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis[2-(6- méthylcyclohexanone-2-carbonyl)-7-éthoxyéthoxy-4H-1-benzopyranne- 4-one], et 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]bis[2-(2-benzoyl- acétyl)-4H-1-benzopyranne-4-one]. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule I et de dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé (formule dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Re et Rf, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome dthydrogène ou dthalogène ou un groupe alkyle,hydroxy, alcényle, alcényloxy, alkoxy, hydroxyalkyle, hydroxyalkoxy ou alkoxyalkoxy, X est une chatne hydrocarbonée qui peut etre interrompue par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique ou par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou groupes carbonyle ou qui peut autre substituée par un groupe hydroxy ou alkoxy ou par un atome dthalogène, R1 est un groupe alkyle, alkoxy, phényle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, R2 est un atome dthydrogène ou un groupe -COR3 , et R3 est un groupe alkoxy, alkyle, amino ou mono- ou di-aBylamino, ou bien R1 et R2 peuvent s associer pour former une channe alkylénique de 3 ou 4 maillons, éventuellement interrompue par un groupe -RH- et éventuellement substituar un ou plusieurs groupes alkyle ou par un atome oxygène de carbonyle sur les atomes de carbone en ol par rapport au proton méthine, ou ces deux possibilités de substitution), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (a) à faire réagir un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride mixte d'un composé de formule II (dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf et X ont les définitions données ci-dessus) avec un composé de formule III R CH COR1 III ou un sel ou une énamine de ce composé (formule dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus) et, lorsquton utilise une énamine, à hydrolyser le composé résultant, (b) à hydrolyser un composé de formule IV (dans laquelle R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf et X ont les définitions données ci-dessus et R9 et R10, qui peuvent identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C6 ou s'associent avec l'atome d'azote pour former un noyau hétérocyclique pentagonal, hexagonal ou heptagonal renfermant éventuellement un atome d'oxygène) , c) à produire un composé de formule I (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R1 a la définition donnée ci-dessus) par décarboxylation d'un composé correspondant de formule I, dans laquelle R2 est un groupe -COR3 et R3 est un groupe -OH, ou d) à produire un composé de formule Ia (dans laquelle Ra, Rb, Rc, Rd > Re, Rf et X ont les définitions données ci-dessus, R4 est un groupe alkyle ou phényle, et R5 est un atome dthydrogène ou un groupe -COR3, et R3 a la définition donnée ci-dessus) par réaction dtun composé de formule VI ou d'un sel ou dtune énamine de ce composé (formule dans la quelle Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R5 et X ont les définitions données ci-dessus) avec un halogénure d'acide, un ester ou un anhydride d'un composé de formule VII R4COOH Vît (dans laquelle R4 a la définition donnée ci-dessus) en présence d'un acide de Bewis, et le cas échéant, à transformer le composé de formule I en un dérivé acceptable du point de vue pharma- ceutique ou vice versa. 2. Un composé de formule I suivant la revendication f, ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait qulun seul des groupes Ra, Rb et Rc et un seul des groupes Rd, Re et Rf représentent autre chose que de~ lthydrogène, des halogènes, des groupes alkyle, hydroxy, alcényle, alcényloxy, alkoxy, hydroxyalkpxy ou alkoxyalkoxy. 4. Composé suivant ltune des revendications 2 et 3, caractérisé par le fait que les groupes Ra à Rf contiennent chacun jusqu'à 6 atomes de carbone. 5. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que tous les symboles Ra, Rb, Rc, Rd, Re et Rf représentent de l'hydrogène. 6. Composé suivant ltune quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé par le fait que X renferme 2 à 10 atomes de carbone. 7. Composé suivant la revendication 6, caractérisé par le fait que X est une channe alkylénique éventuellement substituée par un groupe -OH. 8. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé par le fait que R1 et R2 contiennent individuellement jusqu'à 6 atomes de carbone ou s'associent pour former une chatne qui (avec tout substituant qu'elle peut porter), con- tient trois à douze atomes de carbone. 9. Composé-suivant l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisé par le fait que R2 représente de l'hydrogène, un groupe carbéthoxy,acétyle ou -CON(CH3)2 et R1 est un groupe phényle, éthoxy, méthyle ou -N(CH352, ou bien R1 et R2 s'associent pour former une channe alkylénique à trois ou quatre maillons non interrompue par un groupe -Ml-. 10. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 9, caractérisé par le fait que R1 et R2 sDassocient.pour former une chatne alkylénique de trois ou quatre maillons qui n'est pas substituée ou qu4'est par un ou deux groupes alkyle en C1 à C4 ou par un atome d'oxygène de carbonyle lié à l'atome de carbone en alpha par rapport au proton de méthine, ou ces deux possibilités de substitution. 11. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que les groupes -C OCRR2C OR1 qui peuvent titre identiques ou différents représentent chacun un groupe cyclopentanone-2carbonyle ; 2-benzoylacétyle ; (#,#-diéthoxy-carbonyl)-acétyle ; (#-acétyl-#-éthoxycarbonyl)acétyle ; ; (#,#-diacétyl)acétyle (W (#,#-diacétyl)acétyle 5,5-diméthylcyclohexane-1,3-dione-2-carbonyle ; cyclohexanone 2-c arb onyle ; (#-diméthylaminoformyl-#-éthoxycarbonyl) acétyle (#-acétyl)acétyle ; 6-méthylcyclohexanone-2-carbonyle ou bis(étho- xycarb onyl) acétyle. 12. La 5,5' [(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis-[2- (2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis-[2- (cyclopentanone-2-carbonyl)-4H-1-benzopyrane-4-one], la 6,6'- (triméthylènedioxy)bls[2-(,-diéthoxyearbonyl}-acetyl-5-chlo- ro-8-éthyl-4H-1-benzopyrane-4-one], la 7, 7'-(heptaméthylène- dioxy)-bis[2-(#-acétyl-#-éthoxycarbonyl)-acétyl-5-hydroxy-6- allyl-4H-1-benzopyran-4-one] la 8,8' [(2-éthoxytriméthylène)- dioxy]bis[2-(#,-diacétyl)-acétyl-5-allyloxy-4H-1-benzopyrane- 4-onej, la 5,5t-Ec2-chlorotriméthylène)-dioxygbis[2-(5,5-diméthyl- cyclohexane-1 3-dione-2-carbonyl) -8-propoxy-411-1 -benz opyrane- 4-one3, la 5,5t -r (2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis[2-(-diméthyl- aminoformyl-#-éthoxycarbonyl)-acétyl-7-hydroxyéthyl-4H-1-benzopy- rane-4-one], la 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis[2-(cyclo- hexanone-2-carbonyl)-8-(2-hydropypropoxy)-4H-1-benzopyrane-4- one], la 7,7'-(heptaméthylènedioxy)bis[2-(#-acétyl)acétyl-5-hydroxy~ 6-allyl-4H-1-benzopyrane-4-one], la la 5,T'-[(2-hydroxytriméthylène)- dioxy]bis[2-(6-méthylcyclohexanone-2-carbonyl)-7-éthoxyéthoxy- 4H-1-benzopyrane-4-one3 ou 5,5'-(2-hydroxytriméthylène)-dioxy] - bis[2-(2-benzoylacétyl)-4H-1-benzopyrane-4-one, suivant la revendication 2. 13. Des composés de formules IV et VI, comme définies dans la revendication 1.