FR 2260332 A1 19750905 FR 7404625 A 19740212 La présente invention est relative à des dérivés du phényl-l aminocarbonyl-2 indole, à leur procédé de préparation et à leur application en thérapeutique. Plus précisément, la présente demande a pour objet des dérivés répondant à la formule générale (I) dans laquelle . Z représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement aminocarbonyl -COSHR3 dans lequel R3 est un atome-d'hydrogene ou une chaîne alkyle comportant au plus quatre atomes de carbone ; . R1 et R2 représentent un radical alkyl comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical héterocyclique choisi parmi les suivants : pipéridino, pyrroli dino, morpholino, hexamethyleneimino ou heptaméthylèneimino. Le procédé selon lTinvention consiste à réduire par le borohydrure de sodium les composés de formule (II) dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), puis éventuellement à faire réagir sur les produits de réduction ainsi obtenus un produit choisi entre le chloroformiate de phényle de formule (III) cette réaction étant suivie d'un traitement à l'ammoniac, et les isocyanates de formule (IV) R3 - N = C = O (IV) où R3 a la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (II), quant à eux, sont nouveaux et sont obtenus par formylation, suivant la méthode de VILSNEIER-HACK, des amides de formule (V) où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule c'est-à-dire par réaction sur ces composés de formule (V) du diméthylformamide de formule (VI) en présence d'oxychlorure de phosphore de formule (VII) P O Cl3 (VII) Les composés de formule (V) enfin, eux aussi nouveaux, résultent de la condensation d'une amine de formule (VIII) où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), sur le chlorure de l'acide phenyl-1 indol-2-yl carboxylique de formule (IX) Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples, pour illustrer l'invention. EXEMPLE 1 : phényl-1 N-pyrrolidinocarbonyl-2 hydroxymethyl-3 indole numéro de code : 72 706 1ère étape: phényl-1 N-pyrolidinocarbonyl-2 indole numéro de code : 72 691 À une solution de 0,33 mole de phényl-1 carboxy-2 indole dans 570 ml de benzène anhydre, on ajoute 7 nil de pyridine anhydre, puis 135 ml de chlorure de thionyle. Après un reflux de 1 heure, on élimine le chlorure de thionyle en excès ainsi que le benzène par évaporation sous vide. Le résidu d'évaporation est alors. ajouté à une solution de 0,33 mole de pyrrolidine dans 600 ml d'acétate d'éthyle, contenant 0,5 mole de carbonate de sodium en suspension. On laisse réagir à froid pendant 5 heures, puis reprend le mélange réactionnel par de l'eau. La phase organique est ensuite concentrée jusqu'à début de précipitation. . Point de fusion : 1460 C . Rendement: 84 % . Formule brute: C19H18N2O . 2ème étape : phényl-1 N-pyrrolidinocarbonyl-2 formyl-3 indole numéro de code : 72 724 On ajoute 88,9 g d'oxychlorure de phosphore à 600 ml de diméthylformamide refroidi à 0 C C. Âpres un contact de 15 mn à 00 C, on ajoute 0,18 mole de phenyl-1 N-pyrrolidinocarbony 1-2 indole résultant de L'étape précédente, puis on porte le mélange réactionnel à 800 C pendant 4 heures. Le mélange refroidi est ensuite versé sur 300 g de glace. On neutralise à l'aide de soude, et le précipité obtenu est filtré puis purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle. . Point de fusion: 137 C . Rendement: 76 % . Formule brute: C20H18N2O . 3ème étape: phényl-1 N-pyrrolidinocarbonyl-2 hydroxyméthyl-3 indole numéro de code : 72 706 A une solution portée à 400 C, de 0,139 mole de phényl-1 N-pyrrolidino carbonyl-2 formyl-3 indole préparée à l'étape précédente et de 750 ml d'éthanol, on ajoute en 30 minutes 0,28 mole de borohydrure de sodium, puis on porte le mélange à reflux pendant 45 minutes. On évapore l'alcool et on reprend le résidu avec 300 ml de soude aqueuse à 1 %. On extrait au chloroforme. Après évaporation, on obtient le produit qui est purifié par recristallisation dans la méthyléthyl- cétone. . Point de fusion : 1600 C . Rendement: 80 % . Formule brute: C20H20N2O2 . Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 74,97 6,29 8,74 Trouvé (%) 75,05 6,40 8,80 EXEMPLE 2 : carbamate de phenyl-1 N-pyrrolidinocarbonyl-2 hydroxyméthyl-3 indole numéro de code : 72 830 On ajoute 0,11 mole de chloroformiate de phényle à une solution à 0 C et dans 200 nil de pyridine anhydre de phényl-1 N-pyrrolidinocarbonyl-2 hydroxyméthyl-3 indole, selon l'exemple 1. Après un contact à froid de 2 heures et demi, le mélange réactionnel est versé sur 300 g de glace et on filtre. Le produit obtenu est séché et repris par 300 ml d'ammoniac liquide. Après un contact de 4 heures le résidu obtenu après évaporation de l'ammoniac. est purifié par recristallisation dans l'alcool isopropylique. , Point de fusion : 1480 C Rendement : 50 Z , Formule brute : C21H21N303 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 69,40 5,82 11,56 Trouve (%) 69,22 5,96 11,53 EXEMPLE 3 : N-méthyl carbamate de phényl-1 N-pyrrolidinocarbonyl -2 hydroxyméthyl-3 indole numéro de code : 72 742 On ajoute 0,5 mole d'isocyanate de méthyle alune solution dans 350 ml de benzène anhydre de 0,1 mole de phenyl-1 N-pyrrolidinocarbonyl -2 hydroxyméthyl-3 indole, préparé selon l'exemple 1. Après un reflux de 6 heures, on évapore le benzène. Le produit brut obtenu est purifié par recristallisation dans la méthyléthylcétone , Point de fusion : 152O C . Rendement: 65% . Formule brute : C22H23N303 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 70,01 6,14 11,13 Trouvé (Z) 70,21 6,09 11,13 Les dérivés de formule I, répertoriés dans le tableau I suivant, ont été préparés par un mode opératoire analogue à celui décrit à la troisième étape de l'exemple 1. Les caractéristiques des intermédiaires de synthèse de formule V et II obtenus respectivement par le mode opératoire de la première et de la deuxième étapes selon l'exemple 1, sont consignées dans les tableaux II et III. TABLEAU I Z = H R1 Poids Point Analyse élémentaire Numéro # Formule molé- de Rendement de -N brute culaire fusion (%) Calculé (%) Trouvé (%) code # ( C) C H N C H N R2 730268 -N(CH3)2 C18H18N2O2 294,34 122 37 73,45 6,16 9,52 73,24 6,31 9,68 730169 -N# C21H22N2O2 334,40 148 82 75,42 6,63 8,38 75,25 6,60 8,47 72 793 -N#O C20H20N2O3 336,37 167 68 71,41 5,93 8,33 71,22 5,93 8,46 730146 -N# C22H24N2O2 348,42 161 82 75,83 6,94 8,04 76,05 6,99 7,99 72 810 -N# C23H26N2O2 362,45 172 71 76,21 7,23 7,73 76,37 7,25 7,57 Tableau II I Poids Point Wuméro de aendenaent ; de -N Fonmiie brute molé- fusion code a culaire (x > 730266 -N \ C17E16N2 264,31 76 35 CH3 730104 -N C201120N20 304,38 75 65 65 72 758 ,1sBlsBz02 306,35 U3 81 I 730144 IIICS C2IH22N20 318,40 97 66 730144 C ~ C21E22ff2 318,40 ~ ~ ~~ 72 7594 C C22fl24N2 332,42 101 89 Tableau III Numéro R Poids Point de de -N 1 Formule brute molé- fusion Rendement code -N' culaire ("c) (A) B? CH 3 730267 -N C18H N2O2 292,32 159 78 16 CH3 730105 -N C21H20N202 332,39 171 71 72 748 -NS O C20H18N293 334,36 137 66 730145 -N S 22 22 2 2 346,41 160 75 72 747 a3 72 747 -N C C23E24N2 2 360,44 133 72 Les dérivés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analeptiques respiratoires, anti-inflammatoires, analgésiques, vasodilatatrices, diurétiques, sédatives et anti-ulcéreuses IO) Proprietes analeptiques respiratoires Les dérivés de formule I, administrés par voie intraveineuse ou intraduodénale au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoiresprovoquée par la morphine. Ainsi à la suite de l'administration de 100 mg/kg/i,d. du composé de numéro de code 72 706, on observe chez le cobaye anesthésié un pourcentage d'augmentation de l'amplitude des mouvements respiratoires égal à 70 %. 2") Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provoqué par l'injection sous-plantaire d'un agent phlogogène tel la carragénine chez le rat, à la suite de l'administration orale des dérivés de formule I. A titre d'exemples, le tableau IV ci-dessous répertorie les pourcentages de diminution des oedèmes observés à la suite de l'administration de différents dérivés de formule I, à la dose de 100 mg/kg/p.o. Tableau IV Numéro de cqde du dérivé 72 742 72 793 72 830 testé Pourcentage de diminution 33 53 46 des oedèmes (Z) 3 ) Propriétés analgésiques Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoqulnone. A titre d'exemple, on répertorie dans le tableau V ci-dessous le pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux consécutifs à 11 injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, entralné par l'administration orale de quelques dérivés de formule I, à la dose de 100 mg/kg/p.o. Tableau V Pourcentage de diminution Numéro de code du nambre des étirements du nombre des étire du dérivé testé douloureux - (%) 72 830 50 -730 146 63 4 ) Propriétés vasodilatatrices Les dérivés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. ainsi, le dérivé de numéro de code 72 810 à la concentration de 0,5 ruglml dans le liquide de perfusion, augmente le débit du coeur isolé de cobaye d'un pourcentage égal a 52 Z. 50) Propriétés diurétiques Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, simultanément avec un volume de 1 ml de soluté isotonique de chlorure de sodium par 25 g de poids corporel, sont capables de provoquer une augmentation du plume d'urine émis par rapport à des témoins, ce volume étant mesuré pendant les 6 heures qui suivent l'administration. Ainsi, l'administration de 25 mg/kg/p.o. du dérivé de numéro de code 72 830, entraîne une augmentation de 94 % de l'élimination urinaire. 6 ) Propriétés sédatives Les dérivés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. A titre d'exemple, l'administration de 100 mgtkg/p.o. du composé de numéro de code 72 830 entraîne une réduction de 40 Z du nombre d'explorations dans l'enceinte d'évasion. 7 ) Propriétés aati-ulcéreuses Les dérivés de formule I, administrés par voie intraduodénale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). Ainsi, à la suite de l'administration de 50 mg/kg/i.d. du dérivé de numéro de code 730 146, on observe un pourcentage de réduction de l'ulcère de Shay égal à 36 %. Par ailleurs, les dérivés de formule I sont peu toxiques puisqu'on n'observe aucun cas de mortalité consécutif à l'administration de 2 000 mg/kg/ p.o. de ces dérivés. Il en résulte que, pour les dérivés de formule I, l'écart entre les doses pharmacologiquement actives citées ci-dessus et les doses léthales est suffisant pour permettre l'application de ces dérivés en therapeutique. Les dérivés de formule I sont indiqués dans le traitement des insuffisances respiratoires, des douleurs inflammatoires d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, des oedemes, de l'anxiété, de la nervosité et des ulcères gastro-duodénaux. Ils-seront administrés par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules contenant 50 à 400 mg de principe actif (1 à 6 par jour), sous forme de gouttes contenant 0,5 à 5 % de principe actif (20 à 60 gouttes 1 à 3 fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 10 à 250 mg de principe actif (1 à 3 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 25 à 200 mg de principe actif (I à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés du phényl-1 aminocarbonyl-2 indole répondant à la formule générale (I) dans laquelle . % représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupement aminocarbonyl -CONHR3 dans lequel R3 estin atome d'hydrogène ou une chaîne alkyle compor tant au plus quatre atomes de carbone, R1 et R2 représentent un radical alkyl comportant au plus quatre atomes de carbone, ou forment conjointpmant avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pipéridino, pyrroli dino, morpholino, hexaméthylèneimino ou heptaméthylèneimino. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1 où Z représente un atome d'hydrogène, R1 et R2 représentant chacun un radical méthyl, ou formant conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, heptaméthylèneimino ou rpholino. 3.- A titre de produits-industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1 ou Z représente un groupement aminocarbonyl ONHR3 où R3 désigne soit un atome d'hydrogène, soit un radical méthyl, R1 et R2 formant conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidino. 4.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés répondant à r la formule (Il) où R1 et R2 prennent la signification indiquée dans la revendication 2. 5.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés répondant à la formule (V) ou R1 et R2 ont la même signification que dans la revendication 2. 6.- A titre de médicaments, plus particulièrement utilisables dans le traitement des insuffisances respiratoires, des douleurs inflammatoires, d'origines diverses, des insuffisances circulatoires, des oedèmes, de l'anxiété, de la nervosité et des ulcères gastro-duodénaux, les dérivés répondant à la formule (I). 7.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire par le borohydrure de sodium les composés de formule (Il) dans laquelle R1 èt R2 ont la même signification que dans la formule (I), puis éventuellement à faire réagir sur le produit de reduction ainsi obtenu un produit choisi entre le chloroformiate de phényle de formule (III) cette réaction étant suivie d'un traitement à l'ammoniac, et . les isocyanates de formule (IV) R3 - N = C = O (IV) où R3 a la même signification que dans la formule (E). 8.- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les composés de formule II sont obtenus par formylation suivant la méthode de VILSMEIBR-HACK des amides de formule (V) où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I)f c'est-à-dire par réaction sur ces composés du diméthylformamide de formule (VI) en présence d'oxychlorure de phosphore de formule (VII) P O Cl3 (VII) 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les composes de formule (V) résultent de la condensation d'une amine de formule où R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (I), sur le chlorure de l'acide phényl-1 indol-2-yl carboxylique de formule (IX)