FR 2244535 A1 19750418 FR 7324835 A 19730706 1'isoquercitrine, ou 8-D-glueopyranosyl-3 quercétine, a déjà e été obtenue par deux voies distinctes - L'une degradative partir de la rutine Chem. abstr., 49,3954 i (1955), hydrolyse enzymatique - Chem. abstr. 49,6243 g (1955), rendement en isoquercitrine : 10 % - Chem. abstr., 66,112414 g (1967), hydrolyse enzymatique - Chem. abstr, 72,52048 c (1970). - L'autre synthétique à partir de la quercetine Chem. abstr., 47,9966 d (1953), rendement en isoquercitrine : 9% Chem. abstr., 50,P 12117 a (t956), rendement en isoquercitrine : 9% Chem. abstr., 64,14258 h (1966), rendement en isoquercitrine : 40 %. OH (S') OH ',oHCnfl Co - il t '39 5 ii ISO & EBCITIUNE OH o H OH H Ho OH 7] O ;tP--8X on O %l OH H H c, OH RUTINE Les inventeurs--ont trouvé que divers dérivés de l'isoquercitrine se forment avec des rendements très supérieurs quand on traite non pas la rutine elle-même, mais un déca-ester de rutine par un agent convenable, comme par exemple, des acides minéraux anhydres ou aqueux, des acides organiques ou encore des acides de Lewis en particulier sous forme d'éthérates ou dtautres l'sels'ts sans que cette liste soit limitative. On obtient alors un dérivé partiellement désestérifié sur lequel on peut fixer différents saccharides et dérivés polyhydroxylés Le choix du catalyseur et des conditions de réactions permet d'orienter préférentiellement la substitution sur l'un des deux types d'hydroxyles présents. Tous ces dérivés présentent des propriétés pharmacologiques remarquables, notamment dans lesdomaine de la perméabilité et de la résistance capillaires. Les groupes OH de la rutine peuvent être estérifiés, soit par le même groupe, soit d'une façon mixte. Exemple 1 10 g de décaacétate de rutine sont dissous dans 50 cc de chloroforme et traités pendant 12 heures, à température ambiante, par du HBr gazeux ajouté bulle à bulle lentement dans la solution. Après reaction, la quercétine précipite pendant la coupure du déca-ester de mutine, On filtre la solution chloroformique, et l'on obtient, après évaporation du chloroforme, 3 g d'un dérivé partiellement désacétylé d' isoquercitrine. Les 3 g du produit ainsi obtenu sont mélangés à 2,1 g de K2C03 anhydre, de 2 ccde chlorure de benzyle et laissés à reflux dans 100 cc d'acétone sèche pendant 48 heures. Après saponification des fonctions esters restantes, on obtient-la tribenzyl-7,3'4' isoquercitrine. 5 g de tribenzyl-7,3',4' isoquercitrine sont dissous dans 6 cc de pyridine et traités successivement par 2,4 g de chlorotriphénylméthane (= chlorure de trityl) durant deux heures à 800 -C, puis 12 heures à température ambiante par 6 cc d'anhydride acéti- que. Les 7 g de tribenzyl 7,4',3',-#-D-(0-6-trityl, triacétyl 2,3,4) -3- quercétine obtenus sont détritylés dans 40 cc d'acide acétique par 1,2 cc d'HBr dans de l'acide acétique à 33 %, puis mis à réagir dans 10 cc de nitrométhane, avec 0,8 g de cyanure mercurique et de t g de bromo-1 tribenzoyl-2,3,4 FL-Arabinopyranose, pendant six heures à température ambiante. Après saponification des fonctions esters et hydrogénolyse des fonctions benzyles on obtient lt > -L-Arabinosido (1 4 6) 6-D- glucopyranosyl-3-quercétine, ou vicianosyl-3-quercétine. Le rendement est de 80 ffi par rapport à la tribenzyl-7,3',4' isoquercitrine. Si l'on supprime l'étape de protection sélective par tritylation, on obtient un trisaeeharide. Ainsi, un mélange de 3,5 g de tribenzyl-7,3',4' isoquercitrine, de 2,5 g de bromo-l tribenzoyl 2,3,4,-L-Arabinopyranose et de 1,25 g de cyanure mercurique est chauffé à 400 -C dans 60 cc de dichloroéthane pendant 12 heures. Après filtration des sels minéraux, saponification des fonctions esters et hydrogénolyse des fonctions benzyles on obtient un trioside en 3 de la quercétine (ce trioside étant constitué par la disubstitution d'une molécule de glucose par deux molécules d'arabinose). Le rendement est de 88 *. Exemple 2 On peut également partir drun déca-ester mixte. En effet, il est également possible de protéger les hydroxyles phénoliques de rutine par un groupe stable dans les conditions de la coupure entre les deux saccharides. Par exemple, le chlorure de paranitrobenzoyle, en excès, réagit sur la rutine en solution aqueuse basique, pour donner un tétraester 7,5,3',4'. Celui-ci est traité par un anhydrik ou un chlorure d'acide (par exemple acétique ou propionique), pour conduire à un déca-ester mixte. La coupure par un quelconque agent convenable, par exemple ltéthérate de trifluorure de bore, donne un dérivé de l'isoquercitrine où les hydroxyles phénoliques restent estérifiés. C'estainsi que, 2 g de rutine sont dissous dans 150 Oc d'une solution de bicarbonate de potassium à 10 % et traités pt 16 g de chlorure de paranitrobenzoyle. Apyres une heure de réaction, le précipité formé est filtré séché et acétylé dans 5 cc de pyridine sèche, par 5 cc d'anhydride acétique. On obtient ainsi 4,4 g de tétraparanitrobenzoate 7,4',3', 5 hexacétylrutinosyl-3-quercétine, qui, dissous dans t5 Oc de chloroforme et traités par 6 cc d'éthérate de trifluorure de bore conduisent à 3,5 g d'un dérivé d'isoquercitrine où les hydroxyles phénoliques restent estérifiés. La coupure à partir d'un déca-ester mixte présente l'avantage de conserver les OH phénoliques estérifiés, ce qui supprime l'étape de la benzylation et de l'hydrogénation. L'étude pharmacologique de ces produits a été réalisée en utilisant les voies orale et intrapéritonéale. La mesure de la fragilité capillaire a-été effectuée selon la technique de CHARLIER & Coll. (Arch. int. physiol. biol. 1963, 7t, t ) . La diminution de la résistance capillaire, entrainée chez le rat par un régime appauvri en facteurs vitaminiques P, a été fortement réduite par les produits faisant l'objet de la présente invention. A titre d'exemple, la dose active 50 de la mono 3 vicianosyl-quercétine, dans le cas d'une administration unique par voie I.P. est inférieure à tmg/kg, tandis que celle de la rutine se situe aux environs de 220 mg/kg. Ces résultats ont été confirmés en utilisant la méthode de LEVOLLAY & Coll. (Pharmacology of Plant Phenolics - Symposium, Oxford, 1958, 103, 122) effectuée sur des cobayes soumis à un régime scorbutogène. Il a été trouvé que les produits agissent sur la perméabilité capillaire. Les mesures ont été realisées sur des rats normaux et des cobayes carencés en vitamine C, selon plusieurs techniques : HALPERN & Coll (Arch. int. pharm. 1959, tel9, 56), LEFEVRE & Coll (C.R. Soc. Biol. 1962; 156, t83) et CHARLIER & Coll (Arch. int. physiol. biol., 1963, 21, 5t). Les doses actives 50 obtenues avec les produits nouvellement synthétisés sont beaucoup plus faibles que celles obtenues avec des produits témoins comme par exemple la rutine et ltéthyl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 benzofuranne. La toxicité a été effectuée par administration de diverses substances à dose unique (voies I.P. et orale) et en perfusion (voie I.V.). il s'est avéré que tous les animaux expérimentés (souris, rats, chats) par la mono 3 vicianosyl-quercétine, par exemple, supportaient des doses 100 fois supérieures aux doses actives sans manifester un syndrome d' intoxicationquelconque. Grâce à leurs propriétés capillaro-protectrices, les médicaments contenant ces nouveaux dérivés de la quercétine peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans tous les états paKho- logiques s'accompagnant d'une augmentation de la fragilité capillaire et de la perméabilité capillaire. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par les voies rectale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés dosés due 1 à 10 mg, de suppositoires de 5 à 20 mg. REVENDICATIONS 1 - Un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on part d'un déca-ester simple ou mixte de la rutine traité par un acide minéral, organique ou un acide de Lewis. 2 - Un procédé de préparation selon la revendication t caractérisé en ce que l'on saponifie les fonctions esters restantes. 3 - Un procédé de préparation selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on trityle ce produit saponifié 2 heures à 800, puis on l'acétyle à température ambiante pour permettre la fixation d'un bromo-mono ou disceharide. 4 - Un médicament utilisable notamment pour ses propriétés capilla ro-protectrices, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif l'un des hetérosides préparé à partir des pro cédés de préparation, selon les revendications 1 à 3.