FR 2253023 A1 19750627 FR 7439017 A 19741128 La présente invention a pour objet des esters de l'acide 7-amino- fl 3-céphème-4-carboxylique et un procédé pour leur prépa- ration. Les esters qui font l'objet de l'invention présentent l'avantage d'être facilement solubles, contrairement aux acides libres, dans des solvants organiques, constituant ainsi des intermédiaires précieux pour les réactions ultérieures en milieu non-aqueux. D'une part,ils permettent une nouvelle acylation avec des dérivés d'acide carboxylique sensibles à l'humidité pour préparer de nouveaux esters de l'acide 7-acylamino-céphèmecarboxylique. En-choisissant une composante d'ester appropriée, ces derniers peuvent être faci- lement transformés en les acides 7-acylamino-céphème-carboxyliques qui constituent des antibiotiques précieux.D'autre part quelques esters de l'acide 7-amino- 8 3-céphéEae-4-carboxyliques, acylés sont des produits thérapeutiques importants qui peuvent être transformés après administration orale et résorption, en les acides libres par des esterases non spécifiques. Il était donc souhaitable de disposer d'un procédé permettant d'accéder facilement aux esters acide 7-amino- C\ 3-céphème-4-carbo- xyliques bien solubles dans des solvants organiques. On sait que l'on peut obtenir (voir le brevet belge n 717 741 et 719 712) par traitement des esters d'acide-7-acylamino- ss 3-céphème-4-carboxylique avec du pentachlorure de phosphore, une base et un alcool avec hydrolyse subséquente, les esters d'amino-acide correspondants portant un groupe amino libre. Cette réaction, cependant, n'est pas satisfaisante, en particulier en ce qui concerne les rendements. De plus les brevets mentionnés ne donnent aucun exemple pour des composés de céphème dont le groupe CH2 en position 3 est lié par du soufre avec des groupes cycliques. Lorsqu'on applique les procédés décrits comme étant optimaux à de tels composés de céphème, on n'obtient les produits finals qu'en des quantités à peine décelables. On a trouvé, chose surprenante, que des composés de céphème de formule générale Il fixent sous forme de complexe une mole de PC15 de sorte que le groupe amide n'est pas attaqué. La présente invention a donc pour objet des esters d'acide 7-amino- A 3-céphéme-4-carboxylique de formule générale I et les sels de ces esters dans laquelle R1 représente un cycle à 5 ou six chainons éventuellement substitués qui peut aussi être condensé avec un système- cycliqueet R2 représente un radical acyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle, aralkyle, aryloxyalkyle, alcoxyalkyle, acyloxyalkyle, aroylalkyle éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique. Cette invention a également pour objet un procédé de préparation des esters de formule générale I qui consiste à faire réagir des esters d'acide 7-acylamino- Z 3-céphème-4-carboxylique de formule générale II dans laquelle R3 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, aryloxyalkyle, alcoxyalkyle éventuellement substitué ou un radical hétérocycli que et R1 et R2 ont les significations données ci-dessus, dans un solvant inerte avec un agent de silylation en présence d'une base, à transformer le produit obtenu avec du PC15 en un composé com plexe, à transformer le groupe amido activé par la silylation par addition dtun agent d'halogénation en l'imino-halogénure, à faire réagir ce dernier avec un alcool pour former l'halogéno- hydrate de l'iminoéther, et i hydrolyser ce derniert Etant donné que-la séparation du groupe acyle des esters mentionnés ci-dessus ne conduit qu'à des rendements non-satisfaisants en l'absence de l'étape de silylation conforme à l'invention, il est surprenant que selon le procédé de l'invention les rendements soient augmentés considérablement. I1 n'était pas prévisible que la silylation du groupe amido ferait croître sa réactivité au point que les taux de conversion pourraient dépasser 90 ffi à des texpéra- tures inférieures. I1 est en outre surprenant que le groupe amido pouvait effectivement être silylé, conformément à l'invention. Dans les composés de départ, R3 peut désigner un radical alkyle éventuellement substitué, ayant en particulier de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence, de ta' 5 atomes de carbone, les substituants étant de préférence un groupe amino ou un groupe carboxyle. Si R3 est un radical aryle éventuellement substitué c'est surtout un radical phényle, qui peut être substitué, par exemple, par un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, un groupe alcoxy inférieur, de préférence méthoxy, ou un radical hydroxy.Si R3 est un radical aralkyle, c'est surtout le radical benzyle qui peut porter comme substituants dans la partie aromatique, par exemple, par un atome d'halogène, de préférence, de chlore, un groupe alcoxy inférieur ou un radical hydroxy et qui peut porter comme substituants dans la partie alkyle, par exemple, un groupe alkyle inférieur, de préférence les groupes méthyle, éthyle, propyle, le groupe amino, un atome d'halogène, de préférence, le-chlore, un groupe azide, un groupe alcoxy inférieur, de préférence, un groupe méthoxy, un groupe acyloxy inférieur, de préférence, un groupe acé- toxy.Si R3 désigne un-groupe aryloxyalkyle, c'est surtout un radical phényloxyalkyle, auquel cas la partie alkyle peut etre un groupe alkyle inférieur, le cas échéant ramifié, ayant de préférence, de 1 à 5 atomes de carbone et les ramifications éventuellement présentes devant avoir, de préférence, de 1 à 2 atomes de carbone. La partie aromatique peut porter par exemple un atome dthalogëne, de préférence, le chlore, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe hydroxy. Cosse radical alkyloxyalkyle on utilise, de préférence, un radical inférieur. Lorsqu'on utilise un composé de formule II dans lequel le radical R3 est un radical hétérocyclique celui-ci peut être lié soit directement soit par l'intermédiaire d'un groupe alkyle ou oxyalkyle inférieur, de préférence un groupe méthyle ou oxyméthyle, au groupe carbonyle. On peut utiliser, par exemple, un groupe thiényl-oxyméthyle, thiénylméthyle, pyridymêthyle ou isoxa zolyle. Si R2 désigne un radical alkyle -linéaire ou ramifié, c'est en particulier un radical alkyle ayant de 1 å 10 atomes de carbone, de préférence, de 1 â 5, en particulier, un radical methyle et tertio butyle. Des substituants convenables sont, par exemple, des atomes d'halogène, de préférence, le chlore et l'iode Des groupes correspondants sont, par exemple, le 2, 2, 2 - trichloroéthyle ou le 2 iodoéthyle. Comme radicaux cycloalkyles, on mentionnera, surtout ceux ayant de 5 à 10 atomes de carbone, par exemple, un radical cyclohexyle, et en particulier les radicaux isobornyle ou adamantyle.Le radical aryle est surtout le radical phényle; les radicaux aralkyles sont ceux ayant un groupe alkyle inférieur, en particulier, les radicaux benzyle ou benzhydryle, qui peuvent être substitués, par exemple, par un radical alcoxy inférieur3 un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome ou des groupes nitro. Comme exemple on mentionnera les groupes p-méthoxybenzyle, p-chlorobenzyle ou p-nitrobenzyle. Comme groupes aryloxyalkyles et alkyloxyalkyles conviennent, en particulier, ceux ayant des groupes alkyles inférieurs, de préférence, les radicaux phénoxyméthyle ou méthoxyméthyle.Parmi les groupes acyloxyalkyles sont intéressants ceux ayant des groupes acyle et alkyle inférieurs, par exemple un radical acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou phtalidyle. Parmi les groupes aroylalkyles ayant un groupe alkyle inférieur on peut citer, par exemple, le radical benzoylméthyle. Un radical hétérocyclique convenable est, par exemple, le radical thiényle On préfère des esters de ce type qui peuvent être retransformés en les acides libres par voie chimique ou enzymatique. Cette transformation peut se faire, entre -autres, par réduction, par exemple par hydrogenolyse, par exemple pour l'ester p-nitrobenzylique-, avec du zinc et de l'acide acétique, par exemple pour l'ester trichloroéthylique. Elle peut se faire en milieu acide, par exemple pour l'ester tertio-butylique, l'ester p-méthoxybenzylique ou l'ester benzhydrylique. Les esters.pméthoxybenzylique et benzhydrylique qui peuvent etre transformés dans des solvants organiques avec de l'acide trifluoroacétique en présence d'anisol en les acides carboxyliques correspondants, sont particulièrement adéquats. Comme exemples d'esters qui peuvent etre éliminés enzymatiquement on citera l'ester acétoxyméthylique, l'ester pivaloyloxyméthylique et l'ester phtalidylique. R1 représente un cycle à 5 ou 6 chainons, de préférence à 5 chainons, éventuellement substitué qui contient des atomes de carbone et de 1 à 4 hétéro atomes, tels que I'oxygène, le soufre et/ou 11 azote comme atomes du cycle. Le radical R1 peut encore être condensé à un système cyclique, par exemple un cycle de pyridine ou de triazole condensé, de préférence à un cycle benzénique, un radical R1 non condensé avec un systeme cyclique étant préféré. Le système cyclique formant, le radical R1 peut être hydrogéné entièrement ou en partie, mais de préférence il ne l'est pas. Comme exemple de radical R1 on citera, les systèmes cycliques fondamentaux suivants : thiényle, furanyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyley thiatriazolyle, oxatriazolyle, pyridiyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, thiazinyle, oxazinyle, triazinyle, thiadiazinyle, oxydiazinyle, dithiazinyle, dioxazinyle, oxathiazinyle, tétrazinyle, thiatriazinyle, oxatriazinyle, dithiadiazinyle, imidazolinyle et tétrahydropyrimidyle. Parmi les systèmes cycliques mentionnés ci-dessus on citera, de préférence, des systèmes à 5 chainons ayant de 1 à 2 atomes d'azote et éventuellement un atome d'oxygène, par exemple les radicaux oxazolyle, de préférence oxazolyle-2, oxadiazolyle, imidazolinyle, de préférence imidazolinyle-2 et des systèmes à 6 chainons ayant de 1 à 3 atomes d'azote et éventuellement un atome de soufre, par exemple les radicaux pyridyle, tel que pyridyle-2, pyridyle-3, pyridyle-4, pyrimidyle, de préférence pyrimidyle-2 et pyrimidyle-4, tétrahydropyrimidyle, de préférence 1, 4, 5, 6-tétrahydropyrimidyle-2, thiadiazinyle, en particulier le 4H-1,3,4-thiadiazinyle-2, triazinyle de préférence 1, 3, 4-triazinyle-2 et 1, 3, 5-triazinyle-4 et pyridazinyle, en particulier pyridazinyle-3. On préfère en particulier des systèmes cycliques à 5 chainons ayant un atome de soufre et de 1 à 2 atomes d'azote, tels que les radicaux thiazolyle, en particulier thiazolyle-2, thiadiazolyle, en particulier 1, 3 > 4-thiadiazolyle-5 et 1, 2, 4-thiadiazolyle-5, des systèmes cycliques à 5 chainons ayant de 3 à 4 atomes d'azote, tels que les radicaux triazolyle, de préférence 4H-1, 2, 4-triazolyle-3, et tétrazolyle, de préférence lH-tétrazolyle-5, ainsi que 1, 3, 4-oxadiazolyle-5. Le radical R1 peut porter un ou plusieurs substituants, dont on citera, par exemple : des groupes alkyles ayant, par exemple, de 1 à 15 atomes de carbone, tels que, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, t-butyle, n-hexyle, undécyle et pentadécyle, de préférence ceux ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier méthyle, des groupes cycloalkyles, par exemple, cyclopentyle et cyclohexyle; des groupes alkyles inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, qui sont substitués, par exemple, par un radical aryle, par exemple phényle ou le thiényle, par un radical aryloxy, par exemple phénoxy, par un radical alcoxy inférieur, par exemple méthoxy et éthoxy, par un radical al coxycarhonyl inférieur, tel que méthoxy- ou éthoxycarbonyl ou par un atome d'halogène; des groupes alcoxy inférieurs, tels que méthoxy et éthoxy; des groupes alcényles inférieurs, tels que allyle; des groupes alkyl- et alcényl-thio inférieurs, tels que méthylthio et allylthio; des radicaux alcoxycarbonyle inférieurs, par exemple méthoxycarbonyl, des radicaux alcoxycarbonylamino inférieurs, tels que éthoxycarbonylamino, des groupes carboxyalkylthio inférieurs, tels que cl*exymEthylthio ; le radical amino; des radicaux mono- et dialkylamino inférieurs, tels que méthylamino, diméthylamino, éthylamino, diéthylamino; les radicaux oxydo, hydroxy, nitro, cyano; des atomes d'halogène, de préférence le chlore, les radicaux thio, carboxy, des radicaux aryles, tels que phényle, phényle substitué, tel que alcoxyphényle inférieur, tel que métnoxyphényle, éthoxyphényle, halogénophényle, tel que chlorophényle, hydroxyphényle, aminophényle, alkylphényle, en-particulier alkylphényle inférieur, tel que t-butylphényle, tolyle, cétylphényle, nitrophényle, biphenylyle ou pyridyle, méthylpyridyle, furyle, naphtyle, quinolyle, isoquinolyle, thiényle, 2-thiazolyle, 2-pyrrolyle, imidazolyle-4, pyrazolyle-5 et l'isoxazolyle-4. Comme radicaux R1 on préfère, selon l'invention, ceux sans substituants ainsi que les radicaux R1 qui sont substitués par des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 8 atomes de carbone, en particulier par des radicaux alkyles inférieurs, de préférence méthyle, ainsi que par des radicaux aryles, en particulier phényle, qui peut éventuellement etre substitué par des groupes alcoxy inférieurs, par des groupes nitro ou des halogènes. Des exemples particuliers de radicaux R1 sont les suivants 1H-1,2,3,-triazolyl-5, 1,2,4,-triazol-3-yl, 5-méthyl-1,2,4,-triazol-3-yl, 1-phényl-3-méthyl-1H-1,2,4,-triazol-5-yl, 4,5-diméthyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-méthyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-phényl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-éthyl-1,2,4-triazol-3-yl, 4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-éthyl-4-amino-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 5-phényl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-(4-méthoxypnényl)-1,2,4-triazol-3-yl, 5-(4-chlorophényl)-1,2,4-triazol-3-yl, 5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-3-yl, 5-[4-(2-méthyl-pyridyl)]-1,2,4-triazol-3-yl, 5-phénoxyméthyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-méthoxyméthyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-éthoxyméthyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-éthoxycarbonylméthyl-1,2,4-triazol-3-yl, 5-(2-éthoxyéthyl)-1,2,4-triazol-3-yl, 5-(2-aminoéthyl)-1,2,4-triazol-3-yl, 4-méthyl-5-phényl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-éthoxyphényl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-méthoxyphényl)-5-(4-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-éthoxyphényl)-5-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-éthoxyphényl)-5-phényl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-(4-éthoxyphényl)-5-(4-aminophényl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4,5-diphényl-4H-1,2,4-(triazol-3-yl), 4,5-di-p-tolyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-allyl-5-phényl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-amino-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4-amino-5-éthyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 1-méthyl-5-phényl-1,2,4-triazol-3-yl, 1-phényl-4-allyl-5-(m-nitrophényl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 1-phényl-4-allyl-5-t-butyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 1H-tétrazol-5-yl, 1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl, 1-éthyl-1H-tétrazol-5-yl, 1-n-propyl-1H-tétrazol-5-yl, 1-i-propyl-1H-tétrazol-5-yl, 1-n-butyl-1H-tétrazol-5-yl, 1-cyclopentyl-1H-tétrazol-5-yl, 1-phényl-1H-tétrazol-5-yl, 1-p-chlorophényl-1H-tétrazol-5-yl, 1-cyclohexyl-1H-tétrazol-5-yl, 1-benzyl-1H-tétrazol-5-yl, 1-allyl-1H-tétrazol-5-yl, 1,2,3-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thidiazol-5-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, 2-méthyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-phényl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-méthylmercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-éthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-i-propyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-phényl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(4-méthoxyphényl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(4-chlorophényl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-heptyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(2-furyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(3-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(2-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(4-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(1-naphtyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(2-quinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-(1-isoquinolyl)-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-éthoxycarbonylméthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-phényl-3-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-éthoxycarbonylamino-4-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 3-méthylmercapto-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,2,3-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2~méthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-éthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-phényl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-nitrophényl)-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-thiényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(3-thiényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-chlorophényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-thiazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-furyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-pyridyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(3-nitrophényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-méthoxyphényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(3-tolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-hydroxyphényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-hydroxyphényl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-n-butyl-1,3j4-oxadlazol-5-yl, 2-n-propyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-benzyI-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(1-naphtyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(2-pyrrolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(4-imidazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(5-pyrazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-(3,5-diméthyl-4-isoxazolyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl, Thiazol.2-yl, 4-méthyl-thiazol-2-yl, 4-phényl-thiazol-2-yl, 4-pentyl-thiazol-2-yl, 4-hexyl-thiazol-2-yl, 4-undécyl-thiazol-2-yly 4-tridécyl-thiazol-2-yl, 4-pentadécyl-thiazol-2-yl, 4-p-t-butylphényl-thiazol-2-yl, 4-p-cétylphényl-thiazol-2-yl, 4-p-phénylphényl-thiazol-2-yl, 4-éthyl-thiazol-2-yl, 4, 5.diméthyl.thiazol.2.yl, Benzothiazol.2-yl, 4,5-diméthyl-oxazol-2-yl, 4-phényl-oxazol-2-yl, Benzoxazol-2.yl, Oxazolin-2-yl, Imidazol-2-yl, Imidazolin-2-yl, Benzimidazolin-2-yl, l-méthyl-imidazolin-2-yl, 2-furyl, 2-thiophényl, 2-pyrrolyl, 2-thiazolinyl, 3-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, Thiatriazol-5-yl, Purinyl, Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, 5-nitro-pyrid-2-yl, l-oxidopyrid-2-yl, Pyrimid-2-yl, 1,4,5, 6-tétrahydropyrimid-2-yl, 4-hydroxy-pyrimid-2-yl, 4-hydroxy-6-méthyl-pyrimid-2-yl, 2-hydroxy-pyrimid-4-yl, 2-phényl-5-éthoxycarbonyl-6-méthyl-pyrimid-4-yl, 2-phényl-5-éthoxycarbonyl-6-éthoxy-pyrimid-4-yl, 2-phényl-5-éthoxycarbonyl-6-amino-pyrimid-4-yl, 2-hydroxy-5-cyano-6-méthyl-pyrimid-4-yl, 2,6-diméthyl-5-acétyl-pyrimid-4-yl, 2-undécyl-5-acétyl-6-méthyl-pyrimid-4-yl, 2,6-diméthyl-5-éthoxycarbonyl-pyrimid-4-yl, Triazolopyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-méthylmercapto-6-phényl-1,3,5-triazin-4-yl, 5.méthyl-6.hydroxy-1, 3,4-triazinyl-2, 5-phényl-4H-1,3,4-thiadiazinyl-2, 5-hydroxy-4H-1,3,4-thiadiazinyl-2. Les acides 7-acylamino- A 3-céphème-4-carboxyliques utilisés comme matières de départ de formule générale II peuvent être prépa- rés facilement par estérification à partir des acides décrits dans la littérature (voir le brevet des Etats-Unis n 3 516 997 et 3 530 123 et le brevet des Pays Bas n 7 005 519). Comme méthodes d'estérification, on citera, par exemple a) la réaction des acides carboxyliques avec des composés diazoïques aliphatiques, par exemple le diazométhane et le diphényldiazomé thane, b) la réaction des acides carboxyliques avec des alcools R2-OH en présence d'agents de condensation, par exemple le dicyclohexyl carbodiimide, c) l'activation des acides carboxyliques par formation d'anhydrides mixtes et réaction suivante avec des alcools d) la réaction de sels des acides carboxyliques avec des halogénures d'alkyle, tel que l'iodure de méthyle, le bromure de benzyle, le chlorure de p-méthoxybenzyle, le pivalate de chlorométhyle, l'a- cétate de chlorométhyle, le 3-bromophtalide et l'éther de chloro méthyle et de méthyle. Dans les produits de départ, les esters de l'acide 7-acylami no- 3-céphème-4-carboxylique de formule générale II, les groupes fonctionnels qui pourraient troubler les étapes réactionnelles sai vantes, doivent être protégés d'une manière adéquate. Ainsi, il est bon de bloquer, par exemple les groupes hydroxy, amino et carboxy selon les méthodes largement connues. On fait réagir les esters de formule générale II conformément à l'invention dans un solvant inerte avec des agents réactifs de silylation en présence de bases. Corme solvants inertes conviennent, par exemple, des hydro- carbures halogénés, des éthers, des cétones et des esters. Comme agents de silylation conviennent, de préférence, des agents réactifs, forts, par exemple, la triméthylchlorosilane, le diméthyldichlorosilane, le méthyltrichlorosilane, le triéthylchloro silane, le triméthylbromosilane, le phényltrichlorosilane, le méthoxytrichlorosilane, le NO-bistriméthylsilylacétamide et le triméthyl silyltrifluoroacétamide. On utilise, de préférence, le triméthyl chlorosilane et le diméthyldichlorosilane. Les rendements obtenus sont particulièrement élevés lorsqu'on travaille avec des quantités molaires, en particulier avec un excès, par exemple une quantité d'agent de silylation de 1,5 à 2 fois molaire. Mais des quantités moins que molaires suffisent pour augmenter le rendement. Comme bases on utilise selon 11 invention de préférence des bases organiques, en particulier, des amines tertiaires qui peuvent porter des substituants identiques ou différents, par exemple la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, la N,N-diéthylaniline, la N-méthylpipéridine, et la N-éthylmorpholine, mais aussi des amines aromatiques, par exemple, la pyridine et ses produits de substitution avec des substituants inertes, par exemple les picolines ou la quinoléine et ses produits de substitution inertes. La N,N-diméthylaniline convient particulièrement bien pour le procédé de l'invention. Les bases, sont utilisés au moins en une quantité molaire, par rapport à 11 agent de silylation. On effectue la réaction à des températures allant de O à 100 OC environ, de préférence, de 10 à 60 OC. Si l'on effectue la réaction à la température ambiante, température qui est particulièrement avantageuse, elle est terminée déjà après peu de temps. Ces produits silylés sont, de préférence, additionnés d'une mole de PC15 dans le meme solvant inerte, ce qui conduit-à la formation d'un complexe. Lès résultats obtenus par spectroscopie et par des réactions modèles prouvent que la formation d'un complexe sur le groupe hétérocyclique s'effectue en position 3. Ainsi, on peut observer, par exemple, dans le spectre RMN un déplacement du signal pour le proton dans le thiadiazole de 538 Hz à 565 Hz par rapport au TMS (mesuré dans du CDC13). La stabilité des complexes dépend surtout de la température réactionnelle. A des températures basses (-30 à -70 C) les complexes sont stables, à la température ambiante, cependant, on observe une décomposition.De ce fait, il est avantageux de ne pas isoler les complexes formés, mais de continuer les réactions, à savoir : on fait réagir le groupe acylamino activé par la silylation selon l'invention avec des agents d'halogénation en présence de bases pour obtenir l'iminohalogénure à des températures basses. A cet effet, on peut utiliser des halogénures d'acide, par exemple ltoxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d' oxalyle , et en particulier le pentachlorure de phosphore. La réaction d'halogénation se réalise avec au moins des quantités équimolaires d'agent d'halogénation, par rapport au composé de céphème. Pour obtenir des rendements particulièrement élevés, il est bon d'utiliser un excès, par exemple de 1,5 à 3 fois la quantité equi molaire. La conversion en le groupe iminohalogénure s'effectue aussi dans un solvant inerte. Pour simplifier les conditions expérimentales il est bon d'utiliser les mêmes solvants que ceux utilisés pour la réaction de silylation et la formation du complexe et d'introduire l'agent formant l'iminohalogénure tel quel ou en solution. Cette réaction aussi requiert la présence de bases. Comme bases on peut utiliser des bases organiques, comme celles déjà mentionnées ci-dessus, en particulier, des amines tertiaires. Dans ce cas aussi on utilisera avantageusement les mêmes que celles utilisées lors de la silylation. On peut ajouter la base en deux portions, clest-à-dire lors de la silylation du groupe amido et lors de la conversion en l'iminohalogénure.Mais il est plus avantageux d'ajouter déjà lors de la silylation précédente la quantité de base totale requise pour les deux étapes. On peut former l'iminohalogénure dans un domaine de tempéra ture étendu allant de -100 à +100 OC. Pour obtenir des rendements élevés, il est bon de travailler dans un domaine de + 30e & -800C,de préférence de -30 à -50 OC, La conversion de l'iminohalogénure ou l'iminoéther s'effectue d'une manière connue par addition d'alcools au mélange réactionnel. On utilise, à cet effet, avantageusement, un excès de 5 à 40 moles environ d'alcool par mole d'iminohalogénure. Les alcools qui con viennent sont, en particulier, les alcools aliphatiques inférieurs bon marché, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou len-butanol. Pour éviter des réactions secondaires il faut travailler avec des alcools contenant la plus petite quantité d'eau possible et à des températures inférieures de +30 9 à -80 OC environ, en particulier de -30 à - 50 OC environ. L'hydrolyse subséquente des iminoéthers s'effectue d'une manière connue en soi, en particulier en versant le mélange réactionnel très fortement refroidi dans 2 à 3 fois la quantité d'eau, en agitant pendant quelque temps et en isolant l'ester formé de formule générale I. L'isolement peut s'effectuer par différentes méthodes : on peut séparer l'ester par filtration par exemple sous la forme d'un sel difficilement soluble obtenu lors de la réaction, par exemple, le chlorhydrate, ou on libère l'ester par addition de bases minérales, auquel cas il peut être séparé avec la phase organique et isolé directement ou aussi sous la forme de sels. Comme sels conviennent, dans ce cas, par exemple, les sulfonates, par exemple, les p-toluène-sulfonates ou les B-naphtalène-sulfonates ou les sels d'acides organiques, par exemple, l'acétate. Les sels des esters d'acide 7-amino- ss 3-céphème-4-carboxylique de formule générale I conviennent particulièrement pour la purification des produits de l'invention, par exemple, par recristallisation. De plus, ils sont plus stables lors du stockage. Conviennent, par exemple, les sels avec des acides minéraux, tel que l'acidé chlorhydrique, l'acide bromohydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique ou avec des acides organiques, tel que l'acide acétique et des acides arylsulfoniques, tel que l'acide p-toluènesulfonique, 11 acide -naphtalène-sulfonique et des acides alkylsulfoniques tels que l'acide méthane-sulfonique. Ils peuvent être préparés d'une manière usuelle en associant des quantités équi-molaires de base et de composante acide dans un solvant convenable. On peut aussi obtenir, selon l'invention, à côté des esters d'acide 7-amino- tS 3-céphème-4-carboxylique décrits dans les exemples aussi les composés réunis dans le tableau suivant qui ont la formule générale I R1 R2 N -CHC H 0/a -CH2-0-CO-C(CH3)3 X CH2-0-CO-CH3 É;;McH3 CH2 OCH3 W CH2oocH3 n~C3H7 R1 R2 5cll 3 7 -C112-0-C0-C(CH3)3 W -C ç 7 -CH2-CO--Br Jc6H5 -CH2-0-CO-CH3 s'c6H5 M o CH3 3 -CH2-0-CO-CH3 tN 7 / C6H5 ClÀC6H5 \C,fI UN t CH3 -CH2-NO2 H N- lp N t n-C4Hg -CH2-0-CIl3 NU CH3 t-CqHg R1 R2 2 -CH(C6H5 > 2 H3 tJ CH3 -CH2-0-CO-CH3 Voe8CH3 -CH2-0-CO-C(CH3)3 C6H5 -CH2-0-CO-C (CH3)3 ǔ?6H5 -CH -OCH -C3H7 -CH2-0-CO-C(CH3)3 Ç7n-C3H7 -CH2-CO--Br tN / C6H5 -CH C6H5 6"5 H -CH2 -O- CO-C (CH3 > 3 CH3 NN U -CH2-0-Ca-CH3 3 R1 R2 2 N -CH243 -OCH3 H N N INI 3 N tlu -CH2-0-CH3 C2H5 -CH2-0-CO -C(CH3)3 n-4H9 CH3 + O C2H5 Les Exemples suivants illustrent la présente invention : EXEMPLES : Les nouveaux composés ont été déterminés par des caractéristiques spectroscopiques et par chromatographie en couche mince. Dans le spectre infrarouge (bloc KB~) ils présentent l'absorption ss-lactane à 1760-1775 cm-1 et l'absorption d'ester à 1710-1740 cm-1. Dans le spectre RMN (60 MHz dans du CDC13) le proton de C-7 apparait à # = 4,7 et les protons de NH2 à # = 1,8 ppm. Dans la chrômatographie en couche mince la couche utilisée était du gel de silice (Merck) et l'éluant était l'acétate d'éthyle. Les plaques ont été développées par l'action de la vapeur d'iode. Les produits purifiés donnaient des analyses élémentaires correctes et des spectres de masse correspondant bien. EXEMPLE 1-: On ajoute à 1,86 g de 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-7- (*hiène-2-yl-acétamido)- # 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans 20 mi de chlorure de méthylène absolu 1,56 mi de N,N-diméthylahiline et 0,61 ml de triméthylchlorosilane et on agite pendant 1 heure à-la température ambiante. Après refroidissement à -70 C on ajoute d'abord 0,63 g-de pentachlorure de phosphore et on agite pendant 30 minutes à -50 OC, Après ce temps le composé complexe s'est formé. On refroidit de nouveau à--70 C et on ajoute encore 0,68 g de pentachiorure de phosphore, on agite pendant deux heures à -40 OC, on refroidit de nouveau à -70 OC, on ajoute 20 mi de méthanol et on agite encore pendant 2 heures à -40 C. Puis on verse la solution dans 100 ml d'eau, on agite pendant une demi-heure, on neutralise avec du bicarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec du chlorure de méthylène et on sèche les phases organiques combinées sur du sulfate de sodium.Après filtration on concentre la solution sous vide et on précipite, par addition d'éther de pétrole, 1,40 g (soit 94 % de la théorie) de 3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl-7-amino- # 3-céphème-4carboxylate de benzhydryle. Ce produit- est purifié dans du chlorure de méthylène à chaud et on ajoute une solution d'hydrate de l'acide p-toluènesulfonique dans de l'ácétate d'éthyle.Après addition d'un peu de méthanol et d'éther diéthylique on obtient 1,48 g (soit 74 % de la théorie) de p-toluènesulfonate de 3-(1,3, 4-thiadiazolyl-2)- thiométhyl-7-amino- # 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle sous forme de cristaux incolores qui fondent à 151 - 152 C (avec décomposition). On met ce p-toluène-sulfonate en suspension dans une solution de bicarbonate de sodium aqueuse, on ajoute du chlorure de méthyl et on agite à la température ambiante. Après séparation de la phase de chlorure de méthyle ne et distillation du solvant sous vide on obtient à nouveau le 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2-)-thiométhyl-7-amino- # 3 céphème-4-carboxylate de benzhydryle sous forme de cristaux faiblement jaune qui fondent à 186 - 187 C (avec décomposition). Chromatographie en couche mince : (CCM) Rf = 0,59 Spectre infrarouge : ?-îactame à 1760 cm~l et ester à 1715 cm-1. EXEMPLE 2 En procédant comme il a été décrit à l'exemple 1 on obtient à partir de 1,90 g de 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl- 7-(thiènyl-2-acétamido- # 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle 1,11 g (soit 73 % de la théorie) de 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyi- 2)-thiométhyl-7-amino- 9 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle sous forme de cristaux faiblement jaune qui fondent à 145 - 147 C (sous décomposition). CCM : Rf = 0,43 -1 1 Spectre infrarouge : ss-lactame à 1760 cm 1 et ester à 1715 cm EXEMPLE 3 Lorsquton opère comme il a été décrit à l'exemple 1 en utilisant 1,93 g de 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7- phénoxyacétamido- L 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle, on obtient 1,19 g (soit 78 %--de la théorie) de 3-(5-méthyl-1,3,4-thia diazolyl-2)-thiométhyl-7-amino- # 3-céphème-4-carboxylate de benzhy- dryle qui fondent à 144 - 146 C. (avec décomposition). EXEMPLE 4 La réaction effectuée comme il a été décrit à l'exemple 1 est reprise dans cet exemple avec 2,85 g d'ester dibenzhydrylique de l'acide 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-(D-&alpha;- phtaloylamino-adipoylamido- # 3-céphème-4-carboxylique. Il se forme 1,10 g (soit 72 % de la théorie) de 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl- 2)-thiométhyl-7-amino-dS 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle--qui fondent à 144 - 145 C (avec décomposition). EXEMPLE 5 : Lorsqu'on fait réagir 1,85 g de 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2)- thiométhyl-7-phényl-acêtamido- L3 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle de la manière decrit à l'exemple 1, on obtient 1,22 g (soit 82 % de la théorie) de 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-amino # 3-cépheme-4-carboxylate de benzhydryle qui fondent à 185 - 186 C (avec décomposition). EXEMPLE 6 On répète les étapes réactionnelles decrites à l'exemple 2 à la différence que l'on utilise au lieu de 0,61 ml de triméthyl chlorosilane 0,62 g de diméthyldichlorosilane comme agent de silylation. On obtient à partir de 1,90 g de 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-(thiényl-2-acétamido)- # 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle 1,24 g (soit 81 % de la théorie) de 3-(5-méthyl-1,3, 4-thiadiazolyl-1-2)-thiométhyl-7-amino- # 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle qui fondent à 145 - 146 C (avec décomposition). EXEMPLE 7 : On répète les étapes réactionnelles indiquées à 1'exemple 1 à la différence que l'on ajoute au lieu des 1,56 ml de N,N-diméthyl- aniline 1,63 ml de N,N-diéthylaniline comme base. On obtient à partir de 1,86 g de 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2)- thiométhyl-7-(thiényl-2-acétamido)-# 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle 1,18 g (soit 79,5 % de la théorie) de 3- (1,3,4-thiadiazolyl-2-)-thiométhyl-7-amino- # 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle qui fondent à 185 - 186 C (avec décomposition). EXEMPLE 8 Dtune manière analogue à l'exemple 1 on obtient à partir de 1,88 g de 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-(thiényl-2- acétamido)- # 3 céphème-4-carboxylate de 3-phtalidyle 0,89 g (soit 6 2 i8 de la théorie) de 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl- 7-amino- 4 3-céphème-4-carboxylate de 3-phtalidyle sous forme de corps solide amorphe, qui se décompose à 175 OC. CCM : Rf = 0,38 -1 -1 Spectre infrarouge : &num;-lactame à 1770 cm 1 et ester à 1750 cm EXEMPLE 9 D'une manière analogue à l'exemple 1 on obtient à partir de 1,90 g de 3-( 4-méthyl-thiazolyl-2)--thiométhyl-7- (thiényl-acétamido) # 3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle 1,04 g (soit 68 % de la théorie) de 3-(4-méthyl-thiazolyl-2)-thiométhyl-7-amino- # 3-céphème -4-carboxylate de benzhydryle sous forme de corps solide amorphe qui se décompose à 145 OC. CCM : Rf = 0,69 Spectre infrarouge : ss-lactame à 1775 cm-1 et ester à 1715 cm-1. EXEMPLE 10 D'une manière analogue à l'exemple 1 on obtient à partir de 1,80 g de 3-(4-méthyl-thiazolyl-2)-thiométhyl-7-(thiényl-2-acétami- do)- # 3-céphème-4-carboxylate de 3-phtalidyle 0,90 g (soit 63 % de la théorie) de 3-(4-méthyl-thiazolyl-2)-thiométhyl-7-amino- a 3céphème-4-carboxylate de 3-phtalidyle sous forme de poudre jaune clair qui se décompose à 165 - 170 OC. CCM : Rf à 0,55 Spectre infrarouge : ss-lactame à 1775 cm-1 et ester à 1750 cm1. EXEMPLE 11 D'une manière analogue à l'exemple 1 on obtient à partir de 1;45 g de 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2 > -thiométhyl-7-(thiényl-2- acétamido)-# 3-céphème-4-carboxylate de méthyle 0,90 g (soit 83 % de la théorie) de 3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7- amino- # 3-céphème-4-carboxylate de méthyle sous forme de corps solide de couleur crème qui se décompose à 140 OC. CCM : Rf = 0,26 Spectre infrarouge : -lactame à 1770 cm-1 et ester à 1715 cm-1. EXEMPLE 12 : D'une manière analogue à l'exemple I on obtient à partir de 1,68 g de 3-(5-phényl-1,3,4-oxadiazolyl-2)-thiométhyl-7-(thiényl-2- acétamido)- A 3-céphème-4-carboxylate de méthoxyméthyle 1,01 g (soit 78 % de la théorie) de 3-(5-phényl-1,3,4-oxadiazolyl-2)-thiométhyl7-amino- n 3-céphème-4-carboxylate de méthoxyméthyle sous forme de poudre amorphe qui se décompose à 190 OC. CCM : Rf = 0,52 Spectre infrarouge : ss-lactame à 1770 cm-1 et ester à 1720 cm1. EXEMPLE 13 D'une manière analogue à l'exemple 1 on obtient à partir de 1,41 g de 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-(thiényl-2-acétamido) - # 3-céphème-4-carboxylate de méthyle 0,91 g (soit 88 % de la théo rie) de 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-amino- A 3-céphème-4- carboxylate de méthyle sous forme d'une huile visqueuse. CCM : Rf = 0,34 Spectre infrarouge : ss-lactame à 1770 cm-1 et ester à 1715 cm EXEMPLE 14 D'une manière analogue à l'exemple 1 on obtient à partir de 1,50 g de 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-(thiényl-2-acétami- do). # 3-céphème-4-carboxylate de méthoxyméthyle 0,84 g (soit 75 % de la théorie} de 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-amino- b 3céphème-4-carboxylate de méthoxyméthyle sous forme de corps solide amorphe CCM : : Rf = 0,58 Spectre infrarouge @ ss-lactame à 1770 cm-l et ester à 1720 cm EXEMPLE 15 D'une manière analogue à l'exempleion obtient à partir de 1,71 g de 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-(thiényl-2-acéta mido)- # 3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 0,93 g (soit 70 % de la théorie) de 3-(1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiométhyl-7-aminod 3-céphème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle sous forme de corps solide amorphe CCM ; Rf = 0,50 Spectre infrarouge : p-lactame à 1775 cm-1et ester à 1740 cm-1 REVENDICATIONS 1. Ester d'acide 7-amino- A 3-céphème-4-carboxylique de formule I dans laquelle, R1 représente un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué qui peut aussi être condensé avec un système cyclique et R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle, aralkyle, aryloxyalkyle, alcoxyalkyle, acyloxyalkyle, aroylalkyle éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique et les sels de ces esters. 2. Ester d'acide 7-amino- # 3-céphème-4-carboxylique selon la revendication 1 dans lequel R1 est un radical choisi parmi les radicaux de formule dans lesquelles R4 est l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, ou, le radical phényle éventuellement substitué par des groupes alcoxy inférieurs, des groupes nitro ou des halogènes. 3. Ester d'acide 7-amino- a 3-céphème-4-carboxylique selon la revendication 1, dans lequel R2 est le radical de la formule dans laquelle A désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone. 4. Procédé de préparation d'ester d'acide 7-amino- # 3-céphème-4-carboxylique de la formule I telle que spécifiée à la revendication 1, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester d'acide 7-acylamino-ZS 3-céphème-4-carboxylique de formule II dans laquelle R1 représente un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitués qui peut aussi être condensé avec un système cyclique et R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle, aralkyle, aryloxyalkyle, alcoxyalkyle, acyloxyalkyle, aroylalkyle éventuellement substitué ou un radical hétérocycli que et R3 représente un radical alkyle, aryle, aralkyle, aryloxyalkyle, alcoxyalkyle éventuellement substitué ou un radical hétérocycli que. Dans un solvant inerte avec un agent de silylation en présence d'une base, on transforme le produit obtenu avec du pentachlorure de phosphore en un composé complexe, on convertit le groupe amido activé par la silylation en l'iminohalogénure par addition d'un agent d'halogénation, on fait réagir celui-ci avec un alcool pour former T'halogénohydrate de l'iminoéther et l'on hydrolyse ce dernier et le convertit le cas échéant en un sel. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue lâ réaction de silylation à une température de O à 100 OC, de préférence de 10 à 60 OC. 6. Procédé selon la revendication 4 ou la revendication 5, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent de silylation le triméthylchlorosilane, le diméthyldichlorosilane, le méthyltrichlorosilane, le xtriéthylchlorosilane, le triméthylbromosilane, le N,O-bistriméthylsilylacétamide et le triméthylsilyltrifluoroacétamide. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on forme le complexe avec du pentachlorure de phosphore. 8. Procédé selon la revendication 4 ou la revendication 7 caractérisé en ce que l'on effectue la formation du complexe dans un solvant inerte à O- à -80 OC, de préférence à -10 à -50 OC. 9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction avec des agents formant l'iminohalogénure et la réaction de l'iminohalogénure avec de l'alcool à des températures allant de 30 à -80 OC, de préférence à -30 à -50 OC.