FR 2254311 A1 19750711 FR 7344494 A 19731213 La présente invention est relative à des agents de diagnostic, c'est-à-dire des agents facilitant l'établissement d'un diagnostic L'invention concerne, plus particulièrement, des agents que l'on peut utiliser pour tester l'activité sécrétrice de l'estomac. Les agents de diagnostic dont on dispose déjà aux fins précitées et qui agissent en stimulant la sécrétion d'acide gastrique ne sont pas d'une activité particulièrement sélective à cet égard et engendrent par conséquent fréquemment des effets secondaires pénibles, comme une rougeur de la peau, des nausées, des crampes abdominales, des céphalalgies, des vertiges et de l'hypotension L'invention a donc pour objet un agent de diagnostic dont l'action soit plus sélective. Les agents'de diagnostic conformes à la présente invention sont les composés qui répondent à la formule géné- ralle FORMULE I dans laquelle R1 peut être un radical méthyle ou éthyle; Ra peut être de l'hydrogène, un radical methyle ou éthyle; et R3 peut être de l'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, avec comme condition que lorsque R1 est un radical méthyle, R2 et R3 ne soient pas tous deux de l'hydrogène. Les composés conformes à la présente invention dans lesquels R1 est un groupe méthyle et Ra et R3 ne sont pas tous deux des radicaux éthyle peuvent être obtenus à partir de 4-mdthyl histamine, Le traitement de cette substance par du formaldéhyde et de l'acide formique, selon la reaction de Clarke-Eschweiler, permet d'obtenir le composé correspondant dans lequel R2 et R3 sont tous deux des radicaux méthyle Le traitement de 4-méthyl histamine par du N,N'-carbonyl-di-imi- dazole, seul ou dans un solvant approprie comme le diméthyl- formamide, provoque la formation d'une ure cyclique de formule II, dans laquelle Rî est un radical méthyle FORMULE II La réaction de cette urée cyclique sur de l'hydrure de lithium aluminium donne le composé de formule I dans laquelle R1 et R2 sont tous deux des radicaux méthyle et R3 est de l'hydrogène0 Le traitement de l'urée cyclique de formule II par une base comme de l'hydrure de sodium et ensuite par un halogénure d'éthyle engendre le composé de formule III dans laquelle R1 est un radical méthyle: FORMULE III que l'on peut hydrolyser, par exemple, avec un alcali aqueux chaud, de manière à obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 est un groupe méthyle, Ra est un groupe éthyle et R3 est de l'hydrogène.Le composé de formule III.peut aussi Entre réduit avec de l'hydrure de lithium aluminium, auquel cas le produit est le composé de formule I dans laquelle R1 et R2 sont des radiccaux méthyle et R3 est le radical éthyle. La substance dans laquelle R1 est un groupe éthyle et R2 et R3 sont tous deux de l'hydrogène peut être formée par une série de réactions s'effectuant au départ d'hex-3-yne- 1-ol, de la manière décrite dans l'exemple 5 ci-dessous. Les composés dans-lesquels R1 est un radical éthyle et R2 et R3 ne sont pas tous deux des groupes éthyle sont obtenus à partir de ce composé selon les procédés decrits-plus haut, R1 étant dans ce. cas un radical éthyle dans les produits intermédiaires des formules II et III. La synthèse des composés de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tous deux des radicaux éthyle peut s'effectuer à partir d'un composé de formule IV dans laquelle R1 est un radical méthyle ou éthyle FORMULE IV L'hydrolyse acide ou basique de ce cyanométhylimi- dazole engendre l'acide carboxylique correspondant et la réaction du chlorure d'acide que l'on peut en obtenir selon des procédés classiques, sur de la diéthylamine, donne le composé de formule V suivante dans laquelle R1 est un radical méthyle ou éthyle FORMULE V Le composé de formule V, lorsqu'il est traité par dè l1hydrure de lithium aluminium, donne les composés voulus de formule I dans laquelle R1 est un radical méthyle ou éthyle et R2 et R3 sont tous deux des radicaux éthyle0 Comme mentionné plus haut, les composés conformes à la présente invention sont des agents diagnostiques intéres- sants par le fait qu'ils stimulent sélectivement la sécrétion d'acide gastriques Cette activité est due au fait que les composés conformes à la présente invention sont des stimu Iateurs des récepteurs H-2 dont les caractéristiques ont été décrites de manière détaillée par Black et al (Nature 1972, 236, 385). En même temps, étant donné leur sélectivité, les composés ne possèdent que très peu d'activité stimulante des récepteurs H-I, le rapport de l'activité stimulante des récepteurs H-2 à l'activité stimulante des récepteurs H-1 par rapport à l'histamine étant d'au moins 50 à 1. Les composés de formule I dans laquelle R2 ou R3 n'est pas de l'hydrogène possèdent l'avantage supplémentaire d'être particulièrement stables du point de vue métabolique in vivo. L'activité des composés de formule T peut entre démontrée par 12 stimulation de la sécrétion diacide gestrique qu' ils provoquent dans des estomacs en perfusion de rats anesthé- siés à lluréthaneg Ces composés sont asministrés par la voie intraveineuse et montrent une activité lorsquon les utilise en une dose de 1 à 256 micromoles par kilogramme L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé de formule I ainsi qu'un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable Entant donné que l'administration des composés s'effectue de préfé- rence par injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramus- culaire, le véhicule pharmaceutique utilisé est de préférence un liquide, Comme exemples de véhicules liquides, on peut citer l'eau distillée et une solution saline physioligique. La préparation présentée sous la forme d'un liquide injectable stérile peut être introduite et contenue dans une ampoule. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention se préparent selon des techniques classiques mettant en oeuvre des procédés comme le mélange ou la dissolution des ingrédients selon qu'il convient à la préparation voulues De préférence, chaque dose unitaire contient l'in- grédient actif en une quantité variant d'environ 25 mg à en- viron 250 mg, plus avantageusement d'environ 25 mg à environ 100 mg, Les composés conformes à la présente invention peu vent s'administrer sous la forme, de bases ou sous 'a forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et en association avec un excipient pharmaceutique convenable0 De tels sels d'addition englobent ceux avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et maléique. L'invention sera à présent illustrée à l'yide des exemples suivants qui ne la limitent en aucune manière, EXEMPLE 1 Bichlorhydrate de 4-méthyl-5-(2-diméthylaminoéthyl)imidazole On a ajouté une solution d'éthylate de sodium (pré paré à partir de 0,46 g de sodium) dans de l'éthanol (100 ml) à une solution chaude de bichlorhydrate de 4-méthyl-5-(2aminoéthyl)imidazole (1,98 g) dans de l'éthanol (50 m15 et de l'eau (2 ml). Après refroidissement, on a soumis la solution à une filtration et on l'a évaporée jusqu'à siccité sous pression rénduite.On a ajouté du formaldéhyde (1,7 ml ; 40 %) et ensuite de l'acide formique (2,3 g ; 98 %) au résidu et on a porté la solution ainsi obtenue au reflux pendant 24 heures0 L'évaporation du mélange réactionnel a fourni une huile résiduelle qui a donné un picrate brut (5,77 g) possédant un point de fusion de 225-229 C, par addition d'une solution d'acide picrique dans de l'éthanol. On a recristallisé ce picrate à deux reprises dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide de façon à obtenir du dipicrate de 4-méthyl-5 (2-diméthylaminoéthyl)imidazole possédant un point de fusion de 237-240 C. Un échantillon analytique de ce produit (recrystalisé dans du diméthylformamide) possédait un point de fusion de 241-242 C. On a transformé le dipicrate en un dichlorhydrate hygroscopique possédant un point de fusion de 193-1960C (après recrystallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther), par addition d'acide chlorhydrique concentré, extraction par du toluène et évaporation jusqu'à siccité0 EXEMPLE 2. Bichlorhydrate de 4-méthyl-5-(2-méthylaminoéthyl)imidazole (i) On a chauffé un mélange agité de 4-méthyl-5-(2- aminoéthyl)imidazole (8 g) et de N,N'-carbonyl-di-imidazole (13 g) dans une atmosphère sèche à 100 C pendant I heure et ensuite à 110-130 C pendant 30 minutes supplémentaires0 Après refroidissement, on a broyé le gâteau solide en une fine poudre sous éthanol et on a ensuite laissé reposer le tout. La filtration et le lavage avec de I éthanol ont donné de la 3-méthyl-5-oxo-5,6,7,8-tétrahydroimidazo (1,5-c) pyrimidine (4,6 g), P.F 232-2340C. (ii) On a ajouté goutte à goutte une solution de 1-méthyl-5-oxo-5,6,7,8-tétrahydroimidazo (1,5-c) pyrimidine (2,1 g) dans du tétrahydrofuranne à une suspension agitée dthydrure de lithium aluminium (2 g) dans du tétrahydrofuranne et on a chauffé la solution au reflux pendant 2 heures0 Après refroidissement, on a ajouté de l'eau avec précaution, on a filtré le mélange et on a lavé le résidu avec du tétrahydrofuranne et de ltéthanolo On a évaporé lé filtrat jusqu'à siccité de manière à obtenir la base brute que l'on a acides fiée avec de l t acide chlorhydrique éthanolique de maniere à obtenir du bichlorhydrate de 4-méthyl-5-(2-méthylaminoéthyl)- imiàazole (2,4 g), PoFo 275-2770C (déc.). EXEMPLE 3 Bichlorhydrate de 4-méthyl-5-(2-éthylaminoéthyl)imidazole (i) On a ajouté une solution de I-méthyl-5-oxo-5,6,7, 8-tétrahydroimidazo (1,5-c) pyrimidine dans du diméthylforma- mide à une suspension agitée d'hydrure de sodium dans du diméthylformamide. Après agitation sous atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 45 minutes, on a ensuite ajouté rapidement une solution de bromure d'éthyle dans du diméthylformamide et on a agité le mélange pendant 24 heures supplémentaires, puis on l'a filtré et évaporé jusqu'à siccité0 On a extrait le résidu avec du chloroforme, on a chassé le chloroforme et on a acidifié la base résiduelle avec de l'acide chlorhydrique-isopropanolique de manière à obtenir du chlorhydrate de 1-méthyl-6-éthyl-5-oxo-5,6,7,8-tétrahydroimidazo (1,5-c) pyrimidine. (ii) On a chauffé une solution du chlorhydrate cidessus dans une solution laqueuse 5N en hydroxyde de potassium au reflux jusqu'au lendemain, On a acidifié le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique concentré, on l'a filtré et on a évaporé le filtrat jusqu'à siccité. On a extrait le résidu avec de l'éthanol, on a évaporé les extraits jusqu'à siccité et on a recristallisé le produit brut de façon.à obtenir le bichlorhydrate voulu, EXEMPLE 4 4-méthyl-5-(2-méthyléthylaminoéthyl)imidazole Le traitement de 3-méthyl-6-éthyl-5-oxo-5,6,7,8- tétrahydroimidazo (1,5-c) pyrimidine provenant du chlorhydrate de ltexemple 3(i) par de l'hydrure de lithium aluminium, selon le procédé décrit à l'exemple 2(ii) a permis de produire le 4-méthyl-5-(2-méthyléthylaminoéthyl)imidazole. EXEMPLE 5 Bichlorhydrate de 4-éthyl-5-(2-aminoéthyl)imidazole On a lentement aJouté de l'hex-3-yne-1-ol (49 g) à une suspension agitée de chlorure de toluène-p-sulfonyle (108 g) dans de la pyridine (50 ml) à la tAmpérature ambiante et après agitation pendant 2 heures supplémentaires, on a versé le mélange sur de la glace, on l'a extrait par de lié- ther, séché et évaporé de façon à obtenir du toluène-p-sulfo- nate d'hex-3-ynyle (123 g) sous forme d'une huile brute que l'on a utilisée sans autre purification. On a chauffé un mélange agité de toluène-p-sulfonate dthex-3-ynyle (63 g) et de phtalimide potassique (47 g) au bain de vapeur pendant 2 heures, on l:a concentré sous pression réduite et on l'a versé dans de l'eaux On a dissous le produit brut précipité dans la quantité minimale de benzène chaud et, après refroidissement, on a filtré la solution pour la débarrasser du phtalimide non entré en réaction. On a évaporé le filtrat jusqu'à siccité et on a recristallisé le résidu dans de l'éthanol aqueux de façon à obtenir du 1-phtalimidohex-3-yne (33 g) P.F. 81-830C. Un échantillon analytique du produit possédait un point de fusion de 84-850C. On a ajouté une solution de sulfate de magnésium hydraté (48 g) dans de l'eau à une solution de 1-phtalimidohex-3-yne (17,2 g) dans de l'acétone. A ce mélange agité et refroidi, on a rapidement ajouté une solution de permanganate de potassium (21,5 g) dans de l'eau. Après agitation pendant 6 heures à une température inférieure à 250C, on a filtré la solution et on l'a évaporée de façon à obtenir de la 1-phtalimidazo-3,4-hexanedione (14,1 g) P.F. 87-89 C.Un échantillon analytique du produit (recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau) possédait un point de fusion de 89-910C On a ajouté du paraformaldéhyde (3f7 g) à une solution de i-phtalimido-3,4-hexanedione (10,2 g) et d'acétate d'ammonium (2,5 g) dans de l'acide acétique à 500C et on a maintenu le tout à cette température pendant 3 heures sous agitation.Après refroidissement et dilution avec de liteau, on a neutralisé la solution avec du carbonate de potassium et on l'a extraite par du chloroforme; On a évaporé les extraits combinés jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans de l'acide chlorhydrique éthanôlique. L'addiction d'acétate d'éthyle a donné le chlorhydrate de 4-éthyl-5-(2-phtal imidoéthyl)imidazole, P.F. 246-2489C (déc*). L'hydrolyse de chlorhydrate de 4-éthyl-5-(2-phtalimidoéthyl)imidazole (1,23 g) par de l'acide chlorhydrique 5N a donné le bichlorhydrate de 4-éthyl-5-(2-aminoéthyl)imidazole (0,73 g), P.F. 168,5-170,50C. -Un échantillon as1alytique du produit, recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, a donné un point de fusion de 170-1710C. EXEMPLE 6 En soumettant du 4-éthyl-5-(2-aminoéthyl)imidazole aux réactions décrites dans les exemples i à 4, on obtient les composés suivants 4-éthyl-5- (2-diméthylaminoéthyl) imidazole 4-éthyl-5-(2-méthylaminoéthyl)imidazole 4-éthyl-5-(2-éthylaminoéthyl)imidazole 4-éthyl-5-(2-méthyléthylaminoéthyl)imidazole EXEMPLE 7 Bichlorhydrate de 4-méthyl-5-(2-diéthylaminoéthyl)imidazole On a chauffé le chlorhydrate de 4-méthyl-5-- cyanométhylimidazole au reflux jusqu'au lendemain avec de l'acide chlorhydrique concentré et on a isolé l'acide (4-méthylimidazol-5-yl) acétique ainsi obtenu pour le traiter par un excès de chlorure de thionyle à l'ébullition pendant 1,5 heure On -a chasse ltexcès de chlorure de thionyle par distillation et on a ajouté, avec précaution et sous refroidissement et agitation, de la diéthylamine fraichement distillée au chlorure d'acide résiduel. On a dissous le produit obtenu dans de 1' éthanol aqueux, on l'a traité par du charbon de bois décolorant et on a cristallisé le produit. bri a dissous ce N,N-diéthyl (4-méthylimidazole-5-yl)acétamide dans du tétrahydrofuranne sec et on l'a réduit avec de l'hydrure de lithium aluminium dans des conditions similaires.à celles décrites à l'exemple 2(ii) de manière à obtenir le bichlorhydrate de 4-méthyl-5-(2-di- bhylaminoéthyl)imldazole voulu, EXEMPLE 8 En soumettant du 4-éthyl-5-cyanométhylimidazole aux réactions décrites à l'exemple 7, on peut obtenir du 4-éthyl5-(2-diéthylaminoéthyl)imidazole. EXEMPLE 9 En dissolvant 100 mg de bichlorhydrate de 4-méthyl5-(2-méthylaminoéthyl)imidazole dans 2 ml d'eau stérile ou d'une solution saline physiologique,- on obtient une composition pharmaceutique convenant -à l'administration parentérale0 De la même manière, on peut produire des solutlons des composés obtenus conformément aux modes opératoires décrits dans l'un quelconque des exemples 1 et 3 à 8. REVENDICATIONS. 1. Composition pharmaceutique utilisable notamment comme agent de diagnostic pour tester l'activité sécrétrice de l'estomac, caractérisée en ce quelle comprend à titre de principe actif,au moins un composé répondant à la formule suivante dans laquelle R1 peut être un radical méthyle ou éthyle; R2 peut être de l'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle; et R3 peut être de l'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, avec comme condition que lorsque R1 est un radical méthyle, R2 etR3 ne soient pas tous deux de l'hydrogène, ou un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractèrisée en ce que - R1 et R2 sont des radicaux méthyle et R3 est de lthydrogène, ce composé étant le 4-méthyl-5-(2 méthylaminoéthyl) imidazole 3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R1, R2 et R3 sont des radicaux méthyle, ce composé étant le 4-méthyl-5-(2-diméthylaminoéthyl)- imidazole. 4. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R; est le radical éthyle et R2 et R3 sont de l'hydrogène, ce composé étant le 4-éthyl-5-(2- aminodthylimidazole e