FR 2209556 A1 19740705 FR 7244017 A 19721211 La présente invention concerne un nouveau dérivé de la pipérazine. Plus précisément elle vise un composé répondant à la formule dans laquelle R1 et R2 sont deux atomes de chlore et les sels d'addition d'acides dudit composé. L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule I. Pour préparer le composé de formule I, on fait réagir un halogénure de 3,4-dichlorobenzyle, notamment le chlorure, sur la N-2-hydroxyéthylpipérazine en présence de K2C03. Cette réaction a lieu, de préférence, dans un milieu anhydre tel que les alcools inférieurs, les hydrocarbures aromatiques, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide. La réaction peut être également effectuée dans un mélange d'eau et d'alcool. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, on fait réagir des quantités stoechiométriques de réactif, ou on fait réagir les réactifs en présence d'un léger excès de N-hydroxyéthylpipérazine. Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus par réaction, selon une méthode connue en soi, de la base avec des acides minéraux ou organiques tels que, notamment, les acides chlorhydrique , bromhydrique, formique, lactique, tartrique, malique, maléique, fumarique, succinique, benzotque, aspartique, glutamique et p-toluènesulfonique. Dans l'exemple suivant, on a illustré la préparation du chlorhydrate de 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazint. EXEMPLE On agite, pendant 24 heures, dans un réacteur, un mélange maintenu à température ambiante (15-250C) contenant 43,01 g (0,22 mole) de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle 26,00 g (0,20 mole) de N-2-hydroxyéthylpipérazine 100 ml de diméthylformamide (DMF) 30,40 g (0,22 mole) de carbonate de potassium. Le produit contenant le chlorure de potassium (cri) est filtré. On précipite ensuite le chlorhydrate par 50 ml d'éther contenant de l'acide chlorhydrique 4N. On filtre ce précipité et on le remet en solution aqueuse. On alcalinise par de l'hydroxyde de sodium ION. La base libre précipite. Ce précipité est dissous dans 200 ml d'eau distillée et on ajoute 40 ml d'acide chlorhydrique concentré; on porte la solution à sec. Le produit recherché est contenu dans le résidu d'évaporation que lton sèche au dessiccateur puis sous vide à 50"C. Le chlorhydrate de l-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine est ensuite recristallisé dans le methanol. Le produit est obtenu avec un rendement de 34% pour une pureté de 97,5%. I1 se présente sous forme d'une poudre blanche très soluble dans l'eau; son point de fusion est de 195"C. Ce produit peut être utilisé comme médicament ayant, notamment, des propriétés antalgiques et anti-inflammatoires, ce médicament est en outre très faiblement toxique. Selon l'invention, on propose des compositions thérapeutiques renfermant, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par le produit de famille I et ses sels d'addition d'acides non toxiques. Ces propriétés sont illustrées dans les essais 1, 2, 3 4 5 et 6 exposés ci-dessous. L'essai 1 détermine les doses létales 50 (DL 50). I.es essais 2, 3, 4 et 5 illustrent plus spécialement les propriétés antalgiques du produit sur des souris. L'essai 6 illustre les résultats concluants, obtenus sur des souries, concernant les propriétés anti-inflammatoires du produit. Essai 1 : Mesure des doses létales 50 (DL 50). Ces mesures ont été effectuées sur des souris. Les résultats obtenus sont les suivants: par voie intraveineuse (I.V.), DL 50 = 135 mg/kg par voie buccale (V.B), DL 50 = 940 mg/kg Essai 2 Dans cet essai, on effectue le test a l'acétylcholine pour apprécier les propriétés antalgiques du produit. Ces essais ont été effectués sur des souris. Une activité protectrice apparatt à la dose-de 50 mg/kg par voie buccale (V.B.). Cette dose est le vingtième de la dose létale 50 par voie buccale. Cette activité protectrice est proportionnelle à la dose en intensité et en durée. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous. Produit Dose mg/kg % Protection V.B. 20 mn 40 mn 60 mn 80 mn Amidopyrine 80 60 80 53 39 Produit selon 20 20 25 26 11 l'invention 50 30 30 58 39 100 70 90 89 89 200 90 95 95 100 Essai 3 Dans cet essai, on effectue le test à l'acide acétique sur des souris pour apprécier les propriétés antalgiques du produit. Le produit est administré 15 minutes avant l'injection intrapéritonéale d'une solution à 0,35% d'acide acétique. Ùne protection apparat à faible dose. Ces résultats sont rapportés dans le tableau suivant Produit Dose Voie Tout ou rien Réponse graduée mg/kg % souris protégées % protection/témoin Sérum physiologique 20 ml V.B. 20 (30 - 7) Noramidopyrine 108 V.B. 80 97 10 V.B. 40 49 20 V.B. 50 57 Produit selon 50 V.B. 60 75 l'invention 100 V.B. 60 84 200 V.B. 90 98 Essai 4 Dans cet essai, on effectue le test de Randall et Selitto sur des souris pour apprécier les propriétés antalgiques et anti-inflammatoires du produit. L'essai se déroule d'après le schéma suivant Temps 0 : injection intradermique sous-plantaire de 0,1 ml d'une suspension de levure de bière à 5% et mesure du volume de la patte; . Temps 2 h : mesure des seuils algiques et administration du produit Temps 3 h : mesure du seuil algique (1 h après le produit) et du volume de la patte. On remarque que la dose de 200 mg/kg augmente le seuil algique (11 t/O) et diminue le volume de la patte (8 D/o). Essai 5 Dans cet essai, on effectue le test d'Haffner sur des souris pour apprécier les propriétés antalgiques. il apparat que le produit exerce une activité protectrice vis-à-vis de la douleur produite par pincement de la queue à partir de 100 mg/kg par voie buccale. Cet effet est proportionnel à la dose, on remarque que l'activité de 200 mg/kg de produit est légèrement inférieure à celle de 10 mg/kg par voie sous-cutaDee (S.C.) de morphine, mais par contre, l'activité se conserve beaucoup mieux dans le temps. Les résultats détaillés sont rapportés dans le tableau suivant Produit Dose Voie % protection mg/kg 30 mn 60 mn 90 mn 120 mn Morphine 10 S.C. 70 55 35 20 20 V.B. 0 5 5 0 50 V.B. 10 0 10 5 Produit selon 100 V.B. 40 45 25 20 l'invention 135 V.B. 40 50 30 20 200 V.B. 55 50 35 35 Essai 6 Cet essai, effectué sur des souris, illustre plus parti culièrementles propriétés anti-inflammatoires du produit. Dans cet essai, ces propriétés ont Fté étudiées sur l'-oedème à la carragénine. On remarque que le produit, à la dose de 200 mg/kg administré par voie buccale exerce un effet protecteur de 19%. Chez l'homme le produit a donné de bons résultats chez 16 malades sur 25, par rapport à un placebo. I1 était alors employé par voie -intramusculaire à la dose de 50 mg par ampoules dans du soluté physiologique, à raison de deux injections par jour. Par voie buccale, le produit est administré sous forme de gélules à raison de 2 à 6 gélules par jour contenant 100 à 350 mg du produit. Le produit peut être aussi administré par voie rectale à raison de 1 à 2 suppositoires par jour contenant 0,25 g environ dudit produit pour 2 g de beurre de cacao. REVENDICATIONS 1. Nouveau dérivé de la pipérazine caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle R1 et R2 représentent chacun l'atome de chlore, et ses sels d'addition d'acides. 2. Nouveau dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s agit dL chlorhydrate de l-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(2-hydroxyéthyl) pipérazine. 3 Composition thérapeutique renfermant en association avec un excipient physiologiquement acceptable au moins un ingrédient actif choisi parmi le 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(2-hydroxyéthyl)-pipérazine et ses sels d'addition d'acides non toxiques. 4. Procédé de traitement des inflammations et des algies chez l'homme, caractérisé en ce que l'on administre une composition selon la revendication 3 sous une forme galénique convenable. 5. Procédé de traitement selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on administre par voie injectable une ou deux ampoules par jour renfermant chacune 30 à 80 mg d'ingrédient actif en solution dans un liquide physiologique. 6. Procédé de traitement selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on administre par voie orale,2 à ó fois par jour, un comprimé ou une gélule renfermant 100 à 350 mg d'ingrédient actif. 7. Procédé de traitement selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on administre par voie rectale 1 à 2 suppositoires renfermant chacun 0,25 g environ d'ingrédient. 8. Procédé de préparation du 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4- (2-hydroxsethyl)-pipérazine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de 334-chlorobenzyle avec la N(2hydroxyéthyl)-pipérazine, en présence de K2C03.