FR 2233066 A1 19750110 FR 7321496 A 19730613 La présente invention concerne les bases et les sels des aminométhyl-2 dialcoyl-4,4-4H benzoxazines-1,3 et leurs procédés de préparation. Suivant l'invention, les composés indiqués répondent aux formules générales suivantes R1 et R2 étant des radicaux alcoyle, R3 étant un résidu d'amines aliphatiques primaires ou secondaires ou d'amines secondaires cycliques, A étant un acide minéral ou organique. ses composés revendiqués sont nouveaux et n'ont pas été décrits dans la littérature jusqu'ici. Les bases suivant l'invention sont des liquides incolores et fluides, alors que les sels sont des corps blancs cristallins, plas ou moins solubles dans lteau, dans l'alcool et dans plusieurs autres solvants organiques, notamment dans le benzène, le toluène ou l'acétone. La substance répondant à la formule où A est HCl ou C2H204, présente un ensemble de propriétés pharmacologiques. Elle est essentiellement un produit t) vaso-dilatateur et spa smo lytique, 2) anti-arytbmique, 3) ss -adrénoplégique. 1. Propriétés vaso-dilatatrices et spasmoLytiques. Le produit répondant à la formule I (en dose de I - 3 - 5 mg/kg) abaisse le tonus des vaisseaux coronariens et cérébraux. I1 renforce de 60 à 80% en moyenne la circulation sanguine des vaisseaux du coeur et du cerveau. A l'encontre de la papavérine, il n'augmente pas et réduit même considérablement l'absorbtion de l'oxygène par le myocarde, ce qui entraine un accroissement de la réserve d'oxygène du coeur. Le produit répondant à la formule I manifeste une haute activité thérapeutique vis-à-vis des spasmes des vaisseaux coronariens et cérébraux de nature neurogène. La papavérine et l'intersaine, -dans ces conditions, sont peu efficaces. Le produit ne manifeste pas de propriétés 2 -adrénolytiquen sympathicolytiques et cholinolytîques. L'activité spasmolytique du produit répondant à-la f-ormule I découle de ses- proprétés myotropes et de son faction sur la régulation centrale de la circulation du sang. 2. Propr-iétés antîarythmiques. Le produit répondant à la formule I (en dose de 1.10-6 g/cm3) élève chez le lapin le seuil d'excitation de l'oreillette. Par son activité, ledit produit est proche de la quinidine et est sensiblement supérieur à la novocalns,amide. Ledit produit manifeste une haute activité vis-à-vis des arythmies du coeur provoquées par la ligature des vaisseaux coronariens, par l'adrénaline, l'isoprothérénol et par l'inoculation de KO1 dans les ventricules du cerveau. Il manifeste une activité moindre vis-à-vis de la forme-aconi- tienne des arythmies. 3. Propriétés/3 -adrénoplégiques. Le produit répondant à la formule I à l'encontre de l'indéral, exerce une activité sélective sur les structures 8 -adrénoréactives du myocarde. I1 ne bloque pas les /-adrénorécepteurs des muscles à fibres lisses et, pour cette raison, se distingue de la majeure partie des substances de ce groupe en ce qu il n'élève pas le tonus de la musculature bronchiale. Ledit produit (en dose de 1.10-6 g/cm3) bloque l'effet de l'isoprothérénol et exerce une action inotrope et chronotrope sur l'oreillette isolée du coeur chez le cobaye. Sur un animal entier, l'influence de ce produit sur le coeur se distingue avantageusement de l'effet de l'indéral, qui opprime la fonction contractile du myocarde.Dans ces conditions, le produit répondant à la formule I prolonge la durée de la relaxation diastolique et augmente le volume systolique du coeur. Ledit produit s-' est révélé très efficace dans la thérapie des modifications ischémiques du myocarde au cours des expériences effectuées. Il élimine les perturbations de la circulation sanguine du coeur ainsi que les modifications ischémiques de ltélectrocardiogramme, provoquées par l'isoprothérénol, par l'adrénaline, par l'inoculation de KCl dans les ventricules du cerveau, par la ligature des vaisseaux coronariens. Ledit produit possède une grande ampleur thérapeutique. La dose léthale DL50 du produit est de 144 i;g/kg, alors que ses doses curatives efficaces sont de 1-3-5 mg/kg. Ainsi,dprès tout ce qui vient d'être exposé, on peut conclure que le produit répondant à la formule I présente une grande ampleur thérapeutique vis-à-vis du système cardio-vasculaire. Par ses propriétés vaso-dilatatrices, spasmolytiques, antirhytmiques et A -adrénoplégiques, il se distingue avantageusement des remèdes antiangineux connus. Ledit produit présente des propriétés 4 -adrénolytiques sélectives. Il est exempt des effets secondaires caractérisant la plupart des produits -adrénoplégiques (indéral), comme l'élévation du tonus de la musculature bronchiale, la résistance périphérique des vaisseaux, l'oppression de la contractilité du myocarde. Ledit produit est un remède cardiovasculaire hautement actif et faiblement toxique, caractérisé par une grande ampleur thérapeutique. Le produit peut 8tre recommandé pour le traitement de la sténocardie, de l'infarctus du myocarde, des lésions de la circulation sanguine du cerveau, de la tathycardie paroxystique. Les composés répondant aux forMules possèdent des propriétés analogues et sont des produits vasodilatateurs et hypotensifs. Ils réduisent le travail du coeur grace, essentiellement, à leur effet chronotrope négatif. Toutefois, par son activité pharmacologique, le produit répondant à la formule I est plus efficace et plus avantageux au point de vue de sa préparation dans des conditions industrielles. Le procédé de préparation des bases proposées peut être mis en oeuvre, suivant l'invention, de deux manières. Un premier mode de préparation des bases conformes à l'invention consiste à faire réagir l'halogénométhyl-2 dialcoyl-4,4 4R-benzoxazine-1 ,3 sur des amines aliphatiques primaires ou secondaires, ou des amines cycliques secondaires. Il est avantageux de faire réagir ces composés à la température d'ébullition de l'amine introduite dans la réaction afin d'accélérer la réaction. Le rapport molaire de la chlorométhyl-2 dialcoyl-4,4 4H-benzoxazine-1 ,3 à ladite amine est choisi dans une plage de 1/8 à 1/10. On peut faire réagir ces- composés au sein de solvants organiques à la température d'ébullition du solvant utilisé. Dans ce cas, il est recommandé de maintenir à 1:2 le rapport molaire de ladite benzoxazine à ladite amine. Cette condition permet, elle-aussi, de réduire la durée de la réaction. On peut utiliser en tant qu'amines la diméthylamine, la diéthylamine, la dipropylamine, la dibutylamine, la pipéridine, la morphine, le tertio-butylamine et d'autres amines analogues. On peut utiliser e jtant que solvants organiquesn'importe quel solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs et notamment le benzène, le toluène, le xylène. Pratiquement, on met en oeuvre ce procédé d'une façon très simple. On fait réagir les réactifs précités dans les proportions indiquées et.à la température d'ébullition du solvant organique ou à la température d'ébullition de l'amine introduite dans la réaction, sous la pression atmosphérique normale. La réaction terminée, on sépare par filtration le rrci- pité du sel de l'amine introduite dans la réaction, tandis qu'on sépare du filtre, par distillation, les bases répondant à la formule indiquée ci-dessus. L'avantage d'un tel procédé de préparation des bases conformes à l'invention réside dans le fait que les amines de départ sont facilement disponibles. Quant aux benzoxazines substituées par des halogènes, on les obtient facilement à partir d'un produit largement employé en pharmacie, comme l'acide salicylique et ses esters. Un deuxième mode de préparation d'une base conforme à l'invention consiste, suivant l'invention, à effectuer la cyclisation thermique d'un composé répondant à la formule générale R1 et R7 représentant des alcoyles, et R), un groupement amine. On peut effectuer la cyclisation thermique à la température d'ébullition de la substance et sous une pression résiduelle de 1 à 5 mm de Rg. On isole le produit final en effectuant une distillation sous la pression résiduelle indiquée. Pour mettre en oeuvre ce procédé il suffit de placer le réactif initial dans le réacteur; ce réactif entre en fusion et distille sous une pression résiduelle de 1 à 5 mm de Hg. Cette variante de mise en oeuvre du procédé est, elle aussi, simple et efficace au point de vue technologique. Elle permet d'obtenir le produit avec un rendement allant jusqu'à 71%. En faisant agir sur les bases obtenues des acides minéraux ou organiques au sein d'un soldant organique on obtient les sels correspondants. In tant qu'acide on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide tartrique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide picrique, l'acide lactique, l'acide naphtalène-disulfonique-1,5; en tant que solvant organique on utilise l'oxyde de diéthyle et l'oxyde de dibutyle. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description, qui va suivre,- de plusieurs exemples de réalisation non limitatifs Exemple 1. Préparation de pipéridinométhyl-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine 1,30 On fait bouillir pendant 10 heures 3,6 grammes (0,015 mole) de chlorométhyl-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1 ,3, 2,5 cm3 (0,03 mole) de pipéridine et 20 cm3 de toluène On sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de pipéridine formé. On chasse le toluène par distillation, on-distille le résidu dans le vide en recueillant la fraction passant entre 1230 et 124 C sous 0,06- mm de Hg, et on obtient 2,8 grammes (soit 65,1% du rendement théorique) de pipéridinométhyl-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1 ,3 Trouvé; fio: C 75,43; 75,44; H 9,36; 9,44; N 9,35, 9,45 C18H26N2O. Calculé, : C 75,48; H 9,15; N 9,78. On obtient le chlorhydrate de pipéridinométhyl-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1,3 à partir de la base--dans l'oxyde de diéthyle en faisant agir l'acide chlorhydrique. F (point defusion) = 193 à 1-9400 (décomposition). Trouvé; %: Cl 11,07, 11, 15 C18H26N2OHCl. Calculé, ffi : Cl 10,98. Exemple 2. Préparation de diéthylaminométhyl-2 diéthyl-4;$ 4H-benzo xazine-1 ,3. On fait bouillir pendant 6 heures 4,6 grammes (0,02 mole) de chlorométhyl-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1,3 et 14 grammes (0,2 m ole-) de diéthylamine. On sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de diéthylamine formé, on chasse par distillation l'excès de diéthylamine et on distille sous vide le résidu à une t-empérature de 122 -123 C (sous 2 mm-de Hg). On obtient 3,2 grammes (@0,3% du rendement théorique) de diéthylaminométhyl-2 diéthyl-4,4 4R-benzoxazine-1 ,3 (point 21 d'ébullition 1220 à 123 C sous 2 mm de Hg, nD = 1,5100, spectre infra-rouge dans CCL4 : C = N 1691 cm-1. 4 Trouvé, % : C 74,29; 74,52; H 9,49; 9,55; N 10,38 10,44. et 7H26N20. Calculé, % : C 74,40; H 9,55; N 10,20. On obtient le chlorhydrate de diéthylaminométhyl-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1,3 comme indiqué dans l'exemple 1. F = 1050 - 106 C. Trouvé, % : C1 11,50, 11,63. C17H26N2O.HCl. Calculé, % : C1 11,40. Oxalate de diéthylaminométhyl-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1 ,3. F = 135,50 à 136 C. Trouvé, % : C 62,76, 62,62; H 7,82, 7,75; N 7,90, 7,94. C19H28N2O5. Calculé, % : C 62,62; H 7,74; N 7,68. Exemple 3. Préparation de tertio-butylaminométhyl-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1,3. On fait bouillir pendant 6 heures 2,4 grammes (0,01 mole) de chlorométhyl-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1,3 et 7,3 grammes (0,1 mole) de tertio-butylamine. On obtient, d'une manière analogue à celle décrite plus haut, 1,7 gramme (63% du rendement théorique) de tertio-butylamino-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1,3. Eb (point d'ébullition) = 1320 à 1340C ( 20 3 mm de Hg), nD 1,5110. Trouvé, % : C 74,67, 74,40; H 9,54, 979; N 10,11, 10,27. C1 7H26N20. Calculé, % : C 74,40 H 9,55; N 10,20. Oxalate : F = 1890 à 19000 (avec décomposition) Trouvé, % : C 62,50, 62,46; H 7,80, 7,78; N 8,08, 8,03. C1 7H26N2 0.C204H2. Calculé, % : C 62,61; H 8,14; N 8,08. Exemple 4. Préparation de dipropyîaminométhyî-2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine -1,3. On effectue la réaction comme dans l'exemple 2; toutefois, au lieu de diéthylamine on utilise la dipropylamine. Rendement en base : 50% du rendement théorique. Trouvé, % : C 75,38; 75,17; H 10,00, 9,98; N 9,242 9,26. Ci 9H30N20Q Calculé, % : C 75,45; H 9,99; N 9,26. On obtient l'oxalate de dipropylaminométhyl-2,diéthyl-4,4 4H-benzoxazine en faisant réagir sur la base indiquée l'acide oxalique dans l'oxyde de dibutyle. F = 126 -127 C Exemple 5. Préparation de 1' oxalate de tertio-hydroxybutylaminométhyl- 2 diéthyl-4,4 4H-benzoxazine-1,3. On obtient la base comme décrit dans l'exemple 2, sauf qu'on utilise à la place de la diéthylamine l'amino-2 méthyl2 propanol-1. Em faisant agir sur la base l'acide oxalique on obtient l'oxalate. F = 1340-1350C (décomposition). Trouvé, % : C 58,44, 58,16; H 7,97, 7,90; N 6,81, 6,85 C1 9H28N206.1/2 H20. Calculé, fio : C 58,59; H 7,51; N 7,19. Exemple 6. Préparation de diéthylaminométhyl-2 diéthyl-4,4 tH-benzoxa- zine-1 ,3. On place 1,1 gramme (0,0057 mole)- de N-(diéthylamino- acétyl)-&alpha;,&alpha; -diéthyl-o-hydroxybenzilamine dans un appareil à distiller, on chauffe sous vide jusqu'à fusion de la matière et on distille à une température de 1220 à 1250C (pression résiduelle 2 mm de Hg). On verse dans le distillat de l'éth-er de pétrole et on laisse séjourner dans une armoire frigorifique pendant une nuit. On filtre la solution par la débarrasser de la petite quantité de matière première formée, on chasse le solvant par distillation et on distille le résidu dans le vide. On obtient 0,7 gramme (67,9% du rendement 20 théorique) de substance. Eb = 122-1230C (2 mm de Hg), nD 1,5100. Ltidentification de cette substance est indiquée dans l'exemple 2. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprd tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendications qui suivent. REVENDICATIONS 1. Aminométhyl-2 dialcoyl-4,4 4H-benzoxazine-1,3, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de bases répondant à la formule générale ou sous forme de sels desdites bases, répondant à la formule générale où R1 et R2 sont des alcoyles, R3 est un résidu d'amine aliphatique primaire ou secondaire ou d'amine cyclique secondaire, A est un acide minéral ou un acide organique. 2. Aminométhyl-2 dialcoyl-4,4 4H-benzoxazine-1,3 suivant la revendication 1, utile notamment par ses propriétés pharmacologiques en tant que produit vaso-dilatateur, spasmolytique, anti-. arythmique,,3 -adrénoplégique, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule 3. Prqcédé de préparation des bases suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une halogénométhyl-2 dialcoyl-4,4 4H-benzoxazine-1,7 sur des amines aliphatiques primaires ou secondaires, ou sur des amines cycliques secondaires. 4. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à la température d'ébullition de l'amine utilisée. 5. Procédé suivanti la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport molaire desdites benzoxazines auxdites amines est choisi dans une plage de 18à à 1:10. 6. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que llonfait réagir les réactifs précités au sein de solvants organiques, à la température d'ébullition du solvant. 7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le rapport molaire des benzoxazines aux amines est de 1:2. 8 Procédé de préparation d'une base suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue une cyclisation thermique de composés répondant à la formule générale R1 et R2 étant des alcoyles, et R3 un groupement amine. 9. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce- que l'on effectue la cyclisation à la température d'ébullition du composé utilisé et sous une pression résiduelle de 1 à 5 mm de Bg.