FR 2226162 A1 19741115 FR 7313961 A 19730417 L'invention concerne un procédé permettant d'augmenter l'absorp- tion des esters sulfuriques d'oligosaccharides par la paroi des voies digestives et une nouvelle composition pharmaceutique contenant au moins un ester sulfurique d'oligosaccharide et au moins un surfactif non ionique. Jusqu'à présent, on a utilisé cliniquement un ester sulfurique d'oligosaccharide comme agent pour le traitement de l'artérioscléro- se, et on dispose aujourd'hui à cet effet, dans le commerce, de quelques préparations pharmaceutiques contenant des esters sulfuriques du dextrane.(Pharmaceutical Journal NO 11, p.101-104, 1970). Cependant, lorsque l'ester sulfurique d!oligosaccharide est administré seul par voie orale, il n'est pas absorbé facilement par la paroi des voies digestives, et par conséquent on a considéré que l'administration orale de l'ester sulfurique d'oligosaccharide était désavantageuse en ce que l'on doit administrer une grande quantité d'ester sulfurique de l'oligosaccharide pour assurer un effet thérapeutique satisfaisant. A la suite de recherches approfondies en vue de supprimer cet inconvénient, la demanderesse a trouvé que l'on pouvait augmenter 1' absorption des esters sulfuriques d'oligosaccharides à partir de la paroi des voies digestives sans décomposition des esters sulfuriques d'oligosaccharide, en incorporant un surfactif non-ionique dans les esters sulfuriques d'oligosaccharide, ce qui permet d'obtenir de fa çon stre et économique un exeellent effet thérapeutique pour une faible dose des esters sulfuriques d'oligosaccharides, et a réalisé la présente invention. Le but de la présente invention est donc de fournir un procédé pour augmenter l'absorption des esters sulfuriques d'oligosacchari- des à partir de la paroi des voies digestives en incorporant à ceu - ci au moins un surfactif non-ionique en tant qu'accélérateur de 1' absorption et des supports pharmaceutiquement acceptables. le terme d"'esters sulfuriques d'oligosaccharides' tel qu'il est utilisé dans le présent mémoire et les revendications désigne des sulfates d'un polymère du glucose portant une liaison t - 1,4 ou q - 1,6 et présentant un degré de polymérisation moyen d'environ 2 à environ 20. Comme surfactifs non-ioniques utilisables dans l'invention, on citera n'importe quel type de surfactifs non-ioniques bien connus couramment utilisés, tels que des éthers de Polyoxyéthylène et d'alcool supérieur, des esters de polyoxyéthylène et d'acide aliphatique, des esters de sorbitane et d'acide aliphatique, des esters de polyoxyéthylène sortibol et d'acide aliphatique, des dérivés poly oxyéthylienés d'huile de ricin hydrogenée, des esters d'acide monoaliphatique de glycéryle, et des esters d'acide aliphatique du saccharose.Des exemples particulièrement préférés sont ceux dont 1' utilisation est admise dans les préparations pharmaceutiques et dans les aliments, tels que un éther de polyoxyéthylène et d'alcool laurique, un stéarate de polyoxyéthylène, le monolaurate de sorbitane, le monopalmitate de sorbitane, le monooléate de sorbitane, le monooléate de polyoxyéthylène sorbitane, les dérivés polyoxyéthylénés d'huile de ricin hydrogénée, le monostéarate de glycéryle, le monostéarate de propylène glycol, le monopalmitate de saccharose, le dipalmitate de saccharose, le tripalmitate de saccharose, le monostéarate de saccharose, le distéarate de saccharose, le tristéarate de saccharose, etc...Les surfactifs non-ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange. le surfactif non-ionique peut être utilisé dans une proportion en poids d'environ 1 à environ 20 %, de préférence de 2 à 10 % en poids par rapport au poids de 11 ester sulfurique d' oligosaccharide. Bien que le mécanisme de l'augmentation de l'absorption des esters sulfuriques d'oligosaccharides dans le corps humain par incorporation d'un surfactif non-ionique ne soit pas encore élucidé, celui-ci parant reposer sur la masse moléculaire relativement faible des esters sulfuriques d'oligosaccharides par rapport à celle d'autres esters sulfuriques de saccharides. On peut formuler l'ester sulfurique d'oligosaccharide et le surfactif non-ionique avec des supports pharmaceutiquement acceptables sous la forme de comprimés, pilules, granulés, poudres, capsules ou préparations aqueuses de la manière habituelle compte-tenu des buts particuliers poursuivis. les supports pharmaceutiquement acceptables utilisables dans les comprimés, pilules, granulés et poudres ci-dessus comprennent l'amidon, le kaolin, le phosphate decalcium, le talc, le carbonate de calcium, le lactose, le sucrose, la carboxyméthyl cellulose, I'ei.p;lnate de sodium, la méthylcellulose, la dextrine, le glucose, etc.. et on peut y incorporer si nécessaire d'autres agents tels'que des liants, des agents de désintégration, des lubrifiants etc.. Pour les préparations aqueuses, on utilise l'eau en tant que support pharmaceutiquement acceptable. les préparations ci-dessus peuvent renfermer un mélange de deux ou plusieurs esters sulfuriques d'oligosaccharides comme constituant actif. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'il- lustration de l'invention. Exemple 1 On dissout 100 mg d'un ester sulfurique d'oligosaccharide ayant une liaison 1 - 6 (nombre moyen de molécules de glucose : 8, teneur en soufre 5,0 k) et 10 mg d'éther de polyoxyéthylène et d'alcool laurique dans 5 ml d'eau distillée. On administre ensuite par voie orale la solution aqueuse obtenue à des rats mâles Wismar-Imamichi pesant environ 200 g. Après l'administration, on enferme les rats dans une cage de Bollman, et recueille leur urine sur une période de 24 heures. On détermine le pourcentage d'excrétion de l'ester sulfurique d'oligosaccharide dans l'urine, et trouve qu'il est égal à 3,0 %. Par contre, un rat qui reçoit l'ester sulfurique d'oligosaccharide seul présente un pourcentage d'excrétion de 0,3 %. La quantité d'ester sulfurique d'oligosaccharide qui a été excrétée dans l'urine a été déterminée quantitativement par la méthode à l'anthrone. A titre de prétraitement, on verse l'urine ayant subi une dilution adéquate par de l'eau dans une colonne ayant un diamètre intérieur de 1 cm contenant 5 ml d'une résine échangeuse d'ions basique du type formàte, la résine Dowex 1 x 8 (marque commerciale de la Bio-Rad laboratories Co., Luta.) et on fait ensuite passer à travers la colonne 100 ml de NaCl 0,5 M pour éluerles substances anthrone positives basiques, neutres et faiblement acides contenues dans l'urine autres que l'ester sulfurique-de l'oligosaccharide. On élue ensuite de la colonne l'ester sulfurique d'oligosaçcharidé qui reste absorbé sur la résine par 100 ml de NaCl 4,0 M et on soumet 1' éluat obtenu à la méthode à l'anthrone pour doser quantitativement 1' ester sulfurique d'oligosaccharide. Exemples 2 à 28 On détermine de la même manière que dans l'exemple 1 l'absorption des esters sulfuriques d'oligosaccharides à partir de la paroi des voies digestives. les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 1 ci-dessous. TABLEAU I Exem- ester sulfurique d'oligosaccharide Pourcentage d'excrétion ple et dose administrée Surfactif amonique et de l'ester sulfurique d' N dose administrés oligosaccharide liasion nombre teneur moyen de en mg/tête (mg/tête) molécules soufre avec sans de glucose % surfactif surfactif 2 1-6 8 5 200 éther de polyoxy- 20 4,2 0,3 éthylène et d'al cool laurique 3 1-6 12 19 500 " 50 2,5 0,2 4 1-4 4 6,2 100 " 10 3,2 0,4 5 1-6 8 5 100 stéarate de poly- 10 4,2 0,2 oxyéthylène 6 1-6 12 19 500 " 20 6,1 0,2 7 1-4 5 6 500 " 20 5,8 0,3 8 1-4 8 7,5 200 " 10 2,8 0,4 9 1-6 8 5 100 dérivé polyoxyéthy- 10 3,5 0,2 lène huile de ricin hydrogénée (HRH-20). 10 1-4 4 6,2 200 " (HCO-20)) 20 4,5 0,2 11 1-4 8 7,5 500 " (HCO-100)) 50 2,2 0,4 12 1-6 8 5 100 monostéarate de 10 3,8 0,4 glycéryle 13 1-6 8 5 200 " 10 4,1 0,3 14 1-6 12 19 500 " 20 4,8 0,3 15 1-4 4 6,2 500 " 20 3,9 0,4 16 1-6 8 5 100 monostéarate de 10 1,0 0,2 propylène glycol 17 1-6 12 19 200 " 20 2,7 0,1 18 1-4 5 6 200 " 20 3,0 0,2 19 1-4 14 19 500 " 20 4,1 0,2 20 1-6 12 19 500 Nittro ester 20 3,9 0,4 (P-1005)) 21 1-6 8 5 500 " 50 2,8 0,1 22 1-4 5 6,2 100 " 10 2,0 0,2 23 1-4 14 19 500 " 50 2,1 0,4 24 1-4 4 19 500 monolaurate de 10 6,8 0,3 sorbitane (Span 20) ) 25 1-6 12 19 500 " (Span 40) ) 20 1,6 0,2 26 1-4 14 6,2 500 " (Span 80) ) 10 2,8 0,2 27 1-6 12 19 500 ester aliphatique de 20 2,5 0,2 polyéthylène sorbi tane (Tween 20)4) 28 1-4 4 19 500 " (Tween 80)4) 10 6,2 0,3 Note: 1) HCO : marque commerciale (produit fabriqué par Nikko Chemi cals Co., Ltd) 2) Nitto ester (P-1005) : marque commerciale (produit fabriqué par Dainihon Seito .E., mélange 40 % de monopalmitate de saccharose et de 60 % de dipalmitate de sucrose + tripalmitate de saccharose) 3) Span : marque commerciale (produit fabriqué par Atlas Powder Co., ltd) 4) Tween : marque commerciale (produit fabriqué par Atlas Pow der Co., Ltd). Exemple 29 On mélange intimement les ingrédients suivants, puis on leur ajoute 20 g dthydroxypropyl cellulose comme liant ester sulfurique d'oligosaccharide (liaison 1-6; nombre moyen de molécules de glucose: 8; teneur en soufre 5 % en poids) 1 500 g éther de polyoxyéthylène et d'alcool laurylique 150 g lactose 1 000 g amidon 150 g anhydride silicique léger 150 g On granule le mélange obtenu en utilisant une granulatrice cylindrique ayant des ouvertures de 1 mm de diamètre, et on sèche les granulés obtenus à 500C pendant 3 heures. On incorpore aux granulés .30 g de stéarate de magnésium et on comprime le mélange .en utilisant une matrice d'un diamètre de 9,5 mm et d'un rayon de courbure de 12 mm pour préparer des comprimés pesant chacun 300 mg.On revit les comprimés ainsi obtenus d'une pellicule de méthyl cellulose de la manière habituelle, à raison de 20 mg du revêtement par comprimé. Exemple 30 On mélange intimement les ingrédients ci-après, puis on leur incorpore 10 g de polyvinyl pyrrolidone. ester sulfurique d'oligosaccharide (liaison 1-4; nombre moyen de molécules de glucose : 5; teneur en soufre 6 %) 600 g stéarate de polyoxyéthylène 60 g lactose ' 670 g amidon 80 g anhydride silicique léger 80 g On granule le mélange obtenu au moyen d'une granulatrice cylindrique ayant des orifices de 0,7 mm de diamètre, puis on sèche les granulés obtenus à 500C pendant 3 heures. Exemple 31 On prépare des comprimés de la même manière que dans l'exemple 29, mais en utilisant pour chaque comprimé les ingrédients suivants: ester sulfurique d'oligosaccharide (liaison 1-6; nombre moyen de molécules de glucose : 8; teneur en soufre 5 Z) 150 mg dérivé polyoxyéthyléné d'huile de ricin hydrogénée (HCO - 20) 15 mg lactose 100 mg amidon * 15 mg anhydride silicique léger 15 mg stéarate de magnésium 3 mg hydroxypropyl cellulose 2 mg 300 mg Exemple 32 On prépare des granulés comme il est décrit dans l'exemple 30, mais en utilisant les ingrédients suivants: ester sulfurique d'oligosaccharide (liaison 1-6; nombre moyen de molécules de glucose : 12; teneur en soufre 19 %) 600 mg monostéarate de glycéryle. 24 mg lactose 706 mg amidon 80 mg anhydride silicique léger 80 mg polyvinyl pyrrolidone 10 ma 1 500 mg Exemple 33 On prépare des comprimés comme il est décrit dans l'exemple 29, mais en utilisant pour chaque comprimé les ingrédients suivants: ester sulfurique d'oligosaccharide (liaison 1-6; nombre moyen de molécules de glucose : 8; teneur en soufre 5 %) 150 mg monostéarate de propylène glycol 15 mg lactose 100 mg amidon 15 mg anhydride silicique léger 15 mg stéarate de magnésium 3 mg hydroxypropyl cellulose 2 mg 300 mg Exemple 34 On prépare des comprimés de la même manière que dans l'exemple 29, mais en utilisant pour chaque comprimé les ingrédients suivants: ester sulfurique d'oligosaecharide (liaison 1-6; nombre moyen de molécules de glucose : 12; teneur en soufre 19 %) 150 mg Nitto Ester ( P - 1005) 6 mg lactose 109 mg amidon 15 mg anhydride silicique léger 15 mg stéarate de magnésium 3 mg hydroxypropyl cellulose 2 mg 300 mg Exemple 35 On prépare des granulés de la même manière que dans l'exemple 30, mais en utilisant les ingrédients suivants: ester sulfurique d'oligosaccharide (liaison 1-6; nombre moyen de molécules de glucose : 8; teneur en soufre 5 %) 600 mg Ritto Ester ( P -1005) 60 mg lactose 670 mg amidon 80 mg anhydride silicique léger 80 mg polyvinyl pyrrolidone 10 mg 1 500 mg Exemple 36 On prépare des comprimés de la même manière que dans l'exemple 29, mais en utilisant les ingrédients suivants pour chaque comprimé: ester sulfurique d'oligosaccharide (liaison 1-4; nombre moyen de molécules de glucose : 4; teneur en soufre 19 % ) 150 mg monolaurate de sorbitane (Span-20) 7 mg lactose 112 mg amidon 15 mg anhydride silicique léger 15 mg stéarate de magnésium 3 mg hydroxypropyl cellulose 2 mg 300 mg Exemple 37 On prépare des granulés de la même manière que dans l'exemple 30, mais en utilisant les ingrédients suivants: ester sulfurique d'oligosaccharide (liaison 1-4; nombre moyen de molécules de glucose : 4; teneur en soufre 19 %) 600 mg ester aliphatique de polyoxyéthylène sorbi tane (Tween 80) 12 mg lactose 718 mg amidon 80 mg anhydride silicique léger 80 mg polyvinyl pyrrolidone - 10 mg 1 500 mg REVENDICATIONS l. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins un ester sulfurique d'oligosaccharide ayant un degré moyen de polymérisation de 2 à 20 comme constituant principal, au moins un surfactif non-ionique à raison de 1 à 20 ss du poids de l'ester sulfurique d'oligosaccharide comme accéle- rateur d'absorption et un support phwrmaceutiquement acceptable. 2 - Composition suivant la revendication lg, caractérisée en ce que la proportion du surfactif non-ionique est de 2 à 10 % en poids par rapport au poids de l'ester sulfurique d'oligosaccharide. 3 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le surfactif non-ionique est choisi parmi un éther de polyoxy éthylbnc et d'alcool supérieur, un ester d'acide aliphatique et de polyoxyéthylène, unesterd'acide aliphatique de sorbitane, un ester d'acide aliphatique et de polyoxydthylbne sorbitane, un ester d'acide aliphatique et de polyoxyéthylène sorbitol, un dérivé polyoxyéthyléné d'huile de ricin hydrogénde, un ester d'acide monoaliphatique de glycéryle et un ester d'acide aliphatique et du saccharose. 4 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le surfactif non-ionique est choisi parmi un éther de polyoxyéthylène et d'alcool aurique, un stéarate de polyoxyéthylène, le monolaurate de sorbitane, le monopalmitate de sorbitane, le monooléate de sorbitane, le monooléate de polyoxyéthylène sorbitane, un rédivé polyoxyéthiléné d'huile de ricin hydrogénée, le-monostéarate de glycéryle, le monostéarate de propylène glycol, le monopalmitate de saccharose, le dipalmitate de saccharose, le tripalmitate de saccharose, le monostéarate de saccharose, le distéarate de saccharose et le tristéarate de saccharose.