FR 2215940 A1 19740830 FR 7303978 A 19730205 La présonte invention se rapporte à des nouvcaux dérivés de l'acide amino-6 pénicillaniques caractèrisés en ce qu'ils portent, en position 6, un reste hydroxyphénacétamido &alpha;-aminé et, en position 3, un reste alcanoyloxy-méthoxycarbonyle. @n connait des composés analogues à ceux-ci mais ils ne portent pas de groupe hydroxy sur le reste phènylacétamido &alpha;-aminé ; c'est le cas, par exemple, du composé, connu sous le no; de @ivacilline, decrit dans le journal of @edicinal Chemistry (1970, 13, 607) et de quelques composés analogues décrits dans les demandes de brevet français 203@@81 et 2115293. Or il a été trouvé par la Demanderesse que la présence d'un groupe hydroxy, positionné comme il est dit dans la molécule, conférait a celle-ci un spectre antibiotique nettement plus large et une facilité d'absorption beaucoup plus grande. L'invention vise donc des composes définis par la formule I dans laquelle n est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R est un reste -CH2-C-CO-R' dans lequel R' est un reste alcoyle contenant un . se-pt atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. L'invention vise aussi des procédé de fabrication des com pesés définis par la formule I. Un premier procédé est caractèrisé en ce que, dans une première phase, on fait agir un ester de formule étant un atome de chlore, de brome ou diodes sur un sel d 'acide phènylglyoxylamidopénicillanique représenté par la formule Il ans laquelle R est un atome d'hydrogène pour obtenir un composé de formule II dans laquelle R est un reste -CH2-O-CO-R' dans lequel R' est comme il a déjà été dit. ce composé étant transformé, dans une deuxième phase, en une cetotime de formule III par l'action de l'hydroxylaniine ou de lun de ses sels ce dernier compos (III) étant, dans une troisième phase, traité par an agent réducteur pour obtenir un composé de formule tê ta technique de préparation des esters-- de formule R'-CO-O-CH2-X est connue (J.Amer.Chem.Soc., 1921, 43, 602) et consiste à faire agir le paraformaldéhyde sur un halogénure d'alcanoyle de formule R'-CO-X. Parmi les sels convenables de l'acide phènylglyoxylamido pénicillanique, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline, de pyridine et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Il n'est pas indispensable d'isoler le sel, celui-ci pouvant être préparé, au moment de l'emploi, dans le milieu réactionnel. La réaction qui a lieu dans la première phase du procédé est, de préférence, conduite dans-un milieu liquide pouvant contenir un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, une cétone, l'eau et leurs mélanges. On opère, de préférence, à une température supérieure à celle de l'ambiante. Lorsque l'halogène X de l'ester R'-CO-C-CH2-X est autre que l'iode, on a souvent intérêt à ajouter un sel iodhydrique, comme l'iodure de sodium, dans le milieu réactionnel ; cette addition facilite la réaction et réduit le délai d'achèvement. Les deux pliasses suivantes sont conduites aussi, préférable ment dans un milieu liquide pouvant contenir un des solvants déjà cités. Lorsqu'on utilise un sc-l d'hydroxylamine, il est utile d'ajouter un@ base minérale ou organique dans le ileu réactionnol, cette base étant destinée à fixer l'acide libéré du sel d'hydroxylamine et à faciliter la réaction. Parmi les agents réducteurs convenables pour accomplir la troisimc phase, il peut être cité les borohydrures alcalins, les hydrures d'aluminium et des métaux alcalins, les hydrures d'aluminium et de magnésium, les métaux des familles du fer, du zinc et de l'étain en présence d'un acide fort, les métaux alcalins, les amalgames formés entre le mercure et les métaux alcalins, les sels stanueux et l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Les catalyseurs d'hydrogénation sont choisis, de préférence, parmi les métau@ de la famille du nickel et ceux- de la famille du 'latine. Un deuxième procédé est caractèrisé en ce que, dans une @remière phaso, on fait agir un ester de formule R'-CO-O-CH2-OH, dans laquelle @@ cst comme il a déjà été dit, sur un composé de formule IV dans laquelle Y est un atome de chlore, de brome ou d'iode etX est un atome de chlores de bronze ou d'iode ou un reste -O-CO-O-R", R" étant un reste alcoyle léger, pour obtenir un composé de formule V dans laquelle R est un reste -CH2-O-CO-R', lequel composé est transformé en composé de formule I par l'action de l'ammoniac ou d'un composé générateur d'ammioniac. La technique de préparation des composés de formule IV à partir des acides correspondants- est connue (J.Chem.Soc., 1953, 3733 ; J.Amer.Chem.Soc., 1963, 85, 643) ; le procédé le plus intéressant consiste à faire agir-un ester halogénoformique de formule R"-O-CO-X', X' étant un halogène, sur un sel de l t acide &alpha;-halogénophènylacétamido-6 pénicillanique choisi. Parmi les sels convenables de cet acide, on peut citer ceux de sodium, de potassium, dc calcium, d'ammonium, de triméthyl- amine, de méthylmorpholine, de triéthylamine, de diméthylaniline et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Il n'est pas indispensable d'isoler le sel, colui-ci pouvant être préparé, au moment dc l'emploi, dans le milieu réactionnel. La réaction qui a lieu dans la première phase du procédé est, de préférence, conduite dans un milieu liquide anhydre tel qu'un hydrocarbure halogéné ou non, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cétone ou leurs mélanges. Cn opère, de préférence, à une température inférieure à la température ambiante et an présence d'une base minérale ou organique azotée tertiaire. Le remplacement de l',halogène Y par un groupe NH2 est obtenu par l'action de l'ammoniac gazeux ou en solution dans un milieu liquide tels que ceux qui ont été indiqués ou, aussi, dans les alcools et 1,eau. On peut aussi utiliser un composé générateur d'ammoniac comme, par exemple, l'hexaméthylène tétramine. On peut opérer à la pressionatmosphèrique ou à une pression supérieure à celle-ci. Un troisième procédé est caractèrisé en ce que, dans une première phase, on fait agir un composé de formule R'-CO-O-CH2-X, précédemment défini, sur le sel d'un acide de formule V, dans laquelle R est un atome d'hydrogène et @ est comme il a déjà été dit, Y étant un reste azido, ocur obtenir mi composé de formule V dans laquelle P est un restc CH2-O-CO-R', Y étant un reste azido et Z étant comme il a déjà été dit t ; dans Ime deuxième phase, ce dernier composé est traité par un agent réducteur pour obtenir un composé de formule T. Parmi les sels convenatlcs de l'acide de formule @, ou neut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'am@onium, @@ triéthylamine, d'éthylmorpholine, de méthylmorpholine, de trimétuvlamine, de diméthylanilinc et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires ; il n'est pas indispensable d'isoler le sel, cclui-ci pouvant être préparé, au moment de l'emploi, dans le milieu réactionnel. @a réaction qui a lieu dans la première phase du procédé est, de préférence, conduite dans un milieu liquide pouvant conteuir un hydrocarbure, un hydrocarbure kalogéné, un étheroxyde, un hétérocycle oxygéné, un alcool, une cétone, l'eau et leurs mélanges. On opère, de préférence, à une température supérieure à celle de l'ambiante. Lorsque l'halogène X de l'ester R'-CO-O-CH2-X est autre que l'iode, on a souvent intérêt à ajouter un sel iodhydrique, co-R-;c l'iodure de sodium, dans le milicu réactionnel ; cette addition facilite la réaction et réduit le délai d'achèvement. La phase suivante est conduite aussi, préférablement, dans un @ilieu liquide pouvant contenir un des solvants déjà cités. Parmi les agents réducteurs convenables pour la troisième phase de l'opération, il peut être cité les métaux alcalins, les amalgames formés entre le mercure et les métaux alcalins, les borohydrures alcalins, les hydrures formés entre l'aluminium et le magmésium ou les métaux alcalins, les sels stanueux, le aine, le fer ou l'étain en présence d'un acide fort, l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel qu'un métal à l'état divisé issu du groupe du platine ou du groupe du nickel ou l'hydrogène engendré par électrolyse. @uel que soit le procédé ils en oeuvre, il est généralement préférable de protéger le groupe hydroxy présent sur le noyau des composés représenté par les formules I à V. Cette protection est obtenue convenablement par acylation au moyen d'un halogénure d'alcoyloxycarbonyle ou de benzyloxycarbonyle ; le reste hydroxy est régénéré en fin d'opération par hydrogénolyse, celle-ci pouvant constituer la phase qui est prévue pormalement à la fin des procédés i et III. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but @'illustrer l'invention et sans qutil en résulte de limitation. Exemple 1 (&alpha;-amino hydroxy-@ phènylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle hase T Dans 500 ml d'acétone anhydre, on introduit 52,6 grammes (0,1 mole) d' [ &alpha;-bromo &alpha;-(méthoxycarbonyloxy-4 phènyl)acétamido ] -6 pénicillanate de potassium et quelques gouttes de pyridine ; on porte à la température de -5 C et ajoute doucement li grammes (0,1 mole) de chloroformiate d'éthyle ; on agite pendant 30 minutes à -5 C puis ajoute 11,8 grammes (0,1 mole) de pivaloate d'hydroxyméthyle en agitant ; on laisse remonter la température à celle de l'ambiante en 2 heures erviron puis filtre ; le produit de la réaction peut être séparé par évaporation du solvant dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. phase II Le produit séparé en fin de phase I est repris par millilitres d'ammoniaque de densité O,? ; on maintient pendant 24 heures à la température ambiante puis élimine 200 millilitres d'ammoniaque par évaporation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif ; on extrait deux fois au chloroforme, sèche la solution chloroformique sur sulfate et évapore le chloroforme sous vide. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le pivaloate d'hydroxyméthyle par un autre alcanoate d'hydroxyméthyle de formule R'-CO-O-CH2-OH, on peut, notamment, obtenir les composds suivants alcanoate utilisé composé obtenu R' CH3 &alpha;-aminohydroxy-4 phènylaoétamido)-6 pénicillanate d'acétoxyméthyle CH2-CH3 (&alpha;-aminohydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de propionoxyméthyle CH2-CH2-CH3 (&alpha;-aminohydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de butyroxyméthyle CH(CH3)2 (&alpha;;-aminohydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate d'isobutyroxyméthyle CH2-CH2-CH2-CH3 (&alpha;-aminohydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de valéroxyméthyle CH(CH3)-CH2-CH3 (&alpha;-aminobydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate d'isovaléroxyméthyle CH(CH2-CH3)2 (&alpha;-aminohydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de diéthylacétoxyméthyle C(CH3)2-CH2-CH3 (&alpha;-aminohydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de diméthyl-2,2 butyroxyméthyle C(CH2-CH3)2-CH3 (&alpha;;-aminohydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate d'éthyl-2 méthyl-2 butyroxy méthyle C(CH2-CH3)3 (&alpha;-aminohydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de triéthylacétoxyméthyle Exemple 3 On opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant 11[ &alpha;-br@@o &alpha;-(méthoxycarbonyloxy-4 phènyl)acétamido ]-6 pénicillanate de potassium par un sel phènylacétamido-6 pénicillanique &alpha;-halogéné différemment substitué, on peut, notamment obtenir, l'un des composés suivants :: (&alpha;-amino hydroxy-3 phènylacétamido)-6 pénicillanate de @ivaloyloxyméthyle (&alpha;-amino hydroxy-2 phènylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyl @xyméthyle (&alpha;-amino chloro-3 hydroxy- phènylacétamido)-6 pénicillanate de @iv@loyloxyméthyle Exemple (&alpha;-amino hydroxy-@ phènylacétamid)-6 pénicillanate de @ivaloyloxyméthyle Phase I dans 500 millilitres de méthyléthylcétone, on introduit 1@,7 grammos (0,1 mole) de civaloate de chlorométhyle et 18 grammes (0,12 mole) d'iodure de sodium anhydre ; on porte pendant une heure au reflux puis ajoute (0,1 grammes (0,1 mole) de (méthoxycarbonyloxy-@ phènylglyoxylamido)-6 pénicillanate de potassium. On p@rte au reflux pendant quatre heures puis évapore le solvant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Le résidu est repris par 500 millilitres de chloroforme et filtré. Le chloroforme est évaporé sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Phase IV : Le @ésidu de la phase I est repris par 500 millilitres d'un mélange éthanol-cau (80 : 20) contenant en solution 14 grammes (0,2 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine ; on ajoute 200 millilitres de potasse alcoolique N et porte le tou au reflu@ pendant quatre heures. hase III Le résultat de la phase il cst additions de de 30 grammes de catalyseur d'hydrogénation comprenant 25 , de palladium réduit sur carbonate de baryum ; on fait passer un courant d'hydrogène en maintenant une pression de 50 à 100 g/cm2 jusqu'à refus. On filtre pour éliminer le catalyseur et lave celui-ci deu fois avec un peu dtéthanol. On évapore le mélange éthanol-eau sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Te résidu est repris par 500 millilitres de chloroforme ; on sèche sur sulfate de sodium anhydre, filtre et évapore le solvant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 5 On opérant comme dans l'exemple 4 mais en remplaçant le pivaloate de chlorométhyle par un autre ester de formule R'-CO-O-CH2-X, on peut, notamment, obtenir les composés cités dans l'exemple 2. Exemple 6 @n Opérant comme dans l'exemple 4 mais en remplaçant le (méthoxycarbonyloxy-4 phènylglyoxylamido)-6 pénicillanate de potassium par un sel phènylglyoxylamido-6 pénicillanique différemment substitué, on peut, notamment obtenir les composes cités dans l'exemple 3. Exemple 7 (&alpha;-amino hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle Phase I Dans 600 millilitres de méthyléthylcétone, on introduit 19,1 grammes (0,1 mole) de pivaloate de bromométhyle et @l, @ grammes d'[ &alpha;-azido &alpha;-(méthoxycarbonyloxy-@ phènyl)acétamido ]-6 pénicillanate de potassium. On porte au reflu@ pendant six heures puis évapore le solvant sous pression réduite d--jns ur évaporateur rotatif. Le résidu est repris pas 500 millilltres de chloroforme et filtré. Le chloroforme est évaporé sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Phase II Le produit obtenu dans la phase I est repris par 250 millilitres d'éthanol con@e@ant 20 , d'eau ; en ajout@ une suspersion de 30 @rammes de catalyseur d'hydro énation c@@@r@@art 25 , de @alladium sur carbonate de baryum ; on fait passer un courant d'hydrogène en maintenant une pression de 50 à 100 g/cm2 jusqu'à refus. On filtre pour éliminer le catalyseur et lave celui-ci deux fois à l'eau ; on évapore le mélange éthanol-eau et termine comme dans l'exemple 5. Exemple 8 @n opérant comme dans l'exemple 7 rais en remplaçant le pivaloate de bromométhyle par un autre ester de formule R'-CO-O CH2-X, on peut, notamment, obtenir les composés cités dans l'exemple 2. Exemple 9 On opérant comme dans l'exemple 7 mais en remplaçant 1'[ &alpha;-azido &alpha;-(méthoxycarbonyloxy-4 phènyl)acétamido ]-6 pénicillanate de potassium par un sel phènylacétamidopénicillanique &alpha;-azidé différemment substitué, on peut, notamment, obtenir les composés cités dans l'exemple 3. R E V E N D I C A T I O N I - Produits nouveaux constitués par les composés de formule T dans laquelle R est un reste de formule -CH2-O-CO-R' dans laquelle R' est un reste alcoyle contenant un à sept atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et Z représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène. 2 - Produit conforme à la revendication 1 constitué par l'(&alpha;-amino hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de pivaloyloxyméthyle. 3 - Procédé de préparation de composés définis dans la revendication l caractèrisé en ce que, dans une première phase, on fait agir un ester de formule R'-CO-O-CH2-X, X étant un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur;un sel d'acide phènylglyoxylamido-6 pénicillanique représenté par la formule II, dans laquelle n est un atome d'hydrogène, de façon à obtenir un composé de formule II dans laquelle R est un reste -CH2-O-CO-R dans lequel R est comme il est dit dans la revendication l, ce composé étant transformé, dans une deuxième phase, en une cétoxime de formule III par l'action de l'hydroxylamine ou de l'un dc ses sels ce dernier composé (III) étant, dans une troisième phase, traité par un agent réducteur pour obtenir un composé de formule I. - Procédé de préparation de composés définis dans la revendication 1 caractèrisé en ce que, dans une première phase, on fait agir un ester de formule R'-CO-O-CH2-OH sur un composé de formule IV : dans laquelle R est un atome de chlo@e, de brome ou d'iode et est ur atome de chlore, de brome ou d'iode ou un reste -C-CO-@-@", R" étant un réste alcoyle léger, pour obtenir un co@@@@@ de formule @ : dans laquelle R est un reste -CH2-O-CO-R', lequel composé est tran@formé en composé de formule I par l'action de l'ammoniac ou d'un composé gérérateur d'a@mani@c. 5 - @rocédé de préparation de composés définis dans la revendication 1 caractèrisé en ce que, dans une première phase, on fait @@ir un composé @@ formule R'-CO-O-CH2-X, tel qu'il est défini dans la revendication 3, sur le sel d'un acide de formule V, dans laquelle R est un atome d'hydrogène et Z est un atome de chloro o@@@@ @to@@ @@@ydrogène, V étant un reste azido, pour obtenir un composé de formule V dans laquelle @ est un reste -CH2-O-CO-R', Y et Z restant inchangés, ledit composé étant, dans une deuxième phase, transformé en composé de formule T par l'action d'un agent réducteur. 6 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 3 à 5 caractèrisé en ce que, dans la première phase, 1 est ajoute un sel iodhydrique. 7 - Procédé conforme à la revendication 6 caractèrisé en ce que le sel iodhydrique est l'iodure dc sodium. 8 - Procédé conforme à la revendication 3 caractèrisé en ce que l'hydroxylamine est utilisé sous forme de chlorhydrate, l-e milieu réactionnel étant additionné d'une base alcaline. 9 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 3 et 5 caractérisé en ce que la réduction est faite par lthydrogène en présence d'un catalyseur choisi panai les métaux du groupe platine. 10 - Procédé oonforme à la revendication 9 caractérisé en ce que le catalyseur est à base de palladium. 11 - procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que l'ammoniac est utilisé en solution aqueuse. 12 - Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que l'ammoniac est utilisé sous la forme d'hexaméthylène-tétramine.