FR 2208651 A1 19740628 FR 7243054 A 19721204 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Nessieurs Claude JEANMART, André LECER et Ilayer Naoum NESSER, concerne de nouveaux dérivés du dithiino [1,4] (2,3-c] pyrrole de formule générale : leurs sels d'addition avec les acides, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), A représente un radical phényle, pyridyle, pyridazinyle ou quinolyl-2, -3 ou -4, ces radicaux étant éventuel lement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone, cyano et nitro. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être prépares par l'un des procédés suivants 10 - par action de la chlorocarbonyl-i méthyl-4 pipérazine sur un sel slcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé du dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole de formule générale dans laquelle A est defini canine précédemment. Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique anhydre tel que le benzàne, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température inférieure à 50 C. Le dérivé du dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole de formule générale (II) peut être obtenu par réduction partielle d'une imide de formule générale dans laquelle A est défini comme précédemment. Généralements la réduction s'effectue au moyen dun borohydrure alcalin en solution hydroorganique. L'inide de formule générale (ITI) peut être obtenue par action d'une amine de formule générale : H2N - A (IV) dans laquelle A est défini comne precedemment, sur l'anhydride de ltacide dihydro-5,6 dithiine-1,4 dicarboxylique-2,3. Généralement, la réaction s'effectue par chauffage dans un solvant organique tel que méthanol ou l'oxyde de phényle. L'anhydride de l'acide dihydro-5,6 dithiine-1,4 dicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par H.R. SCHWEIZER, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969). 20 - par action de laméthyl-1 pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale : dans laquelle A est defini corme précédemment et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique, tel que l'acétonitrile, à une température comprise entre 0 et 50 C. Le carbonate mixte de formule générale (V) peut être préparé par action d'un chloroformiate de formule générale C1 - C0 - 0 - Ar (VI) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, sur un dérivé du dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole de formule générale (II). Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés ner des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chiniques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis déco@@osition en milieu alcalin ; dans ces opérations, la nature de llanion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisablo). Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appropriés ; conne solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrenent actifs comme tranquillisants, anticonvulsivants, décontractarant@ et hypcogèmes. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 5 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants - bataille électriqua selon une technique voisine de celle de Tedeschi et coll. [, Pharmacol., 125, 28 (1959)3 - convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll. (J. Phar macol.* 106, 319 (1952)]. Pour ltemploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composes soit à l'état de bases soit à l'état de sels pharmaceutiquenent acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Campe exemples de sels d1addition pharmaceutiquenent acceptables peuvent autre cites des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophylline acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-ss-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces acides. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut etre mise en pratique. Exemple 1 Une solution de 15,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3 6,7 dithiino (1,4) (2,3-c] pyrrole dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, est traitée pendant 15 minutes, vers 101150C par 1,44 g d'hydrure de sodium, puis on ajoute, à 5 C, une solution de 24,4 g de chloro carbonyl-l néthyl-4 pipérazine dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à 5 C. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 um de mercure), le résidu est dissous dans 450 cbX d'éther. La solution éthérée est extraite rapidement deux fois par 500 cm3 au total d'une solution aqueuse normale d'acide méthanesulfonique glacée.Les solutions aqueuses sont alcalinisées par addition de 100 cm3 de lessive de soude 10 N. L'huile qui relargue est extraite par 250 cm3 de chlorure de méthylène, puis par 300 cm3 d'éther. Les extraits organiques réunis sont lavés cinq fois par 250 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, traités par 0,1 g de charbon végétal et évaporés. Les cristaux obtenus (18,0 g ; P.F. ~ 1700C) sont dissous dans 225 cm3 méthanol bouillant.Après filtration de la solution bouillante, puis trois heures de refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 45 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 ma de mercure) On obtient ainsi 15,6 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy]-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 180 C. Le (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] (2,3-c] pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante - Préparation de l'anhydride de 11 acide dihydro-5,6 dithiine-1,4 dicarbo :ylique-2,3 (P.F. = 1130C) selon H.R. SCHWEIZER, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969). - Préparation de 51,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3, 6,7 dithiino [1,4] (2,3-c] pyrrole (P.P. = 205 C) par action de 24,0 g dlamino-2 chloro-5 pyridine sur 35,1 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 dithiine-1,4 dicarboxylique-2,3 dans l'oxyde de phényle, à 200 C, en présence de 1 cm3 d'acide acétique anhydre. - Préparation de 49,8 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétra hydro-2,3,6,7 dithiino (1,4] [2,3-c] pyrrole (P.F. = 2000C) par action de 6,9 g de borohydrure de potassium sur 51,0 g de (chloro-5 pyridyl-2)-6 dioxo-6,7 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino 1,4] (2*3-c] pyrrole, dans le méthanol anhydre à une température voisine de 20 C. Exemple 2 Une solution de 6,0 g d'hydroxy-5 oxo-7 (pyridyl-2)-6 tétrahydro2,3,6,7 dithiino [1,4] (2,3-c] pyrrole dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est traitée pendant 17 minutes, vers 5-10 C, par 0,64 g d'hydrure de sodium, puis on ajoute, à 50C, une solution de 11,0 g de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à 50C. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 mm de mercure), le résidu est dissous dans 300 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée trois fois par 450 cm3 au total de soude normale, trois fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, traitée par 0,1 g de noir végétal, séchée sur du carbonate de potassium anhydre, filtrée et évaporée.Le résidu (7,6 g ; P.F. = 1450C) est dissous dans 20 cm3 d'éthanol bouillant. Après deux heures de refroidissement à 2 C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés deux fois par 12 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 3,9 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy]-5 oxo-7 (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 150 C. L'hydroxy-5 oxo-7 (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino 1,4] [2,3-c] pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante - Préparation de 92,0 g de dioxo-5,7 (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole (P.F. = 2100C) par action de 37,6 g d'amino-2 pyridine sur 75,0 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 dithiine- 1,4 dicarboxylique-2,3 (préparé comme décrit à l'exemple 1) dans l'oxyde de phényle, à 200 C, en présence de 0,7 cm3 d'acide acétique anhydre. - Préparation de 67,0 g d'hydroxy-5 oxo-7 (pyridyl-2)-6 tétrahydro-2,3,6,7 dithtino [1,4] [2,3-c] pyrrole (P.P. = 1600C) par action de 14,3 g de borohydrure de potassium sur 92,0 g de dioxo-5,7 (pyridyl-2)-6 tétrahydro 2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole, dans le méthanol anhydre à une température voisine de 20 C. Exemple 3 Une solution de 8,9 g d'hydroxy-5 (méthoxy-6 pyridazinyl-S)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] (2,3-c] pyrrole dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est traitée pendant 30 minutes, vers 15-20 C, par 0,87 g d'hydrure dc sodium, puis on ajoute à 50C, une solution de 19,5 g de chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à 5 C. Après évaporation du solvant sous pression réduite (20 un de mercure) le résidu est repris par 150 cm3 de solution aqueuse normale d'acide méthanesulfonique glacée. La solution acide est rapidement lavée deux fois par 100 cm3 au total dtéther puis alcalinisée par addition de 25 cm3 de lessive de soude 10 N.L'huile qui relargue est extraite trois fois par 300 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les extraits organiques réunis sont lavés deux fois par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporés. Les cristaux obtenus (8,7 g ; P.F, 5 196-198 C) sont dissous dans 300 cn3 méthanol bouillante Après filtration de la solution bouillante puis trois heures de refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés trois fois par 45 cm3 au total méthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure).On obtient ainsi 7,7 g de (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy]-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] (2,3-c] pyrrole fondant à 200 C. Lshydroxy-5 (méthoxy-ó pyridazinyl-3)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole de départ peut être préparé de la façon suivante : - Préparation de 16,0 g de dioxo-5,7 (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 tétrahy dro-2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole (P.F. = 173 C) par action de 12,5 g damino-3 méthoxy-6 pyridazine sur 18,8 g d'anhydride de 11 acide dihydro-5,6 dithiine-1,4 dicarboxylique-2,3 (préparé comme décrit à l'exemple 1), dans l'oxyde de phényle à 200 C, en présence de 0,5 cm3 d'acide acétique anhydre. - Préparation de 12,1 g d'hydroxy-5 (méthoxy-ó pyridazinyl-3)-6 oxo-7 tétra hydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole (P.F. = 206-208 C) par action de 2,25 g de borohydrure de potassium sur 16,0 g de dioxo-5,7 (méthoxy-6 pyridazinyl-3)-6 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] (2,3-c] pyrrole dans le méthanol anhydre à une température voisine de 20 C. Exemple 4 Une suspention de 18,5 g d'hydroxy-5 oxo-7 phényl-6 tétrahydro -2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole dans 100 cm3 de toluène anhydre est traitée pendant 10 minutes à 20-30 C, par 35 cm3 d'une solution méthanolique, de méthylate de sodium 2,2 N. La solution obtenue est évaporée à une température inférieure ou égale à 300C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est dissous dans 200 cm3 de toluène anhydre et traité pendant 5 heures à 5 C, par une solution de 28,r g de chlorocarbonyl-1 néthyl 4 pipérazine dans 100 cm3 de toluène anhydre. La solution toluénique est lavée par 200 cm3 dc soude normale, 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur du carbonate de potassium et évaporée à une température inférieure ou égale à 500C, sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu huileux obtenu (30,0 g) est traité par 180 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après décantation du solvant, la goome résiduelle est dissoute dans 60 cm3 d'éthanol bouillant. Après deux heures de refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparé s par filtration, lavés deux fois par 10 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient ainsi 6,2 g de [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy]-5 oxo-7 phényl-6 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] (2,3-c) pyrrole fondant à 1401420C. L'hydroxy-5 oxo-7 phényl-6 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole de départ peut être préparée de la façon suivante Préparation du dioxo-5,7 phényl-6 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] [2t3*c3 pyrrole (P.F. = 184 C) selon H.R. SCHWEIZER, Helv. Chia. Acta, 1969, 52, 2233. - Préparation de 94 > 2 g d'hydroxy-S oxo-7 phényl-6 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino 1,4] [2,3-c] pyrrole (P.F. = 1660C) par action de 15,0 g de borohydrure de potassium sur 97,7 g de dioxo-5,7 phényl-6 tétrahydro 2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole dans le méthanol anhydre à une température voisine de 20 C. Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) etlou un de leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet dc la présente invention0 Ces compositions peuvent entre employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pommades. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que las diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Canne compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acccptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile dc paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon llinvention pour administration parenté rale peuvent etre des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicules on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectablest par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent autre dissoutes au moment de l'emploi dans de lteau stérile ou tout autre milieu stérile injetable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine par leurs actions tranquillisante, anticonvulsivante, décontracturante et hypnogène. En thérapeutique humaines les doses dépendent de l'effet recher- ché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 20 et 500 mg par jour pour un adulte par voie orale. Dune façon générale, le médecin déterminera la posologie qui estime la plus appropriée en fonction de liage, du poids et de tous antres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple t On prépare selon la technique habituelle des composés dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante - (chloro-5 pyridyl-2)-6 [(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy]-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole .,.0,025 g - amidon ...0,090 g g - silice précipitée ...0,030 g g - stéarate de magnésium ...0,005 g R E V E N D I C A T I O N S 1. Un nouveau dérivé du dithiino [1,4] (2,3-c] pyrrole caractérisd en cc qu'il répond à la formule générale t dans laquelle A représente un radical phényle, pyridyle, pyridazinyle ou quinolyl-2, -3 ou -4, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différ@nts, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbones alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 ato@@s de carbone, cyano et nitro, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la chloroformyl-1 néthyl-4 pipérazine sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé du dithiino [1,4] [2,3-c] pyrrole de formule générale : dans laquelle A est défini comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la méthyl-1 pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale dans laquelle ' est défini comme dans la revendication 1 et Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4. Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeutique caractérisées en ce qu'elles contiennent comnc produit actif au moins un produit selon la revendication 1.