FR 2213775 A1 19740809 FR 7401255 A 19740115 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques destinées à être appliques à la peau le traitement dtaffections cutanées proliférantes. les composit-ons de rinven tion peuvent être appliquées localement ou injectées dans les lésions mêmes ou par voie intradermique ou sous-cutanée. Le traitement peut être thérapeutique ou prophylactique. Les maladies cutanées proliférantes sont très répandues dans le monde entier et atteignent des millions d'êtres humains et d'animaux domestiques. L'invention concerne des compositions pharmaceutiques intéressantes à ut1listi-r pour traiter ces maladies. L'expression "maladies cutanées proliférantes" ou toute expression équivalente désIgne, dans le présent mémoire, des maladies béni- gnes et malignes qui sont caractérisées par une accélération de la divisIon cellulaire dans lt épiderme, le derme ou leurs inclusions, en association avec une différenciation incomplète des tissus. Ces maladies comprennent le psoriasis, l'eczéma atopique, la dermatite non spécifique, la dermatite irritante primaire et la dermatite allergique de contact, les carcinomes baso-cellulaires et squameux de la peau, l'ichthyose lamelliforme, l'hyperkératose épidermolytique, la kératose solaire pré-maligne, la kératose non maligne, l'acné et la dermatite séborrhéi.que chez les ôtres humains, ainsi que l'eczéma atopique et la gale chez les animaux domestiques. Jusqu'à présent, les maladies cutanées proliférantes ont été généralement acceptées par l'humanité comme un mal inévitable ayant des degrés de gravité qui varient avec le temps., l'héridité et des facteurs externes, t-iib ces maladies ont toujours été considérées comme affligeantes, pénibles et morbides. Dans le passé, d'innombrables-remo'-des et traitements ont été proposés, expérimentés et utilisés avec des degrés variables de succès. Toutefois, on ne connaît encore aucun traitement ni aucune composition pharmaceutique qui ait donné entière satisfaction dans le large spectre des maladies spécifiques couvertes par l'expression "maladies cutanées proliférantes". les traitements actuels de nature commerciale qui sont prescrits et utilisés pour le traitement des maladies cutanées proliférantes sot de trois sortes : (1) applications topiques dérivés de goudron de houille, 5-fluoro-uracile, acide de la vitamine A, glucoco-rticoSdes à forte dose (atteignant une concentration inadmissible), huiles pour le bain et crèmes et onguents émollients non spécifiques ; (2) administration systémique glucocorticoides et agents classiques anti-cancéreux, par exemple mé-t-hotnrexate, hydroxyurée, azaribine, cyclophosphamide (3) modalités physiques : lumière ultraviolette, rayons X et, dans les cas graves, chirurgie. Bien que ces traitements permettent, dans quelques cas, une certaine rémission des symptEmes initiaux, chaque traitement a ses défauts, par exemple une suppression temporaire et incomplète des symptômes, une réapparition rapide de la maladie lorsque ltatténuation des sympt8mes est terminée, une altération grave et parfois irréversible (atrophie) résultant de l'applica tiory'topique de glucocorticordes pendant des périodes prolongées de temps, une suppression prolongée de la moëlle osseuse et une ci.rrhose du foie résultant de l'usage prolongé du méthothrexate, qui peut conduire à la mort du patient, et le développement d'un cancer par application de médicaments anti-cancéreux et par l'action des rayons X ou des rayons ultraviolets. On vient de découvrir, conformément à l'invention, que les maladies cutanées proliférantes sont soulagées, ctest-à-dire que les symptômes de ces maladies sont notablement améliorés ou pratiquement supprimés, par le traitement du patient ou de l'animal atteint, avec une ou plusieurs compositions pharmaceutiques décrites ci-après. Au sens du présentiémoire, une maladie cutanée proliférante est soulagée lorsqu'il y a une nette réduction de lté- paisseur d'une lésion à la palpation, avec ou sans reste de rougeur ou de légère dilatation des vaisseaux sanguins ou dthyper- ou hypo-pigmentation. Aux fins de la présente invention, les symptômes du psoriasis sont soulagés lorsqutune lésion psoriasique non squameuse est notablement réduite en épaisseur, ou no tablement mais incomplètement supprimée, ou encore complètement supprimée. tes compositions peuvent être appliquées localement ou par injection intradermique, dans la lésion ou dans son périmètre, ou par voie sous-cutanée. le terme "topique" ou "local" utilisé dans le présent mémoire désigne l'utilisation de l'ingrédient actif incorporé dans un support pharmaceutique convenable et son application sur le site de la maladie, -où il exerce une action locale. En conséquence, ces compositions topiques comprennent des formes pharmaceutiques dans lesquelles le composé est appliqué de façon externe par contact direct avec la surface de la peau à traiter. Des formes phariaceutiques anhydres classiques destinées à cette fin comprennent des pommades, des lotions, des pâtes, des gelées, des compositions pulvérisables, des aérosols, des huiles pour le bain, etc. le terme "poade't comprend des formulations (y com- pris deo crèmes) qui renferment des bases oléagineuses, absorbables, hydrosolubles et du type en émulsion, par exemple de la vaseline, de la lanoline, des polyéthylène-glycols et leurs mélanges. On a constaté que l'application topique avec recouvrement d'une surface plus grande que l'aire à traiter donne de meilleurs résultats par rapport à l'application topique sans recouvrement, et ceci constitue donc le mode préféré de traitement topique avec les compositions de ltinvention. les pourcentages en poids/poids d'ingrédient actif dans les compositions de l'invention varient entre environ 0,1 et environ 15 ffi des préparations pharmaceutiques, de préférence d'environ 0,5 à environ 2 %, et, dans ces préparations, le support pharmaceutique mentionné ci-dessus-, pour ltappliation topique, constitue une proportion dominante. Une injection intradermique consiste à introduire la composition à la partie supérieure du derme par injection au moyen d'une aiguille, ou par injection à l'air comprimé sous haute pression. Une injection "dans une lésion ou dans son périmètre" désigne l'introduction de la composition dans la lésion ou dans le tissu qui y est adjacent.. Les compositions peuvent titre injectées par voie intramusculaire ou appliquées à une partie non atteinte de la peau. Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides en utilisant le composé actif et un véhicule stérile, liteau étant préférable, lorsque la composition doit être utilisée immédiatement, c'est-à-dire non conservée. te composé, selon la forme et ia concentration que l'on utilise, peut être en suspension ou en solution dans le véhicule. Pour préparer des solutions, on peut dissoudre une forne hydrosoluble du composé dans de l'eau pour injectables et stériliser la solution par fil- tration avant de l'introduire dans une fiole ou une ampoule convenable qu'on ferme ensuite. Il est avantageux de dissoudre dans le véhicule des adjuvants tels qu'un anesthésique local, un antiseptique et un agent tampon.Pour améliorer la stabilité, on peut congeler la composition après l'avoir introduite dans la fiole et éliminer l'eau sous vide. La poudre lyophilisée anhydre est ensuite enfermée dans la fiole et une fiole auxiliaire contenant de peau pour injectables peut être fournie pour la reconstitution du liquide avant l'usage. On prépare des suspensions parentérales en suivant sensiblement le même mode opératoire, à la différence que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu litre dissous, et que la stérilisation ne peut pas être effectuée par filtration. te composé peut être stérilisé avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Un agent tensio-actif ou un agent mouillant est avantageusement inclus dans la composition pour faciliter une distribution uniforme. On prépare des compositions injectables contenant une prostaglandine à une concentration en poids/volume d'environ 0,1 à environ 5 %. les composés du type de la prostaglandine E (PGE) et leurs esters utilisables dans la présente invention sont les prostaglandines PGE1, PGE2, PIED, dihydro-PGE1 et les esters allyliques en C1 à C8. tes composés du type de la prostaglandine E et leurs esters sont connus en pratique. Voir, par exemple S. Bergstrom et Collaborateurs, "P'Col. Reviews" 20:1 (1968) pour PGE1, PGE2, PGE3 ; E. Anggärd et Collaborateurs, "J. Biol. Chem." 239:4097 (1964) pour la prostaglandine dihydro-PGE1 et les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 069 322 et N 3 598 858 pour les esters de prostaglandines. les compositions de l'invention peuvent être utilisées conjointement avec des glucocorticoïdes. Le térme "glucocoticoïdes" désigne un produit naturel du cortex surrénal, ou un composé synthétique analogue doué d'activité anti-inflammatoire et ayant un minimum d'activité minéraloccorticoïde ou stéroïde sexuelle ou en étant dépourvu. Parmi les glucocorticoïdes naturels, on peut utiliser, par exemple, lthydrocorGisone,ou bien on peut utiliser les glucocorticoides synthétiques tels que l'acétate de méthyl-prednisolone (prednisone) pour l'administration orale ou la triamcinolone pour un traitement topique. tes glucocor ticoSdes doivent être utilisés en quantités secondaires ou à la "dose admisible".L'expression "dose admissible" pour des glucocorticoïdes désigne une quantité qui apporte un supplément minimal à la production naturelle de glucocorticoides du cortex surrénal chez un sujet normal, et qui, administrée seule, n'exerce aucun effet perceptible sur les maladies cutanées proliférantes. tes compositions de la présente invention sont illustrées par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 les compositions topiques suivantes sont intéressantes pour le traitement du psoriasis PGE1 0,1 g Spermacéti 27 g Cire d'abeilles 27 g "Carbapol" 934, quantité suffisante pour 100 g CREME PGE1 1 g Polyéthylène-glycol 400 37,5 g 1,2, 6-hexane-triol 20 g Polyéthylène-glycol 4000, quantité suf fisante pour 100 g CREME PGE1 5 g Polyéthylene-glycol 400 37 g Monostéarate de polyéthylène-glycol 400 26 g Polyéthylène-glycol 4000, quantité suf fisante pour 100 g CREME PGE1 5 g Polyéthylène-glycol 400 47,5 g (suite) Alcool cétylique 5g Polyéthylène-glycol 4000, quantité suffi sante pour 100 g POMMADE 2 10 g Lanoline anhydre 20 g Huile minérale 25 g Vaseline blanche, quantité suffisante pour 100 g tes pommades et crèmes indiquées ci-dessus sont intéressantes à utiliser pour le traitement du psoriasis par application trois fois par jour dans les régions affectées de la peau. Exemple 2 On prépare un litre de lotion topique à partir des ingrédients suivants PGE1 20 g Propylène-glycol, quantité suffisante pour 1 litre On dissout la prostaglandine dans le propylène-glycol et on introduit la solution en la filtrant dans des fioles de polyéthylène de 5 ml. On applique la composition localement sur des lésions psoriasiques, trois fois par jour. Exemple 7 Solution parentérale. On prépare une solution aqueuse stérile pour l'injection contenant, par centimètre cube, 10 mg de PGE1, à partir des ingrédients suivants P;E1 10 g Chlorhydrate de lidocaïne 4 g Méthylparaben 2,5 g Propylparaben 0,17 g Eau pour injectables, quantité suffisante pour 1000 cm On dissout les ingrédients dans l'eau et on stérilise la solution par filtration. On introduit la solution-stérile dans des fioles qu'on ferme. la composition doit entre utilisée immé diatement. Exemple 4 Solution parentérale. On prépare une solution aqueuse stérile pour l'injection, renfermant, par centimètre cube, un milligramme de PGE1, sous la forme du sel de sodium, à partir des ingrédients suivants PGE1 1 g Solution à 10 % de chlorure de sodium, quantité suffisante Eau pour injectables, quantité suffisante 3 pour 1000 cm3 On ajoute la prostaglandine PGE1 à l'eau et on introduit une quantité suffisante de chlorure de sodium pour former une solution isotonique, puis on stérilise la solution par filtration. La solution stérile est utilisé immédiatement et injectée par voie intradermique par injection sous haute pression pour le traitement du psoriasis. Exemple 5 On dissout de la prostaglandine PGE1 de qualité paren térale dans du N,N-diméthylacétamide anhydre contenant 0,4 % d'eau (quantité déterminée par la méthode de Karl Fischer) en proportion de 5 ig de PGE2 par millilitre de N,N-diméthylacé tamide anhydre. On stérilise ensuite la solution en la faisant passer sur un filtre à pores microscopiques (résistant aux sol vants),par exemple un filtre de "Millipore Solvinert" de 0,?5 micron ou un filtre "GelmPn Metricel Alpha-8", de 0,2 micron, on introduit dans des conditions aseptiques, en quantité d'un millilitre, dans des ampoules stériles et on maintient les am poules au réfrigérateur à une température n'excédant pas 50, jusqu'au moment de l'utilisation. A ce moment, on dilue le contenu d'une ampoule (1 ml) dans un litre de solution pour infusion et on administre la solution diluée par injection sous haute pression, par voie intradermique pour le traitement du psoriasis. Exemple 6 On dissout de la prostaglandine P;B2 de qualité paren- térale dans du N,Ù-diméthylacétamide de qualité pour spectro métrie (0,1 mi. d'eau) à-une concentration de 10 mg/ml. On sté rilise la solution par passage sur un filtre comme dans ltexem- ple 1 et on ltintroduit dans des conditions aseptiques en quantités de 0,5 mi dans des ampoules stériles. Cette solution peut titre conservée à la température ambiante. On l'administre de la même manière et aux mêmes fins que dans l'exemple 5. Exemple 7 En suivant les prescriptions des exemples 1 à 6, on prépare des compositions en remplaçant la prostaglandine PGE1 par son ester méthylique et par les prostaglandines NE2, PGE3 et 13,14-dihydro-PGE1 et les esters méthyliques respectifs, ces compositions étant intéressantes à utiliser pour le traitement du psoriasis. Exemple 8 tes compositions préparées dans les exemples 1 à 6 précédents peuvent litre utilisées de la même façon pour le traitement de l'eczéma atopique, de la dermatite non spécifique, de la dermatite primaire irritante et la dermatite allergique dues à un contact et des carcinomes baso-cellulaires squameux de la peau, de l'ichthyose lamelliforme, de lthyper-kératose épidermolytique, de la kératose solaire pré-maligne, de la kératose non maligne, de l'acné et de la dermatite séborrhéique chez les entres humains, ainsi que de l'eczéma atopique et de la gale chez les animaux domestiques. REVENDICATION Nouvelle composition pharmaceutique à usage topique destinée au traitement de maladies cutanées proliférantes chez lthomme ou les animaux, caractérisée par le fait quelle contient l'une des prostaglandines PGE1, PGE2 et PGE3 ou l'un de leurs esters alkyliques en C1 à C8, ou la prostaglan- dine 13,14-dihydro-PGE1 ou l'un de ses esters alkyliques en Ci à C8, en association avec un support pharmaceutique topique.