FR 2212152 A1 19740726 FR 7400066 A 19740102 La présente invention est relative à la Il cétone du 21-adamantane-i'-carboxylate de bêtaméthasone, au 21-adamantane-l!-carboxylate de déxaméthasone ainsi qu à sa 11cétone. Liinvention concerne aussi des perfectionne ments relatifs à l'utilisation thérapeutique de 21-adamantane- 1'-carboxylate de bêtaméthasone de son analogue 16&alpha;-méthylique et des 11-cétones correspondantes, comme décrit plus particulièrement dans la suite du présent mémoire. Le brevet belge n 785 812 décrit et revendique le 21-adamantane-1'carboxylate de bétaméthasone et son analogue 9a-chloro correspondant, as composés y étant décrits comme possédant une activité antiphlogistique prolongée par administration interne. Comme indiqué dans la description du brevet en question, les composés précités.peuvent etre avantageusement administrés à des intervalles de plusieurs jous en raison de leur activité prolongée, un intervalle de 14 Jours étant mentionné par de 11 administration par voie intramusculaire et intra-articulaire des composés à des êtres humains et un intervalle de 7 à ?1 jours étant indiqué pour l'administration à des animaux.Le brevet en question décrit également les doses auxquelles on peut administrer les composés au cours des intervalles de manière à obtenir un effet antiphlogistique satisfaisant. Ainsi, pour l'administration intramusoulaire à des êtres humains, une dose de 5 à 40 mg, de préférence de 10 à 20 mg de stéroïde est recommandée, tandis que pour l'administration par voie intra-articulaire, la dose recommandée varie de 1 à 20 mg, de préférence de 3 à 6 mg de stérolde. Pour des animaux, la dose recommandée varie de 0,1 à 0,5 mg de stéroïde par kg du poids du corps de ltanimale Le brevet en question décrit des doses unitaires contenant I à 50 mg de stérolde. La demanderesse a découvert à présent que pour le traitement d'affections inflammatoires associées à une composante immunologique importante, on pouvait obtenir des ef fets thérapeutiques de longue durée de très grande valeur par l'administration de 21-adamantane-1'-carboxylate de bê@amétha- sone, de son analogue I6a méthylique et des 11-cétones correspondantes en doses initiales supérieures à celles proposées dans le brevet précité. On préfère tout particulièrement les 21-ada- mantanes-1'-carboxylates de bêtaméthasone et de dexaméthasone sont tout particulièrement préférés, le composé de bétaméthasone étant spécialement avantageux. Par conséquent, la présente invention concerne l'utilisation, tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire, de doses élevées des 21-adamantane-iP-carboxylates de bêtaméthasone, de dexaméthasone, de 11-déshydrobêtaméthasone et de Il -déshydrodexaméthasone. Par exemple, l'emploi de telles doses initia Les importantes du stéroïde actif pour traiter les affections permet d'obtenir un effet sur l'organisme ayant une bien plus longue durée d'action que celle que lion pouvait espérer par le seul accroissement de la quantité du composé employée. En fait, la durée de l'action s'est révélée être remarquablement plus longue. que celle de tout autre stéroïde comparable.Par exemple, les stéroïdes actifs conformes à la présente invention ou uti- lisés conformément à celle-ci peuvent, dans certains cas, soulager des affections inflammatoires i composante immunologique élevée, pendant des périodes allant jusqu'à 4 à 8 semaines et même davantage, en utilisant une dose initiale appropriée du stéroïde, comme plus particulièrement décrit dans la suite du présent mémoire, tandis que l'on n'a pas constaté que des sté- roIdes comme la bêtaméthasone soulagaient les affections pendant des périodes prolongées après leur administration et, dans cer tais cas, on a constaté un rapide retour des symptdmes, parfois même aggravés. La demanderesse a également decouvert que l'emploi de doses importantes des stéroïdes actifs permet d'obtenir un effet immunosuppresseur d'une valeur inhabituelle. Des expériences ont montré qu'il semble se produire un arrêt de la réponse allergique pathogène, tandis que. la capacité immunologique normale rena4t. Par conséquent, les stéroïdes peuvent généralement être utilisés pour le traitement d'affections à base immunologique, par exemple, pour la suppression de réactions im- @unologiques nuisibles. On a également observé à partir d'expériences réalisées sur des rats que les taux sanguins en Il-hydroxycorti costéroIde ne sont abaissés que pendant une courte période de temps seulement tandis que les effets anti-inflammatoires et/ou immunosuppresseurs semblent persister pendant de longues périodes de temps Dans le traitement organique d affections immunologiques ou d affections inflammatoires à composante immuno- logique importante, la dose initiale chez l'être humain adulte (poids moyen 70 kgy est supérieure à 50 mg, cette dose étant cependant avantageusement pas supérieure à 500 mg.Une dose initiale suggérée de 2--adamantane-l"-carboxylate de bêtaméthasone varie d'environ 100 à 200 mg. On introduit habituellement la bêtaméthasone et la dexaméthasone dans lorganisme pour traiter des états in flammatoires chez l'homme, en doses plutôt faibles, par exemple d'environ 2 mg. Le brevet belge précité décrit des doses unitaires contenant Jusqu'à 50 mg de 21-adamgtane-1V-carboxylate de bêtaméthasone. Afin de tirer avantage de la découverte que des doses initiales élevées des adamantoates sont exceptionnellement bénéfiques, il est dès plus avantageux de les présenter sous formè de doses unitaires contenant plus de 50 mg de stéroIde actif et il faut comprendre que des doses unitaires contenant de si importantes quantités de corticoïdes s'écartent radicalement de la pratique antérieure. Par conséquent, la présente invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques et vétérinaires qui se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant 50 mg à 500 mg, de préférence 50 à 200 mg de 21-adamantane-1'-carboxylate de bêtaméthasone, 21-adamantane-1 -carboxylate de dexaméthasone ou d'une 11-cétone correspondante. La dose initiale de stéroïde donnée, tant aux être humains adultes et aux enfants qu'aux animaux, peut le mieux s'exprimer en mg/kg. Ainsi, la dose de 50 à 500 mg indiquée plus haut pour un être humain adulte de 70 kg peut se représen ter par des limites variant de 0,7 à 7,1 mg/kg. Bien que ces doses soient également affectées par l'aire superficielle lorsque l'on considère les enfants et les animaux, ces doses se situent malgré tout entre les limites précitées. Une gamme de dose préférée varie de 1 à 5 mg/kg pour des êtres humains et de 3 à 7. mg pour des animaux. Afin obtenir l'effet thérapeutique souhaité. la dose initiale précitée peut être administrée en un seul jour ou bien peut être répartie en doses séparées administrées sur une période non supérieure A 7 jours, par exemple a' des inter valles de 1 à 5 jours Le régime peut dans, par exemple @om- prendre trois adm@n.strations du stéroïde sur trois jours ou deux adm@@@strations de ce même stéroïde sur deux ou trois jours, la dose totale de stéroïde administrée au cours de cette pér@ode @itiale se situant entre les limites précitées Il faut comprendre que la dose Initiale pré ci se et le nombre ainsi que la fréquence des doses divisées séparées dépenent généralement, entre autres, de la nature de l affection à traiter, de sa gravité, du mode d administra tion particulier du stéroïde et de l'état, de l@âge et du poids du patient 11 faut comprendre que des tolérances, par exemple, basées sur le poids du corps ou l'aire superficielle, doivent être admises lorsque l on calcule des doses pour des enfants. La dose initiale du stéroïde assure la suppres sion de l@affection pendant une longue période initiale, par exemple, pendant une période de deux à huit semaines et même davantage. Dans certains cas, en particulier pour le traitement de la polyarthrite chronique évolutive, la dose initiale du stéroïde peut entraîner un arrêt complet de l'affection soumise au traitement. Antérieurement on.ne pensait même pas qu'un tel arrêt fût possible. Dans les cas graves une administration poursuivie du st.ércYde en une dose moins élevée, par exemple, de 1/16ème a 114 de la dose originale, pan exemple, 10 à 20 mg, peut être nécessaire pour maintenir la suppression de l'affac- tion mas ce traitement peut éventuellement être interrompu sans provoquer de ré-apparition de l'affection ce qui est couramment @bservé lorsque l'on procède au traitement de cette affection à @ aide des corticostéroïdes classiques. Les composés stéroïdes s'administrent avantageusement par injection, de préférence, par la voie intra musculaire bien que les voies sous-cutanée , intraveineuse ou intra-articulaire puissent être utilisées si cn le souhaite. Par conséquent, les composés stéroïdes peuvent commodément se présenter sous la fo.rme de préparations injectables adaptées à 1 administration du stérolde par ces voies. Les compositions vétérinaires et pharmaceuti ques précitée, conformes à la présente invention contiennent du 21-adamantane-1 -carboxylate de bêtaméthasone, du 21 adaman. tane-1 carboxylate de dexaméthasone ou une 11 cé@ne correspondante Les compositions comprennent normalement aussi un excipient ou véhicule pharmaceutique ou vétérinaire. Des compositions convenant à l'administration parentérale, de préférence par la voie intramusculaire, peuvent par exemple être ob- tenues en se servant d un véhicule aqueux stérile.Les compost tions injectables peuvent commodément se présenter dans des ampoules ou fioles hermétiquement fermées contenant une suspension aqueuse du stéroïde actif, composée, par exemple, à laide d'ex- cipients classiques comme des agents dispersants, des agents de mise en suspension, des agents stabilisants, etc On peut aussi administrer les stéroïdes conformes à l'invention par le tractus gastrointestinal, par exemple sous la forme de préparations à administrer par la voie orale ou sous la forme de suppositoires. Pour l'administration par la voie orale, les compositions pharmaceutiques et vétérinaires conformes à l'inention peuvent être composées à l'aide d'un ou de plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques ou vétérinaires appropriés qui peuvent être solides ou liquides.On peut présenter de telles compositions à administrer par la voie orale par exemple, sous la forme de comprimés, de capsules, de granules, etcO Pour liadministration par la voie orale, les doses du stéroIde peuvent être supérieures (par exemple jusqu'à 4 fois supérieures) à celles indiquées plus haut pour l'administration du composé par injection. L'remploi des composés stéroïdes de la manière précitée permet de traiter toute une variété d'affections que l'on peut, de manière générale, grosso-modo classer comme étant des affections associées à des états inflammatoires à composante immunologique importante et des affections provenant de réactions immunologiques nuisibles. L'administration des composés de la manière décrite ci-dessus sera particulièrement intéressante pour le traitement de la polyarthrite chronique évolutive, étant donné que la dose initiale permet de rapidement maîtriser l'affection, comme indiqué par une réduction de la fièvre (si la maladie est grave), le soulagement de la douleur et la réduction de l'in- tumescence aux articulations. Le monde médical considère que la polyarthrite chronique évolutive est une maladie dans laquelle des réactions tant immunologiques qu'inflammatoires jouent un rôle. La composante immuno suppressive de l'activi té des cortisostéro@des décrits dans le présent mémoire peut être démontrée par leurs effets pour traiter l'encéphalomyélite allergique expérimentale chez des rats Cette condition expé rimentale dont on sait quelle possède une composante immunolo gique considérable, peut être considérée comme un modèle de mul tiples scléroses existant chez l'être humain Les résultats ont montré que les affections peuvent être traitées avec succès par le procédé précité. Le procédé peut être utilisé pour le traiter ment d affections qui comportent un processus phloglstique et/ ou immunologique endommageant les tissus Des affections où on suppose qu'un tel mécanisme joue un rôle dans la pathogénèse sont indiquées dans la suite du présent mémoire0 La littérature se réfère à certaines de ces affections sous l'appellation d9 "auto-allergies" ce qui au sens strict du terme désigne une réponse allergique du patient à ses propres tissus. Le facteur causal peut ne pas être luimême autosensibilisateur mais peut avoir été provoqué par des agents toxiques ou infectieux0 Cependant, ces agents provoquent directement ou indirectement liapparition de processus immune logiques qui endommagent les tissus.On cite donc ci-dessous quelques unes de ces affections. Les maladies que l'on peut traiter conformé ment à la présente invention englobent l'érythrodermie et le pemphigus grave, le lupus érythémateux grave, l'état asthmatl que et l'asthme grave, les complications provoquées par la leu cémle lymphatique et dPautres leucémies (comme l'anémie hémoly tique et le purpura thrombocytopénique), l'anémie hémolytique acquise, des réactions d'hypersensibilité grave (par exemple accidents sériques, oedème angioneurotique et la trichinose), les maladies du collagène, la fièvre rhumatismale, en particu- lier s il y a complication cardiaque, le lupus érythémateux chronique discoide, la polyartérite noueuse, la aclerodermie, la polymyosite, la dermatomyosite, l'artérite temporale (en particulier si la vision est affectée), la spondylite ankylo sante, la colite ulcéreuse, l'iléite régionale, la sarcoIdose (en particulier sil y a hypercalcénie ou fibroses pulmonaires), les maladies sanguines dues aux anti-corps présents dans le sys- terne circulatoire (par exemple les anémies hémolytiques, le pur pura thrombecytopénique, 1 agrenulcoytose), les maladies des yeux (comme le syndrone de Sjogren), les syndromes néphtrctiques, la cirrhose post@nécrotique avec fièvre et autres auto allergies comme la maladie de Hash@mot@. Les composés stéroides conformes à l invention peuvent égalemenr s utiliser conformément à la présente invention pour maîtriser ou empêcher le reJet d::un transplant0 Le procédé onforme à 1 invention peut,comme Indiqué plus haut, être également mis en oeuvre pour traiter des affections vétérinaires associées à des états Inflammatoi- res à constituante immunologique importe et/ou des affections causées par des réactions immunologiques nuisibles Ces affec tions comprennent, par exemple 1.- Les eczémas chroniques des chats et des chiens, 2.- Des états inflammatoires du poumon (pneu monie) en particulier chez les bovidés. 3.- Etats inflammatoires des mamelles des bovi dés (mastite). 4.- Etats inflammàtoires du tractus gastroin testinal (par exemple diarrhée du veau ou du porcelet). 50- Etats pathologiques des muscles et des ar ticulations (rhumatismaux et arthritiques). On peut préparer les stéroïdes du type adaman- toate conformes à la présente invention, par exemple, de la ma nière décrite dans les préparations qui suivent. Préparation 1 21-adamantane-1 -carboxylate de bêtaméthasone On a dissous de la 9&alpha;-fluoro-11ss,17-dihydroxy- 21-iodo-16ss-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione (76,65 g) dans de l'acétone chaude (400 mlj et on y a ensuite ajouté de l'acide adamantane-carboxylique (54 g) et de la triéthylamine (52,5 ml) puis on a procédé à un lavage avec une quantité supplémentaire d'acétone. (1-00 ml) On a chauffé la solution au reflux pendant une heure, puis on l'a versée, sous bonne agitation, dans de l'eau froide (2,5 1).La filtration de la matière précipitée et sa recristallisation dans du méthanol aqueux avec traitement au charbon de bois ont donné le 21-adamantane-1-carboxylate de bêtaméthasone possédant un point de fusion étendu de 245-250 (Koflerj avec formation subséquente de cristaux dans la masse fondue, suivie d'une lente décomposition etd une fusion à 297-300 , [&alpha;]D + 114 (c 1,4 dioxanne), #max (in EtOH) 238 nm (# 16.800). Préparation 2 21-adamantane-1 -carboxylate de dexaméthasone On a traité une solution de dexaméthasone (3 g) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml) par du chlorure d'adamantane-carbonyle 7,6 g) dans du tétrahydrofuranne (35 ml) et de la pyridine (7 ml) et on a porté le mélange au reflux pendant 5,5 heures. On a filtré la solution refroidie dans de la matière solide et on l'a évaporée sous vide jusqu'à obtenir un faible volume. La dilution avec une solution diluée de bicarbonate de -sodium a permis d'obtenir une huile que l'on a extraite par de l'acétate d'éthyle. Les extraits lavés et séchés ont été évaporés sous vide de façon à obtenir l'ester brut contaminé par du chlorure d'adamantane-carbonyle.On a chauffé ce solide au bain de vapeur dans de la pyridine (36 mi) et de l'eau (6 ml) pendant 2,5 heures. La-dilution avec de l'eau a permis d obtenir l'adamantane-carboxyiate que l'on a cristaLi- sé à deux reprises dans de l'acétate d'éthyle de façon à obte- nir du 21-adamantane-1'-carboxylate de dexaméthasone P.F. 2852890C décomp., [&alpha;]D + 850 (c, 1,0 dioxanne), hmax 239 nm (# 15.540). Préparation 3 21-adamantane-1'-carboxylate de 11-déshydrobêtaméthasone On a refroidi une solution de 21-adamantane- 1'-carboxylate de bêtaméthasone (0,3 g) dans de l'acétone (180 ml) et on l'a agitée au bain de glace tout en lui ajoutant goutte à goutte un réactif de Jones (1,5 ml, préparé en dissolvant 66,7 g d anhydride chromique dans 53,3 ml d'acide sulfurique concentré et en complétant jusqu'à 250 ml avec de l'eau), en l'espace de 10 minutes. On a ajouté d'autres fractions de réactif (0,8 ml et 0,4 ml) après un délai de 20 minutes et de 80 minutes. Lorsque lion a jugé la réaction achevée, on a sépia ré les sels de chrome par filtration et on a partiellement éva poré les liqueurs-mères sous vide.On a dilué la solution ainsi obtenue avec de l'eau et or. l'a extraite avec de l'acétate d'éthyle. On a évaporé les extraits lavés et séchés (MgSO4) et on a recristallisé le résidu à deux reprises dans du méthanol de façon à obtenir le 21-adamantane-1'-carboxylate de 11-déshydrobêtaméthasone, P.F. 241-244 décomp., [&alpha;]D + 149 (c 1,0 dioxanne), #max 236 nm (# 15.800). Les stéroides actifs conformes à la présente invention peuvent être administrés sous la forme de la préparation suivante EXEMPLE 1 Composition stéroïde actif (calibre des particules 2,00% p/v (100 # : 10-75% > 5#) chlorure de benzalconium (équivalent anhydre) 0,015 t' Tween 80 (mono-oléate de polyoxyéthylène-(20) sorbitan 0,010 " Tween 81 0,005 , Hydroxyéthylcellulose 0,100 " phosphate dihydrogéné de sodium (dihydraté) 0,017 " phosphate hydrogéné sodique (anhydre) 0,043 " chlorure de sodium 0,710 " alcool benzylique 1,00% v/v eau pour injection jusqu'à 100,00 pH 6,0 ~ 7,Q Préparation d'une suspension injectable On a mélangé le chlorure de sodium et de phosphate à l'hydroxyéthyle cellulose, puis on a procédé à la dissolution dans de l'eau, on a ajouté de l'alcool benzylique et on a ensuite filtré ou tamisé la solution pour la stériliser enfin par passage à l'autoclave de façon obtenir le véhicule pour la suspension. On a dispersé ou dissous les Tweens et le chlorure de benzaiconium ensemble dans une petlte fraction de l'eau disponible, on y a mélangé le stéroïde actif et on a stérilisé la suspension par passage à l'autoclave à 0,7 kg/cm2 pendant une heure. On a ensuite mélangé de manière aseptique le véhicule stérile et la suspension de stéroïde et on a soumis le tout à une agitation sous cisaillement élevé. On a complété le volume de la suspension avec de l'eau, on lia tamisée et on la Introduite dans des ampoules de 3,4 ou 5 ml contenant chacune 20 mg/ml de stéroïde actif.Des préparations similaires peuvent se présenter dans des ampoules de 1, 2, 3, 4 ou 5 ml contenant ohacune 50 mg/ml de stéroïde actif ou dans des ampou les de 2, 3 > 4 ou 5 ml contenant chacune 30 mg!ml de stéroSde actif, EXEMPLE 2 Préparations injectables contenant du 21-adamantane-1'-carboxylate de bêtaméthasone Composition 21-adamantane-1'-carboxylate de bêtaméthasone $reprécipité stérile; calibre des particules (100 ; 10=75% > 5 ) 2,00% p/v chlorure de benzalconium (équivalent anhydre) 0,015 Tween 80 (mono-oléate de polyoxyéthylène-(20) sorbitan 0,010 " Tween 81 0,005 p/v Hydroxyéthylcellulose 0,100 I' Phosphate dihydrogèné de sodium (dihydraté) 0,017 Phosphate hydrogéné disodique (anhydre) 0,043 " chlorure de sodium 0,710 alcool benzylique 1,00% v/v eau pour injection jusque 100,00 pH 6,0 - 7,0 Préparation du 21-adamantane-1'-carboxylate de bêtaméthasone reprécipité On a dissous 100 g de 21-adamantane-1'-car- boxylate de bêtaméthasone dans un mélange de 1100 ml de dimé- thylacétamide et de 21,6 g de Tween 80. On a ajouté cette solu- tion sous agitation à 7,5 1 d'une solution aqueuse à 1% v/v dialcool benzylique.On a centrifugé la suspension obtenue, on a séparé le liquide surnageant et on a lavé la matière en suspension par de l'eau pour la recentrifuger ensuite On a de nouveau séparé le liquide surnageant et on a amené la suspension à 2,0 litres avec de l'eau, On a ensuite tamisé la suspension (mailles de 0,076 mn). Préparation d'une suspension injectable On a mélangé le chlorure de sodium et de phosphate à l'hydroxyéthyle cellulose, puis on a procédé à la dissolution dans de l'eau, on a aJouté de lPalcool benzylique et on a ensuite filtré ou tamisé la solution pour la stériliser enfin par passage à liautoclave de façon à obtenir le véhicule pour la suspension, On a dispersé ou dissous les Tweens et le chloru- re de benza)conlum ensemble dans une petite fraction de 19 eau disponble, on y a mélangé le 21-adamantane-1'-carboxylate de bêtaméthasone et on a stérilisé la suspension par passage à l'auto@lave à 0,7 kg/cm2 pendant une heure. On a ensuite mélange de manière aseptique le véhicule stérile et la- suspension de stéroïde et on a sou mis le tout à une agitation sous cisaillement élevé On a com- plété le volume de la suspension avec de l'eau, on 1 a tamisée et on la introduite dans des ampoules de 3,4 ou 5 ml contenant chacune 20 mg/ml de 21-adamantane-1 carboxylate de bêtaméthas sone. Des préparations similaires peuvent se présenter dans de ; poules de 1, 2, 3, 4 ou 5 ml contenant chacune 50 mg/ml de stéroïde actif ou dans des ampoules de 2,3,4 ou 5 ml contenant chacune 30 mg/ml de stéroïde actif. REVENDICATIONS 1.- Composés choisis parmi la 11-cétone du 21-ada mantane-l'-carboxylate de betaméthasone, le 21-adamantane-l ' -car- boxylate de dexaméthasone et la 11-cétone du 21-adamantane-1,-car boxylate de dexaméthasone. 2.- Compositions pharmaceutiques et vétérinaires sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contenant de 50 à 500 mg de 21-adamantane-l:-carboxylate de bê- taméthasone, de 2l-adamantane-l'-carboxylate de dexaméthasone ou d'une 11-cétone correspondante0 3 .- Compositios suivant la revendication 2, caractérisées en ce que chaque dose unitaire contient de 50 à 200 mg de composé actif 4.- Compositions suivant la revendication 2 sous une forme convenant pour l'administration parentérale. 5 - Compositions suivant la revendication 2 sous une forme convenant pour l'administration intramusculaire. Compositions suivant la revendication 4 caractérisées en ce qu'elles contiennent un véhicule aqueux stérile. 7.- Compositions suivant la revendication 6 caractérisées en ce qulelles-sont présentées dans des ampoules ou des fioles. 8.- Compositions suivant la revendication 2 caractérisées en ce que chaque dose unitaire contient de 50 à 500 mg de 21-adamantane-1'-carboxylate de bêtaméthasone. 9 .- Compositions suivant la revendication 2 caractérisées en ce que chaque-dose unitaire contient de 50 à 500 mg de 21-adamantane=1f-carboxylate de dexaméthasone.