FR 2220260 A1 19741004 FR 7407444 A 19740305 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de bornane ainsi qi'à des procédés pour les préparer et, en particulier, à la 10-bornanamine et à des 7,7-diméthyl- norbornan-1-amines et aux dérivés de ces composés La 7,7-diméthylnorbornan-1-amine (c'est-à-dire le 1-amino-7,7-diméthyl-[2,2,1]-bicycloheptane) est un com posé connu est répond à la formule de structure suivante La 10-bornanamine (c'est-à-dire le 1-aminométhyl7,7-diméthyl-[2,2,1]-bicycloheptane) est également un composé connu et répond à la formule de structure suivante Antérieurement, on n'a pas atribué d'activité pharmaceutique à ces deux composés. Jusqu'à présent9 on a montré que des composés de très diverses structures exerçaient une activité antivirale à dl-rers degrés l'activité contre les rhino virus en particulier, nest pas peu commune mais l'activité contre les virus influen- za les plus importants est rare La demanderesse a eu la surprise de onstater qu'au cours dessais qu'elle effectua, les compo ses de la série du 10-bornanamine et de la 7,7-diméthylnorbor- nan-1-amine présentaient une bonne activité contre les virus influenza, en particulier des types H2N2 et H3N2, par exemple, les souches Ikana Hong Kong 1168 et England 42/72. La demanderesse a par exemple constaté l'exis- tence dVune activité antivirale de cette nature particulièrement intéressante chez la 10-bornanamine et la 7,7-diméthylnorbornan 1-1mine et leurs dérivés comportant un atome d'azote basique. Des composés de cette série sont également intéressants quant à l'activité sur le système nerveux central,par exemple9 ils pos sèdent une activité analgésique. Par consequent, selon 1wune de ses caractéristiques la présente invention a pour obJet des compositions pharmaceu- tique s comprenant un excipient ou véhicule pharmaceutique et au moins un 7,7-diméthyl-[2,2,1]-bicycloheptane possédant un substituant R en position 1 où R est un groupe amino ou amino méthyle, ou un dérivé d'un tel composé possédant un atome d'azo- te basique et/ou un sel physiologiquement acceptable du composé en question, le dérivé précité étant un composé dans lequel R est substitué sur atome d'azote aminé et/ou sur atome de carbone en potion 10 par un ou plusieurs radicaux aliphatiques, cycloaliphatiquess araliphatiques ou aryle ou bien dans le cas du groupe amino, par un radical hétérocyclique dans lequel 19atome d'azote du groupe amino fait partie du noyau hétérocy clique ou, dans le cas dgun groupe amino méthyle N-substitué, par un groupe oxo sur atome de carbone en position 10. Les composés que l'on vient juste de décrire et dans lesquels R est substitué sont eux-mêmes de nouveaux com- posé s et font par conséquent partie de la présente invention. Le groupe amino peut par exemple être mono ou di-substitué, les substituants possédant, en général, jusqu'à 12 atomes de carbone au total sur l'atome azote, De tels radicaux aliphatiques peuvent etre à channe droite ou à chaîne ramifiée; saturés ou non saturés et être substitués ou ne pas l'être.Ils contiennent, de préfé rence, de 1 à 6 atomes de carbone et peuvent, par exemple, être des radicaux alkyle (par exemple méthyle9 éthyle, n-propyle et n-butyle), des radicaux alcényle (par exemple allyle) ou des radicaux aloynyle (par exemple propargyle)0 groupe alipha- tique peut être lié à atome azote du groupe amino par une double liaison, comme c9 est le cas deun radical alkylidène9 comme le groupe propylidène. Ces radicaux aliphatiques et, en particulier, les groupes alkyle peuvent, par exemple, entre substitués par des radicaux amino, mono- ou di-aikylamino9 imino (par exemple tel qu'amidino), hydroxy, hydroxy éthérifié ou estérifié (par exemple alcoxy ou alcanoyloxy)9 thiol ou thiol estérifié ou éthérifié (par exemple alkylthio)0 Lorsqu'un substituant basique, tel qu'un groupe amino, est présent sur le substituant N-aliphatique, un groupe oxo peut se trouver en position alpha par rapport à l'atome d'azo te du groupe R9 en formant ainsi un groupe acylamino substitué basique, par exemple un radical aminoacétamido. Lorsque R est un groupe aminométhyle substitué, le groupe oxo peut être pré sent en toute position alpha par rapport à l'atome d'ayote. Les substituants cycloaliphatiques peuvent9 par exemple, être des radicaux cycloalkyle possédant 3 à 8 ou plus de 8 (par exemple jusqu'à 10) atomes de carbone9 comme les ra dicaux cyclohexyle et 7,7-diméthylnorbornan-1-yle. Les substituants arylaliphatiques peuvent, par exemple, être des radicaux aralcenyle, aralcynyle ou araîkyle monocycliquess comme des groupes benzyle, styryle et phényéthy- aryle, Le radical araliphatique peut être lié à atome d'azote du groupe amino par une double liaison comme cgest le cas, par exemple, dans un groupe benzylidèneO Les parties aliphatiques de tels radicaux araliphatiques contiennent, de préférence, de I à 6 atomes de carbone Les substituants aryle peuvent, par exemples être des groupes aryle monocycliques9 comme des radi caux phényle, ou des groupes aryle hétérocycliques contenant, par exemple, 5 ou 6 chaînons et possédant un ou plusieurs hété- roatomes, par exemple azote, d"oxygène ou de soufrez Des groupes amino substitués dans lesquels l l'atome d'azote aminé fait partie d'un noyau hétérocyclique peuvent, par exemple, etre saturés ou insaturés et contiennent de 4 à 8, de préférence 5 ou 6, chatnons et pauvent contenir d 9 autres (par exemple un second) hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygéne ou le soufre. Comme exemples de tels radicaux on peut citer les groupe pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, azétidino et pipérazino. Le noyau hétérocyclique peut lui-même être substitué, par exemple, par des radicaux hydroxy ou alkyle, comme un groupe méthyle, comme c'est le cas du radi- cal 4-méthylpipérazino, ou par un groupe hydroxy, comme c'est le cas du radical 3-hydroxyazétidino0 Le noyau hétérocyclique peut également être condensé avec un second noyau9 par exemple un noyau benzénique, comme c'est le cas du radical isoindolino. Le noyau hétérocyclique peut egalement être substi tué par un radical cycloalkyle tel que décrit plus haut, comme ciest, par exemple, le cas de ia 1,3,5-tria-(bornan-10-yl)-hexa hydro-1,3,5-triazine. Ainsi, le groupe amino qui est présent dans le substituant R des composés conformes à la présente invention peut répondre à la formule -NR1R2 dans laquelle R et R2, qui peuvent être identiques ou différents, désignent des atomes d 9 hydrogène ou des radicaux aliphatiques, cycloyliphatiques, araliphatiques ou aryle tels que décritaplus haut ou dans la- quelle R1 et R29 considérés avec l'atome azote qui les relie, représentent un noyau hétérocyclique tel que décrit plus haut, ou dans laquelle R1 et R2, considérés ensemble, représentent un radical araliphatique ou aliphatique bivalent. Lorsque R est un groupe aminomethyl, chacun ou les deux atomes d'hydrogéne sur atome de carbone en position 10, peuvent âre remplacés par des substituants qui peuvent, par exem ple, etre des radicaux aliphatiques, araliphatiques ou aryle (en particulier phényle), tels que généralement définis plus haut, Ce peuvent, en particulier, être un ou deux radicaux alkyle en C1 à C69 comme le groupe méthyle ou éthyle Lorsque atome de carbone en position 10 est substitué, le groupe amino ne sera habituellement pas substitué bien que cette non substitution ne soit pas une nécessité La portée de la présente invention s'étend égale ment aux sels d'addition avec des acides et, en particulier, à des sels deaddition avec des acides physiologiquement acceptables, des exemples de tels sels étant constitués par les : c:'r hydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, p-toluène sulfonates, méthane sulfonates, citrates9 tartrates, acétates, ascor battes, lactates, maléates et succinates. Les composés conformes à l'invention que l'on préfère dans 1 t ensemble sont ceux dans lesquels R est un radié cal amino, mono- ou di-alkylamino aminométhyle, mono- ou dialkylaminométhyle, mono- ou di-alcénylaminométhyle ou 1-aminoéthyle ou un groupe (en particulier un groupe aminométhyle) dans lequel atome azote fait partie d9un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 charnons qui peut contenir un second hétéroatome, ou un ou plusieurs substituants, ou est condensé avec un second noyau (par exemple benzénique).Coniennent plus avantageusement en core à cette fin, les groupes alkyle qui possèdent de 1 a 4 atomes de carbone et, en particulier le groupe méthyle ou éthyle, Comme exemples spécifiques de composés que lion préfère tout particulièrement en raison de leur activité, on peut citer les substances dans lesquelles R est un groupe amino méthyle ou un radical dérivé de ce dernier par substitution monométhylique, monoéthylique, diméthylique, diéthylique, monoallylique ou mono-n-butylique du ou des hydrogènes de sa fonction amino ou par substitution à cette fonction amino d9un grou pe 4-méthylpipérazino, pipéridino, isoinolino ou morpholino; un groupe 1-aminoéthyle; ou un groupe amino, méthylamino, éthylamino ou diméthylamino Dans les essals de culture sur tissu que la demanderesse a realisé, on a constaté que les composés dans lesquels R est un groupe aminométhyle, mono- ou di-méthylaminométhyle, mono- ou di-éthyllaminométhyle, mono-n-butylaminométhyle, Nméthylpipérazinométhyle, pipéridinométhyle, morpholinométhyle, isoindolinométhyle, 1-aminoéthyle, amino ou monométhylamino, étaient pourvus d'une activité élevée contre la souche Iksha du virus influenza H2N2. Les composés dans-lesquels R est an groupe amino- méthyle9 mono et di-éthylaminométhyle, mono-n-butylaminométhyle N-méthylpipérazinométhyle, allylaminométhyle, 1-aminoéthyle, amino, mono- ou di-méthylamino ou éthylamino, étaient pourvus d'une activité élevée contre la souche England 42/72 du virus influenza H3N2. Au cours d'essais effectués sur des souris, la demanderesse a constaté que certains des composes assuraient une protection contre le virus influenza England 42/72 H5N2, loraqu'on administrait les composés par la voie buccale Ces composés sont particulièrement préférés et sont ceux dans les quels R est un groupe aminométhyle, méthylaminométhyle, éthyl- aminoéthyl ou diméthylaminométhyle. ou encore un radical 1-aminoéthyle, diméthylamino ou morpholinométhyle.On a consta é que les composés du type diéthylaminométhyle,4-méthylpipé- razinométhyle et isoindolinométhyle conféraient également une protection lorsqu-ils étaient administrés par la voie intrapéri- tonéal, à des souris Les composés physiologiquement actifs conformes à l'invention peuvent être mis sous la forme de compositions convenant à l'administration, en combinaison, si on le souhai te avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques (y compris des véhicules ou excipients convenant en médecine vétérinaire) ou avec dVautres agents médicinaux appropriés convenant, par exemple, à l'administration par la voie orale. rec tale ou parentérale Les composés actifs conformes à l'invention peu vent être utilisés ensemble avec dnautres agents médicinaux par exemple, avec des agents anti-inflammatoires, comme des stéroides, par exemple, le 21-phosphate de betaméthasone ou des antibiotiques comme la tétracycline0 Les compositions conforme s à l'inention se présentent commodément sous la forme de doses unitaires et chaque dose unitaire contient générale ment plus de 0,025 g, par exemple, 0,05 g à 4 g et, de préfé- rence, 0,1 à 1,0 g, de composé actif, à administrer générale ment une à trois par jour ou bien, par exemple 6 à 8 fois par jour lorsqu'il s'agit d'une administration intranasale ou par inhalation0 La dose quotidienne totale doit dans l'ensemble être supérieure à 0,05 g, par exemple varier de 0,10 à 7 gO L'excipient ou véhicule doit dans l'ensemble être un excipient ou véhicule solidesun liquide stérile ou un liquide contenant un ou plusieurs agents stabilisants, aromatisants de mise en suspension, édulcorants, émulsionnants ou conservateurs0 Lorsque la composition se présente sous la forme d'un aérosol, elle doit être telle que chaque pulvérisation administre approximativement 1/20 à 1/40ème des doses unitaires susmentionnnées.La dose quotidienne totale atteint habituelle ment environ 1/8ème de celle relatée plus haut, Les doses précitées sont celles qui conviennent à un être humain adulte (poids du corps : approximativement 70 kg) et peuvent évidemment varier pour des enfants ou des animaux en fonction du poids du corps Des préparations solides convenant à l'asministra- tion par la voie orale se présentent habituellement sous la forme de doses unitaires et englobent, par exemple, des compri més, des capsules, des losanges, de la gomme à mâcher et des bonbons médicamenteux. Les véhicules ou excipients classiques convenant à de telles préparations peuvent etre des sucres, des amidons, des alcools de sucre, de la gélatine, de la gomme à mâcher, du beurre de cacao, etc, ensemble avec d'autres agents de mise en composition nécessaires, comme des liants, des lubri- fiants, des stabilisants, des agents d'enrobage, des agents aromatisants et des colorants Les compositions peuvent égale- ment prendre la forme de préparations liquides convenant à l'ingestion par la vois orale, comme des solutions, des suspen des sirops, des elixirs,des émulsions, des granules à reconsti- tuer avant leur emploi, qui peuvent contenir des agents de mise en suspension, des émulsifs, des stabilisants et des con servateurs et qui peuvent également contenir des agents colo- rants aromatisants et édulcorants tolérablesOLes composés peu vent être préparés de manière à convenir à une application lo cale aux muqueuses du nez,de la gorge et peuvent adopter la forme d'aérosols, de liquides à pulvériser ou de poudres à insufflera d'onquents ou de gouttes nasales, de produits pour badigeonner la gorge, de produits pour gargarismes ou de preparations similaires Des compositions topiques convenant au traitement des yeux peuvent être préparées dans des milieux aqueux ou huileux sous la forme de préparations ophtalmiques classiques et de collyres par exemple, de crèmes, d'onquents, de gouttes et lotions ophtalmiques. Des suppositoires peuvent contenir une base classique, pae exemple, de l'huile de théo broma, des polyglycols, en même temps que des agents tensio actifs pour autant que ces derniers soient nécessaires Les préparations injectables peuvent adopter la forme de suspensions d'émulsions, de solutions aqueuses ou huileuses ou de solides destinés a subir une reconstitution avant l'emploi.Des véhi cules convenables englobent, par exemple, de l'eau @p@@egéne stérile, des huiles parentéralement acceptables, des esters huileux ou d'autres milieux non aqueux comme le propylène gly col.contenant, si on le souhaite, des agents de mises en suspension, dispersants, stabilisants, de conservation, solubilisants, émulsionnants ou des tampons. Des fermes d'administration particulièrement com modes des substances actives conformes à l'invention compren nent des comprimés, des solutions pour injection, des gouttes nasales ou des produits a pulvériser dans les voies nasales, des produits à pulvériser dans l.es voies respiratoires, par exemples des aérosols d'inhalation. Les composés conformes à 'alimention qui possèdent un groupe méthylène en position alpha par rapport à l'atome d azote du groupe R peuvent se préparer par réduction d un amide correspondent. Cette réaction peut, par exemple, se réaliser avec un réactif du type hydrure capable de reduire des amides en amines, comme le diborane ou 1 hydrure de lithium aluminium, dans un solvant organique inerte, par exemple un solvant hydro- carboné, tel que le benzène ou le toluène ou un éther solvant, tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne.La réac tion sur de l'hydrure de lithium aluminium s'effectue de maniè re appropriée à la température de reflux du mélange réactionnel bien que des températures moins élevées puissent être utilisées si on le souhaite. La réaction avec du diborane peut, par exemple, s5effectuer à des températures variant de -10 à +300C, commodément à la température ambiante 89amine produite est avantageusement isolée sous la forme d'un sel, par exemple le chlorhydrate, Ainsi, par exemple, des composés aminés possédant un substituant aryialiphatique ou un substituant aliphatique peuvent, par exemple, se préparer en réduisant le composé du type amide substitué correspondant (c'est-à-dire un composé dans lequel R est un groupe acylamino ou acylaminométhyle). Les amides nécessaires à titre de matières de dé- part pour la réaction mentionnée en dernier lieu peuvent aisément obtenir par acylation do composé aminé apparentez par exemple avec un halogénure d'acide correspondant au substituant souhaité.Cette réaction s9effectue de préférence en présence d'un agent fixant les acides et des conditions basiques appro pries peuvent être obtenues en utilisant un excès du composé aminé de depart mais, de préférence, en présence d'une base additionnelle0 Les composés conformes à lilnvention dans les quel s R est un groupe aminométhyle substitué (par exemple les composés possédant un substituant en position 1 de la formule -CH2NR1R2)peuvent commodément se préparer par réduction du 7,7-diméthyl-norbornane-1-carbonamide correspondent. Le 1-carbonamides utilisés à titre de matières de depart pour la préparation des composés aminométhyliques sont nouveaux et font évidemment partie de la présente invente tion. L'invention englobe par conséquent lae 7,7-diméthyl-nor bornane-1-carbonamides N-substitués.Les N-substituants peuvent évidemment être les mêmes que ceux décrits plus haut à propos des 10-bornanamines à fonction amino substitué Comme indiqué plus haut, il faut comprende qu'outre leur utilité comme intermédiaires pour la préparation des 10-bornanamines conformes à l'invention, certains des amides en question possedent également une activité antivirale sem blable à celle des amines Ces composés sont les amides dans lesquels le N-substitunant porte lui-même un substituant basin q'ie, par exemple un groupe aliphatique, comme un radical alkyle substitué par un groupe amino.Un exemple d'un tel composé est celui dans lequel R est un groupe 4-méthylpipérazinocarbonyle. Les 1-carbonamides peuvent se préparer, par exemples, par réaction d'acides 7,7-diméthyl-norbonans-1-carboxyliques ou, de préference, un de ses dérivés réactifs,comme un halogénure (par exemple i chlorure de 7,7-diméthyl-norbonans- 1-carbonyle) sur une amine primaire ou secondalre correspondant au groupe amino mono- ou di substitué de l'amide souhaité. Cette réaction se réalise de préférence à une température peu élevée, (par exemple -80 C à 10 C), en présence d un agent fixant les acides (par exemple une base). Ces condi- tions basiques peuvent également etre réalisées par l'emploi d6un excès de l'amina. La réaction se réalise commodément dans un solvant organique non polaire tel qu un éther solvant, par exemple l'éther diéthylique. Le calorure de 7,7-diméthyl-norbonane-1-carbonyle utliisé de préférence dans cette dernière réaction est un com- pose connu et est aisément prépare a partir d'acide 7,7-dimé- thyl-norbonane-1-carboxylique Les composés conformes a l'invention contenant un substituant du tvpe monoéthylamino peuvent se préparer, par exemple, par réduction d-un ester d composé carboxyamino correspondant. L'ester est, de manière appropriée, un composé du type alccxy carbonylamino. La réduction s'effectue avantageusement avec un agent réducteur du type hydrure de préférence l'hydrure de lithium aluminium, par exemple, dans un éther solvant tel que l'éther diéthylique. La réaction se réalise de préférence à la température de reflux du milieu. L'amine obtenus est commodément isolée sous la forme d'un sel par l'addition d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique. On peut également préparer les composés du type méthylamino par méthylation(par exemple méthylation réductrice avec du formaldéhyde en présence d'acide formique ou de borohyc drure de sodium ) de l'amine apparentée Les composés conformes à 1 invention dans lesquels l'atome d'azote du groupe amine est lié par une double llaison a un substituant aliphatique ou araliphatique peuvent se préparer en condensant le composé amino non substitué (qui peut se présenter sous la forme d'un sel) avec un aldéhyde ou une cétone (par exemple lsacétone ou le benzaldéhyde) dans un milieu convenable, de préférence avec élimination azéotropique dgeau, par exemple en utilisant du toluène ou du benzène ou un hydrocarbure chloré comme solvant. L''emploi de formaldéhyde dans cette réaction se traduit par la préparation de la triazine précédemment mentionnée Les composés dans lesquels R est un groupe amino- méthyle où l'un des atomes dihydrogène de l'atome de carbone méthylique est remplacé par un substituant et le groupe amino n'est pas substitué, peuvent se préparer par réduction du 10-hydroxyimino (cétone)bornane correspondent.Cette réduction peut, par exemple, s'effectuer par hydrogénation sur un catalyseur de nickel ou par réduction avec du zinc et de acide acétique, de l'hydrure de lithium aluminium ou du sodium en présence d'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol. Le composé de type 10=hydroxyLmlno nécessaire comme matière de départ pour la mise en oeuvre de la réaction précitée, peut se préparer en condensant la cétone correspon- dante (c'est-à-dire un composé de formule il précitée posse dant le groupe -COR3 en position 1, groupe où R3 est le substi tant en position 10 souhaité) avec l'hydroxylamine. .Cette réac tion se réalise commodément dans un milieu aqueux et, de préfé- rence, a la température de reflux de ce milieu L'hydroxylamine est normalement utilisée sous la forme d'un sel, par exemple, sous la forme de sulfate ou de bromhydrate ou bien encore de chlorhydrate, en présence d'une base, Les cétones nécessaires à cette dernière réaction peuvent, par exemple, se préparer au départ d'acide 7,7-diméthyl-horbornane-1-carboxylique par réaction sur un dérivé d'un métal (par exemple le lithium) de formule MR4 ou M est le métal et R4 est le substituant hydro-carboné souhaité en position 10. Les composés du type amino possédant un substi tuant aryle peuvent, par exemple, se préparer en traitant le composé du type amino apparenté par exemple sous la forme d'un sel, par exemple un sel de l.lthium) sur une benzyne0 La benzyne nécessaire à cette réaction peut se préparer, de maniè- re appropriée, par réaction d'un halogénure aryle (par exem- ple chlorure ou bromure sur un excès du sel de lithium du composé amino apparenté. Des composés dans lesquels Le groupe amino est substitué par un radical aliphatique, cycloaliphatique ou araliphatique. peuvent aussi se préparer par réaction de l'ami- ne apparentée sur un composé de la formule R5X où R5 est le substituant souhaité et X est un substituant aisément élimina ble, comme un atome d'halogène (par exemple de chlore) ou un groupe toluène-sulfonyle.Cette réaction peut se réaliser dans un solvant polaire (comme le dimethylformamide) ou l'acétone, en présence dbune base (par exemple de l'hydrure de sodium), de préférence en utilisant un excès de l'amine La réaction s'applique tout particulièrement à la préparation d'amines disubstituées, mais on peut également la mettre en oeuvre pour préparer des composés monosubstitués. Lors de la réalisation de cette réaction on peut aussi faire appel a un époxyde de manière à disposer alors d'un procédé de préparation des com posés du type hydroxyalkylamino. Les composés dans desquels l'atome d9azote aminé (c'est-à-dire du groupe amino'; est un elément d'un noyau hé térocyclique, peuvent se préparer par cyclisation de composés du type hydroxyalkylamino portant un groupe capable de s'élimi nerO Un tel produit peut être obtenu; par exemple, en faisant réagir l'amine sur l'épichlorhydrina.La cyclisation peut, par exemple, s'effecteur an chauffant les matières de départ en solution Les composés dans lesquels R est un groupe amîno- méthyle et l'atome de carbone en position 10 est substitué peuvent se préparer par réduction du composé nitrométhylique correspondant0 I,a réduction peut ètre effectuée, par exemple, avec un agent réducteur du type hydrure (comme J'hydrure de lithium aluminium ou le diborane) La réaction convient dans ensemble à la préparation de composes dans lesquels R est un groupement -CR5R6NH2 où R5 possédait les signification précitées et R6 est de 1 hydrogène ou un groupe aliphatique, cyclo aliphatique ou araliphatique; il est préférable que R-5 soit un groupe alkyîe/ par exemple méthyle et R soit de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, par exemple méthyle0 Plus avant tageusement. encore, R5 et R6 sont tous deux des radicaux méthyle, Les dérivés du type nitro nécessaire à cette der nière réaction peuvent se préparer en faisant réagir un composé de la formule R5X sur un composé du type nitro correspondant dans lequel l'atome de carbone du groupe-R n'est pas substitué ou est monosubstitué seulement (c'est-à-dire un composé dans lequel R est un groupement -CHR6NO2 où R6 possède les signification précitées.Les condition de mise en oeuvre de cette réaction sont dans l'ensemble semblables à celles décrites plus haut en ce qui concerne la réaction du composé de formule R5X sur une amine et il est souhaitable que la réaction se déroule dans des conditions anhydres, Une base forte, comme un hydrure de métal alcalin, est avantageusement présente. afin de former l'espèce réactionnelle qui est un anion d'acide nitronique Les composés du type nitro non substitués ou mono substitués peuvent eux-mêmes être préparés par oxydation d'une amine ou cétoxime correspondante,(cgest-X^dire un composé dans lequel R est un groupement -CHR6NH2 ou -CR6=NOH)0 L'oxydation peut s'effectuer, par exemple, avec un peracide (par exemple l'acide m -chloroperbenzolque ou per-trifluoracétique dans un solvant du type hydrocarbure ou hydrocarbure chloré, de préférence à la température ambiante La séparation des cetoximes appropriées est décrite plus haut, Des composés dans lesquels l'atome d'azote du substituant R est substitué par un groupe aminoacyle ou monoou di--alkylaminoacyle, peuvent se préparer par réaction du composé haloacylique correspondant (par exemple bromoacylique), sur de l'ammoniac ou une mono- ou di--alkylamineO Un solvant convenant a cette réaction est un alcool, par exemple le métha- nol.On préfère utiliser un excès d'ammoniac Des composés dans lesquels l'atome d'azote du substituant R est substitué par un groupe haloacyle dans lequel atome dghalogène est séparé du groupe carbonyle par au moins deux atomes de carbone, peuvent être soumis a une cyclisation pour engendrer un lactame correspondant; le groupement amide cyclique peut ensuite être réduit de façon a engendrer un composé basique conforme à l'invention La cyclisation peut s 'effec- tuer dans les conditions basiques, par exemple en utilisant de l'hydrure de sodium dans un solvant aprotique polaire, tel que le sulfoxyde de méthyle, La réduction du groupe amide cyclique peut, par exemple; s'effectuer est utilisant un agent réducteur du type hydrure, comme l1hydrure de lithium aluminium ou le diborane Des composés dans lesquels l'atome azote du groupe amino est un élément d'un noyau hétérocyclique, peuvent également se préparer par la réaction de l'amine apparentée sur un composé possedant deux groupes aisément éliminables9 com- me ceux mentionnés plus haut Ce dernier composé peut, par exemple, avoir la formule ç XR7X dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R7 est un groupe alkylène bivalent (qui peut être interrompu par un atome d'oxygène ou un atome de soufre) ou un groupe cyclique portant deux radicaux alkylène monovalents (par exemple un radical o-xylényle).La réaction peut aussi être réalisée, par exemple, de la façon décrite plus haut pour la réaction du composé de formule R5X sur une amine Des composés possédant un groupe amino substitué par un radical aliphatique ou araliphatique peuvent également se préparer en réduisant le composé correspondant dans lequel atome azote du groupe amino est lié au substituant par une double liaison La réduction peut, par exemple, s'effectuer a l'aide d'un hydrure de métal, par exemple, de la façon décri te plus haut Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière Dans ces exemples, toutes les températures figurent en degrés Celsius EXEMPLES 1-6 Préparation des 7.7-diméthyl-norbornane-1-carbonamides On a préparé les huit amides dont les propriétés sont résumées dans le tableau I qui suit selon le procédé géné ral Les variantes du procédé sont consignées dans la note qui suit le tableau On a refroidi une solution fratchement préparée de chlorure de 7.7-diméthyl-norbornane-1-carbonyl (10 mmoles) dans de l'éther sec (habituellement environ 10 ml) dans un bain de glace et on l'a agitée tout en y ajoutant goutte à goutte lamine appropriée (2 équivalents) en l'espace de 5 à 10 minu- tes L'addition achevée, on a laissé le mélange revenir à la température ambiante.Après une à deux heures on a réparti le mélange réactionnel entre du chloroforme et de acide chlorhydrique dilué et on a lavé l'excès organique avec du carbonate de sodium dilué et de l'eau pour le sécher ensuite sur du sulfate de magnésium L'évaporation du solvant organique a donné l'amine de brut que lion a purifié par sublimation à une pression d'en- viron 0,1 mm de Hg et/ou par cristallisation0 EXEMPLES 9-16 On a préparé huit 10-bornanamines selon le procédé général suivant et on a rassemblé leurs propriétés dans le tableau 2.Les variantes du procédé. apparaissent dans la notice qui suit le tableau 2 qui apparat en fin de descrips tionO On a soigneusement ajouté une solution de l'amine de approprié dans le solvant choisi (voir tableau 2) à une suspension d'un excès d'hydrure de lithium aluminium dans le même solvant et on a porté le mélange réactionnel ainsi obtenu au reflux jusqu'à ce que la réaction fut achevée, comme on pouvait en juger par chromatographie en couche mince.On a détruit l'excès d'hydrure de lithium par l'addition ménagée d'eau, puis on a ajouté une quantité supplémentaire de benzène (ou d'éther ou de chloroforme) et on a séparé la matière minérale insoluble par filtration0 On a lavé la couche organi- que avec de l'eau, on l'a séchée (MgSo4) et on l'a évaporée sous vide, On a dissous l'amine brute résiduelle dans de l'éther, on a ajouté de l'acide chlorhydrique en solution étha nollque approximativement 8N et on a recueilli par filtration le chlorhydrate d'amine précipité pour sécher ensuite ce produits EXEMPLE 17 Chlorhydrate de 1-(1'-aminoéthyl)-7,7-diméthyl-norbornane (1) 7,7-diméthylnorbonyl-1-méthyl cétone oxine On a traité une solution d'acide 7,7-diméthylnor- bornane-1-carboxylique (2,54g) dans de l'éther (60 ml), goutte à goutte,sous atmosphère d'azote, par une solution 2M de mé- thyl lithium dans de l'éther (24 ml)O A l'achèvement de l'addi- tion, on a porté le mélange au reflux pendant 2,5 heures.On a lavé la solution refroidie par de l'acide chlorhydrique 2N, une solution de carbonate de sodium et de l'eau et on lea ensuite séchée sur du sulfate de sodium0 L'évaporation de l'éther a donné de la 7,7-diméthylnorbornyl-2-méthyl cétone, sous forme d'une huile jaune pâle (2,49 g)&gamma;max(dans CHBr3) 1682 cm-1. On a traité cette huille (2,42 g) dans de léthanol (60ml) par du chlorhydrate dehydroxylamlne (1,29 g) et une solution N d'hydroxyde de sodium (63 ml) et on a porté le mélange au ree flux pendant 0,5 heure, aprè l'avoir maintenu jusqu'au lende main a la température ambiante0 On a extrait le mélange réac tionnel refroidi par du chloroforme, on a lavé les extraits avec de L'eau et on les a séchés (Na2So4) puis on en a chassé le solvant sous vide de façon à obtenir le produit cristallin brut (2.65 g) que lion a recristallisé dans une solution aqueuse méthanol de façon a obtenir le com.posé indiqué dans le titre possédant un point de fusion de 109-111 (Kofler). Un échantillon similaire, possédant un point de fusion de 109,5-110,5 (kofler) présentait l'analyse suivante C,73,05;H, 10,7;N,7,4;C11H19NO exige C,72,9;H,10,55; N,7,75%). (ii) chlorhydrate de 1-(1'aminoéthyl)-7,7-diméthyl norbornane On a secoué une solution de 7,7diméthylnorbornyl- 1-méthyl cétone oxime (253 mg) dans de l'ethanol nol (20 ml) contenant un catalyseur constitué de nickel de Raney avec de l'hydrogène pendant 22 heures, On a séparé le cataliyseur par filtration et on a évaporé la solution sous vide de façon à obtenir une huile que l'ou a répartie entre du chloroforme et de l'eau.On a extrait la couche chloroformique avec de l'acide chlorohydrique 2N (50 ml) et, par alcalinisation avec une solution de carbonate de sodium, on l'a extraite avec du chloroforme0 On a lavé l'extrait organique avec de l'eau, on l'a séché (MgSo4) et on l'a évaporé de façon a obtenir une huile jaune On a dissous cette huile dans de l'éther, on a ajouté du chlorure d'hydrogène en solution éthanolique et on a recueilli le précipité par filtration de faç à obtenir le composé indiqué dans le titre,qui sublimait à environ 263 (Kofler). EXEMPLE 18 Chlorohydrate de 1-méthylamino-7,7-diméthyl-norbornane On a ajouté une solution de 1-(méthoxycarbonylami- no)-7,7-diméthylamino (197 mg) dans de l'éther (5 ml) à une suspension d'hydrure de lithium aluminium (80 mg) dans de l'éther (5 ml) et on a porte le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 5 heures. On a décompose l'excès d"hydrure de lithium aluminium par l'addition dleau et on a séparé la matière miné- rale précipitée par filtration. On a lavé la solution éthérée avec de l'eau, on l'a séchée (MgSo4) et on a évaporé le solvant. Le traitement de l'huile résiduelle, dans de l'éther, par de l'acide chlorhydrique en solution éthanolique 8N a permis d'ob- tenir le chlorhydrate de 1-méthylamino-7,7-diméthyl-norbornane possédant un point de sublimation de 2609 (Kofler) (trouvé C,63,1:H, 10,4;Cl, 18,7;N,7,4 C10H20C1N exige C,63,3;H, 10,65; Cl, 18,7; N, 7,4%). EXEMPLE 19 Chlorhydrate de 1-éthylamino-7,7-diméthylnorbornane On a refroidi une solution de 1-amino-7,7-dimé- thylnorbornane (1,022 g) dans de la pyridine (10 ml) dans un bain de glace et on l'a agitée cependant qu'on lui ajoutait goutte à goutte du chlorure d'acétyle (1 ml)O On a enlevé le bain de glace et on a maintenu le mélange à la température ambiante jusqu'à l'achévement de la réaction, La dilution avec de l'eau, l'acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'extraction avec de l'éther orrpermis d'obtenir le produit brut que l'on a purifié par filtration à travers une petite colonne d'alumine neutre et par cristallisation dans un mélan- ge d'éther et d'éther de pétrole de façon à obtenir du 1-acéta- mido-7,7-diméthylnorbornane P.F. 133-134 (Kofler) aprés un ramollissement préalable. On a ajouté le compose N-acétylé ci-dessus (776 mg) dans de l'éther sec (25 ml) à un mélange d'hydrure de lithium aluminium (1 g) dans de l'éther (75 mi) et on a porté le mélan ge au reflux pendant 2 heures0 On a détruit l'excès de réactif par l'addition d'eau (5 ml) et on a séparé la matière précipitée par filtration0 L'extraction du filtrat avec de l'éther a donne le composé du type éthylamino brut que l9on a dissous dans de l'éther et traité par de l'acidelorhydrique éthanolique.On a recueilli le chlorhydrate d'amine insoluble par filtration et l'a cristallise dans un mélange d'éthanol et d'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, sublimant au dessus de 150 . Trouvé C, 65,09; H, 11,0; N, 6,95; Cl, 17,4. C11H22ClN exige . C, 64,85;H, 10,9;N,6,85;Cl,17 EXEMPLE 20 Bromhydrate de 10-allylamino bornane et chlorhydrate de 10 diallyamino bornane. On a z agité un mélange de 10-bornanamine t1 g) d'hydrure de sodium (0,16 g) et de diméthylformamide pendant 15 minutes On l'a ensuite refroidi dans un bain de glace et on lui a ajouté du bromure d'allyle (0,55 ml). On a agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante pour le ré- partir ensuite entre de l'éther et de l'eau.On a séché la couche organique (MgSo4) et on l'a évaporée.On a soumis la ré sidu (1,4 g) à une chromatographie en couche mince de prépare ration en utilisant un mélange de chloroforme contenant 5% de méthanol pour le développement des plaques On a dissous la fraction la plus polaire (0,6 g) dans de l'éther sec et on la pressée par du chlorure d'hydrogène de manière à obtenir du bromhydrate de 10-allylamino bornane (0,65 g). On a dissous la fraction la moins polaire (0,34 g) dans de l'éther sec et on 19a traitée par du chlorure d'hydro- gene de façon à obtenir du chlorhydrate de (0,25 g), P.F.163- 164 (Trouvé: C,70,3;H, 10,7;Cl,13,2;N,5,2 C16H28 ClN. 1/4 H?É exige C,70,O; H, 10,65; Cl, 12,9;N, 5,1%)o EXEMPLE 21 (1) 10-bromacétamido bornane On a traité de la 10-bornanamine dans de l'éther sec (30 ml) contenant de la pyridine (environ 45 ml) a -80 C. par une solution de bromure de bromacétyle (0,3 mi) dans de l'éther (5 ml), sous agitation en l'espace d'une minute On a laissé ie mélange revenir à la température ambiante et après 30 minutes supplémentaires, on lia réparti entre de l'éther et de l'eau.On a lavé la couche organique par une solution d'acide chlorhydrique 2N puis par de l'eau.On l'a sechée (MgSo4) et évaporée0 On a purifié le résidu (0,73 g) par chromatographie en couche de préparation et par cristalli- sation dans de l'éther de pétrole (P.E.60-80 ), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,48 g) P0F 89 trouve : C,52,4; H,7,3; Br,28,9; N,5,0;C12H20BrNO exige C,52,55; H,7,35; Br, 29,1; N, 5,1%). (ii) Chlorhydrate de 10-aminoacétamido-bornane On a ajouté du 10-bromacétamido bornane (0,36 g) å une solution a 15% d'ammoniac dans du méthanol (10 ml) puis on a laissé reposer le tout à la température ambiante pendant 20 heures0 On a ensuite évaporé le mélange et on a réparti le résidu entre une solution d'acide chlorhydrique 2N et de l'éther. On a alcalinisé La couche aqueuse par de l'hy- droxyde de sodium et on l'a extraite avec de l'éther.On a lavé l'extrait organique avec de l'eau, on l'a séché (MgSO4) et on l'a évaporé, On a dissous le résidu (0,18 g) dans de l'éther sec et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,19 g) P.F. 233-235 (Trouvé,C,57,5; H, 9,2; Cl,13,6; N, 11,2 C12H23ClN2O. 1/4 H20 exige C,57,35;H, 9,4;Cl,14,1: N, 11,15%). EXEMPLE 22 (i) 1-bromacétamido-7,7-diméthyl-norbornane On a traité du 1-amino-7,7-diméthyl-norbornane (1 g) dans de l'éther sec (50 ml) contenant de la pyridine (1 ml) à une température de -800, par une solution de bromure de bromacétyle (0,7 ml) dans de l'éther (10 ml)O On a ensuite laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante te et on l'a agité pendant une heurté On l'a alors réparti entre de l'éther et une solution d'acide chlorhydrique 2N. On a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée (MgSO4) et évaporée. On a cristallisé le résidu (1,48 g) dans de l'éther de pétrole (p.e.60-80 ) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,35 g) P.F. 97-98 (Trouvé : C,51,0; H, 7,1; Br , 30,5, N, 5,2, C11H18BrNO exige C,50,8; H,7,0;Br, 30,7; N, 5,4%). (ii)Chlorhydrate de 1-aminoacétamido-7,7-diméthyl-norbornane On a ajouté du 1,bromacétylamino-7,7-diméthyl- norbornane (1912 g) à une solution a 15% d'ammoniac dans du méthanol (50 ml) et on a laissé le tout revenir à la tempéra- ture ambiante en l'espace de 20 heures On a alors évaporé le mélange et on a réparti le résidu obtenu entre de l'éther et de l'eau. On a séché la couche organique (MgS04) et on l'a évaporé On a dissous le résidu (0,43 g) dans de l'éther sec et on l'traité par de l'acide chlorhydrique de façon à obtenir le composé dans le titre (0,44 g) P.F. 179-182 , (trouvé C,55,8; H, 9,1; Cl, 15,1; N, 11,90 C11H21ClN200 1/4 H20 exige C,55,7; H, 9,1; Cl, 14,9; N, 11,8%). EXEMPLE 23 Chlorhydrate de N-éthyl-10 bornanamine On a ajouté goutte à goutte une solution d'éthera- te de trifluorure de bore (5,75 ml) dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml) en l'espace de 5 minutes à un mélange agité de borohydrure de sodium dans du tétrahydrofuranne sec (18 ml) à -10 . On a agité le mélange a la température ambiante pendant une heure et on lui a ensuite ajouté une solution de N-éthyl- 7,7-diméthyl-norbornane-1-carbonamide (0,5 g) dans du tétrahydrofuranne (5 ml). Après 20 heures supplémentaires, on a ajouté le mélange à de l eau glacée (50 ml). On a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré et on a chauffé le mélange au reflux pendant 30 minutes On l a ensuite refroidi et réparti entre de 1 éther et une solution diluée de d'hydroxyde de sodium.On a lavé la couche organique avec de l'eau, on l'a séchée (MgSO4) et évaporée , On a dissous le résidu dans de l'éther sec et nn lia traité par de acide chlorhydrique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,5 g). Le produit sublime au-dessus de 285 EXEMPLE 24 Chlorhydrate de 1-(1-aminoéthyl)-7,7-diméthylnorbornane On a traité une solution bouillante de 7,7-dimé- thylnorborn-1-yl méthyl cétone oxime (2,9 g) dans de l'éthanol absolu (100 ml) par du sodium (8 g). Lorsque la totalité du sodium eu réagi, on a refroidi le mélange et on l'a réparti. entre de l'éther et de l'eau. On a séché la couche organique (MgSO4) et on ) a évaporé On a dissous ie residu (1,89 g) dans de l'éther sec et on l'a traité par de l'acide chlorhy drique de façon a balr le Composé indiqué dans le titre (2,16 g), sublimant au-dessus de 260 EXEMPLE 25 Chlorhydrate de N-(bornyl)isoindoline On a refroidi une solution de 10-bornanamine (1.274 g) dans du diméthylformamide (10 ml) contenant de la triéthylamine 2,31 ml) dans de la glace et on 19a agitée tout en lui ajoutant une solution d'&alpha;,&alpha;;'-dibromo-o-xylène (2,195- g) dans du diméthylformamide ".5 mi) On a maintenu le mélange a la température ambiante pendant 24 heures et on l'a ensuite dilué avec de l eau pour l'extraire ensuite à plusieurs reprises avec du chloroforme. Qn a lavé fort bien les extraits organiques réunis avec de l eau, on les a sechés (MgSO4) et évaporés sous vide de façon à tenir une huile orange (3,16 g). On a traité cette huile dans de méthanol (15 ml) par léger excès de chlorure d'hydrogène éthanolique, puis ona ajoute de l'éther et on a recueilli le chlorhydrate précipité par filtra- tion pour le recristalliser ensuite dans un mélange d'éthanol et diéther afin d'obtenir le composé indiqué dans le titre (1,4 g), possédant un point de fusion supérieur à 3000 après un changement de forme cristalline à environ 260 . (Trouvé: C,74,4; H, 9,1; Cl, 12,2; N, 4,65. C18H26ClN exige O C974,1; H, 9,0; Cl, 12,15; N,4,8%) EXEMPLE 26 Bromhydrate de 10-allylaminobornane On a maintenu une solution de 10-bornanamine (obtenue par alcalinisation avec de 1'hydroxyde de sodium de 1,517 g de chlorhydrate de 10-bornanamine) dans de l'acétone (20 ml) contenant du bromure d'allyle (0,68 ml),à la température ambiante pendant 3,5 jours, période au cours de laquelle une petite quantité d'un produit solide cristallisa.On a évaporé la solution jusqu'à environ un tiers de son volume d'origine, on l'a refroidie jusqu'à 0 et on a séparé la matière cristalline par filtration de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre possedant un point de fusion supérieur à 2950 sous lente décomposition0 Trouvé o C,56 ,6; H,8,6; N,5,1; C1fH24BrN exige C,56,95;H,8,8;N,5,1%) EXEMPLE 27 1,3,5-trie-(bornan-10-yl)-hexahydro-1,3,5-triazine On a traité de la 10-bornanamine (824 mg) dans du benzène (10 ml) par du formaldéhyde (37%; 0,44 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant une heure, On a ajouté une pastille broyée dhydroxyde de sodium au mélange hétérogène que l'on a ensuite séparé de la couche aqueuse L'évaporation du solvant sous vide a donné un solide cris tallin que l'on a recristallisé dans un mélange d'éther et de méthanol de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (490 mg) possédant un point de fusion de 175-180 (cap.scellée) (Trouvé o C,79,7; H, 11,4; N, 8,25.C33H57N3 exige C,79,9; H, 11,6;N, 8,45%) EXEMPLE 28 Chlorhydrate de 10-benzylaminobornane On a traité de la 10-bornanamine (824 mg) dans du toluène (20 ml) par du benzaldéhyde (0,55 ml) et on a porté la solution au reflux sous atmosphère azote sous un piège à eau de Dean et Stark, pendant 4 jours L'évaporation du solvant sous vide a permis obtenir de la 10--benzylidène-10- bornanamine impure que l'on a dissoute dans du diméthoxyéthane (10 ml) contenant de 19hydrure de lithium aluminium (112 mg) On a porté le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 2,25 beu- res, on l'a refroidi et on a décomposé excès d'hydrure par l'addition eau On a séparé la matière minérale précipitée par filtration et on a évaporé le solvant sous videG On a trituré la gomme résiduelle par de l9acide- chlorhydrique 2N de façon à obtenir un chlorhydrate insoluble que l'on a recueilli par filtration pour le répartir ensuite entre de l'éther et de l'hydroxyde de sodium 2N.On a évaporé sous vide la couche éthérée séchée de façon à obtenir une huile jaune que lion a dissoute dans de l'éther et traitée par de l'acide chlorhydrique en solution éthanolique On a recueilli le solide ainsi précipité et on l'a recristallisé dans de l'eau de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre P.F. 3100 (Trouvé oC*72,65; H, 9,65; Cl, 13,3; N, 4,95.C17H26ClN exige:C,72,95; H, 9,35; Cl, 12,65; N, 5,0%) EXEMPLE 29 Chlorhydrate de 1-diméthylamino-7,7-diméthylnorbornane On a chauffé un mélange de 1-amino-7,7diméthyl- norbornane (718 mg), d'acide formique (98%, 1,4 ml) et de formaldéhyde (37%; 2,4 ml) au bain de vapeur pendant 15,5 heu- res On a versé la solution refroidie dans une solution d'hy- droxyde de sodium 2N et on l9a extraite par de l'éther.L'ex- trait lavé a été évaporé de manière a donner une huile mobile que l'on a dissoute dans de l'éther et traitée par un léger excès de chlorure d'hydrogène éthanoliqueO On a recueilli le chlorhydrate précipité par filtration et on lia recristallisé dans un mélange d'méthanol et d ether de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (627 mg) sublimant au-dessus de 150 , P.F. 208-209 . (Trouvé: C,64,75; H,10,85; Cl, 17,5; N,6,7.C11H22ClN exige: C,64,85; H,10,9; Cl, 17,4; N,6,7%). EXEMPLE 30 Chlorhydrate de 7,7-diméthyl-1-morpholinonorbornane On a chauffé un mélange agite de 1=amino=7,7= diméthylnorbornane (0,7 gm), de carbonate de potassium (0,77g) et d'éther 2,2'-dichlorodiéthylique (3 ml.) à une température de 1300 pendant 2 heures0 On a ensuite refroidi le mélange réactionnel et on l'a réparti entre de l'éther et une solution d'acide chlorhydrique 2N.On a séparé la couche aqueuse, on l'a alcalinisée et extraite par de l'éther0 On a séché la couche organique et on l'a évaporée, On a dissous le résidu (0,8 g) après purification par chromatographie, dans de l'éther sec et on l'a alors traité par du chlorure d'hydrogène de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,33 g) P.F. 243 a 2460o EXEMPLE A Comprimé Chlorhydrate de 7,7-diméthylnorbornan-1-amine 250 mg Lactose 30 mg Gomme d'aca@@ 15 mg Stéarate de magnésium ' 5 mg On ajoute une quantité d'eau suffisante à l'in- grédient actif pour former un liquide de granulation et on règle le pH jusqu'à environ 5,0 à l'aide dgacide nitrique On dissout la gomme d'acacia dans cette solution que l'on utilise ensuite pour granuler le lactose, On fait ensuite passer les ingrédients à travers un tamis n020 (tamis britanniques), on les sèche, on les lubrifie avec le stéarate de magnésium et on les comprime. EXEMPLE B Injection Composé antiviral 1,056 p/v Chlorure de sodium 0,80% Eau pour injection jusqu'à 100% On dissout le chlorure de sodium et le composé antiviral dans de l'eau pour injection On complète le volume et on procède au mélange O On filtre et on introduit ensuite la solution dans des ampoules que l'on scelle et stérilise par passage à l'autoclave On peut préparer ds compositions analogues comportant 2,0% en poids de composé antiviral par volume0 EXEMPLE C Gouttes ophtalmiques Composé antiviral 2,0% p/v Propylène glycol 5,0% chlorure de sodium 0,6% édétate de sodium 0,01% Thiomersal 0,01% p-hydroxy benzoate de méthyle 0,03% p-hydroxy benzoate de propyle 0,02% p-hydroxy benzoate de butyle 0,01% Eau distillée jusqu'a 100,056 On dissout les para-hydroxy-benzoates dans le propylène glycol peton ajoute la solution a de l'eau pour procéder ensuite à un mélange des ingrédients On ajoute et on dissout le thiomersal, le chlorure de sodium et le composé antiviral dans la solution On complète le volume et on procède a un nouveau mélange.On stérilise la solution par filtration et on l'introduit de manière aseptique dans des bouteilles pour gouttes ophtalmiques en polythène préalablement stérilisées par l'action d'un rayonnement &gamma; EXEMPLE D Gouttes nasales Composé antiviral 2,0% p/v Chlorbutol 0,5% Chlorure de sodum 0,7% Eau distillée jusqu'à 100% On dissout le chlorbutol dans de l'eau, puis on chauffe a 60 C.On refroidit et on ajoute le chlorure de sodium et le composé antiviral0 On complète le volume, on clarifie la solution par filtration et on l'introduit dans des bouteilles en verre appropriées équipées d'un dispttif dispensateur de gouttes EXEMPLE E Aérosol nasal Exemple (i) (pour doses de 1000 Sg) Composé antiviral 1,17% p/p Ethanol 30% Dichlorodifluorométhane 35% Dichlorotétrafluoréthane jusqu'à 100% On dissout le composé antiviral dans de méthanol, On introduit la quantité voulue de cette solution dans des boites en aluminium p-our aérosols ou dans des bouteilles pour aérosols en verre enrobé de matière pistique, on ferme hermétiquement les récipients avec une soupape doseuse délivrant 85 mg de produit par coup et on met les récipients sous pres- sion en forçant à travers la soupape la quantité voulue I mélange nécessaire de dichlorodifluorométhane et de dichlorotétrafluoréthane EXEMPLE (ii) (pour doses de 1 mg) Composé antiviral 1,17% p/p Trioléate de sorbitan 0,59% p/p Dichlorodifluorméthane 50,0% Trichlorofluorométhane jusqu'à 100% On atomise le composé antiviral0 On mélange le trioléate de sorbitan au trichlorofluorométhane (refroidi-jusqu'à + 10 C) et on disperse le composé antiviral dans le mélan geO On introduit la quantité voulue de ce mélange dans des bottes (comme décrit plus haut) on équipe les bottes d'une sou- pape( de la manière décrite plus haut) et on les met sous pression avec du dichlorodifluorométhane (également de la manière décrite plus haut)0 EXEMPLE F Aérosol our inhalation EXEMPLE (i) (doses de 1 mg) Composé antiviral 1,17% p/p Dichlorodifluorométhane 70% Ethanol jusqu'à 100% PROCEDE Ou bien on dissout le composé antiviral dans l'alcool. On ajoute la solution au dichlorodifluorométhane (refroidi jusqu'à -50 C). On mélange les ingrédients et on introduit le mélange dans des bottes ou bouteilles pour aérosols que l'on ferme hermétiquement avec des soupapes (de la manière décrite plus haut à propos des aérosols pour les voies nasales), ou bien, on dissout le composé antiviral dans l'alcool0 On introduit la quantité voulue de solution dans les boites ou bouteilles (de la manière susindiquée) et on ferme les récipients hermétiquement avec des soupapes doseuses convenables (comme décrit plus haut), On met les boites sous pression (de la manière susmentionnée) avec la quantité voulue de.dichlorodifluorométhane EXEMPLE (ii) (pour doses de 1 mg) Composé antiviral 1,1756 p/p Trioléate de sorbitan n,5g% Dichlorodifluorométhane 70,0% Trichlorofluorométhane jusqu'à 100,0% Procédé -- comme à l'exemple E (ii) EXEMPLE G Suppositoire Composé antiviral 200 mg * Base pour suppositoires jusqu a 2,0 g * (celle-ci peut être chloisie parmi touteune série de bases naturelles et semiwsynthétiques sous la forme de spécialités)0 On atomise le composé antiviral et on le disperse dans la base pour suppositoires fondue (à 50 C). On refroidit jusqu'à 35-370C et on introduit la masse obtenue dans des moules à suppositoires appropriés. T A B L E A U 1 7,7-Dimethyl-norbornane-1-carbonamides TABLEAU II COX Amide # P.F, C Formule C H N Exemple. X (Kofler) emirique Trouvé Exigé Trouvé Exigé Trouvé Exigé No. 1 NHMe() 116-117() C1H19NO 72,85 72,9 10,8 10,55 7,5 7,75 2 NHEt 113-114.5( ) C12H21NO 73,4 73,8 10,5 10,8 7,1 7,2 3 NHBu 72.5-73.5 C14H25NO 4 NMe2(4) 91-92(5) C12H21NO 73,4 73,8 10,6 10,8 6,9 7,2 5 NEt2 38-40(6) C14H25NO 75,0 75,3 11,2 11,3 6,05 6,3 6 N# 52-54 C15H25NO 7 N#O 117-118 C14H23NO2 70,5 70,9 9,85 9,8 5,75 5,9 8 N#NMe(7) 113-114 C15H26N2O 71,6 71,9 10,2 10,5 11,2 11,2 NOTICE DU TABLEAU 1 1.- On a agité le chlorure d'acide (25 mmoles) dans de l'éther (25 ml), à une températurde -70 tout en a- Joutant un grand excès (10 ml) de méthylamine liquide 20- Après cristallisation dans de l'éther. 3. On a purifié l'amide brut par chromatographie sur de la silice avant de procéder à la sublimation et à la cristallisation dans de l'éther de pétrole, 40 On a laissé reposer le mélange réactionnel pendant une semaine a la température ambiante0 So Après cristallisation dans de l'éther de pétrole. 6.- On a purifié l'amide brut par chromatographie sur de la silice avant de procéder à la sublimation0 7.- On a réparti le mélange réactionnel entre du chloroforme et de l'acide chlorhydrique dilué et on a alcalini- sé la couche aqueuse avec du carbonate de sodium pour l'extrai- re ensuite par du chloroforme0 LSévaporation du solvant orga- nique a permis d'obtenir un solide que l'on a purifié par sublimation. T A B L E A U 2 CHLORHYDRATES DE 10-BORNANAMINE Amine CH2R Solvant de Point de Formule em- C H Cl N # sublima- pirique trouvé exigé trouvé exigé trouvé exigé trouvé exigé Ex. R tion C n Kofler 9 NHMe tétrahydofu- 259 C11H22CIN 64,3 64,85 10,5 10,9 17,3 17,4 6,9 6,9 ranne 10 NHEt benzène (1) 285(2) C12H24CIN 66,5 66,2 11,3 11,1 15,4 16,3 6,0 6,4 11 NHBu tétrahydrofu-(3) 287(4) C14H28CIN 68,5 68,4 11,55 11,5 14,4 14,4 5,55 5,7 ranne 12 NMe2 tétrahydrofu- 245 C12H24CIN ranne 13 NEt2 benzène 284 C14H28CIN 68,5 68,4 11,55 11,5 14,4 14,4 5,55 5,7 14 N# tétrahydrofu-(3) 259(5) C15H28CIN 69,4 69,85 10,7 10,95 13,75 13,95 5,2 5,45 ranne 15 N#O tétrahydrofu- 248 C14H26CINO 64,6 64,7 10,15 10,1 13,7 13,65 5,45 5,4 ranne 16 N#NMe benzène 252-254(6) C15H30Cl3N2 51,7 52,15 9,6 9,9 - - 8,0 8,1 2H2O NOTICE DU TABLEAU 2 1. après destruction de l'excès d'hydrure et l'élimination de sa matière minérale, on a extrait la solution benzénique par de l'acide chlorhydrique dilué L'alcalinisation de la solution acide et son extraction par du chloroforme ont permis d'obtenir l'amine brute sous la forme d'une huile que l'on a transformée en son chlorhydrate 20- changement de forme cristalline: environ 1700 30- après destruction de l'excès d'hydrure et élimination de la matière minérale, on a réparti le mélange réactionnel entre du chloroforme et de l'acide chlorhydrique dilué. L'alcalinisation de la solution acide et son extraction par du chloroforme ont donné l'amine brute que l'on a transformés en son chlorhydrate 40- changement de forme cristalline à environ 220 . So après cristallisation dans du chloroforme0 6.- on a purifié l'amine brute par chromatographie en couche mince par préparation sur de la silice, on l'a ensuite transformée en son dichlorhydrate pour finalement cris tallisr le produit dans de l'éthanol. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique caractérisée en ce quelle; comprend un excipient ou véhicule pharmaceutique et, à titre d'ingrédient actif, au moins un 7,7-diméthyl-[2,2,1]- bicycloheptane possédant, en position 1, un substituant R où R est un radical amino ou aminométhyle, ou un dérivé de ce composé possédant un atome d'azote basique et/ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé, le dérivé en question étant un composé dans lequel R est substitué sur l'atome d'azote de la fonction amino et/ou sur l'atome de carbone en position 10 par un ou plusieurs radicaux aliphatiques, cycloaliphatiquesg araliphatiques ou aryle ou, dans le cas du groupe amino, par un radical hétérocyclique dans lequel l'atome d'azote du groupe amino fait partie du noyau hétérocyclique ou, dans le cas d'un groupe aminométhyle N substitué, par un groupe oxo sur l'atome de carbone en position 10. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R est substitué par un groupe alcynyle, alcényle ou alkyle en C1-C6s qui peut ne pas être substitué ou être substitué par un groupe amino, imino, hydroxyle thiol, thiol ou hydroxy estérifié ou éthérifié, ou (lorsqu'un groupement basique est également présent sur le groupe) un groupe oxo en position alpha par rapport à l'atome d'azote en postion 1 ou 10; un groupe cycloalkyle en C3-C8; un groupe aralcynyle, aralcényle ou aralkyle monocyclique; un groupe phényle ou un groupe aryle hétérocyclique à 5 ou 6 charnons, ou bien l'atome d'azote du substituant R fait partie d'un noyau hétérocyclique à 4-8 chaînons qui peut ne pas être substitué ou être substitué par un groupe alkyle en C1-C60 3o Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle. se présente. sous la forme de doses uni taires0 40- Composition suivant la revendication 39 caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient 0,05 g à 4 g de substance active. 5 - Composition suivant la revendication 3, caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient de 0,025 g à 4 g de substance active. 60- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, convenant à l'administration sous la forme de gouttes nasales ou d'un produit à pulvériser dans les voies nasales ou sous la forme d'aérosols pour inhalations0 7.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6. caractérisée en ce que-R est un groupe amino ou un groupe amino substitué, 8.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6, caractérisée. en ce que R est un groupe aminométhyle ou aminométhyle substitué, 90 Composition suivant de la revendication 1, caractérisée en ce que l'atome d'azote de R fait partie dgun noyau hété cyclique possédant de 4 à 8 chaînons qui est substitué par un radical hydroxyle ou cycloalkyle en C3-C10 ou qui est condensé avec un second ou noyau ou dans lesquelles R est substitué par un groupe mono-di-alkylamino alkyle (C1-C6) lOo Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que R est un groupe mono- ou di-alkylamino ou un groupe dans lequel l'atome d'azote fait partie dPun noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un second hétéro-atome, 11.- Composition suivant la revendication B, caractérisée en ce que R est un groupe aminométhyle, un groupe monoou di-alkyl ou lacényl-aminométhyle ou un groupe 1-aminoéthyle, ou en ce que l'atome d'azote du substituant R fait partie d'un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un second hétéro-atome 12. .- Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R est un groupe aminométhyle ou un dérivé de ce dernier groupe obtenu par substitution monométhylique, monoéthylique, monocallylique, mono-n-butylique, diméthylique ou diéthylique de sa fonction amino, un groupe 4-méthylpipérazinométhyle, morpholinométhyle9 pipéridinométhyle ou 1-aminoéthyle. 13.- Composition suivant la revendication 19 caractérisée en ce que R est un groupe amino, méthylamino, éthylamino ou diméthylamino. 140- Composition suivant la revendication 19 caractérisée en ce que R est un groupe isoindolinométhyleO 15.- 7,7-diméthyl-[2,2,1]-bicyclopenthanes possédant un groupe R en position 1, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, composés dans lesquels R est un groupe amino ou aminométhyle possédant un atome d'azote basique et est substitué sur l'atome d'azote du groupe amino et/ou sur l'atome de carbone en position 10 par un ou plusieurs radicaux aliphatiques, cycloaliphatiques, araliphatiques ou aryle ou, dans le cas du groupe amino, par un groupe hétérocyclique dans lequel l-'atome d'azote du groupe amino fait partie du noyau hétérocyclique. 16.- Composés suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R est substitué par un radical alcynyle, alcé nyle ou alkyle en C1-C6, qui peut ne pas être substitué ou être substitué par un radical amino, imino, hydroxyle, thiol , thid ou hydroxyle estérifié ou éthérifié ou (lorsqu'un groupe basique est également présent sur le groupe) un groupe oxo en position alpha par rapport à l'atome d'azote du substituant R; un groupe cycloalkyle en C3-C8; un groupe aralcynyle, aralcényle ou aralkyle monocyclique; un groupe phényle ou un groupe aryle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons; ou en ce que l'atome d'azote de R fait partie d'un noyau hétérocylique comportant de 4 à 8 chaînons qui peut ne pas être -substitué ou être substitué par un groupe alkyle en C1-C6. 170- Composés suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R est un groupe amino substitué, 180- Composés suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R est un groupe aminométhyle substitué. 190- Composés suivant la revendication 159 caractérisés en ce que l'atome d'azote du substituant R fait partie d'un noyau hétérocyclique comportant de 4 à 8 chaînons qui est substitué par un groupe hydroxyle ou un groupe cycloalkyle en C3 C10 ou condensé avec un second noyau ou en ce que R est substitué par un groupe mono- ou di-alkylaminoalkyleO 20o Composés suivant l'une quelconque des revendications 17 et 18, caractérisés en ce que R est un groupe dans lequel l'atome d'azote fait partie dPun noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir un second hétéro-atomeO 21o Composés suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R est un groupe mono- ou di-alkyl ou alcénylaminométhyle ou un groupe 1-aminoéthyie9 ou en ce que l'atome d'azote du substituant R fait partie d'un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui contient un second hétéro-atome 22o .Composés suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R est un groupe monométhyl-, monoéthyl-, diméthyl-, diéthyl-, monoallyl- ou mono-n-butylaminométhyle ou un groupe 4-méthylpipérazinométhyle, morpholinométhyle, $pipéridinométhyle ou un groupe 1-aminoéthyle 23.- Composés suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R est un groupe isoindolinométhyle. 240- Composés suivant la revendication 15, caractérisés en ce que R est un groupe méthyl-, éthyl- ou diméthylamino, 250- Composés suivant la revendication 159 caractérisés en ce qu'ils possèdent un groupe 1 carbonamide N-substitué non basique 26,- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que (a) dans le cas ou le groupe R possède un groupe méthylène en position alpha par rapport à l'atome d'azote, on réduit l'amide correspondant; (b) dans le cas où R est un groupe methylamino, on réduit un ester du composé carboxyamino correspondant;; (c) dans le cas où R est un groupe méthylamino, on fait subir une méthylation réductrice à l9amine correspondante; (d) dans le cas où l'atome d'azote du substituant R est lié par une double liaison à un substituant aliphatique ou araliphatique, on condense lamine correspondante avec un aldéhyde ou une cétone; (e) dans le cas où l'atome d'azote du substituant R fait par tie d'un noyau 1,3,5-hexahydrotriazine, on fait réagir un composé dans lequel le groupe amino du substituant R n'est pas substitué, sur du formaldéhyde; (f) dans le cas où R est un groupe aminométhyle dans lequel lXun des atomes d'hydrogène de l'atome de carbone méthylique est substitué, on réduit la cétoxime correspondante;; (g) dans le cas où l'atome d'azote du substituant R porte un substituant aryle, on fait réagir l'amine correspondante sur une benzyne; (h) dans le cas où l'atome d'azote du substituant R est substitué par un groupe aliphatique, cycloaliphatique ou araliphatique, on fait réagir l'amine correspondante sur un composé de la formule R5X où R5 est un radical aliphatique, cycloaliphatique ou araliphatique et X est un groupe qui peut aisément être éliminé;; (i) dans le cas où l'atome d'azote du substituant R fait partie d'un noyau hétérocyclique, on procède à la cyclisation d'un composé suivant la revendication 15 dans lequel l'atome d'azote du substituant R est substitué par un groupe hydroxyalkyle possédant au moins 3 atomes de carbone et portant un groupe qui peut aisément être éliminé; (j) dans le cas où R est un groupe aminométhyle dans lequel le groupe méthyle est substitué, on réduit le composé nitrométhylique substitué de manière correspondante; (k) dans le cas où l'atome d'azote du substituant R est substitué par un groupe aminoacyle, on fait réagir un composé haloacylique correspondant sur de l'ammoniac ou une amine;; (1) dans le cas où l'atome d'azote du substituant R fait partie d'un noyau hétérocyclique, on fait réagir l'amine non substituée correspondante sur un composé possédant deux substituants qui peuvent être aisément éliminés; ou (m) dans le cas où l'atome d'azote du substituant R est substitué par un groupe aliphatique ou araliphatique, on réduit le composé correspondant dans lequel l'atome dgazote en question est lié audit groupe par une double liaison, 270- Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce que l'on prépare un composé suivant la revendication 17 selon le procédé spécifié dans la revendication 26(a), (b), (c)9 (d) ou (g). 280- Procédé suivant la revendication 26, caractérisé en ce que l'on prépare un composé suivant la revendication 18 selon le procédé spécifié dans la revendication 26(a) par réduction du 1-carbonamide correspondant ou selon le procédé spécifié dans la revendication 26(d) ou (f) 29.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 25, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 1-carboxylique correspondant ou un dérivé réactif de ce dernier sur une amine primaire ou secondaire0