FR 2209552 A1 19740705 FR 7243490 A 19721207 La présente invention, faite dans les services de la demanderesse, concerne de nouvelles slkylène-diamines utilisables comme médicaments. Elles peuvent être représentées par la formule générale suivante dans laquelle n représente 2 ou 3, R et R t peuvent etre identiques ou différents et représentent des groupes alkyle ou cycloalkyle ou forment ensemble un groupe cycloalkyle comprenant éventuellement un hétfiroatome. Les N1 - (triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N1 - benzyl N2 (R,R') alkylène-diamines selon l'invention peuvent être préparées de la façon suivante On condense l'isophorone ou triméthyl-3,5,5 cyclohex8- ne-2 one-1 avec une hydroxy-alkylamine de formule HO-(CH2)-NH2, soumet le produit à une hydrogénation, traite par le chlorure de benzyle le N-(trimethyl-3,3,5 cyclohexyl) amino-alcool obtenu, soumet à une halogénation, par exemple au moyen du chlorure de thionyle, le N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-benzyl amino-alcool obtenu et fait réagir la chlorhydrine obtenue avec une amine de formule générale : HNRR'. R et R2 peuvent représenter des groupes alkyle possé- dant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, ou des groupes cycloalkyle. R et R' peuvent encore former ensemble un groupe cycloalkyle comprenant éventuellement un hétéro-atome. Parmi les amines utilisables du type HNRR' on peut citer les di-n-propylamine, di-n-butylamine, diisobutyl-amine, N-méthyl propylamine, N-méthylisopropylamine, pipéridine, morpholine, diméthyl-2,6 morpholine, tétraméthyl-2,2, 6,6 pipéridine, hydroxy-4 pipéridine, pyrrolidine, méthyl-4 pipérazine, benzyl-4 pipérazine, phényl-4 pipérazine, N-méthyl cyclohexylamine. Les N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl)amino-alcools formés intermédiairement sont des produits chimiques nouveaux et font partie en tant que tels de l'invention. L'eau résultant de la réaction entre l'hydroxyalkylamine et l'isophorons peut être éliminée en présence d'un solvant entraineur comme le benzène. L'hydrogénation peut titre effectuée à la pression atmosphérique, en milieu alcoolique en présence de platine. Une variante du procédé selon l'invention consiste à condenser l'isophorone avec une alkylène-diamine de formule gêné rale H2N - (CH2)n - N (RR'), à hydrogéner la N1 -(triméthyl-3,3,5 cyclDhexène-2 ylidène-1) N2 - (R,R') alkylène-diamine ainsi obtenue et à traiter la N1 -(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N2-(R,Rt) alkylène-diamine en résultant par le chlorure de benzyle. Cette variante est particulièrement avantageuse pour préparer les alkylène-diamines dont les radicaux R et R' possèdent 1 à 3 atomes de carbone ; parmi ceux-ci on peut citer les groupes méthyle, éthyle et cyclopropyle. Les nouvelles alkylène-diamines selon l'invention ont comme caractéristique principale de comporter un substituant triméthyl-3,3,5 cyclohexyle sur l'un des azotes. Ce groupe leur confère des propriétés toxicologiques et pharmacologiques particulièrement favorables pour leur utilisation comme médicaments. Ces diamines se sont révélées intéressantes en particulier comme coronarodilatateurs, spasmolytiques et analeptiques respiratoires. Les exemples de préparation suivant, dans lesquels les parties s'entendent en poids sauf mention contraire, illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1 On porte à reflux, en éliminant l'eau de réaction au moyen d'un appareil de Dean-Stark, le mélange de 690 parties d'iso phorone, 228 parties d'éthanolamine et 800 parties en volume de benzène. Cette opération dure 4 heures, après quoi on élimine le benzène sous vide, dissout le résidu dans 2000 parties de méthanol et hydrogène à la pression atmosphérique en présence d'une partie d'oxyde de platine Adams. Lorsque 200.000 parties en volume d'hydrogène sont adsorbées, on filtre, élimine le méthanol et distille sous pression réduite. On obtient 400 parties de N-ttri- méthyl-3,3,5 cyclohexyl) amino-2 méthanol. PE : 146-149eC/24 Torr. Le chlorhydrate de ce produit se présente sous la forme de cristaux blancs très solubles dans l'eau. PF Kofler : 1800C. EXEMPLE 2 De la même manière on prépare le N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) amino-3 propanol. PE : 137-139oC/0,03 Torr. EXEMPLE 3 430 parties du produit N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) amino-éthanol en solution dans 1.000 parties de toluène sont portées à reflux en présence de 133 parties en volume de chlorure de benzyle pendant 8 heures. Après refroidissement on recueille par filtration le chlorhydrate de l'aminoalcool de départ. La solution toluénique est distillée sous vide. On obtient 249 parties de N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-benzyl amino-2 méthanol PE : 168-172 C/0,03 Torr. Le chlorhydrate de ce produit cristallise en plaquettes blanches. PF Kofler : 1350C. Il est très soluble dans l'eau. EXEMPLE 4 Suivant le procédé de l'exemple 3 on prépare le N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-benzyl amino-3 propanol. PE : 178 t790C/0,04 Torr. EXEMPLE 5 253 parties de N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-benzyl anino-2 éthanol sont dissoutes dans 500 parties en volume de chloroforme sec. Dans la solution refroidie à 0 C, on ajoute peu à peu, sans dépasser 150C, 110 parties en volume de chlorure de thionyle. On agite encore 3 heures à la température ambiante, puis une heure à 500C, Après évaporation sous vide, le résidu solide est lavé à l'éther et séché sous vide, puis recristallisé dans le benzène. On obtient 279 parties du chlorhydrate de N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-benzyl amino-2 chloréthane. PF Kofler : 1540. EXEMPLE 6 Le chlorhydrate de N-(triméthyl-3,3,S cyclohexyl) Nbenzyl amino-3 chloro-1 propane se prépare de la manière indiquée à l'exemple 5. EXEMPLE 7 165 parties du chlorhydrate de N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-benzyl amino-Z chloréthane sont traitées par 50 parties en volume de soude 10 N et 100 parties d'eau. L'huile obtenue est extraite au chloroforme et la solution obtenue évaporée sous vide. Le résidu est dissous dans 500 parties en volume de toluène et porté à reflux pendant 10 heures en présence de 99 parties en volume de pipéridine. On ajoute 99 parties en volume de pipéridine, porte à reflux pendent 10 heures puis élimine le solvant. Le résidu est dilué à l'eau et acidifié par une solution d'acide chlorhydrique concentré. Après extraction à l'éther, la solution aqueuse est alcalinisée et extraite à nouveau à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium. On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux en maintenant la température au dessous de 100C. On obtient le chlorhydrate de N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-benzyl amino-2 pipéridinoéthane. il recristallise dans le dichloréthane, sous forme de dichlorhydrate monohydraté. PF (Kofler) : 172tu. Suivant le même procédé on prépare d'autres alkylènediamines, telles que celles décrites dans le tableau suivant R Ex. n Nz i sel P.F. ou P.E. 8 2 morpholino : dichlorhydrate FO: 209 OC décomp. 9 1 2 diméthyl-Z,6 dichlorhydrate FB: 1300C morpholino 10 2 méthyl-4 pipera- trichlorydrate fO: 1960C décomp. zino 11 2 ' pyrrolidino dichlorhydrate F : 178 OC dêcomp. monohydrate 12 2 diéthanolamino base PE : 1600C/ 10-3 Torr 13 3 pipéridino dichlorhydrate FO: 2180C décomp. monohydrate 14 2 hydroxy-4 pipéri- base PE : 165-1700C/ ridino 10-3 Torr Tous ces produits ont des analyses conformes aux valeurs attendues (i 0,3 %). EXEMPLE 15 On chauffe à reflux, en éliminant l'eau formée au moyen d'un appareil de Dean-Stark, le mélange de 138 parties dtisophoro- ne, 116 parties de N-(diéthyl) éthylène diamine et 200 parties en volume de benzène. Après élimination complète de l'eau, on concentre la solution sous vide et distille le résidu constitué par la N1- (triméthyl-5,5,3 cyclohexène-2 ylidène-1) N2- (diéthyl) étHy- lène-diamine. P.E. : 133 C/0,02 Torr. Les 162 parties ainsi obtenues sont hydrogénées en présence d'oxyde de platine (1 partie), à la pression atmosphérique et en solution dans le méthanol (250 parties en volume). On obtient 149 parties du N1-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N2-diéthyl-amine. PE : 1231250C/0,05 Torr. 132 parties de ce dernier produit sont chauffées 8 heures à reflux en solution toluénique avec 63 parties en volume de chlorure de benzyle en présence de 75 parties de carbonate de potassium sec. Après refroidissement et filtration, le toluène est évaporé et le résidu distillé sous vide. On obtient 140 parties de N1 (triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N1-benzyl N2-diéthyl éthylènediamine. PE : 173-1750C/0,04 Torr. EXEMPLE 16 De la même manière on prépare la N1-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N1-benzyl N3-diméthylpropylènediamine-1,3 et la N1 (triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N1-benzyl N3-diéthyl propylenediamine-1,3. PROPRIETES T0XICOLOEIOUES ET PHARMACOLOGIQUES 1 - Toxicité aiau chez la souris Les toxicités et symptomatologies aiguës des composés selon l'invention ont été déterminées chez la souris CD 1 (Charles RIVER) par les voies orale et veineuse. Les DL 50 sont calculées par la méthode cumulative de REED J. J. et MUENCH, H., Am. J. Hyg., 493 (1938). Les symptomatologies observées aux doses toxiques et sub-toxiques sont voisines pour l'ensemble des composés et consistent essentiellement en dépression respiratoire et convulsions cloniques. Les DL 50 obtenues sont résumées dans le tableau suivant Produits des DL 50 mg/kg souris exemples 1.v. v.o. 7 40 450 8 68 600 9 107 Atoxique 900 10 32 200 11 40 525 13 23 200 15 31 600 2 - Propriétés spasmolytipues L'activité spasmolytique des composés selon l'invention a été mise en évidence au moyen des tests suivants - spasme du duodénum isolé de lapin provoqué soit par le chlorure de baryum soit par l'acétylcholine et spasme de l'iléon de cobaye provoqué par l'histamine (techniques de MAGNUS, R. Arch. Ses. Physiol., 102, 123 (1904). - Test du transit intestinal chez la souris par voie orale selon JANSEN P.A. J. et JAGENEAU, A.H., J. Pharm. Pharmacol., 9, 381 (1957). Le tableau suivant résume les résultats obtenus exprimés en concentration efficace 50 % (CE 50) et dose active 50 % (DA soi. Lapin Cobaye Souris p.o. Produits Duodénum isolé Iléon isolé des Transit exemples Versus Ba Cl2 Versus acétyl Versus intestinal CE 50mg/l -choline histamine DA 50 mg/kg CE 50mg/l CE 50mg/l 7 0,3 1,2 1 105 9 - 6 - 400 10 2,1 5 0,5 100 11 0,5 1,9 1,3 sup. 100 15 1,6 3 - ProPriétés coronarodilatatrices et anti-arythmiques cardiaques Les activités coronarodilatatrices des composés selon l'invention ont été mises en évidence sur le coeur isolé de lapin dans une technique dérivée de celle de LANGENDORFF, 0., krach. Ges. Physiol., 61, 201 (1895). Dans cette technique, le liquide de survie pour la perfusion du coeur contient 0,5 U.I./l de post-hypophyse et les resultats sont exprimés en pourcentage de variation du débit après affusion du produit à tester (au niveau de la canule de perfusion) par rapport au débit coronaire initial. Les propriétés antiarythmiques ont été mises en évidence chez la souris p.o. selon la technique de LASON, J.W., J. Pharmacol., 160, -22, (1968) et exprimés en dose active 50 % (DA 50). Les résultats obtenus figurent dans le tableau suivant Effet coronarodilatateur Produit Activité anti (coeur isolé de lapin) arythmique souris des Exemples Dose en mg Augmentation du p.o. débit coronaire en % DA 50 mg/kg Exemple 7 0,01 + 36 0,03 + 95 300 0,10 +143 Exemple 8 - 300 0,10 + 8 Exemple 9 - 0,03 - sup. 400 0,10 + 6 Exemple 10 0,01 + 8 0,03 + 7 0,10 + 37 Exemple 11 0,01 + 40 0,03 + 68 0,10 + 80 4 - Activité sédative du système nerveux central Les propriétés sédatives des composés selon ltinvention ont été mises en évidence chez la souris p.o. à l'aide des tests de l'électrochoc suprama-ximal (SWINYARD, E.A., BROWN. W.C. et GOODMAN L.S., J. Phermacol, 106, 319, (1952) et des convulsions pentétrazoliques (EVERETT, G.M. et RICHARDS, R.K., J. Pharmacol., 81, 402 (1944).De plus, les propriétés analgésiques ont été démontrées par le test à la phénylbenzoquinone chez la souris (SIEGMUND, E., CADMUS, R. et LU, Go, Proc. Soc. Exp. Biol. Mod., 95, 729, (1957). Les résultats, exprimés en dose active 50 % (DA 50) sont rassemblés dans le tableau ci-dessous Produit DA 50 mg/kg p.o. souris des Test de l'E.S.M. Test de la torsion exemples abdominale à la phénylbenzoquinone 7 7 200 130 8 - 330 9 315 - 11 80 ; 65 15 190 Dans le test des convulsions pentétrazoliques la DA 50 du produit de l'exemple 7 est de 300 mg/kg. 5 - Activités anesthésiques locales Les composés selon l'invention possèdent des activités anesthésiques locales mises en évidence chez le rat par voie intramusculaire dans le test de l'anesthésie de conduction (MEIDIN GER, Arch. Int. Pharmacodyn., 72, 264 (1946). Par exemple, le composé de l'exemple 7 présente une CE 50 (en concentration exprimée en % qui induit un effet anesthésique égal à la moitié de lteffet maximum possible) de 0,26 %. 6 - Activités enaleotiaues respiratoires Les produits selon l'invention possèdent d'importantes proprités analeptiques respiratoires qui ont été mises en évidence par voie veineuse chez le lapin dont la respiration est préalablement déprimée par la morphine selon le protocole de GADDUM, J.H., J. Physiol. (LONDON), 99, 257 (1941). Par exemple les composés des exemples 7 et il entraient des augmentations de 50 0 (DE 50) du rythme respiratoire à la dose de 1 mg/kg i.v. et de 50 , de l'amplitude respiratoire à la dose de 2 mg/kg i.v. 7 - Activités uricosurisues Les composés selon l'invention sont doués de propriétés uricosuriques qui ont été mises en évidence chez le rat. Des rats CD (Charles RIVER) de 200 g. sont placés en cage à métabolisme de suite après traitement par voie orale par les produits. On recueille l'urine pendant 5 heures et on détermine l'uricosurie (méthode de PRETORIUS, E. et PAULSON, H. -Stand. J. Clin. Labo. Invest., 5, 273, (1953) comparativement à celle des rats d'un groupe témoin. Un exemple de résultat est fourni par le composé de l'exemple 7 qui augmente l'élimination de l'acide urique de 68 % à la dose de 100 mg/ky p.o. Résumé Les composés selon l'invention se présentent donc, dans l'ensemble comme des substances de toxicité modérée et douées d'importantes propriétés spasmolytiques, coronarodilatatrices, anti-arythmiques, anesthésiques locales, sédatives du système nerveux central, analeptiques respiratoires et uricosuriques. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les produits selon l'invention- peuvent être utilisés en thérapeutique humaine en particulier comme coronaroôilatateurs et vasodilatateurs en général, comme spasmolytiques, comme anes thétiques locaux, comme analeptiques respiratoires et tranquillisants et également comme uricosuriques. Ils peuvent être administrés sous forme de comprimés, dragées, glules, cachets, suppositoires, ampoules injectables, gouttes, etc... à des doses unitaires comprises, suivant les formes et les composés, entre 10 et 500 mg. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule générale dans laquelle n représente 2 ou 3 et X représente un groupe hydroxy ou un groupe -NRR', R et R' représentent des groupes alkyle possèdant 1 à 4 atomes de carbone ou cycloalkyle ou forment ensemble un groupe cycloalkyle comprenant éventuellement un hétéroatome. 2) Procédé pour la préparation des composés définis sous 1) caractérisé en ce que l'on condense ltisophorone avec une hydroxy-alkylamine de formule HO-(CH2)n - NH2, soumet le produit à une hydrogénation, traite par le chlorure de benzyle le N-(tri méthyl-3,3,5 cyclohexyl) amino-alcool obtenu, soumet à une halogénation le N-(triméthyl-3,3,5 cyclohexyl) N-benzyl amino-alcool obtenu et fait réagir la chlorhydrine obtenue avec une amine de formule générale : HNRR', R et R' ayant les mêmes significations que ci-dessus. 3) Procédé pour la préparation des alkylène-diamines définies sous 1) caractérisé en ce qu?il consiste à condenser l'isophorone avec une alkylène-diamine de formule générale H2N - (CH2)n - N (RR'), à hydrogéner la N1-(triméthyl-3,5,5 cyclohexène-2 ylidène-1) N2-(R,R') alkylène-diamine ainsi obtenue et à traiter la N1- 4) En tant que médicaments les alkylène-diamines d- finies sous 1).