FR 2229400 A1 19741213 FR 7317516 A 19730515 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont parti- cipk Messieurs Claude COTREL, Cornel CRISAN, Claude JEANMART et Rayer Naoum MESSER, concerne de nouveaux dérivés de l'isoindoline de formule gnrale t leurs sels d'addition avec les acides, leur preparation et les compositions qui les contiennent, Dans la formule générale (I), un des symboles = X - représente = N - et les trois autres représentent chacun un groupement = C une ou un radical dans lequel Y represente un atome d'hydrogène ou d'halo- alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, les symboles Y des trois groupements = pouvant entre identiques ou différents, et les symboles Z représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro. Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent entre préparés selon l'une des méthodes suivantes 10 - par action de la chlorocarbonyl-l méthyl-4 pipérazine sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un derivé de l'isoindoline de formule générale : dans laquelle les symboles X et Z sont définis comme précédemment. Généralement, la réaction s1 effectue dans un solvant organique anhydre, tel que le diméthylformamide, à une température inférieure à 50 C. Le dérive de l'isoindoline de formule générale (Il) peut être obtenu par reduction partielle d'une phtalimide de formule générale dans laquelle X et Z sont définis comme précédemment. Généralement, la réduction steffectue au moyen d'un borohydrure alcalin en solution hydroorganique. Lorsque le radical phtalimido est substitué de façon dissymétrique, la réduction partielle d'un produit de formule générale (III) peut conduire à des produits isomères qui peuvent être séparés par des méthodes phys-ico- chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie. La phtalinide de formule génrale (III) peut être obtenue par action d'une anino-2 naphtyridine sur un anhydride phtalique de fornule générale : dans laquelle Z est défini comme précédemment. 20 - par action de la méthyl-l pipérazine sur un carbonate mixte de formule générale : Ar représente un radical phényle éventuellenent substitués par exemple par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical nitro. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel que l'acétonitrile à une température voisine de 20 C. Le carbonate mixte de formule générale (V ) peut entre préparé par action d'un chloroformiate de formule générale CI - CO - O - Ar (VI') dans laquelle Ar est défini corne précédemment, sur un dérivé de l'isoindoline de formule générale (II). La réaction steffectue généralement dans un solvant organique basique tel que la pyridine et 8 une température inférieure à 10 C. Les noweaux produits de formule générale (I) peuvent ttre éven- tuellement purifies par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin ; dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent entre transformes en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composes sur des acides dans des solvants appropriés 3 corne solvants orga- niques on utilise par exemple des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels d'addition présentent des propriétés pharracologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants et anticonvulsivants. Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,1 et 100 mg/kg p.o. on particulier dans les tests suivants - bataille électrique selon une technique voisine de celle de Tedesehi et colle (J. Pharmacol., 125, 28 (1959 > 1 - convuldon au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards (J. Pharmacol., 81, 402 (1944)1 - électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll. [J.Pharmacol., 106, 319 (1952)] et activait locomotrice selon la technique de Courvoisier [Congrès des Médecins aliénistes et Neurologistes - Tours - (8/13 Juin 1959)] et Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, n02, Janvier 1967, page 7). Pour l'emploi médicinal il est fait usage des nouveaux composes soit à ltétat de basas, soit à l'état de sels dtaddition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses dtutilisation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-ss-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides. Les exemples suivants, donnes à titre non limitatif, nontrent cament l'invention peut être nise en pratique. Exemple 1 h une suspension de 12,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-l dans 125 cD3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute en une seule fois 2,1 8 d'hydrure de sodiun (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) en refroidissant extérieurement par un bain de glace. Lorsque le dégagement gazeux est terminé, on ajoute une solution de 11,3 g de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 110 cm3 de diméthylformamide anhydre tout en maintenant le refroidissement extérieur. Après la fin de l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 14 heures à 0 C puis pendant 6 heures à 22 C. On verse le mélange réactionnel sur 800 g de glace, Le produit cristallisé est séparé par filtration puis lavé par 240 cm3 d'eau. On sèche à l'air et on obtient 13 g de produit brut fondant vers 210 C. Par recristallisation dans 900 cm3 d'acétonitrile, on obtient 8,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 214 C. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant 1,72 g de borohydrure de potassium, à une suspension de 17,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide dans 87 cm3 de dioxanne et 26,4 cm3 d'une solution aqueuse saturée de phosphate disodiqua, en refroidissant extérieurement par un bain de glace. Après 14 heures d'agitation on laisse revenir à une température voisine de 200C, agite encore perdant 2 heures, puis ajoute 400 cm3 de solution aqueuse saturée de phosphate disodique, Le précipité formé est séparé par filtration puis est lavé avec 225 cm3 d'eau froide. Après séchage à l'air on obtient 17,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondsnt à 248 C. La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut être préparée en ch@@ff@nt @ r@@l@. un mélange de 23,3 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-@) @ phèalimide @@@@ 79 cm3 d'oxych@@r@re de phosphore et de 3,5 cm3 @@ @@@@@@@ @@@@@@l@e, @@@qu@@ @i@ @@ @@g@g@@ens gazclx. Après @efro@ dissement. le nélange réacrio@@@l est ver@é sur 650 cm3 d'eau glacée sans dépasser 25 C. Le produit obcent est séparé par filtration, lavé par 150 cm3 d'eas et séché jusqu'@ yoids constant. On abtiont ainsi 24,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide fondsnt à 268 C. L'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut être prépar6e pat chauffage à reflux pendant 3 heures d'un mélange de 25 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 avec 70 g d'anhydride phtalique dans 1400 ca3 d'acide ascétique. Après refroidissement, un insoluble est séparé par filtration. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés successivement par 60 cm3 d'éther, 90 cm3 d'eau, 120 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin par 60 cr3 d'eau. On sèche jusqu'à poids constant et obtient ainsi 17 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide fondant à 370 C. L'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par S. CARBONI et coll., Gazz. Chim. Ital., 95, 1498(1965). Exemple 2 A une suspension de 7 g d'hydroxy-3 (naphtyridine-1,5 yl-2)-2 isoindolinone-l dans 410 cm3 de diméthylformomide anhydre, on ajoute une suspension de 1,46 g d'hydrure de sodium (enrobé à 50 % dans l'huile minérale) dans 80 cm3 de diméthylformemide anhydre. Quand le dégagement gazeux est ter nine, on ajoute goutta à goutte une solution de 4,6 g de chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine dans 25 cr3 de diméthylformamide anhydre. Après 4 heures dagitation, on verse le mélange réactionel dans 3000 cm3 d'eau-refroidie à 13 C. Le précipité est séparé par filtration, lové par 75 cm3 d1eau puis séché. On obtient ainsi 5,7 g de (méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (naphyridine-1,5 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 170-171 C. Apràs recri@t@llisction dans 50 cm3 d'acétonitrile, ce produit fond à 173 C. L'hydroxy-3 (naphtyridine-1,5 yl-2)-2 isoindolinone-1 peut être préparée en ajoutant 0 > 91 g de borohydrure de potassium à une suspension de 6,2 g de (naphtyridine-i,5 yl-2)-2 phtalimide dans 57 cr3 de dioxanne et 11,1 cm3 de solution saturée aqueuse de phosphate disodique, refroidie à 10 C. On laisse ensuite revenir à une température voisine de 20 C. Au bout de 2 heures, on ajoute 105 cm3 d'une solution aqueuse saturée de phosphate disodique. Le precipité est séparé par filtration, lave par 300 cm3 d'eau distillée puis séché. On obtient ainsi 4,8 g d'hydroxy-3 (naphtyridine-1,5 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 208 C. La (naphryridinc-1,5 yl-2)-2 phtalimide peut être préparée par chauffage pendant 40 minutes à 145 C de 20 g d'amino-2 naphtyridine-1,5 avec 20,4 g d'anhydride phtalique dans 13C cm3 de diméthylformamide. Après refroidissenent, on ajoute 550 cm3 d'eau distillée. Le précipité est séparé par filtration puis lavé par 150 cm3 d'eau. On obtient ainsi 17,5 g de (naphtyridine-1,5 yl-2)-2 phtalimide fondant à 206 C. L'anino-2 naphtyridine-1,5 peut être préparée selon W. CZUBA, Rec. Trav. Chim., 82, 988 (1963). Les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de formule générale (I) et/ou un de leurs sels à l'état pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la présente invention. Ces coupositions peuvent entre employées par voie orale, rectale, parentérale ou en pourlades. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilises des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants ou aronatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent entre des solutions stérilets aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Corne solvant ou véhicule, on peut employer-le propylèneglycol, le polyéthylèneSlycol, les huiles végétales, en-parti culier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants, La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stéri lisant s, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également eAtre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'empoi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-circ. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de lteffet recherché et de la durée du traitement ;elles sont generalement comprises entre 10 et 500 rg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estine la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donne à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimes dosés à 25 mg de produit actif ayant la composition suivante - (chloro-7 naphtyridina-1,8 yl-2)-2 (méthl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-l ... 0,025 g - amidon O 0,090 g - silice précipitée ... 0,030 o - stearate de nagnésium ... 0,005 g R E V E N D I C A T I O N S 1. Un dérivé de l'isoindoline caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle un des symboles = X - représente = M - et les trois autres reprdsentent chacun un groupenent = dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, les symboles Y des trois groupements = pouvant être identiques ou différents, et les symboles Z représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atones de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et nitro, ainsi que ses sels daddi- tion avec les acides, 2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la chlorocarbonyl-1 méthyl-4 pipérazine avec un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un dérivé de l'iso- indoline de formule générale: dans laquelle X et Z sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 3. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la méthyl-1 pipérazine avec un carbonate nixte de fomule génércle : dans lapuelle X et Z sont définis comme dans la revendication 1 et Ar représents un radical phényle éventuellement substitué, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide. 4. Compositions pharmaceutiques utilisables en thdrapeutique caractérisées en ce qu'elles renferment comme produit actif au moins un produit selon la revendication 1.