FR 2215226 A1 19740823 FR 7402518 A 19740125 La présente invention concerne le nouveau principe actif pharmaceutique éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-proprionanilide de la formule I Des carooxanilides de la formule générale à effet anticonvulsif sont décrits dans le brevet américain 3 149032. Dans cette formule, R1 représente lthydrogène, un groupe alkyle de faible poids moléculaire, un radical ss-chloréthyle, un groupe alco x ou un groupe dial.ylamino. R2 représente l'hydrogène, un groupe allyle ou aryle de faible poids moléculaire. R3 et R6 qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un groupe allyle de faible poids moléculaire, un groupe trifluorométhyle ou des radicaux phényle. R, R5 et R8 qui peuvent être identiques ou différents représentent l'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe méthyle, acétyle, nitro ou amino ou un groupe alcoxy de faible poids moléculaire. Ce brevet ne suggère cependant ni la structure chimique spécifique de la nouvelle substance (cf. l'énumération des composés créfé- rés dans les colonnes 1 et 2 et les exemples du brevet) ni ses effets pharmacologiques spécifiques. Des carboxanilides de la formule générale doués de propriétés herbicides sont décrits dans le brevet allemand 1 21S 947. Dans cette formule, R représente un reste comportant 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement conme substituants des groupes alcoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylmercapto et/ou des atomes d'halogene, R' un groupe alkyle comportant 1 à 2 atomes de carbone et : et Y l'hydrogène, un groupe alkyle comportant l à 2 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe nitro. Cette publication ne suggère cependant ni la structure chimique spécifique de la nouvelle substance (cf. en particulier les exemples du brevet) ni ses effets pharmacologiques. Le brevet allemand 1 543 302 propose les- carboxanilides de la formule générale comme principes actifs doués de propriétés analgésiques. Dans cette formule, R représente un reste hydrocarbure aliphatique comportant 3 à 6 atomes de carbone, R1 un atome d'hydrogène ou un reste alkyle et R2 un reste acyle ou aroyle comportant 2 à 10 atomes de carbone, R ne représentant pas un reste allyle ou isoamyle en position o par rapport au substituant OR1 lorsque R1 est l'hydrogène et R2 un reste acétyle et R ne représentant pas un reste isopropyle, tert-butyle ou cyclohexyle en position o par rapport au substituant OR1 lorsque R1 est un reste méthyle ou éthyle et R2 un reste acétyle. Cette publication s'écarte de la présente invention parce qu'elle restreint à un le nombre des substituants alkyle fixés au noyau aromatique et exclut les groupes méthyle comme substituants. Cette publication ne contient ni ne suggère par conséquent la structure chimique spécifique du nouveau principe actif. Or on a trouvé que l'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide présente des effets analgésiques prononcés et se distingue par une faible toxicité et une bonne tolérance. L'invention a par conséquent pour objet le composé éthoxy-4'-di méthyl-2',6'-propionanillde. Un autre objet de l'invention est un procédé de préparation de ce composé. Le procédé est caractérisé par le fait que l'on fait réagir, soit a) 1'amlno-4-diméthyl-3,5-phénétol de la formule II avec un agent d'acylation contenant le reste proplonyle désiré dans un solvant inerte, soit b) l'hydroxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide de la formule III avec un agent d'alkylation contenant le reste éthyle désiré avec éthylation de groupe hydroxyle phénolique dans un solvant-approprié, éventuellement en présence d1un accepteur d'ions d'hydrogène. Selon la variante a du procédé, on-utilise comme agent de propionylation, de préférence, l'acide propionique, ses esters, halogénures ou anhydrides ou leurs mélanges. En utilisant l'acide propionique lui-même, on opère de préférence en présence d'un déshydratant, par exemple en présence de chlorure de thionyle, ou avec un mélange d'acide propionique et d'anhydride propionique. Comme solvants inertes, on utilise par exemple des hydrocarbures ou des hydrocarbures chlorés.-L'eau formée lors de la réaction peut alors être éliminée par distillation sous forme de mélanges azéotropes avec le solvant. Les températures de réaction sont situées entre la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant utilisé, en particulier entre 50 et 1500C. Si l'on utilise dans la variante a du procédé un halogénure de propionyle, en particulier le chlorure de propionyle, il y a libération d'un hydracide halogéné au lieu d'eau, et l'on opère par conséquent avantageusement en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple, en présence d'hydroxydes ou de carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, de sels de bases inorganiques fortes et d'acides inorganiques ou organiques faibles, par exemple de propionate de sodium, ou d'amines tertiaires, par exemple de pyridine ou de trialkylamines. Cette réaction peut s'effectuer à des températures un peu plus basses que l'acylatîon à l'aide d'acide propionique; les températures de réaction sont de préférence situees entre O et 600C. Le dioxanne ou des hydrocarkures aromatiques sont alors utilisables comme solvants. En mettant en oeuvre dans la variante a du procédé un ester de l'acide propionique, en particulier un ester alkylique inférieur (reste alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone) , on peut utiliser alors également des solvants inertes. Dans ce cas, l'eau et les alcools peuvent également être utilisés comme solvants inertes. On opère de préférence en présence de catalyseurs; comme cataly- seurs, conviennent avant tout des composés basiques, en particulier des hydroxydes ou carbonates de metaux alcalins ou alcalinoterreux, des sels de bases inorganiques fortes et d'acides inorga n-ues ou organiques faibles, des amines tertiaires, mais aussi des alcoolates alcalins et alcalino-terreux. Des alcanols de faible poids moléculaire étant mis en liberté dans cette variante du procédé, on adaptera les températures de réaction avantageusement au point d'ébullition de l'alcanol libéré. c'est pourquoi des températures comprises entre 30 et 1200C sont particulièrement préférées. En utilisant dans la variante a du procédé l'anhydride propio- nique comme agent de propionylation, on peut alors également opérer en présence de solvants inertes. tes températures de réaction préférées sont situées entre 20 et 100 C. Par mole d'amino-4-diméthyl-3,5-phénétol, on a besoin de 1 mole d'acide propionique ou d'halogénure de propionyle ou d'ester d'acide propionique pour la réaction quantitative. Lors de l'opération avec l'anhydride prooionique au basees températures de réaction ci-dessus indiquées, 1 mole d'anhydride propionique correspond à l mole d'amino-4-diméthyl-3,5-phénétol; au cours de la réaction, il y a alors libération d'acide propionique susceptible de réagir à des températures de réaction élevées, c'est-à-dire à des tempéra- tures do 80 à 150 C, avec davantage d'amino-4-diméthyl-3,5-phénétol. On peut tirer profit de ce fait, en conduisant l'acylation en des temps; dans ce cas, on a besoin par 1 mole de l'aminophénétol 1/2 mole d'anhydride propionioue pour une réaction quantitative. Après la fin de la formation d'acide propionique, on opère avantageusement en présence d'un déshydratant. Dans la variante a du procédé, on p-eu @ a d'autre zer. cependant opérer aussi avec un excédent stoechiométrique de l'agent d'acylation. L'agent d'acylation excédentaire agit alors éventuellement comme solvant. La propionylation est ac@evée lorsque, calculée à tartir des partenaires de réaction mis en oeuvre, la quantité d'eau, d'hydra- cide halogéné, d'alcanol ou d'acide propionique, ou, dans le deu xième tennis de réac Lion dans des conditions réactionnelles plus rigoureuses, d'eau est respectivement mise en liberté ou fixée. Ce -oonn, final peu etre déterminé par exemple à l'aide d'un séparateur d1 eau ou par exemple à partir de la quantité de l'alcanol éliminé par distillation ou par exemple par titrage de l'acide propionique ou de l'excédent de lessive lors de l'utilisation dthalogénure de propionyle. Il permet de calculer la durée de réaction. Selon la masse réactionnelle et les conditions réaction- nelles, elle se situe approximativement entre 30 minutes et 20 heures. Dans la variante b du procédé, on peut utiliser comme agent d'alkylation un halogénure d'éthyle, en particulier le bromure d'éthyle ou l'iodure d'éthyle. La réaction peut s'effectuer comme réaction isobare (sous pression atmosphérique en récipient de action muni de réfrigérant à reflux) ou comme-réaction isochore (en récipient de réaction clos). Lors de la conduite isobare de la réaction, on chauffe l'hydroxy4'-diméthyl-2',6'-propionanilide, dans la plupart des cas dissous ou mis en suspension dans de la lessive alcoolique d'alcali ou, avec de l'hydroxyde alcalin pulvérisé ou du carbonate alcalin pulvérisé, dans de l'acétone ou de l'eau et à température élevée (température orainaire à point d'ébullition du solvant utilisé), de préférence dans des conditions de reflux, avec un faible excédent stoechiométrique de l'halogénure d'éthyle. En utilisant des quantités stoechiométriques de lessive alcaline par rapport à l'hydroxy- anilide, on peut reconnaître-le point final de la réaction à l'établissement d'une réaction neutre de la solution.Lors de la conduite isobare de la réaction, on peut aussi avantageusement mettre en oeuvre des solvants de point d'ébullition particulièrement élevé, ce qui permet d'appliquer des températures de réaction plus élevées. En outre, la dépense d'appareillage est alors plus faible, des dispositifs de reflu n'étant pas nécessaires. Comme solvants de point d'ébullition élevé, on peut utiliser par exemple des monoalcools de ids moléculaffire élevé ou des polyalcools, en particulier le monoéthoxyglycol, le glycol, le diéthylèneglycol, le gly- cérol, mais aussi le diméthylformamide. Lors de la conduite isochore de la réaction, on part dans la plupart des cas de sels alcalins de l'hydroxyanilide oui sont dissous ou mis en suspension dans des cétones aliphatiques ou cyclo- aliphatiques, par exemple de la méthyléthylcétone, de l'acétone ou de la cyclopentanone, dans du dioxanne ou dans des solvants aroma tiques, par exemple du toluène, des xylènes ou des hydrocarbures aromatiques halogénés, par exemple du chlorobenzène, et chauffés en récipient de éaction clos, par exemple dans un tube scellé, avec un faible excédent stoechiométrique de l'halogénure d'éthyle. Selon la variante b du procédé, on peut en outre opérer avec un sulfonate -d'éthyle comme agent d'alklylation. On utilise en particulier avec succès le benzènesuîfonate d'éthyle ou le o-toluène- sulfonate d'éthyle, mais surtout le sulfate de diéthyle. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé, on part d'un sel alcalin de l'hydroxyanilide que lton mélange avec une lessive d'alcali aqueuse ou alcoolique et l'on y ajoute le sulfonate d'éthyle par portions. Puis on chauffe pour achever la réaction ou pour détruire le sulfonate d'éthyle éventuellement mis en oeuvre en excès. Les températures de réaction sont situées entre 20 et 1000C. En mettant en oeuvre dans la variante b du procédé le formiate d'éthyle comme agent d'alkylation, on part avantageusement de sels alcalins de lthydroxyanilide. Le formiate d'éthyle mis en oeuvre en excédent stoechiométrique est utilisable comme solvant ou milieu de suspension. Selon la variante du procédé choisie, la masse réactionnelle et les conditions réactionnelles, la durée de réaction de l'alkylation est située entre 10 minutes et 30 heures. L'amino-4-diméthyl-3,5-phénétol (II) est bien accessible à.par- tir de composés connus à l'aide de réactions en soi connues, par exemple - par chauffage de xylyl-2,6-hydroxylamine avec de l'éthanol absolu et de l'acide sulfurique concentré, - par action d'méthanol et d'acide chlorhydrique sur la diméthyl3,5-hydroxyimino-4-cyclohexadiène-2,5-one-1 ou son tautomère, le diméthyl-3,5-nitroso-4-phénol, à 0 C, en particulier en présence d'un autre agent de réduction, - à partir de diméthyl-3,5-nitro-4-phénétol par réduction du groupe nitro - selon les indications du brevet allemand 1 959 577 par réduc tison catalytique dans des hydrocarbures aromatiques non misci bles avec l'eau, d'une constante diélectrique de 2 à 3, sous pression accrue et à température élevée, - selon Béchamp à laide de tournure ae er et d'un acide, - par influence de sulfures, d'hydrogénosulfures ou de poly- sulfures, - par transformation de diméthyl-3,5-phénol en acide hydroxy-4'tétraméthyl-2,2',6,6'-azobenzènesulfonique-4 par copulation avec cc l'acide diméthylsulfanilique, remplacement -du reste- acide sulfonique par le groupe hydroxyle à l'aide de lessive de potasse, éthylation et réduction du dihydroxy-4,4'-tétraméthyl-2,2',6,6'azobenzène à l'aido de dithionite de sodium, de sulfure ou de polysulfure d'ammonium, de sulfure de sodium ou par hydrogénation cata l@tique au contact Qe catalyseurs de platine, de palladium ou de nickel, - par transformation de diméthyl-3,5-@hénol en hydroxy-4-diméthyl2,6-azobenzène par copulation avec de l'aniline diazotée, transformation en éthoxy-4-diméthyl-2,6-azobenzène par éthylation à l'aide de bromure d'éthyle et réduction de l'azobenzène ou son dédoublement en l mole d'aniline et l mole d'amino-4-diméthyl-3,5-phénétol à l'aide d'acétate ferreux ou par réduction catalytique au contact de catalyseurs d nickel et d'aluminium à des températures de 120 à 1500C et sous 30 à 40 atmosphères. L'aniline retournedans le procédé.Abstraction faite de pertes d'aniline dans la conduite du procédé, on peut transformer de cette mani-re n'importe quelles quantités du diméthyl-3,5-phénol en (II), en mettant en oeuvre une seule fois une quantité d ' aniline. Finalement, on peut préparer (II) à partir d'amino-4-dimétyl3,5-phénol, en le transformant dans un premier temps de réaction à l'aide de benzaldéhyde en composé de benzylidène, en éthylant celui-ci à l'aide de bromure d'éthyle en présence d'alcali et en dédoublant ensuite chaque ois 1 mole du composé de benzylidène alkylé à l'aide d'acides minéraux dilués en chaque fois 1 mole de (II) et 1 mole de benzaldéhyde. Dans ce cas également, on peut recycler le bezaldéhyde. L'hydroxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide (III) est bien accessible a partir de composés connus à l'aide de réactions en soi connues, par excmple - par traitoment d'amino-4-diméthyl-3,5-phénol par un mélange d'acide propionique et d'anhydride propionique, - à paroir de diméthyl-3,5-nitro-4-phénol par réduction et propionylation en un seul temps à l'aide d'étain dans un milieu d'acide propion@que ou d'un mélange d'acide propionique et d'anhydride propionique ou par hydrogénation catalytique dans ce milieu, - par transformation de diméthyl-3,5-phénol en acide hydroxy-4' diméthyl-2',6'-aso@enzènesulfonique-4 par copulation avec de l'aci de sulfanilique diazoté, dédoublement réducteur et propionylation. Ce procédé a 11 avantage que l'on obtient après l'hydrogénation catalytique, par exemple au contact d'un catalyseur de nickel et d'aluminium sous pression accrue et à des températures élevées, ou airs la réduction à l'aide Qe ditnionite de sodium, par mole de l'azobenzène, 1 mole de (III) et 1 mole d'acide sulfanilique qui retourne dans l'opération. De-cet-te manire également, on peut transformer en (III) n'importe quelles quantités du diméthyl-3,5- phénol à l'aide de la quantité d'acide sulfanilique une fois mise en oeuvre. Les médicaments de la présente invention sont caractérisés par le rait qu'ils contiennent, comme composant actif, le principe actif éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide, éventuellement con jointement avec un support pharmaceutique pour celui-ci. Du fait de son action analgésique, le principe actif selon l'invent ion doit être mis en oeuvre surtout pour la lutte contre des états douloureux, par exemple dans la migraine, la sciatique, les névralgies ou l'arthrite rhumatismale. Le principe actif s'administre de préférence par voie orale ou rectale. La préparation pharmaceutique du principe actif se présen- te avantageusement sous forme d'une dose unitaire qui-s 'accorde avec l'administration désirée. Cette dose unitaire peut être par exemple un comprimé, une capsule, un suppositoire ou une quantité de volume mesurée d'une suspension. Par "dose unitaire" dans le sens de la présente InventIon, on entend une unité physiquement déterminée qui contiens une quantité individuelle du composant actif mélangé avec un diluant pharmaceutique pour celui-ci ou conjointe- ment avec un support pharmaceutique.La quantité du principe actif est alors choisie de telle sorte qu'une ou plusieurs unités soient habhtuellement nécessaires pour une administration thérapeutique individuelle. La dose unitaire peut cependant aussi être divisible, par exem ple dans le cas de comprimés munis d'encoches, lorsque seulement une- fraction telle qu'une moitié ou un quart de l'unité divisible est nécessaire pour une administration thérapeutique individuelle. es préparations pharmaceutiques selon l'invention contiennent, si elles se présentent sous forme de dose unitaire, de Préférence environ 10 à 500 mg, de façon particulièrement avantageuse environ 10 à 25G mg et en particulier environ 10 à 100 mg de principe actif. L'administration thérapeutique des préparations pharmaceutiques peut s'effectuer 1 à 4 fois par jour, par exemple chaque fois après les repas etjou le soir. La dose administrée dépend de la fréquence de l'administration, de la durée du traitement, de la nature et de la gravité de l'affection. La dose quotidienne se si- tue en général entre 0,2 et 15 mg/7ig de poids corporel. Ces préparations consistent en général en éthoxy-4'-dimethyl-2', 6'-srop-onanilide mélangé avec un support ou dilué avec un support ou rempli ou enrobé dans un support sous forme d'une capsule, d'un saçnet, d-'une capsule médicamenteuse, d'un papier ou d'un autre réceptacle comme support qui peut servir comme véhicule, comme correcteur du goût ou comme diluant du composant thérapeutiquement actif. Ce support peut être une substance solide, semi-solide ou liquide. Sont utilisables comme supports, par exemple, le lactose, le dextrose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, la gomme arabique, le phosphate de calcium, la paraffine liquide, le beurre de coco, le beurre de cacao, les alginates; la gomme adra gante, la gélatine, le sirop de sucre inverti, la méthylcellulose, le monolaurate de polyoxyéthylènesorbitanne, les hydroxybenzoates de méthyle et de propyle. Dans le cas de la préparation de comprimés, on peut ajouter un lubrifiant pour empêcher les composants pulvérisés de s'attacher ét d'adhérer aux matrices et aux poinçons des presses. On utilise comme lubrifiants par exemple le talc, le stéarate d'aluminium, de magnésium ou de calcium ou une huile silicone. L'invention a aussi pour objet Les préparations qui contiennent le principe actif sous forme de suspensions aqueuses, par exemple dans de l'eau stérilisée, des solutions salines isotoniques ou d'autres solutions. A côté d'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir, par exemple, un ou plusieurs composants pharmacologiquement actifs choisis dans le groupe formé par : l'acide acétylsalicylique, l'acétylsalicylate de polyoryalumi- nium, l'anhydride acétylsalicylique, la caféine, le phosphate de codéine, la phénazone, la diméthyol-2,3-phényl-1-pyrazoline-3-one- 5, le p-hydroxyacéL-anilide, la benzoxazine-1,3-dione-2,4, l'acide méthyl-3-salicylique, l'amino-2-pyridine, la butyl-4-diphényl-1,2pyrazolidinedione-3,5, le mono(diphényl-1,2-hydrazide)calcium semi-hydrate d'acide butylmalonique, un salicylamide, un dérivé alcoxy de salicyl- ou de toluamide substitué au noyau ou un dérivé alcoxy ou alcoxyalkyle du benzamide substitué au noyau, le secbutyl-3-éthoxy-4-acétanilide, le sec-amyl-3-hydroxy-4-acétanilide, le cyclohexyl-3-hydroxy-4-acétanilide, le sec-butyl-2-isovaléryl- amino-4-phénol, l'isopropyl-2-hydroxy-4-acétanilide, le tert-butyl2-hydroxy-4-propionanilide, le tert-butyl- 2-n-butoxy-4-propionani- lide et le tert-butyl-3-hydroxy-4-acétanilide. A une tolérance et à une toxicité qui correspondent à celles de la phénacétine1 le nouveau principe actif a une excellente activité analgésique qui dépasse du quadruple l'activité de la phénacétine. En outre, le nouveau principe actif ne provoque aucune augmentation du taux de méthémoglobine, tandis que l'utilisation de phénacétine s'accompagne d'une nette augmentation du taux de méthémoglobine et d'une lésion de l'hémogramme rouge. Les parties indiquées dans les exemples ci-après sont des parties en poids. Exemple 1 Amino-4-diméthyl-3, 5-phénétol (II) 10 parties de xylyl-2,6-hydroxylamine dans 230 parties d'éthanol absolu sont chauffées pendant 30 minutes à reflux avec 10 parties d'acide sulfurique concentré. Apres évaporation de l'éthanol, le résidu est repris dans du chloroforme. On extrait plusieurs fois à l'aide de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche la phase organique à l'aide de sulfate de magnésium et l'on concentre. On obtient 11 parties d'amino-4-diméthyl-3,5-phénétol (# 91,5 % de la théorie). Ethoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide (I) On dissout 11 parties de l'aminophénétol et 6,8 parties de trié thylacine dans 51,5 parties de dioxanne et l'on y ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 6,7 parties de chlorure de propionyle dans 31 parties de dioxanne. Après 60 minutes, on verse dans 800 parties d'eau glacée et l'on extrait au chloroforme. La phase organique est séchée et concentrée, le résidu solide recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 10 parties d'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide (= 67,4 % de la théorie) d'un point de fusion de 1550C. Exemple 2 . A la solution séchée d'amino-4-diméthyl-3,5-pilénétol dans du chloroforme obtenue selon l'exemple 1, on ajoute 62 parties de on ajoute dioxanne et 5,5 parties ae pyridine, puis/au mélange, en agitant constammient, goutte à goutte 6,7 parties de chlorure de propionyle dans 31 parties de dioxanne. après 75 minutes, on verse dans 800 parties d'eau glacée et l'on extrait au chloroforme. La phass organique séchée à l'aide de sulfate de magnésium est concentrée et le résidu solide recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 9,6 parties d'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide (--64,6 % de la théorie) d'un point de fusion de 154 à 1550C. Exemple 3 Hydroxy-4'-diméthyl-2'-6'-azobenzènesulfonate-4 de sodium 1065 parties d'acide sulfanilique dans 5800 parties d'eau sot additionnées par portions de 326 parties de carbonate de sodium. Puis on chauffe, en agitant, jusqu'à ce qu'il se forme une solution limpide. La solution est refroidie à +15 C. On ajoute à cette solution 458 parties de nitrite de sodium dans 1450 parties d'eau et l'on délaie le mélange obtenu dans un mélange de 1534 parties d'acide chlorhydrique concentré c'une densité de 1,18 et de 7000 parties de glace. Après 20 minutes, on délaie la suspension de sel de diazonium dans une suspension refroidie à 50C de 750 parties de diméthyl-3,5-phénol, de 1350 parties d'hydroxyde de sodium et de 2900 parties d'eau et l'on agite le mélange obvenu pendant 30 minu- tes à 5 C et ensuite pendant 30 minutes sans réfrigération extérivure.Le composé azoïque brun rouge est essoré par Aspiration et lavé à l'méthanol et ensuite avec un mélange 1 : 1 d'éthanol et d'éther. Après séchag à 100 C, on obtient 1274 parties du composé azoïque (correspondant à 71 % de la théorie). Par concentration et refroidissement de la liqueur mère, on obtient encore 500 parties du composé azoïque, de sorte que le rendement total est de 98 ,. de la théorie. Amino-4-diméthyl-3,5-phénol A une suspension de 1510 parties du composé azoïque dans 12 00 parties d'eau, on ajoute une solution de 532 parties d'hy- droxyde ae sodium et de 2200 parties d'eau. Dans le mélange cnauf- e à une température de 80 à SO C, on délaie par portions 2900 partics de dithionite de sodium Lorsque la suspension obtenue est @ncolore, on la refroidit à 10 C, on essore par aspiration, on lave avec peu d'eau et l'on sèche dans le vide à une température de 60 à 70 C. Des eaux méres laissées au repos, il se sépare encore du préci pité que l'on essore par aspiration et que l'on réunit, après lavage répété à l'acétate d'éthyle et à l'eau, avec la quantité prnnc-pale. On obtient 674 parties d'amino-4-diméthyl-3,5-phénol correspondan. à 94 % de la théorie. Hydroxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide (III) A une suspension chauffe à ébullition de 650 parties d'amino4-diméthyl-3,5-phénol dans 6150 parties de benzène, on ajoute len cément goutte à goutte 616 parties d'anhydride propionique. Puis le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à reflux, refroidi à la température ordinaire et le précipité obtenu essoré par aspiration, Après séchage à 80 C dans le vide, on obtient 7R2 parties d'hydroxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide. De l'amino-4-diméthyl-3,5-phénol brut est extrait à l'acétate d'éthyle bouillant et débarrassé aInsi de sels inorganiques. 65 parties de l'amino-4-diméthyl-3,5-phénol purifié sont mises en suspension dans 300 parties d'eau. A la suspension, on ajoute à 20 C un mélange de 74 parties d'anhydride propionique et de 43 parties d'acide propionique. Après--- chauffage à une température de 40 à 50 C, tout passe en solution. Après 5 à 10 minutes, le propionanilide commence à se séparer sous forme cristalline. Après avoir laissé encore au repos, on refroidit à l'aide d'eau glacée, on essore par aspiration et on lave avec peu d'eau. On obtient 64 parties de propionanilide (70 % de la théorie). Exemple 4 A partir de 1610 parties du composé azoïque imprégné d'alcool obvenu selon l'exemple 3, de 540 parties d'hydroxyde de sodium et de 3000 parties de dithionite de sodium, on obtient, selon les indications de l'exemple 3,695 parties d'amino-4-diméthyl-3,5-phénol brut que l'on met, sans le purifier davantage, à réagir dans du benzène avec 630 parties d'anhydride propionique.On obtient à partir du mélange réactionnel 710 parties d'hydroxy-4'-diméthyl-2',6'- propionanilide brut qui convient encore 5 , d'eau. L'hydroxyanilide est mis à réagir selon les indications de l'exemple 3 avec 545 parties de sulfate de diéthyle dans de la lessive de soude, et l'on obtient alors 550 parties-d'étlloxy-4'-dimétliyl-2',6'-proniolianilide brut qui sont déjà pures selon la chromatographie en couche mince. Après recristallisation dans un mélange cie cyclohexane et d'acétate d'éthyle, on obtient un produit d'un point de fusion de 158 à 159 C Après 5 à 10 minutes, il se sépare un précipité qui est essoré par aspiration après refroidissement à l'eau glacée et lavé avec peu d'eau. On obtient 65 parties d'hydroxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide. Par neutralisation à l'aide de lessive de soude et extraction à l'acétate d'éthyle, on peut obtenir à partir de la liqueur mère encore 6 à 7 g de l'hydroxyanilide. Ethoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide (I) Dans une solution chaude de 182 parties d'hydroxyde de sodium dans 2000 parties d'eau, on dissout 700 parties de l'hydroxyanilide (III). A cette solution maintenue à 400C, on ajoute goutte à goutte 560 parties de sulfate de diéthyle. Puis le mélange est maintenu pendant 30 minutes à 900C. La bouillie cristalline formée est refroidie à 200C, essoree par aspiration, lavée à la lessive de soude diluée et à l'eau puis séchée. Après recristallisation dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, on obtient 482 parties d'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'- propionanilide d'un point de fusion de 158 à 1590C, correspondant à 60 % de la théorie. Exemple 5 Exemple de comprimés 1. Ethoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide 300 mg 2. Polyvinylpyrrolidone (poids moléculaire moyen 25 000) 20 mg 3. Polyéthylènegîycol (poids moléculaire moyen 4000) 14 mg 4. Hydroxypropylméthylcellulose 40 mg 5. Talc 4 mg 6. Stéarate de magnésium 2 ms 380 mg L'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide est humecté de polyvinylpyrrolidone en solution aqueuse à 10 %, passé par un tamis à mailles d'un diamètre intérieur de 1,0 mm et séché à 5O0C. Ce granulé est mélangé avec le polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen 4000), l'hydroxypropylméthylcellulose, le talc et le stéarate de magnésium et transformé par compression en comprimés de 380 mg. Example d'ampoules 1. Ethoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide 100 mg 2. Glycérine-formaI 7500 mg 3. Propylèneglycol-1,2 1500 mg 4. nau distillée q.s.p. 10 ml L'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide est dissous dans un mélange de glycérine-formal et de propylèneglycol-1,2 et complété avec de l'eau. La solution est soumise à la filtration stérilisante, répartie dans des ampoules incolores de 10 ml et stérilisée pendant 1 heure à 100 0C. Exemple de sirop 1. Ethoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide 100 g 2. Carboxyméthylcellulose sodique 10 y 3. Sirop de @ramboises 250 ml 4. Acide benzoïque 1 g 5. Eau distillée 1000 ml L'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide et la carboxyméthyl- cellulose sodique sont mélangés et transformés en pate lisse par pétrissage avec le sirop de framboises. On dissout l'acide benzolque dans de l'eau et on l'ajoute, en agitant, à la pite. Finalement, on complete à 1000 ml avec de l'eau et l'on homogénéise dans un moulin à colloïdes. Essais d'analgésie avec l'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide (I) et comparaison avec la phénacétine Méthode : Dans les deux dispoeitifs expérimentaux, on utilise comme animaux d'expérience des souris femelles d'un poids de 18 à 26 g. Les substances sont mises en suspension dans une solution de carboxyméthylcellulose à 0;5 % et appliquées dans un volume de 10 ml/kg. Dans le "writhing-test" (comptage du nombre de contorsions), on utilise comme substance excitatrice la p-benzoquinone que l'on injecte par voie intrapéritonéale en solution à 0,02 % dans un volume de 10 mlikg. On mesure le nombre de spasmes d'extension survenant en l'espace de 15 minutes après l'administration de benzoquinone. La substance à examiner est appliquée 30 minutes avant l'administration de benzoquinone. Les résultats sont représentés sous forme de tableaux et de grachiques. Dans le cas de toutes les substances étudiées, le compta ge des réactions de "writhing" ( # R) s'effectue 30 minutes après application orale. Les valeurs de P sont calculées selon le test de T et significatives à 2 a # 0,05. Lors de la diminution des réactions d'extension en %, les valeurs relevées chez les témoins, x = 23, n = 498, sont considérées comme 100 %. Les valeurs des tableaux sont des valeurs arrondies. TABLEAU I Modifications des réactions de "writhing" 30 minutes après l'application Substance Dose n # R Diminution en mg/kg x # sx % P x # sx Témoin 0 498 23 # 0,30 Phénacétine 46,4 10 16 # 2,7 32,3 # 11,6 0,001 100 10 19 # 2,4 19,4 # 10,3 0,05 147 10 11 # 2,2 52,0 # 9,4 0,001 215 10 10 # 2,4 58,9 # 10,5 0,001 316 10 3 # 0,94 86,3 # 4,0 0,001 464 10 | 4 t 0,82 81,6 t 3,5 1000 20 0,3 # 0,18 98,7 # 0,77 0,001 46,4 20 18 # 1,5 23,3 # 6,4 0,001 68,1 20 20 # 1,3 13,0 # 5,6 0,05 100 20 17 # 1,4 26,7 # 6,0 0,001 147 20 16 +1,3 31.7 - 5,8 0,001 215 20 14 # 2,0 42,2 # 2,0 42,2 # 8,8 0,001 316 20 12 # 1,2 49,4 # 4,9 0,001 464 20 7 # 1,3 69,2 # 5,5 0,001 1000 30 0 # 0 100 # 0 0,001 Codéine 10 10 21 # 1,9 10,0 # 8,2 n.s. 21,5 10 20 # 0,9 15,6 # 3,8 0,05 46,4 40 6 # 0,82 62,8 # 5,6 0,001 68,1 10 5 # 1,4 77,7 # 6,0 0,001 100 10 2 # 0,68 90,1 # 2,9 0,001 Voir tableau 2 page n 16. Fo@mation de méthémoglobine chez le rat et le chat après administration orale d'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide (I) a) Rat: On administre par voie orale à des rates femelles à jeun 1,5g/kg respectivement d'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide ou de phénacétine. Le prélèvenent de sang s'effectue à la @ueue après des intervalles de temps variés. La teneur du sans en méthémoglobine est déterminée selon A. Hainline Jr. dans "Standard Methods of Clinical Chemistry" (Aca@emic Press, N.Y. et Londres, 1965), p.143, ainsi que selon K.A. Evelyn et T.M.Malloy, J.Biol.Chem. 126 (1938),635.(voir tableau 3, p.16) TABLEAU 2 Substance Dose n # R Diminution en P mg/kg x # Sx % par rapport au témoin Codéine 46,4 40 6 # 0,82 72,8 # 3,6 Phénacétine/ 46,4/46,4 10 8 # 2,5 67,4 # 10,6 n.s. 46,4 mg 100 /46,4 10 6 # 2,0 73,4 # 8,8 n.s. Codéine 147 /46,4 10 7 # 0,34 97,0 # 1,4 0,001 215 /46,4 10 1 # 0,92 94,9 # 3,9 0,001 316 /46,4 10 0,5# 0,40 97,8 # 1,7 0,001 464 /46,4 10 0,1# 0,1 99,6 # 0,43 0,001 I/46,4 mg 10/46,4 20 9 # 1,8 60,8 # 7,7 n.s. Codéine 46,4/46,4 20 9 # 1,3 62,9 # 5,6 n.s. 68,1/46,4 20 7 # 1,2 68,3 # 5,1 n.s. 100 /46,4 20 7 T 1,3 71,5 - 5,5 n.s. 147 /46,4 20 7 # 1.0 69,2 # 4,5 n.s. 215 /46,4 20 8 # 0,97 63,8 # 4,1 n.s. 316 /46,4 20 5 + 1,2 76,6 # 5,1 n.s. 464 /46,4 20 2 G, 0,68 90,6 # 2,9 TABLEAU 3 Substance Rat N Valeur initiale de méthé- Heures après appli moglobine avant l'admi- cation de la subs nistration de la subs- tance tance +) 2 h 4 h 6 h I 1 5,4 6,5 6,7 2 6,9 4,2 6,2 1,1 3 12,0 7,4 2,9 4,3 4 5,4 4,8 5,9 4,8 5 7,5 3,5 4,0 6 7,4 4,7 3,7 3,9 Phénacétine 1 5,9 35,2 36,2 23,8 2 6,0 34,7 26,0 4,5 3 5,7 38,6 41,5 39,3 4 6,0 32,4 40,3 29,2 5 5,0 50,5 50,8 43,0 6 4,7 47,5 41,4 22,8 +) Teneur en méthémoglobine en % de la teneur totale en hémoglobine. b) Chat : A chaque fois 6 chats, on administre pendant 10 jours par voie orale chaque jour 100 mg d'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide ou de phénacétine. Le sang est prélevé dans la veine de l'oreille. On détermine la teneur du sang en méthémoglobine. Tandis que 2 à 6 neures après l'application de phénacétine, le taux de méthémoglobine est de 25 à 58 % de la teneur totale en hémoglobine (valeur initiale avant l'administration de la substance à peu près 5 % de l'hémoglobine totale), l'application d'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'- propionanilide ne modifie pratiquement pas le taux de méthémoglobine. Toxicité de I et comparaison avec la phénacétine Méthode : 'examen d'orientation de la toxicité orale aiguë s'effectue chez des souris NMRI d'un poids moyen d'environ 30 g dans le cas des males, d'environ 25 g dans le cas des femelles. Les produits sont appliqués par la sonde oesophagienne à des doses variées sous forme de suspension d'une teneur de 8 à 30 %. TABLEAU 4 a) I Dose Concen- Nombre morts en l'espace de mg/kg tration d'ani- 1heure, 24heures 48heures 7jours 14jours maux 6400 20 +) 5 m 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 5 f 0/5 0/5 0/5 1/5 1/5 1600 16 5 m 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 5 f 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 b) Phénacétine Dose Concen- Nombre morts en l'espace de mg/kg tration d'ani- lheure 24heures 48heures 7jours 14jours O maux 3200 30 5 m | 0/5 3/5 4/5 4/5 4/5 5 f 0/5 1/5 5/5 5/5 5/5 1600 16 5 m 0/5 1/5 1j5 3j5 3/5 5 f 0/5 2/5 2/5 3/5 3/5 800 8 5 m 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 5 f 0/5 0/5 0/5 0/5 0/5 La comparaison avec la phénacétine révèle une activité un peu plus faible de la substance I selon l'invention. Le rapport entre les D;50 de phénacétine et de I est situé à 1 : : 1,65. I. est cepen dant considérablement (plus de 4 fois) moins toxique que la phéna cétine. Même la plus haute dose applicable, de 6,4 g/kg de poids corporel, ne provoque encore pas la mort chez la moitié des animaux d'expérience. A l'opposé de la phénacétine après laquelle, comme on le sait, la formation de méthémoglobine est très prononcée, I n'entraîne pas de formation de méthémoglobine. Grâce à ces propriétés, I présente une marge thérapeutique considérablement plus favorable que la phénacétine. Représentations graphiques Figure 1 : virithing-test, phénacétine; courbe de l'effet en fonction de la dose (régression). Sur la figure 1 et les figures 2 à 5 suivantes, la diminution du nombre des spasmes d'extension en % est portée en coordonnées et le logarithme de la dose Lmg/kg de poids corporels en abcisses. Sur les figures 1 à 3, R est le coefficient de corrélation de la droite Y. Figure 2 Writhing-test, I; courbe de l'effet en fonction de la dose (régression). Figure 3 : Writhing-test, codéine; courbe de l'effet en fonction de la dose (régression). Figure 4 : Confrontation des courbes de l'effet en fonction de la dose des associations de phénacétine à 46,4 mg de codéine et de I à 46,4 mg de codéine. La courbe supérieure représente l'association à la phénacétine. Les trois lignes pointillées correspondent à l'ffet propre (x # sx) de 46,4 mg de codéine. On peut reconnaître que l'effet de 46,4 mg de codéine à elle seule est dépassé par 147 mg de phénacétine + 46,4 mg de codéine et par 464 mg de I + 46,4 mg de codéine par kg. Figure 5 : Représentation synoptique des figures 1 à 4. L'effet indiqué de 46,4 mg de codéine (horizontale pointillée) résulte ici de la régression et est situé un peu plus bas que la valeur, indiquée dans le tableau et sur la figure 4, de 72,8 % de diminution des réactions d'extension. Courbe A : Codéine, B : Phénacétine + 46,4 mg de codéine, C : I + 46,4 mg de codéine, D : Phénacétine, t:I Les DE30 qui résultent de la régression sont: pour la codéine de 34. mg/kg, pour la phénacétine de 141 mg/kg, pour I de 231mg/kg. 1 - @ @@tr@ @@ comp@sé @ouveau l'ét@oxy-4'-diméthyl-2',6' @rop@on@m@li@@. 2 - Pr@@édé @@ préparation d'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propio- nanilide, carac@ér@sé par le @ai@ que l'on met à réagir a) l'amino-4-diméthyl-3,5-phénétol avec un agent d'acylation contenant le reste propionyle désiré, ou b) l'hydroxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide avec un agent d'alkylation contenant le reste éthyle désiré. 3 - @édicament caractérisé par le fait qu'il contient de l'éthoxy-4'-diméthyl-2',6'-propionanilide.