FR 2226156 A1 19741115 FR 7412463 A 19740409 La présente invention concerne-des suppositoires contenant l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole et la méthode pour leur préparation. L t association contenant les deux agents chimiothérapeutiques triméthoprime-sulfaméthoxazole a été utilisée jusqu'ici seulement par voie orale pour combattre les affections des voies respiratoires. L'administration par voie orale peut donner lieu cependant à des troubles gastriques. En outre, elle ne permet pas l'administration en cas de vomissement ou de troubles gastro-entéritiques pré-existants. Le tut de la présente invention est la réalisation d'un procédé pour préparer des suppositoires contenant les deux éléments actifs pouvant être administrés par voie rectale donnant lieu à de hauts taux hématiques des deux éléments actifs, étant stables dans le temps et bien tolérés par les patients. Lesdits suppositoires en outre peuvent présenter des dimensions particulièrement réduites et donc être utilisables même en pédiatrie,- aussi bien pour les bébés que pour les enfants en général. Préférablement, les couches du suppositoire contenant les ingrédients actifs sont séparées par une couche d'excipient exempte d'ingrédient actif. Les meilleurs résultats ont e été obtenus par des suppositoires contenant les éléments actifs dans les proportions suivantes : triméthoprime-sulfaméthoxazole de 1:5 à 1 : 2, préfera- blement de 1 : 4 à 1:3. La quantité d'éléments actifs par kilo la plus convenable est comme suit : triméthoprime 5-29 mg/kg, sulfaméthoxazole 25-40 mg/kg. Les suppositoires peuvent être administres à raison de seulement deux par jour, à intervalle l'un de l'autre de 12 heures ; ladite fréquence d'administration est suffisante pour garantir la persistance de taux hématiques adéquats des éléments actifs pendant l'entière période de 24 heures La méthodologie de l'invention ressort d'une série d'observations négatives faites à ltégard de suppositoires où les deux éléments actifs se trouvaient mélangés l'un avec l'autre dans des excipients de type différent.Lesdits suppositoires, tout en conservant invariées les caracteristîques chimiques, présentaient par le vieillissement, pour tous les types d'exci pients considérés, des variations de nature physique, telles que: - augmentation de la température de fusion - prolongement de l'intervalle de fusion, - - diminution de la quantité d'éléments actifs diffusables à travers des membranes demi-perméables. Dans le cas d'excipients gras, lesdites variations se manifestent avec une claire évidence pour les excipients ayant un indice d'hydroxyle plus élevé, en utilisant ensuite les excipients tensio-actifs communs (esters avec des acides gras ou éthers avec des alcools gras des PEG), ou hydrosolubles (polyéthylèneglycols) il se produit, par le contact entre les éléments actifs avec l'excipient fondu, une coagulation immédiate de la masse du suppositoire avec impossibilité d'effectuer la coulée. Etant donné enfin que, même avec des excipients gras à bas indice d'hydroxyle (inférieur à 15 unités), les altérations précitées étaient accélérées dans les échantillons conservés en ambiance humide, on a conclu qu'existait une incompatibilité physique entre les deux éléments actifs réunis dans une masse unique de suppositoire, proportionnelle à la polarité de ltexci- pient. La validité de l'association formée dans des suppositoires à couches séparées avec les excipients connus précités a été confirmée à partir du bon résultat des essais de stabilité et des essais de tolérabilité locale ou d'absorption. En effet, dans des essais faits-sur des enfants avec des suppositoires du type pour pédiatrie, on a obtenu les résultats suivants ( voir tableaux I, II, III, IV).Des résultats satisfaisants ont été obtenus avec des formulations de l'association triméthoprime/ sulfaméthoxazole dans des suppositoires à couches superposées en utilisant des excipients du type gras (glycérides d'acides gras, phtalates d'alcools gras, alcools Guebert), excipients du type tensio-actif (esters avec des acides gras du sorbitol et leurs dérivés polyoxy-éthyléniques), excipients du type auto-émulsionnant (esters avec des acides gras) et éthers avec des alcools gras de polyoxyéthylèneglycols ou de polyalcools) et des excipients du type hydrosoluble (mélange de polyéthylèneglycols). L'invention sera mieux comprise à l'aide de la description qui suit, donnée simplement à titre d'exemple non limitatif. La figure unique du dessin ci-annexé montre schématiquement, en coupe axiale, un suppositoire à couches superposées dans son moule représenté schématiquement. Avec référence à la figure, on a représenté en 1 un moule. Ledit moule reçoit la coulée initiale d'un mélange de ltexciplent avec la triméthoprime de manière à former une première couche 2. Une fois la masse coulée refroidie, sur la première couche 2 est coulée une deuxième couche 3 constituée d'un simple excipuent. Après le refroidissement de la seconde couche, on coule une masse formée par l'excipient et le sulfaméthoxazole en formant ainsi la troisième couche 4. Ci-après suivent quelques exemples, bien entendu non limistatifs, de préparation des suppositoires selon l'invention. EXEMPLE 1 Préparation en excipient gras de 1000 suppositoires à couches superposées, convenables en pédiatrie, contenant du triméthoprime et du sulfaméthoxazole dans le rapport de 1:5 Composition triméthoprime 0,080 g sulfaméthoxazole 0,400 g glycérides d'acides gras C8-C18 1,020 On pèse exactement 80 g de triméthoprime et 170 g de glycérides d'acides gras C8-C18 . On porte à la fusion l'excipient et on ajoute sous brassage le triméthoprime. On coule la masse de suppositoire en distribuant 0,250 g pour chaque moule. On laisse refroidir la masse. On pèse ensuite 50 g de glycérides d'acides gras, on porte le tout à la fusion, on fait couler l'excipient fondu à raison de 0,050 g sur la couche contenant le triméthoprime. On fait refroidir.On pèse alors 400 g de sulfaméthoxazole et 800 g de glycérides d'acides gras C8-C18. On porte à la fusion l'excipient et on y ajoute le sulfaméthoxazole sous brassage. On coule la masse de suppositoire sur les couches précédemment coulées à raison de 1,2 g par moule. EXEMPLE 2 Préparation en excipient gras de 1000 suppositolres à couches superposées, administrables dans la première année de vie, contenant les éléments actifs : triméthoprime et sulfaméthoxazole selon le rapport 1:2 Composition triméthoprime 0,100 g sulfaméthoxazole 0,200 g glycérides d'acides gras C8-C18 0,650 g On pèse exactement 100 g de triméthoprime et 200 g de glycérides d'acides gras C8-C18 . On porte à la fusion ltexci- pient et on y ajoute sous brassage le triméthoprime-On coule la masse de suppositoires dans les moules en y distribuant 0,300 g pour chaque unité.On laisse refroidir; on pèse exactement 50 g de glycérides d'acides gras C8-C18 , on les porte à la fusion et on coule la masse dans les moules contenant la couche du triméthoprime, en y distribuant 0,050 g pour-chaque moule. On pèse enfin exactement 200 g de sulfaméthoxazole et 400 g de glycérides d'acides gras C8-C18 . On porte à la fusion 1'excipient en ajoutant sous brassage le sulfanéthoxazole. On coule la masse de suppositoire sur les couches précédemment coulées, en y distribuant 0,600 g dans chaque moule EXEMPLE 3 Préparation d'un excipient tensio-actif de 1000 suppositoires utilisables en pédiatrie, à couches superposées contenant 0,080 g de triméthoprime et 0,400 g de sulfaméthoxazole. Composition triméthoprime 0,080 g sulfaméthoxazole 0,400 g alcool cétostéarylique 0,105 g "Tween 61" 1,015 g On pèse exactement 80 g de triméthoprime, 20 g d'alcool cétostéarylique et 170 g de "Tween 61" . On porte à la fusion l'excipient et on y ajoute, sous brassage, le triméthoprime. On coule la masse de suppositoire dans des moules en y distribuant 0,270 g pour chaque moule. On laisse refroidir la couche. On pèse alors 45 g de "Tween 61" et 5 g d'alcool cétostarylique, on porte à la fusion et on en coule 0,05 g dans chaque moule contenant le première couche. On pèse 400 g de sulfaméthoxazole, 800. g de "Tween 61" et 80 g d'alcool cétostéarylique.On porte à la fusion l'excipient, on y ajoute sous brassage le sulfaméthoxazole, on coule la masse de suppositoire dans les moules contenant les couches précédemment coulées en y distribuant 1,280 g par moule EXEMPLE 4 Préparation en excipient hydrosoluble de 1000 suppositoires utilisables en pédiatrie, avec couches superposées contenant respectivement du triméthoprime et du sulfaméthoxazole dans le rapport 2 : 5 Composition triméthoprime 0,160 g sulfaméthoxazole 0,400 g polyéthylèneglycols 1,440 g Comme excipient, on utilise un mélange de "Carbowax 1540", "Carbowaw 6000" et tCarbowax 200" dans les rapports 10:5:5 On pèse exactement 160 g de triméthoprime et 390g de "Carbowaxtt mélangés.On porte à la fusion l'excipient, on y ajoute le triméthoprime sous brassage, et on coule la masse de suppositoire a raison de 0,550 g dans chaque moule, en laissant refroidir ensuite. On pèse 50 g de "Carbowax" en mélange et on les porte à la fusion, en coulant ensuite 0,050 g dans chaque moule. On pèse alors 400 g de sulfaméthoxazole et 1000 g de ttCarbowaxtt en mélange, on porte à la fusion l'excipient et on y ajoute sous brassage le sulfaméthoxazole. On coule la masse de suppositoire dans les moules contenant les couches précédemment préparées en y distribuant 1,400 g pour chaque suppositoire. EXEMPLE 5 Préparation en excipient autoémulsionnable de 1000 suppositoires à couches superposées contenant 0,080g de triméthoprime et 0,400 g de sulfaméthoxazole. Composition triméthoprime 0,080 g sulfaméthoxazole 0,400 g polyoxyéthylène-glycol monocétyléther "1000" 1,130 g On pèse exactement 80 g de triméthoprime et 180 g de polyéthylèneglycol-monocétyléther tt1000E'. On porte l'excipient en fusion et on y ajoute sous brassage le triméthoprime. On coule la masse de suppositoire dans des moules en y distribuant 0,260 g pour chaque suppositoire. On pèse exactement 50 g de polyéthylèneglycol-monocétyléther "1000', on porte à la fusion et on coule la masse fondue sur la couche précédemment formée, en distribuant 0,050 g dans chaque moule. On pèse ensuite 400 g de sulfaméthoxazole et 0,900 g de polyoxyéthylèneglycol-monocetyléther "1000". On porte à la fusion l'excipient et on y ajoute 400 g de sulfaméthoxazole sous brassage. On coule la masse de suppositoire sur les couches précédemment formées et on laisse refroidir. EXEMPLE 6 Préparation en excipient autoémulsionnable de 1000 suppositoires à couches superposées contenant 0,160 g de triméthoprime et 0,400 g de sulfaméthoxazole. Composition triméthoprime 0,160 g sulfaméthoxazole 0,400 g monolaurate de glycéryle 0,1345 g polyéthylèneglycol-monostéarate 40 2555 g On pèse exactement 160 g de triméthoprime, 30,5 g de monolaurate de glycéryle et 319,5 g de polyéthylèneglycolmonostéarate "40". On porte à la fusion les excipients, on ajoute sous brassage le triméthoprime, on coule la masse de suppositoire dans des moules en distribuant 0,510 g dans chaque moule. On pèse 45 g de polyéthylèneglycol-monostéarate "40" et 5 g de monolaurate de glycéryle, on porte à la fusion et on coule dans les moules contenant la couche avec le triméthoprime en distribuant 0,050 g par moule. On pèse 400 g de sulfaméthoxazole, 99 g de monolaurete de glycéryle et 891 g de polyéthylèneglycol-monostéarate "40". On porte à la fusion l'excipient, on y ajoute sous brassage le sulfaméthoxazole et on coule la masse de suppositoire sur les couches précédemment coulées, en distribuant 1,39 g sur chaque moule. On laisse refroidir la masse TABLEAU I Taux de triméthoprime (#/ml) dans le plasme du sang après l'administration d'un suppositoire à double couche contenant du triméthoprime 80 mg, et 400 mg de sulfaméthoxazole, répétée à un intervalle de 12 heures ## ## ## ## ## ## ## Heures à partir de la première administration 0 4 8 16 18 48 1 O.L. 30/72 7 17 80 4,7 0 1,14 0,49 1,46 - 0,45 2 I.S. 24/72 7 24 80 3,3 0 0,69 0,57 1,37 0,69 0,57 3 L.C. 26/72 10 19 80 4,2 0 0,65 0,57 0,41 0,32 0,41 4 C.G. 95/72 13 38 80 2,1 0 0,86 0,74 - 1,77 0,90 5 N.R. 94/72 12 37 80 2,2 0 1,90 1,90 1,27 1,22 0,43 Moyennes 27 - 3,3 - 1,05 0,66 1,13 1,00 0,55 TABLEAU II Taux (U/ml) de sulfaméthoxazole dans le plasma du sang, après l'administration d'un suppositoire à double couche contenant 80 mg de triméthoprime et 400 mg de sulfaméthoxazole répétés à un intervalle de 12 heures ## ## ## ## ## ## ## Heures à partir de la première administration 0 4 8 16 18 48 1 O.L. 30/72 7 17 400 23,5 0 23,0 24,0 15,0 - 18,8 2 I.S. 24/72 7 24 400 16,6 0 13,3 13,1 17,5 17,8 13,0 3 I.C. 26/72 10 19 400 21,0 0 13,0 22,1 23,0 20,9 15,9 4 C.G. 95/72 13 38 400 10,5 0 43,3 36,3 29,1 30,9 23,5 5 N.R. 94/72 12 37 400 10,8 0 15,7 24,5 27,7 32,7 13,9 Moyennes 27 - 16,5 - 21,8 24,0 22,4 25,5 17,0 TABLEAU II Excrétion-diurèse de triméthoprime non conjugué après l'administration d'un suppositoire à double couche contenant 80 mg de triméthoprime et 400 mg de sulfaméthoxazole, repétée à un intervalle de 12 heures ## ## ## ## ## ## ## Heures 0 - 6 Heures 6 - 12 Heures 12- 24 ## ## ## ## ## ## ## ## ## Excrétion totale (mg) 1 O.L. 30/72 7 17 80 4,7 96 200 19,20 15,2 210 3,18 81,5 200 16,3 38,78 2 I.S. 24/72 7 24 80 3,3 89 400 35,60 47,7 150 7,15 136 200 27,2 69,95 3 I.C. 26/72 10 19 80 4,2 57,6 350 20,16 26,2 200 5,24 72 300 21,6 47,16 4 C.G. 25/72 13 38 80 2,1 64,4 400 25,76 31,5 300 9,45 24,6 500 12,3 47,51 5 M.R. 94/72 12 37 80 2,2 88,15 400 35,26 24,70 750 18,54 14,9 400 5,96 59,76 Moyennes 3,3 79,03 350 27,20 29 322 8,71 65,5 320 16,67 52,63 TABLEAU IV Excrétion dans l'urine du sulfaméthoxazole après l'administration d'un suppositoire à double couche contenant 80 mg de triméthoprime et 400 mg de sulfaméthoxazole, repétée à un intervalle de 12 heures ## ## ## ## ## ## ## Heures 0 - 6 Heures 6 - 12 Heures 12- 24 ## ## ## ## ## ## ## ## ## Excrétion totale 1 O.L. 30/72 7 17 400 23,5 99,0 200 19,80 89,0 210 18,69 68,00 200 13,6 43,20 2 I.S. 24/72 7 24 400 16,6 87,5 400 35,00 97,5 150 14,60 65,00 200 13 59,50 3 I.C. 26/72 10 19 400 21,0 75,0 350 26,25 75,5 200 15,10 65,00 300 19,1 60,85 4 C.G. 95/72 13 38 400 10,5 126,5 400 50,60 71,2 300 21,36 98,50 500 49,25 97,27 5 N.R. 94/72 12 37 400 10,8 107,5 400 47,30 85,0 750 63,75 94,50 400 37,8 148,85 Moyennes 16,5 99,13 350 35,80 83,6 322 26,70 78,6 320 26,55 81,93 REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de suppositoires contenant du triméthoprime et du-sulfaméthoxazole, caractérisé en ce que chacun des deux agents chimiothérapeutiques est séparément additionné à au moins un excipient et les masses résultantes sont transformées en couches séparées d'un même suppositoire. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'entre les couches contenant les éléments actifs est interposée une couche d'excipient. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le rapport des ingrédients actifs d'un suppositoire triméthoprime : sulfaméthoxazole est compris entre 1:5 et 1:2. 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le rapport des ingrédients actifs d'un suppositoire trimethoprime : sulfaméthoxazole est compris entre 1:4 et 1.3 5. Suppositoire, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une couche formée par des excipients et un des ingrédients actifs et une couche formée par des excipients et l'autre des deux ingrédients actifs, préférablement avec interposition d'une couche d'excipient seulement.