FR 2230365 A1 19741220 FR 7417716 A 19740521 La présente invention est relative à de nouveaux composés et à leur préparation , plus particulièrement à certains analogues nouveaux de prostaglandines E1, la' F1, A1 et B1, dans lesquels le méthylène (-CH2) en position C-5 dans la structure de l'acide prostanolque est remplacé par de l'oxygène (-O-) Les prostaglandines connues sont notamment la prostaglandine El (PGE1) , la prostaglandine Fl alpha et bêta (PGF1&alpha; et PGF1ss) , la prostaglandine Al (PGA1) , et la prostaglandine B1 (PGB1).Chacune des prostaglandines connues citées ci-dessus est un dérivé de l'acide prostanoîque qui a la structure et la numérotation atomes suivantes: On peut se référer par exemple à Bergstrom et consort , Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) et aux références qui y sont citées.Le nom développé de l'acide prostanoîque est acide 7-[(2ss-octyl)-cy- clopent-1&alpha;-yl]heptanoîque Le PGE1 a la structure suivante: Le PGF1&alpha; a la structure suivante: Le PGF a la structure suivante: Le PGA1 a la structure suivante: Le PGB1 a la structure suivante: Dans les formules II à VI, ainsi que dans les formules données par la suite, les liaisons en trait interrompu au noyau de cyclopentane désignent des substituants en configuration alpha, c'est-à-dire en dessous du plan du noyau de cyclopentane. Des liaisons en trait plein au noyau de cyclopentane désignent deFsubstituants en configutation beta , c'est-à-dire au-dessus du plan du noyau de cyclopentane. Le radical hydroxy de la channe latérale en C-15 dans les formules II à VI se trouve en configuration S. Voir Nature , 212, 38 (1966) concernant une discussion de la stéréochimie des prostaglandines. Les molécules des prostaglandines connues ont chacune plusieurs centres d'asymétrie et peuvent exister sous la forme racémique (optiquement inactive) ou dans 11 une ou l'autre des deux formes énantiomères (optiquement actives) , c'est-àdire les formes dextrogyre et lévogyre . Telles que dessinées, les formules Il à VI représentent chacune la forme optiquement active particulière de la prostaglandine qui est obtenue de certains tissus de mammifères, par exemple des glandes vesiculai- res du mouton, du poumon du porc ou du plasma séminal humain pu encore par une réduction du carbonyle et/ou de la double liaison de cette prostaglandine. Voir, par exemple, Bergstrom et consort , citation précédente .L'image spéculaire de chacune des formules II à VI représente l'autre énantiomère de cette prostaglandine . La forme racémique d'une prostaglandine contient des nombres égaux des deux molécules énantiomères , et une des formules II à VI et l'image spéculaire de cette formule sont nécessaires pour représenter correctement la prostaglandine racémique correspondante.Pour la commodité ci-après, l'utilisation des termes PG1 , PGFla, PGF , etc, signifiera la forme optiquement active de cette prostaglandine avec la même configuration absolue que le PGE1 obtenu de tissus de mammifères.Lorsqu'on envisage une référence à la forme racémique de l'une de ces prostaglandines , le mot "racémique" suivra ou les lettres "d1" précéderont le nom de la prostaglandine et c'est ainsi qu'on aura par exemple "PGE2 recémique" oi "d1-PGF2&alpha; Les PGE1, PGF1&alpha;' PGF1ss' PGA et PGB1 , ainsi que leurs esters , acylates et sels acceptables en pharmacologie sont extrêmement puissants pour provoquer diverses réactions biologiques. Pour cette raison, ces composés sont intéressants en pharmacologie. Voir, par exemple,Eergstrom et consort, citation précédente.Quelques-unes des réactions biologiques en question sont l'abaissement de la pression sanguine artérielle de 1' organisme dans le cas des composés PGE et PGA , tel que mesuré, par exemple, sur des rats traités au pentolinium ( ntobarbital sodium) anesthésiés en introduisant des canules dans l'aorte et l'oreillette droite , une activité de vasoconstriction , mesurée de façon semblable, pour les composés PGFa , une stimulation des muscles lisses, telle que démontrée , par exemple, par des essais sur des lamelles d'ilion de cobaye , de duodénum du lapin ou du colon de la gerbille , le renforcement d'autres stimulants des muscles liSES , une activité antilipolytique , telle que démontrée par l'antagonisme de la mobilisation , provoquée par l'épinéphrine , des acides gras libres ou l'inhibition de la li- bération spontanée du glycérol à partir de coussins raisseux isolés du rat, l'inhibition de la sécrátion gastrique dans le cas des composes PGE et PGA , telle que monire chez le chien dans le cas d'une sécrétion stimulée par des aliments ou une infusion d'histamine , une activité sur le système nerveux central, une activité contre les spasmes et l'amélioration de la respiration dans les états asthmatiques , une diminution de l'adhérence des plaquettes du sang, telle que démontrée par l'adhérence des plaquettes à du verre , et l'inhibition de l'agglomé ration des plaquettes et de la formation de thbombus provoquée par divers stimuli physiques , comme une blessure artérielle, et divers stimuli biochimiques , par exemple ADP, ATP, sérotonine, thtombine et collagène ; d'autres activités sont encore, dans le cas des composés PGE et PGB , une stimulation de la prolifération épidermique et la kératinisation , comme démontré lors d'une application en culture à des segments de peau de rat et de poussin à l'état embryonnaire. En raison de ces réactions biologiques , les prostaglandines connues sont intéressantes pour étndier , prévenir, contrôler ou soulager une large variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères notamment chez les êtres humains , les animaux domestiques utiles, les animaux familiers et les spéciments biologiques , ainsi que dans le cas des animaux de laboratoire , par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes. A titre d'exemple , de tels composés , et en particulier les composés PGE, sont intéressants chez les mammifères, notamment ches l'homme , comme agents décongestifs pour le nez. A cet effet, on utilise les composés en question en une dose d' environ 10 iig à environ 10 mg par ml d'un véhicule liquide convenant du point de vue pharmacologique ou sous forme d'une pulvérisation d'aérosol , dans les deux cas en vúe d'une application topique. Les composés PGE, PGFa, PGFa et PGA sont intéressants dans le traitement de l'asthme . A titre d'exemple , ces composés sont utiles comme bronchodilateursou comme inhibiteurs de médiateurs , tels que le SRS-A, et de l'histamine , qui sont libérés de cellules activées par un complexe antigène-anticorps. C'est ainsi que ces composés agissent contre les spasmes et facilitent la respiration dans des états tels que l'asthme bronchique , la bronchite , la bronchiectasie , la pneumonie et l'emphysème. Pour ces raisons , on administre ces composés sous toute une variété de formes de dosages , par exemple par voie orale sous la forme de comprimés , de capsules ou de liquides , par la voie rectale sous la forme de suppositoi s , par la voie parentérale , sous-cutanée ou intSaJnusculaire , avec une préférence pour une administration intraveineuse dans les cas d'ur gence, par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour appareil de nébulisation , ou par insufflation sous la forme d'une poudre.On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,01 à 5 mg par kg de poids de corps une à quatre fois par jour, la dose exacte dépendant de l'age1 du poids et de l'état du patient, ainsi que de la frequence et de la voie d'administration. Pour l'utilisation précédente , on peut combiner les prostaglandines de manière avantageuse avec d'autres agents anti-asthmati- ques , tels que des sympathomimétiques (isoprotérénol, phényl éphédrine, éphédrine, etc), des dérivés de xanthine (théophylline et aminophylline ), et des corticostéroldes (ACTH et prednisolone) . En ce qui concerne l'utilisation de ces composés , on peut se reporter au brevet en Afrique du Sud nO 68/1055. Les composés PGE et PGA sont utiles pour les mammifères, notamment pour l'homme et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire une sécrétion gastrique excessive et lutter contre celle-ci, en réduisant ou en évitant de la sorte la formation d'ulcères gastro-intestinaux et en accélérant la guérison d'ulcères de ce genre , existant déjà dans le système gastro- intestinal.A cet effet, les composés sont injectés ou infusés par voie intraveineuse, souscutanée ou intrh.musculaire avec une dose d'infusion d'environ 1 Ag à environ 500 g par kg de poids de corps par minute ,ou en une dose journalière totale , par injection ou infusion, de l'ordre d'environ 0,1 à environ 20 mg par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de llé- tat du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés PGE, PGFa et PGF sont intéressants, lorsqu'on désire empêcher l'agglomération des plaquettes du sang, afin de réduire le caractère adhésif de ces plaquettes et de supprimer ou d'empêcher la formation de thrombus chez les mammifères , notamment chez l'homme , les lapins et les rats. A titre d'exemple , ces composés sont utiles dans le traitement et la prévention de l'infarctus du myocarde , dans le traitement et la prévention de la thrombose post-opératoire , ainsi que pour favoriser un état libre des greffes vasculaires après une intervention chirurgicale et pour traiter des états , tels que l'athérosclérose , l'art-ériosclérose, les défauts de coagulation du sang dus à une lipémie , et d'autres états cliniques dans lesquels l'étiologie sous-jacente est associée à un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. Pour ces besoins , on administre les composés à l'organisme , par exemple par voie in traveineuse , sous-cutanée , intramusculaire , et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée.Pour obtenir une réaction rapide , en particulier dans des cas d'urgence, on préfère la voze intraveineuse. On utilise des doses de l'ordre d'en 0,005 à environ 20 mg par kg de poids de corps par jour , a dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Les composés PGE, PGFa et PGFp sont particulièrement intéressants comme additifs pour le sang , les produits du sang, les produits de substitution du sang et d'autres fluides qui sont utilisés dans une circulation artificielle hors du corps et une perfusion de parties isolées du corps , par exemple des membres et des organes, que ceux-ci soient attachés au corps d'origine , détachés et conservés ou préparés pour une transplantation, ou encore attachés déjà au nouveau corps. Durant ces cir culatiorset perfusions, les plaquettes agglomérées tendent à bloquer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil de circulation. Ce blocage est évité par la présence des composés suivant l'invention.A cet effet, on ajoute graduellement le composé ou bien on l'introduit en une seule dose ou en doses multiples dans le sang en circulation , dans le sang de l'animal donneur, dans la partie du corps perfusée , attachée ou détachée, bien on le donne à l'animal récepteur , à une dose totale constante d'environ 0,001 à 10 mg par litre de fluide en circulation , addition pouvant se faire simultanément dans deux des cas cidessus ou plus. I1 est particulièrement intéressant d'utiliser ces composés pour des animaux de laboratoire , par exemples des chats , des chiens, des lapins, des singes et des rats, et ce dans les divers cas ci-dessus , afin de pouvoir développer des méthodes et techniques nouvelles pour les transplantations d'organes et de membre;; Les composés PGE sont extrêmement puissants pour provoquer une stimulation des muscles lisses et ils sont égale ment très actifs pour renforcer d'autres stimulants connus des muscles lisses, par exemple des agents oxytociques , comme l'oxytocine , et les divers alCaloldes d'ergot , y compris leurs dérivés et analogues.Par conséquent, le PGE2 , par exemple, est intéressant , au lieu de ces stimulants connus des muscles lisses ou en combinaison avec des quantités inférieures aux quantités habituelles de ces derniers, par exemple pour soulager lesymp- tômes de l'iléus paralytique ou pour contrôler ou prévenir un styPmak utérin ptonique après un avortement ou un accouchement pour aider à l'expulsion du placenta et durant la puerperalité. Pour ces derniers besoins, le composé PGE est administré par une infusion intraveineuse , immédiatement après l'avortement ou l'ac couchementr à une dose de ltordre d'environ 0,01 à environ 50 ssg par kg de poids de corps par minute, jusqu'à obtention de l'effet désiré. On administre des doses ultérieures par une injection ou infusion intraveineuse, sous-catanée ou intramusculaire durant la puerpéralité , et ce à raison de 0,01 à 2 mg par kg de poids de corps par jour, la dose exacte dépendant de l'âge , du poids et de l'état du patient ou de l'animal. Les composés PGE et PGA sont intéressants comme agents hypotensifs en vue de réduire la pression sanguine chez les mammifères, notamment chez l'homme. A cet effet , on administre les composés par infusion intraveineuse à raison d'environ 0,01 à environ 50 g par kg de poids de corps par minute ou en des doses uniques ou multiples d'environ 25 à 500Ag par kg de poids de corps par jour. Les composés PGA et leurs dérivés et sels augmentent la circulation du sang dans le rein des mammifères, en accroissant ainsi le volume et la teneur d'électrolyte de l'utine. Pour cette raison, les composés PGA sont intéressants pour traiter des cas de mauvais fonctionnement des reins , en particulier dans les cas d'une circulation du sang nettement diminuée dans les reins , notamment dans les cas de syndrome hépatorénal et d'un rejet prématuré d'une transplantation de rein. Dans les cas d'une sécrétion excessive ou inappropriée de ADH (hormone antidiurétique ; vasopressine ) , l'effet diurétique de ces composés est encore plus grand. Dans des états anéphriques , l'ac tion de ces composés contre la vasopressine est particulièrement intéressante . A titre d'exemple , les composés PGA sont intéressants pour soulager et corriger des états d'oedèmes résultant, par exemple, de brûlures superficielles massives , ainsi que dans le traitement d'états de choc.Pour ces besoins , on administre de préférence d'abord les composés PGA par une injection intraveineuse à une dose de l'ordre de 10 à 1000 g par kg de poids de corps ou par une infusion intraveineuse à une dose de l'ordre de 0,1 à 20 g par kg de poids de corps par minute jusqu'à obtention de l'effet désiré. On administre des doses ultérieures par une injection ou infusion intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée à raison de 0,05 à 2 mg par kg de poids de corps par jour. Les composés PGE, PGFa et PGF sont intéressants au lieu de l'oxytoçyne , pour provoquer le travail chez les femmes enceintes et chez les femelles gravides , notamment les vaches, les brebis et les truies, au moment du terme ou au voi- sinage de celui-ci, ou encore dans le cas d'une mort intrautérine du foetus dans la période allant depuis environ 20 semaines avant le terme jusqu'à celui-ci. A cet effet, on infuse le composé par voie intraveineuse à une dose de 0,01 à 50 g par kg de poids de corps par minute , jusqu'à la fin ou jusqu'au voisinage de la fin du second stade du travail , c'est-à-dire l'expulsion du foetus.Ces composés sont particulièrement intéressants lorsque la femme ou l'animal femelle se trouve à une ou plusieurs semaines après le moment prévu pour la délivrance et qu'un travail naturel n'a pas encore commencé , ou encore dans le cas où on se trouve à 12-60 heures après rupture des membranes et qu'un travail naturel n'a pas non plus commencé. Une autre voie d'administration est la voie orale. Les composés PGFa et PGF sont intéressants pour contrôler et régler le cycle reproducteur chez les mammifères femelles capables d'ovulation , notamment pour les femmes et des animaux tels que les singes , les rats, les lapins , les chiens , le bétail , etc. Par l'expression "mammifères femelles capables d'ovulation " , on désigne des êtres qun sont suffisamment âgés pour présenter une ovulation mais pas vieux au point qu'une ovulation régulière ait cessé. A cet effet, le PGF1 par exemple est administré à l'organisme en une dose de l'ordre de 0,01 a environ 20 mg par kg de poids de corps , avantageusement sur une période de temps commençant à peu près au moment de l'ovulation et se terminant à peu près au moment des règles ou juste avant celles-ci.Les voies intravaginale et intrautérine constitueht autres voies d'administration. En outre, l'expulsion d'un embryon ou d'un foetus est réalisée par une,ádminis- tration similaire du composé durant le premier tiers de la période normale de gestation du mammifère. Les composés PGE et PGF sont utiles pour provoquer une dilatation cervicale chez les mammifères femelles gravides et non gravides pour des besoins de gynécologie et d'obstétrique. Lorsqu'on provoque le travail et lors d'un avortement clinique en utilisant ces composés , on observe également une dilatation cervicale. Dans des cas d'infertilité , une dilatation cervicale produite par des composés PGE et PGF est utile pour aider au déplacement du sperme vers l'utérus. Une dilatation cervicale provoquée par des prostaglandines est également intéressansse en gynécologie opératoire , par exemple dans les cas D et C (dilatation cervicale et curetage utérin ) , où une dilatation mécanique peut provoquer une perforation de l'utérus , des déchirures cervicales ou des infections.Une telle dilatation cervicale est également intéressante pour des diagnostics ,. dans les cas où une dilatation est nécessaire pour un examen des tissus. Pour ces besoins , on administre les composés PGE et PGF de façon intramusculaire ou sous-cutanée à des doses d'environ 1 à 25 mg par traitement. Les doses exactes pour ces besoins dépendent de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal. Comme mentionné précédemment , les composés PGE sont des antagonistes puissants de la mobilisation , provoquée par épinéphrine, des acides gras libres. Pour cette raison ces composés sont intéressants en médecine expérimentale dans des études aussi:bien in vitro qu'in vivo , sur des mammifères, notamment l'homme, les lapins, les rats , etc, études menées pour permettre la compréhension , la prévention, le soulagement des symptômes et la guérison des maladies impliquant une mobilisation anormale des lipides et des taux élevés d'acides gras libres, par exemple le diabetes mollitus, les maladies vasculaires et l'hyperthyroîdisme. Les composés PGB favorisent et accélèrent la croissance des cellules épidermiques et de la kératine chez les animaux , ainsi que chez les êtres humains, notamment dans le cas des animaux domestique s , des animaux familiers , des spécimens zoologiques et des animaux de laboratoire. Pour cette raison ces composés soit intéressants pour favoriser et accFlérer la guérir de la peau qui a été endommagée , par exemple par des brûlures , des blessures et des frottements , ainsi qu'après une intervention chirurgicale.Ces composés sont également intéressants pour favoriser et accélerer l'adhérence et la croissance d'auto-greffes de peau , en particulier les petites greffes profondes (Dav7s) qui sont destinées à recouvrir des zones sans peau par une croissance ultérieure vers l'extérieur , plutôt qu' au départ: , ainsi que pour retarder le rejet des homogreffes. Pour ces besoins, on administre de préférence les composés par voie topique à l'endroit ou près de l'endroit où on désire une croissance de cellules et une formation de kératine, avantageusement sous forme d'un liquide aérosol ou d'une pulvérisa- tion de poudre micronisée, sous forme d'une solution aqueuse isosotonique dans le cas de pansements humides , ou sous la forme d'une lotion, d'une creme ou- d'un onguent en combinaison avec les diluants habituels , acceptables du point de vue pharmaceu- tique.Dans certa: 5 càs, par exemple lorsqu'il y a une perte importante de fluide comme dans le cas de brûlures intenses ou d'une perte de peau due à d'autres causes, on administre le composé à l'organisme de manière avantageuse par exemple par injectiCE ou infusion intraveincuse, séparément ou en combinaison avec les infusions habituelles de sang, de plasma ou de produits de substitution de ceuxci. D'autres voies d'administration sont la voie sous-cutanée ou la voie intramusculaire pratiquée près de l'en- droit atteint , et les voies orale , sous-linguale, bucale, rectacle ou vaginale. La dose exacte dépend de facteurs tels que la voie d'ad':iistrat-ion , ainsi que l'âge , le poids et l'état du sujet. Pou ne application topique , ces prostaglandines sont: intéressantes c combinaison avec des antibiotiques , par exemple la gentamycine, la néomycine, la polynyxine B, la bacitracine, la spectinomycine et l'oxytétracyline, avec d'autres agents antibactériens, par exemple le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine , le chlorure de furazolium et la nitrofurazone, ainsi qu'avec des cortico-stéroldes, par exemple l'hydrocortisone, la prednisolone, la méthylprednisolone et la fluprednisolone , chacun de ces produits étant utilisé dans la combinaison à la concentration habituelle convenant pour son utilisation seul Plusieurs composés apparentés ont été décrits dans la littérature. C'est ainsi que le dl-3-oxa-PGE1 , le dl-3-oxa PGF1, et le dl-3-oxa-PGA1, tous sous forme d'esters éthyliques ont été décrits par G.Bundy et Consort, Ann. N.Y. Acad. Sci.lS0, 76 (1971). Voir demande allemande publiée P 2.036.471, 11 février 1971. Le 15-désoxy-7-oxa-PGE1 et le 7-oxa-1Sa/B-PGE1 ont été décrits par J.Fried et Consort, Tetrahedron Lett. 2695 (1970). Un but de la présente invention est de prévoir de nouveaux analogues de 5-oxa prostaglandines E,F;A et B. Un autre but est de prévoir de nouveaux analogues de 5-oxa prostaglandines , avec toute une variété de substituants et de degrés de saturation dans les chaînes latérales. Un autre but est de prévoir des analogues de 5-oxa prostaglandines , comportant la structure ll-désoxy, dans laquelle le ll-hydroxy est remplacé par de l'hydrogène. Un autre but encore est de prévoir des esters, des alkanoates inférieurs et des sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces analogues. Un but supplémentaire est de prévoir de nouveaux procédés pour préparer ces analogues et ces esters. Un but encore est de prévoir des intermédiaires nouveaux utiles dans ces procédés. Les nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention comportent chacun un oxygène (-0-) au lieu du fragment de méthylène (-CH2-) à la position 5 de la formule de l'acide prostanolque. Ils sont représentés par la formule générique dans laquelle le signe 2 représente l'un des six fragments carbocycliques suivants dans lesquels le signe # désigne la fixation en alpha ou en bêta de l'hydroxyle sur le noyau de cyclopentane , E représente -CH2CH2- ou Q1 représente ou où R6 et R7 sont de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , identiques ou différents , R1 est de l'hydrogène un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone , un cycloalkyle de 3 à. 10 atomes de carbone, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone le phényle ou un phényle substitué par un , 2 ou 3 atomes de chlore ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, R3 de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , ou le radical fluoro, R2 est de l'hydrogène ou le radical fluoro, à la condition qu R2 ne représente le radical fluoro que lorsque R3 est de l'hydrogène -ou représente lui aussi le radical fluoro , R4 et R5 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, identiques ou différents , à la condition que l'uh au plus des R3, R4 et R5 représente un alkyle , et R14 représente ou à la condition que R14 ne représente que lorsque, E représert CgH2g représente un alkyléne de 1 @ 9 atomes de carbone , 1 à 5 atomes de carbone se trouvant dans chaîne comprise entre -CR8Rg - et le méthyle terminal R8 et Rg représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical fluoro , en étant identiques ou différents , à la condition que Rg ne représente le radical fluoro que lorsque R8 représente l'hydrogène ou le radical fluoro , T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , le radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou-OR1O, où R10 est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , et s a une valeur de 0,1, 2 ou 3 , à la condition que deux T tout au plus soient différents d'un alkyle, et Z représente un atome oxa (-O-) ou CjH2j, celui-ci représentant une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone , substitué par 0,1 ou 2 radicaux fluoro , avec 1 à 6 atomes de carbone compris entre -CR8-C9- et le noyau. A titre d'exemple, le 5-oxa-PGEl, qui est l'un des nouveaux composés de l'invention, est représenté par la formule: Certains des nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention ont des chaînes latérales terminées par alkyle qui sont plus longues ou plus courtes que le 5-oxa-PssEl. A titre d'exemple, le 5-oxa-20-méthyl-PGEl, dans lequel la chaîne latérale terminée par alkyle comporte 9 atomes de carbone , est représentée par la formule: le 5-oxa-19,20-dinor-PGE1, dans lequel la chaîne latérale ter minée par alkyle ne comporte que 6 atomes de carbone , est représenté par la formule:: Certains des nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention ont des chaînes latérales terminées par alkyle qui sont plus ou moins saturées que le 5-oxa-PGEl. A titre d'exemple, le 5-oxa-17,18 -déhydro-PGE1, dans lequel les atomes de carbone C17 et C18 sont reliés par une double liaison , est représenté par la formule: Le 5-oxa-13, 14-dihydro-PGE1, dans lequel le fragment-CH=CH-en C13 -C14 est remplacé par -CH2-CH2-, est représenté par la formule: Certains des nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention comportent des substituants alkyle ou fluoro sur les chaînes latérales.D'autres parmi les analogues nouveaux de prostaglandines de l'invention comportent une substitution de phényle ou de phényle substitué . A titre d'exemple , le 16,16 diméthyl-5-oxa-PGEl est représenté par la formule le 5-oxa-17-phényl-18, 19,20-trinor-PGE1 est représenté par la formule: Sont également inclus parmi les nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention , les 15-alkoxy et 16-phénoxy éthers. L'éther 15-méthylique de 5-oxa-PGE1 est représenté par la formule: Le 16-méthyl-5-oxa-16-phénoxy-18,19,20-trinor PGE1 est représenté par la formule: Sont également inclus parmi les nouveaux analogues de prostaglandines de l'invention , les composés PGF ,PGA, PGB, ll-désoxy-PGE et ll-désoxy-PGF. A titre d'exemple, le 5-oxa-PGFla est représenté par la formule: Le 5-oxa-PGA1 est représenté par la formule: Le 5-oxa-ll-désoxy-PGE1 est représenté par la formule Le 5-oxa-ll-désoxy-PGF est représenté par la formule: Les noms de ces exemples de formules VII a XX sont des exemples des noms utilisés ci-après pour les nouveaux composés de l'invention. Ces noms peuvent mieux être compris si on se réfère à la structure et au système de numérotation de l'acide prostanolque (formule I précédente). Cette formule comporte sept atomes de carbone dans la chaîne terminée par carboxy et huit atomes de carbone dans la chaîne terminée par méthyle.Dans les noms précités, le terme "5-oxa" désigne un oxygène oxa(-O-) au lieu du méthylène en C-5 du composé de prostaglandine L'utilisation des mots "nor" , "dinor", ou "trinor" dans -les noms des nouveaux composés de la présente invention indique l'absence d'un, deux ou trois des atomes de carbone de chaîne et l'absence des atomes d'hydrogène attachés . Le ou les chiffres placés devant "nor" , "dinor" ou "trinor" désignent lesquels parmi les atomes de carbone d'origine de l'acide prosta nolque sont manquants dans le composé cité. I1 doit être entendu que l'atome de carbone terminal dans une chaîne porte son complément normal d'atomes d'hydrogène. Les formules X, XIV et XVI précédentes illustrent le système de nomenclature. Dans le nom de l'exemple répondant à la formule IX, le terme "20-métïWl" signifie qu'un groupe de méthyle remplace un hydrogène en C-20 de sorte que la chaîne est prolongée par un atome de carbone. Lorsqu'il y a une substitution dans les chaînes latérales, par exemple une substitution aikyle, fluoro ou phényle, les points de fixation aux chaînes latérales sont désignés de la manière traditionnelle , en suivant la numérotation atomique du squelette de l'acide prostanolque. Les formules XIII et XIV sont des illustrations de ceci. Dans les noms de ces composés , le terme "17,18 déhydro-PGE111 signifie qu'il y a un hydrogène en moins sur chacun des atomes de carbone C-17 t C-18 que dans la structure de PGE1 de sorte que le fragment-CH2CH2- normal est remplacé par -CH-CH-. Le terme 13,14-diydro-PGE1" dans un nom signifie qu'il y a un hydrogène de plus sur chacun des atomes de carbone C-13 et C-14 que dans la structure de PGE1, de sorte que le fragment -CH=CHest remplacé par -CH2CH2 - . Dans ces noms, le terme "ll-désoxy" signifie que l'hydroxyîe en C-ll est remplacé par de l'hydrogène. Des exemples de ceux-ci sont les formules X, XII,XIX et XX. Les 15-épimères sont également englobés parmi les nouveaux composés de la présente invention. Lorsque la configuraticn C-15 est la même que celle de la prostaglandine PGE1 naturelle, identifiée par la configuration "S" , le nom n'identifiera pas la configuration en C-15. Si le 15-épimère est envisagé , le nom comprendra "15-bêta " ou "15(R)". Les acides et les esters des analogues de 5-oxa prostaglandines englobetles composés des formules suivantes . Sont également inclus les composés racémiquesreprésentés par chacune des formules en question et par son image spéculaire . Les alkanoates de 2 à 8 atomes de carbone sont également inclus , ainsi que leurs sels acceptables en pharmacologie , où R1 représente de l'hydrogène. Les formules XXI à XXVI représentent des composés 5-oxa des types PGE et ll-désoxy-PE-E . Les formules XXVII à XXXII représentent des composés 5-oxa des types PGF et ll-désoxy PGF. Les formules XXXIII à XXXV représentent des composés 5-oxa du type PGA. Les formules XXXVI à XXXVIII représentent ds composés 5-oxa du type PGB. Les formules XXXIX à LXII représentent des composés 5-oxa dans lesquels il y a un noyau de benzène ou aromatique. Les formules XXXIX à XLVI représentent des composés 5-oxa des types PGE et ll-désoxy-PGE. Les formules XLVII à LIV représentent des composés 5-oxa des types PGF et ll-désoxy-PGF. Les formules LV à LVIII représentent des composés 5-oxa datype PGA. Les formules LIX à LXII représentent des composés 5-oxa du type PGB. Dans les formules XXI à LXII inclusivement, C H g 2g représente un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone inclusivement, un à 5 atomes de carbone se trouvant dans la chalne comprise entre -CR8Rg - et le méthyle terminal. C H2j est une liaison de valence j ou un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone , substitué par zéro, un ou 2 radicaux fluoro, un à 6 atomes de carbone se trouvant entre -CR8R9 - et le noyau.Q1 représente ou où R6 et R7 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , R6 et R7 étant identiques ou différenta R est de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone , un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone , un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone, le phényle, un phényle substitué par un, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone .R3, R8 et Rg représentent de l'hydrogène , un alkyle de un à 4 atomes de carbone, ou le radical fluoro, R3, R8 et R9 étant identiques ou différents, à la condition que Rg ne représente le radical fluoro que lorsque R8 pst de l'hydrogène ou le radical fluoro également , et à la condition supplémentaire que ni R8 ni Rg ne représentent le radical fluoro dans les composés contenant le fragment représentés par les formules XLIII à XLVI, LI à LIV, LVII, LVIII, LX1, et LXII ci-dessus. R2 est de l'hydrogène ou le radical fluoro, a la condition qu'il ne représente le radical fluoro que lorsque R3 est de l'hydrogène. ou lui-même le radical fluoro.R4 et R5 représentent de l'hydrogène ou un alkyle de un à 4 atomes de carbone, et ils sont identiques ou différents, à la condition que l'un des R3,R4 et R5 tout au plus représente un alkyle. T est un alkyle de un à 4 atomes de carbone , un radiez fluoro, choro, trifluorométhyle , ou -OR10, où R10 est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , et s est égal à zéro, un, 2 ou 3 , à la condition que deux T tout au plus soient différents d'un alkyle. Le signe # désigne la fixation de l'hydro- xyle ou noyau en configuration alpha ou bêta Dans les formules XXI à LXII, où il y a un groupe éthylénique C13 -C14 , par exemple dans les formules XXI et XXII, ce groupe éthylénique est en configuration trans.Dans les formules XXI à LXII, où il y a un groupe éthylénique C17-C18 , par exemple dans les formules XXII et XXV, croupe éthylénique est en configuration cis. Les composés du type PGF représentéa par les formules XXVII à XXXII et par les formules XLVII à LIV , où 1'hy- droxyle C-9-est attaché au noyau de cyclopentane par une ligne ondulée i\J , englobe à la fois des composés du type PGFa et du type PGFss. Dans tous les composés représentés par les formules XXI à XXXV et par les formules XXXIX à LVIII , la chaîne latérale terminée par carboxyle est attachée au noyau de cyclopentane en configuration alpha , -tandis que l'autre chaîne latérale est attachée en configuration bêta. Comme dans le cas des formules Il à VI, les formules XXI à LXII, dans lesquelles Q1 représente c'est à-dire dans lesquelles l'hydroxyle C-15 ou le groupe d'éther est attaché à la chaîne latérale en configuration alpha, sont toutes destinées à représenter des dérivés d'acide prostanoSque optiquement actifs , ayant la même configuration absolue que le PGE1 obtenu de tissus de mammifères. Les composés 15-épimère des formules XXI à LXII, dans lesquels Q1 représente sont également englobés dans le cadre de l'invention. Ils sont identifiés ci-après en tant que composés "15-épi", "15B" ou "15(R)" , en prévoyant le préfixe approprié dans le nom. A titre d'exemple, "15-épi-5-oxa-PE1,, idenfie le composé 15-épimère correspondant à l'exemple de la formule VIII précédente, sauf qu'il a la configuration bêta en C-15, au lieu de la configuration alpha naturelle du 5-Oxa-PGEl. Comme on le sait , la désignation "R" et "S" dépend des substituants voisins. Voir R.S. Cahn, J.Chem.Ed.41, 116 (1964). Les énantiomorphes optiquement actifs , c'est-àdire non seulement l'isomère ayant la configuration naturelle telle que représentée par la formule donnée ici, mais également son énantiomère tel que représenté par l'image spéculaire de la formule précédente , ainsi que les composés racémiques , comprenant les deux isomères , sont également inclus dans le cadre de l'invention. Le composé racémique est convenablement représenté par deux formules, l'une telle que dessinée ici, l'autre sous forme de son image spéculaire. Un tel composé racémique est désigné ici par le suffixe "racémique" (ou parfois par un préfixe "rac-" ou "dl-"). Lorsqu'il n'y a ni préfixe ni suffixe de ce genre , on veut désigner un composé optiquement actif représenté par la formule appropriée XXI à LXII.Pour la commodité dans les Schémas , on n'utilise qu'une seule formule structurale , par exemple dans le Schéma B , pour définir non seulement la forme optiquement active mais également le composé racémique qui subit généralement les mêmes réactions. En ce qui concerne les formules XXI à LXII, des exemples d'alkyles de un à 4 atomes de carbone sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle et leurs formes isomères. Des exemples d'alkyles de un à 12 atomes de carbone sont , en plus de ceux qui viennent d'être cités, le pentyle , l'hexyle, l'hep- tyle, l'oetyle , le nonyle, le décyle, l'undécyle, le dodécyle et leurs formes isomères.Des exemples de cycloalkyles de 3 à 10 atomes de carbone , englobant les cycloalkyles substitués par alkyle , sont : cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthycyclopropyle, 2-butylcyclopropyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2 -diméthylcyclopentyle, 2pentylcyclopentyle, 3 -ter-butylcyclopentyle, cyclohexyle, 4ter-butylcyclohexyle, 3-isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle et cyclodécye. Des exemples d'aralkyles de 7 à 12 atomes de carbone sont: benzyle, phénéthyle, l-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phénylbutyle, 2- (l-naphtyléthyle), et 1- (2-naphtylméthyle) . Des exemples de phényles substitués par un à 3 atomes de chlore ou un à 3 alkyles de un à 4 atomes de carbone sont: (o-, m-, ou p-) chlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, (o-, m-, ou p-) tolyle, p-éthylphényle, p-ter-butylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle, et 2,4-dichloro-3-méthyl- phényle. Des exemples d'alkylènes de un à 9 atomes de carbone, avec de un à 5 atomes de carbone dans la chaîne , entrant dans le cadre de la définition de C H donnée précédemment , sont g 2g le méthylène, l'éthylène, le triméthylène, le tétraméthylène et le pentaméthylène, ainsi que des alkylènes comportant un ou plusieurs substituants alkyles sur un ou plusieurs de leurs atomes, par exemple : -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, CH(CH2CH3)-, CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH(CH2CH2CH3), -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-CH2, et -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-.Des exemples d'alkylènes de un à 9 atomes de carbone, substitués par 0,1 ou 2 atomes de fluor, avec un à 6 atomes de carbone dans la chaîne, et entrant dans le ca- dre de la définition de C H2g donnée précédemment, sont consti g tués par des alkylènes tels que définis ci-dessus pour CgH2g, ainsi que l'hexaméthylène, notamment l'hexaméthylène comportant un ou plusieurs substituants alkyles sur un ou plusieurs atomes de carbone, ainsi que les groupes alkylènes comportant un ou 2 substituants fluoro sur un ou 2 atomes de carbone, par exemple -CHP-CH2-, -CHF-CHF-, -CH2 -CH2 -CF2- , -CH2-CHF-CH2-, -CH2-CH2-CF(CH3)-, -CH2-CH2-CF2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CHF-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CF2-, -CHF-CH2-CH2-CH2-CH2-CHF-, -CF2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2 -CH2 -CH2 -CF 2 -CH2-CH2-, et -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CE2. Des exemples de tels que définis ci-dessus sont:phé nyle, (o-,m-, ou p-)tolyle, (o-,m-, ou p-) éthylphényle, (o-, m-, ou p-)propylphényle, ( o-, m-, ou p- ) butylphényle, (o-, m-, ou p)isobutylphényle, (o-, m-, ou p)ter - butylphényle 2,3 -xylyle , 2,4- xylyle,2,5-xylyle, 2,6-xylyle , 3,4 xylye, 2,6-diéthylphényle, 2-éthyl-p-tolyle, 4-éthyl-otolyle, 5-éthyl-m-tolyle, 2-propyl-(o-, m-, ou, p-)tolyle, 4-butyl-m-tolyle, 6-ter-butyl-m-tolyle, 4-isopropyl-2,6xylyle, 3-propyl-4-éthylphényle, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, ou 2,4,5-)triméthylphényle, (o-, m-, ou p-)fluorophényle, 2fluoro-(o-, m, ou p-)toly 4-fluoro-2,5-xylyle, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 5,5-)difluoropheny2e, (o-, m-, ou p-)chlorophényle, 2-chloro-p-tolyle, (5-, 4-, 5-, ou 6-)chloroo-tolyle, 4-chloro-2-propylphényle, 2-isopropyl-4-chlorophényle, 4-chloro-3,5-xylyle, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-)dichlorophényle, 4-chloro-3-fluorophényle, (3-, ou 4-)chloro-2-fluorophényle, &alpha;,&alpha;,&alpha;-trifluoro-(o-, m-, ou p-)tolyle, (o-, m-, ou p-)méthyoxyphenyle, (o-, m-, ou p-)éthoxyphényle, (4- ou 5-)chloro-2-méthoxyphényle, et 2,4-dichloro (5- ou 6-)méthoxyphényle. Les nouveaux composés des formules XXI a LXII et les composé s racémiques de la présente invention provoquent chacun les réactions biologiques décrites précédemment pour les composés PGE, PGFa , PGF et PGA, et chacun de ces nouveaux com posé s est en conséquence utile pour les besoins correspondants déjà décrits et on les utilise donc à cet effet de la manière déjà décrite également. Les composés PGE, PGF, , PGFB, PGA et PGB connus sont tous puissants au point de provoquer des réactions biologiques multiples, même à de faibles doses. A titre d'exemple, le PGE1 et le PGE2 provoquent tous deux une vasodépression et une stimulation des muscles lisses en même temps qu'ils exercent une action antilipolytique. De plus, pour de nombreuses applica tions , les prostanglandines connues ont une durée anormalement courte d'activité biologique. Tout au contraire, les nouveaux analogues de prostaglandines des formules XXI à LXII et les composés racémiques correspondants sont nettement plus spécifiques en ce qui concerne leur puissance pour provoquer des réactions biologiques du type de celles obtenues avec les prostaglandines normales , et ils ont une durée sensiblement plus longue d'activité biologique.En conséquence, chacun de ces nouveaux analogues de prostaglandines est plus intéressant de manière surprenante et inattendue , que l'une des prostaglandines connues correspondantes mentionnées précédemment , pour au moins l'un des buts pharmacologiques mentionnés pour ces dernières, car il présente un spectre différent et plus étroit d'activité biologique que les prostaglandines connues et, en conséquence, il est d'une activité plus spécifie et provoque des effets secondaires indésirables moindres et moins importants que lorsqu'on utilise la prostaglandine connue pour assurer le même effet. De plus, en raison de son activité prolongée , on peut fréquemment utiliser moins de doses et des doses plus faibles du nouvel analogue de prostaglandine pour atteindre le résultat désiré. En raison de leur structure chimique particulière, les nouveaux analogues l1-désoxy-PGE et ll-désoxy-PGF suivant l'invention , ayant les formules XXIV à XXVI, XXX à XXXII, XLI, XLII, XLV, XLVI, XLIX, L, LIII et LIV sont moins sensibles à des changements chimiques que les prostaglandines normales et ils jouissent d'une stabilité chimique accrue et d'une plus longue durée de conservation. Pour obtenir la combinaison optimale de spécificité de réaction biologique , de puissance et de durée d'activité , on préfère certains composés entrant dans le cadre des formules XXI à LXII. En tenant compte des définitions donées précédem- ment, on préfère que CgH2g soit une chaîne droite de 1 à 5 atomes de carbone. On préfère tout particulièrement que CgH2g soit du triméthylène. On préfère en outre que Q1 représente R6 OR7. On préfère aussi que la somme des atomes de carbone de R6 et de R7, lorsqu'ils représentent un alkyle , ne soit pas supérieure à 7, et que la somme des atomes de carbone de R6, R7, R8et: Rg lorsqu'on considère ces derniers ensemble , ne soit pas supérieure à 7. Une autre préférence est que, si un ou plusieurs des R3, R4, R5 , R8 et R9 représentent un alkyle , il s'agisedu méthyle ou de l'éthyle. Si R4 ou R5 est un alkyle, on préfère tout particulièrement qu'il s'agisse du méthyle. Dans les composés XXXIX à LXII, on préfère que CjH2j soit une chaîne droite de 1 à 4 atomes de carbone. On pré fère particulièrement que CjH2j représente du méthylène . On préfère en outre que, si T est un alkyle , il s'agisse du méthyle et que, si T représente -OR10 , R10 soit du méthyle. On préfère aussi que , si s n'est pas égal à zéro, le noyau de phényle soit substitué au moins en position para. Un autre avantage des nouveaux composés de la présente invention , en particulier des composés préférés définis précédemment , comparativement aux prostaglandines connues, est que ces nouveaux composés sont administrés de façon efficace par voie orale, sous-lxnguale, intravaginale , buccale ou rectale, en plus des méthodes d'injection ou d'infusion intraveineuse ,intramusculaire ou sous-cutanée habituelles , mentionnées précédemment pour les utilisations des prostaglandines connues. Ces qualités sont avantageuses car elles facilitent l'entretien de doses uniformes de ces composés dans le corps , avec moins de doses des doses moins fortes ou de moins longues périodes de traitement, tout en permettant en outre une administration par le patient luimême. Les analogues de prostaglandines 5-oxa, englobés par les formules XXI à LXII , ainsi que leurs alkanoates , sont utilisés pour les besoins décrits précédemment, sous la forme d'acide libre, sous la forme d'ester ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmacologique . Lorsqu'on utilise la forme ester , l'ester est l'un quelconque de ceux entrant dans la définition précédente de R1. Cependant, on préfère que l'ester soit un ester d'alkyle de 1 à 12 atomes de carbone.Parmi les aikyles, on préfère particulièrement le méthyle et l'éthyle en vue d'arriver à une absorption optimum du composé par le corps ou l'organisme de l'animal expérimental ; on préfère un octyle, un nonyle , un décyle, un undécyle ou un dodécyle à chaîne droite lorsqu'on envisage une activité prolongée dans le corps humain ou dans le corps de l'animal expérimental. Les sels acceptables du point de vue pharmacologique de ces composés des formules XXI à LXII, qui sont intéressants pour les besoins décrit précédemment, sont les sels obtenus avec des cations métalliques, l'ammonium, des cations aminés ou des cations d'ammonium quaternaire , qui sont acceptables du point de vue pharmacologique. Les cations métalliques particulièrement préférés sont ceux dérivant des métaux alcalins , par exemple le lithium, le sodium et le potassium , et ceux dérivant des métaux alcalinoterreux, par exemple le m > gnésium et le calcium , bien que des formes cationiques d'autres métaux , par exemple. de l'aluminium, du zinc et du fer , entrent également dans le cadre de la présente invention. Des cations aminés , acceptables du point de vue pharmacologique , sont ceux qui dérivent d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines convenables sont: méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-méthylhexylamine, décylamine, dodécylamine, allylamine, crotylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, a-phényléthylamine, ss-phénylé- thylamine , éthylènediamine, diéthylenetriamine1 et des amines aliphatiques , cycloaliphatiques et aralyphatiques similaires contenant jusqu'à environ 18 atomes de carbone , ainsi-que les amines hétérocycliques, par exemple la pipéridine , la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine, et leurs dérivés d'alkyles inférieurs , par exemple : 1-méthylpipéridine , 4-éthylmorpholine l-isopropylpyrrolidine, 2-méthylpyrrolidine, 1,4-dimethylpipéra- zine, 2-méthylpipéridine , et en outre des amines contenant des groupes hydrophiles ou des groupes de solubilisation dans l'eau, par exemple : mono-, di-, et triéthanolamines, éthyldiéthanolamine, N-butyléthanolamine, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-éthyl- 1,3-propanediol, 2-amino-2-méthyl-1-propanol, tris(hydroxyméztyl) aminométhane, N-phényléthanolamine, N-(p-ter-amylphényl)diéthanolamine, galactamine, N-mFthylglyeamine, N-méthylglucosamine, éphédrine, phényléphrine, épinéphrine, procaïne, etc Des exemples de cations d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmacologique sont: tétraméthylammonium, tétraéthylammonium, benzylméthylammonium, phényltriéthylammonium, etc. Les composés englobés par les formules XXI à LXII sont utilisés pour les besoins décrits précédemment sous la forme hydroxy libre ou aussi sous la forme dans laquelle les fragements hydroxy sont transformés en fragments d'alkanoate inférieur , par exemple -OH en -OCOCH3. Des exemples de fragments d'alkanoates inférieurs sont : acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, valéryloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy, ainsi que les isomères alkanoyloxyà chaîne ramifiée de ces fragments. Parmi ces alkanoates , on préfère particulièrement , pour les besoins envisagés précédemment, les composés acétoxy. Les composés hydroxy libre et alkanoyloxy sont utilisés sous forme des acides libres , des esters et de sels , le tout comme déja décrit précédemment. Comme il y en a été question antérieurement , les composés des formules XXI à LXII sont administrés de diverses manières et pour divers besoins , par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée , orale, intravaginale , rectale, buccale, sous-linguale , topique , et sous la forme d'implants stériles pour une action prolongée. Pour une injection ou infusion intraveineuse , on préfère des solutions isotoniques aqueuses stériles. A cet effet, on préfère, en raison de la solubilité accrue dans l'eau, que R1 dans les composés des formules XXI à LXII soit de l'hydrogène ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique. Pour une injection sous-cutanée ou intramusculaire, on utilise des solutions ou suspension stériles de l'acide, du sel ou de l'ester dans des milieux aqueux ou non aqueux.On utilise , pour une administration orale sous-linguale , des comprimés des capsules et des préparations liquides, comme des sirops , des elixirs et des solutions simples , avec les véhicules pharmaceutiques habituels. Pour une administration rectale ou vaginale , on utilise des suppositoires préparés comme il est bien connu en pratique . Pour des implants dans les tissus, on utilise un comprimé ou une capsule en caoutchouc de silicone ou encore un autre objet stérile contenant la substance ou imprégné de cette dernière. Les analogues de prostaglandines 5-oxa , englobés par les formules XXI à LXII, sont produits par les réactions et les procédés décrits et exemplifiés ci-après. Les Schémas A et B illustrent les phases opéra toi- res , en partant , suivant le Schéma A, avec l'iodolactone de formule LXIII pour donner le lactol de formule LXXII , tandis que le Schéma B illustre la transformation de la lactone plus générale de formule LXXII I pour former les composés de type PGF 5-oxa de formule LXXVI. SrHEMA A SCHEMA A (suite) (suite) SCHEMA A (suite) SCHEMA B Dans le Schéma A, R8 et R9 ont la signification déjà donnée, c'est-à-dire que R8 et R9 représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , ou le radical fluo- ro , R8 et Rg étant identiques ou différents , à condition que Rg ne soit le radical fluoro que lorsque R8 représente de l'hy- drogène ou le radical fluoro . ou où C H est un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone , avec de g 2g 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne comprise entre -CR8R9 -et le méthyle le terminal, R8 et R9 ont la définition donnée précédemment, T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle.ou -OR10, où R10 est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , et s est égal à zéro, 1, 2 ou 3, à la condition que deux T tout au plus soient différents d'un alkyle, et Z représente un atome oxa (-O-) ou CjH2j, celuici représentent une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone , substitué par 0,1 ou 2 radicaux fluoro , avec de 1 a 6 atomes de carbone entre -CR8R9- et le noyau R12,représente où R19 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un phénylalkyle de 7 à 10 atomes de carbone ou le radical nitro, et d a une valeur de O à 5, pourvu que deux R19 tout au plus aoient différents d'un alkyle , et que le nombre total des atomes de carbone de R19 ne dépasse pas 10 où R20 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone où R19 et d ont la définition donnée précédemmet ; ou (4) l'acétyle. L'utilisation de l'acétyle ou du p-phénylbenzoyle est connue en pratique . Voir Corey et Consort, J.Am. Chem. Soc. 93, 1491 (1971). De même, dans le Schéma A, R13 est un "groupe bloquant " , qui est défini comme étant un groupe quelconque qui remplace l'hydrogène des groupes hydroxyles , qui n'est pas attaqué par les réactifs utilisés dans les transformations cc -respondantes ou ne réagit pas avec ces réactifs , et qui est ultérieurement remplaçable par de l'hydrogène à un stade ultérieur de la préparation des produits du type des prostaglandines. Plusieurs groupes de blocage de ce genre sont connus en pratique , par exemple le tétrahydropyrannyle et un tétrahydropyrannyle substitué (Voir Corey, "Proceedings of the Robert A.Welch Foundation Conferences on Chemical Resaerch", XII, Organic Synthetis, pages 51-79 (1969).Les groupes de blocage que l'on a trouvé intéressants sont : (a) le tétrahydropyrannyle ; (b) le tétrahydrofurannyle ; ou (c) un groupe de la formule: -dans laquelle R21 est un alkyle de 1 à 18 atomes de carbone , un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone , un araîkyle de 7 à 12 atomes de carbone , le phényle , ou un phényle substitué par 1,2 ou 3 alkyles de 1 à 4 atomes de carbone , R22 et R23 sont identiques ou différents et représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , le phényle ou un phényle substitut par 1,2 ou 3 alkyles de 1 à 4 atomes de carbone , ou bien , lorsqu'on considère R22 et R23 ensemble, ils représentent -(CH2)aou -(CH2)b-0-(CH2)c-, où a a une valeur de 3,4 ou 5, b est égal à 1,2 ou 3, et c est égal à 1,2 ou 3, a la condition que b + c soit égal à 2,3 ou 4 , et R24 est de l'hydrogène ou le phényle. Dans le Schéma A encore, Q2 est ou est ou où R13 est un groupe de blocage tel que défini précédemment et le signe # signifie la fixation de 1'hydro- xyle au noyau en configuration alpha ou bêta. L'iodolactone de formule LXIII est-connt-een prati que. Voir par exemple E.J.Corey et consort, J.Am.Chem.Soc.91, 5675 (1969) et 92, 397 (1970). Elle est disponible sous la forme racémique ou sous la forme optiquement active (+ ou -). Pour des produits racémiques, on utilise la forme racémique. Pour des produits optiquement actifs ayant la même configuration que celle des prostaglandines naturelles, on utilise la forme lévogyre (-). Dans la préparation du composé de formule LXIV par remplacement de l'hydrogène du groupe hydroxyle en position 4 par le groupe acyle R12, on utilise des procédés connus en.pra- tique. C'est ainsi qu'on fait réagir un acide aromatique de formule R12OH, dans laquelle R12 a la définition donnée précédemment, par exemple de l'acide benzoîque, avec le composé de formule LXIII, en présence d'un agent déshydratant , par exemple de l'acide sulfurique , du chlorure de zinc ou du chlorure de phosphoryle; ou bien, on utilise un anhydride de l'acide aromatique de la formule (R12)2 0, par exemple de l'anhydride benzolque. De préférence , toutefois, on fait réagir un halogénure d'acyle , par exemple du R12Cl1 comme le chlorure de benzoyle , avec le composé de formule LXIII en présence d'un agent capteur d'acide chlorhydrique , comme une amine tertiaire tel que de la pyridine, de la triéthylamine , etc. La réaction est réalisée sous toute une série de conditions en utilisant des procédés connus d'une manière générale en pratique. On utilise habituellement des conditions modérées , par exemple 20-600C en mettant les réactifs en contact dans un milieu liquide, par exemple un excès de pyridine ou un solvant inerte , comme le benzène, le toluène ou le chktoforme. On utilise l'agent acylant en excès.ou en la quantité stoechiométrique .A titre d'exemples de réactifs fournissant R12 pour les besoins de l'invention , les produits suivants sont disponibles comme acides (R12 OH), anhydri desÊ(R12) 20 7, ou chlorures d'acyle (R12Cl): benzoyle; benzoyle substitué , par exemple (2-, 3-, ou 4-)méthylbenzoyle, (2-, 3-, ou 4-)éthlbenzoyie., (2-, 3-, ou 4-)isopropylbenzoyle, (2-,3-, ou 4-) tert-butylbenzoyle 2, 4-diméthylbenzoyle, 3, 5-diméthylbenzoyle, 2-isopropyltoluyle, 2,4, 6-triméthylbenzoyle, pentaméthylbenzoyle, a-phényl- (2-3-, ou 4-)toluyle, 2-, 3-, ou 4-phénéthylbenzoyle, 2-, 3-, ou 4-nitrobenzoyle, (2,4-, 2,5-, ou 3,5-)dinitroknzoyle, 4,5-diméthyl-2-nitrobenzoyle, 2-nitro-6-phénéthylbenzoyle, 3nitro-2-phénéthylbenzoyle; phtaloyle mono-estérifié, par exemple et naphtoyle substitué , par exemple (2-,3-,4-,4-,6-, ou 7-) méthyl-l-naphtoyle, (2- ou 4-) éthyl-l-naphtoyle, 2-isopropyll-napthoyle, 4,5-diméthyl-l-naphtoyle, 6-isopropyl-4-méthyll-naphtoyle, 8-benzyl-1-naphtoyle, (3-, 4-, 5-, ou 8)- nitro-lnaphtoyle, 4,5-dinitro-1-naphtoyle, (3, 4-, 6-, 7- ou 8-)méthyll-naphtoyle, 4-éthyl-2-naphtoyle et (5-ou 8-)nitro-2-naphtoyle. On peut par conséquent employer le chlorure de benzoyle, le chlorure de 4-nitrobenzoyle , le chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle, etc, c'est-à-dire des composés R12Cl correspondant aux groupes R12 précédents . Si le chlorure d'acyle nlest pas disponible , on le prépare à partir de l'acide correspondant et du pentachlorure de phosphore comme on le sait en pratique. I1 est préférable que le réactif R120H, (R12)20 ou R12C1 ne comporte pas de substituants volumineux et encombrants, par exemple butyle tertiaire , sur les deux atomes de carbone du noyau, adjacents du lieu de fixation du carbonyle. On obtient ensuite le composé de formule LXV par désiodation du composé LXIV en employait un réactif qui ne réagit pas avec le noyau de lactone ou le fragment OR12 , par exemple de la poussière de zinc, de l'hydrure de sodium, de l'hydrazine -palladium, de l'hydrogène et du nickel Raney ou du platine, etc. On préfère tout particulièrement l'hydrure de tribut3 étain dans du benzène à environ 250C avec du 2,2'-azobis-(2-méthylpropioni- trile ) comme iniateur. On obtient le composé de formule LXVI par déméthylation du composé LXV avec un réactif qui n'attaque pas le fragment OR12, par exemple du tribromure de bore ou du trichlorure de bore. On réalise la réaction de préférence dans un solvant iner te à environ 0-50C. On obtient le composé de formule LXVII par oxydation du radial -CH2 OH du composé LXVI en -CHO, en évitant la décomposition du noyau de lactone. Sont utiles à cet effet, de l'acide sulfurique -dichromate, un réactif de Jones , du tétraacétate de plomb, etc. On préfère particulièrement un réactif de Collins (pyridine-CrO3 ) à environ 0-10"C. On obtient le composé de formule LXVIII par alkylation de Wittig du composé LXVIII, en utilisant le dérivé sodio d'un 2-oxoalkylphosphonate de diméthyle approprié se situant dans le cadre de où R8, Rg et R11 ont la définition donnée précédemment. On obtient la trans énone lactone de manière stéréospecifique / voir D.H. Wadsworth et consort, J.Org. Chem. Vol 30, p. 680 (1965)7. On obtient le composé de formule LXIX sous forme d'un mélange des isomères alpha et bêta hydroxy par réduction du composé LXVIIi.patrcette réduction, on utilise l'un quelconque des agents cétoniques connus de réduction du carbonyle , qui ne réduisent pas les groupes d'ester ou d'acide ou les doubles liaisons carbone-carbone lorsque ceci est indésirable.Les exemples sont les borohydrures de métaux , en particulier les borohydrures de sodium, de potassium et de zinc, l'hydrure de lithium (triter-butoxy) aluminium, les trialkoxy borohydrures de métaux, par exemple le triméthoxyborohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, l'hydrure de diisobutyl aluminium et, lorsque la réduction de la doubleliaison carbone-carbone n'est pas un problème, les boranes, par exemple le disiamylborane bis-3-méthyl-2-butylbo- rane).Pour la production de prostaglandines d'une configuration naturelle, on sépare la forme alpha du composé de formule LXIX à partir de l'isomère bêta par une chromatographie sur gel de silice , en utilisant des procédés connus en pråtiqlle. On obtient le composé de formule LXX par désacylation du composé LXIX avec un carbonate de métaL alcalin , sar exemple du carbonate de potassium dans du méthanol à environ: 25 C. On obtient la lactone de formule LXXI en remplaçant les atomes d'hydrogène des groupes hydroxyles du composé LXX par un groupe de blocage. Lorsque le groupe de blocage est le tétrahydropyrannyle ou le tétrahydrofurannyle , on utilise le réactif approprié , par exemple du 2,3-dihydropyranne ou du 2,3-dihydrofuranne, dans un solvant inerte, tel que du dichlorométhane, en présence d'un agent de condensation acide, comme l'acide p-toluènesulfonique ou le chlorhydrate de pyridine. On utilise le réactif en un léger excès, de préférence entre 1,0 et 1,2 fois la quantité théorique. On réalise la réaction à environ 20-500C. Lorsque le groupe de blocage est de la formule r icelle que définie précédemment , le réactif approprié est un éther vinylique , par exemple l'éther isobutyl vinylique ou un ether vinylique quelconque de la formule R21-O-C (R22)=CR23R34 où R21, R22, R23, et R24 sont tels que définis précédemment: ou bien composé cyclique on hétérocyclique non saturé , par exemple éther 1-cyclohex-1-yl éthylique ou le 5,6-dihydro-4-méthoxy-2H-pyranne Voir C.B. Reese et consort, J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967).Les conditions de réaction pour ces éthers vinyliques et les produits non saturés sont semblables à celles prévues pour le dihydropyran- ne On obtient le lactol de formule LXXII par réduction de la lactone de formule LXXI sans réduction du groupe éthylénique. A cet effet, on utilise de façon contre en pratique de l'hydrure de diisobutyl aluminium. On réalise de préférence la réaction à une température de -60 à --700C. La stéréochimie de la chaîne latérale est conservée dans la transformation LXIX#LXX#LXXI#LXXII. A titre d'exemple , un composé 3-alpha LXIX donne le composé 3-alpha LXXII. La préparation du lactol LXXII avec des valeurs particulières pour R8, R9 , Rll et R13 a été décrite par E.J. Corey et consort , d'abord sons la forme racémique dans J.Am. Chem Soc. 91, 5675 (1969) et plus tard sous la forme optique dans J.Am. Chem, Soc. 92, 397 (1970). En se référant ma:ntenant au Schéma B , on y a illustré les nouvelles phases opératoires suivant l'invention grâce auxquelles le lactol LXXTIi est transformé en un produit du type PGF&alpha; 5-oxa LXXVI. Dans ce Schéma B , les symboles R2, R3, R4 , R5, Le lactol LXXIII intermédiaire englobe le lactol LXXII du Schéma A et aussi le lactol de la formule: Pour le composé dans lequel R13 est du tétrahydropyrannyle, voir Corey et consort., J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971). La préparation de composés similaires de formule LXXIII se fait par des méthodes connues On obtient l'alcool LXXIV par réduction du l,actol LXXI Il, par exemple avec du borohydrure de sodium méthanolique ou éthanolique, aqueux.A titre de variante , que l'on préfère on obtient l'alcool LXXIV par une réduction en une seule phase d'une lactone de formule LXXI, par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou avec de l'hydrure de diisobutyl aluminium à 0-35"C. Pour la préparation du composé de formule LXXV, on utilise une synthèse de Williamson. A titre d'exemple , on condense l'alcool de formule LXXIV avec un halobutyrate ou un haloester approprié se situant dans le cadre de où Hal est un radical chloro, bromo ou iodp , et R2, R3,R4 et R5 ont la définition donnée précédemment. Normalement, on réalise la réaction en présence d'une base, comme du n-butyl lithium, du phényl lithium, du triphénylméthyl lithium , de l'hydrure de sodium ou du t-butylate de potassium. A titre de variante pré féree, on utilise un ortho-4-bromobutyrate se situant dans le cadre de la formule dans laquelle R26 est un allyle de l'à 3 atomes de carbone, et R2, R3, R4 et R5 ont la définition donnée précédemment.De tels réactifs sont disponibles ou sont préparés par des méthodes connues en pratique. par exemple en partant de l'halonitrile approprié par la voie de l'halhydrate d'iminoester correspondant , comme illustré par la suite. La condensation est réalisée de façon commode dans un solvant, comme le tétrahydrofuranne ou le sulfoxyde de diméthyle , ou plus particulièrement si on utilise un composé d'organo-lithium , la réaction se fait de préférence dans du diméthylformamide ou de lthexaméthylphosphoramide. La réaction se développe uniformément à une température de - 20 à 500C mais elle est de préférence faite à environ 25 C pour la commodité. Après la condensation , on obtiet: le composé de formule LXXV par des méthodes connues en pratique, par exemple par hydrolyse dans un acide minéral dilué froid. On obtient le produit du type PGFa 5-oxa de formule LXXVI en partant de l'intermédiaire LXXV par hydrolyse des groupes de blocage, par exemple dans de l'acide acétique dilué, de l'acide citrique aqueux ou de l'acide phosphorique aqueuxtétrahydrofuranne Le Schéma C illustre la transformation des intermédiaires LXXV du Schéma B en les produits du type PGE de formule LXXVII ou en les produits des types PGiD de formule LXXVIII et PGF&alpha; de formule LXXIX.Dans le Schéma C, les symboles R2,R3, 4 , R5, R13, R14, Q2 et Q3 ont la définition donnée - précédemment, R1 est de l'hydrogène Qu un alkylé de 1 à 12 atomes de carbone @, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone, un aralkyle de 7 à,12 atOmes de carbone, lephényle, ou un phényle substitué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone. Les phases opératoires par lesquelles le composé LXXV est transformé en LXXVII dépendent du fait que Ri représente le méthyle ou un autre groupe ou de l'hydrogène. Si R est du méthyle , le procédé consiste simplement à oxyder la position C-9 et à remplacer les groupes de blocage par de l'hydrogène. SCHEMA C Des réactifs d'oxydation, utiles pour une telle transformation , sont connus en pratique et un réactif intéressant à cet effet est le réactif de Jones, c'est-à-dire de l'acide chromique acidifié . Voir J.Chem. Soc. 39 (1946). On utilise un léger excès au-delà de la quantité nécessaire pour oxyder 1bS groupes d'hydroxy secondaire en C-9 du réactif de la formule LXXV. L'acétone constitue un diluant convenable à cet effet. On devrait utiliser des températures de réaction descendant au moins jusqu'à environ OOC. Les températures de réaction préférés situent dans l'intervalle de O à -500C. Un réactif particulièrement intéressant à cet effet est le réactif de Collins , c'est à-dire du trioxyde de chrome dans de la pyridine. Voir J. C.Colline et Consort , Tetrahedron Lett. 3363 (1968). Le dichlorométhane constitue un diluantconvenant à cet effet et on devrait utiliser des températures de réaction inférieures à300C, les températures préférées se situant dans l'intervalle de O à + 300C. L'oxydation se développe rapidement et elle est habituellement terminée en environ 5 à 20 minutes. Des exemples d'autres réactifs d'oxydation , utile les pour cette transformation, sont le carbonate d'argent sur de la Celite / Chem. Commun. 1102 (1969) 7, des mélanges de trioxyde de Cr et de pyridine, / J.Am.Chem.Soc. 75, 422 (1953), et Tetrahedron , 18, 1351 (1962), du chromate de t-butyle dans de la pyridine / Biochem. J., 84, 195 (1962) 7, des mélanges de trioxyde de soufre dans de la pyridine et du sulfoxyde de dimé- thyle / J.Am.Chem. Soc. 89, 5505 (1967)]. et des mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de sulfoxyde de diméthyle /J.Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965)]. On obtient ensuite le composé du type PGE 5-oxa de formule LXXVII par hydrolyse des groupes de blocage , par exemple dans de l'acide acétique dilué. Si R1 dans le produit de formule LXXVII désiré doft être de l'hydrogène ou un groupe différent du méthyle l'intermédiaire de formule LXXV est hydrolysé ou saponifié sous des conditions alcalines par les procédés connus traditionnels et il est récupéré sous la forme d'acide libre. Cet intermédiaire acide estsoumis aux phases d'oxydation et d'hydrolyse précédentes pour donner le composé 1Ij sous forme acide (R1 est de l'hydrogène ) , ou bien il est converti: en l'ester désiré, par exemple avec un diazoalkane ou par d'autres procédés décrits, et ensuite transformé par oxydation et hydrolyse en le produit LXXVII. En poursuivant sur le Schéma C, on obtient les produits du type PGFss de formule LXXVIII par une réduction ds carbonyle des composés du type PGE2 de formule IXXVII correspondants. On obtient , dans la même réaction , les composés de typ0GFa de formule LXXIX correspondant. A titre d'exemple , la réduction du carbonyle du 5-oxa-PGE1 donne un mélange de 5-oxa PGF1 et de 5-oxa-PGFlss Ces réductions du carbonyle du noyau sont réalisées par des procédés connus en pratique pour réduire le carbonyle de dérivés connus d'acide prostanoSque. Voir , par exemple, Bergstrom et consort~, Arkiv Kemi 19, 563 (1963), Acta. Chem. Scand. 16, 969 (1962), et brevet britannique n 1.097.533. On utilise n'importe quel agent réducteur qui ne réagit pas avec les doubles liaisons carbone-carbone ou les groupes d'ester Des réactifs préférés sont l'hydrure de lithium (tri-ter-butoxy) aluminium, les borohydrures de métaux, en particulier les borohydrures de sodium, de potassium et de zinc, et les trialkoxyborohydrures de métaux, par exemple triméthoxyborohydrure de sodium. Les mélanges de produits de réaction alpha et bêta hydroxy sont séparés en les isomères alpha èt bêta individuels par des méthodes connues en pratique pour la séparation de paires analogues de dérivés isomères connus d'acide prostanolque .Voir par exemple, Bergstrom et consort, citation précédente, Granstrom et cpnsort,J.Biol. Chem. 240,457 (1965) et Greenet consort, J.Lipid Research-5, 117 (1964). On préfère particulièrement à titre de méthodes de séparation, une chromatographie sur colonne, une chromatographie de partage, à- la fois en phase normale et en phase inversée, une chromatographie préparatoire en couche mince, et une distribution à contre-courant. SCHEMA D Le Schéma D illustre la transformation de la lactone LXXX en des produits du type PGF 5-oxa 15-alkyl éther de formule LXXXIII . Dans ce Schéma D, R2 R3, R4, R5 , R13, R141 O et le siqne ont la siqnification donnée précédemment. QA représente où R17 est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Les matières de départ sont disponibles des phases du Schéma A précédent et elles sont aussi aisément disponibles grâce à des méthodes connues en pratique On prépare le composé de formule LXXXI par alkylation de l'hydroxyde de chaîne latérale du composé de formule LXXX, en remplaçant ainsi 1'hydroxy par le fragment-OR17.A cet effet, on peut employer des diazoalkanes , de préférence en présence d'un acide Lewis, par exemple de l'éthérate de trifluorure de bore, du chlorure d'aluminium ou de l'acide fluoborique. Lorsque R17 est du méthyle, on utilise du diazométhane. Voir Fieser et consort, "Reagents fot Organic synthesis", John Wiley and sons, Inc., N.Y. (1967), p.191. On forme d'autres groupes -OR17 en Utilisant le diazoalkane correspondant. A titre d'exemples, le diazoéthane et le diazobutane donnent respectivement -OC2H5 et -QC4Hg La réaction est réalisée par mélange d'une solution du diazoalkane dans un solvant inerte convenable , de préférence de l'éther éthylique , avec le composé de formule LXXX. Généralement, la réaction se développe à environ 250C. Les diazoalkanes sont connus en pratique ou bien on peut les préparer par des procédés connus. Voir, par exemple, Organic Reactions, John Wiley and Sons , Inc., N.Y.- Vol.8, page 389-394(1954). Une autre méthode d'alkylation de lthydroxy : de chaîne latérale consiste en la réaction avec un alcool en présence d'éthérate de trifluorure de bore. C'est ainsi que le méthanol et lléthérate de trifluorure de bore donnent l'éther méthylique dans lequel R17 est le méthyle. La réaction se développe à environ 250C et elle est suivie de façon appropriée par une chromatographie en couche mince Une autre méthode d'alkylation de l'hydroxy de chaîne latérale consiste à la réaction d'un halogénure d'alkyle, par exemple de l'iodure de méthyle , en présence d'un oxyde ou hydroxyde de métal , par exemple de l'oxyde de baryum , de lroxyde d'argent ou de l'hydroxyde de baryum. Un solvant inerte peut être avantageux, par exemple du benzène ou du diméthylformamide.Les réactifs sont de préférence agités ensemble et maintenus à des températures de 25-750C. Une autre méthode encore consiste en la conversion préalable de 1'hydroxy en mésyloxy (c'est-à-dire méthane, sulfonate ) ou tosyloxy (c'est-à-dire toluèsulfonate) et ensût- te transformation du mésyloxytou tosyloxy dans le fragment -OR17 par réaction avec un alcoolate de métal , par exemple du t-butylate de potassium. On prépare le mésylate ou le tosylate par réaction de l'intermédiaire de formule LXXX avec du chlorure de méthanesufonyle ou du chlorure de toluènesulfonyle dans de la pyridine. Ensuite, on mélange le mésylate ou le tosylate avec l'alcoolate de potassium ou sodium approprié dans de la pyridine , la réaction se développant uniformément à environ 250C. On préfère une quantité équivalente de l'alcooîate par rapport au mésylate afin d'éviter des réactions secondaires.De cette manière , on prépare l'intermédiaire de formule LXXXI, dans lequel R17 est un alkyle normal, un alkyle secondaire ou un alkyle tertiaire de 1 à 5 atomes de carbone. Le procédé est particulièrement in téressat pour des substitutons d'alkyles tertiaires à l'hydrogène, par exemple lorsque R1 On obtient ensuite le composé de formule LXXXII de la manière traditionnelle , par exemple par une réduction à basse température avec de l'hydrure de diisobutyl aluminium comme il en a été discuté précédemment pour le Schéma A. Le produit final PGFa 5-oxa 15-alkyl éther de formule LXXXIII s'obtient à partir du composé LXXXI ou du composé LXXXII par les mêmes réactivas et conditions que celles discutées précédemment pour les phases du Schéma B. SCHEMA E Le Schéma E illustre la transformation de la lac tone LXVIII en le lactol';'LXXXVII utile dans la préparation des produits du type PG 5-oxa-15-alkyle. Dans ce Schéma E , R8, Rg, 11 R12 w R13 et le signe # ont la définition donnée précé demment pour le Schéma A. Q15 représente R16#OH ou R16#OH où R est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Q6 représente R16#OR13 ou R16#OR13, où R13 et R16 ont définition donnée précédemment. Pour la matière de départ LXVIII , on peut se référer au Schéma A et à la discussion qui s'y rapporte. On obtient l'intermédiaire LXXXIV par remplacement de l'oxo de chaîne latérale par Q5 grâce à une réaction traditionnelle de Grignard, en employant du R16MgHal. Ensuite, on enlève le groupe acyle R12 par hydrolyse et on remplace les atomes d'hydrogène des groupes hydroxyles par des groupes de blocage R13 en suivant les processus du Schéma A. Finalement, on obtient le lactol LXXXVII par réduction de la lactone LXXXVI de la manière dis cutée précédemment pour Les Schémas A et D. On obtient les produits 15-alkyles suivant l'inven tion en partant de la lactone LXXXVI , avec ou sans isolement du lactol de formule LXXXVII, et ce en suivant les processus dis cutés précédemment pour le Schéma B. Les isomères 15-R et 15-S sont séparés par des moyens traditionnels , par exemple par une chromatographie sur gel de sicle au stade du lactol ou au stade du produit final. Le Schéma F illustre une méthode commode d'obten tion des produits 5-oxa-15-alkyles en partant des composés du ty pe PGF 5-oxa correspondants illustrés d'une manière générale par la formule LXXXVIII. Dans ce Schéma F, R1, R2, R3, R4, R5, R14, R16, Q2 et le signe # ont la définition donnée précédemment. G est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone, le phényle ou un phényle substitué par un ou deux radicaux fluoro1 chloro ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone, et R15 représente R1 tel que défini précédemment ou un silyle de la formule -Si-(G)3, où G-a la définition susdite. Les différents G d'un fragment -Si (G)3 sont identiques ou différents. A titre d'exemple, un -Si(G)3 peut être triméthylsilyle, dimé thyl(t-butyl)silyle, diméthylphénylsilyle, ou méthylphénylbenzyl SCHEMA F silyle. Des exemples d'alkyles de 1 à 4 atomes de carbone sont 'e méthyle, 1'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, 1'iso- butyle, le butyle secondaire et le butyle tertiaire.Des exemples d'aralkyles de 7 à 12 atomes de carbone sont : benzyle, phénéthyle, a-phényléthyle, 3-phénylpropyle, a-naphtylméthyle, et 2-(B-naphtyl)éthyle. Des exemples de phényles substitués par 1 ou 2 radicaux fluoro, chloro ou alkyles de 1 à 4 atomes de carbone sont : p-chlorophényle, m-fluorophényle, o-totyle, 2,4-diç chlorophényle, p-ter-butylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle et 2, 4-dichloro-3 -méthylphényle. Cette méthode est bien connue pour la préparation des 15-alkyl-prostaglandines. Voir le brevet Sud-africain nO 2.482 du 3 mai 1972 ou le brevet belge nO 766.682. Les acides et esters de formule LXXXVIII, disponibles dans le cas présent grâce aux procédés des Schémas B et C, sont transformés en les acides et esters 15-oxo intermédiaires correspondants de formule LXXXIX par oxydation avec des réactifs, tels que de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, du bioxyde de manganèse activé ou du peroxyde de nickel (voir Fieser et consort, "Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., pages 215, 637 et 731). Toujours suivant le Schéma F, on transforme l'intermédiaire LXXXIX en un dérivé silyle de formule XC par des procédés connus en pratique. Voir, par exemple, Pierce, "Silylation of Organics Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968). Les deux groupes hydroxy du réactif de formule LXXXIX sont ainsi transformés en fragments -O-Si-(G)3, où G a la définition donnée précédemment, et on utilise une quantité suffisante de l'agent de silylation à cet effet suivant les procédés connus. Lorsque R1 est de l'hydrogène dans l'intermédiaire de formule LXXXIX, le fragment -COOH ainsi défini est habituellement transformé en -COO-Si-(G)3, une quantité additionnelle d'agent de silylation étant utilisée à cet effet. Cette dernière transformation est aidée par un excès d'agent de silylation et par un traitement prolongé. Lorsque R1 est un alkyle dans la formule LXXXIX, 55 dans la formule XC est alors aussi un alkyîe. Les agents néces- saires de silylation pour ces transformations sont connus en pratique ou sont préparés par des procédés connus. Voir, par exem ple, Post, Silicones and Other Organic Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y. (1949). Le composé silylé intermédiaire de formule XC est transformé en les composés finals de formule XCI + XCII par réaction d'abord du composé silylé avec un réactif de Grignard de la formule Rl6ggHal où Ri6 est le méthyle ou 1'éthyle, et Hal est un radical chloro, bromo ou iodo. A cet effet, on préfère que Hal représente un radical bromo. Cette réaction est réalisée par le procédé habituel pour les réactions de Grignard, en utilisant de l'éther diéthylique comme solvant de réaction et une solution aqueuse saturée de chlorure dJaBmanium pour hydrolyser le complexe de Grignard.L'alcool tertiaire disilylé ou trisilylé résultant est alors hydrolysé avec de l'eau pour séparer les groupes de silyle. A cet effet, il est avantageux d'utiliser un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un solvant miscible à l'eau, par exemple de 1'éthanol, pour donner un mélange de réaction homogène. L'hydrolyse est habituellement terminée en 2 à 6 heures à 250C etelle est de préférence réalisée dans une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple de l'azote ou de l'argon. Le mélange des isomères 15-S et 15-R, obtenu par cette réaction de Grignard et par hydrolyse, est séparé par des procédés connus en pratique pour la séparation de mélanges de dérivés d'acide prostanoique, par exemple par chromatographie sur gel de silice neutre. Dans certains cas, les esters d'alkyles inférieurs , en particulier les esters méthyliques d'une paire d'isomères 15-S et 15-R, sont plus facilement séparés par une chromatographie sur gel de silice que les acides correspondants. Dans ces cas, il est avantageux d'estérifier le mélange d'acides comme décrit par la suite, de séparer les deux esters et ensuite, si on le désire, de saponifier ces esters par des procédés connus en pratique pour la saponification des prostaglandines F. SCHEMA G Le Schéma G illustre une méthode préférée d'obtention des composés du type 5-oxa-15-alkyl-PGF sous forme d'éthers 15-alkyliques. Dans le Schéma G, R1, R2, R3, R4, R5, , R14, Q2' Q5 et le signe # ont la définition donnée précédemment. Q7 représente R16#OR17 ou R16#OR17, où R16 et R17 ont la définition donnée précédemment, c'est-à-dire qu'ils comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, et qu'ils sont identiques ou différents. La matière de départ LXXXVIII et l'intermédiaire LXXXIX sont identiques @ :: du Schéma F.On obtient le composé XCV par remplacement des atomes d'hydrogène des hydroxyles C-9 et C-ll par des agents de blocage R13 en employant les méthodes discutées précédemment pour le Schéma A. On obtient ensuite le composé-XCVI par remplacement de l'oxo C-15 par Q5 grâce à une réaction de Grignard, en employant du R16MgHal. Ensuite, on obtient le composé XCVII par alkylation de l'hydroxy C-15 en employant les méthodes et les réactifs dont il a été question précédemment par le Schéma D, par exemple des diazoalkanes. Finalement, on transforme aisément le composé de formule XCVII en les produits du type PGF par hydrolyse des groupes de blocage R13. Les isomères 15-R et 15-S sont séparés par des moyens traditionnels, par exemple par une chromatographie sur gel de silice. Le Schéma H suivant illustre les transformations des divers composés du type PGE 5-oxa de formule XCVII I en les composés PGF, PGA et PGB correspondants. Dans ce Schéma H, R1, R2, R3, R4, R5, R14, Q1 et le signe # ont la définition donnée précédemment. On obtient les divers composés du type PGF 5-oxa de formule CI par une réduction du carbonyle des composés du type PGE, en employant les méthodes et les réactifs discutés précédemment pour le Schéma C. Les divers composés du type PGA 5-oxa de formule XCIX sont obtenus par une déshydratation acide des composés du type PGE. A titre d'exemple, une déshydratation acide du 5-oxa PGE1 donne la 5-oxy-PGA1. Ces déshydratations acides sont réalisées par des méthodes connues en pratique pour des déshydratations acides de dérivés connus d'acide prostanolque. Voir, par exemple, Pike et consort, Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966), Interscience SCHEMA H Publishers, New York, pages 162-163 (1967) ; et brevet britannique nO 1.097.533. On préfère des acides alkanolques de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier l'acide acétique, comme acides pour cette déshydratation acide.Des solutions aqueuses diluées d'acides minéraux, par exemple d'acide chlorhydrique, en particulier en présence d'un diluant de solubilisation, comme le tétrahydrofuranne, sont également des réactifs intéressants pour cette déshydratation acide, bien que ces réactifs puissent provoquer une hydrolyse partielle d'un réactif-ester. Les divers composés du type PGB 5-oxa1 englobés par la formule C, sont préparés par une déshydratation basique des composés du type PGE ou par mise en contact des composés PGA de formule XCIX avec une base. A titre d'exemple, le 5-oxa-PGE1 et le 5-oxa-PGA1 donnent le 5-oxa-PGB1 par traitement avec une base. Ces déshydratations basiques et les migrations de double liaison sont réalisées par des méthodes connues en pratique pour des réactions similaires de dérives connus d'acide prostanolque. Voir, par exemple, Bergstrom et consort, J. Biol. Chem. 238,3555 (1963). La base est constituée par une base quelconque dont une solution aqueuse a un pH supérieur à 10. Les bases préférées sont les hydroxydes de métaux alcalins. Un mélange d'eau et d'une quantité suffisante d'un alkanol miscible à l'eau pour donner un mélange de réaction homogène convient comme milieu de réaction. La composé du type PGE ou du type PGA est maintenu dans un tel milieu de réaction jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de formation de composé du type PGB, ce qui est montré par une absorption caractéristique dans l'ultraviolet au voisinage de 278 nm pour le composé du type.PGB. Les Schémas I et J illustrent une méthode générale de préparation des analogues 5-oxa-11-désoxy-PGF. Dans les Sché- mas I et J, R2, R3, R4 R5., R81 R91 R111 R14, Q2' Q3 et le signe N ont la signification donnée précédemment pour les cas des Schémas A et B. Le Schéma I illustre les phases par lesquelles l'aldéhyde de formule CII est transformé en lactol CVI. Ensuite, on obtient le produit CX par les phases du Schéma J. La matière de départ CII du Schéma J est connue en pratique sous la forme racémique. Voir Corey et consort, Tetrahedron Lett. No. 49,4753 SCHEMA I SCHEMA J (1971) et Crabbé et consort, ibidem n" 2,115 (1972). Lorsqu'on prépare un composé de formule CIII par réaction d'un composé racémique correspondant à la formule CII avec un réactif de Wittig racémique, on obtient deux paires de racémates qui sont séparables en paires de composés racémiques par des procédés connus en pratique, par exemple une chromatographie sur gel de silice. Lorsqu'on fait réagir un composé racémique correspondant à la formule CII avec un isomère optiquement actif du réactif de Witty, on obtient deux diastéréoisomères correspondant au composé de formule CIII, que l'on sépare par des procédés traditionnels, par exemple une chromatographie sur gel de silice. On préfère utiliser le composé de formule CII sous la forme optiquement active qui mènera à un analogue de prostaglandine ll-désoxy de la configuration naturelle. A cet effet, on utilise un procédé pour le dédoublement d'un mélange racémique d'un composé oxo de la formule ou et de son image spéculaire, ce procédé comprenant les phases suivantes (a) la conversion du composé oxo par réaction avec une éphédrine optiquement active en un mélange de diastéréoisomères d'oxazolidine, (b) la séparation d'au moins un diastéréoisomère d'oxazolidine à partir de ce mélange, (c) l'hydrolyse de cette oxazolidine pour libérer le composé oxo optiquement actif, et (d) la récupération du composé oxo optiquement actif. Dans la réalisation du dédoublement de la cétone de formule XCIII, an prépare une oxazolidine par réaction de la cétone avec une éphédrine optiquement active, par exemple de a déphédrine ou de la l-éphédrine, ou avec de la d- ou l-pseudoéphédrine. On utilise des quantités à peu près équimolaires des réactifs dans un solvant, comme le benzène, l'éther isopropylique ou le dichlorométhane. La réaction se développe uniformément sur un large intervalle de températures, par exemple de 10 à 8O0C, bien que, pour certains réactifs, on préfère une gamme de 20 à 300C pour la commodité. La réaction se développe rapidement, en quelques minutes1 puis le solvant est séparé, de préférence sous vide. Le produit consiste en les diastéréoisomères du produit cétone-éphédrine, c'est-à-dire les oxazolidines.Au moins l'un des diastéréoisomères est séparé par des procédés connus en pratique, notamment une cristallisation et une chromatographie. Dans le présent cas,-- on préfère une cristallisation. Une recristallisation répétée de l'oxazolidine solide ainsi obtenue dans un solvant approprié, par exemple de l'éther isopropylique, donne l'un des diastéréoisomères sous forme pratiquement pure. On hydrolyse ensuite l'oxazolidine par des procédés connus en pratique pour libérer la cétone. La liqueur-mère issue du diastéréoisomère recristallisé contient l'isomère optique ayant une configuration opposée. Un procédé préféré d'isolement de ce second diastéréoisomère consiste à préparer l'oxazolidine de la cétone racémique en utilisant de l'éphédrine de la configuration opposée à celle utilisée en premier, avec ensuite recristallisation comme précédemment. Finalement, une hydrolyse et une récupération donnent la cétone de formule XCIII dédoublée en configuration opposée à celle obtenue en premier. On peut convertir chaque cétone optiquement active en un aldéhyde de la formule ou de son image spéculaire, en utilisant les procédés de Corey et consort, Tetrahedron Lett. No. 49, 4753 (1971). Le procédé précédent de dédoublement, appliqué au racémate contenant l'aldéhyde de formule CII, donne l'aldéhyde de formule CII optiquement actif, qui produit les analogues de prostaglandines ll-désoxy, ayant la configuration naturelle. En se reportant au Schéma I, on obtient le composé de formule CIII par une alkylation dQ&num;ittig du composé CII, en utilisant le dérivé sodio du 2-oxoalkylphosphonate approprié. On obtient la trans énone lactone de manière stéréospécifique. Voir D.H. Wadsworth et consort, J. Org. Chem. 30, 680 (1965). Pour la réaction de WittigJon utilise certains phosphonates répondant à la formule générale dans laquelle R8, Rg et R11 ont la définition donnée précédemment. On prépare et on utilise les phosphonates suivant des procédéE connus. Voir Wadsworth et consort, Corey et al., et Crabbe et consort, références citées ci-dessus.A cet effet, de même que pour le procédé du Schéma A précédent, on obtient les phosphonates de façon convenable par condensation de I'esther d'acide aliphatique approprié avec du méthylphosphonate de diméthyle en présence de n-butyl lithium. A cet effet, on utilise des acides de la formule générale Rll-C(R8R9)-COOH sous la forme de leurs esters d'alkyles inférieurs, de préférence les esters méthyliques ou éthyliques. A titre d'exemple, on forme les esters méthyliques à partir des acides par réaction avec du diazométhane.Des acides aliphatiques de diverses longueursde chaîne, avec ou sans ramification, se situant dans le cadre de R11 tel que défini précédemment, sont connus en pratique ou peuvent être préparés par des procédés connus. Des acides aliphatiques sans ramification sont les acides propionique, butyrique, valérique, heptanoiqt,octanoIque, décanoique ou undécanolque. Dans le cas des acides avec ramification, on dispose aisément de nombreux acides de ce genre,par exemple les acides 2-méthylpropionique, 2-méthylbutyrique, 2-éthylbutyrique, 3-méthylbutyrique, 2,2-diméthylbutirique, 2-éthyl-2-méthylbutyrique, 2,2-diéthylbutyrique, 2,3-diméthylbutyrique, 3 ,3-dimé- thylbutyrique, 2-méthylvalérique, 2-propylvalérique, 3-méthylvalérique, 2,2-diméthylvalérique, 3,3-diéthylvalérique, 2-méthyl2-propylvalérique, 2-éthyl-3 -méthylvalérique, 2-méthylhexanolque, 2-éthylhexanoîque, 2-butylhexanoîque, 2,2-diméthylhexanoîque, 2,3-diméthylhexanoîque, 2-butyl-2-méthylhexanoîque, 2-méthylheptanolque, 2-propylheptanoîque, 2-butylheptanoïque, 2,2-diéthyl- heptanoîque, 2-méthyl-2-propylheptanoîque, 2-éthyloctanoîque, 2propyloctanoîque, 3-méthyloctanoîque, 2-éthyl-2-méthyloctanoîque, 2-éthylnonanque, 2, 2-diméthylnonanoique et 2-méthyldécanoîque. D'autres acides sont disponibles grâce à des procédés connus en pratique, par exemple la réaction d'un halogénure d'alkyle ramifié avec du cyanure de sodium pour former un nitrile, avec ensuite hydrolys n l'acide. En poursuivant l'examen du Schéma I, on obtient le composé de formuletIV sous forme d'un mélange d'isomères alpha et bêta par réduction du composé CIII. Pour cette réduction, on utilise l'un quelconque des agents cétoniques connus de réduction du carbonyle, qui ne réduisent pas les groupes d'ester ou d'acide ou les doubles liaisons carbone-carbone, lorsque ceci est indésirable. Des exemples de ces agents sont les borohydrures de métaux, en particulier les borohydrures de sodium, de potassium et de zinc, l'hydrure de lithium (tri-ter-butoxy) aluminium, les trialkoxyborohydrures de métaux, pare,:mfle le triméthoxyborohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, et, lorsque la réduction de la double liaison carbone-carbone n'est pas un problème, les boranes comme le disiamylborane. Pour la production de composés du type PG de configuration naturelle, la forme alpha (S) désirée du composé de formule CIV est séparée de l'isomère bêta par une chromatographie sur gel de silice. L'intermédiaire de formule CV, dans inweUes les atomes d'hydrogène des hydroxyles sont remplacés par un groupe de blocage R13, est préparé par des méthodes connues en pratique, par exemple en utilisant les conditions définies précédemment pour le dihydropyranne, le dihydrofuranne ou des éthers vinyliques substitués. On préfère en particulier pour R13, le tétrahydropyrannyle ou le (a-éthoxy)éthyle. On obtient le lactol CVI par réduction de la lactone de formule CV en utilisant par exemple de l'hydrure de diisobutyl aluminium. Cette réduction est de préférence réalisée à une température de -600 à -700C. Le Schéma J illustretes phases par lesquelles le lactol CVII est transformé en produits du type PGF 5-oxa-lldésoxy. Le lactol CVII englobe le lactol CVI du Schéma I, ainsi que les lactols de la formule On obtient le lactol de formule XCIV en partant de l'aldéhyde CII par une réaction de Wittig en utilisant un sel de phosphonium, par exemple (C6H)3PCH2CH(OH)CH2CH=CH2H5 -.Voir Corey et consort, J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971). Les phases du Schéma J par lesquelles le lactol CVII est transformé en alcool CVIII et ensuite en éther CIX et finalement en un produit CX utilisent pratiquement les mêmes réactions que celles décrites précédemment pour les phases du Schéma B. A chaque stade les produits sont isolés par des méthodes connues en pratique, par exemple par une chromatographie sur gel de silice. On obtient des composés optiquement actifs en partant d'intermédiaires optiquement actifs suivant les phases opératoires des Schémas A, B, C, D, E, F, G, H, I et J. Lorsqu'on utilise des intermédiaires racémiques dans des réactions correspondant aux procédés des Schémas A-J, et que l'on obtient des produits racémiques, on peut utiliser ceux-ci sous leur forme racémique ou, si on le préfère, on peut les dédoubler sous forme d'isomères optiquement actifs par des procédés connus. A titre d'exemple, lorsque le composé final XXI à LXII est un acide libre, sa forme dl (racémique) est dédoublée en les formes d et 1 en faisant réagir cet acide libre par des procédés généraux connus avec une base optiquement active, par exemple de la brucine ou de la strychnine, pour obtenir un melange de deux diastéréoisomères qui sont séparés par des procédés généraux connus, par exemple une cristallisation fractionnée, pour donner les sels diastéréoisomères séparés. L'acide optiquement actif de formule XXI à LXII est ensuite obtenu par traite ment du sel avec un acide par des procédés généraux connus. Un autre procédé d'obtention de composés du type PGF 5-oxa optiquement actifs consiste en la réduction microbiologique stéréosélective des composés du type PGE 5-oxa racémiques. A cet effet, on utilise une levure de boulangerie a fermentation active. On met en contact le composé du type PGE avec un mélange de levure-sucre-eau à environ 250C pendant 24-48 heures. On produit ainsi par réduction un mélange du composé PGF et du composé PGF énantiomère, ces composés étant séparables par une chromatographie sur gel de silice par exemple. En même temps que cette transformation, les groupes d'ester carboxylique sont séparés par hydrolyse. En conséquence, à partir de l'ester méthylique de dl-5-oxa-PGEl, on obtient le 5-oxa-PGFla de configuration naturelle et le 5-oxa-PGFlD énantiomère. Lorsque les procédés des Schémas A-J donnent un ester, comme dans le cas où R1 est le méthyle, les acides libres produits sont obtenus par des procédés connus en pratique. A titre d'exemple , les analogues PGF2 5-oxa sont soumis à une saponification dans un milieu alcalin aqueux pour former un sel alcalin qui est ensuite acidifié pour donner l'acide libre. Un procédé préféré pour les analgues PGE2 5-oxa et aussi les analogues PGF2 5-oxa est une hydrolyse enzymatique utilisant une composition d'estérase enzyme obtenue du Plexaura homomalla (Esper), 1792, invertébré marin. Plexaura homalla est un membre de la sous-classe des Oc toralliair6/ordre des Gorgonacées, so-s-ordre des Holaxonies, famille des Plexauridées génre Plexaura.Voir par exemple, Bayer, "The Shallow-Water Octocorallia Of the West Indian Region", Martinus Nijhoff, The Hague ies sont en forme de buissons ou de petits arbres et ils sont facilement identifiés en tant que Plexaura homomalla (Esper), 1972, pat les spécialistes . Deux formes existent, la forme "R" et la forme "S" . Voir W.P.Schneider et consort, J.Am. Chem. Soc. 94,2122 (1972). La composition d'enzyme estérase est produite par les phases suivantes: (1) extraction des coloniosWou de parties de colonies du Plexaura homomalla (Esper) , 1792 , invertébré marin , forme R ou S, avec de l'acétone liquide pendant une pério dey temps suffisante pour séparer pratiquement tous les lipides solubles , et (2) récupération de la matière insoluble dans l'acétone à titre de la composition en question. On utilise les colonies Plexaura homomalla , soit sous leur forme telle que récoltée , soit en morceaux rompus ou fragmentés. Il importe peu qu'on les utilise à état frais en provenance de leur ambiance naturelle ou après congélation et décongélation , ou même après dessiccation sous des conditions ambiantes. L'extraction avec de l'acétone peut être réalisée de manière discontinue , par exemple par agitation dans un récipient, ou par percolation ou encore par des méthodes continues d'extraction connues en pratique. Si on utilise une agitation il est avantageux de fragmenter d'abord le Plexaura homomalla en petits morceaux , par exemple moins de 3 mm pour leur plus grande dimension. Le produit est alors une poudre consistant en grains inférieurs à 3 mm.On poursuit le contact avec l'acétone jusqu'à séparation de pratiquement tous les lipides solubles. I1 suffit normalement d'une heure, bien qu'il faille une durée plus longue pour des colonies entières et qu'une plus courte durée suffise pour des colonies fragmentées , et ce avec ue extraction efficace. Le point final peut être déterminé simplement par examen de l'acétone , par exemple par évaporation et par des mesures physiques pratiquées surtout résidu quelconque ainsi obtenu. La température d'extraction est maintenue en dessous de 500C pour éviter une dénaturation de l'enzyme et elle se situe de préférence dans l'intervalle de 20 à 300C. On peut employer des températures inférieures mais l'extraction se développe alors plus lentement. L'extraction est généralement réalisée à la pression atmosphérique mais elle peut être mise en oeuvre à des pressions supérieures ou inférieures , pourvu qu' l'acétone soit dans un état liquide lorsqu' on la met en contact avec le Plexaura homomalla. La composition d'enzyme insoluble dans l'acétone est récupérée de cette acétone par décantation , filtration, centri fugation ou autre procédé approprié de séparation de solides et de liquides. Une petite quantité d'acétone adhérente , par exemple 10% du poids de la composition , peut être laissée sur le produit mais en préfère que la quantité en question soit abaissée jusqu'à moins de 1% , par exemple par séchage sous les conditions ambiantes ou sous une pression réduite. Le produit peut alors être stocké sans détériorationjde préférence à environ moins 200C. Dans l'utilisation de l'enzyme estérase précédente pour les besoins de l'ira tion , on met en contact l'ester de prostaglandine 5oxa avec un mélange de la composition d'enzyme et d'eau. On ajoute l'ester de manière convenable sous forme d'une solution par exemple dans de l'éthanol ou du benzène , en environ 50-100 fois son poids d'eau. On ajoute la composition d'enzyme en une quantité d'environ 1-15 fois le poids de l'ester. On agite le mélange jusqu'à hydrolyse de l'ester, généralement pendant environ 18 à 24 heures à 25"C. On peut utiliser cette température d'environ 0-50"C bien que l'on préfère une température d'environ 250C.Le progrès de l'hydrolyse est aisément suivi par analyse, par exemple par une chromatographie en couche mince en utilisant des méthodes connues en pratique . Voir, par exemple , Hamberg et consort, J.Biol.Chem. 241 , 257 (1966) . Finalement, on ajoute plusieurs volumes d'acétone et on récupère les produits acides solubles par filtration concentration et extraction, -en utilisant des méthodes connues. Comme il en été discuté précédemment, les procédés des Schémas A-J mènent de manière différente à des acides (R1 représente de l'hydrogène ) ou à des esters (R1 est un alkyle, un cycloalkyle, un aralkyle , le phényle ou un phényle substitué tels que définis précédemment ). Lorsqu'op a préparé un acide et que l'on désire un ester d'alkyle , on réalise avantageusement 1' estérification par interréaction de l'acide avec le diazohydrocarbure approprié. A titre d'exemple , lorsqu'on utilise du diazométhane, on produit les esters méthyliques. Une utilisation similaire de diazoéthane , de diazobutane , de l-diazo-2-éthylhexane et de diazodécane par exemple donne respectivement les esters éthylique butylique , 2-éthylhexylique et décylique. L'estérification avec des diazohydrocarbures est réalisée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant inerte convenable , de préférence de l'éther diéthylique avec le réactif acide avantageusement dans le même diluant inerte ou dans un diluant inerte différent. A la fin de la réaction d'estérification, on sépare le solvant par évaporation et on purifie l'ester , Si on le désire, par des méthodes traditionnelles, par exemple par chromatographie. On préfère que le contact des réactifs acides avec les diazohydrocarbures --e soit pas plus long que nécessaire pour réaliser l'estérification désirée, cette durée étant de préférence d'environ 1 à environ 8 minutes, pour éviter des changements moléculaires indésirables . Les diazohydrocarbures sont connus en pratique ou bien on peut les préparer par des procédés connus.Voir, par exemple Organic Reactions, John Wiley and Sons , Inc. New York, NY., Vol. 8 , pages 389-394 (1954). Une autre méthode d'estérification du fragment carboxyle des composés acides comprend la transformation de l'acide libre en le sel d'argent correspondant avec ensuite interréaction de ce sel avec un iodure d'alkyle. Des exemples d'iodures appropriés sont l'iodure de méthyle , l'iodure d'éthyle , l'iodure de butyle, l'iodure d'isobutyle , l'ioduré de butyle tertiaire, etc. On prépare les sels d'argent par des méthodes traditionnelles, par exemple en dissolvant l'acide dans de l'ammoniac aqueux dilué froid , en évaporant l'excès d'ammoniac à pression réduite et en ajoutant ensuite la quantité stoechiométrique de nitrate d'argent. Les composés finals des formules XXI à LXII , préparés par le procédé de l'invention sous la forme d'acide libre/ sont transformés en sels acceptables du point de vue pharmacologique par neutralisation avec des quantités appropriées de la base organique ou inorganique correspondante , dont des exemples correspondent aux cations et aux amines énumérés précédemment. Ces transformations sont réalisées par toute une série de procédés connus en pratique comme étant utiles d'une manière générale pour la préparation de sels inorganiques , c'est-à-dire de sels de métaux ou d'ammonium , de sels d'addition d'acides aminés et de sels d'ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie des caractéristiques de solubilité du sel particulier à préparer.Dans le cas des sels inorganiques , il convient habituellement de dissoudre l'acide de formule XXI à LXII dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate correspondant au sel organique désiré. A titre d'exemple , une telle u tion d'hydroxyde de sodium, de carbonatte de sodium ou: de hicarbonate de sodium donne une solution du sel sodique. Une évaporation de l'eau ou l'addition d'un solvant miscible à l'eau d'une polarité modérée , par exemple d'un alkanol inférieur ou d'une alkanone inférieure , donne le sel inorganique solide , si on désire cette forme. Pour produire un sel aminé , on dissout l'acide de formule XXI a LXII dans un solvant convenable d'une polarité modérée ou faible. Des exemples de solvants du premier type sont 1'éthanol , l'acétone et l'acétate d'éthyle. Des exemples du second type sont l'éther diéthylique et le benzène. On ajoute alors à la solution au moins une quantité stoechiométrique de l'amine correspondante au cation désiré. Si le sel résultant ne précipite pas, il est habituellement obtenu sous forme solide par addition d'un diluant miscible d'une basse polarité -ou par évaporation. Si l'amine est relativement volatile, tout excès quelconque peut être aisément séparé par évaporation. On préfère utiliser les quantités stoechiométriques des amines les moins volatiles .On produit les sels dans lesquels le cation est l'ammonium quaternaire par mélange d'un acide des formules XXI à LXII avec la quantité stoechiométrique de l'hydroxyde d'ammonium quaternaire correspondant en solution aqueuse , avec ensuite évaporation de l'eau. Les acides ou esters finals des formules XXI à LXII, préparés par les procédés de l'invention , sont transformés en alkanoates inférieurs par interréaction du composé hydroxy de formule XXI à LXII , avec un agent de earboxyacylation, de préférence l'anhydride d'un acide alkanoique inférieur , c'est-à-dire un acide alkanolque de 2 à 8 atomes de-carbone. A titre d'exemple , l'utilisation d'anhydride acétique donne l'acétate correspondant. L' utilisation similaire d'anhydride propionique , d'anhydride isobutyrique et d'anhydride d'acide haxanolque donne les carboxyacylates correspondants. On réalise avantageusement la carboxyacylation en mélangeant le composé hydroxy et l'anhydride d'acide, de préférence en présence d'une amine tertiaire , comme de la pyridine ou de la triméthylamine. On utilise un excès important de l'anhydride , de préférence environ 10 à environ 10.000 moles d'anhydri de par mole du composé bydroxy réagissant. L'excès d'anhydride sert s de diluant et de solvant pour la réaction. On peut aussi ajouter un diluant organique inerte , par exemple du dioxane . On préfère employer une quantité suffisante de l'amine tertiaire pour neutraliser l'acide carboxylique produit par la réaction, ainsi que tous les groupes carboxyles libres quelconques, présents.dans le composé hydroxy réagissant. On met de préférence en oeuvre la réaction de carboxyacylation à une température d'environ O à environ 100"C. La durée de réaction nécessaire dépendra de facteurs tels que la température de réaction et la nature de l'anhydride et de l'amine tertiaire que l'on utilise à titre de réactifs . Avec de 1'anhydride~ acétique, de la pyridine et une température de réaction de 250C, on utilise une durée de réaction de 12 à 24 heures. On isole le produit carboxyacylé du mélange de réaction par des méthodes traditionnelles. A titre d'exemple , on décompose l'excès d'anhydride avec de l'eau, puis on acidifie le mélange résultant et on l'extrait avec un solvant, tel que de l'éther diéthylique. On récupère le carboxyacylate désiré à partir de l'extrait à l'éther diéthylique , par évaporation . Le carboxyacylate est alors purifié par des méthodes traditionnelles , avantageusement par chromatographie ou cristallisation. Par un tel procédé , les composés du type PGE 5-oxa, répondant aux formules XXI-XXIII, XXXIX, XL , XLII et XLIV sont transformés en dialkanoates ; les composés du type PGE 5-oxa -11désoxy des formules XXIV-XXVI, XLI, XLII, XLV et XLVI sont transformés en monoalkanoates ; les composés du type PGF 5-oxa répondant aux formules XXVII-XXIX, XLVII, XLVIII, LI, et LII sont transformés en trialkanoates ; les composés du type PGF 5-oxa-ll-désoxy des formules XXX-XXXII, XLIX, L , LIII et LIV sont transformés en dialkanoates; les composés du type PGA 5-oxa des formules XXXIII à XXXV et LV à LVIII , ainsi que les composés du type PGB 5-oxa des formules XXXVI à XXXVIII et LIX à LVII sont transformés en monoalkanoates Lorsqu'on transforme un mono- ou dialkanoate du type PGE en un composé du type PGE par zinc réduction de carbonyle comme illustré par le Schéma H , on forme un mono-ou dialkanoate du type PGF correspondant. Le produit est utilisé tel quel ou bien il est transformé en un dialkanoate ou trialkanoate par le procédé décrit précédemment . Le groupe alkanoyloxy supplémentaire peut être le même ou différent du ou des groupes alkanoyloxy présents avant la réduction du carbonyle. L'invention pour être mieux comprise encore grâce à la description suivante donnant des Préparations et des Exemples, dans lesquels toutes les températures sont données en degré; centigrades Les spectres d'absorption dans l'infrarouge ont été enregistrés sur un spectrophotomètre à infrarouge Perkin-Elmer modèle 42 . A moins d'indications contraires , on a utilisé des échantillons non dilués (purs ). Les spectres dans l'ultraviolet ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Cary modèle 15. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Varian A-60 dans des so- lutions au deutérochloroforme avec du tétraméthylsilane comme étalon interne (champ descendant). Les sepctres de masse ont été enregistrés sur un spectrephotomètre de masse Atlas CH avec une source TO-4 (tension d'ionisation : 70 év). La récolte des fractions d'éluats de chromatographie commence lorsque le front diluant atteint le bas de la colonne. Le terme "saumure" que l'on utilise ici désigne une solution saturée aqueuse de chlorure de sodium. Le système solvant A-9 utilisé dans la chromatographie en couche mince est constitué d'acétate d'éthyle , d'acide acétique ,-de 2,2,4-triméthylpentane et d'eau (90/20/50/100) suivant M.Hamberg et B. Samuelsson , J.Biol. Chem. 241, 257 (1966) Le terme "Skelîysolve-B" désigne des hexanes isomères mixtes. La chromatographie sur gel de silice , telle qu'utilisée dans l'état présent, comprend une élution, une récolte de fractions et une combinaison des fractions qui, suivant chromatographie en couche mince, contiennent le produit désiré exempt de matière de départ et d'impuretés- Préparation 1 Ortho-4-bromobutyrate de triméthyle, Br-CH2CH2CH2-C (OCH3)3. On peut se référer à S.M.McElvain et consort, J.Am. hem. Sac. 64, 1825 (1942). Un mélange de 4-bromobutyronitrile (74 g), de 21 ml de méthanol, et de 250 ml d'éther diéthylique est traité à OOC , tout en agitant , avec de l'acide bromhydrique (40 g) sur une période de 30 minutes. On agite le mélange sur une période aupplémentaire de 4 heures à 0 C et on ajoute alors 100 ml d'hexane. Le chlorhydrate d'iminoester précipité est séparé du liquide par filtration et lavé avec 400 ml d'éther diéthyliquehexane (1/1). On traite le sel d'iminoester dans 250 ml d'éther diéthylique avec 150 ml de méthanol et 25 ml d'orthoformiate de méthyle, tout en agitant à environ 250C pendant 24 heures.On refroidit le mélange jusqu'à environ - 100C et on sépare la solution organique à partir du bromure d'ammonium formé, en même temps que 100 ml du rinçage à l'éther diéthylique. La solution est immédiatement et rapidement lavée avec une solution refroidie à la glace, préparée en utilisant 20 g de carbonate de potassium et 300 ml de saumure. On lave la phase organique à la saumure , on twlte avec 3 gouttes de pyridine et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution sous pression réduite, et on dilue avec 150 ml de benzène et on concentre à nouveau. On distille le résidu pour obtenir le composé cité en rubrique, 66,0 g, point d'ébullition de 60-620C/0,5 mm, avec des pics de résonance magnétiqe nucléaire à 3,35-3,64; 3,22; 2,05-2,6;et 1,82-1,97 . En suivant le procédé de la Préparation 1, on peut préparer d'autres ortho-4-bromobutyrates substitués, répondant à la formule: dans laquelle R2, R3 , R4 et R5 ont la définition donnée précédemment, c'est-à-dire que R3 est de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical fluoro; R2 est de 1'hydro- gène ou le radical fluoro, à la condition que R2 ne soit le radical fluoro que lorsque R3 est de l'hydrogène ou aussi le radical fluoro ; et R4 et R5 sont de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R4 et R5 étant identiques ou différents , à la condition que l'un des R3, R4 et R5 tout au plus represente un alkyle. L'halonitrile approprié est converti en 1'halhydrate d'iminoester correspondant et, de la, en l'ortho-ester Les chlo ronitriles sont aisément convertis en bromonitrile par des méthodes connues en pratique, par exemple par mise en contact avec du bromure de lithium dans de l'acétone. De cete manière, on obtient les ortho-4-bromobutyrates substitués suivants: Br-CH2-CH2-CHF-C(OCH3)3 Br-CH2-CH2-CF2-C(OCH3)3 Préparation 2 r-Lactone d'acide 3&alpha;-benzoyloxy-2ss-carboxaldéhyde- 5&alpha;-hydroxy-1&alpha;-cyclopentaneacétique (Formule LXVII: R12 = benzoyle). On se réfère au Schéma A.a. A un mélange der -lactone d'acide (-) 3a-hydroxy-5a-hydroxy-4-iodo 2ss-méthoxyrnéthyl-la-cy- cîopentaneacétique lévogyre de formule LXIII (E.J.Corey et consort, J.Am.Chem.Soc. 92; 297 (1970), 75 g) dans 135 ml de pyridine sèche sous une atmosphère d'azote , on ajoute 30,4 ml de chlorure de benzoyle avec refroidissement pour entretenir la température à environ 20-40 C. On poursuit l'agitation sur une période supplémentaire de 30 minutes . On- ajoute environ 250 ml de toluène et on concentre le mélange sous pression réduite. On dissout le résidu dans 1 lintre d'acétate d'éthyle, on lave avec de l'acide sulfurique à 10%, de la saumure, une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure.On sèche la solution d'acéta- te d'éthyle sur du sulfate de sodium et on concentre sous pression réduits pour former une huile , 95 g . Une cristallisation de l'hui- le donne le composé 3a-beuzcyloxy de formule LXIV correspondant, d'un point de fusion de 84-86 C; [&alpha;]D = + 7 (CHCl3), absorption dans l'infrarouge à 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, -l 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 et 710 cm ; et pics de résonance magnétique nucléaire à 2,1-3,45; 3,3; 3,58; 4,38; 5,12; 5,51; 7,18 et 7,83-8,05 # b. On sépare le- groupe iodo de la façon suivate . A une solution du composé benzoyloxy précédent (60 g ) dans 240 ml de benzène sec, on ajoute du 2,2'-azobis-(2-méthylpropionitrile (environ 60 mg) .On refroidit le mélange jusqu'à 150C et on y ajoute une solution de 75 g d'hydrure de tributyle étain dans 600 ml d'éther, avec agitation, à une vitesse propre à entretenir une réaction continue à environ 25 C. Lorsque la réaction est terminée, ce qui est montré par une chromatographie en couche mince, le mélange est concentré sous pression réduite en une huile. On mélange celle-ci avec 600 ml de Skellysolve B ( hexanes isomères mixtes) et 600 ml d'eau, et on agite pendant 30 minutes. La couche aqueuse , contenant le produit , est séparée , puis combinée avec 450 ml d'acétate d'éthyle et une quantité suffisante de chlorure de sodium pour saturer la phase aqueuse .La couche à l'acétate d'éthyle , contenant maintenant le produit, est séparée , séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite en une huile , 39 g du composé exempt d'iode de formule LXV. Un échantillon analytique donne: 7 = - 990 (CHC13) ; absorptions dans l'infrarouge à 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, dans 1180, 1110, 1070, 1055, 1015, et 715 cm ; pics de R.M.N. à 2,5- 3,0; 3,25; 3,34; 4,84-5,17; 5,17-5,4; 7,1-7,5 et 7,8-8,05 > ; et pics de spectre de masse à 290, 168, 105 et 77. c. Le composé 2 > -méthoxyméthyle est changé en le composé hydroxyméthyle de formule LXVI de la façon suivante. A une solution froide (0,5 C) de la méthoxyméthyl lactone exempte d'iode précédente (20 g) dans 320 ml de dichlorométhane sous azote, on ajoute une solution de 24,8 ml de tribromure de bore dans 320 ml de dichlorométhane , et ce goutte à goutte avec une agitation énergique sur une période de 50 minutes à 0-5 C. On poursuit l'agitation et le refroidissement pendant 1 heure.Lorsque la réaction est terminée, ce qui est montré par une chromatographie en couche mince, on ajoute avec précaution une solution de carbonate de sodium (78 g) monohydraté dans 200 ml d'eau.On agite le mé lange à 0-5 C pendant 10-15 minutes, on öe sature de chlorure de sodium et on sépare la couche au dichlorométhane. Des extractions supplémentaires au dichlorométhane de la couche aqueuse sont combinées avec la solution principale au dichlorométhane. Les solutions combinées sont rincées à la saumure, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite en une huile , 18,1 g du composé 2ss-hydroxyméthyle de formule LXVI.Un échantillon analytique a un poid de fusion de 116-118 C; [&alpha;]D = - 80 (CHCl3), absorptions dans l'infrarouge à 3460, 1735, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 780 et 720; et pics de RMN à 2,1-3,0; 3,58; 4,83-5,12; 5,2-5,45; 7,15-7,55 et 7,8-8,0 @. d. On prépare le composé 2ss-carboxaldéhyde cité en rubrique de la façon suivante.A un mélange de 250 ml de dichlorométhane et d'un réactif de Collins préparé en utilisant 10,5 g de trioxyde de chrome et 16,5 ml de pyridine, mélange qui est refroidi à OOC, on ajoute avec agitation une solution froide du composé hydroxyméthyle de la phase c (5,0 g) dans 50 ml de dichlorométhane. Après 7 minutes d'agitation supplémentaire , on obtient l'intermédiaire de formule LXVII cité en rubrique et on l'utilise directement sans isolement (voir Préparation 3). En suivant les procédés de la Préparation 2 mais en remplaçant l'iodolactone optiquement active de formule LXIII parle composé racémique de cette formule et de son image spéculaire voir E.J. Corey et consort, J.Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)7, on obtint le composé racémique correspondant à la formule LXVII. Préparation 3 #-Lactol de 2B-/-3S)-3/-(tétrahydropyrann -2-yl) oxy;l-trans-l-octény 7-5a-hydroxy-3r / (tétra hydropyrann -2-yl)oxy]-1&alpha;-cyclopentaneacétal- déhyde. (Formule LXXII : Q3 H OTHP, R8 et R9 = hydrogène, R11 = n-butyle et R13 = THP). On se référera au Schéma A. a. On prépare le composé LXVIII de la façon suivante. On prépare d'abord une solution de l'anion du 2-oxoheptylphosphonate de de diméthyle / E.J. Corey et consort, J.Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) 7. On ajoute le phosphonate (8,0 g ) par portions sur une période de 2 à 3 minutes à un mélange agité d'hydrure de sodium (1,75 g d'une solution à 50% ) dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec sous azote, préalablement refroidi à 50C . On poursuit l'agitation à environ 25 C pendant au moins une heure et on refroidit le mélange à 0 C. On ajoute alors une solution dans du benzène de l'aldéhyde de formule LXVII, et on poursuit l'agitation pendant 1 1/2 heure à environ 250C.On ajoute ensuite goutte à goutte environ 3 mî d'acide acétique et on concentre le mélange sous pression réduite. On reprend le résidu dans 400 ml d'acétate d'éthyle , on lave à l'eau et à la saumure , on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane et on chromato-graphie sur gel de silice (500 g) avec un gradient d'élution en utilisant 25 à 30% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. Les fractions qui, d'après une chromatographie en couche mince (Rf= 0,58 dans le système A-IX) sont exemptes de matière de départ (Rf = 0,31) sont combinées et concentrées en une huile du composé de la formule LXVIII, 4,0 g. L'huile donne des cristaux , point de fusin de 63-65 C, [&alpha;]D = 84 (CHCl3) ; absorptions dans l'infrarauge à 1775, 1720, 1670, 1630, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, -l 1175, 1115, 1070, 1050, 1025, 980 et 715 cm 1, pics de RMN à 0,7- 1,9; 2,2-3,1; 4,9-5,45; 6,17; 6,71; 7,2-7,6 et 7,8-8,1 b ; et pics de spectre de masse à 370, 314, 248, 192 et 177. b. A un mélange de borohydrure de zinc préparé en utilisant 19 g de chlorure de zinc anhydre et 4,3 g de borohydrure de sodium dans 120 ml de 1,2-diméthoxyéthane sec sous azote , agité pendant 20 heures et ensuite refroidi jusqu'à - 200C, on ajoute la cétone de formule LXVIII précédente (10,5 g) dans 55 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On agite le mélange à - 200C pendant 17 heures, on le réchauffe à la température ambiante et on l'agite jusqu'à ce que la réaction soit totale, ce qui est montré par une chromatographie en couche mince . On refroidit le mélange jusqu'à 050C et on ajoute 30 ml d'eau goutte à goutte. A la fin de l'hydrolyse, on secoue le mélange avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on sépare.La couche à l'acétate d'éthyle est lavée à la saumure séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite pour obtenir 11,6 g de produit . Les isomères alpha et bêta sont séparés par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec une élution en gradient utilisant 35 à 60% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B. Les fractions contenant les isomères alpha ou bêta , ce qui est montré par une chromatographie en couche mince, sont combinées et concentrées pour donner respectivement 5,1 g du produit de formule LXIX, où Q2 = H OH et 4,15 g du pro duit de formule LXIX où Q2 = H OH.Le produit LXIX-x a un point de fusion de 71-72 C , [&alpha;]D = 680 (CHC13) ; absorptions dans 1' infrarouge à 3480, 1720, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275, 1175, 1115, 1070, 1050, 1025, 970 et 715; pics de RMN à 0,6-1,6; 1,9-3,0 3,85-4,17; 4,85-5,35; 5,45-5,68; 7,2-7,55 et 7,8-8,05 #; ; et pics de spectre de masse à 301, 250, 179 et 105. Le produit LXIX-ss a un p de fusion de 77-780C, /a~ ]D = - 860 (CHCl3) , avec des spectre dans l'infrarouge et de résonance magnétique nucléaire qui sont essentiellement identiques à ceux du produit LXIX -a. c. A une solution du composé benzoyloxy a-hydroxy octényle de formule LXIX précédent (18 g) dans 210, ml de méthanol sous azote, on ajoute 6,75 g de carbonate de potassium et on agite le mélange énergiquement pendant une heure . On ajoute environ 210 ml de chloroforme et on filtre 3e mélange . On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à un volume d'environ 50 ml et on complète ensuite jusqu'à un volume-d'environ 230 ml avec du chloroforme , puis on lave à la saumure, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous pression réduite pour obte nir une huile, 10,7 g.On triture cette huile avec du Skellysolve B, on concentre ensuite en le composé de formule LXX où Q2 = H OH. Un échantillon analytique a les caractéristiques suivantes: -7 (CHC13); absorptions dans l'infrarouge à 3390, 1760, 1175, -1 1085, 1035, 970 et 905 cm ; et pics de RMN à 0,9, 1,0-1,7; 1,8 2,9; 3,8-4,2; 4,7-5,0 et 5-,4-5,6 d. On prépare ensuite le bis(éther tétrahydropyranny lique ) de formule LXXI. On traite le compose de formule LXX pré cédent (10,0 g) avec 20 ml de tétrahydropyranne dans 120 ml de dichlorométhane en présence de chlorhydrate de pyridine (0,12 g). Après environ 2 1/2 heures , on filtre le mélange , on lave avec du bicarbonate de potassium aqueux dilué , on sèche et on concen tre pour obtenir le composé de formule LXXI où Q3 = H#OTHP (voir Corey et consort op. cit). e. A une solution de la lactone LXXI précédente dans 250 ml de toluène à - 780C , on ajoute goutte à goutte , tout en agitant t de l'hydrure de diisobutyl aluminium (12,5 ml dans 60 ml de toluène). On poursuit l'agitation à - 780C pendant 1 heure. puis on ajoute avec précaution une solution de 3 ml de tétrahydrofuranne et de 1 ml d'eau. Après agitation du mélange pendant une demi-heure supplémentaire à environ 25 C, on le dilue avec du benzène et on filtre. On lave le filtrat à la saumure, on sèche et on concentre pour obtenir le composé cité en rubrique de formule LXXII (18 g) . Voir Corey et consort, op.cit. En suivant les procédés des phases c, d et e précédentes, mais en employant le composé benzoyloxy bêta-hydroxyoctényle de formule LXIX à partir de la phase b, on obtient les composés cordes formules LXX, LXXI et LXXII, dans lesquelles Q2 = H OH et Q3 = H OTHP. De même, en suivant des procédés de la Préparation 3 mais en remplaçant le 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle de cette dernière Préparation par les divers phosphonates répondant à la formule suivante: dans laquelle C CgH2g est un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone avec de 1 à 5 atomes de carbone oe trouent dans la chaîne entré -CR8R9- et le méthyle terminal, et R8 et Rg sont de l'hydrogène , un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical fluoro, R8 et Rg état identiques ou différents, à la condition que Rg ne soit le radical fluoro que lorsque R8 eEt de l'hydrogène ou lui-même le radical fluoro, on obtient les y-lactol optiquement actifs correspondants de formule LXXII et leurs composés racémiques, dans lesquels Q3 représente H OTHP ou H"THP. On prépare ces phosphonates par des méthodes décrites ici ou connues en pratique , en employant par exemple les esters d'acides aliphatiques suivants répondant à la formule R18OC-CR8R9-CgH2g-CH3 , dans laquelle CgH2g' R8 et Rg ont la définition donnée précédemment et R18 est du méthyle ou de l'éthyle:: Butyrate de méthyle, 2-méthylbutyrate d'éthyle, valérate de méthyle, 2-éthylvalérate de méthyle, 3-méthylhexanoate d'éthyle, 2,3-diéthylhexanoate de méthyle, 4-éthylhexanoate d'éthyle, heptanoate de méthyle , 3-méthylheptanoate de méthyle, 6-méthylheptanoate de méthyle, octanoate d'éthyle, nonanoate de méthyle, 3-propylnona noate de méthyle, 2-fluorobutyrate de méthyle, 2,2-difluorobutyrate d'éthyle, 2-fluoro-3-méthylbutyrate de méthyle, 2-fluorovalérate d'éthyle, 2,2-difluorohexanoate de méthyle, 2-fluoro-3-méthylhexanoate de méthyle, 4-éthyl-2-fluorohexanoate d'éthyle, 2-fluoroheptanoate de méthyle, 2-fluoro-6-éthy1heptanoate de méthyle, 2,2-difluoro-3-méthylheptanoate de méthyle, 2-fluorooctanoate d'éthyle, 2,2-difluorononanoate de méthyle, 2-fluoro-3propylnonanoate de méthyle. A titre d'exemple, l'heptanoate de méthyle donne le 2-oxooctylphosphonate de diméthyle et , de la, le 4-lactol de / 2ss- 3 (S) ou (R) -3/ (tétrahydropyrann-2-yl) 7- trans-l-noné nyl]-5&alpha;-hydroxy-2&alpha;-[(tétrahydropyrann-2-yl(oxy]-1&alpha;-cyclopen taneacétaldéhyde de formule LXXII. De même, le 2,2-difluorohexanoate de méthyle donne le 2-oxo-3,3-difluoroheptylphosphonate de diméthyle et,de la,leîactOl de 2a-/ 3(S) ou (R)-3-/- (tétrahydropy- rahn-2-yl)oxy]-4,4-difluoro-trans-1-ctényl]-5&alpha;-hydroxy-3&alpha;[ (tétrahydropyrann-2-yl) oxy 7-la- cyclopentaneacétaldéhyde de formule LXXII. Lorsque le phosphonate contient un atome de carbone asymétrique, par exemple lorsque le méthylène entre le carbonyle et C H2g est substitué par un groupe de méthyle ou d'éthyle seule g ment , le phosphonate existe dans l'une ou l'autre des deux formes optiquement actives (+ ou -) ou suivant leur mélange racémique (dl) . On obtient un phosphonate optiquement actif en démarrant avec un isomère optiquement actif approprié de l'acide aliphatique. On connaît en pratique des méthodes de dédoublement de ces acides , par exemple par formation de sels avec une base optiquement active , comme la brucine, séparation des diastéréoisomères résultants et récupération des acides. En suivant le procédé de la Préparation 3, en employant l'aldéhyde optiquement actif Iz7II, chaque phosphonate optiquement actif obtenu à partir d'un ester de la liste des esters d'acides aliphatiques cités précédemment donne un y-lactol optiquement actif correspondant de formule LXXII. De même, en suivant le procédé de la Préparation 3, en employant l'aldéhyde optiquement actif LXVII , chaque phosphonate racémique obtenu en partant d'un ester de la liste des esters d'acides aliphatiques cités précédemment donne une paire de dia stéréoisomères différents dans leur stéréochimie , au quatrième carbone de la chaîne latérale terminée par alkyle. Ces diastéréoisomères sont séparés par des méthodes traditionnelles , par exemple par une chromatographie sur gel de silice. De nouveau , en suivant le procédé de la Préparation 3, en employant l'aldéhyde optiquement actif LXVII, chacun des phosphonates optiquement actifs obtenus à partir d'un ester de la liste des esters d'acides aliphatiques cités précédemment , dans lesquels il n'y a pas d'atome de carbone asymétrique , c'est-à-dire que R8 et Rg sont identiques, donne un y-lactol optiquement actif correspondant de formule LXXII. En remplaçant l'aldéhyde optiquemmt actif LXVII par l'aldéhyde racémique obtenu d'après la Préparation 2 et en suivant le procédé ci la Préparation 3 , en employant chacun des phosphonates optiquement actifs décrits précédemment , on obtient dans chaque cas, une paire de diastéréoisomères que l'on sépare par chromatographie. De même, en suivant le procédé de la Préparation 3, en employant l'aldéhyde racémique avec chacun des phosphonates racémiques décrits précédemment, on obtient , dans chaque cas, deux paires de racémates 3-oxo qui sont séparés en paires de composés racémiques par des procédés connus en pratique , par exemple par une chromatographie sur gel de silice. De nouveau, en suivant le procédé de la Préparation 3 , en employant l'aldéhyde racémique avec chacun des phosphonates optiquement actifs décrits précédemment , on obtient, dans chaque cas, un produit racémique correspondant à la formule LXXII. Préparation 4 #-Lactol de 2ss-[(3S)-4-méthyl-3-[(tétrahydro pyrann-2-yl)-oxy]-trans-1-octényl]-5&alpha;-hydroxy 3&alpha;-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]1&alpha;-cyclopentaneacé taldéhyde (Formule LXXII: Q3 = H#OTHP, R8 = mé thyle, R9 = hydrogène, R11 = n-butyle et R13 = THP). On se référera au Schéma A. a. On prépare d'abord le 2-oxog3-méthylheptylphosphonate de diméthyle racémique CH3 (CH2)3 CH(CH3)-c'9-CH2-(OCH3)2. On ajoute du n-butyllithium (150 ml) lentement à une solution de méthylphosphonate de méthyle (25,6 g) dans 475 ml de tétrahydrofuranne (THF) à environ - 650 C. A ce mélange , on ajoute une solution de 2-méthylhexanoate d'éthyle racémique (18,4 g) dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mé lange résultant à - 70 C pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute 16 ml d'acide acétique et on concentre le mélange sous pression réduite.On mélange le résidu avec du dichlorométhane (environ 400 ml) et de l'eau (environ 50 ml) , puis on secoue et on sépare. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on concentre. Une distillation donne le phosphonate désiré, 16,7 g point d'ébullition de 126-1290C/1 mm b. En suivant les procédés de la Préparation 3 mais en re nt le 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle de cette Préparation par le 2-oxo-3-msthylheptylpte de diméthyle racémique précédent, on obtient les composés correspondant des formules LXVIII, LXIX, LXX, LXXI et LXXII , dans lesquelles R8 est le méthyle et Rg est l'hydrogène. Voir la demande de brevet allemand publiée n 2.217.044. De même, en suivant les procédés de la Préparation 4 mais en remplaçant le 2-méthylhexanoate d'éthyle racémique par le esters éthyliques des isomères (+) et (-) d'acide 2-méthylhexanole que / Voir P.A. Levene et consort, J. Biol. Chem. 70, 211 (1926) et 84, 571 (1929) 7, on obtient les phosphonates (+) et (-) optiquement actifscorrespondantset, de la, les composés cités en rubrique , optiquement actifs. A titre de variante, on prépare le phosphonate par réaction d'un anhydride mixte au lieu d'un ester. Voir Fieser et consort, Reagents for Organic Synthetis", Vol. I, John and Sons, Inc, New York, 1967, p.O86.0C'est ainsi que les isomères (+) et (-) de CH3(CH2)3-CH(CH3)-C-O-C-i-butyle donnent avec le butyl lithium et le méthylphosphonate de diméthyle, les (+) et (-) phosphonates correspondants. De facon similaire, en suivant les procédés de la Préparation 4 mais en remplaçant le 2-méthylhexanoate d'éthyle pr le 2-éthylhexanoate d'éthyle optiquement actif ou racémique, on obtient les phosphonates optiquement actifs ou racémiques correspondants et, de la, les composés correspondants de formule LXXII, dans laquelle R8 est de l'éthyle et Rg est de l'hydrogène. Préparation 5 -Lactol de 2ss-[(3S)-4,4-diméthyl-3-[(tétrahydro- pyrann-2-yl)oxy]-trans-1-octényl]-5&alpha;-hydroxy-3&alpha; [(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-1&alpha;-cyclopentaneacé taldéhyde. (Formule LXXII: Q3 = H OTHP, R8 et Rg = méthyle, R11 = n-butyle, et R13 = THP). On se référera au schéma A. a. On prépare d'abord le 2-oxo-3,3-diméthylhepthylphosphonate de diméthyle CH3 (CH2)3 - C(CH3)2-C-CH2-P(OCH3)2. On ajoute lentement du n-butyl lithium (400 ml) à une solution de méthylphosphonate de diméthyle (73,7 g) dans 1,3 1 de tétrahydrofuranne à environ - 660 C. A ce mélange on ajoute une solution 2,2-diméthylhexanoate d'éthyle (53 g) dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange résultant à - 700C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 46 ml d'acide acétique et on concentre le mélange sous pression réduite. On mélange le résidu avec des portions de dichlorométhane (environ 1,2 1) , et d'eau ( 'environ 150 ml), puis on secoue et on sépare. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée. Une distillation donne le phosphnnate désiré à raison de 41,6 g, point d'ébullition de 117-1200C / lmm. b.En suivant les procédés de la Préparation 3 mais en remplaçant le 2-oxoheptylphosphonate . de diméthyle de cette Préparation par le 2-oxo-3,3-diméthylheptylphosphonate de diméthyle précédent , on obtient les composés correspondants des formules LXVIII, LXIX, LXX, LXXI et LXXII dans lesquelles R8 et-Rg représentent du méthyle. Voir la demande de brevet allemand publiée n 2.217.044. Préparation 6 #-Lactol de 2ss-[(3S)-3[(tétrahydropyrann-2-yl) oxy]-trans-1-cis-5-octadiényl]-5&alpha;-hydroxy-3&alpha; / (tétrahydropyrann-2-yl) oxy~7-11 -cyclopentane- On sef:rera à E.J. Corey et consort, J.Am. Chem.Soc. 93, 1490 (1971). Une solution du sel d'hydroxy (S)- (+) phosphonium (6,6 g) dans 20 ml de tétrahydrofuranne est agitée sous azote avec deux équivalents de méthyl lithium , d'abord à environ -700C ensuite à -250C pendant environ 30 minutes. On refroidit le mélange jusqu'à -780C et on y ajoute une solution de la y-lactoned'acide 2ss-carboxaldéhyde-3&alpha;-[(tétrahydropyrann-2-yl)-oxy]-5&alpha;-hydroxy- la-cyclopentaneacétique (2,5 g) dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à environ -780C pendant 5 minutes, puis à 0 C pendant 30 minutes. On sépare le produit par extraction dans du benzène , on lave la solution au benzène avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On chromatographie le reste sur gel de silice pour @@mer la lactone. On obtient le bis (éther tétrahydropyrannylique ) de la manière traditionnelle en utilisant du dihydropyranne et du chlorhydrate de pyridine. Un traitement du produit avec deux équivalents d'hydrure de diisobutyl aluminium dans du toluène à - 600C pendant 20 minutes, avec ensuite séparation , donne le composé cité en rubrique. Préparation 7 #-Lactol de 2ss-[(3S)-3-méthoxy-trans-1-octényl] 5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxyl]-1&alpha;- cyclopFntaneacétaldéhyde. (Formule LXXXII: Q4 = H#OCH3, R13 = THP, et R14 = n-pentyle). On se référera au Schéma D. Un mélange du composé alpha-hydroxy de formule LXXX, dans laquelle Q2 = H OH , R13 = THP, et R14 = n-pentyle (2,0 g), d'oxyde d'argent (4,0 g) et de 50 ml d'iodure de méthyle est agité et chauffé au reflux pendant 68 heures. On refroidit et on filtre le mélange, et on concentre le filtrat en un résidu de 2,0 g . Celui-ci est soumis à une chromatographie sur gel de silice pour former le composé de formule LXXXI. Ensuite, en utilisant les procédés de la Préparation 3 , phase e , on obtient le composé cité en rubrique de formule LXXXII , à savoir le -lactol. Préparation 8 y-Lactol de 2ss-[(3S)-3-[(tétrahydropyrann-2-yl) oxy]-3-méthyl-trans-1-octényl]5&alpha;-hydroxy-3&alpha; [(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-1&alpha;-cyclopentane- acétaldéhyde . (Formule LXXXVII: Q6 = CH3 OTHP, R8 et Rg = hydrogène, R11 = n-butyle et R13 = THP). On se référera au Schéma E. On traite une solution du composé oxo de formule LXVIII, dans laquelle R8 et Rg représentent de l'hydrogène, R11 est le n-butyle et R12 est le benzoyle (Préparation 3, 0,2 g ) dans 15 ml de tétrahydrofuranne , avec agitation à - 780C, avec du bromure de méthyl magnésium 3M dans de l'éther , que l'on ajoute goutte à goutte . Après 2 heures on ajoute goutte à goutte au mélange , à -780C, 10 ml d'une so- lution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On lave le mélange à 25 C et on dilue avec de l'éther diéthylique et de l'eau.On lave la phase organique à la saumure, on sèche et on concentre pour obtenir les composés 15R et 15S mixtes de formule LXXIV sous forme d'une huile, 0,21 g, eyant une valeur Rf de 0,2 (chromatographie en couche mince sur plaques de gel de silice dans 50% d'acétate d'éthyle - Skellysolve B). Ensuite, en utilisant les procédés de la Préparation 3, phases c-e , et en employant le composé alpha-hydroxy , on obtient les composés des formules LXXXV et LXXXVI et finalement le composé cité en rubrique de formule LXXXVII. Préparation 9 y-Lactol de 2ss-[(3S)-3-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy] trans-1-octényl]-5&alpha;-hydroxy-1&alpha;-cyclopentaneacé- taldéhyde. (Formule CVI: Q3 = 'OTHP, R8 et Rg = hydrogène et R11 = n-butyle). a. On se référera au Schéma I. La matière de départ de formule CII , à savoir le 3,3&alpha;ss, 4a, 5, 6, 5&alpha;ss-hexahydro-2- oxo-2H-cyclopenta[b]furan-4-carboxaldéhyde, est d'abord préparée sous une forme optiquement active. Une solution du composé racémi que(E.J.Cat consort, Tetrahedron Lett. N 49, 4753 (1971) 15,4 g) et de l-éphédrine (16,5 g) dans 150 ml de benzène est concentrée sous pression réduite en un résidu que l'on triture avec de l'éther diéthylique et ensuite dissous dans de l'éther isopropylique. On refroidit la solution pour former des cristaux de l'une des oxazolidines diastéréoisomères. On hydrolyse l'oxazolidine en le composé oxo et en éphédrine par contact avec de l'eau, de préférence avec un catalyseur acide, comme on le sait en pratique (Voir Elderfeld Heterocyclic Compounds, Vol. 5, page 394, Wiley, N.Y. 1957). C'est ainsi que l'oxazolidine précédente (1,3 g) est agitéedans une solution de tétrahydrofuranne -eau-acide acétique (25 ml/25ml/ 5ml) pendant 4 heures à environ 250C sous azote. Les solvants sont séparés sous pression réduite et le résidu est mélangé avec 25 ml d'eau. Le mélange est extrait plusieurs fois avec du benzène et les couches au benzène combinées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner un isomère optiquement actif du composé de formule CII que l'on appelle "isomère de Préparation 9a " dans le cas présent. En suivant le procédé de la partie a précédente mais en remplaçant la l-p:iédrine par de la d-éphédrine, on obtient une autre oxazolidine diastéréoisomère qui donne, à l'hydrolyse , un énantiomère de l'isomère précédent , que l'on appelle "isomère.de Préparation 9a' ". b. Le composé de formule CIII est ensuite préparé en pE c du 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle , en suivant le procédé de la Préparation 3a précédente , mais en remplaçant l'aldéhyde de formule LXVII de cette Préparation par l'isomère de formule CII de rotation négative de la Préparation 9a précédente. c. On obtient le composé de formule CIV par réduction du produit de la phase b en utilisant du borohydrure de zinc et en suivant le procédé de la Préparation 3b. Les isomères alpha et bêta ainsi obtenus sont séparés et traités ci-après. d. L'éther tétrahydropyrannylique de formule CV obtenu en partant du alpha-isomère de la partie c en suivant le procédé de la Préparation 3d. e. Le y-lactol de formule CVI cité en rubrique est finalement obtenu par réduction du produit de la phase d en suivant le procédé de la Préparation 3e. En suivant les procédés de la Prdparation 9, phases d et e , mais en employant le bêta-isomère de la partie c ci-dessus , on obtient les composés correspondants des formules CV et CVI, dans lesquelles Q4 = H OTHP. En suivant les procédés de la Préparation 9, phases b-e , mais en remplaçant le 2-oxoheptylphosphonate de diméthyle de cette Préparation par les divers phosphonates répondant à la formule à C H, , R8 et Rg sont tels que définis précédemment, notamment les exemples spécifiques énumérés après la Préparation 3 et dans les Préparations 4 et 5 on obtient les composés correspondants des formules CIII,CIV et CVI , dans lesquelles Q2 et Q3 soht en configuration alpha ou en configuration bêta .A titre d'exemple , on obtient les composés suivants de formule CVI: De façon similaire , en suivant les procédés de la préparation 9 , phases -e, mais en remplaçant l'aldéhyde optiquement actif de formule CII i cette Préparation par le composé racémique correspondant et en employant les divers phos phonat répondant à la formule: notamment les exemples spécifiques cités dans et après les Préparation 3,4 e.t 5, on obtient les composés racémiques correspondant. aux composés des formules CIII r CIV , CV et CVI. Préparation 10 "-Lactol de 2ss-[3(S)-3[(tétrahydropyrann-2- yl)oxy]-trans-1-cis-5-octadiényl]-5&alpha;-hydroxy- la-cvcloDentanea céta Idéhyde . (Formule CVII du Schéma En suivant le procédé de la Préparation 6 mais en remplaçant le 2-carboxaldéhyde de cette Préparation par le 3,3&alpha;ss, 4a, 5, 6, 6ag-hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta / b 7- furanne-4-carboxaldéhyde de formule CII (phase a de la Préparation 9, isomère de rotation négative ) , on obtient le composé cité en rubrique. Préparation 11 y-Lactol de 2B-/T3S)-5-henyl-3-/-(tétrahydro- pyrann-2 -yl) -oxtrans -1-pentyl] =5a-hydroxy-3a- [(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-1&alpha;-cyclopentaneacétaldéhyde (Formule LXXII : Q3 = H#OTHP, R0 et R0 = hydrogène, a. On se référera au Schema A. L'anion pnospnonate (ylide) est d'abord préparé de la façon suivante. On ajoute du 2-oxo-4-phénylbutylphosphonate de diméthyle (préparé par des méthodes connues en pratique en utilisant du méthylphosphonate de diméthyle et du 3-phénylpropionate d'éthyle en présence de t, butyl lithium) (14,28 g) , a une suspension d'hydrure de sodium (2,7 g) dans 250 ml de tétrahydrofuranne , en agitant pendant 2 heures. A la suspension précédente se trouvant à OOC, on ajoute l'aldéhyde de formule LXVII, obtenu sans isolement à partir du composé hydroxyméthyle de formule LXVI (Préparation 2, 6,0 g ) dans du benzène. On agite le mélange pendant 2 heures, on ajoute 1,5 ml d'acide acétique , et on concentre le mélange sous pression réduite. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle , on lave à la saumure, on sèche et on concentre. Une chromatographie sur gel de silice donne le composé de formule LXVIII, dans laquelle R8, Rg, R11 et R12 ont la définition donnée précédemment , 2,73 g, point de fusion de 118-119,50C, avec # max E+OH:229 m (26,700), 264 m (1200), 268 m (1150), 274 m , (1100),- et 281 m (886). b. A un mélange de borohydrure de zinc préparé en utilisant du chlorure de zinc (anhydre, 13,6 g) et du borohydrure de sodium (3,0 g) dans 120 ml de 1,2-diméthoxyéthane sous azote, agité pendant 2 heures et ensuite refroidi à -10 C, on ajoute la cétone de formule LXVIII précédente (8,1 g) dans 45 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On agite le mélange à 0 pendant 2 heures et à environ 250C pendant 1 heure. On refroidit le mélange à 0-50C et on ajoute avec précaution 19,5 ml d'eau. A la fin de l'hydrolyse , on secoue le mélange avec 200 ni d'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat à la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite. Les alpha et bêta isomères sont séparés par une chromatographée sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle- Skellysolve B (2/1).Les fractions contenant les alpha ou bêta isomères , ce qui est montré par une chromatographie en couche mince, sont combinées et concentrées pour donnes respectivement 3,4 g du produit de formule LXIX où Q2 = H#OH et 2,75 g du produit de formule LXIX où Q2 = H#OH Le produit LXIX-a à un point de fusion de 88-900C. c. A une solution du composé benzoyloxy a-hydroxy de formule LXIX précédent (3,3 g) dans 38 ml de méthanol, on ajoute 1,11 g de carbonate de potassium et on agite le mélange pendant 1,3 heure. On ajoute environ 40 ml de chloroforme et on filtre le mélange . On concentre le filtret sous pression réduite. On reprend résidu dans du dichlorométhane , on lave à la saumure, on sèche et on contre. On triture le résidu avec du Skellysolve B et on concentre pour obtenir le produit de formule LXX (2,02 g ) . Le produit cristallise lentement au repos , point de fusion de 65-67 C ( dans de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B). d. On prépare ensuite le bis (éther tétrahydropyrannylique ) de formule LXXI , dans laquelle Q représente H OTHP, R8 et R9 représentent de H#OTHP, R8 et R9 représentent de l'hydrogène 1 'hydrogène et R13 = THP. Le compose de tormule LXX précédente (1,985 g t traité avec 5,95 ml de dihydropyranne dans 45 ml de dichlorométhane en présence d'acide p-toluènesulfonique (0,033 g). Après environ 25 minutes, on lave le mélange avec une solution de bicarbonate de potassium, on sèche et on concentre pour obtenir le composé de formule LXXI (4,4 g) , exempt de matière de départ , ce qui est montré par une chromatographie en couche mince. e. A une solution de la lactone précédente dans 45 ml de toluène à - 780C , on ajoute goutte à goutte , avec agitation, de l'hydrure de diisobutyl aluminium.(3,9 ml) . On poursuit l'agitation à - 780C pendant une 1/2 heure , puis on ajoute une solution de 9 ml d'eau dans 17 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation du mélange pendant une heure supplémentaire à environ 250C , on filtre ce mélange et on lave le filtrat à la saumure, on sèche et on concentre pour obtenir le composé cité en rubr , de formule LXXII , 4,39 g , sous forme d'une huile. En suivant les procédés des phases c , d et e précédentes , mais en employant le composé ss-hydroxy de formule LXIX de la phase b , on obtient les composés des formules LXX, LXXI et LXXII, dans lesquelles Q2 = H#OH et Q3 = H \ THP. En suivant les procédés de la Préparation 11 mais en remplaçant l'aldéhyde de formule LXVII par le composé racémique cbrrespondant à la formule LXVII , obtenu d'après la Préparation 2, on obtient les composés racémiques correspondant à la formule LXXII. De même, en suivant les procédés de la Préparation 11 mais en remplaçant le 2-oxe-4-phénylbutylphosphonate de diméthyle de cette Préparation par les divers phosphonates répondant à la formule dans laquelle CjH2j est une liaison de valence ou un alkylène de 1 à 9 atomes de carbone, substitué par 0,1 ou 2 radicaux fluoro, avec 1 à 6 atomes de carbone compris entre 8R9 -et le noyau, T est un alkyle de 1à 4 atomes de carbone , un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -OR10, où R10 est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , et s a une valeur de 0, 1,2 ou 3, à la condition que deux T tout au plus soient différents d'un alkyle et que, lorsque s est égal à 2 ou 3, les T soient identiques ou différents , R8 et Rg sont de l'hydrogène un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical fluoro, R8 et Rg étant identiques ou différents, à la condition que Rg ne soit un radical fluoro que lorsque R8 est de l'hydrogène ou lui même le radical fluoro , on obtient de la sorte les y-lactols optiquement actifs correspondants de formule LXXII et leurs composés racémiques, où Q3 représente H OTHP ou H STHP. Les phosphonates sont préparés par des méthodes décrites ici ou connues en pratique, en utilisant par exemple les esters d'acides aliphatiques suants , répondant à la formule: dans laquelle CjH2j1 R8, Rg, s et T ont la définition précédemment, et R18 est du méthyle ou de l'éthyle , par exemple: 2-Phénylacétate de méthyle, 2- (p-chlorophényl) acétate d'éthyle, 2-(o,p-dichlorophényl)propionate de méthyle, 2-fluoro-2-(ptolyl)acétate de méthyle, 2-phénylhexanoate d'éthyle, 3-(pchlorophényl)propionate de méthyle, 3-(a,a,a-trifluoro-p-tolyl) propionate d'éthyle, 2-(m-méthoxybenzyl)butyrate de méthyle, 2, 2-difluoro-3-phénylpropionate de méthyle, 4-phénylbutyrate d'éthyle, 4- (p-chlorophényl) butyrate d ' éthyle, 4-(p-tolyl)butyrate de méthyle , 4-(2-chloro-4-tolyl)butyrate de méthyle, 2-méthyl4-(2,4-xylyl)butyrate de méthyle , 5-phénylpentanoate de méthyle, 2,2-diméthyl-5-phénylpentanoate d'éthyle, 3-(phénéthyl)nonanoate d'éthyle, 6-phénylhexanoate de méthyle, 7-phénylheptanoate de méthyle, 3-phényl-3-(n-propyl)octanoate de méthyle. Par exemple, le 2-phénylacétatedeméthyledonne le 2-oxo-3-phénylpropylphosphonate de diméthyle et de là, le ylactol de 2ss-[(3S)-4-phényl-3-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy] trans-1-butényl]-5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]- la-cyclopentaneacétaldéhyde de formule LXXII. De même, le 4- (p- chlorophényl)butyrate d'éthyle donne le 2-oxo-5-(p-chlorophényl) pentylphosphonate de diméthyle et, de là , le y-lactol de 2- [(3S)-6-phényl-3-[tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-trans-1-hexényl] 5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-1&alpha;-cyclopentaneacé- taldéhyde de formule LXXII. Lorsque le phosphonate contient un atome de carbone asimétrique , par exemple lorsque le méthylène se trouvant entre le carbonyle et CjH2j est substitué par un groupe de méthyle ou d'éthyle seulement, le phosphonate existe dans l'une ou l'autre des deux formes optiquement actives (+ou -) ou sous forme de leur mélange racémique (dl) . On obtiet un phosphonate optiquement actif en démarrant avec un isomère optiquement actif approprié de l'acide aliphatique. Des méthodes de dédoublement de ces acides sont connues en pratique , par exemple formation de sels avec une base optiquement active , comme de la brucine, séparati on des diastéréoisomères résultants et récupération des acides. En suivant le procédé de la Préparation 11, en empl;,c -t l'aldéhyde optiquement actif LXVII , chaque phosphonate optiquement actif obtenu à partir des esters d'acides aliphatiques de la liste donnée. après la Préparation 11 donne un -lac- tol optiquement actif correspondant de formule LXXII. De façon similaire , en suivant le procédé de la Préparation 11, en employant l'aldéhyde optiquement actif LXVII , chaque phosphonate racémique obtenu à partir des esters d'acides aliphatiques de la liste donnée donne une paire de diastéréoisomères d'une stériochimie différente au quatrième carbone de la chaîne latérale terminée par phénoxy. Ces disstéréoisomères sont séparés par des méthodes traditionnelles, par exemple par une chromatographie sur gel de silice. De nouveau, en suivant le procédé de la Préparation 11, en employant l'aldéhyde optiquement actif LXVII , chacun des phosphonates optiquement inactifs obtenus des esters d'acides aliphatiques de la liste donnée , dans lesquels il n'y a pas d'atome de carbone asymétrique , c'est-à-dire que R8 et Rg sont identiques , donne un "-lactol optiqu ment actif correspondant de formule LXXII. En remplaçant l'aldéhyde optiquement actif LXVII par l'aldéhyde racémique obtenu de la Préparation 2 et en suivant le procédé de la Préparation 11 , en employant chacun des phosphonates optiquement actifs qui y sont décrits, on obtient dans chaque cas une paire de diastéréoisomères qui sont séparés par chromatographie. De façon simialire, en suivant le procédé de la Préparation 11, en employant l'aldéhyde racémique atec chacun des phosphonates racémiques décrits, on obtient , dans chaque cas, deux paires de 3-oxo-racématesqui sont séparés en paires de composés racémiques par des méthodes connues en pratique, par exemple par chromatographie sur gel de silice. De nouveau, en suivant le procédé de la Préparation 11, en employant l'aldéhyde racémique avec chacun des phosphonates optiquement inactifs qui y sont décrits , on obtient dans chaque cas un produit racémique correspondant à la formule de LXXII. Préparation 12 y-Lactol de 2 -/ (3S)-4-phénoxy-3-/ (tétrahy- dropyrann- dropyrann-2 -yl) oxy7-trans-l-butyl 7-5a-hydro xy-3a-/ (tétrahydropyrann-Z-yl)oxy7-la-cyclo- pentaneacétaldéhyde. (Formule LXXII: Rg = hydrogène, et R13 = THP). On se référera au Schéma A. a. On prépare d'abord du 3-phénoxyacétonylphosphonate de diméthyle. On refroidit une solution de méthylphosphonate de dinithyle (75 g) dans 700 ml de tétrahydrofuranne jusqu'à - 750C sous azote et on ajoute du n-butyl lithium (400 ml d'une solution 1,6 molaire dans de l'hexa- ne), en maintenant la température en dessous de -550C. On agite le mélange pendant 10 minutes et on y ajoute lentement du chlorure de phénoxyacétyle (44 g) , en maintenant à nouveau la tempéra ture en dessous de -550C. On agite le mélange de réaction à -750C pendant 2 heures, puis à environ 250Ç pendant 16 heures. On acidifie le mélange avec de l'acide acétique et on concentre sous pression réduite.Le résidu est réparti entre de l'éther diéthylique et de l'eau, et la phase organique est séchée et concentrée en l'intermédiaire cité ci-dessus , 82 g. Un traitement supplémentaire par chromatographie sur gel de silice donne un échantillon analytique ayant des pics de résonance magnétique nucléaire à 7,4-6,7 (multiplet), 4,78 (singlet), 4,8 et 4,6 (deux singlets) et 3,4-3,04 (doublet) b b. On prépare ensuite l'anion phosphonate (ylide) de la façon suivante. On ajoute par portions du 3-phénoxyacétonylphosphonate de diméthyle (phase a , 9,3 g) à un mélange froid (5"C) d'hydrure de sodium (1,75 g) à 50% dans 250 ml de tétrahydrofuranne , et on agite le mélange résultant pendant 1 1/2 heure à environ 25"C. c. On ajoute au mélange de la phase d , la solution froide du 2ss-carboxaldéhyde de formule LXVI I de la Préparation 2, et on agite le mélange résultant pendant environ 1,6 heu re . On ajoute ensuite 3 ml d'acide acétique et on concentre le mélange sous pression réduite. On prépare une solution en partant du résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle , on lave avec plusieurs portions d'eau et de saumure et on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B(hexanes isomères ) (3/1).Les fractions qui,d'après une chromatographie en couche mince , sont exemptes de matière de départ et d'impuretés sonL inées et concentrées pour donner le composé de formule LXVIII, 1,7 g; pics de résonance magnétique nucléaire à 5,08,2 et à 4,7 (singlet)c. d. On ajoute par portions 1,05 g de borohydrure de sodium à un mélange froid (OOC) de 4,4 g de chlorure de zinc et de 35 ml de 1,2 -diméthoxyéthane sous azote. On poursuit l'agitation à environ 250C pendant 20 heures; On refroidit ensuite le mélange jusqu'à - 200C et on ajoute le composé 3-oxo de formule LXVIII (phase c, 2,6 g dans 10 ml de l,2-diméthoxy- éthane). On agite le mélange à 1200C pendant 6 heures et à 250C pendant 30 minutes. On refroidit à nouveau le mélange jusqu'à -200C et on ajoute goutte à goutte 5 ml d'eau. On secoue le mélange avec 100 ml de saumure et d'acétate d'éthyle , puis on sèche la couche organique et on la concentre sous pression.réduite.Le résidu est chromatographie sur gel de silice , en éluant avec de l'acétate d'éthyle -Skellysolve B (hexanes isomères) (3/1). Les fractions qui, d'après une chromatographie en couche mince , sont exemptes de matière de départ et d'impuretés sont combinées et concentrées pour donner le composé 3a-hydroxy de formule LXIX, 1,1 g; pics de résonance magnétique nucléaire à 6,6-8,0; 5,52-5,87; et 3,83 b. D'autres fractions donnent le composé 3B-hydroxy plus polaire de formule LXIX ;-0,8 g ; pics de résonance magnétique nucléaire à 6,6-8,0; 5,52-5,87; et 3,83. e. On agite le composé 3a-hydroxy de formule LXIX (phase d, 1,33 g) dans 22 ml de méthanol anhydre avec du carbonate de potassium (0,48 g) pendant 1 heure à environ 250C. On ajoute ensuite 15 ml de chloroforme et on sépare le solvant sous pression réduite. On secoue une solution du résidu dans 70 ml de chloroforme , avec 10 ml d'eau contenant 0,5 g de bisulfate de potassium, puis avec de la saumure, et. ensuite on concentre . Le résidu 'est lavé avec plusieurs portions de Skellysolve B (hexanes isomères ) et séché pour donner le composé exempt de benzoyloxy de formule LXX à savoir la lactone d'acide 3a,5a dihydroxy-2D-(3a-hydroxy-4-phénoxy-trans-1-butényl) -la-cyclopen- taneacétique 0,4 g. f. On convertit le composé de formule LXX issu de la partie e précédente en le bis (éther tétrahydropyrannylique ) de formule LXXI par réaction avec 0,8 ml de dihydropyranne dans 10 ml de dichlorométhane en présence de chlorhydrate de pyridine (environ 0,03g). En 2 1/2 heures environ, on filtre le mélange et on concentre pour obtenir le produit de formule LXXI, 0,6 g , ne présentant pas d'absorption dans l'infrarouge à -l 3.300 cm g. On prépare le composé cité en rubrique de formule LXXII de la façon suivante.On ajoute goutte à goutte de 1'hydrure de diisobutyl aluminium (4,8 ml d'une solution à 10% dans du toluène ) à une solution agitée du bis (éther tétrahydropyrannylique ) de formule LXXI issu de la phase f dans 8 ml de toluène refroidi à -78 C. On poursuit l'agitation à -780C pendant une 1/2 heure , puis on ajoute avec précaution une solution de 3 ml de tétrahydrofuranne et de 1 ml d'eau.Après chauffage du mélange jusqu'à 25"C , on le filtre et on lave le filtrat à la saumure, puis on sèche et on concentre pour obtenir les isomères alpha et bêta hydroxy mixtes des composés sous rubrique de formule LXXII, 0,33 g , présentant une absorption dans l'in -l frarouge à 3.300 cm En suivant les procédés des phases e-g de la Préparation 12 mais en employant l'isomère 3f3-hydroxy-4-phénoxy de formule LXIX dans la phase d , on obtient le composé 3-hydro- xy correspondant de formule LXXII, c'est-à-dire le composé dans lequel Q3 représente H OTHP. En suivant le procédé de la Préparation 12 mais en remplaçant l'aldéhyde optiquement actif de formule LXVII par l'aldéhyde racémique obtenu d'après la Préparation 2, on obtient le composé 3-hydroxy-4-phénoxy-l-butényle racémique correspondant à la formule LXXII. En suivant le procédé de la Préparation 12 mais en remplaçant le chlorure de phénoxyacétyle dans la phase a par chacun des esters d'acides aliphatiques ou chlorures d'acide en trant dans le cadre des formules suivantes: dans lesquelles R8 et Rg sont de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 a ses de carbone , R8 et Rg étant identiques ou différents, R18 est le méthyle ou l'éthyle , et T est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -OR10, où R10 est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone , et s est égal à zéro, 1, 2 ou 3 , à la condition que deux T tout au plus soient différents d'un alkyle et que, lorsque s est égal à 2 ou 3, les T soient identiques ou différents, par exemple: p-fluorophénoxyacétate de méthyle, 2 -phénoxyprôpionate de méthyle, 2 méthyl-2-phénoxypropionate de méthyle, 2 -phénoxybutyrate d'éthyle, 2-éthyl-2-phénoxybutyrate de méthyle, 2-méthyl-2-phénoxybutyrate d'éthyle, 2-(p-tolyloxy)acétate de méthyle, 2-(p-fluorophénoxy)propionate de méthyle, 2-(o,p-dichlorophénoxy)-2-méthyl- propionate d'éthyle, 2-(&alpha;,&alpha;,&alpha;-tolyloxy)butyrate d'éthyle le, 2-(m-méthoxyphénoxy)-2-méthyl-butyrate de méthyle, 2 -phénoxyhexanoate de méthyle,on obtient le phosphonate correspondant et, de là, le "-lactol de formule LXXII. Par exemple, le 2-phénoxypropionate de diméthyle donne le 2-oxo-3-phénoxybutylphosphonate de diméthyle et, de là, la y-lactohe d'acide 3&alpha;-benzoyloxy-5&alpha;-hydroxy-2ss-(3-hydroxy-4- phénoxy-trans-1-pentényl)-1&alpha;-cyclopentaneacétiques de formule LXXII. De même, le 2-(o,p-dichlorophénoxy)-2-méthylpropionate d 'éthyle donne le 2-oxo-3-(o,p-dichlorophénoxy)-3-méthylbutyl- phos~phonate de diméthyle et de la, le #-lactol de formule LXXII. Préparation 13 #-Lactol de 2ss-[(3S)-5-phényl-3-[(tétrahydropy rann-2-yl )oxy) -trans-l-pentyl 7-5a-hydroxy-la- cyclopentaneacétaldéhyde. (Formule CVI = QA = R9 = hydrogène et R11 = On se référera au Schéma I. En suivant les procédés de la Préparation 11 mais en remplaçant l'aldéhyde de formule LXVII de cette Préparation par le 3,3&alpha;ss, 4a,5,6,6a- hexahydro-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furanne-4-carboxaldéhyde de formule CII (phase a de la Préparation 9, isomère de rotation négative ), on obtient le composé cité en rubrique. Préparation 14 y-Lactol de 2ss-[(3S)-4-phénoxy-3-[(tétrahy- dropyrann-2-yl)-oxy7-trans-l-butyl 7-5a-hydro xv-1&alpha;-cyclopentaneacétaldéhyde. (Formule CVI: R8 et Rg = hydrogène et R11 On se référera au Schéma I. En suivant les procédés de la Préparation 12 mais en remplaçant l'aldéhyde de formule LXVII de cette Préparation par le 3,30ss,4&alpha;,5,6,5&alpha;ss-hexahydro- 2-oxo-2H-cyclopenta[b]furanne-4-carboxaldéhyde de formule CII (phase a de la Préparation 9, isomère de rotation négative on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 1 2-{2ss-[(3S)-3-[tétrahydropyrann-2-yl)oxy] trans-l-octényl 7 -5a-hydroxy-3a-/ (tétrahy dropyrann-2-yl)-oxy]-1&alpha;-cyclopentyl}éthanol. (Formule LXXIV: Q3 = H OTHP où THP = tétrahy dropyrannyle, R13 = TP et R14 = n-pentyle). On se référera au Schéma B . Un mélange du #-lactol de [(3S)-3-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-trans-1-octényl 7 -5a-hydroxy-3a-/ (tétrahydropyrann-2 -yl) oxy~7-lct-acétaldé- hyde. (Préparation 3: 6,3 g) de formule LXXIII et de 50 ml d'éthanol à 95% est traité à OOC, tout en agitant , avec une solution de borohydrure de sodium (0,6 g) dans 10 ml d'eau que l'on ajoute sur une période d'une minute. On agite le mélange à 0 C pendant 10 minutes et on le secoue ensuite avec 20 ml d'eau, 250 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml de saumure.La phase organique est lavée à la saumure , séchée et concentrée sous pression réduite pour obtenir le composé cité en rubrique , 6,3 g , ayant une valeur Rf de 0,2 (chromatographie en couche mince sur plaques de gel de silice dans de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B dans un rapport de 1/1). Exemple 2 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique d'es ter méthylique de 5-oxa-PGF1&alpha; (Formule LXXV: Q3 = H#OTHP; R2, R3, R4 et R5 = hydrogène, -R13 = THP; et R14 = n-pentyle). On se référera au Schéma B. On mélange une so- lution de t-butylate de potassium (1,77 g) dans 30 ml de tétrahydrofuranne à 0 C, tout en agitant, avec une solution de 2 {2ss-[(3S)-3-[tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-trans-1-octényl]-5&alpha;hydroxy-3&alpha;-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-1&alpha;-cyclopentyl}-éthynol de formule LXXIV (xemple 1: 5,8 g) dans 30 ml de tétrahydrofuranne.Or te le mélange à 0 C pendant 5 minutes et on ajoute ensuite 5 ml d'ortho-4-bromobutyrate de triméthyle (Préparation 1) On poursuit l'agitation à 0 C pendant 2 heures et à environ 250C pendant 16 heures. Au mélange , on ajoute 30 ml de diméthylformamide et 0,5 g de t-butylate de potassium , et on agite le mélange pendant 20 heures.Une certaine quantité du solvant est séparée sous pression réduite et on secoue le résidu avec de l'eau et de l'éther diéthylique -dichlorométhane (3/1) . On lave la phase organique à l'eau et à la saumure, on sèche et on concentre. Le résidu contenant l'ortho-ester est dissous dans 60 ml de méthanol à 0 C et traité avec 15 ml d'eau froide contenant 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à 0 C pendant 5 minutes et on secoue avec 200 ml d'éther diéthylique , 50 ml de dichlorométhane et 200 ml de saumure. On lave la phase organique à la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice , en éluant avec des mélanges d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B, pour obtenir le composé cité en rubrique , 1,35 g, ayant des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,3-5,62; 4,68 et 3,63 Cd . Exemple 3 . Ester méthylique de 5-oxa-PGFla (Formule XXVII): CgH2g = triméthylène; Q1 = H#OH; R1 = méthyle; R2, R3, R4, R5, R8 et R9 = hydrogène et # = alpha). On se référera au Schéma B. On agite à 400C pendant 4 heures, un mélange du 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 5-oxa-PGFla de formule LXXV (Exemple 2, 1,55g) dans 40 ml d'acide acétique , 20 ml d'eau et 6 ml de tétrahydrofuranne. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution diluée froide d'hydroxyde de sodium, puis avec de l'eau et de la saumure, et on sèche et concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice , en éluant avec des mélanges d'éthanol (5-10%)-dichlorométhane, pour obtenir le composé cité en rubrique, 0,33 g, ayant des pics RMN à 5,39-5,55; 3,69 et 3,38-3,6 #; et pics de spectre de masse (pour le dérivé triméthylsilyle) à 588,3738, 573, 577, 498, 483, 471, 427, 408 et 337. Exemple 4 Ester méthylique de 5-oxa-16-méthyl-PGF1&alpha; (Formule XXVII : CgH2g = triméthylène; Q1 = H#OH; R1 et R8 = méthyle; R2, R3, R4, R5 et Rg = hydrogène et En suivant les procédés des exemples 1-3 mais en remplaçant le y-lactol de formule LXXIII utilisé comme matière de départ dans l'exemple 1 par le composé de formule LXXII de la Préparation 4, on obtient les composés cités en rubrique correspondants. Exemple 5 Composés du type 5-Oxa-PGF1&alpha; entrant dans le cadre dre de la formule XXVII. En suivant les procédés des Exemples 1, 2 et 3 mais en remplaçant le W-lactol de la Préparation 3 de l'Exemple 1 par chacun des y-lactos appropriés de formule LXXII , identifiés dans et après la Préparation 3, on obtient les composés du type 5-oxa-PGF1a correspondants , optiquement actifs et racémiques où Q1 représente H OH ou H OH, y compris leurs esters méthyliques, par exemple 5-oxa-19,2O-dï nor-PGF1a 5-oxa-16-méthyl-19,20-dinor-PGF1&alpha; 5-oxa-2ss-nor-PGF1&alpha; 5-oxa-16-éthyl-20-nor-PGF1&alpha; 5-oxa-17-méthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-16,17-diéthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-18-éthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-20-méthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-17,20-diméthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-20,20-dimethyl-PGF1a 5-oxa-2ss-éthyl-PGF1&alpha;; 5-oxa-20-(n-propyi )-PGF1a 5-oxa-17,20-bis(n-propyl)-PGFla 5-oxa-16-fluoro-19,20-dinor-PGF1&alpha; 5-oxa-16,16-difluoro-19,20-dinor-PGF1&alpha; 5-oxa-16-fluoro-17-méthyl-19,20-dinor-PGF1&alpha; 5-oxa-l6-fluoro-2o-nor-pGFla 5-oxa-16,16-difluoro-PGF1&alpha; 5-oxa-16-fluoro-17-méthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-16-fluoro-18-éthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-16-fluoro-20-méthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-16-fluoro-20,20-diméthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-16,16-difluoro-17,20-diméthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-16-fluoro-20-ehyl-PGFla 5-oxa-16,16-difluoro-20-(n-propyl)-PGF1&alpha; et 5-oxa-16-fluoro-17,20-bis(n-propyl)-PGF1&alpha;. Exemple 6 Ester méthylique de 5-oxa-PGEl, (Formule XX: C H = triméthylène; Q1 = H 'OH ; R1 = méthyle, g 2g 1 et R2, R3, R4, R5, R8 et Rg = hydrogène). On se référera au Schéma C. On prépare d'abord du 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 5-oxa-PGE1. Une solution du 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 5-oxa-PGFla de formule LXXV (Exemple 2, 1,35 g ) dans 30 ml d'acétone est traitée à -200C, tout en agitant , avec 2,0 ml de réactif de Jones. On agite le mélange à -200C pendant 20 minutes et on dilue ensuite avec 350 ml d'acétate d'éthyle. On lave le mélange à l'eau et à la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice , en éluant avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans du Skellysolve B, pour former ainsi le 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 5-oxa-PGE1 intermédiaire , 1,05 g. On traite l'intermédiaire précédent avec 25 ml d'acide acétique , 12,5 ml d'eau et 2 ml de tétrahydrofuranne à 400C pendant 4 heures. On dilue le mélange avec 300 ml d'acétate d'éthyle refroidi à la glace (0 C) et on lave avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée , refroidie à la glace, en une quantité légèrement déficiente, puis avec une solution diluée froide de bicarbonate de sodium et de la saumure, et enfin on sèche et on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec 1 à 7% de méthanol dans de l'acétate d'éthyle , pour obtenir ainsi le composé cité en rubrique, 0,50 g, ayant des pics de RMN à 5,58-5,7; 3,69 et 3,33-3,62 ',3 ; et pics de spectre de masse à 332,2228, 339,334, 321 et 299. Exemple 7 Ester méthylique de 5-oxa-PGF1&alpha;, (Formule XXVII : CgH2g = triméthylène, Q1 = H#OH; R1 = g 2g méthyle, R2, R3, R4, R5, R8 et Rg = hydrogène et # = alpha); et ester méthylique de 5-oxa PGF1D, (Formule XXVII: # = bêta). On se référera au Schéma C . L'ester méthylique de 5-oxa-PGE1 de formule LXXVII (Exemple 6, 0,2 g) est traité dans 6 ml de méthanol à 0 C , tout en agitant, avec une solution de 50 mg de borohydrure de sodium dans 0,5 ml d'eau. On agite le mélange à 0 C pendant 10 minutes et on dilue ensuite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice en éluant avec de 5 à 20% d'éthanol dans du chloroforme. Les 200 premiers millilitres d'éluat - sont rejetés et on récolte ensuite des fractions de 10 ml. Les fractions 22-28 donnent de l'ester méthylique de 5-oxa-PGFla, 0,05 g , ayant des propriétés identiques à celles du produit de l'exemple 3. Les fractions 29-47 donnent l'ester méthylique de 5 oxa-PGF13 , 0,1 g , d'un point de fusion de 80-81 C (recristallisé dans de l'éther diéthylique-Skellysolve B) , avec des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,43-5,38; 3,68; et 3,40-3,61 et des pics de spectre de masse identiques à ceux du composé du type PGF1&alpha; correspondant. Exemple 7A 5-Oxa-PGF1&alpha; (Formule XXVII: CgH2g = triméthylène; Q1 = H#OH; R1, R2, R3, R4, R5, R8 et R9 = hy drogène et = alphai ). Un mélange d'ester méthylique de 5-oxa-PGF1a (Exemple 7, 0,38 g), de 0,2 g de carbonate de potassium , de 10 ml de méthanol et de 1 ml d'eau est agité à environ 250C pendant 16 heures et ensuite concentré sous pression réduite.Le résidu est secoué avec de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique dilué, puis la phase organique est lavée à la sàumure, séchée et concentrée On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice , en éluant avec 5 à 15% de méthanol dans de l'acétate d'éthyle , pour former le composé cité en rubrique, 0,115 g , ayant une valeur R f de 0.46 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans méthanol acide acétique-chloroforme , rapport de 1/1/8) et des pics de spectre de masse à 575, 556,485,466 et 395. Exemple 8 Ester méthylique de 5-oxa-PGA1 (Formule XXXIII: CgH2g = triméthylène; Q1 = H OH ; R1 = méthyle; et R2, R3, R4, R5, R8 et Rg = hydrogène). On se référera au Schéma H. On chauffe sous azote à 60 C pendant 18 heures, un mélange d'ester méthylique de 5-oxa PGE1 (Exemple 6; 0,2 g ) dans un mélange de 9 ml d'acide acétique glacial et de l,ml d'eau. Ensuite, on évapore l'acide acétique et l'eau sous pression réduite et on soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice pour obtenir le composé cité en rubrique. Exemple 9 5-Oxa-PGB1(Formule XXXVI: C H = triméthylène; g 2g Q1 = H OH; et R1, R2, R3, R4, R5, et et R9 9 hydrogène). On se référera au Schéma H. On maintient à 250C pendant 10 heures sous azote une solution d'ester méthylique de 5-oxa-PGE1 (Exemple 6; 0,2 g) dans 100 mld'éthanol aqueux à 50% contenant 10 g d'hydroxyde de potassium. On refroidit ensuite la solution jusqu'à 100C et on neutralise par addition-d'acide chlorhydrique 3N à 100C. On extrait la solution résultante, de manière répétez avec de l'acétate d'éthyle et les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés à l'eau et ensuite à la saumure, puis séchés et concentrés pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 10 2 {2ss-/ (3 S). -4, 4-Diméthyl-3-/ (tétrahydropyrann 2-yl)oxy 7-trans-1-octényl 7-5a-hydroxy-3a [(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-1&alpha;-cyclopentyl}- éthanol (Formule LXXIV: Q3 = H#OTHP, R13 = THP, et On se référera au Schéma B.Un mélange de y-lactol de 2ss-/ (3S) -4 ,4-diméthyl-3-/ (tétrahydropyrann-2-yl) 7- trans-1-octényl]-5&alpha;-hydroxy-3&alpha;-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]- la-acétaldéhyde de formule LXXIII (Préparation 5; 6,1 g) et de 60 ml d'éthanol à 95% est traité à 0 C , tout en agitant, avec une solution de borohydrure de sodium (0,7g ) dans 10 ml d'eau, On agite le mélange à 0 C pendant 10 minutes et on secoue ensuite avec 30 ml d'eau, 300 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml de saumure. On lave la couche organique à la saumure , on sèche et on concentre sous pression réduite pour former le composé cité en rubrique, 6,1 g , ayant une valeur R f de 0,39 (chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice dans de l'acétate d'éthyle), et des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,34-5,66;4,70 et 0,81-0,92 # Exemple 11 11,15-Bis (ester tétrahydropyrannylique) d'ester méthylique de 16,16-diméthyl-5-oxa-PGF1&alpha; (For mule LXXV: Q3 = H#OTHP; R2, R3, R4 et R5 = hydrogène : R13 = THP ; et R14 = On se référera au Schéma B.Une solution de 2-{2ss-[(3S)-4,4-diméthyl-3-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]trans-l-octényl 7 -5a-hydroxy-3a-/-(tétrahydropyrann-2-yl) oxy7 la-cyclopentyl éthanol de formule LXXIV (Exemple 10; 6,1 g) dans 25 ml de tétrahydrofuranne est traitée à -150C, tout en agitant, avec 8,76 ml de n-butyl lithium 1,6 M sur une période de 3 minutes. On agite le mélange à 0 C pendant 5 minutes et on le traite ainsi avec 25 ml d'hexaméthylphosphoramide et 5 ml d'ortho-4-bromobutyrate de triméthyle (Préparation 1) . On agite le mélange à environ 250C pendant 16 heures et on le secoue ensuite avec de l'éther diéthylique et de l'eau.On lave la phase organique à la saumure on sèche et on concentre sous pression réduite. Le résidu, contenant ltortho-ester, est dissous dans 100 ml de méthanol préalablement refroidi à 0 C , et il est traite avec 25 ml d'eau froide contenant 5 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à 0 C pendant 5 minutes et on secoue avec 300 ml d'éther diéthylique , 100 ml de dichlorométhane et 200 ml de saumure. On lave la phase organique à la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice , en éluant avec de 30 à 50% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, pour former le composé cité en rubrique, 2,41 g , ayant une valeur R f de 0,50 (chromatographie en couche mince plaque de gel de silice dans de l'acétate d'éthyle à 50% dans du ,..ellysolve B) avec des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,32-5,62; 4,70; 3,68; 3,37-3,57 et 0,82-0,91 # Exemple 12 Ester méthylique de 16,16-diméthyl-5-oxa-PGF1a (Formule XXVII: C H = triméthtlène; Q1 = H#OH, R1, R8 et R9 = méthyle ; R2, R3, R4 et R5 = hydrogène et # = alpha). On se référera au Schéma B. Une solution de 11,15bis (éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 16,16 diméthyl-5-oxa-PGF1&alpha; de formule LXXV (Exemple 11; 2,4 g) , de 50 ml d'acide acétique, de 25 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofuranne est agitée à 400C pendant 1 heure. On dilue le mélange avec 300 ml d'acétate d'éthyle froid et on secoue avec un mélange de 50 ml d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium dans 300 ml de glace et d'eau-. On lave la phase organique à la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec 0-3% d'éthanol dans de l'acétate d'éthyle , pour obtenir le composé cité en rubrique, 0,59 g , avec une valeur Rf de 0,42 (chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice dans de l'éthanol à 5% dans de-l'acétate d'éthyle) , des pics de résonance magnétique nucléaire à 5, 404,62; 3,69; 3,37-3,57;et 0,83-0,89 #; et des pics de spectre de masse à 616, 601,3797,526, 517, 499, 427 et 337. Exemple 13 Ester métalique de 16,16-diméthyl-5-oxa-PGE1 (Formule XXI: CgH2g = triméthylène; Q1 = H#OH; R1, R8 et R9 = méthyle et R2, R3, R4 et R5 = hydrogène). On se référera au Schéma C. On prépare d'abord du 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 16,16-diméthyl-5-oxa-PGE1. Une solution de 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 16,16-diméthyl- 5-oxa-PG;Fla de formule LXXV (Exemple 11; 1,6 g ) dans 40 ml d'acétone est traitée à -200C, tout en agitant, avec 2,5 ml de réactif de Jones. On agite le mélange à - 200C pendant 20 minutes et on secoue ensuite avec 300 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau froide. On lave la phase organique à l'eau et à la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice , en éluant avec 40% d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour former le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 16,16-diméthyl-5-oxa-PGE1 intermé- diaire , 1,10 g, ayant une valeur R f de 0,70 (chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice dans 50% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B), et des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,48-5,74; 4,68; 3,63, 3,28-3,50 et 0,83-0,92 # . On traite l'intermédiaire précédent avec 25 ml d'acide acétique , 12,5 litres d'eau et 4 ml de tétrahydrofuranne à 400C pendant 4 heures. On dilue le mélange avec 250 ml d'acétate d'éthyle refroidi à la glace (0 C) et on secoue avec environ 200 ml de glace pilée et de l'eau contenant 20 ml d'une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium. On lave la phase organique avec une solution diluée froide de bicarbonate de sodium et de la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle , ce qui donne le composé cité en rubrique , 0,35 g, ayant une valeur R f de 0,43 ( chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice dans de l'acétate d'éthyle ), deskics de résonance magnétique nucléaire à 5,58-5,80; 3,68; 3,29-3,50 et 0,84-0,90 b et des pics de spectre de masse à 542, 527,3211 , 443 , 425 et 353. Exemple 14 Ester méthylique de 5-oxa-17,18-déhydro-PGF1&alpha;, (Formule XXVIII: Q1 H OH; = méthyle; R2,R3, R4 et R5 = hydrogène et -4X= alpha). On se référera au Schéma B. En suivant les pro cédés des exemples 1, 2 et 3 mais en remplaçant la matière de départ formée par le y-lactol de formule LXXIII dans l'exemple 1 par le composé de formule LXXIII de la Préparation 6, on obtient le composé cité en rubrique de formule XXVIII. Exemple 15 Ester méthylique d'éther 15-méthylique de 5-oxa PGF1&alpha; (Formule XXVII : CgH2g = triméthylène; Q1 = H OCH3; R1 =méthyle; R2, R3, R4 , R5, R8, et R9 = hydrogène et = alpha). On se référeraau Schéma B. En suivant les procédés des exemples 1,2 et 3 mais en remplaçant le #-lactol de formule LXXIII formant matière de départ dans l'exemple 1 par le composé de formule LXXXII de la Préparation 7,'on obtient le composé en rubrique de formule XXVII. Exemple 16 Ester méthylique de (15S) -15-méthyl-5-oxa-PGFla, (Formule XXVII: C H2g triméthylène, Q1 = CH3 OH ; R1 = méthyle, R2, R3, R4, R5, R8, et R9 = hydrogène et # = alpha) et ester méthy lique de (15R)-15-méthyl-5-oxa-PGF1&alpha; (Formule XXVII: Q1 = CH3 OH a. On se référera au Schéma B. En suivant les procédés des exemples 1,2 et 3 mais en remplaçant la matière départ formée par le -lactol de formule LXXIII dans l'exemple 1 par le composé de formule LXXXVII delta Préparation 8, on obtient les composés en rubrique de formule XXVII aous forme d'un mélange des isomères 15R et 15S. b. A titre de variante , le bis(éther tétra hydropyrannylique) #-lactone de formule LXXXVI est transformé directement en le composé correspondant de formule LXXIV de la façon suivante. la- lactone d'acide 5&alpha;-hydroxy-2ss[(3RS)-3- méthyl-3-/ (tétrahydropyrann-2 -yl) oxy7-trans -l-octényl 7-3a / (tétrahydropyrann-2-yl)oxy7-cyclopentane-la-acétique (25,9 g) dans 150 ml d'éther diéthylique est ajoutée goutte à goutte sur une période de 20 minutes à une pâte agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (3,0 g) dans 500 ml d'éther.On agite le mélange à environ 250C pendant 1 1/2 heure et on refroidit à OOC. On ajoute alors avec précaution 4,5 litres d'eau dans 20 ml de tétrahydrofuranne, puis 4,5 ml d'hydroxyde aqueux à 15% et finalement 5,0 ml d'eau. On filtre le mélange à travers du sulfate de magnésium et on concentre le filtrat sous pression réduite en le composé de formule LXXIV , 25,7 g, axant des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,40-5,63; 4,70; 1,30; et 1,23 % , et une valeur R f de 0,35 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétate d'éthyle). c. On prépare ensuite du 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique d'ester méthylique de (15 RS)-15-méthyl 5-oxa-PGFla de formule LXXV. A une solution du produit de la phase b (25,7 g ) dans100 ml de tétrahydrofuranne sec à - 150C, on ajoute avec agitation 29,6 ml de n-butyl lithium 1,6 M dans de 1'hexane. On agite le mélange pendant 5 minutes et on ajoute 100 ml d'hexaméthylphosphoramide , puis 15 ml d'ortho-4-bromobutyrate de triméthyle. On agite le mélange à environ 250C pendant 20 heures et on secoue avec un mélange de 600 ml d'éther et de 600 ml d'eau. On lave la phase organique à la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite.On reprend le résidu dans 250 ml de méthanol à OOC et on traite avec 50 ml d'eau froide contenant 10 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à 0 C pendant 5 minutes et on secoue avec un mélange de 250 ml d'éther, 250 ml de dichlorométhane et 600 ml de saumure. On lave la phase organique à la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice pour donner le produit de formule LXXV , 12,9 g, ayant des pcs de résonance magnétique nucléaire à 5,37-5,61 ; 4,69; 3,67; 3,45 ; 1,22 et 1,3 b et une valeur Rf de 0,50 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans 50% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B). d. Finalement, on obtient de la façon suivante les composés en rubrique de la formule XXVII. On agite à 400C pendant 4 heures un mélange du produit de la phase c (8,0 g de 100 ml d'acide acétique et de 50 ml d'eau. On secoue le mélange avec 400 ml d'acétate d'éthyle froid et avec un mélange de 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 50% et de 400 ml de glace et d'eau. On lave la couche organique à la saumure , on sèche et on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice pour séparer les isomères 15R et 15S, en employant 100 g de gel de silice et en éluant avec 5 litres d'acétone-dichlo rométhane (1/1) et ensuite avec 1 litre d'acétone. On rejette le premier litre d'éluat et on récolte ensuite des fractions de 100 ml . Les fractions 5-7 donnent l'isomère 15R , 0,5 g ayant des pice de résonance magnétique nucléaire à 5,43-5,64; 3,68 ; 3,48; et 1,27 # ; une valeur R f de 0,42 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétatone -dichlorométhane dans le rapport de 1/1 ) ; et des pics de spectre de masse à 602,3880, 587, 531, 512, 497, 459, 422, 332, 217 et 213. Les fr tions 28-40 donnent l'isomère 15S, 0,3 g , ayant des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,41-5,57; 3,68; 3,48, et 1,27 # ; avec une valeur Rf de 0!34 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans l'acétone -dichlorométhane dans le rapport de 1/1), et des pics de spectre de masse à 60X,3885, 587, 531, 512, 497, 459 et 441. Exemple 18 Ester méthylique de (15S)-15-méthyl-5-oxa-PGE1 (Formule XXI: CgH2g = triméthylène ; Q1 = CH3 OH ; R1 = méthyle, et R2, R3, R4, R5, R8 et R9 = hydrogène) et ester méthylique de (15R)- 15-méthyl-5-oxa-PGE1 (Formule XXI: Q1 = CH3#OH). a. On prépare d'abord de l'éther 11-triméthyl- silylique d'ester méthylique de (15S)-15-méthyl-5-oxa-PGF1&alpha;. On traite l'isomère 15S de formule XXVII de l'exemple 16 (0,4 g) dans 20 ml d'acétone à1- 40 C , avec agitation , avec 2,0 ml de N-triméthylsilyldiéthylamine. On agite le mélange à environ -43 c pendant 2 1/2 heures et on le dilue ensuite avec 150 ml d'éther prérefroidi à -78 C.On lave la solution immédiatement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de la saumure, puis on sèche et on concentre sous pression réduite pour donner l'éther- tr.iméthylsilylique , 0,5 g, ayant une valeur R f de 0,35 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans 50% d'acétate d'éthyle dans de l'hexane ). b. On oxyde l'éther ll-triméthylsilylique cidessus avec un réactif de Collins préparé dans 30 ml de dichlorométhane à partir de 1,36 mî de pyridine et de O, 835 g de trioxyde de chrome préalablement refroidi jusqu'à environ 10 C. On agite le mélange à 25 C pendant 30 minutes et on filtre. On concentre le filtrat pour obtenir l'éther ll-triméthylsilylique d'ester méthylique de (15S) -15-méthyl-5-oxa-PGE1 , 0,41 g , ayant une valeur R f de 0,53 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'hexane ).Une hydrolyse de cette matière dans 20 ml de méthanol, 10 ml d'eau et 1 ml d'acide acétique à 0-250C , avec ensuite lavage avec du bicarbonate de sodium aqueux et de la saumure dessiccation et concentration , donne le produit 15S cité en rubrique , 0,29 g . Après chromatographie sur gel de silice , on obtient 0,12 g d'ester méthylique de (15S) -15-méthyl-5-oxa-PGE1, ayant des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,60-5,73,3,68; 3,40 et 1,31 6 ; une valeur R f de 0,33 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétate d'éthyle) ; et des pics de spectre de masse à 528,3285, 513, 457, 438, 384, 367, 348 et 101. c. En suivant les procédés des phases a et b ci-dessus mais en employat l'isomère 15R du composé de formule XXVII de l'exemple 16 (0,49 g ) , on obtient les composés ll-tri méthylsilyles PGE1&alpha; et PGE1 correspondants et finalement l'ester méthylique de (15R) -15-méthyl-5-oxa-PGE1 , 0,15 g , ayant des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,60-5,72; 3,68; 3,40 et 1,30 #, une valeur Rf de 0,41 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétate d'éthyle) : et des pics de spectre de masse à 528,3338, 513, 457, 438, 423, 367, 348,313, 249 et 101. Exemple 18 Ester méthylique de 5-oxa-13,14-dihydro-PGE1&alpha; (Formule XXIX: CgH2g = triméthylène; Q1 = H#OH; R1 = méthyle; R2, R3, R4, R5, R8 et Rg = hydrogène; et # = alpha). Une solution d'ester méthylique de 5-oxa-PGFla (exemple 3, 100 mg ) dans 10 ml d'acétate d'éthyle est secouée avec de l'hydrogène à une pression d'environ une atmosphère à 25 C en présence d'un catalyseur à 5% de palladium sur charbon (15 mg) . On arrête l'hydrogénation lorsqu'un équivalent d'hydrogène a été absorbé et le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est concentré et le résidu est soumis a une chromatographie sur gel de silice pour former le compose cité en rubrique. Exemple 19 Ester méthylique de 5-oxa-11-désoxy-PGF&alpha; (Formu- le XXX: CgH2g = triméthylène; Q1 = H#OH; R1 = méthyle, R2, R3, R4, R5, R8 et R9 = hydrogène et = alpha). En suivant les procédés des exemples 1 ,2 et 3 mais-en remplaçant la matière de départ formée par le #-lactol de formule LXXIII de l'exemple 1 par le composé de formule CVI de la Préparation 9, on obtient le composé XXX cité en rubrique. Exemple 20 Ester méthylique de 5-oxa-11-désoxy-17,18-déhydro- PGFla , (Formule XXXI: Q1 = H OH; R1 = méthyle; R2, R3, R4 et R5 = hydrogène et ~~ = alpha). En suivant les procédés des exemples 1,2 et 2 mais f emplaçant la matière de départ formée par le y-lactol de forr.lule LXXIII de l'exemple 1 par le composé de formule CVII de la Préparation 10, on obtient le composé de formule XXX cité en rubrique. Exemple 21 Composés du type PGE1 5-oxa En suivant le procédé de l'exemple 6 mais en remplaçant le 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique ) d'ester méthylique de 5-oxa-PGF1&alpha; de cet exemple par le composé de type PGF1&alpha; 5(-oxa approprié , disponible des exemples donnés ici, on obtient, par exemple, les composés suivants: Ester méthylique de 5-oxa-17,18-déhydro-PGF1 (Formule XXII), ester méthylique de 5-oxa-1l-désoxy-PGE1 (Formule XXIV)) ester méthylique de 5-oxa-11-désoxy-17,18-déhydro-PGE1 (Formule XXV). Exemple 22 Composés du type PGF1ss -oxa En suivant les procédés de l'exemple 7 mais en remplaçant l'ester méthylique de 5-oxa-PGE1 de cet exemple par le composé du type PGE1 5-oxa approprié, disponible des exemples donnes ici, on obtient, par exemple , les composés suivants: - Ester méthylique de 16,16-diméthyl-5-oxa-PGF1B (Formule XXVII) Ester méthylique de 5-oxa-17,18-déhydro-PGF1B (Formule XXXVIII) Ester méthylique d'éther 15-méthylique de 5 oxa-PGFlD (Formule XXVII) Ester méthylique de 5-oxa-11-désoxy-PGF1ss (For mule XXX) Ester méthylique de 5-oxa-ll-désoxy-17, 18-dé- hydro-PGF ss (Formule XXXr). Exemple 23 Composés du type PGA1 5-oxa En suivant le procédé de l'exemple 8 mais en remplaçant l'ester méthylique de 5-oxa-PGE1 dans cet exemple par le composé du type PGE1 5-oxa approprié, disponible des exemples donnés ici , on obtient , par exemple, les composés suivants: Ester méthylique de 16,16-diméthyl-5-oxa-PGAl, (Formule XXXIII) Ester méthylique de 5-oxa-17,18-déhydro-PGA1 , (Formule XXXIV) Ester méthylique de 15(S)-15-méthyl-5-oxa PGA, (Formule XXXIII) Ester méthylique de 15(R)-15-méthyl-5-oxa-PGA1, (Formule XXXIII) Ester méthylique de 5-oxa-13,14-dihydro-PGA1 ( Formule XXXV). Exemple 24 Composés du type PGB1 5-oxa En suivant le procédé de l'exemple 9 mais en remplaçant l'ester méthylique de 5-oxa-PGE1 de cet exemple par le composé du type PGE1 5-oxa approprié , disponible des exemples donnés ici, on obtient , par exemple, les composés suivants: 16,16-diméthyl-5-oxa-PGB1 (Formule XXXVI) 5-oxa-17,18-déhydro-PGB1 (Formule XXXVII) 15(S)-15-méthyl-5-oxa-PGB1 (Formule XXXVI) 1S(R)-15-méthyl-5-oxa-PGB1 (Formule XXXVI) 5-oxa-13,14-dihydro-PGBl (Formule XXXVIII). Exemple 25 Composés du type PG1 5-oxa-13,14 -dihydro En suivant le procédé de l'exemple 18, on réduit les divers composés du type PG1 5-oxa, disponibles des exemples donnés ici, sous leur forme d'acide ou d'ester, en les composés du type PG1 5-oxa-13,14-dihydro correspondants.C'est ainsi qu'en partant des composés du type PG1 5-oxa suivants et de leurs esters méthyliques 5-oxa-PGEl 5-oxa-PGF1ss 5-oxa-PGB1 16,16-diméthyl-5-oxa-PGF1&alpha; 15(S)-15-méthyl-5-oxa-PGF1&alpha; 15(R)-15-méthyl-5-oxa-PGF1alpha; 15(S)-15-méthyl-5-oxa-PGE1 5-oxa-11-désoxPGF la 5-oxa-11-désoxy-PGE1 5-oxa-11-désoxy-PGF1ss 5-oxa-11-désoxy-PGB1 on obtient les composés du type PG1 5-oxa-13,14-dihydro correspondants et leurs esters méthyliques 5-oxa-13,14-dihydro-PGE1 5-oxa-13,14-dihydro-PGF1ss 5loxa-13,14-dihydro-PGB1 16,16-dimethyl-5-oxa-13,14-dihydro-PGF1 15(S)-15-méthyl-5-oxa-13,14-dihydro-PGF1&alpha; 15(R)-15-méthyl-5-oxa-13,14-dihydro-PGF1&alpha; 15(S)-15-méthyl-5-oxa-13,14-dihydro-PGE1 5-oxa-11-désoxy-13,14-déhydro-PGF1&alpha; 5-oxa-11-désoxy-13,14-dihydro-PGE1 5-oxa-11-désoxy-13,14-dihydro-PGF1ss 5-oxa-11-désoxy-13,14-déhydro-PGB1. Exemple 25A Ester méthylique de 5-oxa-13,14-dihydro-PGA1, (Formule XXXV: Q1 = H#OH; CgH2g = triméthylène; R1 = méthyle et R2, R3, R4, R5, R8 et R9 = hydrogène). Pour la réduction de composés PGA1 en composés 13,14-dihydro-PGA1 , on utilise un diimide. Voir van Tamelen et consort , J.Am.Chem.Soc. 83, 3726 (1961), et Fieser et consort, "Topics in Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corp., New York, pages 432-434 (1963). Une suspension d'azoformiate disodique (50 mg) dans 5 ml d'éthanol absolu est ajoutée à une solution agitée d'ester méthylique de 5-oxa-PGA1 (exemple 8, 50 mg) dans 10 ml d'étha- nol absolu sous azote à 25 C. Le mélange est rendu acide avec de l'acide acétique glacial et il est ensuite agité sous azote à 25 C pendant 8 heures. Le mélange résultant est concentré sous pression réduite et on mélange le résidu avec un mélange dEeher diéthylique et d'eau (1/1). La couche d'éther éthylique est séparée, séchée et concentrée pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 26 Ester méthylique de 5-oxa-PGB1 (Formule XXXVI): CgH2g = triméthylène ; Q1 = H#OH; R1 = méthyle et R2,R3,R4,R5,R8 et R9 = hydrogèns). Une solution de diazométhane (environ 50% d'excès dans de l'éther diéthylique (25 ml) est ajoutée à une solution de 5-oxa-PGB1 (exemple 9,50 mg) dans 25 ml d'un mélange de méthanol et d'éther diéthylique (1/1) . On laisse le mélange au repos à 25 C pendant 5 minutes. Ensuite, on concentre ce mélange pour obtenir le composé cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 26, chacun des autres acides libres des types PGB, PGA, PGE et PGF 5-oxa, identifiés ici, ext converti en l'ester éthylique correspondant. En outre, en suivant le procédé de l'exemple 26 mais en utilisant, au lieu du diazométhane, du diazoéthane du diazobutane , du l-diazo-2-éthylhexane et du diazocyclohexane on obtient les esters éthylique , butylique , 2-ethylhexylique et cyciuhexylique correspondants de 5-oxa-PGBl. D'une manière similaire, chacun des autres acides libres des types PGB, Rk, PGE et PGF 5-oxa spécifiques , identifiés ici ,est converti en l'es- ter éthylique, butylique , 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondant Exemple 27 Diacétate d'ester méthylique de 5-oxa-PGE1 On mélange 5 ml d'anhydride acétique et 5 ml de pyridine avec 20 mcj de l'ester méthylique de 5-oxa-PGEl (exemple 6) et on laisse reposer le mélange à 0-250C pendant 5-15 heures.On refroidit ensuite le mélange à 0 C , on le dilue avec 50 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 5% jusqu'à obtention d'un pH de 1.. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5% , une? solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, puis on sèche et on concentre pour Obtenir le compos cité en rubrique. En suivant le procédé de Exemple 27 mais en remplaçant l'anhydride acétique par de l'anhydride propionique de l'anhydride isobutyrique et de l'anhydride d'acide hexanolque, on obtient les dérivés dipropionate , disobutyrate et dihexanoate correspondants d'ester méthylique de 5-xa-PCE1 En outre, en suivant le procédé de ltexemple 27 mais en remplaçant le composé 5-oxa-PGE1 par du 5-oxa-PGF et du 5-oxa-PGF1ss, on obtient les dérivés triacétates correspndants es composés 5-oxa-PGF. En suivant le procédé de l'exemple 27, chacun des esters et des acides libres des types PGE, PGF , PGA et PGB 5-oxà est transforméen l'acétate, e propionate , l'isobutyrate ou l'hexanoate correspondant , les dérivés du type PGE et du type ll-désoxy-PGF étant des dialkanoates , les dérivés du type PGF étant des trialkanoates et les dérivés du type PGA, du type PGB et du type ll-désoxy-PGE étant des monoalkanoates. Exemple 28 5-Oxa-PGE1 à partir d'ester méthylique de 5 oxa-PGE1 On prépare d'abord une composition d'estérase en partant de Plexaura homomalla,voir W.P.Schneider et consort J.Am.Chem.Soc. 94, 2122 (1972). Des pièces de colonie fralchement récoltées de Pléxaura homomalla (Esper), 1792 , forme S (10 kg) sont fragmentées en morceaux de moins de 3 mm suivant leur plus longue dimension et on les recouvre par environ 3 volumes (20 1) d'acétone. On agite le mélange à environ 25 C pendant environ 1 heure. On sépare les solides par filtration , on lave avec 12 litres d'acétone, on sèche à l'air et finalement on stocke à environ -200C sous forme d'une poudre enzymatique grossière. Une suspension de la poudre précédente (2,5 g) dans 25 ml d'eau est combinée avec une solution d'ester méthylique de 5-oxa-PGE1 (exemple 6; 0,5 g) dans environ 0,8 ml d'éthanol préalablement acifié jusqu'au "H 6 de l'acide phosphorique. On agite le mélange à environ 250C pendant 24 heures. Ensuite, on ajoute 50 ml d'acétone, on agite brièvement le mélange et on filtre, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. On acidifie le résidu aqueux jusqu'au pH de 3,5 par de l'acide citrique et on extrait avec dù dichlorméthane. On concentre les extraits combinés sous pression réduite pour obtenir le composé cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 28 mais ep remplaçant l'ester méthylique de cet exemple par les esters mé thyliquesdes composés PG 5-oxa , on obtient les acides libres correspondants , par exemple 5-oxa-PGF1&alpha; 5-oxa-PGFlss 5-oxa-PGAl 5-oxa-16,16-diméthyl-PGF1&alpha; 5-oxa-16, 16-diméthyî-PCE1 5-oxa-17,18-déhydro-PGF1 Ether 15-méthylique de 5-oxa-PGF1&alpha; (15S)-15-méthyl-5-oxa-PGF1&alpha; 5-oxa-13,14-dihydro-PGF1&alpha; 5-oxa-11-désoxy-PGF1&alpha; et 5-oxa-11-désoxy-17,18-déhydro-PGF1&alpha; Exemple 29 Sel sodique de 5-oxa-PGE1 Une solution de 5-oxa-PGE1 (Exemple 28; 100 mg) dans 50 ml d'un mélange d'eau-éthanol (1/1) est refroidie jusqu'à 5 C et neutralisée avec une quantité équivalente d'une solution aqueuse 0,1 N d'hydroxyde de sodium. La solution est concentrée pour donner le composé cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 29 mais en employant de l'hydroxyde de potassium , de l'hydroxyde de calcium , de l'hydroxyde de tétraméthylammonium et de l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium , au lieu de l'hydroxyde de sodium, on obtient les sels correspondants de 5-oxa-PGE1. En outre, en suivant le procédé de l'exemple 29, chacun des acides des types PGE ,PGF,PGA et PGB 5-oxSst transformé en le sel de sodium, de potassium, de calcium , de tétraméthylammonium et de benzyltriméthylammonium. Exemple 30 i 2-{2ss-[(3S)-5-Phenyl-3-[(tétrahydropyrann-2 yl)-oxy]-trans-1-pentyl]-5&alpha;-hydroxy-3&alpha; [(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-1&alpha;-cyclopentyl} éthanol (Formule LXXIV: Q = H#OTHP, R10 THP, et On se référera au Schéma B.Un mélange du ylactol de 2ss-[(3S)-5-phényl-3-[(tétrahydropyrann-2-yl) 7- trans-1-pentyl]-5ss-hydroxy-3&alpha;-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]- 1&alpha;-cyclopentaneacétaldéhyde, de formule LXXII (Préparation 11, 7,5 g ) et de 60 ml d'éthanol à 95% est traité à 0 C, tout en agitant, avec une solution de borohydrure de sodium (0,75g) dans 12 ml d'eau.Le mélange est agité à 0 C pendant 10 minutes et il est ensuite secoué avec 200 ml d'acétate d'éthyle , 20 ml d'eau et 150 ml de saumure. On lave la couche organique à la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice , en éluant avec 75-100% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B , pour former le composé cité en rubrique, 4,8 g , ayant une valeur Rf de 0,40 (chromatographie en couche rhince sur plaque de gel de silice dans de l'acétate d'éthyle) et pics de résonance magnétique nucléaire à 7,21; 5,38-5,68; et 4,69 t. Exemple 31 11,15-Bis (éther tétrahydropyrannylique) d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor PGFla (Formule LXXV: Q3 = H 'OTHP;R2, R3, R4 et RZ = hydrogène, R = THP; et R1 , = On se référera au Schéma B. Une solution du 2-{2ss-[(3S)-5-phényl-3-[(tétrahydropyrann-2-yl)oxy]-transl-pentyl 7 -5a-hydroxy-3a-/ (tétrahydropyrann-2-yl)oxy7-la cyclopentylW éthanol de formule L2XIV (exemple 30; 4,4 g) dans 20 ml de tétrahydrofuranne est traitée à -150C, tout en agitant, avec 5,8 ml de n-butyl lithium 1,6 M sur une période de 2 minutes.On agite le mélange à 0 C pendant 5 minutes et on le traite ensuite avec 20 ml d'hexaméthylphosphoramide et 4 ml d'ortho-4bromobutyrate de triméthyle (Préparation 1). On agite le mélange à environ 250C pendant 6 heures et on le secoue ensuite avec de l'éther diéthylique et de l'eau. La phase organique est lavée à la saumure, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu , contenant 1'ortho-ester, est dissous dans 60 ml de méthanol à 0 C et traité avec 15 ml d'eau froide contenant 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange à 0 C pendant 5 minutes et on secoue avec 200 ml d'éther diéthylique , 50 ml de dichlorométhane et 200 ml de saumure. On lave la phase organique avec de la saumure, on sèche et on concentre sous pression réduite.On soumet le résidu à chromatographie sur gel de silice, en éluant avec 50-75% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B, pour obtenir le composé cité en rubrique, 2,25 g , ayant une valeur R f de 0,56 (chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice dans 75% d'acétate d'éthyle dans du Skellysolve B), et des pics de résonance magnétique nucléaire à 7,2; 5,37-5,69, 4,70 et 3,61 #. Exemple 32 Ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20 trinor-PGF1&alpha;, (Formule XLVII : CjH2j = méthylène; Q1 = H OH ; R1 = méthyle; R2, R3, R4, R5, R8 et Rg = hydrogène; s = zéro; et alpha). On se référera au Schéma B. Un mélange de 11,15bis (éther tétrahydropyrannylique) d'ester méthylique de 5-oxa 17-phényl-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; de formule LXXV (exemple 31, 1,2 g) dans 40 ml d'acide acétique, 20 ml d'eau et 6 ml de tétrahydrofuranne est agité à 400C pendant 4 heures. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution diluée froide d'hydroxyde de sodium, de l'eau et de la saumure, et on sèche et on concentre sous pression réduite. On soumet le résidu à chromatographie sur gel de silice pour obtenir le composé cité en rubrique , 0,45 g , ayant une valeur Rf de 0,29 (chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice dans 5% d'éthanol dans de l'acétate d'éthyle) avec des pics de résonance magnétique nucléaire à 7,21 5,40 5,68 3,63 et 3,33-3,52 b. Exemple 33 Composés du type PGF1&alpha; substitués par phényle 5-oxa-entrant dans le cadre de la formule XLVII. En suivant les procédés des exemples 30-32 mais en remplaçant le #-lactol de la Préparation 11 comme matière de départ dans l'exemple 30 , par chacun des y-lactols appropriés de formule LXXVI I , identifiés dans et à la suite de la Préparation 11, on obtient les composés du PGF1 alpha substitués par phényle 5-oxa correspondants , aussi bien optiquement actifs y' que racémiques , où Q1 représente H OH- ou H OH, ainsi que leurs esters éthyliques, par exemple :: 5-oxa-16-phényl-17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha; 5-oxa-16(p-chlorophényl)-17,18,19,20-tetranor-PGFta 5-oxa-16-(o,p-dichlorophényl)-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; 5-oxa-16-fluoro-16-(p-tolyl)-17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha; 5-oxa-26-butyl-l6-phényl -17,18,19,20-tetranor-PGFI, 5-oxa-17-(p-chlorophényl)-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; 5-oxa-17-(a, a, a-trifluoro-p-tolyl)-l8} 19J 20-trinor-PGF 5-oxa-16-éthyl-17-(m-méthoxyphényl)-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; 5-oxa-18-phényl-19,20-dinor-pGF1&alpha; 5-oxa-18-(p-chlorophényl)-19,20-dinor-PGF1&alpha; 5-oxa-18-(p-tolyl)-19,20-dinor-pGF1&alpha; 5-oxa-18-(2-chloro-4-tolyl)-19,20-dinor-pGF1&alpha; 5-oxa-16-methyl-18-(2,4-xylyl)-19,20-dinor-PGFt 5-oxa-19-phényl-20-nor-PGFla 5-oxa-16,16-diméthyl-19-phényl-2ss-nor-PGF1&alpha; 5-oxa-1-heptyl-18-phényl-19,20-dinor-PGF1&alpha; 5-oxa-20-phényl-PGF1a 5-oxa-20-benzyl-PGF1&alpha;, et Exemple 34 Ester méthylique de 5-oxa-17-phényl- 18;19,20- trinort PGE1 (Formule XXXIX; CjH2j = méthylène, Q1 = H OH ; R1 = méthyle; R2, R3, R4, R5, R8 et R9 = hydrogène; et s = zéro). On se référera au Schéma C. On prépare d'abord l'intermédiaire constitué par le 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique) d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20 -trinor PGE1. Une solution dú 11,15-bis (éther tétrahydropyrannylique d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; de formule LXXV (exemple 31 , 1,0 g ) est oxydée avec le réactif de Jones pour donner l'intermédiaire désiré, 0,9 g , ayant une valeur Rf de 0,23 (chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice dans 30% d'acétate d'éthyle dans du Shellysolve B). L'intermédiaire ci-dessus est alors hydrolysé d' après le procédé de l'exemple 32 et soumis à chromatographie sur gel de silice pour donner le composé cité en rubrique, 0,45g, ayant une valeur R f de 0,48 (chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice dans 5% d'éthanol dans de l'acétate d'éthyle ) avec des pics de résonance magnétique nucléaire à 7,22; 5,55-5,70; 3,61 et 3,24-3,48 #: Exemple 35 Ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20- trinor-PGF1&alpha; , (Formule XLVII : CjH2j = méthylène; Q1 = H 'OH; R1 =méthyle;R2, R3, R4, R5, R8 et R9 = hydro- gène s = zéro; et # = alpha)et ester méthyli que de 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF1, (Formule XLVII: # = bêta). On se référera au Schéma C. L'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE1 de formule XXXIX (exemple 34, 0,2 g) est traité dans 6 ml de méthanol à 0 C , tout en agitant , avec une solution de 50 mg de borohydrure de sodium dans 0,5 ml d'eau. On agite le mélange à 0 C pendant 10 minutes et on le dilue ensuite avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée R la saumure, séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice pour séparer le composé cité en rubrique ainsi obtenu. Exemple 36 Ester méthylique de 5-oxa-phénoxy-17,18,19,20- tétranor-PGF1&alpha; (Formule LI: Q1 = H tH ; R1 = méthyle; R2, R3, R4, R5, R8 et R9- = hydro- gène; z = zéro ; et # = alpha). En suivant les procédés des exemples 30, 31 et 32 mais en remplaçant le y-lactol de formule LXXII comme matière de départ de l'exemple 30 par Ie composé de formule LXXII de la Préparation 12, on obtient le composé cité en rubrique de formule LI. Exemple 37 Composés du type PCF la 5-oxa-16-phénoxy, entrant dans le cadre de la formule LI. En suivant les procédés des exemples 30, 31 et 32 mais en remplaçant le y-lactol de la Préparation 12 comme matière de départ de l'exemple 30 par chacun des #-lactols ap- propiisde formule LXXII , identifiés dans et après la Préparation 12, on obtient les composés du type PCF la 5-oxa-16-phénoxy correspondants, augsi bien optiquement actifs quo racémiques où Q1 représente H OH ou H OH, ainsi que leur esters méthyliques, par exemple 5-oxa-16-(p-fluorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha; 5-oxa-16-phénoxy-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; 5-oxa-16-méthyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; 5-oxa-16-phenoxy-?9,20-dinor-PGFI 5-oxa-16-éthyl-16-phénoxy-19,20-dinor-PGF1&alpha; 5-oxy-16-méthyl-16-phénoxy-19,20-dinor-PGF1&alpha; 5-oxa-16-(p-tolyloxy)-17,18,19,20-tetranor-PGFla 5-oxa-16-(p-fluorophénoxy)-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; 5-oxa-16-methyl-16-(o,p-dichlorophenoxy)-18,19,20- 5-oxa-16-(a,a,a-trifluoro-p-tolyloxy)-19ss20-dinor-PGFra 5-oxa-16-méthyl-16-(m-méthoxyphenoxy)-19,20-dinor-pPGF1&alpha; but 5-oxa-16-phenoxy-PGFla. Exemple 38 Ester méthylique de 5-oxa-ll-désoxy-17-phényl- 18,19,20-trinor-PGF1&alpha; (Formule XLIX : Q1 = H OH ; R1 = méthyle; R2, R3, R4, R5, R8 et Rg = hydrogène s = zéro et # = alpha). En suivant les procédés des exemples 30,31 et 32 mais en remplaçant le y-lactol de formule LXXII comme matière de départ de l'exemple 30 par le composé de formule CVI de la Préparation 13, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 39 Ester méthylique de 5-oxa -ll-désoxy-16-phénoxy 17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha;, (Formule LII: Q1 1 OH; R1 = méthyle; R2, R3, R4, R5 ,R et R9 = hydrogène; z = zéro; et # = alpha). En suivant les procédés des exemples 30,31 et 32 mais en remplaçant le y-lactol de formule LXXII comme matière de départ de l'exemple 30 par le composé de formule CVI de la Préparation 14, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 40 Composés du type PGE1 5-oxa-17-phényle et 5 oxa-16-phénoxy En suivant le procédé de l'exemple 34 mais en remplaçant le 11m15-bis(ether tétrahydropyrannylique)d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19, 20-trinor-PGFla de cet exemple par le composé correspondant approprié disponible des exemples donnés ici , on obtient, par exemple , les composés suivants Ester méthylique de 5-oxa-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGE (Formule XLIII) Ester méthylique de 5-oxa-11-désoxy-17-phényl-18,19,20-trinor- PGE1, (Formule XLI) Ester méthylique de 5-oxa-11-désoxy-16-phénoxy-17,18,19,20- tétranor-PGE1, (Formule XLV). Exemple 41 Composés du type PGF1 5-oxa-17-phényle et 5 oxa-16-phénoxy En suivant le procédé de l'exemple 35 mais en remplaçant le composé du type PGE1 5-oxa--de cet exemple par le composé correspondant approprié disponible des exemples donnés, on obtient, par exemple, les composés suivants: 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF1ss (Formule LI) 5-oxa-11-désoxy-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF1ss (Formule XLIX) 5-oxa-11-désoxy-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF1ss (Formule LIII) Exemple 42 Ester méthylique de 5-oxa-13,14-dihydro-17 phényl-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; (Formule XLVIII: I.' CjH2j=triméthylene; Q1 = H OH; R1 = méthyle, R2, R3, R4, R5, R8 et R9 = hydrogèneM z = zéro; et ~ = alpha). Une solution d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl 18,19,20-trinor-PGF1&alpha; (exemple 32 , 100 mg) dans 10 ml d'acétate d'éthyle est secouée avec de l'hydrogène à une pression d'environ 1 atmosphère à 250C en présence d'un catalyseur à 15% de palladium sur charbon (15 mg) . On arrête l'hydrogénation lorsqu'un équivalent d'hydrogène est absorbé et le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est concentré et on soumet le résidu à chromatographie sur gel de silice pour obtenir le composé cité en rubrique. Exemple 43 Composés du type PG1 5-oxa-13,14-dihydro-17 phényle et 5-oxa-13 ,14-dihydro-16-phénoxy En suivant le procédé de l'exemple 42, les divers composés du type PG1 5-oxa-17-phényle ou 5-oxa-16-phényloxy disponibles des exemples donnés , sous leur forme d'acide ou d'ester , sont réduits en les composés du type PG1 5-oxa-13,14dihydro correspondants.C'est ainsi qu'en partant des composés suivants et de leurs esters méthyliques 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE1 5-oxa-17-phenyl-18,1,20-trinor-PGF 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGB1 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha; 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGE1 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF1ss 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGB1 5-oxa-11-désoxy-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF1&alpha; 5-oxa-11-désoxy-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE1 5-oxa-11-désoxy-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF1ss 5-oxa-11-désoxy-17-phényl-18,19,20-trinor-PGB1 5-oxa-11-désoxy-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha;; 5-oxa-11-désoxy-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGE1 5-oxa-11-désoxy-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF1ss 5-oxa-11-désoxy-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGB1 on obtient les composés du type PG1 5-oxa-13,14-dihydro correspondants suivants et leurs esters mét:hyliques: 5-oxa-13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE1 5-oxa-13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF1ss 5-oxa-13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor-PGB1 5-oxa-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha;; 5-oxa-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGE1 5-oxa-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF1ss 5-oxa-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGB1 5-oxa-11-désoxy-13,14,-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor PGF1a 5-oxa-11-désoxy-13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor PGE1 5-oxa-11-désoxy-13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor PGF1 5-oxa-11-désoxy-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor- PGB1 5-oxa-11-désoxy-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20 tétranor-PGF1&alpha; 5-oxa-11-désoxy-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20 tétranor-PGE1 5-oxa-11-désoxy-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20 tetranor--PGF 5-oxa-11-désoxy-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20 tetranor-PGB1. Exemple 43A 5-Oxa-13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20 trinor-PGAt (Formule LVI: Q1 = H OH; C;H2; = methylene; R1, Rp, Rs, R4, R5, Une suspension d'azodiformiate disodique (50 mg) dans 5 ml d'éthanol absolu est ajoutée à une solution agitée de 5-oxa-17-phényl-18,19,30-trinor-PGA1 (50 mg) dans 10 ml d'éthanol absolu sous azote à 250C. Le mélange est rendu acide avec de l'acide acétique glacial et il est ensuite agité sous azote à 250C pendant 8 heures. On concentre le mélange résultant sous pression réduite et on mélange le résidu avec un mélange d'étherdiéthylique et d'eau (li'1) . La couche d'éther diéthylique est séparée, séchée et concentrée pour donner le composé cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 43A , les divers composés du type PGA1 5- oxa -phényle substitué au 5-oxa16-phénoxy , disponibles des exemples donnés, sont réduits en les composés du type PGA1 $-oxa-13,14-dihydro correspondants , par exemple en le 5-oxa-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20-tétra nor-PGA1. Exemple 44 Ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20 trinor-PGA1, , (Formule L'J;' 3 Ls = méthylène Q1 = H H ; R1 = méthyle; R2, R3, R4, R5, R8 et R9 = hydrogène et s = zéro). On se référera au Schéma H. On chauffe sous azote à 600C pendant 18 heures , une solution d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE1 (exemple 34, 0,2 g) dans un mélange d'acide acétique glacial (9 ml) et d'eau (20 ml) . Ensuite, on évapore l'acide acétique et l'eau sous pression réduite et on soumet le résidu à chromatographle sur gel de silice pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 45 Composés du type PGA1 5-oxa-17-phényle et 5-oxa 16-phénoxy En suivant le procédé de l'exemple 44mais en remplaçant le composé du type PGE1 5-oxa de cet exemple par le composé correspondant approprié disponible des exemples donnés ici, on obtient, par exemple, les composés suivants: Ester méthylique de 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGA1, (Formule LVII) Ester méthylique de 5-oxa-13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor- PGA1, (Formule LVI) Ester méthylique de 5-oxa-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20- tétranor-PGA1, (Formule LVIII). Exemple 46 5-Oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGB1 (Formule LIX: CjH2j = méthylène; Q1 = H#OH; R1, R2, R3, R4, R5, R8 et Rg = hydrogène; et s = zéro). On se référera au Schéma H. On maintient à 250C pendant 10 heures sous azote une solution d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE1 (exemple 34, 0,2 g) dans 20 ml d'éthanol aqueux à 50%, contenant 0,5 g d'hydroxyde de potassium. Ensuite, on refroidit la solution à 100C et on l'acidifie au pH de 1 par addition d'acide chlorhydrique 3N à 100C. La solution résultante est extraite de façon répétée avec de l'acétate d'éthyle et les extraits à l'acétate d'éthyle combinés sont lavés à l'eau et ensuite à la saumure, puis séchés et concentrés pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 47 Composés du type PGB1 5-oxa- 17-phényle et 5 oxa-16-phénoxy En suivant le procédé de l'exemple 46 mais en remplaçant le composé du type PGE1 5-oxa de cet exemple par le composé correspondant approprié disponible des exemples donnés, on obtient, par exemple, les composés suivants 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGB1 (Formule LXI) 5-oxa-13,14-dihydro-17-phényl-18,19,20-trinor-PGB (Formule LX) 5-oxa-13,14-dihydro-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGB1 (Formule LXII). Exemple 48 Ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20 trinor-PGB1 (Formule LIX: C j H2j = méthylène; Q1 = "OH , R1 = méthyle et R2, R3, R4 5 8 et R9 = hydrogène). On ajoute une solution de diazométhane (environ 50% ) dans 25 ml d'éther diéthylique à une solution de 5-oxa-17-, phényl-18,19,20-trinor-PGB1 (exemple 47, 50 mg ) dans 25 ml d'un mélange de méthanol et d'éther diéthylique (1/1). On laisse reposer le mélange à 250C pendant 5 minutes. Ensuite, on concentre le mélange pour former le composé cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 48, chacun des autres acides libres des types PGB, PGA, PGE et PGF 5-oxaphényl-ou phénoxy-substitués est converti en l'ester méthylique correspondant. En suivant également le procédé de l'exemple 48 mais en utilisant, au lieu du diazométhane , du diazoéthane, du diazobutane, du l-diazo-2- éthylhexane et du diazocyclohexane on obtient les esters éthylique, butylique, 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondants de 5-oxa-17-phényl-18,19 ,20trinor-PGB1. De la même manière, chacun des autres acides libres des types PGB, PGA, PGE et PGF 5-oxa phényl-ou phénoxy - substitués est converti en les esters éthyliques, butylique, 2-éthylhexylique et cyclohexylique correspondant Exemple 49 Acétate d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl 18, 19,20-trinor-PGE1 On mélange de l'anhydride acétique (5 ml) et de la pyridine (5 ml) avec de l'ester méthylique de 5-oxa-17phényl-18,19,20 -trinor PGE1 (exemple 34, 20 mg) et on laisse reposer le mélange à 250C pendant 5-18 heures.On refroidit ensuite le mélange à 0 C , on dilue avec 50 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 5% jusqu'au pH de 1. Ce mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5%, une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium , de l'eau et de la saumure, puis on sèche et on concentre pour obtenir le composé cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 34 mais en remplaçant l'anhydride acétique par de l'anhydride propionique, de l'anhydride isobutyrique et de l'anhydride d'acide hexanolque, on obtient le dipropionate; le dirsobutyrate d et le dihexanoate correspondants de l'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20trinor-PGE1. En outre, en suivant le procédé de l'exemple 34 mais en remplaçant le composédutype PGEl p3r S composés de type PGF1 et PGF1 , on obtient les dérivés triacétates correspondants des composés 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor PGF. En suivant en outre le procédé de l'exemple 34, chacun des acides libres et esters d'acide PGE, PGF, PGA et PGB 5-oxa phényl-ou phénoxy-substitués est transformé en l'acétate, le propionate , l'isobutyrate ou l'hexanoate correspondant, les dérivés du type PGE et du type ll-désoxy-PGF étant des dial kanoates, les dérivés du type PGF étant des trialkanoates et les dérivés du type PGA, du type PGB et du type ll-désoxy-PGE étant des monoalkanoates. Exemple 50 5-oxa-17-phényl-18, 19,20-trinor-PGE1 à partir d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20 trinor-PGE1 On prépare d'abord une composition d'estérase à p:rtirdeP1aira hovalla,voir, W.P.Schneider et consort, J.Am.Chetn. Soc.94, 2122 (1972). Des pièces de colonie fraîchement récoltées de P1 ra homomalla (Espet) , 1792, forme S (10 kg) sont fragmentées en morceaux inférieurs à 3 mm dans leur plus longue dimension et on les recouvre par environ trois volumes (20 litres) d'acétone. On agite ce mélange à environ 250C pendant environ 1 heure. Les solides sont séparés par filtration , lavés avec 1 à 2 litres d'acétone , séchés à l'air et finalement stockés à environ - 200C sous forme d'une poudre enzymatique grossière. Une suspension de la poudre susdite (2,5 g) dans 25 ml d'eau est combinée avec une solution d'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE1 (exemple 34, 0,5 g) dans environ 0,8 ml d'éthanol préalablement acidifié au pH de 6 avec de l'acide phosphorique. Le mélange est agité à environ 250C pendant 24 heures. Ensuite, on ajoute 50 ml d'acétone, agite brièvement le mélange et on filtre , puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu aqueux est acidifié au pH de 3,5 avec de l'acide citrique et il est extrait avec du dichlorométhane. Les extraits combinés sont concentrés sous pression réduite pour obtenir le composé cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 50 mais en remplaçant l'ester méthylique de cet exemple par les esters méthyliques des composés PG 5-oxa identifiés ici, on obtient les acides correspondants , par exemple r 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PG@1&alpha; 5-oxa-17-phényl-18,19,20-trinor-PGA1 5-oxa-11-désoxy-17-phényl-18,19,20-trinor-PGE1 5-oxa-13,14-dihydro-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGE 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGE1 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha; et 5-oxa-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-PGA1. Exemple 51 PGE1 Une solution de 5-oxa-phényl-18,19,20-trinor- PGE1 (Exemple 50, 100 mg) dans 50 ml d'un mélange d'eau et d'éthanol (1/1) est refroidie à 5 C et neutralisée avec une quantité équivalente d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N. On concentre la solution neutre pour former le composé cité en rubrique. En suivant le procédé de l'exemple 51 mais en utilisant de l'hydroxyde de potassium , de l'hydroxyde de calcium, de l'hydroxyde de tétraméthylammonium ou de l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium au lieu de l'hydroxyde de sodium , on obtient les sels correspondants de 5-oxa-phényl-18,19,20-trinor-PGE1. En suivant également le procédé de l'exemple 52, chacun des acides des types PGE, PGF , PGA et PGB 5-oxa phénylou phénoxy-substitués est transformé en les sels correspondants de sodium, de potassium , de calcium, de tétramethylammonium et de benzyltriméthylammonium. Exemple 52 Ester méthylique de 5-oxa-16-(p-fluorophényl)- 17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha; (Formule L1 Q = H#OH ; R = méthyle; R@, R@, R@ = H OH ; R1 J 2' 3' 4' R5, R8 et Rg = hydrogène; T = p-fluoro; s = un ; et = alpha). a. on se référera au Schéma A. Dans le première phase se rapportant à la préparation de l'intermédiaire de formule LXVIII, on prépare de la façon suivante du p-fluorophénoxyacétate de méthyle. On chauffe avec agitation au relux une suspension d'acide p-fluorophénoxyacétique (50 g) dans 25 ml de chlorure de thionyle et 50 ml de benzène , et on chauffe encore au reflux pendant 3 heures. On refroidit le mélange de réaction et on l'ajoute lentement à une solution froide de méthanol (200 ml) dans 50 ml de pyridine . Après repos pendant la nuit, on traite le produit de réaction pour obtenir, après distillation , du p-fluorophénoxyacétate de méthyle (49,9 g), point d'ébullition de 65-800C/0,4 mm. On prépare ensuite de la façon suivante du 2-oxo-3-(p-fluorophénoxy)-propylphosphonate de diméthyle. On fait réagir du méthylphosphonate de diméthyle (70 g) dans 800 ml de tétrahydrofuranne sec à -700C , avec du n-butyl lithium (350 ml d'une solution 1,6 M dans de l'hexane ) et avec du p-fluorophénoxyacétate de méthyle (49,5 g ) . Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 40 ml d'acide acétique et6n traite le mélange par des méthodes connues en pratique ou décrites ici pour obtenir du 2-oxo-3-(p-fluorophénoxy)-propylphosphonate de diméthyle (59,8 g) On prépare ensuite de la façon suivante la cétone de formule LXVIII. On fait réagir le phosphonate précédent (10 g) avec de l'hydrure de sodium (1,52 g) dans 250 ml de tétrahydrofuranne à environ 50C.Ensuite, on ajoute lentement une solution de la lactone d'acide 3&alpha; -benzoyl-2 -carboxaldéhyde Sa-hydroxy-la-cyclopentaneacétique de formule LXVI I (Préparation 2; 8,2 g ) dans 65 ml de -tétrahydrofuranne et on agite le mélange de réaction à 50C pendant 2 heures. Ensuite, en suivant les procédés de la Préparation 3, on obtient le composé de formule LXVIII, 7,35 g , point de fusion de 133-134,50C. b. On prépare ensuite la #-lactone d'acide 3abenzoyl oxy -5a-hydroxy-2-/3 'a-hydroxy-4' - (p-fluorophénoxy) -1' trans-butényl]-1&alpha;-cyclopentaneacétique de formule LXIX . A un mélange de borohydrure dizinc préparé en partant de chlorure de zinc (anhydre, 13,1 g ) et de borohydrure de sodium (2,86 g dans 78 ml de 1,2-méthoxyéthane et refroidi à - 250C , on ajoute la cétone précédente de formule LXVIII (8,56 g) dans 120 mi de 1,2-diméthoxyéthane .On agite le mélange à une température de - 16 à - 280C pendant 21 heures , puis on le traite avec 80 ml d'eau que l'on ajoute goutte à goutte peton suit ensuite le procédé de la Préparation 3b. On obtient de la sorte le 3a-épimère de formule LXIX , 3,1 g , aiguilles blanches , point de fusion de 133-134 C. On obtient de façon similaire le 3ss-épimère. c. En suivant le procédé de la Préparation 3c, on remplace le groupe benzoyloxy par le radical hydroxy pour obtenir la lactone d'acide 3&alpha;,5&alpha;-dihydroxy-&alpha;ss-[3'&alpha;-4'- (p-fluorophénoxy)-1'-trans-butényl]-1&alpha;-cyclopentaneacétique de formule LXX , 1,77 g, point de fusion de 1100C d.On prépare ensuite le bis (éther tétrahydropyrannylique) de formule LXXI en suivant le procédé de la Prépara- tion 3d et, par réaction avec de l'hydrure de diisobutyl alumi niiirn, en suivant le procédé de la Préparation 3e, on obtient le #-lactol de 2ss-3'&alpha;[(tétrahydropyrann-2-yl)-oxy]-4'-(p-fluoro- phénoxy)-trans- -1' -bu Lanyl-5a-hydroxy-3a- / (té trahydropyrann-2 - yl)-oxy)-oxy]-1&alpha;-cyclopentaneacétaldéhyde de formule LXXII. Le composé de formule LXX ci-dessus (1,68 g) donne 2,95 g-du lactol de formule LXXII, qui est une huile , ayant une absorption dans l'infrarouge à 3460 cm-1, mais pas à 1.750 cm-1 e. On se référera au Schéma B.L'intermédiaire de formule LXXIV , dans lequel R14 représeilte est préparé en suivant le procédé de l'Exemple 1, en utilisant le lactol de formule LXXII précédent (1,6 g ) . On obtient le composé hydroxyéthyle de formule LXXIV , 1,8 g , ayant des pics de résonance magnétique nucléaire à 6,88 et 5,65 # f. En suivant le procédé de l'Exemple 2, on obtient l'ester méthylique du 11,15-bis(éther tétrahydropyrannylique) de 5-oxa-16-(p-fluorophényl)-17,18,19,20-tétranor-PGF1&alpha; de formule LXXV , 0,59 g, ayant des pics de résonance magnétique à 7,2-6,6; 5,85-5,35 et 3,65 #. g. Finalement, en suivant le procédé de l'Exemple 3, on obtient le composé cité en rubrique , à savoir l'ester méthylique de 5-oxa-16-(p-fluororphénoxy)-17,18,19,20-tétranor PGF1&alpha;, 0,256 g, qui est une huile, avec des pics de résonance magnétique nucléaire à 6,87; 5,61; 3,61 et 4,7-3,0 #. Exemple 53 Ester méthylique de 5-oxa-16-(p-fluorophénoxy)- 17,18,19,20-tétranor-PGE1 (Formule XLIII Q1 = H OH ; R1 = méthyle ; R1, R3, R4, R5, R8 et R9 = hydrogène; T = p-fluoro; et s = 1). On se référera au Schéma C. En suivant les procédés de l'Exemple 6 et en employant le bis(éther tétrahydropyrannylique) de formule 'jXXV de l'exemple 52 (0,588 g), on obtient le bis (éther tétrahydropyrannylique ) correspondant de 1 'ester méthy- lique de 5-oxa-PGEl (O, 4 g; huIle) . Une solvolyse de ce composé et une chromatographie du produit résultant donnent le composé cité en rubrique , 0,20 g , avec des pics de résonance magnétique nucléaire à 6,8ô; 5,78; 3,95, 3,60; 3,35; 4,75-3,2-et 3,1-1,4 #. Exemplé 54 Ester métalique de 5-oxa-16-(p-fluorophénoxy) 17,18,19,20-tétranor-PGA1 (Formule LVII : Q1 = H OH ; R1 = méthyle; R2, R3 , R4, R5, R8 et R9 = hydrogène;T = p-fluoro; et s = 1). On se référera au Schéma H. L'analogue E1 de formule XLIII de l'Exemple 53 (0,1 g) dans 5 ml de dichlorométhane et 0,23 ml de pyridine est traité à 50C avec 0,2 ml d'anhydride trifluoroacétique. Après 30 minutes , on ajoute 0,4 ml de triéthylamine et on laisse reposer le mélange de réaction pendant 1 1/2 heure à 50C. On ajoute ensuite 5 ml de méthanol au mélange qu'on lai@@e reposer à 250c pendant 1 1/2 heure , puis on concentre . On reprend le résidu dans de l'éther diéthylique, on lave à la saumure , ou bisulfite de potassium aqueux , au bicarbonate .de potassium aqueux et à la saumure, puis on sèche et on concentre pour obtenir un résidu gommeux. Le résidu est soumis à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec 1-21% d'acétone dans du dichlorométhane , pour obtenir de la sorte le composé cité en rubrique , 0,03-6 g , ayant une absorption dans l'infrarouge à 3.500, 1.745 et 1.705 cm , et des pics de résonance magnétique nucléaire à 7,54; 6,94; 6,20; 5,78; 4,5; 3,90; 3,62 et 3,42 # 1. Procédé de préparation d'un composé optiquement actif de formule ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, (formule dans laquelle Q1 est un groupe R6 Y ou R6 OR7, dans lequel R6 et R7, qui sont identiques ou différents, désignent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C4, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou un radical fluoro ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical fluoror, à condition que R2 ne soit un radical fluoro que lorsque R3 est un atoms d'hydrogène ou un radical fluoror ;R4 et R5, qui sont identiques ou différents, désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle en C1 à C4 ; à condition qu'un seul des symboles R3, R4 et R5 désigne ungroupe alkyle ; X, représente (1) un groupe de formule dans laquelle CgH2g est un groupe alkylène en C1 à C9, comportant un à cinq atomes de carbone dans la chaîne entre -CR8R9 et le groupe méthyle terminal, R8 et R9, qui sont identiques ou différents, représentant de l'hydrogène, des groupes alkyle en C1 à C4 ou des radicaux fluoro, à condition que R9 ne soit un radical fluoro que lorsque R8 est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ;; (2) un groupe de formule ou (3) un groupe de formule dans laquelle Z reprézente un atome oxa (-O-) ou un groupe CjH2j, CjH2j désignant une liaison de valence ou un groupe alkylène en C, à C9 , substitué avec O, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec un à six atomes de carbone entre -CR8R9- et le noyau T est un groupe alkyle en C1 à C4, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou. -OR10- dans lequel R10 est un atome d'hydro- gène ou un groupe alkyle er C1 à C4 et s est égal à 0, 1, 2 ou 3 à condition qu::au maximum deux symboles R représentent autre chose que des groupes alkyle, les symboles T étant identiques ou différents lorsque s est égal à 2 ou 3 ; et R26 est un groupe alkyle en C1 à C3), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à partir d'un composé optiquement ac-tif de formule ou d'un composé racémique de cette formule et de son image spé- culaire, , (io-neule dans laquelle Q3 représente un groupe R13 étant un groupe protecteur et R14 ayant la définition donnée ci-dessus), puis à soumettre ce composé successivement aux réactions suivantes : a) transformation en un composé optiquement actif de formule :: ou en un composé racémique des cette formule et ae son image spéculaire (formule dans laquelle Q3, R13 et R14 ont les définitions données ci-dessus) par réduction b) condensation avec un oméga-halogéne-ortho-ester dé formule (dans laquelle Hal est un radical chloro, bromo ou iodo et R2, R3, R4, R5 et R26 ont les définitions données ci-dessus c) transformation du produit de l'étape b) en un composé optiquement actif de formule ou en un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire (formule dans laquelle Q3, R2, R3, R4, R5, R13, R1 et R26 ont les définitions données ci-dessus) par hydrolyse et d) remplacement des groupe protecteurs par de l'hy- hydrogène, par hydrolyse. 2. Un composé optiquement actif de formule ou un composé racémique de cette formule ou de son image spéculaire , formule dans laquelle groupe où Q3 est un groupe H#OR13 ou H#OR13 ; R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe protectsur ;R14 représente (1) un groupe dans lequel CgH2g est un radical alkylé drogène, des groupes alkyle en C1 à C4 ou des radicaux fluoro, à condition que lorsque est un groupe l'un au moins des radicaux R8 et R9 soit radical alkyle ou les deux radicaux R@ et R@ soient des radicaux flucro. et que lorsque 9 soient des radicaux fluoro, est. un groupe R9 ne soit un radical fluoro que lorsque R8 est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ; (2) un groupe de formule dans laquelle Z représente un atome oxa (-0-) ou un groupe CjH2j, CjH2j étant une liaison de valence ou un groupe alkylène en C1 à C9, substitué avec 0, 1 o 2 radicaux fluoro, avec 1 à 6 atome de carbone entre -CR8R9- et le noyau, T est un groupe aLkyle en e1 à C4, un radical fluoro, cliloro, trifluorométhyle ou -OR10- dans lequel R10 est un atome d'hydrogène ou un groupa alkyle en C1 à C4 et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition qu'au maximum deux symboles T désignent autre chose que des groupes alkyle et que les symboles T soient identiques ou différents lorsque s est gl à 2 ou 3. 3. Un composé optiquement actif de formule ou un composé racémique de cette formule et de son image spéculaire, formule dans lequelle représente l'un des six radicaux carboxyliques dans lesquels le signe # désigne dans lesquels le signe # désigne la fixation en alpha ou la fixation en alpha ou du groupe hydroxyle au noyau de cyclopentane ; E est un groupe -CH2CH2- ou Q1 est un groupe ou dans lequel R6 et R7 désignant de l'hydrogène ou dans laquelle CgH2g est un groupe alkylène en Ci à C9 avec un à cinq atomes de carbone dans la chaîne entre -CR8R9- et le groupe méthyle terminal, R8 et R9, qui sont identiques ou différents, désignent de l'hydrogène, des groupes alkyl en C1 à C4 ou des radicaux fluoro, à condition que R9 ne soit un radical fluoro qv.e lorsque R8 est un atome d'hydrogène ou un radical fluoro ; (2) un groupe de formule ou dans laquelle Z représente un atome oxa (-0-) ou un groupe CjH2j qui est une liaison de valence ou un radical alkylénique en Oî à C9, substitué avec 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec un à six atomes de carbone entre -CR8R9- et le noyau ;T est un groupe acyle en C1 à C4, un radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -CR10-, dans lequel R10 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, et s est égal à 0, 1, 2 ou 3, à condition qu'au maximum deux symboles T re- présentent autre chose que des groupes alkyle et que lorsque s est égal à 2 ou 3, les symboles T soient identiques ou différents, ce composé se présentant également sous la forme de ses alcanoates inférieurs et de ses sels acceptahles du point de vue pharmacologique lorsque R1 est un atome d'hydrogène. 4. L'ester méthylique de 5-oxa-17-phényl-18,19,20- trinor-PGF1&alpha; suivant la revendication 3. 5. L'ester méthylique de (158)-15-méthyl-5-oxa PGF a, suivant la revendication 3. Ltester méthylique de 16,16 diméthyl-5-oxa-PGF1&alpha; suivant la revendication 3. 7. le composé 5-oxa-PGF1&alpha;, son ester méthylique et l'ester méthylique de 5-oxa-PGF1ss suivant la revendication 3. 8. L'ester méthylique de (15R)-15-méthyl-5-oxa-PGF1&alpha; suivant la revendication 3.