FR 2207694 A1 19740621 FR 7241600 A 19721123 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la pénimocycline répondant à la formule suivante Le procédé selon l'invention comprend 3 étapes 1) Synthèse du dérivé N'méthylolé de la tétracycline par action du formaldéhyde sur la tétracycline, selon la réaction suivante Cette réaction s'effectue en milieu de solvant, méthanol ou chlorure de méthylène par exemple. La solubilisation de la tétracycline est considérablement augmentée dans ce dernier milieu, par addition d'une base organique comme la triéthylamine, qui permet en outre à la réaction d'être totale. 2) Purification et déshydratation du trihydrate de l'ampicilline brute. Cette opération consiste à appliquer à l'ampicilline industrielle, qui ne peut convenir à la 3ème étape de la synthèse, une purification et une déshydratation totale en adaptant à l'ampicilline les procédes classiques en cette matière. 3) Combinaison du tétracyclinyl N'méthylol avec l'ampicilline anhydre pure selon la réaction suivante Pénimocycline Cette réaction s'effectue en milieu de solvant, le méthanol de préférence, et à une température n'excédant pas 300C, condition importante pour obtenir l'activité antibiotique optimale au terme de la réaction. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre la mise en oeuvre de l'invention. Exemple a) synthèse du tétracyclinyl-N'-méthylol Dans un réacteur thermostaté parfaitement propre, on introduit du chlorure de méthylène pur passé sur filtre bactériologique (20 litres) et de la triéthylamine pure -titrée a 99,6 %- (0,55 litre). Sous agitation, et après avoir refroidi le milieu a + 20C, on ajoute rapidement (une minute) 1,7 kg de tétracycline base anhydre en container stérile. La dissolution étant terminée, (en quelques minutes) on ajoute 0,45 litre de formaldéhyde (de préférence en solution méthanolique à 32 %). On continue l'agitation pendant 5 minutes en laissant la température remonter à + 15"C et on transvase en filtrant aseptiquement dans un évaporateur travaillant sous pression réduite et sans dépasser + 50C au sein du milieu, pour chasser le solvant. On reprend le produit sec, dont le spectre IR caractéristique est représenté dans la figure 1, par le minimum d'acétone, neutralise partiellement par l'acide méthanesulfonique, concentre sous pression réduite, laisse 4 à 5 heures à + 5QC et sépare par filtration le tétracyclinyl-N'-méthylol. On lave par l'acétone et on sèche. Rendement : 1,17 à 1,23 kg soit environ 70 Z du poids de tétracycline de départ. Caractéristique du tétracyclinylméthylol : C23H2609N2 Pourcentage azote aminé : 3,32 (théorie : 3,36) Pureté calculée sur la tétracycline : 103 %, sur le méthylène : 96 %. Le produit ne présente aucune activité antibiotique. b) purification et déshydratation du trihydrate d'ampicilline - Purification On disperse l'ampicilline brute industrielle en phase aqueuse a + 50 et on ajoute du carbonate acide de sodium en quantité suffisante pour solubiliser le produit et obtenir un pH de 8. On filtre et précipite l'ampicilline trihydrate partiellement purifiée, en acidifiant a pH 5,5 par l'acide chlorhydrique. On concentre au demi sous basse pression à une température maximale de + 200 et sépare la phase solide par filtration. On lave les cristaux à l'eau et redissout le produit dans l'eau stérile a + 50 en acidifiant par I'acide chlorhydrique (pH 1). La solution est traitée au charbon minéral, filtrée et alcalinisée par le carbonate acide de sodium jusqu a pH 5,5 ; on sépare le précipité, le Lave a l'acétone puis a lteau stérile a + 5 et sèche le trihydrate d'ampicilline pur sous pression réduite en présence d'un déshydratant. Le conditionnement est fait en container stérile. Le rendement de cette opération dépend beaucoup du produit de départ et varie de 50 a 70 t. - Déshydratation Dans un bain thermos taté parfaitement propre (ou stérile) on introduit 3,5 litres d'eau bi-distillée stérile et 1 kg d'acétate de sodium pur. Après dissolution, on porte le milieu a 500C (+ 3) et ajoute 3,5 litres de methanol pur a 99,9 Z préalablement.passé sur filtre bactériologique. Quand la température est bien stabilisée à 500C, on ajoute en pluie fine, et sous agitation, 2 kg d'ampicilline hydratée pure. On maintient toujours sous agitation et a 50 C pendant 15 minutes et on filtre sur verre fritté. Le séchage est fait sous pression réduite en présence d'un agent de déshydratation. Rendement : 1,3 a 1,5 kg soit 75 a 85 Z de la théorie en ampicilline anhydre. Caractéristique : hydrosolubilité : 0,8 Z . Humidité: 1,3.X. Pouvoir rotatoire : 2 5 [&alpha;]D =+ 265 (c = 0,5 dans l'eau) c) Synthèse de la pénimocycline Dans un réacteur thermostaté parfaitement propre, on introduit 45 litres de méthanol pur à 99,9 Z préaablement passe sur filtre bactériologique et 1,7 kg de tétracyclinyl-N'-méthylol. La dissolution une fois effectuée par agitation, on ajoute progressivement en 5 minutes, en continuant d'agitet et en opérant à l'abri de l'air et de la lumière, 1,3 kg d'ampiciliine ankydre pure. Pendant cette opération, la température est maintenue à 250C (+ 1) et ne doit pas être modifiée pendant 1 heure 30. Le milieu reste trouble et il doit être filtré. Le solvant est ensuite éliminé en majeure partie (95 %) soit sous pression réduite sans dépasser + SOC, soit par un procédé d'évaporation "instantané" du type atomisation. Le produit brut obtenu est enfin réempaté à l'eau stérile et lyophilise. Rendement : 2,19 à 2,31 kg soit environ 76 à 80 X de La théorie. Caractéristiques : solubilité dans l'eau 0,8 Z, dans le méthanol 2 %. Humidité 2%. [&alpha;]54620 = -35 environ (c = 1 % dans le diméthylformamide). Absorption dans I'U. V. : maxima à 365 et 266 mp. Spectre IR caractéristique représenté dans la figure 2. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de la pénimocycline de formule suivante Caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé Nlméthylolé de la tétracycline et qu'on le fait réagir avec l'ampicilline sous forme pure et anhydre. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le dérivé N'-methylolé de la tétracycline en faisant réagir la tétracycline avec le formaldéhyde en milieu solvant avec addition d'une base organique. 3) Procedé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'ampicilline pure, anhydre, utilisée est obtenue par déshydratation du trihydrate purifié. 4) Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la réaction entre le tétracyclinyl-N'-méthylol et l'ampicilline s'effectue en milieu solvant, à une température n'excédant pas 3O0C.