FR 2220253 A1 19741004 FR 7307776 A 19730305 La présente invention concerne des dérivés de pyrrolidine l-acyloxy (inf.) - alkyl-3-substitués et un procédé pour leur préparation. L'invention a plus particulièrement pour objet des dérivés, substitués en position 3, de l-acyloxy(inf.) alkyl-pyrrolidines répondant à la formule générale (I) : dans laquelle A est une liaison éthylénique, ou un atome d'oig- gène, Z1 et X2 représentent chacun un hydrogène ou un halogène, R1 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 est un groupe alkylène inférieur et R3 est un radical alkyle inférieur 9 ou aryle qui peut porter de 1 à 3 radicaux alcoxy-inférieurs à titre de substituant, ainsi que les sels d'addition acide de ces dérivés. Dans la présente description et les revendications qui font suite, le terme "inférieur" signifie une channe à 1 à 8 atomes de carbone dans des radicaux aLgFle, alkylène et alcoxy, le "radical alkyle" signifie une chaîne alkyle droite ou ramifiée, telle cue méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc radical alkylène" signifie une chape alkylène droite ou ramifie telle que méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, etc., "radical alcoxy" signifie méthoxy, éthoxy, propoxy, etc., "radical aryle signifie phényle, tolyle, xylyle, etc., et "halogène" signifie fluor , chlore, brome ou iode. Les dérivés pyrrolidiniques représentés par la formule (I), qui constituent tous des produits nouveaux, présentent une activité antitrémorine et sont applicables comme antiparkinsoniens de synthèse. Les composés (I) faisant l'objet de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir-un dérivé l-hydroxy alkyl(inf.) pyrrolidinique substitué en position 3, répondant à la formule générale dans laquelle A, X1, X2, R1 et r ont les mêmes significations que celles précisées ci-dessus, ou un sel d'un tel dérivé, avec un acide carboxylique répondant à la formule générale R3 -COOR (III) dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus précisé, ou un dérivé réactif sur le groupe carboxyle d'un tel acide. Par sel du composé (II) de départ, on entend un sel d'addition acide d'un tel composé avec un acide minéral tel que 1'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, etc. ou un acide organique tel que l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide picrique, etc.. A titre de dérivés réactifs sur le groupe carboxylique d'un acide carboxylique (III), on peut citer à titre d'exemple les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide, les amides, les azotures et les esters de l'acide carboxylique (III) en question, etc.Comme exemples de tels dérivés souvent utilisés, on peut citer les halogénures d'acide tels que les chlorure d'acide et bromure d'acide, les azotures d'acide, les anhydrides mixtes avec un acide dialkylphosphorique, un acide dibenzylphosphorique, un acide halogénophosphorique, un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique, (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'acide isopentanorque, l'acide 2-éthylbutanoique etc...) ou un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoique), ou un anhydride d'acide symétrique; un amide d'acide avec l'imidazole, l'imidazole 4-substitué , etc...; et des esters tels que l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester cyanométhylique, l'ester paranitrophénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester 2,4, 5-trichlorophénylique, l'ester propargyliaue, le thioester carboxyméthylique, l'ester pyranylique, l'ester mé- thoxyméthylique, le thioester phénylicue, l'ester N-hydroxysucci nimidique, etc.. Dans-la réaction considérée, acide carboxylique (III) peut également être utilisé sous forme de l'un de ses sels. Les sels ainsi utilisables comprennent notamment les sels de métaux alcalins tels que le sodium, le potassium etc., les sels de métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium etc., ou les sels obtenus avec une base organique telle que l'ammoniaque, les amines (par exemple la diméthylamine, la triméthylamine, etc). Ladite réaction est avantageusement conduite en présence d'un agent de condensatîo tel que le N,N4-dicyclohexylcarbodii mide, le N-cyclohexyl-N' -morpholinoéthylcarbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl)carbodiimide, le N,N ' diéthyl- carbodiimide, le ,N'-iisopropylcarbodiimide, le N-éthyl-N'-(3 diméthylaminopropyl)carbodiimide, le X,N'-carbonyldi(2-méthylimi- dazole), la pentaméthylène-cétène-N-cyclohexylimine, la diphényl cétone-E-cyclohexylimine, un alcoxyacétylène, un l-alcoxy-l-chloro-éthylène, un sel de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolium ou un sel intramoléculaire de 1 'hydroxyde de 2-éthyl-5-(m-sulfonyl)-isoxa zoliumO La réaction conforme à la présente invention peut être opérée en présence ou en l'absence de solvant. Comme exemples de solvant, on peut citer ltéther, l'acétone, le dioxanne, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofu- ranne, l'acétate d'éthyle et la pyridine, ainsi que tous autres solvants organiques classiques ne prenant pas part à la réaction. La réaction peut également être opérée en présence d'une base te13e-'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, la pyridine ou autre base analogue. Lorsque cette base ou l'agent de condensation sus-mentionné se présente sous forme liquide, ils peuvent être utilisés simultanément au titre de solvant. La température de réaction n'est pas particulièreznent critique et la réaction peut être opérée, soit en refroidissant, soit à température ambiante, soit encore en chauffant. Le produit de réaction est recueilli et purifié, selon un processus classique, par ex traction et isolement.Le composé (I) peut être transformé, par tout procédé classique, en l'un de ses sels d'addition acide avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodidrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique etc ..., ou un acide organique tel que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide oxalique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide citrique etc Les composés (I) et leurs sels présentent une excellente action anti-trémorine, comme le montre essai ci-après. Essai anti-trémorine chez la souris. 1) Méthode d'essai : On a utilisé des souris mâles pesant de 20 à 30 g, par groupes de 10 animaux. On a injecté aux animaux, par voie sous-cutanée, des doses croissantes des composés essayés. 30 minutes après, on a injecté aux animaux par voie intrapéritonéale, 10 mg/kg de trémorine, après quoi on a observé macroscopiquement la présence ou l'absence de tremblement et salivation. On a noté le nombre d'animaux chez lesquels il n'est apparu ni tremblement ni salivation. Ce nombre à servi de base aux calculs des valeurs D350 relatives à l'activité anti-tremblement et anti-salivaire. 2) Résultat de l'essai Composé (D350; mg/kg) essayé :Anti-tremblement : Anti-salivation l-(2-acétoxyéthyl)-2-méthyl- : : 3-(lO,ll-dihydro-5R-dibenzo t asd 7 cycloheptène-5-ylidène): pyrrolidine : 0,33 = 6,5 Pour l'administration pratique dans des buts thérapeutiques, les sels des composés (I) doivent être utilisés sous forme de sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. Les composés (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par toute méthode usuelle, sous forme de préparation dosée et usuelle et le cas échéant avec des supports pharmaceutiques usuels dans le but d'obtenir un essai tranquillisant faible chez les humains. Ainsi, on peut utiliser ces composés sous forme de prépa- rations pharmaceutiques qui les contiennent en mélange avec un support pharmaceutique organique ouinorganique apte à l'administration par voie digestive ou parentérale. L'administration orale sous forme de comprimés, de capsules, ou sous forme liquide telle que suspension, solution ou émulsion est particulièrement avantageuse. Les exemples ci-après sont relatifs à l'application pratique et en forme actuellement préférée de réalisation de la présente invention. EXEMPLE 1. lo On a transformé 14,5 g de 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cycloheptène-5-ylidène)-2-méthyl-1-pyrrolidine-éthanol de la façon usuelle, en le chlorhydrate correspondant. A ce chlorure, on a ajouté un excès de chlorure d'acétyle, et le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 2 heures. On a distillé le mélange de réaction liquide pour éliminer l'excès de chlorure d'acétyle et le résidu a été lavé à l'éther. Ce résidu a été ensuite recristallisé à partir d'un mélange éther-méthanol pour fournir des cristaux de 1-(2-acétoxyéthyl)-2-méthyl-3-(10,11-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ylidène)-pyrrolidine, P.F. 192-1930C, avec un rendement de 80 %'. Analyse élémentaire pour C24112?N02 C'HAN Calculé (%) : 72,43 7,09 3,52 Trouvé ( : 71,96 6,88 3,34 EXEMPLE 2. On a dissous 10,6 g de 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzot [a,d] cycloheptène-5-ylidène)-2-méthyl-l-pyrrolidine-éthanol dans 20 cm3 de chloroforme. A cette solution, on a ajouté 15 g de chlorure d'isobutyryle et on a chauffé le mélange sous reflux pendant 19 heures. On a éliminé le chloroforme et le chlorure d'isobutyryle par distillation du liquide de réaction sous pression réduite, ce qui a fourni un résidu représentant 15,7 g de sirop. d ce résidu, on a aJouté une solution aqueuse de carbonate de sodium et le mélange résultant a été extrait par le benzène.La couche benzénicue a été lavée à l'eau, puis traitée à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 ,'. Le solvant a été distillé de la couche benzénique, ce qui a fourni des cristaux de chlorhydrate de l-(2-i- sobutyryloxyéthyl)-2-méthyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibanzod a,d 7cy- cloheptène-5-ylidène)pyrrolidine, P. F. 117-119 C, avec un rendement de 61 CI. Analyse élémentaire pour C26H39NO2Cl c H N Calculé (,0) : 73,30 7,57 3,29 Trouvé (%) : 73,04 7,47 3,26 fixa E E 3. On a dissous 4,8 g de 3-(lO,ll-dihydro-SH-dibenaoL-a,d 7 cycloheptène-5-ylidène)-2-méthyl-1-pyrrolidine-éthanol dans 25 cm3 de benzène anhydre. A cette solution, on a ajouté un mélange chlorure de 7,0 g de/3,4,5-triméthoxybenzoyle, 3,0 g de triéthylamine et 15 cm3 de diméthylformamide, après quoi le mélange résultant a été chauffé sous reflux pendant 15 heures. On a distillé le benzène et la triéthylamine du liquide de réaction par distillation sous pression réduite, le résidu a été additionné de benzène puis lavé à l'eau et séché. On a chassé le benzène. Le résidu huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne d'alumine et développé au benzène.On a chassé le benzène par distillation, ce qui a permis d'obtenir 5,5 g de 1-2(3,4,5-triméthoxybenzoyl)oxyé- thyl]-2-méthyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptènyli- dène)pyrrolidine se présentant sous forme d'une substance huileuse Ce produit a été transformé, de façon classique, en le chlorure correspondant; ce dernier a été recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme-acétone pour donner le chlorhydrate cristallin du produit considéré, P. F. 193-1950C. Analyse élémentaire pour C32H36N05C1 a H N Calculé (%) : 69,87 6,60 2,55 Trouvé (%) 69,74 6,53 2,71 EKEEPLE 4. A 0,2 g de &alpha;-méthyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cycloheptène-5-ylidène) -2-méthyl-l-pyrro lidin e-éthanol, on a a Jouté 5 cm3 de chlorure d'acétyle, après quoi le mélange a été chauffé sous reflux pendant 15 heures. On a chassé l'excès de chlorure d'acétyle du liquide de réaction par distillation. Le résidu a été dissous dans du méthanol et la solution traitée avec du charbon activé, après quoi on a chassé le méthanol par distillation pour obtenir 0,2 g de 1-(2-acétoxypropyl)-2-méthyl-3-(10- 11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ylidène)-pyrrolidine sous forme d'une substance huileuse. Ce produit a été transformé de façon classique en le chlorure correspondant. Ce chlorure a été alors recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme-éther-acétone, pour donner le chlorhydrate cristallin du produit considéré, P.2. 160-1640G, Analyse élémentaire pour C25E30NQ2C1 C H N. Calculé () : 72,89 7,34 3,40 Trouvé (%) : 72,61 7,50 3,31 EKE^E E 5. A une solution mixte de 0,5 g de 3-(10,11-dihydro-5H-di- benzol [a,d] cycloheptène-5-ylidène)-2-éthyl-1-pyrrolidine-éthanol et 0,46 g de triéthylamine dans 3 cm3 de chloroforme sec, on a ajouté, en refroidissant sur la glace, une solution de 0,18 g de chlorure d'acétyle dans 2 cm3 de chloroforme sec, après quoi le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 16 heures. Le liquide de réaction a été découvert de couleur orange pâle au début, la couleur tournant à l'orange rougeâtre une fois la réaction terminée. On a ensuite chassé le chloroforme par distillation et le résidu a été additionné d'eau, puis extrait à 1'éther.La couche éthérée a été soigneusement lavée à l'eau puis séchée e L'éther a été chassé par distillation de la couche ainsi lavée et séchée pour donner un produit huileux orange-rougeâtrev Ce produit a été soumis à une séparation et à une purification sur colonne chromatographique à l'alumine neutre (solvant de développement:benzène) en donnant 0,2 g de 1-(2-acétoxyéthyl)-2-é- thyl-3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] 7cycloheptène-5-ylidènezpgI- rolidine qui est un produit huileux Jaune. On a traité une solution de 0,2 g de ce produit huileux dans l'éther par l'acide maléique, selon la méthode usuelle, pour transformer ledit produit en le maléate correspondant. Ce maléate a été recristallisé 3 fois à partir d'acétone en donnant une poudre incolore de maléate de l-(2-acétoxyéthyl)-2-éthyl-3-(l0,11- dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ylidène)pyrrolidine, P.F. 158-159 C, EXEMPLE 6. À une solution mixte de 0,7 g de 3-(l0,1l-dihydro-5H-di- benzo[a,d]cycloheptène-5-ylidène]-2-isopropyl-1-pyrrolidine-é- thanol et 0,815 g de triéthylamine dans 4 cm3 de chloroforme sec, on a ajouté en refroidissant sur glace, une solution de 0,673 g de chlorure d'acétyle dans 2 cm3 de chloroforme sec, après quoi le mélange a été agité à température ambiante pendant 6 heures. Le liquide de réaction était de couleur orange pale au début de la réaction, mais cette couleur a tourné à l'orange rougeâtre une fois la réaction terminée. Le chloroforme a été chassé par distillation, après quoi le résidu a été additionné d'eau puis extrait à l'éther. La couche éthérée a été soigneusement lavée à l'eau puis séchée et l'éther a été chassé par distillation, ce qui a donné un produit huileux brun rougeâtre Ce produit a été soumis à une séparation et une vérification sur colonne chromatographique d'alumine (neutre) (solvant de développement : benzène) en donnant 0,5 g de 1-(2-acétoxyéthyl)-2-isopropyl-3-(10,11-dihy- dro-5H-dibenzoZ d]-cycloheptène-5-ylidène)pyrrolidine, se présentant sous forme d'un produit huileux jaune. Ce dernier produit a été dissous dans de l'éther et la solution traitée avec de l'acide maléique, selon la méthode usuelle, en vue d'assurer sa transformation en le maléate correspondant. Ce maléate a été recristallisé trois fois à partir d'un mélange acétone-éther pour donner des aiguilles incolores de maléate de 1-(2-acétoxyéthyl)-2-isopropyl-3-(10,11-dihydro-5H-di- benzog a,d 7cycloheptène-5-ylidène)pyrrolidine. Analyse élémentaire pour C30H3506N C R N Calculé (%) : 71,26 6,98 2,77 Trouvé (k) : 71,31 6,89 2,65 temple 7e A une solution mixte de 0,5 g de 3-(3-chloro-lO,ll-dihy- dro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ylidène)-2-méthyl-1-pyrroli- dine-éthanol et 0,57 g de triéthylamine dans 3 cm3 de chloroforme sec, on a ajouté, en refroidissant sur une glace, une solution de 0,33 g de chlorure d'acétyle dans 3 cm3 de chloroforme sec, après quoi le mélange résultant a été agité à température ambiante pendant 6 heures. Le liquide de réaction présentait une couleur orange pâle au début de la réaction mais cette couleur passait à l'orange rougeâtre une fois la réaction terminée.Le chloroforme a ensuite été chassé par distillation et le résidu a été additionné d'eau puis extrait à 11 éther. La couche éthérée a été soigneusement lavée à l'eau puis séchée et l'éther a été chassé par distillation, ce qui a donné un produit huileux brun rougeâtre. Ce produit huileux a été soumis à une séparation et une vérification sur colonne chromatographique à l'alumine (neutre) (solvant de développement : benzène), en donnant 0,3 g de l-(2-acétoxyé- thyl)-2-méthyl-3-(3-chloro-l0,11-dihydro a,d 7cyclo- heptène-5-ylidène)pyrrolidine sous forme d'un produit huileux jaune. ne produit a été dissous dans l'éther et traité avec de l'acide maléique, de façon classique, en vue de le transformer en le maléate correspondant. Ce maléate a été recristallisé deux fois à partir d'un mélange acétone-éther, puis une fois à partir d'un mélange éthanol anhydre-éther anhydre pour donner des granules incolores de maléate de 1-(2-acétoxyéthyl-)2-méthyl-3-(3- chloro-l0,11-dihydro-SH-dibenzoL-a,d ;9cycloheptene-5-ylidène)pyr- rolidine, P.BO l43-l440C. Analyse élémentaire pour C28R3006NCl C H N C1 Calculé (%) : 65,68 5,91 2,74 6,93 Trouvé (%) : 65,64 6,07 2,76 7,34 EXEMPLE 8. 8. une solution mixte de 0,35 g de 3-(9H-xanthène-9-ylidene)-2-méthyl-1-pyrrolidine-éthanol et 0,58 g de triéthylamine dans 3 cm3 de chloroforme sec, on a ajouté goutte à goutte une solution de 0,,8 g de chlorure d'acyle dans 2 cm3 de chloroforme sec, après c;t;oi le liquide de réaction a été agité à température ambiante pendant 6 heures, ce qui a déterminé la précipitation de cristaux.Une fois la réaction terminée, le liquide de réaction a été additionné d'eau et soumis à une extraction à l'é- therO La couche éthérée a été lavée à l'eau, séchée et l'éther a ét chassé par distillation pour donner un résidu huileux0 Ce ré sîdu a été soumis à une séparation et une vérification par chromatographie sur colonne alumine (solvant de développement : acétats d'éthyle) en donnant la 1-(2-acétoxyéthyl)-2-méthyl-3-(9H- xanthène-9-ylidène)-pyrrolidine, sous forme d'une huile jaune, Cette huile a été dissoute dans l'éther et la solution a traitée de façon usuelle par une solution éthanolique d'acide oxalique, pour assurer la transformation de l'huile en l'oxalate correspondant Cet oxalate a été recristallisé à partir d'éthanol an donnant des granules jaune pâle d'oxalate du produit considéré, P.F. 201 C, Analyse élémentaire pour G24H25NO7,5H2O C R N Calculé (%) : 64,28 5,84 3,12 Trouvé (%) : 64,40 6,10 3,22 REVENDICATIONS. 1. Composés répondant à la formule dans laquelle A représente une liaison éthylénique ou un atome d'oxygène, rl et X2 représentent chacun un hydrogène ou un halogène, R1 est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 est un radical aikylène inférieur et R3 est un radical alkyle inférieur ou aryle qui peut être substitué par un à trois radicaux al- coxy inférieur, ainsi que les sels d'addition acides de tels composés. 2. La 1-(2-acétoxyétbyl)-2-mèthyl-3-(10,5H-dihydro-5H- dibenzot [a,d]cycloheptène-5-ylidène)-pyrrolidine. 3. La 1-(2-isobutyryloxyéthyl)-2-méthyl-3-(10,11-dihy- dro-5H-dibenzo [a,d]cycloheptène-5-ylidène)pyrrolidine. 4. La 1-[2-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)oxyéthyl)oxyéthyl7-2-méthy 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptène-5-ylidène)pyrroli- dine. 5. La 1-(2-acétoxypropyl)-2-métl-3-(10,11-dihydro-5H dibenzo g a,d 7cycloheptène-5-ylidène)-pyrrolidine. 6. La 1-(2-acétoxSéthyl)-2-éthyl-3-(10,11-dihydro-5H-di- benzog a,d 7cyc loheptène-5-ylidène)-pyrrolidine. 7. La 1-(2-acétoxyéthyl)-2-isopropyl-3-(10,11-dihydro- 5H-dibenzoZ a,d ]cycloheptène-5-ylidène)-pyrrolidine. 8. La 1-(2-acétoxyéthyl)-2-méthyl-3-(3-chloro-10,11-di- hydro-5H-dibenzoja,d7cycloheptène-5-ylidène)-pyrrolidine e 9. La 1-(2-acétoxyéthyl)-2-méthyl-3-(9H-xanthène-9-yli- dène )-pyrrolidine. 10. Procédé de préparation de dérivés l-acyloxy(inf.) alkyl-pyrrolidines substitués en position 3, répondant à la formule de la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé l-hydroxy-alkyl(inf.)-pyrrolidinique substitué en position 3, répondant à la formule dans laquelle À, X1, X2, R1 et R2 ont la même signification que celle mentionnée dans la revendication 1, ou un sel d'un tel dérivé, avec un acide carboxylique de formule : R3 - COOR dans laquelle R a la mgme signification que celle mentionnée dans la revendication 1, ou le dérivé réactiefseur le groupe carboxyle d'un tel acide, après quoi celui-ci/transformé de façon usuelle en un sel d'addition acide. 11. Un anti-Parkinsonien de synthèse comprenant, comme composant actif, un dérivé pyrrolidinique ou un sel d'addition acide d'un tel dérivé, selon la revendication 1, et un support inerte.