FR 2221129 A1 19741011 FR 7309188 A 19730314 La présente invention concerne de nouveaux composés complexes de nitrobenzènides et de benzylidène-aminoguanidines substitudes de la formule dans laquelle les deux symboles Q, qui peuvent être identiques cu différents, représentent chacun un atone d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, tandis que R désigne un radical benzylidène-amino substitué de ls formule où X est un atome d'halogène ou un radical méthyle, alcoxy en C1 à C4, dialkyl-amino avec des radicaux alkyle en C1 à C4, trifluorométhyle ou cyano, X' un atome d'hydrogène ou un radical X, R' un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, et Z est un atome d'hydrogène ou un radical R. Dans le cadre de l'invention, l'halogène peut être le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. L'invention est du domaine de l'élevage d'animaux et concerne plus particulièrement des prccéds et compositions utilisant ou contenant les complexes ci-dessus comme ingrédients actifs pour assurer aux animaux traités une croissance aussi normale que possible par leur action contre les protozoaires et les parasites gastro-intestinaux. Le terme "animal" est employé dans la présente description dans son sens le plus large, comprenant également les animaux de basse-cour et la volaille en général. Le procédé et les compositions suivant l'invention fournissent un nouveau moyen amélioré pour combattre l'infestation par des parasites gastro-intestinaux et pour améliorer par conséquent le taux de croissance des animaux tels que lapins, moutons, poules et poulets, pintades, pigeons, oies, dindes et autres animaux domestiques. Le procédé et les compositions suivant l'invention peuvent également être employés de manièreprophylactique pour protéger les animaux d'une telle infestation, sans risque d'influencer défavorablement les processus physiologiques normaux. L'invention concerne par conséquent un procédé et des compositions permettant d'administrer par voie buccale aux animaux les complexes décrits plus haut dans le but défini. La préparation des composés complexes suivant l'invention peut se faire par mélange dans un solvant tel qu'entre autres le diméthoxy-1,2 éthane d'un dérivé de guanidine de la formule et d'un nitrobenzamide de la formule les symboles X, X', R', Z et Q possédant dans ces deux formules les significations définies plus haut. La formation des complexes est obtenue par le mélange à la température ordinaire et sous agitation des réactifs dans le solvant, la réaction étant généralement complète après un contact d'environ 1 mn à environ 20 h Le mélange réactionnel est ensuite filtré et du produit solide séparé, l'on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite Le produit recherché peut le cas échéant être purifié par recristallisation dans le méthanol, l'éthanol ou le diméthoxy-1,2 éthane. Les complexes suivant l'invention peuvent se présenter sous forme de complexes équimolaires, c'est-à-dire dans lesquels un équivalent moléculaire du dérivé de guanidine forme un comlexie avec un équivalent moléculaire du dérivé de nitrobenzamide complexes i:1). Avec un solvant adéquat et un choix de conditions réactionnelles appropriées, il est en outre possible de préparer des complexes, dans lesquels le rapport entre les équivalents moléculaires du nitrobenzamide et du dérivé de guanidine varie entre 2:1 et environ 4:1. Les nitrobenzamides employés comme réactifs de départ sont des produits solides cristallisés avec une certaine solu bilié dans de nombreux solvants organiques, mais presque insolubles dans l'eau. Leur préparation par la réaction d'un haloménure de dinitro-3,5 benzoyle avec ltammoniac ou une amine appropriée est décrite dans les brevets des E.U.A 3.015.606 et 3.052.602. Les benzylidène-amino-guanidines, qui constituent l'autre réactif de départ, sont décrites dans le brevet allemand 1.933.112, le brevet des E.U.A. 3.624.214, ainsi que dans le "Jour.Àmer. Chem.Soc." 74 (1952) p.5802 et le "Jour,Org. Chem." 17. (1952) p.518 à 522. Elles peuvent être préparées en faisant réagir dans une solution aqueuse d'un solvant Bois- cible à l'eau, entre 500C et le point d'ébullition du solvant, un benzaldéhyde convenablement substitué avec un sel d'addi- tion d'un acide et d'une guanidine di- ou triaminée. Le produit réactionnel est ensuite placé dans un solvant tel que l'éthanol et on y ajoute un hydroxyde de métal alcalin, le composé recherché étant récupéré par l'une des techniques habituelles de séparation. Comme déjà mentionné plus haut, l'invention vise également l'administration par voie buccale à des animaux de compositions contenant comme ingrédient actif l'un ou plusieurs des nouveaux complexes de nitrobenzamide et de benzylidène-asinoguanidine substituée, appelés dans la suite de la description composés actifs". L'administration des composés actifs suivant l'invention protège les animaux des infestations parasitaires du tube digestif et en particulier des coccidioses et en assure par conséquent une croissance optimale. tes composés actifs protb- gent également les animaux contre les coccidioses croisées et/ou mixtes, en particulier contre diverses souches, telles que Eimaria tenella, Eimeria necatrix, Eimeria acervulina, Eimeria maxima et Eimeria brunetti. La protection contre la coccidiose s'accompagne pour les animaux exposés à des contacts avec des parasites et protozoaires du développement d'une immunité ac quise vis-à-vis de ces affections. Les composés actifs suivant l'invention sont bien blérés par les animaux et peuvent leur être administrés avec la nourriture ou le breuvage. L'administration peut s'effectuer de façon continue ou de façon intermittente avec des doses suffisantespour assurer- la protection des animaux contre les atteintes parasitaires et leur développement normal gracie à un taux d'utilisation optimal de la nourriture, sans cependant influencer défavorablement les processus physiologiques normaux et sans conférer à la viande un goût désavantageux. L'administration par voie buccale d'une dose efficace des composés suivant l'invention est essentielle et critique. Des résultats satisfaisants sont en général obtenus par une administration aux animaux d'une dose journalière d'un ou plusieurs des composés actifs d'environ 3 à environ 1.000 et de préférence d'environ 15 à environ 250 ppm par rapport à la quantité totale de nourriture ingérée, cette quantité comprenant les fourrages et aliments analogues et l'eau du breuvage. Dans le cas où le danger de nouvelles infestations par des parasites intestinaux, par des aliments contaminés ou la présence de ceux-ci dans l'entourage, est faible, de bons résultats sont déjà obtenus avec des doses journalières d'environ 60 ppm. Les composés actifs suivant l'invention peuvent être administrés par voie buccale tels quels, ou incorporés aux autres aliments, se présentant sous forme de liquide, de poudre, de purée, de comprimés, de capsules ou analogues. Cette incorporation des composés actifs peut être accompagnée de celle d'un ou de plusieurs additifs usuels, tels que l'eau, l'étha- nol, du lait écrémé, des huiles comestibles, du propylène glycol,de sirops, d'agents de dispersion tensio-acti4s dont des agents émulsionnants liquides ou solides, combinés avec des véhicules solides tels que des poudres comestibles et des aliments et concentrés ou compléments alimentaires du commerce, qui sont des aliments partiels ou complets pour les animaux, contenant les proportions voulues de composés minéraux, de vitamines, d'anti-oxydants et d'antibiotiques, ainsi que des stimulateurs de croissance. Ces compositions peuvent être prévues pour fournir aux animaux la dose voulue de composé actif, ou se présenter sous forme de concentrés à diluer avec une quantité supplémentaire de véhicule au moment de leur emploi. La concentration en composé actif des compositions alimentaires peut varier dans de larges limites, à condition que leur ingestion fournisse à l'animal une quantité efficace de l'ingrédient actif, telle que précisée plus haut. Lorsque l'on préfère une administration individuelle à chaque animal, on peut utiliser des compositions liquides ou solides, contenant entre 5 et 98% en poids du composé actif. Lorsque le composé actif est administré comme ingrédient de la ration alimentaire principale, des résultats satisfaisants sont obtenus avec des rations alimentaires, contenant une proportion mineure mais efficace du composé. La proportion précise des composés actifs dans la nourriture dépend de la quantité ingérée par l'animal considéré et ses habitudes alimentaires.Pour la plupart des animaux, la dose nécessaire peut être fournie par des compositions de purée, contenant entre 0,001 et 0,1% en poids de composés actifs, lorsque cette purée constitue la ration alimentaire principale. Le cas échéant, les composés actifs peuvent encore être administrés par l'eau de breuvage, en utilisant des compositions appropriées. Lorsque les concentrés utilisés sont des compositions liquides, la concentration en composés actifs peut aller de 5 à 98% en poids. Les concentrés préférés de ce genre contiennent en outre souvent 2% en poids ou plus d'un agent tensio-actif liquide ou solide. Des compositions liquides, contenant la proportion voulue de composés actifs, peuvent être préparées en dissolvant le ou les composés dans l'éthanol, le propylène glycol ou une huile, ou en les dispersant dans l'eau avec ou sans agent de dispersion tensio-actif, tel qu'un agent tensio-actif ionique ou non ionique. Parmi ces agents de dispersion tensioactifs, on peut citer le glycérol, les -esters de sorbitan d'acides gras et les dérivés polyoxyalkyléniques d'alcools gras et d'esters de sorbitan. Les compositions aqueuses peuvent contenir une ou plusieurs huiles non miscibles à l'eau en tant que solvant pour le composé actif. Four la préparation de compositions alimentaires solides, le composé actif peut être broyé par voie mécanique avec un véhicule solide inoffensif tel qu'une farine de céréale, des coquilles d'huîtres broyées en poudre ou un agent de dispersion tensio-actif solide, tel que de la bentonite ou de la terre à foulon finement divisée. De telles compositions peuvent être administrées sous forme de capsules ou de comprimés, ou être dispersées dans la nourriture animale ou une fraction de celle-ci. Les composés actifs peuvent également être dissous dans un solvant organique tel qu'un alcool ou l'acétone et le mélange obtenu peut être dispersé dans la nourriture destinée aux animaux, celle-ci étant séchée pour éliminer le solvant. Le composé actif peut également être dispersé dans une huile comestible, telle que l'huile de noix de coco, l'huile d'olive, l'huile de graines de coton ou l'huile d'arachide, le mélange étant ensuite dispersé dans la nourriture. Les compositions à base d'huile comestible peuvent contenir un des émulsionnants cités plus haut comme agent de dispersion. Outre les aliments pour animaux de basse-cour, qui contiennent une proportion mineure d'un ou de plusieurs composés actifs suivant l'invention et qui constituent un moyen efficace pour combattre les coccidioses, l'invention concerne également des compositions destinées à servir de compléments à la nourriture pour les animaux de basse-cour, dans lesquelles les composés actifs suivant l'invention sont dispersés dans ou incorporés à un diluant ou véhicule approprié non toxique. Le véhicule ou support utilisé dans de telles compositions de supplément doit être un produit, dans lequel les composés actifs sont stables, qui est compatible avec la nourriture pour les animaux et qui peut leur être administré de façon sûre.Ces compléments alimentaires, qui contiennent une proportion notablement plus élevée de composé actif que la nourriture finale préparée, sont mélangés de manière uniforme dans celle-ci. Pour en assurer une répartition uniforme, il est d'usage de procéder à une opération de dilution intermédiaire, dans laquelle le complément est mélangé avec une fraction de la nourriture finale, ce mélange intermédiaire étant ensuite réparti uniformément dans la nourriture. De telles compositions destinées à servir de complément à la nourriture peuvent contenir environ 0,25 à environ 35% en poids de l'un ou de plusieurs des composés coccidiostatiques suivant l'invention.Les concentrations préférées dé- pendent dans une large mesure de la concentration souhaitée dans la nourriture finale, et dans le cas des compOsés suivant l'invention, des concentrations d'environ 1 à 20% en poids d'ingré dient actif conviennent généralement pour les compositions destinées à servir de complément à la nourriture. Les véhicules ou diluants normalement utilisés pour la préparation de ces compléments pour la nourriture des animaux de basse-cour sont des produits solides servant usuellement à l'alimentation de ces animaux, tels que les drêches de brasserie, de la farine de malus, des résidus d'agrumes, des résidus de fermentation, des coquilles d'huiles réduites en poudre, de l'attapulgite, des issues de blé, des résidus du remoulage du blé, des résidus de mélasse, de la farine de rafles de mals, de la farine de gluten ou de germes de malus, des substances végétales comestibles, de la farine de soya, du gruau de soya ou des résidus de l'extraction de l'huile de soya, du mycélium de champignons servant d'antibiotique, du calcaire broyé et analogues.Le but de la dilution est de faciliter la répartition uniforme de la substance active dans la nourriture finale, qui contient en outre des graisses, des protéInes, des hydrates de car bone, des composants minéraux, des vitamines et d'autres éléments nutritifs. L'invention est décrite ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non limitatifs. Exemple 1 Complexes de 1,2,3-tris-[4-chlorobenzylidène)-ami no7-guanidine et de 3,5-dinitro-o-toluamide. A une solution de 4,7g(0,01 mole) de 1,2,3-tris-t(4- chlorobenzylidène)-amino 7-guanidine dissous dans 25 ml de dimé -thoxy-1,2 éthane, maintenue en agitation, l'on ajoute 2,3 g (0,01 mole) de 3,54dinitro-o-toluamide. Le mélange se colore en orange et après quelques minutes, le complexe 1,2,3-tris-L(4- chloro-benzylidène) amino7-guanidine : 3, 5-dinitro-o-toluamide précipite sous forme de cristaux jaunes, qui sont séparés par filtration et séchés. Avec un rendement de 73,3% du rendement théorique, on obtient un produit, dont le point de fusion est de 216-2170C. Analyse : calculé : C 51,6096 ; H 3,47%; N 18,1096; Cl 15,28%; trouvé : C 51,71%; H 3,53%; N 17,97%; Cl 14,96%. La formation d'un complexe est en outre confirmée par une analyse spectroscopique aux rayons infrarouges. D'une façon analogue, on prépare les composés complexes suivants - complexe 1,3-bis-r (4-chlorobenzylidène)-aminoZguanidine : 3,5-dinitro-o-toluamide (1:1); point de fusion 1980C; @ complexe 1,2,3-bis-[(4-(diéthylamino)-2-éthoxybenzylidène)amino7-guanidine : 3,5-dinitro-o-toluamide (1:1); point de fusion : 940 - 1020C. Exemple 2 Le complexe 1:1 de 1,2,3-trisF-(4-chlorobenzylidène)- aminol-guanidine et de 3,5-dinitro-o-toluamide, préparé à l'exemple 1, est dispersé dans une purée du commerce pour l'alimentation desanimaux de basse-cour de façon à obtenir des compositions aliientaires, contenant une proportion déterminée du composé actif. Des fractions de ces compositions et de la purée non modifiée servent comme seule alimentation de groupes distincts de poulets, âgés d'environ 17 jours et élevés de manière identique. 24 heures après le début de l'administration du composé actif, l'on inocule à chaque animal par introduction directe dans le jabot, soit 50.000 oocytes sporulés d'Eimeria necatrix, soit 5.000.000 oocytes sporulés d'Eimeria acervulina. Les taux d'inoculation différents sont dus au fait que les deux souches nécessitent des proportions différentes pour assurer une infestation à 100%. Un groupe d'animaux inoculés re çoit une nourriture sans composé actif, tandis qu'un autre groupe n'est pas inoculé pour servir de témoin. Sept jours après le début de l'administration du composé actif, les animaux sont tués et autopsiés pour déterminer le taux de développement de la coccidiose et des organismes qui en sont responsables. Les pourcentages des animaux ayant résisté à l'inoculation pour les diversea proportions du composé actif dans la nourriture sont repris dans le tableau I ci-après. Exemple 3 Le complexe 1,2,3-bis-[(4-chlorobenzylidène)-amino]guanidine : 3,5-dinitro@-toluamide (1:1), préparé dans l'exem- ple 1, est dispersé dans une purée du commerce pour l'alimentation des animaux de basse-cour et utilisé comme décrit à l'exem- ple 2 pour l'alimentation de groupes de poulets Bgés d'environ 16 jours. Ces animaux sont gardés dans des cages d'élevage sur un treillis en fil de fer. 24 heures après le début de l'administration, les animaux sont inoculés par introduction directe dans le Jabot avec 200.000 oocytes sporulés d'Eimeria tenella. Corme décrit à l'exemple 2, les animaux sont tués et autopsiés 7 jours après le début de l'administration et le taux d'infestation est comparé avec celui d'un groupe d'animaux non inoculés. Les résultats constatés sont résumés dans le tableau II ci-après. Exemple 4 Un concentré dispersable est préparé par mélange de 75 parties en poids de terre à foulon avec 25 parties en poids du complexe 1,3-bis-r (4-(diéthylamino)-2-éthoxybenzyli- dène)-amino7-guanidine: 3,5-dinitro-o-toluamide (1:1). Des fractions de ce concentré sont dispersées dans une purée du commerce pour alimentation des animaux de basse-cour afin d'obtenir des compositions alimentaires avec une proportion déterminée du composé actif. Ces compositions alimentaires et de la purée de départ ne contenant pas de composé actif servent de ration alimentaire unique pour des groupes de 5 poulets âgés d'environ 2 semaines et élevés de façon identique. 48 heures après le début de l'administration, ces animaux sont inoculés par introduction directe dans la jabot avec 5.000.000 d'oocytes sporulés d'Eimeria acervulina. A la fin du sixième jour après l'inoculation, les animaux sont pesds et lton détermine le poids moyenpour chaque groupe examiné. Un autre groupe d'animaux est laissé sans traitement et non inoculé pour servir de groupe témoin. Les poids moyens pour chaque groupe examiné et les pourcentagesd'augmentation du poids pour chaque groupe sont résumés dans le tableau 111 ci-après. T A B L E A U I Composé actif utilisé Proportions du composé Animaux ayant résisté à la infes actif (%) tation par Eimeria nectarix Eimeria acervulira complex 1,2,3-tris-[(4- 0,0500 96% 93% chloro-benzylidène)-amino] -guanidine::3,5-dinitro-o- 0,@@@@ @@% 83% toluamide 0,0125 90% 100% 0,0062 98% 100% animaux témoins infestés néant (1) (1) animaux témoins non infestés néant (2) (2) (1) tous les volatiles fortement parasités (2) absence d'infestation T A B L E A U II Composé actif utilisé Proportions du composé Animaux ayant résisté à la infesta actif (%) tion par Eimeria tenella complex 1,2,3-tris-[(4-chloro- 0,025 100% benzylidène)-amino]-guanidine: 0,0125 99% 3,5-dinitro-o-toluamide (1:1) 0,0062 100% 0,0031 100% animaux témoins infestés néant (1) animaux témoins non infestés néant (2) (1) tous les volatiles fourtement parasités (2) absence d'infestation T A B L E A U III Composé actif utilisé Proportion Poids moyen par groupe Augumentation Animaux ayant de composé examiné du poids résisté à l'in actif (%) festation 2 jours 6 jours avant l'ino- après l'ino culation culation complex 1,3-bis-[(4- 0,025 598,3 g 1016,6 g 68,8% 85% diéthyl-amino)-2-éthoxy- 0,0125 597,3 g 1031,6 g 72,6% 89% benzylidène)-amino]-guani- 0,0062 597,3 g 1017,5 g 70,3% 87% dine:3,5-dinitro-o-toluamide (1:1) animaux témoins infestés - 600,0 g 785,0 g 50,5% (1) animaux témoins non infestés - 612,0 g 1096,6 g 79,2% (2) (1) tous les volatiles fortement parasités (2) absence d'infestation REVENDICATIONS 1.- Composé complexe d'un nitrobenzamide et d'une benzyli dène-amino-uanidine substituée de la formule dans laquelle les deux symboles Q, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4,tandis que R désigne un radical benzylidène-amino substitué de la formule où X est un atome d'halogène ou un radical méthyle, alcoxy en C1 à C4, dialkyl-amino avec des radicaux alkyle en C1 à C4, trifluorométhyle ou cyano, X' un atome d'hydrogène ou un radical X, R' un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, et Z un atome d'hydrogène ou un radical R. 2. - Complexe 1:1 de 1,3-bis-[(4-chlorobenzylidène)-amino]- guanidine : 3,5-dinitro-o-toluamide. 3.- Complexe 1:1 de 1,2,3-tris-[(4-chlorobenzylidène) amino7-guanidine: 3,5-dinitro-o-toluamide. 4.- Complexe 1:1 de 1,3-bis[4-(diéthylamino)-2-éthoxy- benzylidène)-amino-guanidine:D,5-dinitro-o-toluamideg 5.- Composition, formée d'un mélange d'un véhicule non toxique et de 5 à 98% en poids d'un composé complexe suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4-. 6.- Aliment pour animaux, contenant 0,001 à 0,1% en poids d'un compcsé complexe suivant l'une ou l'autre des revendica tions 1 à 4. 7.- Procédé d'alimentation d'animaux d'élevage, caractéri sé en ce que l'on administre aux animaux par voie buccale un composé complexe suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 4 à raison de 3 à 1.000 ppm par rapport au poids total de la ration journalière.