FR 2235692 A1 19750131 FR 7322671 A 19730621 La présente invention concerne une composition à base de di-orotate de calcium. Le di-orotate de calcium qui a pour formule est un composé dont I'intérêt thérapeutique a déjà été mis en évidence. I1 stest avéré posséder notamment des effets antiinflammatoires et des effets inhibiteurs dtimmunité très importants (voir B.S.M. 7743 et H.A. Nieper, Agressologie 1969,10, 4). Par ailleurs, on a indiqué dans la dernière publication citée que l'activité anti-inflammatoire du di-orotate de calcium se traduit au niveau des vaisseaux notamment par une libération de Ca dans les parois des vaisseaux et aue l'activité du diorotate de calcium au niveau des vaisseaux était beaucoup plus forte que celles de l'aspartate de calcium et de l'aspartate de magnésium. Or, on a trouvé d'une manière fort surprenante qu'unie composition comprenant du di-orotate de calcium et de l'aspartate de magnésium en une proportion représentant de 0,5 à 50 % du poids de di-orotate de calcium, possédait des effets supérieures non seu lement à ltaspartate de de magnésium mais aussi au di-orotate de cal- cium utilisé seul. On a également trouvé que ces effets peuvent être encore accrus en ajoutant à une telle composition du phosphate de magnésium secondaire, à raison de 5 à 50 % du poids de di-orotate de calcium. On a de plus trouvé que les effets des compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent eAtre très notablement accrus par l'utilisation de ces compositions sous forme de granules protégés par un enrobage entérique, ctest-à-dire un enrobage résistant à 1 Y acidité gastrique. - On préfère tout particulièrement des microgranules ayant un diamètre d'environ 0,08 à 0,24 mm. Ces granules peuvent ebtre sous forme de poudre ou pressés sous forme de comprimés à avaler ou de comprimés effervescents. Ils peuvent être également présentés sous forme de biscuits contenant des granules (crackers). On donnera -ci-dessous des résultats d'essais pharmacologiques et cliniques mettant en évidence la supériorité des compositions selon ltinvention par rapport au di-orotate de calcium et à l'aspartate de magnésium utilisés seuls. On a administré à 40 rats, âgés de 120 jours, et à 10 lapins pas encore adultes, qui étaient soumis à un régime exempt de calcium, par voie orale la dose quotidienne de 1 g/kg de di-orotate de calcium. Les recherches de bilan ont montré que le passage du di-orotate de calcium du sang des animaux dans le système cellulaire est augmenté de 44 % en moyenne par une addition de 10 ffi d'aspartate de magnésium au di-orotate de calcium (d'après un bilan urinaire). Mais il s'est avéré que la présence dlaspartate de magnésium n'exerçait pas dtinfluence essentielle sur la résorption gastro-enterale. On suppose que lTamélioration de ltutilisation cellulaire du di-orotate de calcium grâce à llaspartate de magnésium est liée à une activation des responsables du transport du calcium dans les phospholipides de la membrane cellulaire par des ions magnésium qui proviennent de la dissociation de ltaspartate de magnésium dans la membrane cellulaire meAme. On a par ailleurs cherché à déterminer à titre comparatif sur 8 rats et 2 lapins si l'aspartate de-magnésium à la dose de 100 et 500 mg/kg augmente également la fixation du gluconate de calcium administré par voie intra-veineuse. On a constaté que l'augmentation de la fixation du-calcium par les tissus à partir du sang ne dépasse pas 10 à 12 %. Ceci indique que le facteur dTaugmentation par ltaspartate de magnésium de la fixation du calcium dans les cellules est beaucoup plus important dans le cas de l'association avec le di-orotate de calcium que dans le cas de ltassociation avec le gluconate de calcium. En outre, aucune différence significative nTa pu être constatée dans les effets obtenus entre le l-aspartate de magnésium et le dl-aspartate de magnésium (racémique). En plus, on a déterminé le temps de guérison de fractures éclissées chez 20 rats et 5 lapins analogues à ceux décrits cidessus alors que les animaux recevaient une nourriture normale et 0,5 g/kg de di-orotate de calcium additionné de 10 % dTaspar tate de magnésium. Le temps de guérison a été réduit de 23 % en moyenne. Par une addition supplémentaire de 0,1 g/kg de phosphate secondaire de magnésium, la durée de guérison a été réduite de 48 %. On constate donc une accélération de effet régénératif du diorotate de calcium sur le système osseux. Cette accélération est particulièrement prononcée dans le cas de la présence des trois constituants qui pourrait stexpliquer par le fait que pour la formation de ltapatite dans les os ltorganisme a besoin non seulement de calcium mais aussi de magnésium et de phosphate. On a également déterminé chez 18 rats et 4 lapins les effets de 50 mg/kg d'aspartate de magnésium sur le temps de guérison de fractures. La réduction du temps de guérison a été d'envi- ron 4 à 5 %, ce qui nTest pas toutefois statistiquement significatif. Sur Un autre roupe on a truvé que 0,5 g/kg de di-orotate dG ca-cium, utilisé seul3 réduit le temps de guérison d'environ 12 %. Quant à la combinaison de ltaspartate de magnésium (50 mg/kg) et du gluconate de calcium (0,5 g/kg), elle a le mEme effet que llaspartate de magnésium utilisé seul. I1 apparatt ainsi clairement qu'il existe un véritable effet de synergie entre le di-orotate de calcium et ltaspartate de magnésium. On a également effectué des dosages chez des rats et aussi des chiens ainsi que chez des hommes sains et malades, dans le but de déterminer approximativement la résorption gastro-entérale d'une composition selon ltinvention à base de di-orotate de calcium sans enrobage entérique et de la même composition présentant un enrobage anti-acide. Le calcium provenant du di-orotate de calcium a été dosé dans les fèces. -Chez- les animaux on a trouvé une résorption de 82 % en moyenne dans le cas de composition présentant un enrobage entérique et de 59 à 65 % pour la poudre non-protégée. Chez lthomme on a trouvé que la résorption du calcium est soumise à de fortes fluctuations. Pour un estomac fonctionnant normalement, elle varie entre 30 % et 55 % de la composition non-protégée; lors dTun manque d'acidité dans ltestomac, la résorption peut atteindre 80 %. Pour la composition mise sous couches protectrices anti-gastriques, la résorption chez lthomme se situe autour de 80 % dans toutes les conditions. Au cours de recherches-cliniques dvune durée de 2 ans, sur un total de 230 patients traités, on a mis en évidence que ltas- sociation selon la présente invention et comportant un enrobage résistant à lracidité de ltestomac possède une nette supériorité thérapeutique pour les maladies suivantes - décalcification juvénile - ostéoporose - ostéochondrose (affection des cartilages) accompagnée par des douleurs dans la colonne vertébrale - syndrome de Tietze -psoriasis - parodontose, relâchement des dents, gencives saignantes - métastases dans le système osseux - colite muqueuse - wiargite et nepat4te chronique - psoriasis arthropatique - attaques sous-aiguës de la polyarthrite primaire chronique - arthrite déformante - douleurs du myocarde dans le cas de myocardose chez les personnes âgées et accompagnées d'un transit défectueux du calcium dans les cellules du myocarde - troubles du système de conductivité cardiaque - rigidité de la lentille dans l'âge avancé - troubles trophiques des ongles et de la peau. Pour toutes ces indications la dose journalière convenable se situe entre I et 5 g de di-orotate de calcium (auquel stajou tent les deux additifs dans les proportions déJà indiquées). La composition selon 1 t invention est administrée avantageusement sous forme de microgranules comportant un enrobage entérique, constitué par exemple par de lYEudragst (à base de gomme laque et de-gélatine). A titre d'exemple les microgranules peuvent -avoir la composition suivante di-orotate de Ca 1 partie aspartate de Mg 0,1 partie phosphate de Mg sec. 0,2 partie REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique à base de di-orotate de calcium, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre de l'aspartate de magnésium en une proportion représentant de 0,5 à 50 % du poids du di-orotate de calcium. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce quelle comprend en outre du phosphate de magnésium secondaire en une proportion représentant de 5 à 50 ffi du poids du di-orotate de calcium. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce quelle est sous forme de granules protégés par un enrobage résistant à l'acidité gastrique. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que les granules ont un diamètre d'environ 0,08 à 0,24 mm.