FR 2215223 A1 19740823 FR 7302847 A 19730126 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la morpholine, et leur procédé de préparation ainsi que l'application en thérapeutique de certains de ces nouveaux dérivés, à savoir de morpholtnométhyl-6 dihydro-5,6 oxazines-1 ,3. Ces morpholinométhyl-6 dihydro-5,6 oxazines-1,3 répondent à la formule dans laquelle R représente - un noyau phényle éventuellement substitué par un halogène, par un groupe alko xy ne comprenant pas plus de 4 atomes de carbone, ou par un ou deux groupes alkyles ne comprenant pas plus de 4 atomes de carbone ; - un groupe aralkyle ou aralkényle dans lesquels les termes alkyle et alkényle ne comprennent pas plus de 4 atomes de carbone. Les composés de formule (I) sont obtenus à partir de la N-(amino-4 hydroxy-2 butyl-l) morpholine de formule qui est un composé nouveau. Selon une première possibilité (méthode A), on condense un acide carboxylique libre ou estérifié de formule R - COOZ (III) où Z représente l'hydrogène ou un reste alkyle de bas poids moléculaire, sur la N(amino-4 hydroxy-2 butyl-l) morpholine de formule II, obtenant ainsi un amide de formule composé que l'on cyclise en milieu anhydre par le chlorure de thionyle SOC12 pour aboutir au chlorhydrate des composés de-formule (I) attendus, composés qu'on libère par traitement en solution aqueuse par le carbonate de potassium ou l'ammoniaque, R ayant dans les formules (III) et (IV) la même signification que dans la formule (I). I1 est à noter que les composés de formule (IV) sont nouveaux. Selon une deuxième possibilité (méthode B), on condense un chlorhydrate d'imino-éther de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), sur la N-(amino-4 hydroxy-2 butyl-l) morpholine de formule (II) pour aboutir au chlorhydrate de composé de formule (I) attendu, composé libéré ensuite de la même façon que précédemment. Comme il est dit plus haut, la N-(amino-4 hydroxy-2 butyl-l) morpholine de formule (II) est un composé nouveau. Elle peut être préparée par réduction catalytique, en présence de nickel de Raney, du nitrile correspondant de formule lui-même nouveau. La N-(cyano-3 hydroxy-2 propyl-l) morpholine de formule (VI) est, quant à elle, obtenue en faisant réagir sur la morpholine de formule ltépichlorhydrine de formule puis, sur le dérivé obtenu de formule le cyanure de potassium KCN. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple I - Méthode A Morphholinométhyl-6 phényl-2-hydro-5,6 oxazine-1,3 -(Réf. 70396) . 1 er stade : N-(cyano-3 hydroxy-2 propyl-1) morpholine Numéro de code : 6950 Une solution de 113 g (1,3 mole) de morpholine dans 130 cm3 d'éthanol à 96 X est additionnée lentement à 120 g (1,3 mole) d'epichlorhydrine dissous dans 130 cm3 d'éthanol à 96 Z, maintenu à 25-26 C. La température ne doit pas dépasser 300 C. On chauffe ensuite à 30 C pendant 3-h 30. On ajoute alors 84,5 g (1,3 mole) de cyanure de potassium dissous dans 280 cm3 d'éthanol à 50 %. On chauffe progressivement à 600 C, température à laquelle se produit une vive réaction. On refroidit pour maintenir la préparation à 65 C, puis on chauffe pour conserver la température de 650 C pendant 3 h. Après refroidissement, on essore le chlorure de potassium formé et concentre le filtrat sous pression réduite, à une température inférieure à 800 C. Après un nouvel essorage du chlorure de potassium, on distille le nitrile attendu sous pression éduite. Il cristallise. On le recristallise dans un mélange d'alcool isopropylique (100 cm3) et d'éther isopropylique (400 cm3). Point d'ébullition : 140 C sous 0,05 mmHg Point de fusion : 68 C Rendement : 54 % Formule brute : C8H14N202 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 56,45 8,29 16,46 Trouvé (%) 56,58 8,09 16,19 2ème stade : N-(amino-4 hhyrdroxy-2 butyl-1) morpholine Numéro de code : 69111 On chauffe à 509 C pendant 4 h, sous 35 bar de pression d'hydrogène, une solution de 260 g (1,52 mole) dru nitrile obtenu au premier stade, dans 1 000 cm3 de méthanol et 430 cm3 d'ammoniac en présence de 20 g de nickel de Raney. Après avoir filtré le catalyseur et évaporé le solvant, l'amine attendue est distillée sous pression réduite. , Point d'ébullition : 1250 C sous 0,02 mmllg Rendement : 91 % , Formule brute : 8H18N202 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 55,14 10,41 16,08 Trouvé (%) 55,34 10,70 16,16 . 3ème stade : N-(benzoylamino-4 hydroxy-2 butyl-1) morpholine. Numéro de code : 70232 On chauffe à 200 C un mélange de 87 g (0,5 mole) de l'amine obtenue au deuxième stade et 300 g (2 moles) de benzoate d'éthyle. L'éthanol est distillé au fur et à mesure de sa formation. Le mélange réactionnel est repris par 150 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. Le benzoate d'éthyle est extrait à l'éther. On ajoute alors 100 cm3 de lessive de soude et extrait l'amide attendu au chloroforme. La solution chloroformique est séchée sur sulfate de sodium. L'amide obtenu, après évaporation du solvant, est recristallisé dans un mélange d'alcool isopropylique (300 cm3) et d'éther isopropylique (300 cm3). Point de fusion : 1120 C Rendement : 60 Z Formule brute : C15H22N2O3 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 64,72 7,97 10,07 Trouvé (%) 64,80 8,03 10,21 4ème stade : Morpholinométhyl-6 phényl-2 dihydro-5,6 oxazine-1,3 Numéro de code : 70396 On additionne lentement 56 g (0,2 mole) de l'amide obtenu au troisième stade dissous dans 200 cm3 de dichloréthanol sec, dans une solution chauffée à 40 C, de 95 g (0,8 mole) de chlorure de thionyle dans 400 cm3 de dichloréthane sec. Après un contact d'une dizaine d'heures à température ordinaire, le chlor- hydrate du produit formé est essoré, lavé à l'éther, puis dissous dans 100 cm3 d'eau. La base est immédiatement relarguée par 35 g de carbonate de potassium et extraite à l'éther. La solution éthérée est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation de l'éther, le produit attendu est recristallisé dans 100 cm3 d'éther de pétrole. Point de fusion : 600 C Rendement : 52 % . Formule brute C15H20N202 Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) 69,20 7,74 10,76 Trouyé 69,36 7,75 10,77 Exemple 2 - Méthode A Morpholinométil-6 styryl-2 dihydro-5,6 oxazine-1,3 - Numéro de code: 7150 . 1er stade: N-(cinnamoylamino-4 hydroxy-2) morpholine Numéro de code : 70415 Ce composé est préparé à partir de la N-(amino-4 hydroxy-2 butyl-1) morpholine et du cinnamoate d'éthyle en appliquant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, 3ème stade. Point de fusion : 108e C Rendement : 50 Z Formule brute : C17H24N203 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 67,08 7,95 9,20 Trouyé 67,26 8,05 9,34 2ème stade : Morpholinométhyl-6 styryl-2 dihydro-5,6 oxazine-1,3 En cyclisant l'amide obtenu au premier stade, par mise en oeuvre du mode opératoire décrit à l'exemple 1, quatrième stade, on obtient le composé attendu. Point de fusion : 95C C Rendement : 60 % . Formule brute : C17H22N202 Analyse élémentaire C H Calculé (%) 71,30 7,74 9,78 Trouvé (%) 71,50 7,62 9,97 Exemple 3 - Méthode B Morpholinométhyl-6 m. fluorophényl-2 dihydro-5,6 oxazine-1,3- Numéro de code : 72236 On chauffe à ébullition pendant 5 h, 17,5 g (0,1 mole) de N-(amino-4 hydroxy-2 butyl-1) morpholine et 20 g (0,1 mole) de chlorhydrate de m. fluorobenzimidate d'éthyle dissous dans 150 cm3 d'éthanol anhydre (distillé) sur Na). Pendant toute la réaction, on fait barboter dans la solution un léger courant d'azote sec qui élimine l'ammoniac formé. Après évaporation sous vide de l'alcool, on dissout le chlorhydrate du produit obtenu dans 100 cm3 d'eau. La base est relarguée par du carbonate de potassium (15 g) et extraite immédiatement avec deux fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le produit attendu est distillé sous pression réduite. Point d'ébullition : 155 - 157C C sous 0,01 mmHg Rendement : 61 % Formule brute: C15H19FN2O2 . Analyse élémentaire: C H N Calculé (%) * 64,72 6,88 10,06 Trouvé (%) 64,68 6,86 9,93 Le maléate est préparé en ajoutant 7 g (0,06 mole) d'acide maléique anhydre dissous dans 100 cm3 d'acétone sèche, à une solution de !7 g (0,06 mole) de la base obtenue ci-dessus dans 100 cm3 d'acétone sèche. Point de fusion : 1480 C Rendement : 66 % Formule brute :C19H23FN206 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 57,86 5,88 7,10 Trouyé 57,65 5,96 7,26 Les composés répertoriés dans le tableau I suivant ont été préparés par la méthode B. TABLEAU I Numéro Point Pont Analyse élémentaire du code R Forme Formule Masse de d'ébul- Randa du brute molaire fusion lition ment C H N composé ( C) ( C/mmHg) (%) CH3 # 72209 # base C16H22N2O2 274,35 45 170-175 61 Calculé (%) 70,04 8,08 10,21 /0,05 Trouvé (%) 69,91 8,15 10,31 72167 #CH3 base C16H22N2O2 274,35 170-175 45 Calculé (%) 70,04 8,08 10,21 /0,05 Trouvé (%) 69,80 8,04 10,38 maléate C20H26N2O6 390,42 155 90 Calculé (%) 61,52 6,71 7,18 Trouvé (%) 61,37 6,82 7,20 CH3 # 72124 #CH3 base C17H24N2O2 288,38 205-210 48 Calculé (%) 70,79 8,38 9,71 /0,03 Trouvé (%) 70,81 8,25 9,66 maléate C21H28N2O6 404,45 133 70 Calculé (%) 62,36 6,98 6,93 Trouvé (%) 62,15 7,08 7,13 Les composés de formule I ont été testés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés analgésiques, hypotensives, analeptiques respiratoires, anticonvulsivantes, anxiolytiques, antidépressives, ant.i-inflammatoires , sédatives, spasmolytiques, analeptiques cardiaques, vasodilatatrices et antiulcéreuses. 10) Propriétés analgésiques Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, sont capables de réduire le nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique ou de phénylbenzoquinone. A titre d'exemples, on répertorie - dans le tableau II suivant, le pourcentage de diminution du nombre des étire ments douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale d'acide acétique, observé à la suite de l'administration orale de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I ; et - dans le tableau III, le pourcentage de diminution du nombre des étirements douloureux consécutifs à l'injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone, entrafné par l'administration orale de quelques composés de formule I. TABLEAU II Numéro de code du composé testé 7150 70396 72209 72124 72167 72236 Pourcentage de diminution du nombre des Btirements 60 douloureux - (z) TABLEAU III Pourcentage de Numéro de code Dose administrée diminution du nombre des du composé testé (mg/kg/p.o.) étirements douloureux (%) 70396 100 30 72236 60 50 2") Propriétés hypotensives Administrés par voie intraveineuse chez le rat ou chez le chat anesthé- sié, les composés de formule I provoquent un abaissement de la pression arté rielle. A titre d'exemp-les, le tableau IV ci-dessous rapporte les résultats obtenus par administration de différents composés de formule I. TABLEAU IV Pourcentage de Durés Numéro de code Dose administrée diminution de de du composé testé (mg/kg/i.v.) la pression artérielle l'effet (%) (mn) 7150 2 60 60 70396 1 50 60 72209 1 30 30 72167 2 35 45 72236 2 40 180 30) Propriétés analeptiques respiratoires Les composés de formule I, administrés par voie intraveineuse au cobaye anesthésié, sont capables de s'opposer à la dépression respiratoire provoquée par la morphine. A titre d'exemple, à la suite de l'administration de 2,5 mg/kg/i.v. du composé de numéro de code 7150, on observe, chez le cobaye anesthésié, un pourcentage d'augmentation de la fréquence respiratoire égal à 190 %. 40) Propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques Les composés de formule I possèdent la propriété d'inhiber par voie orale la mortalité provoquée chez la souris par l'administration de cardiazol. A titre d'exemple, le composé de numéro de code 70396, administré à la dose de 100 mg/kg/p.o., permet, vis-à-vis de la léthalité due au cardiazol, un pourcentage de protection égal à 35 %. 5 ) Propriétés anti-dépressives Les composés de formule I, administrés préventivement par voie orale chez la souris, sont capables de s'opposer à la ptose ou à l'hypothermie provo quées par l'injection de réserpine. A titre d'exemples, les résultats obtenus à la suite de l'administration de 100 mg/kg/p.o. de différents composés de formule I, sont consignés dans le tableau V suivant. TABLEAU V Pourcentage Numéro de code de réduction Diminution de du composé testé de la ptose l'hypotharmie (%) ( C) 70396 70 3 72209 - 2,3 72236 25 3,7 60) Propriétés anti-inflammatoires Ces propriétés se traduisent par une diminution de l'oedème local provo qué par l'injection sous plantaire d'un agent phlogogène.tel la carragénine, chez le rat, à la suite de l'administration orale des composés de formule I. A titre d'exemples, le tableau VI ci-dessous répertorie les pourcentages de diminution des oedèmes observés à la suite de l'administration de différents composés de formule I, à la dose de 100 mg/kg/p.o. TABLEAU VI Numéro de code du composé testé 70396 72209 72124 72167 72236 Pourcentage de diminution 75 35 25 30 40 des oedèmes - (%) r 70) Propriétés sédatives Les composés de formule I, administrés par voie orale chez la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte de l'évasion. A titre d'exemples, le tableau VII suivant indique les résultats obtenus à la suite de l'administration de différents composés de formule I. TABLEAU VII Pourcentage Numéro de code Dose administrés de réduction du composé testé (mg/kg/p.o.) du nombre d'explorations (%) 70396 100 30 72209 100 50 72124 100 35 72167 100 35 72236 85 50 8 ) Propriétés spasmolytiques Les composés de formule I, introduits dans le milieu de survie, sont capables de s'opposer à l'action contracturante du chlorure de baryum sur le duodenum isolé de rat. Cette activité est appréciée en prenant la papavérine pour étalon. A titre d'exemple, le composé de numéro de code 72209 présente une activité spasmolytique équivalente à celle de la papavérine. 9 ) Propriétés analeptiques cardiaques Ces propriétés se traduisent par une augmentation de l'amplitude des battements (action inotrope positive) sur le coeur ou l'oreillette isolé de cobaye maintenu en survie par un milieu et des conditions expérimentales appropries. A titre d'exemples, les composés de numéros de code 72167 et 72236 présentent une action inotrope positive à la concentration de 20 jug/ml et 2,5 pg/ml, respectivement. 100) Propriétés vasodilatatrices Les composés de formule I sont capables d'augmenter le débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye, lorsqu'ils sont ajoutés au liquide de perfusion de cet organe. A titre exemple, le composé de numéro de code 72124, à la concentration de 2,5 ug/ml dans le liquide de perfusion, augmente le débit du coeur isolé de cobaye d'un pourcentage égal à 40 %. 110) Propriétés anti-ulcéreuses Les composés de formule I, administrés par voie intraduodénale, réduisent la surface des ulcérationsprovoquées par ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay). A titre d'-exemple, l'administration par voie intraduodénale de 50 mg/kg du composé de numéro de code 72167, permet de réduire l'ulcère de Shay de 50 %. Comme il ressort d'une comparaison entre les doses pharmacologiquement actives indiquées ci-dessus, et les doses léthales répertoriées dans le tableau VIII suivant, l'écart entre ces doses est suffisamment grand pour permettre l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I. TABLEAU VIII Numéro de code DL 50 des composés testés (mg/kg/p.o.) 7150 1200 70396 850 72209 1800 72124 1500 72167 1800 72236 3400 Les composés de formule I sont indiqués dans le traitement des douleurs d'origines diverses, de l'hypertension, des insuffisances cardiaques, des insuffisances respiratoires, de l'épilepsie, de l'anxiété, des dépressions, de la nervosité, des douleurs inflammatoires, des spasmes viscéraux, des insuffisances circulatoires et des ulcères gastroduodenaux. Ils seront administres par voie orale sous forme de comprimés, gélules, dragées contenant 25 à 300 mg de principe actif (2 à 6 par jour), sous forme de gouttes buvables dosées de 0,1 à 2 % (30 à 100 gouttes - 2 à 3 par jour) et sous forme de sirop de 0,1 à 2 % (2 à 8 cuillerées par jour), par voie paren térale sous forme d'ampoules injectables contenant de 2 à 100 mg de principe actif (1 à 4 par jour) et par voie rectale sous forme de suppositoires contenant 12,5 à 200 mg de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de la morpholine de formule dans laquelle R représente - un noyau phényle éventuellement substitué par un halogène, par un groupe alkoxy ne comprenant pas plus de 4 atomes de carbone, ou par un ou deux groupes alkyles ne comprenant pas plus de 4 atomes de carbone ; - un groupe aralkyle ou aralkényle dans lesquels les termes alkyle et alkényle ne comprennent pas plus de 4 atomes de carbone. 2.- A titre d'intermédiaire de synthèse, la N-(cyano-3 hydroxy-2 propyl-1) morpholine. 3.- A titre d'intermédiaire de synthèse, la N-(amino-4 hydroxy-2 butyl-1) morpholine. 4.- A titre d'intermédiaires de synthèse, les dérivés de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). 5.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1 ou 4, dans lesquels R représente un noyau fluorophényle. 6.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1 ou 4, dans lesquels R représente un noyau tolyle ou xylyle. 7.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés selon la revendication 1 ou 4, dans lesquels R représente une chaîne styryle. 8.- A titre de médicaments plus particulièrement utilisables dans le traitement des douleurs d'origines diverses, de l'hypertension, des insuffisances cardiaques, des insuffisances respiratoires, de l'épilepsie, de 1 'anxié- té, des dépressions, de la nervosite, des douleurs inflammatoires, des spasmes viscéraux, des insuffisances circulatoires et des ulcères gastroduodénaux, les dérivés selon la revendication 1. 9.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, qui consiste à cycliser un amide de formule en milieu anhydre par le chlorure de thionyle SOCl2 pour aboutir au chlorhydrate des composés de formule (I) attendus, composes qu'on libère par traitement en solution aqueuse par le carbonate de potassium ou l'ammoniaque, R ayant dans la formule (IV) la même signification que dans la formule (I). 10.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 qui consiste à condenser un chlorhydrate d'imino-éther de formule dans laquelle R à la même signification que dans la formule (I), sur la N-(amino-4 hydroxy-2 butyl-1) morpholine de formule (II) pour aboutir au chlorhydrate de composé de formule (I) attendu, composé libéré ensuite par traitement en solution.aqueuse par le carbonate de potassium ou l'ammoniaque. 11.- Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 2, qui consiste à faire réagir sur la morpholine de formule l'épichlorhydrine de formule puis, sur le dérivé obtenu de formule le cyanure de potassium KCN. 12.- Procédé de préparation du dérivé selon la revendication 3, qui consiste en une réduction catalytique, en présence de nickel de Raney, dunitrile correspondant de formule 13.- Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 4, qui consiste à condenser un acide carboxylique libre ou estérifié de formule R - COOZ où Z représente l'hydrogène ou un reste alkyle de bas poids moléculaire, sur la N-(amino-4 hydroxy-2 butyl-1) morpholine.