FR 2224474 A1 19741031 FR 7312540 A 19730406 La présente invention concerne un agent actibactérie de la classe des composés couramment appelés "cephalosporines". La cephh@lexine est un agent @@@ti@@ té@rion utilisé en thérapeutique humaine et vendu sous la force du monohydrate de l'acide libre (c'est-à-dire le zwitterier). Ce compose est décrit, par exemple, dans "J. bed. Chem." 12, 310-313 (1969), "J. Org. Chem." 36(9), 1259-1267 (1971) et "J. Org.Chem. 37(17), 2765- 2767 (1972) [Voir brevet belege N 765 596] et dans le brevet des Etats-Units d'Amérique N 3 507 861, le brevet britanique N 1 174 355 et le brevet canadien N 356 786. Il existe de nombreuses descriptions de variantes de procedé de production et de purification de la céphylexine (sous la forme de l'acide libre). On mentionne, par exemple, les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 634 416; N 3 668 201; N 3 668 202; N 3 761 449 (exemple 3); N 3 576 434; N 3 676 437; N 3 689 483 et N 3 694 437. Divers détails concernant les formes cristallines et les hydrates de la céphalexine sont donnés, pal exemple par Pfeiffer et Collaborateurs, dans "Journal of Pharmaceutical Sciences", 59(12), 1809-1814 (1970), par Bond et Collaboratuers, dans "Pharmaceutical Journal", 210-214 (22 Août 1970), dans les brevets des Etats-Unis d'Amériques N 3 502 663, N 3 531 481, N 3 655 656 et N 3 692 781, dans les brevets belges N 753 910 et N @77 789 et dans le brevet français N 2 096 117. L'invention concerne un procédé de production de la forme cristalline relativement insoluble dans l'eau du monohydrate de cépelexine, présentant essentiellement les caractéristique le diffraction des rayone X, donnés cu-après: Espacement interplanaire Intensités relatives d( ) :I/I1 16,01 0,19 12,07 1,00 10,82 0,13 9,64 0,03 8,83 0,07 8,53 0,13 8,10 0,26 7,07 0,08 6,10 0,14 5,60 0,22 5,43 0,64 4,98 0,17 4,76 0,09 4,57 0,17 4,39 0,18 4,23 0,18 4,02 0,30 3,94 0,15 3,86 0,19 3,79 0,04 3,70 0,05 3,61 0,18 3,44 0,08 3,24 0,10 3,20 0,05 3,11 0,13 2,99 0,08 2,91 0,09 2,80 0,07 2,73 0,07 2,67 0;;09 lie procédé de l'invention consiste à préparer une solution aqueuse acide concentrée de céphalexine (ayant un inférieur à 2,4, et, de préférence, compris dans la gamme de 1,7-2,3 ou égal à environ 2,5), à ajouter une quantité suffisante de n-butanol pour former deux phases liquides (et de préférence au moins 0,5 volume de n-butanol par volume de solution aqueuse), et aussi à ajouter de préférence des germes cristallins de la forme insoluble du monohydrate de céphalexine , puis à neutraliser lentement le système à deux phases (de préférence à une température n1 excédant pas 45 C et notaqtnent comprise dans la gamme environ 20 à 250C), jusqu'à un pu d'environ 4,0-5,0 (de préférence avec la triéthylamine, l!'1ydroxyde de sodium, lthydroxyde de potassium ou lthydroxyde d'ammonium) pour précipiter cette-forme cristalline insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine. L'utilisation de températures plus basses (dans la gamme de 20 à 25 C) est particulièrement intéressante, parce mulon réduit ainsi la décomposition que lton observe lorsqu'on utilise des températures plus hautes. les pH sont déterminés par une électrode/verre-plongeant dans le système à deux phases sous agitation, pendant la neutralisation, et dans la phase aqueuse séparée à la fin du titrage. lies agents préférés de neutralisation sont lrhydroxyde de sodium, lthydroxyde de potassium et lthydroxyde d'ammonium. La forme insoluble dans 11 eau du monohydrate de céphalexine dont il est question dans le présent mémoire a une solubilité approximative de 10 mg/ml. Cette valeur a été déterminée sans grande précision. On met en suspension 30 mg de substance dans 1,0 ml d'eau désionisée et on agite par secousses pendant 5 mn; un peu de matière solide reste en suspension. On ajoute encore 1,0 ml d'eau et toute la matière solide n'est pas dissoute après 5 mn d'agitation par secousses. On effectue une autre addition de 1,0 ml d'eau (au total 3,0 ml d'eau) et, à ce stade, on obtient une solution limpide. La solubilité se situe donc entre 10 et 15 mg/ml. lia présente invention concerne une forme cristalline spécifique de monohydrate de céphalexine insoluble dans lteau, ainsi que des procédés permettant de llobtenir. L'intérêt de cette forme cristalline est identique à celui des céphalexines qui ont fait ltobjet d'une abondante littérature scientifique et médicale. Ainsi, cette forme cristalline du monohydrate de céphalexine constitue un agent antibactérien intéressant à utiliser pour le traitement dlanimaux, y compris les entres humains, elle a une bonne stabilité et elle atteint des taux sanguins efficaces par administration orale. Sa nature chimique et physique précise et reproductible convient très bien pour la production industrielle rentable et la formulation subséquente. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Forme insoluble du monohydrate de céphalexine obtenue dans le système BuOE-H20 à 20-25 C On ajoute lentement 25,0 g de céphalexine de première qualité, à 60 ml d'eau. Ensuite, on ajoute goutte à goutte 9,8 mi d'acide chlorhydrique 61S, le pH final étant égal à 1,7. lia solution est légèrement trouble. On ajoute 2,5 g de charbon décolorant ("Darco KB"). On agite le mélange pendant 15 mn et on le filtre. On dissout 20 g d'hydroxyde de sodium dans un volume suffisant d'eau pour obtenir 100 mi de solution à 20 % de NaOH. On lave le carbone avec de l'eau pour obtenir un volume final de filtrat de 110 mi. En agitant à 20-25 C, on ajoute 3,5 ml d'hydroxyde de sodium à 20 %, en deux minutes environ. le pH final est égal à 2,3. On ajoute ensuite à la solution, comme germe cristallin, 1,0 g de monohydrate de céphalexine. insoluble. Ensuite, on ajoute 50 ml de n-butanol et on agite le mélange à 23 C tout en ajoutant un total de 8,65 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % par portions d'environ 0,5 ml, en 4,5 heures. On maintient ainsi le pH à 2,4 ou à une valeur légèrement supérieure, le pH final étant égal à 4,5, et on maintient la température à 20-25 C. les analyses donnent les résultats suivants H20 (Xarl Fisher) = 3,6 % ; IPA = 0,089 % ; BuOH = 0,72 %. Pouvoir chimique = 898 pg/mg ;- pouvoir biologique = 920 g/mg. lie monohydrate de céphalexine insoluble précipité est recueilli par filtration, lavé successivement avec 50 mi de n-BuOH, 40 ml d'eau, 50 ml de n-BuOH et 100 ml de IPA, puis séché pendant 22 heures à 53-55 C (étuve à la pression atmosphérique), et on obtient ainsi 20,0 g de cristaux secs de mono- hydrate de céphalexine insoluble, de qualité pharmaceutique. Exemple 2 Monohydrate de céphalexine (forme insoluble) Par recristaflisa- tion dans un mélange de butanol et d'eau On a constaté que le mode opératoire décrit ci-après donne un produit très blanc, de grande pureté et de forme cristalline désirée. La phase de butanol extrait la diméthylaniline résiduelle et les corps colorés, tandis que la phase aqueuse élimine les impureté s hydrosolubles. 1 On ajoute lentement 1000 g de céphalexine de première qualité à 2400 ml d'eau désionisée contenant 40 ml d'acide chlorhydrique 6N. cr- effectue l'addition lentement en une période d'environ 15mn, tout en maintenant le pH à 1,6-1,8 par l'addi tion d'acide chlorhydrique 6N. On contrôle constamment le pH et on trouve qu'une quantité totale de 390-400 ml dtacide chlorhydrique 6N est nécessaire pour une dissolution complète On maintient la température à environ 20 C. ?. On ajoute 100 g de charbon décolorant ("Darco KB") à la solution et on agite la suspension pendant 30 mn. On la filtre sur un filtre préalablement enduits 3. On lave le résidu de filtration avec une quantité suffisante d'eau désionisée pour ajuster le volume du filtrat à 4,0 litres Des volumes plus forts conduisent à une plus grande perte dans la liqueur-mère. 4. On ajuste le pH du filtrat à 2,1-2,2, avec environ 70- 1 de de riéthylamine. On doit contrMler le pH. il peut en r un léger trouble. 5. On ajoute 2000 ml de n-butanol à la phase aqueuse - t i -ègle la température à 40 C. On ajoute environ 100 ml se triéthylamine et on ensemence le milieu.- Ceci donne une suspension correcte de cristaux. 6. On ajoute constamment de la triéthylamine en 5 mn environ (en maintenant la température à 400C) jusqurà un pH de 4,4-4,6. La quantité totale de triéthylamine requise est d'en- viron 345-350 ml. (Pour contôler sa concentration, on doit titrer préalablement une portion aliquote d'acide chlorhydrique 6N avec de 1a triéthylamine pour déterminer la quantité requise de triéthylamine pour ajuster le pH à 4,5. L'acide chlorhydrique doit êtree dilué avec huit volumes d'eau désionisée avant le titrage. On peut ainsi empêcher l'addition excessive de triéthylamine pendant la cristallisation). La température est ensuite abaissée à 200C en 30 mn. la suspension est agitée à 15-20 C pendant trois heures. 7. On filtre la suspension sur un entonnoir de Bùchner et on lave le résidu avec deux litres de butanol ou jusqu'à ce que le filtrat butanolique de lavage commence à être incolore. 8. On lave ensuite le résidu avec 1500 ml d'eau désionisée à 0-50C. 9. On lave le résidu avec 1500 ml de butanol et on garde ces liqueurs de lavage et la liqueur-mère, et on recycle la phase aqueuse. 10. On lave finalement le résidu avec 2000 ml dtiso- propanol. On le sèche ensuite à 53-55 C pendant environ 1624 heures. Rendements : 800-820 g de la forme insoluble de monohydrate de céphalexine par 1000 g de charge. Exemple 3 Monohydrate de céphalexine (forme insoluble) par cristallisation directe dans le système BuOH-H20, à partir de la phase aqueuse riche dlune installation pilote On concentre sous vide à un volume d'environ 200 ml, 1000 ml de solution aqueuse acide de céphalexine, partiellement concentrée, venant d'une installation pilote. lie pH du concentré est égal à 1,1. Sa température est de 22 C. On ajuste le pH à 2,1 avec 10,0 ml de triéthylamine. On ensemence la solution avec 1,0 g de monohydrate de céphalexine (forme insoluble) et on ajoute 150 ml de n-butanol. Une masse cristalline dense se forme très rapidement. On agite la suspension et on ajoute goutte à goutte 8,0 ml de triéthylamine par petites portions environ 1,0 ml en une période de trois heures, jusqu'à un pH de 4,5. On agite la suspension pendant une heure à 200C puis on recueille le produit solide par filtration et on lave le résidu de filtration avec 200 ml de butanol hydraté, puis 100 ml d'eau désionisée froide (0-5 C). On lave ensuite le résidu avec 100 ml de butanol anhydre puis 100 al d'isopropanol. On sèche le résidu à 50 C. On obtient 30,0 g de céphalexine monohydratée (forme insoluble), c'est-à-dire 29,0 g de céphalexine monohy- dratée si l'on tient compte de la quantité de 1,0 g ajoutée pour l'ensemencement. Titrage H2O (Karl Fisher) : 3,9 % IPA : 0,15 % BuOH : 0,57 % Activité chimique : 892 g/mg REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'une forme cristalline de monohydrate de céphalexine relativement insoluble dans l'eau, présentant essentiellement les caractéristiques de diffraction des rayons X suivantes : Espacement interplanaire d (A): Intensités relatives 1/1î 16,01 0,19 12,07 1,00 10,82 0,13 9,64 0,03 8,83 0,07 8,53 0,13 8,10 0,26 7,07 0,08 6,10 0,14 5,60 0,22 5,43 0,64 4,98 0,17 4,76 0,09 4,57 0,17 4,39 0,18 4,23 0,18 4,02 0,30 3,94 0,13 3,86 0,19 3,79 0,04 3,70 0,05 3,61 0,18 3,44 0,08 3,24 0,10 3,20 0,05 3,11 0,13 2,99 0,08 2,91 0,09 2,80 0,07 2,73 0,07 2,67 0,09 caractérisé par le fait qu'il consiste à préparer une solution aqueuse acide concentrée de céphalexine, à ajouter un volume suffisant de n-butanol pour former deux phases liquides, puis à neutraliser lentement le système à deux phases pour précipiter la forme cristalline insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine. 2. Procédé suivant la revendication 1, pour la production de la forme cristalline relativement insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine, caractérisé par le fait qu'il consiste à préparer une solution aqueuse acide concentrée de céphalexine de pH inférieur à 2,4, à ajouter suffisamment de n-butanol pour former deux phases liquides et à ajouter également des germes cristallins de la forme insoluble de monohydrate de céphalexineg puis à neutraliser lentement le système à deux phases jusqu'à un pH d'environ 4,0-5,0 pour précipiter la forme cristalline insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine. 3. procédé suivant la revendication 1, pour la production de la forme cristalline relativement insoluble dans lteåu du monohydrate e céphalexine, caractérisé par le fait qutil consiste à préparer une solution aqueuse acide concentrée de céphalexine de pH inférieur à 2,4, à ajouter suffisamment de nbutanol pour former deux phases liquides, et, de préférence, au moins 0,5 volume de n-butanol par volume de solution aqueuse, et à ajouter également des germes cristallins de la forme insoluble de monohydrate de céphalexine puis à neutraliser lentement le système à deux phases jusqu'à un pH d'environ 4,5 avec le triéthylamine, de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium ou de l'hydroxyde d'ammonium pour précipiter la forte cristalline insoluble dans lteau du monohydrate de cé le@ine. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé par r 2 que l'agent de neutralisation est l'hydroxyde de sodium, yde de potassium ou l'hydroxyde d'ammonium. 5. Procédé suivant la revendication 1, pour la production de la forme cristalline relativement insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine, caractérisé par le fait qu'il consiste a préparer une solution aqueuse acide concentrée de céphalexine, à ajouter suffisamment de n-butanol pour former deux phases liquides, puis à neutraliser lentement le système à deux phases à une température n'excédant pas 450G pour précipiter la forme cristalline insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine. 6. Procédé suivant la revendication 1, pour la production de la forme cristalline relativement insoluble dans l'eau du monohydrate de cephalexine, caractérisé par le fait qu'il consiste à préparer une solution aqueuse acide concentrée de céphalexine de pH inférieur à 2,4, à ajouter suffisamment de n-butanol polir former deux phases liquides et à ajouter également des germes cristallins de la forme insoluble de monohydrate de céphalexine, puis à neutraliser lentement le système à deux phases jusqu'à-un pH d'environ 4,0-5,0 à une température comprise dans la gamme d'environ 20 à 2500 pour précipiter la forme cristalline insoluble dans liteau du monohydrate de céphalexine. 7. Procédé suivant la revendication 1, pour la production de la forme cristalline relativement insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine, caractérisé par le fait qu'il consiste à préparer une solution acide aqueuse concentrée de céphalexine de pH inférieur à 2,4, à ajouter suffisamment de n-butanol pour former deux phases liquides, et au moins 0,5 volume de n-butanol par volume de solution aqueuse, et à ajouter également des germes cristallins de la forme insoluble de monohydrate de céphalexine, puis à neutraliser lentement le système à deux phases jusqu'à un pH d'environ 4,0-5,0, -avec de la triéthylamine, de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium ou de lthydroxyde d'ammonium, à une température comprise dans la gamme dtenviron 20 à 250C pour précipiter la forme cristalline insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine. 8. Procédé suivant la revendication 1, pour produire la forme cristalline relativement insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine, caractérisé par le fait qu'il consiste à préparer une solution aqueuse acide concentrée de céphalexine de pH inférieur à 2,4, à ajouter suffisamment de n-butanol pour former deux phases liquides, et de préférence au moins 0,5 volume de n-butanol par volume de solutiorqueuse, ainsi que des germes cristallins de la forme insoluble de-monohydrate de céphalexine, puis à neutraliser lentement le système à deux phases jusqu'à un pH d'environ 4,0-5,0avec de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium ou de l'hydroxyde d'ammonium, dans la gamme environ 20 à 250C pour précipiter la forme cristalline insoluble dans l'eau du monohydrate de céphalexine. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que l'agent de neutralisation est l'hydroxyde de sodium.