FR 2225435 A1 19741108 FR 7312873 A 19730410 La présente invention se rapporte aun procédé de fabrication de l'ampicilline et de ses dérives ou homologues comme ltaizoxy- cilline, procédé mettant en oeuvre l'acide amino-6 pénicillanique et un acide phénylglyoxylique convenablement substitué. L'ampicilline et l'amoxycilline sont des composés connus dont les propriétés antibactériennes sont particulièrement intéressantes. On connait divers modes de préparation de ces composés ais tous mettent en oeuvre un acide &alpha;-aminophénylacétique, soit sous la forme de chlorure soit sous la formule d'anhydride mixte, ce qui entraîne le besoin de protéger le groupe amino présent d'où complications de fabrication et dépenses supplémentaires. I1 a été trouvé par la Demanderesse que ces inconvénients pouvaient être évités en acylant l'acide amino-6 pénicillanique au moyen d'un acide phénylglyoxylique qui ne possède pas de groupe amino puis en transformant le reste phénylglyoxylyle en reste &alpha;-aminophénylacétyle par une oximation suivie d'une réduction. L'invention vise donc un procédé de fabrication de nénicillines de formule I dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé selon lequel on fait agir, dans une première phase, l'acide amino-6 pénicillanique, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé de formule Il dans laquelle A et X' sont comme il a été dit å propos de la formule I et Z est un atone de chlore ou de brome ou un reste -O-CO-O-R, dans lequel R est un reste alcoyle, benzyle ou phényle, ou un reste de formule III dans laquelle A est un atome de carbone ou de soufre ; dans une deuxième phase, on fait agir lthydroxylamine ou l'un de ses sels our obtenir une cétoxime qui est, dans une troisieme phase, traitée par un agent réducteur pour obtenir un composé de formule I. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste -O-Cp-O-R sont facilement préparés par l'action d'un ester halogénoformique de formule Y'-CO-O-R, dans laquelle Y' est un atome de chlore ou de brome, sur l'acide phénylglyoxylique correspondant ou sur l'un de ses sels. Les composés de formule II dans lesquels Z est un atome de chlore ou de brome sont facilement préparés par l'action d'un agent d'halogénation, comme les halogénures de thionyle ou les composés halogénés de phosphore, sur l'acide phénylglyoxylique correspondant. Les composés de formule II dans lesquels Z est un reste de formule III sont facilement préparés par l'action d'un chlorure de chlorocarbonyloxy ou chlorosulfinyloxy N,N-diméthylformiminium sur acide phénylglyoxyllque corxspondant ou sur l'un de ses sels. Parmi les sels convenables de ltacide amino-6 pénicillanique, on peut citer ceux de sodium, de potassium, de calcium, d'ammonium, de triméthylamine, de triéthylamine, de méthylmorpholine, d'éthylmorpholine, de diméthylaniline et, plus généralement, les sels formés avec les bases organiques azotées tertiaires. Il n'est pas indispensable d'isoler le sel, celui-ci pouvant être préparé au moment de l'emploi dans le milieu réactionnel. a réaction qui a lieu dans lé premier temps du procédé est, de préférence, conduite dans un milieu liquide contenant, par exemple, un hydrocarbure halogéné ou non, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné, une cétone, ou leurs mélanges. On opère, préférablement, à une température inférieure à celle de ambiante comme, par exemple, vers OOC. Les eux phases suivantes sont conduites, préférablement dans un milieu liquide ouvant contenir un des solvants déjà cités, à l'exécution dcs cétones, et aussi l'eau et les alcools légers. Lorsqu'on utilise un sel d'hydroxylamine, il est utile d'ajouter une base minérale ou organique dans le milieu réactionnel, cette base étant destinée à fixer l'acide libéré du sel d'hydroxylamine Ct à faciliter la réaction. Parmi les agents réducteurs convenables pour accomplir la troisième phase, il peut être cité les borohydrures alcalins, les hydrures d'aluminium et des métaux alcalins, les hydrures d'aluminium et de magnésium, les métaux des familles du fer, du zinc et de l'étain en présence d'un acide fort, les métaux alcalins, les amalgames formés entre le mercure et les métaux alcalins, les sels stanueux et l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Les catalyseurs d'hydrogénation sont choisis, de préférence, parmi les métaux de la famille du nickel et ceux de la famille du platine. Quelques exemples sont dormies ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 Acide (&alpha;-aminophènylacétamido)-6 pénicillanique Phase I : acide phénylglyoxylamido-6 pénicillanique Dans un litre d'acétone anhydre refroidie vers OS, on introduit 10,1 grammes (0,1 mole) de triéthylamine et 21,6 grammes (0,1 mole) d'acide amino-6 pénicillanique , on agite pendant quelques minutes euis ajoute peu à peu I6,9 grammes (0,1 mole) de chlorure de phènylglyoxylyle ; on laisse progressivement remonter la température à celle de l'ambiante et, après une heur a cette température, on filtre pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine formé.On élimine l'acétone par distillation sous pression réduite dans un évaporateur rotatif en terminant en présence d'éthanol pour chasser les dernières traces d'acétone. @hase II : oximation Le résidu de la phase r est repris par 500 millilitres d'un mélange éthanol-eau (80 : 20) contenant en solution 7 grammes (0,1 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine ; on ajoute 100 nillilitres de potasse alcoolique @ et porte le tout au reflux pendant heures. Phase III : Réduction Le résultat de la phase II est additionné de 30 grailles de catalyseur d'hydrogénation comprenant 25 % de palladium réduit sur carbonate de baryum ; on fait passer un courant d'hydrogène en maintenant une prèssion de 50 à 100 g/cm2 jusqu'à refus. On filtre pour éliminer le catalyseur et lave celui-ci deux fois avec un peu d'éthanol. On évapore le mélange éthanol-eau sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Le résidu est épuisé trois fois avec 200 millilitres de chloroforme ; on sèche sur sulfate de sodium anhydre, filtre et évapore le solvant sous pression réduite dans un évaporateur rotatif. Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure de phènylglyoxylyle par un autre dérivé de l'acide phènylglyoxylique de formule II, on peut, notamment, obtenir les composés suivants Acide (a-amino hydroxy-'S phènylacétamido)-6 pénicillanique Acide (z-amino hlydroxy-3 phènylacdtamido)-6 pénicillanique Acide (a-amino hydroxy-2 phènylacétamido)-6 pénicillanique Acide (a-amino chloro-4 phenylacétamido)-6 pénicillanique Acide (&alpha;-amino chloro-3 hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanique. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Trocédé de fabrication de pénicillines définies par la formule I dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy et X' est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, procédé selon lequel on fait agir, dans une première phase, acide amino-6 pénicillanique, ou l'un de ses sels carboxyliques, sur un composé de formule II dans laquelle X et t:' sont comme il a été dit à propos de la formule I et @ est un atome de chlore ou de brome ou un reste -C-CO-O-R, dans lequel 3 est un reste alcoyle, benzyle ou phènyl les ou un reste de formule III dans laquelle A est un atome de carbone ou de soufre ; dans une deuxième @hase, on fait agir l'hydroxylamine ou l'un de ses sels pour obtenir une cétoxime qui est, dans une troisième phase, traitée @ar un agent réducteur pour obtenir un composé de formule I. 2 - Procédé conforme à la revendication 1 caractèrisé en ce que l'acide amino-6 pénicillanique se trouve sous la forme de l'un de ses sels formés avec le sodium le potassium ou le calcium. 3 - procédé conforme à la revendication I caractèrisé en ce que acide amino-6 pénicillanique Se trouve sous la forme de l'un de ses sels formes avec l'ammoniac ou avec une base organique azotée tertiaire. - procédé conforme à la revendication 1 caractèrisé en ce que l'agent réducteur est choisi parti les borohydrures alcalins, les hydrures dtalurninium et des étaux alcalins, les hydrures d'aluminium et de magnésium, les métaux des familles du fer, du zinc et de 11 étain en présence d'un acide fort, tes métaux alcalins, les amalgames formés entre le mercure et les métaux alcalins, les sels stanueux et l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 5 - Procédé conforme à la revendication + caractèrisé en ce que la réduction est faite par l'hydrogène en présence d'un catalyseur choisi parmi les métaux du groupe platine. 6 - Procédé conforme à la revendication 5 caractèrisé en ce que le catalyseur est à base de palladium réduit sur un support minéral. 7 - procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractèrisé en ce que la réduction est faite en milieu aqueux ou hydroalcoolique. 8 - Procédé conforme à la revendication 1 caractèrisé en ce que l'hydroxylamine est utilisée sous la forme de chlorhydrate, le milieu réactionnel étant additionné d'une base alcaline. 9 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications I à 8 caractérisé en ce que l'opération est faite dans un milieu liquide comprenant un hydrocarbure halogéné ou non, un éther-oxyde, un hétérocycle oxygéné et/ou une cétone. 10 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 4 à 8 caractérisé en ce que 11 opération est faite en milieu aqueux ou hydroalcoolique.