FR 2215210 A1 19740823 FR 7301428 A 19730116 La présente @nvention est relative à de nouveaux thicamides possédant une activité pharmaceutique. En particulier, ces composés inhibent la sécrétion d'acide gastrique. Les composes conformes à l'invention peuvent se représenter par la formule de structure suivante FORMULE I dans laquelle ; R1 est un groupe 2-pyridyle, 2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2-pyrazine, 2-pyrrolyle, 2-quinolyle, 2-thiazolye ou 4-thiazolyle; R2 et R3 sont choisis parmi les substituants suivants a) R2 est de l?hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur ou (CH2)n-phényle où n est égal à O ou à 1; R3 est un radical di-alkyl inférieur-amino-CH2-NH, N-alkyl iférieur-N-phenylamino-CH2-NH, pyrolindino-CH2-NH, pipéridino-CH2-NH, morpholino-CH2-NH ou N-alkyl inférieurpipérazino-CH2-NH; b) R2 est de lthydrogène, un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur ou phényle, ce groupe phényle étant éventuellement substitué par un-halogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur;; R3 est un radical NH-(CH2)n-cycloalkyle où n est égal à O ou à 1 et le groupement cycloalkyle possède de 3 à 6 atomes de carbone; c) R2 est le groupe où m est égal à O ou à 1 et R4 et R5 représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou bien, considérés avec l'atome azote auouel ils sont attachés, ils forment un noyau pipéridino, pyrrolidino ou N-alkyl inférieur-piperazino:: R3 est un groupe NH (Cn)n-cycloalkyle ou où R6 et R7 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs. n est égal à O ou à 1 et lue groupement cycloalkyle possède de 3 à 6 atomes de carbone; d0 R2 est un radical (CH2)m-C-R8 où m est égal à 0, 1 ou 2 et R8 est un radical alkyle inférieur, allyle ou cyclopropaneméthyle; R3 est un groupe NH-phényle, NH-(CH2)n-cycloalkyle où Rg et R10 sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, n est égal à O ou à 1 et le groupement cycloalkyle possede de 3 à 6 atomes de carbone;; e) R2 est-de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy inférieur, allyloxy, cyclopropaneméthoxy, phényle, benzyle ou (CH2)-n-NR11R12 où n est égal à 0 ou à 1 et R11 et R12 sont des groupes alkyle inférieurs ou bien, considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, ils forment un noyau pipéridino, pyrrolidino, morpholino ou N-alkyl inférieur-pipérazino; R3 est un radical NH R 3 où R13 est un groupe allyle ou propargyle éventuellement substitué par des radicaux méthyle ou éthyle, le substituant R13 possédant de 3 à 6 atomes de carbone; f) R, est un radical morpholinométhyle; est un groupe NH-(CH2)n-cycloalkyle ou où R14 et R15 désignent de l'hydrogene ou des groupes alkyle inférieurs, n est égal à O ou à 1 et 7e groupement cycloalkyle possède de3 à 6 atomes de carbone; g) R2 est le radical (CH2)m-R16 où m est égal à 0 ou à 1 et R16 est un groupe di-alkyl inférieur-amino, N-alkyl; inférieur-N-phénylamino, pipérdino, pyrrolindino, morpholino ou N-alkyl inféreur-pipérazino; R3 est un groupement NH-CH2-R16. L'invention concerne aussi les sels d'addition d'acide des pharmaceutiquement acceptables des composés précités Les composes à activité pharmaceutique conformes à l'invention répondent à la structure de base de formule I Cependant, il apparaîtra aux specialistes que des substituants nucléaires bien connus comme des radicaux alkyle inférieurs, alcoxy inférieurs ou des halogènes peuvent étre incorporés aux noyaux hétérocycliques.Ces composés substitués sont utilisés au mgme titre que les composés precités et font par conséquent également partie de la presente invention Comme composés préférés conformes à l'invention, on peut citer ceux représentés par la formule I dans laquelle R1 représente un groupe 2-pyridyle En particulier, entrent dans le cadre de la présente invention les composés suivants 3-méthyl-N-morpholinométhyl-2ff(2 pyrldyl)thiobutanamide N-morpholinométhyl-2-(2-pyridyl)thiopyopanamide N-cyclopropyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide N-cyclobutyl-2(2-pyridyl)thioacétemide N-cyclopentyl-2-(2-pyr%dylthioacétamide N-cyclopropaneméthyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide 2-méthoxy-N-méthyl-2-(2-pyridy) thioacétamide N-éthyl-2-méthoxy-2-(2-pyridyl)thioacétamide 2-néthoxy-N,N-diméthyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide N-allyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide N-allyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)thiopropanamide 3-morpholino-N-morpholinométhyl-2-(2-pyridyl)thiopropanamide N-méthyl-3-morpholino-2- (2-pyridyl ) thiopropanamide 3-morpholino-N-morpholinométhyl-2-(2-pyridyl)thiopropanamide. Les composés conformes à l'invention inhibent la sécrétion d'acide gastrique. Cette activité peut se démontrer en administrant les composés en question par la voie orale ou intramusculaire à des rats à pylore ligaturé, en doses dten- viron 1,0 mg/kg à environ 50 mg/kg. Cette activité peut également se démontrer par administration des composés conformes à l'invention à des rats souffrant de fistules gastriques chroniques (Brodie et alb, Amer J. Physiol. 202:812-814, 1962), en doses orales d'environ 10 mg/kg à environ 50 mg/kg. Selon ces procédés, les composés qui engendrent un accroissement du pH gastrique ou une diminution du volume-du-suc gastrique ou de ces deux éléments à la fois sont considérés comme actifs. Ces composés font preuve d'une activité anti-ulcère telle que démontrée,-par exemple, par le procédé de stimulation -contrainte au cours duquel ces composés inhibent le développement d'ulcères expérimentaux après leur administration par la voie orale à des rats. Les composés de formule I se préparent selon les procedes qui suivent. R1 possède les significations précitées dans les formules qui sulvent. 1. Lorsque R2 et R3 sont tels que définis en (a) sous la formule I, les composés se. préparent en faisant réagir un hétérocyclothioacétamide de la formule sur du formaldéhyde et une amine de la formule R'-H dans laquelle R' est un groupe dialkyl inférieur amino, N-alkyl inférieur-N-ph6nylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou N-alkyl inférieurwpipérazinoo Cette réaction se réalise de préférence dans un solvant organique, comme un alcanol inférieur, par exemple le méthanol, à une température de par exemple environ -40 à environ 900C, de préférence à des températures peu élevées lorsque R2 est de l'hydrogène. 2 Lorsque R2 et- R3 sont tels que définis en (b) sous la formule I, les composés se préparent en faisant réagir un hétérocyclothioacêtamide de la formule sur une amine de la formule R3^H ou en faisant réagir un comme posé hétérocyclique de la formule sur une base forte comme le butyl- ou le phényl lithium et ensuite sur un cycloalkyl ou un cycloalcanealkyl isothiocyanate. 3. Lorsque R2 et R3 sont tels que définis en (c) sous la formule I. les composés dans lesquels m est égal à 0 se préparent en faisant réagir un hdtérocyclo-carboxaldéhyde de la formule R1-CHO sur une amine de la formule HNR4R5 et un cyanure de métal alcalin, de préférence en présence d'un acide, de manière à obtenir un 2-amino-2-hétérocyclo-acétonitrile que l'on transforme en un 2-aminow2-hétérocyclo-thioacétamide par réaction sur du sulfure d'hydrogène en présence d'une base telle qu'une amine ou par réaction sur du polysulfure d'ammonium; et--les composés dans lesquels m est égal à 1 se préparent en faisant réagir un hétérocyclo-thioacétamide de la formule sur une quantité équimolaire de formaldéhyde et une quantité équimolaire d'une amine de la formule HNR4R5. Les thioacétamides N-substitués se préparent en faisant réagir les composés N-non substitués sur l'amine appropriée. De même, les composés dans lesquels m est égal à O ou à 1 se préparent en faisant réagir un aminoalkylhétérocycle de la formule R1-CH2-R2 sur une base forte comme le butyl- ou le phényl-lithium et ensuite sur un alkyl inférieur ou cycloalkyl-(CH2)n isothiocyanate de façon à obtenir les composés N-substitués. 4. Lorsque R2 et R3 sont tels que définis en (d) sous la formule I les composés se préparent par réaction d'un alcoxyalkylhétérocycle de la formule R1-CH2-R2 sur une base forte et ensuite sur un alkyl inférieur, phényl ou cycloalkyl (CH2)n isothiocyanate de façon à obtenir les composés N-substitués ou par transformation d'un 2-alcoxy(ou 2-alcoxyalkyl)-2hétérocyclo-acétate dtalkyle inférieur de la formule alkyle inférieur en acétamide correspondant par reaction sur de l'hydroxyde d'ammonium et ensuite déshydra.tation de l'acétemide de façon à obtenir le nitrile correspondant et reaction de ce nitrile sur du sulfure d'hydrogène en présence d'ne base, comme une amine, ou par réaction sur du polysulfure d'ammonium ou encore par réaction de l'acétamide sur du pentasulfure de phosphore Les thioacétamides N-substitués se préparent en faisant réagir les composés N=non substitues sur l'amine appropriée. Les composés N,N-djsubstitue's se préparent en faisant réagir un alcoxyalkylhétérocycle de la formule S1-CH2-R2 sur une base forte -comme le phényl-lithium et un chlorure de N,N-di-alkyl infé rieur-thiocarbamoyle 5 Lorsque R2 et R3 sont tels que définis en- (e) sous la formule I.- les composés se préparent en faisant réagir un hétérocyclo--thioacétamide de la formule sur une alcénylamine ou une alcynylamine de la formule R3-H (la réaction pouvant se réaliser à une température de 200C à 1000C, de préférence à une température de O C à 50C, un excès de l'amine pouvant être utilisé comme solvant) ou en faisant réagir un composé hétérocyclique de la formule R1 CH2-R2 sur une base forte, comme le phényl- ou le butyl-3ithium et ensuite sur un alcényl ou alcynyl isothiocyanate, ou encore, pour préparer les composés dans lesquels R2 est le groupement -CH2-NR11R12. en faisant réagir les composes dans lesquels R2 est de l'hydrogène sur du formaldéhyde et une amine de la formule HNR11R12 6.Lorsque R2 et R3 sont tels que définis en (f) sous la formule I, les composés se préparent en faisant réagir un hétérocyclo-thioacétamide de la formule sur une quantité équimolaire de formaldéhyde et une quantité équimolaire de morpholine ou en faisant réagir un 2-morpholinoéthyl-hétérocycle de la formule sur une base forte comme le butyl- ou le phenyl-lithium et ensuite sur un alkyl inférieur ou un cycloalkyl-(CH2)n isothiocyanate de façon à obtenir les composés N-substitués. 7. Lorsque R2 et R3 sont tels que définis en (g) sous la formule I, les composés se préparent en faisant réagir un 2-amino (ou 2-aminométhyl)-2-hétérocyolo-thioacétamide de la formule sur du formaldéhyde et une amine de la formule R3-H ou en faisant réagir un hétérocyclo-thioacétamide de la formule sur deux équivalents molaires de formaldéhyde et deux équivalents molaires d'une amine de la formule R H Les matièrs de départ mises en oeure dans les procédés précités sont sot connues, soit préparées selon des procédés courants utilisés en chimie organique. Les sels d'addition d'acides phPrmaceutiquement acceptables des composés répondant à la formule I se forment tant avec des acides organiques qu'avec des acides minéraux selon des procédés bien connus Par exemple, on peut faireréagir la base sur un acide organique ou minéral, dans un solvant miscible à I'eau, comme leacétone ou l'éthanol, avec isolement du sel par concentration et refroidissement ou dans un solvant non miscible à l'eau, comme l'éther éthylique ou le chloroforme, avec séparation directe du sel souhaité Comme exemples des sels qui font également partie de la présente invention, on peut citer les maléate, fumarate, succinate, oxalate, benzoate, méthanesulfonate, éthanedisulfonate, benzènesulfonate, acétate, propionate, tartrate, citrate, camphosul fonate, chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, sulfamate, phosphate et Les composés-selon l'invention s'administrent par la voie interne ou parentérale, par la voie rectale ou, de préférence, par la voie orale, en une quantité suffisant à produire l'activité biologique souhaitée De préférence, on administre les composés selon l'invention sous des formes de dosage classiques préparées en combinant une dose convenable du composé à des excipients pharmaceutiques courants L'excipient pharmaceutique, peut être, par exemple, un solide ou un liquide Comme exemples dexcipients solides, on peut citer le lactose, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, le tale. l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine, la gomme d'acacia ou le beurre de cacao. La quantité- d'xcipient solide peut varier-entre de larges limites mais se situe de préférence entre environ 25 mg et environ 1 g Comme exemples d'excipients liquides, on peut citer le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame, le-propylène glycol, le polyéthylène glycol (poids moléculaire 200-400) et l'eau. L exclpient ou le diluant peuvent comprendre une matière retardatrice bien connue des pharmaciens comme, par exemple, le monostéarate~de glycéryle ou le distéarate de glycéryle. seule ou en mélange à une cire. On peut utiliser les composés conformes à l'invention sous diverses formes pharmaceutiques, par exemple, la pré- paration peut se présenter sous la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de suppositoires, de pastilles, de dragées, de sirops, d'émulsions, de liquides injectables stériles ou de solutions ou suspensions liquides Les compositions pharmaceutiques se préparent selon des techniques classiques mettant en oeuvre des procédés comme le mélange, la granulation et la compression ou en dissolvant les ingrédients de manière appropriée à la préparation souhaitée. Font également partie de la présente invention tous les isomères optiques des composés selon l'invention répondant aux formules précitées qui possèdent un atome de carbone asymétrique, que ces isomères soient séparés ou en mélange. Les expressions "alkyle inférieur" et "alcoxy inférieur" lorsqu'on les utilise dans le présent mémoire, désignent des groupes possédant de préférence de 7 à 4 atomes de carbone; l'expression "alcényle inférieur" désigne des radicaux possédant de préférence de 2 à 4 atomes de carbone et le terme l'halogène" désigne le chlore, le brome ou le fluor Les exemples qui suivent illustrent les composés selon l'invention et leurs procédés de préparation sans pour autant limiter celle-ci. EXEMPLE 1 A une solution de 1,0 g de 3-méthyl-2-(2-pyridyl) thiobutanamide dans 20 ml de méthanol, on ajoute, en une fois, 0,45 g de morpholine et 0,42 ml d'une solution à 37 %,de formaline. On agite le mélange réactionnel pendant 15 heures à 250 C, puis on le porte au reflux au bain de vapeur pendant 20 minutes. On évapore les solvants sous vide et on distille le résidu de façon à obtenir du 3-méthyl-N-morpholinométhyl2-(2-pyridyl)thiobutanamide possédant un point d'ébullition de 110-1120C (0,005 mm > . EXEMPLE 2 On met du 2-phényl-2-(2-pyridyl)thioacétamide (1,14 g) en suspension dans 20 ml de méthanol A la suspension, on ajoute 0,49 ml de morpholine et 0,45 ml de formaline. On chauffe le mélange au bain de vapeur jusqu'à dissolution de toutes les matières On refroidit ensuite la solution et on l'additionne d'hexane La concentration jusqu'à siccité et la recristallisation du résidu dans de l'isopropanol donnent du Ne-morpholinométhyl=2-phényl-2-(,2-pyridyl)thloacétamide, P.F. 128-130 C EXEMPLE 3 On traite une solution de 1,66 g (0,01 mole) de 2-(2-pyridyl)thiopropanamide dans 20 ml de méthanol par 1,1 g (0,015 mole) de morpholine et ensuite par 0,45 g (0,015 mole) de formaldéhyde On malntient le mélange pendant 48 heures à 250C, puis on le concentre sous vide à 250C On dissout le résidu dans un minimum méthanol et on le traite par une so- lution à 5 % diacide oxalique dans de l'éthanol.On ajoute de l'éther et on sépare le précipité par filtratlon pour le recristalliser ensuite dans de méthanol de façon à obtenir de l'oxalate de N-morpholimométhyl-2-(2-pyridyl)thiopropanamide On met l'oxalate en suspension dans de l'eau et on l'alcalinise à l'aide d'une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, puis on l'extrait par du chloroforme.On chasse le solvant des extraits et on triture le résidu avec de l'hexane On recristallise le solide dans de l'éther de façon à obtenir du N-morpholinométhyl-2-(2-pyridyl)thiopro- panemide, P.F. 69-71 C EXEMPLE 4 On traite une solution de 1,0 g (0,005 mole) de 3-méthyl-2-(2-pyridyl)thiobutanamide dans 20 ml de méthanol par 0,65 g (0,0075 mole) de pipéridine et ensuite par 0,23 g de formaldéhyde On maintient le mélange pendant 72 heures à 25 C pour le concentrer ensuite sous.vide à cette température On met le résidu en suspension dans de l'eau puis on l'extrait par du chloroforme.On évapore le chloroforme des extraits et on dissout le résidu dans de l'hexane pour refroidir ensuite la solution jusqu --600C sur un bain de glace sèche Après réchauffement jusqu 250C, on décante la solution hexanique de l'huile insoluble et on l'évapore sous vide Le résidu est séché sous vide à 0,Q05 mm et à 250C de façon à donner du 3-méthyl-N-pipéridionométhyl-2-(2-pyridyl)thiobutanamide EXEMPLE 5 On traite une solution de 1,0 g (0,005 mole) de 3-méthyl-2-(2-pyuridyl)thiobutaanmide dans 20 cc -de méthanol par 0,54 g (0,0075 mole) de pyrrolidine et ensuite par 0,23 g (0,0075 mole) de formaldéhyde, On maintient le mélange à 25 C pendant 72 heures, puis on le traite de la manière decrite à l'exemple 4 de manière à obtenir du 3 méthyl-N-pyrrolidino- méthyl-2-(2-pyridyl)thiobutansmide, après séchage sous vide à 250C et sous 0,005 mm de pression EXEMPLE 6 On traite une solution de 1,g4 g (0,01 mole) de 3-méthyl-2-(2-pyridyl)thiobutanamide dans 40 ml de méthanol par 1,1 g (0,015 mole) de diéthylamlne et 0,4- g de formaldéhyde On maintient le mélange pendant 48 heures à 250C, puis pendant 48 heures à OOC, On évapore le solvant et on dissout le résidu dans du chloroforme et on lave la solution obtenue avec de l'eau On sèche la solution et on en chasse le solvant par évaporation.On sèche le résidu sous vide à 0,005 mm et à 250C pendant 6 heures, de façon à obtenir du N-diéthylamino- méthyl-3-méthyl-2-(2-pyridyl)thiobutanamide. EXEMPLE 7 On traite une solution de 1,94 g (0,01 mole) de 3-méthyl-2-(2-pyrodyI)thiobutanamide dans 40 ml de méthanol par 1,6 g (0,015 mole) de N-méthylaniline et 1,22 ml d'une solution à 37 % de formaline. On maintient le mélange réactionnel à 250C pendant 12 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 4 heures On évapore les solvants sous vide et on tri ture le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on refroidit et on filtre On évapore le filtrat sous vide et on triture l'huile résiduelle avec de l'éther froid de façon à obtenir du 3-méthyl-N-(N-méthyl-N-phénylaminométhyl)2-(2-pyridyl)thiobutanamide qui, après recristallisation dans de l'éther, fond à 95w97 C. Selon un procédé analogue, en utilisant de la N-éthylaniline au lieu de la N-méthylaniline, on obtient du 3-méthyl-N-(N-éthyl-N-phénylaminométhyl)-2-(2-pyridyl)thiobutanamide comme produit De même, en utilisant les N-alkyl inférieur-anilines appropriees, on prépare du 3-méthyl-N-(N-propyl-N-phénylamino- méthyl)-2-(2-pyridyl)thiobutanamide et du 3-méthyl-N- (N-butyl- N-phénylaminométhyl)-2-(2-pyridyl)thiobutanamide EXEMPLE 8 On porte au reflux pendant 45 minutes une solution de 7,6 g (0,05 mole) de 2-(2-pyrldyl)thioacétamide dans une solution aqueuse à 40 % de cyclopropylamine-. Après refroidissement, on ajoute approximativement 30- mi d'eau. On extrait le mélange réactionnel à trois reprises à l'aide de chloroforme.On réunit les extraits et on les sèche sur du sulfate de magnésium On chasse le- solvant sous pression réduite On recristallise le résidu à deux reprises dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane de façon à obtenir du N-cyclopropyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide, P.F. 100-103 C EXEMPLE 9 On dissout 6,02 g (0,05 mole) de chlorhydrate de cyclopropaneméthylamine et 4,71 g (0,056 mole) de bicarbonate de sodium dans 75 ml d'eau et on ajoute la solution à 4,35 g (0,029 mole) de 2-(2-pyridyl)thioacétamîde On chauffe le mélange réactionnel au bain de vapeur sous agitation pendant 4 heures. On refroidit ensuite le mélange et on l'additionne de 25 mi d'eau. On extrait le mélange à trois reprises par du chloroforme.On réunit les extraits chloroformiques, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore en suite. On purifie le-résidu par chromatographie sur "colonne sèche" sur du gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle comme solvant On recristallise le produit dans un mélange d'acétate méthyle et d'hexane, de fanon à obtenir du N-cyclopropaneméthyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide, P.F. 59-61 C. EXEMPLE 70 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 8, mais en utilisant les cycloalkylamines suivantes au lieu de cyclopropylamine cyclobutylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, on obtient les composés respectifs suivants N-cyclobutyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide. P.F. 89-91 C, N-cyclopentyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide, P.F. 62-64 C, N-cyclohexyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide. EXEMPLE 11 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple 9, mais en utilisant les composés,suivants au lieu de chlorhydrate de cyclopropaneméthylamine chlorhydrate de cyclobutaneméthylamine, chlorhydrate de cyclopentaneméthylamine chlorhydrate de cyclohexaneméthylamine, on obtient les composés respectifs suivants N-cyclobutaneméthyl-2~(2-pyridyl)thioacétamide,, P F du chlorhydrate sel : 142-1450C, N-cyclopentaneméthyl-2-(2-pyridyl)thiscétamide, N-cyclonexaneméthyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide EXEMPLE 12 On ajoute de la diméthylamine (22,5 g d'une solution aqueuse à 40 % 0,2 mole) à du 2-pyridinecarboxaldéhyde froid (21,4 g, 0,2 mole) et on neutralise la solution à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.A la solution neutralisée agitée, on ajoute 14,4 g (0,22 mole) de cyanure de potassium. On abandonne le mélange sous agitation jusqu lendemain, puis on le dilue à l'aide d'eau, on le transfère dans un entonnoir séparateur et on l'extrait de manière répétée à l'aide de chloroforme. On lave les extraits chloroformiques réunis à trois reprises avec de l'eau, une fois avec une saumure et on les sèche sur du sulfate de magnésium On filtre le mélange, on chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute du méthanol au résidu. On laisse reposer le mélange à -200C pendant 1-8 heures, puis on le filtre. On concentre le filtrat et on le distille sous vide, de façon à obtenir du 2-diméthylamino-2-(2-pyridyl)acétonitrile. On dissout du 2-diméthylamino-2-(2-pyridyl)acéto- nitrile (11,4 g, 0,07 mole) dans 200 ml de pyridine sèche contenant 5 ml de triéthylamine anhydre. On fait barboter de l'acide sulfhydrique dans la solution agitée pendant 7 heures et on agite ensuite la solution pendant 17 heures. On répète ce mode opératoire pendant 5 jours. On agite ensuite le mélange pendant 48 heures supplémentaires, On en chasse alors le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de méthanol, de façon à obtenir du 2-diméthylamino-2-(2-pyridyl)thioacétamde PF .130-133 C (déc. Y. On ajoute 1 g de 2-dimethylamino-2-(2-pyridy)thioacétamide à une solution éthérée d'acide chlorhydrique On sépare le préoipité obtenu par filtration, on le lave à l'aide d'éther et on le recristallise dans un mélange méthanol et éther de façon à obtenir du bichlorhydrate de 2-diméthyl- amino-2-(2-pyridyl)thioacétamide. P.f. 170-174 C. EXEMPLE 13 On chauffe un mélange de 7,5 g de 2-diméthylamino-2 (2-pyridyl)thioacétamide et de 15 mi d'une solution aqueuse à 30 % de méthylamine pendant 30 minutes, puis on le refroidit et on l'additionne de 25 ml d un.e solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium. On extrait la solution par du chloroforme, on sèche la solution organique et on la concentre et on recris- tallise le résidu de manière à obtenir du 2-diméthylamino-N- méthyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide. P.F. 68-71 C Selon un mode-opératolre analogue, mais en utilisant l'alkyl inférieur amine approprieex on obtient du 2-diméthyl amino-N-éthyl-2-(2-pyridy)thioacétamide ainsi que les composés N-propylique et N-butylique correspondants. De même, en utilisant la di-(alkyl inférieur)-amine approprlée, on obtlent du 2-dlméthylaminc-tN-dlmetnyl-2-(2- pyridyl)taioacétamide et les composés N,N-diéthylique. N,N dipropylique et N,N-d@butylique correspondants EXEMPLE 1h On dissout du calorhydrate de 2-(chlorométhyl)pyrl- dine (16,3 g, 0,1 mole) dans 100 ml de méthanol On ajoute goutte à goutte du méthylate de sodium fraichement préparé (5 g, 0.22 mole de sodium en selution dans 150 ml de méthanol). On porte le mésange obtenu au reflux pendant 8 heures, puis On @e filtre On concentre le filtrat On ajoute de l'eau et de l'éther, on extrait la phase aquause par de l'éther et on lave les phases éthérées neunies ave@ de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium, on les concentre et on les distille de façon à obetenir de la 2-(méthoxyméthl)pyridine. On peut aussi utiliser 0,1 mole de 2-(chlorométhyl) pyridane et 0,11 mole de methylaste de sodium dans le oprocéd6 @@-dessus afin d'obtenir de l1 2-(méthoxyméthyl)pyridine. De même. la 20(méthoxyméthyl)pyridine est préparée selon le mode opératoire suivant : un mélange de 10,9 g de 2-pyridineméthanol et de 2,4 g d'hydrure de sodium dans 50 ml de sulfoxyde de diméthyle est chauffé au ba.n de vapeur pendant 15 minutes, puis refroidi jusqu la température ambiante. On ajoute de l'iodure de méthyle (14,2 g) et on chauffe ensuite le mélange à 40 C pendant 1 heure. On ajoute ensuite de l'eau (150 mi) et on extrait le mélange par de l'éther On sèche les extraits, on les concentre et on les distille de façon à obtenu nir de la 2-(méthoxyméthyl)pyridine. On ajoute goutte à goutte de la 2-(méthoxyméthyl)pyridine (4,4 g, 0,036 mole), dissoute dans 25 ml de benzène sec à 20 ml de phényl-lithium 2M (0,04 mole) dans un mélange de benzène et d'éther, tout en refroidissant. On agite le mélange pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte à goutte et en refroidissant de l'isothiocyanate de méthyle (2,6 g, 0,03 mole) en solution dans 40 ml de benzène sec. On agite la solution ainsi obtenue jusqu'au lendemain.On ajoute un égal volume d'eau et on refroidit la solution et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique à 10 5'. On sépare les phases, on lave la phase organique avec de l'eau et on alcalinise les phases aqueuses réunies jusqu'à un pH d'environ 9, puis on les extrait à l'aide de chloroforme, On lave les extraits chloroformiques avec de l'eau et on les sèche sur du sulfate de magnésium La filtration et l'élimination du solvant donnent un résidu que l'on recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'éthanol de façon à obtenir du 2-méthoxy-N-méthyl 2-(2-pyridyl0 thioacétamide. P.F. 140-105 C. EXEMPLE 15 A une solution contenant 12,1 g (0,08 mole) de 2-(2-pyridyl)acétate de méthyle dans 120 mi de tétrachlorure de carbone, on ajoute 14,8 g (0,084 molev de N-bromosuccinimide et 0.3 g de peroxyde de dibenzoyle. On irradie la solution à l'aide d'un spot jusqu'à ce que sensiblement la totalité de la matière solide (succinimide) vienne surnager (environ 10 à 15 minutes) On filtre la solution et on chasse le solvant sous pression réduite sans chauffer, de façon à obtenir du 2-bromo2-(2-pyridyl)acétate de méthyle. On dissout le composé 2-bromo préparé ci dessus dans 100 ml de méthanol sec et on y ajoute goutte à goutte du méthylate de sodium fraîchement préparé (0,09 mole) dans 100 ml de méthanol sec On agite ensuite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. On chasse le solvant-sous pression réduite et sans appoint de chaleur de façon à obten-ir du 2 méthoxy- 2-(2-pyridyl)acétate de méthyle On dissout le composé 2-méthoxy préparé ci-dessus dans 65.ml d'hydroxyde d'ammonium concentré et on agite la solution pendant 6,5 heures. On concentre ensuite le-mélange, on le dissout dans du chloroforme et on l'extrait à deux reprises à l'aide d'une saumure.On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on la filtre, puis on en chasse le solvant sous pression réduite, de façon à obtenir du 2-méthoxy 2-(2-pyridyl )acétamide. On ajoute 3,32 g de 2-méthoxy-2-(2-pyridyl)acétamide à 20 ml de 1,2-dichloréthane sec contenant 2,0 g de chlorure de sodium. Après agitation à la température ambiante pendant 15 minutes, on ajoute 1,7 ml d'oxychlorure de phosphore. On porte la solution au reflux pendant 18 heures. On refroidit ensuite la solution et on l'alcalinise à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium. On extrait la phase aqueuse à trois reprises avec du chloroforme et on lave les extraits chloroformiques réunis à trois reprises avec de l'eau et une fois avec une saumure, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium. La filtration, l'élimination du solvant et la distillation sous.vide donnent du 2 méthoxy 2-t2-pyridyl)acéto nitrile, P.F. 72 76 C/0,2 mm. Dans 125 ml de pyridine sèche contenant 4 ml de triéthylamine, on dissout 2,65 g (0,018 mole) de 2-méthoxy-2-(2 pyridyl)acétonitrile. On fait barboter de l'acide sulfhydrique à travers la solution pendant 5,5 heures. On en évapore le solvant sous pression réduite et on ajoute du chloroforme au résidu. On laisse reposer le mélange à -2O0C pendant 18 heures. On sépare le précipité par filtration et on le recristallise dans de l'isopropanol, de façon à obtenir du 2-méthoxy-2-(2- jpyridyl)thioacétamide P.F. 157-159 C. EXEMPLE 16 On ajoute goutte à goutte de la 2-(méthoxyméthyl)py ridine (1,85 g, 0,015 mole) à une solution réfrigérée de phényllithium (8,1 ml d'une solution 2,1 molaire, 0,017 mole) dans 15 ml de benzène sec L'addition terminée, on agite le mélange à C pendant 1 heure. On ajoute goutte à goutte de l'isothiocyanate de phényle (2,03 g, 0,015 mole) dans 15 ml de benzène sec et on laisse graduellement revenir le mélange à la température ambiante, puis on agite ce mélange jusqu'au lendemain. On dilue le mélange à l'aide de 50 ml d'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare les couches et on lave la couche organique à plusieurs reprises avec de l'eau On réunit les couches aqueuses, on les alcalinise avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium et on les extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques, on les lave une fois avec une saumure et on les sèche sur du sulfate de magnésium.On en chasse le solvant sous pression réduite de façon à obtenir une huile que l'on introduit dans une "colonne sèche" de gel de silice,en procédant ensuite à l'élution à l'aide d'acétate méthyle, de façon à obtenir, après refroidissement et recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, du 2-méthoxy-N-phényl- 2-(2-pyridyl)thioacétamide, PçF. 97-98,50C EXEMPLE 17 En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 14, mais en utilisant les composés suivants au lieu d'isothio- cyanate de méthyle i sothiocyanate d'éthyle, isothiocyanate de propyle, isothiocyanate de butyle, on obtient les produits respectifs suivants N-éthyl-2-méthoixy-2-(2-pyridyl)thioacétamide, P.F. 73-75 C @-méthoxy-N-propyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide, N-butyl-2-méthoxy-2-(2-pyridy)thioacétamide. EXEMPLE 18 On ajoute goutte à goutte et sous agitation de la 2-(méthoxyméthyl)pyridine (10,6 g, 0,084 mole) dans 20 ml de benzène sec à une solution refroidie de phényl-lithium (100 ml d'une solution 1,0M, 0,1 mole) dans un mélange de benzène et d'éther (17::3). On agite le mélange ainsi obtenu tout en le refroidissant pendant 1 beure On ageute enaulte goutte à goutte et sous refroidissement du chlorure de N,N-diméthylthiocarbamoyle (10.0 g, 0.084 mole' dans 100 ml de benzène On agite le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis on 1 verse dans de l'eau, on l'acidifie avec une solution aqueuse a 10 % d'acide chlorhydrique et on en sépare la phaseorganique, On extrait la phase aqueuse par de l'éther, puis on Italcalinise à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et on l'extrait par du chloroforme On lave les extraits chloroformiques avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche ensuite sur du sulfate de magnésium. on les filtre, on concentre et distille de façon à obtenir une huile que l'on chromatographie sur du gel de silice avec de l'éther pour procéder ensuite à une distillation, de manière à obtenir du 2-méthoxy-N,N-diméthyl-2-(2-pyridyl)thio acétamide, P.F 131-132 C à 0,005 mm. EXEMPLE 1.9 On ajoute goutte à goutte à 15 C une solution de 9,3 g (0,1 mole) de 2-picoline dans 50 ml d'ether anhydre à 50 ml d'une solution 2,1M de phényl-lithium dans un mélange de benzène et d'éther sous atmosphère d'azote, On agit. le mélange ainsi obtenu pendant I heure, puis on l'ajoute goutte à goutte a une solution agitée de 9,9 g (0,1 mole) d'isothio cyanate d allyle dans 200 ml d'éther a@hydre à 50 C et sous atmosphère d'azote On agite le mélange pendant 15 minutes dès l'achèvement de l'addition et ea le verse ensuite dans 150 ml d'un mélange d acide chlorhydrique dilué et de gl.ace et on agite le melange On sépere les couches et on alcalinise le phase aqueuse à 1 1 alde d'urie solution aqueuse à 5 % de carbo- nate de sodium pu@s on l'ext@@@t avec de t'ecetate d'éthyle On sèche les extraits et ou les concentre et on recristallise le résidu dans un mélange de benzepe et d éther de pétrole de façon à obtenir da N-allyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide. P.F. 67 68 C EXEMPLE 20 A 4,0 g (0,026 mole) de 2-(2-pyridyl)thicacétamde dans 230 ml d'eau à 0@g on ajoute 2,9 g (0,53 mole) de propargylamine sous agitation et on laisse reposer la suspension chtense jusqu'au lendemain à 5 C On ajoute de l'éthanol (5 ml) et on agite le mélange penodant 5 fleures, puis on l'extrait à l'aide de dichloromtane On sèche les extraits et on les concentre On chromatographie le résidu sur une "colonne sèche" de gel de silice, en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther 1:10 comme éludant On traite la fraction contenant le produit par du charbon de bois, on la filtre, on la concentre et on recristallise le résidu dans un mélange de benzène et de ligroine de façon à obtenir du Npropargyl-2-(2-pyridyl)- thicacétamide, P.F. 62-63 C. EXEMPLE 21 On traite une solution de 5,0 g (0,026 mole) de N-allyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide dans 80 ml de méthanol à 25 C par 3,4 g (0,039 mole) de morpholine et 1,17 g (0,039 mole) de formaldéhyde et on agite le mélange pendant 24 heu res On évapore le solvant à 250C et on triture l'huile résiduelle par de l'éther de pétrole jusqu'à cristallisation complète La recristallisation dans de l'éther donne du Nallyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)thiopropionemide, P.F. 84-86 C EXEMPLE On ajoute goutte à goutte une solution de 9,95 g (0,081 mole) de 2-(méthoxyméthyl)pyridlne dans 80 ml de benzène sec à une solution réfrigérée de 40 ml (0,084 mole) de phényl-lithium dans 80 ml de benzène sec; On agite le mé- lange à C pendant 1 heure après l'achèvement de l'addition. On ajoute ensuite goutte à goutte 8,02 g d'isdothicyanste dsallyle dans 50 ml de benzène et on laisse le mélange revenir graduellement à la température ambiante. On dilue ensuite le mélange avec 500 ml d'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique à 10 ,'. On sépare les couches et on lave la couche organique à plusieurs reprises avec de l'eau On réunit les couches aqueuses, on les neutralise avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium puis o les amène à un pH de 9 avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, puis on les extrait avec du chloroforme.On soumet les extraits chioroformiques à un seul lavage avec une saumure et on les sèche ensuite sur du sulfate de magnésium. On chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur une colonne de -gel de silice, en procédant à l'éiution à l'aide d'acétate d'éthyle On réunit les fractions contenant le produit et on les évapore et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, de façon à obtenir du N-allyl2-méthoxy-2-(2-pyridyl)thioacétamide, P.F. 59,6-60 C. EXEMPLE 23 On traite une solution de 3,0 g (0,019 mole) de 2 (2-pyridyl)thioacétamide dans 40 ml de méthanol anhydre à -400C avec 1,7 g (0,019 mole) de morpholine dans 5 ml de méthanol et 1,6 mi d'une solution à 37 % de formaline. On maintient le mélange obtenu à -250C pendant 36 heures. On évapore les solvants sous vide à 250C et on triture le résidu à froid à trois reprises à l'aide d'éther. On décante l'éther et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'hexane, de façon à obtenir du -morpholino-2- (2-pyridyl)- thiopropanamide, P.F. 102-104 C. EXEMPLE 24 On traite une solution de 1,0 g (o, 006 mole) de N-méthyl-2-(2-pyridyl)thhioacétamide dans 20 ml de méthanol par 0,78 g (0,009 mole) de morpholine et 0,72 ml d'une solution à 37 % de fiormaline, Le mélange obtenu est agité à 250C pendant 48 heures On chasse le solvant sous vide à 250C et on couvre l'huile résiduelle d'éther de pétrole L'huile cristallise lentement et la filtration et la recristallisation dans de l'acétate d'éthyle permettent d'obtenir du N-méthyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)thiopropanemide, P.F. 116-1180C EXEMPLE 25 On dissout du 2-(2-pyridylYthioacétamide (0,7 g, 0,0046 mole) dans 10 ml de méthanol On refroidit la solution jusqu'à -400C et on ajoute simultanément 1, g (0,012 mole Y de morpholine et 0,9 g (0,012 mole) d'une solution aqueuse à 37 % de formaldéhyde. On laisse reposer le mélange à -200C pendant 48 heures, puis on chasse le solvant sous pression réduite (sans apport de chaleur) On chromatographie le liquide visqeux sur une colonne de Florisil en suspension dans de l'acétone (magnésie gel de silice) On recueille l'éludant jaune, on chasse le solvant et on applique le liquide résiduel à une colonne de Florisil en suspension dans de l'acétate d'éthyle (magnésie-gel de silice. Ici encore, on concentre l'éluant jaune et on triture le liquide résiduel visqueux par de l'acétate d'éthyle et on l'abandonne à 20 C pendant 18 heures. On filtre le precipite obtenu et on le lave avec de l'acétate d'éthyle froid de façon à obtenir du 3-morpholino-N morpholinométhyl^2 (2-pyridyl)thiopropanamide, P.F. 109-111 C. EXEMPLE 26 A du 2-pyridinecarboxaldéhyde (21,4 g, 0,2 mole) froid, on ajoute de la diméthylamine (22,5 g d'une solution aqueuse à 40 %, 0,2 mole) et on neutralise la solution par de l'acide chlorhydrique concentré. On ajoute du cyanure de potassium (14,4 g, 0,22 mole) à la solution neutralisée agitée. On agite le mélange jusqu'au lendemain, puis on le dilue avec de l'eau, on le transfère dans un entonnoir séparateur et.on l'extrait de manière répétée avec du chloroforme On lave les extraits chloroformiques réunis à trois reprises avec de l'eau et une fois avec une saumure pour les sécher ensuite sur du sulfate de magnésium. On filtre le mélange, on en chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute du méthanol au résidu. On laisse reposer le mélange à -200C pendant 18 heures puis on le filtre.On concentre le filtrat et on le distille sous vide, de façon à obtenir du 2-diméthylamino-2-(2-pyridyl)acétonitrile. On dissout du 2-diméthylamino-2-(2-pyridyl)acéto- nitrile (11,4 g, 0,07 mole) dans 200 ml de pyridine sèche contenant 5 ml de triéthyîamine anhydre. On fait barboter de l'acide sulfhydrique dans la solution agitée pendant 7 heures et on agite ensuite cette solution pendant 17 heures. On répète ce mode opératoire pendant 5 jours. On agite ensuite le mélange pendant 48 heures supplémentaires.On chasse alors le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de méthanol, de façon à obtenir du 2-diméthylamino-2-(2-pyridyl) thioacétamide, P.F. 130-133QC (déc.) A une solution de 1,8 g (0,0091 mole) de 2-diméthyl amino-2-(2-pyridyl) thioacétamide dans 25 ml de méthanol, on ajoute 0,9 g (0,015 mole) de morpholine dans 2 ml de méthanol et 0,9 g (0,015 mole) d'une solution aqueuse à 37 ,' de formaldéhyde dans 2 ml de méthanol. On agite la solution obtenue à Ia température ambiante pendant 18 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu. On refroidit le mélange à -200C pendant 4 heures, puis on le filtre. On évapore le solvant du filtrat de façon à obtenir du 2-diméthylamono-N-morpholinométhyl-2-(2-pyridyl)thiacétamide. EXEMPLE 27 On fait barboter pendant 7 heures de l'acide sulfhydrique dans une solution agitée de 10,0 g (0,048 mole) de 2-morpholino-2-(2-pyridyl)acétonitrile en solution dans 200 ml de pyridine sèche contenant 5 ml de triéthylamine anhydre et on agite ensuite le mélange pendant 17 heures On fait à nouveau barboter de 17 acide sulfhydrique dans le mélange agité et on agite ensuite à nouveau le mélange pendant 17 heures. On chasse ensuite le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans de l'méthanol de façon à obtenir du 2-morpholino-2- (2-pyridyl)thisacétamide, P.F. 172-175 C 9déc.) On dissout du 2-morpholino-2- 92-pyridyl)thioacét- amide (1,0 g, 0,0042 mole) par chauffage dans 30 ml de méthanol. A la solution chaude, on ajoute 1,0 g (0,012 mole de morpholine et 1,84 g (0,022 mole) d'une solution aqueuse à 37 % de form- aldéhyde. On porte la solution ainsi obtenue au reflux pendant 3 heures puis on l'agite pendant 17 heures. On en évapore le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther, de façon à obtenir du 2-morpholino-N-morpholi- nométhyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide, P.F. 144-147 C (déc.). -On prépare les composés 2-pyrimidylique, 4-pyrimidylique, 2-pyrazinylique, 2-pyrrolylique, 2-quinolylique, 2-thiazolylique et 4-thiazolylique ,correspondants selon des procédés analogues à ceux des exemples précités, en utilisant les matières de départ hétérocycliques convenables au lieu des matières de départ 2-pyridyliques. R E V E N D I C A T I O N S 1. Composés répoadent à la formale suivaste : dans laquelle : R1 est un groupe 2-pyridyle, 2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrralyle, 2-quinalyle, 2-thiazolyle ou 4-thiezolyle, R2 et R3 sont choisis parmi les substituants suivants : a) R2 est de l'hydrogéne, un radical alkyl inférieur, alcényle inférieur ou -(CH2)n-phényle où n est égal à O ou à 1, R3 ent un radical di-alkyl inférisur-amlnc-CH2-NH, N-alkyl inférieur-N-phéylamino-CH2-NH, pyrrolidino-CH2-NH, pipériduine-CH2-NH, morpholino-CH2-NH ou H-alkyl inférieurpipérazino-CH2-NH, b) R2 est de l'hydrogène, une radical alkyle inférieur, alcéaylè inférieur ciu phényle, ce groupe phényle étant éventuellement substitué par un ahlogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R3 est un radical NH-(CH2)n-cycolalkyles où n est égal 7 0 ou à 1 et le groupement cyclonlkyle possède de 3 à 6 atomes de carbone, c) R2 est le groupe où m est égal à O ou à 1 et R4 et R5 représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou bien, considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, ils forment un noyau pipéridino, pyrrolidino ou N-alkyl inférieur-pipérazino, R3 est un groupe NH-(CH2)n-cycloakyle ou où R6 et R7 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, n est égal à O ou à 1 et le groupement cycloalkyle possède de 3 à 6 atomes de carbone, d) R2 est un radical (CH2)m-O-H8 où m est- égal à 0, 1 ou 2 et R8 est un radical alkyle inférieur, allyle ou cyclopropaneméthyle, R3 est un groupe NH-phényle, NH-(CH2)n-cyclcalkyle où Rj9 et R10 sont de l'ahydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, n est égal à O ou à 1 et le groupement cycloalkyle possède de 3 à 6 atomes de carbone, e) Pt2 est de l'hydrogène, un groupe allyle inférieur, alcényle inférieur, alcoxy inférieur, allyloxy, cyclopropaneméthoxy, phényle, benzyle ou (CH2)11-NR11R12 où n est égal à O ou à 1 et R11 et n12 sont des groupes alkyle inférieurs ou bien, considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, ils ferment un noyau pipéridino, pyrrolidino, morpholino ou N-alkyl inférieur-pipérazino, R est un radical NH-R13 où R13 est un groupe allyle ou propargyle éventuellement substitué par des radicaux méthyle ou éthyle, le substituant R13 possédant de 3 à 6 atomes de carbone, f) R2 est un radical morpholinométhyle, R3 est un groupe NH-(CH2)n-cycloalkyle on où R,4 et R15 désignent de l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs, n est égal à 0 ou à 1 etle groupement cycloalkyle possède de 3 à 6 atomes de carbone, g) R2 est le radical (CH2)m-R16 où m est égal à O ou à 1 et R16 et un groupe di@alkyl inférieur-amino, N-alkyl inférieur-N-phénylamino, pipéridino, pyrrolindino, morpholino ou N-alkyl inférieur-pipérazino, R3 est un group;ement NH-CH2-R16, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est le radical 2-pyridyle. 3. Composé suivant la revendication l choisi parmi le 3-méthyl-N-morpholimométhyl-2(2-pyridyl)thiobutanamide, le N-morpholinom6thyl-2-(2-pyridyl)thiopropanamide, le N-cyclopropyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide, le N-cyclobutyl-2-(2-pyridyl)thioacétamide, le N-cyclopentyl-2-(2-pyridy)thioacétamide, le N-cyelopropaneme'- thyl-2-(2-pyridyl~thioanétamide, le 2-méthoxy-N-méthyl-2-(2-pyridyl)thoacétamide, le N-éthyl-2-méthoxy-2-(2-pyridyl)thiacétamide, le 2-méthoxy-N,N-diméthyl-2-(2-pyridylithioacétamide, le N-allyl -2-(2-pyridyl)thioacétamide, le N-allyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)thipropanamide, le 3-morpholino-2-(2-pyridyl)thiopropanamide, le N-méthyl-3-morpholino-2-(2-pyridyl)thipropanamide, et le 3-morpholino-N-morpholinométhyl-2-(2-pyridyl)thiopropanamide. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient pharmaceutique et au moins un composé s@i- vant l'une quelconque des revendications précédentes. 5. Procédé de préparation d'une composé de formule dans laquelle : m est égal à 0, 1 ou 2, R1 est un radical 2-pyridyle, 2-pyrimidyle, 4-pyrimidyle, 2-pyrazinyle, 2-pyrrolyle, 2-quinolyle, 2-thiazolyle ou 4-thiazolyle, R2 est un groupe alkyle inférieur, allyle ou cyclopropane méthyle, R3 est un groupe NH-(alkyle inférieur), NH=phényle ou NH-(CH2)n-cycloalkyle, ledit groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atones de carbone et n est égal à O ou à 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcoxyalkylhétérocycle de la for-rlule sur une base forte et ensuite sur un isothiocyanate de-la formule : : R!NCS dans laquelle R' est un groupe alkyle inférieur, phényle cu (CH2)n-cycloalkyle, ledit groupe cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone et n est égal à O cu à 1.