FR 2211224 A1 19740719 FR 7246325 A 19721227 La présente inventionwà la réalisation de laquelle ont participé lvi. NEDELEC Lucide et GUILLAUME Jacques, a pour objet de nouveaux dérivés des /4H/ thiéno /5,2-b/ /f/ benzazépines, leurs sels, le procédé de préparation et l'application à titre de médicaments de ces dérivés. Elle a plus particulièrement pour objet les dérivés des /411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X et Y représentent chacun un atome d'hydrogène ou X forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, A représente un radical alcoylène renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pouvant porter des substituants alcoylés, R1 -et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle- inférieur. Dans la formule générale I, et dans ce qui suit, le terme atome d'halogène peut désigner par exemple un atome de chlore, de brome ou de fluor, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner par exemple un radical méthyle, méthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle ou isopentyle, le radical A peut êtreun radical méthylène, éthylène tri et tétraméthylène, propylène, éthyléthylène, le terme radical aralcoyle inférieur désigne un radical aralcoyle renfermant au plus 10 atomes de carbone comme par exemple un radical benzyle, phénéthyle ou 3- phényl propyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, benzolquei maléfique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane-sulfoniques et arylsulfoniques. parmi les composés objet de l'invention, on citera notamment les dérivés répondant à la formule I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que A représente un radical alcoylène renfermant deux atomes de carbone, X, Y, R, i1 et R2 ayant la signification déjà indiquée. On retiendra plus particulièrement a) Les 4-(ss-alcoylamino propionyl) 9, 10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines et notamment la 4-(ss-diméthylamino propionyl) 9,10 dihydro-/411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et la 4-(ss-méthylamino propionyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, ainsi. que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. b) Les 4-(P-alcoylaminopropionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines et notamment la 4-(p-diméthylamino propionyl) /4H/ thiéno /3,2-bf /f/ benzazépine et la 4-(ss-méthylamino propionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule dans laquelle R, X et Y-ont la signification déjà indiquée, avec le dérivé halogéné d'un halogénure d'acyle de formule Hal-CO-A-Hal (III) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et A a la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle X, Y, A, R et Hal ont la signification déjà indiquée, soumet ledit produit de formule IV à l'action d'une amine de formule dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule I dans laquelle X, !, A, R, R1 et R2 ont la signification-déJà indiquée. Dans la mise en oeuvre du procédé de préparation des dérivés de formule I, on opère de préférence comme suit : On porte à l'ébullition de quinze minutes à deux heures, le mélange du produit de formule II et du dérivé de formule III au sein dtun solvant anhydre tel le benzène ;; puis on maintient à une température comprise entre la température ambiante et la tempéra- ture d' ébullition le mélange formé par le produit de formule IV obtenu et l'amine de formule V au sein d'un solvant anhydre tel le chloroforme ou le benzène L'invention a aussi pour objet le procédé de préparation des sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des dérivés définis par la formule générale 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait'agir sur ledit dérivé de formule générale I un acide minéral ou organique pour en former le sel. Les produits,objet de la présente demazde,sont doués de propriétés pharmacologiques.très intéressantes ; ils possèdent notamment de remarquables propriétés antidépressives qui justifient leur application à titre de médicaments. les derivés des /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines tels que définia ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés, objet de la présente demande, constituent ainsi des médicaments très utiles en thérapeutique humaine,- notamment dans le traitement des états dépressifs, de 1'anxiété, des psychoses émotives. la dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut titre par exemple de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale chez l'homme. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif au moins un dérivé précité et/ou un de ses sels d'addition avec les acides pharma ceutiquement acceptables. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par les voies digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables .; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de. formule II dans laquelle R, X et Y ont la signification déjà indiquée, nécessaires à la préparation des produits de formule I selon la présente invention, sont décrits dans la demande de brevet français publiée le 20 Octobre 1972 sous le n0 2128030, au nom de la demanderesse et intitulé "Nouvelles thiéno benzazépines N-alcoylées, leur préparation et leur application comme médicament"-. Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1 : 4-(ss-diméthylamino propionyl) 9, 10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine Stade A : 4-(ss-chloropropionyl) 9, 10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine On dissout sous agitation 6 g de 9, 10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 30 cm3 de benzène et ajoute 3,1 cm3 de chlorure de ss-chloropropionyle. On chauffe la solution au reflux pendant quinze minutes. Le benzène est évaporé sous vide et le résidu repris dans 5 cm3 d'isopropanol. On agite trente minutes à température ambiante, puis refroidit à 0 C, on essore 7,5 g de produit brut que l'on recristallise dans l'éthanol. On obtient 6,2 g de 4-(ss-chloropropionyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine,fondant à 10800, que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. Analyse . C15H14ClNOS = 291,80 Calculé : C?/a 61,78 H % 4,83 N % 4,80 S % 10,98 Cl % 12,15 Trouvé : 61,6 5,0 4,80 10,8 11,8 Stade B : 4-(ss-diméthylamino propionyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine On introduit 2,6 g de 4-(ss-chloropropionyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 26 cm de chloroforme et 2,6 cm de diméthylamine. On agite pendant seize heures à température ambiante, lave à l'eau jusqu'à neutralité, seche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. On obtient 2,7 g de produit brut que l'on chromatographie sur gel de silice. On élue par le mélange c-clohlexane-chloroforme- triéthylamine (6 - 5 - 1) et obtient 2,5 g d'un produit huileux que l'on reprend par 5 cm3 d'hexane à température ambiante. On recueille 1 ,4 g de cristaux que l'on recristallise dans l'hexane. On obtient 2,23 g de 4-(ss-diméthylamine propionyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine,Dondant à 102 C. Analyse : C17H20N2OS = 300,23 Calculé : C % 67,97 H % 6,71 N % 9,32 S % 10,67 Trouvé : 67,8 6,6 9,2 10,5 exemple 2 : 4-(ss-méthylamino propionyl) 9,10-dihydro /411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine-et son chlorhydrate On dissout sous agitation 3,3 g de 4-(ss-chloropropionyl) 9,10- dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine (obtenue selon le procédé indiqué à l'exemple 1, A) dans 30 cmf de chloroforme et ajoute 30 cm d'une solution chloroformique à 22,5 % de monométhylamine. On agite la solution à température ambiante pendant vingt et une heures. On filtre la solution, lave à l'eau jusqu'à neutralité et évapore à sec.On obtient 3,34 g de 4-(ss-méthylamino propionyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. On dissout les 3,34 g de base dans 15 cm3 d'éthanol, ajoute goutte à goutte une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'méthanol jusqu'à pH = 1. On concentre la solution à 5 cm3, laisse reposer une heure à température ambiante, puis une heure à OOC, On recueille 2,8 g d-e cristaux que l'on purifie par recristallisation dans l'isopropanol. On obtient 2,58 g de chlorhydrate de 4-(ss- méthylamino propionyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, fondant à 190 C. Analyse : C16H19ClN2OS = 322,85 Calculé : L % 59,5 H io 5,9 N % 8,7 S % 9,9 Cl % 11,0 Trouvé : 59,5 5,9 8,5 9,7 11,S Exemple 3 : 4-(ss-diméthylamino propionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f benzazépine et son oxalate Stade A : 4-(ss-chloropropionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine On introduit 4,9 g de /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 25 cm3 de benzène et 2,5 cm3 de chlorure de 3-chloropropionyle. Un porte la suspension au reflux pendant quinze minutes, on refroidit à température ambiante, filtre et distille à sec sous vide. On obtient 6 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur gel,de silice. On élue par le mélange benzène-acétate d'éthyle (9-1).On obtient ,51 g de 4-(ss-chloropropionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine que l'on utilise telle quelle-dans le stade suivant Pour l'analyse, on recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. F. = 130 C. Analyse: C15H12ClNOS = 289,78 Calculé : C % 62,17 11% 4,17 Cl % 12,23 N % 4,83 S % 11,06 Trouvé : 62,5 4,4 12,4 4,9 10,9 stade B : 4-(ss-diméthylamino propionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son oxalate On introduit 3,05 gde 4-(ss-chloropropionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine dans 40 cm3 de benzène et 10 cm3 de diméthylamine. On agite pendant cinq heures à température ambiante puis verse dans 150 cm d'eau. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au benzéne. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchéés sur sulfate de magnésium et concentrées à sec. On obtient 3,15 g d'un produit jaune pâle que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice. On élue par le mélange chloroforme-acétone-triéthylamine (6 - 3 - 1). On obtient 3,1 g de 4-(ss-diméthylamino propionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. On dissout 2,2 g de ce produit dans 10 cm3 d'éthanol, puis ajoute une solution de 940 mg d'acide oxalique dihydraté dans 10 cm3 d'éthanol. On porte la solution au reflux, concentre à sec et reprend par 50 cm de méthanol à l'ébullition. On filtre à chaud, concentre, ajoute de l'acétate d'éthyle, refroidit à O0C t essore le précipité formé. On recueille 2,7 g d'oxalate de 4-(ss-diméthyl- amino propionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine. F. = 1930C. Analyste : C19H20N2O5S - 388,44 Calculé : C % 58,75 H % 5,19 N % 7,21 S % 8,25 Trouvé : 58,9 5,3 7,1 8,3 Exemple 4 : 4(ss-méthylamino propionyl) /4E/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et son oxalate On introduit 3,9 g de 4-(ss-chloropropionyl) /4Hl thiéno /5,2-b/ /f/ benzazépine (obtenue selon le procédé indiqué à l'exemple 5, A) dans 60 cm3 d'une solution chloroformique de monométhylamine à 37 %. On agite pendant une heure trente minutes, lave à veau, sèche la phase organique sur sulfate de. sodium et concentre à sec. On obtient 4 g de 4-(ss-méthylamino propionyl) /411/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine que l'on purifie par cristallisation sous forme d'oxalate. On dissout les 4 g de produit obtenu ci-dessus dans 40 cm3 d'éthanol au reflux On ajoute à chaud 1,3 g d'acide oxalique dihydraté dans 10 cm3 d'éthanol. On porte la solution au reflux puis on laisse revenir à température ambiante. On essore, lave les cristaux formés à l'éthanol et sèche sous vide. Après re- cristallisation dans l'éthanol,on recueille 3,4 g d'oxalate de 4-(ss- méthylPminopropionyl) /411/ thiéno /3,2-b/ 7f/ benzazépine, fendant à 2180C. Analyse: C18H18N2O5S = 374,42 Calculé : C % 57,74 H % 4,85 N % 7,48 S % 8,56 Trouvé , 57,6 5,0 7,6 8,5 Etude pharmacologique des composés objet de l'invention A) Activité antidépressive: 1) Test à la réserpine: L'activité antidépressive est déterminée par l'antagonisme qu'exercent les composés vis-à-vis de 11 effet dépresseur de la réserpine. Cet effet est mesuré par le test de la ptôse des paupières codifié parRUBIN J. Pharm. Exp. Ther., 1957, 120, 125. Le test de la ptôse des paupières est utilisé pour permettre une évaluation quantitative de l'état de l'animal, mais l'anta- gonisme s'exerce également sur tous les symptômes neuro-dépreseifs de la réserpine : immobilité, adynamie, hypothermie, myosis La lecture est effectuée toutes les heures pendant six heures après l'injection intra-péritonéale de 1 mgZkg de réserpine à des groupes de rats ayant reçu par voie intrapéritonéale une heure auparavant des doses variables des produits étudiés. La ptôse provoquée par l'injection de réserpine est atténuée par l'injection préalable des produits étudiés, d'autant plus que la dose est plus élevée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de protection par rapport à celie des témoins n'ayant reçu que la réserpine. Pourcentage de protection roduit décrit à l'exemple 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mgZkg 50 mg/kg 1 37 31 38 2 2 17 16 39 52 Ces résultats montrent que la dose qui réduit de 50 % la ptôse des paupieres provoquée par la réserpine (DA50) est inférieure à 50 mg/kg pour le produit décrit à l'exemple 2. 2) Test anti-tétrabénazine La tétrabénazine produit un effet dépresseur caractérisé par la ptôse des paupières. L'administration préalable d'un antidépresseur, antagonise, empoche, retarde ou diminue ces symptômes. On utilise des groupes de rats femelles pesant de 100 à 110 g. On administre les produits à étudier en solution aqueuse, par voie intrapéritonéale, à différentes doses. Une heure après, on injecte 10 mg/kg de tétrabénazine, également par voie intrapéritonéale. Les animaux sont testés trente minutes, une heure, une heure trente minutes et deux heures après l'injection de tétrabénazine. Pour cela, on évalue, pour chaque animal, la ptôse passive des paupières et on totalise les valeurs obtenues pour chaque groupe de rats au cours des quatre lectures. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de protection. Produit décrit à l'exemple Doses Pourcentage de protection Ptôse 5 mg/kg 15 10 mg/kg 55 1 20 mg/kg 75 50 mg/kg 100 5 mg/kg 0 2 10 mg/kg 7 20 mg/kg 27 50 mg/kg 100 Ces résultats montrent que la dose active 50 (DA50) du produit décrit à l'exemple 1 est inférieur à 10 mg/kg vis-à-vis de la pt@@@ des paupières. 3) Test de potentialisation de la DOPA: L'administration de DOPA /-(5,4-dihydroxyphényl) alanine racémique/ à des souris prétraitées par la 1-isonicetinoyl 2-iocpropylhydrazine, dix-huit heures avant le test, produit uri certain nombre de symptômes: hypertonicité, agitation, cri, agressivité, saliva on, exophtalmie. L'administration d'un anti-dépresseur une heure avant l'injection de DOPA potentialise l'intensité de ces effets. On administre des souris mâles 50 mg/kg de 1-isonicotinoyl 2-isopropylhydrazine par voie intrapéritonéale dix-huit heures avant le test, puis on injecte, au-temps zéro et à des lots différents d'animaux, le produit à étudier en solution aqueuse, par voie intrapéritonéale, à des doses croissantes selon les lots. Une heure après, on injecte 100 mg/kg de DOPA par voie intra péritonéale ; puis on évalue les différents effets quinze et trente minutes après l'injection de DOPA ; chaque symptôme est évalué de O à 5 pour chaque animal et les différentes notations sont totalisées pour chaque dose. Les totaux ainsi obtenus et rassemblés dans le tableau cidessous sont exprimés en pourcentage du total obtenu avec les animaux témoins. Dose roduit décrit à l'exemple 10 mg/kg 20 mg/kg 50 mg/kg 1 Il 5 247 t 5 117 127 165 5 Ces résultats montrent que les trois produits étudiés possèdent une importante activité potentialisatrice de la DOPA. B) Activité sédative: Potentialisation du temps de sommeil: La potentialisation du temps de sommeil a été déterminée par le test à l'amytal (acide 5-éthyl 5-isoamyl barbiturique). e test est pratiqué sur des groupes de souris femelles pesant @@ à et maintenues à 25 C pendant toute la durée de l'essai. Le produit étudié est administré par voie intrapéritonéale, à differentes doses, une heure avant l'injection intraveineuse de 80 mg/kg d'amytal. On note le temps de sommeil qui est le temps pesant euquel le réflexe de redressement de la souris est négatif; on exprime le temps de sommeil moyen pour chaque groupe en minutes. e tableau suivant résume les résultats obtenus. Lots Doses Temps de sommeil moyen Témoins O 24,9 10 mg/kg 47,0 Produit décrit à l'exemple 2 20 mg/kg 80,7 50 mg/kg 74,5 00 mg/kg 149,8 Témoins 0 35,6 10 mg/kg 39,8 Produit décrit à l'exemple 5 20 mg/kg 39,1 50 mg/kg 59,5 Ces résultats montrent que les deux produits étudiés potentialisent le temps de sommeil provoqué par l'amytal. C) Détermination de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été déterminée sur des souris de souche Swiss pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du produit étudié. Les animaux sont maintenus en observation pendant sept jours la dose léthale moyenne DL50 est calculée graphiquement selon la méthode de TAINTER et MILLIER Elle est de 150 mg/kg environ pour les produits décrits aux exemples 1, 2 et 4 et de 250 mg/kg environ pour le produit décrit à exemple 3. R E V E N D I C A T I O N S 1. Dérivés des /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle X et Y représentent chacun un atome dthydrogène ou X forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène ou un atome dthalogène, A représente un radical alcoylène renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pouvant porter des substituants alcoylés, R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de t à 5 atomes de carbone ou un radical aralcoyle inférieur. 2. Dérivés répondant à la formule I de la revendication 1., ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que A représente un radical alcoylène renfermant deux atomes de carbone,X, Y, R. R1 et R2 ayant la signification déjà indiquée. 3. Les 4-(ss-alcoylamino propionyl) 9,10-dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines et notamment la 4-(ss-diméthylamino propionyl) 9,10dihydro /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine et la 4-(ss-méthylamino propionyl) 9,10-dihydro /4E/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4. Les 4-(ss-alcoylamino propionyl) /4H/ thiéno /5,2-b/ /f/ benzazépines et notamment la 4-(ss-diméthylamino propionyl) /4H/ thieno /3,2-b/ /f/ benzazépine et la 4-(R-méthylamino propionyl) /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5. Procédé de préparation des dérivés définis par la formule I de'la revendication 1., caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule : dans laquelle R, X et Y ont la signification déjà indiquée, avec le dérivé halogené d'un halogénure d'acyle de formule Hal-CO-A-Hal (ici) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et A a- la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans laquelle X, Y, A, R et Hal ont la signification déjà indiquée, soumet ledit produit de formule IV à l'action d'une amine-de formule dans laquelle r1 et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit de formule I dans laquelle X, Y, A, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée et que, si on le désire, on fait agir sur ledit produit un acide minéral ou organique pour en former le sel. 6. Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés des /4H/ thiéno /3,2-b/ /f/ benzazépines tels que définis par la formule I de la revendication 1., ainsi que par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, desdits dérivés. 7 Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés tels que définis à la revendication 2, 7 ou 4, ainsi que par les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptablest desdits dérivés. 8. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments définis à la revendication t. ou à la revendication 7.