FR 2225437 A1 19741108 FR 7312874 A 19730410 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de fabrication des céphalosporines connues sous les noms de céphaloglycine et céphalexine, procédé caractèrise en ce qu'on fait agir un acide &alpha;-aminophènylacétique sur un dérivé imino halogéné d'une céphalosporine commune. Les &alpha;-aminocéphalosporines sont des antibiotiques particulièrement intéressants par leur large spectre antibactérien ; parmi celles-ci, la céphaloglycine et son dérive désacétylé (WICK & BONIECE, AppL.Microbiol., 1965, 13, 248), d'une part, et la céphalexine (Appl.Microbiol., 1967, 15, 765), d'autre part sont maintenant utilisées en thérapeutique humaine et animale. Les procédés connus de préparation de ces composts sont nombreux mais aucun n'est réellement satisfaisant. Suivant les brevets français n 1589659 et 2035416 et le brevet américain n0 3275526 de Eli Lilly & Co, on peut obtenir la céphalexine par oxydation et réarrangement de 1'ampicilline ; il en est de même dans les brevets français n 2037857, 2037858 et 2075879 d.e Glaxo Laboratories Ltd ; mais ce type de procédé donne des rendements généralement faibles et, en outre, utilise, comme matière de départ, l'ampicilline qui est un-produit très cher on peut noter aussi que la céphaloglycine ne peut être atteinte par cette technique.Pour ces raisons, on a cherché des méthodes d'accès à la céphaloglycine et à la céphalexine par acylation du noyau amino-7 céphéma convenable au moyen du chlorure ou d'un anhydride mixte de l'acide &alpha;-aminophènylacétique. Par ~exemple, dans le brevet français n 2089870 de @akeda Chemical Industries Ltd, on utilise le chlorure d'acide aidé par le diméthoxydichlorosiXane ; dans le brevet français n0 2074139 de Glaxo Laboratories Ltd, on utilise le chlorure d'acide aidé d'un époxyde ; dans le brevet français n 1585093 et dans les brevets britanniques n 985747 ét 1123333 de Eli Lilly & Co, on utilise un anhydride mixte ; il en est de meme dans le brevet britannique n 105+806 de Glaxo Laboratories Ltd ; on retrouve le même procédé dans le brevet français n 1603618 de Bristol Hyers Co concernant des dérivés para-hydroxylés de la céphaloglycine et de la céphalexine. rous ces procédés nécessitent la protection du groupe NH2 de l'acide &alpha;-aminophènylacétique. par un reste trityle, benzyloxycarbonyle, ss-dicarbonyle ou autre qui doit ensuite être éliminé, ce qui complique beaucoup l'opération et fait baisser les rendements ; en outre, les composés obtenus sont souvent impurs et ceci explique la profusion de brevets de purification (Brevet britannique n 1199186 d'Eli Lilly & Co pour la Céphaloglycine ; brevets français n 2055565, 2055566, 2055598 et 2084422 de Glaxo Laboratories Ltd pour la Céphalexine) ; ce genre d'opération est décrit en détail dans J.Ned.Chem., 1966 (9) 746. Dans le brevet français n 2132271 de Takeda Chemical Industries Ltd, on évite la protection du groupe NR2 en confias l'acylation à l'action enzymatique de microorganismes ; mais il est connu que ce mode de fabrication est très onéreux par les volumes mis en oeuvre et donc par l'importance du matériel nécessaire et par celle des extractions. Un autre inconvénient des procédés d'acylation connus réside dans la nécessité de préparer un halogénure ou un anhydride mixte de l'acide &alpha;-aminophènylacétique mis en oeuvre ; il est généralement nécessaire de préparer et isoler 1'amino-7 céphéme or, il est bien connu que ces préparations sont délicates et coûteuses. X La Demanderesse a trouvé que tous ces inconvénients pouvaient être évités au moyen d'un nouveau procédé ne nécessitant ni protection du groupe NH2 ni préparation de l'amino-7 céphème ou de 1'halogénure ou anhydride mixte de l'acide -aminophènyl- acétique. Suivant le procédé de l'invention, on utilise* comme points de départ, un sel de l'acide a-aminophènylacétique choisi et une céphalosporine choisie parmi celles qui présentent les plus faibles prix de revient. Celle-ci, utilisée sous forme d'esters est transformée en dérivez iminohalogéné au moyen d'un pentahalogénure de phosphore ; on fait alors agir un acide a-aminophènylacétique et on élimine le reste acyle primitif par l'action d'une amine primaire ; la fonction ester peut être alors transformée en fonction acide par un procédé connu. L'invention vise donc un procédé de fabrication de composés céphalosporaniques de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste acétoxy, R' est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy, R" est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R" est un reste alcoyle cycloalcoyle, ou un reste benzyle, pouvant porter un ou deux restes nitro ou un ou deux halogènes, ou un reste phénacyle, pouvant porter un QU deux halogènes, ou un reste triphènyléthyle, ledit procédé consistant, dans un premier temps, à faire agir un pentahalogénure de phosphore de formule PX5, dans laquelle X est choisi parmi le chlore et le brome, sur un acyîamino-7 céphéme de formule II dans laquelle R et R" sont comme il a été dit à propos de la formule I, R"" étant choisi parmi les restes phènyle, benzyle, phénoxyméthyle et thiényl-2 méthyle, pour obtenir un dérivé iminohalogéné de formule III dans laquelle R, R@ et R"" sont comme il a été dit précédemment dans un deuxième temps, on fait agir un acide &alpha;;-aminophényl- acétique de formule IV dans laquelle R' et Rb sont comme il a été dit à propos de la formule I, pour obtenir un composé de formule V dans laquelle R, R', R", R" et R"" sont comme il a été dit précédemment. Dans un troisième temps, on élimine le groupe R""-CO en faisant agir une amine primaire. Les différentes phases de l'opération sont réalisées, de préférence, dans un milieu liquide comprenant, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure chlore un éther-osyde ou un hétérocycle orygwné. Les deux premières phases sont conduites, préférablement, en présence d'un fixateur d'acide comme, par exemple, une base organique azotée tertiaire telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la N-méthylmorpholine, la N-éthylmorpholine et la diméthylaniline ou une base minérale telle qutun bicarbonate alcalin. I1 est généralement intéressant de remplacer l'acide de formule Iv par l'un de ses sels alcalins. Dans la troisième phase de l'opération, l'amine primaire est choisie, par exemple, parmi l'aniline, les butylamines, les propylamines, les hexylamines, les heptylamines, les octylamines et la cyclohexylamine. La première phase de 11 opération est conduite, préférablement, à une température comprise entre -20 et +100C ; la deuxième et la troisième phase sont conduites, préférablement, entre +10 et +50 C. Les produits formés sont séparés par les moyens connus tels que la distillation, la cristallisation, la filtration et la centrifugation. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de limitation. Exemple 1 phase I : N-(&alpha;-chlorophénéthylidéne) amino-7 benzyloxycarbonyl-+ méthyl-3 céphéme-3 Dans 5 litres de benzène sec, on introduit +22 grammes (1 mole) de benzyloxyearbonyl-s méthyl-3 phénylacétamido-7 céphème-3 (a) et 350 grammes de pyridine ; on refroidit vers 0 C et ajoute doucement 209 grammes (1 mole) de pentachlorure de phosphore sans laisser remonter la température. On laisse à 0 C pendant 3 heures en agitant puis on lave plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium dans l'eau ; on sèche sur sulfate de sodium anhydre. (On peut isoler le composé formé par évaporation du benzène sous pression réduite). (a) composé facilement obtenu par oxydation et réarrangement de la benzylpénicilline. Phase II : N-(&alpha;-aminophénylacétyl) N-(phénylacétyl) amino-7 benzvloxycarbonyl-4 méthyl-3 céphéme-3 A la solution benzénique obtenue en fin de phase I, on ajoute 185 grammes (1 mole) d'&alpha;-aminophènylacétate de sodium on laisse en agitation à 25/30 C pendant 24 heures et élimine le chlorure de sodium formé par filtration. (on peut isoler le coMposé formé par évaporation du benzène sous pression réduite). Phase III : (&alpha;-aminophènylacétamido)-7 benzyloxycarbonyl-4 -méthvl-3 céphene-3 A la solution benzénique obtenue en fin de phase II, on ajoute 200 grammes de butylamine ; on maintient en agitation vers 200C pendant 4 heures puis on élimine la butylamine en excès avec le benzène dans un évaporateur rotatif sous pression réduite ; on épuise le résidu par 5 litres d'acide chlorhydrique > /2 et filtre sur charbon actif ; on neutralise la solution aqueuse très exactement par la soude caustique et on extrait trois fois au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et éva?ore le chloroforme dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Si on désire préparer l'acide correspondant ou céphalexine, on procède à, une hydrogénolyse suivant un procédé connu comme, par exemple, sur un catalyseur de la famille du platine tel que le palladium réduit sur un support de charbon ou de sulfate de baryum. Exemple 2 (&alpha;-aminophènylacétamido)-7 acétoxyméthyl-3 benzyloxycarbonyl-4 céphème-3 On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant les 422 grammes de benzylowycarbonyl-4 méthyl-3 phènylacétamido-7 céphéme-3 par 480 grammes d'acétoxyearbonyl-3 benzyloxycarbonyl-4 phènylacétamido-7 céphéme-3. Exemple 3 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 et en remplaçant les esters de benzyle mis en oeuvres par d'autres esters de formule Il, on peut, notamment, obtenir les composés suivants (-aminophènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) mdthoxyearbonyl-4 cdphème-3 (a-aminophènylacétamido )-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) éthoxycarbonyl-4 céphème-3 (&alpha;-aminophènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3)iso butoxycarbonyl-4 céphème-3 (a-aminophènyîacétamido )-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3)tertio- butoxycarbonyl-4 céphème-3 (&alpha;;-aminophènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3)cyclo hexyîoxycarbonyl-4 céphème-3 (a-aminophènylacétasido ) -7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3)phénacyl- oxycarbonyl-4 céphème-3 (&alpha;-aminophènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-4 céphème-3 (&alpha;;-aminophènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) (dinitro2,4 benzyloxycarbonyl)-4 céphème-3 ( -aminophènylacétamido)-7 mdthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) (chloro-4 benzyloxycarbonyl)-4 céphème-3 (C-aminophènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) (dichloro3,4 benzyloxycarbonyl)-4 céphème-3 (a-aminophènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) (bromo-4 phénacyloxycarbonyl)-4 céphème-3 ( -aminophènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) triphènyléthoxycarbonyl-4 céphème-3 Exemple 4 En opérant comme dans les exemples 1 et 2 et en remplaçant le sel de l'acide &alpha; ;-aminophènylacétique par celui d'un autre acide de formule IVs on peut, notamment, préparer les composés suivants (&alpha;-aminohydroxy-4 phènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) benzyloxycarbonyl-4 céphème-3 (&alpha;-aminohydroxy-3 phènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) benzyloxycarbonyl-4 càphème-3 (a-aminohydroxy-2 phenylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3) benzyloxycarbonyl-4 céphème-3 (a-amino chloro-3 hydroxy-4 phènylacétamido)-7 méthyl-3 (ou acétoxyméthyl-3)benzyloxycarbonyl-4 céphème-3. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Procédé de fabrication de composés céphalosporaniques de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un reste acétoxy, R' est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy, R" est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R@ est un reste alcoyle cycîoalcoyle, ou un reste benzyîe, pouvant porter un ou deux restes nitro ou un ou deux halogbnes, ou un reste phénacyle, pouvant porter un ou deux halogènes, ou un reste triphènyléthyle, ledit procédé consistant, dans un premier temps, à faire agir un pentahalogénure de phosphore de formule PX5, dans laquelle X est choisi parmi le chlore et le brome, sur un acylamino-7 céphéme de formule II dans laquelle R et R" sont comme il a été dit à propos de la formule I, R"" étant choisi parmi les restes phènyle, benzyle, phénoxyméthyle et thiényl-2 méthyle, pour obtenir un dérivé iminohalogéné de formule III dans laquelle R, R'" et R"" sont comme il a été dit précédemment dans un deuxième temps, on fait agir un acide &alpha;-aminophènyl- acétique de formule IV dans laquelle 2' et R" sont comme il a été dit à propos de la formule I, pour obtenir un composé de formule V dans laquelle R, R', R", et et Rnn sont comme il a été dit précédemment. Dans un troisième temps, on élimine le groupe R""-CO en faisant agir une amine primaire. 2 - Procédé conforme à la revendication I caractèrisé en ce que R", dans la formule II, représente un reste benzyle. 3 - procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractèrisé en ce que le pentahalogénure de formule PX5 est le pentachlorure de phosphore. - @ procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractèrisé en ce que l'opération est conduite dans un milieu liquide. - - procédé conforme à la revendication @ caractèrisé en ce que le milieu liquide contient un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, un éther-oxyde et/ou un hétérocycle oxygéné. 5 - procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractèrisé en ce que les deux premières phases sont conduites en présence d'un fixateur d'acide. 7 - procédé conforme à la revendication 6 caractèrisé il ce que le fixateur d'acide est une base organique azotée tertiaire. - - procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractèrisé en ce que acide de formule I IV est utilisé sous la forme d'un sel alcalin.