FR 2231614 A1 19741227 FR 7319823 A 19730530 La présente invention a trait à un procédé pour la distribution a débit donné de produits et a la préparation de ces produits lorsqu'ils sont constitués par un mélange de composants ainsi qu'un appareil pour la mise en oeuvre du procédé. L'invention a trait en particulier à un procédé de préparation de mélanges liquides dans les proportions déterminées et de distribution à un débit donné de ce mélange ainsi qu'à l'appareillage de mise en oeuvre correspondant. Dans de nombreux domaines techniques, il est nécessaire de préparer un produit sous une forme et un débit déterminés pour le distribuer sous des formes diverses généralement fluides c'est-àdire soit en une phase liquide soit sous forme d'aérosol constitué par des goutelettes ou particules liquides dans une phase gazeuse. Par ailleurs, il peut etre nécessaire pour préparer le produit d'effectuer un mélange de produits dans des proportions précises. Dans le domaine médical par exemple, il est nécessaire de préparer dans des conditions particulièrement précises les produits ou mélanges destinés à de nombreuses opérations telles que par exemple les perfusions ou les aérosols et lorsqu'il convient de préparer les mélanges, il est généralement indispensable de le faire extemporanément pour éviter des interactions, des décompositions ou autres altérations des constituants du mélange si celui-ci doit attendre un certain temps avant d'être administré. Dans l'art antérieur et, pour fixer les idées, dans le domaine de la médecine, il était connu de préparer les produits ou mélanges liquides dans des flacons bouchés par un obturateur que l'on perçait par une aiguille raccordée à un tube dont l'autre ex trémité était branchée sur un goutte à goutte ou sur un pulvérisateur d'aérosol.Lorsqu'il s'agissait de mélanges, on les préparait généralement à l'avance aussi bien pour les aérosols que pour les perfusions et que pour d'autres applications et ceci en temps ap réciable avant leur utilisation, ce qui nécessitait une manipulation longue et délicate si l'on voulait travailler dans des conditions aseptiques et dars le cas des perfusions, éviter des introductions gazeuses dans le système circulatoire, ce qui obligeait, dans certains cas, à travailler sous vide partiel. En particulier, lorsqu'il convient de faire des mélanges pour perfusions, on doit contrôler que si un récipient n'est pas plein d'un liquide, la partie supérieure ne soit pas occupée par un gaz à pression voisine de la normale, mais par un vide aussi poussé que possible qui est chargé bien entendu de vapeurs des liquides constituant le mélange en quantité fonction de la tension de vapeur saturante. Dans le cas des aérosols et dans la plupart des dispositifs connus, on introduit les liquides dans un courant gazeux. Le liguide est pulvérisé en goutelettes dont la finesse dépend notamment de la géométrie du dispositif et des débits du liquide et du gaz. Lorsqu'il s'agit de mélanges médicamenteux, il convient dans toute la mesure du possible, comme il a déjà été souligné plus haut que le mélange soit fait le plus tard possible avant l'utilisation. En ce qui concerne les perfusions dans les dispositifs de l'art antérieur, on effectue le mélange dans un flacon sous vide, le flacon est alors relié par l'intermédiaire d'un contrôleur de débit goutte à goutte, à une aiguille ou à un cathéter. Comme dans le cas de l'aérosol, il convient d'exécuter le mélange à la dernière minute avant utilisation, ce qui est rarement le cas. Qui plus est, il faut travailler sous vide partiel pour les raisons expliquées plus haut. La présente invention a pour but d'éviter les inconvénients indiqués ci-dessus et de permettre la distribution à débit donné du produit, et la préparation et le dosage lorsqu'il s'agit d'un mélange et ceci au moment même de l'utilisation, ce qui, dans le cas médical, permet de remplir à la fois, les conditions d'asepsie et de vide nécessaires. L'appareillage conforme à la présente invention est composé essentiellement d'un ou de plusieurs récipients selon qu'il s'agit d'un produit unique ou des composants d'un mélange. Ces récipients sont reliés par l'intermédiaire de tubes sur un dispositif de con truble de débit, chacun des tubes présentant un système de contrôle et de commande du débit, par exemple par des capillaires ou des membranes telles que des membranes biologiques. Dans le cas des mélanges, les tubes aboutissent à un tronc commun muni lui-meme d'un contrôleur de débit et éventuellement d'un limiteur.Le procédé conforme à la présente invention consiste donc à déterminer pour chaque liquide, en fonction de besoins prédétermines, par exemple de prescriptions médicales, les moyens à mettre en oeuvre entre le récipient et le dispositif distributeur pour obtenir un débit correspondant d'une part au besoin et d'autre part au fonctionnement optimal de l'appareil distributeur. Pour ce faire, on étalonne les moyens pouvant être mis en oeuvre en fonction de chaque liquide et en faisant varier la hauteur entre le niveau moyen dans le réci rient et la sortie du circuit. On choisit alors les moyens correspondants au débit voulu que l'on raccorde directement au distributeur ou indirectement par un tronc commun, si on utilise plusieurs récipients afin de préparer un mélange.Le débit pour chacun des récipients dépendra des caractéristiques dimensionnelles du tube de la dénivellation entre le niveau du liquide dans le récipient et la sortie du tube et les caractéristiques physiques du liquide, notamment la tension superficielle. Pour mieux faire comprendre les caractéristiques techniques et les avantages de la présente invention, on va en décrire trois exemples de réalisation, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise oeuvre et aux applications qu'on peut en faire. On se reportera aux figures 1 et 2 qui représentent schématiquement trois variantes de réalisations. La figure 1 représente schématiquement un dispositif pour perfusions comportant le mélange de deux constituants contenus dans deux flacons 1 et 2. Ces deux flacons sont suspendus à tout dispositif classique permettant un réglage en hauteur de chacun d'eux. Les bouchons 3 et 4 des deux flacons sont percés par les aiguilles 5 et 6 de deux tubes capillaires 7 et 8 ; ces deux tubes débouchent dans un mélangeur 9 qui se déverse par un tube 10 dans un contrôleur de débit 11 à goutte à goutte classique qui permet la visualisation de ce débit. Les tubes capillaires 7 et 8 limitent le débit de chacun des deux composants du fait des caractéristiques des tubes et des liquides ainsi que de la dénivellation entre le niveau du liquide dans chacun des deux récipients et la sortie des tubes correspondants. Selon les règles classiques de la physique, le débit va être une fonction 1) de la dénivellation qui correspond a la pression hydrostatique 2) de la viscosité, du diamètre intérieur et de la longueur du tube variable dont dépend la perte de charges dans le tube, en négligeant les coudes ou obstacles éventuels sur le parcours qui sont faibles si le tube est capillaire 3) du diamètre extérieur à la sortie du tube et la tension super fi- ciel le dont dépend le poids des gouttes à la sortie du tube dans le mélangeur 9. En déterminant, comme il est dit plus loin à propos du procédé, les conditions dans lesquelles on doit contacter chacun des récipients au mélangeur 9, on peut contrôler et régler avec grande précision le débit dans le mélangeur 9 et de la le débit dans le contrôleur 11. On peut prévoir sur le tube 10, un limiteur de débit classique 12 par sécurité, mais le débit 11 sera bien évidemment la somme des débits èn 9. Les fabricants des produits composants peuvent fournir avec les flacons tels que 1 et 2, un ou plusieurs tubes tels que 7 et 8, en indiquant le débit par unité de temps,à la sortie en fonction de la dénivellation entre le niveau du liquide et la sortie du tube, ce débit étant indiqué bien entendu pour chaque tube, ceci peut être déterminé aisément par étalonnage.Il faut toutefois remarquer que le niveau entre la surface libre du liquide dans le flacon et la sortie du tube va varier au fur et a mesure que le liquide est évacué. Si les contenants sont hauts et étroits, la variation sera beaucoup plus sensible que pour des récipients larges et plats. C'est pourquoi on aura intérêt a utiliser des flacons suffisamment peu hauts pourque la différence de niveau entre le fond et le bouchon correspondent à une variation de pression hydrostatique relativement négligeable. A ce sujet, on peut également utiliser des montages de prélèvement à l'aide de siphons. En outre, on aura intérêt à étalonner les caractéristiques des tubes avec des flacons remplis à mi-hauteur.En déterminant ainsi les caractéristiques d'une gamme de tubes pour chaque produit et chaque dénivellation de moyenne,on pourra choisir,par exemple sur un abaque ou un tableau,le débit par unité de temps correspondant à la prescription médicale c'est-à-dire le tube et la dénivellation correspondants. En répétant l'opération pour chacun des constituants, on peut amener dans un mélangeur 9, un certain nombre de tubes provenant chacun d'un flacon qui déverseront chacun dans le mélangeur 9 un débit donné de chaque constituant par unité de temps. Le mélange peut ainsi s'effectuer au goutte goutte. Bien entendu,on peut choisir la capacité des différents flacons en fonction de la quantité totale de chaque composant que l'on doit administrer de préférence pendant la même période de temps. Un tel dispositif permet également d'administrer en continu l'un des composants et de changer dans le temps le débit ou la quantité ou même la nature des autres constituants, ce qui peut être fréquemment le cas dans les mélanges pour perfusions.Lorsque le médecin a précisé sur sa prescription la quantité totale de chaque composant et le débit par unité de temps de chacun de ceci, ou 1es meures auxquelles il faut admi- nistrer certains des composants, l'opérateur établit un programme d'administration en choisissant les flacons de composants dont la capacité correspond soit à la quantité totale à administrer pendant l'ensemble du traitement, soit, si celui-ci est trop long, à la quantité totale à administrer pendant une période donnée. Il choisit ensuite les tubes à l'aide des tableaux ou abaques comme indiqué ci-dessus, et il les amène dans un mélangeur 9 après avoir réglé la position en altitude des flacons de façon que la dénivellation moyenne entre le niveau du liquide dans le flacon et la sortie dans le mélangeur soient celles indiquées sur les tableaux ou abaques.Les liquides s'écoulent donc dans le mélangeur 9 au débit prédéterminé, par étalonnage et le mélange s'écoule par le tube 10 dans le contrôleur 11 qui permet d'apprécier visuellement le débit du mélange. Le mélange s'effectue donc dans des conditions d'asepsie parfaites surtout si on a pris le soin de désinfecter l'extrémité du tube avant de l'introduire dans le mélangeur 9 luimême préalablement désinfecté ainsi que les dispositifs en aval qui amènent les liquides du mélangeur vers l'aiguille ou le cathéter disposé à l'extrémité du tube 13. Si le mélangeur 9 et le con frôleur 11 sont d'aussi faible volume que possible ainsi que les tubes 10 et 13, ou que leur volume peut être réduit par aplatissement, on peut réduire à un strict minimum l'entrée éventuelle de gaz dans l'appareil.Si un bon vide est assuré au-dessus des liquides dans les différents flacons, la sécurité est assurée. Pour ce qui est du reste de la procédure, notamment en ce qui concerne la mise en place du contrôleur du tube de sortie de l'aiguille ou du cathéter et de la désinfection générale, on agit de façon classique. Si l'on doit administrer un produit solide, par exemple pulvérulant mais soluble, on peut commencer par dissoudre ce composé solide dans un solvant qui peut être soit l'un des constituants du mélange à administrer, soit un excipient susceptible de l'être (par exemple du sérum physiologique). La solution est alors mise préalablement dans un flacon qui peut contenir de la sorte en plus du solvant, un ou plusieurs constituants solides solubles. A la figure 2, on a représenté un dispositif d'application d'un mélange de trois constituants à un aérosol contenu dans trois flacons 21, 22 et 23 munis de bouchons traversés par des aiguilles reliées à des tubes 24, 25 et 26 non capillaires. Les bouchons de chaque tube sont également percés par des tubes d'évent 27, 28 et 29 qui permettent d'amener dans la partie supérieure du flacon renversé, soit de l'air atmosphérique filtré, soit un gaz aseptisé. Chacun des tubes 24, 25 et 26 aboutit dans une ampoule 30, 31 et 32 divisées par des cloisons membraneuses 33, 34 et 35 constituées par exemple par des membranes biologiques. A la sortie de ces ampoules, les tubes 36, 37 et 38 amènent chaque liquide composant dans un mélangeur 39. Le mélangeur 39 se déverse par un tube 40 dans une chambre 41. De là, il passe par un tube capillaire 42, à sa sortie le liquide est pulvérisé goutte à goutte dans une canalisation 43 parcourue par un débit gazeux dans le sens de la flèche. Comme dans le cas de perfusion, on déterminera pour chaque type d'ampoule et de membrane, le débit en fonction de la dénivellation moyenne, ce qui permettra pour chaque composant de définir la dénivellation et la membrane assurant un débit déterminé par unité de temps pour chacun des constituants qui sera contenu dans un flacon dont la capacité sera déterminée comme il est dit plus haut pour les perfusions. Pour utiliser ce dispositif, le fabricant étalonne donc ces flacons munis de tubes, d'ampoules et de membranes et indique pour chaque constituant le débit en fonction de la dénivellation et de la membrane sur des tableaux ou abaques sur lesquels l'utilisateur choisit les éléments en fonction du débit par unité de temps prescrit par le médecin. Si les tubes (en dehors du tube 42) ne sont pas capillaires, on peut considérer les pertes de charge comme relativement négligeables et entrent en ligne de compte surtout les caractéristiques physiques des liquides et des membranes. On peut prévoir sur le tube 40 un appareil limitant contrôlant le débit 12 pour éviter tout incident imprévu. Dans le cas des appareils générateurs d'aérosol, ces dispositifs peuvent également s'appliquer plus commodément encore, soit pour alimenter par intermittence ou en continu à volonté, la partie de l'appareil servant de récipient d'alimentation du jet destiné à la production du nuage particulaire, soit en alimentant par intermittence ou en continu avec un débit variable en fonction du diamètre, de la longueur et de la tension superficielle résultant du matériau, composant le système générateur du nuage particulaire. Cette dernière application présente l'avantage d'éviter le plus possible l'altération des principes actifs, la mise en particule se faisant extemporanément. De la même manière, on peut imaginer des mélanges extemporanés de plusieurs médicaments ou une succession alternée ou non des principes actifs différents. Dans les exemples ci-dessus, on utilise un seul mélangeur. Si l'on désire mélanger les liquides de plus de deux flacons, on eut utiliser plusieurs mélangeurs en cascade pour incorporer successivement un certain nombre de composants à un composant initial. Il est évident que ce qui vie.t d'être décrit pour des applications médicales precises peut être utilisé pour toute autre fabrication de mélanges à distribuer à un débit donné par unité de temps selon une composition déterminée et ceci, soit sous vide, soit sous atmosphère gazeuse. Il est vident aussi que dans tous ces dispositifs, on peut ajouter des sécurités de façon à éviter une augmentation accidentelle du débit; on peut prévoir soit des limiteurs de débit, soit des instruments de mesure à alarme. REVENDICATIONS 1. Procédé de distribution à débit donné de fluides, chaque fluide étant contenu dans un récipient et amené à un dispositif de distribution, caractérisé par le fait que le circuit reliant chaque récipient au dispositif de distribution comporte au moins un élément limiteur de débit, le procédé comportant une phase au cours de laquelle on étalonne un certain nombre de ces circuits pour le liquide contenu dans chaque récipient, en mesurant le débit en fonction de la dénivellation entre le niveau moyen du liquide dans le récipient et la sortie du circuit correspondant, que dans une seconde phase on détermine le débit par unité de temps nécessaire à la distribution pour le liquide de chaque récipient, dans une troisième phase on choisit le circuit et la dénivellation pour le liquide de chaque récipient et que dans une quatrième phase, on connecte chaque récipient au dispositif distributeur par le circuit que l'on choisit en tenant compte du dénivellement tel que déterminé lors de la première phase en fonction du débit choisi ce qui permet une distribution. 2. procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il s'applique à un seul récipient. 3. Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé par le fait que le dispositif distributeur est précédé d'au moins un contrôleur de débit. 4. Dispositif selon la revendication 3 caractérisé par le fait que dans le cas de plusieurs récipients les circuits des récipients aboutissent à un tronc commun débouchant lui-même dans le dispositif distributeur. 5. Dispositif selon les revendications 3 ou 4 caractérisé par le fait que le contrôleur de débit est placé sur le tronc commun. 6. Dispositif selon l'une des revendications 3 à 5 caractérisé par le fait qu'au moins un limiteur de débit est constitué par un tube capillaire. 7. Dispositif selon l'une des revendications 3 à 6 caractérisé par le fait qu'au moins un limiteur de débit comporte un filtre à membranes. 8. Dispositif selon l'une des revendications 3 à 7 caractérisé par le fait que le dispositif distributeur est un dispositif de perfusion. 9. Dispositif selon l'une des revendications 3 à 7 caracté risé par le fait que le dispositif de distribution est un pulvérimateur à aérosol. 10. Dispositif selon l'uredes revendications 3 à 9 caractérisé par le fait que l'on mélange à partir de plusieurs récipients les liquides des récipients dans des tubes proportionnels au débit par unité de temps de chaque circuit reliant chaque récipient au tronc commun.