FR 2222097 A1 19741018 FR 7409903 A 19740322 La sensibilité atopique immédiate est la principale manifestation que l'on rencontre chez des animaux atteints d'asthme, de rhume des foins, de rhinite allergique, d'urti cArre, etc. tes substances le plus souvent responsables des ma-- nifestations cliniques de sensibilité sont le pollen des plantes, les plumes et pellicules d'animaux, la poussière, le lait e le blé, introduits tant par inhalation que par ingestion. L'hypersensibilité atopique sc r-encontre chez l'bomme, le chi.en et autres animaux. Son apparition chez les petits animaux est exceptionnelle. La présence d'anticorps, associée avec der réactions atopiques dans la sérum de l'hôte, est établie par la sensibilisation passive du derme d'un receveur normal, après injection de sérum d'un hôte sensibilisé dans une zone du derme, suivie d'une injection d'antigène, dans la même zone, 24 heures plus tard, entraînant la formation d'un érythème local. Cette épreuve est couramment appelée réaction de Prausnitz-Küstner (r-K). L'anticorps associé avec une hypersensibilité atopique se caractérise par le fait qu'il ne précipite pas sous toutes ses formes avec son antigène, il ne passe pas de mère à foetus par le placenta, il a une affinité spéeiale pour le derme, il manque souvent de spécificité envers un antigène individuel chez un individu sensibilisé par divers facteurs antigéniques et il est habituellement instable à environ 56 C, au bout de deux heures. L'anticorps homocytotrope que l'on trouve chez le rat ou qui y est produit est en relation de fonction et de réaction avec l'immunoglobuline F (réagine cu IgE) que l'on trouve chez l'homme. La corrélation qui existe entre l'anticorps homocytotrope du rat et l'IgE chez l'homme a été établie d'après les effets communs obtenus par des réactions chimiques, des réactions immunologiques et les réponses aux médicaments chez les deux espèces renfermant ces anticorps. Chez l'homme, la réagine est l'anticorps resoorsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate. Chez le rat, l'anticorps homocytotrope est responsable de réactions de môme nature. En théorie, la réagine exerce une influence sur la mem brane d'un mastocyte en réagissant avec un antigène pour déclencher dans le mastucyte la ou les réactions qui libèrent finalement un médiateur tel que la bradykinine, la substance A à réaction lente ou BRS-A (slow reacting substance-A), lthistamine et d'autres substances inconnues. Be médiateur entraine une modification de la perméabilite de la paroi cellulaire adjacente qui permet un changement rapide de l'écoulement ou de l'exsudatIon du ou des médiateurs des cellules, en entraînant un symptôme d'attaque allergique. 'les diverses méthodes couramment utilisées pour combattre les symptômes d'une attaque allergique (aucune d'elles n'étant considéré-3coime tout à fait satisfaisanteYconsistent (1) à éviter l'attaque par l'antigène, (2) à inhiber la production d'anticorps avec un immunosuppresseur, (3) à inhiber l'action des médiateurs sur la cellule atteinte par administration d'antihistaminiques, d 'anti-5-hydroxy-tryptamine (5-HT) - ou d'agents anti-inflammatoires, ou (4) à stimuler la cellule atteinte pour neutraliser l'action du médiateur par l'action de bronchodilatateurs tels que "Isoprel" (marque déposée) ou une xanthine. Le seul composé actuellement connu pour son comportement comme agent anti-allergique par une ou plusieurs réactions inhibitrices dans les mastocytes, en empechant ainsi la production et la libération de médiateurs, est le chromoglycate disodique ("INTAL" , marque déposée). Des dérivés d'acides oxamiques ont été utilisés dans le passé comme composés intermédiaires pour la formation de polymères et comme outils de recherche chimique. Chacun des dérivés connus d'acide oxamique impliqué dans l'aspect application nouvelle du présent mémoire sera accompagné d'une citation bibliographique dans les exemples pratiques donnés plus loin. L'invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques qui permettent de supprimer des manifestations allergiques chez des animaux à sang chaud, par administration d'une quantité efficace de ces compositions à un animal sensibilisé. Les compositions de l'invention renferment d'une façon générale un composé de formule dans laquelle A désigne un groupe 2-thiazolyle, 2-pyridyle, 3pyridyle, 4-pyridyle, 2-pyrimidinyle, 2-pyrazinyle, a-naphtyle, (3-naphtyle, phényle ou phényle substitué portant un à-trois substituants choisis indépendamment entre des groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, des radicaux-halogéno, des groupes sulfamyle, polyhalogéno-(alkyle inférieur), carbamyle, nitro, phénylazo, carboxy, cyano, carbalkoxy inférieurs, phénoxy-(alkoxy inférieur), (alkoxy inférieur)-oxalamido et (alkoxy inférieur) oxalamidophénoxy ; B, considéré seul, est choisi entre des groupes -OH, alkoxy inférieurs, -NH2, cyclohexyloxy et phénoxy ; et Y est choisi entre de l'oxygène ou formeen association avec B et l'atome de carbone auquel ils sont tous les deux attachés, un radical de formule Selon un aspect très avantageux de la présente invention, la composition pharmaceutique destinée à être administrée à un animal sensibilisé contient,en quantité posologique minimale apte à supprimer la réponse allergique à un degré d'au moins 75 % de l'étendue de l'érythème caractéristique du tissu dermique sensibilisé, des composés répondant à la formule générale dans laquelle A est un radical 2-thiazolyle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-pyrimidinyle, 2-pyrazinyle, a-naphtyle, ss-naphtyle, phényle ou phényle substitué portant un ou deux substituants choisis indépendamment entre des groupes alkyle inférieurs, des radicaux fluoro, des groupes alkoxy inférieurs, carbamyle, carbalkoxy inférieurs, trifluorométhyle, nitro, (alkoxy infé rieur) -oxalamido et phénoxy-talkoxy inférieur), B, considéré seal, est un groupe alkoxy inférieur, et Y, considéré seul, est un atome droxygene ou srassocie avec B et atome de carbone annuel ils sont tous deux attachés pour former le radical L'invention concerne également de nouveaux dérivés aromatiques et hétérocycliques d'acides oxamiques. 'les dérivés aromatiques d'acides oxamiques de l'invention répondent à la formule dans laquelle R est un groupe -OH, alkoxy inférieur ou amino et A est un groupe 2-cyanophényle, 3-fluorophényle, 4phénylazophényle, 4-carbamRlphényle, 2-nitro-4-trifluorométhylphényle, 2-cyano-3-méthoxyphényle, 4-nitro-3-trifluorométhylphényle, 5-chloro-2-sulfamoylphényle, ou un groupe de formule dane laquelle R1 est un groupe hydroxyle, alkoxy inférieur ou amino R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur, un radical halogéno ou un groupe phénoxy-(alkoxy inférieur) R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur, un radical halogéno ou un groupe nitro ; et R4 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, l'un des symboles R2, R3 et R4 devant représenter autre chose que de l'hydrogène. Parmi les dérivés aromatiques d'acides oxamiques qui ont été définis, on donne la préférence conformément à l'inven- tion, à ceux qui réduisent les manifestations en plaques urticariennes sur les tissus d'un animal sensibilisé en proportion égale ou supérieure à 75 % de la réponse allergique.Ces composes répondent à la formule générale suivante dans R est un groupe alkoxy inférieur ; A est un groupe 3-fluorophényl-2-cyano-3-méthoxyphényle, 4-nitro-3-trifluorométhylphényle, 5-chloro-2-sulfamoylphényle ou un groupe de formule (dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur ou un groupe phénoxy(alkoxy inférieur) et R et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, à condition que l'un des symboles R2, R3 et R4 désigne autre chose que de l'hydrogène). 'les nouveaux dérivés hétérocycliques d'acides oxamiques de l'invention répondent à la formule dans laquelle A est un groupe 3-pyridyle, 2-pyridyle lorsque R désigne autre chose qu'un groupe éthoxy, 4-pyridyle, 2-pyrazlnyle ou 2-pyrimidinyle, et R est un groupe alkoxy inférieur. te terme "inférieur" utilisé dans le présent mémoire pour qualifier un groupe alkyle, alkoxy, etc., désigne des radicaux hydrocarbonée aliphatiques monovalents en Cl à 06. Ive terme "halogène" est utilisé pour désigner le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Chacun des compcsés décrits dans le présent mémoire s'est révélé apte à combattre les manifestations allergiques lorsqu'il est administré par voie intrapéritonéale à des rats sensibilisés. Plusieurs des composés expérimentés se sont révélés tre des agents anti-allergiques efficaces lorsqu'ils ont été administrés par voie orale aux animaux sensibilisés. La technique utilisée pour démontrer l'activité antiallergique des composés de l'invention est décrite dans "Immunology"", volume 16, page 749-760 (1969) et implique l'u- utilisation de quatre rats mules de la race Charles River (200-250 g) par groupe, de manière à disposer d'un témoin, d'un hôte pour l'administration d'un composé anti-allergique classique (chromoglycate disodique) et d'animaux destinés au composé d'essai. On injecte aux rats, par voie intracutanée, dans la région dorsale dénudée, des sérums de rats immunisés avec de l'ovalbumine et le vaccin de la coqueluche.Vingt-quatre heures après les injections initiales, on administre le composé d'essai par voie intrapéritonéale ou par voie orale à la dose de 200 rng par kg de poids corporel de lthôte. Cinq minutes plus tard, on injecte par voie intraveineuse un millilitre d'une solution à 0,5 % de bleu Evans et 8 mg d'ovalbumine. Au bout de 40 mati, on sacrifie l'animal et on mesure le diamètre de la pustule formée sur son dos. On calcule le diamètre moyen des pustules des animaux auxquels le composé d'essai a été administré et on détermine lepourcentage d'inhibition par comparaison avec l'animal témoin. On expérimente un nombre représentatif des composés à des doses nettement inférieure à 200 mg par kg de poids corporel de l'hôte pour déterminer l'activité des composés à des concentrations minimales s'abaissant à 3 mg par kg de poids coporel de l'hote. Bien que le mécanisme d'action des composés de l'invention ne soit pas entièrement élucidé, on la constaté que ces composés, vraisemblablement par analogie avec la fonction du produit "INTAL" (marque déposée), inhibent la ou les réactions du mas-tocyte aboutissant à la production et à la libération de médiateurs. 'les composés de l'invention rendent possible une interaction antigène-anticorps improductive. Ils inhibent efficacement la réaction du type IgE et exercent peu ou pas d'effet sur les autres immunoglobulines telles que IgG, IgM, IgA et IgD. 'les composés de l'invention sont dépourvus de motif de réponse pharmacologique du type de celui des anti-allergiques connus, du fait qu'ils n'ont pas d'activité hypertensive (pas d'effet cardiovasculaire, etc.) qu'ils 'ont pas d'activité analgésique,qu'ils n'exercent pas d'activité sur le système nerveux cen tral,qu'ils n'ont pas d'activité immunosuppressive, qu'ils sont dépourvus d'activité contre l'histamine, la sérotonine,la brady kihine, etc., et qu'ils n'ont pas d'activité endocrinienne. En somme, les composés de l'invention inhibent la libération de médiateurs résultant couramment de la réaction antigène-anticorps, comme sis en évidence dans un test d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) utilisant un anticorps homocytotrope de rat, homologue connu d'un anticorps réaginique humain. Par analogie avec le chromoglycate disodique et son activité corrélative entre des animaux d'essai normaux, des animaux domestiques et l'homme, il a été démontré que les composés de l'invention sont des agents anti-allergiques qui peuvent être utilisés dans les mimes applications, aux mêmes doses et par les mêmes voies d'administration que le produit "INTAL" (marque déposée).Plusieurs des composés de l'invention se sont montrés efficaces en tant qu'agents anti-allergiques lorsqu'ils ont été administrés par voie orale. 'les composés actifs par voie orale sont les pyridyloxamates allyliques inférieurs (2-pyridyloxamates de méthyle, d'éthyle et de propyle, 4-pyridyloxamate d'éthyle, D-pyridyloxamate d'éthyle), les pyrazinyloxamates alkyliques inférieurs (2-pyrazinyloxamate d'éthyle), les oxanilates de méthyle, d'éthyle et d'isopropyle, le 1H-tétrazolo-5carboxanilide, le 3'-méthyloxanilate d'éthyle, le 4'-méthoxyoxanilate d'éthyle, le 2'-carbonyl-3'-méthoxyoxanilate d '.éthyle, le 4'-nitro-3'-(trifluorométhyl)-oxanilate d'éthyle et le 1naphtyloxamate d 'éthyle 'les composés de l'invention permettent de supprimer les manifestations allergiques de sensibilité atopique immédiate chez les animaux à sang chaud, humains et nos humains, ces derniers comprenant des animaux domestiqués tels que la souris, le rat, le hamster, la gerbille, le chien, le chat, le mouton, la chèvre. le cheval, la vache, etc., par administration d'une quantité efficace d'un ou plusieurs des composés définis ci-dessus par voie orale, topique, intrapéritonéale, intramusculaire ou intraveineuse. Stant donné que les composés de l'invention n'ont pas de motif-de réponse pharmacologique similaire (ou--antagoniste) à celui des anti-allergiques usuels, on peut les administrer conjointement avec des composés connus produisant des réponses anti-histaminiques, anti-hypertensives, analgésiques, dépressives sur le système nerveux central, immunosuppressives, antisérotonine, anti-bradykinine ou endocrinologiques.De plus, les adjuvants classiques connus en pratique peuvent être associés avec les anti-allergiques de l'invention pour former des compositions et des solutions destinées à l'administration, bien qu'on considère avantageux et réalisable d'utiliser les anti-allergiques sans diluants ou à l'état pur et sans additifs autres que ceux qui sont utilisés pour la préparation de formes pharmaceutiques convenables telles qu'une solution ou des suspensions liquides ou gazeuses. Il a été établi que la gamme posologique efficace chez les animaux d'essai varie d'environ 1,5 mg/kg à une dose entrai- nant l'inhibition à 100 r des réponses allergiques, représentant 5 mg par kg de poids corporel de l'hôte par administration intrapéritonéale. La gamme posologique orale va d'environ 1,5 mg par kg à une dose de 200 mg par kg de poids corporel de l'hôte pour une inhibition de 90 % de la réponse allergique. Dans le cas d'une préparation pour l'inhalation, la dose va de celle du produit "INTAL" (environ 2 mg) au vingtième de la quantité ad ministrée pour prévenir une attaque.Ainsi, la posologie envisagée pour l'administration en médecine humaine, sur la base du pouvoir des composés administrés,va d'environ 100 mg à 1 g, de préférence de 250 à environ- 750 mg, sous la forme posologique unitaire destinée a être administrée au moment opportun et audegré désiré de reposez en une seule cu plusieurs prises, selon les prescriptions du médecin. 'les composés de l'invention se sont montrés dépourvus de toxicité vis-à-vis des souris (qui sont les animaux de laboratoire utilisés traditionnellement dans les études de toxicité de cette nature) à toute dose administrée, jusqu:à plus de deux grammes par kilogramme de poids corporel de l'hôte. Aucune toxicité nra été constatée chez d'autres animaux classiques de laboratoire. 'les composés anti-allergiques de l'invention semblent être dépourvus des effets secondaires que l'on constate ordi nairement pour d'autres anti-allergiques, par exemple sédation, vertiges, dépression, etc. 'les nouveaux dérivés aromatiques et hétérocycliques d'acides oxamiques définis ci-dessus s'obtiennent par combinaison d'une amine de formule ANH2 (dans laquelle A est un groupe 3-pyridyle, 2-pyridyle lorsque R désigne autre chose qu'un ra tical éthoxy, un groupe 4-pyridyle, 2-pyrazinyle ou 2-pyrimidinyle, 2-cyanophényle, 3-fluorophényle, 4-phénylazophényle, 4carbamylphényle, 2-nitro-4-trifluorométhylphényle, 2-cyano-3méthoxyphényle, 4-nitro-3-trifluorométhylphényle, 5-chloro-2 sulfamoylphényle ou un groupe de formule dans laquelle :: R1 est un groupe hydroxyle, alkoxy inférieur ou amino R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur, un radical halogéno ou un groupe phénoxy (alkoxy inférieur) R7 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur, un radical halogéno ou un groupe nitro ; et R4 estunatome dthydrcgène ou un groupe alkoxy inférieur, à condition que l'un des symboles R2, R7 et R4 désigne autre chose que de l'hydrogène) avec un dérivé d'acide oxalique con venablement substitué ou un précurseur de ce dérivé.Par conséquent, les proues s utilises dans la préparation de peptides par les techniques de combinaison par déshydratation à l'anhy- dride mixte ou combinaison à l'azide sont applicables, bien quton préfère utiliser un chlorure dtoxalyle convenablement substitué en présence d'un accepteur d'acide, tel que la pyridine, à la température ambiante. Lorsqu'on utilise un chlorure d'oxalyle substitué, la réaction s'effectue d'après l'équation dans laquelle R5 est un groupe tel que alkyle inférieur, cycloalkyle, aralkyle, etc., qui est désiré ou qui peut entre aisément transformé en l'un des groupes fonctionnels désirés définissant R ci-dessus. 'les réactions de dérivés d'acide oxalique avec l'amine libre ANH2 par les techniques de combinaison à l'anhydride mixte et par déshydratation sont décrites par T. Willand et H. Determan, dans " Angew. Chem." , Internationàl Edition (1963), pages 358370.Ainsi, l'amine ANH2 réagit avec l'acide libre HO2CCO2R5 en présence de réactifs de combinaison du type éther a-chloro vi nyl-éthylique éther a ,a-dichloréthyl-éthylique, éther diebloro- méthylméthylique, le chlorure du chlorure de N,N-diméthylimino- formyle, un carbodilmide, le cyanamide, le 3'-sulfonate de N- éthyl-5-phénylis oxazolium, le chlorure de diphénylphosphoryle, le pentoxyde dc phosphore, le pyrophosphite tétraéthylique, le pyrophosphite de bis-o-phénylène, le pyrophosphite de diéthyléthylène, le P-imidazolylphosphonite d'éthylène, le N,N'-car bonyldiimidazole, le N,N'-carbonyl-bis-1,2,4-triazole, le pyrocarbonate de diéthyle, le chlorure de cyanuryle, le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate disobutyle, le diphénylcétène, le chlorure d'epsilon-saccharine, etc. On peut faire réagir d'une façon analogue l'amine ANH2 avec ClCOCH=CHCOCl pour obtenir le composé ANHCOCH=CHCONHA qui, par traitement à l'ozone, suivi d'une oxydation au peroxyde d'hydrogène, donne l'acide ANHCOCO2H qui est facile à transformer en un ester désire par réaction avec un alcool en présence d'un catalyseur acide. En outre, l'amine ANH2 réagit spontanément avec un acétal (CîCoeH(CoR5)2) ou un ortho-ester (ClCOC(0R5 )3) pour former l'amide qui est transformé en un aldéhyde ANHCOCHO ou respectivement l'acide ANHCOCO2H par acidification suivie d'une oxydation de l'aldéhyde en acide et d'une estérification avec un alcool désiré.En outre, le dichlorure d'oxalyle (ClCOCOCl) réagit spontanément avec l'amine ANH2 pour donner le composé ANHCOCOCl qui réagit avec l'alcool désiré pour former les composés de l'invention. D'autres procédés moins avantageux de production des nouveaux composés décrits dans le présent mémoire comprennent le procédé de combinaison à l'azide d'après le sehéma le procédé au sel diazoïque : et le procédé à l'ester activé dans lequel un groupe activateur Z du composé R5O2CCOZ est déplacé par l'amine ANH2. Ces groupes activateurs sont par exemple les groupes cyanométhoxy, pnitrophénoxy, p-méthylsulfonylphénoxy, 2,4,6-trichlorophénoxy, thiophénoxy, vinyloxy, phtalimidoxy. En outre, un groupe phényle activé portant un groupe avide d'électrons tel que -Iff02, -CONH2, cyano, sulfamoyle, etc., et un groupe partant convenable tel que le groupe chloro se combine avec un sel de NH2COC02R5 (NaNHCOCO2R5) pour former les produits désirés. L'introduction de fonctions amino par oximation et transposition de Beckman s'effectue dtapres le schéma Un procédé analogue passe par la cétimine AN=CHC02R qui est spontanément oxydée et transposée en produits désirés. La cétone ANHCOCOR5 est oxydée par un hypohalogénite (NaOBr) en acide qui est estérifié par un alcool approprié R50H en donnant les esters désirés. On peut aussi obtenir les nouveaux composés à partir des produits estérifiés et oxydés de clivage au périodate, de composés intermédiaires glycoliques du type de même, la réaction draprès le schéma (dans lequel R6 est un groupe -CH, NH2 ou alkoxy inférieur). donne des produits désirables. La technique adoptée pour la préparation de chacun des composés décrits en particulier sera expo-sée dans les exemples particuliers qui suivent, soit en détail, soit par citation de la bibliographie correspondante que lton pourra consulter. Dans les exemples qui suivent, on se référera aux publications CA (Chemical Abstracts), Zh. Obshch. Khim (The Journal of General Chemistry - URSS), Rec. Trav. Chim. (Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas), Heilbron (Dictionary of Organic Com- pounds), Ber. Deut. Chem. (Berichte der deutachen chemischen Gesellschaft), J. Org. Chem. (Journal of Organic Chemistry), J.A.C.S. (Journal of the American Chemical Society) et Farmaco, Bd. Sci. (Il Farmaco Scientifica Edition - Italy). Dans les exemples pratiques, le nombre qui suit le nom du composé donné en titre désigne l'activité intrapérito néale/orale déterminée à la dose de 200 mg/kg de poids corporel de lthote. 'les données d'activité representent le pourcentage d'inhibition du diamètre moyen des pustules chez des rats -sensi- bilisés auxquels on a administré le composé en questicn, d'après la méthode expérimentale exposée ci-dessus. Les données d'activité orale sont reproduites à titre représentatif pour les composés qui déploient une inhibition d'au moins 50 Sto du diamètre des pustules chez les animaux d'essai. Exemple 1 Ester éthylique d'acide (2-thiazolyl)oxamique. 100. Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature: : C.A. : 60 (10591c). Zh. Obshch Khim., 34(1), 28-32 (1964). Après cristallisation dans I'éthanol, il fond à 174,177 C. Exemple 2 Ester éthylique d'acide (2-pyridyl)oxamique. 1 100/95. Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : P.A. Petyunin et Collaborateurs, Zh. Obshch. Khim., 2, 1395-8 (1962). Après recristallisation dans l'éther diéthylique, il fond à 73-750C. Exemple 3 Ester éthylique d'acide (2-pyrimidyl)oxamique.82. On condense 2,85 g (0,03 mole) de 2-aminopyrimidine avec 3,7 ml (0,033 mole) de chlorure d'éthyloxalyle dans 100 ml de dichlorométhane, un présence de 4,83 ml (0,06 mole) de pyridine à 100C sous agitation; on obtient 2,C6 g du composé indiqué dans le titre5 fondant à 96-99 C après recristallisation dans l'é- tLwanol. Analyse élémentaire C % E % N % Calculé pour C8H9N303 : 49,23 4,65 21,53 Trouvé : 49,05 4,68 21,57 Exemple 4 Ester éthylique d'acide (4-pyridyl)oxamique.100. On condense 2,82 g (0,03 mole) de 4-aminopyridine avec 3,7 ml (0,033 mole) de chlorure d'éthyloxalyle comme dans l'exemple 3 ; on obtient 1,26 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 100-113 C après recristallisation dans l'éther diéthylique. Analyse élementaire C % H % N % Calculé pour C9H10N2O3 : 55,66 5,19 14,43 Trouvé : 55,88 5,15 14,64 Exemple 5 Ester éthylique d'acide (3-pyridyl)oxamique.100/84. On condense 2,82 g (0,03 mole) de 3-aminopyridine avec 3,7 mi (0,033 mole) de chlorure d'éthyloxalyle comme dans l'exemple 3 ; on obtient 2,36 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 98-1000C après cristallisation dans l'éther diéthylique. Analyse élementaire C % H % N % Calculé pour C9H10N2O3 : 55,66 5,19 14,43 Trouvé : 55,40 5,13 14,71 Exemple 6 Ester éthylique d'acide (3-pyrazinyl)oxamique.100/83 On condense 2,88 g (0,03 mole) d'aminopyrazine avec 3,7 ml (0,033 mole) de chlorure d'éthyloxalyle comme dans l'exemple 3 ; on obtient 3,63 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 134-137 C après cristallisation dans Itéthanol. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C8H9N3O3 : 49,23 4,65 21,53 Trouvé : 48,99 4,58 21,56 Exemple 7 Ester méthylique d'acide (2-pyridyl)oxamique. 77/100 On condense 2,82 g (0,03 mole) de 2-aminopyridine avec 3,04 ml (0,033 mole) de chlorure de méthyloxalyle comme décrit dans ltexemple 3 ; on obtient 3,18 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 102-106 C après recristallisation dans l'éther di éthylique. Analyse élémentaire C % H Calculé pour C8H8N2O3 : 53,33 4,48 15,55 Trouvé : 53,54 4,47 15,76 Exemple 8 Ester n-propylique d'acide (2-pyridyl)oxamique .58/77 On condense 2,82 g (0,03 mole) de 2-aminopyridine avec 4,26 ml (0,033 mole) de chlorure de n-propyloxalyle comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 2,2 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 56-59 C après cristallisation dans l'éther diéthylique. Analyse élémentaire 0% X% Calculé pour C10H12N2O3: 57,68 5,81 13,36 Trouvé : 57,72 5,84 13,48 Exemple 9 Ester isopropylique d'acide (2-pzridyl)oxamique.100. On condense de la 2-aminopyridine avec du chlorure dtisopropyloxalyle, comme décrit dans l'exemple -3, pour obtenir le composé indiqué dans le titre, sous la forme d'un liquide. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C10H12N2O3 : 57,68 5,81 13,46 Trouvé : 57,15 6,04 13,51 Exemple fO Ester n-butylique d'acide (2-pyridyl)oxamique.100 On condense de la 2-aminopyridine avec du chlorure de n-butylique, comme décrit dans l'exemple 3, pour obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 35-37 C. Analyse élémentaire C % H % Calculé pour C11H14N2O3: 59,45 6,35 12,60 Trouvé : 59,16 6,72 12,45 Exemple il Ester cyclohexylique d'acide (2-pyridyl)oxamique.53 On condense de la 2-aminopyridine avec du chlorure de cyclohexylcxalyle comme décrit dans l'exemple 3, pour obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 62-64 C. Analyse élémentaire C % H % Calculé pour C13H16N203 : 62,89 6,50 11,28 Trouvé : 63,22 7,00 11,08 Exemple 12 Ester butylique secondaire dtacide (2-pyridyl)oxamigue.1OO On condense de la 2-aminopyridine avec le chlorure de sec.-butyloxalyle comme décrit dans l'exemple 3 pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un liquide bouillant à 112-116 C/0,05 mm de mercure. Analyse élémentaire C % H % Calculé pour C11H14N2O3 : 59,45 6,35 12,60 Trouvé : 59,48 6,62 12,60 Exemple 13 Ester éthylique d'acide oxanilique.1OO164 Ce composé est connu dans la littérature : voir G. Tiere, "Rec. Trav. Chim." 52, 420-4 (1933). Il cristallise dans l'éthanol et fond à 64-67 C. exemple 14 Ester méthylique d'acide oxanilique. 100/52 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : Heilbron Dict. of Org. Cpds., IV, page 32 (1965). Il cristallise dans ltéther diéthylique et fond à 113116oC. Exemple 15 Ester n-propylique d'acide oxanilique.82 te composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : ioir Heilbrcn Dict. of Org. Cpds., volume IV, page 32 (1965). Après cristallisation dans l'éther diéthylique, il fond à 90-92 C. Exemple 16 Ester isopropylique d'acide oxanilique.100/60 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature. Voir Heilbron Diet. of Org. Cpds., volume IV, page 32 (1965). Après cristallisation dans le pentane, il fond à 51-53 C. Exemple 17 Ester phénylique d'acide oxanilique.59 Ce composé est COnllU dans la littérature. Voir R. Stolle et Collaborateurs, Ber. -Deut. Chem., 54B, 1213-20 (1921). Après cristallisation dans l'éthanol, ilfond à 136-139 C. Exemple 18 1H-tétrazolo-5-carboxanilide. 100/100 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature. Voir B,E. Fisher et Collaborateurs, "J. Org. Chem." 24, 1650 (1959). Après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, il fond à 216-218 C en se décomposant. Exemple 19 Ester 1-éthylique d'acide 2'-carboxy-oxanilique.50 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature. J.A.C.S. 32, 119 (1910). Après cristallisation dans le toluène, il fond à 182-183 C. Exemple 20 Ester éthyliciue d'acide 2' -carbamoyloxanilique.90 'le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature. Voir B.R. Baker et Collaborateurs,"J. Org. Chem." 27, 4672 (1962). Après cristallisation dans l'éthanol-, il fond à 160-161 C. Exemple 21 Ester éthylique d'acide 2'-cyano-oxanilique.53 On chauffe au reflux 5 g (0,021 mole) d'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyloxanilique dans 50 ml d'anhydride acétique pendant deux heures. On chasse le solvant à l'évaporateur rotatif et on met le résidu en suspension dans de l'eau et de l'éther diéthylique, on sépare les phases et on lave la phase d'éther avec du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure, puis on la déshydrate sur du sulfate de sodium Par évaporation de l'éther, on obtient 5 g de résidu qu'on chromatographie sur 150 g de gel de silice, en utilisant du benzène. L'élution avec de l'éther diéthylique à 10 % dans le benzène sépare 0,68 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 90-91 C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C11H10N2O3: 60,54 4,62 12,84 Trouvé : 60,36 4,50 12,67 Exemple 22 Ester éthylique d'acide 2'-méthyloxanilique.75 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : voir P.E. Todesco et Collaborateurs, C.A. 61:419f. Il s'agit d'une substance liquide bouillant à 12600 sous un vide de 0,05 mm de mercure. Exemple 23 Ester éthylique d'acide 2'-méthyloxanilique.100 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : C.A.:61 (4192). Après cristallisation dans ie benzène, il fond à 81-85 C. Exemple 24 Ester éthylique d'acide 3'-méthoxyoxanilique.38 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : voir P.A. Petyunin et Collaborateurs, Zh.Obahch. Khim. 21, 1859-61 (1951). Après cristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau, il fond à 95-98 C. Exemple 25 Ester éthylique d'acide 3'-trifluorométhyloxanilique.64 'le composé indiqué dans le titre est connu dans la lit- térature : voir k. Buruffini et Collaborateurss Farmaco, Ed. Sci., 22 (9), 717-34 (1967). Après cristallisation dans l'éthanol, il fond à 120-1230C. Exemple 26 Ester éthylique d'acide 3'-fluoro-oxanilique.78 On condense 5.55 g (0,05 mole) de n-fluoraniline avec 6,16 ml (0,055 mole) de chlorure d'éthyloxalyle comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 9,26 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 85-890C après cristallisation darls l'é thanol. Analyse élémentaire C % H % Calculé pour H10FNO5 : 57,0 4,78 6,64 Trouvé : 56,45 4,87 6,61 Exemple 27 Ester éthylique d'acide 3'-méthyloxanilique.85 Le composé indique dans le titre est connu dans la littérature. Voir P.A. Petyunin et Collaborateurs, Zh. Obshch. Khim., 24, 1078-82 (1954). Après cristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane, il fond à 56-6O0C. Exemple 28 Ester éthylique d'acide 4'-carbamoyloxanilique.55 On condense 4,08 g (0,03 mole) de p-aminobenzamide avec 5,7 ml (0,033 mole) de chlorure d'éthyloxalyle comme décrit dans l'exemple 7 ; on obtient 2,85 g du composé indiqué dans le titre fondant à 259-264 C en se décomposant, après cristallisation dans le N, N-diméthylformamide. Analyse élémentaire C % H % N Calculé pour C1 1H12N O4 : 55'93 5,12 11,86 Trouvé : 56,01 5,24 11,92 Exemple 29 Ester éthylique d'acide 4'-méthoxyoxanilique.75/76 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : voir A.Piutti et Collaborateurs, Br. Deut. Chem. 31, 330-336 (1898). Après cristallisation dans l'éthanol, il fond à 100-104 C. Exemple 30 Este-r éth'riiaue d'acide 4'-nitro-oxanilique.75 lie composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : voir G. Tiere Rec. Trav. Chim., 52, 420-4 (1933). Après cristallisation dans l'acide acétique, il fond à 169-1720C. Exemple 31 Ester éthylique d'acide 4'-méthyloxanilique.100 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : C.A. 61 (4192g). Après cristallisation dans un mélange de benzène et d'hexane, il fond à 65-670C. Exemple 32 Ester éthylique d'acide 4'-phénylazo-oxanilique.41 On condense 5,92 g (0,03 mole) de p-phénylazo-aniline avec 3,7 ml (0,033 mole) de chlorure d'éthyl-oxalyle, comme décrit dans l'exemple 3. On obtient 7,36 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 157-1600C, après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire H % N % Calculé pour C16H15N 03 : 64,63 5,09 14,14 Trouvé : 64,61 5,13 14,04 Exemple 33 Ester diéthylique d'acide paraphénylène-bis-oxamique .,77 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : C.A. 60 (P3012b). Après cristallisation dans l'éthanol, il fond à 214-2170C. Exemple 34 Ester éthylique d'acide 2 '-carbamoyl-3 '-méthoxy-oxanili- que.100/94 On condense 8,75 g (0,0527 mole) de 6-amino-o-anisamide avec 6,2 ml (0,0554 mole) de chlorure d'éthyloxalyle comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 8,35 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 170-173 C après cristallisation dans l'é- thanol. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C12H14N205 : 54,13 5,30 10,52 Trouvé : 54,36 5,20 10,66 Exemple 35 Ester éthylique d 'acide 2-carboxy-3'-méthoxy-oxanilique. 54 On condense 1,671 g (0,01 mole) d'acide 6-amino-o- anisique avec 1,23 mi (0,011 mole) de chlorure d'éthyl-oxalyle comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 1 g du composé indique dans le titre, fondant à 142-144 C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C12H13NO6 : 53,93 4,90 5,24 trouvé : 54,21 4,99 5,32 Exemple 36 Ester éthylique d'acide 2'-cyano-3'-méthoxy-oxanilique. 80/71 On condense 4,67 g (0,0315 mole) de 2-amino-6-méthoxy- benzonitrile avec 3,88 ml (0,0346 mole) de chlorure d'éthyloxalyle, comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 5,0 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 142-1450C après cris tallisation dans le toluène. Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé pour C12H12N2O4 : 58,06 4,87 11,29 Trouvé : 58,21 4,93 11,02 Exemple 36 Ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-chloro-oxani lique.25 On condense 4,26 g (0,025 mole) de 2-amino-6-chlorobenzamide avec 3,1 ml (0.0975 mole) de chlorure d'éthyloxalyle comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 5,28 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 190-1930C après cristallisation dans ltéthanol. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C11H11ClN2O4 : 48,8 4,10 10,35 Trouvé : 49508 4,05 10,72 Exemple 38 Ester 1-éthyl-2'-méthylique d'acide 2'-carboxy-3' méthoxy-oxanilique On condense 3,62 g (0,02 mole) d'acide méthyl-6-méthoxy- anthranilique ave 2,46 ml (0,022 mole) de chlorure d'éthyle oxalyle, comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 3,51 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 96-99 C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C13H15NO6 : 55,51 5,38 4,98 Trouvé : 55,56 5,43 5,18 Exemple 39 Este éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-(2-phénoxyétho- xy)oxanilique On ajoute 4,15 ml (0,033 mole) de 2-phénoxyéthanol à du diméthylsulfoxy-sodium préparé à partir de 1,39 g d'hydrure de sodium à 57 % et de 40 mi de diméthylsulfoxyde, ce qui donne un mélange du sel solide de l'alcool au bout d'environ 20 mn. On ajoute ce mélange à une solution de 5,8 g (0,030 mole) de 2,6-dinitrobenzonitrile dans 20 ml de diméthylsulfoxyde à 3040 C et on agite la solution pourpre résultante pendant environ 16 heures à la température ambiante. On chasse le solvant à 700C à l'évaporateur rotatif et on triture le résidu avec de l'eau. On sépare par filtration une substance solide qu'on dissout dans de l t acétate d'éthyle. Ta solution dans l'acétate d'éthyle est lavée deux fois avec de l'eau, puis de la saumure, et déshydratée sur du sulfate de calcium. Par évaporation de l'acétate d'éthyle, on obtient 8,5 g de 2-nitro-6-(2-phénoxyéthoxy)-benzonotrile qu'on cristallise dans 200 rai d'alcool éthylique ; on obtient 6 g de composé fondant à 129-137,5 C. O agi te le 2-nitro-6-(2-phénoxyéthoxy)benzonitrile (5,82 g, 0,0205 mole) cristallisé dans 116 mi d'éthanol absolu à 50 C et on ajoute 3,52 mi (0,0615 mole) d'hydrate d'hydrazine à 85 %, puis de petites nacelles de nickel de Raney. La tempé ra-ture est maintenue à 50-60 C pendant l'addition du nickel de Raney et lorsque le dégagement de gaz et la réaction exothermique ont cessé, on filtre le mélange sur de la terre de diatomées On lave le résidu du filtre avec de l'thanol chaud et on concentre le filtrat 2 on obtient ainsi 2,804 g de 2-amino-6-(2-phénoxy- éthoxy)benzamide fondant à 127-13O0C. Analyse élémentaire H % N % Calculé pour C15H16NO3 : 66,16 5,92 10,29 Trouvé : 66,71 6,36 - 10,13 On condense 2,8 g (0,103 mole) de 2-amino-6-(2-phénoxyéthoxy)- benzamide avec 1,26 ml (0,0113 mole) de chlorure d'éthyloxalyle comme décrit dans l'exemple 2 ; on obtient 1,62 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 142-1450C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire H % N % Calculé pour C19H20N206 : 61,28 5,41 7,52 Trouvé: 61,14 5,57 7,50 Exemple 40 Ester méthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-mé-shoxy- oxanilique.96 On condense 4,98 g (0,03 mole) de 6-amino-o-anisamide avec 3,04 ml (0,033 mole) de chlorure de méthyloxalyle comme décrit dans l'exemple 3; on obtient 4,24 gdu composé indiqué dans le titre, fondant à 195-1980C après cristallisation dans le méthanol. Analyse élémentaire C % H % Calculé pour C11H12N2O5 : 52,38 4,80 11,11 Trouvé : 52,30 4,94 11,40 Exemple 41 Ester n-propylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-m#ethoxy- oxanilique.96 On condense 4,98 g (0,03 mole) de 6-amino-o-anisamide avec 4,25 ml (0,033 mole) de chlorure de n-propyloxalyle, comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 4,81 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 158-161 0C après cristallisation dans l'acétonitrile. Analyse élémentaire-: C % H % N % Calculé pour C13H16N2O5 : 55,71 5,75 10,00 Trouvé + 55r92 5,93 10,34 Exemple 42 Ester isopropylique d'acide 2'-ca bamoyl-3'-méthoxy- oxanilique.57 On condense 4,98 g (0,03 mole) de 6-amino-o-anisamide avec 4,25 ml (0,033 mole) de chlorure d'isopropyloxalyle comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 4,74 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 128-1320C après cristallisation dans le benzène. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C13H16N205 : 55,71 5,75 10,00 Trouvé : 55,66 5,93 19138 Exemple 43 Acide 2'-carbamoyl-3'-méthoxy-oxanilique.48 On agite 1,33 g (0,005 mole) d'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-méthoxyoxanilique dans 50 ml d'eau et on ajoute lentement 5,0 ml d'hydroxyde de sodium 1N, ce qui donne une solution. Au bout d'une demi-heure, on filtre cette solution et on acidifie le filtrat (pH 2) avec de l'acide chlorhydrique normal, ce qui donne 0,71 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 214-2150C après cristallisation dans l'étbanol. Analyse élémentaire C % H % Calculé -pour C10H1005N2 : 50,42 4,23 11,76 Trouvé : 50,60 4,35 11,80 Exemple 44 N-(2-carbamoyl-3-méthoxyphényl)oxamide.26 On ajoute 5,0 g (0,0188 mole) d'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-méthoxyoxanilique à 50 ml d'éthanol saturé d'ammoniac à 0-50C et on agite le mélange au bain de glace pendant deux heures, puis on le filtre. On lave le résidu avec de l'éthanol, ce qui donne 1,41 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 252-2550C après cristallisation dans l'eau. Analyse élémentaire : C % H % Calculé pour C1 C10H11N3O4 . 50,63 4,67 17,72 Trouvé : 50,45 4,70 17f65 Exemple 45 Ester éthylique d'acide 2'-carboxy-4'-méthoxy- oxanilique.61 On condense 1,67 g (0,01 mole) d'acide 5-méthoxyanthranilique avec 1,23 ml (0,011 mole) de chlorure d'éthyloxalyle, comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 1,32 gdu composé indiqué dans le titre, fondant à 238-243 C après cristallisation dans 1 éthanol. Analyse élémentaire C % H % Calculé pour C12H13NO6 : 53,93 4,90 5,24 Trouvé : 53,99 4,93 4,99 Exemple 46 Ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-4'-chloro- oxanilique.58 On condense ),41 g (0,02 mole) de 2-amino-5-chloro- benzamide avec 2,46 ml (0,022 mole) de chlorure d'éthyl-oxalyle comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 4,57 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 204-210 C. après cristallisation dans l'acétonitrile. Analyse élémentaire: C % H % N % Cl % Calculé pour C11H11ClN2O4 : 48,8 4,10 10,35 13,10 Trouvé : 48,65 3,98 10,26 12,84 Exemple 47 Ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-4'-nitro-oxani- lique.59 On condense 5,43 ; (0,03 mole) de 2-amino-5-nitrobenzamide avec 3,7 ml (0,033 mole) de chlorure d'éthyloxalyle, comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 6,54 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 206-2090C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C11H11N3O6 : 46,98 3,94 14,94 Trouvé : 46,68 3596 15,12 Exemple 48 Ester éthylique d'acide 4'-méthoxy-2'-nitro-oxani lique.84 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : Zh. Obshch. Khim. 1, 2471-7 (1937). Après cristallisation dans l'éthanol, il fond à 154-160 C. Exemple 49 Ester éthylique d'acide 2'-nitro-4'-(trifluorométhyl) oxanilique.29 On condense 3,21 g (0,03 mole) de 4-amino-4-nitrobenzotrifluorure avcc 3,7 ml (0,033 mole) de chlorure d'éthyloxalyle, comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 7,01 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 124-1260C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire C % H % Calculé pour C11H9F3N205 : 4-3,1 2,96 9,16 Trouvé : 42,97 3,02 9,28 Exemple 50 Ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-5'-méthoxy- oxanilique.91 On réduit 12,8 g ae 2-nitro-4-méthoxybenzonitrile comme décrit dans l'exemple 40 ; on obtient ainsi 9,0 g de 2-amino-p-anisamide fondant à 152-1560C après cristallisation dans l'eau. Analyse élémentaire C H N % Calculé pour C8H10N2O2 : 57,82 6,07 16,86 Trouvé : 58,60 5,76 16,65 On condense 4,99 g (0,03 mole) de 2-amino-p-anisamide avec 3,68 ml (0,033 mole) de chlorure d'éthyl-oxalyle comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 3,84 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 186-188 C après cristallisation dans ltéthanol. Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé pour C12H14N2O5 : 54,13 5,34 10,52 Trouvé : 54,29 5,50 10,89 Exemple 51 Ester éthylique d'acide 5'-chloro-2'-sulfamoyloxa- nilique.70 On condense 4,13 g (0,02 mole) de 2-amino-4-chlorobenzène-sulfamide avec 2,46 ml (0,022 mole) de chlorure d'éthyle oxalyle, comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 3,04 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 183-187 C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire: C % H N% 5% Calculé pour C10H11ClN2O5S : 39,2 3,65 9,14 10,45 Trouvé : 38,95 3,65 9,14 10,86 Exemple 52 Ester 1-éthyl-2'-méthylique d'acide 2' -carboxy-4' - methoxy-oxanilique.58 On condense 4,7 g (0,0283 mole) a tester méthylique d'acide 6-amino-m-anisique avec 3,48 ml (0,0311 mole) de chlorure d'éthyloxalyle, comme décrit dans l'exemple 3. On obtient 5,27 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 129-133 C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire: C % H % Calculé pour C13H15NO6 : 55,51 5,38 4,98 Trouvé : 55,72 5,38 5,37 Exemple 53 Ester éthylique d'acide 2',6'-dicholo-oxanilique.100 Le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : C.A. : 60 (1621a). Après cristallisation dans l'éther diéthylique, il fond à 128-13O0C. Exemple 54 Ester éthylique d'acide 4'-nitro-3'-(trifluorométhyl)- oxanilique.100/73 On condense 6,18 g (0,03 mole) de 5-amino-2-nitrobenzotrifluorure avec 3,7 ml (0,033 mole) de chlorure d'éthyloxalyle, comme décrit dans l'exemple 3 ; on obtient 6,07 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 106-1100C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse élémentaire C % H % N % Calculé pour C11H9F3N2O5 : 43,1 2,96 9,16 Trouvé : 43,26 2,95 9,18 Exemple 55 Ester diéthylique d'acide 4,4'-oxydioxanilique.34 te composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : C.A. : 60 (P 3012b). Après cristallisation dans l'éthanol, il fond à 159-1620C. Exemple 56 Ester cyclohexylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-méthoxy oxanilique.91 On condense du 6-amino-o-anisamide avec du chlorure de cyclohexyloxalyle, pour obtenir le composé indlqué dans le titre, fondant à 166-1690C. Analyse élémentaire : C % H % N % Calculé pour C16H20N2O5 : 59,99 6,29 8,75 Trouvé : 60,17 6,33 8,69 Exemple 57 Ester butylique d 'acide 2'-carbamoyl-3'-méthoxy- oxanilique.48 On condense du 6-amino-o-anisamide avec du chlorure de n-butyloxalyle pour obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 126-129 C. Analyse élémentaire: C % H % N % Calculé pour C14H18N2O5 : 57,13 6,17 9,52 Trouvé : 57,43 6,46 9,38 Exemple 58 Ester sec.-butylique d'acide 2'-carbamoyl-3'- méthoxy-oxanilique.100/70 On ccndense du 6-amino-o-anisamide avec du chlorure de sec.-butyloxalyle pour obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 119-1220C. Analyse élémentaire C % H % Calculé pour C14H18N2O5: 57,13 6,17 9,52 Trouvé : 56,94 6,44 9,50 Exemple 59 Ester éthylique d'acide 2' -carbamoyl-3' éthoxy- oxanilique.80 On condense l'amide d'acide 2-amino-6-éthoxy-benzoïque avec le chlorure d'éthyloxalyle, pour obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 142-1450C. Exemple 60 Ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-propoxy- oxanilique.52 On condense l'amide d'acide 2-amino-6-propoxy-benzoï que avec le chlorure d d'éthyl-oxalyle, pour obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 130-1330C. Exemple 61 Ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-isopropoxy- oxanilique.60 On condense l'amide d'acide 2-amino-6-isopropoxy benzoique avec le chlorure éthyl-oxalyle pour obtenir le compo- indiqué dans le titre, fondant à 123-1250C. Exemple 62 Ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-n-butoxa oxanilique.75 On condense l'amide d'acide 2-amino-6-n-butoxybenzoï que avec le chlorure d'éthyl-oxalyle, pour obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 12O-1230C. Exemple 63 Ester éthylique d'acide (2-naphtyl)oxamique.76 te composé indiqué dans le titre est connu dans la lit tcrature : C.A. 43:697 g, point de fusion 118-1200C. Exemple 64 Ester éthylique d'acide (1-naphtyl)oxamique.97 le composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : C.A. 43:6973 g, point de fusion 105-1070C. Exemple 65 Ester éthylique d'acide 3',4',5'-triméthoxyoxa- nilique.63 te composé indiqué dans le titre est connu dans la littérature : C.A. 68:9547 g, point de fusion 132-134 C. Analyse élémentaire: C % H % N % Calculé pour C13H17NO6 : 55,12 6,05 4,95 Trouvé : 55,14 6,26 4,87 On donne ci-après deux exemples de compositions pharmaceutiques contenant comme substances actives des composés conlormes à l'invention Composition : ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl 3'-niéthoxy-oxanilique 50 mg saccharose 86 mg gélatine 15 mg gomme arabique 7 mg stéarate de magnésium 3 mg Composition 2 ester éthylique d'acide (1-naphtyl) oxamique 200 mg saccharose 124 mg gélatine 40 mg gomme arabique 16 mg sorbitol 13 mg stéarate de magnésium 13 mg Ces compositions, sous la forme de comprimés, peuvent tre administrées 7 à 4 fois par jour. REVENDIC ATT ONS 1. Nouveau composé, caractérisé par le.fait qu'il répond à la formule dans laquelle A est choisi entre des groupes 2-cyanophényle, 3-fluorophényle, 4-phénylazophenyle, 4-carbamylphényle, 2-nitro-4-trifluorométhylphényle, 2-cyano-3-méthoxyphényle, 4-nitro-3-trifluorométhylphényle, 5-chloro-2-sulfamoylphényle et des groupes de formule dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment, un groupe hydroxyle, alkoxy inférieur ou amino, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur, un radical halogéno ou un groupe phénoxy-alkoxy inférieur, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur, un radical halogéno ou un groupe nitro, et R4 est un atome d'hydrogène, ou un groupe alkoxy inférieur, à condition que l'un des symboles R, R et R4 désigne autre chose que de l'hydrogène. 2. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle R est un groupe alkoxy inférieur, et A est un groupe 3-fluorophényle, 2-cyano-3-méthoxy- phényle, 4-nitro-3-trifluorométhylphényle 5-chloro-2-sulfamoyl phényle ou un groupe de formule dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur ou phénoxy-(alkoxy inférieur), et R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, à condition que l'un des symboles R2, R3 et R4 désigne autre chose que de 1 t hydrogène. 3. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule dans laquelle A est un groupe 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-pyrazinyle, ou 2-pyrimidinyle, et R est un groupe alkoxy inférieur ou bien A est un groupc 2-pyridyle lorsque le groupe R n'est pas un groupe éthoxy 4.Lester éthylique d'acide (4pyridyl)-ozamique, l'ester éthylique d'acide (3-pyridyl)-oxamique, l'ester éthylique d'acide (2-pyrazinyl)-oxamique, l'ester méthylique d'acide (2-pyridyl)-oxamique, l'ester n-propylique d'acide (2-pyridyl)oxamique, l'ester isopropylique d'acide (2-pyrîdyl)-oxamique, l'ester n-butylique d'acide (2-pyridyl)-oxamique, l'ester cyclohexylique d'acide (2-pyridyl)-ozamique, ou l'ester sec.-butylique d'acide (2-pyridyl)-oxamique, suivant l'une des revendications 1 et 3. 5. L'ester éthylique d'acide 2'-cyano-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 3'-fluoro-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 4'-carbamoyl-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 4' (phénylazo)-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 2 '-carbamoyl 3'-méthoxy-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-carboxy-3' méthoxy-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-cyano-3' méthoxy-oxanilique, l'ster éthylique d'acide 2'-carbamoyl 3' -chloro-oanilique, l'ester 1-éthyl-2'-méthylique d'acide 2'-carboxy-3'-méthoxy-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-(2-phénoxyéthoxy)-oxanilique, l'ester méthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-méthoxyoxanilique, l'ester n-propylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-méthoxyoxanilique, l'ester isopropylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-méthoxy-oxanilinique, l'acide 2 '-carbamoyl3'-méthoxy-oxanilinique, le N-(2-carbamoyl-3-méthoxyphényl)oxamide, l'ester éthylique d'acide 2' carboxy-4 '-méthoxyoxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-4'-chloro-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-4'-nitro-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-nitro-4'-(trifluorométhyl)-oxanili- que, l'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-5'-méthoxy-oxanili- que, l'ester éthylique d'acide 5'-chloro-2'-sulfamoyloxanilique, l'ester 1-éthyl-2'-méthylique d'acide 2'-carboxy-4'-méthoxyoxanilique, l'ester éthylique d'acide 4'-nitro-3'-(trifluoro- méthyl)-oxanilique, l'ester cyclohexylique d'acide 2'-carbamoyl 3 -méthoxyoxanllique, l'ester butylique d'acide 2'-carbamoyl3'-méthoxyoxanilique, l'ester sec.-butyliaue d'acide 2'carbamoyl-3'-méthoxyoxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-éthoxyoxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-propoxyoxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-isopropoxy-oxanilique, l'ester éthylique d'acide 2'-carbamoyl-3'-n-butoxyoxanilique ou l'ester éthylique d'acide 3' ,4 t , 5t -triméthoxyoxanilique, suivant la revendication 1. 6. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide oxamique de formule (dans laquelle A et R ont les définitions données dans les revendication 1, 2 ez 3), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à combiner une amine de formule ANH2 avec un composé réactif ZCOX dans lequel Z est un groupe réagissant avec la fonction amino, choisi entre le radical hydroxyle, des halogènes, le groupe azido, diazotate et les radicaux ester actifs et X est un groupe capable d'être transformé en un groupe -CO2H, -CO2R5, ~CONH2 ou et choisi entre des groupes -CH=CHCOZ, -C(OR5)3, -CH(c0R5)2 ou -COZ ou R5 est un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou aralkyle. 7. Procédé de preparation d'un dérivé d'acide oxamique suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il consiste à transposer une cétoxime de formule en présence d'un réactif acide, dans des conditions de transposition de Beckmann. 8. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide oxamique suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder une cétimine de formule AN=CHCO2R5 puis à effectuer une transposition de la cétoxime par transformation en un ester d'acide sulfonique ou un ester acylique et hydrolyse. 9. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide oxamique suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le 2-cyanochlorobenzène,le 4-carbamyl chlorobenzène, le 2-nitro-4-trifluorométhylchlorobenzène le 2-cyano-3-méthoxychlorobenzène, le 4-nitro-3-triflucrométhyl-~ chlorobenzène ou le 5-chloro-2-sulfamoylchlorobenzène avec NaNHCOCO2R5 10. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide oxamique suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il consiste à oxyder une cétone de formule ANHCOCOR5 avec un hypohalogunite et à estérifier l'acide résultant avec un alcool de formule R5OH. 11. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide oxamique suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il consiste à cliver par voie d'oxydation des composés de formule puis à effectuer l'estérification de l'acide résultant avec un alcool R50H. 12 - Procédé de préparation d'un dérivé d'acide oxamique suivant la revendication 6, caractérisé par le fait qu'il consisté à faire réagir un composé ae formule avec l'ozone, pour obtenir un composé de formule dans laquelle R6 est un groupe -OH, NH2 ou alkoxy inférieur. 13 - Procédé de préparation d'un dérivé d'acide oxamique de formule dans laquelle A est un groupe 2-pyridyle lorsque B désigne autre chose qu'un groupe éthoxy, ou A est un groupe 2-thiazolyle 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-pyrimidinyle, 2-pyrazinyle, a-naphtyle, ss-naphtyle, phényle ou phényle substitué portant un à trois substituants choisis indépendamment entre des groupes alkyle inférieurs, alkoxy inférieurs, des radicaux halogéno, des groupes sulfamyle, polyhalogéno-(alkyle inférieur), carbamyle, nitro, phénylazo, carboxy, cyano, carb-(alkoxy inférieur), phénoxy (alkoxy inférieur), (alkoxy inférieur)-oxalamido et (alkoxy inférieur)-oxalamidophénoxy;; B, considéré seul, est un groupe -OH, alkoxy inférieur, NH2, cyclohexyloxy ou phénoxy, et Y est choisi entre de l'oxygène et s'associe avec B et l'atome de carbone auquel ils sont tous deux attachés, pour former un radical: procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une amine convenablement substituée avec un chlorure d'oxalyle convenablement substitué en présence d'un accepteur acide. 14 - Procédé suivant la revendication 13, caractérisé par le fait que A est un groupe 2-pyridyle lorsque B désigne autre chose qu'un groupe éthoxy ou A est un groupe 2-thiazolyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, 2-pyrimidinyle, 2-pyrazinyle, a-naphtyle, ss-naphtyle, phényle ou phényle substitué renfermant un ou deux substituants choisis indépendamment entre des groupes alkyle inférieurs, des radicaux fluoro, des groupes alkoxy inférieurs, carbamyle, carbalkoxy inférieurs, trifluorométhyle, nitro, (alkoxy inférieur)- oxalamido et phénoxy-(alkoxy inférieur), B, considéré seul, est un groupe alkoxy inférieur, et Y, considéré seul, est un atome d'oxygène et s'associe avec B et l'atome de carbone auquel ils sont tous deux attachés pour former un radical 15 - Procédé de préparation d'un dérivé d'acide oxamique de formule (dans laquelle R et A ont les définitions données dans les révendications 1 et 2), procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir une amine convenablement substituée avec un chlorure d'oxalyle convenablement substitué en présence d'un accepteur d'acide. 16. Composition destinée à combattre des manifestations allergiques chez un animal sensibilisé, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par ou qu'elle contient une quantité efficace d'un composé de forLue : dans laquelle A, B et Y ont les définitions données dans l'une des revendications 13 et 14. 17. Composition suivant la revendication 16, caractérisée par le fait qu'elle est formulée en vue de l'administration par inhalation. 18. Composition suivant la revendication 16y caractélisée par le fait qu'elle est formulée en vue de l'administration par voie orale et qu'elle contient comme composé actif un pyridyloxamate d'alkyle inférieur, un pyrazinyloxamate d'alkyle inférieur, de l'oxanilate- de méthyle, de l'oxanilate d'éthyle, de l'oxanilate d'isopropyle, d' l'a-naphtyloxamate d'éthyle, du )'-méthylosSarilate d'éthyle, du 4-méthoxy-osanilate d'éthyle, du 2'-carbamoyl-3'-méthoxy-oxanilate méthyle, du 4'-nitro3'-(trifluorométhyl)-oxanilate d' éthyle ou du- 1H-tétrazolo-5- carboxanilide.