FR 2220256 A1 19741004 FR 7308443 A 19730309 La présente invention concerne un nouveau produit chimi- que, sa préparation et ses applications thérapeutiques. Elle se rapporte en particulier à des dérivés de i' acide theophylline éthanoSque et du biguanide, utiles en tant que hypocholesterolémiants et hypolipêmiants très efficaces. L'acide théophylline-acétique-7 et ses dérivés sont bien connus en pharmacie pour leur action relaxante sur le muscle lisse, la stimul ation du myocarde et 11 effet diurétique. Ce sont des substances précieuses en pharmacopée, mais elles n'exercent pratiquement aucune action sur le métabolisme des lipides dans l'organisme. D'autre part, on connaît des antidlabétiques à base du biguanide, notamment la "metformine" ou le "glucophage" qui sont, la première du diméthyl-1,1-biguanide, et le second le chlorhydrate de celuici; ces substances, surtout la seconde, sont employées comme hypo glycériants ; elles n'ont jamais été utilisées dans un traitement hypolipémiant, leur action sur le métabolisme des lipides étant très faible. Les demandeurs ont trouvé, de fagon tout à fait inattendue, que les caractères, rappelés plus haut, de l'acide théophylline-éthanoïque et du biguanide sont profondément modifiés lorsque ces deux sortes de composés sont combinés. On a en effet constaté, avec surprise, que la combinaison de ces substances présente des propret s hypocholestérolémiantes et hypolipémiantes remarquables, avec une toxiclté négligeable, bien plus faible que celle de chacun des composants mentionnés plus haut. Les nouveau produits chimiques suivant l'invention sont des combinaisons d'une molécule d'acide théophylline-éthanoTque-7 avec une molécule d'un biguanide disubstitué sur l'azote en position 1 par des alkyles, et plus particulicrement par des alkyles en 4. Les nouveaux produits peuvent être représentés par la formule ci-dessous, dans laquelle R' et R", serntJlables ou différents, sont des allyles et surtout des méthyles, éthyles, propyles, isoçrcpyles, butyles, isobutyles ou tert-butyles.Un prodult par ticulirerent intéressant, dont les propriétés thérapeutiques sont remarquables, est le composé dans lequel Rg et R" sont tous deux des méthyles, Le procédé suivant l'invention, pour la préparation des composés définis ci-dessus, consiste à dissoudre un dialkyle-bigua nide dans de l'alcool anhydre, à ajouter de l'acide théophylline éthanoNque-7 à la solution obtenue et à faire bouillir le tout, à reflux, jusqu'à dissolution complète de l'acide. Après refroidissement, on recueille les cristaux formés qui bien entendu - peuvent encore être recristallisés dans l'alcool. Le nouveau médicament hypocholestérolémiant et hypolipémiant est constitué par un ou plusieurs des composés décrits plus haut, c'est-à-dire par les sels de dialkyl-biganide de l'acide théophylline-éthanoîque-7, ou théophylline-acétates-7 de dialkyl-1 11-biguanide, et en particulier le théophylline-acétate-7 de diméthyl-1,1'-biguanide. Il peut, naturellement, être sous la forme d' un mélange avec d'autres substances ou avec un excipient, pharmaceutiquement acceptables. Les unités de prise sont de préférence dosées à 0,5 à 2 g. Les posologies quotidiennes sont en général de à à 6 g pour les humains ; en art vétérinaire, elles sont calculées proportionnellement au poids de l'animal sur la mme base que pour lthomme. EXEMPLE DE PREPARATION Dans un ballon de 3 l, on dissout 129 g (1 mole) de diméthyl-biguanide dans 1,5 1 d'alcool absolu. A la solution obtenue, on ajoute 238 g (1 mole) d'acide théophylline-éthanolque-7 et l'on fait bouillir à reflux jusqu'à dissolution complète de l'acide0 On laisse refroidir la solution à la température ordinaire jusqu'à la cessation de cristallisation ; les cristaux, ainsi obtenus, sont alors essorés. Ils sont blancs et présentent un aspect cotonneux leur point de fusion est de 228-2320C. Il n'est pas nécessaire de les purifier en vue de la préparation du médicament à base de théo phylline-éthanoate-7 de din!éthyl-biguanide . TOXICITE Les toxicités DL 50 par voies interparentérale et buccale, déterminées sur des rats, comparativement avec les composants du nouveau médicament suivant l'invention, ont les valeurs suivantes DL 50 mg/kg IP per os Théophylline-éthanoate-7 de diméthyl-1,1e-biguanide ("TEB") 1 450 10 700 Chlorhydrate de diméthyl-biguanide ("Glucophage") 500 4 500 Acide théophylline-éthanoique-7 - 900 env. Il est frappant de voir la forte diminution de la toxicité qui résulte de la combinaison du biguanide avec l'acide théophyllineacétique. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Ces essais ont été effectués sur des rats de la race Wistar, males, de poids moyen d'environ 250 gO Les lipides totaux et le cholestérol total étaient déterminés biologiquement dans le sang de ces animaux. L'expérimentation a porté sur 6 lots de 12 animaux chacun. Ces lots, numérotés de 1 à 6, ont été traités de la façon suivante. N01 a servi de témoin et les rats n'ont reçu aucune alimen tation spéciale ni traitement. N02,3,4,5 & 6 : alimentation spéciale, notamment régime syn thétique 11rtério-Sclérose U A R" N 3 a reçu, en outre, le traitement avec 0,5 g/kg/jour de "TEB" (médicament suivant l'invention)0 Après 30 jours, les animaux des lots N01 à 3 ont été sacrifiés, et on a dosé les lipides totaux et le cholestérol total. D'autre part, les rats des lots 4 à 6 ont continué à être expéri- mentés nendant 30 jours supplémentaires, cette fois-ci avec une alimentation normale et N04 n'a subi aucun traitement ; H 5 a reçu quotidiennement, avec sa ration alimentaire, 0,5 g/kg de "TEB" 06 a reçu avec son alimentation, 0,5 g/kg de glucophage, par jour. Après ces 60 jours, les rats des lots 4 à 6 ont été sacrifiés à leur tour et l'on a dosé les lipides totaux et le cholestérol total, dans leur sang. Le tableau qui suit récapitule les résultats des essais effectués. Dans les deux dernières colonnes de ce tableau, on indique, pour le lot témoin N01, les teneurs en lipides et en cholestérol en mg/100 ml ; pour les lots 2 à 6, au lieu d'indiquer ces teneurs en valeurs absolues, on donne les % d'augmentation par rapport aux valeurs de la première ligne (celles du n 1), Lots Alimentation Traitement Lipides Cholestérol ~~~~~~~~~~~ totaux total N01 normale 0 230 mg/100 ml 75 mg/100 ml N02 spéciale 0 + 100% + 100% N03 spéciale 0,5 g/kg/j + 50% + 40% TEB NC4 30 j 30 j O + 20% + 20% spécO norme N05 30 j 30 j spéc. norm. 0 > 5 g/kg/j + 8% + 9% N06 30 j 30 j spéc, norm. 0,5 g/kg/j + 17% + 18% glucophage La comparaison entre les lots 2 et 3 montre que les teneurs en lipides et cholestérol, chez des rats recevant une alimentation cholestérolémiante, doublent (+100%) ; par contre, l'augmentation de ces taux n'est respectivement que de 50 et 40%, lorsque les rats reçoivent du TEB suivant l'invention, (Lot N03). D'autre parts il résulte des essais sur lots N04, 5 et 6 que 1'é1é- vation des teneurs en lipides et cholestérol n'est plus que de 8 et 9% respectivement, après 30 jours supplémentaires de régime alimentaire normal, alors qu'elles sont encore-de 20% au-dessus de la normale chez les animaux n'ayant été traités par aucun médicament ; le lot 6 des rats traités au glucophage montre une éléva tion-au-dessus de la normale de respectivement 17 et 18%, ce qui prouve que le glucophage exerce une action très faible en comparaison avec celle du TEB. On peut-voir ainsi que- les produits suivant l'invention évitent les augmentations des taux des lipides et du cholestérol et accélèrent la normalisation de ces taux, lorsque ceux-ci sont trop élevés. D'autre part, grâce au groupe théophylline, présent dans la molécule, ils exercent une action anti-agrégante des pla quettes sanguines. tant donné que le nouveau médicament suivant l'invention peut PAtre mis sous les formes pharmaceutiques classiques, pour administration orale ou parentérale, il n'y a pas lieu ici de décrire ces formes connues en soi. REVENDICATIONS lo Nouveau produit chimique, dérivé de l'acide théophylline-étha noIque-7, caractérisé en ce qutil est constitué par la combi naison d'une molécule de cet acide avec 1 molécule dSun bigua nide disubstitué sur l'azote en position 1 par des alkyles et plus particulièrement par des alkyles en C1 à C4. 2. Produit suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par du théophylline-acétate-7 de diméthyl-1,1'-bi- guanide, 3. Procédé pour la préparation du produit suivant la revendica tion 1 Ou 2, caractérisé en ce qu il consiste à dissoudre un dialkyl-biguanide dans de l'alcool anhydre, à ajouter de 11 acide théophyllineéthanoque-7- à la solution obtenue, à faire bouil lir le tout, à reflux, jusqu'à dissolution complète de l'acide, et à lalsser cristalliser le produit formé. 4. Médicament hypocholestérolémiant et hypolipémiant, caractérisé en ce que sa substance active est constituée par un ou plu sieurs théophylline-éthanoates-7 de dialkyl-1 , 1 '-biguanide, et en particulier d'un biguanide dont les alkyles sont en C1 à c4. 5. Médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce que ladite substance active est la combinaison d'une mole d'acide théophylline-éthanoSque-7 avec une mole de diméthyl-1,19-bi- guanide.