FR 2209554 A1 19740705 FR 7243881 A 19721208 BREVET D' INVENTION Nouveau Précéde de fabrication du Diamino 2,4 (triméthoxy - 3,4,5 benzyl) - 5 pyrimidine L'invention concerne un procédé industriel pour la fabrication du Diamino - 2,4 (triméthoxy - 3,4,5 benzyl) - 5 pyrimidine ou trimethoprins de formule I Le procédé comprend, dans un premier temps, la réaction d'un ayanacétaté d'alkyls de formule représentée II NC - CH2 - C02 R (II) - où R représente un radical d'un alkyle saturé normal ayant de 1 à 4 atomes de carbons avec le chlorure de triméthoxy - 3,4,5 benzyls de formule III On obtient alors directement et evsc de bons rendements le trimé- thoxy - 3,4,5 benzyl cyanacétate d'alkyls de formule IV :: - où R représente les mêmes radicaux que ci-dessus Dans un deuxième temps on condensé le composé précédemment obtenu de formule IV avec la guanidine. On obtient alors, avec di bons rendements le diamino - 2,4 (triméthoxy - 3,4,5 benzyl) - 5 hydroxy - 6 pyrimidime de formule V Le composé de formule I peut alors être facilement obtenu par échange du groupement hydroxyle en position 6 du composé de formule V avec un hydrogène. Le chlorure de (triméthoxy - 3,4,5 benzyle) et l'alcool triméthoxy - 3,4,5 benzylique utilisé comme produit de départ peut entre préparé beaucoup plus simplement et plus directement, en grandes quantités, que le triméthoxy - 3,4,5 benzaldahyde utilisé dans les brevets antérieure. La transformation de l'alcool triméthoxy - 3,4,5 benzylique en son dérivé chloré peut entre menée plus avantageusement avec le chlorure de thionyle. Le triméthoxy - 3,4,5 benzyle peut alors être obtenu immédiatement avec des rendements élevés. On l'utilise par la suite dans la réaction d'alkylation, sans être purifié car sa pureté est élevée. Pour préparer les esters de l'acide triméthoxy 3,4,5 - benzyl cyanacétique, on peut utiliser de préférence des substances basipues, telles que le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium, en solution avec l'alcool correspondant ou avec du carbonate de potassium an solution acétique ou butyrique. La réaction entre les cyanacétates d'alkyle de formule générale II et la guanidine peut être menée plus favorablement en présence d'une subsance acide telle que l'éthylate de sodium en maintenant de préférence la température de réaction au point d'ébullition du solvant. On peut mener plus favorablement l'élimination du groupement hydroxyle en position 6 du composé de formule V en remplaçant ce groupement hydroxyle par un chlore avec du chlorure de phosphore. Ensuite, on effectue une deshalogénation du composé chloré, sans qu'il soit besoin de l'isoler. Une autre méthode consiste à transformer le groupement hydroxyle en un groupement éther c'est-à-dire en benzoxazolyl - 2 éther. Dn réduit par la suite ce groupement éther. Le procédé, décrit dans cette invention, présente de nombreux avantages par exemple il comprend trois étapes qui peuvent être manées chacune très rapidement à une échelle industrielle. Les Etapes du procédé, en particulier l'alkylation des esters de l'acide cyanacétique, sont très simples et conduisent à des rende mentis élevés. Les composés de départ peuvent Stre préparés simplement et avec de bens rendements, ou même achetés dans le commerce. Le composé de formule IV est obtenu avec un rendement supérieur à 96 % ; le composé de formule V avec un rendement compris entre 90 et 93 %. Celuici est transformé an le composé de formule I avec un rendement compris entre 82 st 88 %. Le rendement total de cea trois étapes est compris entre 70 et 78 %. Le Diamine - 2,4 (triméthexy - 3,4,5 benzyl) - 5 pyrimidine, ainsi obtenu dont les propriétés antibactériennes sont bien connue; peut être utilisé seul ou en mélange avec tous les produits poten- tialisants tels que les dérivée sulfurés des amides connus. Par exemple il peut être utilisé en mélange avec le produit connu, l'(amins - 4 benzène - sulfonamide) - 3 méthyl-5 isaxazols de formule VI: dans des proportions I g de triméthoprime pour 5 g du composé de formule VI. Le triméthoprime obtenu par le procédé revendiqué est donc moine onéreux que le produit obtenu par des procédés connus et revendi- qués dans des brevets antérieurs. La pureté du triméthoprims est plus élevée que celle des techniques antérieurement connues. Un exemple est donné ci-dessous dans le seul but de miaux illustrer l'invention et sans qu'il n'en résulte de limitations 2 Exemple Préparation du composé de formule I le diamine - 2,4 (triméthe xy - 3,4,5 benzyl) - 5 pyrimidine. 1ère étape Un Mélange de 12 g (0,1 mole) de cyanacétaté d'éthyle et 300 ml d'éthylate de sodium (préparé à partir de 0,1 mole de sodium) est agité pendant 30 minutes. En 15 minutes ensuite on ajoute 21,6 g (0,1 mole) de chlorure de triméthoxy - 3,4,5 benzyle on mélange tout en le refroidissant. Le mélange réactionnel est alors agité à la température de la salle pendant 20 heures. On le verse ensuite dans 600 mi d'eau ; le # H du mélange est maintenu à 5 avec de l'acide acétique. On filtre le précipité formé qui est alors séché. Rendement 25 g (97 %) de trimethoxy - 3,4,5 benzylcyanscétats d'éthyle. On recristallise avec de l'éthanol. Le point de fusion du composé est de 118 - 119 C 2ème étape On fait bouillir pendant 12 h un mélange de 12,20 g (0,04 mole) de trivéthexy - 3,4,5 - benzyl - cyanacétate d'éthyle, 150 ml d'éthanol, 1,84 g (0,08 mole) de sodium et 3,84 g (0,04 mole) de guanidine. On élimine ensuite, l'éthanol par distillation sous vide. Le résidu est agité avec 100 ml d'eau et acidifié avec une solution à 10 % d'acide chlorhydrique. On élimine sous vide la solution aqueuse. Le résidu est alors mélangé avec une solution d'6thanol à 50 % aqueuse. On filtre et l'on sèche le précipité. Rendement 12,50 g (92 %) de chlorhydrate de diamino - 2,4 (triméthoxy - 3,4,5 benzyl) 5 - (hydrexy-6) pyrimidine. 3ème étape On chauffe pendant 3 heures au bain-maris un mélange de 6,12 g (0,02 mole) de diamine - 2,4 (trimathoxy - 3,4,5 benzyl)- 5 hydroxy - 6 pyrimidine et 30 mi d'axychlorure de phosphore. On distille l'excès d'oxychlorure de potassium. On sépare le résidu par refroidissement avec de la glace. Puis an neutralise le mélange obtenu avec du carbonate de sodium. Après filtration, le précipité obtenu est lavé à l'eau puis séché. Rendement t 6,0 g (90 % de diamino - 2,4 (trimFthoxy - 3,4,5 benzyl) - 5 chloro-6 pyrimidine. 4ème étape On agite à 40'c un mélange de ... 4,9 g (0,015 mole) de diamino - 2,4 (triméthoxy - 3,4,5 benzyl) - 5 chloro-6 pyrimidine, 40 ml de soude 1 N et 9,8 g (0,15 mole) de poudre de zinc pendant 15 heures. On ajoute ensuite 150 ml d'acétate d'éthyle au mélange. Le zinc est alors filtré. Le mélange est lavé avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La solution contenant de l'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium on élimine par distillation le solvant. Le produit est alors cristallisé avec dc l'éthanol On obtient 4,3 g (92 % de diamino - 2,4 (triméthoxy - 3,4,5 benzyl) - 5 pyrimidine. Son point de fusion est entre 201-202 c. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation du triméthoprime ou le diamino - 2,4 (triméthoxy - 3,4,5 benzyl > - 5 pyrimidine consistant en l'uti lisation comme produits de départ un cyanacétate d'alkyle - le radical alkyl peut provenir d'un alkyle saturé normal ayant de 1 è 4 atomes de carbone - et le chlorure de trimé- thoxy - 3,4,5 benzyle. 2 - Procédé de fabrication du triméthoprîme selon 1, consistant en la réaction d'un tyanacétate d'alkyle avec le chlorure de triméthoxy - 3,4,5 benzyle pour obtenir le trimethoxy - 3,4,5 benzyl cyanacétate d'alkyle de formule IV. 3 - Procédé de fabricstion du triméthoprime selon 1 et selon 2, consistant dans la réaction du produit obtenu selon 2 avec la guanidine pour obtenir le diamino - 2,4 (trimethoxy - 3,4, 5 benzyl) - 5 hydroxy - 6 pyrimidine de formule V. 4 - Procédé de fabrication du triméthoprime selon 1, selon 2 et selon 3 consistant an 11 élimination du groupement hydroxyle en position 6 du composé de formule V pour obtenir le diamino - 2,4 (triméthoxy - 3,4,5 benzyl) - 5 pyrimidine. 5 - Procédé selon 4 consistant en l'échange du groupe hydroxyle avec un groupe de chlore et en deshalogénant. 6 - Procédé selon 4 consistant dans la transformation du groupe hy droxyle avec le groupe benzoxazolyl et la réduction du groupe éther. 7 - Procédé selon 1 et l'une quelconque des revendications 2 à 6 selon lequel le groupe hydroxyl en position 6 est échangé avec de l'hydrogène en le transformant en un groupe benzoxezolyl-2 éther suivi par la réduction de ce groupe. 8 - Procédé de mélange du produit obtenu d'après l'une quelconque des revendications 1 à T avec d'autres produits dans des pro- portions de 10 à 40 % des produits de l'énoncé. 9 - Procédé de mélange du produit obtenu d'après l'une quelconque des revendications 1 à 7 avec d'autres produits dans des proportions comprises entre 5 et 95