FR 2222374 A1 19741018 FR 7407934 A 19740308 La présente invention qui est due à Monsieur Jean LE I-4EN, Madame LE-OLIVER, tous deux 139, boulevard Pommery à REIMS (France), Monsieur Jean LEVY, iia.dame LEVY-APPERT-COLLINS, tous deux 18 ter, rue Houzea.u aviron à REIMS (France) et monsieur Jean HANNART, 98, Avenue De Fré, 1180 BRUXELLES (Belgique), se rapporte à un procédé de synthèse relatif à la préparation de composés indoliques N-substitués et vise un ensemble d'opérations conduisant à l'obtention de dérivés indoliques nouveaux, lesquels constituent des stades intermédiaires dans la synthèse de composés indoliques Nsubstitués. (Voir dessin en annexe). La substitution à l'azote des composés indoliques modifie considérablement leurs propriétés thérapeutiques. Les procédés de N-alkylation et de N-acylation décrits dans la littérature mettent généralement en oeuvre-des réactifs et des solvants de manipulation dangereuse : méta.ux alcalins, ammo ninc liquide. Le procédé ci-dessous se caractérise dans un premier stade par la préparation de dérivés originaux, dihydrogénés en position 2 et 3 du noyau indolique (II) lesquels subissent dans un deuxième stade des substitutions faciles sur l'azote indolique (III). Les dérivés dihydroindoliques N-substitués originaux (III) ainsi préparés sont déshydrogénés dans un troisième stade, pour conduire aux dérivés N-substitués (IV) des composés indoliques de départ (I). De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la façon suivante : Dans le premier stade, l'hydrogénation en position 2 et 3 du noyau indolique est réalisée par action d'un hydrure métallique complexe, qui peut etre le cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant acide minéral tel que l'acide fluoroborique ou organique tel qu'un acide acétique trihalogéné comme l'acide trifluoro-acétique. Les dérivés dihydrogénés en position 2 et 3 (II) sont isoles du mélange réactionnel, après addition d'un a.gent alcalin tel que l'ammoniaque, la soude, la pota.sse ou un carbonate alcalin, par un solvant non miscible à l'eau du type aromatique : benzène, toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré aliphatique. La phase organique est lavée par l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est purifié soit par chromatographie sur alumine, soit par cristallisa tion dans un solvant léger. Dans le second stade, les substitutions sur l'azote sont réalisées au moyen de réactifs, au premier degré d'oxydation tels que des halogénures d'alcoyle ; au deuxième degré d'oxydation tels que des composés carbonylés, aldéhydes ou cétones ; au troisième degré d'oxydation tels que des acides, des esters, des anhydrides ou des chlorures d'acide , ou au quatrième degré d'oxydation tels que des chloroformiates ou des carbonates organiques. Les composés N-alkylés sont obtenus par alkylation au moyen d'halogénures d'alcoyles ou encore par réduction des composés obtenus par condensation des réactifs du deuxième, troisième ou quatrième.degré d'oxydation ainsi qu'il est ci-dessus indiqué. La N-alkylation peut être réalisée notamment par action du cyanoborohydrure de sodium à froid dans un acide organique tel que l'acide a.cétique en présence d'un composé carbonylé aldéhyde ou cétone, ou encore par action du cyanoborohydrure de sodium à chaud, en présence d'un acide organique, ou encore pa.r action de l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant aprotique sur les dérivés N-carbonylés : dérivés N-acylés et uréthanes ou encore, par action d'un aldéhyde en présence d'acide formique ou d'hydrogène et d'un catalyseur. Selon une variante de l'invention, le produit dihydrogéné en position 2 et 3 n'est pas isolé à l'issue du premier stade et la N-alkylation est réalisée dans le milieu réactionnel acide renfermant un excès d'hydrure métallique complexe, en y ajoutant un composé carbonylé. Les dérivés dihydrogénés en position 2 et 3 N-substitués (III) sont isolés du mélange réactionnel et purifiés comme dans le premier stade. Dans le troisième stade, les dérivés N-substitués dihydrogénés (III) en position 2 et 3 sont déshydrogénés par des méthodes telles que l'action dïun catalyseur de déshydrogénation, par exemple un métal Pd, Pt, éventuellement sur support, en présence d'un accepteur d'hydrogène qui peut être l'oxygène ou un réactif organique insaturé comme l'anhydride maléique, ou l'action de combinaisons méta.lliques telles que le bioxyde de manganèse, le chlorure cuivrique ou le ferricyanure de potassium, ou l'action de réactifs organiques de déshydrogénétion, notamment des quinones dans un solvant organique du type aromatique benzène ou toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré alipha.tique à basse température.Le solvant peut être un mélange de dioxane et d'éther, et le réactif de déshydrogénation peut être la dicyandichlorquinone. Les dérivés N-substitués sur l'azote indolique (IV) sont isolés du mélange réactionnel et purifiés comme dans le premier stade. Lorsque le premier stade donne naissance à plusieurs dérivés dihydrogénés en position 2 et 3 (II), leur mélange peut encore être successivement soumis à une substitution sur l'azote (III) et à une déshydrogénation selon les procédés précités pour conduire au dérivé N-substitué unique (IV) du composé indolique de départ. Les exemples suivants illustrent, de façon non limitative, les caractéristiques de l'invention; I. DIHYDROYOHIMBINE A ET DIHIDROYOHIMBINE B. 70 g de yohimbine sont mis en solution dans 200 mi d'acide trifluo roacétique On ajoute, en trois fois, 70-g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est maintenu 15 minutes sous agitation à la température ambiante. La solution est ensuite diluée dans de l'eau, alcalinisée en présence de glace et épuisée pa.r du chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est repris dans le benzène et chromatographié sur 10 parties d'alumine. On obtient ainsi 57 g de dihydroyohimbine A, (80 %) et 5,6 g de dihydroyohimbine B (8 o'). Dihydroyohimbine A: F : 1040 - 6 C (bloc Reichert, n.c.) (u)D = + 124 (méthanol) Spectre UV. : max (log E) 245 (3,94), 295 (3,-40) Spectre I.R.: 1620 cm-1(indoline); 1750 cm-1 (ester); 3600 cm-1 (OH); 3330 cm-1 (NH) Spectre de masse : + = 355 (calculé pour C21H2803N2 : 356) Dihvdrovohimbine 3 : Amorphe (u)D = - 56 (méthanol) Spectre U.V. :# max (log t ) 243 (3,70) ; 295 (3,28) -1 (indoline); 1750 cm-1 Spectre I.R. : 1620 cm (indoline) ; 175G cm (ester) 3600 cm-1 (OH); 3330 cm-1 (NH) Spectre de masse : M = 356 (calculé pour C21H2803N2 : 356) Analyse : C21H2803N2 Calclulé%C 70,75 H 7,91 N 7,85 Trouvé %C 70,82 H 7,83 N 7,91 II. N-METHYLDIHYDROYOHIMBINE. 50 g de dihydroyohimbine A sont mis en solution dans 120 ml d'une solution aqueuse à 30 oÓ d'aldéhyde formique renfermant 40 ml d'acide acétique. On ajoute par petites quantités 50 g de cyanoborohydrure de sodium. Le milieu réactionnel est maintenu une heure sous agitation à la température ambiante. La solution est ensuite diluée dans de l'eau, alcalinisée par de l'ammoniaque et extraite par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et distillée à sec sous vide. Le résidu obtenu (50 g), crista.llise dans l'acétone. Rdt : 100 7o F : 215 - 2i60c (u)D = + 104 (méthanol) Spectre U.V.: # max (log E) 248 (3,71); 292 (3,21) Spectre I.R. : 1620 cm-1 (indoline ; 1720 cm (ester) 3450 cm 1 (bande OH). pas de bande NH Spectre de masse : M = 370 (calculé pour C22H30O3N2: 370) Analyse : C22H3003N2 Calculé % C 71,32 H 8,16 N 7,56 Trouvé , C 71,28 H 8,11 N 7,63 III. N-METHYLOHIMBINE. a) 45 g de Nnéthyldihydroyohimbine sont mis en solution dans 700 ml de dioxane et 200 ml d'éther. La solution est refroidie à O C dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte (41,4 g = 1,5 équivalent moléculaire) de dicyandichlorquinone dissous dans 100 ml de dioxané. Le milieu réactionnel est maintenu 25 minutes à 0 C puis il est dilué dans du chlorure de méthylène et extrait par une solution environ 2 N d'acide chlorhydrique. La phase acide est alcalinisée par de l'ammoniaque et extraite par du chlorure qui est ensuite lavé, séché sur sulfate de sodium anhydre et distillé à sec sous vide. Le résidu est repris dans du benzène et chromatographié sur 10 parties d'alumine. On obtient 33 g d'une laque jaune qui cristallise dans le méthanol. Rdt : 75 % F : 248 - 2500C,d (u)D = + 65 (pyridine) c = 0,68 Spectre U.V. : ) max (logE) 238 (4,68) ; 284 (4,09) Spectre I.R. : 1725 cm-1 (ester), 3220 cm 1 (bande OH) Spectre de masse : M+ = 368 (calculé pour C22H2803N2 : 368) Analyse : C22H2803N2 Calculé % C 71,71 H 7, 65 N 7,60 Trouvé % C 71,65 H 7,71 N 7,59 b) 50 g du mélange de N-dihydroyohimine A et de dihydroyohimbine B obtenu comme au paragraphe I ci-dessus sont successivement soumis à une méthylation comme au paragraphe II ci-dessus, puis à une déshydrogénation comme au paragraphe III a) ci-dessus pour fournir 37,5 g de N-méthylyohimbine. La N-méthylyohimbine a été antérieurement préparée par une autre voie par C.F. HUEBNER, R. LUCAS, H.B. MAC PHILLAMY et H.A. TROXELL, J.A.C.S. 1955, 77, 469. IV. N-ACETYLDIHYDROYOHIMBINE. 30 g de dihydroyohimbine sont dissous dans 10 ml d'anhydride acétique et 5 ml de pyridine. La solution est maintenue 24 heures à la température du laboratoire puis diluée dans l'eau alcalinisée pa.r de l'ammoniaque et extraite par du chlorure de méthylène. La. phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide. Le résidu est repris dans le benz ène et chromatographié sur 10 parties d'alumine. On obtient 24 g d'une laque incolore. Rdt : 67 % = + 47 (méthanol, c = 1,26) Spectre U.V. :# max (lot) 253 (4,08), 282 (3,64) 290 (3,58) Spectre I.R. : 1600 cm (indoline) ; 1670 cm-1 (amide) 1750 cm-1 (ester) Spectre de masse : M+ = 440 (calculé pour C25H32O5N2: 440) Analyse : C25H32O5N2 Calculé % C 68,16 H 7,32 N 6,35 Trouvé % C 68,20 H 7,30 N 6,31 V. DIHYDROIBOGAINE A ET DIHIDROIBOGAINE B. Même mode opératoire que l'exemple I. Dihydroibogaïne A : Rendement 70 % Amorphe (u)D = -15 (méthanol, c = 1,96) Spectre U.V. :max (log E ) 243 (3,93), 317 (3,48) Spectre I.R.: 1620 cm-1, 3400 cm-1 (NH) Spectre de masse : M+ = 312 (calcule pour CSoH2gON2 = 312) Dihydroibogaïne B: Randement 15 % amorphe = -94 (méthanol, c = 1,36) Spectre U. V. max (log t) 244 (3,75), 319 (3,3.1) Spectre I.R. : 1620 cm-1, 3330 Spectre de masse : M+, = 312 (calculé pour C20H280M2 = 312) Analyse : C20H28ON2 calculé % C 76,88 H 9,03 N 8,96 Trouvé % C 76,79 H 9,11 N 8,89 VI. N- METHYLDIHYDROIBOGAINE. Même mode opératoire que l'exemple II : Rendement, 100 % Amorphe. (a)D = - 450 (c = 1,45, méthanol) Spectre UV. :# max (log E) 251 (4,03), 320 (3,58) Spectre I.R. : 1600 cm-1 (indoline) pas de NH Spectre de masse : Si = 326 (calculé pour C21H30ON2 = 326) Analyse : C21H30ON2 Calculé % C 77,25 H 9,26 N 8,57 Trouvé % C 77,22 H 9,29 N 8,60 VII. N-METHYLIBOGAINE. 55 g de N-méthyldihydroibogaïne A en solution dans la pyridine sont ajoutés à une suspension de 70 g de CuCl2 dans 120 ml de pyridine. Le mélange est maintenu agité sous azote, à reflux, pendant 15 minutes, puis dilué par 1 litre d'eau glacée et épuisé par 300 ml de chlorure de méthylène employé en 3 fois. Les phases organiques rassemblées sont lavées par de l'eau saturée de NaCl, puis séchées et évaporées pour fournir 53 g d'une laque jaune, qui est purifiée par filtration sur alumine (en solution dans un mélange benzène-éther: 70; 30), suivie de cristallisation dans le méthanol. 33 g (63 %) de Nmétbylibogaine sont ainsi obtenus. F: 104-105 (&alpha;)D = -51 (méthanol, c = 0,70) Spectre U.V. : # max (log E) 231 (4,40); 292 (3,97) Spectre I.R. : pas de NH, pas d'indoline. Spectre de masse: M+ = 324 (calculé pour C21H28ON2=324) Analyse: C21H28ON2 Calculé % C77,73 H 8,69 N 8,63 Trouvé % C 77,78 H 8,65 N 8,72 VIII. DIHYDRORESERPILINE A ET DIHYDRORESERPILINE B. Même mode opératoire que 1' exemple I. Dihydroréserpiline à: Rdt = 70 % F : 155 - 1570C (a), = - 560 (méthanol, c = 0,78S) Spectre UV. : max (log E) 242 (4,19), 309 (3,74) Spectre I.R.: 3350 cm-1 (NH), 1650, 1700 cm-1 (ester conjugué) Spectre de masse : M+ = 414 (calculé pour C23H30O5N2 = 414) Dihydroréserpiline B: Rdt = 10 % morphe. (&alpha;)D = + 70 (méthanol, c = 5,6) Spectre U.V. : > max (log E E) 242 (4,03), 306 (3,62) Spectre I.R.: 3330 cm-1 (NH), 1650, 1700 cm-1 (ester conjugué) Spectre de masse : M+ = 414 (calculé pour C23H3005N2 = 414) Analyse : C23H30O5N2 Calculé % C 66,64 H 7,29 N 6,75 Trouvé % C 65,69 H 7,19 N 6,82 IX. N-METHYLDIHYDRORESERPILINE A. Même mode opératoire que l'exemple II. @ : 130 - 132 (&alpha;)D = 1440 (méthanol, c = 0,69) Spectre U.V.: # max (log E) 242 (4,25), 309 (3,79) Spectre I.R. : pas de NH, 1650, i700 cm 1 (ester conjugué) Snectre de masse : M+= 428 (calculé pour C24H3205N2 = 428) analyse: C24H32O5N2 Calculé % C 67,26 H 7,52 N 6,53 Trouvé % C 67,22 H 7,50 N 6,57 X. N-METHYLRESERPILINE. La réaction est conduite dans les mêmes conditions que dans l'exemple III ci-dessus, mais pendant 5 minutes seulement et à 25 C. Rendement : 70 % #: 91 - 93 (&alpha;)D= -9 (méthanol, c = 0,75) Spectre U.V.: # max (log E) 229 (4,57), 301 (3,99), 312 (3,92) Spectre I.R. : pas de NH. 1650, 1700 cm-1 Spectre de misse : M+ = 426 (calculé pour C24H3005N2 = 426) analyse : C24H30O5N2 Calculé % C 67,58 H 7,09 N 6,56 Trouvé % C 67,62 H 7,12 N 6,51 XI. DIHYDROTETRAPHYLLINE. La réaction est conduite dans les mêmes conditions que dans l'exemple I ci-dessus. Rendement : 80 % F : 196 - 198 (méthanol) (&alpha;)D = +90 (méthanol, c = 0,86) U.V. : 239 ( 4,23) 296 (3,71) I.R. : NH 3380 cm-1 1650 , 1700 cm Spectre de masse: M+ =384 (calculé pour C22H28O4N2 = 384) Analyse C22H2804N2 Calculé % C 68,72 H 7,33 N 7,28 Trouvé % C 68,69 H 7,29 N 7,31 XII. N-METHYLDIHYDROTETRAPHYLLINE. La réaction est conduite comme dans l'exemple II ci-dessus mais un mélange de trois produits est isolé. Le moins polaire, séparé par chromatographie sur colonne d'alumine (25 %) est cristallisé dans le méthanol. F : 130 - 132 (&alpha;)D = +93 (méthanol, c = 1,67) U.V. : 242 (4,20), 298 (3,52) I.R. : pas de NH, 1650 - 1700 cm 1 Spectre de masse : X = 398 (calculé pour C23H30O4N2 = 398) Analyse : C23H3004N2 Calculé % C 69,32 H 7,58 N 7,02 Trouvé % C 69,28 H 7,60 N 7,11 XIII. N-METHYLTETRAPHYLLINE. La réaction est conduite comme dans l'exemple VII ci-dessus, mais poursuivie pendant 4 heures à l'ébullition de la pyridine. Rendement : 46 % F : 178 - 1800 (méthanol) (a) D = -110 (méthanol, c = 0,68) U.V. : 232 (4,74), 298 (3,87) I.R. : pas de NH, 1650 - 1700 cm 1 Spectre de masse : M+ = 396 (calculé pour C23H28O4N2 = 396) Analyse : C23H2804N2 Calculé : % C 69,67 H 7,11 N 7,06 Trouvé : e/O C 69,7.1 H 7,05 N 7,12 XIV. DIHYDRORAUBASINE La réaction est conduite comme dans l'exemple I ci-dessus. Rendement : 80 % F : 193 - 1950 (méthanol) (a) D = + 1010 (méthanol, c = 1,02) U.V. : 242 (4,23) 294 (3,46) I.R.: NH 3410 cm-1, 1650 - 1700 cm-1 Spectre de masse : M+ = 354 (calculé pour C21H2603N2 = 354) Analyse : C21H26O3N2 Calculé % C 71,16 H 7,39 N 7,90 Trouvé % C 71,18 H 7,35 N 7,88 N-i' tTHimD.IkIYDR0PBA & NE'. La réaction est conduite comme dans l'exemple II cl-dessus. Rendement : 100 % F: 131 - 133 (méthanol) (&alpha;)D = + 101 (méthanol, c = 0,71) U.V.: 244 (4,28), 295 (3 56) I.R.: pas de NH 1650 - 1700 cm-1 Spectre de masse: M+ = 368 (calculé pour C22H28O3N2 = 368) Analyse: C22H26O3N2 Calculé % C 71,71 H 7,64 N 7,60 Trouvé % C 71 70 H 7,59 N 7,63 XVI. N-METHYLRAUBASINE. La réaction est conduite comme dans l'exemple VII ci-dessus, mais poursuivie pendant 5 heures à l'ébullition de la pyridine. Randement: 40 % F: 206 - 208 (méthanol) (&alpha;)D -103 (CHCl2) U.V. 230, 285, 293 Spectre de masse: 366 (calculé pour C22H26O3N2 =366) Analyse: C22H26O3N2 Calculé % C 72,10 H 7,15 N 7,64 Trouvé % C 72,08 H 7,23 N 7,69 Rien antendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédé qui vient d'être décrié uniquement à titre d'exemple non limitatif sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S le Procédé de préparation de composés indoliquesN-substituésJ en outre substitués sur l'une des positions libres du noyau ben zenique et en position 2 et 3 sur le noyau indolique par des groupes méthyle ou acétyle , caractérisé en ce que dans un premier stade on prépare des dérivés, ori'inaux, dihydrogénés en position 2 et 3 du noyau indolique (II), en ce que dans un deuxième stade, ces dérivés subissent des substitutions faciles sur l'azote indolique (III), en ce que dans un troisième stade, les dérivés dihydroindoliques N-substitués sont déshydrogénés pour conduire aux dérivés N-substitués (IV) des composés indoliques de départ (I). 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le premier stade l'hydrogénation en position 2 et 3 du noyau indolique est réalisée par l'action d'un hydrure métallique complexe, qui peut êre le cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant acide minéral tel que l'acide fluoroborique ou organique tel qu'un acide acétique trihalogéné par exemple trifluoroactique. 3. Procédé suivant l'tue quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que les dérivés dihydrogénés en position 2 et 3 (11) sont isolés du mélange réactionnel, après addition d'un agent alcalin tel que l'ammoniaque, la soude, la potasse ou un carbonate alcalin, par un solvant non miscible à Liteau du type aromatique : benzène, toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré aliphatique, en ce que la phase organique est lavée par l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et distillée à sec sous vide et en ce que le résidu est purifié soit par chromatographie sur alumine, soit par cristallisation dans un solvant léger. 40 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, ou 5, caractérisé en ce que dans le second stade, les substitutions sur l'azote sont réalisées au moyen de réactifs, au premier degré d'oxydation tels que des halogénures d'alcoyle ; au deuxième degré d'oxydation tels que des composés carboxylés, aldéhydes ou cétones ; au. trosième degré d'oxydation tels que des acides, des esters, des anhydrides ou des chlorures d'acide ; ou au quatrième degré d'oxydation tels que des chloroformiates ou des carbonates organiques. 5. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que les composés N-alkylés sont obtenus par aikylation au moyen d'halogénures d'alcoyles ou encore par réduction des composés obtenus par condensation des réactifs du 2ème, 3ème ou 4ème degré d'oxydation comme mentionné à la revendication 4. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la N-alkylation peut etre réalisée par action du cyanoborohydrure de sodium à froid dans un acide organique tel cnie l'acide acétique en présence d'un composé carbonylé al- déhyde ou cétone ou encore par action du cyanoborohydrure de sodium à chaud, en présence d'un acide organique, ou encore par action de l'hydrure de lithium aluminium dans un solvant aprotique sur les dérivés N-carbonylés : dérivés N-acylés et uréthanes ou encore, par action d'un aldéhyde en présence d'acide formique ou d'hydrogène et d'un 'catalyseur. 7. Variante de réalisation du procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le produit dihydrogéné en position 2 et 3 n'est pas isolé à l'issue du premier stade et la N-alkylation est réalisée dans le milieu réactionnel acide renfermant un excès d'hydrure métallique complexe, en y ajoutant un composé carbonylé et en ce que les dérivés dihydrogénés en position 2 et 3 N-substitués (III) sont it-o- iés du mélange réactionnel et purifiés comme dans le premier stale. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revenaications 1 à 7, caractérisé en ce-que dans le troisième stade, les dérivés N-substitués dihydrogénés (III) en position 2 et 3 sont déshydrogénés par des méthodes telles que l'action d'un catalyseur de déshydrogénation par exemple un métal Pd, Pt, éven- tuellement sur support, en présence d'un accepteur d'hydrogène qui peut être l'oxygène ou un réactif organique insaturé comme l'anhydride maléique, ou l'action de combinaisons métalliques telles que le bioxyde de -manganèse, le chlorure cuivrique ou le ferricyanure de potassium, ou l'action de réactifs organiques de déshydrogénation, notamment des quinones dans un solvant organique du type aromatique benzène ou toluène, du type étheroxyde ou du type hydrocarbure chloré aliphatique à basse température, le solvant pouvant etre un mélange de dioxane et d'éther et le réactif de déshydrogénation pouvant être le dicyandichlorquinone et en ce que les dérivés N-substitués sur l'azote indoliqueIV) sont isolés du mélange réactionnel et purifiés comme dans le premier stade. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que lorsque le premier stade donne naissance à plusieurs dérivés dihydrogénés en position 2 et 3 (II), leur mélange peut encore être successivement soumis à une substitution sur l'azote (III) et à une déshydrogénation pour conduire au dérivé N-substitué vomique (IV) du composé indolique de départ. 10. A titre de dérivés de composés indoliques nouveaux, des dérivés N-substitués (IV) des composés indoliques de départ (I). 1) la N-méthylréserpiline 2) la N-méthyltétraphylline 3) la N-méthylraubasine. 11. Dérivés dihydrogénés (II) et dérivés N-substitués (III), servant d'intermédiaires dans la synthèse de composés indoliques N~substitués. 1) dihydroyohimbine A et dihydroyohimbine B 2) N-méthyldihydroyohimbine 3) N-acétyl dihydroyohimbine 4) dihydroibogalne A et dihydroibogaine B 5) N-méthyldihydroibogaine 6) dihydroréserpiline A et dihydroréserpiline B 7) N-méthyXdillydroréserpiline 8) dihydrot étraphylline 9) N-méthyldihydrotétraphylline 10) Dihydroraubasine 11) N-méthyldihydroraubasine