FR 2233037 A1 19750110 FR 7420803 A 19740614 C'est un fait bien connu que la préparation de complexes vitaminés sous forme injectable (auxquels on a donné le nom d'associations antinévritiques), doit se faire en maintenant constamment le pH de la dissolution dans la zone acide (entre 2,5 et 5), dans le but d'obtenir la plus grande stable possible de chacun des composants vitaminés des associations antinévritiques. Cependant, cette zone de pli est un désaccord manifeste avec le pH physiologique naturel des fluides de l'organisme humain, pH qui, logiquement, devrait être adopté pour toutes les substances injectables. En présence de ce dilemme, l'industrie pharmaceutique a décidé de sacrifier les exigences physiologiques de l'administration parentérale à la stabilité chimique (et par conséquent à l'action thérapeutique) des vitamines B. Le fait est que l'on accepte universellement que les substances injectables en question conservent leur stabilité chimique au prix des effets secondaires possibles de leur administration physiologiqué incorrectet L'estimation de ces effets secondaires présente des difficultés pour l'industrie pharmaceutique en raison du caractère extremement subjectif de leur appréciation par le malade ou par la personne qui reçoit l'injection et en raison de la difficulté d'obtenir les informations nécessaires, de la dispersion dans l'obtention et l'origine des données, de la profusion de circonstances qui peuvent masquer cette appréciation subjective (état de l'organisme, lieu forme de l'injection,etat d'esprit, caractéristiques personnelles, etc.) et surtout en raison du fait que l'on ne dispose pas d'un test objectif de laboratoire qui, de façon simple et significative, permette d'évaluer quantitativement et qualitativement ces effets secondaires Toutes ces causes ont empêche systématiquement d'apporter une attention suffisante à la solution du dilemme "stabilité chimiquerespect du caractère physiologique de l'administration parenterale". La demanderesse a réussi à conjuguer les efforts et te8 actions nécessaires pour modifier cette situation qui peut etre qualifiée de classique. tes causes déterminantes de cette modification sont les suivantes 1) Le fait que, au cours de plusieurs annees d'egperience-de préparation et d'utilisation de substances injectables antinevritiques du complexe B, on a pu téunir. l'information suffisante pour évaluer l'incidence et les dimensions de leurs effets secondaires. 2) Le fait qu'on mis au point une technique de laboratoire qui "in vitro" et de façon simple, routinière et permettant de traiter un grand nombre de cars, permet d'évaluer avec une grande fiabilité.ce qui se produira "in vivo". On a établi fermement la corrèspondance fidèle entre les résultats de ce test "in vitro" et les conséquences que les injections des associations vitaminées antinévritiques produisent "in vivo" lorsqu'elles présentent ou non un pH physiologique. On a pu établir que pratiquement toutes les associations vitaminées antinévritiques injectables d'Amérique et d'Europe exercent des actions agressives sur les cellules et les tissus de l'organisme dans lequel elles sont injectées. Ces agressions adoptent des formes qui vont depuis la simple irritation jusqu'à la lyse ou la nécrose, la douleur localisée dans la zone étant l'expression la plus légère de cette agression. D'autre part, le test "in vitro" a permis d'interpréter les causes jusqu'à présent obscures des réclamations que tant les médecins que les malade adressent aux laboratoires pharmaceutiques du monde entier, en raison de-s abcès et des kystes douloureux (et toujours aseptiques) qui sont produits par la répétition des injections en question. La presque totalité de l'industrie pharmaceutique européenne et américaine qui commercialise des vitamines injectables, des coferments ou des associations de vitamines et de coferments du complexe B avec indications antinévritiques tend ces injectables avec un pH qui varie entre 2,5 et 5. On-a démontré que la vitamine B1 (anévrine), la vitamine B6 (piridoxine), la coçarboxilase, le piridoxal-5-phosphate, etc en solution acide provoquent parfois ou accélèrent et aggravent des processus de type enzymatique dégénératif à l'emplacement de l'in,ection. Ces processus sont d'autant plus aigus que la région en question est plus vascularisée La fréquence de ces cas et leur gravité sont d'autant plus importantes que la commercialisation de ces préparations est extreme- ment poussée. Le phénomène le plus commun et le plus courant est au moins, et toujours, une manifestation douloureuse. En raison de la situationgdndrale ainsi créée, il convient d'administrer ces substances injectables en les dotant d'un pH physiologique qui, tout en maintenant la stabilité des vitamines et des coferments du complexe B, ne puisse donner lieu à des processus dégénératifs ou agressifs pour les tissus, les cellules et les liquides organiques de la zone qui, ayant reçu l'injection, doit servir de support pour la diffusion et l'absorption des substances pharmaceutiques en question. Jusqu'a présent, le système universellement adopté et suivi par l'industrie pharmaceutique internationale consistait à assurer la structure et la puissance chimique des associations de vitamines et de coferments du groupe antinévritique en maintenant toujours le pH de leurs solutions intermédiaires de fabrication au-dessous de 5 et en lyophilisant ou protégeant ces solutions pour garantir une présentation pharmaceutique finale stable, à partir de laquelle et grtce à la dissolution dans un solvant adéquat incapable de modifier essentiellement le pH, on préparait la solution à injecter. Cette solution stable conserve par conséquent le pH original de la substance lyophilisée ou produit stable final, ainsi que le pH propre à son procédé de fabrication. Pour éviter les processus dégénératifs ou agressifs mentionnés plus haut, tout en maintenant les procédés classiques de fabrication qui garantissent la stabilité chimique et thérapeutique des vitamines et des coferments, jusqu'à leur forme pharmaceutique finale qui permet la préparation de la solution injecter, il est nécessaire d'introduire un changement fondamental dans le critère à suivre pour cette préparation. Ce changement fondamental consiste d adopter un pH physiologique de la solution finale à injecter ou à utiliser. Ce pH éviterait le déclenchement de tout type de processus agressif pour les tissus, en permettant d'autre part l'absorption normale des associations antinévritiques en conservant leur pleine activité chimique et thérapeutique. A cet effet 1) - Les vitamines et les coferments qui composent les associations que l'on appelle antinévritiques doivent être préparés en solution acide (zone de pH comprise entre 2,5 et 5) et doivent être distribués sous forme finale lyophilisée (ou stabilisée par tout autre procédé efficace) pour garantir leur structure chimique correcte,leur conservation durant le temps maximal et surtout leur activité et leur puissance thérapeutiques correctes. 2) - Dans un récipient séparé (mais compris dans le meme emballage de la spécialité pharmaceutique commerciale) on situera le solvant nécessaire pour préparer la solution injectable prete à etre utilisée; ce solvant devra entre une solution tampon ou solution réductrice du pH, stérile, apyrogene, d'ions physiologiques, de telle façon qu'en la mélangeant avec les les vitamines et les coferments à injecter, on obtienne une solution dont le pH ait une valeur finale comprise entre 6 et 6,4. 3) - L'injection doit entre préparée au moment de son utilisation et etre administrée sans faute au plus tard une heure après sa préparation dans le but d'assurer son efficacité thérapeutique maximale, étant donné que la stabilité chimique des associations de vitamines et de coferments en question commence à devenir précaire dans cette zone de pH, après ce délai En adoptant-les mesures décrites plus haut, on a observé que pratiquement toutes les spécialités pharmaceutiques européennes et américaines comprises sous la dénomination générique de complexes antinévritiques vitaminés et de coferments sont distribuées sous la forme d'un produit lyophilisé ou stabilisé par un autre procédé,qui doit etre dissous dans un solvant spécial, et perdent leurs propriétés agressives de tout type, tout en conservant intactes leur stabilité chimique et leur activité thérapeutique. REVENDICATION Procédé de préparation de solutions injectables de ~complexes d'indication antinévritique, de vitamines, de coferments et de leurs associations, caractérisé en ce que les vitamines et les coferments sont préparés en solution acide (zone de pH comprise entre 2,5 et 5) et sont distribués sous une forme finale lyophilisée ou stabilisée par tout autre procédé capable assurer leur structure chimique correcte,leur conservation aussi prolongée que possible, ainsi que leur activité et leur puissance thérapeutique correctes et en ce que, pour la préparation de la solution injectable à utiliser, on emploie un solvant, fourni indépendamment, mais inclus dans le meme emballage que la spécilité pharmaceutique commerciale, qui consiste en une solution tampon stérile, apyrogène, d'ions physiologiques, de telle façon que liron obtienne une solution dont le pH présente une valeur finale comprise de préférence entre 6 et 6,4; cette solution devant titre administrée au plus tard 1 h après sa préparation.