FR 2231399 A1 19741227 FR 7418979 A 19740531 La présente invention concerne des agents antiinflammatoires pour produits cosmétiques, en particulier pour produits antisolaires; ces agents antiinflammatoires sont des dérivés de l'acide benzoxazole-2-ylacétique. La demanderesse a trouvé que les dérivés de l'acide benzoxazole-2-yl-acétique répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un groupe nitro, amino, carboxyle, ester carboxylique ou carboxamide éventuellement substitué, A représente l'un des groupes : -CN, -COOR2, C0NR3R4 ou -CO-NH-NR3 R4, dans lesquels 2' 4 3 R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, acyle inférieur, hydroxyalkyle, aralkyle, un hétérocycle ou un groupe aryle éventuellement mono- ou poly- substitué par des groupes alkyle et/ou alcoxy, ou bien R3 et R4 forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle, convenaient remarquablement à l'utilisation comme agents antiinflammatoires dans des produits cosmétiques. Cette utilisation présente un intéret particulier dans les produits cosmétiques antisolaires. La plupart des dérivés de l'acide benzoxazole-2-yl-acétique peuvent autre préparés par des procédés connus en soi. On peut les obtenir par réaction des o-aminophénols portant les substituants correspondants avec des malonates de dialkyle, ce qui donne des anilide-esters o-hydroxymaloniques sur lesquels on provoque une cyclocondensation par catalyse acide. L'hydrolyse alcaline, l'aminolyse et l'hydrazinolyse permettent respectivement d'obtenir à partir des esters les acides benzoxazole-2-ylacétiques, les acétamides et acétohydrazides correspondants. Les benzoxazole-2yl-acétonitriles peuvent etre préparés par des procédés nouveaux consistant à faire réagir les o-aminophénols portant les substituants correspondants avec le malodinitrile ou un chlorhydrate d'ester alkylique d'acide cyanacétimidique.Les benzoxazole-2-yl-acétamides non substitués à l'azote peuvent en outre être obtenus par réaction des o-aminophénols portant les substituants correspondants avec le cyanacétamide avec élimination d'ammoniac. Par ailleurs, les amides substitués à l'azote peuvent être préparés par transamidatiqn. Parmi les composés qu'on peut utiliser selon l'invention, on citera par exemple l'acide benzoxazole-2-yl-acétique, son ester éthylique, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acétate de méthyle, le 5-chloro-benzoxazole-2yl-acétate d'éthyle, le 5-bromo-benzoxazole-2-yl-acétate de butyle, le benzoxazole-2-yl-acétamide, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acétamide, le w 5-chloro-benzoxazole-2-yl-acétamide, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acétométhylamide, le 5-méthoxy-benzoxazole-2-yl-acéto-n-propylamide, le 5-bromobenzoxazole-2-yl-acétométhylamide, le 5-diéthylaminocarbonyl-benzoxazole-2 yl-acéto-n-butylamide, le 5-méthoxy-benzoxazole-2-yl-acéto-cyclohexylamide, le 5-éthoxy-benzoxazole-2-yl-acétanilide, le 5-acétylamino-benzoxazole-2 yl-acéto-3' -méthoxy-n-propylamide le 5-trifluorométhyl-benzoxazole-2-yl acéto-n-propylamide, le le 5-mbthy l-benzoxazole -;-yl-acto-2 ' -hydroxy-dthylamide, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acéto-benzylamideX le 5-méthyl-benzoxazole-2 yl-acéto-2'-phénéthylamide, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acéto-4' -picolyl- amide, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acéto-4'-toluidide, le 5-méthyl-benzo xazole-2-yl-acéto-dimdthylamide, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acéto-di-n- butylamide, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acéto-pyrrolidide le 5-méthylbenzoxazole-2-yl-acéto-pipéridide, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acétopipérazide, le 5-méthyl-benzoxazole-2-yl-acéto-morpholide, le 5-méthyl- benzoxazole-2-yl-acéto-N-méthylanilide, le benzoxazole-2-yl-acétohydrazide, le benzoxazole-2-yl-acéto-N-benzylamide, le benzoxazole-2-yl-acéto-N-phénylamide, le benzoxazole-2-yl-acéto-bêta-pyridylamide, le benzoxazole-2-ylacéto-o-fluoranilide, le benzoxazole-2-yl-acéto-p-anisidide, le benzoxazole-2yl-acéto-o-toluidide, le bénzoxazole-2-yl-acéto-m-trifluorométhylanilide, le benzoxazole-2-yl-acéto-o-anisidide, le benzoxazole-2-yl-acéto-o-méthyl-panisidide, le benzoxazole-2-yl-acéto-3',4'-dioxyméthylène-anilide, le benzoxazole-2-yl-acéto-diéthanolamide, le benzoxazole-2-yl-acétonitrile. Les composés qu'on utilise selon l'invention sont des substances cristallines incolores à jaunâtres qui se distinguent par une bonne activité antiinflammatoire et sont bien tolérées. Lorsqu'on les utilise comme substances anti4nflammatoires, les dérivés d'acide benzoxazole-2-yl-acétique selon l'invention sont incorporés dans des produits cosmétiques liquides, pâteux ou solides, par exemple des solutions aqueuses, des suspensions aqueuses, des émulsions, des solutions dans des solvants organiques, des huiles, des pommades, des crèmes, des batons ou des poudres. Les produits peuvent être utilisés dans les applications les plus variées et servir par exemple de lotions d'application générale pour la peau, à effet antiinflammatoire, de lotions de rasage, de lotions, de bâtons, ou d'eaux contre les piqQres d'insectes, de poudres à raser, de poudres, crèmes ou lotions pour bébés mais surtout de produits antisolaires aqueux, en émulsion, huileux ou pâteux. Dans ces applications, les dérivés selon l'invention utilisés comme substances antiinflammatoires sont incorporés dans les produits cosmétiques en proportions de 0,01 à 10% du poids total. de ces derniers. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples les indications de parties et de % sten- tendent en poids, sauf indication contraire. -EXEMPLES Préparation du benzoxazole-2-yl-acétate d'éthyle composé A A un mélange bouillant de 801 g, 5 moles, de malonate de diéthyle et 3,5 1 de p-xylène on ajoute sous agitation, par portions, en 1 h 30 mn à 2 h, 109 g, une mole, d'o-aminophénol. L'éthanol formé est distille sur une colonne jusqu'à ce que les vapeurs atteignent une température de 135"C (environ 2 heures). Après refroidissement, on essore l'o-hydroxyanilide-ester monoéthylique de acide malonique et.on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 193 g d'hydroxyanilide fondant à 128-1300C. On chauffe au bouillon dans le p-xylène 190 g, 0,85 mole, de l'hydroxyanilide obtenu ci-dessus avec une pointe de spatule d'acide p-toluène sulfonique jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau. Après distillation du p-xylène, on distille le résidu sous vide. On obtient 100 g, soit 59% de la théorie de benzoxazole-2-yl-acétate d'éthyle bouillant à 121-1220C/0,8 mm Hg et fondant à 55-560C. Préparation de l'acide benzoxazole-2-yl-acétique. On introduit 4,1 g, 20 millimoles, de benzoxazole-2-ylacétate d'éthyle dans 40 ml de lessive de soude à 10% et on chauffe 30 mn à 40"C sous agitation. On acidifie la solution à 0-5"C par de l'acide chlorhydrique 2 N, on essore le précipité, on lave et on seche. Le rendement en acide benzoxazole-2-yl-acétique fondant à 114-1150C est de 3,0 g (85 de la théorie). Préparation du benzoxazole-2-yl-acétamide composé B On sature d'ammoniac une solution de 37,7 g, 0,18 mole, de benzoxazole-2-yl-acétate d'éthyle dans 150 ml de méthanol et on chauffe pendant 11 heures è l'ébullition sous injection d'ammoniac. Après refroidissement, essorage du précipité et recristallisation dans le méthanol, on obtient 16,3 g, soit 52% de la théorie, du composé recherché. Préparation du benzoxazole-2-yl-acétohydrazide composé C On agite pendant 6 heures à température ambiante 20,5 g, 0,1 mole, de benzoxazole-2-yl-acétate d'éthyle, 5 g, 0,1 mole, d'hydrate d'hydrazine et 100 ml de méthanol. Aprtxs refroidissement à 0-50C, on essore le précipité. On obtient 16,5 g, soit 86% de la théorie, de benzoxazole-2yl-acétohydrazide fondant à 147-149 C. Après recristallisation dans un mélange benzène/éthanol, l'échantillon analytique fond à 149-1500C. Prdparation du benzoxazole-2-vl-acétonitrile. composé D. On agite pendant 45 heures à température ambiante 82,1 g, 0,75 mole, d'o-aminophénol et 112 g, 0,75 mole, de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide cyanacétimidique dans 750 mk de chloroforme. On agite ensuite avec de la lessive de soude à froid et on extrait la phase aqueuse par du chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de sodium et on évapore. Après recristallisation du résidu dans le benzène, on obtient 77,8 g, soit 661. de la théorie, du composé recherché fondant à 63-660C. Une nouvelle recristallisation dans l'essence de pétrole bouillant de 80 à 110C porte le point de fusion de l'échantillon analytique à 68-700C. Selon un autre mode opératoire, on introduit sous agitation en 1 heure 19,3 g, 0,3 mole, de dinitrile malonique dans une solution bouillante de 21,8 g, 0,2 mole, d'o-aminophénol dans 100 ml de xylène. On chauffe ensuite 3 heures à l'ébullition puis on refroidit. On filtre et on chromatographie la solution sur gel de silice (en éluant avec un mélange benzène/chloroforme/éthanol, 7 : 2 : 1). Les premières fractions sont combinées et évaporées. Par recristallisation du résidu dans l'essence 80-1100C, on obtient 15,8 g, soit 50% de la théorie, du composé recherché fondant à 68-700Ç. Préparation du benzoxazole-2-vl-acéto-diéthanolamide. composé L A une solution de 8,9 g, 50 millimoks, d'acide benzoxazole-2yl-acétique et 5,3 g, 50 millimoles, de diéthanolamine dans 150 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute entre -5 et -100C 11,4 g, 55 millimoles, de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide. Après deux heures d'agitation à cette température, on laisse reposer le mélange pendant 96 heures à température ambiante. On essore le précipité, on lave avec 30 ml de tétrahydrofuranne et on concentre fortement sous vide.Après refroidissement à température ambiante, on recristallise le précipité dans un mélange benzène/chloroforme. On obtient "6 g soit 58% du composé recherché fondant à 95-980C. Une nouvelle recristallisation dans un mélange benzène/chloroforme porte le point de fusion à 97-99"C. Préparation du N-benzyl-benzoxazole-2-sl-acétamide composé F On chauffe à 160-170"C sous agitation 52,9 g, 0,3 mole, de benzoxazole-2-yl-acétamide, 42,9 g, 0,4 mole, de benzylamine et 200 ml de p-cymène en atmosphère d'azote jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac cesse (environ 4 heures). Après refroidissement à température ambiante, essorage et lavage du précipité à l'éther, et recristallisation dans un mélange diméthylformamide/éthanol, on obtient 71 g, soit 89% de la théorie, de N-benzyl-benzoxazole-2-yl-acétamide fondant à 179-1810C. Les composés énumérés dans le tableau ci-après ont été préparés par un mode opératoire analogue à ceux décrits ci-dessus. Composé Point de fusion, Rendement, CC G N-phényl-benzoxazole-2-yl-acétohydrazide 176 - 178 10 H N-hydroxyéthyl-benzoxazole-2-yl-acétamide 119 - 121 14 I N-,-pyridyl-benzoxazole-2-yl-acétamide 121 - 122 19 K benzoxazole-2-yl-acéto-fluoranilide 149 - 151 43 L benzoxazole-2-yl-acéto-p-anisidide 166 - 168 81 M benzoxazole-2-yl-acéto-o-toluidide 172 - 174 60 N benzoxazole-2-yl-acéto-m-trifluorométhyl- 163 - 165 68 anilide 0 benzoxazole-2-yl-acéto-o-anisidide 117 75 P benzoxazole-2-yl-acéto-o-méthyl-p-anisidide 202 - 203 64 Q benzoxazole-2-yl-acéto-3',4'-méthylène 185 61 dioxy-anilide R benzoxazole-2-yl-acéto-2, ,4'-diméthoxy- aniline 164 - 165 60 Certains des dérivés d'acide benzoxazole-2-yl-acétique décrits ci-dessus n'ont pas été décrits jusqu'à maintenant dans la littéra- ture technique. On a procédé à des essais visant à mettre en évidence les propriétés antiinfîammatoires des composés selon l'invention et leurs possibilités d'application dans des produits cosmétiques, en particulier dans des produits antisolaires. Cependant, avec d'effectuer ces essais, on a procédé à une étude de toxicité permettant de déterminer les doses à utiliser. Pour apprécier les propriétés d'inhibition des composés vis-à-vis des inflammations provoquées par une brûlure solaire, on s'est servi de l'essai à la patte du rat, tel que décrit par P. Kemper dans "Arzneimittelforschung" , 10, (1960), page 777. L'oedème a été provoqué chez les animaux de laboratoire par injection dans la patte postérieure droite, à une profondeur d'environ 5 mm, entre le 2ème et le 3ème orteil, de 0,1 ml d'une solution de dextranne à 6%. Les animaux témoins n'ont pas subi d'autre traitement; sur les autres animaux , 30 minutes avant l'injection de la solution de dextranne, on a injecté ou administréper os les différentes substances étudiées à la dose indiquée dans le tableau ci-après. Le volume de la patte a été déterminé à l'aide du dispositif de mesure électrique décrit plus en détail par F. Kemper et G. Ameîrndans "Zeitschrift fur die gesamte experimentelle Medizin", 131 (1959), page 407. Les mesures ont été faites 30 mn avant injection de la solution de dextranne, c'est-àdire au moment où l'on a administré les substances étudiées dans le cas des animaux traités, et 30 mn après injection de la solution de dextranne. A titre de comparaison, on a mesuré en méme temps le volume de la patte gauche non traitée. A partir des valeurs obtenues pour le gonflement dela patte chez les animaux traités par la substance selon l'invention et chez les animaux non traités, 30 minutes après l'injection de dextranne, on calcule le taux d'inhibition de l'oedème en % du gonflement observé chez les animaux non traités par un composé selon l'invention. L'expérience générale montre que les résultats obtenus dans l'essai à la patte du rat peuvent servir de bases d'appréciation de la valeur d'un composé comme produitantisolaire. On a également procédé à un essai d'exposition aux rayons ultraviolets sur des souris rasées; les résultats de cet essai constituent également une indication sur les possibilités d'utilisation des substances étudiées comme produits antisolaires. Les souris ont été exposées ,sur le dos rasé,à une lampe à lumière ultraviolette à une distance de 60 cm pendant 30 mn, ce qui a provoqué une inflammation de la peau. Les animaux témoins n'ont pas subi d'autre traitement; aux autres animaux, après l'irradiation, on a administré les substances étudiées par injection intrapéritonéale ou per os. Les doses des substances étudiées étaient les mêmes que dans l'essai à la patte du rat. On a déterminé le degré de formation d'oedème par mesure de l'épaisseur des plis du derme au bout de 30 heures.En comparant la variation de l'épaisseur des plis du derme chez les animaux irradiés et non traités et chez les animaux irradiés mais traités par les substances selon l'invention, on a déterminé le taux d'inhibition Zo de l'érythème les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-après. Les résultats des essais effectués dans les. conditions décrites ci-déssus sont rapportés dans le tableau ci-après. TABLEAU Composé Toxicité Oedème de la patte du rat Irradiation W de 30 mn approxi- (dextranne) sur souris rasée mative, dose mg/kg inhibition dose mg/kg inhibition DL50 L % g/kg A 2,25 1000 po 21,2 1000 po 30,4 B 1,75 500 po 10,5 500 po 24,5 C 1,75 1000 po 22,1 1000 po 35,3 D 0,07 75 po 14,4 75 po 18,9 E 1,52 1000 po 11,0 F 1,0 1000 po 13,0 1000po 23,9 G 2,5 1000 po 9,0 H 1,57 1000 po 12,6 1000 po 25,0 I 0,75 200 po 23,1 1000 po 34,1 K 5 1000 po 10,0 L 1,0 1000 po 24,2 1000 po 51,6 M 2,5 1000 po 17,6 1000 po 35,0 N N 5 1000 po 11,3 - 0 1,0 1000 po 31,5 1000 po 59,6 P 1,0 500 po 25,9 500 po .53,2 Q 1,0 500 po 21,9 500 po 45,7 On donne ci-après quelques exemples de formulations de produits cosmétiques contenant les composés selon l'invention. Exemple 1 Pour la préparation d'une huile antisolaire on met en suspension très fine, en chauffant, 20 g de benzoxazole-2-yl-acétate d'éthyle dans 100 g d'huile de paraffine, et on mélange ensuite intimement, à 250C environ, avec les constituants ci-après 300 g d'une huile végétale contenant de la lécithine 400 g d'huile d'olive, 100 g de myristate d'isopropyle, 100 g d'huile de glande uropygienne de canard. Exemple 2 Pour la préparation d'une poudre contre les coups de soleil, on mélange énergiquement jusqu'à homogénéisation dans un mélangeur à poudres 40 g de benzoxazole-2-yl-acétohydrazide avec 400 g d'amidon de riz, 400 g d'argile colîotdale, 100 g de lycopode 100 g de talc Exemple 3 Pour la préparation d'une lotion de rasage antiinflammatoire, on mélange 30 g de benzoxazole-2-yl-acéto-o-anisidide avec une solution de 5 g d'acide citrique, 30 g de glycérine dans 100 g d'eau d' hamamélis et on complète en parfumant à poids total de 1000 grammes et 807e d'alcool. Exemple 4 Pour la préparation d'une crème antisolaire, on fond à 650C 40 g de monostéarate de glycérine 160 g de cire d'abeille 420 g d'huile minérale, 50 g de cérésine 50 g d'une base absorbante à base de cholestérol, de cire d'abeille, d'alcool stéarylique et de vaseline, et 30 g de benzoxazole-2-yl-acéto-3 ', 4'-dioxyméthylène-anilide. Dans le mélange chaud, onincorpore sous forte agitation un mélange de 247 g d'eau, 13 g de borax, et 2 g de p-hydroxybenzoate de méthyle porté à la meme température; on poursuit l'agitation de la crème jusqu's refròidissement à température ambiante. Exemple 5 Pour la préparation d'une émulsion antisolaire on introduit dans un mélange de 20 g de monostéarate de glycérine, 70 g d'acide stéarique, 30 g d'acide oléique 20 g d'alcool cétylique et O g de benzoxazole-2-yl-acéto-o-méthyl-p-anisidide chauffé à 800C environ un mélange de 800 g d'eau, 10 g de glycérine et 9 g de triéthanolamine. On agite ensuite la lotion à froid. Cette emulsion peut être emballée en aérosol par utilisation d'un gaz propulseur dans des proportions relatives de 80 parties de lotion pour 20 parties de gaz propulseur. R E V E N D I C A T I O N S 1. Utilisation de dérivés de l'acide benzoxazole-2-ylacétique répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle inférieur, alcoxy inférieur, un groupe nitro, amino, carboxyle, ester carboxylique ou carboxamide éventuellement substitué, A représente l'un des groupes : -CN, -COOR2, -CONR3R4 ou -CONH-NR3R4, dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydro gène, un radical alkyle inférieur, acyle inférieur, hydroxyalkyle, aralkyle, un hétérocycle ou un radical aryle éventuellement mono- ou poly-substitué par des groupes alkyle et/ou alcoxy, R3 et R4 pouvant également former ensemble et avec l'atome d'azote un système hétérocyclique, comme agents antiinflammatoires dans des produits cosmétiques. 2. Utilisation des composés selon la revendication 1 comme agents antiinflammatoires dans des produits antisolaires. 3. Utilisation des composés selon les revendications 1 et 2, comme agentsantiinflammatoires dans des produits cosmétiques, en particulier dans des produits antisolaires, en proportions de 0,01 à lO%,de préférence 0,1 à 5% du poids total du produit cosmétique. 4. Anti-inflammatoire pour produits cosmétiques caractérisé en ce qu'il consiste en benzoxazole-2-yl-acétohydrazide. 5. Anti-inflammatoire pour produits cosmétiques caractérisé en ce qu'il consiste en N-phényl-benzoxazole-2-yl-acétohydrazide. 6. Anti-inflammatoire pour produits cosmétiques caractérisé en ce qu'il consiste en N-béta-pyridyl -b enz oxazol e-2-yl-acé tamide.