FR 2211256 A1 19740719 FR 7346188 A 19731221 La présente invention concerne des l-(l'-alcoyl-5'-nitroimi dazolyl-2'-méthylène-imino)-1,3,4-triazoles, leur procédé de préparation et leurs applications. Dans la demande de brevet allemande publiée sous le numéro 1.595.928 (ler fascicule) on a décrit l'utilisation de l-alcoyl5-nitroimidazolyl-2-formyl-hydrazones comme substances actives pour le traitement des maladies à protozoaires. Le 1-(2'-hydroxyéthyl)-2-méthyl-5-nitroimidazole (Metronida- zol) est utilisé pour le traitement des maladies à protozoaires, comme la trichomonas et l'amibiase. La présente invention a pour objet des 1-(1'-alcoyl-5'-nitro- imidazolyl-2'-méthylène-imino)-1,3,4-triazoles répondant à la formule I dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle ou hydroxy-éthyle et R2 désigne nn atome dthydrogène on un groupe méthyle. Les nouveaux composés présentent une action marquée et sup6- rieure à celle des 5-nitroimidazoles mentionnés sur les trichomonas et les amibes. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des l-( aleoyl-5tenitroimidiazolyl-2t-méthylbne-isino) ,4- triazoles de formule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir des 1alcoyl-5-nitroimidazole-2-carbaldéhydes répondant à la formule II, ou leurs dérivés fonctionnels dans laquelle Rî a la signification donnée ci-dessus, avec des l-amino-l,3,4-triazoles répondant à la formule III dans laquelle N a la signification donnée ci-dessua. Il est recommandé d'effectuer la réaction dans des proportions équimolaires. Elle est conduite avantageusement dans un solvant ou un dispersant. On travaille de préférence en solution alcoolique ou aqueuse ou dans un mélange d'alcool et d'eau. La nature et la proportion de solvant sont fonction de la solubilité des composés. Comme alcools, on peut utiliser par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol ou l'isopropanol. La température de réaction peut Étre entre O et 1000 C, mais on opère de préférence à 60 - 800C. I1 est avantageux d'ajouter une faible quantité d'acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique, comme catalyseur de condensation. Suivant les conditions de réaction choisies, les durées de réaction vont de quelques secondes à quelques minutes. Les produits sont obtenus le plus souvent sous forme cristallisée de pureté élevée et on les isole par essorage de la manière habituelle. On peut effectuer le cas échéant, une purification par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvants adéquats. Les l-(l'-alcoyl-5'-nitroimidazolyl-2t-méthylène-imino)-1,3, 4-triazoles permettent de lutter contre les maladies à protozoaires chez l'honirne et l'animal, telles qu'elles sont provoquées par exemple par des infections par T. vaginalis et E. histolytica. Les nouveaux produits de l'invention peuvent titre administrés par voie orale ou titre appliqués localement. L'administration orale fait appel ordinairement à des comprimés ou à des apsules, qui contiennent par dose journalière environ 10 à 750 zig de la substance active, avec une addition usuelle de diluants. Pour l'application locale, on peut utiliser des gelées, crèmes, pommades ou suppositoires. Outre qu'ils sont très bien tolérés, les nouveaux produits de l'invention se signalent par un effet assuré sur les trichomonas et les amibes. Exemple d'activité. L'essai slr trichomonas foetus steffeetue d'une tanière géné- rale sur des souris albinos (NMRI) des deux sexes provenant d'un élevage particulier de la demanderesse. Le poids des animaux est compris entre 10 et 12 grammes. La substance d'essai est alministrée par voie orale à l'aide d'une sonde oesophagienne, soit sous forme de solution aqueuse, soit pour les composés peu solubles dans 11 eau, sous forme de suspension dans du tylose. On administre en tout deux doses unitaires, la première deux heures avant, la seconde deux heures après l'infection. Par substance d'essai et par dosage, on utilise à-chaque fois quatre souris. L'infection est transmise par voie intrapéritonéale, à raison de 19 millions d'agents pathogènes par animal, en suspension dans 0,5 ml du milieu de culture, Merck I. Le Metronidazol servant de substances de comparaison est dosé et appliqué comme la substance d'essai (voir tableau I). Comme témoins d'infection, on utilise en général 10 souris qui ntont plus été soumises à aucun traitement après l'infection. Cinq autres souris servent de témoin zéro (animaux non traités, non infectés). Six jours après l'infection, tous les animaux d'essai sont sacrifiés et on recherche les trichomonas dans l'exsudat péritonéal. les souris mortes avant ce délai sont soumises à la meme recherche. L'évaluation de la substance d'essai se base sur la concentration d'agents pathogènes dans l'exsudat péritonéal au sixième jour après l'infection. On procède ici de façon à ce que la concentration d'agents pathogènes observée avec la préparation d'essai soit comparée à chaque fois celle obtenue avec la substance de comparaison et celle du témoin d'infection. le schéma d'appréciation de la concentration d'agents pathogènes observée avec la substance d'essai et la substance de comparaison est le suivant inactif : la concentration d'agents pathogènes par rapport au témoin d'infection n'est pas réduite de façon significative : cotation : 3,4. actif : a) activité décelable : la concentration d'agents patho gènes est modérément réduite par rapport au témoin d'in fection. cotation : 2. b) activité insuffisante : concentration d'agents patho gènes par rapport au témoin d'infection nettement réduite. cotation : 1. c) aucun agent pathogène décelable. cotation : O. Tableau I préparation dose en mg/kg de concentration d'agents souris par voie pathogènes trichomonas orale orale foetus pur quatre souris I 2 x 100 0 0 0 0 2 x 50 0 0 0 0 2 x 25 O 0 0 0 II 2 x 100 0 0 0 O 2 x 50 0 O 0 0 2 x 25 0 3 3 2 témoins dtinfec- tion - - - - 4 4 4 4 I = produit de l'invention l-(11-methyl-5'-nitroimidazolyl-2' méthylène-imino)-1,3,4-triazole II = préparation de comparaison :Metronidazol Exemple d'activité L'essai de l'activité vis à vis de Entamoeba histolytica est conduit d'une manière générale sur des hamsters dorés des deux sexes provenant d'une colonie élevée hors des laboratoires de la demanderesse. le poids des animaux est en général compris entre 50 et 60 grammes. L'administration de la substance d'essai s'effectue par voie orale à l'aide d'une sonde oesophagienne, soi+ sous forme de solution aqueuse, soit, pour les composés peu solubles dans l'eau, sous forme de suspension dans du tylose. On applique en tout quatre doses unitaires, de telle sorte que la première soit administrée deux heures avant, la deuxième deux heures après l'infection, la troisième un jour, et la quatrième deux jours après l'infection. Par substance d'essai, utilise à chaque fois quatre hamsters. L'infection est transmise par voie intrahépatique, avec 130.000 agents pathogènes par animal dans 0,1 ml de milieu TTY (E. hist. - Calture Crithidia). le Metronidazol est dosé et appliqué comme la substance d'essai (voir tableau 2.). Comme témoins d'infection, on utilise en général 10 hamsters qui ne sont plus soumis à aucun traitement après l'infection. Cinq autres hamsters servent de contrôle zéro (animaux non traités, non infectés). Le sacrifice de tous les animaux d'essai s'effectue au plus t3t six jours, au plus tard huit Jours après l'infection. L'appré- ciation de l'état du foie se base sur le degré des nécroses du foie formées. Les hamsters morts avant ce délai sont soumis au mme examen. On compare les résultats d'examen des foies des animaux traités par la préparation d'essai et par la substance de comparaison avec ceux des témoins d'infection. Le schéma d'appréciation des résultats d'examen du foie (préparation d'essai et substance de comparaison) est le suivant : inactif : les nécroses du foie, comparées aux témoins d'infection, ne présentent pas de différences significatives. cotations possibles : 3, 4 (rarement 2). actif : a) activité décelable: les nécroses du foie sont moins développées que pour les témoins d'infection. cotations possibles : souvent 2 (rarement 1). b) activité insuffisante : les nécroses du foie sont nettement réduites par rapport au témoin d'infection. cotations possibles : 0 (rarement) le plus souvent 1; 2 (rarement) b) bonne activité : pas de nécroses du foie. cotation :,0 Tableau 2 préparation dose en mgXkg de examen sur le foie hamsters dorés par Entamoeba histolytica voie buccale (extraintestinale) sur quatre ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ quatre hamsters dorés I 4 x 150 0 0 0 0 4 x 100 O 2 O 0 II 4 x 150 O 0 O O 4 x 100 1 0 2 0 témoins de l'infection - - - - 4 4 4 4 I 8 produit de l'invention 1-(1'-méthyl-5'-nitroimidazolyl-2' méthylène-imino)-1,3,4-triazole a = préparation de comparaison :Metronidazol Exemples de préparation 1) le 1-(1'-méthy1-5'-nitro-imidazolyl-2t-méthylbne-imino)-1.3.± triazole A une solution de 15,5 grammes (0,1 mole) de l-méthyl-5-nitro- imidazole-2-carbaldéhyde dans 70 ml d'éthanol, on ajoute en une seu- le portion, une solution de 8,4 grammes (0,1 mole) de 1-amino-1,3, 4-triazole dans 50 mi d'éthanol avec l'addition de quelques gouttes d'acide acétique et on chauffe le mélange réactionnel à 800C pendant trente minutes sur un bain de vapeur. Le produit final précipite immédiatement sous la forme cristallisée, on l'essore, une fois la solution refroidie, on le lave avec un peu d'eau froide, d'éthanol et d'éther et on le sèche. Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide avec l'addition du charbon actif, on obtient 16,2 grammes de 1-(1'méthyl-5'-nitro-imidazolyl-2'-méthylène-imino)-1,3,4-triazole (ce qui correspond à 73% du rendement théorique) sous la forme de cristaux fins de couleur crème qui fondent à 2180C. On obtient d'une manière analogue s 2) le 1-[1'-(2"-hydroxyéthyl)-5'-nitroimidazolyl-2'-méthylène-imino] -1,3,4-triazole qui se décompose à 175 C. 3) le 1-(1'-méthyl-5'-nitro-imidazolyl-2'-méthylène-imino)-2,5-di- méthyl-l,3,4-triazole qui se décompose à 19200. Les l-méthyl-5-nitro-imidazole-2-carbadéhyde de formule II, utilisés comme substances de départ, peuvent être préparés par oxydation des l-méthyl-2-hydroxy-mèthyl-5-nitro-iidazoles correspondants avec le bioxyde de manganèse (voir premier fascicule imprimé de la demande de brevet de la R.F.A. numéro 1.595.928).On obtient le composé hydroxy-méthylique par hydroxy-méthylation du l-méthyl5-nitro-imidazole (voir premier fascicule imprimé de la demande de brevet de la R.F.A. numéro 1.470,102), Comme substances de départ de formule II on peut utiliser aussi les aldéhydes suivants ou leurs dérivés fonctionnels : le l-méthyl-5-nitro-imidazole-(2)-carbaldéhyde, le l-éthyl-5-nitro imidazole-(2)-carbaldéhyde ou le l-(2'-hydroxyéthyl)-5-nitro-imidazole-(2)-carbaldéhyde ainsi que leurs mono- et di-acétals, leurs mono- et di-thioacétals ainsi que les mono-ou di-acétates correspondants ; en outre, les aldimines, oximes, hydrazones, semi-carbazones, thio-semi-carbazones, portant des substituants correspondants, ainsi que les cyanhydrines ou les hydrogéno-sulfites correspondants. Les l-amino-l,3,4-triazoles de formule III, utilisés comme substances de départ, peuvent être obtenus, d'après Journal Praktische Chemie[2 68, p. 467, par chauffage d'ortho-formiates avec 1 t hydrate de hydrazine à 12O0C. - REVENDICATIONS 1 - l-(l-alcoyl-5e-nitroimidazolyl-2t-méthylène-imino)-l3 4-triazoles répondant à la formule I dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène, ou un groupe méthyle, éthyle ou 2-hydroxy-éthyle et R2 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 2 - Composé suivant la revendication 1, qui sont le l-(l'-méthyl-5'-nitroimidazolyl-2s-méthylène-imino)-1,3,4-tria- zole, le 1- 1'-( 2"-hydroxy-éthyl-5'-nitroimidazolyl-2'-méthylène-imino -1, 3,4-triazole, le l-(l'-méthyl-5'-nitroimidazolyl-2'-méthylène-imino)-2,5-diméthyl- 1, 3,4-triazole. 3 - Procédé de préparation de l-(l'-alcoyl-5'-nitroimidazolyl 2'-mdthylène-imino)-1,3,4-triazoles selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir des l-alcoyl-5-nitro-imidazole2-carbaldéhydes répondant à la formule II; ou leurs dérivés fonctionnels dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus, avec des 1amino-1,3,4-triazoles répondant à la formule III dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus. 4 - Médicament ayant une activité prononcée contre les amibes et les trichomonas, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé suivant la revendication I ou la revendication 2.