FR 2223364 A1 19741025 FR 7319766 A 19730530 L'invention concerne la synthèse de b-méthyl-9--fluoro 11ss-hydroxy-dérivés de la 17a-hydroxy-progestérone. Ces composés, dotés de propriétés anti-inflammatoires mar- quées, sont utilisables avantageusement en dermatolocie et en ophtalmologie, ayant une activité topique élevée avec pe dei- fets sur l'ensemble de ltorganisme ; en ophtalmologie en particulier, ils sont préférés à d'autres cortico-stéroldes, en raison de leur propriété de n'exercer aucun effet sur la tension intraoculaire. Les produits intermédiaires et le procédé de préparation sont indiqués par les formules suivantes où R désigne génériquenent un radical alcoyle de b-^ b id rroséculaire La méthode révoit le traitement de la 9-fluorc-l-,C7c dihydroxy-prégn-4-ène-3,20-dione (I) [pré?arée selon ce qui est indiaué par J. Fried, J.E.Herz et al. dans J. Èm. Cnerr. Soc. /7, 10b8 (1955) j par l'orthoformiate de méthyle ou d'éthyle dans des solvants tels que le dioxane ou le tétrahydrofurane, en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluène-sulfonique monohydraté, l'acide sulfosalicylique, l'acide perchlorique, l'acide adipique, pour obtenir l'éther d'énol correspondant (II). Des éthers oenoliques de poids moléculaire plus élevé peuvent être obtenus par échange de la fonction éthérée ou par distillation azéotropique. La phase suivante prévoit la fortrylation en C6 , par attaque électrophile du réactif de Vilsmeier, préparé en faisant agir un formamide avec le phosgène ou le chlorure de phosphoryle sur le 3-alcoxy-3,5-diène en milieu anhydre, puis par hydrolyse rapide de l'iminio-dérivé intermédiaire. Le réactif de Vilsmeier est utilisé dans le rapport de 1,2-1,5 mole et des rapports encore plus élevés favorisent le rendement. Le solvant généralement utilisé est le chlorure de méthylène anhydre, mais on peut également utiliser avantageusement le chloroforme. Pour la préparation du réactif de Vilsmeier, on utilise fréquemment le N,N-diméthylformamide, mais il peut être remplacé par le N-méthyl-formanilide, la N-formyl-pipéridine, la N-formyl-morpholine et le N,N-diéthyl-formamide. La 3-éthoxy-6-formyl-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-pregna-3,5- diène-3,20-dione (III) ainsi obtenue est ensuite hydrogénée catalytiquement dans un mélange 1/1 d'éthanol-acide acétique, en présence de cyclo-hexène en tant que donneur d'hydrogène. En tant que catalyseur, on utilise ordinairement Pd sur carbone à différentes concentrations, mais il peut être remplacé également par Ru sur carbone ou par Pd sur sulfate de baryum. L'introduction de la double liaison en C1-C2 dans la 6 méthyl-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-prégn-4-ène-3,20-dione (IV) peut être réalisée, par voie microbiologique, en utilisant un bouillon de culture d'Artrobacter Simplex ATCC 6946 ou, par voie chimique, en utilisant la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone. Ainsi, on obtient f4naiement le produit de déshydrogénation en C1-C2 , la 6&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-pregna-1,4- diène-3,20-dione (fluorométolone) (V). Les exemples suivants illustrant le procédé et les produits faisant l'objet du présent brevet, mais ils ne sont nullement limitatifs. Exemple 1 3-éthOxy-9-fluoro-llss,17 -dihydroxy-préqna-3,5-diène-3,20- dione (II). A un mélange de 10 g de 9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy- progestérone (I), de 70 ml de tétrahydrofurane anhydre et de 15 ml d'orthoformiate de triéthyle, on ajoute 150 mg d'acide paratoluène-sulfonique monohydraté, dissous dans 7,5 ml d'éthanol absolu. Après une heure à la température ambiante sous agitation, le mélange est neutralisé par addition d'un peu de pyridine. Puis on dilue à l'eau et on effectue une extraction soigneuse à l'éther. Après lavage à l'eau, la phase organique est déshydratée et évaporée à l'état sec. On obtient ainsi 10,1 g de 3-éthoxy-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-di- hydroxy-prégna-3,5-diène-3,20-dione (II). A max 240 m ( = 19500) max Spectre I.R. : w muaJol 3400 (OH) 1720 (20 céto) 1655, 1628, (3,5-diène) Exemple 2 3-éthoxy-6-formyl-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-prégna-3,5-diène- 3,20-dione (III). A une solution de 7,2 ml de diméthylformamide anhydre et 6 ml de chlorure de méthylène, maintenue entre 0 et 5 C, on ajoute, goutte à goutte, 5 ml de chlorure phosphoryle frai- chement distillé. Il se forme très rapidement un précipité blanc et, après encore cinq minutes, on ajoute d'un seul coup une solution de 6 g de 3-éthoxy-9 -fluoro-llss,17 -dihydroxy-prégna-3,5-diene - 3,20-dione (II) dans 35 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est maintenu sous agitation à la même température pendant une heure, après quoi il est dilué à l'acétate d'éthyle. On lave avec trois portions de bicarbonate de sodium IN et on sèche la phase organique désormais neutre avec du sulfate de sodium anhydre. On évapore enfin sous vide jusqu'à l'état sec et on obtient un résidu de 4,7 g de 3-éthoxy-6-formyl-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihy- droxy-pregna-3,5-diène 3,20-dione (III) brute. max 220 mf (E = 9100) ; 320 m (# = 13250) Spectre I.R. : w nujol 3600 (OH) 1720 (20-céto) 1647, 1615, max 1583 (6-formyl-3-éthoxy-3,5-diène). Exemple 3 6-méthyl-9a-fluoroz ,17a-dihydroxy-prégn-4-ène-3,2C-dione (IM. Une solution de 2,5 g de 3-éthoxy-6-formyl-9&alpha;-fluoro-11ss, 17&alpha;-dihydroxy-pregna-3,5-diène-3,20-dione (III) brute dans 25 ml d'éthanol, 25 ml d'acide acétique et 5 ml de cyclo-hexène est réchauffée au reflux sous agitation en présence de 0,75 g de palladium à 5 % sur carbone, pendant une heure et demie. A la fin de cette période le catalyseur est éliminé par filtration ; après dilution à l'eau, le filtrat limpide est extrait avec deux portions de chlorure de méthylène. Après exsiccation des extraits au sulfate de sodium anhydre, ceux-ci sont concentrés à l'état sec. Le résidu obtenu est cristallisé à partir d'acétone-hexane et l'on obtient 1,2 g de 6&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy- prégn-4-ène-3 ,20-dione (IV), p.f. 237-9 C. [D + 103 (acétone) #max 241 m (# = 15700) Spectre I.R. : w muaJol 3500 (OH) 1712 (20-céto) 1660, 1610 3-céto). Exemple 4 6&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-prégna-1,4-diène-3,20-dione (V) A une solution de 2,4 g de 6a-méthyl-9a-fluoro-llss,17 - dihydroxy-prégn-4-ène-3,20-dione (IV) dans 50 ml de dioxane, on ajoute 1,7 g de 2,3-dichloro-5,-6-dicyanobenzoquinone. La solution est amenée à la température de reflux et maintenue dans ces conditions pendant six heures. On refroidit à 150C et on élimine par filtration le précipité de 2,3-dichlo-o-5,6-dicyano-hydroquinone qui s'est sépare. Le filtrat, réuni aux liquides de lavage du panneau, est évaporé à un petit volume, dilué au chlorure de méthylène et absorbé sur 120 g d'alumine. On élue par le chlorure de méthylène et l'évaporation du solvant donne 2,2 g de 6&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy- prégna-1,4-diène-3,20-dione (V) brute qui, après cristallisation à partir d'acétone, présente un P.F. de 292-295 C. #max 240 mu (# = 15050) nujol Spectre I.R. : &gamma; 3400 (OH) 1715 (20-céto) 1660 , 1615, max 1605 (A1,4 , 3-céto) [&alpha;]D + 56 (pyridine) Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement été indiqués ; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de 6&alpha;-méthyl-9&alpha;-fluoro-11ss- hydroxy-dérivés de la 17a-hydroxy-proSestérone caractérisé par le fait que dans une première étape on traite la 9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;- dihydroxy-prégn-4-ène-3,20-dione (I) par l'orthoçormiate de méthy le ou d'éthyle en présence de catalyseurs acides ; que dans une deuxième étape on formyle 1 éther énolique (II) ainsi obtenu par traitement par le réactif de Vilsmeier, suivi d'une hydrolyse, ce qui donne la 3-éthoxy-(ou méthoxy)-6-formyl-9a-fluoro-llss 17adihydroxyprégna-3,5-diène-3,20-dione (III) ; qu'on hydrogène ensuite catalytiquement cette dernière, en présence d'un donneur d'hydrogène, pour former la 6-a-méthyl-9a-fluoro-118, 17&alpha;-dihydroxy-prégn- 4-ène-3,20-dione (IV) et que dans une dernière étape on déshydrogène cette dernière en 6a-méthyl-ga-fluoro-116, 17&alpha;-dihydroxy-prégna- 1,4-diène-3,20-dione (V), selon le schéma 2. Procédé selon la revendication i, caractérisé en ce que l'éther énolique (II) est obtenu dans des solvants tels que le dioxane ou le tétrahydrofurane, en utilisant comme catalyseur les acides p-toluène-suIf onique, sulfo-salicylique, perchlorique ou adipique. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le réactif de Vilsmeier est utilisé dans le rapport de 1,2 1,5 moles par mole d'éther énolique (II). 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'hydrogénation de (II) en (IV) est effec-tuée dans un mélange 1 : 1 d'acide acétique-éthanol, en utilisant le cyclohexène commedonneur d'hydrogène et, en tant que catalysueur, le palladium sur carbone ou sur BaS04 ou le ruthénium sur carbone. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la déshydrogénation de (IV) en (v) est effectuée par voie microbiologique, en utilisant un bouillon de culture d'Artrobacter Simplex AICC 6946. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la déshydrogénation de (IV) en (v) est effectuée par voie chimique, en utilisant la 2,3-dichloro-5,6 d icyanobenzoquinone. 7. L'éther méthylique ou éthylique de l'énol possédant la formule (II) telle qutindiquée et définie dans la revendication 1, et mis en oeuvre à titre de produit intermédiaire dans le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. La 3-éthoxy-6-formyl-9&alpha;-fluoro-11ss,17&alpha;-dihydroxy-prégna- 3,5-diène-3,20-dione possédant la formule (iii) telle qu'indiquée et définie dans la revendication 1, et miseen oeuvre à titre de produit intermédiaire dans le procédé selon l'une quelconque des revendications 1- à 6.