FR 2209747 A1 19740705 FR 7343441 A 19731205 ta présente invention concerne un nouveau procédé, ayant un caractère chimique particulier, pour la production d'amides partiellement connus. Les amides de formule générale (I): R1 -C9-NH-R2 (I) (où R1 et R2-sont identiques ou différents et représentent chacun un atome dthydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué ou un radical aryle éventuellement substitué) sont partiellement connus et on les produit en général en faisant réagir un dérivé d'acide carboxylique activé, comme par exemple un halogénure d'acide ou un azide, avec une amine primaire. Tous les procédés correspondants ont l'inconvénient d'une part de nécessiter la protection de tous les groupes fonctiqnnels pouvant gener-lors de la production du dérivé d'acide carboxylique activé ou pouvant réagir avec ce dérivé.D'autre part, dans le cas des acides a-aminocarboxyliques activés, les dérivés d'acides carboxyliques activés tendent à une racémisation sur ltatome-de de carbone asymétrique en a, en particulier lorsqu'on opère en présence de bases organiques qui sont nécessaires pour fixer les acides libérés au cours de la réaction (M. Bodanszky et M.A. Ondetti : "Peptide Synthesis", lnterscience Publishers, New York, Londres,Sidney 1966). On connaît, en outre, un procédé pour produire des composés de formule (I) selon lequel on scinde, dans des conditions ménagées, le radical métallocényle du produit dtune conden- sation à quatre constituants que l?on obtient à partir d'un acide carboxylique, d'une a-métallocénylamine, d'un composé carbonylé et d'un isonitrile. [I. Ugi et K. Offermann, Ange. Chemie l2, 917 (1963)}. On peut voir à ce sujet le procédé de la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne N0 DOS ' 643 362. L'inconvénient de ce procédé réside dans le fait que l'on obtient comme produits de la réaction des diastéréomères ou des énantiomères et que l'on ntobtient pas de composés optiquement homogènes. Il vient d'être trouvé que l'on obtient les amides partiellement connus de formule (I) (où R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué ou un radical aryle éventuellement subs titué) lorsquton fait réagir à des températures comprises entre -400 et +500C, an produit résultant d'une condensation à 4 constituants et répondant à la formule (II) : (où R et R2 ont le sens indiqué ci-dessus ; R3 est un radical aromatique éventuellement substitué et R4 est un radical alkyle éventuellement substitué, cycloalkyle ou aryle) avec un acide organique ou minéral. On doit considérer comme nettementiurprenant que,d'après la réaction selon l'invention, la scission de composés de lormule (II) s'effectue sélectivement avec séparation de composés de formule (I) R1-C0-NH-R2, car en se fondant sur l'étant connu de la technique, on devait s'attendre à ce qulil se produise avec la même probabilité une séparation du radical R de la formule générale (II) et/ou une scission des liaisons amide de composés de formule générale (II). Be procédé selon l'invention présente une série dtavan- tages. Tors de la production d'amides de formule (II), il n'est pas nécessaire de protéger des groupes mercapto et hydroxyle on peut également utiliser comme sAva-fts des alcools et de l'eau auxquels on ne pouvait faire appel pour la réaction précédente des dérives d'acides carboxyliques activés. En outre, on obtient des amides de formule (I) qui sont homogènes du point de vue stéréochimique, alors que, par le procédé de la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne précitée v N DOS 1 643 selon lequel on scinde le radical R aes composés de formule (II)), on forme des produits diastéréompres ou énantiomères. Le procédé selon 11 invention apporte donc un grand enrichissement à l'état de la technique. Si l'on utilise le tertiobutylamide de phénylacéto-N benzyl-2 ,4-diméthoxyphénylglycine et l'acide trifluoracétique comme substances de départ, le déroulement de la réaction peut être représenté par le schéma des formules qui suivent Dans la formule (II), R1 et/ou R2 représente(nt) de préférence des radicaux alkyle ayant 1 à 20 atomes de carbone. Ils peuvent Entre substitués par des radicaux halogéno, hydroxyle, mercapto, azido, nitre, alkoxy, carbalkoxy, carbonyle, carboxyle, aryle et par dos groupes amino substitués ou non substitués. R3 représente, de préférence les radicaux aromatiques éventuellement substitués qui suivent indolyle, pyrrolyle, furfuryle, thiényle, phényle et métallocényle, en particulier les radicaux R4 représente, de préférence un radical alkyle ayant 1 6 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 5 à 7 atomes de carbone et un radical aryle éventuellement substitué, èn particulier un radical tertiobutyle ou cyclohexyle. On peut citer comme exemples le tertiobutylamide de N-benzyl-N-phénylacétyl-3indolylglycine, le tertiobutylamide de N-benzyl-N-phénylacétyl2-pyrrolyl-glycine, le tertiobutylamide de N-benzyl-N-phényl- acétyl-(1-méthyl-2-pyrrolyl)-glycine, le tertiobutylamide de N-benzyl-N-phénylacétyl-2,4-diméthoxy-phénylglycine, le tertiobutylamide de N-benzyl-N-phénylacétyl-ferrocényl-glycine. 'les composés de formule (II) utilisables selon l-'in- vention, sont nouveaux. Gn peut les produire facilement selon le procédé décrit par I. Ugi et E. Offermann, Angew. Chemie, 75, 917 (1963) à l'aide d'une condensation à quatre constituants en faisant réagir, à des températures comprises entre -400 et +1000C un acide carboxylique, une amine primaire, un aldéhyde (éventuellement l'amine et l'aldéhyde peuvent se trouver sous la forme de l'azométhine correspondante) avec un isonitrile dans un solvant convenant pour cette réaction. On isole selon des procédés usuels les produits de formule générale (II) résultant de ces réactions. Comme diluant pour la réaction selon l'invention de composés de formule (II) pour obtenir les produits finals de formule (I), on peut citer tous les solvants organique6 inertes dans le cas de cette réaction. Appartiennent à cette catégorie, de préférence ltacide acétique cristallisable, des alcools ali phatiques inférieurs, le benzène, le toluène, des éthers comme l'éther éthylique et le dioxanneO On peut également produire les composés de formule (I) sans aucune présence de dilllantO On effectue la réaction selon l'invention, en présence d'acides minéraux ou organiques qui possèdent au moins la force de l'acide formique. En plus de l'acide formique, on utilise de préférence des acides carbox.=Tliques ou des acides sulfoniques aliphatiques inférieuz7s substitués par des atomes d'halogènes, On peut citer, par exemple, l'acide formique, l'acide trifluora étique, 1 'acide trichloracétique l'acide tri fluoreméthylsulfonique, l'acide perfluoro-n-butyl-sulfonique, l'acide chlorhydrique dans du méthanol, l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique cristallisable. On effectue la réaction à des températures comprises entre -40 et +500C, de préférence entre OO et +35 C. On effectue la réaction à la pression normale. Lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on fait réagir pour une mole d'un composé de formule générale (II) une quantité équimolaire ou bien un grand excès, de pré- férence 2 à 10 moles, de l'acide cité. Le travail d'élaboration s'effectue selon les propriétés physiques et chimiques des produits finals de formule (I). tes composés de formule (I) selon l'invention sont des substances à activité biologique qui servent, par exemple;de médIcaments à des fins diverses,(par exemple des antibiotiques, des hormones, des enzymes). On peut également appliquer lé procédé de l'invention à des produits de départ ou des produits intermédiaires pour la production de peptides à masse moléculaire élevée. Exemple 1 Scission ou séparation du tertiobutylamide de N-benzyl-N-phénylacétyl-3-indolyl-glycine. On dissout 4,5 g de tertiobutylamide de N-benzyl-N phénylacétyl-3-indolylglycine dans 20 ml d'acide trifluoracétique et on laisse reposer durant12heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange sur une solution aqueuse de carbonate de sodium et l'on extrait'à l'éther on lave à l-'eau laiphase éthérée, on la déshydrate par du sulfate de sodium et l'on concentre sous vide. te rendement est de 1,6 g (70 % de la théorie) en benzylamide phénylacétîque dont le point de fusion es-t de 121 C. Exemple 2 Scission du tertiobutylamide de N-benzyl-N-phényl- swcétyl-3-pyrrolyl-glycine On dissout 4,0 g de tertiobutylamide de lS-benzyl- N-phénylacétyl-3-pyrrolylglycine dans 20 ml d'acide trifluoracétique et on laisse reposer durant 12 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange sur une solution aqueuse de carbonate de sodium et l'on extrait l'éther, on lave à liteau la phase éthérée, on la déshydrate par du sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On fait recristalliser dans de l'eau le produit de la réaction. On obtient 1,3 g (6Ô % de la théorie) de benzylamide phénylacétique ayant un point de fusion de 121 oC. Exemple 3 Scission du tertipbutylamide de N-benzyl-NT-phényl- acétyl-(1-méthyl-2-pyrrolyl)-glycine. On dissout 4,2 g de tertiobutylamide de N-benzyl N-phénylacétyl-(1-méthyl-2-pyrrolyl)-glycine dans 20 ml d'acide trifluoracètique et on laisse reposer durant quatre heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et l'on extrait à l'éther, on lave à l'eau la phase éthérée, on la déshydrate avec du sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On fait recristalliser dans l'eau le produit de la réaction. On obtient 1 ,4 g (63 % de la théorie) de benzylamide phénylacétique ayant un point de fusion de 122-0C. Exemple 4 Scission du tertiobutylamide de N-benzyl-N-phényl- acétyl-2,4-diméthoxyphénylglycine. On dissout 4,7 g du produit dans 20 ml d'acide trifluoracétique et on laisse reposer durant 18 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de carbonate de sodium et -l'on extrait à l'éther, Oh lave à l'eau la phase éthérée, on la déshydrate par du sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On fait recristalliser dans 11 eau le produit de la réaction. La quantité obtenue est de 0,85 g (38 % de la théorie) de benzylamide phénylacétique, dont le point de fusion est de 1200C. Exemple 5 Scission du tertiobutylamide de N-benzyl-N- phényl- acétyl-ferrocényl-glycine. On dissout 5,2 g de tertiobutylamide de ìX-benzyl- N-phénylacétyl-ferrocényl-glycine des 20 mi d'acide trifluoracétique et on laisse reposer durant 20 heures à la température-ambiante. On verse ensuite le mélange sur une solution aqueuse de carbonate de sodium et l'on extrait à l'éther, on lave à l'eau la phase éthérée, on la déshydrate par du sulfate de sodium et on la concentre sous vide. On fait recristalliser dans lteau le produit de la réaction. La quantité obtenue est de 0,92 g (41 ffi de la théorie) de benzylamide phénylacétique, dont le-point de fusion est de 1 220C0 Fabrication des produits de départ On dissout 13,6 g d'acide phénylacétique, 10,7 g de benzylamine et 14,5 g de 3-formyl-indole dans 200 ml de méthanol et l'on y ajoute goutte à goutte à la températire ambiantqivec une bonne agitation, 8,3 g de tertiobutyl-isonitrile. Au bout de 48 heures, on concentre sous vide, on reprend le résidu dans du chloroforme et on lave tout d'abord avec de l'acide chlorhy; drique 1N puis avec une solution aqueuse de bicarbonate et enfin à liteau. Après déshydratation par du sulfate de sodium, on concentre sous vide la solution chloroformique. On obtient 30 g (66 % de la théorie) de tertiobutylamide de N-benzyl-N-phénylacétyl-3-indolylglycine ayant un point de fusion compris entre,2180 et 2200C. On dissout 13,6 g d'acide phénylacétique, 10,7 g de benzylamine, et 9,5 g de 2-formylpyrrole dans 180 ml de méthanol et l'on y ajoute goutte à goutte à la température ambiante, avec une bonne agitation, 8,3 g de tertiobutylisonitrile. Au bout de 18 heures, on concentre sous vide, on reprend le résidu dans du chloroforme et on lave, tout d'abord avec de l'acide chlorhydrique 1N, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate et enfin avec de l'eau. Après déshydratation par du sulfate de so dium, on concentre sous vide. Cn obtient 18 g (45 % de la théorie) de tertiobutlamide de N-benzyl-N-phénylacétyl-2-pyrrolylglycine dont le point de fusion est de 153 C. On dissout 13,6 g d'acide phénylacétique, 10,7 g de benzylamine et 10,9 g de 1-méthyl-2-formylpyrrole dans 180 ml de méthanol et l'on y ajoute goutte à goutte à la température ambiante, avec une bonne agitation, 8,3 g de tertiobutylisonitrile. Au bout de 18 heures, on concentre sous vide, on reprend le résidu dans du chloroforme, on lave, tout d'abord avec une solution d'acide chlorhydrique, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate, et enfin à l'eau. Après déshydratation par du sulfate de sodium, on concentre sous vide. On obtient 26 g (67 % de la théorie) de tertiobutylamide de BT-benzyl-S;- phénylacétyl-(1 -méthyl-2-pyrrolyl)-glycine dont le point de fusion est de 1680C. On dissout 13,6 g diacide phénylacétique, 10,7 g de benzylamine et 16,6 g de 2,4-diméthoxy-benzaldéhyde dansdans goutte à goutte 180 ml de méthanol et on y ajouta / à la température ambiante etsous bonne agitation, 8,3 g de tertiobutylisonitrile. Au bout de 12 heures, on concentre sous vide, on reprend le résidu dans du chloroforme et on lave tout d'abord par de l'acide chlorhydrique 1N puis avec une solution aqueuse de bicarbonate et enfin avec de l'eau. Après déshydratation par du sulfate de sodium, on concentre sous vide.On obtient 39,5 g (83% de la théorie) de tertiobutylamide de N-benzyl-N-phénylacétyl-2,4 diméthpxyphénylglycine ayant un point de fusion de 2130C On dissout 13,6 g acide phénylacétique, 10,7 g de benzylamine et 61,4 g de ferrocène-aldéhyde dans 180 ml de méthanol et l'on ajoute goutte à goutte à la température ambiante et sous bonne agitation, 8,3 g de tertiobutylisoni- trile. Au bout de 18 heures, on concentre sous vide, on reprend le résidu dans du chloroforme, et on lave tout d'abord par de l'acide chlorhydrique 1N, puis avec une solution aqueuse de-bicarbonate, et enfin à l'eau. Après déshydratation par du sulfate de sodium on concentre sous vide. On obtient iO g (77 % de la théorie) de tertiobutylamide de N-benzyl-N-phényl- acétyl-ferrocénylglycine ayant un point de fusion de 1750 1760C. REVED ATIONS 1. Procédé pour produire des amides d'acides carboxYliques de formule (I) R1-CO-NH-R2 (I) (où R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué ou un radical aryle éventuellement substitué) caractérisé en de qu'on fait réagir un composé de formule (II) (où R1 et R2 ont le sens précité ; R3 est un radical aromatique éventuellement substitué ; et R4 est un radical alkyle, cycloalkyle ou aryle éventuellement substitué) avec un acide organique ou minéral, à des températures comprises entre -400C et +5O0C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un radical alkyle éventuellement substitué et ayant 1 à 20 atomes de carbone, R3 est un radical indolyle, pyrrolyle, furfuryle, thiényle, phényle ou métallocényle éventuellement substitués et R4 est un radical allyle ayant :1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle, ayant 5 à 7 atomes de carbone ou phényle éventuellement substitué. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un acide organique ou minéral en présence d'un solvant. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme acide un acide de ltenseLable formé par l'acide formique, l'acide trifluoracétique, l'acide trichloracétique, l'acide trifluorométhylsulfonique, une solution méthanolique d'acide chlorhydrique.