FR 2233067 A1 19750110 FR 7420301 A 19740612 La présente invention concerne des céphalosporines présentant, en général, un large spectre d'activité antibactérienne, avec une activité contre de nombreuses espèces de bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Ges composés sont utiles, par conséquent, en tant qu'agents thérapeutiques (et, dans une moindre mesure, prophylactiques) chez l'homme et les animaux, ainsi que les oiseaux de basse-cour. L'invention concerne, en outre, des procédés de préparation de ces céphalosporines, ainsi que leur utilisation en thérapeutique. Bien qu'un certain nombre de céphalosporines semi-synthétiques actuellement disponibles présentent ce que l'on appelle un large spectre d'activité, aucune céphalosporine individuelle nTest encore disponible qui soit dotée, du point de vue clinique, d'un taux utile d'activité antibactérienne contre tous les organismes pathogènes que l'on rencontre en pratique clinique. On continue, par conséquent, de rechercher des céphalosporines à large spectre présentant des avantages, du fait d'une plus grande efficacité antibactérienne ou d'un spectre d'activité plus large, par rapport aux céphalosporines disponibles. L'invention concerne une céphalosporine de formule (I) ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celle-ci ou Y représente de l'oxygène ou du soufre, R1 représente un ra 2 dical organique renfermant jusqu'a' 20 atomes de carbone ; R re- présente un groupe alcoyle renfermant 1 à 3 atomes de carbone, ou le groupe benzyle ; ou R1 et R2 forment, conjointement aux atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont fixés, un noyau penta-, hexa- ou heptagonal ; R3 représente un groupe phényle, phényle substitué par un ou plusieurs groupes fonctionnels choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, nitro, alcoxy renfermant 1 à 3 atomes de carbone, et les groupes amino, 2- ou 3thiényle, cycloalcoyle renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou alcoyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone ; R4 représente le groupe acétoxy ou un groupe nucléophile carbone', azoté ou su- furé. De préférence, Y représente de l'oxygène. Le groupe R1 peut représenter, par exemple, un radical alcoyle en C1-10; alcényle en C1-10 ; aralcoyle ou aralcényle où les radicaux alcoyle et alcényle sont des radicaux én C1-10 et les radicaux aryle sont des groupes phényle, thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué, les substituants étant choisis parmi les groupes alcoyle en C1- 3, alcoxy en C1,3, halogène, nitro et amino ; les radicaux alcoxy en C1-10, cycloalcoxy en C5-7 ; alcoylamino en C1-10 ; phényle ; furyle ; thiényle ; pyridyle ; phényle substitué, les substituants étant choisis parmi les groupes alcoyle en C1,3, alcoxy en C1 3, halogène, nitro et amino ; alcoyle en C1-10 substitué par diverses fonctions, le substituant fonctionnel étant, par exemple, un groupe alcoylthio en C1~, alcoxy en C1-3 ou phénoxy. D'une façon spécifique, R peut représenter, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n- ou isopropyle, n-butyle, butyle secondaire ou tertiobutyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, oméga-méthylheptyle, n-octyle, oméga, oméga-diméthyloctyle, prop-2-ényle, 3-méthylprop-2-ényle, 1-méthylprop-2-ényle, but-2ényle, oct-2-ényle, 2-phényléthyle, 2-phényléthényle, 2-(21-méthoxyphényl)éthényle, 2-(41-nitrophényl)-éthényle, 2-(31, 41, 51-triméthoxyphényl)éthényle, 2-(fur-21-yl)ényle, 3-phénylpropyle, 1-méthyl-2-phényléthényle, 4-phénylbut-2-ényle, 5-phénylpent -2-ényle, 1-méthyl-5-phénylpent-2-ényle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou propoxy secondaire, n-butoxy, butoxy secondaire ou tertiobutoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclohexyloxy, méthylamino, diméthylamino, phényle, 2-méthoxyphényle, 2-chlorophényle, 2méthoxy-phényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 4-nitrophényle, 2-méthylphényle, 4-méthylphényle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, méthylthiométhyle, phénoxyméthyle. Le groupe R2 peut représenter, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle ou benzyle. De préférence, R2 représente le radical méthyle Lorsque R2 et R1 sont pris-conjointement avec les atomes de carbone et- d'azote auxquels ils sont fixés, le cycle formé peut être, par exemple, l'un des suivants où n est un nombre entier compris entre 3 et 5, m est un nombre entier compris entre 2 et 4 et Ra représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-3, acyle en C1-3 ou alcoylsulfonyle en C1-3. De préférence, le cycle forme est l'imidazolidin-2-on-1yle, le 3-acétylimidazolidin-2-on-1-yle, le 3-méthylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yle ou l'hexahydroazépin-2-on-1-yle. Le groupe R3 peut représenter, par exemple, un groupe phényle, 4-hydroxyphényle, 3-chloro-4-hydroxyphényle, 4-nitrophényle, 4-aminophényle, 2-thiényle, 3-thiényle, cyclopropyle, cyclohexyle, cyclohexa-1,4-diényle, isopropyle ou méthyle. De préférence, R3 représente un groupe phényle, 4-hydroxyphényle, 3-chloro-4-hydroxyphényle ou 3-thiényle. Le groupe R4 peut, entre autres, être un nucléophile carboné, azoté ou sulfuré puissant. De tels nucléophiles déplacent le groupe acétoxy du noyau de l'acide 7-aminocéphalosporanique et un tel déplacement a été observé avec diverses pyridines (Hale et Colt. Biochem J. 79, 403, (1961) et Spencer et Colt. J. Org. Chem. (U.S.A.) 32, 500, (1967) ; d'autres hétérocycles aromatiques (Hale et Coll. loc.cit.) ; Kariyone et Coll., J. Antibiotics, 23, 131 (1970) ; et Spencer et Coll. loc.cit.) des xanthates et dithiocarbamates (Van Heningen et Coll. J. Chem. Soc. (London) 5015 (1965)) et des anilines (Bradshaw et Coll., J. Chem. Soc. (London) 801 (1968)).- A titre d'exemples de groupes particuliers R4, on peut citer Be préférence, R4 represente le groupe 2-méthyl-1,3,4, -thiadiazolyl-5-thio, 1-méthyl-(1H)-1,2,3,-tétrazolyl-5-thio, 2 méthyl-1,3,4-oxadiazolyl-5-thio ou (1EL)-1,2,4-triazolyl-5-thio. De préférence, la configuration de l'atome de carbone auquel le groupe R3 est fixé est la configuration D. A titre de sels pharmaceutiquement acceptables, convenables, on peut citer les sels de sodium, de potassium, de calcium,de magnésium, ou d'aluminium et les sels d'ammonium ou d'ammonium substitué, tels que, par exemple, ceux formés avec des trialcoylamines telles que la triéthylamine, la procaïne, la dibenzylamine et la triéthanolamine. Dans le cas de composés (I) renfermant un centre comportant un atome d'azote basique dans la channe latérale, on peut également former des sels d'addition avec les acides. Ces sels comprennent, par exemple, des sels minéraux tels que le sul fate, le nitrate, le phosphate, le borate et les halogénhydrates, par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate et l'iodhydrate, ainsi que des sels organiques tels que l'acétate, l'oxalate, le tartrate, le malate, le citrate, le succinate, le benzoate, l'as corbate et le méthanesulfonate. Les esters pharmaceutiquement acceptables convenables comprennent tout particulièrement ceux qui se dissocient dans le corps humain en donnant l'acide progéniteur, par exemple, les esters d'acyloxyalcoyle tels que les esters d'acétoxyméthyle, de pivaloyloxyméthyle, d'alpha-acétoxyéthyle, dt alpha-acétoxyben- zyle, i' alpha-pivaloyioxyméthyle et d'alcoxycarbonylalcoyle, par exemple les esters de méthoxycarbonyloxyméthyle ou d'alpha-méthoxycarbonyloxyéthyle.D'autres esters convenables du type facilement hydrolysable comprennent les esters lactoniques, thiolactoniques et dithiolactoniques (c'est-à-dire les composés de formule (I) où le groupe 4-carboxy est estérifié comme suit ou X1 et Y1 représentent de l'oxygène ou du soufre et Z1 représente un radical bivalent en particulier les esters du type phtalide et phtalide substitué, par exemple les esters du type 5, 6-diméthoxyphtalide. On peut constater que les composés de formule (I) se répartissent en deux classes structurelles, à savoir ceux dont le groupe R1 est lié au groupe carbonyle par l'intermédiaire d'une liaison C - C et ceux dans lesquels cette liaison est une liaison N - C. On peut préparer les composés suivant l'invention en faisant réagir un composé de formule (II) ou un dérivé salin, estérifié ou silylé de celui-ci où la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, n est égal à 0 cu 1, et R4 est tel que ifÈfiffi en e qui concerne la formule (I), avec un dérivé réactif d'acylation sur N d'un acide de formule (III) :: où Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis à la formule (I) et où tous les groupes réactionnels, tels que des groupes amino et hydroxy, peuvent être bloqués et ensuite, si cela est nécessaire, en effectuant un ou plusieurs des stades opératoires sui vante (i) transformation de l'isomère 2 en isomère A3 souhai- té, (ii) élimination de tous groupes silyle par alcoolyse ou hydrolyse, (iii) réduction d'un surf oxyde en vue de former le sulfure souhaité, (iv) élimination de tous groupes de blocage dans la chaîne latérale R acylée, (v) transformation d'un composé estérifié en un acide libre ou en un sel de celui-ci. L'expression "dérivé silylé" du composé (II) se rapporte au produit de la réaction entre le composé (II) et un agent de silylation tel qu'un halogénodialcoylsilane, un halogénotrialcoylsilane, un halogénodialcoxysilane ou un halogénotrialcoxysilane, ou un aryl- ou aralcoisilane correspondant et des composés tels que l'hexaméthyldisilazane. Les dérivés silylés du composé (II) sont extrêmement sensibles à l'humidité et aux composés hydroxylés et, après la réaction avec les dérivés d'acylation sur N de l'acide (II), on peut éliminer les groupes silyle du composé acylé intermédiaire par alcoolyse ou hydrolyse. On utilise un dérivé réactif d'acylation sur N de l'acide (II) dans le procédé ci-dessus. Le choix du dérivé réactif est, bien entendu, influencé par la nature chimique des substituants de l'acide. Ainsi, lorsque l'acide ne contient que des groupes stables aux acides, un halogénure d'acide, et de préférence, le chlorure d'acide, est un dérivé d'acylation sur N convenable. Cependant, il convient d'éviter de tels réactifs lors qu'un groupe labile aux acides est présent dans l'acide (III). Dans ces cas, on peut utiliser un anhydride mixte comme dérivé d'acylation sur N convenable. A cet effet, les anhydrides mixtes particulièrement commodes comprennent les anhydrides alcoxyformiques. D'autres dérivés d'acylation sur N de l'acide (III) comprennent les esters activés. On peut préparer de tels esters activés, par exemple l'ester formé avec le 1-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide, in situ par réaction de l'acide avec le composé hydroxylé convenable en présence d'un carbodiimide, de préférence de dicyclohexylcarbodiimide. D'autres dérivés et réactifs d'acylation sur N de l'acide (II) comprennent l'intermédiaire réactif formé par réaction in situ avec un carbodiimide ou un carbonyldiimidazole, mais la littérature se rapportant à la préparation de pénicillines semisynthétiques donne des exemples d'autres dérivés réactifs d'acylation sur N d'acides pouvant être utilisés convenablement pour la copulation avec le 6-APA (acide 6-aminopénicillanique). On comprendra, bien entendu, que lorsqu'on désire obtenir un acide libre du type (I) ou un sel de celui-ci, il peut être commode d'effectuer la réaction d'acylation en utilisant un ester (II), et d'enlever ensuite le groupe ester. Inversement, lorsqu'on souhaite obtenir un ester, il peut être commode d'effectuer la réaction d'acylation en utilisant le 7-ACA ou un sel de celui-ci et d'estérifier ensuite l'acide libre (7-ACA = acide 7-aminocéphalosporanique). Dans le procédé ci-dessus, lorsqu'il est nécessaire de bloquer des substituants réactifs quelconques de l'acide (III), on peut utiliser des groupes de blocage chimique classiques connus. Ainsi, si désiré, on peut bloquer tous les groupes amino libres en les transformant en groupes t-butyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonylamino, ou on peut bloquer le groupe amino sous forme de groupe nitro, que l'on transforme ensuite en groupe amino. Lorsque le composé obtenu après acylation sur N contient un groupe surf oxyde en position 1 du noyau céphème, on peut le réduire par des procédés classiques, tels que par exemple ceux qui sont décrits dans le Brevet de Grande-Bretagne No. 1.280.693. L'un de ces procédés comporte le traitement par la triphénylphosphîne et le chlorure d'acétyle. Lorsque le com posé obtenu est un A2-céphème, on peut obtenir le A3-céphème désiré par traitement du premier par une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin ou des bases constituées par des amines tertiaires telles que la pyridine et la triéthylamine, ou par oxydation en #2-céphème-(sulfoxyde), suivie de réduction en 4 3-céphème. Les procédés utilisés pour transformer un composé estérifié en acide ou base-libre sont fonctions de l'ester particulier en question ;par exemple, on peut utiliser l'hydrolyse acide ou basique, ainsi que l'hydrolyse catalysée par voie enzymatique. Cependant, afin de réduire au minimum l'isomérisation et les réactions secondaires, il vaut mieux éviter les solvants aqueux, les acides de Lewis étant préférables comme moyen de désestérification dans les cas appropriés. Un autre procédé de préparation du composé (I) consiste à faire réagir un composé de formule (IV) ou un dérivé salin, estérifié ou silylé de celui-ci où la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, et R3 et R4 sont tels que définis en ce qui concerne la formule (I), avec un composé de formule (V) où Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis en ce qui concerne la formule (), et à effectuer ensuite, si cela est nécessaire, un ou- plusieurs des stades opératoires suivants (i) transformation d'un isomère 2 en isomère désiré L 3 (ìi) élimination des groupes silyle par alcoolyse ou hydrolyse, (iii) réduction d'un sulfoxyde avec formation du sulfure désiré, (iv) élimination des groupes de blocage dans la channe latérale acylée R, (v) transformation dTun composé estérifié en acide libre ou en sel de celui-ci. On peut également préparer les composés suivant l'in- vention où R4 représente un nucléophile carboné, sulfuré ou azoté à partir du composé correspondant Où R4 représente ùn groupe acétoxy, par déplacement nucléophile du groupe acétoxy.Dans un tel procédé, on fait réagir un composé de formule (VI) ou un dérivé salin, estérifié ou silylé de celui-ci où la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, n est égal à O ou 1, Y, R1, R2 et R7 sont tels que définis en ce qui concerne la formule (I), et où les groupes réactifs peuvent être bloqués, avec le nucléophile approprié carboné, azoté ou sulfuré et, si cela est nécessaire, on effectue ensuite un ou plusieurs des stades opératoires suivants (i) transformation d'un isomère A2 en isomère désiré (ii) élimination des groupes silyle par alcoolyse ou hydrolyse, (iii) réduction d'un sulfoxyde en vue de former le sulfure désiré, (iv) élimination des groupes de blocage dans la chaîne latérale acylée R, (v) transformation d'un composé estérifié en acide libre ou en sel de celui-ci. Les composés suivant l'invention sont des céphalosporines à large spectre, c'est-à-dire des céphalosporines présentant une activité non seulement vis-à-vis des bactéries Grampositives, mais également vis-à-vis d'un certain nombre d'organismes Gram-négatifs importants du point de vue clinique. Les composés préférés suivant l'invention sont actifs contre des organismes importants tels que Pseudomonas spp., contre lesquels les céphalosporines disponibles dans le commerce sont habituel lement inactives. En outre, les composés préférés sont actifs contre un certain nombre d'organismes producteurs de céphalospo rinaseGram-négatifs tels que par exemple Enterobacter spp., Serratia spp, Proteus positif à l'indole. Ils sont donc applicables au traitement des affections dues à ces bactéries, selon les doses actives. Les exemples suivants sont illustratifs de la préparation de quelques-uns des composés suivant l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de la D-alpha-(N-imidazolidin-2-onyl-carbonylamino) benzyl-céphalosporine sodique. On dissout de la D-alpha-amino-benzyl-céphalosporine dihydratée (2,2 g) dans une solution constituée par de l'eau (30 ml), de l'acétone (5 ml) et de la triéthylamine (0,7 ml). On ajoute lentement une solution de chlorure d'imidazolidin-2-onyl- carbonyle (0,75 g) dans de l'acétone anhydre (20 ml) c-onjointe- ment à un autre équivalent de triéthylamine (0,7 ml), à une vitesse telle que le pH du mélange réactionnel soit maintenu à une valeur comprise entre 7,5 et 8,0. Après achèvement de l'addition (environ 5 minutes), on agite le mélange pendant 1 heure ce qui n'entraine que peu de changement supplémentaire du pH.On élimine ensuite l'acétone sous pression réduite, on recouvre le concentré aqueux par de l'acétate d'éthyle (35 ml) et on refroidit les deux phases à OOC. On règle le pH soigneusement à 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique sous agitation énergique. On sépare les phases et on épuise à nouveau rapidement la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle frais (15 ml). On lave les phases organiques réunies avec de l'eau (20 ml) et ensuite avec une solution de saumure saturée (2 x 50 ml). On filtre ensuite la phase organique à travers un papier filtre traité aux silicones en vue d'éliminer les dernières traces de solution de saumure et on la traite ensuite par du 2-éthylhexoate de sodium 1,ON/alcool isopropylique (5 ml) avec agitation.On filtre le précipité jaune pâle, on le lave complètement avec de l'éther éthylique/sec et on le sèche finalement sous vide, ce qui -donne la céphalosporine recherchée, /T1,2 g), i.r. V max. (nujol) 1768 cm 1 (CO du betalactame)7. L'analyse de ce produit par dosage iodométrique donne une valeur de 54 % et, lorsqu'on le soumet à la chromatographie sur papier dans le butanol-éthanol-eau, on obtient un Rf de 0,23, alors que le produit de départ, la céphaloglycine, donne un Rf de 0,19. EXEMPLE 2 Préparation de la Dalpha-(N-3-cinnamoyl-3-méthyl-uréido) benzylcéphalosporine sodique. On traite une solution de D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine (2,2 g), dans une solution constituée par de l'eau (30 ml), de l'acétone (5 ml) et de la triéthylamine (0,7 ml), par du N-chloroformyl-N-méthyl-cinnamide (1,12 g) dans de l'acétone anhydre (25 ml), et simultanément par un autre équivalent de triéthylamine (0,7 ml), de manière que le pH du mélange réactionnel se maintienne à une valeur comprise entre 7,5 et 8,0. A la fin de l'addition (environ 5-8 minutes), on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure supplémentaire, après quoi on élimine l'acétone par deux extractions complètes par l'éther éthylique (2 x 100 ml). On recouvre la phase aqueuse jaune pâle par de l'acétate d'éthyle (40 ml), on refroidit à OOC et on acidifie soigneusement à pH 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique dilué avec agitation énergique continue.On sépare les phases et on épuise à nouveau la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle frais (20 ml). On lave les phases organiques réunies avec de l'eau (20 ml) et ensuite avec une solution de saumure saturée (2 x 50 ml). On élimine les dernières traces de saumure par filtration à travers un papier filtre aux silicones et on traite ensuite par du 2-éthyl-hexoate de sodium 1,019/alcool isopropylique (5 ml) avec agitation.On filtre le précipité blanc épais, on le lave soigneusement avec de l'éther éthylique sec, et finalement on le sèche sous vide, ce qui donne le produit désiré / (2,8 g) i.r. V max. (nujol) 1770 cm 1 (CO du bêta-lactame) 7. Lorsqulon le soumet à la chromatographie sur papier (butanol-éthanol-eau), le produit présente un Rf de 0,51 et donne un titrage iodométrique de 58 %. ~ EXEMPLE 3 D-alpha-(-Ethoxycarbonyl-3-méthyluréido benzyl-céphalosporine sodique. On agite de la D-alpha-aminob enzylcéphalo sporine dihydratée (2,2 g) et de la triéthylamine (1,5 ml) dans du chlorure de méthylène anhydre (30 ml) avec des tamis moléculaires, type 4A (2,0 g) pendant deux heures. On filtre le mélange, on le refroidit dans un bain glacé et on le traite par du N-chloroformyl-N-méthylcarbonate d'éthyle (0,84 g) dans du chlorure de mé thylène (15 m-l). On agite La solution à la température ambiante pendant deux heures et on évapore à siccité sous vide.On dissout le résidu dans l'eau (100 ml), on lave avec de l'acétate @'éthyle (2 x 50 ml), on recouvre avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on acidifie à pH 1,5, à l'aide d'acide chlorhydrique N, après quoi on filtre de façon à éliminer les matières.insolu- bles. On sépare l'acétate d'éthyle et on épuise à nouveau la couche aqueuse par de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure saturée (50 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on dilue avec de l'éther anhydre (100 ml) et on traite par du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthylisobutylcétone jusqu'à ce que la précipitation cesse. On recueille le sel sodique de la céphalosporine, on le lave avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique.Rendement X,25 g, 43,1 , spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O] 7 # = = 7,55 (5H, s, protons aromatiques), 5,9-5,6 (2H, m, -protons alpha et C7), 5,34,7 (3H, m, proton C6 et -CH2OCOCH3), 4,38-[(2H, q (J = 7Hz), NCO2CH2CH3], 2,13 (3H, s, -OCOCH3), 1,41 /3H, t(J = 7Hz), -C02 CH2CH3). La chromatographie, sur papier dans le butanol-éthanoleau révèle une zone unique avec Rf = 0;49. EXEMPLE 4 D-alpha-(3-Cyclohexyloxycarbonyl-3-méthyluréido) benzyl-céphalosporine sodique. On fait réagir la D-alpha-aminobenzylcéphalosporine dihydratée (2,2 g) avec du N-chloroformyl-N-méthylcarbonate de cyclohexyle (1,1 g) suivant le procédé décrit à l'exemple 3, ce qui donne- le sel sodique de la céphalosporine, 1,01 g, 32 %. Spectre de R.N.N. [(CD3)2SO + D20 7, = 7,40 (5H, s, protons aromatiques). 5,8-5,4 (2H, m, protons alpha et C7), 5,3-4,5 (4H, m, proton C6, -CH2OCOCH3 et proton de cyclohexylméthine), 3,53,0 (2H, m, protons C2), 3,10 (3H, s, @ N-CH3), 2,01 (3H, s, -OCOCH3), 3,1-1,2-(10H, m, protons cyclohexylméthyléniques). La chromatographie sur papier dans le butanol-éthanol-eau révèle une tache avec Rf = 0,60. EXEMPLE 5 D-alpha-(2,4-diméthylallophanamido)benzyl-céphalosporine sodique On refroidit du D-alpha-aminobenzyl-céphalosporinate de triéthylammonium anhydre (0,005 M) dans du chlorure de mé thylène (30 ml) [préparé à p-artir du dihydrate de la D-alphaaminobenzyl-céphalosporine (2,2 g) comme dans l'exemple 3], dans un bain glacé et on ajoute ensuite du chlorure de 2,4-diméthylallophanoyle (0,75 g) dans du chlorure de méthylène (15 ml). On agite la solution à la température ambiante pendant deux heures et on évapore ensuite à siccité sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau (100 ml), on le lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml), on le recouvre avec de l'acétate d'éthyle frais (50 ml) et on acidifie à pH 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. On filtre le mélange de façon à éliminer les matières insolubles, on sépare l'acétate d'éthyle et on épuise la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle (50 ml). On lave les solutions réunies dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure- saturée (50 ml), après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.Après séparation du sulfate de magnésium par filtration, on réduit le volume de la solution d'acétate d'éthyle à environ 25 ml sous vide, et on ajoute du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthylisobutylcétone (1,5 ml). On recueille le sel sodique précipité et on le lave avec de l'éther anhydre, après quoi on sèche sous vide sur de l'anhydride phosphorique.Rendement 1,29 g, 49,2 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2 SO + B20), @ = 7,38 (5H, s, protons aromatiques), 5,9-573 (2H m, protons C7 et alpha), 5,2-4,6 (4H, m, proton C6 et -CH2 OCOCH3), 3,5-2,9 (2H, m, protons méthyléniques de C2), 3,13 (3H, s, ) N-CH3), 2,73 (3H, s, -NHCH3), 2,01 (3H, s, -OCOCH3) ; spec tre U.V. (éthanol à 95 ), # max 261,5 nm ( # = 7.276). La chro- matographie sur papier dans le n-butanol-éthanol-eau révèle une zone unique avec Rf = 0,41. On prépare les produits des exemples suivants 6-17 par le procédé décrit à l'exemple 5. EXEMPLE 6 D-alpha-(hexahydroazépin-2-one-1-ylcarbonylamino) benzyl-céphalosporine sodique. A partir de la 1-chlorocarbonylhexahydroazépir-2-one et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 40,3 % ; spectre de R.M.N. / (CD3)2S0 + D20), @ = 7,44 (5H, s, protons aromatiques), 5,7-5,5 (2H, m, proton alpha et proton C7), 5,2-4,6 (4H, m, proton C6 et -CH20COCH3), 4,13,8 (2H, m, méthylène C3 de l'hexahydroazépinone), 3,5-2,1 (2E, m, méthylène C2), 3,0-2,6 (2H, m, méthylène de C7 de l'hexahy- droazépinone), 2,01 (3H, s, -OCOON3), 1,9-1,4 (6H, m, protons méthyléniques C4, C5 et C6 de l'hexahydroazépinone) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), # max 263,5 nm ( = 6.50?).La chromato- graphie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,58. EXEMPLE 7 D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporinate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthylcinnamamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 37,5 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O), # = 8,0-7,1 (12H, m, protons aromatiques et'oléfiniques), 5,8-5,5 (2H, m, protons C7 et alpha), 5,3-4,6 (3H, m, protons C6 et -CH2OCO-), 3,55 (5H, singulet couvrant un multiplet, méthylène C2 et #N-CH3), 2,04 (3H, s, -OCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 279 nm (# = 18.326). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,52 EXEMPLE 8 D-alpha-(3-crotonoyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthylcrotonamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 24 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 1,89 (3H, m, =CHCH3), 2,02 (3H, s, -OCO-CH3), 3,23 (3H, singulet couvrant un multiplet, protons de # N-CH3 et méthyléniques C2), 4,85-4,95 (3H, m, C6 et -CH2OCOCH3), 5,5-5,7 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,7-7,5 (2H, m, protons oléfiniques), 7,40 (5H, s, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), # max 265 nm (# = 8.684).-La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,48. EXEMPLE 9 D-alpha-(3-méthyl-3-phénylpropionoyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthylphénylpropiona- mide et de la D-alpha-aminobenzyl-cephalosporine dihydratée, avec un rendement de 55,5 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], 5 = 1,03 (3H, s, -OCOCH3), 2,8-3,5 (9H, m, protons méthyléniques C2 et # N-CH3, -OCH2CH2), 4,8-5,0 (3H, m, proton C6 et -CH2OCO-), 5,5-5,7 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,30 (5H, s, protons aromatiques), 7,40 (5H, s, protons aromatiques) ; spec tre U.V. (éthanol à 95 %), N max 264 nm ( # = = 7.300). La chroma- tographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,63. EXEMPLE 10 D-alpha [3-méthyl-3-(o-méthoxycinnamoyl)uréido]benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-o-méthoxycinnamamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée avec un rendement de 34,3 % ; spectre de R.N.N. [(CD3)2SO + D2O 7, = 2,03 (3H, s, OCOCH3), 3736 (311, s, -OCH3), 3,75 (5H, singulet couvrant un multiplet, méthylène C2 et #N-CH3), 4,855,05 (3H, m, proton C6 et -CH2OCO), 5,60-5,80 (2B, m, protons C7 et alpha), 7,0-8,2 (11 H, m, protons oléfiniques et aromati ques ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 229 (# = 17.856), 277 (# = 17.767) et 331 nm (# = 11.249). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,38. EXEMPLE Il D-alpha-[3-méthyl-3-(2'-thiényl)acryloyluréido]benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-(2-thiényl) acrylamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 26,3 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], b= = 2,03 (3H, s, OCOCH3), 3,32 (5H, m, protons / N- CH3 et méthyléniques C2), 4,7-5,1 (2H, m, proton C6 et -CH2OCO-), 5,5-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,8-8,1 (1011, m, protons oléfiniques et aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 ), # max 267 (# = 12.843) et 322,5 nm ( # = 15.205). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,63. EXEMPLE 12 D-alpha-[3-méthyl-3-(p-nitrocinnamoyl)uréido]benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-p-nitrocinnamamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 13 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D207, #= 1,97 (3H, s, -OCOCH3), 2,74 (5H, m, protons méthyléniques C2 et #N-CH3), 4,7-5,2 (3H, m, -CH2OCO- et proton C6), 5,5-6,0 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,0-8,3 (11H, m, protons aromatiques et oléfiniques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), max 266 nm (# = 13.797). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,57. EXEMPLE 13 D-alpha-[3-méthyl-3-(alpha-méthylcinnamoyl)uréido]benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-alpha-méthyl- cinnamamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée avec un rendement de 33,5 X ; spectre de R.M.N. [ [(CD3)2SO + D2O], # = 2,03 (3H, s, -OCOCH3), 2,10 (3H, d, CH3-CH=), 3,23 (3H, s, #N-CH3), 3,2-3,5 (2H, m, méthylène C2), 4,8-5,0 (3H, m, -CH2OCO- et proton C6), 5,5-5,7 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,80 (1H, m, #C-CH-), 7,3-8,1 (1OH, m, protons aromatiques) spectre U.V. #max 266 nm (# = 13.797). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,67- EXEMPLE 14 D-alpha-(3-benzyl-3-cinnamoylureido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-benzylcinnamamide et de la D-alpha-aminob enzyl-c éphalo sporine dihydratée, avec un rendement de 49,5 96. R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,03 (3H, s, CH30CO-), 3,33 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,95 (3H, m, CH2OCO et proton C6), 5,28 (2H, m, PhCH2-), 5,67 (1H, d, proton C7), 5,72 (111, s, proton alpha), 7,40 (17H, m, protons aromatiques et oléfiniques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 289 nm (# = 14.100). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,64. EXEMPLE 15 D-alpha[3-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl)3-méthyluréido]benzylcéphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-3,4,5-trimé- thoxy-benzamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 27 % ; R.M.N. [(CD3)2SO + D207, # = 2,03 (3H, s CH3OCO-), 3,17 (5H, m, #N-CH3 et méthylène C2), 3,83 (9H, m, 3 x CH3O-), 4,96 (3H, m, -CH2OCO- et proton C6), 5,63 (1H, d, proton C7), 5,68 (1H, s, proton alpha), 6,88 (2H, s, protons phényle tribusbtitué), 7,40 (5H, s, Ph-) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 265 nm (# = 11.832). La chromatogra- phie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,42. EXEMPLE 16 D-alpha-[3-(bêta, bêta-diméthylacryloyl)-3-méthyluréido]benzyl céphalosporine sodique. A partir du N-Chlorocarbonyl-N-méthyl-bêta, bêta-dimé- thylacrylamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 24,7 96 ; spectre de R.M.N. / SO + D207, # = 1,9-2,1 (911, m;. et -OCOCH3), 3,20 (2H, s, #N-CH3), 3,2-3,4 (2H, m, méthylène C2), 4,8-5,0 (3H, m, -CH2OCO et proton C6), 5,6-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,20 (1H, -CH=C# ), 7,42 (5H, s, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 227 nm (#= = 18.460). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,62. EXEMPLE 17 D-alpha-[3-méthyl-3-(3',4',5'-triméthoxycinnamoyl)uréido]benzyl céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-3,4-,5-trimé- thoxycinnamamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 33,5 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O],# = 2,03 (3H, s -OCOCH3), 3,2-3,5 (2H, m, méthylène C2), 3,36 (3H, s, #N-CH3), 3,77 (3H, s, -OCH3), 3,87 (3H, s, -OCH3), 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,8-5,0 (3H, m, C6 et -CH2OCO-), 5,5-5,7 (2H, m, protons alpha et C7), 7,1-7,7 (9H, m, protons aromatiques et oléfiniques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %) #max 235,5 nm ( & 21.396) et 320 nm (# = = 17.935). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,63. EXEMPLE 18 D-alpha-(2-imidazolidonecarbonylamino)benzyl-céphalosporine so dique. On refroidit de l'acide D-alpha-(2-imidazalzionecar- bonylamino) phénylacétique (1,32 g, 0,005 M) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) à On lave cette solution aqueuse avec de acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et on l'acidifie à pH 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. On recueille le précipité et on le sèche sous vide, ce qui donne un rendement de 0,87 g, après on le met en suspension dans l'eau (10 ml) et on ajoute 0,95 équivalent d'une solution de Li- carbonate de sodium 1N. On filtre la solution et on évapore le filtrat à siccité sous vide.Rendement : 0,70 g, 26 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 9,17 [1H, d [J=8 Hz), -NH-], 7,41 (5H, s, protons aromatiques), 5,9-5,4 (2H, m, protons C7 et alpha), 5,3-4,6 (3H, m, protons C6 et -CH2OCO), 4,1-3,1 (6H, m, méthylène C2 et méthylènes de l'imidazolidone), 2,01 (3H, s, -OCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %) # max 264 nm ( = 6.527). La chromatographie sur papier dans le n-butanol/éthanol/ eau révèle une zone avec Rf = 0,32. EXEMPLE 19 D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. On refroidit de l'acide D-alpha-(3-cinnamoyl-3-mé- thyluréido)-phénylacétique (1,69 g, 0,005M) dans de l'acétone anhydre (15 ml) à Rendement, 0,70 g, 22,8 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D207, # = 8,0-7,1 (12H, m, protons aromatiques et oléfiniques), 5,85,4 (2E, m, protons C7 et alpha), 5,2-4,7 (3K, m, protons C6 et CH2OCO-), 3,34 (5H, singulet couvrant un multiplet, #H-CH3 et méthylène de 02), 2,05 (3H, s, -OCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 9596), # max 275 nm ( # = 17.119). La chromatographie sur pa pier révèle une zone unique avec Rf = 0,52. EXEMPLE 20 D-alpha-(3-furylacryloyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir de l'acide D-alpha-(3-furylacryloyl-3-mé- thyluréido)-phénylacétique et de l'acide 7-aminocéphalosporanique comme à l'exemple 21, avec un rendement de 14 % ; spectre de R.M.N. / (CD3)2SO + D207, # = 2,03 (3B, s, -OCOCH3), 3,32 (5E, singulet couvrant un multiplet, protons méthyléniques C2 et # N-CH3), 4,8-5,1 (311, m, -CH2OCO- et proton C6), 5,5-5,8 (2E, m, protons C7 et alpha), 6,6-7,9 (1011, m, protons furyliques, oléfiniques et aromatiques). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,58. EXEMPLE 21 D-alpha-(3'-cinnamoyl-3'-méthyluréido)-4-hydroxybenzyl-céphalosporine sodique. A partir de l'acide D-alpha-(3'-cinnamoyl-3'-méthyl- uréido)-4-hydroxyphénylacétique et de l'acide 7-aminocéphalosporanique suivant le procédé de l'exemple 21, avec un rendement de 35,9 % ; spectre de R.M.N. / (GD3)2SO + D207, # = 8,0-6,6 (11E, m, protons aromatiques et oléfiniques), 5,8-5,4 (2E, m, protons C7 et alpha), 5,1-4,7 (3E, m, C6 et -CH2OCO-), 3,35 (5E, s, méthylène C2 et # #N-CH3), 2,05 (3E, s, -OCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), max 225 ( # = 24.468) et 282 nm ( # = 19.154 La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,65. E;PEMZE 22 7-[D-alpha-(3'-cinnamoyl-3'-méthyluréido)phénylacétamido]-3 (2"-méthyl-1",3",4"-thiadiazol-5"-ylthio)méthylcéph-3-ème-4 carbox;ylate de sodium. On refroidit de l'acide Balpha-(3-cinnamoyl-3-mé- thyluréido)phénylacétique (0,85 g, 0,0025M) dans de l'acétone anhydre (10 ml) à C7 et alpha), 5,1-4,8 (1H, m, proton C6), 4,8-4,0 (2H, m, -CH2- S-), 3,34 (5H, singulet couvrant un multiplet, méthylène C2 et #N-CH3), 2,67 (3H, s, protons méthyliques du thiadiazole) spectre U.V. (éthanol à 95 96) #max 219 ( # = 24.010) et 282 nm ( f- = 27.901). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,63. EXEMPLE 23 7-[D-alpha(3'-cinnamoyl-3'-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(1"méthyl-1"-H-tétrazol-5"-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. On ajoute de la N-méthylmoropholine (1 goutte), de la triéthylamine (0,35 ml) et du chloroformiate d'éthyle (0,24 ml) à de l'acide D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)-phénylacétique (0,85 g, 0,0025M) dans de l'acétone anhydre (20 ml) à C2 et #N-CH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 282 nm ( = 25.277). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,66. EXEMPLE 24 D-alpha-(3-benzoyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. On refroidit de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine de triéthylammonium anhydre (0,005M) dans du chlorure de méthylène (30 ml) [préparée à partir de la D-alpha-amino-benzylcéphalosporine dihydratée (2,2 g) comme à l'exemple 37 dans un bain glacé et on ajoute ensuite du N-chlorocarbonyl-N-méthylbenzamide (0,98 g, O,005M) dans du chlorure de méthylène (15 ml). On agite la solution à la température ambiante pendant deux heures et on évapore ensuite sous vide à siccité. On dissout le résidu dans de l'eau (10C ml), on lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et on acidifie à pH 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N en présence d'acétate d'éthyle (50 ml). On sépare la couche organique, on épuise la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau (2 x 100 ml) et de la saumure saturée (50 ml), après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On traite la solution séchée par du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthylisobutylcétone (1,5 ml), on dilue avec de l'éther anhydre (200 ml), on recueille le sel de sodium précipité et on sèche sous vide. Rendement : 1,68 g, 57,2 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 7,7-7,2 (10H, m, protons aromatiques), 5,8-5,4 (2H, m, protons G7 et alpha), 5,2-4,6 (3H, m, proton C6 et CH2OCO), 3,6-2,8 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,08 (3H, s, #N-CH3), 2,00 (3H, s, -OCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 96), # max 263 nm ( # = 8.710). La chromatographie sur papier dans le n-butanol/éthanol/eau révèle une zone avec Rf = 0,52. On prépare les produits des Exemples suivants 25 - 37 par le procédé décrit à l'Exemple 24. EXEMPLE 25 D-alpha-(3-méthyl-3-acétyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthylacétamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 27,0 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 7,43 (5H, s, protons aromatiques), 6,8-6,5 (2H, m, protons C7 et alpha), 5,2-4,6 (3H, m, proton C6 et -CH2OCO-), 3,7-2,7 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,20 (3E, s, , #N-CH3), 2,33 (3H, s, -COCH3), 2,03 (3H, s, -OCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 266 nm (# = 7.920). La chromatographie sur papier révèle une zone unique avec Rf = 0,42. EXEMPLE 26 D-alpha-[3-(2-méthylcrotonoyl)-3-méthyluréido]benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-2-méthylcroto- namide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée avec un rendement de 37,4 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 1,5-2,2 (6H, m, = CHCH3 et -OCOCH3), 3,12 (3H, s, / N-CH3), 3,2-3,4 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,9 (3H, m, proton C6 et -CH2OCO-), 5,6 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,4 (5H, m, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), max max 257 nm ( # = 7.930). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,62. EXEMPLE 27 D-alpha-(3-phénylacétyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthylphénylacétamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 10,5 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = = 2,03 (3H, s, OCOCH3), 3,29 (5H, singulet couvrant un multiplet, protons méthyléniques C2 et # NCH3), 4,04 (211, s, -COCH2Ph), 4,92 (3H, m, -OCOCH2- et proton C6), 5,7 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,32-7,40 (10H, d, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), max 264 nm ( # = 5.720). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,51. EXEMPLE 28 D-alpha-[3-(4-phénylbutanoyl)-3-méthyluréido]benzyl-céphalospo rine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-4-phénylbutyra- mide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 49,2 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,02 (7H, singulet couvrant un multiplet, -OCOCH3 et -CH2CH@Ph), 2,7 (2H, m, -COCH2-), 3,18 (5H, singulet couvrant un multiplet, protons méthyléniques C2 et #NCH3)@ 4,92 (3H, m, -CH2OCO- et proton C6), 5,65 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,26 (5H, protons aromatiques), 7,40 (5H, s, protons aromatiques) spectre UV. (éthanol à 95 ), mas 261 nm (# = 7.785).La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,62. EXEMPLE 29 D-alpha-(3-oct-2'-énoyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyloct-2-énamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 25 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 0,8-1,5 (9H, m, -(CH2)3CH3), 2,02 (5H, singulet couvrant un multiplet, -OCOCH3 et -CH2CH=), 3,25 (5H, singulet couvrant un multiplet, protons méthyléniques C2 et # NCH3), 4,8-5,0 (3H, m, proton C6 et CH2OCO-), 5,5-5,7 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,5-7,5 (2H, m, protons oléfiniques), 7,42 (5H, s, protons aromatiques). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,58. EXEMPLE 30 D-alpha-(3-furoyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-2-furamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 55,0 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,04 (3E, s, -OCOCH3), 3,37 (5H, singulet couvrant un multiplet, protons méthyléniques C2 et #NCH3), 4,8-5,0 (3H, m, -OCOCH2- et proton C6), 5,5-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,6-8,0 (8H, protons aromatiques et furyliques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 268 nm ( # = 19.990). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,39. EXEMPLE 31 D-alpha-(3-cinnamoyl-3-éthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-éthylcinnamide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 27,4 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 1,2- 1,4 (3H, m, CH3CH2-), 2,04 (3H, s, OCOCH3), 3,2-3,5 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,7-4,2 (2H, m, #NCH2), 4,9-5,05 (3H, m, -OCOCH2- et proton C6), 5,6-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,3-8,0 (12H, m, protons aromatiques et oléfiniques); spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 285 nm ( # = 19.370). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,57. EXEMPLE 32 D-alpha(3-acétylimidazolidin-2-n-1-ylcarbonylamino)bènzylcéphalosporine sodique. A partir de D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée et de 3-acétyl-1-chlorocarbonylimidazolidin-2-one, avec un rendement de 61,9 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D20 7, = = 7,42 (5H, s, protons aromatiques), 5,8-5,3 (2H, m, protons C7 et alpha), 5,2-4,6 (3H, m, proton C6 et CH2OCO-), 3,73 (4H, s, protons méthyléniques de l'imidazolidinone), 3,6-2,9 (2H, m, protons méthyléniques C2), 2,42 (3H, s, #NCOCH3), 1,99 (3H, s, -OCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 260 nm ( # = 8.180). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,30. EXEMPLE 33 D-alpha(3-méthylsulfonylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)benzyl-céphalosporine sodique. A partir de D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée et de 1-chlorocarbonyl-3-méthylsuBonylimidazolidin-2-one, avec un rendement de 38,1 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 7,48 (5H, s, protons aromatiques), 5,7-5,4 (2H, m, protons C7 et alpha), 5,2-4,5 (3H, m, proton C6 et -CH20CO-)? 3,89 (4H, s, protons méthyléniques de l'imidazolidinone), 3,72,8 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,38 (3H,-s, -SO2CH3), 2,03 (3H, s, -OCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 262 nm ( # = 7.825).La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,27, EXEMPLE 34 D-alpha(2,4,4-triméthylallaphanamido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir de 1-chlorocarbonyl-1,3,3-triméthylurée et de D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 33,2 % ; spectre R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,02 (3H, s, -OCOCH3), 2,88 (6H, s, -N(CH3)2), 3,0 (3H, s, #NCH3), 3,33 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,93 (3H, m, proton C6 et -CH20CO-), 5,58 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,40 (5H, m, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), # max 266 nm ( # = 6.890). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,30. EXEMPLE 35 D-alpha-(3-phénoxyacétyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthylphénoxyacétamide et de la D-alpha-aminobenzylcéphalosporine dihydratée, avec un rendement de 62,1 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,01 (3H, s, OCOCH3), 3,23 (5H, m, protons méthyléniques C2 et #NCH3), 4,92 (3H, m, -CH2OCO- et proton C6), 5,10 (2H, s, PhOCH2-), 5,61 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,9 à 7,5 (10H, m, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), # max 266 nm ( = 9.000). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,50. EXEMPLE 36 D-alpha[3-(2-chlorobenzoyl)-3-méthyluréido]benzyl-céphalospori ne sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-2-chlorobenza- mide et de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine dihydratée, avec un rendement de 28,5 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,03 (3H, s, -OCOCH3), 3,01 (3H, s, #N-CH3), 3,2-3,5 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,8-5,1 (3H, m, -CH2OCO- et protons C6), 5,6-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,3-7,7 (9H, m, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), # max 266 nm (# # = 7.920). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,58. EXEMPLE 37 D-alpha-[3-(2-méthylbenzoyl)-3-méthyluréido]benzyl-céphalosporine sodique. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-2-méthylbenzamide et de la D-alpha-aminobenzylcéphalosporine dihydratée, avec un rendement de 51,5 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D20 7, = = 2,01 (3H, s, OCOCH3), 2,28 (3H, s, -CH3 du benzoyle), 2,96 (3H, s, #NCH3), 3,2-3,4 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,95,1 (3H, ni, -CH2OCO- et proton C6), 5,6-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,3-7,5 (9H, m, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 260 nm ( # = 8.310). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,50. EXEMPLE 38 7-[D-alpha(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]3-(2méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. On refroidit le sel d'acide trifluoroacétique (t.f.a) de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(2-méthyl-1,3-4thiadiazol-5-ylthio)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (1,77 g, 0,003M) et de la triéthylamine (1,35 ml) dans du chlorure de méthylène (30 ml) dans un bain glacé et on traite par du N-chloro- carbonyl-N-méthylcinnamamide (0,78 g, 0,0035M) dans du chlorure de méthylène (10 ml). On agite la solution à la température ambiante pendant trois heures et on évapore ensuite sous vide à siccité, on dissout le résidu dans de l'eau (50 ml) et on lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml).On recouvre la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (50 ml), on acidifie à pH 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 111, on filtre, on recueille l'acide acétique et on épuise la couche aqueuse par une portion supplémentaire d'acétate d'éthyle (50 ml). On lave les extraits réunis avec de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure saturée (25 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on traite par du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthylisobutylcétone (1,0 ml). On ajoute de l'éther anhydre (200 ml), on recueille le sel de sodium précipité et on sèche sous vide.Rendement 0,96 g, 46,6 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = = 8,0-7,0 (12H, m, protons aromatiques et oléfiniques), 5,8- 5,5 (2H, m, protons C7 et alpha), 4,93 (1H, d, (J=5 Hz), proton C6), 4,7-4,1 (2H, m, -CH2S-), 3,8-2,9 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,25 (3H, s, #NCH3), 2,67 (3H, s, CH3 du thiadiazole); spectre U.V. (éthanol à 95 96), h max 282 nm ( C = 30.830). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,65. On prépare les produits des exemples suivants conformément à la description de l'exemple 38. -EXEMPLE 39 7-[D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(1méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-ami- nophénylacétamido)-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique et du N-chlorocarbonyl-N-méthylcinnamamide, avec un rendement de 50,7 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2 SO + D2O], #= 7,9-7,1 (12H, m, protons aromatiques et oléfiniques), 5,8-5,5 (211, ni,: protons C7 et alpha), 5,1-4,8 (1H, m, proton C6), 4,7-4,0 (2H, ni, -CH2S-), 3,93 (3H, s, CH3 du tétra zole), 3,8-3,1 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,33 (3H, s, # NCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 282 nm (# = 24.490).La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,51. EXEMPLE 40 7-[D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(1H f1,2,4triazol-3-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-amino phénylacétamido)-3-(1H-1,2,4-triazol-3-ylthio)-méthyl-céph-3- ème-4-carboxylique et du N-chlorocarbonyl-N-méthylcinnamamide, avec un rendement de 55,7 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 8,0-7,0 (13H, protons aromatiques, oléfiniques et triazoliques), 5,7-5,4 (2H, m, protons C7 et alpha), 5,0-4,3 (3H, m, proton C6 et -CH2S-), 3,8-3,0 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,33 (3H, s, #NCH3); spectre U.V. (éthanol à 95 %) #max 287 nm (# = 21.980).La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,58. EXEMPLE 41 7-[D-alpha-(2,4-diméthylallophanamido)phénylacétamido]-3-(2méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique et du chlorure de 2,4-diméthylallophanoyle, avec un rendement de 58,7 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D20 7, = 7,7-7,1 (5H, ni, protons aromatiques), 5,7-5,5 (2H, m, protons, C7 et alpha), 5,0-4,8 (1H, m, proton C6), 4,7-4,1 (2H, m, -CH2S-), 3,10 (3H, 5, NCH3), 2,70 (6H, s, -NHCH3 et -CH3 du thiadiazole) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 274 nm (# = 13.010). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,41. EXEMPLE 42 7-[D-alpha-(2,4-diméthylallophanamido)phénylacétamido]-3-(1 méthyl-lH-tétrazol-5-ylthio ) m6thylcéph-3-ôme-4-carboxylate de sodium. A partir du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-amino- phénylacétamido)-3-(1-méthyl-1H - tétrazol-5-ylthio)-méthylcéph3-ème-4-carboxylique et du chlorure de 2,4-diméthylallophanoyle, avec un rendement de 53,0 % ; spectre de R.M.N. / (CD3)2SO + D2O], # = 7,42 (5H, s, protons aromatiques), 5,7-5,5 (2H, m, protons C7 et alpha), 4,88 (1H, d, (J = 5Hz), protons C6), 4,64,0 (2H, m, -CH2S-), 3,93 (3H, s, CH3 du tétrazole), 3,8-3,1 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,10 (3H, s, #NCH3), 2,70 (3H, s, -NHCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 268 nm ( # = 8.020).La chromatographie sur papier révèle une zone avec 0,47.- EXEMPLE 43 7-[D-alpha-(3-acétyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophényl-acétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique et du N-chlorocarbonyl-N-méthyl- acétamide, avec un rendement de 76,9 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 7,47 (5H, s, protons aromatiques), 5,85,4 (2H, protons C7 et alpha), 4,93 [1H, d. (J = 5Hz), proton C6], 4,7-4,0 (2H, m, -CH2S-), 3,8-3,0 (2H, m, protons mé thyléniques C2), 3,21 (3H, s, #N-CH3), 2,72 (3H, s, -CH3 du thiadiazole), 2,33 (3H, s, -COCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), # max 275 nm ( # = 12.410). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,31. EXEMPLE 44 7-[D-alpha-(3-acétyl-3-méthyluréido)phénylacétamido)-3-(1-mé thyl-îH-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-oarboxylate de sodium. A partir-du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)-méthylcéph3-ème-4-carboxylique et du N-chlorocarbonyl-N-méthylacétamide, avec un-rendement de 24,8 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 7,40 (5H, s, protons aromatiques), 5,7-5,4 (2H, ni, protons C7 et alpha, 4,89 (111, d, (J = 5Hz), proton C6), 4,64,0 (2H, m, -CH2S-), 3,94 (3H, s, CH3 du tétrazole), 3,8-3,1 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,18 (3H, s, #NCH3), 2,30 (3H, s, -COCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), h max 265 nm ( # = 8.040).La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,33. EXEMPLE 45 7-[D-alpha-[3-(4-phénylbutanoyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-4-phénylbutyra- mide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophényl-acé- tamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-méthylcéph-3-ème4-carboxylique, avec un rendement de 46,8 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 1,8-2,2 (2H, m, PhCH2CH2CH2-), 2,5-2,9 (7H, m, -CH3 du thiadiazole, -COCH2CH2CH2Ph), 3,17 (3H, s, #NCH3), 3,3-3,5 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,2-4,7 (2H, m, -CH2S-), 4,8-5,0 (111, m, proton C6), 4,5-4,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,27 (5H, s, protons aromatiques), 7,41 (511, s, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %, #max 275 nm ( # = 12.770). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,62. EXEMPLE 46 7-[D-alpha-[3-(4-phénylbutanoyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-4-phénylbutyramide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph)3-ème-4-carboxylique, avec un rendement de 17,5 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 1,7-2,2 (2H, m, PhCH2CH2CH2-), 2,5-2,7 (4H, m, PhCH2CH2CH2CO), 3,16 (3H, s, #NCH3), 3,4-3,6 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,94 (3H, s, -CH3 du tétrazole), 4,34,5 (2H, m, -CH2S-), 4,8-5,0 (1H, m, proton C6), 5,5-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,25 (5H, s, protons aromatiques), 7,?57 (5H, s, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), max 270 rm ( # = 8.410). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,47. EXEMPLE 47 7-[D-alpha-[3-(2-méthylcrotonoyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-2-méthyl-croto- namide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(1-méthyl-1H-tétrazol- -5-ylthio)méthylcéph3-ème-5-carboxylique, avec un rendement de 17,1 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 1,6-1,9 (6H, m, 2 x -CH3 du crotonoyle), 3,11 (3H, s, #N-CH3), 3,4-3,6 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,96 (3H, s, -CH3 du tétrazole), 4,2-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,7-5,1 (1H, m, proton C6), 5,5-6,0 (3H, m, -CH=C# , protons C7 et alpha), 7,40 (5H, s, protons aromatiques); spectre U.V. (éthanol à 95 %), max 270 nm ( # = 9.260). La chromatographie sur papier révèle une zone avec R f = 0,43. EXEMPLE 48 7-[D-alpha-[3-(2-méthylcrotonoyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-2-méthyl-croto- namide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacé- tamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique, avec un rendement de 35,6 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2 SO + D2O], # = 1,6-1,9 (611, m, 2 x -CH du crotonoyle), 2,69 (3H, s, -CH3 du thiadiazole), 3,12 (3H, s, #N-CH3), 3,4-3,6 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,3-3,6 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,1 (1H, m, proton C6), 5,5-6,0 (3E, m, -CK=C , protons -C7 et alpha), 7,41 (5H, s, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), # max 275 nm ( # = 13.470). La chromatographie sur pa- pier révèle une zone avec Rf = 0,52. EXEMPLE 49 7-[D-alpha-[3-(3-phénylpropionyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-3-phénylpropio- namide et du sel de t.f.a. de acide 7-(D-alpha-aminophénylacé- tamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthyl-céph-3-ème4-carboxylique, avec un rendement de 34,9 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,68 (3H, s, -CH3 du thiadiazole), 2,94 (4H, s, -CH2CH2Ph), 3,19 (3H, s, #N-CH3), 3,3-3,5 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,2-4,5 (2H, m, -CH2S-), 4,8-5,0 (1H, m, proton C6), 5,4-5,7 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,28 (5H, s, protons aromatiques), 7,37 (5H, s, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 96), #max 275 nm ( = 13.500). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = = 0,61. EXEMPLE 50 7-[D-alpha[3-(3-phénylpropionyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-3-phénylpropio- namide et du sel de t.f.a. de l'acide (7-D-alpha-aminophénylacé- tamido)-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthyl-céph-3-ème-4- carboxylique, avec un rendement de 26,8 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,94 (4H, s, -CH2CH2Ph), 3,19 (3H, s, #N-CH3), 3-3,8 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,95 (3H, s, CH3 du tétrazole), 4,2-4,5 (2H, -CH2S-), 4,8-5,0 (1H, m, proton C6), 5,5-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,2-7,5 (10H, d, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), max 260 nm ( = 9.120). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,54. EXEMPLE 51 7-[D-alpha[3-(3-éthylcrotonoyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-3-méthylcroto- namide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème 4-carboxylique,avec un rendement de 24,6 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 1,9-2,1 (6H, m, -CH=C(CH3)2), 2,70 (-CH3 du thiadiazole), 3,18 (3H, s, #N-CH3), 3,3-3,6 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,3-4,5 (2H, m, -CH2S-), 4,8-5,0 (1H, m, proton C6), 5,5-5,7 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,1-6,3 (1H, m, -CH=C# ), 7,41 (5H, s, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 270 nm ( # = 11.870). La chromatographie sur papier révèle une zone avec R f = 0,56. EXEMPLE 52 7-[D-alpha-[3-(3-méthylcrotonoyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-3-méthylcroto- namide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(i-alpha-aminophénylacé- tamido)-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4carboxylique, avec un rendement de 56,7 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 1,9-2,1 (6H, m, -CH=C(CH3)2), 3,18 (3H, s, # N-CH3), 3,4-3,6 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,96 (3H, s, -CH3 du tétrazole), 4,3-4,5 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,0 (1H, m, proton C6), 5,5-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,1-6,3 (1H, m, -CH=C# # ), 7,40 (5H, s, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), max 274 nm ( # = 10.130). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,40. EXEMPLE 53 7-[D-alpha-(3-furoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2-mé thyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthylfuramide et du sel de t.f.a. de l'acie 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(2 méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxyli que avec un rendement de 32,6 ss ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,69 (3H, s, -CH3 du thiadiazole), 3,35 (5H, singulet couvrant un multiplet, protons méthyléniques C2 et # N-CH3), 4,2-4,5 (2H, m; -CH2S-), 4,9-5,1 (1E, m, proton C6), 5,5-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,6-8,0 (8H, m, protons aromatiques et furyliques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 272 nm ( # = 25.690).La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,50. EXEMPLE 54 7-[D-alpha-(3-crotonoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2méthyl-1,3,4-triadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-crotonamide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylactamido)-3 (2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique, avec un rendement de 38,8 96 ; spectre de R.M.N. [(CD3)2 SO + D2O], # = 1,8-2,1 (3H, m, -CH3 du crotonyle), 2,70 (3H, s, -CH3 du thiadiazole), 3,25 (3H, s, #N-CH3), 3,5-3,7 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,3-4,5 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,1 (1H, m, proton C6), 5,5-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,6-7,1 (2H, m, protons oléfiniques), 7,40 (5H, protons aromatiques) spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 273 nm (# = 14.510). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,65. EXEMPLE 55 7-[D-alpha-(3-crotonoyl-3-méthyluréido)phénylamido]-3-(1méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthylcrotonamide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3 (1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylique, avec un rendement de 30,6 % spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], 4 = 1,9-2,1 (3H, m, -CH3 du crotonyle), 3,23 (3H, s, \ N-CH3), 3,4-3,7 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,94 (3H, s, -CH3 du tétrazole), 4,2-4,4 (2H, m, -CH2S-), 4,9-5,1 (1H, m, proton C6), 5,5-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 6,6-7,1 (2H, m, protons oléfiniques), 7,39 (5H, s, protons aromatiques) spectre U.V. (éthanol à 95 %), max 270 nm ( E = 10.010).La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,45. EXEMPLE 56 7-[D-alpha-[3-(2-chlorobenzoyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-2-chlorobenza- mide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4 carboxylique, avec un rendement de 31,8 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 2,68 (3H, s, -CH3 du thiadiazole, 2,98 (3H, s, #N-CH3), 3,3-3,6 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,3-4,6 (2H, m, -CH2S-), 4,8-5,0 (1H, m, proton C6), 5,5-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,3-7,7 (9H, d, protons aromatiques) spectre U.V. (éthanol à 95 %), max 276 nm ( # = 11.910). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,54. EXEMPLE 57 7-[D-alpha[3-(2-méthylbenzoyl)-3-méthyluréido]phénylacétamido]3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-carboxylate de sodium. A partir du N-chlorocarbonyl-N-méthyl-2-méthylbenza- mide et du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4 carboxylique, avec un rendement de 32,7 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D20 7, # = 2,27 (3H, s, -CH3 du benzoyle), 2,68 (311, s, -CH3 du thiadiazole), 2,97 (3H, s, / #N-CH3), 3,3-3,6 (2H, m, protons méthyléniques C2), 4,4-4,6 (2H, m, -CH2S-), 5,3-5,5 (1H, m, proton C6), 5,6-5,8 (2H, m, protons C7 et alpha), 7,3-7,6 (9H, m, protons aromatiques) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 274 nm ( # = 12.190). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,62. EXEMPLE 58 7-[D-alpha-(3-acétylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)phénylacétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3ème-4-carboxylate de sodium. A partir du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthyl céph-3-ème-4-carboxylique et de la 3-acétyl-1-chlorocarbonylimidazolidin-2-one, avec un rendement de 174,3 % ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 7,43 (5H, s, protons aromatiques), 5,75,4 (2H, m, protons C7 et alpha), 5,1-4,8 (1H, m, proton C6), 4,7-4,1 (2H, m, -CH2S-), 3,70 (4H, s, protons méthyléniques de l'imidazolidinone), 3,8-3,0 (2H, m, protons méthyléniques C2), 2,70 (3H, s, -CH3 du thiadiazole), 2,45 (3H, s, #NCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), # max 274,5-nm ( # = 10.270). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,43. EXEMPLE 59 7-[D-alpha-(3-acétylimidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)phényl acétamido]-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4carboxylate de sodium. A partir du sel de t.f.a. de l'acide 7-(D-alpha-ami- nophénylacétamidi)-3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)-méthylcéph3-ème-4-carboxylique et de la 3-acétyl-1-chlorocarbonylimidazolidin-2-one, avec un rendement de 43,5 ss ; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 7,47 (5H, s protons aromatiques), 5,85,4 (2H, m, protons C7 et alpha), 5,0-4,8 (1H, m, proton C6), 4,7-4,0 (2H, m, -CH2S-), 3,96 (3H, s, -CH3 du tétrazole), 3,70 (4H, s, protons méthyléniques de l'imidazolidinone), 3,8-3,1 (2H) m, protons méthyléniques C2), 2,45 (3H, s, #NCOCH3) ; spectre U.V. (éthanol à 95 96), # max 265 nm ( # = 8.400). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,38. EXEMPLE 60 D-alpha-(imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)benzyl-céphalosporine sodique. On refroidit de la D-alpha-aminobenzyl-céphalosporine de triéthylammonium anhydre dans du chlorure de méthylène (30 ml) (préparée à partir du dihydrate (2,2 g, 0,005M) comme décrit dans l'exemple 3) dans un bain glacé et on ajoute de la 1-chlorocarbonylimidazolidin-2-one (0,75 g, 0,005M) dans du chlorure de méthylène (10 ml). On agite la solution à la température ambiante pendant trois heures, on évapore ensuite sous vide à siccité, on dissout le résidu dans l'eau (100 ml) et on lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On recouvre la solution aqueuse avec de l'acétate d-'éthyle (50 ml) et on acidifie- à p9 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. On recueille la céphalosporine sous forme de l'acide libre, qui précipite, on lave avec de l'eau (100 ml) et on sèche sous vide.On met l'acide libre en suspension dans l'eau (25 ml) et on règle le pH à 5,5 à l'aide d'une solution de soude 5E, après quoi on filtre et or lyo philyse, ce qui donne le sel sodique. Rendement, 1,77 g, 68,4 %; spectre de R.M.N [(CD3)2SO + D2O], # = 7,43 (5E, s, protons aromatiques), 5,8-5,4 (2H, m, protons C7 et alpha), 5,2-4,6 (3H, m, proton C6 et -CH2OCO-), 4,0-3,0 (6H, m, protons méthyléniques G2 et de l'imidazolidinone), 2,00 (3H, s, -OCOCH3) ; spectre U. V. (éthanol à 95 %), X max 264 nm ( = 6.950). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,27. EXEMPLE 61 7-[D-alpha-(imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)phénylacétamido]-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-carboxylate de sodium. Préparé à partir de l'acide 7-(D-alpha-aminophényl- acétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3ème-4-carboxylique et de la 1-chlorocarbonylimidazolidin-2-one avec un rendement de 63,5 % suivant le procédé décrit à 1'exemple 60. Spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 7,43 (5H, s, protons aromatiques), 5,8-5,4 (2H, m, protons C7 et alpha), 4,88 (1H, d, (J=5 Hz), proton C6), 4,8-4,1 (2H, m, -CH2S-), 4,0-3,0 (6H, m, protons méthyléniques C2 et de l'imidazolidinone), 2,69 (3H, s, -CH3 du thiadiazole) ; spectre U.V. (éthanol à 95 ), max 275 nm ( E = 12.210). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,38. EXEMPLE 62 7-[D-alpha-(imidazolidin-2-on-1-ylcarbonylamino)phénylacétamido]3-(1-méthyl-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-carboxylate de sodium. On acyle l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-3- (1-méthyl-tétrazol-5-ylthio)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique (1,72, 0,003M) par de la 1-chlorocarbonyliniidazolidin-2-one comme dans ltexemple 60, ce qui donne acide libre sous forme d'un -produit solide gommeux. On le dissout dans de l'acétone (30 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on traite par du 2-éthylhexoate de sodium 2N- dans de la méthylisobutylcétone. On recueille le sel de sodium précipité, on le lave avec dé l'éther anhydre et on sèche sous vide. Rendement 1,16 g, 65,0 % ; spec tre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = @ 7,43 (5H, s, protons aro- matiques), 5,8-5,4 (2H, m, protons G7 et alpha), 4,88 (1H, d, (J=5 Hz), proton C6), 4,7-4,0 (2H, m, CH2S-), 3,95 (3H, s, -CH3 du tétrazole), 4,0-3,0 (6H, m, protons méthyléniques C2 et de l'imidazolidinone) ; spectre U.V. (éthanol à 95 %), #max 271 nm (# = 8.600). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,24. EXEMPLE 63 7-/D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido7-3-(2- méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. On dissout de la D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido) benzyl-céphalosporine (1,18 g, 0,002M) et du 2-méthyl-5-mercapto 1,3,4-thiadiazole (0,53 g, 0,004M) dans une solution constituée par du DMF (25 ml) et une solution tampon au phosphate de pH 6,5 (25 ml), on règle le pH à 6,5 à l'aide de bicarbonate de sodium solide et on chauffe ensuite à 600C pendant dix heures.On lave la solution refroidie avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) et on l'acidifie à pH 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique IN en présence d'acétate d'éthyle (50 ml). On sépare la phase organique; on épuise la couche aqueuse avec davantage d'acétate d'éthyle (50 ml), on lave ensuite les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau (2 x 100 ml) et de la saumure saturée (50 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on traite par du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthylisobutylcétone (0,5 ml) et on dilue avec de l'éther anhydre (200 ml). On lave le sel de sodium précipité avec de l'éther anhydre et on sèche sous vide.Rendement 0,83 g, 60, 5%; spectre de R.M.N. / (CD3)2 SO + D207, # = 8,0 - 7,0 (12H,m, protons aromatiques et oléfiniques), 5,9 - 5,4 (2H,m, protons C7 et alpha), 4,89 [1H,d, (J = 5 Hz), proton C67, 4,8 - 4,0 (2H,m, -CH2S-), 3,9 - 3,0 (2H,m, protons méthyléniques C2), 3,36 (3H,s, #N-CH3), 2,70 (3H, s, - CH3 du thiadiazole); spectre UV. (éthanol à 95 %), #max 282 nm (= 27.470). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,66. EXEMPLE 64 7-[D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(2méthyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. Préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 65 à partir de D-alpha-( 3-cinnamoyl-3-méthyiuréido) -benzyî-céphalospo- rine et de 2-méthyl-5-mercapto-1,3,4-oxadiazole, avec un rende ment de 55,2; spectre de R.M.N. / (CD3)2SO + D20 7, = = 8,0 - 7,0 (12H, protons aromatiques et oLéfiniqrres), 5,8 - 5,4 (2H,m, protons C7 et alpha), 4,88 [1H,d, (J = 5 Hz), proton C6 7, 4,6 3,9 (2H,m, -CH2S-), 3,8 - 2,8 (2H,m, protons méthyléniques C2), 3,33 (3H,s, # N-CH3), 2,48 (3H,s, -CH3 de l'oxadiazole); spectre U.V. (éthanol à 95%), #max 280 nm ( # =24.800). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf= 0,59. EXEMPLE 65 7-[D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-(1méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. Préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 63 à partir de D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalospo- rine et de 5-mercapto-1-méthyl-1H-tétrazole, avec un rendement de 56,7%; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 8,0 - 7,0 (12H,m, protons aromatiques), 5,8 - 5,5 (2H,m, protons C7 et alpha), 4,92 / 1H,d, (J = 5 Hz), proton C6 7, 4,7 - 4,0 (2H,m, CH2S-), 3,97 (3H,s, - CH3 du tétrazole), 3,8 - 3,0 ( 2H,m, protons méthyléniques C2 ), 3,34 (3H,s, N-CH3); spectre U.V. (éthanol à 95%), #max284 nm (# = 25.075). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf= 0,53. EXEMPLE 66 7-[D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)phénylacétamido]-3-benzoxazol-2-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium. On règle à pH 7,0, une solution de D-alpha-(3-cinna- moyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine (1,18 g, 0,002M) et de 2-mercaptobenzoxazole (0,60 g, 0,002M) dans la formamide (20 ml) et de l'eau (25 ml), à l'aide de bicarbonate de sodium solide, après quoi on chauffe à 600C pendant dix heures. On lave la solution refroidie avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml), on filtre on recouvre avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on acidifie à pH 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique IN. On sépare l'acétate d'éthyle, on épuise la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on combine les extraits organiques, on lave avec de l'eau (2 x 100 ml) et de la saumure (50 ml), après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on traite par du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthylisobutyl-cétone (0,7 ml) et on dilue avec de ltéther (200 ml). On recueille le sel de sodium précipité, on lave avec de l'éther, on sèche sous vide, on dissout dans l'eau (50 mB, on acidifie à pH 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique IN et on recueille l'acide libre précipité.On le dissout dans de l'acétate dtéthyle (25 ml), on filtre, on dilue avec de l'éther (25ml), on filtre, on évapore ensuite sous vide à siccité et on triture le résidu avec de l'éther, ce qui donne un produit solide blanc sale (0,21 g) que l'on dissout dans de l'acétone (3 ml), on traite par du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthylisobutylcétone (0,31 ml) et on dilue avec de l'éther (25 ml), ce qui précipite le sel de sodium.On recueille ce produit et on sèche sous vide, ce qui donne 0,16 g; rendement 12%;spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 8,0 - 6,9 (16H,m, protons aromatiques et oléfiniques), 5,8 - 5,5 (2H,m, protons C7 et alpha), 5,0 - 4,8(1H,m, proton C6), 4,8 - 4,0 (2H,m, -CH2S), 3,8 - 3,0 (2H, m, protons méthyléniques C2), 3,34 (3H,m, #N-CH3); spectre U.V. (éthanol à 95%), #max290 nm (# = 33.050). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf= 0,80. EXEMPLE 67 7-/D-alpha-( 3-cinnamoyi-3-méthyluréido-) phénylacétamido 7-3(4- sulfophénylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate disodique On règle à pH 6,5 une solution de D-alpha(3-cinnamoyl- 3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine (1,18 g, 0,002M) et d'acide 4-mercaptobenzènesulfonique (0,42 g, 0,002M) dans une solution constituée par de l'eau (10 ml) et du DMF (15 ml), à l'aide de bicarbonate de sodium solide, et on chauffe à 60 C pendant huit heures. On évapore la -solution sous vide à siccité à la température ambiante et on dissout le résidu dans de l'eau (100 ml), on acidifie à pH 1,5 à laide de résine "Amberlite" 1R-120(H), on lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et on épuise par du n-butanol (2 x 50 ml).On chasse le butanol sous vide, ce qui donne un produit solide que lton triture avec de l'éther et qu'on recueille; on obtient 0,83 g de produit; spectre de R.N.N. / (CD3)2So + D2O], #= = 8,0 - 7,0 (16H,m, protons aromatiques et oléfiniques), 5,9 - 5,5 (2H,m, protons C7 et alpha), 5,2 - 4,9 (1H,m, proton C6), 4,8 - 4,0 (2H,m, - CH2S-), 3,9 - 3,0 (2H,m, protons méthyléniques C2), 3,33 (3H,m, N-CH3). On dissout le produit solide dans l'eau, on règle à pH 6,5 à l'aide d'une solution de soude 1N, on lave avec du n-butanol et on lyophilyse, ce qui donne le sel disodique, 0,66 g, rendement 41,8%; spectre U.V. (H2O), #max275 nm (# = 8.040). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,35. EXEMPLE 68 7-/D-alpha-( 3-cinnamoyl-3-méthyluréido) phénylacétamido 7-3-sulfo méthyl-céph-3-ème-4-carboxylate disodique On dissout de la D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido) benzyl-céphalosporine sodique (0,5 g, 0,8 mmole) dans du formamide chaud ( 8 ml). On ajoute du sulfite de sodium (O, 15 g, 1,2 mmole) dans de l'eau (12 ml) et on y fait passer une quantité suffisante de S02 gazeux pour obtenir un pH de 7,0. On chauffe le mélange à 60 C pendant 5 heures. Si cela est nécessaire, on règle le pH au cours de cette période de temps par addition de S02 ou d'une solution de soude 5N.On dilue le mélange avec de l'eau et de la glace (au total 30 ml) et on acidifie à pH 1,5 à l'aide de la résine échangeuse d'ions du type acide fort "Amberlite"IR-120 (H). On filtre la solution, on épuise par de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml) et ensuite par du n-butanol (2 x 30 ml). On combine les couches butanoliques, on lave avec un peu d'eau, après quoi on ajoute de l'eau (30 ml), et on règle le pH à 7,0 en ajoutant prudemment une solution de soude IN. On évapore la solution aqueuse autant que possible sous pression réduite et on distille le résidu sous vide poussé à 40 C. On triture la gomme résiduelle avec de l'acétonitrile (5,0 ml), on recueille le produit solide, et on le dissout dans de l'eau (10 ml) et du n-butanol (20 ml). On ajoute la résine IR-120 (H) jusqu'à pH 1,5, on sépare la couche butanolique, on évapore presqu'à siccité et on évapore à nouveau avec deux autres portions de 20 ml de n-butanol. On partage le résidu entre l'eau (10 ml) et le n-butanol (10 ml), après quoi on ajoute une solution de soude 1,ON jusqu'à pH 7,0. On lyophilyse la couche aqueuse jusqu'à l'obtention de 0,20 g de produit; spectre de R.M.N. (D2O) # = 7,2 - 7,6 (12H,m, protons aromatiques et oléfiniques), 3,25 (3H,s, #N-CH3); spec tre U.V. (H2O), #max265nm ( # = 6.990). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf=O,lO. EXEMPLE 69 DL-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)thién-2-ylméthyl-céphalosporine sodique On refroidit à -10 C une solution d'acide DL-alpha-(3cinnamoyl-3-méthyluréido)thién-2-ylacétique (1,72 g, 0,005M), de N-méthylmorpholine (1 goutte) et de triéthylamine (0,71 ml, 0,005M) dans de l'acétone anhydre (15 ml) et on la traite par du chloroformiate d'éthyle (0,48 ml, 0,005M). On agite la solution à une température comprise entre -5 C et 10 C pendant 20 minutes, après quoi on ajoute une solution d'acide 7-aminocéphalosporani que (1,36 g, 0,005M) et de triéthylamine (0,71 ml) dans de l'acé- tone aqueuse à 50% (30 ml) refroidie à 0 C.On agite le mélange à la température ambiante pendant deux heures, on chasse l'acétone sous vide, on ajoute de l'eau (50 ml) et on lave avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On acidifie la solution aqueuse à pH 1,5 à l'aide d'acide chlorhydrique IN en présence d'acétate d'éthyle (50 ml) et on épuise par une portion supplémentaire d'acétate d'éthyle (50 ml). On lave les extraits avec de l'eau (2 x 100 ml) et de la saumure (50 ml), après quoi on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on traite par du 2-éthylhexoate de sodium 2N dans de la méthylisobutyl-cétone (1,8 ml) et on dilue avec de l'éther anhydre (200 ml). On recueille le sel sodique précipité, on le lave avec de l'éther et-on sèche.Rendement, 1,12 g, 36,1%; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO + D2O], # = 8,0 - 6,7 (10H,m,) protons aromatiques, oléfiniques et thiényliques), 6,0 - 5,8 (îH,m, proton alpha), 5,7 - 5,3 (1H,m, proton C7), 5,2 - 4,5 (3H,m, proton C6 et -CH20CO-), 3,8 - 3,0 (2H,m, protons méthyléniques C2), 3,33 (3H,s, # #N-CH3), 2, Ol (3H,m, -OCOCH3); spectre U.V. (éthanol à 95%), #max286 nm ( = 21.650). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf =0,53. EXEMPLE 70 7-/DL-alpha-( 3-cinnamoyl-3-niéthyluréido)thîén-2-ylacétamido 7- 3-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-ylthio)méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de sodium Préparé à partir de l'acide 7-amino-3-(l-méthyl-lH- tétrazol-5-ylthio)-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique et de l'acide DL-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)thién-2-ylacétique suivant le procédé décrit dans l'exemple 69 avec un rendement de 34,0%; spectre de R.M.N. [(CD3)2SO +D207, # = 8,0 - 6,8 (lOH,m, protons aromatiques, oléfiniqueset thiényliques), 6,0 - 5,7 (1H,m, proton àlpha), 5,7 - 5,3 ('îH,m, proton C7), 5,1 - 4,8 (1H,m, proton C6), 4,6 -4,0 (2H,m, -CH2S-), 2,93 (3H,s, -CH3 du tétrazole), 3,8 - 3,1-(2H,m, protons méthyléniques C2), 3,34 (3H,s, # N-CH3); spectre U.V. (éthanol à 95%), #max285 nm c = 25.190). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf = 0,52. EXEMPLE 71 D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido)benzyl-céphalosporine sodique. On refroidit de l'acide D-alpha-(3-cinnamoyl-3-méthyluréido) phénylacétique (1,69 g, 0,005M) et du 1-hydroxybenztria- zole monohydraté (0,77 g, 0,005M) dans THF (10 ml) à l'aide d'un bain glacé et on traite ensuite par du dicyclohexylcarbodiimide (13 g, 0,005M). On abandonne le mélange à 5 C pendant une nuit, on ajoute ensuite de l'acide acétique (4 gouttes), on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 nXnuXes, après quoi on sépare par filtration la dicyclohexylurée et on lave avdtr tétrahydrofuranne (5 ml). On ajoute le filtrat à de l'acide 7-aminocéphalosporanique (1,36 g, 0,005M) dans THF aqueux à 50% (30 ml) réglé à pH 6,5 à l'aide de N-méthylmorpholine.On agite la solution à pH 6,5 - 7,0 pendant trois heures, après quoi on chasse THF sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau (50 ml). On traite la solution aqueuse ultérieurement en vue d'obtenir le sel sodique suivant la description de l'exemple 71. Rendement, 1,21 g, 39,4%, spectre de R.M.N. / (CD3)2SO + D20 7, # = = 8,0 - 7,0 (12H,m, protons aromatiques et oléfiniques), 5,8 - 5,5 (2H,m, protons C7 et alpha), 5,2 - 4,6 (3H,m, proton C6 et -CH20CO-), 3,8-2,9 (2H,m, protons méthyléniques C2), 3,33 (3H,s, # N-CH3), 2,02 (3H,s, - OCOCH3); spectre U.V. (éthanol à 95%), #max286nm ( # = 21.010). La chromatographie sur papier révèle une zone avec Rf= 0,54. Les céphalosporines faisant ltobjet de cette invention peuvent être administrées à l'homme, pour combattre les affections ou maladies dues aux organismes contre lesquels elles sont actives, tels que ceux indiqués précédemment, selon des doses quotidiennes allant, pour un homme moyen, de 200 mg à 5.000 mg environ. L'administration peut avoir lieu en injections, par exemple à raison de trois injections par jour, chacune de 200 à 300 mg par exemple, étant entendu que les doses utilisées sont adaptées au patient et à la nature ainsi qu'au degré de l'affection. REVENDICATIONS 1. Céphalosporine répondant à la formule (I) ou sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où Y représente de l'oxygène ou du soufre, R 1 représente un radical organique renfermant jusqu'à 20 atomes de carbone; R2 représente un groupe alcoyle renfermant l à 3 atomes de carbone ou un groupe benzyle; ou R1 et R2 forment conjointement aux atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont fixés un noyau pentahexa- ou heptagonal;R3 représente le groupe phényle, phényle substitué par un ou plusieurs groupes fonctionnels choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, nitro, alcoxy renfermant l à 3 atomes de carbone, et les groupes amino, 2- ou 3-thiényle, cycloalcoyle renfermant. 3 à .7 atomes de carbone ou alcoyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone; R4 représente un groupe acétoxy ou un nucléophile carboné, azoté ou sulfure. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe alcoyle en C1-10, alcényle en C1-10, aralcoyle ou aralcényle où les radicaux alcoyle et alcényle sont des radicaux en C1 10 et les radicaux aryle sont des radicaux phényle, thiényle, furyle, pyridyle ou phényle substitué, les substituants étant choisis parmi les groupes alcoyle en Cl 3, alcoxy en Cl 3, halogène, nitro et amino; alcoxy en C1-10, cycloalcoxy en C5-7; alcoylamino en C110, phényle; furyle; thiényle; pyridyle; phényle substitué où les substituants sont choisis parmi les groupes alcoyle en C1-3, alcoxy en C 3 halogène, nitro et amino; des groupes alcoyle en C1-10 substitués par diverses fonctions où le substituant fonctionnel est, par exemple, un groupe alcoylthio en Cl 3, alcoxy en C13 ou phénoxy. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R1 représente les groupes méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, n-butyle, butyle secondaire ou tertiobutyle, n-pen- tyle, n-hexyle, n-heptyle, oméga-méthylheptyle, n-octyle, oméga, oméga-diméthyloctyle, prop-2-ényle, 3-méthylprop-2-ényle, l-méthylprop-2-ényle, but-2-ényle, oct-2-ényle, 2-phényléthyle, 2-phényléthényle, 2-(21-méthoxyphényl)éthényle, 2-(41-nitrophényl) éthényle, 2-(31,41,51-triméthoxyphényl)éthényle, 2-(fur-21-yl) ényle, 3-phénylpropyle, 1-méthyl-2-phényléthényle, 4-phénylbut2-ényle, 5-phénylpent-2-ényle, méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou propoxy secondaire, n-butoxy, butoxy secondaire ou tertîobutoxy, n-pentoxy, n-hexyloxy, cyclohexyloxy, méthylamino, diméthylamino, phényle, 2-méthoxyphényle, 2-chlorophényle, 2-méthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 4-nitrophényle, 2-méthoxyphényle, Q-méthylphényle, méthoxyméthye, éthoxyméthyle, méthylthiométhyle, phénoxyméthyle 4. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente le groupe méthyle, éthyle ou benzyle. 5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1et R2, pris conjointement avec les atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont fixés, forment l'un des systèmes cycliques suivants : où n représente un nombre entier de 3 à 5, m représente un nombre entier de 2 à 4 et Ra représente de l'hydrogène, un groupe alcoyle en C1-3, acyle en C1-3 ou alcoylsulfonyle en Cl 3. 6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le cycle formé est l'imidazolidin-2-on-1-yle, le 3-acétylimidazolidin-2-on-1-yle, le 3-méthylsulfonyl-imidazolidin-2-on1-yle ou l'hexahydroazépin-2-on-1-yle. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R3 représente le groupe phényle, 4-hydroxyphényle, 3-chloro-4-hydroxyphényle, 4-nitrophényle, 4-aminophényle, 2-thiényle, 3-thiényle, cyclopropyle, cyclohexyle, cyclohexa-1,4-diényle, isopropyle ou méthyle. 8. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y représente de l'oxygène. 9. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 représente le groupe 2-méthyl-1,3,4-thiaciazolyl-5-thio, 1-méthyl-(1H)-1,2,3-tétrazolyl-5-thio, 2-méthyl-1,3,4-oxadiazolyl-5-thio ou (îH)-1,2,4- triazolyl-5-th-io. 10. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la configuration de l'atome de carbone auquel le groupe R3 est fixé est la configuration D. 11. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d-'un sel de sodium, de potassium, de magnésium ou d'aluminium. 12. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'un ester acét oxyméthyl ique, pival oyl oxyméthyl ique, alpha-acétoxyéthylique, alpha-acétoxybenzylique, alpha-pivaloyloxyéthylique, méthoxycarbonyloxyméthylique, alpha-méthoxycarbonyloxyéthylique, phtalidylique ou 5,6-diméthoxyphtalidylique. 13. Procédé--de préparation d'une céphalosporine de formule (I) ou d'un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celle-ci où Y représente de l'oxygène ou du soufre, R1 représente un radical organique renfermant jusqu'à 20 atomes de carbone; R2 représente un groupe alcoyle renfermant 1 à 3 atomes de carbone ou benzyle; -ou Rl et R2 forment conjointement aux atomes de carbone et d'azote auxquels ils sont fixés un noyau penta-, hexa- ou heptagonal; R3 représente le groupe phényle, phényle substitué par un ou plusieurs groupes fonctionnels choisis parmi les radicaux hydroxy, halogène, nitro, alcoxy renfermant 1 à 3 atomes de carbone et les groupes amino, 2- ou 3-thiényle, cycloalcoyle renfermant 3 à 7 atomes de carbone ou alcoyle renfermant 1 à 4 atomes de carbone; R4 représente un groupe acétoxy ou un nucléophile carboné, azoté ou sulfuré, caractérisé en ce que (a) on fait réagir un composé de formule (Il) ou un dérivé salin, estérifié ou silylé de celui-ci où la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, n est égal à O ou 1 et R est tel que défini pour la formule (I), avec un dérivé réactif d'acylation sur N d'un acide répondant à la formule (III): où Y,R1, R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (I) et où les groupes réactifs, tels que les groupes amino et hydroxy, peuvent être bloqués, ou (b) on fait réagir un composé de formule (IV) ou un dérivé salin, estérifié ou silylé de celui-ci:: où la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, et R3 et R4 sont tels que définis pour la formule (I), avec un composé de formule (v), où Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (I), ou (C) dans le cas de composés répondant à la formule (I) où R4 représente un nucléophile carboné, azoté ou sulfuré, on fait réagir un composé de formule (VI)ou un dérivé salin, estérifié ou silylé de celui-ci: : où la ligne en pointillé représente une liaison en position 2 ou 3, n est égal à O ou 1, Y, R1, R2 et R3 sont tels que définis pour la formule (I) et où les-groupes réactifs peuvent être bloqués, avec un nucléophile carboné, azoté ou sulfuré, et après la réaction (a), (b) ou (c), on effectue un ou plusieurs des stades opératoires suivants, si nécessaire (i) transformation d'un isomère Q2 en isomère b3 désiré; (ii) élimination des groupes silyle par alcoolyse ou hydrolyse; (iii) réduction d'un sulfoxyde en vue de former le sulfure dési (iv) élimination des groupes de blocage dans la chaine latérale acylée R; (v) transformation d'un composé estérifié en acide libre ou en sel de celui-ci.