FR 2210405 A1 19740712 FR 7344703 A 19731214 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 4-oxo-4H-1-benzopyranne et 4-oxo-4H-1-thiobenzopyranne, des compositlons qui les contiennent et des procédés permettant de les obtenir L'invention concerne des composés (et leurs déridés acceptables du point de vue pharmaceutique) de formule I dune laquelle R5, R6, R, et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un groupe allyle, un halogène, un groupe hydroxy, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxy ou phénylalkoxy; les groupes alkyle, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxy, phénoxyalkoxy et phénylalkoxy étant éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy ou halogéno ou par un noyau hétérocyclique contenant du carbone et de ltoxygène, ou bien une paire adjacente de groupes R5, R6, R7 et R8, en association avec les atomes adjacents de carbone du noyau benzénique, formant un noyau carbocyclique pentagonal ou hexagonal, ou bien l'un des symboles R5, R6, R7 et R8 représente un groupe de formule XXI dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données pour R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence qu'ils ne repré sentent pas un groupe de formule XXI et qu'une paire adjacente de symboles R1, R2 - et R3 ne forme pas en association avec les atomes adjacents de carbone du noyau. benzénique, un noyau carbocyclique pentagonal ou hexagonal X est une chaîne droite ou ramifiée, saturée ou insaturée, substituée ou non susbtituée qui peut etre interrompue par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique ou un ou plusie'urs atomes d'oxygène ou groupes carbonyle, R9 et R10 de chaque paire peuvent être indentiques ou différents et représentent de l'hydrogène, des groupes alkyle en C1 à C6, alcényle en C2 à C6, phényl-(alkyle en C1 à C6), alcanoyle en C2 à C6 ou alkoxycarbonyle en C2 à C6, et W est un atome d'oxygène ou de soufre, à condition que lorsque R9 et R10 désignent tous deux de l'hydrogène, que R5, R6, R7 et R8 ne représentent pas un groupe de formule XXI et que W 'est-un atome droxygèno (i) trois ou quatre des symboles R5, R6, R7 et R8 désignent autre chose que de lthydrogène ou (ii) au moins l'un des.symboles R5, R6, R, et R8 représente un groupe alcényle, phényle ou alcényloxy ; ou un groupe alkyle, alcényle, phényle,alkoxy, alcényloxy, phénoxyalkoxy ou phénylalkoxy dont chacun est substitué par un radical halogéno ou par un noyau hétérocyclique contenant du carbone et de l'oxygène ; -ou un groupe alkyle, alcényle, phénoxyalkoxy, phénylalkoxy ou phényle, dont chacun est-substitué par un radical hydroxy ou alkoxy. L'invention concerne également un procédé de production d'un composé de formule, ou d'un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, procédé qui consiste: (a) à produire un composé de formule Ia (dans laquelle W rt R9 ont les définitions données ci-dessus et R5h, R5h et R8h ont les mêmes défintions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus à la différence que l'Un des symboles R5h, R6h, R7h, et R8h peut représenter un groupe de formule XXII dans laquelle X, R1, R2, R3, W et R9 ont les défintions données c-i-dessus) par élimination.d'un groupe R11d'un composé de formule II (dans laquelle R9, et W ont les définitions données ci-dessus et R11 représente un groupe qui peut être remplacé par de l'hydrogène et R5a, R6a, R7a et R8a ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence que l'un des symboles R5a, R6a R7a et R8a peut représenter un groupe de formule III : dans laquelle R1, R2, R3, X, R9 et R11 ont les défintions données ci-dessus), (b) à produire un composé de formule Ib:: (dans laquelle W et R10 ont les définitions données ci-dessus et R51, R6i, R7i et R8i ont les mêmes définitions que R5, R6, R, et R8, ci-dessus, excepté que l'un dessymboles R5, R6 R7 et R8 peut représenter un groupe de formule XXIII dans laquelle X, R1 , R2, R3, W et R10 ont les définitions données ci-dessus), par (i) élimination d'un groupe R10 d'un composé de formule IV: (dans laquelle W et R10 ont les définitions données ci-dessus, R12 représente un groupe qui peut être remplacé par de l'hydrogène et R5b, R6b, R7b et R8b ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R ci-dessus, excepté que l'un des symboles R5 6 ' R7 b et R8 peut être un groupe de formule V :: dans laquelle X, R1, R2, R3, W, R10 et R12 ont les définitions données ci-dessus), (ii) cyclisation d'un composé de formule VI (dans laquelle W et R10 ont les définitions données ci-dessus, et R5c, R6c, R7c et R8c ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence que l'un des symboles R5c, R6c, R7c et R8c peut représenter un groupe de formule VII:: dans laquelle X, R1, R2, R3, W et R10 ont les définitions données ci-dessus); (c) à produire un cc-cosé de formule Ic (dans laquelle W et la condition ont les memes définitions que ci-dessus R5k, R6k, R7k et R8k ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence que l'un des symboles R5k, R6k, R7k et R8k peu représenter un groupe de formule XXV dars laquelle R1, R2, R3, V et X ont-les définitions données ci-dessus et R9j et R10y ont les mêmes définitions que R9 et R10 ci-desssus, excepté que R9y doit être un atome d'hydrogène lorsque R10y est un atome d'hydrogène) par réaction d'un composé de formule VIII (dans laquelle W et la condition ont les définitions données ci-dessus et R5j, R6j, R7j et R8j ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8, à la différence que l'un des symboles R5j, R6j, R7j et R8j peut représenter un groupe de formule 5, R6, R7 XXIV dans. laquelle X, R1, R2, Ri et, W ont les définitions données ci-dessus) ou d'un halogénure d'acide ou d'un ester ou d'un anhydrite mixte de cet acide, avec un composé de formule II (dans laquelle R9, et R10 ont les définitions données cidessus); ; (d) à. produire un composé de formule I, dans laquelle W est un atome d'oxygène, par cyclisation d'un composé de formule X ou d'un sel de métal alcalin de ce composé (formule dans laquelle R et R10 ont les définitions données ci-dessus et R5d, @d R7d et R8d ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci dessus, excepté que l'un des symboles R5 , R6 , R7d et R8d peut\représenter un groupe de formule XI dans laquelle R1, R2, R3, X, R9 et R10 ont les définitions données ci-dessus) ou (e) à déshydrogéner sélectivement un composé de formule XII;; (dans laquelle W, R9 et R10 ont les définitions données cidesszs et R5e, R6e, R7e et R8e ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, excepté que l'un des symboles R5e, R6e, R7e et R8e peut représenter un groupe de formule XIII; dans laquelle R1, R2, RD, X, W, R9 et R10 ont les définitions données ci-dessus), et, le cas échéant; à transformer le composé de formule. I, en un.dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique. Dars a variante (a) du procédé, le groupe R11 peut être, par exemple, un groupe aralkyle tel que benzyle, p-méthoxy benzyle, triphénylméthyle ou diphényleméthyle, un groupe aroylalkyle, par exemple un groupe phénocyle; un groupe acyle, par exemle un groupe acétyle, un groupe amino; ou un groupe -(CH2)2G dans laquel G est un groupe attirant les électrons, par exemple un nitrile, un ester carboxylique, par exemple d'alcanol inférieur, ou un groupe acyle, par exemple un groupe acétyle., Lorsque R11 représente un groupe aralyle, le groupe peut être éliminé en utilisant un acide halogénhydrique, par exemple HBr dans l'acide acétique, ou en effectuant une hydro- génation catalytique, par exemple à l'aide d'un catalyseur au palladium dans un solvant qui est inserte dans les conditions réactionnelles, par exemple l'acide acétique, qu en utilisant le sodium dans l'ammoniac liquide. Lorsque R11 représente un groupe acyle ouun groupe -CH2CH2G, le groupe peut être- éliminé dans des conditions basiques, par exemple avec de l'hydroxyde de sodium. lorsque R11 représente un groupe amino, ce groupe peut, être éliminé par désamination, par voie de réduction, par exemple avec l'acide hypophosphoreux, le chlorure stanneux ou la sodium dans l'ammoniac liqitide. La variante (b) (i) du procédé peut être mise en oeuvre dans les mêmes conditions que celles qui ont été définies cidessus pour la variante (a). R12 peut être un groupe E11 comme défini ci-dessus, mais il ne doit naturellement pas être identique à R10. ta variante (b) (ii) du procédé peut être mise en oeuvre dans des conditions basiques, par exemple par traitement du composé de formule VI avec une base douce telle que le bicar- bonate de sodium. titre de variante, la cyclisation peut être conduite à une température élevée, par exemple de 50 à 150 C, de préférence dans un solvant qui est inerte dans les condi- tions réactionnelles, par exemple le diméthylformamide. Dans la variante (c) du procédé, l'anhydride est de préférence un anhydride mixte du type qui subit un clivage préférentiel pour former le benzoypranne-carboxamidotétrazole désiré, comme' principal produit, par réaction avec un composé de formule IX. Des exemples d'acides convenables à partir desquels on' peut obtenir l'anhydride mixte comprennent des acides sulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique, des acides carboxyliques à empêchement stérique tels que l'acide pivalique, isovalérique, diéthylacétique ou triphénylacétique et des acides a,lkoxYformiques tels que l'acide éthoxy- ou. isobutoxy-formique.La réaction est de préférence conduite dans des conditions anhydres dans un solvant qui ne réagit ni avec le composé de formule IX ni avec l'anhydride mixte, par exemple la pyridine ou le diméthylformamide. Toutefois, lorsque la réaction est conduite dans un solvant non basique tel que ie diméthylformamide, une proportion suffisante d'un accepteur d'acide, par exemple la triéthylamine, -doit aussi etre de préférence présente.La réaction est avantageusement conduite à une température d'environ -.15 à +20 C. Lorsqu'on utilise un halogénure acide, il peut stagir, avantageusement, drun chlorure diacide Lorsqu'on utilise un ester, on préfère qutil stagisse drun ester d'alkoxy inférieur et que la réaction soit conduite dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple acide acétique cristallisable, à une température d'environ 100 à 200 C.Lorsqu'on utilise un composé de formule VIII, on peut conduire la réaction en chauffant le composé de formule VIII et le composé de formule IX dans un solvant quiet inerte dans les conditions réactionnelles, par exemple. le diméthylacétamide, à une température de 100 à 200 C. A titre de variante, on peut conduire la réaction en présence d'un agent de condensation, par exemple le N,N'carbonyldiimidazole ou le carbodiimide dicyclohexylique, dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide, à une température d'environ 10 à 400C. Dans la variante (d) du procédé, on. peut conduire la cyclisation en chauffant ou dans des conditions basiques-ou. neutres, Toutefois, il est préférable de conduire-l.a cyclisation en présence d'un acide tel que acide chlorhydrique, et d'opé- rer dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles, -par exemple l'éthanol ou le. diméthylacétamide. La réaction peut être conduite à une température de 20 à 150 C. - Dans la variante (e) du procédé, la déshydrogénation peut être conduite en utilisant un agent oxydant de force modérée, par exemple le dioxyde de 'sélénium ou le chloranile. A titre de variante, la déshydrogénation peut être conduite indirectement par halogénation, suivie d'une déshydrohalogénation, par exemple par traitement avec le N-bromosuccinimide ou le perbromure de pyridinium, pour former le dérivé 3-bromo qui. est ensuite soumis à une déshydrobromation. On peut conduire-la réaction dans un solvant qui est inerte dans les conditions réactionnelles t par exemple uqhydrocarbure halogéné 'tel que le chloroforme, le xylène-ou,l1acide acétique cristallisable. La réaction peut être conduite à une température d'environ 20 à 150 C. Les composés de formule I peuvent être isolés du mélange réactionnel par des opérations classiques. On peut obtenir les composés de formule II par réaction d'un halogénure d'acide ou drun anhydride mixte d'un composé de formule VIII avec un composé de formule XIV dans laquelle R9 et R11 ont définitions données ci-dessus. La réaction peut être conduite dans les conditions indiquées pour la variante (c) ci-dessus. Les halogénures diacides et le's anhydrides mixtes des composés de formule VIII, les composés de formulé III euxmêmes et les composés de formules IX et XIV sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus pour l'obtention de composés connus similaires. tes composés de formule IV peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule XV- : (dans laquelle W et R12 ont les définitions données ci-dessus et R5f, R6f, R7f et R8f ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence que ltun-des symboles R5 R6f, R7f et R8f peut représenter un groupe de formule XVI: laquelle X, R1, R2, R3 et R12 ont les définitions données - cidessus) avec un composé R10Ral, dans lequel Hal représente' un atome halogène et Rlo a les définitions données ci-dessus. On peut conduire la réaction en faisant réagir le composé de formule XV avec de l'hydrure de sodium dans de l'hexaméthyl- phosphoramide utilisé comme solvant, puis en ajoutant le composé R10 Hal, par exemple l'idoure de méthyle, sous agitation à la température ambiante. A titre de variante, lorsque R10 est un groupe méthyle, le composé de formule XV peut être amené à réagir avec le diazométhane dans un solvant tel que le di méthylformamide. On peut obtenir les composés de formule XV à partir de composés de formule VIII par des procédés, analogues à la variante (c) décrite ci-dessus. les composés de- formule VI peuvent être obtenus par réaction d'un halogénure d'acide d'un composé de formule VIII n composé de formule XVII dare laquelle R10 a les définitions données ci-dessus). On peut conduire la réaction dans un solvant convenable qui est inerte dans les conditions réactionnelles, et en présence d'un accepteur d'acide, par exemple, la tritéthylamine dans les diméthylacétamide. A titre de variante, on peut conduire la réaction dans un solvant baslque tels que la pyridine Des composés de formule X peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule XVIII (dans laquelle R5g, R6g, R7g et R8g ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence que l'un des symboles R5g, R6g, R7g et R8g peut représenter un groupe de formule XIX dans laquelle R1, R2, R3 et X ont les définitions données cidessus) avec un composé de formule XX: (dans laquelle R9 et R10 ont les définitions données ci-dessus et Rx' est un groupe alkyle en C1 à C6). L-a réaction peut être conduite dans des conditions classiques pour une condensation de Claisen. On peut aussi préparer les composés de formule X, en faisant agir une base alcaline douce sur un composé de formule I. On peut préparer des composés de formule XII par hydrogénation sélective d'un composé de formule I ou par un procédé analogue à la variante (c) décrite ci-dessus. en utilisant 'un acide chromanone-2-carboxylique approprié ou un. halogénure, un ester ou un anhydride mixte de cet acide. Les composés de formulesXVllî et XX sont connus ou peuvent être préparés à partir de composés connus et en utili sant des techniques connues. Certains des groupes R5, R6, R7, R8, R1, R2, R3 et X peuvent être affectés par les conditions réactionnelles décrites ci-dessus. Le cas échéant, la réaction peut être conduite en utilisant des dérivés protégés des corps réactionnels, par exem ple les groupes -OH peuvent être protégés par formylation. Les procédés décrits ci-dessus peuvent produire un composé de formule I ou un dérivé de ce composé. Conformément à l'invention, on peut aussi traiter tout dérivé ainsi produit pour libérer le composé de formule I ou pour transformer un dérivé en un autre. Des dérivés convenables comprennent des sels, notamment des sels hydrosolubles. Les sels que lT9n peut mentionner comprennent des sels de base alcaline minérale, par exemple les- sels de métaux alcalin et de métaux alcalino terreux tels que les sels de potassium, de lithium et de cal cium, et notamment'le sel de sodium.D'autres sels comprennent des sels hormis avec des bases organiques, par exemple des bases renfermant à la fois des atomes d'azote e' d'oxygère. On peut mentionner, en-particulier, des sels d'alcanolamines, par exemple .de tri- et di-éthar.olamine; d'hydroxyalkylalkylamines, par exemple de tri (hydroxyméthyl) méthylamine ; de noyaux hétérocycliques pen tagonaux ou hexagonaux azotés, par exemple la morpholine, et de sucres à substituants N-alkylamino, par exemple la N-méthylglucamine. te groupe -C0NH des composés de formule Ib peut -exister sous la forme tautomère -C(OH)=1N-. D'autres formes tautomères sont également possibles. tes -composés de formule I et leurs dérivés acceptables du point de vue'pharmaceutique sont intéressants à utiliser parce qu'ils exercent une activité pharmacologique chez les animaux'; ils sont intéressants, en particulier, parce qu'ils inhibent la libération et/ou réaction de médiateurs pharmacologiques qui résultent de-l1association in vivo de certains types d'anticorps et de ltantigène spécifique, par exemple l'association d'un anticorps réaginique avec l'antigène spécifique. (Voir exemple A ci-après). .Chez lthomme, des modifications subjectives et objectives qui résultent de l'inhalation de l'antigène spacifique par des sujets sensibilisés sont inhibées par l'administration préalable des nouveaux composés. Ainsi, les nouveaux composés sont intéressants à utiliser pour le-traitement de l'asthme, par exemple de l'asthme allergique. Les nouveaux composés sont également intéressants à- utiliser dans.le traitement de l'asthme dit "intrinsèque" dans lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée). Les nouveaux composés sont également intéressants à utiliser dans le traitement d'autres états dans lesquels des réactions antigène-anticorps sont respon- sabies d'une maladie, par exemple le rhume des foins, certains troubles oculaires, par exemple le trachome; l'urticaire ; et l'allergie gastro-intestinale, notamment chez les enfants, par exemple l'allergie au lait. Pour les applications mentionnées ci-dessus, la dose administrée varie évidemment avec le composé utiliser, le mode d'administration et le traitement désiré. Toutefois, en général, on obtient des résultats satisfaisants lorsque les composés sont administrés à une dose de 0,1 à 50 mg/kg de poids corporel de l'animal dans l'essai décrit dans l'exemple A.Chez l'homme, la dose quotidienne .totalé est comprise dans la gamme d'environ 1 à environ 3500 mg, et elle peut être administrée en doses divisées, une à six fois par 'jour, ou sous une. forme à libé ration entretenue. ainsi, des formes 'posologIqués- convenables .poU-- l'administration (par inhalation ou par voie cesophagienne) renferment environ 0,17 à 600 mg du composé en mélange avec un 'diluant ou support solide ou liquide acceptable du point..de vue. pharmaceutique. L'invention concerne également une composition pharma céutique contenant, de préférence, en proportion secondaire, un composé de formule I ou un dérivé acceptable du point de vue pharmace,utique-de.ce composé, en association avec un adjuvant, un diluant ou un support acceptable du point de vue-pharma ceutique. Des exemples d'adjuvants, diluants'ou supports con convenables comprennent pour des comprimés ou des dragées, le lactose, l'amidon, le talc ou l'acide stéarique ; pour des capsules, l'acide tartrique ou le lactose; pour des suppositoires et des pommades, des huiles ou cires naturelles ou durcies ; pour des compositions à absorber par inhalation, du lactose en particules grossières.Lors qu'on utilise, dans des compositions administrées par inhala- tion, le composé de formule I-ou son dérivé acceptable du 'point de vue pharmaceutique est de préférence en fines parti cules de diamètre compris entre 0,01 et 10 microns et peut être utilisé, le cas échéant, en association avec un broncho dilatateur tel que l'isoprénaline. Le composé en fines parti- cules peut être obtenu, par exemple, par broyage. Les composi tions peuvent aussi être additionnées de-substances convenables telles que des antiseptiques, des agents stabilisants et des agents mouillants, des agents solubilisants, des agents édul- corants-, des colorants- et des subStanCes aromatiques. Le cas échéant, les compositions peuvent être préparées sous une forme. à libération soutenue'. Des compositions destinées à l'inhalation peuvent aussi consister en une solution, par exemple une solution aqueuse du composé de formule I ou de son dérivé 'acceptable du point de vue pharmaceutique, ou bien elles peuvent consister en un mélange du composé avec un gaz liquéfiable sous pression, le mélange étant chargé dans un récipient pourvu d'une valve con çue pour la distribution d'une quantité dosée. Dans les composés de formule I, il est préférable que R5, R6, R7 et R8 contiennent chacun moins de 8 atomes de carbone ou que l'un des symboles R5, R6, R7 et R8 représente un groupe de formule XXI. A titre d'exemples de va-leurs que peuvent prendre R R2 , R3, R5, R6,, R7 et R8, on peut mentionner les radicaux éthyle, chloro, allyle, éthoxy, allyloxy, benzyloxy, hydroxypropoxy, éthoxy-éthoxy ou alkoxy substitué par un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal renfermant du carbone et de l'oxygène, par exemple tétrahydrofurfuryloxy et chlorophénoxyéthoxy. On préfère les composéE dans lesquels R9 et R10 désignent tous deux de l'hydrogène ou bien R9 et R10 sont différents, l'un étant un atome d'hydrogène et l'autre désignant autre chose que de l'hydrogène, par exemple un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe phényl-(alkyle en C1 à R9 et R10 peuvent représenter notamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, benzyle, allyle, acétyle ou éthoxycarbonyle. Un groupe particulier de composés de l'invention comprend les composés de formule Ic dans laquelle X, R9 R10 ont les définitions données cidessus,, et Ra, Rb, Rc, Rd, Re et Rf sont indentiques ou diffé- rents et représentent chacun de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe alkyle, hydroxy, alcényle, alcényloxy, alkoxy, hydroxyalkoxy ou alkoxy-alkoxy. En général, on préfère qu'un seul des symboles Ra, Rb et Rc et qu?un seul des symboles Rd, Re et Rf désignent autre chose que l'hydrogène. Des composés particulièrement avantageux de l'invention comprennent ceux dans lesquels Ra, Rb, Rc, Rd, Re et Rf désignent de l'hydrogène. te.groupe -X peut être l'un quelconque d'une grande, va-" riété de gro'upes. Ainsi, par exemple, il peut s'agit d'ure haine hydrocarbonée substituée ou non substituée? droite ou ramifiée, saturée ou insaturée. De plus, X peut, être une chaine de ce type, interrompue par un ou plusieurs atomes dtoxygène, ,groupes carbonyle, ou par ur noyau carbocyclique ou hétérocyclique et peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes (par exemple atome de chlore ou de brome) ou groupes hydroxy ou alkoxy. Des exemples particuliers illustrant le groupe X comprennent des groupes de formules: -(CH2)3 -(CH2)5 -CH2CHOHCH2 -CH2CH2CHOHCH2CH2 te groupe X est de préférence une chaîne hydrocarbonée, droite ou ramifiée, substituée ou non substituée, qui,peut être -interrompue par un ou plusieurs atomes d'oxygène et qui contient trois à sept atomes de carbone. Une telle chaîne est avantageu sement substituée par un ou plusieurs groupes hydroxyle; une chaîne très avantageuse est la chaine 2-'hydroxytriméthylénique (-CH2CHOHCH2-). Dans les composés de formule Ic, on préfère que le groupe -OXO,- relie les noyaux de benzopyranne dans les positions 5 et 5'. Un autre groupe particulier de composés de l'invention comprend les composés de formule Id dans laquelle R5x, R6x, R7x et R8x, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle un halogène, un groupe hydroxy, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxyphénoxyalkoxy ou phénylalkoxy; les groupes alkyle, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxyphénylalkoxy et phénylalkoxy étant éventuellement substitués par un radical hydroxy, alkoxy ou halogéno ou par un noyau hétérocyclique renfermant du carbone- et de l'oxygène, ou bien une paire adjacente de symboles R5, R6, R7 et R8 en--association avec les atomes adjacents'de- carbone du noyau benzéniques formant un nmouveau carbocyclique pentangonal ou hexagonal.R9x est un atome d,'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et la condition est la même que pour la formule I. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre'non limitatif. Exemple 1 1-méthyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido) tétrazole On dissout 2,7 g de chlorure de 4-oxo-4H-1-benzopyranne- 2-carbonyle, 1,3 g de 5-amino-1-méthyl-tétrazole et 3,5 ml de triéthylamine anhydre, dans 50 mi de N, N-diméthylacétamid'e anhydre, et on agite le mélange réactionnel à 21 C pendant ?,5 heures. On refroidit ensuite le mélange et on sépare le chlorhydrate de triéthylamine par filtration. Par évaporation à sec du filtrat, on'obtient une substance solide de couleur brun clair qu'on triture avec une solution aqueuse à 10 o de bicarbonate de sodium, et finalement, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous vide (3 g).Le 1-méthyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne 2-carbotamido)-tétrazole est purifié par cristallisation dans 'un mélange d'acide acétique et d'eau. La substance solide cristalline est séchée sous vidè (1,-2 g) ; point-de fusion 255-256 C. Analyse C % H % N % Calculé pour C12H9N5O3: : 53,1 3,4 25,8 Trouvé : 53,0 3,4 25,6 Confirmation spectrale Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans fait apparaître la résonance d'un singulet de trois protons à 5,96T pour le groupe N-1- méthyle et la résonance d'un singulet à un proton à 2,94s pour le proton en position 3. Le poids moleculaire (271)'est con- formé par la spectroscopie de masse. Exemple 2 1-benzyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido) tétrazole On dissout 10,4 g de chlorure de 4-oxo-4H-1-benzopy- ranne-2-carbonyle, 12, # g de 5-amino-1-benzyltétrazole et 12,8 ml de triéthylamine anhydre dans 100 ml de N-N-diméthylacétamide 'anhydre. On refroidit-le mélange et on sépare ,le -chlorhydrate de triéthylamine par filtration. On évapore le filtrat à sec pour obtenir. une huile, rouge qui forme une substance'solide blanche lorsqu'on la trituer avec de l'eau. On sépare cette substance par filtration et on la sèche sous vide (12,0 g) point de fusion 195-199 C. On chauffe le composé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on le sépare par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. Par cristallisation dans ltéthanol, on obtient 4,4-g de 1-benzyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)tétrazole pur fondant à 224-2260a'. Analyse : C % H % N % Calculé pour C18H13N5O3: 62,2 3,8 20,0 Trouvé: 61,3 3,6 19,8 Confirmation spectrale Le poids moléculaire (347') est confirmé par la spectroscopie de masse Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde révèle la présence d'un singulet de 2 protons à 4,47 s pour le groupe méthylenique .benzylique et' un net singulet d'un proton 2,98 s pour leproton en position 3. Exemple 3 1-méthyl-5-(4-oxo-1H-benzopyranne-2-carboxamido) t tétrazole (a) 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-[N-(1-benzyl-4-méthyl 2-tétrazolin-5-ylidène)]carboxamide On dissout 7,0 g de 1-benzyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne- 2-carboxamido)tétrazole dans 100 ml d'hexaméthylphosphoramide anhydre. On ajoute 1,14 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile minérale) et lorsque le dégagement d'hydrogène a entièrement cassé, on ajoute 10 ml d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 18 heures à 21 C. On verse le mélange réactionnel dans 1000 1 d'eau et on extrait l'huile résultante à l'acétate méthyle. On sépare la phase organique, on la lave à lteau, on la déshydrate sur, du sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le filtrat à' sec sous vide. Par cristallisation du résidu dans éther, on obtient 4,0 g de 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2N-(1-benzyl-4-méthyl-2-tétra zolin-5-yldiène)]carboxamide sous la forme -d'une substance cristalline blanche fondant à 140-141 C. Confirmation spectrale Le poids. moléculaire (361) est confirmé par spectros co'pie de masse. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans le deutérochloroforme révèlé la résonance d'un singulet de 3 pro tons à 6,03 T pour le groupe méthyle ; un singulet-de 2 protons à 4,48 T pour le groupe méthylénique beiizyîique ; un singulet d'un proton à 2,74 T pour le proton en position 3, un singulet de 5 protons à 2,64 T pour le groupe benzyle et une série de multiplets.entre 2,5 et 1,7 T pour les quatre protons aromatiques du radi-cal chromone.Le spectre infrarouge présente des bandes intenses à 1655 et 1640 cm-1 (b) 1-méthyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxa mido)tétrazole On dissout. 4,0 g de 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-[N-(1- benzyl-4-méthyl-2-tétrazolin-5-ylidène)]-carboxamide dans 200 ml .d'acide acétique cristallisable. On ajoute à la solution 0,4 g de catalyseur à 10 % de palladium fixé sur du charbon et on hydrogène le mélange pendant 24 heures à 210.0 sous pression de 3,15 bars. On filtre le mélange réactionnel pour séparer le ca talyseur et on évapore le filtrat à sec sous as vide pour obtenir une substance solide jaune. Par cristalli.sation de cette matière d'ans le méthanol, on obtient 0,2 g de substance solide. On dissout cette dernière dans une solution de bicarbonate de sodium et le sel de sodium du composé désiré se sépare par cristalli sation. ta substance solide en cristaux est dissoute dans 1', eau, la solution est acidifiée à un pH égal à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et le précipité résultant -de. 1-mathyl- 5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)tétrazole est séparé par filtration, lavé à liteau et séché sous vide en donnant 0,2 g d'une substance solide blanche fondant à 255-256 C. @@@@ abaissement du point de fusion n'apparaît en mélange avec une substance authentique préparée par le procédé' de l'exemple 1. Confirmation spectrale Le spectre infrarouge peut être superposé à celui d'un échantillon authentique de 1-méthyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)tétrazole. Exemple 4 5-[8-allyl-5-(3-méthylbutoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne 2-carboxamido] -tétrazole (a) 5-[8-allyl-5-(3-méthylbutoxy)-4-oxo-4H-1-benzo pyranne-2-carboxamido]-tétrazole On dissout mutuellement 33,5 g (0,10 mole) de chlorure de 8-allyl-5-(3-méthylbutoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carbonyle et 9,-3 g (0,11 mole) de 5-amino-tétrazole anhydre dans 125 ml d-e résultante, qui s'est échauffée initialement est chauffée au bain-marie bouillant pendant environ 16 heures. Le mélange de couleur brun rougeâtre est évaporé à sec et l'huile résiduelle est triturée avec de l'acide chlorhydrique dilué, en formant une substance solide brunâtre qu'on recueille, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sous vide (34 g). Par cristallisation dans le méthanol, on obtient le 5-[8-allyl- 5-(3-méthylbutoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido] tétrazole pur (14 g), fondant à 204-2060C en se décomposant. Analyse C % H % Calculé pour C19H21N5O4: 59,5 5,5 Trouvé : 59,8 5,6 t8,1 Confirmation spectrale Le poids moléculaire (383) est confirmé par la spectros-copie de masse. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde révèle la présence d'une nette résonance de singulet pour le proton en position 3 du noyau de, benzopyranne à 3,05 s le spectre infrarouge présente des pfcs à 3250 et 1695 cm pour 11 élongation NH et respectivement la bande de 11 amide I. (b) Sel de sodium du 5-[8-allyl-5-(3-méthylbutoxy) 4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido]-tétrazole On chauffe au bain-marie bouillant 11,2 g (0,029 mole) de 5-[8-allyl-5-(3-méthylbutoxy)4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-car boxamido3-têtrazole, 2,48 g (0;-O29 mole). de bicarbonate de sodium et 320 ml d'eau, jusqu'à ce que la dissolution soit totale. Pendant lé refroidissement, le sel dè sodium hémihydraté de 5-[8-allyl-5-(3-méthylbutoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido]-tétrazole commence à cristalliser en lamelles blanches que l'on reçueille et qu'on sèche sous vide (9,1 g)'. Analyse: C % H % N % Calculé pour C19h20N5NaO4 1/2H2O: 55,1 5,0 16,9 Trouvé: 55,0 5,1 16,9 Confirmation spectrale C,e' spectre infrarouge présente la bande de l'amide I à 1650 cm-1. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde rélève la présence d'une nette résonance de singulet pour le proton en position 3-du noyau de benzopyranne à 3,3 T Exemple 5 5-[2-(4-chlorophénoxy)éthoxy]-4-oxo-8-n-propyl-4H 1-benzopyranne-2-carboxamido]tétrazole (a) méthanosulfonate de 2-(4-chlorophénoxy)éthyle ,Ôn ajoute en 30 mn 55 parties de pyridine anhydre une solution.sous agitation de 78,2 parties de 2-(4-chlorophénoxy)- éthanol et de 57,2 parties de chlorure de méthanosulfonyle dans 350 parties d'éther diéthylique refroidi à -15 C. On cesse de refroidir et on agite le mélange à la température anbiante pendant 17 heures, puis on l'extrait successivement avec 200 parties d'eau, 150 parties d 'acide chlorhydrique 2N, 50 parties d'eau, 2 lots de 75 parties de solution de bicarbonate de sodium à 3 % et finalement 50 parties d'eau. La solution dans ltéther est ensuite déshydratée sur du' sulfate anhydre de magné sium,filtrée et évaporée à la'moitié de son volume. Au repos, la solution laisse déposer des cristaux qu'on sépare par filtration e't qu'on sèche 'pour obtenir 34,8, parties de sulfonate de 2-(4-chlorophénoxy)-éthylméthane, fondant à 70-76 C. La structure est confirmée par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (CDCl3): résonance à environ 3,01 (4H, protons du noyau p-disubstitué AA,, BB*) ; 'environ'5,67 (4H, -CH2#CH2-, A2B2): 6,98 (singulet de 3 atomes d'hydrogène du groupe CH3-). (b) 6-[2-(4-chlorophénoxy)éthoxy]-2-hydroxy-3-n-propyl acétonphénone On ajoute .26,4 partir de 2,6-dihydroxy-3-n-propyl- acétophénone à un solution sous agitation d'éthylate de sodium préparé en dissolvant 3,15 parties de. s.odium dans 120 parties d'éthanol. On ajoute ensuite cette solution en 15 mn à une solution sous agitation de 34,6 parties de méthane-sulfonate de' 2-(4-chlorophénoxy)éthyle dans 120 parties d'éthanol et le mélange final est ensuite agite' et chauffé au reflux pendant 18 heures. On laisse ensuite refroidir-le mélange et on sépare par filtration la substance solide qui cristallise, on lave les cristaux avéc un peu d'éthanol, on les'met en suspension dans de l'acide chlorhydrique dilué, on les sépare par filtration, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 30,5 parties de 6-[2-(4-chlorophénoxy)éthoxy]-2-hydroxy-3-n-propylacétophénone fondant à 106-107 C. Analyse: Poids moléculaire trouvé: 348/350 (spectroscopie de masse) Poids moléculaire calculé 'pour C19h21ClO4 -: 348,5 (c) Acide 5-[2-(4-chlorophénoxy)éthoxy]-4-oxo-8-n propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique On' ajoute une suspension de 30,5 parties -de- 6-E2-(4chlorophénoxy)éthoxy]-2-hydroxy-3-n-propylacétophénone et de 36,5 parties d'oxalate de diéthyle dans 40 parties d'éthanoî à une solution sous agitation d'éthylate de sodium, préparée en dissolvant 11,5 parties de sodium dans 280 parties d'éthanol. ite le mélange et on le chauffe au reflux pendant 16 heures, puis on le refroidit et on le verse dans un mélange Sous agl- tation de @CO parties d'acide chlorhydrique 1,5 N et de 240 par '-es ae chloroforme. Or isole la phase chloroformique, on la lave à l'eau puis on l'évapore et on traite ensuite l'huile résiduelle avec 80 parties d'éthanol et 5 parties d'acide chlorhy drique concentré. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 15 mn et on l'évapore. On traite le résidu avec 12 parties de bicarbonate de sodium, 100 parties d'eau et 120 parties de méthanol et on chauffe ensuite le mélange au reflux pendant 1,5 meure.La majeure partie dé l'alcool est ensuite éliminée par ébullition et la solution restante est diluée avec 100 parties d'eau chaude. La solution est filtrée encore chaude, refroidie, et acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré. Il se forme un précipité qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et' qu'on sèche pour obtenir une substance solide de couleur brune. La substance solide est triturée avec un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique, avec un mélange de benzène et d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80 ) puis avec de l'éther de diéthyle, et il est ensuite séché correctement en donnant 21 par- ties d'acide 5-[2-(4-chlorophénoxy)éthoxy]-4-oxo-8-n-propyl-4H1-benzopyranne-2-carboxylique hémihydaté fondant à 167-168 C. Analyse C % H % Cl % Calculé pour C21H1gClO6. 1/2H20 : . 61,25 4,86 8,63 Trouvé : 61,3 4,9 8,75' (d) 5-(5-[2-(4-chlorophénoxy)éthoxy]-4-oxo-8-n propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)-tétrazole On traite avec 6,5 parties de chlorure de thionyle, un mélange sous agitation de 15 parties d'acide 5-[2-(4-chloro- phénoxy)éthoxy]-4-oxo-8-n-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique, .2 parties de diméthylformamide et-125 parties de 1,2-dichloré- tane. On agite le mélange et on le chauffe au reflux perdant 16 heures, puis on évapore le solvant. Il reste un résidu solide de couleur' brune que l'on dissout ensuite dans une solution de 5 parties de 5-aminotétrazole anhydre dans 100 parties de pyridine anhydre. Le nouveau mélange est ensuite agité et chauffé au. reflux pendant une heure.La majeure partie de la pyridine est ensuite éliminée par évaporation et la solution concentrée cristallise en se refroidissant. On sépare les cristaux par filtration, on les lave avec un peu de pyridine, on les tri- ture avec de l'éthanol aqueux à 80 %, on les lave à l'éthanol et on les sèche correctement pour obtenir c,5 parties de 5-(5 [2-(chlorophénoxy)éthoxy]-4-oxo-8-n-propyl-4H-1-benzopyranne-2carboxamido)tétrazole fondant à 232-235 C en se décomposant. Analyse C % H % g % Calcule pour C22H20ClN4O5: 55,3 4,29 14,9 Trouvé : 56,3 4,2 14,8 (e) Sel de sodium On chauffe un mélange de 10,32 parties de 5-(5-[2-(4- chlorophénoxy)éthoxy]-4-oxo-8-n-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)-tétrazole, 1,85 partie de bicarbonate de sodium, 100 parties d'eau et 80 parties de méthanol pour obtenir une solution presque claire qu'on filtre encore chaude. La majeure partie du méthanol est ensuite éliminée par évaporation et la solution restante est ensuite lyophilisée puis séchée sous vide en donnant 10,1 parties de sel de sodium de 5-(5-[2-(4-chlorophénoxy)éthoxy]- 4-oxo-8-n-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)-tétrazole. Analyse C % H % N % Calculé pour C22H19ClN4O5Na.4,3H2O: 51,4 4,2 13,6 Trouvé : 51,4 4,3 13,5 Exemple 6 5,5'-[2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis-[5-(4-oxo 4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)tétrazole] (a) Acide 5,5'-[(2-formyloxytriméthylène)-dioxy]-bis [5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxylique] On àgite et on chauffe au bain-marie bouillant pendant 18 heures une suspension de 94 g (0,2 mole) d'acide 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis-[5-(4-oxo-$h-1-benzopyranne-2-carboxylique dans un litre d'acide formique.- On sépare par filtration un précipité blanc du produit désiré, sous la forme du monohydrate, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide ; on obtient 100 g de composé fondant à 234,2400 Analyse C % H % Calculé pour C24H16=12H2O: 56,0 3,5 Trouvé : 55,6 3,4 Confirmation spectrale Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde présente une nette résonance de singulet à 1,55, pour le proton du groupe formule (b) Chlorure de 5,5'-[(2-formyLoxyriméthylène)- dioxy[-bis-[5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carbonyle] Une suspension de 100 g (0,2 mole) d'acide 5,5'-[(2-formyloxytriméthylène)-dioxy]-bis-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2carboxylique] dans deux litres de 1,2-dichlotméthane contenant 100 ml (1,4 mole) de chlorure de thionyle et du diméthylformamide est chauffé au reflux sous agitation pendant trois quarts dtheure, la dissolution étant alars totale. On filtre la solution encore' chaude et on évapore le filtrat à sec ,sous vide. Par recristallisation de ce produit brut dans 900 ml de 1,2dichloréthane anhydre, on obtient le chlorure de diacide sous la forme d'une substance solide eristalline jaune (95 g) fondant à 167-170 . Analyse C % H % Cl % Calculé pour C24H14Cl2O10: 54,1 2,6 13,3 Trouvé: 54,1 2,6 12,4 Confirmation spectrale Be spectre de résonance magnétique nucléaire'dans le deutérochloroforme rélève l'existence d'une résonance d'un singulet 'de deux protons à 3,0 T pour les protons en. positions 3 et 3' et aussi la résonance d'un singulet d'un proton à 1,8 T pour le proton du groupe formyle. (c) 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis-[5-(4 oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)-tétrazole On dissout mutuellement 48,5 g (0,57 mole) de 5-amino- tétrazole et 75 g (0,14 mole) d,e chlorure de 5,5'-[(2-formyl- oxytriméthylène)-dioxy]bis[5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carbonyle] dans 450 ml de diméthylacétamide et 257,5 ml (1,85 mole) de triéthylamine. On agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On refroidit le mélange et on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore le filtrat à sec et on triture la substance solide jaune résultante avec 800 ml d'acétone, on la filtre et on la sèche sous vide (120 g).Cette substance solide est mise en suspension dans 2250 mi de méthanol et 45 ml d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange est chauffé au reflux pendant i,5 heure. On refroidit le mélange réactionnel et on sépare la matière solide par filtration, on le lave- au méthanol, et. à l'éther et, finalement, on la sèche sous vide. On agite ce composé avec deux litres de diméthylformamide à 100 pendant une -heure -et on le sépare' ensuite par filtration. On répète cette opération. La substance solide résultante est mise en suspension dans deux litres de benzène et la suspension est chauffée au reflux pendant deux heures.Le benzène est chassé et la substance solide est chauffée au reflux avec un volume supplémentaire de deux litres de benzène pendant 18 heures. On répète cette dernière opération une fois de plus. On sèche la substance solide résultante à 100 et sous vide de 0,01 mm pendant 24 heures pour obtenir 56 g de 5,5' [(2-hydroxy-triméthylène)-dioxy]-bis-[5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne2-carboxamido)tétrazole]. Analyse: C % H % N % Calculé pour C25H18N10O9 49,8 3,0 23,2 Trouvé : 49,5 3,3 23,4 Confirmation spectrale Be spectre infrarouge présente des pics à 1700 (amide,I) cm-1, 1650 (4-oxo) cm-1, 1600 cm-1. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxye présente une résonance correspondant à un singulet de deux protons à 3,,14 T pour les protons en positions 3 et 3'. (d) Sel disodique du 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)- dioxy]-bis-[5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido) tétrazole] On fait réagir dans 400 mi d'eau chaude, 6,02 g (0,01 mole) de 5,5-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis-[5-(4-oxo-4H 1-benzopyranne-2-carboxamido)tétrazole] et 1,68 g (0,02 mole) de bicarbonate de sodium. On filtre la solution chaude résul- tant e et on refroidit le filtrat puis on le dilus avec trois d'acétone. La précipité blanc obtenu est séparé par fil tration et lavé à l'acétone et à l'éther. Le produit est séché à 10000 sous vide de 0,001 mn pendant 18 heures (3,9 g). C % H % N C25H16N10Na2O9 (avec 7,4 % d'eau) : 43,0 3,14 20,1 Trouvé : 43,1 3,0 20,0 Confirmation spectrale Le spectre infrarouge présente des pics à 1690 (amide iY cm-1, 1650 (4-oxo) cm-1 et 1600 cm- 1. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde présente une résonance correspondant à un singulet de deux protons à 3,24 s pour les protons en positions 3 et 3r. Exemple 7 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis-[1-benzyl-5-(4 oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)-tétrazole On dissout mutuellement dans 50 ml de N,N-diméthyl- acétamide anhydre, 5,3 g de chlorure de 5,5'-[(2-formyloxytri- méthylène)-dioxy]-bis-[4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carbonyle] et 5,25 g de 5-amino-1-benzyltétrazole. On ajoute 2,3 ml de tri -éthylamine et on agite la solution à 2100 pendant 18 heures. On refroidit le mélange à 0 C et on sépare le chlorure de triéthylammonium par filtration. On évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir une huile jaune qu'on triture avec de l'eau pour obtenir une substance solide de couleur jaune., On sépare cette substance par filtration, on la lave à l'eau et on la chauffe au reflux avec '125 ml de méthanol et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré, pendant 1,5 heure. On sépare par filtration le 5,5'-[(2-hydroxy-triméthylène)-dioxy[bis[1benzyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)-tétrazole], on le lave au méthanol et on le sèche sous vide pour obtenir 5,2 g d'une poudre blanche fondant à 225-226 C. Confirmation spectrale Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans l'hexadeutérodiméthylsulfoxyde révèle le présence d'un large singulet de 5 protons à 5,65 # pour la chaîne hydroxytriméthyl énique ; un singulet de '4 protons à 4,$0 T pour les groupes mé- thyléniques benzyliques; un singulet de deux protons à 3,24 pour les protons en positions 3 et 3'; un singulet de 10 protons à 2,70 # pour les protons aromatiques des groupes benzyliques et une série de multiplets entre 2,9 et 2,2 # pour les protons aromatiques des radicaux de chromons Exemple A Le mode opératoire décrit ci-après peut être utilisé pour déterminer l'efficacité d'un composé dans l'inhibition de la libération des médiateurs pharmacologiques de l'anaphyla- xie. Dans ce test, on détermine l''efficacité des composés dans l'inhibition de la réaction d'anaphylaxie cutanée passive chez les rats. On a constaté que cette forme de test donne des indications qualitatives fiables sur l'aptitude des composés expérimentés à inhiber des réactions anticorps-antigène chez l'homme. Dans ce test, on infecte des rats d'élevage Charles River France/Fisons (mâles ou femelles) de poids corporel égal à 100-150 g par voie sous-cutanée à intervalles d'une semaine avec des larves de N. brasiliensis à des doses croissantes allant d'environ 2000 à 12 000 larves par animal, pour établir l'infection. Au bout de 8 semaines, on prélève le sang des rats par ponction cardiaque et on, recueille ainsi 15 à 20 ml de sang de chaque animal. Les échantillons de sang sont ensuite centrifugés à 3500 tr/mn pendant 30 mn pour éliminer les cellules sanguines du plasma sanguin. On recueille le sérum et on,l'utilise pour préparer un sérum contenant l'anticorps relatif à N. brasiliensis. On effectue un essai préliminaire de sensibilité pour déterminer la quantité minimale de sérum requise pour produire une tache épidermique de 2 cm de diamètre chez des animaux témoins dans le test décrit ci-après. On a constaté que- la sensiblité optimale de rats dans la gamme de poids corporels de 100 à 130 est obtenue lorsqu'on utilise un sérum dilué avec 8 parties de solution saline physiologique. Cette solution diluée sera appelée sérum A. L'antIgène destiné à réagir avec l'anticorps contenu dans le sérum A est préparé en retirant les vers de l'espace N. brasiliensis de l'intestin des rats infestés, en centrifu geaft le produit d'homogénéisation et en recueillant la liqueur surnageante. On dilue cette liqueur avec du sérum physiologique pour a ajuster la teneur en protéine à 1 mg/ml (solution B). On sensibilise des rats d'élevage Charles River France/Fisons de poids corporel compris dans la gamme de 100 à 130' g par injection intradermique de 0,1 ml de sérum A dans le flanc droit. On laisse la sensibilité se développer pendant 24 heures et on injecte ensuite-aux rats par voie intraveineuse 1 mi, par 100.g de poids corporel, d'un mélange de solution B (0,25-ml), de solution colorant de bleu Fvans (0,25 ml) et de la solution du composé d'essai (p,5 mi de solution renfermant des pourcentages variables de matière active).Les composés insolubles sont administrés par injection intrapéritonéale separée 5 minutes avant l'administration intraveineuse de solution B et de bleu Evans. Pour chaque pourcentage de substance'active dans la solution expérimentée, on traite 5 rats par injection. On utilise 5 rats comme témoins dans chaque essai Les doses de composé expérimenté sont choisies de manière à obtenir une gamme de valeurs d'inhibition. Trente minutes après l'injection de solution B,- on sacrifie les rats, on les dépouille et on retourne leur peau. On évalue l'intensité de la réaction anaphylactique en comparant les diamètres des taches bleues caractéristiques produites par étalement du bleu Evans, depuis le site de sensibilisation, avec le diamètre des taches produites-chez les animaux témoins. Les diamètres des papules sont évalués d'après une échelle de notation de 0- (aucune tache décelée, c'est-à-dire inhibition à 100 %) à 4 (pas de différence de diamètre des taches, c'est-àdire aucune inhibtion) et on calcule le pourcentage dtinhibition pour chaque taux de dose, d'après la relation.: (rote attribuée au groupe témoin - note Inhibition %= attribuée au groupe traité x 100 Note attribuée au groupe témoin Les pourcentages/ 'inhibition pour les divers taux de dose sont reportés sur un graphique pour chaque composé. Ces graphiques permettent de déterminer la dose requise pour obtenir une inhibition à 50 % de la réaction anaphylactique (DI50). Les, composés sont également évalués de la manière indiquée -ci-dessus par administration intestinale et gastrique. REVENDICATIONS 1. Procédé de production d'un composé de formule I: (dans laquelle R5, R6, R7 et R8, qui peuvent être identiques, ou différents, représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyle, un halogène, un groupe hydroxy, alcényle, phényle, alkoxy, aloényloxy ou phénylalkoxy; les groupes alkyle, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxy phénoxyalkoxy et phénoxylalkoxy étant éventuellement. substitués par un radical hydroxy, alkoxy ou halogène ou par un noyau hétérocyclique contenant du carbone et de l'oxygène, ou bien une paire adjacente de groupes R5 R6, R7 et R8 en asso-ciation avec les atomes adjacents de carbone du noyau benzénique, formant un noyau carbocyclique pentagonal ou hexagonal, ou bien l'un des symboles R5, R6, R7 et R8 représente un groupe de formule XXI dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données pour R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence qutils ne représentent pas un groupe de formule XXI et qu'une paire adjacente de symboles R1,, R2 et R3 forme pas en a'ssociation avec les atomes adjacents de carbone du noyau benzénique, un noyau car bocyclique pentagonal ou hexagonal X est une chalne droite ou ramifiée, saturée ou in- saturée, substituée ou non substituée qui peut être interrompre par un noyau carbocyclique ou hétérocyclique ou un ou plu sieurs atones d'oxygène ou groupes carbonyle, R9 et R10 de chaque paires peuvent être indentiques ou différents et repré sentent de l'hydrogène, des groupes alkyle en C1 à C6 alcényle en C2 à C6, phényl-(alkyle en C1 à C6), alcanoyle en C2 à C6 ou alkoxycarbonyle en C2 à C6, .et W est un atome d'oxygène ou de soufre, à condition que lorsque R9 et R10 désignent tous deux de l'hydrogène, que R5,- R6, ,,P et R8 ne représentent pas un groupe de formule XXI et que W est un atome d'oxygène (i) trois ou quatre des symboles R5, R6, R7 et' :,3 désignent-autre chose que de l'hydrogène ou , (ii) au moins l'un des symboles R5, R6, R7 et R8 représente un,groupe alcényle, phényle ou alcényloxy ; ou un groupe alkyle, alcényle, phényle, alkoxy, alcénylyoxy, phénoxy aikoxy ou phénylalkoxy dont. chacun est substitué par un radical halogéno ou par un noyau hétérocyclique contenant du carbone et de l'oxygène ; ou un groupe alkyle, alcényle, phénoxyalkoxy, phénylalkoxy ou phényle, dont chacun est substitué par un radical hydroxy ou alkoxy), et de leurs dérivés acceptables du point de vue pharmaceutique, procédé caractérisé par le fait qu'il consiste (a) à produire un composé de formule la (dans laquelle W rt R9 ont les définitions données ci-dessus et R5h, R6h, R7h et R8h ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence que l'un des symboles R5h, R6h, R7h et R8h peut représenter un groupe de formule XXII;; dans laquelle X, R1, R2, R3, W et Rg ont les définitions données ci-dessus) par élimination d'un groupe R11 d'un composé de for- mule II (dans laquelle Rg et W ont les définitions données ci-dessus et R11 représente un groupe qui peut être remplacé par l'hydrogène et R5a, R6a, R7a et R8a ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence que l'un.des symboles R5a, R6a, a et I8a peut représenter un groupe de formule III dans-laquelle R1, R2, R;, X, Rg et R11 ont les définitions donnéés ci-dessus), (b) à produire un composé de formule Ib:: (dans laquelle W et R10 ont les définitions données ci-dessus et R5i, R6i, R7i et R8i ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, excepté que l'un des symboles R5i, R6i, R7i et R8i peut représenter un groupe de formule XXIIII: dans laquelle X, R1, R2, R3, W et R10 ont les définitions donnéces ci-dessus), par (i) élimination d'un groupe R12 d'un composé de formule (dans laquelle W et R10 ont les définitions données. ci-dessus, R12 2 représente un groupe qui peut être remplacé par de l'hy'dro- gène et R5b, R b, R7b et R8b ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, excepté que l'un des symboles b, R6b, R7b et R8b peut être un groupe de formule V dans laquelle X, R1, R2, R3, W, R10 et R12 ont les définitions données ci-dessus), (ii) cyclisation d'un composé de formule VI:: (dans laquelle W et R10 ont les définitions données ci-dessus, et R5c, R6c, R7c et R8c ont les mêmes définitions que R5, R6, et et R8 ci-dessus, à la différence que l'un des symboles R5c, R7c et R8c peut représenter un groupe de formule VII dans laquelle X, R1, R2, R3, W et R10 ont les définitions données ci-dessus); (c) à produire un composé de formule Ic (dans laquelle W a les mêmes définitions que ci-dessus, R5k, R6k, R7k et R8k ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 ci-dessus, à la différence que l'un des symbo- les R5k, R6k, R7k et R8k peut représenter un groupe de formule XXV:: dans laquelle R1, R2, R3, W et X ont les définitions données ci-dessus et R9y et R10y ont les mêmes définitions que R9 et R10 ci-dessus, excepté que R9y doit être un atome dthydrogène lorsque R10y est un atome d'hydrogène) par réaction d'un composé de formule VIII (dans laquelle W et la condition ont les définitions données ci-dessus et R5j, R6j, R7j et R8j ont les mêmes définitions que R5, R6, R7 et R8 à la différence que l'un des symboles R5j, R6j, R7j et R8j peut représenter un groupe de formule XXIV: : dans laquelle X, R1, R2, R3 et W ont les- définitions données ci-dessus) ou d'un halogénure d'acide ou d'un ester ou d'un anhydride mixte de cet acide, avec un composé de formule IX (dans laquelle R9 et R10 ont les définitions données ci-dessus); (d) à produire un composé de formule I, dans laquelle. W est un atome d'oxygène, par cyclisation d'un composé de formule X.: ou d'un sel de métal alcalin de ce composé (formule dans laquelle R9 et R10 ont les définitions données ci-dessus et R5,.R6, R7d et R8d ont les mêmes définitions que R5, R6,. R7 et R8 ci-dessss, excepté que l'un des symboles R5d, R6d, R7d et R8d peut représenter un groupe de formule XI dans laquelle R1, R2, R3, X, R9 et R10 ont les définitions données ci-dessus) ou (e) à déshydrogéner sélectivement un composé de formule XII (dans laquelle, 1 W, R9 et R10 ont les définitions données ci dessus et - R5 , R6 b R7e et R8 e ont les mêmes définitions que R5, R;;, R7 et R8 ci-dessus, excepté que l'un des symboles R5e, R6e, R7e et R8e peut représenter un groupe de formule XIII: (dans laquelle R1, R2, R3, X, W, R9 et R10 ont les définitions données ci-dessus), et, le cas échéant, à transformer le composé de formule I, en un dérivé acceptable' du point de vue pharma ceutique. 2. Un composé de formule I, comme défini dans la revendication 1 ou un dérivé acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R5, R6, R7 et R8 contiennent chacun moins de 8 atomes de carbone. 4. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que l'un des symboles R5, R6, R7 et R8 représentent un groupe de formule XXI comme défini dans la revendication 1. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que R1, R2, R3, R5, R6, R7 et R8 sont choisis entre des radicaux éthyle, chloro, allyle, éthoxy, allyloxy, benzyloxy, hydroxypropoxy, éthoxy-éthoxy ou alkoxy substitué par un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant du carbone et de l'oxygène. 6. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé par le fait que R9 et R10 désignent tous deux de l'hydrogène, ou bien R9 et R10 sont différents, l'un étant de l'hydrogène et l'autre étant un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe phényl-alkyle en C1 à C6. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé par le fait que R9 et R10 sont choisis entre de l'hydrogène et des groupes méthyle, benzyle, allyle, acéthyle et éthoxycarbonyle. 8. Composé suivant la revendication 2 ou l'une quelcon- que des revendications 4 à 7, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule Ic dans laquelle X, R9 et R10 ont les défInitions données dans l'une quelconque des revendications 2 et 5 à 7, et Ra, Rè, Rc, Rd, Re et Rf, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atomes d'hydrogène ou d halogène ou un groupe aliẏle, hydroxy, alcényle, alcényloxy, alkoxy, hydroxyalkoxy ou alkoxyalkoxy. 9-. Composé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait qu'un seul des symboles Ra, Rb et Rc et un seul des symboles Rd, Re et Rf représente autre chose que de l'hydrogène 1-0. Composé suivant la revendication 8, caractérisé par le fait que tous les symboles Ra, Rb, Rc., Rd, Re et Rf.re- présentent de l'hydrogène 11. Composé suivant la revendication 2 ou l'une quelconque des revendfrations 4 à îo, caractérisé par le fait que X est une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée portant éventuellement un substituant hydroxy, qui peut être interrompue par un ou plusieurs' atomes d'oxygène et qui contient trois à sept atomes de carbone. 12. Composé suivant la revendication 11, caractérisé par le fait que X est une chaîne -CH2CHOHCH2- 13. Composé suivant la revendication 2 ou l'une quel- conque des revendications 4 à 12, caractérisé par le fait que le groupe -OXO- relie les positions 5 et 5' des noyaux de chromone. 14. Composé caractérisé. par le fait qu'il répond à la formule Id dans laquelle R5X, R6X, R7x et R8x qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun de l'hydrogène, un groupe alkyîe, un halogène, un groupe hydroxy, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxy ou phénylakoxy ; les groupes alkyle, alcényle, phényle, alkoxy, alcényloxy et phénylalkoxy pouvant éventuelle ment être substitués par un radical-hydroxy, alkoxy ou halogéno ou par un noyau hétérocyclique contenant du carbone et de l'oxy- gère, ou bien une paire adjacente de symboles R5, R6,' R7 et R8 -en association avec les atomes adjacents de carbone du noyau benzénique, forment un noyau carbocyclique pentagonal ou hexa- - gonal R9x est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et la condition est la même qu'en ce qui concerne la formule I donnée dans la revendication 1. 15. Le 1-méthyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)tétrazole, le I -benzyl-5- (4-oxo-4H-1 -benzopyranne-2-carboxamido )- tétrazole, le 5-[8-allyl-5-(3-méthylbutoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido]-tétrazole, le 5-[2-(4-chlorophénoxy) éthoxy]-4-oxo-8-n-propyl-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido]tétrazole, le 5,5'-[(2-hydroxytriméthylène)-dioxy]-bis-[5-(4 o:s:o-4H-1-benzopyranne-2-carbosamido)-tétrazole le 5, 5'-[2-(hy- droxytriméthylène)-dioxy]-bis-[1-benzyl-5-(4-oxo-4H-1-benzopyranne-2-carboxamido)-tétrazole] ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ces composés. 16. Composé suivant l'une quelconque des revendications -2 à 15, caractérisé par le fait qu'il est enparticules de diamètre compris entre 0,01 et 10 microns. 17. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 16 comme. ingrédient actif en mélange avec un diluant ou véhicule solide ou liquide, acceptable du point de vue pharmaceutique. 18. Comptés de formules II, IV, VI, x ou XII, comme défini dans la revendication 1.