FR 2213054 A1 19740802 FR 7400331 A 19740104 Cette invention concerne des nouveaux dérivés de la céphalosporine-antibactériens ayant la formule R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, aralkyle, tri(alkyl inférieur)silyle, un ion formant un sel ou bien le groupement R1 représente un groupement phényle, cyano, azide ou les groupements hétérocycliques thiénylé, pyridylthio ou tétrazolyle qui peuvent etre non substitués ou substitués. R2 est un atome d'hydrogène, et lorsque R1 est autre qu'un groupement cyano ou azide, un groupement hydroxy, amine ou uréide; chacun de R3 et R4 est un atome dthydrogdne ou un groupement allyle inférieur; R5 représente un groupement alkyle inférieur, aryle ou aralkyle; X est un groupement oxadiazolyle non substitué ou substitué; et n est égal à 1, 2 ou 3. Les menues préférés à l'intérieur de chaque groupe sont les suivants: R est un atome d'hydrogène, ou un ion formant un sel, en particulier un métal alcalin comme le sodium ou le potassium; R1 est un groupement phényle ou thiényle; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement amine ou uréide; chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement allyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone; X est un groupement 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle et leurs analogues substitués par un groupement méthyle; et n est égal à 1. Les divers groupements représentés par les symboles ont les significations définies ci-après et ces définitions sont conservées dans toute la description. Les groupements alkyle inférieur sont des groupements hydrocarbonés à chaine droite ou ramifiée dont la channe possède de 1 à 7 - atomes de carbone, par exemple groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, amyle etc. Les groupements alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ont la préférence. Les groupements aralkyle comprennent les groupements phényl-alkyle inférieur et ceux qui sont substitués sur le noyau phényle par un ou deux atomes d'halogène, groupements hydroxy, amine, allyle inférieur ou alcoxy inférieur (de préférence un seul substituant). Les groupements hétérocycliques représentés par R1 sont les groupements thiényle, pyr idyltbio, (alkyl infErieur)pyridyl- thio et tétrazolyle. Ces groupements hétérocycliques sont reliés au groupement méthylène par un atome de carbone, par exemple groupements 2- ou 3-thiényle, 2-, 3- ou 4-pyridyle, etc. R2 n'est que l'hydrogène lorsque R1 est un groupement azide ou cyano et l'hydrogène. mais de préférence autre que l'hydrogène lorsque R1 est un groupement phényle ou thiényle. X est un groupement oxadiazolyle non substitué ou substitué dans lequel l'un des atomes de carbone qui ne relie pas ce cycle au reste de la molécule porte un groupement alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur. En d'autres termes, X est un groupement R6-oxadiazolyle,dans lequel R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alicyle inférieur, phényle ou phénylalkyle inférieur.Ainsi X est un groupement 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle ou un de ces groupements portant un substituant alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur, par exemple un groupement l,2,4-oxadiazol-5-yle, 1,3,4-oxadiazoi-5yle, 2-méthyl-1,3,4-oxadiazol-5-yles, 2-benzyl-1,3,4-oxadiazol-5yle, 5-méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yle, 3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5yle, 3-phényl-l, 2, 4-oxadiazol-5-yle, 5-méthyl-l, 2, 4-oxadiazol-3- yle, etc. Les groupements 3-rnthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yle et 5- méthyl-1,3,4-oxadiazol-2-yle sont les groupements préférés. Les ions formant des sels sot les ions métalliques par exemple l'aluminium, les ions des métaux alcalins tels que sodium ou potassium, les ions des métaux alcalino-terreux tels que calcium ou magnésium, un ion formant un sel d'amine, dont un certain nombre sont connus pour cette utilisation, par exemple aralkylamine tel que dibenzylamine, N,N-dibenzyléthylènediamine, alkylamine inférieur tel que méthylamine, triéthl7lamine, procaSnef alkyl inférieur-pipéridine tel que N-éthylpipéridine, etc On produit les composés de formule I en acylant le composé de formule dans laquelle X et R ont les significations données précédemment, avec un dérivé réactif d'un acide de formule (III) dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données précédemment. Les dérivés réactifs des acides de formule III comprennent, par exemple halogénures d'acide, anhydrides d'acidè, anhydrides mixtes de l'acide avec les monoesters de l'acide carbonique, acide triméthylacétique ou acide benzoSque, azides d'acide, esters actifs tels que ester cyanométhylique, ester p-nitrophénylique ou ester 2,4-dinitriphénylique, ou amides actifs tels que acyli midazoles. On peut également faire réagir un acide de formule III avec un composé de formule II en présence d'un carbodiimide, par exemple N,N-dicyclohexylcarbodiimider un sel d'isoxazolium, par exemple 3-sulfonate de N-éthyl-5-phélisoxazolium ou ester de l'acide 2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine-1-carbonylique A la fin de la réaction d'acylation, on élimine le groupement protecteur. on peut également transformer un groupement protecteur sur le substituant R2 en un autre groupement, par exemple on peut transformer un groupement amine en groupement uréide. On peut également produire les composés de formule I à partir d'un composé de formule en faisant réagir un composé de formule (v) de préférence sous la forme d'un sel, par exemple un sel de métal alcalin. Lorsque R est le groupement acyloxyméthyle on peut introduire ce groupement sur la partie acide 7-aminocéphalosporanique soit avant soit après la réaction avec l'agent acylant en effectuant un traitement par une ou deux moles dtester halomFthylique de formule (VI) hal-CH2OCOR5 dans laquelle hal est un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, dans un solvant organique inerte tel que diméthylformamide, acétone, dioxanne, benzène, etc. à la température à peu près ambiante ou au-dessous. Les produits de la présente invention forment des sels qui font également partie de l'invention. Il se forme des sels basiques avec la partie acide tel que discuté précédemment lorsque le symbole R est un atome d'hydrogène. Les composés de formule V sont obtenus par des procédés connus dans la littérature. En utilisant le groupement 1,2,4-oxadiazol-5-yle à titre illustratif, on illustre la série de réactions de la manière suivante: On traite une amidoxime de formule (vil) dans laquelle R6 est un groupement alle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur, par un halogénure d'acide de formule (VIII) dans laquelle hal est un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, et R3 et R4 ont les significations indiquées précédemment. I1 se forme un intermédiaire de formule (Ix) et il y a élimination d'eau avec cyclisation pour former l'oxadiazole de formule selon le mode opératoire décrit dans Fortschritte der Chemischen Forschung 4, n 4, 810(1965).Voir également brevet Britannique n 1.161.802; demande de brevet Allemand publiée avant examen (D.O.S.) n 2.047.464-5. En faissant réagir le composé de formule X avec la thio-urée on obtient un produit de formule (XI) En traitant le composé de formule XI avec un excès d'alcali, par exemple l'hydroxyde de potassium, en chauffant un peu on obtient le produit de formule (XII) (voir formule V). On obtient également le produit de formule XII en portant à reflux 'un composé de formule X avec une acylthio-urée, par exemple acétylthio-urée, dans un alcool tel que l'éthanol, selon le mode opératoire de Jour. Org. Chem. 37, 1532-1537 (1972). Comme il a été indiqué antérieurement, on peut préparer d'autres produits du groupe par ce mode opératoire illustratif. On notera que certains des composés de la présente invention existent sous divers états de solvatation ainsi que sous diverses formes isomères ou optiquement actives. Les diverses formes ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. ses détails opératoires illustratifs sont donnés dans les exemples pour les diverses réactions. Les composés de formule I ont un large spectre d'activité antibactérienne à la fois vis-à-vis des organismes Gram-positifs et Gram-négatifs tels que Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruqinosa, Proteus vularis, Escherichia coli et Streptococcus pypgenes Ils peuvent etre utilisés comme agents antibactériens d'une manière prophylactique, par exemple dans le nettoyage ou comme produits de désinfection des surfaces, ou autrement pour combattre les infections dues aux organismes tels que ceux nommes ci-dessus, et peuvent géné- ralement astre utilisés d'une manière analogue à la céphalothine et aux autres céphalosporines.Par exemple, un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement acceptables peut etre utilisé chez diverses espèces animales en uné quantité d'environ 1 à 100 mg/kg, par jour, par voie orale ou parentérale, en une seule dose ou en deux à quatre doses fractionnées pour traiter les infections d'origine -bactérienne, par exemple à la dose de 5,0 mg/kg chez la souris. On peut incorporer jusqu'à environ 600 mg d'un composé de formule I ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables à une forme posologique de voie orale tel que comprimés, capsules ou élixirs ou-à une forme injectable dans un véhicule aqueux stérile préparé selon la pratique pharmaceutique classique. On peut également les utiliser dans des compositions-de nettoyage et de désinfection, par exemple pour nettoyer les étables ou l'équipement de laiterie, à une concentration d'environ 0,2 à 1% en poids de ces composés mélangés à des véhicules classiques inertes secs ou aqueux, ou mis en suspension ou dissous dans lesdits véhicules, pour etre appliqués par lavage ou pulvérisa- tion. ils sont également utiles comme suppléments nutritifs dans l'alimentation des animaux. Les oxadiazoles de formule V, en particulier ceux qui ont la formule XII, et encore plus particulièrement dans ces der nier s ceux où R6 est un groupement phényle ou phényl-alkyle inférieur, outre le fait d'etre utilisés comme intermédiaires dans la production des dérivés de la céphalosporine de cette invention, sont également utiles comme-agents anti-inflammatoires.On peut les utiliser par exemple pour diminuer les états inflammatoires locaux tels que ceux de nature oedemateuse ou résultant de la prolifération de tissu conjonctif chez diverses espèces mammifères telles que rats; chiens, etc., en les administrant par voie orale à des doses environ 5 à 50 mg/kg/jour, de préférence 5 à 25 mg/kg/jour, en une seule dose ou en 2 à 4 doses fractionnées, comme il est indiqué par l'essai de l'oedème induit par la carraghénine chez les rats. Les substances actives peuvent etre utilisées dans des compositions telles que compri més, capsules, solutions ou suspensions contenant jusqu'à environ 300 mg par unité de dose d'un composé ou d'un mélange de composés de formule V ou de sel physiologiquement acceptable de ce composé.Ils peuvent etre combinés d'une manière classique à un véhicule ou un excipient, un liant, un agent de conservation, un stabilisant, un arôme, etc., tous physiologiquement acceptables, comme le requiert la pratique pharmaceutique reconnue. Des préparations topiques contenant environ 0,01 à 3 pour cent en 'poids de substance active dans une lotion, un baume ou une crème peuvent également etre utilisées. Les exemples suivants sont des illustrations de l'invention. Toutes les températures sont donnés en degré centigrade. EXEMPLE 1 a) Chlorhydrate de 3-méthyl-5-(amidinomercaptométhyl)-1,2,4oxadiazole On fait passer en solution 7,6 g de thio-urée dans 60 ml d'éthanol en chauffant. On laisse la solution refroidir ce qui entrain la séparation de la thio-urée en une forme finement divisée. A cette suspension on ajoute 13,3 g (0,1 mole) d'une 3-méthyl-5-chlorométhyl-1,2,4-oxadiazole et on agite le mélange pendant une nuit. Ia thio-urée passe progressivement en solution. Le deuxième jour de nouveaux cristaux apparaissent. On obtient 9,7 g de chlorhydrate de 3-méthyl-5-(amidinomercaptométhyl)-1,2,4- oxadiazole, p.f. 153-1540. En ajoutant de l'éther à la liqueur mère on obtient encore 8,3 g de produit, p.f. 149-150 . b) 3-Méthyl-5-(mercaptométhyl)-1,2,4-oxadiazole On ajoute en une seule fois 30 g de chlorhydrate de 3-thyl-5- (amidinomercaptométhyl)-1,2,4-oxadiazole à une solution bouillante de 20 g d'hydroxyde de potassium dans 160 ml d'eau. on porte la solution à reflux pendant cinq minutes, ensuite on la refroidit et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit, c'est-à-dire le 3-méthyl-S-mercaptornéthyl- 1,2,4-oxadiazole, par l'éther et on le distille sous vide, rendement 11 g, p.e. 10 86-90 . EXEMPLE 2 a) Chlorhydrate de 3-phényl-5-(amidinomercaptométhyl)-1,2,4- oxadiazole On ajoute 40,4 g (0,2 mole) de 3-phényl-5-chlorométhyl-1,2,4- oxadiazole à une suspension de 15,2 g de thio-urée finement divisée dans 300 ml d'méthanol et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 20 heures. Le chlorhydrate de 3-phényl-5-(amidinomercaptométhyl)-1,2,4-oxadiazole cristallise, p.f. 171-1730, rendement 49,5 g. b) 3-Phényl-5-mercaptométhyl-1,2,4-oxadiazole On ajoute 27 g de chlorhydrate de 3-phényl-5-(amidinomercaptométhyl)-1,2,4oxadiazole à une solution bouillante de 14 g d'hydroxyde de potassium dans 120 ml d'eau. On porte le mélange à reflux pendant cinq minutes, on le refroidit et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On reprend le produit huileux qui se sépare par l'éther. Par évaporation de l'éther, le résidu cristallise et on recristallise le produit, soit le 3-phényl-5-mer captomOthyl-1,2,4--oxadiazole, dans 30 ml de méthanol, p.f. 61-620, rendement 13,4 g. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 3-phényl-5-(2-amidinomercaptoéthyl)-1,2,4-oxadiazole on porte à reflux pendant trois jours une solution de 9,95 g de 3-phényl-5-(2-chloroéthyl)-1,2,4-oxadiazole et de 3,8 g de thio-urée. On concentre le mélange de réaction dans un évaporateur rotatif et on triture le résidu avec de l'éther. On fait cristalliser la portion insoluble dans l'éther dans l'isopropanol pour obtenir 6,5 g de chlorhydrate de 3-phényl-5-(2-amidinomercaptoéthyl)-1,2,4-oxadiazole, p.f. 160-161 . EXEMPLE 4 a) DL-3-( a-Phénylpropl) -5-chlorométhvl-l, 2, C-oxadiazole On ajoute 100 g d'&alpha;-phénylbutyrylnitrile à une-solution de 27,3 g d'hydroxylamine dans 620 ml d'éthanol et on laisse le mélange reposer pendant deux jours à la température ambiante On concentre alors celui-cidans l'évaporateur rotatif. On reprend le résidu par l'éther et on extrait la phase éthérée avec 4 portions de 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. On réunit les extraits faits à l'acide chlorhydrique et on ajuste le pH à 7 - 7,5 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N On reprend l'huile qui se sépare dans le chlorure de méthylène.On sèche la solution dans le chlorure de méthylène avec du sulfate de magnésium, on filtre et on ajoute 80 g de pyridine. On ajoute alors 95 g de chlorure de chloroacétyle goutte à goutte en agitant à une température de 0-5 . On agite alors le mélange pendant encore trois heures à la température ambiante. On évapore le solvant, on ajoute de l'eau au résidu et on l'extrait avec 3 portions de 200 ml de toluène. on lave les extraits faits au toluène avec de l'acide chlorhydrique dilué et de liteau, on sèche sur sulfate de magnésium et on chauffe dans un condenseur à reflux pendant 3 heures pour éliminer l'eau. on évapore alors le solvant et on dilue le résidu sous vide pour obtenir 46,3 g de DL-3- (a-phényipropyl) 5-chlorométhyl-l, 2,4- oxadiazole, p.e. 0,01 b) Chlorhydrate de DL-3-(&alpha;-phénylpropyl)-5-amidinomercaptométhyl)- 1,2,4-oxadiazole En faisant réagir 4,72 g de DL-3-(a-phénylpropyl)-5-chlor méthyî-l,2,4-oxadiazole et avec 1,52 g de thio-urée dans 20 mi d'éthanol selon le mode opératoire de l'Exemple 2a, on obtient 4,0 g de chlorhydrate de DL-3-(&alpha;-phénylpropyl)-5-(amidinomercapto- méthyl)-1,2,4-oxadiazole, p.f. 162-164 (décomposition). c) DL-3-(&alpha;-Phénylpropyl)-5-mercaptométhyl-1,2,4-oxadiazole En traitant le produit de la partie b précédente selon le mode opératoire de l'Exemple 2b, on obtient le DL-3-(a-phénylpropyl)-5-mercaptométhyl-1,2,4-oxadiazole, après évaporation de l'éther, sous forme d'une huile visqueuse. EXEMPLE 5 Acide 7-amino-3-[[[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxilique On met 2,72 g (O, 01 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique en suspension dans un mélange de 200 ml d'eau et de 100 ml d'acétone et on ajoute une solution de bicarbonate de sodium saturée à la température ambiante en agitant jusqu'à ce que le pH soit égal à 7,9. On laisse cette solution dans un bain-marie à 80 et on y ajoute 1,5 g de 3-méthyl-5-mercaptométhyl-1,2,4-oxadiazole dans 20 ml d'acétone.On agite le mélange de réaction pendant trois heures sous atmosphère d'azote Ensuite on le refroidit, on l'acidifie à pH 3,9 avec de l'acide chlorhydrique 6N, on l'agite encore pendant 15 minutes et ensuite on le filtre par aspiration. On obtient 1,7 g d'acide 7-amino-3-/J-méthyl- 1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicy clo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, p. f. 1750 (décomposition). On purifie le produit brut en le mettant en suspension dans un peu de méthanol et en ajoutant une solution 0,5 molaire d'acide p-toluènesulfonique dans l'acétate d'éthyle. On.traite la solution limpide par du charbon actif, on filtre et on ajuste le filtrat à pH 4 - 4,5 avec une solution d'ammoniac alcoolique. Le produit purifié ainsi obtenu fond à 1780 (décoEpo- sition). EXEMPLE 6 a) Ester N-p-anisslique de l'acide D-7-[2-(carboxyamino)-2- phénylacétamido]-3-[[[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2carboxyligue On fait réagir entre eux à -15 3,15 g d'acide D-a-(pméthoxybenzyloxycarbonylamino)phénylacétique, 1,3 ml de chloroformate d' isobutyle et 1,38 ml de triéthylamine dans 40 ml de tétrahydrofuranne absolu pour former 1 'anhydride mixte (Solution A), On dissout 3,42 g d'acide 7-amino-3-[[[(3-méthyl-1,2,4- oxadiazol-5-yl)méthyl]thio]méthyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique (c'est-à-dire le produit de l'Example 1) et 1,38 ml de triéthylamine dans 36 ml de tétrahydrofuranne à 50% (Solution B). On ajoute en une seule fois la solution B en agitant énergy- quement, à la Solution A que l'on refroidit à -150. On agite ceci à -10 pendant une heure et pendant encore une heure à à5 . On sépare le tétrahydrofuranne par distillation dans un évaporateur rotatif, on ajoute 250 ml d'eau au résidu et on ajuste le pH de la solution à 6,5 avec un peu de triéthylamine. On extrait la solution une fois par l'éther. On rejette l'extrait éthéré. On refroidit la phase aqueuse à 50, on la sépare en couchesavec de l'acétate d'éthyle et on l'acidifie -à pH 2. On ajoute juste assez d'acétate d'éthyle pour que le produit précipité soit complètement dissous (environ 500 ml). On lave la phase faite à l'acétate méthyle avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On triture le résidu avec de l'éther et on filtre sous aspiration rendement en produit brut 3,1 g. On purifie le produit brut en le faisant passer en solution dans un peu de méthanol avec de la triéthylamine, on traite la solution par du charbon actif, on filtre et on acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique alcoolique. On obtient 2,0 g d'ester N-p-anisylique de l'acide D-7[2-carboxy- amino)-2-phénylacétamido]-3-[[[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5yl)méthyl]thio]méthyl]-8-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique, p.f. 159-160 (décomposition). Acide D-7-(2-amino-2-phénylacétamido9-3-[[[(3-méthyl-1,2,4 oxadiazol-5-vl ) méthvl7thioAnêthVl7-8-a-5-thia-l-azabicvclo- [4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique On ajoute à -5 1,8 g du produit purifié de la partie a à 10 ml d'acide trifluoroacétique. Après avoir agité pendant cinq minutes, on concentre le mélange de réaction. On ajoute de l'éther au résidu et ensuite on filtre sous aspiration. On obtient 1,4 g du sel de l'acide trifluoroacétique avec l'acide n-7-(2- amino-2-phénylacétamido)-3-[[[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]thio]méthyl]-8-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique, p.f. 1200 (décomposition). Pour obtenir l'acide libre, on traite le sel de l'acide trifluroacétique en présence d'eau avec la forme acétate de l'échan- geur d'ions fluide Lewatit IA-1 dans la méthyléthylcétone, on sépare les couches et on isole le produit en lyophilisant la phase aqueuse. EXEMPLE 7 Acide 3-[[[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthil]thio]méthyl-8oxo-7-(phénylacetamido)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2carboxylique On dissout 4,3 g de sel de potassium de l'acide 7-(phénylacétamido)céphalosporanique dans 200 ml d'une solution tampon de phosphate à pH 6,4 et on ajuste ensuite le pH à 6,4 en ajoutant un peu de phosphate disodique. On ajoute 100 ml d'acétone et ensuite on ajoute en une seule fois une solution-de 1,5 g de 3-méthyl5-mercaptométhyl-1,2,4-oxadiazole dans 20 ml d'acétone.On réchauffe celle-ci pendant trois heures dans un bain a 80 et on maintient le pH dans l'intervalle 6 - 6,4 en ajoutant du phosphate disodique. On refroidit le mélange de réaction et on le concentre dans un évaporateur rotatif jusqu'à ce que l'acétone ait été chassée par distillation. On sépare la phase aqueuse en couches avec l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare les phases, on lave la phase correspondant à l'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. on triture le résidu avec de l'éther de pétrole et on filtre sous aspiration. On obtient 2,9 g - d'acide 3-[[[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazole-5- yl)méthyl]thio]méthyl]-8-oxo-7-(phénylacétamido)-5-thia-1azabicyclo[4.2.0]oct-2-ène-2-carboxylique, p.f. inférieur à 71 (décomposition). On transforme l'acide libre en sel de potassium en le dissolvant dans le méthanol et en ajoutant une solution 2N d'éthylhexanoate de potassium. te sel de potassium cristallise avec 2 molécules d'eau, point de décomposition 106 . EXEMPLE 8 Apide 3-[[[(3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]thio]méthyl]8-oxo-7-(2-thiénylacétamido)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2 ene-2-carboxylique En remplaçant le sel de potassium de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)céphalosporanique dans le mode opératoire de l'example 7 par une quantité équimolaire du sel de sodium de l'acide 7-(2thiénylacétamido)céphalosporanique, on obtient l'acide 3-[[[(3méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)méthyl]thio]méthyl]-8-oxo-7-(2-thiényl acétamido)-5-thia-l-azabicyclo.2,70ct-2-ène-2-carboxylique et son sel de potassium, point de décomposition 1100. On obtient -les autres produits suivants par le mode opératoire de l'Example 7 en substituant au sel de potassium de l'acide 7phénylacétamido)céphalosporanique le sel de l'acide (R1, R2)-7- aminocéphalosporanique ayant les substituants R, R1 et R2 indiqués dans le tableau et en substituant au 3-mdthyl-5-mercaptorithyl- 1,2,4-oxadiazole le composé de formule V ayant les substituants R31 R4 et X indiqués dans le tableau, On obtient les oxadiazoles par le mode opératoire de l'Exemple 1. TABLEAU Exemple R R1 R2 R3 R4 X n 10 H -CN H H H N-C-CH3 1 # # -C N #O# 11 K N3 H H H N-N 1 # # -C C-CH3 #O# 12 H N#-S- H CH3 H N-C-CH3 1 # # -C N #O# 13 CH3 # NH2 H CH3 N-N 2 # # -C CH #O# Exemple R R1 R2 R3 R4 X n 14 C2H5 #- CH H H N-C-# 1 # # -C N #O# 15 K #- NHCONH2 H H N-C-C2H5 1 # # -C N #O# O # 16 -CH2OC-CH(CH3)2 # NH2 H H N-C-CH3 3 # # -C N #O# O # 17 -CH2OC-C6H5 # NH2 H H N-C-CH3 1 S # # -C N #O# 18 K # H CH3 CH3 -C-N 1 S # # N C-CH3 #O# 19 H # NHCONH2 H H N-N 1 # # -C C-CH2-# #O# Exem- R R1 R2 R3 R4 X n ple 20 H # H CH3 H N-N 1 S # # -C C-CH2-# #O# 21 H # H H H N-N 2 S # # -C C-# #O# 22 K # H H H N-N 3 S # # -C C-# #O# 23 K CH3-#-S- H H H N-C-CH3 1 N # # -C N #O# 24 H N-N H CH3 H N-C-CH3 1 # # # # N C- -C N #N# #O# H 25 Na #- NH2 C2H5 H N-CH 2 # # -C N #O# Exem- R R1 R2 R3 R4 X n ple 26 H # NHCONH2 H H N-C-CH3 2 S- # # -C N #O# O # 27 -CH2OC-CH2# # H H H N-N 2 S- # # -C N #O# 28 C6H5CH2- -# H H H N-C-CH3 1 # # -C N #O# 29 -Si(CH3)3 -# H C2H5 H N-C-CH3 1 # # -C N #O# 30 HN(C2H5)3 # H H H N-N 1 S # # -C N #O# 31 K N-N H H H N-N 1 # # # # N C- -C C-CH3 #N# #O# # CH3 REVENDICATIONS 1. Composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, tri(alkyl inférieur)silyle, un groupement ou un ion formant un sel choisi entre l'aluminium, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, les groupements (alkyl inférieur) amine, phényl-alkyl inférieur-amine, N,N'-dibenzyléthylénediamine, procatne ou (alkyl inférieur)pipéridine; R1 est un groupement phényle, cyano, azide, thiényle, pyridylthio ou (alkyl inférieur)pyridylthio, R2 est un atome d'hydrogène et, lorsque R1 est autre qu'un groupement cyano ou azide, un groupement hydroxyle, amine, ou uréide; chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. R5 est un groupementalkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur; X est un groupement oxadiazolyle; et n est égal à 1, 2 ou 3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène ou un desdits ions formant un sel, R1 est un groupement phényle ou thiényle, R2 est un atome d'hydrogène, un groupement amine ou uréide, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant de un à trois atomes de carbone, X est un groupement 1,2,4-oxadiazolyle ou un groupement 1,2,4oxadiazolyle substitué par un groupement méthyle et n est égal à 1. 3. Composé de formule caractérisé en ce que R, R3, R4, X et n ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupement phényle et R2 est un atome d'hydrogène, 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupment thiényle et R2 un atome d'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupement phényle et R2 est un groupement amine. 7. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que chacun-de R, R3 et R4 est un atome d'hydrogène, X est un groupement 3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yle et n est égal à 1. 8. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que chacun de R, R3 et R4 est un atome dthydrogène, X est un groupement 3-mBtlryl-1,2, 4-oxadiazol-5yle et n est égal à 1. 9. Composé'selon la revendication 4, caractérisé en ce que chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène, R est un ion potas sium, X est un groupement 3-métbyl-l1 2, 4-oxadiazol-5-yle et n est égal à 1. 10. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène, R est un ion potassium, X est un groupment 3-méthyl-1,2,4-oxadiazol-3-yle et n est égal à 1. 11. Composé de formule dans laquelle R3, R4 et n ont les memes définitions que dans la revendication 1 et R6 est un groupement alkyle inférieur, phényle eu phényl-alkyle inférieur. 12. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène, R6 est un groupementalkyle inférieur et n est égal à 1. 13. Composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le groupement alkyle inférieur est un groupement méthyle. 14. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène, R6 est un groupement phényle et n est égal à 1. 15. Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce que chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène, R6 est un groupement phényl-alkyle inférieur et n est égal à 1. 16. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le groupement ph4nvl-alkyle inférieur est un groupement a-phénylpropyle. 17. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, tri(alkyl inférieur)silyle, le groupement ou un ion formant un sel choisi entre l'aluminium, un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, les groupements (alkyl inférieur) amine, phényl-alkyle inférieur-amine, N, N' -dibenzyléthylènediamine, procaSne ou alkyl inférieur-pipé- ridine;R1 est un groupement phényle, cyano1 azide, thiényle, pyridylthio ou (alkyl inférieur)pyridylthio; R2 est un atome d'hydrogène, et, lorsque R1 est autre qu'un groupement cyano ou azide, un groupement hydroxyle, amine ou uréide: chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R5 est un groupement alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur: X est un groupement oxadiazolyle; et n est égal à 1, 2 ou 3, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus 18.Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényl-aikyle inférieur, tri(alkyl inférieur) silyle, le groupement ou un ion formant un sel choisi dans le groupe comprenant l'aluminium, les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, les groupements (alkyl inférieur)amine, phénylalkyl inférieur-amine, N,Nl-dibenzyléthylènediamine, procatne ou (alkyl inférieur)pipéridine; R1 est un groupement phényle, cyano, azide, thiényle, pyridylthio ou (alkyl inférieur) pyridyl- thio;R2 est un atome d'hydrogène, et, lorsque R1 est autre qu'un groupement cyano ou azide, est un groupement hydroxyle, amine ou uréide;chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R5 est un groupement alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur; X est un groupement oxadiazolyle; et n est égal à 1, 2 ou 3, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à acyler un composé de formule avec un dérivé réactif d'un acide de formule -dans laquelle R1 et R, sont tels que définis précédemment. 19. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, phényl-alkyle inférieur, tri(alkyl inférieur) silyle, le groupement ou un ion formant uil se. appartenant au groupe comprenant l'aluminium, les métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux, les groupements (alkyl inférieur) amine, phényl-alkyl inférieur-amine, N, phényl-alkyl inférieur-amine, N, N'-dibenzyléthylènediaminé, N' dibenzyléthylènediaminè, procaïne ou (alkyl inférieur)pipéridine, chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur; R5 est un groupement alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur; X est un groupement oxadiazolyle; et n est égal à 1, 2, ou 3, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule avec un composé de formule dans laquelle chacun de R3 et R4 est tel que défini précédemment. 20. Procédé de préparation d'un composé de formule dans laquelle chacun de R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement allyle inférieur, n est égal à 1, 2 ou 3 et R6 est un groupement alkyle inférieur, phényle ou phényl-alkyle inférieur, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule dans laquelle chacun de R3, R4 et R6 est tel que défini précédemment avec une thio-urée et ensuite avec un excès d'alcali. 21. Composition thérapeutiquement active comportant comme principe actif un composé selon la revendication 1.