FR 2227875 A1 19741129 FR 7415014 A 19740430 La présente invention a trait à des préparations pharmaceutiques libérant la substance active à une quantité et une vitesse déterminées à l'avance, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. On désire très souvent administrer des préparations pharmaceutiques libérant la substance active à un taux constant pendant une période donnée. I1 est en outre souhaitable que ce taux constant soit obtenu très rapidement, avantageusement sitEt après l'administration de la préparation. Le même effet, c'est-à-dire une fin relatIvement rapide de la libération devrait avoir lieu à la fin de la période de temps déterminée. Ceci est particulièrement important afin d'éviter un surdosage et de diminuer les effets secondaires non désirés. Les comprimés, pilules, capsules, etc., classiques se dissolvent plus ou moins instantanément. Le taux de libération de la substance active n'est pas corstant et on atteint une absorption maximale après un certain temps, laquelle diminue graduellement pendant une période de temps relativement longue. Quelquefois, on utilise des capsules faites d'une substance qui doit d'abord se dissoudre avant que la substance active ne soit libérée. Cependant, le susdit effet souhaité ne peut pas non plus être obtenu-avec des capsules, car au moment où la capsule est dissoute la situation est la même que pour les comprimés susmentionnés, car ici aussi la libération n'est pas constante. I1 était par conséquent souhaitable de trouver une nouvelle forme de préparation possédant un mécanisme de libération permettant d'éliminer les inconvénients cités ci-dessus et de contrôler la libération de substance active pour la maintenir à un taux constant pendant une période de temps déterminée. la présente invention consiste par conséquent en une préparation pharmaceutique, catactérisée en ce qu'une substance active est contenue ou est enrobée dans une membrane de solubilité, et un procédé pour la fabrication de telles préparations. Selon la présente invention, l'expression "membrane de solubilité" comprend un liquide ou mélange de liquides immobilisés à masse moléculaire basse, inférieure à environ 1000. Des exemples de telles membranes sont décrits par exemple par Bloch et coll., Nature, 199, 802-803, (1963) et par Vofsi et coll., Naturwissenschaften, 61, 25-29 (1974) Plus particulièrement ,selon la présente invention, une membrane de solubilité est un film polymère composé d'un Pla tifiant ou d'un mélange de solvants servant de plastifiant et d'une certaine quantité d'un polymère renforçant ledit plastifiant. Comme polymère on utilise de préférence un polymère thermoplastique. Comme exemples de tels polymères, on peut citer l'acétate et le chlorure de polyvinyle (PVC). Les plastifiants appropriés peuvent etre par exemple choisis parmis les adépates, sébacates, phosphates et phtalates. Comme exemples de plastifiants appropriés, on peut citer par exemple Santicizer-B16 (glycolate de butyl-phtalyl-butyle de Monsanto) ; glycolate de butyl-phtalyl-butyle (Ciba-Geigy) Repoplast 39 (huile de soja époxydée de- Ciba-Geigy) ; phosphate de tri-tolyle (BDH) ; sébacate de dibutyle (Fluka) ; sébacate de dioctyle (Grace) ; phosphate de tri-(diéthylhexyle) (Silvia) phosphate de 2-éthylhexyl-diphényle ; adipate de diisobutyle (gracie) ; stéarate de méthyle ; monooléate de glycérol-glycéryle Santicizer 160 (phtalate de butyl-benzyle de Monsanto) sébacate de di-butyle (Ciba-Geigy) ; phtalate de dioctyle phosphate de diphényle octyle (Disflamoll DOP de Bayer) ; phtalate de diéthyle (Palatinol A de BASF ; phtalate de di-(2éthyl-hexyle) ; (Palatinol AH de BASF) et TBP (BHD). Le taux de libération de telles membranes dépend de la quantité de plastifiant utilisée. Ce taux peut être par conséquent modifié par la quantité de plastifiant utilisé. I1 est évident que plus la quantité de plastifiant est importante, plus le taux de libération est important. Selon une mise en oeuvre préférée de la présente invention, la quantité de plastifiant présente dans la membrane est d'au moins 40%, plus spécialement d'au moins 60%, et tout spécialement d'au moins 80% en poids de la membrane. La quantité maximale de plastifiant dans la membrane est d'environ 90% en poids. Dans le contexte, l'expression "membrane de solubilité" signifie une membrane non-poreuse, c 'est-à-dire, dont la perméabilité est basée sur la dissolution de la substance traversante, par exemple la substance active, dans la matrice de la membrane et la diffusion consécutive à travers ladite membrane. La membrane doit être cependant physiologiquement acceptable et insoluble dans l'appareil digestif. tes conditions énoncées ci-dessus sont remplies par les préparations selon l'invention, car pendant la majeure partie de la libération, les conditions suivantes sont remplies a) Libération d'ordre zéro, c'est-à-dire que la libération de la substance active dépend de la pression de vapeur de ladite substance sous forme solide, mais est indépendante de sa quantité. Cette pression doit être constante pendant toute la durée pendant laquelle l'agent est libéré à partir de sa forme solide ou d'une solution saturée créée par la pénétration d'eau par osmose. b) Contrôle de la vitesse de libération selon les exigences spécifiques. Le taux de libération et de perméabilité est fonction du degré de dissolution et de concentration de la substance active dans la membrane, du coefficient de diffusion dudit agent dans la membrane, de l'épaisseur de la membrane et de la pression de vapeur de la substance active sous forme solide de. c) Contrôle du temps de libération. Ce temps de libération est fonction de la quantité de substance active présente dans la préparation et du taux de libération. Par conséquent, la libération constante de substance active est assurée pendant une période de temps déterminée. D'après le brevet américain No. 3.710.795 et la demande allemande DOS 2.054.488, des préparations pour l'administration continue et contrôlée de substances actives pendant une période de temps assez longue sont connues. Ces préparations contiennent notamment a) la substance active b) une matrice intérieure solide dans laquelle ladite substance active est dispersée ; et c) une membrane polymère extérieure. Ces préparations présentent cependant un sérieux inconvénient en ce que le taux de libération de la substance active dépend de 2 facteurs différents, la matrice et la membrane. Ceci ne permet, le cas échéant, que l'utilisation de substances actives dont de petites quantités seulement doivent être libérées pendant une période de temps très longue, c'est-à-dire des implantats. Les préparations selon l'invention ne comprennent qu'une substance influençant le taux de libération de la substance active, c'est-à-dire, qu'elles dépendent de'moins de paramètres variables. Elles peuvent en outre être utilisées pour des substances actives devant être libérées rapidement ou lentement. Le contrôle précis du taux de libération peut être assuré au moyen des facteurs suivants; a) choix de la membrane appropriée. b) constance de la pression de vapeur de la substance thérapeutiquement active. Dans le cas ou ladite pres sion est trop forte, la substance active peut être mélangée avec un produit d'addition thérapeutiquement acceptable, à condition d'obtenir une masse homogène ayant une pression de vapeur constante. c) la variation de la surface de la capsule, quelquefois en changeant la surface de libération au moyen de micro-capsules. Dans cette invention, on peut utiliser pratiquement toute substance thérapeutiquement active, à condition qu'elle ait une pression de vapeur suffisamment haute pour assurer le taux de libération désiré pour une membrane donnée. On peut ainsi citer comme exemples : les antibiotiques, tels que la tétracy dinde ; les tranquillisants, par exemple des benzodiazépines telles que le diazépam ou le chlordiazépoxyde ; des stéroides, par exemple des oestrogènes ; les vitamines, par exemple B et C ; les anti-histaminiques, par exemple la chlorophéniramine des stimulants, par exemple l'amphétamide ; les agents arrhythmiques, par exemple le procainamide ; et d'autres agents thérapeutiques, par exemple digitalis, antipyrine, théophilline, etc. I1 est évident qu'on devra choisir une membrane spécifique pour chaque substance active et/ou chaque Quantité spécifique de composé actif désirée dans le corps humain. I1 est très souvent avantageux d'ajouter une substance additionnelle, par exemple un produit de remplissage tel que le lactose, l'amidon, le phosphate de calcium, etc. Un tel produit permet de donner une taille plus pratique à la pilule il permet en outre un bon contact avec la membrane. I1 est évident que ni le produit de remplissage ni toute autre substance d'addition ne doit avoir d'influence sur le taux de libération de la substance active. les préparations libérant des substances actives selon l'invention peuvent être préparées par mise en capsules ou enrobage de la substance active ou, éventuellement, dtun mélange de la substance active et d'une ou plusieurs substances inertes, dans ou avec une membrane de solubilité selon des méthodes classiques. On peut ainsi préparer une pilule ou un comprimé contenant la substance active en plongeant ladite substance, éventuellement avec une substance additionnelle, par exemple un produit de remplissage, dans une solution comprenant un solvant approprié, au moins un plastifiant ou mélange de solvants servant de plastifiant, et au moins un polymère, et en évaporant ensuite le solvant. Selon une autre méthode, une pilule ou un comprimé contenant la substance active et, éventuellement une autre substance par exemple un produit de remplissage, peuvent être recouverts d'une membrane de solutilité qui est ensuite fermée par un procédé de scellement diélectrique classique. Exemple 1 On prépare un comprimé par compression directe de 3 mg de digitalis et 300 mg de lactose. Le comprimé est immergé un court instant dans une solution contenant 90% en poids de cyclohexanone, 8% en poids de phtalate de dioctyle (DOP) et 2% en poids de chlorure de polyvinyle (PVC). La cyclohexanone est éliminée pendant 6 heures dans un four à 400. Le comprimé enrobé est mis en suspension dans 100 ml d'eau et la libération de digitalis de la préparation est mesurée en fonction du temps. Les quantités libérées sont les suivantes 1ère heure 0,68 mg 2ème heure 0,74 mg 3ème heure 0,70 mg 4ème heure 0,78 mg 5ème heure 0,08 mg 6ème heure non détectable. Exemple 2 D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on prépare un comprimé contenant 10 mg d'antipyrine dispersée dans 200 mg de lactose. Le rapport PVC : DOP est de 1 à 9. La libération de substance active mesurée comme à l'exemple 1 est la suivante lère heure 1,28 mg 2ème heure 1,42 mg 3ème heure 1,36 mg 4ème heure 1,54 mg 5ème heure 1,48 mg 6ème heure 1,38 mg 7ème heure 1,42 mg 8ème heure 0,06-mg Exemple 3 On prépare un comprimé en comprimant 10,5 mg de chlorhydrate de procaïnamide sur 100 mg de lactose. Le comprimé obtenu a un diamètre de 1,3 cm. I1 est recouvert des deux côtés d'une membrane d'une épaisseur d'environ 100 p. Composition de la membrane PVC 16,6% en poids Phosphate de 2-éthyl-hexyl-diphényle 66,8% en poids lauramide de N,N-diméthyle 16,6% en poids La membrane est préparée comme suit Les composants sont dissous et mélangés ensemble dans du cyclohexanone. La solution obtenue est répartie sur une plaque de verre avec un couteau et évaporée à siccité. La membrane sèche obtenue est enlevée de la plaque de verre et utilisée pour recouvrir le comprimé. La membrane est fermée autour du comprimé par une méthode diélectrique classique. Un comprimé enrobé comme décrit ci-dessus est plongé dans 100 ml d'eau et agité lentement. La libération de chlorhydrate de procainamide dans l'eau à travers la membrane est la suivante 1ère heure 1,8 mg 2ème heure 1,8 mg 3ème heure 2,6 mg 4ème heure 2,6 mg 5ème heure 1,4 mg 6ème heure 0,3 mg 7ème heure nulle Exemple 4 Un comprimé de 1,7 cm de diamètre et contenant 10 mg de sulfate d'atropine et 100 mg de lactose est préparé comme à l'exem- ple 3. Le comprimé obtenu est recouvert d'une membrane comme à l'exemple 3.La membrane utilisée a la composition suivante PVC 20fi en poids phosphate de 2-éthyl-hexyl-diphényle 60o en poids lauramide de N,N-diméthyle 20% en poids le membrane est préparée comme à l'exemple 3. Un comprimé enrobé est plongé dans 20 ml d'eau qui est faiblement agitée. La libération de sulfate d'atropine dans l'eau est presque constante pendant 7 heures : 0,3 mg/heure. Exemple 5 a) D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3, on fabrique une préparation ayant la composition suivante théophylline 5 mg amidon 100 mg La membrane a la composition suivante PVC 20% en poids phosphate de 2-éthyl-hexyl-diphényle 80% en poids La libération de théophylline est mesurée pendant 45 heures. Le taux de libération est pratiquement constant de 0,12 mg/heure, b) 0,45 mg de théophylline est placée sur une feuille d'aluminium servant de support inerte pour la plonger dans l'eau, puis l'eau est évaporée. La substance est ensuite enrobée de la meme manière et avec la même membrane qu'en a). La préparation a un diamètre de 0,6 cm. La libération de théophylline dans l'eau est mesurée pendant 7 heures. Le taux de libération est pratiquement constant de 0,045 mg/heure. Exemple 6 D'une manière analogue à celle de l'exemple 7, on prépare un comprimé de composition suivante dicumarol 5 mg lactose 100 mg La membrane a la composition suivante PVC 12,5 en poids phosphate de diphényloctyle 75 en poids lauramide de N,N-diméthyle 12,5 en poids La production de dicumarol dans l'eau est mesurée pendant 3 heures et on prend des échantillons toute les demie-heures.Le taux de libération est constant de 0,12 mg/heure, Exemple 7 D'une manière analogue à celle de l'exemple 3, on prépare un comprimé de composition suivante antipyrine 13 mg lactose 100 mg La membrane a la composition suivante PVC 20% en poids glycolate de butyl-phtalyl-butyle 80%o en poids Les taux de libération sont les suivants 1ère heure 1 mg/heure 7 heures suivantes 1,3 mg/heure 2 heures suivantes 0,3 mg/heure 2 heures suivantes 0,2 mg/heure 2 heures suivantes 0,15 mg/heure 4 heures suivantes 0,12 mg/heure 6 heures suivantes 0,08 mg/heure Aucune libération n'a pu être observée au-delà. Exemple 8 D'une manière analogue à celle de l'exemple 3, on prépare un comprimé de composition suivante diazépam 5 mg amidon 100 mg La membrane a la composition suivante PVC 20% en poids phosphate de diphényl-octyle 80% en poids La.préparation obtenue est agitée lentement dans une solution d'acide chlorhydrique 0,1 molaire. On peut observer les taux de libération suivants lère heure 0,8 mg 2ème heure 0,8 mg 3ème heure 0,8. mg 4ème heure 0,8 mg 5ème heure 0,2 mg 6ème heure 0,12 mg Pendant les 17 heures suivantes, on peut observer la libération totale de 0,2 mg de diazépam. Exemple 9 Dans cet exemple et dans l'exemple 10, le taux de libération de la substance active thérapeutique à travers une certaine membrane est montré dans une cellule de diffusion. Cette cellule est composée de deux demi-cellules entre lesquelles la membrane est tendue; laquelle membrane correspond à la membrane des exemples précédents. L'une des demi-cellules contient la substance active sous forme pure (par exemple sous forme liquide) ou sous forme de solution saturée. La seconde demi-cellule contient une solution de HC1 0,01 molaire. On met environ 10 mg d'amitriptyline liquide dans la première demi-cellule (compartiment d'entrée). Ce compartiment est séparé de la deuxième demi-cellule (compartiment de réception) par une membrane de composition suivante PVC 25% en poids Santicizer 734 F (monsanto) 75% en poids L'épaisseur de la membrane est d'environ 150 4 et sa surface de 2 cm2. Le compartiment de réception est agité par un agitateur magnétique et des échantillons sont retirés pour analyse. Le taux moyen de libération pendant 20 heures est d'environ 0,22 mg/cm2/heure. Exemple 10. D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, on constate la libération de deshydroémétine dans une cellule de diffusion. La membrane de séparation a la composition suivante PVC 25% en poids diisobutyladipate 75% en poids L'épaisseur de la membrane est d'environ 120 p et sa surface de 2 cm2. Les deux 'compartiments sont agités au moyen d'un agitateur magnétique et la température est la température ambiante. Le taux de libération pendant les 4 premières heures est d'environ 0,9 mg/cm2/heure et pendant les heures suivantes d'en- viron 0,42 mg/cm2/heure. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques libérant la substance active, caractérisé en ce qu'unie substance active est enrobée dans une membrane de solubilité. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise une membrane de solubilité contenant au moins un plastifiant et un polymère renforçant ledit-plastifiant. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise une membrane de solubilité comprenant un plastifiant et un polymère thermoplastique renforçant ledit plastifiant. 4. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce qu'on utilise une membrane de solubilité dans laquelle le polymère est l'acétate ou le chlorure de polyvinyle. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise une membrane de solubilité dans laquelle le plastifiant est choisi parmi les adipates, sébacates, phosphates et phtalates. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise une membrane de solubilité dans laquelle le plastifiant est choisi parmi le groupeides glycolate de butyl-phtalyl-butyle, huile de soja époxydée, phosphate de tri-tolyle, sébacate de dibutyle et de dioctyle, phosphate de tri-(diéthyl-hexyle), phosphate de 2-éthyl-hexyl-diphényle, adipate de di-isobutyle, stéarate de méthyle, monooléate de glycérol-glycéryle, phtalate de butyl-benzyle, phtalate de dioctyle, phosphate de diphényl-octyle, phtalate de diétliyle, phtalate de di-(2-éthyl-hexyle) et le TBP. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le plastifiant compose au moins 40% du poids de la membrane de solubilité. 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le plastifiant compose au moins 60%o du poids de la membrane de solubilité. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le plastifiant compose au moins 80% du poids de la membrane de solubilité. 10. Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la substance thérapeutiquement active est choisie parmi le groupe des stéroides, vitamines, antihistaminiques, stimulants, tranquillisants, antibiotiques et agents arrhythmiques. 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la substance thérapeutiquement active est choisie parmi le groupe des digitalis, antipyrine, chlorhydrate de procainamide, sulfate d'atropine, théophylline et dicumarol. 12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la substance thérapeutiquement active est choisie parmi le groupe des benzodiazépines, par exemple diazépam, des triptylines, par exemple amitriptyline, et de la déshydroémétine. 13. Préparation libérant des substances actives, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent thérapeutique encapsulé ou enrobé au moyen d'une membrane de solubilité. 14. Préparation libérant des substances actives selon la revendication 13, caractérisée en ce que la membrane de solubilité contient au moins un plastifiant et au moins un polymère renfor çant ledit plastifiant. 15. Préparation libérant des substances actives selon l'une des revendications 17 et 14, caractérisée en ce que la membrane de solubilité contient un plastifiant et un polymère thermoplastique renforçant ledit plastifiant. 16. Préparation libérant des substances actives selon l'une des revendications 13, 14 et 15, caractérisée en ce que le polymère est le chlorure ou l'acétate de polyvinyle. 17. Préparation libérant des substance actives selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que la membrane de solubilité contient un plastifiant choisi parmi les adipates, sébacates, phosphates et phtalates. 18. Préparation libérant des substances actives selon l'une des revendications 13 à 17, caractérisée en ce que la membrane de solubilité contient un plastifiant choisi parmi le groupe des glycolate de butyl-phtalyl-butyle, huile de soja époxydée, phosphate de tri-tolyle, sébacate de dibutyle et de dioctyle, phosphate de tri-(diéthyl-hexyle), phosphate de 2-éthyl-hexyl-diphényle, adipate de di-isobutyle, stéarate de méthyle, monooléate de glycérol-glycéryle, phtalate de butylbenzyle, phtalate de dioctyle, phosphate de diphényl-octyle, phtalate de diéthyle, phtalate de di-(2-éthyl-hexyle)- et le TBP. 19. Préparation libérant des substances actives selon l'une des revendications 13 à 18, caractérisée en ce que le plastifiant compose au moins 40%o du poids de la membrane de solubilité. 20. Préparation libérant des substances actives selon l'une des revendications 13 à 19, caractérisée en ce que le plastifiant compose au moins 60% du poids de la membrane de solubilité. 21. Préparation libérant des substances actives selon l'une des revendications 13 à 20, caractérisée en ce que le plastifiant compose au moins 80% du poids de la membrane de solubilité. 22. Préparation libérant des substances actives selon l'une des revendications 13 à 21, caractérisée en ce que la substance thérapeutiquement active est choisie parmi le groupe des stéroides, vitamines, antihistaminiques, stimulants, tranquillisants, antibiotiques et agents arrhythmiques. 23. Préparation libérant des substances actives selon l'une des revendications 13 à ?2, caractérisée en ce que la substance thérapeutiquement active est choisie parmi le groupe des digitalis, antipyrine, chlorhydrate de procainamide, sulfate d'atropine, théophylline et dicumarol. 24. Préparation libérant des substances actives selon l'une des revendications 13 à 22, caractérisée en ce que la substance thérapeutiquement active est choisie parmi le groupe des benzodiazépines, par exemple diazépam, des triptylines, par exemple amitriptyline et de la déshydroémétine. d'une 25. Les produits obtenus suivant le procédé/des revendica- tions 1 à 12.