FR 2234273 A1 19750117 FR 7421358 A 19740619 L'invention concerne un nouveau procédé de fabrication de dérivés de l1 acide p-amino salicylique tel que 11 ester méthylique de l'acide 2-metoxy-4-amino henzoique et par son intermédiaire par acétylation préalable de la fonction amine, de dérivés chlorés ou bromés en position 5 Les composés qui font ltobjet de l'invention sont ~très importants comme intermédiaires dans la synthèse de produits à usage pharmaceutique. Comme matière première pour atteindre le but recherché on a choisi le para-nitro-toluène, qui a été facilement transformé en son dérivé bromé en position 2. Par réduction, on a transformé le groupe nitré en groupe aminé, et une fois obtenue la 2-brome-p-toluidine correspondante on a transforme la fonction amine libre en dérivé acétyl. Tous ces composés sont déjà connus dans la iittérature chimique ainsi que les méthodes pour les obtenir. Ce composé obtenu, on a préparé l'acide-4 acétylamino-2-bromo-benzolque. Cet acide est connu aussi dans la littérature chimique, mais on a découvert un moyen original et facile pour sa préparation. A ce moment commence la partie originale du présent brevet. Si on emploie comme oxydant le permanganate de potassium pour transformer le groupe -CH3 en -COOH, on doit tenir compte que le permanganate de potassium lorsqu'il libère son oxygène donne lieu à la formation de deux équivalents d'hydrate de potasse, selon les relations : a) 2 ICMn04 * HOH 2 MnO2 + 2 KOH + 3 0 Evidemment l'acide qui se forme neutralise un équivalent d'hydrate de potasse Cependant, il reste un équivalent libre. Compte tenu que l'oxydation se produit à la température approximative de 800 C, cet équivalent peut déterminer la désacétylation de la fonction amine, qui, lorsqu'elle est libre, réagit avec le permanganate en donnant des produits fortement colorés qui rendent impur le produit finals Afin d'éviter cet inconvénient, on introduit pendant le temps de la réaction une solution normale d'acide sulfurique, selon une courbe préalablement établie Dans ce cas, lorsqu'on a neutralisé l'excès d'hydrate de potasse, au fur et à mesure quil se forme, on évite la réaction secondaire non désirée, en obtenant à la fin avec des bons résultats l'acide 4-acétylamino-2-bromo-benzoïque. On a découvert que l'oxydation se produit très facilement, si on ajoute le 4-acétylamino-2-brome-toluène, finement moulu, à une dissolution aqueuse de permanganate de potassium, à la température de 754 C et avec une énergique agitation. Les proportions des deux substances qui entrent dans la réaction sont celles d'un équivalent de 4-acétylamino2-bromo-toluène par- deux de permanganate de potassium. Il ne convient pas d'utiliser une solution plus concentrée de permanganate de potassium, meme dans le cas ou il reste une certaine quantité de 4-acétylamino-2-bromotoluène sans oxyder. Ce composé, comme on le verra avec plus de détails dans l'exemple décrit, peut etre facilement séparé de l'acide organique qu'on a voulu produire et peut entrer en réaction dans une prochaine opération. Comme on l'a déjà dit l'oxydation du 4-acétylamino-2bromo-toluène se produit a la température de 750 C. On prépare d'abord la solution de permanganate de potassium en 20 fois son poids d'eau et deux équivalents de permanganate de potassium. On chauffe à 750 C et on ajoute en une seule fois l'équivalent de 4-acétylamino-2-brome toluène. La réaction commence rapidement et la température augmente à 850 C. A partir des trois premières minutes et jusqu'a la sixième minute, on ajoute 380 cc de solution normale d'acide sulfurique h partir de la sixième minute et jusqu'a la onzième minute, on ajoute 1t0 cc de solution d'acidesulfurique N, de la douzième minute à la seizième minute on aJoute 70 cc et la différence (;il10 cc) de la dix septième minute à la soixante et onzième minute; alors l'opération d'oxydation est finie Le produit de la réaction encore chaud, on ajoute un equivalent de bisulfite de sodium en solution aqueuse, et ensuite de l'acide sulfurique à 0% jusque la réaction acide au Rouge Congo.Lorsque le peroxyde de manganèse est réduit en oxyde de manganèse, celui-ci est dissout par l'acide sulfurique, en même temps que précipite l'acide organique qui a été formé On filtre l'acide formé1 après l'avoir refroidi a la température ambiante; on obtient un solide blanc qui n'est pas pur car une petite quantité de 4-acétylamino-2-bromo toluène n'a pas réagit Afin d'éliminer cette impureté, on met le produit humide en suspension dans un litre dteau et on chauffe à 600-Co On ajoute en petites quantités du carbonate de sodium wusnutà p-I = 9, à peu près. On laisse refroidir et on filtre. Sur le filtre il reste le 4-acétylamino-2-bromo toluène qui n'a pas réagi et qui sera employé dans une opération suivante. Le filtrat contient l'acide organique sous la forme de son sel sodique. On le chauffe à 500 C et avec agitation; l'acide libre précipite avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'a la réaction acide au Rouge Congo. On laisse refroidir et on filtre, en obtenant un produit suffisamment pur pour les transformations postérieures. Point de fusion 2O60208o C. Rendement: 70%. L'acide soigneusement desseché a 900-W00 C est dissout dans l'alcool méthylique complètement anhydre (0,1% d'humidité au maximum déterminée-par la méthode -de Karl-Fischer) où a été préalablement dissoute la quantité équivalente de sodium, dans' la proportion de deux équivalents de sodium pour un acide 2-brome-4-acétylamino benzoïque Le sel sodique de l'acide se forme instantanément, il est soluble dans l'alcool methylique. qn ajoute alors 5 g de cuivre métallique en poudre et on chauffe à reflux pendant 12 heures, sous agitation mécanique et avec l'extrémité du réfrigérant protégée de l'humidité extérieure. L'atome d'halogène, parce qu'il se trouve dans la molécule dans une position voisine d'un groupe électronégatif (-COOH) acquiert une grande mobilité, principalement en présence de la poudre de cuivre qui agit comme catalyseur. La transformation suivante est produite La réaction commence, généralement presque immédiatement, ce qui est observé en prélevant un échantillon qui doit être filtré et dilué avec de l'eau et en y ajoutant de l'acide nitrique. Lorsqu'on y ajoute unie goutte de nitrate d'argent, apparaît immédiatement un précipité de bromure d'argent. Lorsque le temps de la réaction est fini, on laisse refroidir, on filtre le cuivre et le bromure-de sodium qui a été formé, et on dilue le filtrat avec de l'eau, en acidifiant ensuite avec de acide chlorhydrique jusqu'à la réaction acide au Rouge Congo 9 L'acide 2-métoxy-4-acétylamino benzoïque précipite et il est recueilli sur filtre et cristallisé avec de l'alcool éthylique chaud; on obtient un produit qui fond à 1680 C. Le rendement est généralement de 60% de ce CH2 qui est prévu en produit pur On fait ensuite l'estérification à l'alcool méthylique, en même temps qu'on fait la désacétylation. Pour la réalisation de cette synthèse on doit préparer une solution formée de deux parties en poids d'alcool méthylique anhydre et une partie en poids d'acide sulfurique concentré (d = 1,92) La quantité d'acide 4-acétylamino-2-métoxybenzoique à estérifier aura un poids approximatif du tiers de l'acide sulfurique initial.On produit, en même temps que la désacétylation, l'estérification de la fonction acide, selon les relations suivantes On chauffe à reflux pendant 7 a 8heures et à la fin on obtient le sulfate de lester méthylique de l'acide 4-amino 2-métoxy-benzolque qui lorsqu'il est versé sur une solution aqueuse de carbonate de sodium produit ltester méthylique de l'acide 4-amino-2-métoxy-benzoïque qui précipite. On sépare immédiatement l'ester qui est filtré et lavé jusqu'a la réaction neutre. Une fois obtenu ce produit de base on peut réaliser sur lui un grand nombre de transformations et préparer un grand nombre de dérivés.On peut introduire très facilement, un ou deux atomes d'un halogène, specialement le chlore et le brome, qui seront orientés en position 5 s'il s'agit d'un seul atome d'halogène, et en positions 3 et 5 s'il s'agit de deux atomes d'halogène. La fonction estérifiée peut se transformer facilement en une amide ou en hydracides, et sur le groupe aminé, en position 4, on peut introduire toutes sortes de radicaux alkylique ou aryliques. Pour toutes ces transformations il suffit de mettre en oeuvre les méthodes générales de la chimie organique. On décrira en détail comme exemple l'introduction d'halogène (chlore et brome). On a déjà indiqué que par il'effet de l'action directrice du carboxyle qui se trouve en position 1, on orientera en méta et le groupe -OCH3 en position paras En conséquence, lthalogène entrera en position 5. Pour la réalisation pratique de cette opération, on doit protéger la fonction amine libre pour laquelle il ne faut pas de précaution, compte tenu que l'oxhydrile phénolique est estérifié On peut réaliser cette opération en solution d'acide acétique glacial en y ajoutant la quantité équivalente d'anhydre acétique et réaliser d'abord l'acétylation du groupe aminé. Si on veut acétyler rapidement, sans avoir à chauffer,-on peut ajouter a la solution acétique du -amino-2-métoxy-benzoate de méthyle, après avoîr ajouté l'anhydride acétique, quelques gouttes d'acide sulfurique concentré, selon la technique de Franchimonto Lorsque l'acétylation a été produite, on dilue le produit de la réaction avec de l'acide acétique glacial, afin d'éviter la cristallisation du dérivé acétyl et on introduit à la température de 10 à 150 C le chlore ou le brome dans la proportion de deux équivalents d'halogène pour un de 4-acétylamino-2-métoxy-benzoate de méthyle L'introduction de l'halogène dans les deux cas sera faite lentement afin d'éviter une brusque augmentation de température et les possibles réactions secondaires.En conséquence, le réacteur où on réalise l'opération devra être entouré d'eau et de glace; alors l'opération d'halogénation sera exothermique. Le rendement est généralement quantitatif On verse le produit de la réaction dans l'eau et on recueille le chlore-dérivé ou le brome-dérivé par filtration; on lave le précipitat sur filtre avec de l'eau jusqu'à la réaction neutre. Le 5-chlore-2-métoxy-4-acétylamino-benzoate de méthyle fond à 1530 C et le 5-brome-2-métoxy-4-acétylamino-benzoate de méthyle à 174 C. Les deux composés cristallisent bien dans le benzène chaud. EXEXPLE 1.- Préparation de l'acide 4-acétylamino-2-brome henzoigue Dans un réacteur d'une capacité de 3 litres, on introduit 53,2 g de permanganate de potassium et 1400 cc d'eau. On chauffe à 750 C et on ajoute alors en une seule fois et avec agitation énergique, 45 g (0,198 M) de 4-acétylamino-2-brometoluène, finement moulu. La température monte jusqu'à 80-85 C. Trois minutes plus tard et jusqu'à la sixième minute on ajoute 76 cc-d'acide sulfurique normal. Depuis la sixième minute et Jusqutà la onzième minute on ajoute encore 28 cc d'acide sulfurique N et depuis la douzième minute jusqu'å la seizième minute on ajoute 1;- cc, et la différence (82 cc) depuis la dix septième minute jusqu'a la soixante et onzième minute, moment où l'opération est finie. Au produit de la réaction d rune couleur foncée due à la présence du péroxyde de manganèse, on ajoute 100 cc de solution de bisulfite de sodium On laisse en agitation un moment et on ajoute ensuite de l'acide sulfurique à 60% jusqu'à réaction acide au Rouge Congo.L'oxyde de manganèse a été dissout dans la solution acide et précipite l'acide 4-acétylamino-2-bromo benzoïque d'une couleur blanche qui une fois refroidi est facilement recueilli sur filtre et lavé avec de l'eau. Le produit contient comme impureté une petite quantité de 4-acétylamino-2-bromo toluène qui n'a pas réagi. Afin de séparer cette impureté on met le précipité en suspension dans 250 cc d'eau, on chauffe à 600 C et on ajoute, à cette température, du carbonate de sodium en petites quantités jusqu'à un pH de 9 L'acide passe complètement en solution comme un sel sodique et le 4-acétylamino-2-bromo toluène précipite. On laisse refroidir et on filtre. Le produit qui reste sur le filtre sert parfaitement pour réaliser une nouvelle oxydation, et le filtrat qui contient l'acide 4-acétyla:ino-2-brome benzoïque est acidifié avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide au Rouge Conge. On précipite l'acide cue l'on filtre, lave et déssectle en étuve a 800 C. Rendement: 70%. Point de fusion 206-208 C. EXEMPLE 2.- Préparation de l'acide 4-acétylamino-2-métoxybenzoïque. Dans un réacteur en verre avec agitation mécanique, réfrigérant de reflux, et avec extrémité isolée de l'humidité extErieure, on introduit 200 cc d'alcool méthylique anhydre (K.F. 0, 1% d'humidité maximum) et en petites portions de 5 g de sodium (0,22M). Une fois préparé l'alcoolat on ajoute 22,6 g (0,1 M) d'acide 4-acétylamino-2-bromo-benzoïque, complètement sec (0,1% d'humidité comme maximum diterminée par la méthode de Karl Fischer). L'acide 4-acétylamino-2-bromobenzoïque passe ensuite en solution comme sel-de sodium, soluble dans le solvant indiqué. On ajoute 5 g de cuivre métallique en poudre et on chauffe à reflux pendant 12 heures. Dans ces condtions on produit le 2-métoxy-4-acétylaminobenzoate de sodium. Lorsque ce temps est écoulé, on refroidit, on filtre le cuivre et un peu de bromure de sodium qui slest séparé, et le filtrat est dilué avec de l'eau en acidifiant ensuite avec de l'acide chlorhydrique concentré, On précipite l'acide 4-acétylamino-2-métoxy-benzoïque d'une couleur foncée qui devient cristallisé ensuite, après l'avoir filtré de l'alcool éthylique Le rendement en produit pur est de 60% Point de fusion 1680 C. EXEMPLE 3.- Préparation de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-2-métoxy-benzolque. Dans un réacteur en verre, avec agitation et réfrigérant de reflux, on prépare d'abord une solution de 200 cc d'alcool méthylique anhydre et de 100 g d'acide sulfurique concentré. On ajoute à la dissolution 35 g (0,17 M) d'acide 4-ac6tylamino-2-métoxy-benzoïque. On échauffe pendant 7 à 8 heures à reflux, au bain marie. Le produit de réaction est versé dans un litre d'eau où on a ajouté préalablement 100 g de carbonate de sodium, on précipite l'ester méthylique de l'acide 4-amino-2-métoxy benzoïque qui est recueilli sur filtre et lavé avec eau. On dessèche en étuve à vide à 40-50 C EXEMPLE 4.- Préparation du 5-chlore-2-métoxy-4-acétylaminobenzoate de méthyle. Dans un ballon avec agitation mécanique, tube d'entrée de gaz et tube d'entrée pour un thermomètre on introduit 18 g (0,1 M) d'èster méthylique de l'acide 2-métoxy-4-amino-benzoïque, et 25 cc d'acide acétique glacial et 10 cc d'anhydride acétique. On chauffe doucement au bain marie. A la température de 700 C on ajoute deux gouttes d'acide sulfurique concentré et on laisse reposer le mélange pendant deux heures. On dilue le produit de réaction avec 50 cc d'acide acétique glacial et on introduit avec agitation et avec refroidissement extérieur, 7 g de chlore desséché sur acide sulfurique.Une fois cette quantité ajoutée, on laisse agiter une heure encore et on verseleproduit de réaction dans l'eaux On recueille sur filtre l'ester méthylique de l'acide 5-chlore-2-métoxy-4-acétylamino benzolque qui est lavé avec de l'eau. On dessècne en étuve et on cristallise du benzène chaud. Point de fusion 1530 C. EXEMPLE 5.- Préparation du 5-brome-2-métoxy-4-acétylamino benzoate de méthyle. On opère dans les memes conditions que dans l'exemple 4 avec la seule différence que lthalogène, étant liquide, sera ajouté à la solution acétique de l'ester méthylique de l'acide 4-acétylamino-2-métoxy benzoïque, goutte a goutte. On obtient un produit qui cristallise du benzène à 174" Co REVENDICATIONS 1.- Procédé de fabrication de l'acide 2-brome-4 acétylamino-benzolque caractérisé par la réaction du 4~acétylamino-2-brome toluène avec le permanganate de potassium, dans- des conditions appropriées de concentration et température: la dissolution de-permanganate de potassium dans l'eau doit etre 20 fois son poids d'eau et la température de 75-85 C à peu près, on introduit dans le mélange qui réagit une quantité déterminée d'acide sulfurique N, selon une courbe préalablement établie qui réduit ou annule l'excès d'alcalinité de la réaction, avec séparation successive de l'acide libre, réduction préalable du péroxyde de manganèse en oxyde de manganèse et dissolution de celui-ci dans l'acide sulfurique; on obtient alors l'acide 2-brome-4-acétylamino benzoque séparé des sels minéraux. 20- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide précédemment formé, c'est-à-dire l'acide 4-acétylamino-2-brome benzoque directement avec une solution de méthylate de sodium et successivement l'acide libre par acidification avec de l'acide chlorhydrique ou autre acide minéral. 30- Procédé selon l'une quelconque des revendicatiots 1 et 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-acétylamino-2-métoxy benzoïque avec une solution d'acide sulfurique dans l'alcool méthylique, ce qui produit la désacétylation de l'acide organique et en même temps son estérification. tl o~ Procédé selon l'une quelconque des revendications l, 2 et 3, caractérisé par l'acétylation et l'halogénation de: l'ester méthylique de l'acide 4-amino-2-métoxy benzoïque avec une solution d'acide acétique et d'anhydride acétique; une fois produite l'acétylation, la même dissolution acétique convenablement diluée avec de l'acide acétique glacial est soumise å l'action du chlore ou du brome, ce qui permet d'obtenir le composé halogéné en position 5, c'est-à-dire, respectivement l'ester méthylique de l'acide 5-chlore-2-métoxy-4-acétylamino benzoïque ou l'ester méthylique de l'acide 5-brome-2-métoxy-4acétylamino benzoque, selon l'halogène employé.