FR 2215235 A1 19740823 FR 7402848 A 19740129 L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivés substitués de la pipérazine ou de l'homopipérazine, répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyles ou alcoxy inférieurs et/ou des atomes d'halogènes et m est le nombre 1 ou 2, et dans laquelle ou bien n est égal à O, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R4 est un groupe aryle de formule générale (II) dans laquelle R5 et/ou R6 sont des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyles inférieurs et/ou des atomes d'halogènes ou R5 est un atome d'hydrogène et R6 est un groupe m-trifluorométhyle, ou bien n est égal à ltun des hombres 0, 1 ou 2, R3 et R4 représentent ansemble un groupement de formule générale (III) dans laquelle m' est égal à 1 ou 2, R7, RB et/ou R9 sont des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyles ou alcoxy inférieurs et/ou des atomes d'halogènes ou R7 et R8 sont des atomes d'hydrogène et R9 est un groupe m-trifluorométhyle; ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides, tolérables au point de vue pharmaceutique ou thérapeutique. Les radicaux R1 et R2 de la formule générale (I) ci-dessus peuvent être semblables ou différents. Dans ce dernier cas, ltinvention concerne également les isomères optiques des composés de formule générale (I)'. Le qualificatif "inférieur" affecté ci-dessus aux groupes alcoyles ou alcoxy se rapporta à des groupes qui contiennent entre 1 et 4 atomes de carbone, par exemple des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, butyle sec. butyle tertio, méthoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, butoxy seco et butoxy tert. Dans le cas des radicaux RT, R8 et R9, les groupes peuvent être présents plusieurs fois lorsque cela est possible pour des raisons etériques. Les substituants qualifiés d'atomes d'halogène peuvent être le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Le groupe aryle ds la formule générale (11) peut outre notamment substitué avec deux substituants halogènes au maximum ou avec un groupe m-CF3. Les composés de l'invention peuvent contenir par exemple les groupes aryles suivants de formule générale (II) : 2-chloro-, 3-chioro-, 4-chioro-, 5 chioro-, 2,4-dichloro-, 2,5-dichloro-, 2,6-dichlorophényles ou similaire se A la place des dérivés chloro- ou dichloro-substitués cités, les groupes phényles fluoro- ou bromo-substitués ou portant un groupe m-CF3 corespondante peuvent également outre contenus. Le radical aryle du groupe de-formuls générale (III) peut être substitué avec trois substituants au maximum, lesquels peuvent outre semblables ou différents, dans n'importe quelle position du radical aromatique. A titre d'exemples de ce radical aryle, on peut citer les groupes 2-chioro-, 3-chloro-, 4-chloro-, 5-chloro-, 2,4-dichloro-, 2,6-dichloro-, 3, 4-dichloro-, 3,5-dichloro-, 3-trifluorométhyl-, 2, 4, 6- triméthoxy-, 3, 4, 5-triméthoxy-, 4-chloro-3-méthyl-, 2-chloro5-méthoxy-benzoyles ou similaires. L'invention embrasse aussi des sels dwaddition des composés de formule générale (I) avec des acides inorganiques, par exemple avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique ou similaires, ainsi qu'avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide benzoïque, l'acide benzène-sulfonique, l'acide naphtalene-sulfonique et ses dérivés, les acides chloronaphtalène-sulfonique ou similaires. Les composés de l'invention sont des produits pharmaceutiques précieux et conviennent en particulier pour le traitement de lésions dans la région du tractus gastro-intestinal. Dans ces conditions, ils ne présentent aucun effet qntichlorinargique. Pour préparer les composés de formule générale (I), on peut faire réagir une N-diphénylméthyl-pipérazine ou -homopipérazine de formule générale (IV) dans laquelle Rl, R2 et m ont les nones significations que cidesses, avec un composé &alpha;-halogéne-substitué de formule générale (V) dans laquelle R3 et R4 ont les mimes significations que ci-dessus et X1 est un atome d'halogène. De préférence, cette réaction e-st menée dans un solvant non polaire et/eu aprotique en présence de bases'. En tant que bases, on peut utiliser dans ce cas des amines aliphatiques tertiaires ou même la N-diphényl-méthyl-pipéra @ine ou -homopipérazine (I) introduite en excès.Au cours de la réaction, il est préférable de réchauffer le mélange réactionnel. A titre de solvant, on peut utiliser par exemple le benzène, le toluène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétraméthylcarbamide, l'acétonitrile, le HMP ou des mélanges de ces solvants. En outre, les dérivés substitués de la pipérazine ou de l'homopipérazine de formule générale (I) peuvent être préparés. d'après l'invention en faisant réagir une N-diphénylméthyl-pipé- razine ou -homopipérazine de formule générale (VI) dans laquelle Rl, R2, m, m' et n ont les mimes significations que cideesus, avec des dérivés acides carboxyliques aromati- ques de formule générale (VII) dans laquelle RT, R8 et R9 présentent les significations précé- dentes et X2 peut être un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur. Le cas échéant, cette réaction est menée en présence des bases citées ci-dessus, ainsi que dans les solvants également mentionnés.Le principe de cette synthèse est limité aux composés de fornule générale (I) dans lesquels les radicaux R3 et R4 forment ensemble le groupement de formule générale (III) Par ailleurs, les dérivés substitués ds la pipéraine ou de l'honopipérazine de formule générale (I) peuvent être obtenus d'après l'invention en faisant réagir une pipérazine ou homopipérazine N-substituée de formule générale (VIII) dans laquelle m, n, R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un dérivé du diphényl-méthane de formule géné- rale (IX) dans laquelle R1, R2 et X1 ont les mêmes significations que cidessus. Cette réaction est menée en présence de bases et/ou en présence d'iodures de taux alcalins ou alcalino-terreux. De préférence, on utilise les solvants cités ci-dessus, ainsi que les bases également mentionnées. En outre, les dérivs substitués de la pipérazine ou de l'homopipérazine de formule générale (I) peuvent être obtenus d'apres l'invention en faisant réagir une pipérazine ou homopipérazine N,N1-bisubstituée de formule générale (X) dans laquelle R1, R2, m, n et X1 sont définis comme ci-dessus, avec une amine de fornule générale (XI) dans laquelle R3 et R4 ont les mimes significations que précé- demment. Là encore, cetteréaction est menée de préférence en présence des bases et solvants cités ci-dessus.Elle convient particulièrement pour la préparation de composés de formule générale (I) dans lesquels n = Oo L'invention concerne en outre les composés des formules générales (V), (VI), (VIII) et (X) avec les définitions- données pour les radicaux Rî, R2, R3, R4, m, n et X1. Ces composés peuvent servir de produits intermédiaires pour la synthèse des dérivés substitués de la pipérazine ou de l'homopipérazine de formule générale (I), préparés d'après l'invention. Les composés préparés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, de préférence sous la forme de leurs sels d'addition acides mentionnés ci-dessus, éventuellement contenus en tant que substance active dans des préparations pharmaceutiques. La préparation selon l'invention de quelques représentants des dérivés substitues de la pipérazine et de l'homo- pipérazine de formule générale (I) est decrite dans les exemples qui suivent. Exemple 1 a) 1-(N-diphénylméthyl-pipérazinyl)-3-[N-(3,4-dichlorobenzoyl)pipérazinyl]-propanone-2. 25 g de N-diphényl-méthyl-pipérazine sont dissous à chaud dans @@@ @@ de toluène-diméthylformamide (1:1). On y ajoute 9 g de triéthylamine et 35 g de 1-chloro-3-[N-(3,4-dichlorobenzoyl) pipérazinyl]-propanone-2. Puis on fait bouillir au reflux pendant 3 h. A la suite du refroidissement, le liquide- trouble est lavé à plusieurs reprises avec 20 ml d'eau chaque fois. Après dilution avec 100 ml d'eau, la phase aqueuse est acidifiée avec du HCl 5n et le liougie, qui présente de nouveau deux phases, est évapore dans un évaporateur rotatif. On mélange. avec 50 mi de benzène, on évapore de nouveau et on répète cette opération à trois reprises. Les cristaux presques incolores sont recristallisés à deux reprises à partir de benzène/alcool/éther de pétrole. Le rendement s'élève à 74 . Le produit fond à 1120C, le monochlorhydrure à 242-2450C et le naphtalène-2-sulfonate à 227-2290C. b) A la place de la triéthylanine indiquée dans l'Exemple la)-, on peut aussi introduire au total 50 g de N-diphényl-méthyl- pipérazine, mais on doit réchauffer pendant 4 heures 1/2 dans ce cas. Le rendement s'élève à 59 %. c) 39,2 g de 1-(N-diphénylméthyl-pipérazinyl)-3-pipérazinyl- propanone-2 sont dissous dans 150 ml de bentène/diméthylformami de et N-acylés avec 23 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle en présence de 10 g de triéthylamine à O - +50C selon le ode couramment adopté pour des réactions de Schotten/Baumann. A la suite de l'acylation, le mélange réactionnel est versé sur 250 g de glace et on le laisse reposer pendant 1 h. Puis on lave à l'eau et on procède comme dans l'Exemple la). Le rendement s'élève à 60 . Le produit fond à 111-112 C. Un mélange des produits la) et lc) ou des chlorhydrures de la) et lc) ne manifeste aucune dépression du point de fusion. d) 40 g de 1-pipérazinyl-3-[N-(3,4-dichlorobenzoyl)-pipérazinyl] propanone-2 sont dissous dans 250 ml de toluène et portés à l'ébullition pendant 12 h avec 10 @@ @@@riéthylamine et 27 g de diphényl-cromo-méthane, puis traités comme dans l'Exemple 1c). Le ramis @@@ s'élève à 52 %, @le point de fusion è 111 C. Un mélan ge de @@ produit et du produit de la) présente également un point e) 80 g de 1-pipérazinyl-3-[N-(3,4-dichlorobenzoyl)-pipérazinyl] -propanone-2, 1 g d'iodure de potassium, 500 ml de toluène et 24,7 g de diphényl-bromométhane sont portés à l'ébullition pendant 12 h, filtrés à la suite du refroidissement et traités comme dans l'Exemple la). Le rendement s'élève à 63 , le point de fusion à 110 C. Un mélange de ce produit avec celui de l'Exemple la) présente également un point de rusion de 110 C. Exemple 2 1-[N-(4',4"-dichloro-diphényl-méthyl)-pipérazinyl]-3-[N-(3,4 dichloro-bezoyl)-pipérazinyl]-propanone-2. En procédant de la manière décrite dans l'Exemple la), on obtient le produit à partir de 4',4"-dichloro-diphénylméthyl- pipérazine et de 1-chloro-3-[N-(3,4-dichloro-benzoyl)-pipéra zinyl]-propanone-2. Le rendement s'élève à 63 , le produit fond à 152 C. Le monochlorhydrure fond à 281 C Exemple 3 1-[N-(4',4"-dichloro-diphénylméthyl)-pipérazinyl]-3-[N-(3-trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazinyl]-propanone-2. En procédant de la manière décrite dans l'Exemple la) > on obtient le produit, à partir de 4', 4"-dichloro-diphényl- méthyl-pipérazine et de 1-chloro-3-[N-(3-trifluorométhyl-benzoyl)pipérazinyl]-propanone-2. Le rendement stélève à 60 5, le point de fusion à 155-1570C. Le monochlorhydrure fond à 291 C. Exemole 4 1-(N-diphénylméthyl-pipérazinyl)-3-[N-(3-trifluorométhyl-benzoyl) -pipérazinyl]-propanone-2. En procédant de la manière décrite dans l'Exemple la), on obtient le produit, à partir de. N-diphényl-méthyl-pipérazine et de 1-chloro-3-[N-(trifluorométhyl-benzoyl)-pipérazinyl]propanone-2. Le randement s'élève à 60-62 %, le point de fusion à 121-124 C. Le monochlorhydrure fond à 280-284 C (décomposition).E xemple 5 1-[N-(4-méthoxy-diphénylméthyl)-pipérazinyl]-3-[N-(4-chlorobenzoyl)-pipérazinyl]-propanone-2. En procédent de la manière décrite dans l'Exemple 1a), on obtient le produit à partir de 4-méthoxy-diphénylméthyl- pipérazine et de 1-chloro-3-[N-(4-chlorobenzoyl)-pipérazinyl] pro@@ @-@@. @-@ randement s'élève à 57 %, le point de fusion 107-111 C. Le monochlorhydrure fond à 297 C (décomposition). Exemple 6 1-(N-diphénylméthyl-pipérazinyl)-3-[N-(4-chlorobenzoyl)-pipérazinyl]-propanone-2. En procédant de la manière décrite dans l'Exemple 1a), on obtient le produit à partir de M-diphénylméthyl-pipérazine et de 1-chloro-[N-(4-chlorobenzoyl)-pipéazinyl]-propanone-2. Le rendement stélève à 64 %, le point de fusion à 640C. Le chlorhydrure fond à 274 C. Exemple 7 - ll En procédant comme décrit dans l'Exemple 1c, on a obtenu les composés définis dans le Tableau 1 : il s'agit là également de dérivés de 1'&alpha;-&alpha;'-dipipérazinyl-propanone-2 TABLEAU 1 Exemp. R1,2 R7, R8, R9 p.f. ( C) p.f. ( C) Rendement (chlorhydrure) (%) 7 H 3 - Cl 98 288 71 8 CH3 4 - Cl 1 63 247 6Ô 9 Cl 3 - Cl 107 275-277 72 10 H 3, 4, 5-OCH3 106 280-284 80 90 275 90 Exemple 12 1-(N-diphénylméthyl-pipérazinyl)-3-[N-(3, 4, 5-triméthoxybenzoyl) -pipérazinyl]-propanone-2. 28 g de N-(3, 4, 5-triméthoxybenzoyl)-pipérazine sont dissous dans 140 ml de benzène. On y ajoute 18,5 g de tributyl-amine et 32,9 g de 1-(N-diphénylméthyl-pipérazinyl)-3-chloro-propanone-2. Puis on fait bouillit qu reflux pendant 8 h. A la suite du refroidissement, le mélange réactionnel est lavé à trois reprises avec @@ ml d'eau chaque fois, évaporé sous vide et le produit brut est recristallisé à partir d'éthanol-éther de pétrole. Le rendement s'élève à 61 %. Le produit fond à 104-106 C. Le piont de fusion ne manifeste aucune dépression en cas de mélange avec le produit préparé selon l'Exemple 10. Exemple 13 [&alpha;-(N-diphénylméthyl-pipérazinyl)]-acétyl-[N-(4-chlorobenzoyl)] -pipérazinide. 22,5 g de N-(4-chlorobenzoyl)-pipérazine et 10 g de carbonate de potassium sont mélangés sous agitation et additionnés lentement, sous refroidissement à la glace, de 14 g de chlorure de chloroacétyle. Puis on continue à agiter à 200C pendant 2 à 3 h encore. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide pour dans un évaporateur rotatif. Le résidu est repris avec 200 mi d'eau. ta partie insoluble dans l'eau est extraite au benzène, séchée avec du sulfate de sodium et évaporée. Le produit de la réaction, la N-chloracétyl-N'-(4chlorobenzoyl)-pipérazine, fond aux environs de 152-158 C et, dans ces conditionsm il suinte à 120 C et est complètement fondu à 175 C. Après recristallisation prudente à partir de toluène, il fond aux environs de 156-160 C. Le rendement s'élève à 74 %. 25,2 F de N-diphénylméthyl-pipérazine sont mis en ébulli- tion au reflux pendant 4 h dans 200 ml de toluène, avec 30 g de N-chloracétyl-N'-(4-chlorobenzoyl)-pipérazine et lg d'iodure de potassium en présence de 12 ml de triéthylamine. A la suite du refroidissement, le mélange réactionnel est épuisé complètement avec 5 x 25 ml de HCl 4n et évaporé. avec -précaution sous le vide de la trompe à eau. La masse semi-cristalline, quelque peu Drais- seuse est reprise dans l'eau, traitée au carbon actif et alcali nisée avec une solution de carbonate de potassium.Puis elle est saturée de carbonate de potassium solide et extraite à l'éther.ta solution éthérée est séchée au moyen de sulfate de sodium et évaporée après filtration. Le produit est recristallisé à partir de benzène/alcool'et il fond à 1400C. Le point de fusion du chlo- rhydrure préparé de la manière habituelle se situe à l95'1970c (n.lcool). Le rendement s'élève à 88-92 %. D'autres dérivés préparés sont le naphtalène-2-silfonate, p.h. 288 C (méthanol) le p-toluène-sulfonate, p.f. 248-252 C (méthanol/éther) - iç\ Ces exemples peuvent être exécutés de la même manière qu l'exemple 13. Les composés ainsi obtenus ont été réunis dans le tableau 2. De même que dans l'exemple 13, il s'ait de dérivés de &alpha;'-pipérazinyl TABLEAU 2 Exemple R1,2 R7 R8 R9 m n Rendement p.f. Sol p.f. ( C) n (%) ( C) 14 N 3-CF3 N N 1 0 66 171-2 HCl 246-7 1) HBr env 300 (décomp.) 15 CH3 4-Cl N N 1 0 60 188 HCl 288 16 N 3-Cl 4-Cl N 1 0 68 199 HCl env 300 (décomp.) 17 N 4-OCH3 N N 1 0 55 163 HCl 271 18 N 4-CH3 N N 1 0 52 166 HCl 286-8 20 N 3-CF3 N N 2 0 72 168 HCl 266 21 N 3-Cl 4-Cl N 2 0 68 166 HBr 212-4 1) Autres sels:Bromhydrure, p.f. 292 C (décomposition) Monophosphate, p.f. env. 300 C (décomposition) Exemple 19 [&alpha;-(N-diphénylméthyl-homopipérazinyl)]-acétyl-[N-(4-chloro- benzoyl)]-pipérazinide. 18,9 g de N-diphénylmethyl-homopipérazine sont mis à l'ébullition au reflux sous agitation dans 250 ml de toluène avec 33 g de N-chloracétyl-N'-(4-chlorenbenzoyl)-pipérazine (p.f. env. 154-158 C) et 12 mi de triéthylamine ainsi que 0,5 g d1io- dure de sooium. On laisse refroidir le produit de la réaction etc on le dilue avec 500 g de glace/acide chlorhydrique (1:1). La solution ac@@use est épiosée avec 2 x 200 ml d'éther, évaporée et le résidu est recristalisée à partir de méthanol. Le produit, obtenu avec un rendement de 67%, présente un point de fusion de 2l7-2l90C. La base libre fond à 152 C -(benzène/alcool). Exemples 20-21 En procédant de la manière décrite dans l'exemple 19, on peut préparer les composés des exemples 20 et 21 qui ont été également définis dans le tableau 2. il s'agit de dérivés de l'&alpha;-homopipérazinyl-acétylpipérazinide. Il est toutefois possible aussi de préparer, avec des composés de départ correspondants, des &alpha;-homopipérazinyl-acétyl-homopipérazinides ou des &alpha;-pipérazinyl-acétyl-homopipérazinides analogues. Exemple 22 N-diphénylméthyl-N'-[&alpha;-acétyl-(2,6-dichloranilide)]-homopipérazi- ne. Ce composé peut être obtenu en faisant réagir par exemple la 2,6 (dichloroaniline avec le chlorure de chloracétyle et en mettant en réaction le produit ainsi obtenu avec la N-diphényl- méthyl-pipérazine ou en alcozant l'&alpha;-(N-pipérazinyl)-acétyl-2,6- dichioranilide par le diphényic:iioro- ou bromo-méthane. Exemple 23 1-(N-diphénylméthyl-homopipérazinyl)-3-[N-(4-chlorobenzoyl)pipérazinyl]-propanone-2. Ce composé peut Actre obtenu de façon analogue à la manière décrite dans l'exemple 6. [&alpha;-(N-diphénylméthyl-pipérazinyl)]-acétyl-[N-(3-chlorobenzoyl)]- pipérazinide. La préparation de ce composé d'effectue de façon analogue à l'exemple 13. REVENDICATIONS -:- îo Procédé pour la préparation de dérivés substitués ds la pipérazine ou de l'homopipérazinide formule générale (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyles ou alcoxy inférieurs et/ou des atomes d'halogène et m est mis pour le nombre 1 ou 2, et dans laquelle ou bien n est égal à D, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyls inférieur et R4 est un groupe aryle de formule générale (11) dans lauelle R5 et/ou R6 sont des atomes dthydrogène, des groupes alcoyles inférieurs et/ou des atomes d'halogènes ou R5 est un atome d'hydrogène et R6 est un groupe m-trifluoro-inéthyle,' ou bien n est mis pour les nombres 0, 1 ou 2, R3 et R4 forment ensemble un groupement de formule générale (III) dans laquelle m' est égal à 1 ou 2, RT, R8 et/ou R9 sont des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyles ou alcoxy inférieurs et/ou des atomes d'halogènes ou R7 et R8 sont des atomes d'hydrogène et R9 est un groupe m-trifluoro-méthyle; ainsi que de leurs sels d'addition avec des acides, tolérables au point de vue pherma- ceutique ou thérapeutique; caractérisé en ce qu'on fait réagir une N-diphénylméthyl-pipérazine ou -homopipérainede formule générale (IV) dans laquelle R1, R2 stm sont définis comme ci-dessus, avec un composé 0-halogéno-substitué de formule générale (V) dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus et X1 est un atome d'halogène; ou une N-diphénylméthyl-pipérazine ou -homopipérazine de formule générale (VI) dans laquelle R1, R2, m, mt et n sont définis comme ci-dessus, avec des dérivés d'acides carboxyliques aromatiques de formule générale (VII) dans laquelle R7, R8 et R9 ont les mêmes significations que cidessus et X2 peut être un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur; ou une pipérazine ou homopipérazine N-suDstituée de formule générale (VIII) dans laquelle m, n, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé du diphényl-méthans de formule générale (IX) dans laquelle R1, R2 et X1 ont les memes significations que cidessus; ou une pipérazine ou homopipérazine N, N'-bisubstitués de formule générale (X) dans laquelle Rl, 82, m, n et X1 sont définis comte ci-dessus, avec une amine de formule générale (XI) dans laquelle R3 et R4 ont les mêmes significations que ci-dessus; et en ce qu'on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus en sels d'addition avec des acides'0 2, Composés répondant à la formule générale (V) précitée, dans laquelle R3, R4, n et X1 sont définis comme cidessus; 3 N~diphénylméthyl~pipérazine ou homopipérazine de formule générale (VI), dans laquelle RI, R2, m et n sont définis comme ci-dessus. 4. Pipérazine ou homopipérazine N-substituée de formule générale (VIII), dans laquelle R3, R4, m et n sont définis comme ci-dessus'. 5. Pipérazine ou homopipérazine N,N'-bisubstitués de formule générale (X), dans laquelle R1, R2, m, n et X1 sont définis comme ci-dessus*0