FR 2229415 A1 19741213 FR 7417292 A 19740517 La présente invention concerne des dérivés de type amine de pyrazolopyridinecétones et leur procédé de préparation. La demande de brevet DOS nO 2.225.433 déposée en République Fédérale d'Allemagne décrit des dérivés amino de pyrazolo/ 3,4-b7pyridinecdtones- 5 ainsi que leurs sels qui sont utiles comme agents anti-infla-matoires et correspondent à la formule suivante où R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, phényle ou phénylalkylène inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alcanoyle inférieur, haloalcanoyle inférieur, R7,R8-phényle, phénylaîkylène inférieur, dialkylamino inférieur-alkylène inférieur, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote, auquel ils sont fixés, un radical hétérocyclique Rg,R10-aziridinyle, R9,R10-pyrrolidino, Rg,R1O-pipéridino, Rg,R1O-pyrazolyle, Rg,R1O-pyrimidinyle, , , Rg,R10-pyridazinyle ou Rg,R1O-pipérazinyle, R5 représente un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, phényle ou R7, R8-phényle, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phényle, R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical hanogéno ou trifluorométhyle, et Rg et Rlo représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, et les sels d'addition d'acides correspondants. Ces composés sont indiqués comme ayant des propriétés anti-inflammatoires et utiles comme agents anti-inflammatoires, par exemple pour réduire les inflammations locales, telles que celles ayant une nature oedémateuse ou résultant de la prolifération du tissu conjonctif chez diverses espèces de mammifères, telles que les rats, les chiens et similaires comme l'indique le test de l'oedème 9 la carraghoeninechez le rat. Les caractéristiques anti-inflammatoires déterminées par le test de l'oedème è la carragheenine pour les composés décrits dans la demande de brevet précitée figurent dans le tableau I ci-après. Comme le montre le tableau I, les composés comportant le moins de substitutions dans les diverses positions présentent le-s valeurs les plus élevées d'activité anti-inflammatoire. Ainsi, le composé 1, où R5 représente un radical phényle et où les divers autres sites sont substitués au minimun, c'est-à-dire où R1, R2, R3, R4 et R6 représentent chacun on atome d'hydrogène et le composé 20 qui differe du composé 1 par le fait que le symbole R1 représente un radical éthyle, sont de beaucoup les agents anti-inflammatoires les plus efficaces selon le test standard de l'oedème à la carragheenine.Toute substitution complémentaire des divers sites provoque de façon générale une diminution nette de l'activité anti-inflammatoire à des valeurs telles que les composés ne peuvent concurrencer les produits du commerce. Bien que les composés les moins substitués de la série, c'est-à-dire les composés 1 et 20 soient particulièrement intéressants comme agents anti-inflammatoires par suite de leur activité anti-inflammatoire élevée, leur possibilité d'utilisation thérapeutique est réduite par leur activité diurétique importante. Une substitution des diverses positions réduit l'activité diurétique à des valeurs acceptables (0-2). Cependant, la diminution de l'activité diurétique s'accompagne d'une diminution nette de l'activité anti-inflammatoire à des valeurs telles que les composés ne peuvent concurrencer les agents anti-inflammatoires du commerce. ta demanderesse a découvert que dans le cas du composé 1, où R5 représente un radical phényle et où les autres positions ne sont pas substituées, c'est-à-dire la substitution de la position R4 par un groupe très limité de substituants alkyliques à chaine ramifiée ayant pour formule où R' et R" représentent chacun séparément un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et où le trait pointillé indique une liaison formant un radical cyclopropyle ou deux atomes d'hydrogène, conduit à des composés ayant une activité diurétique faible acceptable et une activité anti-inflammatoire comparable ou égale à celle du composé non substitué 1 ou du composé 20 correspondant où R1 represente un radical éthyle.La demanderesse a également découvert que, contrairement à la tendance indiquée par le tableau I, cette combinaison souhaitable d'une faible activité diurétique et d'une activité anti-inflammatoire élevée se conserve lorsque le radical phényle correspondant au symbole R5 de la formule I ci-dessus est substitué par un radical halogéno, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. L'invention concerne donc des composés de formule où R' et R" représentent chacun séparément un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R"' représente un atome d'hydrogène, un radical halogéno, slkyle en C1 à C4 ou alcoxy inférieur en C1 à C4, et le trait pointillé représente une liaison formant un radical cyclopropyle ou deux atomes d'hydrogène. Comme précédemment indiqué, les composés de formule III présentent une combinaison remarquable d'une activité anti-inflammatoire élevée et d'une activité diurétique négligeable, cette combinaison étant attribuable à la substitution d'une channe alkylique ramifiée correspondant à R4, cette chaine alkylique ayant pour formule générale et correspondant à un radical isopropyle, sec-butyle, pentyle-3, cyclopropyle, méthyl-2 cyclopropyle ou diméthyl-2,3 cyclopropyle. Le tableau II ci-après permet de comparer l'activité antiinflammatoire des composés selon l'invention de formule III à l'activité anti-inflammatoire de composés qui n'en diffèrent que par la présence de radicaux alkyle correspondant à R4 homologues des radicaux alkyle de formule Il, et illustre le caractère remarquable des composés de l'invention. On prépare les composés de l'invention en faisant réagir une benzoyl-5 alcoxy (ou halo)-4 lH-pyrazolo/ 3,4-b7pyridine de formule où X représente un radical chloro, bromo ou alcoxy et R"'a la même définition que précédemment, avec une amine de formule où R' et R" ont la même définition que précédemment. On effectue cette réaction en traitant les composés réagissants soit à la température ordinaire, soit à la température élevée. Dans certains cas, on peut utiliser de façon avantageuse un autoclave. La préparatio-n du composé de départ de formule IV où R"' représente un atome d'hydrogène et X représente un radical alcoxy qui est le radical éthoxy Sst illustrée par les paragraphes (a) à (d) d l'exemple 1. On peut modifier le radical R"' en utilisant un éthoxyméthylènebenzoylacétate d'éthyle substitué dans la partie (a) de l'exemple 1. On peut modifier le radical alcoxy (X) en remplaçant l'iodure d'éthyle utilisé en (c) de l'exemple 1 par un autre halogénure d'alkyle. Sinon, on peut faire réagir le produit hydroxylé de (b) de l'exemple 1 avec un halogénure de phosphore approprié, tel que l'oxychlorure de phosphore pour former un composé de départ de formule IV où X représente un radical chloro ou bromo. Les composés de formule III forment des sels qui font également partie de l'invention. Parmi ces sels figurent les sels d'addition d'acides, en particulier ceux qui sont non toxiques et conviennent en physiologie. Les bases de formule III forment des sels d'addition d'acides par réaction avec divers acides minéraux ou organiques, tels que par exemple les ha logénhydra tes (en particulier le chlorhydrate), les sulfates, nitrates, phosphates, oxalates, tartrates, malates, citrates, acétates, ascorbates, succinates, bensènesulfonates, toluènesulfonates, cyclohexanesulfonates, cyclohexanesulfamates, etc. Les sels d'addition d'acides permettent souvent d'isoler le produit de façon pratique, par exemple par formation et précipitation du sel dans un milieu approprié où le sel est insoluble, puis apres séparation du sel, neutralisation avec une base telle que lthydroxyde de baryum ou l'hydroxyde de sodiuru, on obtient la base libre de formule III.On peut ensuite former d'autres sels à partir de la base libre par réaction avec un équivalent d'acide. Les composés de Invention ont d-s propriétés anti-intlammakias et sont utiles comme agents anti-inflammatoires, par exemple pour réduire les états inflammatoires locaux, tels que ceux de nature oedémateuse ou ceux résultant de la prolifération du tissu conjonctif chez diverses espèces de mammifères tels que les rats, les chiens et similaires par administration par voie orale à des doses d'environ 5 à 50 mg/kg/jour, de préférence de 5 à 25 mg/kg/jour en une ou deux à quatre prises, comme l'indique le test de l'oedème à la carragheenioe du rat.On peut utiliser la substance active dans des compositions telles que des comprimés, des capsules, des solutions ou des suspensions renfermant jusqu'à environ 300 mg par dose unitaire d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I ou de sels d'addition d'acides ou de sels d'ammonium quaternaire correspondants convenant en physiologie. On peut incorporer les substances actives de façon classique à un véhicule ou support, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisant, un arôme, etc convenant en physiologie selon la pratique pharmaceutique courante. On peut également utiliser des préparations à usage local renfermant environ 0,01 à 3 % en poids de substance active dans une lotion, une pommade ou une crème. L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 Benzoyl-5 sec-butylamino-4 lH-pyrazolo/ 3,4-57pyridine a) /-/-/-(furyl-2 )méthyl-l pyrazolyl-5]amino]méthylène]benzoylacétate d'éthyle On chauffe à 130 C jusqu'd ce qu'il n'y ait plus distillation d'alcool (environ 1 h) 163 g (1 mole) de (furyl-2)méthyl-l amino-5 pyrazole et 248 g (1 mole) d'éthoxyméthylènebenzoylacétate d'éthyle. Le résidu huileux cristallise et fournit par refroidissement et recristallisation dans l'hexane 310 g de I / / (furyl-2)mAthyl-1 pyrazolyl-5]amino]méthylène]benzoylacétate d'éthyle (85 %), F. 75-77 C. b) Benzoyl-5 hydroxy-4 (furyl-2)méthyl-l lH-pyrazolo/ 3,4-b7pyridine On dissout dans 50 ml d'éther diphénylique 36,5 g de / / / (furyl-2)mdthyl-1 pyrazolyl-5]amino]méthylène]benzoylacétate d'éthyle et on porte A reflux à 260 C pendant 30 mn. On chasse le solvant par distillation en obtenant une huile foncée qui recristallise par addition de méthanol. Par recristallisation dans l'alcool butylique, on obtient 20 g de benzoyl-5 hydroxy-4 (furyl-2)méthyl-l 1H-pyrazolo/-3,4-b7pyridine (61 %), F, 1020C. c) Benzoyl-5 éthoxy-4 (furyl-2)méthyl-l lH-pyrazolo!3, 3,4-b7pyridine On dissout dans 20 ml de dimethylformamide 3,3 g (0,01 mole) de benzoyl-5 hydroxy-4 (furyl-2)méthyl-l IH-pyrazolo/3, 4-d7pyrldine. On ajoute 2,8 g de carbonate de potassium et 3,1 g d'iodure d'éthyle et on chauffe le mélange pendant 12 h d 600C. On sépare par filtration l'excès de carbonate de potassium et on ajoute de l'eau. La benzoyl-5 éthoxy-4 (furyl-2) méthyl-l 1H-pyratolo/-3, 4-b7pyridine précipite et on la recristallise dans l'hexane en obtenant 3 g de produit (86 %), F. 700C. d) Benzoyl-5 éthoxy-4 lH-pyrazolo/3 , 4-b7pyridine On dissout 1,7 g (0,005 mole) de benzoyl-5 éthoxy-4 (furyl)-2 méthyle 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine dans 5 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol, on ajoute 1,1 g de dioxyde de sélénium et on chauffe le mélange en agitant à 16Q C. Après addition d'une goutte d'eau, on maintient la température pendant 1 h. On filtre le mélange à chaud et la benzoyl-5 éthoxy-4 lH-pyrazolo- / 3,4-b7pyridine précipite par refroidissement. Par recristallisation dans le butanol, on obtient 1 g de produit (77 %), F. 195-197 C. e) Benzoyl-5 sec-butylamino-4 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine On porte à reflux pendant 10 h 2,6 g (0,01 mole) de benzoyl-5 éthoxy-4 lR-pyrazolo/ 3,4-b7pyridine et 10 ml de sec-butylamine On chasse ensuite l'excès d'amine sous vide et on recristallise le résidu de benzoyl-5 sec-butylamino-4 lH-pyrazolo/3,4-b7pyridine, F. 174-1750C, rendement 87 %. EXEMPLE 2 p-chlorobenzoyl-5 sec-butylamino-4 1H-pyrazolo[ 3,4-b7pyridine En remplaçant ltéthoxyméthylènebenzoylacétate d'éthyle utilisé dans l'exemple 1 a) par une quantité équimoléculaire d'éthoxyméthylène p-chlorobenzoylacétate d'éthyle et en reprenant sinon le mode opératoire de l'exemple 1 jusqu'en (d), on prépare la p-chlorobenzoyl-5 éthoxy-4 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine. En remplaçant la benzoyl-5 éthoxy-4 lH-pyrazolo/ 3,4-b7pyrídine utilisée en (e) de l'exemple 1 par le produit ci-dessus, on obtient le composé désiré, F. 216-218 C, rendement 88 %. EXEMPLE 3 p-toluyl-5 sec-butylamino-4 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine En utilisant en a) de l'exemple 1 l'éthoxyméthylène p-toluyl- acétate d'éthyle et en reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient le composé désiré, F. 203-2040C, rendement 91 %. EXEMPLE 4 p-méthoxybenzoyl-5 sec-butylamino-4 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine En utilisant en a) de l'exemple 1 l'éthoxyméthylène p-méthoxybenzoylacétate d'éthyle et en reprenant le mode opératoire de l'exemple 1, on obtient le composé désiré, F. 196-l970C, rendement 90 %. EXEMPLE 5 Benzoyl-5 cyclopropylamino-4 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine On dissout 2,6 g de beuzoyl-5 éthoxy-4 lH-pyrazolo/ 3,4-b7 pyridine dans 50 ml d'alcool butylique normal, on ajoute 10 ml de cyclopropylamine et on chauffe la mélange pendant 10 h à l'autoclave à 160 C. On chasse ensuite sous vide l'excès de solvant et on cristallise le résidu en obtenant la benzoyl-5 cyclopropylamino-4 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine, F. 256-258 C, rendement 84 5. EXEMPLE 6 Benzoyl-5 isopronylnmino-4 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine monohydratée En remplaçant dans l'exemple 5 la cyclopropylamine par l'isopropylamine, on obtient le composé désiré, F. 191-1930C, rendement 84 %. EXEMPLE 7 Chlorhydrate de benzoyl-5 cyclopropylamino-4 lHpyrazolo/?7pyridina (1/1) On met en suspension 0,1 mole de benzoyl-5 cyclopropylamino-4 lH-pyrazo1o/3,4-b7pyridine dans 100 ml de méthanol saturé d'acide chlorhydrique. On porte le mélange à reflux pendant I h, on chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans une petite quantité de méthanol. L'addition d'éther précipite le chlorhydrate de benzoyl-5 cyclopropylamino-4 1H-pyrazolo[-3,4-b] pyridine ; F. 250-2520C. Bien entendu, diverses modifications peuvent titre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'étire décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU I (1) Activité anti-inflammatoire mesurée parle test standard d'ovine à la carra gheenine chez le rat. Les DI sont exprimées en mg/kg et correspondent à la dose provoquant une inhibition de 50 % de l'oedème. (2) Activité diurétique mesurée selon une échelle de 0 à 4 ; O indiquant l'absence d'activité ; 1 indiquant une activité pouvant atteinre 40 % de celle de la théophylline ; 2 indiquant une activité égale à 48 à 80 % de celle de la théophylline ; 3 indiquant une activité égale à celle de la théophylline et 4 indiquant une activité supérieure à celle de le théophylline. NR3 R )9 lì R R5 II 1 (1) (2) NO RI R2 NR3R4 R5 k6 Activité Activité 3 4 6 anti-inflam- diurétique snatoire DI50 ~~~~~~~~~~ 1 H H NH2 phényle H 38 4 2 H H NH2 phényle phényle 130 2 3 H H NH2 p-Cl-phényie H 150 4 H CH3 NH2 phényle H 85 1 S H H NH-butyle phényle H 170 6 H H NH-butyle phényle phényle 150 0 7 H CH3 NH-sec-butyle phényle H 150 0 8 H H NH-phényle phényle H 150 9 C2H5 H NH-sec-butyle phényle H )150 o 10 C2H5 H NH-butyle phényle H 80 2 11 C2H5 H NH-phényle phényle H > 150 12 C2H5 H NH-phényle méthyle H 160 13 H H NH(cH ) -N-di phényle H 160 méthyle 14 C2H5 H NH2 méthyle H 120 3 15 C2H5 H NH-butyle méthyle H > 47 3 16 C2H5 H NH-sec-butyle méthyle H > 47 3 17 benzyle H NH2 phényle H 200 18 H H NH2 p-Cl-phényle H 150 19 C2H5 H NH-sec-butyle éthyle H 115 1 20 C2H5 H NH2 phényle H 39 4 21 C2H5 H NH-sec-butyle propyle H 92 0 22 H H NH2 p-méthoxy- H 100 2 phényle 23 H H NH2 p-CH3-phényle H ' > 150 3 TABLEAU II Anti-inflammatoire N R, R'" F. N0 R4 - 24* -CH(CH3)-C2H5 H 174-175 39 25* -CH (CH3) -C2H5 p-Cl 216-218 42 26* -CH(CH3)-C2H5 p-CH3 203-204 65 27* -CH (CH3) -C2H5 p-CH30 196-197 47.5 28 -CH2CH (CH3 > 2 H 237-239 150 29 -CH(CH3)C(CH3)3 H 247-250 150 30 -CH2C(CH3)3 H 291-292 150 31 -(CH2) 2CH(CH3)2 H 178-182 170 32 -CH (CH3 > n-C3H7.HCl H 137-141 83 33 M H 248-250 150 34* H 256-258 26 35 --CH2 H H 274-276 130 36 -CH (CH3)CH2CH (CH3)2 H 133-135 110 37* -CH(CH3)2 'H20 H 191-193 14.5 *Composés de l'invention REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule où R' et R" représentent chacun séparément un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4 et le trait pointillé représente une liaison formant un radical cyclopropyle ou deux atomes d'hydrogène. 2. Composé caractérisé en ce qu'il a pour.formule où R' et R" représentent chacun séparément un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R"' représente un atome d'hydrogène, un radical halogéno, alkyle en C1 à C4 ou alcoxy en C1 à C4 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R" représente un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R', R" et R"' représentent chacun un atome d'hydrogène, 5. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' représente un adical méthyle et R" représente un atome d'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' représente un radical méthyle, R" représente un atome d'hydrogène et R"' représente un atome d'hydrogène. 7. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' représente un radical méthyle, R" représente un atome d'hydrogène et R"' représente un radical méthyle en position pars. 8. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' représente un radical méthyle, R" représente un atome d'hydrogène et R"' représente un radical chloro en position para. 9. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R' représente un radical méthyle, R" représente un atome d'hydrogène et R"' représente un radical méthoxy en position para. 10. Composé caractérisé en ce qu'il a pour formule où R' et R" représentent chacun séparément un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R"' représente un atome d'hydrogène, un radical halogéno, alkyle en C1 à Cq ou alcoxy en C1 à C4. 11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ceque R"' représente un atome d'hydrogène. 12. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène, 13. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R', R" et R"' repressntent chacun un atome d'hydrogène. 14. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où X représente un radical chloro, bromo ou alcoxy avec une amine de formule 15. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où X représente unradical chloro, bromo ou alcoxy, avec une amine de formule 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R"' représente un atome d'hydrogène. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R', R" et R"' représentent chacun un atome d'hydrogène. 18. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R' représente un radical méthyle et R" représente un atome dthydrogbne. 19. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R' représente un radical méthyle, R" représente un atome d'hydrogène et R"' représente un atome d'hydrogène. 20. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R' représente un radical méthyle, R" représente un atome d'hydrogène et R"' représente un radical méthyle en position para. 21. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R' représente un radical méthyle, R" représente un atome d'hydrogène et R"' représente un radical chloro en position pars. 22. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que R' représente un radical méthyle, R" représente un atome d'hydrogène et R"' représente un radical methoxy en position para. 23. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule où X représente un radical chloro, bromo ou alcoxy avec une amine de formule 24. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que R"' représente un atome d'hydrogène. 25. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en en ce que R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène. 26. Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce que R', R" et R"' représentent chacun un atome d'hydrogène. 27. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti-inflammatoires, caractérisés encre qu'ils consistent en un composé selon la revendication 1. 28. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment comme ingrédient actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 27. 29. Formes pharmaceutiques d'administration par voie orale des c ompositions selon la revendication 28, caractérisées en ce que les doses unitaires renferment jusqu'à environ 300 mg d'ingrédient actif, la dose journalière d'administration étant comprise entre environ 5 et 50 mg/kg et, de préférence 5 et 25 mg/kg en une à quatre prises. 30. Formes pharmaceutiques d'administration par voie locale des compositions selon la revendication 28, caractérisées en ce qu'elles renferment environ 0,01 à 3 % en poids d'ingrédient actif.