FR 2210395 A1 19740712 FR 7245310 A 19721219 La présente invention a pour objet un médicament constitué par l'association d'un sécrétagogue gastrique à libération différée avec des substances compensatrices du déficit sécrétoire de façon à compenser des insuffisances digestives. En effet, les lourdeurs et les brûlures gastriques sont fréquemment dues à un déficit de la sécrétion chlorhydropeptique gastrique, Ces lourdeurs digestives occasionnant des brûlures sont le plus souvent accompagnées d'une lenteur de 11 évacuation du bol gastrique alimentaire. Pour compenser les déficits sécrétoires individuels, on a ddjà proposé de faire absorber au milieu du repas, soit seuls, soit en association, de la pepsine, de la papaSne (enzymes protéolytiques) et du chlorhydrate d'acide glutamique qui, en s'hy- drolyeant, libère de l'acide chlorhydrique. Pour obtenir un résultat clinique suffisant et aussi rapide que faire se peut, il est essentiel d'associer à ces substances, qui comblent un déficit, un sécrétagogue. Or, ltésérine qui est un inhibiteur de l'acétal cholinestérase par son effet sur le nerf vague, est indiquée. Afin d'obtenir un effet sécrétagogue de l'ésérine et un effet péristaltogène dans les meilleures conditions possibles, il est essentiel que ltésérine, par une administration différée, puisse prendre le relais de l'action des drogues substitutives le chlorhydrate d'acide glutamique, la pepsine et la papaïne. Mais T l'administration de deux comprimés différents, l'un pendant le repas et l'autre une heure environ après le repas, est peu commode. Après des études, et conformément à l'invention, on propose une administration des substances substitutives à libération immédiate suivie d'une libération lente du sécrétagogue,à savoir l'ésérine. L'administration d'une dose efficace d'ésérine sur la sécrétion gastrique peut entrainer chez certains patients des effets secondaires tels que ralentissement du rythme cardiaque et vertiges si la résorption est immédiate. le mode d'administration lent d'ésérine propos par le nouveau médicament permet d'dviter les effets secondaires en utilisant des doses thérapeutiques supérieures aux valeurs habituelles. Conformément à l'invention, le médicament se présente sous la forme d'un comprimé composé d'un noyau central entouré d'une cuticule et d'une enveloppe, le noyau central étant réalisé par de l'ésérine et du carbonate de calcium protégé par un produit se délitant lentement, puis l'enveloppe est réalisée par un mélange de produits compensant le déficit sécrétoire. Suivant une autre caractéristique de l'invention, l'envelop-pe se compose de chlorhydrate d'acide glutamique, de pepsine et de'papaine. Diverses autres caractéristiques de l'invention ressortent d'ailleurs de la description détaillée qui suit. le nouveau médicament a étd étudié en milieu gastrique naturel obtenu par tubage. Le temps de libération de l'ésérine est, pour une moyenne de dix essais, de l'ordre de 166 minutes. Cette valeur s'explique par la très lente diffusion de l'ésérine, car l'acide chlorhydrique, qui pénètre peu à peu dans le noyau central, est neutralisé par le carbonate de calcium. En milieu alcalin correspondant à des prélèvements de liquide duodeno pancréatique chez l'homme, la libération de l'ésérine s'effectue, pour une moyenne de dix essais, en 36 minutes environ. La libération de l'ésérine ne peut se faire qu'après digestion lipasique de la cuticule contenant du stéarate de magnésium. La proportion de Y3 de polyvinylpyrrolidone et de 2/3 de stéarate de magnésium donne un temps de libération de l'ésérine supérieur à celui observé pour des proportions différentes des deux constituants. Ce temps est trop élevé pour obtenir un effet dans le délai physiologique nécessaire qui est de l'ordre de 30 à 50 minutes. Le tableau ci-desaous montre,en effet, que si l'on fait varier les proportions de polyvinylpyrrolidone et de stéarate de magnésium en augmentant la quantité de polyvinylpyrrolidone et en diminuant la quantité de stéarate de magnésium, le temps de libération de l'ésérine en milieu duodéno pancréatique augmente vers des valeurs inadmissibles pour effet recherché. Proportions 1/3 - 2/3 1/2 - 1/2 Valeurs moyennes (10 essais des temps de libéra tion d'ésérine en milieu duodéno pancréatique 36 minutes 82 minutes De dessin montre, en 1, le noyau central constitué d'ésérine et de carbonate de calcium, l'ensemble étant enrobé dans une cuticule 2 constituée par de la polyvinylpyrrolidone et du stéa- rate de magnésium, tandis que l'enveloppe extérieure 3 est réali sée par un mélange de ohlorhydrate d'acide glutamique, de pepsine et de papaïne. Essais cliniques : On a déterminé chez trente patients insuffisants gastriques repartis en trois séries de dix individus, la vitesse d'évacua- tion gastrique d'un repas gras mélangé à du sulfate de baryum. Dans le premier groupe témoin de dix patients, le temps d'évacuation gastrique totale a été de 100 minutes. A ce moment, le produit opaque se trouvait dans l'intestin grêle. Dans le second groupe fait de dix patients qui a absorbé, après le iSme repas gras, une pilule du nouveau iédicamen,( enro- bage 1/3 - 2/3), l'évacuation gastrique totale a été obtenue en 50 minutes. Dans le troisième groupe fait de dix patients, une pilule (enrobage 1/2 - 1/2) a permis une évacuation gastrique en 97 minutes. L'enrobage 1/3 polyvinylpyrrolidone, 2/3 stéarate de magnésium, est donc le plus utile pour permettre la libération d'ésé- rine dans les délais souhaitée pour obtenir une évacuation gas- trique rapide. Contre-épreuve : L'administration d'une pilule (proprotion 1/2 - 1/2) entraine une augmentation de la sécrétion gastrique étudiée par tubage 60 minutes après aon absorption alors que la sécrétion gastrique augmente dès la trentième minute après l'absorption d'une pilule (proportion 1/3 - 2/3). REVENDICATIOlS 1 - Médicament constitué par l'association d'un sécrétagogue gastrique à libération différée avec des substances compensatrices du déficit sécrétoire, caractérisé en ce que le médicament se présente sous la forme d'un comprimé composé d'un moyau central et d'une enveloppe, le noyau central étant réalisé par de lté8érine et du carbonate de calcium enveloppé par un produit se dilitant lentement, puis en ce que l'enveloppe est réalisée par un mélange de produits compensant le déficit sécrétoire. 2 - Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'enveloppe se compose de chlorhydrate d'acide glutamique, de pepsine et de papaïne. 3 - Médicament suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la cuticule se délitant lentement est réalisée par un mélange de polyvinylpyrrolidone et de stéarate de magné sium0 4 - Médicament suivant les revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'un comprimé se compose de tOO mg d'acide glutamique, de pepsine et de papaïne, de 2 mg d'ésérine et de 50 mg de carbonate de calcium, tandis que l'enrobage à la polyvinylpyrrolidone et au stéarate de magnésium est composé de 1/3 en poids de polyvinylpyrrolidone et de 2/3 en poids de stéarate de magnésium.