FR 2224472 A1 19741031 FR 7312371 A 19730405 L'invention a pour objet un procédé de préparation du racémique et des isomères optiquement actifs du phényl-6-tétrahy- dro-2,3,5, 6-imidazo-(2, l-b)-thiazole, ou tétramisole, de formule On sait que cette substance présente de remarquables propriétés thérapeutiques mises notamment à profit pour le traitement de l'helminthiase chez les animaux. Le procédé conforme à l'invention consiste à faire réagir un dérivé de thiazolidine de formule dans laquelle R représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe imino, avec la phényl-2-aziridine de formule mise en oeuvre, selon 1. dérivé de tétramisole désiré, sous sa forme racémique ou sous une forme optiquement active. On remarquera que cette réaction de condensation ne porte pas sur l'atome de carbone du dérivé d'aziridine mis en oeuvre,sub- stitué par le radical phényle, c'est-à-dire sur l'atome de carbone asymétrique qui confère à ce dérivé ses propriétés optiques. Par suite,le dérivé de tétramisole formé présentera les mêmes propriétés optiques que celles du dérivé d'aziridine utilisé. Sulvantun iode de réalisation préféré, laréaction conforme à l'invention est effectuée en milieu acide. Dans ce cas, on obtient directement le tétramisole. Lorsque la réaction est mise en oeuvre en milieu neutre, el.e conduit à un produit intermédiaire qui selon la nature du substituant R dans le dérivé de thiazolidine de départ présente la formule et qui peut être cyclisé dans une étape subséquente par acidification. Lorsqu'on opère suivant le susdit mode de réalisation préféré, la condensation cyclisante en milieu acide est réalisée à température ambiante ou à une température allant jusqutà 800C, à un pH,approprié pour la stabilité du noyau thiazole, ayant une valeur allant par exemple de O à 1, et au sein d'un solvant aprotique apolaire, compatible avec les produits de départ et le tétramisole qui se forme. Dans ce cas, le produit intermédiaire est cyclisé in situ. Les hydrocarbures saturés ou insaturés, à chaines ouvertes, cycliques ou alicycliques, sont particulièrement appropriés à cet effet. On peut citer par exemple l'heptane, le méthyl cyclohexane, la décaline, le benzène, le toluène, le xylène et analogues. Dans le cas où le substituant R de la thiazolidine mise en oeuvre représente un atome de soufre ou un groupe imino, on peut également utiliser des solvants éthérés ou polyéthérés, par exemple le dioxane, le diglyme ou l'anisole. Lorsqu'on désire isoler le produit intermédiaire de formule (IV) ou (V), on opère en l'absence d'acide, au sein d'un solvant tel que ceux définis ci-dessus à propos du mode de réalisation préféré, et on porte a température à une valeur supérieure à celle de la température ambiante, avantageusement à la température d'ébullition du solvant utilisé. Dans le cas où le substituant R du dérivé de thiazolidine de départ représente un atome de soufre, on décèle la formation du produit intermédiaire de formule (IV) par le dégagement de SH2 provenant de la réaction du groupe thio du dérivé de thiazolidine (II) avec l'atome d'hydrogène du groupe -NH de la phényl-2-aziridine (III). Comme indiqué, ci-dessus, le produit d'addition intermédiaire (IV) ou (V), traité en milieu acide, conduit tétramisole. Selon une variante de l'invention, on forme le tétramisole en faisant réagir un dérivé d'aziridine et/ou d'imino-2-thiazolidwesubs- titués sur 11 atome d'azote respectivement du cycle aziridine ou du radical imino par un radical choisi parmi ceux comprenant les radicaux acyle, alcoyle, aryle ou sulfonate. L'invention pourra être bien comprise à l'aide des exemples décrits ci-après. 1) Préparation du produit intermédiaire (IV). EXEMPLE a: Dans un ballon à deux tubulures de 500 ml, muni d'un dÇ- tateur, d'un réfrigérant et d'une ampoule à brome, on introduit 250 ml de xylène puis 51,5 @ (0,5 mole) de thinzolido e-2. On chauffe le mélange à reflux; puis on verse lentement 59,5 c (0,5 mole) de dl phényl-2-aziridine fraîchement distillée (Ptéb/10: 94-95 ; n : 1,5589). On peut opérer également avec un excès d'aziridine allant jusqu'à 10 % (la phényl-2-aziridine mise en oeuvre est avantageusement préparée selon la méthode de S.J. Brois décrite dans le périodique J. Org. Chem. 1962, (27), 3532, ou celle de K. Burzin et K. Enderer dans Angew. Chem. 1972,84,108).On laisse l'agitation se poursuivre pendant 4 heures; on élimine ensuite l'eau par distillation puis on évapore à sec. On obtient le produit intermédiaire (IV) avec un rendement de 96 % (PF. = 17071 C). EXEMPLE b On opère comme dans l'exemple précédent mais en remplaçant la thiazolidone-2 par la thiazolidine-thione-2. La réaction s'accompagne d'un dégagement de SH2, que l'on piège en le faisant barbotter dans une solution de soude, et conduit à l'obtention du produit (IV) avec un rendement de 98 % (P.F. 169-17O0C). 2) Préparation de tétramisole racémique EXEMPLE c On traite le produit (IV) obtenu selon les exemples a ou b, avec 500 ml d'une solution refroidIe d'acide chlorydrique 6N en prenant soin que la température ne dépasse pas la température ambiante. On laisse la réaction se poursuivre pendant 5 heures puis on élimine l'eau par distillation. On obtient ainsi le dl tétramisole sous formé de chlorhydrate avec un rendement de 95 % (P.F. 259-610C). EXEMPLE d Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le té rame sole est préparé en une seule étape, sans procéder par conséquent à l'élimination d'eau (selon a) et à l'évaporation à sec. A cet effet la cyclisation du produit intermédiaire formé selon les exemples a et b, est effectuée in situ par addition d'acide chlorhydrique (conformément à l'exemple c) au mélange réactionnel préalablement refroidi. EXEMPLE e Dans une sol@tion de 51 g (0,5 mole) d'amino-2-thiazo@@re dans 500 ml de toluène, on ajoute 59,5 @ (0,5 mole) de dl p@ényl- 2 aziridine. On refroidit le mélange avec de la glace et on @jou- te 700 ml d'HCl 6 N en prenant soin que la température ne dépasse par la température ambiante. On maintient une agitation efficace pcndant 10 heures puis on évapore à sec sous vide le solvant et l'eau. On recueille le précipité obtenu qui est constitué par du chlorhydrate de dl tétramisole. Ce dernier est dissous dans une fable quantité d'eau permutée, puis est alcalinisé à l'aide d'ammoniaque concentrée. On recueille ainsi le dl tétramisole sous forme de base libre (P.F.: 90-920C) rendement 70%. 3) Préparation de tétramisole optiquement actif EXEMPLE f: On opère comme dans les exemples a à e, mais en rempla çant la dl-phényl-2-aziridine par l'isomère 1 (+) (&alpha;D20: 4,5 ; c=2,5, H20). On obtient ainsi le tétramisole lévogyre sous forme de chlorhydrate (P.F. :225-27 C; &alpha;D20=-121 + 2; c=O,9,H20). En suite de quoi, on dispose d'un procédé permettant d'obtenir à partir de produits de départ facilement disponibles et avec d'excellents rendements, le phényl 6-tétrahydro-2,3,5,6-imi- dazo-(2,lb)-thiazole, aussi bien sous sa forme racémique que sous l'une de ses formes optiquement actives. Comme ii va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à celui de ses modes d'application, non plus qu'à ceux des mo s de réalisati@r de ses diverses parties, ayant été plus spécialement indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du racémique ou des isomères optiquement actifs du phényl-6-tétrahydro-2,3,5,6-imidazo-(2,1-b) thiazole ou tétramisole dont la formule s'écrit lequel procédé est caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un dérivé de thiazolidine de formule dans laquelle R représente un atome d'oxygène, de soufre, ou un groupe imino, avec la phényl-2-aziridine de formule mise en oeuvre, selon le tétramisole désiré, sous sa forme racé iqe ou Fous l'une de ses formes optiquement actives-. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on opère en milieu acide. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le faSt qu'or réalise la réaction au sein d'un solvant aprotique an@laire, à une température de 20 à 80 C et à un pH de 0 à 1. 4 Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le rait que lorsque R représente un atome de soufre ou un groupe iiino, on tilise un solvant éthéré ou polyéthéré. 5 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le sait que enns une première étape on fait réagir, en l'absence d'acide, les dérivés (II) et (III) dans un solvant aprotique apolaire ou -sous réserve que R représente un atome de soufre ou un groupe imino- dans un solvant éthéré ou polyéthéré, à une température supérieure à la température ambiante, ce qui conduit à la formation d'un produit d'addition intermédiaire, qui traité en milieu acide, donne le tétramisole. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on ajoute dans une solution de thiazolidone - 2 ou bien de thiazolidine-thione-2, dans du xylène porté à reflux, de la phényl-2-aziridine, soit sous sa forme racémique soit sous l'une de ses formes optiquement actives, qu'après quatre heures d'agitation, on refroidit le mélange réactionnel, et on ajoute une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique 6 N en prenant soin que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas la température ambiante, et qu'on élimine, aubout de 5 heures l'eau par distillation ce qui conduit à l'ob- tention, sous forme de chlorhydrate d'un dérivé de tétramisole présentant les propriétés optiques du dérivé d'aziridine de départ. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 4 5, caractérisé par le fait que le mélange réactionnel de départ formé conformément à la revendication 6, est évaporé à sec après l'étape d'agitation ce qui permet d'isoler le produit d'addit ion intermédiaire de formule t) qui peut être si on le désire acidifié k l'aide d'une solution refroidie d'acide chlorhydrique 6 N, au cours d'une étape subséquente,en prenant soin que la température ne dépasse pas la température ambiante, conduisant alors, après évaporation à sec du mélange réactionnel au dérivé de tétramisole. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir dans du toluène de l'imino-2-thiazolidine avec de la dl phényl-2-aziridine,qu'après avoir refroidi le mélange réactionnel avec de la glace, on ajoute une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N en prenant soin que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas la température ambiante et qu'après 10 heures d'agitation, on évapore Jusqu'd siccité le mélange réactionnel, ce qui conduit au chlorhydrate de dl tétramisole.