FR 2217341 A1 19740906 FR 7305372 A 19730215 La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de fabrication de pénicillines portant un reste acyle basique en position 6, procédé caractèrisé en ce qu'on fait agir un acide correspondant audit reste acyle, sur un dérivé iminohalogéné d'une pénicilline commune. Les pénicillines fabriquées suivant le présent procédé sont des antibiotiques particulierement intéressants connus, par exemple, $sous les noms d'ampicilline, amoxycilline, cloxacilline et dicloxacilline. Les procédés connus de préparation de ces composés sont nombreux mais ils nécessitent tous, à un moment quelconque, l'acylation de l'acide amino-6 pénicillanique dont l'isolation est difficile et coûteuse. De plus, il est toujours nécessaire de préparer un dérivé actif de l'acide, destiné à être placé en position 6, comme le chlorure ou un anhydride mixte et il est connu que cette opération est délicate, n@cessitant le plus souvent la protection de la fonction basique et l'élimination ultérieure du groupe protecteur, et donc très onéreuse. La Demanderesse a trouvé que ces inconvénients pouvaient entre évités au moyen d'un nouveau procédé ne necessitant ni protection de la fonction basique ni préparation de l'acide amino-6 pénicillanique ou du chlorure ou anhydride mixte de l'acide mis en oeuvre. Suivant le procédé de l'invention, on utilise, comme points de départ, un sel de l'acide à fixer en position o, et une pénicilline choisie parmi celles qui présentent les plus faibles prix de revient comme, par exemple, la benzylpénicilline. Celleci, utilisée sous forme d'ester, est transformée en dérivé iminohalogéné au moyen d'un pentahalogenure de phosphore ; on fait alors agir l'acide choisi et on élimine le reste acyle primitif par l'action d'une amine primaire ; la fonction ester peut alors être transformée en fonction acide par un procédé connu. L'invention vise donc un procédé de fabrication de composes pénicillaniques de formule I daus laquelle A est choisi parmi les groupes -CH(NH2)- et méthyl-5 isoxazolylène-@,3 ; R' est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un atome de chlore ;R" est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R'" est un reste alcoyle ou un restc clrclo- alcoyle ou un reste benzyle, pouvant porter un ou deux restes nitro ou un ou deux halogènes, ou un reste phénacyle ;pouvant porter un ou deux halogènes, ou un reste triphènyléthyle, ledit procédé corsistant, dans un premier temps, a faire agir un pentahalogénur@ de phosphore de formule PX5, dans laquelle X est choisi parmi le chlore et le brome, sur un ester acylamino-6 pénicillanique de formule II daiis laquelle R" est comme il a été dit à propos de la formule I, R"" étant choisi parmi les restes phènyle, benzyle et phénoxy- méthyle, pour obtenir un dérivé iminohalogéné de formule III dans laquelle R'" et R"" sont comme il a été dit précédemment dans un deuxième temps, on fait agir un acide de formule IV dans laquelle R' et R" sont comme il a été dit à propos de la formule I, pour obtenir un composé de formule V dans laquelle Rs, R", R't et R"" sont comme il a été dit précédemment. Dans un troisième temps, on élimine le groupe R""-CO en faisant agir une amine primaire. Les différentes phases de l'opération sont réalisées, de préférences dans un milieu liquide comprenant, par exemple, un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, un éther-oxyde ou un hétérocycle oxygéné. Les deux premières phases sont conduites, préférablement, en présence d'un fixateur d'acide comme, par exemple, une base organique azotée tertiaire telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la N-méthylmorpholine, la N-éthyl morpholine et la diméthylaniline ou une base minérale telle qu'un bicarbonate alcalin. I1 est généralement intéressant de remplacer acide de-formule IV par l'un de ses sels alcalins. Dans la troisième phase de l'opération, l'amine primaire est choisie, par exemple, parmi l'aniline, les butylamines, les propylamines, les hexylamines, les heptylamines, les octylamines et la cyclohexylamine. La première phase de l'opération est conduite, préférablement, à une température comprise entre -20 et + 10 C ; la deuxième et la troisième phase sont conduites, préférablement, entre + 10 et + 50 C. Les produits formés sont séparés par les moyens connus tels que la distillation, la filtration et la centrifugation. Quelques exemples sont donnés ci-après dans le seul but d'illustrer l'invention et sans qu'il en résulte de linsitation. Exemple 1 Phase I : N-(&alpha;-chlorophénéthylidène)amino-6 pénicillanate de benzyle Dans 5 litres de benzène sec, on introduit 424 grammes (1 mole) de phènylacétamido-6 pénicillanate de benzyle et 350 grammes de pyridine ; on refroidit vers OOC et ajoute doucement 209 grammes (1 mole) de pentachlorure de phosphore sans laisser remonter la température. On laisse à 0 C pendant 3 heures en agitant puis on lave plusieurs fois avec une solution de bicarbonate de sodium dans l'eau ; on sèche sur sulfate de sodium anhydre. (on peut isoler le composé formé par évaporation du benzène sous pression réduite). phase II : N(o-aminophènvlacétvl) N-(phènylacétyl)amino-6 pénicillanate de benzyle A la solution benzénique obtenue en fin de phase I, on ajoute 185 grammes (1 mole) d'a-aminophènylacétate de sodium ; on laisse en agitation à 25/300C pendant 24 heures et élimine le chlorure de sodium formé par filtration. (on peut isoler le composé formé par évaporation du benzène sous pression réduite). Phase III : (&alpha;-aminophènylacétamido)-6 pénicillanate de benzvle A la solution benzénique obtenue en phase Il, on ajoute 200 grammes de butylamine ; on maintient en agitation vers 200C pendant 4 heures puis on élimine la butylamine en excès avec le benzène dans un évaporateur rotatif sous pression réduite ; on épuise le résidu par 5 litres d'acide chlorhydrique N/2 et filtre sur charbon actif ; on neutralise la solution aqueuse très exactement par la soude caustique et on extrait trois fois au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium anhydre et évapore le chloroforme dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Si on désire préparer l'acide correspondant ou ampicilline, on procède à une hydrogénolyse suivant un procédé connu comme, par exemple, sur un catalyseur de la famille du platine tel que le palladium réduit sur un support de charbon ou de sulfate de baryum. Exemple 2 En opérant comme dans 11 exemple 1 et en remplaçant le phènylacétamido-5 pénicillanate de benzyle par un autre ester de formule II, on peut, notamment obtenir les composés suivants (a-aminophènylacétamido)-6 pénicillanate de méthyle (z-aminophènylacétamido)-6 pénicillanate d'éthyle (a-aminophènylacétamido)-6 pénicillanate dtisobutyle (a-aminophènylacétamido)-6 pénicillanate de tertiobutyle (&alpha;-aminophènylacétamido)-6 pénicillanate de cyclohexyle (&alpha;;-aminophènylacétamido)-6 pénicillanate de phénacyle (a-aminophènylacétamido)-ó pénicillanate de nitro- benzyle (a-aminophènylacétamido)-ó pénicillanate de dinitro-2,-. benzyle (-aminophènylacétamido)-6 pénicillanate de chloro-. benzyle (&alpha;aminophènylacétamido)-6 pénicillanate de dichloro-3,4 benzyle (-aminophènylacétamido)-o pénicillanate de bromo-4 phénacyle (&alpha;-aminophènylacétamido)-6 pénicillanate de triphènyléthyle Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant le sel de l'acide &alpha;-aminophènylacétique par celui d'un autre acide de formule IV, on peut, notamment, préparer les composes suivants (&alpha; ;-amino hydroxy-4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de benzyle (&alpha;-amino hydroxy-3 phènylacétamido)-6 pénicillanate de benzyle (a-amino hydroxy-2 phènylacétamido)-6 pénicillanate de benzyle (-amino chloro-3 hydroxy- phènylacétamido)-6 pénicillanate de benzyle (a-amino chlore phènylacétamido)-6 pénicillanate de benzyle (-amino dichloro-3,4 phènylacétamido)-6 pénicillanate de benzyle [(méthyl-5 phènyl-3 isoxazolyl-4)carboxamido]-6 pénicillanate de benzyle [(méthyl-5 (chloro-2 phènyl)-3 isoxazolyl-4)carboxamido]-6 pénicillanate de benzyle [(méthyl-5 (dichloro-2,6 phènyl)-3 isoxazolyl-4)carboxamido]-6 pénicillanate de benzyle. R E V E N D I C A T I O N S 1 - Procédé de fabrication de composés pénicillaniques ce formule I dans laquelle A est choisi parmi les groupes -CH(NH2)- et méthyl-5 isoxazolydène-3,3 ; R' est un atome d'hydrogène ou un reste hydroxy ou un atome de chlore ;; R" est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore et R'" est un reste alcoyle ou un reste cyclo- alcoyle ou un reste benzyle, pouvant porter un ou deux restes nitro ou un ou deux halogènes, ou un reste phénacyle pouvant porter un ou deux halogènes, ou un reste triphènyléthyle, ledit procédé consistant, dans un premier temps, à faire agir w pentahalogénure de phosphore de formule PX5, dans laquelle X est choisi parmi le chlore et le brome, sur un ester acylamino-6 pénicillanique de formule II dans laquelle R'" est comme il a été dit à propos de la formule I, R"" étant choisi parmi les restes phènyle, benzyle et phénoxy- méthyle, pour obtenir un dérivé iminohalogéné de formule III dans laquelle R'" et R"" sont comme il a été dit précédemment dans un deuxième temps, on fait agir U11 acide de formule 17 dans laquelle R' et Rn sont comme il a été dit à propos de la formule I, pour obtenir un composé de formule V dans laquelle R', R", Rg et R"" sont comme il a été dit précédemment. Dans un troisième temps, on élimine le groupe R""-CO en faisant agir une amine primaire. 2 - Procédé conforme à la revendication 1 caractèrisé en ce que P"" dans la formule II représente un reste benzyle. 3 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractèrisé en ce que le pentahalogénure de phosphore de formule PX est le pentachlorure de phosphore. 5 4 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'opération est conduite dans un milieu liquide. 5 - Procédé conforme à la revendication 4 caractérisé en ce que le milieu liquide contient un hydrocarbure, un hydrocarbure chloré, un éther-oxyde etXou un hétérocycle oxygéné. 6 @ Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractèrisé en ce que les deux premières pilasses sont conduites en présence d'un fixateur d'acide. 7 - Procédé conforme à la revendication 6 caractèrisé en ce que le fixateur d'acide est une base organique azotée tertiaire. 8 - Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractèrisé en ce que l'acide de formule IV est utilisé sous la forme d'un sel alcalin.