FR 2207703 A1 19740621 FR 7241762 A 19721124 La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de tétrahydrol 4,5,6,7 i-R-diazépine-l,2 répondant à la formule générale (I), ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, la préparation de ces divers composés et les médicaments qui les contiennent en tant que principes actifs. Dans cette formule - Ar représente :.soit un radical aryle, mono ou polycyclique, contenant de 6 à 14 atomes de carbone et pouvant porter de 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les halogènes, les halogénolalcoyles, les alcoyles, les alcoxy, les alcoyl-thio, les halogéno-alcoxy, les halogéno-alcoyl~thio, les groupements hydroxyle, mercapto et nitro, les alcoyles mentionnés dans tous les radicaux qui pré- cèdent renfermant de 1 à 4 atomes de carbone soit un radical hétérocyclique à caractère aroma- tique renfermant de 5 à 7 chaînons, comme le furyle, le thiényle ou le pyridyle, pouvant porter de 1 à 3 substituants choisis dans le groupe spé- cifié ci-dessus - R représente un atome d'hydrogène, ou un alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et pouvant porter de 1 à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par les hydroxyles et les radicaux aminés R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, désignant un atome d'hy drogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien formant un cycle azoté de 5 à 7 chainons et pouvant renfermer un au tre hétéroatome tel que 0, S ou N, ces radicaux aminés pouvant être sali fiés par des acides pharmaceutiquement acceptables ou transformés en dérivés d'ammonium quaternaire, ou une chaine d'acide carboxylique - (GH2)nCOOH, ou encore une chaine d'acide sulfonique : (CR2) 11S03H, dans lesquelles n désigne un nombre entier de un à quatre, ces chaines acides pou- vant être salifiées par une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable telle que la soude, la triéthylamine, etc... - R1, R2, R3, R4 et R5 représeentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle contenant de 3 à 9 atomes de carbone ou un radical aryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, ces divers radicaux pouvant éventuellement porter des substituants. Les sels des composés de formule (I) qui entrent dans le cadre de l1in vention sont ceux d'addition aux acides-minéraux et organiques thérapeutique~ ment acceptables, tels que les acides halohydriques, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, les acides maléfique, malique, citrique, tartrique, ascorbique, etc... Les composés selon l'invention sont des médicaments utilisables en théra- peutique humaine et vétérinaire, notamment comme sédatifs, analgésiques et antitussifs. On peut les préparer, en particulier, par cyclisation d'une arylwoétone avec une hydrazine substituée ou bien par réduction des tétrahydro-4,5,6,7 1Hdiazépine-l,2 ondes7 correspondantes. Les schémas ciedessous illustrent ces voies de synthèse. Schéma I Dans ces formules, X représente un atome d'halogène ou un reste ester sulfonique et Ar, R1, R2, R3, R4 et R5 possèdent les significations déjà exprimées ci-dessus. La réaction est effectuée de préférence à la température du reflux d'un solvant-hydroxylé, tel qu'un alcool ou un polyol, de l'éthanol par exemple. Schéma II R2 R R réduction Ar 0 R (IM avec R4 et R5 = H Les-symboles ont la signification décrite ci-dessus. La réduction peut s'effectuer de façon catalytique ou chimique, en particulier au moyen d'alumino-hydrure de lithium au selon d'un solvant apolaire, tel que le tétrahydrofuranne, et à la température du reflux de ce dernier. Les sels des composés de formule(IJsont obtenus de façon conventionnelle par réaction-de quantités approximativement stoechiométriques de la base et de l'acide an sein -d'un solvant polaire, tel qu'un alcool, ou apolaire, tel qu'un éther', oudûn mélange de tels solvants. Les exemples non limitatifs qui vont suivre feront aisément comprendre comment l'invention peut être réalisée. Exemple 1 : Méthyl - 1 phényl - 3 tétrahydro - 4, 5, 6, 7 IH - diazépine - 1,2 et son chlorhydrate (I ; R = CH3 ; Ar- = C6H5 ; R1, R2, R3, R4 et R5 = H ; numéro-de code LDW - 637). On ajoute progressivement une solution de 20,2 g (0,10 mole) de méthyl-l phényl - 3 tétrahydro-4, 5, 6, 7 IH - diazépine - 1,2 one - 7 dans 100 ml de tétrahydrofuranne à une suspension, portée au reflux, de 4,6 g (0,12 mole) de LiAlfl4 dans 200 ml du même solvant. On maintient le reflux pendant 6 heures. On évapore ensuite le tétrahydrofuranne, on reprend le résidu par 100 ml de chloroforme, puis on ajoute au mélange, successivement et tout en agitant vigoureusement, 5 ml d'acétate d'éthyle puis 50 ml d'acide chlorhydrique 6 N. On élimine le chloroforme par évaporation sous pression réduite. On alcanilise la phase aqueuse résiduelle par l'addition de 35 ml d'hydroxyde de sodium 12 N. On libère ainsi la base, qui est extraite avec du chloroforme après séchage, filtration et évaporation du solvant. Une distillation fractionnée permet de purifier la di-azépine voulue, qui est un liquide. Le composé bout à 90-1000 / 0,1 mm. Son rendement est de 13,1 g soit 70%. Le chlorhydrate est obtenu par dissolution de 13,1 g de base dans 15 ml d'isopropanol. On ajoute 6 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis 50 ml d'éther anhydre. Le chlorhydrate est un sel cristallisé blanc qu'on purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. On en obtient 15,7 g (85%). Le point de fusion du sel est 1650. Exemple 2 : Morpholino-éthyl-l phényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 1H - diazépine 1,2 et son maléate. Ar = C6 H5 ; R1 R2 R3 R4 et R5 5 numéro de code LDW-638). La préparation de la base est réalisée de façon similaire à ce qui est décrit dans l'exemple 1. On obtient un rendement de 60%. Le point d'ébullition du composé est 150-160 / 0,1 mm de Hg. Le maléate es* obtenu par dissolution de 8,6 g de la diazépine dans 10 ml d'isopropanol et addition de 3,5 g (0,03 mole) d'acide maléique dissous à chaud dans la quantité minimale du même alcool. On précipite le sel par addition d'éther anhydre. On le recristallise dans de l'isopropanol. I1 forme des cristaux incolores, hydrosolubles, fondant à 1440. Exemple 3 : Méthyl-l p-chlorophényl-3 tétrahydro-4,5.6,7 1H- diazépine-1,2 et son chlorhydrate. (I ; R = CH3 R1 R2 R3 4 et R5 = H. Numéro de code LDW 639). On porte à reflux une solution de 12,5 g (0,054 mole) de chloro-5 p-chlorovalérophénone (préparée selon J. Pasto. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1515 > dans 150 ml d'éthanol à 35", puis on ajoute goutte à goutte 2,6 g (0,060 mole) de méthy lhydrazine. Après 3Q minutes, puis après 1 heure, on ajoute chaque fois 1,3 g de métbylhydrazine supplémentaire. On maintient encore le reflux pendant 3 heures après la dernière addition. On évapore ensuite sous pression réduite les trois quarts de l'alcool. On ajoute 100 ml d'une solution de carbonate acide de potassium à 10% dans l'eau, puis on évapore l'alcool restant. On extrait la phase aqueuse par 200 ml de -chlorpforme, on décante, on lave la phase organique recueillie, successivement, par 150 ml de la solution à 10% de carbonate acide de po assiur, et, de fois, par 150 ml d'eau chaque fois. On sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on évapore le solvant. On distille le résidu et on recueille 7,7 g (67 %) de la diazépine voulue, qui passe è 109.1130 / 0,1 mm de Hg. Pour obtenir le chlorhydrate, on dissout 7,7 g de la base dans 150 ml d'éther anhydre et on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux ; le sel précipite ; on le recristallise dans de l'isopropanol. On recueille ainsi 5,5 g de monochlorhydrate incolore fondant à 137 . Les autres composés de la série sont obtenus de façon tout-à-fait similaire à ce qui a été décrit dans les exemples 1 à 3.. On obtient ainsi notamment : La pyrrolidinothyl-l p-chlorophényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 I H=diazép ine- 1,2 et son maléate (I R1 R2 R3 R4 R5 = H ; numéro de code LDW-640.) Le maléate fond à 1890. La morpholino-éthyl-1 p-chlorophényl-3 tétrahydro4,5,6,7 I H-diazépine- 1,2 et son maléate (I R1 R R3 R4 et R5 = H ; numéro de code LDW-641) Le maléate fond à 1650. Les produits de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmaco- logiques qui ont révélé leurs intéressantes propriétés dans le domaine analgé sique. Toxicité aigus Les expériences ont été effectuées sur des souris Swiss des deux sexes, d'un poids variant entre 18 et 22 g, d'une part, et sur des rats Sherman des deux sexes, pesant de 90 à 110 g. Les doses léthales 50 pour cent ont été calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. exp. Therap., 1949, 96, 99). Les résultats sont rapportés dans le tableau I. Tableau 1 Voie orale, Voie i.v., souris Voie i.v. Rat - Produit Souris DL 50 mg/ DL 50 mg/kg DL 50 mg/kg kg kg (exprimé en (exprimé en base) (exprimé én base) base) LDW 639 990 LDW 640 544 14,8 17,7 LDi 641 1320 Amidopyrine 1200 Effet analgésique A/ - Cette action analgésique a d'abord été recherchée chez la Souris par le protocole d'Eddy (J. Pharmacol. Exp. Therap.,1953, 107, 385). Dans cet essai, le LDW 639 s'est montré faiblement actif. Par contre, les DE 50 (exprimées en base) des composés LDW 640 et LDW 641, administrés par voie orale, sont respectivement de 69 mg/kg et de 71 mg/kg. A titre comparatif, la DE 50 de l'amidopyrine n'a pu être précisée, mais elle est supérieure à 400 mg/kg. B/ - On a ensuite étudié les composés LDW 640 et LDW 641 par le test à la phényl-benzoquinone (H. Blumberg et Coll., Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1965, 118 (3), 763766), chez la Souris Swiss. Les résultats confirment ceux de l'essai précédent. La DE 50 (exprimée en base) du LDW 640 est égale à 10 mg/kg et celle(expri mée en base) du LDW 641 à 23 mg/kg. Selon ce test, la DE 50 de l'amidopyrine est égale à 32,5 mg/kg. Ces deux substances sont donc encore plus actives vis-å-vis d'une douleur viscérale diffuse induite par l'injection intrapéritonéale d'un agent irritant que de la douleur provoquée par stimulus thermique. C/ " Finalement, on a étudié les effets du LDW 640 sur le seuil douloureux de la pulpe dentaire chez le Lapin. Les études ont été effectuées selon la méthode de J. Cheymol et Coll. (Thérapie, 1959, 14, 350.). Le composé est administré par voie recto-sigmoidienne en solution dans un mélange contenant 0,5 % de carboxyméthylcellulose et 0,1 % de polysorbate 80. Aux doses de 10 et de 20 mg/kg, le seuil algique augmente de 4,6 et 11,6 volts respectivement (soit 76,7 et 193-,3 %) à la 45ème minute (acmé de 1'action) chez 93 % des animaux, puis diminue progressivement et revient à la anormale en 3 heures environ. A titre comparatif, il faut 32,5 mg/kg d'amidopyrine pour analgésier 83 X des animaux, l'augmentation du seuil à l'acmé de l'action(15eme minute) étant de 1,9 volt, soit 31,7 % seulement ; la durée totale de l'effet étant d'une heure. En conclusion, les essais effectués chez l'animal montrent que l'index thérapeutique des composés de l'invention est plus favorable que celui de l'amidopyrine, notamment en ceqii concerne le LDW 640 qui, pour une toxicité 2,2 fois plus grande, est de 3,25 à plus de 6 fois plus actif que l'amidopyrine sur les tests d'activité analgésique. Les résultats qui précèdent montrent que les composés de l'invention sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire et, en particulier, dans le traitement des états de tension nerveuse et d'hyperémotivité, ainsi que dans les troubles fonctionnels d'expression organique, surtout s ils sont associés-à une tension psychique,tels que les algies diverses, les spasmes, les douieurs pré-menstruelles, etc... La voie d'administration sera orale, endorectale ou parentérale, en association avec les excipients usuels pour ces formes pharmaceutiques. La posologie habituelle sera - par voie orale : 1 à 100 mg par unité de prise, la dose maximale quotiw dienne étant de 600 mg, sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutés buvables, etc... par voie rectale : ceS chiffres seront, respectivement, de 1 à 50 et de 300 mg, sous forme de suppositoires - par voie parentérale, ils seront, respectivement, de 1 à 25 et 200 mg, sous forme de solutés injectables tamponnés. REVENDICATIONS 1/ - Dérives de tétrahydro-4,5,6,7 1-H-diazépiile-1,2 répondant å la formule générale dans laquelle - Ar représente :.soit un radical aryle, mono ou polycyclique, contenant de 6 à 14 atomes de carbone et pouvant porter de I à 3 substi tuants, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par les halogènes, les halogénoalcoyles, les alcoyles, les alcoxy, les alcoyl-thio, les halogéno-aleoxy, les halogéno-alcoyl-thio, les groupements hydroxyle, mercapto et nitro, les alcoyles mentionnés dans tous les radicaux qui précèdent renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical hétérocyclique à caractère aroma tique, comportant 5 à 7 chaînons, comme le furyle,le thiényle ou le pyri dyle, pouvant porter l à 3 substituants choisis dans le groupe spécifié ci-dessus. - R représente ou un alcoyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et portant I à 3 substi tuants choisis dans le groupe constitué par les hydroxyles et les radicaux aminés R6 et R7, indépendamment l'un de l'autre, désignant un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone ou bien formant un cycle azoté, de 5 à 7 chaînons, pouvant renfermer un autre hetero-atome, tel que 0, S ou N, ces radicaux amines pouvant être salifiés par des acides pharmaceutiquement acceptables ou transformés en dérivés dTaflmonium quaternaire, ou une chaîne diacide carboxylique -(CH2)nCOOH, ou encore une chaîne d'acide sulfonique : -(CH2)nSO3H, (CH2)nSO3H, dans lesquelles n d;signe un nombre entier de un à quatre, ces chaines acides pouvant etre salifiées par une base minérale ou organique pllarmaceutique- ment acceptable telle que la soude, la triéthylaine, etc... -R1 R2 R3 R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de I à b atomes de carbone, un radical cycloalcoyle contenant de 3 à 9 atomes de carbone ou un radical aryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, ces divers radicaux pouvant éventuellemènt porter des substituants. 2/ - Sels d'addition des composés selon la revendication 1/ aux acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 3/ - La morpholino-ethyl-1 phnyl-3 tétrahydro-4,5,6,7 1 Hdiazepine-l,2 et son maleate. 4/ - La méthyl-I p-chlorophényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 1 H-Diazépine-l,2 et son chlorhydrate. 5J - La pyrrolidino-éthyl-l p-chlorophényl-3 tétrahydro-4,5,6,7 1 Hdiazépine1,2 et son maléate. 6/ - La morpholito-éthyl-l p-chlorophényl-3 tetrahydro-4,5,G,7 I H-diazépine1,2 et son maléate. 7/ - Médicaments renfermant comme principe actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des reve-ndications l/ à 6/. 8/ - Méthode de préparation des composés selon la revendication 1/, caractérisée par le fait que l'on prend comme matiere première un oxo-dérivé, soit un drivé linéaire qui est cyclise avec une hydrazine, soit un dérivé cyclique que l'on réduit dans ce cas de façon catalytique ou chimique. 9 - Méthode de preparation selon la revendication 8/, caractérisée par le fait que l'on cyclise une cétone de formule dans la quelle Ar, R1, R2s R3,sR4et RS ont les significations données dans la reven dication 1/ et X représente un halogène ou un reste dtester,sulfonique, avec une hydrazine R-ND-NE2 R ayant la signification exprimée dans la revendication 1/, à la température du reflux d'un solvant hydroxylé. 10/-Méthode de préparation selon la revendication 9/ caractérisée par le fait que le solvant est un alcool ou un polyol. 11/-Méthode de préparation selon la revendication 8/, caractérisée par le fait qte l'on réduit une diazépine-1,2 one-7 de formule les divers symboles ayant les mêmes significations que dans la revendication 1/, au moyen d'alumino-hydrure de lithium à la température du reflux d'un solvant apolaire. 32/ - Methode de préparation selon la revendication 11/, caractérisée par le fait que le solvant est le tétrahydro-furanne. 13/ - Méthode de préparation des composés selon la revendication 2/, caractérisée par le fait que lTon fait réagir des quantités approximativement stoechiométrique de la base et de l'acide au sein d'un solvant polaire, d'un solvant apolaire ou d'un melange de tels solvants.