FR 2220255 A1 19741004 FR 7308146 A 19730307 L'athérosclérose, forme d'artériosclérose, est caractérisée par le dépôt de lipides dans l'aorte et dans les artères coronaires, cérébrales et périphériques des extrémités inférieures. Au fur et à mesure que la taille de ces masses s'accroit, le risque de thrombose et par suite d'occlusion augmente. Bien que l'étiologie de cette maladie ne soit pas totalement éclaircie, on a trouvé que les personnes atteintes d'athérosclérose présentent des concentrations élevées en lipo-protéines plasmatiques, dont le cholestérol et les triglycérides sont les constituants principaux. Outre la recommandation de suivre un régime entraînant l'abaissement de la concentration en ss-lipo-protéines, on a utilisé divers agents thérapeutiques tels que oestrogenes, composés analogues de la thyroxine, préparations de sitostérol et, plus récemment, Atromid-S (p-chlorophénoxyisobutyrate d'éthyle) pour abaisser le taux de cholestérol chez les individus enclins 9 présenter cet état. On a désormais découvert que les acides benzotques, et plus particulièrement une série d'acides benzoïques polysubstitués sont efficaces pour abaisser la concentration des lipides dans le plasma et on peut s'attendre à les voir utiles dans le traitement de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires apparentées associées à des taux de lipides élevés. Des dérivés de l'acide benzoïque sont connus dans la littérature chimique depuis un certain temps et sont décrits comme possédant diverses utilisations, dont la plus courante est une utilisation comme intermédiaires conduisant à des structures chimiques plus compliquées et diverses. Par exemple, les acides S-phénylacylthiosalicyliques sont décrits (brevet néerlandais nO 6.607.608) comme étant utiles dans la synthèse des benzothioPhènes décrits comme étant intéressants en raison de leur activité analgésique, antipyrétique, anti-inflammatoire, béchique, anesthésique locale, antispasmodique, et antihistaminique. Les dérivés de l'acide benzoïque sont utilisés dans la synthèse des dibenz Zb,e70xépines tricycliques (Collect. Czech. Chem. Commun., 32, 3448, 1967; C.A., 63, 29677r, 1968), et des dibenzo ,fRthiépines (Collect. Czech. Chem. Commun., 1852, 1968x C.A.., 69, 86S50u, 1968), utiles comme agents neurotropes et psychotropes. Le brevet E.U.A. nO 3.405.134 qui revendique les esters quinuclidinyliques comme stimulants du système nerveux central, utilise l'acide m-benzyloxybenzoSque dans la préparation des produis finals. Baker, et al., J. Med. Chem., 10, 1129 (1967) ont montre récemment que certains dérivés phénacyloxy et acétonyloxy de l'acide benzoSque sont des inhibiteurs de l'a-chymotrypsine. Récemment, l'acide m-fluorobenzoSque a été décrit (brevet belge nO 724.121) comme possédant une activité analgésique, antipyrétique et hypolipémiante. Les agents hypolipémiants de la présente invention sont représentés par les formules ainsi que leurs sels basiques pharmaceutiquement acceptables, où X est choisi dans le groupe constitué du fluor, du chlore, du brome, et des groupements méthyle, méthoxy et trifluorométhyle;; R1 est choisi dans le groupe comprenant les groupements méthyle, benzyle, benzyle substitué où ledit substituant est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, les groupements méthyle, méthoxy, t V fluorométhyle et RCCH2- dans 3,4-diméthoxy et acylméthyle de formule laquelle R est choisi dans le groupe comprenant les groupements alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone et phényle, phényle substitué où ledit substituant est choisi dans un groupe comprenant le fluor, le chlore, et les groupements méthyle, trifluorométhyle et méthoxy;; R2 est choisi dans le groupe comprenant les groupements méthyle, 2-hydroxyéthyle, allyle, 11 RCCH2 méthallyle, crotyle et acylméthyle de formule dans laquelle R est hoisi dans le groupe comprenant les groupements alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, phényle et phényle substitué où ledit substituant est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, les groupements méthyle, trifluorométhyle et méthoxy; n est un entier de o à 2; et R3 est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le brome et le groupement méthyle. Des composés d'un intérêt particulier sont les composés de formule I où X est le chlore et R1 est un groupement formule RCCH2 benzyle, 3,4-diméthoxybenzyle ou acylméthyle de dans laquelle R est un groupement alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, et où X est un groupement trifluorométhyle et R1 est un groupement méthyle ou benzyle. Un second groupe de composés préparés sont les composés de formule II où X est un groupement trifluorométhyle, n est égal à o et R2 est un groupement allyle, méthallyle ou phénacyle et où x est le chlore, n est égal à o et R2 est un groupement 2-hydroxyéthyle ou phénacyle. D'autres composés également considérés dans le champ de cette invention sont les composés de formule I où R1 est un groupement phényle ou phényle substitué par un substituant simple que lton trouve habituellement sur les cycles aromatiques, c'est-à-dire les substituants qui sont des groupements alkyle, alcoxy, des atomes dthalogdne, etc. Selon un procédé utilisé pour synthétiser les acides benzoïques substitués de formules I et II, où X est le fluor, le chlore, le brome, un groupement méthyle ou méthoxy, n est égal à o et R1 et R2 sont tels qu'il a été indiqué antérieurement, le schéma suivant, où Hal- est un halogène approprié, constitue une illustration de Les deux réactions illustratives précédentes sont effectuées dans des conditions similaires bien connues de l'homme de l'art et comportent le chauffage d'un sel basique du phénol ou du thiophénol avec au moins une quantité équimolaire de l'halogénure approprié, R1-Hal ou R2-Hal, dans un solvant inerte vis-a-vis de la réaction. Par raison de commodité, on forme le sel basique du phénol ou du thiophénol, le sel préféré étant le sel de sodium, in situ en utilisant une ou plusieurs des bases que sont l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de sodium. On utilise au moins un équivalent de ladite base, et jusqu'à un excès de 100%. Le solvant peut varier considérablement en nature et peut être constitué par un ou plusieurs des composés choisis entre le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, lthexaméthyl- phosphoramide, l'acétone, l'éthanol, le méthanol et l'eau. Pratiquement, on traite une solution ou une suspension du phénol ou du thiophénol néce-ssaire dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction par une ou plusieurs des bases précitées puis on ajoute l'halogénure approprié, R1-Hal ou R2-Hal; Plus généralement, il est avantageux d'effectuer la réaction à- température élevée, la gamme préférée étant celle de 75-1500C. La durée de réaction n'est pas cruciale et dépend de la température, eaconcentration et de la réactivité des réact-ifs de départ. Les durées de 1-12 heures se sont généralement montrées satisfaisantes pour fournir les produits désirés avec des rendements bons à modérés. Une méthode commode pour isoler le produit consiste à diluer avec de l'eau le mélange de réaction refroidi puis à l'acidifier par l'acide chlorhydrique 6N. On filtre ensuite le préçipité résultant, on le sèche et on le recristallise dans -un soivant tonvenaDie. Les phénols et thiophénols de départ où X est un groupement trifluorométhyle et où le groupement hydroxyle ou mercapto à alkyler est en position ortho ou para dudit groupement trifluorométhyle représentent un cas particulier puisque lesdits phénols ou thiophénols ne peuvent être alkylés dans les conditions de réaction basiques décrites précédemment. On prépare les composés de la présente invention apparentés aux formules I et II où X est un groupement trifluorométhyle et R10- ou R2S- sont en position ortho ou para dudit substituant trifluorométhyle en déplaçcant un halogène aromatique situé en position ortho ou para du substituant trifluorométhyle à l'aide de l'alcool R1OH, ou du mercaptan R2SH appropriés. En outre, il est fréquemment avantageux d'utiliser, au lieu de l'acide halobenzoique substitué par un groupement trifluorométhyle, l'halobenzonitrile substitué par un groupement trifluorométhyle correspondant, qui, après achèvement de la réaction, peut être convenablement hydrolysé en acide benzoïque, On effectue généralement la réaction décrite précédemment en mettant l'acide trifluorométhyl- halobenzolque, ou le nitrile, appropriés en contact avec au moins une quantité équimolaire de ''alcool ou du mercaptan nécessaires, plus un excès atteignant lo-50% dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphoramide et en utilisant de 1 à 2 équivalents molaires d'une base telle que le méthylate de sodium ou l'hydrure de sodium. On réalise généralement cette réaction à des températures élevées allant de 80 à 1500C pendant 2-10 heures. On isole le produit désiré en diluant le mélange de réaction avec de l'eau puis en ajustant le pH à 3 avec l'acide chlorhydrique 6N. Dans les cas où on utilise le nitrile, on obtient l'acide benzoïque en hydrolysant ultérieurement le produit à l'aide d'hydroxyde de sodium éthanolique aqueux à la température du bain de vapeur et avec une durée de réaction de 12 à 24 heures. Les composés de l'acide trifluorométhyl -benzoîque où le groupement hydroxy ou mercapto est situé en méta du substituant trifluorométhyle peuvent être alkylés directement par le procédé décrit précédemment. Les acides hydroxybenzoques nécessaires utilisés comme matières premières conduisant aux composés de formule I sont soit disponibles en tant que réactifs du commerce ou bien sont bien connus dans la littérature chimique pour l'homme de l'art. Les acides mercaptobenzoiques correspondant utilisés comme matières premières pour la préparation des dérivés répondant à la formule Il ou bien sont disponibles dans le c ommerce ou bien peuvent être synthétisés soit à partir de l'acide hydroxybenzoque correspondant par la méthode de DJewman, et al., J. Orq. Chem., 31, 3980 (1966),qui recommande ltacylation d'un phénol par le chlorure de diméthylthiocarbamyle, le réarengement thermique en diméthylthiocarbamate de S-aryle et l'hydrolyse ultérieur en thiophénol; soit à partir de l'acide aminobenzorque correspondant par le procédé de Tarbell, et al., "organic Synthesis", Colt. Vol.III, John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1955, page 809, qui indique de faire réagir un sel de diazonium avecXl'éthyl xanthate de potassium puis d'hydrolyser l'intermédiaire en thiophénol. L'acide trifluorométhyl halobenzoîque et les benzonitriles appropriés sont des composés entièrement décrits dans la littérature chimique. En ce qui concerne les réactifs d'alkylation utilisés dans le procédé conduisant aux composés de la présente invention, les halogénures d'allyle, de crotyle, de méthallyle et certains halogénures de phénacyle et de benzyle sont disponibles dans le commerce. Les halogénures de benzyle qui ne sont pas disponibles comme produits chimiques du commerce peuvent être facilement préparés par l'homme de l'art selon les procédés décrits par Fuson et McKeever, "Organic Reactions", Vol. I, John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1954, Chapter 3; et Wagner and Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1956, Chapter 4.Les halogénures de phénacyle et les a-halométhyl alkyl cétones sont synthétisés selon les procédés indiqués par Wagner et Zook, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1cl56, Chapter 4. Les alcoolsbenzyliques nécessaires ou bien sont des produits chimiques du commerce ou bien sont préparés par réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium du benzoate d'alkyle correspondant selon les procédés indiqués par Brown, "Organic Reactions", Vol. 6, John Wiley & Sons, Inc., New York, New York, 1951, Uhapter 10.On prépare les acylcarbinols nécessaires, RCCH20H, par hydrolyse des halogénures d'acylméthyle corrèspondants selon le mode opératoire de Strauss, Ann., 393, 331 (1912), tandis que 1' on synthétise R-CCH2SH, les mercaptométhyl cétones correspondantes, à partir des halogénures d'acylméthyle appropriés selon les procédés décrits par Reid, "Oraanic Chemistry of Bivalent Sulphur", Vol. I, Chemical Publishing Co., Inc. New York, New York, 195S, Chapter 4, page 390. On synthétise les sulfoxydes et les sulfones de formule II, où n est égal à 1 ou 2, par oxydation, en utilisant des agents oxydants classiques tels que le peroxyde d'hydrogène ou le permanganate de potassium. Les composés hypolipémiants, nouveaux du point de vue structure, de la présente invention, comprennent les composés de formule I et leurs sels basiques pharmaceutiquement acceptables, où X est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, le brome et le groupement trifluorométhyle et R1 est choisi dans le groupe comprenant les groupements benzyle et benzyle substitué où ledit substituant est choisi dans le groupe compre nant le fluor, le chlore, les groupements méthyle, r.éthoxy, trifauorométhyle et 3,4-diméthoxy et acylméthyle de formule R-CH2- dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant 2 les groupements alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et phényle, phényle substitué où ledit substituant est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, les groupements méthyle, méthoxy et trifluorométhyle. Sont également nouveaux du point de vue structure les agents hypolipémiants de la présente invention représentés par la formule II ainsi que leurs sels basiques pharmaceutiquement acceptables, où Y est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le brome et le trifluorométhyle; R, est choisi-dans le groupe comprenant les gronBements RCCH2 allyle, méthallyle, crotyle et acylméthyle de formule dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant les groupements alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et phényle, phényle substitué où ledit substituant est choisi dans le groupe comprenant le fluor, le chlore, les groupements méthyle, trifluorométhyle et-méthoxy, et n est un entier de o à 2. Les composés de la présente invention de formule III et leurs sels basiques pharmaceutiquement acceptables sont tous ou bien disponibles dans le commerce ou bien décrits dans la littérature chimique et sont synthétisés selon les procédés classiques connus, par exemple, les procédés indiqués et décrits par Moffett, et al., J. Lied. Chem., 11, 1020, (1968); Karler et al., Arch. Intern. Pharmacodyn., i73, 270 (1968); Hansch et al., Biochem. Pharmacol., îS, 2193 (1970); Muir et al., Plant Physiol., 26, 369 (1951); Zimmerman et al., Contr. Boyce Thompson Inst., 12, 321 (1942) et dans "Dictionary of Organic Compounds", Oxford University Press, New York, New York, 1965, volumes 1-5. Comme il a été noLé antérieurement, un trait caractéristique des composés acides de la présente invention est leur aptitude à former des sels basiques. Les acides de la présente invention sont transformés en sels basiques par interaction dudit acide avec une base appropriée dans un milieu ,aqueux ou non aqueux. Lesdits réactifs basiques convenablement utilisés à la préparation desdits sels peuvent varier en nature, et sont sensés comprendre des bases telles que les amines organiques, les hydroxydes, carbonates, bicarbonates, hydrures et alkylates des métaux alcalins, ainsi que les hydroxydes, hydrures, alkylates et carbonates des métaux alcalino-terreux.Les composés représentatifs de ces bases sont l'ammoniaque, les amines primaires telles que n-propylamine, n-butylamine, aniline, cyclohexylamine, benzylamine, p-toluidine, éthylamine, octylamine, les amines tertiaires telles que diéthylaniline, N-métnylpyrrolidine, N-méthylmorpholine, et le 1,5-diazabicyclo-/4,3,o7-nonène; l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde d'ammonium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydrure de calcium et l'hydroxyde de baryum. Au cours de l'utilisation de l'activité chimiothérapeutique des composés de la présente invention qui forment des sels basiques, on préfère naturellement utiliser les sels pharmaceutiquement acceptables. Bien que l'insolubilité dans l'eau, la toxicité élevée, ou l'absence de nature cristalline puisse rendre certaines espèces salines impropres ou moins souhaitables pour être utilisées en tant que telles dans une application pharmaceutique donnée, les sels insolubles dans l'eau ou toxiques peuvent être transformés en acidescorrespondantspar décomposition des sels comme il est décrit précédemment, ou sinon peuvent être transformés en n'importe quel sel basique pharmaceutiquement acceptable désiré. Lesdits sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont ceux où le cation est un cation ammonium, sodium ou potassium. Comme il a été indiqué antérieurement, les acides benzoïques de la présente invention sont tous facilement adaptés à l'usage thérapeutique comme agents hypolipémiants chez les mammifères. Les composés remarquables pour leur efficacité de ce point de vue comprennent les agents suivant : acide 2-benzyloxy-5 trifluorométhyibenzoique, acide 2-benzyloxy-5-chlorobenzoique, acide 2- (3,4-diméthoxybenzyloxy)-5-chlorobenzoique, acide 2-acétonyloxy-5-chlorobenzotque, acide 2-méthoxy-5 trifluorométhylbenzoîque, acide 3-méthoxy-5-trifluorométhyl benzoïque, acide 2-allylthio-5-trifluorométhylbenzoîque, acide 2-méthallylthio-5-trifluorométhylbenzoîque, acide 3-phénacyl thio-5-trifluorométhylbenzoSque, acide 2- (2-hydroxyéthylthio) -5- chlorobenzoique, et acide 2-phénacylthio-5-chlorobenzolque. On fait des essais in vivo avec les produits de l'invention pour déterminer leur activité hypolipémiante chez le rat. On donne à des groupes, chacun comportant 4 animaux, de rats mâles normaux de race Spraaue-Dawley (Charles River) pesant de 160 à 220 grammes une nourriture pour rat contenant le composé à l'essai, ceci pendant deux périodes d'alimentation d'une nuit. Le matin du troisième jour, on anesthésie les animaux et on les saigne par l'aorte abdominale. On détermine alors le cholestérol total du plasma par la méthode de J.J. Carr et J.J. Drekter, indiquêe cans Clin. Chem., 2, 353, (1956). On effectue la plupart des essais avec une concentration, dans la nourriture, de 0,15 à 0,25 % en poids du composé à l'essai, mais on utilise des concentrations plus faibles, soit 0,01 à 0,10 % en poids, dans certains cas où l'on prévoit une activité particulièrement élevée. On trouve que la teneur en cholestérol du plasma des animaux traités est nettement réduite comparativement à celle des animaux n' ayant pas reçu de composés à l'essai. Ce test pharmacologique de mesure de l'activité hypocho lestérolémiante indique avec certitude que l'on peut attendre une activité similaire chez l'homme car les composés efficaces chez le rat et que l'on a testéschez l'homme ont manifesté une activité similaire. L'ester éthylique de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique, commercialisé sous le nom de Atromid-S, agent hypocholestérolémiant bien connu et cliniquement efficace, provoque une chute du cholestérol de 30-35% dans l'essai sur le rat lorsqu'il est administré à un taux de 0,25% dans la nourriture. Bien que l'utilisation de la présente invention soit orientée vers le traitement des mammifères en général, le sujet préféré est l'homme-. Lorsqu'on détermine une dose efficace en thérapeutique humaine, on extrapole fréquemment les résultats des essais sur animaux et l'on admet une corrélation entre le comportement dans les essais sur ranimas et la dose proposée pour l'homme. Lorsqu'on dispose d'un produit de référence utilisé commercialement, la dose du produit à essayer cliniquement sur l'homme est fréquemment déterminée par comparaison de sa performance avec le produit de référence dans un essai sur animaux. Par exemple, on utilise l'Atromid-S comme agent hypolipémiant de référence et on l'administre à l'homme à raison de 2,0 g quotidiennement en doses séparées.On admet alors que si les composés de la présente invention ont une activité comparable à celle de l'Atromid-S dans le test, des doses similaires donnent des réponses comparables canez l'homme. C'est évidemment le médecin qui déterminera finalement la dose posologique qui sera le mieux appropriée à un individu particulier, et cette dose variera avec 1'agie, le poids et la réponse du patient particulier ainsi qu' avec la nature et l'importance des symptômes et les caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier qui doit être administré. Généralement, on administrera tout d'abord de petites doses, en augmentant progressivement la concentration jusqu'à ce que le taux optimal soit déterminéxonnotera souvent que lorsque la composition est administrée par voie orale, des quantités plus grandes du principe actif sont nécessaires pour produire la même concentration que celle produite par une petite quantité administrée par voie parentérale. Tenant compte de l'ensemble des facteurs précédents on considère qu'une dose posologique quotidienne efficace des composés de la présente invention, chez l'homme, est généralement comprise dans la gamme de 0,3 à 5 g par jour en une seule dose ou en doses fractionnées. Ces valeurs sont données à titre illustratif, et il peut naturellement se trouver des cas particuliers où des doses plus élevées ou plus faibles soient nécessaires. Les acides benzoïques de cette invention peuvent être administrés soit seuls, soit de préférence en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ils peuvent être combinés à divers véhicules inertes pharmaceutiquement acceptables sous la forme de comprimés, capsules,pastilles, dragées, poudres, solutions ou suspensions aqueuses, elixirs, sirops, etc. Des véhicules appropriés comprennent les diluants solides ou les milieux aqueux et les solvants organiques non toxiques. Les compositions pharmaceutiques de cette invention destinées à la voie orale peuvent être sucrées et parfumées de manière appropriée à l'aide de divers agents couramment utilisés dans ce but. Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions ou des suspensions d'acides benzoîques décrits ici dans l'huile de sésame ou d'arachide ou dans des solutions aqueuses de propylène glycol, ainsi que dans des solutions aqueuses stériles des sels solubles dans l'eau correspondants. Ces solutions sont appropriées à l'administration par voie intramusculaire et.par voie sous-cutanée. Les solutions aqueases stériles sont en outre utiles pour l'injection intraveineuse, pourvu que leur pH soit convenablement ajusté et tamponné, si nécessaire, et que le diluant liquide soit rendu-isotonique à l'aide d'une solution saline ou glucosée. Les composés décrits ici peuvent également être utiles dans d'autres as-oects de métabolisme anormal, ce dernier pouvant expliquer les problèmes cliniques intervenant dans les cas de diabète, de pancréatite, de maladie cardiaque des coronaires et de maladies cérébrovasculaires. Il en résulte que l'aptitude des acides benzoïques polysubstitués de la présente invention à réguler le métabolisme des lipides pourrait trouver une utilité dans le traitement desdites maladies. D'autres composés également considérés dans le cadre de la présente invention sont les composés se rapportant à la formule III où R3 est un groupement amine ou dérivé d'une fonction amine, par exemple un groupement amine mono- et disubstitué, urée ou acylamine; et X est tel que défini antérieurement. Les exemples suivants sont uniquement donnés dans un but d'illustration et ne doivent pas être considérés comme des limites de la présente invention, dont de nombreuses variantes sont possibles sans que l'on s'écarte de l'esprit ou du champ de ladite invention. EXEMPLE 1 Acide 3-benzvloxy-5-chlorobenzolque A une solution de 173 mg (1 m mole) d'acide 3-hydroxy5-chlorobenzoique dans 2 ml de diméthylformamide on ajoute 85 mg (2 m moles) d'hydrure de sodium à 56,6% dans une suspension d'huile. Après dix minutes, on traite la suspension résultante par 130 mg (1 m mole) de chlorure de benzyle et on chauffe le mélange à 1000C pendant une heure. On refroidit alors le mélange de réaction, on le dilue avec 5 ml d'eau et on l'extrait par l'éther. On sépare la phase aqueuse, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N et on extrait le produit par l'éther. On élimine l'éther utilisé comme solvant sous vide et on triture le produit résiduel avec de l'eau puis on filtre.On sublime le produit séché, à 1250C et sous 0,02 mm de pression, pour obtenir 50 mg du produit désiré, de p.f. 127-129 C. Analyse calculé pour C14H1103C1 : C = 64,00; H = 4,22. Trouvé C = 64,05; H = 4,31. EXEMPLE 2 Acide 2-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-5-chlorobenzoîque A une suspension résultante de 5,15 g (0,03 mole) d'acide 5-chlorosalicylique et de 2,5 g (0,06 mole) d'hydrure de sodium (dispersion dans l'huile à 56,6%) dans 50 ml de diméthylformamide on ajoute 11 g (0,065 mole) de chlorure de 3,4-diméthoxybenzyle et on chauffe le mélange à 100-1070C pendant 40 minutes. On refroidit le mélange de réaction, on le dilue avec 150 ml d'eau et on l'extrait par l'éther. On lave la couche éthérée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1N, de l'eau et enfin on l'évapore jusqu'à siccité. On triture le produit résiduel, c'est-à-dire le 2-(3,4-diméthoxybenzyloxy)-5-chloro-salicylate de 3,4-diméthoxybenzyle avec l'isopropanol; 7,5 g, p.f. 70-830C. On recristallise un petit échantillon dans l'isopropanol; p.f. 90-91,5 C. Analyse. Calculé pour C25H2507C1: C = 63,49; H = 5,33. Trouvé C = 63,84; H = 5,43. On traite l'intermédiaire précédent, 7,5 g (15,8 m moles) dans 50 ml d'acétone par 50 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et 25 ml de méthanol et l'on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 3-4 minutes et on l'agite à la température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 25 ml d'eau et on chasse l'acétone et le méthanol sous pression réduite. On extrait la solution aqueuse par l'éther et finalement on l'acidifie par l'acide chlorhydrique 6N. On filtre le précipité résultant et on le sèche; 4,8 g, p.f. 101-105 C. On purifie le produit désiré par recristallisation dans le méthanol contenant une petite quantité de chlorure de méthylène, p.f. 110-112 C. Analyse. Calculé pour C16H15O5Cl. C = 59,54; H = 4,68. Trouvé . C = 59,60; H = 4,86. EXEMPLE 3 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 ou de l'Exemple 2, et en partant de l'acide hydroxybenzoique et de l'halogénure de benzyle appropriés, on synthétise les composés suivants: Position du X R1 substituant-OR1 Procédé F C6H5CH2- 2 Exemple 2 F C6H5CH2- 4. Exemple 2 F 4-ClC6H4CH2- 3 Exemple 1 F 2-FC6H4CH2- 2 Exemple 2 F 3-CF3C6H4CH2- 4 Exemple 2 F 2-ClC6H4CH2- 3 Exemple 1 F 4-CH C H CH2- 6 Exemple 2 F 4-CH3OC6H4CH2- 6 Exemple 2 F 3-BrC6H4CH2- 2 Exemple 2 F 4-BrC6H4CH2- 3 Exemple 1 F 3-CH3OC6H4CH2- 2 Exemple 2 C1 C6H5CH2 - 2 Exemple 2 C1 C6H5CH2- 6 Exemple 2 C1 4-ClC6H4CH2- 3 Exemple 1 C1 4-FC6H4CH2- 2 Exemple 2 Position du X R1 substituant-ORl Procédé C1 4-FC6H4CH2- 4 Exemple 2 C1 4-CH C H CH2- 3 Exemple 1 Cl 4-CH3OC6H4CH2 4 3 Exemple 1 C1 2-BrC6H4CH2- 6 Exemple 2 C1 3-CF3C6H4CH2- 2 Exemple 2 C1 4-FC6H4CH2- 2 Exemple 2 Br C H CH2- 2 Exemple 2 Br C6H5CH2- 3 Exemple 1 Br 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 2 Exemple 2 Br 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 4 Exemple 2 Br 4-FC6H4CH2 - 3 Exemple 1 Br 4-FC6H4CH2- 6 Exemple 2 Br 3-CF3C6H4CH2- 2 Exemple 2 Br 4-CH3OC6H4CH2 2 Exemple 2 Br 4-CH3C6H4CH2- 2 Exemple 2 Br 4-CH3C6H4CH2- 4 Exemple 2 Br 4-CH3C6H4CH2- 3 Exemple 1 EXEMPLE 4 Acide 2-benzyloxy-5-trifluorométhylbenzoique A une solution de 10,8 g (0,1 mole) d'alcool benzylique dans 50 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute 4,2 g (0,1 mole) d'une suspension à 56,6% d'hydrure de sodium dans de l'huile, et on agite le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse. On ajoute 18,6 g (0,09 mole) de 4-chloro-3-cyanobenzotrifluorure et on chauffe le mélange résultant pendant 3-4 heures à la température du bain de vapeur. On refroidit le mélange de réaction, on le dilue avec 200 ml d'eau et on filtre le précipité résultant puis on le sèche. On recristallise l'intermédiaire, c'est-à-dire le 4-benzyloxy-3-cyanobenzotrifluorure, dans l'isopropanol; 10,8 g, p.f. 69-70,50C. A 10 ml d'éthanol contenant 4 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N on ajoute 600 mg de l'intermédiaire précédent et l'on chauffe la solution résultante à 90 C pendant une nuit. on refroidit le mélange de réaction, on l'extrait par éther, et on acidifie la couche aqueuse par l'acide chlorhydrique 12N. On filtre le précipité qui se forme, on le lave à l'eau et on le sèche; 570 mg, p.f. 92-940C. On recristallise un petit échantillon dans un mélange éther-hexane; pour l'analyser, p.f. 94,5-96 C. Analyse. Calculé pour C15H11O3F3: C = 60,81; H = 3,74. Trouvé : C = 60,64; H = 3,81. EXEMPLE 5 Acide 3-benzyloxy-5-trifluorométhylbenzoique A une solution résultante de 206 mg ( 1m mole) d'acide 3-hydroxy-5-trifluorométhylbenzoique (Hauptschein, et al., J. Am. Chem. Soc., 76, 1053 (1954))et de 85 mg (2 mmoles) d'une suspension d'hydrure de sodium à 56,6% dans de l'huile dans 2 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute 127 mg (1 m mole) de chlorure de benzyle et on chauffe le mélange de réaction à 900C pendant 1-2 heures. on refroidit le mélange à la température ambiante, on le dilue avec 10 ml d'eau et on l'extrait par l'éther. On sépare la phase aqueuse et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On filtre le produit précipité, on le sèche et on le sublime à 1250C et une pression de 0,05 mm; p.f. 143-1450C. Analyse. Calculé pour C15H11O3F3: C = 60,81; H = 3,74. Trouvé : C = 60,80; H = 3,70. EXEMPLE 6 En partant des réactifs nécessaires, et en utilisant les procédés de l'Exemple 4 ou de l'Exemple 5, on prépare les acides benzoïques suivants Position du R1 substituant-OR1 Procédé 4-FC6H4CH2- 2 Exemple 4 3-FC6H4CH2- 2 Exemple 4 3-FC6H4CH2- 3 Exemple 5 4-ClC6H4CH2- 2 Exemple 4 4-ClC6H4CH- 4 Exemple 4 2-ClC6H4CH2- 4 Exemple 4 4-BrC6H4CH2- 2 Exemple 4 3-BrC6H4CH2- 3 Exemple 5 4-CH3C6H4CH2- 2 Exemple 4 2-CH3C6H4CH2- 3 Exemple 5 4-CH3OC6H4CH2- 2 Exemple 5 4-CH3OC6H4CH2- 6 Exemple 4 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 2 Exemple 4 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 3 Exemple 5 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 4 Exemple 4 3-CF3C6H4CH2- 2 Exemple 4 3-CF3C6H4CH2- 3 Exemple 5 C6H5CH2- 6 Exemple 4 EXEMPLE 7 Acide 2-benzyloxy-5-méthoxybenzoique On traite une solution de 5,0 g (0,03 mole) d'acide 2 hydroxy-5-méthoxybenzolque dans 50 ml de diméthylformamide par 2,5 g (0,06 mole) d'hydrure de sodium dans une suspension à 56,6% dans l'huile, puis on ajoute 7,6 g (0,06 mole) de chlorure de benzyle. On chauffe le mélange résultant à 98-1030C pendant une heure, au bout due laquelle on filtre les insolubles, on dilue le filtrat par 100 ml d'eau et on extrait la solution aqueuse par l'éther. On rejette la phase aqueuse et on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir l'intermédiaire, soit le 5-benzyloxy-5-méthoxybenzoate de benzyle, sous forme d'une huile, 5,0 g. On dissout l'ester intermédiaire dans 35 ml d'méthanol contenant 30 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et et on chauffe la solution résultante pendant 50 minutes sur un bain de vapeur. On chasse l'éthanol sous vide et on dilue le mélange avec 20 ml d'eau puis on l'extrait par l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 12N et on extrait le produit par l'éther. On évapore l'éther et on chromatographie le produit brut résiduel sur 40 g de gel de silice tassé dans de l'acétate d'éthyle. On dilue le produit désiré avec 100 ml d'acétate d'éthyle, 2,9 g, p.f. 88-920C et on le recristallise finalement dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, 1,6 g, p.f. 93-94 , 5 C. Analyse, Calculé pour C15H1404: C = 69,75; H = 5,56. Trouvé C = 69,65; H = 5,59. EXEMPLE 8 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 7 et en partant des réactifs chimiques appropriés, on synthétise les composés suivants Position du X R1 substituant -OR1 CH3 C6H5CH2 - 2 CH3 C6H5CH2 - 3 CH3 4-FC6H4CH2 - 2 CH3 4-FC6H4CH2- 4 CH3 3-ClC6H4CH2- 4 X R1 Position du substituant -OR1 CH3 3-ClC6H4CH2- 6 CH3 4-BrC6H4CH2- 3 CH3 3-CF3C6H4CH2- 3 CH3 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 2 CH3 3,4-(CH3O)2C6H3CH2- 3 CH3O @C6H5CH2- 3 CH3O @C6H5CH2- 6 CH3O @CH3C6H4CH2- 2 CH3O @CH3C6H4CH2- 4 CH3O @ClC6H4CH2- 2 CH3O @ClC6H4CH2- 2 CH3O @BrC6H4CH2- 3 CH3O @CF3C6H4CH2- 2 CH3O @CF3C6H4CH2- 6 CH3O 4-CH3C6H4CH3 2 2 CH3O CH3C6H4CH2- 2 CH3O CH3OC6H4CH2- 2 CH3O CH3OC6H4CH2- 3 CH3O -(CH3O)2C6H3CH2- 2 CH3O -(CH3O)2C6H3CH2- 3 EXEMPLE 9 Acide 2-acétonyloxy-5-chlorobenzoique A une solution de 5,16 g (0,03 mole) d'acide 5-chlorosalicylique dans 60 ml d'éthanol et de 40 ml d'eau contenant 1,2 g (0,03 mole) d'hydroxyde de sodium on ajoute 2,8 g (0,03 mole) de chloroacétone et on chauffe la solution à reflux pendant 5 heures. On refroidit la solution résultante dans un bain de glace et on filtre le produit précipité, on le sèche et on le recristallise dans l'éther, 800 mg, p.f. 90-91 C Analyse. Calculé pour C10H9O4Cl: C = 52,53; H = 3,97. Trouvé : C = 52,84; H = 4,04. EXEMPLE 10 D'une manière identique, en utilisant les matières premières nécessaires et en suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, on prépare les composés suivants X R Position du substituant F CH3- 2 F C2H5- 2 F C2H5- 3 F n-C3H7- 3 F i-C3H7- 4 F n-C4H9- 6 Cl CH3- 2 Cl CH3 3 Cl n-C3H7- 3 Cl i-C3H7- 3 Cl s-C4H9- 4 Cl n-C4H9- 6 Br C2H5- 2 Br C2H5- 4 Br i-C3H7- 2 Br n-C3H7- 2 CH3 CH3- 2 CH3 CH3 - 6 CH3 t-C4H9- 2 CH3 n-C4H9- 4 CH3 s-C4H9- 6 X R Position du substituant oeH3 C2H5 2 OCH3 n-C3H7- 3 OCH3 n-C4H9- 3 OCH3 s-C4H9 6 CF3 CH3- 3 CF3 C2H5- 3 CF3 i-C3H7 3 CF3 n-C4H9- 3 EXEMPLE 11 Acide 3-phénacyloxy-5-trifluorométhylbenzoique A 206 mg (1 m mole) d'acide 3-hydroxy-5-trifluorométhylbenzoique dissous dans 2,5 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute 85 mg (2 m moles) d'une suspension d'hydrure de sodium à 56,6% dans l'huile. Lorsque le dégagement d'hydrogène a cessé, on ajoute 199 mg (1 m mole) d'&alpha;-bromoacétophénone et on laisse le mélange de réaction sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue le mélange de réaction avec 10 ml d'eau et on l'extrait par l'éther. On acidifie la phase aqueuse et l'on extrait le produit par l'éther. L'élimination de l'éther sous pression réduite, suivie d'une sublimation a 150 C et sous 0,1 mm de pression donne le produit pur, p.f. 180-182 C. Analyse. Calculé pour C16H1104F3: C = 59,26; H = 3,42. Trouvé C = 59,26; H = 3,60. EXEMPLE 12 On répète le mode opératoire de l'Exemple 11, en partant de l'acide hydroxybenzolque et de l'halogénure de phénacyle appropriés pour obtenir les composés suivants: acide 2phénacyloxy-5-fluorobenzoique, acide 2-(4'-fluorophénacyloxy)-5 fluorobenzoSque, acide 2-(2'-chlorophénacyloxy)-5-fluorobenzoique, acide 3-(4'-méthylphénacyloxy)-5-fluorobenzoique, acide 4-(4'-méthylphénacyloxy)-5-chlorobenzoique, acide 3 (4'-méthoxyphénacyloxy)-5-chlorobenzoique, acide 3-(4'fluorophénacyloxy)-5-bromobenzoique, acide 2-phénacyloxy-5bromobenzoique, acide3-(2'-méthylphénacyloxy)-5-trifluoro méthylbenzolque, acide 3- (4' -méthoxyphénacyloxy) -5-trifluoro- méthylbenzoique, acide 3-(3'trifluorométhylphénacyloxy)-5 trifluorométhylbenzoique, acide 4- (4 '-fluorophénacyloxy) -5- méthylbenzoique, acide 6-(3'-méthoxyphénacyloxy)-5-méthylbenzoique, acide 4-(2'-méthoxyphénacyloxy)-5-méthylbenzoique, acide 2-(4'-fluorophénacyloxy)-5-méthoxybenzoique, acide 3-(3'chlorophénacyloxy)-5-méthoxybenzoique, acide 6-(4'-méthoxyphénacyloxy)-5-méthoxybenzoique, acide 2-(3'-trifluorométhylphénacyloxy)-5-méthoxybenzoique, et acide 3-phénacyloxy-5méthoxybenzoique. EXEMPLE 13 Acide 2-méthylthio-5-trifluorométhylbenzoique Dans 75 ml de diméthylformaide contenant 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N on fait barboter du méthyl mercaptan jusqu'à ce que l'on note une augmentation de poids de 6,3 g (excès d'environ 30%), riis on ajoute 20,5 g (0,1 mole) de 4-chloro-3-cyanobenzotrifluorure. Après avoir laissé le mélange de réaction sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on filtre le solide précipité et on dilue le filtrat avec 500 ml d'eau, puis on l'extrait à l'éther.On sépare la couche éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre en un semi-solide qui par trituration avec de l'hexane donne le produit intermédiaire désiré, soit le 4-méthylthio-3cyanobenzotrifluorure, sous forme d'un solide cristallin, 15,2 g, p.f. 68-720C. On chauffe à 900C pendant 18 heures 13 grammes de l'intermédiaire précédent dans 150 ml d'éthanol contenant 200 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20%. On refroidit le mélange de réaction et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 12N, on filtre le précipité résultant et on le sèche, 14,2 g, p.f. 198-2000C. On sublime un petit échantillon à 1251350C et sous 0,02 mm de pression, p.f. 198,5-2000C. Analyse. Calculé pour CgH702SF3- C = 45,76; H = 2,99. Trouvé a C = 46,09: H = 3,10. Qn prépare de la même manière les composés suivants acide 2-(2-hydroxyéthylthio)-5-trifluorométhylbenzoique, p.f. 153-154 C; acide 2-crotylthio-5-trifluorométhylbenzoique, p. f. 139-1410C; acide 2-méthallylthio-5-trifluorométhylbenzoique, p.f. 150-1520C et acide 2-allylthio-5-trifluorométhylbenzoique, p.f. 178-190 C. EXEMPLE 14 Acide 3-méthylthio-5-trifluorométhylbenzoique A une solution de 10 g (0, 045 mole) d'acide 3-mercapto5-trifluorométhylbenzoique, et 100 ml d'hydroxyde de sodium 1N dans 100 ml d'éthanol on ajoute 3,8 ml (0,06 mole d'iodure de méthyle. Après agitation du mélange de réaction à la température ambiante pendant une heure, on l'acidifie avec l'acide chlorhydrique 12N et on filtre le précipité de produit final puis on le sèche, 8,6 g, p.f. 135-1400C. On sublime un échantillon à 1750C et sous 0,03 mm de pression, p.f. 151-152 C. Analyse. Calculé pour CgH702SF3 C = 45,76; H = 2,99. Trouvé n C = 45,85; H = 3,02. EXEMPLE 15 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 13 ou de 1'Exem- ple 14, et en partant des réactifs chimiques nécessaires, on synthétise les composés suivants Position du R2 substituant-SR2 Procédé CH3- 4 Exemple 13 CH3- 6 Exemple 13 CH2=CH-CH2 - 3 Exemple 14 CH2 =CH-CH2- 4 Exemple 13 CH3CH=CH-CH2- 3 Exemple 14 CH3CH=CH-CH2- 6 Exemple 13 CH2=C(CH3)CH2- 3 Exemple 14 CH2=C(CH3)CH2- 4 Exemple 13 CH2=C(CH3)CH2- 6 Exemple 13 R2 Position du substituant -SR2 Procédé HOCH2CH2- 3 Exemple 14 HOCH2CH2- 6 Exemple 13 EXEMPLE 16 Acide 3-méthvlthio-5-chlorobenzoSque D'une manière identique au mode opératoire de l'Exemple 14, on met l'acide 3-mercapto-5-chlorobenzoque en contact avec de l'iodure de méthyle dans du méthanol contenant de l'hydroxyde de potassium comme base pour obtenir le produit désiré avec un rendement de 70%; p.f. 148-1500C. Analyse. Calculé pour C8H7O2SCl: C = 47,41; H = 3,48. Trouvé . C = 47,55; H = 3,56. EXEMPLE 17 On utilise de nouveau le mode opératoire de l'Exemple 14, en partant des réactifs de départ appropriés pour obtenir les composés suivants Position du X R2 substituant -SR2 F CH3- 2 F CH3 F CH2=CH-CH2- 3 F CH3CH=CH-CH2- 3 F CH3CH=CH-CH2- 4 F HOCH2CH2- 3 Cl CH3- 2 Cl CH2=C(CH3)CH2- 2 Cl CH2=C(CH3)CH2- 3 Cl CH2=C(CH3)CH2- 6 Position du Position du X Rd2 substituant-SR2 Cl HOCH2CH2- 2 Br CH3- 2 Br CH3- 3 Br CH3- 4 Br HOCH2CH2 - 2 Br CH2=CH-CH2- 2 CH3 CH3- 2 CH3 CH3- 6 CH3 CH3CH=CH-CH3- 2 CH3 CH2=C(CH3)CH2- 2 CH3 HOCH2CH2- 2 CH30 CH3 - 2 CH3O CH2=CH-CH2- 3 CH3O CH2=CH-CH2- 4 CH3O CH2=CH-CH2- 6 CH3O CH3CH=CH-CH2 - 2 CH3O CH4CH=CH-CH3- 3 EXEMPLE 18 Acide 2-phenacylthio-3-trifluorméthylbenzoïque On laisse sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures une suspension de 14 g (0,06 mole) de 2-chloro-5 trifluorobenzoate de méthyle, 9,0 g (0,06 mole) d'amercaptoacétophénone et 4,2 g (0,03 mole) de carbonate de potassium dans 45 ml de diméthylformamide, après quoi on ajoute 200 mi d'éther et on extrait le mélange résultant par l'eau. On sépare la couche éthérée,,on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre en une huile, qui cristallise par traitement par l'éther isopropylique, 1,6 g, p.f. 128,51300C. On purifie l'échantillon analytique de l'intermédiaire, soit le 2-phénacylal-5-trifluorméthylbenzoate de méthyle, par sublimation à 120 C et sous une pression de 0,01 mm, p.f. 127-128 C Analyse.Calculé pour C17Hl303SF3: C = 57,62; H = 3,70. Trouvé ç C = 57,66, H = 3,70. On prépare acide désiré a partir de l'ester brut par hydrolyse alcaline douce. EXEMPLE 19 Acide 3-phenicylthio-5-trifluorométhylbenzoïque On laisse sous agitation à la température ambiante pendant une heure un mélange de 1,33 g (6 m moles) d'acide 3-mercapto 5-trifluorométhylbenzoïque, 12 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1N et 930 mg (6 m moles) d'a-chloroacétophénor,e dans 20 ml d'éthanol. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau, on l'extrait par l'éther et on acidifie la phase aqueuse résultante avec de l'acide chlorhydrique 12N. L'huile jaune pale qui se sépare cristallise progressivement et on la filtre, 1,8 g, p.f. 135-15O0C. On sublime un échantillon à 1650C et à une pression de 0,05 mm, p.f. 153-155 C. Analyse. Calculé pour C16H11O3SF3: C = 56,47; H = 3,26. Trouvé C = 56,84; H = 2,88. EXEMPLE 20 En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 18, ou de l'Exemple 19, et en partant des réactifs appropriés, on prépare les dérivés de l'acide benzoïque suivants Position du R2 substituant -SR2 Procédé " CH3CCH2- 3 Exemple 19 o ll C2H5 CCH2 - 3 Exemple 19 0 11 (CH3)2CHCCH2- 4 Exemple 18 O e C6H5CCH2- 4 Exemple 18 Position du R2 substituant -SR2 Procédé O C6H5CCH2- 6 Exemple 18 O 4-FC H CCH2 - 3 Exemple 19 O 4-FC6H4CCH2- 6 Exemple 18 O 3-ClC6H4CCH2- 2 Exemple 18 O 4 H CCH2 - 3 Exemple 19 O 4-CH3C6H4CCH2- 3 Exemple 19 O 3-CH3oe H CCH2 - 3 Exemple 19 O 4-CH3OC H CCH2 - 3 Exemple 19 O 4-CH3 OC H CCH2 - 6 Exemple 18 O 3-CF C H CCH2 - 3 Exemple 19 EXEMPLE 21 Acide 2-phénylthio-5-chlorobenzoïque On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de 18, 9 g (0,1 mole) d'acide 5-chlorothiosalicylique, 15,4 g (0,1 mole) d'&alpha;;-chloroacétophénone et 8 a (0.2 mole) d'hvdroxvde de sodium cntenant 45 mll d'eau dans 200 ml d'éthanol/.Après avoir chassé un quart de l'alcool sous pression réduite, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique et on filtre le produit précipité résultant, 5,0 g, p.f. 154-1560C. L'échantillon analytique a un point de fusion de 156-157,50C. Analyse. Calculé pour C15H1103SC1: C = 58,72; H = 3,62. Trouvé : C = 58,59; H = 3,74. EXEMPLE 22 D'une manière identique au mode opératoire de l'Exemple 21, mais en remplaçant la chloroacétophénone par la chloroacétone, on prépare l'acide 2-acétonylthio-5-chlorobenzoïque correspondant, p.f. 139-140 C. Analyse. Calculé pour C10H9O3SCl C = 49,08; H = 3,71. Trouvé : C = 49,21; H = 3,80. EXEMPLE 23 En partant des réactifs chimiques appropriés en suivant les modes opératoires de l'Exemple 21, on prépare les acides benzoïques suivants acide 2-acétonylthio-5-fluorobenzoïque, acide 4-phénacylthio-3-fluorobenzoïque, acide 3-(4'-fluorophénacylthio)-5 fluorobenzoSque, acide 3- (4 '-méthoxyphénacylthio) -5-fluoro- benzoïfque, acide 2-(3'-méthylphénacylthio)-5-chlorobenzoïque, acide 2-(4'-méthoxyphénacylthio)-5-chlorobenzoïque, acide 3-(3'trifluorométhylphénacylthio) -5-chlorobenzoique, acide 3-acétonylthio-5-chlorobenzoïque, acide 2-isobutyrylméthylthio-5-chlorobenzoïque, acide 2-acétonylthio-5-bromobenzoïque, acide 3-(4'méthoxyphénacylthio)-5-bromobenzoïque, acide 4-(3'-trifluorométhylphénacylthio)-5-bromobenzoïque, acide 2-(4'-chlorophénacyl thio) -5-bromobenzoique, acide 2-acétonylthio-5-méthylbenzoique, acide 2-phénacylthio-5-méthylbenzoyïque, acide 2- (4 '-fluorophénacyl thio)-3-méthylbenzoïque, acide 2-(4'-méthoxyphénacylthio)-5 méthylbenzolque, acide 2-acétonylthio-5-méthoxybenzoïque, acide 3-phénacylthio-5-méthoxybenzoïque, acide 2-(4'-chlorophénacyl thio)-5-méthoxybenzoîqu, acide 2- (4 '-méthylphénacylthio) -3- méthoxybenzoSque, et acide 3-(3'-trifluorméthylphénacylthio)-5- méthoxybenzoSque. EXEMPLE 24 Acide 3-phénacylsulfinyl-5-trifluorométhylbenzoïfque On chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure, une solution de 2,6 g (7,5 m moles) d'acide 3-phénacylthio-5trifluorométhylbenzoïque et 0,75 mi de peroxyde d'hydrogène à 30% dans 15 ml d'acide acétique, après quoi on refroidit le mélange de réaction et on le dilue avec de l'eau jusqu'au point de trouble. On filtre le produit cristallin qui se forme au repos, 1,0 g, p.f. 148-1510C, et finalement on lé recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique, 850 mg, p.f. l54-1550C. Analyse. Calculé pour C16Hll04SF3: C = 53,93; H = 3,11. Trouvé C = 54,11; H = 3,29. EXEMPLE 25 Acide 2-phénacylsulfonyl-5-chlorobenzoïque En procédant de la méme manière que dans l'Exemple 24, et en utilisant 1,0 g (3 m moles) d'acide 2-phénacylthio-5 chlorobenzolque et 3 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% dans 40 ml d'acide acétique on obtient 800 mg de la sulfone désirée, p.f. 170-1710C. Analyse. Calculé pour C15H11O5SCl C = 53,18; H = 3,27. Trouvé : C = 53,16; H = 3,32. EXEMPLE 26 on prépare les sulfoxydes et sulfones suivants en partant des produits chimiques nécessaires, en reprenant le mode opératoire des Exemples 24 et 25 respectivement: X R2 n Position CF3 CH3- 1 2 CF3 HOCH2CH2- 1 2 CF3 HOCH2CH2 2- 2 2 CF3 CH2=CH-CH- 1 2 CF3 CH3- 2 4 F CH3- 1 4 F CH3- 2 4 F CH3CH=CH-CH2 - 2 3 F HOCH2CH2- 1 3 Cl CH3- 1 2 Cl CH3- 2 2 Cl CH2=C(CH3)CH2- 1 6 Cl CH2=C(CH3)CH2- 1 3 Br CH3- 2 2 X 2 n Position Br CH3- 2 3 Br HOCH2CH2- 1 2 Br HO H2 2 2 2 CH3 CH2=C(CH3)CH2 - 1 2 CH3 CH3CH=CHCH2 - 2 2 oCH3 CH2=CHCH2 - i 3 OCH3 CH2=CHCH2 - 2 3 0CH3 CH2=CHCH2 - 1 4 oCH3 CH3CH=CHCH 1 3 0CH3 CH3CH=CHCH2 - 2 3 o CF3 C H CCH2 - 2 -t 3 o CF3 C H CH,- 1 3 o CF3 C H CCH2 - 2 3 o CF3 4-FC H CCH2 - 1 6 O CF3 3-ClCsH4CCH2- 1 2 O ll CF3 3-ClC H CCH2 - 2 2 o ll CF3 3-CH3 OC H CCH2 - 1 3 o ll CF3 3-CF C H CCH2 - 2 3 O ll F CH3CCH2 - 2 2 O F C6H5CCH2 - 2 4 O ll F 4-CH3OC6H4CCH2- 1 3 X R n Position O ll C1 3-CH C H CCH2 - 1 2 o C1 3-CH3C6H4CCH2- 2 2 O C1 4-CH3OC H CCH2 - 2 2 O C1 CH3CCH2 " 1 3 o Cl CH3CCH2 - 2 3 O Br 4-CH3 OC H CCH2 - 2 3 O Br 3-CF C 3C6H4 2 1 4 O Br 4-ClC H CCH2 - 2 2 O CH3 2-C6E5CCH2- 2 2 O CH3 CH3CCH2 - 1 2 O CH3 CH3CC- 2 2 O CH3 4 4-FC H CCH2 - 1 2 O CH3O CH3CCH2 - 1 2 0 CH3O C6H5CCH2- 2 3 O II CH3 O 4-ClC H CCH2 - 1 2 O ll CH30 -4-ClC H CCH2 - 2 2 EXEMPLE 27 Acide 3-méthoxy-5-trifluorométhylbenzoPaue. On prépare ce produit selon le procédé de l'Exemple 5. La méthode consiste à mettre l'acide 3-hydroxy-5-trifluorométhylbenzoïque en contact avec l'iodure de méthyle dans le méthanol contenant du méthylate de sodium comme base, p.f. 131-1350C. Analyse : Calculé pour C9H703F3 : C, 49,11; H, 3,20. Trouvé : C, 49,28; H, 3,30. EXEMPLE 28 Acide 2-méthoxY-5-trifluorométhylbenzoSque. En partant de 4-chloro-3-cyanobenzotrifluorure et de méthylate de sodium et en suivant le mode opératoire de l'Exemple 4, on prépare le produit ci-dessus, p.f. 105-106,50C. La demande de brevet néerlandais n" 6.507.712 (C.A., 64 12606g) indique un point de fusion de 103-105 C pour ce composé. On prépare d'une manière identique l'acide 2-méthoxy-3 trifluorométhyîbenzolque et 1' acide 3-trifluorométhyl-4-méthoxybenzoique. EXEMPLE 29 On donne à des groupes, chacun comportant 4 animaux, de rats mâles normaux (Sprague-Dawley, Charles River) pesant de 160 à 220 grammes une nourriture contenant les composés à l'essai, en les alimentant ainsi pendant deux nuits. Le matin du troisième jour on anesthésie les animaux et on les saigne par l'aorte abdominale. On détermine alors le cholestérol total du plasma par la méthode de J.J. Carr et I.J. Drekter décrite dans Clin. Chem., 2, 353 (1956). On effectue la plupart des essais à une concentration de 0,15 à 0,25 % en poids du composé à l'essai dans la nourriture; mais on utilise des concentrations plus faibles dans certains cas.On calcule la quantité totale de composé à l'essai consommée à partir de la consommation de nourriture pendant la durée de deux jours et on l'indique dans un tableau, les valeurs étant en milligrammes par kilogramme de poids corporel par jour, avec la chute (en pourcentage) de cholestérol correspondante mesurée Composé Chute (%) du Dose quotidienne Cholesterol mg/kg Acide 2-méthoxy-5-tri fluorométhylbenzoique 42 223 Acide 2-benzyloxy-5 trifluorométhylbenzofque 41 256 Acide 2-chloro-5 trifluorométhylbenzorque 19 231 Acide 2-benzyloxy-5 chlorobenzoique 17 208 Acide 3-benzyloxy-5trifluorméthylbenzoïque 18 164 Acide 2-méthoxy-5chlorobenzoïque 28 217 Acide 3-méthoxy-5trifluoromethylbenzoïque 48 214 Acide 2-acétonyloxy-5 chlorobenzotque 32 158 Acide 2-(4'-chlorobenzyloxy)-5 chlorobenzoique 14 240 Acide 2-méthoxy-4-trifluorométhylbenzoïque 30 227 Acide 3-ben@@@oxy-5- chlorobenzoique 20 178 Acide 2-benzyloxy-5méthoxybenzoïque 17 242 Acide 2-(3',4'-diméthoxybenzyloxy-2-chlorbenzoïque 36 227 Acide 3,5-diméthoxybenzoïque 20 243 Acide 3-chloro-5-trifluoro méthylbenz olque 13 141 Acide 2-bromo-5-trifluorométhylbenzoique 15 140 Acide 2,4-dichlorobenzoSque 42 149 Acide 2-bromo-5-chlorobenzoque 16 106 Acide 2-méthylthio-5trifluorométhylbenzoïque 27 255 Acide 2-méthyisulfinyl-5 trifluorométhylbenzoîque 14 265 Composé Chute (%) du Dose quotidienne cholestérol mg/kg Acide 2-allylthio-5 trifluorométhylbenzoSque 40 185 Acide 2-phénacylthio-5 chlorobenzoique 31 219 Acide 2-phénacylsulfonyl-5 chlorobenzoique 21 233 Acide 3-phénacylthio-5 trifluorométhylbenzoique 20 229 Acide 3-phénacylsulfinyl-5trifluorométhylbenzoïque 20 247 Acide 3-méthylsulfonyl-5trifluorométhylbenzoïque 13 255 Acide 2-(2'-hydroxyéthylthio)-5trifluorométhylbenzoïque 22 253 Acide 2- (2' -hydroxyéthylthio) -5- chlorobenzoïque 29 245 Acide 2--acétonylthio-5- chlorobenzoique 21 229 Acide 2-crotylthio-5trifluorométhylbenzoïque 16 255 Acide 2-méthallylthio-5trifluorométhylbenzolque 25 244 Acide 3-méthylthio-5 chlorobenzoique 22 199 Acide 3-fluorobenzoique 0 228 Acide 5-chîoro-2- (4' -chlo- rophényluréylène)benzoïque 32 249 Acide 5-trifluorométhyl-2 benzylaminobenzoique 17 148 Acide 5-chloro-2-(n-propy luréylène)-benzoSque 10 199 Acide 5-trifluorométhyl-2 (3-méthylpipéridino)benzolque 27 196 Acide 5-trifluorométhyl-2 (3,5-diméthylpipéridino)benzoïque 19 144 Acide 5-trifluorométhyl-2acétamidobenzoïque 7 127 Composé Chute (%) du Dose quotidienne cholestérol mg/kg Acide 5-trifluorométhyl-2 benzamidobenzoique 26 128 Acide 5-trifluorométhyl-2diéthylaminobenzoSque 6 141 D'une manière identique, on remarque que les acides benzoïques suivants testés par le procédé précédent abaissent également les concentrations de cholestérol : acide 3,5-difluorobenzoïque, acide 2,5-difluorobenzoïque, acide 2-chloro-5 fluorobenzoique, acide 3-fluoro-4-chlorobenzoique, acide 3-fluoro-4-bromobenzorque, acide 2, 3-dibromobenzoique, acide 2-bromo-5-fluorobenzoSque, acide 3,5-dibromobenzoïque, acide 3-fluoro-4-méthylbenzoSque, acide 2-méthyl-5-fluorobenzoTque, acide 2, 5-diméthylbenzoique, acide 2,3-diméthylbenzoïque, acide 2-méthylthio-5-fluorobenzoique, acide 2-méthylthio-5 méthoxybenzotque, acide 3-fluoro-5-trifluorobenzoique, acide 2-méthylthio-5-méthylbenzoïque, acide 3-bromo-5-méthoxybenzoïque, acide 3-trifluorométhyl-4-méthylbenzoeque, acide 2-chloro-5-méthylbenzoique, acide 2-chloro-5-méthylbenzofque, acide 2-méthylthio-5-bromobenzoque, acide 3-méthyl-5-méthoxybenzoïque, acide 3-méthoxy-4-fluorobenzoïque, acide 3-fluoro-5méthoxybenzoïque, acide 3-bromo-5-mEthylbenzoSque et acide 3-méthyl-4-bromobenzoSque EXEI'APLE 30 On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en combinant les substances suivantes dans les proportions pondérales indiquées Acide 2-benzyloxy-5-trifluorométhylbenzoîque 50 Carbonate de calciun 20 Polyéthylène glycol, poids moléculaire moyen de 4000 30 On agite bien le mélange sec pour obtenir un mélange absolument uniforme.On prépare alors des capsules de gélatine dure et souple molle contenant cette composition, en utilisant suffisamment de substance pour que chaque capsule contienne 190 mg de principe actif. EXEMPLE 31 On prépare une composition pharmaceutique solide sèche en mélangeant ensemble les substances suivantes dans les proportions pondérales précisées Acide 3-méthoxy-5-trifluorométhylbenzoSque 50 Citrate de sodium 25 Acide alginique 10 Polivinylpyrrolidone 10 Stéarate de magnésium 5 Après avoir bien mélangé la composition séchée, on découpe (par poinçonnage) des comprimés dans le mélange chaque comprimé ayant une taille telle qu'il contienné 100 mg du principe actif. On prépare également des comprimés contenant respectivement 5, 10, 25 et 50 mg de l'ingrédient actif, en utilisant les proportions appropriées de mélange d'acide 3-méthoxy-5-trifluorométhylbenzoique et d'excipient dans chaque cas. EXEMPLE 32 Sel de sodium de l1acide 1 t 2-benzyloxv-5-trifZuorométhylbenzoîcrue A une solution de 400 mg (0,01 mole) d'hydroxyde de sodium dans 30 ml d'eau on ajoute, par portions et en agitant,2,96 g (0,01 ol mole) d'acide 2-benzyloxy-5-trifluorométhylbenzoque. On filtre la solution légèrement trouble et on concentre le filtrat à la température ambiante et sous pression réduite jusqu'à siccité. On triture 1 > sel de sodium résiduel avec de l'acétone et on filtre. D'une manière identique, on transforme les produits de la présente invention en leurs sels basiques pharmaceutiquement acceptables. REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'acide benzoïque de formules ou leurs sels basiques pharmaceutiquement acceptables, où X est un atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupement trifluorométhyle; R1 est un groupement benzyle ou benzyle substitué dans lequel ledit substituant est un atome de fluor, de chlore, un groupement méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou 3,4-dimEthoxy ou acylméthyle de formule dans laquelle R est un groupement alkyle contenant de 1 à z atomes de carbone ou phényle ou phényle substitué dans lequel ledit substituant est un atome de fluor, de chlore, un groupement méthyle, méhoxy ou trifluorométhyle; y est un atome de fluor, de brome ou un groupement trifluorométhyle;; R2 est un groupement allyle, méthallyle, crotyle ou acylméthyle de formule dans laquelle R est tel que défini précédemment; et n est égal à 0, 1 ou 2. 2. Composé selon la revendication 1 ayant la formule I, caractérisé en ce que X est un groupement trifluorométhyle et R1 est un groupement méthyle ou benzyle. 3. Composé selon la revendication 1 ayant la formule I, caractérisé en ce que X est un atome de chlore et R1 est un groupement benzyle, 3, 4-diméthoxybenzyle ou acylméthyle de formule dans laquelle R est un-groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 4. Composé selon la revendication 1 ayant la formule II, caractérisé en ce que Y est un groupement trifluorométhyle, n est égal à O, et R2 est ur groupement allyle1 méthallyle ou phénacyle. 5. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle comporte un véhicule pharmaceutique et un composé de formules et ses sels pharmaceutiquement acceptables, où X est un atome defluor, de chlore1 de brome, ou un groupement méthyle1 méthoxy ou trifluorométhyle; R1 est un groupement méthyle, benzoyle, benzyle substitué dans lequel ledit substituant est un atome de fluor, de chlore, ou un groupement méthyle, méthoxy, trifluorométhyle ou 3,4diméthoxy ou acylméthyle de formule dans laquelle R est un groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle ou phényle subst.itué dans lequel ledit substituant est un atome de fluor, de chlore, ou un groupement méthyle1 trifluorométhyle ou méthoxy;; R2 est un groupement méthyle, 2-hydroxyéthyle, allyle, méthallyle, crotyle ou acylméthyle de formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus; n est égal à 0, 1 ou 2; et R3 est un atome de fluor, de chlore, de brome ou un groupement méthyle. 6. Composition selon la revendication 5, dans laquelle ledit composé a la formule I, caractérisée en ce que R1 est un groupement benzyle ou méthyle et X est un groupement trifluorométhyle. 7. Composition selon la revendication 5, dans laquelle ledit composé a la formule I, caractérisée en ce que X est un atome de chlore et R1 est un groupement benzyle, 3,4-diméthoxybenzyle ou acylméthyle de formule dans laquelle R est un groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. 8. Composition selon la revendication 5, dans laquelle ledit composé a la formule II, caractérisée en ce que X est un groupement trifluorométhyle, n est égal à O et R2 est un groupement allyle, méthallyle ou phénacyle. 9. Composition selon la revendication 5, dans laquelle ledit composé a la formule I1, caractérisée en ce que X est un atome de chlore, n est égal à O et R2 est un groupement 2-hydroxyéthyle ou phénacyle. 10. Composition selon la revendication 5, dans laquelle ledit composé a la formule III, caractérisée en ce que. X est un groupement trifluorométhyle et R3 est un atome de chlore.