FR 2213276 A1 19740802 FR 7300555 A 19730109 La présente invention à la realisation de laquelle ont participé M. MARTEL Jacques, BUENDIA Jean et COSTEROUSSE Germain pour OI.)jOt de nouveaux dérivés du pyridoindole. 11 invention a plus précisément pour objet les dérivés du 2,3,4-tétrahydro 9H-pyrido /3,4-b/ indole de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et nottament le ss-(3'-hydroxypropyl) 1,2,3,4-tétrahydro 9H-pyrido /3,4-b/ indole 1-acrylate d'éthyle. L'invention a également pour objet le procédé de préparation de ces produits et leur application à la préparation de dérivés de l'indolo /2,3-a/ quinolizine, dérivés qui sont utilisés pour l#obtention de l'éburnamonine. Selon ltinvention, le procédé de préparation des produits de formule I, illustré par le schéma ci-joint, est caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un 2-alcoyloxy 3-hydroxy tétrahydropyrannc de formule générale dans laquelle R' représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un agent d'oxydation pour obtenir un 2-alcoyloxy :)::OXO tétrahydropyrrane de formule générale dans laquelle R' a la signification précitée, que l'on traite, en présence d'un agent basique, par un dérivé phosphoré susceptible do substituer au groupment cétonique un groupement carbalcoxy- méthyline -CH-COOR et obtient ainsi un dérive du tétrahydropyranne de formule générale dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ayant Ce I à 4 atomes de carbone, dérivé que l'on hydrolyse en milieu acide, ce qui conduit à un produit de formule générale :: dans laquelle R a la signification précitée, produit que l'on condensc avec la tryptamine pour obtenir un dérivé de l'indole de formule générale dans laquelle R a la signification précitée, que l'on cyclise en milieu acide en dérivé du 1,2,3,4-tétrahydro 9H-ryrido È,4-b/ indole de formule générale 1. Le présent procédé a été trouvé particuliérement avantageux pour obtenir les produits de formule I/un nombre limité de stades. Ceci est dû notamment à la structure originale et très adaptée du produit de formule VII ainsi qu'à sa réactivité avec la tryptamine, ce qui permet d'obtenir rapidement le produit de formule VIII. Celui-ci possède une structure déjà voisine de celle des alcaloïdes de la famille de l'éburnamonine. le passage des produits de formule I à l'éburnamonine est exposé plus loin dans la description. Dans le procédé décrit plus haut, on peut employer divers agents d'oxydation pour transformer le trans 2-alcoyloxy 3-hydroxy tétrahydropyranne en 2-alcoyloxy 3-oxo tétrahydropyranne. On utilise de préférence lé complexe anhydride chromique-pyridine mais on peut utiliser aussi, par exemple, le permanganate de potassium, l'anhydride chromique ou le bichromate de potassium. 11 agent basique en présence duquel on traite le 2-alcoyloxy -oxo tétrahydropyranne de formule IV par un dérivé phosphoré est de préférence un amidure alcalin, tel que l'amidure de.sodium, mais on peut également utiliser soit une base organique tertiaire qui peut être la triéthylaminew soit un alcoolate alcalin qui peut être le méthylate de sodium ou le terbutylate de sodium ou le teramylate do sodium, soit encore un hydrure alcalin qui peut être l'hydrure de sodium. La réaction qui permet de passer des produits de formule géné- raloIV aux produits de formule générale VI, est une réaction connue ou le nom de réaction de ittig. Elle est effectuée à l'aide de drivés phosphorés en milieu basique. On utilise de préférence dans cette réaction un ester phosphancétique de formule générale dans laquelle R1 et R, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; on peut utiliser également d'autres dérivés phosphorés tels que, par exemple, des carbalcoxyméthylène triphénylphosphoranesde formule générale : dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes dc carbone. L'hydrolyse acide du groupement éther des produits de formule VI, qui permet de les transformer en produits de formule VII, peut être effectuée à l'aide d'un acide minéral aqueux qui peut être l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide sulfurique dilué ou l'acide paratoluène sulfonique en solution aqueuse diluée. La cyclivation des dérivés de l'indole de-formule VIII en drivés du 9H-pyrido /3,4-b/ indole de formule I, peut être effectué, soit à l'aide d'un acide minéral aqueux qui peut et-re l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide sulfurique dilué, soit à l'aide d'un cide organique aqueux qui peut être l'acide acétique dilué ou l'acide trifluoracétique dilué, au sein d'un solvant organique miscible à l'eau tel\que par exemple un alcool choisi parmi le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. 11 invention a également pour objet l'application des produits de formule I à la préparation des produits de formule générale dans laquelle R a la signification précitée, caractérisée en ce que l'on fait réagir sur les produits de formule I un agent de cyclisation pour obtenir les produits de formule II. L'agent de cyclisation préféré pour l'obtention des produits de formule il, est le chlorure de thionyle, mais on peut utiliser de nombreux autres agents parmi lesquels on peut citer le trichlorure ou le tribrolaure de phosphore, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore. Les produits de formule Il. sont des produits intermédiaires utiles pour l'obtention de substances médicamenteuses ou de produits nécessaires à la préparation de telles substances. C'est ainsi qu'ils permettent obtenir l'éburnamonine par action d'un halogénure d'éthylmagnésium en présence de chlorure cuivreux. En effet dans sa demande de brevet déposée en Rance le 6 janvier 1971 sous le numéro 7100204 et intitulés "Procédé de préparation de l'éburnamonine", a la société demanderesse avait déjà décrit une préparation de l'eburnamonine à partir d'un 5-halo génovalêrate d'alcoyle et de tryptamine et ayant comme intermédiaire un 1,2,3,4,6,7,12,12b (E) octahydro indolo /2,3-a/ quinolizidène acétate d'alcoyle de formule générale Il. On sait que les alcaloïdes du groupe de l'éburnamonine sont des substances intéressantes en thérapeutique humaine par leur action cur la circulation (voir par exemple Chimie Thérapeutique, 1971, page 137). fl est donc utile de pouvoir produire l'éburnamonine par synthèse totale dans des conditions de mise en oeuvre industrielle- ment intéressantes. Or les procédés de synthèse de l'eburnamonine déà connus (voir par exemple J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, 5941 et 1964, 86, 2946), nécessitent la séparation de stéréoisomères et ont des rendements limités; aussi ne permettent-ils pas la production du produit à une échelle importante sans difficultés. Le procédé de préparation dea composes de formule 1,1, exposé dans la présente demande de brevet, et donc la méthode d'obtention. de l'éburnamonine, répondent aux exigences précédentes, tant du point de vue de la facilité de mise en oeuvre que du point de vue des rendements. DE plus ltintroduction de la tryptamine lors des dernières étapes du procédé permet d'éviter dans les premières étapes la purification de composés de haut poids moléculaire et ainsi de faciliter la mise en oeuvre générale de la synthèse. La présente invention a également pour objet à titre de produits industriela nouveaux, utiles notamment pour la préparation des produits de formule I, les produits de formule générale dans laquelle R' représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Exemple : ss-(3'-hydroxypropyl) 1,2,3,4-tétrahydro 9H-pyrido /3,4-b/ innole 1-acrylate d'éthyle : Stade A : 2-éthoxy 3-oxo tétrahydropyranne : On dissout 14,6 g de trans 2-éthoxy 3-hydroxy tétrahydropyranne (préparé selon Bull. Soc. Chim., 1969, page 621) dans un mélange de 500 cm3 d'éther et 500 cm3 de benzène. On ajoute sous agitation par fraction de 26 g en cinq heures, 156 g de complete anhydride chromiquepyridine cristallisé (préparé selon G.I. Poos et Coll., J.Amer. Chem. Soc., 1953, 75 , 422). une/ Après la fin de l'addition, on agite encore une heure à tempéra- ture ambiante. Cn essore le résidu minéral, on le rince à l'éther puis on rassemble les solutions organiques que l'on lave avec une Solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation sous vide anc dépasser 30 C, on chromatographie le résidu sur silice à l'aide d'un mélange benzène-acét3te d'éthyle 9-1.- On obtient ainsi 10,3 g (72 5) de 2-éthoxy 3-oxo tétrahydropyranne sous forme d'une huile incolore. Spectre I.R. : bande 0=0 à 1734 cm-1; présance d'une bande C-O-C. Spectre RNN : pice à 67,5-74,5 et 81,5 Hz (CH3 de l'éthoxy) mascif à 200-250 Hz (-CH2-de l'éthoxy); pic à 275 Hz (Hen 2). Stade B : 2-éthoxy 3-(1'-éthoxycarbonyl) méthylydène tétrahydronyrrane : On introduit 1 g d'hydrure de sodium en dispeersion à 50% dans de l'huile minérale dans 50 cm3 de diméthoxyéthane, refroidit à 15 C et ajoute en trente minutes une solution de 4,48 g de phosphono- acétate triéthylique (préparé selon le dictionnaire de Beilstein, 4.II.976) dans 10 cm3 de diméthoxyéthane. On agite trante minutes après la fin de l'addition. Cn refroidit ensuite entre 0 C et 50C et ajoute 2,9 g de 2-éthoxy 3-oxo tétrahydropyranne préparé au stade précédent, dissous dans 10 cm3 de diméthoxyéthane. On agite trente ctinutes à 0 C puis on ajoute 20 cm3 d'eau glacée, verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore le olvant. On chromatographie le résidu sur silice àl'aide d'un mélange benzène-acétate d'ethyle 9-1. On obtient sinsi 3,4 g (80%) de R-éthoxy 3-(1'-éthoxycarbonyl) méthylidène tétrahydropyranno sous forme d'une huile incolore. Spectre I.R. : bande C=0 à 1713 cm-1; bande C=C à 1658cm-1 présence d'une bande C-O-C. Spectre RMN : pics à 289 et 375 Hz (Hen 2); pics à 338 et 345 Hz (á éthyléniques). Ce spectre RNN indique que le produit obtenu est un mélange des isomères E et Z. Stade C : 2-hydroxy 3-(1'-éthoxycarbonyl) méthylydène tétrahydronyrrane : On discout 2,52 g de 2-éthoxy 3-(1'-éthoxycarbonil) méthylydéne tétrahydropyranne préparé au stade précédent dans un mélange contenant 24 cm3 de dioxanne, 2,4 cm3 d'eau distille et 2,4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite quatre heures à température ambiante. On ajoute du bicarbonate de sodium puis on extrait au chlorure de méthylène. On sèche et evapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice à l'aide d'un mélange benzène-acétate d'éthyle 6-4. On obtient ainsi 1,15 g (52%) de 2-hydroxy 3-(1'-éthoxycarbonyl) méthylydène tétrahydropyranne sous forme d'une huile incolore. Spectre I.R. : Bande C=0 à 1713 cm-1; bande C=C à 1658 cm-1 bande OH á 3585 cm-1. Spectre RMN : pics à 313 et 393 Hz (Hen2); pics à 340 et 351 Hz (@ éthylénique). Ce spectre RMN indique que le produit obtenuest un mélange des isomères E et Z. Stade D : 3-(3'-hydroxypropyl) 4-/ss-(3"-indolyl) éthylimino/ 2-buténoate d'éthyle : On dissout sous agitation et sous azote 560 mg de tryptamine dans 20 cm3 de benzène. On ajoute 650 mg de 2-hydroxy 3-(1'-éthoxy- carbonyl) méthylidène tétrahydropyranne dissous dans 15 cm3 de benzène, On agite une heure à température ambiante puis on chauffe au reflux pendant quatre heures en éliminant l'eau formée. On évapore alors le benzène et on obtient 1,2 g de 3-(3'-hydroxypropyl) 4-/ss-(3"-indolyl) éthylimino/ 2-buténoate d'éthyle sous forme d'une huile épaisse incolore. On utilise ce produit tel quel pour la suite de la synthèse. Spectre I.R. : bande 0=0 à 1712 cm-1; bande NE à 3476 cm-1 présence de doubles liaisons à 1623 cm-1 Spectre U.V. (éthanol) : # max. : 221 nm (#=46650) # max. : 280 nm (#= 6580) # max. : 290 nm (#= 5800) Inflexions à 240 et 272 nm. Stade E : ss-(3'-hydroxypropyl) 1,2,3,4-tétrahydro 9H-pyrido /3,4-b/ indole 1-acrylate d'éthyle : On dissout 450 mg de 3-(3'hydroxypropyl) 4-/ss-(3"-indolyl) éthylimino/ 2-buténoate d'éthyle obtenu au stade précédent dans 35 cm3 d'ethanol. On ajoute goutte à goutte 1,8 cm3 d'acide chlorhydrique 6N puis on agite pendant deux heures d température ambiante. ON verse alors dans lteau, alcalinise par de l'hydroxyde do sodium et extrait au chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau ot séchage sur sulfate de sodium, on évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu sur silice à l'aide d'un mélange chloroforme-acétate d'éthyle-éthanol 5-3-2.On obtient ainsi 200 mg (40%) de ss-(3'-hydroxypropyl) 1,2,3,4-tétrahydro 9H-pyrido /3,4b/ indole 1-acrylate d'éthyle, sous forme d'une mousse friable. Le produit recristallisé dans l'éther a un point de fusion de 145 -150 c. Spectre I.R. : bande C=0 à 1710 c-1; bande C=C à 1642 et 1651 cm-1 bande OH à 3597 cm-1; bande NH à 3452cm-1. Spectre U.V. (éthanol : X mat. : 224 nm ( = 38540) t max. : 277 nm (z # = 7020) # max. : 282 nm (#=7120) # max. : 292 nm (#=7160) Préparation : 1,2,3,4,6,7,12,12b (E) octahydro indolo /2,3-a/ cuionolizydène acétate d'éthyle . On mert en suspension 327 mg de ss-(3'-hydroxypropyl) 1,2,3,4tétrahydro 9H-pyrido /3,4-b/ indole 1-acrylate d'ethyle dans 5cm3 de benzène contenant 0,2 cm de pyridine. On ajoute goutte à goutte 0,1 cm de chlorure de thionylo et on agite pendant une heure à 20D sous azote. On verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on extrait au chlorure de méthylène.Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate do sodium, on évapore à sec sous vide, On chromatographie le residu sur silice à l'aide d'un mélange chloroformo-acétate d'éthyle-éthanol 5-3-2. On obtient ainsi 121 mg (40%) de 1,2,3,4,6,7,12,12b (E) octahydro indolo /2,3-a/ quinoli@@@dène acétate d'éthyle sous forme d'une mousse friable qui, reprise à l'éther, cristallise. Point de fusion: 158 -160 C. Spectre I.R. : bande C=0 à 1709 cm-1; bande C=Ç à 1650 cm-l bande NH à 3458 cm-1; dérormation C=C à 886 cm-1 Spectre RMN: triplet à 68,5 - 76 et 83 Hz (CH3 de CO2-CH2-CH3) quadruplet à 240 - 247 - 254 et 261,5 Hz (CH2 de CO2-CH2-CH3) pic à 267 Hz (H en 12b); pic à 349 Hz (H de > =CH-CO2-CH2CH3) Préparation (#) éburnamonine: On mélange sous atmosphère d'azote à 25 C, 4,30 cm3 de bromure d'éthylmagnésium dans le tétrahydrofuranne à 0,95 mole/L et 20 mg de chlorure cuivreux, agite dix minutes puis refroidit à -10 C et ajoute en quinze minutes une solution de 412 mg du produit obtenu selon la préparation précédente dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse une heure à -10 C puis trente minutes à 0 C puis verse sous agitation dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec le mélange chloroforme-acétate d'éthyle-éthanol (60-30-10). On obtient 176 mg de produit que l'on purifie par empâtage dans l'éthanol. Après séchage, on obtient 152 mg d'éburnamonine racémique fondant à 204 C. REVENDICATIONS 1/ Les dérivés du tétrahydropyranne caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale IV dans laquelle R' représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 2/ Le 2-éthoxy 3-oxo tétrahydropyranne. 3/ Procédé de préparation des produits de formule générale IV tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur un 2-alcoyloxy 3-hydroxy tétrahydropyranne de formule générale III dans laquelle R' représente un radical alcoyle ayant de i à 4 atomes de carbone, un agent d'oxydation pour obtenir un dérivé du tétrahydropyranne de formule générale IV. 4/ Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent d'oxydation que l'on fait réagir sur un 2-alcoyloxy 3-hydroxy tétrahydropyranne de formule générale III, est le complexe anhydride chromique pyridine. 5/ Application des produits de formule générale IV, tels que définis à la revendication 1, à la préparation des produits de formule générale IX dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite les produits de formule générale IV, en présence d'un agent basique, par un dérivé phosphoré susceptible de substituer au groupement cétonique un groupement carbalcoxyméthylène =CH-COOR et obtient ainsi un dérivé du tétrahydropyranne de formule générale VI:: dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, correspondant à un produit de formule générale IX dans laquelle A représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et que l'on hydrolyse, si désiré, ce dérivé en milieu acide, pour obtenir un produit de formule générale VII dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et correspondant à un produit de formule générale IX dans laquelle A représente un atome d'hydrogène. 6/ Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent basique en présence duquel on fait réagir un dérivé phos phoré sur un 2-alcoyloxy 3-oxo tétrahydropyranne de formule générale IV est l'amidure de sodium. 7/ Application selon la revendication 5, caractérisée en ce que le dérivé phosphore que l'on fait réagir sur les produits de formule générale IV est un ester phosphonoacétique de formule générale V dans laquelle R1 et R, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.