FR 2219775 A1 19740927 FR 7407098 A 19740301 La présente invention se rapporte à de nouveaux acides ct dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques à acti vitré thérapeutique, à des procédés pour les préparer et à des compositions pharmaceutiques en contenant. Les nouveaux acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques de l'invention sont des composes de formule générale : où Q représente un radical de formule : X représente un atome d'hydrogéne ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxy inférieur et de préférence acdtoxy, ou bien le reste d'un agent nucléophile comme un radical azido, un radical carbamoyloxy, un radical S-Z, où Z représente un radical tétrazolyle, thiadiazo lyle, oxadiazolyle, isoxazolyle ou imidazolyle, ces radicaux hdt6- rocycliques pouvant porter des radicaux alkyle infdrieurs, R représente un radical hydroxyle ou méthoxy, ou un atome de chlore ou de brome, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 reprdsenteun atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical amino, (alkoxy inférieur )carbonylamino, comme t-butoxycarbonylamino, phényl (alkoxy inférieur) carbonylamino, p-nitrophényl (alkoxy inférieur) carbonylamino ou p-méthoxyphényl (alkoxy inférieur) carbonylamino, un radical acide sulfonique éventuellement converti cn sel de métal nlcaldn, de métal alcalino-terreux ou d'amine, ou bi en R2 représente un radical carbamoyle et E repré- sente l'atome d'hydrogène, un cation formant un sel ou un reste de'estérification pharmaceutiquement acceptable, de préférence qui confère aux composes de formule générale (I) de meilleures proprié- tés d'absorption après l'administration par voie orale à l'homme ou aux animaux. Des exemples de radicaux d'estérification connus pour a:néliorer les propriétés d'absorption après l'administration par voie orale sont ceux de formule -CH2 - 0 - CO - W, oii W représente un radical alkyle en channe droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de cations formant un scl sont les ions sodium, potassium et calcium, ainsi que. ceux dérivant d'amines convenables formant un sel. On qualifie d'"inférieurs" aux fins de l'invention les radicaux allyle, alkoxy et alcanoyle comptant au maximum 6 atomes de carbone et de préférence 1 N 4 atomes de carbone. Des exemples typiques de radicaux isoxazole-5-ylacétamido substitués intervenant dans la formule I sont les radicaux (3-hydroxyisoxazole-5-yl)acétamido, (3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido, (3-chloroisoxazole-5-yl)acétamido, (3-bromoisoxazole-5yl)acétamido, &alpha;-carbamoyl(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-carbamoyl(3-chloroisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-carbamoyl(3-bromo- isoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-bromo(3-hydroxy-4-bromoisoxazole-5-yl)- acétamido, &alpha;-bromo(3-méthoxy-4-bromoisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-chloro(3-méthoxy-4-chloroisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;(3-mé- thoxy-4-chloroisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;;-chloro(3-méthoxy-4-bro- moisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-chloro(3,4-chloroisoxazole-5-yl)- acétamido, &alpha;-amino(3-chloroisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-amino(3- bromoisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-amino(3-méthoxy-4-chloroisoxazole- 5-yl)acdtamido, a-amino(3-mdthoxy-4-bromoisoxazole-5-yl)acdtamido, (3,4-dichloroisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-sulfo(3-méthoxy-4-chloro- isoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-sulfo(3-méthoxy-4-bromoisoxazole-5-yl)- acétamido, &alpha;;-sulfo(3-hydroxy-4-chloroisoxazole-5-yl)acétamido, a-chloro(3-hydroxy-4-chloroisoxazole-5-yl)acdtamldo, a-chloro(3 hydroxyisoxazole-5-yI)acétami.do, a-bromo(3-hydroxyisoxazole-5-yl)- acétamido, &alpha;-sulfo(3-hydroxyisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-sulfo(3- chloroisoxazole-5-yl)acétamido, a-sulfo(3-bromoisoxazole-5-yl)- acétamido, &alpha;-sulfo(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido, &alpha;-amino(3- méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido, ainsi que leurs dérivés salifiés estérifies et aminoacylés, comme les radicaux phényl(alkoxy inférieur)carbonylamine, p-nitrophényl(alkoxy inférieur)carbonylamino et p-méthoxyphényl(alkoxy inférieur)carbonylamino qui en dérivent. Les composés de l'invention peuvent etre préparés suivant différents procédés dont chacun est une application d'un procédé classique pour la préparation des pénicillines et céphalospo- rines. Suivant un aspect de l'invention, on prépare les composés de formule générale (I) par réaction d'un acide ou dérivé d'acide 6-aminopénicillanique ou 7-aminocéphalosporanique de formule : ou X' a la signification indiquée à propos de X ci-dessus ou bien représente un radical protégé qui peut facilement être con verti en ceux repris dans la définition de X après l'acylations dans le cas où les radicaux représentés par X peuvent être influ -encés ou peuvent réagir dans les conditions de réaction et B' représente un reste d'estérification protecteur facile à éliminer, avec un ester actif, par exemple l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester p-nitrophénylique ou l'ester de N-hydroxysucctnimidique d'un acide de formule générale :: où R' et R' ont les significations indiquées à propos de R et de R2 précédemment, ou bien représentent des radicaux qi peuvent facilement être convertis en ceux indiqués pour R et R2 après la réaction. Des exemples de restes protecteurs faciles à miner représentés par E' sont notamment les radicaux silyle de formule (R3)2Si ou (R3)3Si- (oh chacun des symboles R3, identiques ou différents, représente un radical alkyle inférieur ou un radical alkyle intérieur halogéné, ou bien un radical phényle,alko:y inférieur ou benzyle), ou un radical benzyle éventuellement substitué (par exemple p-nitrobenzyle, p-mdthoxybenzyle), benzhydryle ou phé- nacyle (par exemple phénacyle halogéné en para) ou encore un radical 2,2,2-trichloréthyle, trityle, t-butyle, isobornyle ou adaunntyle. Un exemple de radical protégé représenté par X' est un radical silyloxy de formule (R )3SiO- (où R3 a la signification indiquée précédemment) qui peut aisément être converti en radical hydroxyle par hydrolyse. Des exemples de radicaux représentés par R' et R2 dans la formule VIII et pouvant aisément être convertis en radicaux représentés par R et R2 après la réaction sont les radicaux hydroxyle et amino silylés ainsi que les radicaux amino acyles convertibles,suivant des procédés classiquessen radicaux hydroxyle et amino libres. En remplacement des esters actifs,on peut prendre dsau- tres dérivés fonctionnels des acides de formule générale (VIII) convenant comme agents d'acylation pour un radical amino primaire. De tels dérivés sont notamment les chlorures d'acides, bromures d acides, anhydrides d'acides, y compris anhydrides mixtes formés avec des acides plus forts, comme des monoesters aliphatiques inférieurs de l'acide carbonique, des acides alkylsulfoniques et arylsulfoniques et des acides b encombrement stérique plus marqué comme l'acide diphénylacétique . En outre, on peut également prendre un azide d'acide ou un thioester actif, par exemple formé avec le thiophénol oú l'acide thioacétique. En variante, on peut condenser l'acide libre lui-même de fermule (VIII) avec l'acide 6-aminopénicillanique ou 7-minocéphalosporanique au moyen d'un carbodiimide (par exemple de dicyclohexylcarbodiimide). En remplacement des esters actifs, on peut également prendre un solide correspondant, c'est-à-dire un amide de l'acide correspondant dont l'atome d'azote de la fonction amide fait partie d'un cycle pentagonal quasi-aromatique contenant au moins 2 atomes d'a- zote, comme il en est de l'imidazole, du pyrazolc, des triazoles, da benzimidazole, du benzotriazole et de leurs dérivés substitués. Les procédés pour exécuter ces réactions donnant une pénicilline ou céphalosporine et les procédés appliqués pour isoler les produits résultants sont classiques (voirbrevetsanglais n 932.644, 957.570, 959.054, 952.519, 932.530, 967.108 et 967.890). Suivant-un procédé préféré pour préparer les composés de formule générale (I) on convertit un dérivé de l'acide 6-aminopénicillanique ou 7-aminocéphalosporanique,dans un solvant - organi- que inerte en atmosphère d'azote,en dérivé sil correspondant (de préférence par réaction avec un trl(alkyl inférieur)chloro- silane en présence d'une baso organique sous agitation) et on fait réagir le produit silylé résultant avec un chlorure d'un acide de formule générale (VIII)[préparé à partir d'un acide de formule (VIII) par réaction du chlorure de thionyle dans du tétrachlorure de carbone ou de l'éther diéthylique en présence d'une trace de diméthylformamide].Avantageusement, on ajoute goutte à goutte -le chlorure d'acide en solution dans un solvant organique inerte au mélange de réfaction en présence d'une base organique, cependant qu'on maintint la température à moins de 30 C et de préférence à la valeur ambiante, puis on agite le mélange deréaction à la tem pérature ambiante. L'acétate d'éthyle est préféré comme solvant organique inerte pour l'acylation et comme base organique on choisit la triéthylamine ou la quinoléine. On peut convertir le dérivé protégé obtenu par les procé- dés ci-dessus suivant des techniques classiques en acide pénicil- panique ou céphalosporanique correspondant , par exemple dans le cas où l'un des réactifs est un dérivé silylé,par exemple triphénylsi- lylé du composé de départ de formule (Y), (VI) ou (VII), le radical protecteur peut facilement cotre éliminé par hydrolyse pour donner l'acide correspondant de formule générale (I).D'autres radicaux convenables peuvent être éliminés par hydrolyse, hydrogénation ou substitution au moyen d'agents nucléophiles ou basiques, Suivant un autre procédé de l'invention pour préparer les composés de formule générale (I) on fait réagir un acide de formule générale (VIII) avec un dérivé d'acide 6-isocyanatopéni- cillanique ou 7-isocyanatocéphalosporanique do formule O-C=N-Q', où Q' représente un radical de formule (II) ou (III) contenant bes radicaux -COOE' et X', ou E' et X' ont les significations in diquécs précédemment.De préférence, le radical protégeant le radical carboxyle ou le radical hydroxyle éventuellement en présence dans le dérivé 6-isocyanatopénicillanique ou 7-isocyantocéphalo- sporanique servant de réactif est un radical tri(alkyl inférieur)silyle qui peut autre facilement éliminé du produit résultant par hydrolyse. La réaction entre l'acide carboxylique de formule (VIII) et l'isocyanate de formule OCN-Q' est exécutée dans un solvant organique inerte qui est de préférence le toluene, le dichlorométha- ne ou le benzonitrile. On peut prendre comme catalyseur une petite quantité d'une base organique, comme un imidazole substitué. La réaction progresse suivant le schéma indiqué ci-aprbs à propos des dérivés de l'acide pénicillanique. où A représente un reste de formule générale s dans laquelle E' et les autres symboles ont les significations Jn- diquées précédemment. On peut remplacer le radical COOE' du produit résultant par un radical COOH, par hydrolyse, hydrogénation ou substitution nu moyen d > un agent basique ou nucléophile au terme de la réaction. On peut prendre comme catalyseurs des composés choisis parmi a) les composés de formule générale : où R4 représente un ou plusieurs mais de préférence au maximum deux radicaux, donneurs d'électrons, comme des radicaux alkoxy in férieurs, aryloxy, aryl(aîkoxy inférieur), silyloxy, di(aîkyl vinférieur)amGno, silyl(alkyl inférieur)amino ou disilylsnlno, autres que les dérivées de la pyridine portant des radicaux donneurs d'électrons en positions 2 et 6 ainsi que leurs N-oxydes, le cycle de pyridine portant de préférence en position 4 un radical donneur d'électrons, comme un radical méthoxy, phénoxy, benzyloxy ou diméthylamino, et des exemples de telles pyridines convenant comme catalyseur étant la 4-méthoxypyridine et la 4-diméthylaminopyridine,de même que leurs N-oxydes; b) les composés de formule générale : dans la formule (XI) représentant l'atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants occupant les positions 4 et/ou 5 et choisis parmi les radicaux alkyle inférieurs, nlkényle inférieurs (par exemple vinyle ou allyle), alkoxy inférieurs, aryle (par exemple phényle), aryloxy, aryl(alkoxy inférieur), silyloxy, di(alkyl inférieur)amino, silyl(alkyl inférieur)amino et disilylamino et les atomes d'halogène, et R6 dans les formules (XI) et (XII) représentant un radical hydrocarboné aliphatique, par exemple un radical alkyle inférieur ou alkényle inférieur, ou bien un radical alkoxy inférieur, silyle (de préférence triméthylsilyle), cycloalkyle, aryle ou arylaliphatique hydrocarboné, comme benzyle ou styryle, cependant que R7 dans la formule (XI) représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, Y dans la formule (XII) représente le reste d'un cycle hydrocarboné, comptant de préférence 4 etomes de carbone ct pouvant comprendre des liaisons non satu rées (C=C), et R5 dans ia formule (XII) représente un ou plusieurs radicaux ou atomes repris dans la définition de R5 ù propos de la formule (XI) mais peut de plus représenter un radical nitro, ainsi que les N-oxydes des composés de formules (XI) et (XII) étant entendu que lorsque le symbole R5 ou R6 représente un radical aryle ou un radical contenant un radical aryle, ce radical aryle peut être substitué,par exemple par un radical alkoxy, comme méthoxy, et il convient de noter que les composés de formule (XII) sont notamment des benzimidazoles dans le cas où Y représente le reste d'un cycle de benzène, des exemples de catalyseurs de formules (XI) et (XII) étant donc le l-méthylimidazole, le l-benzylimidazole, le l-vinylimidazole, le 5-chloro-1-méthylimidazole, le 1-méthylbenzimidazole, le l-isopropylbenzimidazole, le 1-benzylbenzimidazole, le 5-méthoxy-1-phénylbenzimidazole et le 5 (ou 69-nitro-1-méthylbenzimidazole, et c) les composés de formule générale où R6 a la signification indiquée précédemment ainsi que leurs N-oxydes, un exemple de catalyseur de formule (XIII) étant lJimi- dazo[1,2-a]pyridine. De préférence, on applique ce mode de préparation lorsqu'il est impossi.ble de préparer des dérivés actifs des acides de formule (III) tels que des halogénures d'acides, anhydrides, esters actifs et ainsi de suite. Un autre procédé pour préparer les acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques de formule générale (I) consiste à faire réagir un composé 6-isocyanatopénicillanique ou 7-isocyanatocéphalosporanique de formule O=C=N-Q' (où Q' a la signification indiquée précédemment) avec un composé organométallique de formule A-MeI ou A-Me11-Hal (oh A a la signification in diquée précédemment, Me représente un atome métallique; par exemple de lithium, de sodium ou de magnésium, et les nombres I ou II indiquent la valence du métal, cependant que Hal représente un atome d'halogène et de préférence de chlore ou de brome), puis à hydrolyser le compost intermédiaire résultant pour éliminer on métallique ainsi que les radicaux hydrolysables protégeant éventuellement le rad-ical carboxyle ou le radical hydroxyle lorsque ce dernier est présent.On exécute la réaction dans un solvant organiv que anhydre dans des conditions favorisant une réaction d Grignard, de Reformatsky ou de type analogue et de préférence dans un solvant organique inerte en mélange avec une quantité déterminée au préalable d'un solvant aprotique fortement dipolaire, comme l'hexaméthylphosphorotriamide, la N-méthylpyrrolidone ou la tétraméthylurée. De préférence, on exécute ces réactions à des températures inférieures à -40 C, en général au moyen d'un excès molaire de l'orga- nométallique. Le plus avantageuscment,Me représente un atome de lithium et on exécute la réaction en présence de N,N,N',N'-tétra- méthyléthylènediamine à des températures inférieures à -50 0C. On exécute de préférence les deux derniers procédés, à savoir la réaction d > un composé de formule A-COOH, A-MeI ou A-MeII-Hal avec des composés de formule O=C=N-Q', en faisant réagir ces composés de formule O=C=N-Q' contenant les radicaux -COOEJ et X', où X' représente l'atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle estérifié, après auoi on peut convertir le radical X' en un autre radical repris dans la définition de X ,suivant des procédés classiques. Les isocyanates de départ de formule générale O=C=N-Q' (où Q' a la signification indiquée précédemment) peuvent s'obte- nir par réaction du phosgène avec des acides et dérivés d'acides 6-aminopénicillaniques ou 7-aminocéphalosporaniques de formule générale (où E' et X' ont les s-igniticatlons indiquées précédeniment et Z représente l'atome d'hydrogène ou un radical tel que le groupement Z-NH- soit facile à convertir en un radical isocyanato par réaction avec du phosgène) dans un solvant organique anhydre inerte pour convertir le radical amino éventuellement substitué en radi cal isocyanato sans modifier le systeme bicyclique.De préférence, Z représente un radical tri(alkyl inférieur)silyle corne tri- méthylsilyle. Lorsque Z représente un radical facile à éliminer, la réaction des composés avec le phosgène progresse plus régulié- rement dans les mêmes conditions que dans le cas où Z représent.e l'atome d'hydrogène. On préfère le toluNne ou le dichlorométhane, éventuellement en mélange, comme solvant organique. Pour faciliter la réaction, on peut ajouter une base organique au milieu de réaction en vue de fixer le chlorure dthydrogène formé, des amines tertiaires comme la triéthylamine et la N-éthylpipéridine étant avantageuses à cette fin. La réaction des composés de formule (XIV) ou (XV) avec le phosgène doit etre exécute à des températures relativement basses, qui sont avantageusement égales ou inférieures à -20 C et de préférence de -40 C. ta destruction du système bicyclique est ainsi totalement ou virtuellement totalement empêchée. Il convient de noter que les composés de formule gêné- rale (I) contenant le radical de formule (III) peuvent égalcment être obtenus par réaction d'extension de cycle à partir de composés de formule générale : où Q't représente un radical de formule dans laquelle E, Ri et R' ont les significations indiquées pré- cédemment. Suivant ces derniers procédés indiqués, on chauffe des dérivés du sulfoxyde d'acide pénicillanique correspondant jusqu'à 1600C en présence d'un catalyseur et de préférence aussi d'un agent de déshydratation (c'est-à-dire captant l'eau). Ces modes de synthèse sont classiques et sont dderits, par exemple, dans les brevets anglais n 1.299.734, 1.312.232, 1.312.233, 1.312.234 et 1.312.235, dans le brevet sud-africain n 71/01014 ct dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.275.626, 3.591.585 et 3.632.850.Par exemple, on prépare les composés de formule géné- rale (I) contenant un radical de formule (III) par un procédé suivant lequel on convertit un composé de formule générale (XVI) où Q" représente un radical de formule (XVII) ou (XVIII) et E. représent l'atome d'hydrogène en un anhydride ou ester et de pré- férence un dérivé silylt, si la chose est nécessaire, en chauffant l'anhydride d'acide ou l'ester à une température pouvant atteindre au maximum 160 C dans un solvant organique inerte sec en sence daun acide anhydre propre à provoquer une extension de cy- cle de péname,en présence d'un composé silice capable a) de prélever l'eau formée durant la réaction d'extension de cycle de péname assez rapidement pour empêcher cette eau d'hydrolyser l'anhydride d'acide ou l'ester, par exemple silylique,en présence et b) de former des produits neutres ou basiques par hydrolyse, cet acide étant suffisamment fort pour ne pas subir la silylation ou tout au moins pas dans une mesure sensible dans les conditions de réaction. De préfe'rence,comme composé silicié,on prend du N,Obis(triméthylsilyl)acétamide, du N,O-bis(triméthylsilyl)trifluoroacétamide, du N,N-bis(triméthylsilyl)carbodiimide, du N-(triméthylsilyl)acétamide, du N-méthyl-N-(triméthylsilyl)acétamide, du --méthyl-N-(triméthylsilyl)formamide, de la N-(triméthylsilyl)-2- pyrrolidone, de laN-(triéthylsilyl)urée, de la N,N'-bis(triméthyl- silyl)urée, du N-(triphénylsilyl)carbamate d'éthyle, du trimétlyl- silyldiméthylsulfoximide, du N-(triméthylsilyl)-N-méthyltrifluoroacétamide ou du triméthylsilylimidazole.Le plus avantageusement, on prend le N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide ou la N,N'-bis(tri- méthylsilyl)urée avec du bromure d'hydrogène ou du chlorure d'hydrogène comme acide anhydre catalytique. Le bromure d'hydrogène ou le chlorure d'hydrogène peut etre incorporé au mélange de réaction tel quel ou en mélange avec une base azotée telle que la pyridine, une pyridine substituée, la quinoléine, une quinoléine substitube, l'imidazole ou un imtdazole substitut. De préférence, les températures sont de 60 à 130 C et le plus avantageusement de 70 à 110 0C. De préférence, on prend, par mole do sulfoxyde d'acide pénicillanique, 1 à 4 moles de bromure d'hydrogène ou de chlorure d'hydrogène, 1,5 à 15 moles de base azotée, cours l'&alpha;-picoline, la quantité de base excédant toujours la quantité d'acide, et 2 à 4 moles de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide et on exécute la réaction à une température de 80 à 100 C dans un solvant organique inerte sec, comme le dioxanne. Il convient de noter également que les composés de for- mule générale (I) contcnant un radical de formule (IV) ou les composés de formule (XVI) contenant un radical de formule (XVII) ou (XVIII) peuvent également entre obtenus à partir des dérivés de l'acide pénicillanique ou céphalosporanique correspondants sui- vant des techniques d'oxydation classiques appropriées. Il convient de noter de plus que le radical méthyle dventuellement substitué porté dans la position 3 du cycle d'acide céphalosporanique peut aussi être transformé en un radical méthyle substitué davantage préféré au cours d'un stade de réaction ult4- rieur, après l'exécution des réactions ci-dessus donnant la cépha losporine intermédiaire. Les réactifs utilisés dans les réactions ci-dessus sont des composés connus disponibles dans le commerce ou bien sont de nouveaux composés qui peuvent être obtenus suivant des procédés généralement classiques ou encore dérivent de composés qui peuvent être préparés suivant des procédés classiques à partir des composés de départ appropriés,suivant les procédés décrits à propos de composés connus. Les composés qui sont nouveaux de même que leur préparation constituent également des objets de l'invention. Ainsi, les composés de départ que sont l'acide 3-chloroisoxazole-5-ylacétique et ses dérivés substitués en position 4 et en position alpha, les acides 3-bromoisoxazole-5-ylacétiques substitués en position 4 et en position alpha, à l'exception de ceux dans la formule desquels R2 représente l'atome de brome, les acides 3-méthoxyisoxazole-5-ylacétiques substitués en position 4 et en position alpha et les acides 3-hydroxyisoxazole-5-ylacéti- que éventuellement estérifiés substitués en position 4 et en position alpha, à l'exception de ceux dans la formule desquels R2 représente le radical amino ou atome de brome, sont des composés nouveaux. Un intermédiaire essentiel pour la synthèse des acides isoxazole-5-ylacétiques substitués de formule VIII de départ pour la préparation des pénicillines et céphalosporines et de leurs dérivés est le 3-hydroxy-5-méthylisoxazole. Ce composé peut être synthé tisd de la manière décritc,par exemple, dans les brc-vcts des Etats- Unis d'Amérique n 3.544.584 et 3.687.968 et dans le brevet correspondant des Pays-Bas n 130.992 ainsi que dans Helv. Chim. Acta 50 137 (196?). Par exemple, on peut préparer le 3-hydroxy-5-mé- thylisoxazole par réaction de l'hydroxylamine avec du tétrolate d'éthyle dans de l'éthanol. Par silylation du 3-hydroxr-5-.néthy:l.isoxazole résultant, puis réaction avec du n-butyllithium à environ -700C dans un solvant approprié, on obtient, après réaction avec du dioxyde de carbone (introduit à l'état gazeux ou par vcrsage de- la solution contenant le composé du lithium sur du dioxyde de carbone solide) l'acide 3-hydroxyisoxazole-5-ylacétique avec un bon rendement. Une difficulté de la réaction des 3-hydroxyisoxazoles avec des agents de méthylation (pour la préparation du 3-méthoxyisoxazole correspondant) est que les composés tautomères réagir sent aussi et qu'on n'obtient donc pas seulement le composé 0-mé- thylé mais également le composé N-mdthyld. Cependant, il est possible de séparer aisément les divers produits par simple distilla- tion sous vide. On peut exécuter la lithiation des 5-méthylisoxazoles substi tués en position 3 et éventuellement en position lF et la carboxydation suivant des procédés classiques [voir K. Bowden, J. Chem. Soc. (1968) page 172 et R.G. Micetich, Can. Journ. Chem. 48, page 2009 (1970)]. On peut synthétiser d'autres acides isoxazole-5-ylacétiques substitués(dans la formule desquels R représente le radical hydroxyle ou méthoxy et dans lesquels d'autres substituants re présentés-par R1 et.R2 ont été introduits) à partir, par exemple, de 3-hydroxy(ou méthoxy)-5-méthylisoxazole. Par exemple, on peut aisément préparer les composés 4-bromés par simple bromation de l'intermédiaire essentiel à environ 600C dans de l'acide acétique comme solvant. Lalithiation et la carhoxylation ultérieure donnent des composés intermédiaires convenant pour la préparation de nombreux autres acides isoxazole-5-ylacétiques substitués en positions 3-- et 4. On peut préparer de manière analogue les composés 4-chlorés correspndants. On peut substituer (R2) le radical méthylène des acides isoxazole-5-ylacétiques par bromation radicalaire au moyen de N-bromosuccinimide ou de 1,3-dibromo-5,5-diméthylhydantoîne dans un solvant inerte, comme un hydrocarbure chloré,avec initiation au moyen d'un peroxyde ou d'un rayonnement ultraviolet.On peut substituer les acides &alpha;-bromoacétiques obtenus au moyen des divers agents nucléophiles pour introduire des substituants, tes que des radicaux amino et sulfo suivant des procédés classiqus. On peut également substituer (R2) le radical méthyle ne des acides isoxazole-5-ylacétiques par &alpha;-lithiation des acides isoxazole-5-ylacétiques et réaction ultérieure de l'acide lithié avec un réactif approprié, tel que le chlore ou le bronze pour obtenir le composé correspondant portant le substituant R2 recherché en position alpha par rapport au radical carboxyle. On peut soumettre-les 3-méthoy.y-5(méthyl substitué )- isoxazoles et les dérivés 3-hydroxylés correspondants, de préférence ceux contenant comme substituants,par exemple, un radical carbamoyle ou un radical acide sulfonique protégé,à à une a-lithiation, puis à une réaction avec les composés de formule O=C-N-Q' (où- Q' a la signification indiquée précédemment) à environ -600C dans un solvant inerte, comme le tétrahydrofurannen. On peut obtenir les composés intermédiaires importants que sont le 3-chloro-5-méthylisoxazole et le 3-bromo-5-méthylisogazole suivant des procédés classiques, par exemple comme décrit dans Gazz. Chim. Vital. 91, 47 (1961), ibidem 99, 1107 (1969) et dans Chemistry and Industry (1957), 1650, cette derniere référence se rapportant à la préparation de ss-nitrocétones intermédiaires par réaction des ss-halogénoéthylalkylcétones correspondantes avec du nitrite de sodium dans du diméthylformamide, puis cyclisation des ss-nitrocétones par chauffage en présence d'acide chlorhydrique ou d'acide bromhydrique concentré avec formation d'un 3-chloro (ou bromo)isoxazole dont l'atome d'halogène a une faible réactivité.Par conversion directe du radical 5-méthyle en un radical acide acétique suivant des procédés tels que ceux décrits précédem- ment, on obtient l'acide 3-chloroisoxazole-5-ylacétique ou 3-bro moisoxazole-5-ylacdtique correspondant qui peut éventuellement être converti. en un dérivé a-substitué correspondant et en dérivé 4-substitué correspondant de la manière décrite précédemment. En variante, on peut convertir le 3-bromo(ou 3-chloro)5-méthylisoxazole intermédiaire en 3-méthoxy-5-méthlisoxazole qui, à son tour, peut être converti par lithiation et carboxylation en acide 3-méthoxyisoxazole-5-ylacétique et en acide 3-méthoxy-5-méthylisoxazole-4-carboxylique ou en variante on peut conver tir directement l'acide 3-bromo(ou 3-chloro)isoxazole-5-ylacétique au moyen d'hydroxyde de potassium dans du méthanol cn le com- posé 3-méthoxylé. I1 convient de noter que tous les intermédiaires de formule A-MeI et A-MeII-hal (où A a la signification indiquée précédemment) peuvent être mis à réagir directement avec les dérivés de l'acide 6-isocyanatopénicillanique ou 7-isoyanatocéphalospo- ranique comme indiqué précédemment. Des composés typiques de l'invention sont l'acide 7 [(3-hydroxyisoxazole-5-yl)acétamido]3-acétoxyméthyl-3-céphème4-carboxyliqie, l'acide 6-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]pénicillanique, l'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxyliqie, l'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[&alpha;;-bromo-(3-méthoxy-4-bromoisoxazole-5-yl)acétamido]- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 6-[3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]pénicillanique, l'acidé 7-[3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-/ 3,4 dichloroisoxazole-5-ylaeétamldo-7-3-acetoxymdth 3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-azidométhyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[3 méthoxyisoxazole-5-ylacétamidoj-3-azidométhyl-3-céphème-4-carbo- xylique, l'acide 7-[3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-{(5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]-3- t (5-méthyl1,3,4-thiadiazolo-2)-ylthiméthyl}-3-céphème-4-carboxylique, le R)-sulfoxyde de l'acide 7-[3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[&alpha;-carbamoyl(3-méthoxy isoxazole-5-yl ) acétamido7-3-acétoxyméthyl-3-céphène-4-carboxyli- que, l'acide 6-[&alpha;-amino(3-chloroisoxazole-5-yl)acétamido]péni- cillanique, l'acide 7-[&alpha;-amino(3-chloroisoxazole-5-yl)acétamido]- 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]-3-{(1-méthylimidazole-2-yl)-thiométhyl]3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-{(1-méthylimidazole-2-al)thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]-3-{(1-méthyltétrazole-5-yl)-thiométhyl]3-céphème-4-carboxylique, l'acide 6 [&alpha;;-amino(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]pénicillanique, l'acide 7-[&alpha;-amino(3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]-3-acétoxymé- thyl-3-céphème-4-carboxylique et l'acide 7-[3-chloroisoxazole-5 ylacétamido]-3-{(1-méthyltétrazole-5-yl)-thiométhyl}-3-céphème h-earboxylique, et leurs sels et esters pharmaceutiquement ace?p- tables, par exemple leurs sels de sodium et leurs esters t-buta noyloxyméthyliqucs. Les nouveaux. acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques de formule générale (I) ont des propriétés antibiotiques qui les rendent utiles comme médicasnents pour l'hom- me et les animaux, pris isolément ou en mélange avec d'autres agents à actIvité pharmaceutique connus. Les nouveaux composés de formule générale (I) ont une activité in- vitro qui subit favorablement la comparaison avec celle des antibiotiques a cycle de ss-lactame connus et sont en particulier utiles contre des organismes Gram-positifs (Bacillus sub tilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus haer.olyticus ) et en outre, ont une bonne activité à l'égard des staphylocoques résis- tant à la pénicilline ainsi qu'à l'égard des organismes Gram-né- gatifs (Pasteurella multocida, Klebsiella pneumoniae et Salmonella dublin) spécialement dans le cas des composés dans la formule desquels R représente le radical méthoxy, l'atome de chlore ou de brome ou un radical amino, R1 représente l'atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, et R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical amino ou acide sulfonique éventuellement sous forme de sel de sodium, de potassium, de calcium ou d'amine, et plus spécialement des composés dans la formule desquels R représente l'atome de chlore ou le radical métiioxy, R1 représente l'atome d'hydrogène, de chlore ou de brome et R2 représente l'atome d'hydrogène,et de manière particulière des composés dans la formule desquels Q représente un radical de formule II ou III, X représente le radical acétoxy, azido-5-méthyl-l,3,4-thia- diazole-2-ylthio, l-méthylimidazole-2-ylthio ou l-méthyltétrazole 5-ylthio, et E représente l'atome d'hydrogène ou un cation formant un sel. Les composés de formule générale (I) sont de préférence utilisés à des fins thérapeutiques sous forme d'un sel non toxique tel que le sel de sodium, de potassium ou de calcium. D'autres sels appropriés sontsnotammentsles sels non toxiques qui cristallisent bien et sont formés avec des bases organiques telles que des amines comme les trialkylamines, la procalne et la dibenzylamine. Pour le traitement des infections bactériennes, on peut adïrnistrer les composés antibactériens de l'invention par voie topique, orale ou parentérale suivant les modes opératoires clas- saques pour l'administration des antibiotiques. Les composés de l'invention sont administrés sous forme de doses unitaire; conte n?nt une quantité efficace de l'agent actif, on association avec des véhicules ou excipients physiologiquement acceptables appropries. Les doses unitaires peuvent se présenter sous forme de préparations liquides, par exemple de solutions, suspensions, disperlions ou émulsions ou sous forme solide, par exemple de poudres, de comprimés, de capsules et ainsi de suite. L'invention a donc également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant une quantité efficace de l'un des composés auxquels elle se rapportesen association avec un véhicule ou excipient inerte approprié. Ces compositions thérapeutiques peuvent également comprendre un ou plusieurs constituants thérapeutiques, en plus du composé de l'invention. Par "quantité efficace" on entend aux fins de l'invention une quantité qui suffit pour détruire ou inhiber la croissance ce des microorganismes sensibles lors de l'administration de la manière habituelle, c'est-à-dire une quantité qui suffit pour maîtriser la croissance des bactéries. Il est possible de déterminer facilement la quantité qui est efficace par des procédés normalisés permettant de déterminer l'activité relative des agents antibactériens lors de leur utilisation à l'égard d'organismes sensibles, suivant les divers modes d'administration possibles. Des véhicules- et excipients appropriés sont les divers constituants physiologiquement acceptables avantageux qui peuvent faciliter l'administration de l'agent thérapeutiquement actif. Les véhicules peuvent remplir une fonction auxiliaire, par exemple servir de diluants, d'agentsmasquant l'arôme, de liants, d'agents différant effet ou de stabilisants. Des exemples de véhicules sont notamment l'eau qui peut contenir de la gélatine, de la goan- me arabique, un alginate, du dextrane, de la polyvinylpyrrolldone ou de la carboxyméthylcellulose sodique, l'méthanol aqueux, un sirop, une solution saline isotonique, une solution glucosée isotonique, l'amidon, le lactose ou une autre substance de ce genre couramment utilisée dans l'industrie pharmaceutique et vétérinaire. Suivant d'autres aspects, l'invention a pour objet un procédé pour inhiber la croissance des bactéries, suIvant lequel on applique sur l'habitat des bactéries une quantité efficace des composés antibactériens décrits. Ainsi, le procédé peut être appliqué au traitement des infections bactériennes chez les animaux par administration à l'hôte d'une quantité efficace d'un composé antibactérlen. Les nouveaux acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques de formule (I) peuvent également etre utilisés comme agents favorisant la croissance chez les ruminants. Ils sont également utiles dans les applications in vitro, par exemple comme liquides de désinfection, en une concentration de 0,1 à 1% en poids, en solution ou en suspension dans un véhicu- le inerte approprié permettant l'application par lavage ou pulvérisation. L'invention est illustrée par les exemple; suivants. EXEMPLE 1. Préparation de l'acide 7-[(3-hydroxyisoxazole-5-yl)acétamido]céphalosporanique A jl5 mg (5 millimoles) d'acide 3-hydroxyisoxazole-5-yl- acétique dans 20 ml de chlorure de méthylène sec et 5 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 19 ml d'une solution toluénique de 10 millimoles de 7-isocyanatocéphalosporanate de diméthylsilyle et quelques gouttes de N-vinylimidazole en atmosphère d'azote. On agite le mélange à la température ambiante et on mesure de temps à autre le dégagement de dioxyde de carbone. Après 6 heures, le dégagement de dioxyde de carbone a cessé et on vtrse le mélange dans un mélange de 50 ml d'eau glacée et de 50 ml d'éther diéthylique et, après hydrolyse à pH 4,0 on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle à pH 7,0. On exécute des extractions à un pH de 4,0 à 2,5. Après séchage sur du sulfate de magnésium et concentration, on obtient un solide qui apparat être un mélange du composé recherché et de N,N'-bis(7-cphalosporanyl)urée (environ 40 moles %). Par chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen de mélanges d'éther diéthylique et d'acdta- te d'éthyle, on isole 530 mg du composé recherché (26%) sous une forme relativement pure. Spectre infrarouge (pastille. de KBr, valeurs en cm-1): 3.320, 1.780, 1.735, 1.700, 1.680, 1.630, 1.385, 1.235. Spectre dc résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré + un peu de DCOOD, 60 MHz, valeurs de 5 en ppm): 1,97 (singulet, 3H); 3,52 (multiplet, # 2H); 3,66 (singulet, 2H); 4,84 (Quadruplet, J = 13 liz) et 5,03 (doublet, J = 4, 7 Hz) ensem- ble 3H; 5,67 (doublet, J = 4,7, 1H); 5,84 (singulet, 1H). EXEMPLE 2. Préparation du 6-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]pénicillanate de sodium On ajoute 3 gouttes de N-vinylimidazole à un mélange de 785 mg d'acide 3-méthoxyisoxazole-5-ylacétique et de 1,62 g (5- millimoles) de 6-isocyanatopénicillanate de triméthylsilyle dans 20 ml de chlorure de méthylène sec en atmosphère d'azote. Immédiatement commence un dégagement de dioxyde de carbone. Après 10 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange dc réaction dans 25 ml d'eau glacée, on l'hydrolyse à pH 3, puis on sépare les phases à pH 6,0. On extrait la phase aqueuse restante avec des mélange d'éther diéthylique et d'acétate d'éthyle à un pH d'environ 4,5 à 4,0.Après séchage sur du sulfate de magnésium et traitement par du charbon, on concentre les phases organiques combinées jusqu'à un petit volume et on ajoute alors 1 millimole par ml d'une solution acétonique d'hexanoate de so- dium. On collecte par filtration le produit résultant qu'on lave à l'acétate d'éthyle et à l'éther diéthylique et qu'on sèche. On obtient ainsi le composé recherché avec un rendement de 34%. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm-1): 3.400, 1.765, 1.670, 1.620, 1.510, 1.460, 1.410, 1.035. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré + un peu de DCOOD, 60 MHz, valeurs de 6 en ppm): 1,52 et 1,63 (deux singulets, ensemble 6H); 3,77 (2H); 3,88 (singulet, 3H); 4,26 (singulet, 1H); environ.5,5 (multiplet, 2H); 6,01 (singulet, 1H). EXEMPLE 3. Préparation de l'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]céphalosporanique On silyle 1,36 g (5 millimoles) d'acide 7-aminocéphalosporanique dans de l'acétate d'éthyle au moyen de 1,3 ml de triméthylchlorosilane en présence de 1,4 ml de triéthylamine. A la solution résultante, on ajoute, après addition de 0,59 ml de quinoléine, une solution de chlorure de 3-méthoxyisoxazole-5-ylacétyle (préparé à partir de 785 mg ou 5 millimoles d'acide 3-métho- xyisoxazole-5-ylacétique et de chlorure de thionyle) dans 5 ml d'acétate d'éthyle. La température s'élève jusqu'à environ 5 C. On agite le mélange de réaction pendant encore 30 minutes, puis on le verse dans de l'eau et on extrait le produit de la phaso aqueuse avec de l'acétate d'éthyle à un pH d'environ 5,0 à 3,0. Après séchage sur du sulfate de magnésium et traitement par du charbon, on concentre les phases organiques combinées. On collecte le produit recherché qui a cristallisé, on le lave et on le sèche sous vide pour obtenir ainsi 1,17 g (56%) du produit. Suivant la chromatographie en couche mince, le composé est très pur. Spectre infrarouge (pastille. de KBr, valeurs en cm-1): 3.260, 1.775, 1.750, 1.705, 1.675, 1.630, 1.545, 1.415, 1.240, 1.040. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexa deutdré, 60 MHz, valeurs de 6 en ppm): 2,04 (singulet, 3H); 3,59 multiplet, # 2H); 3,76 (singulet, 2H), 3,88 (singulet, 3H); 4,87 (quadruplet, J' # 13 Hz) et 5,12 (doublet, J = 4,7 Hz) ensemble 3H; 5,70 (quadruplet,J = 4,7 Hz, J" = 7,7 Hz, lH); 6,04 (singulet, 1H); 9,17 (doublet, J" = 8,0 Hz).. EXEMPLE 4. On prépare les composés ci-après de la manière décrite aux exemples 2 et 3. A. Acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]désacétoxy céphalosporanique A partir de 1,07 g (5 millimoles) d'acide 7-aminodésa- cétoxycéphalosporanique et de chlorure de 3-méthoxyisozazole-5- ylacétyle, on obtient 1,3 g (83ç) du composé pur suivant la chromatographie en couche mince. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm-1): 3.280, 1.775, 1.725, 1.660, 1.630, 1.550, 1.530, 1.415, 1.220, 1.040. Spectre de résonance magnétique des protons (dimAthylsulfoxyde hexadeutéré, 60 Hz, valeurs de 6 en ppm): 2,04 (singulet, 3H); 3,47 (multiplet, #2H); 3,75 (singulet, 2H)-; 3,87 (singulet, 3H); 5,05 (doublet, J = 4,7, 1H); 5,67 (quadruplet,J = 4,5, J' = 7,7, 1H); 6,04 (singulet, 1H); 9,09 (doublet, J' = B. 7-/ a-bromo-(3-mdthoxy-W-bromoisoxazole-S-vl)acétamido 7céphalosporanate de sodium A partir de 815 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique et de 1,0 g d'acide &alpha;-bromo-(3-méthoxy-4-bromoisoxazole-5-yl)acétique on obtient 900 mg (51%) du composé ci-dessus après traitement de l'acide céphalosporanique formé au moyen d'hexanoate de sodium, corme indiqué à l'exemple 2. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm-1): 3.400, 1.760, l735, 1.680, 1.605, 1.530, 1.410r 1.235. EXEMPLE 5. On prépare les composés ci-après de la manière décrite aux exemples et 3. A. 6-(3-Chloroisoxazole-5-ylacétamido)pénicillanate de sodium A partir de 1,0 g d'acide 3-chloroisoxazole-5-ylacétSque et de 1,3 g d'acide 6-aminopénicillanique, on obtient 1,47 g (60%) du composé recherché. Spectre infrarouge (pastile de KBr, valeurs en cm-1): #3.400, 3.340, 1.775, 1.710, 1.620 ct 1.505. Spectre de résonance magnétique des protons diméthylsulfoxyde hexadeutéré, valeurs de 6 en ppm): 1,51 (singulet) et 1,61 (singulet) ensemble 6H; 3,93 (singulet) et 3,96 (singulet) ensemble 3H;-5,28-5,44 (multiplet, 2H); 6,64 (singulet, 1H); 8,98 (doublet, J#8 Hz, 1H). B. 7-(3-Chloroisoxazole-5-ylacétamido)céphalosporanate de sodium A partir de 1,6 g d'acide 3-chloroisoxazole-5-ylacétique et de 2,7 g d'acide 7-aminocêphalosporanique, on obtient 2,19 g (50%) du composé recherché. Spectre infrarouge (pastille. de-KBr, valeurs en cm-1 1): + 3.i50, 3.300, 1.770, 1.470 (épaulement), 1.675, 1.615, 1.560, 1.390, 1.250. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, valeurs de # en ppm): 2,02 (singulet, 3H); 3,05-3,72 (multiplet, J #17 Hz, 2H); 3,92 (singulet, 2H); 4,70-5,19 (qua druplet, J#12 Hz) et 4,98 (doublet, J#4,7 Hz) ensemble 3H; 5,5 (quadruplet, J#4,7 Hz, et J' Hz, 1H); 6,64 (singulet, 1H); 9,25 (doublet, J'#8 Hz, 1H). C. 7-[3,4-Dichloroisoxazole-5-ylacétamido]céphalosporanate de sodium A partir de 920 mg d'acide 3,4-dichloroisoxazole-5-yl- acétique et de 1,17 g d'acide 7-aminocéphalosporanique,on obtient 724 mg (32%) du composé recherché. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm-1): 3.400, 1.760, 1.740 (épaulement), 1.670, 1.605, 1.380, 1.240. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, valeurs de # en ppm): 2;02 (singulet, 3H); 3,42 (multiplet); 4,02 (singulet, 2H); 4,69-5,18 (quadruplet, J#12 Hz) et 4,99 (doublet, J #4,7 Hz) ensemble 311; 5,45-5,63 quadruplet, J#4,7 Hz et J'#8,2 Hz, 1H); 9,33 (doublet, J'#8,2 Hz, 1H). EXEMPLE 6. Préparation de l'acide 7-(3-chloroisoxazole-5-ylacétamido)-3-azidométhyl-3-céphème-4-carboxylique Sous un-courant continu d'azote sec, on silyle 2,04 g (7,5 millimoles) d'acide 7-amino-3-azidométhyl-3-céphème-4-carboxylique dans 20 ml d'acétate d'éthyle par addition de 2,28 ml de triéthylamine et de 2,08 ml de triméthylclorosilane à 0 C et en agitant ensuite le mélange de réaction pendant 30 minutes à la température ambiante. On ajoute rapidement une solution de chlorure de 3-chloroisoxazole-5-ylacétyle [préparé dans du tétrachlorure de carbone à partir de 1,29 g (8 millimoles) d'acide 3-chloroisoxazole-5ylacétique et de 0,88 ml de chlorure de thionyle) et d'une quantié catalytique de diméthylformamide] dans 15 ml d'acétate d'éthyle au dérivé à structure céphène silylé après addition de 1,08 ml de quinoléine. Après 1 heure d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans un mélange de 75 ml d'eau glacée et de 25 ml d'acétate d'éthyle à pII 4, après quoi on sépa- re les phases à pH 8.Ensuite, on extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque reprise pour des valeurs décrois- santes du pH. On combine les phases organiques d'un pH de 6 à 4 contenant le composé recherché, on lave le mélange à l'eau, on le sèche sur du sulfate de magnésium et, après traitement par du charbon, on le concentre sous vide. On obtient ainsi 1,28 g (40%) d'un produit légèrement coloré qui est le composé recherché. Spectre infrarouge (pastille de XBr, valeurs en cm-1): 3.260, 2.110, 1.770, 1.715, 1.660, 1.540, 1.375, 1.235. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré + un peu de DCOOD, valeurs de S en ppm): 3,58 (multia plet, 2H); 3,92 (singulet, #2H); 3,75-4,63 (quadruplet, J#13 Hz, 2H); 5,01 (doublet, J#5 Hz, 1H); 5,75 (doublet, J#5 Hz, 1H); 6,52 (singulet, 1H). EXEMPLE 7. On prépare le composé ci-après d'une manière semblable à celle décrite à l'exemple 6 : 7-(3-Méthoxyisoxazole-5-ylacétamide)-3-azidométhyl-3-céphème-4 carboxylate de sodium On part de 2,29 g (9,0 millionoles) d'acide 7-amino-3- azidométhyl-3-céphème-4-carboxylique et de 1,41 g (9,0 millimoles) d'acide 3-méthoxyisoxazole-5-ylacétique pour obtenir ainsi 2,0 g (53%) de produit recherché. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm-1): 3.400, 3.270, 2.120, 1.750, 1.660, 1.610, 1.520, 1.410, 1.365, 1.030. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré + un peu de DCOOD, valeurs de # en ppm): 3,58 (multiplet, #2H); 3,75 (singulet, 2H); 3,87 (singulet, 3H); 3,74-4,61 (quadruplet, J = 13,5 hz, 2H); 5,10 (doublet, 1H); 5,74 (doublet, 1H); 6,02 (singulet, 1H). EXEMPLE 8. Préparation du 7-(3-chloroisoxazole-5-ylacétamido)-3-{(5-méthyl1,3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylate de sodium On ajoute en une fois une solution de chlorure de 3 chloroisoxazole-5-ylacétyle Zprépare'. dans le tdtrachlorure de carbone à partir de 404 mg (2,5 millimoles) d'acide 3-chloroisoxazole5-ylacétique et de 0,25 ml de chlorure de thionyle avec une goutte de diméthylformamide] dans de l'acétate d'éthyle à une solution dans l'acétate d'éthyle d'acide 7-amino-3-{(5-méthyl-1,3,4-thia- diazole-2-yl)-thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylique silylé (silylation au moyen de triéthylamine et de triméthylchlorosilane à la température ambiante) après addition de 0,30 ml de quinoléine. Après 30 minutes d'agitation à la température ambiante, on hydrolyse le mélange de réaction avec de l'eau glacée à pH 4. On sépare les phases à pH 7 et on extrait la phase aqueuse pour des valeurs décroissantes du pH. On combine les phases d'un pH de 5,5 à 3,5, on lave le mélange avec un peu d'eau glacée et on le sèche sur du sulfate de magnésium. Par concentration de la solution, après traitement par du charbon, on obtient un solide qu'on reprend dans l'acétone sèche. A cette solution, on ajoute une quantité équivalente (environ 1 millimole par ml) d'une solution d'octanoate de sodium. Après dilution à l'éther diéthylicue, on collecte par filtration sur un filtre en verre le sel de sodium précipité qu'on lave à l'éther didthylique et qu'on sèche. On obtient ainsi 750 mg (60ss) d'un solide légèrement coloré qui est le composé recherché. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm-1): t 3.400, 3.270, 1.760, 1.660. 1.605, 1.545, 1.375. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré + un peu de DCOOD, valeurs de 6 cn ppm): 2,70 (singulet1 3H); 3,70 (multiplet, 2H); 3,92 (singulet, 2H); 4,12-4,65 (quadruplet, J#13,5 Hz, 2H); 5,09 (doublet, J#5 Hz, 1H); 5,73 (doublet, J#5 Hz, 1H) et 6,52 (singulet, 1H). EXEMPLE 9. On prépare le composé ci-après de la manière décrite à l'exemple 8. 7-(3-Méthoxyisoxazole-5-ylacétamido)-3-{(5-méthyl-1,3,4zole-2-yl)-thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylate de sodium On part de 785 mg d'acide 3-méthoxyisoxazole-5-ylacéti- que et de 1,72 g (5 millimoles) d'acide 7-amino-3-t(5-méthyl-1,3,4- thiadiazole-2-yl)-thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylique pour obtenir 1.300 mg du composé recherché (51%). Spectre infrarouge (pastille de XBr, valeurs en ppm) : t 3.400, 3.300, 1.765, 1..675, 1.620, 1.525, 1.465, 1.420. Spectre de résonance magnétique des protons (diméthylsulfoxyde hexadeutéré, valeurs de # en ppm): 2,69 (singulet, 3H),- 3,58 (multiplet) et 3,77 (singulet) et 3,88 (singulet) ensemble 7H; 4,47 (multiplet, 2H); 5,03 (doublet, J#5 Hz, 1H); 5,58 (quadru plet, J#5 5 Hz et J'= 8 Hz, 1H); 6,05 (singulet, 1H); 9,19 (doublet, J'#8 Hz, 1H) EXEMPLE 10. Préparation du (R)-sulfoxyde de l'acide 7-(3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido)-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique On silyle 1,06 g (4,6 millimoles)de (R)-sulfoxyde de l'acide 7-aminodésacétoxycéphalosporanique dans 30 ml d'acétate d'éthyle pur au moyen de 2 ml de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide à une température de 30 à 50 C pendant 2 heures 30 minutes.A la solution résultante, on ajoute 0,55 ml de quinoléine et une solution de chlorure de 3-méthoxy isoxazole-5-ylacétyl e [préparé à partir de 725 mg (4,6 millimoles) d'acide 3-mdthoxyisoxazole-5-ylacétique et de 0,48 ml de chlorure de thionyle et deux gouttes de diméthylfor- mamide avec chauffage au reflux du mélange pendant 30 minutes dans 5 ml d'acétate d'éthyle sec. La température s'élève de quelques degrés. On agite le mélange de réaction pendant 1 heure encore et on le verse dans 15 ml d'eau glacée cependant qu'on maintient le pV à environ 3.On ajuste le.pH à 6,9, on sépare les phases et on extrait à nouveau la phase aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle le au même pH. On extrait ensuite la phase aqueuse une fois à pli 5,9, 4,9, 4-,1 et 3,5 au moyen de 25 ml d'acétate d'éthyle a chaque reprise, deur. fois à pH 2,4 au moyen de 25 ml d'acétate d'éthyle, puis quatre fois au moyen de 25 ml de butanol et deux fois au moyen de 25-ml de méthyléthylcétone.On évapore les pnases organiques sous vide et on reprend le résidu dans 70 ml d'acétate d'éthyle. On concentre fortement la solution, puls on la dilue avec de l'éther diéthylique pour faire précipiter un produit qu'on sépare par filtration sous vide et qu'on sèche. On obtient ainsi 625 mg (37%) du composé recherché. Spectre infrarouge (pastille. de KBr, valeurs en cm 1): 3.400, 3.280, 1.775, 1.720, 1.670, 1.620, 1.520, 1.415, 1.380, 1.240, 1.040 (épaulement) et 1.030. Spectre de résonance magnétique des protons (dimétliylsulfoxyde hexadeutéré, valeurs de G en ppm): 2,06 (singulet, 3H); 3,47-4,27 (quadruplet, J# su 17 Hz) et 3,76 (singulet) et 3,87 (singulet) en- semble 7H; 4,76 (doublet, J = 4,5 Hz, 1H); 5,63 (cuadripIet, J = 4,5 Hz et J' = 8 Hz, 1H); 6,09 (singulet, 1H); 9,37 (doublet, J' = 8 Hz, 1H). EXEMPLE 11. Préparation de l'acide DL-7-(&alpha;-carbamoyl-3-méthoxyisoxazole-5-yl- acétamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique En milieu anhydre et en atmosphère d'azote, on fait réagir 844 mg (5,4 millimoles) de 3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamide dans 15 ml de tétrahydrofouranne sec avec 5,4 ml d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane (20%, #2N) à -500C, puis avec 1,36 ml de triméthylchlorosilane, ce qui porte la température à environ -300C. On refroidit la solution contenant l'acétamide bis-silylé jusqu'à -70 C et on ajoute 1,66 ml de N,N,N',N'-tétraméthylènediamine, puis 5,4 ml de la meme solution de n-butyllithium. On ajoute alors une solution de 7-isocyanatocéphalosporanate de triméthylsilyle contenant une quantité équimolaire de l'isocyanate et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à -50 C. On verse le mélange de réaction dans un mélange de 75 ml d'eau glacée et de 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les phases à pH 7, on lave la phase aqueuse à-trois reprises avec 50 ml d'acétate d'éthyle chaque fois à pH 4, on acidifie alors Jusqu'à un pH de 2,5 et on sépare par centrifugation le précipité résultant. On extrait la phase aqueuse résiduelle à quatre reprises au moyen, à chaque re prise, de 40 ml d'acdtate d'éthyle. Ce traitement semble extraire tout le produit recherché de la phase aqueuse.Après séchage et concentration' des phases organiques combinées, on lave le compose' recherché, obtenu à raison dc 900 nlg sous forme d'un solide, au moyen d'éther diéthylique et on chromatographie le produit sur une colonne de gel de silice de 30 cm de hauteur et de 2 cm de diamé- tre avec de l'acétate d'éthyle, de mélanges d'acétate d'éthyle et d'acétone et de l'acétone comme éluants. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm-1): 3.550 (épaulement), 3.400, 3.290, 1.780, 1.740 (épaulement), 1.710, 1.690 (épaulement), 1.650 (épaulement), 1.620, 1.520, 1.415, 1.235 et 1.040. Spectre de résonance magnétique des protons du mélange DL (dimé- thylsulfoxyde hexadeutéré, valeurs de S en ppm): 2,04 (singulet, 3H); 3,59 (multiplet, #2H); 3,90 (singulet, 3H); 4,60-5,18 (quadruplet, J#13 Hz) et 4,76 (singulet) et 5,12 (deux doublets très voisins, J Rs 4,5 Hz) ensemble 4H; 5,60-5,94 (deux quadruplets très voisins, tous deux J = 4,5 Hz ot J' = 8 Hz, 1H); 6,17 (deux singulets très voisins, 1H); 7,5 (multiplet); 9,10-9,32 (deux doublets très voisins, J' = 8 Hz). EXEMPLE 12. Préparation de l'acide 3-chloroisoxazole-5-ylacétique On ajoute une quantité équivalente de N,N,N',N'-tétra méthyléthylènediamine à une solution de 7,4 g de 3-chloro-5-méthyl- isoxazole dans 75 ml de tétrahydrofouranne sec et on refroidit la solution à -850C. On aJoute ensuite goutte à goutte, à une tempé- rature variant de -75 à -850C en environ 60 minutes,une solution d'environ 1 équivalent de n-butyllithium dans du n-pentane. On agite ensuite le mélange de réaction pendant 30 minutes à -70 C et on retire le bain réfrigérant.Après que la température du mélange de réaction a atteint -50 C, on verse le mélange de réaction sur du dioxyde de carbone solide sous une couche d'éther diéthylique sec. Aprbs quelques heures, on ajoute 40 g de glace pilée et on ajuste le pH à 7,0 par addition d'acide chlorhydrique 4N. On sépare les phases et on lave la phase aqueuse avec 50 ml d'éther diéthylique. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à un pli de 4,8 et on l'extrait à trois reprises avec 80 ml d'éther diéthy- lique. On lave les phases éthérées combinées à deux reprises avec 50 rnl d'eau, on les sèche sur du sulfate de magnésium et on les évapore totalement jusqu'à si-ccité. On obtient ainsi 5,7 g d'un résidu solide jaune pale.On dissout le solide dans un excès de benzène, puis on évapore la solution sous vide à environ 40 C jusqu'à apparition de cristaux. On chauffe ensuite à nouveau le mélange jusqu'à dissolution complète, puis on le refroidit graduel- lement et on induit la cristallisation par grattage. Au terme de la cristallisation, on sépare par filtration sous vide le solide résultant qu'on sèche pour obtenir ainsi 4,55 g (46) du composé recherché. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm-1): 3.100, 1.700, 1.595, 1.420, 1.365, 1.260, 1.230, 965, 910, 780. Spectre de résonance magnétique des protons (CDCl3, valeurs de 6 en ppm): 3,88 (doublet, J 0,7 Hz, 2H); 6,34 (triplet, J#0,7 liz, 1H) et 9,30 (singulet, 1H). EXEMPLE 13. Préparation du 6-[3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]pénicillanate de t-butylcarbonyloxyméthyle On met 207 mg d'acide 6-[3-chloroisoxazole-5-ylacéta- mido]pénicillanique en suspension dans 2 ml d'hoxaméthylphospho- rotriamide et on ajoute 250 mg de chlorure de t-butyicarbonyloxy- méthyle. On agite le mélange de réaction pendant 8 heures à la température ambiante. On verse alors le mélange dans un mélange de 25 ml d'eau et de 10 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir sépa- ré la phase organique, on extrait la phase@aqueuse avec trois fractions de 10 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés à trois repris ses avec des fractions de 10 ml d'eau à pH 7,5, puis on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les décolore par du charbon activé. Après concentration, on traite l'huile rdsiduel- le au moyen d'éther de pétrole d'un intervalle d'ébullition de 40 à 600C pour obtenir finalement 200 mg du composé recherché solide. Spectre infrarouge (pastille de KBr, valeurs en cm-1): 3.300, 1.780, 1.760, 1.680, 1;370, 1.110 et 985. EXEMPLE 14. On prépare de la manière habituelle des capsules contenant comme agent actif une pénicilline ou céphalosporine obtenue comme décrit dans les exemples 1 à 11 et 13 ci-dessus. Chacune des capsules confient les constituants suivants agent actif 150 - 500 mg bicarbonate de potassium 100 - 300 mg stéarate de magnésium 2 - 10 mg lactose pour faire 1 capsule Ces capsules conviennent pour l'administration par vole orale. EXEMPLE 15. On prépare de la manière habituelle des comprimés contenant comme agent actif une pénicilline ou céphalosporine préparée dans l'un des exemples 1 a Il et 13 ci-dessus. Chacun des comprimés comprend les constituants suivaijts: agent actif 125 - 500 uig po lyvinylpyrrol idone 5 - 30 mg amidon de mais 100 - 300 mg stéarate de magnésium 1 - 20 mg lactose pour faire - 1 comprimé Ces comprimés conviennent pour l'administration par voie orale. EXEMPLE 16. A partir des pénicillines et céphalosporines préparées aux exemples 1 à 11 et 13 ci-dessus on prépare une poudre sèche à un jecter,de la manière habituelle. On introduit de manière aseptique une quantité de 100 à 2.000 mg du sel sodique stérile du composé envisagé dans une ampoule convenant pour des compositions à injecter,en atmosphère d'azote. On ferme les ampoules au moyen de bouchons en caoutchouc qu'on maintient en place à l'aide de couronnes en aluminium de maniè- re à éviter les échanges de gaz et la pénétration des micro-organismes. Avant l'utilisation, on dissout la poudre dans une quantité convenable d'eau stérile apyrogène. A partir des pénicillines et céphalosporines obtenues dans les exemples 1 à 11 et 13 ci-dessus, on prépare des sirops ayant la constitution suivante : agent actif 1,5 -6 g carboxyméthylcellulose sodique 0,06 -0,600 g saccharine sodique 0,1 -1 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,06 ar8me de fraise 0,1 -5 g amarante. 0,010 - g. saccharose 30 s - g eau pour faire 60 ml Ces sirops conviennent pour l'administration par voie orale. On détermine l'activité antiibiotique in vitro de certains composés typiques de l'invention aW cours d'un essai de dilu- tion en série sur agar-agar exécuté de la manière suivante. On prépare une solution mère de l'antibiotique à 2.000 /ug/ml dans un véhicule approprié stérile. On exécute des dilutions au deuil au moyen d'un tampon 0,05 molaire au phosphate stérile à pH 6,5 (KH2PO4-NaOH). On incorpore des aliquotes de 1 mi de chaque dilution dans 19 mi d'agar-agar à l'infusion de cervelle et de coeur contenue dans des boutes de Pétri stériles. On dépose les organismes d'asai sur la surface durcie et on met le tout à incuber pendant 2+ heures à 370C. On exprime en g/ml la concentration inhibitrice minimale, c'est-à-dire la plus faible concentration d'antibiotique inhibant totalement la croissance de l'organisme d'essai. Dans certains cas, on détermlne les concentrations inhibitrices minimales suivant un essai de microdilution en série exé cuté de la manière suivante. On introduit 2 gouttes d'une solution mère du composé antibiotique à ossayer,de concentration connue, dans le premier godet d'une plaque à godets en comprenant-neuf numérotés, à l'aide d'une pipette de Pasteur stérile. Après avoir rincé la pipette b trois reprises avec une solution physiologique de chlorure de sodium, on introduit 2 gouttes d'une suspension mère de l'organisme d'essai dans un milieu de culture dans chacun des godets à l'exception du godet n 8. Dans le premier godet, on a dilué de moitié la solution du composé à essayer et,après agitation du liquide dans ce premier godet et addition de 2 gouttes de ce mélange au second godet et ainsi de suite jusqu'au godet n 8, on obtient des dilutions suivant une progression géométrique de la solution de composé à essayer.Le godet n 9 ne contient pas d'antibiotique ét sert à vérifier la croissance de l'organisme d'essai dans un milieu exempt d'antibiotique. On met la plaque à godets à incuber pendant environ 18 heures à 300C ou à 370C. Les concentrations inhibitrices minimales déterminées suivant ce dernier mode d'essai sont indiquées entre parenthèses dans le tableau suivant. On détermine les concentrations inhibitrices minimales des composés suivants B. L'acide 7-[(3-hydroxyisoxazole-5-yl)acétamido]céphalospora nique. C. Le 6-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]pénicillanate de sodium. D. L'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]céphalosporanique. E. L'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]désacétoxycéphalosporanique. F. Le 7-[(3-chloroisoxazole-5-yl)acétamido]céphalosporanate de sodium. G, Le 6-[(3-chloroisoxazole-5-yl)acétamido]pénicillanate de sodium. H. Le 7-[(3-chloroisoxazole-5-yl)acétamido]3-{(5-méthyl-1,3,4thiadiazole-2-yl)-thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylate de sodium. I. L'acide 7-[(3-chloroisoxazole-5-yl)acétamido]-3-azidométhyl3-céphème-carboxylique. K. Le 7-/ (3-méthoxyisoxazole-5-yl)aedtamido-3-azidométhyl-3 céphème-4-carboxylate de sodium. L. Le (R)-sulfoxyde de l'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]désacétoxycéphalosporanique. M. L'acide 7-[&alpha;-carbamoyl(3-méthoxyisoxazole-5-yl)acétamido]- céphalosporanique. N. Le 7-[ (3-!ndthoxyisoxazole-5-yl)acdtamido~7-3-(5-méthyl-1, 3,4-thiadiazole-2-yl)-thiométhyle-3-céphème-4-carboxylate de sodium. 0. Le 7-[3,4-dichloroisoxazole-5-ylacétamido]céphalosporanate de sodium. Concentration inhibitrice en g/ml Organisme d'essai Composé Composé Composé Composé Composé Composé Composé B C D E F G H Gram. pos. Bacillus subtilis ATCC 6633 3 0,06 0,06 1,5 0,03 0,03 0,06 Staphylococcus aureus A 321 3 0,12 0,5 3 0,25 0,06 0,06 A 355') 12,5 6 0,75 12,5 0,5 1,5 0,25 A 2000 6 3 0,75 6 0,5 0,75 0,25 A 2001 Streptococcus haemolyticus A 266 1,5 0,012 0,06 0,75 ( > 0,0015) (0,0015) (0,6) Streptococcus faecalis L 80 1,5 12,5 12,5 0,75 3 Diplococcus pneumoniae L 54 25 0,25 0,25 12,5 0,25 (0,06) 0,25 Gram neg. Brucella melitensis A 488 100 0,5 6 100 (6) 0,5 12,5 Pasteurella multocida A 723 3 1,5 1,5 50 0,75 0,25 0,5 Klebsiella pneumoniae A 809 12,5 1,5 100 0,5 50 0,5 Salomonella dublin P 43 12,5 3 1,5 100 0,75 3 0,5 Salomonella typhimurium R 172 6 25 1,5 100 1,5 3 3 Shigella equirilis T 3 6 3 1,5 50 1,5 6 3 Proteus rettgeri A 821 6 3 1,5 50 (5) 1,5 (1,8) Proteus mirabilis H3 6 100 6 100 12,5 25 25 Proteus mirabilis L 93 6 6 3 50 3 3 6 Proteus mirabilis A 1200 12,5 50 6 100 12,5 100 12,5 Escherichia coli U 20 6 50 3 100 25 12,5 3 Streptococcus haemolyticus A 1088 Actionobacillus equuli T 3 ') souche produisant de la pénicillinase Concentration inhibitrice en g/ml Organisme d'essai Composé Composé Composé Composé Composé Composé I K L M N O Gram. pos. Bacillus subtilis ATCC 6633 0,12 0,12 0,03 0,12 0,06 0,06 Staphylococcus aureus A 321 0,12 0,12 1,5 1,5 0,12 0,25 A 355') 0,5 0,5 12,5 3 0,25 0,5 A 2000 0,5 0,5 6 3 0,25 0,5 A 2001 0,25 0,25 3 1,5 0,25 0,25 Streptococcus haemolyticus A 266 0,12 (0,023) (0,06) 0,25 (0,009) Streptococcus faecalis L 80 25 100 30 50 12,5 12,5 Diplococcus pneumoniae L 54 0,25 0,5 0,75 1 0,12 0,12 Gram neg. Brucella melitensis A 488 6 (75) ( 3 0,25 Pasteurella multocida A 723 3,0 0,75 6 1,5 0,25 1,5 Klebsiella pneumoniae A 809 1,5 6 25 6 0,5 1,5 Salomonella dublin P 43 1,5 3 100 6 0,75 12,5 Salomonella typhimurium R 172 6 3 100 12,5 3 50 Shigella equirilis T 3 3 3 6 6 1,5 Proteus rettgeri A 821 1,5 6 12,5 3 (8) 3 Proteus mirabilis H3 12,5 12,5 100 25 25 Proteus mirabilis L 93 3 1,5 50 6 3 3 Proteus mirabilis A 1200 25 12,5 100 12,5 25 100 Escherichia coli U 20 3 12,5 12,5 1,5 12,5 Streptococcus haemolyticus A 1088 0,12 Actionobacillus equuli T 3 6 ') souche produissant de la pénicillinase Des essais préliminaires exécutés in vivo avec certaIns des dérivé céphalosporaniques préparés suivant l'inven tion donnent les résultats suivants a) On détermine la toxicité aiguë chez la souris de race "Swiss" lors d'une administration par voie intrapéritonéale du compo sé désigné par H et du sel de sodium du compose d é s i g n é p a r D à le 7-[3-chloroisoxazole-5-ylacé tamido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadizole-2-ylthiométhyl)-3-cé phème-4-carboxylate de sodium et le 7-[3-méthoxyisoxazole-5 ylacétamido]céphalosporanate de sodium, respectivement. Les DL50 sont respectivement de lotine et la céphazoline étant dans les deux cas b) Au cours d'un aussi de protection, on détermine que les DE50 du 7-[3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]céphalosporanate de sodium (symbolisé ci--après par D) et de la céphalotine, prise comme éthalon, sont los suivantes dans les conditions indiquées: Animal d'essei : souris femelle de souche "Swiss SPF", 10 souris par groupe recevant la même dose Voie d'infection : administration sous-cutanée de Stap. aur.A 2001 Dose : 5 fois par jour Durée du traitement : 1 jour Durée d'observation : 7 jours Paramètre : DE50 (analyse statistique) rapport d'efficacité statistique) Résultats : Composé Mode DE50, mg/kg Rapport Signifi essayé d'adminis- d'efficacité cation tration (D céphalotine) statis tique D s.c. 30(11-81) 1,45(0,56-3,70 céphalotine s.c. 43(12-155) c) Au cours d'un même essai de protection, on détermine que les DE50 du composé D et de la céphalotine, après l'administration sous-cutanée de Proteus rettgeri A 821, sont les suivantes Composé Mode DE50, mg/kg Rapport Signifi essayé d'adminis- d'efficacité cation tration (D/céphalotine) statis tique D s.c. 4,5 (2,3-8,9) 0,96 (0,37-2,52) céphalotine s.c. 4,3 (2,2-8,6) d) Au cours d'un même essai de protection, on détermine que les DE50 du composé D et de la céphalotine, prise comme étalon, aprés l'administration par voie intrapéritonéale de Klebsiel la pneumoniae A 265, en prenant 5 souris par groupe recevant la meme dose plutôt que 10 souris par groupe, sont les suivan tes Composé Mode DE50, mg/kg Rapport Signifi essayé d'adminis- d'efficacité cation tration (D/céphalotine) statis tique D i.p. 3,2 (1,2-8,7) 0,29 (0,07-1,21) céphalotine i.p. 0,9 (0,3-3,2) e) Au cours d'un mmo essai de protection que celui décrit en b), mais en administrant trois doses par jour plutot que cinq, on détermine que les DE50 du compose H et de la céphalotine do même que la céphazoline, prises comme étalons, àpres admi nistration sous-cutanée de Staphylococcus aureus A 2001, sont les suivantes: Composé Mode DE50, mg/kg Rapport Signifi essayé d'adminis- d'efficacité cation tration statis tique H s.c. 24,6 (15,9-38,2) 1,54(0,83-2,87) céphalotine s.c. 38,0 (24,4-59,1) (H/céphalotine) céphazoline s.c. 8,8 (5,4-14,3) 0,36 (0,19-0,68) (H/céphazoline) + f) Au cours d'un atome essai de protection que celui décrit en b), mais en administrant trois doses par jour plutôt qe cinq, on détermine que les DE50 du compose F, à savoir le chloroisoxazole-5-ylacétamido]céphalosporanate de sodium, et de la céphalotine, prise comme étalon, après administration. sous-cutanée de Staphylococcus aureus A 2001 sont les suivant tes : Composé Mode DE50, mg/kg Rapport Signifi essayé d'adminis- d'efficacité cation tration statis tique F s.c. 17,4 (7,0-43,4) 0,86 (0,31-2,35) céphalotine s.c. 14,9 (5,6-39,5) g) Au cours d'un essai do protection tel que celui décrit en h) on détermine que les DE50 pour le composé F et la cdphalo- tine, prise comme étalon, après l'admistration par voie orale de Staphylococcus aureus A 2001, sont les suivantes s Composé Mode DE50, mg/kg Rapport Signifi essayé d'adminis- d'efficacité cation tration statis tique F orale 75,7 (40,2-142,7) 1,34(0,54-3,29) céphalotine orale 101 (49,6-206) h) Au cours d'un essai de protection tel que celui décrit en b), mais en administrant trois doses par jour plutôt que cinq, on détermine que les DE50 pour le composé F et ie composé H ainsi que pour la céphalexine et la céphalotine, prises comme étaions,après administration par voSe orale de Staphylococcus aureus A 321, sont les suivantes Composé Mode DE50, mg/kg Rapport Signifi essayé d'adminis- d'efficacité cation tration statis tique F - orale 9,4(4,6-19,6) H/céphalexine + H orale 8,5 (4,1-17,4) 0,10 (0,03-0,32) céphalexine orale 0,8(0,2-3,2) H/céphalotine céphalotine orale 8,6 (4,2-17,7) 1,02 (0,38-2,77) F/céphalexine 0,09 (0,02-0,29) + F/céphalotine 0,92 (0,34-2,50) j) Au cours d'un essai de protection tel que celui décrit on b), on détermine que les DE50 des composés F et H ainsi que de la céphalotine, prise comme étalon, après administration sous-cutanée de Proteus mirabilis A 1200, sont les suivantes Composé Mode DE50, mg/kg Rapport Signifi essayé d'adminis d'efficacité cation tration statis tique F s.c. 51,9(32,8-82,0) F/céphalotine ,81(0, 43-1,52) H/céphalotine H s.c. 97,0 (61,4-153,1) 0,43 (0,23-0,81) + céphalotine s.c. 42,0 (27,0-65,2) k) On ddtermine les teneurs dans le sang et dans l'urine en com posé H après administration par voie intramusculaire et par voie orale du composé en solution aqueuse à des lapins de la manière décrite ci-après : Animaux d'essai t lapins de race "Nieuw Zeelander" mâles Poids t 2,1 à 2,4 kg Les lapins ne reçoivent pas l'aliment durant les 20 heures précédant l'essai et disposent d'eau à volonté. Chaque groupe d'essai comprend trois lapins. Mode d'administration : intramusculaire et voie orale Dose : 50 mg/kg Vehicule : solution physiologique On prélève des échantillons sanguins après 15 minutes, 30 minutes, I heure, 2 heures et 4 heures6 On prélève des échantillons d'urine après 1 heure, 3 heures, 6 heures, 24 heures et 27 heures (en pratique on ne tient compte que des quantités sécrétées au total après 6 heures et-27 heures). Organismes d'essai: Bac. subt. AA, Bac subt. 6633 et Bac. calli-- dolactis E 16. On détermine les teneurs en composé dans les échantil- lons par voie microbîologique (seules les concentrations mesurées par voie microbiologique, c'est-à-dire les concentrations actives du point de vue antibactérien ont été indiquées). Résultats : Délai en Composé Composé Signifi heures H H cation Indice voie in- voie - statis- t tramus- orale tique culaire Taux dans 1c 0,25 120 g/ml 0,57 g/ml + 15,64 sérum en 0,5 99 g/ml 0,85 g/ml - 8,63 g/ml après 1 46,9 g/ml 0,94 g/ml + 2,69 2 11,4 g/ml 1,15 g/ml - 1,53 4 0,85 g/ml 0,32 g/ml - 1,10 Secrétion de + composé dans 6 63,6% 2,62% + 5,80 l'urine en de la. dose 27 non 4,04% + 7, 22 administrée utilisé après R E V E N D I C A T I O N S 1. - Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporeniques de formule générale : où Q représente un radical de formule X représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxy inférieur et de préférence acétoxy ou bien le reste d'un agent nucléophile, comme un radical azido, un radical carbamoly- oxy ou un radical S-Zfoù Z représente un radical tétrazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle ou imidazolyle, ces radical hétérocycliques portant éventuellement des radicaux alkyle inférieurs, R représente un radical hydroxyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de brome, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical amino, (alkoxy inférieur)carbonylamino (comme t-butoxycarbonylamino), un radical phényl(alkoxy inférieur)carbo- nylamino, p-nitrophényl (alkoxy inférieur) carbonylamino ou p-méthoxyphényl (alkoxy inférieur)carbonylamino ou bien un radical acide sulfonique éventuellement sous forme de sel de méteil alcalin, de métal alcalino-terrcux ou d'amine, ou bien R2 représente un radical carbamoyle et E représente un atome d'hydrogène, un cation formant un sel ou un reste d'estérification pharmaceutiquement sc- ceptable, de préférence conférait aux composés de formule générale (I) de meilleures propriétés d'absorption après l'administration par voie orale à l'homme ou aux animaux. 2.- Acides et dérivés d'acides céphalosporaniques suivant la revendication l,dans la forintile desquels X représente un atone d'hydrogène, un radical acétoxy, un radical azido ou un radical 1-méthylimidazole-2-ylthio, 5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazole-2-ylthio ou 1-méthyltétrazole-5-ylthio et R, R1, R et R ont les significa tions indiquées précédemment. 3,- Acides et dérivés d'ac'des pénicillaniques et cépha- losppraniques suivant a revendication 2 aui sont choisis parmi l'acide 7-[(3-hydroxyisoxazole-5-yl) acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 6-[(3-méthoxyisoxazole5-yl) acétamido] pénicillanique, l'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole5-yl) acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl) acétamido]-3-méthyl-3-céphème-4carboxylique, l'acide 7-[&alpha;;-bromo-(3-méthoxy-4 bromoisoxazole-5- yl) acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 6-[(3-chloroisoxazole-5-ylacétamido] pénicillanique, l'acide 7-[(3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème4-carboxylique, l'acide 7-[(3,4-dichloroisoxazole-5-ylacétamido] -3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[(3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-azidométhyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-Z 3-méthoxyiso.azole-5-ylacétamido g -3-azidométhyl-3- céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[(3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-{(5-méthyl-1, 3, 4,-thiadiazole-2-yl) thiométhyl}-3-céphème4-carboxylique, l'acide 7-Z 3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]-3- {(5-méthyl-1, 3, 4,-thiadiazole-2-yl) thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylique, le (R) sulfoxyde de l'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[&alpha;-car- bamoyl-(3-méthoxyisoxazole-5-yl) acétamido]-3 acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 6-[(&alpha;-amino (3-chloroisoxazole-5-yl)- acétamido] pénicillanique, l'acide 7- [&alpha;-amino (3-chloroisoxazole- 5-yl) acétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]-3-{(1-méthylimidazole2-yl) thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[(3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-{(1-méthylimidazole-2-yl) thiométhyl} 3-céphème-4-carboxylique, l'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-ylacétamido]-3-{(1-méthyltétrazole-5-yl) thiométhyl}-3-céphème-4-car boxylique, l'acide 6-[&alpha;;-amino (3-méthoxyisoxazole-5-yl) acétamido]- pénicillanique, l'acide 7-[&alpha;-amino (3-méthoxyisoxazole-5-ylacéta- mido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique et l'acide 7-[(3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-{(1-méthyltétrazole-5-yl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique et leurs sels et esters phar maceutiquement acceptables, par exemple les sels do sodium et les esters t-butanoyioxyméthyliques. 4. - Acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphaZ losporaniques suivant les revendications 1 et 2, dans la formule desquels Q représente tin radical de fonnule II ou III, R représen- te un atonme de chlore ou un radical méthoxy, R représente un atone d'hydrogène, de chlore ou de brome et R2 représente un atome d'hydrogène. 5.- Acides et dérivés d'acides céphalosporaniques suivant la revendication 4,dans la formule desquels représente un radical acétoxy, azido, 5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazole-2- ylthio, 1-méthylimidazole-2-ylthio ou 1-méthyltétrazole-5-ylthio. 6. - L' acide 7-[3-méthoxyisoxazole-5-yl) acétamido]-3-acé- toxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables. 7. - L'acide 7-[3-chloroisoxazole-5-ylacétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique et ses sels et esters pharma ceutlquement acceptables. 8.- L'acide 7-[(3-chloroisoxazole-5-yl) acétamido]-3 {(5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazole-2-yl) thiométhyl}-3-céphème-4-carboxylique et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables. 9.- L'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl) acétamido]-3 {(5-méthyl-1, 3, 4-thiadiazole-2-yl) thiométhyl}-3-céphème-4-carboxy lique et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables. 10.- L'acide 6-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl) acétamido]-pénicillanique et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables, 11.- L'acide 6-/ (3-chloroisoxazole-5-yl) acétamido] pé- nicillanique et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables. 12.- L'acide 7-[(3-chloroisoxazole-5-yl) acétamido] 3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables. 13.- L'acide 7-[(3-chloroisoxazole-5-yl) acétamido]-3azidométhyl-3-céphème-4-carboxylique et ses sels et esters phar maceutiquement acceptables. 14.- L'acide 7-[(3-méthoxyisoxazole-5-yl) acétamido] 3-azidométhyl-3-céphène-4-carboxylique et ses sels et esters pharmaceutiqu-ement acceptables. 15. Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un ou plusieurs composés suivant les revendications 1 à 14 en association avec un véhicule ou excipient physiologiquement acceptable en médecine humaine ou vétérinaire. 16. Composition de désinftection, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un ou plusieurs composés suivant les revendications 1 à 14, en association avec un véhicule inerte approprié permettant l'application par lavage ou pulvérisation. 17. Procédé pour préparer des acides et dérivés d'acides pénicillaniques et céphalosporaniques suivant des techniques classiques, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule générale où Q représente un radical de formule X représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alcanoyloxy inférieur et de préférence acétoxy ou bien le reste d'un agent nucléophlle, comme un radical azido, un radical carbamoyl- oxy ou un radical S-Z, où Z représente un radical tétrazolyle, thia diazolylc, oxadiazolyle, isoxazolyle ou imidazolylc, ces radicaux hétérocycliques portant éventuellement des radicaux alkle inférieurs, R représente un radical hydroxyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de brome, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome ou un radical amino, (alkoxy inférieur) carbonylamino (comme t-butoxycarbonylamino), un radical phényl (alkoxy infériour)carbo- nylamino, p-nitrophényl (alkoxy inférieur) carbonylamino ou p-méthoxyphényl (alkoxy inférieur) carbonylamino ou bien un radical acide sulfonique éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, de métal alcalino-terroux ou d'amine, ou bien R2 représente un radical carbamoyle et E représenteun atome d'hydrogène, un cation formant un sel ou un reste d'estérification pharmaceutiquement ac- ceptable, de préférence conférant aux composés de formule générale )de meilleures propriétés d'absorption après l'administration par voie orale à l'homme ou aux animaux. 18. Procédé pour préparer des acides et dérivés d'acides pénicilleniques et céphalosporaniques de formule générale où Q représente un radical. de formule X représente atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou alca noyloxy inférieur et de préférence acétoxy ou bien le reste d'un agent nucléophile, comme un radical azido, un radical carbamoyl oxy ou un radical S-Z,où Z représente un radical tétrazolyle, thia diazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle ou imidazolyle, ces radicaux hétérocycliques portant éventuellement des radicaux alkyle infé- rieurs, R représente un radical hydroxyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de brome, R1 représente un atome d'hydroganc, do chlo ro ou de brome, R2 représente.un atome d'hydrogène, do chlore ou do brome ou un radical amino, (alkoxy inférieur) carbonylamino (comme t-butoxycarbonylamino), un radical phényl (alkoxy inférleur)carbo nylamino, p-nitrophényl (alkoxy inférieur)carbonylamino ou p-mé thoxyphényl (alkoxy inférieur) carbonylamino ou bien un radical aci de sulfonique éventuellement sous forme de sel do métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'amine ou bien R2 représente un ra dical carbamoyle et E représente un atone d'hydrogène, un cation formant un sel ou un reste d'estérification pharmaceutiquement ac ceptable, de préférence conférant aux composés de formule générale (I)de meilleures propriétés d'absorption après l'administration par voie orale à l'homme ou aux animaux, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'acide 6-aminopénicillanique ou 7-aminocéphalosporanique de formule où X' a la signification indiquée pour X précédemment ou bien représente un radical protégé qui peut facilement autre converti en les radicaux repris dans la définition de X après l'acylation dans le cas où les radicaux que représente X peuvent être influencés ou peuvent réagir dans les conditions de réaction et E' représente un radical d'estérification protecteur facile à éliminer) avec un ester actif, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide notamment un anhydride mixte préparé à partir d'un acide plus fort, un azide d'acide, un thioester actif ou un azolide dérivant d'un acide de formule générale où R' et R2, ont les significations indiquées précédemment pour R et R2 ou bien représentent des radicaux-qui peuvent entre aisément convertis en les radicaux représentés par R et R2 au terme de la réaction, ou bien avec l'acide de formule (VIII) lui-même en présence, par exemple, dan carbodiimide ou d'un agent semblable 19.Procédé de préparation des acides pénicillaniques et céphalosporaniques et leurs dérivés de formule I ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester de l'acide 6-isocyanatopénicillanique ou 7-isocyanatocéphalosporanique avec, soit un acide de formule générale (VIII) où R', R1 et R' ont les significations indiquées précédemment dans un solvant organique inerte et de préférence en présence d'une base organique, un composé organométallique de formule :: A-MeI ou A-MeII-Hal, où A représente un radical de formule où R', R1 et R2 ont les significations indiquées précédemment, Me représente un atome métallique, par exemple de lithium, de sodium ou de magnésium, les nombres I et II indiquent la valence de ces atomes métalliques et Hal représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, dans un solvant organique anhydre dans des conditions favorisant une réaction de Grignard, de Reformatsky ou de type semblable, puis on élimine le reste métallique du produit résultant. 20.- Procédé de préparation des acides pénicillaniques et céphalosporaniques et leurs dérivés de formule I ci-dessus, caractérisé en ce que l'on chauffe un sulfoxyde d'acide pénicillanique de formule générale où Q" représente un radical de formule (IV) ou un radical de formule R' et R' ont les significations indiquées précédemment et E re présente un atome d'hydrogène ou un cation formant un sel, jusqu'à 140 C en présence d'un catalyseur approprié et, éventuellement, en suite on substitue les composés résultants ou on convertit les substituants en présence en d'autres substituants, après quoi on sépare ot/ou on isole lo composé résultant et on élimine les ra dcaux protecteurs éventuellement en présence, en vue de former les acides pénicillaniques ou céphalosporaniques correspondants, qu'on transforme alors éventuellement cn leurs sols ou esters. 21.- Acides isoxazole-5-ylacétiques substitués de formule où R représente un radical hydroxyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou do brome, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou do brome et R représente un atome de chlore, un radical amino (alkoxy inférieur) carbonylamino, phényl (alkoxy inférieur) carbonylamino, p-nitrophényl (alkoxy inférieur) carbonylamine ou p-méthoxyphényl (alkoxy inférieur) carbonylamino ou carbamoyle ou un radical acide sulfonique éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'amine, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène lorsque R représente un atome de chlore et R1 roprésente un atome d'hydrogène ou lorsque R représente un radi- cal hydroxyle ou méthoxy ou un atome de brome en association avec R1 représentant autre chose qu'un atome d'hydrogène, ou encore R2 représente un atome de brome lorsque R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy et Y représente un radical carboxyle éventuellement estérifié ou salifié, un radical Me1 ou MeIIHal où Me représente un atome de métal et Hal représente un atome d'halo- gène. 22.- Acides isoxazole-5-ylacétiques substitués sui- vant la revendication 21, caractérisés en ce ils sont cha1!s parmi l'acide 3-chlo- roizoxazole-5-ylacétique, l'acide &alpha;-bromo-(3-méthoxy-4-bromoisoxazole- 5-ylacétique, l'acide 3,4-dichloroisoxazole-5-ylacétique, l'acide &alpha;-carbamoyl-(3-méthoxyisoxazole-5-yl) acétique, l'acide &alpha;-amino (3-chloroisoxazole-5-yl) acétique, l'acide &alpha;-amino-(3-méthoxyisoxazole 5-yl) acétique, et leurs sels et esters. 23. - Acides isoxazole-5-ylacétiques substitués suivant les revendications 21 et 22, dans la formule desquels R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome et R2 représente un atome d'hydrogène. 24.- Procédé pour préparer des acides isoxazole-5 ylacétiques substitués suivant des techniques classiques, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule générale: où R représente un radical hydroxyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de brome, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome et R2 représente un atome de chlore, un radical amino, (alkoxy inférieur)carbonylamino, phényl(alkoxy inférieur) carbonylamino, p-nitrophényl(alkoxy inférieur) carbonylamino ou p-méthoxyphényl(alkoxy inférieur)carbonylamino ou carbamoyle, ou un radical acide sulfonique éventuellement sous forme de sel de métal alcalin, de métal alcalino-terreux ou d'amine, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène lorsque R représente un atome de chlore et R' représente un atome d'hydrogèo ou lorsque R représente un radical hydroxyle ou méthoxy ou un atome de brome en association avec R1 représentant autre chose qu'un atome dthydrogèneJ ou encore R2 représente un atome de brome lorsque R représente un atome de chlore ou un radical méthoxy, et Y représente un radical carboxyle éventuellement estérifié ou salifié, un radical MeI ou MeIIHal où Me représente un atome de métal et Hal représente un atome d'halogène. 25. Procédé pour préparer des acides isoxazole-5 ylacétiques substitués de formule générale : où R représente w: radical hydroxyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de brome, R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome et R2 représente un atome de chlore ou do brome, un radical amino (alkoxy inférieur) carbonylamino, phényl (alkoxy inférieur) carbonylamino, p-nitrophényl (alkoxy inférieur) carbonylamino ou p-méthoxyphényl (alkoxy inférieur) carbonylamino ou carbamoyle ou un radical acide sulfonique éventuellement sous forme de sel de métal alcalin , de métal alcalino-terreux ou d'amine ou bien R2 représente un atome d'hydrogène lorsque R représente un atome de chlore et Rl représenta un atome d'hydrogène ou lorsque R re présence un radical hydroxylo ou méthoxy ou un atome de brome on association avec R1 représentant autre chose qu'un atome dthydro- gène, ou encore R2 représente un atome de brome lorsque R repris te un atome de chlore ou un radical méthoxy et Y représente un radical carbone éventuellement estérifié ou salifié , un radical fle1 ou MeIIHal où Me représente un atome de métal et Hal repré- sente un atome d'halogène dihalogénoformoxime avec du bromure de l-propynylmagnésium pour former un composé de formule s où R' représente un atome de chlore ou de brome, tuis éventuellement on fait réagir le produit en sue de modifier le substituant représenté par R:L, on exécute une lithiation et une carboxyla- tion éventuelle en vue d'introduire un radical carboxyle dans le composé résultant. 26.- Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que l'on fait ensuite réagir le composé obtenu avec un agent d'halogénation convenable et avec un agent nucléophile approprié, ou bien on soumet le composé résultant à une lithiation et/ou une réaction avec un agent convenable et on transforme éventuellement les acides ainsi obtenus en leurs sels et esters, 27.- Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce que 1'on fait ensuite réagir l'acide isoxazole-5-ylacétique halogéné en position 3 résultant ou le 3-halogéno-5-méthyl-isoxa zole-4-substitué- intermédiaire avec un mélange d'hydroxyde de potassium et de méthanol, on fait réagir éventuellement le composé ainsi obtenu ensuite avec un agent d'halogénation convenable et un agent nucléophile approprié, ou bien on soumet le composé résultant à une lithiation et une-réaction avec un agent convenable, et on transforme évent,uellement les acides ainsi obtenus en leurs sels ou esters. '28.- Procédé selon la revendication- 25, caractérisé en ce que l'on convertit ensuite l'acide 3-méthoxyisoxazole-5- ylacétique obtenu ou le 3-halogéno-5-méthyl-isoxazole 4-substitué intermédiaire en milieu acide en acide 3-hydroxyisoxazole-5-ylacétique, on fait ensuite éventuellement réagir le composé résultant avec un agent d'halogénation convenable et avec un agent nucléophile approprié, ou bien on soumet le composé ainsi obtenu à une lithiation et à une réaction avec un agent convenable et on transforme éventuellement les acides ainsi obtenus en leurs sels ou esters.