FR 2230353 A1 19741220 FR 7327930 A 19730731 La présente invention est- ve à de nouveaux composés chimiques à activité thérapeutique et représentée par la formule général(, : ainsi qu'à leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans cette formule, R représente H ou CH3; R représente CH R et R peuvent chacun représenter H, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le cyclohexyle et R et R4 peuvent ensemble et avec l'atome d'azote voisin former un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4-méthyl-l-pipérazinyle ou morpholino; X représente H, un halogène ou OCH3; A représente -CH = ou -C(CH3) = , et B représente =N- ou =CH-; ou encore A représente -C(CH OH)= ou -N= avec B représentant =N-. Les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus par l'un quelconque des procédés ci-après (a) à (c). (a) Dans le cas des composés de formule (I) dant laquelle A représente -CH=, -C(CH 3)= ou -N=, on fait réagir un composé de formule : dans laquelle Y représente un halogène, un arylsulfonyloxy ou un alkylsulfonyloxy, A représente -CH= ou -C(CH )=, avec B représentant =N- ou =CH-, ou encore A représente -N= avec B représentant =N-, les autres symboles ayant la signification précédente, avec un composé de formule dans laquelle R et R4 ont les significations ci-dessus. On conduit habituellement la réaction en présence d'un solvant tel qu'un alcool ( par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, le 2-propanol, le butanol), une cétone ( par exemple l'acétone, la méthyl éthyl cétone ou la cyclohexanone), un hydrocarbure aromatique ( par exemple le benzène, le toluène ou le xylène), un hydrocarbure halogéné ( par exemple le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le chlorobenzène) un éther ( par exemple le diéthyl éther, le dibutyl éther, le tétrahydrofurane, le dioxane), la pyridine, la diméthylformamide ou la diméthylsulfoxyde, avantageusement en présence d'un agent désacidifiant tel qu'un hydroxyde alcalin ( par exemple NaOH, KOH), un carbonate alcalin ( par exemple Na CO , NaHCO , K CO ) ou une amine tertiaire ( par exemple la pyridine ou la triéthylamine),a une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant employé, pendant une période allant de 0,5 à 48 heures. Un excès du composé de formule III peut également servir d'agent désacidifiant. Si on le désire, on peut également conduire la réaction dans un autoclave, sans solvant. (b) Dans le cas des composés de formule (I) dans laquelle R et R4 représentent H, et A représente -CH=, -C (CH )= ou -N=, on hydrolyse un composé " de formule : X dans laquelle les symboles ont la signification précédente. L'hydrolyse est réalisée en milieu aqueux, en présence d'un acide minéral ( par exemple l'acide chlorhvdrique, sulfurique ou phosphorique)ou organique (par ex. l'acide p-toluènesulfonique ou méthanesulfonique) à un pH inférieur à 5 et à une température allant de la température ambiante au point d'ébullition du solvant employé, pendant une période allant de 0,5 à plusieurs heures. Le milieu aqueux peut contenir un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, la diméthylformamide, le dioxane ou le tétrahydrofurane pour assurer la dissolution du composé (IV). (c) dans le cas des composés de formule I dans laquelle R et R4 représentent tous les deux CH , on fait réagir un composé de formule (IV) ou un composé de formule : où les symboles ont les significations précédentes, avec l'acide formique ou le formaldéhyde. Les quantités d'acide formique et formaldéhyde utilisées sont chacune d'environ 2 à 10 moles, de préférence environ 3 à 5 moles, par mole du composé de formule IV ou V, le rapport molaire de l'acide formique et du formaldéhyde étant de préférence d'environ 1:1 à 1:1,2. On conduit cette réaction par chauffage sous reflux pendant une période de 1-24 heures, au besoin en présence d'un solvant organique inerte tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane le dioxane, le benzène ou la diméthylformamide.Dans le cas des composés de formule (V) dans laquelle -A = B- représente -CH=N-, quand cette réaction est conduite pendant une longue période de temps ( par exemple au-delà de 3 heures) , un excès de formaldéhyde agit sur l'atome d'hydrogène de A pour donner un composé de formule (I) où -A=B- représente -C(CH2 OH)=N-. On peut transformer les composés de formule (I) en sels d'addition/acide au moyen de divers acides minéraux ( par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique , nitrique, sulfurique, ou phosphorique) ou organiques ( par exemple l'acide formique, acétique, oxalique, maléique, fumarique, tartrique, méthanesul- On peut préparer les composés de départ de formule (IV) par exemple par les méthodes illustrées par le schéma suivant : Des exemples particuliers depréparation des composés de départ des formules (IV'), (IV'') et (IV''') sont les suivants : (I) Préparation du composé de départ de formule (IV') a : A une solution de 40 grammes de 5-o-chlorophényl-7-éthyl1,2-dihydro-3H-thieno(2,3-e) (1,4)diazépin-2-one dans 200 ml de pyridine on ajoute 32g de pentasulfure de phosphore et on agite le mélange à 60[deg]C pendant 1 heure. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans deux.litres d'eau glacée en agitant. On recueille le précipité formé par filtration sous le succion et on/lave à l'eau. On dissout le précipité dans le chloroforme et on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on le lave à l'eau. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide .On recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol, et de chloroforme ce qui donne 31,4 g de 5-o-chlorophényl-7-éthyl- de cristaux jaunâtres fondant à 198-199[deg]C ( décomposition). b : On ajoute un mélange de 20g de 5-o-chlorophényl-7-éthyl-1,2 dihydro-3H-thiéno(2,3-e) (1,4)diazépine-2-thione et 9,6g de diéthylacétate d'aminoacétaldéhyde à 200 ml d'éthanol et on soumet le mélange au reflux pendant 2,5 heures. Tandis que le mélange réactionnel est encore chaud, on y ajoute du charbon activé. On filtre le mélange et on refroidit le filtrat. On recueille les cristaux formés par filtration sur succion et on les lave avec une petite quantité d'éthanol ce qui donne 23g de 5-o-chlorophényl-2(2,2-diéthoxyéthylamino)-7-éthyl-3Hthiéno(2,3-e)(1,4)diazépine fondant à 143-146[deg]C. c : On soumet à un reflux modéré pendant 2 heures une solution de 7,Og de 5-o-chlorophényl-2-(2,2-diéthoxyéthylamino)-7-éthyl3H-thiéno(2,3-e)(1,4)diazépine dans 60 ml d'acide acétique glacial. Après refroidissement on chasse l'acide acétique par distillation sous pression réduite. On rend le résidu alcalin avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et on extrait la solution par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous vide. A l'huile visqueuse obtenue on ajoute un mélange de ligroine et d'acétate d'éthyle (9:1) et on recueille les cristaux formés par filtration sur succion.On recristallise les cristaux ( 5,1g) dans un mélange de ligroine et d'acétate d'éthyle (9:1) ce qui donne la 6-o-chlorophényl-8-éthyl-4H imidazo(2,1-c)thiéno (2,3-e)(1,4) diazépine sous forme de plaques incolores fondant à 124-127[deg]C. (2) Préparation du composé de départ de formule (IV") d : On met en suspension dans 200 ml d'éthanol 32,1g de 5-o-chlorophényl-7-éthyl-1,2-dihydro-3H-thiéno(2,3-e)(1,4)diazépine-2-thione obtenu comme à l'exemple a précédent et à la suspension on ajoute 8g d'hydrate d'hydrazine. Après plusieurs minutes d'agitation, la suspension se transforme en une solution transparente homogène rouge. Puis les cristaux commencent à précipiter. Après agitation pendant 2 heures à température ambiante puis refroidissement à la glace, on recueille les cristaux par filtration sur succion et on les lave soigneusement à l'éthanol ce qui donne 28,6g de 2-hydrazino-5-o-chlorophényl-7-éthyl-3Hthiéno (2,3-e)(1,4) diazépine presque pure sous forme de cristaux jaunâtres.Les cristaux, quand on les recristallise dans un mélange d'éthanol et de diméthylformamide, présentent un point de fusion de 214-216[deg]C ( décomposition) e : On laisse reposer pendant une nuit à température ambiante un mélange de 3,2g de 2-hydrazino-5-o-chlorophényl-7-éthyl3H-thiéno(2,3-e) (1,4)diazépine et de 20 ml d'acide formique. On verse le mélange dans 300 ml d'eau glacée et on le neutralise au bicarbonate de sodium. Le mélange neutralisé est extrait par l'acétate d'éthyle et la couche à l'acétate d'éthyle est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange de ligroine et d'éthanol ce qui donne 2,1g de 6-o-chlorophényl-8-éthyl-4H-s-triazolo(3,4-c)thiéno(2,3-e) (1,4)diazépine sous forme d'aiguilles incolores fondant à 153-154[deg]C. (3) Préparation du composé de départ de la formule (IV''') f : On met en suspension dans 54 ml d'acide chlorhydrique 2N 10g de 2-hydrazino-5-o-chlorophényl-7-éthyl-3H-thiéno (2,3-e) (1,4)diazépine préparés comme à l'exemple d ci-dessus. On ajoute à la suspension une solution de 2,4g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau à -5[deg]C en agitant. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 mn et on l'alkalinise avec du car-, bonate de sodium. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les dissout dans le chloroforme puis on lave la solution dans l'eau. On sèche la couche chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite.Le résidu gélifié brun rougeâtre ainsi obtenu est cristallisé dans un mélange de ligroine et d'éthanol ce qui donne 8,2g de 6-o-chlorophényl-8-éthyl-4H-tétrazolo(5,1-c) thieno(2,3-e)diazépine sous forme de cristaux blancs. Le produit, recristallisé dans l'éthanol, fond à 135-136[deg]C. On peut préparer de la manière suivante les composés de départ de formule (II) . i : On hydrolyse un composé de formule IV en présence d'un hydracide halogéné ( par exemple HCl, HBr) dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le butanol, l'acétone, le benzène, le dioxane, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou l'acide acétique à une température allant.de la température ambiante à la température de reflux du solvant employé pendant une période de 0,5 à 20 heures. le produit d'hydrolyse résultant est mis à réagir avec un nitrite alcalin ( par exemple NaN02 ou KN02) à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant employé pendant une période allant de plusieurs minutes à plusieurs heures ce qui donne un mélange de composés de formule : dans lesquels Hal représente un halogène et les autres symboles ont la signification précédente. Dans la réaction précédente, quand l'hydrolyse est conduite en présence d'un acide autre que l'hydracide halogéné tel que l'acide sulfurique, on obtient le composé de formule (VI) seul. On peut séparer les composés (II') et (VI) par chromatographie sur colonne de gels de silice ou d'alumine ou en mettant à profit leur différente solubilité dans un acide minéral dilué, du fait que le composé de formule (II') n'est que légèrement soluble dans un tel acide minéral dilué tandis que le composé de formule (VI) est fortement soluble dans ce même acide. ii : On obtient également les composés de formule (II) en faisant réagir un composé de formule (VI) avecun agent halogénant ( par exemple le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le t-ribromure de phosphore, les acides bromhydriques, sulfurique ou le mélange acide chlorhydrique-chlorure de zinc) cu un dérivé fonctionnel sulfonique ( par exemple le chlorure d'arène sulfonyle, le chlorure d'alkanesulfonyle, un anhydride arène sulfonique, un anhydride d'alkane sulfonique avec ou sans solvant tel que l'eau, l'éther, le dioxane, le tétrahydrofurane, le benzène, le chloroforme ou la pyridine à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant employé pendant une période -'liant de plusieurs minutes à plusieurs heures.Des exemples de ces réactions sont les suivants : 1 - On soumet au reflux en agitant pendant 1/2 heure une solution de 10,8 g de 6-o-chlorophényl-8-éthyl-4H-imidazo(2,1-c)thiéno (2,3-e)(1,4) diazépine dans 216 ml d'acide chlorhydrique à 10%. Après refroidissement, on ajoute 2,2g de nitrite de sodium en agitant. On agite le mélange à température ambiante pendant 1/2 heure puis on le soumet au reflux en agitant pendant 1/2 heure Après refroidissement on ajoute au mélange réactionnel 2,2g de nitrite de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 1/2 heure puis on le laisse reposer jusqu'au lendemain. On extrait l'huile jaunâtre formé par l'acétate d'éthyle. On lave la couche à l'acétate d'éthyle par une solution aqueuse de bicarbonate de'.sodium puis à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre.On chasse l'acétate d'éthyle par distillation brune sous pression réduite. On purifie l'huile brute /obtenue par chromatographie sur gel de silice ce qui donne le 2-chlorométhyl-l(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole sous forme d'une huile jaunâtre (n 20 = 1,6061). 2 - (a) On chauffe sous reflux pendant 2,5 heures une solution (3,4-c)thiéno(2,3-e)(1,4)diazépine dans 200 ml d'acide chlorhydrique à 10%. Après refroidissement à la glace, on ajoute 5g de nitrite de sodium au mélange réactionnel puis on agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute au mélange 500ml d'eau et on extrait ce mélange par l'acétate d'éthyle. On lave la couche à l'acétate d'éthyle par une solution de bicarbonate de sodium et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on chasse le solvant par distillation. On chromatographie le résidu sur 200 ml de gels de silice de 70-324 mailles avec un mélange de chloroforme et de méthanol (250:1) comme éluant.On concentre l'éluat sous vide et on cristallise le résidu dans laligroine et on le recristallise dans un mélange de ligroine et d'acétate d'éthyle ce qui donne 4,2g de 3-chlorométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole sous forme de barreaux incolores fondant à 109-110[deg]C. (b) Dans le même procédé, après extraction à l'acétate d'éthyle, on rend la couche aqueuse alkaline par du carbonate de potassium, on extrait la solution alkaline à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on chasse le solvant par distillation. On recristallise les cristaux bruts obtenus dans l'éthanol ce qui donne 3,4g de 3-hydroxy-méthyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5méthyl-4H-1,2,4-triazole sous forme de cristaux incolores fondant à 140-141[deg]C. (3) On ajoute goutte à goutte 4g de chlorure de thionyle à une solution de 10g de 3-hydroxyméthyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl2-thiényl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole dans 50 ml de dioxane. On agite le mélange à 70-80[deg]C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau et on le rend alkalin avec du carbonate de potassium. L'huile libérée est extraite par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le concentre sous vide. On traite le résidu par la ligroine contenant 5% d'acétate d'éthyle pour déclancher la cristallisation. On recueille les cristaux par filtration sur succion et on les recristallise dans de la ligroine contenant 5% d'acétate d'éthyle ce qui donne 9,3g de 3-chlorométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl4H-1,2,4-triazole sous forme de barreaux incolores fondant à 109110.C. (4) A une solution de 4,5g de 3-hydroxyméthyl-4-(3-o- 50 ml de pyridine, on ajoute 2,5 g de chlorure de tosyle et on laisse le mélange reposer à température ambiante jusqu'au lendemain. On chasse le solvant par distillation et le résidu auquel on a ajouté de l'eau esrrendu alkalin avec du bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par distillation ce qui donne le 3-tosyloxyméthyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl-4H-1,2 4-triazole sous forme d'une huile jaunâtre. Les composés suivants sont préparés de manière analogue 3-chlorométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-méthyl-2-thiényl)-5-méthyl 4H-l,2,4-triazole, n20 = 1.6006 méthyl-4H-l,2,4-triazole , n20D = 1.5868; 3-chlorométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-4,5-diméthyl-2-thiényl)-5 méthyl-4H-1,2,4-triazole, n20D = 1.5942; 2-chlorométhyl-l-(3-benzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole, n20D 1.6015; dazole, fondant à 128-129[deg]C. Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables possèdent d'excellentes propriétés pharmacologiques en tant que sédatifs, anxiolytique et anticonvulsivant ainsi qu'un effet protecteur contre l'hypoxie et l'anoxie; comme le montrent par exemple les essais suivants : METHODES (i) Suppression du comportement batailleur On provoque des épisodes de bataille chez des souris par la méthode décrite par Tedeshi et Al dans le Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, vol. 125 pp. 28 (1959). On donne par voie orale le composé soumis à l'essai à des groupes de 8 souris femelles ( 4 paires) 60 minutes avant de recevoir un choc électrique pendant 3 minutes sous 530 volts en courant continu interrompu de 1,3 milliampères et 10 Hertz.Les paires qui manifestent 3 épisodes de bataille ou moins dans les 3 minutes sont considérées comme ayant subi une suppression effective par le composé essayé. Les souris témoins de 81 paires présentent 8,7 épisodes de bataille en moyenne dans le.'? mêmes conditions. La ED50, dose exigée pour supprimer 50% des paires batailleuses est déterminée graphiquement. Effet anti-pentylènetetrazole On administre par voie sous cutanée du pentylènetétrazole (150 mg/kg) à des groupes de 6 souris chacun 15 minutes après administration intrapéritonéale du composé essayé. On compte le nombre de souris mortes dans les 3 heures après administration du pentylènetétrazole puis on détermine graphiquement la ED50, dose nécessaire pour supprimer le taux de mortalité de 50%. (iii) Effet protecteur contre l'Hypoxie On administre par voie intrapéritonéale le composé essayé à des groupes de 15 souris femelles chacun,10 minutes avant l'essai. On administre le véhicule à des animaux témoins. Le, animaux sont placés dans une chambre dans laquelle la pression intérieure est abaissé à 210 mmHg. Le temps de survie, intervalle de temps entre l'induction de l'hypoxie et la cessation de la respiration, est déterminé. La dose minimum effective (DME), dose nécessaire pour prolonger la durée de survie de façon significatrice par rapport au groupe témoin, est évalué par l'essai de Student. Résultats Dans le tableau ci-dessus, les composés d'essai(A,B,C et D) sont les suivants : A :1-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-2-diméthylaminométhylimidazole dichlorhydrate imidazole oxalate D : 3-&minométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5méthyl-4H-1,2,4-triazole di-paratoluenesulfonate. compte tenu des essais précédents, on peut utiliser les composés de formule [I] ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables dans le traitement des condition: neurotiques accompagnées par une anxiété et une tension Et des états convulsifs sous forme d'agents sédatifs pour une médication pré-anesthésique. Au surplus, on peut déjà les utiliser dans le traitement des patients sous comatose présentant un choc ou oèdème cérébral dans le désordre cérébrovasculaire, le coma post épileptique,l'anoxie du nouveau né et le coma suivant l'empoisonnement chimique. On peut les administrer par voie orale ou parentérale sous forme d'une préparation pharmaceutique comportant un véhicule ou adjuvant inerte pharmaceutiquement acceptable classique, sans affecter le patient. Les préparations pharmaceutiques peuvent prendre toute forme classique tels que comprimés, poudres capsules ou solutions injectables. EXEMPLES DE FORMULATION (I) On prépare des comprimés de 5 et 10 mg ayant les compositions suivantes : (2) On prépare une solution injectable à 1% ayant la composition suivante : Composé ou son sel : 20 mg Chlorure de sodium : 18 mg Eau pour injection : une quantité suffisante pour 2 ml. La dose quotidienne du composé (I) ou de son sel pour un adulte humain est habituellement de l'ordre de 10 à 60 mg, soit 1 à 6 comprimés contenant chacun 10 mg du composé (I) en une dose unique ou divisée. Cependant, cette dose peut varier avec l'âge, le poids, le diagnostic et la sensibilité du patient considéré. On comprend mieux la présente invention en se référant aux exemples suivants illustrant sans limitation la présente invention : EXEMPLE 1 On agite au bain marie pendant 2 heures une solution de 5,0 g de 1-méthyl-6-o-chlorophényl-8-éthyl-4H-s-triazolo(3,4-c)thiéno(2,3-e)(1,4)diazépine dans 50 ml d'acide chlorhydrique à 10%. Après refroidissement à la glace, on rend la solution réactionnelle légèrement alkaline avec du carbonate de potassium. On extrait l'huile libérée à l'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. A l'extrait on ajoute une solution de 5,0 g d'acide p-toluènesulfonique dans 5 ml d'éthanol et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain . On recueille les cristaux formés par filtration et on' les recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol ce qui donne 3,6 g de 3-aminométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl2-thiényl-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole di-paratoluènesulfonate sous forme d'aiguilles incolores fondant à 167-170[deg]C. EXEMPLE 2 On agite à 50-55[deg]C pendant 4,5 heures une solution de (2,3-e)(1,4)diazépine dans 100 ml d'acide chlorhydrique. à 2 5%. Après refroidissement à la glace, on neutralisela solution éactionnelle au bicarbonate de sodium. On extrait l'huile libérée à l'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. A l'extrait on ajoute une solution de 5,0g d'acide ptoluènesulfonique dans le méthanol puis le mélange devient trouble. On ajoute du méthanol par petite portion au mélange jusqu'à disparition du trouble. On laisse reposer jusqu'au lendemain la solution limpide résultante dans un réfrigérateur. On recueille les cristaux formés par filtration et on les recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol ce qui donne 4,5g de res fondant à 167-169[deg]C. EXEMPLE 3 On soumet au reflux pendant 4 heures une solution de 5g (2,3-e)(1,4)diazépine dans 50 ml d'acide chlorhydrique à 5%. Après refroidissement on neutralise la solution réactionnelle au carbonate de sodium puis l'huile libérée est extraite Ou chloroforme. On dissout 6,5g d'acide p-toluènesulfonique dans la couche chloroformique et on sèche la solution résultante sur sulfate de sodium anyydre. On chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite et on traite le résidu par un mélange d'acétate d'éthyle' et d'éthanol ce qui provoque la cristallisation. On recueille les cristaux par filtration sur succion et on les recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol ce qui donne 3,8 g de 3-aminométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl)-5méthyl-2-thiényl)-5-méthyl-4H-l,2,4-triazole di-paratoluènesulfonate sous forme d'aiguilles incolores fondant à 149-151[deg]C. EXEMPLE 4 De manière identique à l'exemple 3, on traite 5,0g de 1,7,8- (1,4)diazépine dans 50 ml d'acide chlorhydrique à 5% pour obtenir 4,8g de 3-aminométhyl-4(3-o-chlorobenzoyl-4,5-diméthyl-2- sous forme d'aiguilles incolores fondant à 163-165[deg]C. EXEMPLE 5 On soumet au reflux pendant 6 heures une solution de 6,7g (1,4)diazépine dans un mélange de 10 ml d'acide formique à 90% et 17 ml de formaldéhyde à 37%. Après refroidissement, on verse la solution réactionnelle dans 300 ml d'eau et on la rend alkaline avec du carbonate de potassium. L'huile libérée est extraite à l'acétate d'éthyle et l'extrait est séché sur sulfate de sodium anhydre. On dissout l'extrait dans de l'éthanol contenant 2,Og d'acide oxalique. On laisse la solution reposer pendant quelques temps pour provoquer la cristallisation.On recueille les cristaux par filtration sur succion et on les recristallise dans l'éthanol ce qui donne 5,8g de 2-diméthylaminométhyl-1-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole oxalate sous forme d'aiguilles incolores fondant à 150-152[deg]C. La base libre correspondante est une huile visqueuse jaune pâle. EXEMPLE 6 On soumet au reflux pendant 6 heures une solution de 15,0g (2,3-e)(1,4)diazépine dans un mélange de 27 ml d'acide formique à 80% et 45 ml de formaldéhyde à 37%. Après refroidissement on verse la solution dans 400 ml d'eau et on la rend légèrement alkaline avec de la soude. L'huile libérée est extraite à l'acétate d'éthyle et l'extrait est séché sur sulfate de sodium anhydre. A l'extrait on ajoute une solution de 5,5g d'acide oxalique dans l'éthanol et on agite le mélange. Les cristaux formés sont recueillis par filtration sur succion et recristallisés dans l'éthanol à 95% ce qui donne 15,lg de 3-diméthylaminométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2- thiényl)-5-méthyl-4H-1,2, 4,triazole oxalate sous forme de fines aiguilles incolores fondant à 172-175[deg]C.La base libre correspondante est une huile visqueuse jaune pâle. EXEMPLE 7 A 7,3 g de 6-o-chlorophényl-8-éthyl-4H-tétrazolo(5,1-c) thiéno(2,3-e) (1,4) diazépine on ajoute un mélange de 12,3 ml d'acide formique à 90% et 21,3 ml de formaldéhyde à 37% et on chauffe le mélange sous reflux pendant 6 heures. Après refroidissement on verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau et on le rend alcalin avec du carbonate de potassium. L'huile libérée est extraite par l'acétate d'éthyle et l'extrait est séché sur sulfate de sodium anhydre. A l'extrait on ajoute 20g d'acide oxalique dissout dans de l'éthanol et on agite le mélange. LEs cristaux formés sont recueillis par filtration sur succion et recristallisés dans l'éthanol à 90% ce qui donné 6,5g de 1-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-diméthyl-aminométhyltétrazole oxalate sous forme d'une poudre cristalline incolore fondant à 170-171[deg]C. EXEMPLE 8 On soumet au reflux pendant 5 heures une solution de 8,1g de 9 ml d'acide formique à 90% et 15 ml de formaldéhyde à 37%. Après refroidissement on verse la solution dans 150 ml d'eau glacée et on la rend alkaline avec du bicarbonate de sodium. L'huile libérée est extraite par l'acétate d'éthyle et l'extrait est séché sur sulfate de sodium anhydre. A l'extrait on ajoute 2,0 g d'acide oxalique dissout dans l'éthanol et on agite le mélange. On recueille par filtration sur succion les cristaux formés et on le recristallise dans l'éthanol à 97% ce qui donne 5,2g de 3diméthylaminométhyl-4-(3-o-chloro-benzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5méthyl-4H-1,2,4-triazole oxalate fondant à 172-175[deg]C. EXEMPLE 9 On soumet au reflux pendant 9 heures une solution de 3,Og de ne dans un mélange de 5 ml d'acide formique à 90% et 7 ml de formaldéhyde à 37%. Après refroidissement on verse la solution dans 100 ml d'eau et on la rend alkaline avec du carbonate de potassium. L'huile libérée est extraite à l'acétate d'éthyle et l'extrait est séché sur sulfate de sodium anyydre. A l'extrait on ajoute 2,0g d'acide oxalique dissout dans l'éthanol et on laisse reposer le mélange. Les cristaux formés sont recueillis par filtration sur succion et recristallisés dans l'éthanol à 95% ce qui donne 3,4g de 3-diméthylaminométhyl-4-(3-benzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5-hydroxyméthyl-4H-1,2,4-triazole oxalate sous forme d'une poudre cristalline incolore fondant à 176-177[deg]C. EXEMPLES 10 à 31 D'autres exemples des composés (1) dans lesquels R représente -N(CH ) ) et de leurs sels d'addition d'acide que l'on peut obtenir à partir du composé correspondant de formule (IV) ou (v) et d'un mélange d'acide formique et de formaldéhyde de manière semblable à celle décrite aux exemples 5 à 9 sont les suivants : EXEMPLE 32 A une solution de 4g de 3-chlorométhyl-4-(3-o-chloroben- d'éthanol on ajoute 12 ml d'éthanol contenant 30% de diméthylamine et on laisse reposer le mélange jusqu'au lendemain à température ambiante. Après élimination du solvant par discillation fractionnée, on ajoute de l'eau au résidu. On rend le résidu alkalin avec du carbonate de potassium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le solvant par distillation et on laisse le résidu réagir avec 0,9g a'acide oxalique anhydre dans l'éthanol. On recristallise les cristaux bruts résultant dans l'éthanol ce qui donne 4,1g de 3-diméthylaminométhyl-4(3-o-chlorobenzoyl -5-éthyl-2thiényl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole oxalate sousfurme de cristaux incolores fondant à 172-175[deg]C ( décomposition). EXEMPLE 33 A une suspension de 7g de 3-tosyloxyméthyl-4-(3-o-chlorobenzoyl5-éthyl-2-thiényl)-5-méthyl-4H-1,2 4-triazole dans 100 ml d'éthanol on ajoute 2g de N-méthyl-pipérazine et on soumet le mélange au reflux pendant 5 heures. A l'achèvement de la réaction, on chasse le solvant par distillation et on ajoute de l'eau au résidu. On rend le résidu alcalin avec du carbonate de potassium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre .On chasse le solvant par distillation et on fait réagir le résidu obtenu avec 2,2g d'acide oxalique dans l'éthanol. On recristallise les cristaux bruts formés dans l'éthanol aqueux ce qui donne 3,8g de 3-(4méthyl-1-pipérazinylméthyl)-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thié- de cristaux incolores fondant à lb4-165[deg]C ( décomposition).EXEMPLE 34 A une solution de 7,3 g de 2-chlorométhyl-l-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole dans 20 ml d'une solution à 25% de diméthylamine dans l'éthanol, et on agite le mélange pendant 8 heures à température ambiante. Après repos du mélange jusqu'au lendemain, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu auquel on a ajouté de l'eau est extrait par le chloroforme et l'extrait est lavé à l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation sous pression réduite. L'huile brune résiduelle est dissoute dans l'acétate d'éthyle et on ajoute à la solution une quantité stoéchiométrique d'acide oxalique anhydre.On recristallise les cristaux formés dans l'éthanol ce qui donne le 2diméthylaminométhyl-1-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazole oxalate sous forme de cristaux incolores fondant à 150-152[deg]C. EXEMPLE 35 A une solution de 5,6g de 2-chlorométhyl-l-(3-o-chlorobenzoyl5-éthyl-2-thiényl)imidazole dans 50 ml d'éthanol on ajoute 4 g de diéthylamine et on agite le mélange à 50[deg]C pendant 2 heures. Après repos jusqu'au lendemain, on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On extrait à l'acétate d'éthyle le résidu auquel on a ajouté de l'eau.On lave l'extrait et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On chromatographie l'huile résiduelle brune sur 150g de gel de silice de 70-325 mailles avec du chloroforme comme éluant.On combine les éluats et on les concentre sous vide ce qui donne le 2-diéthylaminométhyl-(3-o-chlo- jaunâtre transparente (n21D = 1.5813). EXEMPLE 36 A une solution de 3,5g de 2-chlorométhyl-l-(3-o-chlorobenzoyl-5éthyl-2-thiényl)imidazole dans 35 ml de toluène on ajoute 2,2g de pipéridine et on soumet le mélange au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement le chlorhydrate de pipéridine précipite et onl'élimine par filtration. On sèche le filtrat sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout l'huile résiduelle brune dans l'acétate d'éthyle et à la solution on ajoute la quantité stoéchiométrique d'acide oxalique anhydre.On recueille par filtration les cristaux formés et on les recristallise dans un mélange d'acéle tate d'éthyle et d'éthanol ce qui donne/2-pipéridinométhyl-l(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)imidazol oxalate sous forme de cristaux incolores fondant à 145-146[deg]C.EXEMPLES 37 à 46 En procédant par le procédé des exemples 32 à 36 mais en y remplaçant par des quantités équivalentes les matières de départ appropriées, on obtient des composés identiques aux produits des exemples 1 à 31 ainsi que d'autres composés qui sont : REVENDICATIONS 1 - Nouveau composé chimique caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale : dans laquelle R représente H ou CH , R représente CH3 ou C 2H5, et R et R pouvant ensemble représenter -(CH2)4- , R et R4 représentant chacun H, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le cyclohexyle, et R et R4 pouvant ensemble et avec l'atome d'azote voisin former un groupe 1-pyrrolidinyl, piperidino, 4-méthyl-lpipérazinyl ou morpholino, X représente H, un halogène ou OCH3, A représente -CH ȯu -C(CH )=, et B représentant =N- ou =CHou A représente -C(CH2OH)= ou -N=et B représentant =N-. 2 - Composé selon 1 caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-2-diméthylaminométhylimidazole . 3 - Composé selon 1, caractérisé en ce qu'il consiste en midazole. 4 - Composé selon 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(3-o-bromobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-2-diméthylaminométhylimidazole. 5 - Composé selon 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 1,2,4-triazole. 6 - Composé selon 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-2-diméthylaminométhyl5-méthylimidazole. 7 - Composé selon 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-pipéridino-méthyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-5méthyl-4H-1,2,4-triazole. 8 - Composé selon 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(3-benzoyl-5-éthyl-2-thiényl)-2-diméthylaminométhylimidazole. 9 - Composé selon 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-diméthyl-aminométhyl-4-(3-o-chlorobenzoyl-5-éthyl-2-thiényl) 5-méthyl-4H-1,2.4-triazole. 10 - Procédé pour la préparation des composés la revendica1-ion 1 caractérisé en ce que : (a) on fait réagir un composé de formule dans laquelle Y représente un halogène, un arylsulfonyloxy ou un alkyle sulfonyloxy, A représente -CH= ou -C(CH3)= avec B représentant =N- ou =CH-, ou A représente -N= avec B représentant =Navec un composé de formule : dans laquelle R et R4 ont les significations ci-dessus; (b) quand R et R4 représentent H, on hydrolyse un composé de formule dans laquelle chaque symbole a la signification précédente. (c) quand R et R4 sont CH , on fait réagir un composé de dans laquelle chaque symbole a la définition précédente avec l'acide formique et le formaldéhyde; (d) quand R et R4 représentent CH3, on fait réagir un composé de formule : dans laquelle chaque symbole précédent a la signification ci-dessus avec l'acide formique et le formaldéhyde. 11 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon 1, en combinaison avec unm véhicule ou un adjuvant inerte pharmaceutiquement acceptable, ce composé étant présent en quantité psychothérapeutiquement efficace.