FR 2235697 A1 19750131 FR 7423541 A 19740705 La présente invention concerne de nouveaux 21-chloro-16a- alcoxy-17-esters et de nouveaux 21-chloro-16&alpha;, 17-diesters de 16a,17-dihydroxy- pregnène-3,20-diones, utiles notamment en tant qu'agents anti-inflammatoires topiques. L'invention propose des composés répondant à la formule dans laquelle la ligne en pointillé en position 1, 2 représente une liaison simple ou une double liaison, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 represente un radical alkyle en C1-C8, et R2 représente un radical alkyle en Cl-C8, un radical phdnyl-alkyle, ou un radical acyle, de formule dans laquelle R6 représente un radical alkyle en Cl-C8,ou un radical phényle. Dans ce qui suit, ces différents symboles garderont la signification précisée ci-dessus. L'invention propose également un procédé de préparation des composés de formule I, comprenant la réaction d'un composé de formule dans laquelle R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle, ou aryle, et R1, R2 et Z sont tels que définis ci-dessus, sur un chlorure inorganique, ou la réaction d'un composé de formule dans laquelle R3 représente un radical alkyle en C1-C8 et R1, R2 et Z sont tels que définis ci-dessus, sur du chlorure de triphénylméthyle. Les stérotdes de formule I sont des substances physiologiquement actives, qui possèdent une activité anti-inflammatoire et de glucocorticotde. I1 est possible de les utiliser par voie topique en remplacement des glucocorticoides connus, pour le traitement d'affections de la. peau, telles que la dermatite, les brûlures solaires, la neurodermatite, l'eczéma et l'anogenital prurit. us Les composés selon l'invention peuvent entre utilisés en quantité représentant entre 0,01 et 5% en poids, de préférence entre 0-,05 et 2% en-poids, dans une crème ou lotion classique. Les stéroïdes de formule I peuvent etre préparés au moyen de stérotdes répondant è la formule (Y représentant un radical OH, ainsi que ci-dessous) ces derniers formant les produits de départ. Les stérotdes -de formule II sont connus, conférer par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.043.855 (Josef Fried et col.) et le brevet d'Afrique du Sud 67/4880. La réaction d'un stéroïde de formule Il sur un composé de formule R1C(OR3)3 (III) dans laquelle R3 représente un radical alkyle en C1-C8, conduit à un stéroîde de formule La réaction est effectuée dans un solvant organique polaire, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 100 et--1600C, de préférence entre 110 et 130 C, pendant 2 è 48 h, et de préférence de 4 à 24 h. La réaction est effectuée sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote ou d'argon, en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide paratoluènesulfonique. L'hydrolyse d'un stérotde de formule IV par un système acide, tamponné, convenable, conduit å un stéroîde de formule L'hydrolyse peut etre réalisée-de la manière décrite par R Vitali et R.Gardi (Il Farmaco, Ed. Sc. 27, 818 (1972)),en utilisant une solution dans le méthanol du stéroïde de formule IV, et un tampon acide acétique/acétate de sodium. Il est possible de convertir un 21-hydroxy stéroîde de formule V en le 21-chloro stéroïde de formule I, en passant par un sulfonate-21 stéroidal, de formule dans laquelle R4 représente un radical alkyle (par exemple méthyle,ethyleX cycloalkyle (par exemple cyclopropyle) ou aryle (par exemple phényle). Un sulfonate-21 stéroidal de formule VI est préparé par réaction du 2l-hydroxy stérotde correspondant de formule V sur environ un équivalent solaire d'un halogénure de sulfonyle, c'est-à-dire On effectue la réaction dans un solvant anhydre inerte contenant un accepteur d'acide approprié (par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine, ou une amine basique hétérocyclique telle que la pyridine). Il est également possible d'effectuer la réaction dans une amine tertiairé liquide, ou dans une amine basique hétérocyclique (accepteur d'acide). Oneffectue la réaction à une température comprise entre environ -800C et environ +40 C, de préférence entre -500C et +lO0C, pendant quelques heures å plusieurs jours, eut de préférence en environ 12 24 h. La réaction d'un sulfonate-21 stéroîdal de formule VI sur un chlorure inorganique conduit au 21-chlorostérotde de formule I. Le chlorure lithium et le chlorure de sodium sont des exemples non limitatifs de chlorures inorganiques. Le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde sont des exemples de solvants organiques polaires pouvant etre utilisés pour la mise en oeuvre de la réaction. La réaction est effectuée la température de reflux du solvant, pendant 30 mn à 24 h, et de préférence de 1 h 3- 4 h. Un autre mode opératoire permettant la préparation de 21-chloro stérotdes de formule I consiste a porter au reflux un stérotde de formule IV dans lequel R3 représente un radical alkyle en C1-C8, en présence de chlorure de triphénylméthyle. Cette réaction peut etre effectuée dans un solvant organique, par exemple un hydrocarbure halogéné, pendant 30 mn à 4 h, et de préférence 1 à 2 h. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 17-valérate de 21-chloro-9-fluoro-11ss, 17-dihydroxy-16&alpha;-méthoxypregn-4-ène- 3 ,20-dione. A. 17s21-methylorthovalérate cyclique de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-tri- hydroxypregn-4-ène-3, 20dione On agite à 1250C,pendant 5 h, sous atmosphère d'azote, un mélange de 2,6 g de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-trihydroxypregn-4 ène-3,20-dione, 5,2 ml de diméthylformamide et 5,2 ml d'orthovalérate de triméthyle, et de 26 mg d'acide p-toluènesulfonique. On refroidit la solution, on ajoute 0,2 ml de pyridine, et l'on dilue le mélange par un mélange eau/glace, cette opération étant suivie d'une extraction par du chloroforme La solution au chloroforme est séchée et évaporée scus vide.On agite le résidu (5 ml de diméthylformamide, 2,6 ml d'orthovalérate de triméthyle, et 45 mg d'acide p-toluènesulfonique), å 1250C, pendant 4 h, sous atios- phère d'azote. On refroidit la solution, on ajoute 0,3 ml de pyridine, et l'on dilue la -solution résultante par un mélange eau/glace, cette opéra tion étant suivie d'une extraction par du chloroforme. On lave la solution au chloroforme par de l'eau, on la sèche et on l'évapore sous vide, obtenant ainsi le 17,21-méthylorthovalérate cyclique de 9-fluoro-16a-méthoxy-llss,17,21- trihydroxypregn-4-ène-3,20-dione. B. 17-valérate de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-trihydroxypregn-4-ène- 3,20-dione. On maintient au reflux, pendant 1 h, avec 90 ml de méthanol, et 37,5 ml d'une solution tampon préparée à partir de 90 ml d'acide acétique O,lN et de 10 ml d'acétate de sodium 0,1M, le 17,21-méthylorthovalérate cyclique de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-trihydroxypragn-4-ène-3,20-dione. On élimine le méthanol sous vide, et le résidu pâteux résultant est extrait par du chloroforme. On lave la solution au chloroforme par de liteau, on la sèche, et on l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme, et l'on effectue une chromatographie sur une colonne contenant 55 g de gel de silice. Une élution par du chloroforme conduit h 900 mg de-substance Une cristallisation dans un mélange acétone/hexane conduit d 800 mg-de 17-valérate de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-trihydroxypregn-4-ène-3,20-dione. F. 2330C-2340C. C. 17-valérate 21-méthanesulfonate de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-tri- hvdroxypregn-4-ène-3 20-dione On agite à OOC, pendant 150 mn, sous atmosphère d'azote, une solution de 700 mg de 17-valérate de. 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss-17,21-tri- hydroxypregn-4-ène-3,20-dione, dans 10 ml de pyridine, avec 0,3 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On verse la solution résultante dans de l'acide chlorhydrique h 5% refroidi, et l'on opère une extraction par du chloroforme.On lave la solution au chloroforme par de l'eau, on la sèche, et on l'évapore sous vide, obtenant ainsi 1,2 g de 17-valérate, 21-méthanesulfonate de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-trihydroxypregn-4-ène-3,20- dione, sous la forme d'une huile. D. 17-valérate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,17-dihydroxy-16&alpha;-méthoxypregn-4-ène- 3,20-dione. On maintient au reflux, pendant 90 mn, sous une atmosphère d'azote, en présence de 1,2 g de chlorure de lithium, une solution de 1,2 g de 17-valérate, 21-méthanesulfonate de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-tri- hydroxypregn-4-ène-3,20-dione, dans 65 ml de- diméthylforuamide On refroidit la solution, on la dilue par de l'eau, et l'on effectue une filtration. Le solide résultant est dissous dans le chloroforme, lavé par de l'acide chlorhydrique h 5%, de l'eau, séché et évaporé sous vide, ce qui-conduit å lobten- tion de 900 mg de résidu.On dissout cette substance dans le chloroforme et l'on effectue une chromatographie sur une colonne contenant 16 g de gel de silice. Une élution par un mélange chloroforme:hexane (9:1) conduit b l'obtention de 400 mg de 17-valérate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,17-dihydroxy- 16&alpha;-méthoxypregn-4-ène-3,20-dione. F.127 C-128 C. Analyse élémentaire pour C27H38C1F06 Calculée : C 63,21; H- 7,47; Cl 6,93; F 3,70 Trouvée : C 63,27; R 7,54; C1 6,65; F 3r67. EXEMPLE 2 17-acétate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,17-dihydroxy-16&alpha;-méthoxypregn-4-ène- 3,20-dione. A. 17,21-éthylorthoacétate cyclique de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-tri- hydroxypregn-4-ène-3,20-dione. On chauffe å 120 C, sous atmosphère d'azote,pendant 15 h, un mélange de 0,48 g de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-trihydroxypregn-4- ène-3,20-dione, 10 mg d'acide p-toluènesulfonique, 1 il d'orthoacétate de triéthyless et 1 ml de diméthylformamide.On refroidit la solution, on ajoute 0,1 ml de pyridine, et l'on verse ensuite la solution dans 100 il d'eau, après quoi l'on effectue une extraction par du chloroforme, La solution au chloroforme est lavée par de l'eau, séchée et évaporée sous vide, ce qui conduit l'obtention d'une huile que l'on purifie par une chromatographie sur colonne, sur de l'alumine neutre, Une élution par un mélange chloroforme:hexane(4:1) conduit à l'obtention de 301 mg de 17,21-éthylorthoacétate cyclique de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-trihydroxypregn-4-ène-3,20-dione. B. 17-acétate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,17-dihydroxy-16&alpha;-méthoxypregn-4- ène-3 20-dione. On maintient au reflux pendant 1 h, une solution de 300 mg de 17, 21-éthylorthoacétate cyclique de 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-tri- hydroxypregn-4-ène-3,20-dione, de 300 mg de chlorure de triphénylméthyle, dans 5 ml de dichlorométhane, on refroidit le mélange peton le dépose en tette d'une colonne contenant 10 g de gel de silice. Une élution par un mélange dichlorométhane/chloroforme conduit à l'obtention de 94 mg de 17-acétate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,17-dihydroxy-16&alpha;-méthoxypregn-4-ène-3,20-dione, dont le point de fusion est de 2450C-2480C (avec décomposition), lorsque la substance a été recristallisée dans un mélange acétone/hexane. EXEMPLES 3 à 6 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, sauf en ce que l'on remplace la 9-fluoro-16&alpha;-méthoxy-11ss,17,21-trihydroxypregn-4-ène- 3,20-dione par le stéroide de la colonne I du tableau I ci-après, et en ce que l'on remplace l'orthovalérate de triméthyle de l'exemple f(A) par le composé de la colonne II du tableau I ci-après, on obtient le 21-chloro stéroîde de la colonne III du tableau ci-après. EXEMPLE 7 16,17-diacétate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,16&alpha;,17-trihydroxypregna-1,4-diène- 3 20-dione. On maintient au reflux, pendant 1 h, dans 15 il de dichlorométhane, une solution de 710 mg de 17,21-éthylorthoacétate cyclique, 16-acétate de 9-fluoro-11ss,16&alpha;,17,21-tétrahydroxypregna-1,4-diène-3,20- dione, et 700 mg de chlorure de triphénylméthyle, on refroidit le mélange, et l'on dépose ensuite la solution en tête d'une colonne contenant 20 g de gel de silice. Une élution par un mélange dichloromethane/chloroforme conduit à l'obtention de 16a,17-diacétate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,16&alpha;,17- trihydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione, dont le point de fusion est de 310 C avec décomposition, après une recristallisation dans un mélange acétone/ hexane. EXEMPLE 8 16-acétate. 17-valérate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,16&alpha;,17-trihydroxypregna- 1,4-diène-3,20-dione. A. 16-acétate. 17-valArate. 21-méthanesulfonate de 9-fluoro-11ss,16&alpha;,17,21- tétrahydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione. On dissout dans 60 ml de pyridine anhydre, à -30 C, 1 mole de 16-acétate-17-valérate de - 9-f luoro-llg,lacr ,17, 21-tétrahydroxypregna- 1,4- dibne-3,20-dione, et 1 mole de chlorure de méthanesulfonyle. On agite le mélange réactionnel à -100C, pendant 3 jours, on le verse ensuite dans le chloroforme, et on le lave ensuite successivement par de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilue, une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium, et enfin par-de l'eau. La solution au chloroforme est séchée sur du sulfate de sodiUm, on évapore le solvant, ce qui conduit à l'obtention de 16-acetate, 17--valérate-, 21-méthanesulfonate de 9-fluoro-11ss,16&alpha;,17,21-tétrahydroxy- pregna-1,4-dibne-3,20-dione. B. 16-acétate, 17-valérate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,16&alpha;,17-trihydroxypre- gna-1,4-diène-3,20-dione. On maintient au reflux,pendant 1 h, une solution de 0,8 mole de 16-acétate, 17-valérate, 21-méthanesulfonate de 9-fluoro 11ss,16&alpha;,17,21-tétrahydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione, et 2 g de chlorure de lithium dans 30 ml de diméthylformamide, on refroidit le mélange, on opère une dilution par de l'eau, puis une filtration, ce qui permet d'obtenir le 16-acétate, 17-valérate de 21-chloro-9-fluoro-11ss,16&alpha;,17-trihydroxy- pregna-1,4-diène-3,20-dione. EXEMPLES 9 å 14 En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, sauf en ce que l'on remplace le 17,21-éthylorthoacétate cyclique, 16-acétate de 9-fluoro 11ss,16&alpha;,17,21-tétrahydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione par les stérotdes mentionnés dans la colonne I du tableau II ci-après, on obtient les 21-halogéno stéroïdes correspondants, mentionnés dans la colonne II du tableau II ci-après. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs et procédés qui viennent d'entre décrits uniquement h titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de I' invention. TABLEAU I Exemple Colonne I Colonne II Colonne III 3 9-fluoro-16&alpha;-éthoxy-11ss,17,21-tri- orthoacétate de 17-acétate de 21-chloro-9-fluorohydroxypregna-1,4diène-3,20 dione triéthyle 16&alpha;-éthoxy-11ss,17-dihydroxypregna1,4-diène-3,20-dione 4 9-fluoro-16&alpha;-benzyloxy-11ss,17,21- orthopropionate de 17-propionate de 21-chloro-9-fluorotrihydroxypregna-1,4-diène-3,20- triéthyle 16&alpha;-benzyloxy-11ss,17-dihydroxypregnadione 1,4-diène-3,20-dione 5 9-fluoro-16&alpha;-pentoxy-11ss,17,21- orthoacétate de 17-acétate de 21-chloro-9-fluoro-16&alpha;trihydroxypregna-1,4-diène-3,20- triéthyle pentoxy-11ss,17-dihydroxypregna-1,4dione diène-3,20-dione 6 9-fluoro-16&alpha;-propoxy-11ss,17,21-tri- orthooctanoate de 17-octanoate de 21-chloro-9-fluorohydroxypregn-4-ène-3,20-dione triéthyle 16&alpha;;-propoxy-11ss,17-dihydroxypregn-4ène-3,20-dione TABLEAU II Exemple Colonne I Colonne II 9 17,21-éthylorthoacétate cyclique, 16-propionate de 16-propionate, 17-acétate de 21-chloro-9-fluoro9-fluoro-11ss,16&alpha;,17,21-tétrahydroxypregna-1,4- 11ss,16&alpha;,17-trihydroxypregna-1,4-diène-3,20diène-3,20-dione dione 10 17,21-éthylorthopropionate cyclique, 16 acétate de 16-acétate, 17-propionate de 21-chloro-9-fluoro9-fluoro-11ss,16&alpha;,17,21-tétrahydroxypregna-1,4- 11ss,16&alpha;,17-trihydroxypregna-1,4-diène-3,20diène-3,20-dione dione 11 17,21-méthylorthovalérate cyclique, 16-acétate de 16-acétate, 17-valérate de 21-chloro-9-fluoro9-fluoro-11ss,16&alpha;,17,21-tétrahydroxypregn-4-ène- 11ss,16&alpha;,17-trihydroxypregn-4-ène-3,20-dione 3,20 dione 12 17,21-méthylorthobutyrate cyclique, 16-benzoate de 16-benzoate, 17-butyrate de 21-chloro-9-fluoro9-fluoro-11ss,16&alpha; ;,17,21-tétrahydroxypregn-4-ène- 11ss,16&alpha;,17-trihydroxypregn-4-ène-3,20-dione 3,20-dione 13 17,21-méthylorthoisobutyrate cyclique, 16-propionate 16-propionate, 17-isobutyrate de 9,11-21-tride 9,11-dichloro-17,21-dihydroxypregna-1,4-diène- chloro-17-hydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione 3,20-dione 14 17,21-méthylorthovalérate cyclique, 16-butyrate de 16-butyrate, 17-valérate de 9,21-dichloro9-chloro-11ss-fluoro-17,21-dihydroxyregn-4-ène- 11ss-fluoro-17-hydroxypregn-4-ène-3,20-dione 3,20-dione R E V E N D I C A T I O N S 1 - Nouveau stérotde, caractérisé en ce qu'il répond A la formule dans laquelle la ligne pointillée en position 1,2 correspond b une liaison simple ou 5 une liaison double, Z représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R1 représente un radical alkyle en C1-C8 et R2 représente un radical alkyle en C1-C8, ou un radical phényl-alkyle ou un radical acyle de formule dans laquelle R6 représente un radical alkyle en C1-C8 ou un radical phényle. 2 - Nouveau stérotde selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il @épond à la formule dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la revendication 1. 3 - Nouveau stérotde selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond b la formule aans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis dans la revendication 1. 4 - Nouveau stérotde selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est un atome de fluor. 5 - Nouveau stérotde selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un radical alkyle en C1-C8 ou un radical phénylalkyle. 6 - Nouveau stérotde selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un radical acyle de formule 7 - Nouveau stérotde selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 17-valérate de 21-chloro-9-fluoro-11&alpha;,17-di- hydroxy-16&alpha;-méthoxypregn-4-ène-3,20-dione. 8 - Nouveau stéride selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 17-acétate de 21-chloro-9-fluoro-11&alpha;,17-dihydroxy- 16&alpha;-méthoxypregn-4-ène-3,20-dione. 9 - Nouveau stérotde selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 16,17-diacétate de 21-chloro-9-fluoro-11&alpha;,16&alpha;,17- trihydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione. 10- Nouveau stérotde selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 16-acétate, 17-valérate de 21-chloro-9-fluoro- 11&alpha;,16&alpha;,17-trihydroxypregna-1,4-diène-3,20-dione. 11 - Procédé de préparation d'un stéride selon l'une quelconque des revendications 1 h 10, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule dans laquelle R4 représente un radical alkyle, cycloalkyle ou aryle, et R1, R2 et Z sont tels que définis dans la revendication 1, sur un chlorure inorganique. 12 - Procédé de préparation d'un stérotde selon l'une quelconque des revendications 1 h 10, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule dans laquelle R3 représente un radical alkyle en C1-C8, et R1, h et Z sont tels que définis dans la revendication 1, sur du chlorure de triphénylméthyle, 13 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti inflammatoires et en tant qu'agents remplaçant les glucocorticoîdes, caracté risés en ce qu'ils consistent en nouveaux stérides selon l'une quelconque des revendications 1 10. 14 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un médicament selon la revendication 13, associé à un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15 - Formes pharmaceutiques appropriées 9 l'administration des compositions selon la revendication 14, notamment par voie topique, par exemple crèmes, lotions, contenant par exemple entre 0,01 et 5,0% en poids, et de préférence entre 0,05 et 2,0% en poids d'ingrédient actif.