FR 2209557 A1 19740705 FR 7244135 A 19721212 La présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Monsieur François CIEMENCE et Mademoiselle Odile I MARTRET a pour objet de nouveaux dérivés du thiazole, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. Elle a plus précicément pour objet les composés de formule I : dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou un groupement carbonyle, X représente un groupement phényle ou un groupement alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, n est un nombre entier pouvant varier de zéro à cinq, n' est un nombre entier pouvant varier de un à cinq, R représente un groupement a-pyridyle ou un groupement X1 et X2, identiques ou différents, situés en position quelconque sur le groupement phényle, représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CF3, ou un groupement alcoyle ou alcoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec les acides. Dans la formule générale I, lorsque X représente un groupement alcoyle, il-s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, ou n-butyle ; lorsque X1 et X2 représentent un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore ou de fluor ; lorsque X1 et X2 représentent un radical alcoyle, il s'agit notamment d'un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle ; lorsque X1 et X2 représentent un radical alcoyloxy, il s'agit notamment d'un radical méthoxy ou éthoxy. De préférence, l'un des radicaux X1 ou X2 est un atome d'hydrogène ; n' est de préférence égal à 2-3 ou 4 ; et n est de préférence égal à O ou 1. L'invention concerne notamment les composés de formule I caractérisés en ce que X représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R représente un groupement o-alcoxyphényle dont l'alcoxy possède 1 à 4 atomes de carbone, n' est égal à 3 et n est égal à zéro. Les sels d'addition des composés de formule I sot,par exemple, ceux formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, des acides carboxyliques tels que les acides acétique, benzoïque, tartrique, fumarique ou maléique, ou des acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique ou paratoluènesulfonique. L'invention concerne donc les cétones de formule générale IA et les éthers de formule générale IB : ainsi que les sels d'addition de ces composés avec les acides. Dans les formules générales I, IA et IB, le radical bivalent -(CH2)n,- représente soit un groupement alcoylène linéaire, soit un groupement alcoylène ramifié, c'est-à-dire, dans ce dernier cas, un radical bivalent du type m" étant un nombre entier pouvant varier de O à 4, m et m' étant des nombres entiers pouvant varier de O à 3, m, m' et m" étant tels que : m + m' + m" = n'. L'invention concerne en particulier les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition, décrits ci-dessous dans les exemples 1 et 2. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels d'addition, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils présentent notamment une activité adrénolytique. Ils peuvent trouver leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement de l'hypertension et des troubles qu'elle engendre. La présente invention a donc également pour objet, a titre de médicaments, les composés thérapeutiquement actifs de formule I, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, perlinguale, parentérale ou rectale. A cet effet, elles peuvent etre présentées sous forme de comprimés, de dragées, de capsules, de gélules, de solutés ou émulsions buvables, de solutions ou suspensions injectables, ou de suppositoires. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration et de l'effet thérapeutique recherché. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 50 et 500 mg de principe actif par jour, par voie orale. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et X, Z et n' sont définis comme précédemment, avec une pipérazine de formule dans laquelle R et n sont définis comme précédemment, pour obtenir un composé de formule I que l'on soumet, si désiré, a l'action d'un /générale/ acide pour former le sel d'addition correspondant. Dans la formule/II, Hal est de préférence un atome de brome ou de chlore.La réaction du composé II sur le composé III est effectuée, par exemple dans un solvant cétonique comme l'acétone ou la méthyléthylcétone, éventuellement en présence d'iodure de potassium qui favorise la réaction, et en présence d'un composé capable de fixer l'acide halohydrique formé, par exemple,en présence de carbonate de potassium.Dans le cas oU Z représente un groupement carbonyle, on peut préparer le produit de départ de formule lIA par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un nitrile de formule à l'action d'un dérivé magnésien de formule Hal-Mg-(CH2)n-oT dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et OY représente un hydroxyle protégé sous forme d'éther, et soumet le composé obtenu, de formule à l'action d'un acide halohydrique de formule H-Eal pour former le composé de formule IIA. Le substituant Y représente de préférence un groupement tert-butyle. Les nitriles utilisés comme produits de départ sont préparés au départ des acides carboxyliques ou des esters correspondants, qui sont des produits connus, selon les méthodes usuelles. Dans le cas où Z représente un atome d'oxygène, on peut préparer les produits de départ de formule IIB: selon un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule avec un alcool de formule HO-(CH2)n,-Hal et soumet l'ester obtenu, de formule à l'action du pentasulfure de phosphore pour former le composé de formule IIB. La réaction avec le pentasulfure de phosphore est effectuée de préférence au sein du chlorure de méthylène Les acides utilisés comme produit de départ peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans l'article de Bio. J., 23, 500 (1910). Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1. 1-&gamma;-(2'-n-propyl 5'-thiazolyloxy) propyl/ 4-( o-méthoxy- phényl) pipérazine, et son chlorKvdrate Stade A : Ester i-chloro propylique de la butyryl glycine On mélange 42 g de butyryl glycine et 170 cm3 de 3-chlore propane-1-ol. On sature la solution d'acide chlorhydrique gazeux, en maintenant la température à 20 C. Après une nuit de contact, on porte le mélange réactionnel à 70 C pendant deux heures, puis évapore le chloropropanol en excès. On reprend le résidu par l'éther, le lave, ie sèche et le recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 53,5 g de l'ester Schloro propylique de la butyryl glycine ; P.F. = 46 C. La butyryl glycine utilisée comme produit de départ est décrite dans Bio. J., 23, 500 (1910). Stade B : 2-n-propyl 5-Y-chloropropyloxy thiazole On dissout 22,1 g du produit obtenu au stade précédent dans 220 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 34,3 g de pentasulfure de phosphore. On porte au reflux pendant dix-huit heures. Après refroidissement, on ajoute 30 cm3 d'eau. On sépare la phase organique par décantation, la lave, puis évapore le chlorure de méthylène. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant par le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (3-7)- Le 2-npropyl 5-g-chloropropyloxy thiazole est caractérisé dans ce système par Rf. = 0,32. Stade C : 1-8 -(2'-n-propyl 5'-thiazolyloxy) propyli 4-(o-méthoEy- phényl) pipérazine On mélange 9,8 g d'o-méthoxyphényl pipérazine, 11,3 g de 2-n-propyl 5--chloropropyloxy thiazole, 7,7 g de carbonate de potassium et 0,8 g d'iodure de potassium dans 50 cm3 de méthyléthylcétone, et porte. au reflux pendant vingt-six heures. On laisse refroidir, élimine par filtration les sels minéraux, et évapore le solvant.On reprend le résidu à l'éther, lave a l'eau, sèche et évapore l'éther. Par chromatographie sur gel de silice, en éluant par le mélange acétone-cyclohexane (3-2), on obtient 14,7 g de 1-/&gamma;-(2'-n-propyl 5' -thiazolyloxy) propyl/ 4-( o-méthoxyphényl) 24 pypérazine, caractérisé par Rf. = 0,35 nD = 1 ,5595. Stade D : Monochlorhydrate du 1-/t-(2'-n-progZl 5'-thiazolyloxy) propyl/ 4-(o-méthoxyphényl) pipérazine On ajoute 24,7 cm3 d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique à 9,3 g du produit obtenu au stade précédent. On sépare par filtration e monochlorhydrate formé ; P.F. = 190 C. Eiemole 2. 2-n-/5-/&gamma;(4'-o-méthoxényl pipérazin-1'-yl) biityry! thiazole, et son dichlorhydrate: Stade A : 2-n-propyl 5-thiazole carboxamide On mélange 168,5 g de 2-n-propyl 5-thiazole carboxylate d'éthyle et 340 cm3 d'ammoniaque concentrée,et fait barboter dans le mélange, du gaz ammoniac pendant vingt-quatre heures. On sépare par filtration le 2-n-propyl 5-thiazole carboxamide ; P.F. = 151 C. Stade B : 2-n-propyl 5-cyano thiazole Stade B : 2 On ajoute 25 cm3 d'oxychlorure de phosphore à 24 g du produit obtenu au stade A et porte au reflux pendant trois heures. On élimine par évaporation l'excès d'oxychlorure de phosphore, ajoute au résidu 100 cm3 d'éther et alcalinise par addition d'un solution aqueuse à 20 % de carbonate de potassium. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée, et l'éther est évaporé. On obtient 17,2 g de 2-n-propyl 5-cyano ihiazole.Eb/8 mmgg = 103 C t r24 = 1,5295. nD Stade C : 2-n-propyl 5-(&gamma;tert-butyloxy) butyryl thiazole : On a préparé préalablement une solution 1,12 N de chlorure de tert-butyloxypropyle magnésium dans le tétrahydrofurane au départ du 1 chlore 3-tert-butyloxy propane. On ajoute progressivement à cette solution de dérivé magnésien une solution de 23,7 g de 2-npropyl 5-eyano thiazole dans 120 cm3 de tétrahydrofurane puis agite encore pendant une heure, à température ambiante. On verse le mélange réactionnel, à OQC, dans 700 cm3 d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. On extrait à l'éther, lave les extraits, sèche et évapore le solvant.Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant par le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1-4), et en recueillant les produits de Rf. = 0,2 n obtient 19,7g de 2-n-propyl 5-(Y-tert-butyloxy) butyryl thiazole 24 = nD Stade D : 2-n-propyl 5-(Y-bromo butyrle) thiazole On mélange 16 g du produit obtenu au stade précédent et 160 cm3 d'acide bromhydrique a 66 %, et porte au reflux pendant quatorze heures. On évapore sous pression réduite l'excès d'acide bromhydrique, ajoute 150 cm3 d'éther et une solution à 20 % de carbonate de potassium jusqu'à pH = 9, décante et extrait de nouveau à l'éther. On lave les extraits, les sèche, et évapore le solvant.On obtient 13,1 g de 2-n-propyl 5-(y-bromo butyryle) thiazole que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Le produit est caractérisé en chromatographie sur couche mince par Rf. = 0,2 ; support:gel de silice ; éluant : chlorure de méthylène. Stade E : 2-n-propyl 5-/g-(4'-o-méthoxyphényl pipérazin -1 '-yî) butyryl/ thiazole On mélange 13,1 g du produit obtenu au stade précédent et 9,1 g d'o-méthoxyphényl pipérazine dans 50 cm3 de méthyléthylcétone contenant 6,5 g de carbonate de potassium et 0,6 g d'iodure de potassium et chauffe à 60 C pendant quarante-cinq minutes. On élimine les sels minéraux par filtration, évapore le solvant, reprend le résidu à l'éther et lave à l'eau. On élimine l'éther par évaporation et purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice, en éluant par le mélange acétone-cyclohexane (2-3) et en recueillant les fractions de Rf. = 0,25. On obtient 10,3 g de 2-n-propyl 5-/X-(4'-o-méthoxyphényl pipérazin-1'-yl) butyryl/ thiazole ; P.F. = 54 C. Stade F : Dichlorhydrate de 2-n-propyl 5-/&gamma;-(4'-o-méthoxyphényl pipérazin-1'-yl) butyryl/ thiazole : On ajoute une solution de 8,6 g du produit obtenu au stade précédent dans 80 cm3 d'éthanol à 13,1 cm3 d'une solution 3,-74 N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol. On sépare par filtration le précipité de dichlorhydrate formé ; P.F. = 175 C. Exemple 3. Préparation d'une solution injectable On a préparé une solution injectable de formule Composé de l'éxemple 1, quantité équivalente à base libre.................................. libre 10 mg - Excipient aqueux ...............................q,s.p. q.s.p. 3 cm3 Exemple 4. Préparation de comprimés On a préparé des comprimés de formule - Composé de l'exemple 2, quantité correspondant à la base libre ................. ....... 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé termine à ........................................ 500 mg (Détail de l'excipient : lactose, amides, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique des composés de l'invention 1/ Action adrénolytique "in vivo" : On enregistre la pression carotidienne normale chez les animaux d'expérience (rats), et observe les modifications de l'action hypertensive de l'adrénaline sous l'influence de l'injec- tion du produit à étudier. L'adrénaline et le produit à étudier sont injectés dans la veine jugulaire. On détermine les doses de produit étudié qui diminuent de 50 % l'action hypertensive de l'adrénaline (DA50). Les résultats obtenus sont réunis dans le tableau suivant DA50 Composé de 11 exemple no mg/kg 0,5 2 0,05-0,1 2/ Acti~n~hLpot~n~i~e : Les produits étudiés sont administrés par voie intraveineuse (veine jugulaire) à des groupes de rats. On enregistre la pression sanguine au niveau de la carotide. Le tableau suivant réunit les résultats obtenus Composé de Dose Observations l'exem le n0- m k Hypotension (-30 % à 30 minutes) 1 pendant plus d'une heure 1 Hypotension -50 % à 50 minutes) pendant plus d'une heure 2 1 Hypotension (-50 % à 30 minutes) pendant plus d'une heure 3/ Action anti-hypertensive:: On provoque chez les rats d'expérience une hypertension expérimentale par implantation de pellets contenant 25 mg de désoxycorticostérone. On implante 1 pellet le 1er jour, 1 pellet le 2ème jour, et 2 pellets le 3ème jour. Dès le premier jour, les animaux reçoivent comme boisson de l'eau salée à 9 grammes pour mille. Au bout de 8 semaines, on étudie l'influence sur la pression artérielle de l'administration des produits étudiés. Dans le tableau suivant, on indique le pourcentage de diminution de la pression artérielle par rapport aux témoins, une heure, trois heures et six heures après administration du produit étudié, à la dose de 10 mg/kg, par voie buccale. Composé de l'exemple n 1 heure 3 heures 6 heures 1 -15 % -12 % -8 % 2 -8 % -13 % -15 % REVEND I CAT IONS 1. Les composés de formule générale I dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou le groupement carbonyle, X représente un groupement phényle ou un groupement alcoyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, n est un nombre entier pouvant varierde zéro à cinq, n' est un nombre entier pouvant varier de un à cinq, R représente un groupement o-pyridyle ou un groupement identiques ou différents, situés en position quelconque sur le groupement pnenyle, representant un atome dthydrogène, un atome d'halogène, un groupement -CF3, ou un groupement alcoyle ou alcoyloxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec les acides. 2. Les composés selon la revendication 1. de formule générale lA dans laquelle X, R, n et n' sont définis comme dans la revendication 1., ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3. Les composés selon la revendication 1., de formule IB dans laquelle R, X, n et n' sont définis comme dans la revendication 1., ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3., caractérisé en ce que X représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R représente un groupement oalcoxy- phényle dont l'alcoxy possède 1 à 4 atomes de carbone, n' est égal à 3 et n est égal à zéro. 5. La 1-/t-(2'n-propyl 5'-thiazolyloxy) propyl/ 4-(o-méthoxyphényl) pipérazine, ainsi que-son monochlorhydrate. 6. Le 2-n-propyl 5-/t-(4'-o-méthoxyphényl pipérazin -1 '-yl) butyryl/ thiazole, ainsi que son dichlorhydrate. 7. A titre de médicaments, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8. Les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, au moins un médicament selon la revendication 7. 9. Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1., caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé halogéné de formule générale dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et X, Z et n' sont définis comme dans la revendication 1., avec une pipérazine de formule générale dans laquelle R et n sont définis comme dans la revendication 1., pour obtenir le composé de formule que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour former le sel d'addition correspondant.