FR 2212141 A1 19740726 FR 7321597 A 19730614 La présente invention concerne un procédé de synthèse de dérIvés éthérés du benzophénone montrant d'intéressantes propriétés pharmacodynamiquesg ces dérivés pouvant être décrits par ia formule suivante où RI et R2 sont des groupes alcoyliques à faible nombre d'atomes de carbone et R3 est unatomed'halogène. Plus spécialement9 le procédé suivant l'invention concerne la préparation du 3, 5-diméthoxy-4- (bétsmorpholinoéthoxy) 4' -chlorobenzophénone (connu sous le nom technique de DIMECLOPHENONE), comme il sera indiqué ci-après pour lequel RI et R2 = CH3 , R3 = Cl t n = 2 p lequel s'est révélé comme le dérivé le plus actif pharmacologiquement.Ce composé montre une activité marquée anti-tussive dans les tests pharmacologiques suivants a) toux expérimentale par l'ammoniac (chat) b) toux expérimentale par l'acide sulfurique (chien) c) toux expérimentale par l'acide citrique (cobaye) Dans tous les tests précités, faits comparativement avec des tests utilisant les produits anti-tussifs classiques, le Diméchlophénone a manifesté une activité anti-tussive supérieure à celle de la codéine, du chlophédianol et du silomate sans avoir d'effet déprimant sur les centres respiratoires. En outre, il est faiblement toxique et son chlorhydrate est stable en présence d'eau. I1 entre comme ingrédient actif dans les compositions thérapeutiques sous forme de sirop et de dragées, pour l'administration par voie buccale, et, sous forme de suppositoires, pour adminisatration rectale par association avec un ou plusieurs véhicules ou diluants pharmacologiquement inertes. Evidemment l'invention s'étend également aux applications thérapeutiquesg donnant une action particulièrement anti-tussiveg des produits obtenus suivant les procédés de l'invention. Suivant la présente invention, le Diméclophénone est préparé en oxydant le carbinol (Â), obtenu à la fois par la réaction du composé de Grignard d'un p-dihalogènobenzène (B) avec le triméthoxy (3,4,5)-benzaldéhyde et en variante en préparant le même benzophénone par réaction du composé de Grignard d'un p-dihalogènobenzène (D) avec le 3,4,5-triméthoxybenzonitrile (E) l'éther triméthoxylique du chlorobenzophénone (F) ainsi obtenu étant hydrolysé ensuite sélectivement, on fait réagir le produit phénolique (G) ainsi obtenu, sous la forme de sel sodique, avec la béta-chloroéthylmorpholine (H) dans un solvant aprotique bi-polaire, ce qui donne le produit cherché (I); les réactions indiquées peuvent être schématisées comme suit : les deux variantes étant référencées a) et b) et amenant toutes deux à l'obtention du produit intermédiaire (F), ctest-à-dire à l'éther triméthoxylique du chlorobenzophénone : A titre purement d'exemples non limitatifs, on donne ci-après quelques exemples de la mise en oeuvre du procédé suivant la présente invention : EXElIPLE 1 - On prépare, sous atmosphère d'azote, le réactif de Grignard de 37g1 g (0,20 M environ) de p-clil or obromob enzène et 4,69 g (0,20 A environ) de Mg en copeaux dans 400 ml d'éther éthylique anhydre.A la solution éthérique du composé organomagnésien, on additionne, sous agitatIon et refroidissement extérieur, peu à peu, une solution de 35,3 g (0,19 M) de 3,4,5triméthoxybenzaldéhyde dans l'éther éthylique anhydre.Une fois terminee',l'addition de l'aldéhyde, on achève la-réaction en chauffant à reflux pendant 30 minutes le mélange réactionnel. Le composé est hydrolysé ensuite sous agitation et refroidissement extérieur par addition graduelle d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On transforme alors cette phase aqueuse en phase éthérique et on extrait celle-ci deux fois avec de l'éther éthylique. Les extraits éthériques combinés sont lavés avec de l'eaux on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on les filtre et on les évapore sous vide jusqu'à dessiccation, Le résidu huileux brut que l'on obtient se solidifie lentement. Le 3,4,5triméthoxy-(4'-chlorophénile)-carbinol ainsi obtenu présente un p.f. de 99-101 C. EXEMPLE Il - 30,8 g (0,1 M) de 3,4,5-triméthoxy-(4'-chlorophényl)- carbinol sont disscus dans 100 ml d'acétone résistant au permanganate. Dans un bain à refroidissement extérieur et sous agitation, on ajoute à ladite solution de carbinol, peu à peu, en veillant à ce que la température ne dépasse pas 300 C, une solution de 12 g d'anhydride chromique en 50 ml d'acide sulfurique à 35 90. On évapore l'acétone, on dissous le mélange résiduel dans l'eau et ensuite on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther éthylique. Les extraits éthériques réunis sont lavés avec une solution diluée de carbonate de sodium, ensuite avec de l'eau, et ensuite séchés sur du sulfate de sodium anhydre, puis on les filtre et on fait évaporer jusqu'à dessiccation complète sous vide. Le résidu solide obtenu cristallise à partir du benzène. On obtient ainsi le 3,4,5-triméthoxy-(4'-chloro)-benzophénone p.f. 100-102 C. EXE E III On prépare sous atmosphère d'azole, le réactif de Grignard de 10 g 5055 ME de p-chlorobromobenzène et 1,34 g (0,055 A; de magnésium en copeaux dans 100 ml d'éther ethylique anhydre. A la solution, sous agitation et avec refroidissement extérieur, on ajoute, peu à peu, une solution de 9,66 g (0,050-M) de 3s495 triméthoxybenzonitrile dans l'éther éthylique anhydre. Une fois terminée l'addition du nitrile la réaction est complètée en chauffant au reflux pendant 30 minutes le mélange réactionnel. Le composé de Grignard s'hydrolyse, sous agitation et refroidissement extérieur, en ajoutant peu à peu une solution de HCl à 10 %0 Le mélange est filtré sur buchner et le résidu solide de couleur jaune est lavé sur filtre avec de l'éther éthylique. Le solide jaune est placé dans un réacteur de 500 ml et on le traite avec la phase aqueuse dù filtrat. La couche éthérique du filtrat est extraite avec 100 ml de HCl à 10 % et on réunit le liquide acide de lavage au précipité jaune. Le mélange est chauffé au reflux pendant plusieurs heures et le liquide huileux obtenu est extrait avec du chloroforme. Les extraits au chloroforme sont lavés avec de l'eau, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on les filtre et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à dessication. Le résidu huileux que l'on obtient cristallise par refroidissement. il cristallise à partir du benzène et fond à-100-102 C. On obtient ainsi le 3, 4, 5-triméthoxy- (4'-Chloro)-benzophénone, identique au produit obtenu selon l'exemple précédent.En effets son point de fusion ne s'abaisse pas en mélange avec le produit obtenu par oxydation du carbinol corre.spondant (exemple 1) et les spectres infrarouges des deux produits sont parfaitement superposables. EXEMPLE IV 30,6 g (0,1 m) de 3,4,5-triméthoxy-(4'-chloro)- benzophénone sont dissous dans 131-150 ml d'acide sulfurique concentré et la solution est maintenue sous agitation à 40-60 C pendant 4-5 heures. Le liquide réactionnel est versé goutte à goutte dans 1,5 litres d'eau glacée et le précipité qui se forme, de couleur marron est filtré par aspiration, on lave à plusieurs reprises avec de l'eau, on sèche sous vide et on fait cristalliser à partir d'éthanol. On obtient ainsi le 3,5-diméthoxy-4-hydroxy (4'-chloroY-benzophénone, point de fusion 156-160 C. EXEMPLE V.- Un mélange due 2972 g.(0,1 M) de 3,.4-diméthoxy-4- hydroxy-(4'-chloro)-benzophénone et 18,6 g (0,1 M) de chlorhydrate de béta-chloroéthylmorpholine dans le méthanoi anhydre chaud est ajouté peu à peu et sous agitation à une solution méthanolique de 8,2 g (Cg 205 M de NaOH. Il précipite, comme solide de couleur jaune, ie sel de sodium du phénol. Le méthanol est évaporé sous videp au résidu on ajoute 300 ml de diméthylformamide et le mélange est chauffé au reflux pendant plusieurs heures.On évapore sous vide le solvant, le résidu est repris avec de l'eau et on extrait à plusieurs reprises avec de l'éther éthylique. Les extraits éthériques réunis sont lavés d'abord avec une solution diluée de Na0H et ensuite avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore sous vide jusqu'à dessiccation. Le résidu qui se solidifie pab refroidissement9 recristallise à partir de l'acétone ou du benzène.On obtient ainsi le 3,5-diméthoxy-4-(béta-morpholinéthoxy)- 4'-Chlorbenzophénone p.f. 97-99 C (Dimeclophénone base). 10 g (0,025 M) de dimeclophénone base sont dissous dans l'éther éthylique et à la solution on ajoute une solution éthérique de HCl anhydre dans la quantité nécessaire. On fait ainsi précipiter le diméclophénone sous forme de chlorhydrate, point de fusion : 185-1890 C. Le chlorhydrate de diméclophénone en solution méthénolique présente des maximum d'absorption spectrophotométrique à 261-2 et à 288 mu. Le titre du produit, déterminé par titration potentiométrique avec une solution 0,1 N de HCl04 en AcOR, cristallisable en présence d'acétate de mercure, est de 99,9 %. Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation ci-dessus décrits, à partir desquels on pourra prévoir d'autres variantes de réalisation sans pour celà sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Procédé pour la préparation du 3,5-diméthoxy4(béta-morpholine éthoxy)-4'-chlorbenzophénone (dont le nom technique est Dimeclophénone), caractérisé en c qu'on prépare d'abord l'éther triméthoxylique du chlorobenzophénone (F) obtenu en alternative a) en oxydant le carbinol (A) obtenu par réaction du composé de Grignard d'un p dihalogènobenzbne (B) avec le triméthoxy (3,4,5)-benzaldéhyde (C) b) en préparant le même benzophénone par réaction du composé de Grignard d'un p-dihalogènben3Ane (D) avec le 3,4,5-triméthoxybenzonitrile (E) ; on hydrolyse sélectivement, puis on fait réagir avec la bétachloroéthylmorpholine (H). 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'éther triméthoxylique du chlorbensophénone (F) obtenu suivant a) ou b) est hydrolysé sélectivement et que l'on fait réagir le produit phénolique (G) que l'on obtient, sous forme de sel de sodium, avec la béta-chloréthylmorpholine (H). 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction indiquée est effectuée dans un solvant aprotique bipolaire. 4.- A titre de produit industriel nouveau et particulièrement en qualité d'intermédiaire du procédé suivant la revendication 1, l'éther triméthoxylique du chlorbenza± phénone (F).