FR 2228487 A1 19741206 FR 7415549 A 19740506 La présente invention concerne des dérivés de phényléthanolamines, possédant une activité biologique intéressante, et des compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés comme ingrédients actifs. Le brevet britannique 1.260.521 de la demanderesse décrit des composés de la formule générale dans laquelle R1 désigne un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur ou arylalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy ou hydroxy R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ou amino ou noyaux hétérocycliques avec un ou plusieurs hétéro-atomes, ou encore un radical cycloalkyle, arylalkyle ou aryloxyalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy ou hydroxy R3 désigne un atome dthydrogène ou un radical benzyle, mais est obligatoirement un atome d'hydrogène dans le cas où R1 est un radical benzyle et R2 un radical tertiobutyle, et X est un groupe de la formule -CoNR4R5, dans laquelle R4 et qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs, ainsi que leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. Les composés répondant à la formule générale cidessus constituent des agents non sélectifs pour le blocage des ss-adrénorécepteurs du type ss1 et 2. Le blocages des adrénorécepteurs du type ss2 dans les poumons peut provoquer des bronchospasmes et l'administration de substances possédant cette propriété est par conséquent non indiquée dans le cas de patients souffrant d'asthme ou de bronchite et dont l'activité pulmonaire n'est donc pas normale. Or, il a été trouvé à présent que parmi les composés répondant à la formule ci-dessus, certains possèdent une activité pharmacologique particulièrement sélective et s'emploient par conséquent très avantageusement dans le traitement des affections cardio-vasculaires telles que l'angine de poitrine, l'hypertension et les troubles du rythme cardiaque. Les composés suivant l'invention, définis ci-après, possèdent une activité sélective prononcée pour le blocage des réactions adrénergiques au niveau des récepteurs du tyTe 01 c'est-à-dire les récepteurs cardiaques, avec un effet très minime sur les récepteurs du type ss2 des poumons. Ils conviennent par conséquent avantageusement pour l'administration à des patients avec des lésions ou troubles pulmonaires, chez lesquels on doit éviter tout effet secondaire-indésirable. Conformément à l'invention, ces composés répondent à la formule générale dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, désignent des atomes d'hydrogèneou des radicaux alkyle inférieurs R6 désigne un radical alkyle ou alcényle en C4 à C6 à chaine droite ou ramifiée, ou un radical alkyle en C2 à C6 à channe droite ou ramifiée, substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcoxy ou acyloxy, ou par un groupe aryle lui-même substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcoxy ou acyloxy, ou encore un groupe Y(CH2)n, dans lequel n vaut 2 ou 3 et Y représente, soit un radical alkyle en Cf à channe droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou alcoxy, ou par un groupe aryle pouvant à son tour porter des substituants hydroxy ou alcoxy, soit un groupe 20-, dont Z est un radical alkyle en C2 à C6 à chaste droite ou ramifiée portant un ou plusieurs groupes hydroxy, alcoxy ou aryloxy, soit un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou alcoxy ; et R7 représente un radical alkyle en C3 à C6 à chaine droite ou ramifiée, conportant le cas échéant un groupe alcoxy, aryle ou aryloxy comme substituant, substitué à son tour par un ou plusieurs radicaux hydroxy, alcoxy, acétamido ou méthane sulfamido ; font également partie de la classe des composés suivant l'inventIon les sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables des composés définis ci-dessus. Ces sels physiologiquement acceptables sont ceux des composés de la ormule I et d'acides minéraux et organiques à anions pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels de l'acide chlorhydrique, de l'acide maléique, etc. Une classe particulière des composés suivant l'in- vention est celle des composés, pour lesquels les s-:oles R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, tandis que le symbole R6 est choisi, dans le cadre de la définition fournie, dihydroxyalcoyle parmi les radicaux alkyle en C4 à C8, hydroxyalkyle, /alcoxyalkyle, alcoxyalcoxyalkyle, acyloxyalksrle, araîkyle, hydroxyaralkyle, alcoxyaralkyle, acyloxyaralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyaryloxyalkyle, alcoxyaryloxyalkyle, acyloxyaryloxyalkyle et alcényle, et le symbole ? parmi les radicaux alkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, araîkyle, hydroxyaralkyle, mono ou di-alcoxyaralkyle, alcoxy-hydroxyaralkyle, acétamidoaralkyle, sulfamido-aralkyle et aryloxyalkyle. Parmi les composés de cette classe, sont particulièrement préférés les composés de la formule I, pour lesquels R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, tandis que r. est choisi parmi les radicaux 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle, 2-propoxyéthyle, 2-isopropoxyéthyle, 2-butoxyéthyle, 2'-éthoxy-2-éthoxyéthyle, 2-hydroxyéthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-phénéthyle, 2-phénoxyéthyle, 2-(4'-hydroxyphénoxy)-éthyle, 2-(2'- ou 4'-éthoxyphénoxy)-éthyle, 3-méthoxypropyle, 3-éthoxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2, 3-dihydroxypropyle, butyle, 4-hydroxybutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 2-butényle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle, et P7 parmi les radicaux isopropyle, 1-méthylpropyle, 1-éthylpropyle, 1, 2-diméthylpropyle, tertio-butyle, 3-méthoxy-1-méthylpropyle, 3-éthoxy1-méthylpropyle, 2-méthoxy-1-méthyléthyle, 4-méthoxy-1-méthyl- butyle, 1-méthyl-3-phénylpropyle, 3-(4'-hydroxyphényl)-1-méthylpropyle, 3-(3',4'-diméthoxyphényl)-1-méthylpropyle, 1-méthyl-3-(4'-méthoxyphényl)-propyle, 3-(4'-hydroxy-3'méthoxyphényl)-1-méthylpropyle, 2-méthyl-3-phénylpropyle, 1,1-diméthyl-3-phénylpropyle, 3-(4'-acétamidophényl)-1-méthylpropyle, 3-(4'-méthane sulfamidophényl)-1-méthylpropyle, 3-phénylpropyle, 1-éthyl-3-phénylpropyle, 1-méthyl-3-phénylbutyle et 1-méthyl-2-phénoxyéthyle. Comme les composés de la formule I possèdent au moins un atome de carbone asymétrique, les diverses formes possibles à activité optique et les mélanges racémiques de ces isomères entrent également dans le cadre de l'invention. La résolution des mélanges racémiques peut entre effectuée par les techniques classiques telles que le passage par les sels d'un acide optiquement actif et une cristallisation fractionnée. Les mélanges des composés racémiques peuvent être séparés pour cristallisation de leur sels d'addition avec des bores ou des acides. Le blocage sélectif des adrénorécepteurs du type p1a pu être démontré par des essais sous anesthésie sur des chiens, en établissant le taux de diminution de la tachycardie provoquée par administration d'isoprénaline ; ces essais ont confirmé que les composés suivant l'invention n'ont qu'un effet minime sur l'abaissement de la tension sanguine entraîné par cette administration d'lsoprénaline. Les résultats repris dans le tableau ci-après démontrent que contrairement au propranolol, un composé couramment utilisé pour le blocage des ss-adrénorécepteurs dans le traitement de l'angine et de l'hypertension, mais non sélectif, les composés suivant l'invention, tels que le chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amine -éthyl-benzamide (exemple 13) et le chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[[3-(4-hydroxyphényl)-1-méthylpropyl] -amino7-éthyl)-benzamide (exemple 19), bloquent sélectivement les récepteur du type ss1 1 du coeur sans influer sur les récepteurs du type 82 de la circulation périphérique, y compris celle du muscle lisse pulmonaire. Dose nécessaire pour provoquer le blocage des récepteurs du type ss1 du type ss2 (rythme cardiaque) (tension sanguine) propranolol 1,00 1,00 composé de l'exemple 13 0,6 100 composé de l'exemple 19 0,8 97 Les composés suivant l'invention possèdent par conséquent une grande efficacité pour le traitement de l'aitine, et de l'hypertension, avec une tendance moins prononcée à provoquer des bronchospasmes. Les composés suivant l'invention peuvent constituer les ingrédients actifs de compositions pour des traitements thérapeutiques ou prophylactiques chez l'homme aussi bien que dans le domaine vétérinaire L Invention concerne par conséquent également des compositions pharmaceutiques contenant coince ingrédients actifs les con posés de la formule I ou leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, dont on préfère en particulier les chlorhydrates, les sulfates, les maléates, les acétates, les fumarates, les lactates et les citrates. Ces compositions sont prépares avec des véhicules ou excipient usuels, en employant le cas échéant les agents nécessaires pour faciliter leur préparation et et en y incorporant éventuellement d'autres médicaments actifs. Elles peuvent se présenter sous forme sollde ou liquide à administrer par voie buccale ou rectale ou par invention. Pour l'administration par voie buccale, la forme la plus appropriée est celle en comprimés, éventuellement enrobés.Les compositions à injecter peuvent être des solutions ou des suspensions dans des véhicules appropriés, ou encore des produits solides à diluer avant 11 emploi. Les doses, auxquelles l'ingrédient actif sera administré, varient en général entre 5 et 1000 et de préférence entre 20 et 200 mg. Les composés suivant l'invention peuvent être préparés par les procédés décrits dans le brevet britannique 1.260.521. Parmi ceux-ci, le procédé préféré consiste à soumettre à une hydrogénation catalytique un éther de la formule (dans laquelle R4, R5 et R6 possèdent llune des significations définies plus haut) en présence d'un dérivé carbonylé tel qu'un aldéhyde ou une cétone, susceptible de former un groupe R7. Cette hydrogénation est de préférence réalisée dans un solvant approprie en présence d'un catalyseur a métal noble déposé sur un support tel que le palladium ou le platine ou un mélange Pd-Pt sur charbon de bois, le cas échéant avec chauffage du mélange réactionnel. Ce procédé comprend l'hydrogénolyse des groupes benzyle, l'alkylation par réduction de l'amine primaire formée et la réduction du groupe céto. Le procédé peut également être mis en oeuvre en partant des intermédiaires potentiels7 c'est-à-dire de l'amine primaire ou du dérivé dibenzyl-amino hydroxylé corre sp on- dant ou de l'amine primaire hydroxylée. L'éther de la formule II est avantageusement obtenu par l'alkylation de la cétone correspondante de la formule dans laquelle R4 et R5 ont l'une des significations définies. Cette alkylation est réalisée de façon classique à l'aide d'un agent d'alkylation de la formule R6W, dont la fraction 6 R6 possède l'une des significations définies plus haut, ou est un groupe pouvant se transformer en l'un des groupes définis, tandis que la fraction W peut être constituée d'un atome d'halogène ou d'un radical tosyle; cette réaction se déroule avantageusement dans un solvant approprié, contenant une base telle que l'hydroxyde de potassium ou 1 'hydrure de sodium, et chauffé si nécessaire. Il est également possible d'inverser 11 ordre exposé des réactions et de préparer les composés de la formule I par l'alkylation des phénols correspondants (c'est-à-dire des composés de la formule I, dans laquelle R6=H). Parmi les autres procédés décrits dans le brevet cité, on peut encore mentionner la réduction d'une cétone de la formule obtenue par condensation d'une cétone halogénée de la for mule et d'une amine de la formule R7NH@. Dans les cas où ce dernier composé est une amine possédant une activité optique, la réduction de la cétone de la formule IV produit un mélange de deux diastéréoisomères, qui peuvent être séparés, par exemple par cristallisation fractionnée des bases ou des sels correspondants. Dans les réactions exposées ci-dessus, le groupe -coNR4R5 peut déjà être présent dans le produit de départ ou être formé à un stade quelconque du procédé par la réaction d'un groupe alcoxycarbonyle -COOR8, où R8 est un radical aryle, avec une amine HNR4R5, dans le cas le plus simple l'ammoniac. L'invention est décrite ci-après plus en détail à l'aide de quelques exemples non linitatifs. EXENPLES 1 à 12 (1) Chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)- amino]-éthyl]-2-(pentyloxy)-benzamide. (a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(pentyloxy)-benzamide. Une solution de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-salicylamide (7,48 g) dans le diméthylformamide (75 ml) est ajoutée goutte à goutte et en agitant à une suspension d'hydrure de sodium (0,48 g) dans le diméthylformamide (25 nl). La libération d'hydrogène ayant cessé, on ajoute 3,0 g de bromo-1 pentane. Le mélange est ensuite chauffé pendant 2 heures à 1000C, l'évapora- tion sous pression réduite du diméthylformamide laissant subsister un produit gommeux brun, qui est lavé à l'eau (100 ml) et extrait à l'eau et à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de. magnésium et soumise G une chromato- graphie sur colonne d'alumine neutre (200 g) pour éliminer le salicylamide résiduel. L'évaporation de l'éluat dans l'acétate d'éthyle laisse subsister une huile limpide (7,0 g), dont la trituration dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-600C) fournit l'éther pentylique sous forme d'un solide blanc (6,6 g), dont le point de fusion est de 95-970C. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient des aiguilles incolores, dont le point de fusion est de 9G-990C. D'une manière analogue, on prépare les composés ci-après par réaction du 5-(N,N-dibenzylglycyl)-salicylamide avec l'agent d'alkylation indiqué entre parenthèses 2(a) 2-butyloxy-5-(N,N-dibenzylglycyl)-benzamide; point de fusion 136-138 C; 65 % (bromure de butyle) 3(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-hexyloxybenzamide; point de fusion 92-94 C; 53 % (iodure d'hexyle) ; 4(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(3-méthylbutyloxy)-benzamide; point de fusIon 114-116 C; 45 (J (p-toluène sulfonate de 3-méthylbutyle) ; 5(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-méthylbutyloxy)-benzamide; point de fusion 117-1180C; 39 % (p-toluène sulfate de 2-méthylbutyle) 6(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyéthoxy)-benzamide; point de fusion 148-151 C (2-brom-éthanol) 7(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-méthoxyéthoxy)-benzamide; point de fusion 165-168 C; 81 ;. (p-toluène sulfonate de 2-méthoxyéthyle) 8(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(3-méthoxypropoxy)-benzamide; point de fusion 107-109 C; 47 ,' (p-toluene sulfonate de 3-méthoxypropyle) 9(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-propoxyéthoxy)-benzamide; point de fusion 125-127 C; 26 % (p-toluène sulfonate de 2-propoxyéthyle); 10(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-isopropo yéthoxy)-benzanide; point de fusion 138-1390C; 37 % (p-toluène sulfonate de 2-isopropoxyéthyle); 11(a) 2-(2-butoxyéthoxy)-5-(N,N-dibenzylglycyl)-benzamide; point de fusion 111-1120C; 62 % (p-toluène sulfonate de 2-butoxyéthyle); 12(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-éthoxypropoxy)-benzamide; point de fusion 113-115 C; 32 ' (p-toluène sulfonate de 2-éthoxypropyle). (1) (b) Chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phényl propyl)-amino]-éthyl]-2-(pentyloxy)-benzamide. On agite le 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(pentyloxy)-benz- amide (4,0 g) et la benzyl-acétone (14 g) dans l'méthanol (200 ml), contenant de l'acide acétique (0,45 g) en présence de platine à 5 % sur charbon (0,5 g) et de palladium pré-rédult à 10 sur charbon (O,5 g) à la température ordinaire et à la pression atmosphérique avec de l'hydrogène. L'absorption d'hydrogène (870 ml) est complète après 18 heures.Le catalyseur et le solvant sont ensuite éliminés et huile résiduelle est reprise dans 100 ml d'acétate d'éthyle, puis traitée avec l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther pour obtenir sous forme de microcristaux incolores le chlorhydrate indiqué en tête (3,3 g), dont le point de fusion après recristallisation dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle est de 178-1790C0 D'une manière analogue, on prépare au départ des divers éthers cités ci-dessus les composés 2 à 12 ci-apXès (2) chlorhydrate de 2-butyloxy-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3- phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 158-1630C; 43 c, (3) chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpro- pyl)-amino]-éthyl]-2-hexyloxybenzamide; point de fusion 177-178 C; 82 % (4) chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpro- pyl)-amino]-éthyl]-2-(3-méthylbutyloxybenzamide ; point de fusion 167-1770C; 84 S- (5) chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpro- pyl)-amino]-éthyl]-2-(2-méthylbutoxy)-benzamide; point de fusion 162-170 C; 84 % (6) chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpro pyl)-amino7-éthvl7-2-(2-hydroxyéthoxJT)-benzamide; point de fusion 116-1180C; 43 % ; (7) chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpro- pyl)-amino7-éthyl7-2-(2-méthoxyéthGxy,-benzantide; point de fusion 136-1530C; 81 > ; (8) chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpro- pyl)-amino]-éthyl]-2-(3-méthoxypropyl)-benzamide; point de fusion 138-1400C; 80 % (9) 5-/i-hydroxy-2- r(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino7-éthyl7- 2-(2-propoxyéthoxy)-benzamide; point de fusion 96-1020C; 35 % ; (10) chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpro- pyl)-amino]-éthyl]-2-(isopropoxyéthoxy)-benzamide; point de fusion 157-1590C; 54 54 (11) chlorhydrate de 2-(2-butyloxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1- méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 122-1230C; 65 % 5 (12) 5-/T-hydroxy-2-P( 1-méthyl-3-phénylpropyl ) -amino7-éthyl7- 2-(2-éthoxypropoxy)-benzamide; point de fusion 138-144 C; 75 ,. EXEMPLE 13 Chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Mode opératoire A : (a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-éthoxyéthoxy)-benzamide. Un mélange de N,N-dibenzylglycyl-salicylamide (935 g), de p-toluène sulfonate de 2-éthoxyéthyle (730 g) et de carbonate de potassium anhydre (350 g) dans la butanone (7,5 1) est chauffé à reflux pendant 27 heures en agitant. Le mélange réaction nel chaud est ensuite filtré pour éliminer les sels inorganiques et le filtrat est concentré à environ 2,4 1, ce qui provoque la cristallisation du produit brut. Le produit cristallisé est séparé par filtration, lavé à la butanone et séché. Le produit solide est redissous dans l'acétate d'éthyle chaud (4 l) et la olution chaude est filtrée pour éliminer les ingrédients insolubles.Le composé indiqué en tête cristallise par refroidissement; il est séparé par filtration, lavé à l'acétate d'é- thyle et séché; son point de fusion est de 128-1310C. (b) Chlorhydrate de 2- (2-éthoxvéthoxy ) -hydroxy-2- r(i- méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Un mélange de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-éthoxyéthoxy)- benzamide (11,15 g), de benzylacétone (4,45 g), d'acide acétique glacial (1,7 ml), d'éthanol (55 ml) et d'oxyde de palladium à 10 % sur charbon (1 g) et de platine à 5 % sur charbon (1 g) est agité à 400C en présence d'hydrogène jusqu'à absorption de 2,5 1 d'hydrogène. Après séparation du catalyseur par filtrations le filtrat est évaporé jusqu'à un volume résiduel d'environ 20 ml. Après addition de 60 ml d'éther, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique à 10 ,' dans méthanol. Le chlorhydrate brut cristallise par refroidissement, est séparé par filtration et séché. On obtient 9,3 g d'un produit, dont le point de fusion est de 1410C. Par recristallisation dans un mélange éthanoléther, on obtient le chlorhydrate indiqué en tête (8,8 g), dont le point de fusion est de 1420C. Mode opératoire B Un mélange de 5-[1-hydroxy-2-[( (1-méthyl-3-phénylpropyl)- amino7-éthyl7-salicylamide (3,3 g) (dont la préparation est décrite dans le brevet britannique 1.266.058), de p-toluène sulfonate de 2-éthoxyéthyle (3,C g), de carbonate de potassium anhydre (1,5 g) et de diméthylformamide (50 ml) est chauffé pendant 17 heures à 50 C sous agitation. Se solvant est ensuite distillé sous vide et le résidu est extrait avec 2, ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est séparée et lavée successivement avec 25 ml d'eau, 25 ml d'hydroxyde de sodium normal et 25 ml d'eau.Après évaporation sous vide, on redissout le résidu dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 50 ml d'éther, puis 3 ml d'acide chlorhydrique à 10 % dans l'éthanol. Après séparation du précipité par filtration, on le sèche et obtient 1,9 g du produit brut, dont le point de fusion est de 139-141 C. Par recristallisation dans un mélange éthanol-éther, on obtient 1,6 g de chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide, dont le point de fusion est de 141 C. La détermination au spec- tre de résonance magnétique nucléaire en solution à 12,5 S dans la pyridine, contenant 2,5 , d'acide chlorhydrique concentré, à 90 C, indique l'existence de deux paires de doublets centrés à 8,30 et 8,31 #. Mode opératoire C Chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Une solution de 5-bromacétyl-2-(2-éthoxyéthoxy)-benzamide (C,33 g) de 1-méthyl-3-phénylpropylamine (0,15 g' et de tri- éthylamine (0,1 g) dans l'éthanol sec (30 ml) est chauffée reflux pendant 4 heures. Au mélange réactionnel refroidi, on ajoute un excès de borohydrure de sodium et, lorsque l'effer- vescence a cessé, on élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu est acidifié à l'acide chlorhydrique 2 :: et agité avec de l'acétate d'éthyle (3 x 15 ml). La solution. aqueuse est alcalinisée à l'hydroxyde de sodium, extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 15 ml) et évaporée jusqu'à un résidu gommeux visqueux (0,37 g). Ce résidu est lavé à l'éther, redissous dans l'acétate d'éthyle et traité à l'acide chlorhydrique en solution éthérée pour obtenir le chlorhydrate indiqué en te te (0,3 g), dont le point de fusion est de 141-142 C. EXEMPLE 14 Séparation des deux formes racémiques du 2-(2-éthoxyéthoxy)5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benz amide (obtenues dans l'exemple 13, mode opératoire B). (a) Racémate 1 Le 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phényl propyl)-amino]-éthyl]-benzamide (25 g) est traité à l'ammoniac dilué pour obtenir la base libre, d'un point de fusion de 110119 C. Ce produit est recristallisé à 8 reprises dans l'acétate d'éthyle jusqu'à l'obtention d'un produit solide au point de fusion constant (128-130 C ; 5,3 g). Redissous dans l'étha- nol (17 ml), celui-ci est traité par de l'acide chlorhydrique à 10 % dans méthanol (6 ml), puis à l'acétate d'éthyle chaud (75 ml). Le précipité formé est séparé par filtration et recristallisé à 2 reprises dans méthanol, le chlorhydrate du racémate 1 (1,85 g) possédant un point de fusion de 138-140 C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, déterminé à 90 C dans la pyridine contenant 12,5 % d'acide chlorhydrique, indique un doublet centré à 8,3 Y. (b) Racémate 2 Le chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide (point de fusion 140-1410C ; 25 g) est recristallisé à dix reprises dans l'éthanol (10 , poids/volume) jusqu'à l'obtention du chlorhydrate du racémate 2 (2,5 g) sous forme d'un solide au point de fusion constant à 163-1660C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire dans la pyridine contenant 12,5 , d'acide chlorhydrique indique un double centré à 8,31 #. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl) amino7- éthyl7-2- (3-hydroxyprop oxy) -benz amide. (a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(3-hydroxypropoxy)-benzamide. Un mélange de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-salicylamide (10,0 g), d'iodure de sodium (4,0 g), de carbonate de potassium (3,7 g) et de chloro-3 propanol-1 (2,56 g) dans la butanone (100 ml) est chauffé à reflux pendant 24 heures et sa filtration donne un solide crémeux (15,3 g). Celui-ci est extrait à l'méthanol bouillant et la solution limpide refroidie fournit un solide jaune (4,0 g), qui cristallise dans le méthanol sous forme de cristaux incolores (3,4 g) > dont le point de fusion est de 171-1750C. (b) Chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpro pyl)-amino]-éthyl]-2-(3-hydroxypropoxy)-benzamide. Un mélange de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(3-hydroxypropoxy)benzamide (2,0 g), de benzylacétone (0,68 g), d'éthanol (150 ml) et d'acide acétique (0,28 g) est agité en présence de palladium à 5 % sur kieselguhr (0,6 g) et de platine à 5 sur charbon (0,3 g) à la pression atmosphérique avec de l'hydrogène. La température est maintenue à 450C pendant les 5 premières heures, puis la réaction est poursuivie à la température ordinaire. L'absorption d'hydrogène (633 ml) est complète après 72 heures. Après élimination des catalyseurs, la solution est traitée à l'acide chlorhydrique eu solution dans l'éther et l'évaporation produit un solide gommeux. La trituration de celui-ci avec de l'éther anhydre produit t le chlorhydrate indique en 8 e sous forme d'un solide incolore friable (1,85 g), dont la décompo- sition débute au-dessus de 60 C. EXEMPLE 16 Chlorhydrate de 2-(2,3-dihydroxypropoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. (a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2,3-dihydroxypropoxy)-benzamide. A une suspension du sel de sodium du 5-(N,N-dibenzylgly- cyl)-salicylamide (10,0 g) dans 100 ml de toluène, chauffée à reflux, on ajoute 2,65 g de chloro-3 propanediol-1,2 , le chauffage étant poursuivi pendant 6 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on filtre et évapore le filtrat. Le résidu est recristallisé à deux reprises dans méthanol et on obtient le produit indiqué en tête, dont le point de fusion est de 169-173 C. (b) Chlorhydrate de 2-(2,3-dihydroxypropoxy-5-[1-hydroxy-2- [(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Un mélange de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2,3-dihydroxy- propoxy)-benzamide (2,.0 g), de benzyl-acétone (0,74 g)s d'acide acétique (0,3 g) et méthanol (150 ml) est agité en présence de palladium à 10 % sur charbon (0,3 g) et de platine à 5 % sur charbon (0,3 g) à la pression atmosphérique avec de l'hydrogè- ne. L'absorption d'hydrogène (538 ml) est complète après 70 heures. Après séparation des catalyseurs, on traite la solution à l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther et évapore jusqu'à un solide gommeux. La trituration de celui-ci dans éther sec produit le chlorhydrate indiqué en tête sous forme d'un solide incolore friable (1,15 g), dont la décomposition débute à 56 C. EXEMPLE 17 Anisate de 2-(4-hydroxybutoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. (a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(4-tétrahydroxypyrannyloxy butoxy)-benzamide. Un mélange du sel de sodium du 5-(N,N-dibenzylglycyl)- salicylamide (3,96 g), de 2-(4-chlorobutoxy)-tétrahydropyranne (1,92 g), d'iodure de sodium (1,40 g) et de butanone (100 mi) est chauffé pendant 30 heures à reflux, puis filtré, le filtrat étant évaporé jusqu'à une huile, qui cristallise dans l'isopropanol sous forme de cristaux incolores (2,95 g) de éther indiqué en tête, dont le point de fusion est de 118 1230C. (b) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(4-hydroxybutoxy)-benzamide. Au 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(4-tétrahydropyrannyloxybutoxy)-benzamide (5,0 g), on ajoute du méthanol (100 ml) et une solution aqueuse 1 M d'acide oxalique (75 ml), on laisse reposer à la température ordinaire pendant 2 heures, puis on alcalinise par le bicarbonate de sodium. Le méthanol est éliminé sous pression réduite et la suspension aqueuse résiduelle est extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits réunis sont séchés et évaporés et la recristallisation du résidu dans l' acétate d'éthyle donne 3,3 g du produit indiqué en tête, dont le point de fusion est de 128,5-1320C. (c) Anisate de 2-(4-hydroxybutoxy)-5-[1-hydroxy-2[(1-méthyl- 3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Un mélange d'anisate de 2-(4-hydroxybutoxy)-5-[1-hydroxy- 2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide (2,6 g), d'acétate de benzyle et d'éthanol (150 ml) est agité à la pression atmosphérique avec de l'hydrogène en présence de 0,3 g de palladium à 10 % sur charbon et de 0,3 g de platine à 5 % sur charbon. L'absorption d'hydrogène (563 ml) est complète après 18 heures. L'élimination des catalyseurs par filtration et du solvant par évaporation produit une huile incolore, qui est reprise dans une solution éthanolique d'acide anisique. Après élimination du solvant, la gomme résiduelle est triturée dans l'éther sec et on obtient 0,5 g d'anisate. EXEMPLE 18 Fumarate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2[(1-éthylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Un mélange de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-dibenzylglycyl benzamide f4,4 g) et de diéthyl-cétone (2,55 g) dans l'méthanol (300 ml) est soumis à une hydrogénation en présence de 0,5 O d'oxyde de platine à 5 % sur charbon et de C,6 g d'oxyde de palladium à 10 % sur charbon jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène (0,04 mole). Le résidu obtenu par élimination des catalyseurs et du solvant est transformé en fumarate, dont le point de fusion après recrfstallisation dans un mélange méthanol-acétate d'éthyle est de 132-135 C. D1 une manière analogue, on prépare par alkylation réductrice du 2-(éthoxyéthoxy)-5-dibenzylglyoyl-benzamide par l'un des composés carbonylés indiqués entre parenthèses les composés ci-après 19. chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(3- (4-hydroxyphényl)-1-méthylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 48-58 C (4-hydroxybenzyl-acétone) 20. 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(3-phénylpropyl)-amino] éthyl7-benzamide; point de fusion 156-158 C (3-phénylpro pionaldéhyde) ; 21. 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[2-[(1-éthyl-3-phénylpropyl)-amino] 1-hydroxyéthyl7-benzamide; point de fusion 94-980C (1-phénylpentanone-3) ; 22. chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1- méthyl-4-phénylbutyl)-amino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 170-1740C (1-phénylpentanone-4) 25. chlorhydrate de S-(2-étoxyéthox3t)-5-LZ-r(3-(3,4-dimé- thoxyphényl)-1-méthylpropyl)-amino]-1-hydroxyéthyl]-benz amide; point de fusion 135-1520C (3,4-diméthoxybenzyl- acétone) 24. chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[iso- propylamino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 168,5-170 C (acétone) 25. chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1- méthyl-2-phénoxyéthyl'-amino7-éthyl7-benzamide; point de fusion 131 C (phénoxyacétone) 26. chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1- méthylbutyl)-amino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 112-114 C (pentanone-2) ; 27. chiorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[( 1,2- diméthylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 72-730C (3-méthyl-butanone-2) 28. chlorhydrate de 2-(éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[ [3-(4 hydroxy-3-méthoxyphényl)-1-méthylpronrl7-aminD7-éthyl7- benzamide; point de fusion 128-1320C (4-hydroxy-3-méthoxy- benzyl-acétone) 29. 2-(éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[[3-(4-méthoxyphényl) 1-méthylpropyl]-amino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 85-87 C (4-méthoxybenzyl-acétone). EXEItPLZ 30 Citrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(2-méthyl-3phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide dihydraté. Le 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-éthoxyéthoxy)-benzamide (3,35 g) est hydrogéné dans l'éthanol (200 ml) à la température ordinaire et à la pression atmosphérique en présence de 0,4 g de platine à 5 CV sur charbon et de 0,4 g de palladium à 10 % sur charbon. L'absorption d'hydrogène (598 ml) est terminée après 46 heures. Après élimination des catalyseurs 7 on ajoute à la solution 1,2 g d' -méthyl-cinnamaldéhyde et le me- lange est chauffé pendant 45 mn à 600C. La solution est ensuite hydrogénée pendant 4,5 heures avec le mélange de catalyseurs indiqué ci-dessus (0,4 g de chaque) jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène (481 ml).Après élimination des catalyseurs et du solvant, l'huile résiduelle est transformée en citrate (2,55 g), dont le point de fusion se situe entre 65 et 800C. EXEMPLE 31 p-Amino-benzoate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1méthylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide monohydraté. Le 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-éthoxyéthoxy)-benzamide (3,55 g) est hydrogéné en présence de platine à 5 ,C3 sur charbon (0,4 g) et de palladium à 10 % sur charbon (0,4 g) dans de méthanol (200 ml) contenant de la 4-acétoxy-2-butanone (1,04 g). L'absorption d'hydrogène (1002 ml) est complète après 70 heures. L'huile résiduelle obtenue nar l'élimination des catalyseurs et du solvant est transformée en para-aminobenzoate, qui se décompose au-dessus de 500C. Poids moléculaire théorique : 240 ; trouvé 246. EXEMPLE 32 2-(2-Ethoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]-éthyl]-N-méthyl-benzamide. (a) Ester méthylique de l'acide 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2 éthoxyéthoxy)-benzoïque. Une solution de chlorhydrate de 5-(N,N-dibenzylglycyl)- salicylate de méthyle (21,3 g), dont la préparation est décrite dans le brevet britannique 1.200.886, dans 300 ml de diméthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte et en agitant a une suspension d'hydrure de sodium (2,4 g) dans 200 .1 de diméthylformamide. Lorsque la libération d'hydrogène cesse, on ajoute goutte à goutte du para-toluène sulfonate de 2-éthoxyéthyle (12,8 g) et on chauffe le mélange pendant 40 heures à 100 C. Après élimination du diméthylformamide sous vide, le résidu est extrait à l'eau et à l'acétate d'éthyle (chaque fois 200 ml).La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et son évaporation produit une huile (18,9 g), qui est soumise à une chromatographie sur colonne d'alumine (250 g du type H), l'éluant étant l'acétate d'éthyle. On obtient 8 g du dérivé de glycocolle, qui est transformé en chlorhydrate, dont le point de fusion après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther est de 570C. (b) Ester méthylique de l'acide 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydro xy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzoïque. Une solution de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-éthoxyéthoxy)- benzoate de méthyle (6,1 g) dans l'éthanol (300 ml) est soumise à une alkylation réductrice par la benzyl-acétone (1,95 g) et l'hydrogène en présence de C,8 g de platine à 5 % sur charbon et de 1,2 g de palladium à 10 % sur kieselguhr. kprès absorption de a quantité théorique d'hydrogène (1175 ml), les catalyseurs et solvants sont éliminés et l'huile résiduelle (6 g) est redissoute dans 15C ml d'éther et extraite à l'acide chlorhydrique dilue.Les extraits sont alcalinises nar du bicarbonate de sodium en solution 2 N et extraits à l'éther. Les extraits organiques évaporés donnent l'ester indiqué en tette sous forme d'une huile (2,4 g), dont une fraction est trans forée a l'aide d'acide anisique dans l'éther en anisate, un solide blanc, dont le point de fusion est de 100-101 C. (c) 2-(2-Ethoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phényl propyl)-amino]-éthyl]-N-méthyl-benzamide. Une solution de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzoate de méthyle (0,9 g) dans la méthylamine éthanolique à 30 @@ (40 ml) est conservée & repos à la température ordinaire pendant Il jours, puis évaporée à siccité. a trituration à 0 C du résidu avec l'acétate d'éthyle produit le méthyl-amide sous for@e d'une poudre incolore, dont le point de sion est de 124-126,5 C. EXEMPLE 33 Chlorhydrate de 2-(2-butényloxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthylphénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Une solution d'éthoxyde de sodium, préparée avec 1,54 g de sodium dans 50 ml d'éthanol, est ajoutée à une suspension de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]salicylamide (12 g) dans méthanol (200 nl). Ce mélange est chauffé à reflux et on y ajoute en l'espace de 2 heures une o- lution de bromure de crotyle (5,1 g) dans 100 ml d'éthanol. On poursuit le chauffage à reflux pendant 3 heures supplémentaires, puis on évapore le mélange et on redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle (75 nl) et l'eau (75 ml).Cette solution est ensuite extraite par 50 ml d'hydroxyde de sodium en solution 2 N, filtrée, séchée et évaporée, la base se présentant sous forme d'un solide jaune qui recristallise dans l'acétate d'éthyle en cristaux incolores (2,15 g), dont le point de fusion est de 106-110 C. Le chlorhydrate, dont le point de fusion est de 120-134 C, est obtenu par addition à la solution éthanolique de cette base d'acide chlorhydrique en solution éthérée. EXEMPLE 34 5-[1-Hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-2-(2phényléthoxy)-benzamide. Un mélange de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-2-phényl- propyl)-amino]-éthyl]-salicylamide (8,7 g), de carbonate de potassium (3,6 g) et de bromure de phénéthyle (6 g) dans la butanone (200 ml) est chauffé pendant 100 heures a reflux en agitant. Le mélange refroidi est filtré, le filtrat est évaporé et l'huile résiduelle redissoute dans 400 ml d'une solution 1:1 d'acétate d'éthyle et d'eau.La solution aqueuse est extraite à trois reprises avec 100 ml d'acétate d'éthyle et les solutions organiques séchées sont évaporées jusqu'à un volume de 30 ml, puis soumisses à une chromatographie sur une colonne d'alunine (50 g du type H), l'éluant étant l'acétate d'éthyle en six portions de 50 ml, l'éluat obtenu étant évaporé et l'éther recristallisé dans l'éther de pétrole (point d'ébullition 60 à 80 C) sous forme d'un solide blanc, dont le point de fusion est de 108 C. EXEMPLE 35 Chlorhydrate de 2-(2-acétoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. (a) 5-(N,N-dibenz--lglycy1)-2-(2-acétoxyéthoxy)-benzatide. Une solution de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyéthoxy)- benzamide (cf. exemple Ga) (2,5 g) dans l'anhydride acétique (10 ml) et l'acide acétique (10 ml) est chauffée pendant 75 an à 1000C, puis refroidie et versée dans de l'eau. Après un repos de 2 jours à la température ordinaire, la solution aqueuse est alcalinisée au bicarbonate de sodium et extraite avec trois portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait séché est évaporé et la fraction du résidu soluble dans l'éther est traitée par l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther.Le précipita té obtenu dans 50 nl d?eau (1,6 g) est alcalinisé au bicarbonate de sodium en solution aqueuse et~extrait avec trois portions de 50 ml d'éther. Les extraits séchés et évaporés donnent un solide, dont le point de fusion après recristallisation dan l'acétate d'éthyle est de 120-1280C. (b) Chlorhydrate de 2-(2-acétoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1 méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Ce composé est préparé par hydrogénation catalytique de la base préparée à l'exemple 55(a) en présence de benzylacétone, en suivant le ode opératoire de exemple 17(c). Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, le chlorhydrate se présente sous forme de cristaux incolores, dont le point de fusion est de 146-1500C. EXEMPLE 36 Chlorhydrate de 5-(2-tertiobutylamino-1-hydroxyéthyl)-2pentyloxy-benzamide. Un mélange de chlorhydrate de 5-(2-tertiobutyl- amino-1-hydroxyéthyl)-salicylamide (8,7 g) et de carbonate de potassium anhydre (8,25 g) dans le diméthylformar.ide (100 mî) est chauffé pendant 1 heure à 1000C, puis on y ajoute 4,5 G de bromo-1 pentane dans 25 ml de diméthylformamide et on pour- suit le chauffage à 100 C pendant 2 heures supplémentaires. Après élimination du solvant, le résidu est extrait à l'eau et à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée su sulfate de magnésium, et son évaporation produit une huile rougeatre, que l'on soumet a une chromatographie sur colonne d'alumine, l'éludant étant l'acétate d'éthyle. Le benzamide indiqué en tête est obtenu sous forme d'une huile incolore, qui est transformée en chlorhydrate (1,55 g) d'un point de fusion de 162-1670C, qui après recristallisation dans le méthanol et l'acétate d'éthyle se situe à 169-172 C. EXEMPLE 37 Chlorhydrate de 5-(2-tertiobutylamino-1-hydroxyéthyl)-2-(2éthoxyéthoxy) -benzamide. Une solution de 5-(2-tertiobutylamino-hydroxyéthyl)- salicylamide (4,3 g) dans le diméthylformamide (30 mi) est ajoutée goutte à goutte et en agitant à une suspension d'hydrure de sodium (0,48 g d'une dispersion huileuse à 60 ') dans le diméthylformamide (10 ml). Lorsque la libération d'hydrogène cesse, on ajoute 4,2 g de para-toluène sulfonate de 2-ébhoxy- éthyle et on chauffe la solution pendant 4 heures h. 100 C. L'évaporation du solvant produit une huile grisâtre, que l'on met en suspension dans l'eau et que l'on extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits séchés sur sulfate de magnésium sont concentrés et le résidu est repris par l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther, le chlorhydrate étant obtenu sous forme d'un solide blanc (2 g), qui possède après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol un point de fusion de 189-190 C. EXEMPLE 38 Chlorhydrate de 2- ( 2-hydroxyé thoxy) -5- /-1-hydroxv-2- F (1 -mé thyl- propyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Une solution de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxyéthoxy)-benzamide (2,5 g) et de butanone (1 ml) dans l'étha nsl (125 mi) est soumise pendant 45 heures à une hydrogénation en présence de 0,5 g d'oxyde de platine à 5 % sur charbon et de 0,5 g d'oxyde de palladium à 10 % sur charbon. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (environ 600 ml), on élimine les catalyseurs et le solvant et l'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne d'alumine, l'éluant étant un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On obtient une huile incolore, dont le chlorhydrate (1,06 g) d'un point de fusion de 159,5-1630C est obtenu par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. Xrg'tPLE 39 Chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1,1-dimé thyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide monohydiaté. Un mélange de 5-bromacétyl-2-(éthoxyéthoxy)-benzamide (1,2 g) et de 1,1-diméthyl-3-phénylpropylamine (0,6 g) dans de l'éthanol (15 ml) contenant de la triéthylamine (0,5 ml) est chauffé pendant 16 heures à reflux. Après refroidissement de la solution, on y ajoute par portions et en agitant 0,6 g de borohydrure de Sodium. Après 3 heures, on acidifie le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique 3 N, on le concentre sous pression réduite et on extrait le résidu par l'hydroxyde de sodium 5 N et l'acétate d'éthyle.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée et le résidu est sois à une chromatographie sur des plaques de 20 x 20 cm de gel de silice @erck 60F 254 d'une épaisseur de 2 tim, l'éluant étant un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On sépare la fraction au déplacement le plus lent (Rf = 0,36) et on l'extrait avec 300 ml de méthanol. Après élimination du solvant, le résidu est redissous dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol et le traitement à l'acide chlorhydrique en solution dans l'éther produit le chlorhydrate sous norme d'un solide friable, qui mousse à 70 C. Poids moléculaire théorique 469 ; trouvé 473. EXEMPLE 40 Chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[1-(R)-(1méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. (a) 5-Bromacétyl-2-(2-éthoxyéthoxy)-benzamide. Une solution de brome (1,168 g) dans le chloroforme (10 ml) est ajoutée goutte à goutte et en agitant à une solution de 5-acétyl-(2-éthoxyéthoxy)-benzamide (1,9 g), la vitesse d'ada- tion étant choisie de manière à réduire à un minlirrut la quantité de brome libre présente. La solution est ensuite lavée à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium à 8 @@, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée; on obtent 1,9 g du dérivé bromé, dont le point de fusion après recristallisation dans le méthanol est de 120,51210C. (b) Chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[1-(R)- (1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide dihydra té. Une solution de 5-bromacétyl-2 (2-é thoxyéthoxy)-benzamide (0,99 g) et de (R)-1-méthyl-3-pyénylpropylamine (0,45 g), préparée suivant J. van Dijk et coll., Rec. trav. chim., 82, 1@9 (1963), dans l'éthanol (100 ml) contenant de la triéthylamine (0,3 g) est chauffée pendant 4 heures à reflux. On ajoute 1 g de b@rohydrure de sodium et on agite le mélange pendant 30 mn à la température ordinaire. Après évaporation du solvant, le résidu est extrait à l'acétate d'éthyle et à l'ecide chl@@hydr@- que 2 N. La phase acueuse est alcalinisée à l'hydroxyde de sodium 2 4 et extraite à l'acétate d'éthyle. Ces extraits sont séché sur sulfate de magnésium et évaporés à siccité.Après lavage à l'éther, le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et traité à l'acide chlorhydrique éthéré. Le chlorhydrate précipite sous forme d'un solide blanc (0,6 g), dont le oint de fusion est de 85-89 C. D'une manière analogue, on peut préparer le 2-(2éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[1-(S)-(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]-éthyl]-benzamide au départ de la (S)-1-méthyl-3-phénylpropylamine, qui peut être isolé sous forme de composé mono- hydraté et dont le point de fusion agrès recristallisation dans le mélange méthanol-acétate d'éthyle est de 85-89 C. EXEMPLE 41 Chlorhydrate de 2-(2-hydroxyéthoxy)-5-(1-hydroxy-2-[(3-4-hydroxyphényl-[1-méthylpropyl)-amino]-éthyl)-benzamide sesquihydraté. Un mélange de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-hydroxy- éthoxy)-benzamide (2 g) et de 4-(4-hydroxyphényl)-2-butanone (0,785 g) dans l'éthanol (100 ml) et l'acide acétique glacial (0,5 ml) est soumis à une hydrogénation en présence de 0,5 g d'oxyde de platine à 5 @ et de 0,5 C d'oxyde de palladium 10 % sur charbon. Après élimination des catalyseurs et du soi ant, le résidu est transformé en chlorhydrate, dont le point de fusion après recristallisation dans le mélange méthanol- acétate d'éthyle est de 75-80 C (avec formation de mousse). EXEMPLE 42 (a) Chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[( g- méthoxy-1-méthyl-propyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Un mélange de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-éthoxyéthoxy)benzamide (3,1 g), de 4-méthoxy-2-butanone (1,1 g), de platine à 5 sur charbon (0,3 g) et de palladium à 10 sur sur oe'q-bon (0,5 g) dans l'éthanol (75 ml) est soumis pendant 40 heures à une hydr énatlon, puis les catalyseurs et le solvant sont minés et l'huile résiduelle est transformée en chlorhydrate (2,G g), con le point de fusion est de 111-116 C. Par recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-néthanol, on ob tient des aiguilles incolores, au point de fusion de 122-1230C. D'une manière analogue et en partant de la cétone appropriée, on peut égaleront préparer les composés ci-après (b) fumarate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[2-[(3-éthoxy-1-méthyl propyl)-amino]-1-hydroxyéthyl]-benzamide hémihydraté sous forme d'une masse vitreuse qui mousse entre 54 et 570C ; (c) chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(2- méthoxy-1-méthyléthyl)-amino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 129-1320C après recristallisation dans méthanol- acétate d'éthyle , (d) chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1-hydroxy-2-[(4- méthoxy-1-méthylbutyl)-amino]-éthyl]-benzamide; point de fusion 141-142 C après recristallisation dans méthanol acétate d'éthyle. EXEMPLE 43 Chlorhydrate de 5-[2-[3-(p-acétamidophényl)-1-méthylpropyl]amino-1-hydroxyéthyl]-2-(2-éthoxyéthoxy)-benzamide. Une solution de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2éthoxyéthoxy)-benzamide (4,46 g) et d'&alpha;-acétonyl-p-acétotolui- dide (2,05 g) dans l'éthanol (300 ml) est soumise à la température ordinaire et à la pression atmosphérique à une hydrogénation par l'hydrogène en présence de 0,5 g de platine à 5 % et de 0,5 g de palladium à 10 % sur charbon. L'absorption d'hy- drogène est complète après 48 heures. L'élimination des catalyseurs et du solvant laisse subsister une huile résiduelle, qui est transformée en chlorhydrate (3,5 g), d'un point de fusion de 85-890C, ou de 93-95 C après recristallisation dans le mé- lange méthanol-acétate d'éthyle. EXEMPLE 44 Acétate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5[1-hydroxy-2-[[1-méthyl-3-[4 (méthane-sulfamido)-phényl]-propyl]-amino]-éthyl]-benzamide monohydraté. A une solution de méthane sulfanilide de p-(3-oxy- butyle (1,9 g), d'acide acétique (1 ml) et de 5-(N,N-dibenzyl- glycyl)-2-(2-éthoxyéthoxy)-benzamide (2,93 g) dans l'éthanol (20C nl), on ajoute sous atmosphère d'azote un mélange de 0,3 g de palladium à 10 , sur charbon et de 0 > 3 de platine à 5 5 sur charbon, puis on agite à la pression atmosphérlcue et à la température ordinaire pendant 4U heures en Y-resence d'hydro- gène.L'élimination des catalyseurs et du solvant donne un ré sidu gommeux, qui se solidifie par trituration dans l'éther sec et fournit 0,85 g du composé indiqué en tête, d'un point de fusion de 53-630C. Poids moléculaire théorique 572 ; trouvé 585. EXEMPLE 45 Chlorhydrate de 2-[2-(2-éthoxyéthoxy)-étoxy]-5-[1-hydroxy-2 [(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. (a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-[2-(2-éthoxyéthoxy)-éthoxy]-benz amide. Une solution de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-salicylamide (10 g) dans le diméthylformamide (75 mi) est ajoutée goutte à goutte et en agitant à une suspension d'hydrure de sodium (875 mg) dans le diméthylformamide (25 ml). Après addition de nara-toluène sulfonate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-éthyle (12,75 g) > on chauffe la solution pendant 2 heures à 1000C. L'évaporation du solvant donne un solide huileux jaune, qui est extrait à l'acétate d'éthyle et à l'eau.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée à 30 mi et soumise à une chromatographie sur colonne d'alumine (60 g),l'éluantétant de l'acétate d'éthyle en des portions de 100 mi. La première fraction étant écartée, les quatre fractions suivantes produisent 12,2 g d'une huile, cui cristallise dans l'méthanol sous forme de paillettes incolores (5,8 g) de l'éther ci-dessus, d'un point de fusion de 91,592,5 C. La recristallisation d'un échantillon de cet éther con- duit à un produit d'un point de fusion de 92,5-94 C. (b) Chlorhydrate de 2-[2-(2-éthoxyéthoxy)-éthoxy]-5-[1-hydroxy g (1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino7-éthyl7-benzamide. Une solution de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-[2-(2-éthoxy- éthoxy)-éthoxy7-benzanide (4,9 g) et de benzyl-acétone (1,7 g) dans méthanol (100 ml) est soumise pendant 48 heures à une hydrogénation en présence de 0,5 g de platine à 5 , sur charbon et de 0,5 g de palladium à 10 ; sur charbon. L'élimination des catalyseurs et du solvant produit une huile incolore, qui est reprise dans l'acétate d'éthyle et traitée à l'acide chlorhydrique dans l'éther, fournissant 4,1 g du chlorhydrate indiqué en tête, d'un point de fusion de 126-1270C. EXEMPLE 46 Chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]-éthyl]-2-(2-phénoxyéthoxy)-benzamide. (a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(2-phénoxyéthoxy)-benzamide. Une solution de sel de sodium du 5-(N,N-dibenzylglycyl)- salicylamide (10 g) et d'hydrure de sodium (0,7 g) dans le diméthylfornamide (50 ml) est chauffée pendant 2 heures à 100 C avec 6 g de bromure de 2-phénoxyéthyle. L'évaporation du mélange réactionnel à pression réduite produit un résidu jaune, qui est redissous dans l'acétate d'éthyle et l'eau, la phase organique étant lavée à trois reprises à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée jusqu'à un solide huileux jaune, l'éther brut étant recristallisé dans 150 ml d'éthanol sous forme de @aillettes incolores (4,6 g), d'un point de fusion de 146-147 C. (b) Chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl) amino]-éthyl]-2-(2-phénoxyéthoxy)-benzamide. Une solution de l'amide ci-dessus (3,0 g), de benzylacétone (1,0 g) et d'acide acétique (0,4 ml) dans un mélange chaud de 150 ml d'éthanol et de 100 ml de méthanol est soumise à une hydrogénation en présence de C,5 5 g ae palladium à 10 sur charbon et de 0,5 g de platine à 5 5 sur charbon.Après absorption complète de la quantité théorique d'hydrogène (562 ml), l'élimination des catalyseurs et solyants produit une huile jaune pâle, qui est traitée dans l'acétate d'éthyle (30 ml) avec un excès d'acide chlorhydrique dans l'éther, la gomme obtenue étant ensuite triturée dans l'éther anhydre pour obtenir le chlorhydrate sous forme d'un solide blanc (2,3 g), d'un roint de fusion de 162-165 C. EXEMPLE 47 Chlorhydrate de 2-(heptyloxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. (a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(heptyloxy)-benzamide Un mélange de carbonate de potassium (3,73 g), de 5-(N,Ndibenzylglycyl)-salicylamide (10 g) et d'iodo-1 heptane (7,5 g) dans la butanone (200 1) est chauffé pendant 24 heures 9 reflux en agitant. Le solide formé est séparé par filtration et le filtrat est évaporé, le résidu étant extrait à l'acétate d'éthyle et à l'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium de la phase organique, son évaporation produit une huile jaune (12,6 g), qui est recristallisée à deux reprises dans l'isopropanol pour produire l'éther indiqué en tête (6,3 g), d'un point de fusion de 97,5-980C. (b) Chlorhydrate de 2-(heptyloxy)-5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl 3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. Une solution de 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(heptyloxy)-benz amide (3 g) et de benzyl-acétone (1,034 g) dans l'éthanol (10C rl) est soumise pendant 96 heures une hydroération en présence de 0,5 g de palladium à 10 @ sur charbon et de G,5 g de platine à 5 ,. sur charbon. Après élimination des catalyseurs et du solvant, l'huile Saune clair obtenue est traitée à l'acide chlorhydrique dans l'éther. Le chlorhydrate est cristallisé dans un mélange !.éthanol-acétate d'éthyle sous forme d'un solide jaune pale (1,5 g), d'un point de fusion de 172-173 C. EXEMPLE 48 Chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]-éthyl]-2-(octyloxy)-benzamide. Le chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3- phénylpropyl)-amino]-éthyl]-2-(octyloxy)-benzamide est préparé d'une façon analogue à celle décrite à exemple 47(b) au départ du 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-(octyloxy)-benzamide, avec un rendement de 51 %. Son point de fusion est de 173-174 C. Les intermédiaires ci-après pour la préparation d'autres éthers sont obtenus de manière analogue au départ du 5-(N,N-dibenzylglycyl)-salicylamide et de l'agent d'alkylation indiqué entre parenthèses 49(a) 5" (N,N-dibenzylglycyl)-2-[2'- (4-éthoxyphénoxy) -éthyl7- benzamide; point de fusion 148-150 C (bromure de 2-(4 éthoxyphénoxy)-éthyle) ; 50(a) 5-(N,N-dibenzylglycyl)-2-/7'-(2-éthoxyphénoxy)-éthyl7- benzarnide; point de fusion 130-1320C (bromure de 2-(2 éthoxyphénoxy)-éthyle) ; 51(a) 2-[2'-(4-benzyloxyphénoxy)-éthyl]-5-(N,N-dibenzylglycyl) benzarnide; point de fusion 122-1300C (bromure de 2-(4 benzyloxyphénoxy)-éthyle). A l'aide de ces internédiaires, on prépare de manière analogue par réaction avec la benzyl-acétone les éthers ci-après : 49(b) chlorhydrate de 2-[2'-(4-éthoxyphénoxy)-éthyl]-5-[1-hy- droxy-2-[(1-methyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benz amide sesquihydraté (mousse è 80 C) ; 50(b) chlorhydrate de 2-[2'-(2-éthoxyphénoxy)-éthyl]-5-[1-hy- droxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benz allie (se décompose au-dessus de 600C) 51(b) chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phényl propyl)-amino]-éthyl]-2-[2'-(4-hydroxyphénoxy)-éthyl] benzamide; point de fusion 170-174 C. Le tableau ci-après indique les activités d'un certain nombre de composés suivant l'invention en comparaison avec celles du propranolol, les essais étant effectués de la nanière décrite plus haut. EXEMPLE 52 Composition pharmaceutîcue sous forme de capsules. Pour préparer 100.000 capsules, contenant chacune 25 mg d'ingrédient actif, on mélange 250 g de l'ingrédient actif choisi sous forme de poudre avec une quantité suffisante de cellulose microcristalline (pharmacopés britannique) et on répartit dans des capsules en gélatine dure n 3 de manière à ce que chaque capsule contienne environ 120 mg du mélange. D'une manière analogue, on peut préparer des capsules contenant chacune 50 mg d'ingrédient actif. Composition pharmaceutique en comprimés. Pour préparer 5.000 comprimés, contenant chacun 100 mg d'ingrédient actif, on mélange 500 g de l'ingrédient actif choisi, 490 g de cellulose microcristalline (pharmacopée britannique), 5 g de stéarate de magnésium et 5 g d'acide stéarique. Dans une presse à comprimés, on produit des comprimés d'un diamètre de 6,5 mm et d'un poids d'environ 200 mg. Pour préparer 5.000 comprimés, contenant chacun 200 mg d'ingrédient actif, on mélange 1000 g de l'ingrédient actif choisi, 500 g de lactose et 175 g d'amidon de mais, et on y ajoute une quantité suffisante d'une solution aqueuse du sel de sodium de l'hydroxyméthyl-cellulose pour former une masse pâteuse, que l'on force à travers un tamis aux mailles de 1,30 mm, puis on la sèche dans un séchoir à lit fluidisé à 60 C.Les granules séchés sont tamises sur un taris aux mailles de 0,70 mm, puis mélangés avec 60 g d'amidon de mas anhydre et 15 g de stéarate de magnésium. Les granules lubrifiés ainsi préparés sont comprimés dans une presse avec des évidements concaves de 9,5 mm en comprimés, dont chacun pèse environ 350 mg. Ces comprimés peuvent être enrobés à 11 aide d'une matière filmogène appropriée, telle que la mét.hyl-cellulose ou l'hydroxypropyl- methyl-cellulose ou leurs mélanges, en mettant en oeuvre des techniques usuelles. Les comprimés peuvent aussi être enrobés de sucre. Composition pharmaceutique pour injections. Pour préparer des doses d'injection unitaires, contenant 10 mg d'ingrédient actif par ml, on dissout 10 g de l'in- grédient actif choisi et 7,5 g de chlorure de sodiur dans 95C I d'eau pour injections. près dissolution complète, on porte à 1 litre avec de l'eau pour injections et on répartit la solution dans des ampoules de la capacité voulue (1 rnl, 5 ml ou 10 mlj, qui sont scellées et -stérilisées à l'autoclave. Le composé suivant l'invention, convenant en particulier pour les préparations ci-dessus, est celui de l'exemple 19, mais tous les autres composés décrits peuvent être utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques de ce genre. T A B L E A U Efficacité comparée à celle du propranolol rnnr 7 F: Q, o, a, oF: I +r, F'r'r! o s O 0 0 3 0 0 0 0 k hm7 - 0 3 0 i 3 0 0 0 KI trr o o hhhhh h t/O k dvto ta O v o n3 du type S 4 L , (iythn.e cardiaque) sanguine) o -"d r 0 rl t Hcii F? avo CC l'exemple 1 nique 1.260.521 Ce l'exemple J V U nique 1.260.521 C s m: ~N C e 1' exemple 1 - ( CH2)4CH3? -CH( CH2) CH2Cit2 /\ 2,4 > 100 de l'exeiple 3 ~ I a, H a) de l'exele 3)7 -Cti2I=C1lC?l " 3 28 de l'exemple 46 > dc l'exemple 7 -(C1I)20-CH3 F 0 7 > 100 y 11- X 1 rn I de l'exernple V -(C112)30-CH3 rD D > 100 t > '3'3I: 11111 lliU000000 de l'exemple Il -(Ct12)20-n-butyle N al 1,4 N N M cV cr V do- N Ct eremple 10 CXJ 20-isopropyle cu N 11 N =: X ~YWJ U U U U H 9 V V z H H D V V V V de l'exemple 9 -(CH2)20-n-propyle : 1 > 5 100 l l I I v I I I I I I I t t4t c r O .5)&commat; N a OJ v F S rD r1 Lt , Lt C) O O O O &commat; O O O O O r I r1; 0 r1 ,r O rd H r1 H m1 r1 r1 mi r I ri C gL 9 A zi r, 2{ rS C&commat;N C&commat;N X E ' E E o o o o O 4 av O c) o G) G; O C) O O O X ,S r S > r X M X , u d O O 00 O O O s O O O O' O O r ,5 r-l r-! m1 ri r I H rd H r i ,~1 O G CS h O ,-tt o , o O O O V o o o r) o ''8 'G'i- H r d t 5 CO td U T A B L E A U (suite) o o u) o X o o o o o o 0 0 3 0 0 0 0 - Ê2 N O 0 0 D O 0 0 0 0 O 0 de l'exemple r -(CI)6-CH3 -CH(CH2)Ct-i2CH2 6 v rs de hhE\Rhhh ., -(CH2)7-CH7 n 5 IQO n 1 de \ a 1A If 4 4 In m ni" ruz-(CJ)20C0-CH3 " 3,9 > 100 de l'exemple 24 v ~ .~ ~ rc\U de l'exemple 30 " -cH2CH(cH2)CH2 7 > -100 de l'exemple p .eO 2CH2CH2 3 60 de l'exemple 42(a) " -CH(CH2)CICH2O-CH3 2,4 > 100 X X cU X X U T: U t h de v ::n - v v v 31 v -CH(CH2)-CH2CH3 2,6 10O eC4 e 4 oN XV de cv =r:, V - -CH(CH2)CH2CH2O-CH2CH3 4,3 U.V U r- U=;ry X uuluuuvvvv de 27 9 cr c (\I cy 13,5 ?10O de l'exemple 1 X v cV U vvvvvvvvv U U t U t C= t v X =C vX X X X 2 X X X X w w v: m 9 H X m RC de l'exemple 29 w v O v U v u v v v v ;) U 1 l'exemple l l l -CH(CH2)(CH2)2 NfQlYl3 2,1 > 100 I de l'exemple VX n mN D: N Gi 1:]: ~E CXJ : x H X x v v v O U v l l l l l U t ) s Lt I' O NA O a C\l v N 1s N Ch n O N 4 4 v .n CQ N 4 C I ~s a) c) c) a) &commat; &commat; aa O a) &commat; a) &commat; a) &commat; a) a) &commat; O H H H H H H H H H H H H H H H H H H Q Si G G 2 w X X X X X X X X X X X X X X X X X X 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H o ea &commat; au a) a) &commat; a} a} &commat; &commat; &commat; a) &commat; &commat; a) G) &commat; &commat; V f t d r d rd t 'd 'd od rd t ed f-- E V E li N i > I C A T I C N S 1. Compos chimiques de la formule générale dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, désignent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle inférieurs désigne un radical alk-le ou alcényle en C4 à C- -à chaîne o droite ou ramifiée, ou un radical alkyle en C2 à C6 à chaîne droite ou ramifiée, substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, alcoxy ou acyloxy, ou par un groupe aryle lui-même substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, alcoxy ou acyloxy, ou encore un groupe Y(CH2)n, dans lequel n vaut 2 ou 3 et Y représente, soit un radical alkyle en C5 à chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy ou alcoxy, ou par un groupe aryle pouvant à son tour porter des substituants hydroxy ou alcoxy, soit un groupe ZO-, dont Z est un radical alkyle en C2 à C6 à chaîne droite ou ramifiée portant un ou plusieurs groupes hydroxy, alcoxy ou aryloxy, soit un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydrox:r ou alcoxy ; et R7 représente un radical alkyle en C3 à C6 à chaîne droite ou ramifiée, comportant le cas échéant un groupe alcoxy, aryle ou aryloxy comme substituant. substitué à son tour par un ou plusieurs radicaux hydroxy, alcoxy, acétamido ou méthane-sulfamido, ainsi que leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 2. Composés suivant la revendication 1, pour lesquels R4 et R5 désignent chacun un atome d'hydrogène. 3. Composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que le symbole R6 est un radical choisi parmi les radicaux alkyle en C4 à C8, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, alcoxyalkyle, alcoxyalcoxyalkyle, acyloxyalkyle, aralkyle, hydroxyaralkyle, alcoxyaralkyle, acyloxyaralkyle, aryloxyalkyle, hydroxyaryloxyalkyle, alcoxyaryloxyalkyle, acyloxyaryloxyalkyle et alcényle. 4. Composés suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 à 3, caractérisés en ce que :27 est un radical choisi parmi les radicaux alkyle, alcoxyalkyle, aralkyle, hydroxyaralkyle, monoè ou di-alcoxyaralkyle, alcoxy-hydroxyaralkyle, acétamido-aralkyle, sulfamido-aralkyle et aryloxyalkyle. 5. Le chlorhydrate de 2-(butyloxy)-5-[1-hydroxy- 2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. 6. Le chlorhydrate de 2-22-éthoxyéthoxbr) 5-/ r- hydroxy-2- r(1-méthyl-3-phénylpropyl)-amino7éthyl7-benzamide. 7. Le chlorhydrate de 5-/T-hydroxy-2-r( 1-néthyl- 3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-2-(2-méthoxypropyl)-benzamide. 8. Le chlorhydrate de 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl- 3-phénylpropyl)-amino]-éthyl]-2-(isopropoxyéthoxy)-benzamide. 9. Le 5-[1-hydroxy-2-[(1-méthyl-3-phénylpropyl)amino]-éthyl]-2-(2-propoxyéthoxy)-benzamide. 10. Le chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1- hydroxy-2-F( 3- (4-hydroxyphényl ) -1-méthylpropyl7-amino7-éthyl7 benzamide. 11. Le chlorhydrate de 2-(2-éthoxyéthoxy)-5-[1- hydoxy-2-[(3-méthoxy-1-méthylpropyl)-amino]-éthyl]-benzamide. 12. Le chlorhydrate de 5-F2-3-(4-acétamidophényl) 1-méthylpropyl]-amino-1-hydroxyéthyl]-2-(2-éthoxyéthoxy)-benzamide. 13. Le chlorhydrate de 2-(éthoxyéthoxy)-5-r-hy- droxy-2-[ [3-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-1-méthylpropyl]amino7-éthyl7-benzamide. 14. Le chlorhydrate sesquihydraté de 2-(2-hydroxyéthoxy)-5-(1-hydroxy-2-[(3-[4-hydroxyphényl]-1-méthylpropyl)amino7-éthyl7-benzamide. 15. Procédé pour la préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que (a) on soumet à une hydrogénation catalytique un composé de la formule générale ou l'alcool ou l'amine primaire correspondant, pour lesquels R4, R5 et R6 possèdent les significations définies dans la revendication 1, en présence d'un aldéhyde ou d'une cétone sus ceptible de former un groupe R7; ou (b) on soumet à une alkylation un phénol de la formule OH dans laquelle R4, R5 et R7 possèdent les significations définies dans la revendication 1, en présence d'un agent d'alkylation R6W ou d'un agent pouvant être transformé dans un tel composé, pour lesquels R6 possède l'une des significations définies - la revendication 1 et W représente un atome d'halogène ou un radical tosyle ; ou (c) on fait réagIr un composé de la formule : dans laquelle R6 et R7 possèdent les significations définies dans la revendication 1 et dans laquelle X désigne un groupe alcoxy-carbonyle (-COOR8 ou lis = alkyle), avec une amine de la formule R4R5NH ; ou (d) on réduit une cétone de la formule dans laquelle R4, R5, 6 et R7 possèdent les significations définies dans la revendication 1 ; le produit réactionnel obtenu par l'un ou l'autre mode opératoire pouvant le cas échéant être isolé sous forme d'un sel d'addition d'acide ou transformé d'un sel d'addition en un autre. 16. Procédé suivant la revendication 15 (mode opératoire d), caractérisé en ce que le composé de la formule IV est préparé par la condensation d'une cétone halogénée de la formule dans laquelle R4, R5 et R6 possèdent les significations définies dans la revendIcation 1 et Hal désigne un atome d'halo- géne, avec une amine à activité optique de la formule R7NH2, dans laquelle R7 possède l'une des significations définies à la revendication 1, cette condensation produisant un mélange de deux diastéréoisomères. 17. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 15 et 16, en substance, tel que décrit dans l'un quel- conque des exemples. 18. Composés suivant la revendication 1, préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 15 à 17. 19. Composés suivant la revendication 1, en substance, tels que préparés par l'un quelconque des exemples. 20. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un composé suivant l'une ou ltautre des revendications 1 à 14, 18 et 19, combiné avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement inerte. 21. Composition suivant la revendication 20, sous forme de doses unitaires pour administration par voie buccale. 22. Composition suivant la revendication 21, caractérisée en ce que chaque dose unitaire contient entre 5 et 1000 mg d'ingrédient actif. 23. Composition- suivant la revendication 20, en substance, telle que décrite à l'exemple 52. 24. Procédé pour le traitement d'affections cardiovasculaires, caractérisé en ce que l'on administre une quantité efficace d'un composé suivant la revendication 1, susceptible de provoquer un blocage efficace des adrénorécepteurs du type 21.