FR 2224448 A1 19741031 FR 7312392 A 19730405 La présente invention concerne une nouvelle méthode de préparation de ?-alcoxy 4-5 substitués benzamides, répondant à la formule générale suivante (v) de leurs sels d'addition avec des. acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels d'ammonium quaternaires obtenus en faisant réagir ces benzamides avec un agent alcoylant aliphatique ou aromatique. Dans la formule ci-dessus R1 peut entre un atome d hydrogène ou un groupement méthyle, B peut être un radical allyle ou alkényle de I à 4 atomes de carbone, X peut être un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, Y peut être un atome d'hydrogène ou un groupe SO2R2 où R2 peut être un groupe amino ou monoalkylamino ou dialkylamino ou allyle de I à 5 atomes de carbone ou halogénoalkyle, n peut être un nombre entier inférieur ou égal à 3, A peut être soit un radical de la forme et R4 étant des groupes alkyles de faible poids moléculaire identiques ou différents et pouvant former avec l'azote un hétérocycle, soit un radical hétérocyclique de formule (VI) dans laquelle R peut être un radical alkyle ou alkényle de 1 à 4 atomes de carbone, m peut être un nombre entier inférieur ou égal à 4. m ne peut prendre la valeur 1 que lorsque R2 est un groupe monoalkylamino ou dialkylamino ou halogénoalkyle ou alkyle comportant au moins trois atomes de carbone. La méthode de préparation de l'invention consiste en la réaction d'une diamine de formule générale ( dans laquelle R1, n et A ont les significations précitées, sur le sulfure de carbone, l'acide dithiocarbamique (II) formé est traité en milieu basique par une substance (P) susceptible de réagir avec le soufre pour donner un composé volatil ou insoluble, l'isothiocyanate (III) obtenu est condensé sur un acide 2-alcoxy 4-5 substitué benzotque (in). Le procédé selon l'invention est résumé par le schéma suivant STADE 1 STADE 2 R1, X, Y, n, A et B ont les significations précitées. L'acide 2-alcoxy 4-5 substitué benzoïque (IV) défini comme précédemment, qui sert de matière première, a été décrit par la demanderesse dans le brevet américain 3.342.826, délivré le 19 septembre 1967, dont elle est cessionnaire. Acide dlthiocarbamique de formule et 1' isothiocyanate de formule A, n et R ayant les significations'précitées lorsque A est un radical hétérocyclique, défini comme précédemment, où, soit m = 1 et n = O, ?, x, soit ma 1 et n = 0, 1, 2, 7, sont des composés nouveaux. Dans les formes de réalisation préférées de l'invention B peut être un groupement méthyle, X peut être un atome dthydrogène, y peut être un groupement éthylsulfonyl, trifluorométhylsulfonyl, sul famoyl, Ri peut être un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, n peut être un entier égal à 0, 1, 2, A peut être un radical N-méthyl N-propyl, N-d-iéthyl, pipéridino ou un radical hétérocyclique tel que l-éthyl 2-pyrrolidyl, l-éthyl 7-pipéridyl, l-éthyl 2-pipéridyl, m peut être un entier égal à 1, 2, R peut être un groupement éthyle, allyle. Les benzamides ainsi obtenus trouvent notamment applica tion dans le domaine pharmaceutique, comme antiémétiques, modifi- cateurs du comportement digestif et agents psychotropes. ?our mieux faire comprendre les caractéristiques techniques et les avantages de la présente invention, quelques exemples de réalisation vont être décrits, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leurs modes de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire. EXEMt > LE I N-(pipéridinoéthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzamide Stade 1 : Acide l-(pipérldinoéthyl) dithiocarbamique Dans un ballon de 1 litre, ont été introduits 100 g de N-aminoéthylpipéridine, 234 ml d'eau et, à température de 200C, 52 ni de sulfure de carbone. Le mélange a été laissé sous agita tion pendant une 1./2 heure ; le précipité formé a été filtré, lavé à 1 eau et séché à l'air. 151 g d'acide l-(pipéridinoéthyl) dithiocarbamique ont été obtenus (Rdt : 95 %, F : 1480go. Stade 9 : l-pipéridinoéthyl isothiocyanate Dans un ballon de O litres, ont été introduits 83 ml d'eau et 20 g de soude en pastilles. A la solution, ont été ajoutés 100 go'acide l-pipéridinoéthyl dithiocarbamique, 200 ml d'eau et, lentement, 55 g de chloroformiate d'éthyle. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant une heure jusqu'à ce que la température du milieu réactionnel ait atteint la température ambiante. Le mélange a été alors filtré et le filtrat extrait par 300 ml de chloroforme. Après séchage de la solution sur sulfate de magnésium, filtration et distillation du solvant, l'huile obtenue a été purifiée par distillation sous vide. (Eb/5 mm 108-109"C). 44 g de l-pipéridinoéthyl isothiocyanate ont été obtenus (Rdt : 55 Stade 7 : N-(pipéridinoéthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzamide Dans un ballon de 2 litres, ont été introduits 50 g d'acide 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzoique et 550 ml de dioxanne. La température du mélange a été élevée jusqu'à 60-700C, puis une solution de 75 g de l-pipéridinoéthyl isothiocyanate dans 140 ml de dioxanne a été ajoutée. Le mélange aété chauffé six heures trente à la température de reflux. Après refroidissement, le solvant a été distillé sous vide et le résidu a été traité par 250 ml de soude normale. La suspension obtenue a été extraite avec 600 ml de benzène. Après séchage de la solution organique sur sulfate de magnésium, le solvant a été distillé sous vide. Les cristaux obtenus ont été dissousà l'ébullition dans 300 ml d'éthanol. Après refroidissement, de l'éthanol chlorhydrique a été ajouté jusqu'à pH = 1. Le précipité obtenu a été lavé avec 200 ml d'alcool et séché en étuve à 600C. Le chlorhydrate de benzamide attendu a été purifié par dissolution dans 250 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. La solution obtenue a été extraite par 200 ml d'éther et rendue alcaline par de la soude. Le précipité obtenu a été filtré, lavé à l'eau et séché en étuve à 50tu. 18 g de N-(pipéridinoéthyl) 2-méthoxy 5-éthyl sulfonylbenzamide ont été obtenus (F : lsl-l320C). E X E M P t E. II Oxalate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-trifluorométhylsulfonylbenzamide La synthèse du N-éthyl a-pyrrolidylméthyl isothiocyanate a été'décrite par la demanderesse dans le brevet français déposé le 2 juin 1972, sous le numéro 72.20041. Dans un ballon tricol de 2 litres, ont été introduits 115 g d'acide 2-méthoxy 5-trifluorométhylsulfonylbenzotque et 350 ml de dioxanne. Le mélange a été chauffé à une température de 400C. Après addition de 60 g de N-éthyl a-pyrrolidylméthyl isothiocyanate, le mélange a été porté à reflux pendant deux heures. Le solvant a été distillé sous vide et le produit obtenu a été traité sous agitation par 1500 ml d'ammoniaque. Le mélange a alors été extrait par du chlorure de méthylène. La solution organique, lavée et séchée sur sulfate de magnésium, a été concentrée ; le N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-trifluorométhylsulonyIbenzamide ainsi obtenu a été dissous dans 1 litre d'éther sulfurique. A cette solution a été ajoutée, sous agitation, goutte à goutte, une solution de 70 g d'acide oxalique dans 2 litres d'éther. La suspension ayant été laissée sous agitation pendant 1/4 d'heure, la phase organique a été décantée et le résidu a été dissous dans 1500 ml d'acétone à chaud. Après filtration du mélange, le solvant a été concentré à 100 ml. Après refroidissement, le précipité obtenu a été filtré, lavé et séché. Par recristallisation dans 250 ml d'isopropanol, 90 g - d'oxalate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-trifluo rométhylsulfonylbenzamide ont été obtenus (F : 146-1480C). E X E M P L E III N-(l-éthyl 3-pipéridyl) 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide Stade 1 : Acide N-éthyl 3-pipéridyl dithiocarbamique Dans un ballon de 500 ml, ont été introduits 70 g de N-éthyl 2-aminopipéridine, 164 ml d'eau et, goutte à goutte, à la température de 200C, 46 g de sulfure de carbone. Le mélange a été laissé sous agitation pendant trois heures à température ambiante. Le précipité a été filtré, lavé à 1 eau, puis a été laissé une nuit à l'air et séché en étuve à 50 C. 88 g d'acide N-éthyl m-pipéridyl dithiocarbamique ont été obtenus (F : 166-1680C). Stade 2 : N-éthyl 3-pipéridyl isothiocyanate Dans un ballon de 2 litres, ont été introduits 8) ml d'eau et 20 g de soude en pastilles. A la solution, ont été ajoutés 100 g d'acide N-éthyl 3-pipéridyl dithiocarbamique, 00 ml d'eau et, lentement 57 g de chloroformiate d'éthyle. Le mélange a été maintenu sous agitation jusqu'à ce que la température du milieu réactionnel ait atteint la température ambiante. Le mélange a été alors filtré et le filtrat extrait par 300 ml de chloroforme. Après séchage de la solution sur sulfate de magnésium, filtration et distillation du solvant, l'huile obtenue a été purifiée par distillation sous vide (Eb/5-6 mm 108-111 C). 50 g de N-éthyl 3-pipéridyl isothiocyanate ont été obtenus (Rdt : Stade " : N-(l-éthyl "-pipéridyl) 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide Dans un ballon de 2litres, ont été introduits 40 g de N-éthyl )-pipéridyl isothocyanate, 600 ml de dioxanne et 108 g d'acide 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzoique. Le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant deux heures, puis a été laissé en repos une nuit.Le solvant a ensuite été distillé sous vide et le résidu a été dissous dans 1200 ml d'eau. Après addition de 200 ml d'acide chlorhydrique, la solution a été filtrée. Les cristaux formés dans le filtrat ont été filtrés, puis dissous dans l'ammoniaque à 10 fi (pH = 9) et précipités de nouveau par de l'acide chlorhydrique à 20 %. Le précipité obtenu a été filtré, lavé à l'eau et séché en étuve à 50"C. Afin d'extraire le produit contenu dans les filtrats, ceux-ci ont été évaporés à sec. Le résidu a été dissous dans de l'eau à l'ébullition, puis traité par 100 ml d'ammoniaque à 35 %. Après avoir été extraite avec 400 ml d'éther, la solution a fourni un produit cristallisé qui a été filtré et séché en étuve à 50 C. Cette opération a été répétée une nouvelle fois. L'ensemble des produits cristallisés a été purifié par dissolution dans de l'acide chlorhydrique à 20 %. La solution a été alcalinisée à ébullition par de l'ammoniaque à D3 %. Après refroidissement, le précipité a été filtré, lavé à l'eau et séché en étuve à 50"C. 13 g de N-(l-éthyl 3-pipéridyl) 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus (F : 1900C). E X E M D L E IV phosphate de - Çl -éthyl P -pipéridylméthyl) ?-méthoxy 5-éthyl- sulfonylbenzamide Stade 1 : Acide N-éthyl 2-pipéridyl méthyldithiocarbamique Dans un ballon de 250 ml, ont été introduits 100 ml d eau, 71 g de l-éthyl 9-aminométhylpipéridine. A ee mélange ont été ajoutés sous agitation, à une température de 200C, 38 ml de sulfure de carbone. Après que l'introduction ait été terminée, le mélange réactionnel a été maintenu sous agitation pendant une heure.Le précipité a été filtré, lavé à l'eau, puis séché à l'air. 97 g d'acide N-éthyl ?-pipéridyl méthyldithiocarbamique ont été obtenus (F : supérieur à 250 C, Rdt : 91,5 %). Stade 2 : N-éthyl 2-pipéridyl méthylisothiocyanate Dans un ballon de 2 litres3 ont été introduits 500 ml d'eau et 206 E d'acide N-éthyl 2-pipéridyl méthyldithiocarbamique, Sous agitation, ont été ajoutés 90 g de soude en pastilles et une solution de 65 g d'acétate de plomb dans 400 ml d'eau. Le mélange a été maintenu sous agitation pendant quatre heures, puis, après essorage du sulfure de plomb, précipité et le filtrat a été extrait par de l'éther sulfurique. La solution organique a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le solvant a été distillé. 70 g de N-éthyl ?-pipéridyl méthylisothiocyanate ont été- obtenus (F 37-39 C. Stade 3 : Dhosphate de N-(l-éthyl 2-pipéridylméthyl) 2-méthoxy 5 -éthylsulfonylbenzamide Dans un ballon de 500 ml, ont été introduits 200 ml de dioxanne, 4S,5 g d'acide ?-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzotque, 16 g de N-éthyl 2-pipéridyl méthylisothiocyanate. Le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant une heure, puis le solvant a été distillé sous vide. Au résidu, ont été ajoutés 50 ml d'acide chlorhydrique 5 N et le mélange a été chauffé deux heures à reflux. Après refroidissement, de l'ammoniaque' a été ajoutée pour obtenir un pH alcalin et le mélange.a été extrait par du chlorure de méthylène. près séchage des phases organiques sur carbonate de potassium anhydre, filtration, le solvant a été distillé. Le résidu obtenu a été dissous dans 30 ml d'acétone et une solution de z ml d'acide phosphorique dans 6 ml d'acétone a été ajoutée. Le précipité formé a été ensuite essoré, lavé à l'alcool et séché. 20 g de phosphate de N-(l-éthyl 2-pipéridylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzamide ont été obtenus (F 6 1870C ) EXEMPLE V N-(méthyl propylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide Stade 1 : Acide N-méthyl N-propyîamino éthyldithiocarbamique Cet acide a été obtenu, d'une manière semblable à celle décrite précédemment, par action du sulfure de carbone sur la N-propyl N-méthyléthylènediamine (F : 157 C). Stade 2 : N-méthyl N-propylamino éthylisothiocyanate Ce produit a dté préparé d'une manière semblable à celle décrite précédemment par action du chloroformiate d'éthyle et de la soude sur l'acide N-méthyl N-propylamino éthyldithiocarbamique (Eb/3-4 mm : 72 C). Stade 3 : N-(méthylpropylaminoéthyl) ?-méthoxy 5-sulfamoylbenzå- mide Dans un ballon de 1 litre, ont été introduits 300 ml de dioxanne, 58,5 g d'acide 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzotque, 20 g de N-mé+hyl N-propylamino éthylisothiocyanate. Le mélange a été chauffé pendant 3/4 d'heure à la température de reflux. Après refroidissement, le solvant a été distillé sous vide. Au résidu, ont été ajoutés 600 ml d'eau. Après avoir acidifié le mélange à pH = 1, le précipité formé a été filtré. Le filtrat a été concentré sous vide à 100 ml, puis rendu alcalin par de l'ammoniaque ("o ml). Les cristaux obtenus ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés à 500C, puis recristallisés.dans 120 ml d'alcool à 95O 19 g de N-(méthylpropylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus (F : 1730C). EXEMPLE VI N-(diéthylamino l-méthyléthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide Stade 1 : Acide 2-didthylamino l-méthyl éthyldithiocarbamique Cet acide a été obtenu, d'une manière semblable à celle décrite précédemment, par action du sulfure de carbone sur le Idiéthylamino 2-aminopropane (F : 125-1260C). Stade 2 : 2-diéthylamino l-méthyl éthylisothiocyanate Ce corps a été obtenu par action du chloroformiate d'éthyle et de la soude sur l'acide 9-diéthylamino 1-méthyl éthyldithiocarbamique (Eb/3 mm : 89-91 C), Stade > : N-(diéthylamino l-méthyléthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoyl benzamide Dans un ballon de 2 litres, ont été introduits 115,4 g d'acide 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzolque, 700 ml de dioxanne et 4" g de 2-diéthylamino~l-méthyl éthylisothiocyanate. Le mélange a été chauffé à la température de reflux pendant deux heures. Après refroidissement-,-le solvant a été distillé sous vide. Le résidu a été traité par de l'ammoniaque à 20 % et le mélange porté à ébullition. Les cristaux obtenus par refroidissement, ont été filtrés, lavés à l'eau, séchés en étuve à 50 C et recristallisés dans le dioxanne. 30 g de W-(diéthylamino l-méthyléthyl) 2-méthoxy 5-sulfamoylbenzamide ont été obtenus (F : l92-1930C). E X E M P L E VII Chlorhydrate de N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzamide Stade I : Acide l-allyl 2-pyrrolidyl méthyldithiocarbamique Cet acide a eté synthétisé, d tune manière semblable à celle décrite précédemment, par action du sulfure de carbone sur la l-allyl 2-aminométhyl pyrrolidine (F : l34-1350C Buchi). Stade 2 : l-allyl 2-pyrrolidyl méthylisothiocyanate Ce composé a été obtenu, selon la technique décrite précédemment, par action d'acétate de plomb et de soude sur l'acide l-allyl 2-pyrrolidyl méthyldithiocarbamique (Eb/3 mm 98 C) . Stade 3 : Chlorhydrate de N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5 -éthylsul fonylbenzamide La condensation de 27 g d'acide 2-méthoxy 5-éthylsulfo nylbenzotque et de 18,5 g de l-allyl 2-pyrrolidyl méthylisothiocyanate dans le dioxanne selon la technique décrite dans les exemples précédents, puis traitement par l'acide chlorhydrique, a permis d'obtenir 17 g de chlorhydrate de N-(l-allyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-ethylsulfonylbenzamide (F : 188-189 C). REVENDICATIONS l) Nouvelle méthode de préparation de 2-alcoxy 4-5 substitués benzamides, répondant à la formule générale suivante (V) de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels d'ammonium quaternaires obtenus en faisant réagir ces benzamides avec un agent alcoylant aliphatique ou aromatique, formule dans laquelle R1 peut être un atome dthydrogène ou un groupement méthyle, B peut être un radical alkyle ou alkényle de 1 à 4 atomes de carbone, X peut être un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, Y peut être un atome d'hydrogène ou un groupe S02R2 où R2 peut être un groupe amino ou monoalkylamino ou dialicyl- amino ou alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou halogéno alkyle, n peut être un nombre entier inférieur ou égal à 3, A peut être soit un radical de la forme R3 et R4 étant des groupes alkyles de faible poids moléculaire identiques ou différents et pouvant former avec l'azote un hétérocycle, soit un radical hétérocyclique de formule (VI) dans laquelle R peut Stre un radical alkyle.ou alkényle de 1 à 4 atomes de carbone, m peut etre un nombre entier inférieur ou égal à 4. m ne peut prendre la valeur 1 que lorsque R2 est un groupe moncaîkylamino ou dialicylamino ou halogéno allyle ou alkyle comportant au moins trois atomes de carbone, caractérisée en ce qu'une diamine de formule générale (I) dans laquelle R1, n et A ont les significations précitées, réagit sur le sulfure de carbone et en ce que acide dithio carbamique (IT) formé est traité en milieu basique par une substance (P) susceptible de réagir avec le soufre pour donner un composé volatil ou insoluble et en ce que l'iso thiocyanate (lIT) obtenu est condensé sur un acide 2-alcoxy 4-5 substitué benzoSque (TV). 2) A titre de composés intermédiaires nouveaux nécessaires à la préparation faisant l'objet de la revendication 1), l'acide dithiocarbamique de formule A, n et R1 ayant les significations précitées lorsque A est un radical hétérocyclique, défini comme précédemment, où, soit m = 1 et n =.0, 2, ", soit Eu 1 et n = 0, 1, 2, 3. 3) A titre de composés intermédiaires nouveaux nécessaires à la préparation faisant l'objet de la revendication 1), l'iso thiocyanate de formule A, n et R1 ayant les significations précitées lorsque A est un radical hétérocyclique, défini comme précédemment, où, soit m = 1 et n = 0, 2, 3, soit mz 1 et n = 0, 1, 2, 3.