FR 2213061 A1 19740802 FR 7400218 A 19740104 La prRsente invention concerne principalement des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de substance active, l'isomère l-érythro du 1-(3,4-dihydroxyphényl)-2- isopropylaminobutanol ou les sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, ces compositions ayant des effets bronchodilatateurs prononcés, mais seulement une tendance minimale à stimuler l'intensité et le rythme cardiaque. Il a déjà été suggéré que les ss-adrénorécepteurs peuvent être subdivisés en deux groupes., désignés par ss1 et (Lands et.al. (1966) Archs.Int.Pharmacodyn., 161, 6S-85 et Lands et.al. (1967) Nature,Lond., 214, 597-598). Comme indi qué, la stimulation des ss1-adrénorécepteurs produit une lipolyse, une augmentation de intensité et du rythme cardiaque et une relaxation -des muscles lisses de l'intestin, -tandis que la stimulation des ss2-adrénorécepteurs produit une relaxation des muscles lisses des voies respiratoires, de l'utérus et des vaisseaux sanguins. Cette subdivisiqn était basée sur le pouvoir relatif d'une série d'amines sympathomimétiques sur quatre préparations animales différentes (Lands et.al, (1967) loc.cit). Etant donné que la stimulation- du muscle cardiaque représente un effet secondaire indésirable chez un bronchodilatateur pour la plupart des indications thérapeutiques, il existe un besoin évident de trouver un bronchodilatateur qui soit un stimulateur sélectif des ss 2-adrénorécepteurs. En fait, on connait depuis ces dernières années un médicament dénommé &alpha;1-t.butylaminomé- thyl-4-hydroxy-m-xylène- &alpha;1, &alpha;3-diol,"salbutamol") qui selon la littérature présente une sélectivité du type ss2 et provoque une bronchodilatation sans effets cardiaques notables.Toutefois, il semble que le salbutamol soit un agoniste partiel, en ce sens que sa réponse maximum à une augmentation des doses est inférieure à ce que l'on pourrait attendre de la connaissance des caractéristiques de réponse à une augmentation des doses pour les substances de la classe la plus puissante des amines sympathomimétiques. L'invention résulte d'un examen de la littérature qui a révélé que le l-(3,4-dihydroxyphényl)-2-isopropyamino butanol, qui est une amine sympathomimétique connue,pourrait également être sélectif vis-à-vis des ss2-adrénorécepteurs (Lands et.al (1950) J. Pharmacsexp. Ther., 99, 45-56 ; Lands etal (1966 et 1967)Loc.cit ; Carney et.al (1971) 334-345). La spécificité de type ss2 de ce composé a été confirmée par les expériences de laboratoire de la Société Demanderesse. Toutefois, on ne trouvait pas dans la littérature de référence à la résolution ou division du 1-(3,4-dihydroxyphényl)-2-iso propylaminobutanol en ses 4 isomères, à savoir les formes det 1- thréo et les formes d- et 1- érythro. Compte tenu de l'utilité connue du composé à titre de bronchodilatateur, ceci était surprenant. Les expériences effectuées dans les laboratoires de la SociétévDemanderesses ont montré que le 1-(3,4 dihydroxvphényl)-2-isopropylaminobutanol du commerce est toujours de la forme érythro racémique (la dénomination admise est "isoétharine"), et il est ainsi devenu évident que l'on ne savait rien des propriétés relatives des isomères purs individuels.Il a par conséquent été extrêmement intéressant de constater, après les tests effectués sur les quatre isomères, que la totalité des diverses activités de stimulation des )3-adré norécepteurs de l'isoétharine était due à l'isomère 1- érythro, tandis que l'isomère d- érythro était beaucoup moins actif, de sorte que son effet dans l'isoétharine du commerce pouvait en conséquence être ramené sensiblement à celui d'un diluant. Après avoir effectué cette constatation plutôt surprenante, on a constaté que les compositions bronchodilatatrices contenant du 1-( 3, 4-dihydroxyphényl) -2-isopropylamino- butanol sensiblement pur seraient beaucoup plus puissantes que des compositions similaires contenant de l'isoétharine, ce qui est un facteur présentant une certaine importance quand on considère que la voie d'administration principale du médicament correspond à une inhalation ou insufflation directement dans les poumons. En outre, des tests ont montré que, contrairement au salbutamol, l'isomère l-érythro n'était pas un agoniste partiel. D'autres tests effectués sur les isomères du 1-(3, 4-dihydroxyphdnyl)-2-isopropylaminobutanol ont montré qu'une seconde activité du composé, à savoir sa faculté à inhiber la libération des substances médiatrices qui sont libérées après certains types de réactions de combinaison antigène/anticorps était également-maximale chez l'isomère l-érythro. Ce type d'activité est intéressant dans la prophylaxie de certaines réactions allergiques ou immunologiques, notamment de l'asthme et du rhume des foins, et en fait il existe un médicament à cet effet ("cromolyne sodium). Toutefois, le médicament dénommé "cromolyne sodium" n'a pas d'activité bronchodilatatrice intrinsèque et est souvent administré en combinaison avec un bronchodilatateur connu. Il était par suite évident qu'une seconde caractéristique intéressante du l-érythro-1-(3,4-dihydroxyphényl)-2-isopropy- laminobutanol sensiblement pur résidait dans le fait que les deux activités (bronchodilatation et activité antiallergique) étaient combinées dans un même médicament, et ic-i encore l'isomère sensiblement pur était beaucoup plus efficace que la forme érythro racémique connue, à savoir l'isoétharine. L'invention est matérialisée en conséquence dans des compositions pharmaceutiques à effet bronchodilatateur et (ou) antiallergique, ces compositions étant formées essentiellement par du l-érythro-1-( 3, 4-dihydroxyphényl ) -2-isopropylami- nobutanol ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci et un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. A titre de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer le chlorhydrate, le sulfate, le maléate, le tartrate et le citrate, mais de nombreux autres sels sont connus des techniciens spécialisés dans ce domaine. La pratique pharmaceutique normale est applicable pour la préparation des compositions pharmaceutiques suivant l'invention. Les compositions peuvent se présenter sous la forme de préparations solides ou liquides, en vue d'une administration orale, sous forme de suppositoires, de préparations pour injection, ou bien sous une forme convenant à une administration par inhalation ou insufflation. Quand les compositions sont destinées à une administration orale, elles peuvent se présenter sous forme de comprimés, de pilules, de dragées, de capsules, de gélules, etc Des comprimés solubles convenant à une administration sublinguale peuvent être judicieux. Des préparations pour injection peuvent être formulées ou présentées sous forme de solutions, de suspensions ou bien de poudres sèches, en vue d'une reconstitution avant leur emploi. Pour une administration par inhalation, les compositions peuvent se présenter judicieusement sous la forme d'une présentation pour'pulvérisation en aérosol, ou bien d'une poudre microfine pour insufflation. Les compositions suivant l'invention peuvent être administrées à des doses allant de 0,5 9 100 mg pour le patient moyen, mais il est évident que, dans cette fourchette de posologie, la dose précise choisie va dépendre de l'état du patient. Etant donné qu'il n'a pas, à la connaissance de la Demanderesse, été préparé dans le passé, et qu'il présente des propriétés intéressantes qui n'ont pas été prédites, l'invention concerne dgalement le composé l-érythro-1-(3,4-dihydroxy- phényl)-2-isopropylaminobutanol sensiblement pur et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de celui-ci. L' isomère l-Çrythro du 1-( 3, 4-dihydroxyphényl) -2- isopropylaminobutanol ou les sels d'addition avec des acides de celui-ci peuvent être préparés par un procédé de résolution classique en protégeant d'abord les groupes OH phénoliques (par exemple par l'utilisation de groupes de protection benzyloxycarbonyle), dans un mélange d'isomères du composé (par exemple dans le composé érythro racémique), en faisant réagir le mélange d'isomères protégé à l'oxygène avec un agent optiquement actif, puis en isolant le sel d'addition avec un acide optiquement actif de l'isomère désiré du composé protégé à l'oxygène par cristallisation fractionnée, et en éliminant les groupes de protection de l'oxygène de l'isomère désiré avant ou apurés la conversion en barye libre ou en sel désiré d'addition avec un acide. Toutefois, d'autres méthodes de résolution ou de séparation des isomères optiques sont très bien connues dans cette technique, et on peut opérer par exemple par des méthodes enzymatiques ; un travail classique pour le chimiste spécialisé dans ce domainc consisterait à essayer les méthodes connues jusqu'à ce qu'il en trouve une qui soit efficace. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention. Dans ces exemples, le 1-(3,4-dihydroxyphényl)-2-isoproylami- nobutanol sera parfois dénommé composé (I) t- EXEMPLE 1 On examine de l'isoétharine du commerce ("DILABRON") de la Société Sterling-Winthrop) par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.). On compare les interactions hydrogène-hydrogène sur les deux centres asymétriques voisins avec celle de l'éphédrine, que l'on sait présenter la configuration érythro. L'isoétharine du commerce donne une constante de couplage de spin, qui- est celle attendue pour l'isomère érythro.La confirmation du fait que l'isoétharine du commerce est la forme érythro racémique du composé (I) est fournie en inversant le centre asymétrique portant le groupe OH. On pour rait s'attendre à obtenir ainsi l'isomère thréo, avec une modification de la constante de couplage, qui devrait être alors voisine de celle de la pseudo-éphédrine. Ceci est bien le résultat obtenu. EXEMPLE 2 Préparation des isomères du composé (I) (i) a - Erythro-1-(3,4-dibenzyloxyphényl)-2-isopropylaminobuta- nol On refroidit une solution du chlorhydrate de 3,4 (dibenzyloxyphényl)-2-isopropylaminobutyrophénone (227 g, 0,5 mole) dans le méthanol (700 ml) à 5-10 C et on ajoute du NaBH4 (19g, 0,5 mole) en un laps de temps de 2 heures environ. Après avoir agité pendant encore une heure, on ajoute H20 (2 1.) et on extrait le mélange avec CH2C12. On lave les extraits avec H20, on sèche (MgS04) et on fait évaporer sous vide. L'huile résiduaire est mise en solution dans l'éther diéthylique et on y fait passer HCl gazeux. On obtient le composé du titre sous forme de son chlorhydrate, avec un rendement de 1800 (80%) Fp. 167-8 C (méthanol/éther). Analyse (C27H34ClNO3) C,H,Cl,H. b - Résolution de l'érythro-1-(3,4-dibenzyloxyphényl)-2-isopro- pylaminobutanol On convertit le chlorhydrate d'érythro 1(-3,4-di- benzyloxyphényl)-2-isopropylaminobutanol en base libre avec NaoHaqueux et on extrait avec CH2Cl2. Après séchage (MgSO4) et évaporation sous pression réduite, on fait dissoudre l'qui le résiduaire (210 g, 0,5 mole) dans méthanol (750 -ml) et on ajoute une solution d'acide d-mandélique (76 g, 0,5 mole) dans H20 (environ 80 ml). Après un temps allant jusqu'à 5 Jours à la température ambiante, la cristallisation commence et elle est ensuite terminée rapidement.On recristallise le solide 21 ([&alpha;]) D21 + 15-20 ), dans une solution à 10% dans EtOH jusqu'à obtenir un pouvoir rotatoire constant (13,5%) Fp. 126-1270C. Analyse. (C35H41NO6) C,H,N. L'isomère provenant de l'acide 1mandélique est préparé d'une façon analogue (/oc7 21 9,7 ), rendement 20,6 g (14,5%) Fp. 126-7 C. Analyse (C35H41N06) C,H,N. c - Formation des méthylsulfonates des isomères optiques d' érythro-1-(3,4-dihYdroxyphényl)-2-isopropylaminobutanol. On convertit les mandélates résolus d'érythro-1- (3,4-dibenzyloxyphényl)-2-isopropylaminobutanol en leurs amines libres par traitement avec NaOH aqueux et extraction avec CH2Cl2. Après évaporation des extraits sous vide, on fait dissoudre le résidu dans l'éther et on ajoute CH3S03H en excès. Les huiles précipitées se solidifient rapidement par grattage, ce qui donne les sels de CH3SO3H avec des rendements de 80%. Fp. 139-139,50C (C2H50H) [&alpha;] D21 + 16,7e (à partir du 1-mandé- late) et [&alpha;] D1 - 16,6 (à partir du d-mandélate). Analyse (C28H37N06S) C, H, N, S. Les sels de CH3S03H dans le méthanol sont soumis à une débenzylation catalytique à la température et sous la pression ambiantes en utilisant 10% de Pd/C. Les composés désirés du titre sont obtenus sous forme de leurs sels de CH3S03H avec un rendement d'environ 90X. Fp. 170-171 C (CH3OH-(C2H5)2O) [&alpha;] D21 # 22,9 . Analyse $C14H25NO6S) C,H,N,S. Préparation des isomères 1- et d-thréo du composé (I) (ii)a - Erythro-N-acétyl-1-( 3' 4-dibenzyloxyphényl) -2-isopro- pylaminobutano 1 On ajoute à une solution sous agitation d'érythro 1-(3,4-dibenzyloxyphényl)-2-isopropylaminobutanol (42g, 0,1 mole) et de triéthylamine (10,1 g, 0,1 mole) dans C6H6 (200 ml) du CH3COCl (7,85 g, 0,1 mole) en une fois. Après 30 minutes, on élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration et on fait évaporer le filtrat sous vide. La trituration de l'huile jaune avec du méthanol donne le composé du titre. Rendement 36,5 g (79%) Fp. 116 C (méthanol). Analyse (C29H35N04) C,H,N. b - Chlorhydrate de thréo-1-(3,4-dibenzyloxyphényl)-2-isopro- pylaminobutanol. Au dérivé N-acétyle non résolu, on ajoute deux volumes de SOCl2. Il se produit une réaction exothermique instantanée, qui donne une solution jaune Après 30 minutes, on élimine le SOC12 en excès sous vide, et on ajoute NaOH aqueux en excès au résidu. On ajoute ensuite une quantité suffisante de méthanol pour solubiliser l'huile et on laisse le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On fait évaporer le mélange sous vide et on dissout le résidu dans l'éther, puis onfait passer du HCl gazeux à travers lui pour précipiter le chlorhydrate de thréo-1-(3,4-dibenzyloxyphényphényl)-2-isopropyla minobutanol racémique. On le cristallise dans le méthanol/éther; rendement 85%. Fp. 113-4-C (méthanol/éther). Analyse (C27H34 ClNO3) C,H,N,Cl. c - Chlorhydrate de thréo-1-(3,4-dihydroxyphényl)-2-isopro- pylaminobutanol racémique. On effectue la débenzylation catalytique du chla rhydrate de thréo-1-(3,4-dibenzyloxyphényl)-2-isopropylamino butanol racémique dans le méthanol (10X de Pd/C) à la tempéra ture et sous la pression ambiantes, ce qui donne le composé du titre. Rendement 80%. Fp. 188-9-C (méthanol/éther). d - Préparation des isomères l- et d-thréo du composé (I) On effectue cette préparation comme celle des iso mères thréo racémiques sous (ii) (a) et (b) ci-dessus, sauf que les matières de départ sont les formes 1- et d-érythro du- 1-(3, 4-dibenzyloxyphényl)-2-isopropylaminobutanol Les isomères d et l- thréo résultants sont soumis à une débenzylation comme leurs chlorhydrates, comme décrit pour les isomères érythro sous (i) (c) ci-dessus. L'isomère l-thréo est obtenu avec un rendement de 82%. Fp. 200'C /{7 21 58,30. Analyse (C13H22C1 NO3) C,H,Cl,N. Le d-thréo est obtenu avec un rendement de 87%. Fp. 200 C [&alpha;] D21 + 58,4 . EXEMPLE 3 Activité biologique des isomères du composé (I) a- Sélectivité sur le ss2-adrénorécepteur. Les activités de stimulation du ss-adrénorécepteur des formes isomères du composé (1) ont été examinées et compa rées avec celles de l'isoprotérénol en utilisant la trachée artère isolée de cobayes. Les effets de stimulation du ss1-adré- norécepteur ont été observés sous forme d'augmentation en fonc- tion de la dose dans la vitesse et la force de contraction des oreillettes du coeur, tandis que les effets sur le 62 ont été enregistrés sous forme de réduction en fonction de la dose dans la réponse spasmogène de la trachée artère à une stimulation électrique (Farmer et.al. JiPharmacol., 22. 46, 1970). Au cours des deux essais, les isomères dl-érythro et l-érythro du composé (I) ont été plus actifs que les autres formes (Tableau). Sur la trachée artère, les isomères dl-érythro et l-érythro du composé (I) ont été légèrement moins actifs que l'isoprotérénol racémique, tandis que sur les oreillettes du coeur, les deux isomères ont été beaucoup moins actifs que l'isoprotérénol. Ces résultats confirment par conséquent la sélectivité sur le ss2-adrénorécepteur de l'isoétharine (érythro (I) racémique) et indiquent que son activité et sa sélectivité sont dues toutes deux à l'isomère l-érythro du composé (I). Toutes les formes thréo du composé (I) sont moins sélectives sur le)32-adrénorécepteur que les isomères dl- et l- érythro, lorsqu'on considère la vitesse ou le rythme auriculaire, que sur le ss1. Anaphylaxie cutanée passive chez le rat Ce test est utilisé pour mesurer la faculté des médicaments à assurer une protection vis vis de la libération des médiateurs des réactions allergiques de type immé- diat lors d'une administration au moment d'un test à l'anti- gène. Le système a été utilisé pour déterminer l'activité des chromones substitué@@ à titre de médicaments antiallergiques potentiels (Cairns et.al.J. Med. Chem. 15,583 (1972).Le tableau indique que les formes dl- et l-érythro présentent l'activité maximale parmi les isomères du composé (I) et quelles sont environ 160 fois plus actives que le cromoglycate disodique(qui est un médicament antiallergique connue (Voir tableau page suivant.) TABLEAU ACTIVITE BIOLOGIQUE DES ISOMERES DU COMPOSE (I) Activité sur les ss-adrénorécepteurs Activité d'anaphylaxie dans des tissus isolés du cobaye - cutanée passive chez le Rapport entre les doses pour obtenir rat Tsomère des effets équivalents. Rapport entre les doses pour une inhibition de Trachée- Rythme Force de 50% (b) artère auriculaire contraction (ss2) (ss1) auriculaire (ss1) dl-érythro 7 450 780 0,006 1-érythro 2 340 160 0,006 d-érythro 2300 6000 11000 1,5 dl-thréo 750 14000 120000 1,2 l-thréo 200 5000 30000 1,3 d-thréo 700 4000 125000 0,7 a Exprimé relativement à l'isoprotérénol auquel on a donné une valeur égale à l'unité b Exprimé relativement à la cromolyne sodium à laquelle on a donné une valeur égale à l'unité. REVENDICATIONS 1. - Composition pharmaceutique à effet bronchodilatateur et (ou) antiallergique, caractérisée en ce quelle est formée essentiellement par du l-érythro-1-(3,4-dihydroxyphényl)- 2-isopropylaminobutanol ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et par un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. 2.- l-érythro-1-(3,4-dihydroxyphényl)-2-isopropyla- minobutanol sensiblement pur ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.