FR 2215217 A1 19740823 FR 7302246 A 19730123 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de l'acide ortho*thymotique, à leur procédé de préparation et à leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. Les nouveaux dérivés de 11 invention répondent à la formule générale suivante dans laquelle R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent lthydrogèneJ un atome d'halogène ou un groupe nitro ou amino; R2 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et n est un nombre entier de 1 à 4, les symboles R2 pouvant avoir des significations différentes dans chaque radical CRR2 lorsque n est supérieur à 1; et R3 et Rq, qui peuvent être identiques ou dif férents, représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur. L'invention comprend aussi les sels d'addition avec des acides et les sels d'ammonium quaternaire des dérivés de formule (I). Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec des acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique) ou organiques (acides oxalique, citrique, fumarique..). Par"groupe alcoyle inférieur", on veut désigner ici des groupes ayant de 1 à 6 atomes de carbone. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés précités caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un acide ortho-thymotique de formule un halogénure d'amino-alcoyle de formule générale R1, R2, Rw et R4 ayant dans ces formules les significations préci tées et Z étant un halogène. Les sels d'addition avec les acides et les dérivés d'ammonium quaternaire peuvent être obtenus par des procédés classiques bien connus. Le procédé de l'invention met en oeuvre l'acide ortho-thymotique ou les dérivés substitués en 5 et/ou 4 de cet acide lorsque R et R1 sont autres que l'hydrogène; ces dérivés substitués peuvent être obtenus aisément par nitration de l'acide ortho-thymotique, le ou les groupes nitro introduits étant aisément convertissables, si on le désire, par une suite de réactions classiques, en groupe amino puis halogéno. Suivant une variante, lorsqu'on désire obtenir des dérivés de formule (I) dans lesquels R etZou R1 sont autres que l'hydrogène, on peut également partir de l'acide ortho-thymotique et introduire les substituants R et R1 désirés, par la suite de réactions énumérées ci-dessus, après la réaction avec l'halogénure d'amino-alcoyle. La réaction de. l'acide ortho-thymotique avec l'halogénure d'amino-alcoyle est effectuée de préférence à chaud en présence d'hydrure de sodium. Les composés ainsi obtenus peuvent être isolés soit à l'état de bases libres, soit à l'état de sels d'addition avec des acides, soit encore sous forme de sels d'ammonium quaternaire. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la préparation des composés suivant l'invention. Exemple 1 Préparation du (P-diméthylaminoéthoxy)-2 isopropyl-5 méthyl-6 benzoate de 0-diméthylaminoéthyle (dérivé 1) Dans un ballon de 500 ml, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule pour introduire les réactifs et d'un réfrigé rant ascendant à chlorure de calcium, on introduit I0,8 g (0,224 mole) d'hydrure de sodium sous forme d'une suspension huileuse à 50 ç et 100 ml de diméthylformamide anhydre. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 20 g (O,I02 mole) d'acide ortho-thymotique dissous dans 60 ml de diméthylformamide.Au sel de sodium en suspension, on ajoute ensuite une solution fraRchement préparée renfermant 25,26 g (0,235 mole) de chloro-2 diméthylamino-l éthane dissous dans 65 ml de toluène sec. Le mélange est chauffé pendant 4 heures à I20"C, puis le diméthylformamide est évaporé sous vide. Le résidu,repris par 200 ml d'éther éthylique) est versé dans un mélange constitué de 1 > 40 ml de solution de soude caustique N et 250 g de glace pilée. Après extraction à l'éther, les solutions organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées.Le résidu huileux est constitué de 33g du produit nommé dans le titre. Préparation du dichlorhvdrate - L'huile jaunâtre obtenue est dissoute dans 40 ml d'éthanol et additionnée de 44,4 ml d'une solution éthérée 1t,5 N d'acide chlorhydrique. Le dichlorhydrate recherché est précipité par addition d'éther, filtré, lavé à l'éther et recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/éthanol. Le point de fusion de ce sel, déterminé au bloc de-Koefler, est de 222 C. Le -dioxalate du même dérivé a été préparé (solvant de recristallisation: éthanol). Son point de fusion, déterminé au bloc de Koefler, est de 160 -161 C. Fxemnle 2 - Préparation du (&gamma;-diméthylaminopronoxy)-2 i soprooyl-3 me- thyl-5 benzote- de &gamma;-diméthylaminopropyle (dérivé 2) Cette synthèse est effectuéé de la même manière qu'à l'Exemple 1, en utilisant comme réactifs l'acide ortho-thymotique (20 g - 0,102 mole) et le chloro-3 diméthylamino-l propane (28,55 g - 0,235 mole). Le dichlorhydrate de ce dérivé a été préparé (recristallisation dans le mélange éthanol-éther). Son point de fusion, déterminé au bloc Koefler, est de I92 -I94 C. Exemnle 3 - Prétarati on du ((3-dîriéthylaminoéthoxv -2 isopropyl-3 méthyl-6 nitro-5-benzoate de diméthylaminoéthyle (dérivé 3) Ce produit est préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant comme réactifs 24,4 g (O,102 mole) d'acide nitro-5 ortho-thymotique et 28,55 g dechîoro-3diméthylamino-l propane (0,235 mole). Le dichlorhydrate de ce dérivé est obtenu avec un rendement de ?I . Son point de fusion, déterminé au bloc Koefler,est de 2300C. Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques rapportés ci-après ont mis en évidence les intéressantes activités des dérivés de l'invention, notamment coronaro-dilatatrice,- anti-arythmique, anesthésique locale et antitussive. L'invention a donc encore pour objet un médicament présentant en particulier des actions coronarodilatatrice,anti-arythmique,anesthé- siquc locale et antitussive,caractérisé en ce qu'il contient,à titre dc principe actif,un dérivé de formule I,ou un sel ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. I - w.TUDE TOXICOLOGIQUF Cette étude a mis en évidence la bonne tolérance des dérivés de l'invention. A titre indicatif, a DL50/24 H, déterminée selon la méthode de Miller et Tainter, chez la souris, est de I;,4 mg/kg pour le dérivé l,de 2OmgZkg pour le dérivé 2 et de 22,5mg/kg pourle dérivé 3. En outre, ces dérivés bénéficient d'une excellente tolérance locale et générale et ntont jamais provoqué, tout au long des essais, de désordre, de réaction locale ou générale. II - ETUDE PHARMACOLOGIQUE 10) Action coronaro-dilatatrice L'administration de vasopressine (Brugger-Salva-Sopena - Therapie I969, XXIX, 805-8Io), par la voie intraveineuse, à la dose de C,7 Unité Internationale fzkg, provoque chez le lapin une vaso-constriction coronarienne se traduisant, dans le tracé électrocardiographique, par une augmentation sensible de l'onde T. L'injection intraveineuse du dérivé à tester, à la dose de 5 mg/kg, 5 minutes avant l'administration de vasopressine, inhibe l'augmentation de l'onde T et permet d'obtenir un électrocardiogramme normal. 2 ) Action anti-arythmique Cette étude a été effectuée selon la méthode de Schmitt (Arch. Int. Pharmacodyn. 1960,127 (1-2). Le lapin anesthésié reçoit, par la voie intraveineuse, = mgzkg de chlorure ae baryum. Cette injection provoque des extrasystoles qui perturbent le tracé électrocardiographique. Le produit à tester est administré, par la voie in traveineuse, à la dose de 2 mg/kg, soit 2 minutes avant le chlorure de baryum, soit 2 minutes après. On constate que les dérivés de l'invention produisent une action préventive dans le premier cas en empêchant l'apparition des extrasystoles, et une action curative dans le deuxième cas en normalisant rapidement le tracé électrique perturbé. 3 ) Action anesthésioue locale Cette action a été étudiée par la méthode de l'anesthésie-d'in- filtration 'Bulbring et Wajda. J. Pharmacol. Exptl. Therap., I945, m8,78-8). On injecte chez le cobaye, par la voie sous-cutanee, dans la région lombaire préalablement épilée, à droite de la colonne vertébrale, le produit -à tester (0,1 ml d'une solution à 1 -) et à gauche, l'anesthésique de référence (Ojl ml d'une solution à 2 !X) Au bout de 5, 15, aC et 0 minutes, on pratique 6 stimulations successives à raison d'une toutes les 5 secondes et on additionne le nombre de stimuli aui n'ont pas provoqué le réflexe de frémissement caractéristique, normal chez le cobaye. Les pourcentages d'anesthésie ainsi déterminés sont de 78 % pour le dérivé lvde 8IB Pour le dérivé 2 et de 75% pour le dérivé 3. 4") Action anti-tussive Effectuée d'après la méthode de Salle-Brunaud (Arche. Int. Pharmacodyn, 1-2, I20-I2, In60), cette étude a mis en évidence la nette action anti-tussive des dérivés de l'invention. Les cobayes, enfermés dans une enceinte hermétiquement closej sont soumis, avant et après traitement, à l'action de l'agent tussigène (aérosol d'ammoniac au tiers) pendant 1 minute puis reçoivent de l'air pulsé pendant 2 minutes. Les mouvements de la tux ainsi provoquée sont enregistrés sur un cylindre à l'aide d'une capsule de Marey. On détermine ainsi, par rapport au lot témoin non traité et en fonction du temps les pourcentages de protection obtenus.Les résultats sont consignés dans le tableau ci-après après 30 minutes après 90 minutes Dérivé 1 58 55 Dérivé 2 52 4 Dérivé n 52 4 Les résultats de cette étude montrent que les dérivés de l'in- vention bénéficient d'une bonne tolérance, possèdent des activités coronaro-dilatatrice, anti-arythmique, anesthésique locale et antitussive et peuvent donc être utilisés avec profit en médecine humaine et vétérinaire. Le médicament de l'invention est avantageusement formulé pour l'administration par la voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules, gouttes et sirop. Il,peut aussi être présenté sous forme de soluté injectable et, pour l'administration par la voie rectale, sous forme de suppositoires. Chaque dose unitaire contient avantageusement de IO mg à 250 mg de principe actif, les doses administrables par 24 heures pouvant varier de IO mg à 1000 mg. On donnera, ci-après, quelaues exemples non limitatifs de formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. I - COMPRIMES Dérivé O 1 . . . . . . . . . . . . . O, 0,075 g Amidon de mais . . . . . . . . . . . O,OIO g kératine . . . . . . . . . . . . . . 0,005 g Stéarate de magnésium . . . . . . -. . 0,005 g Acide stéarique . . . . . . . . . . . 0,002 g Sucre . . . . . . . . . . . . . . . . 0,020 g II - COMPRIMES DRAGEIFIES Noyau ( Dérivé N 2 ................... 0,100 g Stéarate de Amidon de riz magnésium O,OIO g ) Amidon de riz 0,010 g Glucose O,OOI g Enrobage ( Gomme laque blanche ........ O,OOI g Gélatine 0,005 g ) Talc ......................... 0,003 g () Oxyde de titane .............. 0,005 g ( Cire blanche .................Traces Sucre blanc officinal p.s.p. 1 comprimé dragéifié III - CAPSULES Dérivé N 2 ......................... 0,I25 g Talc ................................ O,OIO g Stéarate de magnésium ............... 0,005 g IV - SIROP Dérivé N 1 ......................... 0,700 g Excipient aromatisé .... q.s.p. ..... IOO ml V - SUPPOSITOIRES Dérivé N 3 ........................ O,IOO g Triglycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire Les études toxicologique et pharmacologique ont montré que le médicament de l'invention pouvait être utilement administré en thérapeutique. Par ses actions vasodilatatrices coronarienne et anti-arythmique, il constitue une thérapeutique de choix dans le traitement de l'insuffisance coronarienne et des troubles de rythme; il est d'une remarquable efficacité dans les angors chroniques, rebelles ou de décubitus, dans les tachycardies sinusales, fibrillation et flutter auriculaire, tachycardie supra-ventriculaire, extrasystoles. Son activité anesthésique locale le rend précieux en médecine dans les prurits, dermatoses prurigineuses, dermatoses de contact, prurits des troubles circulatoires superficiels, en chirurgie dans les petites interventions et dans la pratique de l'art dentaire. En outre, par son action anti-tussive, il produit une sédation rapide et durable de la toux, quelle que soit son étiologie. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de l'acide ortho-thymotique de formule dans laquelle R et R1, qui peuvent être identiques ou-différents3 représentent l'hydrogène > un atome d'halogène ou un groupe nitro ou amino; R2 représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et n est un nombre entier de 1 à 4, les symboles R2 pouvant avoir des significations différentes dans chaque radical CHR2 lorsque n est supérieur à 1; et R3 et R4 > qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; leurs sels d'additicn avec des acides et leurs dérivés d' ammonium quaternaire. 2 - (ss-diméthylaminoéthoxy)-2 isopropyl-) méthyl-6 benzoate de ss-diméthylaminoéthyle, son dichlorhydrate et son oxalate. 3 - (&gamma;-diméthyiarinopropoxy)-2 isopropyl-) méthyl-6 benzoate de Y-diméthylaminopropyle et son dichlorhydrate. 4 - Procédé de préparation des dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir sur un acide ortho-thymotique de formule un halogénure d'amino-alcoyle de formule générale R, R1, R2, 3 et R4 ayant dans ces formules les significations données à la revendication 1 et Z est un halogène. 5 - Procédé suivant I revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à chaud en présence d'hydrure de sodium. 6 - Procédé suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide ortho-thymotique non substitué sur l'halo- génure d'amino-alcoyle et on introduit ensuite, de manière connue en soi, les substituants aux positions 3 et/ou 4 pour obtenir les dérivés dans lesquels R et/ou R1 sont autres que l'hydrogène. 7 - Médicament présentant en particulier des actions coronaro dilatatrice, anti-arythmique, anesthésique locale et antitussive, caractérisé en ce outil contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule I suivant la revendication 1, ou un sel ou un dérivé d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 8 - Médicament suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est présenté pour l'administration orale, parentérale ou rectale, le principe actif étant associé aux véhicules ou excipients appropriés. 9 - Médicament suivant la revendication 8, caractérisé en ce qll'il est présenté sous forme de doses unitaires, chaque dose contenant notamment de IO à 250 mg de principe actif.