FR 2212139 A1 19740726 FR 7246610 A 19721228 La présente invention, à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs Daniel FARGE, Mayer Naoum MESSER Ct Daniel REISDORF, concerne un nouveau dérivé de l'éthano-1,4 dihydro-2s3 quinoléine de formule : ses sels dtaddition avec les acides, sa préparation et les compositions wedicinales qui les contiennent. Selon l'invention, la méthylamino-4 étheno-1,4 dihydro-2,3 quinoléine de formule (I) peut être préparée par reduction de la formamido-4 éthano-1 4 dihydro-2*3 quinoleine de formule par application de tout procédé permettant de réduire un groupe formamido en groupe methylamino sans toucher au reste de la molécule. Conne agent de réduction il est avantageux dtutiliser ltalumino- hydrure de lithium et d'opérer au sein dun solvant organique inerte tel qu'un éther, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou won hydrocarbure aromatique tet que le benzène ou un mélange de ces solvants. Le produit de formule (II) peut autre obtenu par formylation de llamino-4 éthano-1w4 dihydro-2,3 quinoléine. Généralement on utilise acide fornique en présence d'anhydride acétique à une tenpérature comprise entre 30 et 800C. L'amino-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine peut être préparée à partir de l'acide de formule : ou de ses dérives, tels que lgamide, lthalogénure diacide ou lester, selon les méthodes qui permettent de transformer un radical carboxy, carbanoyle, halogénocarbonyle ou alcoyloxycarbonyle en radical amino sans toucher au reste de la molécule. L'acide de formule (III) ou ses dérivés peuvent être prépares par action d'un dihalogéno-1,2 éthane sur un produit de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, préalablement traité par un dialcoylanidure de lithium au sein d'un mélange benzène-hexaméthylphosphotriamide. Lester de l'acide de formule (III) ainsi obtenu peut autre transformé selon les méthodes habituelles en acide, halogénure d'acide ou amide. L'ester de formule générale (IV) peut autre préparé selon la méthode de A.D. Yanina et coll., Khin. Farm. Zh. 3, 7 (1969) [chen. Abstr., 72, 12514 (1970)]. Le nouveau produit selon la présente invention peut autre purifié selon des méthodes physiques ou chimiques (telles que formation d'un sel, cristallisation, décomposition du sel obtenu en milieu alcalin. Dans ces opé- rations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel obtenu soit bien défini et aisément cristallisable). Le nouveau produit selon l'invention peut être transformé en sel d'addition avec les acides. Les sels dtaddition peuvent eAtre obtenus par action du nouveau dérivé sur des acides dans des solvants appropriés. Corne solvants organiques on utilise par exemple des alcools, des ethers ou des solvants chlorés. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est separé par filtration ou décantation. Le nouveau produit selon l'invention et ses sels d'addition avec les acides présentent des propriétés analgésiques intéressantes et une toxicité faible. Ils se sont montrés actifs au laboratoire, chez le rat, dans la technique de A. d'Amour et D. Smith, J. Charmacol, 72, 74 (1941) et dans la technique de A. La Belle et R. Tislow, J. Pharmacol. 98, 19 (1950) à des doses de l'ordre de 20 à 30 n g/kg par voie sous-cutanée et de l'ordre de 20 à 50 mg/kg par voie orale, et, chez la souris, dans la technique de E. Siegmund et Collez Proc. Soc.Exp. Biol. Ned., 95, 729 (1957) à des doses de 0,1 à 1 mglkg par voie sous-cutanée et de 2 à 10 mg/kg par voie orale0 Dans le cas du nouveau produit, le rapport entre les doses actives par voie orale et les doses actives p2r voie sous-cutanée est en générel nettement plus faible que dans le ces de la morphine par exemple (-respectivement de 1 a' 12 dans le cas de ce produit et de 6 à 65 dans le cas de la morphine), de sorte que le nouveau produit, qui, par voie souscutanée, est de 1 à 10 fois noins actif que la morphine, exerce par voie orale une activité environ deux fois plus forte que celle de cette dernière. L'intérêt du nouveau produit réside essentiellement dans le fait que son activitV par voie orale n'est pas beaucoup plus faible que son activité par voie sous-cutanée et qu'il pourrait donc éventuellenent être envisagé pour l'usage oral. Pour ltemploi médicinal, il est fait usage du nouveau composé soit à l'état de base, soit à l'état de sels d'addition pham aceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Cornac exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cites des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propice nates, succinates, benzoates, funarates, maléates, tartrates, theophyllineacétates, salicylates, phenolphtalinates, méthylène bis-ss-oxy-naphtoates) ou des derivés de substitution de ces acides, L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre convent l'invention peut être mise en pratique Exemple On chauffe à reflux, en atmosphère d'azote, pendant 28 heures 32,5 g de formamldo-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine dans un mol ange de 322 cn3 de benzène et de 460 cn3 de tetrahydrofuranne contenant 39 g d'aluminohydrure de lithium. Le nélange réactionnel est ensuite hydrolysé à O C en ajoutant successivement 14 cm d'eau, 14 cn3 de solution de soude 4 N et enfin 70 cm3 d'veau jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On filtre l'insoluble puis on le lave avec 1 litre de chlorure de méthylène. La solution organique est séchée sur carbonate de potassium anhydre puis concentrée à sec sous pression réduite (25 na de mercure). On obtient ainsi 28 g de méthylamino-4 éthano-1s4 dihydro-2,3 quinoléine fondant à 76 C, La formamido-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine peut entre prepa rée de la fanon suivante t A une solution de 28,2 g d'amino-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quino laine dans 405 cm d'acide formique à 98 % on ajoute on 35 minutes 134,5 cm3 d'anhydride acétique. la réaction est exothermique.On chauffe ensuite progressivement le nélange obtenu à 600C et le maintien à cette température pendant une heure. La solution organique est concentrée sous pression réduite (25 nm- de nercure). On traite le résidu à OOC par une solution de soude 4 N jusqu'à obtention d'un pH voisin de 12. On extrait avec 400 cm3 de chlorure de éthylène. Les extraits organiques sont lavés avec 100 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et concentratisn sous pression réduite (25 mn de mercure), on isole 32,5 g de fornamido-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine fondant à 165 C. L'anino,A athano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine peut être préparée de la façon suivante A une solution de 369 cm3 de lessive de soude (d = 1,33) dans 860 cm3 d'eau on ajoute9 entre O et 30C, 110 g de brome, en trente minutes. On agite la solution à 0 C pendant trente minutes puis ajoute 135,5 g de carbamoyl-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine. On agite à 200C jusqu'à dissolution puis on chauffe la solution à 600C jusqu'à début de réaction exothernique. On laisse le solution entre 65 et 700C pendant dix minutes puis on la chauffe à 750C pendant trente minutes. On filtre un insoluble peu abondant puis on sature le filtrat avec 1 kg-de carbonate de potassium puis extrait avec 1,2 litre de chlorure de méthylène. La solution organique est séchée sur carbonate de potassium anhydre, puis concentrée à sec sous pression réduite (25 mn de mercure). On obtient ainsi 78 g d'une huile jaune orange qui est dissoute dans un mélange de 310 cn3 d'éthanol et 150 cm3 d'ether éthylique dans lequel on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux.On obtient ainsi 97,5 g de dichlorhydrate d'anino-4 éth2no-1,4 dihydro-2,3 quinoléine se décomposant vers 260 C, La carbanoyl-4 e'thano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine peut être préparée de la façon suivante A 1 litre d'aainoniaque concentrée (d = 0,84) on ajoute à 1000, on cinq minutes, 354 g de chlorhydrate de chloroformyl-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine. On agite à 200C pendant trois heures. On ajoute 800 cm3 d'eau et sépare le précipité par filtration. On recristallise le solide humide dans 1,5 litre d'acétonitrile en présence de 5 g de noir décolorant.Par filtra- tion et lavage avec 100 cm3 d'acétonitrile, on isole 240 g de carbamoyl-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine fondant à 220 C. On concentre les liqueurs mères sous pression réduite (25 mn de mercure) et on isole de nouveau, par filtration et lavage avec 150 cm d'oxyde d'isopropyla, 31 g de carbamoyl-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine fondant à 220 C. Le chlorhydrate de chloroformyl-4 Etl:ano-1,4 dihydro-2,3 quinozéine peut autre préparé de la façon suivante : On chauffe à reflux pendant quinze heures 328 g de chlorhydrate de carboxy-S éthano-1s4 dihydro-2,3 quinoléine, 4 litres de benzène et 975 cm de chlorure de thionyle. On sépare la phase liquide par décantation et on lave le précipité avec 1 litre de benzène. Le précipité brut ainsi obtenu est utilisé tel quel. Le chlorhydrate de carboxy-4 éthanol-1,4 dihydro-2,3 quinoléine, peut être préparé de la façon suivante On chauffe à reflux 329 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonyl-4 ethano-1,4 dihydro2,3 quinoléine dans 3,4 litres dlethanol. On ajoute à la solution bouillante 650 cm3 de solution aqueuse de soude 4 N en trente minutes. On chauffe à reflux pendant quatre heures puis concentre à sec sous pression réduite (25 mm de mercure). On reprend le residu avec 600 cm3 d'acide chlorhydrique 6 N. On chauffe à reflux et ajoute 300 cm3 d'eau jusqu'à dissolution. On traite la solution avec 5 g de noir décolorant puis la filtre.Par cristallisation puis filtration et séchage à l'air on isole 187 g de-chlorhydrate de carboxy-4 e'thano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine se décomposant vers 250 C. On concentre les liqueurs mères à 250 cm3. On filtre et on isole un mélange de 97 g de chlor:-ydrate de carboxy-4 éthano-1,4 dihydro-2,,3 quinoléine et de 108 g de chlorure de sodium. L'ensemble des 2 précipités est utilisé tel quel sans purification. Le chlorhydrate d'éthoxycarbonyl-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinolaine peut être préparé de la façon suivante : On agite en atmosphère inerte (azote ou argon de préférence), entre O et 20 C, 14 g de lithium, 500 cm3 d'hexaméthylphosphotriamide, 500 cm3 de benzène et 146 g de diethylamine, pendant 20 heures, jusqu'à disparition du métal. On refroidit le milieu rouge brun à 0 G puis coule, entre 0* et 30C, en une heure et trente minutes, 205. g d'éthoxycarbonyl-4 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine en solution dans 250 cm3 d'ether éthylique. Après la fin de l'addition on agite pendant trente minutes à 00C, puis ajoute en cinq minutes, à -20 C au départ, 188 g de dibromo-1,2 méthane. La température ne doit pas dépasser 15 C. On agite encore pendant une heure à la température ambiante puis verse la solution sur 1,3 litre d'eau à 500. On décante la phase organique puis extrait la phase aqueuse avec 4 litres de cyclohexane Les extraits organiques sont lavés avec 4 litres d'eau et séchas sur sulfate de sodium anhydre. Auprès filtration et concentration sous pression réduite (25 mm de mercure) on isole 192,5 g d'une huile rouge orange. On dissout cette huile dans 200 cm3 de chlorure de methylène et chromatographie sur 800 g d'alumine.On élue avec 3 litres de chlorure de méthylène et après concentration sous pression réduite (25 mm de mercure) on isole 160 g d'une huile jaune orangé, On dissout cette huile dans un mélange de 350 cm3 d'éthanol et 100 cm3 d'éther éthylique dans lequel- on fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux. Par filtration, on isole 65 g de chlorhydrate d'éthoxycarbonyl-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine se décomposant vers 2600C. L'éthoxyzarbonyl-4 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine peut tre pre- parée selon Yanina A.D., tíkhlina E0E., Zaitseva KeA., Mashkovskii M.D. et Yakhontov L.N., Khim, Farm, Zh., 3 (8), 7-11 (1969) ; (C.A., 72, 12514v (1970)]. Les compositions pharmaceutiques contenant le de rive de formule (I) et/ou un de ses sels à ltétat pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, constituent un autre objet de la pressente invention, Ces conpositions peuvent tre employées par voie-orale, rectale, parentérale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent Entre utilisés des comprimes, des pilules, des poudres ou des granules. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est nélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon.Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutîquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes telsque l'eau ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également conprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants en particulier des agents mouillants, éulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compo sitions solides stériles qui peuvent être dissoutes au nonent de ltenploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppo sitoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions selon l'invention sont utilisables dens le traitement des douleurs thoraciques et abdoninales, des douleurs d'origine vasculaire, des douleurs rhumatismales et des douleurs post-opératoires et cancéreuses. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles peuvent tre comprises entre 50 et 200 mg par jour pour un adulte par voie orales Les exemples suivants donaés à titre ne limitatif, illustrent des compositions selon l'invention Exemple 2 On prépare la solution ayant la compoSition suivante - méthylamino-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine .. 20 g - soluté injectable q.s.p. 500 cm3 Cette solution est stériliaée par filtration sur un filtre bactériologique puis est répartie en ampoules à raison de 5 cm3 par ampoule. Les ampoules sont scellées. On obtient ainsi des ampoules contenant 0,2 g de principe actif. Exemple 3 On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 100 mg de principe actif, ayant la composition suivante - méthylamino-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine ... 100 mg - anidon .. 115 mg - silice colloïdale , ... 30 g - stéarate de magnésium ... 5 g R E V E N D I C A T I O N S 1 - La méthylamino-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine ct ses sels dladdi- tion avec les acides. 2 - Un procédé de préparation du produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que lton réduit la formamido-4 éthano-1,4 dihydro-2,3 quinoléine puis transforme éventuellenent le produit obtenu an un sel d'addition avec un acide. 3 - Conposition médicinale caractérisée en ce qu'elle contient le produtt selon la revendication 1 ou un de ses sels en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharnaceutiqueinent acceptables.